KR101919680B1 - 신규한 피롤리딘 화합물 및 멜라노코르틴 수용체 아고니스트로서의 용도 - Google Patents
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Abstract
멜라노코르틴 수용체 아고니스트 활성을 갖는 신규 피롤리딘 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 그의 의약 용도가 제공된다. 본 발명은 일반식 [I] [식 중, 고리 A 는 치환가능한 아릴기 등을 나타내고;R1 은 치환가능한 알킬기 등을 나타내고; R2 는 할로겐 원자 등을 나타내고; R3 는 치환되가능한 아릴기에 의해 치환될 수 있는 알킬기 등이며 R4 는 수소 원자 등이거나; 또는 R3 및 R4 이 서로 말단에서 결합하고 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 부분적으로 이중 결합을 포함할 수 있는 치환가능한 함질소 지방족 헤테로사이클을 형성함] 로 나타낸 피롤리딘 유도체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Description
본 발명은, 멜라노코르틴 수용체 (MCR) 작동 활성 (아고니스트 활성) 을 갖는 신규 피롤리딘 화합물에 관한 것이다.
α-멜라노사이트 자극 호르몬(α-MSH) 은, 프로-오피오멜라노코르틴 (POMC) 으로부터 유도되는 호르몬이며 (비특허문헌 1), β-MSH, γ-MSH 및 부신피질 자극 호르몬 (ACTH) 과 함께 멜라노코르틴 펩티드로서 칭해진다. α-MSH 는 여러 가지의 병의 용태 형성에 관련되는 염증 및 섬유화 관련 매개자의 생성 억제 작용을 나타내고, 대장염, 포도막망막염 및 관절염과 같은 자기면역 질환 모델에서 유효성을 나타내는 것이 공지되어 있다 (비특허문헌 2). α-MSH 아날로그는 프로토포르피린증, 급성 신부전, 또는 수술후 동통의 치료 용도로 개발되고 있다.
α-MSH 의 수용체인 멜라노코르틴 수용체 (MCR) 는 7회 막관통형 G-단백질 공액 수용체 (GPCR) 이며, 그 활성화에 의해 세포내의 시클릭 AMP (cAMP) 를 상승시킨다 (비특허문헌 3). MCR 에는 MC1R 로부터 MC5R 까지 5종의 아류형이 존재한다.
MC1R 는 주로 α-MSH 에 의해 활성화되는 수용체이며, 멜라닌 세포, 면역 및 염증 세포, 섬유모세포, 케라틴생성 세포, 내피세포, 아교세포 등에서 발현된다. 따라서, MC1R 를 활성화하면, MC1R 가 발현하고 있는 세포 내에서 cAMP 레벨이 상승해, 피부에 있어서의 멜라닌 형성 및 외부 자극에 대한 항상성 유지 (비특허문헌 4), 항염증 작용 및 조직의 섬유화 억제 작용 (비특허문헌 5) 등의 효과를 발휘하는 것으로 알려져 있다. MC2R 는 α-MSH 에 대한 응답성이 낮고, 주로 ACTH 에 의해 활성화되는 수용체이다. MC2R 는 부신피질에서 대개 발현된다. MC2R 를 활성화하면, 스테로이드 생성 효과가 있는 것으로 알려져 있다. MC3R 는 주로 γ-MSH 및 ACTH 에 의해 활성화되는 수용체이며, 중추 신경, 매크로파지 등에서 발현된다. MC3R 를 활성화하면, 자율 신경 기능의 조절 및 항염증 작용 등의 효과를 발휘하는 것으로 알려져 있다. MC4R 는 주로 α-MSH 및 ACTH 에 의해 활성화되는 수용체이며, 중추 신경 등에서 발현된다. 따라서, MC4R 를 활성화하면, 섭식 억제 및 발기 기능 항진 등의 효과를 발휘하는 것으로 알려져 있다. MC5R 는 주로α-MSH 에 의해 활성화되는 수용체이며, 외분비선, 림프구 등에 발현된다. MC5R 를 활성화하면, 외분비액의 조정 및 면역 기능 조정 등의 효과를 발휘하는 것으로 알려져 있다. 이와 같이, 이들의 멜라노코르틴 수용체 (MCR) 를 활성화하는 것으로, cAMP 의 형성을 통해서, 면역 조절, 항염증 및 조직의 섬유화 억제 등의 효과가 얻어지는 점이 기대된다.
피롤리딘의 3-위치에 카르바모일기를 갖는 피롤리딘 화합물을 개시한 문헌으로서는, 예를 들어, 특허문헌 1 및 특허문헌 2 가 알려져 있다. 그러나, 특허문헌 1 에 개시되어 있는 화합물은, 피롤리딘의 2-위치에도 알킬기, 아릴기, 또는 헤테로아릴기를 치환기로서 갖는, HDM2 에 결합해 항암 작용을 나타내는 화합물이다. 따라서, 본 발명의 화합물과 같은, 1-위치, 3-위치 및 4-위치에서 치환기를 갖는 피롤리딘 화합물은 개시되지 않았다.
특허문헌 2 에 기재된 화합물은, 피롤리딘의 3-위치가 카르바모일기만으로 치환된 화합물이다. 따라서, 본 발명의 화합물과 같은, 피롤리딘 3 위치에서 치환기를 2 개 갖는, 3, 3-디-치환된 피롤리딘 화합물은 개시되어 있지 않다.
선행 기술 문헌
특허문헌
특허문헌 1 : WO2010/028862
특허문헌 2 : WO2008/007930
비특허문헌
비특허문헌 1: Annals of the New York Academy of Science, 1999; 885: p. 1-21
비특허문헌 2: Pharmacological Review, 2004; 56: p. 1-29
비특허문헌 3: Endocrinology, 1996; 137: p. 1627-1633
비특허문헌 4: Physiological Reviews, 2000; 80: p. 979-1020
비특허문헌 5: Neuroimmunomodulation, 1994; 1: p. 28-32
본 발명은, 멜라노코르틴 수용체 (MCR), 특히 멜라노코르틴 수용체 1 (MC1R) 작동 활성 (아고니스트 활성) 을 갖는 신규한 피롤리딘 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은, 이 때문에, MCR, 특히 MC1R 의 활성화가 관여하는 각종 질환 또는 증상의 예방 또는 치료에 유용하다.
본 발명은 일반식 [I]:
[화학식 1]
[식 중, 고리 A 는 임의 치환된 아릴기, 또는 임의 치환된 헤테로아릴기를 나타내고;
R1 는 임의 치환된 알킬기, 임의 치환된 시클로알킬기, 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭기, 부분적으로 수소화될 수 있는 임의 치환된 아릴기, 임의 치환된 헤테로아릴기, 또는 임의 치환된 카르바모일기를 나타내고;
R2 는 할로겐 원자, 알킬기, 또는 임의 치환된 알콕시기를 나타내고;
R3 는 임의 치환된 아릴기로 치환된 알킬기, 또는 임의 치환된 헤테로아릴기로 치환된 알킬기이며; 및
R4 는 수소 원자, 또는 알킬기이거나; 또는
R3 및 R4 가 서로 말단에서 결합해, 이들이 결합하는 질소 원자와 함께, 부분적으로 이중 결합을 포함할 수 있는 임의 치환된 함질소 지방족 헤테로시클릭 고리를 형성함]
로 나타내어지는 피롤리딘 유도체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 [단, 하기 식 (a), (b), (c), (d) 및 (e):
[화학식 2]
로 나타내어지는 화합물을 제외함] 에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 일반식 [I] 로 나타내어지는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, MCR (특히 MC1R) 의 활성화가 관여하는 각종 질환 또는 증상의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물 [I] 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로서 포함하는 의약 조성물뿐 아니라 이 의약 조성물의 제조에 있어서의 화합물 [I] 의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은, MCR (특히 MC1R) 가 관여하는 각종 질환 또는 증상의 예방 또는 치료에 있어서 사용하기 위한, 화합물 [I] 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그것들을 유효 성분으로서 포함하는 의약 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 화합물 [I] 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은, 멜라노코르틴 수용체 (MCR) 작동 활성 (아고니스트 활성), 특히 MC1R 아고니스트 활성을 발휘한다. 그러므로, 본 발명의 화합물은, MCR 의 활성화, 특히 MC1R 의 활성화가 관여하는 각종 질환 또는 증상의 예방 또는 치료에 유용하다.
본 명세서에 있어서의 각 기의 정의는, 특별히 명기하지 않는 한, 원하는대로 조합할 수 있다.
본원에서 사용하는 바와 같이, "알킬"이란 탄소수 1~6(C1-6)의 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 사슬 기를 말한다. 특히 탄소수 1~4(C1-4)의 알킬기가 바람직하다. 구체예로는, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, t-부틸, 2-메틸-n-부틸, i-아밀(3-메틸-n-부틸) 및 2-메틸-n-펜틸을 포함한다. 특히, 메틸, 에틸, i-프로필, 또는 t-부틸이 바람직하다.
"알케닐"이란 적어도 하나의 이중 결합을 갖는 탄소수 2~6(C2-6)의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 사슬 기를 말한다. 특히, "알케닐"은 탄소수 2~4(C2~4)의 알케닐기일 수 있다. 구체예로는, 비닐, 프로페닐 및 부테닐을 포함한다.
"시클로알킬"이란 탄소수 3~7(C3-7)의 모노시클릭 포화 탄화수소기 및 아다만틸을 말하며, 구체예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로 헵틸 및 아다만틸을 포함한다.
"시클로알케닐"이란 적어도 하나의 이중 결합을 갖는 탄소수 3~7(C3-7)의 시클릭기를 말한다. 구체예로는, 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐 및 시클로헥세닐을 포함한다.
"알콕시"란 상기의 알킬이 산소 원자와 결합한 1가기를 말하며, 예를 들어 탄소수 1~6(C1-6)의 직쇄 또는 분지쇄 알킬-O-이 있다. 탄소수 1~4(C1-4)의 알킬-O-가 바람직하다. 구체예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, t-부톡시, 2-메틸-n-프로폭시 및 3-메틸-n-부톡시를 포함한다.
"알카노일"이란 상기의 알킬에 카르보닐(C=O)이 결합한 기를 말하며, 예를 들어 탄소수 1~6(C1-6)의 직쇄 또는 분지쇄 알킬-C(=O)-이 있다. 탄소수 1~4(C1-4)의 알킬-C(=O)-이 바람직하다. 구체예로는, 아세틸, 프로피오닐 및 부티릴을 포함한다.
"알킬렌"이란 탄소수 1~6(C1-6)의 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 2가기를 말하며, 탄소수 1~4(C1-4)의 알킬렌기가 바람직하다. 구체예로는, 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌(프로필렌) 및 테트라메틸렌(n-부틸렌)을 포함한다.
"알킬렌옥시"란 상기의 알킬렌에 산소 원자가 결합한 2가기를 말한다. "알킬렌옥시"는 구체적으로는 탄소수 1~6(C1-6)의 알킬렌-O-일 수 있으며, 탄소수 1~4(C1-4)의 알킬렌-O-가 바람직하다. 알킬렌옥시기는 상이한 2개의 원자(예를 들어, 탄소 원자)에 치환기로서 결합할 수 있거나, 동일 원자(예를 들어, 탄소 원자)에 대한 치환기로서 결합하여 스피로 고리를 형성할 수 있다.
할로겐 또는 할로의 예는, 불소, 염소, 브롬 및 요오드 원자를 포함한다. 특히, 할로겐 또는 할로는 불소 및 염소 원자일 수 있다.
"할로알킬"이란 1~3개의 할로겐 원자(들)로 치환된 알킬을 말하며, 구체예는 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1-플루오로메틸 및 2-플루오로에틸을 포함한다.
"할로알콕시"란 1~3개의 할로겐 원자(들)로 치환된 알킬-O-를 말하며, 구체예는 트리플루오로메톡시일 수 있다.
"히드록시알킬"이란 1개의 히드록시기로 치환된 알킬을 말하며, 구체예는 히드록시메틸, 히드록시에틸, 2-히드록시-1,1-디메틸에틸 및 4-히드록시-4-메틸-n-펜틸을 포함한다.
"시아노알킬"이란 1개의 시아노기로 치환된 알킬을 말하며, 구체예는 시아노메틸일 수 있다.
"알콕시알킬"이란 1개의 알콕시기로 치환된 알킬을 말하며, 구체예는 메톡시메틸, 메톡시에틸, 2-메톡시-1,1-디메틸에틸 및 4-메톡시-4-메틸-n-펜틸을 포함한다.
"아릴"의 예로서는, 6~10원의 방향족 탄화수소 시클릭기일 수 있다. 모노시클릭 또는 바이시클릭 아릴이 바람직하고, 구체예로는 페닐 및 나프틸을 포함하며, 특히 페닐이 바람직하다.
"부분적으로 수소화될 수 있는 아릴"이란 상기의 아릴 및 부분적으로 수소 화된 상기 아릴의 양자를 포함하며, 예를 들어 페닐기와 시클로알킬기가 축합하여 형성하는 시클릭기, 및 페닐기와 시클로알케닐기가 축합하여 형성하는 시클릭기를 포함한다. 구체예로는, 페닐, 나프틸, 디히드로페닐, 인다닐, 디히드로나프틸 및 테트라히드로나프틸을 포함한다.
"헤테로아릴"이란 황, 산소 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자(들)를 포함하는 5~10원 모노시클릭 또는 바이시클릭기를 말한다. 바람직한 예는, 적어도 하나의 질소 원자를 포함하며, 임의 추가로 황, 산소 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 헤테로원자를 포함하는 5~6원 모노시클릭 헤테로아릴일 수 있다. 또 다른 바람직한 예는, 산소, 황 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자(들)를 포함하는 5~6원 모노시클릭 헤테로아릴기이다. 구체예로는, 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티아지닐, 트리아지닐, 인돌릴, 이소인돌릴 및 벤조이미다졸릴을 포함한다.
"지방족 헤테로시클릭 고리"란 산소, 황 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1~3개의 헤테로원자(들)를 포함하는 4~8원의 포화 시클릭기를 말한다. 또한 지방족 헤테로시클릭 고리는 고리를 형성하는 2개의 탄소 원자가 알킬렌기에 의해 가교되어 바이시클릭기 또는 트리시클릭기를 형성할 수 있으며, 고리 내에 이중 결합을 포함할 수 있다. 바람직한 것은, 적어도 하나의 질소 원자를 포함하고, 임의 추가로 산소, 황 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 하나의 헤테로원자를 포함하는 4~7원 모노시클릭 지방족 헤테로시클릭 고리이다. 또 다른 바람직한 예로서는, 산소, 황 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자(들)를 포함하는 5~6원 모노시클릭 지방족 헤테로시클릭 고리이다. 구체예로는 아제티디닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 이미다졸리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피리디닐, 호모피페라지닐, 호모모르폴리닐, 3-아자비시클로[3.1.0] 헥실 및 옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤릴을 포함한다. 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 3-아자비시클로[3.1.0] 헥실 등이 바람직하다. 또한, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 등이 바람직하고, 피롤리디닐, 피페리디닐 및 모르폴리닐이 특히 바람직하다. 또, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐 등도 바람직하다.
"지방족 헤테로시클릭 카르보닐"이란 상기 지방족 헤테로시클릭 고리에 카르보닐기가 결합한 기를 말한다. 바람직한 것은 황, 산소 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1~3개의 헤테로원자(들)를 포함하는 4~7원 모노시클릭 지방족 헤테로시클릭 고리 -C(=O)-이다. 보다 바람직한 것은, 적어도 하나의 질소 원자를 포함하며, 임의 추가로 황, 산소 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 하나의 헤테로원자를 포함하는 4~7원 모노시클릭 지방족 헤테로시클릭 카르보닐이다. 특히, 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 5~6원 모노시클릭 지방족 헤테로시클릭 카르보닐로서, 고리 중의 질소 원자에 카르보닐기가 결합하고 있는 것이 바람직하다.
"지방족 헤테로시클릭 술포닐"이란 상기 지방족 헤테로시클릭 고리에 술포닐기가 결합한 기를 말하며, 예를 들어 황, 산소 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1~3개의 헤테로원자(들)를 포함하는 4~7원 모노시클릭 지방족 헤테로시클릭 고리-(SO2)-일 수 있다. 특히, 적어도 하나의 질소 원자를 포함하며, 임의 추가로 황, 산소 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 하나의 헤테로원자를 포함하는 4~7원 모노시클릭 지방족 헤테로시클릭 고리-(SO2)-가 바람직하다. 특히, 적어도 하나의 질소 원자를 포함하며, 여기서 질소 원자에 술포닐기가 결합하는, 5~6원 모노시클릭 지방족 헤테로시클릭 고리-(SO2)-가 바람직하다.
본 발명의 화합물 [I]에서 사용한 각 기호를 이하에 설명한다.
고리 A로 나타내는 "임의 치환된 아릴기"의 아릴 부분으로서는, 6~10원의 모노시클릭 또는 바이시클릭 아릴일 수 있으며, 예를 들어 구체적으로는, 페닐, 나프틸 등일 수 있다. 특히, 페닐기가 바람직하다.
고리 A로 나타내는 "임의 치환된 헤테로아릴기"의 헤테로아릴 부분으로서는, 적어도 하나의 질소 원자를 포함하며, 임의 추가로 산소, 황 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1~3개의 헤테로원자(들)를 포함하는 5~6원 모노시클릭 헤테로아릴이 바람직하다. 구체예로는 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 피리디닐, 피리미디닐 및 피리다지닐기를 포함한다. 특히 바람직하게는 피리디닐기이다.
고리 A로 나타내는 각각의 "임의 치환된 아릴기" 및 "임의 치환된 헤테로아릴기"에 있어서의 치환기로서는, 각각 독립적으로 선택되는 1~3개의 기(들)일 수 있으며, 그 예는 할로겐 원자, 알킬기, 할로알킬기, 시클로알킬기, 알콕시기, 할로알콕시기 및 알킬렌옥시기를 포함한다. 구체예로는, 불소 원자, 염소 원자, 메틸기, 에틸기, i-프로필기, 트리플루오로메틸기, 시클로프로필기, 메톡시기, 에톡시기, 트리플루오로메톡시기 및 에틸렌옥시기를 포함한다.
고리 A의 예는 할로겐 원자, 알킬기, 할로알킬기, 시클로알킬기, 알콕시기, 할로알콕시기 및 알킬렌옥시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 아릴기; 및 할로겐 원자 및 알콕시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 헤테로아릴기를 포함한다. 바람직한 것은 할로겐 원자, 알킬기, 할로알킬기, 시클로알킬기, 알콕시기, 할로알콕시기 및 알킬렌옥시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 아릴기; 및 할로겐 원자 또는 알콕시기로 임의 치환된 헤테로아릴기이다. 보다 바람직한 것은 할로겐 원자, 알킬기, 할로알킬기, 시클로알킬기, 알콕시기, 할로알콕시기 및 알킬렌옥시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의 치환된 아릴기이며; 특히 바람직한 것은 알콕시기로 임의 치환된 아릴기이다.
본원에서, "알킬렌옥시기로 임의 치환된 아릴기" 중 "알킬렌옥시기로 치환된 페닐"에는, 예를 들어 하기 식 구조가 포함된다:
[화학식 3]
고리 A의 예는 또한, 할로겐 원자, 알킬기, 할로알킬기, 시클로알킬기, 알콕시기, 할로알콕시기 및 알킬렌옥시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 아릴기; 및 할로겐 원자 및 알콕시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의 치환된 헤테로아릴기를 포함한다. 보다 구체적으로는, 고리 A의 예는 불소 원자, 염소 원자, 메틸기, 에틸기, i-프로필기, 트리플루오로메틸기, 시클로프로필기, 메톡시기, 에톡시기 및 트리플루오로메톡시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의 치환된 페닐기; 디히드로벤조푸라닐기; 불소 원자로 임의 치환된 피리디닐기; 및 메톡시기로 임의 치환된 피리디닐기를 포함한다. 바람직한 것은 불소 원자, 염소 원자, 메틸기, 에틸기, i-프로필기, 트리플루오로메틸기, 시클로프로필기, 메톡시기, 에톡시기 및 트리플루오로메톡시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 페닐기이며; 보다 바람직한 것은 메톡시기로 임의 치환된 페닐기이다.
R1로 나타내는 "임의 치환된 알킬기"의 알킬로서는, 특히 t-부틸이 바람직하다.
R1로 나타내는 "임의 치환된 시클로알킬기"의 시클로알킬로서는, 특히 시클로펜틸 또는 시클로헥실이 바람직하다.
R1로 나타내는 "임의 치환된 지방족 헤테로시클릭기"의 지방족 헤테로시클릭 고리로서는, 산소, 황 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자(들)를 포함하는, 5~6원 모노시클릭 지방족 헤테로시클릭기가 바람직하다. 구체적으로는, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐 또는 피페리디닐이 바람직하다.
R1로 나타내는 "부분적으로 수소화될 수 있는 임의 치환된 아릴기"의 부분적으로 수소화될 수 있는 아릴로서는, 예를 들어 페닐, 나프틸 또는 인다닐일 수 있다. 특히, 인다닐이 바람직하다.
R1로 나타내는 "임의 치환된 헤테로아릴기"의 헤테로아릴로서는, 산소, 황 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자(들)를 포함하는 5~6원 모노시클릭의 헤테로아릴기가 바람직하다. 특히, 적어도 하나의 질소 원자를 포함하며, 임의 추가로 산소, 황 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 하나의 헤테로원자를 포함하는 5~6원 모노시클릭 질소-함유 헤테로아릴이 바람직하다. 구체예로는, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티아지닐 및 트리아지닐을 포함한다. 특히 바람직한 것은 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐 등이다.
R1로 나타내는 각각의 "임의 치환된 알킬기", "임의 치환된 시클로알킬기", "임의 치환된 지방족 헤테로시클릭기", "부분적으로 수소화될 수 있는 임의 치환된 아릴기", "임의 치환된 헤테로아릴기" 및 "임의 치환된 카르바모일기"의 치환기로서는, 동일 또는 상이한, 1 내지 3개의 기(들), 바람직하게는 1 또는 2개의 기(들)일 수 있다. 그 예는 할로겐 원자; 히드록시기; 옥소기; 시아노기; 알킬기; 히드록시알킬기; 알콕시알킬기; 할로알킬기; 시클로알킬기; 알콕시기; 알카노일기; 알킬술포닐기; 지방족 헤테로시클릭기; 할로겐 원자, 알킬기, 할로알킬기 및 알콕시알킬기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭 카르보닐기; 지방족 헤테로시클릭 술포닐기; 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 카르바모일기; 및 알킬렌옥시기를 포함한다.
보다 상세하게는, 할로겐 원자; 히드록시기; 옥소기; 시아노기; 알킬기; 히드록시알킬기; 알콕시알킬기; 할로알킬기; 시클로알킬기; 알콕시기; 알카노일기; 알킬술포닐기; 지방족 헤테로시클릭기 (여기서, 지방족 헤테로시클릭기는 산소, 황 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 4~7원 모노시클릭 지방족 헤테로시클릭기임); 할로겐 원자, 알킬기, 할로알킬기 및 알콕시알킬기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭 카르보닐기 (여기서, 지방족 헤테로시클릭 고리는 적어도 하나의 질소 원자를 포함하며, 임의 추가로 산소, 황 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 하나의 헤테로원자를 포함하는 4~7원 모노시클릭 지방족 헤테로시클릭 고리임); 지방족 헤테로시클릭 술포닐기 (여기서, 지방족 헤테로시클릭 고리는 적어도 하나의 질소 원자를 포함하며, 임의 추가로 산소, 황 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 하나의 헤테로원자를 포함하는 4~7원 모노시클릭 지방족 헤테로시클릭 고리임); 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 카르바모일기; 및 알킬렌옥시기를 포함한다.
여기서, "알킬렌옥시기로 치환된 시클로알킬기"에는, 시클로알킬기 상의 임의의 공통 탄소 원자에 알킬렌옥시기가 결합한 기(즉, 스피로 고리)가 포함된다. 예를 들어, 트리메틸렌옥시(프로필렌옥시)기로 치환된 시클로헥실기로는 하기 식의 기가 포함된다.
[화학식 4]
R1로 나타내는 "임의 치환된 알킬기"의 치환기(들)로서는, 동일 또는 상이한, 1 내지 3개의 기(들), 바람직하게는 1 또는 2개의 기(들)일 수 있다. 치환기(들)의 예는 할로겐 원자; 히드록시기; 시클로알킬기; 알콕시기; 지방족 헤테로시클릭기; 할로겐 원자, 알킬기, 할로알킬기 및 알콕시알킬기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭 카르보닐기; 지방족 헤테로시클릭 술포닐기; 및 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 카르바모일기를 포함한다.
보다 상세하게는, 할로겐 원자; 히드록시기; 시클로알킬기; 알콕시기; 지방족 헤테로시클릭기(여기서, 지방족 헤테로시클릭기는 적어도 하나의 산소 원자를 포함하며, 임의 추가로 산소, 황 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 하나의 헤테로원자를 포함하는 4~7원 모노시클릭 지방족 헤테로시클릭기임); 할로겐 원자, 알킬기, 할로알킬기 및 알콕시알킬기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭 카르보닐기(여기서, 지방족 헤테로시클릭 고리는 적어도 하나의 질소 원자를 포함하며, 임의 추가로 산소, 황 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 하나의 헤테로원자를 포함하는 4~7원 모노시클릭 지방족 헤테로시클릭 고리임); 지방족 헤테로시클릭 술포닐기(여기서, 지방족 헤테로시클릭 고리는 적어도 하나의 질소 원자를 포함하며, 임의 추가로 산소, 황 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 하나의 헤테로원자를 포함하는 4~7원 모노시클릭의 지방족 헤테로시클릭기임); 및 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 카르바모일기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)일 수 있다.
보다 구체적으로는, 치환기(들)의 예로서는 불소 원자; 히드록시기; 시클로프로필기; 시클로부틸기; 메톡시기; 테트라히드로피라닐기; 불소 원자, 메틸기, 트리플루오로메틸기, 및 메톡시메틸기로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 임의 치환된 피롤리디닐카르보닐기; 1 또는 2개의 불소 원자(들)로 임의 치환된 피페리디닐카르보닐기; 모르폴리닐카르보닐기; 피롤리디닐술포닐기; 및 디메틸카르바모일기를 포함한다.
R1로 나타내는 "임의 치환된 알킬기"의 예로서는, 메틸, 에틸, i-프로필, i-아밀(3-메틸-n-부틸), 3-메틸-n-부틸, 1-플루오로메틸-2-플루오로에틸, t-부틸, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 2-히드록시에틸, 1,1-디메틸-2-N,N-디메틸카르바모일에틸, 4-히드록시-4-메틸-n-펜틸, 1,1-디메틸-2-메톡시에틸, 4-메톡시-4-메틸-n-펜틸, N,N-디메틸아미노카르보닐메틸, 2-N,N-디메틸아미노카르보닐에틸, 1,1-디메틸-2-N,N-디메틸아미노카르보닐에틸, 3-N,N-디메틸아미노카르보닐-n-프로필, 테트라히드로피라닐메틸, 피페라지닐카르보닐메틸, 피롤리디닐카르보닐, 2-메틸-피롤리디닐카르보닐메틸, 2-트리플루오로메틸피롤리디닐카르보닐메틸, 2-메톡시메틸피롤리디닐카르보닐, 3-플루오로-피롤리디닐카르보닐메틸, 모르폴리닐카르보닐메틸, 4,4-디플루오로피페리디닐카르보닐메틸 및 3-피롤리디닐술포닐프로필 기를 포함한다. 특히, t-부틸기가 바람직하다.
R1로 나타내는 "임의 치환된 시클로알킬기"의 치환기로서는, 동일 또는 상이한 1 내지 3개의 기(들)일 수 있으며, 그 예는 할로겐 원자, 히드록시기, 옥소기, 시아노기, 알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기 및 알킬렌옥시기를 포함한다. 여기서, 알킬렌옥시기는 시클로알킬의 공통 탄소 상의 치환기일 수 있다.
보다 상세하게는, 치환기(들)는 할로겐 원자, 히드록시기, 옥소기, 시아노기, 알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기 및 알킬렌옥시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)일 수 있다. 보다 구체적으로는, 불소 원자, 히드록시기, 옥소기, 시아노기, 메틸기, 메톡시기, 에톡시기, 이소프로폭시기, 메톡시메틸기 및 트리메틸렌옥시기(프로필렌옥시기)로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)이다. 특히, 메톡시, 에톡시 및 시아노기가 바람직하다.
R1로 나타내는 "임의 치환된 시클로알킬기"로서는, 예를 들어 할로겐 원자, 히드록시기, 옥소기, 시아노기, 알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기 및 알킬렌옥시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 시클로알킬기일 수 있다.
보다 상세하게는, 그 예는 할로겐 원자, 히드록시기, 옥소기, 시아노기, 알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기 및 알킬렌옥시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기(들)로 임의 치환된 3~7원 모노시클릭 시클로알킬기; 및 히드록시기로 임의 치환된 아다만틸기를 포함한다.
보다 구체적으로는, 그 예는 시클로프로필기; 시클로부틸기; 불소 원자, 히드록시기, 옥소기, 시아노기, 메틸기, 메톡시기, 에톡시기, i-프로폭시기 및 메톡시메틸기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기(들)로 임의 치환된 시클로펜틸기; 불소 원자, 히드록시기, 옥소기, 시아노기, 메틸기, 메톡시기, 에톡시기, i-프로폭시기 및 트리메틸렌옥시기(프로필렌옥시기)로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기(들)로 임의 치환된 시클로헥실 기; 및 시클로헵틸기를 포함한다.
특히, 메톡시기, 에톡시기 및 시아노기로 이루어지는 군에서 선택되는 하나의 기로 임의 치환된 시클로펜틸기; 메톡시, 에톡시 및 시아노기로 이루어지는 군에서 선택되는 하나의 기로 임의 치환된 시클로헥실기 등이 바람직하다.
R1로 나타내는 "임의 치환된 지방족 헤테로시클릭기"의 치환기의 예는, 알킬, 히드록시알킬, 할로알킬, 알카노일 및 알킬술포닐기를 포함한다. 보다 구체적으로는, 그 예는 메틸, 히드록시메틸, 2-플루오로-1-플루오로메틸-에틸, 아세틸, 에틸카르보닐 및 에틸술포닐기를 포함한다.
R1로 나타내는 "임의 치환된 지방족 헤테로시클릭기"의 예로서는, 알킬, 히드록시 또는 히드록시알킬기로 임의 치환된 테트라히드로푸라닐기; 히드록시, 알킬 또는 히드록시알킬기로 임의 치환된 테트라히드로피라닐기; 및 할로알킬, 알카노일 및 알킬술포닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 임의 치환된 피페리디닐기를 포함한다.
보다 구체적으로는, 그 예는 테트라히드로푸라닐기; 메틸 또는 히드록시메틸기로 임의 치환된 테트라히드로피라닐기; 및 1-플루오로메틸-2-플루오로에틸, 아세틸, 에틸카르보닐 및 에틸술포닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 임의 치환된 피페리디닐기를 포함하며; 테트라히드로피라닐기가 바람직하다.
R1로 나타내는 "부분적으로 수소화될 수 있는 임의 치환된 아릴기"로서는, 인다닐기(특히, 1-인다닐기, 2-인다닐기 등)가 바람직하다.
R1로 나타내는 "임의 치환된 헤테로아릴기"의 치환기(들)로서는, 동일 또는 상이한 1 내지 3개의 기일 수 있으며, 그 예는 시아노, 알킬, 알콕시 및 카르바모일기를 포함한다. 보다 구체적으로는, 그 예는 시아노, 메틸, 메톡시 및 카르바모일기를 포함한다. 특히, 메틸기가 바람직하다.
R1로 나타내는 "임의 치환된 헤테로아릴기"의 예로서는, 시아노, 알킬, 알콕시 및 카르바모일기로 이루어지는 군에서 선택되는 하나의 기로 임의 치환된 피리다지닐기; 시아노, 알킬 및 알콕시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 피리디닐기; 및 알킬기로 임의 치환된 피리미디닐기를 포함한다.
보다 구체적으로는, 그 예는 시아노, 메틸, 메톡시 및 카르바모일기로 이루어지는 군에서 선택되는 하나의 기로 임의 치환된 피리다지닐기; 시아노, 메틸 및 메톡시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 피리디닐기; 및 메틸기로 임의 치환된 피리미디닐기를 포함한다. 특히 메틸기로 임의 치환된 피리미디닐기 및 메틸기로 치환된 피리디닐기가 바람직하다.
R1로 나타내는 "임의 치환된 카르바모일기"의 치환기는 예를 들어 알킬기일 수 있다. 보다 구체적으로는, 그 예는 메틸, 에틸 및 i-프로필기를 포함하며, 특히 메틸기가 바람직하다.
R1로 나타내는 "임의 치환된 카르바모일기"의 예로서는, 카르바모일, 모노 메틸카르바모일 및 디메틸카르바모일기를 포함하며, 카르바모일 및 모노메틸카르바모일기가 바람직하다.
R1로서는, 알킬기, 임의 치환된 시클로알킬기, 지방족 헤테로시클릭기 또는 임의 치환된 헤테로아릴기가 바람직하다. 보다 상세하게는, R1은 바람직하게는 알킬기; 시아노 또는 알콕시기로 임의 치환된 시클로알킬기; 산소, 황 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자(들)를 포함하는 5~6원 모노시클릭 지방족 헤테로시클릭기; 또는 알킬기로 임의 치환된 헤테로아릴기(여기서, 헤테로아릴기는 산소, 황 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5~6원 모노시클릭 헤테로아릴기임)이다. 구체적으로는, R1은 바람직하게는 t-부틸기; 시클로펜틸기; 메톡시, 에톡시기 또는 시아노기로 임의 치환된 시클로헥실기; 테트라히드로피라닐기; 또는 메틸기로 임의 치환된 피리디닐기이다.
R1로서는, 임의 치환된 시클로알킬기 또는 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭기가 바람직하다. 보다 상세하게는, R1은 바람직하게는 시아노 또는 알콕시기로 임의 치환된 3~7원 모노시클릭 시클로알킬기; 또는 알킬, 할로알킬 또는 히드록시알킬기로 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭기(여기서, 지방족 헤테로시클릭기는 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피롤리디닐 및 피페리디닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임)가 바람직하다. 구체적으로는, R1은 바람직하게는 시클로펜틸기; 메톡시, 에톡시 또는 시아노기로 임의 치환된 시클로헥실기; 할로알킬기로 임의 치환된 피페리디닐기; 또는 알킬 또는 히드록시알킬기로 임의 치환된 테트라히드로피라닐기이다.
R1로서는, 임의 치환된 시클로알킬기가 특히 바람직하다. 보다 상세하게는, 시아노 또는 알콕시기로 임의 치환된 시클로알킬기가 바람직하다. 구체적으로는, R1은 바람직하게는 시클로펜틸기; 또는 메톡시, 에톡시 및 시아노기로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 임의 치환된 시클로헥실기이다.
R2로 나타내는 "알킬기"의 알킬로서는, C1-3 알킬이 바람직하고, 구체적으로는, 알킬은 바람직하게는 메틸, 에틸, i-프로필 등이다.
R2로 나타내는 "임의 치환된 알콕시기"의 알콕시로서는, C1-4 알콕시가 바람직하고, 구체적으로는 메톡시, 에톡시, i-프로폭시, n-부톡시 등이다.
R2로 나타내는 "임의 치환된 알콕시기"의 치환기(들)의 예로서는, 할로겐 원자, 히드록시기 및 알콕시기를 포함한다. 보다 구체적으로는, 그 예는 불소 원자, 염소 원자, 히드록시기 및 메톡시기를 포함한다.
R2로 나타내는 "임의 치환된 알콕시기"의 예로서는, 메톡시기, 에톡시기, 트리플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기등이 들 수 있고, 메톡시기가 바람직하다.
R2의 적합한 예로서는, 할로겐 원자, 알킬기 및 알콕시기를 포함하며, 할로겐 원자 및 알콕시기가 보다 바람직하다. 불소 원자 또는 메톡시기가 특히 바람직하다.
R3로 나타내는 "임의 치환된 아릴기로 치환된 알킬기, 또는 임의 치환된 헤테로아릴기로 치환된 알킬기"에 있어서의 알킬로서는, C1-4 직쇄 또는 분지쇄 알킬이 바람직하다.
아릴 부분으로서는, 모노시클릭 또는 바이시클릭 아릴일 수 있으며, 구체적으로는 페닐, 나프틸 등일 수 있다. 특히, 페닐이 바람직하다.
헤테로아릴 부분으로서는, 산소, 황 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자(들)를 포함하는 5~10원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기일 수 있다. 특히, 헤테로아릴부분은 예를 들어, 적어도 하나의 질소 원자를 포함하며 임의 추가로 산소, 황 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 하나의 헤테로원자를 포함하는 5~6원 모노시클릭 질소-함유 헤테로아릴일 수 있다. 구체적으로는, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티아지닐, 트리아지닐 등이 바람직하다. 특히 바람직한 예는 피리디닐기이다.
R3에 있어서의 각각의 "임의 치환된 아릴기" 및 "임의 치환된 헤테로아릴기"의 치환기의 예로서는, (1) 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭기; 및 (2) 임의 치환된 알킬기를 포함한다.
상기 (1)의 "임의 치환된 지방족 헤테로시클릭기"의 지방족 헤테로시클릭 고리로서는, 예를 들어 산소, 황 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자(들)를 포함하는 4~8원의 모노시클릭 또는 바이시클릭 지방족 헤테로시클릭 고리일 수 있다. 적어도 하나의 질소 원자를 포함하며 임의 추가로 산소, 황 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 하나의 헤테로원자를 포함하는 4~8원 모노시클릭 또는 바이시클릭 지방족 헤테로시클릭 고리가 바람직하다. 구체적으로는, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥실 등이 바람직하다. 특히 적합한 예는 피페리디닐이다. 여기서, 지방족 헤테로시클릭기의 치환기(들)로서는, 히드록시기; 옥소기; 시아노기; 카르복실기로 임의 치환된 알킬기; 알콕시기; 알카노일기; 카르복실기; 알콕시카르보닐기; 알킬기(알킬기는 히드록시, 알콕시 또는 카르복실기로 임의 치환됨) 및 히드록시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 카르바모일기; 알킬술포닐아미노카르보닐기; 카르복실기로 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭 카르보닐기(여기서, 지방족 헤테로시클릭 고리는 적어도 하나의 질소 원자를 포함하며 임의 추가로 산소, 황 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 하나의 헤테로원자를 포함하는 4~7원 모노시클릭기임); 알킬기, 알카노일기 및 알킬술포닐기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 아미노기; 1 또는 2개의 옥소기(들)로 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭기(여기서, 지방족 헤테로시클릭 고리는 산소, 황 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자(들)를 포함하는 4~7원 모노시클릭기임); 알킬술포닐기; 헤테로아릴기(여기서, 헤테로아릴기는 산소, 황 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자(들)를 포함하는 5~6원 모노시클릭기임); 및 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 아미노술포닐기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)일 수 있다. 카르복실기 및 카르바모일기가 바람직하고, 특히 카르복실기가 바람직하다.
상기 (2)의 "임의 치환된 알킬기"로서는 할로알킬기가 바람직하다. 특히, 적합한 예는 트리플루오로메틸기 및 디플루오로메틸기를 포함한다.
R3로 나타내는 "임의 치환된 아릴기로 치환된 알킬기, 또는 임의 치환된 헤테로아릴기로 치환된 알킬기"로서는, 예를 들어 치환된 페닐기로 치환된 메틸기(여기서, 페닐기는 카르복실기로 치환된 피페리디닐기, 및 트리플루오로메틸기로 치환됨)일 수 있다.
R4로 나타내는 "알킬기"로서는, C1-4 직쇄 또는 분지쇄 알킬이 바람직하다.
R4로서는, 수소 원자, 메틸기, 에틸기, i-프로필기 등이 바람직하다.
바람직하게는, R3 및 R4가 서로 말단에서 결합하고, 이들이 결합하는 질소 원자와 함께, 이중 결합을 포함할 수 있는 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
구체적으로는, R3 및 R4가 서로 말단에서 결합하고, 이들이 결합하는 질소 원자와 함께, 바람직하게는 하기 식 [II]로 나타내는 기를 형성한다:
[화학식 5]
[식 중,
고리 B는, 부분적으로 이중 결합을 포함할 수 있는 질소-함유 지방족 헤테로시클릭기를 나타내고,
고리 C는 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타내고,
R5 및 R6는 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 알킬기, 할로알킬기, 시아노알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시알킬기, 카르복실기, 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 카르바모일기, 및 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 기를 나타내고,
R7은 임의 치환된 알킬기, 임의 치환된 알케닐기, 임의 치환된 시클로알킬기, 임의 치환된 시클로알케닐기, 임의 치환된 아릴기, 임의 치환된 헤테로아릴기, 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭기, 임의 치환된 알콕시기, 카르복실기로 임의 치환된 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 아미노기, 또는 카르복실기로 임의 치환된 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 카르바모일기를 나타내고,
R8 및 R9는 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 알킬기, 할로알킬기 및 할로알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 기를 나타냄].
더욱 바람직하게는, 상기 일반식 [II]로 나타나는 기는, R7이 임의 치환된 알킬기, 임의 치환된 알케닐기, 임의 치환된 시클로알킬기, 임의 치환된 시클로알케닐기, 임의 치환된 아릴기, 임의 치환된 헤테로아릴기, 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭기, 임의 치환된 알콕시기, 카르복실기로 임의 치환된 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 아미노기, 또는 카르복실기로 임의 치환된 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 카르바모일기를 나타내고,
여기서, 임의 치환된 알킬기의 치환기(들)는 히드록시기; 옥소기; 시아노기; 알콕시기; 알카노일기; 카르복실기; 알콕시카르보닐기; 카르복실기로 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭 카르보닐기; 히드록시기 또는 옥소기로 임의 치환된 헤테로아릴기; 1 또는 2개의 옥소기(들)로 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭기; 알킬기(알킬 부분은 히드록시, 알콕시 또는 카르복실기로 임의 치환됨) 및 히드록시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 카르바모일기; 알킬술포닐기; 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 아미노술포닐기; 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 아미노술포닐아미노카르보닐기; 알킬술포닐아미노카르보닐기; 및 알킬, 알카노일 및 알킬술포닐기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 아미노기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기이고,
임의 치환된 알케닐기, 임의 치환된 시클로알킬기, 임의 치환된 시클로알케닐기, 임의 치환된 아릴기, 임의 치환된 헤테로아릴기, 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭기 및 임의 치환된 알콕시기에 있어서의 치환기(들)는 히드록시기; 옥소기; 시아노기; 카르복실기로 임의 치환된 알킬기; 알콕시기; 알카노일기; 카르복실기; 알콕시카르보닐기; 카르복실기로 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭 카르보닐기; 히드록시기 또는 옥소기로 임의 치환된 헤테로아릴기; 1 또는 2개의 옥소기(들)로 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭기; 알킬기(알킬 부분은 히드록시, 알콕시 또는 카르복실기로 임의 치환됨) 및 히드록시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 카르바모일기; 알킬술포닐기; 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 아미노술포닐기; 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 아미노술포닐아미노카르보닐기; 알킬술포닐아미노카르보닐기; 및 알킬기, 알카노일기 및 알킬술포닐기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 아미노기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)이다.
고리 B로 나타내는 "부분적으로 이중 결합을 포함할 수 있는 질소-함유 지방족 헤테로시클릭기"로서는, 식 [II]에 나타낸 질소 원자 외에, 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 하나의 헤테로원자를 추가로 포함할 수 있는 4~8원 모노시클릭 또는 바이시클릭의 지방족 헤테로시클릭 고리가 바람직하다. 구체적으로는, 그 예는 아제티디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라히드로피리디닐, 호모피페라지닐, 호모모르폴리닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥실 및 옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤릴기를 포함한다. 바람직한 예는, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라히드로피리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐 및 옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤릴기를 포함한다. 보다 적합한 예는 피롤리디닐 및 피페리디닐기를 포함하며, 피롤리디닐기가 특히 바람직하다.
고리 C로 나타내는 "아릴기"로서는, 모노시클릭 또는 바이시클릭 아릴일 수 있고, 구체적으로는 페닐 또는 나프틸일 수 있으며, 페닐이 바람직하다.
고리 C로 나타내는 "헤테로아릴기"로서는, 산소, 황 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자(들)를 포함하는 5~6원 모노시클릭 헤테로아릴일 수 있다. 보다 구체적으로는 피리디닐기가 바람직하다.
R5 및 R6로서는 각각, 예를 들어 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 알킬기, 할로알킬기, 시아노알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시알킬기, 카르복실기, 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 카르바모일기, 및 알콕시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 기일 수 있다. 보다 구체적으로는, R5 및 R6로서는 각각, 예를 들어 수소 원자, 불소 원자, 시아노기, 메틸기, 플루오로메틸기, 시아노메틸기, 히드록시메틸기, 1-히드록시-1-메틸에틸기, 메톡시메틸기, 에톡시메틸기, 카르복실기, 디메틸카르바모일기 및 메톡시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 기일 수 있다.
적합한 예로서는, R5가 할로겐 원자, 시아노기, 알킬기, 할로알킬기, 시아노알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시알킬기, 카르복실기, 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 카르바모일기, 및 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 기이고; R6가 수소 원자이고; R5가 알콕시알킬기이고, R6가 할로겐 원자, 알킬기 또는 알콕시기이고; R5 및 R6가 모두 할로겐 원자이고; R5 및 R6가 모두 알킬기이고; R5 및 R6가 모두 수소 원자인 것들을 포함한다. 보다 구체적으로는, 그 예는 R5가 불소 원자, 시아노기, 메틸기, 플루오로메틸기, 시아노메틸기, 히드록시메틸기, 1-히드록시-1-메틸에틸기, 메톡시메틸기, 에톡시메틸기, 카르복실기, 디메틸카르바모일기 및 메톡시기로 이루어지는 군에서 선택되는 기이고, R6가 수소 원자이고; R5가 메톡시메틸기이고, R6가 불소 원자, 메틸기 또는 메톡시기이고; R5 및 R6가 모두 불소 원자이고; R5 및 R6가 모두 메틸기이고; R5 및 R6가 모두 수소 원자인 것들을 포함한다.
R7로 나타내는 "임의 치환된 알킬기"의 알킬로서는, 에틸, n-부틸 등이 바람직하다.
R7로 나타내는 "임의 치환된 알케닐기"의 알케닐로서는, n-부테닐 등이 바람직하다.
R7로 나타내는 "임의 치환된 시클로알킬기"의 시클로알킬로서는, 시클로헥실이 바람직하다.
R7로 나타내는 "임의 치환된 시클로알케닐기"의 시클로알케닐로서는, 특히 시클로헥세닐이 바람직하다.
R7로 나타내는 "임의 치환된 아릴기"의 아릴 부분으로서는, 페닐, 나프틸 등일 수 있고, 특히 페닐이 바람직하다.
R7로 나타내는 "임의 치환된 헤테로아릴기"의 헤테로아릴 부분으로서는, 적어도 하나의 질소 원자를 포함하며, 임의 추가로 산소, 황 또는 질소 원자로부터 선택되는 하나의 헤테로원자를 포함하는 5~6원 모노시클릭 헤테로아릴이 바람직하다. 구체적으로는, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티아지닐 및 트리아지닐이 바람직하다. 특히 피라졸릴 및 옥사졸릴기가 바람직하다.
R7로 나타내는 "임의 치환된 지방족 헤테로시클릭기"의 지방족 헤테로시클릭 고리로서는, 적어도 하나의 질소 원자를 포함하며 임의 추가로 산소, 황 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 하나의 헤테로원자를 포함하는 4~8원 모노시클릭 또는 바이시클릭 지방족 헤테로시클릭 고리가 바람직하다. 구체적으로는, 예를 들어 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 및 3-아자비시클로[3.1.0]헥실기가 바람직하다. 특히 적합한 예는 피페리디닐기이다.
R7로 나타내는 "임의 치환된 알콕시기"의 알콕시로서는, 메톡시, n-프로폭시, 2-메틸-n-프로폭시, 3-메틸-n-부톡시 등이 바람직하다.
R7로 나타내는 "카르복실기로 임의 치환된 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 아미노기"로서는, 구체적으로는 N-메틸-N-3-카르복실-n-프로필아미노기 등일 수 있다.
R7로 나타내는 "카르복실기로 임의 치환된 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 카르바모일기"로서는, 예를 들어 카르바모일기가 바람직하다.
R7로 나타내는, 각각의 "임의 치환된 알킬기", "임의 치환된 알케닐기", "임의 치환된 시클로알킬기", "임의 치환된 시클로알케닐기", "임의 치환된 아릴기", "임의 치환된 헤테로아릴기", "임의 치환된 지방족 헤테로시클릭기" 및 "임의 치환된 알콕시기"에 있어서의 치환기(들)로서는, 동일 또는 상이한 1 또는 2개의 기일 수 있고, 히드록시기; 옥소기; 시아노기; 카르복실기로 임의 치환된 알킬기; 알콕시기; 알카노일기; 카르복실기; 알콕시카르보닐기; 카르복실기로 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭 카르보닐기(여기서, 지방족 헤테로시클릭 고리는 바람직하게는, 적어도 하나의 질소 원자를 포함하며 임의 추가로 산소, 황 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 하나의 헤테로원자를 포함하는 4~7원 모노시클릭 지방족 헤테로시클릭 고리이며, 보다 바람직하게는 5~6원 모노시클릭 지방족 헤테로시클릭 고리임); 히드록시기 또는 옥소기로 임의 치환된 헤테로아릴기(여기서, 헤테로아릴기는 바람직하게는, 산소, 황 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자(들)를 포함하는 5~6원 모노시클릭 헤테로아릴기임); 1 또는 2개의 옥소기(들)로 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭기(여기서, 지방족 헤테로시클릭기는 바람직하게는, 산소, 황 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자(들)를 포함하는 4~7원 모노시클릭 지방족 헤테로시클릭기이며, 보다 바람직하게는 5~6원 모노시클릭 지방족 헤테로시클릭기임); 알킬 및 히드록시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 카르바모일기(여기서, 알킬기는 히드록시, 알콕시 또는 카르복실기로 임의 치환됨); 알킬술포닐기; 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 아미노술포닐기; 알킬술포닐아미노카르보닐기; 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 아미노술포닐아미노카르보닐기; 및 알킬기, 알카노일기 및 알킬술포닐기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 아미노기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)일 수 있다.
보다 구체적으로는, 히드록시, 옥소, 시아노, 메틸, 카르복시메틸, 메톡시, 카르복실, 카르바모일, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N-1-카르복실메틸카르바모일, N-2-히드록시에틸카르바모일, N-2-메톡시에틸카르바모일, N-히드록시카르바모일, N-메틸-N-1-카르복시메틸카르바모일, N-메틸-N-2-히드록시에틸카르바모일, N-메틸-N-2-메톡시에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, t-부톡시카르보닐, 아세틸, N,N-디메틸아미노술포닐아미노카르보닐, 메틸술포닐, 메틸술포닐아미노카르보닐, 아미노술포닐, N,N-디메틸아미노술포닐, N,N-디메틸아미노, N-메틸-N-아세틸아미노, N-메틸-N-메틸술포닐아미노, 테트라졸릴, 4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온-2-일, 5-히드록시-이속사졸릴, 피롤리딘카르보닐, 2-카르복시피롤리딘카르보닐, 2-옥소피롤리디닐 및 1,1'-디옥소이소티아졸리딘-2-일 기를 포함한다. 특히, 카르바모일 및 카르복실기가 바람직하고, 카르복실기가 특히 바람직하다.
R7로서는 예를 들어,
(1) 카르복실기로 임의 치환된 알킬기,
(2) 카르복실기로 임의 치환된 알케닐기,
(3) 카르복실기로 임의 치환된 3~7원 모노시클릭 시클로알킬기,
(4) 카르복실기로 임의 치환된 3~7원 모노시클릭 시클로알케닐기,
(5) 카르복실기로 임의 치환된 페닐기,
(6) 카르복실기, 또는 카르복실기로 임의 치환된 알킬기로 임의 치환된 헤테로아릴기,
(7) 히드록시기; 옥소기; 시아노기; 카르복실기로 임의 치환된 알킬기; 알콕시기; 알카노일기; 카르복실기; 알콕시카르보닐기; 알킬기 및 히드록시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 카르바모일기(여기서, 알킬기는 히드록시, 알콕시 또는 카르복실기로 임의 치환됨); 알킬술포닐아미노카르보닐기; 카르복실기로 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭 카르보닐기; 알킬, 알카노일 및 알킬술포닐기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 아미노기; 1 또는 2개의 옥소기(들)로 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭기; 알킬술포닐기; 테트라졸릴기; 및 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 아미노술포닐기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭기,
(8) 시아노기; 카르복실기; 히드록시 또는 옥소기로 임의 치환된 헤테로아릴기; 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 아미노술포닐아미노카르보닐기; 및 알킬술포닐아미노카르보닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 임의 치환된 알콕시기,
(9) 카르복실기로 임의 치환된 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 아미노기, 또는
(10) 카르바모일기
일 수 있다.
구체적으로는, "(6) 카르복실기, 또는 카르복실기로 임의 치환된 알킬기로 임의 치환된 헤테로아릴기"에 있어서의 헤테로아릴기는, 산소, 황 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자(들)를 포함하는 5~6원 모노시클릭 헤테로아릴기이다. 헤테로아릴기는 예를 들어, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티아지닐 또는 트리아지닐기이며; 바람직하게는 피롤릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 피리딜 또는 피리미디닐기이며; 보다 바람직하게는 옥사졸릴 또는 피라졸릴기이다.
"(7) 히드록시기; 옥소기; 시아노기; 카르복실기로 임의 치환된 알킬기; 알콕시기; 알카노일기; 카르복실기; 알콕시카르보닐기; 알킬기 및 히드록시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 카르바모일기(여기서, 알킬기는 히드록시, 알콕시 또는 카르복실기로 임의 치환됨); 알킬술포닐아미노카르보닐기; 카르복실기로 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭 카르보닐기; 알킬, 알카노일 및 알킬술포닐기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 아미노기; 1 또는 2개의 옥소기(들)로 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭기; 알킬술포닐기; 및 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 아미노술포닐기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭기"에 있어서의 지방족 헤테로시클릭 부분으로서는 바람직하게는, 산소, 황 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자(들)를 포함하는 4~7원 모노시클릭 지방족 헤테로시클릭기이다. 구체예로는, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 테트라히드로푸라닐기, 이미다졸리닐기, 티아졸리디닐기, 이소티아졸리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 테트라히드로피라닐기, 호모피페라지닐기, 호모모르폴리닐기, 3-아자비시클로[3.1.0]헥실기 및 옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤릴기를 포함한다. 보다 바람직하게는, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기 및 3-아자비시클로[3.1.0]헥실기이다.
여기서, "카르복실기로 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭 카르보닐기"의 지방족 헤테로시클릭 고리는 바람직하게는, 적어도 하나의 질소 원자를 포함하며 임의 추가로 산소, 황 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 하나의 헤테로원자를 포함하는 4~7원 모노시클릭의 지방족 헤테로시클릭 고리이다. 그 예는 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 이미다졸리닐기, 티아졸리디닐기, 이소티아졸리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 호모피페라지닐기 및 호모모르폴리닐기를 포함한다. 피롤리디닐기가 특히 바람직하다. "1 또는 2개의 옥소기(들)로 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭기"의 지방족 헤테로시클릭기는 바람직하게는, 산소, 황 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자(들)를 포함하는 4~7원 모노시클릭의 지방족 헤테로시클릭기이며, 구체적으로는 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 테트라히드로푸라닐기, 이미다졸리닐기, 티아졸리디닐기, 이소티아졸리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 테트라히드로피라닐기, 호모피페라지닐기 또는 호모모르폴리닐기일 수 있다. 피롤리디닐기 또는 이소티아졸리디닐기가 특히 바람직하다.
"(8) 시아노기; 카르복실기; 히드록시기 또는 옥소기로 임의 치환된 헤테로아릴기; 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 아미노술포닐아미노카르보닐기; 및 알킬술포닐아미노카르보닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 임의 치환된 알콕시기"에 있어서의 헤테로아릴기는 바람직하게는, 산소, 황 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자(들)를 포함하는 5~6원 모노시클릭 헤테로아릴기이다. 구체예는 피롤릴기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 옥사졸릴기, 이속사졸릴기, 티아졸릴기, 테트라졸릴기, 옥사디아졸릴기, 피리디닐기, 피라지닐기, 피리미디닐기, 피리다지닐기, 티아지닐기 및 트리아지닐기를 포함한다. 특히 바람직하게는 테트라졸릴기, 옥사디아졸릴기 및 이속사졸릴기이다.
R7의 특히 바람직한 예로서는, 카르복실기로 치환된 알킬기, 카르복실기로 치환된 알케닐기, 카르복실기로 치환된 시클로알킬기, 카르복실기로 치환된 시클로알케닐기, 카르복실기로 치환된 아릴기, 카르복실기로 치환된 헤테로아릴기, 카르복실기로 치환된 지방족 헤테로시클릭기, 카르복실기로 치환된 알콕시기, 카르복실기로 치환된 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 아미노기 및 카르바모일기를 포함한다. 특히, 카르복실기로 치환된 지방족 헤테로시클릭기가 바람직하고, 카르복실기로 치환된 피페리디닐기가 특히 바람직하다.
R8 또는 R9로 나타내는 "수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 알킬기, 할로알킬기 및 할로알콕시기"에 있어서의 할로겐 원자로서는, 불소 원자 또는 염소 원자가 바람직하다. "알킬기"의 적합한 예로서는, 메틸기, 에틸기 및 i-프로필기를 포함한다. "할로알킬기"로서는, 예를 들어 트리플루오로메틸기 또는 디플루오로메틸기가 바람직하다. "할로알콕시기"로서는 예를 들어 트리플루오로메톡시기가 바람직하다.
R8 및 R9의 바람직한 예로서는, 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 메틸기, 에틸기, i-프로필기, 트리플루오로메틸기, 디플루오로메틸기 및 트리플루오로메톡시기를 포함한다.
특히, R8가 불소 원자, 염소 원자, 메틸기, i-프로필기, 트리플루오로메틸기, 디플루오로메틸기 또는 트리플루오로메톡시기이며, R9가 수소 원자인 것이 바람직하다. 특히, R8가 불소 원자, 염소 원자, 메틸기 또는 트리플루오로메틸기이며, R9가 수소 원자인 것이 바람직하다. 또한, R8 및 R9가 모두 불소 원자인 것이 바람직하다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 상기 일반식 [I]로 나타내는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 여기서 고리 A는 임의 치환된 아릴기 또는 임의 치환된 헤테로아릴기이고;
여기서, 각각의 임의 치환된 아릴기 및 임의 치환된 헤테로아릴기에 있어서의 치환기(들)는, 할로겐 원자, 알킬기, 할로알킬기, 시클로알킬기, 알콕시기, 할로알콕시기 및 알킬렌옥시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기(들)이고;
R1은 임의 치환된 알킬기, 임의 치환된 시클로알킬기, 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭기, 부분적으로 수소화될 수 있는 임의 치환된 아릴기, 임의 치환된 헤테로아릴기, 또는 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 카르바모일기이고;
여기서, 임의 치환된 알킬기에 있어서의 치환기(들)는 할로겐 원자; 히드록시기; 옥소기; 시아노기; 시클로알킬기; 알콕시기; 알카노일기; 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 카르바모일기; 지방족 헤테로시클릭기; 할로겐 원자, 알킬기, 할로알킬기 및 알콕시알킬기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭 카르보닐기; 알킬술포닐기; 지방족 헤테로시클릭 술포닐기; 및 알킬렌옥시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기(들)이고;
각각의 임의 치환된 시클로알킬기, 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭기, 부분적으로 수소화될 수 있는 임의 치환된 아릴기, 및 임의 치환된 헤테로아릴기에 있어서의 치환기(들)는 할로겐 원자; 히드록시기; 옥소기; 시아노기; 알킬기; 할로알킬기; 시클로알킬기; 알콕시기; 히드록시알킬기; 알콕시알킬기; 알카노일기; 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 카르바모일기; 지방족 헤테로시클릭기; 할로겐 원자, 알킬기, 할로알킬기 및 알콕시알킬기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭 카르보닐기; 알킬술포닐기; 지방족 헤테로시클릭 술포닐기; 및 알킬렌옥시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기(들)이고;
R2는 할로겐 원자, 알킬기 또는 알콕시기고;
R3은 치환된 아릴기로 치환된 알킬기 또는 치환된 헤테로아릴기로 치환된 알킬기이고,
여기서, 각각의 치환된 아릴기 및 치환된 헤테로아릴기에 있어서의 치환기(들)는 카르복실기로 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭기이며, 아릴기 및 헤테로아릴기는 각각, 임의 추가로 할로알킬기로 치환되고;
R4는 수소 원자 또는 알킬기이거나;
R3 및 R4는 서로 말단에서 결합하고, 이들이 결합하는 질소 원자와 함께, 하기 식 [II]으로 나타내는 기를 형성한다:
[화학식 6]
[식 중,
고리 B는, 부분적으로 이중 결합을 포함할 수 있는 질소-함유 지방족 헤테로시클릭기를 나타내고;
고리 C는 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타내고;
R5 및 R6는 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 알킬기, 할로알킬기, 시아노알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시알킬기, 카르복실기, 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 카르바모일기, 및 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 기를 나타내고;
R7은 임의 치환된 알킬기, 임의 치환된 알케닐기, 임의 치환된 시클로알킬기, 임의 치환된 시클로알케닐기, 임의 치환된 아릴기, 임의 치환된 헤테로아릴기, 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭기, 임의 치환된 알콕시기, 카르복실기로 임의 치환된 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 아미노기, 또는 카르복실기로 임의 치환된 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 카르바모일기를 나타내고;
여기서, 임의 치환된 알킬기에 있어서의 치환기(들)는 히드록시기; 옥소기; 시아노기; 알콕시기; 알카노일기; 카르복실기; 알콕시카르보닐기; 카르복실기로 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭 카르보닐기; 히드록시기 또는 옥소기로 임의 치환된 헤테로아릴기; 1 또는 2개의 옥소기로 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭기; 알킬기(알킬 부분은 히드록시기, 알콕시기 또는 카르복실기로 임의 치환됨) 및 히드록시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 카르바모일기; 알킬술포닐기; 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 아미노술포닐기; 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 아미노술포닐아미노카르보닐기; 알킬술포닐아미노카르보닐기; 및 알킬기, 알카노일기 및 알킬술포닐기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 아미노기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)이고,
각각의 임의 치환된 알케닐기, 임의 치환된 시클로알킬기, 임의 치환된 시클로알케닐기, 임의 치환된 아릴기, 임의 치환된 헤테로아릴기, 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭기 및 임의 치환된 알콕시기에 있어서의 치환기(들)는 히드록시기; 옥소기; 시아노기; 카르복실기로 임의 치환된 알킬기; 알콕시기; 알카노일기; 카르복실기; 알콕시카르보닐기; 카르복실기로 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭 카르보닐기; 히드록시기 또는 옥소기로 임의 치환된 헤테로아릴기; 1 또는 2개의 옥소기(들)로 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭기; 알킬기(알킬 부분은 히드록시기, 알콕시기 또는 카르복실기로 임의 치환됨) 및 히드록시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 카르바모일기; 알킬술포닐기; 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 아미노술포닐기; 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 아미노술포닐아미노카르보닐기; 알킬술포닐아미노카르보닐기; 및 알킬기, 알카노일기 및 알킬술포닐기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 아미노기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)이고,
R8 및 R9는 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 알킬기, 할로알킬기 및 할로알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 기를 나타냄].
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 상기 일반식 [I]로 나타내는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 여기서, 고리 A는 임의 치환된 아릴기 또는 임의 치환된 헤테로아릴기이고,
여기서, 각각의 임의 치환된 아릴기 및 임의 치환된 헤테로아릴기에 있어서의 치환기(들)는 할로겐 원자, 알킬기, 할로알킬기, 시클로알킬기, 알콕시기, 할로알콕시기 및 알킬렌옥시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기(들)이고;
고리 A로 나타내는 임의 치환된 아릴기의 아릴 부분은 모노시클릭 또는 바이시클릭 아릴이고,
고리 A로 나타내는 임의 치환된 헤테로아릴기의 헤테로아릴 부분은 산소, 황 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자(들)를 포함하는 5~10원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴이고;
R1은 임의 치환된 알킬기, 임의 치환된 시클로알킬기, 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭기, 부분적으로 수소화될 수 있는 임의 치환된 아릴기, 임의 치환된 헤테로아릴기, 또는 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 카르바모일기이고,
여기서, 임의 치환된 알킬기에 있어서의 치환기(들)는 할로겐 원자; 히드록시기; 옥소기; 시아노기; 시클로알킬기; 알콕시기; 알카노일기; 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 카르바모일기; 산소, 황 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자(들)를 포함하는 4~7원 모노시클릭 지방족 헤테로시클릭기; 할로겐 원자, 알킬기, 할로알킬기 및 알콕시알킬기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭 카르보닐기; 알킬술포닐기; 지방족 헤테로시클릭 술포닐기; 및 알킬렌옥시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기(들)이고,
각각의 임의 치환된 시클로알킬기, 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭기, 부분적으로 수소화될 수 있는 임의 치환된 아릴기 및 임의 치환된 헤테로아릴기에 있어서의 치환기(들)는 할로겐 원자; 히드록시기; 옥소기; 시아노기; 알킬기; 할로알킬기; 시클로알킬기; 알콕시기; 히드록시알킬기; 알콕시알킬기; 알카노일기; 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 카르바모일기; 산소, 황 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자(들)를 포함하는 4~7원 모노시클릭 지방족 헤테로시클릭기; 할로겐 원자, 알킬기, 할로알킬기 및 알콕시알킬기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭 카르보닐기; 알킬술포닐기; 지방족 헤테로시클릭 술포닐기; 및 알킬렌옥시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기(들)이고,
R1을 치환하는 지방족 헤테로시클릭 카르보닐기 및 지방족 헤테로시클릭 술포닐기 각각의 지방족 헤테로시클릭 부분은, 적어도 하나의 질소 원자를 포함하며 임의 추가로 산소, 황 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 하나의 헤테로원자를 포함하는 4~7원 모노시클릭 지방족 헤테로시클릭 고리이고,
R1로 나타내는 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭기의 지방족 헤테로시클릭 부분은 산소, 황 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자(들)를 포함하는 4~7원 모노시클릭 지방족 헤테로시클릭 고리이고,
R1로 나타내는 임의 치환된 헤테로아릴기의 헤테로아릴 부분은 산소, 황 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자(들)를 포함하는 5~6원 모노시클릭 헤테로아릴이고;
R2는 할로겐 원자, 알킬기 또는 알콕시기고;
R3은 치환된 아릴기로 치환된 알킬기이고,
여기서, 치환된 아릴기에 있어서의 치환기(들)는 카르복실기로 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭기(여기서, 지방족 헤테로시클릭기는 산소, 황 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자(들)를 포함하는 4~8원 모노시클릭 또는 바이시클릭 지방족 헤테로시클릭기임) 및 할로알킬기이고;
R4는 수소 원자 또는 알킬기이거나;
R3 및 R4는 서로 말단에서 결합하고, 이들이 결합하는 질소 원자와 함께, 식 [II]로 나타내는 기를 형성하고,
여기서, 고리 B는 식 [II]에 나타낸 질소 원자 외에, 산소, 황 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 하나의 헤테로원자를 임의 추가로 포함할 수 있고 부분적으로 이중 결합을 포함할 수 있는 4~8원 모노시클릭 또는 바이시클릭 지방족 헤테로시클릭기이고;
고리 C는 모노시클릭 아릴기, 또는 산소, 황 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자(들)를 포함하는 5~6원 모노시클릭 헤테로아릴기이고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 알킬기, 할로알킬기, 시아노알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시알킬기, 카르복실기, 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 카르바모일기 및 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 기이고,
R7은 임의 치환된 알킬기, 임의 치환된 알케닐기, 임의 치환된 시클로알킬기, 임의 치환된 시클로알케닐기, 임의 치환된 아릴기, 임의 치환된 헤테로아릴기, 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭기, 임의 치환된 알콕시기, 카르복실기로 임의 치환된 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 아미노기, 또는 카르복실기로 임의 치환된 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 카르바모일기이고,
여기서, 임의 치환된 알킬기에 있어서의 치환기(들)는 히드록시기; 옥소기; 시아노기; 알콕시기; 알카노일기; 카르복실기; 알콕시카르보닐기; 카르복실기로 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭 카르보닐기; 히드록시기 또는 옥소기로 임의 치환된 헤테로아릴기; 1 또는 2개의 옥소기(들)로 임의 치환되고 산소, 황 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자(들)를 포함하는 4~7원 모노시클릭 지방족 헤테로시클릭기; 알킬기(알킬기는 히드록시기, 알콕시기 또는 카르복실기로 임의 치환됨) 및 히드록시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의 치환된 카르바모일기; 알킬술포닐기; 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 아미노술포닐기; 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 아미노술포닐아미노카르보닐기; 알킬술포닐아미노카르보닐기; 및 알킬기, 알카노일기 및 알킬술포닐기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 아미노기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)이고,
각각의 임의 치환된 알케닐기, 임의 치환된 시클로알킬기, 임의 치환된 시클로알케닐기, 임의 치환된 아릴기, 임의 치환된 헤테로아릴기, 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭기 및 임의 치환된 알콕시기에 있어서의 치환기(들)는 히드록시기; 옥소기; 시아노기; 카르복실기로 임의 치환된 알킬기; 알콕시기; 알카노일기; 카르복실기; 알콕시카르보닐기; 카르복실기로 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭 카르보닐기; 히드록시기 또는 옥소기로 임의 치환된 헤테로아릴기; 1 또는 2개의 옥소기(들)로 임의 치환되고 산소, 황 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자(들)를 포함하는 4~7원 모노시클릭 지방족 헤테로시클릭기; 알킬기(알킬기는 히드록시기, 알콕시기 또는 카르복실기로 임의 치환됨) 및 히드록시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 카르바모일기; 알킬술포닐기; 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 아미노술포닐기; 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 아미노술포닐아미노카르보닐기; 알킬술포닐아미노카르보닐기; 및 알킬기, 알카노일기 및 알킬술포닐기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 아미노기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)이고,
R7을 치환하는 지방족 헤테로시클릭 카르보닐기의 지방족 헤테로시클릭 부분은, 적어도 하나의 질소 원자를 포함하며 임의 추가로 산소, 황 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 하나의 헤테로원자를 포함하는 4~7원 모노시클릭 지방족 헤테로시클릭 고리이고,
R7을 치환하는 헤테로아릴기는 산소, 황 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자(들)를 포함하는 5~6원 모노시클릭 헤테로아릴기이고,
R7로 나타내는 임의 치환된 헤테로아릴기의 헤테로아릴 부분은, 산소, 황 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자(들)를 포함하는 5~6원 모노시클릭 헤테로아릴이고,
R7로 나타내는 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭기의 지방족 헤테로시클릭 부분은, 산소, 황 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자(들)를 포함하는 4~8원 모노시클릭 또는 바이시클릭 지방족 헤테로시클릭 고리이고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 알킬기, 할로알킬기 및 할로알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 기이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 상기 일반식 [I]로 나타내는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 여기서, 고리 A는 임의 치환된 아릴기 또는 임의 치환된 헤테로아릴기이고,
여기서, 각각의 임의 치환된 아릴기 및 임의 치환된 헤테로아릴기에 있어서의 치환기는 할로겐 원자, 알킬기, 할로알킬기, 시클로알킬기, 알콕시기, 할로알콕시기 및 알킬렌옥시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)이고,
고리 A로 나타내는 임의 치환된 아릴기의 아릴 부분은 페닐 및 나프틸로 이루어지는 군에서 선택되는 기이고,
고리 A로 나타내는 임의 치환된 헤테로아릴기의 헤테로아릴 부분은 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티아지닐, 트리아지닐, 인돌릴, 이소인돌릴 및 벤조이미다졸릴로 이루어지는 군에서 선택되는 기이고;
R1은 임의 치환된 알킬기, 임의 치환된 시클로알킬기, 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭기, 부분적으로 수소화될 수 있는 임의 치환된 아릴기, 임의 치환된 헤테로아릴기, 또는 1 또는 2개의 알킬기로 임의 치환된 카르바모일기이고,
여기서, 임의 치환된 알킬기에 있어서의 치환기(들)는 할로겐 원자; 히드록시기; 옥소기; 시아노기; 시클로알킬기; 알콕시기; 알카노일기; 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 카르바모일기; 지방족 헤테로시클릭기; 할로겐 원자, 알킬기, 할로알킬기, 및 알콕시알킬기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭 카르보닐기; 알킬술포닐기; 지방족 헤테로시클릭 술포닐기; 및 알킬렌옥시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)이고,
각각의 임의 치환된 시클로알킬기, 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭기, 부분적으로 수소화될 수 있는, 임의 치환된 아릴기, 및 임의 치환된 헤테로아릴기에 있어서의 치환기(들)는 할로겐 원자; 히드록시기; 옥소기; 시아노기; 알킬기; 할로알킬기; 시클로알킬기; 알콕시기; 히드록시알킬기; 알콕시알킬기; 알카노일기; 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 카르바모일기; 지방족 헤테로시클릭기; 할로겐 원자, 알킬기, 할로알킬기 및 알콕시알킬기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭 카르보닐기; 알킬술포닐기; 지방족 헤테로시클릭 술포닐기; 및 알킬렌옥시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)이고,
R1을 치환하는 지방족 헤테로시클릭기는 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 테트라히드로푸라닐기, 이미다졸리닐기, 티아졸리디닐기, 이소티아졸리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 테트라히드로피라닐기, 호모피페라지닐기 및 호모모르폴리닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기이고,
R1을 치환하는 각각의 지방족 헤테로시클릭 카르보닐기 및 지방족 헤테로시클릭 술포닐기의 지방족 헤테로시클릭 부분은, 아제티디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 호모피페라지닐 및 호모모르폴리닐로 이루어지는 군에서 선택되는 기이고,
R1로 나타내는 부분적으로 수소화될 수 있는 임의 치환된 아릴기의 아릴 부분은 페닐, 나프틸, 디히드로페닐, 인다닐 및 테트라히드로나프틸로 이루어지는 군에서 선택되는 기이고,
R1로 나타내는 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭기의 지방족 헤테로시클릭 부분은 아제티디닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 이미다졸리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 호모피페라지닐 및 호모모르폴리닐로 이루어지는 군에서 선택되는 기이고,
R1로 나타내는 임의 치환된 헤테로아릴기의 헤테로아릴 부분은 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티아지닐 및 트리아지닐로 이루어지는 군에서 선택되는 기이고;
R2는 할로겐 원자, 알킬기 또는 알콕시기이고;
R3은 치환된 아릴기로 치환된 알킬기이고,
여기서, 치환된 아릴기에 있어서의 치환기(들)는 카르복실기로 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭기(여기서, 지방족 헤테로시클릭기는 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 테트라히드로푸라닐기, 이미다졸리닐기, 티아졸리디닐기, 이소티아졸리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 테트라히드로피라닐기, 호모피페라지닐기, 호모모르폴리닐기, 3-아자비시클로[3.1.0]헥실기 및 옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤릴기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임) 및 할로알킬기이고;
R4는 수소 원자 또는 알킬기이거나;
R3 및 R4는 서로 말단에서 결합하고, 이들이 결합하는 질소 원자와 함께, 식 [II]로 나타내는 기를 형성하고,
여기서, 고리 B는 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 이미다졸리닐기, 티아졸리디닐기, 이소티아졸리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 테트라히드로피리디닐기, 호모피페라지닐기, 호모모르폴리닐기, 3-아자비시클로[3.1.0]헥실기 및 옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤릴기로 이루어지는 군에서 선택되는 기이고;
고리 C는 페닐기, 피롤릴기, 푸라닐기, 티에닐기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 옥사졸릴기, 이속사졸릴기, 티아졸릴기, 테트라졸릴기, 옥사디아졸릴기, 피리디닐기, 피라지닐기, 피리미디닐기, 피리다지닐기, 티아지닐기 및 트리아지닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기이고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 알킬기, 할로알킬기, 시아노알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시알킬기, 카르복실기, 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 카르바모일기, 및 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 기이고;
R7은 임의 치환된 알킬기, 임의 치환된 알케닐기, 임의 치환된 시클로알킬기, 임의 치환된 시클로알케닐기, 임의 치환된 아릴기, 임의 치환된 헤테로아릴기, 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭기, 임의 치환된 알콕시기, 카르복실기로 임의 치환된 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 아미노기, 또는 카르복실기로 임의 치환된 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 카르바모일기이고,
여기서, 임의 치환된 알킬기에 있어서의 치환기(들)는 히드록시기; 옥소기; 시아노기; 알콕시기; 알카노일기; 카르복실기; 알콕시카르보닐기; 카르복실기로 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭 카르보닐기; 히드록시기 또는 옥소기로 임의 치환된 헤테로아릴기; 1 또는 2개의 옥소기(들)로 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭기; 알킬기(알킬기는 히드록시기, 알콕시기 또는 카르복실기로 임의 치환됨) 및 히드록시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 카르바모일기; 알킬술포닐기; 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 아미노술포닐기; 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 아미노술포닐아미노카르보닐기; 알킬술포닐아미노카르보닐기; 및 알킬기, 알카노일기 및 알킬술포닐기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 아미노기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)이고,
각각의 임의 치환된 알케닐기, 임의 치환된 시클로알킬기, 임의 치환된 시클로알케닐기, 임의 치환된 아릴기, 임의 치환된 헤테로아릴기, 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭기 및 임의 치환된 알콕시기에 있어서의 치환기(들)는, 히드록시기; 옥소기; 시아노기; 카르복실기로 임의 치환된 알킬기; 알콕시기; 알카노일기; 카르복실기; 알콕시카르보닐기; 카르복실기로 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭 카르보닐기; 히드록시기 또는 옥소기로 임의 치환된 헤테로아릴기; 1 또는 2개의 옥소기(들)로 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭기; 알킬기(알킬기는 히드록시기, 알콕시기 또는 카르복실기로 임의 치환됨) 및 히드록시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 카르바모일기; 알킬술포닐기; 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 아미노술포닐기; 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 아미노술포닐아미노카르보닐기; 알킬술포닐아미노카르보닐기; 및 알킬기, 알카노일기 및 알킬 술포닐기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의 치환된 아미노기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)이고,
R7을 치환하는 지방족 헤테로시클릭 카르보닐기본의 지방족 헤테로시클릭 부분은 아제티디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 호모피페라지닐 및 호모모르폴리닐로 이루어지는 군에서 선택되는 기이고,
R7을 치환하는 헤테로아릴기는 피롤릴기, 푸라닐기, 티에닐기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 옥사졸릴기, 이속사졸릴기, 티아졸릴기, 테트라졸릴기, 옥사디아졸릴기, 피리디닐기, 피라지닐기, 피리미디닐기, 피리다지닐기, 티아지닐기 및 트리아지닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기이고;
R7을 치환하는 지방족 헤테로시클릭기는 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 테트라히드로푸라닐기, 이미다졸리닐기, 티아졸리디닐기, 이소티아졸리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 테트라히드로피라닐기, 호모피페라지닐기 및 호모모르폴리닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기이고,
R7로 나타내는 임의 치환된 헤테로아릴기의 헤테로아릴 부분은 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티아지닐 및 트리아지닐로 이루어지는 군에서 선택되는 기이고,
R7로 나타내는 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭기의 지방족 헤테로시클릭 부분은 아제티디닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 이미다졸리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 호모피페라지닐, 호모모르폴리닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥실 및 옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤릴로 이루어지는 군에서 선택되는 기이고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 알킬기, 할로알킬기 및 할로알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 기이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 상기 일반식 [I]로 나타내는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 여기서, 고리 A는 할로겐 원자, 알킬기, 할로알킬기, 시클로알킬기, 알콕시기, 할로알콕시기 및 알킬렌옥시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 페닐기 또는 나프틸기이거나, 할로겐 원자 및 알콕시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 헤테로아릴기이고,
여기서, 헤테로아릴기는 피롤릴기, 푸라닐기, 티에닐기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 옥사졸릴기, 이속사졸릴기, 티아졸릴기, 테트라졸릴기, 옥사디아졸릴기, 피리디닐기, 피라지닐기, 피리미디닐기, 피리다지닐기, 티아지닐기, 트리아지닐기, 인돌릴기, 이소인돌릴기 및 벤조이미다졸릴기로 이루어지는 군에서 선택되는 기이고;
R1은
(1) 할로겐 원자; 히드록시기; 시클로알킬기; 알콕시기; 지방족 헤테로시클릭기; 할로겐 원자, 알킬기, 할로알킬기 및 알콕시알킬기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭 카르보닐기; 지방족 헤테로시클릭 술포닐기; 및 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 카르바모일기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 알킬기
(여기서, 지방족 헤테로시클릭기는 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 테트라히드로푸라닐기, 이미다졸리닐기, 티아졸리디닐기, 이소티아졸리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 테트라히드로피라닐기, 호모피페라지닐기 및 호모모르폴리닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기이고,
각각의 지방족 헤테로시클릭 카르보닐기 및 지방족 헤테로시클릭 술포닐기의 지방족 헤테로시클릭 부분은 아제티디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 호모피페라지닐 및 호모모르폴리닐로 이루어지는 군에서 선택되는 기임),
(2) 할로겐 원자, 히드록시기, 옥소기, 시아노기, 알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기 및 알킬렌옥시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 모노시클릭 시클로알킬기,
(3) 히드록시기로 임의 치환된 아다만틸기,
(4) 알킬기, 히드록시알킬기, 할로알킬기, 알카노일기 및 알킬술포닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭기
(여기서, 지방족 헤테로시클릭기는 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 테트라히드로푸라닐기, 이미다졸리닐기, 티아졸리디닐기, 이소티아졸리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 테트라히드로피라닐기, 호모피페라지닐기 및 호모모르폴리닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임),
(5) 페닐기, 나프틸기, 디히드로페닐기, 인다닐기 및 테트라히드로나프틸기로 이루어지는 군에서 선택되는 기,
(6) 시아노기, 알킬기, 알콕시기 및 카르바모일기로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 임의 치환된 헤테로아릴기
(여기서, 헤테로아릴기는 피롤릴기, 푸라닐기, 티에닐기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 옥사졸릴기, 이속사졸릴기, 티아졸릴기, 테트라졸릴기, 옥사디아졸릴기, 피리디닐기, 피라지닐기, 피리미디닐기, 피리다지닐기, 티아지닐기 및 트리아지닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임),
(7) 카르바모일기, 또는
(8) 모노-알킬 카르바모일기이고;
R2는 할로겐 원자, 알킬기 또는 알콕시기이고;
R3은 치환된 페닐기로 치환된 알킬기이고, 여기서, 치환된 페닐기의 치환기(들)는 카르복실기로 치환된 지방족 헤테로시클릭기(여기서, 지방족 헤테로시클릭기는 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 테트라히드로푸라닐기, 이미다졸리닐기, 티아졸리디닐기, 이소티아졸리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 테트라히드로피라닐기, 호모피페라지닐기, 호모모르폴리닐기, 3-아자비시클로[3.1.0]헥실기 및 옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤릴기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임) 및 할로알킬기이고;
R4는 알킬기이거나;
R3 및 R4는 서로 말단에서 결합하고, 이들이 결합하는 질소 원자와 함께, 식 [II]로 나타내는 기를 형성하고,
여기서, 고리 B는 아제티디닐기, 이미다졸리닐기, 티아졸리디닐기, 이소티아졸리디닐기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 테트라히드로피리디닐기, 호모피페라지닐기, 호모모르폴리닐기, 3-아자비시클로[3.1.0]헥실기 및 옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤릴기로 이루어지는 군에서 선택되는 기이고, R5 및 R6는 모두 수소 원자를 나타내거나,
고리 B는 피페리디닐기이고, R5 및 R6는 각각, 수소 원자, 시아노기 및 알콕시알킬기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 기이거나,
고리 B는 피롤리디닐기이고, R5 및 R6는 각각, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 알킬기, 할로알킬기, 시아노알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시알킬기, 카르복실기, 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 카르바모일기, 및 알콕시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 기이고;
고리 C는 페닐기, 피롤릴기, 푸라닐기, 티에닐기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 옥사졸릴기, 이속사졸릴기, 티아졸릴기, 테트라졸릴기, 옥사디아졸릴기, 피리디닐기, 피라지닐기, 피리미디닐기, 피리다지닐기, 티아지닐기 및 트리아지닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기이고;
R7은
(1) 카르복실기로 임의 치환된 알킬기,
(2) 카르복실기로 임의 치환된 알케닐기,
(3) 카르복실기로 임의 치환된 3~7원 모노시클릭 시클로알킬기,
(4) 카르복실기로 임의 치환된 3~7원 모노시클릭 시클로알케닐기,
(5) 카르복실기로 임의 치환된 페닐기,
(6) 카르복실기, 또는 카르복실기로 임의 치환된 알킬기로 임의 치환된 헤테로아릴기
(여기서, 헤테로아릴기는 피롤릴기, 푸라닐기, 티에닐기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 옥사졸릴기, 이속사졸릴기, 티아졸릴기, 테트라졸릴기, 옥사디아졸릴기, 피리디닐기, 피라지닐기, 피리미디닐기, 피리다지닐기, 티아지닐기 및 트리아지닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임),
(7) 히드록시기; 옥소기; 시아노기; 카르복실기로 임의 치환된 알킬기; 알콕시기; 알카노일기; 카르복실기; 알콕시카르보닐기; 알킬기(알킬기는 히드록시기, 알콕시기 또는 카르복실기로 임의 치환됨) 및 히드록시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 카르바모일기; 알킬술포닐아미노카르보닐기; 카르복실기로 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭 카르보닐기(여기서, 지방족 헤테로시클릭 고리는 아제티디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 호모피페라지닐 및 호모모르폴리닐로 이루어지는 군에서 선택되는 기임); 알킬기, 알카노일기 및 알킬술포닐기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 아미노기; 1 또는 2개의 옥소기(들)로 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭기(여기서, 지방족 헤테로시클릭기는 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 테트라히드로푸라닐기, 이미다졸리닐기, 티아졸리디닐기, 이소티아졸리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 테트라히드로피라닐기, 호모피페라지닐기 및 호모모르폴리닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임); 알킬술포닐기; 헤테로아릴기(여기서, 헤테로아릴기는 피롤릴기, 푸라닐기, 티에닐기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 옥사졸릴기, 이속사졸릴기, 티아졸릴기, 테트라졸릴기, 옥사디아졸릴기, 피리디닐기, 피라지닐기, 피리미디닐기, 피리다지닐기, 티아지닐기 및 트리아지닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임); 및 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 아미노술포닐기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭기
(여기서, 지방족 헤테로시클릭기는 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 테트라히드로푸라닐기, 이미다졸리닐기, 티아졸리디닐기, 이소티아졸리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 테트라히드로피라닐기, 호모피페라지닐기, 호모모르폴리닐기, 3-아자비시클로[3.1.0]헥실기 및 옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤릴기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임),
(8) 시아노기; 카르복실기; 히드록시기 또는 옥소기로 임의 치환된 헤테로아릴기(여기서, 헤테로아릴기는 피롤릴기, 푸라닐기, 티에닐기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 옥사졸릴기, 이속사졸릴기, 티아졸릴기, 테트라졸릴기, 옥사디아졸릴기, 피리디닐기, 피라지닐기, 피리미디닐기, 피리다지닐기, 티아지닐기 및 트리아지닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임); 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 아미노술포닐아미노카르보닐기; 및 알킬술포닐아미노카르보닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 임의 치환된 알콕시기,
(9) 카르복실기로 임의 치환된 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 아미노기, 또는
(10) 카르바모일기이고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 알킬기, 할로알킬기 및 할로알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 기이다.
보다 바람직한 예는 상기 일반식 [I]로 나타내는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있으며, 여기서, R3 및 R4는 서로 말단에서 결합하고, 이들이 결합하는 질소 원자와 함께, 식 [II]로 나타내는 기를 형성한다.
더욱 바람직한 예는 상기 일반식 [I]로 나타내는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있으며, 여기서, R3 및 R4는 서로 말단에서 결합하고, 이들이 결합하는 질소 원자와 함께, 식 [II]로 나타내는 기를 형성하고, 고리 B는 피롤리디닐기이다.
보다 더욱 바람직한 예는 상기 일반식 [I]로 나타내는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있으며, 여기서, R3 및 R4는 서로 말단에서 결합하고, 이들이 결합하는 질소 원자와 함께, 식 [II]로 나타내는 기를 형성하고, 고리 B는 피롤리디닐기이고, 고리 C는 페닐기이다.
또 다른 바람직한 예는 상기 일반식 [I]로 나타내는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있으며, 여기서, R1은
(1) 할로겐 원자, 히드록시기, 옥소기, 시아노기, 알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기 및 알킬렌옥시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 3~7원 모노시클릭 시클로알킬기;
(2) 히드록시기로 임의 치환된 아다만틸기; 또는
(3) 알킬기, 히드록시알킬기, 할로알킬기, 알카노일기 및 알킬술포닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭기
(여기서, 지방족 헤테로시클릭기는 테트라히드로푸라닐기, 테트라히드로피라닐기 및 피페리디닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임)이다.
더욱 바람직한 예는 상기 일반식 [I]로 나타내는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있으며, 여기서, R1은 할로겐 원자, 히드록시기, 옥소기, 시아노기, 알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기 및 알킬렌옥시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 3~7원 모노시클릭 시클로알킬기이다.
또 다른 바람직한 예는 상기 일반식 [I]로 나타내는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있으며, 여기서, R1은 할로겐 원자, 히드록시기, 옥소기, 시아노기, 알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기 및 알킬렌옥시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 3~7원 모노시클릭 시클로알킬기이고,
R3 및 R4는 서로 말단에서 결합하고, 이들이 결합하는 질소 원자와 함께, 식 [II]로 나타내는 기를 형성하고, 고리 B는 피롤리디닐기이고, 고리 C는 페닐기이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 상기 일반식 [I]으로 나타내는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 여기서, 고리 A는 할로겐 원자, 알킬기, 할로알킬기, 시클로알킬기, 알콕시기, 할로알콕시기 및 알킬렌옥시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 페닐기, 또는 할로겐 원자 및 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 임의 치환된 피리디닐기이고;
R1은
(1) 할로겐 원자; 히드록시기; 3~7원 모노시클릭 시클로알킬기; 알콕시기; 테트라히드로피라닐기; 할로겐 원자, 알킬기, 할로알킬기 및 알콕시알킬기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭 카르보닐기(여기서, 지방족 헤테로시클릭 고리는 피롤리디닐, 피페리디닐 및 모르폴리닐로 이루어지는 군에서 선택되는 기임); 피롤리디닐술포닐기; 및 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 카르바모일기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 알킬기,
(2) 할로겐 원자, 히드록시기, 옥소기, 시아노기, 알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기 및 알킬렌옥시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 3~7원 모노시클릭 시클로알킬기,
(3) 히드록시기로 임의 치환된 아다만틸기,
(4) 알킬기, 히드록시알킬기, 할로알킬기, 알카노일기 및 알킬술포닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭기
(여기서, 지방족 헤테로시클릭기는 테트라히드로푸라닐기, 테트라히드로피라닐기 및 피페리디닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임),
(5) 인다닐기,
(6) 시아노기, 알킬기, 알콕시기 및 카르바모일기로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 임의 치환된 헤테로아릴기
(여기서, 헤테로아릴기는 피리다지닐기, 피리디닐기 및 피리미디닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임),
(7) 카르바모일기, 또는
(8) 모노-알킬 카르바모일기이고;
R2는 할로겐 원자, C1-3 알킬기 또는 알콕시기고;
R3은 치환된 페닐기로 치환된 알킬기이고, 여기서, 치환된 페닐기에 있어서의 치환기(들)는 카르복실기로 치환된 피페리디닐기, 및 할로알킬기이고;
R4는 알킬기이거나;
R3 및 R4는 서로 말단에서 결합하고, 이들이 결합하는 질소 원자와 함께, 식 [II]로 나타내는 기를 형성하고,
여기서, 고리 B는 아제티디닐기, 테트라히드로피리디닐기, 피페라지닐기, 호모피페라지닐기 및 옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤릴기로 이루어지는 군에서 선택되는 기이고, R5 및 R6은 모두 수소 원자를 나타내거나,
고리 B는 피페리디닐기이고, R5 및 R6은 각각, 수소 원자, 시아노기 및 알콕시알킬기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 기이거나,
고리 B는 피롤리디닐기이고, R5 및 R6은 각각, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 알킬기, 할로알킬기, 시아노알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시알킬기, 카르복실기, 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 카르바모일기, 및 알콕시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 기이고,
고리 C는 페닐기 또는 피리디닐기이고;
R7은
(1) 카르복실기로 임의 치환된 알킬기,
(2) 카르복실기로 임의 치환된 알케닐기,
(3) 카르복실기로 임의 치환된 3~7원 모노시클릭 시클로알킬기,
(4) 카르복실기로 임의 치환된 3~7원 모노시클릭 시클로알케닐기,
(5) 카르복실기로 임의 치환된 페닐기,
(6) 카르복실기, 또는 카르복실기로 임의 치환된 알킬기로 임의 치환된 헤테로아릴기
(여기서, 헤테로아릴기는 옥사졸릴기 및 피라졸릴기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임),
(7) 히드록시기; 옥소기; 시아노기; 카르복실기로 임의 치환된 알킬기; 알콕시기; 알카노일기; 카르복실기; 알콕시카르보닐기; 알킬기(알킬기는 히드록시기, 알콕시기 또는 카르복실기로 임의 치환됨) 및 히드록시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 카르바모일기; 알킬술포닐아미노카르보닐기; 카르복실기로 임의 치환된 피롤리디닐카르보닐기; 알킬기, 알카노일기 및 알킬술포닐기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 아미노기; 1 또는 2개의 옥소기(들)로 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭기(여기서, 지방족 헤테로시클릭기는 피롤리디닐기 및 이소티아졸리디닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임); 알킬술포닐기; 테트라졸릴기; 및 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 아미노술포닐기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭기
(여기서, 지방족 헤테로시클릭기는 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 피페라지닐기 및 3-아자비시클로[3.1.0]헥실기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임),
(8) 시아노기; 카르복실기; 히드록시기 또는 옥소기로 임의 치환된 헤테로아릴기(여기서, 헤테로아릴기는 이속사졸릴기, 옥사디아졸릴기 및 테트라졸릴기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임); 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 아미노술포닐아미노카르보닐기; 및 알킬술포닐아미노카르보닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 임의 치환된 알콕시기,
(9) 카르복실기로 임의 치환된 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 아미노기, 또는
(10) 카르바모일기이고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 알킬기, 할로알킬기 및 할로알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 기이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 상기 일반식 [I]로 나타내는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 여기서, 고리 A는 할로겐 원자, 알킬기, 할로알킬기, 시클로알킬기, 알콕시기, 할로알콕시기 및 알킬렌옥시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 페닐기, 또는 할로겐 원자 및 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 임의 치환된 피리디닐기이고;
R1은
(1) 할로겐 원자; 히드록시기; 3~7원 모노시클릭 시클로알킬기; 알콕시기; 테트라히드로피라닐기; 할로겐 원자, 알킬기, 할로알킬기 및 알콕시알킬기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭 카르보닐기(여기서, 지방족 헤테로시클릭 고리는 피롤리디닐, 피페리디닐 및 모르폴리닐로 이루어지는 군에서 선택되는 기임); 피롤리디닐술포닐기; 및 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 카르바모일기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 알킬기,
(2) 할로겐 원자, 히드록시기, 옥소기, 시아노기, 알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기 및 알킬렌옥시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 3~7원 모노시클릭 시클로알킬기,
(3) 히드록시기로 임의 치환된 아다만틸기,
(4) 알킬기, 히드록시알킬기, 할로알킬기, 알카노일기 및 알킬술포닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭기
(여기서, 지방족 헤테로시클릭기는 테트라히드로푸라닐기, 테트라히드로피라닐기 및 피페리디닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임),
(5) 인다닐기,
(6) 시아노기, 알킬기, 알콕시기 및 카르바모일기로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 임의 치환된 헤테로아릴기
(여기서, 헤테로아릴기는 피리다지닐기, 피리디닐기 및 피리미디닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임),
(7) 카르바모일기, 또는
(8) 모노-알킬 카르바모일기이고;
R2는 할로겐 원자, C1-3 알킬기 또는 알콕시기이고;
R3은 치환된 페닐기로 치환된 알킬기이며, 여기서, 치환된 페닐기에 있어서의 치환기(들)는, (1) 히드록시기; 옥소기; 시아노기; 카르복실기로 임의 치환된 알킬기; 알콕시기; 알카노일기; 카르복실기; 알콕시카르보닐기; 알킬기(알킬기는 히드록시기, 알콕시기 또는 카르복실기로 임의 치환됨) 및 히드록시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 카르바모일기; 알킬술포닐아미노카르보닐기; 카르복실기로 임의 치환된 피롤리디닐카르보닐기; 알킬기, 알카노일기 및 알킬술포닐기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 아미노기; 1 또는 2개의 옥소기(들)로 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭기(여기서, 지방족 헤테로시클릭기는 피롤리디닐기 및 이소티아졸리디닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임); 알킬술포닐기; 테트라졸릴기; 및 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 아미노술포닐기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭기(여기서, 지방족 헤테로시클릭기는 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 피페라지닐기 및 3-아자비시클로[3.1.0]헥실기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임), 및 (2) 할로알킬기이고;
R4는 알킬기이거나;
R3 및 R4는 서로 말단에서 결합하고, 이들이 결합하는 질소 원자와 함께, 식 [II]로 나타내는 기를 형성하고,
여기서, 고리 B는 아제티디닐기, 테트라히드로피리디닐기, 피페라지닐기, 호모피페라지닐기 및 옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤릴기로 이루어지는 군에서 선택되는 기이고, R5 및 R6은 모두 수소 원자를 나타내거나,
고리 B는 피페리디닐기이고, R5 및 R6는 각각, 수소 원자, 시아노기 및 알콕시알킬기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 기이거나,
고리 B는 피롤리디닐기이고, R5 및 R6는 각각, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 알킬기, 할로알킬기, 시아노알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시알킬기, 카르복실기, 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 카르바모일기, 및 알콕시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 기이고;
고리 C는 페닐기 또는 피리디닐기이고,
R7은
(1) 카르복실기로 임의 치환된 알킬기,
(2) 카르복실기로 임의 치환된 알케닐기,
(3) 카르복실기로 임의 치환된 3~7원 모노시클릭 시클로알킬기,
(4) 카르복실기로 임의 치환된 3~7원 모노시클릭 시클로알케닐기,
(5) 카르복실기로 임의 치환된 페닐기,
(6) 카르복실기, 또는 카르복실기로 임의 치환된 알킬기로 임의 치환된 헤테로아릴기
(여기서, 헤테로아릴기는 옥사졸릴기 및 피라졸릴기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임),
(7) 히드록시기; 옥소기; 시아노기; 카르복실기로 임의 치환된 알킬기; 알콕시기; 알카노일기; 카르복실기; 알콕시카르보닐기; 알킬기(알킬기는 히드록시기, 알콕시기 또는 카르복실기로 임의 치환됨) 및 히드록시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 카르바모일기; 알킬술포닐아미노카르보닐기; 카르복실기로 임의 치환된 피롤리디닐카르보닐기; 알킬기, 알카노일기 및 알킬술포닐기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 아미노기; 1 또는 2개의 옥소기(들)로 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭기(여기서, 지방족 헤테로시클릭기는 피롤리디닐기 및 이소티아졸리디닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임); 알킬술포닐기; 테트라졸릴기; 및 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 아미노술포닐기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭기
(여기서, 지방족 헤테로시클릭기는 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 피페라지닐기 및 3-아자비시클로[3.1.0]헥실기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임),
(8) 시아노기; 카르복실기; 히드록시기 또는 옥소기로 임의 치환된 헤테로아릴기(여기서, 헤테로아릴기는 이속사졸릴기, 옥사디아졸릴기 및 테트라졸릴기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임); 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 아미노술포닐아미노카르보닐기; 및 알킬술포닐아미노카르보닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 임의 치환된 알콕시기,
(9) 카르복실기로 임의 치환된 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 아미노기, 또는
(10) 카르바모일기이고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 알킬기, 할로알킬기 및 할로알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 기이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 상기 일반식 [I]로 나타내는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 여기서, 고리 A는 할로겐 원자, 알킬기, 할로알킬기, 시클로알킬기, 알콕시기, 할로알콕시기 및 알킬렌옥시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 페닐기, 또는 할로겐 원자 및 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 임의 치환된 피리디닐기이고;
R1은
(1) 할로겐 원자; 히드록시기; 3~7원 모노시클릭 시클로알킬기; 알콕시기; 테트라히드로피라닐기; 할로겐 원자, 알킬기, 할로알킬기 및 알콕시알킬기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭 카르보닐기(여기서, 지방족 헤테로시클릭 고리는 피롤리디닐, 피페리디닐 및 모르폴리닐로 이루어지는 군에서 선택되는 기임); 피롤리디닐술포닐기; 및 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 카르바모일기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 알킬기,
(2) 할로겐 원자, 히드록시기, 옥소기, 시아노기, 알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기 및 알킬렌옥시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 3~7원 모노시클릭 시클로알킬기,
(3) 히드록시기로 임의 치환된 아다만틸기,
(4) 알킬기, 히드록시알킬기, 할로알킬기, 알카노일기 및 알킬술포닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭기
(여기서, 지방족 헤테로시클릭기는 테트라히드로푸라닐기, 테트라히드로피라닐기 및 피페리디닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임),
(5) 인다닐기,
(6) 시아노기, 알킬기, 알콕시기 및 카르바모일기로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 임의 치환된 헤테로아릴기
(여기서, 헤테로아릴기는 피리다지닐기, 피리디닐기 및 피리미디닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임),
(7) 카르바모일기, 또는
(8) 모노-알킬 카르바모일기이고;
R2는 할로겐 원자, C1-3 알킬기 또는 알콕시기이고;
R3 및 R4는 서로 말단에서 결합하고, 이들이 결합하는 질소 원자와 함께, 식 [II]로 나타내는 기를 형성하고,
여기서, 고리 B는 아제티디닐기, 테트라히드로피리디닐기, 피페라지닐기, 호모피페라지닐기 및 옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤릴기로 이루어지는 군에서 선택되는 기이고, R5 및 R6는 모두 수소 원자를 나타내거나,
고리 B는 피페리디닐기이고, R5 및 R6는 각각, 수소 원자, 시아노기 및 알콕시알킬기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 기이거나,
고리 B는 피롤리디닐기이고, R5 및 R6는 각각, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 알킬기, 할로알킬기, 시아노알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시알킬기, 카르복실기, 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 카르바모일기, 및 알콕시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 기이고,
고리 C는 페닐기 또는 피리디닐기이고;
R7은
(1) 카르복실기로 임의 치환된 알킬기,
(2) 카르복실기로 임의 치환된 알케닐기,
(3) 카르복실기로 임의 치환된 3~7원 모노시클릭 시클로알킬기,
(4) 카르복실기로 임의 치환된 3~7원 모노시클릭 시클로알케닐기,
(5) 카르복실기로 임의 치환된 페닐기,
(6) 카르복실기, 또는 카르복실기로 임의 치환된 알킬기로 임의 치환된 헤테로아릴기
(여기서, 헤테로아릴기는 옥사졸릴기 및 피라졸릴기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임),
(7) 히드록시기; 옥소기; 시아노기; 카르복실기로 임의 치환된 알킬기; 알콕시기; 알카노일기; 카르복실기; 알콕시카르보닐기; 알킬기(알킬기는 히드록시기, 알콕시기 또는 카르복실기로 임의 치환됨) 및 히드록시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 카르바모일기; 알킬술포닐아미노카르보닐기; 카르복실기로 임의 치환된 피롤리디닐카르보닐기; 알킬기, 알카노일기 및 알킬술포닐기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 아미노기; 1 또는 2개의 옥소기(들)로 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭기(여기서, 지방족 헤테로시클릭기는 피롤리디닐기 및 이소티아졸리디닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임); 알킬술포닐기; 테트라졸릴기; 및 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 아미노술포닐기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭기
(여기서, 지방족 헤테로시클릭기는 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 피페라지닐기 및 3-아자비시클로[3.1.0]헥실기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임),
(8) 시아노기; 카르복실기; 히드록시기 또는 옥소기로 임의 치환된 헤테로아릴기(여기서, 헤테로아릴기는 이속사졸릴기, 옥사디아졸릴기 및 테트라졸릴기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임); 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 아미노술포닐아미노카르보닐기; 및 알킬술포닐아미노카르보닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 임의 치환된 알콕시기,
(9) 카르복실기로 임의 치환된 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 아미노기, 또는
(10) 카르바모일기이고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 알킬기, 할로알킬기 및 할로알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 기이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 상기 일반식 [I]로 나타내는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 여기서, 고리 A는 할로겐 원자, 알킬기, 할로알킬기, 시클로알킬기, 알콕시기, 할로알콕시기 및 알킬렌옥시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 페닐기, 또는 할로겐 원자 및 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 임의 치환된 피리디닐기이고;
R1은
(1) 할로겐 원자, 히드록시기, 옥소기, 시아노기, 알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기 및 알킬렌옥시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 3~7원 모노시클릭 시클로알킬기,
(2) 히드록시기로 임의 치환된 아다만틸기, 또는
(3) 알킬기, 히드록시알킬기, 할로알킬기, 알카노일기 및 알킬술포닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭기
(여기서, 지방족 헤테로시클릭기는 테트라히드로푸라닐기, 테트라히드로피라닐기 및 피페리디닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임) 이고;
R2는 할로겐 원자, C1-3 알킬기 또는 알콕시기이고;
R3는 치환된 페닐기로 치환된 알킬기이고, 여기서, 치환된 페닐기에 있어서의 치환기는 카르복실기로 치환된 피페리디닐기 및 할로알킬기이고;
R4는 알킬기이거나;
R3 및 R4는 서로 말단에서 결합하고, 이들이 결합하는 질소 원자와 함께, 식 [II]로 나타내는 기를 형성하고,
여기서, 고리 B는 아제티디닐기, 테트라히드로피리디닐기, 피페라지닐기, 호모피페라지닐기 및 옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤릴기로 이루어지는 군에서 선택되는 기이고, R5 및 R6는 모두 수소 원자를 나타내거나,
고리 B는 피페리디닐기고, R5 및 R6는 각각, 수소 원자, 시아노기 및 알콕시알킬기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 기이거나,
고리 B는 피롤리디닐기이고, R5 및 R6는 각각, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 알킬기, 할로알킬기, 시아노알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시알킬기, 카르복실기, 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 카르바모일기, 및 알콕시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 기이고;
고리 C는 페닐기 또는 피리디닐기이고;
R7는
(1) 카르복실기로 임의 치환된 알킬기,
(2) 카르복실기로 임의 치환된 알케닐기,
(3) 카르복실기로 임의 치환된 3~7원 모노시클릭 시클로알킬기,
(4) 카르복실기로 임의 치환된 3~7원 모노시클릭 시클로알케닐기,
(5) 카르복실기로 임의 치환된 페닐기,
(6) 카르복실기, 또는 카르복실기로 임의 치환된 알킬기로 임의 치환된 헤테로아릴기
(여기서, 헤테로아릴기는 옥사졸릴기 및 피라졸릴기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임),
(7) 히드록시기; 옥소기; 시아노기; 카르복실기로 임의 치환된 알킬기; 알콕시기; 알카노일기; 카르복실기; 알콕시카르보닐기; 알킬기(알킬기는 히드록시기, 알콕시기 또는 카르복실기로 임의 치환됨) 및 히드록시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 카르바모일기; 알킬술포닐아미노카르보닐기; 카르복실기로 임의 치환된 피롤리디닐카르보닐기; 알킬기, 알카노일기 및 알킬술포닐기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 아미노기; 1 또는 2개의 옥소기(들)로 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭기(여기서, 지방족 헤테로시클릭기는 피롤리디닐기 및 이소티아졸리디닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임); 알킬술포닐기; 테트라졸릴기; 및 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 아미노술포닐기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭기
(여기서, 지방족 헤테로시클릭기는 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 피페라지닐기 및 3-아자비시클로[3.1.0]헥실기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임),
(8) 시아노기; 카르복실기; 히드록시기 또는 옥소기로 임의 치환된 헤테로아릴기(여기서, 헤테로아릴기는 이속사졸릴기, 옥사디아졸릴기 및 테트라졸릴기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임); 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 아미노술포닐아미노카르보닐기; 및 알킬술포닐아미노카르보닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 임의 치환된 알콕시기,
(9) 카르복실기로 임의 치환된 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 아미노기, 또는
(10) 카르바모일기이고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 알킬기, 할로알킬기 및 할로알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 기이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 상기 일반식 [I]로 나타내는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 여기서, 고리 A는 할로겐 원자, 알킬기, 할로알킬기, 시클로알킬기, 알콕시기, 할로알콕시기 및 알킬렌옥시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 페닐기, 또는 할로겐 원자 및 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 임의 치환된 피리디닐기이고;
R1은 할로겐 원자, 히드록시기, 옥소기, 시아노기, 알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기 및 알킬렌옥시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 3~7원 모노시클릭 시클로알킬기이고;
R2는 할로겐 원자, C1-3 알킬기 또는 알콕시기이고;
R3은 치환된 페닐기로 치환된 알킬기이고, 여기서, 치환된 페닐기에 있어서의 치환기(들)는, 카르복실기로 치환된 피페리디닐기, 및 할로알킬기이고;
R4는 알킬기이거나;
R3 및 R4는 서로 말단에서 결합하고, 이들이 결합하는 질소 원자와 함께, 식 [II]로 나타내는 기를 형성하고,
여기서, 고리 B는 아제티디닐기, 테트라히드로피리디닐기, 피페라지닐기, 호모피페라지닐기 및 옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤릴기로 이루어지는 군에서 선택되는 기이고, R5 및 R6는 모두 수소 원자를 나타내거나,
고리 B는 피페리디닐기이고, R5 및 R6는 각각, 수소 원자, 시아노기 및 알콕시알킬기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 기이거나,
고리 B는 피롤리디닐기이고, R5 및 R6는 각각, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 알킬기, 할로알킬기, 시아노알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시알킬기, 카르복실기, 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 카르바모일기, 및 알콕시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 기이고;
고리 C는 페닐기 또는 피리디닐기이고;
R7은
(1) 카르복실기로 임의 치환된 알킬기,
(2) 카르복실기로 임의 치환된 알케닐기,
(3) 카르복실기로 임의 치환된 3~7원 모노시클릭 시클로알킬기,
(4) 카르복실기로 임의 치환된 3~7원 모노시클릭 시클로알케닐기,
(5) 카르복실기로 임의 치환된 페닐기,
(6) 카르복실기, 또는 카르복실기로 임의 치환된 알킬기로 임의 치환된 헤테로아릴기
(여기서, 헤테로아릴기는 옥사졸릴기 및 피라졸릴기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임),
(7) 히드록시기; 옥소기; 시아노기; 카르복실기로 임의 치환된 알킬기; 알콕시기; 알카노일기; 카르복실기; 알콕시카르보닐기; 알킬기(알킬기는 히드록시기, 알콕시기 또는 카르복실기로 임의 치환됨) 및 히드록시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 카르바모일기; 알킬술포닐아미노카르보닐기; 카르복실기로 임의 치환된 피롤리디닐카르보닐기; 알킬기, 알카노일기 및 알킬술포닐기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 아미노기; 1 또는 2개의 옥소기(들)로 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭기(여기서, 지방족 헤테로시클릭기는 피롤리디닐기 및 이소티아졸리디닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임); 알킬술포닐기; 테트라졸릴기; 및 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 아미노술포닐기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭기
(여기서, 지방족 헤테로시클릭기는 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 피페라지닐기 및 3-아자비시클로[3.1.0]헥실기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임),
(8) 시아노기; 카르복실기; 히드록시기 또는 옥소기로 임의 치환된 헤테로아릴기(여기서, 헤테로아릴기는 이속사졸릴기, 옥사디아졸릴기 및 테트라졸릴기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임); 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 아미노술포닐아미노카르보닐기; 및 알킬술포닐아미노카르보닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 임의 치환된 알콕시기,
(9) 카르복실기로 임의 치환된 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 아미노기, 또는
(10) 카르바모일기이고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 알킬기, 할로알킬기 및 할로알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 기이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 상기 일반식 [I]로 나타내는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 여기서, 고리 A는 할로겐 원자, 알킬기, 할로알킬기, 시클로알킬기, 알콕시기, 할로알콕시기 및 알킬렌옥시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 페닐기, 또는 할로겐 원자 및 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 임의 치환된 피리디닐기이고;
R1은
(1) 할로겐 원자, 히드록시기, 옥소기, 시아노기, 알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기 및 알킬렌옥시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 3~7원 모노시클릭 시클로알킬기,
(2) 히드록시기로 임의 치환된 아다만틸기, 또는
(3) 알킬기, 히드록시알킬기, 할로알킬기, 알카노일기 및 알킬술포닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭기
(여기서, 지방족 헤테로시클릭기는 테트라히드로푸라닐기, 테트라히드로피라닐기 및 피페리디닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임)이고;
R2는 할로겐 원자, C1-3 알킬기 또는 알콕시기이고;
R3 및 R4는 서로 말단에서 결합하고, 이들이 결합하는 질소 원자와 함께, 식 [II]로 나타내는 기를 형성하고,
여기서, 고리 B는 아제티디닐기, 테트라히드로피리디닐기, 피페라지닐기, 호모피페라지닐기 및 옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤릴기로 이루어지는 군에서 선택되는 기이고, R5 및 R6는 모두 수소 원자를 나타내거나,
고리 B는 피페리디닐기이고, R5 및 R6는 각각, 수소 원자, 시아노기 및 알콕시알킬기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 기이거나,
고리 B는 피롤리디닐기이고, R5 및 R6는 각각, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 알킬기, 할로알킬기, 시아노알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시알킬기, 카르복실기, 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 카르바모일기, 및 알콕시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 기이고;
고리 C는 페닐기 또는 피리디닐기이고;
R7은
(1) 카르복실기로 임의 치환된 알킬기,
(2) 카르복실기로 임의 치환된 알케닐기,
(3) 카르복실기로 임의 치환된 3~7원 모노시클릭 시클로알킬기,
(4) 카르복실기로 임의 치환된 3~7원 모노시클릭 시클로알케닐기,
(5) 카르복실기로 임의 치환된 페닐기,
(6) 카르복실기, 또는 카르복실기로 임의 치환된 알킬기로 임의 치환된 헤테로아릴기
(여기서, 헤테로아릴기는 옥사졸릴기 및 피라졸릴기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임),
(7) 히드록시기; 옥소기; 시아노기; 카르복실기로 임의 치환된 알킬기; 알콕시기; 알카노일기; 카르복실기; 알콕시카르보닐기; 알킬기(알킬기는 히드록시기, 알콕시기 또는 카르복실기로 임의 치환됨) 및 히드록시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 카르바모일기; 알킬술포닐아미노카르보닐기; 카르복실기로 임의 치환된 피롤리디닐카르보닐기; 알킬기, 알카노일기 및 알킬술포닐기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 아미노기; 1 또는 2개의 옥소기(들)로 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭기(여기서, 지방족 헤테로시클릭기는 피롤리디닐기 및 이소티아졸리디닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임); 알킬술포닐기; 테트라졸릴기; 및 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 아미노술포닐기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭기
(여기서, 지방족 헤테로시클릭기는 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 피페라지닐기 및 3-아자비시클로[3.1.0]헥실기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임),
(8) 시아노기; 카르복실기; 히드록시기 또는 옥소기로 임의 치환된 헤테로아릴기(여기서, 헤테로아릴기는 이속사졸릴기, 옥사디아졸릴기 및 테트라졸릴기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임); 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 아미노술포닐아미노카르보닐기; 및 알킬술포닐아미노카르보닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 임의 치환된 알콕시기,
(9) 카르복실기로 임의 치환된 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 아미노기, 또는
(10) 카르바모일기이고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 알킬기, 할로알킬기 및 할로알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 기이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 상기 일반식 [I]로 나타내는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 여기서, 고리 A는 할로겐 원자, 알킬기, 할로알킬기, 시클로알킬기, 알콕시기, 할로알콕시기 및 알킬렌옥시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 페닐기, 또는 할로겐 원자 및 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 임의 치환된 피리디닐기이고;
R1은 할로겐 원자, 히드록시기, 옥소기, 시아노기, 알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기 및 알킬렌옥시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 3~7원 모노시클릭 시클로알킬기이고;
R2는 할로겐 원자, C1-3 알킬기 또는 알콕시기고;
R3 및 R4는 서로 말단에서 결합하고, 이들이 결합하는 질소 원자와 함께, 식 [II]로 나타내는 기를 형성하고,
여기서, 고리 B는 아제티디닐기, 테트라히드로피리디닐기, 피페라지닐기, 호모피페라지닐기 및 옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤릴기로 이루어지는 군에서 선택되는 기이고, R5 및 R6는 모두 수소 원자를 나타내거나,
고리 B는 피페리디닐기이고, R5 및 R6는 각각, 수소 원자, 시아노기 및 알콕시알킬기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 기이거나,
고리 B는 피롤리디닐기이고, R5 및 R6는 각각, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 알킬기, 할로알킬기, 시아노알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시알킬기, 카르복실기, 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 카르바모일기, 및 알콕시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 기이고;
고리 C는 페닐기 또는 피리디닐기이고;
R7은
(1) 카르복실기로 임의 치환된 알킬기,
(2) 카르복실기로 임의 치환된 알케닐기,
(3) 카르복실기로 임의 치환된 3~7원 모노시클릭 시클로알킬기,
(4) 카르복실기로 임의 치환된 3~7원 모노시클릭 시클로알케닐기,
(5) 카르복실기로 임의 치환된 페닐기,
(6) 카르복실기, 또는 카르복실기로 임의 치환된 알킬기로 임의 치환된 헤테로아릴기
(여기서, 헤테로아릴기는 옥사졸릴기 및 피라졸릴기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임),
(7) 히드록시기; 옥소기; 시아노기; 카르복실기로 임의 치환된 알킬기; 알콕시기; 알카노일기; 카르복실기; 알콕시카르보닐기; 알킬기(알킬기는 히드록시기, 알콕시기 또는 카르복실기로 임의 치환됨) 및 히드록시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 카르바모일기; 알킬술포닐아미노카르보닐기; 카르복실기로 임의 치환된 피롤리디닐카르보닐기; 알킬기, 알카노일기 및 알킬술포닐기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 아미노기; 1 또는 2개의 옥소기(들)로 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭기(여기서, 지방족 헤테로시클릭기는 피롤리디닐기 및 이소티아졸리디닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임); 알킬술포닐기; 테트라졸릴기; 및 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 아미노술포닐기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭기
(여기서, 지방족 헤테로시클릭기는 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 피페라지닐기 및 3-아자비시클로[3.1.0]헥실기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임),
(8) 시아노기; 카르복실기; 히드록시기 또는 옥소기로 임의 치환된 헤테로아릴기(여기서, 헤테로아릴기는 이속사졸릴기, 옥사디아졸릴기 및 테트라졸릴기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임); 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 아미노술포닐아미노카르보닐기; 및 알킬술포닐아미노카르보닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 임의 치환된 알콕시기,
(9) 카르복실기로 임의 치환된 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 아미노기, 또는
(10) 카르바모일기이고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 알킬기, 할로알킬기 및 할로알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 기이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 상기 일반식 [I]로 나타내는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 여기서, 고리 A는 할로겐 원자, 알킬기, 할로알킬기, 시클로알킬기, 알콕시기, 할로알콕시기 및 알킬렌옥시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 페닐기, 또는 할로겐 원자 및 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 임의 치환된 피리디닐기이고;
R1은
(1) 할로겐 원자; 히드록시기; 3~7원 모노시클릭 시클로알킬기; 알콕시기; 테트라히드로피라닐기; 할로겐 원자, 알킬기, 할로알킬기 및 알콕시알킬기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭 카르보닐기(여기서, 지방족 헤테로시클릭 고리는 피롤리디닐, 피페리디닐 및 모르폴리닐로 이루어지는 군에서 선택되는 기임); 피롤리디닐술포닐기; 및 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 카르바모일기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 알킬기,
(2) 할로겐 원자, 히드록시기, 옥소기, 시아노기, 알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기 및 알킬렌옥시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 3~7원 모노시클릭 시클로알킬기,
(3) 히드록시기로 임의 치환된 아다만틸기,
(4) 알킬기, 히드록시알킬기, 할로알킬기, 알카노일기 및 알킬술포닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭기
(여기서, 지방족 헤테로시클릭기는 테트라히드로푸라닐기, 테트라히드로피라닐기 및 피페리디닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임),
(5) 인다닐기,
(6) 시아노기, 알킬기, 알콕시기 및 카르바모일기로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 임의 치환된 헤테로아릴기
(여기서, 헤테로아릴기는 피리다지닐기, 피리디닐기 및 피리미디닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임),
(7) 카르바모일기, 또는
(8) 모노-알킬 카르바모일기이고;
R2는 할로겐 원자, C1-3 알킬기 또는 알콕시기이고;
R3 및 R4는 서로 말단에서 결합하고, 이들이 결합하는 질소 원자와 함께, 식 [II]로 나타내는 기를 형성하고,
여기서, 고리 B는 피롤리디닐기이고, R5 및 R6은 각각, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 알킬기, 할로알킬기, 시아노알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시알킬기, 카르복실기, 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 카르바모일기, 및 알콕시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 기이고;
고리 C는 페닐기 또는 피리디닐기이고;
R7은
(1) 카르복실기로 임의 치환된 알킬기,
(2) 카르복실기로 임의 치환된 알케닐기,
(3) 카르복실기로 임의 치환된 3~7원 모노시클릭 시클로알킬기,
(4) 카르복실기로 임의 치환된 3~7원 모노시클릭 시클로알케닐기,
(5) 카르복실기로 임의 치환된 페닐기,
(6) 카르복실기, 또는 카르복실기로 임의 치환된 알킬기로 임의 치환된 헤테로아릴기
(여기서, 헤테로아릴기는 옥사졸릴기 및 피라졸릴기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임),
(7) 히드록시기; 옥소기; 시아노기; 카르복실기로 임의 치환된 알킬기; 알콕시기; 알카노일기; 카르복실기; 알콕시카르보닐기; 알킬기(알킬기는 히드록시기, 알콕시기 또는 카르복실기로 임의 치환됨) 및 히드록시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 카르바모일기; 알킬술포닐아미노카르보닐기; 카르복실기로 임의 치환된 피롤리디닐카르보닐기; 알킬기, 알카노일기 및 알킬술포닐기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 아미노기; 1 또는 2개의 옥소기(들)로 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭기(여기서, 지방족 헤테로시클릭기는 피롤리디닐기 및 이소티아졸리디닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임); 알킬술포닐기; 테트라졸릴기; 및 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 아미노술포닐기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭기
(여기서, 지방족 헤테로시클릭기는 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 피페라지닐기 및 3-아자비시클로[3.1.0]헥실기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임),
(8) 시아노기; 카르복실기; 히드록시기 또는 옥소기로 임의 치환된 헤테로아릴기(여기서, 헤테로아릴기는 이속사졸릴기, 옥사디아졸릴기 및 테트라졸릴기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임); 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 아미노술포닐아미노카르보닐기; 및 알킬술포닐아미노카르보닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 임의 치환된 알콕시기,
(9) 카르복실기로 임의 치환된 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 아미노기, 또는
(10) 카르바모일기이고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 알킬기, 할로알킬기 및 할로알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 기이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 상기 일반식 [I]로 나타내는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 여기서, 고리 A는 할로겐 원자, 알킬기, 할로알킬기, 시클로알킬기, 알콕시기, 할로알콕시기 및 알킬렌옥시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 페닐기, 또는 할로겐 원자 및 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 임의 치환된 피리디닐기이고;
R1은
(1) 할로겐 원자, 히드록시기, 옥소기, 시아노기, 알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기 및 알킬렌옥시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 3~7원 모노시클릭 시클로알킬기,
(2) 히드록시기로 임의 치환된 아다만틸기, 또는
(3) 알킬기, 히드록시알킬기, 할로알킬기, 알카노일기 및 알킬술포닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭기
(여기서, 지방족 헤테로시클릭기는 테트라히드로푸라닐기, 테트라히드로피라닐기 및 피페리디닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임)이고;
R2는 할로겐 원자, C1-3 알킬기 또는 알콕시기이고;
R3 및 R4는 서로 말단에서 결합하고, 이들이 결합하는 질소 원자와 함께, 식 [II]로 나타내는 기를 형성하고,
여기서, 고리 B는 피롤리디닐기이고, R5 및 R6는 각각, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 알킬기, 할로알킬기, 시아노알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시알킬기, 카르복실기, 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 카르바모일기, 및 알콕시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 기이고;
고리 C는 페닐기 또는 피리디닐기이고;
R7은
(1) 카르복실기로 임의 치환된 알킬기,
(2) 카르복실기로 임의 치환된 알케닐기,
(3) 카르복실기로 임의 치환된 3~7원 모노시클릭 시클로알킬기,
(4) 카르복실기로 임의 치환된 3~7원 모노시클릭 시클로알케닐기,
(5) 카르복실기로 임의 치환된 페닐기,
(6) 카르복실기, 또는 카르복실기로 임의 치환된 알킬기로 임의 치환된 헤테로아릴기
(여기서, 헤테로아릴기는 옥사졸릴기 및 피라졸릴기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임),
(7) 히드록시기; 옥소기; 시아노기; 카르복실기로 임의 치환된 알킬기; 알콕시기; 알카노일기; 카르복실기; 알콕시카르보닐기; 알킬기(알킬기는 히드록시기, 알콕시기 또는 카르복실기로 임의 치환됨) 및 히드록시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 카르바모일기; 알킬술포닐아미노카르보닐기; 카르복실기로 임의 치환된 피롤리디닐카르보닐기; 알킬기, 알카노일기 및 알킬술포닐기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 아미노기; 1 또는 2개의 옥소기(들)로 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭기(여기서, 지방족 헤테로시클릭기는 피롤리디닐기 및 이소티아졸리디닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임); 알킬술포닐기; 테트라졸릴기; 및 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 아미노술포닐기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭기
(여기서, 지방족 헤테로시클릭기는 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 피페라지닐기 및 3-아자비시클로[3.1.0]헥실기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임),
(8) 시아노기; 카르복실기; 히드록시기 또는 옥소기로 임의 치환된 헤테로아릴기(여기서, 헤테로아릴기는 이속사졸릴기, 옥사디아졸릴기 및 테트라졸릴기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임); 1 또는 2개의 알킬기로 임의 치환된 아미노술포닐아미노카르보닐기; 및 알킬술포닐아미노카르보닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 임의 치환된 알콕시기,
(9) 카르복실기로 임의 치환된 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 아미노기, 또는
(10) 카르바모일기이고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 알킬기, 할로알킬기 및 할로알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 기이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 상기 일반식 [I]로 나타내는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 여기서, 고리 A는 할로겐 원자, 알킬기, 할로알킬기, 시클로알킬기, 알콕시기, 할로알콕시기 및 알킬렌옥시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 페닐기, 또는 할로겐 원자 및 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 임의 치환된 피리디닐기이고;
R1은 할로겐 원자, 히드록시기, 옥소기, 시아노기, 알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기 및 알킬렌옥시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 3~7원 모노시클릭 시클로알킬기이고;
R2는 할로겐 원자, C1-3 알킬기 또는 알콕시기고;
R3 및 R4는 서로 말단에서 결합하고, 이들이 결합하는 질소 원자와 함께, 식 [II]로 나타내는 기를 형성하고,
여기서, 고리 B는 피롤리디닐기이고, R5 및 R6는 각각, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 알킬기, 할로알킬기, 시아노알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시알킬기, 카르복실기, 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 카르바모일기, 및 알콕시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 기이고;
고리 C는 페닐기 또는 피리디닐기이고;
R7은
(1) 카르복실기로 임의 치환된 알킬기,
(2) 카르복실기로 임의 치환된 알케닐기,
(3) 카르복실기로 임의 치환된 3~7원 모노시클릭 시클로알킬기,
(4) 카르복실기로 임의 치환된 3~7원 모노시클릭 시클로알케닐기,
(5) 카르복실기로 임의 치환된 페닐기,
(6) 카르복실기, 또는 카르복실기로 임의 치환된 알킬기로 임의 치환된 헤테로아릴기
(여기서, 헤테로아릴기는 옥사졸릴기 및 피라졸릴기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임),
(7) 히드록시기; 옥소기; 시아노기; 카르복실기로 임의 치환된 알킬기; 알콕시기; 알카노일기; 카르복실기; 알콕시카르보닐기; 알킬기(알킬기는 히드록시기, 알콕시기 또는 카르복실기로 임의 치환됨) 및 히드록시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 카르바모일기; 알킬술포닐아미노카르보닐기; 카르복실기로 임의 치환된 피롤리디닐카르보닐기; 알킬기, 알카노일기 및 알킬술포닐기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 아미노기; 1 또는 2개의 옥소기(들)로 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭기(여기서, 지방족 헤테로시클릭기는 피롤리디닐기 및 이소티아졸리디닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임); 알킬술포닐기; 테트라졸릴기; 및 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 아미노술포닐기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭기
(여기서, 지방족 헤테로시클릭기는 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 피페라지닐기 및 3-아자비시클로[3.1.0]헥실기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임),
(8) 시아노기; 카르복실기; 히드록시기 또는 옥소기로 임의 치환된 헤테로아릴기(여기서, 헤테로아릴기는 이속사졸릴기, 옥사디아졸릴기 및 테트라졸릴기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임); 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 아미노술포닐아미노카르보닐기; 및 알킬술포닐아미노카르보닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 임의 치환된 알콕시기,
(9) 카르복실기로 임의 치환된 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 아미노기, 또는
(10) 카르바모일기이고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 알킬기, 할로알킬기 및 할로알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 기이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 상기 일반식 [I]로 나타내는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 여기서, 고리 A는 할로겐 원자, 알킬기, 할로알킬기, 시클로알킬기, 알콕시기, 할로알콕시기 및 알킬렌옥시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 페닐기이고;
R1은
(1) 할로겐 원자; 히드록시기; 3~7원 모노시클릭 시클로알킬기; 알콕시기; 테트라히드로피라닐기; 할로겐 원자, 알킬기, 할로알킬기 및 알콕시알킬기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭 카르보닐기(여기서, 지방족 헤테로시클릭 고리는 피롤리디닐, 피페리디닐 및 모르폴리닐로 이루어지는 군에서 선택되는 기임); 피롤리디닐술포닐기; 및 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 카르바모일기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 알킬기,
(2) 할로겐 원자, 히드록시기, 옥소기, 시아노기, 알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기 및 알킬렌옥시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 3~7원 모노시클릭 시클로알킬기,
(3) 히드록시기로 임의 치환된 아다만틸기,
(4) 알킬기, 히드록시알킬기, 할로알킬기, 알카노일기 및 알킬술포닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭기
(여기서, 지방족 헤테로시클릭기는 테트라히드로푸라닐기, 테트라히드로피라닐기 및 피페리디닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임),
(5) 인다닐기,
(6) 시아노기, 알킬기, 알콕시기 및 카르바모일기로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 임의 치환된 헤테로아릴기
(여기서, 헤테로아릴기는 피리다지닐기, 피리디닐기 및 피리미디닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임),
(7) 카르바모일기, 또는
(8) 모노-알킬 카르바모일기이고;
R2는 할로겐 원자 또는 알콕시기이고;
R3 및 R4는 서로 말단에서 결합하고, 이들이 결합하는 질소 원자와 함께, 식 [II]로 나타내는 기를 형성하고,
여기서, 고리 B는 아제티디닐기, 테트라히드로피리디닐기, 피페라지닐기, 호모피페라지닐기 및 옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤릴기로 이루어지는 군에서 선택되는 기이고, R5 및 R6는 모두 수소 원자를 나타내거나,
고리 B는 피페리디닐기이고, R5 및 R6는 각각, 수소 원자, 시아노기 및 알콕시알킬기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 기이거나,
고리 B는 피롤리디닐기이고, R5 및 R6는 각각, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 알킬기, 할로알킬기, 시아노알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시알킬기, 카르복실기, 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 카르바모일기, 및 알콕시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 기이고;
고리 C는 페닐기이고;
R7은
(1) 카르복실기로 임의 치환된 알킬기,
(2) 카르복실기로 임의 치환된 알케닐기,
(3) 카르복실기로 임의 치환된 3~7원 모노시클릭 시클로알킬기,
(4) 카르복실기로 임의 치환된 3~7원 모노시클릭 시클로알케닐기,
(5) 카르복실기로 임의 치환된 페닐기,
(6) 카르복실기, 또는 카르복실기로 임의 치환된 알킬기로 임의 치환된 헤테로아릴기
(여기서, 헤테로아릴기는 옥사졸릴기 및 피라졸릴기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임),
(7) 히드록시기; 옥소기; 시아노기; 카르복실기로 임의 치환된 알킬기; 알콕시기; 알카노일기; 카르복실기; 알콕시카르보닐기; 알킬기(알킬기는 히드록시기, 알콕시기 또는 카르복실기로 임의 치환됨) 및 히드록시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 카르바모일기; 알킬술포닐아미노카르보닐기; 카르복실기로 임의 치환된 피롤리디닐카르보닐기; 알킬기, 알카노일기 및 알킬술포닐기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 아미노기; 1 또는 2개의 옥소기(들)로 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭기(여기서, 지방족 헤테로시클릭기는 피롤리디닐기 및 이소티아졸리디닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임); 알킬술포닐기; 테트라졸릴기; 및 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 아미노술포닐기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭기
(여기서, 지방족 헤테로시클릭기는 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 피페라지닐기 및 3-아자비시클로[3.1.0]헥실기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임),
(8) 시아노기; 카르복실기; 히드록시기 또는 옥소기로 임의 치환된 헤테로아릴기(여기서, 헤테로아릴기는 이속사졸릴기, 옥사디아졸릴기 및 테트라졸릴기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임); 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 아미노술포닐아미노카르보닐기; 및 알킬술포닐아미노카르보닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 임의 치환된 알콕시기,
(9) 카르복실기로 임의 치환된 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 아미노기, 또는
(10) 카르바모일기이고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 알킬기, 할로알킬기 및 할로알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 기이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 상기 일반식 [I]로 나타내는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 여기서, 고리 A는 할로겐 원자, 알킬기, 할로알킬기, 시클로알킬기, 알콕시기, 할로알콕시기 및 알킬렌옥시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 페닐기이고;
R1은
(1) 할로겐 원자, 히드록시기, 옥소기, 시아노기, 알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기 및 알킬렌옥시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 3~7원 모노시클릭 시클로알킬기,
(2) 히드록시기로 임의 치환된 아다만틸기, 또는
(3) 알킬기, 히드록시알킬기, 할로알킬기, 알카노일기 및 알킬술포닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭기
(여기서, 지방족 헤테로시클릭기는 테트라히드로푸라닐기, 테트라히드로피라닐기 및 피페리디닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임)이고;
R2는 할로겐 원자 또는 알콕시기이고;
R3 및 R4는 서로 말단에서 결합하고, 이들이 결합하는 질소 원자와 함께, 식 [II]로 나타내는 기를 형성하고,
여기서, 고리 B는 아제티디닐기, 테트라히드로피리디닐기, 피페라지닐기, 호모피페라지닐기 및 옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤릴기로 이루어지는 군에서 선택되는 기이고, R5 및 R6는 모두 수소 원자를 나타내거나,
고리 B는 피페리디닐기이고, R5 및 R6는 각각, 수소 원자, 시아노기 및 알콕시알킬기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 기이거나,
고리 B는 피롤리디닐기이고, R5 및 R6는 각각, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 알킬기, 할로알킬기, 시아노알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시알킬기, 카르복실기, 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 카르바모일기, 및 알콕시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 기이고;
고리 C는 페닐기고;
R7은
(1) 카르복실기로 임의 치환된 알킬기,
(2) 카르복실기로 임의 치환된 알케닐기,
(3) 카르복실기로 임의 치환된 3~7원 모노시클릭 시클로알킬기,
(4) 카르복실기로 임의 치환된 3~7원 모노시클릭 시클로알케닐기,
(5) 카르복실기로 임의 치환된 페닐기,
(6) 카르복실기, 또는 카르복실기로 임의 치환된 알킬기로 임의 치환된 헤테로아릴기
(여기서, 헤테로아릴기는 옥사졸릴기 및 피라졸릴기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임),
(7) 히드록시기; 옥소기; 시아노기; 카르복실기로 임의 치환된 알킬기; 알콕시기; 알카노일기; 카르복실기; 알콕시카르보닐기; 알킬기(알킬기는 히드록시기, 알콕시기 또는 카르복실기로 임의 치환됨) 및 히드록시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 카르바모일기; 알킬술포닐아미노카르보닐기; 카르복실기로 임의 치환된 피롤리디닐카르보닐기; 알킬기, 알카노일기 및 알킬술포닐기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 아미노기; 1 또는 2개의 옥소기(들)로 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭기(여기서, 지방족 헤테로시클릭기는 피롤리디닐기 및 이소티아졸리디닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임); 알킬술포닐기; 테트라졸릴기; 및 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 아미노술포닐기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭기
(여기서, 지방족 헤테로시클릭기는 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 피페라지닐기 및 3-아자비시클로[3.1.0]헥실기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임),
(8) 시아노기; 카르복실기; 히드록시기 또는 옥소기로 임의 치환된 헤테로아릴기(여기서, 헤테로아릴기는 이속사졸릴기, 옥사디아졸릴기 및 테트라졸릴기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임); 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 아미노술포닐아미노카르보닐기; 및 알킬술포닐아미노카르보닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 임의 치환된 알콕시기,
(9) 카르복실기로 임의 치환된 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 아미노기, 또는
(10) 카르바모일기이고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 알킬기, 할로알킬기 및 할로알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 기이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 상기 일반식 [I]로 나타내는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 여기서, 고리 A는 할로겐 원자, 알킬기, 할로알킬기, 시클로알킬기, 알콕시기, 할로알콕시기 및 알킬렌옥시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 페닐기이고;
R1은
(1) 할로겐 원자, 히드록시기, 옥소기, 시아노기, 알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기 및 알킬렌옥시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 3~7원 모노시클릭 시클로알킬기,
(2) 히드록시기로 임의 치환된 아다만틸기, 또는
(3) 알킬기, 히드록시알킬기, 할로알킬기, 알카노일기 및 알킬술포닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭기
(여기서, 지방족 헤테로시클릭기는 테트라히드로푸라닐기, 테트라히드로피라닐기 및 피페리디닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임)이고;
R2는 할로겐 원자 또는 알콕시기이고;
R3 및 R4는 서로 말단에서 결합하고, 이들이 결합하는 질소 원자와 함께, 식 [II]로 나타내는 기를 형성하고,
여기서, 고리 B는 피롤리디닐기이고, R5 및 R6는 각각, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 알킬기, 할로알킬기, 시아노알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시알킬기, 카르복실기, 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 카르바모일기, 및 알콕시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 기이고;
고리 C는 페닐기고;
R7은
(1) 카르복실기로 임의 치환된 알킬기,
(2) 카르복실기로 임의 치환된 알케닐기,
(3) 카르복실기로 임의 치환된 3~7원 모노시클릭 시클로알킬기,
(4) 카르복실기로 임의 치환된 3~7원 모노시클릭 시클로알케닐기,
(5) 카르복실기로 임의 치환된 페닐기,
(6) 카르복실기, 또는 카르복실기로 임의 치환된 알킬기로 임의 치환된 헤테로아릴기
(여기서, 헤테로아릴기는 옥사졸릴기 및 피라졸릴기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임),
(7) 히드록시기; 옥소기; 시아노기; 카르복실기로 임의 치환된 알킬기; 알콕시기; 알카노일기; 카르복실기; 알콕시카르보닐기; 알킬기(알킬기는 히드록시기, 알콕시기 또는 카르복실기로 임의 치환됨) 및 히드록시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 카르바모일기; 알킬술포닐아미노카르보닐기; 카르복실기로 임의 치환된 피롤리디닐카르보닐기; 알킬기, 알카노일기 및 알킬술포닐기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 아미노기; 1 또는 2개의 옥소기(들)로 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭기(여기서, 지방족 헤테로시클릭기는 피롤리디닐기 및 이소티아졸리디닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임); 알킬술포닐기; 테트라졸릴기; 및 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 아미노술포닐기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭기
(여기서, 지방족 헤테로시클릭기는 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 피페라지닐기 및 3-아자비시클로[3.1.0]헥실기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임),
(8) 시아노기; 카르복실기; 히드록시기 또는 옥소기로 임의 치환된 헤테로아릴기(여기서, 헤테로아릴기는 이속사졸릴기, 옥사디아졸릴기 및 테트라졸릴기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임); 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 아미노술포닐아미노카르보닐기; 및 알킬술포닐아미노카르보닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 임의 치환된 알콕시기,
(9) 카르복실기로 임의 치환된 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 아미노기, 또는
(10) 카르바모일기이고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 알킬기, 할로알킬기 및 할로알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 기이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 상기 일반식 [I]로 나타내는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 여기서, 고리 A는 할로겐 원자, 알킬기, 할로알킬기, 시클로알킬기, 알콕시기, 할로알콕시기 및 알킬렌옥시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 페닐기이고;
R1은 할로겐 원자, 히드록시기, 옥소기, 시아노기, 알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기 및 알킬렌옥시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 3~7원 모노시클릭 시클로알킬기이고;
R2는 할로겐 원자 또는 알콕시기고;
R3 및 R4는 서로 말단에서 결합하고, 이들이 결합하는 질소 원자와 함께, 식 [II]로 나타내는 기를 형성하고,
여기서, 고리 B는 피롤리디닐기이고, R5 및 R6는 각각, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 알킬기, 할로알킬기, 시아노알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시알킬기, 카르복실기, 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 카르바모일기, 및 알콕시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 기이고;
고리 C는 페닐기이고;
R7은
(1) 카르복실기로 임의 치환된 알킬기,
(2) 카르복실기로 임의 치환된 알케닐기,
(3) 카르복실기로 임의 치환된 3~7원 모노시클릭 시클로알킬기,
(4) 카르복실기로 임의 치환된 3~7원 모노시클릭 시클로알케닐기,
(5) 카르복실기로 임의 치환된 페닐기,
(6) 카르복실기, 또는 카르복실기로 임의 치환된 알킬기로 임의 치환된 헤테로아릴기
(여기서, 헤테로아릴기는 옥사졸릴기 및 피라졸릴기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임),
(7) 히드록시기; 옥소기; 시아노기; 카르복실기로 임의 치환된 알킬기; 알콕시기; 알카노일기; 카르복실기; 알콕시카르보닐기; 알킬기(알킬기는 히드록시기, 알콕시기 또는 카르복실기로 임의 치환됨) 및 히드록시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의 치환된 카르바모일기; 알킬술포닐아미노카르보닐기; 카르복실기로 임의 치환된 피롤리디닐카르보닐기; 알킬기, 알카노일기 및 알킬술포닐기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 아미노기; 1 또는 2개의 옥소기(들)로 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭기(여기서, 지방족 헤테로시클릭기는 피롤리디닐기 및 이소티아졸리디닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임); 알킬술포닐기; 테트라졸릴기; 및 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 아미노술포닐기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭기
(여기서, 지방족 헤테로시클릭기는 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 피페라지닐기 및 3-아자비시클로[3.1.0]헥실기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임),
(8) 시아노기; 카르복실기; 히드록시기 또는 옥소기로 임의 치환된 헤테로아릴기(여기서, 헤테로아릴기는 이속사졸릴기, 옥사디아졸릴기 및 테트라졸릴기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임); 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 아미노술포닐아미노카르보닐기; 및 알킬술포닐아미노카르보닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 임의 치환된 알콕시기,
(9) 카르복실기로 임의 치환된 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 아미노기, 또는
(10) 카르바모일기이고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 알킬기, 할로알킬기 및 할로알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 기이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 상기 일반식 [I]로 나타내는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 여기서, 고리 A는 할로겐 원자, 알킬기, 할로알킬기, 시클로알킬기, 알콕시기, 할로알콕시기 및 알킬렌옥시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 페닐기이고;
R1은 할로겐 원자, 히드록시기, 옥소기, 시아노기, 알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기 및 알킬렌옥시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 3~7원 모노시클릭 시클로알킬기이고;
R2는 할로겐 원자 또는 알콕시기고;
R3 및 R4는 서로 말단에서 결합하고, 이들이 결합하는 질소 원자와 함께, 식 [II]로 나타내는 기를 형성하고,
여기서, 고리 B는 피롤리디닐기이고, R5 및 R6는 각각, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 알킬기, 할로알킬기, 시아노알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시알킬기, 카르복실기, 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 카르바모일기, 및 알콕시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 기이고;
고리 C는 페닐기이고;
R7은 히드록시기; 옥소기; 시아노기; 카르복실기로 임의 치환된 알킬기; 알콕시기; 알카노일기; 카르복실기; 알콕시카르보닐기; 알킬기(알킬기는 히드록시기, 알콕시기 또는 카르복실기로 임의 치환됨) 및 히드록시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 카르바모일기; 알킬술포닐아미노카르보닐기; 카르복실기로 임의 치환된 피롤리디닐카르보닐기; 알킬기, 알카노일기 및 알킬술포닐기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 아미노기; 1 또는 2개의 옥소기(들)로 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭기(여기서, 지방족 헤테로시클릭기는 피롤리디닐기 및 이소티아졸리디닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임); 알킬술포닐기; 테트라졸릴기; 및 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 아미노술포닐기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭기
(여기서, 지방족 헤테로시클릭기는 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 피페라지닐기 및 3-아자비시클로[3.1.0]헥실기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임)이고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 알킬기, 할로알킬기 및 할로알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 기이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 상기 일반식 [I]로 나타내는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 여기서, 고리 A는 할로겐 원자, 알킬기, 할로알킬기, 시클로알킬기, 알콕시기, 할로알콕시기 및 알킬렌옥시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 페닐기, 또는 할로겐 원자 및 알콕시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 피리디닐기이고;
R1은
(1) 할로겐 원자; 히드록시기; 3~7원 모노시클릭 시클로알킬기; 알콕시기; 테트라히드로피라닐기; 할로겐 원자, 알킬기, 할로알킬기 및 알콕시알킬기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭 카르보닐기(여기서, 지방족 헤테로시클릭 고리는 피롤리디닐, 피페리디닐, 및 모르폴리닐로 이루어지는 군에서 선택되는 기임); 피롤리디닐술포닐기; 및 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 카르바모일기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 알킬기,
(2) 할로겐 원자, 히드록시기, 옥소기, 시아노기, 알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기 및 알킬렌옥시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 3~7원 모노시클릭 시클로알킬기,
(3) 히드록시기로 임의 치환된 아다만틸기,
(4) 알킬기, 히드록시알킬기, 할로알킬기, 알카노일기 및 알킬술포닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭기
(여기서, 지방족 헤테로시클릭기는 테트라히드로푸라닐기, 테트라히드로피라닐기 및 피페리디닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임),
(5) 인다닐기,
(6) 시아노기, 알킬기, 알콕시기 및 카르바모일기로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 임의 치환된 헤테로아릴기
(여기서, 헤테로아릴기는 피리다지닐기, 피리디닐기 및 피리미디닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임),
(7) 카르바모일기, 또는
(8) 모노-알킬 카르바모일기이고;
R2는 할로겐 원자, C1-3 알킬기 또는 알콕시기이고;
R3 및 R4는 서로 말단에서 결합하고, 이들이 결합하는 질소 원자와 함께, 식 [II]로 나타내는 기를 형성하고,
여기서, 고리 B는 아제티디닐기, 테트라히드로피리디닐기, 피페라지닐기, 호모피페라지닐기 및 옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤릴기로 이루어지는 군에서 선택되는 기이고, R5 및 R6는 모두 수소 원자를 나타내거나,
고리 B는 피페리디닐기이고, R5 및 R6는 각각, 수소 원자, 시아노기 및 알콕시알킬기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 기이거나,
고리 B는 피롤리디닐기이고, R5 및 R6는 각각, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 알킬기, 할로알킬기, 시아노알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시알킬기, 카르복실기, 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 카르바모일기, 및 알콕시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 기이고;
고리 C는 페닐기 또는 피리디닐기이고;
R7은
(1) 카르복실기로 치환된 알킬기,
(2) 카르복실기로 치환된 알케닐기,
(3) 카르복실기로 치환된 3~7원 모노시클릭 시클로알킬기,
(4) 카르복실기로 치환된 3~7원 모노시클릭 시클로알케닐기,
(5) 카르복실기로 치환된 페닐기,
(6) 카르복실기, 또는 카르복실기로 치환된 알킬기로 치환된 헤테로아릴기
(여기서, 헤테로아릴기는 옥사졸릴기 및 피라졸릴기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임),
(7) 카르복실기로 치환된 알킬기, 및 카르복실기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 치환된 지방족 헤테로시클릭기
(여기서, 지방족 헤테로시클릭기는 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 피페라지닐기 및 3-아자비시클로[3.1.0]헥실기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임), 또는
(8) 카르복실기로 치환된 알콕시기이고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 알킬기, 할로알킬기 및 할로알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 기이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 상기 일반식 [I]로 나타내는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 여기서, 고리 A는 할로겐 원자, 알킬기, 할로알킬기, 시클로알킬기, 알콕시기, 할로알콕시기 및 알킬렌옥시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 페닐기이고;
R1은 할로겐 원자, 히드록시기, 옥소기, 시아노기, 알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기 및 알킬렌옥시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 3~7원 모노시클릭 시클로알킬기이고;
R2는 할로겐 원자 또는 알콕시기이고;
R3 및 R4는 서로 말단에서 결합하고, 이들이 결합하는 질소 원자와 함께, 식 [II]로 나타내는 기를 형성하고,
여기서, 고리 B는 피롤리디닐기이고, R5 및 R6는 각각, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 알킬기, 할로알킬기, 시아노알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시알킬기, 카르복실기, 1 또는 2개의 알킬기(들)로 임의 치환된 카르바모일기, 및 알콕시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 기이고;
고리 C는 페닐기이고;
R7은 카르복실기로 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭기
(여기서, 지방족 헤테로시클릭기는 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 피페라지닐기 및 3-아자비시클로[3.1.0]헥실기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임)이고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 알킬기, 할로알킬기 및 할로알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 기이다.
또 다른 바람직한 구현예로서, 본 발명은 상기 일반식 [I]로 나타내는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 여기서, 고리 A는 알콕시기로 임의 치환된 페닐기이고;
R1은 알킬기; 지방족 헤테로시클릭기(여기서, 지방족 헤테로시클릭기는 테트라히드로푸라닐기, 테트라히드로피라닐기 및 피페리디닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임); 알콕시기 및 시아노기로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 임의 치환된 3~7원 모노시클릭 시클로알킬기; 또는 알킬기로 임의 치환된 헤테로아릴기(여기서, 헤테로아릴기는 피리다지닐기, 피리디닐기 및 피리미디닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임)이고;
R2는 할로겐 원자 또는 알콕시기고;
R3 및 R4는 서로 말단에서 결합하고, 이들이 결합하는 질소 원자와 함께, 식 [II]로 나타내는 기를 형성하고:
[화학식 7]
여기서, 고리 B는 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 테트라히드로피리디닐기 및 피페라지닐기로 이루어지는 군에서 선택되고, R5 및 R6는 수소 원자이거나,
고리 B는 피롤리디닐기이고, R5는 알콕시알킬기이고, R6는 수소 원자 또는 할로겐 원자이고;
고리 C는 페닐기이고;
R7은 카르복실기로 치환된 지방족 헤테로시클릭기(여기서, 지방족 헤테로시클릭기는 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 피페라지닐기 및 3-아자비시클로[3.1.0]헥실기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임)이고;
R8은 할로겐 원자 또는 할로알킬기이고;
R9는 수소 원자이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 상기 일반식 [I]로 나타내는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 여기서, 고리 A는 알콕시기로 임의 치환된 페닐기이고;
R1은 테트라히드로피라닐기; 또는 알콕시기 및 시아노기로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 임의 치환된 5~6원 모노시클릭 시클로알킬기이고;
R2는 할로겐 원자 또는 알콕시기이고;
R3 및 R4는 서로 말단에서 결합하고, 이들이 결합하는 질소 원자와 함께, 식 [II]로 나타내는 기를 형성하고:
[화학식 8]
여기서, 고리 B는 피롤리디닐기이고, R5는 알콕시알킬기이고, R6는 수소 원자 또는 할로겐 원자이고;
고리 C는 페닐기이고;
R7은 카르복실기로 치환된 피페리디닐기이고;
R8은 할로겐 원자 또는 할로알킬기이고;
R9는 수소 원자이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 상기 일반식 [I] 로 나타내는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 여기서, 고리 A는 알콕시기로 임의 치환된 페닐기이고;
R1은 알콕시기 및 시아노기로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 임의 치환된 5~6원 모노시클릭 시클로알킬기이고;
R2는 할로겐 원자 또는 알콕시기이고;
R3 및 R4는 서로 말단에서 결합하고, 이들이 결합하는 질소 원자와 함께, 식 [II]로 나타내는 기를 형성하고:
[화학식 9]
여기서, 고리 B는 피롤리디닐기이고, R5는 알콕시알킬기이고, R6은 수소 원자 또는 할로겐 원자이고;
고리 C는 페닐기이고;
R7은 카르복실기로 치환된 피페리디닐기이고;
R8은 할로겐 원자 또는 할로알킬기이고;
R9는 수소 원자이다.
본 발명의 화합물 [I] 중에서, R3 및 R4가 서로 말단에서 결합하고, 이들이 결합하는 질소 원자와 함께, 식 [II]로 나타내는 기를 형성하는 화합물이 바람직하다. 여기서, 화합물 [I]에 있어서의 다른 치환기의 정의는, 본 명세서에 기재되는 본 발명의 어느 하나의 구현예에서 사용하는 정의와 동일하다.
또, 본 발명의 화합물 [I] 중에서, R1이 할로겐 원자, 히드록시기, 옥소기, 시아노기, 알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기 및 알킬렌옥시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 3~7원 모노시클릭 시클로알킬기인 화합물이 바람직하다.
게다가 R3 및 R4가 서로 말단에서 결합하고, 이들이 결합하는 질소 원자와 함께, 식[II]로 나타나는 기를 형성하며, 고리 B가 피롤리디닐기이고, 고리 C가 페닐기인 화합물이 보다 바람직하다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공할 수 있다:
1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-1-(트랜스-4-에톡시시클로헥실)-3-메톡시-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-5-(에톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복실산;
1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)-1-(2-메틸피리딘-4-일)피롤리딘-3-일]카르보닐}-5-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복실산;
1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)-1-(2-메틸피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일]카르보닐}-5-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복실산;
1-{5-플루오로-2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-3-플루오로-1-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-5-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]페닐}피페리딘-4-카르복실산;
1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-1-(트랜스-4-에톡시시클로헥실)-3-메톡시-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-5-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복실산;
1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-1-(트랜스-4-시아노시클로헥실)-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-5-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복실산;
1-{2-[(3S,4S)-1-{[(3R,4R)-1-(트랜스-4-에톡시시클로헥실)-3-메톡시-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-플루오로-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복실산;
1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-(트랜스-4-에톡시시클로헥실)-3-메톡시-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복실산;
1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-1-시클로헥실-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-5-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복실산;
1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)-1-(테트라히드로-2H-피란4-일)피롤리딘-3-일]카르보닐}-5-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복실산;
1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-3-플루오로-1-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-5-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복실산;
1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-1-시클로펜틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-5-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복실산;
1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)-1-(2-메틸피리딘-4-일)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복실산;
1-{2-[(3S,4S)-4-플루오로-1-{[(3R,4R)-3-플루오로-1-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복실산;
1-{5-클로로-2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-3-플루오로-1-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]페닐}피페리딘-4-카르복실산;
1-{2-[(3S,4R)-4-(시아노메틸)-1-{[(3R,4R)-1-시클로펜틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복실산;
1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-3-플루오로-1-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복실산;
1-[2-(1-{[(3R,4R)-3-플루오로-1-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}피페리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-4-카르복실산;
1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-시클로펜틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복실산; 및
1-{2-[(3S)-1-{[(3R,4R)-3-플루오로-1-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복실산.
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공할 수 있다:
1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-1-(트랜스-4-에톡시시클로헥실)-3-메톡시-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-5-(에톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복실산;
1-{5-플루오로-2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-3-플루오로-1-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-5-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]페닐}피페리딘-4-카르복실산;
1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-1-(트랜스-4-에톡시시클로헥실)-3-메톡시-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-5-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복실산;
1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-1-(트랜스-4-시아노시클로헥실)-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-5-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복실산;
1-{2-[(3S,4S)-1-{[(3R,4R)-1-(트랜스-4-에톡시시클로헥실)-3-메톡시-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-플루오로-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복실산;
1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-(트랜스-4-에톡시시클로헥실)-3-메톡시-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복실산;
1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-1-시클로헥실-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-5-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복실산;
1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-3-플루오로-1-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-5-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복실산;
1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-1-시클로펜틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-5-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복실산;
1-{2-[(3S,4S)-4-플루오로-1-{[(3R,4R)-3-플루오로-1-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복실산;
1-{5-클로로-2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-3-플루오로-1-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]페닐}피페리딘-4-카르복실산;
1-{2-[(3S,4R)-4-(시아노메틸)-1-{[(3R,4R)-1-시클로펜틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복실산;
1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-3-플루오로-1-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복실산;
1-[2-(1-{[(3R,4R)-3-플루오로-1-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}피페리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-4-카르복실산;
1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-시클로펜틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복실산; 및
1-{2-[(3S)-1-{[(3R,4R)-3-플루오로-1-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복실산.
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공할 수 있다:
1-{5-플루오로-2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-3-플루오로-1-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-5-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]페닐}피페리딘-4-카르복실산;
1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-1-(트랜스-4-에톡시시클로헥실)-3-메톡시-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-5-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복실산;
1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-3-플루오로-1-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-5-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복실산;
1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-1-시클로펜틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-5-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복실산;
1-{2-[(3S,4S)-4-플루오로-1-{[(3R,4R)-3-플루오로-1-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복실산;
1-{5-클로로-2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-3-플루오로-1-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]페닐}피페리딘-4-카르복실산;
1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-3-플루오로-1-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복실산; 및
1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-시클로펜틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복실산.
본 발명의 화합물 [I]이 분자 내에 비대칭 탄소 원자를 갖는 경우, 비대칭 탄소 원자를 기반으로 하는 복수의 입체이성질체(즉, 부분입체이성질체 또는 광학 이성질체)로서 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 입체이성질체 중 어느 하나 또는 그 혼합물을 모두 포함한다. 본 발명의 화합물 [I]이 복수의 입체이성질체의 혼합물인 것을 나타내기 위해, 이하의 파선으로 나타나는 결합을 사용하여 화합물 [I]을 나타낼 수 있다.
[화학식 10]
본 발명의 화합물 [I]은 또한, 기하 이성질체로서 시스-및 트랜스-이성질체를 포함할 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물 [I]이 분자 내에 축 키랄성을 갖는 경우, 축 키랄성을 기반으로 하여 이성질체를 포함할 수 있다. 본 발명은 이러한 이성질체 중 어느 하나 및 그 혼합물을 모두 포함한다.
본 발명의 화합물 [I]은 동위원소(예를 들어, 3H, 13C, 14C, 15N, 18F, 32P, 35S 및 125I) 등으로 표지된 화합물. 및 중수소화 생성물을 포함한다.
본 발명의 화합물 [I] 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 우수한 MC1R 아고니스트 활성을 갖는다. 본 발명의 표적 화합물 및 이를 유효 성분으로서 포함하는 약학 조성물은, MC1R의 아고니스트 활성을 통해 질환의 용태 개선이 전망되는 여러 자가면역 질환, 염증 관련 질환 및 섬유화 관련 질환의 치료 또는 예방을 위해 유용하다. 이러한 질환의 예는 류마티스 관절염, 통풍성 관절염, 골 관절증, 염증성 장질환, 전신 경화증, 건선, 섬유증, 프로토포르피린증(예를 들어, 적혈구형성 프로토포르피린증), 전신성 홍반성 낭창, 흑색종, 피부암, 백반증, 탈모, 통증, 허혈/재관류 상해, 뇌 염증성 질환, 간염, 패혈증/패혈증성 쇼크, 신장염, 이식, HIV 질환 악화, 혈관염, 포도막염, 망막 색소 변성증, 노인성 황반 변성, 미생물 감염, 셀리악병, 네프로제 증후군 및 흑색종 침윤을 포함한다.
특히, 본 발명의 표적 화합물 및 이를 유효 성분으로서 포함하는 약학 조성물은, 전신 경화증, 건선, 프로토포르피린증, 흑색종, 피부암, 백반증, 탈모, 망막 색소 변성증, 노인성 황반 변성, 네프로제 증후군 등의 치료 또는 예방을 위해 유용하다. 본 발명의 표적 화합물 및 이를 유효 성분으로서 포함하는 약학 조성물은 특히, 전신 경화증, 프로토포르피린증, 흑색종, 백반증, 망막 색소 변성증, 노인성 황반 변성, 네프로제 증후군 등의 치료 또는 예방을 위해 유용하다.
본 발명의 화합물 [I] 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은, 상기와 같이, MC1R에 대한 우수한 아고니스트 활성을 가지며, 하기 기재한 실험예 1에 기재한 검정 방법에 따라 인간 MC1R에 대한 아고니스트 활성 검사 결과, EC50 값이 모두 1000 nM 이하였다. 또한, 본 발명의 화합물 [I] 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은, 블레오마이신-유도 염증 모델(Arthritis and Rheumatology, 2009; 60: p. 592-603에 기재된 방법에 따름)에서도 약효가 발견되었다. 추가적으로, 본 발명의 화합물 [I]은 MC1R 에 대해 높은 선택성을 갖는 화합물을 포함한다. 예를 들어, 본원 실시예 147에 기재된 화합물(화학명: 1-{5-플루오로-2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-3-플루오로-1-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-5-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]페닐}피페리딘-4-카르복실산 디히드로클로라이드)는, 인간 MC1R 아고니스트 활성에 있어서의 EC50 값(1.7 nM) 대 인간 MC4R 아고니스트 활성에 있어서의 EC50 값(341 nM)의 비가 약 1:200이며, 따라서 MC1R 에 대해 높은 선택성을 갖는 화합물 중 하나이다.
본 발명의 화합물 [I]은 유리 형태 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 약학적 용도에 사용될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염의 예는, 히드로클로라이드, 술페이트, 포스페이트 및 히드로브로메이트와 같은 무기산 염; 및 아세테이트, 푸마레이트, 옥살레이트, 시트레이트, 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트, 토실레이트 및 말레에이트와 같은 유기산 염을 포함한다.
본 발명의 화합물 [I] 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은, 그의 분자내 염 또는 부가물, 그의 용매화물 또는 수화물, 그의 공결정 등을 모두 포함한다.
본 발명의 식 [I]의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 중 1종 이상은 환자에게 직접 투여될 수 있으나; 바람직하게는, 본 발명의 식 [I]의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염과 약학적 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 혼합할 수 있으며, 당업자에게 널리 공지되어 있는 형태의 약학 제제로서 제공될 수 있다.
약학적 및 약학적으로 허용가능한 첨가제로서는, 의약의 제조에 일반적으로 사용되는 적절한 부형제, 붕괴제, 결합제, 윤활제, 코팅제, 색소, 희석제, 기제 및 등장화제 등을 사용할 수 있다.
그리고, 본 발명의 화합물은 상기 서술한 첨가제와 함께 적절한 투여 형태(예를 들어 분말, 주사, 정제, 캡슐 또는 국소 제제)로 제조된 후, 투여 형태에 따른 적절한 투여 방법(예를 들어 정맥내 투여, 경구투여, 경피투여 또는 국소 투여)을 사용하여 환자(사람 또는 동물)에게 투여할 수 있다.
투여량은 연령, 체중, 일반적 건강 상태, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 방법, 배설 속도, 약물의 조합, 및 적용 동안 치료 하 환자의 병상의 중증도에 따라, 이들 또는 기타 요인을 고려해 결정할 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 저독성이고 안전하게 사용할 수 있다. 그의 1 일 투여량은 환자 상태나 체중, 화합물의 종류, 또는 투여 경로에 따라 가변적일 수 있다. 예를 들어 비경구 투여의 경우, 본 발명의 화합물은 바람직하게는 피하, 정맥내, 근육내 또는 직장내에, 약 0.0001 내지 1000 mg/인/일, 바람직하게는 약 0.001 내지 1000 mg/인/일, 특히 바람직하게는 0.01 내지 500 mg/인/일의 용량으로 투여되며, 경구 투여의 경우, 본 발명의 화합물은 바람직하게는 약 0.0001 내지 1000 mg/인/일, 보다 바람직하게는 0.01 내지 500 mg/인/일의 용량으로 투여된다.
본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 예를 들어 이하와 같이 제조될 수 있다. 본 명세서에 있어서 사용되는 각각의 약어는 각각 하기를 의미한다는 것에 주의한다.
Me: 메틸
Et: 에틸
합성법 A-1
[화학식 11]
본 발명의 표적 화합물 [I] 중에서, R1이 임의 치환된 알킬기, 임의 치환된 시클로알킬기, 또는 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭기인 일반식 [Ia](식 중, R11은 임의 치환된 알킬기, 임의 치환된 시클로알킬기, 또는 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭기를 나타내고, 기타 기호는 상기 기재한 것들과 동일한 의미를 가짐)로 나타내는 화합물은, 예를 들어 이하와 같이 제조할 수 있다.
일반식 [a](식 중, 기호는 상기 기재한 것들과 동일한 의미를 가짐)로 나타내는 화합물 또는 그의 염을, 일반식 [b](식 중, Ra1은 임의 치환된 알킬기를 나타냄)로 나타내는 화합물 또는 그의 카르보닐 등가물, 또는 일반식 [c](식 중, Ra2 및 Ra3은 각각 독립적으로 임의 치환된 알킬기를 나타내거나, Ra2 및 Ra3은 서로 말단에서 결합하고, 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께, 임의 치환된 시클로알킬기 또는 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭기를 형성함)로 나타내는 화합물 또는 그의 카르보닐 등가물과 환원적 아미노화 반응 처리하고, 원하는 바에 따라 생성물을 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 변환함으로써, 표적 화합물 [Ia] 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 얻을 수 있다.
카르보닐 등가물로서는, 예를 들어 케탈일 수 있으며 구체적으로는 알콕시-트리알킬실릴옥시-케탈 등일 수 있다. 바람직하게는 화합물 [c]의 카르보닐 등가물은 예를 들어 1-에틸옥시-1-(트리메틸실릴옥시)시클로프로판일 수 있다.
화합물 [a]의 염으로서는, 염산 등의 무기산과의 염 또는 아세트산 등의 카르복실산과의 염을 사용할 수 있다.
화합물 [a] 또는 그의 염과 화합물 [b], 화합물 [c], 또는 그의 카르보닐 등가물과의 환원적 아미노화 반응은 통상적인 방법에 따라, 적절한 용매 중, 예를 들어 환원제와 산의 존재 하 실시할 수 있다. 용매는 본 반응을 저해하지 않는 임의의 것일 수 있으며, 이러한 용매의 예는 메틸렌 클로라이드와 같은 할로겐화 지방족 탄화수소, 메탄올과 같은 알코올, 테트라히드로푸란과 같은 에테르, 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소, 및 그의 혼합물을 포함한다. 환원제의 예는, 수소화 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드, 나트륨 보로히드라이드 뿐 아니라 수소 및 팔라듐 촉매(예를 들어, 활성탄에 지지된 팔라듐 촉매)를 포함한다. 예를 들어 산은 아세트산일 수 있다. 화합물 [b], 화합물 [c], 또는 그의 카르보닐 등가물의 사용량은, 화합물 [a]에 대해 0.1~10 당량, 바람직하게는 1~5 당량일 수 있다. 환원제의 사용량은, 화합물 [a]에 대해 1~10 당량, 바람직하게는 1~3 당량일 수 있다. 산의 사용량은, 화합물 [a]에 대해 1~10 당량, 바람직하게는 1~3 당량일 수 있다. 본 반응은 -10~100℃, 바람직하게는 10~50℃에서 실시할 수 있다.
합성법 A-2
[화학식 12]
표적 화합물 [I] 중에서, R1이 임의 치환된 알킬기인 일반식 [Ib](식 중, R12는 임의 치환된 알킬기를 나타내고, 기타 기호는 상기 기재한 것들과 동일한 의미를 가짐)로 나타내는 화합물은, 예를 들어 이하와 같이 제조할 수 있다.
화합물 [a] 또는 그의 염과 일반식 [d](식 중, Ra4는 임의 치환된 알킬기를 나타내고, X1은 이탈기를 나타냄)로 나타내는 화합물을 반응시키고, 원하는 바에 따라 생성물을 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 변환함으로써, 표적 화합물 [Ib]를 얻을 수 있다.
대안적으로, 화합물 [a] 또는 그의 염과 일반식 [e](식 중, Ra5는 전자 회수기(예를 들어, 알콕시카르보닐기, 시아노기 또는 술포닐기)를 나타냄)로 나타내는 화합물을 마이클 부가 반응 처리하고, 원하는 바에 따라 생성물을 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 변환함으로써, 화합물 [Ib] 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 얻을 수 있다.
X1로 나타내는 이탈기의 예로서는, 할로겐 원자(예를 들어 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자), 메틸술포닐옥시기 및 p-톨루엔술포닐옥시기를 포함한다. 특히, 할로겐 원자가 적합하다.
화합물 [a] 또는 그의 염과 화합물 [d]의 반응은 예를 들어 적절한 용매 중, 염기의 존재 하에 실시할 수 있다. 용매는 본 반응을 저해하지 않는 임의의 것일 수 있으며, 이러한 용매의 예는 아세토니트릴과 같은 니트릴, 메틸렌 클로라이드와 같은 할로겐화 지방족 탄화수소, 테트라히드로푸란과 같은 에테르, 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소, N,N-디메틸포름아미드와 같은 아미드, 디메틸술폭시드, 및 그의 혼합물을 포함한다. 염기의 예로서는, 디이소프로필에틸아민과 같은 아민 및 탄산칼륨과 같은 알칼리 금속 카르보네이트를 포함한다. 본 반응에 있어서, 반응을 촉진시키기 위해 반응 보조제를 첨가할 수 있다. 반응 보조제의 예로서는, 요오드화 나트륨 및 요오드화 칼륨과 같은 무기 염을 포함한다. 화합물 [d]의 사용량은, 화합물 [a]에 대해 0.1~10 당량, 바람직하게는 0.8~2 당량일 수 있다. 염기의 사용량은, 화합물 [a]에 대해 1~10 당량, 바람직하게는 1~3 당량일 수 있다. 반응 보조제의 사용량은, 화합물 [a]에 대해 0.01~10 당량, 바람직하게는 0.1~1 당량일 수 있다. 본 반응은 0~150℃, 바람직하게는 20~100℃에서 실시할 수 있다.
화합물 [a] 또는 그의 염과 화합물 [e]의 마이클 부가 반응은 통상적인 방법에 따라, 적절한 용매 중, 예를 들어 염기의 존재 하에 실시할 수 있다. 용매는 본 반응을 저해하지 않는 임의의 것일 수 있고, 이러한 용매의 예는 에탄올과 같은 알코올, 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소, 테트라히드로푸란과 같은 에테르, 메틸렌 클로라이드와 같은 할로겐화 지방족 탄화수소, N,N-디메틸포름아미드와 같은 아미드, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴과 같은 니트릴, 또는 그의 혼합물을 포함한다. 염기의 예로서는, 트리에틸아민과 같은 아민, 탄산칼륨과 같은 알칼리 금속 카르보네이트를 포함한다. 화합물 [e]의 사용량은, 화합물 [a]에 대해 1~10 당량, 바람직하게는 1~3 당량일 수 있다. 염기의 사용량은, 화합물 [a]에 대해 1~10 당량, 바람직하게는 1~3 당량일 수 있다. 본 반응은, 0~150℃, 바람직하게는 20~100℃에서 실시할 수 있다.
합성법 A-3
[화학식 13]
표적 화합물 [I] 중에서, R1이 임의 치환된 아릴기 또는 임의 치환된 헤테로아릴기인 일반식 [Ic](식 중, R13은 임의 치환된 아릴기 또는 임의 치환된 헤테로아릴기를 나타내고, 기타 기호는 상기 기재한 것들과 동일한 의미를 가짐)로 나타내는 화합물은 예를 들어 이하와 같이 제조할 수 있다.
화합물 [a] 또는 그의 염과 일반식 [f](식 중, X2는 이탈기를 나타내고, 기타 기호는 상기 기재한 바와 동일한 의미를 가짐)로 나타내는 화합물을 커플링 반응 처리하고, 원하는 바에 따라 생성물을 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 변환함으로써, 표적 화합물 [Ic] 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 얻을 수 있다.
X2로 나타내는 이탈기의 예로서는, 할로겐 원자(예를 들어 불소 원자, 염소 원자 및 브롬 원자) 및 트리플루오로메틸술포닐옥시기를 포함한다. 특히, 할로겐 원자가 적합하다.
화합물 [a] 또는 그의 염과 화합물 [f]의 커플링 반응은 통상적인 방법에 따라, 적절한 용매 중, 예를 들어 염기의 존재 하, 및 추가적으로는 원하는 바에 따라 팔라듐 촉매의 존재 하에 실시할 수 있다. 용매는 본 반응을 저해하지 않는 임의의 것일 수 있고, 이러한 용매의 예는 1,4-디옥산 및 테트라히드로푸란과 같은 에테르, N,N-디메틸포름아미드와 같은 아미드, 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소, t-부탄올과 같은 알코올, 및 그의 혼합물을 포함한다. 팔라듐 촉매의 예로서는, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 팔라듐 아세테이트, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 염화 팔라듐 및 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 디클로로메탄 부가물을 포함한다. 염기의 예로서는, t-부톡시나트륨, t-부톡시칼륨, 탄산 세슘, 인산삼칼륨 및 디이소프로필에틸아민을 포함한다. 본 반응에 있어서, 반응을 촉진하기 위해 리간드를 첨가할 수 있다. 리간드의 예로서는, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸, 2-디-t-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐, 2-디시클로헥실-포스피노-2',6'-디메톡시비페닐, 2-디-t-부틸포스피노-3,4,5,6-테트라메틸-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐, 및 1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센을 포함한다. 화합물 [f]의 사용량은, 화합물 [a]에 대해 1~10 당량, 바람직하게는 1~3 당량일 수 있다. 팔라듐 촉매의 사용량은, 화합물 [a]에 대해 0.001~0.5 당량, 바람직하게는 0.01~0.3 당량일 수 있다. 염기의 사용량은, 화합물 [a]에 대해 1~10 당량, 바람직하게는 1~3 당량일 수 있다. 리간드의 사용량은, 화합물 [a]에 대해 0.001~0.5 당량, 바람직하게는 0.01~0.3 당량일 수 있다. 본 반응은, 0~200℃, 바람직하게는 50~150℃에서 실시할 수 있다.
합성법 A-4
[화학식 14]
표적 화합물 [I] 중에서, R1이 1 또는 2개의 알킬기로 임의 치환된 카르바모일기인 일반식 [Id](식 중, R14는 1 또는 2개의 알킬기로 임의 치환된 카르바모일기를 나타내고, 기타 기호는 상기 기재한 것들과 동일한 의미를 가짐)로 나타내는 화합물은, 예를 들어 이하와 같이 제조할 수 있다.
화합물 [a] 또는 그의 염과 일반식 [g](식 중, Ra6는 알킬기 또는 트리알킬실릴기를 나타냄) 또는 일반식 [h](식 중, Ra7 및 Ra8는 각각 독립적으로 알킬기이거나, 이들 중 하나는 알킬기를 나타내고, 다른 것은 수소 원자를 나타냄)로 나타내는 화합물을 반응시키고, 원하는 바에 따라 생성물을 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 변환함으로써, 표적 화합물 [Id] 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 얻을 수 있다.
화합물 [a] 또는 그의 염과 화합물 [g] 또는 [h]의 반응은 통상적인 방법에 따라, 적절한 용매 중, 염기의 존재 하에 실시할 수 있다. 용매는 본 반응을 저해하지 않는 임의의 것일 수 있고, 이러한 용매의 예는 메틸렌 클로라이드와 같은 할로겐화 지방족 탄화수소, 테트라히드로푸란과 같은 에테르, 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소, 및 그의 혼합물을 포함한다. 염기의 예로서는, 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민과 같은 아민, 및 탄산칼륨과 같은 알칼리 금속 카르보네이트를 포함한다. 화합물 [g] 또는 [h]의 사용량은, 화합물 [a]에 대해 0.5~30 당량, 바람직하게는 1~20 당량일 수 있다. 염기의 사용량으로서는, 화합물 [a]에 대해 1~10 당량, 바람직하게는 1~5 당량일 수 있다. 본 반응은, -20~100℃, 바람직하게는 10~50℃에서 실시할 수 있다.
합성법 B
[화학식 15]
본 발명의 표적 화합물 [I](식 중, 기호는 상기 기재한 것들과 동일한 의미를 가짐)는 예를 들어 이하와 같이 제조할 수 있다.
일반식 [i](식 중, 기호는 상기 기재한 것들과 동일한 의미를 가짐)로 나타내는 화합물, 그의 염, 또는 그의 산 염화물과 일반식 [j](식 중, 기호는 상기 기재한 것들과 동일한 의미를 가짐)로 나타내는 화합물 또는 그의 염을 축합시키고, 원하는 바에 따라 생성물을 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 변환함으로써, 표적 화합물 [I] 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제조할 수 있다.
화합물 [i] 또는 그의 염과 화합물 [j] 또는 그의 염과의 축합 반응은 통상적인 방법에 따라, 적절한 용매 중, 예를 들어 축합제의 존재 하에서 실시할 수 있다. 화합물 [i]의 염으로서는, 예를 들어 나트륨 또는 칼륨과의 염을 사용할 수 있다. 화합물 [j]의 염으로서는, 예를 들어 히드로클로라이드 또는 술페이트 등의 무기산과의 염을 사용할 수 있다. 용매는 본 반응을 저해하지 않는 임의의 것일 수 있고, 이러한 용매의 예는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 아미드, 메틸렌 클로라이드와 같은 할로겐화 지방족 탄화수소, 테트라히드로푸란과 같은 에테르, 물, 및 그의 혼합물을 포함한다. 축합제의 예로서는, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드(EDAC); o-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(HATU); 및 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드(DMT-MM)를 포함한다. 본 반응에 있어서, 반응을 촉진하기 위해 염기를 첨가할 수 있다. 염기의 예로서는, 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민과 같은 아민, 및 탄산칼륨과 같은 알칼리 금속 카르보네이트를 포함한다. 또한, 반응을 촉진하기 위해 반응 보조제를 첨가할 수 있다. 이러한 반응 보조제의 예로서는, 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAt), 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt) 및 4-디메틸아미노피리딘을 포함한다. 화합물 [j]의 사용량은, 화합물 [i]에 대해 0.1~10 당량, 바람직하게는 0.5~5 당량일 수 있다. 축합제의 사용량은, 화합물 [i]에 대해 0.5~10 당량, 바람직하게는 1~3 당량일 수 있다. 염기의 사용량은, 화합물 [i]에 대해 0~10 당량, 바람직하게는 1~5 당량일 수 있다. 반응 보조제의 사용량은, 화합물 [i]에 대해 0.5~10 당량, 바람직하게는 1~3 당량일 수 있다. 본 반응은 -10~100℃, 바람직하게는 10~80℃에서 실시할 수 있다. 화합물 [i]의 산 염화물과 화합물 [j] 또는 그의 염과의 축합 반응은 통상적인 방법에 따라, 적절한 용매 중, 염기의 존재 하에 실시할 수 있다.
화합물 [i]의 산 염화물은 통상적인 방법에 따라, 화합물 [i]를 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드 등의 관용 시약으로 처리함으로써 제조할 수 있다. 용매 및 염기로서는, 화합물 [i] 또는 그의 염과 화합물 [j] 또는 그의 염과의 축합 반응에 대해 언급한 것들을 적합하게 사용할 수 있다.
중간체 제조법 a
[화학식 16]
상기 합성법 A-1~A-4에서 사용되는 화합물 [a]는 예를 들어, 이하와 같이 제조할 수 있다.
일반식 [1](식 중, X3은 아미노-보호기를 나타내고, 기타 기호는 상기 기재한 것들과 동일한 의미를 가짐)로 나타내는 화합물과 화합물 [j]를 축합 반응 처리하여, 일반식 [2](식 중, 기호는 상기 기재한 것들과 동일한 의미를 가짐)로 나타내는 화합물을 얻는다.
얻어진 화합물 [2]의 아미노-보호기를 제거함으로써 화합물 [a]를 얻을 수 있다.
X3으로 나타내는 아미노-보호기의 예로서는, 벤질기 및 t-부톡시카르보닐기를 포함한다.
화합물 [1]과 화합물 [j]의 축합 반응은, 상기 합성법 B에 기재된 화합물 [i]와 화합물 [j]의 축합 반응에서와 같이 실시할 수 있다.
화합물 [2]의 아미노-보호기 제거 반응은 통상적인 방법에 따라 실시할 수 있다. 예를 들어 X3이 벤질기인 경우, 제거 반응을 적절한 용매 중, 수소 및 팔라듐 촉매의 존재 하에 실시할 수 있다. 용매는 본 반응을 저해하지 않는 임의의 것일 수 있고, 이러한 용매의 예는 테트라히드로푸란과 같은 에테르, 메탄올과 같은 알코올, 에틸 아세테이트와 같은 에스테르, 및 그의 혼합물을 포함한다. 팔라듐 촉매로서는, 예를 들어 활성탄에 지지된 팔라듐 촉매일 수 있다. 예를 들어 X3이 t-부톡시카르보닐기인 경우, 제거 반응을 적절한 용매 중, 산의 존재 하에 실시할 수 있다. 용매는 본 반응을 저해하지 않는 임의의 것일 수 있고, 이러한 용매의 예는 메틸렌 클로라이드와 같은 할로겐화 지방족 탄화수소, 1,4-디옥산과 같은 에테르, 및 그의 혼합물을 포함한다. 산의 예로서는, 염산 및 트리플루오로아세트산을 포함한다.
중간체 제조법 b-1
[화학식 17]
합성법 B에서 사용되는 상기 화합물 [i]는, 예를 들어 이하와 같이 제조할 수 있다.
일반식 [3](식 중, 기호는 상기 기재한 바와 동일한 의미를 가짐)으로 나타내는 화합물을 일반식 [4](식 중, X4 및 X5는 카르복실-보호기를 나타내고, 기타 기호는 상기 기재한 바와 동일한 의미를 가짐)로 나타내는 화합물과 부가 반응 처리하여, 일반식 [5](식 중, 기호는 상기 기재한 것들과 동일한 의미를 가짐)로 나타내는 화합물을 얻는다.
화합물 [5]를 환원 반응 및 폐환 반응 처리하여, 일반식 [6](식 중, 기호는 상기 기재한 것들과 동일한 의미를 가짐)으로 나타내는 화합물을 얻는다.
화합물 [6]을 환원 반응 처리하여, 일반식 [7](식 중, 기호는 상기 기재한 것들과 동일한 의미를 가짐)으로 나타내는 화합물을 얻는다.
화합물 [7]의 아미노기에 치환기 R1를 도입하여, 일반식 [8](식 중, 기호는 상기 기재한 것들과 동일한 의미를 가짐)으로 나타내는 화합물을 얻는다.
얻어진 화합물 [8]의 카르복실-보호기를 제거하여, 화합물 [i]를 얻을 수 있다.
X4 및 X5로 나타내는 카르복실-보호기는 예를 들어 알킬기일 수 있다.
화합물 [3]의 화합물 [4]와의 부가 반응은 통상적인 방법에 따라, 적절한 용매 중 실시할 수 있다. 용매는 본 반응을 저해하지 않는 임의의 것일 수 있고, 이러한 용매의 예는 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소, 메틸렌 클로라이드와 같은 할로겐화 지방족 탄화수소, 아세토니트릴과 같은 니트릴, 및 그의 혼합물을 포함한다. 본 반응에서는, 반응계 내에 키랄 촉매를 첨가함으로써 입체선택적으로 부가 반응을 실시할 수 있다. 키랄 촉매의 예로서는, 1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-[(1R,2R)-(-)-2-(디메틸아미노)시클로헥실]티오우레아; 및 6'-히드록시신코닌을 포함한다.
화합물 [5]의 환원 반응 및 폐환 반응은 통상적인 방법에 따라, 적절한 용매 중, 환원제로 처리한 후, 원하는 바에 따라 염기로 처리함으로써 실시할 수 있다. 용매의 예로서는, 메탄올과 같은 알코올, 메틸렌 클로라이드와 같은 할로겐화 지방족 탄화수소, 테트라히드로푸란과 같은 에테르, 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소, 및 그의 혼합물을 포함한다. 환원제로서는, 수소 및 팔라듐 촉매(예를 들어, 활성탄에 지지된 팔라듐 촉매 등), 또는 나트륨 보로히드라이드 및 염화 니켈을 사용할 수 있다. 본 반응에 있어서, 환원 반응을 촉진하기 위해 산을 첨가할 수 있다. 산의 예로서는, 염산 및 아세트산을 포함한다. 다음으로, 원하는 바에 따라 염기를 작용시킴으로써 폐환 반응을 실시할 수 있다. 염기는 예를 들어 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센일 수 있다.
화합물 [6]의 환원 반응은, 원하는 바에 따라 화합물 [6]을 알킬화제로 처리한 후, 적절한 용매 중, 필요에 따라 산과 함께 환원제로 생성물을 처리함으로써 실시할 수 있다. 용매는 본 반응을 저해하지 않는 임의의 것일 수 있고, 이러한 용매의 예는 메틸렌 클로라이드와 같은 할로겐화 지방족 탄화수소, 메탄올과 같은 알코올, 테트라히드로푸란과 같은 에테르, 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소, 및 그의 혼합물을 포함한다. 환원제의 예로서는, 시아노 나트륨 보로히드라이드, 나트륨 보로히드라이드 및 보란-피리딘 착물을 포함한다. 산의 예로서는, 아세트산 및 트리플루오로아세트산을 포함한다. 알킬화제의 예로서는, 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 및 메틸 트리플루오로메탄술포네이트를 포함한다.
화합물 [7]의 아미노기에 대한 치환기 (R1) 도입 반응은 예를 들어, 상기 합성법 A-1~A-4로 나타낸 화합물 [a]에서 화합물 [Ia], 화합물 [Ib], 화합물 [Ic] 및 화합물 [Id]로의 변환 반응에서와 같이 실시할 수 있다.
화합물 [i]을 제조하기 위한 화합물 [8]로부터의 카르복실-보호기의 제거 반응은 통상적인 방법에 따라, 적절한 용매 중, 예를 들어 염기와 함께 실시할 수 있다. 용매는 본 반응을 저해하지 않는 임의의 것일 수 있고, 이러한 용매의 예는 메탄올과 같은 알코올, 물, 및 그의 혼합물을 포함한다. 염기는 예를 들어 수산화 나트륨일 수 있다.
대안적으로, 본 반응은 적절한 용매 중, 산의 존재 하에 실시할 수 있다. 용매는 본 반응을 저해하지 않는 임의의 것일 수 있고, 이러한 용매의 예는 메틸렌 클로라이드와 같은 할로겐화 지방족 탄화수소, 1,4-디옥산과 같은 에테르, 및 그의 혼합물을 포함한다. 산의 예로서는, 트리플루오로아세트산 및 염산을 포함한다.
중간체 제조법 b-2
[화학식 18]
상기 합성법 B에서 사용되는 화합물 [i]에 있어서 광학 활성 화합물이 필요한 경우에는, 예를 들어 이하와 같이 제조할 수 있다.
먼저, 일반식 [9](식 중, X6는 비대칭 보조기를 나타내고, 기타 기호는 상기 기재한 것들과 동일한 의미를 가짐)로 나타내는 화합물과 일반식 [10](식 중, 기호는 상기 기재한 바와 동일한 의미를 가짐)으로 나타내는 화합물을 반응시켜, 일반식 [11](식 중, 기호는 상기 기재한 것들과 동일한 의미를 가짐)로 나타내는 화합물을 얻는다.
화합물 [11]의 비대칭 보조기를 제거함으로써, 화합물 [i]를 얻을 수 있다.
X6로 나타내는 비대칭 보조기의 예로서는, 키랄 4-벤질-2-옥사졸리디논, 키랄 4-페닐-2-옥사졸리디논 및 키랄 10,2-캄포르술탐을 포함한다.
화합물 [9]와 화합물 [10]의 반응은 적절한 용매 중, 산의 존재 하에 실시할 수 있다. 용매는 본 반응을 저해하지 않는 임의의 것일 수 있고, 이러한 용매의 예는 메틸렌 클로라이드와 같은 할로겐화 지방족 탄화수소, 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소, 아세토니트릴과 같은 니트릴, 테트라히드로푸란과 같은 에테르, 및 그의 혼합물을 포함한다. 산은 예를 들어 트리플루오로아세트산일 수 있다.
화합물 [11]의 비대칭 보조기의 제거 반응은 통상적인 방법에 따라, 적절한 용매 중, 예를 들어 물의 존재 하, 염기와 함께 실시할 수 있다. 용매는 본 반응을 저해하지 않는 임의의 것일 수 있고, 이러한 용매의 예는 테트라히드로푸란과 같은 에테르, 메탄올과 같은 알코올, 및 그의 혼합물을 포함한다. 염기의 예로서는, 수산화 나트륨 및 수산화 리튬을 포함한다.
중간체 제조법 b-3
[화학식 19]
상기 기재한 중간체 제조법 b-1에서 사용되는 화합물 [7]에 있어서 광학 활성 화합물이 필요한 경우에는, 예를 들어 이하와 같이 제조할 수도 있다.
화합물 [9]를 일반식 [12](식 중, X7은 아미노-보호기를 나타냄)로 나타내는 화합물과 반응시켜, 일반식 [13](식 중, 기호는 상기 기재한 것들과 동일한 의미를 가짐)으로 나타내는 화합물을 얻는다.
화합물 [13]은, 화합물 [13]의 아미노-보호기를 또 다른 아미노-보호기로 교환함으로써, 일반식 [14](식 중, X8은 X7과 상이한 아미노-보호기를 나타내고, 기타 기호는 상기 기재한 것들과 동일한 의미를 가짐)로 나타내는 화합물로 변환된다.
화합물 [14]의 비대칭 보조기를 제거하여, 일반식 [15](식 중, 기호는 상기 기재한 것들과 동일한 의미를 가짐)로 나타내는 화합물을 얻는다.
얻어진 화합물 [15]로부터 아미노-보호기를 제거하여, 카르복실기가 보호되는 화합물 [7]을 얻는다.
X7로 나타내는 아미노-보호기로서는, 산성 조건 하에 제거되지 않는 아미노-보호기가 바람직하고, 이는 예를 들어 벤질기이다.
X8로 나타내는 아미노-보호기로서는, 상기 기재한 X7과 상이한 아미노-보호기일 수 있으며, 특히, 산으로 제거하는 것이 가능한 기가 바람직하다. 구체예는 t-부톡시카르보닐기일 수 있다.
화합물 [9]과 화합물 [12]의 반응은, 상기 기재한 중간체 제조법 b-2에 있어서의 화합물 [9]와 화합물 [10]의 반응에서와 같이 실시할 수 있다.
화합물 [13]으로부터 화합물 [14]로의 아미노-보호기의 치환 반응은, 통상적인 방법에 따라 실시할 수 있다. 예를 들어 X7이 벤질기인 경우에는, 적절한 용매 중, 수소, 팔라듐 촉매 및 아미노-보호기의 공여체의 존재 하에 치환 반응을 실시할 수 있다. 용매는 본 반응을 저해하지 않는 임의의 것일 수 있고, 이러한 용매의 예는 테트라히드로푸란과 같은 에테르, 에탄올과 같은 알코올, 및 그의 혼합물을 포함한다. 팔라듐 촉매로서는, 예를 들어 활성탄에 지지된 팔라듐 촉매일 수 있다. 예를 들어, X8이 t-부톡시카르보닐기인 경우, 아미노-보호기의 공여체는 예를 들어 디-t-부틸 디카르보네이트일 수 있다.
화합물 [14]의 비대칭 보조기의 제거 반응은, 상기 기재한 중간체 제조법 b-2에 있어서의 화합물 [11]의 비대칭 보조기의 제거 반응에서와 같이 실시할 수 있다.
화합물 [15]의 화합물 [7]로의 변환 반응은 적절한 용매 중, 산의 존재 하에 실시할 수 있다. 용매는 예를 들어 메탄올과 같은 알코올일 수 있다. 산은 예를 들어 염산일 수 있다. 또한, 본 반응은 메탄올과 같은 알코올과 염화 티오닐을 조합하여 실시할 수도 있다.
중간체 제조법 c
[화학식 20]
상기 기재한 합성법 B에서 사용되는 화합물 [j] 중, R3 및 R4가 서로 말단에서 결합하고, 이들이 결합하는 질소 원자와 함께, 아릴기 또는 헤테로아릴기로 치환되는 질소-함유 지방족 헤테로시클릭 고리를 형성하는 기인, 일반식 [20](식 중, r 및 s는 각각 독립적으로 1 또는 2의 정수를 나타내고, r와 s의 합은 3이고, 기타 기호는 상기 기재한 것들과 동일한 의미를 가짐)으로 나타내는 화합물은, 예를 들어 이하와 같이 제조할 수 있다.
일반식 [16](식 중, X9는 아미노-보호기를 나타내고, 기타 기호는 상기 기재한 것들과 동일한 의미를 가짐)으로 나타내는 화합물과 일반식 [17](식 중, X10는 이탈기를 나타내고, 기타 기호는 상기 기재한 것들과 동일한 의미를 가짐)로 나타내는 화합물을 커플링 반응 처리하여, 일반식 [18](식 중, 기호는 상기 기재한 것들과 동일한 의미를 가짐)로 나타내는 화합물을 얻는다.
화합물 [18]을 촉매 수소화 반응 처리하여, 일반식 [19](식 중, 기호는 상기 기재한 것들과 동일한 의미를 가짐)로 나타내는 화합물을 얻는다.
화합물 [19]의 아미노-보호기를 제거함으로써, 화합물 [20]을 얻을 수 있다.
X9로 나타내는 아미노-보호기의 예로서는, 벤질기 및 t-부톡시카르보닐기를 포함한다.
X10으로 나타내는 이탈기는 예를 들어 할로겐 원자일 수 있다.
화합물 [16]와 화합물 [17]의 커플링 반응은 통상적인 방법에 따라, 적절한 용매 중, 예를 들어 팔라듐 촉매 및 염기의 존재 하에 실시할 수 있다. 용매는 본 반응을 저해하지 않는 임의의 것일 수 있고, 이러한 용매의 예는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 아미드, 디옥산과 같은 에테르, 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소, t-부탄올과 같은 알코올, 및 그의 혼합물을 포함한다. 팔라듐 촉매로서는, 예를 들어 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물일 수 있다. 염기는 예를 들어 탄산나트륨일 수 있다.
화합물 [18]의 촉매 수소화 반응은 통상적인 방법에 따라, 적절한 용매 중, 예를 들어 수소 가스 및 팔라듐 촉매의 존재 하에 실시할 수 있다. 용매는 본 반응을 저해하지 않는 임의의 것일 수 있고, 이러한 용매의 예는 에탄올과 같은 알코올, 테트라히드로푸란과 같은 에테르, 에틸 아세테이트와 같은 에스테르, 및 그의 혼합물을 포함한다. 팔라듐 촉매로서는, 예를 들어 활성탄에 지지된 팔라듐 촉매일 수 있다.
화합물 [19]의 아미노-보호기의 제거 반응은 상기 기재한 중간체 제조법 a 에 있어서의 화합물 [2]의 아미노-보호기의 제거 반응에서와 같이 실시할 수 있다.
중간체 제조법 d
[화학식 21]
상기 기재한 합성법 B에서 사용되는 화합물 [j] 중, 일반식 [24](식 중, 기호는 상기 기재한 것들과 동일한 의미를 가짐)로 나타내는 화합물은, 예를 들어 이하와 같이 제조할 수 있다.
일반식 [21](식 중, X11는 아미노-보호기를 나타내고, 기타 기호는 상기 기재한 것들과 동일한 의미를 가짐)로 나타내는 화합물과 일반식 [22](식 중, X12는 이탈기를 나타내고, 기타 기호는 상기 기재한 것들과 동일한 의미를 가짐)로 나타내는 화합물을 반응시킴으로써, 일반식 [23](식 중, 기호는 상기 기재한 것들과 동일한 의미를 가짐)으로 나타내는 화합물을 얻을 수 있다.
얻어진 화합물 [23]의 아미노-보호기를 제거함으로써, 화합물 [24]를 얻을 수 있다.
X11로 나타내는 아미노-보호기로서는, 예를 들어 t-부톡시카르보닐기일 수 있다.
X12로 나타내는 이탈기로서는, 예를 들어 할로겐 원자(예를 들어 불소 원자 또는 염소 원자) 일 수 있다.
화합물 [21]과 화합물 [22]의 반응은 적절한 용매 중, 염기의 존재 하에 실시할 수 있다. 용매는 본 반응을 저해하지 않는 임의의 것일 수 있고, 이러한 용매의 예는 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소, 테트라히드로푸란과 같은 에테르, 및 그의 혼합물을 포함한다. 염기는 예를 들어 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드일 수 있다.
화합물 [23]의 아미노-보호기의 제거 반응은, 상기 기재한 중간체 제조법 a 에 있어서의 화합물 [2]의 아미노-보호기의 제거 반응에서와 같이 실시할 수 있다.
중간체 제조법 e-1
[화학식 22]
상기 기재한 합성법 B에서 사용되는 화합물 [j] 중 일반식 [32](식 중, Re1는 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬기 또는 알콕시기를 나타내고, Re2는 알콕시기를 나타내고, 기타 기호는 상기 기재한 것들과 동일한 의미를 가짐)로 나타내는 화합물은, 예를 들어 이하와 같이 제조할 수 있다.
일반식 [25](식 중, 기호는 상기 기재한 것들과 동일한 의미를 가짐)로 나타내는 화합물과 일반식 [26](식 중, X13 및 X14는 각각 독립적으로 카르복실-보호기를 나타내고, 기타 기호는 상기 기재한 바와 동일한 의미를 가짐)으로 나타내는 화합물을 부가 반응 처리하여, 일반식 [27](식 중, 기호는 상기 기재한 것들과 동일한 의미를 가짐)로 나타내는 화합물을 제조한다.
다음으로, 화합물 [27]을 환원 반응 및 폐환 반응 처리하여, 일반식 [28](식 중, 기호는 상기 기재한 것들과 동일한 의미를 가짐)으로 나타내는 화합물을 제조한다.
얻어진 화합물 [28]을 환원 반응처리하여, 일반식 [29](식 중, 기호는 상기 기재한 것들과 동일한 의미를 가짐)로 나타내는 화합물을 제조한다.
얻어진 화합물 [29]를 일반식 [30](식 중, X15는 아미노-보호기를 나타내고, 기타 기호는 상기 기재한 것들과 동일한 의미를 가짐)으로 나타내는 화합물로 변환한다.
얻어진 화합물 [30]의 히드록시기를 알킬화하여, 일반식 [31](식 중, 기호는 상기 기재한 것들과 동일한 의미를 가짐)로 나타내는 화합물을 제조한다.
화합물 [31]의 아미노-보호기를 제거함으로써, 화합물 [32]를 얻을 수 있다.
X13 및 X14로 나타내는 카르복실-보호기로서는, 예를 들어 알킬기일 수 있다. 구체예는 메틸기 및 에틸기를 포함한다.
X15로 나타내는 아미노-보호기로서는, 예를 들어 t-부톡시카르보닐기일 수 있다.
화합물 [25]의 화합물 [26]과의 부가 반응은, 상기 기재한 중간체 제조법 b-1에 있어서의 화합물 [3]의 화합물 [4]와의 반응에서와 같이 실시할 수 있다. 유사하게, 본 반응에 있어서도, 키랄 촉매를 반응계에 첨가함으로써 입체선택적으로 부가 반응을 실시할 수 있다. 키랄 촉매의 예는 1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-[(1R,2R)-(-)-2-(디메틸아미노)시클로헥실]티오우레아; 1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-[(1S,2S)-(-)-2-(디메틸아미노)시클로헥실]티오우레아; 및 6'-히드록시신코닌을 포함한다.
화합물 [27]의 환원 반응 및 폐환 반응은, 상기 기재한 중간체 제조법 b-1에 있어서의 화합물 [5]에서 화합물 [6]으로의 반응에서와 같이 실시할 수 있다.
화합물 [28]의 환원 반응은 통상적인 방법에 따라, 적절한 용매 중, 환원제의 존재 하에 실시할 수 있다. 용매는 본 반응을 저해하지 않는 임의의 것일 수 있고, 이러한 용매의 예는 에탄올과 같은 알코올, 테트라히드로푸란과 같은 에테르, 및 그의 혼합물을 포함한다. 환원제는 예를 들어 나트륨 보로히드라이드일 수 있다.
화합물 [29]의 화합물 [30]으로의 변환 반응은 적절한 용매 중, 알킬화제, 환원제 및 보호기 공여체의 존재 하에 실시할 수 있다. 용매는 본 반응을 저해하지 않는 임의의 것일 수 있고, 이러한 용매의 예는 메틸렌 클로라이드와 같은 할로겐화 지방족 탄화수소, 메탄올과 같은 알코올, 테트라히드로푸란과 같은 에테르, 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소, 및 그의 혼합물을 포함한다. 알킬화제의 예로서는, 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 등의 트리알킬옥소늄 테트라플루오로보레이트 및 메틸 트리플루오로메탄술포네이트를 포함한다. 환원제의 예로서는, 나트륨 보로히드라이드 및 보란-피리딘 착물을 포함한다. 보호기 공여체는 예를 들어 디-t-부틸 디카르보네이트일 수 있다.
화합물 [30]에 있어서의 히드록시기의 알킬화 반응은 통상적인 방법에 따라, 적절한 용매 중, 예를 들어 염기 및 알킬화제의 존재 하에 실시할 수 있다. 용매는 본 반응을 저해하지 않는 임의의 것일 수 있고, 이러한 용매의 예는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 아미드, 테트라히드로푸란과 같은 에테르, 및 그의 혼합물을 포함한다. 염기의 예로서는, 수소화 나트륨, 수산화 나트륨 및 탄산칼륨을 포함한다. 알킬화제는 예를 들어 알킬 할라이드(예를 들어, 요오드화 메틸 또는 요오드화 에틸) 일 수 있다.
화합물 [31]의 아미노-보호기의 제거 반응은, 상기 기재한 중간체 제조법 d에 있어서의, 화합물 [23]의 아미노-보호기의 제거 반응에서와 같이 실시할 수 있다.
중간체 제조법 e-2a
[화학식 23]
상기 기재한 합성법 B에서 사용되는 화합물 [j] 중, 일반식 [39a] 및 [39a'](식 중, Re3는 수소 원자, 시아노기 또는 알콕시기를 나타내고, 기타 기호는 상기 기재한 것들과 동일한 의미를 가짐)로 나타내는 화합물은, 예를 들어 이하와 같이 제조할 수 있다.
일반식 [33a](식 중, X16는 비대칭 보조기를 나타내고, 기타 기호는 상기 기재한 것들과 동일한 의미를 가짐)로 나타내는 화합물과 일반식 [34](식 중, X17는 아미노-보호기임)로 나타내는 화합물을 반응시킴으로써, 일반식 [35a] 또는 [35a'](식 중, 기호는 상기 기재한 것들과 동일한 의미를 가짐)로 나타내는 화합물을 얻을 수 있다.
얻어진 화합물 [35a] 또는 [35a']의 아미노-보호기를 변환함으로써, 일반식 [36a] 또는 [36a'](식 중, X18은 X17과 상이한 아미노-보호기를 나타내고, 기타 기호는 상기 기재한 것들과 동일한 의미를 가짐)로 나타내는 화합물을 얻을 수 있다.
얻어진 화합물 [36a] 또는 [36a']를 환원 반응 처리하여, 일반식 [37a] 또는 [37a'](식 중, 기호는 상기 기재한 것들과 동일한 의미를 가짐)로 나타내는 화합물을 얻을 수 있다.
얻어진 화합물 [37a] 또는 [37a']를 변환함으로써, 일반식 [38a] 또는 [38a'](식 중, 기호는 상기 기재한 것들과 동일한 의미를 가짐)로 나타내는 화합물을 얻을 수 있다.
얻어진 화합물 [38a] 또는 [38a']의 아미노-보호기를 탈보호하여, 식 [39a] 또는 [39a']로 나타내는 화합물을 제조할 수 있다.
X16로 나타내는 비대칭 보조기의 예로서는, 키랄 4-벤질-2-옥사졸리디논, 키랄 4-페닐-2-옥사졸리디논 및 키랄 10,2-캄포르술탐을 포함한다.
X17로 나타내는 아미노-보호기는 예를 들어 벤질기일 수 있다.
X18로 나타내는 아미노-보호기는 예를 들어 X17과 상이한 아미노-보호기일 수 있으며, 바람직하게는 t-부톡시카르보닐기이다.
중간체 제조법 e-2에 있어서의 각 반응은 이하와 같이 실시할 수 있다.
화합물 [33a]와 화합물 [34]의 반응은, 상기 기재한 중간체 제조법 b-3에 있어서의 화합물 [9]와 화합물 [12]의 반응에서와 같이 실시할 수 있다.
화합물 [35a]의 화합물 [36a]로의, 또는 화합물 [35a']의 화합물 [36a']로의 변환 반응은, 상기 중간체 제조법 b-3에 있어서의 화합물 [13]의 화합물 [14]로의 변환 반응에서와 같이 실시할 수 있다.
화합물 [36a] 또는 화합물 [36a']의 환원 반응은 통상적인 방법에 따라, 적절한 용매 중, 환원제의 존재 하에 실시할 수 있다. 용매는 본 반응을 저해하지 않는 임의의 것일 수 있고, 이러한 용매의 예는 에탄올과 같은 알코올, 테트라히드로푸란과 같은 에테르, 물, 및 그의 혼합물을 포함한다. 환원제는 예를 들어 나트륨 보로히드라이드일 수 있다.
Re3가 알콕시기인 경우, 화합물 [37a]의 화합물 [38a]로의, 또는 화합물 [37a']의 화합물 [38a']로의 변환 반응은, 상기 기재한 중간체 제조법 e-1에 기재된 화합물 [30]의 화합물 [31]로의 변환 반응에서와 같이 실시할 수 있다.
Re3가 시아노기인 경우, 화합물 [37a]의 화합물 [38a]로의, 또는 화합물 [37a']의 화합물 [38a']로의 변환 반응은, 적절한 용매 중, 아조디카르복실산 유도체, 포스핀 유도체 및 시아노기 공여체의 존재 하에 실시할 수 있다. 용매는 본 반응을 저해하지 않는 임의의 것일 수 있고, 이러한 용매의 예는 테트라히드로푸란과 같은 에테르, 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소, 메틸렌 클로라이드와 같은 할로겐화 지방족 탄화수소, 및 그의 혼합물을 포함한다. 아조디카르복실산 유도체는 예를 들어 디에틸 아조디카르복실레이트일 수 있다. 포스핀 유도체는 예를 들어 트리페닐포스핀일 수 있다. 시아노기 공여체는 예를 들어 아세톤 시아노히드린일 수 있다.
Re3가 수소 원자인 경우, 화합물 [37a]의 화합물 [38a]로의, 또는 화합물 [37a']의 화합물 [38a']로의 변환 반응은, 적절한 용매 중, 아조디카르복실산 유도체, 포스핀 유도체 및 탈산소화제의 존재 하에 실시할 수 있다. 용매는 본 반응을 저해하지 않는 임의의 것일 수 있고, 이러한 용매의 예는 테트라히드로푸란과 같은 에테르, 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소, 메틸렌 클로라이드와 같은 할로겐화 지방족 탄화수소, 및 그의 혼합물을 포함한다. 아조디카르복실산 유도체는 예를 들어 디에틸 아조디카르복실레이트일 수 있다. 포스핀 유도체는 예를 들어 트리페닐포스핀일 수 있다. 탈산소화제는 예를 들어 N'-이소프로필리덴-2-니트로벤젠술포노히드라지드일 수 있다.
화합물 [38a] 또는 화합물 [38a']의 아미노-보호기의 제거 반응은, 상기 기재한 중간체 제조법 a에 있어서의 화합물 [2]의 아미노-보호기의 제거 반응에서와 같이 실시할 수 있다.
중간체 제조법 e-2b
[화학식 24]
상기 기재한 합성법 B에서 사용되는 화합물 [j] 중, 일반식 [39b](식 중, 기호는 상기 기재한 것들과 동일한 의미를 가짐)로 나타내는 화합물 및 일반식 [39b'](식 중, 기호는 상기 기재한 것들과 동일한 의미를 가짐)로 나타내는 화합물은, 일반식 [33b](식 중, 기호는 상기 기재한 것들과 동일한 의미를 가짐)로 나타내는 화합물로부터 제조할 수 있다. 구체적으로는, 이는 상기 기재한 중간체 제조법 e-2a에 있어서의 화합물 [33a]의 화합물 [39a] 또는 화합물 [39a']로의 변환 반응에서와 같이 화합물 [33b]를 처리함으로써 실시할 수 있다. 화합물 [39b] 및 화합물 [39b']를 선택적으로 제조하는 것이 필요한 경우, 화합물 [33b]의 X4로서 적절한 비대칭 보조기를 선택할 수 있다. 대안적으로, 화합물 [39b] 와 화합물 [39b']를 혼합물로서 얻은 후, 임의의 후속 단계에서 각 부분입체이성질체를 분리할 수 있다. 이러한 경우, 분리는 통상적인 방법, 예를 들어 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 또는 액체 크로마토그래피를 사용하여 실시할 수 있다.
중간체 제조법 e-3
[화학식 25]
상기 기재한 합성법 B에서 사용되는 화합물 [j] 중, 일반식 [42](식 중, 기호는 상기 기재한 것들과 동일한 의미를 가짐)로 나타내는 화합물은, 예를 들어 이하와 같이 제조할 수 있다.
화합물 [28](식 중, 기호는 상기 기재한 것들과 동일한 의미를 가짐)의 카르복실-보호기를 제거함으로써, 일반식 [40](식 중, 기호는 상기 기재한 것들과 동일한 의미를 가짐)으로 나타내는 화합물을 얻을 수 있다.
화합물 [40]을 탈탄산 반응 처리하여, 일반식 [41](식 중, 기호는 상기 기재한 것들과 동일한 의미를 가짐)로 나타내는 화합물을 얻을 수 있다.
화합물 [41]을 환원시킴으로써, 화합물 [42]를 얻을 수 있다.
화합물 [28]의 화합물 [40]으로의 변환 반응은, 중간체 제조법 b-1에 있어서의 화합물 [8]의 카르복실-보호기의 제거 반응에서와 같이 실시할 수 있다.
화합물 [40]의 탈탄산 반응은 적절한 용매 중, 가열 하에 실시할 수 있다. 용매는 본 반응을 저해하지 않는 임의의 것일 수 있고, 이러한 용매의 예는 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소, N,N-디메틸포름아미드와 같은 아미드, 디메틸술폭시드, 및 그의 혼합물을 포함한다. 본 반응에 있어서는, 반응 촉진을 위해 반응 보조제를 첨가할 수 있다. 반응 보조제는 예를 들어 아세트산일 수 있다.
화합물 [41]의 환원 반응은, 중간체 제조법 b-1에 있어서의 화합물 [6]의 환원 반응에서와 같이 실시할 수 있다.
중간체 제조법 f
[화학식 26]
상기 기재한 합성법 B에서 사용되는 화합물 [j] 중, 일반식 [50](식 중, Rf는 할로겐 원자, 시아노기 또는 알콕시기를 나타내고, 기타 기호는 상기 기재한 것들과 동일한 의미를 가짐) 또는 일반식 [50'](식 중, 기호는 상기 기재한 것들과 동일한 의미를 가짐)로 나타내는 화합물은, 예를 들어 이하와 같이 제조할 수 있다.
일반식 [43](식 중, X19는 아미노-보호기를 나타내고, X20는 이탈기를 나타내고, X21는 히드록시-보호기를 나타내고, n는 1 또는 2를 나타냄)으로 나타내는 화합물을 보론산 에스테르 공여체로 처리하여, 일반식 [44](식 중, 기호는 상기 기재한 것들과 동일한 의미를 가짐)로 나타내는 화합물을 얻을 수 있다.
얻어진 화합물 [44]를 일반식 [45](식 중, X22는 이탈기를 나타내고, 기타 기호는 상기 기재한 것들과 동일한 의미를 가짐)로 나타내는 화합물과 커플링 반응 처리하여, 일반식 [46](식 중, 기호는 상기 기재한 것들과 동일한 의미를 가짐)으로 나타내는 화합물을 얻을 수 있다.
얻어진 화합물 [46]의 히드록시-보호기를 제거함으로써, 일반식 [47](식 중, 기호는 상기 기재한 것들과 동일한 의미를 가짐)로 나타내는 화합물을 얻을 수 있다.
얻어진 화합물 [47]을 입체선택적으로 환원시킴으로써, 일반식 [48](식 중, 기호는 상기 기재한 것들과 동일한 의미를 가짐)으로 나타내는 화합물, 또는 일반식 [48'](식 중, 기호는 상기 기재한 것들과 동일한 의미를 가짐)로 나타내는 화합물을 얻을 수 있다.
얻어진 화합물 [48] 또는 화합물 [48']의 히드록시기를 여러 치환기 중 임의의 것으로 변환함으로써, 일반식 [49](식 중, 기호는 상기 기재한 것들과 동일한 의미를 가짐)로 나타내는 화합물, 또는 일반식 [49'](식 중, 기호는 상기 기재한 것들과 동일한 의미를 가짐)로 나타내는 화합물을 얻을 수 있다.
얻어진 화합물 [49] 또는 화합물 [49']의 아미노-보호기를 제거함으로써, 화합물 [50] 또는 화합물 [50']를 얻을 수 있다.
X19로 나타내는 아미노-보호기는 예를 들어 t-부톡시카르보닐기일 수 있다.
X20로 나타내는 이탈기는 예를 들어 트리플루오로메틸술포닐옥시기일 수 있다.
X21로 나타내는 히드록시기-보호기는 t-부틸디메틸실릴기 등의 트리알킬실릴기일 수 있다.
X22로 나타내는 이탈기는 예를 들어 할로겐 원자 또는 트리플루오로메틸술포닐옥시기일 수 있다.
화합물 [43]의 화합물 [44]로의 변환 반응은 적절한 용매 중, 팔라듐 촉매, 염기 및 리간드의 존재 하, 보론산 에스테르 공여체와 반응시킴으로써 실시할 수 있다. 용매는 본 반응을 저해하지 않는 임의의 것일 수 있고, 이러한 용매의 예는 1,4-디옥산과 같은 에테르, N,N-디메틸포름아미드와 같은 아미드, 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소, t-부탄올과 같은 알코올, 및 그의 혼합물을 포함한다. 팔라듐 촉매는 예를 들어 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물일 수 있다. 리간드는 예를 들어 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센일 수 있다. 염기는 예를 들어 칼륨 아세테이트일 수 있다. 보론산 에스테르 공여체는 예를 들어 비스(피나콜라토)디보란일 수 있다.
화합물 [44]와 화합물 [45]의 커플링 반응은, 상기 기재한 중간체 제조법 c에 있어서의 화합물 [16]과 화합물 [17]의 커플링 반응에서와 같이 실시할 수 있다.
화합물 [46]의 히드록시-보호기의 제거는, 제거되는 보호기의 종류에 따라, 통상적인 방법에 따라, 적절한 용매 중, 예를 들어 탈보호제의 존재 하에 실시할 수 있다. 용매는 본 반응을 저해하지 않는 임의의 것일 수 있고, 이러한 용매의 예는 테트라히드로푸란과 같은 에테르, 메틸렌 클로라이드와 같은 할로겐화 지방족 탄화수소, 메탄올과 같은 알코올, 및 그의 혼합물을 포함한다. 탈보호제는 예를 들어 테트라-n-부틸 암모늄 플루오라이드일 수 있다.
화합물 [47]의 입체선택적인 환원 반응은 통상적인 방법에 따라, 적절한 용매 중, 수소 가스 및 촉매의 존재 하에 실시할 수 있다. 용매는 본 반응을 저해하지 않는 임의의 것일 수 있고, 이러한 용매의 예는 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소, 메틸렌 클로라이드와 같은 할로겐화 지방족 탄화수소, 메탄올과 같은 알코올, 테트라히드로푸란과 같은 에테르, 에틸 아세테이트와 같은 에스테르, 및 그의 혼합물을 포함한다. 촉매로서는, 예를 들어 화합물 [48]과 같은 시스-형태(예를 들어, (2R,4S)-형태 또는 (2S,4R)-형태)를 얻기 위해 활성탄에 지지된 팔라듐 촉매를 사용할 수 있으며, 화합물 [48']와 같은 트랜스-형태(예를 들어, (2S,4S)-형태 또는 (2R,4R)-형태)를 얻기 위해 크랩트리(Crabtree) 촉매를 사용할 수 있다.
Rf가 시아노기 또는 알콕시기인 경우, 화합물 [48]의 화합물 [49]로의, 또는 화합물 [48']의 화합물 [49']로의 변환 반응은, 상기 기재한 중간체 제조법 e-2에 기재된 화합물 [37]의 화합물 [38]로의, 또는 화합물 [37']의 화합물 [38']로의 변환 반응에서와 같이 실시할 수 있다.
Rf가 불소 원자인 경우, 화합물 [48]의 화합물 [49]로의, 또는 화합물 [48']의 화합물 [49']로의 변환 반응은, 적절한 용매 중, 불소화제와 반응시킴으로써 실시할 수 있다. 용매는 본 반응을 저해하지 않는 임의의 것일 수 있고, 메틸렌 클로라이드와 같은 할로겐화 지방족 탄화수소일 수 있다. 불소화제로서는, 예를 들어 (디에틸아미노)황 트리플루오라이드를 사용할 수 있다.
화합물 [49] 또는 화합물 [49']의 아미노-보호기의 제거 반응은, 상기 기재한 중간체 제조법 a에 있어서의 화합물 [2]의 아미노-보호기의 제거 반응에서와 같이 실시할 수 있다.
화합물 [48] 및 화합물 [48']가 혼합물로서 얻어진 경우에는, 이들이 이러한 단계에서 또는 이러한 단계 이후에 서로 분리될 수 있다는 것에 주의한다. 분리는 통상적인 방법, 예를 들어 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 또는 액체 크로마토그래피를 사용하여 실시할 수 있다.
중간체 제조법 g
[화학식 27]
상기 기재한 합성법 B에서 사용되는 화합물 [j] 중, 일반식 [55](식 중, 기호는 상기 기재한 것들과 동일한 의미를 가짐)로 나타내는 화합물은, 예를 들어 이하와 같이 제조할 수 있다.
일반식 [51](식 중, X23는 아미노-보호기를 나타냄)로 나타내는 화합물을 요오드화하여, 일반식 [52](식 중, 기호는 상기 기재한 것들과 동일한 의미를 가짐)로 나타내는 화합물을 얻을 수 있다.
얻어진 화합물 [52]를 일반식 [53](식 중, X24는 이탈기를 나타내고, 기타 기호는 상기 기재한 것들과 동일한 의미를 가짐)으로 나타내는 화합물과 커플링 반응 처리함으로써, 일반식 [54](식 중, 기호는 상기 기재한 것들과 동일한 의미를 가짐)로 나타내는 화합물을 얻을 수 있다.
화합물 [54]의 아미노-보호기를 제거함으로써, 화합물 [55]를 얻을 수 있다.
X23로 나타내는 아미노-보호기는 예를 들어 t-부톡시카르보닐기일 수 있다.
X24로 나타내는 이탈기는 예를 들어 할로겐 원자(예를 들어, 브롬 원자)일 수 있다.
화합물 [51]의 화합물 [52]로의 요오드화 반응은 적절한 용매 중, 요오드의 존재 하에 실시할 수 있다. 용매는 본 반응을 저해하지 않는 임의의 것일 수 있고, 이러한 용매의 예는 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소, 테트라히드로푸란과 같은 에테르, 메틸렌 클로라이드와 같은 할로겐화 지방족 탄화수소, 및 그의 혼합물을 포함한다. 본 반응에 있어서는, 반응 촉진을 위해 반응 보조제를 첨가할 수 있다. 반응 보조제의 예로서는, 트리페닐포스핀 및 이미다졸을 포함한다.
화합물 [52]와 화합물 [53]의 커플링 반응은 통상적인 방법에 따라, 적절한 용매 중, 예를 들어 아연 시약 및 팔라듐 촉매의 존재 하에 실시할 수 있다. 용매는 본 반응을 저해하지 않는 임의의 것일 수 있고, 이러한 용매의 예는 디메틸아세트아미드와 같은 아미드, 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소, 테트라히드로푸란과 같은 에테르, 및 그의 혼합물을 포함한다. 아연 시약의 예로서는, 아연 분말 및 염화 아연(II)을 포함한다. 팔라듐 촉매는 예를 들어 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물일 수 있다. 본 반응에 있어서는, 반응 촉진을 위해 반응 보조제를 첨가할 수 있다. 반응 보조제는 예를 들어 요오드화 구리일 수 있다.
화합물 [54]의 아미노-보호기의 제거 반응은, 상기 기재한 중간체 제조법 a에 있어서의 화합물 [2]의 아미노-보호기의 제거 반응에서와 같이 실시할 수 있다.
중간체 제조법 h
[화학식 28]
상기 기재한 합성법 B에서 사용되는 화합물 [j] 중, 일반식 [59](식 중, 기호는 상기 기재한 것들과 동일한 의미를 가짐)로 나타내는 화합물은, 예를 들어 이하와 같이 제조할 수 있다.
일반식 [56](식 중, X25는 아미노-보호기를 나타냄)으로 나타내는 화합물을 일반식 [57](식 중, 기호는 상기 기재한 것들과 동일한 의미를 가짐)로 나타내는 화합물과 치환 반응 처리하여, 일반식 [58](식 중, 기호는 상기 기재한 것들과 동일한 의미를 가짐)로 나타내는 화합물을 얻을 수 있다.
화합물 [58]의 아미노-보호기를 제거함으로써, 화합물 [59]를 얻을 수 있다.
X25로 나타내는 아미노-보호기는 예를 들어 t-부톡시카르보닐기일 수 있다.
화합물 [56]과 화합물 [57]의 치환 반응은 통상적인 방법에 따라, 적절한 용매 중, 염기의 존재 하에 실시할 수 있다. 용매는 본 반응을 저해하지 않는 임의의 것일 수 있고, 이러한 용매의 예는 N-메틸피롤리돈과 같은 아미드, 아세토니트릴과 같은 니트릴, 1,4-디옥산과 같은 에테르, 디메틸술폭시드, 및 그의 혼합물을 포함한다. 염기는 예를 들어 탄산칼륨일 수 있다.
화합물 [58]의 아미노-보호기의 제거 반응은, 상기 기재한 중간체 제조법 a에 있어서의 화합물 [2]의 아미노-보호기의 제거 반응에서와 같이 실시할 수 있다.
중간체 제조법 i
[화학식 29]
상기 기재한 합성법 B에서 사용되는 화합물 [j] 중, R3가 임의 치환된 아릴기로 치환된 알킬기, 또는 임의 치환된 헤테로아릴기로 치환된 알킬기이고, R4가 수소 원자 또는 알킬기인, 일반식 [63](식 중, Ri는 임의 치환된 아릴기 또는 임의 치환된 헤테로아릴기를 나타내고, t는 1~3의 정수를 나타냄)으로 나타내는 화합물은, 예를 들어 이하와 같이 제조할 수 있다.
일반식 [60](식 중, 기호는 상기 기재한 것들과 동일한 의미를 가짐)으로 나타내는 화합물을 일반식 [61](식 중, X26는 아미노-보호기 또는 수소를 나타내고, 기타 기호는 상기 기재한 것들과 동일한 의미를 가짐)로 나타내는 화합물과 환원적 아미노화 반응 처리하여, 일반식 [62](식 중, 기호는 상기 기재한 것들과 동일한 의미를 가짐)로 나타내는 화합물을 얻을 수 있다.
원하는 바에 따라, 화합물 [62]의 아미노-보호기를 제거함으로써, 화합물 [63]을 얻을 수 있다.
X26로 나타내는 아미노-보호기는 예를 들어 벤질기일 수 있다.
화합물 [60]과 화합물 [61]의 환원적 아미노화 반응은, 상기 기재한 합성법 A-1에 있어서의 화합물 [a]와 화합물 [b] 또는 화합물 [c]의 환원적 아미노화 반응에서와 같이 실시할 수 있다.
화합물 [62]의 아미노-보호기의 제거 반응은, 상기 기재한 중간체 제조법 a에 있어서의 화합물 [2]의 아미노-보호기의 제거 반응에서와 같이 실시할 수 있다.
중간체 제조법 j
[화학식 30]
상기 기재한 합성법 B에서 사용되는 화합물 [j] 중, 일반식 [69](식 중, Rj는 임의 치환된 알콕시기를 나타내고, 기타 기호는 상기 기재한 것들과 동일한 의미를 가짐)로 나타내는 화합물은, 예를 들어 이하와 같이 제조할 수 있다.
일반식 [64](식 중, X27는 이탈기를 나타내고, X28는 히드록시-보호기를 나타내고, 기타 기호는 상기 기재한 것들과 동일한 의미를 가짐)로 나타내는 화합물과 일반식 [65](식 중, X29는 아미노-보호기를 나타냄)로 나타내는 화합물을 반응시켜, 일반식 [66](식 중, 기호는 상기 기재한 것들과 동일한 의미를 가짐)으로 나타내는 화합물을 얻는다.
화합물 [66]을 변환함으로써, 일반식 [67](식 중, 기호는 상기 기재한 것들과 동일한 의미를 가짐)로 나타내는 화합물을 얻을 수 있다.
화합물 [67]의 히드록시기를 알킬화함으로써, 일반식 [68](식 중, Rj는 임의 치환된 알콕시기를 나타내고, 기타 기호는 상기 기재한 것들과 동일한 의미를 가짐)로 나타내는 화합물을 얻을 수 있다.
화합물 [68]의 아미노-보호기를 제거함으로써, 화합물 [69]를 얻을 수 있다.
X27로 나타내는 이탈기는 예를 들어 할로겐 원자일 수 있다.
X28로 나타내는 히드록시-보호기는 벤질기인 것이 바람직하다.
X29로 나타내는 아미노-보호기는 예를 들어 t-부톡시카르보닐기 또는 벤질기일 수 있다.
화합물 [64]와 화합물 [65]의 반응은 적절한 용매 중, 금속화 시약의 존재 하에 실시할 수 있다. 용매는 본 반응을 저해하지 않는 임의의 것일 수 있고, 이러한 용매의 예는 테트라히드로푸란과 같은 에테르, 헥산과 같은 지방족 탄화수소, 및 그의 혼합물을 포함한다. 금속화 시약은 예를 들어 n-부틸리튬일 수 있다.
화합물 [66]의 화합물 [67]로의 변환 반응은 적절한 용매 중, 트리알킬실란, 산, 수소 및 팔라듐 촉매의 존재 하에 실시할 수 있다. 용매는 본 반응을 저해하지 않는 임의의 것일 수 있고, 이러한 용매의 예는 메틸렌 클로라이드와 같은 할로겐화 지방족 탄화수소, 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소, 및 그의 혼합물을 포함한다. 트리알킬실란은 예를 들어 트리에틸실란일 수 있다. 산은 예를 들어 트리플루오로아세트산일 수 있다. 팔라듐 촉매는 예를 들어 활성탄에 지지된 팔라듐 촉매일 수 있다.
화합물 [67] 의 히드록시 기의 알킬화 반응은 상기 기재된 중간체 제조 방법 e-1 에서의 화합물 [30] 의 알킬화 반응에서와 같이 수행될 수 있다.
화합물 [68] 의 아미노-보호기의 제거 반응은 상기 기재된 중간체 제조 방법 a 에서의 화합물 [2] 의 아미노-보호기의 제거 반응에서와 같이 수행될 수 있다.
중간체 제조 방법 k
[화학식 31]
상기 기재된 합성 방법 B 에서 사용되는 화합물 [j] 중에서, 일반 화학식 [72] (식 중, 기호는 상기 기재된 것과 동일한 의미를 가짐) 로 표시되는 화합물은, 예를 들어 하기와 같이 제조될 수 있다.
일반 화학식 [71] (식 중, 기호는 상기 기재된 것과 동일한 의미를 가짐) 로 표시되는 화합물은 일반 화학식 [70] (식 중, 기호는 상기 기재된 것과 동일한 의미를 가짐) 로 표시되는 화합물을 일반 화학식 [12] (식 중, 기호는 상기 기재된 것과 동일한 의미를 가짐) 로 표시되는 화합물과 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
화합물 [72] 는 화합물 [71] 의 아미노-보호기를 제거함으로써 수득될 수 있다.
화합물 [70] 과 화합물 [12] 와의 반응은 산의 존재 하에 적합한 용매 중에서 수행될 수 있다. 용매는 반응을 방해하지 않는 임의의 것일 수 있고, 이러한 용매의 예에는 할로겐화 지방족 탄화수소 예컨대 메틸렌 클로라이드, 방향족 탄화수소 예컨대 톨루엔, 니트릴 예컨대 아세토니트릴, 에테르 예컨대 테트라히드로푸란, 및 이의 혼합물이 포함된다. 산은 예를 들어 트리플루오로아세트산일 수 있다.
화합물 [72] 의 아미노-보호기의 제거 반응은 상기 기재된 중간체 제조 방법a 에서의 화합물 [2] 의 아미노-보호기 제거 반응에서와 같이 수행될 수 있다.
중간체 제조 방법 l
[화학식 32]
상기 기재된 합성 방법 B 에서 사용되는 화합물 [j] 중에서, 일반 화학식 [77] (식 중, 기호는 상기 기재된 것과 동일한 의미를 가짐) 로 표시되는 화합물은, 예를 들어 하기와 같이 제조될 수 있다.
일반 화학식 [73] (식 중, 기호는 상기 기재된 것과 동일한 의미를 가짐) 로 표시되는 화합물의 락탐 기를 보호함으로써, 일반 화학식 [74] (식 중, X30 은 락탐-보호기를 나타내고, 다른 기호는 상기 기재된 것들과 동일한 의미를 가짐) 로 표시되는 화합물이 수득될 수 있다.
일반 화학식 [75] (식 중, 기호는 상기 기재된 것과 동일한 의미를 가짐) 로 표시되는 화합물은 화합물 [74] 를 불소화시킴으로써 수득될 수 있다.
일반 화학식 [76] (식 중, 기호는 상기 기재된 것과 동일한 의미를 가짐) 로 표시되는 화합물은 수득된 화합물 [75] 의 락탐-보호기를 제거함으로써 수득될 수 있다.
화합물 [77] 은 화합물 [76] 을 환원 반응에 적용함으로써 수득될 수 있다.
X30 으로 표시되는 락탐-보호기는 예를 들어, t-부톡시카르보닐 기일 수 있다.
락탐-보호기를 화합물 [73] 내에 도입하는 반응은 락탐-보호기의 주게의 존재 하에 적합한 용매에서, 통상의 방법에 따라 수행될 수 있다. 용매는 반응을 방해하지 않는 임의의 것일 수 있고, 이러한 용매의 예에는 니트릴 예컨대 아세토니트릴, 할로겐화 지방족 탄화수소 예컨대 메틸렌 클로라이드, 방향족 탄화수소 예컨대 톨루엔, 에테르 예컨대 테트라히드로푸란, 및 이의 혼합물이 포함된다. 보호기 주게는 예를 들어 디-t-부틸 디카르보네이트일 수 있다. 본 반응에서, 반응을 가속화시키기 위해 반응 아쥬반트를 첨가할 수 있다. 반응 아쥬반트는 예를 들어 4-디메틸아미노피리딘일 수 있다.
화합물 [74] 의 불소화 반응은 적합한 용매 중에 예를 들어 불소화제 및 염기의 존재 하에, 통상의 방법에 따라 수행될 수 있다. 용매는 반응을 방해하지 않는 임의의 것일 수 있고, 이러한 용매의 예에는 에테르 예컨대 테트라히드로푸란, 할로겐화 지방족 탄화수소 예컨대 메틸렌 클로라이드, 및 이의 혼합물이 포함된다. 불소화제는 예를 들어 N-플루오로벤젠술폰이미드일 수 있다. 염기는 예를 들어 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드일 수 있다.
화합물 [75] 의 아미노-보호기의 제거 반응은 상기 기재된 중간체 제조 방법 a 에서의 화합물 [2] 의 아미노-보호기의 제거 반응에서와 같이 수행될 수 있다.
화합물 [76] 의 환원 반응은 중간체 제조 방법 b-1 에서의 화합물 [6] 의 환원 반응에서와 같이 수행될 수 있다.
중간체 제조 방법 m
[화학식 33]
상기 기재된 합성 방법 B 에서 사용되는 화합물 [j] 중에서, 일반 화학식 [81] (식 중, Rm1 및 Rm2 는 각각 독립적으로 알킬 또는 알콕시알킬 기를 나타냄) 로 표시되는 화합물은 예를 들어 하기와 같이 제조될 수 있다.
일반 화학식 [79] (식 중, 기호는 상기 기재된 것과 동일한 의미를 가짐) 로 표시되는 화합물은 일반 화학식 [25] (식 중, 기호는 상기 기재된 것과 동일한 의미를 가짐) 로 표시되는 화합물을 일반 화학식 [78] (식 중, 기호는 상기 기재된 것과 동일한 의미를 가짐) 로 표시되는 화합물과의 부가 반응에 적용함으로써 수득될 수 있다.
일반 화학식 [80] (식 중, 기호는 상기 기재된 것과 동일한 의미를 가짐) 로 표시되는 화합물은 화합물 [79] 를 환원 반응 및 고리 폐쇄 반응에 적용함으로써 수득될 수 있다.
일반 화학식 [81] (식 중, 기호는 상기 기재된 것과 동일한 의미를 가짐) 로 표시되는 화합물은 수득된 화합물 [80] 을 환원 반응에 적용함으로써 수득될 수 있다.
화합물 [25] 의 화합물 [78] 과의 부가 반응은 적합한 용매 중에서 예를 들어 알킬화제 및 염기의 존재 하에, 통상의 방법에 따라 수행될 수 있다. 용매는 반응을 방해하지 않는 임의의 것일 수 있고, 이러한 용매의 예에는 에테르 예컨대 테트라히드로푸란, 지방족 탄화수소 예컨대 헥산, 및 이의 혼합물이 포함된다. 알킬화제는 예를 들어 에틸 이소부티레이트일 수 있다. 염기는 예를 들어 리튬 디이소프로필아미드일 수 있다.
화합물 [79] 의 환원 반응 및 고리 폐쇄 반응은 상기 기재된 중간체 제조 방법 b-1 에서의 화합물 [5] 의 고리 폐쇄 반응에서와 같이 수행될 수 있다.
화합물 [80] 의 환원 반응은 상기 기재된 중간체 제조 방법 b-1 에서의 화합물 [6] 의 환원 반응에서와 같이 수행될 수 있다.
중간체 제조 방법 n
[화학식 34]
상기 기재된 합성 방법 B 에서 사용되는 화합물 [i] 는 또한 예를 들어 하기와 같이 제조될 수 있다.
일반 화학식 [8] (식 중, 기호는 상기 기재된 것과 동일한 의미를 가짐) 로 표시되는 화합물은 일반 화학식 [82] (식 중, 기호는 상기 기재된 것과 동일한 의미를 가짐) 로 표시되는 화합물을 일반 화학식 [10] (식 중, 기호는 상기 기재된 것과 동일한 의미를 가짐) 로 표시되는 화합물과 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
화합물 [i] 는 수득된 화합물 [8] 의 카르복실-보호기를 제거함으로써 수득될 수 있다.
화합물 [82] 와 화합물 [10] 과의 반응은 상기 기재된 중간체 제조 방법 b-2 에서의 화합물 [9] 와 화합물 [10] 과의 반응에서와 같이 수행될 수 있다.
화합물 [8] 로부터 카르복실-보호기를 제거하여 화합물 [i] 를 형성하는 반응은 상기 기재된 중간체 제조 방법 b-1 에서 화합물 [8] 로부터 화합물 [i] 로의 반응에서와 같이 수행될 수 있다.
중간체 제조 방법 o
[화학식 35]
상기 기재된 합성 방법 B 에서 사용되는 화합물 [j] 중에서, 일반 화학식 [88] (식 중, 기호는 상기 기재된 것과 동일한 의미를 가짐) 로 표시되는 화합물은 예를 들어 하기와 같이 제조될 수 있다.
일반 화학식 [84] (식 중, 기호는 상기 기재된 것과 동일한 의미를 가짐) 로 표시되는 화합물은 일반 화학식 [64] (식 중, 기호는 상기 기재된 것과 동일한 의미를 가짐) 로 표시되는 화합물을 일반 화학식 [83] (식 중, 기호는 상기 기재된 것과 동일한 의미를 가짐) 로 표시되는 화합물과의 커플링 반응에 적용함으로써 수득될 수 있다.
일반 화학식 [85] (식 중, 기호는 상기 기재된 것과 동일한 의미를 가짐) 로 표시되는 화합물은 수득된 화합물 [84] 의 히드록시-보호기를 제거함으로써 수득될 수 있다.
일반 화학식 [86] (식 중, 기호는 상기 기재된 것과 동일한 의미를 가짐) 로 표시되는 화합물은 수득된 화합물 [85] 의 히드록시 기를 이탈기 (예를 들어, 트리플루오로메탄술포닐옥시 기) 로 전환시킴으로써 수득될 수 있다.
일반 화학식 [87] (식 중, 기호는 상기 기재된 것과 동일한 의미를 가짐) 로 표시되는 화합물은 수득된 화합물 [86] 을 원하는 보론산 화합물 또는 이의 에스테르와 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
일반 화학식 [88] (식 중, 기호는 상기 기재된 것과 동일한 의미를 가짐) 로 표시되는 화합물은 수득된 화합물 [87] 의 아미노-보호기를 제거함으로써 수득될 수 있다.
화합물 [64] 와 화합물 [83] 과의 커플링 반응은 상기 기재된 합성 방법 A-3 에서 화합물 [a] 의 화합물 [Ic] 로의 반응에서와 같이 수행될 수 있다.
화합물 [84] 를 화합물 [85] 로 전환시키는 반응은, 예를 들어, 적합한 용매 중에서 수소 및 팔라듐 촉매의 존재 하에, 통상의 방법에 따라 수행될 수 있다. 용매는 반응을 방해하지 않는 임의의 것일 수 있고, 이러한 용매의 예에는 에테르 예컨대 테트라히드로푸란, 알코올 예컨대 메탄올, 에스테르 예컨대 에틸 아세테이트, 및 이의 혼합물이 포함된다. 팔라듐 촉매는 예를 들어 활성탄 상에 지지된 팔라듐 촉매일 수 있다.
화합물 [85] 를 화합물 [86] 으로 전환시키는 반응은 예를 들어, 적합한 용매 중에서 염기의 존재 하에 산 무수물과의 반응에 의해, 통상의 방법에 따라 수행될 수 있다. 용매는 반응을 방해하지 않는 임의의 것일 수 있고, 이러한 용매의 예에는 에테르 예컨대 테트라히드로푸란, 할로겐화 지방족 탄화수소 예컨대 메틸렌 클로라이드, 니트릴 예컨대 아세토니트릴, 방향족 탄화수소 예컨대 톨루엔, 및 이의 혼합물이 포함된다. 염기의 예에는 아민 예컨대 디이소프로필에틸아민 및 알칼리 금속 카르보네이트 예컨대 칼륨 카르보네이트가 포함된다. 산 무수물은 트리플루오로메탄술폰산 무수물일 수 있다.
화합물 [86] 을 화합물 [87] 로 전환시키는 단계는 예를 들어, 적합한 용매 중에서 팔라듐 촉매 및 염기의 존재 하에, 원하는 보론산 화합물 또는 이의 에스테르와의 반응에 의해, 통상의 방법에 따라 수행될 수 있다. 용매는 반응을 방해하지 않는 임의의 것일 수 있고, 이러한 용매의 예에는 에테르 예컨대 1,4-디옥산, 아미드 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, 방향족 탄화수소 예컨대 톨루엔, 알코올 예컨대 t-부탄올, 및 이의 혼합물이 포함된다. 팔라듐 촉매는 예를 들어 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 디클로로메탄 부가물일 수 있다. 염기는 예를 들어 탄산나트륨 또는 칼륨 아세테이트일 수 있다.
화합물 [87] 의 아미노-보호기를 제거하는 반응은 상기 기재된 중간체 제조 방법 a 에서 화합물 [2] 의 아미노-보호기를 제거하는 반응에서와 같이 수행될 수 있다.
중간체 제조 방법 p
[화학식 36]
상기 기재된 합성 방법 B 에서 사용되는 화합물 [j] 중에서, 일반 화학식 [94] (식 중, 기호는 상기 기재된 것과 동일한 의미를 가짐) 로 표시되는 화합물은 예를 들어 하기와 같이 제조될 수 있다.
일반 화학식 [91] (식 중, 기호는 상기 기재된 것과 동일한 의미를 가짐) 로 표시되는 화합물은 일반 화학식 [89] (식 중, 기호는 상기 기재된 것과 동일한 의미를 가짐) 로 표시되는 화합물을 일반 화학식 [90] (식 중, 기호는 상기 기재된 것과 동일한 의미를 가짐) 로 표시되는 화합물과의 커플링 반응에 적용시킴으로써 수득될 수 있다.
일반 화학식 [92] (식 중, X31 은 할로겐 원자를 나타내고, 다른 기호는 상기 기재된 것과 동일한 의미를 가짐) 로 표시되는 화합물은 수득된 화합물 [91] 을 할로겐화시킴으로써 수득될 수 있다.
일반 화학식 [93] (식 중, 기호는 상기 기재된 것과 동일한 의미를 가짐) 로 표시되는 화합물은 수득된 화합물 [92] 를 원하는 보론산 화합물 또는 이의 에스테르와 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
일반 화학식 [94] (식 중, 기호는 상기 기재된 것과 동일한 의미를 가짐) 로 표시되는 화합물은 수득된 화합물 [93] 의 아미노-보호기를 제거함으로써 수득될 수 있다.
화합물 [89] 와 화합물 [90] 의 커플링 반응은 상기 기재된 합성 방법 A-3 에서 화합물 [a] 로부터 화합물 [Ic] 로의 반응에서와 같이 수행될 수 있다.
화합물 [91] 에서 화합물 [92] 로의 할로겐화 반응은 적합한 용매 중의 할로겐화제와의 반응에 의해, 통상의 방법에 따라 수행될 수 있다. 용매는 반응을 방해하지 않는 임의의 것일 수 있고, 이러한 용매의 예에는 에테르 예컨대 테트라히드로푸란, 알코올 예컨대 메탄올, 할로겐화 지방족 탄화수소 예컨대 클로로포름, 및 이의 혼합물이 포함된다. 할로겐화제는 예를 들어 N-브로모숙신이미드일 수 있다.
원하는 보론산 화합물 또는 이의 에스테르와의 반응에 의한 화합물 [92] 에서 화합물 [93] 로의 전환 반응은 상기 기재된 중간체 제조 방법 o 에서 화합물 [86] 으로부터 화합물 [87] 로의 반응에서와 같이 수행될 수 있다.
화합물 [93] 의 아미노-보호기의 제거 반응은 상기 기재된 중간체 제조 방법 a 에서의 화합물 [2] 의 아미노-보호기의 제거 반응에서와 같이 수행될 수 있다.
중간체 제조 방법 q
[화학식 37]
상기 기재된 합성 방법 B 에서 사용되는 화합물 [j] 중에서, 일반 화학식 [101] (식 중, 기호는 상기 기재된 것과 동일한 의미를 가짐) 로 표시되는 화합물은, 예를 들어 하기와 같이 제조될 수 있다.
일반 화학식 [96] (식 중, 기호는 상기 기재된 것과 동일한 의미를 가짐) 로 표시되는 화합물은 일반 화학식 [95] (식 중, 기호는 상기 기재된 것과 동일한 의미를 가짐) 로 표시되는 화합물을 일반 화학식 [64] (식 중, 기호는 상기 기재된 것과 동일한 의미를 가짐) 로 표시되는 화합물과 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
일반 화학식 [97] (식 중, 기호는 상기 기재된 것과 동일한 의미를 가짐) 로 표시되는 화합물은 수득된 화합물 [96] 의 히드록시 기를 전환시킴으로써 수득될 수 있다.
일반 화학식 [98] (식 중, 기호는 상기 기재된 것과 동일한 의미를 가짐) 로 표시되는 화합물은 수득된 화합물 [97] 의 히드록시-보호기를 제거함으로써 수득될 수 있다.
일반 화학식 [99] (식 중, 기호는 상기 기재된 것과 동일한 의미를 가짐) 로 표시되는 화합물은 수득된 화합물 [98] 의 히드록시 기를 이탈기로 전환시킴으로써 수득될 수 있다.
일반 화학식 [100] (식 중, 기호는 상기 기재된 것과 동일한 의미를 가짐) 로 표시되는 화합물은 수득된 화합물 [99] 를 원하는 보론산 화합물 또는 이의 에스테르와 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
일반 화학식 [101] (식 중, 기호는 상기 기재된 것과 동일한 의미를 가짐) 로 표시되는 화합물은 수득된 화합물 [100] 의 아미노-보호기를 제거함으로써 수득될 수 있다.
화합물 [95] 와 화합물 [64] 와의 반응은 적합한 용매 중에 금속화 시약의 존재 하에 수행될 수 있다. 용매는 반응을 방해하지 않는 임의의 것일 수 있고, 이러한 용매의 예에는 에테르 예컨대 테트라히드로푸란, 지방족 탄화수소 예컨대 헥산, 및 이의 혼합물이 포함된다. 금속화 시약은 예를 들어 이소프로필마그네슘 브로마이드일 수 있다. 본 반응에서, 반응을 가속화시키기 위해 반응 아쥬반트를 첨가할 수 있다. 반응 아쥬반트는 예를 들어 구리 요오다이드일 수 있다.
화합물 [96] 을 화합물 [97] 로 전환시키는 반응은 상기 기재된 중간체 제조 방법 e-1 에서 화합물 [30] 을 화합물 [31] 로 전환시키는 반응에서와 같이 수행될 수 있다.
화합물 [97] 을 화합물 [98] 로 전환시키는 반응은 상기 기재된 중간체 제조 방법 o 에서 화합물 [84] 에서 화합물 [85] 로의 반응에서와 같이 수행될 수 있다.
화합물 [98] 을 화합물 [99] 로 전환시키는 반응은 상기 기재된 중간체 제조 방법 o 에서 화합물 [85] 에서 화합물 [86] 으로의 반응에서와 같이 수행될 수 있다.
화합물 [99] 를 화합물 [100] 으로 전환시키는 반응은 상기 기재된 중간체 제조 방법 o 에서 화합물 [86] 에서 화합물 [87] 로의 반응에서와 같이 수행될 수 있다.
화합물 [100] 의 아미노-보호기의 제거 반응은 상기 기재된 중간체 제조 방법 a 에서의 화합물 [2] 의 아미노-보호기의 제거 반응에서와 같이 수행될 수 있다.
중간체 제조 방법 r
[화학식 38]
실시예 340 에 대한 원료는 예를 들어, 상기 제시된 도식에 따라 하기와 같이 제조될 수 있다.
일반 화학식 [103] (식 중, 기호는 상기 기재된 것과 동일한 의미를 가짐) 로 표시되는 화합물은 화합물 [102] (식 중, 기호는 상기 기재된 것과 동일한 의미를 가짐) 을 환원 반응에 적용시킴으로써 수득될 수 있다.
일반 화학식 [104] (식 중, Xr1 은 이탈기를 나타내고, 다른 기호는 상기 기재된 것과 동일한 의미를 가짐) 로 표시되는 화합물은 수득된 화합물 [103] 을 전환시킴으로써 수득될 수 있다.
일반 화학식 [105] (식 중, 기호는 상기 기재된 것과 동일한 의미를 가짐) 로 표시되는 화합물은 수득된 화합물 [104] 를 전환시킴으로써 수득될 수 있다.
일반 화학식 [106] (식 중, 기호는 상기 기재된 것과 동일한 의미를 가짐) 로 표시되는 화합물은 수득된 화합물 [105] 를 환원 반응에 적용시킴으로써 수득될 수 있다.
일반 화학식 [107] (식 중, 기호는 상기 기재된 것과 동일한 의미를 가짐) 로 표시되는 화합물은 수득된 화합물 [106] 의 아미노-보호기를 제거함으로써 수득될 수 있다.
Xr1 로 표시되는 이탈기는 예를 들어 메틸술포닐옥시 기일 수 있다.
화합물 [102] 의 환원 반응은 적합한 용매 중의 환원제와의 반응에 의해, 통상의 방법에 따라 수행될 수 있다. 용매는 반응을 방해하지 않는 임의의 것일 수 있고, 이러한 용매의 예에는 에테르 예컨대 테트라히드로푸란, 알코올 예컨대 메탄올, 물, 및 이의 혼합물이 포함된다. 환원제는 예를 들어 나트륨 보로히드라이드일 수 있다.
화합물 [103] 의 화합물 [104] 로의 전환 반응은 술포닐화제 및 염기의 존재 하에 적합한 용매 중에서 수행될 수 있다. 용매는 반응을 방해하지 않는 임의의 것일 수 있고, 이러한 용매의 예에는 에테르 예컨대 테트라히드로푸란, 니트릴 예컨대 아세토니트릴, 할로겐화 지방족 탄화수소 예컨대 메틸렌 클로라이드, 및 이의 혼합물이 포함된다. 술포닐화제는 예를 들어 메탄술포닐 클로라이드일 수 있다. 염기는 예를 들어 디이소프로필에틸아민일 수 있다.
화합물 [104] 의 화합물 [105] 로의 전환 반응은 염기의 존재 하에 적합한 용매 중에서 가열함으로써 수행될 수 있다. 용매는 반응을 방해하지 않는 임의의 것일 수 있고, 이러한 용매의 예에는 에테르 예컨대 테트라히드로푸란, 니트릴 예컨대 아세토니트릴, 할로겐화 지방족 탄화수소 예컨대 메틸렌 클로라이드, 방향족 탄화수소 예컨대 톨루엔, 및 이의 혼합물이 포함된다. 염기는 예를 들어 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센일 수 있다.
화합물 [105] 의 촉매적 수소첨가 반응은 상기 기재된 중간체 제조 방법 c 에서 화합물 [18] 의 촉매적 수소첨가 반응에서와 같이 수행될 수 있다.
화합물 [106] 의 아미노-보호기의 제거 반응은 상기 기재된 중간체 제조 방법 a 에서의 화합물 [2] 의 아미노-보호기의 제거 반응에서와 같이 수행될 수 있다.
중간체 제조 방법 s
[화학식 39]
상기 기재된 중간체 제조 방법 f 에서 일반 화학식 [43] (식 중, 기호는 상기 기재된 것과 동일한 의미를 가짐) 로 표시되는 화합물은 예를 들어 하기와 같이 제조될 수 있다.
일반 화학식 [109] (식 중, 기호는 상기 기재된 것과 동일한 의미를 가짐) 로 표시되는 화합물은 화합물 [108] (식 중, 기호는 상기 기재된 것과 동일한 의미를 가짐) 을 환원 반응에 적용시킴으로써 수득될 수 있다.
일반 화학식 [110] (식 중, 기호는 상기 기재된 것과 동일한 의미를 가짐) 로 표시되는 화합물은 수득된 화합물 [109] 를 전환시킴으로써 수득될 수 있다.
일반 화학식 [111] (식 중, 기호는 상기 기재된 것과 동일한 의미를 가짐) 로 표시되는 화합물은 수득된 화합물 [110] 을 산화 반응에 적용시킴으로써 수득될 수 있다.
일반 화학식 [43] (식 중, 기호는 상기 기재된 것과 동일한 의미를 가짐) 로 표시되는 화합물은 수득된 화합물 [111] 을 전환시킴으로써 수득될 수 있다.
화합물 [108] 의 환원 반응은 적합한 용매 중에서 환원제의 존재 하에, 통상의 방법에 따라 수행될 수 있다. 용매는 반응을 방해하지 않는 임의의 것일 수 있고, 이러한 용매의 예에는 에테르 예컨대 테트라히드로푸란, 알코올 예컨대 메탄올, 및 이의 혼합물이 포함된다. 환원제는 예를 들어 나트륨 보로히드라이드 또는 리튬 보로히드라이드일 수 있다.
화합물 [109] 를 화합물 [110] 으로 전환시키는 반응은 보호기의 유형에 따라, 통상의 방법에 따라 수행될 수 있다. 예를 들어, X21 로서 트리알킬실릴 기를 갖는 화합물로의 전환은 적합한 용매 중에서 실릴화제 및 염기의 존재 하에 수행될 수 있다. 용매는 반응을 방해하지 않는 임의의 것일 수 있고, 이러한 용매의 예에는 할로겐화 지방족 탄화수소 예컨대 메틸렌 클로라이드, 니트릴 예컨대 아세토니트릴, 아미드 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, 에테르 예컨대 테트라히드로푸란, 및 이의 혼합물이 포함된다. 실릴화제는 예를 들어 t-부틸디메틸실릴 클로라이드일 수 있다.
화합물 [110] 의 산화 반응은 적합한 용매 중에 라디칼 반응 작용제 및 산화제의 존재 하에서, 통상의 방법에 따라 수행될 수 있다. 용매는 반응을 방해하지 않는 임의의 것일 수 있고, 이러한 용매의 예에는 할로겐화 지방족 탄화수소 예컨대 메틸렌 클로라이드, 니트릴 예컨대 아세토니트릴, 물, 및 이의 혼합물이 포함된다. 라디칼 반응 작용제는 예를 들어 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실일 수 있다. 산화제는 예를 들어 트리클로로이소시아누르산 또는 메타-클로로벤조산일 수 있다.
화합물 [111] 의 화합물 [43] 으로의 전환 반응은 적합한 용매 중에 술포닐화제 및 염기의 존재 하에서 수행될 수 있다. 용매는 반응을 방해하지 않는 임의의 것일 수 있고, 이러한 용매의 예에는 에테르 예컨대 테트라히드로푸란, 방향족 탄화수소 예컨대 톨루엔, 및 이의 혼합물이 포함된다. 술포닐화제는 예를 들어 N-페닐비스(트리플루오로메탄술폰이미드) 일 수 있다. 염기는 예를 들어 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드일 수 있다.
중간체 제조 방법 t
[화학식 40]
상기 기재된 중간체 제조 방법 s 에서 일반 화학식 [109] 로 표시되는 화합물 중에서, 일반 화학식 [114] (식 중, 기호는 상기 기재된 것과 동일한 의미를 가짐) 로 표시되는 화합물은 예를 들어 하기와 같이 제조될 수 있다.
일반 화학식 [113] (식 중, 기호는 상기 기재된 것과 동일한 의미를 가짐) 로 표시되는 화합물은 일반 화학식 [112] (식 중, 기호는 상기 기재된 것과 동일한 의미를 가짐) 로 표시되는 화합물을 환원 반응에 적용함으로써 수득될 수 있다.
일반 화학식 [114] (식 중, 기호는 상기 기재된 것과 동일한 의미를 가짐) 로 표시되는 화합물은 수득된 화합물 [113] 의 아미노-보호기를 전환시킴으로써 수득될 수 있다.
화합물 [112] 의 환원 반응은 적합한 용매 중에 환원제의 존재 하에서, 통상의 방법에 따라 수행될 수 있다. 용매는 반응을 방해하지 않는 임의의 것일 수 있고, 이러한 용매의 예에는 에테르 예컨대 테트라히드로푸란, 알코올 예컨대 메탄올, 및 이의 혼합물이 포함된다. 환원제는 예를 들어 나트륨 보로히드라이드 또는 리튬 보로히드라이드일 수 있다.
화합물 [113] 의 화합물 [114] 로의 전환 반응은 상기 기재된 중간체 제조 방법 b-3 에서 화합물 [13] 을 화합물 [14] 로 전환시키는 방법에서와 같이 수행될 수 있다.
중간체 제조 방법 u
[화학식 41]
상기 기재된 중간체 제조 방법 g 에서 [53] 으로 표시되는 화합물 중에서, 일반 화학식 [116] (식 중, X24a 는 할로겐 원자를 나타내고; Ru1 은 임의로 치환된 알킬 기이고, Ru2 는 수소 원자 또는 알킬 기이고, 또는 Ru1 및 Ru2 는 서로에 대해 말단이 부착되어 있고, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 임의로 치환된 질소-함유 지방족 헤테로시클릭 고리를 형성하고; 다른 기호는 상기 기재된 것과 동일한 의미를 가짐) 으로 표시되는 화합물은 예를 들어 하기와 같이 제조될 수 있다.
일반 화학식 [116] (식 중, 기호는 상기 기재된 것과 동일한 의미를 가짐) 으로 표시되는 화합물은 일반 화학식 [115] (식 중, 기호는 상기 기재된 것과 동일한 의미를 가짐) 로 표시되는 화합물을 할로겐화시킴으로써 수득될 수 있다.
화합물 [115] 의 할로겐화 반응은 적합한 용매 중의 할로겐화제와의 반응에 의해, 통상의 방법에 따라 수행될 수 있다. 용매는 반응을 방해하지 않는 임의의 것일 수 있고, 이러한 용매의 예에는 에테르 예컨대 테트라히드로푸란, 알코올 예컨대 메탄올, 할로겐화 지방족 탄화수소 예컨대 클로로포름, 및 이의 혼합물이 포함된다. 할로겐화제는 예를 들어 N-브로모숙신이미드일 수 있다.
상기 기재된 방법에서 사용하기 위한 원료 화합물은 현존 방법 및/또는 실시예에서 이후에 기재되는 방법에서와 같이 제조될 수 있다.
보호기의 작용기 내로의 도입 및 작용기-보호기의 제거는 현존 방법 (예를 들어, "PROTECTIVE GROUPS in ORGANIC SYNTHESIS" (Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts)) 을 참고로 하여 수행될 수 있다는 것을 명시한다.
게다가, 상기-기재된 방법을 사용하여 제조된 본 발명의 화합물 및 중간체 화합물은 실시예에 이후에 기재되는 방법 및/또는 현존 방법, 또는 이의 조합을 사용하여, 다른 표적 화합물 또는 중간체로 추가로 구조적으로 전환될 수 있다. 구체적인 예는 하기 방법을 포함한다.
(1) 알콕시카르보닐 기 등의 카르복실 기로의 전환
알콕시카르보닐 기는 알칼리 금속 히드록시드 염기 예컨대 수산화나트륨 또는 수산화칼륨으로의 가수분해에 의해 상응하는 카르복실 기로 전환될 수 있고; 벤질옥시카르보닐 기는 수소 분위기 중의 팔라듐 탄소로의 처리를 통한 수소첨가분해에 의해 상응하는 카르복실 기로 전환될 수 있고; 또는 t-부톡시카르보닐 기는 산 예컨대 염산 또는 트리플루오로아세트산으로의 처리에 의해 상응하는 카르복실 기로 전환될 수 있다.
(2) 카르복실 기의 카르바모일 기로의 전환
카르복실 기는 예를 들어, 카르복실 기 또는 이의 염을 축합제의 존재 하에 아민과 반응시킴으로써, 또는 카르복실 기 또는 이의 염을 아실 할라이드로 전환시킨 다음, 산출되는 생성물을 아민과 반응시킴으로써 상응하는 카르바모일 기로 전환될 수 있다.
(3) 시아노 기의 테트라졸릴 기로의 전환
시아노 기는 시아노 기를 트리부틸주석 아지드와 반응시킴으로써 상응하는 테트라졸릴 기로 전환될 수 있다.
(4) 시아노 기의 옥사디아졸릴 기로의 전환
시아노 기는 시아노 기를 예를 들어, 염기의 존재 하에 히드록실아민 히드로클로라이드와 반응시킨 다음, 반응 생성물을 1,1'-카르보닐디이미다졸과 반응시킴으로써 상응하는 옥사디아졸릴 기로 전환될 수 있다.
(5) 아미노 기의 카르바모일아미노 기로의 전환
아미노 기는 아미노 기를 원하는 이소시아네이트와 반응시키거나, 또는 아미노 기를 원하는 카르바모일 할라이드와 반응시킴으로써, 상응하는 카르바모일아미노 기로 전환될 수 있다.
(6) 아미노 기의 술포닐아미노 기로의 전환
아미노 기는 아미노 기를 원하는 술포닐 할라이드로 반응시킴으로써 상응하는 술포닐아미노 기로 전환될 수 있다.
(7) 아미노 기의 아미노술포닐아미노 기로의 전환
아미노 기는 아미노 기를 원하는 아미노술포닐 할라이드와 반응시킴으로써 상응하는 아미노술포닐아미노 기로 전환될 수 있다.
(8) 히드록시 기의 할로겐 원자로의 전환
히드록시 기는 히드록시 기를 예를 들어 불소화제 예컨대 (디에틸아미노)황 트리플루오라이드 또는 염소화제 예컨대 티오닐 클로라이드와 반응시킴으로써, 상응하는 할로겐 원자로 전환될 수 있다.
(9) 히드록시 기의 시아노 기로의 전환
히드록시 기는 히드록시 기를 예를 들어 아세톤 시아노히드린과 반응시킴으로써, 상응하는 시아노 기로 전환될 수 있다.
(10) 히드록시 기의 알콕시 기로의 전환
히드록시 기는 염기의 존재 하에 히드록시 기를 원하는 알킬화제와 반응시킴으로써, 상응하는 알콕시 기로 전환될 수 있다. 대안적으로는, 히드록시 기는 디에틸 아조디카르복실레이트의 존재 하에 히드록시 기를 원하는 알코올과 반응시킴으로써, 상응하는 알콕시 기로 전환될 수 있다.
(11) 히드록시 기의 아릴 기로의 전환
히드록시 기는 통상의 방법에 따라, 히드록시 기를 이탈기 (예를 들어, 트리플루오로메틸술포닐옥시 기) 로 전환시킨 다음, 산출되는 생성물을 원하는 아릴 할라이드 등으로 커플링시킴으로써 상응하는 아릴 기로 전환될 수 있다.
(12) 포르밀 기의 히드록시메틸 기로의 전환
포르밀 기는 포르밀 기를 나트륨 보로히드라이드 등으로 환원시킴으로써 히드록시메틸 기로 전환될 수 있다.
(13) 할로겐 원자의 시클로알킬 기로의 전환
할로겐 원자는 할로겐 원자를 갖는 화합물을 예를 들어, 시클로알킬보론산 또는 시클로알케닐 보론 에스테르와 커플링시킨 다음, 예를 들어 수소 및 팔라듐 탄소와의 반응에 의해 상응하는 시클로알킬 기로 전환될 수 있다. 대안적으로는, 할로겐 원자는 할로겐 원자를 갖는 화합물을 알킬 리튬 등과 반응시키고, 반응 생성물을 상응하는 시클로알카논 등과 반응시킨 다음, 생성된 히드록시 기를 산의 존재 하에 트리알킬실란 등으로 환원시킴으로써, 상응하는 시클로알킬 기로 전환될 수 있다.
(14) 카르보닐 기의 아미노 기로의 전환
카르보닐 기는 카르보닐 기를 환원제의 존재 하에 원하는 아민과 반응시킴으로써 아미노 기로 전환될 수 있다.
(15) 할로겐 원자의 알킬 기로의 전환
할로겐 원자는 할로겐 원자를 갖는 화합물을 예를 들어, 알킬보론산 유도체 또는 알케닐 보론산 유도체로 커플링시킨 후, 예를 들어 수소 및 팔라듐 탄소로의 환원에 의해 상응하는 알킬 기로 전환될 수 있다. 대안적으로는, 할로겐 원자는 할로겐 원자를 갖는 화합물을 알킬 리튬 등과 반응시키고, 반응 생성물을 상응하는 알카논 등과 반응시킨 다음, 생성된 히드록시 기를 산의 존재 하에 트리알킬실란 등으로 환원시킴으로써, 상응하는 알킬 기로 전환될 수 있다.
(16) 포르밀 기의 알킬 디할라이드 기로의 전환
포르밀 기는 포르밀 기를 예를 들어 불소화제 예컨대 비스(2-메톡시에틸)아미노황 트리플루오라이드와 반응시킴으로써, 상응하는 알킬 디할라이드 기로 전환될 수 있다.
(17) 술피드 기의 술포닐 기로의 전환
술피드 기는 술피드 기를 산화제 예컨대 예를 들어 옥손과 반응시킴으로써, 상응하는 술포닐 기로 전환될 수 있다.
(18) 히드록시메틸 기의 카르복실 기로의 전환
히드록시알킬 기는 히드록시알킬 기를 산화제로 반응시킴으로써 상응하는 카르복실 기로 전환될 수 있다.
(19) 히드록시 기의 시클로알킬 기로의 전환
히드록시 기는 히드록시 기를 이탈기 (예를 들어, 트리플루오로메틸술포닐옥시 기) 로 전환시키고, 반응 생성물을 시클로알케닐보론산 유도체 등과 커플링시킨 다음, 알케닐 기를 예를 들어 수소 및 팔라듐 탄소로 환원시킴으로써, 상응하는 시클로알킬 기로 전환될 수 있다.
(20) 카르바모일 기의 시아노 기로의 전환
카르바모일 기는 카르바모일 기를 탈수제 예컨대 예를 들어 시아누르 클로라이드와 반응시킴으로써, 상응하는 시아노 기로 전환될 수 있다.
(21) 알콕시카르보닐알키닐 기의 3-히드록시이속사졸릴 기로의 전환
알콕시카르보닐알키닐 기는 알콕시카르보닐알키닐 기를 염기의 존재 하에 히드록실아민 히드로클로라이드와 반응시킴으로써 상응하는 3-히드록시이속사졸릴 기로 전환될 수 있다.
(22) 카르보닐 기의 히드록시 기로의 전환
카르보닐 기는 카르보닐 기를 나트륨 보로히드라이드 등으로 환원시킴으로써 히드록시 기로 전환될 수 있다.
(23) 카르복실 기의 히드록시메틸 기로의 전환
카르복실 기는 카르복실 기를 이소부틸 클로로포르메이트 등으로 활성화시킨 다음, 산출된 생성물을 나트륨 보로히드라이드 등으로 환원시킴으로써, 히드록시메틸 기로 전환될 수 있다. 대안적으로는, 카르복실 기는 카르복실 기를 리튬 알루미늄 히드라이드 등으로 환원시킴으로써, 히드록시메틸 기로 전환될 수 있다.
(24) 알케닐렌 기의 알킬렌 기로의 전환
알케닐렌 기는 알케닐렌 기를 예를 들어 수소 및 팔라듐 탄소로 환원시킴으로써, 상응하는 알킬렌 기로 전환될 수 있다.
(25) 시아노 기의 포르밀 기로의 전환
시아노 기는 시아노 기를 환원제 예컨대 예를 들어 디이소부틸알루미늄 히드라이드와 반응시킴으로써 상응하는 포르밀 기로 전환될 수 있다.
(26) 아세탈의 알콕시 기로의 전환
아세탈은 아세탈을 예를 들어 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트의 존재 하에 보란과 반응시킴으로써, 상응하는 알콕시 기로 전환될 수 있다.
(27) 할로겐 원자의 알케닐 기로의 전환
할로겐 원자는 할로겐 원자를 갖는 화합물과 알케닐 기를 갖는 화합물 예컨대 예를 들어 알케닐 카르복실산 유도체 또는 알케닐보론산 유도체와 커플링시킴으로써, 상응하는 알케닐 기로 전환될 수 있다.
(28) 할로겐 원자의 아릴 기로의 전환
할로겐 원자는 할로겐 원자를 갖는 화합물과 예를 들어 아릴보론산을 커플링시킴으로써, 상응하는 아릴 기로 전환될 수 있다.
(29) 포르밀 기의 알콕시카르보닐알케닐 기로의 전환
포르밀 기는 포르밀 기를 원하는 (알콕시카르보닐메틸렌)트리페닐포스포란 또는 원하는 트리알킬 포스포노아세테이트와 반응시킴으로써, 상응하는 알콕시카르보닐알케닐 기로 전환될 수 있다.
상기 기재된 바와 같이 제조된 본 발명의 화합물 또는 이의 원료 화합물은 이들의 자유 형태로 또는 이들의 염의 형태로 단리 및 정제된다. 염은 화합물을 통상 사용되는 염-형성 처리에 적용함으로써 제조될 수 있다. 단리 및 정제는 통상의 화학적 작업, 예컨대 추출, 농축, 결정화, 여과, 재결정, 및 다양한 유형의 크로마토그래피의 적용을 통해 수행될 수 있다.
본 발명의 화합물 중 임의의 것 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 비대칭 탄소 기반의 광학 이성질체로서 존재하는 경우, 화합물은 광학 해상에 대한 통상의 수단 (예를 들어, 분별 결정화 방법 또는 키랄 컬럼을 사용하는 해상 방법) 을 사용하여 개별적인 광학 이성질체로 분리될 수 있다. 게다가, 광학 이성질체는 광학적으로 순수한 출발 물질을 사용하여 합성될 수 있다. 광학 이성질체는 또한 비대칭 보조 기 또는 비대칭 촉매를 사용하는 각각의 반응을 입체선택적으로 수행함으로써 합성될 수 있다.
실시예
실시예 1
[화학식 42]
디클로로메탄 (2 mL) 중의 화합물 1 (142 mg) 및 화합물 2 (26 μL) 의 용액에 아세트산 (20 μL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하고, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (74 mg) 를 그곳에 첨가하고, 16 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 탄산수소나트륨 및 물의 포화 수용액을 첨가하고, 교반한 다음, 디클로로메탄으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=80:20-50:50) 로 정제하여, 에틸 1-[2-(1-{[(3R,4R)-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피롤리딘-3-일]카르보닐}피페리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-4-카르복실레이트 3 (154 mg) 을 무색 분말로서 산출하였다. MS (ESI): m/z 690 [M+H]+
실시예 2
[화학식 43]
디클로로메탄 (2 mL) 중의 화합물 1 (80 mg) 및 화합물 2 (528 μL) 의 용액에 아세트산 (76 μL) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (336 mg) 를 첨가하고, 교반하고 환류 하에서 16 시간 동안 가열하였다. 혼합물에 탄산수소나트륨 및 물의 포화 수용액을 첨가하고, 교반한 다음, 디클로로메탄으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=95:5-70:30) 로 추출하여, 에틸 1-[2-(1-{[(3R,4R)-1-시클로프로필-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}피페리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-4-카르복실레이트 3 (29 mg) 을 무색 분말로서 정제하였다. MS (APCI): m/z 646 [M+H]+
실시예 3
[화학식 44]
아세토니트릴 (2 mL) 중의 화합물 1 (150 mg), t-부틸 브로모아세테이트 (44 μL), 디이소프로필에틸아민 (66 μL), 및 나트륨 요오다이드 (19 mg) 의 현탁액을 질소 분위기 하에 80℃ 에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 그곳에 물을 첨가하고, 교반한 다음, 디클로로메탄으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=85:25-60:40) 에 의해 정제하여, 에틸 1-[2-(1-{[(3R,4R)-1-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}피페리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-4-카르복실레이트 2 (159 mg) 를 무색 분말로서 산출하였다. MS (ESI): m/z 720 [M+H]+
실시예 4
[화학식 45]
에탄올 (2 mL) 중의 화합물 1 (150 mg), t-부틸 아크릴레이트 (44 μL), 및 트리에틸아민 (53 μL) 의 혼합된 용액을 80℃ 에서 16 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 t-부틸 아크릴레이트 (88 μL) 및 트리에틸아민 (106 μL) 을 첨가하고, 4 시간 동안 부가적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물을 그곳에 첨가하고, 교반한 다음, 디클로로메탄으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=90:10-60:40) 에 의해 정제하여, 에틸 1-[2-(1-{[(3R,4R)-1-(3-tert-부톡시-3-옥소프로필)-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}피페리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-4-카르복실레이트 2 (89 mg) 를 무색 분말로서 산출하였다. MS (ESI): m/z 734 [M+H]+
실시예 5
[화학식 46]
톨루엔 (2 mL) 중의 화합물 1 (100 mg), 화합물 2 (31 mg), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (15 mg), (±)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (20 mg), 및 t-부톡시 나트륨 (46 mg) 의 혼합된 용액을 질소 분위기 하에 110℃ 에서 21 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 화합물 2 (21 mg) 를 첨가하고, 6 시간 동안 부가적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물을 그곳에 첨가하고, 교반한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=40:60-0:100) 에 의해 정제하여, 메틸 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)-1-(2-메틸피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복실레이트 3 (36 mg) 을 옅은 오렌지색 분말로서 산출하였다. MS (APCI): m/z 714 [M+H]+
실시예 6
[화학식 47]
(1) 테트라히드로푸란 (2 mL) 중의 화합물 1 (100 mg), 화합물 2 (73 mg), 및 디이소프로필에틸아민 (197 μL) 의 용액을 환류 하에 질소 분위기 하에서 4 시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=80:20-50:50) 에 의해 정제하여, 화합물 3 (107 mg) 을 무색 점성 물질로서 수득하였다. MS (APCI): m/z 358 [M+H]+
(2) 에탄올 (2 mL) 중의 화합물 3 (106 mg) 의 용액에 수산화나트륨의 수용액 (2 mol/L, 297 μL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 70℃ 에서 6 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 염산 수용액 (2 mol/L, 297 μL) 을 첨가한 다음, 반응 용액을 감압 하에서 농축하여, 화합물 4 를 나트륨 클로라이드를 함유하는 무색 분말 (138 mg) 로서 산출하였다. MS (APCI): m/z 344 [M+H]+
(3) 화합물 4 (65 mg), 화합물 5 (50 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (55 mg), 및 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (39 mg) 을 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 13 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 탄산수소나트륨 및 에틸 아세테이트의 포화 수용액을 첨가하고, 교반한 다음, 유기층을 분리하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=70:30-40:60) 에 의해 정제하여, 메틸 1-{5-플루오로-2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-3-메톡시-4-(4-메톡시페닐)-1-(2-메틸피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일]카르보닐}-5-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]페닐}피페리딘-4-카르복실레이트 6 (64 mg) 을 무색 분말로서 산출하였다. MS (APCI): m/z 676 [M+H]+
실시예 7
[화학식 48]
(1) 클로로포름 중의 화합물 1 (300 mg) 의 혼합물에 수산화나트륨의 수용액 (1 mol/L, 1.03 mL) 및 물을 첨가하고, 교반한 다음, 클로로포름으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 톨루엔 (4 mL) 중의 잔류물, 화합물 2 (333 mg), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (95 mg), (±)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (129 mg), 및 t-부톡시 나트륨 (299 mg) 의 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃ 에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 염산의 수용액 (1 mol/L) 을 그곳에 첨가하여 혼합물을 중화시키고, 여과하였다. 여과액을 클로로포름으로 세정하고, 산출된 수성층을 감압 하에 농축하여, 화합물 3 을 나트륨 클로라이드와 같은 다른 물질을 함유하는 미정제 물질 (344 mg) 로서 산출하였다.
(2) 화합물 3 (68 mg), 화합물 4 (68 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (49 mg), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (35 mg), 및 트리에틸아민 (53 μL) 을 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨 및 에틸 아세테이트의 포화 수용액을 첨가하고, 교반한 다음, 유기층을 분리하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=70:30-40:60) 에 의해 정제하여, 메틸 1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)-1-(2-메틸피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일]카르보닐}-5-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복실레이트 5 (28 mg) 를 무색 분말로서 산출하였다. MS (APCI): m/z 714 [M+H]+
실시예 8
[화학식 49]
디클로로메탄 (2 mL) 중의 화합물 1 (90 mg) 및 디이소프로필에틸아민 (40 μL) 의 용액에 디클로로메탄 (1 mL) 중의 메틸아미노포르밀클로라이드 (17 mg) 의 현탁액을 빙냉 하에서 적가한 다음, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 테트라히드로푸란 (1 mL), 아세토니트릴 (1 mL), 메틸아미노포르밀클로라이드 (51 mg), 및 디이소프로필에틸아민 (120 μL) 을 첨가하고, 추가 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 교반한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=40:60-0:100) 에 의해 정제하여, 에틸 1-[2-(1-{[(3R,4R)-1-카르바모일-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}피페리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-4-카르복실레이트 2 (77 mg) 를 무색 분말로서 산출하였다. MS (ESI): m/z 649 [M+H]+
실시예 9
[화학식 50]
디클로로메탄 (8 mL) 중의 화합물 1 (200 mg) 및 트리에틸아민 (157 μL) 의 용액에 트리메틸실릴 이소시아네이트 (894 μL) 를 교반 하에 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산나트륨 (5 mL) 및 물 (80 mL) 의 포화 수용액을 첨가하고, 교반한 다음, 디클로로메탄으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=99:1-90:10) 에 의해 정제하여, 에틸 1-[2-(1-{[(3R,4R)-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)-1-(메틸카르바모일)피롤리딘-3-일]카르보닐}피페리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-4-카르복실레이트 2 (192 mg) 를 무색 분말로서 산출하였다. MS (ESI): m/z 663 [M+H]+
실시예 10
[화학식 51]
화합물 1 (116 mg), 화합물 2 (120 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (85.5 mg), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (60.7 mg), 및 트리에틸아민 (109.7 μL) 을 N,N-디메틸포름아미드 (2.4 mL) 에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 탄산수소나트륨 및 에틸 아세테이트의 포화 수용액을 첨가하고, 교반한 다음, 유기층을 분리하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=100:0-90:10) 에 의해 정제하여, 에틸 1-[2-(1-{[(3R,4R)-1-tert-부틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}피페리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-4-카르복실레이트 3 (181 mg) 을 무색 점성 물질로서 수득하였다. MS (ESI): m/z 662 [M+H]+
실시예 11
[화학식 52]
에탄올 (2 mL) 중의 화합물 1 (181 mg) 의 용액에 수산화나트륨의 수용액 (2 mol/L, 1.09 mL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 염산의 수용액 (2 mol/L, 1.09 mL) 을 첨가하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 디올 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (SHOKO SCIENTIFIC Purif-Pack (등록 상표) 구체 실리카 겔 30g) (클로로포름:메탄올=100:0-95:5) 로 정제하였다. 디클로로메탄 (1 mL) 중의 산출되는 화합물의 용액에 1,4-디옥산 중의 염산의 용액 (4 mol/L, 254 μL) 을 첨가하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 디이소프로필에테르로 분말화하고, 여과에 의해 수집하고, 감압 하에 건조시켜, 1-[2-(1-{[(3R,4R)-1-tert-부틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}피페리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-4-카르복실산 디히드로클로라이드 2 (134 mg) 를 무색 분말로서 산출하였다. MS (APCI): m/z 634 [M+H]+
실시예 12-39
상응하는 출발 화합물을 상기 실시예 1 및 후속하여 실시예 11 과 유사한 방식으로 처리하여 하기 표 1 중의 각각의 화합물을 산출하였다.
[표 1]
실시예 40
상응하는 출발 화합물을 상기 실시예 2 및 후속하여 실시예 11 과 유사한 방식으로 처리하여 하기 표 2 중의 각각의 화합물을 산출하였다.
[표 2]
실시예 41
[화학식 53]
(1) 화합물 1 (150 mg) 및 화합물 2 (45 mg) 를 실시예 1 과 유사한 방식으로 처리하여, 화합물 3 (180 mg) 을 무색 분말로서 산출하였다. MS (APCI) m/z 762 [M+H]+
(2) 테트라히드로푸란 (1.2 mL) 중의 화합물 3 (180 mg) 의 용액에 염산의 수용액 (2 mol/L, 1.2 mL) 을 실온에서 적가한 다음, 혼합물을 15 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 수산화나트륨의 수용액 (2 mol/L, 2.4 mL) 을 빙냉 하에 적가한 다음, 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 염산의 수용액 (2 mol/L, 1.2 mL) 을 첨가하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 클로로포름에 현탁하고, 여과하고, 여과액을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=100:0-85:15) 로 정제하였다. 1,4-디옥산 (1 mL) 중의 산출된 화합물의 용액에 1,4-디옥산 중의 염산 (4 mol/L, 71 μL) 의 용액을 첨가하고, 용매를 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 디이소프로필에테르로 분말화하고, 여과에 의해 수집하고, 감압 하에서 건조시켜, 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)-1-(4-옥소시클로헥실)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(메톡시페닐)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복실산 디히드로클로라이드 4 (81 mg) 를 무색 분말로서 산출하였다. MS (ESI): m/z 704 [M+H]+
실시예 42-46
상응하는 출발 화합물을 상기 실시예 3 및 후속하여 실시예 11 과 유사한 방식으로 처리하여 하기 표 3 중의 각각의 화합물을 산출하였다.
[표 3]
실시예 47-64
상응하는 출발 화합물을 상기 실시예 5 및 후속하여 실시예 11 과 유사한 방식으로 처리하여 하기 표 4 중의 각각의 화합물을 산출하였다.
[표 4]
실시예 65-66
상응하는 출발 화합물을 상기 실시예 6 및 후속하여 실시예 11 과 유사한 방식으로 처리하여 하기 표 5 중의 각각의 화합물을 산출하였다.
[표 5]
실시예 67-68
상응하는 출발 화합물을 상기 실시예 7 및 후속하여 실시예 11 과 유사한 방식으로 처리하여 하기 표 6 중의 각각의 화합물을 산출하였다.
[표 6]
실시예 69
상응하는 출발 화합물을 상기 실시예 8 및 후속하여 실시예 11 과 유사한 방식으로 처리하여 하기 표 7 중의 각각의 화합물을 산출하였다.
[표 7]
실시예 70
상응하는 출발 화합물을 상기 실시예 9 및 후속하여 실시예 11 과 유사한 방식으로 처리하여 하기 표 8 중의 각각의 화합물을 산출하였다.
[표 8]
실시예 71-202
상응하는 출발 화합물을 상기 실시예 10 및 후속하여 실시예 11 과 유사한 방식으로 처리하여 하기 표 9 중의 각각의 화합물을 산출하였다.
[표 9]
실시예 203-211
상응하는 출발 화합물을 상기 실시예 10 과 유사한 방식으로 처리하였다. 디클로로메탄 중의 산출된 화합물의 용액에 에틸 아세테이트 중의 염산 (4 mol/L) 의, 2 또는 3 등가 또는 이상의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 디이소프로필에테르 등으로 분말화하고, 여과에 의해 수집하고, 감압 하에 건조시켜, 하기 표 10 중의 각각의 화합물을 산출하였다.
[표 10]
실시예 212a 및 실시예 212b
[화학식 54]
(1) 화합물 1 (90 mg) 및 화합물 2 (85 mg) 를 실시예 10 과 유사한 방식으로 처리하여, 화합물 3 (106 mg) 을 산출하였다. MS (ESI): m/z 716 [M+H]+
(2) 화합물 3 (100 mg) 을 CHIRAL HPLC (CHIRALPAK IE (20 x 250 mm) DAICEL CORPORATION 사제, 이동상: 헥산/에탄올/디에틸아민=75/25/0.1, 유속: 10 mL/min) 로 정제하여, 광학적으로 활성인 화합물 4 (43 mg) 및 5 (42 mg) 를 무색 분말로서 산출하였다. 화합물 4: MS (ESI): m/z 716 [M+H]+ (HPLC 상의 화합물 4 및 5 의 체류 시간은, DAICEL CORPORATION 사제의 CHIRALPAK IE-3 (4.6 x 150 mm) 로, 이동상: 헥산/에탄올/디에틸아민=75/25/0.1, 유속: 0.500 mL/min, 컬럼 온도: 25℃ 의 조건 하에서 각각 10.23 분 및 11.64 분이었음)
(3) 클로로포름 (1 mL) 중의 화합물 4 (43 mg) 의 용액에 트리플루오로아세트산 (300 μL) 을 빙냉하에 첨가한 다음, 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 클로로포름으로 희석한 다음, 수산화나트륨의 수용액 (1 mol/L) 을 그곳에 첨가하여, 혼합물을 pH=7 로 중화시켰다. 유기층을 분리하고, 포화 식염수로 세정하고, 건조시킨 다음, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=100:0-85:15) 로 정제하였다. 디클로로메탄 (1 mL) 중의 산출된 화합물의 용액에 에틸 아세테이트 (4 mol/L, 25 μL) 중의 염산의 용액을 첨가한 다음, 용매를 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 디이소프로필에테르로 분말화하고, 여과에 의해 수집하고, 감압 하에 건조시켜, 1-[2-(1-{[(3R,4R)-1-시클로펜틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4,4-디메틸피롤리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-4-카르복실산 디히드로클로라이드 (30 mg) 의 하나의 입체이성질체 6 을 무색 분말 (실시예 212a) 로서 산출하였다. MS (ESI): m/z 660 [M+H]+
(4) 화합물 5 를 상기 (3) 과 유사한 방식으로 처리하여, 1-[2-(1-{[(3R,4R)-1-시클로펜틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4,4-디메틸피롤리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-4-카르복실산 디히드로클로라이드 (실시예 212b) 의 다른 입체이성질체 7 을 산출하였다. MS (ESI): m/z 660 [M+H]+
실시예 213-221
상응하는 출발 화합물을 상기 실시예 212a 와 유사한 방식으로 처리하여 하기 표 11 중의 각각의 화합물을 산출하였다.
[표 11]
실시예 222
[화학식 55]
(1) 화합물 1 및 화합물 2 를 상기 실시예 10 과 유사한 방식으로 처리하여, 화합물 3 (138 mg) 을 산출하였다. (ESI): m/z 727 [M+H]+
(2) 메탄올 (6 mL) 중의 화합물 3 의 용액에 10% 팔라듐 탄소 (대략 50% 물로 습윤화됨, 41 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 (1 atm) 하에 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과한 다음, 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 디클로로메탄 (1 mL) 중의 산출된 화합물의 용액에 에틸 아세테이트 중의 염산 (4 mol/L, 100 μL) 의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 디이소프로필에테르로 분말화하고, 여과에 의해 수집하고, 감압 하에 건조시켜, 4-[2-(1-{[(3R,4R)-1-tert-부틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}피페리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)페녹시]-2,2-디메틸부탄산 히드로클로라이드 4 (127 mg) 를 무색 분말로서 산출하였다. MS (APCI): m/z 637 [M+H]+
실시예 223
[화학식 56]
(1) 화합물 1 및 화합물 2 를 상기 실시예 10 과 유사한 방식으로 처리하여, 화합물 3 (300 mg) 을 산출하였다. MS (ESI): m/z 879 [M+H]+
(2) 테트라히드로푸란 중의 화합물 3 의 용액 (2 mL) 에 리튬 히드록시드 (일수화물) (17 mg) 의 수용액 (1 mL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 염산의 수용액 (1 mol/L, 410 μL) 을 첨가한 다음, 물 및 디클로로메탄을 그곳에 첨가하고, 교반하였다. 유기층을 분리하고, 포화 식염수로 세정하고, 건조시킨 다음, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=98:2-80:20) 에 의해 정제하여, (3R,4S)-4-{2-[4-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)페닐}-1-{[(3R,4R)-1-tert-부틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}피롤리딘-3-카르복실산 4 (204 mg) 를 무색 분말로서 산출하였다. MS (ESI): m/z 720 [M+H]+
실시예 224
[화학식 57]
(1) 1,2-디메톡시에탄 (2 mL) 중의 화합물 1 (116 mg) 의 용액에 N-메틸모르폴린 (20 μL) 및 이소부틸 클로로포르메이트 (23 μL) 를 질소 분위기 하 및 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 침전된 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고, 여과액에 나트륨 보로히드라이드 (9 mg) 의 수용액 (1 mL) 을 질소 분위기 하 및 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 교반한 다음, 유기층을 분리하고, 포화 식염수로 세정하고, 건조시킨 다음, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=80:20-30:70) 에 의해 정제하여, 화합물 2 (97 mg) 를 무색 분말로서 산출하였다. MS (ESI): m/z 706 [M+H]+
(2) 디클로로메탄 (1 mL) 중의 화합물 2 (94 mg) 의 용액에 트리플루오로아세트산 (500 μL) 을 빙냉 하에 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨의 포화 수용액을 첨가하여, 혼합물을 pH=7 로 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 건조시킨 다음, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=98:2-75:25) 에 의해 정제하였다. 디클로로메탄 (1 mL) 중의 산출된 화합물의 용액에 에틸 아세테이트 (4 mol/L, 67 μL) 중의 염산의 용액을 첨가한 다음, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 디에틸에테르로 분말화하고, 여과에 의해 수집하고, 감압 하에 건조시켜, 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-tert-부틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복실산 디히드로클로라이드 3 (84 mg) 을 무색 분말로서 산출하였다. MS (ESI): m/z 650 [M+H]+
실시예 225
상응하는 출발 화합물을 상기 실시예 224 와 유사한 방식으로 처리하여 하기 표 12 중의 화합물을 산출하였다.
[표 12]
실시예 226
[화학식 58]
(1) N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중의 화합물 1 (80 mg) 의 용액에 디메틸아민 (테트라히드로푸란 중의 2 mol/L 용액, 220 μL), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (84 mg), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (60 mg), 및 트리에틸아민 (61 μL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨 및 에틸 아세테이트의 포화 수용액을 첨가하고, 교반한 다음, 유기층을 분리하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=70:30-20:80) 에 의해 정제하여, 화합물 2 (55 mg) 를 무색 분말로서 산출하였다. MS (ESI): m/z 747 [M+H]+
(2) 디클로로메탄 (2 mL) 중의 화합물 2 (53 mg) 의 용액에 1,4-디옥산 (4 mol/L, 6 mL) 중의 염산의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 디에틸에테르로 분말화하고, 여과에 의해 수집하고, 감압 하에 건조시켜, 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-tert-부틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(디메틸카르바모일)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복실산 디히드로클로라이드 3 (50 mg) 을 무색 분말로서 산출하였다. MS (ESI): m/z 691 [M+H]+
실시예 227
[화학식 59]
(1) N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중의 화합물 1 (140 mg) 의 용액에 암모늄 클로라이드 (20 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (73 mg), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (52 mg), 및 트리에틸아민 (106 μL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 64 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨 및 에틸 아세테이트의 포화 수용액을 첨가하고, 교반한 다음, 유기층을 분리하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=100:0-94:6) 에 의해 정제하여, 화합물 2 (129 mg) 를 무색 분말로서 산출하였다. MS (ESI): m/z 719 [M+H]+
(2) N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중의 화합물 2 (128 mg) 의 용액에 시아누르 클로라이드를 빙냉 하에 (99 mg) 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 빙수 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 교반한 다음, 유기층을 분리하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=99:1-93:7) 에 의해 정제하여, 화합물 3 (118 mg) 을 무색 분말로서 산출하였다. MS (ESI): m/z 701 [M+H]+
(3) 디클로로메탄 (1 mL) 중의 화합물 3 (117 mg) 의 용액에 트리플루오로아세트산 (500 μL) 을 빙냉 하에 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨의 포화 수용액을 첨가하여 혼합물을 pH=7 로 중화하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 포화 식염수로 세정하고, 건조시킨 다음, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=98:2-85:15) 에 의해 정제하였다. 디클로로메탄 (1 mL) 중의 산출된 화합물의 용액에 에틸 아세테이트 (4 mol/L, 84 μL) 중의 염산의 용액을 첨가한 다음, 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 디이소프로필에테르로 분말화하고, 여과에 의해 수집하고, 감압 하에 건조시켜, 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-tert-부틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-시아노피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복실산 디히드로클로라이드 4 (100 mg) 를 무색 분말로서 산출하였다. MS (APCI): m/z 645 [M+H]+
실시예 228
[화학식 60]
(1) N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중의 화합물 1 (150 mg) (이것은 상기 실시예 223 과 유사한 방식으로 상응하는 출발 화합물을 처리함으로써 수득되었음) 의 용액에 메틸 요오다이드 (19 μL) 및 칼륨 카르보네이트 (55 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 교반한 다음, 유기층을 분리하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=90:10-60:40) 에 의해 정제하여, 화합물 2 (111 mg) 를 무색 분말로서 산출하였다. MS (ESI): m/z 746 [M+H]+
(2) 테트라히드로푸란 (2 mL) 중의 화합물 2 (110 mg) 의 용액에 메틸마그네슘 브로마이드 (3mol/mL, 172 μL) 를 질소 분위기 하 및 빙냉 하에 적가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 암모늄 클로라이드의 포화 수용액을 첨가하고, 교반한 다음, 에틸 아세테이트를 그곳에 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 물 및 포화 식염수로 세정하고, 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=80:20-50:50) 에 의해 정제하여, 화합물 3 (30 mg) 을 무색 분말로서 산출하였다. MS (ESI): m/z 746 [M+H]+
(3) 디클로로메탄 (1 mL) 중의 화합물 3 (29 mg) 의 용액에 트리플루오로아세트산 (500 μL) 을 빙냉 하에 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨의 포화 수용액을 첨가하여, 혼합물을 pH=7 로 중화하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 수합하고, 포화 식염수로 세정하고, 건조한 다음, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=99:1-85:15) 에 의해 정제하였다. 디클로로메탄 (1 mL) 중의 산출된 화합물의 용액에 에틸 아세테이트 (4 mol/L, 20 μL) 중의 염산의 용액을 첨가한 다음, 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 디이소프로필에테르로 분말화하고, 여과에 의해 수집하고, 감압 하에 건조시켜, 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-시클로펜틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(2-히드록시프로판-2-일)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복실산 디히드로클로라이드 4 (18 mg) 를 무색 분말로서 산출하였다. MS (ESI): m/z 690 [M+H]+
실시예 229
[화학식 61]
(1) 화합물 1 및 화합물 2 를 상기 실시예 10 과 유사한 방식으로 처리하여, 화합물 3 (93 mg) 을 산출하였다. MS (APCI) m/z 819 [M+H]+
(2) 1,4-디옥산 (1 mL) 중의 화합물 3 의 용액에 1,4-디옥산 (4 mol/L, 500 μL) 중의 염산의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물에 탄산수소나트륨의 포화 수용액을 첨가하여 혼합물을 알칼리화시키고, 클로로포름으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 건조시킨 다음, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=100:0-94:6) 에 의해 정제하여, 화합물 4 를 산출하였다. MS (ESI): m/z 704 [M+H]+
(3) 에탄올 (1 mL) 중의 화합물 4 의 용액에 수산화나트륨 (2 mol/L, 220 μL) 의 수용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 염산의 수용액 (2 mol/L, 220 μL) 을 그곳에 첨가한 다음, 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물에 클로로포름 및 물을 첨가하고, 혼합물을 교반한 다음, 유기층을 분리하고, 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 디클로로메탄 (1 mL) 중의 산출된 화합물의 용액에 1,4-디옥산 (4 mol/L, 55 μL) 중의 염산의 용액을 첨가한 다음, 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 디이소프로필에테르로 분말화하고, 여과에 의해 수집하고, 감압 하에 건조시켜, 1-[2-(1-{[(3R,4R)-3-플루오로-1-(trans-4-히드록시시클로헥실)-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}피페리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-4-카르복실산 디히드로클로라이드 5 (65 mg) 를 무색 분말로서 산출하였다. MS (ESI): m/z 676 [M+H]+
실시예 230
상응하는 출발 화합물을 상기 실시예 229 와 유사한 방식으로 처리하여 하기 표 13 중의 화합물을 산출하였다.
[표 13]
실시예 231
[화학식 62]
디클로로메탄 (2 mL) 중의 화합물 1 (101 mg) 의 용액에 메틸아민 히드로클로라이드 (21 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (61 mg), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (65 mg), 및 트리에틸아민 (111 μL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 메틸아민 히드로클로라이드 (21 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (61 mg), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (44 mg), 및 트리에틸아민 (111 μL) 을 첨가하고, 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨 및 에틸 아세테이트의 포화 수용액을 첨가하고, 교반한 다음, 유기층을 분리하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=100:0-90:10) 로 정제하였다. 클로로포름 (1 mL) 중의 산출된 화합물의 용액에 에틸 아세테이트 (4 mol/L, 100 μL) 중의 염산의 용액을 첨가한 다음, 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 디이소프로필에테르로 분말화하고, 여과에 의해 수집하고, 감압 하에 건조시켜, 1-[2-(1-{[(3R,4R)-1-tert-부틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}피페리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐]-N-메틸피페리딘-4-카르복사미드 디히드로클로라이드 2 (50 mg) 를 무색 분말로서 산출하였다. MS (ESI): m/z 647 [M+H]+
실시예 232-267
상응하는 출발 화합물을 상기 실시예 231 과 유사한 방식으로 처리하여 하기 표 14 중의 각각의 화합물을 산출하였다.
[표 14]
실시예 268
[화학식 63]
(1) 화합물 1 (60 mg), 글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (15 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (31 mg), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (22 mg), 및 트리에틸아민 (45 μL) 을 N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨 및 에틸 아세테이트의 포화 수용액을 첨가하고, 교반한 다음, 유기층을 분리하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=60:40-30:70) 에 의해 정제하여, 화합물 2 (57 mg) 를 무색 점성 물질로서 수득하였다. MS (APCI): m/z 747 [M+H]+
(2) 메탄올 (1 mL) 중의 화합물 2 (56 mg) 의 용액에 수산화나트륨의 수용액 (2 mol/L, 300 μL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 염산의 수용액 (2 mol/L, 300 μL) 을 첨가한 다음, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 현탁하고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 디클로로메탄 (1 mL) 중의 산출된 화합물의 용액에 염산-1,4-에틸 아세테이트 (4 mol/L, 94 μL) 의 용액을 첨가한 다음, 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 디이소프로필에테르로 분말화하고, 여과에 의해 수집하고, 감압 하에 건조시켜, N-[(1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-시클로펜틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-일)카르보닐]글리신 디히드로클로라이드 3 (82 mg) 을 무색 분말로서 산출하였다. MS (APCI): m/z 733 [M+H]+
실시예 269-271
상응하는 출발 화합물을 상기 실시예 268 과 유사한 방식으로 처리하여 하기 표 15 중의 각각의 화합물을 산출하였다.
[표 15]
실시예 272
[화학식 64]
클로로포름 (1 mL)/테트라히드로푸란 (2 mL) 중의 화합물 1 (150 mg) 의 용액에 N,N-디메틸술프아미드 (62 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (96 mg), 및 4-디메틸아미노피리딘 (16 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 65 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=98:2-91:9) 에 의해 정제하였다. 디클로로메탄 (1 mL) 중의 산출된 화합물의 용액에 에틸 아세테이트 (4 mol/L, 63 μL) 중의 염산의 용액을 첨가한 다음, 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 디이소프로필에테르 및 헵탄의 혼합된 용매 중에서 분말화하고, 여과에 의해 수집하고, 감압 하에 건조시켜, 4-[2-(1-{[(3R,4R)-1-tert-부틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}피페리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)페녹시]-N-(디메틸술파모일)부탄아미드 히드로클로라이드 2 (159 mg) 를 무색 분말로서 산출하였다. MS (APCI): m/z 715 [M+H]+
실시예 273-276
상응하는 출발 화합물을 상기 실시예 272 와 유사한 방식으로 처리하여 하기 표 16 중의 각각의 화합물을 산출하였다.
[표 16]
실시예 277
[화학식 65]
(1) N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중의 화합물 1 (200 mg), t-부틸 카르바제이트 (66 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (127 mg), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (90 mg), 및 트리에틸아민 (138 μL) 의 용액을 실온에서 65 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨 및 에틸 아세테이트의 포화 수용액을 첨가하고, 교반한 다음, 유기층을 분리하고, 포화 식염수로 세정하고, 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=99:1-95:5) 에 의해 정제하여, 화합물 2 (188 mg) 를 무색 분말로서 산출하였다. MS (ESI): m/z 723 [M+H]+
(2) 디클로로메탄 (1 mL) 중의 화합물 2 (180 mg) 의 용액에 트리플루오로아세트산 (1 mL) 을 빙냉 하에 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨의 포화 수용액을 첨가하여 혼합물을 알칼리화하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 건조시킨 다음, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 테트라히드로푸란에 용해하고, 1,1'-카르보닐디이미다졸 (203 mg) 을 그곳에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에서 농축한 다음, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=98:2-90:10) 에 의해 정제하였다. 디클로로메탄 (1 mL) 중의 산출된 화합물의 용액에 에틸 아세테이트 (4 mol/L, 63 μL) 중의 염산의 용액을 첨가한 다음, 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 디에틸에테르로 분말화하고, 여과에 의해 수집하고, 감압 하에 건조시켜, 5-{3-[2-(1-{[(3R,4R)-1-tert-부틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}피페리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)페녹시]프로필}-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 히드로클로라이드 3 (93 mg) 을 무색 분말로서 산출하였다. MS (APCI): m/z 649 [M+H]+
실시예 278
[화학식 66]
N,N-디메틸포름아미드 (4.5 mL) 중의 화합물 1 (310 mg) 의 용액에 시아누르 클로라이드 (166 mg) 를 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 빙냉수 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 교반한 다음, 유기층을 분리하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=60:40-30:70) 및 후속하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=100:0-94:6) 에 의해 정제하여, 화합물 2 (185 mg) 를 무색 분말로서 산출하였다. 디클로로메탄 (1 mL) 중의 화합물 2 (35 mg) 의 용액에 에틸 아세테이트 (4 mol/L, 26 μL) 중의 염산의 용액을 첨가한 다음, 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 디에틸에테르로 분말화하고, 여과에 의해 수집하고, 감압 하에 건조시켜, 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르보니트릴 디히드로클로라이드 3 (34 mg) 을 무색 분말로서 산출하였다. MS (ESI): m/z 673 [M+H]+
실시예 279
[화학식 67]
톨루엔 (2 mL) 중의 화합물 1 (80 mg) 및 트리-n-부틸주석 아지드 (331 μL) 의 용액을 환류 하에 17 시간 동안 가열한 다음, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=98:2-90:10) 에 의해 정제하였다. 디클로로메탄 (2 mL) 중의 산출된 화합물의 용액에 에틸 아세테이트 (4 mol/L, 60 μL) 중의 염산의 용액을 첨가한 다음, 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 디에틸에테르로 분말화하고, 여과에 의해 수집하고, 감압 하에서 건조시켜, [(3R,4R)-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피롤리딘-3-일][(3R,4S)-3-(메톡시메틸)-4-{2-[4-(1H-테트라졸-5-일)피페리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)페닐}피롤리딘-1-일]메타논 디히드로클로라이드 2 (66 mg) 를 무색 분말로서 산출하였다. MS (ESI): m/z 716 [M+H]+
실시예 280
[화학식 68]
톨루엔 (6 mL) 중의 화합물 1 (193 mg) 및 트리-n-부틸주석 아지드 (901 μL) 의 용액을 환류 하에 14 시간 동안 가열한 다음, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=100:0-95:5-80:20) 에 의해 정제하였다. 디클로로메탄 (1 mL) 중의 산출된 화합물의 용액에 에틸 아세테이트 (4 mol/L, 100 μL) 중의 염산의 용액을 첨가한 다음, 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 디에틸에테르로 분말화하고, 여과에 의해 수집하고, 감압 하에 건조시켜, [(3R,4R)-1-tert-부틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일](4-{2-[3-(1H-테트라졸-5-일)프로폭시]-4-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-1-일)메타논 히드로클로라이드 2 (66 mg) 를 무색 분말로서 산출하였다. MS (ESI): m/z 633 [M+H]+
실시예 281
[화학식 69]
(1) 화합물 1 및 화합물 2 를 상기 실시예 10 과 유사한 방식으로 처리하여, 화합물 3 (500 mg) 을 산출하였다.
(2) 메탄올 (10 mL)/테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 화합물 3 의 용액에 10% 팔라듐 탄소 (대략 50% 물로 습윤화됨, 250 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 (1 atm) 하에 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산 (10 mL) 및 10% 팔라듐 탄소 (대략 50% 물로 습윤화됨, 125 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 (1 atm) 하에 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과에 의해 제거한 다음, 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물에 디클로로메탄 및 탄산수소나트륨의 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 교반한 다음, 유기층을 분리하였다. 얻어진 유기층을 건조시킨 다음, 감압 하에서 농축하여, [(3R,4R)-1-tert-부틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]{4-[2-(피페라진-1-일)-4-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-1-일}메타논 4 (379 mg) 를 무색 분말로서 산출하였다. MS (ESI): m/z 591 [M+H]+
실시예 282
[화학식 70]
디클로로메탄 (2 mL) 중의 화합물 1 (90 mg) 및 디이소프로필에틸아민 (52 μL) 의 용액에 아세틸 클로라이드 (16 μL) 를 빙냉 하에 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 디클로로메탄을 첨가하고, 교반한 다음, 유기층을 분리하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 건조한 다음, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=75:25-25:75) 에 의해 정제하였다. 디클로로메탄 (1 mL) 중의 산출된 화합물의 용액에 에틸 아세테이트 (4 mol/L, 100 μL) 중의 염산의 용액을 첨가한 다음, 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 디에틸에테르로 분말화하고, 여과에 의해 수집하고, 감압 하에 건조시켜, 1-{4-[2-(1-{[(3R,4R)-1-tert-부틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}피페리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진-1-일}에타논 디히드로클로라이드 2 (86 mg) 를 무색 분말로서 산출하였다. MS (ESI): m/z 633 [M+H]+
실시예 283
[화학식 71]
디클로로메탄 (2 mL) 중의 화합물 1 (90 mg) 및 디이소프로필에틸아민 (52 μL) 의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (17 μL) 를 빙냉 하에서 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 디클로로메탄을 첨가하고, 교반한 다음, 유기층을 분리하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 건조시킨 다음, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=90:10-40:60) 에 의해 정제하였다. 디클로로메탄 (1 mL) 중의 산출된 화합물의 용액에 에틸 아세테이트 (4 mol/L, 100 μL) 중의 염산의 용액을 첨가한 다음, 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 디에틸에테르로 분말화하고, 여과에 의해 수집하고, 감압 하에 건조시켜, [(3R,4R)-1-tert-부틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일](4-{2-[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]-4-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-1-일)메타논 디히드로클로라이드 2 (93 mg) 를 무색 분말로서 산출하였다. MS (ESI): m/z 669 [M+H]+
실시예 284
[화학식 72]
디클로로메탄 (3 mL) 중의 화합물 1 (90 mg) 및 트리에틸아민 (71 μL) 의 용액에 트리메틸실릴 이소시아네이트 (406 μL) 를 교반 하에 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 교반한 다음, 디클로로메탄으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=98:2-88:12) 에 의해 정제하였다. 디클로로메탄 (1 mL) 중의 산출된 화합물의 용액에 에틸 아세테이트 (4 mol/L, 100 μL) 중의 염산의 용액을 첨가한 다음, 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 디에틸에테르로 분말화하고, 여과에 의해 수집하고, 감압 하에 건조시켜, 4-[2-(1-{[(3R,4R)-1-tert-부틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}피페리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진-1-카르복사미드 디히드로클로라이드 2 (87 mg) 를 무색 분말로서 산출하였다. MS (ESI): m/z 634 [M+H]+
실시예 285
[화학식 73]
클로로포름 (1.5 mL)/아세토니트릴 (1.5 mL) 중의 US5192785 에 기재된 방법에 의해 수득된 화합물 1 (90 mg) 및 화합물 2 (39 mg) 의 용액에 트리에틸아민 (105 μL) 을 교반 하에 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨의 포화 수용액을 첨가하고, 교반한 다음, 디클로로메탄으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=99:1-93:7) 에 의해 정제하였다. 디클로로메탄 (1 mL) 중의 산출된 화합물의 용액에 에틸 아세테이트 (4 mol/L, 75 μL) 중의 염산의 용액을 첨가한 다음, 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 디에틸에테르로 분말화하고, 여과에 의해 수집하고, 감압 하에 건조시켜, 4-[2-(1-{[(3R,4R)-1-tert-부틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}피페리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진-1-술폰아미드 디히드로클로라이드 3 (87 mg) 을 무색 분말로서 산출하였다. MS (ESI): m/z 670 [M+H]+
실시예 286a, 286b
[화학식 74]
(1) 화합물 1 (430 mg) 및 화합물 2 (343 mg) 를 실시예 10 과 유사한 방식으로 처리하여, 화합물 3 (492 mg) 을 부분입체이성질체의 혼합물로서 산출하였다. MS (APCI): m/z 648 [M+H]+
(2) 화합물 3 (420 mg) 을 분리하고, CHIRAL HPLC (CHIRALPAK IA (20 x 250 mm) DAICEL CORPORATION 사제, 이동상: 헥산/에탄올/디에틸아민=60/40/0.1, 유속: 10 mL/min) 로 정제하여, 광학적으로 활성인 화합물 4 (184 mg) 및 광학적으로 활성인 화합물 5 (169 mg) 를 무색 분말로서 산출하였다. 각각의 MS (APCI): m/z 648 [M+H]+. (HPLC 상의 화합물 4 및 화합물 5 의 체류 시간은, DAICEL CORPORATION 사제의 CHIRALPAK IA-3 (4.6 x 150 mm) 로, 이동상: 헥산/에탄올/디에틸아민=60/40/0.1, 유속: 0.500 mL/min, 컬럼 온도: 25℃ 의 조건 하에서 각각 6.28 분 및 7.52 분이었음). 산출되는 광학적으로 활성인 아민 (이것은 참고예 100 에서의 방법에 의해 수득되었음) 과, 화합물 1 과의 융합에 의해 수득된 아미드 화합물은 화합물 5 인 것으로 확인되었고, 화합물 4 및 화합물 5 는 각각 상기 배치를 갖는 것으로 확인되었다.
(3) 화합물 4 및 화합물 5 를 실시예 11 과 유사한 방식으로 처리하여, 1-{2-[(3S)-1-{[(3R,4R)-1-tert-부틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복실산 디히드로클로라이드 6 (실시예 286a) 및 1-{2-[(3R)-1-{[(3R,4R)-1-tert-부틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복실산 디히드로클로라이드 7 (실시예 286b) 을 각각 무색 분말로서 산출하였다. 각각의 MS (APCI): m/z 620 [M+H]+
실시예 287-294
상응하는 출발 화합물을 상기 실시예 286 과 유사한 방식으로 처리하여, 중간체로서 에스테르 화합물을 산출하고, 후속하여 실시예 11 과 유사한 방식으로 처리하여 하기 표 17 중의 각각의 화합물을 산출하였다. 에스테르 중간체의 HPLC 분석을 HPLC 컬럼에서 (4.6 x 150 mm) DAICEL CORPORATION 사제, 유속: 0.500 mL/min, 컬럼 온도: 25℃, 및 하기 조건 하에 수행하였다.
분석 조건:
A: CHIRALPAK IA-3, 이동상:
헥산/이소프로판올/테트라히드로푸란/디에틸아민=80/10/10/0.1
B: CHIRALPAK IC-3, 이동상:
에탄올/디에틸아민=100/0.1
C: CHIRALPAK IA-3, 이동상:
헥산/에탄올/디에틸아민=80/20/0.1
D: CHIRALPAK IA-3, 이동상:
헥산/이소프로판올/테트라히드로푸란/디에틸아민=80/10/10/0.1
[표 17]
1) 에스테르 중간체의 체류 시간
2) 분석 조건
실시예 295
[화학식 75]
화합물 1 (300 mg), 히드록실아민 히드로클로라이드 (42 mg), 및 트리에틸아민 (106 μL) 의 에탄올 용액 (4 mL) 을 실온에서 62 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 교반한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 얻어진 유기층을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=99:1-90:10) 에 의해 정제하였다. 테트라히드로푸란 (3 mL) 중의 산출된 혼합물 (165 mg) 및 1,1'-카르보닐디이미다졸 (215 mg) 의 용액을 70℃ 에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 잔류물에 물 및 클로로포름을 첨가하고, 교반한 다음, 유기층을 분리하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=99:1-93:7) 에 의해 정제하였다. 디클로로메탄 (1 mL) 중의 산출된 화합물의 용액에 에틸 아세테이트 (4 mol/L, 66 μL) 중의 염산의 용액을 첨가한 다음, 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 디에틸에테르로 분말화하고, 여과에 의해 수집하고, 감압 하에 건조시켜, 3-{3-[2-(1-{[(3R,4R)-1-tert-부틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}피페리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)페녹시]프로필}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 히드로클로라이드 2 (57 mg) 를 무색 분말로서 산출하였다. MS (ESI): m/z 649 [M+H]+
실시예 296a, 296b, 296c
[화학식 76]
(1) 클로로포름 (7 mL) 중의 화합물 1 (302 mg) 의 용액에 트리플루오로아세트산 (3.5mL) 을 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 수산화나트륨 (2 mol/mL) 의 수용액을 빙냉 하에 첨가하여 이것을 pH=8 로 조정하고, 클로로포름으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 다음, 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. N,N-디메틸포름아미드 (7.1 mL) 중의 산출된 화합물 (화합물 2) 의 용액에 화합물 3 (314 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (272 mg), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (193 mg), 및 트리에틸아민 (200 μL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨 및 에틸 아세테이트의 포화 수용액을 첨가하고, 교반한 다음, 유기층을 분리하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=100:0-90:10) 에 의해 정제하여, 화합물 4 (403 mg) 를 담황색 점성 물질로서 수득하였다. MS (ESI): m/z 604 [M+H]+
(2) 디클로로메탄 (1.5 mL) 중의 화합물 4 (88 mg) 의 용액에 에틸 아세테이트 (4 mol/L, 70 μL) 중의 염산의 용액을 첨가한 다음, 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 디이소프로필에테르로 분말화하고, 여과에 의해 수집하고, 감압 하에 건조시켜, 1-[2-(1-{[(3R,4R)-1-tert-부틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}피페리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-4-온 디히드로클로라이드 5 (실시예 296a, 69 mg) 를 무색 분말로서 산출하였다. MS (ESI): m/z 604 [M+H]+
(3) 메탄올 (5 mL) 중의 화합물 4 (314 mg) 의 용액에 나트륨 보로히드라이드 (24 mg) 를 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가한 다음, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 다음, 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=100:0-90:10) 에 의해 정제하여, 화합물 6 (202 mg) 을 무색 점성 물질로서 수득하였다. MS (ESI): m/z 606 [M+H]+
(4) 디클로로메탄 (1.7 mL) 중의 화합물 6 (100 mg) 의 용액에 1,4-디옥산 (4 mol/L, 83 μL) 중의 염산의 용액을 첨가한 다음, 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 디이소프로필에테르로 분말화하고, 여과에 의해 수집하고, 감압 하에 건조시켜, [(3R,4R)-1-tert-부틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]{4-[2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-1-일}메타논 디히드로클로라이드 7 (실시예 296b, 105 mg) 을 무색 분말로서 산출하였다. MS (ESI): m/z 606 [M+H]+
(5) N,N-디메틸포름아미드 (1.2 mL) 중의 화합물 6 (150 mg) 의 용액에 수소화 나트륨 (오일 중 60%, 15 mg) 를 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반한 다음, 메틸 요오다이드 (31 μL) 를 그곳에 첨가하고, 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 수소화 나트륨 (오일 중 60%, 50 mg) 및 메틸 요오다이드 (160 μL) 를 첨가하고, 60℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 물 및 에틸 아세테이트를 그곳에 첨가하고, 교반하고, 유기층을 분리하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=100:0-90:10) 에 의해 정제하였다. 디클로로메탄 (1 mL) 중의 산출된 화합물의 용액에 에틸 아세테이트 (4 mol/L, 50 μL) 중의 염산의 용액을 첨가한 다음, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 디이소프로필에테르로 분말화하고, 여과에 의해 수집하고, 감압 하에 건조시켜, [(3R,4R)-1-tert-부틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]{4-[2-(4-메톡시피페리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-1-일}메타논 디히드로클로라이드 8 (실시예 296c, 62 mg) 을 무색 분말로서 산출하였다. MS (ESI): m/z 620 [M+H]+
실시예 297a, 297b, 297c
[화학식 77]
(1) N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 중의 화합물 1 (348 mg) 의 용액에 트리에틸아민 (422 μL) 및 N,O-비스(트리메틸실릴)아세타미드 (204 μL) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 혼합물에 화합물 2 (349 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (290 mg), 및 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (206 mg) 을 첨가하고, 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 교반한 다음, 유기층을 분리하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=90:10-50:50) 에 의해 정제하여, 메틸 1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-1-시클로펜틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-5-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복실레이트 3 (실시예 297a, 406 mg) 을 산출하였다. MS (ESI): m/z 676 [M+H]+
(2) 질소 분위기 하에, 디클로로메탄 (3 mL) 중의 화합물 3 (101 mg) 의 용액에 (디에틸아미노)황트리플루오라이드 (59 μL) 를 빙냉 하에 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 탄산수소나트륨의 포화 수용액을 첨가하고, 교반한 다음, 디클로로메탄으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=95:5-60:40) 및 후속하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=80:20-30:70) 에 의해 정제하여, 1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-1-시클로펜틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-5-(플루오로메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복실산 디히드로클로라이드 4 (실시예 297b, 45 mg) 를 산출하였다. MS (ESI): m/z 678 [M+H]+
(3) 테트라히드로푸란 (4 mL) 중의 화합물 3 (119 mg) 및 트리페닐포스핀 (370 mg) 의 용액에 아세톤 시아노히드린 (129 μL) 및 디에틸 아조디카르복실레이트 (2.2 mol/L 톨루엔 용액, 640 μL) 을 실온에서 첨가한 다음, 혼합물을 14 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=80:20-30:70) 에 의해 정제하여, 메틸 1-{2-[(3S,5S)-5-(시아노메틸)-1-{[(3R,4R)-1-시클로펜틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복실레이트 5 (실시예 297c, 90 mg) 를 산출하였다. MS (ESI): m/z 685 [M+H]+
실시예 298-300
상기 실시예 297a, 실시예 297b, 및 실시예 297c 중의 각각의 화합물을 상기 실시예 11 과 유사한 방식으로 처리하여, 하기 표 18 중의 각각의 화합물을 산출하였다.
[표 18]
실시예 301
[화학식 78]
(1) N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중의 화합물 1 (500 mg), 프로파르길 브로마이드 (114 μL), 및 칼륨 카르보네이트 (400 mg) 의 현탁액을 가열하에 질소 분위기 하에 70℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=95:5-85:15) 에 의해 정제하여, 화합물 2 (553 mg) 를 담황색 점성 물질로서 수득하였다. MS (ESI): m/z 284 [M-Boc+H]+
(2) 1,4-디옥산 (2 mL) 중의 화합물 2 (340 mg) 의 용액에 1,4-디옥산 (4 mol/L, 2 mL) 중의 염산의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 산출된 화합물 3 을 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
(3) N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중의 화합물 3 및 화합물 4 (316 mg) 의 혼합된 용액에 트리에틸아민 (496 μL), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (341 mg), 및 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (242 mg) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨의 포화 수용액, 물, 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 교반한 다음, 유기층을 분리하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=90:10-60:40) 에 의해 정제하여, 화합물 5 (417 mg) 를 무색 분말로서 산출하였다. MS (ESI): m/z 561 [M+H]+
(4) 디에틸에테르 (3 mL) 중의 화합물 5 (410 mg) 의 용액에 메틸리튬-디에틸에테르 (1.14 mol/mL, 772 μL) 의 용액을 질소 분위기 하에 -78℃ 에서 적가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 교반한 다음, 디에틸에테르 (1 mL) 중의 메틸 클로로포르메이트 (138 mg) 의 용액을 그곳에 첨가하고, 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 실온에서 부가적인 3 시간 동안 교반 후, 반응 혼합물에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 교반하였다. 유기층을 분리하고, 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=100:0-95:5) 에 의해 정제하여, 화합물 6 (416 mg) 을 무색 점성 물질로서 수득하였다. MS (ESI): m/z 619 [M+H]+
(5) 메탄올 (4 mL) 중의 히드록실아민 히드로클로라이드 (410 mg) 의 용액에 수산화나트륨 (2 mol/mL, 860 μL) 의 수용액을 빙냉 하에 첨가한 다음, 메탄올 (2 mL) 중의 화합물 6 (410 mg) 의 용액을 그곳에 적가하고, 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 시트르산 수용액으로 중화시킨 다음, 물 및 에틸 아세테이트를 그곳에 첨가하고, 교반하였다. 유기층을 분리하고, 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=99:1-90:10) 에 의해 정제하였다. 디클로로메탄 (1 mL) 중의 산출된 화합물의 용액에 에틸 아세테이트 (4 mol/L, 165 μL) 중의 염산의 용액을 첨가한 다음, 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 디에틸에테르로 분말화하고, 여과에 의해 수집하고, 감압 하에 건조시켜, [(3R,4R)-1-tert-부틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일](4-{2-[(3-히드록시이속사졸-5-일)메톡시]-4-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-1-일)메타논 히드로클로라이드 7 (140 mg) 을 무색 분말로서 산출하였다. MS (APCI): m/z 620 [M+H]+
실시예 302
[화학식 79]
(1) 1,4-디옥산 (1.5 mL) 중의 화합물 1 (152 mg) 의 용액에 1,4-디옥산 (4 mol/L, 1.5 mL) 중의 염산의 용액을 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 22 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물에 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL), 디메틸아민 (50%, 38 μL) 의 수용액, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (81 mg), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (57 mg), 및 트리에틸아민 (117 μL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨, 물, 및 에틸 아세테이트의 포화 수용액을 첨가하고, 교반한 다음, 유기층을 분리하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=40:60-0:100) 에 의해 정제하였다.
(2) 에탄올 (2 mL) 중의 화합물 2 (73 mg) 에 수산화나트륨 (2 mol/L, 636 μL) 의 수용액을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 염산 (2 mol/L, 650 μL) 의 수용액을 첨가하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물에 물 및 디클로로메탄을 첨가하고, 교반한 다음, 유기층을 분리하고, 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=99:1-85:15) 에 의해 정제하였다. 디클로로메탄 (1 mL) 중의 산출된 화합물의 용액에 에틸 아세테이트 (4 mol/L, 60 μL) 중의 염산의 용액을 첨가한 다음, 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 디에틸에테르로 분말화하고, 여과에 의해 수집하고, 감압 하에 건조시켜, 1-[2-(1-{[(3R,4R)-1-[2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸]-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}피페리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-4-카르복실산 디히드로클로라이드 3 (72 mg) 을 무색 분말로서 산출하였다. MS (APCI): m/z 663 [M+H]+
실시예 303-318
상응하는 출발 화합물을 상기 실시예 302 와 유사한 방식으로 처리하여 하기 표 19 중의 각각의 화합물을 산출하였다.
[표 19]
실시예 319
[화학식 80]
(1) 디에틸에테르 (1 mL) 중의 시클로펜탄카르복스알데히드 (51 μL) 의 용액에 브롬 (18 μL) 을 빙냉 하에 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 브롬 (18 μL) 을 첨가하고, 추가 30 분 동안 교반하였다. 반응 용액에 빙냉수를 첨가하고, 혼합물을 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물에 1,2-디메톡시에탄 (2 mL), 칼륨 카르보네이트 (100 mg), 및 화합물 1 (150 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 15 시간 동안 교반하였다. 시클로펜탄카르복스알데히드 (51 μL) 로부터 유사하게 제조된 1-브로모-시클로펜탄카르복스알데히드의 또다른 미정제 물질을 그곳에 첨가하고, 80℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 물 및 에틸 아세테이트를 그곳에 첨가하고, 교반하고, 유기층을 분리하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=80:20-40:60) 에 의해 정제하여, 화합물 2 (111 mg) 를 무색 분말로서 산출하였다. MS (ESI): m/z 718 [M+H]+
(2) 테트라히드로푸란 (1 mL)/메탄올 (1 mL) 중의 화합물 2 (110 mg) 의 용액에 나트륨 보로히드라이드 (7 mg) 를 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 20 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 교반한 다음, 클로로포름으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 건조시킨 다음, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=60:40-20:80) 에 의해 정제하여, 화합물 3 (98 mg) 을 무색 분말로서 산출하였다. MS (ESI): m/z 720 [M+H]+
(3) N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중의 화합물 3 (96 mg) 의 용액에 수소화 나트륨 (오일 중 60%, 6.4 mg) 를 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 교반한 다음, 메틸 요오다이드 (12.5 μL) 를 그곳에 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 수소화 나트륨 (오일 중 60%, 6.4 mg) 및 메틸 요오다이드 (12.5 μL) 를 그곳에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물 및 1N 염산을 첨가하여 이것을 pH=7 로 조정한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 얻어진 유기층을 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 메탄올 (1 mL) 에 용해하고, 수산화나트륨 (2 mol/L, 266 μL) 의 수용액을 그곳에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 14 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 염산 (2 mol/L, 266 μL) 의 수용액을 첨가하고, 교반한 다음, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 클로로포름에 현탁시키고, 불용성 물질을 여과에 의해 제거한 다음, 여과액을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=99:1-90:10) 에 의해 정제하였다. 디클로로메탄 (1 mL) 중의 산출된 화합물의 용액에 에틸 아세테이트 (4 mol/L, 50 μL) 중의 염산의 용액을 첨가한 다음, 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 디이소프로필에테르로 분말화하고, 여과에 의해 수집하고, 감압 하에 건조시켜, 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-3-플루오로-1-[1-(메톡시메틸)시클로펜틸]-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복실산 디히드로클로라이드 4 (70 mg) 를 무색 분말로서 산출하였다. MS (ESI): m/z 720 [M+H]+
실시예 320-322
상응하는 출발 화합물을 상기 실시예 319 와 유사한 방식으로 처리하여 하기 표 20 중의 각각의 화합물을 산출하였다.
[표 20]
실시예 323
[화학식 81]
(1) 클로로포름 (3.9 mL) 중의 화합물 1 (312 mg) 의 용액에 트리플루오로아세트산 (1.9 mL) 을 빙냉 하에서 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 클로로포름을 첨가하여 이것을 희석한 다음, 탄산수소나트륨의 포화 수용액을 그곳에 첨가하여 혼합물을 알칼리화시키고, 유기층을 분리하였다. 수성층을 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 수합하고, 탄산수소나트륨의 포화 수용액으로 세정하고, 건조하고, 감압 하에 농축하여, 화합물 2 (280 mg) 를 황색 점성 물질로서 수득하였다. MS (ESI): m/z 705 [M+H]+
(2) 디클로로메탄 중의 화합물 2 (100 mg) 및 트리에틸아민 (60 μL) 의 용액에 아세틸클로라이드 (20 μL) 를 빙냉 하에 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 클로로포름으로 희석하고, 탄산수소나트륨의 포화 수용액을 그곳에 첨가하고, 교반한 다음, 유기층을 분리하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=50:50-100:0) 에 의해 정제하여, 메틸 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-(1-아세틸피페리딘-4-일)-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복실레이트 3 (62 mg) 을 담황색 점성 물질로서 수득하였다. MS (ESI): m/z 747 [M+H]+
실시예 324-325
상응하는 출발 화합물을 상기 실시예 323 과 유사한 방식으로 처리하여 하기 표 21 중의 각각의 화합물을 산출하였다.
[표 21]
실시예 326-328
상기 실시예 323, 실시예 324, 및 실시예 325 중의 각각의 화합물을 상기 실시예 11 과 유사한 방식으로 처리하여, 하기 표 22 중의 각각의 화합물을 산출하였다.
[표 22]
실시예 329-331
상응하는 출발 화합물을 상기 실시예 1 및 후속하여 실시예 11 과 유사한 방식으로 처리하여 하기 표 23 중의 각각의 화합물을 산출하였다.
[표 23]
실시예 332-345
상응하는 출발 화합물을 상기 실시예 10 및 후속하여 실시예 11 과 유사한 방식으로 처리하여 하기 표 24 중의 각각의 화합물을 산출하였다.
[표 24]
실시예 346, 347
상응하는 출발 화합물을 상기 실시예 286 과 유사한 방식으로 처리하여, 중간체로서 에스테르 화합물을 산출하고, 후속하여 실시예 11 과 유사한 방식으로 처리하여 하기 표 25 중의 각각의 화합물을 산출하였다. 에스테르 중간체의 HPLC 분석에 HPLC 컬럼 (DAICEL CORPORATION 사제의 CHIRALPAK IF (4.6 x 150 mm)) 을, 유속: 0.500 mL/min, 컬럼 온도: 25℃, 이동상: 헥산/메탄올/테트라히드로푸란/디에틸아민=83/5/12/0.1 의 조건 하에서 사용하였다.
[표 25]
실시예 348
[화학식 82]
(1) N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중의 화합물 1 (100 mg) 및 화합물 2 (124 mg) 의 혼합된 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (96 mg) 및 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (68 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨 및 에틸 아세테이트의 포화 수용액을 첨가하고, 교반한 다음, 유기층을 분리하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=85:15-65:35) 에 의해 정제하여, 화합물 3 의 부분입체이성질체의 혼합물을 무색 분말 (118 mg) 로서 산출하였다. MS (APCI): m/z 760 [M+H]+
(2) 메탄올 (2 mL) 중의 화합물 3 (115 mg) 의 용액에 수산화나트륨 (2 mol/L, 605 μL) 의 수용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 염산 (2 mol/L, 605 μL) 의 수용액을 첨가하고, 교반하고, 감압 하에 농축하고, 디클로로메탄 및 물을 그곳에 첨가하고, 교반한 다음, 유기층을 분리하고, 감압 하에서 농축하였다. 산출된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=100:0-90:10) 에 의해 정제하여, 화합물 4 (58 mg) 및 화합물 5 (49 mg) 를 각각 무색 분말로서 산출하였다. 각각의 MS (APCI): m/z 746 [M+H]+ TLC (클로로포름:메탄올=95:5): 화합물 4 의 Rf 값 
0.30, 화합물 5 의 Rf 값 
0.15 (TLC 플레이트: 1.05715.0001 TLC 실리카 겔 60 F254, Merck KGaA 사제). 실시예 146 및 화합물 5 의 1H-NMR 데이터는 서로 동일하여 화합물 4 가 상기 배열을 가졌다는 것을 확인시켜주었다.
(3) 디클로로메탄 (1 mL) 중의 화합물 4 (54 mg) 의 용액에 에틸 아세테이트 (4 mol/L, 90 μL) 중의 염산의 용액을 첨가하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 디에틸에테르로 분말화하고, 여과에 의해 수집하고, 감압 하에 건조시켜, 화합물 6 (45 mg) 을 옅은 핑크색 분말로서 산출하였다. MS (APCI): m/z 746 [M+H]+
실시예 349, 350
상응하는 출발 화합물을 상기 실시예 348 과 유사한 방식으로 처리하여 하기 표 26 중의 각각의 화합물을 산출하였다.
[표 26]
[참고예]
참고예 1
[화학식 83]
(1) 질소 분위기 하에, 테트라히드로푸란 (100 mL) 중의 트리에틸 2-플루오로-2-포스포노아세테이트 (55.6 g) 의 용액에 마그네슘 브로마이드-디에틸에테르 복합체 (71.3 g) 및 트리에틸아민 (35.3 mL) 을 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 테트라히드로푸란 (375 mL) 중의 화합물 1 (25 g) 의 용액을 빙냉 하에 적가한 다음, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 부피가 대략 절반이 될 때까지 농축하고, 물 (400 mL) 및 에틸 아세테이트 (500 mL) 를 그곳에 첨가하고, 교반하였다. 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고, 유기층을 분리하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 테트라히드로푸란 (210 mL)/에탄올 (210 mL) 중의 잔류물의 용액에 수산화나트륨 (2 mol/L, 188 mL) 의 수용액을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물에 에탄올 (300 mL) 및 테트라히드로푸란 (100 mL) 을 첨가하고, 교반하고, 염산 (1 mol/L, 390 mL) 의 수용액을 1 시간 후 첨가한 다음, 테트라히드로푸란을 감압 하에 증발시켰다. 산출물의 현탁액에 물 (300 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 침전물을 물 및 이어서 디이소프로필에테르로 세정하고, 60℃ 에서 12 시간 동안 외풍 건조시켜, 화합물 2 (26.63 g) 를 무색 분말로서 산출하였다. MS (APCI): m/z 197 [M+H]+
(2) 디클로로메탄 (270 mL) 중의 화합물 2 (26.6 g) 의 현탁액에 티오닐 클로라이드 (29.7 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (1.04 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 4 시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 감압 하에서 농축한 다음, 잔류물을 톨루엔으로 2 회 공비 농축시켰다. 디클로로메탄 (532 mL) 중의 잔류물의 용액에 화합물 3 (26.3 g) 및 리튬 클로라이드 (12.5 g) 를 첨가하고, 트리에틸아민 (65.9 mL) 을 그곳에 질소 분위기 하에 빙냉 하에 적가한 다음, 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 현탁액을 시트르산의 수용액 (시트르산: 102 g + 물: 950 mL) 내에 빙냉 하에 붓고, 클로로포름 (300 mL) 으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 디이소프로필에테르로 분말화하고, 여과에 의해 수집한 다음, 건조시켜, 화합물 4 (44.7 g) 를 무색 분말로서 산출하였다. MS (APCI): m/z 356 [M+H]+
(3) 디클로로메탄 (100 mL) 중의 화합물 4 (10 g) 및 화합물 5 (13.3 g) 의 현탁액에 트리플루오로아세트산 (215 μL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 질소 분위기 하에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 용액에 화합물 5 (3.34 g) 및 트리플루오로아세트산 (54 μL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 추가 30 분 동안 가열하였다. 반응 용액을 시트르산의 수용액 (시트르산: 35 g + 물: 350 mL) 내에 빙냉 하에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 탄산수소나트륨의 포화 수용액 및 포화 식염수로 세정한 다음, 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=80:20-40:60) 에 의해 정제하고, 디이소프로필에테르로 결정화하여, 화합물 6 (6.06 g) 및 화합물 7 (3.3 g) 을 각각 무색 분말로서 산출하였다. 각각의 MS (APCI): m/z 489 [M+H]+ TLC (헥산:에틸 아세테이트=80:20): 화합물 6 의 Rf 값 
0.45, 화합물 7 의 Rf 값 
0.2 (TLC 플레이트: 1.05715.0001 TLC 실리카 겔 60 F254, Merck KGaA 사제). 화합물 6 을 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트의 소량의 혼합된 용액에 용해시키고, 디에틸에테르를 그곳에 첨가하여, 이를 재결정화하였다. 산출된 결정을 X-선 결정학에 적용하여, 화합물 6 및 화합물 7 이 각각 상기 배열을 갖는다는 것을 확인하였다.
(4) 에탄올 (85 mL)/테트라히드로푸란 (150 mL) 중의 화합물 6 (6.05 g) 및 디-t-부틸 디카르보네이트 (2.84 g) 의 용액에 10% 팔라듐 탄소 (대략 50% 물로 습윤화됨, 1.8 g) 를 교반 하에 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 (1 atm) 하에 24 시간 동안 교반하였다. 침전물을 클로로포름 (100 mL) 및 메탄올 (20 mL) 에 용해하고, 팔라듐 탄소를 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 헥산으로 분말화하고, 여과에 의해 수집하고, 감압 하에 건조시켜, 화합물 8 ( 6.28 g) 을 무색 분말로서 산출하였다. MS (APCI): m/z 399 [M-Boc+H]+
(5) 테트라히드로푸란 (45 mL) 중의 화합물 8 (6.28 g) 의 현탁액에 리튬 히드록시드의 수용액 (리튬 히드록시드 (일수화물): 635 mg + 물: 20 mL) 을 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 테트라히드로푸란을 증발시켰다. 잔류물에 물 (20 mL) 을 첨가한 다음, 에틸 아세테이트 및 디에틸에테르 (1:1) 의 혼합된 용액 (30 mL) 으로 4 회 세정하였다. 산출된 수성층에 염산의 수용액 (1 mol/L, 15.5 mL) 을 첨가하여 이를 산성화시킨 다음, 클로로포름으로 2 회 추출하였다. 얻어진 유기층을 수합하고, 포화 식염수로 세정하고, 건조시키고, 용매를 증발시켜, 화합물 9 (4.11 g) 를 무색 분말로서 산출하였다. MS (APCI): m/z 338 [M-H]-
참고예 2
[화학식 84]
(1) 메탄올 (45 mL) 중의 화합물 1 (6 g) 의 용액에 티오닐 클로라이드 (5.16 mL) 를 빙냉 하에서 적가하였다. 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 디에틸에테르로 분말화하고, 여과에 의해 수집하고, 감압 하에 건조시켜, 화합물 2 (4.906 g) 를 무색 분말로서 산출하였다. MS (APCI): m/z 254 [M+H]+
(2) 디클로로메탄 (15 mL) 중의 화합물 2 (579 mg) 및 시클로헥사논 (248 μL) 의 현탁액에 나트륨 아세테이트 (197 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 다음, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (509 mg) 를 그곳에 첨가하고, 혼합물을 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨 및 물의 포화 수용액을 첨가하고, 교반한 다음, 클로로포름으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=95:5-80:20) 에 의해 정제하여, 화합물 3 (678 mg) 을 무색 점성 물질로서 수득하였다. MS (ESI): m/z 336 [M+H]+
(3) 메탄올 (6 mL) 중의 화합물 3 (655 mg) 의 용액에 수산화나트륨의 수용액 (2 mol/L, 1.27 mL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 염산의 수용액 (2 mol/L, 1.27 mL) 을 첨가하고, 교반한 다음, 반응 용액을 감압 하에 농축하여, 화합물 4 를 나트륨 클로라이드를 함유하는 무색 분말 (780 mg) 로서 산출하였다. MS (ESI): m/z 322 [M+H]+
참고예 3-16
상응하는 출발 화합물을 상기 참고예 2 와 유사한 방식으로 처리하여 하기 표 27 중의 각각의 화합물을 산출하였다.
[표 27]
참고예 17
[화학식 85]
(1) 디클로로메탄 (20 mL) 중의 화합물 1 (500 mg) 및 나트륨 아세테이트 (142 mg) 의 현탁액에 화합물 2 (413 mg), 아세트산 (99 μL), 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (585 mg) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨 및 물의 포화 수용액을 첨가하고, 교반한 다음, 클로로포름으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=80:20-60:40) 에 의해 정제하여, 화합물 3 (720 mg) 을 무색 점성 물질로서 수득하였다. MS (APCI): m/z 437 [M+H]+
(2) 디클로로메탄 (14 mL) 중의 화합물 3 (719 mg) 의 용액에 트리플루오로아세트산 (4 mL) 을 빙냉 하에 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 디클로로메탄을 첨가하여 이를 희석한 다음, 탄산수소나트륨의 포화 수용액을 교반 하에 첨가하여 혼합물을 알칼리화하고, 유기층을 분리하였다. 얻어진 유기층을 건조시킨 다음, 감압 하에 농축하였다. 디클로로메탄 (24 mL) 중의 잔류물의 용액에 화합물 4 (741 mg), 아세트산 (101 μL), 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (967 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨 및 물의 포화 수용액을 첨가하고, 교반한 다음, 디클로로메탄으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=85:15-65:35) 에 의해 정제하여, 화합물 5 (283 mg) 를 무색 점성 물질로서 수득하였다. MS (APCI): m/z 415 [M+H]+
(3) 메탄올 (6 mL) 중의 화합물 5 (280 mg) 의 용액에 수산화나트륨의 수용액 (2 mol/L, 405 μL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 염산의 수용액 (2 mol/L, 405 μL) 을 첨가하고, 교반한 다음, 반응 용액을 감압 하에 농축하여, 화합물 6 을 나트륨 클로라이드를 함유하는 무색 분말 (320 mg) 로서 산출하였다. MS (APCI): m/z 401 [M+H]+
참고예 18a, 참고예 18b
[화학식 86]
(1) 디클로로메탄 (7 mL) 중의 화합물 1 (200 mg) 및 화합물 2 (128 mg) 의 용액에 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (219 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨 및 물의 포화 수용액을 첨가하고, 교반한 다음, 클로로포름으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=70:30-0:100) 에 의해 정제하여, 화합물 3 (cis) (81 mg) 및 화합물 4 (trans) (10 mg) 를 무색 분말로서 산출하였다. TLC (용리액: 에틸 아세테이트): 화합물 3 의 Rf 값 
0.35, 화합물 4 의 Rf 값 
0.45 (TLC 플레이트: 1.05715.0001 TLC 실리카 겔 60 F254, Merck KGaA 사제). 디이소프로필에테르 중의 화합물 3 의 용액으로부터 수득된 결정을 X-선 결정학에 적용하여, 화합물 3 및 화합물 4 각각이 상기 배열을 갖는다는 것을 확인하였다. 각각의 MS (ESI): m/z 392 [M+H]+
(2) 메탄올 (1 mL) 중의 화합물 3 (40 mg) 의 용액에 수산화나트륨의 수용액 (2 mol/L, 220 μL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 염산의 수용액 (2 mol/L, 220 μL) 을 첨가하고, 교반한 다음, 반응 용액을 감압 하에서 농축하여, 화합물 5 를 나트륨 클로라이드를 함유하는 무색 분말 (참고예 18a, 52 mg) 로서 산출하였다. MS (ESI): m/z 378 [M+H]+
(3) 화합물 4 (110 mg) 를 상기 단계 (2) 와 유사한 방식으로 처리하여, 화합물 6 을 나트륨 클로라이드를 함유하는 무색 분말 (참고예 18b, 125 mg) 로서 산출하였다. MS (ESI): m/z 378 [M+H]+
참고예 19
[화학식 87]
(1) WO2004/089307 에 기재된 방법에 의해 수득된 화합물 1 (7.45 g) 및 화합물 2 (8.54 g) 를 참고예 1 과 유사한 방식으로 처리하여, 화합물 3 (3.58 g) 을 담황색 분말로서 산출하였다. MS (ESI): m/z 455 [M+H]+
(2) 테트라히드로푸란 (140 mL) 중의 화합물 3 (27.9 g) 의 용액에 리튬 히드록시드의 수용액 (리튬 히드록시드 (일수화물): 3.09 g + 물: 70 mL) 을 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 염산의 수용액 (1 mol/L, 73.7 mL) 을 첨가하고, 교반하고, 테트라히드로푸란을 감압 하에 증발시켰다. 산출된 수용액을 에틸 아세테이트로 3 회 세정하고, 수성층을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 디올 실리카 겔 (FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD.) 을 사용하는 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=97:3-80:20) 로 정제하고, 디이소프로필에테르로 분말화하고, 여과에 의해 수집하고, 감압 하에 건조시켜, 화합물 4 (18.04 g) 를 무색 분말로서 산출하였다. MS (ESI): m/z 296 [M+H]+
참고예 20-31
상응하는 출발 화합물을 상기 참고예 19 와 유사한 방식으로 처리하여 하기 표 28 중의 각각의 화합물을 산출하였다.
[표 28]
참고예 32
[화학식 88]
(1) 테트라히드로푸란 (20 mL) 중의 화합물 1 (1.3 g) 의 용액에 리튬디이소프로필아미드-테트라히드로푸란 (2 mol/mL, 14 mL) 의 용액을 질소 분위기 하에 빙냉 하에 적가한 다음, 혼합물을 50℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메틸 요오다이드 (1.87 mL) 를 빙냉 하에 적가하고, 혼합물을 실온에서 19 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 시트르산의 10% 수용액 (20 mL) 을 첨가하고, 교반한 다음, 테트라히드로푸란을 감압 하에 증발시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=80:20-50:50) 로 정제하여, 화합물 2 (1.05 g) 를 옅은 갈색 분말로서 산출하였다. 톨루엔 (37 mL) 중의 화합물 2 (896 mg) 의 용액에 트리에틸아민 (1.12 mL) 및 화합물 3 (1.39 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기 하에 85℃ 에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 수산화나트륨의 수용액 (1 mol/mL, 27 mL) 을 빙냉 하에 적가하고, 에틸 아세테이트 및 물을 그곳에 첨가한 다음, 유기층을 분리하였다. 얻어진 유기층을 건조시키고, 감압 하에 농축하여, 화합물 4 의 미정제 물질 (671 mg) 을 갈색 점성 물질로서 수득하였다. 테트라히드로푸란 (55 mL) 중의 화합물 4 (665 mg) 의 용액에 농축 염산 (3.05 mL) 및 물 (5.5mL) 의 혼합된 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축하여, 화합물 5 의 미정제 물질 (558 mg) 을 옅은 갈색 분말로서 산출하였다. MS (ESI): m/z 116 [M+H]+
(2) 아세토니트릴 (10 mL) 중의 화합물 5 (630 mg), (클로로메틸)트리메틸실란 (695 μL), 나트륨 요오다이드 (746 mg), 및 칼륨 카르보네이트 (1.38 g) 의 현탁액을 질소 분위기 하에 80℃ 에서 88 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=98:2-90:10) 에 의해 정제하여, 화합물 6 (500 mg) 을 담황색 점성 물질로서 수득하였다. MS (ESI): m/z 202 [M+H]+
(3) 화합물 6 (400 mg) 에 포름알데히드 (37 %, 216 μL) 의 용액을 빙냉 하에 그리고 이어서 메탄올 (488 μL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 칼륨 카르보네이트 (720 mg) 를 첨가하고, 실온에서 12 시간 동안 교반한 다음, 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압 하에 농축하여, 화합물 7 을 함유하는 미정제 물질을 산출하였다. 미정제 물질은 정제 없이 다음 단계에서 모두 사용되었다. MS (ESI): m/z 202 [M+H]+
(4) 화합물 8 (283 mg) 및 화합물 7 을 참고예 1 과 유사한 방식으로 처리하여, 화합물 9 (59 mg) 를 무색 분말로서 산출하였다. MS (ESI): m/z 497 [M+H]+
(5) 테트라히드로푸란 (1 mL) 중의 화합물 9 (59 mg) 의 용액에 리튬 히드록시드의 수용액 (리튬 히드록시드 (일수화물): 7 mg + 물: 500 μL) 을 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 염산의 수용액 (2 mol/L, 83.5 μL) 을 첨가하고, 교반한 다음, 에틸 아세테이트 및 디에틸에테르 (1:2) 의 혼합된 용액으로 3 회 세정하고, 수성층을 감압 하에 농축하여, 화합물 10 을 리튬 클로라이드를 함유하는 무색 미정제 물질 (48 mg) 로서 산출하였다. MS (ESI): m/z 338 [M+H]+
참고예 33
[화학식 89]
(1) 화합물 5 를 문헌 (J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 119-125) 에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 즉, 톨루엔 (10 mL) 중의 화합물 1 (1 g) 및 화합물 2 (1534 μL) 의 용액에 1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-[(1R,2R)-(-)-2-(디메틸아미노)시클로헥실]티오우레아 (231 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=95:5-80:20) 로 정제한 다음, 디이소프로필에테르로 분말화하고, 여과에 의해 수집하고, 감압 하에 건조시켜, 화합물 3 (1294 mg) 을 무색 분말로서 산출하였다. MS (APCI): m/z 342 [M+H]+ 광학적 순도 92.18% e.e.
(2) 메탄올 (36 mL) 중의 화합물 3 (1200 mg) 의 용액에 염산의 수용액 (1 mol/L, 3867 μL) 및 10% 팔라듐 탄소 (대략 50% 물로 습윤화됨, 240 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 (1 atm) 하에 실온에서 21 시간 동안 교반하였다. 팔라듐 탄소를 여과에 의해 제거한 다음, 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물에 톨루엔을 첨가하고, 감압 하에서 다시 농축하고, 산출된 잔류물을 디에틸에테르로 분말화하고, 여과에 의해 수집하고, 감압 하에 건조시켜, 화합물 4 (1174 mg) 를 무색 분말로서 산출하였다. MS (APCI): m/z 312 [M+H]+
(3) 디클로로메탄 (23 mL) 중의 화합물 4 (1170 mg) 의 현탁액에 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 (1258 μL) 을 -70℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 염산의 수용액 (1 mol/L, 10 mL) 및 물을 첨가하고, 교반한 다음, 디클로로메탄으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=70:30-40:60) 에 의해 정제하여, 화합물 5 (577 mg) 를 무색 분말로서 산출하였다. MS (APCI): m/z 280 [M+H]+
(4) 디클로로메탄 (11 mL) 중의 화합물 5 (570 mg) 의 용액에 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (604 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (604 mg) 를 그곳에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가 22 시간 동안 교반하였다 (반응 용액 A). 별도로, 메탄올 (11 mL) 중의 나트륨 시아노보로히드라이드 (1026 mg) 의 용액에 아세트산 (1167 μL) 을 첨가하고, 혼합물을 0℃ 로 냉각하였다 (반응 용액 B). 반응 용액 A 를 반응 용액 B 에 0℃ 에서 적가한 다음, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨 및 물의 포화 수용액을 첨가하고, 교반한 다음, 클로로포름으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=99:1-93:7) 에 의해 정제하여, 화합물 6 (367 mg) 을 무색 점성 물질로서 수득하였다. MS (APCI): m/z 266 [M+H]+
(5) 디클로로메탄 (6 mL) 중의 화합물 6 (320 mg) 및 시클로헥사논 (131 μL) 의 현탁액에 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (383 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 7 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨 및 물의 포화 수용액을 첨가하고, 교반한 다음, 디클로로메탄으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=95:5-80:20) 에 의해 정제하여, 화합물 7 (345 mg) 을 무색 점성 물질로서 수득하였다. MS (APCI): m/z 348 [M+H]+
(6) 에탄올 (7 mL) 중의 화합물 7 (343 mg) 의 용액에 수산화나트륨의 수용액 (2 mol/L, 987 μL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 70℃ 에서 13 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물에 염산의 수용액 (2 mol/L, 987 μL) 을 첨가하고, 교반하고, 감압 하에 농축하여, 화합물 8 을 나트륨 클로라이드를 함유하는 무색 분말 (423 mg) 로서 산출하였다. MS (APCI): m/z 334 [M+H]+
참고예 34-40
상응하는 출발 화합물을 상기 참고예 32 와 유사한 방식으로 처리하여 하기 표 29 중의 각각의 화합물을 산출하였다.
[표 29]
참고예 41
[화학식 90]
(1) 테트라히드로푸란 (2 mL) 중의 화합물 1 (100 mg), 화합물 2 (73 mg), 및 디이소프로필에틸아민 (197 μL) 의 용액을 환류 하에 질소 분위기 하에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응 용액에 화합물 2 (24 mg) 및 디이소프로필에틸아민 (66 μL) 을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 1 시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=80:20-50:50) 에 의해 정제하여, 화합물 3 (107mg) 을 무색 점성 물질로서 수득하였다. MS (APCI): m/z 358 [M+H]+
(2) 화합물 3 (106 mg) 을 참고예 33 의 단계 (6) 과 유사한 방식으로 처리하여, 화합물 4 를 나트륨 클로라이드를 함유하는 무색 분말 (138 mg) 로서 산출하였다. MS (APCI): m/z 344 [M+H]+
참고예 42
[화학식 91]
(1) 메탄올 (2 mL) 중의 화합물 1 (265 mg) 의 용액에 농축 황산 (20 μL) 을 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 농축 황산 (200 μL) 을 첨가하고, 70℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물에 탄산수소나트륨의 포화 수용액을 첨가하여 이것을 알칼리화시키고, 클로로포름으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=80:20-40:60) 에 의해 정제하여, 화합물 2 (217 mg) 를 무색 점성 물질로서 수득하였다. MS (ESI): m/z 358/360 [M+H]+
(2) 톨루엔 (2 mL)/물 (100 μL) 중의 화합물 2 (105 mg), 시클로프로필보론산 (38 mg), 트리시클로헥실포스핀 (8.1 mg), 및 칼륨 포스페이트 (123 mg) 의 혼합된 용액을 탈기한 다음, 혼합물에 팔라듐 아세테이트 (3.3 mg) 를 첨가하고, 질소 분위기 하에 100℃ 에서 14 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 이어서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=80:20-50:50) 및 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=95:5-75:25) 에 의해 정제하여, 화합물 3 (78 mg) 을 담황색 점성 물질로서 수득하였다. MS (ESI): m/z 320 [M+H]+
(3) 메탄올 (2 mL) 중의 화합물 3 (77 mg) 의 용액에 수산화나트륨의 수용액 (2 mol/L, 480 μL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 염산의 수용액 (2 mol/L, 480 μL) 을 첨가하고, 교반한 다음, 감압 하에 농축하여, 화합물 4 를 나트륨 클로라이드를 함유하는 무색 분말 (130 mg) 로서 산출하였다. MS (APCI): m/z 306 [M+H]+
참고예 43
[화학식 92]
(1) 메탄올 (5 mL) 중의 화합물 1 (700 mg) 의 용액에 티오닐 클로라이드 (205 μL) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 탄산수소나트륨의 포화 수용액을 그곳에 첨가하여 이것을 알칼리화하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 건조시키고, 감압 하에 농축하여 화합물 2 (585 mg) 를 담황색 점성 물질로서 수득하였다. MS (ESI): m/z 314/316 [M+H]+
(2) 1,2-디클로로에탄 (5 mL) 중의 화합물 2 (580 mg) 의 용액에 1-클로로에틸 클로로포르메이트 (300 μL) 를 첨가한 다음, 혼합물을 70℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물에 1,2-디클로로에탄 (5 mL) 중의 디이소프로필에틸아민 (484 μL) 의 용액을 적가하고, 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1,2-디클로로에탄 (5 mL) 중의 1-클로로에틸 클로로포르메이트 (300 μL) 의 용액을 적가한 다음, 1,2-디클로로에탄 (5 mL) 중의 디이소프로필에틸아민 (484 μL) 의 용액을 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 19 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메탄올 (5 mL) 을 첨가하고, 70℃ 에서 1 시간 동안 교반한 다음, 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물에 탄산수소나트륨의 포화 수용액을 첨가하여 이를 알칼리화하고, 클로로포름으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=99:1-93:7) 에 의해 정제하여, 화합물 3 (165 mg) 을 갈색 점성 물질로서 수득하였다. MS (ESI): m/z 258/260 [M+H]+
(3) 디클로로메탄 (2 mL) 중의 화합물 3 (80 mg) 및 화합물 4 (34 μL) 의 현탁액에 아세트산 (27 μL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 다음, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (100 mg) 를 그곳에 첨가하고, 실온에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨의 포화 수용액을 첨가하고, 교반한 다음, 디클로로메탄으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=90:10-60:40) 에 의해 정제하여, 화합물 5 (93 mg) 를 담황색 점성 물질로서 수득하였다. MS (ESI): m/z 342/344 [M+H]+
(4) 메탄올 (2 mL) 중의 화합물 5 (93 mg) 의 용액에 수산화나트륨의 수용액 (2 mol/L, 540 μL) 을 첨가하고, 혼합물을 40℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 염산의 수용액 (2 mol/L, 540 μL) 을 첨가하고, 교반한 다음, 감압 하에 농축하여 화합물 6 을 나트륨 클로라이드를 함유하는 무색 분말 (151 mg) 로서 산출하였다. MS (ESI): m/z 328/330 [M+H]+
참고예 44
상응하는 출발 화합물을 상기 참고예 43 과 유사한 방식으로 처리하여 하기 표 30 중의 화합물을 산출하였다.
[표 30]
참고예 45
[화학식 93]
(1) N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중의 화합물 1 (167 mg) 및 화합물 2 (150 mg) 의 혼합된 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (126 mg), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (89 mg), 및 트리에틸아민 (183 μL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨 및 에틸 아세테이트의 포화 수용액을 첨가하고, 교반한 다음, 유기층을 분리하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=85:15-70:30) 에 의해 정제하여, 화합물 3 (218 mg) 를 무색 분말로서 산출하였다. MS (APCI): m/z 706 [M+H]+
(2) 디클로로메탄 (4.4 mL) 중의 화합물 3 (218 mg) 의 용액에 트리플루오로아세트산 (1.1 mL) 을 빙냉 하에 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석한 다음, 혼합물이 알칼리성이 될 때까지 탄산수소나트륨의 포화 수용액을 교반 하에 그곳에 첨가한 다음, 유기층을 분리하였다. 얻어진 유기층을 건조시킨 다음, 감압 하에 농축하여, 화합물 4 (186 mg) 를 무색 분말로서 산출하였다. MS (ESI): m/z 606 [M+H]+
참고예 46-48
상응하는 출발 화합물을 상기 참고예 45 와 유사한 방식으로 처리하여 하기 표 31 중의 각각의 화합물을 산출하였다.
[표 31]
참고예 49
[화학식 94]
(1) 테트라히드로푸란 (8 mL) 중의, 참고예 1 과 유사한 방식으로 상응하는 출발 화합물을 처리함으로써 수득되는 화합물 1 (735 mg) 의 용액에 리튬 히드록시드의 수용액 (리튬 히드록시드 (일수화물): 78 mg + 물: 4 mL) 을 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 테트라히드로푸란을 증발시켰다. 잔류물에 물 (20 mL) 을 첨가한 다음, 에틸 아세테이트 및 디에틸에테르 (1:3) 의 혼합된 용액 (20 mL) 으로 3 회 세정하였다. 산출된 수성층에 염산의 수용액 (2 mol/L, 935 μL) 을 첨가한 다음, 감압 하에 농축하여, 화합물 2 를 리튬 클로라이드를 함유하는 무색 분말 (610 mg) 로서 산출하였다. MS (ESI): m/z 314[M+H]+
(2) 화합물 2 (200 mg), 화합물 3 (303 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (184 mg), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (131 mg), 및 트리에틸아민 (357 μL) 을 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨 및 에틸 아세테이트의 포화 수용액을 첨가하고, 교반한 다음, 유기층을 분리하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=90:10-65:35) 에 의해 정제하여, 화합물 4 (280 mg) 를 무색 점성 물질로서 수득하였다.
MS (ESI): m/z 696[M+H]+
(3) 메탄올 (5 mL) 중의 화합물 4 (280 mg) 의 용액에 10% 팔라듐 탄소 (대략 50% 물로 습윤화함, 80 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 (1 atm) 하에 2 시간 동안 교반하였다. 팔라듐 탄소를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압 하에 농축하여, 화합물 5 (240 mg) 를 무색 점성 물질로서 수득하였다. MS (ESI): m/z 606 [M+H]+
참고예 50-51
상응하는 출발 화합물을 상기 참고예 49 와 유사한 방식으로 처리하여 하기 표 32 중의 각각의 화합물을 산출하였다.
[표 32]
참고예 52
[화학식 95]
(1) N-메틸피롤리돈 (3 mL) 중의 화합물 1 (590 μL), 화합물 2 (3162 μL), 및 칼륨 카르보네이트 (1191 mg) 의 현탁액을 마이크로파 조사 하에 180℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물에 부은 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=99:1-90:10) 에 의해 정제하여, 화합물 3 (3.336 g) 을 무색 점성 물질로서 수득하였다. MS (ESI): m/z 380/382 [M+H]+
(2) N,N-디메틸포름아미드 (67 mL) 중의 화합물 3 (3336 mg) 및 화합물 4 (3256 mg) 의 용액에 탄산나트륨의 수용액 (2 mol/L, 3.16 mL) 및 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (358 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 가열 하에 질소 분위기 하에서 80℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=90:10-75:25) 에 의해 정제하여, 화합물 5 (3483 mg) 를 담황색 점성 물질로서 수득하였다. MS (APCI): m/z 483 [M+H]+
(3) 에탄올 (30 mL) 중의 화합물 5 (3000 mg) 의 용액에 10% 팔라듐 탄소 (대략 50% 물로 습윤화됨, 600 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 (1 atm) 하에 실온에서 4.5 시간 동안 교반하였다. 팔라듐 탄소를 여과에 의해 제거한 다음, 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=90:10-70:30) 에 의해 정제하여, 화합물 6 (2880 mg) 을 무색 점성 물질로서 수득하였다. MS (APCI): m/z 485 [M+H]+
(4) 1,4-디옥산 (57.6 mL)/에탄올 (10 mL) 중의 화합물 6 (2880 mg) 의 용액에 1,4-디옥산 중의 염산 (4 mol/L, 14.86 mL) 의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 디에틸에테르로 분말화하고, 여과에 의해 수집한 다음, 감압 하에 건조시켜, 화합물 7 (2454 mg) 을 담황색 분말로서 산출하였다. MS (ESI): m/z 385 [M+H]+
참고예 53-63
상응하는 출발 화합물을 상기 참고예 52 와 유사한 방식으로 처리하여 하기 표 33 중의 각각의 화합물을 산출하였다.
[표 33]
참고예 64
참고예 55 의 출발 물질을 하기 방법에 따라 제조하였다.
[화학식 96]
(1) 디클로로메탄 (12 mL) 중의 화합물 1 (1.296 mg) 의 용액에 비스(2-메톡시에틸)아미노황트리플루오라이드 (1.294 mL) 를 냉각 하에 적가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반한 다음, 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=100:0-92:8) 에 의해 정제하여, 화합물 2 (1.38 g) 를 무색 액체로서 산출하였다.
(2) 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 (6 mL) 중의 화합물 2 (1.38 g), 화합물 3 (1.6 mL), 및 칼륨 카르보네이트 (1.61 g) 의 용액을 마이크로파 조사 하에 180℃ 에서 24 시간 동안 가열한 다음, 에틸 요오다이드 (1.43 mL) 및 칼륨 카르보네이트 (924 mg) 를 그곳에 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=97:3-80:20) 에 의해 정제하여, 화합물 4 (1 g) 를 담황색 점성 물질로서 수득하였다. MS (ESI): m/z 362/364 [M+H]+
참고예 65
참고예 56 의 출발 물질을 하기 방법에 따라 제조하였다.
[화학식 97]
(1) 디클로로메탄 (10 mL) 중의 화합물 1 (1574 mg) 의 용액에 디메틸아민의 수용액 (50% 수용액, 2 mL) 을 빙냉 하에 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 염산 (0.5 mol/L) 의 수용액 및 클로로포름을 첨가하고, 교반한 다음, 유기층을 분리하고, 포화 식염수로 세정하고, 건조시킨 다음, 감압 하에 농축하여, 화합물 2 (1.609 g) 를 무색 점성 물질로서 수득하였다. MS (APCI): m/z 327 [M+H]+
(2) 메탄올 (5 mL)/테트라히드로푸란 (20 mL) 중의 화합물 2 (1.57 g) 의 용액에 10% 팔라듐 탄소 (대략 50% 물로 습윤화됨, 300 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 (1 atm) 하에 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 팔라듐 탄소를 여과에 의해 제거한 다음, 여과액을 감압 하에 농축하여, 화합물 3 (906 mg) 을 무색 분말로서 산출하였다. MS (APCI): m/z 193 [M+H]+
(3) 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 (5 mL) 중의 화합물 3 (880 mg), 화합물 4 (556 mg), 및 칼륨 카르보네이트 (665 mg) 의 용액을 질소 분위기 하에 190℃ 에서 5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=95:5-60:40) 에 의해 정제하여, 화합물 5 (119 mg) 를 무색 고체로서 산출하였다. MS (ESI): m/z 415/417 [M+H]+
참고예 66
참고예 57 의 출발 물질을 하기 방법에 따라 제조하였다.
[화학식 98]
테트라히드로푸란 (40 mL) 중의 화합물 1 (2 g), 화합물 2 (2.01 g), 마그네슘 술페이트 (950 mg), 및 트리에틸아민 (2.75 mL) 의 용액을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과에 의해 제거한 다음, 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 디클로로메탄 (40 mL) 중의 잔류물의 용액에 브로모트리클로로메탄 (2.33 mL) 및 이어서 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 (3.55 mL) 을 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반한 다음, 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=90:10-60:40) 에 의해 정제하고, 헥산으로 분말화하고, 여과에 의해 수집한 다음, 감압 하에 건조시켜, 화합물 3 (936 mg) 을 무색 분말로서 산출하였다. MS (APCI): m/z 327 [M+H]+
참고예 67
참고예 58 의 출발 물질을 하기 방법에 따라 제조하였다.
[화학식 99]
(1) 화합물 1 (3 g) 및 화합물 2 (2.47 mL) 를 참고예 52 와 유사한 방식으로 처리하여, 화합물 3 (1.71 g) 을 황색 점성 물질로서 수득하였다.
(2) N-메틸피롤리돈 (30 mL) 중의 화합물 3 (1.7 g) 의 용액에 옥손 (Sigma-Aldrich, 4.8 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 교반한 다음, 유기층을 분리하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=95:5-80:20) 에 의해 정제하여, 화합물 4 (1055 mg) 를 무색 분말로서 산출하였다. MS (ESI): m/z 358/360 [M+H]+
참고예 68
참고예 60 의 출발 물질을 하기 방법에 따라 제조하였다.
[화학식 100]
(1) 테트라히드로푸란 (20 mL) 중의 화합물 1 (1 g), 화합물 2 (794 μL), 및 트리페닐포스핀 (2.177 g) 의 용액에 디에틸 아조디카르복실레이트 (40 wt% 톨루엔 용액, 3.722 mL) 를 교반 하에 적가하였다. 혼합물을 70℃ 에서 4 시간 동안 가열한 다음, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물에 디이소프로필에테르를 첨가하고, 교반한 다음, 침전된 불용성 물질을 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 농축시킨 다음, 동일한 프로세스를 다시 반복하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=100:0-90:10) 에 의해 정제하여, 화합물 3 (1319 mg) 을 담황색 점성 물질로서 수득하였다.
(2) N,N-디메틸포름아미드 (26 mL) 중의 화합물 3 (1310 mg) 및 화합물 4 (1369 mg) 의 용액에 탄산나트륨의 수용액 (2 mol/L, 5.533 mL) 및 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (151 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기 하에 80℃ 에서 5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=95:5-85:15) 에 의해 정제하여, 화합물 5 (1423 mg) 를 무색 점성 물질로서 수득하였다. MS (APCI): m/z 458 [M+H]+
참고예 69
[화학식 101]
(1) 화합물 1 및 화합물 2 를 참고예 52 와 유사한 방식으로 처리하여, 화합물 3 (305 mg) 을 산출하였다.
(2) 클로로포름 (6.5 mL) 중의 화합물 3 의 용액에 트리플루오로아세트산 (3.2 mL) 을 빙냉 하에 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨의 포화 수용액을 첨가하여 이것이 알칼리성이 되고, 클로로포름으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 건조시키고, 감압 하에 농축하여, 라세믹 화합물 4 (235 mg) 를 무색 점성 물질로서 수득하였다. MS (ESI): m/z 371 [M+H]+
참고예 70-73
상응하는 출발 화합물을 상기 참고예 69 와 유사한 방식으로 처리하여 하기 표 34 중의 각각의 화합물을 산출하였다.
[표 34]
참고예 74
참고예 73 의 출발 물질을 하기 방법에 따라 제조하였다.
[화학식 102]
(1) 화합물 1 (1385 mg) 및 화합물 2 (740 mg) 를 참고예 52 와 유사한 방식으로 처리하여, 화합물 3 (1104 mg) 을 무색 분말로서 산출하였다. MS (ESI) m/z 310/312 [M+H]+
(2) 디클로로메탄 (20 mL) 중의 옥살릴 클로라이드 (525 μL) 의 용액에 디클로로메탄 (15 mL) 중의 디메틸술폭시드 (652 μL) 의 용액을 -78℃ 에서 적가한 다음, 혼합물을 동일한 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 디클로로메탄 (10 mL) 중의 화합물 3 (950 mg) 의 용액을 적가한 다음, 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 트리에틸아민 (2.56 mL) 을 적가한 다음, 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석한 다음, 탄산수소나트륨의 포화 수용액으로 세정하고, 건조한 다음, 용매를 감압 하에 증발시켰다. t-부탄올 (15 mL)/물 (3 mL) 중의 잔류물의 용액에 나트륨 디히드로겐 포스페이트 (807 mg) 및 2-메틸-2-부텐 (6.5 mL) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 빙냉시키고, 나트륨 클로라이트 (609 mg) 를 그곳에 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 물 및 포화 식염수를 그곳에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 얻어진 유기층을 연속하여 물 및 포화 식염수로 세정하고, 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=98:2-80:20) 에 의해 정제하여, 화합물 4 (788 mg) 를 담황색 점성 물질로서 수득하였다. MS (ESI): m/z 324/326 [M+H]+
(3) N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 중의 화합물 4 (780 mg) 의 용액에 칼륨 카르보네이트 (500 mg) 및 메틸 요오다이드 (180 μL) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석한 다음, 물 및 포화 식염수로 세정하고, 건조한 다음, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=98:2-85:15) 에 의해 정제하여, 화합물 5 (766 mg) 를 무색 점성 물질로서 수득하였다. MS (ESI): m/z 338/340 [M+H]+
참고예 75
참고예 59 의 출발 물질로서, 상응하는 출발 화합물을 상기 참고예 74 와 유사한 방식으로 처리하여 하기 표 35 중의 화합물을 산출하였다.
[표 35]
참고예 76
[화학식 103]
(1) WO2006/47277 에 기재된 방법에 의해 수득된 화합물 1 을 참고예 52 와 유사한 방식으로 처리하여, 화합물 2 (250 mg) 를 산출하였다.
(2) 화합물 2 (250mg) 를 메탄올 (2 mol/L, 12 mL) 중의 염산의 용액에 용해하고, 혼합물을 50℃ 에서 14 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물에 톨루엔을 첨가하고, 다시 농축하여, 라세믹 화합물 3 (193 mg) 을 무색 분말로서 산출하였다. MS (ESI): m/z 371 [M+H]+
참고예 77
[화학식 104]
(1) N-메틸피롤리돈 (3 mL) 중의 화합물 1 (3 g), 화합물 2 (3.07 mL), 및 칼륨 카르보네이트 (2.76 g) 의 현탁액을 마이크로파 조사 하에 190℃ 에서 2 시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각하고, 물에 부었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=97:3-93:7) 에 의해 정제하여, 화합물 3 (2.449 g) 을 무색 점성 물질로서 수득하였다. MS (ESI): m/z 438/440 [M+H]+
(2) N,N-디메틸포름아미드 (30 mL) 중의 화합물 3 (1 g) 및 화합물 4 (450 μL) 의 용액에 탄산나트륨의 수용액 (2 mol/L, 3.42 mL) 및 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (93 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 질소 분위기 하에 3 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=95:5-85:15) 에 의해 정제하여, 화합물 5 (768 mg) 를 담황색 점성 물질로서 수득하였다. MS (ESI): m/z 353 [M+H]+
(3) 화합물 5 를 참고예 52 의 단계 (2) 와 유사한 방식으로 처리하여, 화합물 6 을 산출하였다. MS (APCI) m/z 359 [M+H]+
참고예 78
[화학식 105]
(1) N-메틸피롤리돈 (15 mL) 중의 화합물 1 (1.5 g), 화합물 2 (1618 μL), 및 칼륨 카르보네이트 (2073 mg) 의 현탁액을 190℃ 에서 마이크로파 조사 하에 1.5 시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각하고, 물에 부었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=98:2-85:15) 에 의해 정제하여, 화합물 3 (731 mg) 을 무색 점성 물질로서 수득하였다. MS (APCI): m/z 337/339 [M+H]+
(2) 트리플루오로아세트산 (4 mL) 중의 화합물 3 (730 mg) 의 용액에 농축 황산 (1 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 7 일 동안 교반하였다. 반응 용액을 빙수에 적가한 다음, 수산화나트륨의 1N 수용액을 그곳에 첨가하여 이를 중화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 디이소프로필에테르로 분말화하고, 여과에 의해 수집하고, 감압 하에 건조시켜, 화합물 4 (664 mg) 를 무색 분말로서 산출하였다. MS (APCI): m/z 355/357 [M+H]+
(3) 화합물 4 (640 mg) 및 화합물 5 (613 mg) 를 참고예 52 의 단계 (2) 와 유사한 방식으로 처리하여, 화합물 6 (631 mg) 을 무색 분말로서 산출하였다. MS (APCI) m/z 458 [M+H]+
(4) 화합물 6 (620 mg) 을 참고예 52 의 단계 (3) 과 유사한 방식으로 처리하여, 화합물 7 (621 mg) 을 무색 분말로서 산출하였다. MS (APCI) m/z 460 [M+H]+
(5) N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중의 화합물 7 (500 mg) 의 용액에 시아누르 클로라이드 (590 mg) 를 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 빙수를 첨가한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 얻어진 유기층을 탄산수소나트륨의 포화 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=90:10-75:25) 에 의해 정제하여, 화합물 8 (459 mg) 을 무색 점성 물질로서 수득하였다. MS (ESI): m/z 442 [M+H]+
(6) 화합물 8 (458 mg) 을 참고예 52 의 단계 (4) 와 유사한 방식으로 처리하여, 화합물 9 (458 mg) 를 무색 분말로서 산출하였다. MS (ESI) m/z 342 [M+H]+
참고예 79
[화학식 106]
(1) 화합물 1 을 참고예 52 의 단계 (1) 과 유사한 방식으로 처리하여, 화합물 2 (393 mg) 를 산출하였다.
(2) 에탄올 (4 mL)/아세트산 (4 mL) 중의 화합물 2 (393 mg) 의 용액에 백금(IV) 옥시드 (99 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 (1 atm) 하에 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과에 의해 제거한 다음, 여과액에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 이어서 탄산수소나트륨의 포화 수용액을 첨가하여 이를 알칼리화하고, 유기층을 분리하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=90:10-80:20) 에 의해 정제하여, 화합물 3 (202 mg) 을 무색 점성 물질로서 수득하였다. MS (ESI): m/z 451/453 [M+H]+
(3) 화합물 3 (200 mg) 을 참고예 52 의 단계 (4) 와 유사한 방식으로 처리하여, 화합물 4 (181 mg) 를 무색 분말로서 산출하였다. MS (ESI) m/z 351/353 [M+H]+
참고예 80
[화학식 107]
(1) 메탄올 (80 mL) 중의 화합물 1 (4 g) 의 용액에 농축 황산 (1.94 mL) 을 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 15 시간 동안 가열하였다. 메탄올을 감압 하에 증발시키고, 잔류물에 빙수를 첨가한 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 얻어진 유기층을 탄산수소나트륨의 포화 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=98:2-85:15) 에 의해 정제하여, 화합물 2 (3.68 g) 를 무색 점성 물질로서 수득하였다. MS (APCI): m/z 283/285 [M+H]+
(2) 화합물 2 를 참고예 52 와 유사한 방식으로 처리하여, 화합물 3 을 무색 분말로서 산출하였다. MS (ESI) m/z 288 [M+H]+
(3) 화합물 3 을 실시예 10 과 유사한 방식으로 처리하여, 화합물 4 를 무색 분말로서 산출하였다. MS (ESI) m/z 565 [M+H]+
(4) 화합물 4 를 실시예 11 과 유사한 방식으로 처리하여, 화합물 5 를 무색 분말로서 산출하였다. MS (ESI) m/z 551 [M+H]+
참고예 81
[화학식 108]
(1) N,N-디메틸포름아미드 (40 mL) 중의 화합물 1 (2 g) 및 벤질 브로마이드 (1086 μL) 의 용액에 수소화 나트륨 (오일 중 60%, 398 mg) 를 빙냉 하에 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=98:2-90:10) 에 의해 정제하여, 화합물 2 (2.7 g) 를 무색 분말로서 산출하였다.
(2) N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중의 화합물 2 (1 g) 및 화합물 3 (1027 mg) 의 용액에 탄산나트륨 (2 mol/L, 4.53 mL) 및 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (123 mg) 의 수용액을 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 질소 분위기 하에 4 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=95:5-85:15) 에 의해 정제하여, 화합물 4 (935 mg) 를 담황색 점성 물질로서 수득하였다. MS (APCI): m/z 334 [M-Boc+H]+
(3) 메탄올 (19 mL) 중의 화합물 4 (930 mg) 의 용액에 10% 팔라듐 탄소 (대략 50% 물로 습윤화됨, 186 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 (1 atm) 하에 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 팔라듐 탄소를 여과에 의해 제거한 다음, 여과액을 농축하여, 화합물 5 (723 mg) 를 무색 분말로서 산출하였다.
(4) 화합물 5 (300 mg) 의 디클로로메탄 (3.6 mL) 용액에 빙랭하 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (183 ㎕), 이어서 트리에틸아민 (182 ㎕) 을 첨가해 10 분 교반한 후, 실온으로 승온해 1 시간 교반했다. 반응 혼합물에 빙랭하, 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (43 ㎕), 이어서 트리에틸아민 (43 ㎕) 을 첨가해, 실온에서 14 시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 디클로로메탄을 첨가해 교반 후, 디클로로메탄으로 추출했다. 얻어진 유기층을 건조해, 감압 농축했다. 잔류물의 N, N-디메틸포름아미드 (2 mL) 용액에 4-메톡시카르보닐페닐보론산 (45 mg), 탄산나트륨 수용액 (2 mol/L, 251 ㎕) 및 디클로로[1, 1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (7 mg) 을 첨가해 질소 기류 하 80℃ 에서 2 시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각해 물에 따르고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정, 건조해, 감압 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=90:10 ~ 75:25) 에 의해 정제해, 화합물 6 (62 mg) 을 무색의 분말로서 수득했다. MS(APCI): m/z 464 [M+H]+
(5) 화합물 6 (60 mg) 의 1,4-디옥산 (1.2 mL) 용액에 염산-1,4-디옥산 용액 (4 mol/L, 324 ㎕) 을 첨가해, 실온에서 23 시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 농축해, 잔류물을 디이소프로필에테르로 분말화하고, 여과 수집 후에 건조하는 것으로, 화합물 7 (49 mg) 을 무색의 분말로서 수득했다. MS (APCI) : m/z 364 [M+H]+
참고예 82
[화학식 109]
(1) 화합물 1 (800 mg) 의 디클로로메탄 (23 mL) 용액에 빙랭하 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (487 ㎕), 이어서 트리에틸아민 (484 ㎕) 을 첨가해 10 분 교반한 후, 실온으로 승온해 5 시간 교반했다. 반응 혼합물에 빙수를 첨가해 디클로로메탄으로 추출했다. 얻어진 유기층을 건조해, 감압 농축했다. 잔류물의 반량 및 WO2013/187496 기재된 방법으로 얻어진 화합물 2 (361 mg) 의 N, N-디메틸포름아미드 (8 mL) 용액에, 탄산나트륨 수용액 (2 mol/L, 1759 ㎕) 및 디클로로 [1, 1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (48 mg) 을 첨가해 질소 기류 하 60℃ 에서 2.5 시간 가열했다. 반응 혼합물에 화합물 2 (164 mg) 및 디클로로[1, 1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (48 mg) 을 첨가해, 60℃ 에서 16 시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각해 물에 따르고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정, 건조해, 감압 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 95:5 ~ 80:20) 에 의해 정제해, 라세미체로서 화합물 3 (502 mg) 을 무색의 점성 물질로서 수득했다. MS(ESI): m/z 482 [M+H]+
(2) 화합물 3 (100 mg) 의 1,4-디옥산 (2 mL) 용액에 염산-1,4-디옥산 용액 (4 mol/L, 519 ㎕) 을 첨가해 실온에서 24 시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 농축해, 잔류물을 디이소프로필에테르로 분말화하고, 여과 수집 후에 건조하는 것으로, 화합물 4 (81 mg) 를 무색의 분말로서 수득했다. MS (APCI) : m/z 382 [M+H]+
참고예 83
[화학식 110]
(1) 화합물 1 (173 mg) 및 화합물 2 를 참고예 82 와 마찬가지로 처리함으로써, 화합물 3 (102 mg) 을 무색의 점성 물질로서 수득했다. MS(ESI): m/z 482 [M+H]+
(2) 화합물 3 (95 mg) 의 디클로로메탄 (2 mL) 용액에 트리플루오로아세트산 (1 mL) 을 첨가해 실온에서 2 시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가해 알칼리화하고, 디클로로메탄으로 추출했다. 얻어진 유기층을 건조, 감압 농축하는 것으로, 화합물 4 (72 mg) 를 무색의 점성 물질로서 수득했다. MS (ESI) : m/z 382 [M+H]+
참고예 84
[화학식 111]
(1) 화합물 1 (400 mg) 의 에탄올 (8 mL) 용액에 10% 팔라듐 탄소 (약 50% 함수, 80 mg) 를 첨가해 수소 분위기 하 (1 atm) 실온에서 3.5 시간 교반했다. 팔라듐 탄소를 여과 제거한 후, 여과액을 감압 농축해, 화합물 2 (390 mg) 를 무색의 점성 물질로서 수득했다. MS(ESI): m/z 384 [M-Boc+H]+
(2) 화합물 2 (290 mg) 의 t-부탄올 (6 mL) 용액에, t-부톡시 칼륨 (74 mg) 을 첨가한 후, 40℃ 에서 4 시간 가열했다. 반응 혼합물에 물 (30 ㎕) 을 첨가해 1.5 시간 교반 후, 한층 더 물 (50 ㎕) 을 첨가해 동일 온도에서 16 시간 교반했다. 반응 혼합물에 수산화나트륨 수용액 (2 mol/L, 900 ㎕) 을 첨가해 30℃ 에서 0.5 시간 교반 후, 실온에서 2 일간 정치했다. 반응 혼합물에 염산의 수용액 (2 mol/L, 1200 ㎕) 을 첨가한 후, 물에 따르고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정, 건조해, 감압 농축했다. 잔류물을 헥산으로 분말화해 여과 수집, 감압 건조하는 것으로, 화합물 3 (트랜스) (210 mg) 를 무색의 분말로서 수득했다. MS(APCI): m/z 454 [M-H]-
(3) 화합물 3 (205 mg) 의 메탄올 (3 mL) 용액에, 빙랭 하 티오닐 클로라이드 (174 ㎕) 을 첨가한 후, 실온에서 16 시간 가온시켰다. 반응 혼합물을 감압 농축해, 잔류물을 디이소프로필에테르에서 분말화해 여과 수집, 감압 건조하는 것으로, 화합물 4 (180 mg) 를 무색의 분말로서 수득했다. MS(APCI): m/z 370 [M+H]+
참고예 85
[화학식 112]
(1) 화합물 1 (200 mg), 화합물 2 (100 ㎕) 및 탄산칼륨 (160 mg) 의 N, N-디메틸포름아미드 (4 mL) 현탁액을 질소 기류 하 70℃ 에서 2.5 시간 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각해 물에 따르고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정, 건조해, 감압 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=97:3~80:20) 에 의해 정제해, 화합물 3 (263 mg) 을 무색의 점성 물질로서 수득했다. MS(APCI): m/z 460 [M+H]+
(2) 화합물 3 (263 mg) 의 1,4-디옥산 (5 mL) 용액에 염산-1,4-디옥산 용액 (4 mol/L, 1431 ㎕) 을 첨가해 실온에서 22 시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 농축해, 잔류물을 디에틸에테르로 분말화하고, 여과 수집 후에 건조하는 것으로, 화합물 4 (184 mg) 를 무색의 분말로서 수득했다. MS (APCI) : m/z 360 [M+H]+
참고예 86
[화학식 113]
(1) 화합물 1 (200 mg), 화합물 2 (70 ㎕) 및 탄산칼륨 (160 mg) 의 N, N-디메틸포름아미드 (4 mL) 현탁액을 질소 기류 하 70℃ 에서 2 시간 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각해 물에 따르고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정, 건조해, 감압 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=90:10~60:40) 에 의해 정제해, 화합물 3 (245 mg) 을 무색의 점성 물질로서 수득했다. MS(ESI): m/z 413 [M+H]+
(2) 화합물 3 (240 mg) 의 디클로로메탄 (3 mL) 용액에, 빙랭하 트리플루오로아세트산 (2 mL) 을 첨가한 후, 실온에서 2 시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가해 알칼리화하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 건조, 감압 농축하는 것으로, 화합물 4 (175 mg) 를 무색 점성 물질로서 수득했다. MS (ESI) : m/z 313 [M+H]+
참고예 87
[화학식 114]
(1) 화합물 1 (200 mg), 화합물 2 (193 mg) 및 트리페닐포스핀 (304 mg) 의 테트라히드로푸란 (4 mL) 용액에 실온에서 디에틸 아조디카르복실레이트 (40 wt% 톨루엔 용액, 526 ㎕) 을 첨가한 후, 70℃ 에서 2 시간 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각해 감압 농축해, 디이소프로필에테르를 첨가하고 교반해, 침전된 불용물을 여과 제거 후, 여과액을 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=99:1~85:15) 에 의해 정제해, 화합물 3 (124 mg) 을 무색의 점성 물질로서 수득했다. MS(ESI): m/z 550 [M+H]+
(2) 화합물 3 (123 mg) 의 1,4-디옥산 (2.5 mL) 용액에 염산-1,4-디옥산 용액 (4 mol/L, 1120 ㎕) 을 첨가해 실온에서 14 시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 농축해, 잔류물을 디이소프로필에테르로 분말화하고, 여과 수집 후에 건조하는 것으로, 화합물 4 (103 mg) 를 무색의 분말로서 수득했다. MS (APCI) : m/z 450 [M+H]+
참고예 88
[화학식 115]
(1) 화합물 1 (3 g), 화합물 2 (3.54 g) 및 탄산칼륨 (2.56 g) 의 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 (6 mL) 용액을 120℃ 에서 16 시간 가열한 후, 실온까지 냉각하고 물에 따랐다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출해, 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정, 건조해, 감압 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=99:1~80:20) 에 의해 정제해, 화합물 3 (1.14 g) 을 무색의 점성 물질로서 수득했다. MS (ESI) : m/z 366/368 [M+H]+
(2) 화합물 3 (769 mg) 의 테트라히드로푸란 (4 mL) 용액에 염산의 수용액 (2 mol/mL, 1.05 mL) 을 적가한 후, 실온으로 5 시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가해 중화 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정, 건조해, 감압 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=99:1~80:30) 에 의해 정제해, 화합물 4 (494 mg) 를 무색의 점성 물질로서 수득했다. MS (ESI) : m/z 322/324 [M+H]+
(3) 화합물 4 (494 mg) 및 화합물 5 (570 mg) 의 N, N-디메틸포름아미드 (12 mL) 용액에, 탄산나트륨 수용액 (2 mol/L, 1.5 mL) 및 디클로로[1, 1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (125 mg) 을 첨가해 질소 기류 하 80℃ 에서 15 시간 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각해 물에 따르고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정, 건조해, 감압 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=95:5~60:40) 에 의해 정제해, 화합물 6 (641 mg) 을 담황색 점성 물질로서 수득했다. MS(ESI): m/z 425 [M+H]+
(4) 화합물 6 (641 mg) 의 에탄올 (15 mL) 용액에 10% 팔라듐 탄소 (약 50% 함수, 213 mg) 를 첨가해 수소 분위기 하 (1 atm) 실온에서 17 시간 교반했다. 팔라듐 탄소를 여과 제거한 후, 여과액을 감압 농축해, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=70:30~30:70) 에 의해 정제하는 것으로, 화합물 7 (213 mg) 을 무색 점성 물질로서 수득했다. MS(ESI): m/z 427 [M+H]+
참고예 89
[화학식 116]
(1) 화합물 1 (150 mg) 및 디메틸아민-테트라히드로푸란 용액 (2 mol/mL, 210 ㎕) 의 1,2-디클로로에탄 (2 mL) 용액에 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (112 mg) 을 첨가해 2 시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액과 물을 첨가해 교반한 후, 클로로포름으로 추출했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수에서 세정, 건조, 감압 농축했다. 잔류물을 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=80:20~0:100) 에 의해 정제해, 화합물 2 (134 mg) 를 무색의 점성 물질로서 수득했다. MS (ESI) : m/z 456 [M+H]+
(2) 화합물 2 (134 mg) 의 클로로포름 (3 mL) 용액에 트리플루오로아세트산 (1.5 mL) 을 첨가해 실온에서 1.5 시간 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가해 알칼리화하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 건조, 농축하는 것으로, 화합물 3 (102 mg) 을 담황색의 점성 물질로서 수득했다. MS (ESI) : m/z 356 [M+H]+
참고예 90
[화학식 117]
(1) 화합물 1 (300 mg) 및 메틸아민-메탄올 용액 (40 %, 90 ㎕) 의 1,2-디클로로에탄 (3.5 mL) 용액에 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (224 mg) 을 첨가해 2 시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 물을 첨가해 교반한 후, 클로로포름으로 추출했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수에서 세정, 건조, 감압 농축해, 화합물 2 (307 mg) 를 무색의 점성 물질로서 수득했다. MS (ESI) : m/z 442 [M+H]+
(2) 화합물 2 (100 mg) 의 클로로포름 (1 mL) 용액에, 빙랭하 트리에틸아민 (40 ㎕) 및 아세틸 클로라이드 (20 ㎕) 을 첨가한 후, 실온에서 1.5 시간 교반했다. 반응 혼합물에 물 및 클로로포름을 첨가해 교반 후, 유기층을 분리해, 포화 식염수에서 세정, 건조한 후, 감압 농축했다. 잔류물을 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=70:30~20:80) 에 의해 정제해, 화합물 3 (86 mg) 을 무색의 점성 물질로서 수득했다. MS (ESI) : m/z 484 [M+H]+
(3) 화합물 3 (85 mg) 의 클로로포름 (2 mL) 용액에 트리플루오로아세트산 (1.8 mL) 을 첨가해 실온에서 1 시간 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가해 알칼리화하고, 클로로포름으로 추출했다. 얻어진 유기층을 건조, 감압 농축하는 것으로, 화합물 4 (63 mg) 를 무색의 고체로서 수득했다.
MS (ESI) : m/z 384 [M+H]+
(4) 화합물 2 (100 mg) 및 트리에틸아민 (80 ㎕) 의 클로로포름 (2 mL) 용액에, 빙랭하 메탄술포닐 클로라이드 (40 ㎕) 를 첨가한 후, 실온에서 1 시간 교반했다. 반응 혼합물에 물 및 디클로로메탄을 첨가해 교반 후, 유기층을 분리해 포화 식염수에서 세정, 건조, 감압 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=85:15~40:60) 에 의해 정제해, 화합물 5 (64 mg) 를 무색의 점성 물질로서 수득했다. MS (ESI) : m/z 520 [M+H]+
(5) 화합물 5 (64 mg) 의 클로로포름 (1.2 mL) 용액에 트리플루오로아세트산 (0.6 mL) 을 첨가해 실온에서 1.5 시간 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가해 알칼리화하고, 클로로포름으로 추출했다. 얻어진 유기층을 건조, 감압 농축하는 것으로, 화합물 6 (48 mg) 을 무색의 고체로서 수득했다. MS (ESI) : m/z 420 [M+H]+
참고예 91
[화학식 118]
(1) 화합물 1 (400 mg) 및 벤질아민 (120 ㎕) 의 1,2-디클로로에탄 (5 mL) 용액에 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (298 mg) 을 첨가해 2 시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 물을 첨가해 교반한 후, 클로로포름으로 추출했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수에서 세정, 건조, 감압 농축해, 화합물 2 (408 mg) 를 무색의 고체로서 수득했다. MS (ESI) : m/z 518 [M+H]+
(2) 화합물 2 (400 mg) 의 테트라히드로푸란 (6 mL)/디이소프로필에테르 (2 mL) 용액에 10% 팔라듐 탄소 (약 50% 함수, 80 mg) 및 20% 수산화 팔라듐 탄소 (약 50% 함수, 80 mg) 를 첨가해 수소 분위기 하 (1 atm) 실온에서 5 시간 교반했다. 불용물을 여과 제거한 후, 여과액을 농축했다. 잔류물을 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=50:50~0:100) 에 의해 정제해, 화합물 3 (222 mg) 을 무색 점성 물질로서 수득했다. MS(ESI): m/z 428 [M+H]+
(3) 화합물 3 (100 mg) 의 클로로포름 (2.3 mL) 용액에, 빙랭하 트리에틸아민 (40 ㎕) 및 4-클로로부티릴 클로라이드 (30 ㎕) 를 첨가한 후, 실온에서 2 시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 클로로포름을 첨가해 교반한 후, 유기층을 분리해 포화 식염수에서 세정, 건조, 감압 농축했다. 잔류물의 N, N-디메틸포름아미드 (2.3 mL) 용액에 빙랭하 수소화 나트륨 (오일 중 60%, 11 mg) 을 첨가해 2 시간 교반한 후, 빙랭하에서 수소화 나트륨 (오일 중 60%, 11 mg) 을 추가해, 실온에서 게다가 2 시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가해 교반 후, 유기층을 분리해, 포화 식염수에서 세정, 건조, 감압 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=30:70~0:100) 에 의해 정제해, 화합물 4 (87 mg) 를 담황색의 점성 물질로서 수득했다. MS (ESI) : m/z 496 [M+H]+
(4) 화합물 4 (87 mg) 의 클로로포름 (1.8 mL) 용액에 트리플루오로아세트산 (0.88 mL) 을 첨가해 실온에서 4 시간 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가해 알칼리화하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 건조, 농축하는 것으로, 화합물 5 (65 mg) 를 무색의 점성 물질로서 수득했다. MS (ESI) : m/z 396 [M+H]+
(5) 화합물 3 (80 mg) 의 디클로로메탄 (1.9 mL) 용액에, 빙랭하 피리딘 (100 ㎕) 및 3-클로로프로판술포닐 클로라이드 (60 ㎕) 를 첨가한 후, 실온에서 15 시간 교반했다. 반응 혼합물에 물 및 클로로포름을 첨가해 교반 후, 유기층을 분리해 포화 식염수에서 세정, 건조, 감압 농축했다. 잔류물의 N, N-디메틸포름아미드 (1.9 mL) 용액에, 실온에서 수소화 나트륨 (오일 중 60%, 8.2 mg) 을 첨가해 2 시간 교반한 후, 60℃ 에서 1.5 시간 가열하고, 실온에서 추가 2 시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가해 교반 후, 유기층을 분리해, 포화 식염수에서 세정, 건조, 감압 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=100:0~90:10) 에 의해 정제해, 화합물 6 (25 mg) 을 무색의 점성 물질로서 수득했다. MS (ESI) : m/z 532 [M+H]+
(6) 화합물 6 (25 mg) 의 클로로포름 (0.5 mL) 용액에 트리플루오로아세트산 (0.5 mL) 을 첨가해 실온에서 3 시간 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가해 알칼리화하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 건조, 감압 농축하는 것으로, 화합물 7 (18 mg) 을 무색의 점성 물질로서 수득했다. MS (ESI) : m/z 432 [M+H]+
참고예 92
[화학식 119]
(1) 화합물 1 (4 g) 의 톨루엔 (31 mL) 용액에 화합물 2 (6.06 g) 를 첨가한 후, 1 시간 가열 환류했다. 반응액을 농축 후, 잔류물에 디이소프로필에테르를 첨가해 교반했다. 불용물을 여과 제거 후, 여과액을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=98:2~80:20) 에 의해 정제해, 화합물 3 (4.7 g) 을 담황색의 점성 물질로서 수득했다. MS (APCI) : m/z 323/325 [M+H]+
(2) 화합물 3 을 사용하여, 참고예 52 와 마찬가지로 처리함으로써, 화합물 4 를 무색의 분말로서 수득했다. MS(APCI) m/z 330 [M+H]+
참고예 93
[화학식 120]
(1) 화합물 1 (1 g) 의 디클로로메탄 (10 mL) 용액에, 질소 기류 하 -78℃ 에서 수소화 디이소부틸알루미늄 톨루엔 용액 (1 mol/L, 9.6 mL) 을 적가해, 0℃ 에서 2 시간 교반했다. 반응 혼합물에 빙수를 첨가한 후, 타르타르산 나트륨 칼륨 4 수화물을 첨가하고 에틸 아세테이트를 첨가하고 실온에서 15 시간 교반했다. 불용물을 여과 제거한 후, 여과액의 유기층을 분리했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정, 건조해, 감압 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=67:33~40:60) 에 의해 정제해, 알코올 (252 mg) 을 무색 점성 물질로서 수득했다.
(2) 옥살릴 클로라이드 (111 ㎕) 의 디클로로메탄 (5 mL) 용액에, 디메틸 술폭시드 (137 ㎕) 의 디클로로메탄 (1 mL) 용액을 -78℃ 에서 적가해, 10 분간 교반했다. 반응 혼합물에, 상기 (1) 로 얻은 알코올 (250 mg) 의 디클로로메탄 (5 mL) 용액을 동일 온도에서 적가해, 30 분간 교반했다. 반응 혼합물에 트리에틸아민 (540 ㎕) 을 동일 온도에서 적가 후, 실온에서 30 분간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 교반해, 디클로로메탄으로 추출했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수에서 세정, 건조, 감압 증류 제거 해, 화합물 2 (263 mg) 를 담황색의 점성 물질로서 수득했다.
(3) 화합물 2 (262 mg) 의 톨루엔 (1.4 mL) 용액에 화합물 3 (262 mg) 을 첨가한 후, 70℃ 에서 2.5 시간 가열 환류했다. 반응액을 감압 농축 후, 잔류물에 디이소프로필에테르를 첨가해 교반했다. 침전된 불용물을 여과 제거 후, 얻어진 여과액을 감압 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=90:10~75:25) 에 의해 정제해, 화합물 4 (208 mg) 를 무색의 점성 물질로서 수득했다. MS (ESI) : m/z 456 [M+H]+
(4) 화합물 4 (60 mg) 를 참고예 52 와 마찬가지로 처리함으로써 화합물 5 (51 mg) 를 무색의 분말로서 수득했다. MS(APCI) m/z 356 [M+H]+
(5) 화합물 4 (145 mg) 의 에탄올 (3 mL) 용액에 10% 팔라듐 탄소 (약 50% 함수, 29 mg) 를 첨가해 수소 분위기 하 (1 atm) 실온에서 18 시간 교반했다. 반응 혼합물을 여과해, 여과액을 감압 농축 함으로써, 화합물 6 (140 mg) 을 담황색 점성 물질로서 수득했다. MS(ESI): m/z 458 [M+H]+
(6) 화합물 6 (139 mg) 을 참고예 52 와 마찬가지로 처리함으로써 화합물 7 (118 mg) 을 무색의 분말로서 수득했다. MS(APCI) m/z 358 [M+H]+
참고예 94
[화학식 121]
(1) 화합물 1 (15 g) 및 벤질 브로마이드 (7 mL) 의 N, N-디메틸포름아미드 (120 mL) 용액에 탄산칼륨 (12.9 g) 을 첨가한 후, 실온에서 17 시간 교반했다. 반응 혼합물을 물에 따르고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정, 건조해, 감압 농축했다. 잔류물을 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=100:0~90:10) 에 의해 정제해, 화합물 2 (19.67 g) 를 무색의 점성 물질로서 수득했다.
(2) 화합물 2 (19.66 g) 의 테트라히드로푸란 (60 mL) 용액에, 질소 분위기 하 -78℃ 에서 n-부틸리튬-헥산 용액 (1.59 mol/L, 39.2 mL) 을 적가해, 1 시간 교반했다. 반응 혼합물에 화합물 3 (3.39 g) 의 테트라히드로푸란 (60 mL) 용액을 적가 후, 실온에서 17 시간 교반했다. 반응 혼합물에 염산의 수용액 (1 mol/L, 80 mL) 을 적가 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정, 건조해, 감압 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=100:0~90:10) 에 의해 정제해, 화합물 4 (2.76 g) 를 오렌지색의 점성 물질로서 수득했다. MS(ESI): m/z 365 [M-H]-
(3) 화합물 4 (2.75 g) 의 메탄올 (25 mL) 용액에, 트리메틸실릴디아조메탄-헥산 용액 (2 mol/L, 30 mL) 을 적가해, 실온에서 17 시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산을 발포 (gas bubble) 가 없어질 때까지 적가해, 감압 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=95:5~75:25) 에 의해 정제해, 화합물 5 (2.019 g) 를 담황색의 점성 물질로서 수득했다. MS(ESI): m/z 379 [M-H]-
(4) 화합물 5 (2.01 g), 트리에틸실란 (4.2 mL) 및 트리플루오로아세트산 (3.9 mL) 의 혼합물을 실온으로 5 시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 농축해, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=95:5~85:15) 에 의해 정제해, 화합물 6 (1.31 g) 을 담황색의 점성 물질로서 수득했다. MS(ESI): m/z 379 [M-H]-
(5) 화합물 6 (1.3 g) 의 메탄올 (20 mL) 용액에 10% 팔라듐 탄소 (약 50% 함수, 650 mg) 를 첨가해 수소 분위기 하 (1 atm) 실온에서 2 시간 교반했다. 팔라듐 탄소를 여과 제거한 후, 여과액을 감압 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=90:10~70:30) 에 의해 정제해, 화합물 7 (865 mg) 을 무색 분말로서 수득했다. MS(APCI): m/z 275 [M+H]+
(6) 화합물 7 (855 mg) 의 디클로로메탄 (15 mL) 용액을 빙랭해, 질소 분위기 하 트리에틸아민 (652 ㎕) 및 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (629 ㎕) 을 첨가한 후, 동일한 온도로 1 시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액과 디클로로메탄을 첨가해 교반 후, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 건조해, 감압 농축했다. 얻어진 잔류물의 N, N-디메틸포름아미드 (15 mL) 용액에 화합물 8 (1.06 g), 탄산나트륨 수용액 (2 mol/L, 4.68 mL) 및 디클로로[1, 1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (127 mg) 을 첨가해 질소 기류 하 80℃ 에서 16 시간 가열 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각 후, 물에 따르고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정, 건조해, 감압 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=95:5~80:20) 에 의해 정제해, 화합물 9 (시스) (465 mg) 및 화합물 10 (트랜스) (164 mg) 를 무색의 점성 물질로서 수득했다. 각각 MS(APCI): m/z 440 [M+H]+
(7) 화합물 9 (460 mg) 의 메탄올 (3 mL)/아세트산 (3 mL) 용액에 10% 팔라듐 탄소 (약 50% 함수, 230 mg) 를 첨가해 수소 분위기 하 (1 atm) 실온에서 2 시간 교반했다. 팔라듐 탄소를 셀라이트 여과에 의해 제거한 후, 얻어진 여과액을 농축했다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정, 건조해, 감압 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=90:10~75:25) 에 의해 정제했다. 얻어진 화합물 (405 mg) 의 디클로로메탄 (2 mL) 용액에 트리플루오로아세트산 (1 mL) 을 첨가해 실온에서 1 시간 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가해 알칼리화하고, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 건조, 감압 농축하는 것으로, 화합물 11 (314 mg) 을 무색의 점성 물질로서 수득했다. MS (ESI) : m/z 342 [M+H]+
(8) 화합물 10 을 사용하여, 공정 7 와 마찬가지로 처리함으로써 화합물 12를 무색의 점성 물질로서 수득했다. MS (ESI) : m/z 342 [M+H]+
참고예 95
[화학식 122]
(1) 화합물 1 (1 g) 및 화합물 2 (870 mg) 의 톨루엔 (2.5 mL) 용액에, 질소 분위기 하 실온에서 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드-톨루엔 용액 (0.5 mol/L, 8.23 mL) 을 첨가한 후, 15 분간 가열 환류했다. 반응 혼합물에 빙랭하 포화 염화 암모늄 수용액을 따르고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 염산의 수용액 (1 mol/L), 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정, 건조해, 감압 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=90:10~80:20) 에 의해 정제해, 화합물 3 (1.08 g) 을 담황색의 점성 물질로서 수득했다. MS(APCI): m/z 333/335 [M-Boc+H]+
(2) 화합물 3 (160 mg) 의 N, N-디메틸포름아미드 (3 mL) 용액에 4-메톡시카르보닐페닐보론산 (93 mg), 탄산나트륨 수용액 (2 mol/L, 554 ㎕) 및 디클로로[1, 1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (14 mg) 을 첨가해 질소 기류 하 80℃ 에서 2 시간 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각해 물에 따르고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정, 건조해, 감압 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=85:15~67:33) 에 의해 정제해, 화합물 4 (164 mg) 를 무색의 분말로서 수득했다.
(3) 화합물 4 (164 mg) 의 1,4-디옥산 (3 mL) 용액에 염산-1,4-디옥산 용액 (4 mol/L, 1680 ㎕) 을 첨가해 실온에서 14 시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 농축해, 잔류물을 디이소프로필에테르로 분말화하고, 여과 수집 후에 건조하는 것으로, 화합물 5 (134 mg) 를 무색의 분말로서 수득했다. MS (ESI) : m/z 389 [M+H]+
참고예 96
[화학식 123]
화합물 1 (200 mg) 의 클로로포름 (4.1 mL) 용액에, 빙랭하 트리플루오로아세트산 (2 mL) 을 첨가한 후, 실온에서 1 시간 교반했다. 반응 혼합물을 클로로포름으로 희석 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가해 알칼리화하고, 유기층을 분리했다. 얻어진 유기층을 건조한 후, 감압 농축해, 화합물 2 (186 mg) 를 무색의 분말로서 수득했다. MS (ESI) : m/z 383 [M+H]+
참고예 97
상응하는 출발 화합물을 사용하여, 상기 참고예 52 및 상기 참고예 96 와 마찬가지로 반응, 처리함으로써 하기 표 36 에 기재된 화합물을 수득했다.
[표 36]
참고예 98
[화학식 124]
국제 공개 공보 제 WO2006/47277 호에 기재된 방법으로 얻어진 화합물 1 을 사용하여, 참고예 52 와 마찬가지로 처리함으로써 화합물 2 (106 mg) 를 수득했다. 화합물 2 를 염산-메탄올 용액 (2 mol/L, 5.2 mL) 에 용해해, 50℃ 에서 18 시간 교반한 후, 반응액을 감압 농축, 톨루엔을 첨가해 재차 감압 농축하는 것으로, 화합물 3 (180 mg) 을 얻었다. MS (ESI) : m/z 369 [M+H]+
참고예 99
[화학식 125]
(1) 화합물 1 (3.05 g), 화합물 2 (3.25 g) 및 탄산칼륨 (3.3 g) 의 N-메틸피롤리돈 (40 mL) 현탁액을 80℃ 에서 19 시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각해, 물과 에틸 아세테이트를 첨가해 교반한 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 건조 및 감압 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=98:2~88:12) 에 의해 정제해, 화합물 3 (4.61 g) 을 황색 점성 물질로서 수득했다. MS (ESI) : m/z 358 [M+H]+
(2) 화합물 3 (4.61 g) 의 디클로로메탄 (16 mL) 용액에 화합물 4 (4.43 g) 의 디클로로메탄 (16 mL) 용액을 첨가해 실온에서 16 시간 교반했다. 반응액을 감압 농축해, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=98:2~85:15) 에 의해 정제해, 화합물 5 (5.16 g) 를 이성질체 비율 E:Z 
88:12 의 담황색의 분말로서 수득했다. MS (ESI) : m/z 414 [M+H]+
(3) 화합물 5 (3.8 g) 의 메탄올 (20 mL)/테트라히드로푸란 (10 mL) 용액에, 빙랭하 수산화 나트륨 수용액 (2 mol/L, 5.05 mL) 을 첨가해 실온에서 16 시간 교반했다. 반응 혼합물에 염산의 수용액 (2 mol/L, 5.05 mL) 을 첨가해 교반 후, 감압 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=100:0~96:4) 에 의해 정제해, 화합물 6 (2.07 g) 을 이성질체 비율 E:Z 
95:5 의 담황색의 분말로서 수득했다. MS (ESI) : m/z 398 [M-H]-
(4) 화합물 6 (2.06 g) 및 N, N-디메틸포름아미드 (10 방울)의 디클로로메탄 (30 mL) 용액에 빙랭하, 옥살릴 클로라이드 (873 ㎕) 를 첨가해 실온에서 1 시간 교반했다. 반응액을 감압 농축 후, 잔류물을 디클로로메탄 (30 mL)에 용해 해, 빙랭하에서 염화 리튬 (437 mg), 화합물 7 (1 g) 및 트리에틸아민 (1.58 mL) 을 첨가해 실온에서 16 시간 교반했다. 빙랭한 시트르산 수용액 (시트르산 10 g 및 물 100 mL)에 반응액을 따르고, 디클로로메탄으로 추출했다. 얻어진 유기층을 건조, 감압 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=90:10~75:25) 에 의해 정제해, 화합물 8 (2.21 g) 을 황색 분말로서 수득했다. MS (APCI) : m/z 559 [M+H]+
(5) 화합물 8 (2.21 g) 및 화합물 9 (2.82 g) 의 디클로로메탄 (20 mL) 용액에 빙랭하, 트리플루오로아세트산 (30 ㎕) 을 첨가해 40℃ 에서 1 시간 교반했다. 빙랭하, 반응 혼합물에 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 디클로로메탄을 첨가하고 교반해, 유기층을 분리했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 건조 및 감압 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=95:5~60:40) 에 의해 정제해, 화합물 10 (1.19 g) 및 화합물 11 (1.15 g) 을 무색 분말로서 수득했다. 각각 MS (APCI) : m/z 692 [M+H]+ TLC(헥산:에틸 아세테이트=2:1) 에서 화합물 10 의 Rf 값 
0.8, 화합물 11 의 Rf 값 
0.4 (TLC 플레이트는 Merck KGaA 사제 1.05715.0001 TLC Silica gel 60 F254를 사용했다). 화합물 10 의 에틸 아세테이트 용액에 염산-에틸 아세테이트 용액 (4 mol/L) 을 1.2 당량 첨가해 얻어진 히드로클로라이드 결정 12 를 사용하여 X-선 결정 구조 해석을 함으로써, 화합물 10 및 11 이 표기의 입체 구조인 것을 확인했다.
(6) 화합물 11 (288 mg) 의 메탄올 (6 mL)/테트라히드로푸란 (6 mL) 용액에 10% 팔라듐 탄소 (약 50% 함수, 150 mg) 를 첨가해 수소 분위기 하 (1 atm), 실온에서 2 시간 교반했다. 팔라듐 탄소를 셀라이트 여과로써 제거하고, 여과액을 감압 농축하는 것으로, 화합물 13 (261 mg) 을 무색 분말로서 수득했다. MS (ESI) : m/z 602 [M+H]+
참고예 100
[화학식 126]
(1) 화합물 1 (500 mg) 의 테트라히드로푸란 (7.2 mL) 용액에 빙랭하, 수산화 리튬 (1 수화물)(36 mg) 의 수용액 (0.7 mL) 을 적가해 실온에서 3 시간 교반했다. 감압하 테트라히드로푸란을 증류 제거 해, 잔류물에 클로로포름 및 물을 첨가한 후, 유기층을 분리했다. 수층을 클로로포름에서 2 회 추출해, 얻어진 유기층을 조합하고, 포화 식염수로 세정, 건조, 감압 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=100:0~85:15) 에 의해 정제해, 화합물 2 (328 mg) 를 담황색 점성 물질로서 수득했다. MS (ESI) : m/z 533 [M+H]+
(2) 차광하 화합물 2 (260 mg) 의 디클로로메탄 (2.5 mL) 용액에 N-히드록시피리딘-2-티온(75 mg) 을 첨가한 후, 빙랭하고, N, N'-디시클로헥실카르보디이미드 (102 mg) 를 첨가해 동일 온도에서 10 분간, 실온에서 3 시간 교반했다. 1,4-디옥산 (5.0 mL), 2,2'-아조비스(이소부티로니트릴) (12 mg), 및 수소화 트리부틸주석 (0.40 mL) 을 첨가해 100℃ 에서 2 시간 교반했다. 반응 혼합액을 여과해, 여과액을 감압 농축했다. 잔류물을 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=100:0~90:10) 에 의해 정제해, 화합물 3 (125 mg) 을 무색 점성 물질로서 수득했다. MS (ESI) : m/z 489 [M+H]+
(3) 화합물 3 (120 mg) 의 클로로포름 (2.5 mL) 용액에 빙랭하, 트리플루오로아세트산 (1.2 mL) 을 첨가해 실온에서 2 시간 교반했다. 반응액을 빙랭하고, 클로로포름으로 희석 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가해 중화했다. 유기층을 분리해, 포화 식염수로 세정 후, 건조, 감압 농축했다. 잔류물의 N, N-디메틸포름아미드 (2.5 mL) 용액에 빙랭하, N, N'-디시클로헥실카르보디이미드 (61 mg) 및 에탄올 (0.15 mL) 을 첨가해 실온에서 16 시간 교반했다. 반응 혼합물에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가해 유기층을 분리했다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 건조 및 감압 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=100:0~90:10) 에 의해 정제해, 화합물 4 (70 mg) 를 무색 분말로서 수득했다. MS (ESI) : m/z 461 [M+H]+
(4) 화합물 4 (70 mg) 의 에탄올 (1.5 mL) 용액에 아세트산 (0.6 mL), 및 10% 팔라듐 탄소 (약 50% 함수, 42 mg) 를 첨가해 수소 분위기 하 (1 atm), 실온에서 15 시간 교반했다. 팔라듐 탄소를 여과로써 제거하고, 감압 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석 후, 포화 식염수로 세정, 건조, 감압 농축했다. 잔류물을 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=100:0~90:10) 에 의해 정제해, 화합물 5 (16 mg) 를 무색 점성 물질로서 수득했다. MS (ESI) : m/z 371 [M+H]+
참고예 101
[화학식 127]
(1) 화합물 1 (30.5 g), 화합물 2 (25 g) 및 탄산칼륨 (33 g) 의 N-메틸피롤리돈 (150 mL) 현탁액을 130℃ 에서 15 시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각 후, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가해 교반한 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 건조 및 감압 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=98:2~85:15) 에 의해 정제해, 화합물 3 (48.28 g) 을 황색 점성 물질로서 수득했다. MS (ESI) : m/z 316 [M+H]+
(2) t-부틸 디에틸포스포노아세테이트 (2.08 g) 의 테트라히드로푸란 (40 mL) 용액에 빙랭하, 브롬화 마그네슘-디에틸에테르 착물 (2.56 g) 및 트리에틸아민 (1.26 mL) 을 첨가해 실온에서 1 시간 교반한 후, 화합물 3 (2.00 g) 을 첨가해 실온에서 23 시간 교반했다. 반응 혼합물에 수소화 나트륨 (오일 중 60%, 507 mg) 을 첨가해 실온에서 23 시간 교반한 후, 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가하고 교반해, 에틸 아세테이트로 추출했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정해, 건조, 감압 농축하는 것으로, 화합물 4 (3.17 g) 를 황색 점성 물질의 미정제 물질로서 수득했다. 상기 화합물을 다음 단계에서 정제 없이 이용했다. MS (APCI) : m/z 414 [M+H]+
(3) 화합물 4 (53.0 g) 의 디클로로메탄 (500 mL) 용액에 트리플루오로아세트산 (160 mL) 을 첨가해 실온에서 5 시간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 첨가해 교반 후, 디클로로메탄으로 추출했다. 얻어진 유기층을 건조, 감압 농축했다. 잔류물에 디이소프로필에테르를 첨가해 교반 후, 침전물을 여과 수집 하는 것으로, 화합물 5 (26.3 g) 를 담황색 분말로서 수득했다. MS (ESI) : m/z 358 [M+H]+
(4) 화합물 5 (34 g) 을 상기 참고예 98 와 마찬가지로 처리하는 것으로, 화합물 6 (45.6 g) 을 황색 분말로서 수득했다. MS (APCI) : m/z 517 [M+H]+
(5) 화합물 6 (45 g) 을 상기 참고예 98 와 마찬가지로 처리하는 것으로, 화합물 7 (26.89 g) 및 화합물 8 (22.34 g) 을 모두 담황색 분말로서 수득했다. MS (APCI) :모두 m/z 650 [M+H]+
(6) 화합물 7 (24 g) 및 디-t-부틸 디카르보네이트 (8.45 g) 의 메탄올 (200 mL)/테트라히드로푸란 (200 mL) 용액에 10% 팔라듐 탄소 (약 50% 함수, 4.8 g) 를 첨가해 수소 분위기 하 (1 atm), 실온에서 17 시간 교반했다. 팔라듐 탄소를 여과로써 제거하고, 여과액을 감압 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=85:15~60:40) 에 의해 정제해, 화합물 9 (23.06 g) 를 무색 분말로서 수득했다. MS (ESI) : m/z 660 [M+H]+
(7) 화합물 9 (10.0 g) 의 테트라히드로푸란 (100 mL)/물 (20 mL) 용액에 빙랭하, 나트륨 보로히드라이드 (1.15 g) 을 첨가해 동일 온도에서 3.5 시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가해 교반 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 얻어진 유기층을 건조, 감압 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=80:20~50:50) 에 의해 정제해, 화합물 10 (6.93 g) 을 무색 분말로서 수득했다. MS (APCI) : m/z 487 [M+H]+
(8) 화합물 10 (3.82 g) 의 N, N-디메틸포름아미드 (80 mL) 용액에 요오드화 메틸 (4.9 mL) 을 첨가하고, -15℃ 로 냉각하고, 여기에 수소화 나트륨 (오일 중 60%, 411 mg) 을 첨가해 -10℃로 1 시간, 0℃ 으로 2 시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가해 교반 후, 물을 첨가해 에틸 아세테이트로 추출했다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 건조, 감압 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=90:10~70:30) 에 의해 정제해, 화합물 11 (3.19 g) 을 무색 점성 물질로서 수득했다. MS (ESI) : m/z 501 [M+H]+
(9) 화합물 11 (3.18 g) 의 디클로로메탄 (30 mL) 용액에 트리플루오로아세트산 (15 mL) 을 첨가해 실온에서 19 시간 교반했다. 반응액을 감압 농축 후, 클로로포름으로 희석 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가해 알칼리화하고, 클로로포름으로 추출했다. 얻어진 유기층을 건조 후, 감압 농축하는 것으로, 화합물 12 (3.16 g) 를 담황색 점성 물질로서 수득했다. MS (ESI) : m/z 401 [M+H]+
(10) 상기 공정 (6) 내지 (9) 와 마찬가지로 해, 화합물 8 을 처리해 화합물 13 을 담황색 점성 물질로서 수득했다. MS (APCI) : m/z 401 [M+H] MS (ESI) : m/z 401 [M+H]+
참고예 102 ~ 104
상응하는 출발 화합물을, 상기 참고예 101 와 마찬가지로 처리함으로써, 하기 표 37 에 기재된 화합물을 수득했다.
[표 37]
참고예 105
참고예 104 의 중간체는 이하의 수법으로 제조했다.
[화학식 128]
(1) 화합물 1 (2 g), 화합물 2 (1.78 g), 포스핀 리간드 3 (483 mg), 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0) (474 mg) 및 탄산세슘 (10.1 g) 의 1,4-디옥산 (103 mL) 현탁액을 질소 분위기 하 100℃ 에서 16 시간 가열 교반했다. 불용물을 여과로써 제거하고, 여과액을 감압 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=100:0~75:25) 에 의해 정제해, 화합물 4 (1266 mg) 를 황색의 점성 물질로서 수득했다. MS (ESI) : m/z 256 [M+H]+
(2) 화합물 4 (700 mg) 의 클로로포름 (27 mL)/메탄올 (13 mL) 용액에, 빙랭하 N-브로모숙신이미드 (488 mg) 를 첨가한 후, 실온에서 5 시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 물을 첨가한 후, 클로로포름으로 추출했다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 감압 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=100:0~80:20) 에 의해 정제해, 화합물 5 (747 mg) 를 담황색 분말로서 수득했다. MS (ESI) : m/z 334/336 [M+H]+
(3) 화합물 5 (1.5 g), 화합물 6 (2.88 g), 트리-o-톨릴포스핀 (273 mg), 팔라듐 아세테이트 (100 mg) 및 디이소프로필에틸아민 (1.53 mL) 의 N, N-디메틸포름아미드 (15 mL) 현탁액을, 질소 분위기 하 마이크로웨이브 조사에 의해 140℃ 에서 2 시간 가열했다. 반응 혼합물을 실온에 냉각 후, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가해 교반했다. 유기층을 분리해, 물 및 포화 식염수로 세정 후, 감압 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=100:0~80:20) 에 의해 정제해, 화합물 7 (1.455 g) 을 황색의 점성 물질로서 수득했다. MS (ESI) : m/z 382 [M+H]+
참고예 106
[화학식 129]
(1) 화합물 1 (400 mg) 및 요오드화 에틸 (656 ㎕) 의 N, N-디메틸포름아미드 (4 mL) 용액을 빙랭하고, 수소화 나트륨 (오일 중 60%, 39 mg) 을 첨가해 동일 온도에서 2 시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가해 교반 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 감압 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=95:5~80:20) 에 의해 정제해, 화합물 2 (148 mg) 를 무색 점성 물질로서 수득했다. MS (ESI) : m/z 515 [M+H]+
(2) 화합물 2 (140 mg) 의 디클로로메탄 (2 mL) 용액에 트리플루오로아세트산 (1 mL) 을 첨가해 실온에서 1 시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가해 알칼리화하고, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 건조, 감압 농축하는 것으로, 화합물 3 (110 mg) 을 무색의 점성 물질로서 수득했다. MS (ESI) : m/z 415 [M+H]+
참고예 107
상응하는 출발 화합물을, 상기 참고예 106 와 마찬가지로 처리함으로써, 하기 표 38 에 기재된 화합물을 수득했다.
[표 38]
참고예 108
[화학식 130]
(1) 화합물 1 (600 mg), 아세톤시아노히드린 (228 ㎕) 및 트리페닐포스핀 (648 mg) 의 테트라히드로푸란 (2 mL) 용액에 빙랭하, 디에틸 아조디카르복실레이트 (40 wt% 톨루엔 용액, 1.12 mL) 을 첨가해 실온에서 30 분 교반 후, 아세톤시아노히드린 (228 ㎕), 트리페닐포스핀 (648 mg) 및 디에틸 아조디카르복실레이트 (40 wt% 톨루엔 용액, 1.12 mL) 을 추가해 실온에서 14 시간 교반했다. 반응액을 감압 농축해, 디이소프로필에테르를 첨가해 교반했다. 침전물을 여과 제거 후, 여과액을 감압 농축했다. 잔류물을 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=84:16~70:30) 에 의해 정제해, 화합물 2 (838 mg) 를 무색 점성 물질로서 수득했다. MS (ESI) : m/z 496 [M+H]+
(2) 화합물 2 (120 mg) 의 디클로로메탄 (2 mL) 용액에 트리플루오로아세트산 (0.5 mL) 을 첨가해 실온에서 30 분간 교반했다. 반응액을 감압 농축해, 디클로로메탄으로 희석 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 교반해, 유기층을 추출했다. 얻어진 유기층을 건조, 감압 농축했다. 잔류물을 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:메탄올=100:0~90:10) 에 의해 정제해, 화합물 3 (55 mg) 을 무색 분말로서 수득했다. MS (ESI) : m/z 396 [M+H]+
참고예 109
[화학식 131]
(1) 질소 분위기 하, 화합물 1 (342 mg) 의 테트라히드로푸란 (1.5 mL) 용액에 -40℃ 에서 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드-테트라히드로푸란 용액 (1.09 mol/L, 1.26 mL) 을 첨가해 동일 온도에서 1 시간 교반한 후, 요오드화 메틸 (85 ㎕) 을 첨가해 실온에서 15 시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 식염수 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가해 교반 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 감압 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=93:7~80:20) 에 의해 정제해, 화합물 2 (167 mg) 를 무색 점성 물질로서 수득했다. MS (APCI) : m/z 515 [M+H]+
(2) 화합물 2 (162 mg) 의 클로로포름 (4 mL) 용액에 트리플루오로아세트산 (4 mL) 을 첨가해 실온에서 1 시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가해 알칼리화하고, 클로로포름으로 추출했다. 얻어진 유기층을 건조, 감압 농축하는 것으로, 화합물 3 (146 mg) 을 담황색 점성 물질로서 수득했다. MS (APCI) : m/z 415 [M+H]+
참고예 110
[화학식 132]
(1) 화합물 1 (500 mg) 의 테트라히드로푸란 (10 mL) 용액에 빙랭하, 트리페닐포스핀 (484 mg), N'-이소프로필리덴-2-니트로벤젠술포노히드라지드 (474 mg) 및 디에틸 아조디카르복실레이트 (40 wt% 톨루엔 용액, 833 ㎕) 을 첨가해 실온에서 3 시간 교반했다. 반응액에 페닐히드라진 (564㎕) 을 첨가해 실온에서 15 시간 교반했다. 반응액을 감압 농축해, 에틸 아세테이트와 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가해 에틸 아세테이트로 추출했다. 얻어진 유기층을 포화 염화 암모니아 수용액으로 세정 후, 건조, 감압 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=85:15~60:40) 및 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=90:10~65:35) 에 의해 정제해, 화합물 2 (168 mg) 를 담황색 점성 물질로서 수득했다. MS (ESI) : m/z 421 [M+H]+
(2) 화합물 2 (165 mg) 의 디클로로메탄 (1.6 mL) 용액에 트리플루오로아세트산 (0.8 mL) 을 첨가해 실온에서 6 시간 교반했다. 반응액을 농축 후, 에틸 아세테이트 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가해 알칼리화하고, 유기층을 분리했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정해, 건조, 감압 농축하는 것으로, 화합물 3 (149 mg) 을 담 오렌지색 점성 물질로서 수득했다. MS (APCI) : m/z 321 [M+H]+
참고예 111
[화학식 133]
(1) 트리에틸 2-플루오로-2-포스포노아세테이트 (1.01 g) 의 테트라히드로푸란 (18 mL) 용액에 빙랭하, 브롬화 마그네슘-디에틸에테르 착물 (1.29 g) 및 트리에틸아민 (638 ㎕) 을 첨가해 실온에서 1 시간 교반한 후, 화합물 1 (1.14 g) 의 테트라히드로푸란 (5 mL) 용액을 첨가해 실온에서 6 시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가해 교반한 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정해, 건조, 감압 농축하는 것으로 이성질체 비율 Z:E
85:15 의 화합물 2 (1.41 g) 를 황색 분말로서 수득했다. 상기 화합물을 다음 단계에서 정제 없이 이용했다. MS (APCI) : m/z 446 [M+H]+
(2) 화합물 2 (2.65 g) 의 에탄올 (13 mL)/테트라히드로푸란 (13 mL) 용액에 수산화 나트륨 수용액 (2 mol/L, 5.95 mL) 을 첨가해 실온에서 1 시간 교반했다. 반응액에 염산의 수용액 (1 mol/L, 10 mL) 을 첨가해 교반 후, 유기 용매를 감압 증류 제거 했다. 침전물을 여과 수집 해, 에틸 아세테이트 및 염산의 수용액 (0.1 mol/L)의 혼합액에 용해하고, 유기층을 분리했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수에서 세정, 건조, 감압 농축했다. 잔류물을 디이소프로필에테르로 분말화하고, 여과 수집 후에 건조하는 것으로, 화합물 3 (1.79 g) 을 무색 분말로서 수득했다. MS (APCI) : m/z 418 [M+H]+
(3) 화합물 3 (500 mg) 을 상기 참고예 99 와 마찬가지로 처리하는 것으로, 화합물 4 (123 mg) 를 황색 점성 물질로서 수득했다. MS (APCI) : m/z 577 [M+H]+
(4) 화합물 4 (400 mg) 를 상기 참고예 99 와 마찬가지로 처리하는 것으로, 화합물 5 (107 mg) 를 오렌지색 점성 물질로서 수득했다. MS (APCI) : m/z 710 [M+H]+
(5) 화합물 5 (105 mg) 를 참고예 101 와 마찬가지로 처리하는 것으로, 화합물 6 (119 mg) 을 황색 점성 물질로서 수득했다. MS (APCI) : m/z 720 [M+H]+
(6) 화합물 6 (100 mg) 을 참고예 101 와 마찬가지로 처리하는 것으로, 화합물 7 (57.9 mg) 을 무색 점성 물질로서 수득했다. MS (APCI) : m/z 547 [M+H]+
(7) 화합물 7 (56 mg) 을 참고예 101 와 마찬가지로 처리하는 것으로, 화합물 8 (50.3 mg) 을 무색 점성 물질로서 수득했다. MS (APCI) : m/z 561 [M+H]+
(8) 화합물 8 (48 mg) 의 메탄올 (1.9 mL) 용액에 염산-메탄올 용액 (2 mol/L, 1.9 mL) 을 첨가해 50℃ 에서 5 시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온에 냉각 후, 감압 농축했다. 잔류물에 디클로로메탄 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가해 교반 후, 디클로로메탄으로 추출했다. 얻어진 유기층을 건조 후, 감압 농축하는 것으로, 화합물 9 (37.9 mg) 를 담황색 점성 물질로서 수득했다. MS (APCI) : m/z 419 [M+H]+
참고예 112
[화학식 134]
(1) 화합물 1 (10.0 g), 화합물 2 (14.0 g) 및 탄산칼륨 (13.1 g) 의 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 (80 mL) 현탁액을 100℃ 에서 15 시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온에 냉각 후, 물을 첨가해 에틸 아세테이트로 추출했다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 건조 및 감압 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=99:1~90:10) 에 의해 정제해, 화합물 3 (19.0 g) 을 황색 점성 물질로서 수득했다. MS (APCI) : m/z 324/326 [M+H]+
(2) 화합물 3 (15.3 g) 및 니트로메탄 (12.8 mL) 의 메탄올 (76.5 mL) 용액에 나트륨메톡시드-메탄올 용액 (5 mol/L, 0.94 mL) 을 첨가해 실온에서 4 시간 교반 후, 니트로메탄 (25.6 mL) 을 추가해 실온에서 15 시간 교반했다. 반응액에 염산의 수용액 (1 mol/L, 4.7 mL) 을 첨가해 이를 중화하고, 감압 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물로 희석해, 염산의 수용액 (1 mol/L) 을 첨가해 산성으로 한 후, 유기층을 분리했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정, 건조, 감압 농축했다. 잔류물의 테트라히드로푸란 (76.5 mL) 용액에 빙랭하, 메탄술포닐 클로라이드 (4.39 mL) 및 트리에틸아민 (16.46 mL) 을 적가해, 동일 온도에서 40 분간 교반했다. 테트라히드로푸란을 감압 증류 제거 한 후, 잔류물에 물 (200 mL) 을 첨가해 교반했다. 침전물을 여과 수집해, 에틸 아세테이트에 용해 시킨 후, 포화 식염수로 세정, 건조, 감압 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=90:10~85:15) 에 의해 정제해, 냉각한 헥산으로 분말화해 여과 수집, 감압 건조하는 것으로, 화합물 4 (11.12 g) 를 황색 분말로서 수득했다. MS (ESI) : m/z 367/369 [M+H]+
하기 (3) 및 (4) 에 기재한 대로, 화합물 4 를 문헌 기재된 방법 (J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 119-125) 와 마찬가지로 처리함으로써, 화합물 6 을 제조했다.
(3) 화합물 4 (11.12 g) 의 톨루엔 (55.6 mL) 용액에 1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-[(1S, 2S)-(-)-2-(디메틸아미노)시클로헥실]티오우레아 (630 mg) 및 디에틸 말로네이트 (9.2 mL) 을 첨가해 실온에서 62 시간 교반했다. 반응액을 감압 농축해, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=100:0~90:10) 에 의해 정제해, 화합물 5 (16.13 g) 를 담 오렌지색 점성 물질로서 수득했다. MS (ESI) : m/z 527/529 [M+H]+
(4) 화합물 5 (16.13 g) 및 염화 니켈 6 수화물 (7.27 g) 의 메탄올 (161.3 mL) 용액에 빙랭하 나트륨 보로히드라이드 (6.95 g) 을 첨가해 실온에서 2 시간 교반했다. 반응액을 빙랭하고, 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가해 교반 후, 메탄올을 감압 증류 제거 했다. 잔류물에 클로로포름과 물을 첨가하고 교반해, 유기층을 분리했다. 얻어진 유기층을 물로 세정하고, 건조 및 감압 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=67:33~40:60) 에 의해 정제하는 것으로, 화합물 6 (3.52 g) 을 담 오렌지색 분말로서 수득했다. MS (ESI) : m/z 451/453 [M+H]+
(5) 화합물 6 (2.31 g) 의 에탄올 (45 mL) 용액에 빙랭하 나트륨 보로히드라이드 (775 mg) 을 첨가해 실온에서 10 분간, 40℃ 에서 4 시간 교반했다. 반응액을 빙랭해, 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가해 교반 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 건조 및 감압 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=100:0~93:7) 에 의해 정제 후, 디이소프로필에테르로 분말화하고, 여과 수집 후에 건조하는 것으로, 화합물 7 (1.84 g) 을 무색 분말로서 수득했다. MS (APCI) : m/z 409/411 [M+H]+
(6) 트리메틸옥소늄테트라플루오로보레이트 (1.32 g) 의 디클로로메탄 (36 mL) 용액에 화합물 7 (1.82 g) 을 첨가해 실온에서 2 시간 교반 후, 트리메틸옥소늄테트라플루오로보레이트 (330 mg) 를 추가해 실온에서 1 시간 교반했다. 반응액을 용적이 약 1/3 정도가 될 때까지 디클로로메탄을 감압 증류 제거 한 후, 메탄올 (36 mL) 및 디-t-부틸 디카르보네이트 (1.07 g) 을 첨가해 빙랭하고, 나트륨 보로히드라이드 (505 mg) 을 첨가해 동일 온도에서 30 분간 교반했다. 반응 혼합물에 염화 암모늄 수용액을 첨가해 교반 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 건조 및 감압 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=85:15~60:40) 에 의해 정제해, 화합물 8 (1.18 g) 을 무색 분말로서 수득했다. MS (APCI) : m/z 495/497 [M+H]+
(7) 화합물 8 (1.16 g) 및 요오드화 메틸 (1.46 mL) 의 N, N-디메틸포름아미드 (23.2 mL) 용액을 -20℃ 로 냉각해, 수소화 나트륨 (오일 중 60%, 123 mg) 을 첨가해 질소 분위기 하 -15℃ 에서 1 시간, -8℃ 에서 3 시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가해 교반 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 건조 및 감압 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=90:10~60:40) 에 의해 정제해, 화합물 9 (1.21 g) 를 무색 분말로서 수득했다. MS (APCI) : m/z 509/511 [M+H]+
(8) 화합물 9 (1.16 g) 의 메탄올 (2 mL) 용액에 염산-메탄올 용액 (2 mol/L, 17.6 mL) 을 첨가해 50℃ 에서 15 시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각해, 포화 탄산나트륨 수용액을 첨가해 알칼리화하고, 메탄올을 감압 증류 제거 해, 클로로포름으로 추출했다. 얻어진 유기층을 건조, 감압 농축하는 것으로, 화합물 10 (839 mg) 을 무색 점성 물질로서 수득했다. MS (APCI) : m/z 367/369 [M+H]+
참고예 113~114
상응하는 출발 화합물을, 상기 참고예 112 와 마찬가지로 처리함으로써, 하기 표 39 에 기재된 화합물을 수득했다.
[표 39]
참고예 115
[화학식 135]
(1) 화합물 1 으로부터 상기 참고예 112 에 따라 제조한 화합물 2 (100 mg), 4-메톡시카르보닐페닐보론산 (47 mg), 디클로로[1, 1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (20 mg), 탄산나트륨 수용액 (2 mol/L, 300 ㎕) 및 N, N-디메틸포름아미드 (2 mL) 의 혼합물을 질소 분위기 하, 80℃ 에서 20 시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온에 냉각 후, 에틸 아세테이트와 물을 첨가하고 교반해, 에틸 아세테이트로 추출했다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 감압 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=70:30~50:50) 에 의해 정제해, 화합물 3 (52.7 mg) 을 무색 분말로서 수득했다. MS (ESI) : m/z 480 [M+H]+
(2) 화합물 3 (51 mg), 아세트산 (18 ㎕), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노 프로필) 카르보디이미드 히드로클로라이드 (30 mg) 및 4-디메틸아미노피리딘 (6.5 mL) 의 N, N-디메틸포름아미드 (2 mL) 용액을 실온에서 3 시간 교반했다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트와 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 교반해, 에틸 아세테이트로 추출했다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 감압 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=85:15~50:50) 에 의해 정제해, 화합물 4 (47 mg) 를 무색 분말로서 수득했다. MS (ESI) : m/z 422 [M-Boc+H]+
(3) 화합물 4 (45 mg) 의 디클로로메탄 (2 mL) 용액에 트리플루오로아세트산 (1 mL) 을 첨가해 실온에서 17 시간 교반했다. 반응 혼합물을, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가해 알칼리화하고, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 건조, 감압 농축하는 것으로, 화합물 5 (35 mg) 를 무색의 점성 물질로서 수득했다. MS (ESI) : m/z 422 [M+H]+
(4) 화합물 2 (250 mg) 및 요오드화 메틸 (110 ㎕) 의 N, N-디메틸포름아미드 (2 mL) 용액에 빙랭하, 수소화 나트륨 (오일 중 60%, 31 mg) 을 첨가해 동일 온도에서 2 시간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고 교반해, 에틸 아세테이트로 추출했다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 감압 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=90:10~70:30) 에 의해 정제해, 화합물 6 (166 mg) 을 무색 점성 물질로서 수득했다. MS (ESI) : m/z 382/384 [M-tBu]+
(5) 상기 공정 (1) 에서 화합물 2 로부터 화합물 3 을 얻은 반응과 마찬가지로 하여 화합물 6 (160 mg) 을 처리해, 화합물 7 (171 mg) 을 무색 분말로서 수득했다. MS (ESI) : m/z 394 [M-Boc+H]+
(6) 화합물 7 (165 mg) 의 디클로로메탄 (2 mL) 용액에 트리플루오로아세트산 (1 mL) 을 첨가해 실온에서 17 시간 교반했다. 반응 혼합물을, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가해 알칼리화하고, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 건조, 감압 농축하는 것으로, 화합물 8 (130 mg) 을 무색의 점성 물질로서 수득했다. MS (ESI) : m/z 394 [M+H]+
참고예 116
[화학식 136]
(1) 화합물 1 을 참고예 112 와 마찬가지로 처리함으로써, 화합물 2 (36.2 g) 를 얻었다.
(2) 화합물 2 의 에탄올 (360 mL) 용액에, 수산화 나트륨 수용액 (1 mol/L, 82.2 mL) 을 첨가해 실온에서 1 시간 교반했다. 에탄올을 감압 증류 제거 해, 잔류물을 물로 희석 후, 빙랭하 pH=4 가 될 때까지 염산의 수용액 (1 mol/L) 을 첨가해 클로로포름으로 추출했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 건조 및 감압 농축했다. 잔류물에 톨루엔 (180 mL) 을 첨가해 2 시간 가열 환류한 후, 반응액을 감압 농축해, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=100:0~95:5) 에 의해 정제 후, 헥산에서 분말화하고, 여과 수집 후에 건조하는 것으로, 화합물 3 (27.5 g) 을 무색 고체로서 수득했다. MS (ESI) : m/z 413 [M+H]+
(3) 화합물 3 (4.12 g) 의 테트라히드로푸란 (82 mL) 용액에 트리메틸옥소늄테트라플루오로보레이트 (1.77 g) 를 첨가해 실온에서 1.5 시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 농축해, 잔류물에 메탄올 (82 mL) 을 첨가해 빙랭하, 아세트산 (4.46 mL) 및 나트륨 보로히드라이드 (3.04 g) 을 첨가해 실온에서 30 분간 교반했다. 용매를 감압 증류 제거 해, 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가한 후, 클로로포름으로 추출했다. 얻어진 유기층을 건조, 감압 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:메탄올=100:0~80:20) 에 의해 정제해, 화합물 4 (2.95 g) 를 담황색 점성 물질로서 수득했다. MS (ESI) : m/z 399 [M+H]+
참고예 117
상응하는 출발 화합물을, 상기 참고예 116 와 마찬가지로 처리함으로써, 하기 표 40 에 기재된 화합물을 수득했다.
[표 40]
참고예 118
[화학식 137]
(1) 참고예 112 로 얻은 화합물 1 (2 g) 을, 참고예 116 와 마찬가지로 처리하는 것으로, 화합물 2 (829 mg) 를 얻었다. MS (ESI) : m/z 379/381 [M+H]+
(2) 화합물 2 (300 mg) 의 1,4-디옥산 (6 mL) 용액에 나트륨 보로히드라이드 (300 mg) 및 아세트산 (454 ㎕) 을 첨가해 100℃ 에서 30 분간 교반했다. 반응액을 빙랭해, 메탄올 (3 mL) 을 첨가해 교반 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 알칼리화하고, 클로로포름으로 추출했다. 얻어진 유기층을 물로 세정하고, 건조 및 감압 농축했다. 잔류물의 메탄올 (2 mL) 용액을 빙랭하고, 염산-메탄올 용액 (2 mol/L, 16 mL) 을 첨가해 18 시간 가열 환류했다. 실온에서 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가해 교반 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 알칼리화하고, 클로로포름으로 추출했다. 얻어진 유기층을 건조, 감압 농축했다. 잔류물을 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:메탄올=100:0~90:10) 에 의해 정제해, 화합물 3 (128 mg) 을 담황색 점성 물질로서 수득했다. MS (ESI) : m/z 323/325 [M+H]+
참고예 119
[화학식 138]
(1) 화합물 1 을 참고예 112 와 마찬가지로 처리함으로써, 화합물 2 (3.39 g) 를 얻었다.
(2) 화합물 2 (3.39 g) 의 에탄올 (39 mL) 용액에, 수산화 나트륨 수용액 (1 mol/L, 8.58 mL) 을 첨가해 실온에서 3 시간 교반했다. 에탄올을 감압 증류 제거 해, 잔류물을 물로 희석 후, 빙랭 하 염산의 수용액 (1 mol/L, 8.8 mL) 을 첨가해 클로로포름으로 추출했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 건조 및 감압 농축했다. 잔류물에 톨루엔 (34 mL) 을 첨가해 1 시간 가열 환류한 후, 반응액을 감압 농축해, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=100:0~97:3) 에 의해 정제하는 것으로, 화합물 3 (2.8 g) 을 무색 분말로서 수득했다. MS (APCI) : m/z 363 [M+H]+
(3) 화합물 3 (2.63 g) 의 1,4-디옥산 (53 mL) 용액에 나트륨 보로히드라이드 (1.37 g) 및 아세트산 (2.08 mL) 을 첨가해 100℃ 에서 25 시간 교반했다. 반응액을 실온으로 냉각해, 물 (5 방울)을 첨가해 교반 후, 메탄올 (19 mL) 을 첨가했다. 10% 팔라듐 탄소 (약 50% 함수, 530 mg) 를 첨가해 실온에서 3 일간 교반 후, 팔라듐 탄소를 여과로써 제거하고, 메탄올로 세정했다. 여과액을 농축 후, 잔류물을 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:메탄올=100:0~98:2) 에 의해 정제해, 화합물 4 (1.226 g) 를 무색 분말로서 수득했다. MS (APCI) : m/z 349 [M+H]+
참고예 120
[화학식 139]
(1) 화합물 1 (10.0 g), 화합물 2 (30.5 g) 및 탄산칼륨 (17.1 g) 의 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 (50 mL) 용액을 155℃ 에서 5 시간 교반했다. 실온에서 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석해, 불용물을 여과로써 제거하여, 여과액을 감압 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=100:0~90:10) 에 의해 정제해, 화합물 3 (8.70 g) 을 무색 점성 물질로서 수득했다. MS (APCI) : m/z 380/382 [M+H]+
(2) 트리에틸아민 (4.18 mL) 및 포름산 (0.384 mL) 의 N, N-디메틸포름아미드 (20 mL) 용액에 디클로로[1, 1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (205 mg), 화합물 3 (1.90 g), 화합물 4 (3.98 g) 및 N, N-디메틸포름아미드 (10 mL) 를 첨가해 95℃ 에서 2 시간 교반했다. 실온에서 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가해 교반한 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 얻어진 유기층을 물로 세정, 건조, 감압 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=100:0~50:50) 에 의해 정제해, 라세미체의 화합물 5 (1.14 g) 를 담황색 점성 물질로서 수득했다. MS (APCI) : m/z 461 [M+H]+
(3) 화합물 5 (611 mg) 의 에탄올 (12 mL) 용액에 10% 팔라듐 탄소 (약 50% 함수, 611 mg) 를 첨가해 수소 분위기 하 (1 atm), 실온에서 16 시간 교반했다. 팔라듐 탄소를 여과로써 제거한 후, 여과액을 감압 농축해, 라세미체의 화합물 6 (447 mg) 을 짙은 (dark) 갈색의 점성 물질로서 수득했다. MS (APCI) : m/z 371 [M+H]+
참고예 121
[화학식 140]
(1) 화합물 1 (20 g), 피페리딘-4-카르복실산 (15.9 g) 및 탄산칼륨 (34.12 g) 의 N-메틸피롤리돈(160 mL) 현탁액을 질소 분위기 하, 190℃ 에서 4 시간 교반했다. 반응 혼합물을 빙랭한 염산의 수용액 (1 mol/L, 480 mL)에 따르고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가해 중화한 후, 물로 희석해 에틸 아세테이트로 2 회 추출했다. 얻어진 유기층을 대면시켜 물 및 포화 식염수로 세정하고, 황산 마그네슘 및 활성 탄소를 첨가해 교반 후에 여과해, 여과액을 감압 농축했다. 잔류물을 이소프로필 에테르에서 분말화하고, 여과 수집 후에 건조하는 것으로, 화합물 2 (14.1 g) 를 무색 고체로서 수득했다. MS (APCI) : m/z 352/354 [M+H]+
(2) 화합물 2 (21.3 g) 및 디-t-부틸 디카르보네이트 (15.8 g) 의 아세토니트릴 (200 mL) 현탁액에 4-디메틸아미노피리딘 (1.48 g) 을 첨가해 실온에서 1 시간 교반 후, 트리에틸아민 (8.42 mL) 을 첨가해 실온에서 15 시간 교반했다. 트리에틸아민 (4.21 mL) 및 디-t-부틸 디카르보네이트 (2.60 g) 을 첨가해 실온에서 2 시간 교반했다. 반응 혼합물을 농축 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=99:1~96:4) 에 의해 정제해, 화합물 3 (20.4 g) 을 무색 고체로서 수득했다. MS (APCI) : m/z 408/410 [M+H]+
(3) 화합물 3 을 문헌 기재된 수법 (J. Org. Chem. 2003, 68, 3923-3931) 에 따라 처리함으로써, 화합물 4 를 얻었다.
(4) 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드-톨루엔 용액 (2 mol/L, 18.14 mL) 의 테트라히드로푸란 (110 mL) 용액을 -78℃ 로 냉각해, 화합물 4 (2.49 g) 의 테트라히드로푸란 (20 mL) 용액을 적가하고, 동일 온도에서 25 분간 교반한 후, N-페닐비스(트리플루오로메탄 술폰이미드)(4.05 g) 의 테트라히드로푸란 (20 mL) 용액을 적가해, 실온으로 15 시간 교반했다. 반응 혼합물에 0℃ 에서 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가해 교반 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 얻어진 유기층을 건조 후, 감압 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=95:5) 에 의해 정제해, 화합물 5 (3.39 g) 를 담황색 점성 물질로서 수득했다.
(5) 화합물 5 (1.5 g) 의 1,4-디옥산 (11 mL) 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (991 mg), 디클로로[1, 1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (133 mg), 1, 1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (90 mg) 및 칼륨 아세테이트 (958 mg) 을 첨가해 100℃ 에서 50 분간 교반했다. 실온에서 반응 혼합물에 물을 첨가하고 교반해, 클로로포름으로 추출했다. 얻어진 유기층을 건조, 감압 농축했다. 잔류물에 N, N-디메틸포름아미드 (11 mL), 물 (3 mL), 화합물 3 (1.33 g), 디클로로[1, 1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (133 mg) 및 탄산나트륨 (1.03 g) 을 첨가해 100℃ 에서 2.5 시간 교반했다. 실온에서 반응 혼합물에 물을 첨가하고 교반해, 에틸 아세테이트로 추출했다. 얻어진 유기층을 건조, 감압 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=95:5~80:20) 에 의해 정제해, 화합물 6 (1.63 g) 을 담황색 점성 물질로서 수득했다.
(6) 화합물 6 (1.63 g) 의 테트라히드로푸란 (6 mL) 용액에 테트라부틸암모늄 플루오리드-테트라히드로푸란 용액 (1 mol/L, 2.80 mL) 을 첨가해 실온에서 3 시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가해 교반 후, 클로로포름으로 추출해, 얻어진 유기층을 건조, 감압 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=80:20~60:40) 에 의해 정제해, 화합물 7 (1.16 g) 을 무색 점성 물질로서 수득했다. MS (ESI) : m/z 527 [M+H]+
(7) 화합물 7 (917 mg) 의 디클로로메탄 (34.8 mL) 용액에 Crabtree 의 촉매 (14 mg) 를 첨가해 수소 분위기 하 (1 atm), 실온에서 19.5 시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=80:20~60:40) 에 의해 정제해, 화합물 8 (870 mg) 을 무색 분말로서 수득했다. MS (ESI) : m/z 529 [M+H]+
(8) 화합물 8 (870 mg) 의 테트라히드로푸란 (8 mL) 용액에 요오드화 메틸 (1.03 mL) 및 수소화 나트륨 (오일 중 60%, 99 mg) 을 첨가해 실온에서 2 시간 15 분 교반했다. 반응 혼합물에 물을 첨가해 교반 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 얻어진 유기층을 건조, 감압 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=95:5~80:20) 에 의해 정제해, 화합물 9 (864 mg) 를 무색 점성 물질로서 수득했다.
(9) 화합물 9 (31.4 g) 의 메탄올 (314 mL) 용액에 염산-메탄올 용액 (2 mol/L, 314 mL) 을 첨가해 50℃ 에서 10 시간 교반했다. 용매를 감압 증류 제거 후, 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가해 알칼리화하고, 클로로포름으로 추출했다. 얻어진 유기층을 건조, 감압 농축해, 화합물 10 (23.8 g) 을 갈색점성 물질로서 수득했다. MS (ESI) : m/z 401 [M+H]+
참고예 122~124
상응하는 출발 화합물을 이용해 참고예 121 와 마찬가지로 처리함으로써 하기 표 41 에 기재된 화합물을 수득했다.
[표 41]
참고예 125
[화학식 141]
화합물 1 (529 mg) 에 염산-메탄올 용액 (2 mol/L, 25 mL) 을 첨가해 50℃ 에서 15 시간 교반했다. 용매를 감압 증류 제거 후, 잔류물에 톨루엔을 첨가해 감압 농축해, 화합물 2 (460 mg) 를 담갈색 분말로서 수득했다. MS (ESI): m/z 387 [M+H]+
참고예 126
[화학식 142]
(1) 문헌 기재된 수법 (J. Org. Chem. 2012, 77, 5286-5296) 에 따라 제조한 화합물 1 (2.25 g), 비스(피나콜라토)디보론(1.83 g), 디클로로[1, 1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (245 mg), 1, 1'-비스(디페닐포스피노)페로센(166 mg) 및 칼륨 아세테이트 (1.77 g) 의 1,4-디옥산 (60 mL) 현탁액을 질소 분위기 하, 80℃ 에서 1.5 시간 교반했다. 실온에서 반응 혼합물에 물을 첨가하고 교반해, 클로로포름으로 추출했다. 얻어진 유기층을 건조, 감압 농축했다. 잔류물에 화합물 2 (2.45 g), 디클로로[1, 1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (490 mg), 2 M 탄산나트륨 수용액 (9 mL) 및 N, N-디메틸포름아미드 (60 mL) 를 첨가해 질소 분위기 하, 80℃ 에서 30 분간 교반했다. 실온에서 반응 혼합물에 물 및 포화 식염수를 첨가하고 교반해, 에틸 아세테이트로 추출했다. 얻어진 유기층을 건조, 감압 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=95:5~80:20) 에 의해 정제해, 화합물 3 (1.23 g) 을 담황색 분말로서 수득했다. MS (ESI) : m/z 555 [M+H]+
(2) 화합물 3 (373 mg) 의 메탄올 (7 mL) 용액에 10% 팔라듐 탄소 (약 50% 함수, 75 mg) 를 첨가해 수소 분위기 하 (1 atm) 실온에서 2 시간 교반했다. 10% 팔라듐 탄소 (약 50% 함수, 150 mg) 를 추가하고, 수소 분위기 하 (1 atm), 실온에서 추가 1 시간 교반했다. 팔라듐 탄소를 여과 제거한 후, 여과액을 감압 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=95:5~80:20) 에 의해 정제해, 화합물 4 (293 mg) 를 무색 분말로서 수득했다. MS(APCI): m/z 485 [M+H]+
(3) 화합물 4 (282 mg) 의 테트라히드로푸란 (4 mL)/메탄올 (1 mL) 용액에 나트륨 보로히드라이드 (77 mg) 및 염화 리튬 (86 mg) 을 첨가해 실온에서 30 분간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고 교반해, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 건조, 감압 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=95:5~70:30) 에 의해 정제해, 화합물 5 (254 mg) 를 무색 점성 물질로서 수득했다. MS (ESI) : m/z 529 [M+H]+
(4) 화합물 5 (248 mg) 의 테트라히드로푸란 (5 mL) 용액에 요오드화 메틸 (292 ㎕) 및 수소화 나트륨 (오일 중 60%, 28 mg) 을 첨가해 실온에서 5 분간 교반 후, 50℃ 에서 20 분간 교반했다. 실온에서 반응 혼합물에 물을 첨가하고 교반해, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 건조, 감압 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=95:5~75:25) 에 의해 정제해, 화합물 6 (167 mg) 을 담황색 점성 물질로서 수득했다.
(5) 화합물 6 (160 mg) 및 염산-메탄올 용액 (2 mol/L, 8 mL) 의 혼합물을 60℃ 에서 6 시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 농축하는 것으로, 화합물 7 (140 mg) 을 갈색 분말로서 수득했다. MS (ESI) : m/z 401 [M+H]+
참고예 127
상응하는 출발 화합물을, 참고예 126 와 마찬가지로 처리함으로써, 하기 표 42 에 기재된 화합물을 수득했다.
[표 42]
참고예 128
[화학식 143]
(1) 상응하는 출발 화합물을 참고예 126 와 마찬가지로 처리함으로써, 화합물 1 (260 mg) 을 얻었다.
(2) 화합물 1 (260 mg) 의 테트라히드로푸란 (4 mL)/메탄올 (1 mL) 용액에 나트륨 보로히드라이드 (71 mg) 및 염화 리튬 (79 mg) 을 첨가해 실온에서 10 분간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고 교반해, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수에서 세정, 건조, 감압 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=95:5~70:30) 에 의해 정제해, 화합물 2 (270 mg) 를 무색 점성 물질로서 수득했다. MS (ESI) : m/z 527 [M+H]+
(3) 화합물 2 (240 mg) 의 디클로로메탄 (10 mL) 용액에 Crabtree 의 촉매 (7.3 mg) 를 첨가해 수소 분위기 하 (1 atm), 실온에서 15 시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=95:5~70:30) 에 의해 정제해, 화합물 3 (218 mg) 을 무색 분말로서 수득했다. MS (ESI) : m/z 529 [M+H]+
(4) 화합물 3 을 참고예 126 와 마찬가지로 처리함으로써, 화합물 4 를 얻었다. MS (ESI) : m/z 401 [M+H]+
참고예 129
[화학식 144]
(1) 화합물 1 (2.0 g) 의 톨루엔 (115 mL) 용액에 이미다졸 (2.36 g), 트리페닐포스핀 (6.06 g) 및 요오드 (4.4 g) 를 첨가해 100℃ 에서 1 시간 45 분 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각해, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가해 교반 후, 요오드를 첨가하고 교반해, 에틸 아세테이트로 추출했다. 얻어진 유기층을 건조, 감압 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=100:0~75:25) 에 의해 정제해, 화합물 2 (3.23 g) 를 무색 액체로서 수득했다.
(2) 질소 분위기 하, 아연 (292 mg) 의 N, N-디메틸아세트아미드 (0.9 mL) 현탁액에 1,2-디브로모에탄 (0.04 mL) 을 첨가해 65℃ 에서 10 분간 교반 후, 트리메틸실릴 클로라이드 (0.09 mL) 를 첨가해 실온에서 30 분간 교반했다. 반응 혼합물에 화합물 2 (1.04 g) 의 N, N-디메틸아세트아미드 (1.8 mL) 용액을 적가해, 실온에서 1 시간 교반했다. 불용물을 여과로써 제거하고, 여과액을 화합물 3 (1 g), 요오드화 구리 (50 mg) 및 디클로로[1, 1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (107 mg) 의 N, N-디메틸포름아세트아미드 (3.6 mL) 현탁액에 적가해, 질소 분위기 하 85℃ 에서 15 시간 교반했다. 실온에서 불용물을 여과로써 제거하고, 여과액을 에틸 아세테이트로 희석해, 물, 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정 후, 건조, 감압 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=100:0~50:50) 에 의해 정제해, 화합물 4 (543 mg) 를 황색 점성 물질로서 수득했다. MS (ESI) : m/z 457 [M+H]+
(3) 화합물 4 (110 mg) 의 디클로로메탄 (2.4 mL) 용액에 2,6-디메틸피리딘 (0.11 mL) 을 첨가해 0℃ 로 냉각해, 트리메틸실릴 트리플레이트 (0.13 mL) 를 적가해 동일 온도에서 2 시간 교반했다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석 후, 희탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정했다. 얻어진 유기층을 건조, 감압 농축해, 미정제 물질의 화합물 5 (96.9 mg) 를 황색의 점성 물질로서 수득했다. MS (ESI) : m/z 357 [M+H]+
참고예 130
[화학식 145]
(1) 화합물 1 (5.52 g), 탄산칼륨 (6.28 g) 및 화합물 2 (4.65 g) 의 N-메틸피롤리돈 (70 mL) 현탁액을 190℃ 에서 3 시간 교반한 후, 실온에서 디-t-부틸 디카르보네이트 (4.96 g) 을 첨가해 동일 온도에서 30 분간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 건조 및 감압 농축했다. 헥산을 첨가하고 교반해, 침전물을 여과 제거 후, 여과액을 감압 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=100:0~90:10) 에 의해 정제해, 화합물 3 (3.80 g) 을 담황색 점성 물질로서 수득했다. MS (ESI) : m/z 409/411 [M+H]+
(2) 화합물 3 (1.23 g), 디클로로[1, 1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (122 mg), 탄산나트륨 수용액 (2 mol/L, 4.5 mL) 및 4-메톡시카르보닐페닐보론산 (649 mg) 의 N, N-디메틸포름아미드 (30 mL) 현탁액을 질소 분위기 하, 80℃ 에서 1 시간 교반했다. 실온에서 반응 혼합물에 물을 첨가해 에틸 아세테이트로 추출했다. 얻어진 유기층을 물로 세정하고, 건조 및 감압 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=100:0~80:20) 에 의해 정제해, 화합물 4 (1.19 g) 를 무색 분말로서 수득했다. MS (ESI) : m/z 465 [M+H]+
(3) 화합물 4 (1.16 g) 의 1,4-디옥산 (20 mL) 용액에 염산-1,4-디옥산 용액 (4 mol/L, 6.25 mL) 을 첨가해 실온에서 15 시간 교반했다. 반응액을 감압 농축해, 화합물 5 (1.09 g) 를 무색 분말로서 수득했다. MS (ESI) : m/z 365 [M+H]+
(4) 화합물 3 (1.5 g), WO2013/187496 에 기재된 방법으로 얻어진 화합물 6 (732 mg) 및 탄산나트륨 수용액 (2 mol/L, 3.56 mL) 의 N, N-디메틸포름아미드 (30 mL) 현탁액에, 질소 분위기 하 디클로로[1, 1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (122 mg) 을 첨가해 80℃으로 3.5 시간 교반했다. 실온에서 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고 교반해, 불용물을 여과로써 제거했다. 여과액의 유기층을 분리해, 식염수로 세정 후, 건조, 감압 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=90:10~75:25) 에 의해 정제해, 라세미체의 화합물 7 (1.15 g) 을 담황색 점성 물질로서 수득했다. MS (APCI) : m/z 483 [M+H]+
(5) 화합물 7 (1.0 g) 의 에탄올 (20 mL) 용액에 10% 팔라듐 탄소 (약 50% 함수, 200 mg) 를 첨가해 수소 분위기 하 (1 atm), 실온에서 6 시간 교반했다. 팔라듐 탄소를 여과 제거한 후, 여과액을 감압 농축해, 화합물 8 (943 mg, 시스:트랜스=2.1:1) 을 무색 분말로서 수득했다. MS (ESI) : m/z 485 [M+H]+
(6) 화합물 8 (943 mg) 의 t-부탄올 (19 mL) 용액에 t-부톡시 칼륨 (240 mg) 을 첨가해 35℃ 에서 2 시간 교반했다. 반응 혼합물에 물 (25 ㎕) 을 첨가해 동일 온도에서 10 분간 교반 후, 물 (25 ㎕) 을 추가해 5 시간 교반 해, 한층 더 물 (25 ㎕) 을 첨가해 동일 온도에서 1 시간 교반했다. 반응액을 반량까지 감압 농축 후, 에틸 아세테이트 및 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가해 교반 후, 유기층을 분리했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 건조 및 감압 농축했다. 잔류물을 헥산에서 분말화하고, 여과 수집 후에 건조하는 것으로 시스체의 화합물 9 (747 mg) 를 무색 분말로서 수득했다. MS (APCI) : m/z 457 [M+H]+
(7) 화합물 9 (747 mg) 의 메탄올 (11 mL) 용액을 빙랭하고, 염화 티오닐 (597 mg) 을 첨가해 동일한 온도로 1 시간 교반 후, 실온에서 15 시간 교반했다. 반응액을 감압 농축해, 디이소프로필에테르에서 분말화하고, 여과 수집 후에 건조하는 것으로 트랜스 화합물, 화합물 10 (702 mg) 을 무색 분말로서 수득했다. MS (APCI) : m/z 371 [M+H]+
참고예 131
[화학식 146]
(1) 화합물 1 (3.0 g) 의 N-메틸피롤리돈 (30 mL) 용액에 화합물 2 (2.64 mL) 및 탄산칼륨 (3.22 g) 을 첨가해 130℃ 에서 2 시간 교반했다. 실온에서 반응 혼합물에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가해 교반한 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 얻어진 유기층을 식염수로 세정하고, 건조 및 감압 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=95:5~85:15) 에 의해 정제해, 화합물 3 (4.94 g) 을 황색 점성 물질로서 수득했다. MS (ESI) : m/z 330 [M+H]+
(2) 화합물 3 (600 mg) 및 메틸아민-에탄올 용액 (33 wt%, 257 mg) 의 디클로로메탄 (10 mL) 용액에, 아세트산 (156 ㎕) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (579 mg) 을 첨가한 후, 실온에서 1 시간 교반했다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가해 교반 후, 디클로로메탄으로 추출해, 유기층을 건조, 감압 농축했다. 잔류물을 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=80:20~50:50) 에 의해 정제해, 화합물 4 (435 mg) 를 담 분홍색 점성 물질로서 수득했다. MS (ESI) : m/z 345 [M+H]+
참고예 132~133
상응하는 출발 화합물을 이용해 상기 참고예 131 와 마찬가지로 처리함으로써 하기 표 43 에 기재된 화합물을 수득했다.
[표 43]
참고예 134
[화학식 147]
(1) 상기 참고예 81 의 중간체 (화합물 2) 인 화합물 1 (500 mg) 의 테트라히드로푸란 (10 mL) 용액을 -78℃ 로 냉각해, 질소 분위기 하, n-부틸리튬-헥산 용액 (1.6 mol/L, 1.04 mL) 을 적가해 동일 온도에서 5 분간 교반 후, 화합물 2 (308 mg) 를 첨가해 40 분간 교반 해, 실온에서 15 시간 교반했다. 반응 혼합물에 염화 암모늄 수용액을 첨가하고 교반해, 에틸 아세테이트로 추출했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 건조 및 감압 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=80:20~65:35) 에 의해 정제해, 라세미체의 화합물 3 (288 mg) 을 담황색 분말로서 수득했다. MS (ESI) : m/z 438 [M+H]+
(2) 화합물 3 (100 mg) 의 디클로로메탄 (2 mL) 용액을 -30℃ 로 냉각해, 트리에틸실란 (197 ㎕) 및 트리플루오로아세트산 (289 ㎕) 을 첨가해 동일 온도에서 30 분간 교반 후, 실온에서 15 시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가해 교반 후, 디클로로메탄으로 추출해, 얻어진 유기층을 건조, 감압 농축했다. 잔류물 (73 mg) 에 디-t-부틸 디카르보네이트 (59 mg), 트리에틸아민 (63 ㎕) 및 테트라히드로푸란 (1 mL) 을 첨가해 실온에서 15 시간 교반했다. 반응액을 감압 농축해, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=95:5~82:18) 에 의해 정제했다. 얻어진 미정제 물질 (35 mg) 의 메탄올 (2.4 mL) 용액에 10% 팔라듐 탄소 (약 50% 함수, 17.5 mg) 를 첨가해 수소 분위기 하 (1 atm), 실온에서 15 시간 교반했다. 팔라듐 탄소를 여과로써 제거하고, 여과액을 감압 농축했다. 잔류물을 헥산에서 분말화하고, 여과 수집 후에 건조하는 것으로, 화합물 4 (21 mg) 를 무색 분말로서 수득했다.
(3) 화합물 4 (21 mg) 및 탄산칼륨 (17.5 mg) 의 N, N-디메틸포름아미드 (0.80 mL) 현탁액에 에틸 4-브로모부티레이트 (10.9 ㎕) 을 첨가해 70℃ 에서 15 시간 교반했다. 실온에서 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 및 식염수를 첨가해 유기층을 분리했다. 얻어진 유기층을 식염수로 세정해, 건조, 여과액을 감압 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=90:10~75:25) 에 의해 정제해, 화합물 5 (28 mg) 를 무색 점성 물질로서 수득했다. MS (ESI) : m/z 446 [M+H]+
(4) 화합물 5 (25 mg) 의 1,4-디옥산 (2 mL) 용액에 염산-1,4-디옥산 용액 (4 mol/L, 140 ㎕) 을 첨가해 실온에서 15 시간 교반했다. 반응 혼합물에 염산-1,4-디옥산 용액 (4 mol/L, 840 ㎕) 을 추가해 실온에서 8 시간 교반 후, 감압 농축하는 것으로 라세미체의 화합물 6 (21 mg) 을 보라색 점성 물질로서 수득했다. MS (ESI) : m/z 346 [M+H]+
참고예 135
[화학식 148]
(1) 참고예 101 의 중간체 (화합물 2) 인 화합물 1 (315 mg) 의 테트라히드로푸란 (10 mL) 용액에, 빙랭하 디브로모디플루오로메탄 (365 mg) 및 트리스(디메틸아미노)포스핀 (727 ㎕) 을 첨가해 동일 온도에서 1 시간 교반한 후, 아연 (262 mg) 을 첨가해 1 시간 가열 환류했다. 실온에서 반응 혼합물에 물을 첨가하고 교반해, 에틸 아세테이트로 추출했다. 얻어진 유기층을 물과 포화 식염수로 세정, 건조, 감압 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=98:2~85:15) 에 의해 정제해, 화합물 2 (159 mg) 를 담황색 점성 물질로서 수득했다. MS (ESI) : m/z 350 [M+H]+
(2) 화합물 2 (105 mg) 및 화합물 3 (214 mg) 의 디클로로메탄 (2 mL) 용액에 트리플루오로아세트산 (4.5 ㎕) 을 첨가해 16 시간 가열 환류한 후, 화합물 3 (214 mg) 및 트리플루오로아세트산 (4.5 ㎕) 을 추가해, 2 시간 가열 환류했다. 반응 혼합물에 트리플루오로아세트산 (9.0 ㎕) 을 추가해 18 시간 가열 환류한 후, 실온으로 냉각해, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=98:2~88:12) 에 의해 정제해, 라세미체의 화합물 4 (86 mg) 를 무색 점성 물질로서 수득했다. MS (ESI) : m/z 483 [M+H]+
(3) 화합물 4 (266 mg) 의 메탄올 (4 mL) 용액에 10% 팔라듐 탄소 (약 50% 함수, 80 mg) 및 아세트산 (5 mL) 을 첨가해 수소 분위기 하 (1 atm), 실온에서 2 시간 교반했다. 팔라듐 탄소를 여과로써 제거하고, 여과액을 감압 농축했다. 잔류물에 에틸 아세테이트와 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가해 교반 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정, 건조, 감압 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=100:0~93:7) 에 의해 정제해, 라세미체의 화합물 5 (184 mg) 를 무색 점성 물질로서 수득했다. MS (ESI) : m/z 393 [M+H]+
참고예 136
[화학식 149]
(1) 참고예 116 의 중간체 (화합물 3) 인 화합물 1 (3.24 g), 디-t-부틸 디카르보네이트 (2.06 g) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.01 g) 의 아세토니트릴 (32.4 mL) 용액을 실온에서 6 시간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 첨가해 에틸 아세테이트로 추출했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 건조 및 감압 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=95:5~80:20) 에 의해 정제해, 화합물 2 (3.78 g) 를 담황색 분말로서 수득했다. MS (APCI) : m/z 530 [M+NH4]+
(2) 화합물 2 (3.34 g) 의 테트라히드로푸란 (25 mL) 용액을 -78℃ 로 냉각 후, 질소 분위기 하, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드-테트라히드로푸란 용액 (1.09 mol/L, 6.28 mL) 을 적가해, 동일 온도에서 1 시간 교반한 후, N-플루오로벤젠술폰이미드 (4.11 g) 의 테트라히드로푸란 (8 mL) 용액을 적가해, 동일 온도에서 6 시간 교반했다. 반응 혼합물에 염화 암모늄 수용액을 첨가해 교반 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 건조 및 감압 농축했다. 잔류물에 에틸 아세테이트를 첨가해 교반 후, 불용물을 여과로써 제거하고, 여과액을 감압 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=95:5~85:15) 에 의해 정제해, 화합물 3 (2.08 g) 을 무색 분말로서 수득했다. MS (APCI) : m/z 548 [M+NH4]+
(3) 화합물 3 (1.0 g) 의 메탄올 (10 mL) 용액에 염산-메탄올 용액 (2 mol/L, 10 mL) 을 첨가해 50℃ 에서 16 시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온에 냉각 후, 클로로포름 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가해, 유기층을 분리했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정해, 건조, 감압 농축하는 것으로, 화합물 4 (711 g) 를 담황색 분말로서 수득했다. MS (APCI) : m/z 389 [M+H]+
(4) 화합물 4 (350 mg) 의 디클로로메탄 (7 mL) 용액에 트리메틸옥소늄테트라플루오로보레이트 (1.11 g) 를 첨가해 실온에서 1.5 시간 교반했다. 반응액을, 0℃ 에 냉각한 나트륨 시아노보로히드라이드 (630 mg) 및 아세트산 (717 ㎕) 의 메탄올 (7 mL) 용액에 적가해, 실온에서 1 시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가해 교반 후, 클로로포름으로 추출했다. 얻어진 유기층을 건조해, 감압 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=100:0~94:6) 에 의해 정제해, 화합물 5 (244 mg) 를 무색 점성 물질로서 수득했다. MS (APCI) : m/z 375 [M+H]+
(5) 화합물 3 (710 mg) 의 테트라히드로푸란 (10 mL) 용액에 질소 분위기 하 -78℃ 에서 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드-테트라히드로푸란 용액 (1.09 mol/L, 1.29 mL) 을 적가해, 동일 온도에서 1 시간 교반한 후, 2,6-디-t-부틸페놀 (331 mg) 의 테트라히드로푸란 (4 mL) 용액을 적가해, 동일 온도에서 4 시간 교반했다. 반응 혼합물에 염화 암모늄 수용액을 첨가해 교반 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 건조 및 감압 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=95:5~85:15) 에 의해 정제해, 화합물 6 (308 mg) 을 무색 분말로서 수득했다. MS (APCI) : m/z 548 [M+NH4]+
(6) 화합물 6 을, 상기 공정 (3) 및 (4) 와 마찬가지로 처리하는 것으로, 화합물 7 을 무색 점성 물질로서 수득했다. MS (APCI) : m/z 375 [M+H]+
참고예 137
[화학식 150]
(1) 디페닐포스포노아세트산 에틸 에스테르 (3.05 g) 의 테트라히드로푸란 (143 mL) 용액에 빙랭하 수소화 나트륨 (오일 중 60%, 381 mg) 을 첨가해 질소 분위기 하 동일 온도에서 30 분간 교반했다. 반응액을 -78℃ 로 냉각해, 참고예 99 의 중간체 (화합물 2) 인 화합물 1 (3.40 g) 의 테트라히드로푸란 (48 mL) 용액을 적가해, 동일 온도에서 3 시간 교반했다. 반응 혼합물에 염화 암모늄 수용액을 첨가해 실온에서 교반 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 얻어진 유기층을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 건조 및 감압 농축했다. 잔류물을 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=98:2~90:10) 에 의해 정제해, 화합물 2 (3.65 g) 를 담황색 분말로서 수득했다. MS (ESI) : m/z 428 [M+H]+
(2) 화합물 2 (3.64 g) 의 에탄올 (30 mL) 용액에 수산화 나트륨 수용액 (2 mol/L, 4.69 mL) 을 첨가해 실온에서 3 시간 교반했다. 반응액을 빙랭해, 염산의 수용액 (2 mol/L, 4.69 mL) 을 첨가해 교반 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 건조 및 감압 농축했다. 잔류물을 디이소프로필에테르 및 헥산의 혼합 용매 (혼합비=1:2) 에서 분말화하고, 여과 수집 후에 건조하는 것으로, 화합물 3 (1.84 g) 을 무색 분말로서 수득했다. MS (ESI) : m/z 400 [M+H]+
(3) 화합물 3 (300 mg) 및 탄산칼륨 (207 mg) 의 N, N-디메틸포름아미드 (2 mL) 용액에 빙랭하 요오드화 메틸 (70 ㎕) 을 첨가한 후, 실온에서 2 시간 교반했다. 반응 혼합물에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가해 유기층을 분리했다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정해, 감압 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=99:1~91:9) 에 의해 정제해, 화합물 4 (294 mg) 를 담황색 점성 물질로서 수득했다. MS (ESI) : m/z 414 [M+H]+
(4) 화합물 4 (288 mg) 및 화합물 5 (499 mg) 의 디클로로메탄 (3 mL) 용액에 빙랭하, 트리플루오로아세트산 (5.4 ㎕) 을 첨가해 실온에서 2 시간 교반한 후, 화합물 5 (499 mg) 및 트리플루오로아세트산 (10.8 ㎕) 을 추가해 실온에서 추가 1 시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가해 교반 후, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 건조, 감압 농축했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=95:5~75:25) 에 의해 정제해, 시스 화합물 (라세미체), 화합물 6 (335 mg,61%) 을 무색 점성 물질로서 수득했다. MS (ESI) : m/z 547 [M+H]+
(5) 화합물 6 (330 mg) 및 디-t-부틸 디카르보네이트 (137 mg) 의 메탄올 (5 mL)/테트라히드로푸란 (5 mL) 용액에 10% 팔라듐 탄소 (약 50% 함수, 99 mg) 를 첨가해 수소 분위기 하 (1 atm), 실온에서 5 시간 교반했다. 팔라듐 탄소를 여과 제거한 후, 여과액을 감압 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=95:5~70:30) 에 의해 정제해, 화합물 7 (315 mg) 을 무색 점성 물질로서 수득했다. MS (ESI) : m/z 557 [M+H]+
(6) 화합물 7 (240 mg) 의 메탄올 (1 mL)/테트라히드로푸란 (4 mL) 용액에 빙랭하, 리튬 보로히드라이드 (37 mg) 을 첨가해 동일 온도에서 2 시간 교반했다. 반응 혼합물에 염화 암모늄 수용액을 첨가해 교반 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 얻어진 유기층을 건조, 감압 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=85:15~60:40) 에 의해 정제해, 화합물 8 (187 mg) 을 무색 점성 물질로서 수득했다. MS (ESI) : m/z 529 [M+H]+
(7) 화합물 8 (210 mg) 및 요오드화 메틸 (212 ㎕) 의 N, N-디메틸포름아미드 (4 mL) 용액에 빙랭하, 수소화 나트륨 (오일 중 60%, 19 mg) 을 첨가해 동일 온도에서 3 시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액 및 물을 첨가해 교반 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정해, 감압 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=95:5~80:20) 에 의해 정제해, 화합물 9 (200 mg) 를 무색 점성 물질로서 수득했다. MS (APCI) : m/z 543 [M+H]+
(8) 화합물 9 (195 mg) 의 메탄올 (1 mL) 용액에 염산-메탄올 용액 (2 mol/L, 2.7 mL) 을 첨가해 50℃ 에서 3 시간 교반했다. 실온에서 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가해 알칼리화하고, 클로로포름으로 추출했다. 얻어진 유기층을 건조, 감압 농축하는 것으로, 시스 화합물 (라세미체), 화합물 10 (133 mg) 을 무색 점성 물질로서 수득했다. MS (ESI) : m/z 401 [M+H]+
참고예 138
[화학식 151]
(1) 화합물 1 을, 참고예 112 와 마찬가지로 처리하는 것으로, 화합물 2 를 얻었다.
(2) 질소 분위기 하, -78℃ 에서 테트라히드로푸란 (1.1 mL) 에 n-부틸리튬-헥산 용액 (1.6 mol/L, 1.4 mL) 을 첨가한 후, 디이소프로필아민 (0.32 mL) 을 적가해, 빙랭하에서 10 분간 교반했다. -78℃ 에서 반응액에 에틸 이소부티레이트 (0.28 mL) 을 적가해 동일한 온도로 30 분간 교반했다. 반응액에 화합물 2 (750 mg) 의 테트라히드로푸란 (2 mL) 용액을 적가해, -78℃ ~ -40℃ 에서 1 시간 교반했다. 빙랭하 반응 혼합물에 염화 암모늄 수용액을 첨가해 교반 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 건조 및 감압 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=100:0~75:25) 에 의해 정제해, 화합물 3 (816 mg) 을 황색 점성 물질로서 수득했다. MS (ESI) : m/z 517 [M+H]+
(3) 화합물 3 (1.23 g), 포름산 암모늄 (1.31 g) 및 10% 팔라듐 탄소 (약 50% 함수, 410 mg) 의 메탄올 (24 mL) 현탁액을 마이크로웨이브 조사하 120℃ 로 15 분간 가열했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각해, 팔라듐 탄소를 여과 제거한 후, 여과액을 감압 농축했다. 잔류물에 에틸 아세테이트를 첨가해 불용물을 여과 제거한 후, 여과액을 감압 농축했다. 잔류물을 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=80:20~0:100) 에 의해 정제해, 화합물 4 (428 mg) 를 무색 분말 (라세미체) 로서 수득했다. MS (ESI) : m/z 441 [M+H]+
(4) 화합물 4 (220 mg) 및 트리메틸옥소늄테트라플루오로보레이트 (148 mg) 의 디클로로메탄 (5 mL) 용액을 실온에서 1.5 시간 교반했다. 반응액을, 0 ℃에 냉각한 나트륨 시아노보로히드라이드 (314 mg) 및 아세트산 (0.29 mL) 의 메탄올 (5 mL) 용액에 적가해, 동일 온도에서 30 분간 교반 후, 실온에서 5 시간 교반했다. 반응액을 빙랭하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가해 교반 후, 클로로포름으로 추출했다. 얻어진 유기층 포화 식염수로 세정해, 건조해, 감압 농축했다. 잔류물을 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=100:0~90:10) 에 의해 정제해, 화합물 5 (85 mg) 를 라세미체의 무색 점성 물질로서 수득했다. MS (ESI) : m/z 427 [M+H]+
참고예 139
[화학식 152]
(1) 화합물 1 (5.13 g) 및 화합물 2 (1.3 mL) 의 메탄올 용액 (45 mL) 에 진한 황산 (350 ㎕) 을 적가해, 50℃ 에서 2 시간 교반했다. 실온에서 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가해 알칼리화하고, 클로로포름을 첨가해 교반했다. 유기층을 분리 후, 포화 식염수에서 세정, 건조해 감압 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=97:3~85:15) 에 의해 정제해, 화합물 3 (6.2 g) 을 담황색의 액체로서 수득했다.
(2) 화합물 3 (6.2 g) 의 메탄올 용액 (60 mL)에 빙랭하 나트륨 보로히드라이드 (4.4 g) 을 첨가한 후, 실온에서 5 시간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 첨가해 교반 후, 메탄올을 실온에서 감압 증류 제거 했다. 얻어진 수용액에 클로로포름을 첨가해 교반 후, 유기층을 분리했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수에서 세정, 건조해 실온에서 감압 증류 제거 했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=100:0~94:6) 에 의해 정제해, 화합물 4 (3.65 g) 를 무색의 액체로서 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ 1.18 (s, 6H), 1.55-1.68 (m, 4H), 2.28 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.64 (td, J = 5.7, 5.7 Hz, 2H)
(3) 디메틸 술폭시드 (4.81 mL) 의 디클로로메탄 용액 (40 mL)에, 78℃ 에서 옥살릴 클로라이드 (2.91 mL) 의 디클로로메탄 용액 (60 mL) 을 적가해, 2 간 교반한 후, 동일 온도에서 화합물 4 (3.64 g) 및 피리딘 (4.97 mL) 의 디클로로메탄 용액 (30 mL) 을 적가해, 15 분간 교반했다. 동일 온도에서 반응 혼합물에 트리에틸아민 (21.5 mL) 의 디클로로메탄 용액 (15 mL) 을 적가 후, 빙랭하 1 시간 교반했다. 반응 혼합물에 염산의 수용액 (1 mol/L, 240 mL) 을 첨가하고 교반해, 디클로로메탄으로 추출했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수에서 세정, 건조해 실온에서 감압 증류 제거 했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=95:5~75:25) 에 의해 정제해, 화합물 5 (3.29 g) 를 담황색의 액체로서 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ 1.16 (s, 6H), 1.82 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.49 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 2H), 3.15 (s, 3H), 9.78 (t, J = 1.8 Hz, 1H)
참고예 140
[화학식 153]
화합물 1 (3.54 g) 의 테트라히드로푸란 용액 (50 mL)에 빙랭 하면서 질소 분위기 하 피롤리딘 (2.13 g) 및 트리에틸아민 (1.9 mL) 의 테트라히드로푸란 용액 (20 mL) 을 적가 후, 실온에서 1 시간 교반했다. 불용물을 여과 제거 후, 여과액을 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=95:5~70:30) 에 의해 정제해, 화합물 2 (3.99 g) 를 얻었다. MS (APCI) : m/z 212/214 [M+H]+
참고예 141
[화학식 154]
화합물 1 (1 mL) 의 디에틸에테르 용액 (60 mL) 에 질소 분위기 하 -15℃ 에서 메틸 마그네슘 브로마이드 (0.99 mol/L, 15.6 mL) 를 적가한 후, 실온으로 승온해 18 시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액 및 염산의 수용액 (1 mol/L, 10 mL) 을 순차적으로 첨가하고 교반 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수에서 세정, 건조해 실온에서 감압 증류 제거 했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=95:5~75:25) 에서 부분적으로 정제해, 얻어진 화합물 2 (853 mg) 를 다음 공정에 정제 없이 이용했다.
참고예 142
상응하는 출발 화합물을, 상기 참고예 1 와 마찬가지로 처리함으로써, 하기 표 44 에 기재된 화합물을 수득했다.
[표 44]
참고예 143
[화학식 155]
(1) 화합물 1 을 참고예 1 와 마찬가지로 처리함으로써, 화합물 2 (1240 mg) 를 담황색 분말로서 수득했다. MS (APCI) : m/z 484 [M+H]+
(2) 화합물 2 (620 mg) 의 디클로로메탄 (6.2 mL) 용액에 1-클로로에틸 클로로포르메이트 (550 mg) 를 첨가해 가열 환류하에서 2 시간 교반한 후, 디이소프로필에틸아민 (998 ㎕) 을 첨가해 가열 환류하에서 추가 1 시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온에 방랭 후, 감압 농축해 얻어진 잔류물에 메탄올 (6.2 mL) 을 첨가해 가열 환류하에서 30 분간 교반했다. 반응 혼합물을 실온에 방랭 후, 디-t-부틸 디카르보네이트 (336 mg) 을 첨가해 실온에서 1 시간 교반했다. 디-t-부틸 디카르보네이트 (672 mg) 및 디이소프로필에틸아민 (998 ㎕) 을 추가해 실온에서 15 시간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 첨가해 교반 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 건조, 감압 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=85:15~70:30) 에 의해 정제해, 화합물 3 (374 mg) 을 오렌지색 점성 물질로서 수득했다. MS (APCI) : m/z 249 [M-Boc+H]+
(3) 화합물 3 (365 mg) 의 메탄올 (3.7 mL) 용액에 수산화 나트륨 수용액 (1.0 mol/L, 1.3 mL) 을 첨가해 실온에서 30 분간 교반했다. 반응 혼합물을 빙랭해, 염산의 수용액 (1.0 mol/L, 1.3 mL) 을 첨가한 후, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고 교반해, 에틸 아세테이트로 추출했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정, 건조, 감압 농축 함으로써, 화합물 4 (331 mg) 를 담황색 분말로서 수득했다. MS (APCI) : m/z 333 [M-H]-
참고예 144
상응하는 출발 화합물을, 상기 참고예 33 와 마찬가지로 처리함으로써, 하기 표 45 에 기재된 화합물을 수득했다.
[표 45]
참고예 145
[화학식 156]
(1) 상응하는 출발 화합물을 상기 참고예 33 와 마찬가지로 처리함으로써 얻어진 화합물 1 (1.19 g) 의 테트라히드로푸란 (11.9 mL) 용액에 염산의 수용액 (1.0 mol/L, 11.9 mL) 을 첨가해 실온에서 16 시간 15 분 교반한 후, 40℃ 에서 3 시간 45 분 교반했다. 실온에 방랭 후, 반응 혼합물에 수산화 나트륨 수용액 (1.0 mol/L) 을 첨가해 알칼리성 (pH 8)으로 해, 에틸 아세테이트로 추출했다. 얻어진 유기층을 건조해, 감압 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=99:1~95:5) 에 의해 정제해, 화합물 2 (757 mg) 를 무색 액체로서 수득했다. MS (ESI) : m/z 390 [M+H]+
(2) 화합물 2 (376 mg) 의 에탄올 (3.76 mL) 용액에 트리에틸 오르토포르메이트 (715 mg), 리튬 보로플루오라이드 (109 mg) 을 첨가해 실온에서 1.5 시간 교반 후, 80℃ 에서 43 시간 30 분 교반했다. 실온에 방랭 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액에 가하고 교반 해, 에틸 아세테이트로 추출했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정, 건조, 감압 농축했다. 잔류물을 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=90:10~80:20) 에 의해 정제해, 화합물 3 (430 mg) 을 무색 액체로서 수득했다. MS (APCI) : m/z 464 [M+H]+
(3) 화합물 3 (425 mg) 의 디클로로메탄 (4.3 mL) 용액에 -63℃ 에서 보란-테트라히드로푸란 착물-테트라히드로푸란 용액 (1 mol/L, 1.0 mL) 을 첨가한 후, 트리플루오로메탄술폰산 트리메틸실릴 (414 ㎕) 을 첨가해 동일 온도에서 1.5 시간 교반했다. 반응 혼합물에 에탄올 (1 mL) 을 첨가한 후, 빙랭하에서 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 교반해, 디클로로메탄으로 추출했다. 얻어진 유기층을 건조해, 감압 농축했다. 잔류물을 메탄올 (8.5 mL)에 녹여, 10% 팔라듐 탄소 (약 50% 함수, 98 mg) 를 첨가해 교반 후, 셀라이트 여과해, 감압 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=85:15~60:40) 에 의해 정제해, 화합물 4 (159 mg) 를 무색 액체로서 수득했다. MS (ESI) : m/z 420 [M+H]+
(4) 화합물 4 (425 mg) 의 에탄올 (1.5 mL) 용액에 수산화 나트륨 수용액 (2.0 mol/L, 906 ㎕) 을 첨가해 실온에서 30 분간, 60℃ 에서 1 시간 교반했다. 반응 혼합물에 염산의 수용액 (1.0 mol/L) 을 첨가해 중화한 후, 감압 농축 함으로써, 화합물 5 (246 mg) 를 염화 나트륨을 포함하는 무색 고체로서 수득했다. MS (ESI) : m/z 392 [M+H]+
참고예 146
상응하는 출발 화합물을, 상기 참고예 145 와 마찬가지로 처리함으로써, 하기 표 46 에 기재된 화합물을 수득했다.
[표 46]
참고예 147
[화학식 157]
(1) 화합물 1 을 문헌 기재된 수법 (Tetrahedron 1994, 50, 7543-7556) 와 마찬가지로 처리함으로써 화합물 2 (47.6 g) 를 무색 액체로서 수득했다. MS (APCI) : m/z 223 [M+H]+
(2) 문헌 기재된 수법 (J. Med. Chem. 1996, 39, 314-322, WO2007/006760, J. Med. Chem. 2013, 56, 10003-10015, WO2004/089307) 와 마찬가지로 제조한 화합물 3 (984 mg) 의 디클로로메탄 (6 mL) 용액을 45℃ 에 가열한 화합물 2 (400 mg), 트리플루오로아세트산 (42㎕) 의 디클로로메탄 (6 mL) 용액에 적가해, 동일 온도에서 3 시간 교반했다. 빙랭한 시트르산 수용액 (시트르산 10 g + 물 100 mL)에 실온까지 방랭한 반응액을 따르고, 디클로로메탄으로 추출했다. 얻어진 유기층을 포화 탄산수소나트륨으로 세정 후, 건조, 감압 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트= 50:50 ~ 0:100) 에 의해 정제해, 화합물 4 의 라세미체 (시스) 의 담황색 액체 (522 mg) 로서 수득했다. MS (APCI) : m/z 392 [M+H]+
(3) 화합물 4 (520 mg) 의 에탄올 (10 mL) 용액에 수산화 나트륨 수용액 (2 mol/L, 1328 ㎕) 을 첨가해 70℃ 에서 20 시간 교반했다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물에 염산의 수용액 (2 mol/L, 1328 ㎕) 을 첨가해 교반, 감압 농축해, 화합물 5 를 염화 나트륨을 포함한 라세미체 (시스) 의 무색 분말 (656 mg)로서 수득했다. MS (APCI) : m/z 378 [M+H]+
참고예 148
[화학식 158]
(1) 문헌 기재된 수법 (Chemistry Letters 2008, 37, 809-810) 와 마찬가지로 제조한 화합물 1 (565 mg) 을 참고예 1 와 마찬가지로 처리하는 것으로, 화합물 2 (341 mg) 를 무색 분말로서 수득했다. MS (APCI) : m/z 186 [M+H]+
(2) 화합물 2 (320 mg) 및 화합물 3 (310 mg) 을 참고예 1 와 마찬가지로 처리하는 것으로, 화합물 4 (529 mg) 를 회색 분말로서 수득했다. MS (APCI) : m/z 331 [M+H]+
(3) 화합물 4 (520 mg) 및 화합물 5 (1121 mg) 를 참고예 1 와 마찬가지로 처리하는 것으로, 화합물 6 (439 mg) 을 담황색 액체로서 수득했다. MS (APCI) : m/z 464 [M+H]+
(4) 화합물 6 (435 mg) 을 참고예 49 와 마찬가지로 처리하는 것으로, 화합물 7 을, 염화 리튬을 포함한 무색의 분말 (307 mg) 로서 수득했다. MS (APCI) : m/z 319 [M+H]+
(5) 화합물 7 (75 mg) 및 화합물 8 (80 mg) 을 참고예 49 와 마찬가지로 처리하는 것으로, 화합물 9 (116 mg) 를 무색 액체로서 수득했다. MS (APCI) : m/z 701 [M+H]+
(6) 화합물 9 (113 mg) 를 참고예 49 와 마찬가지로 처리하는 것으로, 화합물 10 (85 mg) 을 무색 액체로서 수득했다. MS (APCI) : m/z 611 [M+H]+
참고예 149
상응하는 출발 화합물을, 상기 참고예 45 와 마찬가지로 처리함으로써, 하기 표 47 에 기재된 화합물을 수득했다.
[표 47]
참고예 150
[화학식 159]
(1) 화합물 1 (108 mg) 으로 화합물 2 (142 mg) 를 상기 참고예 45 와 마찬가지로 처리함으로써, 화합물 3 (129 mg) 을 담황색 점성 물질로서 수득했다. MS (ESI) : m/z 718 [M+H]+
(2) 화합물 3 (129 mg) 및 염산-메탄올 용액 (2 mol/L, 449 ㎕) 의 혼합물을 실온에서 17 시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 농축하는 것으로, 화합물 4 (117 mg) 를 담황색 분말로서 수득했다. MS (ESI) : m/z 618 [M+H]+
참고예 151
[화학식 160]
(1) 문헌 기재된 수법 (Tetrahedron 2012, 68, 9578-9582) 와 마찬가지로 제조한 화합물 1 (14.34 g) 의 테트라히드로푸란 (80 mL)/메탄올 (20 mL) 혼합 용액에 빙랭하에서 리튬 보로히드라이드를 조금씩 첨가해 동일 온도에서 1 시간 교반했다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가해 교반 후, 염화 나트륨을 첨가해 클로로포름으로 추출했다. 얻어진 유기층을 건조해, 감압 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=40:60~0:100) 에 의해 정제 했다. 얻어진 미정제 물질 (10.69 g) 의 디클로로메탄 (166 mL) 용액에 트리에틸아민 (20.55 mL), t-부틸 디메틸실릴 클로라이드 (8.16 g) 를 이 순서로 첨가해 실온에서 2 시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가해 교반 후, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정, 건조, 감압 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=90:10~60:40) 에 의해 정제함으로써, 화합물 3 (13.24 g) 을 무색 점성 물질로서 수득했다. MS (APCI) : m/z 232 [M-Boc+H]+
(2) 화합물 3 (13.24 g) 의 디클로로메탄 (201 mL) 용액을 빙랭 후, 트리클로로이소시아누르산 (9.23 g), 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실 (624 mg) 을 첨가해 동일 온도에서 1 시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가해 교반 후, 클로로포름으로 추출했다. 얻어진 유기층을 염산의 수용액 (0.5 mol/L)로 세정하고, 건조 및 감압 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=97:3~85:15) 에 의해 정제해, 화합물 4 를 라세미체의 무색 액체 (13.22 g) 로서 수득했다. MS (APCI) : m/z 330 [M+H]+
(3) 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드-톨루엔 용액 (1.0 mol/L, 10 mL) 의 테트라히드로푸란 (30 mL) 용액을 -78℃ 로 냉각하고, 화합물 4 (3.0 g) 의 테트라히드로푸란 (6 mL) 용액을 적가해 동일 온도에서 1 시간 교반한 후, N-페닐비스(트리플루오로메탄 술폰이미드) (4.89 g) 의 테트라히드로푸란 (12 mL) 용액을 적가해, 실온으로 18 시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가해 교반 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정해, 건조 후, 감압 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 100:0~95/5) 및 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 98:2~90/10) 에 의해 정제해, 화합물 5 (3.57 g) 를 무색 점성 물질로서 수득했다. MS (APCI) : m/z 462 [M+H]+
(4) 화합물 5 (3.57 g) 의 1, 4-디옥산 (36 mL) 용액에 비스(피나콜라토)디보론(2.36 g), 디클로로[1, 1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (318 mg), 1, 1'-비스(디페닐포스피노)페로센(216 mg) 및 칼륨 아세테이트 (2.28 g) 을 첨가해 100℃ 에서 1 시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 방랭해, 화합물 6 (3.16 g), 탄산나트륨 수용액 (2 mol/L, 11.6 mL) 을 첨가해 100℃ 에서 1.5 시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 방랭해 물을 첨가해 교반 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 건조, 감압 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=95:5~80:20) 및 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 95:5 ~ 80:20) 에 의해 정제해, 화합물 7 (2.55 g) 을 무색 분말로서 수득했다. MS (APCI) : m/z 641 [M+H]+
(5) 화합물 7 (2.54 g) 의 테트라히드로푸란 (10 mL) 용액에 테트라부틸암모늄 플루오리드-테트라히드로푸란 용액 (1 mol/L, 4.36 mL) 을 첨가해 실온에서 15 시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가해 교반 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 건조, 감압 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=80:20~60:40) 및 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=80:20~50:50) 에 의해 정제해, 화합물 8 (2.01 g) 을 무색 분말로서 수득했다. MS (APCI) : m/z 527 [M+H]+
(6) 화합물 8 (1.0 g) 의 디클로로메탄 (35 mL) 용액에 Crabtree 의 촉매 (31 mg) 를 첨가해 수소 분위기 하 (1 atm), 실온에서 16 시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=85:15~65:35) 에 의해 정제해, 화합물 9 (518 mg) 를 트랜스 화합물 (라세미체)의 담황색 분말로서 수득했다. MS (APCI) : m/z 529 [M+H]+
(7) 화합물 9 (511 mg) 의 테트라히드로푸란 (5.1 mL) 용액에 빙랭하, 요오드화 메틸 (604 ㎕) 및 수소화 나트륨 (오일 중 60%, 46 mg) 을 첨가해 실온에서 4 시간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 첨가해 교반 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 건조, 감압 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=95:5~80:20) 에 의해 정제해, 화합물 10 (433 mg) 을 트랜스 화합물 (라세미체)의 담황색 점성 물질로서 수득했다. MS (APCI) : m/z 543 [M+H]+
(8) 화합물 10 (427 mg) 에 염산-메탄올 용액 (2 mol/L, 8.5 mL) 을 첨가해 50℃ 에서 3 시간 교반했다. 용매를 감압 증류 제거 후, 잔류물을 클로로포름으로 희석해, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가해 알칼리화하고, 클로로포름으로 추출했다. 얻어진 유기층을 건조, 감압 농축해, 화합물 11 (329 mg) 을 트랜스 화합물 (라세미체) 의 담황색 점성 물질로서 수득했다. MS (APCI) : m/z 401 [M+H]+
참고예 152
상응하는 출발 화합물을, 상기 참고예 101 와 마찬가지로 처리함으로써, 하기 표 48 에 기재된 화합물을 수득했다.
[표 48]
참고예 153
참고예 152 의 중간체는 이하의 수법으로 합성했다.
[화학식 161]
(1) 화합물 1 (15 g) 의 에탄올 (150 mL) 용액을 빙랭해, 나트륨 보로히드라이드 (2.0 g) 을 첨가해 동일 온도에서 10 분간 후, 실온에서 30 분간 교반했다. 반응 혼합물을 빙랭하고, 염산의 수용액 (1.0 mol/L) 을 첨가해 교반 후, 감압 농축했다. 클로로포름으로 추출해, 건조, 감압 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=80:20~50:50) 에 의해 정제해, 화합물 2 (6.44 g) 를 시스 화합물 (라세미체) 의 무색 분말로서 수득했다. MS(APCI): m/z 288 [M+H]+
(2) 화합물 2 (6.43 g) 의 테트라히드로푸란 (130 mL) 용액에 디이소프로필에틸아민을 첨가한 후, 빙랭하에서 메탄술포닐 클로라이드 (3.84 g) 를 적가해, 실온에서 30 분간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가해 교반 후, 에틸 아세테이트로 추출해, 건조, 감압 농축했다. 잔류물의 테트라히드로푸란 (130 mL) 용액에 1, 8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센(5.0 mL) 을 첨가해 70℃ 에서 30 분간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 농축 후, 에틸 아세테이트 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 교반해, 에틸 아세테이트로 추출했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 건조 및 감압 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=95:5~80:20) 에 의해 정제해, 화합물 3 (5.59 g) 을 무색 액체로서 수득했다. MS (APCI) : m/z 287 [M+NH4]+
(3) 화합물 3 (5.58 g) 의 에탄올 (112 mL) 용액에 10% 팔라듐 탄소 (약 50% 함수, 560 mg) 를 첨가해 수소 분위기 하 (1 atm) 실온에서 5 시간 교반했다. 팔라듐 탄소를 여과 제거한 후, 여과액을 감압 농축해, 화합물 4 (5.37 g) 를 라세미체의 무색 액체로서 수득했다. MS(APCI): m/z 272 [M+H]+
(4) 화합물 4 (5.36 g) 의 1, 4-디옥산 (15 mL) 용액에 염산-1, 4-디옥산 용액 (4 mol/L, 15 mL) 을 첨가해 실온에서 23 시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 농축해, 디에틸에테르로 분말화해 여과 수집, 감압 건조하는 것으로, 화합물 5 를 무색 분말로서 수득했다. MS(APCI): m/z 172 [M+H]+
참고예 154
상응하는 출발 화합물을, 상기 참고예 115 와 마찬가지로 처리함으로써, 하기 표 49 에 기재된 화합물을 수득했다.
[표 49]
참고예 155
[화학식 162]
(1) 4-요오도벤조트리플루오리드 (1015 mg), 팔라듐(II) 디벤질리덴아세톤 (67 mg), (±)-2, 2'-비스(디페닐포스피노)-1, 1'-바이나프틸 (92 mg), t-부톡시 나트륨 (565 mg) 의 톨루엔 (20 mL) 현탁액에 화합물 1 (1000 mg) 을 첨가해 85℃ 에서 6 시간 교반했다. 실온에 방랭 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하고 교반해, 에틸 아세테이트로 추출했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 건조, 감압 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=90:10~70:30) 에 의해 정제해, 화합물 2 (644 mg) 를 오렌지색 액체로서 수득했다. MS (APCI) : m/z 357 [M+H]+
(2) 화합물 2 (376 mg) 의 클로로포름 (5 mL) 용액에 빙랭하에서 N-브로모숙신이미드 (320 mg) 를 첨가해 실온으로 14 시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가해 교반 후, 디클로로메탄으로 추출했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정, 건조, 감압 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=90:10~75:25) 에 의해 정제해, 화합물 3 (663 mg) 을 담황색 액체로서 수득했다. MS (APCI) : m/z 435/437 [M+H]+
(3) 화합물 3 (660 mg) 을 상기 참고예 115 와 마찬가지로 처리하는 것으로, 화합물 4 (602 mg) 를 무색 분말로서 수득했다. MS (APCI) : m/z 491 [M+H]+
(4) 화합물 4 (590 mg) 를 상기 참고예 115 와 마찬가지로 처리하는 것으로, 화합물 5 (500 mg) 를 담황색 액체로서 수득했다. MS (APCI) : m/z 391 [M+H]+
참고예 156
[화학식 163]
(1) 화합물 1 (5.0 g), 벤질 브로마이드 (2.96 mL), 탄산칼륨 (4.3 g) 의 N, N-디메틸포름아미드 (20.7 mL) 현탁액을 80℃ 에서 90 분간 교반했다. 실온에 방랭 후, 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가하고 교반해, 에틸 아세테이트로 추출했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 건조, 감압 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=98:2) 에 의해 정제해, 화합물 2 (6.34 g) 를 무색 분말로서 수득했다. MS (ESI) : m/z 329/331 [M-H]-
(2) 화합물 2 (1000 mg), 화합물 3 (714 ㎕), 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0)(138 mg), (±)-2, 2'-비스(디페닐포스피노)-1, 1'-바이나프틸 (188 mg) 및 t-부톡시 나트륨 (581 mg) 의 톨루엔 (10 mL) 용액을 질소 분위기 하 100℃ 에서 15 시간 교반했다. 실온에 방랭 후, 반응 혼합물을 셀라이트 여과해 얻어진 여과액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 교반해, 에틸 아세테이트로 추출했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 건조, 감압 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=90:10~70:30) 에 의해 정제해, 화합물 4 (1070 mg) 를 무색 액체로서 수득했다. MS (ESI) : m/z 451 [M+H]+
(3) 화합물 4 (1070 mg) 의 에탄올 (7.9 mL) 용액에, 10% 팔라듐 탄소 (약 50%, 214 mg) 를 첨가해 수소 분위기 하 (1 atm) 6.5 시간 교반했다. 팔라듐 탄소를 여과 제거한 후, 여과액을 농축 함으로써, 화합물 5 (798 mg) 를 황색 점성 물질로서 수득했다. MS (ESI) : m/z 361 [M+H]+
(4) 화합물 5 (400 mg), 피리딘 (449 ㎕) 의 디클로로메탄 (5.5 mL) 용액을 빙랭해, 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (280 ㎕) 을 첨가한 후, 동일한 온도로 1 시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가해 교반 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 포화 염화 암모늄 수용액 및 포화 식염수로 세정 후, 건조해, 감압 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=90:10~70:30) 에 의해 정제했다. 얻어진 화합물 (537 mg) 의 1, 4-디옥산 (3.6 mL)/물 (364 ㎕) 용액에 4-메톡시카르보닐페닐보론산 (294 mg), 탄산나트륨 (347 mg) 및 디클로로[1, 1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (45 mg) 을 첨가해 100℃ 에서 19.5 시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온에 방랭해, 에틸 아세테이트 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가해 교반 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 건조 및 감압 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=90:10~70:30) 에 의해 정제해, 화합물 6 (410 mg) 을 무색 액체로서 수득했다. MS (ESI) : m/z 479 [M+H]+
(5) 화합물 6 (101 mg) 및 염산-메탄올 용액 (2 mol/L, 1.01 mL) 의 혼합물을 실온에서 13.5 시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 농축하는 것으로, 화합물 7 (88 mg) 을 무색 분말로서 수득했다. MS (ESI) : m/z 379 [M+H]+
참고예 157
[화학식 164]
(1) 화합물 1 (2.0 g), 화합물 2 (1.8 mL), 탄산칼륨 (2.1 g) 의 아세토니트릴 (26 mL) 현탁액을 60℃ 에서 17 시간 교반했다. 실온에 방랭 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하고 교반해, 에틸 아세테이트로 추출했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 건조, 감압 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=90:10~70:30) 에 의해 정제해, 화합물 3 (2.9 g) 을 무색 액체로서 수득했다. MS (APCI) : m/z 381/383 [M+H]+
(2) 화합물 3 (2.9 g) 및 화합물 4 (3.3 mL) 를 상기 참고예 105 와 마찬가지로 처리하는 것으로, 화합물 5 (2.8 g) 를 황색 점성 물질로서 수득했다. MS (ESI) : m/z 429 [M+H]+
(3) 화합물 5 을 상기 참고예 101 와 마찬가지로 처리하는 것으로, 화합물 6 (48 mg) 을 무색 점성 물질로서 수득했다. MS (ESI) : m/z 502 [M+H]+
(4) 화합물 6 (48 mg) 및 염산-메탄올 용액 (2 mol/L, 479 ㎕) 의 혼합물을 실온에서 18 시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 농축하는 것으로, 화합물 7 (45 mg) 을 무색 점성 물질로서 수득했다. MS (ESI) : m/z 402 [M+H]+
참고예 158
[화학식 165]
(1) 상응하는 출발 화합물을 참고예 121 와 마찬가지로 처리함으로써, 화합물 1 (1108 mg) 을 무색 점성 물질로서 수득했다. MS (ESI) : m/z 466 [M+H]+
(2) 화합물 1 (1070 mg) 의 에탄올 (7.9 mL) 용액에, 10% 팔라듐 탄소 (약 50%, 222 mg) 를 첨가해 수소 분위기 하 (1 atm) 3 시간 교반했다. 팔라듐 탄소를 여과 제거한 후, 여과액을 농축 함으로써, 화합물 2 (496 mg) 를 무색 점성 물질로서 수득했다. MS (ESI) : m/z 374 [M-H]-
(3) 화합물 2 (200 mg), 화합물 3 (126 mg), 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (309 ㎕), 트리페닐포스핀 (419 mg) 의 테트라히드로푸란 (2.7 mL) 용액을 실온에서 24 시간 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석해, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화 암모늄 수용액에서 세정 후, 건조, 감압 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=90:10~70:30) 에 의해 정제해, 화합물 4 (183 mg) 를 무색 점성 물질로서 수득했다. MS (ESI) : m/z 516 [M+H]+
(4) 화합물 4 (180 mg) 및 염산-메탄올 용액 (2 mol/L, 873 ㎕) 의 혼합물을 실온에서 6.5 시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 농축하는 것으로, 화합물 5 (157 mg) 를 무색 분말로서 수득했다. MS (ESI) : m/z 416 [M+H]+
참고예 159
[화학식 166]
(1) 리튬 보로히드라이드 (622 mg) 의 테트라히드로푸란 (25 mL) 현탁액에 문헌 기재된 수법 (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 1996, 6, 963-966) 와 마찬가지로 제조한 화합물 1 (2.0 g) 의 테트라히드로푸란 (15 mL) 용액을 첨가해 실온에서 1 시간 교반한 후, 메탄올 (5 mL) 을 첨가해 실온에서 2 시간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 첨가해 교반 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 얻어진 유기층을 건조해, 감압 농축 함으로써, 화합물 2 (2.09 g) 를 무색 점성 물질로서 수득했다. MS (APCI) : m/z 236 [M+H]+
(2) 화합물 2 (2.09 g) 및 디-t-부틸 디카르보네이트 (2.03 g) 의 메탄올 (42 mL) 용액에 교반 하, 10% 팔라듐 탄소 (약 50%, 625 mg) 를 첨가해 수소 분위기 하 (1 atm) 실온에서 1.5 시간 교반했다. 팔라듐 탄소를 여과 제거한 후, 여과액을 농축하는 것으로, 화합물 3 (2.33 g) 을 담황색 점성 물질로서 수득했다. MS (APCI) : m/z 232 [M+H]+
(3) 화합물 3 (2.33 g) 및 t-부틸 디메틸실릴 클로라이드 (1.67 g) 의 N, N-디메틸포름아미드 (47 mL) 용액에 빙랭하에서 트리에틸아민 (2.10 mL) 을 첨가해 실온에서 72 시간 교반했다. 반응 혼합물에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가해 교반 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정 후에 건조해, 감압 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=90:10~70:30) 에 의해 정제해, 화합물 4 (1.99 g) 를 무색 점성 물질로서 수득했다. MS (APCI) : m/z 346 [M+H]+
(4) 화합물 4 (1.99 g) 의 디클로로메탄 (30 mL) 용액을 빙랭 후, 트리클로로이소시아누르산 (1.34 g), 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실 (90 mg) 을 첨가해 동일 온도에서 30 분간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가해 교반 후, 디클로로메탄으로 추출했다. 얻어진 유기층을 건조 후, 감압 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=95:5~80:20) 에 의해 정제해, 화합물 5 (1.67 g) 를 무색 점성 물질로서 수득했다. MS (APCI) : m/z 344 [M+H]+
(5) 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드-톨루엔 용액 (1 mol/L, 5.3 mL) 의 테트라히드로푸란 (50 mL) 용액을 -78℃에 냉각해, 화합물 5 (1.67 g) 의 테트라히드로푸란 (10 mL) 용액을 적가해 동일 온도에서 40 분간 교반한 후, N-페닐비스(트리플루오로메탄 술폰이미드) (2.60 g) 의 테트라히드로푸란 (7 mL) 용액을 첨가해 실온으로 2 시간 교반했다. 반응 혼합물에 빙랭하에서 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가해 교반 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정해, 건조 후, 감압 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 98:2~93/7) 에 의해 정제해, 화합물 6 및 화합물 7 의 혼합물을 무색 점성 물질(2.43 g)로서 수득했다. MS (APCI) : m/z 476 [M+H]+
(6) 화합물 6 및 화합물 7 의 혼합물 (2.43 g) 의 1, 4-디옥산 (24 mL) 용액에 비스(피나콜라토)디보론(1.55 g), 디클로로[1, 1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (416 mg), 1, 1'-비스(디페닐포스피노)페로센(282 mg) 및 칼륨 아세테이트 (1.50 g) 을 첨가해 100℃ 에서 1 시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 방랭해, 화합물 8 (2.08 g), 탄산나트륨 수용액 (2 mol/L, 7.63 mL) 을 첨가해 85℃ 에서 17 시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 방랭 해 물을 첨가해 교반 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 건조, 감압 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=98:2~92:8) 에 의해 정제해, 화합물 9 및 화합물 10 의 혼합물을 무색 분말(1.50 g)로서 수득했다. MS (APCI) : m/z 655 [M+H]+
(7) 화합물 9 및 화합물 10 의 혼합물 (1.49 g) 의 테트라히드로푸란 (7.5 mL) 용액에 테트라부틸암모늄 플루오리드-테트라히드로푸란 용액 (1 mol/L, 3.4 mL) 을 첨가해 실온에서 1.5 시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가해 교반 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 건조, 감압 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=80:20~60:40) 및 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=80:20~60:40) 에 의해 정제해, 화합물 11 및 화합물 12 의 혼합물을 무색 분말 (1.53 g) 로서 수득했다. MS (APCI) : m/z 541 [M+H]+
(8) 화합물 11 및 화합물 12 의 혼합물 (1.17 g) 의 메탄올 (23 mL) 용액에 교반 하에, 10% 팔라듐 탄소 (약 50%, 350 mg) 를 첨가해 수소 분위기 하 (1 atm) 실온에서 89 시간 교반했다. 팔라듐 탄소를 여과 제거한 후, 여과액을 농축하는 것으로, 화합물 13 을 부분입체이성질체 혼합물의 무색 분말 (1.15 g) 로서 수득했다. MS (APCI) : m/z 543 [M+H]+
(9) 화합물 13 (1.23 g) 의 N, N-디메틸포름아미드 (25 mL) 용액에 요오드화 메틸 (1.41 mL) 을 첨가한 후, 빙랭하에서 수소화 나트륨 (오일 중 60%, 109 mg) 을 첨가해 실온에서 21 시간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 첨가해 교반 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 건조, 감압 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=95:5~80:20) 에 의해 정제해, 화합물 14 (683 mg) 를 무색 분말로서 화합물 15 (164 mg) 를 무색 점성 물질로서 수득했다. MS (APCI) :모두 m/z 557 [M+H]+ TLC(헥산:에틸 아세테이트=80:20) : 화합물 14 의 Rf 값 
0.55, 화합물 15 의 Rf 값 
0.50 (TLC 플레이트는 Merck KGaA 사제 1.05715.0001 TLC Silica gel 60 F254 를 사용했다). 화합물 1 의 입체 구조 및 1D NOESY 스펙트럼으로, 화합물 14 가 표기의 입체 구조인 것을 확인했다.
(10) 화합물 14 (500 mg) 에 염산-메탄올 용액 (2 mol/L, 5 mL) 을 첨가해 50℃ 에서 4 시간 교반했다. 염산-메탄올 용액 (2 mol/L, 2 mL) 을 추가해 60℃ 에서 2 시간 교반했다. 용매를 감압 증류 제거 후, 잔류물을 클로로포름으로 희석해, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가해 알칼리화하고, 클로로포름으로 추출했다. 얻어진 유기층을 건조, 감압 농축해, 화합물 16 (367 mg) 을 무색 점성 물질로서 수득했다. MS (APCI) : m/z 415 [M+H]+
(11) 화합물 15 (149 mg) 에 염산-메탄올 용액 (2 mol/L, 4 mL) 을 첨가해 60℃ 에서 5 시간 교반했다. 황산 (0.15 mL) 을 추가해 60℃ 에서 2 시간 교반했다. 용매를 감압 증류 제거 후, 잔류물을 디클로로메탄으로 희석해, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가해 알칼리화하고, 디클로로메탄으로 추출했다. 얻어진 유기층을 건조, 감압 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=100:0~90:10) 에 의해 정제해, 화합물 17 (80.4 mg) 을 무색 점성 물질로서 수득했다. MS (APCI) : m/z 415 [M+H]+
참고예 160
[화학식 167]
(1) 화합물 1 (3.0 g) 의 디클로로메탄 (30 mL) 용액에 3-클로로퍼옥시벤조산 (8.74 g) 을 첨가해 실온에서 22 시간 교반했다. 반응 혼합물에 수산화 나트륨 수용액 (1.0 mol/L) 을 첨가해 교반 후, 디클로로메탄으로 추출했다. 얻어진 유기층을 수산화 나트륨 수용액 (1.0 mol/L)으로 세정해, 건조 후, 감압 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=85:15~60:40) 에 의해 정제해, 화합물 2 (2.52 g) 를 무색 액체로서 수득했다. MS (APCI) : m/z 130 [M-tBu+2H]+
(2) 화합물 3 (1.29 g) 의 테트라히드로푸란 (9 mL) 용액에 빙랭하에서 브롬화 이소프로필마그네슘의 테트라히드로푸란 용액 (2 mol/L, 2.1 mL) 을 첨가해 실온에서 2 시간 교반했다. 반응 혼합물을 재차 빙랭해, 요오드화 구리 (62 mg) 및 화합물 2 (600 mg) 의 테트라히드로푸란 (4 mL) 용액을 첨가해 실온에서 17 시간 교반했다. 반응 혼합물을 빙랭해, 염산의 수용액 (1.0 mol/L) 을 첨가해 교반 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 얻어진 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정 후, 건조, 감압 농축했다. 잔류물을 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=70:30~40:60) 에 의해 정제해, 화합물 4 (2.52 g) 를 트랜스 화합물 (라세미체) 의 담황색 분말로서 수득했다. MS (APCI) : m/z 338 [M-Boc+H]+
(3) 화합물 4 (460 mg) 의 N, N-디메틸포름아미드 (4.6 mL) 용액에 빙랭하에서 요오드화 메틸 (262 ㎕) 및 수소화 나트륨 (오일 중 60%, 50 mg) 을 첨가해 실온에서 2 시간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 첨가해 교반 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정해, 건조 후, 감압 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=95:5~80:20) 에 의해 정제해, 화합물 5 (362 mg) 를 트랜스 화합물 (라세미체) 의 무색 점성 물질로서 수득했다. MS (APCI) : m/z 352 [M-Boc+H]+
(4) 화합물 5 (355 mg) 의 메탄올 (4 mL)/테트라히드로푸란 (2 mL) 용액에 교반 하, 10% 팔라듐 탄소 (약 50%, 106 mg) 를 첨가해 수소 분위기 하 (1 atm) 실온에서 15 시간 교반했다. 팔라듐 탄소를 여과 제거한 후, 여과액을 농축하는 것으로, 화합물 6 (280 mg) 을 트랜스 화합물 (라세미체)의 무색 분말로서 수득했다. MS (APCI) : m/z 262 [M-Boc+H]+
(5) 화합물 6 (275 mg) 및 화합물 7 을 참고예 82 와 마찬가지로 처리하는 것으로, 화합물 8 (293 mg) 을 트랜스 화합물 (라세미체)의 무색 분말로서 수득했다. MS (APCI) : m/z 380 [M-Boc+H]+
(6) 화합물 8 (287 mg) 을 상기 참고예 115 와 마찬가지로 처리하는 것으로, 화합물 9 (215 mg) 를 트랜스 화합물 (라세미체)의 담황색 액체로서 수득했다. MS (APCI) : m/z 380 [M+H]+
참고예 161
[화학식 168]
(1) 화합물 1 (150 mg), 트리페닐포스핀 (186 mg) 의 테트라히드로푸란 (3 mL) 용액에 사염화탄소 (68 ㎕) 를 첨가해 60℃ 으로 17 시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 방랭 해, 불필요한 물질을 여과로써 제거했다. 여과액을 감압 농축 후, 아세토니트릴 (3 mL) 및 트리메틸실릴 시아니드 (133 ㎕), 테트라플루오로암모늄 플루오라이드의 테트라히드로푸란 중 용액 (1 mol/L, 1.06 mL) 을 첨가해 80℃ 에서 3 시간 교반했다. 트리메틸실릴 시아니드 (44 ㎕), 테트라플루오로암모늄 플루오라이드의 테트라히드로푸란 중 용액 (1 mol/L, 354 ㎕) 을 추가해 80℃ 에서 추가 2 시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 방랭 해, 물을 첨가해 교반 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 건조 및 감압 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=80:20~60:40) 에 의해 정제해, 화합물 2 (120 mg) 를 무색 점성 물질로서 수득했다. MS (APCI) : m/z 333/335 [M-Boc+H]+
(2) 화합물 2 (118 mg) 의 톨루엔 (3 mL) 용액을 - 78℃ 에 냉각해, 수소화 디이소부틸알루미늄 톨루엔 용액 (1.01 mol/L, 674 ㎕) 을 첨가해 동일 온도에서 1 시간 교반 후, 실온에서 2 시간 교반했다. 반응 혼합물을 빙랭해, 1 N 의 염산 수용액을 첨가해 교반 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 얻어진 유기층을 건조 후, 감압 농축했다. 얻어진 미정제 물질의 테트라히드로푸란 (4 mL)/물 (1 mL) 용액에 빙랭하에서 나트륨 보로히드라이드 (12 mg) 을 첨가해 동일 온도에서 10 분간 교반했다. 반응 혼합물에 염화 암모늄 수용액을 첨가해 교반 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 얻어진 유기층을 건조 후, 감압 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=70:30~40:60) 에 의해 정제해, 화합물 3 (59 mg) 을 무색 분말로서 수득했다. MS (APCI) : m/z 338/340 [M-Boc+H]+
(3) 화합물 3 (87 mg) 을 상기 참고예 115 와 마찬가지로 처리하는 것으로, 화합물 4 (71 mg) 를 담황색 점성 물질로서 수득했다. MS (APCI) : m/z 352/354 [M-Boc+H]+
(4) 화합물 4 (69 mg) 를 상기 참고예 115 와 마찬가지로 처리하는 것으로, 화합물 5 (79 mg) 를 담황색 점성 물질로서 수득했다. MS (APCI) : m/z 408 [M-Boc+H]+
(5) 화합물 5 (78 mg) 를 상기 참고예 115 와 마찬가지로 처리하는 것으로, 화합물 6 (77 mg) 을 담황색 점성 물질로서 수득했다. MS (APCI) : m/z 408 [M+H]+
[실험예]
실험예 1 MCR 아고니스트 측정 (cAMP 측정)
(1) 세포의 배양 방법
인간 MC1R 아고니스트 활성 측정은 인간 흑색종 세포주 HBL 을 사용함으로써 행했다. HBL의 배양: 10% FCS, 페니실린-스트렙토마이신을 함유하는 F-10 영양 혼합물 (Nutrient Mixture) 를 배양에 사용했다.
(2) cAMP 어세이 및 데이터의 산출
각 농도의 각 화합물 용액을 cAMP 어세이 버퍼 (10 mM HEPES, 0.1% BSA 를 포함하는 HBSS (Hank's Balanced Salt Solution)) 와 혼합해, 96 웰 플레이트에 분주했다. HBL 는 그 농도가 5x 104/mL 가 되도록 0.5 mM IBMX 를 함유하는 cAMP 어세이 버퍼에서 현탁하고, 상기 96 웰 플레이트에 분주한 다음 혼합해, 37℃ 에서 30 분간 정치시키고, 이어서 세포내 cAMP 농도를 Envision 를 사용한 형광법에 의해 측정했다 (ex. 320 nm, em. 590 nm 및 665 nm). 얻어진 데이터로부터 비율 값 (665 nm 측정치 / 590 nm 측정치 x 10000) 을 산출한 다음, Prism 5.02 를 사용하여 cAMP 농도의 정량치를 산출해, 유도 % 값 (비히클의 cAMP 농도 평균치를 0% 로 하고, αMSH 의 10-6 M 에서의 cAMP 농도 평균치를 100% 로 했을 때의 각 샘플의 %) 를 산출해, EC50 값 및 Intrinsic Activity (IA; 고유 활성) % 값을 계산했다.
[표 50]
산업상의 이용 가능성
본 발명의 표적 화합물 [I] 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 우수한 MCR 아고니스트 활성, 특히 MC1R 아고니스트 활성을 가지므로, 이는 MC1R 의 활성화에 의해 병의 용태의 개선이 전망되는 각종 질환 및/또는 증상, 예를 들어, 류마티스 관절염, 통풍성 관절염, 골관절염, 염증성 장질환, 전신성 경화증, 건선, 섬유증, 프로토포르피린증, 전신 홍반 루푸스, 흑색종, 피부암, 백반증, 탈모, 동통, 허혈/ 재관류 손상, 뇌의 염증성 질환, 간염, 패혈증/패혈증성 쇼크, 신장염, 이식, HIV 질환의 악화, 혈관염, 포도막염, 망막 색소 변성증, 연령관련 황반변성, 미생물 감염, 복강병 (celiac disease), 콩팥 증후군, 흑색종 침윤 등의 예방 또는 치료제로서, 또는 이들 질환의 예후 개선제로서 사용될 수 있다.
Claims (26)
- 하기 식 [I]:
[식 중, 고리 A 는 임의 치환된 6~10원 아릴기, 또는 임의 치환되고 황 및 산소 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자(들)를 포함하는 5~10원 헤테로아릴기를 나타내고,
상기 임의 치환된 6~10원 아릴기 및 임의 치환되고 황 및 산소 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자(들)를 포함하는 5~10원 헤테로아릴기 각각 상 치환기(들)는 할로겐 원자, C1-6알킬기, 할로C1-6알킬기, C3-7시클로알킬기, 아다만틸기, C1-6알콕시기, 할로C1-6알콕시기, 및 C1-6알킬렌옥시기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기(들)이며;
R1 는 임의 치환된 C1-6알킬기, 임의 치환된 C3-7시클로알킬기, 임의 치환된 아다만틸기, 임의 치환되고 산소 및 황 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1~3개의 헤테로원자(들)를 포함하는 4~8원 지방족 헤테로시클릭기, 부분적으로 수소화될 수 있는 임의 치환된 6~10원 아릴기, 임의 치환되고 황 및 산소 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자(들)를 포함하는 5~10원 헤테로아릴기, 또는 임의 치환된 카르바모일기를 나타내고,
상기 R1 로 나타내는 임의 치환된 C1-6알킬기, 임의 치환된 C3-7시클로알킬기, 임의 치환된 아다만틸기, 임의 치환되고 산소 및 황 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1~3개의 헤테로원자(들)를 포함하는 4~8원 지방족 헤테로시클릭기, 부분적으로 수소화될 수 있는 임의 치환된 6~10원 아릴기, 임의 치환되고 황 및 산소 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자(들)를 포함하는 5~10원 헤테로아릴기, 및 임의 치환된 카르바모일기에 있어서의 각각의 치환기는, 할로겐 원자; 히드록시기; 옥소기; 시아노기; C1-6알킬기; 히드록시C1-6알킬기; C1-6알콕시C1-6알킬기; 할로C1-6알킬기; C3-7시클로알킬기; 아다만틸기; C1-6알콕시기; C1-6알카노일기; C1-6알킬술포닐기; 산소 및 황 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1~3개의 헤테로원자(들)를 포함하는 4~8원 지방족 헤테로시클릭기; 할로겐 원자, C1-6알킬기, 할로C1-6알킬기, 및 C1-6알콕시C1-6알킬기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의 치환된, 산소 및 황 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1~3개의 헤테로원자(들)를 포함하는 4~8원 지방족 헤테로시클릭 카르보닐기; 산소 및 황 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1~3개의 헤테로원자(들)를 포함하는 4~8원 지방족 헤테로시클릭 술포닐기; 1 또는 2개의 C1-6알킬기로 임의 치환된 카르바모일기; 및 C1-6알킬렌옥시기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 기이고;
R2 는 할로겐 원자, C1-6알킬기, 또는 임의 치환된 C1-6알콕시기를 나타내고,
상기 임의 치환된 C1-6알콕시기에 있어서의 각각의 치환기는, 할로겐 원자, 히드록시기, 및 C1-6알콕시기로부터 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3 는 임의 치환된 6~10원 아릴기로 치환된 C1-6알킬기, 또는 임의 치환되고 황 및 산소 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자(들)를 포함하는 5~10원 헤테로아릴기로 치환된 C1-6알킬기이며,
상기 R3 로 나타내는 임의 치환된 6~10원 아릴기 및 임의 치환되고 황 및 산소 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자(들)를 포함하는 5~10원 헤테로아릴기에 있어서의 각각의 치환기는, 임의 치환되고 산소 및 황 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1~3개의 헤테로원자(들)를 포함하는 4~8원 지방족 헤테로시클릭기 및 임의 치환된 C1-6알킬기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고,
상기 임의 치환되고 산소 및 황 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1~3개의 헤테로원자(들)를 포함하는 4~8원 지방족 헤테로시클릭기에 있어서의 치환기는, 히드록시기; 옥소기; 시아노기; 카르복실기로 임의 치환된 C1-6알킬기; C1-6알콕시기; C1-6알카노일기; 카르복실기; C1-6알콕시카르보닐기; C1-6알킬기(C1-6알킬기는 히드록시, C1-6알콕시 또는 카르복실기로 임의 치환됨) 및 히드록시기에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의 치환된 카르바모일기; C1-6알킬술포닐아미노카르보닐기; 카르복실기로 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭 카르보닐기(여기서, 지방족 헤테로시클릭 고리는 적어도 하나의 질소 원자를 포함하며 임의 추가로 산소, 황 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 하나의 헤테로원자를 포함하는 4~7원 모노시클릭기임); C1-6알킬기, C1-6알카노일기 및 C1-6알킬술포닐기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의 치환된 아미노기; 1 또는 2개의 옥소기로 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭기(여기서, 지방족 헤테로시클릭 고리는 산소, 황 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 4~7원 모노시클릭기임); C1-6알킬술포닐기; 헤테로아릴기(여기서, 헤테로아릴기는 산소, 황 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5~6원 모노시클릭기임); 및 1 또는 2개의 C1-6알킬기로 임의 치환된 아미노술포닐기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기이고,
상기 임의 치환된 C1-6알킬기에 있어서의 치환기는, 할로C1-6알킬기이고; 및
R4 는 수소 원자, 또는 C1-6알킬기이거나; 또는
R3 및 R4 가 서로 말단에서 결합해, 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 식 [II]:
(식 중, 고리 B 는, 부분적으로 이중 결합을 포함할 수 있는 함질소 지방족 헤테로시클릭기로서, 상기 함질소 지방족 헤테로시클릭기는 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 하나의 헤테로원자를 추가로 포함할 수 있는 4~8원 모노시클릭 또는 바이시클릭의 지방족 헤테로시클릭기를 나타내고;
고리 C 는 6~10원 아릴기, 또는 황 및 산소 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자(들)를 포함하는 5~10원 헤테로아릴기를 나타내고;
R5 및 R6 는 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 할로C1-6알킬기, 시아노C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알킬기, 카르복실기, 1 또는 2 개의 C1-6알킬기(들)로 임의 치환된 카르바모일기, 및 C1-6알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 기를 나타내고;
R7 는 임의 치환된 C1-6알킬기, 임의 치환된 C2-6알케닐기, 임의 치환된 C3-7시클로알킬기, 임의 치환된 아다만틸기, 임의 치환된 C3-7시클로알케닐기, 임의 치환된 6~10원 아릴기, 임의 치환되고 황 및 산소 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자(들)를 포함하는 5~10원 헤테로아릴기, 임의 치환되고 산소 및 황 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1~3개의 헤테로원자(들)를 포함하는 4~8원 지방족 헤테로시클릭기, 임의 치환된 C1-6알콕시기, 카르복실기로 임의 치환된 1 또는 2 개의 C1-6알킬기(들)로 임의 치환된 아미노기, 또는 카르복실기로 임의 치환된 1 또는 2 개의 C1-6알킬기(들)로 임의 치환된 카르바모일기를 나타내고,
이때, 임의 치환된 C1-6알킬기 상 치환기(들)는, 히드록시기; 옥소기; 시아노기; C1-6알콕시기; C1-6알카노일기; 카르복실기; C1-6알콕시카르보닐기; 카르복실기로 임의 치환된, 산소 및 황 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1~3개의 헤테로원자(들)를 포함하는 4~8원 지방족 헤테로시클릭 카르보닐기; 히드록시기 또는 옥소기로 임의 치환되고 황 및 산소 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자(들)를 포함하는 5~10원 헤테로아릴기; 1 또는 2 개의 옥소기(들)로 임의 치환되고 산소 및 황 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1~3개의 헤테로원자(들)를 포함하는 4~8원 지방족 헤테로시클릭기; C1-6알킬기 (그 알킬 부분은 히드록시기, C1-6알콕시기, 또는 카르복실기로 임의 치환됨), 및 히드록시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 기(들)로 임의 치환된 카르바모일기; C1-6알킬술포닐기; 1 또는 2 개의 C1-6알킬기(들)로 임의 치환된 아미노술포닐기; 1 또는 2 개의 C1-6알킬기(들)로 임의 치환된 아미노술포닐아미노카르보닐기; C1-6알킬술포닐아미노카르보닐기; 및, C1-6알킬기, C1-6알카노일기, 및 C1-6알킬술포닐기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 기(들)로 임의 치환된 아미노기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 기(들)이며,
임의 치환된 C2-6알케닐기, 임의 치환된 C3-7시클로알킬기, 임의 치환된 아다만틸기, 임의 치환된 C3-7시클로알케닐기, 임의 치환된 6~10원 아릴기, 임의 치환되고 황 및 산소 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자(들)를 포함하는 5~10원 헤테로아릴기, 임의 치환되고 산소 및 황 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1~3개의 헤테로원자(들)를 포함하는 4~8원 지방족 헤테로시클릭기, 및 임의 치환된 C1-6알콕시기 각각 상 치환기(들)는, 히드록시기; 옥소기; 시아노기; 카르복실기로 임의 치환된 C1-6알킬기; C1-6알콕시기; C1-6알카노일기; 카르복실기; C1-6알콕시카르보닐기; 카르복실기로 임의 치환된, 산소 및 황 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1~3개의 헤테로원자(들)를 포함하는 4~8원 지방족 헤테로시클릭 카르보닐기; 히드록시기, 또는 옥소기로 임의 치환되고 황 및 산소 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자(들)를 포함하는 5~10원 헤테로아릴기; 1 또는 2 개의 옥소기(들)로 임의 치환되고 산소 및 황 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1~3개의 헤테로원자(들)를 포함하는 4~8원 지방족 헤테로시클릭기; C1-6알킬기 (그 알킬 부분은 히드록시기, C1-6알콕시기, 또는 카르복실기로 임의 치환됨), 및 히드록시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 기(들)로 임의 치환된 카르바모일기; C1-6알킬술포닐기; 1 또는 2 개의 C1-6알킬기(들)로 임의 치환된 아미노술포닐기; 1 또는 2 개의 C1-6알킬기(들)로 임의 치환된 아미노술포닐아미노카르보닐기; C1-6알킬술포닐아미노카르보닐기; 및, C1-6알킬기, C1-6알카노일기, 및 C1-6알킬술포닐기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 기(들)로 임의 치환된 아미노기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 기(들)이며;
R8 및 R9 는 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, C1-6알킬기, 할로C1-6알킬기, 및 할로C1-6알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 기를 나타냄) 로 나타내어지는 기를 형성함]
으로 나타내어지는 피롤리딘 유도체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염. - 제 1 항에 있어서,
고리 A 가 임의 치환된 6~10원 아릴기, 또는 임의 치환되고 황 및 산소 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자(들)를 포함하는 5~10원 헤테로아릴기이며,
이때, 임의 치환된 6~10원 아릴기 및 임의 치환되고 황 및 산소 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자(들)를 포함하는 5~10원 헤테로아릴기 각각 상 치환기(들)는 할로겐 원자, C1-6알킬기, 할로C1-6알킬기, C3-7시클로알킬기, 아다만틸기, C1-6알콕시기, 할로C1-6알콕시기, 및 C1-6알킬렌옥시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 기(들)이며;
R1 가 임의 치환된 C1-6알킬기, 임의 치환된 C3-7시클로알킬기, 임의 치환된 아다만틸기, 임의 치환되고 산소 및 황 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1~3개의 헤테로원자(들)를 포함하는 4~8원 지방족 헤테로시클릭기, 부분적으로 수소화될 수 있는 임의 치환된 6~10원 아릴기, 임의 치환되고 황 및 산소 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자(들)를 포함하는 5~10원 헤테로아릴기, 또는 1 또는 2 개의 C1-6알킬기(들)로 임의 치환된 카르바모일기이며,
이때, 임의 치환된 C1-6알킬기 상 치환기(들)는, 할로겐 원자; 히드록시기; 옥소기; 시아노기; C3-7시클로알킬기; 아다만틸기; C1-6알콕시기; C1-6알카노일기; 1 또는 2 개의 C1-6알킬기(들)로 임의 치환된 카르바모일기; 산소 및 황 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1~3개의 헤테로원자(들)를 포함하는 4~8원 지방족 헤테로시클릭기; 할로겐 원자, C1-6알킬기, 할로C1-6알킬기, 및 C1-6알콕시C1-6알킬기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 기(들)로 임의 치환된, 산소 및 황 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1~3개의 헤테로원자(들)를 포함하는 4~8원 지방족 헤테로시클릭 카르보닐기; C1-6알킬술포닐기; 산소 및 황 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1~3개의 헤테로원자(들)를 포함하는 4~8원 지방족 헤테로시클릭 술포닐기; 및 C1-6알킬렌옥시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 기(들)이며,
임의 치환된 C3-7시클로알킬기, 임의 치환된 아다만틸기, 임의 치환되고 산소 및 황 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1~3개의 헤테로원자(들)를 포함하는 4~8원 지방족 헤테로시클릭기, 부분적으로 수소화될 수 있는 임의 치환된 6~10원 아릴기, 및 임의 치환되고 황 및 산소 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자(들)를 포함하는 5~10원 헤테로아릴기 각각 상 치환기(들)는, 할로겐 원자; 히드록시기; 옥소기; 시아노기; C1-6알킬기; 할로C1-6알킬기; C3-7시클로알킬기; 아다만틸기; C1-6알콕시기; 히드록시C1-6알킬기; C1-6알콕시C1-6알킬기; C1-6알카노일기; 1 또는 2 개의 C1-6알킬기(들)로 임의 치환된 카르바모일기; 산소 및 황 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1~3개의 헤테로원자(들)를 포함하는 4~8원 지방족 헤테로시클릭기; 할로겐 원자, C1-6알킬기, 할로C1-6알킬기, 및 C1-6알콕시C1-6알킬기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 기(들)로 임의 치환된, 산소 및 황 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1~3개의 헤테로원자(들)를 포함하는 4~8원 지방족 헤테로시클릭 카르보닐기; C1-6알킬술포닐기; 산소 및 황 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1~3개의 헤테로원자(들)를 포함하는 4~8원 지방족 헤테로시클릭 술포닐기; 및 C1-6알킬렌옥시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 기(들)이며;
R2 가 할로겐 원자, C1-6알킬기, 또는 C1-6알콕시기이고;
R3 가 치환된 6~10원 아릴기로 치환된 C1-6알킬기, 또는 치환된 황 및 산소 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자(들)를 포함하는 5~10원 헤테로아릴기로 치환된 C1-6알킬기이며,
이때, 치환된 6~10원 아릴기, 및 치환된 황 및 산소 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자(들)를 포함하는 5~10원 헤테로아릴기 각각 상 치환기는, 카르복실기로 임의 치환되고 산소 및 황 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1~3개의 헤테로원자(들)를 포함하는 4~8원 지방족 헤테로시클릭기이며, 상기 6~10원 아릴기 및 상기 황 및 산소 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자(들)를 포함하는 5~10원 헤테로아릴기는 각각 추가로 할로C1-6알킬기로 임의 치환되고; 및
R4 가 수소 원자, 또는 C1-6알킬기이거나; 또는
R3 및 R4 가 서로 말단에서 결합해, 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 식 [II]:
(식 중, 고리 B 는, 부분적으로 이중 결합을 포함할 수 있는 함질소 지방족 헤테로시클릭기로서, 상기 함질소 지방족 헤테로시클릭기는 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 하나의 헤테로원자를 추가로 포함할 수 있는 4~8원 모노시클릭 또는 바이시클릭의 지방족 헤테로시클릭기를 나타내고;
고리 C 는 6~10원 아릴기, 또는 황 및 산소 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자(들)를 포함하는 5~10원 헤테로아릴기를 나타내고;
R5 및 R6 는 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 할로C1-6알킬기, 시아노C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알킬기, 카르복실기, 1 또는 2 개의 C1-6알킬기(들)로 임의 치환된 카르바모일기, 및 C1-6알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 기를 나타내고;
R7 는 임의 치환된 C1-6알킬기, 임의 치환된 C2-6알케닐기, 임의 치환된 C3-7시클로알킬기, 임의 치환된 아다만틸기, 임의 치환된 C3-7시클로알케닐기, 임의 치환된 6~10원 아릴기, 임의 치환되고 황 및 산소 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자(들)를 포함하는 5~10원 헤테로아릴기, 임의 치환되고 산소 및 황 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1~3개의 헤테로원자(들)를 포함하는 4~8원 지방족 헤테로시클릭기, 임의 치환된 C1-6알콕시기, 카르복실기로 임의 치환된 1 또는 2 개의 C1-6알킬기(들)로 임의 치환된 아미노기, 또는 카르복실기로 임의 치환된 1 또는 2 개의 C1-6알킬기(들)로 임의 치환된 카르바모일기를 나타내고,
이때, 임의 치환된 C1-6알킬기 상 치환기(들)는, 히드록시기; 옥소기; 시아노기; C1-6알콕시기; C1-6알카노일기; 카르복실기; C1-6알콕시카르보닐기; 카르복실기로 임의 치환된, 산소 및 황 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1~3개의 헤테로원자(들)를 포함하는 4~8원 지방족 헤테로시클릭 카르보닐기; 히드록시기 또는 옥소기로 임의 치환되고 황 및 산소 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자(들)를 포함하는 5~10원 헤테로아릴기; 1 또는 2 개의 옥소기(들)로 임의 치환되고 산소 및 황 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1~3개의 헤테로원자(들)를 포함하는 4~8원 지방족 헤테로시클릭기; C1-6알킬기 (그 알킬 부분은 히드록시기, C1-6알콕시기, 또는 카르복실기로 임의 치환됨), 및 히드록시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 기(들)로 임의 치환된 카르바모일기; C1-6알킬술포닐기; 1 또는 2 개의 C1-6알킬기(들)로 임의 치환된 아미노술포닐기; 1 또는 2 개의 C1-6알킬기(들)로 임의 치환된 아미노술포닐아미노카르보닐기; C1-6알킬술포닐아미노카르보닐기; 및, C1-6알킬기, C1-6알카노일기, 및 C1-6알킬술포닐기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 기(들)로 임의 치환된 아미노기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 기(들)이며,
임의 치환된 C2-6알케닐기, 임의 치환된 C3-7시클로알킬기, 임의 치환된 아다만틸기, 임의 치환된 C3-7시클로알케닐기, 임의 치환된 6~10원 아릴기, 임의 치환되고 황 및 산소 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자(들)를 포함하는 5~10원 헤테로아릴기, 임의 치환되고 산소 및 황 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1~3개의 헤테로원자(들)를 포함하는 4~8원 지방족 헤테로시클릭기, 및 임의 치환된 C1-6알콕시기 각각 상 치환기(들)는, 히드록시기; 옥소기; 시아노기; 카르복실기로 임의 치환된 C1-6알킬기; C1-6알콕시기; C1-6알카노일기; 카르복실기; C1-6알콕시카르보닐기; 카르복실기로 임의 치환된, 산소 및 황 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1~3개의 헤테로원자(들)를 포함하는 4~8원 지방족 헤테로시클릭 카르보닐기; 히드록시기, 또는 옥소기로 임의 치환되고 황 및 산소 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자(들)를 포함하는 5~10원 헤테로아릴기; 1 또는 2 개의 옥소기(들)로 임의 치환되고 산소 및 황 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1~3개의 헤테로원자(들)를 포함하는 4~8원 지방족 헤테로시클릭기; C1-6알킬기 (그 알킬 부분은 히드록시기, C1-6알콕시기, 또는 카르복실기로 임의 치환됨), 및 히드록시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 기(들)로 임의 치환된 카르바모일기; C1-6알킬술포닐기; 1 또는 2 개의 C1-6알킬기(들)로 임의 치환된 아미노술포닐기; 1 또는 2 개의 C1-6알킬기(들)로 임의 치환된 아미노술포닐아미노카르보닐기; C1-6알킬술포닐아미노카르보닐기; 및, C1-6알킬기, C1-6알카노일기, 및 C1-6알킬술포닐기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 기(들)로 임의 치환된 아미노기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 기(들)이며;
R8 및 R9 는 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, C1-6알킬기, 할로C1-6알킬기, 및 할로C1-6알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 기를 나타냄) 로 나타내어지는 기를 형성하는,
화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염. - 제 1 항에 있어서,
고리 A 가 임의 치환된 6~10원 아릴기, 또는 임의 치환되고 황 및 산소 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자(들)를 포함하는 5~10원 헤테로아릴기이며,
이때, 임의 치환된 6~10원 아릴기, 및 임의 치환되고 황 및 산소 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자(들)를 포함하는 5~10원 헤테로아릴기 각각 상 치환기(들)는, 할로겐 원자, C1-6알킬기, 할로C1-6알킬기, C3-7시클로알킬기, 아다만틸기, C1-6알콕시기, 할로C1-6알콕시기, 및 C1-6알킬렌옥시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 의 기(들)이며;
고리 A 로 나타내어지는 임의 치환된 6~10원 아릴기의 아릴 부분은, 모노시클릭 또는 바이시클릭 6~10원 아릴기이고,
고리 A 로 나타내어지는 임의 치환된 헤테로아릴기의 헤테로아릴 부분은, 산소 원자, 황 원자, 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자(들)를 포함하는 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기이고;
R1 가 임의 치환된 C1-6알킬기, 임의 치환된 C3-7시클로알킬기, 임의 치환된 아다만틸기, 임의 치환되고 산소 및 황 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1~3개의 헤테로원자(들)를 포함하는 4~8원 지방족 헤테로시클릭기, 부분적으로 수소화될 수 있는 임의 치환된 6~10원 아릴기, 임의 치환되고 황 및 산소 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자(들)를 포함하는 5~10원 헤테로아릴기, 또는 1 또는 2 개의 C1-6알킬기(들)로 임의 치환된 카르바모일기이며,
이때, 임의 치환된 C1-6알킬기 상 치환기(들)는, 할로겐 원자; 히드록시기; 옥소기; 시아노기; C3-7시클로알킬기; 아다만틸기; C1-6알콕시기; C1-6알카노일기; 1 또는 2 개의 C1-6알킬기(들)로 임의 치환된 카르바모일기; 산소 원자, 황 원자, 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자(들)를 포함하는, 4- 내지 7-원 모노시클릭 지방족 헤테로시클릭기; 할로겐 원자, C1-6알킬기, 할로C1-6알킬기, 및 C1-6알콕시C1-6알킬기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 기(들)로 임의 치환된, 산소 및 황 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1~3개의 헤테로원자(들)를 포함하는 4~8원 지방족 헤테로시클릭 카르보닐기; C1-6알킬술포닐기; 산소 및 황 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1~3개의 헤테로원자(들)를 포함하는 4~8원 지방족 헤테로시클릭 술포닐기; 및 C1-6알킬렌옥시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 기(들)이며,
임의 치환된 C3-7시클로알킬기, 임의 치환된 아다만틸기, 임의 치환되고 산소 및 황 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1~3개의 헤테로원자(들)를 포함하는 4~8원 지방족 헤테로시클릭기, 부분적으로 수소화될 수 있는 임의 치환된 6~10원 아릴기, 및 임의 치환되고 황 및 산소 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자(들)를 포함하는 5~10원 헤테로아릴기 각각 상 치환기(들)는, 할로겐 원자; 히드록시기; 옥소기; 시아노기; C1-6알킬기; 할로C1-6알킬기; C3-7시클로알킬기; 아다만틸기; C1-6알콕시기; 히드록시C1-6알킬기; C1-6알콕시C1-6알킬기; C1-6알카노일기; 1 또는 2 개의 C1-6알킬기(들)로 임의 치환된 카르바모일기; 산소 원자, 황 원자, 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자(들)를 포함하는, 4- 내지 7-원 모노시클릭 지방족 헤테로시클릭기; 할로겐 원자, C1-6알킬기, 할로C1-6알킬기, 및 C1-6알콕시C1-6알킬기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 기(들)로 임의 치환된, 산소 및 황 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1~3개의 헤테로원자(들)를 포함하는 4~8원 지방족 헤테로시클릭 카르보닐기; C1-6알킬술포닐기; 산소 및 황 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1~3개의 헤테로원자(들)를 포함하는 4~8원 지방족 헤테로시클릭 술포닐기; 및 C1-6알킬렌옥시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 기(들)이며,
R1 상에 치환하는, 산소 및 황 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1~3개의 헤테로원자(들)를 포함하는 4~8원 지방족 헤테로시클릭 카르보닐기, 및 산소 및 황 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1~3개의 헤테로원자(들)를 포함하는 4~8원 지방족 헤테로시클릭 술포닐기 각각의 지방족 헤테로시클릭 부분은, 적어도 하나의 질소 원자를 포함하고, 추가로 산소 원자, 황 원자, 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 하나의 헤테로원자를 임의로 포함하는 4- 내지 7-원 모노시클릭 지방족 헤테로시클릭 고리이며,
R1 로 나타내어지는 임의 치환되고 산소 및 황 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1~3개의 헤테로원자(들)를 포함하는 4~8원 지방족 헤테로시클릭기의 지방족 헤테로시클릭 부분은, 산소 원자, 황 원자, 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자(들)를 포함하는, 4- 내지 7-원 모노시클릭 지방족 헤테로시클릭 고리이며,
R1 로 나타내어지는 임의 치환되고 황 및 산소 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자(들)를 포함하는 5~10원 헤테로아릴기의 헤테로아릴 부분은, 산소 원자, 황 원자, 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자(들)를 포함하는, 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴이고;
R2 가 할로겐 원자, C1-6알킬기, 또는 C1-6알콕시기이고;
R3 가 치환된 6~10원 아릴기로 치환된 C1-6알킬기이며,
이때, 치환된 6~10원 아릴기 상 치환기(들)는, 카르복실기로 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭기 (이때, 지방족 헤테로시클릭기는 산소 원자, 황 원자, 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자(들)를 포함하는 4- 내지 8-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 지방족 헤테로시클릭기임), 및 할로C1-6알킬기이며; 및
R4 가 수소 원자, 또는 C1-6알킬기이거나; 또는
R3 및 R4 가 서로 말단에서 결합해, 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 식 [II] 로 나타내어지는 기를 형성하고,
이때, 고리 B 가, 식 [II] 에 나타낸 질소 원자 외에, 추가로 산소 원자, 황 원자, 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 하나의 헤테로원자를 포함할 수 있고, 부분적으로 이중 결합을 포함할 수 있는, 4- 내지 8-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 지방족 헤테로시클릭기이며,
고리 C 가 모노시클릭 6~10원 아릴기, 또는 산소 원자, 황 원자, 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자(들)를 포함하는, 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴기이며,
R5 및 R6 가 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 할로C1-6알킬기, 시아노C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알킬기, 카르복실기, 1 또는 2 개의 C1-6알킬기(들)로 임의 치환된 카르바모일기, 및 C1-6알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 기이며,
R7 가 임의 치환된 C1-6알킬기, 임의 치환된 C2-6알케닐기, 임의 치환된 C3-7시클로알킬기, 임의 치환된 아다만틸기, 임의 치환된 C3-7시클로알케닐기, 임의 치환된 6~10원 아릴기, 임의 치환되고 황 및 산소 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자(들)를 포함하는 5~10원 헤테로아릴기, 임의 치환되고 산소 및 황 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1~3개의 헤테로원자(들)를 포함하는 4~8원 지방족 헤테로시클릭기, 임의 치환된 C1-6알콕시기, 카르복실기로 임의 치환된 1 또는 2 개의 C1-6알킬기(들)로 임의 치환된 아미노기, 또는 카르복실기로 임의 치환된 1 또는 2 개의 C1-6알킬기(들)로 임의 치환된 카르바모일기이며,
이때, 임의 치환된 C1-6알킬기 상 치환기(들)는, 히드록시기; 옥소기; 시아노기; C1-6알콕시기; C1-6알카노일기; 카르복실기; C1-6알콕시카르보닐기; 카르복실기로 임의 치환된, 산소 및 황 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1~3개의 헤테로원자(들)를 포함하는 4~8원 지방족 헤테로시클릭 카르보닐기; 히드록시기, 또는 옥소기로 임의 치환되고 황 및 산소 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자(들)를 포함하는 5~10원 헤테로아릴기; 1 또는 2 개의 옥소기(들)로 임의 치환되고, 산소 원자, 황 원자, 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자(들)를 포함하는, 4- 내지 7-원 모노시클릭 지방족 헤테로시클릭기; C1-6알킬기 (그 C1-6알킬기는 히드록시기, C1-6알콕시기, 또는 카르복실기로 임의 치환됨), 및 히드록시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 기(들)로 임의 치환된 카르바모일기; C1-6알킬술포닐기; 1 또는 2 개의 C1-6알킬기(들)로 임의 치환된 아미노술포닐기; 1 또는 2 개의 C1-6알킬기(들)로 임의 치환된 아미노술포닐아미노카르보닐기; C1-6알킬술포닐아미노카르보닐기; 및, C1-6알킬기, C1-6알카노일기, 및 C1-6알킬술포닐기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 기(들)로 임의 치환된 아미노기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 기(들)이며,
임의 치환된 C2-6알케닐기, 임의 치환된 C3-7시클로알킬기, 임의 치환된 아다만틸기, 임의 치환된 C3-7시클로알케닐기, 임의 치환된 6~10원 아릴기, 임의 치환되고 황 및 산소 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자(들)를 포함하는 5~10원 헤테로아릴기, 임의 치환되고 산소 및 황 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1~3개의 헤테로원자(들)를 포함하는 4~8원 지방족 헤테로시클릭기, 및 임의 치환된 C1-6알콕시기 각각 상 치환기(들)는, 히드록시기; 옥소기; 시아노기; 카르복실기로 임의 치환된 C1-6알킬기; C1-6알콕시기; C1-6알카노일기; 카르복실기; C1-6알콕시카르보닐기; 카르복실기로 임의 치환된, 산소 및 황 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1~3개의 헤테로원자(들)를 포함하는 4~8원 지방족 헤테로시클릭 카르보닐기; 히드록시기, 또는 옥소기로 임의 치환되고 황 및 산소 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자(들)를 포함하는 5~10원 헤테로아릴기; 1 또는 2 개의 옥소기(들)로 임의 치환되고, 산소 원자, 황 원자, 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자(들)를 포함하는, 4- 내지 7-원 모노시클릭 지방족 헤테로시클릭기; C1-6알킬기 (그 C1-6알킬기는 히드록시기, C1-6알콕시기, 또는 카르복실기로 임의 치환됨), 및 히드록시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 기(들)로 임의 치환된 카르바모일기; C1-6알킬술포닐기; 1 또는 2 개의 C1-6알킬기(들)로 임의 치환된 아미노술포닐기; 1 또는 2 개의 C1-6알킬기(들)로 임의 치환된 아미노술포닐아미노카르보닐기; C1-6알킬술포닐아미노카르보닐기; 및, C1-6알킬기, C1-6알카노일기, 및 C1-6알킬술포닐기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 기(들)로 임의 치환된 아미노기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 기(들)이며,
R7 상에 치환하는, 산소 및 황 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1~3개의 헤테로원자(들)를 포함하는 4~8원 지방족 헤테로시클릭 카르보닐기의 지방족 헤테로시클릭 부분은, 적어도 하나의 질소 원자를 포함하고, 추가로 산소 원자, 황 원자, 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 하나의 헤테로원자를 임의로 포함하는 4- 내지 7-원 모노시클릭 지방족 헤테로시클릭 고리이며,
R7 상에 치환하는 황 및 산소 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자(들)를 포함하는 5~10원 헤테로아릴기는 산소 원자, 황 원자, 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자(들)를 포함하는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴기이며,
R7 로 나타내어지는 임의 치환되고 황 및 산소 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자(들)를 포함하는 5~10원 헤테로아릴기의 헤테로아릴 부분은, 산소 원자, 황 원자, 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자(들)를 포함하는, 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴이고,
R7 로 나타내어지는 임의 치환되고 산소 및 황 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1~3개의 헤테로원자(들)를 포함하는 4~8원 지방족 헤테로시클릭기의 지방족 헤테로시클릭 부분은, 산소 원자, 황 원자, 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자(들)를 포함하는, 4- 내지 8-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 지방족 헤테로시클릭 고리이며; 및
R8 및 R9 가 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, C1-6알킬기, 할로C1-6알킬기, 및 할로C1-6알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 기인,
화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염. - 제 1 항에 있어서,
고리 A 가 임의 치환된 6~10원 아릴기, 또는 임의 치환되고 황 및 산소 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자(들)를 포함하는 5~10원 헤테로아릴기이며,
이때, 임의 치환된 6~10원 아릴기, 및 임의 치환되고 황 및 산소 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자(들)를 포함하는 5~10원 헤테로아릴기 상 각각 치환기(들)는, 할로겐 원자, C1-6알킬기, 할로C1-6알킬기, C3-7시클로알킬기, 아다만틸기, C1-6알콕시기, 할로C1-6알콕시기, 및 C1-6알킬렌옥시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 기(들)이며,
고리 A 로 나타내어지는 임의 치환된 6~10원 아릴기의 아릴 부분은, 페닐기 및 나프틸기로 이루어지는 군에서 선택되는 기이며,
고리 A 로 나타내어지는 임의 치환되고 황 및 산소 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자(들)를 포함하는 5~10원 헤테로아릴기의 헤테로아릴 부분은, 피롤릴기, 푸라닐기, 티에닐기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 옥사졸릴기, 이속사졸릴기, 티아졸릴기, 테트라졸릴기, 옥사디아졸릴기, 피리디닐기, 피라지닐기, 피리미디닐기, 피리다지닐기, 티아지닐기, 트리아지닐기, 인돌릴기, 이소인돌릴기, 및 벤조이미다조릴기로 이루어지는 군에서 선택되는 기이며;
R1 가 임의 치환된 C1-6알킬기, 임의 치환된 C3-7시클로알킬기, 임의 치환된 아다만틸기, 임의 치환되고 산소 및 황 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1~3개의 헤테로원자(들)를 포함하는 4~8원 지방족 헤테로시클릭기, 부분적으로 수소화될 수 있는 임의 치환된 6~10원 아릴기, 임의 치환되고 황 및 산소 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자(들)를 포함하는 5~10원 헤테로아릴기, 또는 1 또는 2 개의 C1-6알킬기(들)로 임의 치환된 카르바모일기이며,
이때, 임의 치환된 C1-6알킬기 상 치환기(들)는, 할로겐 원자; 히드록시기; 옥소기; 시아노기; C3-7시클로알킬기; 아다만틸기; C1-6알콕시기; C1-6알카노일기; 1 또는 2 개의 C1-6알킬기(들)로 임의 치환된 카르바모일기; 산소 및 황 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1~3개의 헤테로원자(들)를 포함하는 4~8원 지방족 헤테로시클릭기; 할로겐 원자, C1-6알킬기, 할로C1-6알킬기, 및 C1-6알콕시C1-6알킬기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 기(들)로 임의 치환된, 산소 및 황 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1~3개의 헤테로원자(들)를 포함하는 4~8원 지방족 헤테로시클릭 카르보닐기; C1-6알킬술포닐기; 산소 및 황 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1~3개의 헤테로원자(들)를 포함하는 4~8원 지방족 헤테로시클릭 술포닐기; 및 C1-6알킬렌옥시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 기(들)이며,
임의 치환된 C3-7시클로알킬기, 임의 치환된 아다만틸기, 임의 치환되고 산소 및 황 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1~3개의 헤테로원자(들)를 포함하는 4~8원 지방족 헤테로시클릭기, 부분적으로 수소화될 수 있는 임의 치환된 6~10원 아릴기, 및 임의 치환되고 황 및 산소 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자(들)를 포함하는 5~10원 헤테로아릴기 각각 상 치환기(들)는, 할로겐 원자; 히드록시기; 옥소기; 시아노기; C1-6알킬기; 할로C1-6알킬기; C3-7시클로알킬기; 아다만틸기; C1-6알콕시기; 히드록시C1-6알킬기; C1-6알콕시C1-6알킬기; C1-6알카노일기; 1 또는 2 개의 C1-6알킬기(들)로 임의 치환된 카르바모일기; 산소 및 황 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1~3개의 헤테로원자(들)를 포함하는 4~8원 지방족 헤테로시클릭기; 할로겐 원자, C1-6알킬기, 할로C1-6알킬기, 및 C1-6알콕시C1-6알킬기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 기로 임의 치환된, 산소 및 황 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1~3개의 헤테로원자(들)를 포함하는 4~8원 지방족 헤테로시클릭 카르보닐기; C1-6알킬술포닐기; 산소 및 황 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1~3개의 헤테로원자(들)를 포함하는 4~8원 지방족 헤테로시클릭 술포닐기; 및 C1-6알킬렌옥시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 기(들)이며,
R1 상에 치환하는 산소 및 황 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1~3개의 헤테로원자(들)를 포함하는 4~8원 지방족 헤테로시클릭기는 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 테트라히드로푸라닐기, 이미다졸리닐기, 티아졸리디닐기, 이소티아졸리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 테트라히드로피라닐기, 호모피페라지닐기, 및 호모모르폴리닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기이며,
R1 상에 치환하는, 산소 및 황 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1~3개의 헤테로원자(들)를 포함하는 4~8원 지방족 헤테로시클릭 카르보닐기, 및 산소 및 황 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1~3개의 헤테로원자(들)를 포함하는 4~8원 지방족 헤테로시클릭 술포닐기 각각의 지방족 헤테로시클릭 부분은, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 이미다졸리닐기, 티아졸리디닐기, 이소티아졸리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 호모피페라지닐기, 및 호모모르폴리닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기이며,
R1 로 나타내어지는 부분적으로 수소화될 수 있는 임의 치환된 6~10원 아릴기의 아릴 부분은, 페닐기, 나프틸기, 디히드로페닐기, 인다닐기, 및 테트라히드로나프틸기로 이루어지는 군에서 선택되는 기이며,
R1 로 나타내어지는 임의 치환되고 산소 및 황 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1~3개의 헤테로원자(들)를 포함하는 4~8원 지방족 헤테로시클릭기의 지방족 헤테로시클릭 부분은, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 테트라히드로푸라닐기, 이미다졸리닐기, 티아졸리디닐기, 이소티아졸리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 테트라히드로피라닐기, 호모피페라지닐기, 및 호모모르폴리닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기이며,
R1 로 나타내어지는 임의 치환되고 황 및 산소 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자(들)를 포함하는 5~10원 헤테로아릴기의 헤테로아릴 부분은, 피롤릴기, 푸라닐기, 티에닐기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 옥사졸릴기, 이속사졸릴기, 티아졸릴기, 테트라졸릴기, 옥사디아졸릴기, 피리디닐기, 피라지닐기, 피리미디닐기, 피리다지닐기, 티아지닐기, 및 트리아지닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기이며;
R2 가 할로겐 원자, C1-6알킬기, 또는 C1-6알콕시기이고;
R3 가 치환된 6~10원 아릴기로 치환된 C1-6알킬기이며,
이때, 치환된 6~10원 아릴기 상 치환기(들)는, 카르복실기로 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭기 (이때, 지방족 헤테로시클릭기는 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 테트라히드로푸라닐기, 이미다졸리닐기, 티아졸리디닐기, 이소티아졸리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 테트라히드로피라닐기, 호모피페라지닐기, 호모모르폴리닐기, 3-아자바이시클로[3.1.0]헥실기, 및 옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤릴기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임), 및 할로C1-6알킬기이며; 및
R4 가 수소 원자, 또는 C1-6알킬기이거나; 또는
R3 및 R4 가 서로 말단에서 결합해, 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 식 [II] 로 나타내어지는 기를 형성하고,
이때, 고리 B 가, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 이미다졸리닐기, 티아졸리디닐기, 이소티아졸리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 테트라히드로피리디닐기, 호모피페라지닐기, 호모모르폴리닐기, 3-아자바이시클로[3.1.0]헥실기, 및 옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤릴기로 이루어지는 군에서 선택되는 기이며;
고리 C 가 페닐기, 피롤릴기, 푸라닐기, 티에닐기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 옥사졸릴기, 이속사졸릴기, 티아졸릴기, 테트라졸릴기, 옥사디아졸릴기, 피리디닐기, 피라지닐기, 피리미디닐기, 피리다지닐기, 티아지닐기, 및 트리아지닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기이며;
R5 및 R6 가 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 할로C1-6알킬기, 시아노C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알킬기, 카르복실기, 1 또는 2 개의 C1-6알킬기(들)로 임의 치환된 카르바모일기, 및 C1-6알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 기이며;
R7 가 임의 치환된 C1-6알킬기, 임의 치환된 C2-6알케닐기, 임의 치환된 C3-7시클로알킬기, 임의 치환된 아다만틸기, 임의 치환된 C3-7시클로알케닐기, 임의 치환된 6~10원 아릴기, 임의 치환되고 황 및 산소 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자(들)를 포함하는 5~10원 헤테로아릴기, 임의 치환되고 산소 및 황 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1~3개의 헤테로원자(들)를 포함하는 4~8원 지방족 헤테로시클릭기, 임의 치환된 C1-6알콕시기, 카르복실기로 임의 치환된 1 또는 2 개의 C1-6알킬기(들)로 임의 치환된 아미노기, 또는 카르복실기로 임의 치환된 1 또는 2 개의 C1-6알킬기(들)로 임의 치환된 카르바모일기이며,
이때, 임의 치환된 C1-6알킬기 상 치환기(들)는, 히드록시기; 옥소기; 시아노기; C1-6알콕시기; C1-6알카노일기; 카르복실기; C1-6알콕시카르보닐기; 카르복실기로 임의 치환된, 산소 및 황 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1~3개의 헤테로원자(들)를 포함하는 4~8원 지방족 헤테로시클릭 카르보닐기; 히드록시기, 또는 옥소기로 임의 치환되고 황 및 산소 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자(들)를 포함하는 5~10원 헤테로아릴기; 1 또는 2 개의 옥소기(들)로 임의 치환되고 산소 및 황 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1~3개의 헤테로원자(들)를 포함하는 4~8원 지방족 헤테로시클릭기; C1-6알킬기 (그 C1-6알킬기는 히드록시기, C1-6알콕시기, 또는 카르복실기로 임의 치환됨), 및 히드록시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 기(들)로 임의 치환된 카르바모일기; C1-6알킬술포닐기; 1 또는 2 개의 C1-6알킬기(들)로 임의 치환된 아미노술포닐기; 1 또는 2 개의 C1-6알킬기(들)로 임의 치환된 아미노술포닐아미노카르보닐기; C1-6알킬술포닐아미노카르보닐기; 및 C1-6알킬기, C1-6알카노일기, 및 C1-6알킬술포닐기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 기(들)로 임의 치환된 아미노기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 기(들)이며,
임의 치환된 C2-6알케닐기, 임의 치환된 C3-7시클로알킬기, 임의 치환된 아다만틸기, 임의 치환된 C3-7시클로알케닐기, 임의 치환된 6~10원 아릴기, 임의 치환되고 황 및 산소 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자(들)를 포함하는 5~10원 헤테로아릴기, 임의 치환되고 산소 및 황 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1~3개의 헤테로원자(들)를 포함하는 4~8원 지방족 헤테로시클릭기, 및 임의 치환된 C1-6알콕시기 각각 상 치환기(들)는, 히드록시기; 옥소기; 시아노기; 카르복실기로 임의 치환된 C1-6알킬기; C1-6알콕시기; C1-6알카노일기; 카르복실기; C1-6알콕시카르보닐기; 카르복실기로 임의 치환된, 산소 및 황 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1~3개의 헤테로원자(들)를 포함하는 4~8원 지방족 헤테로시클릭 카르보닐기; 히드록시기, 또는 옥소기로 임의 치환되고 황 및 산소 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자(들)를 포함하는 5~10원 헤테로아릴기; 1 또는 2 개의 옥소기(들)로 임의 치환되고 산소 및 황 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1~3개의 헤테로원자(들)를 포함하는 4~8원 지방족 헤테로시클릭기; C1-6알킬기 (그 C1-6알킬기는 히드록시기, C1-6알콕시기, 또는 카르복실기로 임의 치환됨), 및 히드록시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 기(들)로 임의 치환된 카르바모일기; C1-6알킬술포닐기; 1 또는 2 개의 C1-6알킬기(들)로 임의 치환된 아미노술포닐기; 1 또는 2 개의 C1-6알킬기(들)로 임의 치환된 아미노술포닐아미노카르보닐기; C1-6알킬술포닐아미노카르보닐기; 및, C1-6알킬기, C1-6알카노일기, 및 C1-6알킬술포닐기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 기(들)로 임의 치환된 아미노기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 기(들)이며,
R7 상에 치환하는, 산소 및 황 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1~3개의 헤테로원자(들)를 포함하는 4~8원 지방족 헤테로시클릭 카르보닐기의 지방족 헤테로시클릭 부분은, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 이미다졸리닐기, 티아졸리디닐기, 이소티아졸리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 호모피페라지닐기, 및 호모모르폴리닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기이며,
R7 상에 치환하는 황 및 산소 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자(들)를 포함하는 5~10원 헤테로아릴기는, 피롤릴기, 푸라닐기, 티에닐기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 옥사졸릴기, 이속사졸릴기, 티아졸릴기, 테트라졸릴기, 옥사디아졸릴기, 피리디닐기, 피라지닐기, 피리미디닐기, 피리다지닐기, 티아지닐기, 및 트리아지닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기이며,
R7 상에 치환하는 산소 및 황 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1~3개의 헤테로원자(들)를 포함하는 4~8원 지방족 헤테로시클릭기는, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 테트라히드로푸라닐기, 이미다졸리닐기, 티아졸리디닐기, 이소티아졸리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 테트라히드로피라닐기, 호모피페라지닐기, 및 호모모르폴리닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기이며,
R7 로 나타내어지는 임의 치환되고 황 및 산소 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자(들)를 포함하는 5~10원 헤테로아릴기의 헤테로아릴 부분은, 피롤릴기, 푸라닐기, 티에닐기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 옥사졸릴기, 이속사졸릴기, 티아졸릴기, 테트라졸릴기, 옥사디아졸릴기, 피리디닐기, 피라지닐기, 피리미디닐기, 피리다지닐기, 티아지닐기, 및 트리아지닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기이며,
R7 로 나타내어지는 임의 치환되고 산소 및 황 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1~3개의 헤테로원자(들)를 포함하는 4~8원 지방족 헤테로시클릭기의 지방족 헤테로시클릭 부분은, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 테트라히드로푸라닐기, 이미다졸리닐기, 티아졸리디닐기, 이소티아졸리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 테트라히드로피라닐기, 호모피페라지닐기, 호모모르폴리닐기, 3-아자바이시클로[3.1.0]헥실기, 및 옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤릴기로 이루어지는 군에서 선택되는 기이며; 및
R8 및 R9 가 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, C1-6알킬기, 할로C1-6알킬기, 및 할로C1-6알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 기인,
화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염. - 제 1 항에 있어서,
고리 A 가 할로겐 원자, C1-6알킬기, 할로C1-6알킬기, C3-7시클로알킬기, 아다만틸기, C1-6알콕시기, 할로C1-6알콕시기, 및 C1-6알킬렌옥시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 기(들)로 각각 임의 치환된 페닐기 또는 나프틸기이거나; 또는, 할로겐 원자 및 C1-6알콕시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 기(들)로 임의 치환된 헤테로아릴기이며,
이때, 헤테로아릴기는 피롤릴기, 푸라닐기, 티에닐기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 옥사졸릴기, 이속사졸릴기, 티아졸릴기, 테트라졸릴기, 옥사디아졸릴기, 피리디닐기, 피라지닐기, 피리미디닐기, 피리다지닐기, 티아지닐기, 트리아지닐기, 인돌릴기, 이소인돌릴기, 및 벤조이미다조릴기로 이루어지는 군에서 선택되는 기이며;
R1 가
(1) 할로겐 원자; 히드록시기; C3-7시클로알킬기; 아다만틸기; C1-6알콕시기; 지방족 헤테로시클릭기; 할로겐 원자, C1-6알킬기, 할로C1-6알킬기, 및 C1-6알콕시C1-6알킬기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 기(들)로 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭 카르보닐기; 지방족 헤테로시클릭 술포닐기; 및 1 또는 2 개의 C1-6알킬기(들)로 임의 치환된 카르바모일기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 기(들)로 임의 치환된 C1-6알킬기
(이때, 지방족 헤테로시클릭기는, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 테트라히드로푸라닐기, 이미다졸리닐기, 티아졸리디닐기, 이소티아졸리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 테트라히드로피라닐기, 호모피페라지닐기, 및 호모모르폴리닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기이며,
지방족 헤테로시클릭 카르보닐기, 및 지방족 헤테로시클릭 술포닐기 각각의 지방족 헤테로시클릭 부분은, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 이미다졸리닐기, 티아졸리디닐기, 이소티아졸리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 호모피페라지닐기, 및 호모모르폴리닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임),
(2) 할로겐 원자, 히드록시기, 옥소기, 시아노기, C1-6알킬기, C1-6알콕시기, C1-6알콕시C1-6알킬기, 및 C1-6알킬렌옥시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 기(들)로 임의 치환된 모노시클릭 C3-7시클로알킬기,
(3) 히드록시기로 임의 치환된 아다만틸기,
(4) C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, 할로C1-6알킬기, C1-6알카노일기, 및 C1-6알킬술포닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭기
(이때, 지방족 헤테로시클릭기는 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 테트라히드로푸라닐기, 이미다졸리닐기, 티아졸리디닐기, 이소티아졸리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 테트라히드로피라닐기, 호모피페라지닐기, 및 호모모르폴리닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임),
(5) 페닐기, 나프틸기, 디히드로페닐기, 인다닐기, 및 테트라히드로나프틸기로 이루어지는 군에서 선택되는 기,
(6) 시아노기, C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 및 카르바모일기로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 임의 치환된 헤테로아릴기
(이때, 헤테로아릴기는 피롤릴기, 푸라닐기, 티에닐기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 옥사졸릴기, 이속사졸릴기, 티아졸릴기, 테트라졸릴기, 옥사디아졸릴기, 피리디닐기, 피라지닐기, 피리미디닐기, 피리다지닐기, 티아지닐기, 및 트리아지닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임),
(7) 카르바모일기, 또는
(8) 모노-알킬카르바모일기이며;
R2 가 할로겐 원자, C1-6알킬기, 또는 C1-6알콕시기이고;
R3 가 치환된 페닐기로 치환된 C1-6알킬기이며, 이때, 치환된 페닐기 상 치환기(들)는, 카르복실기로 치환된 지방족 헤테로시클릭기 (이때, 지방족 헤테로시클릭기는 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 테트라히드로푸라닐기, 이미다졸리닐기, 티아졸리디닐기, 이소티아졸리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 테트라히드로피라닐기, 호모피페라지닐기, 호모모르폴리닐기, 3-아자바이시클로[3.1.0]헥실기, 및 옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤릴기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임), 및 할로C1-6알킬기이며; 및
R4 가 C1-6알킬기이거나; 또는
R3 및 R4 가 서로 말단에서 결합해, 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 식 [II] 로 나타내어지는 기를 형성하고,
이때, 고리 B 가 아제티디닐기, 이미다졸리닐기, 티아졸리디닐기, 이소티아졸리디닐기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 테트라히드로피리디닐기, 호모피페라지닐기, 호모모르폴리닐기, 3-아자바이시클로[3.1.0]헥실기, 및 옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤릴기로 이루어지는 군에서 선택되는 기이며, 또한, R5 및 R6 가 양자 모두 수소 원자를 나타내거나, 또는
고리 B 가 피페리디닐기이며, 또한, R5 및 R6 가 각각, 수소 원자, 시아노기, 및 C1-6알콕시C1-6알킬기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 기이거나, 또는
고리 B 가 피롤리디닐기이며, 또한, R5 및 R6 가 각각, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 할로C1-6알킬기, 시아노C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알킬기, 카르복실기, 1 또는 2 개의 C1-6알킬기(들)로 임의 치환된 카르바모일기, 및 C1-6알콕시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 기이며;
고리 C 가 페닐기, 피롤릴기, 푸라닐기, 티에닐기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 옥사졸릴기, 이속사졸릴기, 티아졸릴기, 테트라졸릴기, 옥사디아졸릴기, 피리디닐기, 피라지닐기, 피리미디닐기, 피리다지닐기, 티아지닐기, 및 트리아지닐로 이루어지는 군에서 선택되는 기이며;
R7 가
(1) 카르복실기로 임의 치환된 C1-6알킬기,
(2) 카르복실기로 임의 치환된 C2-6알케닐기,
(3) 카르복실기로 임의 치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 시클로알킬기,
(4) 카르복실기로 임의 치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 시클로알케닐기,
(5) 카르복실기로 임의 치환된 페닐기,
(6) 카르복실기, 또는 카르복실기로 임의 치환된 C1-6알킬기로 임의 치환된 헤테로아릴기
(이때, 헤테로아릴기는 피롤릴기, 푸라닐기, 티에닐기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 옥사졸릴기, 이속사졸릴기, 티아졸릴기, 테트라졸릴기, 옥사디아졸릴기, 피리디닐기, 피라지닐기, 피리미디닐기, 피리다지닐기, 티아지닐기, 및 트리아지닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임),
(7) 히드록시기; 옥소기; 시아노기; 카르복실기로 임의 치환된 C1-6알킬기; C1-6알콕시기; C1-6알카노일기; 카르복실기; C1-6알콕시카르보닐기; C1-6알킬기 (그 C1-6알킬기는 히드록시기, C1-6알콕시기, 또는 카르복실기로 임의 치환됨), 및 히드록시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 기(들)로 임의 치환된 카르바모일기; C1-6알킬술포닐아미노카르보닐기; 카르복실기로 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭 카르보닐기 (이때, 지방족 헤테로시클릭 고리는 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 이미다졸리닐기, 티아졸리디닐기, 이소티아졸리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 호모피페라지닐기, 및 호모모르폴리닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임); C1-6알킬기, C1-6알카노일기, 및 C1-6알킬술포닐기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 기(들)로 임의 치환된 아미노기; 1 또는 2 개의 옥소기(들)로 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭기 (이때, 지방족 헤테로시클릭기는 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 테트라히드로푸라닐기, 이미다졸리닐기, 티아졸리디닐기, 이소티아졸리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 테트라히드로피라닐기, 호모피페라지닐기, 및 호모모르폴리닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임); C1-6알킬술포닐기; 헤테로아릴기 (이때, 헤테로아릴기는 피롤릴기, 푸라닐기, 티에닐기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 옥사졸릴기, 이속사졸릴기, 티아졸릴기, 테트라졸릴기, 옥사디아졸릴기, 피리디닐기, 피라지닐기, 피리미디닐기, 피리다지닐기, 티아지닐기, 및 트리아지닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임); 및 1 또는 2 개의 C1-6알킬기(들)로 임의 치환된 아미노술포닐기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 기(들)로 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭기
(이때, 지방족 헤테로시클릭기는 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 테트라히드로푸라닐기, 이미다졸리닐기, 티아졸리디닐기, 이소티아졸리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 테트라히드로피라닐기, 호모피페라지닐기, 호모모르폴리닐기, 3-아자바이시클로[3.1.0]헥실기, 및 옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤릴기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임),
(8) 시아노기; 카르복실기; 히드록시기, 또는 옥소기로 임의 치환된 헤테로아릴기 (이때, 헤테로아릴기는 피롤릴기, 푸라닐기, 티에닐기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 옥사졸릴기, 이속사졸릴기, 티아졸릴기, 테트라졸릴기, 옥사디아졸릴기, 피리디닐기, 피라지닐기, 피리미디닐기, 피리다지닐기, 티아지닐기, 및 트리아지닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임); 1 또는 2 개의 C1-6알킬기(들)로 임의 치환된 아미노술포닐아미노카르보닐기; 및 C1-6알킬술포닐아미노카르보닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 임의 치환된 C1-6알콕시기,
(9) 카르복실기로 임의 치환된 1 또는 2 개의 C1-6알킬기(들)로 임의 치환된 아미노기, 또는
(10) 카르바모일기이며; 및
R8 및 R9 가 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, C1-6알킬기, 할로C1-6알킬기, 및 할로C1-6알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 기인,
화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염. - 제 1 항에 있어서,
고리 A 가 할로겐 원자, C1-6알킬기, 할로C1-6알킬기, C3-7시클로알킬기, 아다만틸기, C1-6알콕시기, 할로C1-6알콕시기, 및 C1-6알킬렌옥시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 기로 임의 치환된 페닐기이거나, 또는, 할로겐 원자 및 C1-6알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 임의 치환된 피리디닐기이며;
R1 가
(1) 할로겐 원자; 히드록시기; 3- 내지 7-원 모노시클릭 시클로알킬기; C1-6알콕시기; 테트라히드로피라닐기; 할로겐 원자, C1-6알킬기, 할로C1-6알킬기, 및 C1-6알콕시C1-6알킬기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 기(들)로 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭 카르보닐기 (이때, 지방족 헤테로시클릭 고리는 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 및 모르폴리닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임); 피롤리디닐술포닐기; 및 1 또는 2 개의 C1-6알킬기(들)로 임의 치환된 카르바모일기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 기(들)로 임의 치환된 C1-6알킬기,
(2) 할로겐 원자, 히드록시기, 옥소기, 시아노기, C1-6알킬기, C1-6알콕시기, C1-6알콕시C1-6알킬기, 및 C1-6알킬렌옥시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 기(들)로 임의 치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 시클로알킬기,
(3) 히드록시기로 임의 치환된 아다만틸기,
(4) C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, 할로C1-6알킬기, C1-6알카노일기, 및 C1-6알킬술포닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭기
(이때, 지방족 헤테로시클릭기는 테트라히드로푸라닐기, 테트라히드로피라닐기, 및 피페리디닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임),
(5) 인다닐기,
(6) 시아노기, C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 및 카르바모일기로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 임의 치환된 헤테로아릴기
(이때, 헤테로아릴기는 피리다지닐기, 피리디닐기, 및 피리미디닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임),
(7) 카르바모일기, 또는
(8) 모노-알킬카르바모일기이며;
R2 가 할로겐 원자, C1-3알킬기, 또는 C1-6알콕시기이고;
R3 가 치환된 페닐기로 치환된 C1-6알킬기이며, 이때, 치환된 페닐기 상 치환기(들)는, 카르복실기로 치환된 피페리디닐기, 및 할로C1-6알킬기이며; 및
R4 가 C1-6알킬기이거나; 또는
R3 및 R4 가 서로 말단에서 결합해, 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 식 [II] 로 나타내어지는 기를 형성하고,
이때, 고리 B 가 아제티디닐기, 테트라히드로피리디닐기, 피페라지닐기, 호모피페라지닐기, 및 옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤릴기로 이루어지는 군에서 선택되는 기이며, 또한, R5 및 R6 가 양자 모두 수소 원자를 나타내거나, 또는
고리 B 가 피페리디닐기이며, 또한, R5 및 R6 가 각각, 수소 원자, 시아노기, 및 C1-6알콕시C1-6알킬기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 기이거나, 또는
고리 B 가 피롤리디닐기이며, 또한, R5 및 R6 가 각각, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 할로C1-6알킬기, 시아노C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알킬기, 카르복실기, 1 또는 2 개의 C1-6알킬기(들)로 임의 치환된 카르바모일기, 및 C1-6알콕시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 기이며;
고리 C 가 페닐기, 또는 피리디닐기이며;
R7 가
(1) 카르복실기로 임의 치환된 C1-6알킬기,
(2) 카르복실기로 임의 치환된 C2-6알케닐기,
(3) 카르복실기로 임의 치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 시클로알킬기,
(4) 카르복실기로 임의 치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 시클로알케닐기,
(5) 카르복실기로 임의 치환된 페닐기,
(6) 카르복실기, 또는 카르복실기로 임의 치환된 C1-6알킬기로 임의 치환된 헤테로아릴기
(이때, 헤테로아릴기는 옥사졸릴기 및 피라졸릴기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임),
(7) 히드록시기; 옥소기; 시아노기; 카르복실기로 임의 치환된 C1-6알킬기; C1-6알콕시기; C1-6알카노일기; 카르복실기; C1-6알콕시카르보닐기; C1-6알킬기 (그 C1-6알킬기는 히드록시기, C1-6알콕시기, 또는 카르복실기로 임의 치환됨), 및 히드록시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 기(들)로 임의 치환된 카르바모일기; C1-6알킬술포닐아미노카르보닐기; 카르복실기로 임의 치환된 피롤리디닐카르보닐기; C1-6알킬기, C1-6알카노일기, 및 C1-6알킬술포닐기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 기(들)로 임의 치환된 아미노기; 1 또는 2 개의 옥소기(들)로 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭기 (이때, 지방족 헤테로시클릭기는 피롤리디닐기 및 이소티아졸리디닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임); C1-6알킬술포닐기; 테트라졸릴기; 및 1 또는 2 개의 C1-6알킬기(들)로 임의 치환된 아미노술포닐기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 기(들)로 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭기
(이때, 지방족 헤테로시클릭기는 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 피페라지닐기, 및 3-아자바이시클로[3.1.0]헥실기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임),
(8) 시아노기; 카르복실기; 히드록시기, 또는 옥소기로 임의 치환된 헤테로아릴기 (이때, 헤테로아릴기는 이속사졸릴기, 옥사디아졸릴기, 및 테트라졸릴기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임); 1 또는 2 개의 C1-6알킬기(들)로 임의 치환된 아미노술포닐아미노카르보닐기; 및 C1-6알킬술포닐아미노카르보닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 임의 치환된 C1-6알콕시기,
(9) 카르복실기로 임의 치환된 1 또는 2 개의 C1-6알킬기(들)로 임의 치환된 아미노기, 또는
(10) 카르바모일기이며; 및
R8 및 R9 가 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, C1-6알킬기, 할로C1-6알킬기, 및 할로C1-6알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 기인,
화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염. - 제 1 항에 있어서,
R3 및 R4 가 서로 말단에서 결합해, 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 식 [II]:
로 나타내어지는 기를 형성하는, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염. - 제 1 항에 있어서,
R1 가
(1) 할로겐 원자, 히드록시기, 옥소기, 시아노기, C1-6알킬기, C1-6알콕시기, C1-6알콕시C1-6알킬기, 및 C1-6알킬렌옥시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 기(들)로 임의 치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 시클로알킬기;
(2) 히드록시기로 임의 치환된 아다만틸기; 또는
(3) C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, 할로C1-6알킬기, C1-6알카노일기, 및 C1-6알킬술포닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭기
(이때, 지방족 헤테로시클릭기는 테트라히드로푸라닐기, 테트라히드로피라닐기, 및 피페리디닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임) 인,
화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염. - 제 1 항에 있어서,
R3 및 R4 가, 서로 말단에서 결합해, 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 식 [II]:
로 나타내어지는 기를 형성하고, 이때 고리 B 가 피롤리디닐기인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염. - 제 1 항에 있어서,
R1 가 할로겐 원자, 히드록시기, 옥소기, 시아노기, C1-6알킬기, C1-6알콕시기, C1-6알콕시C1-6알킬기, 및 C1-6알킬렌옥시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 기(들)로 임의 치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 시클로알킬기인,
화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염. - 제 1 항에 있어서,
고리 A 가 할로겐 원자, C1-6알킬기, 할로C1-6알킬기, C3-7시클로알킬기, 아다만틸기, C1-6알콕시기, 할로C1-6알콕시기, 및 C1-6알킬렌옥시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 기(들)로 임의 치환된 페닐기이고;
R1 가 할로겐 원자, 히드록시기, 옥소기, 시아노기, C1-6알킬기, C1-6알콕시기, C1-6알콕시C1-6알킬기, 및 C1-6알킬렌옥시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 기(들)로 임의 치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 시클로알킬기이며;
R2 가 할로겐 원자, 또는 C1-6알콕시기이고;
R3 및 R4 가 서로 말단에서 결합해, 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 식 [II] 로 나타내어지는 기를 형성하고,
이때, 고리 B 가 피롤리디닐기이며, 또한, R5 및 R6 가 각각, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 할로C1-6알킬기, 시아노C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알킬기, 카르복실기, 1 또는 2 개의 C1-6알킬기(들)로 임의 치환된 카르바모일기, 및 C1-6알콕시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 기이며;
고리 C 가 페닐기이고;
R7 가
(1) 카르복실기로 임의 치환된 C1-6알킬기,
(2) 카르복실기로 임의 치환된 C2-6알케닐기,
(3) 카르복실기로 임의 치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 시클로알킬기,
(4) 카르복실기로 임의 치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 시클로알케닐기,
(5) 카르복실기로 임의 치환된 페닐기,
(6) 카르복실기, 또는 카르복실기로 임의 치환된 C1-6알킬기로 임의 치환된 헤테로아릴기
(이때, 헤테로아릴기는 옥사졸릴기, 및 피라졸릴기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임),
(7) 히드록시기; 옥소기; 시아노기; 카르복실기로 임의 치환된 C1-6알킬기; C1-6알콕시기; C1-6알카노일기; 카르복실기; C1-6알콕시카르보닐기; C1-6알킬기 (그 C1-6알킬기는 히드록시기, C1-6알콕시기, 또는 카르복실기로 임의 치환됨), 및 히드록시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 기(들)로 임의 치환된 카르바모일기; C1-6알킬술포닐아미노카르보닐기; 카르복실기로 임의 치환된 피롤리디닐카르보닐기; C1-6알킬기, C1-6알카노일기, 및 C1-6알킬술포닐기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 기(들)로 임의 치환된 아미노기; 1 또는 2 개의 옥소기(들)로 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭기 (이때, 지방족 헤테로시클릭기는 피롤리디닐기 및 이소티아졸리디닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임); C1-6알킬술포닐기; 테트라졸릴기; 및 1 또는 2 개의 C1-6알킬기(들)로 임의 치환된 아미노술포닐기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 기(들)로 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭기
(이때, 지방족 헤테로시클릭기는 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 피페라지닐기, 및 3-아자바이시클로[3.1.0]헥실기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임),
(8) 시아노기; 카르복실기; 히드록시기, 또는 옥소기로 임의 치환된 헤테로아릴기 (이때, 헤테로아릴기는 이속사졸릴기, 옥사디아졸릴기, 및 테트라졸릴기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임); 1 또는 2 개의 C1-6알킬기(들)로 임의 치환된 아미노술포닐아미노카르보닐기; 및 C1-6알킬술포닐아미노카르보닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 임의 치환된 C1-6알콕시기,
(9) 카르복실기로 임의 치환된 1 또는 2 개의 C1-6알킬기(들)로 임의 치환된 아미노기, 또는
(10) 카르바모일기이며; 및
R8 및 R9 가 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, C1-6알킬기, 할로C1-6알킬기, 및 할로C1-6알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 기인,
화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염. - 제 11 항에 있어서,
고리 A 가 할로겐 원자, C1-6알킬기, 할로C1-6알킬기, C3-7시클로알킬기, 아다만틸기, C1-6알콕시기, 할로C1-6알콕시기, 및 C1-6알킬렌옥시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 기(들)로 임의 치환된 페닐기이고;
R1 가 할로겐 원자, 히드록시기, 옥소기, 시아노기, C1-6알킬기, C1-6알콕시기, C1-6알콕시C1-6알킬기, 및 C1-6알킬렌옥시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 기(들)로 임의 치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 시클로알킬기이며;
R2 가 할로겐 원자, 또는 C1-6알콕시기이고;
R3 및 R4 가 서로 말단에서 결합해, 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 식 [II] 로 나타내어지는 기를 형성하고,
이때, 고리 B 가 피롤리디닐기이며, 또한, R5 및 R6 가 각각, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 할로C1-6알킬기, 시아노C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알킬기, 카르복실기, 1 또는 2 개의 C1-6알킬기(들)로 임의 치환된 카르바모일기, 및 C1-6알콕시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 기이며;
고리 C 가 페닐기이고;
R7 가 히드록시기; 옥소기; 시아노기; 카르복실기로 임의 치환된 C1-6알킬기; C1-6알콕시기; C1-6알카노일기; 카르복실기; C1-6알콕시카르보닐기; C1-6알킬기 (그 C1-6알킬기는 히드록시기, C1-6알콕시기, 또는 카르복실기로 임의 치환됨), 및 히드록시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 기(들)로 임의 치환된 카르바모일기; C1-6알킬술포닐아미노카르보닐기; 카르복실기로 임의 치환된 피롤리디닐카르보닐기; C1-6알킬기, C1-6알카노일기, 및 C1-6알킬술포닐기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 기(들)로 임의 치환된 아미노기; 1 또는 2 개의 옥소기(들)로 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭기 (이때, 지방족 헤테로시클릭기는 피롤리디닐기 및 이소티아졸리디닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임); C1-6알킬술포닐기; 테트라졸릴기; 및 1 또는 2 개의 C1-6알킬기(들)로 임의 치환된 아미노술포닐기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 기(들)로 임의 치환된 지방족 헤테로시클릭기
(이때, 지방족 헤테로시클릭기는 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 피페라지닐기, 및 3-아자바이시클로[3.1.0]헥실기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임) 이고; 및
R8 및 R9 가 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, C1-6알킬기, 할로C1-6알킬기, 및 할로C1-6알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 기인,
화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염. - 제 1 항에 있어서,
고리 A 가 C1-6알콕시기로 임의 치환된 페닐기이고;
R1 가 C1-6알킬기; 지방족 헤테로시클릭기 (이때, 지방족 헤테로시클릭기는 테트라히드로푸라닐기, 테트라히드로피라닐기, 및 피페리디닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임); C1-6알콕시기 및 시아노기로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 임의 치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 시클로알킬기; 또는 C1-6알킬기로 임의 치환된 헤테로아릴기 (이때, 헤테로아릴기는 피리다지닐기, 피리디닐기, 및 피리미디닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임) 이며;
R2 가 할로겐 원자, 또는 C1-6알콕시기이고;
R3 및 R4 가 서로 말단에서 결합해, 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 식 [II]:
으로 나타내어지는 기를 형성하고,
이때, 고리 B 가 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 테트라히드로피리디닐기, 및 피페라지닐기로 이루어지는 군에서 선택되고, 또한 R5 및 R6 가 수소 원자이거나, 또는
고리 B 가 피롤리디닐기이며, 또한 R5 가 C1-6알콕시C1-6알킬기이며, R6 가 수소 원자, 또는 할로겐 원자이며;
고리 C 가 페닐기이고;
R7 가 카르복실기로 치환된 지방족 헤테로시클릭기 (이때, 지방족 헤테로시클릭기는 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 피페라지닐기, 및 3-아자바이시클로[3.1.0]헥실 기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임) 이고;
R8 가 할로겐 원자, 또는 할로C1-6알킬기이며; 및
R9 가 수소 원자인,
화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염. - 제 13 항에 있어서,
고리 A 가 C1-6알콕시기로 임의 치환된 페닐기이고;
R1 가 테트라히드로피라닐기; 또는, C1-6알콕시기 및 시아노기로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 임의 치환된 5- 또는 6-원 모노시클릭 시클로알킬기이며;
R2 가 할로겐 원자, 또는 C1-6알콕시기이고;
R3 및 R4 가 서로 말단에서 결합해, 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 식 [II]:
로 나타내어지는 기를 형성하고,
이때, 고리 B 가 피롤리디닐기이며, 또한 R5 가 C1-6알콕시C1-6알킬기이며, R6 가 수소 원자, 또는 할로겐 원자이며;
고리 C 가 페닐기이고;
R7 가 카르복실기로 치환된 피페리디닐기이며;
R8 가 할로겐 원자, 또는 할로C1-6알킬기이며; 및
R9 가 수소 원자인,
화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염. - 제 14 항에 있어서,
고리 A 가 C1-6알콕시기로 임의 치환된 페닐기이고;
R1 가 C1-6알콕시기 및 시아노기로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 임의 치환된 5- 또는 6-원 모노시클릭 시클로알킬기이며;
R2 가 할로겐 원자, 또는 C1-6알콕시기이고;
R3 및 R4 가 서로 말단에서 결합해, 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 식 [II]:
로 나타내어지는 기를 형성하고,
이때, 고리 B 가 피롤리디닐기이며, 또한 R5 가 C1-6알콕시C1-6알킬기이며, R6 가 수소 원자, 또는 할로겐 원자이며;
고리 C 가 페닐기이고;
R7 가 카르복실기로 치환된 피페리디닐기이며;
R8 가 할로겐 원자, 또는 할로C1-6알킬기이며; 및
R9 가 수소 원자인,
화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염. - 1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-1-(트랜스-4-에톡시시클로헥실)-3-메톡시-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-5-(에톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복실산;
1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)-1-(2-메틸피리딘-4-일)피롤리딘-3-일]카르보닐}-5-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복실산;
1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)-1-(2-메틸피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일]카르보닐}-5-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복실산;
1-{5-플루오로-2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-3-플루오로-1-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-5-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]페닐}피페리딘-4-카르복실산;
1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-1-(트랜스-4-에톡시시클로헥실)-3-메톡시-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-5-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복실산;
1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-1-(트랜스-4-시아노시클로헥실)-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-5-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복실산;
1-{2-[(3S,4S)-1-{[(3R,4R)-1-(트랜스-4-에톡시시클로헥실)-3-메톡시-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-플루오로-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복실산;
1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-(트랜스-4-에톡시시클로헥실)-3-메톡시-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복실산;
1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-1-시클로헥실-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-5-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복실산;
1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피롤리딘-3-일]카르보닐}-5-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복실산;
1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-3-플루오로-1-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-5-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복실산;
1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-1-시클로펜틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-5-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복실산;
1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)-1-(2-메틸피리딘-4-일)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복실산;
1-{2-[(3S,4S)-4-플루오로-1-{[(3R,4R)-3-플루오로-1-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복실산;
1-{5-클로로-2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-3-플루오로-1-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]페닐}피페리딘-4-카르복실산;
1-{2-[(3S,4R)-4-(시아노메틸)-1-{[(3R,4R)-1-시클로펜틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복실산;
1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-3-플루오로-1-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복실산;
1-[2-(1-{[(3R,4R)-3-플루오로-1-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}피페리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-4-카르복실산;
1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-시클로펜틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복실산; 및
1-{2-[(3S)-1-{[(3R,4R)-3-플루오로-1-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복실산
으로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염. - 1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-1-(트랜스-4-에톡시시클로헥실)-3-메톡시-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-5-(에톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복실산;
1-{5-플루오로-2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-3-플루오로-1-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-5-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]페닐}피페리딘-4-카르복실산;
1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-1-(트랜스-4-에톡시시클로헥실)-3-메톡시-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-5-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복실산;
1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-1-(트랜스-4-시아노시클로헥실)-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-5-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복실산;
1-{2-[(3S,4S)-1-{[(3R,4R)-1-(트랜스-4-에톡시시클로헥실)-3-메톡시-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-플루오로-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복실산;
1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-(트랜스-4-에톡시시클로헥실)-3-메톡시-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복실산;
1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-1-시클로헥실-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-5-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복실산;
1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-3-플루오로-1-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-5-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복실산;
1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-1-시클로펜틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-5-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복실산;
1-{2-[(3S,4S)-4-플루오로-1-{[(3R,4R)-3-플루오로-1-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복실산;
1-{5-클로로-2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-3-플루오로-1-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]페닐}피페리딘-4-카르복실산;
1-{2-[(3S,4R)-4-(시아노메틸)-1-{[(3R,4R)-1-시클로펜틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복실산;
1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-3-플루오로-1-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복실산;
1-[2-(1-{[(3R,4R)-3-플루오로-1-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}피페리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-4-카르복실산;
1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-시클로펜틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복실산; 및
1-{2-[(3S)-1-{[(3R,4R)-3-플루오로-1-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복실산
으로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염. - 1-{5-플루오로-2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-3-플루오로-1-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-5-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]페닐}피페리딘-4-카르복실산;
1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-1-(트랜스-4-에톡시시클로헥실)-3-메톡시-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-5-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복실산;
1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-3-플루오로-1-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-5-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복실산;
1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-1-시클로펜틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-5-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복실산;
1-{2-[(3S,4S)-4-플루오로-1-{[(3R,4R)-3-플루오로-1-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복실산;
1-{5-클로로-2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-3-플루오로-1-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]페닐}피페리딘-4-카르복실산;
1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-3-플루오로-1-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복실산; 및
1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-시클로펜틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복실산
으로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염. - 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로서 포함하고,
류마티스 관절염, 통풍성 관절염, 골관절염, 염증성 장질환, 전신성 경화증, 건선, 섬유증, 프로토포르피린증, 전신 홍반 루푸스, 흑색종, 피부암, 백반증, 탈모, 동통, 허혈/재관류 손상, 뇌의 염증성 질환, 간염, 패혈증/패혈증성 쇼크, 신장염, 이식, HIV 질환의 악화, 혈관염, 포도막염, 망막 색소 변성증, 연령관련 황반변성, 미생물 감염, 복강병, 콩팥 증후군, 또는 흑색종 침윤의 예방 또는 치료제인, 의약 조성물. - 삭제
- 삭제
- 제 19 항에 있어서, 전신성 경화증, 건선, 프로토포르피린증, 흑색종, 피부암, 백반증, 탈모, 콩팥 증후군, 망막 색소 변성증, 또는 연령관련 황반변성의 예방 또는 치료제인, 의약 조성물.
- 제 19 항에 있어서, 전신성 경화증, 프로토포르피린증, 흑색종, 백반증, 콩팥 증후군, 망막 색소 변성증, 또는 연령관련 황반변성의 예방 또는 치료제인, 의약 조성물.
- 제 23 항에 있어서, 프로토포르피린증이 적혈구생성 프로토포르피린증인, 의약 조성물.
- 삭제
- 삭제
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