KR102394875B1 - 피롤리딘을 링커로 포함하는 화합물 및 이를 포함하는 약학 조성물 - Google Patents

피롤리딘을 링커로 포함하는 화합물 및 이를 포함하는 약학 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 피롤리딘을 링커로 포함하는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 유효성분으로 상기 화합물을 포함하여 아토피성, 건선 등과 같은 피부 질환 및 기관지 질환을 예방 또는 치료할 수 있는 조성물에 관한 것이다.

Description

피롤리딘을 링커로 포함하는 화합물 및 이를 포함하는 약학 조성물{COMPOUND COMBINED PYRROLIDINE LINKER AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING THE SAME}
본 발명은 피롤리딘을 링커로 포함하는 화합물에 의해 아토피성, 건선 등과 같은 피부 질환, 또는 천식과 같은 기관지 질환을 예방 또는 치료할 수 있는 조성물에 관한 것이다.
최근 아토피성 피부염(atopic dermatitis), 건선(psoriasis) 등과 같은 피부 질환이 사회적인 문제로 대두되고 있다. 특히, 아토피성 피부염은 그 원인이 매우 다양하기 때문에 근본적인 치료가 어려우며 천식으로 확대되는 경우가 많아지고 있다. 또한 이들 피부 질환에 동반되는 참을 수 없는 가려움증(피부 소양증)으로 인해 긁는 행동(scratch)이 증가되어 그 증상이 더욱 악화되는 현상이 발생하고 있다. 이에 가려움증만 조절하여도 이들 피부 질환의 증상을 크게 완화시킬 수 있으므로, 가려움증을 조절하기 위한 많은 연구가 이루어지고 있다.
상기 가려움증의 주원인은 비만 세포에서 분비되는 히스타민으로 밝혀진 바 있으며, 최근에는 각질 세포에서 분비되는 사이토카인도 가려움증의 원인으로 알려진 바 있다. 상기 사이토카인은 피부의 각질 세포에서 분비되는 흉선간질성림프구신생인자(thymic stromal lymphopoietin, TSLP) 등과 관련된 것으로, 피하에 존재하는 감각 신경을 자극하여 가려움증을 유발한다.
이러한 가려움증과 피부 질환에서 동반되는 염증 등을 치료하기 위한 치료제로 항히스타민제, 스테로이드제(코티졸, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손 주사 및 연고), 보습제 등이 다양하게 개발된 바 있다. 그러나 이들 치료제는 그 효과가 크지 않고, 특히, 스테로이드제의 경우 모세혈관이 확장되고 피부층이 얇아져(atrophy) 더 심한 과민 반응을 보이는 문제점이 있다. 또한 스테로이드제를 중단하였을 경우 스테로이드 리바운드(steroid rebound)라는 더 심한 아토피 증상이 유발되고 있다.
한편 최근 IL-4/IL-13의 수용체인 IL-4Rα의 항체로 구성된 듀필루맙(Dupilumab)이 개발되어 치료제로 사용되고 있다. 그러나 듀필루맙은 고가이며, 모든 환자들에게 효능을 보이지 않고, 30% 이상반응이 나타나고 있음이 보고되고 있다.
따라서 보다 경제적이고 안전한 피부 질환 치료제의 개발이 요구되고 있는 실정이다.
대한민국등록특허공보 제10-1302222호
본 발명은 경제적이고 안전하면서도 피부 질환을 효율적으로 예방 또는 치료하는 효능을 얻을 수 있는 피롤리딘을 링커로 포함하는 화합물을 제공하고자 한다.
또한 본 발명은 상기 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 약학 조성물을 제공하고자 한다.
상기 과제를 해결하기 위해 본 발명은, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112021054580728-pat00001
상기 화학식 1에서,
L은 직접결합 및 C1 내지 C5의 알킬렌기로 이루어진 군에서 선택되고, R1은 C6 내지 C18의 아릴기이며, R2는 C2 내지 C18의 헤테로아릴기이고, R3은 히드록시기, 히드록시아미노기, 아미노기, C1 내지 C10의 모노알킬기 및 C1 내지 C10의 디알킬아미노기로 이루어진 군에서 선택되며, R4는 수소, 히드록시기 및 C1 내지 C10의 알킬기로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 R1의 아릴기와, 상기 R2의 헤테로아릴기와, 상기 R3의 모노알킬기 및 디알킬아미노기와, 상기 R4의 알킬기는 각각 독립적으로, 히드록시기, 아미노기, C1 내지 C10의 알킬기, C1 내지 C10의 알킬옥시기 및 C6 내지 C18의 아릴기로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된다.
또 본 발명은, 상기 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 아토피성 피부염, 건선 등과 같은 피부 질환을 유발하는 주요 사이토카인 염증인자(예를 들어, 흉선간질성림프구신생인자(Thymic Stromal Lymphopoietin, TSLP), 인터루킨(IL), 과립세포군촉진인자(Granulocyte Colony Stimulating Factor, G-CSF) 등)의 발현을 효율적으로 감소시킬 수 있는 피롤리딘을 링커로 포함하는 화합물을 제공할 수 있다.
또한 본 발명은 피롤리딘을 링커로 포함하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함함으로써, 경제적이고 안전하면서도 피부 질환을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있는 피부 질환 예방 또는 치료용 조성물을 제공할 수 있다.
도 1은 본 발명의 실시예 1에서 합성된 화합물을 HPLC 분석한 결과이다.
도 2는 본 발명의 실시예 10에서 합성된 화합물을 HPLC 분석한 결과이다.
도 3은 본 발명의 실시예 18에서 합성된 화합물을 HPLC 분석한 결과이다.
도 4는 본 발명의 실시예 19에서 합성된 화합물을 HPLC 분석한 결과이다.
도 5는 본 발명의 실시예 15에서 합성된 화합물을 HPLC 분석한 결과이다.
도 6 내지 도 12는 본 발명에 따른 실험예들을 설명하기 위한 참고도이다.
본 발명의 설명 및 청구범위에서 사용된 용어나 단어는, 통상적이거나 사전적인 의미로 한정해서 해석되어서는 아니되며, 발명자는 그 자신의 발명을 가장 최선의 방법으로 설명하기 위해 용어의 개념을 적절하게 정의할 수 있다는 원칙에 입각하여, 본 발명의 기술적 사상에 부합하는 의미와 개념으로 해석되어야만 한다.
본 발명자들은 아토피 피부염, 건선 등과 같은 피부 질환, 또는 천식과 같은 기관지 질환을 치료하는 치료제로써, 인체에 안전하면서도 경제적으로 제공할 수 있는 치료제를 개발하기 위해 다양한 화합물을 합성하고, 많은 실험을 진행한 결과, 피롤리딘을 링커로 포함하는 화합물이 피부 질환을 유발하는 사이토카인 염증인자의 발현을 억제할 수 있다는 것을 확인하게 되었으며, 이에 본 발명을 완성하게 되었다. 이러한 본 발명에 대해 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
본 발명에 따른 피롤리딘을 링커로 포함하는 화합물은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
[화학식 1]
Figure 112021054580728-pat00002
상기 화학식 1에서,
L은 직접결합 및 C1 내지 C5의 알킬렌기로 이루어진 군에서 선택되고, R1은 C6 내지 C18의 아릴기이며, R2는 C2 내지 C18의 헤테로아릴기이고, R3은 히드록시기, 히드록시아미노기, 아미노기, C1 내지 C10의 모노알킬기 및 C1 내지 C10의 디알킬아미노기로 이루어진 군에서 선택되며, R4는 수소, 히드록시기 및 C1 내지 C10의 알킬기로 이루어진 군에서 선택된다.
여기서 상기 R1의 아릴기와, 상기 R2의 헤테로아릴기와, 상기 R3의 모노알킬기 및 디알킬아미노기와, R4의 알킬기는(각 치환기에 결합된 수소는) 각각 독립적으로, 히드록시기, 아미노기, C1 내지 C10의 알킬기, C1 내지 C10의 알킬옥시기 및 C6 내지 C18의 아릴기로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환 또는 비치환될 수 있다.
이러한 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물로 구체화될 수 있다.
[화학식 2]
Figure 112021054580728-pat00003
상기 화학식 2에서,
R2 내지 R4 및 L은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 동일하고, R5 내지 R9는 서로 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소, 히드록시기(-OH), C1 내지 C5의 알킬옥시기 및 C1 내지 C5의 알킬기로 이루어진 군에서 선택되고, 이때, R5 내지 R9 중 하나 이상은 히드록시기일 수 있다.
이러한 화학식 2로 표시되는 화합물은 하기 화학식 3 내지 화학식 6으로 표시되는 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 화합물로 구체화될 수 있다.
[화학식 3]
Figure 112021054580728-pat00004
[화학식 4]
Figure 112021054580728-pat00005
[화학식 5]
Figure 112021054580728-pat00006
[화학식 6]
Figure 112021054580728-pat00007
상기 화학식 3 내지 화학식 6에서, R2 내지 R9 및 L에 대한 각각의 정의는 상기 화학식 2에서 설명한 바와 동일하다.
보다 구체적으로 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에서 R2는 이미다졸릴기일 수 있다. 또한 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에서 R3은 히드록시기, 히드록시아미노기, 또는 아미노기일 수 있다. 또 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에서 R4는 수소 또는 히드록시기일 수 있다. 또한 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에서 R5 내지 R9는 각각 독립적으로 수소, 히드록시기 또는 메톡시기일 수 있다. 또 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에서 L은 직접결합, 메틸렌기 또는 에틸렌기일 수 있다.
이러한 화학식 1로 표시되는 화합물은 사이토카인 염증인자가 발현되는 것이 보다 효율적으로 제어될 수 있도록 하기 화학식으로 표시되는 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다.
Figure 112021054580728-pat00008
Figure 112021054580728-pat00009
Figure 112021054580728-pat00010
Figure 112021054580728-pat00011
본 발명에서 용어 '알킬렌기'는 2가의 작용기로, 그 구체적인 예로는 메틸렌기, 에틸렌기, 프로필렌기, 부틸렌기, 펜틸렌기 등을 들 수 있다.
본 발명에서 용어 '알킬기'는 선형, 가지형, 또는 고리형 작용기일 수 있고, 구체적으로는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, 펜틸기, 헥실기, 헵틸기, 옥틸기, 노닐기, 데실기 등을 들 수 있다.
본 발명에서 용어 '알킬옥시기'는 1가의 작용기로, 그 구체적인 예로는 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 부톡시기 등을 들 수 있다.
본 발명에서 용어 '아릴기'는 1가의 작용기로, 그 구체적인 예로는 페닐기, 비페닐기, 나프틸기, 트리페닐기, 안트릴기, 페난트릴기, 인데닐기 등을 들 수 있다.
본 발명에서 용어 '헤테로아릴기'는 N, O, S 등과 같은 헤테로 원자를 1종 이상 포함하는 1가의 작용기로, 그 구체적인 예로는 푸라닐기, 티오페닐기, 피롤릴기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 티아졸릴기, 옥사졸릴기, 피리딜기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 트리아지닐기 등을 들 수 있다.
본 발명의 화학식에서, 표시 '
Figure 112021054580728-pat00012
'는 평면의 앞부분으로 돌출된 결합을 의미하는 것일 수 있고, 표시 '
Figure 112021054580728-pat00013
'는 평면의 뒷부분으로 돌출된 결합을 의미하는 것일 수 있다. 또한 본 발명의 화학식에서 표시 '
Figure 112021054580728-pat00014
'는 구분을 하지 않는 한 상기 표시 '
Figure 112021054580728-pat00015
' 또는 상기 표시 '
Figure 112021054580728-pat00016
'를 모두 포함하는 의미일 수 있다.
한편 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태일 수 있다. 구체적으로, 상기 염은 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염일 수 있다.
상기 산 부가염은 통상적인 방법으로 제조할 수 있다. 구체적으로 화학식 1로 표시되는 화합물을 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과 및 건조시키는 과정을 거쳐 제조하거나, 유기용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시키고 유기용매 하에서 결정화시키는 과정을 거쳐 제조할 수 있다.
상기 유리산으로는 유기산과 무기산이 사용될 수 있다. 구체적으로 상기 무기산으로는 염산, 인산, 황산, 질산, 주석산 등이 사용될 수 있고, 상기 유기산으로는 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레인산, 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산, 젖산, 글리콜산, 글루콘산, 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산, 글루쿠론산, 아스파르트산, 아스코르브산, 바닐릭산 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 방법은 특별히 한정되지 않으나, 화합물의 제조효율 및 순도를 고려할 때, 아민 기능기를 C-말단에 가지는 레진을 이용한 고체상 펩타이드 합성법이 적용될 수 있다.
상기 레진으로는 2-Cl-트리틸클로라이드 레진(2-chlorotrityl chloride resin), Rink Amide AM 레진(Rinkamide aminomethyl resin), Rink Amide MBHA 레진(Rinkamide 4-methylbenzhydrylamine resin), MBHA 레진(4-methylbenzhydrylamine resin) 등이 사용될 수 있다.
이러한 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 피부 질환을 유발하는 사이토카인 염증인자의 발현을 억제할 수 있는 효과를 나타내기 때문에 피부 질환의 예방 또는 치료에 효과적인 조성물의 유효성분으로써 포함될 수 있다. 구체적으로 화학식 1에서 피롤리딘 링커의 고리구조에 의해 R1의 히드록시기와 R2(구체적으로 이미다졸릴기)의 거리가 가까워져 히드록시기의 안정성이 증가하고, 3차원적 다양한 구조를 갖게 되는 D, L 입체이성질체(stereoisomer)의 라이브러리 중 특이한 구조가 사이토카인 염증인자의 발현을 효율적으로 억제함에 따라 항산화 및 피부 질환을 예방 또는 치료할 수 있는 효과를 나타낼 수 있게 된다. 상기 피부 질환의 예방 또는 치료에 효과적인 조성물은 약학 조성물, 화장료 조성물 또는 건강식품 조성물일 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물에 유효성분으로 포함되는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 함량은 약학 조성물 100 중량부를 기준으로 0.002 내지 0.5 중량부, 구체적으로는 0.01 내지 0.4 중량부일 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물에 유효성분으로 포함되는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 흉선간질성림프구신생인자(Thymic Stromal Lymphopoietin, TSLP), 인터루킨(IL), 또는 과립세포군촉진인자(Granulocyte Colony Stimulating Factor, G-CSF)의 발현을 억제할 수 있으며, 이로 인해 본 발명에 따른 약학 조성물은 피부 질환 치료제로써 유용하게 사용될 수 있다. 여기서 피부 질환은 아토피성 피부염, 습진, 건선, 접촉성 피부염 및 피부 소양증으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
이러한 본 발명에 따른 약학 조성물은 피부 질환의 치료 또는 예방뿐만 아니라 천식 등과 같은 기관지 질환(예를 들어, 천식)의 치료 또는 예방에서도 효능을 나타낼 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 통상적인 담체 또는 부형제를 더 포함할 수 있다.
상기 담체는 약학 조성물의 투여 형태에 따라 구분될 수 있다. 구체적으로 약학 조성물의 투여 형태가 경구 투여 형태일 경우, 담체로는 셀룰로오스, 규산칼슘, 옥수수전분, 락토오스, 수크로스, 덱스트로스, 인산칼슘, 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 젤라틴, 탈크 등이 사용될 수 있다. 또한 약학 조성물의 투여 형태가 비경구 투여 형태일 경우, 담체로는 물, 식염수, 포도당 수용액, 유사당 수용액, 알코올, 글리콜, 에테르, 오일, 지방산, 지방산에스테르, 글리세라이드 등이 사용될 수 있다.
상기 부형제는 감미제, 결합제, 용해제, 용해보조제, 습윤제, 유화제, 등장화제, 흡착제, 붕해제, 산화방지제, 방부제, 활택제, 충진제 및 방향제로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함할 수 있다. 구체적으로, 부형제로는 락토스, 덱스트로스, 슈크로스, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로오스, 글라이신, 실리카, 마그네슘 알루미늄 규산염, 녹말, 젤라틴, 트라가칸트 고무, 알지닌산, 소듐알진산염, 메틸셀룰로오스, 소듐카복실메틸셀룰로오스, 물, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 염화나트륨, 염화칼슘 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 통상적인 환제, 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형; 또는 외용제, 좌제, 멸균 주사용액 등의 비경구형 제형으로 제형화될 수 있다.
이러한 본 발명에 따른 약학 조성물을 인체에 투여하는 투여 용량은 투여 받는 사람의 건강상태, 나이, 몸무게, 성별 또는 투여 형태에 따라 결정될 수 있다. 또한 1일 1회 투여하거나 수회로 분할하여 투여할 수 있다.
한편 본 발명에 따른 화장료 조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함함으로써 피부 질환을 예방하는 효과를 얻을 수 있다.
본 발명에 따른 화장료 조성물에 유효성분으로 포함되는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 함량은 화장료 조성물 100 중량부를 기준으로 0.001 내지 0.5 중량부, 구체적으로는 0.01 내지 0.4 중량부일 수 있다.
이러한 본 발명에 따른 화장료 조성물은 화장료 조성물 분야에서 통상적으로 사용되는 정제수, 항산화제, 안정화제, 안료, 기능성 첨가제, 또는 향료 등을 더 포함할 수 있다.
또한 본 발명에 따른 화장료 조성물은 통상적인 제형으로 제조될 수 있다. 구체적으로 용액, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 겔, 크림, 로션, 파우더 또는 스프레이 등으로 제형화될 수 있다.
다른 한편 본 발명에 따른 건강식품 조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함함으로써 피부 질환을 예방하는 효과를 얻을 수 있다.
이러한 본 발명에 따른 건강식품 조성물은 향미제, 천연 탄수화물, 광물(전해질), 풍미제, 착색제, 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올 또는 탄산화제 등을 더 포함할 수 있다.
상기 천연 탄수화물로는 포도당, 과당, 말토스, 슈크로스, 덱스트린, 시클로덱스트린, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등이 사용될 수 있다.
상기 향미제로는 타우마틴, 레바우디오시드 A, 글리시르히진, 사카린, 아스파르탐 등이 사용될 수 있다.
이러한 본 발명에 따른 건강식품 조성물은 통상적인 캡슐제, 정제, 분말, 액상, 환제, 페이스트, 시럽, 겔, 젤리 등으로 제형화될 수 있다.
이하, 실시예에 의하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 그러나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로 본 발명의 범주 및 기술사상 범위 내에서 다양한 변경 및 수정이 가능함은 통상의 기술자에게 있어서 명백한 것이며, 이들 만으로 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
Fmoc-Suberol MBHA 레진 417 mg (치환율 0.48mmol/g, 0.2mmol scale)이 투입된 반응 용기에 디메틸포름아미드 5 ml을 첨가하고 5 분 동안 팽윤시킨 후 여과하였다. 다음, 20% 피페리딘 용액 7 ml을 첨가하고 5 분 동안 반응시켜 N-말단의 보호기인 Fmoc-을 제거한 후 여과하였다. 그 다음, 디메틸포름아미드(1분씩 3회), 메탄올(1분씩 1회) 및 디메틸포름아미드(1분씩 3회)를 각각 7 ml씩 순서대로 첨가하여 레진을 세척한 후 여과하였다. 다음, 0.2M 농도의 Fmoc-His(Trt)-OH 용액 3ml(0.6mmol, 3당량), 0.2M 농도의 HCTU(O-(6-Chlorobenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate) 용액 3 ml(0.6mmol, 3당량), 1.0M 농도의 디이소프로필에틸아민 용액 3 ml(3.0mmol, 15당량)를 첨가하고 상온에서 질소 가스를 버블링하며 1시간 동안 반응시켜 반응 용액을 얻었다. 그 다음 얻어진 반응 용액을 여과하여 반응이 이루어진 레진(1)을 수득하였으며, 이를 디메틸포름아미드(1분씩 3회), 메탄올(1분씩 1회) 및 디메틸포름아미드(1분씩 3회)로 세척하였다.
세척된 레진(1)에 다시 20% 피페리딘 용액 7 ml을 첨가하고 5 분 동안 반응시켜 N-말단의 보호기인 Fmoc-을 제거한 후 여과 및 세척하였다. 다음, 0.2M 농도의 Fmoc-Pro-OH 용액 3 ml(0.6mmol, 3당량), 0.2M 농도의 HCTU(O-(6-Chlorobenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate) 용액 3 ml(0.6mmol, 3당량), 1.0M 농도의 디이소프로필에틸아민 용액 3 ml(3.0mmol, 15당량)을 첨가하고 상온에서 질소 가스를 버블링하며 1시간 동안 반응시켜 반응 용액을 얻었다. 그 다음 얻어진 반응 용액을 여과하여 반응이 이루어진 레진(2)을 수득하였으며, 이를 디메틸포름아미드(1분씩 3회), 메탄올(1분씩 1회) 및 디메틸포름아미드(1분씩 3회)로 세척하였다.
세척된 레진(2)에 0.2M 농도의 3,4-dihydroxydihydrocinnamic acid 용액을 3 ml(0.6mmol, 3당량), 0.2M 농도의 HCTU(O-(6-Chlorobenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate) 용액 3 ml(0.6mmol, 3당량), 1.0M 농도의 디이소프로필에틸아민 용액 3 ml(3.0mmol, 15당량)을 첨가하고 상온에서 질소 가스를 버블링하며 1시간 동안 반응시켜 반응 용액을 얻었다. 그 다음 얻어진 반응 용액을 여과하여 반응이 이루어진 레진(3)을 수득하였으며, 이를 디메틸포름아미드(1분씩 3회), 메탄올(1분씩 1회) 및 디메틸포름아미드(1분씩 3회)로 세척하였다.
세척된 레진(3)을 여과한 후 디클로로메탄(1분씩 6회)으로 다시 세척하고 질소 분위기 하에 3시간 동안 건조시켜 화학식 4로 표시되는 화합물이 결합된 레진(4)을 얻었다.
얻어진 레진(4)을 25 ml의 리브라 튜브(libra tube)에 넣고 디클로로메탄 10 ml를 첨가하여 3분 동안 팽윤시킨 후 여과하였다. 다음, 펩타이드 분리용 칵테일 용액(TFA:TIS:H2O의 비율(wt%) = 95:2.5:2.5) 6 ml를 첨가하고 상온에서 3시간 동안 흔들면서 반응시켜 반응 용액을 얻었다. 얻어진 반응 용액을 50 ml의 코니칼 튜브(conical tube)에 옮겨 담고 디에틸에테르를 50 ml 눈금까지 첨가하여 침전시켰다. 다음, 코니칼 듀브를 볼텍스 믹서로 30초 동안 흔들어준 후 3000 rpm으로 3분 동안 원심분리하였다. 그 다음 상등액을 버리고 디에틸에테르를 50 ml 눈금까지 첨가하고 3회 세척한 후 여과하였다. 이후 진공 데시케이터에서 1시간 동안 건조하는 과정을 거쳐 파우더 형태의 3C1으로 표시되는 화합물 31.7 mg(순도: 98.6%, Mw: 415.45 g/mol, ESI-MS m/z: 416.20 [M+H])을 얻었다.
얻어진 3C1으로 표시된 화합물을 HPLC(high-performance liquid chromatography)로 분석하였으며, 그 결과를 도 1에 나타내었다.
[실시예 2 내지 22]
반응물을 하기 표 1과 같이 조절한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 과정을 거쳐 각 화합물들을 합성하였다. 동물 테스트에 사용된 대표적인 화합물들의 HPLC 분석 결과들을 도 2 내지 도 5에 나타내었다.
NO. 코드 반응물1 반응물2 반응물3 분자량
(g/mol)		 순도
(%)
실시예 1 3C1 Fmoc-His(Trt)-OH 용액 Fmoc-Pro-OH 용액 3,4-dihydroxydihydrocinnamic acid 용액 415.45 98.6
실시예 2 3C2 Fmoc-His(Trt)-OH 용액 Fmoc-D-Pro-OH 용액 3,4-dihydroxydihydrocinnamic acid 용액 415.45 99.1
실시예 3 3C3 Fmoc-D-His(Trt)-OH 용액 Fmoc-Pro-OH 용액 3,4-dihydroxydihydrocinnamic acid 용액 415.45 98.6
실시예 4 3CH1 Fmoc-His(Trt)-OH Fmoc-Hyp-OH 용액 3,4-dihydroxydihydrocinnamic acid 용액 431.45 98.4
실시예 5 8D1 Fmoc-His(Trt)-OH 용액 Fmoc-Pro-OH 용액 2,3-dihydroxybenzoic acid 용액 387.4 98.4
실시예 6 8D2 Fmoc-His(Trt)-OH 용액 Fmoc-D-Pro-OH 용액 2,3-dihydroxybenzoic acid 용액 387.4 93.3
실시예 7 8D3 Fmoc-D-His(Trt)-OH 용액 Fmoc-Pro-OH 용액 2,3-dihydroxybenzoic acid 용액 387.4 96.6
실시예 8 8D4 Fmoc-D-His(Trt)-OH 용액 Fmoc-D-Pro-OH 용액 2,3-dihydroxybenzoic acid 용액 387.4 98.1
실시예 9 8DH1 Fmoc-His(Trt)-OH 용액 Fmoc-Hyp-OH 용액 2,3-dihydroxybenzoic acid 용액 403.4 98.7
실시예 10 9D1 Fmoc-His(Trt)-OH 용액 Fmoc-Pro-OH 용액 2,3-dihydroxybenzoic acid 용액 387.4 98.3
실시예 11 CA3 Fmoc-D-His(Trt)-OH 용액 Fmoc-Pro-OH 용액 Caffeic acid 413.43 96.9
실시예 12 CA4 Fmoc-D-His(Trt)-OH 용액 Fmoc-D-Pro-OH 용액 Caffeic acid 413.43 96.0
실시예 13 CAH1 Fmoc-His(Trt)-OH Fmoc-Hyp-OH 용액 Caffeic acid 429.43 95.1
실시예 14 GA1 Fmoc-His(Trt)-OH Fmoc-Pro-OH 용액 Gallic acid 용액 403.4 97.9
실시예 15 GA2 Fmoc-His(Trt)-OH 용액 Fmoc-D-Pro-OH 용액 Gallic acid 용액 403.4 95.5
실시예 16 GA3 Fmoc-D-His(Trt)-OH 용액 Fmoc-Pro-OH 용액 Gallic acid 용액 403.4 96.4
실시예 17 GAH1 Fmoc-His(Trt)-OH 용액 Fmoc-Hyp-OH 용액 Gallic acid 용액 419.39 93.5
실시예 18 9D2 Fmoc-His(Trt)-OH 용액 Fmoc-D-Pro-OH 용액 2,3-dihydroxybenzoic acid 용액 387.4 99.5
실시예 19 9D3 Fmoc-D-His(Trt)-OH 용액 Fmoc-Pro-OH 용액 2,3-dihydroxybenzoic acid 용액 387.4 99.3
실시예 20 9D4 Fmoc-D-His(Trt)-OH 용액 Fmoc-D-Pro-OH 용액 2,3-dihydroxybenzoic acid 용액 387.4 99.4
실시예 21 9DH1 Fmoc-His(Trt)-OH 용액 Fmoc-Hyp-OH 용액 2,3-dihydroxybenzoic acid 용액 403.4 96.2
실시예 22 CA2 Fmoc-His(Trt)-OH 용액 Fmoc-D-Pro-OH 용액 Caffeic acid 413.43 98.2
[실험예 1]
BALB/C 6주령 암컷 생쥐의 배쪽 털을 제거한 후 0.15% DNFB(2,4-dinitrofluorobenzene) 100 μL를 털이 제거된 피부에 도포하여 아토피 피부염 증상을 유발시켰다. 다음, 7일 후 0.15% DNFB 100 μL를 털이 제거된 등쪽 피부에 3일에 한번씩 16일이 경과할 때까지 피부에 도포하였다. 그 다음 7일 후 실시예에서 합성된 화합물 100 μM를 하루에 한번씩 매일 16일이 경과할 때까지 피부에 도포하였다. 도포 완료 후 암컷 생쥐의 피부 변화를 관찰하였으며, 그 결과를 도 6에 나타내었다. 이때, 대조군으로는 탈이온수(DIW), Dexamethasone(DEX)(0.1%), Fluticasone propionate(FP)(0.005%)를 각각 암컷 생쥐의 피부에 도포하였다.
도 6을 참조하면, 본 발명의 실시예에서 합성된 화합물들은 대조군과 동등 이상으로 아토피 피부염에 대해 개선 효과가 있는 것을 확인할 수 있었다.
[실험예 2]
사람의 각질 세포인 HaCaT keratinocyte를 10% fetal bovine serum(FBS), 100 units/ml penicillin, 100 μg/ml streptomycin이 포함된 Dulbeco's Modified Eagle's Media(DMEM) 배지에서 적정 습도, 5% CO2 유지 및 37 ℃의 조건 하에 배양하였다. 다음, 12well에서 계대배양하고, Tumor necrosis factor α(TNFα) 50 ng/ml를 배지에 처리하여 TSLP의 발현을 유도하였다. 1시간 후 배지에 실시예에서 합성된 화합물 1 μM를 투입하고 다시 1시간 동안 배양하였다. 배양 완료 후 아토피 피부염을 유발하는 TSLP의 발현의 증가 또는 감소 여부를 Real time PCR 방법으로 확인하였으며, 그 결과를 도 7에 나타내었다. 이때, 대조군으로는 탈이온수(DIW), Dexamethasone(DEX)(200 nM)를 투입하였다.
또한 Real time PCR에는 RNAiso Plus(TAKARA, Japan)를 이용하여 RNA를 추출하고, cDNA synthesis kit(TAKARA, JAPAN)을 이용하여 cDNA를 합성한 후, 합성된 cDNA와 Sybrgreen kit(Enzynomics, Korea)를 이용하여 중합반응을 수행하는 과정이 이루어졌다. 여기서 프라이머로는 human RPLP0 forward, 5'-AGC CCA GAA CAC TGG TCT C-3', reverse, 5'-ACT CAG GAT TTC AAT GGT GCC-3', human TSLP forward, 5'-AAT CCA GAG CCT AAC CTT CAA TC-3', reverse, 5'-GTA GCA TTT ATC TGA GTT TCC GAA TA-3', mouse RPLP0 forward, 5'-AGA TTC GGG ATA TGC TGT TGG C-3', reverse, 5'-TCG GGT CCT AGA CCA GTG TTC-3', mouse TSLP forward, 5'-AGC TTG TCT CCT GAA AAT CGA G-3', reverse 5'-AGG TTT GAT TCA GGC AGA TG TT-3', mouse CSF2 forward 5'-AGG GTC TAC GGG GCA ATT TC-3', reverse 5'-TCA CAG TCC GTT TCC GGA GTT-3', mouse IL-4 forward, 5'-GGT CTC AAC CCC CAG CTA GT-3', reverse, 5'-GCC GAT GAT CTC TCT CAA GTG AT-3', mouse IL-10 forward, 5'-GCT CTT ACT GAC TGG CAT GAG-3', reverse, 5'-CGC AGC TCT AGG AGC ATG TG-3', mouse IL-13 forward, 5'-CCT GGC TCT TGC TTG CCT T-3', reverse, 5'-GGT CTT GTG TGA TGT TGC TCA-3', mouse IL-17 forward 5'-GCT GAC CCC TAA GAA ACC CC-3', reverse, 5'-GAA GCA GTT TGG GAC CCC TT-3', mouse IL-22 forward 5'-ATG AGT TTT TCC CTT ATG GGG AC-3', reverse 5'-GAA GCA GTT TGG GAC CCC TT-3', mouse IL-25 forward, 5'-ACA GGG ACT TGA ATC GGG TC-3', reverse 5'-TGG TAA AGT GGG ACG GAG TTG-3', mouse IL-31 forward 5'-TCA GCA GAC GAA TCA ATA CAG C-3', reverse 5'-TCG CTC AAC ACT TTG ACT TTC T-3', mouse IL-33 forward 5'-GCT GCA GAA GGG AGA AAT CAC G-3', reverse 5'-GAG TTG GAA TAC TTC ATT CTA GGT CTC A-3'가 사용되었다.
도 7을 참조하면, 본 발명의 실시예에서 합성된 화합물들을 투입함에 따라 TSLP(TSLP mRNA)의 발현이 감소된 것을 확인할 수 있었다. 이러한 점은 본 발명에 따른 화합물이 아토피 피부염을 유발하는 TSLP의 발현을 억제한다는 것을 뒷받침하는 것이다.
[실험예 3]
실시예에서 합성된 화합물의 투입 농도를 조절한 것을 제외하고는 실험예 2와 동일한 과정을 거쳐 아토피 피부염을 유발하는 TSLP의 발현의 증가 또는 감소 여부를 확인하였으며, 그 결과를 도 8에 나타내었다. 이때, 대조군으로는 Dexamethasone(DEX)(10 μM)를 투입하였다.
도 8을 참조하면, 본 발명의 실시예에서 합성된 화합물들을 농도 별로 투입함에 따라 TSLP(TSLP mRNA)의 발현이 감소된 것을 확인할 수 있었다.
[실험예 4]
BALB/C 6주령 암컷 생쥐의 배쪽 털을 제거한 후 0.15% DNFB(2,4-dinitrofluorobenzene) 100 μL를 털이 제거된 피부에 도포하여 아토피 피부염 증상을 유발시켰다. 다음, 7일 후 0.15% DNFB 100 μL를 털이 제거된 등쪽 피부에 3일에 한번씩 16일이 경과할 때까지 피부에 도포하였다. 그 다음 7일 후 실시예에서 합성된 화합물 100 μM를 하루에 한번씩 매일 16일이 경과할 때까지 피부에 도포하였다. 도포 완료 후 암컷 생쥐의 피부에서 RNA를 추출하고, 아토피 피부염을 유발하는 인자(유전자)의 발현의 증가 또는 감소 여부를 실험예 2에 기재된 Real time PCR 방법으로 확인하였으며, 그 결과를 도 9 내지 12에 나타내었다. 이때, 대조군으로는 탈이온수(DIW), Dexamethasone(DEX), Fluticasone propionate(FP)을 각각 암컷 생쥐의 피부에 도포하였다.
도 9 내지 도 12를 참조하면, 본 발명의 실시예에서 합성된 화합물들을 투입함에 따라 인자(유전자)의 발현이 감소된 것을 확인할 수 있었다. 이러한 점은 본 발명에 따른 화합물이 아토피 피부염을 유발하는 인자(유전자)의 발현을 억제한다는 것을 뒷받침하는 것이다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 2로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 2]
    Figure 112021103845143-pat00035

    상기 화학식 2에서,
    L은 직접결합, C1 내지 C2의 알킬렌기 및 C2의 알케닐렌기로 이루어진 군에서 선택되고,
    R2는 이미다졸릴기이고,
    R3은 아미노기이며,
    R4는 수소 및 히드록시기로 이루어진 군에서 선택되고,
    R5 내지 R9는 서로 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 히드록시기, C1 내지 C5의 알킬옥시기 및 C1 내지 C5의 알킬기로 이루어진 군에서 선택되고, 이때, R5 내지 R9 중 하나 이상은 히드록시기이다.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 2로 표시되는 화합물이 하기 화학식 3 내지 6으로 표시되는 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 3]
    Figure 112021103845143-pat00019

    [화학식 4]
    Figure 112021103845143-pat00020

    [화학식 5]
    Figure 112021103845143-pat00021

    [화학식 6]
    Figure 112021103845143-pat00022

    상기 화학식 3 내지 6에서,
    R2 내지 R9 및 L은 제1항에서 정의한 바와 동일하다.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 제1항 및 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 아토피성 피부염, 습진, 건선, 접촉성 피부염 및 피부 소양증으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 피부 질환 또는 기관지 천식의 예방 또는 치료를 위한 약학 조성물.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 흉선간질성림프구신생인자(Thymic Stromal Lymphopoietin, TSLP), 인터루킨(IL), 또는 과립세포군촉진인자(Granulocyte Colony Stimulating Factor, G-CSF)의 발현을 억제하는 것인 피부 질환 또는 기관지 천식의 예방 또는 치료를 위한 약학 조성물.
  9. 삭제
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