JP2022516985A - ジヒドロイソキノリン系化合物 - Google Patents

ジヒドロイソキノリン系化合物 Download PDF

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Abstract

本発明は、一般式Ｉの化合物の構造を有する、ジヒドロイソキノリン系化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エステル、異性体、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、或いは同位体標識体を提供する。このような化合物は、Ｂ型肝炎表面抗原への極めて強い阻害活性を有すると同時に、Ｂ型肝炎ＤＮＡへの極めて強い阻害活性を有し、かつこのような化合物は生物学的利用能が比較的高く、比較的低い用量で薬効を発揮できて、化合物の潜在的な毒性が低下した。【化１】TIFF2022516985000142.tif84127

Description

[関連出願の相互引用]
本発明は、２０１９年１月８日に中国で出願された、発明の名称が「ジヒドロイソキノリン系化合物」であり、出願番号が２０１９１００１６０９５．９である特許出願の優先権を主張するものであり、援用によりその内容をすべて本明細書に組み込まれるものとする。
本発明は、薬物化学分野に属し、詳しくは、チアゾール環で置換されたジヒドロイソキノリン系化合物、及びジヒドロイソキノリン系化合物を含む混合物又は組成物に関し、特に、Ｂ型肝炎ウィルス感染の予防と治療のための、チアゾール環で置換されたジヒドロイソキノリン系化合物及びこのジヒドロイソキノリン系化合物を含む混合物又は組成物に関する。
Ｂ型肝炎ウィルス（ＨＢＶ）は、世界的に最も一般的な病原体の一つであり、Ｂ型ウィルス性肝炎は、Ｂ型肝炎ウィルス（ＨＢＶ）により引き起こされ、血液と体液を媒体として伝染し、主に肝損傷を患う伝染病であり、深刻な公衆衛生問題であり、人間の健康を酷く脅かす疾患である。統計により、世界の人口の約3分の1はＢ型肝炎を感染したことがあり、そのうちの３．５～５億人は慢性Ｂ型肝炎ウィルス（ＨＢＶ）のキャリアとなっている。Ｂ型肝炎ウィルスに感染すると、急性肝炎を引き起こすだけでなく、慢性肝炎を患い、肝硬変を誘発して、最終的には肝臓がんを罹患する可能性がある。ＨＢＶは、複数の経路を経て人体に感染して、肝疾患の伝染を引き起こせる。毎年、Ｂ型肝炎の急性又は慢性的感染による死亡人数は約８０万である。
安全かつ効果的なＨＢＶワクチンが市販され、新生児の幅広いワクチン接種により、感染率が大幅に低下し、ひいては肝臓がん発生率も低下した。しかし、一部の地区では、ワクチン接種率が足らず、経済的な制約などの要因により、多くの感染した患者は、タイムリーな診断と治療を受けられず、ＨＢＶ疾患の世界的な負担は依然として重いものである。近年、Ｂ型肝炎の感染抑制への鋭意研究、及び新たな診断と治療の適用につれて、Ｂ型肝炎の治療と予防は大きな進歩を遂げた。しかし、Ｂ型肝炎感染の完全な治癒はまだ実現されておらず、巨大な医療ニーズはまだ存在している。
Ｂ型肝炎ウィルスは、一部の一本鎖領域を含む環状二本鎖ＤＮＡウイルスであり、ゲノムの長さが約３．２ｋｂであり、ヘパドナウイルス科（ｈｅｐａｄｎａｖｉｖｉｄａｅ）に属する。ＨＢＶ全ゲノムのヌクレオチド配列の不均一性は約８％であり、Ｓ遺伝子領域のヌクレオチド配列の４．２％の不均一性を標準として、ＨＢＶ遺伝子型をＡ～Ｈの８種類に分類できる。ＨＢＶ遺伝子型の分布には、人種と地域的な差がある。アジアに分布されているのは、主にＢとＣ遺伝子型であり、ＡとＤ遺伝子型は、アフリカ、ヨーロッパ、及びインド半島に多く分布され、Ｅ型は、西アフリカに分布され、Ｆ型は、中央アメリカ、南アメリカに分布され、Ｇ遺伝子型は、通常、フランス、ドイツ、及び北アメリカに多く分布されている。Ｂ型肝炎ウィルスのゲノムは、４つのオープンリーディングフレームを含み、コアタンパク質、ポリメラーゼ、膜タンパク質、及びＸタンパク質をコーディングする。Ｂ型肝炎ウィルスの感染は、肝細胞膜上のナトリウムイオン－タウロコール酸－共輸送ポリペプチド（ＮＴＣＰ）受容体に依存し、Ｂ型肝炎ウィルスが肝細胞に感染した後、一部の二本鎖ウィルスＤＮＡは、細胞核に輸送されて完全閉環二本鎖ＤＮＡ（ｃｏｖａｌｅｎｔｌｙ ｃｌｏｓｅｄ ｃｉｒｃｕｌａｒ ＤＮＡ、ｃｃｃＤＮＡ）を形成し、ｃｃｃＤＮＡは、Ｂ型肝炎ウィルスのプレゲノムＲＮＡ（ｐｇＲＮＡ）、及びサブゲノムＲＮＡの転写鋳型となる。コアタンパク質は、ｐｇＲＮＡ及びポリメラーゼを含めて共に複製する（Ｌａｍｏｎｔａｇｎｅ ＲＪ，ｅｔ ａｌ．Ｈｅｐａｔｏｍａ Ｒｅｓ ２０１６；２：１６３－８６．）。
Ｂ型肝炎ウィルスは、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）と呼ばれる、厚７ｎｍのリン脂質を含む外膜タンパク質層を有する。膜タンパク質は、大、中、小の３種類（ｌａｒｇｅ、ｍｉｄｄｌｅ、ｓｍａｌｌ ＨＢｓＡｇ）に分類され、これらはＨＢＶのＳ遺伝子でコーディングされるが、転写開始部位が異なる。そのうち、Ｓ領域のＣ末端は同じ領域である。膜タンパク質は、Ｎ末端シグナル配列の誘導で小胞体膜に組み込まれる。膜タンパク質は、成熟したＢ型肝炎ウィルス粒子の重要な構造タンパク質となる一方、膜タンパク質は、球状又は糸状のサブウイルス粒子（ｓｕｂｖｉｒａｌ ｐａｒｔｉｃｌｅｓ、ＳＶＰｓ）を形成する。患者の血清において、サブウイルス粒子の含有量は、通常、成熟ウィルス粒子の１０００倍以上である。血清学的検査において、Ｂ型肝炎表面抗原の６ヶ月以上の陽性はＨＢＶ慢性感染を示す。サブウイルス粒子は感染性を有しないが、宿主の免疫応答に重大な影響を与える。Ｂ型肝炎表面抗原は、自然免疫系における単球の活性化を阻害し（Ｖａｎｌａｎｄｓｃｈｏｏｔ Ｐ ｅｔ ａｌ，Ｊｇｅｎ Ｖｉｒｏｌ．２００２ Ｊｕｎ；８３（Ｐｔ ６）：１２８１－９）、樹状細胞の機能を破壊し（Ｍａｒｊｏｌｅｉｎｅ Ｌ ｅｔ ａｌ，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．２００９ Ｆｅｂ；１２６（２）：２８０－２８９．）、また、ナチュラルキラー細胞の機能を破壊することができる（Ｙａｎｇ Ｙ ｅｔ ａｌ，Ｉｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１６ Ｓｅｐ；３８：２９１－７）。持続性Ｂ型肝炎表面抗原及びその他のウィルス抗原の暴露もＨＢＶ特異的T細胞の機能喪失を招いて、宿主のＢ型肝炎ウィルスに対する免疫耐性を誘発する（Ｃａｒｏｌｉｎａ Ｂ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｖｉｒｏｌ．２００７ Ａｐｒ；８１（８）：４２１５－４２２５）。Ｂ型肝炎患者の表面抗原のクリアランスは、臨床診断と治療の重要なバイオマーカーである。Ｂ型肝炎表面抗原の血清学的クリアランスは、臨床上のＢ型肝炎の治癒と認められる。
現在、臨床的にＦＤＡに使用が承認された医薬物は、インターフェロン及びヌクレオシド系薬を含む。インターフェロンには、通常のインターフェロン、及びペグインターフェロンがある。ヌクレオシド系薬には、ラミブジン（ヘプトジン）、アデホビル（ヘプセラ）、エンテカビル（バラクルード）、及びテルビブジン（セビボ）、テノホビル（ビリアード）がある。インターフェロンは、宿主の免疫系を調整することで免疫細胞を活性化し、複数種の抗ウィルス因子を誘発してＨＢＶへの阻害を実現することができる。また、ウイルスに抵抗しながら体の免疫力を向上させることができ、その効果は比較的長く持続し、肝硬変と肝臓がんの発生率を低下させることができる。欠点としては、抗ウイルス効果が強くなく、多くの副作用を伴い、インフルエンザのような症状、筋肉痛、血小板減少症、脱毛、うつ病などの症状を引き起こす可能性がある。長期のインターフェロン治療でも、毎年、西欧諸国の群衆で２．２５％、また、アジア諸国の群衆で０．４３％の患者のＢ型肝炎表面抗原のクリアランスしか実現できない（ＣＭ Ｃｈｕｎ ｅｔ ａｌ，Ａｎｔｉｖｉｒ Ｔｈｅｒ．２０１０；１５（２）：１３３－４３）。ヌクレオシド系薬は、Ｂ型肝炎のＤＮＡ合成を阻害することができる。ラミブジンは、かつてエイズの治療薬として使用され、経口投与後に速やかに吸収され、ＨＢＶの複製を明らかに阻害することができるため、ウィルスの総負荷量を減らし、効果が強力で、安全であり、副作用が少ないが、長期間の投与で薬剤耐性が生じてしまう。アデホビルは、治療効果がラミブジンよりも優れ、抗ウイルス効果が良好で、ラミブジン耐性の患者にも有効であり、薬物耐性と安全性が良好ですが、長期間の使用で腎毒性を引き起こしてしまう。ヌクレオシド系薬の長期治療も、毎年、０．５～１％の患者のＢ型肝炎表面抗原のクリアランスしか実現できない（Ｅ Ｌｏｇｇｉ ｅｔ ａｌ，Ｄｉｇ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓ．２０１５ Ｏｃｔ；４７（１０）：８３６－４１）。
上述したとおり、ＨＢＶが肝細胞内で存在・複製し続ける上に、ＨＢＶが治療過程において変異・突然変異を起こし続けるため、現在の抗ウィルス薬物では、まだＨＢＶを完全に取り除くことができていない。ウィルスの複製を阻害するために、多くの患者は長期に亘る治療が強いられ、Ｂ型肝炎患者及び社会に巨大な経済的及び社会的負担を課せ、Ｂ型肝炎の治療には、巨大な市場の需要がある。Ｂ型肝炎表面抗原のクリアランスは、宿主のＢ型肝炎ウィルスに対する免疫耐性を破り、宿主のＨＢＶに対する免疫応答を回復させることによって、Ｂ型肝炎を治療する目的を達成する可能性があり、Ｂ型肝炎の治療に新しい方向性を提示した。したがって、Ｂ型肝炎表面抗原阻害剤の開発は、Ｂ型肝炎の治療に重大な影響を与えて、莫大な経済的及び社会的利益をもたらす見込みがある。
本発明の出願人は、ＷＯ２０１８／１３０１５２Ａ１でＢ型肝炎ウィルス感染の治療と予防に使用できるジヒドロイソキノリン系化合物を開示したが、当該特許に開示された化合物の活性はそれほど高くはなく、且つＢ型肝炎の良い予防と治療の効果を奏するためには大きい用量が必要である。したがって、このＢ型肝炎の予防と治療の分野において、活性がより高く、より低い用量でＢ型肝炎の予防と治療という目的を達成できる化合物の提供が切望されている。
本発明の目的は、新規のチアゾール環で置換されたジヒドロイソキノリン系化合物を提供することであり、このような化合物は、Ｂ型肝炎表面抗原への極めて強い阻害活性を有すると同時に、Ｂ型肝炎ＤＮＡへの極めて強い阻害活性を有し、かつこのような化合物は生物学的利用能が比較的高く、比較的低い用量で薬効を発揮でき、化合物の潜在的な毒性を低下させた。
上記目的を達成するために、本発明は、構造が下式である、一般式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エステル、異性体、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、或いは同位体標識体を提供する。
Figure 2022516985000002
式中、
Ｒ１は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルコキシ基のいずれか１種であり、
Ｒ２は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、少なくとも１つのフッ素で置換されたＣ１－６アルキル基、Ｃ３－７シクロアルキル基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基のいずれか１種であり、
Ｒ３は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－７シクロアルキル基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基のいずれか１種であり、
Ｒ４は、水素、重水素、Ｃ１－６アルキル基のいずれか１種であり、
Ｒ５は、水素、重水素、Ｃ１－６アルキル基、少なくとも１つのフッ素で置換されたＣ１－６アルキル基、Ｃ３－７シクロアルキル基のいずれか１種であり、
Ｒは、置換又は非置換の、Ｃ１－６アルキル基、アミノ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－７シクロアルコキシ基、Ｃ６－１０アリールオキシ基、Ｃ３－７シクロアルキル基、３～７員のヘテロシクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基、Ｃ５－１０ヘテロアリール基、又はカルバモイル基であり、かつＲが非置換のメチル基である場合を除外する。
好ましくは、前記Ｒは、置換の、Ｃ１－６アルキル基、アミノ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－７シクロアルコキシ基、Ｃ６－１０アリールオキシ基、Ｃ３－７シクロアルキル基、３～７員のヘテロシクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基、Ｃ５－１０ヘテロアリール基、カルバモイル基であり、前記置換とは、ヒドロキシル基、ヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－７シクロアルコキシ基、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル基、又は少なくとも１つのハロゲン原子で置換されたＣ１－６アルコキシ基のうちの１つ又は複数の基で置換されたことである。
好ましくは、前記Ｒは、置換の、Ｃ１－６アルキル基、アミノ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－７シクロアルコキシ基、Ｃ３－７シクロアルキル基、３～７員のヘテロシクロアルキル基、Ｃ５－１０ヘテロアリール基、カルバモイル基であり、前記置換とは、ヒドロキシル基、ヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ１－３アルコキシ－Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－７シクロアルコキシ基、少なくとも１つのハロゲン原子で置換されたＣ１－３アルコキシ基のうちの１つ又は複数の基で置換されたことである。
好ましくは、前記式Ｉの化合物は、下記一般式Ｉ－１の構造を有する。
Figure 2022516985000003
式中、
Ｒ１は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルコキシ基のいずれか１種であり、
Ｒ２は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、少なくとも１つのハロゲンで置換されたＣ１－６アルキル基、Ｃ３－７シクロアルキル基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基のいずれか１種であり、
Ｒ３は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－７シクロアルキル基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基のいずれか１種であり、
Ｒ４は、水素、重水素、Ｃ１－６アルキル基のいずれか１種であり、
Ｒ５は、水素、重水素、Ｃ１－６アルキル基、少なくとも１つのハロゲンで置換されたＣ１－６アルキル基、Ｃ３－７シクロアルキル基のいずれか１種であり、
Ｘは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、又はＣ（Ｒ６）２であり、
Ｙは、０、１、２、３、４又は５であり、
Ｚは、０、１又は２であり、
Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、少なくとも１つのハロゲン原子で置換されたＣ１－６アルキル基、ヒドロキシル基で置換されたＣ１－６アルキル基、又はＣ１－６アルコキシ基から選択されたものである。
好ましくは、前記Ｘは、Ｏ、又はＣ（Ｒ６）２であり、Ｙは、０、１又は２であり、
Ｒ６は、独立して、水素、重水素、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、フッ素、塩素、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、少なくとも１つのフッ素又は塩素又はヒドロキシル基で置換されたメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピルから選択されたものである。
好ましくは、前記式Ｉの化合物は、下記一般式Ｉ－２の構造を有する。
Figure 2022516985000004
式中、
Ｒ１は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルコキシ基のいずれか１種であり、
Ｒ２は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、少なくとも１つのハロゲンで置換されたＣ１－６アルキル基、Ｃ３－７シクロアルキル基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基のいずれか１種であり、
Ｒ３は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－７シクロアルキル基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基のいずれか１種であり、
Ｒ４は、水素、重水素、Ｃ１－６アルキル基のいずれか１種であり、
Ｒ５は、水素、重水素、Ｃ１－６アルキル基、少なくとも１つのハロゲンで置換されたＣ１－６アルキル基、Ｃ３－７シクロアルキル基のいずれか１種であり、
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１－６アルキル基、少なくとも１つのハロゲン原子、Ｃ１－６アルコキシ基又はヒドロキシル基で置換されたＣ１－６アルキル基から選択されたものである。
好ましくは、前記Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、水素、重水素、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、メトキシエチル基、少なくとも１つのフッ素、塩素又はヒドロキシル基で置換されたメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基又はイソプロピル基から選択されたものである。
好ましくは、前記式Ｉの化合物は、下記一般式Ｉ－３の構造を有する。
Figure 2022516985000005
式中、
Ｒ１は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルコキシ基のいずれか１種であり、
Ｒ２は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、少なくとも１つのハロゲンで置換されたＣ１－６アルキル基、Ｃ３－７シクロアルキル基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基のいずれか１種であり、
Ｒ３は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－７シクロアルキル基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基のいずれか１種であり、
Ｒ４は、水素、重水素、Ｃ１－６アルキル基のいずれか１種であり、
Ｒ５は、水素、重水素、Ｃ１－６アルキル基、少なくとも１つのハロゲンで置換されたＣ１－６アルキル基、Ｃ３－７シクロアルキル基のいずれか１種であり、
Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１－６アルキル基、ヒドロキシル基、少なくとも１つのハロゲン原子で置換されたＣ１－６アルキル基或いはヒドロキシル基で置換されたＣ１－６アルキル基、非置換或いは少なくとも１つのハロゲン原子で置換されたＣ１－６アルコキシ基、非置換或いは少なくとも１つのハロゲン原子或いはＣ１－６アルキル基で置換されたＣ３－７シクロアルコキシ基から選択されたものであり、又は、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１のいずれか２つが、置換或いは非置換のＣ３－７シクロアルキル基を形成してもよく、かつＲ９、Ｒ１０及びＲ１１が同時に水素であることはない。
好ましくは、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素、重水素、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基、シクロプロポキシ基、少なくとも１つのフッ素又は塩素又はヒドロキシル基で置換されたメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、又はＣ１－３アルコキシ基から選択されたものであり、前記置換されたＣ３－７シクロアルキル基は、少なくとも１つのハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、又はＣ１－６アルコキシ基で置換されたものである。
好ましくは、前記Ｒは、置換又は非置換の、ピペリジニル基、ピロリジニル基、アゼチジニル基、モルホリニル基、Ｃ１－３アルキル基である。
好ましくは、前記Ｒは、置換又は非置換の、ピペリジニル基、アゼチジニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、シクロブチル基、プロピル基、Ｃ１－３アルキル基、又はカルバモイル基である。
好ましくは、前記Ｒは、置換又は非置換のピペリジン－１－イル基、置換又は非置換のアゼチジン－１－イル基、シクロプロピル基、置換又は非置換のシクロブチル基、プロピル基、Ｃ１－６アルコキシ基で置換されたメチル基又はエチル基であり、前記置換のピペリジン－１－イル基は、少なくとも１つのヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキル基、又はヒドロキシル基で置換されたものであり、好ましくは、ヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル基で置換されたもの、又は同時にＣ１－６アルキル基及びヒドロキシル基で置換されたものであり、前記置換のアゼチジン－１－イル基は、少なくとも１つのハロゲン原子、又はＣ１－６アルコキシ基で置換されたものであり、前記置換のシクロブチル基は、少なくとも１つのハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基又はＣ１－６アルコキシ基で置換されたものである。
好ましくは、前記Ｒは、置換のピペリジン－１－イル基であり、前記置換のピペリジン－１－イル基は、少なくとも１つのヒドロキシ－Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－３アルキル基、又はヒドロキシル基で置換されたものであり、好ましくは、ヒドロキシ－Ｃ１－３アルキル基で置換されたもの、又は同時にＣ１－３アルキル基及びヒドロキシル基で置換されたものである。
好ましくは、前記Ｒは、置換又は非置換のアゼチジン－１－イル基であり、前記置換のアゼチジン－１－イル基は、１～３個のハロゲン原子又はＣ１－３アルコキシ基で置換されたものである。
好ましくは、前記Ｒは、Ｃ１－６アルコキシ基で置換された、メチル基又はエチル基又はイソプロピル基であり、好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基又はイソプロポキシ基で置換されたメチル基又はエチル基又はイソプロピル基である。
好ましくは、Ｒ１は、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔ－ブチル基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基のいずれか１種であり、
Ｒ２は、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔ－ブチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメチルメチル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ピロリジニル基、モルホリニル基のいずれか１種であり、
Ｒ３は、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、シアノ基のいずれか１種であり、
Ｒ４は、水素、重水素、メチル基、エチル基のいずれか１種であり、
Ｒ５は、水素、重水素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓ－ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメチルメチル基、シクロプロピル基のいずれか１種である。
好ましくは、Ｒ１は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルコキシ基のいずれか１種であり、
Ｒ２は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルコキシ基のいずれか１種であり、
Ｒ３は、水素、重水素、ハロゲンのいずれか１種であり、
Ｒ４は、水素、又は重水素であり、
Ｒ５は、水素、重水素、Ｃ１－６アルキル基、少なくとも１つのフッ素で置換されたＣ１－６アルキル基、Ｃ３－７シクロアルキル基のいずれか１種である。
好ましくは、Ｒ１は、水素、又は重水素であり、
Ｒ２は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルコキシ基のいずれか１種であり、
Ｒ３は、水素、又は重水素であり、
Ｒ４は、水素、又は重水素であり、
Ｒ５は、水素、重水素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓ－ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメチルメチル基、シクロプロピル基のいずれか１種であり、
Ｒは、置換又は非置換の、ピペリジニル基、アゼチジニル基、モルホリニル基、アミノ基、シクロプロピル基、プロピル基、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、シクロブチル基、又はカルバモイル基であり、前記置換とは、ヒドロキシル基、ヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ１－３アルコキシ基－Ｃ１－６アルキル基、少なくとも１つのハロゲン原子で置換されたＣ１－３アルコキシ基、又はＣ３－７シクロアルコキシ基のうちの１つ又は複数の基で置換されたことである。
好ましくは、前記一般式Ｉの化合物は、
６－ｔ－ブチル－９－［２－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）チアゾール－５－イル］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸、
６－ｔ－ブチル－９－｛２－［４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル］チアゾール－５－イル｝－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸、
９－［２－（アゼチジン－１－イル）チアゾール－５－イル］－６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸、
６－ｔ－ブチル－９－［２－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）チアゾール－５－イル］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸、
６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－９－（２－モルホリノチアゾール－５－イル）－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸、
６－ｔ－ブチル－９－［２－（ジメチルアミノ）チアゾール－５－イル］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸、
６－ｔ－ブチル－９－［２－（４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）チアゾール－５－イル］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸、
６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－９－［２－（４－メトキシピペリジン－１－イル）チアゾール－５－イル］－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸、
６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－９－［２－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）チアゾール－５－イル］－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸、
６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－９－［２－（メトキシメチル）チアゾール－５－イル］－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸、
６－ｔ－ブチル－９－［２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）チアゾール－５－イル］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸、
６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－９－（２－メトキシチアゾール－５－イル）－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸、
６－ｔ－ブチル－９－［２－（エトキシ）チアゾール－５－イル］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸、
６－ｔ－ブチル－９－［２－（エトキシメチル）チアゾール－５－イル］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸、
６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－９－［２－（１－メトキシエチル）チアゾール－５－イル］－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸、
６－ｔ－ブチル－９－［２－（１－ヒドロキシエチル）チアゾール－５－イル］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸、
６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－９－［２－（２－メトキシプロパン－２－イル）チアゾール－５－イル］－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸、
６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－２－オキソ－９－（２－プロピルチアゾール－５－イル）－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸、
６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－９－［２－（メチルカルバモイル）チアゾール－５－イル］－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸、
６－ｔ－ブチル－９－［２－（エチルカルバモイル）チアゾール－５－イル］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸、
６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－９－［２－（２－メトキシエトキシ）チアゾール－５－イル］－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸、
６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－９－｛２－［（２－メトキシエチル）カルバモイル］チアゾール－５－イル｝－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸、
６－ｔ－ブチル－９－｛２－［（ジフルオロメトキシ）メチル］チアゾール－５－イル｝－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸、
６－ｔ－ブチル－９－［２－（シクロプロポキシメチル）チアゾール－５－イル］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸、
６－ｔ－ブチル－９－［２－（３，３－ジフルオロシクロブチル）チアゾール－５－イル｝－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸、
６－ｔ－ブチル－９－［２－（３－フルオロシクロブチル）チアゾール－５－イル］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸、
６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－９－［２－（３－メトキシシクロブチル）チアゾール－５－イル］－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸のいずれか１種である。
本発明は、更に、前記いずれかの一般式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エステル、異性体、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、或いは同位体標識体を含む医薬組成物を提供する。
本発明は、更に、前記いずれかの式Ｉの構造を有する化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エステル、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、シス‐トランス異性体、同位体標識体、或いはプロドラッグ、又は、前記医薬組成物を含む薬物製剤であって、前記製剤は、錠剤、カプセル剤、注射剤、粒剤、粉末剤、坐剤、丸剤、軟膏剤、ペースト剤、ゲル剤、散薬、経口液剤、吸入剤、懸濁剤、ドライ懸濁剤、貼付剤、洗浄剤のいずれか１種である薬物製剤を提供する。
本発明は、更に、Ｂ型肝炎の予防及び治療に使用する、前記いずれかの式Ｉの構造を有する化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エステル、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、シス‐トランス異性体、同位体標識体、或いはプロドラッグ、又は、前記医薬組成物、又は、前記薬物製剤を提供する。
本発明は、更に、Ｂ型肝炎の予防及び／又は治療のための、前記いずれかの式Ｉの構造を有する化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エステル、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、シス‐トランス異性体、同位体標識体、或いはプロドラッグ、又は、前記医薬組成物、又は、前記薬物製剤の使用を提供する。
本発明は、更に、Ｂ型肝炎を予防及び／又は治療する薬物を製造するための、前記いずれかの式Ｉの構造を有する化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エステル、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、シス‐トランス異性体、同位体標識体、或いはプロドラッグ、又は、前記医薬組成物、又は、前記薬物製剤の使用を提供する。
本発明は、更に、治療有効用量の前記いずれかの式Ｉの構造を有する化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、シス‐トランス異性体、同位体標識体、或いはプロドラッグ、又は、前記医薬組成物、又は、前記薬物製剤を、それを必要とする患者へ投与する工程を含む、Ｂ型肝炎の予防及び／又は治療方法を提供する。
本発明は、更に、前記いずれかの式Ｉの構造を有する化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、シス‐トランス異性体、同位体標識体、或いはプロドラッグ、又は、前記医薬組成物、又は、前記薬物製剤と、少なくとも１種の他のＢ型肝炎治療剤とを含む、薬物併用形態を提供する。
本発明は、更に、治療有効用量の前記いずれかの式Ｉの構造を有する化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、シス‐トランス異性体、同位体標識体、或いはプロドラッグ、又は、前記医薬組成物、又は、前記薬物製剤と、少なくとも１種の他のＢ型肝炎治療剤とを、それを必要とする患者へ投与する工程を含む、Ｂ型肝炎の予防及び／又は治療方法を提供する。
本発明の新規のチアゾール環で置換されたジヒドロイソキノリン系化合物は、Ｂ型肝炎表面抗原への極めて強い阻害活性を有すると同時に、Ｂ型肝炎ＤＮＡへの極めて強い阻害活性を有し、かつこのような化合物は生物学的利用能が比較的高く、比較的低い用量で薬効を発揮でき、化合物の潜在的な毒性を低下させた。
本発明の内容を更に明確に説明するために、本明細書で言及されたすべての用語について、定義が下記のとおりである。
まず、本発明は、構造が下式である、一般式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エステル、異性体、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、或いは同位体標識体を提供する。
Figure 2022516985000006
式中、
Ｒ１は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルコキシ基のいずれか１種であり、
Ｒ２は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、少なくとも１つのフッ素で置換されたＣ１－６アルキル基、Ｃ３－７シクロアルキル基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基のいずれか１種であり、
Ｒ３は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－７シクロアルキル基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基のいずれか１種であり、
Ｒ４は、水素、重水素、Ｃ１－６アルキル基のいずれか１種であり、
Ｒ５は、水素、重水素、Ｃ１－６アルキル基、少なくとも１つのフッ素で置換されたＣ１－６アルキル基、Ｃ３－７シクロアルキル基のいずれか１種であり、
Ｒは、置換又は非置換の、Ｃ１－６アルキル基、アミノ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－７シクロアルコキシ基、Ｃ６－１０アリールオキシ基、Ｃ３－７シクロアルキル基、３～７員のヘテロシクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基、Ｃ５－１０ヘテロアリール基、カルバモイル基であり、かつＲが非置換のメチル基である場合を除外する。
用語「Ｃ１－６アルキル基」とは、単独又は組み合わせで、１～６個、特に１～４個の炭素原子を含む飽和直鎖又は分岐鎖のアルキル基を意味し、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓ－ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、２－ペンチル基、３－ペンチル基、２－メチル－２－ブチル基、３－メチル－２－ブチル基、３－メチル－１－ブチル基、２－メチル－１－ブチル基、ｎ－ヘキシル基、２－ヘキシル基、３－ヘキシル基、２－メチル－２－ペンチル基、３－メチル－２－ペンチル基、４－メチル－２－ペンチル基、３－メチル－３－ペンチル基、２－メチル－３－ペンチル基、２，３－ジメチル－２－ブチル基、３，３，－ジメチル－２－ブチル基などを含む。好ましくは、「Ｃ１－６アルキル基」は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｔ－ブチル基のいずれか１種である。同様に、用語「Ｃ１－３アルキル基」とは、単独又は組み合わせで、１～３個の炭素原子を含む飽和直鎖又は分岐鎖のアルキル基を意味し、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基などを含む。
用語「Ｃ３－７シクロアルキル基」とは、単独又は組み合わせで、３～７個、特に３～６個の炭素原子を有する飽和シクロアルキル基を意味し、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基などを含む。特に、「Ｃ３－７シクロアルキル基」は、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などである。
用語「アミノ基」とは、単独又は組み合わせで、１級アミノ基（－ＮＨ２）、２級アミノ基（－ＮＨ－）、又は３級アミノ基（
（外１）
Figure 2022516985000007
）を指す。
用語「Ｃ１－６アルキルアミノ基」とは、単独又は組み合わせで、上述で定義されたアミノ基グループであって、そのアミノ基グループの水素原子は、少なくとも１つのＣ１－６アルキル基で置換されたものを意味する。ここで「Ｃ１－６アルキル基」は、上述で定義されたとおりであり、したがって、「Ｃ１－６アルキルアミノ基」は、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ－ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、２－ブチルアミノ基、ｔ－ブチルアミノ基、ｎ－ペンチルアミノ基、２－ペンチルアミノ基、３－ペンチルアミノ基、２－メチル－２－ブチルアミノ基、３－メチル－２－ブチルアミノ基、３－メチル－１－ブチルアミノ基、２－メチル－１－ブチルアミノ基、ｎ－ヘキシルアミノ基、２－ヘキシルアミノ基、３－ヘキシルアミノ基、２－メチル－２－ペンチルアミノ基、３－メチル－２－ペンチルアミノ基、４－メチル－２－ペンチルアミノ基、３－メチル－３－ペンチルアミノ基、２－メチル－３－ペンチルアミノ基、２，３－ジメチル－２－ブチルアミノ基、３，３－ジメチル－２－ブチルアミノなどを含む。特に、「Ｃ１－６アルキルアミノ基」は、メチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｔ－ブチルアミノなどである。
用語「Ｃ１－６アルコキシ基」とは、単独又は組み合わせで、Ｃ１－６アルキル－Ｏ－基を意味する。ここで「Ｃ１－６アルキル基」は、上述で定義されたとおりであり、メトキシ基（－ＯＣＨ３）、エトキシ基（－ＯＣＨ２ＣＨ３）、ｎ－プロポキシ基（－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、イソプロポキシ基（－ＯＣＨ（ＣＨ３）２）、ｎ－ブトキシ基（－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、ｓ－ブトキシ基（－ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、イソブトキシ基（－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、ｔ－ブトキシ基（－ＯＣ（ＣＨ３）３）、ｎ－ペントキシ基（－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、ネオペントキシ基（－ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３）などを含み、ただし、これらに限定されない。同様に、用語「Ｃ１－３アルコキシ基」とは、単独又は組み合わせで、Ｃ１－３アルキル－Ｏ－基を意味し、ここで、「Ｃ１－３アルキル基」は、上述で定義されたとおりである。
用語「Ｃ３－７シクロアルコキシ基」とは、単独又は組み合わせで、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｏ－基を意味し、ここで、Ｃ３－７シクロアルキル基は、上述で定義されたとおりである。
用語「カルバモイル基」とは、－Ｃ（＝０）－アミノ基又は－Ｃ（＝０）－で置換されたアミノ基を指す。
用語「ハロゲン」とは、単独又は組み合わせで、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を指す。特に、フッ素、塩素、又は臭素である。
用語「ヘテロシクロアルキル基」とは、炭素原子と、窒素、酸素又は硫黄などのヘテロ原子とからなる飽和又は部分不飽和（１又は２個の二重結合を含む）の非芳香環状基を意味し、その環状基は、単環又は二環式基であり、本発明において、ヘテロシクロアルキル基における炭素原子の数は、２～１１個であり、ヘテロ原子の数は好ましくは、１、２、３又は４であり、ヘテロシクロアルキル基における窒素、炭素又は硫黄原子は、酸化されていてもよい。「ヘテロシクロアルキル基」上の水素原子は、独立して、一個又は複数個の本発明で記載の置換基で置換されていてもよい。「ヘテロシクロアルキル基」は、環状の任意の環原子により親分子に結合してもよい。
用語「３～７員のヘテロシクロアルキル基」とは、３～７個の炭素原子及びヘテロ原子を含む単環ヘテロシクロアルキル基を意味し、例えば、アジリジル基、アゼチジニル基、オキセタニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、チオモルホリニル基、テトラヒドロピラニル基、１，１－ジオキソチオモルホリニル基である。
用語「Ｃ３－７シクロアルキルアミノ基」とは、単独又は組み合わせで、上述で定義されたアミノ基グループであって、そのアミノ基グループの水素原子は、少なくとも１つのＣ３－７シクロアルキル基で置換されたものを意味し、「Ｃ３－７シクロアルキル基」は、上述で定義されたとおりである。
用語「３～７員のヘテロシクロアルキルアミノ基」とは、単独又は組み合わせで、上述で定義されたアミノ基グループであって、そのアミノ基グループの水素原子は、少なくとも１つの３～７員のヘテロシクロアルキル基で置換されたものを意味し、「３～７員のヘテロシクロアルキル基」は、上述で定義されたとおりである。
用語「アリール基」とは、いかなる安定した６～１０員の単環又は二環式芳香族基を意味し、フェニル基、ナフチル基、テトラヒドロナフチル基、２，３－ジヒドロインデニル基、又はビフェニリル基などを含む。「アリール基」上の水素原子は、独立して、一個又は複数個の本発明で記載の置換基で置換されていてもよい。
用語「ヘテロアリール基」とは、環上の炭素原子が硫黄、酸素又は窒素から選択された少なくとも１つのヘテロ原子で置換された芳香環基を意味し、この芳香環基は、５～７員の単環又は７～１２員の二環式基であってもよい。本発明において、ヘテロアリール基におけるヘテロ原子の数は好ましくは、１、２、３又は４であり、例えば、チエニル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジル基、ピリダジル基、ピリジン－２（１Ｈ）－ケトン基、ピリジン－４（１Ｈ）－ケトン基、ピロリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、１，２，３－トリアゾリル基、１，２，４－トリアゾリル基、イミダゾリル基、テトラゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアジアゾリル基、オキサジアゾリル基、ナフチル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾフリル基、キノリル基、イソキノリン基、キナゾリル基などである。「ヘテロアリール基」上の水素原子は、独立して、一個又は複数個の本発明で記載の置換基で置換されていてもよい。
用語「Ｃ５－１０ヘテロアリール基」とは、５～１０個の炭素原子を有する芳香族複素環を意味し、その芳香族複素環は、上述で定義されたとおりである。
用語「Ｃ６－１０アリール基」とは、６～１０個の炭素原子を有するアリール基を意味し、ここで、アリール基は、上述で定義されたとおりである。
用語「Ｃ６－１０アリールオキシ基」とは、Ｃ６－１０アリール－Ｏ－基を意味し、ここで、Ｃ６－１０アリール基は、上述で定義されたとおりである。
用語「アリールＣ１－６アルキル基」とは、一個又は複数個のアリール基グループで置換されたＣ１－６アルキル基グループを意味し、アリール基及びＣ１－６アルキル基は、上述で定義されたとおりである。
用語「ヘテロアリールＣ１－６アルキル基」とは、一個又は複数個のヘテロアリール基で置換されたＣ１－６アルキル基グループを意味し、ヘテロアリール基及びＣ１－６アルキル基は、上述で定義されたとおりである。
用語「シアノ」とは、単独又は組み合わせで、－ＣＮ基を指す。
用語「カルボキシル基」とは、単独又は組み合わせで、－ＣＯＯＨ基を指す。
用語「ヒドロキシル基」とは、単独又は組み合わせで、－ＯＨ基を指す。
用語「異性体」とは、すべての異性体形態を含み、エナンチオ異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、及びシス‐トランス異性体を包含する幾何異性体を含む。したがって、本発明で設計された化合物の単独した立体化学異性体、又はそのエナンチオ異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、又は幾何異性体（又はシス‐トランス異性体）の混合物は、いずれも本発明の範囲に包含される。
用語「薬学的に許容しうる塩」とは、本発明の化合物がそれらの薬用塩として存在することを意味し、酸付加塩及び塩基付加塩を含む。薬学的に許容しうる塩については、Ｓ．Ｍ．ＢｅｒｇｅがＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（６６巻：１－１９頁、１９７７年）で説明したｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ｓａｌｔｓで説明されている。本発明において、薬学的に許容しうる無毒な酸付加塩は、本発明にかかる化合物と有機又は無機酸とからなる塩を表し、有機又は無機酸は、塩酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硝酸、過塩素酸、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、サリチル酸、琥珀酸、クエン酸、乳酸、プロピオン酸、安息香酸、ｐ－トルエンスルホン酸、リンゴ酸などを含むが、これらに限定されない。薬学的に許容しうる無毒な塩基付加塩は、本発明にかかる化合物と有機又は無機の塩基と形成された塩を表し、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、又はカリウム塩などのアルカリ金属塩、例えば、カルシウム塩、又はマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、例えば、Ｎ含有基の有機塩基と形成されたアンモニウム塩、又はＮ＋（Ｃ１－６アルキル）４塩などの有機塩基塩を含むが、これらに限定されず、好ましくは、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、アンモニア水、トリエチルアミン、水酸化テトラブチルアンモニウムなどである。
用語「溶媒和物」とは、一個又は複数個の溶媒分子と本発明にかかる化合物とからなる会合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒は、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどを含むが、これらに限定されない。「薬学的に許容しうる塩」は、一般的な化学的方法によって合成できる。
用語「エステル」とは、有機エステルを指し、モノエステル、ジエステル、トリエステル、及びより一般的なポリエステルを含む。
用語「水和物」とは、水と本発明にかかる化合物とからなる会合体を指す。
用語「プロドラッグ」とは、本発明の化合物の化学誘導体を指し、この誘導体は、体内で化学反応することで一般式Ｉで示される化合物へ転換する。
用語「同位体誘導体」とは、一般式Ｉの水素原子が１～６個の重水素原子で置換された同位体誘導体、一般式Ｉの炭素原子が１～３個の炭素１４原子で置換された同位体誘導体を指す。
以上、本発明で言及された用語を定義したが、当業者は、従来技術に照らして上述した用語を理解することができる。以下、本発明の内容及び用語に対する定義に基づいて更に説明する。
好ましい一実施形態では、前記Ｒは、置換の、Ｃ１－６アルキル基、アミノ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－７シクロアルコキシ基、Ｃ６－１０アリールオキシ基、Ｃ３－７シクロアルキル基、３～７員のヘテロシクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基、Ｃ５－１０ヘテロアリール基、カルバモイル基であり、前記置換とは、ヒドロキシル基、ヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－７シクロアルコキシ基、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル基、又は少なくとも１つのハロゲン原子で置換されたＣ１－６アルコキシ基のうちの１つ又は複数の基で置換されたことである。
より好ましい一実施形態では、前記Ｒは、置換の、Ｃ１－６アルキル基、アミノ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－７シクロアルコキシ基、Ｃ３－７シクロアルキル基、３～７員のヘテロシクロアルキル基、Ｃ５－１０ヘテロアリール基、カルバモイル基であり、前記置換とは、ヒドロキシル基、ヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ１－３アルコキシ－Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－７シクロアルコキシ基、少なくとも１つのハロゲン原子で置換されたＣ１－３アルコキシ基のうちの１つ又は複数の基で置換されたことである。
好ましい一実施形態では、前記式Ｉの化合物は、下記一般式Ｉ－１の構造を有する。
Figure 2022516985000008
式中、
Ｒ１は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルコキシ基のいずれか１種であり、
Ｒ２は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、少なくとも１つのハロゲンで置換されたＣ１－６アルキル基、Ｃ３－７シクロアルキル基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基のいずれか１種であり、
Ｒ３は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－７シクロアルキル基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基のいずれか１種であり、
Ｒ４は、水素、重水素、Ｃ１－６アルキル基のいずれか１種であり、
Ｒ５は、水素、重水素、Ｃ１－６アルキル基、少なくとも１つのハロゲンで置換されたＣ１－６アルキル基、Ｃ３－７シクロアルキル基のいずれか１種であり、
Ｘは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、又はＣ（Ｒ６）２であり、
Ｙは、０、１、２、３、４又は５であり、
Ｚは、０、１又は２であり、
Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、少なくとも１つのハロゲン原子で置換されたＣ１－６アルキル基、ヒドロキシル基で置換されたＣ１－６アルキル基、又はＣ１－６アルコキシ基から選択される。
ここで、「Ｙ（Ｒ６）」とは、Ｙ個のＲ６基で置換されたことを意味し、前記Ｙは、上述の定義のとおりである。
より好ましい一実施形態では、前記Ｘは、Ｏ、又はＣ（Ｒ６）２であり、
Ｙは、０、１又は２であり、
Ｒ６は、独立して、水素、重水素、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、フッ素、塩素、Ｃ１－３アルキル基、少なくとも１つのフッ素又は塩素で置換されたＣ１－３アルキル基、ヒドロキシル基で置換されたＣ１－３アルキル基、又はＣ１－３アルコキシ基から選択される。
好ましい一実施形態では、前記式Ｉの化合物は、下記一般式Ｉ－２の構造を有する。
Figure 2022516985000009
式中、
Ｒ１は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルコキシ基のいずれか１種であり、
Ｒ２は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、少なくとも１つのハロゲンで置換されたＣ１－６アルキル基、Ｃ３－７シクロアルキル基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基のいずれか１種であり、
Ｒ３は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－７シクロアルキル基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基のいずれか１種であり、
Ｒ４は、水素、重水素、Ｃ１－６アルキル基のいずれか１種であり、
Ｒ５は、水素、重水素、Ｃ１－６アルキル基、少なくとも１つのハロゲンで置換されたＣ１－６アルキル基、Ｃ３－７シクロアルキル基のいずれか１種であり、
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１－６アルキル基、少なくとも１つのハロゲン原子、Ｃ１－６アルコキシ基で置換されたＣ１－６アルキル基、又はヒドロキシル基で置換されたＣ１－６アルキル基から選択される。
より好ましい一実施形態では、前記Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１－６アルキル基、少なくとも１つのハロゲン、又はＣ１－６アルコキシ基、又はヒドロキシで置換されたＣ１－６アルキル基から選択される。
好ましい一実施形態では、前記式Ｉの化合物は、下記一般式Ｉ－３の構造を有する。
Figure 2022516985000010
式中、
Ｒ１は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルコキシ基のいずれか１種であり、
Ｒ２は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、少なくとも１つのハロゲンで置換されたＣ１－６アルキル基、Ｃ３－７シクロアルキル基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基のいずれか１種であり、
Ｒ３は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－７シクロアルキル基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基のいずれか１種であり、
Ｒ４は、水素、重水素、Ｃ１－６アルキル基のいずれか１種であり、
Ｒ５は、水素、重水素、Ｃ１－６アルキル基、少なくとも１つのハロゲンで置換されたＣ１－６アルキル基、Ｃ３－７シクロアルキル基のいずれか１種であり、
Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１－６アルキル基、ヒドロキシル基、少なくとも１つのハロゲン原子で置換されたＣ１－６アルキル基或いはヒドロキシル基で置換されたＣ１－６アルキル基、非置換或いは少なくとも１つのハロゲン原子で置換されたＣ１－６アルコキシ基、非置換或いは少なくとも１つのハロゲン原子或いはＣ１－６アルキル基で置換されたＣ３－７シクロアルコキシ基から選択されたものであり、又は、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１のいずれか２つが、置換或いは非置換のＣ３－７シクロアルキル基を形成してもよく、かつＲ９、Ｒ１０及びＲ１１が同時に水素であることはない。
より好ましい一実施形態では、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素、重水素、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基、シクロプロポキシ基、少なくとも１つのフッ素又は塩素又はヒドロキシル基で置換されたメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、又はＣ１－３アルコキシ基から選択されたものであり、前記置換されたＣ３－７シクロアルキル基は、少なくとも１つのハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、又はＣ１－６アルコキシ基で置換されたものであり、好ましくは、前記置換されたＣ３－７シクロアルキル基は、１～３個のフッ素、塩素、臭素、メトキシ基、又はエトキシ基で置換されたものであり、前記Ｃ３－７シクロアルキル基は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、又はシクロヘキシル基であってもよい。
好ましい一実施形態では、前記Ｒは、置換又は非置換の、ピペリジニル基、ピロリジニル基、アゼチジニル基、モルホリニル基、Ｃ１－３アルキル基である。
好ましい一実施形態では、前記Ｒは、置換又は非置換の、ピペリジニル基、アゼチジニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、シクロブチル基、Ｃ１－３アルキル基、カルバモイル基である。
より好ましい一実施形態では、前記Ｒは、置換又は非置換のピペリジン－１－イル基、置換又は非置換のアゼチジン－１－イル基、シクロプロピル基、置換又は非置換のシクロブチル基、プロピル基、Ｃ１－６アルコキシ基で置換されたメチル基又はエチル基であり、そのうち、前記置換されたピペリジン－１－イル基は、少なくとも１つのヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキル基、又はヒドロキシル基で置換されたものであり、好ましくは、ヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル基で置換されたもの、又は同時にＣ１－６アルキル基及びヒドロキシル基で置換されたものであり、前記置換されたアゼチジン－１－イル基は、少なくとも１つのハロゲン原子、又はＣ１－６アルコキシ基で置換されたものであり、更に好ましくは、１～３個のフッ素、塩素、臭素、メトキシ基、又はエトキシ基で置換されたものであり、前記置換されたシクロブチル基は、少なくとも１つのハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、又はＣ１－６アルコキシ基で置換されたものであり、更に好ましくは、１～３個のフッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｎ－プロピル、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、又はイソプロポキシ基で置換されたものである。より好ましい一実施形態では、前記Ｒは、置換のピペリジン－１－イル基であり、前記置換のピペリジン－１－イルは、少なくとも１つのヒドロキシ－Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－３アルキル基、又はヒドロキシル基で置換されたものであり、好ましくは、ヒドロキシ－Ｃ１－３アルキル基で置換されたもの、又は同時にＣ１－３アルキル基及びヒドロキシル基で置換されたものである。
より好ましい一実施形態では、前記Ｒは、置換又は非置換のアゼチジン－１－イル基であり、前記置換のアゼチジン－１－イル基は、１～３個のハロゲン原子又はＣ１－３アルコキシ基で置換されたものである。
より好ましい一実施形態では、前記Ｒは、Ｃ１－６アルコキシ基で置換された、メチル基又はエチル基又はイソプロピル基であり、好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、又はイソプロポキシ基で置換された、メチル基又はエチル基又はイソプロピル基である。
より好ましい一実施形態では、前記Ｒ１は、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔ－ブチル基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基のいずれか１種であり、
Ｒ２は、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔ－ブチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメチルメチル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ピロリジニル基、モルホリニル基のいずれか１種であり、
Ｒ３は、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、シアノ基のいずれか１種であり、
Ｒ４は、水素、重水素、メチル基、エチル基のいずれか１種であり、
Ｒ５は、水素、重水素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓ－ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメチルメチル基、シクロプロピルのいずれか１種である。
好ましくは、前記Ｒ１は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルコキシ基のいずれか１種であり、
Ｒ２は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルコキシ基のいずれか１種であり、
Ｒ３は、水素、重水素、ハロゲンのいずれか１種であり、
Ｒ４は、水素、又は重水素であり、
Ｒ５は、水素、重水素、Ｃ１－６アルキル基、少なくとも１つのフッ素で置換されたＣ１－６アルキル基、Ｃ３－７シクロアルキル基のいずれか１種である。
さらに好ましくは、前記Ｒ１は、水素、又は重水素であり、
Ｒ２は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルコキシ基のいずれか１種であり、
Ｒ３は、水素、又は重水素であり、
Ｒ４は、水素、又は重水素であり、
Ｒ５は、水素、重水素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓ－ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメチルメチル基、シクロプロピル基のいずれか１種であり、
Ｒは、置換又は非置換のピペリジニル基、アゼチジニル基、モルホリニル基、アミノ基、シクロプロピル基、プロピル基、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、シクロブチル基、又はカルバモイル基であり、前記置換とは、ヒドロキシル基、ヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ１－３アルコキシ基－Ｃ１－６アルキル基、少なくとも１つのハロゲン原子で置換されたＣ１－３アルキル基、Ｃ３－７シクロアルコキシ基のうちの１つ又は複数の基で置換されたことである。
より好ましい一実施形態では、前記一般式Ｉの化合物は、
６－ｔ－ブチル－９－［２－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）チアゾール－５－イル］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸、
６－ｔ－ブチル－９－｛２－［４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル］チアゾール－５－イル｝－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸、
９－［２－（アゼチジン－１－イル）チアゾール－５－イル］－６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸、
６－ｔ－ブチル－９－［２－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）チアゾール－５－イル］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸、
６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－９－（２－モルホリノチアゾール－５－イル）－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸、
６－ｔ－ブチル－９－［２－（ジメチルアミノ）チアゾール－５－イル］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸、
６－ｔ－ブチル－９－［２－（４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）チアゾール－５－イル］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸、
６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－９－［２－（４－メトキシピペリジン－１－イル）チアゾール－５－イル］－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸、
６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－９－［２－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）チアゾール－５－イル］－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸、
６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－９－［２－（メトキシメチル）チアゾール－５－イル］－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸、
６－ｔ－ブチル－９－［２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）チアゾール－５－イル］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸、
６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－９－（２－メトキシチアゾール－５－イル）－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸、
６－ｔ－ブチル－９－［２－（エトキシ）チアゾール－５－イル］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸、
６－ｔ－ブチル－９－［２－（エトキシメチル）チアゾール－５－イル］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸、
６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－９－［２－（１－メトキシエチル）チアゾール－５－イル］－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸、
６－ｔ－ブチル－９－［２－（１－ヒドロキシエチル）チアゾール－５－イル］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸、
６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－９－［２－（２－メトキシプロパン－２－イル）チアゾール－５－イル］－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸、
６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－２－オキソ－９－（２－プロピルチアゾール－５－イル）－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸、
６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－９－［２－（メチルカルバモイル）チアゾール－５－イル］－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸、
６－ｔ－ブチル－９－［２－（エチルカルバモイル）チアゾール－５－イル］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸、
６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－９－［２－（２－メトキシエトキシ）チアゾール－５－イル］－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸、
６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－９－｛２－［（２－メトキシエチル）カルバモイル］チアゾール－５－イル｝－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸、
６－ｔ－ブチル－９－｛２－［（ジフルオロメトキシ）メチル］チアゾール－５－イル｝－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸、
６－ｔ－ブチル－９－［２－（シクロプロポキシメチル）チアゾール－５－イル］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸、
６－ｔ－ブチル－９－［２－（３，３－ジフルオロシクロブチル）チアゾール－５－イル｝－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸、
６－ｔ－ブチル－９－［２－（３－フルオロシクロブチル）チアゾール－５－イル］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸；
６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－９－［２－（３－メトキシシクロブチル）チアゾール－５－イル］－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸、のいずれか１種である。
本発明は、更に、前記いずれかの一般式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エステル、異性体、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、或いは同位体標識体を含む医薬組成物を提供する。
本発明の一部の実施形態では、上記医薬組成物は更に、薬学的に許容しうるキャリアを含む。
より好ましい一実施形態では、上記医薬組成物は、更に、
－薬学的に許容しうるキャリア、
－補助剤、及び／又は
－賦形剤を含む。
本発明は、更に、上記の式Ｉの構造を有する化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、シス‐トランス異性体、同位体標識体、或いはプロドラッグ、又は、前記の医薬組成物を含む薬物製剤であって、前記製剤は、錠剤、カプセル剤、注射剤、粒剤、粉末剤、坐剤、丸剤、軟膏剤、ペースト剤、ゲル剤、散薬、経口液剤、吸入剤、懸濁剤、ドライ懸濁剤、貼付剤、洗浄剤のいずれか１種である薬物製剤を提供する。
本発明は、更に、Ｂ型肝炎の予防及び治療に使用する、上記の式Ｉの構造を有する化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、シス‐トランス異性体、同位体標識体、或いはプロドラッグ、又は、前記の医薬組成物、又は、前記の薬物製剤の使用を提供する。
本発明は、更に、Ｂ型肝炎の予防及び／又は治療のための、上記の式Ｉの構造を有する化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、シス‐トランス異性体、同位体標識体、或いはプロドラッグ、又は、前記の医薬組成物、又は、前記の薬物製剤の使用を提供する。
本発明は、更に、Ｂ型肝炎を予防及び／又は治療する薬物を製造するための、上記の式Ｉの構造を有する化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、シス‐トランス異性体、同位体標識体、或いはプロドラッグ、又は、前記の医薬組成物、又は、前記の薬物製剤の使用を提供する。
本発明は、更に、治療有効用量の上記の式Ｉの構造を有する化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、シス‐トランス異性体、同位体標識体、或いはプロドラッグ、又は、前記の医薬組成物、又は、前記の薬物製剤を、それを必要とする患者へ投与する工程を含む、Ｂ型肝炎の予防及び／又は治療方法を提供する。
用語「治療有効用量」とは、細胞、組織、器官又は生物体（例えば、患者）の生物的又は医学的反応を誘発できる医薬品有効成分の用量を指す。
用語「投与」とは、医薬品有効成分又は医薬組成物と、患者又はその細胞、組織、器官、生体液などの部位とを接触させるように、医薬品有効成分（例えば、本発明の化合物）又は医薬品有効成分を含む医薬組成物（例えば、本発明の医薬組成物）を、患者又はその細胞、組織、器官、生体液などの部位に適用する過程を指す。一般的な投与方法は、経口投与、皮下投与、筋肉内投与、腹膜下投与、眼球内投与、鼻腔内投与、舌下投与、直腸内投与、膣内投与などを含む（ただし、これらに限定されない）。
用語「それを必要とする」とは、医師又は他の看護スタッフは、患者がそれを必要とする、或いは、予防及び／又は治療過程で利益を被ると判断されたことを指す。当該判断は、医師又は他の看護スタッフがその専門分野における様々な要因に基づいてなされたものである。
用語「患者」（又は被験者）とは、ヒト又はヒト以外の動物（例えば、哺乳動物）を指す。
本発明は、更に、上記の式Ｉの構造を有する化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、シス‐トランス異性体、同位体標識体、或いはプロドラッグ、又は、前記の医薬組成物、又は、前記の薬物製剤と、少なくとも１種の他のＢ型肝炎治療剤とを含む、薬物併用形態を提供する。
好ましくは、前記の薬物併用形態は、更に、
ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロンα－２ａ、インターフェロンα－２ｂ、ポリエチレングリコールインターフェロンα－２ａ、リバビリン、ＨＢＶ予防ワクチン、ＨＢＶ治療ワクチン、ＨＢＶキャプシド阻害剤、ＨＢＶ ＲＮＡ複製阻害剤、ｓｉＲＮＡ、ＨＢｓＡｇ産生／分泌阻害剤、ＨＢＶ抗体又はＴＬＲ７アゴニスト、の少なくとも１種の物質を含む。
本発明は、更に、治療有効用量の上記の式Ｉの構造を有する化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、シス‐トランス異性体、同位体標識体、或いはプロドラッグ、又は、前記の医薬組成物、又は、前記の薬物製剤と、少なくとも１種の他のＢ型肝炎治療剤とを、それを必要とする患者へ投与する工程を含む、Ｂ型肝炎の予防及び／又は治療方法を提供する。
本発明は、更に、式Ｉの構造を有する化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、シス‐トランス異性体、同位体標識体、或いはプロドラッグの製造方法を提供する。以下、一般式Ｉで示される化合物の典型的な合成ルートについて説明することによって、本発明の構成を更に説明する。具体的には下記で示される反応ルートに照らして、下記のことが分かる。
化合物１はＴｓＮＨＮＨ２と縮合して、生成物２が得られ、
ＥｔＯＮａの存在下で、生成物２はアルデヒド３と反応して、生成物４が得られ、
生成物４は酢酸アンモニウムで還元的アミノ化された後、生成物５が得られ、
生成物５はギ酸でアシル化された後、アミド６が得られ、
アミド６は塩化オキザリルで処理され、ＦｅＣｌ３の存在下で反応し、分離後の粗製品は濃硫酸とメタノール中で反応して、化合物７が得られ、
化合物７は２－（エトキシメチレン）－３－オキソ－ブタン酸エチル８と閉環反応して、生成物９が得られ、
生成物９はテトラクロロベンゾキノンで酸化的脱水素化された後、化合物１０が得られ、
化合物１０はビス(ピナコラート)ジボロンとカップリングして、生成物１１が得られ、
生成物１１は置換されたブロモチアゾールとカップリングして、生成物１２が得られ、
生成物１２は水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムによりエステル基が加水分解されて、生成物１３が得られる。
Figure 2022516985000011
[実施例]
以下の実施例によって本発明について更に説明するが、本発明の技術的範囲はこれらの実施例に限定されない。
本発明で使用した略号は、下記のとおりである。
ＡＵＣ０－１２：０時間～１２時間の薬物濃度－時間曲線下面積
ＡＵＣＩＮＦ：０時間から無限大に補外した場合の薬物濃度－時間曲線下面積
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ｄｉｏｘａｎｅ：１，４－ジオキサン
ＣＬ：見かけクリアランス
Ｃｍａｘ：薬物ピーク濃度
ＣＯ２：二酸化炭素
ｃｏｎｃ．Ｈ２ＳＯ４：濃硫酸
ＤＣＭ：ジクロロメタン
Ｄｉｏｘａｎｅ：１，４－ジオキサン
ＤＭＥ：ジメトキシエタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ－ｄ６：重水素化ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＨ：エタノール
ＥｔＯＮａ：ナトリウムエトキシド
Ｆ：生物学的利用能
ＦｅＣｌ３：塩化第二鉄
ｇ：グラム
ＨＣＯＯＨ：ギ酸
Ｈｚ：ヘルツ
ｈ：時間
ＩＣ５０：半数阻害濃度
ＬｉＯＨ：水酸化リチウム
ＭｅＯＨ：メタノール
ｍｇ：ミリグラム
ｍＬ：ミリリットル
ｍＬ／ｈｒ／ｋｇ：ミリリットル／時間／キログラム
ｍＬ／ｋｇ：ミリリットル／キログラム
ｍｍｏｌ：ミリモル
ＭＨｚ：メガヘルツ
ＮａＢＨ３ＣＮ：シアノ水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム
ｎｇ／ｍＬ＊ｈｒ：ナノグラム／ミリリットル＊時間
ＮＨ４ＯＡｃ：酢酸アンモニウム
ＮＭＲ：核磁気共鳴
Ｍ：モル濃度
Ｏｘａｌｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ：塩化オキザリル
ＰＢＳ：リン酸緩衝生理食塩水
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）：［１，１'－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
ｔ１／２：消失半減期
ＴＣＱ：テトラクロロベンゾキノン
Ｔｍａｘ：最高血中濃度到達時間
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＴｓＮＨＮＨ２：ｐ－トルエンスルホニルヒドラジド
ｕＭ：マイクロモル／リットル
Ｖｓｓ：見かけ分布容積
μｇ：マイクログラム
μＬ：マイクロリットル
δ：化学シフト
以下、本発明の実施例の共通する試験条件について説明する。
まず、実施例での反応は、通常、窒素保護下で行う。
次に、中間体と最終生成物は、クロマトグラフィーカラム、分取クロマトグラフィープレート、及びＩＣＳＯ高速分取クロマトグラフィーシステムによって分離精製された。
次に、ＬＣ－ＭＳ液体クロマトグラフ質量分析計は、Ｗａｔｅｒｓ社のＡＣＱＵＩＴＹ Ａｒｃを用いて、ＱＤａ Ｄｅｔｅｃｔｏｒを取り付けた。質量分析計（ＭＳ）は、ＥＳＩソースを用いて、親分子の分子量Ｍのみを表示し、通常、[Ｍ＋Ｈ]＋を報告した。注入量は、サンプル濃度によって決定され、流速：１．２ｍＬ／ｍｉｎであり、ＨＰＬＣのピーク値は、２２０ｎｍ及び２５４ｎｍにおけるＵＶ－Ｖｉｓ波長で記録・読取した。移動相は、０．０１％ギ酸の超純水溶液（移動相Ａ）、及び０．０１％ギ酸のアセトニトリル溶液（移動相Ｂ）である。勾配溶出条件は、下記の表１と表２に示されたとおりである。
Figure 2022516985000012
Figure 2022516985000013
次に、ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ ４００ＭＨｚ核磁気共鳴装置を用いてデータを取得し、通常、ＣＤＣｌ３、ＤＭＳＯ－ｄ６を溶媒として、ｐｐｍで化学シフトを示した。各種のピークは、ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｍ（マルチプレット）、ｄｄ（ダブルダブレット）で示した。結合定数は、Ｈｚで示した。
実施例１：
６－ｔ－ブチル－９－［２－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）チアゾール－５－イル］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸
Figure 2022516985000014
工程１ａ：６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－２－オキソ－９－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸エチルの調製
Figure 2022516985000015
窒素保護下で、９－ブロモ－６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸エチル（製造方法は、ＷＯ２０１８１３０１５２の実施例８を参照する）（３．０ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）溶液に、ビス(ピナコラート)ジボロン（３．５ｇ、１３．８１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．４ｇ、１３．８１ｍｍｏｌ）、及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（５０５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１００℃で１時間撹拌した。混合物を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈した後、水（１００ｍＬ）、及び飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮して粗製品が得られ、粗製品をカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物である黒色固体の６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－２－オキソ－９－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸エチル（３ｇ）が得られた。
工程１ｂ：１－（５－ブロモチアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オールの調製
Figure 2022516985000016
２，５－ジブロモチアゾール（５００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）溶液に、ピペリジン－４－オール（２５０ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３７２ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、８０℃で８時間撹拌した。混合物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した後、水（１００ｍＬ）、及び飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮して粗製品が得られ、粗製品をカラムクロマトグラフィーによって精製して、茶色固体の１－（５－ブロモチアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール（３１０ｍｇ）が得られた。
工程１ｃ：６－ｔ－ブチル－９－［２－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）チアゾール－５－イル］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸エチルの調製
Figure 2022516985000017
窒素保護下で、６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－２－オキソ－９－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸エチル（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、１－（５－ブロモチアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール（８２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、９０℃で４時間撹拌した。混合物を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈した後、水（５０ｍＬ）、及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄してから、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮して粗製品が得られ、粗製品をカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体の６－ｔ－ブチル－９－［２－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）チアゾール－５－イル］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸エチル（４０ｍｇ）が得られた。
工程１ｄ：６－ｔ－ブチル－９－［２－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）チアゾール－５－イル］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸の調製
Figure 2022516985000018
６－ｔ－ブチル－９－［２－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）チアゾール－５－イル］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸エチル（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍＬ）溶液に、１０％の水酸化ナトリウム溶液（１ｍＬ）を加えて、混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮して、粗製品が得られた。粗製品を水（１０ｍＬ）で溶解させて、溶液を１Ｍの塩酸溶液でｐＨ２に調整した後、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して水（３０ｍＬ×３）で洗浄した後、濃縮して、黄色固体の６－ｔ－ブチル－９－［２－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）チアゾール－５－イル］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸（９．９ｍｇ）が得られた。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．７５（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．８３－３．７２（ｍ，５Ｈ），２．９３－２．８８（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．８１（ｓ，２Ｈ），１．４９－１．４９（ｍ，２Ｈ），０．７４（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）[（Ｍ＋Ｈ）＋]：５１０。
実施例２：
６－ｔ－ブチル－９－｛２－［４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル］チアゾール－５－イル｝－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸
Figure 2022516985000019
工程２ａ：［１－（５－ブロモチアゾール－２－イル）ピペリジン－４－イル］メタノールの調製
Figure 2022516985000020
２，５－ジブロモチアゾール（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、及び（ピペリジン－４－イル）メタノール（５７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を、実施例１の工程１ｂと類似する方法で処理して、白色固体の［１－（５－ブロモチアゾール－２－イル）ピペリジン－４－イル］メタノール（５１ｍｇ）が得られた。
工程２ｂ：６－ｔ－ブチル－９－｛２－［４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル］チアゾール－５－イル｝－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸エチルの調製
Figure 2022516985000021
６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－２－オキソ－９－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸エチル（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、及び［１－（５－ブロモチアゾール－２－イル）ピペリジン－４－イル］メタノール（５８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、実施例１の工程１ｃと類似する方法で処理して、黄色固体の６－ｔ－ブチル－９－｛２－［４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル］チアゾール－５－イル｝－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸エチル（４８ｍｇ）が得られた。
工程２ｃ：６－ｔ－ブチル－９－｛２－［４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル］チアゾール－５－イル｝－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸の調製
Figure 2022516985000022
６－ｔ－ブチル－９－｛２－［４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル］チアゾール－５－イル｝－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸エチル（４８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、実施例１の工程１ｄと類似する方法で処理して、黄色固体の６－ｔ－ブチル－９－｛２－［４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル］チアゾール－５－イル｝－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸（１１．２ｍｇ）が得られた。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．７５（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，１Ｈ），３．３２－３．２８（ｍ，４Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６５（ｓ，１Ｈ），１．２５－１．２０（ｍ，２Ｈ），０．７４（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）[（Ｍ＋Ｈ）＋]：５２４。
実施例３：
９－［２－（アゼチジン－１－イル）チアゾール－５－イル］－６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸
Figure 2022516985000023
工程３ａ：２－（アゼチジン－１－イル）－５－ブロモチアゾールの調製
Figure 2022516985000024
２，５－ジブロモチアゾール（３００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、及びアゼチジン（８５ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を、実施例１の工程１ｂと類似する方法で処理して、白色固体の２－（アゼチジン－１－イル）－５－ブロモチアゾール（５５ｍｇ）が得られた。
工程３ｂ：９－［２－（アゼチジン－１－イル）チアゾール－５－イル］－６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸エチルの調製
Figure 2022516985000025
６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－２－オキソ－９－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸エチル（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、及び２－（アゼチジン－１－イル）－５－ブロモチアゾール（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、実施例１の工程１ｃと類似する方法で処理して、黄色固体の９－［２－（アゼチジン－１－イル）チアゾール－５－イル］－６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸エチル（１４ｍｇ）が得られた。
工程３ｃ：９－［２－（アゼチジン－１－イル）チアゾール－５－イル］－６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸
Figure 2022516985000026
９－［２－（アゼチジン－１－イル）チアゾール－５－イル］－６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸エチル（１４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、実施例１の工程１ｄと類似する方法で処理して、黄色固体の９－［２－（アゼチジン－１－イル）チアゾール－５－イル］－６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸（３．３ｍｇ）が得られた。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．７６（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１６－４．１２（ｍ，４Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．４２－３．３５（ｍ．，２Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），０．７４（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）[（Ｍ＋Ｈ）＋]：４６６。
実施例４：
６－ｔ－ブチル－９－［２－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）チアゾール－５－イル］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸
Figure 2022516985000027
工程４ａ：２－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－５－ブロモチアゾールの調製
Figure 2022516985000028
２，５－ジブロモチアゾール（３００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、及び３，３－ジフルオロアゼチジン（１３８ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を、実施例１の工程１ｂと類似する方法で処理して、白色固体の２－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－５－ブロモチアゾール（２６０ｍｇ）が得られた。
工程４ｂ：６－ｔ－ブチル－９－［２－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）チアゾール－５－イル］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸エチルの調製
Figure 2022516985000029
６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－２－オキソ－９－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸エチル（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、及び２－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－５－ブロモチアゾール（５８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、実施例１の工程１ｃと類似する方法で処理して、黄色固体の６－ｔ－ブチル－９－［２－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）チアゾール－５－イル］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸エチル（７０ｍｇ）が得られた。
工程４ｃ：６－ｔ－ブチル－９－［２－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）チアゾール－５－イル］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸の調製
Figure 2022516985000030
６－ｔ－ブチル－９－［２－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）チアゾール－５－イル］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸エチル（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、実施例１の工程１ｄと類似する方法で処理して、黄色固体の６－ｔ－ブチル－９－［２－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）チアゾール－５－イル］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸（３１．８ｍｇ）が得られた。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１６．５６（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），４．６２－４．６１（ｍ，１Ｈ），４．５８－４．５２（ｍ，４Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ）３．３８－３．３３（ｍ，２Ｈ），０．７４（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）[（Ｍ＋Ｈ）＋]：５０２。
実施例５：
６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－９－（２－モルホリノチアゾール－５－イル）－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸
Figure 2022516985000031
工程５ａ：４－（５－ブロモチアゾール－２－イル）モルホリンの調製
Figure 2022516985000032
２，５－ジブロモチアゾール（３００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、及びモルホリン（１２９ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を、実施例１の工程１ｂと類似する方法で処理して、白色固体の４－（５－ブロモチアゾール－２－イル）モルホリン（３００ｍｇ）が得られた。
工程５ｂ：６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－９－（２－モルホリノチアゾール－５－イル）－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸エチルの調製
Figure 2022516985000033
６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－２－オキソ－９－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸エチル（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、及び４－（５－ブロモチアゾール－２－イル）モルホリン（６２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、実施例１の工程１ｃと類似する方法で処理して、黄色固体の６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－９－（２－モルホリノチアゾール－５－イル）－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸エチル（１００ｍｇ）が得られた。
工程５ｃ：６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－９－（２－モルホリノチアゾール－５－イル）－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸の調製
Figure 2022516985000034
６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－９－（２－モルホリノチアゾール－５－イル）－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸エチル（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、実施例１の工程１ｄと類似する方法で処理して、黄色固体の６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－９－（２－モルホリノチアゾール－５－イル）－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸（２９．１ｍｇ）が得られた。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．７５（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），４．６３－４．６０（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．７６－３．７０（ｍ，４Ｈ），３．４８－３．４２（ｍ，４Ｈ），３．３８－３．３４（ｍ，２Ｈ），０．７４（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）[（Ｍ＋Ｈ）＋]：４９６。
実施例６：
６－ｔ－ブチル－９－［２－（ジメチルアミノ）チアゾール－５－イル］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸
Figure 2022516985000035
工程６ａ：５－ブロモ－２－（ジメチルアミノ）チアゾールの調製
Figure 2022516985000036
２，５－ジブロモチアゾール（３００ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）、及びジメチルアミン（１．４４７ｇ、１２．３５ｍｍｏｌ）を、実施例１の工程１ｂと類似する方法で処理して、白色固体の５－ブロモ－２－（ジメチルアミノ）チアゾール（１２８ｍｇ）が得られた。
工程６ｂ：６－ｔ－ブチル－９－［２－（ジメチルアミノ）チアゾール－５－イル］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸エチルの調製
Figure 2022516985000037
６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－２－オキソ－９－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸エチル（２５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、及び５－ブロモ－２－（ジメチルアミノ）チアゾール（１２８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、実施例１の工程１ｃと類似する方法で処理して、黄色固体の６－ｔ－ブチル－９－［２－（ジメチルアミノ）チアゾール－５－イル］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸エチル（７１ｍｇ）が得られた。
工程６ｃ：６－ｔ－ブチル－９－［２－（ジメチルアミノ）チアゾール－５－イル］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸
Figure 2022516985000038
６－ｔ－ブチル－９－［２－（ジメチルアミノ）チアゾール－５－イル］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸エチル（７１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、実施例１の工程１ｄと類似する方法で処理して、黄色固体の６－ｔ－ブチル－９－［２－（ジメチルアミノ）チアゾール－５－イル］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸（３０．２ｍｇ）が得られた。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１６．６１（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｓ，６Ｈ），０．７４（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）[（Ｍ＋Ｈ）＋]：４５４。
実施例７：
６－ｔ－ブチル－９－［２－（４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）チアゾール－５－イル］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸
Figure 2022516985000039
工程７ａ：１－（５－ブロモチアゾール－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－オールの調製
Figure 2022516985000040
２，５－ジブロモチアゾール（５００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、及び４－メチルピペリジン－４－オール（２８５ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を、実施例１の工程１ｂと類似する方法で処理して、白色固体の１－（５－ブロモチアゾール－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－オール（３９０ｍｇ）が得られた。
工程７ｂ：６－ｔ－ブチル－９－［２－（４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）チアゾール－５－イル］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸エチルの調製
Figure 2022516985000041
６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－２－オキソ－９－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸エチル（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、及び１－（５－ブロモチアゾール－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－オール（１０４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、実施例１の工程１ｃと類似する方法で処理して、黄色固体の６－ｔ－ブチル－９－［２－（４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）チアゾール－５－イル］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸エチル（１００ｍｇ）が得られた。
工程７ｃ：６－ｔ－ブチル－９－［２－（４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）チアゾール－５－イル］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸の調製
Figure 2022516985000042
６－ｔ－ブチル－９－［２－（４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）チアゾール－５－イル］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸エチル（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、実施例１の工程１ｄと類似する方法で処理して、黄色固体の６－ｔ－ブチル－９－［２－（４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）チアゾール－５－イル］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸（６５．９ｍｇ）が得られた。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．７６（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．７１－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．３２（ｍ，４Ｈ），１．６２－１．５６（ｍ．，４Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ），０．７４（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）[（Ｍ＋Ｈ）＋]：５２４。
実施例８：
６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－９－［２－（４－メトキシピペリジン－１－イル）チアゾール－５－イル］－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸
Figure 2022516985000043
工程８ａ：５－ブロモ－２－（４－メトキシピペリジン－１－イル）チアゾールの調製
Figure 2022516985000044
２，５－ジブロモチアゾール（５００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、及び４－メトキシピペリジン（２８５ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を、実施例１の工程１ｂと類似する方法で処理して、白色固体の５－ブロモ－２－（４－メトキシピペリジン－１－イル）チアゾール（３９０ｍｇ）が得られた。
工程８ｂ：６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－９－［２－（４－メトキシピペリジン－１－イル）チアゾール－５－イル］－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸エチルの調製
Figure 2022516985000045
６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－２－オキソ－９－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸エチル（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、及び５－ブロモ－２－（４－メトキシピペリジン－１－イル）チアゾール（１０４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、実施例１の工程１ｃと類似する方法で処理して、黄色固体の６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－９－［２－（４－メトキシピペリジン－１－イル）チアゾール－５－イル］－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸エチル（１００ｍｇ）が得られた。
工程８ｃ：６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－９－［２－（４－メトキシピペリジン－１－イル）チアゾール－５－イル］－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸の調製
Figure 2022516985000046
６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－９－［２－（４－メトキシピペリジン－１－イル）チアゾール－５－イル］－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸エチル（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、実施例１の工程１ｄと類似する方法で処理して、黄色固体の６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－９－［２－（４－メトキシピペリジン－１－イル）チアゾール－５－イル］－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸（７２．１ｍｇ）が得られた。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．７５（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．７６－３．７５（ｍ，４Ｈ），３．４８－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．３６－３．３３（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），１．９５－１．９２（ｍ．，２Ｈ），１．５６－１．５４（ｍ，２Ｈ），０．７４（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）[（Ｍ＋Ｈ）＋]：５２４。
実施例９：
６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－９－［２－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）チアゾール－５－イル］－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸
Figure 2022516985000047
工程９ａ：５－ブロモ－２－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）チアゾールの調製
Figure 2022516985000048
２，５－ジブロモチアゾール（５００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、及び３－メトキシアゼチジン（２１５ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を、実施例１の工程１ｂと類似する方法で処理して、白色固体の５－ブロモ－２－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）チアゾール（３７０ｍｇ）が得られた。
工程９ｂ：６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－９－［２－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）チアゾール－５－イル］－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸エチルの調製
Figure 2022516985000049
６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－２－オキソ－９－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸エチル（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、及び５－ブロモ－２－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）チアゾール（９３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、実施例１の工程１ｃと類似する方法で処理して、黄色固体の６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－９－［２－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）チアゾール－５－イル］－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸エチル（１００ｍｇ）が得られた。
工程９ｃ：６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－９－［２－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）チアゾール－５－イル］－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸の調製
Figure 2022516985000050
６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－９－［２－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）チアゾール－５－イル］－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸エチル（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、実施例１の工程１ｄと類似する方法で処理して、黄色固体の６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－９－［２－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）チアゾール－５－イル］－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸（３０．９ｍｇ）が得られた。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１６．５９（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４２－４．３８（ｍ，１Ｈ），４．２８－４．２３（ｍ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．９０－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．３８－３．３４（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），０．７４（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）[（Ｍ＋Ｈ）＋]：４９６。
実施例１０：
６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－９－［２－（メトキシメチル）チアゾール－５－イル］－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸
Figure 2022516985000051
工程１０ａ：（チアゾール－２－イル）メタノールの調製
Figure 2022516985000052
０℃で、チアゾール－２－カルボキシアルデヒド（１．０ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（８００ｍｇ、２１．２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物は、水（１０ｍＬ）で反応を中止させ、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えて希釈した後、水（５０ｍＬ）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄してから、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮して粗製品が得られ、粗製品をカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体の（チアゾール－２－イル）メタノール（１．０ｇ）が得られた。
工程１０ｂ：２－（メトキシメチル）チアゾールの調製
Figure 2022516985000053
０℃で、（チアゾール－２－イル）メタノール（１．０ｇ、８．６８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、６０％水素化ナトリウム（５２１ｍｇ、１３．３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温で半時間撹拌した。更に溶液に、ヨウ化メチル（０．６ｍＬ、９．５５ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物は、水（１０ｍＬ）で反応を中止させ、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えて希釈した後、水（５０ｍＬ）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄してから、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮して粗製品が得られ、粗製品をカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色液体の２－（メトキシメチル）チアゾール（９２０ｍｇ）が得られた。
工程１０ｃ：５－ブロモ－２－（メトキシメチル）チアゾールの調製
Figure 2022516985000054
２－（メトキシメチル）チアゾール（９２０ｍｇ、７．１２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１．９ｇ、１０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した後、水（５０ｍＬ）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄してから、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮して粗製品が得られ、粗製品をカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体の５－ブロモ－２－（メトキシメチル）チアゾール（９００ｍｇ）が得られた。
工程１０ｄ：６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－９－［２－（メトキシメチル）チアゾール－５－イル］－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸エチルの調製
Figure 2022516985000055
６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－２－オキソ－９－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸エチル（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、及び５－ブロモ－２－（メトキシメチル）チアゾール（７８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、実施例１の工程１ｃと類似する方法で処理して、黄色固体の６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－９－［２－（メトキシメチル）チアゾール－５－イル］－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸エチル（１５０ｍｇ）が得られた。
工程１０ｅ：６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－９－［２－（メトキシメチル）チアゾール－５－イル］－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸の調製
Figure 2022516985000056
６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－９－［２－（メトキシメチル）チアゾール－５－イル］－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸エチル（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、実施例１の工程１ｄと類似する方法で処理して、黄色固体の６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－９－［２－（メトキシメチル）チアゾール－５－イル］－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸（４９．８ｍｇ）が得られた。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．３９－３．３２（ｍ，２Ｈ），０．７４（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）[（Ｍ＋Ｈ）＋]：４５５。
実施例１１：
６－ｔ－ブチル－９－［２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）チアゾール－５－イル］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸
Figure 2022516985000057
工程１１ａ：５－ブロモ－２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）チアゾールの調製
Figure 2022516985000058
２，５－ジブロモチアゾール（５００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、及び３－フルオロアゼチジン（１８５ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を、実施例１の工程１ｂと類似する方法で処理して、白色固体の５－ブロモ－２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）チアゾール（２１０ｍｇ）が得られた。
工程１１ｂ：６－ｔ－ブチル－９－［２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）チアゾール－５－イル］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸エチルの調製
Figure 2022516985000059
６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－２－オキソ－９－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸エチル（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、及び５－ブロモ－２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）チアゾール（８９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、実施例１の工程１ｃと類似する方法で処理して、黄色固体の６－ｔ－ブチル－９－［２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）チアゾール－５－イル］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸エチル（１００ｍｇ）が得られた。
工程１１ｃ：６－ｔ－ブチル－９－［２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）チアゾール－５－イル］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸の調製
Figure 2022516985000060
６－ｔ－ブチル－９－［２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）チアゾール－５－イル］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸エチル（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、実施例１の工程１ｄと類似する方法で処理して、黄色固体の６－ｔ－ブチル－９－［２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）チアゾール－５－イル］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸エチル（６１．９ｍｇ）が得られた。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１６．５７（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），５．５６（ｄ，Ｊ＝５６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４４－４．３４（ｍ，２Ｈ），４．２１－４．１２（ｍ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．４２－３．３３（ｍ，２Ｈ），０．７４（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）[（Ｍ＋Ｈ）＋]：４８４。
実施例１２：
６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－９－（２－メトキシチアゾール－５－イル）－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸
Figure 2022516985000061
工程１２ａ：５－ブロモ－２－メトキシチアゾールの調製
Figure 2022516985000062
２，５－ジブロモチアゾール（５００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の無水メタノール（５ｍＬ）溶液に、ナトリウムメトキシド（３３３．６ｍｇ、６．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０℃に加熱して３０℃で１２時間撹拌した。５ｍＬの水で反応を中止させ、更に２０ｍＬの水を加えて、有機相を分離し、水相を２０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、合併された有機相を濃縮した後、カラムクロマトグラフィーを経て、無色油状物の５－ブロモ－２－メトキシチアゾール（２３０ｍｇ）が得られた。
工程１２ｂ：６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－９－（２－メトキシチアゾール－５－イル）－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸エチルの調製
Figure 2022516985000063
６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－２－オキソ－９－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸エチル（１５０ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）、及び５－ブロモ－２－メトキシチアゾール（７３ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）を、実施例１の工程１ｃと類似する方法で処理して、黄色固体の６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－９－（２－メトキシチアゾール－５－イル）－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸エチル（１１０ｍｇ）が得られた。
工程１２ｃ：６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－９－（２－メトキシチアゾール－５－イル）－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸の調製
Figure 2022516985000064
６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－９－（２－メトキシチアゾール－５－イル）－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸エチル（１１０ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）を、実施例１の工程１ｄと類似する方法で処理して、淡黄色固体の６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－９－（２－メトキシチアゾール－５－イル）－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸（４０ｍｇ）が得られた。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．７７（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），４．６３－４．６２（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．３９－３．３４（ｍ，２Ｈ），０．７４（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）[（Ｍ＋Ｈ）＋]：４４１。
実施例１３：
６－ｔ－ブチル－９－［２－（エトキシ）チアゾール－５－イル］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸
Figure 2022516985000065
工程１３ａ：５－ブロモ－２－エトキシチアゾールの調製
Figure 2022516985000066
２，５－ジブロモチアゾール（５００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、及びナトリウムエトキシド（４２０．２１ｍｇ、６．１７ｍｍｏｌ）を、実施例１２の工程１２ａと類似する方法で処理して、無色油状物の５－ブロモ－２－エトキシチアゾール（９５ｍｇ）が得られた。
工程１３ｂ：６－ｔ－ブチル－９－［２－（エトキシ）チアゾール－５－イル］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸エチルの調製
Figure 2022516985000067
６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－２－オキソ－９－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸エチル（１８０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、及び５－ブロモ－２－エトキシチアゾール（９４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、実施例１の工程１ｃと類似する方法で処理して、黄色固体の６－ｔ－ブチル－９－［２－（エトキシ）チアゾール－５－イル］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸エチル（１２０ｍｇ）が得られた。
工程１３ｃ：６－ｔ－ブチル－９－［２－（エトキシ）チアゾール－５－イル］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸の調製
Figure 2022516985000068
６－ｔ－ブチル－９－［２－（エトキシ）チアゾール－５－イル］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸エチル（１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、実施例１の工程１ｄと類似する方法で処理して、淡黄色固体の６－ｔ－ブチル－９－［２－（エトキシ）チアゾール－５－イル］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸（５０ｍｇ）が得られた。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．７７（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），４．６２－４．６１（ｍ，１Ｈ），４．４８－４．４３（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．４６－３．３８（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），０．７４（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）[（Ｍ＋Ｈ）＋]：４５５。
実施例１４：
６－ｔ－ブチル－９－［２－（エトキシメチル）チアゾール－５－イル］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸
Figure 2022516985000069
工程１４ａ：２－エトキシメチルチアゾールの調製
Figure 2022516985000070
２－チアゾールメタノール（４５０ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）、及びヨウ化エチル（９１４．３ｍｇ、５．８６ｍｍｏｌ）を、実施例１０の工程１０ｂと類似する方法で処理して、無色油状物の２－エトキシメチルチアゾール（３３０ｍｇ）が得られた。
工程１４ｂ：５－ブロモ－２－エトキシメチルチアゾールの調製
Figure 2022516985000071
２－エトキシメチルチアゾール（０．３３ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を、実施例１０の工程１０ｃと類似する方法で処理して、白色固体の５－ブロモ－２－エトキシメチルチアゾール（１１０ｍｇ）が得られた。
工程１４ｃ：６－ｔ－ブチル－９－［２－（エトキシメチル）チアゾール－５－イル］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸エチルの調製
Figure 2022516985000072
６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－２－オキソ－９－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸エチル（１８０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、及び５－ブロモ－２－エトキシメチルチアゾール（１１０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、実施例１の工程１ｃと類似する方法で処理して、黄色固体の６－ｔ－ブチル－９－［２－（エトキシメチル）チアゾール－５－イル］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸エチル（８０ｍｇ）が得られた。
工程１４ｄ：６－ｔ－ブチル－９－［２－（エトキシメチル）チアゾール－５－イル］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸の調製
Figure 2022516985000073
６－ｔ－ブチル－９－［２－（エトキシメチル）チアゾール－５－イル］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸エチル（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、実施例１の工程１ｄと類似する方法で処理して、白色固体の６－ｔ－ブチル－９－［２－（エトキシメチル）チアゾール－５－イル］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸（３０ｍｇ）が得られた。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．６４－４．６３（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．６５－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．４３－３．３８（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），０．７４（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）[（Ｍ＋Ｈ）＋]：４６９。
実施例１５：
６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－９－［２－（１－メトキシエチル）チアゾール－５－イル］－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸
Figure 2022516985000074
工程１５ａ：１－（チアゾール－２－イル）エタン－１－オールの調製
Figure 2022516985000075
１－（チアゾール－２－イル）エタン－１－オン（１．０ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）を、実施例１０の工程１０ａと類似する方法で処理して、無色油状液体の１－（チアゾール－２－イル）エタン－１－オール（１．０ｇ）が得られた。
工程１５ｂ：１－（５－ブロモチアゾール－２－イル）エタン－１－オールの調製
Figure 2022516985000076
１－（チアゾール－２－イル）エタン－１－オール（１．０ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）を、実施例１０の工程１０ｃと類似する方法で処理して、白色固体の１－（５－ブロモチアゾール－２－イル）エタン－１－オール（１．０ｇ）が得られた。
工程１５ｃ：５－ブロモ－２－（１－メトキシエチル）チアゾールの調製
Figure 2022516985000077
１－（５－ブロモチアゾール－２－イル）エタン－１－オール（５００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を、実施例１０の工程１０ｂと類似する方法で処理して、白色固体の５－ブロモ－２－（１－メトキシエチル）チアゾール（１００ｍｇ）が得られた。
工程１５ｄ：６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－９－［２－（１－メトキシエチル）チアゾール－５－イル］－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸エチルの調製
Figure 2022516985000078
６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－２－オキソ－９－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸エチル（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、及び５－ブロモ－２－（１－メトキシエチル）チアゾール（８３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、実施例１の工程１ｃと類似する方法で処理して、黄色固体の６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－９－［２－（１－メトキシエチル）チアゾール－５－イル］－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸エチル（１００ｍｇ）が得られた。
工程１５ｅ：６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－９－［２－（１－メトキシエチル）チアゾール－５－イル］－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸の調製
Figure 2022516985000079
６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－９－［２－（１－メトキシエチル）チアゾール－５－イル］－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸エチル（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、実施例１の工程１ｄと類似する方法で処理して、黄色固体の６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－９－［２－（１－メトキシエチル）チアゾール－５－イル］－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸（２６．４ｍｇ）が得られた。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１６．５１（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），４．７２－４．６３（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．４１－３．３７（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），０．７４（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）[（Ｍ＋Ｈ）＋]：４６９。
実施例１６：
６－ｔ－ブチル－９－［２－（１－ヒドロキシエチル）チアゾール－５－イル］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸
Figure 2022516985000080
工程１６ａ：６－ｔ－ブチル－９－［２－（１－ヒドロキシエチル）チアゾール－５－イル］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸エチルの調製
Figure 2022516985000081
６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－２－オキソ－９－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸エチル（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、及び１－（５－ブロモチアゾール－２－イル）エタン－１－オール（７８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、実施例１の工程１ｃと類似する方法で処理して、黄色固体の６－ｔ－ブチル－９－［２－（１－ヒドロキシエチル）チアゾール－５－イル］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸エチル（８０ｍｇ）が得られた。
工程１６ｂ：６－ｔ－ブチル－９－［２－（１－ヒドロキシエチル）チアゾール－５－イル］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸の調製
Figure 2022516985000082
６－ｔ－ブチル－９－［２－（１－ヒドロキシエチル）チアゾール－５－イル］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸エチル（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、実施例１の工程１ｄと類似する方法で処理して、黄色固体の６－ｔ－ブチル－９－［２－（１－ヒドロキシエチル）チアゾール－５－イル］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸（２０．８ｍｇ）が得られた。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１６．５２（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９８－４．９４（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．４０－３．３５（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．７４（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）[（Ｍ＋Ｈ）＋]：４５５。
実施例１７：
６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－９－［２－（２－メトキシプロパン－２－イル）チアゾール－５－イル］－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸
Figure 2022516985000083
工程１７ａ：２－（チアゾール－２－イル）プロパン－２－オールの調製
Figure 2022516985000084
窒素保護下、－７８℃で、１－（チアゾール－２－イル）エタン－１－オン（２．０ｇ、１５．７３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、メチルマグネシウムブロミド（８．０ｍＬ、２４．００ｍｍｏｌ）を１滴ずつ加えた。混合物を、－７８℃で２時間撹拌した。混合物は、飽和アンモニウムクロライド水溶液（１０ｍＬ）で反応を中止させ、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えて希釈した後、水（５０ｍＬ）、及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄してから、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮して粗製品が得られ、粗製品をカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体の２－（チアゾール－２－イル）プロパン－２－オール（１．６ｇ）が得られた。
工程１７ｂ：２－（５－ブロモチアゾール－２－イル）プロパン－２－オールの調製
Figure 2022516985000085
２－（チアゾール－２－イル）プロパン－２－オール（１．６ｇ、１１．１７ｍｍｏｌ）を、実施例１０の工程１０ｃと類似する方法で処理して、白色固体の２－（５－ブロモチアゾール－２－イル）プロパン－２－オール（１．６ｇ）が得られた。
工程１７ｃ：５－ブロモ－２－（２－メトキシプロパン－２－イル）チアゾールの調製
Figure 2022516985000086
２－（５－ブロモチアゾール－２－イル）プロパン－２－オール（５００ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を、実施例１０の工程１０ｂと類似する方法で処理して、白色固体の５－ブロモ－２－（２－メトキシプロパン－２－イル）チアゾール（３００ｍｇ）が得られた。
工程１７ｄ：６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－９－［２－（２－メトキシプロパン－２－イル）チアゾール－５－イル］－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸エチルの調製
Figure 2022516985000087
６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－２－オキソ－９－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸エチル（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、及び５－ブロモ－２－（２－メトキシプロパン－２－イル）チアゾール（８８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、実施例１の工程１ｃと類似する方法で処理して、黄色固体の６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－９－［２－（２－メトキシプロパン－２－イル）チアゾール－５－イル］－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸エチル（１２０ｍｇ）が得られた。
工程１７ｅ：６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－９－［２－（２－メトキシプロパン－２－イル）チアゾール－５－イル］－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸の調製
Figure 2022516985000088
６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－９－［２－（２－メトキシプロパン－２－イル）チアゾール－５－イル］－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸エチル（１２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、実施例１の工程１ｄと類似する方法で処理して、黄色固体の６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－９－［２－（２－メトキシプロパン－２－イル）チアゾール－５－イル］－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸（２６．４ｍｇ）が得られた。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１６．５１（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．４０－３．３５（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，６Ｈ），０．７４（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）[（Ｍ＋Ｈ）＋]：４８３。
実施例１８：
６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－２－オキソ－９－（２－プロピルチアゾール－５－イル）－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸
Figure 2022516985000089
工程１８ａ：５－ブロモ－２－プロピルチアゾールの調製
Figure 2022516985000090
２－プロピルチアゾール（２６４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、実施例１０の工程１０ｃと類似する方法で処理して、５－ブロモ－２－プロピルチアゾール（３２０ｍｇ）が得られた。
工程１８ｂ：６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－２－オキソ－９－（２－プロピルチアゾール－５－イル）－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸エチルの調製
Figure 2022516985000091
６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－２－オキソ－９－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸エチル（１９３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、及び５－ブロモ－２－プロピルチアゾール（１０７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を、実施例１の工程１ｃと類似する方法で処理して、６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－２－オキソ－９－（２－プロピルチアゾール－５－イル）－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸エチル（７３ｍｇ）が得られた。
工程１８ｃ：６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－２－オキソ－９－（２－プロピルチアゾール－５－イル）－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸の調製
Figure 2022516985000092
６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－２－オキソ－９－（２－プロピルチアゾール－５－イル）－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸エチル（７３ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）を、実施例１の工程１ｄと類似する方法で処理して、黄色固体の６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－２－オキソ－９－（２－プロピルチアゾール－５－イル）－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸（５３．５ｍｇ）が得られた。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１６．４８（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．６３－３．５１（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７９－１．７４（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．７４（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）[（Ｍ＋Ｈ）＋]：４５３。
実施例１９：
６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－９－［２－（メチルカルバモイル）チアゾール－５－イル］－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸
Figure 2022516985000093
工程１９ａ：５－ブロモ－Ｎ－メチルチアゾール－２－ホルムアミドの調製
Figure 2022516985000094
５－ブロモチアゾール－２－カルボン酸（２００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１滴、及び塩化オキザリル（２４６μＬ、２．８８ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を、室温で一時間撹拌した後、減圧濃縮し、残留物を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に溶解させた後、氷浴条件下で、メチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（２Ｍ、９６０μＬ）をゆっくり滴下し、該混合物を、室温で６ｈ撹拌した。反応終了後、減圧濃縮して、ジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を加えて、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で２回ずつ洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、粗製品が得られ、粗製品をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体の５－ブロモ－Ｎ－メチルチアゾール－２－ホルムアミド（１８０ｍｇ）が得られた。
工程１９ｂ：６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－９－［２－（メチルカルバモイル）チアゾール－５－イル］－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸エチルの調製
Figure 2022516985000095
６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－２－オキソ－９－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸エチル（１９３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、及び５－ブロモ－Ｎ－メチルチアゾール－２－ホルムアミド（１１５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を、実施例１の工程１ｃと類似する方法で処理して、６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－９－［２－（メチルカルバモイル）チアゾール－５－イル］－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸エチル（４２ｍｇ）が得られた。
工程１９ｃ：６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－９－［２－（メチルカルバモイル）チアゾール－５－イル］－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸の調製
Figure 2022516985000096
６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－９－［２－（メチルカルバモイル）チアゾール－５－イル］－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸エチル（４２ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を、実施例１の工程１ｄと類似する方法で処理して、黄色固体の６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－９－［２－（メチルカルバモイル）チアゾール－５－イル］－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸（３３ｍｇ）が得られた。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．８１（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．３３－３．３２（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），０．７４（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）[（Ｍ＋Ｈ）＋]：４６８。
実施例２０：
６－ｔ－ブチル－９－［２－（エチルカルバモイル）チアゾール－５－イル］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸
Figure 2022516985000097
工程２０ａ：５－ブロモ－Ｎ－エチルチアゾール－２－ホルムアミドの調製
Figure 2022516985000098
５－ブロモチアゾール－２－カルボン酸（２００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、及びエチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（２Ｍ、９６０μＬ）を、実施例１９の工程１９ａと類似する方法で処理して、５－ブロモ－Ｎ－エチルチアゾール－２－ホルムアミド（２１０ｍｇ）が得られた。
工程２０ｂ：６－ｔ－ブチル－９－［２－（エチルカルバモイル）チアゾール－５－イル］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸エチルの調製
Figure 2022516985000099
６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－２－オキソ－９－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸エチル（１９３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、及び５－ブロモ－Ｎ－エチルチアゾール－２－ホルムアミド（１２２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を、実施例１の工程１ｃと類似する方法で処理して、６－ｔ－ブチル－９－［２－（エチルカルバモイル）チアゾール－５－イル］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸エチル（１５ｍｇ）が得られた。
工程２０ｃ：６－ｔ－ブチル－９－［２－（エチルカルバモイル）チアゾール－５－イル］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸の調製
Figure 2022516985000100
６－ｔ－ブチル－９－［２－（エチルカルバモイル）チアゾール－５－イル］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸エチル（１５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を、実施例１の工程１ｄと類似する方法で処理して、黄色固体の６－ｔ－ブチル－９－［２－（エチルカルバモイル）チアゾール－５－イル］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸（８．６ｍｇ）が得られた。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１６．４２（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），３．４６－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．７５（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）[（Ｍ＋Ｈ）＋]：４８２。
実施例２１：
６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－９－［２－（２－メトキシエトキシ）チアゾール－５－イル］－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸
Figure 2022516985000101
工程２１ａ：５－ブロモ－２－（２－メトキシエトキシ）チアゾールの調製
Figure 2022516985000102
２，５－ジブロモチアゾール（２００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、及びエチレングリコールモノメチルエーテル（６ｍＬ）を、実施例１２の工程１２ａと類似する方法で処理して、白色固体の５－ブロモ－２－（２－メトキシエトキシ）チアゾール（９０ｍｇ）が得られた。
工程２１ｂ：６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－９－［２－（２－メトキシエトキシ）チアゾール－５－イル］－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸エチルの調製
Figure 2022516985000103
６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－２－オキソ－９－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸エチル（１４６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、及び５－ブロモ－２－（メトキシエトキシ）チアゾール（９０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、実施例１の工程１ｃと類似する方法で処理して、黄色固体の６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－９－［２－（２－メトキシエトキシ）チアゾール－５－イル］－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸エチル（１４０ｍｇ）が得られた。
工程２１ｃ：６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－９－［２－（２－メトキシエトキシ）チアゾール－５－イル］－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸
Figure 2022516985000104
６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－９－［２－（２－メトキシエトキシ）チアゾール－５－イル］－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸エチル（１４０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、実施例１の工程１ｄと類似する方法で処理して、黄色固体の６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－９－［２－（２－メトキシエトキシ）チアゾール－５－イル］－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸（４７ｍｇ）が得られた。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．７５（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．７２－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．３５（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），０．７４（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）[（Ｍ＋Ｈ）＋]：４８５。
実施例２２：
６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－９－｛２－［（２－メトキシエチル）カルバモイル］チアゾール－５－イル｝－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸
Figure 2022516985000105
工程２２ａ：５－ブロモ－Ｎ－（２－メトキシエチル）チアゾール－２－ホルムアミドの調製
Figure 2022516985000106
５－ブロモチアゾール－２－カルボン酸（２００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、及び２－メトキシエチルアミン（１４４ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を、実施例１９の工程１９ａと類似する方法で処理して、５－ブロモ－Ｎ－（２－メトキシエチル）チアゾール－２－ホルムアミド（１９２ｍｇ）が得られた。
工程２２ｂ：６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－９－｛２－［（２－メトキシエチル）カルバモイル］チアゾール－５－イル｝－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸エチルの調製
Figure 2022516985000107
６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－２－オキソ－９－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸エチル（１９３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、及び５－ブロモ－Ｎ－（２－メトキシエチル）チアゾール－２－ホルムアミド（１３８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を、実施例１の工程１ｃと類似する方法で処理して、６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－９－｛２－［（２－メトキシエチル）カルバモイル］チアゾール－５－イル｝－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸エチル（７７ｍｇ）が得られた。
工程２２ｃ：６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－９－｛２－［（２－メトキシエチル）カルバモイル］チアゾール－５－イル｝－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸の調製
Figure 2022516985000108
６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－９－｛２－［（２－メトキシエチル）カルバモイル］チアゾール－５－イル｝－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸エチル（７７ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）を、実施例１の工程１ｄと類似する方法で処理して、黄色固体の６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－９－｛２－［（２－メトキシエチル）カルバモイル］チアゾール－５－イル｝－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸（５７．５ｍｇ）が得られた。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１６．４８（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．４８－３．４４（ｍ，４Ｈ），３．４３－３．３３（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），０．７５（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）[（Ｍ＋Ｈ）＋]：５１２。
実施例２３：
６－ｔ－ブチル－９－｛２－［（ジフルオロメトキシ）メチル］チアゾール－５－イル｝－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸
Figure 2022516985000109
工程２３ａ：２－［（ジフルオロメトキシ）メチル］チアゾールの調製
Figure 2022516985000110
窒素保護下、５０℃で、（チアゾール－２－イル）メタノール（２．０ｇ、１７．３７ｍｍｏｌ）、及びヨウ化第一銅（６６２ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に、２，２－ジフルオロ－２－（フルオロスルホニル）酢酸（３．１ｇ、１７．３７ｍｍｏｌ）を１滴ずつ加えた。混合物を、５０℃で８時間撹拌した。混合物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した後、水（５０ｍＬ）、及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄してから、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮して粗製品が得られ、粗製品をカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体の２－［（ジフルオロメトキシ）メチル］チアゾール（３１０ｍｇ）が得られた。
工程２３ｂ：５－ブロモ－２－［（ジフルオロメトキシ）メチル］チアゾールの調製
Figure 2022516985000111
２－［（ジフルオロメトキシ）メチル］チアゾール（３１０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を、実施例１０の工程１０ｃと類似する方法で処理して、白色固体の５－ブロモ－２－［（ジフルオロメトキシ）メチル］チアゾール（２１１ｍｇ）が得られた。
工程２３ｃ：６－ｔ－ブチル－９－｛２－［（ジフルオロメトキシ）メチル］チアゾール－５－イル｝－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸エチルの調製
Figure 2022516985000112
６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－２－オキソ－９－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸エチル（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、及び５－ブロモ－２－［（ジフルオロメトキシ）メチル］チアゾール（９１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、実施例１の工程１ｃと類似する方法で処理して、黄色固体の６－ｔ－ブチル－９－｛２－［（ジフルオロメトキシ）メチル］チアゾール－５－イル｝－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸エチル（１２０ｍｇ）が得られた。
工程２３ｄ：６－ｔ－ブチル－９－｛２－［（ジフルオロメトキシ）メチル］チアゾール－５－イル｝－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸の調製
Figure 2022516985000113
６－ｔ－ブチル－９－｛２－［（ジフルオロメトキシ）メチル］チアゾール－５－イル｝－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸エチル（１２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、実施例１の工程１ｄと類似する方法で処理して、黄色固体の６－ｔ－ブチル－９－｛２－［（ジフルオロメトキシ）メチル］チアゾール－５－イル｝－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸（３５．２ｍｇ）が得られた。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．７９（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝７４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．４２－３．３６（ｍ，２Ｈ），０．７４（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）[（Ｍ＋Ｈ）＋]：４９１。
実施例２４：
６－ｔ－ブチル－９－［２－（シクロプロポキシメチル）チアゾール－５－イル］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸
Figure 2022516985000114
工程２４ａ：５－ブロモ－２－（ブロモメチル）チアゾールの調製
Figure 2022516985000115
室温で、５－ブロモ－２－メチルチアゾール（１ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）、及び過酸化ベンゾイル（１４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１．２ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）の四塩化炭素溶液（１０ｍＬ）に加えた後、８０℃まで昇温させて８０℃で６時間撹拌した。反応液を水で希釈し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を収集し、飽和食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。回転乾燥させた後、赤色油状の粗製品が得られた。粗製品をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色液体の５－ブロモ－２－（ブロモメチル）チアゾール（１ｇ）が得られた。
工程２４ｂ：５－ブロモ－２－（シクロプロポキシメチル）チアゾールの調製
Figure 2022516985000116
０℃、窒素保護下で、シクロプロパノール（０．０３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を、水素化ナトリウム（４３ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）に加えて３０分間撹拌した。その後、５－ブロモ－２－（ブロモメチル）チアゾール（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、溶液に加えて、室温まで昇温させて室温で４時間撹拌した。水で反応を中止させ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を収集し、飽和食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。回転乾燥させた後、淡黄色油状の粗製品が得られた。粗製品をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体の５－ブロモ－２－（シクロプロポキシメチル）チアゾール（８０ｍｇ）が得られた。
工程２４ｃ：６－ｔ－ブチル－９－［２－（シクロプロポキシメチル）チアゾール－５－イル］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸エチルの調製
Figure 2022516985000117
６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－２－オキソ－９－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸エチル（２５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、及び５－ブロモ－２－（シクロプロポキシメチル）チアゾール（８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、実施例１の工程１ｃと類似する方法で処理して、黄色固体の６－ｔ－ブチル－９－［２－（シクロプロポキシメチル）チアゾール－５－イル］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸エチル（１１０ｍｇ）が得られた。
工程２４ｄ：６－ｔ－ブチル－９－［２－（シクロプロポキシメチル）チアゾール－５－イル］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸
Figure 2022516985000118
６－ｔ－ブチル－９－［２－（シクロプロポキシメチル）チアゾール－５－イル］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸エチル（１１０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、実施例１の工程１ｄと類似する方法で処理して、黄色固体の６－ｔ－ブチル－９－［２－（シクロプロポキシメチル）チアゾール－５－イル］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸（５８．１ｍｇ）が得られた。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．５０（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），４．１２－４．０７（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．５８－３．５２（ｍ，１Ｈ），３．３５－３．２６（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），０．７６－０．７２（ｍ，２Ｈ），０．６１－０．５５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）[（Ｍ＋Ｈ）＋]：４８１。
実施例２５：
６－ｔ－ブチル－９－［２－（３，３－ジフルオロシクロブチル）チアゾール－５－イル］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸
Figure 2022516985000119
工程２５ａ：３，３－ジフルオロシクロブタン－１－チオホルムアミドの調製
Figure 2022516985000120
３，３－ジフルオロシクロブタン－１－ホルムアミド（２．０ｇ、１４．８０ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン（２０ｍＬ）溶液に、ローソン試薬（３．０ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、８５℃で２時間撹拌した。混合物を減圧濃縮して、粗製品が得られ、粗製品をカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体の３，３－ジフルオロシクロブタン－１－チオホルムアミド（２．０ｇ）が得られた。
工程２５ｂ：２－（３，３－ジフルオロシクロブチル）チアゾールの調製
Figure 2022516985000121
３，３－ジフルオロシクロブタン－１－チオホルムアミド（２．０ｇ、１２．２３ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、４０％のクロロアセトアルデヒド（７．８ｍＬ、３９．６９ｍｍｏｌ）水溶液を加えた。混合物を、１００℃で４時間撹拌した。混合物を減圧濃縮して、粗製品が得られ、粗製品をカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体の２－（３，３－ジフルオロシクロブチル）チアゾール（３４０ｍｇ）が得られた。
工程２５ｃ：５－ブロモ－２－（３，３－ジフルオロシクロブチル）チアゾールの調製
Figure 2022516985000122
２－（３，３－ジフルオロシクロブチル）チアゾール（３４０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、及びＮ－ブロモスクシンイミド（３８０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を、実施例１０の工程１０ｃと類似する方法で処理して、白色固体の５－ブロモ－２－（３，３－ジフルオロシクロブチル）チアゾール（３００ｍｇ）が得られた。
工程２５ｄ：６－ｔ－ブチル－９－［２－（３，３－ジフルオロシクロブチル）チアゾール－５－イル］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸エチルの調製
Figure 2022516985000123
６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－２－オキソ－９－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸エチル（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、及び５－ブロモ－２－（３，３－ジフルオロシクロブチル）チアゾール（９５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、実施例１の工程１ｃと類似する方法で処理して、茶色固体の６－ｔ－ブチル－９－［２－（３，３－ジフルオロシクロブチル）チアゾール－５－イル］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸エチル（１００ｍｇ）が得られた。
工程２５ｅ：６－ｔ－ブチル－９－［２－（３，３－ジフルオロシクロブチル）チアゾール－５－イル］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸の調製
Figure 2022516985000124
６－ｔ－ブチル－９－［２－（３，３－ジフルオロシクロブチル）チアゾール－５－イル］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸エチル（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、実施例１の工程１ｄと類似する方法で処理して、黄色固体の６－ｔ－ブチル－９－［２－（３，３－ジフルオロシクロブチル）チアゾール－５－イル］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸（２．１ｍｇ）が得られた。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．７９（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．８８－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．３８（ｍ，２Ｈ）．３．１６－３．０９（ｍ，２Ｈ），２．９８－２．９１（ｍ，２Ｈ），０．７４（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）[（Ｍ＋Ｈ）＋]：５０１。
実施例２６：
６－ｔ－ブチル－９－［２－（３－フルオロシクロブチル）チアゾール－５－イル］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸
Figure 2022516985000125
工程２６ａ：５－ブロモ－２－（３－フルオロシクロブチル）チアゾールの調製
Figure 2022516985000126
２－（３－フルオロシクロブチル）チアゾール（１００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、及びＮ－ブロモスクシンイミド（１２４ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を、実施例１０の工程１０ｃと類似する方法で処理して、白色固体の５－ブロモ－２－（３－フルオロシクロブチル）チアゾール（１００ｍｇ）が得られた。
工程２６ｂ：６－ｔ－ブチル－９－［２－（３－フルオロシクロブチル）チアゾール－５－イル］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸エチルの調製
Figure 2022516985000127
６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－２－オキソ－９－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸エチル（２２６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、及び５－ブロモ－２－（３－フルオロシクロブチル）チアゾール（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、実施例１の工程１ｃと類似する方法で処理して、黄色固体の６－ｔ－ブチル－９－［２－（３－フルオロシクロブチル）チアゾール－５－イル］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸エチル（６５ｍｇ）が得られた。
工程２６ｃ：６－ｔ－ブチル－９－［２－（３－フルオロシクロブチル）チアゾール－５－イル］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸の調製
Figure 2022516985000128
６－ｔ－ブチル－９－［２－（３－フルオロシクロブチル）チアゾール－５－イル］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸エチル（６５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、実施例１の工程１ｄと類似する方法で処理して、黄色固体の６－ｔ－ブチル－９－［２－（３－フルオロシクロブチル）チアゾール－５－イル］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸（２２．３ｍｇ）が得られた。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１６．５７（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝５６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．８８－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．４３－３．３５（ｍ，２Ｈ），２．８２－２．７６（ｍ，２Ｈ）．２．５５－２．４８（ｍ，２Ｈ），０．７４（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）[（Ｍ＋Ｈ）＋]：４８３。
実施例２７：
６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－９－［２－（３－メトキシシクロブチル）チアゾール－５－イル］－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸
Figure 2022516985000129
工程２７ａ：５－ブロモ－２－（３－メトキシシクロブチル）チアゾールの調製
Figure 2022516985000130
２－（３－メトキシシクロブチル）チアゾール（７０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、及びＮ－ブロモスクシンイミド（８０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、実施例１０の工程１０ｃと類似する方法で処理して、白色固体の５－ブロモ－２－（３－メトキシシクロブチル）チアゾール（３２ｍｇ）が得られた。
工程２７ｂ：６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－９－［２－（３－メトキシシクロブチル）チアゾール－５－イル］－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸エチルの調製
Figure 2022516985000131
６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－２－オキソ－９－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸エチル（６７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、及び５－ブロモ－２－（３－メトキシシクロブチル）チアゾール（３２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、実施例１の工程１ｃと類似する方法で処理して、茶色固体の６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－９－［２－（３－メトキシシクロブチル）チアゾール－５－イル］－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸エチル（２０ｍｇ）が得られた。
工程２７ｃ：６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－９－［２－（３－メトキシシクロブチル）チアゾール－５－イル］－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸の調製
Figure 2022516985000132
６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－９－［２－（３－メトキシシクロブチル）チアゾール－５－イル］－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸エチル（２０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を、実施例１の工程１ｄと類似する方法で処理して、黄色固体の６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－９－［２－（３－メトキシシクロブチル）チアゾール－５－イル］－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸（５．１ｍｇ）が得られた。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１６．５６（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．９０－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．３４（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．７４－２．６８（ｍ，２Ｈ），２．４８－２．４０（ｍ，２Ｈ），０．７５（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）[（Ｍ＋Ｈ）＋]：４９５。
以下、本発明の構成を更に説明するために、生物学的実験データについて詳しく説明する。
材料と方法
ＨＢＶ細胞株：
ＨｅｐＧ２．２．１５細胞は、ＨＢＶ全ゲノムが挿入され、ＨＢＶを発現し続けることができる（Ｓｅｌｌｓ ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ．１９８７ Ｆｅｂ；８４（４）：１００５－９．）。培養条件は、１０％の血清及び４００μｇ／ｍｇのＧ４１８を含むＤＭＥＭ培地とした。細胞を、５％ＣＯ２インキュベーターに置いて、３７℃で培養した。
Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）の測定：
ＨｅｐＧ２．２．１５細胞を、３×１０４／穴で９６穴培養プレートに接種した。２日目、ＤＭＳＯに溶解した薬物を、５倍で希釈した後、細胞に加えた。対照として、０．５％ＤＭＳＯを単独で加えた。薬物が４日間作用した後、上澄みを取ってＢ型肝炎表面抗原の含有量を測定した。
Ｂ型肝炎表面抗原の測定は、Ｂ型肝炎ウィルス表面抗原の定量的検出キット（化学発光法）を用いた。具体的には、５０μＬの細胞培養上澄みを取り、検出プレートに移した。５０μＬの酵素結合試薬を加えた後、反応プレートを密封した。室温で１時間インキュベートした。その後、ＰＢＳで６回洗浄し、最後にスピンダウンすることで残留の液体を取り除いた。基質ＡとＢをそれぞれ２５μＬ加えて、１０分間反応させた後、マイクロプレートリーダー（Ｔｅｃａｎ Ｉｎｆｉｎｉｔｅ（R） Ｆ２００）によって測定した。ＩＣ５０は、用量－反応曲線でフィッティングして算出された。
測定結果
上述した方法に従って、本発明の実施例１～実施例２７にかかる化合物のＨＢｓＡｇに対する阻害活性を測定し、結果を表３にまとめた。
Figure 2022516985000133
ＨＢＶ ＤＮＡの測定：
ＨｅｐＧ２．２．１５細胞を、４ｘ１０４／穴で９６穴培養プレートに接種した。４時間後、ＤＭＳＯに溶解した薬物を、４倍で希釈した後、細胞に加えた。対照として、０．５％ＤＭＳＯを単独で加えた。薬物が作用した４日目に、古い上澄み液を取り除いた後、改めて薬物を加えて、薬物が合計７日間作用した後に上澄みを取り、破砕液で処理した。Ｂ型肝炎ＤＮＡの測定は、リアルタイム蛍光定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＰＣＲ）を用いた。ｑＰＣＲが作動完了後、装置からデータをエクスポートして分析し、抗ウイルス活性ＩＣ５０は、用量－反応曲線でフィッティングして算出された。
測定結果
上述した方法に従って、本発明にかかる化合物のＨＢＶ ＤＮＡに対する阻害活性を測定し、結果を表４にまとめた。
Figure 2022516985000134
本発明の複数の実施例の化合物をＩＣＲマウスの代謝動態学実験に適用し、単回静脈内注射（用量２ｍｇ／ｋｇ）及び単回経口投与（用量１０ｍｇ／ｋｇ）をそれぞれ実行し、投与前、及び投与から５分間、１５分間、３０分間、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間と２４時間経過した時点でそれぞれ、採血して血漿中の被検化合物の濃度を測定した。対照化合物（特許ＷＯ２０１８１３０１５２Ａ１の実施例２８から）及び本発明の実施例１０と１９のマウス血漿中での薬物動態データは、表５～表７に示されたとおりである。
Figure 2022516985000135
Figure 2022516985000136
Figure 2022516985000137
上記の表から分かるように、同じ用量において、実施例１０と１９は、静脈内注射及び経口投与した後、マウス血漿中での曝露量が明らかに対照化合物を上回った。この結果から、対照化合物と比べて、本発明の化合物は、より低い用量の投与でＨＢＶ感染の治療又は予防に使用可能であることが分かった。
更に、当業者であれば理解できるように、前述した一般式Ｉで示される化合物、一般式Ｉで示される化合物の異なる実現形態、及び一般式Ｉで示される化合物の具体実施例にかかるすべての化合物はいずれも、対応する異性体、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、安定した同位体誘導体、及び薬学的に許容しうる塩として製造されることができる。好ましくは、前記化合物は、薬学的に許容しうる誘導体として製造され、前記誘導体は、プロドラッグ、塩、エステル、アミド、エステル類の塩、アミド類の
塩、代謝生成物のいずれか１種である。
更に、薬学的に許容しうる塩は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、或いはリン酸など）、又は有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、サリチル酸、琥珀酸、クエン酸、乳酸、プロピオン酸、安息香酸、ｐ－トルエンスルホン酸、リンゴ酸など）を用いて、本発明にかかるいずれかの化合物を塩形成させることで得られた一般的な非毒性塩を含む。適宜な薬用塩の概論については、Ｂｅｒｇｅ Ｓ．Ｍら，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７，６６，１－１９、Ｇｏｕｌｄ Ｐ．Ｌ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ １９８６，３３，２０１－２７７、及びＢｉｇｈｌｅｙら，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ Ｉｎｃ，ニューヨーク１９９６，第１３巻，第４５３－４９７頁を参照できる。薬学的に許容しうる塩は、更に、本発明にかかる化合物と有機又は無機の塩基と形成された塩を含み、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、又はカリウム塩などのアルカリ金属塩、例えば、カルシウム塩、又はマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、例えば、Ｎ含有基の有機塩基と形成されたアンモニウム塩、又はＮ＋（Ｃ１－６アルキル）４塩などの有機塩基塩を含むが、これらに限定されず、好ましくは、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、アンモニア水、トリエチルアミン、水酸化テトラブチルアンモニウムなどである。
更に、安定した同位体誘導体について、同位体を本発明にかかるいずれかの化合物に導入することができ、導入できる同位体は、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌであり、具体的な同位体誘導体は、一般的な技術で製造できる。
更に、実際の製品は、錠剤、カプセル剤、注射剤、粒剤、粉末剤、坐剤、丸剤、軟膏剤、ペースト剤、ゲル剤、散薬、経口液剤、吸入剤、懸濁剤、ドライ懸濁剤、貼付剤、洗浄剤のいずれか１種として製造することもできる。
更に、上記に基づき、薬学的に許容しうるキャリア、補助剤、及び賦形剤のいずれか１種の物質と混合物を形成することもできる。
更に、上記に基づき、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロンα－２ａ、インターフェロンα－２ｂ、ポリエチレングリコールインターフェロンα－２ａ、リバビリン、ＨＢＶ予防ワクチン、ＨＢＶ治療ワクチン、ＨＢＶキャプシド阻害剤、ＨＢＶ ＲＮＡ複製阻害剤、ｓｉＲＮＡ、ＨＢｓＡｇ産生／分泌阻害剤、ＨＢＶ抗体、ＴＬＲ７アゴニストのいずれか１種の物質と組成物を形成するすることもできる。
本発明にかかるすべての化合物、及び本発明の化合物を含む混合物、組成物などは、いずれか１つの投与経路で生体内へ給与することができる。投与経路は、経口投与、静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射、直腸内投与、膣内投与、舌下投与、鼻腔吸入、経口吸入、点眼であってもよく、局所又は全身経皮投与であってもよい。
本発明にかかるすべての化合物、及び本発明の化合物を含む混合物、組成物などは、本発明の活性化合物及びキャリア、賦形剤などを含む単剤としてもよく、投与剤形は、錠剤、カプセル剤、注射剤、粒剤、粉末剤、坐剤、丸剤、軟膏剤、ペースト剤、ゲル剤、散薬、経口液剤、吸入剤、懸濁剤、ドライ懸濁剤、貼付剤、洗浄剤などであってもよい。これらの剤形には、薬物製剤において慣用の成分、例えば、希釈剤、吸収剤、湿潤剤、粘着剤、崩壊剤、着色剤、ｐＨ調整剤、酸化防止剤、静菌剤、等浸透圧調整剤、粘着防止剤などが含まれてもよい。
上述した各種剤形の適宜な配合は、公開されたソース、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２１版，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００６年出版、及びＲｏｗｅ，Ｒａｙｍｏｎｄ Ｃ．Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２００５年出版から知り得るため、当業者であれば容易に製造することができる。
異なる個体が罹患する疾患の性質、深刻さ、患者の年齢、性別、体重、投与経路などの要因に応じて、異なる投与量を選択することができ、本発明の化合物の投与量は、一日あたり０．０１～５００ｍｇ／ｋｇであってもよく、好ましくは、一日あたりの用量が１～１００ｍｇ／ｋｇであり、単回又は複数回投与してもよい。
当業者であれば理解できるように、本発明にかかるすべての化合物及び本発明の化合物を含む混合物、組成物などにとって、その典型的な使用は、医学上の使用であり、特に、Ｂ型肝炎ウィルス感染の予防又は治療への使用であり、具体的な適応症は、下記のとおりである。
Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）の産生又は分泌を阻害することができ、該新型化合物は、ＨＢＶ感染の治療と予防に使用できる。
Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）の産生又は分泌の阻害に使用できる。
ＨＢＶ感染の治療と予防に使用できる。
更に、本発明の一般式Ｉの化合物は、例えば、ラミブジン、テルビブジン、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、アデホビルジピボキシル、エンテカビル、又はテノホビルアラフェナミドフマル酸塩などのＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロンα－２ａ、インターフェロンα－２ｂ、ポリエチレングリコールインターフェロンα－２ａ、リバビリン、ＨＢＶ予防ワクチン、ＨＢＶ治療ワクチン、ＨＢＶキャプシド阻害剤、ＨＢＶ ＲＮＡ複製阻害剤、ｓｉＲＮＡ、ＨＢｓＡｇ産生／分泌阻害剤、ＨＢＶ抗体、ＴＬＲ ７アゴニストを含む他の薬物と組み合わせて使用できる。
以上、本発明の具体的な実施例について説明した。本発明は、上述した特定の実施形態に限定されず、当業者は本発明の技術的範囲内で様々な変更や修正を加えることができるが、本発明の実質的な内容に影響を与えるものではないと理解されるべきである。

Claims (27)

  1. 構造が下式である、一般式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エステル、異性体、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、或いは同位体標識体。
    Figure 2022516985000138
     （式中、
    Ｒ１は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルコキシ基のいずれか１種であり、
    Ｒ２は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、少なくとも１つのフッ素で置換されたＣ１－６アルキル基、Ｃ３－７シクロアルキル基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基のいずれか１種であり、
    Ｒ３は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－７シクロアルキル基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基のいずれか１種であり、
    Ｒ４は、水素、重水素、Ｃ１－６アルキル基のいずれか１種であり、
    Ｒ５は、水素、重水素、Ｃ１－６アルキル基、少なくとも１つのフッ素で置換されたＣ１－６アルキル基、Ｃ３－７シクロアルキル基のいずれか１種であり、
    Ｒは、置換又は非置換の、Ｃ１－６アルキル基、アミノ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－７シクロアルコキシ基、Ｃ６－１０アリールオキシ基、Ｃ３－７シクロアルキル基、３～７員のヘテロシクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基、Ｃ５－１０ヘテロアリール基、又はカルバモイル基であり、かつＲが非置換のメチル基である場合を除外する。）
  2. 前記Ｒは、置換の、Ｃ１－６アルキル基、アミノ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－７シクロアルコキシ基、Ｃ６－１０アリールオキシ基、Ｃ３－７シクロアルキル基、３～７員のヘテロシクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基、Ｃ５－１０ヘテロアリール基、カルバモイル基であり、前記置換とは、ヒドロキシル基、ヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－７シクロアルコキシ基、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル基、又は少なくとも１つのハロゲン原子で置換されたＣ１－６アルコキシ基のうちの１つ又は複数の基で置換されたことであることを特徴とする、請求項１に記載の一般式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エステル、異性体、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、或いは同位体標識体。
  3. 前記Ｒは、置換の、Ｃ１－６アルキル基、アミノ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－７シクロアルコキシ基、Ｃ３－７シクロアルキル基、３～７員のヘテロシクロアルキル基、Ｃ５－１０ヘテロアリール基、カルバモイル基であり、前記置換とは、ヒドロキシル基、ヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ１－３アルコキシ－Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－７シクロアルコキシ基、少なくとも１つのハロゲン原子で置換されたＣ１－３アルコキシ基のうちの１つ又は複数の基で置換されたことであることを特徴とする、請求項１又は２に記載の一般式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エステル、異性体、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、或いはｃ。
  4. 前記一般式Ｉの化合物は、下記一般式Ｉ－１の構造を有することを特徴とする、請求項１～３のいずれか１項に記載の一般式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エステル、異性体、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、或いは同位体標識体。
    Figure 2022516985000139
    （式中、
    Ｒ１は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルコキシ基のいずれか１種であり、
    Ｒ２は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、少なくとも１つのハロゲンで置換されたＣ１－６アルキル基、Ｃ３－７シクロアルキル基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基のいずれか１種であり、
    Ｒ３は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－７シクロアルキル基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基のいずれか１種であり、
    Ｒ４は、水素、重水素、Ｃ１－６アルキル基のいずれか１種であり、
    Ｒ５は、水素、重水素、Ｃ１－６アルキル基、少なくとも１つのハロゲンで置換されたＣ１－６アルキル基、Ｃ３－７シクロアルキル基のいずれか１種であり、
    Ｘは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、又はＣ（Ｒ６）２であり、
    Ｙは、０、１、２、３、４又は５であり、
    Ｚは、０、１又は２であり、
    Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、少なくとも１つのハロゲン原子で置換されたＣ１－６アルキル基、ヒドロキシル基で置換されたＣ１－６アルキル基、又はＣ１－６アルコキシ基から選択されたものである。）
  5. Ｘは、Ｏ、又はＣ（Ｒ６）２であり、
    Ｙは、０、１又は２であり、
    Ｒ６は、独立して、水素、重水素、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、フッ素、塩素、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、少なくとも１つのフッ素又は塩素又はヒドロキシル基で置換されたメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基から選択されたものである
    ことを特徴とする、請求項４に記載の一般式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エステル、異性体、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、或いは同位体標識体。
  6. 前記一般式Ｉの化合物は、下記一般式Ｉ－２の構造を有することを特徴とする、請求項１～３のいずれか１項に記載の一般式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エステル、異性体、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、或いは同位体標識体。
    Figure 2022516985000140
    （式中、
    Ｒ１は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルコキシ基のいずれか１種であり、
    Ｒ２は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、少なくとも１つのハロゲンで置換されたＣ１－６アルキル基、Ｃ３－７シクロアルキル基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基のいずれか１種であり、
    Ｒ３は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－７シクロアルキル基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基のいずれか１種であり、
    Ｒ４は、水素、重水素、Ｃ１－６アルキル基のいずれか１種であり、
    Ｒ５は、水素、重水素、Ｃ１－６アルキル基、少なくとも１つのハロゲンで置換されたＣ１－６アルキル基、Ｃ３－７シクロアルキル基のいずれか１種であり、
    Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１－６アルキル基、少なくとも１つのハロゲン原子、Ｃ１－６アルコキシ基又はヒドロキシル基で置換されたＣ１－６アルキル基から選択されたものである。）
  7. 前記Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、水素、重水素、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、メトキシエチル基、少なくとも１つのフッ素、塩素又はヒドロキシル基で置換されたメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基又はイソプロピル基から選択されたものであることを特徴とする、請求項６に記載の一般式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エステル、異性体、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、或いは同位体標識体。
  8. 前記一般式Ｉの化合物は、下記一般式Ｉ－３の構造を有することを特徴とする、請求項１～３のいずれか１項に記載の一般式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エステル、異性体、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、或いは同位体標識体。
    Figure 2022516985000141
    （式中、
    Ｒ１は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルコキシ基のいずれか１種であり、
    Ｒ２は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、少なくとも１つのハロゲンで置換されたＣ１－６アルキル基、Ｃ３－７シクロアルキル基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基のいずれか１種であり、
    Ｒ３は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－７シクロアルキル基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基のいずれか１種であり、
    Ｒ４は、水素、重水素、Ｃ１－６アルキル基のいずれか１種であり、
    Ｒ５は、水素、重水素、Ｃ１－６アルキル基、少なくとも１つのハロゲンで置換されたＣ１－６アルキル基、Ｃ３－７シクロアルキル基のいずれか１種であり、
    Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１－６アルキル基、ヒドロキシル基、少なくとも１つのハロゲン原子で置換されたＣ１－６アルキル基或いはヒドロキシル基で置換されたＣ１－６アルキル基、非置換或いは少なくとも１つのハロゲン原子で置換されたＣ１－６アルコキシ基、非置換或いは少なくとも１つのハロゲン原子或いはＣ１－６アルキル基で置換されたＣ３－７シクロアルコキシ基から選択されたものであり、又は、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１のいずれか２つが、置換或いは非置換のＣ３－７シクロアルキル基を形成してもよく、かつＲ９、Ｒ１０及びＲ１１が同時に水素であることはない。）
  9. Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素、重水素、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基、シクロプロポキシ基、少なくとも１つのフッ素又は塩素又はヒドロキシル基で置換されたメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、又はＣ１－３アルコキシ基から選択されたものであり、前記置換されたＣ３－７シクロアルキル基は、少なくとも１つのハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、又はＣ１－６アルコキシ基で置換されたものであることを特徴とする、請求項８に記載の一般式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エステル、異性体、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、或いは同位体標識体。
  10. 前記Ｒは、置換又は非置換の、ピペリジニル基、ピロリジニル基、アゼチジニル基、モルホリニル基、Ｃ１－３アルキル基であることを特徴とする、請求項１～３のいずれか１項に記載の一般式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エステル、異性体、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、或いは同位体標識体。
  11. 前記Ｒは、置換又は非置換の、ピペリジニル基、アゼチジニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、シクロブチル基、プロピル基、Ｃ１－３アルキル基、又はカルバモイル基であることを特徴とする、請求項１～３のいずれか１項に記載の一般式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エステル、異性体、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、或いは同位体標識体。
  12. 前記Ｒは、置換又は非置換のピペリジン－１－イル基、置換又は非置換のアゼチジン－１－イル基、シクロプロピル基、置換又は非置換のシクロブチル基、プロピル基、Ｃ１－６アルコキシ基で置換されたメチル基又はエチル基であり、前記置換のピペリジン－１－イルは、少なくとも１つのヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキル基、又はヒドロキシル基で置換されたものであり、好ましくは、ヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル基で置換されたもの、又は同時にＣ１－６アルキル基及びヒドロキシル基で置換されたものであり、前記置換のアゼチジン－１－イルは、少なくとも１つのハロゲン原子又はＣ１－６アルコキシ基で置換されたものであり、前記置換のシクロブチル基は、少なくとも１つのハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基又はＣ１－６アルコキシ基で置換されたものであることを特徴とする、請求項１～３のいずれか１項に記載の一般式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エステル、異性体、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、或いは同位体標識体。
  13. 前記Ｒは、置換のピペリジン－１－イルであり、前記置換のピペリジン－１－イルは、少なくとも１つのヒドロキシ－Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－３アルキル基、又はヒドロキシル基で置換されたものであり、好ましくは、ヒドロキシ－Ｃ１－３アルキル基、又は同時にＣ１－３アルキル基及びヒドロキシル基で置換されたものであることを特徴とする、請求項１～３のいずれか１項に記載の一般式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エステル、異性体、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、或いは同位体標識体。
  14. 前記Ｒは、置換又は非置換のアゼチジン－１－イルであり、前記置換のアゼチジン－１－イルは、１～３個のハロゲン原子又はＣ１－３アルコキシ基で置換されたものであることを特徴とする、請求項１～３のいずれか１項に記載の一般式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エステル、異性体、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、或いは同位体標識体。
  15. 前記Ｒは、Ｃ１－６アルコキシ基で置換された、メチル基又はエチル基又はイソプロピル基であり、好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基又はイソプロポキシ基で置換されたメチル基又はエチル基又はイソプロピル基であることを特徴とする、請求項１～３のいずれか１項に記載の一般式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エステル、異性体、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、或いは同位体標識体。
  16. Ｒ１は、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔ－ブチル基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基のいずれか１種であり、
    Ｒ２は、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔ－ブチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメチルメチル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ピロリジニル基、モルホリニル基のいずれか１種であり、
    Ｒ３は、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、シアノ基のいずれか１種であり、
    Ｒ４は、水素、重水素、メチル基、エチル基のいずれか１種であり、
    Ｒ５は、水素、重水素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓ－ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメチルメチル基、シクロプロピル基のいずれか１種である
    ことを特徴とする、請求項１～１５のいずれか１項に記載の一般式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エステル、異性体、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、或いは同位体標識体。
  17. Ｒ１は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルコキシ基のいずれか１種であり、
    Ｒ２は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルコキシ基のいずれか１種であり、
    Ｒ３は、水素、重水素、ハロゲンのいずれか１種であり、
    Ｒ４は、水素、又は重水素であり、
    Ｒ５は、水素、重水素、Ｃ１－６アルキル基、少なくとも１つのフッ素で置換されたＣ１－６アルキル基、Ｃ３－７シクロアルキル基のいずれか１種である
    ことを特徴とする、請求項１６に記載の一般式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エステル、異性体、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、或いは同位体標識体。
  18. Ｒ１は、水素、又は重水素であり、
    Ｒ２は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルコキシ基のいずれか１種であり、
    Ｒ３は、水素、又は重水素であり、
    Ｒ４は、水素、又は重水素であり、
    Ｒ５は、水素、重水素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓ－ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメチルメチル基、シクロプロピル基のいずれか１種であり、
    Ｒは、置換又は非置換の、ピペリジニル基、アゼチジニル基、モルホリニル基、アミノ基、シクロプロピル基、プロピル基、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、シクロブチル基、又はカルバモイル基であり、前記置換とは、ヒドロキシル基、ヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ１－３アルコキシ基－Ｃ１－６アルキル基、少なくとも１つのハロゲン原子で置換されたＣ１－３アルコキシ基、又はＣ３－７シクロアルコキシ基のうちの１つ又は複数の基で置換されたことである
    ことを特徴とする、請求項１～３のいずれか１項に記載の一般式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エステル、異性体、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、或いは同位体標識体。
  19. 前記一般式Ｉの化合物は、
    ６－ｔ－ブチル－９－［２－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）チアゾール－５－イル］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸、
    ６－ｔ－ブチル－９－｛２－［４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル］チアゾール－５－イル｝－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸、
    ９－［２－（アゼチジン－１－イル）チアゾール－５－イル］－６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸、
    ６－ｔ－ブチル－９－［２－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）チアゾール－５－イル］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸、
    ６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－９－（２－モルホリノチアゾール－５－イル）－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸、
    ６－ｔ－ブチル－９－［２－（ジメチルアミノ）チアゾール－５－イル］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸、
    ６－ｔ－ブチル－９－［２－（４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）チアゾール－５－イル］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸、
    ６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－９－［２－（４－メトキシピペリジン－１－イル）チアゾール－５－イル］－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸、
    ６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－９－［２－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）チアゾール－５－イル］－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸、
    ６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－９－［２－（メトキシメチル）チアゾール－５－イル］－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸、
    ６－ｔ－ブチル－９－［２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）チアゾール－５－イル］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸、
    ６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－９－（２－メトキシチアゾール－５－イル）－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸、
    ６－ｔ－ブチル－９－［２－（エトキシ）チアゾール－５－イル］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸、
    ６－ｔ－ブチル－９－［２－（エトキシメチル）チアゾール－５－イル］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸、
    ６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－９－［２－（１－メトキシエチル）チアゾール－５－イル］－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸、
    ６－ｔ－ブチル－９－［２－（１－ヒドロキシエチル）チアゾール－５－イル］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸、
    ６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－９－［２－（２－メトキシプロパン－２－イル）チアゾール－５－イル］－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸、
    ６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－２－オキソ－９－（２－プロピルチアゾール－５－イル）－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸、
    ６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－９－［２－（メチルカルバモイル）チアゾール－５－イル］－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸、
    ６－ｔ－ブチル－９－［２－（エチルカルバモイル）チアゾール－５－イル］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸、
    ６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－９－［２－（２－メトキシエトキシ）チアゾール－５－イル］－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸、
    ６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－９－｛２－［（２－メトキシエチル）カルバモイル］チアゾール－５－イル｝－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸、
    ６－ｔ－ブチル－９－｛２－［（ジフルオロメトキシ）メチル］チアゾール－５－イル｝－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸、
    ６－ｔ－ブチル－９－［２－（シクロプロポキシメチル）チアゾール－５－イル］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸、
    ６－ｔ－ブチル－９－［２－（３，３－ジフルオロシクロブチル）チアゾール－５－イル｝－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸、
    ６－ｔ－ブチル－９－［２－（３－フルオロシクロブチル）チアゾール－５－イル］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸、
    ６－ｔ－ブチル－１０－メトキシ－９－［２－（３－メトキシシクロブチル）チアゾール－５－イル］－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸
    のいずれか１種であることを特徴とする、請求項１～１８のいずれか１項に記載の一般式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エステル、異性体、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、或いは同位体標識体。
  20. 請求項１～１９のいずれか１項に記載の一般式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エステル、異性体、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、或いは同位体標識体を含む医薬組成物。
  21. 請求項１～１９のいずれか１項に記載の式Ｉの構造を有する化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エステル、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、シス‐トランス異性体、同位体標識体、或いはプロドラッグ、又は、請求項２０に記載の医薬組成物を含む薬物製剤であって、前記製剤は、錠剤、カプセル剤、注射剤、粒剤、粉末剤、坐剤、丸剤、軟膏剤、ペースト剤、ゲル剤、散薬、経口液剤、吸入剤、懸濁剤、ドライ懸濁剤、貼付剤、洗浄剤のいずれか１種である薬物製剤。
  22. Ｂ型肝炎の予防及び治療に使用することを特徴とする、請求項１～１９のいずれか１項に記載の式Ｉの構造を有する化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エステル、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、シス‐トランス異性体、同位体標識体或いはプロドラッグ、又は、請求項２０に記載の医薬組成物、又は、請求項２１に記載の薬物製剤。
  23. Ｂ型肝炎の予防及び／又は治療のための、請求項１～１９のいずれか１項に記載の式Ｉの構造を有する化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エステル、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、シス‐トランス異性体、同位体標識体、或いはプロドラッグ、又は、請求項２０に記載の医薬組成物、又は、請求項２１に記載の薬物製剤の使用。
  24. Ｂ型肝炎を予防及び／又は治療する薬物を製造するための、請求項１～１９のいずれか１項に記載の式Ｉの構造を有する化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エステル、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、シス‐トランス異性体、同位体標識体、或いはプロドラッグ、又は、請求項２０に記載の医薬組成物、又は、請求項２１に記載の薬物製剤の使用。
  25. 治療有効用量の請求項１～１９のいずれか１項に記載の式Ｉの構造を有する化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、シス‐トランス異性体、同位体標識体或いはプロドラッグ、又は、請求項２０に記載の医薬組成物、又は、請求項２１に記載の薬物製剤を、それを必要とする患者へ投与する工程を含む、Ｂ型肝炎の予防及び／又は治療方法。
  26. 請求項１～１９のいずれか１項に記載の式Ｉの構造を有する化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、シス‐トランス異性体、同位体標識体、或いはプロドラッグ、又は、請求項２０に記載の医薬組成物、又は、請求項２１に記載の薬物製剤と、少なくとも１種の他のＢ型肝炎治療剤とを含む、薬物併用形態。
  27. 治療有効用量の請求項１～１９のいずれか１項に記載の式Ｉの構造を有する化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、シス‐トランス異性体、同位体標識体、或いはプロドラッグ、又は、請求項２０に記載の医薬組成物、又は、請求項２１に記載の薬物製剤と、少なくとも１種の他のＢ型肝炎治療剤とを、それを必要とする患者へ投与する工程を含む、Ｂ型肝炎の予防及び／又は治療方法。
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