RU2669938C2 - Новое пирролидиновое соединение и его применение в качестве агониста рецептора меланокортина - Google Patents

Новое пирролидиновое соединение и его применение в качестве агониста рецептора меланокортина Download PDF

Info

Publication number
RU2669938C2
RU2669938C2 RU2016151381A RU2016151381A RU2669938C2 RU 2669938 C2 RU2669938 C2 RU 2669938C2 RU 2016151381 A RU2016151381 A RU 2016151381A RU 2016151381 A RU2016151381 A RU 2016151381A RU 2669938 C2 RU2669938 C2 RU 2669938C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
group
optionally substituted
alkyl
groups
alkoxy
Prior art date
Application number
RU2016151381A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2016151381A3 (ru
RU2016151381A (ru
Inventor
Ясуо Ямамото
Ацуси САТО
Кендзи МОРОКУМА
Хироаки СИТАМА
Такаси АДАТИ
Масахико МИЯСИРО
Original Assignee
Мицубиси Танабе Фарма Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мицубиси Танабе Фарма Корпорейшн filed Critical Мицубиси Танабе Фарма Корпорейшн
Publication of RU2016151381A3 publication Critical patent/RU2016151381A3/ru
Publication of RU2016151381A publication Critical patent/RU2016151381A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2669938C2 publication Critical patent/RU2669938C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Изобретение относится к пирролидиновому производному формулы [1], где цикл А представляет собой необязательно замещенную арильную группу и т.п.; Rпредставляет собой необязательно замещенную алкильную группу и т.п.; Rпредставляет собой атом галогена и т.п.; Rпредставляет собой алкильную группу, замещенную необязательно замещенной арильной группой, и т.п., и Rпредставляет собой атом водорода и т.п. или Rи Rсвязаны друг с другом своими концами и вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенный азотсодержащий алифатический гетероциклический цикл, который может частично содержать двойную связь; или его фармацевтически приемлемой соли. Соединения обладают агонистическим действием на рецептор меланокортина и могут быть использованы для профилактики или лечения заболеваний, в которых задействована активация рецептора меланокортина 1. 4 н. и 21 з.п. ф-лы, 50 табл., 350 пр.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение касается нового пирролидинового соединения, обладающего агонистическим действием на рецептор меланокортина (MCR).
Уровень техники
α-Меланоцитостимулирующий гормон (α-МСГ) представляет собой гормон, образующийся из проопиомеланокортина (РОМС) (Непатентный документ 1), и его называют меланокортиновым пептидом, наряду с β-МСГ, γ-МСГ и адренокортикотропным гормоном (АСТН). Известно, что α-МСГ обладает ингибирующим эффектом на выработку медиаторов воспаления и фиброза, участвующих в развитии различных патологических состояний, и демонстрирует эффективность в моделях аутоиммунных заболеваний, таких как колит, увеоретинит и артрит (Непатентный документ 2). Также были разработаны аналоги α-МСГ для применения в лечении протопорфирии, острой почечной недостаточности или послеоперационной боли.
Рецепторы меланокортина (MCR), являющиеся рецепторами α-МСГ, представляют собой сопряженные с G-белком рецепторы (GPCR), имеющие семь трансмембранных спиральных сегментов, которые при активации повышают уровень внутриклеточного циклического АМФ (цАМФ) (Непатентный документ 3). Существует пять подтипов MCR, а именно от MC1R до MC5R.
MC1R представляет собой рецептор, который активируется преимущественно посредством α-МСГ, и экспрессируется в меланоцитах, иммунных и воспалительных клетках, фибробластах, кератиноцитах, эндотелиальных клетках, клетках глии и т.д. Так, известно, что активация MC1R повышает уровень цАМФ в клетках, в которых экспрессируется MC1R, что приводит к таким эффектам как гомеостаз в коже против меланогенеза и внешних стимулов (Непатентный документ 4), противовоспалительному действию и ингибирующему эффекту в отношении фиброза ткани (Непатентный документ 5). MC2R представляет собой рецептор, слабо отвечающий на воздействие α-МСГ, и активируется преимущественно посредством АСТН. MC2R экспрессирован главным образом в коре надпочечников. Известно, что активация MC2R оказывает стероидогенный эффект. MC3R представляет собой рецептор, который активируется преимущественно посредством γ-МСГ и АСТН, и экспрессирован в центральной нервной системе, макрофагах и т.д. Известно, что активация MC3R приводит к таким эффектам как регуляция вегетативной функции и противовоспалительное действие. MC4R представляет собой рецептор, который активируется преимущественно посредством α-МСГ и АСТН, и экспрессирован в центральной нервной системе и т.д. Так, известно, что активация MC4R приводит к таким эффектам как подавление потребления пищи и усиление эректильной функции. MC5R представляет собой рецептор, который активируется преимущественно посредством α-МСГ, и экспрессирован в эндокринных железах, лимфоцитах и т.д. Известно, что активация MC5R приводит к таким эффектам как регуляция экзокринных жидкостей и регуляция иммунной функции. Поэтому ожидается, что активация указанных рецепторов меланокортина (MCR) будет вызывать такие эффекты как регуляция иммунной функции, подавление воспаления и подавление фиброза ткани, за счет образования цАМФ.
Патентные документы 1 и 2, например, известны как документы, в которых описаны пирролидиновые соединения, содержащие карбамоильную группу в 3-положении пирролидина. Описанные в Патентном документе 1 соединения, однако, представляют собой соединения, которые связываются с HDM2, оказывая противораковое действие, которые также содержат алкильную, арильную или гетероарильную группу в качестве заместителя в 2-положении пирролидина. Таким образом, в Патентном документе 1 не описаны пирролидиновые соединения, содержащие заместители в положениях 1, 3 и 4, как соединения по настоящему изобретению.
Описанные в Патентном документе 2 соединения представляют собой соединения, замещенные только карбамоильной группой в 3-положении пирролидина. Таким образом, в Патентном документе 2 не описаны 3,3-ди-замещенные пирролидиновые соединения, содержащие два заместителя в 3-положении пирролидина, как соединения по настоящему изобретению.
Список процитированной литературы Патентные документы
Патентный документ 1: WO 2010/028862
Патентный документ 2: WO 2008/007930
Непатентные документы
Непатентный документ 1: Annals of the New York Academy of Science, 1999; 885: p. 1-21
Непатентный документ 2: Pharmacological Review, 2004; 56: p. 1-29
Непатентный документ 3: Endocrinology, 1996; 137: p. 1627-1633
Непатентный документ 4: Physiological Reviews, 2000; 80: p. 979-1020
Непатентный документ 5: Neuroimmunomodulation, 1994; 1: p. 28-32
Раскрытие изобретения
Проблемы, на решение которых направлено настоящее изобретение
Настоящее изобретение касается нового пирролидинового соединения, обладающего агонистической активностью в отношении рецептора меланокортина (MCR), в частности, агонистической активностью в отношении рецептора меланокортина 1 (MC1R), или его фармацевтически приемлемой соли. Следовательно, соединение по настоящему изобретению может применяться для профилактики или лечения различных заболеваний или симптомов, в которых наблюдается активация MCR, в частности MC1R. Способ решения указанных проблем
Настоящее изобретение касается пирролидинового производного, представленного формулой [I]:
Figure 00000001
где цикл А представляет собой необязательно замещенную арильную группу или необязательно замещенную гетероарильную группу;
R1 представляет собой необязательно замещенную алкильную группу, необязательно замещенную циклоалкильную группу, необязательно замещенную алифатическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную арильную группу, которая может быть частично гидрирована, необязательно замещенную гетероарильную группу или необязательно замещенную карбамоильную группу;
R2 представляет собой атом галогена, алкильную группу или необязательно замещенную алкокси-группу;
R3 представляет собой алкильную группу, замещенную необязательно замещенной арильной группой, или алкильную группу, замещенную необязательно замещенной гетероарильной группой; и
R4 представляет собой атом водорода или алкильную группу; или
R3 и R4 связаны друг с другом своими концами, и вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное азот-содержащее алифатическое гетероциклическое кольцо, которое может частично содержать двойную связь;
или его фармацевтически приемлемой соли, при условии, что соединения, представленные формулами (а), (b), (с), (d) и (е), исключены:
Figure 00000002
Figure 00000003
Настоящее изобретение также касается способа профилактики или лечения различных заболеваний и/или симптомов, в которых задействована активация MCR (в частности, MC1R), который включает введение пациенту эффективного количества соединения, представленного приведенной выше общей формулой [I], или его фармацевтически приемлемой соли. Настоящее изобретение также касается фармацевтической композиции, содержащей в качестве действующего вещества вышеописанное соединение [I] или его фармацевтически приемлемую соль, а также применения соединения [I] для производства такой фармацевтической композиции. Настоящее изобретение также касается соединения [I] или его фармацевтически приемлемой соли для применения в профилактике или лечении различных заболеваний или симптомов, в которых задействована активация MCR (в частности, MC1R), или фармацевтической композиции, содержащей данное соединение в качестве действующего вещества. Настоящее изобретение также касается способа получения вышеописанного соединения [I] или его фармацевтически приемлемой соли.
Эффект настоящего изобретения
Соединение по настоящему изобретению обладает агонистической активностью в отношении рецептора меланокортина (MCR), в частности агонистической активностью в отношении MC1R. Следовательно, соединение по настоящему изобретению может применяться для профилактики или лечения различных заболеваний или симптомов, в которых задействована активация MCR, в частности MC1R.
Осуществление настоящего изобретения
Определения для каждой группы, приведенные в настоящем тексте, можно свободно комбинировать, если не указано иное.
В настоящем тексте, термин "алкил" относится к насыщенной углеводородной группе с линейной или разветвленной цепью, содержащей от одного до шести атомов углерода (С1-6). В частности, предпочтительна алкильная группа, содержащая от одного до четырех атомов углерода (С1-4). Частные примеры включают метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил, 2-метил-н-бутил, изо-амил (3-метил-н-бутил) и 2-метил-н-пентил. В частности, предпочтительны метил, этил, изо-пропил или трет-бутил.
Термин "алкенил" относится к углеводородной группе с линейной или разветвленной цепью, содержащей от двух до шести атомов углерода (С2-6), содержащей по меньшей мере одну двойную связь. В частности, термин "алкенил" может относиться к алкенильным группам, содержащим от двух до четырех атомов углерода (С2-4). Частные примеры включают винил, пропенил и бутенил.
Термин "циклоалкил" относится к моноциклической насыщенной углеводородной группе, содержащей от трех до семи атомов углерода (С3-7), и адамантилу, и частные примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и адамантил.
Термин "циклоалкенил" относится к циклической группе, содержащей от трех до семи атомов углерода (С3-7), содержащей по меньшей мере одну двойную связь. Частные примеры включают циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил и циклогексенил.
Термин "алкокси" относится к одновалентной группе, в которой вышеописанный алкил присоединен к атому кислорода, например, линейный или разветвленный алкил-О-, содержащий от одного до шести атомов углерода (С1-6). Алкил-О-, содержащий от одного до четырех атомов углерода (С1-4), является предпочтительным. Частные примеры включают метокси, этокси, н-пропокси, изо-пропокси, н-бутокси, трет-бутокси, 2-метил-н-пропокси и 3-метил-н-бутокси.
Термин "алканоил" относится к группе, в которой карбонил (С=O) присоединен к вышеуказанному алкилу, например линейный или разветвленный алкил-С(=O)-, содержащий от одного до шести атомов углерода (С1-6). Предпочтителен алкил-С(=O)-, содержащий от одного до четырех атомов углерода (С1-4). Частные примеры включают ацетил, пропионил и бутирил.
Термин "алкилен" относится к двухвалентной насыщенной углеводородной группе с прямой или разветвленной цепью, содержащей от одного до шести атомов углерода (C1-6), при этом предпочтительна алкиленовая группа, содержащая от одного до четырех атомов углерода (С1-4). Частные примеры включают метилен, этилен, триметилен (пропилен) и тетраметилен (н-бутилен).
Термин "алкиленокси" относится к двухвалентной группе, в которой атом кислорода присоединен к вышеописанному алкилену. Термин "алкиленокси" в частности может относиться к алкилен-О-, содержащему от одного до шести атомов углерода (C1-6), и предпочтительно относится к алкилен-О-, содержащему от одного до четырех атомов углерода (С1-4). Алкиленокси-группа может быть присоединена в качестве заместителя к двум разным атомам (например, атомам углерода) или может быть присоединена в качестве заместителя к одному и тому же атому (например, атому углерода) с образованием спиро-цикла.
Примеры атомов галогена включают атомы фтора, хлора, брома и иода. В частности, атом галогена может представлять собой атом фтора или хлора.
Термин "галогеналкил" относится к алкилу, замещенному одним-тремя атомом (атомами) галогена, и частные примеры включают дифторметил, трифторметил, 1-фторметил и 2-фторэтил.
Термин "галогеналкокси" относится к алкил-О-, замещенному одним-тремя атомом (атомами) галогена, и частным примером может являться трифторметокси.
Термин "гидроксиалкил" относится к алкилу, замещенному одной гидрокси-группой, и частные примеры включают гидроксиметил, гидроксиэтил, 2-гидрокси-1,1-диметилэтил и 4-гидрокси-4-метил-н-пентил.
Термин "цианоалкил" относится к алкилу, замещенному одной циано-группой, и частным примером может являться цианометил.
Термин "алкоксиалкил" относится к алкилу, замещенному одной алкокси-группой, и частные примеры включают метоксиметил, метоксиэтил, 2-метокси-1,1-диметилэтил и 4-метокси-4-метил-н-пентил.
"Арил" может представлять собой, например, 6-10-членную ароматическую углеводородную циклическую группу. Моноциклический или бициклический арил является предпочтительным, и частные примеры включают фенил и нафтил, при этом фенил, в частности, является предпочтительным.
Термин "арил, который может быть частично гидрирован" включает как вышеописанный арил, так и вышеописанный частично гидрированный арил, и включает, например, циклическую группу, образующуюся при конденсации фенильной группы и циклоалкильной группы, и циклическую группу, образующуюся при конденсации фенильной группы и циклоалкенильной группы. Частные примеры включают фенил, нафтил, дигидрофенил, инданил, дигидронафтил и тетрагидронафтил.
Термин "гетероарил" относится к 5-10-членной моноциклической или бициклической группе, содержащей от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из атомов серы, кислорода и азота. Предпочтительным примером может являться 5- или 6-членный моноциклический гетероарил, содержащий по меньшей мере один атом азота, и необязательно также содержащий гетероатом, независимо выбранный из группы, состоящей из атомов серы, кислорода и азота. Другим предпочтительным примером является 5- или 6-членная моноциклическая гетероарильная группа, содержащая от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из атомов серы, кислорода и азота. Частные примеры включают пирролил, фуранил, тиенил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, тетразолил, оксадиазолил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, тиазинил, триазинил, индолил, изоиндолил и бензоимидазолил.
Термин "алифатический гетероциклический цикл" относится к 4-8-членной насыщенной циклической группе, содержащей от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из атомов кислорода, серы и азота. Алифатический гетероциклический цикл также может представлять собой группу, в которой два атома углерода, входящих в цикл, соединены алкиленовым мостиком с образованием бициклической или трициклической группы, и может содержать двойную связь в цикле. Предпочтительным является 4-7-членный моноциклический алифатический гетероциклический цикл, содержащий по меньшей мере один атом азота, и необязательно также содержащий один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атомов кислорода, серы и азота. Другим предпочтительным примером является 5- или 6-членный моноциклический алифатический гетероциклический цикл, содержащий один или два гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атомов кислорода, серы и азота. Частные примеры включают азетидинил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, имидазолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тетрагидропиранил, дигидропиридинил, гомопиперазинил, гомоморфолинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексил и октагидропирроло[3,4-с]пирролил. Азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексил и тому подобные являются предпочтительными. Более того, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил и тому подобные являются предпочтительными, а пирролидинил, пиперидинил и морфолинил являются особенно предпочтительными. Тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, пиперидинил и тому подобные также являются предпочтительными.
Термин "алифатический гетероциклический карбонил" относится к группе, в которой карбонильная группа присоединена к вышеописанному алифатическому гетероциклическому циклу. Предпочтительным является 4-7-членный моноциклический алифатический гетероциклический цикл -С(=O)-, содержащий от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из атомов серы, кислорода и азота. Более предпочтительным является 4-7-членный моноциклический алифатический гетероциклический карбонил, содержащий по меньшей мере один атом азота, и необязательно также содержащий один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атомов серы, кислорода и азота. Особенно предпочтительным является 5- или 6-членный моноциклический алифатический гетероциклический карбонил, содержащий по меньшей мере один атом азота, в котором карбонильная группа присоединена к атому азота в цикле.
Термин "алифатический гетероциклический сульфонил" относится к группе, в которой сульфонильная группа присоединена к вышеописанным алифатическим гетероциклическим циклам и может, например, представлять собой 4-7-членный моноциклический алифатический гетероциклический цикл -(SO2)-, содержащий от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из атомов серы, кислорода и азота. В частности, 4-7-членный моноциклический алифатический гетероциклический цикл -(SO2)-, содержащий по меньшей мере один атом азота и необязательно также содержащий один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атомов серы, кислорода и азота, является предпочтительным. В частности, 5- или 6-членный моноциклический алифатический гетероциклический цикл -(SO2)-, содержащий по меньшей мере один атом азота, в котором сульфонильная группа присоединена к атому азота, является предпочтительным.
Каждый символ, используемый в соединении [I] по настоящему изобретению, описан в настоящем тексте ниже.
Арильный фрагмент в "необязательно замещенной арильной группе", представленной циклом А, может представлять собой, например, 6-10-членный моноциклический или бициклический арил и конкретно может представлять собой фенил, нафтил или тому подобные. В частности, фенильная группа является предпочтительной.
Гетероарильный фрагмент в "необязательно замещенной гетероарильной группе", представленной циклом А, предпочтительно представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетероарил, содержащий по меньшей мере один атом азота, и необязательно также содержащий от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из атомов кислорода, серы и азота. Частные примеры включают пирролильные, фуранильные, тиенильные, пиридинильные, пиримидинильные и пиридазинильные группы. Пиридинильная группа является особенно предпочтительной.
Заместители в каждой "необязательно замещенной арильной группе" и "необязательно замещенной гетероарильной группе", представленной циклом А, могут представлять собой от одной до трех групп, каждая из которых выбрана независимо, и примеры включают атом галогена, алкильную группу, галогеналкильную группу, циклоалкильную группу, алкокси-группу, галогеналкокси-группу и алкиленокси-группу. Частные примеры включают атом фтора, атом хлора, метальную группу, этильную группу, изо-пропильную группу, трифторметильную группу, циклопропильную группу, метокси-группу, этокси-группу, трифторметокси-группу и этиленокси-группу.
Примеры цикла А включают арильную группу, необязательно замещенную одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, галогеналкильной группы, циклоалкильной группы, алкокси-группы, галогеналкокси-группы и алкиленокси-группы; и гетероарильную группу, необязательно замещеннную одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена и алкокси-группы. Предпочтительными являются арильная группа, необязательно замещенная одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, галогеналкильной группы, циклоалкильной группы, алкокси-группы, галогеналкокси-группы и алкиленокси-группы; и гетероарильная группа, необязательно замещенная атомом галогена или алкокси-группой. Более предпочтительной является арильная группа, необязательно замещенная одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, галогеналкильной группы, циклоалкильной группы, алкокси-группы, галогеналкокси-группы и алкиленокси-группы; и особенно предпочтительной является арильная группа, необязательно замещенная алкокси-группой.
В настоящем тексте, среди "арильных групп, необязательно замещенных алкиленокси-группой", "фенил, замещенный алкиленокси-группой" включает, например, структуры, имеющие следующие формулы:
Figure 00000004
Примеры цикла А также включают арильную группу, необязательно замещенную одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, галогеналкильной группы, циклоалкильной группы, алкокси-группы, галогеналкокси-группы и алкиленокси-группы; и гетероарильную группу, необязательно замещенную одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена и алкокси-группы. Более конкретно, примеры цикла А включают фенильную группу, необязательно замещенную одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома фтора, атома хлора, метальной группы, этильной группы, изо-пропильной группы, трифторметильной группы, циклопропильной группы, метокси-группы, этокси-группы и трифторметокси-группы; дигидробензофуранильную группу; пиридинильную группу, необязательно замещенную атомом фтора; и пиридинильную группу, необязательно замещенную метокси-группой. Предпочтительной является фенильная группа, необязательно замещенная одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома фтора, атома хлора, метильной группы, этильной группы, изо-пропильной группы, трифторметильной группы, циклопропильной группы, метокси-группы, этокси-групы и трифторметокси-группы; и более предпочтительной является фенильная группа, необязательно замещенная метокси-группой.
Алкил в "необязательно замещенной алкильной группе", представленной R1, особенно предпочтительно представляет собой трет-бутил.
Циклоалкил в "необязательно замещенной циклоалкильной группе", представленной R1, особенно предпочтительно представляет собой циклопентил или циклогексил.
Алифатический гетероциклический цикл в "необязательно замещенной алифатической гетероциклической группе", представленной R1, предпочтительно представляет собой 5- или 6-членную моноциклическую алифатическую гетероциклическую группу, содержащую один или два гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атомов кислорода, серы и азота. В частности, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил или пиперидинил являются предпочтительными.
Арил, который может быть частично гидрирован, в "необязательно замещенной арильной группе, которая может быть частично гидрирована", представленной R1, может представлять собой, например, фенил, нафтил или инданил. Инданил, в частности, является предпочтительным.
Гетероарил в "необязательно замещенной гетероарильной группе", представленной R1, предпочтительно представляет собой 5- или 6-членную моноциклическую гетероарильную группу, содержащую от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из атомов кислорода, серы и азота. В частности, 5- или 6-членный моноциклический азот-содержащий гетероарил, содержащий по меньшей мере один атом азота, и необязательно также содержащий один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атомов кислорода, серы и азота, является предпочтительным. Частные примеры включают пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, оксадиазолил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, тиазинил и триазинил. Особенно предпочтительными являются пиридинил, пиридазинил, пиримидинил и тому подобные.
Заместители в каждой "необязательно замещенной алкильной группе", "необязательно замещенной циклоалкильной группе", "необязательно замещенной алифатической гетероциклической группе", "необязательно замещенной арильной группе, которая может быть частично гидрирована", "необязательно замещенной гетероарильной группе" и "необязательно замещенной карбамоильной группе", представленной R1, могут представлять собой от одной до трех групп, и предпочтительно от одной до двух групп, которые являются одинаковыми или разными. Примеры включают атом галогена; гидрокси-группу; оксо-группу; циано-группу; алкильную группу; гидроксиалкильную группу; алкоксиалкильную группу; галогеналкильную группу; циклоалкильную группу; алкокси-группу; алканоильную группу; алкилсульфонильную группу; алифатическую гетероциклическую группу; алифатическую гетероциклическую карбонильную группу, необязательно замещенную одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, галогеналкильной группы и алкоксиалкильной группы; алифатическую гетероциклическую сульфонильную группу; карбамоильную группу, необязательно замещенную одной или двумя алкильными группами; и алкиленокси-группу.
Более конкретно, примеры заместителя (заместителей) включают атом галогена; гидрокси-группу; оксо-группу; циано-группу; алкильную группу; гидроксиалкильную группу; алкоксиалкильную группу; галогеналкильную группу; циклоалкильную группу; алкокси-группу; алканоильную группу; алкилсульфонильную группу; алифатическую гетероциклическую группу (где указанная алифатическая гетероциклическая группа представляет собой 4-7-членную моноциклическую алифатическую гетероциклическую группу, содержащую один или два гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атомов кислорода, серы и азота); алифатическую гетероциклическую карбонильную группу, необязательно замещенную одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, галогеналкильной группы и алкоксиалкильной группы (где алифатический гетероциклический цикл представляет собой 4-7-членный моноциклический алифатический гетероциклический цикл, содержащий по меньшей мере один атом азота, и необязательно также содержащий один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атомов кислорода, серы и азота); алифатическую гетероциклическую сульфонильную группу (где алифатический гетероциклический цикл представляет собой 4-7-членный моноциклический алифатический гетероциклический цикл, содержащий по меньшей мере один атом азота, и необязательно также содержащий один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атомов кислорода, серы и азота); карбамоильную группу, необязательно замещенную одной алкильной группой или двумя алкильными группами; и алкиленокси-группу.
В настоящем тексте термин "циклоалкильная группа, замещенная алкиленокси-группой" включает группу, в которой алкиленокси-группа присоединена к любому атому углерода в циклоалкильной группе (а именно, формируя спиро-цикл). Например, циклогексильная группа, замещенная триметиленокси (пропиленокси)-группой, включает группу следующей формулы:
Figure 00000005
Заместитель (заместители) в "необязательно замещенной алкильной группе", представленной R1, могут представлять собой от одной до трех групп, и предпочтительно от одной до двух групп, которые являются одинаковыми или разными. Примеры заместителя (заместителей) включают атом галогена; гидрокси-группу; циклоалкильную группу; алкокси-группу; алифатическую гетероциклическую группу; алифатическую гетероциклическую карбонильную группу, необязательно замещенную одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, галогеналкильной группы и алкоксиалкильной группы; алифатическую гетероциклическую сульфонильную группу; и карбамоильную группу, необязательно замещенную одной алкильной группой или двумя алкильными группами.
Более конкретно, заместитель (заместители) могут представлять собой от одной до двух групп, независимо выбранных из группы, состоящей из атома галогена; гидрокси-группы; циклоалкильной группы; алкокси-группы; алифатической гетероциклической группы (где алифатическая гетероциклическая группа представляет собой 4-7-членную моноциклическую алифатическую гетероциклическую группу, содержащую по меньшей мере один атом кислорода, и необязательно также содержащую один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атомов кислорода, серы и азота); алифатической гетероциклической карбонильной группы, необязательно замещенной одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, галогеналкильной группы и алкоксиалкильной группы; (где алифатический гетероциклический цикл представляет собой 4-7-членный моноциклический алифатический гетероциклический цикл, содержащий по меньшей мере один атом азота, и необязательно также содержащий один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атомов кислорода, серы и азота); алифатической гетероциклической сульфонильной группы (где алифатический гетероциклический цикл представляет собой 4-7-членную моноциклическую алифатическую гетероциклическую группу, содержащую по меньшей мере один атом азота, и необязательно также содержащую один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атомов кислорода, серы и азота); и карбамоильной группы, необязательно замещенной одной алкильной группой или двумя алкильными группами.
Более конкретно, примеры заместителя (заместителей) включают атом фтора; гидрокси-группу; циклопропильную группу; циклобутильную группу; метокси-группу; тетрагидропиранильную группу; пирролидинилкарбонильную группу, необязательно замещенную группой, выбранной из группы, состоящей из атома фтора, метальной группы, трифторметильной группы и метоксиметильной группы; пиперидинилкарбонильную группу, необязательно замещенную одним или двумя атомами фтора; морфолинилкарбонильную группу; пирролидинилсульфонильную группу; и диметилкарбамоильную группу.
Примеры "необязательно замещенной алкильной группы", представленной R1, включают метальные, этильные, изо-пропильные, изо-амильные (3-метил-н-бутильные), 3-метил-н-бутильные, 1-фторметил-2-фторэтильные, трет-бутильные, циклопропилметильные, циклобутилметильные, 2-гидроксиэтильные, 1,1-диметил-2-N,N-диметилкарбамоил-этильные, 4-гидрокси-4-метил-н-пентильные, 1,1-диметил-2-метоксиэтильные, 4-метокси-4-метил-н-пентильные, N,N-диметиламинокарбонил-метильные, 2-N,N-диметиламинокарбонилэтальные, 1,1-диметил-2-N,N-диметиламинокарбонил-этильные, 3-N,N-диметиламинокарбонил-н-пропильные, тетрагидропиранилметильные, пиперазинилкарбонилметильные, пирролидинилкарбонильные, 2-метил-пирролидинилкарбонилметильные, 2-трифторметил-пирролидинилкарбонилметильные, 2-метоксиметил-пирролидинилкарбонильные, 3-фтор-пирролидинилкарбонилметильные, морфолинилкарбонилметильные, 4,4-дифтор-пиперидинилкарбонилметильные и 3-пирролидинилсульфонилпропильные группы. Трет-бутильная группа, в частности, является предпочтительной.
Заместители в "необязательно замещенной циклоалкильной группе", представленной R1, могут представлять собой от одной до трех групп, которые являются одинаковыми или разными, и примеры включают атом галогена, гидрокси-группу, оксо-группу, циано-группу, алкильную группу, алкокси-группу, алкоксиалкильную группу и алкиленокси-группу. В настоящем тексте алкиленокси-группа может представлять собой заместитель на атоме углерода циклоалкила.
Более конкретно, заместитель (заместители) могут представлять собой от одной до двух групп, независимо выбранных из группы, состоящей, например, из атома галогена, гидрокси-группы, оксо-группы, циано-группы, алкильной группы, алкокси-группы, алкоксиалкильной группы и алкиленокси-группы. Более конкретно, заместители представляют собой от одной до двух групп, независимо выбранных из группы, состоящей, например, из атома фтора, гидрокси-группы, оксо-группы, циано-группы, метальной группы, метокси-группы, этокси-группы, изопропокси-группы, метоксиметильной группы и триметиленокси-группы (пропил енокси-группы). В частности, метокси-, этокси- и циано-группы являются предпочтительными.
"Необязательно замещенная циклоалкильная группа", представленная R1, может представлять собой, например, циклоалкильную группу, необязательно замещенную одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидрокси-группы, оксо-группы, циано-группы, алкильной группы, алкокси-группы, алкоксиалкильной группы и алкиленокси-группы.
Более конкретно, примеры включают 3-7-членную моноциклическую циклоалкильную группу, необязательно замещенную одной - тремя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидрокси-группы, оксо-группы, циано-группы, алкильной группы, алкокси-группы, алкоксиалкильной группы и алкиленокси-группы; и адамантильную группу, необязательно замещенную гидрокси-группой.
Более конкретно, примеры включают циклопропильную группу; циклобутильную группу; циклопентильную группу, необязательно замещенную одной - тремя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома фтора, гидрокси-группы, оксо-группы, циано-группы, метальной группы, метокси-группы, этокси-группы, изо-пропокси группы и метоксиметильной группы; циклогексильную группу, необязательно замещенную одной - тремя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома фтора, гидрокси-группы, оксо-группы, циано-группы, метальной группы, метокси-группы, этокси-группы, изо-пропокси группы и триметиленокси-группы (пропиленокси-группы); и циклогептильную группу.
В частности, циклопентильная группа, необязательно замещенная одной группой, выбранной из группы, состоящей из метокси-, этокси- и циано-групп; циклогексильная группа, необязательно замещенная одной группой, выбранной из группы, состоящей из метокси-, этокси- и циано-групп; и тому подобные являются предпочтительными.
Примеры заместителей в "необязательно замещенной алифатической гетероциклической группе", представленной R1, включают алкильные, гидроксиалкильные, галогеналкильные, алканоильные и алкилсульфонильные группы. Более конкретно, примеры включают метальные, гидроксиметильные, 2-фтор-1-фторметил-этильные, ацетильные, этилкарбонильные и этилсульфонильные группы.
Примеры "необязательно замещенной алифатической гетероциклической группы", представленной R1, включают тетрагидрофуранильную группу, необязательно замещенную алкильной, гидрокси- или гидроксиалкильной группой; тетрагидропиранильную группу, необязательно замещенную гидрокси-, алкильной или гидроксиалкильной группой; и пиперидинильную группу, необязательно замещенную группой, выбранной из группы, состоящей из галогеналкильной, алканоильной и алкилсульфонильной группы.
Более конкретно, примеры включают тетрагидрофуранильную группу; тетрагидропиранильную группу, необязательно замещенную метальной или гидроксиметильной группой; и пиперидинильную группу, необязательно замещенную группой, выбранной из группы, состоящей из 1-фторметил-2-фторэтильной, ацетильной, этилкарбонильной и этилсульфонильной группы; при этом тетрагидропиранильная группа является предпочтительной.
"Необязательно замещенная арильная группа, которая может быть частично гидрирована", представленная R1, предпочтительно представляет собой инданильную группу (в частности, 1-инданильную группу, 2-инданильную группу или тому подобные).
Заместитель (заместители) в "необязательно замещенной гетероарильной группе", представленной R1, может представлять собой от одной до трех групп, которые являются одинаковыми или разными, и примеры включают циано-, алкильную, алкокси- и карбамоильную группы. Более конкретно, примеры включают циано-, метальную, метокси- и карбамоильную группы. Метальная группа, в частности, является предпочтительной.
Примеры "необязательно замещенной гетероарильной группы", представленной R1, включают пиридазинильную группу, необязательно замещенную одной группой, выбранной из группы, состоящей из циано-, алкильной, алкокси- и карбамоильной групп; пиридинильную группу, необязательно замещенную одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из циано-, алкильной и алкокси-групп; и пиримидинильную группу, необязательно замещенную алкильной группой.
Более конкретно, примеры включают пиридазинильную группу, необязательно замещенную одной группой, выбранной из группы, состоящей из циано-, метальной, метокси- и карбамоильной групп; пиридинильную группу, необязательно замещенную одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из циано-, метальной и метокси-групп; и пиримидинильную группу, необязательно замещенную метальной группой. В частности, пиримидинильная группа, необязательно замещенная метальной группой, и пиридинильная группа, замещенная метальной группой, являются предпочтительными.
Заместитель в "необязательно замещенной карбамоильной группе", представленной R1, может представлять собой, например, алкильную группу. Более конкретно, примеры включают метальную, этильную и изо-пропилыгую группы, при этом метальная группа, в частности, является предпочтительной.
Примеры "необязательно замещенной карбамоильной группы", представленной R1, включают карбамоильную, монометилкарбамоильную и диметилкарбамоильную группы, при этом карбамоильная и монометилкарбамоильная группы являются предпочтительными.
R1 предпочтительно представляет собой алкильную группу, необязательно замещенную циклоалкильной группой, алифатическую гетероциклическую группу или необязательно замещенную гетероарильную группу. Более конкретно, R1 предпочтительно представляет собой алкильную группу; циклоалкильную группу, необязательно замещенную циано- или алкокси-группой; 5- или 6-членную моноциклическую алифатическую гетероциклическую группу, содержащую один или два гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атомов кислорода, серы и азота; или гетероарильную группу, необязательно замещенную алкильной группой (где гетероарильная группа представляет собой 5- или 6-членную моноциклическую гетероарильную группу, содержащую от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из атомов кислорода, серы и азота). В частности, R1 предпочтительно представляет собой трет-бутильную группу; циклопентильную группу; циклогексильную группу, необязательно замещенную метокси-, этокси- или циано-группой; тетрагидропиранильную группу; или пиридинильную группу, необязательно замещенную метальной группой.
R1 предпочтительно представляет собой необязательно замещенную циклоалкильную группу или необязательно замещенную алифатическую гетероциклическую группу. Более конкретно, R1 предпочтительно представляет собой 3-7-членную моноциклическую циклоалкильную группу, необязательно замещенную циано- или алкокси-группой; или алифатическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную алкильной, галогеналкильной или гидроксиалкильной группой (где алифатическая гетероциклическая группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из тетрагидрофуранильной, тетрагидропиранильной, пирролидинильной и пиперидинильной групп). В частности, R1 предпочтительно представляет собой циклопентильную группу; циклогексильную группу, необязательно замещенную метокси-, этокси- или циано-группой; пиперидинильную группу, необязательно замещенную галогеналкильной группой; или тетрагидропиранильную группу, необязательно замещенную алкильной или гидроксиалкильной группой.
R1 особенно предпочтительно представляет собой необязательно замещенную циклоалкильную группу. Более конкретно, R1 предпочтительно представляет собой циклоалкильную группу, необязательно замещенную циано- или алкокси-группой. В частности, R1 предпочтительно представляет собой циклопентильную группу; или циклогексильную группу, необязательно замещенную группой, выбранной из группы, состоящей из метокси-, этокси- и циано-групп.
Алкил в "алкильной группе", представленной R2, предпочтительно представляет собой C1-3 алкил, и, в частности, указанный алкил предпочтительно представляет собой метил, этил, изо-пропил или тому подобные.
Алкокси в "необязательно замещенной алкокси-группе", представленной R2, предпочтительно представляет собой С1-4алкокси, и, в частности, представляет собой метокси, этокси, изо-пропокси, н-бутокси или тому подобные.
Примеры заместителя (заместителей) в "необязательно замещенной алкокси-группе", представленной R2, включают атом галогена, гидрокси-группу и алкокси-группу. Более конкретно, примеры включают атом фтора, атом хлора, гидрокси-группу и метокси-группу.
Примеры "необязательно замещенной алкокси-группы", представленной R2, включают метокси-, этокси-, трифторметокси- и дифторметокси-группы, при этом метокси-группа является предпочтительной.
Подходящие примеры R2 включают атом галогена, алкильную группу и алкокси-группу, при этом атом галогена и алкокси-группа являются более предпочтительными. В частности, атом фтора или метокси-группа являются предпочтительными.
Алкил в "алкильной группе, замещенной необязательно замещенной арильной группой, или алкильной группе, замещенной необязательно замещенной гетероарильной группой", представленных R3, предпочтительно представляет собой С1-4линейный или разветвленный алкил.
Арильный фрагмент может представлять собой моноциклический или бициклический арил, и, в частности, может представлять собой фенил, нафтил или тому подобные. Фенильная группа, в частности, является предпочтительной.
Гетероарильный фрагмент может представлять собой, например, 5-10-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из атомов кислорода, серы и азота. В частности, гетероарильный фрагмент может представлять собой, например, 5- или 6-членный моноциклический азот-содержащий гетероарил, содержащий по меньшей мере один атом азота, и необязательно также содержащий один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атомов кислорода, серы и азота. В частности, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, тетразолил, оксадиазолил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, тиазинил, триазинил и тому подобные являются предпочтительными. Особенно подходящим примером является пиридинильная группа.
Примеры заместителя (заместителей) в каждой "необязательно замещенной арильной группе" и "необязательно замещенной гетероарильной группе" в R3 включают (1) необязательно замещенную алифатическую гетероциклическую группу и (2) необязательно замещенную алкильную группу.
Алифатический гетероциклический цикл в "необязательно замещенной алифатической гетероциклической группе" в (1) выше может представлять собой, например, 4-8-членньгй моноциклический или бициклический алифатический гетероциклический цикл, содержащий один или два гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атомов кислорода, серы и азота. Предпочтительным является 4-8-членный моноциклический или бициклический алифатический гетероциклический цикл, содержащий по меньшей мере один атом азота, и необязательно также содержащий один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атомов кислорода, серы и азота. В частности, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексил и тому подобные являются предпочтительными. Особенно подходящим примером является пиперидинил. В настоящем тексте заместитель (заместители) в алифатической гетероциклической группе может представлять собой от одной до двух групп, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси-группы; оксо-группы; циано-группы; алкильной группы, необязательно замещенной карбоксильной группой; алкокси-группы; алканоильной группы; карбоксильной группы; алкоксикарбонильной группы; карбамоильной группы, необязательно замещенной одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной группы (алкильная группа необязательно замещена гидрокси-, алкокси- или карбоксильной группой) и гидрокси-группы; алкилсульфониламинокарбонильной группы; алифатической гетероциклической карбонильной группы, необязательно замещенной карбоксильной группой (где алифатический гетероциклический цикл представляет собой 4-7-членную моноциклическую группу, содержащую по меньшей мере один атом азота, и необязательно также содержащую один гетероатом, независимо выбранный из группы, состоящей из атомов кислорода, серы и азота); амино-группы, необязательно замещенной одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной, алканоильной и алкилсульфонильной групп; алифатической гетероциклической группы, необязательно замещенной одной или двумя оксо-группами (где алифатический гетероциклический цикл представляет собой 4-7-членную моноциклическую группу, содержащую один или два гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атомов кислорода, серы и азота); алкилсульфонильной группы; гетероарильной группы (где гетероарильная группа представляет собой 5- или 6-членную моноциклическую группу, содержащую от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из атомов кислорода, серы и азота); и аминосульфонильной группы, необязательно замещенной одной алкильной группой или двумя алкильными группами. Карбоксильная и карбамоильная группы являются предпочтительными, и в частности, карбоксильная группа является предпочтительной.
"Необязательно замещенная алкильная группа" в (2) выше предпочтительно представляет собой галогеналкильную группу. В частности, подходящие примеры включают трифторметильную и дифторметильную группы.
"Алкильная группа, замещенная необязательно замещенной арильной группой, или алкильная группа, замещенная необязательно замещенной гетероарильной группой", представленные R3, могут представлять собой, например, метальную группу, замещенную замещенной фенильной группой (где фенильная группа замещена пиперидинильной группой, замещенной карбоксильной группой, и трифторметильной группой).
"Алкильная группа", представленная R4, предпочтительно представляет собой С1-4 линейный или разветвленный алкил.
R4 предпочтительно представляет собой атом водорода, метальную группу, этильную группу, изо-пропильную группу или тому подобные.
Предпочтительно, R3 и R4 связаны друг с другом своими концами, и вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенный алифатический гетероциклический цикл, который может содержать двойную связь.
В частности, R3 и R4 связаны друг с другом своими концами, и вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют группу, которая предпочтительно представляет собой группу, представленную формулой [II]:
Figure 00000006
где цикл В представляет собой азот-содержащую алифатическую гетероциклическую группу, которая может частично содержать двойную связь,
цикл С представляет собой арильную или гетероарильную группу,
каждый R5 и R6 независимо представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, циано-группы, алкильной группы, галогеналкильной группы, цианоалкильной группы, гидроксиалкильной группы, алкоксиалкильной группы, карбоксильной группы, карбамоильной группы, необязательно замещенной одной алкильной группой или двумя алкильными группами, и алкокси-группы;
R7 представляет собой необязательно замещенную алкильную группу, необязательно замещенную алкенильную группу, необязательно замещенную циклоалкильную группу, необязательно замещенную циклоалкенильную группу, необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную гетероарильную группу, необязательно замещенную алифатическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную алкокси-группу, амино-группу, необязательно замещенную одной алкильной группой или двумя алкильными группами, необязательно замещенными карбоксильной группой, или карбамоильную группу, необязательно замещенную одной алкильной группой или двумя алкильными группами, необязательно замещенными карбоксильной группой; и
каждый R8 и R9 независимо представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, циано-группы, алкильной группы, галогеналкильной группы и галогеналкокси-группы.
Более предпочтительно, группа, представленная приведенной выше общей формулой [II], может представлять собой группу, в которой R7 представляет собой необязательно замещенную алкильную группу, необязательно замещенную алкенильную группу, необязательно замещенную циклоалкильную группу, необязательно замещенную циклоалкенильную группу, необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную гетероарильную группу, необязательно замещенную алифатическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную алкокси-группу, амино-группу, необязательно замещенную одной алкильной группой или двумя алкильными группами, необязательно замещенными карбоксильной группой, или карбамоильную группу, которая необязательно замещена одной алкильной группой или двумя алкильными группами, необязательно замещенными карбоксильной группой,
где заместитель (заместители) в необязательно замещенной алкильной группе представляет/представляют собой одну или две группы, независимо выбранные из группы, состоящей из гидрокси-группы; оксо-группы; циано-группы; алкокси-группы; алканоильной группы; карбоксильной группы; алкоксикарбонильной группы; алифатической гетероциклической карбонильной группы, необязательно замещенной карбоксильной группой; гетероарильной группы, необязательно замещенной гидрокси или оксо-группой; алифатической гетероциклической группы, необязательно замещенной одной или двумя оксо-группами; карбамоильной группы, необязательно замещенной одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной группы (алкильный фрагмент необязательно замещен гидрокси-, алкокси- или карбоксильной группой) и гидрокси-группы; алкилсульфонильной группы; аминосульфонильной группы, необязательно замещенной одной алкильной группой или двумя алкильными группами; аминосульфониламинокарбонильной группы, необязательно замещенной одной алкильной группой или двумя алкильными группами; алкилсульфониламинокарбонильной группы; и амино-группы, необязательно замещенной одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной, алканоильной и алкилсульфонильной групп, и
заместитель (заместители) в каждой необязательно замещенной алкенильной группе, необязательно замещенной циклоалкильной группе, необязательно замещенной циклоалкенильной группе, необязательно замещенной арильной группе, необязательно замещенной гетероарильной группе, необязательно замещенной алифатической гетероциклической группе и необязательно замещенной алкокси-группе представляют собой от одной до двух групп, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси-группы; оксо-группы; циано-группы; алкильной группы, необязательно замещенной карбоксильной группой; алкокси-группы; алканоильной группы; карбоксильной группы; алкоксикарбонильной группы; алифатической гетероциклической карбонильной группы, необязательно замещенной карбоксильной группой; гетероарильной группы, необязательно замещенной гидрокси- или оксо-группой; алифатической гетероциклической группы, необязательно замещенной одной или двумя оксо-группами; карбамоильной группы, необязательно замещенной одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной группы (алкильный фрагмент необязательно замещен гидрокси-, алкокси- или карбоксильной группой) и гидрокси-группы; алкилсульфонильной группы; аминосульфонильной группы, необязательно замещенной одной алкильной группой или двумя алкильными группами; аминосульфониламинокарбонильной группы, необязательно замещенной одной алкильной группой или двумя алкильными группами; алкилсульфониламинокарбонильной группы; и амино-группы, необязательно замещенной одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной, алканоильной и алкилсульфонильной групп.
"Азот-содержащая алифатическая гетероциклическая группа, которая может частично содержать двойную связь", представленная циклом В, предпочтительно представляет собой 4-8-членный моноциклический или бициклический алифатический гетероциклический цикл, который также может содержать, помимо атома азота, изображенного на формуле [II], один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота. В частности, примеры включают азетидинильную, пирролидинильную, имидазолинильную, тиазолидинильную, изотиазолидинильную, пиперидинильную, пиперазинильную, морфолинильную, тиоморфолинильную, тетрагидропиридинильную, гомопиперазинильную,
гомоморфолинильную, 3-азабицикло[3.1.0]гексильную и октагидропирроло[3,4-с]пирролильную группы. Предпочтительные примеры включают азетидинильную, пирролидинильную, пиперидинильную, тетрагидропиридинильную, пиперазинильную, гомопиперазинильную и октагидропирроло[3,4-с]пирролильную группы. Более подходящие примеры включают пирролидинильную и пиперидинильную группы, и, в частности, пирролидинильная группа является предпочтительной.
"Арильная группа", представленная циклом С, может представлять собой моноциклический или бициклический арил, и может, в частности, представлять собой фенил или нафтил, и предпочтительно фенил.
"Гетероарильная группа", представленная циклом С, может представлять собой, например, 5- или 6-членный моноциклический гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из атомов кислорода, серы и азота. Более конкретно, предпочтительной является пиридинильная группа.
Каждый R5 и R6 может представлять собой группу, независимо выбранную из группы, состоящей, например, из атома водорода, атома галогена, циано-группы, алкильной группы, галогеналкильной группы, цианоалкильной группы, гидроксиалкильной группы, алкоксиалкильной группы, карбоксильной группы, карбамоильной группы, необязательно замещенной одной алкильной группой или двумя алкильными группами, и алкокси-группы. Более конкретно, каждый R5 и R6 может представлять собой группу, независимо выбранную из группы, состоящей, например, из атома водорода, атома фтора, циано-группы, метильной группы, фторметильной группы, цианометильной группы, гидроксиметильной группы, 1-гидрокси-1-метилэтильной группы, метоксиметильной группы, этоксиметильной группы, карбоксильной группы, диметилкарбамоильной группы и метокси-группы.
Подходящие примеры включают примеры, в которых R5 представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из атома галогена, циано-группы, алкильной группы, галогеналкильной группы, цианоалкильной группы, гидроксиалкильной группы, алкоксиалкильной группы, карбоксильной группы, карбамоильной группы, необязательно замещенной одной алкильной группой или двумя алкильными группами, и алкокси-группы; и R6 представляет собой атом водорода; R5 представляет собой алкоксиалкильную группу, и R6 представляет собой атом галогена, алкильную группу или алкокси-группу; R5 и R6 оба представляют собой атомы галогена; R5 и R6 оба представляют собой алкильные группы; и R5 и R6 оба представляют собой атомы водорода. Более конкретно, примеры включают те примеры, в которых R5 представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из атома фтора, циано-группы, метильной группы, фторметильной группы, цианометильной группы, гидроксиметильной группы, 1-гидрокси-1-метилэтильной группы, метоксиметильной группы, этоксиметильной группы, карбоксильной группы, диметилкарбамоильной группы и метокси-группы, и R6 представляет собой атом водорода; R5 представляет собой метоксиметильную группу, и R6 представляет собой атом фтора, метальную группу или метокси-группу; R5 и R6 оба представляют собой атомы фтора; R5 и R6 оба представляют собой метальные группы; и R5 и R6 оба представляют собой атомы водорода.
Алкил в "необязательно замещенной алкильной группе", представленной R7, предпочтительно представляет собой этил, н-бутил или тому подобные.
Алкенил в "необязательно замещенной алкенильной группе", представленной R7, предпочтительно представляет собой н-бутенил или тому подобные.
Циклоалкил в "необязательно замещенной циклоалкильной группе", представленной R7, предпочтительно представляет собой циклогексил.
Циклоалкенил в "необязательно замещенной циклоалкенильной группе", представленной R7, в частности, предпочтительно, представляет собой циклогексенил.
Арильный фрагмент в "необязательно замещенной арильной группе", представленной R7, может представлять собой фенил, нафтил или тому подобные, и предпочтительно, в частности, представляет собой фенил.
Гетероарильный фрагмент в "необязательно замещенной гетероарильной группе", представленной R7, предпочтительно представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетероарил, содержащий по меньшей мере один атом азота, и необязательно также содержащий один гетероатом, выбранный из атомов кислорода, серы и азота. В частности, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, тетразолил, оксадиазолил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, тиазинил и триазинил являются предпочтительными. В частности, пиразолильная и оксазолильная группы являются предпочтительными.
Алифатический гетероциклический цикл в "необязательно замещенной алифатической гетероциклической группе", представленной R7, предпочтительно представляет собой 4-8-членный моноциклический или бициклический алифатический гетероциклический цикл, содержащий по меньшей мере один атом азота, и необязательно также содержащий один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атомов кислорода, серы и азота. В частности, например, азетидинильная, пирролидинильная, пиперидинильная, пиперазинильная, морфолинильная, тиоморфолинильная и 3-азабицикло[3.1.0]гексильная группы являются предпочтительными. Особенно подходящим примером является пиперидинильная группа.
Алкокси в "необязательно замещенной алкокси-группе", представленной R7, предпочтительно представляет собой метокси-, н-пропокси-, 2-метил-н-пропокси-, 3-метил-н-бутокси- или тому подобные.
"Амино-группа, необязательно замещенная одной алкильной группой или двумя алкильными группами, необязательно замещенными карбоксильной группой", представленная R7, в частности, может представлять собой N-метил-N-3-карбоксил-н-пропиламино-группу или тому подобные.
"Карбамоильная группа, необязательно замещенная одной алкильной группой или двумя алкильными группами, необязательно замещенными карбоксильной группой", представленная R7, предпочтительно, например, представляет собой карбамоильную группу.
Заместитель (заместители) в каждой "необязательно замещенной алкильной группе", "необязательно замещенной алкенильной группе", "необязательно замещенной циклоалкильной группе ", "необязательно замещенной циклоалкенильной группе", "необязательно замещенной арильной группе", "необязательно замещенной гетероарильной группе", "необязательно замещенной алифатической гетероциклической группе" и "необязательно замещенной алкокси- группе", представленной R7, может представлять собой одну или две группы, которые являются одинаковыми или разными, и может представлять собой от одной до двух групп, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси-группы; оксо-группы; циано-группы; алкильной группы, необязательно замещенной карбоксильной группой; алкокси-группы; алканоильной группы; карбоксильной группы; алкоксикарбонильной группы; алифатической гетероциклической карбонильной группы, необязательно замещенной карбоксильной группой (где алифатический гетероциклический цикл предпочтительно представляет собой 4-7-членный моноциклический алифатический гетероциклический цикл, и более предпочтительно 5- или 6-членный моноциклический алифатический гетероциклический цикл, содержащий по меньшей мере один атом азота, и необязательно также содержащий один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атомов кислорода, серы и азота); гетероарильной группы, необязательно замещенной гидрокси- или оксо-группой (где гетероарильная группа предпочтительно представляет собой 5- или 6-членную моноциклическую гетероарильную группу, содержащую от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из атомов кислорода, серы и азота); алифатической гетероциклической группы, необязательно замещенной одной или двумя оксо-группами (где алифатическая гетероциклическая группа предпочтительно представляет собой 4-7-членную моноциклическую алифатическую гетероциклическую группу, и более предпочтительно 5- или 6-членную моноциклическую алифатическую гетероциклическую группу, содержащую один или два гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атомов кислорода, серы и азота); карбамоильной группы, необязательно замещенной одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной и гидрокси-групп (где алкильная группа необязательно замещена гидрокси-, алкокси- или карбоксильной группой); алкилсульфонильной группы; аминосульфонильной группы, необязательно замещенной одной алкильной группой или двумя алкильными группами; алкилсульфониламинокарбонильной группы; аминосульфониламинокарбонильной группы, необязательно замещенной одной алкильной группой или двумя алкильными группами; и амино-группы, необязательно замещенной одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной, алканоильной и алкилсульфонильной групп.
Более конкретно, примеры заместителя (заместителей) включают гидрокси-, оксо-, циано-, метальную, карбоксиметильную, метокси-, карбоксильную, карбамоильную, N-метилкарбамоильную, N-этилкарбамоильную, N-1-карбоксилметилкарбамоильную, N-2-гидроксиэтилкарбамоильную, N-2-метоксиэтилкарбамоильную, N-гидроксикарбамоильную, N-метил-N-1-карбоксилметилкарбамоильную, N-метил-N-2-гидроксиэтилкарбамоильную, N-метил-N-2-метоксиэтилкарбамоильную, N,N-диметилкарбамоильную, трет-бутоксикарбонильную, ацетильную, N,N-диметиламиносульфониламинокарбонильную, метилсульфонильную, метилсульфониламинокарбонильную, аминосульфонильную, N,N-диметиламиносульфонильную, N,N-диметиламино-, N-метил-N-ацетиламино-, N-метил-N-метилсульфониламино-, тетразолильную, 4Н-[1,2,4]оксадиазол-5-он-2-ильную, 5-гидрокси-изоксазолильную, пирролидинкарбонильную, 2-карбоксилпирролидинкарбонильную, 2-оксопирролидинильную и 1,1'-диоксоизотиазолидин-2-ильную группы. В частности, карбамоильная и карбоксильная группы являются предпочтительными, и карбоксильная группа особенно предпочтительна.
R7 может представлять собой, например
(1) алкильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой,
(2) алкенильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой,
(3) 3-7-членную моноциклическую циклоалкильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой,
(4) 3-7-членную моноциклическую циклоалкенильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой,
(5) фенильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой,
(6) гетероарильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой, или алкильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой,
(7) алифатическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси-группы; оксо-группы; циано-группы; алкильной группы, необязательно замещенной карбоксильной группой; алкокси-группы; алканоильной группы; карбоксильной группы; алкоксикарбонильной группы; карбамоильной группы, необязательно замещенной одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной и гидрокси-групп (где алкильная группа необязательно замещена гидрокси-, алкокси- или карбоксильной группой); алкилсульфониламинокарбонильной группы; алифатической гетероциклической карбонильной группы, необязательно замещенной карбоксильной группой; амино-группы, необязательно замещенной одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной, алканоильной и алкилсульфонильной групп; алифатической гетероциклической группы, необязательно замещенной одной или двумя оксо-группами; алкилсульфонильной группы; тетразолильной группы; и аминосульфонильной группы, необязательно замещенной одной алкильной группой или двумя алкильными группами,
(8) алкокси-группу, необязательно замещенную группой, выбранной из группы, состоящей из циано-группы; карбоксильной группы; гетероарильной группы, необязательно замещенной гидрокси- или оксо-группой; аминосульфониламино-карбонильной группы, необязательно замещенной одной алкильной группой или двумя алкильными группами; и алкилсульфониламинокарбонильной группы,
(9) амино-группу, необязательно замещенную одной алкильной группой или двумя алкильными группами, необязательно замещенными карбоксильной группой, или
(10) карбамоильную группу.
В частности, гетероарильная группа в "(6) гетероарильной группе, необязательно замещенной карбоксильной группой, или алкильной группе, необязательно замещенной карбоксильной группой" представляет собой 5- или 6-членную моноциклическую гетероарильную группу, содержащую от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из атомов кислорода, серы и азота. Гетероарильная группа представляет собой, например, пирролильную, имидазолильную, пиразолильную, оксазолильную, изоксазолильную, тиазолильную, тетразолильную, оксадиазолильную, пиридильную, пиразинильную, пиримидинильную, пиридазинильную, тиазинильную или триазинильную группу; предпочтительно пирролильную, пиразолильную, оксазолильную, пиридильную или пиримидинильную группу; и более предпочтительно оксазолильную или пиразолильную группу.
Алифатический гетероциклический фрагмент в "(7) алифатической гетероциклической группе, необязательно замещенной одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси-группы; оксо-группы; циано-группы; алкильной группы, необязательно замещенной карбоксильной группой; алкокси-группы; алканоильной группы; карбоксильной группы; алкоксикарбонильной группы; карбамоильной группы, необязательно замещенной одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной группы и гидрокси-группы (где алкильная группа необязательно замещена гидрокси-, алкокси- или карбоксильной группой); алкилсульфониламинокарбонильной группы; алифатической гетероциклической карбонильной группы, необязательно замещенной карбоксильной группой; амино-группы, необязательно замещенной одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной, алканоильной и алкилсульфонильной групп; алифатической гетероциклической группы, необязательно замещенной одной или двумя оксо-группами; алкилсульфонильной группы; и аминосульфонильной группы, необязательно замещенной одной алкильной группой или двумя алкильными группами" предпочтительно представляет собой 4-7-членную моноциклическую алифатическую гетероциклическую группу, содержащую один или два гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атомов кислорода, серы и азота. Частные примеры включают азетидинильную, пирролидинильную, тетрагидрофуранильную, имидазолинильную, тиазолидинильную, изотиазолидинильную, пиперидинильную, пиперазинильную, морфолинильную, тиоморфолинильную, тетрагидропиранильную, гомопиперазинильную, гомоморфолинильную, 3-азабицикло[3.1.0]гексильную и октагидропирроло[3,4-с]пирролильную группы. Азетидинильная, пирролидинильная, пиперидинильная, пиперазинильная, морфолинильная, тиоморфолинильная и 3-азабицикло[3.1.0]гексильная группы являются более предпочтительными.
В настоящем тексте алифатический гетероциклический цикл в "алифатической гетероциклической карбонильной группе, необязательно замещенной карбоксильной группой" предпочтительно представляет собой 4-7-членный моноциклический алифатический гетероциклический цикл, содержащий по меньшей мере один атом азота, и необязательно также содержащий один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атомов кислорода, серы и азота. Примеры включают азетидинильную, пирролидинильную, имидазолинильную, тиазолидинильную, изотиазолидинильную, пиперидинильную, пиперазинильную, морфолинильную, тиоморфолинильную, гомопиперазинильную и гомоморфолинильную группы. Пирролидинильная группа особенно предпочтительна. Алифатическая гетероциклическая группа в "алифатической гетероциклической группе, необязательно замещенной одной или двумя оксо-группами" предпочтительно представляет собой 4-7-членную моноциклическую алифатическую гетероциклическую группу, содержащую один или два гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атомов кислорода, серы и азота, и, в частности, может представлять собой азетидинильную, пирролидинильную, тетрагидрофуранильную, имидазолинильную, тиазолидинильную, изотиазолидинильную, пиперидинильную, пиперазинильную, морфолинильную, тиоморфолинильную, тетрагидропиранильную, гомопиперазинильную или гомоморфолинильную группу. Пирролидинильная или изотиазолидинильная группы особенно предпочтительны.
Гетероарильная группа в "(8) алкокси-группе, необязательно замещенной группой, выбранной из группы, состоящей из циано-группы; карбоксильной группы; гетероарильной группы, необязательно замещенной гидрокси- или оксо-группой; аминосульфониламинокарбонильной группы, необязательно замещенной одной алкильной группой или двумя алкильными группами; и алкилсульфониламино карбонильной группы" предпочтительно представляет собой 5- или 6-членную моноциклическую гетероарильную группу, содержащую от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из атомов кислорода, серы и азота. Частные примеры включают пирролильную, имидазолильную, пиразолильную, оксазолильную, изоксазолильную, тиазолильную, тетразолильную, оксадиазолильную, пиридинильную, пиразинильную, пиримидинильную, пиридазинильную, тиазинильную и триазинильную группы. Тетразолильная, оксадиазолильная и изоксазолильная группы являются особенно предпочтительными.
Особенно подходящие примеры R7 включают алкильную группу, замещенную карбоксильной группой, алкенильную группу, замещенную карбоксильной группой, циклоалкильную группу, замещенную карбоксильной группой, циклоалкенильную группу, замещенную карбоксильной группой, арильную группу, замещенную карбоксильной группой, гетероарильную группу, замещенную карбоксильной группой, алифатическую гетероциклическую группу, замещенную карбоксильной группой, алкокси-группу, замещенную карбоксильной группой, амино-группу, необязательно замещенную одной алкильной группой или двумя алкильными группами, замещенными карбоксильной группой, и карбамоильную группу. В частности, алифатическая гетероциклическая группа, замещенная карбоксильной группой, является предпочтительной, и пиперидинильная группа, замещенная карбоксильной группой, особенно предпочтительна.
Атом галогена в "атоме водорода, атоме галогена, циано-группе, алкильной группе, галогеналкильной группе и галогеналкокси-группе", представленных R8 или R9, предпочтительно представляет собой атом фтора или атом хлора. Подходящие примеры "алкильной группы" включают метальную, этильную и изо-пропильную группы. "Галогеналкильная группа" предпочтительно представляет собой, например, трифторметильную или дифторметильную группу. "Галогеналкокси-группа" предпочтительно представляет собой, например, трифторметокси-группу.
Предпочтительные примеры R8 и R9 включают атом водорода, атом фтора, атом хлора, метальную группу, этильную группу, изо-пропильную группу, трифторметильную группу, дифторметильную группу и трифторметокси-группу.
Особенно предпочтительно, R8 представляет собой атом фтора, атом хлора, метальную группу, изо-пропильную группу, трифторметильную группу, дифторметильную группу или трифторметокси-группу, и R9 представляет собой атом водорода. В частности, предпочтительно, R8 представляет собой атом фтора, атом хлора, метальную группу или трифторметильную группу, и R9 представляет собой атом водорода. Более того, предпочтительно, R8 и R9 оба представляют собой атомы фтора.
В предпочтительном варианте осуществления, настоящее изобретение охватывает содинение, представленное приведенной выше общей формулой [I], в котором цикл А необязательно замещен арильной группой или необязательно замещен гетероарильной группой;
в котором заместитель (заместители) в каждой необязательно замещенной арильной группе и необязательно замещенной гетероарильной группе представляет/представляют собой от одной до трех групп, независимо выбранных из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, галогеналкильной группы, циклоалкильной группы, алкокси-группы, галогеналкокси-группы и алкиленокси-группы;
R1 представляет собой необязательно замещенную алкильную группу, необязательно замещенную циклоалкильную группу, необязательно замещенную алифатическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную арильную группу, которая может быть частично гидрирована, необязательно замещенную гетероарильную группу или карбамоильную группу, необязательно замещенную одной алкильной группой или двумя алкильными группами,
в котором заместитель (заместители) в необязательно замещенной алкильной группе представляет/представляют собой от одной до трех групп, независимо выбранных из группы, состоящей из атома галогена; гидрокси-группы; оксо-группы; циано-группы; циклоалкильной группы; алкокси-группы; алканоильной группы; карбамоильной группы, необязательно замещенной одной алкильной группой или двумя алкильными группами; алифатической гетероциклической группы; алифатической гетероциклической карбонильной группы, необязательно замещенной одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, галогеналкильной группы и алкоксиалкильной группы; алкилсульфонильной группы; алифатической гетероциклической сульфонильной группы; и алкиленокси-группы, и
заместитель (заместители) в каждой необязательно замещенной циклоалкильной группе, необязательно замещенной алифатической гетероциклической группе, необязательно замещенной арильной группе, которая может быть частично гидрирована, и необязательно замещенной гетероарильной группе представляют собой от одной до трех групп, независимо выбранных из группы, состоящей из атома галогена; гидрокси-группы; оксо-группы; циано-группы; алкильной группы; галогеналкильной группы; циклоалкильной группы; алкокси-группы; гидроксиалкильной группы; алкоксиалкильной группы; алканоильной группы; карбамоильной группы, необязательно замещенной одной алкильной группой или двумя алкильными группами; алифатической гетероциклической группы; алифатической гетероциклической карбонильной группы, необязательно замещенной одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, галогеналкильной группы и алкоксиалкильной группы; алкилсульфонильной группы; алифатической гетероциклической сульфонильной группы; и алкиленокси-группы;
R2 представляет собой атом галогена, алкильную группу или алкокси-группу;
R3 представляет собой алкильную группу, замещенную замещенной арильной группой, или алкильную группу, замещенную замещенной гетероарильной группой,
в котором заместитель в каждой замещенной арильной группе и замещенной гетероарильной группе представляет собой алифатическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную карбоксильной группой, и каждая арильная группа и гетероарильная группа необязательно также замещены галогеналкильной группой; и
R4 представляет собой атом водорода или алкильную группу; или
R3 и R4 связаны друг с другом своими концами, и вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют группу, представленную формулой [II]:
Figure 00000007
в которой цикл В представляет собой азот-содержащую алифатическую гетероциклическую группу, которая может частично содержать двойную связь;
цикл С представляет собой арильную или гетероарильную группу;
каждый R5 и R6 независимо представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, циано-группы, алкильной группы, галогеналкильной группы, цианоалкильной группы, гидроксиалкильной группы, алкоксиалкильной группы, карбоксильной группы, карбамоильной группы, необязательно замещенной одной алкильной группой или двумя алкильными группами, и алкокси-группы;
R7 представляет собой необязательно замещенную алкильную группу, необязательно замещенную алкенильную группу, необязательно замещенную циклоалкильную группу, необязательно замещенную циклоалкенильную группу, необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную гетероарильную группу, необязательно замещенную алифатическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную алкокси-группу, амино-группу, необязательно замещенную одной алкильной группой или двумя алкильными группами, необязательно замещенными карбоксильной группой, или карбамоильную группу, необязательно замещенную одной алкильной группой или двумя алкильными группами, необязательно замещенными карбоксильной группой,
в которой заместитель (заместители) в необязательно замещенной алкильной группе представляет/представляют собой от одной до двух групп, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси-группы; оксо-группы; циано-группы; алкокси-группы; алканоильной группы; карбоксильной группы; алкоксикарбонильной группы; алифатической гетероциклической карбонильной группы, необязательно замещенной карбоксильной группой; гетероарильной группы, необязательно замещенной гидрокси-или оксо-группой; алифатической гетероциклической группы, необязательно замещенной одной или двумя оксо-группами; карбамоильной группы, необязательно замещенной одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной группы (алкильный фрагмент необязательно замещен гидрокси-, алкокси- или карбоксильной группой) и гидрокси-группы; алкилсульфонильной группы; аминосульфонильной группы, необязательно замещенной одной алкильной группой или двумя алкильными группами; аминосульфониламинокарбонильной группы, необязательно замещенной одной алкильной группой или двумя алкильными группами; алкилсульфониламинокарбонильной группы; и амино-группы, необязательно замещенной одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной, алканоильной и алкилсульфонильной групп, и
заместитель (заместители) в каждой необязательно замещенной алкенильной группе, необязательно замещенной циклоалкильной группе, необязательно замещенной циклоалкенильной группе, необязательно замещенной арильной группе, необязательно замещенной гетероарильной группе, необязательно замещенной алифатической гетероциклической группе и необязательно замещенной алкокси-группе представляет/представляют собой от одной до двух групп, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси-группы; оксо-группы; циано-группы; алкильной группы, необязательно замещенной карбоксильной группой; алкокси-группы; алканоильной группы; карбоксильной группы; алкоксикарбонильной группы; алифатической гетероциклической карбонильной группы, необязательно замещенной карбоксильной группой; гетероарильной группы, необязательно замещенной гидрокси- или оксо-группой; алифатической гетероциклической группы, необязательно замещенной одной или двумя оксо-группами; карбамоильной группы, необязательно замещенной одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной группы (алкильный фрагмент необязательно замещен гидрокси-, алкокси- или карбоксильной группой) и гидрокси-группы; алкилсульфонильной группы; аминосульфонильной группы, необязательно замещенной одной алкильной группой или двумя алкильными группами; аминосульфониламинокарбонильной группы, необязательно замещенной одной алкильной группой или двумя алкильными группами; алкилсульфониламино-карбонильной группы; и амино-группы, необязательно замещенной одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной, алканоильной и алкилсульфонильной групп; и
каждый R8 и R9 независимо представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, циано-группы, алкильной группы, галогеналкильной группы и галогеналкокси-группы;
или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом предпочтительном варианте осуществления, настоящее изобретение охватывает соединение, представленное приведенной выше общей формулой [I], где цикл А представляет собой необязательно замещенную арильную группу или необязательно замещенную гетероарильную группу,
где заместитель (заместители) в каждой необязательно замещенной арильной группе и необязательно замещенной гетероарильной группе представляет/представляют собой от одной до трех групп, независимо выбранных из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, галогеналкильной группы, циклоалкильной группы, алкокси-группы, галогеналкокси-группы и алкиленокси-группы;
арильный фрагмент в необязательно замещенной арильной группе, представленной циклом А, представляет собой моноциклический или бициклический арил, и
гетероарильный фрагмент в необязательно замещенной гетероарильной группе, представленной циклом А, представляет собой 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из атомов кислорода, серы и азота;
R1 представляет собой необязательно замещенную алкильную группу, необязательно замещенную циклоалкильную группу, необязательно замещенную алифатическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную арильную группу, которая может быть частично гидрирована, необязательно замещенную гетероарильную группу или карбамоильную группу, необязательно замещенную одной алкильной группой или двумя алкильными группами,
где заместитель (заместители) в необязательно замещенной алкильной группе представляют собой от одной до трех групп, независимо выбранных из группы, состоящей из атома галогена; гидрокси-группы; оксо-группы; циано-группы; циклоалкильной группы; алкокси-группы; алканоильной группы; карбамоильной группы, необязательно замещенной одной алкильной группой или двумя алкильными группами; 4-7-членной моноциклической алифатической гетероциклической группы, содержащей один или два гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атомов кислорода, серы и азота; алифатической гетероциклической карбонильной группы, необязательно замещенной одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, галогеналкильной группы и алкоксиалкильной группы; алкилсульфонильной группы; алифатической гетероциклической сульфонильной группы; и алкиленокси-группы,
заместитель (заместители) в каждой необязательно замещенной циклоалкильной группе, необязательно замещенной алифатической гетероциклической группе, необязательно замещенной арильной группе, которая может быть частично гидрирована, и необязательно замещенной гетероарильной группе представляют собой от одной до трех групп, независимо выбранных из группы, состоящей из атома галогена; гидрокси-группы; оксо-группы; циано-группы; алкильной группы; галогеналкильной группы; циклоалкильной группы; алкокси-группы; гидроксиалкильной группы; алкоксиалкильной группы; алканоильной группы; карбамоильной группы, необязательно замещенной одной алкильной группой или двумя алкильными группами; 4-7-членной моноциклической алифатической гетероциклической группы, содержащей один или два гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атомов кислорода, серы и азота; алифатической гетероциклической карбонильной группы, необязательно замещенной одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, галогеналкильной группы и алкоксиалкильной группы; алкилсульфонильной группы; алифатической гетероциклической сульфонильной группы; и алкиленокси-группы,
алифатический гетероциклический фрагмент в каждой алифатической гетероциклической карбонильной группе и алифатической гетероциклической сульфонильной группе, которыми замещен R1, представляет собой 4-7-членный моноциклический алифатический гетероциклический цикл, содержащий по меньшей мере один атом азота, и необязательно также содержащий один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атомов кислорода, серы и азота,
алифатический гетероциклический фрагмент в необязательно замещенной алифатической гетероциклической группе, представленной R1, представляет собой 4-7-членный моноциклический алифатический гетероциклический цикл, содержащий один или два гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атомов кислорода, серы и азота, и
гетероарильный фрагмент в необязательно замещенной гетероарильной группе, представленной R1, представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из атомов кислорода, серы и азота;
R2 представляет собой атом галогена, алкильную группу или алкокси-группу;
R3 представляет собой алкильную группу, замещенную замещенной арильной группой,
где заместитель (заместители) в замещенной арильной группе представляет/представляют собой алифатическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную карбоксильной группой (где алифатическая гетероциклическая группа представляет собой 4-8-членную моноциклическую или бициклическую алифатическую гетероциклическую группу, содержащую один или два гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атомов кислорода, серы и азота) и галогеналкильную группу; и
R4 представляет собой атом водорода или алкильную группу; или
R3 и R4 связаны друг с другом своими концами, и вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют группу, представленную формулой [II],
в которой цикл В представляет собой 4-8-членную моноциклическую или бициклическую алифатическую гетероциклическую группу, которая также может содержать, помимо атома азота, изображенного на формуле [II], один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атомов кислорода, серы и азота, и может частично содержать двойную связь;
цикл С представляет собой моноциклическую арильную группу или 5- или 6-членную моноциклическую гетероарильную группу, содержащую от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из атомов кислорода, серы и азота;
каждый R5 и R6 независимо представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, циано-группы, алкильной группы, галогеналкильной группы, цианоалкильной группы, гидроксиалкильной группы, алкоксиалкильной группы, карбоксильной группы, карбамоильной группы, необязательно замещенной одной алкильной группой или двумя алкильными группами, и алкокси-группы;
R7 представляет собой необязательно замещенную алкильную группу, необязательно замещенную алкенильную группу, необязательно замещенную циклоалкильную группу, необязательно замещенную циклоалкенильную группу, необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную гетероарильную группу, необязательно замещенную алифатическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную алкокси-группу, амино-группу, необязательно замещенную одной алкильной группой или двумя алкильными группами, необязательно замещенными карбоксильной группой, или карбамоильную группу, необязательно замещенную одной алкильной группой или двумя алкильными группами, необязательно замещенными карбоксильной группой,
где заместитель (заместители) в необязательно замещенной алкильной группе представляют собой от одной до двух групп, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси-группы; оксо-группы; циано-группы; алкокси-группы; алканоильной группы; карбоксильной группы; алкоксикарбонильной группы; алифатической гетероциклической карбонильной группы, необязательно замещенной карбоксильной группой; гетероарильной группы, необязательно замещенной гидрокси-или оксо-группой; 4-7-членной моноциклической алифатической гетероциклической группы, необязательно замещенной одной или двумя оксо-группами, и содержащей один или два гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атомов кислорода, серы и азота; карбамоильной группы, необязательно замещенной одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной группы (алкильная группа необязательно замещена гидрокси-, алкокси- или карбоксильной группой) и гидрокси-группы; алкилсульфонильной группы; аминосульфонильной группы, необязательно замещенной одной алкильной группой или двумя алкильными группами; аминосульфониламинокарбонильной группы, необязательно замещенной одной алкильной группой или двумя алкильными группами; алкилсульфониламинокарбонильной группы; и амино-группы, необязательно замещенной одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной, алканоильной и алкилсульфонильной групп,
заместитель (заместители) в каждой необязательно замещенной алкенильной группе, необязательно замещенной циклоалкильной группе, необязательно замещенной циклоалкенильной группе, необязательно замещенной арильной группе, необязательно замещенной гетероарильной группе, необязательно замещенной алифатической гетероциклической группе и необязательно замещенной алкокси-группе представляют собой от одной до двух групп, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси-группы; оксо-группы; циано-группы; алкильной группы, необязательно замещенной карбоксильной группой; алкокси-группы; алканоильной группы; карбоксильной группы; алкоксикарбонильной группы; алифатической гетероциклической карбонильной группы, необязательно замещенной карбоксильной группой; гетероарильной группы, необязательно замещенной гидрокси- или оксо-группой; 4-7-членной моноциклической алифатической гетероциклической группы, необязательно замещенной одной или двумя оксо-группами и содержащей один или два гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атомов кислорода, серы и азота; карбамоильной группы, необязательно замещенной одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной группы (алкильная группа необязательно замещена гидрокси-, алкокси- или карбоксильной группой) и гидрокси-группы; алкилсульфонильной группы; аминосульфонильной группы, необязательно замещенной одной алкильной группой или двумя алкильными группами; аминосульфониламино-карбонильной группы, необязательно замещенной одной алкильной группой или двумя алкильными группами; алкилсульфониламинокарбонильной группы; и амино-группы, необязательно замещенной одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной, алканоильной и алкилсульфонильной групп,
алифатический гетероциклический фрагмент в алифатической гетероциклической карбонильной группе, которой замещен R7, представляет собой 4-7-членный моноциклический алифатический гетероциклический цикл, содержащий по меньшей мере один атом азота и необязательно также содержащий один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атомов кислорода, серы и азота,
гетероарильная группа, которой замещен R7, представляет собой 5- или 6-членную моноциклическую гетероарильную группу, содержащую от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из атомов кислорода, серы и азота,
гетероарильный фрагмент в необязательно замещенной гетероарильной группе, представленной R7, представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из атомов кислорода, серы и азота, и
алифатический гетероциклический фрагмент в необязательно замещенной алифатической гетероциклической группе, представленной R7, представляет собой 4-8-членный моноциклический или бициклический алифатический гетероциклический цикл, содержащий один или два гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атомов кислорода, серы и азота; и
каждый R8 и R9 независимо представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, циано-группы, алкильной группы, галогеналкильной группы и галогеналкокси-группы;
или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение охватывает соединение, представленное приведенной выше общей формулой [I], где цикл А представляет собой необязательно замещенную арильную группу или необязательно замещенную гетероарильную группу,
где заместители в каждой необязательно замещенной арильной и гетероарильной группах представляют собой от одной до двух групп, независимо выбранных из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, галогеналкильной группы, циклоалкильной группы, алкокси-группы, галогеналкокси-группы и алкиленокси-группы;
арильный фрагмент в необязательно замещенной арильной группе, представленной циклом А, представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из фенила и нафтила, и
гетероарильный фрагмент в необязательно замещенной гетероарильной группе, представленной циклом А, представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из пирролила, фуранила, тиенила, имидазолила, пиразолила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, тетразолила, оксадиазолила, пиридинила, пиразинила, пиримидинила, пиридазинила, тиазинила, триазинила, индолила, изоиндолила и бензоимидазолила;
R1 представляет собой необязательно замещенную алкильную группу, необязательно замещенную циклоалкильную группу, необязательно замещенную алифатическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную арильную группу, которая может быть частично гидрирована, необязательно замещенную гетероарильную группу или карбамоильную группу, необязательно замещенную одной алкильной группой или двумя алкильными группами,
где заместитель (заместители) в необязательно замещенной алкильной группе представляет/представляют собой от одной до двух групп, независимо выбранных из группы, состоящей из атома галогена; гидрокси-группы; оксо-группы; циано-группы; циклоалкильной группы; алкокси-группы; алканоильной группы; карбамоильной группы, необязательно замещенной одной алкильной группой или двумя алкильными группами; алифатической гетероциклической группы; алифатической гетероциклической карбонильной группы, необязательно замещенной одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, галогеналкильной группы и алкоксиалкильной группы; алкилсульфонильной группы; алифатической гетероциклической сульфонильной группы; и алкиленокси-группы,
заместитель (заместители) в каждой необязательно замещенной циклоалкильной группе, необязательно замещенной алифатической гетероциклической группе, необязательно замещенной арильной группе, которая может быть частично гидрирована, и необязательно замещенной гетероарильной группе представляет/представляют собой от одной до двух групп, независимо выбранных из группы, состоящей из атома галогена; гидрокси-группы; оксо-группы; циано-группы; алкильной группы; галогеналкильной группы; циклоалкильной группы; алкокси-группы; гидроксиалкильной группы; алкоксиалкильной группы; алканоильной группы; карбамоильной группы, необязательно замещенной одной алкильной группой или двумя алкильными группами; алифатической гетероциклической группы; алифатической гетероциклической карбонильной группы, необязательно замещенной одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, галогеналкильной группы и алкоксиалкильной группы; алкилсульфонильной группы; алифатической гетероциклической сульфонильной группы; и алкиленокси-группы,
алифатическая гетероциклическая группа, которой замещен R1, представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из азетидинильной группы, пирролидинильной группы, тетрагидрофуранильной группы, имидазолинильной группы, тиазолидинильной группы, изотиазолидинильной группы, пиперидинильной группы, пиперазинильной группы, морфолинильной группы, тиоморфолинильной группы, тетрагидропиранильной группы, гомопиперазинильной группы и гомоморфолинильной группы,
алифатический гетероциклический фрагмент в каждой алифатической гетероциклической карбонильной группе и алифатической гетероциклической сульфонильной группе, которыми замещен R1, представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из азетидинила, пирролидинила, имидазолинила, тиазолидинила, изотиазолидинила, пиперидинила, пиперазинила, морфолинила, тиоморфолинила, гомопиперазинила и гомоморфолинила,
арильный фрагмент в необязательно замещенной арильной группе, которая может быть частично гидрирована, представленной R1, представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из фенила, нафтила, дигидрофенила, инданила и тетрагидронафтила,
алифатический гетероциклический фрагмент в необязательно замещенной алифатической гетероциклической группе, представленной R1, представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из азетидинила, пирролидинила, тетрагидрофуранила, имидазолинила, тиазолидинила, изотиазолидинила, пиперидинила, пиперазинила, морфолинила, тиоморфолинила, тетрагидропиранила, гомопиперазинила и гомоморфолинила, и
гетероарильный фрагмент в необязательно замещенной гетероарильной группе, представленной R1, представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из пирролила, фуранила, тиенила, имидазолила, пиразолила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, тетразолила, оксадиазолила, пиридинила, пиразинила, пиримидинила, пиридазинила, тиазинила и триазинила;
R2 представляет собой атом галогена, алкильную группу или алкокси-группу;
R3 представляет собой алкильную группу, замещенную замещенной арильной группой,
где заместитель (заместители) в замещенной арильной группе представляют собой алифатическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную карбоксильной группой (где алифатическая гетероциклическая группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из азетидинильной группы, пирролидинильной группы, тетрагидрофуранильной группы, имидазолинильной группы, тиазолидинильной группы, изотиазолидинильной группы, пиперидинильной группы, пиперазинильной группы, морфолинильной группы, тиоморфолинильной группы, тетрагидропиранильной группы, гомопиперазинильной группы, гомоморфолинильной группы, 3-азабицикло[3.1.0] гексильной группы и октагидропирроло[3,4-с]пирролильной группы), и галогеналкильную группу; и
R4 представляет собой атом водорода или алкильную группу; или
R3 и R4 связаны друг с другом своими концами, и вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют группу, представленную формулой [II],
где цикл В представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из азетидинильной группы, пирролидинильной группы, имидазолинильной группы, тиазолидинильной группы, изотиазолидинильной группы, пиперидинильной группы, пиперазинильной группы, морфолинильной группы, тиоморфолинильной группы, тетрагидропиридинильной группы, гомопиперазинильной группы, гомоморфолинильной группы, 3-азабицикло[3.1.0]гексильной группы и октагидропирроло[3,4-с]пирролильной группы;
цикл С представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из фенильной группы, пирролильной группы, фуранильной группы, тиенильной группы, имидазолильной группы, пиразолильной группы, оксазолильной группы, изоксазолильной группы, тиазолильной группы, тетразолильной группы, оксадиазолильной группы, пиридинильной группы, пиразинильной группы, пиримидинильной группы, пиридазинильной группы, тиазинильной группы и триазинильной группы;
каждый R5 и R6 независимо представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, циано-группы, алкильной группы, галогеналкильной группы, цианоалкильной группы, гидроксиалкильной группы, алкоксиалкильной группы, карбоксильной группы, карбамоильной группы, необязательно замещенной одной алкильной группой или двумя алкильными группами, и алкокси-группы;
R7 представляет собой необязательно замещенную алкильную группу, необязательно замещенную алкенильную группу, необязательно замещенную циклоалкильную группу, необязательно замещенную циклоалкенильную группу, необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную гетероарильную группу, необязательно замещенную алифатическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную алкокси-группу, амино-группу, необязательно замещенную одной алкильной группой или двумя алкильными группами, необязательно замещенными карбоксильной группой, или карбамоильную группу, необязательно замещенную одной алкильной группой или двумя алкильными группами, необязательно замещенными карбоксильной группой,
где заместитель (заместители) в необязательно замещенной алкильной группе представляет/представляют собой от одной до двух групп, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси-группы; оксо-группы; циано-группы; алкокси-группы; алканоильной группы; карбоксильной группы; алкоксикарбонильной группы; алифатической гетероциклической карбонильной группы, необязательно замещенной карбоксильной группой; гетероарильной группы, необязательно замещенной гидрокси-или оксо-группой; алифатической гетероциклической группы, необязательно замещенной одной или двумя оксо-группами; карбамоильной группы, необязательно замещенной одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной группы (алкильная группа необязательно замещена гидрокси-, алкокси- или карбоксильной группой) и гидрокси-группы; алкилсульфонильной группы; аминосульфонильной группы, необязательно замещенной одной алкильной группой или двумя алкильными группами; аминосульфониламинокарбонильной группы, необязательно замещенной одной алкильной группой или двумя алкильными группами; алкилсульфониламинокарбонильной группы; и амино-группы, необязательно замещенной одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной, алканоильной и алкилсульфонильной групп,
заместитель (заместители) в каждой необязательно замещенной алкенильной группе, необязательно замещенной циклоалкильной группе, необязательно замещенной циклоалкенильной группе, необязательно замещенной арильной группе, необязательно замещенной гетероарильной группе, необязательно замещенной алифатической гетероциклической группе и необязательно замещенной алкокси-группе представляют собой от одной до двух групп, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси-группы; оксо-группы; циано-группы; алкильной группы, необязательно замещенной карбоксильной группой; алкокси-группы; алканоильной группы; карбоксильной группы; алкоксикарбонильной группы; алифатической гетероциклической карбонильной группы, необязательно замещенной карбоксильной группой; гетероарильной группы, необязательно замещенной гидрокси- или оксо-группой; алифатической гетероциклической группы, необязательно замещенной одной или двумя оксо-группами; карбамоильной группы, необязательно замещенной одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной группы (алкильная группа необязательно замещена гидрокси-, алкокси- или карбоксильной группой) и гидрокси-группы; алкилсульфонильной группы; аминосульфонильной группы, необязательно замещенной одной алкильной группой или двумя алкильными группами; аминосульфониламинокарбонильной группы, необязательно замещенной одной алкильной группой или двумя алкильными группами; алкилсульфониламино-карбонильной группы; и амино-группы, необязательно замещенной одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной, алканоильной и алкилсульфонильной групп,
алифатический гетероциклический фрагмент в алифатической гетероциклической карбонильной группе, которой замещен R7, представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из азетидинила, пирролидинила, имидазолинила, тиазолидинила, изотиазолидинила, пиперидинила, пиперазинила, морфолинила, тиоморфолинила, гомопиперазинила и гомоморфолинила,
гетероарильная группа, которой замещен R7, представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из пирролильной группы, фуранильной группы, тиенильной группы, имидазолильной группы, пиразолильной группы, оксазолильной группы, изоксазолильной группы, тиазолильной группы, тетразолильной группы, оксадиазолильной группы, пиридинильной группы, пиразинильной группы, пиримидинильной группы, пиридазинильной группы, тиазинильной группы и триазинильной группы;
алифатическая гетероциклическая группа, которой замещен R7, представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из азетидинильной группы, пирролидинильной группы, тетрагидрофуранильной группы, имидазолинильной группы, тиазолидинильной группы, изотиазолидинильной группы, пиперидинильной группы, пиперазинильной группы, морфолинильной группы, тиоморфолинильной группы, тетрагидропиранильной группы, гомопиперазинильной группы и гомоморфолинильной группы,
гетероарильный фрагмент в необязательно замещенной гетероарильной группе, представленной R7, представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из пирролила, фуранила, тиенила, имидазолила, пиразолила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, тетразолила, оксадиазолила, пиридинила, пиразинила, пиримидинила, пиридазинила, тиазинила и триазинила, и
алифатический гетероциклический фрагмент в необязательно замещенной алифатической гетероциклической группе, представленной R7, представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из азетидинила, пирролидинила, тетрагидрофуранила, имидазолинила, тиазолидинила, изотиазолидинила, пиперидинила, пиперазинила, морфолинила, тиоморфолинила, тетрагидропиранила, гомопиперазинила, гомоморфолинила, 3-азабицикло[3.1.0]гексилаи октагидропирроло[3,4-с]пирролила; и
каждый R8 и R9 независимо представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, циано-группы, алкильной группы, галогеналкильной группы и галогеналкокси-группы;
или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение охватывает соединение, представленное приведенной выше общей формулой [I], где цикл А представляет собой фенильную или нафтильную группу, необязательно замещенную одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, галогеналкильной группы, циклоалкильной группы, алкокси-группы, галогеналкокси-группы и алкиленокси-группы, или гетероарильную группу, необязательно замещенную одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена и алкокси-группы,
где гетероарильная группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из пирролильной группы, фуранильной группы, тиенильной группы, имидазолильной группы, пиразолильной группы, оксазолильной группы, изоксазолильной группы, тиазолильной группы, тетразолильной группы, оксадиазолильной группы, пиридинильной группы, пиразинильной группы, пиримидинильной группы, пиридазинильной группы, тиазинильной группы, триазинильной группы, индолильной группы, изоиндолильной группы и бензоимидазолильной группы;
R1 представляет собой
(1) алкильную группу, необязательно замещенную одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена; гидрокси-группы; циклоалкильной группы; алкокси-группы; алифатической гетероциклической группы; алифатической гетероциклической карбонильной группы, необязательно замещенной одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, галогеналкильной группы и алкоксиалкильной группы; алифатической гетероциклической сульфонильной группы; и карбамоильной группы, необязательно замещенной одной алкильной группой или двумя алкильными группами
(где алифатическая гетероциклическая группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из азетидинильной группы, пирролидинильной группы, тетрагидрофуранильной группы, имидазолинильной группы, тиазолидинильной группы, изотиазолидинильной группы, пиперидинильной группы, пиперазинильной группы, морфолинильной группы, тиоморфолинильной группы, тетрагидропиранильной группы, гомопиперазинильной группы и гомоморфолинильной группы, и
алифатический гетероциклический фрагмент в каждой алифатической гетероциклической карбонильной группе и алифатической гетероциклической сульфонильной группе представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из азетидинила, пирролидинила, имидазолинила, тиазолидинила, изотиазолидинила, пиперидинила, пиперазинила, морфолинила, тиоморфолинила, гомопиперазинила и гомоморфолинила),
(2) моноциклическую циклоалкильную группу, необязательно замещенную одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидрокси-группы, оксо-группы, циано-группы, алкильной группы, алкокси-группы, алкоксиалкильной группы и алкиленокси-группы,
(3) адамантильную группу, необязательно замещенную гидрокси-группой,
(4) алифатическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную группой, выбранной из группы, состоящей из алкильной группы, гидроксиалкильной группы, галогеналкильной группы, алканоильной группы и алкилсульфонильной группы
(где алифатическая гетероциклическая группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из азетидинильной группы, пирролидинильной группы, тетрагидрофуранильной группы, имидазолинильной группы, тиазолидинильной группы, изотиазолидинильной группы, пиперидинильной группы, пиперазинильной группы, морфолинильной группы, тиоморфолинильной группы, тетрагидропиранильной группы, гомопиперазинильной группы и гомоморфолинильной группы),
(5) группу, выбранную из группы, состоящей из фенильной группы, нафтильной группы, дигидрофенильной группы, инданильной группы и тетрагидронафтильной группы,
(6) гетероарильную группу, необязательно замещенную группой, выбранной из группы, состоящей из циано-группы, алкильной группы, алкокси-группы и карбамоильной группы
(где гетероарильная группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из пирролильной группы, фуранильной группы, тиенильной группы, имидазолильной группы, пиразолильной группы, оксазолильной группы, изоксазолильной группы, тиазолильной группы, тетразолильной группы, оксадиазолильной группы, -пиридинильной группы, пиразинильной группы, пиримидинильной группы, пиридазинильной группы, тиазинильной группы и триазинильной группы),
(7) карбамоильную группу, или
(8) моно-алкилкарбамоильную группу;
R2 представляет собой атом галогена, алкильную группу или алкокси-группу;
R3 представляет собой алкильную группу, замещенную замещенной фенильной группой, где заместитель (заместители) в замещенной фенильной группе представляет/ представляют собой алифатическую гетероциклическую группу, замещенную карбоксильной группой (где алифатическая гетероциклическая группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из азетидинильной группы, пирролидинильной группы, тетрагидрофуранильной группы, имидазолинильной группы, тиазолидинильной группы, изотиазолидинильной группы, пиперидинильной группы, пиперазинильной группы, морфолинильной группы, тиоморфолинильной группы, тетрагидропиранильной группы, гомопиперазинильной группы, гомоморфолинильной группы, 3-азабицикло[3.1.0]гексильной группы и октагидропирроло[3,4-с]пирролильной группы) и галогеналкильной группы; и
R4 представляет собой алкильную группу; или
R3 и R4 связаны друг с другом своими концами, и вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют группу, представленную формулой [II],
где цикл В представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из азетидинильной группы, имидазолинильной группы, тиазолидинильной группы, изотиазолидинильной группы, пиперазинильной группы, морфолинильной группы, тиоморфолинильной группы, тетрагидропиридинильной группы, гомопиперазинильной группы, гомоморфолинильной группы, 3-азабицикло[3.1.0]гексильной группы и октагидропирроло[3,4-с]пирролильной группы, и R5 и R6 оба представляют собой атомы водорода, или
цикл В представляет собой пиперидинильную группу, и каждый R5 и R6 представляет собой группу, независимо выбранную из группы, состоящей из атома водорода, циано-группы и алкоксиалкильной группы, или
цикл В представляет собой пирролидинильную группу, и каждый R5 и R6 представляет собой группу, независимо выбранную из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, циано-группы, алкильной группы, галогеналкильной группы, цианоалкильной группы, гидроксиалкильной группы, алкоксиалкильной группы, карбоксильной группы, карбамоильной группы, необязательно замещенной одной алкильной группой или двумя алкильными группами, и алкокси-группы;
цикл С представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из фенильной группы, пирролильной группы, фуранильной группы, тиенильной группы, имидазолильной группы, пиразолильной группы, оксазолильной группы, изоксазолильной группы, тиазолильной группы, тетразолильной группы, оксадиазолильной группы, пиридинильной группы, пиразинильной группы, пиримидинильной группы, пиридазинильной группы, тиазинильной группы и триазинильной группы;
R7 представляет собой
(1) алкильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой,
(2) алкенильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой,
(3) 3-7-членную моноциклическую циклоалкильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой,
(4) 3-7-членную моноциклическую циклоалкенильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой,
(5) фенильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой,
(6) гетероарильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой, или алкильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой
(где гетероарильная группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из пирролильной группы, фуранильной группы, тиенильной группы, имидазолильной группы, пиразолильной группы, оксазолильной группы, изоксазолильной группы, тиазолильной группы, тетразолильной группы, оксадиазолильной группы, пиридинильной группы, пиразинильной группы, пиримидинильной группы, пиридазинильной группы, тиазинильной группы и триазинильной группы),
(7) алифатическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси-группы; оксо-группы; циано-группы; алкильной группы, необязательно замещенной карбоксильной группой; алкокси-группы; алканоильной группы; карбоксильной группы; алкоксикарбонильной группы; карбамоильной группы, необязательно замещенной одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной группы (алкильная группа необязательно замещена гидрокси-, алкокси- или карбоксильной группой) и гидрокси-группы; алкилсульфониламинокарбонильной группы; алифатической гетероциклической карбонильной группы, необязательно замещенной карбоксильной группой (где алифатический гетероциклический цикл представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из азетидинила, пирролидинила, имидазолинила, тиазолидинила, изотиазолидинила, пиперидинила, пиперазинила, морфолинила, тиоморфолинила, гомопиперазинила и гомоморфолинила); амино-группы, необязательно замещенной одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной, алканоильной и алкилсульфонильной групп; алифатической гетероциклической группы, необязательно замещенной одной или двумя оксо-группами (где алифатическая гетероциклическая группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из азетидинильной группы, пирролидинильной группы, тетрагидрофуранильной группы, имидазолинильной группы, тиазолидинильной группы, изотиазолидинильной группы, пиперидинильной группы, пиперазинильной группы, морфолинильной группы, тиоморфолинильной группы, тетрагидропиранильной группы, гомопиперазинильной группы и гомоморфолинильной группы); алкилсульфонильной группы; гетероарильной группы (где гетероарильная группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из пирролильной группы, фуранильной группы, тиенильной группы, имидазолильной группы, пиразолильной группы, оксазолильной группы, изоксазолильной группы, тиазолильной группы, тетразолильной группы, оксадиазолильной группы, пиридинильной группы, пиразинильной группы, пиримидинильной группы, пиридазинильной группы, тиазинильной группы и триазинильной группы); и аминосульфонильной группы, необязательно замещенной одной алкильной группой или двумя алкильными группами
(где алифатическая гетероциклическая группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из азетидинильной группы, пирролидинильной группы, тетрагидрофуранильной группы, имидазолинильной группы, тиазолидинильной группы, изотиазолидинильной группы, пиперидинильной группы, пиперазинильной группы, морфолинильной группы, тиоморфолинильной группы, тетрагидропиранильной группы, гомопиперазинильной группы, гомоморфолинильной группы, 3-азабицикло[3.1.0] гексильной группы и октагидропирроло[3,4-с]пирролильной группы),
(8) алкокси-группу, необязательно замещенную группой, выбранной из группы, состоящей из циано-группы; карбоксильной группы; гетероарильной группы, необязательно замещенной гидрокси- или оксо-группой (где гетероарильная группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из пирролильной группы, фуранильной группы, тиенильной группы, имидазолильной группы, пиразолильной группы, оксазолильной группы, изоксазолильной группы, тиазолильной группы, тетразолильной группы, оксадиазолильной группы, пиридинильной группы, пиразинильной группы, пиримидинильной группы, пиридазинильной группы, тиазинильной группы и триазинильной группы); аминосульфониламинокарбонильной группы, необязательно замещенной одной алкильной группой или двумя алкильными группами; и алкилсульфониламинокарбонильной группы,
(9) амино-группу, необязательно замещенную одной алкильной группой или двумя алкильными группами, необязательно замещенными карбоксильной группой, или
(10) карбамоильную группу; и
каждый R8 и R9 независимо представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, циано-группы, алкильной группы, галогеналкильной группы и галогеналкокси-группы;
или его фармацевтически приемлемую соль.
Более предпочтительный пример может представлять собой соединение, представленное приведенной выше общей формулой [I], где R3 и R4 связаны друг с другом своими концами, и вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют группу, представленную формулой [II]; или его фармацевтически приемлемую соль.
Более предпочтительный пример может представлять собой соединение, представленное приведенной выше общей формулой [I], где R3 и R4 связаны друг с другом своими концами, и вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют группу, представленную формулой [II], где цикл В представляет собой пирролидинильную группу; или его фармацевтически приемлемую соль.
Более предпочтительный пример может представлять собой соединение, представленное приведенной выше общей формулой [I], где R3 и R4 связаны друг с другом своими концами, и вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют группу, представленную формулой [II], где цикл В представляет собой пирролидинильную группу, и цикл С представляет собой фенильную группу; или его фармацевтически приемлемую соль.
Другой предпочтительный пример может представлять собой соединение, представленное приведенной выше общей формулой [I], где R1 представляет собой
(1) 3-7-членную моноциклическую циклоалкильную группу, необязательно замещенную одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидрокси-группы, оксо-группы, циано-группы, алкильной группы, алкокси-группы, алкоксиалкильной группы и алкиленокси-группы;
(2) адамантильную группу, необязательно замещенную гидрокси-группой; или
(3) алифатическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную группой, выбранной из группы, состоящей из алкильной группы, гидроксиалкильной группы, галогеналкильной группы, алканоильной группы и алкилсульфонильной группы
(где алифатическая гетероциклическая группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из тетрагидрофуранильной, тетрагидропиранильной и пиперидинильной групп);
или его фармацевтически приемлемую соль.
Более предпочтительный пример может представлять собой соединение, представленное приведенной выше общей формулой [I], где R1 представляет собой 3-7-членную моноциклическую циклоалкильную группу, необязательно замещенную одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидрокси-группы, оксо-группы, циано-группы, алкильной группы, алкокси-группы, алкоксиалкильной группы и алкиленокси-группы; или его фармацевтически приемлемую соль.
Другой предпочтительный пример может представлять собой соединение, представленное приведенной выше общей формулой [I], где R1 представляет собой 3-7-членную моноциклическую циклоалкильную группу, необязательно замещенную одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидрокси-группы, оксо-группы, циано-группы, алкильной группы, алкокси-группы, алкоксиалкильной группы и алкиленокси-группы, и
R3 и R4 связаны друг с другом своими концами, и вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют группу, представленную формулой [II], где цикл В представляет собой пирролидинильную группу, и цикл С представляет собой фенильную группу;
или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение охватывает соединение, представленное приведенной выше общей формулой [I], где цикл А представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, галогеналкильной группы, циклоалкильной группы, алкокси-группы, галогеналкокси-группы и алкиленокси-группы, или пиридинильную группу, необязательно замещенную группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена и алкокси-группы;
R1 представляет собой
(1) алкильную группу, необязательно замещенную одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена; гидрокси-группы; 3-7-членной моноциклической циклоалкильной группы; алкокси-группы; тетрагидропиранильной группы; алифатической гетероциклической карбонильной группы, необязательно замещенной одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, галогеналкильной группы и алкоксиалкильной группы (где алифатический гетероциклический цикл представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из пирролидинила, пиперидинила и морфолинила); пирролидинилсульфонильной группы; и карбамоильной группы, необязательно замещенной одной алкильной группой или двумя алкильными группами,
(2) 3-7-членную моноциклическую циклоалкильную группу, необязательно замещенную одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидрокси-группы, оксо-группы, циано-группы, алкильной группы, алкокси-группы, алкоксиалкильной группы и алкиленокси-группы,
(3) адамантильную группу, необязательно замещенную гидрокси-группой,
(4) алифатическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную группой, выбранной из группы, состоящей из алкильной группы, гидроксиалкильной группы, галогеналкильной группы, алканоильной группы и алкилсульфонильной группы
(где алифатическая гетероциклическая группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из тетрагидрофуранильной, тетрагидропиранильной и пиперидинильной групп),
(5) инданильную группу,
(6) гетероарильную группу, необязательно замещенную группой, выбранной из группы, состоящей из циано-группы, алкильной группы, алкокси-группы и карбамоильной группы
(где гетероарильная группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из пиридазинильной, пиридинильной и пиримидинильной групп),
(7) карбамоильную группу, или
(8) моно-алкилкарбамоильную группу;
R2 представляет собой атом галогена, C1-3 алкильную группу или алкокси-группу;
R3 представляет собой алкильную группу, замещенную замещенной фенильной группой, где заместитель (заместители) в замещенной фенильной группе представляет/представляют собой пиперидинильную группу, замещенную карбоксильной группой, и галогеналкильную группу; и
R4 представляет собой алкильную группу; или
R3 и R4 связаны друг с другом своими концами, и вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют группу, представленную формулой [II],
где цикл В представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из азетидинильной группы, тетрагидропиридинильной группы, пиперазинильной группы, гомопиперазинильной группы и октагидропирроло[3,4-с]пирролильной группы, и R5 и R6 оба представляют собой атомы водорода, или
цикл В представляет собой пиперидинильную группу, и каждый R5 и R6 представляет собой группу, независимо выбранную из группы, состоящей из атома водорода, циано-группы и алкоксиалкильной группы, или
цикл В представляет собой пирролидинильную группу, и каждый R5 и R6 представляет собой группу, независимо выбранную из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, циано-группы, алкильной группы, галогеналкильной группы, цианоалкильной группы, гидроксиалкильной группы, алкоксиалкильной группы, карбоксильной группы, карбамоильной группы, необязательно замещенной одной алкильной группой или двумя алкильными группами, и алкокси-группы;
цикл С представляет собой фенильную или пиридинильную группу;
R7 представляет собой
(1) алкильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой,
(2) алкенильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой,
(3) 3-7-членную моноциклическую циклоалкильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой,
(4) 3-7-членную моноциклическую циклоалкенильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой,
(5) фенильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой,
(6) гетероарильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой, или алкильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой
(где гетероарильная группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из оксазолильной и пиразолильной групп),
(7) алифатическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси-группы; оксо-группы; циано-группы; алкильной группы, необязательно замещенной карбоксильной группой; алкокси-группы; алканоильной группы; карбоксильной группы; алкоксикарбонильной группы; карбамоильной группы, необязательно замещенной одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной группы (алкильная группа необязательно замещена гидрокси-, алкокси- или карбоксильной группой) и гидрокси-группы; алкилсульфониламинокарбонильной группы; пирролидинилкарбонильной группы, необязательно замещенной карбоксильной группой; амино-группы, необязательно замещенной одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной, алканоильной и алкилсульфонильной групп; алифатической гетероциклической группы, необязательно замещенной одной или двумя оксо-группами (где алифатическая гетероциклическая группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из пирролидинильной и изотиазолидинильной групп); алкилсульфонильной группы; тетразолильной группы; и аминосульфонильной группы, необязательно замещенной одной алкильной группой или двумя алкильными группами
(где алифатическая гетероциклическая группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из азетидинильной группы, пирролидинильной группы, пиперидинильной группы, морфолинильной группы, тиоморфолинильной группы, пиперазинильной группы и 3-азабицикло[3.1.0]гексильной группы),
(8) алкокси-группу, необязательно замещенную группой, выбранной из группы, состоящей из циано-группы; карбоксильной группы; гетероарильной группы, необязательно замещенной гидрокси- или оксо-группой (где гетероарильная группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из изоксазолильной, оксадиазолильной и тетразолильной групп); аминосульфониламинокарбонильной группы, необязательно замещенной одной алкильной группой или двумя алкильными группами; и алкилсульфониламинокарбонильной группы,
(9) амино-группу, необязательно замещенную одной алкильной группой или двумя алкильными группами, необязательно замещенными карбоксильной группой, или
(10) карбамоильную группу; и
каждый R8 и R9 независимо представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, циано-группы, алкильной группы, галогеналкильной группы и галогеналкокси-группы;
или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом предпочтительном варианте осуществления, настоящее изобретение охватывает соединение, представленное приведенной выше общей формулой [I], где цикл А представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, галогеналкильной группы, циклоалкильной группы, алкокси-группы, галогеналкокси-группы и алкиленокси-группы, или пиридинильную группу, необязательно замещенную группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена и алкокси-группы;
R1 представляет собой
(1) алкильную группу, необязательно замещенную одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена; гидрокси-группы; 3-7-членной моноциклической циклоалкильной группы; алкокси-группы; тетрагидропиранильной группы; алифатической гетероциклической карбонильной группы, необязательно замещенной одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, галогеналкильной группы и алкоксиалкильной группы (где алифатический гетероциклический цикл представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из пирролидинила, пиперидинила и морфолинила); пирролидинилсульфонильной группы; и карбамоильной группы, необязательно замещенной одной алкильной группой или двумя алкильными группами,
(2) 3-7-членную моноциклическую циклоалкильную группу, необязательно замещенную одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидрокси-группы, оксо-группы, циано-группы, алкильной группы, алкокси-группы, алкоксиалкильной группы и алкиленокси-группы,
(3) адамантильную группу, необязательно замещенную гидрокси-группой,
(4) алифатическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную группой, выбранной из группы, состоящей из алкильной группы, гидроксиалкильной группы, галогеналкильной группы, алканоильной группы и алкилсульфонильной группы
(где алифатическая гетероциклическая группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из тетрагидрофуранильной, тетрагидропиранильной и пиперидинильной групп),
(5) инданильную группу,
(6) гетероарильную группу, необязательно замещенную группой, выбранной из группы, состоящей из циано-группы, алкильной группы, алкокси-группы и карбамоильной группы
(где гетероарильная группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из пиридазинильной, пиридинильной и пиримидинильной групп),
(7) карбамоильную группу, или
(8) моно-алкилкарбамоильную группу;
R2 представляет собой атом галогена, C1-3 алкильную группу или алкокси-группу;
R3 представляет собой алкильную группу, замещенную замещенной фенильной группой, где заместитель (заместители) в замещенной фенильной группе представляет/представляют собой (1) алифатическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси-группы; оксо-группы; циано-группы; алкильной группы, необязательно замещенной карбоксильной группой; алкокси-группы; алканоильной группы; карбоксильной группы; алкоксикарбонильной группы; карбамоильной группы, необязательно замещенной одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной группы (алкильная группа необязательно замещена гидрокси-, алкокси- или карбоксильной группой) и гидрокси-группы; алкилсульфониламинокарбонильной группы; пирролидинилкарбонильной группы, необязательно замещенной карбоксильной группой; амино-группы, необязательно замещенной одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной, алканоильной и алкилсульфонильной групп; алифатической гетероциклической группы, необязательно замещенной одной или двумя оксо-группами (где алифатическая гетероциклическая группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из пирролидинильной и изотиазолидинильной групп); алкилсульфонильной группы; тетразолильной группы; и аминосульфонильной группы, необязательно замещенной одной алкильной группой или двумя алкильными группами (где алифатическая гетероциклическая группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из азетидинильной группы, пирролидинильной группы, пиперидинильной группы, морфолинильной группы, тиоморфолинильной группы, пиперазинильной группы и 3-азабицикло[3.1.0]гексильной группы), и (2) галогеналкильную группу; и
R4 представляет собой алкильную группу; или
R3 и R4 связаны друг с другом своими концами, и вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют группу, представленную формулой [II],
где цикл В представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из азетидинильной группы, тетрагидропиридинильной группы, пиперазинильной группы, гомопиперазинильной группы и октагидропирроло[3,4-с] пирролильной группы, и R5 и R6 оба представляют собой атомы водорода, или
цикл В представляет собой пиперидинильную группу, и каждый R5 и R6 представляет собой группу, независимо выбранную из группы, состоящей из атома водорода, циано-группы и алкоксиалкильной группы, или
цикл В представляет собой пирролидинильную группу, и каждый R5 и R6 представляет собой группу, независимо выбранную из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, циано-группы, алкильной группы, галогеналкильной группы, цианоалкильной группы, гидроксиалкильной группы, алкоксиалкильной группы, карбоксильной группы, карбамоильной группы, необязательно замещенной одной алкильной группой или двумя алкильными группами, и алкокси-группы;
цикл С представляет собой фенильную или пиридинильную группу;
R7 представляет собой
(1) алкильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой,
(2) алкенильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой,
(3) 3-7-членную моноциклическую циклоалкильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой,
(4) 3-7-членную моноциклическую циклоалкенильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой,
(5) фенильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой,
(6) гетероарильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой, или алкильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой
(где гетероарильная группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из оксазолильной и пиразолильной групп),
(7) алифатическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси-группы; оксо-группы; циано-группы; алкильной группы, необязательно замещенной карбоксильной группой; алкокси-группы; алканоильной группы; карбоксильной группы; алкоксикарбонильной группы; карбамоильной группы, необязательно замещенной одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной группы (алкильная группа необязательно замещена гидрокси-, алкокси- или карбоксильной группой) и гидрокси-группы; алкилсульфониламинокарбонильной группы; пирролидинилкарбонильной группы, необязательно замещенной карбоксильной группой; амино-группы, необязательно замещенной одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной, алканоильной и алкилсульфонильной групп; алифатической гетероциклической группы, необязательно замещенной одной или двумя оксо-группами (где алифатическая гетероциклическая группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из пирролидинильной и изотиазолидинильной групп); алкилсульфонильной группы; тетразолильной группы; и аминосульфонильной группы, необязательно замещенной одной алкильной группой или двумя алкильными группами
(где алифатическая гетероциклическая группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из азетидинильной группы, пирролидинильной группы, пиперидинильной группы, морфолинильной группы, тиоморфолинильной группы, пиперазинильной группы и 3-азабицикло[3.1.0]гексильной группы),
(8) алкокси-группу, необязательно замещенную группой, выбранной из группы, состоящей из циано-группы; карбоксильной группы; гетероарильной группы, необязательно замещенной гидрокси- или оксо-группой (где гетероарильная группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из изоксазолильной, оксадиазолильной и тетразолильной групп); аминосульфониламинокарбонильной группы, необязательно замещенной одной алкильной группой или двумя алкильными группами; и алкилсульфониламинокарбонильной группы,
(9) амино-группу, необязательно замещенную одной алкильной группой или двумя алкильными группами, необязательно замещенными карбоксильной группой, или
(10) карбамоильную группу; и
каждый R8 и R9 независимо представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, циано-группы, алкильной группы, галогеналкильной группы и галогеналкокси-группы;
или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом предпочтительном варианте осуществления, настоящее изобретение охватывает соединение, представленное приведенной выше общей формулой [I], где цикл А представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, галогеналкильной группы, циклоалкильной группы, алкокси-группы, галогеналкокси-группы и алкиленокси-группы, или пиридинильную группу, необязательно замещенную группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена и алкокси-группы;
R1 представляет собой
(1) алкильную группу, необязательно замещенную одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена; гидрокси-группы; 3-7-членной моноциклической циклоалкильной группы; алкокси-группы; тетрагидропиранильной группы; алифатической гетероциклической карбонильной группы, необязательно замещенной одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, галогеналкильной группы и алкоксиалкильной группы (где алифатический гетероциклический цикл представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из пирролидинила, пиперидинила и морфолинила); пирролидинилсульфонильной группы; и карбамоильной группы, необязательно замещенной одной алкильной группой или двумя алкильными группами,
(2) 3-7-членную моноциклическую циклоалкильную группу, необязательно замещенную одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидрокси-группы, оксо-группы, циано-группы, алкильной группы, алкокси-группы, алкоксиалкильной группы и алкиленокси-группы,
(3) адамантильную группу, необязательно замещенную гидрокси-группой,
(4) алифатическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную группой, выбранной из группы, состоящей из алкильной группы, гидроксиалкильной группы, галогеналкильной группы, алканоильной группы и алкилсульфонильной группы
(где алифатическая гетероциклическая группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из тетрагидрофуранильной, тетрагидропиранильной и пиперидинильной групп),
(5) инданильную группу,
(6) гетероарильную группу, необязательно замещенную группой, выбранной из группы, состоящей из циано-группы, алкильной группы, алкокси-группы и карбамоильной группы
(где гетероарильная группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из пиридазинильной, пиридинильной и пиримидинильной групп),
(7) карбамоильную группу, или
(8) моно-алкилкарбамоильную группу;
R2 представляет собой атом галогена, C1-3 алкильную группу или алкокси-группу;
R3 и R4 связаны друг с другом своими концами, и вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют группу, представленную формулой [II],
где цикл В представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из азетидинильной группы, тетрагидропиридинильной группы, пиперазинильной группы, гомопиперазинильной группы и октагидропирроло[3,4-с]пирролильной группы, и R5 и R6 оба представляют собой атомы водорода, или
цикл В представляет собой пиперидинильную группу, и каждый R5 и R6 представляет собой группу, независимо выбранную из группы, состоящей из атома водорода, циано-группы и алкоксиалкильной группы, или
цикл В представляет собой пирролидинильную группу, и каждый R5 и R6 представляет собой группу, независимо выбранную из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, циано-группы, алкильной группы, галогеналкильной группы, цианоалкильной группы, гидроксиалкильной группы, алкоксиалкильной группы, карбоксильной группы, карбамоильной группы, необязательно замещенной одной алкильной группой или двумя алкильными группами, и алкокси-группы;
цикл С представляет собой фенильную или пиридинильную группу;
R7 представляет собой
(1) алкильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой,
(2) алкенильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой,
(3) 3-7-членную моноциклическую циклоалкильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой,
(4) 3-7-членную моноциклическую циклоалкенильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой,
(5) фенильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой,
(6) гетероарильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой, или алкильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой
(где гетероарильная группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из оксазолильной и пиразолильной групп),
(7) алифатическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси-группы; оксо-группы; циано-группы; алкильной группы, необязательно замещенной карбоксильной группой; алкокси-группы; алканоильной группы; карбоксильной группы; алкоксикарбонильной группы; карбамоильной группы, необязательно замещенной одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной группы (алкильная группа необязательно замещена гидрокси-, алкокси- или карбоксильной группой) и гидрокси-группы; алкилсульфониламинокарбонильной группы; пирролидинилкарбонильной группы, необязательно замещенной карбоксильной группой; амино-группы, необязательно замещенной одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной, алканоильной и алкилсульфонильной групп; алифатической гетероциклической группы, необязательно замещенной одной или двумя оксо-группами (где алифатическая гетероциклическая группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из пирролидинильной и изотиазолидинильной групп); алкилсульфонильной группы; тетразолильной группы; и аминосульфонильной группы, необязательно замещенной одной алкильной группой или двумя алкильными группами
(где алифатическая гетероциклическая группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из азетидинильной группы, пирролидинильной группы, пиперидинильной группы, морфолинильной группы, тиоморфолинильной группы, пиперазинильной группы и 3-азабицикло[3.1.0]гексильной группы),
(8) алкокси-группу, необязательно замещенную группой, выбранной из группы, состоящей из циано-группы; карбоксильной группы; гетероарильной группы, необязательно замещенной гидрокси- или оксо-группой (где гетероарильная группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из изоксазолильной, оксадиазолильной и тетразолильной групп); аминосульфониламинокарбонильной группы, необязательно замещенной одной алкильной группой или двумя алкильными группами; и алкилсульфониламинокарбонильной группы,
(9) амино-группу, необязательно замещенную одной алкильной группой или двумя алкильными группами, необязательно замещенными карбоксильной группой, или
(10) карбамоильную группу; и
каждый R8 и R9 независимо представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, циано-группы, алкильной группы, галогеналкильной группы и галогеналкокси-группы;
или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом предпочтительном варианте осуществления, настоящее изобретение охватывает соединение, представленное приведенной выше общей формулой [I], где цикл А представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, галогеналкильной группы, циклоалкильной группы, алкокси-группы, галогеналкокси-группы и алкиленокси-группы, или пиридинильную группу, необязательно замещенную группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена и алкокси-группы;
R1 представляет собой
(1) 3-7-членную моноциклическую циклоалкильную группу, необязательно замещенную одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидрокси-группы, оксо-группы, циано-группы, алкильной группы, алкокси-группы, алкоксиалкильной группы и алкиленокси-группы,
(2) адамантильную группу, необязательно замещенную гидрокси-группой; или
(3) алифатическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную группой, выбранной из группы, состоящей из алкильной группы, гидроксиалкильной группы, галогеналкильной группы, алканоильной группы и алкилсульфонильной группы
(где алифатическая гетероциклическая группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из тетрагидрофуранильной, тетрагидропиранильной и пиперидинильной групп);
R2 представляет собой атом галогена, C1-3 алкильную группу или алкокси-группу;
R3 представляет собой алкильную группу, замещенную замещенной фенильной группой, где заместители в замещенной фенильной группе представляют собой пиперидинильную группу, замещенную карбоксильной группой, и галогеналкильную группу; и
R4 представляет собой алкильную группу; или
R3 и R4 связаны друг с другом своими концами, и вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют группу, представленную формулой [II],
где цикл В представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из азетидинильной группы, тетрагидропиридинильной группы, пиперазинильной группы, гомопиперазинильной группы и октагидропирроло[3,4-с]пирролильной группы, и R5 и R6 оба представляют собой атомы водорода, или
цикл В представляет собой пиперидинильную группу, и каждый R5 и R6 представляет собой группу, независимо выбранную из группы, состоящей из атома водорода, циано-группы и алкоксиалкильной группы, или
цикл В представляет собой пирролидинильную группу, и каждый R5 и R6 представляет собой группу, независимо выбранную из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, циано-группы, алкильной группы, галогеналкильной группы, цианоалкильной группы, гидроксиалкильной группы, алкоксиалкильной группы, карбоксильной группы, карбамоильной группы, необязательно замещенной одной алкильной группой или двумя алкильными группами, и алкокси-группы;
цикл С представляет собой фенильную или пиридинильную группу;
R7 представляет собой
(1) алкильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой,
(2) алкенильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой,
(3) 3-7-членную моноциклическую циклоалкильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой,
(4) 3-7-членную моноциклическую циклоалкенильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой,
(5) фенильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой,
(6) гетероарильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой, или алкильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой
(где гетероарильная группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из оксазолильной и пиразолильной групп),
(7) алифатическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси-группы; оксо-группы; циано-группы; алкильной группы, необязательно замещенной карбоксильной группой; алкокси-группы; алканоильной группы; карбоксильной группы; алкоксикарбонильной группы; карбамоильной группы, необязательно замещенной одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной группы (алкильная группа необязательно замещена гидрокси-, алкокси- или карбоксильной группой) и гидрокси-группы; алкилсульфониламинокарбонильной группы; пирролидинилкарбонильной группы, необязательно замещенной карбоксильной группой; амино-группы, необязательно замещенной одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной, алканоильной и алкилсульфонильной групп; алифатической гетероциклической группы, необязательно замещенной одной или двумя оксо-группами (где алифатическая гетероциклическая группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из пирролидинильной и изотиазолидинильной групп); алкилсульфонильной группы; тетразолильной группы; и аминосульфонильной группы, необязательно замещенной одной алкильной группой или двумя алкильными группами
(где алифатическая гетероциклическая группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из азетидинильной группы, пирролидинильной группы, пиперидинильной группы, морфолинильной группы, тиоморфолинильной группы, пиперазинильной группы и 3-азабицикло[3.1.0]гексильной группы),
(8) алкокси-группу, необязательно замещенную группой, выбранной из группы, состоящей из циано-группы; карбоксильной группы; гетероарильной группы, необязательно замещенной гидрокси- или оксо-группой (где гетероарильная группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из изоксазолильной, оксадиазолильной и тетразолильной групп); аминосульфониламинокарбонильной группы, необязательно замещенной одной алкильной группой или двумя алкильными группами; и алкилсульфониламинокарбонильной группы,
(9) амино-группу, необязательно замещенную одной алкильной группой или двумя алкильными группами, необязательно замещенными карбоксильной группой, или
(10) карбамоильную группу; и
каждый R8 и R9 независимо представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, циано-группы, алкильной группы, галогеналкильной группы и галогеналкокси-группы;
или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом предпочтительном варианте осуществления, настоящее изобретение охватывает соединение, представленное приведенной выше общей формулой [I], где цикл А представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, галогеналкильной группы, циклоалкильной группы, алкокси-группы, галогеналкокси-группы и алкиленокси-группы, или пиридинильную группу, необязательно замещенную группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена и алкокси-группы;
R1 представляет собой 3-7-членную моноциклическую циклоалкильную группу, необязательно замещенную одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидрокси-группы, оксо-группы, циано-группы, алкильной группы, алкокси-группы, алкоксиалкильной группы и алкиленокси-группы;
R2 представляет собой атом галогена, С1-3 алкильную группу или алкокси-группу;
R3 представляет собой алкильную группу, замещенную замещенной фенильной группой, где заместитель (заместители) в замещенной фенильной группе представляет/представляют собой пиперидинильную группу, замещенную карбоксильной группой, и галогеналкильную группу; и
R4 представляет собой алкильную группу; или
R3 и R4 связаны друг с другом своими концами, и вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют группу, представленную формулой [II],
где цикл В представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из азетидинильной группы, тетрагидропиридинильной группы, пиперазинильной группы, гомопиперазинильной группы и октагидропирроло[3,4-с]пирролильной группы, и R5 и R6 оба представляют собой атомы водорода, или
цикл В представляет собой пиперидинильную группу, и каждый R5 и R6 каждый представляет собой группу, независимо выбранную из группы, состоящей из атома водорода, циано-группы и алкоксиалкильной группы, или
цикл В представляет собой пирролидинильную группу, и каждый R5 и R6 представляет собой группу, независимо выбранную из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, циано-группы, алкильной группы, галогеналкильной группы, цианоалкильной группы, гидроксиалкильной группы, алкоксиалкильной группы, карбоксильной группы, карбамоильной группы, необязательно замещенной одной алкильной группой или двумя алкильными группами, и алкокси-группы;
цикл С представляет собой фенильную или пиридинильную группу;
R7 представляет собой
(1) алкильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой,
(2) алкенильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой,
(3) 3-7-членную моноциклическую циклоалкильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой,
(4) 3-7-членную моноциклическую циклоалкенильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой,
(5) фенильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой,
(6) гетероарильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой, или алкильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой
(где гетероарильная группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из оксазолильной и пиразолильной групп),
(7) алифатическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси-группы; оксо-группы; циано-группы; алкильной группы, необязательно замещенной карбоксильной группой; алкокси-группы; алканоильной группы; карбоксильной группы; алкоксикарбонильной группы; карбамоильной группы, необязательно замещенной одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной группы (алкильная группа необязательно замещена гидрокси-, алкокси- или карбоксильной группой) и гидрокси-группы; алкилсульфониламинокарбонильной группы; пирролидинилкарбонильной группы, необязательно замещенной карбоксильной группой; амино-группы, необязательно замещенной одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной, алканоильной и алкилсульфонильной групп; алифатической гетероциклической группы, необязательно замещенной одной или двумя оксо-группами (где алифатическая гетероциклическая группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из пирролидинильной и изотиазолидинильной групп); алкилсульфонильной группы; тетразолильной группы; и аминосульфонильной группы, необязательно замещенной одной алкильной группой или двумя алкильными группами
(где алифатическая гетероциклическая группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из азетидинильной группы, пирролидинильной группы, пиперидинильной группы, морфолинильной группы, тиоморфолинильной группы, пиперазинильной группы и 3-азабицикло[3.1.0]гексильной группы),
(8) алкокси-группу, необязательно замещенную группой, выбранной из группы, состоящей из циано-группы; карбоксильной группы; гетероарильной группы, необязательно замещенной гидрокси- или оксо-группой (где гетероарильная группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из изоксазолильной, оксадиазолильной и тетразолильной групп); аминосульфониламинокарбонильной группы, необязательно замещенной одной алкильной группой или двумя алкильными группами; и алкилсульфониламинокарбонильной группы,
(9) амино-группу, необязательно замещенную одной алкильной группой или двумя алкильными группами, необязательно замещенными карбоксильной группой, или
(10) карбамоильную группу; и
каждый R8 и R9 независимо представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, циано-группы, алкильной группы, галогеналкильной группы и галогеналкокси-группы;
или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом предпочтительном варианте осуществления, настоящее изобретение охватывает соединение, представленное приведенной выше общей формулой [I], где цикл А представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, галогеналкильной группы, циклоалкильной группы, алкокси-группы, галогеналкокси-группы и алкиленокси-группы, или пиридинильную группу, необязательно замещенную группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена и алкокси-группы;
R1 представляет собой
(1) 3-7-членную моноциклическую циклоалкильную группу, необязательно замещенную одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидрокси-группы, оксо-группы, циано-группы, алкильной группы, алкокси-группы, алкоксиалкильной группы и алкиленокси-группы,
(2) адамантильную группу, необязательно замещенную гидрокси-группой; или
(3) алифатическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную группой, выбранной из группы, состоящей из алкильной группы, гидроксиалкильной группы, галогеналкильной группы, алканоильной группы и алкилсульфонильной группы
(где алифатическая гетероциклическая группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из тетрагидрофуранильной, тетрагидропиранильной и пиперидинильной групп);
R2 представляет собой атом галогена, C1-3 алкильную группу или алкокси-группу;
R3 и R4 связаны друг с другом своими концами, и вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют группу, представленную формулой [II],
где цикл В представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из азетидинильной группы, тетрагидропиридинильной группы, пиперазинильной группы, гомопиперазинильной группы и октагидропирроло[3,4-с] пирролильной группы, и R5 и R6 оба представляют собой атомы водорода, или
цикл В представляет собой пиперидинильную группу, и каждый R5 и R6 представляет собой группу, независимо выбранную из группы, состоящей из атома водорода, циано-группы и алкоксиалкильной группы, или
цикл В представляет собой пирролидинильную группу, и каждый R5 и R6 представляет собой группу, независимо выбранную из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, циано-группы, алкильной группы, галогеналкильной группы, цианоалкильной группы, гидроксиалкильной группы, алкоксиалкильной группы, карбоксильной группы, карбамоильной группы, необязательно замещенной одной алкильной группой или двумя алкильными группами, и алкокси-группы;
цикл С представляет собой фенильную или пиридинильную группу;
R7 представляет собой
(1) алкильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой,
(2) алкенильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой,
(3) 3-7-членную моноциклическую циклоалкильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой,
(4) 3-7-членную моноциклическую циклоалкенильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой,
(5) фенильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой,
(6) гетероарильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой, или алкильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой
(где гетероарильная группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из оксазолильной и пиразолильной групп),
(7) алифатическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси-группы; оксо-группы; циано-группы; алкильной группы, необязательно замещенной карбоксильной группой; алкокси-группы; алканоильной группы; карбоксильной группы; алкоксикарбонильной группы; карбамоильной группы, необязательно замещенной одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной группы (алкильная группа необязательно замещена гидрокси-, алкокси- или карбоксильной группой) и гидрокси-группы; алкилсульфониламинокарбонильной группы; пирролидинилкарбонильной группы, необязательно замещенной карбоксильной группой; амино-группы, необязательно замещенной одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной, алканоильной и алкилсульфонильной групп; алифатической гетероциклической группы, необязательно замещенной одной или двумя оксо-группами (где алифатическая гетероциклическая группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из пирролидинильной и изотиазолидинильной групп); алкилсульфонильной группы; тетразолильной группы; и аминосульфонильной группы, необязательно замещенной одной алкильной группой или двумя алкильными группами
(где алифатическая гетероциклическая группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из азетидинильной группы, пирролидинильной группы, пиперидинильной группы, морфолинильной группы, тиоморфолинильной группы, пиперазинильной группы и 3-азабицикло[3.1.0]гексильной группы),
(8) алкокси-группу, необязательно замещенную группой, выбранной из группы, состоящей из циано-группы; карбоксильной группы; гетероарильной группы, необязательно замещенной гидрокси- или оксо-группой (где гетероарильная группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из изоксазолильной, оксадиазолильной и тетразолильной групп); аминосульфониламинокарбонильной группы, необязательно замещенной одной алкильной группой или двумя алкильными группами; и алкилсульфониламинокарбонильной группы,
(9) амино-группу, необязательно замещенную одной алкильной группой или двумя алкильными группами, необязательно замещенными карбоксильной группой, или
(10) карбамоильную группу; и
каждый R8 и R9 независимо представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, циано-группы, алкильной группы, галогеналкильной группы и галогеналкокси-группы;
или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом предпочтительном варианте осуществления, настоящее изобретение охватывает соединение, представленное приведенной выше общей формулой [I], где цикл А представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, галогеналкильной группы, циклоалкильной группы, алкокси-группы, галогеналкокси-группы и алкиленокси-группы, или пиридинильную группу, необязательно замещенную группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена и алкокси-группы;
R1 представляет собой 3-7-членную моноциклическую циклоалкильную группу, необязательно замещенную одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидрокси-группы, оксо-группы, циано-группы, алкильной группы, алкокси-группы, алкоксиалкильной группы и алкиленокси-группы;
R2 представляет собой атом галогена, С1-3 алкильную группу или алкокси-группу;
R3 и R4 связаны друг с другом своими концами, и вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют группу, представленную формулой [II],
где цикл В представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из азетидинильной группы, тетрагидропиридинильной группы, пиперазинильной группы, гомопиперазинильной группы и октагидропирроло[3,4-с]пирролильной группы, и R5 и R6 оба представляют собой атомы водорода, или
цикл В представляет собой пиперидинильную группу, и каждый R5 и R6 представляет собой группу, независимо выбранную из группы, состоящей из атома водорода, циано-группы и алкоксиалкильной группы, или
цикл В представляет собой пирролидинильную группу, и каждый R5 и R6 представляет собой группу, независимо выбранную из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, циано-группы, алкильной группы, галогеналкильной группы, цианоалкильной группы, гидроксиалкильной группы, алкоксиалкильной группы, карбоксильной группы, карбамоильной группы, необязательно замещенной одной алкильной группой или двумя алкильными группами, и алкокси-группы;
цикл С представляет собой фенильную или пиридинильную группу;
R7 представляет собой
(1) алкильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой,
(2) алкенильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой,
(3) 3-7-членную моноциклическую циклоалкильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой,
(4) 3-7-членную моноциклическую циклоалкенильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой,
(5) фенильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой,
(6) гетероарильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой, или алкильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой
(где гетероарильная группа представляет собой труппу, выбранную из группы, состоящей из оксазолильной и пиразолильной групп),
(7) алифатическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси-группы; оксо-группы; циано-группы; алкильной группы, необязательно замещенной карбоксильной группой; алкокси-группы; алканоильной группы; карбоксильной группы; алкоксикарбонильной группы; карбамоильной группы, необязательно замещенной одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной группы (алкильная группа необязательно замещена гидрокси-, алкокси- или карбоксильной группой) и гидрокси-группы; алкилсульфониламинокарбонильной группы; пирролидинилкарбонильной группы, необязательно замещенной карбоксильной группой; амино-группы, необязательно замещенной одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной, алканоильной и алкилсульфонильной групп; алифатической гетероциклической группы, необязательно замещенной одной или двумя оксо-группами (где алифатическая гетероциклическая группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из пирролидинильной и изотиазолидинильной групп); алкилсульфонильной группы; тетразолильной группы; и аминосульфонильной группы, необязательно замещенной одной алкильной группой или двумя алкильными группами
(где алифатическая гетероциклическая группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из азетидинильной группы, пирролидинильной группы, пиперидинильной группы, морфолинильной группы, тиоморфолинильной группы, пиперазинильной группы и 3-азабицикло[3.1.0]гексильной группы),
(8) алкокси-группу, необязательно замещенную группой, выбранной из группы, состоящей из циано-группы; карбоксильной группы; гетероарильной группы, необязательно замещенной гидрокси- или оксо-группой (где гетероарильная группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из изоксазолильной, оксадиазолильной и тетразолильной групп); аминосульфониламинокарбонильной группы, необязательно замещенной одной алкильной группой или двумя алкильными группами; и алкилсульфониламинокарбонильной группы,
(9) амино-группу, необязательно замещенную одной алкильной группой или двумя алкильными группами, необязательно замещенными карбоксильной группой, или
(10) карбамоильную группу; и
каждый R8 и R9 независимо представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, циано-группы, алкильной группы, галогеналкильной группы и галогеналкокси-группы;
или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом предпочтительном варианте осуществления, настоящее изобретение охватывает соединение, представленное приведенной выше общей формулой [I], где цикл А представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, галогеналкильной группы, циклоалкильной группы, алкокси-группы, галогеналкокси-группы и алкиленокси-группы, или пиридинильную группу, необязательно замещенную группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена и алкокси-группы;
R1 представляет собой
(1) алкильную группу, необязательно замещенную одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена; гидрокси-группы; 3-7-членной моноциклической циклоалкильной группы; алкокси-группы; тетрагидропиранильной группы; алифатической гетероциклической карбонильной группы, необязательно замещенной одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, галогеналкильной группы и алкоксиалкильной группы (где алифатический гетероциклический цикл представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из пирролидинила, пиперидинила и морфолинила); пирролидинилсульфонильной группы; и карбамоильной группы, необязательно замещенной одной алкильной группой или двумя алкильными группами,
(2) 3-7-членную моноциклическую циклоалкильную группу, необязательно замещенную одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидрокси-группы, оксо-группы, циано-группы, алкильной группы, алкокси-группы, алкоксиалкильной группы и алкиленокси-группы,
(3) адамантильную группу, необязательно замещенную гидрокси-группой,
(4) алифатическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную группой, выбранной из группы, состоящей из алкильной группы, гидроксиалкильной группы, галогеналкильной группы, алканоильной группы и алкилсульфонильной группы
(где алифатическая гетероциклическая группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из тетрагидрофуранильной, тетрагидропиранильной и пиперидинильной групп),
(5) инданильную группу,
(6) гетероарильную группу, необязательно замещенную группой, выбранной из группы, состоящей из циано-группы, алкильной группы, алкокси-группы и карбамоильной группы
(где гетероарильная группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из пиридазинильной, пиридинильной и пиримидинильной групп),
(7) карбамоильную группу, или
(8) моно-алкилкарбамоильную группу;
R2 представляет собой атом галогена, С1-3 алкильную группу или алкокси-группу;
R3 и R4 связаны друг с другом своими концами, и вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют группу, представленную формулой [II],
где цикл В представляет собой пирролидинильную группу, и каждый R5 и R6 представляет собой группу, независимо выбранную из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, циано-группы, алкильной группы, галогеналкильной группы, цианоалкильной группы, гидроксиалкильной группы, алкоксиалкильной группы, карбоксильной группы, карбамоильной группы, необязательно замещенной одной алкильной группой или двумя алкильными группами, и алкокси-группы;
цикл С представляет собой фенильную или пиридинильную группу;
R7 представляет собой
(1) алкильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой,
(2) алкенильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой,
(3) 3-7-членную моноциклическую циклоалкильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой,
(4) 3-7-членную моноциклическую циклоалкенильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой,
(5) фенильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой,
(6) гетероарильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой, или алкильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой
(где гетероарильная группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из оксазолильной и пиразолильной групп),
(7) алифатическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси-группы; оксо-группы; циано-группы; алкильной группы, необязательно замещенной карбоксильной группой; алкокси-группы; алканоильной группы; карбоксильной группы; алкоксикарбонильной группы; карбамоильной группы, необязательно замещенной одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной группы (алкильная группа необязательно замещена гидрокси-, алкокси- или карбоксильной группой) и гидрокси-группы; алкилсульфониламинокарбонильной группы; пирролидинилкарбонильной группы, необязательно замещенной карбоксильной группой; амино-группы, необязательно замещенной одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной, алканоильной и алкилсульфонильной групп; алифатической гетероциклической группы, необязательно замещенной одной или двумя оксо-группами (где алифатическая гетероциклическая группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из пирролидинильной и изотиазолидинильной групп); алкилсульфонильной группы; тетразолильной группы; и аминосульфонильной группы, необязательно замещенной одной алкильной группой или двумя алкильными группами
(где алифатическая гетероциклическая группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из азетидинильной группы, пирролидинильной группы, пиперидинильной группы, морфолинильной группы, тиоморфолинильной группы, пиперазинильной группы и 3-азабицикло[3.1.0]гексильной группы),
(8) алкокси-группу, необязательно замещенную группой, выбранной из группы, состоящей из циано-группы; карбоксильной группы; гетероарильной группы, необязательно замещенной гидрокси- или оксо-группой (где гетероарильная группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из изоксазолильной, оксадиазолильной и тетразолильной групп); аминосульфониламинокарбонильной группы, необязательно замещенной одной алкильной группой или двумя алкильными группами; и алкилсульфониламинокарбонильной группы,
(9) амино-группу, необязательно замещенную одной алкильной группой или двумя алкильными группами, необязательно замещенными карбоксильной группой, или
(10) карбамоильную группу; и
каждый R8 и R9 независимо представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, циано-группы, алкильной группы, галогеналкильной группы и галогеналкокси-группы;
или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом предпочтительном варианте осуществления, настоящее изобретение охватывает соединение, представленное приведенной выше общей формулой [I], где цикл А представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, галогеналкильной группы, циклоалкильной группы, алкокси-группы, галогеналкокси-группы и алкиленокси-группы, или пиридинильную группу, необязательно замещенную группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена и алкокси-группы;
R1 представляет собой
(1) 3-7-членную моноциклическую циклоалкильную группу, необязательно замещенную одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидрокси-группы, оксо-группы, циано-группы, алкильной группы, алкокси-группы, алкоксиалкильной группы и алкиленокси-группы,
(2) адамантильную группу, необязательно замещенную гидрокси-группой, или
(3) алифатическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную группой, выбранной из группы, состоящей из алкильной группы, гидроксиалкильной группы, галогеналкильной группы, алканоильной группы и алкилсульфонильной группы
(где алифатическая гетероциклическая группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из тетрагидрофуранильной, тетрагидропиранильной и пиперидинильной групп);
R2 представляет собой атом галогена, С1-3 алкильную группу или алкокси-группу;
R3 и R4 связаны друг с другом своими концами, и вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют группу, представленную формулой [II],
где цикл В представляет собой пирролидинильную группу, и каждый R5 и R6 представляет собой группу, независимо выбранную из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, циано-группы, алкильной группы, галогеналкильной группы, цианоалкильной группы, гидроксиалкильной группы, алкоксиалкильной группы, карбоксильной группы, карбамоильной группы, необязательно замещенной одной алкильной группой или двумя алкильными группами, и алкокси-группы;
цикл С представляет собой фенильную или пиридинильную группу;
R7 представляет собой
(1) алкильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой,
(2) алкенильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой,
(3) 3-7-членную моноциклическую циклоалкильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой,
(4) 3-7-членную моноциклическую циклоалкенильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой,
(5) фенильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой,
(6) гетероарильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой, или алкильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой
(где гетероарильная группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из оксазолильной и пиразолильной групп),
(7) алифатическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси-группы; оксо-группы; циано-группы; алкильной группы, необязательно замещенной карбоксильной группой; алкокси-группы; алканоильной группы; карбоксильной группы; алкоксикарбонильной группы; карбамоильной группы, необязательно замещенной одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной группы (алкильная группа необязательно замещена гидрокси-, алкокси- или карбоксильной группой) и гидрокси-группы; алкилсульфониламинокарбонильной группы; пирролидинилкарбонильной группы, необязательно замещенной карбоксильной группой; амино-группы, необязательно замещенной одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной, алканоильной и алкилсульфонильной групп; алифатической гетероциклической группы, необязательно замещенной одной или двумя оксо-группами (где алифатическая гетероциклическая группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из пирролидинильной и изотиазолидинильной групп); алкилсульфонильной группы; тетразолильной группы; и аминосульфонильной группы, необязательно замещенной одной алкильной группой или двумя алкильными группами
(где алифатическая гетероциклическая группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из азетидинильной группы, пирролидинильной группы, пиперидинильной группы, морфолинильной группы, тиоморфолинильной группы, пиперазинильной группы и 3-азабицикло[3.1.0]гексильной группы),
(8) алкокси-группу, необязательно замещенную группой, выбранной из группы, состоящей из циано-группы; карбоксильной группы; гетероарильной группы, необязательно замещенной гидрокси- или оксо-группой (где гетероарильная группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из изоксазолильной, оксадиазолильной и тетразолильной групп); аминосульфониламинокарбонильной труппы, необязательно замещенной одной алкильной группой или двумя алкильными группами; и алкилсульфониламинокарбонильной группы,
(9) амино-группу, необязательно замещенную одной алкильной группой или двумя алкильными группами, необязательно замещенными карбоксильной группой, или
(10) карбамоильную группу; и
каждый R8 и R9 независимо представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, циано-группы, алкильной группы, галогеналкильной группы и галогеналкокси-группы;
или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом предпочтительном варианте осуществления, настоящее изобретение охватывает соединение, представленное приведенной выше общей формулой [I], где цикл А представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, галогеналкильной группы, циклоалкильной группы, алкокси-группы, галогеналкокси-группы и алкиленокси-группы, или пиридинильную группу, необязательно замещенную группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена и алкокси-группы;
R1 представляет собой 3-7-членную моноциклическую циклоалкильную группу, необязательно замещенную одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидрокси-группы, оксо-группы, циано-группы, алкильной группы, алкокси-группы, алкоксиалкильной группы и алкиленокси-группы;
R2 представляет собой атом галогена, С1-3 алкильную группу или алкокси-группу;
R3 и R4 связаны друг с другом своими концами, и вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют группу, представленную формулой [II],
где цикл В представляет собой пирролидинильную группу, и каждый R5 и R6 представляет собой группу, независимо выбранную из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, циано-группы, алкильной группы, галогеналкильной группы, цианоалкильной группы, гидроксиалкильной группы, алкоксиалкильной группы, карбоксильной группы, карбамоильной группы, необязательно замещенной одной алкильной группой или двумя алкильными группами, и алкокси-группы;
цикл С представляет собой фенильную или пиридинильную группу;
R7 представляет собой
(1) алкильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой,
(2) алкенильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой,
(3) 3-7-членную моноциклическую циклоалкильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой,
(4) 3-7-членную моноциклическую циклоалкенильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой,
(5) фенильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой,
(6) гетероарильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой, или алкильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой
(где гетероарильная группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из оксазолильной и пиразолильной групп),
(7) алифатическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси-группы; оксо-группы; циано-группы; алкильной группы, необязательно замещенной карбоксильной группой; алкокси-группы; алканоильной группы; карбоксильной группы; алкоксикарбонильной группы; карбамоильной группы, необязательно замещенной одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной группы (алкильная группа необязательно замещена гидрокси-, алкокси- или карбоксильной группой) и гидрокси-группы; алкилсульфониламинокарбонильной группы; пирролидинилкарбонильной группы, необязательно замещенной карбоксильной группой; амино-группы, необязательно замещенной одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной, алканоильной и алкилсульфонильной групп; алифатической гетероциклической группы, необязательно замещенной одной или двумя оксо-группами (где алифатическая гетероциклическая группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из пирролидинильной и изотиазолидинильной групп); алкилсульфонильной группы; тетразолильной группы; и аминосульфонильной группы, необязательно замещенной одной алкильной группой или двумя алкильными группами
(где алифатическая гетероциклическая группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из азетидинильной группы, пирролидинильной группы, пиперидинильной группы, морфолинильной группы, тиоморфолинильной группы, пиперазинильной группы и 3-азабицикло[3.1.0]гексильной группы),
(8) алкокси-группу, необязательно замещенную группой, выбранной из группы, состоящей из циано-группы; карбоксильной группы; гетероарильной группы, необязательно замещенной гидрокси- или оксо-группой (где гетероарильная группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из изоксазолильной, оксадиазолильной и тетразолильной групп); аминосульфониламинокарбонильной группы, необязательно замещенной одной алкильной группой или двумя алкильными группами; и алкилсульфониламинокарбонильной группы,
(9) амино-группу, необязательно замещенную одной алкильной группой или двумя алкильными группами, необязательно замещенными карбоксильной группой, или
(10) карбамоильную группу; и
каждый R8 и R9 независимо представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, циано-группы, алкильной группы, галогеналкильной группы и галогеналкокси-группы;
или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом предпочтительном варианте осуществления, настоящее изобретение охватывает соединение, представленное приведенной выше общей формулой [I], где цикл А представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, галогеналкильной группы, циклоалкильной группы, алкокси-группы, галогеналкокси-группы и алкиленокси-группы;
R1 представляет собой
(1) алкильную группу, необязательно замещенную одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена; гидрокси-группы; 3-7-членной моноциклической циклоалкильной группы; алкокси-группы; тетрагидропиранильной группы; алифатической гетероциклической карбонильной группы, необязательно замещенной одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, галогеналкильной группы и алкоксиалкильной группы (где алифатический гетероциклический цикл представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из пирролидинила, пиперидинила и морфолинила); пирролидинилсульфонильной группы; и карбамоильной группы, необязательно замещенной одной алкильной группой или двумя алкильными группами,
(2) 3-7-членную моноциклическую циклоалкильную группу, необязательно замещенную одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидрокси-группы, оксо-группы, циано-группы, алкильной группы, алкокси-группы, алкоксиалкильной группы и алкиленокси-группы,
(3) адамантильную группу, необязательно замещенную гидрокси-группой,
(4) алифатическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную группой, выбранной из группы, состоящей из алкильной группы, гидроксиалкильной группы, галогеналкильной группы, алканоильной группы и алкилсульфонильной группы
(где алифатическая гетероциклическая группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из тетрагидрофуранильной, тетрагидропиранильной и пиперидинильной групп),
(5) инданильную группу,
(6) гетероарильную группу, необязательно замещенную группой, выбранной из группы, состоящей из циано-группы, алкильной группы, алкокси-группы и карбамоильной группы
(где гетероарильная группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из пиридазинильной, пиридинильной и пиримидинильной групп),
(7) карбамоильную группу, или
(8) моно-алкилкарбамоильную группу;
R2 представляет собой атом галогена или алкокси-группу;
R3 и R4 связаны друг с другом своими концами, и вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют группу, представленную формулой [II],
где цикл В представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из азетидинильной группы, тетрагидропиридинильной группы, пиперазинильной группы, гомопиперазинильной группы и октагидропирроло[3,4-с] пирролильной группы, и R5 и R6 оба представляют собой атомы водорода, или
цикл В представляет собой пиперидинильную группу, и каждый R5 и R6 представляет собой группу, независимо выбранную из группы, состоящей из атома водорода, циано-группы и алкоксиалкильной группы, или
цикл В представляет собой пирролидинильную группу, и каждый R5 и R6 представляет собой группу, независимо выбранную из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, циано-группы, алкильной группы, галогеналкильной группы, цианоалкильной группы, гидроксиалкильной группы, алкоксиалкильной группы, карбоксильной группы, карбамоильной группы, необязательно замещенной одной алкильной группой или двумя алкильными группами, и алкокси-группы;
цикл С представляет собой фенильную группу;
R7 представляет собой
(1) алкильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой,
(2) алкенильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой,
(3) 3-7-членную моноциклическую циклоалкильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой,
(4) 3-7-членную моноциклическую циклоалкенильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой,
(5) фенильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой,
(6) гетероарильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой, или алкильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой
(где гетероарильная группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из оксазолильной и пиразолильной групп),
(7) алифатическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси-группы; оксо-группы; циано-группы; алкильной группы, необязательно замещенной карбоксильной группой; алкокси-группы; алканоильной группы; карбоксильной группы; алкоксикарбонильной труппы; карбамоильной группы, необязательно замещенной одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной группы (алкильная группа необязательно замещена гидрокси-, алкокси- или карбоксильной группой) и гидрокси-группы; алкилсульфониламинокарбонильной группы; пирролидинилкарбонильной группы, необязательно замещенной карбоксильной группой; амино-группы, необязательно замещенной одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной, алканоильной и алкилсульфонильной групп; алифатической гетероциклической группы, необязательно замещенной одной или двумя оксо-группами (где алифатическая гетероциклическая группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из пирролидинильной и изотиазолидинильной групп); алкилсульфонильной группы; тетразолильной группы; и аминосульфонильной группы, необязательно замещенной одной алкильной группой или двумя алкильными группами
(где алифатическая гетероциклическая группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из азетидинильной группы, пирролидинильной группы, пиперидинильной группы, морфолинильной группы, тиоморфолинильной группы, пиперазинильной группы и 3-азабицикло[3.1.0]гексильной группы),
(8) алкокси-группу, необязательно замещенную группой, выбранной из группы, состоящей из циано-группы; карбоксильной группы; гетероарильной группы, необязательно замещенной гидрокси- или оксо-группой (где гетероарильная группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из изоксазолильной, оксадиазолильной и тетразолильной групп); аминосульфониламинокарбонильной группы, необязательно замещенной одной алкильной группой или двумя алкильными группами; и алкилсульфониламинокарбонильной группы,
(9) амино-группу, необязательно замещенную одной алкильной группой или двумя алкильными группами, необязательно замещенными карбоксильной группой, или
(10) карбамоильную группу; и
каждый R8 и R9 независимо представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, циано-группы, алкильной группы, галогеналкильной группы и галогеналкокси-группы;
или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом предпочтительном варианте осуществления, настоящее изобретение охватывает соединение, представленное приведенной выше общей формулой [I], где цикл А представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, галогеналкильной группы, циклоалкильной группы, алкокси-группы, галогеналкокси-группы и алкиленокси-группы;
R1 представляет собой
(1) 3-7-членную моноциклическую циклоалкильную группу, необязательно замещенную одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидрокси-группы, оксо-группы, циано-группы, алкильной группы, алкокси-группы, алкоксиалкильной группы и алкиленокси-группы,
(2) адамантильную группу, необязательно замещенную гидрокси-группой, или
(3) алифатическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную группой, выбранной из группы, состоящей из алкильной группы, гидроксиалкильной группы, галогеналкильной группы, алканоильной группы и алкилсульфонильной группы
(где алифатическая гетероциклическая группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из тетрагидрофуранильной, тетрагидропиранильной и пиперидинильной групп);
R2 представляет собой атом галогена или алкокси-группу;
R3 и R4 связаны друг с другом своими концами, и вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют группу, представленную формулой [II],
где цикл В представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из азетидинильной группы, тетрагидропиридинильной группы, пиперазинильной группы, гомопиперазинильной группы и октагидропирроло[3,4-с]пирролильной группы, и R5 и R6 оба представляют собой атомы водорода, или
цикл В представляет собой пиперидинильную группу, и каждый R5 и R6 представляет собой группу, независимо выбранную из группы, состоящей из атома водорода, циано-группы и алкоксиалкильной группы, или
цикл В представляет собой пирролидинильную группу, и каждый R5 и R6 представляет собой группу, независимо выбранную из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, циано-группы, алкильной группы, галогеналкильной группы, цианоалкильной группы, гидроксиалкильной группы, алкоксиалкильной группы, карбоксильной группы, карбамоильной группы, необязательно замещенной одной алкильной группой или двумя алкильными группами, и алкокси-группы;
цикл С представляет собой фенильную группу;
R7 представляет собой
(1) алкильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой,
(2) алкенильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой,
(3) 3-7-членную моноциклическую циклоалкильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой,
(4) 3-7-членную моноциклическую циклоалкенильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой,
(5) фенильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой,
(6) гетероарильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой, или алкильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой
(где гетероарильная группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из оксазолильной и пиразолильной групп),
(7) алифатическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси-группы; оксо-группы; циано-группы; алкильной группы, необязательно замещенной карбоксильной группой; алкокси-группы; алканоильной группы; карбоксильной группы; алкоксикарбонильной группы; карбамоильной группы, необязательно замещенной одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной группы (алкильная группа необязательно замещена гидрокси-, алкокси- или карбоксильной группой) и гидрокси-группы; алкилсульфониламинокарбонильной группы; пирролидинилкарбонильной группы, необязательно замещенной карбоксильной группой; амино-группы, необязательно замещенной одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной, алканоильной и алкилсульфонильной групп; алифатической гетероциклической группы, необязательно замещенной одной или двумя оксо-группами (где алифатическая гетероциклическая группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из пирролидинильной и изотиазолидинильной групп); алкилсульфонильной группы; тетразолильной группы; и аминосульфонильной группы, необязательно замещенной одной алкильной группой или двумя алкильными группами
(где алифатическая гетероциклическая группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из азетидинильной группы, пирролидинильной группы, пиперидинильной группы, морфолинильной группы, тиоморфолинильной группы, пиперазинильной группы и 3-азабицикло[3.1.0]гексильной группы),
(8) алкокси-группу, необязательно замещенную группой, выбранной из группы, состоящей из циано-группы; карбоксильной группы; гетероарильной группы, необязательно замещенной гидрокси- или оксо-группой (где гетероарильная группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из изоксазолильной, оксадиазолильной и тетразолильной групп); аминосульфониламинокарбонильной группы, необязательно замещенной одной алкильной группой или двумя алкильными группами; и алкилсульфониламинокарбонильной группы,
(9) амино-группу, необязательно замещенную одной алкильной группой или двумя алкильными группами, необязательно замещенными карбоксильной группой, или
(10) карбамоильную группу; и
каждый R8 и R9 независимо представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, циано-группы, алкильной группы, галогеналкильной группы и галогеналкокси-группы;
или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом предпочтительном варианте осуществления, настоящее изобретение охватывает соединение, представленное приведенной выше общей формулой [I], где цикл А представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, галогеналкильной группы, циклоалкильной группы, алкокси-группы, галогеналкокси-группы и алкиленокси-группы;
R1 представляет собой
(1) 3-7-членную моноциклическую циклоалкильную группу, необязательно замещенную одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидрокси-группы, оксо-группы, циано-группы, алкильной группы, алкокси-группы, алкоксиалкильной группы и алкиленокси-группы,
(2) адамантильную группу, необязательно замещенную гидрокси-группой; или
(3) алифатическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную группой, выбранной из группы, состоящей из алкильной группы, гидроксиалкильной группы, галогеналкильной группы, алканоильной группы и алкилсульфонильной группы
(где алифатическая гетероциклическая группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из тетрагидрофуранильной, тетрагидропиранильной и пиперидинильной групп);
R2 представляет собой атом галогена или алкокси-группу;
R3 и R4 связаны друг с другом своими концами, и вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют группу, представленную формулой [II],
где цикл В представляет собой пирролидинильную группу, и каждый R5 и R6 представляет собой группу, независимо выбранную из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, циано-группы, алкильной группы, галогеналкильной группы, цианоалкильной группы, гидроксиалкильной группы, алкоксиалкильной группы, карбоксильной группы, карбамоильной группы, необязательно замещенной одной алкильной группой или двумя алкильными группами, и алкокси-группы;
цикл С представляет собой фенильную группу;
R7 представляет собой
(1) алкильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой,
(2) алкенильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой,
(3) 3-7-членную моноциклическую циклоалкильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой,
(4) 3-7-членную моноциклическую циклоалкенильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой,
(5) фенильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой,
(6) гетероарильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой, или алкильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой
(где гетероарильная группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из оксазолильной и пиразолильной групп),
(7) алифатическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси-группы; оксо-группы; циано-группы; алкильной группы, необязательно замещенной карбоксильной группой; алкокси-группы; алканоильной группы; карбоксильной группы; алкоксикарбонильной группы; карбамоильной группы, необязательно замещенной одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной группы (алкильная группа необязательно замещена гидрокси-, алкокси- или карбоксильной группой), и гидрокси-группы; алкилсульфониламинокарбонильной группы; пирролидинилкарбонильной группы, необязательно замещенной карбоксильной группой; амино-группы, необязательно замещенной одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной, алканоильной и алкилсульфонильной групп; алифатической гетероциклической группы, необязательно замещенной одной или двумя оксо-группами (где алифатическая гетероциклическая группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из пирролидинильной и изотиазолидинильной групп); алкилсульфонильной группы; тетразолильной группы; и аминосульфонильной группы, необязательно замещенной одной алкильной группой или двумя алкильными группами
(где алифатическая гетероциклическая группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из азетидинильной группы, пирролидинильной группы, пиперидинильной группы, морфолинильной группы, тиоморфолинильной группы, пиперазинильной группы и 3-азабицикло[3.1.0]гексильной группы),
(8) алкокси-группу, необязательно замещенную группой, выбранной из группы, состоящей из циано-группы; карбоксильной группы; гетероарильной группы, необязательно замещенной гидрокси- или оксо-группой (где гетероарильная группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из изоксазолильной, оксадиазолильной и тетразолильной групп); аминосульфониламинокарбонильной группы, необязательно замещенной одной алкильной группой или двумя алкильными группами; и алкилсульфониламинокарбонильной группы,
(9) амино-группу, необязательно замещенную одной алкильной группой или двумя алкильными группами, необязательно замещенными карбоксильной группой, или
(10) карбамоильную группу; и
каждый R8 и R9 независимо представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, циано-группы, алкильной группы, галогеналкильной группы и галогеналкокси-группы;
или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом предпочтительном варианте осуществления, настоящее изобретение охватывает соединение, представленное приведенной выше общей формулой [I], где цикл А представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, галогеналкильной группы, циклоалкильной группы, алкокси-группы, галогеналкокси-группы и алкиленокси-группы;
R1 представляет собой 3-7-членную моноциклическую циклоалкильную группу, необязательно замещенную одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидрокси-группы, оксо-группы, циано-группы, алкильной группы, алкокси-группы, алкоксиалкильной группы и алкиленокси-группы;
R2 представляет собой атом галогена или алкокси-группу;
R3 и R4 связаны друг с другом своими концами, и вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют группу, представленную формулой [II],
где цикл В представляет собой пирролидинильную группу, и каждый R5 и R6 представляет собой группу, независимо выбранную из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, циано-группы, алкильной группы, галогеналкильной группы, цианоалкильной группы, гидроксиалкильной группы, алкоксиалкильной группы, карбоксильной группы, карбамоильной группы, необязательно замещенной одной алкильной группой или двумя алкильными группами, и алкокси-группы;
цикл С представляет собой фенильную группу;
R7 представляет собой
(1) алкильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой,
(2) алкенильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой,
(3) 3-7-членную моноциклическую циклоалкильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой,
(4) 3-7-членную моноциклическую циклоалкенильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой,
(5) фенильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой,
(6) гетероарильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой, или алкильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой
(где гетероарильная группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из оксазолильной и пиразолильной групп),
(7) алифатическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси-группы; оксо-группы; циано-группы; алкильной группы, необязательно замещенной карбоксильной группой; алкокси-группы; алканоильной группы; карбоксильной группы; алкоксикарбонильной группы; карбамоильной группы, необязательно замещенной одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной группы (алкильная группа необязательно замещена гидрокси-, алкокси- или карбоксильной группой) и гидрокси-группы; алкилсульфониламинокарбонильной группы; пирролидинилкарбонильной группы, необязательно замещенной карбоксильной группой; амино-группы, необязательно замещенной одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной, алканоильной и алкилсульфонильной групп; алифатической гетероциклической группы, необязательно замещенной одной или двумя оксо-группами (где алифатическая гетероциклическая группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из пирролидинильной и изотиазолидинильной групп); алкилсульфонильной группы; тетразолильной группы; и аминосульфонильной группы, необязательно замещенной одной алкильной группой или двумя алкильными группами
(где алифатическая гетероциклическая группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из азетидинильной группы, пирролидинильной группы, пиперидинильной группы, морфолинильной группы, тиоморфолинильной группы, пиперазинильной группы и 3-азабицикло[3.1.0]гексильной группы),
(8) алкокси-группу, необязательно замещенную группой, выбранной из группы, состоящей из циано-группы; карбоксильной группы; гетероарильной группы, необязательно замещенной гидрокси- или оксо-группой (где гетероарильная группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из изоксазолильной, оксадиазолильной и тетразолильной групп); аминосульфониламинокарбонильной группы, необязательно замещенной одной алкильной группой или двумя алкильными группами; и алкилсульфониламинокарбонильной группы,
(9) амино-группу, необязательно замещенную одной алкильной группой или двумя алкильными группами, необязательно замещенными карбоксильной группой, или
(10) карбамоильную группу; и
каждый R8 и R9 независимо представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, циано-группы, алкильной группы, галогеналкильной группы и галогеналкокси-группы;
или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом предпочтительном варианте осуществления, настоящее изобретение охватывает соединение, представленное приведенной выше общей формулой [I], где цикл А представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, галогеналкильной группы, циклоалкильной группы, алкокси-группы, галогеналкокси-группы и алкиленокси-группы;
R1 представляет собой 3-7-членную моноциклическую циклоалкильную группу, необязательно замещенную одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидрокси-группы, оксо-группы, циано-группы, алкильной группы, алкокси-группы, алкоксиалкильной группы и алкиленокси-группы;
R2 представляет собой атом галогена или алкокси-группу;
R3 и R4 связаны друг с другом своими концами, и вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют группу, представленную формулой [II],
где цикл В представляет собой пирролидинильную группу, и каждый R5 и R6 представляет собой группу, независимо выбранную из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, циано-группы, алкильной группы, галогеналкильной группы, цианоалкильной группы, гидроксиалкильной группы, алкоксиалкильной группы, карбоксильной группы, карбамоильной группы, необязательно замещенной одной алкильной группой или двумя алкильными группами, и алкокси-группы;
цикл С представляет собой фенильную группу;
R7 представляет собой алифатическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси-группы; оксо-группы; циано-группы; алкильной группы, необязательно замещенной карбоксильной группой; алкокси-группы; алканоильной группы; карбоксильной группы; алкоксикарбонильной группы; карбамоильной группы, необязательно замещенной одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной группы (алкильная группа необязательно замещена гидрокси-, алкокси- или карбоксильной группой) и гидрокси-группы; алкилсульфониламинокарбонильной группы; пирролидинилкарбонильной группы, необязательно замещенной карбоксильной группой; амино-группы, необязательно замещенной одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной, алканоильной и алкилсульфонильной групп; алифатической гетероциклической группы, необязательно замещенной одной или двумя оксо-группами (где алифатическая гетероциклическая группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из пирролидинильной и изотиазолидинильной групп); алкилсульфонильной группы; тетразолильной группы; и аминосульфонильной группы, необязательно замещенной одной алкильной группой или двумя алкильными группами
(где алифатическая гетероциклическая группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из азетидинильной группы, пирролидинильной группы, пиперидинильной группы, морфолинильной группы, тиоморфолинильной группы, пиперазинильной группы и 3-азабицикло[3.1.0]гексильной группы); и
каждый R8 и R9 независимо представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, циано-группы, алкильной группы, галогеналкильной группы и галогеналкокси-группы;
или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом предпочтительном варианте осуществления, настоящее изобретение охватывает соединение, представленное приведенной выше общей формулой [I], где цикл А представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, галогеналкильной группы, циклоалкильной группы, алкокси-группы, галогеналкокси-группы и алкиленокси-группы, или пиридинильную группу, необязательно замещенную одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена и алкокси-группы;
R1 представляет собой
(1) алкильную группу, необязательно замещенную одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена; гидрокси-группы; 3-7-членной моноциклической циклоалкильной группы; алкокси-группы; тетрагидропиранильной группы; алифатической гетероциклической карбонильной группы, необязательно замещенной одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, галогеналкильной группы и алкоксиалкильной группы (где алифатический гетероциклический цикл представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из пирролидинила, пиперидинила и морфолинила); пирролидинилсульфонильной группы; и карбамоильной группы, необязательно замещенной одной алкильной группой или двумя алкильными группами,
(2) 3-7-членную моноциклическую циклоалкильную группу, необязательно замещенную одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидрокси-группы, оксо-группы, циано-группы, алкильной группы, алкокси-группы, алкоксиалкильной группы и алкиленокси-группы,
(3) адамантильную группу, необязательно замещенную гидрокси-группой,
(4) алифатическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную группой, выбранной из группы, состоящей из алкильной группы, гидроксиалкильной группы, галогеналкильной группы, алканоильной группы и алкилсульфонильной группы
(где алифатическая гетероциклическая группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из тетрагидрофуранильной, тетрагидропиранильной и пиперидинильной групп),
(5) инданильную группу,
(6) гетероарильную группу, необязательно замещенную группой, выбранной из группы, состоящей из циано-группы, алкильной группы, алкокси-группы и карбамоильной группы
(где гетероарильная группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из пиридазинильной, пиридинильной и пиримидинильной групп),
(7) карбамоильную группу, или
(8) моно-алкилкарбамоильную группу;
R2 представляет собой атом галогена, С1-3 алкильную группу или алкокси-группу;
R3 и R4 связаны друг с другом своими концами, и вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют группу, представленную формулой [II],
где цикл В представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из азетидинильной группы, тетрагидропиридинильной группы, пиперазинильной группы, гомопиперазинильной группы и октагидропирроло[3,4-с]пирролильной группы, и R5 и R6 оба представляют собой атомы водорода, или
цикл В представляет собой пиперидинильную группу, и каждый R5 и R6 представляет собой группу, независимо выбранную из группы, состоящей из атома водорода, циано-группы и алкоксиалкильной группы, или
цикл В представляет собой пирролидинильную группу, и каждый R5 и R6 представляет собой группу, независимо выбранную из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, циано-группы, алкильной группы, галогеналкильной группы, цианоалкильной группы, гидроксиалкильной группы, алкоксиалкильной группы, карбоксильной группы, карбамоильной группы, необязательно замещенной одной алкильной группой или двумя алкильными группами, и алкокси-группы;
цикл С представляет собой фенильную или пиридинильную группу;
R7 представляет собой
(1) алкильную группу, замещенную карбоксильной группой,
(2) алкенильную группу, замещенную карбоксильной группой,
(3) 3-7-членную моноциклическую циклоалкильную группу, замещенную карбоксильной группой,
(4) 3-7-членную моноциклическую циклоалкенильную группу, замещенную карбоксильной группой,
(5) фенильную группу, замещенную карбоксильной группой,
(6) гетероарильную группу, замещенную карбоксильной группой, или алкильную группу, замещенную карбоксильной группой
(где гетероарильная группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из оксазолильной и пиразолильной групп),
(7) алифатическую гетероциклическую группу, замещенную одной - двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной группы, замещенной карбоксильной группой, и карбоксильной группы
(где алифатическая гетероциклическая группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из азетидинильной группы, пирролидинильной группы, пиперидинильной группы, морфолинильной группы, тиоморфолинильной группы, пиперазинильной группы и 3-азабицикло[3.1.0]гексильной группы), или
(8) алкокси-группу, замещенную карбоксильной группой; и
каждый R8 и R9 независимо представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, циано-группы, алкильной группы, галогеналкильной группы и галогеналкокси-группы;
или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом предпочтительном варианте осуществления, настоящее изобретение охватывает соединение, представленное приведенной выше общей формулой [I], где цикл А представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, галогеналкильной группы, циклоалкильной группы, алкокси-группы, галогеналкокси-группы и алкиленокси-группы;
R1 представляет собой 3-7-членную моноциклическую циклоалкильную группу, необязательно замещенную одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидрокси-группы, оксо-группы, циано-группы, алкильной группы, алкокси-группы, алкоксиалкильной группы и алкиленокси-группы;
R2 представляет собой атом галогена или алкокси-группу;
R3 и R4 связаны друг с другом своими концами, и вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют группу, представленную формулой [II],
где цикл В представляет собой пирролидинильную группу, и каждый R5 и R6 представляет собой группу, независимо выбранную из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, циано-группы, алкильной группы, галогеналкильной группы, цианоалкильной группы, гидроксиалкильной группы, алкоксиалкильной группы, карбоксильной группы, карбамоильной группы, необязательно замещенной одной алкильной группой или двумя алкильными группами, и алкокси-группы;
цикл С представляет собой фенильную группу;
R7 представляет собой алифатическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную карбоксильной группой
(где алифатическая гетероциклическая группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из азетидинильной группы, пирролидинильной группы, пиперидинильной группы, морфолинильной группы, тиоморфолинильной группы, пиперазинильной группы и 3-азабицикло[3.1.0]гексильной группы); и
каждый R8 и R9 независимо представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, циано-группы, алкильной группы, галогеналкильной группы и галогеналкокси-группы;
или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом предпочтительном варианте осуществления, настоящее изобретение охватывает соединение, представленное приведенной выше общей формулой [I], где цикл А представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную алкокси-группой;
R1 представляет собой алкильную группу; алифатическую гетероциклическую группу (где алифатическая гетероциклическая группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из тетрагидрофуранильной, тетрагидропиранильной и пиперидинильной групп); 3-7-членную моноциклическую циклоалкильную группу, необязательно замещенную группой, выбранной из группы, состоящей из алкокси- и циано-групп; или гетероарильную группу, необязательно замещенную алкильной группой (где гетероарильная группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из пиридазинильной, пиридинильной и пиримидинильной групп);
R2 представляет собой атом галогена или алкокси-группу;
R3 и R4 связаны друг с другом своими концами, и вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют группу, представленную формулой [II]:
Figure 00000008
где цикл В выбран из группы, состоящей из азетидинильной группы, пирролидинильной группы, пиперидинильной группы, тетрагидропиридинильной группы и пиперазинильной группы, и R5 и R6 представляют собой атомы водорода, или
цикл В представляет собой пирролидинильную группу, R5 представляет собой алкоксиалкильную группу, и R6 представляет собой атом водорода или атома галогена;
цикл С представляет собой фенильную группу;
R7 представляет собой алифатическую гетероциклическую группу, замещенную карбоксильной группой (где алифатическая гетероциклическая группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из азетидинильной группы, пирролидинильной группы, пиперидинильной группы, морфолинильной группы, тиоморфолинильной группы, пиперазинильной группы и 3-азабицикло[3.1.0]гексильной группы);
R8представляет собой атом галогена или галогеналкильную группу; и
R9 представляет собой атом водорода;
или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом предпочтительном варианте осуществления, настоящее изобретение охватывает соединение, представленное приведенной выше общей формулой [I], где цикл А представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную алкокси-группой;
R1 представляет собой тетрагидропиранильную группу; или 5- или 6-членную моноциклическую циклоалкильную группу, необязательно замещенную группой, выбранной из группы, состоящей из алкокси- и циано-группы;
R2 представляет собой атом галогена или алкокси-группу;
R3 и R4 связаны друг с другом своими концами, и вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют группу, представленную формулой [II]:
Figure 00000009
где цикл В представляет собой пирролидинильную группу, R5 представляет собой алкоксиалкильную группу, и R6 представляет собой атом водорода или атом галогена;
цикл С представляет собой фенильную группу;
R7 представляет собой пиперидинильную группу, замещенную карбоксильной группой;
R8 представляет собой атом галогена или галогеналкильную группу; и
R9 представляет собой атом водорода;
или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом предпочтительном варианте осуществления, настоящее изобретение охватывает соединение, представленное приведенной выше общей формулой [I], где цикл А представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную алкокси-группой;
R1 представляет собой 5- или 6-членную моноциклическую циклоалкильную группу, необязательно замещенную группой, выбранной из группы, состоящей из алкокси- и циано-группы;
R2 представляет собой атом галогена или алкокси-группу;
R3 и R4 связаны друг с другом своими концами, и вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют группу, представленную формулой [II]:
Figure 00000010
где цикл В представляет собой пирролидинильную группу, R5 представляет собой алкоксиалкильную группу, и R6 представляет собой атом водорода или атом галогена;
цикл С представляет собой фенильную группу;
R7 представляет собой пиперидинильную группу, замещенную карбоксильной группой;
R8 представляет собой атом галогена или галогеналкильную группу; и
R9 представляет собой атом водорода;
или его фармацевтически приемлемую соль.
Среди соединений [I] по настоящему изобретению, предпочтительным является соединение, в котором R3 и R4 связаны друг с другом своими концами, и вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют группу, представленную формулой [II]. В настоящем тексте определения других заместителей в соединении [I] аналогичны определениям, используемым в любых вариантах осуществления настоящего изобретения, описанных в данном тексте.
Кроме того, среди соединений [I] по настоящему изобретению предпочтительным является соединение, в котором R1 представляет собой 3-7-членную моноциклическую циклоалкильную группу, необязательно замещенную одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидрокси-группы, оксо-группы, циано-группы, алкильной группы, алкокси-группы, алкоксиалкильной группы и алкиленокси-группы.
Также, более предпочтительным является соединение, в котором R3 и R4 связаны друг с другом своими концами, и вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют группу, представленную формулой [II], где цикл В представляет собой пирролидинильную группу, и цикл С представляет собой фенильную группу.
В другом предпочтительном варианте осуществления, в настоящем изобретении описано соединение, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:
1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-1-(транс-4-этоксициклогексил)-3-метокси-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-5-(этоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота;
1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-3-фтop-4-(4-мeтoкcифeнил)-1-(2-мeтилпиpидин-4-ил)пирролидин-3-ил]карбонил}-5-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота;
1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-3-фтор-4-(4-метоксифенил)-1-(2-метилпиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил]карбонил}-5-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил) фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота;
1-{5-фтор-2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-3-фтор-1-(транс-4-метоксициклогексил)-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-5-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота;
1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-1-(транс-4-этоксициклогексил)-3-метокси-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-5-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота;
1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-1-(транс-4-цианоциклогексил)-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-5-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота;
1-{2-[(3S,4S)-1-{[(3R,4R)-1-(транс-4-этоксициклогексил)-3-метокси-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-фтор-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота;
1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-(транс-4-этоксициклогексил)-3-метокси-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота;
1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-1-циклогексил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-5-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота;
1-{2-[(3S,5S)-1-{[3R,4R)-3-фтор-4-(4-метоксифенил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пирролидин-3-ил]карбонил}-5-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота;
-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-3-фтop-1-(транс-4-мeтoкcициклoгeкcил)-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-5-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота;
1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-5-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота;
1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-3-фтop-4-(4-мeтoкcифeнил)-1-(2-метилпиридин-4-ил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота;
1-{2-[(3S,4S)-4-фтор-1-{[(3R,4R)-3-фтор-1-(транс-4-метоксициклогексил)-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота;
1-{5-хлор-2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-3-фтор-1-(транс-4-метоксициклогексил)-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота;
1-{2-[(3S,4R)-4-(цианометил)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота;
1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-3-фтор-1-(транс-4-метоксициклогексил)-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота;
1-[2-(1-{[(3R,4R)-3-фтор-1-(транс-4-метоксициклогексил)-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)-5-(трифторметил)фенил]пиперидин-4-карбоновая кислота;
1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота; и
1-{2-[(3S)-1-{[(3R,4R)-3-фтор-1-(транс-4-метоксициклогексил)-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота;
или его фармацевтически приемлемая соль.
В другом предпочтительном варианте осуществления, в настоящем изобретении описано соединение, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:
1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-1-(транс-4-этоксициклогексил)-3-метокси-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-5-(этоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота;
1-{5-фтор-2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-3-фтор-1-(транс-4-метоксициклогексил)-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-5-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота;
1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-1-(транс-4-этоксициклогексил)-3-метокси-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-5-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота;
1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-1-(транс-4-цианоциклогексил)-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-5-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота;
1-{2-[(3S,4S)-1-{[(3R,4R)-1-(транс-4-этоксициклогексил)-3-метокси-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-фтор-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота;
1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-(транс-4-этоксициклогексил)-3-метокси-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота;
1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-1-циклогексил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-5-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота;
1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-3-фтор-1-(транс-4-метоксициклогексил)-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-5-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота;
1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-5-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота;
1-{2-[(3S,4S)-4-фтop-1-{[(3R,4R)-3-фтop-1-(тpaнc-4-мeтoкcициклoгeкcил)-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота;
1-{5-хлор-2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-3-фтор-1-(транс-4-метоксициклогексил)-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота;
1-{2-[(3S,4R)-4-(циaнoмeтил)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота;
1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-3-фтор-1-(транс-4-метоксициклогексил)-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота;
1-[2-(1-{[(3R,4R)-3-фтор-1-(транс-4-метоксициклогексил)-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)-5-(трифторметил)фенил]пиперидин-4-карбоновая кислота;
1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота; и
1-{2-[(3S)-1-{[(3R,4R)-3-фтop-1-(транс-4-метоксициклогексил)-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота;
или его фармацевтически приемлемая соль.
В другом предпочтительном варианте осуществления, в настоящем изобретении описано соединение, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:
1-{5-фтор-2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-3-фтор-1-(транс-4-метоксициклогексил)-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-5-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота;
1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-1-(транс-4-этоксициклогексил)-3-метокси-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-5-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота;
1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-3-фтор-1-(транс-4-метоксициклогексил)-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-5-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота;
1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-1-циклoпeнтил-3-фтop-4-(4-мeтoкcифeнил)пиppoлидин-3-ил]карбонил}-5-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота;
1-{2-[(3S,4S)-4-фтор-1-{[(3R,4R)-3-фтор-1-(транс-4-метоксициклогексил)-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота;
1-{5-xлop-2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-3-фтop-l-(транс-4-мeтoкcициклoгeкcил)-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота;
1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-3-фтор-1-(транс-4-метоксициклогексил)-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота; и
1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота;
или его фармацевтически приемлемая соль.
Когда соединение [I] по настоящему изобретению содержит в молекуле асимметричный атом углерода, оно может иметь форму множества стереоизомеров (т.е. диастереоизомеров или оптических изомеров) вследствие наличия такого асимметичного атома углерода. Настоящее изобретение охватывает как любой из этих стереоизомеров, так и их смесь. Чтобы указать, что соединение [I] по настоящему изобретению представляет собой смесь множества стереоизомеров, соединение [I] может быть представлено с применением связи, обозначенной изображенной ниже волнистой линией:
Figure 00000011
Соединение [I] по настоящему изобретению также может содержать цис- и трансизомеры в качестве геометрических изомеров. Также, когда соединение [I] по настоящему изобретению иметт в молекуле аксиальную хиральность, оно может содержать изомеры вследствие наличия аксиальной хиральности. Настоящее изобретение охватывает как любой из таких изомеров, так и их смесь.
Соединение [I] по настоящему изобретению охватывает соединения, меченые изотопами (например, 3Н, 13С, 14С, 15N, 18F, 32Р, 35S и 125I) и т.п., и дейтерированные продукты.
Соединение [I] по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль обладает прекрасным агонистическим действием на MC1R. Целевое соединение по настоящему изобретению и фармацевтическая композиция, содержащая его в качестве действующего вещества, могут применяться для лечения или профилактики различных аутоиммунных заболеваний, воспалительных заболеваний и фиброзных заболеваний, для которых ожидается, что патологические состояния при данных заболеваниях улучшаются за счет агонистического действия MC1R. Примеры таких заболеваний включают ревматоидный артрит, подагрический артрит, остеоартроз, воспалительное заболевание кишечника, системный склероз, псориаз, фиброз, протопорфирию (например, эритропоэтическую протопорфирию), системную красную волчанку, меланому, рак кожи, витилиго, облысение, боль, ишемию/реперфузионное повреждение, церебральное воспаление, гепатит, заражение крови/септический шок, нефрит, трансплантацию, обострение ВИЧ, васкулит, увеит, пигментный ретинит, возрастную макулярную дистрофию, микробную инфекцию, глютеиновую болезнь, нефротический синдром и развитие меланомы.
В частности, целевое соединение по настоящему изобретению и фармацевтическая композиция, содержащая его в качестве действующего вещества, могут применяться для лечения или профилактики системного склероза, псориаза, протопорфирии, меланомы, рака кожи, витилиго, облысения, пигментного ретинита, возрастной макулярной дистрофии, нефротического синдрома и тому подобных. Целевое соединение по настоящему изобретению и фармацевтическая композиция, содержащая его в качестве действующего вещества, в особенности могут применяться для лечения или профилактики системного склероза, протопорфирии, меланомы, витилиго, пигментного ретинита, возрастной макулярной дистрофии, нефротического синдрома и тому подобных.
Как описано выше, соединение [I] по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль обладают прекрасным агонистическим действием на MC1R, и в результате исследования агонистического действия на MC1R человека согласно методу, описанному ниже в Экспериментальном примере 1, каждое из соединений [I], описанных в разделе Примеры, показало значение ЕС50 1000 нМ или ниже. Было также обнаружено, что соединение [I] по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль обладают лекарственной эффективностью в моделях воспаления, обусловленного блеомицином (в соответствии с методом, описанным в Arthritis and Rheumatology, 2009; 60: p. 592-603). Кроме того, соединение [I] по настоящему изобретению охватывает соединения, обладающие высокой селективностью к MC1R. Например, соединение, описанное в Примере 147 в настоящем тексте (химическое название которого: дигидрохлорид 1-{5-фтор-2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-3-фтор-1-(транс-4-метоксициклогексил)-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-5-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты), показало соотношение значения ЕС50 агонистического действия на MC1R человека (1.7 нМ) и значения ЕС50 агонистического действия на MC4R человека (341 нМ) приблизительно 1:200, и является, таким образом, одним из соединений, обладающих высокой селективностью к MC1R.
Соединение [I] по настоящему изобретению можно использовать в фармацевтических целях в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают соли с неорганическими кислотами, такие как гидрохлорид, сульфат, фосфат и гидробромид; и соли с органическими кислотами, такие как ацетат, фумарат, оксалат, цитрат, метансульфонат, бензолсульфонат, тозилат и малеат.
Соединение [I] по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль охватывает все его внутренний соли и аддукты, его сольваты или гидраты, его сокристаллы и тому подобные.
Одно или более соединений формулы [I] по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемых солей можно вводить пациенту как таковое; однако, предпочтительно соединение формулы [I] по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль можно смешивать с фармацевтически приемлемыми добавками и выпускать в виде фармацевтического препарата в форме, хорошо известной квалифицированным специалистам в данной области техники.
В качестве фармацевтически приемлемых добавок можно использовать подходящие добавки, которые обычно применяют в производстве лекарственных средств, такие как наполнители, разрыхлители, связующие средства, смазывающие средства, покрывающие средства, красители, растворители, основы и изотонические средства.
Также, соединение по настоящему изобретению, вместе с вышеописанными добавками, может выпускаться в подходящей дозированной лекарственной форме (например, порошок, инъекция, таблетка, капсула или препарат для местного нанесения), и затем вводиться пациенту (человеку или животному) подходящим способом, в соответствии с типом лекарственной формы (например, внутривенно, перорально, чрескожно или местно).
Дозировку можно определить в зависимости от возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола, диеты, времени введения, способа введения, скорости экскреции, комбинации лекарственных средств и тяжести заболевания у пациента, которого необходимо вылечить, в соотвествии с перечисленными или другими факторами. Соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль обладают низкой токсичностью и безопасны при применении. Суточная дозировка может варьироваться в зависимости от состояния или массы тела пациента, типа соединения или способа введения. Например, в случае парентерального введения соединение по настоящему изобретению предпочтительно вводят подкожно, внутривенно, внутримышечно или ректально в дозировке приблизительно 0.0001-1000 мг/человек/день, предпочтительно приблизительно 0.001-1000 мг/человек/день, и особенно предпочтительно 0.01-500 мг/человек/день, а в случае перорального введения соединение по настоящему изобретению предпочтительно вводят в дозировке приблизительно 0.0001-1000 мг/человек/день, и более предпочтительно - приблизительно 0.01-500 мг/человек/день.
Соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль можно получать, например, как описано далее. Следует заметить, что аббревиатуры, используемые в данном описании, имеют следующие значения:
Me: метил
Et: этил
Способ синтеза А-1
Figure 00000012
Среди целевых соединений [I] по настоящему изобретению, соединение, в котором R1 представляет собой необязательно замещенную алкильную, циклоалкильную или алифатическую гетероциклическую группу, представленное общей формулой [Iа] (где R11 представляет собой необязательно замещенную алкильную, циклоалкильную или алифатическую гетероциклическую группу, и другие символы имеют указанные выше значения), можно получать, например, как описано ниже.
Целевое соединение [Iа] или его фармацевтически приемлемую соль можно получать введением соединения, представленного общей формулой [а] (где символы имеют указанные выше значения) или его соли в реакцию восстановительного аминирования с соединением, представленным общей формулой [b] (где Ra1 представляет собой необязательно замещенную алкильную группу) или его карбонильным эквивалентом, или с соединением, представленным общей формулой [с] (где Ra2 и Ra3 каждый независимо представляют собой необязательно замещенную алкильную группу, или Ra2 и Ra3 связаны друг с другом своими концами, и вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенную циклоалкильную или алифатическую гетероциклическую группу) или его карбонильным эквивалентом, и, при необходимости, превращением полученного продукта в его фармацевтически приемлемую соль.
Карбонильный эквивалент может, например, представлять собой кеталь, и, в частности, может представлять собой алкокси-триалкилсилилокси-кеталь и т.п. Карбонильный эквивалент соединения [с] предпочтительно может представлять собой, например, 1-этилокси-1-(триметилсилилокси)циклопропан.
В качестве соли соединения [а], можно использовать соль, образующуюся при добавлении неорганической кислоты, такой как соляная кислота или карбоновая кислота, такая как уксусная кислота.
Реакцию восстановительного аминирования соединения [a] или его соли с соединением [b] или [с] или с их карбонильным эквивалентом можно проводить, например, в соответствии с традиционным методом, в подходящем растворителе в присутствии восстановителя и кислоты. Растворитель может представлять собой любой растворитель, который не мешает прохождению реакции, и примеры таких растворителей включают галогенированные алифатические углеводороды, такие как метиленхлорид, спирты, такие как метанол, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, ароматические углеводороды, такие как толуол, и их смеси. Примеры восстановителей включают гидрированный триацетоксиборгидрид натрия, боргидрид натрия, а также водородные и палладиевые катализаторы (например, палладиевый катализатор на активированном угле). Кислота может представлять собой, например, уксусную кислоту. Применяемое количество соединения [b], соединения [с] или его карбонильного эквивалента может составлять 0.1-10 эквивалентов, предпочтительно 1-5 эквивалентов относительно соединения [а]. Применяемое количество восстановителя может составлять 1-10 эквивалентов, предпочтительно 1-3 эквивалента относительно соединения [а]. Применяемое количество кислоты может составлять 1-10 эквивалентов, предпочтительно 1-3 эквивалента относительно соединения [а]. Указанную реакцию можно проводить при температуре от -10 до 100°С, предпочтительно от 10 до 50°С.
Способ синтеза А-2
Figure 00000013
Среди целевых соединений [I], соединение, в котором R1 представляет собой необязательно замещенную алкильную группу, представленное общей формулой [Ib] (где R12 представляет собой необязательно замещенную алкильную группу, а другие символы имеют указанные выше значения), можно получать, например, как описано ниже.
Целевое соединение [Ib] можно получать введением в реакцию соединения [а] или его соли с соединением, представленным общей формулой [d] (где Ra4 представляет собой необязательно замещенную алкильную группу, а X1 представляет собой уходящую группу), и, при необходимости, превращением полученного продукта в его фармацевтически приемлемую соль.
Альтернативно, целевое соединение [Ib] или его фармацевтически приемлемую соль можно получать введением соединения [а] или его соли в реакцию присоединения по Михаэлю с соединением, представленным общей формулой [е] (где Ra5 представляет собой электроноакцепторную группу (например, алкоксикарбонильную, циано- или сульфонильную группу)), и, при необходимости, превращением полученного продукта в его фармацевтически приемлемую соль.
Примеры уходящей группы, обозначенной X1, включают атомы галогена (например, атомы фтора, хлора, брома и иода), метилсульфонилокси-группу и п-толуолсульфонилокси-группу. В частности, подходящим является атом галогена.
Реакцию соединения [а] или его соли с соединением [d] можно проводить, например, в подходящем растворителе в присутствии основания. Растворитель может представлять собой любой растворитель, который не мешает прохождению реакции, и примеры таких растворителей включают нитрил, такой как ацетонитрил, галогенированные алифатические углеводороды, такие как метиленхлорид, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, ароматические углеводороды, такие как толуол, амиды, такие как N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид и их смеси. Примеры оснований включают амины, такие как диизопропилэтиламин, и карбонаты щелочноземельных металлов, такие как карбонат калия. При проведении данной реакции для ускорения реакции можно добавлять вспомогательное вещество. Примеры вспомогательных веществ включают неорганические соли, такие как иодид натрия и иодид калия. Применяемое количество соединения [d] может составлять 0.1-10 эквивалентов, предпочтительно 0.8-2 эквивалента, относительно соединения [а]. Применяемое количество основания может составлять 1-10 эквивалентов, предпочтительно 1-3 эквивалента, относительно соединения [а]. Применяемое количество вспомогательные вещества может составлять 0.01-10 эквивалентов, предпочтительно 0.1-1 эквивалент, относительно соединения [а]. Данную реакцию можно проводить при температуре от 0 до 150°С, предпочтительно от 20 до 100°С.
Реакцию присоединения по Михаэлю соединения [а] или его соли с соединением [е] можно проводить, например, в соответствии с традиционным методом, в подходящем растворителе в присутствии основания. Растворитель может представлять собой любой растворитель, который не мешает прохождению реакции, и примеры таких растворителей включают спирты, такие как этанол, ароматические углеводороды, такие как толуол, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, галогенированные алифатические углеводороды, такие как метиленхлорид, амиды, такие как N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, нитрилы, такие как ацетонитрил, и их смеси. Примеры оснований включают амины, такие как триэтиламин, и карбонаты щелочно-земельных металлов, такие как карбонат калия. Применяемое количество соединения [е] может составлять 1-10 эквивалентов, предпочтительно 1-3 эквивалента относительно соединения [а]. Применяемое количество основания может составлять 1-10 эквивалентов, предпочтительно 1-3 эквивалента относительно соединения [а]. Данную реакцию можно проводить при температуре от 0 до 150°С, предпочтительно от 20 до 100°С.
Способ синтеза А-3
Figure 00000014
Среди целевых соединений [I], соединение, в котором R1 представляет собой необязательно замещенную арильную группу или необязательно замещенную гетероарильную группу, представленное общей формулой [Iс] (где R13 представляет собой необязательно замещенную арильную группу или необязательно замещенную гетероарильную группу, а другие символы имеют указанные выше значения), можно получать, например, как описано ниже.
Целевое соединение [Iс] или его фармацевтически приемлемую соль можно получать введением соединения [а] или его соли в реакцию сочетания с соединением, представленным общей формулой [f] (где X2 представляет собой уходящую группу, а другие символы имеют указанные выше значения), и, при необходимости, превращением полученного продукта в его фармацевтически приемлемую соль.
Примеры уходящей группы, обозначенной X2, включают атомы галогена (например, атомы фтора, хлора и брома) и трифторметилсульфонилокси-группу. В частности, подходящим является атом галогена.
Реакцию сочетания соединения [а] или его соли с соединением [f] можно проводить, например, в соответствии с традиционным методом, в подходящем растворителе в присутствии основания, и дополнительно в присутствии палладиевого катализатора, при необходимости. Растворитель может представлять собой любой растворитель, который не мешает прохождению реакции, и примеры таких растворителей включают простые эфиры, такие как 1,4-диоксан и тетрагидрофуран, амиды, такие как N,N-диметилформамид, ароматические углеводороды, такие как толуол, спирты, такие как трет-бутанол, и их смеси. Примеры палладиевых катализаторов включают трис(дибензилиденацетон)дипалладий, ацетат палладия, тетракис(трифенилфосфин) палладий, хлорид палладия и комплекс дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен] палладия (II) с дихлорметаном. Примеры оснований включают трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид калия, карбонат цезия, трикалия фосфат и диизопропилэтиламин. При проведении данной реакции можно добавлять лиганд для ускорения реакции. Примеры лигандов включают 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, 2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил, 2-дициклогексил-фосфино-2',6'-диметоксибифенил, 2-ди-трет-бутилфосфино-3,4,5,6-тетраметил-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен. Применяемое количество соединения [f] может составлять 1-10 эквивалентов, предпочтительно 1-3 эквивалента, относительно соединения [а]. Применяемое количество палладиевого катализатора может составлять 0.001-0.5 эквивалента, предпочтительно 0.01-0.3 эквивалента, относительно соединения [а]. Применяемое количество основания может составлять 1-10 эквивалентов, предпочтительно 1-3 эквивалента, относительно соединения [а]. Применяемое количество лиганда может составлять 0.001-0.5 эквивалента, предпочтительно 0.01-0.3 эквивалента, относительно соединения [а]. Данную реакцию можно проводить при температуре от 0 до 200°С, предпочтительно от 50 до 150°С.
Способ синтеза А-4
Figure 00000015
Среди целевых соединений [I], соединение, в котором R1 представляет собой карбамоильную группу, необязательно замещенную одной алкильной группой или двумя алкильными группами, представленное общей формулой [Id] (где R14 представляет собой карбамоильную группу, необязательно замещенную одной алкильной группой или двумя алкильными группами, а другие символы имеют указанные выше значения), можно получать, например, как описано ниже.
Целевое соединение [Id] или его фармацевтически приемлемую соль можно получать введением соединения [а] или его соли в реакцию с соединением, имеющим общую формулу [g] (где Ra6 представляет собой алкильную или триалкилсилильную группу), или с соединением, имеющим общую формулу [h] (где Ra7 и Ra8 каждый независимо представляет собой алкильную группу, или один из них представляет собой алкильную группу, а второй представляет собой атом водорода), и, при необходимости, превращением полученного продукта в его фармацевтически приемлемую соль.
Взаимодействие соединения [а] или его соли с соединением [g] или [h] можно проводить в соответствии с традиционным методом, в подходящем растворителе в присутствии основания. Растворитель может представлять собой любой растворитель, который не мешает прохождению реакции, и примеры таких растворителей включают галогенированные алифатические углеводороды, такие как метиленхлорид, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, ароматические углеводороды, такие как толуол, и их смеси. Примеры оснований включают амины, такие как триэтиламин и диизопропилэтиламин, и карбонаты щелочно-земельных металлов, такие как карбонат калия. Применяемое количество соединения [g] или [h] может составлять 0.5-30 эквивалентов, предпочтительно 1-20 эквивалентов, относительно соединения [а]. Применяемое количество основания может составлять 1 - 10 эквивалентов, предпочтительно 1-5 эквивалентов, относительно соединения [а]. Данную реакцию можно проводить при температуре от -20 до 100°С, предпочтительно от 10 до 50°С.
Способ синтеза В
Figure 00000016
Целевое соединение [I] (где символы имеют указанные выше значения) по настоящему изобретению также можно получать, например, как описано ниже.
Целевое соединение [I] или его фармацевтически приемлемую соль можно получать реакцией конденсации соединения, имеющего общую формулу [i] (где символы имеют указанные выше значения), его соли или его хлорангидрида с соединением, имеющим общую формулу [j] (где символы имеют указанные выше значения), или его солью, и, при необходимости, превращением полученного продукта в его фармацевтически приемлемую соль.
Реакцию конденсации соединения [i] или его соли с соединением [j] или его солью можно проводить, например, в соответствии с традиционным методом, в подходящем растворителе в присутствии конденсирующего средства. В качестве соли соединения [i] применяют, например, его натриевые или калиевые соли. В качестве соли соединения [j] применяют, например, его соли, образующиеся при добавлении неорганической кислоты, такие как гидрохлорид или сульфат.Растворитель может представлять собой любой растворитель, который не мешает прохождению реакции, и примеры таких растворителей включают амиды, такие как N,N-диметилформамид, галогенированные алифатические углеводороды, такие как метиленхлорид, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, воду, и их смеси. Примеры конденсирующих средств включают 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (EDAC); о-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (HATU); и 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиния хлорид (DMT-MM). При проведении данной реакции можно добавлять основание для ускорения реакции. Примеры оснований включают амины, такие как триэтиламин и диизопропилэтиламин, и карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат калия. Также для ускорения реакции можно добавлять вспомогательные вещества. Примеры таких вспомогательных веществ включают 1-гидрокси-7-азабензотриазол (НОAt), 1-гидроксибензотриазол (HOBt) и 4-диметиламинопиридин. Применяемое количество соединения [j] может составлять 0.1-10 эквивалентов, предпочтительно 0.5-5 эквивалентов, относительно соединения [i]. Применяемое количество конденсирующего средства может составлять 0.5-10 эквивалентов, предпочтительно 1-3 эквивалента, относительно соединения [i]. Применяемое количество основания может составлять 0-10 эквивалентов, предпочтительно 1-5 эквивалентов, относительно соединения [i]. Применяемое количество вспомогательных веществ может составлять 0.5-10 эквивалентов, предпочтительно 1-3 эквивалента, относительно соединения [i]. Данную реакцию можно проводить при температуре от -10 до 100°С, предпочтительно от 10 до 80°С.Реакцию конденсации хлорангидрида соединения [i] с соединением [j] или его солью можно проводить в соответствии с традиционным методом, в подходящем растворителе в присутствии основания.
Хлорангидрид соединения [i] можно получать обработкой соединения [i] общеизвестным реагентом, таким как тионилхлорид или оксалилхлорид, в соответствии с традиционным методом. В качестве растворителя и основания можно использовать растворители и основания, указанные в описании реакции конденсации соединения [i] или его соли с соединением [j] или его солью.
Способ получения промежуточного вещества а
Figure 00000017
Описанное выше соединение [а], применяемое в Способах синтеза А-1 - А-4, можно получать, например, как описано ниже.
Соединение, представленное общей формулой [I] (где X3 представляет собой защитную группу для амина, а другие символы имеют указанные выше значения), вводят в реакцию конденсации с соединением [j], получая соединение, представленное общей формулой [2] (где символы имеют указанные выше значения).
Соединение [а] можно получать удалением защитной группы для амина из полученного соединения [2].
Примеры защитной группы для амина, обозначенной X3, включают бензильную и трет-бутоксикарбонильную группы.
Реакцию конденсации соединения [1] с соединением [j] можно проводить как описано выше для реакции конденсации соединения [i] с соединением [j], в Способе синтеза В.
Реакцию удаления защитной группы для амина из соединения [2] можно проводить в соответствии с общеизвестным методом. Когда X3 представляет собой, например, бензильную группу, реакцию удаления можно проводить в подходящем растворителе в присутствии водорода и палладиевого катализатора. Растворитель может представлять собой любой растворитель, который не мешает прохождению реакции, и примеры таких растворителей включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, спирты, такие как метанол, сложные эфиры, такие как этилацетат, и их смеси. Палладиевый катализатор может представлять собой, например, палладиевый катализатор на активированном угле. Когда X3 представляет собой, например, трет-бутоксикарбонильную группу, реакцию удаления можно проводить в подходящем растворителе в присутствии кислоты. Растворитель может представлять собой любой растворитель, который не мешает прохождению реакции, и примеры таких растворителей включают галогенированные алифатические углеводороды, такие как метиленхлорид, простые эфиры, такие как 1,4-диоксан, и их смеси. Примеры кислот включают соляную кислоту и трифторуксусную кислоту.
Способ получения промежуточного соединения b-1
Figure 00000018
Figure 00000019
Описанное выше соединение [i], применяемое в Способе синтеза В, можно получать, например, как описано ниже.
Соединение, представленное общей формулой [3] (где символ имеет указанное выше значение), вводят в реакцию присоединения с соединением, имеющим общую формулу [4] (где X4 и X5 представляют собой защитные группы для карбоксила, а другой символ имеет указанное выше значение), получая соединение, представленное общей формулой [5] (где символы имеют указанные выше значения).
Соединение [5] вводят в реакцию восстановления и реакцию замыкания цикла, получая соединение, представленное общей формулой [6] (где символы имеют указанные выше значения).
Соединение [6] вводят в реакцию восстановления, получая соединение, представленное общей формулой [7] (где символы имеют указанные выше значения).
Заместитель R1 вводят в амино-группу соединения [7], получая соединение, представленное общей формулой [8] (где символы имеют указанные выше значения).
Соединение [i] можно получать удалением защитной группы для карбоксила из полученного соединения [8].
Защитные группы для карбоксила, обозначенные X4 и X5, могут представлять собой, например, алкильные группы.
Реакцию присоединения соединения [3] с соединением [4] можно проводить в подходящем растворителе в соответствии с общеизвестным методом. Растворитель может представлять собой любой растворитель, который не мешает прохождению реакции, и примеры таких растворителей включают ароматические углеводороды, такие как толуол, галогенированные алифатические углеводороды, такие как метиленхлорид, нитрилы, такие как ацетонитрил, и их смеси. В данном случае, реакцию присоединения можно проводить стереоселективно посредством добавления хирального катализатора в реакционную систему. Примеры хиральных катализаторов включают 1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-[(1R,2R)-(-)-2-(диметиламино)циклогексил]тиомочевину; и 6'-гидроксицинхонин.
Реакцию восстановления и реакцию замыкания цикла в соединении [5] можно проводить в подходящем растворителе в соответствии с общеизвестным методом, осуществляя обработку восстановителем, с последующей обработкой основанием, при необходимости. Примеры растворителей включают спирты, такие как метанол, галогенированные алифатические углеводороды, такие как метиленхлорид, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, ароматические углеводороды, такие как толуол, и их смеси. В качестве восстановителей можно применять, например, водород и палладиевый катализатор (например, палладиевый катализатор на активированном угле), или боргидрид натрия и хлорид никеля. При проведении данной реакции можно добавлять кислоту для ускорения реакции восстановления. Примеры кислот включают соляную кислоту и уксусную кислоту. Далее, при необходимости, можно проводить реакцию замыкания цикла при воздействии основания. Основание может представлять собой, например, 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен.
Реакцию восстановления соединения [6] можно проводить путем обработки соединения [6] алкилирующим средством, при необходимости, и последующей обработки полученного продукта восстановителем в подходящем растворителе, при необходимости вместе с кислотой. Растворитель может представлять собой любой растворитель, который не мешает прохождению реакции, и примеры таких растворителей включают галогенированные алифатические углеводороды, такие как метиленхлорид, спирты, такие как метанол, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, ароматические углеводороды, такие как толуол, и их смеси. Примеры восстановителей включают цианоборгидрид натрия, боргидрид натрия и боран-пиридиновый комплекс.Примеры кислот включают уксусную кислоту и трифторуксусную кислоту. Примеры алкилирующих средств включают триметилоксоний тетрафторборат и метил трифторметансульфонат.
Реакцию введения заместителя (R1) в амино-группу соединения [7] можно проводить, например, как описано выше в реакциях превращения соединения [а] в соединение [Iа], соединение [Ib], соединение [Iс] и соединение [Id], в Способах синтеза А-1 - А-4.
Реакцию удаления защитной группы для карбоксила из соединения [8] с получением соединения [i] можно проводить, например, в соответствии с общеизвестным методом, в подходящем растворителе, в присутствии основания. Растворитель может представлять собой любой растворитель, который не мешает прохождению реакции, и примеры таких растворителей включают спирты, такие как метанол, воду, и их смеси. Основание может представлять собой, например, гидроксид натрия.
Альтернативно, данную реакцию можно проводить в подходящем растворителе в присутствии кис юты. Растворитель может представлять собой любой растворитель, который не мешает прохождению реакции, и примеры таких растворителей включают галогенированные алифатические углеводороды, такие как метиленхлорид, простые эфиры, такие как 1,4-диоксан, и их смеси. Примеры кислот включают трифторуксусную кислоту и соляную кислоту.
Способ получения промежуточного соединения b-2
Figure 00000020
Когда в качестве соединения [i], используемого в описанном выше Способе синтеза В, необходимо оптически активное соединение, такое оптически активное соединение можно получать, например, как описано ниже.
Сначала соединение, представленное общей формулой [9] (где X6 представляет собой асимметричную вспомогательную группу, а другие символы имеют указанные выше значения), вводят в реакцию с соединением, имеющим общую формулу [10] (где символ имеет указанное выше значение), получая соединение, представленное общей формулой [11] (где символы имеют указанные выше значения).
Соединение [i] можно получать удалением асимметричной вспомогательной группы из соединения [11].
Примеры асимметричной вспомогательной группы, обозначенной X6, включают хиральный 4-бензил-2-оксазолидинон, хиральный 4-фенил-2-оксазолидинон и хиральный 10,2-камфорсультам.
Реакцию соединения [9] с соединением [10] можно проводить в подходящем растворителе в присутствии кислоты. Растворитель может представлять собой любой растворитель, который не мешает прохождению реакции, и примеры таких растворителей включают галогенированные алифатические углеводороды, такие как метиленхлорид, ароматические углеводороды, такие как толуол, нитрилы, такие как ацетонитрил, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, и их смеси. Кислота может представлять собой, например, трифторуксусную кислоту.
Реакцию удаления асимметричной вспомогательной группы из соединения [11] можно проводить, например, в соответствии с общеизвестным методом, в подходящем растворителе, в присутствии воды вместе с основанием. Растворитель может представлять собой любой растворитель, который не мешает прохождению реакции, и примеры таких растворителей включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, спирты, такие как метанол, и их смеси. Примеры оснований включают гидроксид натрия и гидроксид лития.
Способ получения промежуточного соединения b-3
Figure 00000021
Figure 00000022
Когда в качестве соединения [7], используемого в описанном выше Способе получения промежуточного соединения b-1, необходимо оптически активное соединение, такое оптически активное соединение также можно получать, например, как описано ниже.
Соединение [9] вводят в реакцию с соединением, имеющим общую формулу [12] (где X7 представляет собой защитную группу для амина), получая соединение, представленное общей формулой [13] (где символы имеют указанные выше значения).
Соединение [13] превращают в соединение, представленное общей формулой [14] (где X8 представляет собой защитную группу для амина, отличную от X7, а другие символы имеют указанные выше значения), посредством замены защитной группы для амина в соединении [13] на другую защитную группу для амина.
Асимметричную вспомогательную группу из соединения [14] удаляют, получая соединение, представленное общей формулой [15] (где символы имеют указанные выше значения).
Защитную группу для амина удаляют из полученного соединения [15], получая соединение [7] с защищенной карбоксильной группой.
Защитная группа для амина, обозначенная X7, предпочтительно представляет собой защитную группу для амина, которая не удаляется в кислых условиях, например бензильную группу.
Защитная группа для амина, обозначенная X8, может представлять собой защитную группу для амина, отличную от описанного выше X7, и, в частности, предпочтительно представляет собой группу, которую можно удалить кислотой. Конкретный пример может представлять собой трет-бутоксикарбонильную группу.
Реакцию соединения [9] с соединением [12] можно проводить как описано выше для реакции соединения [9] с соединением [10], в Способе получения промежуточного соединения b-2.
Реакцию замещения защитной группы для амина в соединении [13] с получением соединения [14] можно проводить в соответствии с общеизвестным методом. Когда X7 представляет собой, например, бензильную группу, реакцию замещения можно проводить в подходящем растворителе в присутствии водорода, палладиевого катализатора и донора защитной группы для амина. Растворитель может представлять собой любой растворитель, который не мешает прохождению реакции, и примеры таких растворителей включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, спирты, такие как этанол, и их смеси. Палладиевый катализатор может представлять собой, например, палладиевый катализатор на активированном угле. Когда X8 представляет собой, например, трет-бутоксикарбонильную группу, донор защитной группы для амина может представлять собой, например, ди-трет-бутил дикарбонат.
Реакцию удаления асимметричной вспомогательной группы из соединения [14] можно проводить как описано выше для реакции удаления асимметричной вспомогательной группы из соединения [11], в Способе получения промежуточного соединения b-2.
Реакцию превращения соединения [15] в соединение [7] можно проводить в подходящем растворителе в присутствии кислоты. Растворитель может представлять собой спирты, такие как, например, метанол. Кислота может представлять собой, например, соляную кислоту. Данную реакцию также можно проводить, применяя комбинацию спирта, такого как метанол, и тионилхлорида.
Способ получения промежуточного соединения С
Figure 00000023
Figure 00000024
Среди соединений [j], используемых в описанном выше Способе синтеза В, соединение, в котором R3 и R4 представляют собой группы, связаннные друг с другом своими концами, и вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют азотсодержащий алифатический гетероциклический цикл, замещенный арильной или гетероарильной группой, имеющее общую формулу [20] (где каждый г и s независимо представляют собой целое число от 1 до 2, сумма гиб равна 3, а другие символы имеют указанные выше значения), можно получать, например, как описано ниже.
Соединение, представленное общей формулой [16] (где X9 представляет собой защитную группу для амина, а другие символы имеют указанные выше значения), вводят в реакцию сочетания с соединением, имеющим общую формулу [17] (где X10 представляет собой уходящую группу, а другие символы имеют указанные выше значения), получая соединение, представленное общей формулой [18] (где символы имеют указанные выше значения).
Соединение [18] вводят в реакцию каталитического гидрирования, получая соединение, представленное общей формулой [19] (где символы имеют указанные выше значения).
Соединение [20] можно получать удалением защитной группы для амина из соединения [19].
Примеры защитной группы для амина, обозначенной как X9, включают бензильную и трет-бутоксикарбонильную группы.
Уходящая группа, обозначенная как X10, может представлять собой, например, атом галогена.
Реакцию сочетания соединения [16] с соединением [17] можно проводить в соответствии с общеизвестным методом, например в подходящем растворителе, в присутствии палладиевого катализатора и основания. Растворитель может представлять собой любой растворитель, который не мешает прохождению реакции, и примеры таких растворителей включают амиды, такие как N,N-диметилформамид, простые эфиры, такие как диоксан, ароматические углеводороды, такие как толуол, спирты, такие как трет-бутанол, и их смеси. Палладиевый катализатор может представлять собой, например, комплекс дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) с дихлорметаном. Основание может представлять собой, например, карбонат натрия.
Реакцию каталитического гидрирования соединения [18] можно проводить в соответствии с общеизвестным методом, например в подходящем растворителе, в присутствии газообразного водорода и палладиевого катализатора. Растворитель может представлять собой любой растворитель, который не мешает прохождению реакции, и примеры таких растворителей включают спирты, такие как этанол, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, сложные эфиры, такие как этилацетат, и их смеси. Палладиевый катализатор может представлять собой, например, палладииевый катализатор на активированном угле.
Реакцию удаления защитной группы для амина из соединения [19] можно проводить как описано выше для реакции удаления защитной группы для амина из соединения [2], в Способе получения промежуточного соединения а.
Способ получения промежуточного соединения d
Figure 00000025
Среди соединений [j], используемых в описанном выше Способе синтеза В, соединение, представленное общей формулой [24] (где символы имеют указанные выше значения), можно получать, например, как описано ниже.
Соединение, представленное общей формулой [23] (где символы имеют указанные выше значения), можно получать введением в реакцию соединения, имеющего общую формулу [21] (где X11 представляет собой защитную группу для амина, а другие символы имеют указанные выше значения), с соединением, имеющим общую формулу [22] (где X12 представляет собой уходящую группу, а другие символы имеют указанные выше значения).
Соединение [24] можно получать удалением защитной группы для амина из полученного соединения [23].
Защитная группа для амина, обозначенная X11, может представлять собой, например, трет-бутоксикарбонильную группу.
Уходящая группа, представленная X12, может представлять собой, например, атом галогена (например, атом фтора или атом хлора).
Взаимодействие соединения [21] с соединением [22] можно проводить в подходящем растворителе в присутствии основания. Растворитель может представлять собой любой растворитель, который не мешает прохождению реакции, и примеры таких растворителей включают ароматические углеводороды, такие как толуол, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, и их смеси. Основание может представлять собой, например, бис(триметилсилил)амид калия.
Реакцию удаления защитной группы для амина из соединения [23] можно проводить как описано выше для реакции удаления защитной группы для амина из соединения [2], в Способе получения промежуточного соединения а.
Способ получения промежуточного соединения е-1
Figure 00000026
Среди соединений [j], используемых в описанном выше Способе синтеза В, соединение, представленное общей формулой [32] (где Re1 представляет собой атом водорода, атома галогена, алкильную группу или алкокси-группу, Re2 представляет собой алкокси-группу, а другие символы имеют указанные выше значения), можно получать, например, как описано ниже.
Соединение, представленное общей формулой [25] (где символы имеют указанные выше значения), вводят в реакцию присоединения с соединением, имеющим общую формулу [26] (где X13 и X14 каждый независимо представляют собой защитную группу для карбоксила, а другие символы имеют указанные выше значения), получая соединение, представленное общей формулой [27] (где символы имеют указанные выше значения).
Далее, соединение [27] вводят в реакцию восстановления и реакцию замыкания цикла, получая соединение, представленное общей формулой [28] (где символы имеют указанные выше значения).
Полученное соединение [28] вводят в реакцию восстановления, получая соединение, представленное общей формулой [29] (где символы имеют указанные выше значения).
Полученное соединение [29] превращают в соединение, представленное общей формулой [30] (где X15 представляет собой защитную группу для амина, а другие символы имеют указанные выше значения).
Гидрокси-группу в полученном соединении [30] алкилируют, получая соединение, представленное общей формулой [31] (где символы имеют указанные выше значения).
Соединение [32] можно получать удалением защитной группы для амина из соединения [31].
Защитные группы для карбоксила, обозначенные как X13 и X14, могут представлять собой, например, алкильные группы. Частные примеры включают метальную и этильную группы.
Защитная группа для амина, обозначенная X15, может представлять собой, например, трет-бутоксикарбонильную группу.
Реакцию присоединения соединения [25] с соединением [26] можно проводить как описано выше во взаимодействии соединения [3] с соединением [4] в Способе получения промежуточного соединения b-1. Аналогично, в данном случае реакцию присоединения можно осуществлять стереоселективно посредством добавления хирального катализатора в реакционную систему. Примеры хиральных катализаторов включают 1-[3,5-биc(тpифтopмeтил)фeнил]-3-[(1R,2R)-(-)-2-(димeтилaминo)циклoгeкcил]тиoмoчeвинy; 1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-[(1S,2S)-(-)-2-(диметиламино)циклогексил]тиомочевину; и 6'-гидроксицинхонин.
Реакцию восстановления и реакцию замыкания цикла в соединении [27] можно проводить как описано выше для превращения соединения [5] в соединение [6], в Способе получения промежуточного соединения b-1.
Реакцию восстановления соединения [28] можно проводить в соответствии с общеизвестным методом, в подходящем растворителе в присутствии восстановителя. Растворитель может представлять собой любой растворитель, который не мешает прохождению реакции, и примеры таких растворителей включают спирты, такие как этанол, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, и их смеси. Восстановитель может представлять собой, например, боргидрид натрия.
Реакцию превращения соединения [29] в соединение [30] можно проводить в подходящем растворителе в присутствии алкилирующего средства, восстановителя и донора защитной группы. Растворитель может представлять собой любой растворитель, который не мешает прохождению реакции, и примеры таких растворителей включают галогенированные алифатические углеводороды, такие как метиленхлорид, спирты, такие как метанол, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, ароматические углеводороды, такие как толуол, и их смеси. Примеры алкилирующих средств включают тетрафторбораты триалкилоксония, такие как триметилоксоний тетрафторборат, и метилтрифторметансульфонат.Примеры восстановителей включают боргидрид натрия и боран-пиридиновый комплекс.Донор защитной группы может представлять собой, например, ди-трет-бутил дикарбонат.
Реакцию алкилирования гидрокси-группы в соединении [30] можно проводить в соответствии с общеизвестным методом, например в подходящем растворителе, в присутствии основания и алкилирующего средства. Растворитель может представлять собой любой растворитель, который не мешает прохождению реакции, и примеры таких растворителей включают амиды, такие как N,N-диметилформамид, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, и их смеси. Примеры оснований включают гидрид натрия, гидроксид натрия и карбонат калия. Алкилирующее средство может представлять собой, например, алкил галогенид (например, метилиодид или этилиодид).
Реакцию удаления защитной группы для амина из соединения [31] можно проводить как описано выше для реакции удаления защитной группы для амина из соединения [23], в Способе получения промежуточного соединения d.
Способ получения промежуточного соединения е-2а
Figure 00000027
Среди соединений [j], используемых в описанном выше Способе синтеза В, соединения, представленные общими формулами [39а] и [39а'] (где Re3 представляет собой атом водорода, циано-группу или алкокси-группу, а другие символы имеют указанные выше значения), можно получать, например, как описано ниже.
Реакцией соединения, имеющего общую формулу [33а] (где X16 представляет собой асимметричную вспомогательную группу, а другие символы имеют указанные выше значения), с соединением, имеющим общую формулу [34] (где X17 представляет собой защитную группу для амина), можно получать соединение, представленное общей формулой [35а] или [35а'] (где символы имеют указанные выше значения).
Соединение, представленное общей формулой [36а] или [36а'] (где X18 представляет собой защитную группу для амина, отличную от X17, а другие символы имеют указанные выше значения), можно получать превращением защитной группы для амина в полученном соединении [35а] или [35а'].
Соединение, представленное общей формулой [37а] или [37а'] (где символы имеют указанные выше значения), можно получать введением полученного соединения [36а] или [36а'] в реакцию восстановления.
Соединение, представленное общей формулой [38а] или [38а'] (где символы имеют указанные выше значения), можно получать превращением полученного соединения [37а] или [37а'].
Соединение, представленное формулой [39а] или [39а'], можно получать снятием защиты с защитной группы для амина в полученном соединении [38а] или [38а'].
Примеры асимметричной вспомогательной группы, обозначенной X16, включают хиральный 4-бензил-2-оксазолидинон, хиральный 4-фенил-2-оксазолидинон и хиральный 10,2-камфорсультам.
Защитная группа для амина, обозначенная X17, может представлять собой, например, бензильную группу.
Защитная группа для амина, обозначенная X18, может представлять собой защитную группу для амина, отличную от X17, и предпочтительно представляет собой, например, трет-бутоксикарбонильную группу.
Каждую из реакций из Способа получения промежуточного соединения е-2 можно проводить как описано ниже.
Реакцию соединения [33а] с соединением [34] можно проводить как описано выше для реакции соединения [9] с соединением [12], в Способе получения промежуточного соединения b-3.
Реакцию превращения соединения [35а] в соединение [36а] или соединения [35 а'] в соединение [36а'] можно проводить как описано выше для реакции превращения соединения [13] в соединение [14], в Способе получения промежуточного соединения b-3.
Реакцию восстановления соединения [36а] или [36а'] можно проводить в соответствии с общеизвестным методом, в подходящем растворителе в присутствии восстановителя. Растворитель может представлять собой любой растворитель, который не мешает прохождению реакции, и примеры таких растворителей включают спирты, такие как этанол, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, воду, и их смеси. Восстановитель может представлять собой, например, боргидрид натрия.
Когда Re3 представляет собой алкокси-группу, реакцию превращения соединения [37а] в соединение [38а] или соединения [37а'] в соединение [38а'] можно проводить как описано выше для реакции превращения соединения [30] в соединение [31], в Способе получения промежуточного соединения е-1.
Когда Re3 представляет собой циано-группу, реакцию превращения соединения [37а] в соединение [38а] или соединения [37а'] в соединение [38а'] можно проводить в подходящем растворителе в присутствии производного азодикарбоновой кислоты, производного фосфина и донора циано-группы. Растворитель может представлять собой любой растворитель, который не мешает прохождению реакции, и примеры таких растворителей включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, ароматические углеводороды, такие как толуол, галогенированные алифатические углеводороды, такие как метиленхлорид, и их смеси. Производное азодикарбоновой кислоты может представлять собой, например, диэтил азодикарбоксилат.Производное фосфина может представлять собой, например, трифенилфосфин. Донор циано-группы может представлять собой, например, ацетон циангидрин.
Когда Re3 представляет собой атом водорода, реакцию превращения соединения [37а] в соединение [38а] или соединения [37а'] в соединение [38а'] можно проводить в подходящем растворителе в присутствии производного азодикарбоновой кислоты, производного фосфина и дезоксигенирующего средства. Растворитель может представлять собой любой растворитель, который не мешает прохождению реакции, и примеры таких растворителей включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, ароматические углеводороды, такие как толуол, галогенированные алифатические углеводороды, такие как метиленхлорид, и их смеси. Производное азодикарбоновой кислоты может представлять собой, например, диэтил азодикарбоксилат.Производное фосфина может представлять собой, например, трифенилфосфин. Дезоксигенирующее средство может представлять собой, например, N'-изопропилиден-2-нитробензолсульфоногидразид.
Реакцию удаления защитной группы для амина из соединения [38а] или [38а'] можно проводить как описано выше для реакции удаления защитной группы для амина из соединения [2], в Способе получения промежуточного соединения а.
Способ получения промежуточного соединения е-2b
Figure 00000028
Среди соединений [j], используемых в описанном выше Способе синтеза В, соединение, представленное общей формулой [39b] (где символы имеют указанные выше значения), и соединение, представленное общей формулой [39b'] (где символы имеют указанные выше значения), можно получать из соединения, имеющего общую формулу [33b] (где символы имеют указанные выше значения). В частности, это можно осуществлять обработкой соединения [33b], как описано выше для реакции превращения соединения [33а] в соединение [39а] или соединение [39а'], в Способе получения промежуточного соединения е-2а. Когда необходимо селективно получить соединение [39b] и соединение [39b'], можно выбрать подходящую асимметричную вспомогательную группу в качестве X4 в соединении [33b]. Альтернативно, после получения соединения [39b] и соединения [39b'] в виде смеси, каждый из диастереоизомеров можно выделить на последующей стадии. В таком случае, разделение можно проводить с помощью обычного метода, например, методом хроматографии на силикагеле или жидкостной хроматографии.
Способ получения промежуточного соединения е-3
Figure 00000029
Среди соединений [j], используемых в описанном выше Способе синтеза В, соединение, представленное общей формулой [42] (где символы имеют указанные выше значения), можно получать, например, как описано ниже.
Соединение, представленное общей формулой [40] (где символы имеют указанные выше значения), можно получать удалением защитной группы для карбоксила из соединения [28] (где символы имеют указанные выше значения).
Соединение, представленное общей формулой [41] (где символы имеют указанные выше значения), можно получать введением соединения [40] в реакцию декарбоксилирования.
Соединение [42] можно получать восстановлением соединения [41].
Реакцию превращения соединения [28] в соединение [40] можно проводить как описано в реакции удаления защитной группы для карбоксила из соединения [8], в Способе получения промежуточного соединения b-1.
Реакцию декарбоксилирования соединения [40] можно проводить при нагревании в подходящем растворителе. Растворитель может представлять собой любой растворитель, который не мешает прохождению реакции, и примеры таких растворителей включают ароматические углеводороды, такие как толуол, амиды, такие как N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, и их смеси. При проведении данной реакции можно добавлять вспомогательное вещество для ускорения реакции. Вспомогательное вещество может представлять собой, например, уксусную кислоту.
Реакцию восстановления соединения [41] можно проводить как описано в реакции восстановления соединения [6], в Способе получения промежуточного соединения b-1.
Способ получения промежуточного соединения f
Figure 00000030
Среди соединений [j], используемых в описанном выше Способе синтеза В, соединение, представленное общей формулой [50] (где Rf представляет собой атом галогена, циано-группу, или алкокси-группу, а другие символы имеют указанные выше значения) или общей формулой [50'] (где символы имеют указанные выше значения), можно получать, например, как описано ниже.
Посредством обработки соединения, имеющего общую формулу [43] (где X19 представляет собой защитную группу для амина, X20 представляет собой уходящую группу, X21 представляет собой защитную группу для гидрокси, и n равен 1 или 2), донором эфира бороновой кислоты, можно получать соединение, представленное общей формулой [44] (где символы имеют указанные выше значения).
Соединение, представленное общей формулой [46] (где символы имеют указанные выше значения), можно получать введением полученного соединения [44] в реакцию сочетания с соединением, имеющим общую формулу [45] (где X22 представляет собой уходящую группу, а другие символы имеют указанные выше значения).
Соединение, представленное общей формулой [47] (где символы имеют указанные выше значения) можно получать удалением защитной группы для гидрокси-группы из полученного соединения [46].
Соединение, представленное общей формулой [48] (где символы имеют указанные выше значения) или соединение, представленное общей формулой [48'] (где символы имеют указанные выше значения), можно получать стереоселективным восстановлением полученного соединения [47].
Соединение, представленное общей формулой [49] (где символы имеют указанные выше значения), или соединение, представленное общей формулой [49'] (где символы имеют указанные выше значения), можно получать превращением гидрокси-группы в полученном соединении [48] или [48'] в любой из различных заместителей.
Соединение [50] или [50'] можно получать удалением защитной группы для амина из полученного соединения [49] или [49'].
Защитная группа для амина, обозначенная X19, может представлять собой, например, трет-бутоксикарбонильную группу.
Уходящая группа, представленная X20, может представлять собой, например, трифторметилсульфонилокси-группу.
Защитная группа для гидрокси-группы, обозначенная X21, может представлять собой триалкилсилильную группу, такую как трет-бутилдиметилсилильная группа.
Уходящая группа, обозначенная X22, может представлять собой, например, атом галогена или трифторметилсульфонилокси-группу.
Реакцию превращения соединения [43] в соединение [44] можно проводить введением в реакцию донора эфира бороновой кислоты в подходящем растворителе в присутствии палладиевого катализатора, основания и лиганда. Растворитель может представлять собой любой растворитель, который не мешает прохождению реакции, и примеры таких растворителей включают простые эфиры, такие как 1,4-диоксан, амиды, такие как N,N-диметилформамид, ароматические углеводороды, такие как толуол, спирты, такие как трет-бутанол, и их смеси. Палладиевый катализатор может представлять собой, например, комплекс дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) с дихлорметаном. Лиганд может представлять собой, например, 1,1'-бис(дифенилфосфино) ферроцен. Основание может представлять собой, например, ацетат калия. Донор эфира бороновой кислоты может представлять собой, например, бис(пинаколато)диборан.
Реакцию сочетания соединения [44] с соединением [45] можно проводить как описано выше для реакции сочетания соединения [16] с соединением [17], в Способе получения промежуточного соединения с.
Защитную группу для гидрокси-группы в соединении [46] можно удалять общеизвестным методом, в подходящем растворителе в присутствии, например, агента, снимающего защитную группу, в зависимости от типа защитной группы, которую необходимо удалить. Растворитель может представлять собой любой растворитель, который не мешает прохождению реакции, и примеры таких растворителей включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, галогенированные алифатические углеводороды, такие как метиленхлорид, спирты, такие как метанол, и их смеси. Агент, снимающий защитную группу, может представлять собой, например, тетра-н-бутил аммония фторид.
Реакцию стереоселективного восстановления соединения [47] можно проводить общеизвестным методом, в подходящем растворителе в присутствии газообразного водорода и катализатора. Растворитель может представлять собой любой растворитель, который не мешает прохождению реакции, и примеры таких растворителей включают ароматические углеводороды, такие как толуол, галогенированные алифатические углеводороды, такие как метиленхлорид, спирты, такие как метанол, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, сложные эфиры, такие как этилацетат, и их смеси. В качестве катализатора, например, можно использовать палладиевый катализатор на активированном угле для получения цис-формы, такой как соединение [48] (например, (2R,4S)-форма или (2S,4R)-форма), и, например, можно использовать катализатор Крабтри, для получения транс-формы, такой как соединение [48'] (например, (2S,4S)-форма или (2R,4R)-форма).
Когда Rf представляет собой циано- или алкокси-группу, реакцию превращения соединения [48] в соединение [49] или соединения [48'] в соединение [49'] можно проводить как описано выше для реакции превращения соединения [37] в соединение [38] или соединения [37'] в соединение [38'], в Способе получения промежуточного соединения е-2.
Когда Rf представляет собой атом фтора, реакцию превращения соединения [48] в соединение [49] или соединения [48'] в соединение [49'] можно проводить путем введения в реакцию фторирующего средства в подходящем растворителе. Растворитель может представлять собой любой растворитель, который не мешает прохождению реакции, и может представлять собой галогенированные алифатические углеводороды, такие как, например, метиленхлорид. В качестве фторирующего средства можно использовать, например, (диэтиламино)серы трифторид.
Реакцию удаления защитной группы для амина из соединения [49] или [49'] можно проводить как описано выше для реакции удаления защитной группы для амина из соединения [2], в Способе получения промежуточного соединения а.
Следует заметить, что когда соединения [48] и [48'] получают в виде смеси, их можно разделять на данной стадии или после данной стадии. Разделение можно проводить обычным методом, например, методом колоночной хроматографии на силикагеле или жидкостной хроматографии.
Способ получения промежуточного соединения g
Figure 00000031
Среди соединений [j], используемых в описанном выше Способе синтеза В, соединение, представленное общей формулой [55] (где символы имеют указанные выше значения), можно получать, например, как описано ниже.
Иодированием соединения, имеющего общую формулу [51] (где X23 представляет собой защитную группу для амина), можно получать соединение, представленное общей формулой [52] (где символ имеет указанное выше значение).
Соединение, представленное общей формулой [54] (где символы имеют указанные выше значения), можно получать введением полученного соединения [52] в реакцию сочетания с соединением, имеющим общую формулу [53] (где X24 представляет собой уходящую группу, а другие символы имеют указанные выше значения).
Соединение [55] можно получать удалением защитной группы для амина из соединения [54].
Защитная группа для амина, обозначенная X23, может представлять собой, например, трет-бутоксикарбонильную группу.
Уходящая группа, обозначенная X24, может представлять собой, например, атом галогена (например, атом брома).
Реакцию иодирования соединения [51] в соединение [52] можно проводить в подходящем растворителе в присутствии иода. Растворитель может представлять собой любой растворитель, который не мешает прохождению реакции, и примеры таких растворителей включают ароматические углеводороды, такие как толуол, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, галогенированные алифатические углеводороды, такие как метиленхлорид, и их смеси. При проведении данной реакции можно добавлять вспомогательное вещество для ускорения реакции. Примеры вспомогательных веществ включают трифенилфосфин и имидазол.
Реакцию сочетания соединения [52] с соединением [53] можно проводить общеизвестным методом, в подходящем растворителе в присутствии, например, цинкового реагента и палладиевого катализатора. Растворитель может представлять собой любой растворитель, который не мешает прохождению реакции, и примеры таких растворителей включают амиды, такие как диметилацетамид, ароматические углеводороды, такие как толуол, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, и их смеси. Примеры цинковых реагентов включают цинковый порошок и хлорид цинка (II). Палладиевый катализатор может представлять собой, например, комплекс дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) с дихлорметаном. При проведении данной реакции можно добавлять вспомогательное вещество для ускорения реакции. Вспомогательное вещество может представлять собой, например, иодид меди.
Реакцию удаления защитной группы для амина из соединения [54] можно проводить как описано выше для реакции удаления защитной группы для амина из соединения [2], в Способе получения промежуточного соединения а.
Способ получения промежуточного соединения h
Figure 00000032
Среди соединений [j], используемых в описанном выше Способе синтеза В, соединение, представленное общей формулой [59] (где символы имеют указанные выше значения), можно получать, например, как описано ниже.
Введением соединения, имеющего общую формулу [56] (где X25 представляет собой защитную группу для амина), в реакцию замещения с соединением, имеющим общую формулу [57] (где символы имеют указанные выше значения), можно получать соединение, представленное общей формулой [58] (где символы имеют указанные выше значения).
Соединение [59] можно получать удалением защитной группы для амина из соединения [58].
Защитная группа для амина, обозначенная X25, может представлять собой, например, трет-бутоксикарбонильную группу.
Реакцию замещения соединения [56] с соединением [57] можно проводить в соответствии с общеизвестным методом, в подходящем растворителе в присутствии основания. Растворитель может представлять собой любой растворитель, который не мешает прохождению реакции, и примеры таких растворителей включают амиды, такие как N-метилпирролидон, нитрилы, такие как ацетонитрил, простые эфиры, такие как 1,4-диоксан, диметилсульфоксид, и их смеси. Основание может представлять собой, например, карбонат калия.
Реакцию удаления защитной группы для амина из соединения [58] можно проводить как описано выше для реакции удаления защитной группы для амина из соединения [2], в Способе получения промежуточного соединения а.
Способ получения промежуточного соединения i
Figure 00000033
Среди соединений [j], используемых в описанном выше Способе синтеза В, соединение, в котором R3 представляет собой алкильную группу, замещенную необязательно замещенной арильной группой, или алкильную группу, замещенную необязательно замещенной гетероарильной группой, и R4 представляет собой атом водорода или алкильную группу, представленное общей формулой [63] (где Ri представляет собой необязательно замещенную арильную группу или необязательно замещенную гетероарильную группу, и t представляет собой целое число от 1 до 3), можно получать, например, как описано ниже.
Введением соединения, имеющего общую формулу [60] (где символы имеют указанные выше значения) в реакцию восстановительного аминирования с соединением, имеющим общую формулу [61] (где X26 представляет собой защитную группу для амина или атом водорода, а другие символы имеют указанные выше значения), можно получать соединение, представленное общей формулой [62] (где символы имеют указанные выше значения).
Соединение [63] можно получать последующим удалением защитной группы для амина из полученного соединения [62], при необходимости.
Защитная группа для амина, обозначенная X26, может представлять собой, например, бензильную группу.
Реакцию восстановительного аминирования соединения [60] с соединением [61] можно проводить как описано выше для реакции восстановительного аминирования соединения [а] с соединением [b] или [с], в Способе синтеза А-1.
Реакцию удаления защитной группы для амина из соединения [62] можно проводить как описано выше для реакции удаления защитной группы для амина из соединения [2], в Способе получения промежуточного соединения а.
Способ получения промежуточного соединения j
Figure 00000034
Среди соединений [j], используемых в описанном выше Способе синтеза В, соединение, представленное общей формулой [69] (где Rj представляет собой необязательно замещенную алкокси-группу, а другие символы имеют указанные выше значения), можно получать, например, как описано ниже.
Соединение, представленное общей формулой [64] (где X27 представляет собой уходящую группу, X28 представляет собой защитную группу для гидрокси-группы, а другие символы имеют указанные выше значения), вводят в реакцию с соединением, имеющим общую формулу [65] (где X29 представляет собой защитную группу для амина), получая соединение, представленное общей формулой [66] (где символы имеют указанные выше значения).
Соединение, представленное общей формулой [67] (где символы имеют указанные выше значения), можно получать превращением соединения [66].
Соединение, представленное общей формулой [68] (где Rj представляет собой необязательно замещенную алкокси-группу, а другие символы имеют указанные выше значения), можно получать алкилированием гидрокси-группы соединения [67].
Соединение [69] можно получать удалением защитной группы для амина из соединения [68].
Уходящая группа, обозначенная X27, может представлять собой, например, атом галогена.
Защитная группа для гидрокси-группы, обозначенная как X28, предпочтительно представляет собой бензильную группу.
Защитная группа для амина, обозначенная X29, может представлять собой, например, трет-бутоксикарбонильную или бензильную группу.
Реакцию соединения [64] с соединением [65] можно проводить в подходящем растворителе в присутствии реагента, дающего металлорганическое соединение. Растворитель может представлять собой любой растворитель, который не мешает прохождению реакции, и примеры таких растворителей включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, алифатические углеводороды, такие как гексан, и их смеси. Реагент, дающий металлорганическое соединение, может представлять собой, например, н-бутиллитий.
Реакцию превращения соединения [66] в соединение [67] можно проводить в подходящем растворителе в присутствии триалкилсилана, кислоты, водорода и палладиевого катализатора. Растворитель может представлять собой любой растворитель, который не мешает прохождению реакции, и примеры таких растворителей включают галогенированные алифатические углеводороды, такие как метиленхлорид, ароматические углеводороды, такие как толуол, и их смеси. Триалкилсилан может представлять собой, например, триэтилсилан. Кислота может представлять собой, например, трифторуксусную кислоту. Палладиевый катализатор может представлять собой, например, палладиевый катализатор на активированном угле.
Реакцию алкилирования гидрокси-группы соединения [67] можно проводить как описано выше для реакции алкилирования соединения [30], в Способе получения промежуточного соединения е-1.
Реакцию удаления защитной группы для амина из соединения [68] можно проводить как описано выше для реакции удаления защитной группы для амина из соединения [2], в Способе получения промежуточного соединения а.
Способ получения промежуточного соединения k
Figure 00000035
Среди соединений [j], используемых в описанном выше Способе синтеза В, соединение, представленное общей формулой [72] (где символы имеют указанные выше значения), можно получать, например, как описано ниже.
Соединение, представленное общей формулой [71] (где символы имеют указанные выше значения), можно получать введением в реакцию соединения, имеющего общую формулу [70] (где символы имеют указанные выше значения), с соединением, имеющим общую формулу [12] (где символ имеет указанное выше значение).
Соединение [72] можно получать удалением защитной группы для амина из соединения [71].
Реакцию соединения [70] с соединением [12] можно проводить в подходящем растворителе в присутствии кислоты. Растворитель может представлять собой любой растворитель, который не мешает прохождению реакции, и примеры таких растворителей включают галогенированные алифатические углеводороды, такие как метиленхлорид, ароматические углеводороды, такие как толуол, нитрилы, такие как ацетонитрил, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, и их смеси. Кислота может представлять собой, например, трифторуксусную кислоту.
Реакцию удаления защитной группы для амина из соединения [72] можно проводить как описано ниже в реакции удаления защитной группы для амина из соединения [2], в Способе получения промежуточного соединения а.
Способ получения промежуточного соединения l
Figure 00000036
Среди соединений [j], используемых в описанном выше Способе синтеза В, соединение, представленное общей формулой [77] (где символы имеют указанные выше значения), можно получать, например, как описано ниже.
Путем защиты лактамной группы соединения, имеющего общую формулу [73] (где символы имеют указанные выше значения), можно получать соединение, представленное общей формулой [74] (где X30 представляет собой защитную группу для лактама, а другие символы имеют указанные выше значения).
Соединение, представленное общей формулой [75] (где символы имеют указанные выше значения), можно получать фторированием соединения [74].
Соединение, представленное общей формулой [76] (где символы имеют указанные выше значения), можно получать удалением защитной группы для лактама из полученного соединения [75].
Соединение [77] можно получать введением соединения [76] в реакцию восстановления.
Защитная группа для лактама, обозначенная X30, может представлять собой, например, трет-бутоксикарбонильную группу.
Реакцию введения защитной группы для лактама в соединение [73] можно проводить общеизвестным методом, в подходящем растворителе в присутствии донора защитной группы для лактама. Растворитель может представлять собой любой растворитель, который не мешает прохождению реакции, и примеры таких растворителей включают нитрилы, такие как ацетонитрил, галогенированные алифатические углеводороды, такие как метиленхлорид, ароматические углеводороды, такие как толуол, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, и их смеси. Донор защитной группы может представлять собой, например, ди-трет-бутил дикарбонат. При проведении данной реакции можно добавлять вспомогательное вещество для ускорения реакции. Вспомогательное вещество может представлять собой, например, 4-диметиламино-пиридин.
Реакцию фторирования соединения [74] можно проводить общеизвестным методом, например, в подходящем растворителе в присутствии фторирующего средства и основания. Растворитель может представлять собой любой растворитель, который не мешает прохождению реакции, и примеры таких растворителей включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, галогенированные алифатические углеводороды, такие как метиленхлорид, и их смеси. Фторирующее средство может представлять собой, например, N-фторбензолсульфонимид. Основание может представлять собой, например, бис(триметилсилил)амид лития.
Реакцию удаления защитной группы для амина из соединения [75] можно проводить как описано выше для реакции удаления защитной группы для амина из соединения [2], в Способе получения промежуточного соединения а.
Реакцию восстановления соединения [76] можно проводить как описано выше для реакции восстановления соединения [6], в Способе получения промежуточного соединения b-1.
Способ получения промежуточного соединения m
Figure 00000037
Среди соединений [j], используемых в описанном выше Способе синтеза В, соединение, представленное общей формулой [81] (где Rm1 и Rm2 каждый независимо представляет собой алкильную или алкоксиалкильную группу), можно получать, например, как описано ниже.
Соединение, представленное общей формулой [79] (где символы имеют указанные выше значения), можно получать введением соединения, имеющего общую формулу [25] (где символы имеют указанные выше значения), в реакцию присоединения с соединением, имеющим общую формулу [78] (где символы имеют указанные выше значения).
Соединение, представленное общей формулой [80] (где символы имеют указанные выше значения), можно получать введением соединения [79] в реакцию восстановления и реакцию замыкания цикла.
Соединение, представленное общей формулой [81] (где символы имеют указанные выше значения), можно получать введением полученного соединения [80] в реакцию восстановления.
Реакцию присоединения соединения [25] с соединением [78] можно проводить в соответствии с общеизвестным методом, например, в подходящем растворителе в присутствии алкилирующего средства и основания. Растворитель может представлять собой любой растворитель, который не мешает прохождению реакции, и примеры таких растворителей включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, алифатические углеводороды, такие как гексан, и их смеси. Алкилирующее средство может представлять собой, например, этилизобутират.Основание может представлять собой, например, диизопропиламид лития.
Реакцию восстановления и реакцию замыкания цикла соединения [79] можно проводить как описано выше для реакции замыкания цикла в соединении [5], в Способе получения промежуточного соединения b-1.
Реакцию восстановления соединения [80] можно проводить как описано выше для реакции восстановления соединения [6], в Способе получения промежуточного соединения b-1.
Способ получения промежуточного соединения n
Figure 00000038
Соединение [i], используемое в описанном выше Способе синтеза В, также можно получать, например, как описано ниже.
Соединение, представленное общей формулой [8] (где символы имеют указанные выше значения), можно получать введением в реакцию соединения, имеющего общую формулу [82] (где символы имеют указанные выше значения), с соединением, имеющим общую формулу [10] (где символ имеет указанное выше значение).
Соединение [i] можно получать удалением защитной группы для карбоксила из полученного соединения [8].
Реакцию соединения [82] с соединением [10] можно проводить как описано выше для реакции соединения [9] с соединением [10], в Способе получения промежуточного соединения b-2.
Реакцию удаления защитной группы для карбоксила из соединения [8] с получением соединения [i] можно проводить как описано выше для превращения соединения [8] в соединение [i], в Способе получения промежуточного соединения b-1.
Способ получения промежуточного соединения о
Figure 00000039
Среди соединений [j], используемых в описанном выше Способе синтеза В, соединение, представленное общей формулой [88] (где символы имеют указанные выше значения), можно получать, например, как описано ниже.
Соединение, представленное общей формулой [84] (где символы имеют указанные выше значения), можно получать введением соединения, имеющего общую формулу [64] (где символы имеют указанные выше значения), в реакцию сочетания с соединением, имеющим общую формулу [83] (где символ имеет указанное выше значение).
Соединение, представленное общей формулой [85] (где символы имеют указанные выше значения), можно получать удалением защитной группы для гидрокси-группы из полученного соединения [84].
Соединение, представленное общей формулой [86] (где символы имеют указанные выше значения), можно получать превращением гидрокси-группы полученного соединения [85] в уходящую группу (например, трифторметансульфонилокси-группу).
Соединение, представленное общей формулой [87] (где символы имеют указанные выше значения), можно получать введением в реакцию полученного соединения [86] с нужной бороновой кислотой или ее эфиром.
Соединение, представленное общей формулой [88] (где символы имеют указанные выше значения), можно получать удалением защитной группы для амина из полученного соединения [87].
Реакцию сочетания соединения [64] с соединением [83] можно проводить как описано выше для превращения соединения [а] в соединение [Iс], в Способе синтеза А-3.
Реакцию превращения соединения [84] в соединение [85] можно проводить в соответствии с общеизвестным методом, например, в подходящем растворителе в присутствии водорода и палладиевого катализатора. Растворитель может представлять собой любой растворитель, который не мешает прохождению реакции, и примеры таких растворителей включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, спирты, такие как метанол, сложные эфиры, такие как этилацетат, и их смеси. Палладиевый катализатор может представлять собой, например, палладиевый катализатор на активированном угле.
Реакцию превращения соединения [85] в соединение [86] можно проводить общеизвестным методом, например, введением в реакцию с ангидридом кислоты в подходящем растворителе в присутствии основания. Растворитель может представлять собой любой растворитель, который не мешает прохождению реакции, и примеры таких растворителей включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, галогенированные алифатические углеводороды, такие как метиленхлорид, нитрилы, такие как ацетонитрил, ароматические углеводороды, такие как толуол, и их смеси. Примеры оснований включают амины, такие как диизопропилэтиламин, и карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат калия. Ангидрид кислоты может представлять собой ангидрид трифторметансульфокислоты.
Стадию превращения соединения [86] в соединение [87] можно проводить общеизвестным методом, например, реакцией с нужной бороновой кислотой или ее эфиром в подходящем растворителе в присутствии палладиевого катализатора и основания. Растворитель может представлять собой любой растворитель, который не мешает прохождению реакции, и примеры таких растворителей включают простые эфиры, такие как 1,4-диоксан, амиды, такие как N,N-диметилформамид, ароматические углеводороды, такие как толуол, спирты, такие как трет-бутанол, и их смеси. Палладиевый катализатор может представлять собой, например, комплекс дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) с дихлорметаном. Основание может представлять собой, например, карбонат натрия или ацетат калия.
Реакцию удаления защитной группы для амина из соединения [87] можно проводить как описано выше для реакции удаления защитной группы для амина из соединения [2], в Способе получения промежуточного соединения а.
Способ получения промежуточного соединения р
Figure 00000040
Среди соединений [j], используемых в описанном выше Способе синтеза В, соединение, представленное общей формулой [94] (где символы имеют указанные выше значения), можно получать, например, как описано ниже.
Соединение, представленное общей формулой [91] (где символы имеют указанные выше значения), можно получать введением соединения, имеющего общую формулу [89] (где символы имеют указанные выше значения), в реакцию сочетания с соединением, имеющим общую формулу [90] (где символ имеет указанное выше значение).
Соединение, представленное общей формулой [92] (где X31 представляет собой атом галогена, а другие символы имеют указанные выше значения), можно получать галогенированием полученного соединения [91].
Соединение, представленное общей формулой [93] (где символы имеют указанные выше значения), можно получать введением в реакцию полученного соединения [92] с нужной бороновой кислотой или ее эфиром.
Соединение, представленное общей формулой [94] (где символы имеют указанные выше значения), можно получать удалением защитной группы для амина из полученного соединения [93].
Реакцию сочетания соединения [89] с соединением [90] можно проводить как описано выше для превращения соединения [а] в соединение [Iс], в Способе синтеза А-3.
Реакцию галегенирования соединения [91] в соединение [92] можно проводить общеизвестным методом, а именно - введением в реакцию с галогенирующим агентом в подходящем растворителе. Растворитель может представлять собой любой растворитель, который не мешает прохождению реакции, и примеры таких растворителей включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, спирты, такие как метанол, галогенированные алифатические углеводороды, такие как хлороформ, и их смеси. Галогенирующий агент может представлять собой, например, N-бромсукцинимид.
Реакцию превращения соединения [92] в соединение [93] путем реакции с нужной бороновой кислотой или ее эфиром можно проводить как описано выше для превращения соединения [86] в соединение [87], в Способе получения промежуточного соединения о
Реакцию удаления защитной группы для амина из соединения [93] можно проводить как описано выше для реакции удаления защитной группы для амина из соединения [2], в Способе получения промежуточного соединения а.
Способ получения промежуточного соединения q
Figure 00000041
Среди соединений [j], используемых в описанном выше Способе синтеза В, соединение, представленное общей формулой [101] (где символы имеют указанные выше значения), можно получать, например, как описано ниже.
Соединение, представленное общей формулой [96] (где символы имеют указанные выше значения), можно получать введением в реакцию соединения, имеющего общую формулу [95] (где символ имеет указанное выше значение), с соединением, имеющим общую формулу [64] (где символы имеют указанные выше значения).
Соединение, представленное общей формулой [97] (где символы имеют указанные выше значения), можно получать превращением гидрокси-группы полученного соединения [96].
Соединение, представленное общей формулой [98] (где символы имеют указанные выше значения), можно получать удалением защитной группы для гидрокси-группы из полученного соединения [97].
Соединение, представленное общей формулой [99] (где символы имеют указанные выше значения), можно получать превращением гидрокси-группы полученного соединения [98] в уходящую группу.
Соединение, представленное общей формулой [100] (где символы имеют указанные выше значения), можно получать реакцией полученного соединения [99] с нужной бороновой кислотой или ее эфиром.
Соединение, представленное общей формулой [101] (где символы имеют указанные выше значения), можно получать удалением защитной группы для амина из полученного соединения [100].
Реакцию соединения [95] с соединением [64] можно проводить в подходящем растворителе в присутствии реагента, дающего металлорганическое соединение. Растворитель может представлять собой любой растворитель, который не мешает прохождению реакции, и примеры таких растворителей включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, алифатические углеводороды, такие как гексан, и их смеси. Реагент, дающий металлорганическое соединение, может представлять собой, например, изопропилмагний бромид. При проведении данной реакции можно добавлять вспомогательное вещество для ускорения реакции. Вспомогательное вещество может представлять собой, например, иодид меди.
Реакцию превращения соединения [96] в соединение [97] можно проводить как описано выше для реакции превращения соединения [30] в соединение [31], в Способе получения промежуточного соединения е-1.
Реакцию превращения соединения [97] в соединение [98] можно проводить как описано выше для превращения соединения [84] в соединение [85], в Способе получения промежуточного соединения о.
Реакцию превращения соединения [98] в соединение [99] можно проводить как описано выше для превращения соединения [85] в соединение [86], в Способе получения промежуточного соединения о.
Реакцию превращения соединения [99] в соединение [100] можно проводить как описано выше для превращения соединения [86] в соединение [87], в Способе получения промежуточного соединения о.
Реакцию удаления защитной группы для амина из соединения [100] можно проводить как описано выше для реакции удаления защитной группы для амина из соединения [2], в Способе получения промежуточного соединения а.
Способ получения промежуточного соединения r
Figure 00000042
Исходное вещество, например 340, можно получать, например, как описано ниже согласно приведенной выше схеме.
Соединение, представленное общей формулой [103] (где символы имеют указанные выше значения), можно получать введением соединения [102] (где символы имеют указанные выше значения) в реакцию восстановления.
Соединение, представленное общей формулой [104] (где Хr1 представляет собой уходящую группу, а другие символы имеют указанные выше значения), можно получать превращением полученного соединения [103].
Соединение, представленное общей формулой [105] (где символы имеют указанные выше значения), можно получать превращением полученного соединения [104].
Соединение, представленное общей формулой [106] (где символы имеют указанные выше значения), можно получать введением полученного соединения [105] в реакцию восстановления.
Соединение, представленное общей формулой [107] (где символ имеет указанное выше значение), можно получать удалением защитной группы для амина из полученного соединения [106].
Уходящая группа, обозначенная Xr1, может представлять собой, например, метилсульфонилокси-группу.
Реакцию восстановления соединения [102] можно проводить общеизвестным методом, реакцией с восстановителем в подходящем растворителе. Растворитель может представлять собой любой растворитель, который не мешает прохождению реакции, и примеры таких растворителей включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, спирты, такие как метанол, воду, и их смеси. Восстановитель может представлять собой, например, боргидрид натрия.
Реакцию превращения соединения [103] в соединение [104] можно проводить в подходящем растворителе в присутствии сульфонилирующего реагента и основания. Растворитель может представлять собой любой растворитель, который не мешает прохождению реакции, и примеры таких растворителей включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, нитрилы, такие как ацетонитрил, галогенированные алифатические углеводороды, такие как метиленхлорид, и их смеси. Сульфонилирующий реагент может представлять собой, например, метансульфонил хлорид. Основание может представлять собой, например, диизопропилэтиламин.
Реакцию превращения соединения [104] в соединение [105] можно проводить путем нагревания в подходящем растворителе в присутствии основания. Растворитель может представлять собой любой растворитель, который не мешает прохождению реакции, и примеры таких растворителей включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, нитрилы, такие как ацетонитрил, галогенированные алифатические углеводороды, такие как метиленхлорид, ароматические углеводороды, такие как толуол, и их смеси. Основание может представлять собой, например, 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен.
Реакцию каталитического гидирования соединения [105] можно проводить как описано выше для реакции каталитического гидирования соединения [18], в Способе получения промежуточного соединения с.
Реакцию удаления защитной группы для амина из соединения [106] можно проводить как описано выше для реакции удаления защитной группы для амина из соединения [2], в Способе получения промежуточного соединения а.
Способ получения промежуточного соединения s
Figure 00000043
Соединение, представленное общей формулой [43] (где символы имеют указанные выше значения), в описанном выше Способе получения промежуточного соединения f можно получать, например, как описано ниже.
Соединение, представленное общей формулой [109] (где символы имеют указанные выше значения), можно получать введением соединения [108] (где символы имеют указанные выше значения) в реакцию восстановления.
Соединение, представленное общей формулой [110] (где символы имеют указанные выше значения), можно получать превращением полученного соединения [109].
Соединение, представленное общей формулой [111] (где символы имеют указанные выше значения), можно получать введением полученного соединения [110] в реакцию окисления.
Соединение, представленное общей формулой [43] (где символы имеют указанные выше значения), можно получать превращением полученного соединения [111].
Реакцию восстановления соединения [108] можно проводить в соответствии с общеизвестным методом, в подходящем растворителе в присутствии восстановителя. Растворитель может представлять собой любой растворитель, который не мешает прохождению реакции, и примеры таких растворителей включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, спирты, такие как метанол, и их смеси. Восстановитель может представлять собой, например, боргидрид натрия или боргидрид лития.
Реакцию превращения соединения [109] в соединение [110] можно проводить в соответствии с общеизвестным методом, в зависимости от типа защитной группы. Например, превращение в соединение, содержащее триалкилсилильную группу в качестве X21, можно проводить в подходящем растворителе в присутствии силилирующего реагента и основания. Растворитель может представлять собой любой растворитель, который не мешает прохождению реакции, и примеры таких растворителей включают галогенированные алифатические углеводороды, такие как метиленхлорид, нитрилы, такие как ацетонитрил, амиды, такие как N,N-диметилформамид, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, и их смеси. Силилирующий реагент может представлять собой, например, трет-бутилдиметилсилилхлорид.
Реакцию окисления соединения [110] можно проводить общеизвестным методом, в подходящем растворителе в присутствии радикального реагента и окислителя. Растворитель может представлять собой любой растворитель, который не мешает прохождению реакции, и примеры таких растворителей включают галогенированные алифатические углеводороды, такие как метиленхлорид, нитрилы, такие как ацетонитрил, воду, и их смеси. Радикальный реагент может представлять собой, например, 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксид. Окислитель может представлять собой, например, трихлоризоциануровую кислоту или мета-хлорпербензойную кислоту.
Реакцию превращения соединения [111] в соединение [43] можно проводить в подходящем растворителе в присутствии сульфонилирующего реагента и основания. Растворитель может представлять собой любой растворитель, который не мешает прохождению реакции, и примеры таких растворителей включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, ароматические углеводороды, такие как толуол, и их смеси. Сульфонилирующий реагент может представлять собой, например, N-фенилбис(трифторметансульфонимид). Основание может представлять собой, например, бис(триметилсилил)амид натрия.
Способ получения промежуточного соединения t
Figure 00000044
Среди соединений, представленных общей формулой [109] в описанном выше Способе получения промежуточного соединения s, соединение, представленное общей формулой [114] (где символ имеет указанное выше значение), можно получать, например, как описано ниже.
Соединение, представленное общей формулой [113] (где символ имеет указанное выше значение), можно получать введением соединения, имеющего общую формулу [112] (где символ имеет указанное выше значение) в реакцию восстановления.
Соединение, представленное общей формулой [114] (где символ имеет указанное выше значение), можно получать превращением защитной группы для амина в полученном соединении [113].
Реакцию восстановления соединения [112] можно проводить в соответствии с общеизвестным методом, в подходящем растворителе в присутствии восстановителя. Растворитель может представлять собой любой растворитель, который не мешает прохождению реакции, и примеры таких растворителей включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, спирты, такие как метанол, и их смеси. Восстановитель может представлять собой, например, боргидрид натрия или боргидрид лития.
Реакцию превращения соединения [113] в соединение [114] можно проводить как описано выше для реакции превращения соединения [13] в соединение [14], в Способе получения промежуточного соединения b-3.
Способ получения промежуточного соединения u
Figure 00000045
Среди соединений, представленных формулой [53] в описанном выше Способе получения промежуточного соединения g, соединение, представленное общей формулой [116] (где Х24а представляет собой атом галогена; Ru1 представляет собой необязательно замещенную алкильную группу, и Ru2 представляет собой атом водорода или алкильную группу, или Ru1 и Ru2 связаны друг с другом своими концами, и вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенный азот-содержащий алифатический гетероциклический цикл; а другие символы имеют указанные выше значения), можно получать, например, как описано ниже.
Соединение, представленное общей формулой [116] (где символы имеют указанные выше значения), можно получать галогенированием соединения, имеющего общую формулу [115] (где символы имеют указанные выше значения).
Реакцию галогенирования соединения [115] можно проводить общеизвестным методом, введением в реакцию с галогенирующим реагентом в подходящем растворителе. Растворитель может представлять собой любой растворитель, который не мешает прохождению реакции, и примеры таких растворителей включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, спирты, такие как метанол, галогенированные алифатические углеводороды, такие как хлороформ, и их смеси. Галогенирующий реагент может представлять собой, например, N-бромсукцинимид.
Исходные вещества для использования в вышеописанных способах можно получать существующими способами и/или способами, описанными ниже в разделе Примеры.
Следует заметить, что введение защитных групп в функциональные группы и удаление защитных групп для функциональных групп можно проводить в соответствии с существующими способами (например, "PROTECTIVE GROUPS in ORGANIC SYNTHESIS" (Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts)).
Кроме того, соединения по настоящему изобретению и промежуточные соединения, полученные согласно вышеописанным способам, можно затем превращать в другие целевые соединения или промежуточные соединения, применяя способы, описанные ниже в разделе Примеры, и/или существующие способы, или их комбинации. Частные примеры включают следующие способы.
(1) Превращение алкоксикарбонильной группы или тому подобных в карбоксильную группу
Алкоксикарбонильную группу можно превращать в соответствующую карбоксильную группу гидролизом с гидроксидом щелочного металла в качестве основания, таким как гидроксид натрия или гидроксид калия; бензилоксикарбонильную группу можно превращать в соответствующую карбоксильную группу гидрогенолизом посредством обработки палладием на угле в атмосфере водорода; или трет-бутоксикарбонильную группу можно превращать в соответствующую карбоксильную группу посредством обработки кислотой, такой как соляная кислота или трифторуксусная кислота.
(2) Превращение карбоксильной группы в карбамоильную группу
Карбоксильную группу можно превращать в соответствующую карбамоильную группу, например, введением карбоксильной группы или ее соли в реакцию с амином в присутствии конденсирующего агента, или превращением карбоксильной группы или ее соли в ацилгалогенид, и затем введением полученного продукта в реакцию с амином.
(3) Превращение циано-группы в тетразолильную группу
Циано-группу можно превращать в соответствующую тетразолильную группу реакцией циано-группы с трибутилолово азидом.
(4) Превращение циано-группы в оксадиазолильную группу
Циано-группу можно превращать в соответствующую оксадиазолильную группу, например, реакцией циано-группы с гидроксиламин гидрохлоридом в присутствии основания, и последующим введением полученного продукта в реакцию с 1,1'-карбонилдиимидазолом.
(5) Превращение амино-группы в карбамоиламино-группу
Амино-группу можно превращать в соответствующую карбамоиламино-группу введением в реакцию амино-группы с требуемым изоцианатом, или введением в реакцию амино-группы с требуемым карбамоил галогенидом.
(6) Превращение амино-группы в сульфониламино-группу
Амино-группу можно превращать в соответствующую сульфониламино-группу введением амино-группы в реакцию с требуемым сульфонил галогенидом.
(7) Превращение амино-группы в аминосульфониламино-группу Амино-группу можно превращать в соответствующую аминосульфониламино-группу введением амино-группы в реакцию с требуемым аминосульфонил галогенидом.
(8) Превращение гидрокси-группы в атом галогена
Гидрокси-группу можно превращать в соответствующий атома галогена введением гидрокси-группы в реакцию с фторирующим реагентом, таким как (диэтиламино)серы трифторид, или с хлорирующим реагентом, таким как, например, тионилхлорид.
(9) Превращение гидрокси-группы в циано-группу
Гидрокси-группу можно превращать в соответствующую циано-группу введением гидрокси-группы в реакцию, например, с ацетон циангидрином.
(10) Превращение гидрокси-группы в алкокси-группу
Гидрокси-группу можно превращать в соответствующую алкокси-группу введением гидрокси-группы в реакцию с требуемым алкилирующим средством в присутствии основания. Альтернативно, гидрокси-группу можно превращать в соответствующую алкокси-группу введением гидрокси-группы в реакцию с требуемым спиртом в присутствии диэтил азодикарбоксилата.
(11) Превращение гидрокси-группы в арильную группу
Гидрокси-группу можно превращать в соответствующую арильную группу превращением гидрокси-группы в уходящую группу (например, трифторметилсульфонилокси-группу) общеизвестным методом, и последующим сочетанием полученного продукта с требуемым арил галогенидом и т.п.
(12) Превращение формильной группы в гидроксиметильную группу
Формильную группу можно превращать в гидроксиметильную группу восстановлением формильной группы боргидридом натрия и т.п.
(13) Превращение атома галогена в циклоалкильную группу
Атом галогена можно превращать в соответствующую циклоалкильную группу сочетанием соединения, содержащего атом галогена, с циклоалкилбороновой кислотой или циклоалкенильным эфиром бороновой кислоты, например, с последующим восстановлением, например, водородом и палладием на угле. Альтернативно, атом галогена можно превращать в соответствующую циклоалкильную группу введением соединения, содержащего атом галогена, в реакцию с алкиллитием или тому подобными, и введением полученного продукта в реакцию с соответствующим циклоалканоном или тому подобными, и последующим восстановлением полученной гидрокси-группы триалкилсиланом или тому подобными в присутствии кислоты.
(14) Превращение карбонильной группы в амино-группу
Карбонильную группу можно превращать в амино-группу введением карбонильной группы в реакцию с требуемым амином в присутствии восстановителя.
(15) Превращение атома галогена в алкильную группу
Атом галогена можно превращать в соответствующую алкильную группу, например, сочетанием соединения, содержащего атом галогена, с производным алкилбороновой кислоты или производным алкенилбороновой кислоты, с последующим восстановлением, например, водородом и палладием на угле. Альтернативно, атом галогена можно превращать в соответствующую алкильную группу введением соединения, содержащего атом галогена, в реакцию с алкиллитием или тому подобными, и введением полученного продукта в реакцию с соответствующим алканоном или тому подобными, и последующим восстановлением полученной гидрокси-группы триалкилсиланом или тому подобными в присутствии кислоты.
(16) Превращение формильной группы в алкил дигалогенидную группу
Формильную группу можно превращать в соответствующую алкил дигалогенидную группу введением формильной группы в реакцию с фторирующим реагентом, таким как, например, бис(2-метоксиэтил)аминосеры трифторид.
(17) Превращение сульфидной группы в сульфонильную группу
Сульфидную группу можно превращать в соответствующую сульфонильную группу введением сульфидной группы в реакцию с окислителем, таким как, например, оксон.
(18) Превращение гидроксиметильной группы в карбоксильную группу
Гидроксиалкильную группу можно превращать в соответствующую карбоксильную группу введением гидроксиалкильной группы в реакцию с окислителем.
(19) Превращение гидрокси-группы в циклоалкильную группу
Гидрокси-группу можно превращать в соответствующую циклоалкильную группу превращением гидрокси-группы в уходящую группу (например, трифторметилсульфонилокси-группу), сочетанием полученного продукта с производным циклоалкенилбороновой кислоты или тому подобными, и последующим восстановлением алкенильной группы, например, водородом и палладием на угле.
(20) Превращение карбамоильной группы в циано-группу
Карбамоильную группу можно превращать в соответствующую циано-группу введением карбамоильной группы в реакцию с дегидрирующим агентом, таким как, например, цианурхлорид.
(21) Превращение алкоксикарбонилалкинильной группы в 3-гидроксиизоксазолильную труппу
Алкоксикарбонилалкинильную группу можно превращать в соответствующую 3-гидроксиизоксазолилыгую группу введением алкоксикарбонилалкинильной группы в реакцию с гидроксиламина гидрохлоридом в присутствии основания.
(22) Превращение карбонильной группы в гидрокси-группу
Карбонильную группу можно превращать в гидрокси-группу восстановлением карбонильной группы боргидридом натрия или тому подобными.
(23) Превращение карбоксильной группы в гидроксиметильную группу
Карбоксильную группу можно превращать в гидроксиметильную группу путем активирования карбоксильной группы с помощью изобутил хлороформиата или тому подобных, и последующим восстановлением полученного продукта боргидридом натрия или тому подобными. Альтернативно, карбоксильную группу можно превращать в гидроксиметильную группу восстановлением карбоксильной группы литий алюминий гидридом или тому подобными.
(24) Превращение алкениленовой группы в алкиленовую группу
Алкениленовую группу можно превращать в соответствующую алкиленовую группу, например, восстановлением алкениленовой группы водородом и палладием на угле.
(25) Превращение циано-группы в формильную группу
Циано-группу можно превращать в соответствующую формильную группу введением циано-группы в реакцию с восстановителем, таким как, например, диизобутилалюминий гидрид.
(26) Превращение ацеталя в алкокси-группу
Ацеталь можно превращать в соответствующую алкокси-группу введением ацеталя в реакцию с бораном в присутствии, например, триметилсилил трифторметансульфоната.
(27) Превращение атома галогена в алкенильную группу
Атом галогена можно превращать в соответствующую алкенильную группу путем сочетания соединения, содержащего атом галогена, с соединением, содержащим алкенильную группу, таким как, например, производное алкенилкарбоновой кислоты или производное алкенилбороновой кислоты.
(28) Превращение атома галогена в арильную группу
Атом галогена можно превращать в соответствующую арильную группу сочетанием соединения, содержащего атом галогена, например,с арилбороновой кислотой.
(29) Превращение формильной группы в алкоксикарбонилалкенильную группу
Формильную группу можно превращать в соответствующую алкоксикарбонилалкенильную группу введением формильной группы в реакцию с требуемым (алкоксикарбонилметилен)трифенилфосфораном или с требуемым триалкил фосфоноацетатом.
Соединения по настоящему изобретению, полученные как описано выше, или исходные соединения для их получения выделяют и очищают в свободной форме или в форме солей. Соли можно получать путем традиционно применяемой солеобразующей обработки соединений. Выделение и очистку можно проводить с применением обычных химических операций, таких как экстрагирование, упаривание, кристаллизация, фильтрование, перекристаллизация и разные типы хроматографии.
Когда любое из соединений по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль существуют в виде оптического изомера вследствие наличия асимметричного атома углерода, соединение можно разделять на отдельные оптические изомеры, применяя обычные методы оптического расщепления (например, метод фракционной кристаллизации или метод расщепления с применением хиральной колонки). Кроме того, оптические изомеры можно синтезировать, используя оптически чистые исходные вещества. Оптические изомеры также можно синтезировать путем стереоселективного проведения каждой из реакций, с использованием асимметричной вспомогательной группы иди асимметрического катализатора.
ПРИМЕРЫ
Пример 1
Figure 00000046
В раствор Соединения 1 (142 мг) и Соединения 2 (26 мкл) в дихлорметане (2 мл) добавляли уксусную кислоту (20 мкл), перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут, добавляли триацетоксиборгидрид натрия (74 мг) и перемешивали в течение 16 часов. В полученную смесь добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и воду, перемешивали и затем экстрагировали дихлорметаном. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на NH силикагеле (гексан : этилацетат = 80:20 - 50:50), получая этил 1-[2-(1-{[(3R,4R)-3-фтор-4-(4-метоксифенил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пирролидин-3-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)-5-(трифторметил)фенил]пиперидин-4-карбоксилат 3 (154 мг) в виде бесцветного порошка. MS (ESI): m/z 690 [М+Н]+.
Пример 2
Figure 00000047
В раствор Соединения 1 (80 мг) и Соединения 2 (528 мкл) в дихлорметане (2 мл) добавляли уксусную кислоту (76 мкл) и триацетоксиборгидрид натрия (336 мг), перемешивали и кипятили в течение 16 часов. В полученную смесь добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и воду, перемешивали, затем экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на NH силикагеле (гексан : этилацетат = 95:5 - 70:30), получая этил 1-[2-(1-{[(3R,4R)-1-циклопропил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)-5-(трифторметил)фенил]пиперидин-4-карбоксилат 3 (29 мг) в виде бесцветного порошка. MS (APCI): m/z 646 [М+Н]+.
Пример 3
Figure 00000048
Суспензию Соединения 1 (150 мг), трет-бутилбромацетата (44 мкл), диизопропилэтиламина (66 мкл) и иодида натрия (19 мг) в ацетонитриле (2 мл) перемешивали в атмосфере азота при температуре 80°С в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду, перемешивали и затем экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на NH силикагеле (гексан : этилацетат = 85:25 - 60:40), получая этил 1-[2-(1-{[(3R,4R)-1-(2-трет-бутокси-2-оксоэтил)-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)-5-(трифторметил)фенил]пиперидин-4-карбоксилат 2 (159 мг) в виде бесцветного порошка. MS (ESI): m/z 720 [М+Н]+.
Пример 4
Figure 00000049
Раствор Соединения 1 (150 мг), трет-бутил акрилата (44 мкл) и триэтиламина (53 мкл) в этаноле (2 мл) перемешивали при температуре 80°С в течение 16 часов. В полученную реакционную смесь добавляли трет-бутил акрилат (88 мкл) и триэтиламин (106 мкл) и перемешивали еще 4 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду, перемешивали и затем экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на NH силикагеле (гексан : этилацетат = 90:10 - 60:40), получая этил 1-[2-(1-{[(3R,4R)-1-(3-трет-бутокси-3-оксопропил)-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)-5-(трифторметил)фенил]пиперидин-4-карбоксилат 2 (89 мг) в виде бесцветного порошка. MS (ESI): m/z 734 [М+Н]+.
Пример 5
Figure 00000050
Раствор Соединения 1 (100 мг), Соединения 2 (31 мг), трис(дибензилиденацетон) дипалладия (0) (15 мг), (±)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила (20 мг) и трет-бутоксида натрия (46 мг) в толуоле (2 мл) перемешивали в атмосфере азота при температуре 110°С в течение 21 часа. В полученную реакционную смесь добавляли Соединение 2 (21 мг) и перемешивали еще 6 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду, перемешивали и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 40:60 - 0:100), получая метил 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-3-фтор-4-(4-метоксифенил)-1-(2-метилпиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоксилат 3 (36 мг) в виде бледно-оранжевого порошка. MS (APCI): m/z 714 [М+Н]+.
Пример 6
Figure 00000051
(1) Раствор Соединения 1 (100 мг), Соединения 2 (73 мг) и диизопропилэтиламина (197 мкл) в тетрагидрофуране (2 мл) кипятили в атмосфере азота в течение 4 часов. Полученный раствор упаривали при пониженном давлении, и остаток очищали методом колоночной хроматографии на NH силикагеле (гексан : этилацетат = 80:20 - 50:50), получая Соединение 3 (107 мг) в виде бесцветного вязкого вещества. MS (APCI): m/z 358 [М+Н]+.
(2) В раствор Соединения 3 (106 мг) в этаноле (2 мл) при комнатной температуре добавляли водный раствор гидроксида натрия (2 моль/л, 297 мкл) и перемешивали при температуре 70°С в течение 6 часов. В реакционную смесь добавляли водный раствор соляной кислоты (2 моль/л, 297 мкл), и затем полученный раствор упаривали при пониженном давлении, получая Соединение 4 в виде бесцветного порошка (138 мг), содержащего хлорид натрия. MS (APCI): m/z 344 [М+Н]+.
(3) Соединение 4 (65 мг), Соединение 5 (50 мг), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (55 мг) и 1-гидрокси-7-азабензотриазол (39 мг) добавляли в N,N-диметилформамид (2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 13 часов. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат, перемешивали и отделяли органический слой. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на NH силикагеле (гексан : этилацетат = 70:30 - 40:60), получая метил 1-{5-фтор-2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-3-метокси-4-(4-метоксифенил)-1-(2-метилпиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил]карбонил}-5-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]фенил}пиперидин-4-карбоксилат 6 (64 мг) в виде бесцветного порошка. MS (APCI): m/z 676 [М+Н]+.
Пример 7
Figure 00000052
(1) В смесь Соединения 1 (300 мг) и хлороформа добавляли водный раствор гидроксида натрия (1 моль/л, 1.03 мл) и воду, перемешивали и затем экстрагировали хлороформом. Полученный органический слой сушили и упаривали при пониженном давлении. Смесь полученного остатка, Соединения 2 (333 мг), трис(дибензилиденацетон) дипалладия (0) (95 мг), (±)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила (129 мг) и трет-бутоксида натрия (299 мг) в толуоле (4 мл) перемешивали в атмосфере азота при температуре 100°С в течение 15 часов. Полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой, для нейтрализации реакционной смеси добавляли водный раствор соляной кислоты (1 моль/л), и фильтровали. Фильтрат промывали хлороформом, и полученный водный слой упаривали при пониженном давлении, получая Соединение 3 в виде неочищенного вещества (344 мг), содержащего прочие вещества, такие как хлорид натрия.
(2) Соединение 3 (68 мг), Соединение 4 (68 мг), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил) карбодиимид гидрохлорид (49 мг), 1-гидрокси-7-азабензотриазол (35 мг) и триэтиламин (53 мкл) добавляли в N,N-диметилформамид (2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат, перемешивали и отделяли органический слой. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на NH силикагеле (гексан : этилацетат = 70:30 - 40:60), получая метил 1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-3-фтор-4-(4-метоксифенил)-1-(2-метилпиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил]карбонил}-5-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоксилат 5 (28 мг) в виде бесцветного порошка. MS (APCI): m/z 714 [М+Н]+.
Пример 8
Figure 00000053
В раствор Соединения 1 (90 мг) и диизопропилэтиламина (40 мкл) в дихлорметане (2 мл) при охлаждении на ледяной бане добавляли по каплям суспензию метиламиноформилхлорида (17 мг) в дихлорметане (1 мл) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. В реакционную смесь добавляли тетрагидрофуран (1 мл), ацетонитрил (1 мл), метиламиноформилхлорид (51 мг) и диизопропилэтиламин (120 мкл), и перемешивали в течение еще 2 часов. В полученную реакционную смесь добавляли воду, перемешивали и затем экстрагировали эти л ацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на NH силикагеле (гексан : этилацетат = 40:60 - 0:100), получая этил 1-[2-(1-{[(3R,4R)-1-карбамоил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)-5-(трифторметил)фенил]пиперидин-4-карбоксилат 2 (77 мг) в виде бесцветного порошка. MS (ESI): m/z 649 [М+Н]+.
Пример 9
Figure 00000054
В раствор Соединения 1 (200 мг) и триэтиламина (157 мкл) в дихлорметане (8 мл) при перемешивании добавляли триметилсилил изоцианат (894 мкл) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов. В полученную реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор карбоната натрия (5 мл) и воду (80 мл), перемешивали и затем экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ : метанол = 99:1 - 90:10), получая этил 1-[2-(1-{[(3R,4R)-3-фтор-4-(4-метоксифенил)-1-(метилкарбамоил)пирролидин-3-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)-5-(трифторметил)фенил]пиперидин-4-карбоксилат 2 (192 мг) в виде бесцветного порошка. MS (ESI): m/z 663 [М+Н]+.
Пример 10
Figure 00000055
Соединение 1 (116 мг), Соединение 2 (120 мг), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (85.5 мг), 1-гидрокси-7-азабензотриазол (60.7 мг) и триэтиламин (109.7 мкл) добавляли в N,N-диметилформамид (2.4 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. В полученную реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат, перемешивали и затем отделяли органический слой. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ : метанол = 100:0 - 90:10), получая этил 1-[2-(1-{[(3R,4R)-1-трет-бутил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)-5-(трифторметил)фенил]пиперидин-4-карбоксилат 3 (181 мг) в виде бесцветного вязкого вещества. MS (ESI): m/z 662 [M+H]+.
Пример 11
Figure 00000056
В раствор Соединения 1 (181 мг) в этаноле (2 мл) при комнатной температуре добавляли водный раствор гидроксида натрия (2 моль/л, 1.09 мл) и перемешивали в течение 12 часов. В реакционную смесь добавляли водный раствор соляной кислоты (2 моль/л, 1.09 мл) и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на диол-силикагеле (SHOKO SCIENTIFIC Purif-Pack (зарегистрированная торговая марка), сферический силикагель 30 г) (хлороформ : метанол = 100:0 - 95:5). В раствор полученного соединения в дихлорметане (1 мл) добавляли раствор хлороводорода в 1,4-диоксане (4 моль/л, 254 мкл), и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток растирали в порошок в диизопропиловом эфире, собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении, получая дигидрохлорид 1-[2-(1-{[(3R,4R)-1-трет-бутил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)-5-(трифторметил)фенил]пиперидин-4-карбоновой кислоты 2 (134 мг) в виде бесцветного порошка. MS (APCI): m/z 634 [М+Н]+.
Примеры 12-39
Соответствующее исходное вещество обрабатывали таким же образом, как описано выше в Примере 1 и далее в Примере 11, получая каждое соединение, приведенное ниже в Таблице 1.
Figure 00000057
Figure 00000058
Figure 00000059
Figure 00000060
Figure 00000061
Пример 40
Соответствующее исходное соединение обрабатывали таким же образом, как описано выше в Примере 2 и далее в Примере 11, получая соединение, приведенное ниже в Таблице 2.
Figure 00000062
Пример 41
Figure 00000063
(1) Соединение 1 (150 мг) и Соединение 2 (45 мг) обрабатывали таким же образом, как описано в Примере 1, получая Соединение 3 (180 мг) в виде бесцветного порошка. MS (APCI) m/z 762 [М+Н]+.
(2) В раствор Соединения 3 (180 мг) в тетрагидрофуране (1.2 мл) при комнатной температуре по каплям добавляли водный раствор соляной кислоты (2 моль/л, 1.2 мл) и затем перемешивали в течение 15 часов. В полученную реакционную смесь при охлаждении на ледяной бане по каплям добавляли водный раствор гидроксида натрия (2 моль/л, 2.4 мл) и затем перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. В реакционную смесь добавляли водный раствор соляной кислоты (2 моль/л, 1.2 мл) и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток суспендировали в хлороформе, фильтровали, и фильтрат очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ : метанол = 100:0 - 85:15). В раствор полученного соединения в 1,4-диоксане (1 мл) добавляли раствор хлороводорода в 1,4-диоксане (4 моль/л, 71 мкл), и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток растирали в порошок в диизопропиловом эфире, собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении, получая дигидрохлорид 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-3-фтор-4-(4-метоксифенил)-1-(4-оксоциклогексил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксифенил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты 4 (81 мг) в виде бесцветного порошка. MS (ESI): m/z 704 [М+Н]+.
Примеры 42-46
Соответствующее исходное соединение обрабатывали таким же образом, как описано выше в Примере 3 и далее в Примере 11, получая каждое соединение, приведенное ниже в Таблице 3.
Figure 00000064
Примеры 47-64
Соответствующее исходное соединение обрабатывали таким же образом, как описано выше в Примере 5 и далее в Примере 11, получая каждое соединение, приведенное ниже в Таблице 4.
Figure 00000065
Figure 00000066
Figure 00000067
Figure 00000068
Примеры 65-66
Соответствующее исходное соединение обрабатывали таким же образом, как описано выше в Примере 6 и далее в Примере 11, получая каждое соединение, приведенное ниже в Таблице 5.
Figure 00000069
Примеры 67-68
Соответствующее исходное соединение обрабатывали таким же образом, как описано выше в Примере 7 и далее в Примере 11, получая каждое соединение, приведенное ниже в Таблице 6.
Figure 00000070
Figure 00000071
Пример 69
Соответствующее исходное соединение обрабатывали таким же образом, как описано выше в Примере 8 и далее в Примере 11, получая каждое соединение, приведенное ниже в Таблице 7.
Figure 00000072
Пример 70
Соответствующее исходное соединение обрабатывали таким же образом, как описано выше в Примере 9 и далее в Примере 11, получая соединение, приведенное ниже в Таблице 8.
Figure 00000073
Примеры 71-202
Соответствующее исходное соединение обрабатывали таким же образом, как описано выше в Примере 10 и далее в Примере 11, получая каждое соединение, приведенное ниже в Таблице 9.
Figure 00000074
Figure 00000075
Figure 00000076
Figure 00000077
Figure 00000078
Figure 00000079
Figure 00000080
Figure 00000081
Figure 00000082
Figure 00000083
Figure 00000084
Figure 00000085
Figure 00000086
Figure 00000087
Figure 00000088
Figure 00000089
Figure 00000090
Figure 00000091
Figure 00000092
Примеры 203-211
Соответствующее исходное соединение обрабатывали таким же образом, как описано выше в Примере 10. В раствор полученного соединения в дихлорметане добавляли 2 или 3 эквивалента или больше раствора соляной кислоты в этилацетате (4 моль/л). Полученную реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток растирали в порошок в диизопропиловом эфире, собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении, получая каждое соединение, приведенное ниже в Таблице 10.
Figure 00000093
Figure 00000094
Figure 00000095
Figure 00000096
Пример 212а и Пример 212b
Figure 00000097
(1) Соединение 1 (90 мг) и Соединение 2 (85 мг) обрабатывали таким же образом, как описано в Примере 10, получая Соединение 3 (106 мг). MS (ESI): m/z 716 [М+Н]+.
(2) Соединение 3 (100 мг) очищали методом хиральной ВЭЖХ (CHIRALPAK IE (20×250 мм) производство DAICEL CORPORATION, подвижная фаза: гексан/ этанол/ диэтиламин = 75/25/0.1, скорость потока: 10 мл/мин), получая оптически активные Соединения 4 (43 мг) и 5 (42 мг) в виде бесцветных порошков. Соединение 4: MS (ESI): m/z 716 [М+Н]+ (время удерживания Соединений 4 и 5 в ВЭЖХ составляло 10.23 минут и 11.64 минут, соответственно, на CHIRALPAK IE-3 (4.6×150 мм) производство DAICEL CORPORATION, при составе подвижной фазы: гексан/этанол/диэтиламин = 75/25/0.1, скорость потока: 0.500 мл/мин, температура колонки: 25°С).
(3) В раствор Соединения 4 (43 мг) в хлороформе (1 мл) при охлаждении на ледяной бане добавляли трифторуксусную кислоту (300 мкл) и затем перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь разбавляли хлороформом, и затем добавляли водный раствор гидроксида натрия (1 моль/л) для нейтрализации реакционной смеси до значения рН=7. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и затем упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ : метанол 100:0-85:15). В раствор полученного соединения в дихлорметане (1 мл) добавляли раствор хлороводорода в этилацетате (4 моль/л, 25 мкл), и затем растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток растирали в порошок в диизопропиловом эфире, собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении, получая один стереизомер 6 дигидрохлорида 1-[2-(1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4,4-диметилпирролидин-3-ил)-5-(трифторметил)фенил]пиперидин-4-карбоновой кислоты (30 мг) в виде бесцветного порошка (Пример 212а). MS (ESI): m/z 660 [М+Н]+.
(4) Соединение 5 обрабатывали таким же образом, как описано выше в п.(3), получая другой стереизомер 7 дигидрохлорида 1-[2-(-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4,4-диметилпирролидин-3-ил)-5-(трифторметил)фенил]пиперидин-4-карбоновой кислоты (Пример 212b). MS (ESI): m/z 660 [М+Н]+.
Примеры 213 -221
Соответствующее исходное соединение обрабатывали таким же образом, как описано выше в Примере 212а, получая каждое соединение, приведенное ниже в Таблице 11.
Figure 00000098
Figure 00000099
Figure 00000100
Пример 222
Figure 00000101
(1) Соединение 1 и Соединение 2 обрабатывали таким же образом, как описано выше в Примере 10, получая Соединение 3 (138 мг). (ESI): m/z 727 [М+Н]+.
(2) В раствор Соединения 3 в метаноле (6 мл) добавляли 10%-ный палладий на угле (влажный, около 50% воды, 41 мг) и перемешивали в атмосфере водорода (1 атм.) при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь фильтровали, и затем фильтрат упаривали при пониженном давлении. В раствор полученного соединения в дихлорметане (1 мл) добавляли раствор хлороводорода в этилацетате (4 моль/л, 100 мкл). Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, полученный остаток растирали в порошок в диизопропиловом эфире, собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении, получая гидрохлорид 4-[2-(1-{[(3R,4R)-1-трет-бутил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)-5-(трифторметил)фенокси]-2,2-диметилбутановой кислоты 4 (127 мг) в виде бесцветного порошка. MS (APCI): m/z 637 [М+Н]+.
Пример 223
Figure 00000102
(1) Соединение 1 и Соединение 2 обрабатывали таким же образом, как описано выше в Примере 10, получая Соединение 3 (300 мг). MS (ESI): m/z 879 [М+Н]+.
(2) В раствор Соединения 3 в тетрагидрофуране (2 мл) при комнатной температуре добавляли водный раствор (1 мл) гидроксида лития (моногидрата) (17 мг) и перемешивали в течение 20 часов. В полученную реакционную смесь добавляли водный раствор соляной кислоты (1 моль/л, 410 мкл), затем добавляли воду и дихлорметан, и перемешивали. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и затем упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ : метанол = 98:2-80:20), получая (3R,4S)-4-{2-[4-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-1-ил]-4-(трифторметил)фенил}-1-{[(3R,4R)-1-трет-бутил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}пирролидин-3-карбоновую кислоту 4 (204 мг) в виде бесцветного порошка. MS (ESI): m/z 720 [М+Н]+.
Пример 224
Figure 00000103
(1) В раствор Соединения 1 (116 мг) в 1,2-диметоксиэтане (2 мл) в атмосфере азота при охлаждении на ледяной бане добавляли N-метилморфолин (20 мкл) и изобутил хлороформиат (23 мкл) и перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Выпавший нерастворимый осадок удаляли фильтрованием, в полученный фильтрат в атмосфере азота при охлаждении на ледяной бане добавляли водный раствор (1 мл) боргидрида натрия (9 мг) и перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. В реакционную смесь добавляли воду и этилацетат, перемешивали, затем органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на NH силикагеле (гексан : этилацетат = 80:20 - 30:70), получая Соединение 2 (97 мг) в виде бесцветного порошка. MS (ESI): m/z 706 [М+Н]+.
(2) В раствор Соединения 2 (94 мг) в дихлорметане (1 мл) при охлаждении на ледяной бане добавляли трифторуксусную кислоту (500 мкл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. В полученную реакционную смесь для ее нейтрализации до значения рН=7 добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и затем упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ : метанол = 98:2 - 75:25). В раствор полученного соединения в дихлорметане (1 мл) добавляли раствор хлороводорода в этилацетате (4 моль/л, 67 мкл), и затем растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток растирали в порошок в диэтиловом эфире, собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении, получая дигидрохлорид 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-трет-бутил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(гидроксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты 3 (84 мг) в виде бесцветного порошка. MS (ESI): m/z 650 [М+Н]+.
Пример 225
Соответствующее исходное соединение обрабатывали таким же образом, как описано выше в Примере 224, получая соединение, приведенное ниже в Таблице 12.
Figure 00000104
Пример 226
Figure 00000105
(1) В раствор Соединения 1 (80 мг) в Ν,Ν-диметилформамиде (2 мл) добавляли диметиламин (2 моль/л раствор в тетрагидрофуране, 220 мкл), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (84 мг), 1-гидрокси-7-азабензотриазол (60 мг) и триэтиламин (61 мкл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат, перемешивали и отделяли органический слой. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на NH силикагеле (гексан : этилацетат = 70:30 - 20:80), получая Соединение 2 (55 мг) в виде бесцветного порошка. MS (ESI): m/z 747 [М+Н]+.
(2) В раствор Соединения 2 (53 мг) в дихлорметане (2 мл) добавляли раствор хлороводорода в 1,4-диоксане (4 моль/л, 6 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Полученный раствор упаривали при пониженном давлении, и остаток растирали в порошок в диэтиловом эфире, собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении, получая дигидрохлорид 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-трет-бутил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(диметилкарбамоил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты 3 (50 мг) в виде бесцветного порошка. MS (ESI): m/z 691 [М+Н]+.
Пример 227
Figure 00000106
(1) В раствор Соединения 1 (140 мг) в Ν,Ν-диметилформамиде (2 мл) добавляли хлорид аммония (20 мг), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (73 мг), 1-гидрокси-7-азабензотриазол (52 мг) и триэтиламин (106 мкл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 64 часов. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат, перемешивали и затем отделяли органический слой. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ : метанол = 100:0 - 94:6), получая Соединение 2 (129 мг) в виде бесцветного порошка. MS (ESI): m/z 719 [М+Н]+.
(2) В раствор Соединения 2 (128 мг) в Ν,Ν-диметилформамиде (2 мл) при охлаждении на ледяной бане добавляли цианурхлорид (99 мг) и перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. В реакционную смесь добавляли ледяную воду и этилацетат, перемешивали и затем отделяли органический слой. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ : метанол = 99:1-93:7), получая Соединение 3 (118 мг) в виде бесцветного порошка. MS (ESI): m/z 701 [М+Н]+.
(3) В раствор Соединения 3 (117 мг) в дихлорметане (1 мл) при охлаждении на ледяной бане добавляли трифторуксусную кислоту (500 мкл) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. В полученную реакционную смесь для ее нейтрализации до значения рН=7 добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и затем упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ : метанол = 98:2 - 85:15). В раствор полученного соединения в дихлорметане (1 мл) добавляли раствор хлороводорода в этилацетате (4 моль/л, 84 мкл), затем растворитель упаривали при пониженном давлении, полученный остаток растирали в порошок в диизопропиловом эфире, собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении, получая дигидрохлорид 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-трет-бутил-3- фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-цианопирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты 4 (100 мг) в виде бесцветного порошка. MS (APCI): m/z 645 [М+Н]+.
Пример 228
Figure 00000107
(1) В раствор Соединения 1 (150 мг), которое получали обработкой соответствующего исходного соединения таким же образом, как описано выше в Примере 223, в Ν,Ν-диметилформамиде (2 мл) добавляли метилиодид (19 мкл) и карбонат калия (55 мг) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. В реакционную смесь добавляли воду и этилацетат, перемешивали и затем отделяли органический слой. Полученный органический слой промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на NH силикагеле (гексан : этилацетат = 90:10 - 60:40), получая Соединение 2 (111 мг) в виде бесцветного порошка. MS (ESI): m/z 746 [М+Н]+.
(2) В раствор Соединения 2 (110 мг) в тетрагидрофуране (2 мл) в атмосфере азота при охлаждении на ледяной бане по каплям добавляли метилмагний бромид (3 моль/мл, 172 мкл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, перемешивали и затем добавляли этилацетат.Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на NH силикагеле (гексан : этилацетат = 80:20 - 50:50), получая Соединение 3 (30 мг) в виде бесцветного порошка. MS (ESI): m/z 746 [М+Н]+.
(3) В раствор Соединения 3 (29 мг) в дихлорметане (1 мл) при охлаждении на ледяной бане добавляли трифторуксусную кислоту (500 мкл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов. В полученную реакционную смесь для ее нейтрализации до значения рН=7 добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и экстрагировали дихлорметаном. Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и затем упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ : метанол = 99:1 - 85:15). В раствор полученного соединения в дихлорметане (1 мл) добавляли раствор хлороводорода в этилацетате (4 моль/л, 20 мкл), затем растворитель упаривали при пониженном давлении, остаток растирали в порошок в диизопропиловом эфире, собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении, получая дигидрохлорид 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(2-гидроксипропан-2-ил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты 4 (18 мг) в виде бесцветного порошка. MS (ESI): m/z 690 [М+Н]+.
Пример 229
Figure 00000108
(1) Соединение 1 и Соединение 2 обрабатывали таким же образом, как описано выше в Примере 10, получая Соединение 3 (93 мг). MS (APCI) m/z 819 [М+Н]+.
(2) В раствор Соединения 3 в 1,4-диоксане (1 мл) добавляли раствор хлороводорода в 1,4-диоксане (4 моль/л, 500 мкл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, и затем растворитель упаривали при пониженном давлении. В остаток добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия для подщелачивания реакционной смеси, и экстрагировали хлороформом. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и затем упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ : метанол = 100:0 - 94:6), получая Соединение 4. MS (ESI): m/z 704 [М+Н]+.
(3) В раствор Соединения 4 в этаноле (1 мл) добавляли водный раствор гидроксида натрия (2 моль/л, 220 мкл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляли водный раствор соляной кислоты (2 моль/л, 220 мкл), и затем полученный раствор упаривали при пониженном давлении. В остаток добавляли хлороформ и воду, перемешивали, затем органический слой отделяли, сушили и упаривали при пониженном давлении. В раствор полученного соединения в дихлорметане (1 мл) добавляли раствор хлороводорода в 1,4-диоксане (4 моль/л, 55 мкл), затем растворитель упаривали припониженном давлении, полученный остаток растирали в порошок в диизопропиловом эфире, собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении, получая дигидрохлорид 1-[2-(1-{[(3R,4R)-3-фтор-1-(транс-4-гидроксициклогексил)-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)-5-(трифторметил)фенил]пиперидин-4-карбоновой кислоты 5 (65 мг) в виде бесцветного порошка. MS (ESI): m/z 676 [М+Н]+.
Пример 230
Соответствующее исходное соединение обрабатывали таким же образом, как описано выше в Примере 229, получая соединение, приведенное ниже в Таблице 13.
Figure 00000109
Пример 231
Figure 00000110
В раствор Соединения 1 (101 мг) в дихлорметане (2 мл) добавляли метиламина гидрохлорид (21 мг), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (61 мг), 1-гидрокси-7-азабензотриазол (65 мг) и триэтиламин (111 мкл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. В реакционную смесь добавляли метиламина гидрохлорид (21 мг), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (61 мг), 1-гидрокси-7-азабензотриазол (44 мг) и триэтиламин (111 мкл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. В полученную реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат, перемешивали и отделяли органический слой. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ : метанол = 100:0 - 90:10). В раствор полученного соединения в хлороформе (1 мл) добавляли раствор хлороводорода в этилацетате (4 моль/л, 100 мкл), затем растворитель упаривали при пониженном давлении, остаток растирали в порошок в диизопропиловом эфире, собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении, получая 1-[2-(1-{[(3R,4R)-1-трет-бутил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)-5-(трифторметил)фенил]-N-метилпиперидин-4-карбоксамид дигидрохлорид 2 (50 мг) в виде бесцветного порошка. MS (ESI): m/z 647 [М+Н]+.
Примеры 232-267
Соответствующее исходное соединение обрабатывали таким же образом, как описано выше в Примере 231, получая каждое соединение, приведенное ниже в Таблице 14.
Figure 00000111
Figure 00000112
Figure 00000113
Figure 00000114
Figure 00000115
Figure 00000116
Figure 00000117
Figure 00000118
Пример 268
Figure 00000119
(1) Соединение 1 (60 мг), гидрохлорид метилового эфира глицина (15 мг), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (31 мг), 1-гидрокси-7-азабензотриазол (22 мг) и триэтиламин (45 мкл) добавляли в Ν,Ν-диметилформамид (1 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. В полученную реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат, перемешивали и затем отделяли органический слой. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на NH силикагеле (гексан : этилацетат = 60:40 - 30:70), получая Соединение 2 (57 мг) в виде бесцветного вязкого вещества. MS (APCI): m/z 747 [М+Н]+.
(2) В раствор Соединения 2 (56 мг) в метаноле (1 мл) при комнатной температуре добавляли водный раствор гидроксида натрия (2 моль/л, 300 мкл) и перемешивали в течение 1 часа. В полученную реакционную смесь добавляли водный раствор соляной кислоты (2 моль/л, 300 мкл) и затем упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток суспендировали в этилацетате, фильтровали, и фильтрат упаривали при пониженном давлении. В раствор полученного соединения в дихлорметане (1 мл) добавляли раствор хлороводорода в этилацетате (4 моль/л, 94 мкл), затем растворитель упаривали при пониженном давлении, остаток растирали в порошок в диизопропиловом эфире, собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении, получая N-[(1-{2-[(3 S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-ил)карбонил]глицин дигидрохлорид 3 (82 мг) в виде бесцветного порошка. MS (APCI): m/z 733 [М+Н]+.
Примеры 269-271
Соответствующее исходное соединение обрабатывали таким же образом, как описано выше в Примере 268, получая каждое соединение, приведенное ниже в Таблице 15.
Figure 00000120
Figure 00000121
Пример 272
Figure 00000122
В раствор Соединения 1 (150 мг) в смеси хлороформа (1 мл) и тетрагидрофурана (2 мл) добавляли Ν,Ν-диметилсульфамид (62 мг), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил) карбодиимида гидрохлорид (96 мг) и 4-диметиламинопиридин (16 мг) и перемешивали при комнатной температуре в течение 65 часов. Полученный раствор упаривали при пониженном давлении, и остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ : метанол = 98:2 - 91:9). В раствор полученного соединения в дихлорметане (1 мл) добавляли раствор хлороводорода в этилацетате (4 моль/л, 63 мкл), затем растворитель упаривали при пониженном давлении, остаток растирали в порошок в смеси диизопропилового эфира и гептана, собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении, получая 4-[2-(1-{[(3R,4R)-1-трет-бутил-3-фтор-4-(4-метоксифенил) пирролидин-3-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)-5-(трифторметил)фенокси]-N-(диметилсульфамоил)бутанамид гидрохлорид 2 (159 мг) в виде бесцветного порошка. MS (APCI): m/z 715 [М+Н]+.
Примеры 273-276
Соответствующее исходное соединение обрабатывали таким же образом, как описано выше в Примере 272, получая каждое соединение, приведенное ниже в Таблице 16.
Figure 00000123
Пример 227
Figure 00000124
(1) Раствор Соединения 1 (200 мг), трет-бутилкарбазата (66 мг), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорида (127 мг), 1 -гидрокси-7-азабензотриазола (90 мг) и триэтиламина (138 мкл) в Ν,Ν-диметилформамиде (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 65 часов. В полученную реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат, перемешивали, затем органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ : метанол = 99:1 - 95:5), получая Соединение 2 (188 мг) в виде бесцветного порошка. MS (ESI): m/z 723 [М+Н]+.
(2) В раствор Соединения 2 (180 мг) в дихлорметане (1 мл) при охлаждении на ледяной бане добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. В полученную реакционную смесь для ее подщелачивания добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и затем упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в тетрагидрофуране, добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (203 мг) и перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов. Полученный раствор упаривали при пониженном давлении и затем очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ : метанол = 98:2 - 90:10). В раствор полученного соединения в дихлорметане (1 мл) добавляли раствор хлороводорода в этилацетате (4 моль/л, 63 мкл), затем растворитель упаривали при пониженном давлении, остаток растирали в порошок в диэтиловом эфире, собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении, получая 5-{3-[2-(1-{[(3R,4R)-1-трет-бутил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)-5-(трифторметил)фенокси]пропил}-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-он гидрохлорид 3 (93 мг) в виде бесцветного порошка. MS (APCI): m/z 649 [М+Н]+.
Пример 278
Figure 00000125
В раствор Соединения 1 (310 мг) в Ν,Ν-диметилформамиде (4.5 мл) при охлаждении на ледяной бане добавляли цианурхлорид (166 мг) и перемешивали при той же температуре в течение 1.5 часов. В полученную реакционную смесь добавляли ледяную воду и этилацетат, перемешивали и затем отделяли органический слой. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на NH силикагеле (гексан : этилацетат = 60:40 - 30:70) и затем методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ : метанол = 100:0 - 94:6), получая Соединение 2 (185 мг) в виде бесцветного порошка. В раствор Соединения 2 (35 мг) в дихлорметане (1 мл) добавляли раствор хлороводорода в этилацетате (4 моль/л, 26 мкл), затем растворитель упаривали при пониженном давлении, полученный остаток растирали в порошок в диэтиловом эфире, собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении, получая 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-3-фтор-4-(4-метоксифенил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбонитрил дигидрохлорид 3 (34 мг) в виде бесцветного порошка. MS (ESI): m/z 673 [М+Н]+.
Пример 279
Figure 00000126
Раствор Соединения 1 (80 мг) и три-н-бутилолова азида (331 мкл) в толуоле (2 мл) кипятили в течение 17 часов и затем упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ : метанол = 98:2 - 90:10). В раствор полученного соединения в дихлорметане (2 мл) добавляли раствор хлороводорода в этилацетате (4 моль/л, 60 мкл), затем растворитель упаривали при пониженном давлении, остаток растирали в порошок в диэтиловом эфире, собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении, получая [(3R,4R)-3-фтор-4-(4-метоксифенил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пирролидин-3-ил][(3R,4S)-3-(метоксиметил)-4-{2-[4-(1Н-тетразол-5-ил)пиперидин-1-ил]-4-(трифторметил)фенил}пирролидин-1-ил]метанон дигидрохлорид 2 (66 мг) в виде бесцветного порошка. MS (ESI): m/z 716 [М+Н]+.
Пример 280
Figure 00000127
Раствор Соединения 1 (193 мг) и три-н-бутилолова азида (901 мкл) в толуоле (6 мл) кипятили в течение 14 часов и затем упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ : метанол = 100:0 - 95:5 - 80:20). В раствор полученного соединения в дихлорметане (1 мл) добавляли раствор хлороводорода в этилацетате (4 моль/л, 100 мкл), затем растворитель упаривали при пониженном давлении, остаток растирали в порошок в диэтиловом эфире, собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении, получая [(3R,4R)-1-трет-бутил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил](4-{2-[3-(1Н-тетразол-5-ил)пропокси]-4-(трифторметил)фенил}пиперидин-1-ил)метанон гидрохлорид 2 (66 мг) в виде бесцветного порошка. MS (ESI): m/z 633 [М+Н]+.
Пример 281
Figure 00000128
(1) Соединение 1 и Соединение 2 обрабатывали таким же образом, как описано выше в Примере 10, получая Соединение 3 (500 мг).
(2) В раствор Соединения 3 в смеси метанола (10 мл) и тетрагидрофурана (10 мл) добавляли 10%-ный палладий на угле (влажный, около 50% воды, 250 мг) и перемешивали в атмосфере водорода (1 атм.) при комнатной температуре в течение 3 часов. В полученную реакционную смесь добавляли уксусную кислоту (10 мл) и 10%-ный палладий на угле (влажный, около 50% воды, 125 мг) и перемешивали в атмосфере водорода (1 атм.) при комнатной температуре в течение 1 часа. Нерастворимую фазу удаляли фильтрованием, и затем фильтрат упаривали при пониженном давлении. В полученный остаток добавляли дихлорметан и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, перемешивали и затем отделяли органический слой. Полученный органический слой сушили и затем упаривали при пониженном давлении, получая [(3R,4R)-1-трет-бутил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]{4-[2-(пиперазин-1-ил)-4-(трифторметил)фенил]пиперидин-1-ил}метанон 4 (379 мг) в виде бесцветного порошка. MS (ESI): m/z 591 [М+Н]+.
Пример 282
Figure 00000129
В раствор Соединения 1 (90 мг) и диизопропилэтиламина (52 мкл) в дихлорметане (2 мл) при охлаждении на ледяной бане добавляли ацетил хлорид (16 мкл) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. В полученную реакционную смесь добавляли воду и дихлорметан, перемешивали и затем отделяли органический слой. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и затем упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на NH силикагеле (гексан : этилацетат = 75:25 - 25:75). В раствор полученного соединения в дихлорметане (1 мл) добавляли раствор хлороводорода в этилацетате (4 моль/л, 100 мкл), затем растворитель упаривали при пониженном давлении, остаток растирали в порошок в диэтиловом эфире, собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении, получая 1-{4-[2-(1-{[(3R,4R)-1-трет-бутил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)-5-(трифторметил)фенил] пиперазин-1-ил}этанон дигидрохлорид 2 (86 мг) в виде бесцветного порошка. MS (ESI): m/z 633 [М+Н]+.
Пример 283
Figure 00000130
В раствор Соединения 1 (90 мг) и диизопропилэтиламина (52 мкл) в дихлорметане (2 мл) при охлаждении на ледяной бане добавляли метансульфонил хлорид (17 мкл) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. В полученную реакционную смесь добавляли воду и дихлорметан, перемешивали и затем отделяли органический слой. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и затем упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на NH силикагеле (гексан : этилацетат = 90:10 - 40:60). В раствор полученного соединения в дихлорметане (1 мл) добавляли раствор хлороводорода в этилацетате (4 моль/л, 100 мкл), затем растворитель упаривали при пониженном давлении, остаток растирали в порошок в диэтиловом эфире, собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении, получая [(3R,4R)-1-трет-бутил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил](4-{2-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]-4- (трифторметил)фенил}пиперидин-1-ил)метанон дигидрохлорид 2 (93 мг) в виде бесцветного порошка. MS (ESI): m/z 669 [М+Н]+.
Пример 284
Figure 00000131
В раствор Соединения 1 (90 мг) и триэтиламина (71 мкл) в дихлорметане (3 мл) при перемешивании добавляли триметилсилил изоцианат (406 мкл) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. В полученную реакционную смесь добавляли воду, перемешивали и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ : метанол = 98:2 - 88:12). В раствор полученного соединения в дихлорметане (1 мл) добавляли раствор хлороводорода в этилацетате (4 моль/л, 100 мкл), затем растворитель упаривали при пониженном давлении, остаток растирали в порошок в диэтиловом эфире, собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении, получая 4-[2-(1-{[(3R,4R)-1-трет-бутил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)-5-(трифторметил)фенил]пиперазин-1-карбоксамид дигидрохлорид 2 (87 мг) в виде бесцветного порошка. MS (ESI): m/z 634 [М+Н]+.
Пример 285
Figure 00000132
В раствор Соединения 1 (90 мг) и Соединения 2 (39 мг), полученного способом, описанным в US 5192785, в смеси хлороформа (1.5 мл) и ацетонитрила (1.5 мл) при перемешивании добавляли триэтиламин (105 мкл) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. В полученную реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, перемешивали и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ : метанол = 99:1 - 93:7). В раствор полученного соединения в дихлорметане (1 мл) добавляли раствор хлороводорода в этилацетате (4 моль/л, 75 мкл), затем растворитель упаривали при пониженном давлении, остаток растирали в порошок в диэтиловом эфире, собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении, получая 4-[2-(1-{[(3R,4R)-1-трет-бутил-3-фтор-4-(4-метоксифенил) пирролидин-3-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)-5-(трифторметил)фенил]пиперазин-1-сульфонамид дигидрохлорид 3 (87 мг) в виде бесцветного порошка. MS (ESI): m/z 670 [М+Н]+.
Примеры 286а, 286b
Figure 00000133
(1) Соединение 1 (430 мг) и Соединение 2 (343 мг) обрабатывали таким же образом, как описано в Примере 10, получая Соединение 3 (492 мг) в виде смеси диастереоизомеров. MS (APCI): m/z 648 [М+Н]+.
(2) Соединение 3 (420 мг) выделяли и очищали методом хиральной ВЭЖХ (CHIRALPAK ΙΑ (20×250 мм) производство DAICEL CORPORATION, подвижная фаза: гексан/этанол/диэтиламин = 60/40/0.1, скорость потока: 10 мл/мин), получая оптически активное Соединение 4 (184 мг) и оптически активное Соединение 5 (169 мг) в виде бесцветных порошков. Оба MS (APCI): m/z 648 [М+Н]+. (Время удерживания Соединения 4 и Соединения 5 в ВЭЖХ составляло 6.28 минут и 7.52 минут, соответственно, с применением CHIRALPAK IA-3 (4.6×150 мм) производства DAICEL CORPORATION, при составе подвижной фазы: гексан/этанол/диэтиламин = 60/40/0.1, скорость потока: 0.500 мл/мин, температура колонки: 25°С). Было установлено, что амидное соединение, полученное конденсацией полученного оптически активного амина, который получали способом, описанным в Сравнительном примере 100, с Соединением 1, представляет собой Соединение 5, и было установлено, что Соединение 4 и Соединение 5 имеют указанные выше конфигурации, соответственно.
(3) Соединение 4 и Соединение 5 обрабатывали таким же образом, как описано в Примере 11, получая дигидрохлорид 1-{2-[(3S)-1-{[(3R,4R)-1-трет-бутил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты 6 (Пример 286а) и дигидрохлорид 1-{2-[(3R)-1-{[(3R,4R)-1-трет-бутил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты 7 (Пример 286b) в виде бесцветных порошков, соответственно. Оба MS (APCI): m/z 620 [М+Н]+.
Примеры 287-294
Соответствующее исходное соединение обрабатывали таким же образом, как описано выше в Примере 286, получая сложноэфирное соединение в качестве промежуточного соединения, и далее обрабатывали, как описано в Примере 11, получая каждое соединение, приведенное ниже в Таблице 17. Анализ сложноэфирного промежуточного соединения методом ВЭЖХ осуществляли на ВЭЖХ колонке (4.6×150 мм) производства DAICEL CORPORATION, со скоростью потока: 0.500 мл/мин, температурой колонки: 25°С, и при приведенных ниже условиях.
Условия анализа:
A: CHIRALPAK IA-3, подвижная фаза : гексан/изопропанол/тетрагидрофуран/диэтиламин = 80/10/10/0.1
В: CHIRALPAK IC-3, подвижная фаза: этанол/диэтиламин = 100/0.1
С: CHIRALPAK IA-3, подвижная фаза: гексан/этанол/диэтиламин = 80/20/0.1
D: CHIRALPAK IA-3, подвижная фаза: гексан/изопропанол/тетрагидрофуран/диэтиламин = 80/10/10/0.1
Figure 00000134
1) время удерживания сложноэфирного промежуточного соединения
2) Условия анализа
Пример 295
Figure 00000135
Раствор в этаноле (4 мл) Соединения 1 (300 мг), гидроксиламина гидрохлорида (42 мг) и триэтиламина (106 мкл) перемешивали при комнатной температуре в течение 62 часов. В реакционную смесь добавляли воду и этилацетат, перемешивали и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ : метанол = 99:1 - 90:10). Раствор полученной смеси (165 мг) и 1,1'-карбонилдиимидазола (215 мг) в тетрагидрофуране (3 мл) перемешивали при температуре 70°С в течение 6 часов. Полученный раствор упаривали при пониженном давлении, в остаток добавляли воду и хлороформ, перемешивали и затем отделяли органический слой. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили, упаривали при пониженном давлении, и остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ : метанол = 99:1 - 93:7). В раствор полученного соединения в дихлорметане (1 мл) добавляли раствор хлороводорода в этилацетате (4 моль/л, 66 мкл), затем растворитель упаривали при пониженном давлении, полученный остаток растирали в порошок в диэтиловом эфире, собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении, получая 3-{3-[2-(1-{[(3R,4R)-1-трет-бутил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)-5-(трифторметил)фенокси]пропил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он гидрохлорид 2 (57 мг) в виде бесцветного порошка. MS (ESI): m/z 649 [М+H]+.
Примеры 296а, 296b, 296с
Figure 00000136
(1) В раствор Соединения 1 (302 мг) в хлороформе (7 мл) при охлаждении на ледяной бане добавляли трифторуксусную кислоту (3.5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 часов. В полученную реакционную смесь при охлаждении на ледяной бане добавляли водный раствор гидроксида натрия (2 моль/мл) для доведения значения рН до 8, и экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, затем сушили и упаривали при пониженном давлении. В раствор полученного соединения (Соединение 2) в Ν,Ν-диметилформамиде (7.1 мл) добавляли Соединение 3 (314 мг), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (272 мг), 1-гидрокси-7-азабензотриазол (193 мг) и триэтиламин (200 мкл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат, перемешивали и затем отделяли органический слой. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ : метанол = 100:0 - 90:10), получая Соединение 4 (403 мг) в виде бледно-желтого вязкого вещества. MS (ESI): m/z 604 [М+Н]+.
(2) В раствор Соединения 4 (88 мг) в дихлорметане (1.5 мл) добавляли раствор хлороводорода в этилацетате (4 моль/л, 70 мкл), затем растворитель упаривали при пониженном давлении, полученный остаток растирали в порошок в диизопропиловом эфире, собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении, получая 1-[2-(1-{[(3R,4R)-1-трет-бутил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил} пиперидин-4-ил)-5-(трифторметил)фенил]пиперидин-4-он дигидрохлорид 5 (Пример 296а, 69 мг) в виде бесцветного порошка. MS (ESI): m/z 604 [М+Н]+.
(3) В раствор Соединения 4 (314 мг) в метаноле (5 мл) при охлаждении на ледяной бане добавляли боргидрид натрия (24 мг) и перемешивали при той же температуре в течение 1.5 часов. В реакционную смесь добавляли воду и затем экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, затем сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ : метанол = 100:0 - 90:10), получая Соединение 6 (202 мг) в виде бесцветного вязкого вещества. MS (ESI): m/z 606 [М+Н]+.
(4) В раствор Соединения 6 (100 мг) в дихлорметане (1.7 мл) добавляли раствор хлороводорода в 1,4-диоксане (4 моль/л, 83 мкл), затем растворитель упаривали при пониженном давлении, полученный остаток растирали в порошок в диизопропиловом эфире, собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении, получая [(3R,4R)-1-трет-бутил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]{4-[2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-4-(трифторметил)фенил]пиперидин-1-ил}метанон дигидрохлорид 7 (Пример 296b, 105 мг) в виде бесцветного порошка. MS (ESI): m/z 606 [М+Н]+.
(5) В раствор Соединения 6 (150 мг) в Ν,Ν-диметилформамиде (1.2 мл) при охлаждении на ледяной бане добавляли гидрид натрия (60%-ный в масле, 15 мг), перемешивали в течение 10 минут, затем добавляли метил иодид (31 мкл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. В полученную реакционную смесь добавляли гидрид натрия (60%-ный в масле, 50 мг) и метилиодид (160 мкл) и перемешивали при температуре 60°С в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли воду и этилацетат, перемешивали, и отделяли органический слой. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили, упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ : метанол = 100:0 - 90:10). В раствор полученного соединения в дихлорметане (1 мл) добавляли раствор хлороводорода в этилацетате (4 моль/л, 50 мкл), и затем растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток растирали в порошок в диизопропиловом эфире, собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении, получая [(3R,4R)-1-трет-бутил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]{4-[2-(4-метоксипиперидин-1-ил)-4-(трифторметил)фенил]пиперидин-1-ил}метанон дигидрохлорид 8 (Пример 296с, 62 мг) в виде бесцветного порошка. MS (ESI): m/z 620 [М+Н]+.
Примеры 297а, 297b, 297с
Figure 00000137
(1) В раствор Соединения 1 (348 мг) в Ν,Ν-диметилформамиде (15 мл) при комнатной температуре добавляли триэтиламин (422 мкл) и N,O-бис(триметилсилил) ацетамид (204 мкл) и перемешивали в течение 30 минут. В полученную реакционную смесь добавляли Соединение 2 (349 мг), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (290 мг) и 1-гидрокси-7-азабензотриазол (206 мг) и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. В реакционную смесь добавляли воду и этилацетат, перемешивали и затем отделяли органический слой. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на NH силикагеле (гексан : этилацетат = 90:10 - 50:50), получая метил 1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-5-(гидроксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоксилат 3 (Пример 297а, 406 мг). MS (ESI): m/z 676 [М+Н]+.
(2) В атмосфере азота в раствор Соединения 3 (101 мг) в дихлорметане (3 мл) при охлаждении на ледяной бане добавляли (диэтиламино)серы трифторид (59 мкл) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. В полученный раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, перемешивали и затем экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на NH силикагеле (гексан : этилацетат = 95:5 - 60:40) и далее методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 80:20 - 30:70), получая дигидрохлорид 1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-1- циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-5-(фторметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты 4 (Пример 297b, 45 мг). MS (ESI): m/z 678 [М+Н]+.
(3) В раствор Соединения 3 (119 мг) и трифенилфосфина (370 мг) в тетрагидрофуране (4 мл) при комнатной температуре добавляли ацетон циангидрин (129 мкл) и диэтил азодикарбоксилат (2.2 моль/л раствор в толуоле, 640 мкл) и затем перемешивали в течение 14 часов. Полученный раствор упаривали при пониженном давлении, и остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 80:20 - 30:70), получая метил 1-{2-[(3S,5S)-5-(цианометил)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоксилат 5 (Пример 297с, 90 мг). MS (ESI): m/z 685 [М+Н]+.
Примеры 298-300
Каждое соединение из описанного выше Примера 297а, Примера 297b и Примера 297с обрабатывали таким же образом, как описано выше в Примере 11, получая каждое соединение, приведенное ниже в Таблице 18.
Figure 00000138
Пример 301
Figure 00000139
(1) Суспензию Соединения 1 (500 мг), пропаргил бромида (114 мкл) и карбоната калия (400 мг) в Ν,Ν-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при нагревании в атмосфере азота при температуре 70°С в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 95:5 - 85:15), получая Соединение 2 (553 мг) в виде бледно-желтого вязкого вещества. MS (ESI): m/z 284 [М-Вос+Н]+.
(2) В раствор Соединения 2 (340 мг) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляли раствор хлороводорода в 1,4-диоксане (4 моль/л, 2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, и полученное соединение 3 использовали без очистки на следующей стадии.
(3) В раствор Соединения 3 и Соединения 4 (316 мг) в Ν,Ν-диметилформамиде (3 мл) при комнатной температуре добавляли триэтиламин (496 мкл), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (341 мг) и 1-гидрокси-7-азабензотриазол (242 мг) и перемешивали в течение 15 часов. В полученную реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, воду и этилацетат, перемешивали и затем отделяли органический слой. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на NH силикагеле (гексан : этилацетат = 90:10 - 60:40), получая Соединение 5 (417 мг) в виде бесцветного порошка. MS (ESI): m/z 561 [М+Н]+.
(4) В раствор Соединения 5 (410 мг) в диэтиловом эфире (3 мл) в атмосфере азота при температуре -78°С по каплям добавляли раствор метиллития в диэтиловом эфире (1.14 моль/мл, 772 мкл), перемешивали в течение 1.5 часов, затем добавляли раствор метил хлороформиата (138 мг) в диэтиловом эфире (1 мл) и перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. После перемешивания при комнатной температуре в течение еще 3 часов, в полученную реакционную смесь добавляли воду и этилацетат и перемешивали. Органический слой отделяли и промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ : метанол = 100:0 - 95:5), получая Соединение 6 (416 мг) в виде бесцветного вязкого вещества. MS (ESI): m/z 619 [М+Н]+.
(5) В раствор гидроксиламина гидрохлорида (410 мг) в метаноле (4 мл) при охлаждении на ледяной бане добавляли водный раствор гидроксида натрия (2 моль/мл, 860 мкл), затем по каплям добавляли раствор Соединения 6 (410 мг) в метаноле (2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. Полученную реакционную смесь нейтрализовывали водным раствором лимонной кислоты, затем добавляли воду и этилацетат, и перемешивали. Органический слой отделяли и промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ : метанол = 99:1 - 90:10). В раствор полученного соединения в дихлорметане (1 мл) добавляли раствор хлороводорода в этилацетате (4 моль/л, 165 мкл), затем растворитель упаривали при пониженном давлении, остаток растирали в порошок в диэтиловом эфире, собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении, получая [(3R,4R)-1-трет-бутил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил](4-{2-[(3-гидроксиизоксазол-5-ил)метокси]-4-(трифторметил)фенил}пиперидин-1-ил)метанон гидрохлорид 7 (140 мг) в виде бесцветного порошка. MS (APCI): m/z 620 [М+Н]+.
Пример 302
Figure 00000140
(1) В раствор Соединения 1 (152 мг) в 1,4-диоксане (1.5 мл) добавляли раствор хлороводорода в 1,4-диоксане (4 моль/л, 1.5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 22 часов. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, в полученный остаток добавляли Ν,Ν-диметилформамид (2 мл), водный раствор диметиламина (50%-ный, 38 мкл), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (81 мг), 1-гидрокси-7-азабензотриазол (57 мг) и триэтиламин (117 мкл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, воду и этилацетат, перемешивали и затем отделяли органический слой. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на NH силикагеле (гексан : этилацетат = 40:60 - 0:100).
(2) В раствор Соединения 2 (73 мг) в этаноле (2 мл) при комнатной температуре добавляли водный раствор гидроксида натрия (2 моль/л, 636 мкл) и перемешивали в течение 1 часа. В реакционную смесь добавляли водный раствор соляной кислоты (2 моль/л, 650 мкл) и упаривали при пониженном давлении. В полученный остаток добавляли воду и дихлорметан, перемешивали, затем органический слой отделяли, сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ : метанол = 99:1 - 85:15). В раствор полученного соединения в дихлорметане (1 мл) добавляли раствор хлороводорода в этилацетате (4 моль/л, 60 мкл), затем растворитель упаривали при пониженном давлении, остаток растирали в порошок в диэтиловом эфире, собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении, получая дигидрохлорид 1-[2-(1-{[(3R,4R)-1-[2-(диметиламино)-2-оксоэтил]-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)-5-(трифторметил)фенил]пиперидин-4-карбоновой кислоты 3 (72 мг) в виде бесцветного порошка. MS (APCI): m/z 663 [М+Н]+.
Примеры 303-318
Соответствующее исходное соединение обрабатывали таким же образом, как описано выше в Примере 302, получая каждое соединение, приведенное ниже в Таблице 19.
Figure 00000141
Figure 00000142
Figure 00000143
Figure 00000144
Пример 319
Figure 00000145
(1) В раствор циклопентанкарбоксальдегида (51 мкл) в диэтиловом эфире (1 мл) при охлаждении на ледяной бане добавляли бром (18 мкл) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. В реакционную смесь добавляли бром (18 мкл) и перемешивали в течение еще 30 минут. В полученный раствор добавляли ледяную воду, перемешивали, экстрагировали этилацетатом, сушили и упаривали при пониженном давлении. В полученный остаток добавляли 1,2-диметоксиэтан (2 мл), карбонат калия (100 мг) и Соединение 1 (150 мг) и перемешивали при температуре 80°С в течение 15 часов. Добавляли еще порцию сырого 1-бром-циклопентанкарбоксальдегида, полученного аналогично из циклопентанкарбоксальдегида (51 мкл), и перемешивали при температуре 80°С в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли воду и этилацетат, перемешивали и отделяли органический слой. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили, упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 80:20 - 40:60), получая Соединение 2 (111 мг) в виде бесцветного порошка. MS (ESI): m/z 718 [М+Н]+.
(2) В раствор Соединения 2 (110 мг) в смеси тетрагидрофурана (1 мл) и метанола (1 мл) при охлаждении на ледяной бане добавляли боргидрид натрия (7 мг) и перемешивали в течение 20 минут. В реакционную смесь добавляли воду, перемешивали и затем экстрагировали хлороформом. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и затем упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на NH силикагеле (гексан : этилацетат = 60:40 - 20:80), получая Соединение 3 (98 мг) в виде бесцветного порошка. MS (ESI): m/z 720 [М+Н]+.
(3) В раствор Соединения 3 (96 мг) в Ν,Ν-диметилформамиде (1 мл) при охлаждении на ледяной бане добавляли гидрид натрия (60%-ный в масле, 6.4 мг), перемешивали в течение 5 минут, затем добавляли метилиодид (12.5 мкл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли гидрид натрия (60%-ный в масле, 6.4 мг) и метилиодид (12.5 мкл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. В полученный раствор добавляли воду и 1н. раствор соляной кислоты для доведения значения рН до 7, и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в метаноле (1 мл), при комнатной температуре добавляли водный раствор гидроксида натрия (2 моль/л, 266 мкл) и перемешивали в течение 14 часов. В реакционную смесь добавляли водный раствор соляной кислоты (2 моль/л, 266 мкл), перемешивали и затем упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток суспендировали в хлороформе, нерастворимую фазу удаляли фильтрованием, и затем фильтрат очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ : метанол = 99:1 - 90:10). В раствор полученного соединения в дихлорметане (1 мл) добавляли раствор хлороводорода в этилацетате (4 моль/л, 50 мкл), затем растворитель упаривали при пониженном давлении, остаток растирали в порошок в диизопропиловом эфире, собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении, получая дигидрохлорид 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-3-фтор-1-[1-(метоксиметил)циклопентил]-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты 4 (70 мг) в виде бесцветного порошка. MS (ESI): m/z 720 [М+Н]+.
Примеры 320-322
Соответствующее исходное соединение обрабатывали таким же образом, как описано выше в Примере 319, получая каждое соединение, приведенное ниже в Таблице 20.
Figure 00000146
Пример 323
Figure 00000147
(1) В раствор Соединения 1 (312 мг) в хлороформе (3.9 мл) при охлаждении на ледяной бане добавляли трифторуксусную кислоту (1.9 мл) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. В реакционную смесь для разбавления добавляли хлороформ, затем для подщелачивания добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и отделяли органический слой. Водный слой экстрагировали хлороформом, органические слои объединяли, промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении, получая Соединение 2 (280 мг) в виде желтого вязкого вещества. MS (ESI): m/z 705 [М+Н]+.
(2) В раствор Соединения 2 (100 мг) и триэтиламина (60 мкл) в дихлорметане при охлаждении на ледяной бане добавляли ацетилхлорид (20 мкл) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Полученную реакционную смесь разбавляли хлороформом, добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, перемешивали и отделяли органический слой. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на NH силикагеле (гексан : этилацетат = 50:50 - 100:0), получая метил 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-(l-ацетилпиперидин-4-ил)-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоксилат 3 (62 мг) в виде бледно-желтого вязкого вещества. MS (ESI): m/z 747 [М+Н]+.
Примеры 324-325
Соответствующее исходное соединение обрабатывали таким же образом, как описано выше в Примере 323, получая каждое соединение, приведенное ниже в Таблице 21.
Figure 00000148
Примеры 326-328
Каждое соединение в описанном выше Примере 323, Примере 324 и Примере 325 обрабатывали таким же образом, как описано выше в Примере 11, получая каждое соединение, приведенное ниже в Таблице 22.
Figure 00000149
Примеры 329-331
Соответствующее исходное соединение обрабатывали таким же образом, как описано выше в Примере 1 и затем в Примере 11, получая каждое соединение, приведенное ниже в Таблице 23.
Figure 00000150
Примеры 332-345
Соответствующее исходное соединение обрабатывали таким же образом, как описано выше в Примере 10 и далее в Примере 11, получая каждое соединение, приведенное ниже в Таблице 24.
Figure 00000151
Figure 00000152
Figure 00000153
Примеры 346, 347
Соответствующее исходное соединение обрабатывали таким же образом, как описано выше в Примере 286, получая сложноэфирное соединение в качестве промежуточного соединения, и последовательно обрабатывали аналогично способу, описанному в Примере 11, получая каждое соединение, приведенное ниже в Таблице 25. ВЭЖХ колонку (CHIRALPAK IF (4.6×150 мм)) производства DAICEL CORPORATION применяли в анализе сложноэфирного промежуточного соединения методом ВЭЖХ, в условиях скорости потока: 0.500 мл/мин, температуры колонки: 25°С, подвижной фазы: гексан/метанол/тетрагидрофуран/диэтиламин = 83/5/12/0.1.
Figure 00000154
Пример 348
Figure 00000155
(1) В раствор Соединения 1 (100 мг) и Соединения 2 (124 мг) в Ν,Ν-диметилформамиде (3 мл) добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (96 мг) и 1-гидрокси-7-азабензотриазол (68 мг) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат, перемешивали и затем отделяли органический слой. Полученный органический слой промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на NH силикагеле (гексан : этилацетат = 85:15 - 65:35), получая смесь диастереоизомеров Соединения 3 в виде бесцветного порошка (118 мг). MS (APCI): m/z 760 [М+Н]+.
(2) В раствор Соединения 3 (115 мг) в метаноле (2 мл) добавляли водный раствор гидроксида натрия (2 моль/л, 605 мкл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. В реакционную смесь добавляли водный раствор соляной кислоты (2 моль/л, 605 мкл), перемешивали, упаривали при пониженном давлении, добавляли дихлорметан и воду, перемешивали, затем органический слой отделяли и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ : метанол = 100:0 - 90:10), получая Соединение 4 (58 мг) и Соединение 5 (49 мг) в виде бесцветных порошков соответственно. Оба MS (APCI): m/z 746 [М+Н]+. ТСХ (хлороформ : метанол = 95:5): Rf для Соединения 4 ≈ 0.30, Rf для Соединения 5 ≈ 0.15 (ТСХ пластина: 1.05715.0001 ТСХ силикагель 60 F2 5 4 производства Merck KGaA). Данные 1H-ЯМР Примера 146 и Соединения 5 были аналогичными, что подтверждало, что Соединение 4 имело вышеуказанную конфигурацию.
(3) В раствор Соединения 4 (54 мг) в дихлорметане (1 мл) добавляли раствор хлороводорода в этилацетате (4 моль/л, 90 мкл), и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток растирали в порошок в диэтиловом эфире, собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении, получая Соединение 6 (45 мг) в виде бледно-розового порошка. MS (APCI): m/z 746 [М+Н]+.
Примеры 349, 350
Соответствующее исходное соединение обрабатывали таким же образом, как описано выше в Примере 348, получая каждое соединение, приведенное ниже в Таблице 26.
Figure 00000156
Сравнительные примеры
Сравнительный пример 1
Figure 00000157
(1) В атмосфере азота в раствор триэтил 2-фтор-2-фосфоноацетата (55.6 г) в тетрагидрофуране (100 мл) при охлаждении на ледяной бане добавляли комплекс бромида магния с диэтиловым эфиром (71.3 г) и триэтиламин (35.3 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 часов. В реакционную смесь при охлаждении на ледяной бане по каплям добавляли раствор Соединения 1 (25 г) в тетрагидрофуране (375 мл) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Полученную реакционную смесь упаривали приблизительно до половины объема, добавляли воду (400 мл) и этилацетат (500 мл) и перемешивали. Нерастворимую фазу удаляли фильтрованием, и отделяли органический слой. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. В раствор полученного остатка в смеси тетрагидрофурана (210 мл) и этанола (210 мл) при комнатной температуре добавляли водный раствор гидроксида натрия (2 моль/л, 188 мл). В полученную реакционную смесь добавляли этанол (300 мл) и тетрагидрофуран (100 мл), перемешивали, через 1 час добавляли водный раствор соляной кислоты (1 моль/л, 390 мл), и затем тетрагидрофуран упаривали при пониженном давлении. В суспензию полученного остатка добавляли воду (300 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, и затем осадок собирали фильтрованием. Осадок промывали водой и затем диизопропиловым эфиром, и сушили при 60°С в течение 12 часов, получая Соединение 2 (26.63 г) в виде бесцветного порошка. MS (APCI): m/z 197 [М+Н]+.
(2) В суспензию Соединения 2 (26.6 г) в дихлорметане (270 мл) добавляли тионил хлорид (29.7 мл) и Ν,Ν-диметилформамид (1.04 мл) и кипятили смесь в течение 4 часов. Полученный раствор упаривали при пониженном давлении, и затем остаток дважды подвергали азеотропному упариванию с толуолом. В раствор полученного остатка в дихлорметане (532 мл) добавляли Соединение 3 (26.3 г) и хлорид лития (12.5 г), в атмосфере азота при охлаждении на ледяной бане по каплям добавляли триэтиламин (65.9 мл) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Полученную суспензию при охлаждении на ледяной бане выливали в водный раствор лимонной кислоты (лимонная кислота: 102 г + вода: 950 мл) и экстрагировали хлороформом (300 мл). Полученный органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. Остаток растирали в порошок в диизопропиловом эфире, собирали фильтрованием и затем сушили, получая Соединение 4 (44.7 г) в виде бесцветного порошка. MS (APCI): m/z 356 [М+Н]+.
(3) В суспензию Соединения 4 (10 г) и Соединения 5 (13.3 г) в дихлорметане (100 мл) при комнатной температуре добавляли трифторуксусную кислоту (215 мкл) и кипятили в атмосфере азота в течение 1 часа. В полученный раствор при комнатной температуре добавляли Соединение 5 (3.34 г) и трифторуксусную кислоту (54 мкл) и кипятили еще 30 минут. Полученный раствор при охлаждении на ледяной бане выливали в водный раствор лимонной кислоты (лимонная кислота: 35 г + вода: 350 мл) и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия, затем сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 80:20 - 40:60) и кристаллизовали из диизопропилового эфира, получая Соединение 6 (6.06 г) и Соединение 7 (3.3 г) в виде бесцветных порошков соответственно. Оба MS (APCI): m/z 489 [М+Н]+. ТСХ (гексан : этилацетат = 80:20): Rf для Соединения 6 ≈ 0.45, Rf для Соединения 7 ≈ 0.2 (ТСХ пластина: 1.05715.0001 ТСХ Силикагель 60 F2 5 4 производства Merck KGaA). Соединение 6 растворяли в небольшом количестве смеси дихлорметана и этилацетата, и для перекристаллизации добавляли диэтиловый эфир. Полученный кристалл изучали методом рентгеноструктурного анализа, чтобы подтвердить, что Соединение 6 и Соединение 7 имеют вышеуказанные конфигурации, соответственно.
(4) В раствор Соединения 6 (6.05 г) и ди-трет-бутил дикарбоната (2.84 г) в смеси этанола (85 мл) и тетрагидрофурана (150 мл) при перемешивании добавляли 10%-ный палладий на угле (влажный, около 50% воды, 1.8 г) и перемешивали в атмосфере водорода (1 атм.) в течение 24 часов. Полученный осадок растворяли в хлороформе (100 мл) и метаноле (20 мл), и палладий на угле удаляли фильтрованием. Фильтрат упаривали, полученный остаток растирали в порошок в гексане, собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении, получая Соединение 8 (6.28 г) в виде бесцветного порошка. MS (APCI): m/z 399 [М-Вос+Н]+.
(5) В суспензию Соединения 8 (6.28 г) в тетрагидрофуране (45 мл) при охлаждении на ледяной бане добавляли водный раствор гидроксида лития (гидроксид лития (моногидрат): 635 мг + вода: 20 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, и затем тетрагидрофуран упаривали. В остаток добавляли воду (20 мл) и промывали раствором (30 мл) этилацетата и диэтилового эфира (1:1) четыре раза. В полученный водный слой для подкисления добавляли водный раствор соляной кислоты (1 моль/л, 15.5 мл) и затем дважды экстрагировали хлороформом. Полученные органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили, и растворитель упаривали, получая Соединение 9 (4.11 г) в виде бесцветного порошка. MS (APCI): m/z 338 [М-Н]-.
Сравнительный пример 2
Figure 00000158
(1) В раствор Соединения 1 (6 г) в метаноле (45 мл) при охлаждении на ледяной бане по каплям добавляли тионил хлорид (5.16 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 часов, реакционную смесь упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток растирали в порошок в диэтиловом эфире, собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении, получая Соединение 2 (4.906 г) в виде бесцветного порошка. MS (APCI): m/z 254 [М+Н]+.
(2) В суспензию Соединения 2 (579 мг) и циклогексанона (248 мкл) в дихлорметане (15 мл) добавляли ацетат натрия (197 мг), перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (509 мг) и перемешивали в течение 15 часов. В полученную реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и воду, перемешивали и экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на NH силикагеле (гексан : этилацетат = 95:5 - 80:20), получая Соединение 3 (678 мг) в виде бесцветного вязкого вещества. MS (ESI): m/z 336 [М+Н]+.
(3) В раствор Соединения 3 (655 мг) в метаноле (6 мл) при комнатной температуре добавляли водный раствор гидроксида натрия (2 моль/л, 1.27 мл) и перемешивали в течение 2 часов. В реакционную смесь добавляли водный раствор соляной кислоты (2 моль/л, 1.27 мл), перемешивали, и затем полученный раствор упаривали при пониженном давлении, получая Соединение 4 в виде бесцветного порошка (780 мг), содержащего хлорид натрия. MS (ESI): m/z 322 [М+Н]+.
Сравнительные примеры 3-16
Соответствующее исходное соединение обрабатывали таким же образом, как описано выше в Сравнительном примере 2, получая каждое соединение, приведенное ниже в Таблице 27.
Figure 00000159
Figure 00000160
Figure 00000161
Сравнительный пример 17
Figure 00000162
(1) В суспензию Соединения 1 (500 мг) и ацетата натрия (142 мг) в дихлорметане (20 мл) при комнатной температуре добавляли Соединение 2 (413 мг), уксусную кислоту (99 мкл) и триацетоксиборгидрид натрия (585 мг) и перемешивали в течение 15 часов. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и воду, перемешивали и затем экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 80:20 - 60:40), получая Соединение 3 (720 мг) в виде бесцветного вязкого вещества. MS (APCI): m/z 437 [М+Н]+.
(2) В раствор Соединения 3 (719 мг) в дихлорметане (14 мл) при охлаждении на ледяной бане добавляли трифторуксусную кислоту (4 мл) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. В реакционную смесь для ее разбавления добавляли дихлорметан, затем при перемешивании добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия для подщелачивания реакционной смеси, и отделяли органический слой. Органический слой сушили и упаривали при пониженном давлении. В раствор полученного остатка в дихлорметане (24 мл) добавляли Соединение 4 (741 мг), уксусную кислоту (101 мкл) и триацетоксиборгидрид натрия (967 мг) и перемешивали в течение 15 часов. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и воду, перемешивали и затем экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на NH силикагеле (гексан : этилацетат = 85:15 - 65:35), получая Соединение 5 (283 мг) в виде бесцветного вязкого вещества. MS (APCI): m/z 415 [М+Н]+.
(3) В раствор Соединения 5 (280 мг) в метаноле (6 мл) при комнатной температуре добавляли водный раствор гидроксида натрия (2 моль/л, 405 мкл) и перемешивали в течение 2 часов. В реакционную смесь добавляли водный раствор соляной кислоты (2 моль/л, 405 мкл), перемешивали, и затем полученный раствор упаривали при пониженном давлении, получая Соединение 6 в виде бесцветного порошка (320 мг), содержащего хлорид натрия. MS (APCI): m/z 401 [М+Н]+.
Сравнительный пример 18а, Сравнительный пример 18b
Figure 00000163
(1) В раствор Соединения 1 (200 мг) и Соединения 2 (128 мг) в дихлорметане (7 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (219 мг) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и воду, перемешивали и затем экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 70:30 - 0:100), получая Соединение 3 (цис) (81 мг) и Соединение 4 (транс) (10 мг) в виде бесцветных порошков. ТСХ (элюент: этилацетат): Rf для Соединения 3 ≈ 0.35, Rf для Соединения 4 ≈ 0.45 (ТСХ пластина: 1.05715.0001 ТСХ Силикагель 60 f2 5 4 производства Merck KGaA). Кристалл, полученный из раствора Соединения 3 в диизопропиловом эфире, изучали методом рентгеноструктурного анализа, чтобы подтвердить, что Соединение 3 и Соединение 4 имеют вышеуказанные конфигурации, соответственно. Оба MS (ESI): m/z 392 [М+Н]+.
(2) В раствор Соединения 3 (40 мг) в метаноле (1 мл) при комнатной температуре добавляли водный раствор гидроксида натрия (2 моль/л, 220 мкл) и перемешивали в течение 2.5 часов. В реакционную смесь добавляли водный раствор соляной кислоты (2 моль/л, 220 мкл), перемешивали, и затем полученный раствор упаривали при пониженном давлении, получая Соединение 5 в виде бесцветного порошка (Сравнительный пример 18а, 52 мг), содержащего хлорид натрия. MS (ESI): m/z 378 [М+Н]+.
(3) Соединение 4 (110 мг) обрабатывали таким же образом, как описано выше на стадии (2), получая Соединение 6 в виде бесцветного порошка (Сравнительный пример 18b, 125 мг), содержащего хлорид натрия. MS (ESI): m/z 378 [М+Н]+.
Сравнительный пример 19
Figure 00000164
(1) Соединение 1 (7.45 г) и Соединение 2 (8.54 г), полученные описанным в WO 2004/089307 способом, обрабатывали таким же образом, как описано в Сравнительном примере 1, получая Соединение 3 (3.58 г) в виде бледно-желтого порошка. MS (ESI): m/z 455 [М+Н]+.
(2) В раствор Соединения 3 (27.9 г) в тетрагидрофуране (140 мл) при охлаждении на ледяной бане добавляли водный раствор гидроксида лития (гидроксид лития (моногидрат): 3.09 г + вода : 70 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. В реакционную смесь добавляли водный раствор соляной кислоты (1 моль/л, 73.7 мл), перемешивали, и тетрагидрофуран упаривали при пониженном давлении. Полученный водный раствор трижды промывали этилацетатом, и водный слой упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (хлороформ : метанол = 97:3 - 80:20), применяя диол-силикагель (FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD.), растирали в порошок в диизопропиловом эфире, собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении, получая Соединение 4 (18.04 г) в виде бесцветного порошка. MS (ESI): m/z 296 [М+Н]+.
Сравнительные примеры 20-31
Соответствующее исходное соединение обрабатывали таким же образом, как описано выше в Сравнительном примере 19, получая каждое соединение, приведенное ниже в Таблице 28.
Figure 00000165
Figure 00000166
Figure 00000167
Figure 00000168
Сравнительный пример 32
Figure 00000169
(1) В раствор Соединения 1 (1.3 г) в тетрагидрофуране (20 мл) в атмосфере азота при охлаждении на ледяной бане по каплям добавляли раствор комплекса диизопропиламида лития и тетрагидрофурана (2 моль/мл, 14 мл), и затем перемешивали при температуре 50°С в течение 3 часов. В реакционную смесь при охлаждении на ледяной бане по каплям добавляли метилиодид (1.87 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 19 часов. В полученную реакционную смесь добавляли 10%-ный водный раствор лимонной кислоты (20 мл), перемешивали, затем тетрагидрофуран упаривали при пониженном давлении и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 80:20 - 50:50), получая Соединение 2 (1.05 г) в виде бледно-коричневого порошка. В раствор Соединения 2 (896 мг) в толуоле (37 мл) добавляли триэтиламин (1.12 мл) и Соединение 3 (1.39 мл) и перемешивали в атмосфере азота при температуре 85°С в течение 17 часов. В полученный раствор при охлаждении на ледяной бане по каплям добавляли водный раствор гидроксида натрия (1 моль/мл, 27 мл), добавляли этилацетат и воду, затем отделяли органический слой. Органический слой сушили и упаривали при пониженном давлении, получая неочищенное Соединение 4 (671 мг) в виде коричневого вязкого вещеста. В раствор Соединения 4 (665 мг) в тетрагидрофуране (55 мл) добавляли концентрированный раствор соляной кислоты (3.05 мл) и воду (5.5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 48 часов. Полученный раствор упаривали при пониженном давлении, получая неочищенное Соединение 5 (558 мг) в виде бледно-коричневого порошка. MS (ESI): m/z 116 [М+Н]+.
(2) Суспензию Соединения 5 (630 мг), (хлорметил)триметилсилана (695 мкл), иодида натрия (746 мг) и карбоната калия (1.38 г) в ацетонитриле (10 мл) перемешивали в атмосфере азота при температуре 80°С в течение 88 часов. После охлаждения до комнатной температуры нерастворимую фазу удаляли фильтрованием, и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на NH силикагеле (гексан : этилацетат = 98:2 - 90:10), получая Соединение 6 (500 мг) в виде бледно-желтого вязкого вещества. MS (ESI): m/z 202 [М+Н]+.
(3) В Соединение 6 (400 мг) при охлаждении на ледяной бане добавляли раствор формальдегида (37%-ный, 216 мкл) и затем метанол (488 мкл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. В полученную реакционную смесь добавляли карбонат калия (720 мг), перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов, затем нерастворимую фазу удаляли фильтрованием, и фильтрат упаривали при пониженном давлении, получая неочищенное вещество, содержащее Соединение 7. Полученное вещество полностью использовали на следующей стадии без очистки. MS (ESI): m/z 202 [М+Н]+.
(4) Соединение 8 (283 мг) и Соединение 7 обрабатывали таким же образом, как описано в Сравнительном примере 1, получая Соединение 9 (59 мг) в виде бесцветного порошка. MS (ESI): m/z 497 [М+Н]+.
(5) В раствор Соединения 9 (59 мг) в тетрагидрофуране (1 мл) при охлаждении на ледяной бане добавляли водный раствор гидроксида лития (гидроксид лития (моногидрат): 7 мг + вода: 500 мкл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. В полученную реакционную смесь добавляли водный раствор соляной кислоты (2 моль/л, 83.5 мкл), перемешивали, затем трижды промывали раствором этилацетата и диэтилового эфира (1:2), и водный слой упаривали при пониженном давлении, получая Соединение 10 в виде бесцветного неочищенного вещества (48 мг), содержащего хлорид лития. MS (ESI): m/z 338 [М+Н]+.
Сравнительный пример 33
Figure 00000170
(1) Соединение 5 получали способом, описанным в литературе (J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 119-125). А именно, в раствор Соединения 1 (1 г) и Соединения 2 (1534 мкл) в толуоле (10 мл) добавляли 1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-[(1R,2R)-(-)-2-(диметиламино)циклогексил]тиомочевину (231 мг) и перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Полученный раствор упаривали при пониженном давлении, остаток очищали методом колоночной хроматографии на NH силикагеле (гексан : этилацетат = 95:5 - 80:20), затем растирали в порошок в диизопропиловом эфире, собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении, получая Соединение 3 (1294 мг) в виде бесцветного порошка. MS (APCI): m/z 342 [М+Н]+. Оптическая чистота 92.18% е.е.
(2) В раствор Соединения 3 (1200 мг) в метаноле (36 мл) добавляли водный раствор соляной кислоты (1 моль/л, 3867 мкл) и 10%-ный палладий на угле (влажный, около 50% воды, 240 мг) и перемешивали в атмосфере водорода (1 атм.) при комнатной температуре в течение 21 часа. Палладий на угле удаляли фильтрованием, и фильтрат упаривали при пониженном давлении. В полученный остаток добавляли толуол, снова упаривали при пониженном давлении, остаток растирали в порошок в диэтиловом эфире, собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении, получая Соединение 4 (1174 мг) в виде бесцветного порошка. MS (APCI): m/z 312 [М+Н]+.
(3) В суспензию Соединения 4 (1170 мг) в дихлорметане (23 мл) при -70°С добавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен (1258 мкл) и перемешивали при той же температуре в течение 4 часов. В реакционную смесь добавляли водный раствор соляной кислоты (1 моль/л, 10 мл) и воду, перемешивали и затем экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 70:30 - 40:60), получая Соединение 5 (577 мг) в виде бесцветного порошка. MS (APCI): m/z 280 [M+H]+.
(4) В раствор Соединения 5 (570 мг) в дихлорметане (11 мл) добавляли триметилоксония тетрафторборат (604 мг) и перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Добавляли триметилоксония тетрафторборат (604 мг) и перемешивали при комнатной температуре в течение еще 22 часов (раствор А). Отдельно, в раствор цианоборгидрида натрия (1026 мг) в метаноле (11 мл) добавляли уксусную кислоту (1167 мкл) и охлаждали до 0°С (раствор В). Полученный раствор А по каплям добавляли в полученный раствор В при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и воду, перемешивали и затем экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ : метанол = 99:1 - 93:7), получая Соединение 6 (367 мг) в виде бесцветного вязкого вещества. MS (APCI): m/z 266 [М+Н]+.
(5) В суспензию Соединения 6 (320 мг) и циклогексанона (131 мкл) в дихлорметане (6 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (383 мг) и перемешивали при комнатной температуре в течение 7 часов. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и воду, перемешивали и затем экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на NH силикагеле (гексан : этилацетат = 95:5 - 80:20), получая Соединение 7 (345 мг) в виде бесцветного вязкого вещества. MS (APCI): m/z 348 [М+Н]+.
(6) В раствор Соединения 7 (343 мг) в этаноле (7 мл) при комнатной температуре добавляли водный раствор гидроксида натрия (2 моль/л, 987 мкл) и перемешивали при температуре 70°С в течение 13 часов. После охлаждения до комнатной температуры в полученную реакционную смесь добавляли водный раствор соляной кислоты (2 моль/л, 987 мкл), перемешивали и упаривали при пониженном давлении, получая Соединение 8 в виде бесцветного порошка (423 мг), содержащего хлорид натрия. MS (APCI): m/z 334 [М+Н]+.
Сравнительные примеры 34-40
Соответствующее исходное соединение обрабатывали таким же образом, как описано выше в Сравнительном примере 32, получая каждое соединение, приведенное ниже в Таблице 29.
Figure 00000171
Сравнительный пример 41
Figure 00000172
(1) Раствор Соединения 1 (100 мг), Соединения 2 (73 мг) и диизопропилэтиламина (197 мкл) в тетрагидрофуране (2 мл) кипятили в атмосфере азота в течение 3 часов. В полученный раствор добавляли Соединение 2 (24 мг) и диизопропилэтиламин (66 мкл) и кипятили в течение 1 часа. Полученный раствор упаривали при пониженном давлении, и остаток очищали методом колоночной хроматографии на NH силикагеле (гексан : этилацетат = 80:20 - 50:50), получая Соединение 3 (107 мг) в виде бесцветного вязкого вещества. MS (APCI): m/z 358 [М+Н]+.
(2) Соединение 3 (106 мг) обрабатывали аналогично тому, как описано в стадии (6) Сравнительного примера 33, получая Соединение 4 в виде бесцветного порошка (138 мг), содержащего хлорид натрия. MS (APCI): m/z 344 [М+Н]+.
Сравнительный пример 42
Figure 00000173
(1) В раствор Соединения 1 (265 мг) в метаноле (2 мл) добавляли концентрированную серную кислоту (20 мкл) и перемешивали при температуре 50°С в течение 30 минут. В реакционную смесь добавляли концентрированную серную кислоту (200 мкл) и перемешивали при температуре 70°С в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры в полученную реакционную смесь для подщелачивания добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 80:20 - 40:60), получая Соединение 2 (217 мг) в виде бесцветного вязкого вещества. MS (ESI): m/z 358/360 [М+Н]+.
(2) Раствор Соединения 2 (105 мг), циклопропилбороновой кислоты (38 мг), трициклогексилфосфина (8.1 мг) и фосфата калия (123 мг) в смеси толуола (2 мл) и воды (100 мкл) дегазировали, затем в полученную реакционную смесь добавляли ацетат палладия (3.3 мг) и перемешивали в атмосфере азота при температуре 100°С в течение 14 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем нерастворимую фазу удаляли фильтрованием, и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток последовательно очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 80:20 - 50:50) и методом колоночной хроматографии на NH-силикагеле (гексан : этилацетат = 95:5 - 75:25), получая Соединение 3 (78 мг) в виде бледно-желтого вязкого вещества. MS (ESI): m/z 320 [М+Н]+.
(3) В раствор Соединения 3 (77 мг) в метаноле (2 мл) при комнатной температуре добавляли водный раствор гидроксида натрия (2 моль/л, 480 мкл) и перемешивали в течение 15 часов. В полученную реакционную смесь добавляли водный раствор соляной кислоты (2 моль/л, 480 мкл), перемешивали и затем упаривали при пониженном давлении, получая Соединение 4 в виде бесцветного порошка (130 мг), содержащего хлорид натрия. MS (APCI): m/z 306 [М+Н]+.
Сравнительный пример 43
Figure 00000174
(1) В раствор Соединения 1 (700 мг) в метаноле (5 мл) добавляли тионил хлорид (205 мкл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Полученный раствор упаривали при пониженном давлении, для подщелачивания добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении, получая Соединение 2 (585 мг) в виде бледно-желтого вязкого вещества. MS (ESI): m/z 314/316 [М+Н]+.
(2) В раствор Соединения 2 (580 мг) в 1,2-дихлорэтане (5 мл) добавляли 1-хлорэтил хлороформиат (300 мкл) и затем перемешивали при температуре 70°С. В реакционную смесь по каплям добавляли раствор диизопропилэтиламина (484 мкл) в 1,2-дихлорэтане (5 мл) и перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. В полученную реакционную смесь по каплям добавляли раствор 1-хлорэтил хлороформиата (300 мкл) в 1,2-дихлорэтане (5 мл), затем по каплям добавляли раствор диизопропилэтиламина (484 мкл) в 1,2-дихлорэтане (5 мл) и перемешивали при той же температуре в течение 19 часов. В полученную реакционную смесь добавляли метанол (5 мл), перемешивали при температуре 70°С в течение 1 часа, и затем полученный раствор упаривали при пониженном давлении. В остаток для подщелачивания добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ : метанол = 99:1 - 93:7), получая Соединение 3 (165 мг) в виде коричневого вязкого вещества. MS (ESI): m/z 258/260 [М+Н]+.
(3) В суспензию Соединения 3 (80 мг) и Соединения 4 (34 мкл) в дихлорметане (2 мл) добавляли уксусную кислоту (27 мкл), перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (100 мг) и перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, перемешивали и затем экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на NH силикагеле (гексан : этилацетат = 90:10 - 60:40), получая Соединение 5 (93 мг) в виде бледно-желтого вязкого вещества. MS (ESI): m/z 342/344 [М+Н]+.
(4) В раствор Соединения 5 (93 мг) в метаноле (2 мл) добавляли водный раствор гидроксида натрия (2 моль/л, 540 мкл) и перемешивали при температуре 40°С в течение 1 часа. В полученную реакционную смесь добавляли водный раствор соляной кислоты (2 моль/л, 540 мкл), перемешивали и затем упаривали при пониженном давлении, получая Соединение 6 в виде бесцветного порошка (151 мг), содержащего хлорид натрия. MS (ESI): m/z 328/330 [М+Н]+.
Сравнительный пример 44
Соответствующее исходное соединение обрабатывали таким же образом, как описано выше в Сравнительном примере 43, получая соединение, приведенное ниже в Таблице 30.
Figure 00000175
Сравнительный пример 45
Figure 00000176
(1) В раствор Соединения 1 (167 мг) и Соединения 2 (150 мг) в Ν,Ν-диметилформамиде (3 мл) добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (126 мг), 1-гидрокси-7-азабензотриазол (89 мг) и триэтиламин (183 мкл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2.5 часов. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат, перемешивали и отделяли органический слой. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 85:15 - 70:30), получая Соединение 3 (218 мг) в виде бесцветного порошка. MS (APCI): m/z 706 [М+Н]+.
(2) В раствор Соединения 3 (218 мг) в дихлорметане (4.4 мл) при охлаждении на ледяной бане добавляли трифторуксусную кислоту (1.1 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, затем добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия при перемешивании до момента когда смесь становилась щелочной, и затем отделяли органический слой. Полученный органический слой сушили и упаривали при пониженном давлении, получая Соединение 4 (186 мг) в виде бесцветного порошка. MS (ESI): m/z 606 [М+Н]+.
Сравнительные примеры 46-48
Соответствующее исходное соединение обрабатывали таким же образом, как описано выше в Сравнительном примере 45, получая каждое соединение, приведенное ниже в Таблице 31.
Figure 00000177
Сравнительный пример 49
Figure 00000178
(1) В раствор Соединения 1 (735 мг), полученного обработкой соответствующего исходного соединения аналогично тому, как описано в Сравнительном примере 1, в тетрагидрофуране (8 мл) при охлаждении на ледяной бане добавляли водный раствор гидроксида лития (гидроксид лития (моногидрат): 78 мг + вода: 4 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, и затем тетрагидрофуран упаривали. В полученный остаток добавляли воду (20 мл) и затем трижды промывали смесью (20 мл) этилацетата и диэтилового эфира (1:3). В полученный водный слой добавляли водный раствор соляной кислоты (2 моль/л, 935 мкл) и затем упаривали при пониженном давлении, получая Соединение 2 в виде бесцветного порошка (610 мг), содержащего хлорид лития. MS (ESI): m/z 314[М+Н]+.
(2) Соединение 2 (200 мг), Соединение 3 (303 мг), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (184 мг), 1-гидрокси-7-азабензотриазол (131 мг) и триэтиламин (357 мкл) добавляли в Ν,Ν-диметилформамид (5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат, перемешивали и отделяли органический слой. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на NH силикагеле (гексан : этилацетат = 90:10 - 65:35), получая Соединение 4 (280 мг) в виде бесцветного вязкого вещества. MS (ESI): m/z 696[М+Н]+.
(3) В раствор Соединения 4 (280 мг) в метаноле (5 мл) добавляли 10%-ный палладий на угле (влажный, около 50% воды, 80 мг) и перемешивали в атмосфере водорода (1 атм.) в течение 2 часов. Палладий на угле удаляли фильтрованием, и фильтрат упаривали при пониженном давлении, получая Соединение 5 (240 мг) в виде бесцветного вязкого вещества. MS (ESI): m/z 606 [М+Н]+.
Сравнительные примеры 50-51
Соответствующее исходное соединение обрабатывали таким же образом, как описано выше в Сравнительном примере 49, получая каждое соединение, приведенное ниже в Таблице 32.
Figure 00000179
Сравнительный пример 52
Figure 00000180
(1) Суспензию Соединения 1 (590 мкл), Соединения 2 (3162 мкл) и карбоната калия (1191 мг) в N-метилпирролидоне (3 мл) нагревали микроволновым излучением до 180°С в течение 2 часов. Полученный раствор охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 99:1 - 90:10), получая Соединение 3 (3.336 г) в виде бесцветного вязкого вещества. MS (ESI): m/z 380/382 [М+Н]+.
(2) В раствор Соединения 3 (3336 мг) и Соединения 4 (3256 мг) в Ν,Ν-диметилформамиде (67 мл) добавляли водный раствор карбоната натрия (2 моль/л, 3.16 мл) и комплекс дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) с дихлорметаном (358 мг) и перемешивали при нагревании в атмосфере азота при температуре 80°С в течение 4 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 90:10 - 75:25), получая Соединение 5 (3483 мг) в виде бледно-желтого вязкого вещества. MS (APCI): m/z 483 [М+Н]+.
(3) В раствор Соединения 5 (3000 мг) в этаноле (30 мл) добавляли 10%-ный палладий на угле (влажный, около 50% воды, 600 мг) и перемешивали в атмосфере водорода (1 атм.) при комнатной температуре в течение 4.5 часов. Палладий на угле удаляли фильтрованием, и затем фильтрат упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 90:10 - 70:30), получая Соединение 6 (2880 мг) в виде бесцветного вязкого вещества. MS (APCI): m/z 485 [М+Н]+.
(4) В раствор Соединения 6 (2880 мг) в смеси 1,4-диоксана (57.6 мл) и этанола (10 мл) добавляли раствор хлороводорода в 1,4-диоксане (4 моль/л, 14.86 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, полученный остаток растирали в порошок в диэтиловом эфире, собирали фильтрованием и затем сушили при пониженном давлении, получая Соединение 7 (2454 мг) в виде бледно-желтого порошка. MS (ESI): m/z 385 [М+Н]+.
Сравнительные примеры 53-63
Соответствующее исходное соединение обрабатывали таким же образом, как описано выше в Сравнительном примере 52, получая каждое соединение, приведенное ниже в Таблице 33.
Figure 00000181
Figure 00000182
Сравнительный пример 64
Исходное вещество из Сравнительного примера 55 получали описанным ниже способом.
Figure 00000183
(1) В раствор Соединения 1 (1.296 мг) в дихлорметане (12 мл) при охлаждении по каплям добавляли бис(2-метоксиэтил)аминосеры трифторид (1.294 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов, и затем полученный раствор упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 100:0 - 92:8), получая Соединение 2 (1.38 г) в виде бесцветной жидкости.
(2) Раствор Соединения 2 (1.38 г), Соединения 3 (1.6 мл) и карбоната калия (1.61 г) в 1,3-диметил-2-имидазолидиноне (6 мл) нагревали микроволновым излучением до 180°С в течение 24 часов, затем добавляли этилиодид (1.43 мл) и карбонат калия (924 мг) и перемешивали при температуре 50°С в течение 4 часов. Полученный раствор охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 97:3 - 80:20), получая Соединение 4 (1 г) в виде бледно-желтого вязкого вещества. MS (ESI): m/z 362/364 [М+Н]+.
Сравнительный пример 65
Исходное вещество из Сравнительного примера 56 получали описанным ниже способом.
Figure 00000184
(1) В раствор Соединения 1 (1574 мг) в дихлорметане (10 мл) при охлаждении на ледяной бане добавляли водный раствор диметиламина (50%-ный водный раствор, 2 мл) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. В полученную реакционную смесь добавляли водный раствор соляной кислоты (0.5 моль/л) и хлороформ, перемешивали, затем органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении, получая Соединение 2 (1.609 г) в виде бесцветного вязкого вещества. MS (APCI): m/z 327 [М+Н]+.
(2) В раствор Соединения 2 (1.57 г) в смеси метанола (5 мл) и тетрагидрофурана (20 мл) добавляли 10%-ный палладий на угле (влажный, около 50% воды, 300 мг) и перемешивали в атмосфере водорода (1 атм.) при комнатной температуре в течение 2 часов. Палладий на угле удаляли фильтрованием, и затем фильтрат упаривали при пониженном давлении, получая Соединение 3 (906 мг) в виде бесцветного порошка. MS (APCI): m/z 193 [М+Н]+.
(3) Раствор Соединения 3 (880 мг), Соединения 4 (556 мг) и карбоната калия (665 мг) в 1,3-диметил-2-имидазолидиноне (5 мл) нагревали в атмосфере азота при температуре 190°С в течение 5 часов. Полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 95:5 - 60:40), получая Соединение 5 (119 мг) в виде бесцветного твердого вещества. MS (ESI): m/z 415/417 [М+Н]+.
Сравнительный пример 66
Исходное вещество из Сравнительного примера 57 получали описанным ниже способом.
Figure 00000185
Раствор Соединения 1 (2 г), Соединения 2 (2.01 г), сульфата магния (950 мг) и триэтиламина (2.75 мл) в тетрагидрофуране (40 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Нерастворимую фазу удаляли фильтрованием, и затем фильтрат упаривали при пониженном давлении. В раствор полученного остатка в дихлорметане (40 мл) добавляли бромтрихлорметан (2.33 мл) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен (3.55 мл) при охлаждении на ледяной бане, и перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов, и полученный раствор упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 90:10 - 60:40), растирали в порошок в гексане, собирали фильтрованием и затем сушили при пониженном давлении, получая Соединение 3 (936 мг) в виде бесцветного порошка. MS (APCI): m/z 327 [М+Н]+.
Сравнительный пример 67
Исходное вещество из Сравнительного примера 58 получали описанным ниже способом.
Figure 00000186
(1) Соединение 1 (3 г) и Соединение 2 (2.47 мл) обрабатывали таким же образом, как описано в Сравнительном примере 52, получая Соединение 3 (1.71 г) в виде желтого вязкого вещества.
(2) В раствор Соединения 3 (1.7 г) в N-метилпирролидоне (30 мл) добавляли оксон (Sigma-Aldrich, 4.8 г) и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. В реакционную смесь добавляли воду и этилацетат, перемешивали и затем отделяли органический слой. Оганический слой промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 95:5 - 80:20), получая Соединение 4 (1055 мг) в виде бесцветного порошка. MS (ESI): m/z 358/360 [М+Н]+.
Сравнительный пример 68
Исходное вещество из Сравнительного примера 60 получали описанным ниже способом.
Figure 00000187
(1) В раствор Соединения 1 (1 г), Соединения 2 (794 мкл) и трифенилфосфина (2.177 г) в тетрагидрофуране (20 мл) при перемешивании по каплям добавляли диэтил азодикарбоксилат (40 вес. % раствор в толуоле, 3.722 мл). Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 4 часов, и затем растворитель упаривали при пониженном давлении. В полученный остаток добавляли диизопропиловый эфир, перемешивали, и выпавший нерастворимый осадок удаляли фильтрованием. Фильтрат упаривали, и обработку повторяли еще раз. Фильтрат упаривали, и полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 100:0 - 90:10), получая Соединение 3 (1319 мг) в виде бледно-желтого вязкого вещества.
(2) В раствор Соединения 3 (1310 мг) и Соединения 4 (1369 мг) в Ν,Ν-диметилформамиде (26 мл) добавляли водный раствор карбоната натрия (2 моль/л, 5.533 мл) и комплекс дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) с дихлорметаном (151 мг) и нагревали в атмосфере азота при температуре 80°С в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 95:5 - 85:15), получая Соединение 5 (1423 мг) в виде бесцветного вязкого вещества. MS (APCI): m/z 458 [М+Н]+.
Сравнительный пример 69
Figure 00000188
(1) Соединение 1 и Соединение 2 обрабатывали таким же образом, как описано в Сравнительном примере 52, получая Соединение 3 (305 мг).
(2) В раствор Соединения 3 в хлороформе (6.5 мл) при охлаждении на ледяной бане добавляли трифторуксусную кислоту (3.2 мл) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 часов. В реакционную смесь для ее подщелачивания добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали хлороформом. Полученный органический слой сушили и упаривали при пониженном давлении, получая рацемическое Соединение 4 (235 мг) в виде бесцветного вязкого вещества. MS (ESI): m/z 371 [М+Н]+.
Сравнительные примеры 70-73
Соответствующее исходное соединение обрабатывали таким же образом, как описано выше в Сравнительном примере 69, получая каждое соединение, приведенное ниже в Таблице 34.
Figure 00000189
Сравнительный пример 74
Исходное вещество из Сравнительного примера 73 получали описанным ниже способом.
Figure 00000190
(1) Соединение 1 (1385 мг) и Соединение 2 (740 мг) обрабатывали таким же образом, как описано в Сравнительном примере 52, получая Соединение 3 (1104 мг) в виде бесцветного порошка. MS (ESI) m/z 310/312 [М+Н]+.
(2) В раствор оксалилхлорида (525 мкл) в дихлорметане (20 мл) по каплям добавляли раствор диметилсульфоксида (652 мкл) в дихлорметане (15 мл) при -78°С, и затем перемешивали при той же температуре в течение 10 минут. В реакционную смесь по каплям добавляли раствор Соединения 3 (950 мг) в дихлорметане (10 мл) и перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. В полученную реакционную смесь по каплям добавляли триэтиламин (2.56 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, затем промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушили, и затем растворитель упаривали при пониженном давлении. В раствор полученного остатка в смеси трет-бутанола (15 мл) и воды (3 мл) добавляли дигидрофосфат натрия (807 мг) и 2-метил-2-бутен (6.5 мл). Полученную реакционную смесь охлаждали на ледяной бане, добавляли хлорит натрия (609 мг), перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем добавляли воду и насыщенный раствор хлорида натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали последовательно водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ : метанол = 98:2 - 80:20), получая Соединение 4 (788 мг) в виде бледно-желтого вязкого вещества. MS (ESI): m/z 324/326 [М+Н]+.
(3) В раствор Соединения 4 (780 мг) в Ν,Ν-диметилформамиде (15 мл) добавляли карбонат калия (500 мг) и метилиодид (180 мкл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Полученную реакционную смесь разбавляли этилацетатом, затем промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили, и затем растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 98:2 - 85:15), получая Соединение 5 (766 мг) в виде бесцветного вязкого вещества. MS (ESI): m/z 338/340 [М+Н]+.
Сравнительный пример 75
Как исходное вещество из Сравнительного примера 59, соответствующее исходное соединение обрабатывали таким же образом, как описано выше в Сравнительном примере 74, получая соединение, приведенное ниже в Таблице 35.
Figure 00000191
Сравнительный пример 76
Figure 00000192
(1) Соединение 1, полученное описанным в WO 2006/47277 способом, обрабатывали таким же образом, как описано в Сравнительном примере 52, получая Соединение 2 (250 мг).
(2) Соединение 2 (250 мг) растворяли в растворе соляной кислоты в метаноле (2 моль/л, 12 мл) и перемешивали при температуре 50°С в течение 14 часов. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, в полученный остаток добавляли толуол и снова упаривали, получая рацемическое Соединение 3 (193 мг) в виде бесцветного порошка. MS (ESI): m/z 371 [М+Н]+.
Сравнительный пример 77
Figure 00000193
(1) Суспензию Соединения 1 (3 г), Соединения 2 (3.07 мл) и карбоната калия (2.76 г) в N-метилпирролидоне (3 мл) нагревали микроволновым излучением до 190°С в течение 2 часов, затем охлаждали до комнатной температуры и выливали в воду. Полученную реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 97:3 - 93:7), получая Соединение 3 (2.449 г) в виде бесцветного вязкого вещества. MS (ESI): m/z 438/440 [М+Н]+.
(2) В раствор Соединения 3 (1 г) и Соединения 4 (450 мкл) в Ν,Ν-диметилформамиде (30 мл) добавляли водный раствор карбоната натрия (2 моль/л, 3.42 мл) и комплекс дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) с дихлорметаном (93 мг) и нагревали при 80°С в атмосфере азота в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры, полученную реакционную смесь выливали в воду, и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 95:5 - 85:15), получая Соединение 5 (768 мг) в виде бледно-желтого вязкого вещества. MS (ESI): m/z 353 [М+Н]+.
(3) Соединение 5 обрабатывали аналогично тому, как описано в стадии (2) Сравнительного примера 52, получая Соединение 6. MS (APCI) m/z 359 [М+Н]+.
Сравнительный пример 78
Figure 00000194
(1) Суспензию Соединения 1 (1.5 г), Соединения 2 (1618 мкл) и карбоната калия (2073 мг) в N-метилпирролидоне (15 мл) нагревали до 190°С микроволновым излучением в течение 1.5 часов, затем охлаждали до комнатной температуры и выливали в воду. Полученную реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 98:2 - 85:15), получая Соединение 3 (731 мг) в виде бесцветного вязкого вещества. MS (APCI): m/z 337/339 [М+Н]+.
(2) В раствор Соединения 3 (730 мг) в трифторуксусной кислоте (4 мл) добавляли концентрированную серную кислоту (1 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 7 дней. Полученный раствор по каплям добавляли в ледяную воду, затем для нейтрализации добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток растирали в порошок в диизопропиловом эфире, собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении, получая Соединение 4 (664 мг) в виде бесцветного порошка. MS (APCI): m/z 355/357 [М+Н]+.
(3) Соединение 4 (640 мг) и Соединение 5 (613 мг) обрабатывали аналогично тому, как описано в стадии (2) Сравнительного примера 52, получая Соединение 6 (631 мг) в виде бесцветного порошка. MS (APCI) m/z 458 [М+Н]+.
(4) Соединение 6 (620 мг) обрабатывали аналогично тому, как описано в стадии (3) Сравнительного примера 52, получая Соединение 7 (621 мг) в виде бесцветного порошка. MS (APCI) m/z 460 [М+Н]+.
(5) В раствор Соединения 7 (500 мг) в Ν,Ν-диметилформамиде (10 мл) при охлаждении на ледяной бане добавляли цианурхлорид (590 мг) и перемешивали в течение 1.5 часов. В полученный раствор добавляли ледяную воду и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 90:10 - 75:25), получая Соединение 8 (459 мг) в виде бесцветного вязкого вещества. MS (ESI): m/z 442 [М+Н]+.
(6) Соединение 8 (458 мг) обрабатывали аналогично тому, как описано в стадии (4) Сравнительного примера 52, получая Соединение 9 (458 мг) в виде бесцветного порошка. MS (ESI) m/z 342 [М+Н]+.
Сравнительный пример 79
Figure 00000195
(1) Соединение 1 обрабатывали аналогично тому, как описано в стадии (1) Сравнительного примера 52, получая Соединение 2 (393 мг).
(2) В раствор Соединения 2 (393 мг) в смеси этанола (4 мл) и уксусной кислоты (4 мл) добавляли оксид платины (IV) (99 мг) и перемешивали в атмосфере водорода (1 атм.) при комнатной температуре в течение 16 часов. Нерастворимую фазу удаляли фильтрованием, затем в фильтрат добавляли воду и этилацетат, далее для подщелачивания добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и отделяли органический слой. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 90:10 80:20), получая Соединение 3 (202 мг) в виде бесцветного вязкого вещества. MS (ESI): m/z 451/453 [М+Н]+.
(3) Соединение 3 (200 мг) обрабатывали аналогично тому, как описано в стадии (4) Сравнительного примера 52, получая Соединение 4 (181 мг) в виде бесцветного порошка. MS (ESI) m/z 351/353 [М+Н]+.
Сравнительный пример 80
Figure 00000196
(1) В раствор Соединения 1 (4 г) в метаноле (80 мл) при охлаждении на ледяной бане добавляли концентрированную серную кислоту (1.94 мл), и реакционную смесь кипятили в течение 15 часов. Метанол упаривали при пониженном давлении, в полученный остаток добавляли ледяную воду и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 98:2 - 85:15), получая Соединение 2 (3.68 г) в виде бесцветного вязкого вещества. MS (APCI): m/z 283/285 [М+Н]+.
(2) Соединение 2 обрабатывали таким же образом, как описано в Сравнительном примере 52, получая Соединение 3 в виде бесцветного порошка. MS (ESI) m/z 288 [М+Н]+.
(3) Соединение 3 обрабатывали как описано в Примере 10, получая Соединение 4 в виде бесцветного порошка. MS (ESI) m/z 565 [М+Н]+.
(4) Соединение 4 обрабатывали как описано в Примере 11, получая Соединение 5 в виде бесцветного порошка. MS (ESI) m/z 551 [М+Н]+.
Сравнительный пример 81
Figure 00000197
(1) В раствор Соединения 1 (2 г) и бензил бромида (1086 мкл) в Ν,Ν-диметилформамиде (40 мл) при охлаждении на ледяной бане добавляли гидрид натрия (60%-ный в масле, 398 мг) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 98:2 - 90:10), получая Соединение 2 (2.7 г) в виде бесцветного порошка.
(2) В раствор Соединения 2 (1 г) и Соединения 3 (1027 мг) в Ν,Ν-диметилформамиде (20 мл) добавляли водный раствор карбоната натрия (2 моль/л, 4.53 мл) и комплекс дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) с дихлорметаном (123 мг) и нагревали при 80°С в атмосфере азота в течение 4 часов. Полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 95:5 - 85:15), получая Соединение 4 (935 мг) в виде бледно-желтого вязкого вещества. MS (APCI): m/z 334 [М-Вос+Н]+.
(3) В раствор Соединения 4 (930 мг) в метаноле (19 мл) добавляли 10%-ный палладий на угле (влажный, около 50% воды, 186 мг) и перемешивали в атмосфере водорода (1 атм.) при комнатной температуре в течение 4 часов. Палладий на угле удаляли фильтрованием, и затем фильтрат упаривали, получая Соединение 5 (723 мг) в виде бесцветного порошка.
(4) В раствор Соединения 5 (300 мг) в дихлорметане (3.6 мл) добавляли ангидрид трифторметансульфокислоты (183 мкл) и далее триэтиламин (182 мкл) при охлаждении на ледяной бане, перемешивали в течение 10 минут, затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. В реакционную смесь добавляли ангидрид трифторметансульфокислоты (43 мкл) и далее триэтиламин (43 мкл) при охлаждении на ледяной бане, и перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и дихлорметан, перемешивали и затем экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили и упаривали при пониженном давлении. В раствор полученного остатка в Ν,Ν-диметилформамиде (2 мл) добавляли 4-метоксикарбонилфенилбороновую кислоту (45 мг), водный раствор карбоната натрия (2 моль/л, 251 мкл) и комплекс дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) с дихлорметаном (7 мг) и перемешивали в атмосфере азота при температуре 80°С в течение 2 часов. Полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 90:10 - 75:25), получая Соединение 6 (62 мг) в виде бесцветного порошка. MS (APCI): m/z 464 [М+Н]+.
(5) В раствор Соединения 6 (60 мг) в 1,4-диоксане (1.2 мл) добавляли раствор хлороводорода в 1,4-диоксане (4 моль/л, 324 мкл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 23 часов. Полученную реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, остаток растирали в порошок в диизопропиловом эфире, собирали фильтрованием и затем сушили, получая Соединение 7 (49 мг) в виде бесцветного порошка. MS (APCI): m/z 364 [М+Н]+.
Сравнительный пример 82
Figure 00000198
(1) В раствор Соединения 1 (800 мг) в дихлорметане (23 мл) добавляли ангидрид трифторметансульфокислоты (487 мкл) и затем триэтиламин (484 мкл) при охлаждении на ледяной бане, перемешивали в течение 10 минут, затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 5 часов. В реакционную смесь добавляли ледяную воду и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили и упаривали при пониженном давлении. В раствор половинного количества полученного остатка и Соединения 2 (361 мг), полученного описанным в WO 2013/187496 способом, в Ν,Ν-диметилформамиде (8 мл) добавляли водный раствор карбоната натрия (2 моль/л, 1759 мкл) и комплекс дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) с дихлорметаном (48 мг) и нагревали при 60°С в атмосфере азота в течение 2.5 часов. В реакционную смесь добавляли Соединение 2 (164 мг) и комплекс дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) с дихлорметаном(48 мг) и перемешивали при температуре 60°С в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 95:5 - 80:20), получая рацемическое Соединение 3 (502 мг) в виде бесцветного вязкого вещества. MS (ESI): m/z 482 [М+Н]+.
(2) В раствор Соединения 3 (100 мг) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляли раствор хлороводорода в 1,4-диоксане (4 моль/л, 519 мкл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Полученную реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, остаток растирали в порошок в диизопропиловом эфире, собирали фильтрованием и затем сушили, получая Соединение 4 (81 мг) в виде бесцветного порошка. MS (APCI): m/z 382 [М+Н]+.
Сравнительный пример 83
Figure 00000199
(1) Соединение 1 (173 мг) и Соединение 2 обрабатывали таким же образом, как описано в Сравнительном примере 82, получая Соединение 3 (102 мг) в виде бесцветного вязкого вещества. MS (ESI): m/z 482 [М+Н]+.
(2) В раствор Соединения 3 (95 мг) в дихлорметане (2 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. В полученную реакционную смесь для ее подщелачивания добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили и упаривали при пониженном давлении, получая Соединение 4 (72 мг) в виде бесцветного вязкого вещества. MS (ESI): m/z 382 [М+Н]+.
Сравнительный пример 84
Figure 00000200
(1) В раствор Соединения 1 (400 мг) в этаноле (8 мл) добавляли 10%-ный палладий на угле (влажный, около 50% воды, 80 мг) и перемешивали в атмосфере водорода (1 атм.) при комнатной температуре в течение 3.5 часов. Палладий на угле удаляли фильтрованием, и затем фильтрат упаривали при пониженном давлении, получая Соединение 2 (390 мг) в виде бесцветного вязкого вещества. MS (ESI): m/z 384 [М-Вос+Н]+.
(2) В раствор Соединения 2 (290 мг) в трет-бутаноле (6 мл) добавляли трет-бутоксид калия (74 мг), и затем реакционную смесь нагревали при 40°С в течение 4 часов. В реакционную смесь добавляли воду (30 мкл), перемешивали в течение 1.5 часов, затем добавляли дополнительное количество воды (50 мкл) и перемешивали при той же температуре в течение 16 часов. В реакционную смесь добавляли водный раствор гидроксида натрия (2 моль/л, 900 мкл), перемешивали при температуре 30°С в течение 0.5 часов и оставляли при комнатной температуре на 2 дня. В полученную реакционную смесь добавляли водный раствор соляной кислоты (2 моль/л, 1200 мкл), затем выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток растирали в порошок в гексане, собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении, получая Соединение 3 (транс) (210 мг) в виде бесцветного порошка. MS (APCI): m/z 454 [М-Н]-.
(3) В раствор Соединения 3 (205 мг) в метаноле (3 мл) при охлаждении на ледяной бане добавляли тионил хлорид (174 мкл), и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение 16 часов. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, полученный остаток растирали в порошок в диизопропиловом эфире, собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении, получая Соединение 4 (180 мг) в виде бесцветного порошка. MS (APCI): m/z 370 [М+Н]+.
Сравнительный пример 85
Figure 00000201
(1) Суспензию Соединения 1 (200 мг), Соединения 2 (100 мкл) и карбоната калия (160 мг) в Ν,Ν-диметилформамиде (4 мл) нагревали при 70°С в атмосфере азота в течение 2.5 часов. Полученную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 97:3 - 80:20), получая Соединение 3 (263 мг) в виде бесцветного вязкого вещества. MS (APCI): m/z 460 [М+Н]+.
(2) В раствор Соединения 3 (263 мг) в 1,4-диоксане (5 мл) добавляли раствор хлороводорода в 1,4-диоксане (4 моль/л, 1431 мкл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 22 часов. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, полученный остаток растирали в порошок в диэтиловом эфире, собирали фильтрованием и затем сушили, получая Соединение 4 (184 мг) в виде бесцветного порошка. MS (APCI): m/z 360 [М+Н]+.
Сравнительный пример 86
Figure 00000202
(1) Суспензию Соединения 1 (200 мг), Соединения 2 (70 мкл) и карбоната калия (160 мг) в Ν,Ν-диметилформамиде (4 мл) нагревали при 70°С в атмосфере азота в течение 2 часов. Полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 90:10 - 60:40), получая Соединение 3 (245 мг) в виде бесцветного вязкого вещества. MS (ESI): m/z 413 [М+Н]+.
(2) В раствор Соединения 3 (240 мг) в дихлорметане (3 мл) при охлаждении на ледяной бане добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. В реакционную смесь для ее подщелачивания добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили и упаривали при пониженном давлении, получая Соединение 4 (175 мг) в виде бесцветного вязкого вещества. MS (ESI): m/z 313 [М+Н]+.
Сравнительный пример 87
Figure 00000203
(1) В раствор Соединения 1 (200 мг), Соединения 2 (193 мг) и трифенилфосфина (304 мг) в тетрагидрофуране (4 мл) при комнатной температуре добавляли диэтил азодикарбоксилат (40 вес. % раствор в толуоле, 526 мкл), и затем нагревали при 70°С в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, упаривали при пониженном давлении, добавляли диизопропиловый эфир, перемешивали, выпавший нерастворимый осадок удаляли фильтрованием, и затем фильтрат упаривали. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 99:1 - 85:15), получая Соединение 3 (124 мг) в виде бесцветного вязкого вещества. MS (ESI): m/z 550 [М+Н]+.
(2) В раствор Соединения 3 (123 мг) в 1,4-диоксане (2.5 мл) добавляли раствор хлороводорода в 1,4-диоксане (4 моль/л, 1120 мкл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, полученный остаток растирали в порошок в диизопропиловом эфире, собирали фильтрованием и затем сушили, получая Соединение 4 (103 мг) в виде бесцветного порошка. MS (APCI): m/z 450 [М+Н]+.
Сравнительный пример 88
Figure 00000204
(1) Раствор Соединения 1 (3 г), Соединения 2 (3.54 г) и карбоната калия (2.56 г) в 1,3-диметил-2-имидазолидиноне (6 мл) нагревали при 120°С в течение 16 часов, затем охлаждали до комнатной температуры и выливали в воду. Полученную реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 99:1 - 80:20), получая Соединение 3 (1.14 г) в виде бесцветного вязкого вещества. MS (ESI): m/z 366/368 [М+Н]+.
(2) В раствор Соединения 3 (769 мг) в тетрагидрофуране (4 мл) по каплям добавляли водный раствор соляной кислоты (2 моль/мл, 1.05 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. В реакционную смесь для нейтрализации добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 99:1 - 80:30), получая Соединение 4 (494 мг) в виде бесцветного вязкого вещества. MS (ESI): m/z 322/324 [М+Н]+.
(3) В раствор Соединения 4 (494 мг) и Соединения 5 (570 мг) в Ν,Ν-диметилформамиде (12 мл) добавляли водный раствор карбоната натрия (2 моль/л, 1.5 мл) и комплекс дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) с дихлорметаном (125 мг), и реакционную смесь нагревали при 80°С в атмосфере азота в течение 15 часов. Полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 95:5 - 60:40), получая Соединение 6 (641 мг) в виде бледно-желтого вязкого вещества. MS (ESI): m/z 425 [М+Н]+.
(4) В раствор Соединения 6 (641 мг) в этаноле (15 мл) добавляли 10%-ный палладий на угле (влажный, около 50% воды, 213 мг) и перемешивали в атмосфере водорода (1 атм.) при комнатной температуре в течение 17 часов. Палладий на угле удаляли фильтрованием, затем фильтрат упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 70:30 - 30:70), получая Соединение 7 (213 мг) в виде бесцветного вязкого вещества. MS (ESI): m/z 427 [М+Н]+.
Сравнительный пример 89
Figure 00000205
(1) В раствор Соединения 1 (150 мг) и раствора диметиламина в тетрагидрофуране (2 моль/мл, 210 мкл) в 1,2-дихлорэтане (2 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (112 мг) и перемешивали в течение 2 часов. В полученную смесь добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и воду, перемешивали и затем экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на NH силикагеле (гексан : этилацетат = 80:20 - 0:100), получая Соединение 2 (134 мг) в виде бесцветного вязкого вещества. MS (ESI): m/z 456 [М+Н]+.
(2) В раствор Соединения 2 (134 мг) в хлороформе (3 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1.5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 часов. В полученный раствор для его подщелачивания добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили и упаривали, получая Соединение 3 (102 мг) в виде бледно-желтого вязкого вещества. MS (ESI): m/z 356 [М+Н]+.
Соединительный пример 90
Figure 00000206
(1) В раствор Соединения 1 (300 мг) и раствора метиламина в метаноле (40%, 90 мкл) в 1,2-дихлорэтане (3.5 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (224 мг) и перемешивали в течение 2 часов. В полученную реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и воду, перемешивали и затем экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении, получая Соединение 2 (307 мг) в виде бесцветного вязкого вещества. MS (ESI): m/z 442 [М+Н]+.
(2) В раствор Соединения 2 (100 мг) в хлороформе (1 мл) при охлаждении на ледяной бане добавляли триэтиламин (40 мкл) и ацетилхлорид (20 мкл) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 часов. В полученную реакционную смесь добавляли воду и хлороформ, перемешивали, затем органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на NH силикагеле (гексан : этилацетат = 70:30 - 20:80), получая Соединение 3 (86 мг) в виде бесцветного вязкого вещества. MS (ESI): m/z 484 [М+Н]+.
(3) В раствор Соединения 3 (85 мг) в хлороформе (2 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1.8 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. В полученный раствор для его подщелачивания добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили и упаривали при пониженном давлении, получая Соединение 4 (63 мг) в виде бесцветного твердого вещества. MS (ESI): m/z 384 [M+H]+.
(4) В раствор Соединения 2 (100 мг) и триэтиламина (80 мкл) в хлороформе (2 мл) при охлаждении на ледяной бане добавляли метансульфонил хлорид (40 мкл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. В реакционную смесь добавляли воду и дихлорметан, перемешивали, затем органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 85:15 - 40:60), получая Соединение 5 (64 мг) в виде бесцветного вязкого вещества. MS (ESI): m/z 520 [М+Н]+.
(5) В раствор Соединения 5 (64 мг) в хлороформе (1.2 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0.6 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 часов. В полученный раствор для его подщелачивания добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили и упаривали при пониженном давлении, получая Соединение 6 (48 мг) в виде бесцветного твердого вещества. MS (ESI): m/z 420 [М+Н]+.
Сравнительный пример 91
Figure 00000207
(1) В раствор Соединения 1 (400 мг) и бензиламина (120 мкл) в 1,2-дихлорэтане (5 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (298 мг) и перемешивали в течение 2 часов. В полученную реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и воду, перемешивали и затем экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении, получая Соединение 2 (408 мг) в виде бесцветного твердого вещества. MS (ESI): m/z 518 [М+Н]+.
(2) В раствор Соединения 2 (400 мг) в смеси тетрагидрофурана (6 мл) и диизопропилового эфира (2 мл) добавляли 10%-ный палладий на угле (влажный, около 50% воды, 80 мг) и 20%-ный гидроксид палладия на угле (влажный, около 50% воды, 80 мг) и перемешивали в атмосфере водорода (1 атм.) при комнатной температуре в течение 5 часов. Нерастворимую фазу удаляли фильтрованием, и фильтрат упаривали. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на NH силикагеле (гексан : этилацетат = 50:50 - 0:100), получая Соединение 3 (222 мг) в виде бесцветного вязкого вещества. MS (ESI): m/z 428 [М+Н]+.
(3) В раствор Соединения 3 (100 мг) в хлороформе (2.3 мл) при охлаждении на ледяной бане добавляли триэтиламин (40 мкл) и 4-хлорбутирил хлорид (30 мкл), и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. В полученную реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и хлороформ, перемешивали, затем органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. В раствор полученного остатка в Ν,Ν-диметилформамиде (2.3 мл) при охлаждении на ледяной бане добавляли гидрид натрия (60%-ный в масле, 11 мг), перемешивали в течение 2 часов, затем при охлаждении на ледяной бане добавляли дополнительное количество гидрида натрия (60%-ный в масле, 11 мг), и перемешивали при комнатной температуре в течение еще 2 часов. В полученную реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и этилацетат, перемешивали, затем органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 30:70 - 0:100), получая Соединение 4 (87 мг) в виде бледно-желтого вязкого вещества. MS (ESI): m/z 496 [М+Н]+.
(4) В раствор Соединения 4 (87 мг) в хлороформе (1.8 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0.88 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. В полученный раствор для его подщелачивания добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили и упаривали, получая Соединение 5 (65 мг) в виде бесцветного вязкого вещества. MS (ESI): m/z 396 [М+Н]+.
(5) В раствор Соединения 3 (80 мг) в дихлорметане (1.9 мл) при охлаждении на ледяной бане добавляли пиридин (100 мкл) и 3-хлорпропансульфонил хлорид (60 мкл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. В полученную реакционную смесь добавляли воду и хлороформ, перемешивали, затем органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. В раствор полученного остатка в Ν,Ν-диметилформамиде (1.9 мл) при комнатной температуре добавляли гидрид натрия (60%-ный в масле, 8.2 мг), перемешивали в течение 2 часов, затем нагревали при 60°С в течение 1.5 часов и перемешивали при комнатной температуре в течение еще 2 часов. В полученную реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и этилацетат, перемешивали, затем органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ : метанол = 100:0 - 90:10), получая Соединение 6 (25 мг) в виде бесцветного вязкого вещества. MS (ESI): m/z 532 [М+Н]+.
(6) В раствор Соединения 6 (25 мг) в хлороформе (0.5 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0.5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. В полученный раствор для его подщелачивания добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили и упаривали при пониженном давлении, получая Соединение 7 (18 мг) в виде бесцветного вязкого вещества. MS (ESI): m/z 432 [М+Н]+.
Сравнительный пример 92
Figure 00000208
(1) В раствор Соединения 1 (4 г) в толуоле (31 мл) добавляли Соединение 2 (6.06 г), и затем реакционную смесь кипятили в течение 1 часа. Полученный раствор упаривали, в остаток добавляли диизопропиловый эфир и перемешивали. Нерастворимую фазу удаляли фильтрованием, затем фильтрат упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 98:2 - 80:20), получая Соединение 3 (4.7 г) в виде бледно-желтого вязкого вещества. MS (APCI): m/z 323/325 [М+Н]+.
(2) Соединение 3 обрабатывали таким же образом, как описано в Сравнительном примере 52, получая Соединение 4 в виде бесцветного порошка. MS (APCI) m/z 330 [М+Н]+.
Сравнительный пример 93
Figure 00000209
(1) В раствор Соединения 1(1 г) в дихлорметане (10 мл) по каплям добавляли раствор диизобутилалюминий гидрида в толуоле (1 моль/л, 9.6 мл) в атмосфере азота при температуре -78°С и перемешивали при 0°С в течение 2 часов. В реакционную смесь добавляли ледяную воду, затем добавляли тетрагидрат калий-натрий тартрата, затем добавляли этилацетат и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Нерастворимую фазу удаляли фильтрованием и отделяли органический слой фильтрата. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 67:33 - 40:60), получая спирт (252 мг) в виде бесцветного вязкого вещества.
(2) В раствор оксалилхлорида (111 мкл) в дихлорметане (5 мл) по каплям добавляли раствор диметилсульфоксида (137 мкл) в дихлорметане (1 мл) при -78°С и перемешивали в течение 10 минут. В реакционную смесь по каплям добавляли раствор спирта (250 мг), полученного выше на стадии (1), в дихлорметане (5 мл) при той же температуре, и перемешивали в течение 30 минут. В полученную реакционную смесь при той же температуре по каплям добавляли триэтиламин (540 мкл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, перемешивали и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении, получая Соединение 2 (263 мг) в виде бледно-желтого вязкого вещества.
(3) В раствор Соединения 2 (262 мг) в толуоле (1.4 мл) добавляли Соединение 3 (262 мг), и реакционную смесь кипятили при 70°С в течение 2.5 часов. Полученный раствор упаривали при пониженном давлении, затем в остаток добавляли диизопропиловый эфир и перемешивали. Выпавший нерастворимый осадок удаляли фильтрованием, и затем полученный фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 90:10 - 75:25), получая Соединение 4 (208 мг) в виде бесцветного вязкого вещества. MS (ESI): m/z 456 [М+Н]+.
(4) Соединение 4 (60 мг) обрабатывали таким же образом, как описано в Сравнительном примере 52, получая Соединение 5 (51 мг) в виде бесцветного порошка. MS (APCI) m/z 356 [М+Н]+.
(5) В раствор Соединения 4 (145 мг) в этаноле (3 мл) добавляли 10%-ный палладий на угле (влажный, около 50% воды, 29 мг) и перемешивали в атмосфере водорода (1 атм.) при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат упаривали при пониженном давлении, получая Соединение 6 (140 мг) в виде бледно-желтого вязкого вещества. MS (ESI): m/z 458 [М+Н]+.
(6) Соединение 6 (139 мг) обрабатывали таким же образом, как описано в Сравнительном примере 52, получая Соединение 7 (118 мг) в виде бесцветного порошка. MS (APCI) m/z 358 [М+Н]+.
Сравнительный пример 94
Figure 00000210
(1) В раствор Соединения 1 (15 г) и бензил бромида (7 мл) в Ν,Ν-диметилформамиде (120 мл) добавляли карбонат калия (12.9 г) и перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов. Полученную реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на NH силикагеле (гексан : этилацетат = 100:0 - 90:10), получая Соединение 2 (19.67 г) в виде бесцветного вязкого вещества.
(2) В раствор Соединения 2 (19.66 г) в тетрагидрофуране (60 мл) по каплям добавляли раствор н-бутиллития в гексане (1.59 моль/л, 39.2 мл) в атмосфере азота при температуре -78°С, и перемешивали в течение 1 часа. В полученную реакционную смесь по каплям добавляли раствор Соединения 3 (3.39 г) в тетрагидрофуране (60 мл) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов. В реакционную смесь по каплям добавляли водный раствор соляной кислоты (1 моль/л, 80 мл) и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ : метанол = 100:0-90:10), получая Соединение 4 (2.76 г) в виде оранжевого вязкого вещества. MS (ESI): m/z 365 [Μ-Η]-.
(3) В раствор Соединения 4 (2.75 г) в метаноле (25 мл) по каплям добавляли раствор триметилсилилдиазометана в гексане (2 моль/л, 30 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов. В полученную реакционную смесь по каплям добавляли уксусную кислоту до прекращения выделения пузырьков газа, и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 95:5 - 75:25), получая Соединение 5 (2.019 г) в виде бледно-желтого вязкого вещества. MS (ESI): m/z 379 [М-Н]-.
(4) Смесь Соединения 5 (2.01 г), триэтилсилана (4.2 мл) и трифторуксусной кислоты (3.9 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 95:5 - 85:15), получая Соединение 6 (1.31 г) в виде бледно-желтого вязкого вещества. MS (ESI): m/z 379 [М-Н]-.
(5) В раствор Соединения 6 (1.3 г) в метаноле (20 мл) добавляли 10%-ный палладий на угле (влажный, около 50% воды, 650 мг) и перемешивали в атмосфере водорода (1 атм.) при комнатной температуре в течение 2 часов. Палладий на угле удаляли фильтрованием, и затем фильтрат упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 90:10 - 70:30), получая Соединение 7 (865 мг) в виде бесцветного порошка. MS (APCI): m/z 275 [М+Н]+.
(6) Раствор Соединения 7 (855 мг) в дихлорметане (15 мл) охлаждали на ледяной бане, в атмосфере азота добавляли триэтиламин (652 мкл) и ангидрид трифторметансульфокислоты (629 мкл), и затем перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. В полученную реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и дихлорметан, перемешивали и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили и упаривали при пониженном давлении. В раствор полученного остатка в Ν,Ν-диметилформамиде (15 мл) добавляли Соединение 8 (1.06 г), водный раствор карбоната натрия (2 моль/л, 4.68 мл) и комплекс дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) с дихлорметаном (127 мг), и перемешивали при нагревании при 80°С в атмосфере азота в течение 16 часов. Полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 95:5 - 80:20), получая Соединение 9 (цис) (465 мг) и Соединение 10 (транс) (164 мг) в виде бесцветных вязких веществ. Оба MS (APCI): m/z 440 [M+H]+.
(7) В раствор Соединения 9 (460 мг) в смеси метанола (3 мл) и уксусной кислоты (3 мл) добавляли 10%-ный палладий на угле (влажный, около 50% воды, 230 мг) и перемешивали в атмосфере водорода (1 атм.) при комнатной температуре в течение 2 часов. Палладий на угле удаляли фильтрованием через слой целита, затем фильтрат упаривали. Полученный остаток растворяли в дихлорметане, промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 90:10 - 75:25). В раствор полученного соединения (405 мг) в дихлорметане (2 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. В полученный раствор для его подщелачивания добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили и упаривали при пониженном давлении, получая Соединение 11. (314 мг) в виде бесцветного вязкого вещества. MS (ESI): m/z 342 [М+Н]+.
(8) Соединение 10 обрабатывали аналогично тому, как описано в стадии 7, получая Соединение 12. в виде бесцветного вязкого вещества. MS (ESI): m/z 342 [М+Н]+.
Сравнительный пример 95
Figure 00000211
(1) В раствор Соединения 1 (1 г) и Соединения 2 (870 мг) в толуоле (2.5 мл) добавляли раствор бис(триметилсилил)амида калия в толуоле (0.5 моль/л, 8.23 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре, и реакционную смесь кипятили в течение 15 минут. В полученную смесь при охлаждении на ледяной бане выливали насыщенный водный раствор хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водным раствором соляной кислоты (1 моль/л), насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 90:10 - 80:20), получая Соединение 3 (1.08 г) в виде бледно-желтого вязкого вещества. MS (APCI): m/z 333/335 [М-Вос+Н]+.
(2) В раствор Соединения 3 (160 мг) в Ν,Ν-диметилформамиде (3 мл) добавляли 4-метоксикарбонилфенилбороновую кислоту (93 мг), водный раствор карбоната натрия (2 моль/л, 554 мкл) и комплекс дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) с дихлорметаном (14 мг), и реакционную смесь нагревали при 80°С в атмосфере азота в течение 2 часов. Полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 85:15 - 67:33), получая Соединение 4 (164 мг) в виде бесцветного порошка.
(3) В раствор Соединения 4 (164 мг) в 1,4-диоксане (3 мл) добавляли раствор хлороводорода в 1,4-диоксане (4 моль/л, 1680 мкл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, полученный остаток растирали в порошок в диизопропиловом эфире, собирали фильтрованием и затем сушили, получая Соединение 5 (134 мг) в виде бесцветного порошка. MS (ESI): m/z 389 [М+Н]+.
Сравнительный пример 96
Figure 00000212
В раствор Соединения 1 (200 мг) в хлороформе (4.1 мл) при охлаждении на ледяной бане добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Полученную реакционную смесь разбавляли хлороформом, для подщелачивания добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и отделяли органический слой. Органический слой сушили и упаривали при пониженном давлении, получая Соединение 2 (186 мг) в виде бесцветного порошка. MS (ESI): m/z 383 [М+Н]+.
Сравнительный пример 97
Соответствующее исходное соединение вводили в реакцию и обрабатывали таким же образом, как описано выше в Сравнительном примере 52 и в Сравнительном примере 96, получая соединение, приведенное ниже в Таблице 36.
Figure 00000213
Сравнительный пример 98
Figure 00000214
Соединение 1, полученное описанным в WO 2006/47277 способом, обрабатывали таким же образом, как описано в Сравнительном примере 52, получая Соединение 2 (106 мг). Соединение 2 растворяли в растворе соляной кислоты в метаноле (2 моль/л, 5.2 мл), перемешивали при температуре 50°С в течение 18 часов, затем полученный раствор упаривали при пониженном давлении, добавляли толуол, и полученную реакционную смесь снова упаривали при пониженном давлении, получая Соединение 3 (180 мг). MS (ESI): m/z 369 [М+Н]+.
Сравнительный пример 99
Figure 00000215
(1) Суспензию Соединения 1 (3.05 г), Соединения 2 (3.25 г) и карбоната калия (3.3 г) в N-метилпирролидоне (40 мл) перемешивали при температуре 80°С в течение 19 часов. Полученную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду и этилацетат, перемешивали и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 98:2 - 88:12), получая Соединение 3 (4.61 г) в виде желтого вязкого вещества. MS (ESI): m/z 358 [М+Н]+.
(2) В раствор Соединения 3 (4.61 г) в дихлорметане (16 мл) добавляли раствор Соединения 4 (4.43 г) в дихлорметане (16 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Полученный раствор упаривали при пониженном давлении, и остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 98:2 - 85:15), получая Соединение 5 (5.16 г) в виде бледно-желтого порошка с соотношением изомеров E:Z ≈ 88:12. MS (ESI): m/z 414 [М+Н]+.
(3) В раствор Соединения 5 (3.8 г) в смеси метанола (20 мл) и тетрагидрофурана (10 мл) при охлаждении на ледяной бане добавляли водный раствор гидроксида натрия (2 моль/л, 5.05 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. В реакционную смесь добавляли водный раствор соляной кислоты (2 моль/л, 5.05 мл), перемешивали и затем упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ : метанол = 100:0-96:4), получая Соединение 6 (2.07 г) в виде бледно-желтого порошка с соотношением изомеров E:Z ≈ 95:5. MS (ESI): m/z 398 [М-Н]-.
(4) В раствор Соединения 6 (2.06 г) и Ν,Ν-диметилформамида (10 капель) в дихлорметане (30 мл) при охлаждении на ледяной бане добавляли оксалилхлорид (873 мкл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Полученный раствор упаривали при пониженном давлении, затем остаток растворяли в дихлорметане (30 мл), при охлаждении на ледяной бане добавляли хлорид лития (437 мг), Соединение 7 (1 г) и триэтиламин (1.58 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Полученный раствор выливали в ледяной водный раствор лимонной кислоты (лимонная кислота: 10 г и вода: 100 мл) и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 90:10 - 75:25), получая Соединение 8 (2.21 г) в виде желтого порошка. MS (APCI): m/z 559 [М+Н]+.
(5) В раствор Соединения 8 (2.21 г) и Соединения 9 (2.82 г) в дихлорметане (20 мл) при охлаждении на ледяной бане добавляли трифторуксусную кислоту (30 мкл) и перемешивали при температуре 40°С в течение 1 часа. В реакционную смесь при охлаждении на ледяной бане добавляли воду, насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и дихлорметан, перемешивали и отделяли органический слой. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 95:5 - 60:40), получая Соединение 10 (1.19 г) и Соединение 11 (1.15 г) в виде бесцветных порошков. Оба MS (APCI): m/z 692 [М+Н]+. ТСХ (гексан : этилацетат = 2:1): Rf для Соединения 10 ≈ 0.8, Rf для Соединения 11 ≈ 0.4 (ТСХ пластина: 1.05715.0001 ТСХ Силикагель 60 F2 5 4 производства Merck KGaA). В раствор Соединения 10 в этилацетате добавляли раствор хлороводорода в этилацетате (4 моль/л) в количестве 1.2 эквивалента, получая кристаллический гидрохлорид 12, который изучали методом рентгеноструктурного анализа, чтобы подтвердить, что Соединения 10 и 11 имеют указанные выше конфигурации, соответственно.
(6) В раствор Соединения 11 (288 мг) в смеси метанола (6 мл) и тетрагидрофурана (6 мл) добавляли 10%-ный палладий на угле (влажный, около 50% воды, 150 мг) и перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода (1 атм.) в течение 2 часов. Палладий на угле удаляли фильтрованием через слой целита, и фильтрат упаривали при пониженном давлении, получая Соединение 13. (261 мг) в виде бесцветного порошка. MS (ESI): m/z 602 [М+Н]+.
Сравнительный пример 100
Figure 00000216
(1) В раствор Соединения 1 (500 мг) в тетрагидрофуране (7.2 мл) при охлаждении на ледяной бане по каплям добавляли водный раствор гидроксида лития (моногидрат) (36 мг) (0.7 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Тетрагидрофуран упаривали при пониженном давлении, в полученный остаток добавляли хлороформ и воду, затем отделяли органический слой. Водный слой экстрагировали хлороформом дважды, полученные органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ : метанол = 100:0 - 85:15), получая Соединение 2 (328 мг) в виде бледно-желтого вязкого вещества. MS (ESI): m/z 533 [М+Н]+.
(2) В раствор Соединения 2 (260 мг) в дихлорметане (2.5 мл) в условиях затемнения добавляли N-гидроксипиридин-2-тион (75 мг), затем реакционную смесь охлаждали на ледяной бане, добавляли Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимид (102 мг) и перемешивали при той же температуре в течение 10 минут и при комнатной температуре в течение 3 часов. В полученную реакционную смесь добавляли 1,4-диоксан (5.0 мл), 2,2'-азобис(изобутиронитрил) (12 мг) и трибутилолово гидрид (0.40 мл), и перемешивали при температуре 100°С в течение 2 часов. Полученный раствор фильтровали, и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на NH силикагеле (гексан : этилацетат = 100:0 - 90:10), получая Соединение 3 (125 мг) в виде бесцветного вязкого вещества. MS (ESI): m/z 489 [М+Н]+.
(3) В раствор Соединения 3 (120 мг) в хлороформе (2.5 мл) при охлаждении на ледяной бане добавляли трифторуксусную кислоту (1.2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Полученный раствор охлаждали на ледяной бане, разбавляли хлороформом, и затем для нейтрализации добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, затем сушили и упаривали при пониженном давлении. В раствор полученного остатка в Ν,Ν-диметилформамиде (2.5 мл) при охлаждении на ледяной бане добавляли Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимид (61 мг) и этанол (0.15 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. В реакционную смесь добавляли воду и этилацетат, и отделяли органический слой. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ : метанол = 100:0 - 90:10), получая Соединение 4 (70 мг) в виде бесцветного порошка. MS (ESI): m/z 461 [М+Н]+.
(4) В раствор Соединения 4 (70 мг) в этаноле (1.5 мл) добавляли уксусную кислоту (0.6 мл) и 10%-ный палладий на угле (влажный, около 50% воды, 42 мг) и перемешивали в атмосфере водорода (1 атм.) при комнатной температуре в течение 15 часов. Палладий на угле удаляли фильтрованием, и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток разбавляли этилацетатом, затем промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на NH силикагеле (хлороформ : метанол = 100:0 - 90:10), получая Соединение 5 (16 мг) в виде бесцветного вязкого вещества. MS (ESI): m/z 371 [М+Н]+.
Сравнительный пример 101
Figure 00000217
(1) Суспензию Соединения 1 (30.5 г), Соединения 2 (25 г) и карбоната калия (33 г) в N-метилпирролидоне (150 мл) перемешивали при температуре 130°С в течение 15 часов. Полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду и этилацетат, перемешивали и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 98:2 - 85:15), получая Соединение 3 (48.28 г) в виде желтого вязкого вещества. MS (ESI): m/z 316 [М+Н]+.
(2) В раствор трет-бутил диэтилфосфоноацетата (2.08 г) в тетрагидрофуране (40 мл) при охлаждении на ледяной бане добавляли комплекс бромида магния с диэтиловым эфиром (2.56 г) и триэтиламин (1.26 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем добавляли Соединение 3 (2.00 г) и перемешивали при комнатной температуре в течение 23 часов. В полученную реакционную смесь добавляли гидрид натрия (60%-ный в масле, 507 мг), перемешивали при комнатной температуре в течение 23 часов, затем добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, перемешивали и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении, получая сырое Соединение 4 (3.17 г) в виде желтого вязкого вещества. Полученное соединение использовали без очистки на следующей стадии. MS (APCI): m/z 414 [М+Н]+.
(3) В раствор Соединения 4 (53.0 г) в дихлорметане (500 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (160 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. В реакционную смесь добавляли воду, перемешивали и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили и упаривали при пониженном давлении. В полученный остаток добавляли диизопропиловый эфир, перемешивали, и затем осадок собирали фильтрованием, получая Соединение 5 (26.3 г) в виде бледно-желтого порошка. MS (ESI): m/z 358 [М+Н]+.
(4) Соединение 5 (34 г) обрабатывали таким же образом, как описано выше в Сравнительном примере 98, получая Соединение 6 (45.6 г) в виде желтого порошка. MS (APCI): m/z 517 [М+Н]+.
(5) Соединение 6 (45 г) обрабатывали таким же образом, как описано выше в Сравнительном примере 98, получая Соединение 7 (26.89 г) и Соединение 8 (22.34 г) в виде бледно-желтых порошков. Оба MS (APCI): m/z 650 [М+Н]+.
(6) В раствор Соединения 7 (24 г) и ди-трет-бутил дикарбоната (8.45 г) в смеси метанола (200 мл) и тетрагидрофурана (200 мл) добавляли 10%-ный палладий на угле (влажный, около 50% воды, 4.8 г) и перемешивали в атмосфере водорода (1 атм.) при комнатной температуре в течение 17 часов. Палладий на угле удаляли фильтрованием, и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 85:15 - 60:40), получая Соединение 9 (23.06 г) в виде бесцветного порошка. MS (ESI): m/z 660 [М+Н]+.
(7) В раствор Соединения 9 (10.0 г) в смеси тетрагидрофурана (100 мл) и воды (20 мл) при охлаждении на ледяной бане добавляли боргидрид натрия (1.15 г) и перемешивали при той же температуре в течение 3.5 часов. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, перемешивали и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 80:20 - 50:50), получая Соединение 10 (6.93 г) в виде бесцветного порошка. MS (APCI): m/z 487 [М+Н]+.
(8) В раствор Соединения 10 (3.82 г) в Ν,Ν-диметилформамиде (80 мл) добавляли метилиодид (4.9 мл), реакционную смесь охлаждали до -15°С, добавляли гидрид натрия (60%-ный в масле, 411 мг) и перемешивали при -10°С в течение 1 часа и при 0°С в течение 2 часов. В полученную реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, перемешивали, затем добавляли воду и экстрагировали этилацетатом.
Органический слой промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, затем сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 90:10 - 70:30), получая Соединение 11 (3.19 г) в виде бесцветного вязкого вещества. MS (ESI): m/z 501 [М+Н]+.
(9) В раствор Соединения 11 (3.18 г) в дихлорметане (30 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (15 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 19 часов. Полученный раствор упаривали при пониженном давлении, затем разбавляли хлороформом, для подщелачивания добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили и упаривали при пониженном давлении, получая Соединение 12 (3.16 г) в виде бледно-желтого вязкого вещества. MS (ESI): m/z 401 [М+Н]+.
(10) Соединение 8 обрабатывали таким же образом, как описано выше в стадиях (6)-(9), получая Соединение 13 в виде бледно-желтого вязкого вещества. MS (APCI): m/z 401 [М+Н] MS (ESI): m/z 401 [M+H]+.
Сравнительные примеры 102-104
Соответствующее исходное соединение обрабатывали таким же образом, как описано выше в Сравнительном примере 101, получая каждое соединение, приведенное ниже в Таблице 37.
Figure 00000218
Сравнительный пример 105
Промежуточное соединение из Сравнительного примера 104 получали описанным ниже способом.
Figure 00000219
(1) Суспензию Соединения 1 (2 г), Соединения 2 (1.78 г), фосфинового лиганда 3 (483 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0) (474 мг) и карбоната цезия (10.1 г) в 1,4-диоксане (103 мл) перемешивали при нагревании при 100°С в атмосфере азота в течение 16 часов. Нерастворимую фазу удаляли фильтрованием, фильтрат упаривали при пониженном давлении, и затем полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 100:0 - 75:25), получая Соединение 4 (1266 мг) в виде желтого вязкого вещества. MS (ESI): m/z 256 [М+Н]+.
(2) В раствор Соединения 4 (700 мг) в смеси хлороформа (27 мл) и метанола (13 мл) при охлаждении на ледяной бане добавляли N-бромсукцинимид (488 мг) и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. В полученную реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и воду, затем экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, и затем упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 100:0 - 80:20), получая Соединение 5 (747 мг) в виде бледно-желтого порошка. MS (ESI): m/z 334/336 [М+Н]+.
(3) Суспензию Соединения 5 (1.5 г), Соединения 6 (2.88 г), три-о-толилфосфина (273 мг), ацетата палладия (100 мг) и диизопропилэтиламина (1.53 мл) в Ν,Ν-диметилформамиде (15 мл) нагревали до 140°С микроволновым излучением в атмосфере азота в течение 2 часов. Полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли этилацетат и воду и перемешивали. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, и затем упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 100:0 - 80:20), получая Соединение 7 (1.455 г) в виде желтого вязкого вещества. MS (ESI): m/z 382 [М+Н]+.
Сравнительный пример 106
Figure 00000220
(1) Раствор Соединения 1 (400 мг) и этилиодида (656 мкл) в Ν,Ν-диметилформамиде (4 мл) охлаждали на ледяной бане, добавляли гидрид натрия (60%-ный в масле, 39 мг) и перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. В полученную реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, перемешивали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, и затем упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 95:5 - 80:20), получая Соединение 2 (148 мг) в виде бесцветного вязкого вещества. MS (ESI): m/z 515 [М+Н]+.
(2) В раствор Соединения 2 (140 мг) в дихлорметане (2 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. В полученную реакционную смесь для ее подщелачивания добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили и упаривали при пониженном давлении, получая Соединение 3 (110 мг) в виде бесцветного вязкого вещества. MS (ESI): m/z 415 [М+Н]+.
Сравнительный пример 107
Соответствующее исходное соединение обрабатывали таким же образом, как описано выше в Сравнительном примере 106, получая соединение, приведенное ниже в Таблице 38.
Figure 00000221
Сравнительный пример 108
Figure 00000222
(1) В раствор Соединения 1 (600 мг), ацетон циангидрина (228 мкл) и трифенилфосфина (648 мг) в тетрагидрофуране (2 мл) при охлаждении на ледяной бане добавляли диэтил азодикарбоксилат (40 вес. % раствор в толуоле, 1.12 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, затем добавляли ацетон циангидрин (228 мкл), трифенилфосфин (648 мг) и диэтил азодикарбоксилат (40 вес. % раствор в толуоле, 1.12 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов. Полученный раствор упаривали при пониженном давлении, добавляли диизопропиловый эфир и перемешивали. Осадок удаляли фильтрованием, затем фильтрат упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на NH силикагеле (гексан : этилацетат = 84:16 - 70:30), получая Соединение 2 (838 мг) в виде бесцветного вязкого вещества. MS (ESI): m/z 496 [М+Н]+.
(2) В раствор Соединения 2 (120 мг) в дихлорметане (2 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0.5 мл) и перемешивали при комнатной температуре 30 минут. Полученный раствор упаривали при пониженном давлении, разбавляли дихлорметаном, затем добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, перемешивали и экстрагировали органический слой. Органический слой сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на NH силикагеле (этилацетат : метанол = 100:0 - 90:10), получая Соединение 3 (55 мг) в виде бесцветного порошка. MS (ESI): m/z 396 [М+Н]+.
Сравнительный пример 109
Figure 00000223
(1) В атмосфере азота в раствор Соединения 1 (342 мг) в тетрагидрофуране (1.5 мл) при -40°С добавляли раствор бис(триметилсилил)амида лития в тетрагидрофуране (1.09 моль/л, 1.26 мл), перемешивали при той же температуре в течение 1 часа, затем добавляли метилиодид (85 мкл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. В полученную реакционную смесь добавляли насыщенный раствор хлорида натрия и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, перемешивали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия и затем упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 93:7 - 80:20), получая Соединение 2 (167 мг) в виде бесцветного вязкого вещества. MS (APCI): m/z 515 [М+Н]+.
(2) В раствор Соединения 2 (162 мг) в хлороформе (4 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (4 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. В полученную реакционную смесь для ее подщелачивания добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали хлороформом. Полученный органический слой сушили и упаривали при пониженном давлении, получая Соединение 3 (146 мг) в виде бледно-желтого вязкого вещества. MS (APCI): m/z 415 [М+Н]+.
Сравнительный пример 110
Figure 00000224
(1) В раствор Соединения 1 (500 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) при охлаждении на ледяной бане добавляли трифенилфосфин (484 мг), N'-изопропилиден-2-нитробензол-сульфоногидразид (474 мг) и диэтил азодикарбоксилат (40 вес. % раствор в толуоле, 833 мкл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. В полученный раствор добавляли фенилгидразин (564 мкл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Полученный раствор упаривали при пониженном давлении, добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, затем сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 85:15 - 60:40) и методом колоночной хроматографии на NH-силикагеле (гексан : этилацетат = 90:10 - 65:35), получая Соединение 2 (168 мг) в виде бледно-желтого вязкого вещества. MS (ESI): m/z 421 [М+Н]+.
(2) В раствор Соединения 2 (165 мг) в дихлорметане (1.6 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0.8 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Полученный раствор упаривали, затем для подщелачивания добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и отделяли органический слой. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении, получая Соединение 3 (149 мг) в виде бледно-оранжевого вязкого вещества. MS (APCI): m/z 321 [М+Н]+.
Сравнительный пример 111
Figure 00000225
(1) В раствор триэтил 2-фтор-2-фосфоноацетата (1.01 г) в тетрагидрофуране (18 мл) при охлаждении на ледяной бане добавляли комплекс бромида магния с диэтиловым эфиром (1.29 г) и триэтиламин (638 мкл), перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем добавляли раствор Соединения 1 (1.14 г) в тетрагидрофуране (5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. В полученную реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, перемешивали и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении, получая Соединение 2 (1.41 г) в виде желтого порошка с соотношением изомеров Z:E ≈ 85:15. Указанное соединение использовали без очистки на следующей стадии. MS (APCI): m/z 446 [М+Н]+.
(2) В раствор Соединения 2 (2.65 г) в смеси этанола (13 мл) и тетрагидрофурана (13 мл) добавляли водный раствор гидроксида натрия (2 моль/л, 5.95 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. В полученный раствор добавляли водный раствор соляной кислоты (1 моль/л, 10 мл), перемешивали и затем органический растворитель упаривали при пониженном давлении. Осадок собирали фильтрованием, растворяли в растворе этилацетата и водного раствора соляной кислоты (0.1 моль/л) и отделяли органический слой. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток растирали в порошок в диизопропиловом эфире, собирали фильтрованием и затем сушили, получая Соединение 3 (1.79 г) в виде бесцветного порошка. MS (APCI): m/z 418 [М+Н]+.
(3) Соединение 3 (500 мг) обрабатывали таким же образом, как описано выше в Сравнительном примере 99, получая Соединение 4 (123 мг) в виде желтого вязкого вещества. MS (APCI): m/z 577 [М+Н]+.
(4) Соединение 4 (400 мг) обрабатывали таким же образом, как описано выше в Сравнительном примере 99, получая Соединение 5 (107 мг) в виде оранжевого вязкого вещества. MS (APCI): m/z 710 [М+Н]+.
(5) Соединение 5 (105 мг) обрабатывали таким же образом, как описано в Сравнительном примере 101, получая Соединение 6 (119 мг) в виде желтого вязкого вещества. MS (APCI): m/z 720 [М+Н]+.
(6) Соединение 6 (100 мг) обрабатывали таким же образом, как описано в Сравнительном примере 101, получая Соединение 7 (57.9 мг) в виде бесцветного вязкого вещества. MS (APCI): m/z 547 [М+Н]+.
(7) Соединение 7 (56 мг) обрабатывали таким же образом, как описано в Сравнительном примере 101, получая Соединение 8 (50.3 мг) в виде бесцветного вязкого вещества. MS (APCI): m/z 561 [М+Н]+.
(8) В раствор Соединения 8 (48 мг) в метаноле (1.9 мл) добавляли раствор соляной кислоты в метаноле (2 моль/л, 1.9 мл) и перемешивали при температуре 50°С в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем упаривали при пониженном давлении. В полученный остаток добавляли дихлорметан и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, перемешивали и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили и упаривали при пониженном давлении, получая Соединение 9 (37.9 мг) в виде бледно-желтого вязкого вещества. MS (APCI): m/z 419 [М+Н]+.
Сравнительный пример 112
Figure 00000226
(1) Суспензию Соединения 1 (10.0 г), Соединения 2 (14.0 г) и карбоната калия (13.1 г) в 1,3-диметил-2-имидазолидиноне (80 мл) перемешивали при температуре 100°С в течение 15 часов. Полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 99:1 - 90:10), получая Соединение 3 (19.0 г) в виде желтого вязкого вещества. MS (APCI): m/z 324/326 [М+Н]+.
(2) В раствор Соединения 3 (15.3 г) и нитрометана (12.8 мл) в метаноле (76.5 мл) добавляли раствор метоксида натрия в метаноле (5 моль/л, 0.94 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов, затем добавляли нитрометан (25.6 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. В полученный раствор для его нейтрализации добавляли водный раствор соляной кислоты (1 моль/л, 4.7 мл) и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток разбавляли этилацетатом и водой, для подкисления добавляли водный раствор соляной кислоты (1 моль/л), и затем отделяли органический слой. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. В раствор полученного остатка в тетрагидрофуране (76.5 мл) при охлаждении на ледяной бане по каплям добавляли метансульфонил хлорид (4.39 мл) и триэтиламин (16.46 мл) и перемешивали при той же температуре в течение 40 минут. Тетрагидрофуран упаривали при пониженном давлении, затем в полученный остаток добавляли воду (200 мл) и перемешивали. Осадок собирали фильтрованием, растворяли в этилацетате, затем промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 90:10 - 85:15), растирали в порошок в охлажденном гексане, собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении, получая Соединение 4 (11.12 г) в виде желтого порошка. MS (ESI): m/z 367/369 [М+Н]+.
Как описано ниже в пп. (3) и (4), Соединение 4 обрабатывали способом, аналогичным описанному в литературе (J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 119-125), получая Соединение 6.
(3) В раствор Соединения 4 (11.12 г) в толуоле (55.6 мл) добавляли 1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-[(1S,2S)-(-)-2-(диметиламино)циклогексил]тиомочевину (630 мг) и диэтилмалонат (9.2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 62 часов. Полученный раствор упаривали при пониженном давлении, и остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 100:0 - 90:10), получая Соединение 5 (16.13 г) в виде бледно-оранжевого вязкого вещества. MS (ESI): m/z 527/529 [М+Н]+.
(4) В раствор Соединения 5 (16.13 г) и гексагидрата хлорида никеля (7.27 г) в метаноле (161.3 мл) при охлаждении на ледяной бане добавляли боргидрид натрия (6.95 г) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Полученный раствор охлаждали на ледяной бане, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, перемешивали, и затем метанол упаривали при пониженном давлении. В полученный остаток добавляли хлороформ и воду, перемешивали и отделяли органический слой. Полученный органический слой промывали водой, сушили и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 67:33 - 40:60), получая Соединение 6 (3.52 г) в виде бледно-оранжевого порошка. MS (ESI): m/z 451/453 [М+Н]+.
(5) В раствор Соединения 6 (2.31 г) в этаноле (45 мл) при охлаждении на ледяной бане добавляли боргидрид натрия (775 мг) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут и при 40°С в течение 4 часов. Полученный раствор охлаждали на ледяной бане, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, перемешивали и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ : метанол = 100:0 - 93:7), затем растирали в порошок в диизопропиловом эфире, собирали фильтрованием и сушили, получая Соединение 7 (1.84 г) в виде бесцветного порошка. MS (APCI): m/z 409/411 [М+Н]+.
(6) В раствор триметилоксония тетрафторбората (1.32 г) в дихлорметане (36 мл) добавляли Соединение 7 (1.82 г), перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем добавляли триметилоксония тетрафторборат (330 мг) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Дихлорметан упаривали при пониженном давлении примерно до одной трети объема полученного раствора, затем добавляли метанол (36 мл) и ди-трет-бутил дикарбонат (1.07 г), реакционную смесь охлаждали на ледяной бане, добавляли боргидрид натрия (505 мг) и перемешивали при той же температуре в течение 30 минут. В реакционную смесь добавляли водный раствор хлорида аммония, перемешивали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 85:15 - 60:40), получая Соединение 8 (1.18 г) в виде бесцветного порошка. MS (APCI): m/z 495/497 [М+Н]+.
(7) Раствор Соединения 8 (1.16 г) и метилиодида (1.46 мл) в Ν,Ν-диметилформамиде (23.2 мл) охлаждали до -20°С, добавляли гидрид натрия (60%-ный в масле, 123 мг) и перемешивали в атмосфере азота при температуре -15°С в течение 1 часа и при -8°С в течение 3 часов. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, перемешивали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 90:10 - 60:40), получая Соединение 9 (1.21 г) в виде бесцветного порошка. MS (APCI): m/z 509/511 [М+Н]+.
(8) В раствор Соединения 9 (1.16 г) в метаноле (2 мл) добавляли раствор соляной кислоты в метаноле (2 моль/л, 17.6 мл) и перемешивали при температуре 50°С в течение 15 часов. Полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, для ее подщелачивания добавляли насыщенный водный раствор карбоната натрия, метанол упаривали при пониженном давлении, и реакционную смесь экстрагировали хлороформом. Полученный органический слой сушили и упаривали при пониженном давлении, получая Соединение 10 (839 мг) в виде бесцветного вязкого вещества. MS (APCI): m/z 367/369 [М+Н]+.
Сравнительные примеры 113-114
Соответствующее исходное соединение обрабатывали таким же образом, как описано выше в Сравнительном примере 112, получая каждое соединение, приведенное ниже в Таблице 39.
Figure 00000227
Сравнительный пример 115
Figure 00000228
(1) Смесь Соединения 2 (100 мг), полученного как описано выше в Сравнительном примере 112 из Соединения 1, 4-метоксикарбонилфенилбороновой кислоты (47 мг), комплекса дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) с дихлорметаном (20 мг), водного раствора карбоната натрия (2 моль/л, 300 мкл) и Ν,Ν-диметилформамида (2 мл) перемешивали в атмосфере азота при температуре 80°С в течение 20 часов. Полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли этилацетат и воду, перемешивали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, и затем упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 70:30 - 50:50), получая Соединение 3 (52.7 мг) в виде бесцветного порошка. MS (ESI): m/z 480 [М+Н]+.
(2) Раствор Соединения 3 (51 мг), уксусной кислоты (18 мкл), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорида (30 мг) и 4-диметиламинопиридина (6.5 мл) в Ν,Ν-диметилформамиде (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. В полученную реакционную смесь добавляли этилацетат и насьпценный водный раствор гидрокарбоната натрия, перемешивали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, и затем упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 85:15 - 50:50), получая Соединение 4 (47 мг) в виде бесцветного порошка. MS (ESI): m/z 422 [М-Вос+Н]+.
(3) В раствор Соединения 4 (45 мг) в дихлорметане (2 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов. В полученную смесь для ее подщелачивания добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили и упаривали при пониженном давлении, получая Соединение 5 (35 мг) в виде бесцветного вязкого вещества. MS (ESI): m/z 422 [М+Н]+.
(4) В раствор Соединения 2 (250 мг) и метилиодида (110 мкл) в Ν,Ν-диметилформамиде (2 мл) при охлаждении на ледяной бане добавляли гидрид натрия (60%-ный в масле, 31 мг) и перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. В полученную реакционную смесь добавляли воду, перемешивали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, и затем упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 90:10 - 70:30), получая Соединение 6 (166 мг) в виде бесцветного вязкого вещества. MS (ESI): m/z 382/384 [M-tBu]+.
(5) Соединение 6 (160 мг) обрабатывали таким же образом, как описано выше в получении Соединения 3 из Соединения 2 на стадии (1), получая Соединение 7 (171 мг) в виде бесцветного порошка. MS (ESI): m/z 394 [М-Вос+Н]+.
(6) В раствор Соединения 7 (165 мг) в дихлорметане (2 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов. В полученную реакционную смесь для ее подщелачивания добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили и упаривали при пониженном давлении, получая Соединение 8 (130 мг) в виде бесцветного вязкого вещества. MS (ESI): m/z 394 [М+Н]+.
Сравнительный пример 116
Figure 00000229
(1) Соединение 1 обрабатывали таким же образом, как описано в Сравнительном примере 112, получая Соединение 2 (36.2 г).
(2) В раствор Соединения 2 в этаноле (360 мл) добавляли водный раствор гидроксида натрия (1 моль/л, 82.2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Этанол упаривали при пониженном давлении, полученный остаток разбавляли водой, затем при охлаждении на ледяной бане добавляли водный раствор соляной кислоты (1 моль/л) до значения рН реакционной смеси 4, и экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. В остаток добавляли толуол (180 мл), кипятили в течение 2 часов, затем полученный раствор упаривали при пониженном давлении, остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ : метанол = 100:0 - 95:5), затем растирали в порошок в гексане, собирали фильтрованием и сушили, получая Соединение 3 (27.5 г) в виде бесцветного твердого вещества. MS (ESI): m/z 413 [М+Н]+.
(3) В раствор Соединения 3 (4.12 г) в тетрагидрофуране (82 мл) добавляли триметилоксония тетрафторборат (1.77 г) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 часов. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, в полученный остаток добавляли метанол (82 мл), затем при охлаждении на ледяной бане добавляли уксусную кислоту (4.46 мл) и боргидрид натрия (3.04 г), и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Растворитель упаривали при пониженном давлении, в полученный остаток добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат : метанол = 100:0 - 80:20), получая Соединение 4 (2.95 г) в виде бледно-желтого вязкого вещества. MS (ESI): m/z 399 [М+Н]+.
Сравнительный пример 117
Соответствующее исходное соединение обрабатывали таким же образом, как описано выше в Сравнительном примере 116, получая соединение, приведенное ниже в Таблице 40.
Figure 00000230
Сравнительный пример 118
Figure 00000231
(1) Соединение 1 (2 г), полученное в Сравнительном примере 112, обрабатывали таким же образом, как описано в Сравнительном примере 116, получая Соединение 2 (829 мг). MS (ESI): m/z 379/381 [М+Н]+.
(2) В раствор Соединения 2 (300 мг) в 1,4-диоксане (6 мл) добавляли боргидрид натрия (300 мг) и уксусную кислоту (454 мкл) и перемешивали при температуре 100°С в течение 30 минут. Полученный раствор охлаждали на ледяной бане, добавляли метанол (3 мл), перемешивали, затем для подщелачивания добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали водой, сушили и упаривали при пониженном давлении. Раствор полученного остатка в метаноле (2 мл) охлаждали на ледяной бане, добавляли раствор соляной кислоты в метаноле (2 моль/л, 16 мл), и реакционную смесь кипятили в течение 18 часов. В полученную смесь при комнатной температуре добавляли этилацетат и воду, перемешивали, затем для подщелачивания добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на NH силикагеле (этилацетат : метанол = 100:0 - 90:10), получая Соединение 3 (128 мг) в виде бледно-желтого вязкого вещества. MS (ESI): m/z 323/325 [М+Н]+.
Сравнительный пример 119
Figure 00000232
(1) Соединение 1 обрабатывали таким же образом, как описано в Сравнительном примере 112, получая Соединение 2 (3.39 г).
(2) В раствор Соединения 2 (3.39 г) в этаноле (39 мл) добавляли водный раствор гидроксида натрия (1 моль/л, 8.58 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Этанол упаривали при пониженном давлении, полученный остаток разбавляли водой, затем при охлаждении на ледяной бане добавляли водный раствор соляной кислоты (1 моль/л, 8.8 мл) и экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. В полученный остаток добавляли толуол (34 мл), кипятили в течение 1 часа, затем упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ : метанол = 100:0 - 97:3), получая Соединение 3 (2.8 г) в виде бесцветного порошка. MS (APCI): m/z 363 [М+Н]+.
(3) В раствор Соединения 3 (2.63 г) в 1,4-диоксане (53 мл) добавляли боргидрид натрия (1.37 г) и уксусную кислоту (2.08 мл) и перемешивали при температуре 100°С в течение 25 часов. Полученный раствор охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (5 капель), перемешивали и добавляли метанол (19 мл). В полученную реакционную смесь добавляли 10%-ный палладий на угле (влажный, около 50% воды, 530 мг), перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней, затем палладий на угле удаляли фильтрованием и промывали метанолом. Фильтрат упаривали, и полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на NH силикагеле (этилацетат: метанол = 100:0 - 98:2), получая Соединение 4 (1.226 г) в виде бесцветного порошка. MS (APCI): m/z 349 [М+Н]+.
Сравнительный пример 120
Figure 00000233
(1) Раствор Соединения 1 (10.0 г), Соединения 2 (30.5 г) и карбоната калия (17.1 г) в 1,3-диметил-2-имидазолидиноне (50 мл) перемешивали при температуре 155°С в течение 5 часов. Реакционную смесь при комнатной температуре разбавляли этилацетатом, нерастворимую фазу удаляли фильтрованием, и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 100:0 - 90:10), получая Соединение 3 (8.70 г) в виде бесцветного вязкого вещества. MS (APCI): m/z 380/382 [М+Н]+.
(2) В раствор триэтиламина (4.18 мл) и муравьиной кислоты (0.384 мл) в Ν,Ν-диметилформамиде (20 мл) добавляли комплекс дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) с дихлорметаном (205 мг), Соединение 3 (1.90 г), Соединение 4 (3.98 г) и Ν,Ν-диметилформамид (10 мл), и перемешивали при температуре 95°С в течение 2 часов. В полученную смесь при комнатной температуре добавляли этилацетат и воду, перемешивали и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 100:0 - 50:50), получая рацемическое Соединение 5 (1.14 г) в виде бледно-желтого вязкого вещества. MS (APCI): m/z 461 [М+Н]+.
(3) В раствор Соединения 5 (611 мг) в этаноле (12 мл) добавляли 10%-ный палладий на угле (влажный, около 50% воды, 611 мг) и перемешивали в атмосфере водорода (1 атм.) при комнатной температуре в течение 16 часов. Палладий на угле удаляли фильтрованием, затем фильтрат упаривали при пониженном давлении, получая рацемическое Соединение 6 (447 мг) в виде темно-коричневого вязкого вещества. MS (APCI): m/z 371 [М+Н]+.
Сравнительный пример 121
Figure 00000234
(1) Суспензию Соединения 1 (20 г), пиперидин-4-карбоновой кислоты (15.9 г) и карбоната калия (34.12 г) в N-метилпирролидоне (160 мл) перемешивали в атмосфере азота при температуре 190°С в течение 4 часов. Полученную реакционную смесь выливали в ледяной водный раствор соляной кислоты (1 моль/л, 480 мл), для нейтрализации добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, затем разбавляли водой и дважды экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, добавляли сульфат магния и активированный уголь, перемешивали, затем фильтровали, и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток растирали в порошок в изопропиловом эфире, собирали фильтрованием и сушили, получая Соединение 2 (14.1 г) в виде бесцветного твердого вещества. MS (APCI): m/z 352/354 [М+Н]+.
(2) В суспензию Соединения 2 (21.3 г) и ди-трет-бутил дикарбоната (15.8 г) в ацетонитриле (200 мл) добавляли 4-диметиламинопиридин (1.48 г), перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем добавляли триэтиламин (8.42 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. В полученную реакционную смесь добавляли триэтиламин (4.21 мл) и ди-трет-бутил дикарбонат (2.60 г), и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь упаривали и очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 99:1 - 96:4), получая Соединение 3 (20.4 г) в виде бесцветного твердого вещества. MS (APCI): m/z 408/410 [М+Н]+.
(3) Соединение 4 получали способом, описанным в литературе (J. Org. Chem. 2003, 68,3923-3931).
(4) Раствор раствора бис(триметилсилил)амида калия в толуоле (2 моль/л, 18.14 мл) в тетрагидрофуране (110 мл) охлаждали до -78°С, по каплям добавляли раствор Соединения 4 (2.49 г) в тетрагидрофуране (20 мл), перемешивали при той же температуре в течение 25 минут, затем по каплям добавляли раствор N-фенилбис(трифторметан сульфонимида) (4.05 г) в тетрагидрофуране (20 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. В полученную реакционную смесь при 0°С добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, перемешивали и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 95:5), получая Соединение 5 (3.39 г) в виде бледно-желтого вязкого вещества.
(5) В раствор Соединения 5 (1.5 г) в 1,4-диоксане (11 мл) добавляли бис(пинаколато)диборон (991 мг), комплекс дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) с дихлорметаном (133 мг), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (90 мг) и ацетат калия (958 мг), и перемешивали при температуре 100°С в течение 50 минут. В полученную реакционную смесь при комнатной температуре добавляли воду, перемешивали и экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили и упаривали при пониженном давлении. В полученный остаток добавляли Ν,Ν-диметилформамид (11 мл), воду (3 мл), Соединение 3 (1.33 г), комплекс дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) с дихлорметаном (133 мг) и карбонат натрия (1.03 г), и перемешивали при температуре 100°С в течение 2.5 часов. В полученную реакционную смесь при комнатной температуре добавляли воду, перемешивали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 95:5-80:20), получая Соединение 6 (1.63 г) в виде бледно-желтого вязкого вещества.
(6) В раствор Соединения 6 (1.63 г) в тетрагидрофуране (6 мл) добавляли раствор фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (1 моль/л, 2.80 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. В полученную смесь добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, перемешивали, затем экстрагировали хлороформом, органический слой сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 80:20 - 60:40), получая Соединение 7 (1.16 г) в виде бесцветного вязкого вещества. MS (ESI): m/z 527 [M+H]+.
(7) В раствор Соединения 7 (917 мг) в дихлорметане (34.8 мл) добавляли катализатор Крабтри (14 мг) и перемешивали в атмосфере водорода (1 атм.) при комнатной температуре в течение 19.5 часов. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, затем полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 80:20 - 60:40), получая Соединение 8 (870 мг) в виде бесцветного порошка. MS (ESI): m/z 529 [М+Н]+.
(8) В раствор Соединения 8 (870 мг) в тетрагидрофуране (8 мл) добавляли метилиодид (1.03 мл) и гидрид натрия (60%-ный в масле, 99 мг) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и 15 минут. В полученную смесь добавляли воду, перемешивали и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 95:5 - 80:20), получая Соединение 9 (864 мг) в виде бесцветного вязкого вещества.
(9) В раствор Соединения 9 (31.4 г) в метаноле (314 мл) добавляли раствор соляной кислоты в метаноле (2 моль/л, 314 мл) и перемешивали при температуре 50°С в течение 10 часов. Растворитель упаривали при пониженном давлении, затем в полученный остаток для подщелачивания добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили, упаривали при пониженном давлении, получая Соединение 10 (23.8 г) в виде коричневого вязкого вещества. MS (ESI): m/z 401 [М+Н]+.
Сравнительные примеры 122-124
Соответствующее исходное соединение обрабатывали таким же образом, как описано в Сравнительном примере 121, получая каждое соединение, приведенное ниже в Таблице 41.
Figure 00000235
Сравнительный пример 125
Figure 00000236
В Соединение 1 (529 мг) добавляли раствор соляной кислоты в метаноле (2 моль/л, 25 мл) и перемешивали при температуре 50°С в течение 15 часов. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и затем в полученный остаток добавляли толуол и упаривали при пониженном давлении, получая Соединение 2 (460 мг) в виде бледно-коричневого порошка. MS (ESI):m/z 387 [М+Н]+.
Сравнительный пример 126
Figure 00000237
(1) Суспензию Соединения 1 (2.25 г), полученного способом, описанным в литературе (J. Org. Chem. 2012, 77, 5286-5296), бис(пинаколато)диборона (1.83 г), комплекса дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) с дихлорметаном (245 мг), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцена (166 мг) и ацетата калия (1.77 г) в 1,4-диоксане (60 мл) перемешивали в атмосфере азота при температуре 80°С в течение 1.5 часов. В полученную реакционную смесь при комнатной температуре добавляли воду, перемешивали и экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили и упаривали при пониженном давлении. В полученный остаток добавляли Соединение 2 (2.45 г), комплекс дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) с дихлорметаном (490 мг), 2М водный раствор карбоната натрия (9 мл) и Ν,Ν-диметилформамид (60 мл), и перемешивали в атмосфере азота при температуре 80°С в течение 30 минут. В полученную реакционную смесь при комнатной температуре добавляли воду и насыщенный раствор хлорида натрия, перемешивали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 95:5 - 80:20), получая Соединение 3 (1.23 г) в виде бледно-желтого порошка. MS (ESI): m/z 555 [М+Н]+.
(2) В раствор Соединения 3 (373 мг) в метаноле (7 мл) добавляли 10%-ный палладий на угле (влажный, около 50% воды, 75 мг) и перемешивали в атмосфере водорода (1 атм.) при комнатной температуре в течение 2 часов. В полученную реакционную смесь добавляли 10%-ный палладий на угле (влажный, около 50% воды, 150 мг) и перемешивали в атмосфере водорода (1 атм.) при комнатной температуре в течение еще 1 часа. Палладий на угле удаляли фильтрованием, и затем фильтрат упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 95:5 - 80:20), получая Соединение 4 (293 мг) в виде бесцветного порошка. MS (APCI): m/z 485 [М+Н]+.
(3) В раствор Соединения 4 (282 мг) в смеси тетрагидрофурана (4 мл) и метанола (1 мл) добавляли боргидрид натрия (77 мг) и хлорид лития (86 мг) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. В полученную смесь добавляли воду, перемешивали и экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили, упаривали при пониженном давлении, и затем полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 95:5 - 70:30), получая Соединение 5 (254 мг) в виде бесцветного вязкого вещества. MS (ESI): m/z 529 [М+Н]+.
(4) В раствор Соединения 5 (248 мг) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли метилиодид (292 мкл) и гидрид натрия (60%-ный в масле, 28 мг) и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут и затем при 50°С в течение 20 минут. В реакционную смесь при комнатной температуре добавляли воду, перемешивали и экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили, упаривали при пониженном давлении, и затем полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 95:5 - 75:25), получая Соединение 6 (167 мг) в виде бледно-желтого вязкого вещества.
(5) Смесь Соединения 6 (160 мг) и раствора соляной кислоты в метаноле (2 моль/л, 8 мл) перемешивали при температуре 60°С в течение 6 часов. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, получая Соединение 7 (140 мг) в виде коричневого порошка. MS (ESI): m/z 401 [М+Н]+.
Сравнительный пример 127
Соответствующее исходное соединение обрабатывали таким же образом, как описано в Сравнительном примере 126, получая соединение, приведенное ниже в Таблице 42.
Figure 00000238
Сравнительный пример 128
Figure 00000239
(1) Соответствующее исходное соединение обрабатывали таким же образом, как описано в Сравнительном примере 126, получая Соединение 1 (260 мг).
(2) В раствор Соединения 1 (260 мг) в смеси тетрагидрофурана (4 мл) и метанола (1 мл) добавляли боргидрид натрия (71 мг) и хлорид лития (79 мг), и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. В реакционную смесь добавляли воду, перемешивали и экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 95:5 - 70:30), получая Соединение 2 (270 мг) в виде бесцветного вязкого вещества. MS (ESI): m/z 527 [М+Н]+.
(3) В раствор Соединения 2 (240 мг) в дихлорметане (10 мл) добавляли катализатор Крабтри (7.3 мг) и перемешивали в атмосфере водорода (1 атм.) при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, затем полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 95:5 - 70:30), получая Соединение 3 (218 мг) в виде бесцветного порошка. MS (ESI): m/z 529 [М+Н]+.
(4) Соединение 3 обрабатывали таким же образом, как описано в Сравнительном примере 126, получая Соединение 4. MS (ESI): m/z 401 [М+Н]+.
Сравнительный пример 129
Figure 00000240
(1) В раствор Соединения 1 (2.0 г) в толуоле (115 мл) добавляли имидазол (2.36 г), трифенилфосфин (6.06 г) и иод (4.4 г), и перемешивали при температуре 100°С в течение 1 часа и 45 минут. Полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, перемешивали, затем добавляли иод, перемешивали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 100:0 - 75:25), получая Соединение 2 (3.23 г) в виде бесцветной жидкости.
(2) В атмосфере азота в суспензию цинка (292 мг) в Ν,Ν-диметилацетамиде (0.9 мл) добавляли 1,2-дибромэтан (0.04 мл), перемешивали при температуре 65°С в течение 10 минут, затем добавляли триметилсилил хлорид (0.09 мл) и перемешивали при комнатной температуре 30 минут. В полученную реакционную смесь по каплям добавляли раствор Соединения 2 (1.04 г) в Ν,Ν-диметилацетамиде (1.8 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Нерастворимую фазу удаляли фильтрованием, и фильтрат по каплям добавляли в суспензию Соединения 3 (1 г), иодида меди (50 мг) и комплекса дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) с дихлорметаном (107 мг) в Ν,Ν-диметилформацетамиде (3.6 мл), и перемешивали в атмосфере азота при температуре 85°С в течение 15 часов. Нерастворимую фазу удаляли фильтрованием при комнатной температуре, фильтрат разбавляли этилацетатом, промывали водой, водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия, затем сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 100:0 - 50:50), получая Соединение 4 (543 мг) в виде желтого вязкого вещества. MS (ESI): m/z 457 [М+Н]+.
(3) В раствор Соединения 4 (110 мг) в дихлорметане (2.4 мл) добавляли 2,6-диметилпиридин (0.11 мл), реакционную смесь охлаждали до 0°С, по каплям добавляли триметилсилил трифлат (0.13 мл) и перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. Полученную реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и затем промывали разбавленным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили и упаривали при пониженном давлении, получая сырое Соединение 5 (96.9 мг) в виде желтого вязкого вещества. MS (ESI): m/z 357 [М+Н]+.
Сравнительный пример 130
Figure 00000241
(1) Суспензию Соединения 1 (5.52 г), карбоната калия (6.28 г) и Соединения 2 (4.65 г) в N-метилпирролидоне (70 мл) перемешивали при температуре 190°С в течение 3 часов, затем при комнатной температуре добавляли ди-трет-бутил дикарбонат (4.96 г) и перемешивали при той же температуре в течение 30 минут. В полученную реакционную смесь добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. В реакционную смесь добавляли гексан, перемешивали, осадок удаляли фильтрованием, и затем фильтрат упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 100:0 - 90:10), получая Соединение 3 (3.80 г) в виде бледно-желтого вязкого вещества. MS (ESI): m/z 409/411 [М+Н]+.
(2) Суспензию Соединения 3 (1.23 г), комплекса дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино) ферроцен]палладия (II) с дихлорметаном (122 мг), водного раствора карбоната натрия (2 моль/л, 4.5 мл) и 4-метоксикарбонилфенилбороновой кислоты (649 мг) в Ν,Ν-диметилформамиде (30 мл) перемешивали в атмосфере азота при температуре 80°С в течение 1 часа. В полученную реакционную смесь при комнатной температуре добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 100:0 - 80:20), получая Соединение 4 (1.19 г) в виде бесцветного порошка. MS (ESI): m/z 465 [М+Н]+.
(3) В раствор Соединения 4 (1.16 г) в 1,4-диоксане (20 мл) добавляли раствор хлороводорода в 1,4-диоксане (4 моль/л, 6.25 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Полученный раствор упаривали при пониженном давлении, получая Соединение 5 (1.09 г) в виде бесцветного порошка. MS (ESI): m/z 365 [М+Н]+.
(4) В суспензию Соединения 3 (1.5 г), Соединения 6 (732 мг), полученного описанным в WO 2013/187496 способом, и водного раствора карбоната натрия (2 моль/л, 3.56 мл) в Ν,Ν-диметилформамиде (30 мл) в атмосфере азота добавляли комплекс дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) с дихлорметаном (122 мг) и перемешивали при температуре 80°С в течение 3.5 часов. В полученную реакционную смесь при комнатной температуре добавляли этилацетат и воду, перемешивали, и нерастворимую фазу удаляли фильтрованием. Органический слой фильтрата выделяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, затем сушили и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 90:10 - 75:25), получая рацемическое Соединение 7 (1.15 г) в виде бледно-желтого вязкого вещества. MS (APCI): m/z 483 [М+Н]+.
(5) В раствор Соединения 7 (1.0 г) в этаноле (20 мл) добавляли 10%-ный палладий на угле (влажный, около 50% воды, 200 мг) и перемешивали в атмосфере водорода (1 атм.) при комнатной температуре в течение 6 часов. Палладий на угле удаляли фильтрованием, и затем фильтрат упаривали при пониженном давлении, получая Соединение 8 (943 мг, цис : транс=2.1:1) в виде бесцветного порошка. MS (ESI): m/z 485 [М+Н]+.
(6) В раствор Соединения 8 (943 мг) в трет-бутаноле (19 мл) добавляли трет-бутоксид калия (240 мг) и перемешивали при температуре 35°С в течение 2 часов. В реакционную смесь добавляли воду (25 мкл), перемешивали при той же температуре в течение 10 минут, затем добавляли воду (25 мкл), перемешивали в течение 5 часов, добавляли дополнительное количество воды (25 мкл) и перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Полученный раствор упаривали при пониженном давлении до половины объема, затем добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор хлорида аммония, перемешивали и отделяли органический слой. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток растирали в порошок в гексане, собирали фильтрованием и затем сушили, получая транс соединение, Соединение 9 (747 мг) в виде бесцветного порошка. MS (APCI): m/z 457 [М+Н]+.
(7) Раствор Соединения 9 (747 мг) в метаноле (11 мл) охлаждали на ледяной бане, добавляли тионил хлорид (597 мг), перемешивали при той же температуре в течение 1 часа и затем при комнатной температуре в течение 15 часов. Полученный раствор упаривали при пониженном давлении, растирали в порошок в диизопропиловом эфире, собирали фильтрованием и сушили, получая транс соединение, Соединение 10 (702 мг) в виде бесцветного порошка. MS (APCI): m/z 371 [М+Н]+.
Сравнительный пример 131
Figure 00000242
(1) В раствор Соединения 1 (3.0 г) в N-метилпирролидоне (30 мл) добавляли Соединение 2 (2.64 мл) и карбонат калия (3.22 г) и перемешивали при температуре 130°С в течение 2 часов. В полученную реакционную смесь при комнатной температуре добавляли воду и этилацетат, перемешивали и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 95:5 - 85:15), получая Соединение 3 (4.94 г) в виде желтого вязкого вещества. MS (ESI): m/z 330 [М+Н]+.
(2) В раствор Соединения 3 (600 мг) и раствора метиламина в этаноле (33 вес. %, 257 мг) в дихлорметане (10 мл) добавляли уксусную кислоту (156 мкл) и триацетоксиборгидрид натрия (579 мг), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. В реакционную смесь добавляли водный раствор гидрокарбоната натрия, перемешивали, затем экстрагировали дихлорметаном, органический слой сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на NH силикагеле (гексан : этилацетат = 80:20 - 50:50), получая Соединение 4 (435 мг) в виде бледно-розового вязкого вещества. MS (ESI): m/z 345 [М+Н]+.
Сравнительные примеры 132-133
Соответствующее исходное соединение обрабатывали таким же образом, как описано выше в Сравнительном примере 131, получая каждое соединение, приведенное ниже в Таблице 43.
Figure 00000243
Сравнительный пример 134
Figure 00000244
(1) Раствор Соединения 1 (500 мг), которое является промежуточным веществом (Соединение 2) из описанного выше Сравнительного примера 81, в тетрагидрофуране (10 мл) охлаждали до -78°С, по каплям в атмосфере азота добавляли раствор н-бутиллития в гексане (1.6 моль/л, 1.04 мл), перемешивали при той же температуре в течение 5 минут, затем добавляли Соединение 2 (308 мг), перемешивали в течение 40 минут и затем перемешивали 15 часов при комнатной температуре. В полученную реакционную смесь добавляли водный раствор хлорида аммония, перемешивали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 80:20 - 65:35), получая рацемическое Соединение 3 (288 мг) в виде бледно-желтого порошка. MS (ESI): m/z 438 [М+Н]+.
(2) Раствор Соединения 3 (100 мг) в дихлорметане (2 мл) охлаждали до -30°С, добавляли триэтилсилан (197 мкл) и трифторуксусную кислоту (289 мкл), перемешивали при той же температуре в течение 30 минут и затем при комнатной температуре 15 часов. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, перемешивали, затем экстрагировали дихлорметаном, органический слой сушили и упаривали при пониженном давлении. В полученный остаток (73 мг) добавляли ди-трет-бутил дикарбонат (59 мг), триэтиламин (63 мкл) и тетрагидрофуран (1 мл), и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Полученный раствор упаривали при пониженном давлении, и остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 95:5 - 82:18). В раствор полученного неочищенного вещества (35 мг) в метаноле (2.4 мл) добавляли 10%-ный палладий на угле (влажный, около 50% воды, 17.5 мг) и перемешивали в атмосфере водорода (1 атм.) при комнатной температуре в течение 15 часов. Палладий на угле удаляли фильтрованием, и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток растирали в порошок в гексане, собирали фильтрованием и затем сушили, получая Соединение 4 (21 мг) в виде бесцветного порошка.
(3) В суспензию Соединения 4 (21 мг) и карбоната калия (17.5 мг) в Ν,Ν-диметилформамиде (0.80 мл) добавляли этил 4-бромбутират (10.9 мкл) и перемешивали при температуре 70°С в течение 15 часов. В реакционную смесь при комнатной температуре добавляли этилацетат и насыщенный раствор хлорида натрия, и отделяли органический слой. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили, и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 90:10 - 75:25), получая Соединение 5 (28 мг) в виде бесцветного вязкого вещества. MS (ESI): m/z 446 [М+Н]+.
(4) В раствор Соединения 5 (25 мг) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляли раствор хлороводорода в 1,4-диоксане (4 моль/л, 140 мкл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. В полученную реакционную смесь добавляли раствор хлороводорода в 1,4-диоксане (4 моль/л, 840 мкл), перемешивали при комнатной температуре в течение 8 часов и затем упаривали при пониженном давлении, получая рацемическое Соединение 6 (21 мг) в виде фиолетового вязкого вещества. MS (ESI): m/z 346 [М+Н]+.
Сравнительный пример 135
Figure 00000245
(1) В раствор Соединения 1 (315 мг), которое является промежуточным веществом (Соединение 2) из Сравнительного примера 101, в тетрагидрофуране (10 мл) при охлаждении на ледяной бане добавляли дибромдифторметан (365 мг) и трис(диметиламино)фосфин (727 мкл), перемешивали при той же температуре в течение 1 часа, затем добавляли цинк (262 мг) и кипятили в течение 1 часа. В реакционную смесь при комнатной температуре добавляли воду, перемешивали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 98:2 - 85:15), получая Соединение 2 (159 мг) в виде бледно-желтого вязкого вещества. MS (ESI): m/z 350 [М+Н]+.
(2) В раствор Соединения 2 (105 мг) и Соединения 3 (214 мг) в дихлорметане (2 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (4.5 мкл), реакционную смесь кипятили в течение 16 часов, затем добавляли Соединение 3 (214 мг) и трифторуксусную кислоту (4.5 мкл), и кипятили в течение 2 часов. В реакционную смесь добавляли трифторуксусную кислоту (9.0 мкл), кипятили в течение 18 часов, затем охлаждали до комнатной температуры и очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 98:2 - 88:12), получая рацемическое Соединение 4 (86 мг) в виде бесцветного вязкого вещества. MS (ESI): m/z 483 [М+Н]+.
(3) В раствор Соединения 4 (266 мг) в метаноле (4 мл) добавляли 10%-ный палладий на угле (влажный, около 50% воды, 80 мг) и уксусную кислоту (5 мл) и перемешивали в атмосфере водорода (1 атм.) при комнатной температуре в течение 2 часов. Палладий на угле удаляли фильтрованием, и фильтрат упаривали при пониженном давлении. В полученный остаток добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, перемешивали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ : метанол = 100:0 - 93:7), получая рацемическое Соединение 5 (184 мг) в виде бесцветного вязкого вещества. MS (ESI): m/z 393 [М+Н]+.
Сравнительный пример 136
Figure 00000246
(1) Раствор Соединения 1 (3.24 г), которое является промежуточным веществом (Соединение 3) из Сравнительного примера 116, ди-трет-бутил дикарбоната (2.06 г) и 4-диметиламинопиридина (0.01 г) в ацетонитриле (32.4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. В полученную реакционную смесь добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 95:5 - 80:20), получая Соединение 2 (3.78 г) в виде бледно-желтого порошка. MS (APCI): m/z 530 [M+NH4]+.
(2) Раствор Соединения 2 (3.34 г) в тетрагидрофуране (25 мл) охлаждали до -78°С, затем в атмосфере азота по каплям добавляли раствор бис(триметилсилил)амида лития в тетрагидрофуране (1.09 моль/л, 6.28 мл), перемешивали при той же температуре в течение 1 часа, затем по каплям добавляли раствор N-фторбензолсульфонимида (4.11 г) в тетрагидрофуране (8 мл) и перемешивали при той же температуре в течение 6 часов. В реакционную смесь добавляли водный раствор хлорида аммония, перемешивали и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. В полученный остаток добавляли этилацетат, перемешивали, затем нерастворимую фазу удаляли фильтрованием, и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 95:5 - 85:15), получая Соединение 3 (2.08 г) в виде бесцветного порошка. MS (APCI): m/z 548 [M+NH4]+.
(3) В раствор Соединения 3 (1.0 г) в метаноле (10 мл) добавляли раствор соляной кислоты в метаноле (2 моль/л, 10 мл) и перемешивали при температуре 50°С в течение 16 часов. Полученную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли хлороформ и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и отделяли органический слой. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении, получая Соединение 4 (711 г) в виде бледно-желтого порошка. MS (APCI): m/z 389 [М+Н]+.
(4) В раствор Соединения 4 (350 мг) в дихлорметане (7 мл) добавляли триметилоксония тетрафторборат (1.11 г) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 часов. Полученный раствор по каплям добавляли в охлажденный до 0°С раствор цианборгидрида натрия (630 мг) и уксусной кислоты (717 мкл) в метаноле (7 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, перемешивали и затем экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ : метанол = 100:0 - 94:6), получая Соединение 5 (244 мг) в виде бесцветного вязкого вещества. MS (APCI): m/z 375 [М+Н]+.
(5) В раствор Соединения 3 (710 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) в атмосфере азота при температуре -78°С по каплям добавляли раствор бис(триметилсилил)амида лития в тетрагидрофуране (1.09 моль/л, 1.29 мл), перемешивали при той же температуре в течение 1 часа, затем по каплям добавляли раствор 2,6-ди-трет-бутилфенола (331 мг) в тетрагидрофуране (4 мл) и перемешивали при той же температуре в течение 4 часов. В реакционную смесь добавляли водный раствор хлорида аммония, перемешивали и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 95:5 - 85:15), получая Соединение 6 (308 мг) в виде бесцветного порошка. MS (APCI): m/z 548 [M+NH4]+.
(6) Соединение 6 обрабатывали таким же образом, как описано выше в стадиях (3) и (4), получая Соединение 7 в виде бесцветного вязкого вещества. MS (APCI): m/z 375 [М+Н]+.
Сравнительный пример 137
Figure 00000247
(1) В раствор этилового эфира дифенилфосфоноуксусной кислоты (3.05 г) в тетрагидрофуране (143 мл) при охлаждении на ледяной бане добавляли гидрид натрия (60%-ный в масле, 381 мг) и перемешивали в атмосфере азота при той же температуре в течение 30 минут. Полученный раствор охлаждали до -78°С, по каплям добавляли раствор Соединения 1 (3.40 г), которое является промежуточным веществом (Соединение 2) из Сравнительного примера 99, в тетрагидрофуране (48 мл) и перемешивали при той же температуре в течение 3 часов. В реакционную смесь добавляли водный раствор хлорида аммония, перемешивали при комнатной температуре и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на NH силикагеле (гексан : этилацетат = 98:2 - 90:10), получая Соединение 2 (3.65 г) в виде бледно-желтого порошка. MS (ESI): m/z 428 [М+Н]+.
(2) В раствор Соединения 2 (3.64 г) в этаноле (30 мл) добавляли водный раствор гидроксида натрия (2 моль/л, 4.69 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Полученный раствор охлаждали на ледяной бане, добавляли водный раствор соляной кислоты (2 моль/л, 4.69 мл), перемешивали и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток растирали в порошок в смеси диизопропилового эфира и гексана (соотношение в смеси = 1:2), собирали фильтрованием и сушили, получая Соединение 3 (1.84 г) в виде бесцветного порошка. MS (ESI): m/z 400 [М+Н]+.
(3) В раствор Соединения 3 (300 мг) и карбоната калия (207 мг) в Ν,Ν-диметилформамиде (2 мл) при охлаждении на ледяной бане добавляли метилиодид (70 мкл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. В реакционную смесь добавляли воду и этилацетат, и отделяли органический слой. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 99:1 - 91:9), получая Соединение 4 (294 мг) в виде бледно-желтого вязкого вещества. MS (ESI): m/z 414 [М+Н]+.
(4) В раствор Соединения 4 (288 мг) и Соединения 5 (499 мг) в дихлорметане (3 мл) при охлаждении на ледяной бане добавляли трифторуксусную кислоту (5.4 мкл), перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем добавляли Соединение 5 (499 мг) и трифторуксусную кислоту (10.8 мкл), и перемешивали при комнатной температуре в течение еще 1 часа. В полученную реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, перемешивали и затем экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 95:5 - 75:25), получая цис соединения (рацематы), Соединение 6 (335 мг, 61%) в виде бесцветного вязкого вещества. MS (ESI): m/z 547 [М+Н]+.
(5) В раствор Соединения 6 (330 мг) и ди-трет-бутил дикарбоната (137 мг) в смеси метанола (5 мл) и тетрагидрофурана (5 мл) добавляли 10%-ный палладий на угле (влажный, около 50% воды, 99 мг) и перемешивали в атмосфере водорода (1 атм.) при комнатной температуре в течение 5 часов. Палладий на угле удаляли фильтрованием, и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 95:5 - 70:30), получая Соединение 7 (315 мг) в виде бесцветного вязкого вещества. MS (ESI): m/z 557 [М+Н]+.
(6) В раствор Соединения 7 (240 мг) в смеси метанола (1 мл) и тетрагидрофурана (4 мл) при охлаждении на ледяной бане добавляли боргидрид лития (37 мг) и перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. В полученную реакционную смесь добавляли водный раствор хлорида аммония, перемешивали и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 85:15 - 60:40), получая Соединение 8 (187 мг) в виде бесцветного вязкого вещества. MS (ESI): m/z 529 [М+Н]+.
(7) В раствор Соединения 8 (210 мг) и метилиодида (212 мкл) в Ν,Ν-диметилформамиде (4 мл) при охлаждении на ледяной бане добавляли гидрид натрия (60%-ный в масле, 19 мг) и перемешивали при той же температуре в течение 3 часов. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и воду, перемешивали и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 95:5-80:20), получая Соединение 9 (200 мг) в виде бесцветного вязкого вещества. MS (APCI): m/z 543 [М+Н]+.
(8) В раствор Соединения 9 (195 мг) в метаноле (1 мл) добавляли раствор соляной кислоты в метаноле (2 моль/л, 2.7 мл) и перемешивали при температуре 50°С в течение 3 часов. В полученную реакционную смесь для ее подщелачивания при комнатной температуре добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили и упаривали при пониженном давлении, получая цис соединения (рацематы), Соединение 10 (133 мг) в виде бесцветного вязкого вещества. MS (ESI): m/z 401 [М+Н]+.
Сравнительный пример 138
Figure 00000248
(1) Соединение 1 обрабатывали таким же образом, как описано в Сравнительном примере 112, получая Соединение 2.
(2) В атмосфере азота в тетрагидрофуран (1.1 мл) добавляли раствор н-бутиллития в гексане (1.6 моль/л, 1.4 мл) при -78°С, затем по каплям добавляли диизопропиламин (0.32 мл) и перемешивали при охлаждении на ледяной бане в течение 10 минут. В полученный раствор при -78°С по каплям добавляли этил изобутират (0.28 мл) и перемешивали при той же температуре в течение 30 минут. В полученный раствор по каплям добавляли раствор Соединения 2 (750 мг) в тетрагидрофуране (2 мл) и перемешивали при температуре от -78°С до -40°С в течение 1 часа. В реакционную смесь при охлаждении на ледяной бане добавляли водный раствор хлорида аммония, перемешивали и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 100:0 - 75:25), получая Соединение 3 (816 мг) в виде желтого вязкого вещества. MS (ESI): m/z 517 [М+Н]+.
(3) Суспензию Соединения 3 (1.23 г), формиата аммония (1.31 г) и 10%-ного палладия на угле (влажный, около 50% воды, 410 мг) в метаноле (24 мл) нагревали микроволновым излучением при 120°С в течение 15 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, палладий на угле удаляли фильтрованием, и фильтрат упаривали при пониженном давлении. В остаток добавляли этилацетат, нерастворимую фазу удаляли фильтрованием, затем фильтрат упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на NH силикагеле (гексан : этилацетат = 80:20 - 0:100), получая Соединение 4 (428 мг) в виде бесцветного порошка (рацематы). MS (ESI): m/z 441 [М+Н]+.
(4) Раствор Соединения 4 (220 мг) и триметилоксония тетрафторбората (148 мг) в дихлорметане (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 часов. Полученный раствор по каплям добавляли в раствор (который охлаждали до 0°С) цианоборгидрида натрия (314 мг) и уксусной кислоты (0.29 мл) в метаноле (5 мл), и перемешивали при той же температуре в течение 30 минут, затем при комнатной температуре в течение 5 часов. Полученный раствор охлаждали на ледяной бане, добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, перемешивали и затем экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на NH силикагеле (хлороформ : метанол = 100:0 - 90:10), получая Соединение 5 (85 мг) в виде рацемического бесцветного вязкого вещества. MS (ESI): m/z 427 [М+Н]+.
Сравнительный пример 139
Figure 00000249
(1) В раствор Соединения 1 (5.13 г) и Соединения 2 (1.3 мл) в метаноле (45 мл) по каплям добавляли концентрированную серную кислоту (350 мкл) и перемешивали при температуре 50°С в течение 2 часов. В реакционную смесь для ее подщелачивания при комнатной температуре добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, добавляли хлороформ и перемешивали. Органический слой отделяли, затем промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 97:3 - 85:15), получая Соединение 3 (6.2 г) в виде бледно-желтой жидкости.
(2) В раствор Соединения 3 (6.2 г) в метаноле (60 мл) при охлаждении на ледяной бане добавляли боргидрид натрия (4.4 г), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. В реакционную смесь добавляли воду, перемешивали, и затем метанол упаривали при пониженном давлении при комнатной температуре. В полученный водный раствор добавляли хлороформ, перемешивали и отделяли органический слой. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении при комнатной температуре. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ : метанол = 100:0 - 94:6), получая Соединение 4 (3.65 г) в виде бесцветной жидкости. 1Η-ЯΜΡ (CDCl3) δ 1.18 (с, 6Н), 1.55-1.68 (м, 4Н), 2.28 (т, J=5.4 Гц, 1H), 3.20 (с, 3Н), 3.64 (тд, J=5.7, 5.7 Гц, 2Н).
(3) В раствор диметилсульфоксида (4.81 мл) в дихлорметане (40 мл) по каплям добавляли раствор оксалилхлорида (2.91 мл) в дихлорметане (60 мл) при -78°С, перемешивали в течение 2 минут, затем при той же температуре по каплям добавляли раствор Соединения 4 (3.64 г) и пиридина (4.97 мл) в дихлорметане (30 мл), и перемешивали в течение 15 минут. В реакционную смесь при той же температуре по каплям добавляли раствор триэтиламина (21.5 мл) в дихлорметане (15 мл) и перемешивали при охлаждении на ледяной бане в течение 1 часа. В реакционную смесь добавляли водный раствор соляной кислоты (1 моль/л, 240 мл), перемешивали и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении при комнатной температуре. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 95:5 - 75:25), получая Соединение 5 (3.29 г) в виде бледно-желтой жидкости. 1Н-ЯМР (CDCl3) δ 1.16 (с, 6Н), 1.82 (т, J=7.5 Гц, 2Н), 2.49 (тд, J=7.5, 1.5 Гц, 2Н), 3.15 (с, 3Н), 9.78 (т, J=1.8 Гц, 1Н).
Сравнительный пример 140
Figure 00000250
В раствор Соединения 1 (3.54 г) в тетрагидрофуране (50 мл) при охлаждении на ледяной бане в атмосфере азота по каплям добавляли раствор пирролидина (2.13 г) и триэтиламина (1.9 мл) в тетрагидрофуране (20 мл), и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Нерастворимую фазу удаляли фильтрованием, и фильтрат упаривали. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 95:5 - 70:30), получая Соединение 2 (3.99 г). MS (APCI) : m/z 212/214 [М+Н]+.
Сравнительный пример 141
Figure 00000251
В раствор Соединения 1 (1 мл) в диэтиловом эфире (60 мл) в атмосфере азота при температуре -15°С по каплям добавляли метилмагний бромид (0.99 моль/л, 15.6 мл), затем реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 часов. В полученную реакционную смесь последовательно добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и водный раствор соляной кислоты (1 моль/л, 10 мл), перемешивали и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении при комнатной температуре. Полученный остаток частично очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 95:5 - 75:25), и полученное Соединение 2 (853 мг) использовали без очистки на следующей стадии.
Сравнительный пример 142
Соответствующее исходное соединение обрабатывали таким же образом, как описано выше в Сравнительном примере 1, получая соединение, приведенное ниже в Таблице 44.
Figure 00000252
Сравнительный пример 143
Figure 00000253
(1) Соединение 1 обрабатывали таким же образом, как описано в Сравнительном примере 1, получая Соединение 2 (1240 мг) в виде бледно-желтого порошка. MS (APCI): m/z 484 [М+Н]+.
(2) В раствор Соединения 2 (620 мг) в дихлорметане (6.2 мл) добавляли 1-хлорэтил хлороформиат (550 мг), перемешивали при кипячении в течение 2 часов, затем добавляли диизопропилэтиламин (998 мкл) и перемешивали при кипячении еще 1 часа Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, затем упаривали при пониженном давлении, в полученный остаток добавляли метанол (6.2 мл) и перемешивали при кипячении в течение 30 минут. Полученную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, затем добавляли ди-трет-бутил дикарбонат (336 мг) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. В реакционную смесь добавляли ди-трет-бутил дикарбонат (672 мг) и диизопропилэтиламин (998 мкл), и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. В реакционную смесь добавляли воду, перемешивали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, затем сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 85:15 - 70:30), получая Соединение 3 (374 мг) в виде оранжевого вязкого вещества. MS (APCI): m/z 249 [М-Вос+Н]+.
(3) В раствор Соединения 3 (365 мг) в метаноле (3.7 мл) добавляли водный раствор гидроксида натрия (1.0 моль/л, 1.3 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане, добавляли водный раствор соляной кислоты (1.0 моль/л, 1.3 мл), затем добавляли этилацетат и воду, перемешивали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении, получая Соединение 4 (331 мг) в виде бледно-желтого порошка. MS (APCI): m/z 333 [M-H]-.
Сравнительный пример 144
Соответствующее исходное соединение обрабатывали таким же образом, как описано выше в Сравнительном примере 33, получая соединение, приведенное ниже в Таблице 45.
Figure 00000254
Сравнительный пример 145
Figure 00000255
(1) В раствор Соединения 1 (1.19 г), которое получали обработкой соответствующего исходного соединения таким же образом, как описано выше в Сравнительном примере 33, в тетрагидрофуране (11.9 мл) добавляли водный раствор соляной кислоты (1.0 моль/л, 11.9 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов 15 минут, и затем при 40°С в течение 3 часов 45 минут. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, затем для подщелачивания (рН 8) добавляли водный раствор гидроксида натрия (1.0 моль/л) и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ : метанол = 99:1 - 95:5), получая Соединение 2 (757 мг) в виде бесцветной жидкости. MS (ESI): m/z 390 [М+Н]+.
(2) В раствор Соединения 2 (376 мг) в этаноле (3.76 мл) добавляли триэтил ортоформиат (715 мг) и борфторид лития (109 мг) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 часов, затем при 80°С в течение 43 часов 30 минут. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, затем добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, перемешивали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на NH силикагеле (гексан : этилацетат = 90:10 - 80:20), получая Соединение 3 (430 мг) в виде бесцветной жидкости. MS (APCI): m/z 464 [М+Н]+.
(3) В раствор Соединения 3 (425 мг) в дихлорметане (4.3 мл) при -63°С добавляли раствор боран-тетрагидрофуранового комплекса в тетрагидрофуране (1 моль/л, 1.0 мл), затем добавляли триметилсилил трифторметансульфонат (414 мкл) и перемешивали при той же температуре в течение 1.5 часов. В реакционную смесь добавляли этанол (1 мл), затем при охлаждении на ледяной бане добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, перемешивали и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в метаноле (8.5 мл), добавляли 10%-ный палладий на угле (влажный, около 50% воды, 98 мг), перемешивали, затем фильтровали через слой целита и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 85:15 - 60:40), получая Соединение 4 (159 мг) в виде бесцветной жидкости. MS (ESI): m/z 420 [М+Н]+.
(4) В раствор Соединения 4 (425 мг) в этаноле (1.5 мл) добавляли водный раствор гидроксида натрия (2.0 моль/л, 906 мкл), и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и при 60°С в течение 1 часа. В реакционную смесь для ее нейтрализации добавляли водный раствор соляной кислоты (1.0 моль/л), затем упаривали при пониженном давлении, получая Соединение 5 (246 мг) в виде бесцветного твердого вещества, содержащего хлорид натрия. MS (ESI): m/z 392 [М+Н]+.
Сравнительный пример 146
Соответствующее исходное соединение обрабатывали таким же образом, как описано выше в Сравнительном примере 145, получая соединение, приведенное ниже в Таблице 46.
Figure 00000256
Сравнительный пример 147
Figure 00000257
(1) Соединение 1 обрабатывали способом, аналогичным описанному в литературе (Tetrahedron 1994, 50, 7543-7556), получая Соединение 2 (47.6 г) в виде бесцветной жидкости. MS (APCI): m/z 223 [М+Н]+.
(2) Раствор Соединения 3 (984 мг), который получали способом, аналогичным описанному в литературе (J. Med. Chem. 1996, 39, 314-322, WO 2007/006760, J. Med. Chem. 2013, 56, 10003-10015, WO 2004/089307), в дихлорметане (6 мл) по каплям добавляли в раствор (который нагревали до 45°С) Соединения 2 (400 мг) и трифторуксусной кислоты (42 мкл) в дихлорметане (6 мл), и перемешивали при той же температуре в течение 3 часов. В ледяной водный раствор лимонной кислоты (лимонная кислота: 10 г + вода: 100 мл) выливали полученный раствор, который оставляли охлаждаться до комнатной температуры, и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным гидрокарбонатом натрия, затем сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 50:50 - 0:100), получая рацематы (цис) Соединения 4 в виде бледно-желтой жидкости (522 мг). MS (APCI): m/z 392 [М+Н]+.
(3) В раствор Соединения 4 (520 мг) в этаноле (10 мл) добавляли водный раствор гидроксида натрия (2 моль/л, 1328 мкл) и перемешивали при температуре 70°С в течение 20 часов. После охлаждения до комнатной температуры, в реакционную смесь добавляли водный раствор соляной кислоты (2 моль/л, 1328 мкл), перемешивали и упаривали при пониженном давлении, получая рацематы (цис) Соединения 5 в виде бесцветного порошка (656 мг), содержащего хлорид натрия. MS (APCI): m/z 378 [М+Н]+.
Сравнительный пример 148
Figure 00000258
(1) Соединение 1 (565 мг), которое получали способом, аналогичным описанному в литературе (Chemistry Letters 2008, 37, 809-810), обрабатывали таким же образом, как описано в Сравнительном примере 1, получая Соединение 2 (341 мг) в виде бесцветного порошка. MS (APCI): m/z 186 [М+Н]+.
(2) Соединение 2 (320 мг) и Соединение 3 (310 мг) обрабатывали таким же образом, как описано в Сравнительном примере 1, получая Соединение 4 (529 мг) в виде серого порошка. MS (APCI): m/z 331 [М+Н]+.
(3) Соединение 4 (520 мг) и Соединение 5 (1121 мг) обрабатывали таким же образом, как описано в Сравнительном примере 1, получая Соединение 6 (439 мг) в виде бледно-желтой жидкости. MS (APCI): m/z 464 [М+Н]+.
(4) Соединение 6 (435 мг) обрабатывали таким же образом, как описано в Сравнительном примере 49, получая Соединение 7 в виде бесцветного порошка (307 мг), содержащего хлорид лития. MS (APCI): m/z 319 [М+Н]+.
(5) Соединение 7 (75 мг) и Соединение 8 (80 мг) обрабатывали таким же образом, как описано в Сравнительном примере 49, получая Соединение 9 (116 мг) в виде бесцветной жидкости. MS (APCI): m/z 701 [М+Н]+.
(6) Соединение 9 (113 мг) обрабатывали таким же образом, как описано в Сравнительном примере 49, получая Соединение 10 (85 мг) в виде бесцветной жидкости. MS (APCI): m/z 611 [М+Н]+.
Сравнительный пример 149
Соответствующее исходное соединение обрабатывали таким же образом, как описано выше в Сравнительном примере 45, получая соединение, приведенное ниже в Таблице 47.
Figure 00000259
Сравнительный пример 150
Figure 00000260
(1) Соединение 1 (108 мг) и Соединение 2 (142 мг) обрабатывали таким же образом, как описано выше в Сравнительном примере 45, получая Соединение 3 (129 мг) в виде бледно-желтого вязкого вещества. MS (ESI): m/z 718 [М+Н]+.
(2) Смесь Соединения 3 (129 мг) и раствора соляной кислоты в метаноле (2 моль/л, 449 мкл) перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов. Полученную реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, получая Соединение 4(117 мг) в виде бледно-желтого порошка. MS (ESI): m/z 618 [М+Н]+.
Сравнительный пример 151
Figure 00000261
(1) В раствор Соединения 1 (14.34 г), которое получали способом, аналогичным описанному в литературе (Tetrahedron 2012, 68, 9578-9582), в смеси тетрагидрофурана (80 мл) и метанола (20 мл) при охлаждении на ледяной бане понемногу добавляли боргидрид лития и перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. В реакционную смесь добавляли водный раствор гидрокарбоната натрия, перемешивали, затем добавляли хлорид натрия и экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 40:60 - 0:100). В раствор полученного неочищенного вещества (10.69 г) в дихлорметане (166 мл) добавляли триэтиламин (20.55 мл) и трет-бутилдиметилсилил хлорид (8.16 г) в указанном порядке, и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. В полученную реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, перемешивали и затем экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 90:10 - 60:40), получая Соединение 3 (13.24 г) в виде бесцветного вязкого вещества. MS (APCI): m/z 232 [М-Вос+Н]+.
(2) Раствор Соединения 3 (13.24 г) в дихлорметане (201 мл) охлаждали на ледяной бане, затем добавляли трихлоризоциануровую кислоту (9.23 г) и 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксил (624 мг), и перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. В полученную реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, перемешивали и затем экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали водным раствором соляной кислоты (0.5 моль/л), сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 97:3 - 85:15), получая Соединение 4 в виде рацемической бесцветной жидкости (13.22 г). MS (APCI): m/z 330 [М+Н]+.
(3) Раствор раствора бис(триметилсилил)амида натрия в толуоле (1.0 моль/л, 10 мл) в тетрагидрофуране (30 мл) охлаждали до -78°С, по каплям добавляли раствор Соединения 4 (3.0 г) в тетрагидрофуране (6 мл), перемешивали при той же температуре в течение 1 часа, затем по каплям добавляли раствор N-фенилбис(трифторметан-сульфонимида) (4.89 г) в тетрагидрофуране (12 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. В полученную реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, перемешивали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 100:0 - 95/5) и методом колоночной хроматографии на NH-силикагеле (гексан : этилацетат = 98:2 - 90/10), получая Соединение 5 (3.57 г) в виде бесцветного вязкого вещества. MS (APCI): m/z 462 [М+Н]+.
(4) В раствор Соединения 5 (3.57 г) в 1,4-диоксане (36 мл) добавляли бис(пинаколато)диборон (2.36 г), комплекс дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен] палладия (II) с дихлорметаном (318 мг), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (216 мг) и ацетат калия (2.28 г) и перемешивали при температуре 100°С в течение 1 часа. Полученную реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, добавляли Соединение 6 (3.16 г) и водный раствор карбоната натрия (2 моль/л, 11.6 мл), и перемешивали при температуре 100°С в течение 1.5 часов. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, добавляли воду, перемешивали и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, затем сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 95:5 - 80:20) и методом колоночной хроматографии на NH-силикагеле (гексан : этилацетат = 95:5 - 80:20), получая Соединение 7 (2.55 г) в виде бесцветного порошка. MS (APCI): m/z 641 [M+H]+.
(5) В раствор Соединения 7 (2.54 г) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли раствор фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (1 моль/л, 4.36 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. В полученную реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, перемешивали и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, затем сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 80:20 - 60:40) и методом колоночной хроматографии на NH-силикагеле (гексан : этилацетат = 80:20 - 50:50), получая Соединение 8 (2.01 г) в виде бесцветного порошка. MS (APCI): m/z 527 [М+Н]+.
(6) В раствор Соединения 8 (1.0 г) в дихлорметане (35 мл) добавляли катализатор Крабтри (31 мг) и перемешивали в атмосфере водорода (1 атм.) при комнатной температуре в течение 16 часов. Полученную реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, и затем остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 85:15 - 65:35), получая транс соединения (рацематы), Соединение 9 (518 мг) в виде бледно-желтого порошка. MS (APCI): m/z 529 [М+Н]+.
(7) В раствор Соединения 9 (511 мг) в тетрагидрофуране (5.1 мл) при охлаждении на ледяной бане добавляли метилиодид (604 мкл) и гидрид натрия (60%-ный в масле, 46 мг) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. В полученную реакционную смесь добавляли воду, перемешивали и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, затем сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 95:5 - 80:20), получая транс соединения (рацематы), Соединение 10 (433 мг) в виде бледно-желтого вязкого вещества. MS (APCI): m/z 543 [М+Н]+.
(8) В Соединение 10 (427 мг) добавляли раствор соляной кислоты в метаноле (2 моль/л, 8.5 мл) и перемешивали при температуре 50°С в течение 3 часов. Растворитель упаривали при пониженном давлении, затем полученный остаток разбавляли хлороформом, для подщелачивания добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили и упаривали при пониженном давлении, получая транс соединения (рацематы), Соединение 11 (329 мг) в виде бледно-желтого вязкого вещества. MS (APCI): m/z 401 [М+Н]+.
Сравнительный пример 152
Соответствующее исходное соединение обрабатывали таким же образом, как описано выше в Сравнительном примере 101, получая соединение, приведенное ниже в Таблице 48.
Figure 00000262
Сравнительный пример 153
Промежуточное соединение из Сравнительного примера 152 получали описанным ниже способом.
Figure 00000263
(1) Раствор Соединения 1 (15 г) в этаноле (150 мл) охлаждали на ледяной бане, добавляли боргидрид натрия (2.0 г) и перемешивали при той же температуре в течение 10 минут и затем при комнатной температуре в течение 30 минут. Полученную реакционную смесь охлаждали на ледяной бане, добавляли водный раствор соляной кислоты (1.0 моль/л), перемешивали и затем упаривали при пониженном давлении. Реакционную смесь экстрагировали хлороформом, сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 80:20 - 50:50), получая цис соединения (рацематы), Соединение 2 (6.44 г) в виде бесцветного порошка. MS (APCI): m/z 288 [М+Н]+.
(2) В раствор Соединения 2 (6.43 г) в тетрагидрофуране (130 мл) добавляли диизопропилэтиламин, затем при охлаждении на ледяной бане по каплям добавляли метансульфонилхлорид (3.84 г) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, перемешивали, затем экстрагировали этилацетатом, сушили и упаривали при пониженном давлении. В раствор полученного остатка в тетрагидрофуране (130 мл) добавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен (5.0 мл) и перемешивали при температуре 70°С в течение 30 минут. Полученную реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, затем добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, перемешивали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 95:5 - 80:20), получая Соединение 3 (5.59 г) в виде бесцветной жидкости. MS (APCI): m/z 287 [M+NH4]+.
(3) В раствор Соединения 3 (5.58 г) в этаноле (112 мл) добавляли 10%-ный палладий на угле (влажный, около 50% воды, 560 мг) и перемешивали в атмосфере водорода (1 атм.) при комнатной температуре в течение 5 часов. Палладий на угле удаляли фильтрованием, и фильтрат упаривали при пониженном давлении, получая рацемическое Соединение 4 (5.37 г) в виде бесцветной жидкости. MS (APCI): m/z 272 [М+Н]+.
(4) В раствор Соединения 4 (5.36 г) в 1,4-диоксане (15 мл) добавляли раствор хлороводорода в 1,4-диоксане (4 моль/л, 15 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 23 часов. Полученную реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, растирали в порошок в диэтиловом эфире, собирали осадок фильтрованием и сушили при пониженном давлении, получая Соединение 5 в виде бесцветного порошка. MS (APCI): m/z 172 [М+Н]+.
Сравнительный пример 154
Соответствующее исходное соединение обрабатывали таким же образом, как описано выше в Сравнительном примере 115, получая соединение, приведенное ниже в Таблице 49.
Figure 00000264
Сравнительный пример 155
Figure 00000265
(1) В суспензию 4-иодбензотрифторида (1015 мг), палладий (II) дибензилиденацетона (67 мг), (±)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила (92 мг) и трет-бутоксида натрия (565 мг) в толуоле (20 мл) добавляли Соединение 1 (1000 мг) и перемешивали при температуре 85°С в течение 6 часов. После охлаждения до комнатной температуры, в реакционную смесь добавляли воду, перемешивали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, затем сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 90:10 - 70:30), получая Соединение 2 (644 мг) в виде оранжевой жидкости. MS (APCI): m/z 357 [М+Н]+.
(2) В раствор Соединения 2 (376 мг) в хлороформе (5 мл) при охлаждении на ледяной бане добавляли N-бромсукцинимид (320 мг) и перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов. В полученную реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, перемешивали и затем экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 90:10 - 75:25), получая Соединение 3 (663 мг) в виде бледно-желтой жидкости. MS (APCI): m/z 435/437 [М+Н]+.
(3) Соединение 3 (660 мг) обрабатывали таким же образом, как описано выше в Сравнительном примере 115, получая Соединение 4 (602 мг) в виде бесцветного порошка. MS (APCI): m/z 491 [М+Н]+.
(4) Соединение 4 (590 мг) обрабатывали таким же образом, как описано выше в Сравнительном примере 115, получая Соединение 5 (500 мг) в виде бледно-желтой жидкости. MS (APCI): m/z 391 [М+Н]+.
Сравнительный пример 156
Figure 00000266
(1) Суспензию Соединения 1 (5.0 г), бензилбромида (2.96 мл) и карбоната калия (4.3 г) в Ν,Ν-диметилформамиде (20.7 мл) перемешивали при температуре 80°С в течение 90 минут. Полученную реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и затем добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, перемешивали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, затем сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 98:2), получая Соединение 2 (6.34 г) в виде бесцветного порошка. MS (ESI): m/z 329/331 [М-Н]-.
(2) Раствор Соединения 2 (1000 мг), Соединения 3 (714 мкл), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0) (138 мг), (±)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила (188 мг) и трет-бутоксида натрия (581 мг) в толуоле (10 мл) перемешивали в атмосфере азота при температуре 100°С в течение 15 часов. Полученную реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, затем фильтровали через слой целита, в фильтрат добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, перемешивали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, затем сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 90:10 - 70:30), получая Соединение 4 (1070 мг) в виде бесцветной жидкости. MS (ESI): m/z 451 [М+Н]+.
(3) В раствор Соединения 4 (1070 мг) в этаноле (7.9 мл) добавляли 10%-ный палладий на угле (влажный, около 50% воды, 214 мг) и перемешивали в атмосфере водорода (1 атм.) в течение 6.5 часов. Палладий на угле удаляли фильтрованием, и затем фильтрат упаривали, получая Соединение 5 (798 мг) в виде желтого вязкого вещества. MS (ESI): m/z 361 [M+H]+.
(4) Раствор Соединения 5 (400 мг) и пиридина (449 мкл) в дихлорметане (5.5 мл) охлаждали на ледяной бане, добавляли ангидрид трифторметансульфокислоты (280 мкл) и затем перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, перемешивали и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным раствором хлорида натрия, затем сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 90:10 - 70:30). В раствор полученного соединения (537 мг) в смеси 1,4-диоксана (3.6 мл) и воды (364 мкл) добавляли 4-метоксикарбонилфенилбороновую кислоту (294 мг), карбонат натрия (347 мг) и комплекс дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) с дихлорметаном (45 мг), и перемешивали при температуре 100°С в течение 19.5 часов. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, перемешивали и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 90:10 - 70:30), получая Соединение 6 (410 мг) в виде бесцветной жидкости. MS (ESI): m/z 479 [М+Н]+.
(5) Смесь Соединения 6 (101 мг) и раствора соляной кислоты в метаноле (2 моль/л, 1.01 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 13.5 часов. Полученную реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, получая Соединение 7 (88 мг) в виде бесцветного порошка. MS (ESI): m/z 379 [М+Н]+.
Сравнительный пример 157
Figure 00000267
(1) Суспензию Соединения 1 (2.0 г), Соединения 2 (1.8 мл) и карбоната калия (2.1 г) в ацетонитриле (26 мл) перемешивали при температуре 60°С в течение 17 часов. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, затем добавляли воду, перемешивали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, затем сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 90:10 - 70:30), получая Соединение 3 (2.9 г) в виде бесцветной жидкости. MS (APCI): m/z 381/383 [М+Н]+.
(2) Соединение 3 (2.9 г) и Соединение 4 (3.3 мл) обрабатывали таким же образом, как описано выше в Сравнительном примере 105, получая Соединение 5 (2.8 г) в виде желтого вязкого вещества. MS (ESI): m/z 429 [М+Н]+.
(3) Соединение 5 обрабатывали таким же образом, как описано выше в Сравнительном примере 101, получая Соединение 6 (48 мг) в виде бесцветного вязкого вещества. MS (ESI): m/z 502 [М+Н]+.
(4) Смесь Соединения 6 (48 мг) и раствора соляной кислоты в метаноле (2 моль/л, 479 мкл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Полученную реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, получая Соединение 7 (45 мг) в виде бесцветного вязкого вещества. MS (ESI): m/z 402 [М+Н]+.
Сравнительный пример 158
Figure 00000268
(1) Соответствующее исходное соединение обрабатывали таким же образом, как описано в Сравнительном примере 121, получая Соединение 1 (1108 мг) в виде бесцветного вязкого вещества. MS (ESI): m/z 466 [М+Н]+.
(2) В раствор Соединения 1 (1070 мг) в этаноле (7.9 мл) добавляли 10%-ный палладий на угле (влажный, около 50% воды, 222 мг) и перемешивали в атмосфере водорода (1 атм.) в течение 3 часов. Палладий на угле удаляли фильтрованием, и затем фильтрат упаривали, получая Соединение 2 (496 мг) в виде бесцветного вязкого вещества. MS (ESI): m/z 374 [М-H]-.
(3) Раствор Соединения 2 (200 мг), Соединения 3 (126 мг), диизопропил азодикарбоксилата (309 мкл) и трифенилфосфина (419 мг) в тетрагидрофуране (2.7 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Полученную реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида аммония, затем сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 90:10 - 70:30), получая Соединение 4 (183 мг) в виде бесцветного вязкого вещества. MS (ESI): m/z 516 [М+Н]+.
(4) Смесь Соединения 4 (180 мг) и раствора соляной кислоты в метаноле (2 моль/л, 873 мкл) перемешивали при комнатной температуре в течение 6.5 часов. Полученную реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, получая Соединение 5 (157 мг) в виде бесцветного порошка. MS (ESI): m/z 416 [М+Н]+.
Сравнительный пример 159
Figure 00000269
(1) В суспензию боргидрида лития (622 мг) в тетрагидрофуране (25 мл) добавляли раствор Соединения 1 (2.0 г), которое получали способом, аналогичным описанному в литературе (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 1996, 6, 963-966), в тетрагидрофуране (15 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем добавляли метанол (5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. В полученную реакционную смесь добавляли воду, перемешивали и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили и упаривали при пониженном давлении, получая Соединение 2 (2.09 г) в виде бесцветного вязкого вещества. MS (APCI): m/z 236 [М+Н]+.
(2) В раствор Соединения 2 (2.09 г) и ди-трет-бутил дикарбоната (2.03 г) в метаноле (42 мл) при перемешивании добавляли 10%-ный палладий на угле (влажный, около 50% воды, 625 мг) и перемешивали в атмосфере водорода (1 атм.) при комнатной температуре в течение 1.5 часов. Палладий на угле удаляли фильтрованием, и затем фильтрат упаривали, получая Соединение 3 (2.33 г) в виде бледно-желтого вязкого вещества. MS (APCI): m/z 232 [М+Н]+.
(3) В раствор Соединения 3 (2.33 г) и трет-бутилдиметилсилил хлорида (1.67 г) в Ν,Ν-диметилформамиде (47 мл) при охлаждении на ледяной бане добавляли триэтиламин (2.10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 72 часов. В полученную реакционную смесь добавляли воду и этилацетат, перемешивали и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, затем сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 90:10 - 70:30), получая Соединение 4 (1.99 г) в виде бесцветного вязкого вещества. MS (APCI): m/z 346 [М+Н]+.
(4) Раствор Соединения 4 (1.99 г) в дихлорметане (30 мл) охлаждали на ледяной бане, затем добавляли трихлоризоциануровую кислоту (1.34 г) и 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксил (90 мг) и перемешивали при той же температуре в течение 30 минут. В полученную реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, перемешивали и затем экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили и затем упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 95:5 - 80:20), получая Соединение 5 (1.67 г) в виде бесцветного вязкого вещества. MS (APCI): m/z 344 [М+Н]+.
(5) Раствор раствора бис(триметилсилил)амида натрия в толуоле (1 моль/л, 5.3 мл) в тетрагидрофуране (50 мл) охлаждали до -78°С, по каплям добавляли раствор Соединения 5 (1.67 г) в тетрагидрофуране (10 мл), перемешивали при той же температуре в течение 40 минут, затем добавляли раствор N-фенилбис(трифторметансульфонимида) (2.60 г) в тетрагидрофуране (7 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. В полученную реакционную смесь при охлаждении на ледяной бане добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, перемешивали и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 98:2 - 93:7), получая смесь Соединения 6 и Соединения 7 в виде бесцветного вязкого вещества (2.43 г). MS (APCI): m/z 476 [М+Н]+.
(6) В раствор смеси (2.43 г) Соединения 6 и Соединения 7 в 1,4-диоксане (24 мл) добавляли бис(пинаколато)диборон (1.55 г), комплекс дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино) ферроцен]палладия (II) с дихлорметаном (416 мг), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (282 мг) и ацетат калия (1.50 г) и перемешивали при температуре 100°С в течение 1 часа. Полученную реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, добавляли Соединение 8 (2.08 г) и водный раствор карбоната натрия (2 моль/л, 7.63 мл) и перемешивали при температуре 85°С в течение 17 часов. Полученную реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, добавляли воду, перемешивали и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, затем сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 98:2 - 92:8), получая смесь Соединения 9 и Соединения 10 в виде бесцветного порошка (1.50 г). MS (APCI): m/z 655 [М+Н]+.
(7) В раствор смеси (1.49 г) Соединения 9 и Соединения 10 в тетрагидрофуране (7.5 мл) добавляли раствор фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (1 моль/л, 3.4 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 часов. В полученную реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, перемешивали и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, затем сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 80:20 - 60:40) и методом колоночной хроматографии на NH-силикагеле (гексан : этилацетат = 80:20 - 60:40), получая смесь Соединения 11 и Соединения 12 в виде бесцветного порошка (1.53 г). MS (APCI): m/z 541 [M+H]+.
(8) В раствор смеси (1.17 г) Соединения 11 и Соединения 12 в метаноле (23 мл) при перемешивании добавляли 10%-ный палладий на угле (влажный, около 50% воды, 350 мг) и перемешивали в атмосфере водорода (1 атм.) при комнатной температуре в течение 89 часов. Палладий на угле удаляли фильтрованием, и затем фильтрат упаривали, получая Соединение 13, которое представляло собой смесь диастереоизомеров, в виде бесцветного порошка (1.15 г). MS (APCI): m/z 543 [М+Н]+.
(9) В раствор Соединения 13. (1.23 г) в Ν,Ν-диметилформамиде (25 мл) добавляли метилиодид (1.41 мл), затем при охлаждении на ледяной бане добавляли гидрид натрия (60%-ный в масле, 109 мг) и перемешивали при комнатной температуре в течение 21 часа. В полученную реакционную смесь добавляли воду, перемешивали и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, затем сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 95:5 - 80:20), получая Соединение 14 (683 мг) в виде бесцветного порошка и Соединение 15 (164 мг) в виде бесцветного вязкого вещества. Оба MS (APCI): m/z 557 [М+Н]+. ТСХ (гексан : этилацетат = 80:20): Rf для Соединения 14 ≈ 0.55, Rf для Соединения 15 ≈ 0.50 (ТСХ пластина: 1.05715.0001 ТСХ Силикагель 60 F2 5 4 производства Merck KGaA). Конфигурация Соединения 1 и 1D NOES Y спектр подтверждали, что Соединение 14 имеет вышеуказанную конфигурацию.
(10) В Соединение 14 (500 мг) добавляли раствор соляной кислоты в метаноле (2 моль/л, 5 мл) и перемешивали при температуре 50°С в течение 4 часов. В полученную реакционную смесь добавляли раствор соляной кислоты в метаноле (2 моль/л, 2 мл) и перемешивали при температуре 60°С в течение 2 часов. Растворитель упаривали при пониженном давлении, затем остаток разбавляли хлороформом, для подщелачивания добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили и упаривали при пониженном давлении, получая Соединение 16 (367 мг) в виде бесцветного вязкого вещества. MS (APCI): m/z 415 [М+Н]+.
(11) В Соединение 15 (149 мг) добавляли раствор соляной кислоты в метаноле (2 моль/л, 4 мл) и перемешивали при температуре 60°С в течение 5 часов. В полученную реакционную смесь добавляли серную кислоту (0.15 мл) и перемешивали при температуре 60°С в течение 2 часов. Растворитель упаривали при пониженном давлении, затем полученный остаток разбавляли дихлорметаном, для подщелачивания добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ : метанол = 100:0 - 90:10), получая Соединение 17 (80.4 мг) в виде бесцветного вязкого вещества. MS (APCI): m/z 415 [М+Н]+.
Сравнительный пример 159
Figure 00000270
(1) В раствор Соединения 1 (3.0 г) в дихлорметане (30 мл) добавляли 3-хлорпероксибензойную кислоту (8.74 г) и перемешивали при комнатной температуре в течение 22 часов. В полученную реакционную смесь добавляли водный раствор гидроксида натрия (1.0 моль/л), перемешивали и затем экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали водным раствором гидроксида натрия (1.0 моль/л), сушили и затем упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 85:15 - 60:40), получая Соединение 2 (2.52 г) в виде бесцветной жидкости. MS (APCI): m/z 130 [M-tBu+2H]+.
(2) В раствор Соединения 3 (1.29 г) в тетрагидрофуране (9 мл) при охлаждении на ледяной бане добавляли раствор изопропилмагний бромида в тетрагидрофуране (2 моль/л, 2.1 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Полученную реакционную смесь снова охлаждали на ледяной бане, добавляли иодид меди (62 мг) и раствор Соединения 2 (600 мг) в тетрагидрофуране (4 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов. Полученную реакционную смесь охлаждали на ледяной бане, добавляли водный раствор соляной кислоты (1.0 моль/л), перемешивали и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, затем сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на NH силикагеле (гексан : этилацетат = 70:30 - 40:60), получая транс соединения (рацематы), Соединение 4 (2.52 г) в виде бледно-желтого порошка. MS (APCI): m/z 338 [М-Вос+Н]+.
(3) В раствор Соединения 4 (460 мг) в Ν,Ν-диметилформамиде (4.6 мл) при охлаждении на ледяной бане добавляли метилиодид (262 мкл) и гидрид натрия (60%-ный в масле, 50 мг) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. В полученную реакционную смесь добавляли воду, перемешивали и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 95:5 - 80:20), получая транс соединения (рацематы), Соединение 5 (362 мг) в виде бесцветного вязкого вещества. MS (APCI): m/z 352 [М-Вос+Н]+.
(4) В раствор Соединения 5 (355 мг) в смеси метанола (4 мл) и тетрагидрофурана (2 мл) при перемешивании добавляли 10%-ный палладий на угле (влажный, около 50% воды, 106 мг) и перемешивали в атмосфере водорода (1 атм.) при комнатной температуре в течение 15 часов. Палладий на угле удаляли фильтрованием, и затем фильтрат упаривали, получая транс соединения (рацематы), Соединение 6 (280 мг) в виде бесцветного порошка. MS (APCI): m/z 262 [М-Вос+Н]+.
(5) Соединение 6 (275 мг) и Соединение 7 обрабатывали таким же образом, как описано в Сравнительном примере 82, получая транс соединения (рацематы), Соединение 8 (293 мг) в виде бесцветного порошка. MS (APCI): m/z 380 [М-Вос+Н]+.
(6) Соединение 8 (287 мг) обрабатывали таким же образом, как описано выше в Сравнительном примере 115, получая транс соединения (рацематы), Соединение 9 (215 мг) в виде бледно-желтой жидкости. MS (APCI): m/z 380 [М+Н]+.
Сравнительный пример 161
Figure 00000271
(1) В раствор Соединения 1 (150 мг) и трифенилфосфина (186 мг) в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли тетрахлорид углерода (68 мкл) и перемешивали при температуре 60°С в течение 17 часов. Полученную реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, и ненужные вещества удаляли фильтрованием. Фильтрат упаривали при пониженном давлении, затем добавляли ацетонитрил (3 мл), триметилсилилцианид (133 мкл) и раствор фторида тетрафтораммония в тетрагидрофуране (1 моль/л, 1.06 мл) и перемешивали при температуре 80°С в течение 3 часов. В полученную реакционную смесь добавляли триметилсилил цианид (44 мкл) и раствор тетрафтораммония фторида в тетрагидрофуране (1 моль/л, 354 мкл), и перемешивали при температуре 80°С в течение еще 2 часов. Полученную реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, добавляли воду, перемешивали и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 80:20 - 60:40), получая Соединение 2 (120 мг) в виде бесцветного вязкого вещества. MS (APCI): m/z 333/335 [М-Вос+Н]+.
(2) Раствор Соединения 2 (118 мг) в толуоле (3 мл) охлаждали до -78°С, добавляли раствор диизобутилалюминий гидрида в толуоле (1.01 моль/л, 674 мкл) и перемешивали при той же температуре в течение 1 часа и затем при комнатной температуре в течение 2 часов. Полученную реакционную смесь охлаждали на ледяной бане, добавляли 1н. водный раствор соляной кислоты, перемешивали и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили и упаривали при пониженном давлении. В раствор полученного неочищенного вещества в смеси тетрагидрофурана (4 мл) и воды (1 мл) при охлаждении на ледяной бане добавляли боргидрид натрия (12 мг) и перемешивали при той же температуре в течение 10 минут. В полученную реакционную смесь добавляли водный раствор хлорида аммония, перемешивали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 70:30 - 40:60), получая Соединение 3 (59 мг) в виде бесцветного порошка. MS (APCI): m/z 338/340 [М-Вос+Н]+.
(3) Соединение 3 (87 мг) обрабатывали таким же образом, как описано выше в Сравнительном примере 115, получая Соединение 4 (71 мг) в виде бледно-желтого вязкого вещества. MS (APCI): m/z 352/354 [М-Вос+Н]+.
(4) Соединение 4 (69 мг) обрабатывали таким же образом, как описано выше в Сравнительном примере 115, получая Соединение 5 (79 мг) в виде бледно-желтого вязкого вещества. MS (APCI): m/z 408 [М-Вос+Н]+.
(5) Соединение 5 (78 мг) обрабатывали таким же образом, как описано выше в Сравнительном примере 115, получая Соединение 6 (77 мг) в виде бледно-желтого вязкого вещества. MS (APCI): m/z 408 [М+Н]+.
Экспериментальный Пример
Экспериментальный Пример 1. Определение агонистического действия на MCR (измерение концентрации цАМФ)
(1) Метод выращивания клеток
Определение агонистического действия на MC1R человека проводили с применением клеточной линии меланомы человека HBL. Культура HBL: для данной культуры применяли питательную смесь F-10, содержащую 10% эмбриональной телячьей сыворотки (FCS) и пенициллин-стрептомицин.
(2) Анализ цАМФ и вычисление результатов
Раствор каждого соединения с каждой концентрацией смешивали с буфером для анализа цАМФ (HBSS (сбалансированный солевой раствор Хенкса), содержащий 10 мМ HEPES и 0.1%BSA), и распределяли в 96-луночный планшет. HBL вносили в буфере для анализа цАМФ, содержащем 0.5 мМ IBMX, так что концентрация становилась равной 5×104/мл, распределяли в указанный выше 96-луночный планшет, затем перемешивали, оставляли при 37°С на 30 минут, после чего внутриклеточную концентрацию АМФ замеряли флюоресцентным методом с помощью Envision (возб. 320 нм, эм. 590 нм и 665 нм). Вычисляли соотношение (значение при 665 нм / значение при 590 нм × 10000) из полученных результатов, затем количественую концентрацию цАМФ вычисляли с помощью Prism 5.02, вычисляли процент индукции (% для каждого образца, когда средняя концентрация цАМФ в носителе равна 0% и средняя концентрация цАМФ в αMSH при 10-6 M составляет 100%), а также вычисляли значение ЕС50 и значение внутренней активности (IA)%.
Figure 00000272
Figure 00000273
Figure 00000274
Промышленная применимость
Целевое соединение [I] по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль обладают прекрасным агонистическим действием на MCR, в частности, на MC1R, и, таким образом, может применяться в качестве средства для профилактики или лечения, или для улучшения прогноза при различных заболеваниях и/или симптомах, патологические состояния при которых, как ожидается, улучшаются за счет активации MC1R, например, ревматоидный артрит, подагрический артрит, остеоартроз, воспалительное заболевание кишечника, системный склероз, псориаз, фиброз, протопорфирия, системная красная волчанка, меланома, рак кожи, витилиго, облысение, боль, ишемия/реперфузионное повреждение, церебральное воспаление, гепатит, заражение крови/септический шок, нефрит, трансплантация, обострение ВИЧ, васкулит, увеит, пигментный ретинит, возрастная макулярная дистрофия, микробная инфекция, глютеиновая болезнь, нефротический синдром и развитие меланомы.

Claims (288)

1. Пирролидиновое производное, имеющее формулу [I]:
Figure 00000275
где
цикл A представляет собой необязательно замещенную 6-10-членную арильную группу или необязательно замещенную 5-10-членную гетероарильную группу, содержащую от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота,
где заместитель (заместители) в каждой необязательно замещенной 6-10-членной арильной группе и необязательно замещенной 5-10-членной гетероарильной группе, содержащей от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота, представляет/представляют собой от одной до трех групп, независимо выбранных из группы, состоящей из атома галогена, C1-C6 алкильной группы, C1-C6 галогеналкильной группы, замещенной от одного до трех атомов галогена, C3-C7 циклоалкильной группы, C1-C6 алкокси-группы, C1-C6 галогеналкокси-группы, замещенной от одного до трех атомов галогена, и C1-C6 алкиленокси-группы;
R1 представляет собой необязательно замещенную C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную C3-C7 циклоалкильную группу, необязательно замещенную 4-8-членную алифатическую гетероциклическую группу, содержащую от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота, необязательно замещенную 6-10-членную арильную группу, которая может быть частично гидрирована, необязательно замещенную 5-10-членную гетероарильную группу, содержащую от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота, или карбамоильную группу, необязательно замещенную одной C1-C6 алкильной группой или двумя C1-C6 алкильными группами,
где заместитель (заместители) в необязательно замещенной C1-C6 алкильной группе представляет/представляют собой от одной до трех групп, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси-группы; C3-C7 циклоалкильной группы; C1-C6 алкокси-группы; карбамоильной группы, необязательно замещенной одной C1-C6 алкильной группой или двумя C1-C6 алкильными группами; 4-8-членной алифатической гетероциклической группы, содержащей от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота; 4-8-членной алифатической гетероциклической карбонильной группы, содержащей от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота, необязательно замещенной одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C1-C6 алкильной группы, C1-C6 галогеналкильной группы, замещенной от одного до трех атомов галогена, и C1-C6 алкокси C1-C6 алкильной группы; 4-8-членной алифатической гетероциклической сульфонильной группы, содержащей от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота; и
заместитель (заместители) в каждой необязательно замещенной C3-C7 циклоалкильной группе, необязательно замещенной 4-8-членной алифатической гетероциклической группе, содержащей от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота, необязательно замещенной 6-10-членной арильной группе, которая может быть частично гидрирована, и необязательно замещенной 5-10-членной гетероарильной группе, содержащей от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота, представляет/представляют собой от одной до трех групп, независимо выбранных из группы, состоящей из атома галогена; гидрокси-группы; оксо-группы; циано-группы; C1-C6 алкильной группы; C1-C6 галогеналкильной группы, замещенной от одного до трех атомов галогена; C3-C7 циклоалкильной группы; C1-C6 алкокси-группы; C1-C6 гидроксиалкильной группы; C1-C6 алкокси C1-C6 алкильной группы; C1-C6 алканоильной группы; карбамоильной группы, необязательно замещенной одной C1-C6 алкильной группой или двумя C1-C6 алкильными группами; 4-8-членной алифатической гетероциклической группы, содержащей от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота; C1-C6 алкилсульфонильной группы; и C1-C6 алкиленокси-группы;
R2 представляет собой атом галогена, C1-C6 алкильную группу или C1-C6 алкокси-группу;
R3 представляет собой C1-C6 алкильную группу, замещенную замещенной 6-10-членной арильной группой,
где заместитель в каждой замещенной 6-10-членной арильной группе представляет собой 4-8-членную алифатическую гетероциклическую группу, содержащую от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота, необязательно замещенную карбоксильной группой, и каждая 6-10-членная арильная группа также необязательно замещены C1-C6 галогеналкильной группой, замещенной от одного до трех атомов галогена; и
R4 представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу; или
R3 и R4 связаны друг с другом своими концами и вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют группу, представленную формулой [II]:
Figure 00000276
где цикл B представляет собой азот-содержащую 4-8-членную алифатическую гетероциклическую группу, которая может частично содержать двойную связь;
цикл C представляет собой 6-10-членную арильную группу или 5-10-членную гетероарильную группу, содержащую от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота;
R5 и R6 каждый независимо представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, циано-группы, C1-C6 алкильной группы, C1-C6 галогеналкильной группы, замещенной от одного до трех атомов галогена, C1-C6 цианоалкильной группы, C1-C6 гидроксиалкильной группы, C1-C6 алкокси C1-C6 алкильной группы, карбоксильной группы, карбамоильной группы, необязательно замещенной одной C1-C6 алкильной группой или двумя C1-C6 алкильными группами, и C1-C6 алкокси-группы;
R7 представляет собой необязательно замещенную C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную C1-C6 алкенильную группу, необязательно замещенную C3-C7 циклоалкильную группу, необязательно замещенную C3-C7 циклоалкенильную группу, необязательно замещенную 6-10-членную арильную группу, необязательно замещенную 5-10-членную гетероарильную группу, содержащую от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота, необязательно замещенную 4-8-членную алифатическую гетероциклическую группу, содержащую от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота, необязательно замещенную C1-C6 алкокси-группу, амино-группу, необязательно замещенную одной C1-C6 алкильной группой или двумя C1-C6 алкильными группами, необязательно замещенными карбоксильной группой, или карбамоильную группу, необязательно замещенную одной C1-C6 алкильной группой или двумя C1-C6 алкильными группами, необязательно замещенными карбоксильной группой,
где заместитель (заместители) в необязательно замещенной C1-C6 алкильной группе представляет/представляют собой от одной до двух групп, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси-группы; оксо-группы; циано-группы; C1-C6 алкокси-группы; C1-C6 алканоильной группы; карбоксильной группы; C1-C6 алкоксикарбонильной группы; 4-8-членной алифатической гетероциклической карбонильной группы, содержащей от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота, необязательно замещенной карбоксильной группой; 5-10-членной гетероарильной группы, содержащей от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота, необязательно замещенной гидрокси- или оксо-группой; 4-8-членной алифатической гетероциклической группы, содержащей от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота, необязательно замещенной одной или двумя оксо-группами; карбамоильной группы, необязательно замещенной одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C6 алкильной группы (C1-C6 алкильный фрагмент необязательно замещен гидроксильной группой, C1-C6 алкокси-группой или карбоксильной группой) и гидрокси-группы; C1-C6 алкилсульфонильной группы; аминосульфонильной группы, необязательно замещенной одной C1-C6 алкильной группой или двумя C1-C6 алкильными группами; аминосульфониламинокарбонильной группы, необязательно замещенной одной C1-C6 алкильной группой или двумя C1-C6 алкильными группами; C1-C6 алкилсульфониламинокарбонильной группы; и амино-группы, необязательно замещенной одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C6 алкильной группы, C1-C6 алканоильной группы и C1-C6 алкилсульфонильной группы, и
заместитель (заместители) в каждой необязательно замещенной C2-C6 алкенильной группе, необязательно замещенной C3-C7 циклоалкильной группе, необязательно замещенной C3-C7 циклоалкенильной группе, необязательно замещенной 6-10-членной арильной группе, необязательно замещенной 5-10-членной гетероарильной группе, содержащей от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота, необязательно замещенной 4-8-членной алифатической гетероциклической группе, содержащей от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота, и необязательно замещенной C1-C6 алкокси-группе представляет/представляют собой от одной до двух групп, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси-группы; оксо-группы; циано-группы; C1-C6 алкильной группы, необязательно замещенной карбоксильной группой; C1-C6 алкокси-группы; C1-C6 алканоильной группы; карбоксильной группы; C1-C6 алкоксикарбонильной группы; 4-8-членной алифатической гетероциклической карбонильной группы, содержащей от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота, необязательно замещенной карбоксильной группой; 5-10-членной гетероарильной группы, содержащей от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота, необязательно замещенной гидрокси- или оксо-группой; 4-8-членной алифатической гетероциклической группы, содержащей от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота, необязательно замещенной одной или двумя оксо-группами; карбамоильной группы, необязательно замещенной одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C6 алкильной группы (C1-C6 алкильный фрагмент необязательно замещен гидрокси-группой, C1-C6 алкокси-группой или карбоксильной группой) и гидрокси-группы; C1-C6 алкилсульфонильной группы; аминосульфонильной группы, необязательно замещенной одной C1-C6 алкильной группой или двумя C1-C6 алкильными группами; аминосульфониламинокарбонильной группы, необязательно замещенной одной C1-C6 алкильной группой или двумя C1-C6 алкильными группами; C1-C6 алкилсульфониламинокарбонильной группы; и амино-группы, необязательно замещенной одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C6 алкильной группы, C1-C6 алканоильной группы и C1-C6 алкилсульфонильной группы; и
R8 и R9 каждый независимо представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, циано-группы, C1-C6 алкильной группы, C1-C6 галогеналкильной группы, замещенной от одного до трех атомов галогена, и C1-C6 галогеналкокси-группы, замещенной от одного до трех атомов галогена.
2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где
цикл A представляет собой необязательно замещенную 6-10-членную арильную группу или необязательно замещенную 5-10-членной гетероарильную группу, содержащую от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота,
где заместитель (заместители) в каждой необязательно замещенной 6-10-членной моноциклической или бициклической арильной группе и необязательно замещенной 5-10-членной моноциклической или бициклической гетероарильной группе, содержащей от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота, представляет/представляют собой от одной до трех групп, независимо выбранных из группы, состоящей из атома галогена, C1-C6 алкильной группы, C1-C6 галогеналкильной группы, замещенной от одного до трех атомов галогена, C3-C7 циклоалкильной группы, C1-C6 алкокси-группы, C1-C6 галогеналкокси-группы, замещенной от одного до трех атомов галогена, и C1-C6 алкиленокси-группы;
R1 представляет собой необязательно замещенную C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную C3-C7 циклоалкильную группу, необязательно замещенную алифатическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную 6-10-членную арильную группу, которая может быть частично гидрирована, необязательно замещенную гетероарильную группу или карбамоильную группу, необязательно замещенную одной C1-C6 алкильной группой или двумя C1-C6 алкильными группами,
где заместитель (заместители) в необязательно замещенной C1-C6 алкильной группе представляет/представляют собой от одной до трех групп, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси-группы; C3-C7 циклоалкильной группы; C1-C6 алкокси-группы; карбамоильной группы, необязательно замещенной одной C1-C6 алкильной группой или двумя C1-C6 алкильными группами; 4-7-членной моноциклической алифатической гетероциклической группы, содержащей один или два гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота; алифатической гетероциклической карбонильной группы, необязательно замещенной одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C1-C6 алкильной группы, C1-C6 галогеналкильной группы, замещенной от одного до трех атомов галогена и C1-C6 алкокси C1-C6 алкильной группы; алифатической гетероциклической сульфонильной группы;
заместитель (заместители) в каждой необязательно замещенной C3-C7 циклоалкильной группе, необязательно замещенной алифатической гетероциклической группе, необязательно замещенной 6-10-членной арильной группе, которая может быть частично гидрирована, и необязательно замещенной гетероарильной группе представляет/представляют собой от одной до трех групп, независимо выбранных из группы, состоящей из атома галогена; гидрокси-группы; оксо-группы; циано-группы; C1-C6 алкильной группы; C1-C6 галогеналкильной группы, замещенной от одного до трех атомов галогена; C3-C7 циклоалкильной группы; C1-C6 алкокси-группы; C1-C6 гидроксиалкильной группы; C1-C6 алкокси C1-C6 алкильной группы; C1-C6 алканоильной группы; карбамоильной группы, необязательно замещенной одной C1-C6 алкильной группой или двумя C1-C6 алкильными группами; 4-7-членной моноциклической алифатической гетероциклической группы, содержащей один или два гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота; алкилсульфонильной группы; и C1-C6 алкиленокси-группы,
алифатический гетероциклический фрагмент в каждой алифатической гетероциклической карбонильной группе и алифатической гетероциклической сульфонильной группе, которыми замещен R1, представляет собой 4-7-членный моноциклический алифатический гетероциклический цикл, содержащий по меньшей мере один атом азота, и необязательно также содержащий один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота,
алифатический гетероциклический фрагмент в необязательно замещенной алифатической гетероциклической группе, представленной R1, представляет собой 4-7-членный моноциклический алифатический гетероциклический цикл, содержащий один или два гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота, и
гетероарильный фрагмент в необязательно замещенной гетероарильной группе, представленной R1, представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота;
R2 представляет собой атом галогена, C1-C6 алкильную группу или C1-C6 алкокси-группу;
R3 представляет собой C1-C6 алкильную группу, замещенную замещенной арильной группой,
где заместитель (заместители) в замещенной 6-10-членной арильной группе представляет/представляют собой алифатическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную карбоксильной группой (где алифатическая гетероциклическая группа представляет собой 4-8-членную моноциклическую или бициклическую алифатическую гетероциклическую группу, содержащую один или два гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота), и C1-C6 галогеналкильную группу, замещенную от одного до трех атомов галогена; и
R4 представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу; или
R3 и R4 связаны друг с другом своими концами и вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют группу, представленную формулой [II],
где цикл B представляет собой 4-8-членную моноциклическую или бициклическую алифатическую гетероциклическую группу, которая также может содержать, помимо атома азота, изображенного в формуле [II], один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота, и может частично содержать двойную связь;
цикл C представляет собой моноциклическую 6-10-членную арильную группу или 5- или 6-членную моноциклическую гетероарильную группу, содержащую от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота;
R5 и R6 каждый независимо представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, циано-группы, C1-C6 алкильной группы, C1-C6 галогеналкильной группы, замещенной от одного до трех атомов галогена, C1-C6 цианоалкильной группы, C1-C6 гидроксиалкильной группы, C1-C6 алкокси C1-C6 алкильной группы, карбоксильной группы, карбамоильной группы, необязательно замещенной одной C1-C6 алкильной группой или двумя C1-C6 алкильными группами, и C1-C6 алкокси-группы;
R7 представляет собой необязательно замещенную C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную C2-C6 алкенильную группу, необязательно замещенную C3-C7 циклоалкильную группу, необязательно замещенную C3-C7 циклоалкенильную группу, необязательно замещенную 6-10-членную арильную группу, необязательно замещенную гетероарильную группу, необязательно замещенную алифатическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную C1-C6 алкокси-группу, амино-группу, необязательно замещенную одной C1-C6 алкильной группой или двумя C1-C6 алкильными группами, необязательно замещенными карбоксильной группой, или карбамоильную группу, необязательно замещенную одной C1-C6 алкильной группой или двумя C1-C6 алкильными группами, необязательно замещенными карбоксильной группой,
где заместитель (заместители) в необязательно замещенной C1-C6 алкильной группе представляет/представляют собой от одной до двух групп, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси-группы; оксо-группы; циано-группы; C1-C6 алкокси-группы; C1-C6 алканоильной группы; карбоксильной группы; C1-C6 алкоксикарбонильной группы; 4-8-членной алифатической гетероциклической карбонильной группы, содержащей от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота, необязательно замещенной карбоксильной группой; 5-10-членной гетероарильной группы, содержащей от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота, необязательно замещенной гидрокси- или оксо-группой; 4-7-членной моноциклической алифатической гетероциклической группы, необязательно замещенной одной или двумя оксо-группами и содержащей один или два гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота; карбамоильной группы, необязательно замещенной одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C6 алкильной группы (C1-C6 алкильная группа необязательно замещена гидрокси-, C1-C6 алкокси- или карбоксильной группой) и гидрокси-группы; C1-C6 алкилсульфонильной группы; аминосульфонильной группы, необязательно замещенной одной C1-C6 алкильной группой или двумя C1-C6 алкильными группами; аминосульфониламинокарбонильной группы, необязательно замещенной одной C1-C6 алкильной группой или двумя C1-C6 алкильными группами; алкилсульфониламинокарбонильной группы; и амино-группы, необязательно замещенной одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C6 алкильной группы, C1-C6 алканоильной группы и C1-C6 алкилсульфонильной группы,
заместитель (заместители) в каждой необязательно замещенной C2-C6 алкенильной группе, необязательно замещенной C3-C7 циклоалкильной группе, необязательно замещенной C3-C7 циклоалкенильной группе, необязательно замещенной 6-10-членной арильной группе, необязательно замещенной гетероарильной группе, необязательно замещенной алифатической гетероциклической группе и необязательно замещенной C1-C6 алкокси-группе представляет/представляют собой от одной до двух групп, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси-группы; оксо-группы; циано-группы; C1-C6 алкильной группы, необязательно замещенной карбоксильной группой; C1-C6 алкокси-группы; C1-C6 алканоильной группы; карбоксильной группы; C1-C6 алкоксикарбонильной группы; 4-8-членной алифатической гетероциклической карбонильной группы, содержащей от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота, необязательно замещенной карбоксильной группой; 5-10-членной гетероарильной группы, содержащей от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота, необязательно замещенной гидрокси- или оксо-группой; 4-7-членной моноциклической алифатической гетероциклической группы, необязательно замещенной одной или двумя оксо-группами, и содержащей один или два гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота; карбамоильной группы, необязательно замещенной одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C6 алкильной группы (C1-C6 алкильная группа необязательно замещена гидрокси-группой, C1-C6 алкокси-группой или карбоксильной группой) и гидрокси-группы; C1-C6 алкилсульфонильной группы; аминосульфонильной группы, необязательно замещенной одной C1-C6 алкильной группой или двумя C1-C6 алкильными группами; аминосульфониламинокарбонильной группы, необязательно замещенной одной C1-C6 алкильной группой или двумя C1-C6 алкильными группами; C1-C6 алкилсульфониламинокарбонильной группы; и амино-группы, необязательно замещенной одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C6 алкильной группы, C1-C6 алканоильной группы и C1-C6 алкилсульфонильной группы,
алифатический гетероциклический фрагмент в алифатической гетероциклической карбонильной группе, которой замещен R7, представляет собой 4-7-членный моноциклический алифатический гетероциклический цикл, содержащий по меньшей мере один атом азота, и необязательно также содержащий один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота,
гетероарильная группа, которой замещен R7, представляет собой 5- или 6-членную моноциклическую гетероарильную группу, содержащую от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота,
гетероарильный фрагмент в необязательно замещенной гетероарильной группе, представленной R7, представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота, и
алифатический гетероциклический фрагмент в необязательно замещенной алифатической гетероциклической группе, представленной R7, представляет собой 4-8-членный моноциклический или бициклический алифатический гетероциклический цикл, содержащий один или два гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота; и
каждый R8 и R9 независимо представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, циано-группы, C1-C6 алкильной группы, C1-C6 галогеналкильной группы, содержащей от одного до трех гетероатомов и C1-C6 галогеналкокси-группы, содержащей от одного до трех гетероатомов.
3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1, 2, где
цикл A необязательно представляет собой замещенную арильную группу или необязательно замещенную гетероарильную группу,
где заместитель (заместители) в каждой необязательно замещенной арильной группе и необязательно замещенной гетероарильной группе представляет/представляют собой от одной до двух групп, независимо выбранных из группы, состоящей из атома галогена, C1-C6 алкильной группы, галогеналкильной группы, замещенной от одного до трех атомов галогена, C3-C7 циклоалкильной группы, C1-C6 алкокси-группы, C1-C6 галогеналкокси-группы, замещенной от одного до трех атомов галогена, и C1-C6 алкиленокси-группы,
арильный фрагмент в необязательно замещенной арильной группе, представленной циклом A, представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из фенильной группы и нафтильной группы, и
гетероарильный фрагмент в необязательно замещенной гетероарильной группе, представленной циклом A, представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из пирролильной группы, фуранильной группы, тиенильной группы, имидазолильной группы, пиразолильной группы, оксазолильной группы, изоксазолильной группы, тиазолильной группы, тетразолильной группы, оксадиазолильной группы, пиридинильной группы, пиразинильной группы, пиримидинильной группы, пиридазинильной группы, тиазинильной группы, триазинильной группы, индолильной группы, изоиндолильной группы и бензоимидазолильной группы;
R1 представляет собой необязательно замещенную C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную C3-C7 циклоалкильную группу, необязательно замещенную алифатическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную арильную группу, которая может быть частично гидрирована, необязательно замещенную гетероарильную группу или карбамоильную группу, необязательно замещенную одной C1-C6 алкильной группой или двумя C1-C6 алкильными группами,
где заместитель (заместители) в необязательно замещенной C1-C6 алкильной группе представляет/представляют собой от одной до двух групп, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси-группы; C3-C7 циклоалкильной группы; C1-C6 алкокси-группы; карбамоильной группы, необязательно замещенной одной C1-C6 алкильной группой или двумя C1-C6 алкильными группами; алифатической гетероциклической группы; алифатической гетероциклической карбонильной группы, необязательно замещенной одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C1-C6 алкильной группы, C1-C6 галогеналкильной группы, замещенной от одного до трех атомов галогена, и C1-C6 алкокси C1-C6 алкильной группы; алифатической гетероциклической сульфонильной группы;
заместитель (заместители) в каждой необязательно замещенной C3-C7 циклоалкильной группе, необязательно замещенной алифатической гетероциклической группе, необязательно замещенной арильной группе, которая может быть частично гидрирована, и необязательно замещенной гетероарильной группе представляет/представляют собой от одной до двух групп, независимо выбранных из группы, состоящей из атома галогена; гидрокси-группы; оксо-группы; циано-группы; C1-C6 алкильной группы; C1-C6 галогеналкильной группы, замещенной от одного до трех атомов галогена; C3-C7 циклоалкильной группы; C1-C6 алкокси-группы; C1-C6 гидроксиалкильной группы; C1-C6 алкокси C1-C6 алкильной группы; C1-C6 алканоильной группы; карбамоильной группы, необязательно замещенной одной C1-C6 алкильной группой или двумя C1-C6 алкильными группами; C1-C6 алкилсульфонильной группы; и C1-C6 алкиленокси-группы,
алифатическая гетероциклическая группа, которой замещен R1, представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из азетидинильной группы, пирролидинильной группы, тетрагидрофуранильной группы, имидазолинильной группы, тиазолидинильной группы, изотиазолидинильной группы, пиперидинильной группы, пиперазинильной группы, морфолинильной группы, тиоморфолинильной группы, тетрагидропиранильной группы, гомопиперазинильной группы и гомоморфолинильной группы,
алифатический гетероциклический фрагмент в каждой алифатической гетероциклической карбонильной группе и алифатической гетероциклической сульфонильной группе, которыми замещен R1, представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из азетидинильной группы, пирролидинильной группы, имидазолинильной группы, тиазолидинильной группы, изотиазолидинильной группы, пиперидинильной группы, пиперазинильной группы, морфолинильной группы, тиоморфолинильной группы, гомопиперазинильной группы и гомоморфолинильной группы,
арильный фрагмент в необязательно замещенной арильной группе, которая может быть частично гидрирована, представленной R1, представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из фенильной группы, нафтильной группы, дигидрофенильной группы, инданильной группы и тетрагидронафтильной группы,
алифатический гетероциклический фрагмент в необязательно замещенной алифатической гетероциклической группе, представленной R1, представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из азетидинильной группы, пирролидинильной группы, тетрагидрофуранильной группы, имидазолинильной группы, тиазолидинильной группы, изотиазолидинильной группы, пиперидинильной группы, пиперазинильной группы, морфолинильной группы, тиоморфолинильной группы, тетрагидропиранильной группы, гомопиперазинильной группы и гомоморфолинильной группы, и
гетероарильный фрагмент в необязательно замещенной гетероарильной группе, представленной R1, представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из пирролильной группы, фуранильной группы, тиенильной группы, имидазолильной группы, пиразолильной группы, оксазолильной группы, изоксазолильной группы, тиазолильной, тетразолильной, оксадиазолильной, пиридинильной, пиразинильной группы, пиримидинильной группы, пиридазинильной группы, тиазинильной группы и триазинильной группы;
R2 представляет собой атом галогена, C1-C6 алкильную группу или C1-C6 алкокси-группу;
R3 представляет собой C1-C6 алкильную группу, замещенную замещенной 6-10-членной арильной группой,
где заместитель (заместители) в замещенной 6-10-членной арильной группе представляет/представляют собой алифатическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную карбоксильной группой (где алифатическая гетероциклическая группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из азетидинильной группы, пирролидинильной группы, тетрагидрофуранильной группы, имидазолинильной группы, тиазолидинильной группы, изотиазолидинильной группы, пиперидинильной группы, пиперазинильной группы, морфолинильной группы, тиоморфолинильной группы, тетрагидропиранильной группы, гомопиперазинильной группы, гомоморфолинильной группы, 3-азабицикло[3.1.0]гексильной группы и октагидропирроло[3,4-c]пирролильной группы), и C1-C6 галогеналкильную группу, замещенную от одного до трех атомов галогена; и
R4 представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу; или
R3 и R4 связаны друг с другом своими концами и вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют группу, представленную формулой [II],
где цикл B представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из азетидинильной группы, пирролидинильной группы, имидазолинильной группы, тиазолидинильной группы, изотиазолидинильной группы, пиперидинильной группы, пиперазинильной группы, морфолинильной группы, тиоморфолинильной группы, тетрагидропиридинильной группы, гомопиперазинильной группы, гомоморфолинильной группы, 3-азабицикло[3.1.0]гексильной группы и октагидропирроло[3,4-c]пирролильной группы;
цикл C представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из фенильной группы, пирролильной группы, фуранильной группы, тиенильной группы, имидазолильной группы, пиразолильной группы, оксазолильной группы, изоксазолильной группы, тиазолильной группы, тетразолильной группы, оксадиазолильной группы, пиридинильной группы, пиразинильной группы, пиримидинильной группы, пиридазинильной группы, тиазинильной группы и триазинильной группы;
R5 и R6 каждый независимо представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, циано-группы, C1-C6 алкильной группы, галогеналкильной группы, замещенной от одного до трех атомов галогена, C1-C6 цианоалкильной группы, C1-C6 гидроксиалкильной группы, C1-C6 алкокси C1-C6 алкильной группы, карбоксильной группы, карбамоильной группы, необязательно замещенной одной C1-C6 алкильной группой или двумя C1-C6 алкильными группами, и C1-C6 алкокси-группы;
R7 представляет собой необязательно замещенную C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную C2-C6 алкенильную группу, необязательно замещенную C3-C7 циклоалкильную группу, необязательно замещенную C3-C7 циклоалкенильную группу, необязательно замещенную 6-10-членную арильную группу, необязательно замещенную гетероарильную группу, необязательно замещенную алифатическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную C1-C6 алкокси-группу, амино-группу, необязательно замещенную одной C1-C6 алкильной группой или двумя C1-C6 алкильными группами, необязательно замещенными карбоксильной группой, или карбамоильную группу, необязательно замещенную одной C1-C6 алкильной группой или двумя C1-C6 алкильными группами, необязательно замещенными карбоксильной группой,
где заместитель (заместители) в необязательно замещенной C1-C6 алкильной группе представляет/представляют собой от одной до двух групп, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси-группы; оксо-группы; циано-группы; C1-C6 алкокси-группы; C1-C6 алканоильной группы; карбоксильной группы; C1-C6 алкоксикарбонильной группы; алифатической гетероциклической карбонильной группы, необязательно замещенной карбоксильной группой; гетероарильной группы, необязательно замещенной гидрокси-группой или оксо-группой; алифатической гетероциклической группы, необязательно замещенной одной или двумя оксо-группами; карбамоильной группы, необязательно замещенной одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C6 алкильной группы (C1-C6 алкильная группа необязательно замещена гидрокси-группой, C1-C6 алкокси-группой или карбоксильной группой) и гидрокси-группы; C1-C6 алкилсульфонильной группы; аминосульфонильной группы, необязательно замещенной одной C1-C6 алкильной группой или двумя C1-C6 алкильными группами; аминосульфониламинокарбонильной группы, необязательно замещенной одной C1-C6 алкильной группой или двумя C1-C6 алкильными группами; C1-C6 алкилсульфониламинокарбонильной группы; и амино-группы, необязательно замещенной одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C6 алкильной группы, C1-C6 алканоильной группы и C1-C6 алкилсульфонильной группы,
заместитель (заместители) в каждой необязательно замещенной C2-C6 алкенильной группе, необязательно замещенной C3-C7 циклоалкильной группе, необязательно замещенной C3-C7 циклоалкенильной группе, необязательно замещенной 6-10-членной арильной группе, необязательно замещенной гетероарильной группе, необязательно замещенной алифатической гетероциклической группе и необязательно замещенной C1-C6 алкокси-группе представляет/представляют собой от одной до двух групп, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси-группы; оксо-группы; циано-группы; C1-C6 алкильной группы, необязательно замещенной карбоксильной группой; C1-C6 алкокси-группы; C1-C6 алканоильной группы; карбоксильной группы; C1-C6 алкоксикарбонильной группы; алифатической гетероциклической карбонильной группы, необязательно замещенной карбоксильной группой; гетероарильной группы, необязательно замещенной гидрокси-группой или оксо-группой; алифатической гетероциклической группы, необязательно замещенной одной или двумя оксо-группами; карбамоильной группы, необязательно замещенной одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C6 алкильной группы (C1-C6 алкильная группа необязательно замещена гидрокси-группой, C1-C6 алкокси-группой или карбоксильной группой) и гидрокси-группы; C1-C6 алкилсульфонильной группы; аминосульфонильной группы, необязательно замещенной одной C1-C6 алкильной группой или двумя C1-C6 алкильными группами; аминосульфониламинокарбонильной группы, необязательно замещенной одной C1-C6 алкильной группой или двумя C1-C6 алкильными группами; C1-C6 алкилсульфониламинокарбонильной группы; и амино-группы, необязательно замещенной одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C6 алкильной группы, C1-C6 алканоильной группы, и C1-C6 алкилсульфонильной группы,
алифатический гетероциклический фрагмент в алифатической гетероциклической карбонильной группе, которой замещен R7, представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из азетидинильной группы, пирролидинильной группы, имидазолинильной группы, тиазолидинильной группы, изотиазолидинильной группы, пиперидинильной группы, пиперазинильной группы, морфолинильной группы, тиоморфолинильной группы, гомопиперазинильной группы и гомоморфолинильной группы,
гетероарильная группа, которой замещен R7, представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из пирролильной группы, фуранильной группы, тиенильной группы, имидазолильной группы, пиразолильной группы, оксазолильной группы, изоксазолильной группы, тиазолильной группы, тетразолильной группы, оксадиазолильной группы, пиридинильной группы, пиразинильной группы, пиримидинильной группы, пиридазинильной группы, тиазинильной группы и триазинильной группы,
алифатическая гетероциклическая группа, которой замещен R7, представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из азетидинильной группы, пирролидинильной группы, тетрагидрофуранильной группы, имидазолинильной группы, тиазолидинильной группы, изотиазолидинильной группы, пиперидинильной группы, пиперазинильной группы, морфолинильной группы, тиоморфолинильной группы, тетрагидропиранильной группы, гомопиперазинильной группы и гомоморфолинильной группы,
гетероарильный фрагмент в необязательно замещенной гетероарильной группе, представленной R7, представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из пирролильной группы, фуранильной группы, тиенильной группы, имидазолильной группы, пиразолильной группы, оксазолильной группы, изоксазолильной группы, тиазолильной группы, тетразолильной группы, оксадиазолильной группы, пиридинильной группы, пиразинильной группы, пиримидинильной группы, пиридазинильной группы, тиазинильной группы и триазинильной группы, и
алифатический гетероциклический фрагмент в необязательно замещенной алифатической гетероциклической группе, представленной R7, представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из азетидинильной группы, пирролидинильной группы, тетрагидрофуранильной группы, имидазолинильной группы, тиазолидинильной группы, изотиазолидинильной группы, пиперидинильной группы, пиперазинильной группы, морфолинильной группы, тиоморфолинильной группы, тетрагидропиранильной группы, гомопиперазинильной группы, гомоморфолинильной группы, 3-азабицикло[3.1.0]гексильной группы и октагидропирроло[3,4-c]пирролильной группы; и
R8 и R9 каждый независимо представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, циано-группы, C1-C6 алкильной группы, C1-C6 галогеналкильной группы, замещенной от одного до трех атомов галогена, и C1-C6 галогеналкокси-группы, замещенной от одного до трех атомов галогена.
4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1–3, где
цикл A представляет собой фенильную группу или нафтильную группу, при этом каждая группа необязательно замещена одной-двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C1-C6 алкильной группы, C1-C6 галогеналкильной группы, замещенной от одного до трех атомов галогена, C3-C7 циклоалкильной группы, C1-C6 алкокси-группы, C1-C6 галогеналкокси-группы, замещенной от одного до трех атомов галогена, и C1-C6 алкиленокси-группы; или гетероарильную группу, необязательно замещенную одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена и C1-C6 алкокси-группы,
где гетероарильная группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из пирролильной группы, фуранильной группы, тиенильной группы, имидазолильной группы, пиразолильной группы, оксазолильной группы, изоксазолильной группы, тиазолильной группы, тетразолильной группы, оксадиазолильной группы, пиридинильной группы, пиразинильной группы, пиримидинильной группы, пиридазинильной группы, тиазинильной группы, триазинильной группы, индолильной группы, изоиндолильной группы и бензоимидазолильной группы;
R1 представляет собой
(1) C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси-группы; C3-C7 циклоалкильной группы; C1-C6 алкокси-группы; алифатической гетероциклической группы; алифатической гетероциклической карбонильной группы, необязательно замещенной одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C1-C6 алкильной группы, C1-C6 галогеналкильной группы, замещенной от одного до трех атомов галогена, и C1-C6 алкокси C1-C6 алкильной группы; алифатической гетероциклической сульфонильной группы и карбамоильной группы, необязательно замещенной одной C1-C6 алкильной группой или двумя C1-C6 алкильными группами
(где алифатическая гетероциклическая группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из азетидинильной группы, пирролидинильной группы, тетрагидрофуранильной группы, имидазолинильной группы, тиазолидинильной группы, изотиазолидинильной группы, пиперидинильной группы, пиперазинильной группы, морфолинильной группы, тиоморфолинильной группы, тетрагидропиранильной группы, гомопиперазинильной группы и гомоморфолинильной группы, и
алифатический гетероциклический фрагмент в каждой алифатической гетероциклической карбонильной группе и алифатической гетероциклической сульфонильной группе представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из азетидинильной группы, пирролидинильной группы, имидазолинильной группы, тиазолидинильной группы, изотиазолидинильной группы, пиперидинильной группы, пиперазинильной группы, морфолинильной группы, тиоморфолинильной группы, гомопиперазинильной группы и гомоморфолинильной группы),
(2) моноциклическую C3-C7 циклоалкильную группу, необязательно замещенную одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидрокси-группы, оксо-группы, циано-группы, C1-C6 алкильной группы, C1-C6 алкокси-группы, C1-C6 алкокси C1-C6 алкильной группы и C1-C6 алкиленокси-группы,
(3) адамантильную группу, необязательно замещенную гидрокси-группой,
(4) алифатическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную группой, выбранной из группы, состоящей из C1-C6 алкильной группы, C1-C6 гидроксиалкильной группы, C1-C6 галогеналкильной группы, замещенной от одного до трех атомов галогена, C1-C6 алканоильной группы и C1-C6 алкилсульфонильной группы
(где алифатическая гетероциклическая группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из азетидинильной группы, пирролидинильной группы, тетрагидрофуранильной группы, имидазолинильной группы, тиазолидинильной группы, изотиазолидинильной группы, пиперидинильной группы, пиперазинильной группы, морфолинильной группы, тиоморфолинильной группы, тетрагидропиранильной группы, гомопиперазинильной группы и гомоморфолинильной группы),
(5) группу, выбранную из группы, состоящей из фенильной группы, нафтильной группы, дигидрофенильной группы, инданильной группы и тетрагидронафтильной группы,
(6) гетероарильную группу, необязательно замещенную группой, выбранной из группы, состоящей из циано-группы, C1-C6 алкильной группы, C1-C6 алкокси-группы и карбамоильной группы
(где гетероарильная группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из пирролильной группы, фуранильной группы, тиенильной группы, имидазолильной группы, пиразолильной группы, оксазолильной группы, изоксазолильной группы, тиазолильной группы, тетразолильной группы, оксадиазолильной группы, пиридинильной группы, пиразинильной группы, пиримидинильной группы, пиридазинильной группы, тиазинильной группы и триазинильной группы),
(7) карбамоильную группу, или
(8) моно- C1-C6 алкилкарбамоильную группу;
R2 представляет собой атом галогена, C1-C6 алкильную группу или C1-C6 алкокси-группу;
R3 представляет собой C1-C6 алкильную группу, замещенную замещенной фенильной группой, где заместитель (заместители) в замещенной фенильной группе представляет/представляют собой алифатическую гетероциклическую группу, замещенную карбоксильной группой (где алифатическая гетероциклическая группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из азетидинильной группы, пирролидинильной группы, тетрагидрофуранильной группы, имидазолинильной группы, тиазолидинильной группы, изотиазолидинильной группы, пиперидинильной группы, пиперазинильной группы, морфолинильной группы, тиоморфолинильной группы, тетрагидропиранильной группы, гомопиперазинильной группы, гомоморфолинильной группы, 3-азабицикло[3.1.0]гексильной группы и октагидропирроло[3,4-c]пирролильной группы), и C1-C6 галогеналкильную группу, замещенную от одного до трех атомов галогена; и
R4 представляет собой C1-C6 алкильную группу; или
R3 и R4 связаны друг с другом своими концами и вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют группу, представленную формулой [II],
где цикл B представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из азетидинильной группы, имидазолинильной группы, тиазолидинильной группы, изотиазолидинильной группы, пиперазинильной группы, морфолинильной группы, тиоморфолинильной группы, тетрагидропиридинильной группы, гомопиперазинильной группы, гомоморфолинильной группы, 3-азабицикло[3.1.0]гексильной группы и октагидропирроло[3,4-c]пирролильной группы, и R5 и R6 оба представляют собой атомы водорода, или
цикл B представляет собой пиперидинильную группу, и R5 и R6 каждый представляет собой группу, независимо выбранную из группы, состоящей из атома водорода, циано-группы и C1-C6 алкокси C1-C6 алкильной группы, или
цикл B представляет собой пирролидинильную группу, и R5 и R6 каждый представляет собой группу, независимо выбранную из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, циано-группы, C1-C6 алкильной группы, C1-C6 галогеналкильной группы, замещенной от одного до трех атомов галогена, C1-C6 цианоалкильной группы, C1-C6 гидроксиалкильной группы, C1-C6 алкокси C1-C6 алкильной группы, карбоксильной группы, карбамоильной группы, необязательно замещенной одной C1-C6 алкильной группой или двумя C1-C6 алкильными группами, и C1-C6 алкокси-группы;
цикл C представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из фенильной группы, пирролильной группы, фуранильной группы, тиенильной группы, имидазолильной группы, пиразолильной группы, оксазолильной группы, изоксазолильной группы, тиазолильной группы, тетразолильной группы, оксадиазолильной группы, пиридинильной группы, пиразинильной группы, пиримидинильной группы, пиридазинильной группы, тиазинильной группы и триазинильной группы;
R7 представляет собой
(1) C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой,
(2) C2-C6 алкенильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой,
(3) 3-7-членную моноциклическую циклоалкильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой,
(4) 3-7-членную моноциклическую циклоалкенильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой,
(5) фенильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой,
(6) гетероарильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой, или C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой
(где гетероарильная группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из пирролильной группы, фуранильной группы, тиенильной группы, имидазолильной группы, пиразолильной группы, оксазолильной группы, изоксазолильной группы, тиазолильной группы, тетразолильной группы, оксадиазолильной группы, пиридинильной группы, пиразинильной группы, пиримидинильной группы, пиридазинильной группы, тиазинильной группы и триазинильной группы),
(7) алифатическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси-группы; оксо-группы; циано-группы; C1-C6 алкильной группы, необязательно замещенной карбоксильной группой; C1-C6 алкокси-группы; C1-C6 алканоильной группы; карбоксильной группы; C1-C6 алкоксикарбонильной группы; карбамоильной группы, необязательно замещенной одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C6 алкильной группы (C1-C6 алкильная группа необязательно замещена гидрокси-группой, C1-C6 алкокси-группой или карбоксильной группой) и гидрокси-группы; C1-C6 алкилсульфониламинокарбонильной группы; алифатической гетероциклической карбонильной группы, необязательно замещенной карбоксильной группой (где алифатический гетероциклический цикл представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из азетидинильной группы, пирролидинильной группы, имидазолинильной группы, тиазолидинильной группы, изотиазолидинильной группы, пиперидинильной группы, пиперазинильной группы, морфолинильной группы, тиоморфолинильной группы, гомопиперазинильной группы и гомоморфолинильной группы); амино-группы, необязательно замещенной одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C6 алкильной группы, C1-C6 алканоильной группы и C1-C6 алкилсульфонильной группы; алифатической гетероциклической группы, необязательно замещенной одной или двумя оксо-группами (где алифатическая гетероциклическая группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из азетидинильной группы, пирролидинильной группы, тетрагидрофуранильной группы, имидазолинильной группы, тиазолидинильной группы, изотиазолидинильной группы, пиперидинильной группы, пиперазинильной группы, морфолинильной группы, тиоморфолинильной группы, тетрагидропиранильной группы, гомопиперазинильной группы и гомоморфолинильной группы); C1-C6 алкилсульфонильной группы; гетероарильной группы (где гетероарильная группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из пирролильной группы, фуранильной группы, тиенильной группы, имидазолильной группы, пиразолильной группы, оксазолильной группы, изоксазолильной группы, тиазолильной группы, тетразолильной группы, оксадиазолильной группы, пиридинильной группы, пиразинильной группы, пиримидинильной группы, пиридазинильной группы, тиазинильной группы и триазинильной группы); и аминосульфонильной группы, необязательно замещенной одной C1-C6 алкильной группой или двумя C1-C6 алкильными группами
(где алифатическая гетероциклическая группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из азетидинильной группы, пирролидинильной группы, тетрагидрофуранильной группы, имидазолинильной группы, тиазолидинильной группы, изотиазолидинильной группы, пиперидинильной группы, пиперазинильной группы, морфолинильной группы, тиоморфолинильной группы, тетрагидропиранильной группы, гомопиперазинильной группы, гомоморфолинильной группы, 3-азабицикло[3.1.0]гексильной группы и октагидропирроло[3,4-c]пирролильной группы),
(8) C1-C6 алкокси-группу, необязательно замещенную группой, выбранной из группы, состоящей из циано-группы; карбоксильной группы; гетероарильной группы, необязательно замещенной гидрокси-группой или оксо-группой (где гетероарильная группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из пирролильной группы, фуранильной группы, тиенильной группы, имидазолильной группы, пиразолильной группы, оксазолильной группы, изоксазолильной группы, тиазолильной группы, тетразолильной группы, оксадиазолильной группы, пиридинильной группы, пиразинильной группы, пиримидинильной группы, пиридазинильной группы, тиазинильной группы и триазинильной группы); аминосульфониламинокарбонильной группы, необязательно замещенной одной C1-C6 алкильной группой или двумя C1-C6 алкильными группами; и C1-C6 алкилсульфониламинокарбонильной группы,
(9) амино-группу, необязательно замещенную одной алкильной группой или двумя алкильными группами, необязательно замещенными карбоксильной группой, или
(10) карбамоильную группу; и
каждый R8 и R9 независимо представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, циано-группы, C1-C6 алкильной группы, C1-C6 галогеналкильной группы, замещенной от одного до трех атомов галогена, и C1-C6 галогеналкокси-группы, замещенной от одного до трех атомов галогена.
5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1–4, где
цикл A представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C1-C6 алкильной группы, C1-C6 галогеналкильной группы, замещенной от одного до трех атомов галогена, C3-C7 циклоалкильной группы, C1-C6 алкокси-группы, C1-C6 галогеналкокси-группы, замещенной от одного до трех атомов галогена, и C1-C6 алкиленокси-группы, или пиридинильную группу, необязательно замещенную группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена и C1-C6 алкокси-группы;
R1 представляет собой
(1) C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси-группы; 3-7-членной моноциклической циклоалкильной группы; C1-C6 алкокси-группы; тетрагидропиранильной группы; алифатической гетероциклической карбонильной группы, необязательно замещенной одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C1-C6 алкильной группы, C1-C6 галогеналкильной группы, замещенной от одного до трех атомов галогена, и C1-C6 алкокси C1-C6 алкильной группы (где алифатический гетероциклический цикл представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из пирролидинильной группы, пиперидинильной группы и морфолинильной группы); пирролидинилсульфонильной группы; и карбамоильной группы, необязательно замещенной одной C1-C6 алкильной группой или двумя C1-C6 алкильными группами,
(2) 3-7-членную моноциклическую циклоалкильную группу, необязательно замещенную одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидрокси-группы, оксо-группы, циано-группы, C1-C6 алкильной группы, C1-C6 алкокси-группы, C1-C6 алкокси C1-C6 алкильной группы и C1-C6 алкиленокси-группы,
(3) адамантильную группу, необязательно замещенную гидрокси-группой,
(4) алифатическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную группой, выбранной из группы, состоящей из C1-C6 алкильной группы, C1-C6 гидроксиалкильной группы, C1-C6 галогеналкильной группы, замещенной от одного до трех атомов галогена, C1-C6 алканоильной группы и C1-C6 алкилсульфонильной группы
(где алифатическая гетероциклическая группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из тетрагидрофуранильной группы, тетрагидропиранильной группы и пиперидинильной группы),
(5) инданильную группу,
(6) гетероарильную группу, необязательно замещенную группой, выбранной из группы, состоящей из циано-группы, C1-C6 алкильной группы, C1-C6 алкокси-группы и карбамоильной группы
(где гетероарильная группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из пиридазинильной группы, пиридинильной группы и пиримидинильной группы),
(7) карбамоильную группу, или
(8) моно-алкилкарбамоильную группу;
R2 представляет собой атом галогена, C1-3 алкильную группу или C1-C6 алкокси-группу;
R3 представляет собой C1-C6 алкильную группу, замещенную замещенной фенильной группой, где заместитель (заместители) в замещенной фенильной группе представляет/представляют собой пиперидинильную группу, замещенную карбоксильной группой, и C1-C6 галогеналкильную группу, замещенную от одного до трех атомов галогена; и
R4 представляет собой C1-C6 алкильную группу; или
R3 и R4 связаны друг с другом своими концами и вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют группу, представленную формулой [II],
где цикл B представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из азетидинильной группы, тетрагидропиридинильной группы, пиперазинильной группы, гомопиперазинильной группы и октагидропирроло[3,4-c]пирролильной группы, и R5 и R6 - оба представляют собой атомы водорода, или
цикл B представляет собой пиперидинильную группу, и R5 и R6 каждый представляет собой группу, независимо выбранную из группы, состоящей из атома водорода, циано-группы и C1-C6 алкокси C1-C6 алкильной группы, или
цикл B представляет собой пирролидинильную группу, и R5 и R6 каждый представляет собой группу, независимо выбранную из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, циано-группы, C1-C6 алкильной группы, C1-C6 галогеналкильной группы, замещенной от одного до трех атомов галогена, C1-C6 цианоалкильной группы, C1-C6 гидроксиалкильной группы, C1-C6 алкокси C1-C6 алкильной группы, карбоксильной группы, карбамоильной группы, необязательно замещенной одной C1-C6 алкильной группой или двумя C1-C6 алкильными группами, и C1-C6 алкокси-группы;
цикл C представляет собой фенильную группу или пиридинильную группу;
R7 представляет собой
(1) C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой,
(2) C2-C6 алкенильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой,
(3) 3-7-членную моноциклическую циклоалкильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой,
(4) 3-7-членную моноциклическую циклоалкенильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой,
(5) фенильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой,
(6) гетероарильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой, или C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой
(где гетероарильная группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из оксазолильной группы и пиразолильной группы),
(7) алифатическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси-группы; оксо-группы; циано-группы; C1-C6 алкильной группы, необязательно замещенной карбоксильной группой; C1-C6 алкокси-группы; C1-C6 алканоильной группы; карбоксильной группы; C1-C6 алкоксикарбонильной группы; карбамоильной группы, необязательно замещенной одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C6 алкильной группы (C1-C6 алкильная группа необязательно замещена гидрокси-группой, C1-C6 алкокси-группой или карбоксильной группой) и гидрокси-группы; C1-C6 алкилсульфониламинокарбонильной группы; пирролидинилкарбонильной группы, необязательно замещенной карбоксильной группой; амино-группы, необязательно замещенной одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C6 алкильной группы, C1-C6 алканоильной группы и C1-C6 алкилсульфонильной группы; пирролидинильной группы и изотиазолидинильной группы, необязательно замещенной одной или двумя оксо группами; C1-C6 алкилсульфонильной группы; тетразолильной группы; и аминосульфонильной группы, необязательно замещенной одной C1-C6 алкильной группой или двумя C1-C6 алкильными группами
(где алифатическая гетероциклическая группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из азетидинильной группы, пирролидинильной группы, пиперидинильной группы, морфолинильной группы, тиоморфолинильной группы, пиперазинильной группы и 3-азабицикло[3.1.0]гексильной группы),
(8) C1-C6 алкокси-группу, необязательно замещенную группой, выбранной из группы, состоящей из циано-группы; карбоксильной группы; гетероарильной группы, необязательно замещенной гидрокси-группой или оксо-группой (где гетероарильная группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из изоксазолильной группы, оксадиазолильной группы и тетразолильной группы); аминосульфониламинокарбонильной группы, необязательно замещенной одной C1-C6 алкильной группой или двумя C1-C6 алкильными группами; и C1-C6 алкилсульфониламинокарбонильной группы,
(9) амино-группу, необязательно замещенную одной C1-C6 алкильной группой или двумя C1-C6 алкильными группами, необязательно замещенными карбоксильной группой, или
(10) карбамоильную группу; и
каждый R8 и R9 независимо представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, циано-группы, C1-C6 алкильной группы, C1-C6 галогеналкильной группы, замещенной от одного до трех атомов галогена, и C1-C6 галогеналкокси-группы, замещенной от одного до трех атомов галогена.
6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1–5, где
R3 и R4 связаны друг с другом своими концами и вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют группу, представленную формулой [II]:
Figure 00000276
.
7. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1–6, где
R1 представляет собой
(1) 3-7-членную моноциклическую циклоалкильную группу, необязательно замещенную одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидрокси-группы, оксо-группы, циано-группы, C1-C6 алкильной группы, C1-C6 алкокси-группы, C1-C6 алкокси C1-C6 алкильной группы и C1-C6 алкиленокси-группы;
(2) адамантильную группу, необязательно замещенную гидрокси-группой; или
(3) алифатическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную группой, выбранной из группы, состоящей из C1-C6 алкильной группы, C1-C6 гидроксиалкильной группы, C1-C6 галогеналкильной группы, замещенной от одного до трех атомов галогена, C1-C6 алканоильной группы и C1-C6 алкилсульфонильной группы
(где алифатическая гетероциклическая группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из тетрагидрофуранильной группы, тетрагидропиранильной группы и пиперидинильной группы).
8. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1–7, где
R3 и R4 связаны друг с другом своими концами и вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют группу, представленную формулой [II]:
Figure 00000276
где цикл B представляет собой пирролидинильную группу.
9. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1–8, где
R1 представляет собой 3-7-членную моноциклическую циклоалкильную группу, необязательно замещенную одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидрокси-группы, оксо-группы, циано-группы, C1-C6 алкильной группы, C1-C6 алкокси-группы, C1-C6 алкокси C1-C6 алкильной группы и C1-C6 алкиленокси-группы.
10. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1–9, где
цикл A представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C1-C6 алкильной группы, C1-C6 галогеналкильной группы, замещенной от одного до трех атомов галогена, C3-C7 циклоалкильной группы, C1-C6 алкокси-группы, C1-C6 галогеналкокси-группы, замещенной от одного до трех атомов галогена, и C1-C6 алкиленокси-группы;
R1 представляет собой 3-7-членную моноциклическую циклоалкильную группу, необязательно замещенную одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидрокси-группы, оксо-группы, циано-группы, C1-C6 алкильной группы, C1-C6 алкокси-группы, C1-C6 алкокси C1-C6 алкильной группы и C1-C6 алкиленокси-группы;
R2 представляет собой атом галогена или C1-C6 алкокси-группу;
R3 и R4 связаны друг с другом своими концами и вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют группу, представленную формулой [II],
где цикл B представляет собой пирролидинильную группу, и каждый R5 и R6 представляет собой группу, независимо выбранную из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, циано-группы, C1-C6 алкильной группы, C1-C6 галогеналкильной группы, замещенной от одного до трех атомов галогена, C1-C6 цианоалкильной группы, C1-C6 гидроксиалкильной группы, C1-C6 алкокси C1-C6 алкильной группы, карбоксильной группы, карбамоильной группы, необязательно замещенной одной C1-C6 алкильной группой или двумя C1-C6 алкильными группами, и C1-C6 алкокси-группы;
цикл C представляет собой фенильную группу;
R7 представляет собой
(1) C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой,
(2) C2-C6 алкенильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой,
(3) 3-7-членную моноциклическую циклоалкильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой,
(4) 3-7-членную моноциклическую циклоалкенильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой,
(5) фенильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой,
(6) гетероарильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой, или C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой
(где гетероарильная группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из оксазолильной группы и пиразолильной группы),
(7) алифатическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси-группы; оксо-группы; циано-группы; C1-C6 алкильной группы, необязательно замещенной карбоксильной группой; C1-C6 алкокси-группы; C1-C6 алканоильной группы; карбоксильной группы; C1-C6 алкоксикарбонильной группы; карбамоильной группы, необязательно замещенной одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C6 алкильной группы (C1-C6 алкильная группа необязательно замещена гидрокси-группой, C1-C6 алкокси-группой или карбоксильной группой) и гидрокси-группы; C1-C6 алкилсульфониламинокарбонильной группы; пирролидинилкарбонильной группы, необязательно замещенной карбоксильной группой; амино-группы, необязательно замещенной одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C6 алкильной группы, C1-C6 алканоильной группы и C1-C6 алкилсульфонильной группы; алифатической гетероциклической группы, необязательно замещенной одной или двумя оксо-группами (где алифатическая гетероциклическая группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из пирролидинильной группы и изотиазолидинильной группы); C1-C6 алкилсульфонильной группы; тетразолильной группы; и аминосульфонильной группы, необязательно замещенной одной C1-C6 алкильной группой или двумя C1-C6 алкильными группами
(где алифатическая гетероциклическая группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из азетидинильной группы, пирролидинильной группы, пиперидинильной группы, морфолинильной группы, тиоморфолинильной группы, пиперазинильной группы и 3-азабицикло[3.1.0]гексильной группы),
(8) C1-C6 алкокси-группу, необязательно замещенную группой, выбранной из группы, состоящей из циано-группы; карбоксильной группы; гетероарильной группы, необязательно замещенной гидрокси-группой или оксо-группой (где гетероарильная группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из изоксазолильной группы, оксадиазолильной группы и тетразолильной группы); аминосульфониламинокарбонильной группы, необязательно замещенной одной C1-C6 алкильной группой или двумя C1-C6 алкильными группами; и C1-C6 алкилсульфониламинокарбонильной группы,
(9) амино-группу, необязательно замещенную одной C1-C6 алкильной группой или двумя C1-C6 алкильными группами, необязательно замещенными карбоксильной группой, или
(10) карбамоильную группу; и
R8 и R9 каждый независимо представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, циано-группы, C1-C6 алкильной группы, C1-C6 галогеналкильной группы, замещенной от одного до трех атомов галогена, и C1-C6 галогеналкокси-группы, замещенной от одного до трех атомов галогена.
11. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 10, где
цикл A представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C1-C6 алкильной группы, C1-C6 галогеналкильной группы, замещенной от одного до трех атомов галогена, C3-C7 циклоалкильной группы, C1-C6 алкокси-группы, C1-C6 галогеналкокси-группы, замещенной от одного до трех атомов галогена, и C1-C6 алкиленокси-группы;
R1 представляет собой 3-7-членную моноциклическую циклоалкильную группу, необязательно замещенную одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидрокси-группы, оксо-группы, циано-группы, C1-C6 алкильной группы, C1-C6 алкокси-группы, C1-C6 алкокси C1-C6 алкильной группы и C1-C6 алкиленокси-группы;
R2 представляет собой атом галогена или C1-C6 алкокси-группу;
R3 и R4 связаны друг с другом своими концами и вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют группу, представленную формулой [II],
где цикл B представляет собой пирролидинильную группу, и
R5 и R6 каждый представляет собой группу, независимо выбранную из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, циано-группы, C1-C6 алкильной группы, C1-C6 галогеналкильной группы, замещенной от одного до трех атомов галогена, C1-C6 цианоалкильной группы, C1-C6 гидроксиалкильной группы, C1-C6 алкокси C1-C6 алкильной группы, карбоксильной группы, карбамоильной группы, необязательно замещенной одной C1-C6 алкильной группой или двумя C1-C6 алкильными группами, и C1-C6 алкокси-группы;
цикл C представляет собой фенильную группу;
R7 представляет собой алифатическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси-группы; оксо-группы; циано-группы; C1-C6 алкильной группы, необязательно замещенной карбоксильной группой; C1-C6 алкокси-группы; C1-C6 алканоильной группы; карбоксильной группы; C1-C6 алкоксикарбонильной группы; карбамоильной группы, необязательно замещенной одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C6 алкильной группы (C1-C6 алкильная группа необязательно замещена гидрокси-группой, C1-C6 алкокси-группой или карбоксильной группой) и гидрокси-группы; C1-C6 алкилсульфониламинокарбонильной группы; пирролидинилкарбонильной группы, необязательно замещенной карбоксильной группой; амино-группы, необязательно замещенной одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C6 алкильной группы, C1-C6 алканоильной группы и C1-C6 алкилсульфонильной группы; алифатической гетероциклической группы, необязательно замещенной одной или двумя оксо-группами (где алифатическая гетероциклическая группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из пирролидинильной группы и изотиазолидинильной группы); C1-C6 алкилсульфонильной группы; тетразолильной группы; и аминосульфонильной группы, необязательно замещенной одной C1-C6 алкильной группой или двумя C1-C6 алкильными группами
(где алифатическая гетероциклическая группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из азетидинильной группы, пирролидинильной группы, пиперидинильной группы, морфолинильной группы, тиоморфолинильной группы, пиперазинильной группы и 3-азабицикло[3.1.0]гексильной группы); и
каждый R8 и R9 независимо представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, циано-группы, C1-C6 алкильной группы, C1-C6 галогеналкильной группы, замещенной от одного до трех атомов галогена, и C1-C6 галогеналкокси-группы, замещенной от одного до трех атомов галогена.
12. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-7, где
цикл A представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную C1-C6 алкокси-группой;
R1 представляет собой C1-C6 алкильную группу; тетрагидрофуранильную группу, тетрагидропиранильную группу и пиперидинильную группу; 3-7-членную моноциклическую циклоалкильную группу, необязательно замещенную группой, выбранной из группы, состоящей из C1-C6 алкокси-группы и циано-группы; или гетероарильную группу, необязательно замещенную C1-C6 алкильной группой (где гетероарильная группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из пиридазинильной группы, пиридинильной группы и пиримидинильной группы);
R2 представляет собой атом галогена или C1-C6 алкокси-группу;
R3 и R4 связаны друг с другом своими концами и вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют группу, представленную формулой [II]:
Figure 00000276
где цикл B выбран из группы, состоящей из азетидинильной группы, пирролидинильной группы, пиперидинильной группы, тетрагидропиридинильной группы и пиперазинильной группы, и R5 и R6 представляют собой атомы водорода, или
цикл B представляет собой пирролидинильную группу, R5 представляет собой C1-C6 алкокси C1-C6 алкильную группу, и R6 представляет собой атом водорода или атом галогена;
цикл C представляет собой фенильную группу;
R7 представляет собой алифатическую гетероциклическую группу, замещенную карбоксильной группой (где алифатическая гетероциклическая группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из азетидинильной группы, пирролидинильной группы, пиперидинильной группы, морфолинильной группы, тиоморфолинильной группы, пиперазинильной группы и 3-азабицикло[3.1.0]гексильной группы);
R8 представляет собой атом галогена или C1-C6 галогеналкильную группу, замещенную от одного до трех атомов галогена; и
R9 представляет собой атом водорода.
13. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 12, где
цикл A представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную C1-C6 алкокси-группой;
R1 представляет собой тетрагидропиранильную группу; или 5- или 6-членную моноциклическую циклоалкильную группу, необязательно замещенную группой, выбранной из группы, состоящей из C1-C6 алкокси-группы и циано-группы;
R2 представляет собой атом галогена или C1-C6 алкокси-группу;
R3 и R4 связаны друг с другом своими концами и вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют группу, представленную формулой [II]:
Figure 00000276
где цикл B представляет собой пирролидинильную группу, R5 представляет собой C1-C6 алкокси C1-C6 алкильную группу, и R6 представляет собой атом водорода или атом галогена;
цикл C представляет собой фенильную группу;
R7 представляет собой пиперидинильную группу, замещенную карбоксильной группой;
R8 представляет собой атом галогена или C1-C6 галогеналкильную группу, замещенную от одного до трех атомов галогена; и
R9 представляет собой атом водорода.
14. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 13, где
цикл A представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную C1-C6 алкокси-группой;
R1 представляет собой 5- или 6-членную моноциклическую циклоалкильную группу, необязательно замещенную группой, выбранной из группы, состоящей из C1-C6 алкокси-группы и циано-группы;
R2 представляет собой атом галогена или C1-C6 алкокси-группу;
R3 и R4 связаны друг с другом своими концами и вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют группу, представленную формулой [II]:
Figure 00000276
где цикл B представляет собой пирролидинильную группу, R5 представляет собой C1-C6 алкокси C1-C6 алкильную группу, и R6 представляет собой атом водорода или атом галогена;
цикл C представляет собой фенильную группу;
R7 представляет собой пиперидинильную группу, замещенную карбоксильной группой;
R8 представляет собой атом галогена или C1-C6 галогеналкильную группу, замещенную от одного до трех атомов галогена; и
R9 представляет собой атом водорода.
15. Соединение, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:
1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-1-(транс-4-этоксициклогексил)-3-метокси-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-5-(этоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота;
1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-3-фтор-4-(4-метоксифенил)-1-(2-метилпиридин-4-ил)пирролидин-3-ил]карбонил}-5-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил) фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота;
1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-3-фтор-4-(4-метоксифенил)-1-(2-метилпиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил]карбонил}-5-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил) фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота;
1-{5-фтор-2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-3-фтор-1-(транс-4-метоксициклогексил)-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-5-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]фенил} пиперидин-4-карбоновая кислота;
1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-1-(транс-4-этоксициклогексил)-3-метокси-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-5-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота;
1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-1-(транс-4-цианоциклогексил)-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-5-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота;
1-{2-[(3S,4S)-1-{[(3R,4R)-1-(транс-4-этоксициклогексил)-3-метокси-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-фтор-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота;
1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-(транс-4-этоксициклогексил)-3-метокси-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота;
1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-1-циклогексил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-5-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота;
1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-3-фтор-4-(4-метоксифенил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-ил]карбонил}-5-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил) фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота;
1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-3-фтор-1-(транс-4-метоксициклогексил)-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-5-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота;
1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-5-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота;
1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-3-фтор-4-(4-метоксифенил)-1-(2-метилпиридин-4-ил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил) фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота;
1-{2-[(3S,4S)-4-фтор-1-{[(3R,4R)-3-фтор-1-(транс-4-метоксициклогексил)-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота;
1-{5-хлор-2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-3-фтор-1-(транс-4-метоксициклогексил)-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]фенил} пиперидин-4-карбоновая кислота;
1-{2-[(3S,4R)-4-(цианометил)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил) фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота;
1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-3-фтор-1-(транс-4-метоксициклогексил)-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота;
1-[2-(1-{[(3R,4R)-3-фтор-1-(транс-4-метоксициклогексил)-4-(4-метоксифенил) пирролидин-3-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)-5-(трифторметил)фенил]пиперидин-4-карбоновая кислота;
1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота; и
1-{2-[(3S)-1-{[(3R,4R)-3-фтор-1-(транс-4-метоксициклогексил)-4-(4-метоксифенил) пирролидин-3-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота;
или его фармацевтически приемлемая соль.
16. Соединение по п. 15, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:
1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-1-(транс-4-этоксициклогексил)-3-метокси-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-5-(этоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота;
1-{5-фтор-2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-3-фтор-1-(транс-4-метоксициклогексил)-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-5-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]фенил} пиперидин-4-карбоновая кислота;
1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-1-(транс-4-этоксициклогексил)-3-метокси-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-5-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота;
1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-1-(транс-4-цианоциклогексил)-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-5-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота;
1-{2-[(3S,4S)-1-{[(3R,4R)-1-(транс-4-этоксициклогексил)-3-метокси-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-фтор-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота;
1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-(транс-4-этоксициклогексил)-3-метокси-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота;
1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-1-циклогексил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-5-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота;
1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-3-фтор-1-(транс-4-метоксициклогексил)-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-5-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота;
1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-5-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота;
1-{2-[(3S,4S)-4-фтор-1-{[(3R,4R)-3-фтор-1-(транс-4-метоксициклогексил)-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота;
1-{5-хлор-2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-3-фтор-1-(транс-4-метоксициклогексил)-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]фенил} пиперидин-4-карбоновая кислота;
1-{2-[(3S,4R)-4-(цианометил)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил) фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота;
1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-3-фтор-1-(транс-4-метоксициклогексил)-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота;
1-[2-(1-{[(3R,4R)-3-фтор-1-(транс-4-метоксициклогексил)-4-(4-метоксифенил) пирролидин-3-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)-5-(трифторметил)фенил]пиперидин-4-карбоновая кислота;
1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота; и
1-{2-[(3S)-1-{[(3R,4R)-3-фтор-1-(транс-4-метоксициклогексил)-4-(4-метоксифенил) пирролидин-3-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота;
или его фармацевтически приемлемая соль.
17. Соединение по п. 15, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:
1-{5-фтор-2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-3-фтор-1-(транс-4-метоксициклогексил)-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-5-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]фенил} пиперидин-4-карбоновая кислота;
1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-1-(транс-4-этоксициклогексил)-3-метокси-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-5-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота;
1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-3-фтор-1-(транс-4-метоксициклогексил)-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-5-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота;
1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-5-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота;
1-{2-[(3S,4S)-4-фтор-1-{[(3R,4R)-3-фтор-1-(транс-4-метоксициклогексил)-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота;
1-{5-хлор-2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-3-фтор-1-(транс-4-метоксициклогексил)-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]фенил} пиперидин-4-карбоновая кислота;
1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-3-фтор-1-(транс-4-метоксициклогексил)-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота; и
1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота;
или его фармацевтически приемлемая соль.
18. Фармацевтическая композиция в качестве агониста рецептора меланокортина, содержащая в качестве действующего вещества соединение по любому из пп. 1–17 или его фармацевтически приемлемую соль в эффективном количестве.
19. Фармацевтическая композиция по п. 18, которую применяют для профилактики или лечения различных заболеваний и/или симптомов, патологические состояния при которых, как ожидается, улучшаются за счет активации рецептора меланокортина 1, или для улучшения прогноза по данным заболеваниям.
20. Фармацевтическая композиция по п. 19, которая представляет собой средство для профилактики или лечения ревматоидного артрита, подагрического артрита, остеоартроза, воспалительного заболевания кишечника, системного склероза, псориаза, фиброза, протопорфирии, системной красной волчанки, меланомы, рака кожи, витилиго, облысения, боли, ишемии/реперфузионного повреждения, церебрального воспаления, гепатита, заражения крови/септического шока, нефрита, трансплантации, обострения ВИЧ, васкулита, увеита, пигментного ретинита, возрастной макулярной дистрофии, микробной инфекции, глютеиновой болезни, нефротического синдрома или развития меланомы.
21. Фармацевтическая композиция по п. 20, которая представляет собой средство для профилактики или лечения системного склероза, псориаза, протопорфирии, меланомы, рака кожи, витилиго, облысения, нефротического синдрома, пигментного ретинита или возрастной макулярной дистрофии.
22. Фармацевтическая композиция по п. 21, которая представляет собой средство для профилактики или лечения системного склероза, протопорфирии, меланомы, витилиго, нефротического синдрома, пигментного ретинита или возрастной макулярной дистрофии.
23. Фармацевтическая композиция по п. 22, где протопорфирия представляет собой эритропоэтическую протопорфирию.
24. Способ профилактики или лечения различных заболеваний и/или симптомов, в которых задействована активация рецептора меланокортина 1, включающий введение пациенту эффективного количества соединения по любому из пп. 1–17 или его фармацевтически приемлемой соли.
25. Способ по п. 24, где любое из различных заболеваний и/или симптомов представляет собой ревматоидный артрит, подагрический артрит, остеоартроз, воспалительное заболевание кишечника, системный склероз, псориаз, фиброз, протопорфирию, системную красную волчанку, меланому, рак кожи, витилиго, облысение, боль, ишемию/реперфузионное повреждение, церебральное воспаление, гепатит, заражение крови/септический шок, нефрит, трансплантацию, обострение ВИЧ, васкулит, увеит, пигментный ретинит, возрастную макулярную дистрофию, микробную инфекцию, глютеиновую болезнь, нефротический синдром или развитие меланомы.
RU2016151381A 2014-05-29 2015-05-28 Новое пирролидиновое соединение и его применение в качестве агониста рецептора меланокортина RU2669938C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2014111378 2014-05-29
JP2014-111378 2014-05-29
PCT/JP2015/065469 WO2015182723A1 (ja) 2014-05-29 2015-05-28 新規ピロリジン化合物およびメラノコルチン受容体作動薬としての用途

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2016151381A3 RU2016151381A3 (ru) 2018-06-26
RU2016151381A RU2016151381A (ru) 2018-06-26
RU2669938C2 true RU2669938C2 (ru) 2018-10-17

Family

ID=54699046

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2016151381A RU2669938C2 (ru) 2014-05-29 2015-05-28 Новое пирролидиновое соединение и его применение в качестве агониста рецептора меланокортина

Country Status (19)

Country Link
US (1) US9981960B2 (ru)
EP (1) EP3150578B1 (ru)
JP (1) JP6377736B2 (ru)
KR (1) KR101919680B1 (ru)
CN (2) CN106458887B (ru)
AU (1) AU2015268505C1 (ru)
CA (1) CA2950072C (ru)
DK (1) DK3150578T3 (ru)
ES (1) ES2841308T3 (ru)
HU (1) HUE052714T2 (ru)
MX (1) MX2016015641A (ru)
MY (1) MY193597A (ru)
PH (1) PH12016502358B1 (ru)
PL (1) PL3150578T3 (ru)
PT (1) PT3150578T (ru)
RU (1) RU2669938C2 (ru)
SG (1) SG11201609864UA (ru)
TW (1) TWI669301B (ru)
WO (1) WO2015182723A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2786864C1 (ru) * 2019-11-07 2022-12-26 ЭлДжи КЕМ, ЛТД. Агонисты рецептора меланокортина-4

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017022733A1 (ja) 2015-08-04 2017-02-09 アステラス製薬株式会社 ピペラジン誘導体
US10487072B2 (en) 2015-11-27 2019-11-26 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Substituted imidazoles as melanocortin receptor agonists
WO2018143165A1 (ja) 2017-01-31 2018-08-09 田辺三菱製薬株式会社 光学活性ピロリジン化合物の製造方法
WO2019065954A1 (ja) 2017-09-29 2019-04-04 田辺三菱製薬株式会社 光学活性ピロリジン化合物及びその製造方法
CN113226314A (zh) * 2018-12-28 2021-08-06 田边三菱制药株式会社 吡咯烷化合物的晶体
PE20220766A1 (es) * 2019-11-07 2022-05-16 Lg Chemical Ltd Agonistas de receptor de melanocortina-4
IL298951A (en) 2020-06-10 2023-02-01 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Preventive or therapeutic agent for actinic skin disease
KR20230016006A (ko) 2020-06-10 2023-01-31 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 포르피린증의 예방 또는 치료제
TW202214249A (zh) 2020-06-10 2022-04-16 日商田邊三菱製藥股份有限公司 紫質症之預防或治療劑
EP4221705A1 (en) * 2020-09-09 2023-08-09 Clinuvel (UK) Ltd. Pyrrolidine compounds to treat xeroderma pigmentosum
KR102394875B1 (ko) * 2021-05-11 2022-05-06 주식회사 비드테크 피롤리딘을 링커로 포함하는 화합물 및 이를 포함하는 약학 조성물
CN118632694A (zh) 2022-01-31 2024-09-10 田边三菱制药株式会社 黑皮质素1受体激动剂的新用途
WO2024029599A1 (ja) * 2022-08-03 2024-02-08 田辺三菱製薬株式会社 １－｛２－［（３ｓ，４ｒ）－１－｛［（３ｒ，４ｒ）－１－シクロペンチル－３－フルオロ－４－（４－メトキシフェニル）ピロリジン－３－イル］カルボニル｝－４－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェニル｝ピペリジン－４－カルボン酸もしくはその医薬的に許容し得る塩又は共結晶を含有する医薬組成物

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001047915A1 (en) * 1999-12-23 2001-07-05 Icos Corporation Cyclic amp-specific phosphodiesterase inhibitors
EA005686B1 (ru) * 1999-12-23 2005-04-28 Айкос Корпорейшн Производные пирролидина в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы, специфичной к циклическому амф
WO2005040109A1 (en) * 2003-10-22 2005-05-06 Neurocrine Biosciences, Inc. Ligands of melanocortin receptors and compositions and methods related thereto
WO2005077935A1 (en) * 2004-02-04 2005-08-25 Pfizer Limited Piperidinylcarbonyl-pyrrolidines and their use as melanocortin agonists
WO2008007930A1 (en) * 2006-07-14 2008-01-17 Lg Life Sciences Ltd. Melanocortin receptor agonists
WO2008039418A2 (en) * 2006-09-27 2008-04-03 Merck & Co., Inc. Acylated piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6376489B1 (en) * 1999-12-23 2002-04-23 Icos Corporation Cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
US6294561B1 (en) * 1999-12-23 2001-09-25 Icos Corporation Cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
HUP0303376A3 (en) 2001-02-28 2007-08-28 Merck & Co Inc Acylated piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists, and pharmaceutical compositions containing them and use thereof
AR043434A1 (es) * 2003-03-03 2005-07-27 Merck & Co Inc Derivados de piperizacina acilados como agonistas del receptor de melanocortina-4. composiciones farmaceuticas y usos
KR20080007046A (ko) * 2006-07-14 2008-01-17 주식회사 엘지생명과학 멜라노코틴 수용체의 항진제
AR073578A1 (es) 2008-09-15 2010-11-17 Priaxon Ag Pirrolidin-2-onas

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001047915A1 (en) * 1999-12-23 2001-07-05 Icos Corporation Cyclic amp-specific phosphodiesterase inhibitors
EA005686B1 (ru) * 1999-12-23 2005-04-28 Айкос Корпорейшн Производные пирролидина в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы, специфичной к циклическому амф
WO2005040109A1 (en) * 2003-10-22 2005-05-06 Neurocrine Biosciences, Inc. Ligands of melanocortin receptors and compositions and methods related thereto
WO2005077935A1 (en) * 2004-02-04 2005-08-25 Pfizer Limited Piperidinylcarbonyl-pyrrolidines and their use as melanocortin agonists
WO2008007930A1 (en) * 2006-07-14 2008-01-17 Lg Life Sciences Ltd. Melanocortin receptor agonists
WO2008039418A2 (en) * 2006-09-27 2008-04-03 Merck & Co., Inc. Acylated piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2786864C1 (ru) * 2019-11-07 2022-12-26 ЭлДжи КЕМ, ЛТД. Агонисты рецептора меланокортина-4
RU2812785C1 (ru) * 2020-06-10 2024-02-02 Мицубиси Танабе Фарма Корпорейшн Профилактическое или терапевтическое средство от фотодерматоза

Also Published As

Publication number Publication date
MX2016015641A (es) 2017-08-04
ES2841308T3 (es) 2021-07-08
RU2016151381A3 (ru) 2018-06-26
TWI669301B (zh) 2019-08-21
AU2015268505C1 (en) 2018-04-05
MY193597A (en) 2022-10-19
KR20170012413A (ko) 2017-02-02
RU2016151381A (ru) 2018-06-26
CN106458887B (zh) 2020-10-30
EP3150578A1 (en) 2017-04-05
SG11201609864UA (en) 2016-12-29
KR101919680B1 (ko) 2018-11-16
PH12016502358A1 (en) 2017-02-13
DK3150578T3 (da) 2021-01-18
EP3150578B1 (en) 2020-10-14
US9981960B2 (en) 2018-05-29
US20170190697A1 (en) 2017-07-06
EP3150578A4 (en) 2017-12-06
JP6377736B2 (ja) 2018-08-22
JPWO2015182723A1 (ja) 2017-04-20
HUE052714T2 (hu) 2021-05-28
CN106458887A (zh) 2017-02-22
PT3150578T (pt) 2021-01-18
CN112194649A (zh) 2021-01-08
CA2950072C (en) 2019-03-26
BR112016027352A8 (pt) 2021-06-29
PH12016502358B1 (en) 2017-02-13
CA2950072A1 (en) 2015-12-03
BR112016027352A2 (pt) 2017-08-15
AU2015268505B2 (en) 2017-11-23
AU2015268505A1 (en) 2017-01-12
TW201625589A (zh) 2016-07-16
PL3150578T3 (pl) 2021-07-19
WO2015182723A1 (ja) 2015-12-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2669938C2 (ru) Новое пирролидиновое соединение и его применение в качестве агониста рецептора меланокортина
KR102653667B1 (ko) Apj 수용체의 트라이아졸 작용제
EP1615909B1 (en) Piperazine derivatives and their use for the treatment of neurological and psychiatric diseases
JP6837004B2 (ja) 新規イミダゾール化合物およびメラノコルチン受容体作動薬としての用途
CA2555800C (en) Piperidinylcarbonyl-pyrrolidines and their use as melanocortin agonists
JP4366079B2 (ja) ビピペリジニル誘導体およびケモカインレセプターインヒビターとしてのそれらの使用
TW201835072A (zh) 新穎cyp11a1抑制劑
JP2016513675A (ja) Ｂｔｋ阻害剤としての複素環式芳香族化合物
JP6392297B2 (ja) 医薬組成物
TW200848037A (en) New compounds
WO2010059922A1 (en) Pyrrolidine carboxamide compounds
KR102607934B1 (ko) 바닌 억제제로서의 헤테로방향족 화합물
KR20130097776A (ko) 사이클로프로판 화합물
BRPI0911990A2 (pt) compostos de piridina prolinamida e seu uso na terapia
TW201713622A (zh) 含氮雜環化合物
JP5771531B2 (ja) ヒスタミンｈ３受容体アンタゴニストとしてのアゼチジン
WO2022111499A1 (zh) 一种酰胺化合物、药物组合物及其应用
BR112016027352B1 (pt) Composto de pirrolidina, composição farmacêutica compreendendo o referido composto e uso do mesmo
JP2018199673A (ja) 医薬組成物
ZA200507920B (en) Piperazine derivatives and their use for the treatment of neurological and psychiatric diseases