CN105085455A - 唾液酸类似物或其药学上可接受的盐及其应用 - Google Patents

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CN105085455A CN201410201442.2A CN201410201442A CN105085455A CN 105085455 A CN105085455 A CN 105085455A CN 201410201442 A CN201410201442 A CN 201410201442A CN 105085455 A CN105085455 A CN 105085455A
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Abstract

本发明公开了一种Ⅰ所示的唾液酸类似物或其药学上可接受的盐及其应用，属于药物化学领域。该唾液酸类似物以扎那米韦为先导化合物，对其分子结构中的侧链进行改造，得到一系列新型唾液酸类似物。所述唾液酸类似物或其药学上可接受的盐对流感病毒神经氨酸酶具有很好的抑制活性。因此，本发明的唾液酸类似物可用于制备抗流感病毒药物。

Description

唾液酸类似物或其药学上可接受的盐及其应用
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，特别是涉及一种唾液酸类似物或其药学上可接受的盐及其应用。
背景技术
流感是一种常见的呼吸道疾病，会使患者身体虚弱、引起多种并发症，有时需要入院治疗并可能致死。且传染性强，对于年老体弱的抵抗力比较弱的人，很容易相互感染，引起一定范围的流行。每年的流感流行可引起三百万到五百万的严重病例，并导致30万-50万人死亡。年龄大于65岁、小于两岁免疫力较差的人是可能发生严重病情和死亡的高危人群。
流感病毒具有广泛的宿主范围和分段的基因组，在其感染和复制的过程中容易发生基因突变或基因重配形成新的变种，这是流感病毒抗原性具有高度变异性的根本原因，所以人类很难对其产生稳定而持久的免疫能力。目前使用的流感疫苗对流感样疾病的预防仅达60％-75％，对老年人或伴发基础疾病者保护力仅为40％。
目前临床应用的对流感病毒有效的药物主要有M2离子通道阻滞剂和神经氨酸酶抑制剂两大类。
其中，M2离子通道阻滞剂是传统的治疗甲型流感病毒药物，有金刚烷胺(Amantadine，分子式C10H17N.HCl)和金刚乙胺(Rimantadine，分子式C12H21N.HCl)两种，而我国仅有金刚烷胺应用于临床。这两种药物通过改变宿主细胞的表面电荷，抑制病毒穿入敏感细胞和释放核酸的过程，从而抑制病毒的繁殖。但该类药物副作用大，易出现耐药毒株的传播，使用两药治疗流感,约有三分之一患者出现耐药毒株，并存在交叉耐药现象。一般在治疗开始后2-3天耐药，而且只对甲型流感有疗效，因此限制了其在临床上的应用。并且M2离子通道蛋白抑制药比神经氨酸酶抑制药更容易造成耐药病毒株的出现和传播，原因是其M蛋白位点的单个氨基酸点突变，这使病毒M2蛋白跨膜区的氨基酸发生改变，抗药变异株以亚群存在。美国疾病控制和预防中心(CDC)一项关于金刚烷胺类药物耐药性的报告指出，2003年-2005年间，此类药物的耐药性出现了显著增长，从1.9％增至12.3％。就美国而言，耐药性已经从2004年的1.9％增高至2004-2005年流感季节前6个月期间的14.5％。药物的滥用使我国此类药物耐药性已上升至70％。
神经氨酸酶抑制剂能够选择性地抑制神经氨酸酶的活性，阻止子代的病毒颗粒在宿主细胞的复制和释放，从而有效地预防流感和缓解症状。其作用原理为：神经氨酸酶抑制剂结构中的亲脂基团与酶的疏水部分相结合，使病毒失去分解唾液酸的能力，阻断复制后的病毒颗粒通过呼吸道黏液层，从而阻止流感病毒向周围细胞的继续扩散。
扎那米韦是由葛兰素史克公司开发上市的第一个新型的抗流感病毒的神经氨酸酶抑制剂，分子式为C12H20N4O7，化学名为4-胍基-2,4-二脱氧-2,3-脱氢-N-乙酰基-D-神经氨酸。扎那米韦是基于神经氨酸酶三维结构设计出来的唾液酸类似物，能选择性地抑制流感病毒神经氨酸酶的活性。它作用于神经氨酸酶功能团相对稳定的保守位点，因此对病毒的各种变异株均有作用。但扎那米韦口服利用度低，体内分布容积小，肾脏清除快，只能作为局部用药，如经鼻腔内给药或吸入给药。生物利用度分别为10％和20％，临床实验证实扎那米韦能显著减少流感主要症状持续的平均时间(1-2.5天)，流感患者在发病30-36小时内的给予扎那米韦疗效明显，并且可以减少病程中解热镇痛药物的用量。李卓荣等(光谱高效抗流感病毒新药扎那米韦，国外医学：抗生素分册)在离体实验中证实，扎那米韦能特异性地抑制神经氨酸酶9种亚型中的甲型禽流感病毒的神经氨酸酶，另外它还对H5N1感染的小鼠有保护作用。这些实验都表明扎那米韦有对抗人类新型甲型流感病毒的可能。
但现有的神经氨酸酶抑制剂具有以下缺点：口服生物利用度差而且易于被快速排泄，在临床上只能采用鼻腔或者口气吸入给药；其常见不良反应为鼻咽部不适、恶心腹泻、头痛咳嗽、眩晕、鼻出血等。
发明内容
基于此，本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种唾液酸类似物或其药学上可接受的盐。
为实现上述目的，本发明采取以下技术方案：
式Ⅰ所示的唾液酸类似物或其药学上可接受的盐：
其中：
R选自：氨基，胍基，脒基；
R1，R2任选自：H，R4取代苄基，R5取代乙酸基；
R4选自：氢，卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基；
R5选自：氢，C1-C6烷基或不饱和烷基，含有O，N，S的C1-C6取代烷基或不饱和烷基，取代芳基；
R3选自：氢，(CH2)nYCOR6；
n选自：1,2,3,4,5；
R6选自：芳基，取代芳基，杂芳基，苯并杂环基；
X选自：O，S，NH；
Y选自：O，S，NH。
在其中一些实施例中，所述唾液酸类似物选自式II所示化合物：
其中：R1，R2任选自：H，式III所示取代基，式IV所示取代基；
在其中一些实施例中，所述唾液酸类似物选自式II所示化合物，其中：
R选自：氨基；
R1选自：H；
R2选自：式III所示取代基，式IV所示取代基；
R4选自：卤素；
R5选自：氢，C1-C6烷基；
R3选自：(CH2)nYCOR6；
R6选自：R7、R8二取代苯基，R7取代萘基，含氧五元杂环基；
R7，R8任选自：羟基，氨基；
X选自：NH；
Y选自：O，S，NH。
在其中一些实施例中，所述唾液酸类似物选自如下化合物：
本发明的另一个目的在于提供上述唾液酸类似物或其药学上可接受的盐在制备抗流感病毒药物中的应用。
本发明的另一个目的在于提供一种抗流感病毒的药物组合物，其活性成份包括上述的唾液酸类似物或其药学上可接受的盐。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明的唾液酸类似物或其药学上可接受的盐，经流感病毒神经氨酸酶活性测定，证实本发明的化合物对流感病毒均有很好的抑制活性，且部分化合物对流感病毒神经氨酸酶的抑制活性IC50小于10nM，具有显著抑制流感病毒的效果，显示出该唾液酸类似物或其药学上可接受的盐在制备抗流感病毒药物方面优越的应用前景。从而为临床治疗流感提供了新的药物选择。
具体实施方式
以下结合具体实施例来详细说明本发明。
以下实施例中的化合物的制备均以唾液酸(编号为1)为起始原料，经过转化制得目标化合物，反应线路如下所示：
反应条件如下：
(a)(i)Cs2CO3,(ii)BnBr,DMF(90％)；
(b)Ac2O,py,0℃tort；
(c)TMSOTf,EA,52℃；
(d)TMSN3,t-BuOH,80℃；
(e)Lindlarcatalyst,H2,CH3OH,rt；
(f)(Boc)2O,CH3OH(85％)；
(g)H2,10％Pd/C(70％)；
(h)EDCI,DMAP,NHR1R2,TEA(70％)；
(i)EtOH,NaOEt,Dowex50W×8(H+)；p-toluenesulfonicacid,2,2-dimethoxypropane；
(j)4-nitrophenylchloroformate,4-DMAP,Py；
(k)3-amino-1-propanol,Et3N,CH3CN,1MHCl,NaHCO3；
(l)HNAP,DCM,tert-butyl3-aminopropylcarbamate,EDCIand4-DMAP；
(m)DCM,HNAPallylether,EDCI,4-DMAP；
(n)1MKOH,Dowex50W×8(H+),THF,Pd(PPh3)4,morpholine；
(o)pyrazole-1-carboxamidine,TEA,water,rt。
实施例1
化合物17a的制备，包括以下步骤：
(1)化合物2的制备。
向唾液酸1(10g,32.4mmol)的10ml水溶液中加入碳酸铯5g，调pH值为7-8，减压旋干溶剂，加入30mLDMF和6mL溴化苄，常温反应24小时，抽滤，滤液倒入1000mL二氯甲烷中，大量固体析出，抽滤，即得化合物2。
该化合物2的表征数据为：1HNMR(400MHz,D2O,ppm)δ7.31-7.41(m,5H),5.22(dd,J＝22.4,12.8Hz,2H),4.04(m,1H),3.99(dd,J＝10.4,1.6Hz,1H),3.80(d,J＝2.8Hz,1H),3.77(m,1H),3.70(m,1H),3.62(dd,J＝10.8,5.2Hz,1H),3.48(dd,J＝9.2,1.2Hz,1H),2.22(dd,J＝12.8,5.2Hz,1H),1.91(dd,J＝12.8,11.2Hz,1H)；LC-MSm/z398[M+H]+。
(2)化合物3的制备。
将0.31mol化合物2溶解于吡啶(250mL，3.1mol)中，加入催化量DMAP(4-二甲氨基吡啶)(1.891g,15.5mmol)，冷却至0℃，然后缓慢滴加Ac2O(234mL，2.48mol)。室温反应至化合物2消失。减压浓缩反应液，得到黄色油状液体。将该油状物溶解于乙酸乙酯(400mL)中，先后用2mol/L盐酸(2×150mL)，饱和碳酸氢钠溶液(2×150mL)，饱和食盐水(2×150mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂得到白色泡沫状固体，即为化合物3。
该化合物3的表征数据为：1HNMR(300MHz,CDCl3,ppm)δ7.34(s,5H),5.42-5.36(m,2H),5.25-5.13(m,3H),5.09-5.07(m,1H),4.44(dd,J＝12.3,2.7Hz,1H),4.17-4.06(m,3H),2.54(dd,J＝13.5,4.8Hz,1H),2.12(s,3H),2.10(s,3H),2.04-2.03(m,1H),2.01(s,9H),1.88(s,3H),1.82(br,1H)；LC-MSm/z610[M+H]+。
(3)化合物4的制备。
将0.28mol化合物3溶解于热的乙酸乙酯(500mL)中，然后冷却至30℃，N2保护下缓慢滴加TMSOTf(三甲硅基三氟甲磺酸脂)(155mL，0.84mol)。滴加完毕后升温至52℃，反应3h，TLC监测反应进程。反应结束后，将反应体系冷却至室温，然后倒入剧烈搅拌的饱和碳酸氢钠溶液冰水混合物中。由于噁唑啉环对酸的不稳定性，务必使整个体系的PH值大于7.5。10分钟后过滤，水相用乙酸乙酯萃取(2×200mL)。合并后的有机相用饱和碳酸氢钠溶液(1×200mL)，饱和食盐水(2×200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去乙酸乙酯得到黄色油状液体，即为化合物4。
该化合物4的表征数据为：LC-MSm/z:512[M+Na]+。
(4)化合物5的制备。
将0.19mol化合物4溶于无水叔丁醇(400mL)，室温搅拌、氮气保护下加入TMSN3(叠氮基三甲基硅烷)(40mL，0.29mol)，然后升温至80℃，继续搅拌直至TLC显示化合物4消失。冷却至室温，加入亚硝酸钠(16g)的水(80mL)溶液，再缓慢滴加6mol/L盐酸(约40mL)至无气体产生。加入乙酸乙酯(300mL)和水(200mL)后分层。水相用乙酸乙酯(2×200mL)提取。合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液(2×150mL)、饱和食盐水(2×150mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液于40℃减压浓缩。所得油状残留物，用异丙醇-水重结晶，40℃减压干燥，得浅黄色固体，即化合物5。
该化合物5的表征数据为：1HNMR(300MHz,CDCl3,ppm)δ7.34-7.41(m,5H),6.00(d,J＝3.0Hz,1H),5.89(d,J＝8.7Hz,1H),5.46(dd,J＝5.4,2.4Hz,1H),5.36-5.31(m,1H),5.24(d,J＝2.1Hz,2H),4.58(dd,J＝12.3,2.7Hz,1H),4.52(dd,J＝9.9,2.7Hz,1H),4.48-4.43(m,1H),4.21(dd,J＝12.3,6.6Hz,1H),3.87(dd,J＝18,8.7Hz,1H),2.12(s,3H),2.05(s,3H),2.03(s,3H),2.00(s,3H)；LC-MSm/z533[M+H]+。
(5)化合物6的制备。
将30mmol化合物5溶于无水甲醇中，加入Lindlar催化剂(0.5g)，室温下通入氢气反应4h。TLC显示化合物5消失后，过滤除去Lindlar催化剂，减压下旋蒸除去甲醇，得到黄色粘稠液体，即为化合物6。
该化合物6的表征数据为：1HNMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ7.29-7.37(m,5H),6.19(br,1H),6.00(d,J＝1.6Hz,1H),5.48(dd,J＝4,2.8Hz,1H),5.25-5.29(m,1H),5.19(dd,J＝22,12Hz,2H),4.66(dd,J＝12,2.4Hz,1H),4.24(dd,J＝10,2.4Hz,1H),4.20(dd,J＝12.4,8Hz,1H),3.92(dd,J＝18.8,9.6Hz,1H),3.53(d,J＝7.6Hz,1H),2.07(s,3H),2.01(s,3H),2.00(s,3H),1.95(s,3H)；LC-MSm/z507[M+H]+。
(6)化合物7的制备。
将化合物6(1g)溶于25mL甲醇，加入(Boc)2O(二碳酸二叔丁酯)480mg，室温搅拌30分钟，TLC显示化合物6消失后，加入100mL乙酸乙酯，以1mol/L的HCl洗两遍，水相用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液(2×150mL)、饱和食盐水(2×150mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液于40℃减压浓缩，得浅黄色固体，即为化合物7。
该化合物7的表征数据为：1HNMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ7.40-7.31(m,5H),6.12(d,J＝9.2Hz,1H),5.91(d,J＝2.3Hz,1H),5.46(dd,J＝4.7,1.9Hz,1H),5.32-5.26(m,1H),4.84(d,J＝9.7Hz,1H),4.63(dd,J＝12.5,2.6Hz,1H),4.44(d,J＝2.2Hz,1H),4.28-4.13(m,3H),2.07(s,3H),2.02(s,3H),2.00(s,3H),1.89(s,3H),1.40(d,J＝18.2Hz,9H)；LC-MSm/z607[M+H]+。
(7)化合物8的制备。
将500mg化合物7溶于20mL乙醇，加入10％Pd/C(钯碳)50mg，搅拌下通入氢气，TLC显示化合物7消失后，过滤除去Pd/C催化剂，减压下旋蒸除去乙醇，得到黄色粘稠液体，即为化合物8。
该化合物8的表征数据为：1HNMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ5.97(s,1H),5.51-5.22(m,2H),5.11-4.88(m,1H),4.74-4.42(m,2H),4.36-4.01(m,3H),3.95-3.56(m,2H),2.17-2.01(m,9H),1.92(s,3H),1.41(s,9H)；LC-MSm/z518[M-H]-。
(8)化合物9a的制备。
将化合物8(0.2mmol),EDCI(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)(0.3mmol),Et3N(三乙胺)(0.3mmol)溶于5mL二氯甲烷，加入等当量的间氟苄胺，室温搅拌24h，TLC显示化合物8消失后，减压下旋蒸除去二氯甲烷，柱层析进一步纯化得化合物9a。
(9)化合物10a的制备。
将1.6mmol化合物9a溶于10mL无水乙醇，加入0.8mmol乙醇钠，室温搅拌反应1h，加入阳离子交换树脂Dowex50W×8(H+)，过滤，滤液减压旋干得黄色固体。将该黄色固体溶于10mL无水丙酮，加入对甲苯磺酸和2,2-二甲氧基丙烷，室温搅拌反应过夜，减压旋干溶剂，柱层析进一步纯化得化合物10a。
(10)化合物11a的制备。
将0.8mmol化合物10a，对硝基苯基氯甲酸酯(1.31mg,5.6mmol)和4-二甲氨基吡啶(4-DMAP,327mg,5.6mmol)溶于12mL无水吡啶，室温搅拌反应16h。减压旋干溶剂，加入乙酸乙酯，抽滤，滤液浓缩，柱层析进一步纯化得化合物11a。
(11)化合物13a的制备。
将0.52mmol化合物11a溶于7mL乙腈，加入相应的N-(3-氨基丙基)-3,4-二羟基苯甲酰胺1.1mmol和Et3N(0.153mL,1.1mmol)。室温搅拌反应2h，减压蒸出溶剂。加入乙酸乙酯，以1mol/L的HCl洗涤。有机相合并，分别用NaHCO3饱和溶液和盐水洗涤,MgSO4干燥，抽滤，减压蒸除溶剂，柱层析进一步纯化得化合物13a。
(12)化合物15a的制备。
将0.11mmol化合物13a溶于3mLTHF(四氢呋喃)并加入1mol/L的KOH(1mL)。室温搅拌1.5h,反应完毕之后，用Dowex50w×8调节溶液pH值至7.5，过滤除去树脂，然后减压下旋蒸除去大部分溶剂。剩余物溶于CH2Cl2(2mL)加入TFA(2mL).室温搅拌3h,减压下旋蒸除去大部分溶剂.剩余物中加入适量乙醚，抽滤得化合物15a。
(13)目标化合物17a的制备。
将16.4mmol化合物15a、1-脒基吡唑盐酸盐(7.2g，494mmol)，溶解于30mL水中，加入三乙胺(9.2mL，65.6mmol)，室温搅拌30h，反应完毕之后，用Dowex50w×8调节溶液pH值至7.5，过滤除去树脂，然后减压下旋蒸除去大部分溶剂。剩余物用异丙醇和水(3:1)重结晶，并于20℃下减压干燥得到白色固体，即为目标化合物17a。
该目标化合物17a的表征数据为：1HNMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ7.40-7.31(m,5H),6.12(d,J＝9.2Hz,1H),5.91(d,J＝2.3Hz,1H),5.83(dd,J＝12.5,2.6Hz,1H),5.66(dd,J＝12.5,2.6Hz,1H),5.46(dd,J＝4.7,1.9Hz,1H),5.32-5.26(m,1H),4.84(d,J＝9.7Hz,1H),4.63(dd,J＝12.5,2.6Hz,1H),4.44(d,J＝2.2Hz,1H),4.28-4.13(m,3H),2.00(s,3H),1.89(s,3H),1.40(d,J＝18.2Hz,9H)；LC-MSm/z676[M+H]+。
实施例2
化合物17b的制备，以实施例1中制备化合物17a的方法制备化合物17b，其中，得到实施例1中化合物8后再进行以下步骤：
(8)化合物9b的制备。
将化合物8(0.2mmol),EDCI(0.3mmol),Et3N(0.3mmol)溶于5mL二氯甲烷，加入等当量的氨基乙酸，室温搅拌24h，TLC显示化合物8消失后，减压下旋蒸除去二氯甲烷，柱层析进一步纯化得化合物9b。
(9)化合物10b的制备：同化合物10a，不同的是将化合物9a替换成化合物9b。
(10)化合物11b的制备：同化合物11a，不同的是将化合物10a替换成化合物10b。
(11)化合物13b的制备：同化合物13a，不同的是将N-(3-氨基丙基)-3,4-二羟基苯甲酰胺替换成N-(3-氨基丙基)苯并[d][1,3]二恶唑-5-甲酰胺。
(12)化合物15b的制备：同化合物15a，不同的是将化合物13a替换成化合物13b。
(13)目标化合物17b的制备：同化合物17a，不同的是将化合物15a替换成化合物15b。
该目标化合物17b的表征数据为：LC-MSm/z688[M+H]+。
实施例3
化合物17c的制备，以实施例1中制备化合物17a的方法制备化合物17c，其中，得到化合物8后再进行以下步骤：
(8)化合物9c的制备。
将化合物8(0.2mmol),EDCI(0.3mmol),Et3N(0.3mmol)溶于5mL二氯甲烷，加入等当量的氨基异丙酸，室温搅拌24h，TLC显示原料8消失后，减压下旋蒸除去二氯甲烷，柱层析进一步纯化得化合物9c。
(9)化合物10c的制备：同化合物10a，不同的是将化合物9a替换成化合物9c。
(10)化合物11c的制备：同化合物11a，不同的是将化合物10a替换成化合物10c。
(11)化合物13c的制备：同化合物13a，不同的是将N-(3-氨基丙基)-3,4-二羟基苯甲酰胺替换成N-(3-氨基丙基)-1-羟基-2-萘甲酰胺。
(12)化合物15c的制备：同化合物15a，不同的是将化合物13a替换成化合物13c。
(13)目标化合物17c的制备：同化合物17a，不同的是将化合物15a替换成化合物15c。
该目标化合物17c的表征数据为：LC-MSm/z710[M+H]+。
实施例4
化合物16a的制备，其中，得到实施例2中化合物11b后再进行以下步骤：
(11)化合物12b的制备。
将0.52mmol化合物11b溶于7mL乙腈，加入3-氨基-1-丙醇(0.084mL,1.1mmol)和Et3N(0.153mL,1.1mmol)。室温搅拌反应2h，减压蒸出溶剂。加入乙酸乙酯，以1mol/L的HCl洗涤。有机相合并，分别用NaHCO3饱和溶液和盐水洗涤,MgSO4干燥，抽滤，减压蒸除溶剂，柱层析进一步纯化得化合物12b。
(12)化合物14a的制备。
将0.30mmol化合物12b溶于10mL二氯甲烷，加入相应的3,4-二羟基苯甲酸0.33mmol,EDCI(63mg,0.33mmol)和4-DMAP(37mg,0.33mmol)。室温搅拌反应1.5h。TLC显示化合物12b消失后，依次以1mol/L的HCl,饱和NaHCO3和盐水洗涤,MgSO4干燥,抽滤，减压蒸除溶剂，柱层析进一步纯化得化合物14a。
(13)目标化合物16a的制备。
将0.11mmol化合物14a溶于3mLTHF并加入1mol/L的KOH(1mL)。室温搅拌1.5h,反应完毕之后，用Dowex50w×8调节溶液pH值至7.5，过滤除去树脂，然后减压下旋蒸除去大部分溶剂。剩余物溶于CH2Cl2(2mL)加入TFA(2mL).室温搅拌3h,减压下旋蒸除去大部分溶剂.剩余物中加入适量乙醚，抽滤得目标化合物16a。
该目标化合物16a的表征数据为：1HNMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ7.40-7.31(m,5H),6.12(d,J＝9.2Hz,1H),5.91(d,J＝2.3Hz,1H),5.46(dd,J＝4.7,1.9Hz,1H),5.32-5.26(m,1H),4.84(d,J＝9.7Hz,1H),4.63(dd,J＝12.5,2.6Hz,1H),4.59(dd,J＝12.5,2.6Hz,1H),4.41(dd,J＝12.5,2.6Hz,1H),4.44(d,J＝2.2Hz,1H),4.28-4.13(m,3H),2.00(s,3H),1.89(s,3H),1.40(d,J＝18.2Hz,9H)；LC-MSm/z585[M+H]+。
实施例5
化合物16b的制备，以实施例4中制备化合物16a的方法制备化合物16b，其中，得到实施例1中化合物8后再进行以下步骤：
(8)化合物9c的制备。
将化合物8(0.2mmol),EDCI(0.3mmol),Et3N(0.3mmol)溶于5mL二氯甲烷，加入等当量的氨基异丙酸，室温搅拌24h，TLC显示原料8消失后，减压下旋蒸除去二氯甲烷，柱层析进一步纯化得化合物9c。
(9)化合物10c的制备：同化合物10a，不同的是将化合物9a替换成化合物9c。
(10)化合物11c的制备：同化合物11a，不同的是将化合物10a替换成化合物10c。
(11)化合物12c的制备：同化合物12a，不同的是将化合物11a替换成化合物11c。
(12)化合物14b的制备：同化合物14a，不同的是将化合物12a替换成化合物12c。
(13)目标化合物16b的制备：同化合物16a，不同的将化合物14a替换成化合物14b。
该目标化合物16b的表征数据为：LC-MSm/z599[M+H]+。
实施例6
化合物18a的制备。
将16.4mmol实施例5得到的化合物16b、1-脒基吡唑盐酸盐(7.2g，494mmol)，溶解于30mL水中，加入三乙胺(9.2mL，65.6mmol)，室温搅拌30h，反应完毕之后，用Dowex50w×8调节溶液pH值至7.5，过滤除去树脂，然后减压下旋蒸除去大部分溶剂。剩余物用异丙醇和水(3:1)重结晶，并于20℃下减压干燥得到白色固体，即为目标化合物18a。
该目标化合物18a的表征数据为：1HNMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ7.40-7.31(m,5H),6.12(d,J＝9.2Hz,1H),5.91(d,J＝2.3Hz,1H),5.46(dd,J＝4.7,1.9Hz,1H),5.32-5.26(m,1H),4.84(d,J＝9.7Hz,1H),4.73(dd,J＝12.5,2.6Hz,1H),4.63(dd,J＝12.5,2.6Hz,1H),4.58(dd,J＝12.5,2.6Hz,1H),4.40(dd,J＝12.5,2.6Hz,1H),4.44(d,J＝2.2Hz,1H),4.28-4.13(m,3H),2.00(s,3H),1.89(s,3H),1.40(d,J＝18.2Hz,9H)；LC-MSm/z641[M+H]+。
实施例7
化合物18b的制备，以实施例6中制备化合物18a的方法制备化合物18b，其中，得到实施例1中化合物8后再进行以下步骤：
(8)化合物9d的制备。
将化合物8(0.2mmol),EDCI(0.3mmol),Et3N(0.3mmol)溶于5mL二氯甲烷，加入等当量的氨基异丁酸，室温搅拌24h，TLC显示原料8消失后，减压下旋蒸除去二氯甲烷，柱层析进一步纯化得化合物9d。
(9)化合物10d的制备：同化合物10a，不同的是将化合物9a替换成化合物9d。
(10)化合物11d的制备：同化合物11a，不同的是将化合物10a替换成化合物10d。
(11)化合物12d的制备：同化合物12a，不同的是将化合物11a替换成化合物11d。
(12)化合物14c的制备：同化合物14a，不同的是将化合物12b替换成化合物12d。
(13)化合物16c的制备：同化合物16a，不同的将化合物14a替换成化合物14c。
(14)目标化合物18b的制备：同化合物18a，不同的是将化合物16b换成化合物16c。
该目标化合物18b的表征数据为：LC-MSm/z669[M+H]+。
实施例8
化合物18c的制备，以实施例6中制备化合物18a的方法制备化合物18c，其中，得到实施例1中化合物11a后再进行以下步骤：
(11)化合物12a的制备。
将0.52mmol化合物11a溶于7mL乙腈，加入3-氨基-1-丙醇(0.084mL,1.1mmol)和Et3N(0.153mL,1.1mmol)。室温搅拌反应2h，减压蒸出溶剂。加入乙酸乙酯，以1MHCl洗涤。有机相合并，分别用NaHCO3饱和溶液和盐水洗涤,MgSO4干燥，抽滤，减压蒸除溶剂，柱层析进一步纯化得化合物12a。
(12)化合物14d的制备：同化合物14a，不同的是将化合物12b替换成化合物12a。
(13)化合物16d的制备：同化合物16a，不同的将化合物14a替换成化合物14d。
(14)目标化合物18c的制备：同化合物18a，不同的是将化合物16b换成化合物16d。
该目标化合物18c的表征数据为：LC-MSm/z677[M+H]+。
实施例9
化合物18d的制备，以实施例6中制备化合物18a的方法制备化合物18d，其中，得到实施例8中化合物12a后再进行以下步骤：
(12)化合物14e的制备：同化合物14a，不同的是将化合物12b替换成化合物12a，并将3,4-二羟基苯甲酸替换成苯并[d][1,3]二恶唑-5-甲酸。
(13)化合物16e的制备：同化合物16a，不同的将化合物14a替换成化合物14e。
(14)目标化合物18d的制备：同化合物18a，不同的是将化合物16b换成化合物16e。
该目标化合物18d的表征数据为：LC-MSm/z690[M+H]+。
实施例10
化合物18e的制备，以实施例6中制备化合物18a的方法制备化合物18e，其中，得到实施例8中化合物12a后再进行以下步骤：
(12)化合物14f的制备：同化合物14a，不同的是将化合物12b替换成化合物12a，并将3,4-二羟基苯甲酸替换成1-羟基-2-萘甲酸。
(13)化合物16f的制备：同化合物16a，不同的将化合物14a替换成化合物14f。
(14)目标化合物18e的制备：同化合物18a，不同的是将化合物16b换成化合物16f。
该目标化合物18e的表征数据为：LC-MSm/z712[M+H]+。
实施例11
化合物18f的制备，以实施例6中制备化合物18a的方法制备化合物18e，其中，得到实施例1中化合物8后再进行以下步骤：
(8)化合物9e的制备。
将化合物8(0.2mmol),EDCI(0.3mmol),Et3N(0.3mmol)溶于5mL二氯甲烷，加入等当量的氨基异戊酸，室温搅拌24h，TLC显示原料8消失后，减压下旋蒸除去二氯甲烷，柱层析进一步纯化得化合物9e。
(9)化合物10e的制备：同化合物10a，不同的是将化合物9a替换成化合物9e。
(10)化合物11e的制备：同化合物11a，不同的是将化合物10a替换成化合物10e。
(11)化合物12e的制备：同化合物12a，不同的是将化合物11a替换成化合物11e。
(12)化合物14g的制备：同化合物14a，不同的是将化合物12b替换成化合物12e，并将3,4-二羟基苯甲酸替换成1-羟基-2-萘甲酸。
(13)化合物16g的制备：同化合物16a，不同的将化合物14a替换成化合物14g。
(14)目标化合物18f的制备：同化合物18a，不同的是将化合物16b换成化合物16g。
该目标化合物18f的表征数据为：LC-MSm/z718[M+H]+。
实施例12
化合物18g的制备，以实施例6中制备化合物18a的方法制备化合物18g，其中，得到实施例11中化合物12e后再进行以下步骤：
(12)化合物14h的制备：同化合物14a，不同的是将化合物12b替换成化合物12e，并将3,4-二羟基苯甲酸替换成5-氨基-2-羟基苯甲酸。
(13)化合物16h的制备：同化合物16a，不同的将化合物14a替换成化合物14h。
(14)目标化合物18g的制备：同化合物18a，不同的是将化合物16b换成化合物16h。
该目标化合物18g的表征数据为：LC-MSm/z683[M+H]+。
实施例13
流感病毒神经氨酸酶活性测定。
实验材料：NA酶(神经氨酸酶)液：流感病毒感染鸡胚的尿囊液
酶促反应体系：330mmol/L的MES缓冲液(pH3.5)
200μmol/L的荧光底物MUNANA(2′-(4-methylumbelliferyl)-α-D-N-acetylneuraminicacid)
4mmol/L的CaCl2溶液
终止液：14mmol/L的NaOH溶液(14mmol/L，83％的乙醇)
扎那米韦：1mmol/L
酶活性测定：
NA酶液(不同稀释浓度)40μl
MES(脂肪酸甲酯磺酸盐)(330mmol/L)：10μl
CaCl2(4mmol/L)：10μl
MUNANA(200μmol/L)：10μl
H2O：30μl
混匀孵育15min后,加入终止液：150μl
EX＝355nmXM＝460nm
注：为了验证酶反应系统是否正常，可以不加终止液，测定荧光值的动力曲线。
NA抑制剂筛选实验操作：
1、扎那米韦或实施例1-12制备得到的化合物按1：10，1：100，1：1000，1：10000稀释。
2、反应步骤：将NA酶液30μl与扎那米韦或实施例1-12制备得到的化合物10μl混匀后孵育30min，加入以下成分：MES(330mmol/L)：10μl；CaCl2(4mmol/L)：10μl；MUNANA(200μmol/L)：10μl；H2O：30μl。混匀后孵育15min，再加入终止液：150μl，最后混匀后测定荧光值：EX＝355nmXM＝460nm。
3、数据分析：采用GraphPadPrismDemo分析。
表1：流感病毒神经氨酸酶野生型抑制活性
化合物名称 IC50 化合物名称 IC50
扎那米韦 a / /
化合物16a a 化合物17b a
化合物16b b 化合物17c a
化合物18a a 化合物18d b
化合物18b a 化合物18e c
化合物18c c 化合物18f a
化合物17a b 化合物18g a
注：a:<10nM；b:10nM–100nM；c:100-1000nM；d:>1000nM
上述结果表明，本发明公开的化合物均对流感病毒有很好的抑制活性，且部分化合物与对照药物扎那米韦相当，极大显示出了其在制备抗流感病毒药物方面的应用前景。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (6)

1.式Ⅰ所示的唾液酸类似物或其药学上可接受的盐：
其中：
R选自：氨基，胍基，脒基；
R1，R2任选自：H，R4取代苄基，R5取代乙酸基；
R4选自：氢，卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基；
R5选自：氢，C1-C6烷基或不饱和烷基，含有O，N，S的C1-C6取代烷基或不饱和烷基，取代芳基；
R3选自：氢，(CH2)nYCOR6；
n选自：1,2,3,4,5；
R6选自：芳基，取代芳基，杂芳基，苯并杂环基；
X选自：O，S，NH；
Y选自：O，S，NH。
2.根据权利要求1所述的唾液酸类似物或其药学上可接受的盐，其特征在于，选自式II所示化合物：
其中：R1，R2任选自：H，式III所示取代基，式IV所示取代基；
3.根据权利要求2所述的唾液酸类似物或其药学上可接受的盐，其特征在于，选自式II所示化合物，其中：
R选自：氨基；
R1选自：H；
R2选自：式III所示取代基，式IV所示取代基；
R4选自：卤素；
R5选自：氢，C1-C6烷基；
R3选自：(CH2)nYCOR6；
R6选自：R7、R8二取代苯基，R7取代萘基，含氧五元杂环基；
R7，R8任选自：羟基，氨基；
X选自：NH；
Y选自：O，S，NH。
4.根据权利要求3所述的唾液酸类似物或其药学上可接受的盐，其特征在于，选自如下化合物：
5.权利要求1-4任一项所述的唾液酸类似物或其药学上可接受的盐在制备抗流感病毒药物中的应用。
6.一种抗流感病毒的药物组合物，其特征在于，其活性成份包括权利要求1-4任一项所述的唾液酸类似物或其药学上可接受的盐。
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