CN112574188B - 一种吡唑类化合物及其应用 - Google Patents
一种吡唑类化合物及其应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112574188B CN112574188B CN201910935250.7A CN201910935250A CN112574188B CN 112574188 B CN112574188 B CN 112574188B CN 201910935250 A CN201910935250 A CN 201910935250A CN 112574188 B CN112574188 B CN 112574188B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- fluorophenyl
- group
- compound
- acid
- ethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- -1 Pyrazole compound Chemical class 0.000 title claims abstract description 90
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 103
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 36
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 29
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 29
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 28
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 28
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 27
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 26
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 25
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 10
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 9
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 8
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 claims description 7
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 5
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 5
- 125000004980 cyclopropylene group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 5
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 claims description 5
- 239000006210 lotion Substances 0.000 claims description 5
- 239000006072 paste Substances 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 5
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000004976 cyclobutylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004956 cyclohexylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004979 cyclopentylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 3
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 claims description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 abstract description 38
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 abstract description 33
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 abstract description 10
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 abstract description 5
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 abstract description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 37
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 36
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 32
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 17
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 16
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 14
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 14
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 14
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 14
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 13
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 125000006588 heterocycloalkylene group Chemical group 0.000 description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 12
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 125000006587 (C5-C10) heteroarylene group Chemical group 0.000 description 11
- 125000006585 (C6-C10) arylene group Chemical group 0.000 description 11
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 11
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 10
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 10
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 10
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 9
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 8
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 8
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 8
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 8
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 230000009471 action Effects 0.000 description 7
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 6
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 6
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical compound O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 6
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 5
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 5
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 5
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 5
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 5
- LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropan-2-olate Chemical compound [Li+].CC(C)(C)[O-] LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 5
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 4-Butyrolactone Chemical compound O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FUNKRSUFZDXNAM-UHFFFAOYSA-N C1=CC(=CC=C1C2=NN(C=C2C=O)C3=CC(=C(C=C3)Cl)F)F Chemical compound C1=CC(=CC=C1C2=NN(C=C2C=O)C3=CC(=C(C=C3)Cl)F)F FUNKRSUFZDXNAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SBTSVTLGWRLWOD-UHFFFAOYSA-L copper(ii) triflate Chemical compound [Cu+2].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F SBTSVTLGWRLWOD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 4
- JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N epsilon-caprolactam Chemical compound O=C1CCCCCN1 JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 4
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 4
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 4
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 4
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 4
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 4
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KBSCNXDDCDSLLP-UHFFFAOYSA-N (3,4-difluorophenyl)hydrazine Chemical compound NNC1=CC=C(F)C(F)=C1 KBSCNXDDCDSLLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MDOBNCTWLDLXME-UHFFFAOYSA-N (4-chloro-3-fluorophenyl)hydrazine Chemical compound NNC1=CC=C(Cl)C(F)=C1 MDOBNCTWLDLXME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 3
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 3
- PSXBTLMZSMAFHG-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)-3-(4-fluorophenyl)pyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=NN(C=2C=CC(Br)=CC=2)C=C1C=O PSXBTLMZSMAFHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZDPAWHACYDRYIW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 ZDPAWHACYDRYIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 3
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XQBYCLCDCOAACA-UHFFFAOYSA-N C1=CC(=CC=C1C2=NN(C=C2C=O)C3=CC(=C(C=C3)F)F)F Chemical compound C1=CC(=CC=C1C2=NN(C=C2C=O)C3=CC(=C(C=C3)F)F)F XQBYCLCDCOAACA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JEGFOUJAKHSQGH-UHFFFAOYSA-N C1C(=O)N(C(O1)C2=CN(N=C2C3=CC=C(C=C3)F)C4=CC(=C(C=C4)Cl)F)CCC5=CC=C(C=C5)NCCC(=O)O Chemical compound C1C(=O)N(C(O1)C2=CN(N=C2C3=CC=C(C=C3)F)C4=CC(=C(C=C4)Cl)F)CCC5=CC=C(C=C5)NCCC(=O)O JEGFOUJAKHSQGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UJMGDJDDTREELE-UHFFFAOYSA-N C1C(=O)N(C(O1)C2=CN(N=C2C3=CC=C(C=C3)F)C4=CC(=C(C=C4)Cl)F)CCC5=CC=C(C=C5)NCCCC(=O)O Chemical compound C1C(=O)N(C(O1)C2=CN(N=C2C3=CC=C(C=C3)F)C4=CC(=C(C=C4)Cl)F)CCC5=CC=C(C=C5)NCCCC(=O)O UJMGDJDDTREELE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KGMNDAIANNTCFO-UHFFFAOYSA-N C1C(=O)N(C(O1)C2=CN(N=C2C3=CC=C(C=C3)F)C4=CC=C(C=C4)Br)CCC5=CC=C(C=C5)NCCC(=O)O Chemical compound C1C(=O)N(C(O1)C2=CN(N=C2C3=CC=C(C=C3)F)C4=CC=C(C=C4)Br)CCC5=CC=C(C=C5)NCCC(=O)O KGMNDAIANNTCFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- YCWBMHNAIYHPCA-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C(=O)O)NC1=CC=C(C=C1)CCN2C(OCC2=O)C3=CN(N=C3C4=CC=C(C=C4)F)C5=CC(=C(C=C5)Cl)F Chemical compound CC(C)(C(=O)O)NC1=CC=C(C=C1)CCN2C(OCC2=O)C3=CN(N=C3C4=CC=C(C=C4)F)C5=CC(=C(C=C5)Cl)F YCWBMHNAIYHPCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- TXWOGHSRPAYOML-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCC1 TXWOGHSRPAYOML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 3
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 3
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N Butadiene Chemical group C=CC=C KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MRUDKZNDSGJDCC-UHFFFAOYSA-N C1C(=O)N(C(O1)C2=CN(N=C2C3=CC=C(C=C3)F)C4=CC(=C(C=C4)Cl)F)CCC5=CC=C(C=C5)NCCCCCCC(=O)O Chemical compound C1C(=O)N(C(O1)C2=CN(N=C2C3=CC=C(C=C3)F)C4=CC(=C(C=C4)Cl)F)CCC5=CC=C(C=C5)NCCCCCCC(=O)O MRUDKZNDSGJDCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDZBTEQGYYXPBO-UHFFFAOYSA-N C1C(CC1NC2=CC=C(C=C2)CCN3C(OCC3=O)C4=CN(N=C4C5=CC=C(C=C5)F)C6=CC(=C(C=C6)Cl)F)C(=O)O Chemical compound C1C(CC1NC2=CC=C(C=C2)CCN3C(OCC3=O)C4=CN(N=C4C5=CC=C(C=C5)F)C6=CC(=C(C=C6)Cl)F)C(=O)O BDZBTEQGYYXPBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710132601 Capsid protein Proteins 0.000 description 2
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007400 DNA extraction Methods 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700739 Hepadnaviridae Species 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910020889 NaBH3 Inorganic materials 0.000 description 2
- 101150010882 S gene Proteins 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 125000005418 aryl aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002529 biphenylenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C12)* 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 229930188620 butyrolactone Natural products 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004977 cycloheptylene group Chemical group 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ARFLASKVLJTEJD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)Br ARFLASKVLJTEJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 125000005549 heteroarylene group Chemical group 0.000 description 2
- 230000006058 immune tolerance Effects 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 2
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004957 naphthylene group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000005565 oxadiazolylene group Chemical group 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000005564 oxazolylene group Chemical group 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- WFIZEGIEIOHZCP-UHFFFAOYSA-M potassium formate Chemical compound [K+].[O-]C=O WFIZEGIEIOHZCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000005550 pyrazinylene group Chemical group 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005551 pyridylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005576 pyrimidinylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 2
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000000405 serological effect Effects 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005557 thiazolylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005556 thienylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- NRESDXFFSNBDGP-UHFFFAOYSA-N (4-bromophenyl)hydrazine Chemical compound NNC1=CC=C(Br)C=C1 NRESDXFFSNBDGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- PFOYYSGBGILOQZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylpropanoyl)cyclohexan-1-one Chemical compound CC(C)C(=O)C1CCCCC1=O PFOYYSGBGILOQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004398 2-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C)(CC)* 0.000 description 1
- 125000004918 2-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C)(CCC)* 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- AXNUZKSSQHTNPZ-UHFFFAOYSA-N 3,4-difluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C(F)=C1 AXNUZKSSQHTNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004919 3-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C(C)*)CC 0.000 description 1
- 125000004921 3-methyl-3-pentyl group Chemical group CC(CC)(CC)* 0.000 description 1
- SHOJXDKTYKFBRD-UHFFFAOYSA-N 4-Methyl-3-penten-2-one, 9CI Chemical group CC(C)=CC(C)=O SHOJXDKTYKFBRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACMJJQYSPUPMPN-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C(F)=C1 ACMJJQYSPUPMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004920 4-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(CC(C)*)C 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M Aminoacetate Chemical compound NCC([O-])=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQWIXNYSRYIEFM-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)C1CC(C1)NC2=CC=C(C=C2)CCN3C(OCC3=O)C4=CN(N=C4C5=CC=C(C=C5)F)C6=CC(=C(C=C6)Cl)F Chemical compound CCOC(=O)C1CC(C1)NC2=CC=C(C=C2)CCN3C(OCC3=O)C4=CN(N=C4C5=CC=C(C=C5)F)C6=CC(=C(C=C6)Cl)F SQWIXNYSRYIEFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical group [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000000419 Chronic Hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 108020004638 Circular DNA Proteins 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010022004 Influenza like illness Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 1
- 101710116435 Outer membrane protein Proteins 0.000 description 1
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006611 SLC10A1 Proteins 0.000 description 1
- 102100021988 Sodium/bile acid cotransporter Human genes 0.000 description 1
- 101710172711 Structural protein Proteins 0.000 description 1
- 108091027544 Subgenomic mRNA Proteins 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108700009124 Transcription Initiation Site Proteins 0.000 description 1
- 108020005202 Viral DNA Proteins 0.000 description 1
- 101710086987 X protein Proteins 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- CUJRVFIICFDLGR-UHFFFAOYSA-N acetylacetonate Chemical compound CC(=O)[CH-]C(C)=O CUJRVFIICFDLGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 231100000354 acute hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 229960001997 adefovir Drugs 0.000 description 1
- WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N adefovir depivoxil Chemical compound N1=CN=C2N(CCOCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)C=NC2=C1N WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003911 antiadherent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000234 capsid Anatomy 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 238000003759 clinical diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZKXWKVVCCTZOLD-FDGPNNRMSA-N copper;(z)-4-hydroxypent-3-en-2-one Chemical compound [Cu].C\C(O)=C\C(C)=O.C\C(O)=C\C(C)=O ZKXWKVVCCTZOLD-FDGPNNRMSA-N 0.000 description 1
- QNZRVYCYEMYQMD-UHFFFAOYSA-N copper;pentane-2,4-dione Chemical compound [Cu].CC(=O)CC(C)=O QNZRVYCYEMYQMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 229940045803 cuprous chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000004431 deuterium atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-aminoacetate Chemical compound CCOC(=O)CN NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXBRFSMPBOTZHJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-oxocyclobutane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CC(=O)C1 BXBRFSMPBOTZHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-bromobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCBr XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOBFNDGMAGSNKA-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-bromoheptanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCCCBr OOBFNDGMAGSNKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 238000012812 general test Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000005745 host immune response Effects 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- KUGLDBMQKZTXPW-UHFFFAOYSA-N hydron;methyl 2-amino-3-methylbutanoate;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)C(N)C(C)C KUGLDBMQKZTXPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 210000005007 innate immune system Anatomy 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 150000005691 triesters Chemical class 0.000 description 1
- 229910021642 ultra pure water Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012498 ultrapure water Substances 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N ε-Caprolactone Chemical compound O=C1CCCCCO1 PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了一种吡唑类化合物及其应用，所述化合物结构为：
Description
技术领域
本发明属于医药领域，涉及一种吡唑类化合物、其制备方法及其在预防和/或治疗乙肝中的应用。
背景技术
据统计，全球约有大约三分之一的人群受到过乙肝感染，其中3.5到5亿人为慢性乙肝病毒(HBV)携带者。乙肝病毒感染不仅会引起急性肝炎，还可能导致慢性肝炎，诱发肝硬化并最终导致肝癌。HBV可通过多种途径感染人体，引起肝病的传播。每年，因乙肝急性或慢性感染导致的死亡人数约为80万。乙肝病毒感染已经成为影响人类健康的重大疾病之一。虽然安全、有效的HBV疫苗已问世，广泛的新生儿疫苗接种也带来感染率的大幅下降，甚至肝癌发生率的下降。然而，由于部分地区疫苗覆盖率不够，受经济条件制约等因素，很多感染的患者不能得到及时诊断和治疗，全球HBV疾病负担仍然沉重。近年来，随着对乙肝感染抑制的深入研究，以及新的诊断和治疗方法的应用，乙肝治疗和预防取得了很大的进展。但是，彻底的治愈乙肝感染还没有实现，巨大的医疗需求依然存在。
乙肝病毒为一个含有部分单链区的环状双链DNA病毒，其基因组长约3.2kb，属于嗜肝DNA病毒科(hepadnavividae)。HBV全基因核甘酸序列异源性约8％，以S基因区核苷酸序列异源性4.2％为标准，HBV基因型可分为A-H等8种。HBV基因型的分布具有人种和地域差异。分布在亚洲的主要是B和C基因型，A和D基因型常分布于非洲、欧洲和印度半岛，E型分布于西非，F型分布于中美洲和南美洲，G基因型常分布于法国、德国和北美。乙肝病毒的基因组包含四个开放阅读框，编码核心蛋白、聚合酶、膜蛋白和X蛋白。乙肝病毒的感染依赖于肝细胞膜上的钠离子-牛磺胆酸-协同转运蛋白(NTCP)受体，在乙肝病毒感染肝细胞之后，部分双链的病毒DNA被转运到细胞核并且形成共价闭合环状DNA(covalently closedcircular DNA，cccDNA)，cccDNA是乙肝病毒前基因组RNA(pgRNA)和亚基因组RNA的转录模板。核心蛋白将pgRNA和聚合酶包含在一起进行复制(Lamontagne RJ,et al.Hepatoma Res2016；2：163-86)。
乙肝病毒具有7nm的含磷脂外膜蛋白层，称为乙肝表面抗原(HBsAg)。膜蛋白分为大、中、小三种类型(large、middle、small HBsAg)，它们由HBV的S基因编码，但转录起始位点不同。其中，S区域的C端为相同区域。膜蛋白在N端信号序列的指导下整合进入内质网膜。一方面，膜蛋白会成为成熟乙肝病毒颗粒的重要结构蛋白；另一方面，膜蛋白会形成球状或丝状亚病毒颗粒(subviral particles，SVPs)。在病人血清中，亚病毒颗粒的含量通常为成熟病毒颗粒的1000倍以上。血清学检测中，乙肝表面抗原阳性超过6个月为HBV慢性感染标志。虽然亚病毒颗粒不具有感染性，但是其对宿主的免疫应答有着重要影响。乙肝表面抗原可以抑制先天免疫系统中单核细胞的活化(Vanlandschoot P et al，J GenVirol.2002Jun；83(Pt 6)：1281-9)，破坏树突状细胞的功能(Marjoleine L et al，Immunology.2009Feb；126(2)：280-289)以及破坏自然杀伤细胞的功能(Yang Y etal，IntImmunopharmacol.2016Sep；38：291-7)。持续性乙肝表面抗原以及其它病毒抗原的暴露也导致了HBV特异性T细胞的功能缺失，从而引起宿主对乙肝病毒的免疫耐受(Carolina B etal，J Virol.2007Apr；81(8)：4215-4225)。乙肝病人的表面抗原清除是临床诊断和治疗的重要生物标记。乙肝表面抗原的血清学清除被认为是临床上的乙肝治愈。
目前，临床上获得FDA批准使用的药物包括干扰素和核苷类药。干扰素有普通干扰素和聚乙二醇干扰素。核苷类药有拉米夫定
阿德福韦
恩替卡韦
替比夫定
和替诺福韦
干扰素可以通过调节宿主免疫系统来激活免疫细胞，诱导产生多种抗病毒因子来实现对HBV的控制。在抗病毒的同时还可以提高机体的免疫力，作用比较持久，可以减少肝硬化和肝癌的发生率。存在的缺点是抗病毒作用不强，伴随着较多的副作用，可能引起流感样症状、肌肉疼痛、血小板减少、脱发、抑郁等症状。长期的干扰素治疗也只可以每年在西方国家人群获得2.25％以及亚洲国家人群获得0.43％的乙肝表面抗原清除(CM Chun et al，Antivir Ther.2010；15(2)：133-43)。核苷类药物可以抑制乙肝DNA的合成。拉米夫定是曾经被用于治疗艾滋病的药物，口服后吸收迅速，可以明显抑制HBV的复制，从而减少病毒的总负荷量，其作用效果强、安全、不良反应少，但长期服用会产生耐药性。阿德福韦治疗效果优于拉米夫定，抗病毒疗效好，对拉米夫定耐药病人仍有效，具有良好的耐受性和安全性，但是长期使用会有肾毒性。核苷类药物的长期治疗也只可以使每年0.5-1％的病人获得乙肝表面抗原清除(E Loggi et al，Dig LiverDis.2015Oct；47(10)：836-41)。
综上所述，由于HBV在肝细胞内持续存在和复制，而且HBV在治疗过程中会不断发生变异和产生突变，目前的抗病毒药物还不能彻底清除HBV。为了抑制病毒的复制，大多数患者需要长期治疗，给乙肝患者以及社会带来了巨大的经济和社会负担，乙肝的治疗存在着巨大的市场需求。乙肝表面抗原的清除将可能打破宿主对乙肝病毒的免疫耐受，重新恢复宿主对HBV的免疫应答，从而达到治疗乙肝的目的，为治疗乙肝提供新的方向。因此开发降低乙肝DNA，实现乙肝表面抗原转阴对于乙肝的治疗将产生重要的影响，产生巨大的经济和社会效益。
发明内容
发明要解决的问题
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种抑制乙肝病毒活性高、细胞毒性小、安全性高、肝选择性好、生物利用度高的吡唑类化合物。
用于解决问题的方案
为了解决上述技术问题，本发明提供了以下技术方案：
一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，所述式(I)化合物的结构为：
其中,
R1、R2、R3各自独立地选自H、D、卤素、-CN、-OH、任选取代的NH2、任选取代的C1-6烷基和任选取代的C1-6烷氧基；
B选自任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
每一个R5各自独立地选自H、D、卤素、-CN、-COOH、-OH、-CF3、任选取代的-NH2、任选取代的C1-6烷基和任选取代的C1-6烷氧基；
R6选自H、D、任选取代的C1-6烷基和任选取代的C3-7环烷基；
A选自O、S和NH；
n为1、2或3；
q为0、1、2或3；
Q为任选取代的下列基团：-(CH2)m-、C3-7亚环烷基、3-7元亚杂环烷基、C6-10亚芳基或5-10元亚杂芳基，其中m为1-10中的任一整数。
优选的，所述的R1、R2、R3各自独立地选自H、D、卤素、-CN、-OH、任选取代的-NH2、任选取代的C1-6烷基和任选取代的C1-6烷氧基；所述任选取代的-NH2、任选取代的C1-6烷基和任选取代的C1-6烷氧基是未取代的或者是被选自C1-6烷基、卤素、-NH2、-CN或-OH中的一个或多个取代基所取代的-NH2、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
B选自任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，所述任选取代的芳基或任选取代的杂芳基是未取代的或者是被C1-6烷基、卤素、-NH2、-CN或-OH中的一个或多个取代基所取代的芳基和杂芳基；
每一个R5各自独立地选自H、D、卤素、-CN、-COOH、-OH、-CF3、任选取代的-NH2、任选取代的C1-6烷基和任选取代的C1-6烷氧基；所述任选取代的-NH2、任选取代的C1-6烷基和任选取代的C1-6烷氧基是未取代的或者是被选自C1-6烷基、卤素、-NH2、-CN或-OH中的一个或多个取代基所取代的-NH2、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
R6选自H、D、任选取代的C1-6烷基和任选取代的C3-7环烷基；所述任选取代的C1-6烷基和任选取代的C3-7环烷基是未取代的或者是被选自C1-6烷基、卤素、-NH2、-CN或-OH中的一个或多个取代基所取代的C1-6烷基和C3-7环烷基；
Q为任选取代的下列基团：-(CH2)m-、C3-7亚环烷基或3-7元亚杂环烷基、C6-10亚芳基或5-10元亚杂芳基，其中m为1-10中的任一整数；当取代时，所述Q是被选自C1-6烷基、C1-6烷氨基、卤素、-CF3、-NH2、-CN、-OH、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、C6-10芳基和5-10元杂环基中的一个或多个取代基所取代。
优选的，R1、R2、R3各自独立地选自H、D、氟、氯和溴；
B为任选取代的下列基团：苯基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶-2(1H)-酮基、吡啶-4(1H)-酮基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、咪唑基、四氮唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、萘基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基或喹唑啉基；
每一个R5各自独立地选自H、D、卤素、-CN、-COOH、-OH、-CF3、-NH2、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
R6选自H、D和C1-6烷基；
A选自O、S和NH；
n为1、2或3；
q为0、1、2或3。
更优选的，B为任选取代的苯基。
优选的，Q为任选取代的-(CH2)m-、C3-7亚环烷基、3-7元亚杂环烷基、C6-10亚芳基或5-10元亚杂芳基，其中m为1-6中的任一整数，当取代时，所述Q是被选自C1-6烷基、C1-6烷氨基、卤素、-CF3、-NH2、-CN、-OH和C1-6烷氧基中的一个或多个取代基所取代。
优选的，Q为-(CH2)m-、C3-7亚环烷基、3-7元亚杂环烷基、C6-10亚芳基、5-10元亚杂芳基，其中m为1-6中的任一整数，所述亚环烷基包括亚环丙烷基、亚环丁烷基、亚环戊烷基、亚环己烷基、亚环庚烷基；所述亚杂环烷基为亚氮丙啶基、亚氮杂环丁基、亚氧杂环丁基、亚吡咯烷基、亚四氢呋喃基、亚四氢噻吩基、亚哌啶基、亚吗啉基、亚哌嗪基、亚硫代吗啉基、亚四氢吡喃基、亚1,1-二氧硫代吗啉基、亚丁内酰胺基、亚戊内酰胺基、亚己内酰胺基、亚丁内酯基、亚戊内酯基、亚己内酯基；所述亚芳基包括亚苯基、亚萘基、亚四氢萘基、亚2,3-二氢茚基或亚联苯基；所述亚杂芳基包括亚噻吩基、亚吡啶基、亚嘧啶基、亚吡嗪基、亚哒嗪基、亚吡啶-2(1H)-酮基、亚吡啶-4(1H)-酮基、亚吡咯基、亚吡唑基、亚噻唑基、亚1,2,3-三唑基、亚1,2,4-三唑基、亚咪唑基、亚四氮唑基、亚异噻唑基、亚噁唑基、亚异噁唑基、亚噻二唑基、亚噁二唑基、亚苯并噻吩基、亚吲哚基、亚苯并咪唑基、亚苯并噻唑基、亚苯并呋喃基、亚喹啉基、亚异喹啉基或亚喹唑啉基。
优选的，所述式(I)化合物具有式(I-1)所示的结构：
其中，
R1、R2、R3各自独立地选自H、D、氟、氯和溴；
R4选自H、D、卤素和-OH；
R5选自H、D、氟、氯、溴、-CN、甲基、乙基、正丙基和异丙基；
R6选自H和D；
A选自O和S；
n为1或2；
Q为取代或未取代的-(CH2)m-、C3-7亚环烷基、3-7元亚杂环基、C6-10亚芳基或5-10元亚杂芳基，其中m为1-6中的任一整数，当取代时，所述Q是被选自C1-6烷基、C1-6烷氨基、卤素、-CF3、-NH2、-CN、-OH和C1-6烷氧基中的一个或多个取代基所取代。
优选的，Q为任选取代的-(CH2)m-、C3-6亚环烷基、亚苯基，其中m为1-6中的任一整数，当取代时，所述Q是被选自氟、甲基、三氟甲基、乙基、正丙基和异丙基中的一个或多个取代基所取代。
优选的，R1、R2、R3各自独立地选自H、D、氟、氯和溴；
R4选自氟、氯和溴；
R5选自H、D、氟、氯和溴；
R6选自H和D；
A为O；
n为2；
Q为任选取代的-(CH2)m-或C3-5亚环烷基，其中m为1-6中的任一整数，当取代时，所述Q是被选自氟、甲基、三氟甲基、乙基、正丙基和异丙基中的一个或多个取代基所取代。
优选的，所述式(I)化合物具有式(I-2)所示的结构：
其中，
R1选自H、D、氟、氯和溴；
R2选自氟、氯和溴；
R5选自H、D、氟、氯和溴；
Q为任选取代的-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、亚环丙烷、亚环丁烷、亚环戊烷或亚环己烷，优选的，Q为任选取代的-CH2-或-(CH2)2-；当取代时，所述Q是被选自氟、甲基、三氟甲基和乙基中的一个或多个取代基所取代。
优选的，所述式(I)化合物选自：
本发明还提供了一种药物制剂，其包括权利要求1至11中任一项所述的一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，所述制剂为片剂、胶囊剂、注射剂、颗粒剂、粉剂、栓剂、丸剂、乳膏剂、糊剂、凝胶剂、散剂、口服溶液、吸入剂、混悬剂、干悬剂、贴剂、洗剂中的任一种。
本发明还提供了所述的一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，或者所述的药物制剂，其用作预防和/或治疗乙肝的药物。
本发明还提供了所述的一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，或者所述的药物制剂在制备预防和/或治疗乙肝的药物中的应用。
本发明还提供了一种预防和/或治疗乙肝的方法，其包括下列步骤：将治疗有效量的所述的一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，或者所述的药物制剂施用于对其有需求的患者。
发明的效果
本发明提供了一类结构新颖的吡唑类化合物，其具有优异的抑制乙肝病毒活性，同时本发明的化合物细胞毒性小，安全性高，肝选择性好，生物利用度高，能够用于预防和/或治疗乙肝。另外，本发明的合成方法条件温和、操作简单易行、适合工业化大量生产。
具体实施方式
为了更为清晰地描述本发明的内容，现将所涉及的术语定义如下：
术语“卤素”指单独或者以组合方式表示氟、氯、溴或碘，特别的是氟、氯或溴。
术语“C1-6烷基”单独或者以组合方式表示包含1-6个、特别是1-4个碳原子的饱和直链或支链的烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、正己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3,-二甲基-2-丁基等。优选地，“C1-6烷基”是甲基、乙基、异丙基、叔丁基中的任一种。
术语“C1-6烷氧基”单独或者以组合方式表示基团C1-6烷基-O-，其中“C1-6烷基”如以上所定义。
术语“C3-7环烷基”单独或者以组合方式表示具有3-7个、特别是3-6个碳原子的环状烷基(包括单环、稠环、桥环和螺环形式)，包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。特别的“C3-7环烷基”是环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
术语“C3-7亚环烷基”单独或者以组合方式表示从具有3-7个，特别是3-6个碳原子的环状烷基(包括单环、稠环、桥环和螺环形式，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等)中再去除一个氢原子后形成的二价基团，且两个取代位点可以在相同(若可行)或不同的碳原子上。
术语“杂环烷基”，也叫“杂环基”，单独或者以组合方式表示由碳原子与杂原子(或含杂原子基团)组成的饱和或部分饱和(包含1或2个双键)的非芳香环状基团(单环或双环基团)，所述杂原子(或含杂原子基团)选自N、NH、O和S(O)m(m为0、1或2)。在本发明中，杂环烷基中杂原子的个数优选1、2、3或4，杂环烷基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化。“杂环烷基”上的氢原子独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。“杂环烷基”可以通过环上任意的环原子链接到母体分子上。所述杂环基包括氮丙啶基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、1,1-二氧化硫代吗啉基、丁内酰胺基、戊内酰胺基、己内酰胺基、丁内酯基、戊内酯基、己内酯基等。
术语“3-7元亚杂环烷基”单独或者以组合方式表示从具有3-7个，特别是3-6个环原子的杂环烷基(包括单环、稠环、桥环和螺环形式，例如氮丙啶基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、1,1-二氧化硫代吗啉基等)中再去除一个氢原子后形成的二价基团，且两个取代位点可以在相同(若可行)或不同的环原子上，所述环原子包括碳原子以及杂原子(或含杂原子基团)，所述杂原子(或含杂原子基团)选自N、NH、O和S(O)m(m为0、1或2)。
术语“芳基”单独或者以组合方式表示任何稳定的6-10元单环或双环芳香族基团，包括苯基、萘基、四氢萘基、2,3-二氢茚基、联苯基等。
术语“杂芳基”单独或者以组合方式表示环上的碳原子被杂原子(或含杂原子基团)置换后形成的芳香环状基团(例如5-7元单环或7-10双环基团)，所述杂原子(或含杂原子基团)选自N、NH、O和S(O)m(m为0、1或2)。在本发明中，杂芳基中杂原子的个数优选1、2、3或4，例如噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、咪唑基、四氮唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基等。
术语“C6-10亚芳基”单独或者以组合方式表示从C6-10芳基中再去除一个氢原子后形成的二价基团，即“-Ar-”结构，其中“芳基”如以上所定义。
术语“5-10元亚杂芳基”单独或者以组合方式表示从5-10元杂芳基中再去除一个氢原子后形成的二价基团，其中“杂芳基”如以上所定义。
术语“氨基”单独或者以组合方式表示伯氨基(-NH2)、仲氨基(-NH-)或叔氨基
术语“C1-6烷基氨基”，也叫“C1-6烷氨基”单独或者以组合方式表示如上所定义的“氨基”，其中氨基上的氢原子被至少一个C1-6烷基所取代，其中“C1-6烷基”如以上所定义。相应地，“C1-6烷基氨基”包括甲基氨基，乙基氨基，丙基氨基，异丙基氨基，正丁基氨基，异丁基氨基，2-丁基氨基，叔丁基氨基，正戊基氨基、2-戊基氨基、3-戊基氨基、2-甲基-2-丁基氨基、3-甲基-2-丁基氨基、3-甲基-1-丁基氨基、2-甲基-1-丁基氨基、正己基氨基、2-己基氨基、3-己基氨基、2-甲基-2-戊基氨基、3-甲基-2-戊基氨基、4-甲基-2-戊基氨基、3-甲基-3-戊基氨基、2-甲基-3-戊基氨基、2,3-二甲基-2-丁基氨基、3,3-二甲基-2-丁基氨基等。特别的“C1-6烷基氨基”是甲基氨基、乙基氨基、异丙基氨基、叔丁基氨基等。在本发明中，所述C1-6烷基氨基可进一步任选被本领域常见的取代基团所取代。
术语“氰基”单独或者以组合方式表示基团-CN。
术语“羧基”单独或者以组合方式表示基团-COOH。
术语“羟基”单独或者以组合方式表示基团-OH。
术语“异构体”包含所有的同分异构形式，包括对映异构体、非对映异构体和几何异构体(包括顺反异构体)。因此，本发明中所设计的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体、非对映异构体或几何异构体(或顺反异构体)的混合物都属于本发明的范围。
术语“药学上可接受的盐”表示本发明的化合物以它们的药用盐的形式存在，包括酸加成盐和碱加成盐。药学上可接受的盐在S.M.Berge在J.Pharmaceutical Sciences(66卷:1-19页,1977年)中描述的pharmaceutically salts中有所描述。在本发明中，药学上可接受的无毒的酸加成盐表示本发明中的化合物与有机或无机酸形成的盐，有机或无机酸包括但不限于盐酸，硫酸，氢溴酸，氢碘酸，磷酸，硝酸，高氯酸，乙酸，草酸，马来酸，富马酸，酒石酸，苯磺酸，甲磺酸，水杨酸，琥珀酸，柠檬酸，乳酸，丙酸，苯甲酸，对甲苯磺酸，苹果酸等。药学上可接受的无毒的碱加成盐表示本发明中的化合物与有机或无机碱所形成的盐，包括但不限于碱金属盐，例如锂，钠或钾盐；碱土金属盐，例如钙或镁盐；有机碱盐，例如通过与含N有机碱形成的铵盐或N+(C1-6烷基)4盐。“药学上可接受的盐”可通过一般的化学方法合成。
术语“溶剂化物”表示一个或多个溶剂分子与本发明中的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括但不限于水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜等。
术语“酯”用于表示有机酯，包括单酯、二酯、三酯和更通常的多酯。
术语“前药”表示作为本发明的化合物的化学衍生物，该衍生物在体内通过发生化学反应转换成通式(I)所表示的化合物。
术语“同位素标记物”表示通式(I)中的氢原子被1-6个氘原子(D)所取代得到的同位素标记物、通式(I)中的碳原子被1-3个碳14原子(14C)所取代得到的同位素标记物。
以上对本发明的涉及的术语进行了定义，本领域技术人员还可以结合现有技术对以上术语进行理解，以下基于本发明的内容以及对术语的定义进一步进行描述。
首先，本发明提供了一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，所述式(I)化合物的结构为：
其中，
R1、R2和R3各自独立地选自H、D、卤素、-CN、-OH、任选取代的-NH2、任选取代的C1-6烷基和任选取代的C1-6烷氧基；
B选自任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
每一个R5各自独立地选自H、D、卤素、-CN、-COOH、-OH、-CF3、任选取代的-NH2、任选取代的C1-6烷基和任选取代的C1-6烷氧基；
R6选自H、D、任选取代的C1-6烷基和任选取代的C3-7环烷基；
A选自O、S和NH；
n为1、2或3；
q为0、1、2或3；
Q为任选取代的下列基团：-(CH2)m-、C3-7亚环烷基、3-7元亚杂环烷基、C6-10亚芳基或5-10元亚杂芳基，其中m为1-10中的任一整数。
在一项优选的实施方案中，式(I)化合物中的R1、R2和R3各自独立地选自H、D、卤素、-CN、-OH、任选取代的-NH2、任选取代的C1-6烷基和任选取代的C1-6烷氧基；所述任选取代的-NH2、C1-6烷基或C1-6烷氧基是未取代的或者被选自C1-6烷基、卤素、-NH2、-CN和-OH中的一个或多个取代基所取代的-NH2、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
B选自任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，所述任选取代的芳基或杂芳基是未取代的或者被C1-6烷基、卤素、-NH2、-CN和-OH中的一个或多个取代基所取代的芳基或杂芳基；
每一个R5各自独立地选自H、D、卤素、-CN、-COOH、-OH、-CF3、任选取代的-NH2、任选取代的C1-6烷基和任选取代的C1-6烷氧基；所述任选取代的-NH2、C1-6烷基或C1-6烷氧基是未取代的或者被选自C1-6烷基、卤素、-NH2、-CN和-OH中的一个或多个取代基所取代的-NH2、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
R6选自H、D、任选取代的C1-6烷基和任选取代的C3-7环烷基；所述任选取代的C1-6烷基或C3-7环烷基是未取代的或者被选自C1-6烷基、卤素、-NH2、-CN和-OH中的一个或多个取代基所取代的C1-6烷基和C3-7环烷基；
Q为任选取代的下列基团：-(CH2)m-、C3-7亚环烷基、3-7元亚杂环烷基、C6-10亚芳基或5-10元亚杂芳基，其中m为1-10中的任一整数；当取代时，所述Q被选自C1-6烷基、C1-6烷氨基、卤素、-CF3、-NH2、-CN、-OH、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、C6-10芳基和5-10元杂环基中的一个或多个取代基所取代；
A、n和q如以上所定义。
在一项更优选的实施方案中，式(I)化合物中的R1、R2和R3各自独立地选自H、D、氟、氯和溴；
B为任选取代的下列基团：苯基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶-2(1H)-酮基、吡啶-4(1H)-酮基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、咪唑基、四氮唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、萘基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基或喹唑啉基；
每一个R5各自独立地选自H、D、卤素、-CN、-COOH、-OH、-NH2、-CF3、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
R6选自H、D和C1-6烷基；
A选自O、S和NH；
n为1、2或3；
q为0、1、2或3；
Q如以上所定义。
在一项更优选的实施方案中，式(I)化合物中的B为任选取代的苯基，其余如以上所定义。
在一项优选的实施方案中，式(I)化合物中的Q为任选取代的下列基团：-(CH2)m-、C3-7亚环烷基、3-7元亚杂环烷基、C6-10亚芳基或5-10元亚杂芳基，其中m为1-6中的任一整数；当取代时，所述Q被选自C1-6烷基、C1-6烷氨基、卤素、-CF3、-NH2、-CN、-OH和C1-6烷氧基中的一个或多个取代基所取代，其余如以上所定义。
在一项优选的实施方案中，式(I)化合物中的Q为-(CH2)m-、C3-7亚环烷基、3-7元亚杂环烷基、C6-10亚芳基或5-10元亚杂芳基，其中m为1-6中的任一整数，即1、2、3、4、5或6；所述亚环烷基包括亚环丙烷基、亚环丁烷基、亚环戊烷基、亚环己烷基、亚环庚烷基等；所述亚杂环烷基包括亚氮丙啶基、亚氮杂环丁基、亚氧杂环丁基、亚吡咯烷基、亚四氢呋喃基、亚四氢噻吩基、亚哌啶基、亚吗啉基、亚哌嗪基、亚硫代吗啉基、亚四氢吡喃基、亚1,1-二氧化硫代吗啉基、亚丁内酰胺基、亚戊内酰胺基、亚己内酰胺基、亚丁内酯基、亚戊内酯基、亚己内酯基等；所述亚芳基包括亚苯基、亚萘基、亚四氢萘基、亚2,3-二氢茚基或亚联苯基；所述亚杂芳基包括亚噻吩基、亚吡啶基、亚嘧啶基、亚吡嗪基、亚哒嗪基、亚吡啶-2(1H)-酮基、亚吡啶-4(1H)-酮基、亚吡咯基、亚吡唑基、亚噻唑基、亚1,2,3-三唑基、亚1,2,4-三唑基、亚咪唑基、亚四氮唑基、亚异噻唑基、亚噁唑基、亚异噁唑基、亚噻二唑基、亚噁二唑基、亚苯并噻吩基、亚吲哚基、亚苯并咪唑基、亚苯并噻唑基、亚苯并呋喃基、亚喹啉基、亚异喹啉基或亚喹唑啉基等。
在一项优选的实施方案中，所述式(I)化合物具有式(I-1)所示的结构：
其中，
R1、R2和R3各自独立地选自H、D、氟、氯和溴；
R4选自H、D、卤素和-OH；
R5选自H、D、氟、氯、溴、-CN、-CF3、甲基、乙基、正丙基和异丙基；
R6选自H和D；
A选自O和S；
n为1或2；
Q为任选取代的下列基团：-(CH2)m-、C3-7亚环烷基、3-7元亚杂环基、C6-10亚芳基或5-10元亚杂芳基，其中m为1-6中的任一整数；当取代时，所述Q被选自C1-6烷基、C1-6烷氨基、卤素、-CF3、-NH2、-CN、-OH和C1-6烷氧基中的一个或多个取代基所取代。
在一项更优选的实施方案中，式(I)或式(I-1)化合物中的Q为任选取代的-(CH2)m-、C3-6亚环烷基、亚苯基，其中m为1-6中的任一整数，其余如以上所定义。当取代时，所述Q是被选自氟、甲基、三氟甲基、乙基、正丙基和异丙基中的一个或多个取代基所取代。
在一项更优选的实施方案中，式(I)或式(I-1)化合物中的R1、R2和R3各自独立地选自H、D、氟、氯和溴；
R4选自氟、氯和溴；
R5选自H、D、氟、氯和溴；
R6选自H和D；
A为O；
n为2；
Q为任选取代的-(CH2)m-或C3-5亚环烷基，其中m为1-6中的任一整数，如1、2、3、4、5或6，当取代时，所述Q被选自氟、甲基、三氟甲基、乙基、正丙基和异丙基中的一个或多个取代基所取代。
在一项优选的实施方案中，所述式(I)化合物具有式(I-2)所示的结构：
其中，
R1选自H、D、氟、氯和溴；
R2选自氟、氯和溴；
R5选自H、D、氟、氯和溴；
Q为任选取代的-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基或亚环己基，优选的，Q为任选取代的-CH2-或-(CH2)2-；当取代时，所述Q被选自氟、甲基、三氟甲基和乙基中的一个或多个取代基所取代。
在一项优选的实施方案中，所述式(I)、式(I-1)或式(I-2)化合物选自：
本发明还提供了上述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物的制备方法，以下通过描述第一种式(I)化合物的典型合成路线，以进一步描述本发明的技术方案，具体合成方法为：
(1)化合物a和a1，在碱性试剂的作用下反应得到化合物b；
(2)化合物b与DMF在三氯氧磷的作用下反应得到化合物c；
(3)化合物c和c1在酸的作用下反应得到化合物d；
(4)化合物d经还原反应和任选的N-烷基化、N-环烷基化或氘代反应得到化合物e；
(5)化合物e与e1在碱的催化下发生取代反应，随后再经水解反应得到式(I)化合物。
具体反应路线如下：
其中，化合物e1中的X为卤素，优选氯、溴或碘，R7为C1-6的烷基，优选为甲基或乙基，其余基团的定义如上所述。
在本发明的一些实施方案中，上述制备方法的步骤(1)中的碱性试剂选自有机碱性试剂或无机碱性试剂，优选氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂、甲酸钠、甲酸钾、乙酸钠、乙酸钾等。
上述制备方法的步骤(2)中的催化剂为三氯氧磷；
上述制备方法的步骤(3)中的酸优选为质子酸催化剂，更优选甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸或三氟乙酸等；
上述制备方法的步骤(4)中的还原反应是通过本领域常规的硝基还原反应进行还原，优选为H2/Ni还原、Fe粉还原等。N-烷基化、N-环烷基化反应可通过本领域常规的N-烷基化、N-环烷基化反应实现，如将化合物d的还原产物与卤代烷烃或卤代环烷烃在碱的作用下反应得到N-烷基化或N-环烷基化的产物e，所述的碱为有机碱或无机碱，优选为，优选为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂、甲酸钠、甲酸钾、乙酸钠、乙酸钾、2,6-二甲基吡啶、吡啶、哌啶、吗啉、四氢吡咯、二异丙胺、N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、二乙胺、二甲胺等。氘代反应可通过本领域常规的氘代反应将化合物d的还原产物中氨基的一个氢原子进行氘代化。
上述制备方法的步骤(5)中取代反应的碱为有机碱或无机碱，优选2,6-二甲基吡啶、吡啶、哌啶、吗啉、四氢吡咯、二异丙胺、N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、二乙胺、二甲胺等，步骤(5)中水解反应的碱为常规的无机碱，包括氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂等。
本发明还提供了第二种制备式(I)化合物的典型合成路线，具体合成方法为：
(1)化合物a和a1，在碱性试剂的作用下反应得到化合物b；
(2)化合物b与DMF在三氯氧磷的作用下反应得到化合物c；
(3)将化合物c与化合物f在酸的作用下反应得到化合物g；
(4)化合物g与g1发生偶联反应，所得产物再经水解得到反应得到式(I)化合物。
具体反应路线如下：
其中化合物g1中的R8为C1-6的烷基，优选为甲基或乙基，其余基团的定义如上所述。
在一项优选的实施方案中，合成化合物c的优选条件与第一种制备方法中制备化合物c的优选条件相同；
在一项优选的实施方案中，上述步骤(3)中的酸优选为质子酸催化剂，更优选为甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸或三氟乙酸等；
在一项优选的实施方案中，上述步骤(4)中偶联反应的催化剂包括铜粉，碘化亚铜，氯化亚铜，Cu(acac)2,醋酸铜或Cu(OTf)2，所述步骤(4)中水解反应的碱为常规的无机碱，包括氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂等。
本发明还提供了第三种制备式(I)化合物的典型合成路线，具体合成方法为：
(1)将化合物e与化合物h经还原胺化反应得到化合物j；
(2)化合物j经水解反应得到式(I)化合物。
具体反应路线如下：
其中，化合物h中的Q’是下列基团：当Q为-(CH2)m-、C3-7亚环烷基或3-7元亚杂环烷基时，其中的任意一个亚甲基替换为羰基；化合物h中的R9为C1-6的烷基，优选为甲基或乙基；其余基团的定义如上所述。
在一项优选的实施方案中，化合物e是经第一种制备方法中制备化合物e的方法制备得到。
在一项优选的实施方案中，所述步骤(1)的还原胺化反应的试剂为NaBH3CN、NaBH(OAc)3或NaBH4；所述步骤(2)水解反应的碱为常规的无机碱，包括氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂等。
本发明还提供了一种药物制剂，其包括上述式(I)、式(I-1)或式(I-2)化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，所述制剂为片剂、胶囊剂、注射剂、颗粒剂、粉剂、栓剂、丸剂、乳膏剂、糊剂、凝胶剂、散剂、口服溶液、吸入剂、混悬剂、干悬剂、贴剂、洗剂中的任一种。
本发明还提供了上述式(I)、式(I-1)或式(I-2)化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，或者所述药物制剂，其用作预防和/或治疗乙肝的药物。
发明还提供了上述式(I)、式(I-1)或式(I-2)化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，或者所述药物制剂在制备预防和/或治疗乙肝的药物中的应用。
本发明还提供了一种预防和/或治疗乙肝的方法，其包括下列步骤：将治疗有效量的上述式(I)、式(I-1)或式(I-2)化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，或者所述药物制剂施用于对其有需求的患者。
术语“治疗有效量”是指能够诱发细胞、组织、器官或生物体(例如患者)产生生物或医学反应的药物活性成分的剂量。
术语“施用”是指将药物活性成分(比如本发明的化合物)应用于患者或其细胞、组织、器官、生物流体等部位，以便使药物活性成分与患者或其细胞、组织、器官、生物体等部位接触的过程。常见的施用方式包括(但不限于)口服施用、皮下施用、肌内施用、腹膜下施用、眼部施用、鼻部施用、舌下施用、直肠施用、阴道施用等。
术语“对其有需求”是指医生或其他护理人员对患者需要或者将要从预防和/或治疗过程中获益的判断，该判断的得出基于医生或其他护理人员在其专长领域中的各种因素。
术语“患者”(或称受试者)是指人类或非人类的动物(例如哺乳动物)。
下面的实施例可以对本发明做进一步的描述，然而，这些实施例不应作为对本发明的范围的限制。
本发明中使用的缩写如下：
AUC0-8:从0小时到8小时的药物浓度-时间曲线下面积
AUCINF:从0小时外推至无穷大的药物浓度-时间曲线下面积
CD3OD：氘代甲醇
CDCl3：氘代氯仿
Cu(acac)2：2,4-戊二酮铜(II)
Cu(OTf)2：三氟甲烷磺酸铜(II)
CC50:对半数培养细胞产生毒性时的化合物浓度
DMSO-d6：氘代二甲亚砜
F：生物利用度
g：克
h：小时
min：分钟
IC50：半最大抑制浓度
mg：毫克
mol：摩尔
mL：毫升
mmol：毫摩尔
MHz：兆赫兹
NaBH4:硼氢化钠
NaBH3CN：氰基硼氢化钠
NaBH(OAc)3：三乙酰氧基硼氢化钠
NMR：核磁共振
M：摩尔浓度
t1/2：半衰期
uM：微摩尔/升
Vss：稳态分布容积
以下描述本发明实施例中通用试验条件：
首先，实施例中的反应一般在氮气保护下进行。
进一步地，中间体和最终产物通过色谱柱、制备色谱板和ICSO快速制备色谱系统分离纯化。
进一步地，LC-MS液质联用色谱仪使用Waters公司ACQUITY Arc配备QDaDetector。质谱(MS)采用ESI源，仅指示母体分子的分子量M，通常汇报[M+H]+。注射体积是通过样品浓度来确定；流速为：1.2mL/min；HPLC的峰值是通过在220nm和254nm处的UV-Vis波长来记录读取的。流动相为0.01％甲酸的超纯水溶液(流动相A)和0.01％甲酸的乙腈溶液(流动相B)。梯度洗脱条件如下表1和表2所示：
表1：梯度洗脱条件1
| 时间(min) | A(H<sub>2</sub>O,0.01％HCOOH) | B(CH<sub>3</sub>CN,0.01％HCOOH) |
| 0.0-0.3 | 95-85 | 5-15 |
| 0.3-3.2 | 85-20 | 15-80 |
| 3.2-3.8 | 20-5 | 80-95 |
| 3.8-3.81 | 5-95 | 95-5 |
| 3.81-4.0 | 95 | 5 |
表2：梯度洗脱条件2
进一步地，NMR谱图采用Varian 400MHz核磁共振谱仪获得数据，常以CD3OD，CDCl3，DMSO-d6作为溶剂，以ppm报告化学位移。各种峰的描述如下：s(单峰)，d(双峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，m(多重峰)，dd(双二重峰)。偶合常数使用Hz表示。
实施例1：
3-((4-(2-(2-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-4-氧代噁唑烷-3-基)乙基)苯基)氨基)丙酸
步骤1a：制备4-氯-3-氟苯基肼
步骤1a具体方式：-10℃下，向4-氯-3-氟苯胺(3g,20.61mmol)在浓盐酸(10mL)的溶液中缓慢滴加2M亚硝酸钠水溶液(12mL)。将反应混合物在室温下搅拌1小时后，再将反应体系温度降到-10℃，然后将4.55M二水氯化亚锡的浓盐酸溶液(10mL)缓慢滴加到反应体系中。加完后，再向体系中加入浓盐酸(30mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时后有白色固体析出，过滤，滤饼先用乙腈(10mL)洗涤，然后再溶于水(50mL)中。所得溶液用饱和的碳酸氢钠溶液调节pH值至8。然后用乙酸乙酯(30mL)萃取三次，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到淡黄色固体4-氯-3-氟苯基肼(2.6g)，粗产品未经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤1b：制备1-(4-氯-3-氟苯基)-2-(1-(4-氟苯基)亚乙基)肼
步骤1b具体方式：向1-(4-氟苯基)乙酮(2.4g，17.37mmol)的乙醇溶液(20mL)中依次加入4-氯-3-氟苯基肼(2.6g，17.37mmol)和乙酸钾(2.05g，20.85mmol)，在90℃下搅拌过夜。将反应液浓缩至5mL左右后，过滤得到粗品，用石油醚洗涤得到黄色固体1-(4-氯-3-氟苯基)-2-(1-(4-氟苯基)亚乙基)肼(1.8g)，粗产品未经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤1c：制备1-(4-氯-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲醛
步骤1c具体方式：向三氯氧磷(5mL)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)混合液中，室温(～20℃)下加入1-(4-氯-3-氟苯基)-2-(1-(4-氟苯基)亚乙基)肼(1.8g，6.41mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液。反应液在室温下搅拌一个小时，升温至70℃，继续搅拌五个小时。反应液倒入冰水中，过滤，滤饼经石油醚和乙酸乙酯进行重结晶，得到淡黄色固体1-(4-氯-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲醛(1.8g)。
步骤1d：制备2-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-3-(4-硝基苯乙基)噁唑啉-4-酮
步骤1d具体方式：向1-(4-氯-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲醛(500mg，1.57mmol)的甲苯(30mL)溶液中，加入2-羟基-N-(4-硝基苯乙基)乙酰胺(352mg，1.57mmol)和一水对甲苯磺酸(165mg，1.57mmol)。用分水器加热回流5个小时之后，用乙酸乙酯萃取，旋干溶剂，然后柱层析分离得到淡黄色固体2-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-3-(4-硝基苯乙基)噁唑啉-4-酮(610mg)。
步骤1e：制备3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)噁唑啉-4-酮
步骤1e具体方式：向2-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-3-(4-硝基苯乙基)噁唑啉-4-酮(610mg,1.16mmol)的乙酸(10mL)溶液中，加入还原铁粉(650mg，11.6mmol)。室温下搅拌2个小时。过滤，浓缩后得到黄色油状物，再加入30mL水，并用饱和的碳酸氢钠溶液调节pH值到8～9，再用乙酸乙酯萃取三遍，合并的有机相浓缩后得到3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)噁唑啉-4-酮(550mg)，粗产品未经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤1f：制备3-((4-(2-(2-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-4-氧代噁唑烷-3-基)乙基)苯基)氨基)丙酸乙酯
步骤1f具体方式：向3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)噁唑啉-4-酮(50mg，0.101mmol)的N-甲基吡咯烷酮(1mL)溶液中，加入2,6-二甲基吡啶(11mg，0.101mmol)和溴丙酸乙酯(24mg，0.131mmol)。加热至120℃下搅拌5个小时，加入乙酸乙酯后，用水洗涤三次，有机层浓缩后柱层析，得到白色固体3-((4-(2-(2-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-4-氧代噁唑烷-3-基)乙基)苯基)氨基)丙酸乙酯(30mg)。
步骤1g：制备3-((4-(2-(2-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-4-氧代噁唑烷-3-基)乙基)苯基)氨基)丙酸
步骤1g具体方式：向3-((4-(2-(2-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-4-氧代噁唑烷-3-基)乙基)苯基)氨基)丙酸乙酯(30mg，0.05mmol)的甲醇(5mL)和水(2mL)溶液中，加入一水氢氧化锂(9mg，0.02mmol)。室温下下搅拌2个小时，加入乙酸乙酯后，用水萃取三次，水相用1M HCl调节pH至5～6，然后水相再用乙酸乙酯萃取三次，有机层浓缩后得到白色固体3-((4-(2-(2-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-4-氧代噁唑烷-3-基)乙基)苯基)氨基)丙酸(12mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.80(s,1H),8.08–8.05(m,1H),7.86–7.83(m,1H),7.77–7.71(m,2H),7.70–7.68(m,2H),7.35–7.30(m,2H),6.93–6.91(m,2H),6.72(s,1H),6.12(s,1H),4.29–4.20(m,2H),3.70–3.63(m,2H),3.25–3.22(m,2H),2.93–2.86(m,1H),2.66–2.59(m,1H),2.57–2.53(m,2H).MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:567。
实施例2：
3-((4-(2-(2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-4-氧代噁唑烷-3-基)乙基)苯基)氨基)丙酸
步骤2a：制备1-(4-溴苯基)-2-(1-(4-氟苯基)亚乙基)肼
步骤2a具体方式：将1-(4-氟苯基)乙酮(10g，72.39mmol)，4-溴苯基肼(16.18g，72.39mmol)和乙酸钾(7.1g，72.39mmol)按照类似于实施例1步骤1b的方法制备得到黄色固体1-(4-溴苯基)-2-(1-(4-氟苯基)亚乙基)肼(21g)，粗产品未经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤2b：制备1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲醛
步骤2b具体方式：将1-(4-溴苯基)-2-(1-(4-氟苯基)亚乙基)肼(6.1g，19.86mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(20mL)和三氯氧磷(5mL)溶液按照类似于实施例1步骤1c的方法制备得到淡黄色固体1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲醛(5.9g)。
步骤2c：制备2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-3-(4-硝基苯乙基)噁唑啉-4-酮
步骤2c具体方式：将1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲醛(1.6g，4.64mmol)，2-羟基-N-(4-硝基苯乙基)乙酰胺(1.25g，5.56mmol)和一水对甲苯磺酸(0.44g，2.32mmol)按照类似于实施例1步骤1d的方法制备得到淡黄色固体2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-3-(4-硝基苯乙基)噁唑啉-4-酮(1.24g)。
步骤2d：制备3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)噁唑啉-4-酮
步骤2d具体方式：将2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-3-(4-硝基苯乙基)噁唑啉-4-酮(600mg，1.09mmol)，铁粉(607mg，10.88mmol)和乙酸(30mL)按照类似于实施例1步骤1e的方法制备得到黄色油状物3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)噁唑啉-4-酮(480mg)，粗产品未经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤2e：制备3-((4-(2-(2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-4-氧代噁唑烷-3-基)乙基)苯基)氨基)丙酸乙酯
步骤2e具体方式：将3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)噁唑啉-4-酮(60mg，0.115mmol)，溴丙酸乙酯(27mg，0.149mmol)和2,6-二甲基吡啶(12.3mg，0.115mmol)按照类似于实施例1步骤1f的方法制备得到黄色油状物3-((4-(2-(2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-4-氧代噁唑烷-3-基)乙基)苯基)氨基)丙酸乙酯(13mg)。
步骤2f：制备3-((4-(2-(2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-4-氧代噁唑烷-3-基)乙基)苯基)氨基)丙酸
步骤2f具体方式：将3-((4-(2-(2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-4-氧代噁唑烷-3-基)乙基)苯基)氨基)丙酸乙酯(13mg，0.021mmol)和一水氢氧化锂(4mg，0.08mmol)按照类似于实施例1步骤1g的方法制备得到黄色固体3-((4-(2-(2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-4-氧代噁唑烷-3-基)乙基)苯基)氨基)丙酸(13mg)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):8.71(s,1H),7.91–7.89(m,2H),7.73–7.70(m,2H),7.68–7.64(m,2H),7.33–7.29(m,2H),6.81–6.79(m,2H),6.49–6.48(m,2H),6.08(s,1H),4.29–4.19(m,2H),3.66–3.59(m,1H),3.50–3.48(m,1H),3.20–3.16(m,2H),2.89–2.82(m,1H),2.60–2.53(m,1H),2.46–2.44(m,2H).MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:593。
实施例3：4-((4-(2-(2-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-4-氧代噁唑烷-3-基)乙基)苯基)氨基)丁酸
步骤3a：制备4-((4-(2-(2-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-4-氧代噁唑烷-3-基)乙基)苯基)氨基)丁酸乙酯
步骤3a具体方式：将3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)噁唑啉-4-酮(30mg,0.06mmol)和4-溴丁酸乙酯(15mg,0.07mmol)按照类似于实施例1步骤1f的方法制备得到黄色固体4-((4-(2-(2-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-4-氧代噁唑烷-3-基)乙基)苯基)氨基)丁酸乙酯(10mg)。
步骤3b：制备4-((4-(2-(2-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-4-氧代噁唑烷-3-基)乙基)苯基)氨基)丁酸
步骤3b具体方式：向4-((4-(2-(2-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-4-氧代噁唑烷-3-基)乙基)苯基)氨基)丁酸乙酯(10mg,0.02mmol)的乙醇(5mL)溶液中加入氢氧化钠(3mg，0.09mmol)和水(1mL)。将混合物在室温搅拌3小时，加入乙酸乙酯后，用水萃取三次，水相用1M HCl调节pH至5～6，然后水相再用乙酸乙酯萃取三次，有机层浓缩后得到白色固体4-((4-(2-(2-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-4-氧代噁唑烷-3-基)乙基)苯基)氨基)丁酸(5.0mg)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):8.79(s,1H),8.08-8.05(m,1H),7.85(d,J＝8.4Hz,1H),7.79-7.61(m,4H),7.34-7.30(m,2H),6.83(s,1H),6.54–6.52(m,2H),6.08(s,1H),4.29-4.22(m,2H),3.68–3.63(m,2H),3.00-2.95(m,2H),2.92–2.86(m,1H),2.58–2.56(m,1H),2.30(t,J＝7.2Hz,2H),1.77–1.70(m,2H).MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:581。
实施例4：7-((4-(2-(2-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-4-氧代噁唑烷-3-基)乙基)苯基)氨基)庚酸
步骤4a：制备7-((4-(2-(2-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-4-氧代噁唑烷-3-基)乙基)苯基)氨基)庚酸乙酯
步骤4a具体方式：将3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)噁唑啉-4-酮(50mg,0.1mmol)和7-溴庚酸乙酯(28mg,0.12mmol)按照类似于实施例1步骤1f的方法制备得到黄色固体7-((4-(2-(2-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-4-氧代噁唑烷-3-基)乙基)苯基)氨基)庚酸乙酯(16mg)。
步骤4b：制备7-((4-(2-(2-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-4-氧代噁唑烷-3-基)乙基)苯基)氨基)庚酸
步骤4b具体方式：将7-((4-(2-(2-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-4-氧代噁唑烷-3-基)乙基)苯基)氨基)庚酸乙酯(16mg,0.025mmol)和氢氧化锂(10mg，0.25mmol)和水(0.2mL)按照类似于实施例1步骤1g的方法制备得到淡黄色固体7-((4-(2-(2-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-4-氧代噁唑烷-3-基)乙基)苯基)氨基)庚酸(4.7mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD):8.33(s,1H),7.83-7.80(m,1H),7.69-7.63(m,1H),7.62-7.57(m,3H),7.20-7.16(m,2H),6.89-6.87(m,2H),6.64-6.62(m,2H),5.96(s,1H),4.33-4.23(m,2H),3.74-3.68(m,1H),3.04-3.00(m,2H),2.97-2.90(m,1H),2.68-2.57(m,2H),2.31-2.27(m,2H),1.62-1.60(m,4H),1.44-1.37(m,4H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:623。
实施例5：3-((4-(2-(2-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-4-氧代噁唑烷-3-基)乙基)苯基)氨基)环丁烷-1-羧酸
步骤5a：制备3-((4-(2-(2-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-4-氧代噁唑烷-3-基)乙基)苯基)氨基)环丁烷-1-羧酸乙酯
步骤5a具体方式：向3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)噁唑啉-4-酮(30mg,0.06mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入3-氧代环丁烷-1-羧酸乙酯(17mg,0.12mmol)和氰基硼氢化钠(5.8mg,0.09mmol)，混合物在室温搅拌4小时，二氯甲烷(20mL)稀释，有机相经水(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗产品，通过柱层析纯化得到白色固体3-((4-(2-(2-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-4-氧代噁唑烷-3-基)乙基)苯基)氨基)环丁烷-1-羧酸乙酯(10mg)。
步骤5b：制备3-((4-(2-(2-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-4-氧代噁唑烷-3-基)乙基)苯基)氨基)环丁烷-1-羧酸
步骤5b具体方式：将3-((4-(2-(2-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-4-氧代噁唑烷-3-基)乙基)苯基)氨基)环丁烷-1-羧酸乙酯(10mg,0.02mmol)和氢氧化钠(3mg，0.09mmol)按照类似于实施例1步骤1g的方法制备得到白色固体3-((4-(2-(2-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-4-氧代噁唑烷-3-基)乙基)苯基)氨基)环丁烷-1-羧酸(6.0mg)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):8.78–8.77(m,1H),8.08–8.05(m,1H),7.86-7.82(m,1H),7.77-7.73(m,1H),7.69–7.66(m,2H),7.34–7.30(m,2H),6.77(d,J＝8.0Hz,2H),6.40–6.34(m,2H),6.08–6.07(m,1H),4.29-4.21(m,2H),3.87-3.75(m,1H),3.69-3.60(m,2H),3.02-2.97(m,1H),2.91-2.56(m,4H),2.05–1.90(m,2H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:593。
实施例6：(4-(2-(2-(1-(3,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-4-氧代噁唑烷-3-基)乙基)-3-氟苯基)甘氨酸
步骤6a：制备3,4-二氟苯基肼
步骤6a具体方式：将3,4-二氟苯胺(6.5g,50.34mmol)，二水氯化亚锡(35.8g，151mmol)，亚硝酸钠(3.30g，48mmol)和浓盐酸(130mL)按照类似于实施例1步骤1a的方法制备得到淡黄色固体3,4-二氟苯基肼(4.6g)，粗产品未经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤6b：制备1-(3,4-二氟苯基)-2-(1-(4-氟苯基)亚乙基)肼
步骤6b具体方式：将1-(4-氟苯基)乙酮(2g，14.48mmol)，3,4-二氟苯基肼(2.09g，14.48mmol)和乙酸钾(1.71g，17.37mmol)按照类似于实施例1步骤1b的方法制备得到黄色固体1-(3,4-二氟苯基)-2-(1-(4-氟苯基)亚乙基)肼(1.08g)，粗产品未经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤6c：制备1-(3,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲醛
步骤6c具体方式：将1-(3,4-二氟苯基)-2-(1-(4-氟苯基)亚乙基)肼(1.08g，4.09mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(4mL)和三氯氧磷(1mL)溶液按照类似于实施例1步骤1c的方法制备得到淡黄色固体1-(3,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲醛(900mg)。
步骤6d：制备2-(1-(3,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氟-4-硝基苯乙基)噁唑啉-4-酮
步骤6d具体方式：将1-(3,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲醛(100mg，0.33mmol)，2-羟基-N-(2-氟-4-硝基苯乙基)乙酰胺(82mg，0.36mmol)和一水对甲苯磺酸(63mg，0.33mmol)按照类似于实施例1步骤1d的方法制备得到淡黄色固体2-(1-(3,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氟-4-硝基苯乙基)噁唑啉-4-酮(100mg)。
步骤6e：制备3-(4-氨基-2-氟苯乙基)-2-(1-(3,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)噁唑啉-4-酮
步骤6e具体方式：将2-(1-(3,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氟-4-硝基苯乙基)噁唑啉-4-酮(100mg，0.196mmol)，还原铁粉(110mg，1.96mmol)和乙酸(5mL)按照类似于实施例1步骤1e的方法制备得到黄色油状物3-(4-氨基-2-氟苯乙基)-2-(1-(3,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)噁唑啉-4-酮(100mg)，粗产品未经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤6f：制备(4-(2-(2-(1-(3,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-4-氧代噁唑烷-3-基)乙基)-3-氟苯基)甘氨酸乙酯
步骤6f具体方式：向3-(4-氨基-2-氟苯基)-2-(1-(3,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)噁唑啉-4-酮(40mg,0.08mmol)的乙腈(5mL)溶液中加入溴乙酸乙酯(21mg,0.12mmol)和碳酸钾(23mg,0.16mmol)，混合物在80℃搅拌6小时，用二氯甲烷(20mL)稀释，有机相经水(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗产品，将粗产品通过柱层析纯化得到白色固体4-(2-(2-(1-(3,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-4-氧代噁唑烷-3-基)乙基)-3-氟苯基)甘氨酸乙酯(40mg)。
步骤6g：制备4-(2-(2-(1-(3,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-4-氧代噁唑烷-3-基)乙基)-3-氟苯基)甘氨酸
步骤6g具体方式：向4-(2-(2-(1-(3,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-4-氧代噁唑烷-3-基)乙基)-3-氟苯基)甘氨酸乙酯(40mg,0.07mmol)的乙醇(5mL)溶液中加入氢氧化钠(8mg，0.35mmol)和水(1mL)。混合物在室温搅拌3小时，后加入乙酸乙酯，水萃取三次，水相用1M HCl调节pH至5～6，乙酸乙酯萃取三次，有机层浓缩后得到白色固体4-(2-(2-(1-(3,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-4-氧代噁唑烷-3-基)乙基)-3-氟苯基)甘氨酸(19.8mg)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：8.73(s,1H),8.10–8.05(m,1H),7.81(d,J＝8.8Hz,1H),7.70–7.66(m,2H),7.64-7.58(m,1H),7.34–7.30(m,2H),6.84–6.79(m,1H),6.26-6.19(m,2H),6.14(s,1H),4.29–4.21(m,2H),3.73(s,2H),3.65–3.58(m,2H),2.87–2.80(m,1H),2.58-2.54(m,1H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:555。
实施例7：2-((4-(2-(2-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-4-氧代噁唑烷-3-基)乙基)苯基)氨基)-2-甲基丙酸
步骤7a：制备2-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-3-(4-碘苯乙基)噁唑啉-4-酮
步骤7a具体方式：将1-(4-氯-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲醛(3.88g，12.17mmol)，2-羟基-N-(4-碘苯乙基)乙酰胺(3.71g，12.17mmol)和一水对甲苯磺酸(2.32g，12.17mmol)按照类似于实施例1步骤1d的方法制备得到淡黄色固体2-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-3-(4-碘苯乙基)噁唑啉-4-酮(5.9g)。
步骤7b：制备2-((4-(2-(2-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-4-氧代噁唑烷-3-基)乙基)苯基)氨基)-2-甲基丙酸
步骤7b具体方式：向2-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-3-(4-碘苯乙基)噁唑啉-4-酮(100mg,0.165mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入2-异丁酰环己酮(89mg，0.528mmol),碘化亚铜(25mg，0.132mmol)，碳酸铯(172mg，0.528mmol)和α-氨基异丁基羧酸甲酯盐酸盐(14.5mg，0.198mmol).将反应体系置换氮气三遍后在100℃搅拌4小时。向反应体系中加入水(30mL)并酸化到pH 5-6，然后用乙酸乙酯(20mL)萃取三遍，合并的有机相旋干并通过柱层析得到黄色固体2-((4-(2-(2-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-4-氧代噁唑烷-3-基)乙基)苯基)氨基)-2-甲基丙酸(6.6mg)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：8.74(s,1H),8.10–8.07(m,1H),7.88–7.86(m,1H),7.77–7.68(m,4H),7.34–7.30(m,3H),6.75–6.70(m,1H),6.42–6.41(m,1H),6.11(s,1H),4.24–4.23(m,2H),3.60–3.53(m,2H),3.27–3.25(m,2H),1.32(s,6H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:581。
以下具体描述了生物学实施数据，以进一步阐述本发明技术方案。
材料和方法
HBV细胞株：
HepG2.2.15细胞中插入了HBV全基因组，可以持续表达HBV(Sells et al,ProcNatl Acad Sci U S A.1987Feb；84(4):1005-9.)。培养条件为DMEM培养基(Thermo)含10％血清(Gibco)和200μg/mL G418。细胞放置于5％CO2温箱，37℃培养。
乙肝病毒DNA检测：
HepG2.2.15细胞以3x104/孔种到96孔培养板中。第二天，溶解在DMSO中的药物用含2％血清的培养基按照5倍梯度稀释后加入细胞。1％DMSO单独加入作为对照。4天后吸取各孔细胞上清，遗弃后加入新制备的相同浓度的稀释药物，再次培养3天后收取上清检测HBV-DNA含量。
首先使用DNA提取试剂(QuickExtract,Epibio,货号：QE09050)，释放病毒衣壳中的DNA，然后使用qPCR试剂盒(qPCR master Mix，Roche；货号：04887301001)和HBV特异性的荧光探针检测检测释放出的HBV-DNA。具体操作如下：向96-孔PCR板中加入9.3μL DNA提取试剂，后加入5μL离心去除细胞碎片后的上清，混匀后封口，放入PCR仪器中运行DNA提取程序(6min@65℃；2min@98℃；infinity time@4℃)。向96孔qPCR板(Roche，货号：04729692001)加入如下试剂：2.35μL纯水，7.5μL 2X master mix,HBV特异性引物和探针各0.06μL和0.03μL,和5μL提取的HBV-DNA样品。然后将qPCR板放入qPCR仪器中运行qPCR程序(95℃十分钟,后运行40个扩增循环，每个循环先95℃ 15妙，60℃延长一分钟)。
qPCR结束后，提取相应的Ct值等数据，根据标准品计算出相应的拷贝数，以及抑制率和化合物最终的IC50数值。
细胞毒性检测：
向96孔板(Corning，catlog number:3917)中每孔铺3×104个HepG2.2.15细胞，在37℃、5％CO2培养箱中孵育过夜。第二天，加入用培养基梯度稀释的待测化合物，最终每孔200μL培养基继续培养。第五天，吸出孔内旧的培养基，加入新的梯度稀释的化合物继续培养。第八天，向孔中加入50μL Cell Titer-Glo(Vendor:Promega,catlog number:G7572)，室温静置10分钟后，用TECAN(infinite M200PRO)检测450nm波段荧光值，计算CC50.
检测结果
按上述方法测定本发明的实施例1至实施例7所涉及的化合物对于抑制HBV DNA的活性和细胞毒性，结果总结在表3中。
表3：实施例化合物的活性数据
| 实施例 | IC<sub>50</sub>(μM) | CC<sub>50</sub>(μM) | 实施例 | IC<sub>50</sub>(μM) | CC<sub>50</sub>(μM) |
| 1 | 0.007 | 31.19 | 2 | 0.056 | 34.18 |
| 3 | 0.136 | 16.93 | 4 | 0.050 | 15.69 |
| 5 | 0.161 | 20.16 | 6 | 0.026 | 39.70 |
| 7 | 0.011 | 41.00 |
实施例2中步骤2d的产物(对照物1)用上述同样的方法测出的抑制HBV DNA的活性为0.011μM，CC50为7.8μM。
进一步研究了本发明中实施例1和对照物1在ICR小鼠的药物代谢动力学，分别采取单次静脉注射(剂量2mg/kg)和单次口服给药(剂量10mg/kg)方式。采血点：给药前，给药后5min，15min，30min，1h，2h，4h，8h，12h，24h，并分别于1h，12h和24h取小鼠肝脏组织检测化合物浓度。实施例1在小鼠血浆和肝脏药代动力学参数如下表4所示。
表4：实施例1在小鼠体内的血浆和肝脏中的浓度
利用同样的方法研究了上述对照物1在ICR小鼠的药物代谢动力学，分别采取单次静脉注射(剂量2mg/kg)和单次口服给药(剂量10mg/kg)方式。对照物1在小鼠血浆和肝脏药代动力学参数如下表5所示：
表5：对照物1在小鼠体内的血浆和肝脏中的浓度
*NA:未检出
从表4和表5的结果可以看出，实施例1在血浆和肝脏的暴露量均高于对照物1，且实施例1生物利用度更高，更具有肝选择性，有利于治疗乙肝感染。
进一步地，本领域技术人员理解，前述涉及的通式(I)所示化合物、通式(I)所示化合物不同的实现方式以及通式(I)所示化合物的具体实施例所涉及的全部化合物，均可以被制成对应的异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐。优选地，所述化合物被制成药学上可接受的衍生物，所述衍生物为前药、盐、酯、酰胺、酯类的盐、酰胺类的盐、代谢产物中的任一种。
进一步地，药学上可接受的盐包括通过用无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸或者磷酸)，或者用有机酸(例如乙酸、丙酸、琥珀酸、苯甲酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基-苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、水杨酸、乙醇酸、乳酸、草酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸或苯磺酸)使本发明涉及的任一化合物成盐获得的常规非毒性盐。对于合适的药用盐的综述可以参考Berge S.M等，J.Pharm.Sci.1977，66，1-19；Gould P.L.Int.J.Pharm 1986，33，201-277以及Bighley等，药学技术百科全书，MarcelDekker Inc，纽约1996，第13卷，第453-497页。
进一步地，稳定的同位素衍生物，可以将同位素引入本发明涉及的任一化合物中，引入的同位素可以是2H，3H，13C，14C，15N，17O，18O，31P，32P，35S，18F，36Cl，具体的同位素衍生物可以通过常规技术制备。
进一步地，其作为实际产品还可以被制成片剂、胶囊剂、注射剂、颗粒剂、粉剂、栓剂、丸剂、乳膏剂、糊剂、凝胶剂散剂、口服溶液、吸入剂、混悬剂、干悬剂、贴剂、洗剂中的任一种。
本发明所涉及的全部化合物，可以经任一给药途径给予到生物体内。给药途径可以是口服给药，静脉注射，肌肉注射，皮下注射，直肠给药，阴道给药，舌下含化，鼻腔吸入，口腔吸入，滴眼，也可局部或全身经皮给药。
本发明所涉及的全部化合物，可以配制成单一剂量，其中含有本发明的活性化合物以及载体、赋形剂等，给药剂型可以是片剂，胶囊剂，注射剂，颗粒剂，粉剂，栓剂，丸剂，乳膏剂，糊剂，凝胶剂，散剂，口服溶液，吸入剂，混悬剂，干悬剂，贴剂，洗剂等。这些剂型中可以含有药物制剂常用的成分，例如稀释剂，吸收剂，润湿剂，粘合剂，崩解剂，着色剂，pH调节剂，抗氧剂，抑菌剂，等渗调节剂，抗粘剂等。
上述各类剂型的合适配方可从公开途径获得，例如Remington：The Science andPractice of Pharmacy,第21版，Lippincott Williams&Wilkins于2006年出版和Rowe,Raymond C.Handbook of Pharmaceutical Excipients,Chicago,Pharmaceutical Press于2005年出版.因此本领域的技术人员可以容易的制备。
根据不同个体所患疾病的性质，强度，患者的年龄、性别、体重，给药途径等因素，可以选择不同的给药剂量，本发明的化合物的给药剂量可以为每日0.01至500mg/kg,优选每日剂量为1-100mg/kg，可单次或多次给药。
本领域技术人员理解，作为本发明的所涉及的全部化合物，其典型的应用为医学应用，特别是用于预防或治疗乙肝病毒感染，具体的适应症如下：
可以抑制乙肝DNA的产生或者分泌，该新型化合物可用于治疗和预防HBV感染。
可用于治疗和预防HBV感染。
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。
Claims (7)
1.一种式(I-1)化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R1、R2、R3各自独立地选自H、氟、氯和溴；
R4选自H、卤素和-OH；
R5选自H、氟、氯、溴、-CN、-CF3、甲基、乙基、正丙基和异丙基；
R6选自H；
A选自O；
n为1或2；
Q为-(CH2)m-或C3-7亚环烷基，其中m为1-6中的任一整数。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，Q为-(CH2)m-或C3-6亚环烷基，其中m为1-6中的任一整数。
3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1、R2、R3各自独立地选自H、氟、氯和溴；
R4选自氟、氯和溴；
R5选自H、氟、氯和溴；
R6选自H；
A为O；
n为2；
Q为-(CH2)m-或C3-5亚环烷基，其中m为1-6中的任一整数。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物具有式(I-2)所示的结构：
其中，
R1选自H、氟、氯和溴；
R2选自氟、氯和溴；
R5选自H、氟、氯和溴；
Q为-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基或亚环己基。
5.下列化合物或其药学上可接受的盐：
6.一种药物制剂，其包括权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述制剂为片剂、胶囊剂、注射剂、颗粒剂、粉剂、栓剂、丸剂、乳膏剂、糊剂、凝胶剂、散剂、口服溶液、吸入剂、混悬剂、干悬剂、贴剂、洗剂中的任一种。
7.权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或者权利要求6所述的药物制剂在制备预防和/或治疗乙肝的药物中的应用。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910935250.7A CN112574188B (zh) | 2019-09-29 | 2019-09-29 | 一种吡唑类化合物及其应用 |
| PCT/CN2020/118261 WO2021057994A1 (zh) | 2019-09-29 | 2020-09-28 | 一种吡唑类化合物及其应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910935250.7A CN112574188B (zh) | 2019-09-29 | 2019-09-29 | 一种吡唑类化合物及其应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN112574188A CN112574188A (zh) | 2021-03-30 |
| CN112574188B true CN112574188B (zh) | 2022-05-06 |
Family
ID=75110746
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201910935250.7A Active CN112574188B (zh) | 2019-09-29 | 2019-09-29 | 一种吡唑类化合物及其应用 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN112574188B (zh) |
| WO (1) | WO2021057994A1 (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114685473A (zh) * | 2020-12-25 | 2022-07-01 | 杭州百新生物医药科技有限公司 | 5-烷基-2-吡唑-恶唑烷-4-酮类衍生物及其用途 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4269936A (en) * | 1971-12-28 | 1981-05-26 | Fuji Photo Film Co., Ltd. | Process of forming yellow photographic images |
| WO2006033995A2 (en) * | 2004-09-16 | 2006-03-30 | Valeant Research And Development | Thiazolidin-4-ones having anti-hepatitis b activity |
| WO2007014023A1 (en) * | 2005-07-21 | 2007-02-01 | Valeant Research & Development | Thiazolidinones, oxazolidinones, and pyrrolidinones for hbv |
| CN105503730A (zh) * | 2015-12-25 | 2016-04-20 | 山东大学 | 吡唑类衍生物及其制备方法与应用 |
| WO2017173999A1 (zh) * | 2016-04-06 | 2017-10-12 | 陈焕明 | 抗乙肝病毒的吡唑-噁唑烷酮类化合物 |
-
2019
- 2019-09-29 CN CN201910935250.7A patent/CN112574188B/zh active Active
-
2020
- 2020-09-28 WO PCT/CN2020/118261 patent/WO2021057994A1/zh active Application Filing
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4269936A (en) * | 1971-12-28 | 1981-05-26 | Fuji Photo Film Co., Ltd. | Process of forming yellow photographic images |
| WO2006033995A2 (en) * | 2004-09-16 | 2006-03-30 | Valeant Research And Development | Thiazolidin-4-ones having anti-hepatitis b activity |
| WO2007014023A1 (en) * | 2005-07-21 | 2007-02-01 | Valeant Research & Development | Thiazolidinones, oxazolidinones, and pyrrolidinones for hbv |
| CN105503730A (zh) * | 2015-12-25 | 2016-04-20 | 山东大学 | 吡唑类衍生物及其制备方法与应用 |
| WO2017173999A1 (zh) * | 2016-04-06 | 2017-10-12 | 陈焕明 | 抗乙肝病毒的吡唑-噁唑烷酮类化合物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2021057994A1 (zh) | 2021-04-01 |
| CN112574188A (zh) | 2021-03-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN109369640B (zh) | 一种二氢异喹啉类化合物的制备方法 | |
| CN108250122B (zh) | 磺酰胺-芳基酰胺类化合物及其治疗乙型肝炎的药物用途 | |
| JP7079527B2 (ja) | 環内チアミジノアミド－アリールアミド系化合物及びｂ型肝炎を治療するためのその用途 | |
| EP3091984B1 (en) | Substituted benzoxazine and related compounds | |
| JP7123429B2 (ja) | 二環式縮合環系ヌクレオカプシド阻害剤および薬物としてｂ型肝炎を治療するためのその使用 | |
| TW200902018A (en) | Novel adenine compound | |
| JP2019519616A (ja) | 化合物 | |
| BR112017009012B1 (pt) | Derivados de anel benzo de seis membros como inibidor de dpp-4 e uso dos mesmos | |
| US20210300881A1 (en) | Substituted phenyl sulfonyl phenyl triazole thiones and uses thereof | |
| CN112574188B (zh) | 一种吡唑类化合物及其应用 | |
| KR102650441B1 (ko) | 내부 사이클릭 설피아미딘 아미드-아릴 아미드 화합물 및 이의 b형 간염 치료를 위한 용도 | |
| JP2023145644A (ja) | ジヒドロイソキノリン系化合物 | |
| CN112243437A (zh) | 含丙烯酰基的核转运调节剂及其用途 | |
| TW201625641A (zh) | Ｎａｍｐｔ抑制劑及方法 | |
| CN112996507A (zh) | 肥胖症的治疗 | |
| CN115677698B (zh) | 一种高效抗病毒化合物及其用途 | |
| CN118005653A (zh) | 喹诺酮类似物及其用途 | |
| TW202309050A (zh) | 用於亨丁頓（ｈｕｎｔｉｎｇｔｉｎ）蛋白造影之氘化化合物及造影劑 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |