KR20210111807A - 디히드로이소퀴놀린계 화합물 - Google Patents

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차오쥔 궁
지엔 한
바오린 쉬
강 쩌우
단빈 리
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Abstract

본 발명은 일반식Ⅰ 화합물의 구조를 갖는 디히드로이소퀴놀린계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 이성질체, 용매화물, 수화물, 전구약물 또는 동위원소 표지를 제공한다.
Figure pct00134

이러한 유형의 화합물은 B형 간염 표면 항원을 억제하는 극히 강력한 활성을 갖는 동시에, B형 간염 DNA를 억제하는 극히 강력한 활성을 갖고, 이러한 유형의 화합물의 생체이용률은 높으며, 낮은 투여량에서 약효를 발휘할 수 있어, 화합물의 잠재적인 독성을 감소시킨다.

Description

디히드로이소퀴놀린계 화합물
본 발명은 약물 화학 분야에 속하는 바, 구체적으로는 티아졸 고리에 의해 치환된 디히드로이소퀴놀린계 화합물 및 디히드로이소퀴놀린계 화합물을 함유하는 혼합물 또는 조성물에 관한 것으로, 특히 B형 간염 바이러스 감염을 예방 및 치료하기 위한 티아졸 고리에 의해 치환된 디히드로이소퀴놀린계 화합물 및 상기 디히드로이소퀴놀린계 화합물을 함유하는 혼합물 또는 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 2019년 1월 8일에 중국에서 제출한, 명칭이 “디히드로이소퀴놀린계 화합물”이고 출원 번호가 201910016095.9인 발명 특허 출원의 우선권을 주장하며, 인용의 방식을 통해 이의 모든 내용을 본문에 통합한다.
B형 간염 바이러스(HBV)는 세계에서 가장 흔한 병원체 중 하나이고, B형 간염 바이러스성 간염은 B형 간염 바이러스(HBV)에 의해 유발되며, 혈액 및 체액을 통해 전파되고, 주로 간 손상인 전염병으로서 심각한 공중 보건 문제가 되는 바, 상기 질환은 인간의 건강에 큰 위협이 된다. 통계에 따르면, 세계 인구의 약 3분의 1이 B형 간염에 감염되었고, 그 중 3억 5천만명에서 5억명이 만성 B형 간염 바이러스(HBV) 보유자이다. B형 간염 바이러스 감염은 급성 간염을 유발할 수 있을 뿐만 아니라 만성 간염을 야기하여 간경변을 유발하고 결국 간암을 야기할 수 있다. HBV는 다양한 경로를 통해 인체를 감염시켜 간 질환의 전파를 유발할 수 있다. 매년 B형 간염 급성 또는 만성 감염으로 인한 사망자 수는 약 80만명이다.
안전하고 효과적인 HBV 백신이 나왔고 신생아 백신 접종이 널리 보급되면서 감염률이 대폭 감소되었으며, 간암 발병률도 감소되었다. 그러나 일부 지역의 백신 적용률이 부족하고, 경제적 제약 등 요인으로 인해 많은 감염 환자가 제때에 진단 및 치료될 수 없어 세계적 HBV 질환의 부담은 여전히 크다. 최근 몇 년간, B형 간염 감염 억제에 대한 깊은 연구 및 새로운 진단 및 치료의 적용에 따라 B형 간염의 치료 및 예방에 큰 진전이 있었다. 그러나, B형 간염에 대한 완전한 치료는 아직 이루어지지 않았고, 막대한 의료 수요가 여전히 존재한다.
B형 간염 바이러스는 일부 단일 사슬 영역을 함유하는 고리형 이중 사슬 영역 DNA 바이러스로서 게놈 길이는 약 3.2kb이고 헤파DNA바이러스과(hepadnavividae)에 속한다. HBV 전체 유전자의 뉴클레오타이드 서열 이종성은 약 8%이고, S유전자 영역의 뉴클레오타이드 서열 이종성 4.2%를 표준으로 HBV 유전자형은 A 내지 H의 8가지로 나눌 수 있다. HBV 유전자형의 분포는 인종 및 지역의 차이점을 갖는다. 아시아에 주로 분포된 것은 B유전자형 및 C유전자형이고, A유전자형 및 D유전자형은 일반적으로 아프리카, 유럽 및 인도 반도에 주로 분포되며, E형은 서아프리카에 분포되고, F형은 중아메리카주 및 남아메리카주에 분포되며, G유전자형은 주로 프랑스, 독일 및 북아메리카주에 분포된다. B형 간염 바이러스의 게놈은 코어 단백질, 중합 효소, 막 단백질 및 X단백질을 코딩하는 4개의 오픈 리딩 프레임을 포함한다. B형 간염 바이러스의 감염은 간 세포막의 나트륨 이온-타우로콜린산-공수송체(NTCP) 수용체에 의존하고, B형 간염 바이러스가 간 세포를 감염시킨 후, 일부 이중 사슬의 바이러스 DNA는 세포핵에 수송되어 공유 폐합 고리형 DNA(covalently closed circular DNA, cccDNA)를 형성하며, cccDNA는 B형 간염 바이러스 프리게놈 RNA(pgRNA) 및 서브게놈 RNA의 전사 주형이다. 코어 단백질은 pgRNA 및 중합 효소를 함께 복제한다(Lamontagne RJ, et al. Hepatoma Res 2016; 2: 163-86.).
B형 간염 바이러스는 7nm의 두께의 인지질 함유 외막 단백질층을 갖고, B형 간염 표면 항원(HBsAg)이라고 지칭한다. 막 단백질은 대형, 중형, 소형 3가지 유형(large, middle, small HBsAg)으로 구분되고, 이들은 HBV의 S유전자에 의해 코딩되지만 전사 시작 사이트는 상이하다. 여기서 S영역의 C단은 동일한 영역이다. 막 단백질은 N단 신호 서열의 안내 하에서 통합되어 소포체막으로 진입한다. 한편으로 막 단백질은 성숙한 B형 간염 바이러스 입자의 중요한 구조 단백질이 될 수 있고; 다른 한편으로 막 단백질은 구형 또는 사상형 서브바이러스 입자(subviral particles, SVPs)를 형성할 수 있다. 환자의 혈청에서, 서브바이러스 입자의 함량은 일반적으로 성숙한 바이러스 입자의 1000배 이상이다. 혈청학적 검출에서, B형 간염 표면 항원이 6개월 이상 양성이면 HBV 만성 감염의 징후이다. 서브바이러스 입자는 전염성을 갖지 않지만 이는 숙주의 면역 응답에 대하여 중요한 영향을 미친다. B형 간염 표면 항원은 선천 면역계에서 단핵구의 활성화(Vanlandschoot P et al, J Gen Virol. 2002 Jun; 83(Pt 6): 1281-9)를 억제하고, 수지상 세포의 기능(Marjoleine L et al, Immunology. 2009 Feb; 126(2): 280-289.) 및 자연 살상 세포의 기능(Yang Y etal, Int Immunopharmacol. 2016 Sep; 38: 291-7)을 파괴할 수 있다. 지속적인 B형 간염 표면 항원 및 기타 바이러스 항원의 노출은 또한 HBV 특이적 T세포의 기능 손실을 초래함으로써 B형 간염 바이러스에 대한 숙주의 면역 내성을 유발한다(Carolina B et al, J Virol. 2007 Apr; 81(8): 4215-4225). B형 간염 환자의 표면 항원 제거는 임상 진단 및 치료를 위한 중요한 바이오 마커이다. B형 간염 표면 항원의 혈청학적 제거는 임상적인 B형 간염 치료로 간주된다.
현재 임상에서 FDA 승인을 받고 사용되는 약물은 인터페론 및 뉴클레오타이드계 약물을 포함한다. 인터페론에는 일반 인터페론 및 페그인터페론이 있다. 뉴클레오타이드계 약물에는 라미부딘(헤푸딘), 아데포비르(헤벨리), 엔테카비르(볼루딘) 및 텔비부딘(수비볼), 테노포비르(베리데)가 있다. 인터페론은 숙주의 면역계를 조절하여 면역 세포를 활성화하고 다양한 항바이러스 인자의 발생을 유도하여 HBV를 제어할 수 있다. 바이러스를 저항하면서 유기체의 면역력을 향상시킬 수 있고 작용이 비교적 오래 지속되어 간경화 및 간암 발병률을 감소시킬 수 있다. 존재하는 단점은 항바이러스 작용이 강하지 않고 많은 부작용을 동반하여 독감 유사 증상, 근육통, 혈소판 감소증, 탈모, 우울증 등 증상을 유발할 수 있는 것이다. 장기적인 인터페론 치료는 또한 매년 서방 나라의 인구의 2.25% 및 아시아 나라의 인구의 0.43%의 B형 간염 표면 항원 제거를 얻을 수 있다(CM Chun et al, Antivir Ther. 2010; 15(2): 133-43). 뉴클레오타이드계 약물은 B형 간염 DNA의 합성을 억제할 수 있다. 라미부딘은 과거에 에이즈 치료에 사용되는 약물로서 경구 투여 후 신속하게 흡수되어 HBV의 복제를 현저히 억제함으로써 바이러스의 총 부하량을 감소시킬 수 있고, 이의 작용 효과는 강하며, 안전하고 부작용이 적지만 장기간 복용하면 내약성을 발생한다. 아데포비르의 치료 효과는 라미부딘보다 우수하고, 항바이러스 효과도 우수하며, 라미부딘에 내약성이 있는 환자에게 여전히 효과적이고, 우수한 내약성 및 안전성을 갖지만 장기간 사용하면 신장 독성을 유발할 수 있다. 또한 뉴클레오타이드계 약물로 장기간 치료하면 매년 0.5% 내지 1%의 환자만이 B형 간염 표면 항원 제거를 얻을 수 있다(E Loggi et al, Dig Liver Dis. 2015 Oct; 47(10): 836-41).
요약하면, HBV는 간 세포에서 지속적으로 존재 및 복제되고, HBV는 치료 과정에서 계속하여 변이되어 돌연변이를 발생하며, 현재의 항바이러스 약물은 HBV를 완전히 제거할 수 없다. 바이러스의 복제를 억제하기 위하여 대부분의 환자는 장기간 치료를 받아야 하므로 B형 간염 환자 및 사회에 막대한 경제적 및 사회적 부담을 가져다 주고, B형 간염의 치료는 막대한 시장 수요가 존재한다. B형 간염 표면 항원의 제거는 B형 간염 바이러스에 대한 숙주의 면역 내성을 파괴하고, HBV에 대한 숙주의 면역 응답을 회복함으로써 B형 간염을 치료하는 목적을 달성하며, B형 간염의 치료에 새로운 방향을 제공한다. 따라서 B형 간염 표면 항원 억제제의 개발은 B형 간염의 치료에 중요한 영향을 미치고, 막대한 경제적 및 사회적 이익을 창출한다.
본 발명의 출원인은 WO2018/130152A1에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료 및 예방할 수 있는 디히드로이소퀴놀린계 화합물을 보고하였으나 상기 특허에 개시된 화합물의 활성은 결코 높지 않고, 큰 투여량이여야만이 보다 우수한 B형 간염 예방 및 치료 효과를 실현할 수 있다. 따라서, 상기 B형 간염 예방 및 치료 분야에서, 더 높은 활성을 갖고, 더 낮은 투여량으로 B형 간염의 예방 및 치료 목적을 달성할 수 있는 화합물을 제공하는 것이 시급히 필요하다.
본 발명의 목적은 어떻게 티아졸 고리에 의해 치환된 새로운 디히드로이소퀴놀린계 화합물을 제공할 것인가 하는 것인 바, 이러한 유형의 화합물은 B형 간염 표면 항원을 억제하는 극히 강력한 활성을 갖는 동시에 B형 간염 DNA를 억제하는 극히 강력한 활성을 가지며, 이러한 유형의 화합물은 생체이용률이 높고, 낮은 투여량에서 약효를 발휘할 수 있어 화합물의 잠재적인 독성을 감소시킨다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 일반식Ⅰ 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 이성질체, 용매화물, 수화물, 전구약물 또는 동위원소 표지를 제공하는데, 일반식Ⅰ 화합물의 구조는,
Figure pct00001
이고,
여기서,
R1은 수소, 중수소, 할로겐, C1-6알킬기, C1-6알킬아미노기, C1-6알콕시기 중 어느 하나이며;
R2는 수소, 중수소, 할로겐, C1-6알킬기, 적어도 하나의 불소에 의해 치환된 C1-6알킬기, C3-7시클로알킬기, C1-6알킬아미노기, C1-6알콕시기, 헤테로 시클로알킬기 중 어느 하나이고;
R3은 수소, 중수소, 할로겐, 시아노기, C1-6알킬기, C3-7시클로알킬기, C1-6알킬아미노기, C1-6알콕시기, 헤테로 시클로알킬기 중 어느 하나이며;
R4는 수소, 중수소, C1-6알킬기 중 어느 하나이고;
R5는 수소, 중수소, C1-6알킬기, 적어도 하나의 불소에 의해 치환된 C1-6알킬기, C3-7시클로알킬기 중 어느 하나이며;
R은 치환되거나 비치환된 C1-6알킬기, 아미노기, C1-6알콕시기, C3-7시클로알콕시기, C6-10아릴옥시기, C3-7시클로알킬기, 3원 내지 7원 헤테로 시클로알킬기, C6-10아릴기, C5-10헤테로 아릴기 또는 카바모일기이며, R이 비치환된 메틸기인 것을 제외한다.
바람직하게, 상기 R은 치환된 C1-6알킬기, 아미노기, C1-6알콕시기, C3-7시클로알콕시기, C6-10아릴옥시기, C3-7시클로알킬기, 3원 내지 7원 헤테로 시클로알킬기, C6-10아릴기, C5-10헤테로 아릴기, 카바모일기이고, 상기 치환은 하나 또는 복수개의 히드록시기, 히드록시-C1-6알킬기, 할로겐, C1-6알킬기, C1-6알콕시기, C3-7시클로알콕시기, C1-6알콕시-C1-6알킬기 또는 적어도 하나의 할로겐 원자에 의해 치환된 C1-6알콕시기에 의해 치환된다.
바람직하게, 상기 R은 치환된 C1-6알킬기, 아미노기, C1-6알콕시기, C3-7시클로알콕시기, C3-7시클로알킬기, 3원 내지 7원 헤테로 시클로알킬기, C5-10헤테로 아릴기, 카바모일기이고, 상기 치환은 하나 또는 복수개의 히드록시기, 히드록시-C1-6알킬기, 할로겐, C1-3알킬기, C1-3알콕시기, C1-3알콕시-C1-6알킬기, C3-7시클로알콕시기, 적어도 하나의 할로겐 원자에 의해 치환된 C1-3알콕시기에 의해 치환된다.
바람직하게, 상기 식Ⅰ 화합물은 일반식Ⅰ-1의 구조를 갖되,
Figure pct00002
,
여기서,
R1은 수소, 중수소, 할로겐, C1-6알킬기, C1-6알킬아미노기, C1-6알콕시기 중 어느 하나이고;
R2는 수소, 중수소, 할로겐, C1-6알킬기, 적어도 하나의 할로겐에 의해 치환된 C1-6알킬기, C3-7시클로알킬기, C1-6알킬아미노기, C1-6알콕시기, 헤테로 시클로알킬기 중 어느 하나이며;
R3은 수소, 중수소, 할로겐, 시아노기, C1-6알킬기, C3-7시클로알킬기, C1-6알킬아미노기, C1-6알콕시기, 헤테로 시클로알킬기 중 어느 하나이고;
R4는 수소, 중수소, C1-6알킬기 중 어느 하나이며;
R5는 수소, 중수소, C1-6알킬기, 적어도 하나의 할로겐에 의해 치환된 C1-6알킬기, C3-7시클로알킬기 중 어느 하나이고;
X는 O, N, S, SO, SO2, 또는 C(R6)2이며;
Y는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
Z는 0, 1 또는 2이며;
매 하나의 R6은 독립적으로 수소, 중수소, 히드록시기, 시아노기, 아미노기, C1-6알킬아미노기, 할로겐, C1-6알킬기, 적어도 하나의 할로겐 원자에 의해 치환된 C1-6알킬기, 히드록시기에 의해 치환된 C1-6알킬기 또는 C1-6알콕시기로부터 선택된다.
바람직하게, 상기 X는 O 또는 C(R6)2이고; Y는 0, 1 또는 2이며;
R6은 독립적으로 수소, 중수소, 히드록시기, 시아노기, 아미노기, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 불소, 염소, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, 메톡시기, 에톡시기, 적어도 하나의 불소 또는 염소 또는 히드록시기에 의해 치환된 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기로부터 선택된다.
바람직하게, 상기 식Ⅰ 화합물은 일반식Ⅰ-2의 구조를 갖되,
Figure pct00003
,
여기서,
R1은 수소, 중수소, 할로겐, C1-6알킬기, C1-6알킬아미노기, C1-6알콕시기 중 어느 하나이고;
R2는 수소, 중수소, 할로겐, C1-6알킬기, 적어도 하나의 할로겐에 의해 치환된 C1-6알킬기, C3-7시클로알킬기, C1-6알킬아미노기, C1-6알콕시기, 헤테로 시클로알킬기 중 어느 하나이며;
R3은 수소, 중수소, 할로겐, 시아노기, C1-6알킬기, C3-7시클로알킬기, C1-6알킬아미노기, C1-6알콕시기, 헤테로 시클로알킬기 중 어느 하나이고;
R4는 수소, 중수소, C1-6알킬기 중 어느 하나이며;
R5는 수소, 중수소, C1-6알킬기, 적어도 하나의 할로겐에 의해 치환된 C1-6알킬기, C3-7시클로알킬기 중 어느 하나이고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-6알킬기, 적어도 하나의 할로겐 원자, C1-6알콕시기 또는 히드록시기에 의해 치환된 C1-6알킬기로부터 선택된다.
바람직하게, 상기 R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, 메톡시에틸기, 적어도 하나의 불소, 염소 또는 히드록시기에 의해 치환된 메틸기, 에틸기, n-프로필기 또는 이소프로필기로부터 선택된다.
바람직하게, 상기 식Ⅰ 화합물은 일반식I-3의 구조를 갖되,
Figure pct00004
,
여기서,
R1은 수소, 중수소, 할로겐, C1-6알킬기, C1-6알킬아미노기, C1-6알콕시기 중 어느 하나이고;
R2는 수소, 중수소, 할로겐, C1-6알킬기, 적어도 하나의 할로겐에 의해 치환된 C1-6알킬기, C3-7시클로알킬기, C1-6알킬아미노기, C1-6알콕시기, 헤테로 시클로알킬기 중 어느 하나이며;
R3은 수소, 중수소, 할로겐, 시아노기, C1-6알킬기, C3-7시클로알킬기, C1-6알킬아미노기, C1-6알콕시기, 헤테로 시클로알킬기 중 어느 하나이고;
R4는 수소, 중수소, C1-6알킬기 중 어느 하나이며;
R5는 수소, 중수소, C1-6알킬기, 적어도 하나의 할로겐에 의해 치환된 C1-6알킬기, C3-7시클로알킬기 중 어느 하나이고;
R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-6알킬기, 히드록시기, 적어도 하나의 할로겐 원자에 의해 치환된 C1-6알킬기 또는 히드록시기에 의해 치환된 C1-6알킬기, 비치환되거나 적어도 하나의 할로겐 원자에 의해 치환된 C1-6알콕시기, 비치환되거나 적어도 하나의 할로겐 원자 또는 C1-6알킬기에 의해 치환된 C3-7시클로알콕시기로부터 선택되거나, 또는 R9, R10 및 R11 중 임의의 두 개는 치환되거나 비치환된 C3-7시클로알킬기를 형성할 수 있으며, R9, R10 및 R11은 동시에 수소가 아니다.
바람직하게, R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, 히드록시기, 메톡시기, 에톡시기, 시클로프로폭시기, 적어도 하나의 불소 또는 염소 또는 히드록시기에 의해 치환된 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기 또는 C1-3알콕시기로부터 선택되고, 상기 치환된 C3-7시클로알킬기는 적어도 하나의 할로겐 원자, C1-6알킬기 또는 C1-6알콕시기에 의해 치환된다.
바람직하게, 상기 R은 치환되거나 비치환된 피페리디닐기, 피롤리디닐기, 아제티디닐기, 모르폴리닐기, C1-3알킬기이다.
바람직하게, 상기 R은 치환되거나 비치환된 피페리디닐기, 아제티디닐기, C1-6알콕시기, 시클로부틸기, 프로필기, C1-3알킬기 또는 카바모일기이다.
바람직하게, 상기 R은 치환되거나 비치환된 피페리딘-1-일, 치환되거나 비치환된 아제티딘-1-일, 시클로프로필기, 치환되거나 비치환된 시클로부틸기, 프로필기, C1-6알콕시기에 의해 치환된 메틸기 또는 에틸기이고, 여기서, 상기 치환된 피페리딘-1-일은 적어도 하나의 히드록시-C1-6알킬기, C1-6알킬기 또는 히드록시기에 의해 치환되며, 바람직하게는, 히드록시-C1-6알킬기에 의해 치환되거나 또는 C1-6알킬기 및 히드록시기에 의해 동시에 치환되고; 상기 치환된 아제티딘-1-일은 적어도 하나의 할로겐 원자 또는 C1-6알콕시기에 의해 치환되며; 상기 치환된 시클로부틸기는 적어도 하나의 할로겐 원자, C1-6알킬기 또는 C1-6알콕시기에 의해 치환된다.
바람직하게, 상기 R은 치환된 피페리딘-1-일이고, 상기 치환된 피페리딘-1-일은 적어도 하나의 히드록시-C1-3알킬기, C1-6알콕시기, C1-3알킬기 또는 히드록시기에 의해 치환되며, 바람직하게는, 히드록시-C1-3알킬기에 의해 치환되거나 또는 C1-3알킬기 및 히드록시기에 의해 동시에 치환된다.
상기 R은 치환되거나 비치환된 아제티딘-1-일이고, 상기 치환된 아제티딘-1-일은 1개 내지 3개의 할로겐 원자 또는 C1-3알콕시기에 의해 치환된다.
바람직하게, 상기 R은 C1-6알콕시기에 의해 치환된 메틸기 또는 에틸기 또는 이소프로필기이고, 바람직하게는, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기 또는 이소프로폭시기에 의해 치환된 메틸기 또는 에틸기 또는 이소프로필기이다.
바람직하게, R1은 수소, 중수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, tert-부틸기, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 메톡시기, 에톡시기, 이소프로폭시기 중 어느 하나이고;
R2는 수소, 중수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, tert-부틸기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메틸메틸기, 시클로프로필기, 시클로펜틸기, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 메톡시기, 에톡시기, 이소프로폭시기, 피롤리디닐기, 모르폴리닐기 중 어느 하나이며;
R3은 수소, 중수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸기, 에틸기, 시아노기 중 어느 하나이고;
R4는 수소, 중수소, 메틸기, 에틸기 중 어느 하나이며;
R5는 수소, 중수소, 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 부틸기, sec-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메틸메틸기, 시클로프로필기 중 어느 하나이다.
바람직하게, R1은 수소, 중수소, 할로겐, C1-6알콕시기 중 어느 하나이고;
R2는 수소, 중수소, 할로겐, C1-6알킬아미노기, C1-6알콕시기 중 어느 하나이며;
R3은 수소, 중수소, 할로겐 중 어느 하나이고;
R4는 수소 또는 중수소이며;
R5는 수소, 중수소, C1-6알킬기, 적어도 하나의 불소에 의해 치환된 C1-6알킬기, C3-7시클로알킬기 중 어느 하나이다.
바람직하게, R1은 수소 또는 중수소이고;
R2는 수소, 중수소, 할로겐, C1-6알콕시기 중 어느 하나이며;
R3은 수소 또는 중수소이고;
R4는 수소 또는 중수소이며;
R5는 수소, 중수소, 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 부틸기, sec-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메틸메틸기, 시클로프로필기 중 어느 하나이고;
R은 치환되거나 비치환된 피페리디닐기, 아제티디닐기, 모르폴리닐기, 아미노기, 시클로프로필기, 프로필기, C1-3알킬기, C1-3알콕시기, 시클로부틸기, 또는 카바모일기이며, 상기 치환은 하나 또는 복수개의 히드록시기, 히드록시-C1-6알킬기, 할로겐, C1-3알킬기, C1-3알콕시기, C1-3알콕시-C1-6알킬기, 적어도 하나의 할로겐 원자에 의해 치환된 C1-3알콕시기 또는 C3-7시클로알콕시기에 의해 치환된다.
바람직하게, 상기 일반식Ⅰ의 화합물은,
6-tert-부틸-9-[2-(4-히드록시피페리딘-1-일)티아졸-5-일]-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산;
6-tert-부틸-9-{2-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]티아졸-5-일}-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산;
9-[2-(아제티딘-1-일)티아졸-5-일]-6-tert-부틸-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산;
6-tert-부틸-9-[2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)티아졸-5-일]-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산;
6-tert-부틸-10-메톡시-9-(2-모르폴리노티아졸-5-일)-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산;
6-tert-부틸-9-[2-(디메틸아미노)티아졸-5-일]-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산;
6-tert-부틸-9-[2-(4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)티아졸-5-일]-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산;
6-tert-부틸-10-메톡시-9-[2-(4-메톡시피페리딘-1-일)티아졸-5-일]-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산;
6-tert-부틸-10-메톡시-9-[2-(3-메톡시아제티딘-1-일)티아졸-5-일]-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산;
6-tert-부틸-10-메톡시-9-[2-(메톡시메틸)티아졸-5-일]-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산;
6-tert-부틸-9-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)티아졸-5-일]-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산;
6-tert-부틸-10-메톡시-9-(2-메톡시티아졸-5-일)-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리딘[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산;
6-tert-부틸-9-[2-(에톡시)티아졸-5-일]-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리딘[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산;
6-tert-부틸-9-[2-(에톡시메틸)티아졸-5-일]-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리딘[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산;
6-tert-부틸-10-메톡시-9-[2-(1-메톡시에틸)티아졸-5-일]-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산;
6-tert-부틸-9-[2-(1-히드록시에틸)티아졸-5-일]-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산;
6-tert-부틸-10-메톡시-9-[2-(2-메톡시프로프-2-일)티아졸-5-일]-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산;
6-tert-부틸-10-메톡시-2-옥소-9-(2-프로필티아졸-5-일)-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산;
6-tert-부틸-10-메톡시-9-[2-(메틸카바모일)티아졸-5-일]-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산;
6-tert-부틸-9-[2-(에틸카바모일)티아졸-5-일]-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산;
6-tert-부틸-10-메톡시-9-[2-(2-메톡시에톡시)티아졸-5-일]-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산;
6-tert-부틸-10-메톡시-9-{2-[(2-메톡시에틸)카바모일]티아졸-5-일}-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산;
6-tert-부틸-9-{2-[(디플루오로메톡시)메틸]티아졸-5-일}-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산;
6-tert-부틸-9-[2-(시클로프로폭시메틸)티아졸-5-일]-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산;
6-tert-부틸-9-[2-(3,3-디플루오로시클로부틸)티아졸-5-일}-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산;
6-tert-부틸-9-[2-(3-플루오로시클로부틸)티아졸-5-일]-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산;
6-tert-부틸-10-메톡시-9-[2-(3-메톡시시클로부틸)티아졸-5-일]-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산 중 어느 하나이다.
본 발명은 상기 일반식Ⅰ 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 이성질체, 용매화물, 수화물, 전구약물 또는 동위원소 표지를 포함하는 약물 조성물을 더 제공한다.
본 발명은 식I 구조를 갖는 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 수화물, 용매화물, 입체 이성질체, 호변 이성질체, 시스-트랜스 이성질체, 동위원소 표지 또는 전구약물 또는 상기 약물 조성물을 포함하는 약물 제제를 더 제공하는데, 상기 제제는 정제, 캡슐제, 주사제, 과립제, 분제, 좌제, 환제, 크림제, 페이스트, 겔, 산제, 경구 용액, 흡입제, 현탁제, 건조 현탁제, 패치, 세제 중 어느 하나이다.
본 발명은 식I 구조를 갖는 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 수화물, 용매화물, 입체 이성질체, 호변 이성질체, 시스-트랜스 이성질체, 동위원소 표지 또는 전구약물, 또는 상기 약물 조성물, 또는 상기 약물 제제가 B형 간염의 예방 및 치료에서의 용도를 더 제공한다.
본 발명은 식I 구조를 갖는 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 수화물, 용매화물, 입체 이성질체, 호변 이성질체, 시스-트랜스 이성질체, 동위원소 표지 또는 전구약물, 또는 상기 약물 조성물, 또는 상기 약물 제제가 B형 간염의 예방 및/또는 치료에 서의 용도를 더 제공한다.
본 발명은 식I 구조를 갖는 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 수화물, 용매화물, 입체 이성질체, 호변 이성질체, 시스-트랜스 이성질체, 동위원소 표지 또는 전구약물, 또는 상기 약물 조성물, 또는 상기 약물 제제가 B형 간염을 예방 및/또는 치료하는 약물을 제조함에 있어서의 응용을 더 제공한다.
본 발명은 치료 유효량의 식I 구조를 갖는 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체 이성질체, 호변 이성질체, 시스-트랜스 이성질체, 동위원소 표지 또는 전구약물, 또는 상기 약물 조성물, 또는 상기 약물 제제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 B형 간염을 예방 및/또는 치료하는 방법을 더 제공한다.
본 발명은 식I 구조를 갖는 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체 이성질체, 호변 이성질체, 시스-트랜스 이성질체, 동위원소 표지 또는 전구약물, 또는 상기 약물 조성물, 또는 상기 약물 제제, 및 적어도 하나의 추가의 B형 간염 치료제를 포함하는 약물 조합 형태를 더 제공한다.
본 발명은 치료 유효량의 식I 구조를 갖는 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체 이성질체, 호변 이성질체, 시스-트랜스 이성질체, 동위원소 표지 또는 전구약물, 또는 상기 약물 조성물, 또는 상기 약물 제제, 및 적어도 하나의 추가의 B형 간염 치료제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 B형 간염을 예방 및/또는 치료하는 방법을 더 제공한다.
본 발명의 티아졸 고리에 의해 치환된 새로운 디히드로이소퀴놀린계 화합물은, B형 간염 표면 항원을 억제하는 극히 강력한 활성을 갖는 동시에 B형 간염 DNA를 억제하는 극히 강력한 활성을 갖고, 이러한 유형의 화합물은 생체이용률이 높으며, 낮은 투여량에서 약효를 발휘할 수 있어 화합물의 잠재적인 독성을 감소시킨다.
본 발명의 내용을 보다 명확하게 설명하기 위하여, 본원 발명에 관련된 모든 용어를 다음과 같이 정의한다.
먼저, 본 발명은 일반식Ⅰ 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 이성질체, 용매화물, 수화물, 전구약물 또는 동위원소 표지를 제공하는데, 일반식Ⅰ 화합물의 구조는,
Figure pct00005
이고,
여기서,
R1은 수소, 중수소, 할로겐, C1-6알킬기, C1-6알킬아미노기, C1-6알콕시기 중 어느 하나이며;
R2는 수소, 중수소, 할로겐, C1-6알킬기, 적어도 하나의 불소에 의해 치환된 C1-6알킬기, C3-7시클로알킬기, C1-6알킬아미노기, C1-6알콕시기, 헤테로 시클로알킬기 중 어느 하나이고;
R3은 수소, 중수소, 할로겐, 시아노기, C1-6알킬기, C3-7시클로알킬기, C1-6알킬아미노기, C1-6알콕시기, 헤테로 시클로알킬기 중 어느 하나이며;
R4는 수소, 중수소, C1-6알킬기 중 어느 하나이고;
R5는 수소, 중수소, C1-6알킬기, 적어도 하나의 불소에 의해 치환된 C1-6알킬기, C3-7시클로알킬기 중 어느 하나이며;
R은 치환되거나 비치환된 C1-6알킬기, 아미노기, C1-6알콕시기, C3-7시클로알콕시기, C6-10아릴옥시기, C3-7시클로알킬기, 3원 내지 7원 헤테로 시클로알킬기, C6-10아릴기, C5-10헤테로 아릴기 또는 카바모일기이며, R이 비치환된 메틸기인 것을 제외한다.
용어 “C1-6알킬기”는 단독으로 또는 조합 형태로 1개 내지 6개, 특히 1개 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 포화 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타내고, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, sec-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, 2-펜틸기, 3-펜틸기, 2-메틸-2-부틸기, 3-메틸-2-부틸기, 3-메틸-1-부틸기, 2-메틸-1-부틸기, n-헥실기, 2-헥실기, 3-헥실기, 2-메틸-2-펜틸기, 3-메틸-2-펜틸기, 4-메틸-2-펜틸기, 3-메틸-3-펜틸기, 2-메틸-3-펜틸기, 2,3-디메틸-2-부틸기, 3,3-디메틸-2-부틸기 등을 포함한다. 바람직하게, “C1-6알킬기”는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, tert-부틸기 중 어느 하나이다. 유사하게, 용어 “C1-3알킬기”는 단독으로 또는 조합 형태로 1개 내지 3개의 탄소 원자를 포함하는 포화 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타내고, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기 등을 포함한다.
용어 “C3-7시클로알킬기”는 단독으로 또는 조합 형태로 3개 내지 7개, 특히 3개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 포화 시클로알킬기를 나타내고, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기 등을 포함한다. 특히 “C3-7시클로알킬기”는 시클로프로필기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 등이다.
용어 “아미노기”는 단독으로 또는 조합 형태로 1차 아미노기(-NH2), 2차 아미노기(-NH-) 또는 3차 아미노기(
Figure pct00006
)를 나타낸다.
용어 “C1-6알킬아미노기”는 단독으로 또는 조합 형태로 상기에서 정의된 바와 같은 아미노기를 나타내고, 여기서 아미노기의 수소 원자는 적어도 하나의 C1-6알킬기에 의해 치환되며, 여기서 “C1-6알킬기”는 상기에서 정의된 바와 같고, 상응하게, “C1-6알킬아미노기”는 메틸아미노기, 에틸아미노기, 프로필아미노기, 이소프로필아미노기, n-부틸아미노기, 이소부틸아미노기, 2-부틸아미노기, tert-부틸아미노기, n-펜틸아미노기, 2-펜틸아미노기, 3-펜틸아미노기, 2-메틸-2-부틸아미노기, 3-메틸-2-부틸아미노기, 3-메틸-1-부틸아미노기, 2-메틸-1-부틸아미노기, n-헥실아미노기, 2-헥실아미노기, 3-헥실아미노기, 2-메틸-2-펜틸아미노기, 3-메틸-2-펜틸아미노기, 4-메틸-2-펜틸아미노기, 3-메틸-3-펜틸아미노기, 2-메틸-3-펜틸아미노기, 2,3-디메틸-2-부틸아미노기, 3,3-디메틸-2-부틸아미노기 등을 포함한다. 특히 “C1-6알킬아미노기”는 메틸아미노기, 에틸아미노기, 이소프로필아미노기, tert-부틸아미노기 등이다.
용어 “C1-6알콕시기”는 단독으로 또는 조합 형태로 라디칼 C1-6알킬-O-를 나타내고, 여기서 “C1-6알킬기”는 상기에서 정의된 바와 같으며, 메톡시기(-OCH3), 에톡시기(-OCH2CH3), n-프로폭시기(-OCH2CH2CH3), 이소프로폭시기(-OCH(CH3)2), n-부톡시기(-OCH2CH2CH2CH3), sec-부톡시기(-OCH(CH3)CH2CH3), 이소프로폭시기(-OCH2CH(CH3)2), tert-부톡시기(-OC(CH3)3), n-펜틸옥시기(-OCH2CH2CH2CH2CH3), 네오펜틸옥시기(-OCH2C(CH3)3) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 유사하게, 용어 “C1-3알콕시기”는 단독으로 또는 조합 형태로 라디칼 C1-3알킬-O-를 나타내고, 여기서 “C1-3알킬기”는 상기에서 정의된 바와 같다.
용어 “C3-7시클로알콕시기”는 단독으로 또는 조합 형태로 라디칼 C3-7시클로알킬-O-를 나타내고, 여기서 C3-7시클로알킬기는 상기에서 정의된 바와 같다.
용어 “카바모일기”는 -C(=0)-아미노기 또는 -C(=0)-에 의해 치환된 아미노기를 지칭한다.
용어 “할로겐”은 단독으로 또는 조합 형태로 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다. 특히 불소, 염소 또는 브롬이다.
용어 “헤테로 시클로알킬기”는 탄소 원자가 질소, 산소 또는 황 원자와 같은 헤테로 원자로 구성된 포화 또는 부분 불포화(1개 또는 2개의 이중 결합 포함)된 비방향족 고리기를 지칭하고, 이 고리기는 단일 고리기 또는 이중 고리기일 수 있으며, 본 발명에서, 헤테로 시클로알킬기의 탄소 원자 개수는 2개 내지 11개이고, 헤테로 원자의 개수는 바람직하게 1, 2, 3 또는 4이며, 헤테로 시클로알킬기의 질소, 탄소 또는 황 원자는 임의로 산화될 수 있다. “헤테로 시클로알킬기”의 수소 원자는 독립적으로 본 발명에 설명된 하나 또는 복수개의 치환기에 의해 임의로 치환된다. “헤테로 시클로알킬기”는 고리의 임의의 고리 원자를 통해 모체 분자에 연결될 수 있다.
용어 “3원 내지 7원 헤테로 시클로알킬기”는 3개 내지 7개의 탄소 원자 및 헤테로 원자를 포함하는 단일 고리 헤테로 시클로알킬기를 지칭하는 바; 예를 들어 아지리디닐기, 아제티디닐기, 옥세타닐기, 피롤리디닐기, 테트라히드로푸라닐기, 테트라히드로티에닐기, 피페리디닐기, 모르폴리닐기, 피페라지닐기, 티오모르폴리닐기, 테트라히드로피라닐기, 1,1-디옥소티오모르폴리닐기이다.
용어 “C3-7시클로알킬아미노기”는 단독으로 또는 조합 형태로 상기에서 정의된 바와 같은 아미노기를 나타내고, 여기서 아미노기의 수소 원자는 적어도 하나의 C3-7시클로알킬기에 의해 치환되며, “C3-7시클로알킬기”는 상기에서 정의된 바와 같다.
용어 “3원 내지 7원 헤테로 시클로알킬아미노기”는 단독으로 또는 조합 형태로 상기에서 정의된 바와 같은 아미노기를 나타내고, 여기서 아미노기의 수소 원자는 적어도 하나의 3원 내지 7원 헤테로 시클로알킬기에 의해 치환되며, “3원 내지 7원 헤테로 시클로알킬기”는 상기에서 정의된 바와 같다.
용어 “아릴기”는 페닐기, 나프틸기, 테트라히드로나프틸기, 2,3-인다닐기 또는 비페닐기 등을 포함하는 임의의 안정한 6원 내지 10원 단일 고리 또는 이중 고리 방향족 라디칼을 나타낸다. “아릴기”의 수소 원자는 독립적으로 본 발명에 설명된 하나 또는 복수개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
용어 “헤테로 아릴기”는 고리의 탄소 원자가 황, 산소 또는 질소로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자에 의해 치환되어 형성된 방향족 고리기를 나타내고, 이 방향족 고리기는 5원 내지 7원 단일 고리 또는 7원 내지 12원 이중 고리기일 수 있다. 본 발명에서, 헤테로 아릴기의 헤테로 원자의 개수는 바람직하게 1, 2, 3 또는 4이고, 예를 들어 티에닐기, 피리딜기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 피리다지닐기, 피리딘-2(1H)-케토, 피리딘-4(1H)-케토, 피롤릴기, 피라졸릴기, 티아졸릴기, 1,2,3-트리아졸릴기, 1,2,4-트리아졸릴기, 이미다졸릴기, 테트라졸릴기, 이소티아졸릴기, 옥사졸릴기, 이속사졸릴기, 티아디아졸릴기, 옥사디아졸릴기, 나프틸기, 벤조티에닐기, 인돌릴기, 벤지미다졸릴기, 벤조티아졸릴리, 벤조푸라닐기, 퀴놀리닐기, 이소퀴놀리닐기, 퀴나졸리닐기 등이다. “헤테로 아릴기”의 수소 원자는 독립적으로 본 발명에 설명된 하나 또는 복수개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
용어 “C5-10헤테로 아릴기”는 5개 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 방향족 헤테로 고리를 나타내고, 여기서 방향족 헤테로 고리는 상기에서 정의된 바와 같다.
용어 “C6-10아릴기”는 6개 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴기를 나타내고, 여기서 아릴기는 상기에서 정의된 바와 같다.
용어 “C6-10아릴옥시기”는 라디칼 C6-10아릴-O-를 나타내고, 여기서 C6-10아릴기는 상기에서 정의된 바와 같다.
용어 “아릴C1-6알킬기”는 C1-6알킬기가 하나 또는 복수개의 아릴기에 의해 치환되는 것을 나타내고, 아릴기 및 C1-6알킬기는 상기에서 정의된 바와 같다.
용어 “헤테로 아릴C1-6알킬기”는 C1-6알킬기가 하나 또는 복수개의 헤테로 아릴기에 의해 치환되는 것을 나타내고, 헤테로 아릴기 및 C1-6알킬기는 상기에서 정의된 바와 같다.
용어 “시아노기”는 단독으로 또는 조합으로 라디칼 -CN을 지칭한다.
용어 “카르복실기”는 단독으로 또는 조합으로 라디칼 -COOH를 지칭한다.
용어 “히드록시기”는 단독으로 또는 조합으로 라디칼 -OH를 지칭한다.
용어 “이성질체”는 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 호변 이성질체, 시스-트랜스 이성질체를 포함하는 기하 이성질체를 포함하는 모든 이성질체 형태를 포함한다. 따라서, 본 발명에서 설계된 화합물의 단일 입체 화학적 이성질체 또는 이의 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 기하 이성질체(또는 시스-트랜스 이성질체)의 혼합물은 모두 본 발명의 범위에 속한다.
용어 “약학적으로 허용 가능한 염”은 본 발명의 화합물이 산 부가염 및 염기 부가염을 포함하는 약용염의 형태로 존재하는 것을 나타낸다. 약학적으로 허용 가능한 염은 S.M.Berge의 J. Pharmaceutical Sciences(66권: 1페이지 내지 19페이지, 1977년)에서 설명한 pharmaceutically salts에 기재되어 있다. 본 발명에서, 약학적으로 허용 가능한 무독성 산 부가염은 본 발명의 화합물이 유기산 또는 무기산과 형성한 염을 나타내고, 유기산 또는 무기산은 염산, 황산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 인산, 질산, 과염소산, 아세트산, 옥살산, 말레산, 푸마르산, 주석산, 벤젠설폰산, 메탄설폰산, 살리실산, 숙신산, 구연산, 젖산, 프로피온산, 벤조산, p-톨루엔설폰산, 사과산 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 약학적으로 허용 가능한 무독성 염기 부가염은 본 발명의 화합물이 유기 염기 또는 무기 염기와 형성한 염을 나타내고, 리튬염, 나트륨염 또는 칼륨염과 같은 알칼리 금속염; 칼슘염 또는 마그네슘염과 같은 알칼리 토금속염; N 라디칼을 함유하는 유기 염기와 형성한 암모늄염 또는 N+(C1-6알킬)4염과 같은 유기 염기염을 포함하지만 이에 한정되지 않으며, 바람직하게는, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 탄산마그네슘, 탄산칼슘, 암모니아수, 트리에틸아민, 테트라부틸암모늄하이드록사이드 등이다.
용어 “용매화물”은 하나 또는 복수개의 용매 분자가 본 발명의 화합물과 형성한 결합 복합체를 나타낸다. 용매화물을 형성하는 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 에틸아세테이트, 테트라히드로푸란, N, N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. “약학적으로 허용 가능한 염”은 일반적인 화학적 방법으로 합성할 수 있다.
용어 “에스테르”는 모노에스테르, 디에스테르, 트리에스테르 및 보다 일반적으로 폴리에스테르를 포함하는 유기 에스테르를 나타내는데 사용된다.
용어 “수화물”은 물과 본 발명의 화합물이 형성한 결합 복합체를 지칭한다.
용어 “전구약물”은 본 발명의 화합물인 화학적 유도체를 나타내고, 상기 유도체는 체내에서 화학 반응을 통해 일반식I로 표시되는 화합물로 전환된다.
용어 “동위원소 유도체”는 일반식I의 수소 원자가 1개 내지 6개의 수소 원자에 의해 치환된 동위원소 유도체, 일반식I의 탄소 원자가 1개 내지 3개의 탄소14 원자에 의해 치환된 동위원소 유도체를 나타낸다.
이상 본 발명에 관련된 용어를 정의하고, 본 분야의 통상의 지식 가진 자는 또한 선행기술을 결부하여 이상 용어를 이해할 수 있으며, 이하 본 발명의 내용 및 용어에 대한 정의에 기반하여 추가로 설명한다.
하나의 바람직한 실시형태에서, 상기 R은 치환된 C1-6알킬기, 아미노기, C1-6알콕시기, C3-7시클로알콕시기, C6-10아릴옥시기, C3-7시클로알킬기, 3원 내지 7원 헤테로 시클로알킬기, C6-10아릴기, C5-10헤테로 아릴기, 카바모일기이고, 상기 치환은 하나 또는 복수개의 히드록시기, 히드록시-C1-6알킬기, 할로겐, C1-6알킬기, C1-6알콕시기, C3-7시클로알콕시기, C1-6알콕시-C1-6알킬기 또는 적어도 하나의 할로겐 원자에 의해 치환된 C1-6알콕시기에 의해 치환된다.
하나의 보다 바람직한 실시형태에서, 상기 R은 치환된 C1-6알킬기, 아미노기, C1-6알콕시기, C3-7시클로알콕시기, C3-7시클로알킬기, 3원 내지 7원 헤테로 시클로알킬기, C5-10헤테로 아릴기, 카바모일기이고, 상기 치환은 하나 또는 복수개의 히드록시기, 히드록시-C1-6알킬기, 할로겐, C1-3알킬기, C1-3알콕시기, C1-3알콕시- C1-6알킬기, C3-7시클로알콕시기, 적어도 하나의 할로겐 원자에 의해 치환된 C1-3알콕시기에 의해 치환된다.
하나의 바람직한 실시형태에서, 상기 식Ⅰ 화합물은 일반식Ⅰ-1의 구조를 갖되,
Figure pct00007
,
여기서,
R1은 수소, 중수소, 할로겐, C1-6알킬기, C1-6알킬아미노기, C1-6알콕시기 중 어느 하나이고;
R2는 수소, 중수소, 할로겐, C1-6알킬기, 적어도 하나의 할로겐에 의해 치환된 C1-6알킬기, C3-7시클로알킬기, C1-6알킬아미노기, C1-6알콕시기, 헤테로 시클로알킬기 중 어느 하나이며;
R3은 수소, 중수소, 할로겐, 시아노기, C1-6알킬기, C3-7시클로알킬기, C1-6알킬아미노기, C1-6알콕시기, 헤테로 시클로알킬기 중 어느 하나이고;
R4는 수소, 중수소, C1-6알킬기 중 어느 하나이며;
R5는 수소, 중수소, C1-6알킬기, 적어도 하나의 할로겐에 의해 치환된 C1-6알킬기, C3-7시클로알킬기 중 어느 하나이고;
X는 O, N, S, SO, SO2, 또는 C(R6)2이며;
Y는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
Z는 0, 1 또는 2이며;
매 하나의 R6은 독립적으로 수소, 중수소, 히드록시기, 시아노기, 아미노기, C1-6알킬아미노기, 할로겐, C1-6알킬기, 적어도 하나의 할로겐 원자에 의해 치환된 C1-6알킬기, 히드록시기에 의해 치환된 C1-6알킬기 또는 C1-6알콕시기로부터 선택된다.
여기서 “Y(R6)”은 Y개의 R6 라디칼에 의해 치환되는 것을 나타내고, 상기 Y는 상술한 정의를 갖는다.
하나의 보다 바람직한 실시형태에서, 상기 X는 O 또는 C(R6)2이고;
Y는 0, 1 또는 2이며;
R6은 독립적으로 수소, 중수소, 히드록시기, 시아노기, 아미노기, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 불소, 염소, C1-3알킬기, 적어도 하나의 불소 또는 염소에 의해 치환된 C1-3알킬기, 히드록시기에 의해 치환된 C1-3알킬기 또는 C1-3알콕시기로부터 선택된다.
하나의 바람직한 실시형태에서, 상기 식Ⅰ 화합물은 일반식Ⅰ-2의 구조를 갖되,
Figure pct00008
,
여기서,
R1은 수소, 중수소, 할로겐, C1-6알킬기, C1-6알킬아미노기, C1-6알콕시기 중 어느 하나이고;
R2는 수소, 중수소, 할로겐, C1-6알킬기, 적어도 하나의 할로겐에 의해 치환된 C1-6알킬기, C3-7시클로알킬기, C1-6알킬아미노기, C1-6알콕시기, 헤테로 시클로알킬기 중 어느 하나이며;
R3은 수소, 중수소, 할로겐, 시아노기, C1-6알킬기, C3-7시클로알킬기, C1-6알킬아미노기, C1-6알콕시기, 헤테로 시클로알킬기 중 어느 하나이고;
R4는 수소, 중수소, C1-6알킬기 중 어느 하나이며;
R5는 수소, 중수소, C1-6알킬기, 적어도 하나의 할로겐에 의해 치환된 C1-6알킬기, C3-7시클로알킬기 중 어느 하나이고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-6알킬기, 적어도 하나의 할로겐 원자, C1-6알콕시기에 의해 치환된 C1-6알킬기 또는 히드록시기에 의해 치환된 C1-6알킬기로부터 선택된다.
하나의 보다 바람직한 실시형태에서, 상기 R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-6알킬기, 적어도 하나의 할로겐 또는 C1-6알콕시기 또는 히드록시기에 의해 치환된 C1-6알킬기로부터 선택된다.
하나의 바람직한 실시형태에서, 상기 식Ⅰ 화합물은 일반식I-3의 구조를 갖되,
Figure pct00009
,
여기서,
R1은 수소, 중수소, 할로겐, C1-6알킬기, C1-6알킬아미노기, C1-6알콕시기 중 어느 하나이고;
R2는 수소, 중수소, 할로겐, C1-6알킬기, 적어도 하나의 할로겐에 의해 치환된 C1-6알킬기, C3-7시클로알킬기, C1-6알킬아미노기, C1-6알콕시기, 헤테로 시클로알킬기 중 어느 하나이며;
R3은 수소, 중수소, 할로겐, 시아노기, C1-6알킬기, C3-7시클로알킬기, C1-6알킬아미노기, C1-6알콕시기, 헤테로 시클로알킬기 중 어느 하나이고;
R4는 수소, 중수소, C1-6알킬기 중 어느 하나이며;
R5는 수소, 중수소, C1-6알킬기, 적어도 하나의 할로겐에 의해 치환된 C1-6알킬기, C3-7시클로알킬기 중 어느 하나이고;
R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-6알킬기, 히드록시기, 적어도 하나의 할로겐 원자에 의해 치환된 C1-6알킬기 또는 히드록시기에 의해 치환된 C1-6알킬기, 비치환되거나 적어도 하나의 할로겐 원자에 의해 치환된 C1-6알콕시기, 비치환되거나 적어도 하나의 할로겐 원자 또는 C1-6알킬기에 의해 치환된 C3-7시클로알콕시기로부터 선택되거나, 또는 R9, R10 및 R11 중 임의의 두 개는 치환되거나 비치환된 C3-7시클로알킬기를 형성할 수 있으며, R9, R10 및 R11은 동시에 수소가 아니다.
하나의 보다 바람직한 실시형태에서, R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, 히드록시기, 메톡시기, 에톡시기, 시클로프로폭시기, 적어도 하나의 불소 또는 염소 또는 히드록시기에 의해 치환된 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기 또는 C1-3알콕시기로부터 선택되고, 상기 치환된 C3-7시클로알킬기는 적어도 하나의 할로겐 원자, C1-6알킬기 또는 C1-6알콕시기에 의해 치환되며, 바람직하게, 상기 치환된 C3-7시클로알킬기는 1개 내지 3개의 불소, 염소, 브롬, 메톡시기 또는 에톡시기에 의해 치환되고, 상기 C3-7시클로알킬기는 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기 또는 시클로헥실기일 수 있다.
하나의 바람직한 실시형태에서, 상기 R은 치환되거나 비치환된 피페리디닐기, 피롤리디닐기, 아제티디닐기, 모르폴리닐기, C1-3알킬기이다.
하나의 바람직한 실시형태에서, 상기 R은 치환되거나 비치환된 피페리디닐기, 아제티디닐기, C1-6알콕시기, 시클로부틸기, C1-3알킬기, 카바모일기이다.
하나의 보다 바람직한 실시형태에서, 상기 R은 치환되거나 비치환된 피페리딘-1-일, 치환되거나 비치환된 아제티딘-1-일, 시클로프로필기, 치환되거나 비치환된 시클로부틸기, 프로필기, C1-6알콕시기에 의해 치환된 메틸기 또는 에틸기이고, 여기서, 상기 치환된 피페리딘-1-일은 적어도 하나의 히드록시-C1-6알킬기, C1-6알킬기 또는 히드록시기에 의해 치환되며, 바람직하게는, 히드록시-C1-6알킬기에 의해 치환되거나 또는 C1-6알킬기 및 히드록시기에 의해 동시에 치환되며; 상기 치환된 아제티딘-1-일은 적어도 하나의 할로겐 원자 또는 C1-6알콕시기에 의해 치환되고, 보다 바람직하게는, 1개 내지 3개의 불소, 염소, 브롬, 메톡시기 또는 에톡시기에 의해 치환되며; 상기 치환된 시클로부틸기는 적어도 하나의 할로겐 원자, C1-6알킬기 또는 C1-6알콕시기에 의해 치환되고, 보다 바람직하게는, 1개 내지 3개의 불소, 염소, 브롬, 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, n-프로필기, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기 또는 이소프로폭시기에 의해 치환된다. 하나의 보다 바람직한 실시형태에서, 상기 R은 치환된 피페리딘-1-일이고, 상기 치환된 피페리딘-1-일은 적어도 하나의 히드록시-C1-3알킬기, C1-6알콕시기, C1-3알킬기 또는 히드록시기에 의해 치환되며, 바람직하게는, 히드록시-C1-3알킬기에 의해 치환되거나 또는 C1-3알킬기 및 히드록시기에 의해 동시에 치환된다.
하나의 보다 바람직한 실시형태에서, 상기 R은 치환되거나 비치환된 아제티딘-1-일이고, 상기 치환된 아제티딘-1-일은 1개 내지 3개의 할로겐 원자 또는 C1-3알콕시기에 의해 치환된다.
하나의 보다 바람직한 실시형태에서, 상기 R은 C1-6알콕시기에 의해 치환된 메틸기 또는 에틸기 또는 이소프로필기이고, 바람직하게는, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기 또는 이소프로폭시기에 의해 치환된 메틸기 또는 에틸기 또는 이소프로필기이다.
하나의 보다 바람직한 실시형태에서, 상기 R1은 수소, 중수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, tert-부틸기, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 메톡시기, 에톡시기, 이소프로폭시기 중 어느 하나이고;
R2는 수소, 중수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, tert-부틸기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메틸메틸기, 시클로프로필기, 시클로펜틸기, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 메톡시기, 에톡시기, 이소프로폭시기, 피롤리디닐기, 모르폴리닐기 중 어느 하나이며;
R3은 수소, 중수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸기, 에틸기, 시아노기 중 어느 하나이고;
R4는 수소, 중수소, 메틸기, 에틸기 중 어느 하나이며;
R5는 수소, 중수소, 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 부틸기, sec-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메틸메틸기, 시클로프로필기 중 어느 하나이다.
바람직하게, 상기 R1은 수소, 중수소, 할로겐, C1-6알콕시기 중 어느 하나이고;
R2는 수소, 중수소, 할로겐, C1-6알킬아미노기, C1-6알콕시기 중 어느 하나이며;
R3은 수소, 중수소, 할로겐 중 어느 하나이고;
R4는 수소 또는 중수소이며;
R5는 수소, 중수소, C1-6알킬기, 적어도 하나의 불소에 의해 치환된 C1-6알킬기, C3-7시클로알킬기 중 어느 하나이다.
보다 바람직하게, 상기 R1은 수소 또는 중수소이고;
R2는 수소, 중수소, 할로겐, C1-6알콕시기 중 어느 하나이며;
R3은 수소 또는 중수소이고;
R4는 수소 또는 중수소이며;
R5는 수소, 중수소, 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 부틸기, sec-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메틸메틸기, 시클로프로필기 중 어느 하나이고;
R은 치환되거나 비치환된 피페리디닐기, 아제티디닐기, 모르폴리닐기, 아미노기, 시클로프로필기, 프로필기, C1-3알킬기, C1-3알콕시기, 시클로부틸기, 또는 카바모일기이며, 상기 치환은 하나 또는 복수개의 히드록시기, 히드록시-C1-6알킬기, 할로겐, C1-3알킬기, C1-3알콕시기, C1-3알콕시- C1-6알킬기, 적어도 하나의 할로겐 원자에 의해 치환된 C1-3알콕시기, C3-7시클로알콕시기에 의해 치환된다.
하나의 보다 바람직한 실시형태에서, 상기 일반식Ⅰ의 화합물은,
6-tert-부틸-9-[2-(4-히드록시피페리딘-1-일)티아졸-5-일]-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산;
6-tert-부틸-9-{2-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]티아졸-5-일}-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산;
9-[2-(아제티딘-1-일)티아졸-5-일]-6-tert-부틸-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산;
6-tert-부틸-9-[2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)티아졸-5-일]-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산;
6-tert-부틸-10-메톡시-9-(2-모르폴리노티아졸-5-일)-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산;
6-tert-부틸-9-[2-(디메틸아미노)티아졸-5-일]-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산;
6-tert-부틸-9-[2-(4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)티아졸-5-일]-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산;
6-tert-부틸-10-메톡시-9-[2-(4-메톡시피페리딘-1-일)티아졸-5-일]-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산;
6-tert-부틸-10-메톡시-9-[2-(3-메톡시아제티딘-1-일)티아졸-5-일]-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산;
6-tert-부틸-10-메톡시-9-[2-(메톡시메틸)티아졸-5-일]-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산;
6-tert-부틸-9-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)티아졸-5-일]-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산;
6-tert-부틸-10-메톡시-9-(2-메톡시티아졸-5-일)-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리딘[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산;
6-tert-부틸-9-[2-(에톡시)티아졸-5-일]-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리딘[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산;
6-tert-부틸-9-[2-(에톡시메틸)티아졸-5-일]-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리딘[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산;
6-tert-부틸-10-메톡시-9-[2-(1-메톡시에틸)티아졸-5-일]-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산;
6-tert-부틸-9-[2-(1-히드록시에틸)티아졸-5-일]-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산;
6-tert-부틸-10-메톡시-9-[2-(2-메톡시프로프-2-일)티아졸-5-일]-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산;
6-tert-부틸-10-메톡시-2-옥소-9-(2-프로필티아졸-5-일)-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산;
6-tert-부틸-10-메톡시-9-[2-(메틸카바모일)티아졸-5-일]-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산;
6-tert-부틸-9-[2-(에틸카바모일)티아졸-5-일]-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산;
6-tert-부틸-10-메톡시-9-[2-(2-메톡시에톡시)티아졸-5-일]-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산;
6-tert-부틸-10-메톡시-9-{2-[(2-메톡시에틸)카바모일]티아졸-5-일}-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산;
6-tert-부틸-9-{2-[(디플루오로메톡시)메틸]티아졸-5-일}-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산;
6-tert-부틸-9-[2-(시클로프로폭시메틸)티아졸-5-일]-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산;
6-tert-부틸-9-[2-(3,3-디플루오로시클로부틸)티아졸-5-일}-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산;
6-tert-부틸-9-[2-(3-플루오로시클로부틸)티아졸-5-일]-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산;
6-tert-부틸-10-메톡시-9-[2-(3-메톡시시클로부틸)티아졸-5-일]-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산 중 어느 하나이다.
본 발명은 상기 일반식Ⅰ 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 이성질체, 용매화물, 수화물, 전구약물 또는 동위원소 표지를 포함하는 약물 조성물을 더 제공한다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 약물 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 더 포함한다.
하나의 보다 바람직한 실시형태에서, 상기 약물 조성물은,
-약학적으로 허용 가능한 담체;
-보조제; 및/또는
-부형제를 더 포함한다.
본 발명은 식I 구조를 갖는 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체 이성질체, 호변 이성질체, 시스-트랜스 이성질체, 동위원소 표지 또는 전구약물 또는 상기 약물 조성물을 포함하는 약물 제제를 더 제공하는데, 상기 제제는 정제, 캡슐제, 주사제, 과립제, 분제, 좌제, 환제, 크림제, 페이스트, 겔, 산제, 경구 용액, 흡입제, 현탁제, 건조 현탁제, 패치, 세제 중 어느 하나이다.
본 발명은 B형 간염의 예방 및 치료에 사용되는 식I 구조를 갖는 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체 이성질체, 호변 이성질체, 시스-트랜스 이성질체, 동위원소 표지 또는 전구약물, 또는 상기 약물 조성물, 또는 상기 약물 제제의 용도를 더 제공한다.
본 발명은 B형 간염의 예방 및/또는 치료에 사용되는 식I 구조를 갖는 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체 이성질체, 호변 이성질체, 시스-트랜스 이성질체, 동위원소 표지 또는 전구약물, 또는 상기 약물 조성물, 또는 상기 약물 제제의 용도를 더 제공한다.
본 발명은 B형 간염을 예방 및/또는 치료하는 약물을 제조하기 위한 식I 구조를 갖는 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체 이성질체, 호변 이성질체, 시스-트랜스 이성질체, 동위원소 표지 또는 전구약물, 또는 상기 약물 조성물, 또는 상기 약물 제제의 응용을 더 제공한다.
본 발명은 치료 유효량의 식I 구조를 갖는 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체 이성질체, 호변 이성질체, 시스-트랜스 이성질체, 동위원소 표지 또는 전구약물, 또는 상기 약물 조성물, 또는 상기 약물 제제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 B형 간염을 예방 및/또는 치료하는 방법을 더 제공한다.
용어 “치료 유효량”은 세포, 조직, 기관 또는 생체(예컨대 환자)로 하여금 생물학적 또는 의학적 반응을 발생할 수 있도록 유도하는 약물 활성 성분의 투여량을 지칭한다.
용어 “투여”는 약물 활성 성분(예컨대 본 발명의 화합물) 또는 약물 활성 성분을 포함하는 약물 조성물(예컨대 본 발명의 약물 조성물)을 환자 또는 이의 세포, 조직, 기관, 생물학적 유체 등 부위에 적용시켜, 약물 활성 성분 또는 약물 조성물이 환자 또는 이의 세포, 조직, 기관, 생물학적 유체 등 부위와 접촉하도록 하는 과정을 지칭한다. 통상적인 투여 방식은 경구 투여, 피하 투여, 근육내 투여, 복막하 투여, 안구 투여, 비강 투여, 설하 투여, 직장 투여, 질 투여 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
용어 “이를 필요로 하는”은 의사 또는 기타 간호사들이 환자에게 필요하거나 또는 예방 및/또는 치료 과정에서 이익을 얻을 것이라고 판단하는 것을 지칭하고, 상기 판단은 의사 또는 기타 간호사들이 전문 분야에서의 다양한 요인을 기반으로 한다.
용어 “환자”(또는 대상체라고 지칭함)는 인간 또는 비인간인 동물(예컨대 포유 동물)을 지칭한다.
본 발명은 식I 구조를 갖는 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체 이성질체, 호변 이성질체, 시스-트랜스 이성질체, 동위원소 표지 또는 전구약물, 또는 상기 약물 조성물, 또는 상기 약물 제제, 및 적어도 하나의 추가의 B형 간염 치료제를 포함하는 약물 조합 형태를 더 제공한다.
바람직하게, 상기 약물 조합 형태는,
HBV 중합 효소 억제제; 인터페론α-2a; 인터페론α-2b; 페그인터페론α-2a; 리바비린; HBV 예방 백신; HBV 치료 백신; HBV 캡시드 억제제; HBV RNA 복제 억제제; siRNA; HBsAg 생성 또는 분비 억제제; HBV 항체 또는 TLR7 작용제 중 적어도 하나의 물질을 더 함유한다.
본 발명은 치료 유효량의 식I 구조를 갖는 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체 이성질체, 호변 이성질체, 시스-트랜스 이성질체, 동위원소 표지 또는 전구약물, 또는 상기 약물 조성물, 또는 상기 약물 제제, 및 적어도 하나의 추가의 B형 간염 치료제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 B형 간염을 예방 및/또는 치료하는 방법을 더 제공한다.
본 발명은 식I 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체 이성질체, 호변 이성질체, 시스-트랜스 이성질체, 동위원소 표지 또는 전구약물의 제조 방법을 더 제공하는데, 이하 일반식I로 표시되는 화합물의 전형적인 합성 경로를 통해, 본 발명의 기술적 해결수단을 추가로 설명하고, 구체적으로 이하 표시되는 반응 경로와 결부하여 알 수 있다.
화합물1 및 TsNHNH2를 축합시켜 결과물2를 얻고;
결과물2 및 알데히드3을 EtONa의 존재 하에서 반응시켜 결과물4를 얻으며;
결과물4 및 암모늄 아세테이트를 환원 암모니아화한 결과물5를 얻고;
결과물5를 포름산으로 아실화한 후 아미드6을 얻으며;
아미드6을 옥살릴클로라이드로 처리하고, FeCl3의 존재 하에서 반응시키며, 분리된 조제품을 메탄올에서 농황산과 반응시켜 화합물7을 얻고;
화합물7 및 2-(에톡시메틸렌)-3-옥소-부티르산에틸에스테르8은 폐환 반응을 통해 결과물9를 얻으며;
테트라클로로퀴논으로 결과물9를 산화적 탈수소화한 후, 화합물10을 얻고;
화합물10을 이중 피나콜보레이트와 커플링시켜 결과물11을 얻으며;
결과물11을 치환된 브로모티아졸과 커플링시켜 결과물12를 얻고;
결과물12는 수산화나트륨 또는 수산화리튬으로 에스테르기를 가수분해하여 결과물13을 얻는다.
Figure pct00010
이하 실시예는 본 발명을 추가로 설명할 수 있지만 이러한 실시예는 본 발명의 범위에 대한 제한으로 사용되어서는 아니된다.
본 발명에서 사용된 약자는 다음과 같다.
AUC0-12: 0시간에서 12시간까지의 약물 농도-시간 곡선 하부 면적
AUCINF: 0시간에서 무한대로 외삽된 약물 농도-시간 곡선 하부 면적
CDCl3: 중수소 클로로포름
dioxane: 1,4-디옥산
CL: 겉보기 제거율
Cmax: 약물 피크 농도
CO2: 이산화탄소
conc. H2SO4: 농황산
DCM: 디클로로메탄
Dioxane: 1,4-디옥산
DME: 에틸렌글리콜디메틸에테르
DMF: N, N디메틸포름아미드
DMSO: 디메틸설폭사이드
DMSO-d 6: 중수소화 디메틸설폭사이드
EtOH: 에탄올
EtONa: 나트륨 에톡사이드
F: 생체이용률
FeCl3: 삼염화철
g: 그램
HCOOH: 포름산
Hz: 헤르츠
h: 시간
IC50: 최대 억제 농도의 절반
LiOH: 수산화리튬
MeOH: 메탄올
mg: 밀리그램
mL: 밀리리터
mL/hr/kg: 밀리리터/시간/킬로그램
mL/kg: 밀리리터/킬로그램
mmol: 밀리몰
MHz: 메가헤르츠
NaBH3CN: 시아노수소화붕소나트륨
NaOH: 수산화나트륨
ng/mL*hr: 나노그램/밀리리터*시간
NH4OAc: 암모늄 아세테이트
NMR: 핵자기공명
M: 몰 농도
Oxalyl chloride: 옥살릴클로라이드
PBS: 인산 완충 염 용액
PdCl2(dppf): [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드
Pd(PPh3)4: 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐
t1/2: 제거 반감기
TCQ: 테트라클로로퀴논
Tmax: 혈액 농도 피크 도달 시간
TLC: 박층 크로마토그래피
TsNHNH2: p-톨루엔설포닐히드라지드
uM: 마이크로몰/리터
Vss: 겉보기 분포 용적
μg: 마이크로그램
μL: 마이크로리터
δ: 화학적 변위
이하 본 발명의 실시예의 일반적인 시험 조건을 설명한다.
먼저, 실시예의 반응은 일반적으로 질소 가스 보호 하에서 수행된다.
나아가, 중간체 및 최종 결과물은 크로마토그래피 컬럼, 분취 크로마토그래피 플레이트 및 ICSO 플래시 분취 크로마토그래피 시스템을 통해 분리 및 정제된다.
나아가, LC-MS 액체 크로마토그래피는 QDa Detector가 장착된 Waters 회사의 ACQUITY Arc를 사용한다. 질량 분석(MS)은 ESI 소스를 사용하고, 이는 모체 분자의 분자량M만 나타내며, 일반적으로 [M+H]+를 보고한다. 주사 용적은 샘플 농도에 의해 결정되고, 유속은 1.2 mL/min이며; HPLC의 피크값은 220 nm 및 254 nm에서의 UV-Vis 파장으로 기록되고 판독된다. 이동상은 0.01%의 포름산의 초순수 수용액(이동상A) 및 0.01%의 포름산의 아세토니트릴 용액(이동상B)이다. 구배 용출 조건은 표 1 및 표 2에 나타낸 바와 같다.
구배 용출 조건1
시간(min) A(H2O, 0.01%의 HCOOH) B(CH3CN, 0.01%의 HCOOH)
0.0-0.3 95-85 5-15
0.3-3.2 85-20 15-80
3.2-3.8 20-5 80-95
3.8-3.81 5-95 95-5
3.81-4.0 95 5
구배 용출 조건2
시간(min) A(H2O, 0.01%의 HCOOH) B(CH3CN, 0.01%의 HCOOH)
0.00-5.90 95-5 5-95
5.90-5.91 5-95 95-5
5.91-6.00 95 5
나아가, NMR 스펙드럼은 Varian 400MHz핵자기공명 분광기를 사용하여 데이터를 획득하고, CDCl3, DMSO-d 6이 용매로 많이 사용되며, ppm으로 화학적 변위를 보고한다. 다양한 피크에 대한 설명은 다음과 같다. s(단일 피크), d(이중 피크), t(삼중 피크), q(사중 피크), m(다중 피크), dd(다중 이중 피크). 커플링 상수는 Hz로 표시된다.
실시예1:
6-tert-부틸-9-[2-(4-히드록시피페리딘-1-일)티아졸-5-일]-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1 -a]이소퀴놀린-3-포름산
Figure pct00011
단계1a: 6-tert-부틸-10-메톡시-2-옥소-9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산에틸에스테르의 제조
Figure pct00012
질소 가스 보호 하에서, 9-브로모-6-tert-부틸-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리딘[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산에틸에스테르(제조 방법은 WO 2018130152의 실시예8을 참조함)(3.0 g, 6.91 mmol)의 1,4-디옥산(50 mL)용액에 이중피나콜보레이트(3.5 g,13.81 mmol), 칼륨 아세테이트(1.4 g, 13.81 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드(505 mg, 0.69 mmol)를 넣었다. 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄(100 mL)으로 희석한 후, 물(100 mL) 및 포화 식염수(100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 감압 농축시켜 조제품을 얻었으며, 조제품을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 조제품 흑색 고체 6-tert-부틸-10-메톡시-2-옥소-9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산에틸에스테르(3 g)를 얻었다.
단계1b: 1-(5-브로모티아졸-2-일)피페리딘-4-올의 제조
Figure pct00013
2,5-디브로모티아졸(500 mg, 2.06 mmol)의 1,4-디옥산(30 mL) 용액에 피페리딘-4-올(250 mg, 2.47 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(372 mg, 2.88 mmol)을 넣었다. 혼합물을 80℃에서 8시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸아세테이트(100 mL)로 희석한 후, 물(100 mL) 및 포화 식염수(100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 감압 농축시켜 조제품을 얻었으며, 조제품을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 갈색 고체 1-(5-브로모티아졸-2-일)피페리딘-4-올(310 mg)을 얻었다.
단계1c: 6-tert-부틸-9-[2-(4-히드록시피페리딘-1-일)티아졸-5-일]-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산에틸에스테르의 제조
Figure pct00014
질소 가스 보호 하에서, 6-tert-부틸-10-메톡시-2-옥소-9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산에틸에스테르(100 mg, 0.21 mmol)의 N, N-디메틸포름아미드(2 mL) 용액에 1-(5-브로모티아졸-2-일)피페리딘-4-올(82 mg, 0.31 mmol)을 넣고, 탄산칼륨(58 mg, 0.41 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스포늄)팔라듐(48 mg, 0.04 mmol)을 넣었다. 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄(50 mL)으로 희석한 후, 물(50 mL) 및 포화 식염수(50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 감압 농축시켜 조제품을 얻었으며, 조제품을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체 6-tert-부틸-9-[2-(4-히드록시피페리딘-1-일)티아졸-5-일]-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산에틸에스테르(40 mg)를 얻었다.
단계1d: 6-tert-부틸-9-[2-(4-히드록시피페리딘-1-일)티아졸-5-일]-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산의 제조
Figure pct00015
6-tert-부틸-9-[2-(4-히드록시피페리딘-1-일)티아졸-5-일]-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산에틸에스테르(40 mg, 0.07 mmol)의 에탄올(4 mL) 용액에 10%의 수산화나트륨 용액(1 mL)을 넣고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 조제품을 얻었다. 조제품을 물(10 mL)에 용해시키고, 용액을 1 M의 염산 용액으로 pH를 2로 조절한 후, 디클로로메탄(10 mL×3)으로 추출하였다. 유기상을 합병하고 물(30 mL×3)로 세척한 후, 농축시켜 황색 고체 6-tert-부틸-9-[2-(4-히드록시피페리딘-1-일)티아졸-5-일]-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산(9.9 mg)을 얻었다. 1HNMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 8.75 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.60 (s, 2 H), 4.61 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 4.00 (s, 3 H), 3.83 - 3.72 (m, 5 H), 2.93 - 2.88 (m, 2 H), 1.86 - 1.81 (s, 2 H), 1.49 - 1.49 (m, 2 H), 0.74 (s, 9 H). MS 실제 측정값(ESI+)[(M+H)+]: 510.
실시예2:
6-tert-부틸-9-{2-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]티아졸-5-일}-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산
Figure pct00016
단계2a: [1-(5-브로모티아졸-2-일)피페리딘-4-일]메탄올의 제조
Figure pct00017
2,5-디브로모티아졸(100 mg, 0.41 mmol) 및 피페리딘-4-일메탄올(57 mg, 0.49 mmol)을 실시예1의 단계1b와 유사한 방법에 따라 제조하여 백색 고체 [1-(5-브로모티아졸-2-일)피페리딘-4-일]메탄올(51 mg)을 얻었다.
단계2b: 6-tert-부틸-9-{2-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]티아졸-5-일}-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산에틸에스테르의 제조
Figure pct00018
6-tert-부틸-10-메톡시-2-옥소-9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산에틸에스테르(100 mg, 0.21 mmol) 및 [1-(5-브로모티아졸-2-일)피페리딘-4-일]메탄올(58 mg, 0.21 mmol)을 실시예1의 단계1c와 유사한 방법에 따라 제조하여 황색 고체 6-tert-부틸-9-{2-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]티아졸-5-일}-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산에틸에스테르(48 mg)를 얻었다.
단계2c: 6-tert-부틸-9-{2-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]티아졸-5-일}-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산의 제조
Figure pct00019
6-tert-부틸-9-{2-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]티아졸-5-일}-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산에틸에스테르(48 mg, 0.09 mmol)를 실시예1의 단계1d와 유사한 방법에 따라 제조하여 황색 고체 6-tert-부틸-9-{2-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]티아졸-5-일}-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산(11.2 mg)을 얻었다. 1HNMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 8.75 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 4.60 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 4.00 (s, 3 H), 3.96 (s, 1 H), 3.32 - 3.28 (m, 4 H), 3.07 (t, J = 12.0 Hz, 2 H), 1.77 (d, J = 12.0 Hz, 2 H), 1.65 (s, 1 H), 1.25 - 1.20 (m, 2 H), 0.74 (s, 9 H). MS 실제 측정값(ESI+)[(M+H)+]: 524.
실시예3:
9-[2-(아제티딘-1-일)티아졸-5-일]-6-tert-부틸-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산
Figure pct00020
단계3a: 2-(아제티딘-1-일)-5-브로모티아졸의 제조
Figure pct00021
2,5-디브로모티아졸(300 mg, 1.23 mmol) 및 아제티딘(85 mg, 1.48 mmol)을 실시예1의 단계1b와 유사한 방법에 따라 제조하여 백색 고체 2-(아제티딘-1-일)-5-브로모티아졸(55 mg)을 얻었다.
단계3b: 9-[2-(아제티딘-1-일)티아졸-5-일]-6-tert-부틸-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산에틸에스테르의 제조
Figure pct00022
6-tert-부틸-10-메톡시-2-옥소-9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산에틸에스테르(100 mg, 0.21 mmol) 및 2-(아제티딘-1-일)-5-브로모티아졸(50 mg, 0.23 mmol)을 실시예1의 단계1c와 유사한 방법에 따라 제조하여 황색 고체 9-[2-(아제티딘-1-일)티아졸-5-일]-6-tert-부틸-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산에틸에스테르(14 mg)를 얻었다.
단계3c: 9-[2-(아제티딘-1-일)티아졸-5-일]-6-tert-부틸-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산
Figure pct00023
9-[2-(아제티딘-1-일)티아졸-5-일]-6-tert-부틸-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산에틸에스테르(14 mg, 0.03 mmol)를 실시예1의 단계1d와 유사한 방법에 따라 제조하여 황색 고체 9-[2-(아제티딘-1-일)티아졸-5-일]-6-tert-부틸-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산(3.3 mg)을 얻었다. 1HNMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 8.76 (s, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 4.61 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 4.16 - 4.12 (m, 4 H), 4.01 (s, 3 H), 3.42 - 3.35(m, 2 H), 2.46 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 0.74 (s, 9 H). MS 실제 측정값(ESI+)[(M+H)+]: 466.
실시예4:
6-tert-부틸-9-[2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)티아졸-5-일]-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산
Figure pct00024
단계4a: 2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-5-브로모티아졸의 제조
Figure pct00025
2,5-디브로모티아졸(300 mg, 1.23 mmol) 및 3,3-디플루오로아제티딘(138 mg, 1.48 mmol)을 실시예1의 단계1b와 유사한 방법에 따라 제조하여 백색 고체 2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-5-브로모티아졸(260 mg)을 얻었다.
단계4b: 6-tert-부틸-9-[2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)티아졸-5-일]-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산에틸에스테르의 제조
Figure pct00026
6-tert-부틸-10-메톡시-2-옥소-9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산에틸에스테르(100 mg, 0.21 mmol) 및 2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-5-브로모티아졸(58 mg, 0.23 mmol)을 실시예1의 단계1c와 유사한 방법에 따라 제조하여 황색 고체 6-tert-부틸-9-[2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)티아졸-5-일]-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산에틸에스테르(70 mg)를 얻었다.
단계4c: 6-tert-부틸-9-[2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)티아졸-5-일]-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산의 제조
Figure pct00027
6-tert-부틸-9-[2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)티아졸-5-일]-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산에틸에스테르(70 mg, 0.13 mmol)를 실시예1의 단계1d와 유사한 방법에 따라 제조하여 황색 고체 6-tert-부틸-9-[2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)티아졸-5-일]-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산(31.8 mg)을 얻었다. 1HNMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 16.56 (s, 1 H), 8.76 (s, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 4.62 - 4.61 (m, 1 H), 4.58 - 4.52 (m, 4 H), 4.01 (s, 3 H) 3.38 - 3.33(m, 2 H), 0.74 (s, 9 H). MS 실제 측정값(ESI+)[(M+H)+]: 502.
실시예5:
6-tert-부틸-10-메톡시-9-(2-모르폴리노티아졸-5-일)-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산
Figure pct00028
단계5a: 4-(5-브로모티아졸-2-일)모르폴린의 제조
Figure pct00029
2,5-디브로모티아졸(300 mg, 1.23 mmol) 및 모르폴린(129 mg, 1.48 mmol)을 실시예1의 단계1b와 유사한 방법에 따라 제조하여 백색 고체 4-(5-브로모티아졸-2-일)모르폴린(300 mg)을 얻었다.
단계5b: 6-tert-부틸-10-메톡시-9-(2-모르폴리노티아졸-5-일)-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산에틸에스테르의 제조
Figure pct00030
6-tert-부틸-10-메톡시-2-옥소-9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산에틸에스테르(100 mg, 0.21 mmol) 및 4-(5-브로모티아졸-2-일)모르폴린(62 mg, 0.23 mmol)을 실시예1의 단계1c와 유사한 방법에 따라 제조하여 황색 고체 6-tert-부틸-10-메톡시-9-(2-모르폴리노티아졸-5-일)-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산에틸에스테르(100 mg)를 얻었다.
단계5c: 6-tert-부틸-10-메톡시-9-(2-모르폴리노티아졸-5-일)-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산의 제조
Figure pct00031
6-tert-부틸-10-메톡시-9-(2-모르폴리노티아졸-5-일)-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산에틸에스테르(100 mg, 0.19 mmol)를 실시예1의 단계1d와 유사한 방법에 따라 제조하여 황색 고체 6-tert-부틸-10-메톡시-9-(2-모르폴리노티아졸-5-일)-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산(29.1 mg)을 얻었다. 1HNMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 8.75 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 4.63 - 4.60 (m, 1 H), 4.00 (s, 3 H), 3.76 - 3.70 (m, 4 H), 3.48 - 3.42 (m, 4 H), 3.38 - 3.34 (m, 2 H), 0.74 (s, 9 H). MS 실제 측정값(ESI+)[(M+H)+]: 496.
실시예6:
6-tert-부틸-9-[2-(디메틸아미노)티아졸-5-일]-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산
Figure pct00032
단계6a: 5-브로모-2-(디메틸아미노)티아졸의 제조
Figure pct00033
2,5-디브로모티아졸(300 mg, 2.47 mmol) 및 디메틸아민(1.447 g, 12.35 mmol)을 실시예1의 단계1b와 유사한 방법에 따라 제조하여 백색 고체 5-브로모-2-(디메틸아미노)티아졸(128 mg)을 얻었다.
단계6b: 6-tert-부틸-9-[2-(디메틸아미노)티아졸-5-일]-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산에틸에스테르의 제조
Figure pct00034
6-tert-부틸-10-메톡시-2-옥소-9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산에틸에스테르(250 mg, 0.52 mmol) 및 5-브로모-2-(디메틸아미노)티아졸(128 mg, 0.45 mmol)을 실시예1의 단계1c와 유사한 방법에 따라 제조하여 황색 고체 6-tert-부틸-9-[2-(디메틸아미노)티아졸-5-일]-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산에틸에스테르(71 mg)를 얻었다.
단계6c: 6-tert-부틸-9-[2-(디메틸아미노)티아졸-5-일]-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산
Figure pct00035
6-tert-부틸-9-[2-(디메틸아미노)티아졸-5-일]-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산에틸에스테르(71 mg, 0.15 mmol)를 실시예1의 단계1d와 유사한 방법에 따라 제조하여 황색 고체 6-tert-부틸-9-[2-(디메틸아미노)티아졸-5-일]-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산(30.2 mg)을 얻었다. 1HNMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 16.61 (s, 1 H), 8.75 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.58 (s, 2 H), 4.60 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 4.00 (s, 3 H), 3.49 (d, J = 5.2 Hz, 2 H), 3.10 (s, 6 H), 0.74 (s, 9 H). MS 실제 측정값(ESI+)[(M+H)+]: 454.
실시예7:
6-tert-부틸-9-[2-(4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)티아졸-5-일]-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산
Figure pct00036
단계7a: 1-(5-브로모티아졸-2-일)-4-메틸피페리딘-4-올
Figure pct00037
2,5-디브로모티아졸(500 mg, 2.06 mmol) 및 4-메틸피페리딘-4-올(285 mg, 2.47 mmol)을 실시예1의 단계1b와 유사한 방법에 따라 제조하여 백색 고체 1-(5-브로모티아졸-2-일)-4-메틸피페리딘-4-올(390 mg)을 얻었다.
단계7b: 6-tert-부틸-9-[2-(4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)티아졸-5-일]-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산에틸에스테르의 제조
Figure pct00038
6-tert-부틸-10-메톡시-2-옥소-9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산에틸에스테르(150 mg, 0.32 mmol) 및 1-(5-브로모티아졸-2-일)-4-메틸피페리딘-4-올(104 mg, 0.37 mmol)을 실시예1의 단계1c와 유사한 방법에 따라 제조하여 황색 고체 6-tert-부틸-9-[2-(4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)티아졸-5-일]-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산에틸에스테르(100 mg)를 얻었다.
단계7c: 6-tert-부틸-9-[2-(4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)티아졸-5-일]-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산의 제조
Figure pct00039
6-tert-부틸-9-[2-(4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)티아졸-5-일]-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산에틸에스테르(100 mg, 0.18 mmol)를 실시예1의 단계1d와 유사한 방법에 따라 제조하여 황색 고체 6-tert-부틸-9-[2-(4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)티아졸-5-일]-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산(65.9 mg)을 얻었다. 1HNMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 8.76 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 4.61 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.01 (s, 3 H), 3.71 - 3.70 (m, 2 H), 3.50 - 3.32 (m, 4 H), 1.62 - 1.56 (m, 4 H), 1.18 (s, 3 H), 0.74 (s, 9 H). MS 실제 측정값(ESI+)[(M+H)+]: 524.
실시예8:
6-tert-부틸-10-메톡시-9-[2-(4-메톡시피페리딘-1-일)티아졸-5-일]-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산
Figure pct00040
단계8a: 5-브로모-2-(4-메톡시피페리딘-1-일)티아졸의 제조
Figure pct00041
2,5-디브로모티아졸(500 mg, 2.06 mmol) 및 4-메톡시피페리딘(285 mg, 2.47 mmol)을 실시예1의 단계1b와 유사한 방법에 따라 제조하여 백색 고체 5-브로모-2-(4-메톡시피페리딘-1-일)티아졸(390 mg)을 얻었다.
단계8b: 6-tert-부틸-10-메톡시-9-[2-(4-메톡시피페리딘-1-일)티아졸-5-일]-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산에틸에스테르의 제조
Figure pct00042
6-tert-부틸-10-메톡시-2-옥소-9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산에틸에스테르(150 mg, 0.32 mmol) 및 5-브로모-2-(4-메톡시피페리딘-1-일)티아졸(104 mg, 0.37 mmol)을 실시예1의 단계1c와 유사한 방법에 따라 제조하여 황색 고체 6-tert-부틸-10-메톡시-9-[2-(4-메톡시피페리딘-1-일)티아졸-5-일]-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산에틸에스테르(100 mg)를 얻었다.
단계8c: 6-tert-부틸-10-메톡시-9-[2-(4-메톡시피페리딘-1-일)티아졸-5-일]-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산의 제조
Figure pct00043
6-tert-부틸-10-메톡시-9-[2-(4-메톡시피페리딘-1-일)티아졸-5-일]-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산에틸에스테르(100 mg, 0.18 mmol)를 실시예1의 단계1d와 유사한 방법에 따라 제조하여 황색 고체 6-tert-부틸-10-메톡시-9-[2-(4-메톡시피페리딘-1-일)티아졸-5-일]-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산(72.1 mg)을 얻었다. 1HNMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 8.75 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 4.61 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 4.00 (s, 3 H), 3.76 - 3.75 (m, 4 H), 3.48 - 3.45 (m, 1 H), 3.36 - 3.33 (m, 2 H), 3.29 (s, 3 H), 1.95 - 1.92 (m, 2 H), 1.56 - 1.54 (m, 2 H), 0.74 (s, 9 H). MS 실제 측정값(ESI+)[(M+H)+]: 524.
실시예9:
6-tert-부틸-10-메톡시-9-[2-(3-메톡시아제티딘-1-일)티아졸-5-일]-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산
Figure pct00044
단계9a: 5-브로모-2-(3-메톡시아제티딘-1-일)티아졸의 제조
Figure pct00045
2,5-디브로모티아졸(500 mg, 2.06 mmol) 및 3-메톡시아제티딘(215 mg, 2.47 mmol)을 실시예1의 단계1b와 유사한 방법에 따라 제조하여 백색 고체 5-브로모-2-(3-메톡시아제티딘-1-일)티아졸(370 mg)을 얻었다.
단계9b: 6-tert-부틸-10-메톡시-9-[2-(3-메톡시아제티딘-1-일)티아졸-5-일]-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산에틸에스테르의 제조
Figure pct00046
6-tert-부틸-10-메톡시-2-옥소-9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산에틸에스테르(150 mg, 0.32 mmol) 및 5-브로모-2-(3-메톡시아제티딘-1-일)티아졸(93 mg, 0.37 mmol)을 실시예1의 단계1c와 유사한 방법에 따라 제조하여 황색 고체 6-tert-부틸-10-메톡시-9-[2-(3-메톡시아제티딘-1-일)티아졸-5-일]-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산에틸에스테르(100 mg)를 얻었다.
단계9c: 6-tert-부틸-10-메톡시-9-[2-(3-메톡시아제티딘-1-일)티아졸-5-일]-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산의 제조
Figure pct00047
6-tert-부틸-10-메톡시-9-[2-(3-메톡시아제티딘-1-일)티아졸-5-일]-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산에틸에스테르(100 mg, 0.18 mmol)를 실시예1의 단계1d와 유사한 방법에 따라 제조하여 황색 고체 6-tert-부틸-10-메톡시-9-[2-(3-메톡시아제티딘-1-일)티아졸-5-일]-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산(30.9 mg)을 얻었다. 1HNMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 16.59 (s, 1 H), 8.75 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 4.61 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.42 - 4.38 (m, 1 H), 4.28 - 4.23 (m, 2 H), 4.00 (s, 3 H), 3.90 - 3.88 (m, 2 H), 3.38 - 3.34 (m, 2 H), 3.26 (s, 3 H), 0.74 (s, 9 H). MS 실제 측정값(ESI+)[(M+H)+]: 496.
실시예10:
6-tert-부틸-10-메톡시-9-[2-(메톡시메틸)티아졸-5-일]-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산
Figure pct00048
단계10a: 티아졸-2-일메탄올의 제조
Figure pct00049
0℃에서, 티아졸-2-카르복스알데히드(1.0 g, 8.84 mmol)의 메탄올(10 mL) 용액에 수소화붕소나트륨(800 mg, 21.21 mmol)을 넣었다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(10 mL)을 넣어 퀀칭시키고, 에틸아세테이트(50 mL)로 희석한 후, 물(50 mL) 및 포화 식염수(50 mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 감압 농축시켜 조제품을 얻었고, 조제품을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체 티아졸-2-일메탄올(1.0 g)을 얻었다.
단계10b: 2-(메톡시메틸)티아졸의 제조
Figure pct00050
0℃에서, 티아졸-2-일메탄올(1.0 g, 8.68 mmol)의 테트라히드로푸란(10 mL) 용액에 60%의 수소화나트륨(521 mg, 13.30 mmol)을 넣었다. 혼합물을 실온에서 반시간 동안 교반하였다. 다시 용액에 요오드메탄(0.6 mL, 9.55 mmol)을 넣고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(10 mL)로 퀀칭시키고, 에틸아세테이트(50 mL)를 희석한 후, 물(50 mL) 및 포화 식염수(50 mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 감압 농축시켜 조제품을 얻었고, 조제품을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 액체 2-(메톡시메틸)티아졸(920 mg)을 얻었다.
단계10c: 5-브로모-2-(메톡시메틸)티아졸의 제조
Figure pct00051
2-(메톡시메틸)티아졸(920 mg, 7.12 mmol)의 N, N-디메틸포름아미드(5 mL) 용액에 N-브로모숙신이미드(1.9 g, 10.68 mmol)를 넣었다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸아세테이트(50 mL)로 희석한 후, 물(50 mL) 및 포화 식염수(50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 감압 농축시켜 조제품을 얻었으며, 조제품을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체 5-브로모-2-(메톡시메틸)티아졸(900 mg)을 얻었다.
단계10d: 6-tert-부틸-10-메톡시-9-[2-(메톡시메틸)티아졸-5-일]-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산에틸에스테르의 제조
Figure pct00052
6-tert-부틸-10-메톡시-2-옥소-9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산에틸에스테르(150 mg, 0.32 mmol) 및 5-브로모-2-(메톡시메틸)티아졸(78 mg, 0.37 mmol)을 실시예1의 단계1c와 유사한 방법에 따라 제조하여 황색 고체 6-tert-부틸-10-메톡시-9-[2-(메톡시메틸)티아졸-5-일]-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산에틸에스테르(150 mg)를 얻었다.
단계10e: 6-tert-부틸-10-메톡시-9-[2-(메톡시메틸)티아졸-5-일]-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산의 제조
Figure pct00053
6-tert-부틸-10-메톡시-9-[2-(메톡시메틸)티아졸-5-일]-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산에틸에스테르(150 mg, 0.31 mmol)를 실시예1의 단계1d와 유사한 방법에 따라 제조하여 황색 고체 6-tert-부틸-10-메톡시-9-[2-(메톡시메틸)티아졸-5-일]-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산(49.8 mg)을 얻었다. 1HNMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 8.78 (s, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 4.74 (s, 2 H), 4.64 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.05 (s, 3 H), 3.42 (s, 3 H), 3.39 - 3.32 (m, 2 H), 0.74 (s, 9 H). MS 실제 측정값(ESI+)[(M+H)+]: 455.
실시예11:
6-tert-부틸-9-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)티아졸-5-일]-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산
Figure pct00054
단계11a: 5-브로모-2-(3-플루오로아제티딘-1-일)티아졸의 제조
Figure pct00055
2,5-디브로모티아졸(500 mg, 2.06 mmol) 및 3-플루오로아제티딘(185 mg, 2.47 mmol)을 실시예1의 단계1b와 유사한 방법에 따라 제조하여 백색 고체 5-브로모-2-(3-플루오로아제티딘-1-일)티아졸(210 mg)을 얻었다.
단계11b: 6-tert-부틸-9-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)티아졸-5-일]-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산에틸에스테르의 제조
Figure pct00056
6-tert-부틸-10-메톡시-2-옥소-9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산에틸에스테르(150 mg, 0.32 mmol) 및 5-브로모-2-(3-플루오로아제티딘-1-일)티아졸(89 mg, 0.37 mmol)을 실시예1의 단계1c와 유사한 방법에 따라 제조하여 황색 고체 6-tert-부틸-9-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)티아졸-5-일]-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산에틸에스테르(100 mg)를 얻었다.
단계11c: 6-tert-부틸-9-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)티아졸-5-일]-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산의 제조
Figure pct00057
6-tert-부틸-9-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)티아졸-5-일]-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산에틸에스테르(100 mg, 0.19 mmol)를 실시예1의 단계1d와 유사한 방법에 따라 제조하여 황색 고체 6-tert-부틸-9-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)티아졸-5-일]-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산에틸에스테르(61.9 mg)를 얻었다. 1HNMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 16.57 (s, 1 H), 8.75 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 5.56 (d, J = 56.0 Hz, 1 H), 4.61 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 4.44 - 4.34 (m, 2 H), 4.21 - 4.12 (m, 2 H), 4.00 (s, 3 H), 3.42 - 3.33 (m, 2 H), 0.74 (s, 9 H). MS 실제 측정값(ESI+)[(M+H)+]: 484.
실시예12:
6-tert-부틸-10-메톡시-9-(2-메톡시티아졸-5-일)-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리딘[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산
Figure pct00058
단계12a: 5-브로모-2-메톡시티아졸의 제조
Figure pct00059
2,5-디브로모티아졸(500 mg, 2.06 mmol)의 무수 메탄올(5 mL) 용액에 나트륨 메톡사이드(333.6 mg, 6.17 mmol)를 넣었다. 반응 혼합물을 30℃로 가열하고 30℃에서 12시간 동안 교반하였다. 5 mL의 물로 반응을 퀀칭시키고, 다시 20 mL의 물을 넣으며, 유기상은 분리되고, 수상을 다시 20 mL의 에틸아세테이트로 3회 추출하며, 합병된 유기상을 농축시킨 후 컬럼 크로마토그래피로 무색 오일상 물질 5-브로모-2-메톡시티아졸(230 mg)을 얻었다.
단계12b: 6-tert-부틸-10-메톡시-9-(2-메톡시티아졸-5-일)-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리딘[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산에틸에스테르의 제조
Figure pct00060
6-tert-부틸-10-메톡시-2-옥소-9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산에틸에스테르(150 mg, 0.375 mmol) 및 5-브로모-2-메톡시티아졸(73 mg, 0.375 mmol)을 실시예1의 단계1c와 유사한 방법에 따라 제조하여 황색 고체 6-tert-부틸-10-메톡시-9-(2-메톡시티아졸-5-일)-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리딘[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산에틸에스테르(110 mg)를 얻었다.
단계12c: 6-tert-부틸-10-메톡시-9-(2-메톡시티아졸-5-일)-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리딘[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산의 제조
Figure pct00061
6-tert-부틸-10-메톡시-9-(2-메톡시티아졸-5-일)-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리딘[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산에틸에스테르(110 mg, 0.234 mmol)를 실시예1의 단계1d와 유사한 방법에 따라 제조하여 담황색 고체 6-tert-부틸-10-메톡시-9-(2-메톡시티아졸-5-일)-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리딘[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산(40 mg)을 얻었다. 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 8.77 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 4.63 - 4.62 (m, 1 H), 4.06 (s, 3 H), 4.02 (s, 3 H), 3.39 - 3.34 (m, 2 H), 0.74 (s, 9 H). MS 실제 측정값(ESI+)[(M+H)+]: 441.
실시예13:
6-tert-부틸-9-[2-(에톡시)티아졸-5-일]-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리딘[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산
Figure pct00062
단계13a: 5-브로모-2-에톡시티아졸의 제조
Figure pct00063
2,5-디브로모티아졸(500 mg, 2.06 mmol) 및 나트륨 에톡사이드(420.21 mg, 6.17 mmol)를 실시예12의 단계12a의 방법에 따라 제조하여 무색 오일상 물질 5-브로모-2-에톡시티아졸(95 mg)을 얻었다.
단계13b: 6-tert-부틸-9-[2-(에톡시)티아졸-5-일]-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리딘[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산에틸에스테르의 제조
Figure pct00064
6-tert-부틸-10-메톡시-2-옥소-9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산에틸에스테르(180 mg, 0.45 mmol) 및 5-브로모-2-에톡시티아졸(94 mg, 0.45 mmol)을 실시예1의 단계1c와 유사한 방법에 따라 제조하여 황색 고체 6-tert-부틸-9-[2-(에톡시)티아졸-5-일]-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리딘[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산에틸에스테르(120 mg)를 얻었다.
단계13c: 6-tert-부틸-9-[2-(에톡시)티아졸-5-일]-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리딘[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산의 제조
Figure pct00065
6-tert-부틸-9-[2-(에톡시)티아졸-5-일]-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리딘[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산에틸에스테르(120 mg, 0.25 mmol)를 실시예1의 단계1d와 유사한 방법에 따라 제조하여 담황색 고체 6-tert-부틸-9-[2-(에톡시)티아졸-5-일]-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리딘[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산(50 mg)을 얻었다. 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 8.77 (s, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 4.62 - 4.61 (m, 1 H), 4.48 - 4.43 (m, 2 H), 4.01 (s, 3 H), 3.46 - 3.38 (m, 2 H), 1.38 (t, J = 8.0 Hz, 3 H), 0.74 (s, 9 H). MS 실제 측정값(ESI+)[(M+H)+]: 455.
실시예14:
6-tert-부틸-9-[2-(에톡시메틸)티아졸-5-일]-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리딘[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산
Figure pct00066
단계14a: 2-에톡시메틸티아졸의 제조
Figure pct00067
2-티아졸메탄올(450 mg, 3.91 mmol) 및 요오드에탄(914.3 mg, 5.86 mmol)을 실시예10의 단계10b의 방법에 따라 제조하여 무색 오일상 물질 2-에톡시메틸티아졸(330 mg)을 얻었다.
단계14b: 5-브로모-2-에톡시메틸티아졸의 제조
Figure pct00068
2-에톡시메틸티아졸(0.33 g, 2.30 mmol)을 실시예10의 단계10c의 방법에 따라 제조하여 백색 고체 5-브로모-2-에톡시메틸티아졸(110 mg)을 얻었다.
단계14c: 6-tert-부틸-9-[2-(에톡시메틸)티아졸-5-일]-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리딘[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산에틸에스테르의 제조
Figure pct00069
6-tert-부틸-10-메톡시-2-옥소-9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산에틸에스테르(180 mg, 0.45 mmol) 및 5-브로모-2-에톡시메틸티아졸(110 mg, 0.50 mmol)을 실시예1의 단계1c와 유사한 방법에 따라 제조하여 황색 고체 6-tert-부틸-9-[2-(에톡시메틸)티아졸-5-일]-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리딘[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산에틸에스테르(80 mg)를 얻었다.
단계14d: 6-tert-부틸-9-[2-(에톡시메틸)티아졸-5-일]-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리딘[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산의 제조
Figure pct00070
6-tert-부틸-9-[2-(에톡시메틸)티아졸-5-일]-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리딘[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산에틸에스테르(80 mg, 0.16 mmol)를 실시예1의 단계1d와 유사한 방법에 따라 제조하여 백색 고체 6-tert-부틸-9-[2-(에톡시메틸)티아졸-5-일]-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리딘[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산(30 mg)을 얻었다. 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 8.78 (s, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 4.77 (s, 2 H), 4.64 - 4.63 (m, 1 H), 4.05 (s, 3 H), 3.65 - 3.60 (m, 2 H), 3.43 - 3.38 (m, 2 H), 1.19 (t, J = 8.0 Hz, 3 H), 0.74 (s, 9 H). MS 실제 측정값(ESI+)[(M+H)+]: 469.
실시예15:
6-tert-부틸-10-메톡시-9-[2-(1-메톡시에틸)티아졸-5-일]-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산
Figure pct00071
단계15a: 1-(티아졸-2-일)에탄-1-올의 제조
Figure pct00072
1-(티아졸-2-일)에탄-1-온(1.0 g, 7.86 mmol)을 실시예10의 단계10a의 방법에 따라 제조하여 무색 오일상 액체 1-(티아졸-2-일)에탄-1-올(1.0 g)을 얻었다.
단계15b: 1-(5-브로모티아졸-2-일)에탄-1-올의 제조
Figure pct00073
1-(티아졸-2-일)에탄-1-올(1.0 g, 7.74 mmol)을 실시예10의 단계10c의 방법에 따라 제조하여 백색 고체 1-(5-브로모티아졸-2-일)에탄-1-올(1.0 g)을 얻었다.
단계15c: 5-브로모-2-(1-메톡시에틸)티아졸의 제조
Figure pct00074
1-(5-브로모티아졸-2-일)에탄-1-올(500 mg, 2.4 mmol)을 실시예10의 단계10b의 방법에 따라 제조하여 백색 고체 5-브로모-2-(1-메톡시에틸)티아졸(100 mg)을 얻었다.
단계15d: 6-tert-부틸-10-메톡시-9-[2-(1-메톡시에틸)티아졸-5-일]-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산에틸에스테르의 제조
Figure pct00075
6-tert-부틸-10-메톡시-2-옥소-9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산에틸에스테르(150 mg, 0.32 mmol) 및 5-브로모-2-(1-메톡시에틸)티아졸(83 mg, 0.37 mmol)을 실시예1의 단계1c와 유사한 방법에 따라 제조하여 황색 고체 6-tert-부틸-10-메톡시-9-[2-(1-메톡시에틸)티아졸-5-일]-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산에틸에스테르(100 mg)를 얻었다.
단계15e: 6-tert-부틸-10-메톡시-9-[2-(1-메톡시에틸)티아졸-5-일]-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산의 제조
Figure pct00076
6-tert-부틸-10-메톡시-9-[2-(1-메톡시에틸)티아졸-5-일]-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산에틸에스테르(100 mg, 0.20 mmol)를 실시예1의 단계1d와 유사한 방법에 따라 제조하여 황색 고체 6-tert-부틸-10-메톡시-9-[2-(1-메톡시에틸)티아졸-5-일]-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산(26.4 mg)을 얻었다. 1HNMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 16.51 (s, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 4.72 - 4.63 (m, 2 H), 4.05 (s, 3 H), 3.41 - 3.37 (m, 2 H), 3.36 (s, 3 H), 1.50 (d, J = 5.6 Hz, 3 H), 0.74 (s, 9 H). MS 실제 측정값(ESI+)[(M+H)+]: 469.
실시예16:
6-tert-부틸-9-[2-(1-히드록시에틸)티아졸-5-일]-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산
Figure pct00077
단계16a: 6-tert-부틸-9-[2-(1-히드록시에틸)티아졸-5-일]-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산에틸에스테르의 제조
Figure pct00078
6-tert-부틸-10-메톡시-2-옥소-9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산에틸에스테르(150 mg, 0.32 mmol) 및 1-(5-브로모티아졸-2-일)에탄-1-올(78 mg, 0.37 mmol)을 실시예1의 단계1c와 유사한 방법에 따라 제조하여 황색 고체 6-tert-부틸-9-[2-(1-히드록시에틸)티아졸-5-일]-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산에틸에스테르(80 mg)를 얻었다.
단계16b: 6-tert-부틸-9-[2-(1-히드록시에틸)티아졸-5-일]-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산의 제조
Figure pct00079
6-tert-부틸-9-[2-(1-히드록시에틸)티아졸-5-일]-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산에틸에스테르(80 mg, 0.16 mmol)를 실시예1의 단계1d와 유사한 방법에 따라 제조하여 황색 고체 6-tert-부틸-9-[2-(1-히드록시에틸)티아졸-5-일]-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산(20.8 mg)을 얻었다. 1HNMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 16.52 (s, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 6.14 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 4.98 - 4.94 (m, 1 H), 4.63 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 4.04 (s, 3 H), 3.40 - 3.35 (m, 2 H), 1.47 (d, J = 7.0 Hz, 3 H), 0.74 (s, 9 H). MS 실제 측정값(ESI+)[(M+H)+]: 455.
실시예17:
6-tert-부틸-10-메톡시-9-[2-(2-메톡시프로프-2-일)티아졸-5-일]-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산
Figure pct00080
단계17a: 2-(티아졸-2-일)프로판-2-올의 제조
Figure pct00081
질소 가스 보호 하, -78℃에서 1-(티아졸-2-일)에탄-1-온(2.0 g, 15.73 mmol)의 테트라히드로푸란(20 mL) 용액에 메틸마그네슘 브로마이드(8.0 mL, 24.00 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액(10 mL)으로 퀀칭시키고, 에틸아세테이트(50 mL)을 넣어 희석한 후, 물(50 mL) 및 포화 식염수(50 mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 감압 농축시켜 조제품을 얻었고, 조제품을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체 2-(티아졸-2-일)프로판-2-올(1.6 g)을 얻었다.
단계17b: 2-(5-브로모티아졸-2-일)프로판-2-올의 제조
Figure pct00082
2-(티아졸-2-일)프로판-2-올(1.6 g, 11.17 mmol)을 실시예10의 단계10c의 방법에 따라 제조하여 백색 고체 2-(5-브로모티아졸-2-일)프로판-2-올(1.6 g)을 얻었다.
단계17c: 5-브로모-2-(2-메톡시프로프-2-일)티아졸의 제조
Figure pct00083
2-(5-브로모티아졸-2-일)프로판-2-올(500 mg, 2.25 mmol)을 실시예10의 단계10b의 방법에 따라 제조하여 백색 고체 5-브로모-2-(2-메톡시프로프-2-일)티아졸(300 mg)을 얻었다.
단계17d: 6-tert-부틸-10-메톡시-9-[2-(2-메톡시프로프-2-일)티아졸-5-일]-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산에틸에스테르의 제조
Figure pct00084
6-tert-부틸-10-메톡시-2-옥소-9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산에틸에스테르(150 mg, 0.32 mmol) 및 5-브로모-2-(2-메톡시프로프-2-일)티아졸(88 mg, 0.37 mmol)을 실시예1의 단계1c와 유사한 방법에 따라 제조하여 황색 고체 6-tert-부틸-10-메톡시-9-[2-(2-메톡시프로프-2-일)티아졸-5-일]-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산에틸에스테르(120 mg)를 얻었다.
단계17e: 6-tert-부틸-10-메톡시-9-[2-(2-메톡시프로프-2-일)티아졸-5-일]-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산의 제조
Figure pct00085
6-tert-부틸-10-메톡시-9-[2-(2-메톡시프로프-2-일)티아졸-5-일]-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산에틸에스테르(120 mg, 0.23 mmol)를 실시예1의 단계1d와 유사한 방법에 따라 제조하여 황색 고체 6-tert-부틸-10-메톡시-9-[2-(2-메톡시프로프-2-일)티아졸-5-일]-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산(26.4 mg)을 얻었다. 1HNMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 16.51 (s, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 4.64 (s, 1 H), 4.04 (s, 3 H), 3.40 - 3.35 (m, 2 H), 3.20 (s, 3 H), 1.57 (s, 6 H), 0.74 (s, 9 H). MS 실제 측정값(ESI+)[(M+H)+]: 483.
실시예18:
6-tert-부틸-10-메톡시-2-옥소-9-(2-프로필티아졸-5-일)-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산
Figure pct00086
단계18a: 5-브로모-2-프로필티아졸의 제조
Figure pct00087
2-프로필티아졸(264 mg, 2 mmol)을 실시예10의 단계10c의 방법에 따라 제조하여 5-브로모-2-프로필티아졸(320 mg)을 얻었다.
단계18b: 6-tert-부틸-10-메톡시-2-옥소-9-(2-프로필티아졸-5-일)-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산에틸에스테르의 제조
Figure pct00088
6-tert-부틸-10-메톡시-2-옥소-9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산에틸에스테르(193 mg, 0.4 mmol) 및 5-브로모-2-프로필티아졸(107 mg, 0.52 mmol)을 실시예1의 단계1c와 유사한 방법에 따라 제조하여 6-tert-부틸-10-메톡시-2-옥소-9-(2-프로필티아졸-5-일)-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산에틸에스테르(73 mg)를 얻었다.
단계18c: 6-tert-부틸-10-메톡시-2-옥소-9-(2-프로필티아졸-5-일)-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산의 제조
Figure pct00089
6-tert-부틸-10-메톡시-2-옥소-9-(2-프로필티아졸-5-일)-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산에틸에스테르(73 mg, 0.152 mmol)를 실시예1의 단계1d와 유사한 방법에 따라 제조하여 황색 고체 6-tert-부틸-10-메톡시-2-옥소-9-(2-프로필티아졸-5-일)-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산(53.5 mg)을 얻었다. 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 16.48 (s, 1 H), 8.76 (s, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 4.62 (s, 1 H), 4.03 (s, 3 H), 3.63 - 3.51 (m, 2 H), 2.96 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.79 - 1.74 (m, 2 H), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.74 (s, 9 H). MS 실제 측정값(ESI+)[(M+H)+]: 453.
실시예19:
6-tert-부틸-10-메톡시-9-[2-(메틸카바모일)티아졸-5-일]-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산
Figure pct00090
단계19a: 5-브로모-N-메틸티아졸-2-카르복사미드의 제조
Figure pct00091
5-브로모티아졸-2-카르복실산(200 mg, 0.96 mmol)의 디클로로메탄(5 mL) 용액에 한 방울의 N, N-디메틸포름아미드 및 옥살릴클로라이드(246 μL, 2.88 mmol)를 넣었다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 감압 농축시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란(5 mL) 용액에 용해시킨 후, 아이스 배스 조건 하에서 메틸아민의 테트라히드로푸란 용액(2M, 960 μL)을 천천히 적가하며, 상기 혼합물을 실온에서 6 h 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 감압 농축시키고, 디클로로메탄(10 mL) 용액을 넣으며, 물 및 포화 염화나트륨 용액을 각각 2회 세척하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 감압 농축시켜 조제품을 얻었고, 조제품을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체 5-브로모-N-메틸티아졸-2-카르복사미드(180 mg)를 얻었다.
단계19b: 6-tert-부틸-10-메톡시-9-[2-(메틸카바모일)티아졸-5-일]-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산에틸에스테르의 제조
Figure pct00092
6-tert-부틸-10-메톡시-2-옥소-9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산에틸에스테르(193 mg, 0.4 mmol) 및 5-브로모-N-메틸티아졸-2-카르복사미드(115 mg, 0.52 mmol)를 실시예1의 단계1c와 유사한 방법에 따라 제조하여 6-tert-부틸-10-메톡시-9-[2-(메틸카바모일)티아졸-5-일]-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산에틸에스테르(42 mg)를 얻었다.
단계19c: 6-tert-부틸-10-메톡시-9-[2-(메틸카바모일)티아졸-5-일]-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산의 제조
Figure pct00093
6-tert-부틸-10-메톡시-9-[2-(메틸카바모일)티아졸-5-일]-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산에틸에스테르(42 mg, 0.085 mmol)를 실시예1의 단계1d와 유사한 방법에 따라 제조하여 황색 고체 6-tert-부틸-10-메톡시-9-[2-(메틸카바모일)티아졸-5-일]-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산(33 mg)을 얻었다. 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 8.81 (s, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 4.38 (s, 1 H), 4.08 (s, 3 H), 3.33 - 3.32 (m, 2 H), 2.81 (d, J = 4.4 Hz, 3 H), 0.74 (s, 9 H). MS 실제 측정값(ESI+)[(M+H)+]: 468.
실시예20:
6-tert-부틸-9-[2-(에틸카바모일)티아졸-5-일]-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산
Figure pct00094
단계20a: 5-브로모-N-에틸티아졸-2-카르복사미드의 제조
Figure pct00095
5-브로모티아졸-2-카르복실산(200 mg, 0.96 mmol) 및 에틸아민의 테트라히드로푸란 용액(2 M, 960 μL)을 실시예19의 단계19a와 유사한 방법에 따라 제조하여 5-브로모-N-에틸티아졸-2-카르복사미드(210 mg)를 얻었다.
단계20b: 6-tert-부틸-9-[2-(에틸카바모일)티아졸-5-일]-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산에틸에스테르의 제조
Figure pct00096
6-tert-부틸-10-메톡시-2-옥소-9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산에틸에스테르(193 mg, 0.4 mmol) 및 5-브로모-N-에틸티아졸-2-카르복사미드(122 mg, 0.52 mmol)를 실시예1의 단계1c와 유사한 방법에 따라 제조하여 6-tert-부틸-9-[2-(에틸카바모일)티아졸-5-일]-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산에틸에스테르(15 mg)를 얻었다.
단계20c: 6-tert-부틸-9-[2-(에틸카바모일)티아졸-5-일]-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산의 제조
Figure pct00097
6-tert-부틸-9-[2-(에틸카바모일)티아졸-5-일]-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산에틸에스테르(15 mg, 0.029 mmol)를 실시예1의 단계1d와 유사한 방법에 따라 제조하여 황색 고체 6-tert-부틸-9-[2-(에틸카바모일)티아졸-5-일]-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산(8.6 mg)을 얻었다. 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 16.42 (s, 1 H), 8.89 (t, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 4.64 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 4.09 (s, 3 H), 3.46 - 3.43 (m, 2 H), 3.30 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.75 (s, 9 H). MS 실제 측정값(ESI+)[(M+H)+]: 482.
실시예21:
6-tert-부틸-10-메톡시-9-[2-(2-메톡시에톡시)티아졸-5-일]-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산
Figure pct00098
단계21a: 5-브로모-2-(2-메톡시에톡시)티아졸의 제조
Figure pct00099
2,5-디브로모티아졸(200 mg, 0.82 mmol) 및 에틸렌글리콜모노메틸에테르(6 mL)를 실시예12의 단계12a와 유사한 방법으로 제조하여 백색 고체 5-브로모-2-(2-메톡시에톡시)티아졸(90 mg)을 얻었다.
단계21b: 6-tert-부틸-10-메톡시-9-[2-(2-메톡시에톡시)티아졸-5-일]-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산에틸에스테르의 제조
Figure pct00100
6-tert-부틸-10-메톡시-2-옥소-9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산에틸에스테르(146 mg, 0.30 mmol) 및 5-브로모-2-(메톡시에톡시)티아졸(90 mg, 0.38 mmol)을 실시예1의 단계1c와 유사한 방법에 따라 제조하여 황색 고체 6-tert-부틸-10-메톡시-9-[2-(2-메톡시에톡시)티아졸-5-일]-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산에틸에스테르(140 mg)를 얻었다.
단계21c: 6-tert-부틸-10-메톡시-9-[2-(2-메톡시에톡시)티아졸-5-일]-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산
Figure pct00101
6-tert-부틸-10-메톡시-9-[2-(2-메톡시에톡시)티아졸-5-일]-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산에틸에스테르(140 mg, 0.27 mmol)를 실시예1의 단계1d와 유사한 방법에 따라 제조하여 황색 고체 6-tert-부틸-10-메톡시-9-[2-(2-메톡시에톡시)티아졸-5-일]-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산(47 mg)을 얻었다. 1HNMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 8.75 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H),7.60 (s, 1 H), 4.62 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 4.53 (t, J = 4.0 Hz, 2 H), 4.00 (s, 3 H), 3.72 - 3.67 (m, 2 H), 3.45 - 3.35 (m, 2 H), 3.33 (s, 3 H), 0.74 (s, 9 H). MS 실제 측정값(ESI+)[(M+H)+]: 485.
실시예22:
6-tert-부틸-10-메톡시-9-{2-[(2-메톡시에틸)카바모일]티아졸-5-일}-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산
Figure pct00102
단계22a: 5-브로모-N-(2-메톡시에틸)티아졸-2-카르복사미드의 제조
Figure pct00103
5-브로모티아졸-2-카르복실산(200 mg, 0.96 mmol) 및 2-메톡시에틸아민(144 mg, 1.92 mmol)을 실시예19의 단계19a와 유사한 방법에 따라 제조하여 5-브로모-N-(2-메톡시에틸)티아졸-2-카르복사미드(192 mg)를 얻었다.
단계22b: 6-tert-부틸-10-메톡시-9-{2-[(2-메톡시에틸)카바모일]티아졸-5-일}-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산에틸에스테르의 제조
Figure pct00104
6-tert-부틸-10-메톡시-2-옥소-9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산에틸에스테르(193 mg, 0.4 mmol) 및 5-브로모-N-(2-메톡시에틸)티아졸-2-카르복사미드(138 mg, 0.52 mmol)를 실시예1의 단계1c와 유사한 방법에 따라 제조하여 6-tert-부틸-10-메톡시-9-{2-[(2-메톡시에틸)카바모일]티아졸-5-일}-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산에틸에스테르(77 mg)를 얻었다.
단계22c: 6-tert-부틸-10-메톡시-9-{2-[(2-메톡시에틸)카바모일]티아졸-5-일}-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산의 제조
Figure pct00105
6-tert-부틸-10-메톡시-9-{2-[(2-메톡시에틸)카바모일]티아졸-5-일}-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산에틸에스테르(77 mg, 0.143 mmol)를 실시예1의 단계1d와 유사한 방법에 따라 제조하여 황색 고체 6-tert-부틸-10-메톡시-9-{2-[(2-메톡시에틸)카바모일]티아졸-5-일}-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산(57.5 mg)을 얻었다. 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 16.48 (s, 1 H), 8.80 (s, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 4.65 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.10 (s, 3 H), 3.48 - 3.44 (m, 4 H), 3.43 - 3.33 (m, 2 H), 3.27 (s, 3 H), 0.75 (s, 9 H).MS 실제 측정값(ESI+)[(M+H)+]: 512.
실시예23:
6-tert-부틸-9-{2-[(디플루오로메톡시)메틸]티아졸-5-일}-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산
Figure pct00106
단계23a: 2-[(디플루오로메톡시)메틸]티아졸의 제조
Figure pct00107
질소 가스 보호 하, 50℃에서, 티아졸-2-일메탄올(2.0 g, 17.37 mmol) 및 요오드화제1구리(662 mg, 3.47 mmol)의 아세토니트릴(20 mL) 용액에 2,2-디플루오로-2-(플루오로설포닐)아세트산(3.1 g, 17.37 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 50℃에서 8시간 동안 교반하였다. 혼합물에 에틸아세테이트(50 mL)를 넣어 희석한 후, 물(50 mL) 및 포화 식염수(50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 감압 농축시켜 조제품을 얻었으며, 조제품을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체 2-[(디플루오로메톡시)메틸]티아졸(310 mg)을 얻었다.
단계23b: 5-브로모-2-[(디플루오로메톡시)메틸]티아졸의 제조
Figure pct00108
2-[(디플루오로메톡시)메틸]티아졸(310 mg, 1.88 mmol)을 실시예10의 단계10c의 방법에 따라 제조하여 백색 고체 5-브로모-2-[(디플루오로메톡시)메틸]티아졸(211 mg)을 얻었다.
단계23c: 6-tert-부틸-9-{2-[(디플루오로메톡시)메틸]티아졸-5-일}-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산에틸에스테르의 제조
Figure pct00109
6-tert-부틸-10-메톡시-2-옥소-9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산에틸에스테르(150 mg, 0.32 mmol) 및 5-브로모-2-[(디플루오로메톡시)메틸]티아졸(91 mg, 0.37 mmol)을 실시예1의 단계1c와 유사한 방법에 따라 제조하여 황색 고체 6-tert-부틸-9-{2-[(디플루오로메톡시)메틸]티아졸-5-일}-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산에틸에스테르(120 mg)를 얻었다.
단계23d: 6-tert-부틸-9-{2-[(디플루오로메톡시)메틸]티아졸-5-일}-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산의 제조
Figure pct00110
6-tert-부틸-9-{2-[(디플루오로메톡시)메틸]티아졸-5-일}-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산에틸에스테르(120 mg, 0.23 mmol)를 실시예1의 단계1d와 유사한 방법에 따라 제조하여 황색 고체 6-tert-부틸-9-{2-[(디플루오로메톡시)메틸]티아졸-5-일}-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산(35.2 mg)을 얻었다. 1HNMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 8.79 (s, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 6.91 (t, J = 74.0 Hz, 1 H), 5.26 (s, 2 H), 4.64 (s, 1 H), 4.06 (s, 3 H), 3.42 - 3.36 (m, 2 H), 0.74 (s, 9 H). MS 실제 측정값(ESI+)[(M+H)+]: 491.
실시예24:
6-tert-부틸-9-[2-(시클로프로폭시메틸)티아졸-5-일]-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산
Figure pct00111
단계24a: 5-브로모-2-(브로모메틸)티아졸의 제조
Figure pct00112
실온에서 5-브로모-2-메틸티아졸(1 g, 5.62 mmol) 및 과산화벤조일(14 mg, 0.11 mmol)을 N-브로모숙신이미드(1.2 g, 6.74 mmol)의 사염화탄소 용액(10 mL)에 넣은 후, 80 ℃로 승온시키고 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 희석하고, 디클로로메탄(50 mL×3)으로 추출하였다. 유기상을 수집하고, 포화 식염수로 세척하며 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 스핀 건조시킨 후 적색 오일상 조제품을 얻었다. 조제품을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 황색 액체 5-브로모-2-(브로모메틸)티아졸(1 g)을 얻었다.
단계24b: 5-브로모-2-(시클로프로폭시메틸)티아졸의 제조
Figure pct00113
0℃, 질소 가스 보호 하에서 시클로프로판올(0.03 mg, 0.43 mmol)의 테트라히드로푸란(5 mL) 용액을 수소화나트륨(43 mg,1.17 mmol)에 넣고 30분 동안 교반하였다. 다음 5-브로모-2-(브로모메틸)티아졸(100 mg, 0.39 mmol)을 용액에 넣고, 실온으로 승온시키며 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응액을 물로 퀀칭시키고, 에틸아세테이트(30 mL×3)로 추출하였다. 유기상을 수집하고, 포화 식염수로 세척하며 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 스핀 건조시킨 후 담황색 오일상 조제품을 얻었다. 조제품을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체 5-브로모-2-(시클로프로폭시메틸)티아졸(80 mg)을 얻었다.
단계24c: 6-tert-부틸-9-[2-(시클로프로폭시메틸)티아졸-5-일]-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산에틸에스테르의 제조
Figure pct00114
6-tert-부틸-10-메톡시-2-옥소-9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산에틸에스테르(250 mg, 0.52 mmol) 및 5-브로모-2-(시클로프로폭시메틸)티아졸(80 mg, 0.34 mmol)을 실시예1의 단계1c와 유사한 방법에 따라 제조하여 황색 고체 6-tert-부틸-9-[2-(시클로프로폭시메틸)티아졸-5-일]-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산에틸에스테르(110 mg)를 얻었다.
단계24d: 6-tert-부틸-9-[2-(시클로프로폭시메틸)티아졸-5-일]-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산
Figure pct00115
6-tert-부틸-9-[2-(시클로프로폭시메틸)티아졸-5-일]-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산에틸에스테르(110 mg, 0.21 mmol)를 실시예1의 단계1d와 유사한 방법에 따라 제조하여 황색 고체 6-tert-부틸-9-[2-(시클로프로폭시메틸)티아졸-5-일]-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산(58.1 mg)을 얻었다. 1HNMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.50 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 4.88 (s, 2 H), 4.12 - 4.07 (m, 1 H), 4.03 (s, 3 H), 3.58 - 3.52 (m, 1 H), 3.35 - 3.26 (m, 2 H), 0.85 (s, 9 H), 0.76 - 0.72 (m, 2 H), 0.61 - 0.55 (m, 2 H). MS 실제 측정값(ESI+)[(M+H)+]: 481.
실시예25:
6-tert-부틸-9-[2-(3,3-디플루오로시클로부틸)티아졸-5-일]-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산
Figure pct00116
단계25a: 3,3-디플루오로시클로부탄-1-티오포름아미드
Figure pct00117
3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르복사미드(2.0 g, 14.80 mmol)의 1,2-디클로로에탄(20 mL) 용액에 로손 시약(3.0 g, 7.40 mmol)을 넣었다. 혼합물을 85℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 농축시켜 조제품을 얻었고, 조제품을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체 3,3-디플루오로시클로부탄-1-티오포름아미드(2.0 g)를 얻었다.
단계25b: 2-(3,3-디플루오로시클로부틸)티아졸의 제조
Figure pct00118
3,3-디플루오로시클로부탄-1-티오포름아미드(2.0 g, 12.23 mmol)의 에탄올(10 mL) 용액에 40%의 클로로아세트알데히드(7.8 mL, 39.69 mmol) 수용액을 넣었다. 혼합물을 100℃에서 네 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 농축시켜 조제품을 얻었고, 조제품을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체 2-(3,3-디플루오로시클로부틸)티아졸(340 mg)을 얻었다.
단계25c: 5-브로모-2-(3,3-디플루오로시클로부틸)티아졸의 제조
Figure pct00119
2-(3,3-디플루오로시클로부틸)티아졸(340 mg, 1.94 mmol) 및 N-브로모숙신이미드(380 mg, 2.13 mmol)를 실시예10의 단계10c의 방법에 따라 제조하여 백색 고체 5-브로모-2-(3,3-디플루오로시클로부틸)티아졸(300 mg)을 얻었다.
단계25d: 6-tert-부틸-9-[2-(3,3-디플루오로시클로부틸)티아졸-5-일]-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산에틸에스테르의 제조
Figure pct00120
6-tert-부틸-10-메톡시-2-옥소-9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산에틸에스테르(150 mg, 0.32 mmol) 및 5-브로모-2-(3,3-디플루오로시클로부틸)티아졸(95 mg, 0.37 mmol)을 실시예1의 단계1c와 유사한 방법에 따라 제조하여 갈색 고체 6-tert-부틸)-9-[2-(3,3-디플루오로시클로부틸)티아졸-5-일]-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산에틸에스테르(100 mg)를 얻었다.
단계25e: 6-tert-부틸-9-[2-(3,3-디플루오로시클로부틸)티아졸-5-일]-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산의 제조
Figure pct00121
6-tert-부틸-9-[2-(3,3-디플루오로시클로부틸)티아졸-5-일]-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산에틸에스테르(100 mg, 0.19 mmol)를 실시예1의 단계1d와 유사한 방법에 따라 제조하여 황색 고체 6-tert-부틸-9-[2-(3,3-디플루오로시클로부틸)티아졸-5-일]-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산(2.1 mg)을 얻었다. 1HNMR (DMSO-d 6 , 400 MHz)δ 8.79 (s, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 4.64 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 4.04 (s, 3 H), 3.88 - 3.84 (m, 1 H), 3.45 - 3.38 (m, 2 H). 3.16 - 3.09 (m, 2 H), 2.98 - 2.91 (m, 2 H), 0.74 (s, 9 H). MS 실제 측정값(ESI+)[(M+H)+]: 501.
실시예26:
6-tert-부틸-9-[2-(3-플루오로시클로부틸)티아졸-5-일]-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산
Figure pct00122
단계26a: 5-브로모-2-(3-플루오로시클로부틸)티아졸의 제조
Figure pct00123
2-(3-플루오로시클로부틸)티아졸(100 mg, 0.64 mmol) 및 N-브로모숙신이미드(124 mg, 0.70 mmol)를 실시예10의 단계10c의 방법에 따라 제조하여 백색 고체 5-브로모-2-(3-플루오로시클로부틸)티아졸(100 mg)을 얻었다.
단계26b: 6-tert-부틸-9-[2-(3-플루오로시클로부틸)티아졸-5-일]-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산에틸에스테르의 제조
Figure pct00124
6-tert-부틸-10-메톡시-2-옥소-9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산에틸에스테르(226 mg, 0.47 mmol) 및 5-브로모-2-(3-플루오로시클로부틸)티아졸(100 mg, 0.42 mmol)을 실시예1의 단계1c와 유사한 방법에 따라 제조하여 황색 고체 6-tert-부틸-9-[2-(3-플루오로시클로부틸)티아졸-5-일]-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산에틸에스테르(65 mg)를 얻었다.
단계26c: 6-tert-부틸-9-[2-(3-플루오로시클로부틸)티아졸-5-일]-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산의 제조
Figure pct00125
6-tert-부틸-9-[2-(3-플루오로시클로부틸)티아졸-5-일]-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산에틸에스테르(65 mg, 0.13 mmol)를 실시예1의 단계1d와 유사한 방법에 따라 제조하여 황색 고체 6-tert-부틸-9-[2-(3-플루오로시클로부틸)티아졸-5-일]-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산(22.3 mg)을 얻었다. 1HNMR (DMSO-d 6 , 400 MHz)δ 16.57 (s, 1 H), 8.79 (s, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 5.26 (d, J = 56.0 Hz, 1 H), 4.64 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 4.04 (s, 3 H), 3.88 - 3.84 (m, 1 H), 3.43 - 3.35 (m, 2 H), 2.82 - 2.76 (m, 2 H). 2.55 - 2.48 (m, 2 H), 0.74 (s, 9 H). MS 실제 측정값(ESI+)[(M+H)+]: 483.
실시예27:
6-tert-부틸-10-메톡시-9-[2-(3-메톡시시클로부틸)티아졸-5-일]-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산
Figure pct00126
단계27a: 5-브로모-2-(3-메톡시시클로부틸)티아졸의 제조
Figure pct00127
2-(3-메톡시시클로부틸)티아졸(70 mg, 0.41 mmol) 및 N-브로모숙신이미드(80 mg, 0.45 mmol)를 실시예10의 단계10c의 방법에 따라 제조하여 백색 고체 5-브로모-2-(3-메톡시시클로부틸)티아졸(32 mg)을 얻었다.
단계27b: 6-tert-부틸-10-메톡시-9-[2-(3-메톡시시클로부틸)티아졸-5-일]-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산에틸에스테르의 제조
Figure pct00128
6-tert-부틸-10-메톡시-2-옥소-9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산에틸에스테르(67 mg, 0.14 mmol) 및 5-브로모-2-(3-메톡시시클로부틸)티아졸(32 mg, 0.13 mmol)을 실시예1의 단계1c와 유사한 방법에 따라 제조하여 갈색 고체 6-tert-부틸-10-메톡시-9-[2-(3-메톡시시클로부틸)티아졸-5-일]-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산에틸에스테르(20 mg)를 얻었다.
단계27c: 6-tert-부틸-10-메톡시-9-[2-(3-메톡시시클로부틸)티아졸-5-일]-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산의 제조
Figure pct00129
6-tert-부틸-10-메톡시-9-[2-(3-메톡시시클로부틸)티아졸-5-일]-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산에틸에스테르(20 mg, 0.038 mmol)를 실시예1의 단계1d와 유사한 방법에 따라 제조하여 황색 고체 6-tert-부틸-10-메톡시-9-[2-(3-메톡시시클로부틸)티아졸-5-일]-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산(5.1 mg)을 얻었다. 1HNMR (DMSO-d 6 , 400 MHz)δ 16.56 (s, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 4.61 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.00 (s, 3 H), 3.90 - 3.83 (m, 1 H), 3.38 - 3.34 (m, 2 H), 3.29 (s, 3 H), 2.74 - 2.68 (m, 2 H), 2.48 - 2.40 (m, 2 H), 0.75 (s, 9 H). MS 실제 측정값(ESI+)[(M+H)+]: 495.
이하 본 발명의 기술적 해결수단을 추가로 서술하도록 생물학적 실시 데이터를 구체적으로 설명한다.
재료 및 방법
HBV 세포주:
HepG2.2.15 세포에 HBV 전체 게놈을 삽입하여 HBV를 연속적으로 발현시킬 수 있었다(Sells et al, Proc Natl Acad Sci U S A. 1987 Feb;84(4):1005-9.). 배양 조건은 10%의 혈청 및 400μg/mg의 G418을 함유하는 DMEM 배지이다. 세포를 5%의 CO2 인큐베이터에 넣고 37℃에서 배양하였다.
B형 간염 표면 항원(HBsAg) 검출:
HepG2.2.15 세포를 3×104/웰로 96웰의 배양 플레이트에 접종하였다. 다음날, DMSO에 용해된 약물을 5배 희석한 후 세포를 넣었다. 0.5%의 DMSO를 대조군으로 단독으로 넣었다. 약물로 4일 동안 작용시킨 후 상청을 수집하여 B형 간염 표면 항원의 함량을 검출하였다.
B형 간염 표면 항원은 B형 간염 바이러스 표면 항원 정량 검출 키트(화학 발광법)를 사용하여 측정하였다. 구체적인 작업은 다음과 같다. 50μL의 세포 배지 상층을 취하여 검출 플레이트에 옮겼다. 50μL의 효소 결합 시약을 넣은 후 반응 플레이트를 밀봉한다. 실온에서 1시간 동안 배양하였다. 다음 PBS로 6회 세척하고, 마지막으로 플레이트를 흔들어 잔류 액체를 제거하였다. 25μL의 기질A 및 기질B를 각각 넣고 10분 동안 반응시킨 후 마이크로플레이트 리더(Tecan Infinite® F200)로 검출하였다. IC50은 투여량-반응 곡선으로 피팅한 후 계산하여 얻는다.
검출 결과
상기 방법에 따라 본 발명의 실시예1 내지 실시예27에 관련된 화합물의 HBsAg 억제 활성을 측정하였고, 결과를 표 3에 요약하였다.
실시예 화합물의 HBsAg 억제 활성 데이터
실시예 IC50(nM) 실시예 IC50(nM)
1 0.33 2 0.06
3 0.07 4 0.045
5 0.3 6 0.3
7 0.08 8 0.2
9 0.03 10 0.2
11 0.09 12 0.45
13 0.2 14 0.2
15 0.2 16 0.1
17 0.3 18 0.09
19 0.3 20 0.3
21 0.3 22 0.4
23 0.2 24 0.2
25 0.24 26 0.1
27 0.1
HBV DNA 검출: HepG2.2.15 세포를 4×104/웰로 96웰의 배양 플레이트에 접종하였다. 4시간 후 DMSO에 용해된 약물을 4배 희석한 후 세포를 넣었다. 0.5%의 DMSO를 대조군으로 단독으로 넣었다. 약물로 작용시킨 제4일에 오래된 상청액을 제거하고, 약물로 모두 7일 동안 작용시킨 후 상청을 수집하여 용해물로 처리하였다. B형 간염 DNA의 측정은 실시간 형광 정량적 중합 효소 연쇄 반응(qPCR)을 사용하였다. qPCR 작업이 완료된 후 기기에서 데이터를 도출하여 분석하고, 항바이러스 활성 IC50은 투여량-반응 곡선으로 피팅한 후 계산하여 얻는다.
검출 결과
상기 방법에 따라 본 발명에 관련된 화합물의 HBV DNA 억제 활성을 측정하였고, 결과는 표 4에 요약하였다.
실시예 화합물의 HBV DNA 억제 활성 데이터
실시예 IC50(nM) 실시예 IC50(nM)
2 0.11 4 0.26
7 0.15 9 0.10
10 0.13 11 0.13
13 0.31 16 0.41
18 0.06 23 0.84
24 0.45
본 발명의 복수개의 실시예에서 ICR 마우스에 적용된 대사 동역학 실험에 있어서, 각각 단일 정맥 주사(투여량 2 mg/kg) 및 단일 경구 투여(투여량 10 mg/kg)를 수행하였고, 각각 투여 전 및 투여 5분, 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 8시간, 12시간 및 24시간 후에 혈액을 채취하여 혈장 중 테스트할 화합물의 농도를 측정하였다. 마우스 혈장에서의 대조 화합물(특허 WO2018130152 A1의 실시예28) 및 본 특허의 실시예10 및 실시예19의 약동학적 데이터는 표 5 내지 표 7에 나타낸 바와 같다.
대조 화합물의 마우스 체내 PK 파라미터
정맥 주사 경구 투여
Tmax (hr) 0.08 0.25
Cmax (ng/mL) 78.7 110.6
AUC0-12 (ng/mL*hr) 102.8 203.2
AUCINF (ng/mL*hr) 111.9 209.0
t1/2 (hr) 3.7 1.5
CL (mL/hr/kg) 17878.0 /
Vss (mL/kg) 71068.8 /
F 39.55%
실시예10의 마우스 체내 PK 파라미터
정맥 주사 경구 투여
Tmax (hr) 0.08 0.50
Cmax (ng/mL) 423.3 458.0
AUC0-12 (ng/mL*hr) 796.2 1348.0
AUCINF (ng/mL*hr) 804.3 1395.8
t1/2 (hr) 1.9 2.6
CL (mL/hr/kg) 2486.6 /
Vss (mL/kg) 5417.8 /
F 33.86%
실시예19의 마우스 체내 PK 파라미터
정맥 주사 경구 투여
Tmax (hr) 0.08 0.50
Cmax (ng/mL) 1016.0 2423.3
AUC0-12 (ng/mL*hr) 1196.9 5209.1
AUCINF (ng/mL*hr) 1207.3 5289.8
t1/2 (hr) 1.3 2.5
CL (mL/hr/kg) 1656.6 /
Vss (mL/kg) 2270.3 /
F 87.04%
상기 표로부터 알 수 있다 시피, 동일한 투여량에서, 실시예10 및 실시예19의 정맥 주사 및 경구 투여 후 마우스 혈장에서의 노출량은 대조 화합물보다 현저히 높다. 상기 결과는 대조 화합물과 비교하여 본 특허 화합물이 더 낮은 투여량에서 HBV 감염을 치료하거나 예방하기 위해 투여될 수 있음을 나타낸다. 나아가, 본 분야의 통상의 지식을 가진 자는, 상기 관련된 일반식I로 표시되는 화합물, 일반식I로 표시되는 화합물의 상이한 실시형태 및 일반식I로 표시되는 화합물의 구체적인 실시예에 관련된 모든 화합물은 모두 대응되는 이성질체, 용매화물, 수화물, 전구약물, 안정한 동위원소 유도체 및 약학적으로 허용 가능한 염으로 제조될 수 있다는 것을 이해한다. 바람직하게, 상기 화합물은 약학적으로 허용 가능한 유도체로 제조될 수 있고, 상기 유도체는 전구약물, 염, 에스테르, 아미드, 에스테르의 염, 아미드의 염, 대사 결과물 중 어느 하나이다.
나아가, 약학적으로 허용 가능한 염은 무기산(예컨대 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 과염소산, 황산 또는 인산 등), 또는 유기산(예컨대 아세트산, 옥살산, 말레산, 푸마르산, 주석산, 벤젠설폰산, 메탄설폰산, 살리실산, 숙신산, 구연산, 젖산, 프로피온산, 벤조산, p-톨루엔설폰산, 사과산 등)을 사용하여 본 발명에 관련된 임의의 화합물로 하여금 염을 형성함으로써 얻어지는 통상적인 무독성 염을 포함한다. 적합한 약용염에 대한 요약은 Berge S.M 등, J.Pharm.Sci.1977, 66, 1-19; Gould P.L.Int.J.Pharm 1986, 33, 201-277 및 Bighley 등, 약학 기술 백과 사전, Marcel Dekker Inc, 뉴욕 1996, 제13권, 제453페이지 내지 제497페이지를 참조할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염은 또한 본 발명의 화합물이 유기 염기 또는 무기 염기와 형성한 염을 포함하고, 리튬염, 나트륨염 또는 칼륨염과 같은 알칼리 금속염; 칼슘염 또는 마그네슘염과 같은 알칼리 토금속염; N 라디칼을 함유하는 유기 염기와 형성한 암모늄염 또는 N+(C1-6알킬)4염과 같은 유기 염기염을 포함하지만 이에 한정되지 않으며, 바람직하게는, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 탄산마그네슘, 탄산칼슘, 암모니아수, 트리에틸아민, 테트라부틸암모늄하이드록사이드 등이다.
나아가, 안정한 동위원소 유도체는 동위원소를 본 발명에 관련된 임의의 화합물에 도입시킬 수 있고, 도입되는 동위원소는 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl일 수 있으며, 구체적인 동위원소 유도체는 통상적인 기술을 통해 제조될 수 있다.
나아가, 실제 제품으로 정제, 캡슐제, 주사제, 과립제, 분제, 좌제, 환제, 크림제, 페이스트, 겔, 산제, 경구 용액, 흡입제, 현탁제, 건조 현탁제, 패치, 세제 중 어느 하나로 제조될 수 있다.
나아가, 상기 기초 상에서, 또한 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 보조제 또는 부형제 중 임의의 물질과 혼합물을 형성할 수 있다.
나아가, 상기 기초 상에서, 또한 HBV 중합 효소 억제제; 인터페론α-2a; 인터페론α-2b; 페그인터페론α-2a; 리바비린; HBV 예방 백신; HBV 치료 백신; HBV 캡시드 억제제; HBV RNA 복제 억제제; siRNA; HBsAg 생성 또는 분비 억제제; HBV 항체; TLR7 작용제 중 임의의 물질과 조성물을 형성할 수 있다.
본 발명에 관련된 모든 화합물 및 본 발명의 화합물을 포함하는 혼합물, 조성물은 임의의 투여 경로를 통해 생체 내에 투여될 수 있다. 투여 경로는 경구 투여, 정맥 주사, 피하 주사, 직장 투여, 질 투여, 설하 투여, 비강 흡입, 경구 흡입, 점안액, 및 국소 또는 전신 경피 투여될 수 있다.
본 발명에 관련된 모든 화합물 및 본 발명의 화합물을 함유하는 혼합물, 조성물은 본 발명의 활성 화합물 및 담체, 부형제 등을 함유하는 단일 투여량으로 조제될 수 있고, 투여 제형은 정제, 캡슐제, 주사제, 과립제, 분제, 좌제, 환제, 크림제, 페이스트, 겔, 산제, 경구 용액, 흡입제, 현탁제, 건조 현탁제, 패치, 세제 등일 수 있다. 이러한 제형은 희석제, 흡수제, 습윤제, 접착제, 붕해제, 착색제, pH 조절제, 항산화제, 정균제, 등장 조절제, 점착 방지제 등과 같은 약물 제제에 일반적으로 사용되는 성분을 포함할 수 있다.
상기 다양한 제형의 적합한 조제법은 공개 경로, 예를 들어 Lippincott Williams & Wilkins가 2006년에 출판한 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 제21버전, 및 Pharmaceutical Press가 2005년에 출판한 Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients, Chicago로부터 획득할 수 있다. 따라서 본 분야의 통상의 지식을 가진 자는 용이하게 제조할 수 있다.
상이한 개체가 앓고 있는 질환의 특성, 강도, 환자의 연령, 성별, 체중, 투여 경로 등 요인에 근거하여, 상이한 투여량을 선택할 수 있고, 본 발명의 화합물의 투여량은 1일 0.01mg/kg 내지 500mg/kg일 수 있으며, 바람직하게는, 1일 투여량은 1mg/kg 내지 100mg/kg이고, 1회 또는 여러번 투여할 수 있다.
본 분야의 통상의 지식을 가지는 자에게 있어서, 본 발명에 관련된 모든 화합물 및 본 발명의 화합물을 포함하는 혼합물, 조성물로서, 이들의 전형적인 적용은 특히 B형 간염 바이러스 감염을 예방 또는 치료하기 위한 의학 적용이고, 구체적인 적응증은 다음과 같다.
B형 간염 표면 항원(HBsAg)의 생성 또는 분비를 억제할 수 있고, 상기 새로운 화합물은 HBV 감염을 치료 및 예방하는데 사용될 수 있다.
B형 간염 표면 항원(HBsAg)의 생성 또는 분비를 억제하는데 사용될 수 있다.
HBV 감염을 치료 및 예방하는데 사용될 수 있다.
나아가, 본 발명의 일반식I의 화합물은, 라미부딘, 텔비부딘, 테노포비르디소프록실푸마르산염, 아데포비르디피복실, 엔테카비르 또는 테노포비르알라페나미드푸마르산과 같은 HBV 중합 효소 억제제; 인터페론α-2a; 인터페론α-2b; 페그인터페론α-2a; 리바비린; HBV 예방 백신; HBV 치료 백신; HBV 캡시드 억제제; HBV RNA 복제 억제제, siRNA; HBsAg 생성 또는 분비 억제제; HBV 항체; TLR 7작용제를 포함하는 다른 약물과 조합하여 사용할 수 있다.
이상 본 발명의 구체적인 실시예를 설명하였다. 본 발명은 상기 특정 실시형태에 한정되지 않고, 본 분야의 통상의 지식을 가지는 자가 특허청구범위 내에서 다양한 변형 또는 수정을 진행할 수 있는 바, 이는 본 발명의 실질적인 내용에 영향을 미치지 않음을 이해해야 한다.

Claims (27)

  1. 일반식Ⅰ 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 이성질체, 용매화물, 수화물, 전구약물 또는 동위원소 표지에 있어서,
    일반식Ⅰ 화합물의 구조는
    Figure pct00130
    이고,
    여기서,
    R1은 수소, 중수소, 할로겐, C1-6알킬기, C1-6알킬아미노기, C1-6알콕시기 중 어느 하나이며;
    R2는 수소, 중수소, 할로겐, C1-6알킬기, 적어도 하나의 불소에 의해 치환된 C1-6알킬기, C3-7시클로알킬기, C1-6알킬아미노기, C1-6알콕시기, 헤테로 시클로알킬기 중 어느 하나이고;
    R3은 수소, 중수소, 할로겐, 시아노기, C1-6알킬기, C3-7시클로알킬기, C1-6알킬아미노기, C1-6알콕시기, 헤테로 시클로알킬기 중 어느 하나이며;
    R4는 수소, 중수소, C1-6알킬기 중 어느 하나이고;
    R5는 수소, 중수소, C1-6알킬기, 적어도 하나의 불소에 의해 치환된 C1-6알킬기, C3-7시클로알킬기 중 어느 하나이며;
    R은 치환되거나 비치환된 C1-6알킬기, 아미노기, C1-6알콕시기, C3-7시클로알콕시기, C6-10아릴옥시기, C3-7시클로알킬기, 3원 내지 7원 헤테로 시클로알킬기, C6-10아릴기, C5-10헤테로 아릴기 또는 카바모일기이며, R이 비치환된 메틸기인 것을 제외하는 것을 특징으로 하는 일반식Ⅰ 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 이성질체, 용매화물, 수화물, 전구약물 또는 동위원소 표지.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 R은 치환된 C1-6알킬기, 아미노기, C1-6알콕시기, C3-7시클로알콕시기, C6-10아릴옥시기, C3-7시클로알킬기, 3원 내지 7원 헤테로 시클로알킬기, C6-10아릴기, C5-10헤테로 아릴기, 카바모일기이고, 상기 치환은 하나 또는 복수개의 히드록시기, 히드록시-C1-6알킬기, 할로겐, C1-6알킬기, C1-6알콕시기, C3-7시클로알콕시기, C1-6알콕시-C1-6알킬기 또는 적어도 하나의 할로겐 원자에 의해 치환된 C1-6알콕시기에 의해 치환되는 것을 특징으로 하는 일반식Ⅰ 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 이성질체, 용매화물, 수화물, 전구약물 또는 동위원소 표지.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 R은 치환된 C1-6알킬기, 아미노기, C1-6알콕시기, C3-7시클로알콕시기, C3-7시클로알킬기, 3원 내지 7원 헤테로 시클로알킬기, C5-10헤테로 아릴기, 카바모일기이고, 상기 치환은 하나 또는 복수개의 히드록시기, 히드록시-C1-6알킬기, 할로겐, C1-3알킬기, C1-3알콕시기, C1-3알콕시-C1-6알킬기, C3-7시클로알콕시기, 적어도 하나의 할로겐 원자에 의해 치환된 C1-3알콕시기에 의해 치환되는 것을 특징으로 하는 일반식Ⅰ 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 이성질체, 용매화물, 수화물, 전구약물 또는 동위원소 표지.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 식Ⅰ 화합물은 일반식Ⅰ-1의 구조를 갖되,
    Figure pct00131
    ,
    여기서,
    R1은 수소, 중수소, 할로겐, C1-6알킬기, C1-6알킬아미노기, C1-6알콕시기 중 어느 하나이고;
    R2는 수소, 중수소, 할로겐, C1-6알킬기, 적어도 하나의 할로겐에 의해 치환된 C1-6알킬기, C3-7시클로알킬기, C1-6알킬아미노기, C1-6알콕시기, 헤테로 시클로알킬기 중 어느 하나이며;
    R3은 수소, 중수소, 할로겐, 시아노기, C1-6알킬기, C3-7시클로알킬기, C1-6알킬아미노기, C1-6알콕시기, 헤테로 시클로알킬기 중 어느 하나이고;
    R4는 수소, 중수소, C1-6알킬기 중 어느 하나이며;
    R5는 수소, 중수소, C1-6알킬기, 적어도 하나의 할로겐에 의해 치환된 C1-6알킬기, C3-7시클로알킬기 중 어느 하나이고;
    X는 O, N, S, SO, SO2, 또는 C(R6)2이며;
    Y는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    Z는 0, 1 또는 2이며;
    매 하나의 R6은 독립적으로 수소, 중수소, 히드록시기, 시아노기, 아미노기, C1-6알킬아미노기, 할로겐, C1-6알킬기, 적어도 하나의 할로겐 원자에 의해 치환된 C1-6알킬기, 히드록시기에 의해 치환된 C1-6알킬기 또는 C1-6알콕시기로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 일반식Ⅰ 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 이성질체, 용매화물, 수화물, 전구약물 또는 동위원소 표지.
  5. 제4항에 있어서,
    X는 O 또는 C(R6)2이고;
    Y는 0, 1 또는 2이며;
    R6은 독립적으로 수소, 중수소, 히드록시기, 시아노기, 아미노기, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 불소, 염소, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, 메톡시기, 에톡시기, 적어도 하나의 불소 또는 염소 또는 히드록시기에 의해 치환된 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 일반식Ⅰ 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 이성질체, 용매화물, 수화물, 전구약물 또는 동위원소 표지.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 식Ⅰ 화합물은 일반식Ⅰ-2의 구조를 갖되,
    Figure pct00132
    ,
    여기서,
    R1은 수소, 중수소, 할로겐, C1-6알킬기, C1-6알킬아미노기, C1-6알콕시기 중 어느 하나이고;
    R2는 수소, 중수소, 할로겐, C1-6알킬기, 적어도 하나의 할로겐에 의해 치환된 C1-6알킬기, C3-7시클로알킬기, C1-6알킬아미노기, C1-6알콕시기, 헤테로 시클로알킬기 중 어느 하나이며;
    R3은 수소, 중수소, 할로겐, 시아노기, C1-6알킬기, C3-7시클로알킬기, C1-6알킬아미노기, C1-6알콕시기, 헤테로 시클로알킬기 중 어느 하나이고;
    R4는 수소, 중수소, C1-6알킬기 중 어느 하나이며;
    R5는 수소, 중수소, C1-6알킬기, 적어도 하나의 할로겐에 의해 치환된 C1-6알킬기, C3-7시클로알킬기 중 어느 하나이고;
    R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-6알킬기, 적어도 하나의 할로겐 원자, C1-6알콕시기 또는 히드록시기에 의해 치환된 C1-6알킬기로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 일반식Ⅰ 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 이성질체, 용매화물, 수화물, 전구약물 또는 동위원소 표지.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, 메톡시에틸기, 적어도 하나의 불소, 염소 또는 히드록시기에 의해 치환된 메틸기, 에틸기, n-프로필기 또는 이소프로필기로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 일반식Ⅰ 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 이성질체, 용매화물, 수화물, 전구약물 또는 동위원소 표지.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 식Ⅰ 화합물은 일반식I-3의 구조를 갖되,
    Figure pct00133
    ,
    여기서,
    R1은 수소, 중수소, 할로겐, C1-6알킬기, C1-6알킬아미노기, C1-6알콕시기 중 어느 하나이고;
    R2는 수소, 중수소, 할로겐, C1-6알킬기, 적어도 하나의 할로겐에 의해 치환된 C1-6알킬기, C3-7시클로알킬기, C1-6알킬아미노기, C1-6알콕시기, 헤테로 시클로알킬기 중 어느 하나이며;
    R3은 수소, 중수소, 할로겐, 시아노기, C1-6알킬기, C3-7시클로알킬기, C1-6알킬아미노기, C1-6알콕시기, 헤테로 시클로알킬기 중 어느 하나이고;
    R4는 수소, 중수소, C1-6알킬기 중 어느 하나이며;
    R5는 수소, 중수소, C1-6알킬기, 적어도 하나의 할로겐에 의해 치환된 C1-6알킬기, C3-7시클로알킬기 중 어느 하나이고;
    R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-6알킬기, 히드록시기, 적어도 하나의 할로겐 원자에 의해 치환된 C1-6알킬기 또는 히드록시기에 의해 치환된 C1-6알킬기, 비치환되거나 적어도 하나의 할로겐 원자에 의해 치환된 C1-6알콕시기, 비치환되거나 적어도 하나의 할로겐 원자 또는 C1-6알킬기에 의해 치환된 C3-7시클로알콕시기로부터 선택되거나, 또는 R9, R10 및 R11 중 임의의 두 개는 치환되거나 비치환된 C3-7시클로알킬기를 형성할 수 있으며, R9, R10 및 R11은 동시에 수소가 아닌 것을 특징으로 하는 일반식Ⅰ 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 이성질체, 용매화물, 수화물, 전구약물 또는 동위원소 표지.
  9. 제8항에 있어서,
    R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, 히드록시기, 메톡시기, 에톡시기, 시클로프로폭시기, 적어도 하나의 불소 또는 염소 또는 히드록시기에 의해 치환된 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기 또는 C1-3알콕시기로부터 선택되고, 상기 치환된 C3-7시클로알킬기는 적어도 하나의 할로겐 원자, C1-6알킬기 또는 C1-6알콕시기에 의해 치환되는 것을 특징으로 하는 일반식Ⅰ 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 이성질체, 용매화물, 수화물, 전구약물 또는 동위원소 표지.
  10. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R은 치환되거나 비치환된 피페리디닐기, 피롤리디닐기, 아제티디닐기, 모르폴리닐기, C1-3알킬기인 것을 특징으로 하는 일반식Ⅰ 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 이성질체, 용매화물, 수화물, 전구약물 또는 동위원소 표지.
  11. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R은 치환되거나 비치환된 피페리디닐기, 아제티디닐기, C1-6알콕시기, 시클로부틸기, 프로필기, C1-3알킬기 또는 카바모일기인 것을 특징으로 하는 일반식Ⅰ 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 이성질체, 용매화물, 수화물, 전구약물 또는 동위원소 표지.
  12. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R은 치환되거나 비치환된 피페리딘-1-일, 치환되거나 비치환된 아제티딘-1-일, 시클로프로필기, 치환되거나 비치환된 시클로부틸기, 프로필기, C1-6알콕시기에 의해 치환된 메틸기 또는 에틸기이고, 여기서, 상기 치환된 피페리딘-1-일은 적어도 하나의 히드록시-C1-6알킬기, C1-6알킬기 또는 히드록시기에 의해 치환되며, 바람직하게는, 히드록시-C1-6알킬기에 의해 치환되거나 또는 C1-6알킬기 및 히드록시기에 의해 동시에 치환되고; 상기 치환된 아제티딘-1-일은 적어도 하나의 할로겐 원자 또는 C1-6알콕시기에 의해 치환되며; 상기 치환된 시클로부틸기는 적어도 하나의 할로겐 원자, C1-6알킬기 또는 C1-6알콕시기에 의해 치환되는 것을 특징으로 하는 일반식Ⅰ 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 이성질체, 용매화물, 수화물, 전구약물 또는 동위원소 표지.
  13. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R은 치환된 피페리딘-1-일이고, 상기 치환된 피페리딘-1-일은 적어도 하나의 히드록시-C1-3알킬기, C1-6알콕시기, C1-3알킬기 또는 히드록시기에 의해 치환되며, 바람직하게는, 히드록시-C1-3알킬기에 의해 치환되거나 또는 C1-3알킬기 및 히드록시기에 의해 동시에 치환되는 것을 특징으로 하는 일반식Ⅰ 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 이성질체, 용매화물, 수화물, 전구약물 또는 동위원소 표지.
  14. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R은 치환되거나 비치환된 아제티딘-1-일이고, 상기 치환된 아제티딘-1-일은 1개 내지 3개의 할로겐 원자 또는 C1-3알콕시기에 의해 치환되는 것을 특징으로 하는 일반식Ⅰ 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 이성질체, 용매화물, 수화물, 전구약물 또는 동위원소 표지.
  15. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R은 C1-6알콕시기에 의해 치환된 메틸기 또는 에틸기 또는 이소프로필기이고, 바람직하게는, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기 또는 이소프로폭시기에 의해 치환된 메틸기 또는 에틸기 또는 이소프로필기인 것을 특징으로 하는 일반식Ⅰ 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 이성질체, 용매화물, 수화물, 전구약물 또는 동위원소 표지.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 수소, 중수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, tert-부틸기, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 메톡시기, 에톡시기, 이소프로폭시기 중 어느 하나이고;
    R2는 수소, 중수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, tert-부틸기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메틸메틸기, 시클로프로필기, 시클로펜틸기, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 메톡시기, 에톡시기, 이소프로폭시기, 피롤리디닐기, 모르폴리닐기 중 어느 하나이며;
    R3은 수소, 중수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸기, 에틸기, 시아노기 중 어느 하나이고;
    R4는 수소, 중수소, 메틸기, 에틸기 중 어느 하나이며;
    R5는 수소, 중수소, 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 부틸기, sec-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메틸메틸기, 시클로프로필기 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는 일반식Ⅰ 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 이성질체, 용매화물, 수화물, 전구약물 또는 동위원소 표지.
  17. 제16항에 있어서,
    R1은 수소, 중수소, 할로겐, C1-6알콕시기 중 어느 하나이고;
    R2는 수소, 중수소, 할로겐, C1-6알킬아미노기, C1-6알콕시기 중 어느 하나이며;
    R3은 수소, 중수소, 할로겐 중 어느 하나이고;
    R4는 수소 또는 중수소이며;
    R5는 수소, 중수소, C1-6알킬기, 적어도 하나의 불소에 의해 치환된 C1-6알킬기, C3-7시클로알킬기 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는 일반식Ⅰ 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 이성질체, 용매화물, 수화물, 전구약물 또는 동위원소 표지.
  18. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 수소 또는 중수소이고;
    R2는 수소, 중수소, 할로겐, C1-6알콕시기 중 어느 하나이며;
    R3은 수소 또는 중수소이고;
    R4는 수소 또는 중수소이며;
    R5는 수소, 중수소, 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 부틸기, sec-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메틸메틸기, 시클로프로필기 중 어느 하나이고;
    R은 치환되거나 비치환된 피페리디닐기, 아제티디닐기, 모르폴리닐기, 아미노기, 시클로프로필기, 프로필기, C1-3알킬기, C1-3알콕시기, 시클로부틸기, 또는 카바모일기이며, 상기 치환은 하나 또는 복수개의 히드록시기, 히드록시-C1-6알킬기, 할로겐, C1-3알킬기, C1-3알콕시기, C1-3알콕시-C1-6알킬기, 적어도 하나의 할로겐 원자에 의해 치환된 C1-3알콕시기 또는 C3-7시클로알콕시기에 의해 치환되는 것을 특징으로 하는 일반식Ⅰ 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 이성질체, 용매화물, 수화물, 전구약물 또는 동위원소 표지.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 일반식Ⅰ의 화합물은,
    6-tert-부틸-9-[2-(4-히드록시피페리딘-1-일)티아졸-5-일]-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산;
    6-tert-부틸-9-{2-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]티아졸-5-일}-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산;
    9-[2-(아제티딘-1-일)티아졸-5-일]-6-tert-부틸-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산;
    6-tert-부틸-9-[2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)티아졸-5-일]-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산;
    6-tert-부틸-10-메톡시-9-(2-모르폴리노티아졸-5-일)-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산;
    6-tert-부틸-9-[2-(디메틸아미노)티아졸-5-일]-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산;
    6-tert-부틸-9-[2-(4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)티아졸-5-일]-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산;
    6-tert-부틸-10-메톡시-9-[2-(4-메톡시피페리딘-1-일)티아졸-5-일]-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산;
    6-tert-부틸-10-메톡시-9-[2-(3-메톡시아제티딘-1-일)티아졸-5-일]-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산;
    6-tert-부틸-10-메톡시-9-[2-(메톡시메틸)티아졸-5-일]-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산;
    6-tert-부틸-9-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)티아졸-5-일]-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산;
    6-tert-부틸-10-메톡시-9-(2-메톡시티아졸-5-일)-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리딘[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산;
    6-tert-부틸-9-[2-(에톡시)티아졸-5-일]-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리딘[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산;
    6-tert-부틸-9-[2-(에톡시메틸)티아졸-5-일]-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리딘[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산;
    6-tert-부틸-10-메톡시-9-[2-(1-메톡시에틸)티아졸-5-일]-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산;
    6-tert-부틸-9-[2-(1-히드록시에틸)티아졸-5-일]-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산;
    6-tert-부틸-10-메톡시-9-[2-(2-메톡시프로프-2-일)티아졸-5-일]-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산;
    6-tert-부틸-10-메톡시-2-옥소-9-(2-프로필티아졸-5-일)-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산;
    6-tert-부틸-10-메톡시-9-[2-(메틸카바모일)티아졸-5-일]-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산;
    6-tert-부틸-9-[2-(에틸카바모일)티아졸-5-일]-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산;
    6-tert-부틸-10-메톡시-9-[2-(2-메톡시에톡시)티아졸-5-일]-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산;
    6-tert-부틸-10-메톡시-9-{2-[(2-메톡시에틸)카바모일]티아졸-5-일}-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산;
    6-tert-부틸-9-{2-[(디플루오로메톡시)메틸]티아졸-5-일}-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산;
    6-tert-부틸-9-[2-(시클로프로폭시메틸)티아졸-5-일]-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산;
    6-tert-부틸-9-[2-(3,3-디플루오로시클로부틸)티아졸-5-일}-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산;
    6-tert-부틸-9-[2-(3-플루오로시클로부틸)티아졸-5-일]-10-메톡시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산;
    6-tert-부틸-10-메톡시-9-[2-(3-메톡시시클로부틸)티아졸-5-일]-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-포름산 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는 일반식Ⅰ 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 이성질체, 용매화물, 수화물, 전구약물 또는 동위원소 표지.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 일반식Ⅰ 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 이성질체, 용매화물, 수화물, 전구약물 또는 동위원소 표지를 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 조성물.
  21. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 식I 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 수화물, 용매화물, 입체 이성질체, 호변 이성질체, 시스-트랜스 이성질체, 동위원소 표지 또는 전구약물 또는 제20항에 따른 약물 조성물을 포함하되, 상기 제제는 정제, 캡슐제, 주사제, 과립제, 분제, 좌제, 환제, 크림제, 페이스트, 겔, 산제, 경구 용액, 흡입제, 현탁제, 건조 현탁제, 패치, 세제 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는 약물 제제.
  22. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 식I 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 수화물, 용매화물, 입체 이성질체, 호변 이성질체, 시스-트랜스 이성질체, 동위원소 표지 또는 전구약물, 또는 제20항에 따른 약물 조성물, 또는 제21항에 따른 약물 제제가 B형 간염의 예방 및 치료에서의 용도.
  23. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 식I 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 수화물, 용매화물, 입체 이성질체, 호변 이성질체, 시스-트랜스 이성질체, 동위원소 표지 또는 전구약물, 또는 제20항에 따른 약물 조성물, 또는 제21항에 따른 약물 제제가 B형 간염의 예방 및/또는 치료에서의 용도.
  24. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 식I 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 수화물, 용매화물, 입체 이성질체, 호변 이성질체, 시스-트랜스 이성질체, 동위원소 표지 또는 전구약물, 또는 제20항에 따른 약물 조성물, 또는 제21항에 따른 약물 제제가 B형 간염을 예방 및/또는 치료하는 약물을 제조함에 있어서의 응용.
  25. 치료 유효량의 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 식I 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체 이성질체, 호변 이성질체, 시스-트랜스 이성질체, 동위원소 표지 또는 전구약물, 또는 제20항에 따른 약물 조성물, 또는 제21항에 따른 약물 제제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 B형 간염을 예방 및/또는 치료하는 방법.
  26. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 식I 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체 이성질체, 호변 이성질체, 시스-트랜스 이성질체, 동위원소 표지 또는 전구약물, 또는 제20항에 따른 약물 조성물, 또는 제21항에 따른 약물 제제, 및 적어도 하나의 추가의 B형 간염 치료제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 조합 형태.
  27. 치료 유효량의 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 식I 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체 이성질체, 호변 이성질체, 시스-트랜스 이성질체, 동위원소 표지 또는 전구약물, 또는 제20항에 따른 약물 조성물, 또는 제21항에 따른 약물 제제, 및 적어도 하나의 추가의 B형 간염 치료제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 B형 간염을 예방 및/또는 치료하는 방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6568106B2 (ja) * 2014-05-13 2019-08-28 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｂ型肝炎ウイルス感染症の治療及び予防のための新規ジヒドロキノリジノン類
MX2018010010A (es) * 2016-02-19 2018-11-09 Novartis Ag Compuestos tetraciclicos de piridona como antivirales.
BR102017010009A2 (pt) * 2016-05-27 2017-12-12 Gilead Sciences, Inc. Compounds for the treatment of hepatitis b virus infection
WO2018019297A1 (zh) * 2016-07-29 2018-02-01 银杏树药业(苏州)有限公司 异喹啉酮类化合物及其制备抗病毒药物的应用
CA3031063A1 (en) * 2016-07-29 2018-02-01 Newave Pharmaceutical Inc. Benzo-quinolizin-2oxo carboxylic acid derivatives for the treatment of hbv infection
CN106810548B (zh) * 2017-01-13 2019-02-15 苏州爱科百发生物医药技术有限公司 一种二氢异喹啉类化合物
WO2018154466A1 (en) * 2017-02-21 2018-08-30 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Dihydroquinolizinones as antivirals
CN108976223B (zh) * 2017-06-01 2020-08-07 广东东阳光药业有限公司 稠合三环类化合物及其在药物中的应用
CN110066278B (zh) * 2017-06-01 2021-06-08 广东东阳光药业有限公司 稠合三环类化合物及其在药物中的应用
EP3694856B1 (en) * 2017-11-22 2023-10-25 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Fused tricyclic compounds and uses thereof in medicine
US11058678B2 (en) * 2018-01-22 2021-07-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Substituted heterocycles as antiviral agents
WO2020051375A2 (en) * 2018-09-05 2020-03-12 Children's Medical Center Corporation Papd5 inhibitors and methods of use thereof

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