CN118005653A

CN118005653A - 喹诺酮类似物及其用途

Info

Publication number: CN118005653A
Application number: CN202410174063.2A
Authority: CN
Inventors: 徐红
Original assignee: Xinyi Hexin Beijing Biotechnology Co ltd
Current assignee: Xinyi Hexin Beijing Biotechnology Co ltd
Priority date: 2023-04-23
Filing date: 2024-02-07
Publication date: 2024-05-10

Abstract

本申请提供一种式(I)所示的喹诺酮类似物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、消旋体、氘代化合物、或溶剂化合物及其药物组合物，以及它们在制备治疗肿瘤、自身免疫性疾病，或者细菌、真菌或病毒引起的疾病的药物中的用途。

Description

喹诺酮类似物及其用途

相关申请的引用

本申请要求于2023年04月23日向中国国家知识产权局提交的第202310438329.5号中国专利申请的优先权和权益，所述申请公开的内容通过引用整体并入本文中。

技术领域

本申请涉及一类喹诺酮类似物及其制备方法和用途，属于药物化学领域。

背景技术

四环喹诺酮化合物通过与核酸的四链体形成区域相互作用并调节核醣体RNA转录，具体而言，四环喹诺酮化合物可以稳定癌细胞中的DNA G-四链体(G4s)，从而诱导癌细胞的合成致死性。此外，四环喹诺酮化合物在核仁中选择性抑制由Pol I进行的rRNA合成。

DNA通常以双链的形式存在，但是在某些鸟嘌呤串联重复的区域，鸟嘌呤由Hoogsteen氢键连接，4个G形成环状平面，两层或以上的四分体通过π-π堆积形成一种特殊的高级结构—四链结构。四链体DNA富集于染色体的末端及基因的启动子区域。位于染色体末端的四链体DNA具有抑制端粒酶的作用，因而稳定染色体末端的四链体DNA可以抑制癌症的生长。许多癌基因，例如c-Myc、KRAS、c-Kit的启动子区域富含四链体DNA结构，有证据表明，稳定这些区域的四链体DNA可以降低癌基因表达，从而抑制癌症生长。

四链体DNA通常可能是一种暂时的结构，常发生于DNA复制及转译时双链DNA解链时的情况。细胞内也拥有许多解链酶可以解开四链体DNA的高级结构。但是当四链体DNA与稳定剂药物结合，致使解链酶难以解开四链体结构时，这种稳定的结构必然会阻碍DNA复制及转译，甚至会造成DNA的断裂。BRCA1及BRCA2介导的同源重组DNA修复通路(HR)，以及非同源末端连接修复通路(NHEJ)是修复断裂DNA的重要通路，也可能在DNA复制及转译过程中负责绕开四链体结构，保证DNA复制及转译的顺利进行。已有多篇文献报道BRCA1/2缺陷的癌症对于四链体DNA稳定剂高度敏感。此外，相对于正常细胞，癌细胞中具有更多的四链体DNA结构，四链体DNA稳定剂有希望成为治疗BRCA1/2缺陷型，HR缺陷型以及其他DNA损伤修复缺陷肿瘤的临床药物。

CX-5461曾经被认为是一种RNA polymerase I抑制剂，抑制rDNA的转译，也有文献表明CX-5461具有拓扑异构酶抑制的作用,及稳定四链体DNA的作用。

尽管CX-5461在HR缺陷的实体肿瘤中显示了初步疗效，但是CX-5461在临床试验中用药量大，在人体中治疗实体瘤的NCT02719977临床试验中，其推荐用药量为475mg/m²，并观察到光毒性，中性粒细胞减少，肢端红肿，恶心等副作用。另外，CX-5461在现有的临床试验中的给药方式为多次静脉滴注，需要在医院进行，占用大量医疗资源，不如口服给药方便经济，而且还引入了和静脉滴注相关的感染，静脉炎，形成血栓等等的风险。考虑到接受CX-5461治疗的癌症患者的基础健康状况，开发相关的不占用宝贵医疗资源的口服药非常必要。

目前，临床亟需要提高化合物对肿瘤的杀伤活性并提高它的代谢稳定性，减少其毒副作用，并提高生物利用度，以便将此类化合物改造为更方便病人使用的口服制剂。

发明内容

一方面，本申请提供一种如通式(I)所示的喹诺酮类似物或其药学上可接受的盐、立体异构体、消旋体、氘代化合物、或溶剂化合物：

其中：

R₁，R₂，R₃，R₄，R₅，R₆选自H、氘、卤素、C1-C6烷基或一个或多个氘代的C1-C4烷基；

R₇，R₈，R₉选自H、氘、或一个或多个氘代的C1-C4烷基；可以同时或者分别是D、卤素、叠氮基、-CN、-CF₃、-CONR₁₀R₁₁、-N R₁₀R₁₁、-SR₁₁、-OR₁₁、-R₁₂、-W、-M-W、-V或-L-N(R₁₃)-V；

L为-(CH₂)_n-，n＝0-6；

R₁₀选自H或C1-C6烷基，任选被一个或多个卤素或＝O取代；

R₁₁选自H、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C2-C10烯基或C2-C10杂烯基，其各自可任选地被一个或多个卤素、＝O或任选取代的3-7元碳环或杂环取代；

R₁₂选自任选取代的C1-C10烷基、C2-C10烯基、C5-C10芳基或C6-C12芳基烷基或杂环，它们各自可以任选地被一个或多个卤素、＝O或任选取代的3-6元碳环或杂环取代；

R₁₃选自H、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C2-C10烯基或C2-C10杂烯基，它们中的各自可任选地被一个或多个卤素、＝O或任选取代的3-7元碳环或杂环取代；

M选自C1-C10亚烷基、C1-C10杂亚烷基、C2-C10亚烯基或C2-C10杂亚烯基的接头，其各自可任选地被一个或多个选自卤素、＝O或C1-C6烷基取代；

W选自任选取代的4-7元含氮杂环，任选包含N、O或S的杂原子作为成环一员；

V选自任选取代的3-4元碳环，或被1-4个氟原子取代的C1-C6烷基。

在一些实施方案中，通式(I)中：

R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆选自H、氘、卤素、C1-C6烷基或一个或多个氘代的C1-C4烷基；

R₇、R₈、R₉选自H、氘、或一个或多个氘代的C1-C4烷基；可以同时或者分别是D、卤素、叠氮基、-CN、-CF₃、-CONR₁₀R₁₁、-NR₁₀R₁₁、-SR₁₁、-OR₁₁、-R₁₂、-W、-M-W或-V；

L为-(CH₂)_n-，n＝0-6；

R₁₀选自H或C1-C6烷基，任选被一个或多个卤素或＝O取代；

在一些实施方案中，通式(I)中：

R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆各自独立地选自H、氘、卤素、C1-C6烷基或一个或多个氘代的C1-C4烷基；

R₇、R₈、R₉各自独立地选自H、氘、卤素、叠氮基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、-CONR₁₀R₁₁、-NR₁₀R₁₁、3-4元环烷基、4-7元含氮杂环或-(CH₂)_m-4-7元含氮杂环，其中R₁₀和R₁₁各自独立地选自H或C1-6烷基，所述4-7元含氮杂环含有1、2、3或4个氮原子，m＝1-3；

L为-(CH₂)_n-，n＝1-6；

R₁₀选自H或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选被一个或多个卤素取代；

R₁₁选自H或C1-C6烷基，所述C1-C6烷任选地被一个或多个卤素取代。

在一些实施方案中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆各自独立地选自H、氘、C1-C6烷基或一个或多个氘代的C1-C4烷基。

在一些实施方案中，R₁为C1-C6烷基或一个或多个氘代的C1-C4烷基，R₂至R₆各自独立地为H或氘。

在一些实施方案中，R₁为-CH₃或-CD₃，R₂至R₆均为H或者均为氘。

在一些实施方案中，R₁为-CH₃或-CD₃，R₂至R₆均为H，或者R₄为H且R₂、R₃、R₅和R₆均为氘。

在一些实施方案中，R₁为-CH₃，R₂至R₆均为H。在一些实施方案中，R₁为-CD₃，R₂至R₆均为H。

在一些实施方案中，R₇、R₈、R₉各自独立地选自H、氘、卤素、叠氮基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、-CONR₁₀R₁₁、-NR₁₀R₁₁、3-4元环烷基、5-6元含氮杂环或-CH₂-5-6元含氮杂环，其中R₁₀和R₁₁各自独立地选自H或C1-6烷基，所述5-6元含氮杂环含有1、2、3或4个氮原子。

在一些实施方案中，R₇、R₈、R₉中之一选自H、卤素、叠氮基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、-CONR₁₀R₁₁、-NR₁₀R₁₁、3-4元环烷基、5-6元含氮杂环或-CH₂-5-6元含氮杂环，其中R₁₀和R₁₁各自独立地选自H或C1-6烷基，所述5-6元含氮杂环含有1、2、3或4个氮原子；其余两者为H。在一些实施方案中，R₇、R₈、R₉均为氘。

在一些实施方案中，R₈选自H、卤素、叠氮基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、-CONR₁₀R₁₁、-NR₁₀R₁₁、3-4元环烷基、5-6元含氮杂环或-CH₂-5-6元含氮杂环，其中R₁₀和R₁₁各自独立地选自H或C1-6烷基，所述5-6元含氮杂环含有1、2、3或4个氮原子；R₇和R₉为H。

在一些实施方案中，R₇选自H、卤素、叠氮基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、-CONR₁₀R₁₁、-NR₁₀R₁₁、3-4元环烷基、5-6元含氮杂环或-CH₂-5-6元含氮杂环，其中R₁₀和R₁₁各自独立地选自H或C1-6烷基，所述5-6元含氮杂环含有1、2、3或4个氮原子；R₈和R₉为H。

在一些实施方案中，R₈为H、F、Cl、-CF₃、-CN、-N₃、-CONHCH₃、-CON(CH₃)₂、-OCH₃、-SCH₃、-NHCH₃、-N(CH₃)₂、-C₂H₅、-CH₂-1-吡咯基、-CH₂-4-吡啶基、1-吡咯基、2H-四唑-5-基、环丙基、-CH₂CF₃；R₇和R₉为H。

在一些实施方案中，R₇为H、F、Cl、-CF₃、-CN、-N₃、-CONHCH₃、-CON(CH₃)₂、-OCH₃、-SCH₃、-NHCH₃、-N(CH₃)₂、-C₂H₅、-CH₂-1-吡咯基、-CH₂-4-吡啶基、1-吡咯基、2H-四唑-5-基、环丙基、-CH₂CF₃；R₈和R₉为H。在一些实施方案中，R₇为H、F、Cl、-CF₃、-CN、-N₃、-CONHCH₃、-CON(CH₃)₂、-OCH₃、-SCH₃、-NHCH₃、-N(CH₃)₂、-C₂H₅、环丙基、-CH₂CF₃；R₈和R₉为H。在一些实施方案中，R₇为H、F、-CN、-CONHCH₃、-OCH₃、-C₂H₅、环丙基、-CH₂CF₃；R₈和R₉为H。

在一些实施方案中，L为-(CH₂)_n-，n＝1-3。在一些实施方案中，L为-CH₂-。

在一些实施方案中，R₁₀和R₁₁各自独立地为H或-CH₃。

在一些实施方案中，通式(I)化合物选自以下化合物：

进一步地，所述化合物还包括其药学上可接受的盐、立体异构体、消旋体、氘代化合物、或溶剂化合物。

本申请如通式(I)所示的化合物“药学上可接受的盐”通常以游离酸的形式存在。可用本领域公知的方法制备本申请的游离氨基化合物的酸加合盐。适合的酸包括但不限于磷酸、盐酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、马来酸、反丁烯二酸、安息香酸、抗坏血酸、琥珀酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡萄糖酸、乳酸、扁桃酸、苯乙酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、乙二醇酸、谷氨酸、对甲苯磺酸和苯磺酸。另外，含碱性氮原子的基团可以用以下试剂季铵化：低级烷基卤化物，例如甲基、乙基和丁基的氯，溴及碘化物；二烷基硫酸盐，例如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐；长链卤化物，例如癸基，十二烷基，十四烷基和十八烷基氯，溴及碘化物；芳烷基卤化物，例如苄基和苯乙基的溴化物及其它。由此得到水溶或油溶性的或可分散性的产物。因此，“药物可接受的盐”应包括所有可接受的盐形式。

本申请如通式(I)所示的化合物的“立体异构体”和“消旋体”，通常指式(I)的化合物可具有手性中心，并能以消旋体、消旋混合物，以及单独的对映异构体或非对映异构体的形式存在，所有同分异构的形式均包括在本申请之内，包括其混合物。

此外，一些所述通式(I)所示的化合物也可与水或其它有机溶剂形成溶剂化物，如水合物和叔丁醇溶剂化物。这种溶剂化物也类似地包括在本申请的范围之内。

本领域技术人员应理解，任何化合物都可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。本申请所涉及的中，所述的氘代即是指该化合物的相关位点上的原子包含了超过天然比例(即超过氘的天然丰度)的氘原子。因此，任何在相关位点上以高于氘的天然丰度的比例包含氘原子的通式(I)所示的化合物均在本申请的保护范围之内。例如，可以理解，通过相同或类似于本申请实施例中所示的化学合成手段使用市售可得的氘代试剂引入氘原子而获得的具有相应氘代率或氘含量的相应的通式(I)所示的化合物，均在本申请保护范围之内。此处的化学合成手段和氘代试剂均不受限于实施例中所例举，而应理解为本领域所有可采用以获得本申请化合物的合成方法或路线，以及所有可配合前述合成方法或路线向目标分子中引入氘原子的氘代试剂。

另一方面，本申请提供了本申请所述化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、消旋体、氘代化合物、或溶剂化合物作为活性成分的药物组合物。

再一方面，本申请提供了药物组合物，其包含治疗有效量的本申请所述化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、消旋体、氘代化合物、或溶剂化合物，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。

再一方面，本申请提供本申请所述化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、消旋体、氘代化合物、或溶剂化合物在药物中的用途。

再一方面，本申请提供了本申请所述化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、消旋体、氘代化合物、或溶剂化合物或者本申请所述药物组合物在制备用于治疗肿瘤、自身免疫性疾病，或者细菌、真菌或病毒引起的疾病的药物中的用途。

再一方面，本申请提供了用于治疗肿瘤、自身免疫性疾病，或者细菌、真菌或病毒引起的疾病的本申请所述化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、消旋体、氘代化合物、或溶剂化合物或者本申请所述的药物组合物。

又一方面，本申请提供了治疗肿瘤、自身免疫性疾病，或者细菌、真菌或病毒引起的疾病的方法，所述方法包括给予患者治疗有效量的本申请所述化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、消旋体、氘代化合物、或溶剂化合物或者本申请所述的药物组合物。

又一方面，本申请提供了本申请所述化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、消旋体、氘代化合物、或溶剂化合物或者本申请所述药物组合物用于治疗肿瘤、自身免疫性疾病，或者细菌、真菌或病毒引起的疾病中的用途。

使用方法

本申请提供所述的一种通式(I)的喹诺酮类似物或其药学上可接受的盐、立体异构体、消旋体、氘代化合物、或溶剂化合物在制备药物上的应用。

本申请提供了上述化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗具有BRCA-1或BRCA-2突变的癌症(纯和或杂合突变)，同源重组修复缺陷型癌症，非同源末端连接(NHEJ)修复缺陷癌症，或其他DNA损伤修复缺陷癌症中的应用，以及在制备具有c-Myc、N-Myc或L-Myc过表达的癌症中的应用。包括单独使用，及联合用药。联合用药可以是同时或者顺序施用。

本申请提供了上述化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗因使用PARP抑制剂而改善或者产生抗性的疾病中的应用，或者与PARP抑制剂药物的联用。其中联合使用的PARP抑制剂药物选自Olaparib(奥拉帕尼)、Niraparib(尼拉帕尼)、Rucaparib(鲁卡帕尼)、Talazoparib(他拉唑帕利)、Fluzopari(氟唑帕利)，Pamipari(帕米帕利)，或者其他PARP抑制剂。

本申请提供了上述化合物或其药学上可接受的盐与拓朴异构酶I和拓朴异构酶II抑制剂，ATM抑制剂，ATR抑制剂，DNA-pK抑制剂的联用。

进一步地，所述癌症为乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、口腔癌、胰腺癌、前列腺癌、脑癌、肺癌、肝癌(HCC)、白血病、淋巴癌、骨髓瘤、多发性骨髓瘤、皮肤癌、腹膜癌、结肠直肠癌、成胶质细胞瘤、黑素瘤、骨肉瘤、宫颈癌、尤因氏肉瘤、淋巴结癌、胃肠道恶性肿瘤、头颈癌、肾癌、心脏的癌症，或其它癌症。

本申请提供了上述化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗多发性硬化症等自身免疫性缺陷型疾病中的应用，及联合用药。联合用药可以是同时或者顺序施用。

本申请提供了上述化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或其药学上可接受的盐在制备用于治疗细菌，真菌，及病毒引起的疾病中的应用。病毒感染包括但不限于乙肝，丙肝病毒，鼻病毒，带状疱疹病毒，单纯疱疹病毒，巨细胞病毒，痘疹病毒，脑炎病毒，汉坦病毒，虫媒病毒，人乳头瘤病毒(HPV)，西罗尼病毒，艾滋病毒，流感病毒，EB病毒(Epstein-Barr Virus)，呼吸道合胞病毒，冠状病毒(SARS-CoV,SARS-CoV-2,MERS-CoV)等。包括单独使用，及联合用药。联合用药可以是同时或者顺序施用。

制剂

本申请如通式(I)所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、消旋体、氘代化合物、或溶剂化合物为活性成分，以及药学上可接受的辅料或者辅助性成分制备而成的制剂。所述药学上可接受的辅助性成分，它具有一定生理活性，但该成分的加入不会改变上述药物组合物在疾病治疗过程中的主导地位，而仅仅发挥辅助功效，这些辅助功效仅仅是对该成分已知活性的利用，是医药领域惯用的辅助治疗方式。若将上述辅助性成分与本申请药物组合物配合使用，仍然应属于本申请保护的范围。

“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂、润湿剂、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等等任何类型的无毒性固体，半固体及液体的填充剂，稀释剂，包封材料及配制辅剂。

进一步，本申请提供一种药物组合物，其含有治疗有效量的所述喹诺酮类化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、消旋体、氘代化合物、或溶剂化合物作为活性成分和药学上可接受的载体。

药物组合物

本申请药学组合物可呈固体或液体形式。一方面，载剂为微粒，以致组合物例如呈片剂或散剂形式。载剂可为液体，而组合物为例如口服糖浆、可注射液体，或适用于例如吸入投药的气雾剂。当欲口服时，药学组合物优选自固体或液体形式，其中半固体、半液体、悬浮液和凝胶形式包括在本文中视为固体或液体的形式中。对于口服固体组合物，可将药学组合物调配成散剂、颗粒剂、压缩片剂、丸剂、胶囊、咀嚼片、粉片等形式。此类固体组合物通常含有一种或多种惰性稀释剂或可食用载剂。此外，还可存在一种或多种以下物质:粘合剂，例如羧甲基纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素、黄瓦胶或明胶；赋形剂，例如淀粉、乳糖或糊精；崩解剂，例如海藻酸、海藻酸纳、玉米淀粉等；润滑剂，例如硬脂酸镁或氢化植物油；助流剂，例如胶状二氧化硅；甜味剂，例如蔗糖或糖精；调味剂，例如薄荷、水杨酸甲酯或甜橙调味剂；和着色剂。

药物组合物可以胃肠外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(例如散剂，膏剂，滴剂及透皮贴剂)、直肠或颌含给药。文中所示术语“胃肠外”是指包括静脉内、肌内、腹膜内、胸骨内、皮下及关节内注射和输注在内的给药方式的模型。用于胃肠外注射的药物组合物包括药学上可接受的无菌的水、或非水溶液剂、分散体、悬混剂及乳剂，以及用来在使用前即刻重构形成无菌注射液或分散体的无菌粉末。合适的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或赋型剂，包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、羧甲基纤维素及其合适的混合物，植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯(例如油酸乙酯)。在分散体的情形中通过使用包材如卵磷脂保持所需要的粒径，以及通过使用表明活性剂，可以保持合适的流动性。

当药学组合物为胶囊形式，例如为明胶胶囊时，除上述类型的物质以外，其还可含有液体载剂，例如聚乙二醇或油。药学组合物可为液体形式，例如酊剂、糖浆、溶液、乳液或悬浮液。当口服时，优选组合物除含有本申请化合物以外，还含有甜味剂、防腐剂、染料/着色剂和风味增强剂中的一种或多种。在打算通过注射液的组合物中，可包括表面活性剂、防腐剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、缓冲剂、稳定剂和等渗剂中的一种或多种。

本申请药学组合物可包括改变固体或液体剂量单位的物理形式的各种物质。

固体或液体形式的本申请药学组合物可包括一种结合本申请化合物并由此帮助化合物递送的试剂。具有此能力的合适试剂包括单克隆或多克隆抗体、蛋白质或脂质体。

本申请药学组合物可利用制药领域中众所周知的方法制成。例如，可通过将本申请化合物与无菌蒸馏水组合以形成溶液，来制备欲通过注射投予的药学组合物。可添加表面活性剂，形成均匀溶液或悬浮液。表面活性剂是与本申请化合物非共价相互作用，由此促进化合物在水性递送系统中溶解或均匀悬浮的化合物。

本申请如通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、消旋体、氘代化合物、或溶剂化合物是以治疗有效量投予，所述治疗有效量将视多种因素而变化，包括所用特定化合物的活性；化合物的代谢稳定性和作用时间长度；患者的年龄、体重、一般健康状态、性别和饮食、投药模式和时间、排泄速率、药物组合、特定病症或病状的严重程度；以及承受疗法的个体。

本申请如通(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、消旋体、氘代化合物、或溶剂化合物也可在投予一种或多种其它治疗剂的同时、之前或之后投予。此组合疗法包括投予含有本申请化合物和一种或多种其它活性剂的单一药学给药制剂，以及投予本申请如通式I所示的化合物与各活性剂自己的单独药学给药制剂。

一种医用组合物，其由本申请如通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、消旋体、氘代化合物、或溶剂化合物，与免疫作用药、抗生素(如青霉素类、氨基糖苷类、喹诺酮类、大环内脂类等)、抗病毒药物(如神经氨酸抑制剂、帽依赖性核酸内切酶的抑制、RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂、M2蛋白质抑制剂等)之组合所构成。

定义和说明

本申请中记载的基团和术语定义，包括其作为实例的定义、示例性的定义、优选的定义、实施例中具体化合物的定义等，可以彼此之间任意组合和结合。

一个特定的术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照本领域普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。

除非另有定义，下列用在说明书和权利要求中的术语具有下述含义。

“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和非对映异构体。

“药物组合物”指将本申请中的化合物中的一个或多个与别的化学成分，例如药学上可接受的载体，混合。药物组合物的目的是促进给药给动物的过程。

“药用载体”指的是对有机体不引起明显的刺激性和不干扰所给予化合物的生物活性和性质的药物组合物中的非活性成分，例如但不限于：碳酸钙、各种糖(例如乳糖、甘露醇等)、淀粉、环糊精、硬脂酸镁、纤维素、凝胶、水、聚乙二醇、丙二醇、乙二醇、蓖麻油或氢化蓖麻油或多乙氧基氢化蓖麻油、芝麻油、玉米油、花生油等。

术语“被取代”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧代(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代，氧代不会发生在芳香基上。除非另有说明，否则术语“取代的”是指任何水平的取代，例如单-取代、二-取代、三-取代、四-取代或五-取代，只要允许这种取代。取代基是独立选择的，取代可位于任何化学可及的位置。应该理解，给定原子的取代受化合价的限制。应该理解，给定原子上的取代产生化学稳定的分子。

术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可以发生或不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，乙基“任选”被卤素取代，是指乙基可以是未被取代的(CH₂CH₃)、单取代的(CH₂CH₂F、CH₂CH₂Cl等)、多取代的(CHFCH₂F、CH₂CHF₂、CHFCH₂Cl、CH₂CHCl₂等)或完全被取代的(CF₂CF₃、CF₂CCl₃、CCl₂CCl₃等)。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。

当任何变量(例如B)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。例如，如果一个基团被2个R^b所取代，则每个R^b都有独立的选项。

当一个取代基的键交叉连接到一个环上的两个原子时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合。

术语“药学上可接受的”是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益风险比相称。

单独使用或与其它术语结合使用的术语“烷基”是指可以是直链或支链的饱和烃基。术语“Cn-Cm烷基”是指具有n至m个碳原子的烷基。在一些实施方案中，烷基包含1至10个碳原子、1至6个碳原子、1至4个碳原子、1至3个碳原子或1至2个碳原子。烷基部分的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、2-甲基-1-丁基、正戊基、3-戊基、正己基、1,2,2-三甲基丙基等。

单独使用或与其它术语结合使用的术语“烯基”是指对应于具有一个或多个碳-碳双键的烷基的直链或支链烃基。术语“Cn-Cm烯基”是指具有n至m个碳的烯基。在一些实施方案中，烯基包含2至10个、2至6个、2至4个或2至3个碳原子。烯基的实例包括但不限于乙烯基、正丙烯基、异丙烯基、正丁烯基、仲丁烯基等。

单独使用或与其它术语结合使用的术语“亚烷基”是指二价烷基连接基团。术语“Cn-Cm亚烷基”是指具有n至m个碳原子的亚烷基。在一些实施方案中，亚烷基包含1至10个碳原子、1至6个碳原子、1至4个碳原子、1至3个碳原子或1至2个碳原子。亚烷基的实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、乙烷-1,2-二基、乙烷-1,1-二基、丙烷-1,3-二基、丙烷-1,2-二基、丙烷-1,1-二基、丁烷-1,4-二基、丁烷-1,3-二基、丁烷1,2-二基、2-甲基-丙基-1,3-二基等。

单独使用或与其它术语结合使用的术语“羰基”是指-C(＝O)-基团，其也可以写成C(O)。

术语“叠氮基”是指-N₃。

术语“氰基”或“腈”是指式为-C≡N的基团，其也可以写成-CN。

单独使用或与其它术语结合使用的术语“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。在一些实施方案中，“卤代”是指选自F或Cl的卤素原子。在一些实施方案中，卤代基团为F。

如本文中所用，术语“卤代烷基”是指其中一个或多个氢原子被卤素原子替代的烷基。术语“Cn-Cm卤代烷基”是指具有n-m个碳原子和至少一个至最多{2(n至m)+1}个卤素原子的Cn-Cm烷基，所述卤素可以相同或不同。在一些实施方案中，卤素原子为氟原子。在一些实施方案中，卤代烷基具有1至10、1至6或1至4个碳原子。卤代烷基的实例包括CF₃、C₂F₅、CH₂CF₃、CHF₂、CH₂F、CCl₃、CHCl₂、C₂Cl₅等。在一些实施方案中，卤代烷基是三氟甲基CF₃。

单独使用或与其它术语结合使用的术语“芳基”是指芳族烃基团，其可以是单环或多环的(例如，具有2个稠环)。术语“Cn-Cm芳基”是指具有n至m个环碳原子的芳基。芳基包括，例如苯基、萘基等。在一些实施方案中，芳基具有5至10个碳原子。在一些实施方案中，芳基具有6个碳原子。在一些实施方案中，芳基具有10个碳原子。在一些实施方案中，芳基为苯基。

术语“杂环”是指具有至少一个选自硫、氧和氮的杂原子环成员的饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的单环或多环杂环。在一些实施方案中，杂环具有1、2、3或4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子环成员。在一些实施方案中，杂环具有3-6个、3-7个、5-12个或6-12个环原子(包括碳原子)和1、2、3或4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子环成员。杂环包括杂芳环。

单独使用或与其它术语结合使用的术语“杂芳基”是指具有至少一个选自硫、氧和氮的杂原子环成员的单环或多环芳族杂环。在一些实施方案中，杂芳基环具有1、2、3或4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子环成员。在一些实施方案中，杂芳基具有5-14个或5-12个环原子(包括碳原子)和1、2、3或4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子环成员。在一些实施方案中，杂芳基具有5-10个环原子(包括碳原子)和1、2、3或4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子环成员。在一些实施方案中，杂芳基具有5-6个环原子和1或2个独立地选自氮、硫和氧的杂原子环成员。在一些实施方案中，杂芳基为五元或六元杂芳基环。在其它实施方案中，杂芳基为八元、九元或十元稠合双环杂芳基环。杂芳基的实例包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基或噻二唑基等以及它们的苯并衍生物，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基或异吲哚基等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基等以及它们的苯并衍生物，例如喹啉基、喹唑啉基或异喹啉基等；或吖辛因基、吲嗪基、嘌呤基等以及它们的苯并衍生物；或噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基或吩噁嗪基等。术语“5-6元杂芳基”指具有5或6个环原子的芳族环系，且其包含1-3个，优选1-2个独立选自N、O和S的杂原子。

五元杂芳基环为具有五个环原子的杂芳基，其中一个或多个(例如，1、2或3个)环原子独立地选自N、O和S。

六元杂芳基环为具有六个环原子的杂芳基，其中一个或多个(例如，1、2或3个)环原子独立地选自N、O和S。

单独使用或与其它术语结合使用的术语“碳环”是指非芳族烃环体系(单环、双环或多环)，包括环化的烷基和烯基。术语"Cn-Cm碳环”是指具有n至m个环成员碳原子的环烷基。碳环可具有3、4、5、6或7个成环碳(C3-C7、C3-C6或C3-C4)。在一些实施方案中，碳环具有3至7个环成员、3至6个环成员或3至4个环成员。在一些实施方案中，碳环是单环的。在一些实施方案中，碳环是单环或双环的。碳环的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基等。一些实施方案中，碳环为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在一些实施方案中，碳环为环丙基。

术语“含氮杂环”是指构成环的原子除碳原子外，还至少含有一个氮杂原子。在一些实施方案中，含氮杂环具有3至7个环成员、3至6个环成员或3至4个环成员。含氮杂环的实例包括但不限于吡咯、咪唑、噻唑、吡啶、三唑、四唑、喹啉和吲哚等。一些实施方案中，4-7元含氮杂环为吡咯、吡啶或四唑。

术语“杂烷基”是指其中一个或多个(优选1、2或3个)碳原子被氧、氮、磷、硅或硫原子(优选氧、硫或氮)代替的烷基。例如，C1-C10杂烷基、C1-C6杂烷基、C1-C3杂烷基。术语“杂烯基”是指其中一个或多个(优选1、2或3个)碳原子被氧、氮、磷、硅或硫原子(优选氧、硫或氮)代替的烯基。例如，C2-C10杂烯基、C2-C6杂烯基、C2-C3杂烯基。

如本文所用，表述“环境温度”和“室温”在本领域中是可以理解的，并且通常是指温度，例如反应温度，其为约进行反应的房间的温度，例如，约20℃至约30℃的温度。

本发明还包括本文所述化合物的药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物，其中通过将现有的酸或碱部分转化为其盐形式来修饰母体化合物。本发明的药学上可接受的盐包括例如由无毒的无机或有机酸形成的母体化合物的无毒的盐。本发明的药学上可接受的盐可通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。

如本文中所用，术语“杂原子”应理解为意指除碳外的原子，诸如O、N或S。

附图说明

图1表示重复给药剂量为50mg/kg，CX-5461、化合物H-31和溶剂对小鼠体重的影响曲线。

图2-1和图2-2表示重复给药剂量为55mg/kg，CX-5461、H系列化合物和溶剂对小鼠体重的影响曲线。

图3表示人源三阴性乳腺癌MDA-MB-436模型中Olaparib、化合物H-31和溶剂对肿瘤的抑制作用。

具体实施方式

以下结合实施例用于进一步描述本申请，但这些实施例并非限制着本申请的范围。

本申请实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，未注明具体来源的试剂，为市场购买的常规试剂。

“药用载体”指的是对有机体不引起明显的刺激性和不干扰所给予化合物的生物活性和性质的药物组合物中的非活性成分，例如但不限于：碳酸钙、磷酸钙、各种糖(例如乳糖、甘露醇等)、淀粉、环糊精、硬脂酸镁、纤维素、碳酸镁、丙烯酸聚合物或甲基丙烯酸聚合物、凝胶、水、聚乙二醇、丙二醇、乙二醇、蓖麻油或氢化蓖麻油或多乙氧基氢化蓖麻油、芝麻油、玉米油、花生油等。

下面结合实施例，进一步阐述本申请：

实施例1化合物H-1的制备

1、2,5-二氯吡啶-3-羰酰氯的制备

将化合物2,5-二氯吡啶-3-甲酸(5g,26.0mmol,1.0eq)加到在冰浴冷却下的氯化亚砜(40mL)中，随后体系升温到80℃反应过夜(o/n，以下相同)。真空去除氯化亚砜得到2,5-二氯吡啶-3-羰酰氯(5.4g,黄色油状物,98％收率)。LC-MS(ESI):m/z 206.00[M+1]⁺(甲醇淬灭酰氯，MS显示的是化合物1的甲酯),¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.40–8.30(m,1H),7.50–7.40(m,1H).

2、化合物4的制备

将化合物3(1.0g,4.5mmol,1.0eq.)溶解在四氢呋喃(10mL)中，然后无水氯化镁(430mg,4.5mmol,1.0eq)加到体系中。在氮气保护下，反应液在0℃下搅拌半小时。然后将2,5-二氯吡啶-3-羰酰氯(化合物2,2.8g,13.5mmol,3.0eq.)和三乙胺(2.3g,22.6mmol,5.0eq.)分别缓慢加到体系中。混合物在室温下反应过夜。反应液直接过滤，滤饼用水和甲醇洗净，干燥得到化合物4(1.2g,浅黄色固体，68％收率)。LC-MS(ESI):m/z 359.2[M+1]⁺,¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ:9.53(d,1H),8.84(d,1H),7.82–7.69(m,1H),7.64–7.52(m,2H),7.50–7.40(m,1H),4.58–4.42(m,2H),1.50–1.45(m,3H).

3、化合物6的制备

向乙腈(80mL)中加入化合物4(5g,13.9mmol,1.0eq.)和碳酸钾(9.6g,69.5mmol,5.0eq.)。然后将N-甲基高哌嗪(3.2g,27.9mmol,2.0eq.)加到体系中。氮气保护下，反应液在80℃下反应过夜。等冷却到室温，反应液直接过滤，滤饼用水和甲醇洗涤，干燥得到化合物6(4.4g,浅黄色固体,72％收率)。LC-MS(ESI):m/z 437.2[M+1]⁺,¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:9.23(d,1H),8.15(d,1H),7.91–7.86(m,1H),7.46–7.32(m,2H),6.84(d,1H),4.28(q,2H),3.90–3.50(m,4H),2.80–2.60(m,2H),2.50–2.40(m,2H),2.30–2.15(m,3H),2.00–1.85(m,2H),1.29(t,3H).

4、化合物7的制备

将化合物6(4.45g,10.2mmol,1.0eq)溶到四氢呋喃(30mL)和水(30mL)里，并向体系里加入一水合氢氧化锂(1.23g,30.6mmol,3.0eq)。反应液在室温下反应过夜。直接过滤。滤饼用乙酸乙酯洗涤，真空干燥得到化合物7(4.15g,浅黄色固体，98％收率)。LC-MS(ESI):m/z409.1[M+1]⁺,¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:9.40(d,1H),8.36(d,1H),7.87(d,1H),7.50–7.35(m,2H),7.10–6.90(m,1H),4.10–3.50(m,4H),2.75–2.65(m,2H),2.50–2.40(m,2H),2.24(s,3H),2.00–1.90(m,2H).

5、化合物H-1的制备

向化合物7(0.05g,0.122mmol,1.0eq.)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸盐(0.07g,0.184mmol,1.5eq.)和N,N-二异丙基乙胺(0.065g,0.488mmol,4.0eq.)。将混合物在氮气保护下50℃搅拌0.5小时。然后加入溶解在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的化合物H1-1(0.031g,0.184mmol,1.5eq.)并将混合物在氮气保护下50℃搅拌16小时。旋干反应液得到残余物。将残余物用甲醇打浆，过滤并洗涤滤饼，干燥得到化合物H-1(0.043g，淡黄色固体，收率68％)。LC-MS(ESI):m/z 518.4[M+1]⁺,¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:11.11(d,1H),9.30–9.15(m,1H),8.95–8.85(m,2H),8.36(d,1H),7.95(d,1H),7.63–7.37(m,2H),7.15–6.95(m,1H),4.85–4.70(m,2H),4.15–3.90(m,2H),3.90–3.60(m,2H),3.60–3.50(m,2H),3.30–3.20(m,2H),2.80–2.60(m,3H),2.30–2.10(m,2H).

实施例2化合物H-2的制备

向化合物7(0.114g,0.28mmol,1.0eq.)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸盐(0.16g,0.42mmol,1.5eq.)和N,N-二异丙基乙胺(0.15mL,0.84mmol,3.0eq.)。将混合物在氮气保护下50℃搅拌0.5小时。然后加入在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中溶解的化合物H2-1(0.06g,0.42mmol,1.5eq.)并将混合物在氮气保护下50℃搅拌16小时。旋干反应液得到残余物。将残余物通过制备HPLC纯化，冻干制备液得到化合物H-2(0.0245g,淡黄色固体，收率17％)。LC-MS(ESI):m/z 534.2[M+1]⁺,¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:11.16(s,1H),9.50–9.35(m,1H),8.95–8.85(m,2H),8.45–8.30(m,1H),8.30–8.20(m,1H),8.05–7.90(m,1H),7.60–7.40(m,2H),7.10–6.95(m,1H),4.85–4.70(m,2H),4.05–3.60(m,6H),2.85–2.65(m,2H),2.26(s,3H),2.05–1.90(m,2H).

实施例3化合物H-4的制备

向化合物H4-1(1.0g,5.48mmol,1.0eq.)的DMA(40mL)溶液中加入氰化锌(0.43g,3.62mmol,0.66eq.)，锌(0.13g,1.97mmol,0.36eq.)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0.15g,0.16mmol,0.03eq.)和1,1’-双(二苯基膦)二茂铁(0.19g,0.33mmol,0.06eq.)，将混合物在氮气保护下110℃封管反应2小时。将反应液用乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，合并干燥有机相，旋干有机相得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到化合物H4-2(0.3g,黄色油，收率30％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:9.11(t,2H).

向化合物H4-2(0.4g,2.31mmol)的EtOH(20mL)溶液中加入Raney-Ni(0.08g)和NH₃.H₂O(0.2mL)。将混合物在氢气氛围(3.5MPa)下室温搅拌2小时。过滤，将滤液旋干得到残余物。残余物无需进一步纯化，直接用于下一步。LC-MS(ESI):m/z 178.0[M+1]⁺

向粗品化合物H4-3(0.22g,1.24mmol,1.0eq.)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(0.33g,1.49mmol,1.2eq.)和饱和碳酸氢钠(4mL)水溶液。将混合物在氮气保护下室温搅拌1小时。将反应液用二氯甲烷和水萃取，合并干燥有机相，旋干有机相得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到化合物H4-4(0.07g,黄色油，收率36％)。LC-MS(ESI):m/z 279.2[M+1]⁺,¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.93(s,2H),5.57(s,1H),4.66(d,2H),1.46(s,9H).

向化合物H4-4(0.07g,0.25mmol)中加入HCl-dioxane(4M,3mL)。将混合物在氮气保护下室温搅拌16小时。旋干溶剂得到化合物H4-5(65mg,灰色固体，收率100％)。LC-MS(ESI):m/z 178.0[M+1]⁺,¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:9.36(s,2H),8.58(s,3H),4.41(s,2H).

向化合物7(0.1g,0.25mmol,1.0eq.)的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液中加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸盐(0.14g,0.37mmol,1.5eq.)和N,N-二异丙基乙胺(0.13g,0.1mmol,4.0eq.)。将混合物在氮气保护下50℃搅拌0.5小时。然后加入在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中溶解的化合物H4-5(0.08g,0.37mmol,1.5eq)并将混合物在氮气保护下50℃搅拌16小时。旋干反应液得到残余物。将残余物通过制备薄层析分离纯化，得到化合物H-4(0.06g,淡黄色固体，收率44％)。LC-MS(ESI):m/z 568.8[M+1]⁺,¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:11.25–11.15(m,1H),9.45–9.30(m,1H),9.26(s,2H),8.32(d,1H),7.94(d,1H),7.55–7.45(m,1H),7.45-7.35(m,1H),7.05–6.95(m,1H),4.90(d,2H),4.05–3.55(m,4H),2.80–2.65(m,2H),2.55–2.50(m,2H),2.26(s,3H),2.00–1.90(m,2H).

实施例4化合物H-5的制备

向化合物4(400mg,1.114mmol,1.0eq)的乙腈(8mL)溶液中加入碳酸钾(616mg,4.459mmol,4.0eq)和H5-1(167mg,1.672mmol,1.5eq)。反应液在氮气保护下80℃搅拌16小时。直接旋干，加水，混合物用二氯甲烷/甲醇(10/1,v/v)洗萃，合并有机相旋干。粗产品用乙酸乙酯打浆过夜，过滤得到滤渣即为产物H5-2(320mg，白色固体，收率68％)。LC-MS(ESI):m/z 423.5[M+1]⁺

向化合物H5-2(270mg,0.639mmol,1.0eq.)的N,N-二甲基甲酰胺(7mL)溶液中加入碳酸钾(265mg,1.917mmol,3.0eq.),在50℃下搅拌10分钟后加入碘甲烷-d3(70mg,0.479mmol,0.75eq.)。反应液在氮气氛围下50℃反应0.5小时。加水淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机相合并，浓缩，柱层析分离纯化，最终得到产物H5-3(180mg，白色固体，收率60％)。LC-MS(ESI):m/z 440.6[M+1]⁺

向化合物H5-3(90mg,0.205mmol,1.0eq)的四氢呋喃/甲醇/水(3mL/1mL/3mL)溶液中加入LiOH.H₂O(26mg,0.614mmol,3.0eq.)。混合物在氮气保护下室温搅拌过夜。减压除去溶剂，冻干得到化合物H5-4(91mg，白色固体，含盐粗品)。LC-MS(ESI):m/z 412.2[M+1]⁺,¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:9.50–9.35(m,1H),8.37(d,1H),7.95–7.85(m,1H),7.55–7.35(m,2H),7.00(d,1H),4.10–3.60(m,4H),2.80–2.70(m,2H),2.55–2.50(m,2H),2.05–1.90(m,2H).

向化合物H5-4(91g,0.219mmol,1.0eq.)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中溶液中加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸盐(125mg,0.328mmol,1.5eq)和N,N-二异丙基乙胺(142mg,1.094mmol,5.0eq.)。将混合物在氮气保护下50℃搅拌0.5小时。然后加入在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中溶解的化合物H5-5(72mg,0.437mmol,2.0eq.)，并将混合物在氮气保护下50℃搅拌16小时。旋干反应混合物得到残余物。粗产品直接用甲醇(5mL)打浆30分钟，过滤得到滤渣，用制备HPLC分离纯化，最终得到化合物H-5(12.8mg，淡黄色固体，两步收率11％)。LC-MS(ESI):m/z 521.4[M+1]⁺,¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:11.25–11.15(m,1H),9.50–9.40(m,1H),8.88(s,2H),8.45–8.30(m,1H),8.15–8.10(m,1H),7.65–7.40(m,2H),7.10–6.95(m,1H),4.85–4.75(m,2H),4.05–3.60(m,4H),3.10–2.75(m,2H),2.70–2.55(m,2H),2.10–1.95(m,2H).

实施例5化合物H-6的制备

向化合物4(1.7g,6.27mmol,1.0eq.)的乙腈(50mL)溶液中加入碳酸钾(4.3g,31.3mmol,5.0eq.)。然后加入化合物H6-1(2.5g,6.89mmol,1.1eq.)，并将混合物在氮气保护下80℃搅拌16小时。然后将反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷/甲醇(10/1,v/v)洗萃，干燥并旋干去除溶剂得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到化合物H6-2(2.8g，淡黄色固体，收率72％)。LC-MS(ESI):m/z 521.2[M+1]⁺,¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:9.40–9.20(m,1H),8.23(d,1H),8.05–7.85(m,1H),7.55-7.35(m,2H),7.30–7.10(m,5H),6.94(d,1H),4.29(q,2H),3.90–3.65(m,2H),3.59(s,2H),1.29(t,3H).

向化合物H6-2(1.8g,3.46mmol,1.0eq.)的1,2-二氯乙烷(30mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(1.1g,8.64mmol,2.5eq.)。然后在0℃加入化合物H6-3(0.99g,6.91mmol,2.0eq.)，将混合物在氮气保护下室温搅拌1小时。然后将反应混合液旋干并溶解在甲醇(30mL)中。将混合物氮气保护下70℃搅拌1小时。旋干反应液，添加二氯甲烷/乙酸乙酯(10mL/10mL)，并将混合物在室温搅拌过夜。然后过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，干燥得到化合物H6-4的粗产品(1.64g，黄色固体)。LC-MS(ESI):m/z 431.0[M+1]⁺,¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:9.30–9.15(m,2H),8.23(d,1H),8.00–7.90(m,1H),7.60–7.50(m,1H),7.50–7.40(m,1H),7.00(d,1H),4.29(q,2H),3.90–3.75(m,2H),1.30(t,3H).

向化合物H6-4(1.13g)的HCOOH(12mL)溶液中加入HCHO(12mL)。将混合物在氮气保护下50℃搅拌过夜。用饱和碳酸氢钠水溶液调节溶液pH至弱碱并用二氯甲烷/甲醇(10:1,v/v,300mL x 2)萃取水相。将合并的有机层浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶柱层析分离纯化，得到化合物H6-5(0.85g，淡黄色固体，收率72％)。LC-MS(ESI):m/z 445.0[M+1]⁺,¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:9.40–9.20(m,1H),8.19(d,1H),8.00–7.90(m,1H),7.55–7.30(m,2H),7.00–6.80(m,1H),4.28(q,2H),3.80–3.50(m,2H),2.27(s,3H),1.30(t,3H).

向化合物H6-5(0.85g,1.91mmol,1.0eq.)在四氢呋喃(10mL)、甲醇(5mL)和水(10mL)中的混合液中加入LiOH·H₂O(0.24g,5.74mmol,3.0eq.)。将反应混合物在氮气保护下室温搅拌16小时。浓缩反应混合物得到残余物。残余物用水洗涤并过滤。将滤饼干燥，得到化合物H6-6(0.9g，淡黄色固体)，用于下一步反应。

LC-MS(ESI):m/z 417.0[M+1]⁺,¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:9.50–9.35(m,1H),8.37(d,1H),7.88(d,1H),7.55–7.30(m,2H),6.99(d,1H),4.00–3.50(m,2H),2.25(s,3H).

向化合物H6-6(50mg,0.12mmol,1.0eq.)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸盐(69mg,0.18mmol,1.5eq.)和N,N-二异丙基乙胺(0.08mL,0.48mmol,4.0eq.)。将混合物在氮气保护下50℃搅拌0.5小时。然后加入在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中溶解的化合物H6-7(0.03g,0.18mmol,1.5eq.)并将混合物在氮气保护下50℃搅拌16小时。旋干反应液得到残余物，将残余物通过制备HPLC分离纯化，冻干制备液得到化合物H-6(6.7mg,淡黄色固体，两步收率10％)。LC-MS(ESI):m/z 526.2[M+1]⁺,¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:11.25–11.15(m,1H),9.00–8.90(m,1H),8.95–8.85(m,2H),8.40–8.30(md,1H),8.25–8.15(m,1H),8.05–7.95(m,1H),7.60–7.40(m,2H),7.10–6.95(m,1H),4.85–4.75(m,2H),3.85–3.65(m,2H),2.26(s,3H).

实施例6化合物H-7的制备

1、化合物9的制备

将3-((叔丁氧羰基)(2-乙氧基-2-氧乙基)氨基)丙酸乙酯(1.0g,3.3mmol,1.0eq.)溶解在氘代甲醇(15mL)中，向溶液中添加1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(8.3g,33.0mmol,10.0eq.)。混合物在65℃搅拌16小时。反应混合物用水和二氯甲烷萃取，浓缩至下一步。MS-ESI:m/z 286[M+1]⁺

2、化合物10的制备

将化合物9(500.0mg,1.8mmol,1.0eq.)溶解在四氢呋喃(300mL)中，向溶液中添加氘代铝锂(83mg,2.0mmol,1.1eq.).混合物在0℃搅拌2小时。将反应混合物用水和二氯甲烷萃取，浓缩得到化合物10(400mg，黄色油，97.5％产率)。MS-ESI:m/z 228[M+1]⁺

3、化合物11的制备

将化合物10(400.0mg，1.8mmol，1.0eq.)溶解在二氯甲烷(200mL)中，向溶液中添加三乙胺(545.0mg，5.4mmol，3.0eq.)和甲磺酰氯(311.0mg，2.7mmol，1.5eq.)。混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用水和二氯甲烷萃取，浓缩得到化合物11(400mg，黄色油，58.1％产率)。MS-ESI:m/z 384[M+1]⁺

4、化合物12的制备

将化合物11(400.0mg，1.0mmol，1.0eq.)溶解在苄胺(200mL)中。混合物在室温下搅拌16小时。用水和二氯甲烷萃取反应混合物，浓缩，柱层析分离纯化，得到化合物12(200mg，黄色固体，产率64.7％)。MS-ESI:m/z 299[M+1]⁺

5、化合物13的制备

将化合物12(200mg，0.7mmol，1.0eq.)溶解在盐酸的1，4-二氧六环(4M)溶液中。混合物在室温下搅拌18小时。过滤反应混合物，浓缩，得到化合物13(150mg，黄色油，100％产率)。MS-ESI:m/z 199[M+1]⁺

6、化合物H7-1的制备

将上步中的化合物13(150.0mg，0.6mmol，1.0eq.)和化合物4(215.0mg，0.6mmol，1.0eq.)溶解在乙腈(15mL)中，向溶液中添加碳酸钾(248.0mg，1.8mmol，3.0eq.)。混合物在110℃搅拌4小时。将反应混合物用水和二氯甲烷萃取，浓缩得到化合物H7-1(300mg，黄色固体，94.0％产率)。MS-ESI:m/z 521[M+1]⁺,¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:9.40–9.20(m,1H),8.23(d,1H),8.00–7.90(m,1H),7.55–7.35(m,2H),7.35–7.15(m,5H),7.00–6.85(m,1H),4.29(q,2H),3.85–3.60(m,2H),3.59(s,2H),1.30(t,3H).

7、化合物H7-3的制备

向化合物H7-1(1.8g,3.46mmol,1.0eq.)的1,2-二氯乙烷(30mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(1.1g,8.64mmol,2.5eq.)。然后在0℃加入化合物H7-2(0.99g,6.91mmol,2.0eq.)，将混合物在氮气保护下室温搅拌1小时。然后将反应混合液旋干并溶解在甲醇(30mL)中。将混合物氮气保护下70℃搅拌1小时。旋干反应液，添加二氯甲烷/乙酸乙酯(10mL/10mL)，并将混合物在室温搅拌过夜。然后过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，干燥得到化合物H7-3的粗产品(1.64g，黄色固体)。LC-MS(ESI):m/z 431.0[M+1]⁺,¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:9.35–9.15(m,2H),8.23(d,1H),8.00–7.90(m,1H),7.60–7.50(m,1H),7.50–7.40(m,1H),7.00(d,1H),4.29(q,2H),3.83(s,2H),1.30(t,3H).

8、化合物H7-4的制备

将化合物H7-3(200.0mg，0.5mmol，1.0eq.)溶解在乙腈(10mL)中，向溶液中添加碳酸钾(352.0mg，2.6mmol，5.0eq.)、碘甲烷-d3(81.0mg，0.6mmol，1.1eq.)，混合物在50℃搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷萃取水层，浓缩得到化合物H7-4(60mg，黄色固体，23.0％产率)。MS-ESI:m/z 448[M+1]⁺,¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:9.40–9.30(m,1H),8.37(d,1H),7.90–7.80(m,1H),7.60–7.40(m,2H),6.94(d,1H),4.28(q,2H),3.85–3.55(m,2H),1.30(t,3H).

9、化合物H7-5的制备

将化合物H7-4(60.0mg，0.1mmol，1.0eq.)溶解在四氢呋喃/水(1:1,v/v,4mL)中，添加氢氧化锂(10.0mg，0.4mmol，3.0eq.)。混合物在室温下搅拌18小时。浓缩得到化合物H7-5，该粗产物直接用于下一步反应(70mg，黄色固体，100.0％产率)。MS-ESI:m/z 420[M+1]⁺,¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:9.40–9.30(m,1H),8.23(d,1H),8.00–7.90(m,1H),7.55–7.45(m,1H),7.45–7.35(m,1H),6.99(d,1H),3.90–3.60(m,2H).

10、H-7的制备

向化合物H7-5(30mg,0.072mmol,1.0eq.)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸盐(41mg,0.107mmol,1.5eq)和N,N-二异丙基乙胺(28mg,0.215mmol,3.0eq)。将混合物在氮气保护下50℃搅拌0.5小时。然后加入在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中溶解的2-甲胺基嘧啶化合物H7-6(12mg,0.107mmol,1.5eq.)，并将混合物在氮气保护下50℃搅拌16小时。旋干反应混合物得到残余物，制备HP LC分离纯化，冻干制备液得到化合物H-7(11mg，黄色固体，收率30％)。LC-MS(ESI):m/z 511.2[M+1]⁺,¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:11.25–11.10(m,1H),9.50–9.35(m,1H),8.88(s,2H),8.40–8.30(m,1H),8.05–7.90(m,1H),7.60–7.35(m,2H),7.10–6.95(m,1H),4.85–4.70(m,2H),3.95–3.70(m,2H).

实施例7化合物H-8的制备

向化合物4(1.7g,6.27mmol,1.0eq.)的乙腈(50mL)溶液中加入碳酸钾(4.3g,31.3mmol,5.0eq.)。加入化合物13(2.5g,6.89mmol,1.1eq.)，将混合物在氮气保护下80℃搅拌16小时。然后将反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷/甲醇(10/1,v/v)洗萃，干燥并旋干得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法分离纯化，得到化合物H8-1(2.8g，淡黄色固体，收率72％)。LC-MS(ESI):m/z 521.2[M+1]⁺,¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:9.50 -9.25(m,1H),8.23(d,1H),8.00–7.90(m,1H),7.60–7.35(m,2H),7.30–7.10(m,5H),7.00–6.90(m,1H),4.29(q,2H),4.00 -3.50(m,4H),1.29(t,3H).

向化合物H8-1(1.8g,3.46mmol,1.0eq.)的1,2-二氯乙烷(30mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(1.1g,8.64mmol,2.5eq.)。然后在0℃加入化合物H8-2(0.99g,6.91mmol,2.0eq.)并将混合物在氮气保护下室温搅拌1小时。然后将反应混合液旋干并溶解在甲醇(30mL)中。将混合物氮气保护下70℃搅拌1小时。旋干反应液，添加二氯甲烷/乙酸乙酯(10mL/10mL)，并将混合物在室温搅拌过夜。然后过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，干燥得到化合物H8-3的粗产物(1.64g，黄色固体)。LC-MS(ESI):m/z 431.0[M+1]⁺

向化合物H8-3(0.60g,1.39mmol,1.0eq.)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入碳酸钾(0.58g,4.17mmol,3.0eq.)。将混合物在45℃搅拌0.5小时，然后加入碘甲烷-d3(0.2g,1.39mmol,1.0eq.)，并将混合物氮气保护下45℃搅拌0.5小时。然后加水淬灭并用二氯甲烷/甲醇(5/1,v/v,150mLx5)萃取水相。将合并的有机层浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化)，得到化合物H8-4(回收原料再投，总共两次反应)(0.30g，淡黄色固体，两步收率40％)。LC-MS(ESI):m/z 448.2[M+1]⁺,¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:9.50–9.35(m,1H),8.23(d,1H),7.95–7.85(m,1H),7.60–7.35(m,2H),7.00–6.90(m,1H),4.28(q,2H),4.00–3.60(m,2H),1.29(t,3H).

向化合物H8-4(0.72g,1.61mmol,1.0eq.)在四氢呋喃(8mL)、甲醇(4mL)和水(8mL)中的混合液中加入LiOH·H₂O(0.17g,4.02mmol,2.5eq.)。将反应混合物在氮气保护下室温搅拌16小时。浓缩反应混合物得到残余物，残余物用水洗涤并过滤。将滤饼干燥，得到化合物H8-5(0.78g，淡黄色固体)，此粗产物直接用于下一步。LC-MS(ESI):m/z 419.8[M+1]⁺,¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:9.50–9.35(m,1H),8.38(d,1H),7.95–7.85(m,1H),7.60–7.35(m,2H),7.10–6.95(m,1H),4.00–3.60(m,2H).

向化合物H8-6(0.095g,0.27mmol,1.0eq.)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸盐(0.13g,0.34mmol,1.5eq.)和N,N-二异丙基乙胺(0.12mL,0.68mmol,3.0eq)。将混合物在氮气保护下50℃搅拌0.5小时。然后加入在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中溶解的化合物H8-7(0.056g,0.34mmol,1.5eq.)并将混合物在氮气保护下50℃搅拌16小时。旋干反应液得到残余物，将残余物通过制备HPLC分离纯化，冻干制备液得到化合物H-8(0.012g,淡黄色固体，10％收率)。LC-MS(ESI):m/z 529.2[M+1]⁺,¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:11.25–11.10(m,1H),9.50–9.35(m,1H),8.88(s,2H),8.40–8.30(m,1H),8.05–7.90(m,1H),7.60–7.35(m,2H),7.10–6.95(m,1H),4.85–4.70(m,2H),3.95–3.70(m,2H).

实施例8化合物H-11的制备

向化合物H11-1(0.5g,2.72mmol)的EtOH(20mL)溶液中加入Raney-Ni(0.08g)和NH₃.H₂O(0.2mL)。将混合物在氢气氛围(3.5MPa)下室温搅拌2小时。过滤，将滤液旋干得到残余物。残余物无需进一步纯化直接用于下一步。LC-MS(ESI):m/z 188.0[M+1]⁺

向化合物7(0.16g,0.4mmol,1.0eq.)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸盐(0.23g,0.6mmol,1.5eq.)和N,N-二异丙基乙胺(0.16g,1.2mmol,3.0eq.)。混合物在氮气保护下50℃搅拌0.5小时。然后加入在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中溶解的化合物H11-2(0.3g,1.6mmol,4.0eq.)并将混合物在氮气保护下50℃搅拌16小时。旋干反应液得到残余物,将残余物用甲醇打浆，过滤并洗涤滤渣，干燥得到化合物H11-3(0.2g,白色固体，56％收率)。LC-MS:m/z 578.00,580.00[M+1]⁺,¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:11.15–11.00(m,1H),9.35–9.15(m,1H),8.98(s,2H),8.45–8.30(m,1H),8.05–7.90(m,1H),7.65–7.30(m,2H),7.10–6.95(m,1H),4.85–4.65(m,2H),4.20–3.70(m,4H),3.60–3.40(m,2H),3.10 -2.60(m,5H),2.30–2.15(m,2H).

向化合物H11-3(0.12g,0.21mmol,1.0eq.)的DMA(6mL)溶液中加入氰化锌(0.037g,0.31mmol,1.5eq.)，锌(0.007g,0.104mmol,0.5eq.)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0.02g,0.021mmol,0.1eq.)和1,1’-双(二苯基膦)二茂铁(0.023g,0.04mmol,0.2eq.)。混合物在氮气保护下110℃封管反应2小时。浓缩反应液，将残余物用甲醇打浆，将滤渣通过制备HPLC分离纯化，冻干制备液得到化合物H-11(0.0199g,淡黄色固体，收率19％)。LC-MS(ESI):m/z 525.2[M+1]⁺,¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:11.15–11.05(m,1H),9.29(s,2H),9.25–9.15(m,1H),8.27(d,1H),7.95–7.85(m,1H),7.55–7.30(m,2H),7.05–6.85(m,1H),4.87(d,2H),4.05–3.85(m,2H),3.85–3.60(m,2H),3.15–2.85(m,4H),2.37(s,3H),2.15–2.05(m,2H).

实施例9化合物H-12的制备

将化合物H12-1(2g,15.557mmol,1.0eq.)溶到四氯化碳(16mL)中，加入NBS(3.1g,17.113mmol,1.1eq.)和AIBN(0.51g,3.111mmol,0.2eq.),80℃搅拌过夜。加入乙酸乙酯和水洗萃，有机相干燥浓缩后，柱层析分离纯化，最终得到化合物H12-2(500mg，黄色固体，收率15％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:8.79(d,1H),7.64(d,1H),4.64(s,2H).

向化合物H12-2(500mg,2.410mmol,1.0eq.)在甲醇(7mL)的溶液中加入NH₃.H₂O(14mL),室温搅拌1小时。加入二氯甲烷/甲醇(10/1,v/v)洗萃，有机相干燥浓缩后，柱层析分离纯化，最终得到化合物H12-3(450mg，黄色固体，收率90％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:8.85(d,1H),8.42(s,2H),7.75(d,1H),4.30(s,2H).

向化合物H12-3(200mg,1.393mmol,1.0eq.)在二氯甲烷(4mL)的溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(3.2mL)和二碳酸二叔丁酯(396mg,1.811mmol,1.3eq.)。反应液在氮气氛围下室温搅拌1小时。加入乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥浓缩后，柱层析分离纯化，最终得到化合物H12-4(150mg，白色固体，收率44％)。

LC-MS(ESI):m/z 244.7[M+1]⁺

向化合物H12-4(150mg,0.615mmol,1.0eq.)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入氰化锌(51mg,0.431mmol,0.7eq.)和锌(16mg,246mmol,0.4eq.),再加入1,1’-双(二苯基膦)二茂铁(21mg,0.036mmol,0.06eq.)，最后加入三(二亚苄基丙酮)二钯(17mg,0.018mmol,0.03eq.),混合物在氮气保护下110℃搅拌过夜。加入乙酸乙酯和水洗萃，有机相干燥浓缩后，柱层析分离纯化，最终得到化合物H12-5(70mg，浅黄色固体，收率49％)。LC-MS(ESI):135.1[M+1]⁺(without Boc group),¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:9.07(d1H),7.98(d,1H),7.38(s,1H),4.34(d,2H),1.36(s,9H).

将化合物H12-5(70mg,0.299mmol,1.0eq)溶到HCl/dioxane(3mL)中,室温搅拌过夜。浓缩去除溶剂，得到化合物H12-6的粗产品(50mg，黄色固体)。

LC-MS(ESI):m/z 135.1[M+1]⁺,¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:9.07(d,1H),8.62(s,2H),7.93(d,1H),4.37–4.34(m,2H).

向化合物H12-6(110mg,0.273mmol,1.0eq.)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸盐(155mg,0.410mmol,1.5eq)和N,N-二异丙基乙胺(105mg,0.808mmol,3.0eq)。将混合物在氮气保护下50℃搅拌0.5小时。然后加入在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中溶解的化合物7(55mg,0.410mmol,1.5eq.)，并将混合物在氮气保护下50℃搅拌16小时。旋干反应混合物得到残余物。制备HPLC分离纯化，最终得到化合物H-12(12.9mg，淡黄色固体，两步收率10％)。LC-MS(ESI):m/z 525.2[M+1]⁺,¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:11.20–11.10(m,1H),9.45–9.35(m,1H),9.13(d,1H),8.45–8.35(m,1H),8.30–8.20(m,1H),8.10–7.95(m,2H),7.60–7.40(m,2H),7.10–7.00(m,1H),4.90–4.80(m,2H),3.80–3.40(m,4H),2.80–2.65(m,1H),2.60–2.50(m,2H),2.25(s,3H),2.05–1.90(m,2H).

实施例10化合物H-13的制备

将化合物H13-1(4.67g,33.81mmol,1.0eq.)溶到四氢呋喃(70mL)与二氯甲烷(70mL)的混合溶液中，加入EDCI(9.72g,50.713mmol,1.5eq.)，HOBT(6.85g,50.713mmol,1.5eq.)，N,N-二异丙基乙胺(13.10g,101.426mmol,3.0eq.)，最后加入甲胺盐酸盐(2.1g,67.617mmol,2.0eq)，混合物在室温搅拌过夜。浓缩反应液，柱层析分离纯化，得到化合物H13-2(1.31g，淡黄色固体，收率25％)。

LC-MS(ESI):m/z 152.2[M+1]⁺,¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:9.00(s,2H),8.70(d,1H),2.77(d,3H),2.63(s,3H).

向化合物H13-2(1.31g,8.666mmol,1.0eq.)在二氯甲烷(35mL)的溶液中加入4-二甲氨基吡啶(0.529g,4.333mmol,0.5eq.),二碳酸二叔丁酯(3.782g,17.331mmol,2.0eq.)，再加入三乙胺(4.384g,43.329mmol,5.0eq.)，混合物在室温下搅拌过夜。加入二氯甲烷和水洗萃，有机相干燥浓缩后，柱层析分离纯化，得到化合物H13-3(1.77g，淡黄色固体，收率81％)。

LC-MS(ESI):m/z 252.3[M+1]⁺,¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:8.76(s,2H),3.17(s,3H),2.64(s,3H),1.17(s,9H).

向化合物H13-3(1.77g,7.043mmol,1.0eq.)在四氯化碳(50mL)的溶液中加入N-溴代丁二酰亚胺(1.38g,7.748mmol,1.1eq)，偶氮二异丁腈(0.116g,0.7043mmol,0.1eq)和过氧化苯甲酰(0.171g,0.7043mmol,0.1eq)。反应液在氮气氛围下在80℃搅拌过夜。加入二氯甲烷/甲醇(10/1,v/v)和水洗萃，有机相干燥浓缩后，柱层析分离纯化，得到化合物H13-4(690mg，白色油状物，收率30％)。LC-MS(ESI):m/z 331.2[M+1]⁺,¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:8.91(s,1H),4.71(s,2H),3.18(s,3H),1.16(s,9H).

将H13-4(690mg,2.09mmol,1.0eq.)溶在二氯甲烷(5ml)中，加入三氟乙酸(2.38g,20.89mmol,10eq.)，室温搅拌过夜。去除溶剂得到化合物H13-5(740mg，深黄色固体)，粗品直接用于下一步。LC-MS(ESI):m/z 252.3[M+1]⁺,¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:9.11(s,2H),4.70(s,2H),2.78(d,3H).

向化合物H13-5(740mg,3.216mmol,1.0eq.)的甲醇(10mL)溶液中加入NH₃.H₂O(15mL)。混合物在室温下搅拌过夜。去除溶剂，冻干得到化合物H13-6(754mg)，粗品直接用于下一步。LC-MS(ESI):m/z 167.2[M+1]⁺,¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:9.18(s,2H),8.87(d,1H),4.34(s,2H),2.80(d,3H).

向化合物7(754mg,1.0eq.)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液中加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸盐(1.5eq.)和N,N-二异丙基乙胺(4.0eq.)。混合物在氮气保护下50℃搅拌0.5小时。然后加入在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中溶解的化合物H13-6(2.5eq.)。混合物在氮气保护下50℃搅拌过夜。旋干反应混合物得到残余物。加入甲醇(8mL)打浆过夜，过滤，收集滤渣，干燥得到化合物H-13(212.3mg，淡黄色固体，三步收率21％)。LC-MS(ESI):m/z 557.2[M+1]⁺,¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:11.25–11.15(m,1H),9.45–9.35(m,1H),9.11(s,2H),8.80–8.75(m,1H),8.33(d,1H),8.00–7.90(m,1H),7.60–7.35(m,2H),7.44(d,J＝7.6Hz,1H),7.05–6.95(m,1H),4.84(d,2H),4.05–3.60(m,4H),2.80(d,3H),2.75–2.65(m,2H),2.25(s,3H),2.05–1.90(m,2H).

实施例11化合物H-15的制备

将化合物H15-1(2g,14.48mmol,1.0eq.)溶到N,N-二甲基甲酰胺(0.01mL)与二氯甲烷(80mL)的混合溶液中，0℃下加入草酰氯(2.76g,21.72mmol,1.5eq.)，加完后回到室温搅拌过夜。将反应液浓缩，得到化合物H15-2的粗产物(1.5g，淡黄色固体，收率60％)，直接用于下一步。

LC-MS(ESI):m/z 166.2[M+1]⁺

向化合物H15-2(1.48g,8.96mmol,1.0eq.)在四氯化碳(10mL)的溶液中加入N-溴代丁二酰亚胺(1.75g,9.85mmol,1.1eq.),偶氮二异丁腈(441mg,2.69mmol,0.3eq.)。混合物在80℃搅拌过夜。加入二氯甲烷和水洗萃，有机相干燥浓缩后，柱层析分离纯化，得到化合物H15-3(240mg，淡黄色油状物，收率10％)。

LC-MS(ESI):m/z 245.1[M+1]⁺,¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:8.88(s,2H),4.69(s,2H),2.98(s,3H),2.93(s,3H).

向化合物H15-3(200mg,0.82mmol,1.0eq)的甲醇(3mL)溶液中加入NH₃.H₂O(6ml)。混合物在室温下搅拌2小时。去除反应溶剂，冻干得到化合物H15-4(180mg，黄色固体)，粗品直接用于下一步。LC-MS(ESI):m/z 181.2[M+1]⁺,¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:8.96(s,2H),4.34(s,2H),2.99(s,3H),2.93(s,3H).

向化合物7(106mg,0.26mmol,1.0eq.)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)的溶液中加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸盐(148mg,0.39mmol,1.5eq.)和N,N-二异丙基乙胺(101mg,0.78mmol,3.0eq.)。将混合物在氮气保护下50℃搅拌0.5小时。然后加入在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中溶解的化合物H15-4(70mg,0.39mmol,1.5eq.)，混合物在氮气保护下50℃搅拌过夜。浓缩除去反应溶剂得到残余物。加入甲醇(3ml)打浆过夜，过滤，收集滤渣，干燥后得到化合物H-15(19.9mg，白色固体，两步收率19％)。LC-MS(ESI):m/z 571.4[M+1]⁺,¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:11.25–11.10(m,1H),9.40–9.25(m,1H),8.88(s,2H),8.45–8.35(m,1H),8.05–7.95(m,1H),7.65–7.35(m,2H),7.10–7.00(m,1H),4.86(d,2H),4.05–3.60(m,4H),3.50–3.40(m,4H),2.99(s,3H),2.96(s,3H),2.65–2.50(m,3H),2.20–2.05(m,2H).

实施例12化合物H-16的制备

向化合物H16-1(0.15g,1.11mmol)的乙醇(6mL)溶液中加入Raney-Ni(0.02g)和NH₃.H₂O(0.1mL)。将混合物在氢气氛围(3.5MPa)下室温搅拌2小时。过滤，将滤液旋干得到残余物。残余物无需进一步纯化直接用于下一步。LC-MS(ESI):m/z 140.0[M+1]⁺

向化合物7(74mg,0.18mmol,1.0eq.)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸盐(103mg,0.27mmol,1.5eq.)和N,N-二异丙基乙胺(0.1mL,0.54mmol,3.0eq.)。将混合物在氮气保护下50℃搅拌0.5小时。然后加入在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中溶解的粗品化合物H16-2(100mg,0.72mmol,4.0eq.)，混合物在氮气保护下50℃搅拌16小时。旋干反应液得到残余物，将残余物通过制备HPLC分离纯化，得到化合物H-16(125mg,淡黄色固体，两步收率20％)。LC-MS(ESI):m/z 530.2[M+1]⁺,¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:11.15–11.05(m,1H),9.45–9.30(m,1H),8.54(s,2H),8.35–8.20(m,1H),8.00–7.85(m,1H),7.60–7.30(m,2H),7.05–6.85(m,1H),4.80–4.60(m,2H),4.00–3.55(m,7H),2.80–2.60(m,2H),2.60–2.50(m,2H),2.24(s,3H),2.05–1.90(m,2H)。

实施例13化合物H-17的制备

将化合物H17-1(100mg,0.74mmol,1.0eq.)溶到乙醇(5mL)中，加入Raney-Ni(40mg,)和氨水(47％,0.1mL),在氢气氛围(3Mpa)下室温搅拌2小时。过滤，冻干得到化合物H17-2(40mg，红色油状物，收率38％)。LC-MS(ESI):m/z 140.2[M+1]⁺,¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:8.42(s,1H),6.74(s,1H),3.87(s,3H),3.72(s,2H).

化合物7(59mg,0.14mmol,1.0eq.)溶到N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，向其中加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸盐(84mg,0.22mmol,1.5eq.)和N,N-二异丙基乙胺(57mg,0.44mmol,3.0eq.)。反应液在50℃和氮气保护下反应0.5小时，然后加入化合物H17-2(40mg,0.28mmol,2.0eq)，反应液在50℃下继续反应16小时。浓缩反应液，去除N,N-二甲基甲酰胺后，加入甲醇(2mL)。反应液在室温下搅拌过夜。过滤，然后用甲醇洗涤滤饼，制备HPLC分离纯化，得到化合物H-17(3.1mg,浅黄色固体，3.9％收率)。LC-MS(ESI):m/z 530.2[M+1]⁺,¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:11.25–11.15(m,1H),9.50–9.40(m,1H),8.49(d,1H),8.40–8.30(m,2H),7.98(d,1H),7.60–7.40(m,2H),7.10–6.96(m,1H),6.83(d,1H),4.67(d,2H),4.05–3.60(m,7H),2.80–2.65(m,2H),2.55–2.50(m,2H),2.26(s,3H),2.05–1.90(m,2H).

实施例14化合物H-18的制备

将化合物H18-1(100mg,0.544mmol,1.0eq.)溶到N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中,加入CH₃SNa(229mg,0.652mmol,1.2eq.),混合物在0℃搅拌1小时。加入乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥浓缩后，柱层析分离纯化，得到化合物H18-2(77mg，淡黄色固体，收率93％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:8.86(s,2H),2.63(s,3H).

向化合物H18-2(77mg,0.509mmol,1.0eq.)的乙醇(3mL)溶液中加入NH₃.H₂O(194mg,5.534mmol,11eq.)和Raney-Ni(18mg,0.307mmol,0.6eq)。将混合物在氢气氛围下室温搅拌过夜。用硅藻土过滤，滤液浓缩后，加水冻干，得到化合物H18-3(61mg，淡黄色固体，收率34％)。LC-MS(ESI):m/z 156.0[M+1]⁺

向化合物7(132mg,0.322mmol,1.0eq.)在N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液中加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸盐(185mg,0.485mmol,1.5eq.)和N,N-二异丙基乙胺(126mg,0.966mmol,3.0eq.)。混合物在氮气保护下50℃搅拌0.5小时。然后加入在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中溶解的化合物H18-3(150mg,0.966mmol,3.0eq.)，混合物在氮气保护下50℃搅拌16小时。旋干反应混合物得到残余物。用乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥浓缩后通过制备HPLC分离纯化，最终得到化合物H-18(21mg，淡黄色固体，收率12％)。LC-MS(ESI):m/z 546.1[M+1]⁺,¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:11.15–11.05(m,1H),9.40–9.30(m,1H),8.75–8.65(m,2H),8.45–8.35(m,1H),8.05–7.90(m,1H),7.65–7.40(m,2H),7.10–7.00(m,1H),4.80–4.70(m,2H),4.25–3.95(m,2H),3.90–3.70(m,2H),3.60–3.45(m,4H),2.79(s,3H),2.58(s,3H),2.40–2.25(m,2H).

实施例15化合物H-19的制备

将化合物H19-1(50mg,0.209mmol,1.0eq.)溶到HCl/dioxane(2mL)中,室温搅拌过夜。浓缩除去溶剂，得到化合物H19-2的粗产物(35mg，淡黄色固体)。LC-MS(ESI):m/z 139.2[M+1]⁺,¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:8.37(d,3H),8.11(s,2H),4.03(d,2H),2.70(s,3H).

向化合物7(70mg,0.169mmol,1.0eq.)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸盐(98mg,0.253mmol,1.5eq)和N,N-二异丙基乙胺(67mg,0.514mmol,3.0eq)。混合物在氮气保护下50℃搅拌0.5小时。然后加入在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中溶解的化合物H19-2(35mg,0.253mmol,1.5eq.)，混合物在氮气保护下50℃搅拌16小时。浓缩去除溶剂，制备HPLC分离纯化，最终得到化合物H-19(6.1mg，淡黄色固体，两步收率7％)。LC-MS(ESI):m/z 529.2[M+1]⁺,¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:11.00–10.90(m,1H),9.25–9.10(m,1H),8.30 -8.20(m,1H),8.11(s,2H),7.95–7.85(m,1H),7.55–7.35(m,2H),7.00–6.90(m,1H),6.10–6.00(m,1H),4.65–4.55(m,2H),4.10–3.95(m,2H),3.80–3.40(m,4H),3.20–3.05(m,2H),2.75–2.60(m,6H),2.30–2.20(m,2H).

实施例16化合物H-20的制备

向化合物H20-1(0.03g,0.12mmol)中加入HCl-dioxane(2mL)。将混合物在氮气保护下室温搅拌2小时。浓缩除去溶剂，得到化合物H20-2(25mg,黄色固体，收率97％)。LC-MS(ESI):m/z 153.2[M+1]⁺

/>

向化合物7(0.044g,0.11mmol,1.0eq.)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸盐(0.06g,0.16mmol,1.5eq.)和N,N-二异丙基乙胺(0.075mL,0.42mmol,4.0eq.)。将混合物在氮气保护下50℃搅拌0.5小时，加入在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中溶解的化合物H20-2(0.03g,0.16mmol,1.5eq.)，混合物在氮气保护下50℃搅拌16小时。浓缩反应液得到残余物。将残余物通过制备HPLC分离纯化，冻干制备液得到化合物H-20(0.029g,淡黄色固体，收率50％)。LC-MS(ESI):m/z 543.2[M+1]⁺,¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:11.10–11.00(m,1H),9.45–9.35(m,1H),8.35–8.30(m,1H),8.28(s,2H),8.00–7.90(m,1H),7.60–7.35(m,2H),7.05–6.95(m,1H),4.63(d,2H),4.05–3.60(m,4H),2.92(s,6H),2.80–2.70(m,2H),2.55–2.45(m,2H),2.25(s,3H),2.05–1.90(m,2H).

实施例17化合物H-21的制备

向化合物H21-1(0.05g,0.25mmol)中加入HCl-dioxane(4M,3mL)。将混合物在氮气保护下室温搅拌2小时。浓缩除去溶剂，得到化合物H21-2(30mg,灰色固体，收率97％)。LC-MS(ESI):m/z 138.4[M+1]⁺,¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:8.73(s,2H),8.49(s,3H),4.21(q,2H),2.63(q,2H),1.18(t,3H).

向化合物7(0.079g,0.19mmol,1.0eq.)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸盐(0.11g,0.29mmol,1.5eq.)和N,N-二异丙基乙胺(0.14mL,0.77mmol,4.0eq.)。混合物在氮气保护下50℃搅拌0.5小时。然后加入在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中溶解的化合物H21-2(0.05g,0.29mmol,1.5eq.)，混合物在氮气保护下50℃搅拌16小时。浓缩反应液得到残余物。将残余物用二氯甲烷/甲醇(10:1,v/v)和水萃取，合并干燥有机相，浓缩，然后用甲醇打浆，过滤并干燥滤渣，得到化合物H-21(0.048g,淡黄色固体，收率47％)。LC-MS(ESI):m/z 528.2[M+1]⁺,¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:11.20–11.10(m,1H),9.40–9.25(m,1H),8.68(s,2H),8.50–8.40(m,1H),8.05–7.95(m,1H),7.65–7.40(m,2H),7.15–7.05(m,1H),4.75(d,2H),4.10–3.40(m,6H),2.81(s,3H),2.61(q,2H),2.50–2.45(m,2H),2.30–2.15(m,2H),1.19(t,3H).

实施例18化合物H-22的制备

/>

向化合物H22-1(0.56g,4.21mmol)的乙醇(25mL)溶液中加入Raney-Ni(0.08g)和NH₃.H₂O(0.2mL)。混合物在氢气氛围(3.5MPa)下室温搅拌2小时。过滤，将滤液浓缩得到残余物。残余物无需进一步纯化直接用于下一步。LC-MS(ESI):m/z 138.1[M+1]⁺

向维持在-78℃的化合物H22-2(2.0g,13.4mmol,1.0eq.)和三乙酰丙酮铁(0.95g,2.7mmol,0.2eq.)的混合物中逐滴加入化合物H22-3(2.1g,16.2mmol,1.2eq.)。反应液在-78℃搅拌0.5小时后，逐渐升温至室温，并在室温反应1小时。用饱和氯化铵溶液淬灭反应液，然后用乙酸乙酯和水萃取，合并干燥有机相，浓缩有机相得到残余物。将残余物通过柱层析分离纯化，得到化合物H22-4(0.7g,淡黄色油，收率40％)。LC-MS(ESI):m/z 143.1[M+1]⁺,¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.47(d,1H),7.11(d,1H),2.78(q,2H),1.29(t,3H).

向化合物H22-4(0.8g,5.61mmol,1.0eq.)的二甲亚砜(48mL)和水(10mL)溶液中加入氰化钾(0.73g,11.22mmol,2.0eq.)和1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(1.26g,11.22mmol,2.0eq.)。在氮气保护下80℃下反应2小时。用乙酸乙酯和水萃取，合并干燥有机相，浓缩有机相得到残余物。将残余物通过柱层析分离纯化，得到化合物H22-5(0.56g,淡黄色油，收率75％)。LC-MS(ESI):m/z 134.1[M+1]⁺

向化合物H22-5(0.15g,0.36mmol,1.0eq.)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(0.1g,0.44mmol,1.2eq.)和饱和碳酸氢钠水溶液(1mL)。混合物在氮气保护下室温搅拌1小时。将反应液用二氯甲烷和水萃取，合并干燥有机相，浓缩有机相得到残余物。将残余物通过柱层析分离纯化，得到化合物H22-6(0.03g,白色固体，收率30％)。LC-MS(ESI):m/z 238.2[M+1]⁺,¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.51(d,1H),7.01(d,1H),5.80–5.65(m,1H),4.51(d,2H),2.74(q,2H),1.43(s,9H),1.26(t,3H).

向化合物H22-6(0.03g,0.13mmol)中加入HCl-dioxane(4M,2mL)。混合物在氮气保护下室温搅拌2小时。浓缩除去反应溶剂，得到化合物H22-7(25mg,白色固体，收率98％)。LC-MS(ESI):m/z 138.1[M+1]⁺

向化合物7(0.04g,0.1mmol,1.0eq.)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液中加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸盐(0.055g,0.14mmol,1.5eq.)和N,N-二异丙基乙胺(0.07mL,0.38mmol,4.0eq.)。混合物在氮气保护下50℃搅拌0.5小时，加入在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中溶解的化合物H22-7(0.025g,0.14mmol,1.5eq.)，混合物在氮气保护下50℃搅拌16小时。浓缩反应液得到残余物。将残余物通过制备HPLC分离纯化，冻干制备液得到化合物H-22(0.03g,淡黄色固体，收率59％)。LC-MS(ESI):m/z 528.2[M+1]⁺,¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:11.20–11.10(m,1H),9.45–9.30(m,1H),8.70–8.60(m,1H),8.35–8.25(m,1H),8.00–7.90(m,1H),7.55–7.35(m,2H),7.29(d,1H),7.05–6.90(m,1H),4.73(d,2H),4.05–3.60(m,6H),2.80–2.70(m,2H),2.55–2.45(m,2H),2.24(s,3H),2.55–1.90(m,2H),1.24(t,3H).

实施例19化合物H-26的制备

化合物H26-1(0.11g,0.21mmol,1.0eq)溶到N,N-二甲基甲酰胺(6mL)里，向反应液里加入叠氮化钠(0.082g,1.26mmol,6.0eq.)和氯化铵(0.22g,4.2mmol,20.0eq.)，混合物在封管中100℃反应4小时。通过制备HPLC分离纯化，冻干制备液得到化合物H-26(0.0076g,白色固体，收率7％)。LC-MS(ESI):m/z 568.2[M+1]⁺,¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:11.15–11.05(m,1H),9.40–9.30(m,1H),9.23(s,2H),8.45–8.35(m,1H),8.00–7.90(m,1H),7.60–7.40(m,2H),7.10–7.00(m,1H),4.81(d,2H),4.05–3.60(m,4H),3.05–2.95(m,2H),2.65–2.45(m,5H),2.20–2.05(m,2H).

实施例20化合物H-27的制备

将化合物H27-1(600mg,3.3mmol,1.0eq.)溶到甲苯(12mL)中，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(589mg,0.65mmol,0.2eq.),XPhos(620mg,1.3mmol,0.4eq.),K₃PO₄.3H₂O(2.6g,9.8mmol,3.0eq.)和H27-2(560mg,6.5mmol,2.0eq.),60℃封管反应过夜。过滤，滤液浓缩，柱层析分离纯化，得到化合物H27-3(500mg，浅黄色油状物，纯度～80％)，直接用于下一步。LC-MS(ESI):m/z 146.2[M+1]⁺,¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.75(s,2H),2.03(s,1H),1.15–1.11(m,2H),0.97(m,2H).

将化合物H27-3(200mg,1.4mmol,1.0eq.)溶到甲醇(3mL)中，加入Raney-Ni(60mg,)和浓盐酸(0.2mL),在氢气氛围下室温搅拌过夜。过滤，薄板层析分离纯化，得到化合物H27-4(35mg，浅黄色油状物，两步收率18.0％)。LC-MS(ESI):m/z 150.3[M+1]⁺,¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.50(s,2H),3.86(s,2H),1.90(m,1H),0.99(m,2H),0.79–0.76(m,2H).

化合物7(48mg,0.12mmol,1.0eq.)溶到N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，向其中加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸盐(88mg,0.23mmol,2.0eq.)和N,N-二异丙基乙胺(47mg,0.36mmol,3.0eq.)。反应液在氮气保护下50℃反应0.5小时，加入化合物H27-4(35mg,0.23mmol,2.0eq.)，反应混合物在50℃继续反应16小时。浓缩反应液去除N,N-二甲基甲酰胺，加入甲醇(2mL)。混合物在室温下搅拌过夜。过滤，然后用甲醇洗涤滤饼，干燥得到化合物H-27(5.0mg,浅黄色固体，7.9％收率)。LC-MS(ESI):m/z 540.1[M+1]⁺,¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:11.20–11.10(m,1H),9.45–9.35(m,1H),8.38(s,2H),8.35–8.25(m,1H),8.00–7.90(m,1H),7.60–7.35(m,2H),7.05–6.90(m,1H),4.74(d,2H),4.00–3.60(m,4H),2.80–2.70(m,2H),2.60–2.50(m,2H),2.27(s,3H),2.05–1.90(m,2H),1.10–0.95(m,2H),0.85–0.75(m,2H).

实施例21化合物H-28的制备

将化合物H28-1(500mg,3.4mmol,1.0eq.)溶到四氢呋喃(10mL)中，加入Pd(dppf)Cl₂(246mg,0.34mmol,0.1eq.),K₃PO₄.3H₂O(2.2g,8.4mmol,2.5eq.)和H28-2(289mg,3.4mmol,1.0eq.),90℃微波反应1小时。过滤，滤液浓缩，柱层析分离纯化，得到化合物H28-3(130mg，浅黄色油状物，收率25％)。LC-MS(ESI):m/z 155.2[M+1]⁺,¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.33(d,1H),7.06(d,1H),1.96(m,1H),1.22–1.11(m,4H).

将化合物H28-3(130mg,0.84mmol,1.0eq.)溶到二甲亚砜(7mL)和水(1mL)中，加入氰化钾(109mg,1.68mmol,2.0eq.)和1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(188mg,1.68mmol,2.0eq.),反应混合物在80℃反应过夜。加水和乙酸乙酯萃取，有机相合并，干燥浓缩后，柱层析分离纯化，得到化合物H28-4(80mg，浅黄色油状物，收率65.6％)。LC-MS(ESI):m/z146.2[M+1]⁺,¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:8.71(d,1H),7.74(d,1H),2.21(s,1H),1.20–1.15(m,2H),1.06(m,2H).

将化合物H28-4(80mg,0.55mmol,1.0eq.)溶到甲醇(3mL)中，加入Raney-Ni(20mg)和氨水(47％)(0.1mL),在氢气(3Mpa)氛围下室温搅拌2小时。过滤，冻干得到化合物H28-5(43mg，浅黄色油状物，收率52.4％)。LC-MS(ESI):m/z 150.3[M+1]⁺

化合物7(36mg,0.09mmol,1.0eq.)溶到N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，向其中加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸盐(52mg,0.14mmol,1.5eq.)和N,N-二异丙基乙胺(35mg,0.27mmol,3.0eq.)。反应液在氮气保护下50℃反应0.5小时，加入化合物H28-5(40mg,0.27mmol,3.0eq)，反应液在50℃继续反应16小时。浓缩反应液去除N,N-二甲基甲酰胺。残余物中加入甲醇(2mL)，混合物在室温下搅拌过夜。过滤，然后用甲醇洗涤滤饼，将滤饼通过制备HPLC分离纯化，得到化合物H-28(19.6mg,浅黄色固体，40.8％收率)。LC-MS(ESI):m/z 540.2[M+1]⁺,¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:11.15–11.05(m,1H),9.30–9.20(m,1H),8.55–8.50(m,1H),8.35–8.25(m,1H),7.95–7.85(m,1H),7.55–7.35(m,2H),7.35–7.25(m,1H),7.0–6.90(m,1H),4.66(d,2H),4.00–3.60(m,4H),3.15–2.80(m,4H),2.55(s,3H),2.20–2.00(m,3H),1.20–1.00(m,4H).

实施例22化合物H-31的制备

1、化合物H31-2的制备

将化合物H31-1(1g,9.98mmol,1.0eq.)溶到二氯甲烷(20mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(1.29g,9.98mmol,1.0eq.)和4-二甲氨基吡啶(1.22g,9.98mmol,1.0eq.),再加入二碳酸二叔丁酯(2.39g,10.98mmol,1.1eq.),室温搅拌1小时。用二氯甲烷/甲醇(10/1,v/v)洗萃反应混合物，将有机相合并，干燥，浓缩，柱层析分离纯化，得到化合物H31-2(600mg，淡黄色固体，收率30％)。LC-MS(ESI):m/z 201.3[M+1]⁺,¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ3.33–3.28(m,4H),2.67(m,4H),1.66–1.54(m,2H),1.35(s,9H).

2、化合物H31-3的制备

向化合物H31-2(3g,15.0mmol,1.0eq.)的N,N-二甲基甲酰胺(45mL)溶液中加入碳酸钾(6.2g,45.0mmol,1.0eq.),在50℃下搅拌10分钟后，加入碘甲烷-d3(1.74g,12.0mmol,0.8eq.)。每隔10分钟再加0.2eq的碘甲烷-d3,在30分钟内加完。反应混合物在氮气氛围下50℃反应0.5小时。加水淬灭反应，用二氯甲烷/甲醇(8/1,v/v,80mL x 5)萃取，有机相合并，干燥，浓缩，柱层析分离纯化，最终得到产物H31-3(1.72g，淡黄色油状物，收率53％)。LC-MS(ESI):m/z 218.0[M+1]⁺

3、化合物H31-4的制备

将化合物H31-3(1.95g,9.0mmol,1.0eq.)溶到HCl/dioxane(4M,20mL)中，室温下反应过夜。除去反应溶剂，并加入二氯甲烷帮助除去残余的二氧六环，最终得到产物H31-4(1.7g，淡黄色油状物，收率100％)。LC-MS(ESI):m/z 118.1[M+1]⁺,¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.38(s,1H),9.70(s,1H),9.42(s,1H),3.68–3.57(m,2H),3.51–3.24(m,4H),3.25–2.10(m,2H),2.16–2.03(m,2H).

4、化合物H31-5的制备

/>

向化合物4(2.14g,5.96mmol,1.0eq.)的乙腈(20mL)溶液中加入碳酸钾(2.47g,17.88mmol,3.0eq.)和化合物H31-4(1.7g,8.94mmol,1.5eq)。反应液在氮气氛围下80℃搅拌16小时。浓缩除去反应溶剂，向残余物中加水，混合物用二氯甲烷/甲醇(10/1,v/v)洗萃，合并有机相，浓缩。粗产品用乙酸乙酯打浆过夜，过滤，干燥滤渣，得到产物H31-5(1.6g，淡黄色固体，收率61％)。LC-MS(ESI):m/z 440.6[M+1]⁺,¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:9.34(d,1H),8.25–8.15(m,1H),8.25–7.90(m,1H),7.55–7.40(m,2H),6.93(d,1H),4.28(q,2H),4.05–3.60(m,4H),2.90–2.65(m,2H),2.60–2.50(m,2H),2.02–1.85(m,2H),1.29(t,3H).

5、化合物H31-6的制备

向化合物H31-5(700mg,1.59mmol,1.0eq.)的四氢呋喃/甲醇/水(6mL/2mL/6mL)溶液中加入LiOH·H₂O(133mg,3.18mmol,2.0eq.)。混合物在氮气保护下室温搅拌过夜。浓缩除去反应溶剂，冻干得到化合物H31-6(1.1g，含氢氧化锂)，粗产物直接用于下一步。LC-MS(ESI):m/z 412.5[M+1]⁺,¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.42(d,1H),8.37(d,1H),7.95–7.80(m,1H),7.60–7.30(m,2H),7.00(d,1H),4.05–3.50(m,4H),2.90–2.65(m,2H),2.60–2.50(m,2H),2.02–1.85(m,2H).

6、化合物H-31的制备

向化合物H31-6(500mg,1.2mmol,1.0eq.)的N,N-二甲基甲酰胺(6mL)溶液中加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸盐(690mg,1.8mmol,1.5eq.)和N,N-二异丙基乙胺(470mg,3.6mmol,3.0eq.)。混合物在氮气保护下50℃搅拌0.5小时。加入在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中溶解的化合物H31-7(200mg,1.8mmol,1.5eq.)，混合物在氮气保护下50℃搅拌16小时。浓缩反应混合物得到残余物。用二氯甲烷/甲醇(10/1,v/v)将残余物溶清，水洗萃取，合并有机相，干燥浓缩。粗产品用甲醇(5mL)打浆过夜，过滤，干燥得到化合物H-31(269.7mg，淡黄色固体，收率44％)。LC-MS(ESI):m/z 503.2[M+1]⁺,¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:11.20–11.10(m,1H),9.31(s,1H),8.81(d,2H),8.29(d,1H),7.99–7.87(m,1H),7.51–7.36(m,3H),7.05–6.90(m,1H),4.77(d,2H),4.05–3.50(m,4H),2.90–2.65(m,2H),2.60–2.50(m,2H),2.02–1.85(m,2H).

利用与以上实施例相似的方法制备得到表1中化合物H-1至化合物H-31的其他化合物。

表1：化合物H-1至化合物H-31

/>

实施例23：生物学评价

以下结合测试例进一步描述解释本申请，但这些实施例并非意味着限制本申请的范围。

本申请测试例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照商品制造厂商所建议的条件，未注明具体来源的试剂，为市场购买的常规试剂。

测试例1.化合物对于癌细胞的抑制

测试细胞活性检测方法

(1).化合物处理

a)化合物的母液配置

待测化合物以10mM或5mM的浓度溶于DMSO，Olaparib(奥拉帕利)以10mM溶于DMSO。

b)化合物储存

所有溶于DMSO的化合物在常温下短期保存于干燥箱中，移入零下20℃冰箱做长期保存。

c)化合物工作浓度的配制

测试化合物从10μM开始用DMSO以3倍连续稀释10个浓度梯度，

Olaparib从10μM开始用DMSO以3倍连续稀释10个浓度梯度，

加了化合物的384孔板以1000rpm的速度离心1分钟。

(2).活性检测

a)将细胞加入培养基，在37℃、5％CO₂下培养于细胞培养箱。

b)将40μLBRCA1或BRCA2缺陷细胞加入384-孔板，在37℃和5％CO₂下培养过夜。

c)将待测药物在母板上配制成不同的浓度梯度，从母盘取80nL待测化合物及Olaparib加入有细胞的384-孔板，在37℃和5％CO₂下培养6天。

d)将CellTiterGlo(每孔30uL)加入至384孔板，常温避光培养30分钟后，由酶标仪(Envisionplatereader)测量。

(3).数据处理

a)用GraphPadPrism软件计算IC₅₀,并画出随浓度变化的活性曲线。

b)化合物对细胞活性的抑制由以下公式算出：

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测试结果：

表2.喹诺酮类似物对BRCA2基因敲除DLD1癌细胞活性抑制的研究

/>

上表所示化合物对BRCA2基因敲除DLD1癌细胞活性的抑制明显高于PARP抑制剂奥拉帕利(Olaparib)和CX-5461。

表3.喹诺酮类似物对BRCA1基因缺陷卵巢癌细胞UWB1.289活性抑制的研究

通过对BRCA1基因缺陷卵巢癌细胞UWB1.289活性的研究发现化合物H-31比对照化合物Olaparib和CX-5461具有更强的杀死BRCA1缺陷癌细胞的能力，且IC₅₀显著低于Olaparib和CX5461。

测试例2化合物在小鼠体内药代动力学研究

将试验化合物以口服(PO)及静脉注射(IV)的形式向小鼠体内给药。药物于室温下溶解。用于研究的小鼠为Balb/c nude，均为雌性，年龄为6-8周，体重为20-30克。给药之前，小鼠可以自由进食及饮水。

在适当的时间点从静脉内收集血液样品(约0.03mL/样品)。将样品置于含有抗凝剂的管中并储存在冰上直至离心。静脉注射给药后于0.083,0.25,0.5,1,2,4,8,24小时收集血液样品，口服给药后0.25,0.5,1,2,4,8,24小时收集血液样品。将血液样品在约4000rpm下在2-8℃离心5分钟。然后收集血浆样品，并在约-80℃冷冻储存直至分析。使用LC-MS/MS系统进行生物分析工作。

表4.生物利用度检测

生物利用度	平均值
		CX-5461	33.8％
化合物H-1	60.7％
		化合物H-2	47.2％
化合物H-12	49.1％
		化合物H-17	74.6％
化合物H-21	66.8％
		化合物H-22	40.6％
化合物H-27	59.2％
		化合物H-28	41.6％
化合物H-31	43.1％

基于对小鼠的体内药代动力学研究，表4中的化合物相对于CX5461的口服生物利用度有了显著提高，有利于药物口服制剂的开发，为病人提供更方便的给药方式。

测试例3.化合物herg心脏毒性检测

检测方法:

1)hERG稳定表达的HEK 293细胞系(Cat#K1236)购自Invitrogen。细胞在85％DMEM、10％FBS、0.1mM NEAA、25mM HEPES、100U/mL青霉素-链霉素、5μg/mL Blasticidin和400μg/mL Geneticin中培养。细胞使用TrypLE^TMExpress每周传代三次左右，并保持在～40％到～80％融合度之间。在检测前，细胞以5×105个细胞/每6厘米的细胞培养皿放在盖玻片上，用1微克/毫升的多西环素诱导48小时。

2)从细胞培养皿中取出盖玻片，将其放在显微镜台上。用×10物镜找到一个理想的细胞。使用×10物镜在显微镜下找到电极的尖端，将焦点放在细胞的平面之上。一旦尖头在焦点上，使用操纵器的粗略控制将电极向下推进到细胞，同时移动物镜以保持尖头在焦点上。当直接在细胞上时，切换到×40物镜，并使用操纵器的精细控制，以小步接近细胞表面。

3)首先进行空白对照以建立基线。一旦发现hERG电流稳定了5分钟，就应用工作液。在测试化合物存在的情况下，记录hERG电流约5分钟以达到稳定状态，然后捕捉5次扫描。对于剂量反应测试，从低浓度到高浓度对细胞累计施加5个剂量的测试化合物。阳性对照品，浓度为150nM的多菲利特被应用到每个细胞中，在最高浓度的测试化合物中测量hERG电流，作为阴性对照，以实现抑制百分比的正常化。为了确保培养的细胞和操作的良好性能，也用5个剂量的多菲利特来测试同一批次的细胞。

表5.hERG毒性检测测试结果

测试化合物	hERG IC₅₀[μM]
		CX-5461	5.1
化合物H-13	>30.0
		化合物H-15	>30.0
化合物H-18	10.7

测试结果：表5中所列化合物hERG毒性试验IC₅₀大于CX-5461,预示心脏毒性比CX-5461有改善。

测试例4.小鼠模型检测化合物毒性

a.重复给药剂量为50mg/kg，CX-5461、化合物H-31和溶剂对小鼠体重的影响

将试验化合物以口服(PO)的形式向小鼠体内给药。药物于室温下溶解。用于研究的小鼠均为雌性，年龄为6-8周。给药之前，小鼠可以自由进食及饮水。

溶剂对照：50mM NaH₂PO₄，pH4.0，每3日给药一次。CX-5461，化合物H-31每三天给药一次，剂量为：50mg/kg。如果小鼠体重下降幅度超过15％，则停药至体重恢复后再给药。所述化合物对小鼠体重的影响效果见图1。

上述实验表明，给药剂量为50mg/kg，重复给药21天后CX-5461显著降低了小鼠的体重(P<0.01,t-test)，除体重降低之外，还观察到CX-5461给药组整组动物状态不佳、行动迟缓、尾巴和脚趾失血发白，并且由于平均体重下降大于10％，整组动物都曾给予停药处理。而化合物H-31给药后小鼠体重与对照控制组的变化趋势近似，也未观察到异常临床症状。说明化合物H-31的毒副作用小于CX-5461。

b.重复给药剂量为55mg/kg，CX-5461,H系列化合物和溶剂对小鼠体重的影响

将试验化合物以口服(PO)的形式向小鼠体内给药。药物于室温下溶解。用于研究的小鼠(Balb/c)均为雌性，年龄为6-8周。给药之前，小鼠可以自由进食及饮水。

溶剂对照：50mM NaH₂PO₄，pH4.0。CX-5461及H-系列化合物每三日给药一次，剂量为：55mg/kg，给药4次。所述化合物对小鼠体重的影响效果见图2-1和图2-2。

上述实验显示，给药剂量为55mg/kg，重复给药4次后CX-5461显著降低了小鼠的体重，并于第13天全部死亡；而化合物H-4和H-17体重轻微下降之后得到恢复，没有小鼠死亡；H-12,H-21,H-27,H-28给药后小鼠体重保持不变。结果说明化合物H-4,H-12,H-17,H-21,H-27,H-28的毒副作用比CX-5461有极大的改善。

测试例5.化合物在小鼠模型中对人源癌症的抑制

在NOD SCID小鼠中评估本申请化合物的抑癌效力。利用6-8周龄的雌性小鼠，皮下接种MDA-MB-436癌细胞形成肿瘤。肿瘤长到100-150mm³的时候进行随机分组，每组6只小鼠。给药方式为口服给药。奥拉帕利(Olaparib)每天给药一次，给药剂量为100mg/kg，共给药28天。溶剂对照组和化合物H-31每三天给药一次，给药剂量为25mg/kg剂量，每三天给药一次。

如图3所示，与对照组相比，奥拉帕利治疗组及化合物H-31治疗组均显著抑制了肿瘤生长(p<0.001)，奥拉帕利治疗组癌症抑制率为63.4％。化合物H-31治疗组癌症抑制率为82.2％，化合物H-31治疗组癌症抑制率显著大于奥拉帕利治疗组(p<0.001),而且化合物H-31(25mg/kg.Q3D)的给药剂量远小于奥拉帕利(100mg/kg,Q1D)。

测试例6化合物对病毒DNA复制的抑制

取一段包含四链体DNA序列的病毒DNA作为模板，引物用荧光标记，并与模板DNA的3’端退火，TagDNA聚合酶加入体系中用荧光标记的引物合成互补链。如果DNA的合成不受抑制，将合成全长的模板拷贝。如果加入的化合物与双链DNA非特异性结合，全长产物将会减少，并形成不同长度的短链的PCR产物。如果化合物与病毒DNA序列中的四链体DNA特异结合，DNA复制将只会停止在四链体DNA区域。通过DNA电泳检测PCR产物，与溶剂对照相比分析化合物是否抑致病毒DNA的复制。

实验结果表明，式(I)化合物抑制病毒DNA复制的IC₅₀为0.01-1μM，因此式(Ι)中的化合物对含有四链体DNA结构的病毒DNA的复制具有较强的阻碍作用。

测试例7化合物抗病毒保护细胞活性的测定

MRC5细胞以一定密度接种于微孔板内，于37℃、5％ CO₂培养箱中培养过夜。加入倍比稀释的化合物和GFP标记的人疱疹病毒HCMV-AD169。设置细胞对照(细胞，无化合物处理和病毒感染)和病毒对照(细胞感染病毒，无化合物处理)。受试化合物和对照化合物测试8个浓度，3倍系列稀释，三复孔。同时测定受试化合物和对照化合物对细胞的毒性。细胞于37℃、5％ CO₂培养箱中培养7天。使用Acumen Cellista检测每孔细胞内GFP荧光强度。使用细胞活力检测试剂CCK-8或CellTiter Glo检测细胞活力，原始数据用于受试化合物细胞毒性计算。应用GraphPad Prism软件分析受试化合物剂量反应曲线并计算病毒抑制EC₅₀和细胞毒性CC₅₀值，并计算治疗指数SI，SI＝CC₅₀/EC₅₀，用于评估药物的治疗潜力,SI值越高，说明药物在抗病毒方面的效力越强。

实验表明式(Ι)中的化合物IC₅₀浓度约为0.01-1.0μM时，对于病毒感染引起的细胞活性下降具有保护作用，其中H-31对HCMV的抑制效力超过更昔洛韦(Ganciclovir)。

表6.H-31有效抑制人疱疹病毒HCMV

测试例8式I化合物对多发性硬化症的抑制

自身免疫性脑脊髓炎(EAE)模型的建立如下：C57BL/6雄性小鼠，年龄6-8周，每组6只，

第1组＝EAE+溶剂；

第2组＝EAE+PRN2246；

第3组＝EAE+测试药。

给药频率：1天1次，给药周期：21天。用PBS将MOG35-55稀释，然后将稀释液与完全弗氏佐剂混合，用玻璃注射器抽打至油包水状态，制成诱导EAE的抗原乳剂。免疫当天及第2天同时给予小鼠腹腔注射百日咳毒素，诱导建立小鼠自身免疫性脑脊髓炎模型。

神经功能评分标准：

评分标准为通用的0～5级评分法：

0级，不发病；

1级，小鼠尾部张力降低或麻痹；

2级，小鼠尾部麻痹，后肢无力；

3级，小鼠后肢瘫痪；

4级，小鼠四肢瘫痪，人为翻身不能复位；

5级，濒死状态或发病后死亡。

评分频率：从第11天开始，1次/天，共10天。体重测量：每周2次。

实验表明式(Ι)中的化合物浓度为0.1-10μM时，对多发性硬化症的发展具有延缓作用。

以上对本申请的具体实施例进行了描述，但需要理解的是，本申请并不局限于上述特定的实施方式，本领域技术人员可以在不脱离本申请构思的前提下，做出各种变形和修改，这些都属于本申请的保护范围。

Claims

1.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、消旋体、氘代化合物、或溶剂化合物：

其中：

L为-(CH₂)_n-，n＝0-6；

R₁₀选自H或C1-C6烷基，任选被一个或多个卤素或＝O取代；

2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、消旋体、氘代化合物、或溶剂化合物，其中：

L为-(CH₂)_n-，n＝0-6；

R₁₀选自H或C1-C6烷基，任选被一个或多个卤素或＝O取代；

3.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、消旋体、氘代化合物、或溶剂化合物，其中：

L为-(CH₂)_n-，n＝1-6；

4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、消旋体、氘代化合物、或溶剂化合物，其中：

R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆各自独立地选自H、氘、C1-C6烷基或一个或多个氘代的C1-C4烷基；

或者，R₁为C1-C6烷基或一个或多个氘代的C1-C4烷基，R₂至R₆各自独立地为H或氘；

或者，R₁为-CH₃或-CD₃，R₂至R₆均为H或者均为氘；

或者，R₁为-CH₃或-CD₃，R₂至R₆均为H，或者R₄为H且R₂、R₃、R₅和R₆均为氘；

或者，R₁为-CH₃，R₂至R₆均为H；

或者，R₁为-CD₃，R₂至R₆均为H。

5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、消旋体、氘代化合物、或溶剂化合物，其中：

R₇、R₈、R₉各自独立地选自H、氘、卤素、叠氮基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、-CONR₁₀R₁₁、-NR₁₀R₁₁、3-4元环烷基、5-6元含氮杂环或-CH₂-5-6元含氮杂环，其中R₁₀和R₁₁各自独立地选自H或C1-6烷基，所述5-6元含氮杂环含有1、2、3或4个氮原子；

或者，R₇、R₈、R₉中之一选自H、卤素、叠氮基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、-CONR₁₀R₁₁、-NR₁₀R₁₁、3-4元环烷基、5-6元含氮杂环或-CH₂-5-6元含氮杂环，其中R₁₀和R₁₁各自独立地选自H或C1-6烷基，所述5-6元含氮杂环含有1、2、3或4个氮原子；其余两者为H。在一些实施方案中，R₇、R₈、R₉均为氘；

或者，R₈选自H、卤素、叠氮基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、-CONR₁₀R₁₁、-NR₁₀R₁₁、3-4元环烷基、5-6元含氮杂环或-CH₂-5-6元含氮杂环，其中R₁₀和R₁₁各自独立地选自H或C1-6烷基，所述5-6元含氮杂环含有1、2、3或4个氮原子；R₇和R₉为H；

或者，R₇选自H、卤素、叠氮基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、-CONR₁₀R₁₁、-NR₁₀R₁₁、3-4元环烷基、5-6元含氮杂环或-CH₂-5-6元含氮杂环，其中R₁₀和R₁₁各自独立地选自H或C1-6烷基，所述5-6元含氮杂环含有1、2、3或4个氮原子；R₈和R₉为H；

或者，R₈为H、F、Cl、-CF₃、-CN、-N₃、-CONHCH₃、-CON(CH₃)₂、-OCH₃、-SCH₃、-NHCH₃、-N(CH₃)₂、-C₂H₅、-CH₂-1-吡咯基、-CH₂-4-吡啶基、1-吡咯基、2H-四唑-5-基、环丙基、-CH₂CF₃；R₇和R₉为H；

或者，R₇为H、F、Cl、-CF₃、-CN、-N₃、-CONHCH₃、-CON(CH₃)₂、-OCH₃、-SCH₃、-NHCH₃、-N(CH₃)₂、-C₂H₅、-CH₂-1-吡咯基、-CH₂-4-吡啶基、1-吡咯基、2H-四唑-5-基、环丙基、-CH₂CF₃；R₈和R₉为H；

或者，R₇为H、F、Cl、-CF₃、-CN、-N₃、-CONHCH₃、-CON(CH₃)₂、-OCH₃、-SCH₃、-NHCH₃、-N(CH₃)₂、-C₂H₅、环丙基、-CH₂CF₃；R₈和R₉为H；

或者，R₇为H、F、-CN、-CONHCH₃、-OCH₃、-C₂H₅、环丙基、-CH₂CF₃；R₈和R₉为H。

6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、消旋体、氘代化合物、或溶剂化合物，其中：

L为-(CH₂)_n-，n＝1-3；或者L为-CH₂-；和/或

R₁₀和R₁₁各自独立地为H或-CH₃。

7.如权利要求1所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、消旋体、氘代化合物、或溶剂化合物，其中所述化合物选自以下结构式：

8.一种药物组合物，其包含有效量的如权利要求1-7中任一项所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、消旋体、氘代化合物、或溶剂化合物和药学上可接受的赋形剂。

9.权利要求1-7中任一项所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、消旋体、氘代化合物、或溶剂化合物或者权利要求8所述的药物组合物在制备治疗肿瘤、自身免疫性疾病，或者细菌、真菌或病毒引起的疾病的药物中的用途。

10.权利要求9所述的用途，其中所述肿瘤为癌症，所述癌症为具有BRCA-1或BRCA-2突变的癌症(纯和或杂合突变)，同源重组修复缺陷型癌症，非同源末端连接(NHEJ)修复缺陷癌症，或其他DNA损伤修复缺陷癌症，以及具有c-Myc、N-Myc或L-Myc过表达的癌症。

11.权利要求9所述的用途，其中所述肿瘤为癌症，所述癌症为乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、口腔癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、肝癌、白血病、淋巴癌、骨髓瘤、皮肤癌、腹膜癌、成胶质细胞瘤、骨肉瘤、淋巴结癌、胃肠道肿瘤、头颈癌、肾癌或心脏的癌症。

12.权利要求9所述的用途，其中所述自身免疫性疾病为多发性硬化症。

13.权利要求9所述的用途，其中所述病毒选自乙肝、丙肝病毒、鼻病毒、带状疱疹病毒、单纯疱疹病毒、巨细胞病毒、痘疹病毒、脑炎病毒、汉坦病毒、虫媒病毒、人乳头瘤病毒、西罗尼病毒、艾滋病毒、流感病毒、EB病毒、呼吸道合胞病毒或冠状病毒。

14.权利要求1-7中任一项所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、消旋体、氘代化合物、或溶剂化合物或者权利要求8所述的药物组合物在制备治疗因使用PARP抑制剂而改善或者产生抗性的疾病中的应用，或者与PARP抑制剂药物的联用，其中联合使用的PARP抑制剂药物选自Olaparib(奥拉帕尼)、Niraparib(尼拉帕尼)、Rucaparib(鲁卡帕尼)、Talazoparib(他拉唑帕利)、Fluzopari(氟唑帕利)或Pamipari(帕米帕利)。

15.权利要求1-7中任一项所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、消旋体、氘代化合物、或溶剂化合物或者权利要求8所述的药物组合物与拓扑异构酶I和拓扑异构酶II抑制剂、ATM抑制剂、ATR抑制剂、DNA-pK抑制剂的联用。