JP2019519616A - 化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
いくつかのENaCブロッカーが公知である。例えば、WO 2011/079087は、式:
X-はアニオンであり;
R1は:
i. H、ハロ;又は
ii. C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-O(C1-6アルキル)、-O(C2-6アルケニル)、若しくは-O(C2-6アルキニル)(そのいずれも1つ以上のハロ置換基により任意に置換されている);又は
iii -L1R11、-O-L1R11、-OR5、-SO2R5、-C(O)OR5、-C(O)NR5R6、若しくは-C(=NR7)NR5R6;
L1は、C1-6アルキレン、C2-6アルケニレン、又はC2-6アルキニレンであり;
R11は、H、-NR7R8、-NR7-C(=NR9)N(R8)2、-NR7-C(O)O-R8、-NR7-C(O)-(C1-3アルキレン)-N+(R8)3、若しくは-N+(R8)3であり;
各R7、R8、及びR9は、H又はC1-4アルキルから独立に選択され;
各R5及びR6は、独立に、H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、若しくはC3-8ヘテロシクリルである(そのいずれも、ハロ、OR7、C(O)OR7、-NR7R8、C(O)NR7R8、又は、シクロアルキル若しくはヘテロシクリル基の場合、オキソから選択される1つ以上の置換基により任意に置換されている);又は
iv. -L2-R12(式中
L2は:
結合;
-Z12-、-アリール-、-ヘテロアリール-、-カルボシクリル-、-ヘテロシクリル-、-Z6-カルボシクリル-、-Z6-ヘテロシクリル-、-Z6-アリール-、-Z6-ヘテロアリール-;
-カルボシクリル-Z6-、-ヘテロシクリル-Z6-、-アリール-Z6-、-ヘテロアリール-Z6-;
-Z6-NR7-Z6-;
-OZ12-、-O-アリール-、-O-ヘテロアリール-、-O-カルボシクリル-、-O-ヘテロシクリル-、-OZ6-カルボシクリル-、-OZ6-ヘテロシクリル-、-OZ6-アリール-、-OZ6-ヘテロアリール-;
-O-カルボシクリル-Z6-、-O-ヘテロシクリル-Z6-、-O-アリール-Z6-、-O-ヘテロアリール-Z6-;
-OZ6-NR7-Z6-、
-C(O)Z12-、-C(O)-カルボシクリル-、-C(O)-ヘテロシクリル-、-C(O)-カルボシクリル-Z6-、-C(O)-ヘテロシクリル-Z6-、-C(O)-Z6-カルボシクリル-、C(O)-Z6-ヘテロシクリル-、-C(O)-Z6-カルボシクリル-Z6-、C(O)-Z6-ヘテロシクリル-Z6-、
-C(O)NR7-、-C(O)NR7-Z12-、-C(O)NR7-カルボシクリル-、C(O)NR7-ヘテロシクリル-、C(O)NR7-アリール-、C(O)NR7-ヘテロアリール-、-C(O)NR7-カルボシクリル-Z6-、-C(O)NH-ヘテロシクリル-Z6-、-C(O)NR7-Z6-カルボシクリル-、-C(O)NR7-Z6-ヘテロシクリル-、-C(O)NR7-Z6-カルボシクリル-Z6-、-C(O)NR7-Z6-ヘテロシクリル-Z6-;
-Z6-C(O)NR7-Z6-、-Z6-C(O)NR7-アリール-、-Z6-C(O)NR7-ヘテロアリール-、-Z6-C(O)NR7-カルボシクリル-、-Z6-C(O)NR7-ヘテロシクリル-、-Z6-C(O)NR7-アリール-Z6-、-Z6-C(O)NR7-ヘテロアリール-Z6-、-Z6-C(O)NR7-カルボシクリル-Z6-、若しくは-Z6-C(O)NR7-ヘテロシクリル-Z6-;
-C(O)Z12-、-C(O)-カルボシクリル-、-C(O)-ヘテロシクリル-、-C(O)-カルボシクリル-Z6-、-C(O)-ヘテロシクリル-Z6-、-C(O)-Z6-カルボシクリル-、C(O)-Z6-ヘテロシクリル-、-C(O)-Z6-カルボシクリル-Z6-、C(O)-Z6-ヘテロシクリル-Z6-、
-C(=N)NR7-Z12-、-C(=N)NR7-カルボシクリル-、C(=N)NR7-ヘテロシクリル-、-C(=N)NR7-カルボシクリル-Z6-、-C(=N)NH-ヘテロシクリル-Z6-、-C(=N)NR7-Z6-カルボシクリル-、-C(=N)NR7-Z6-ヘテロシクリル-、-C(=N)NR7-Z6-カルボシクリル-Z6-、-C(=N)NR7-Z6-ヘテロシクリル-Z6-であり;
式中、Z12は、C1-12アルキレン、C2-12アルケニレン、又はC2-12アルキニレンであり;
Z6は、C1-6アルキレン、C2-6アルケニレン、又はC2-6アルキニレンであり、アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレン基は、NR8R9、C(O)NR8R9、OH、又はハロ(式中、R7、R8、及びR9は先に定義された通りである)から選択される1つ以上の置換基により任意に置換されており;
R12は、-NR14R15又は-G-R14であり;
R14と及びR15のそれぞれは、独立に、1つ以上のOH基により任意に置換されているC1-8アルキルであり;且つ、Gは、1つ以上のOH基により任意に置換されており、共有結合により基R14に接続している少なくとも1つの窒素原子を含む5員〜10員の複素環である);
v. -L3-R13であり(式中
L3は、1つの環式基又は互いに直接結合している2つの環式基であって、各環式基がアリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、及びヘテロシクリル(式中、シクロアルキル及びヘテロシクリル基は、1つ以上のオキソ置換基を有してよい)から選択される環式基を含み;且つ
R13は、H、-OR5、-SO2R5、-C(O)OR5、-C(O)NR5R6、又は-C(=NR7)NR5R6であり;式中、R5、R6及びR7は、先に定義された通りである);
R2は、1つ以上の-CH2-基が任意に-O-に置き換わっており、ハロ、アリール、ヘテロアリール、-OR7、及び-NR7R8(式中、R7及びR8は先に定義された通りである)から選択される1つ以上の置換基により任意に置換されているC1-10アルキルであり;
R3は、H、ハロ、シアノ、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、又は-S(C1-3アルキル)であり;
R10は、ハロ、-OR7、及び-NR7R8(式中、R7及びR8は先に定義された通りである)から選択される1つ以上の置換基により任意に置換されているC1-6アルキルであり;
但し、
R2がエチルであり;R3がクロロであり、且つR10がエチルである場合:
R1が、R5とR6の少なくとも一方が、OH及びNR7R8(式中、R7及びR8は、それぞれ独立にH又はメチルである)から選択される1つ以上の置換基により置換されたC1-6アルキルであるC(O)NR5R6ではないことを条件とし;且つ
R1が、L2がC(O)ヘテロシクリルであり、R12がN(CH3)2であるL2R12ではないことを条件とする)。
R1は、C(O)NR5R6でも、L2がC(O)ヘテロシクリルでありR12がN(CH3)2であるL2R12でもない。
又は一般式(ID)の化合物:
であり得る。
一般式(I)のいくつかの好適な化合物において、R1は:
H、ハロ;又はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-O(C1-6アルキル)、-O(C2-6アルケニル)、若しくは-O(C2-6アルキニル)(そのいずれも1つ以上のハロ置換基により任意に置換されている)である。
これらの化合物においてより好適には、R1は、H、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、又はC1-6ハロアルコキシである。
一般式(I)の他の好適な化合物において、R1は、-L1R11、-O-L1R11、-OR5、-SO2R5、-C(O)OR5、-C(O)NR5R6、又は-C(=NR7)NR5R6であり;式中、L1、R11、R5、R6、及びR7は、先に定義された通りである。
好適には、L1は、C1-6アルキレンであり、より好適にはC1-4アルキレンである。
R1が-L1R11であるいくつかの好適な化合物において、L1はnが1〜6である-(CH2)n-である。
さらにより好適には、nは1〜4であり、mは1〜3である。L1及びOL1基の例には、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-O-CH2-、-O-CH2-CH2-、及び-O-CH2-CH2-CH2-がある。
より好適には、R7はHであり、各R8は、独立に、H又はC1-4アルキルであり、R9はHである。
R11が-NR7-C(O)-(C1-3アルキレン)-N+(R8)3である場合、該C1-3アルキレン基は、好適には、-CH2-又は-CH2-CH2-、特に-CH2-である。
R1が、-OR5、-C(O)OR5、-C(O)NR5R6、又は-C(=NR7)NR5R6である場合、好適なR5及びR6基には、H及びC1-6アルキルがある。
R1が-SO2R5である場合、これらの化合物は不安定であり得るので、R5がHでないことが好ましい。したがって、R1が-SO2R5である場合、好適には、R5はC1-6アルキルである。
このタイプのR1基の例には、-OCH3、-OCF3、-C(O)OCH3、-C(O)OH、-NH-C(O)O-C(CH3)3、-C(=NH)NH2、-SO2-CH3、-C(O)N(CH3)2、及び:
R7はHであり;
カルボシクリル及びヘテロシクリル基は、5員又は6員環、好適には6員環であり;
アリール基はフェニルであり;
ヘテロアリール基は、5員又は6員の窒素含有ヘテロアリール基であり;
Z12及びZ6は、上述の通り任意に置換されているアルキレン基である。
R7はHであり;
ヘテロシクリル基はピペリジニル基であり;
ヘテロアリール基は:
より好適な置換基には、-NH2、-C(O)NH2、OH、及びハロがある。
結合;
-Z12-、-アリール-、-ヘテロアリール-、-カルボシクリル-、-ヘテロシクリル-、-Z6-カルボシクリル-、-Z6-ヘテロシクリル-、-Z6-アリール-、-Z6-ヘテロアリール-;
-カルボシクリル-Z6-、-ヘテロシクリル-Z6-、-アリール-Z6-、-ヘテロアリール-Z6-;
-Z6-NR7-Z6-;
-OZ12-、-O-アリール-、-O-ヘテロアリール-、-O-カルボシクリル-、-O-ヘテロシクリル-、-OZ6-カルボシクリル-、-OZ6-ヘテロシクリル-、-OZ6-アリール-、-OZ6-ヘテロアリール-;
-O-カルボシクリル-Z6-、-O-ヘテロシクリル-Z6-、-O-アリール-Z6-、-O-ヘテロアリール-Z6-;
-OZ6-NR7-Z6-、
-C(O)-ヘテロシクリル-、-C(O)-ヘテロシクリル-Z6-、
-C(O)NR7-、-C(O)NR7-Z12-、-C(O)NR7-Z6-ヘテロシクリル-、-C(O)NR7-Z6-カルボシクリル-Z6-、-C(O)NR7-Z6-ヘテロシクリル-Z6-;
-Z6-C(O)NR7-Z6-、-Z6-C(O)NR7-アリール-、-Z6-C(O)NR7-ヘテロアリール-、-Z6-C(O)NR7-、-Z6-C(O)NR7-アリール-Z6-、-Z6-C(O)NR7-ヘテロアリール-Z6-であり;
式中、Z12及びZ6基は上述の通り任意に置換されている。
結合;
-Z12-、-アリール-、-ヘテロアリール-、
-Z6-NR7-Z6-;
-OZ12-、
-OZ6-NR7-Z6-、
-C(O)-ヘテロシクリル-、-C(O)-ヘテロシクリル-Z6-、
-C(O)NR7-、-C(O)NR7-Z12-、-C(O)NR7-Z6-ヘテロシクリル-、-C(O)NR7-Z6-ヘテロシクリル-Z6-;
-Z6-C(O)NR7-、-Z6-C(O)NR7-アリール-Z6-、-Z6-C(O)NR7-ヘテロアリール-Z6-であり;
式中、Z12及びZ6基は上述の通り任意に置換されている。
L2リンカーの例には:
結合
-OCH2CH2-
-CH2CH2CH2-
好適には、R14及び任意にR15は、2つ以上のOH基又は3つ以上のOH基を含む。典型的には、この場合、R14及び/又はR15がC4アルキルである場合、それは3つのOH置換基を有するだろう;R14及び/又はR15がC5アルキルである場合、それは4つのOH置換基を有するだろう;R14及び/又はR15がC6アルキルである場合、それは5つのOH置換基を有するだろう;R14及び/又はR15がC7アルキルである場合、それは6つのOH置換基を有するだろう;R14及び/又はR15がC8アルキルである場合、それは7つのOH置換基を有するだろう。
いくつかの他の化合物において、R12が-NR14R15である場合、R14とR15の一方は、1つ以上のOH置換基、好適には2つ以上のOH基を有し、R14とR15の他方は非置換である。他の化合物において、R14とR15はどちらも1つ以上のOH置換基を含む。
好適には、L3は、任意にアリール又はヘテロアリール基に結合している炭素環基又は複素環基を含む。典型的には、該炭素環又は複素環基と該アリール又はヘテロアリール基はどちらも5員又は6員環だろう。
より好適には、L3は、複素環基、特に任意にアリール又はヘテロアリール基に結合している窒素含有複素環基を含む。
好適な窒素含有複素環基の例には、ピペリジン、ピペラジン、及びピロリジン、より好適にはピペラジン及びピペリジン、特にピペリジンがある。
L3リンカーの例には、
いくつかの好適な化合物において、R13はHである。
このタイプの他の化合物において、R13は、-OR5、-C(O)OR5、-C(O)NR5R6、又は-C(=NR7)NR5R6であり、ここで、好適には、各R5、R6、及びR7基は、H及びC1-6アルキルから独立に選択される。
或いは、R6(存在する場合)はHであり得て、R5は、環式基、例えば、オキソにより任意に置換されている5員又は6員の炭素環又は複素環基、例えばγ-ブチロラクトンなどのラクトン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、ピペリジン、又はピペラジン基であり得る。
上述の通り、R2は、1つ以上の-CH2-基が任意に-O-に置き換わっており、先に定義の通り任意に置換されているC1-10アルキルである。
好適には、R2は、-(CH2)sCH3又は(CH2CH2O)t-Hであり、そのいずれも先に定義の通り任意に置換されており;且つsが、0〜9、より好適には0〜6であり;tが、1〜3、特に2又は3である。
一般式(I)のいくつかの化合物において、R2は-(CH2)sCH3であり、先に定義された単一の置換基により任意に置換されている。
一般式(I)のいくつかのそのような化合物において、R2は、メチル、エチル、ベンジル、ピリジルメチル、-CH2OH、-CH2NH2、-CH2CH2OH、又はCH2CH2NH2である。
他の特に好適な化合物において、R2は、-CH2CH2OCH2CH2OH又は-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OHである。
より好適には、R3は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、又はチオメチルである。
特に好適な化合物において、R3は、クロロ、ブロモ、メチル、又はチオメチルである。
一般式(I)の化合物において、R10は、好適には、H又はハロ、-OR6、及び-NR6R7(式中、R6及びR7は先に定義された通りである)から選択される1つ以上の置換基により任意に置換されているC1-6アルキルである。
より好適には、R10は、ハロ、-OR6、及び-NR6R7(式中、R6及びR7は先に定義された通りである)から選択される単一の置換基により任意に置換されている。
一般式(I)の特に好適な化合物において、R10は、メチル、エチル、-CH2OH、-CH2NH2、-CH2CH2OH、又はCH2CH2NH2である。
いくつかの特に好適な本発明の化合物には、以下の表1(表中、番号は以下の実施例の番号を指す)に示されるもの
一般式(III)の塩と:
該反応は、約10〜50℃、より一般的には15〜30℃の温度で、又は室温で、N,N-ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中で実施され得る。
好適には、加水分解は、一般式(V)の化合物が、塩基と、好適には水酸化リチウム、水酸化カリウム、又は水酸化ナトリウムなどの水溶性強塩基と反応するような塩基加水分解である。
例えば、R3がC1-3アルキルである一般式(V)の化合物は、R3がハロ、例えばブロモである一般式(V)の化合物から、触媒存在下での好適なアルキルボラン誘導体との反応により調製できる。好適なアルキルボラン誘導体には、要求されるR3基がメチルである場合トリメチルボロキシン、又は要求されるR3基がエチル若しくはプロピルである場合エチルボロン酸若しくはプロピルボロン酸がある。
R3が-CNである一般式(V)の化合物は、R3がハロ、例えばブロモである一般式(V)の化合物から、好適なシアニド塩との反応により調製できる。反応は、銅(I)塩、例えばヨウ化銅(I)の存在下で起こり、該シアニド塩は、好適にはシアン化銅(I)である。反応は、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)などのパラジウム触媒により触媒され得て、高圧で、例えばプレッシャーチューブ中で、約50〜100℃、より一般的には70〜90℃、典型的には約80℃の温度で起こり得る。
R22-S- Z+(VI)
(式中、R22はC1-3アルキルであり、Z+は、好適なカチオン、例えばNa+又はK+である)との反応により転化できる。
好適には、該反応は、約10〜50℃、より一般的には15〜30℃の温度、又は室温で、N,N-ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中で実施される。
一般式(I)の化合物は、他の一般式(I)の化合物から、例えば、以下の実施例7、18、21、22、及び25に記載されている方法を利用しても合成できる。
R23は、アリールにより任意に置換されているO(C1-6)アルキル、又はC(O)OHにより任意に置換されているアリールであり;且つR24はHであるか;或いは
R23とR24は、それらが結合している炭素原子及び窒素原子と共に、アリール又はヘテロアリール環に任意に縮合し、さらなる=O置換基を任意に含む複素環を形成する)から調製できる。
環式N(R24)C(O)R23基の例は、1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル(フタルイミジル)である。
一般式(IX)の化合物との反応により:
R2-X1(IX)
(式中、R2は一般式(I)に関して定義された通りであり、X1はハロなどの脱離基である);又は一般式(IXA)の化合物との反応により:
R2a-X1(IXA)
(式中、X1は一般式(IX)に関して先に定義された通りであり、R2aは保護されたR2基である)調製できる。例えば、所望のR2基が1つ以上のOH部分を含む場合、これらは、標準的な保護基、例えばトリメチルシリル(TMS)、tブチルジメチルシリル(TBDMS)などのシリル保護基を使用して保護できる。
いくつかの一般式(VIII)の化合物は公知である。例えば、中間体2(以下の実施例参照)は、US 2015/0018314 A1に述べられている経路により合成できる。
R5 2-CH-NHR25 2 X
(式中、R5は、Hではないという点以外一般式(I)に関して定義された通りであり、R25はC1-4アルキルである)との反応により転化され得る。
一般式(XIV)の化合物:
或いは、一般式(XIII)の化合物は、一般式(XV)の化合物から:
接触水素化により、好適にはパラジウム触媒を使用して調製できる。
一般式(XIII)の生成物は、さらなる単離又は精製工程なしに、上述の一般式(XIV)の化合物と直接反応させることができる。
一般式(XVII)の化合物:
R10-NH2(XVII)
(式中、R10は一般式(I)に関して定義された通りである)との反応により調製できる。
一般式(XVI)及び(XVII)の化合物は公知であり、容易に利用可能であるか、又は当業者に公知である方法により調製できる。
したがって、本発明のさらなる態様において、医薬に使用するための一般式(I)の化合物が提供される。
好適には、一般式(I)の化合物は、ENaCにより媒介される疾患又は病態の治療又は予防に使用するためのものである。
・呼吸器の疾患及び病態の治療又は予防に使用するための一般式(I)の化合物
・皮膚の病態又は眼の病態の治療又は予防に使用するための一般式(I)の化合物。
本発明は下記をさらに提供する:
・呼吸器の疾患及び病態の治療又は予防のための薬剤の調製における一般式(I)の化合物の使用
・皮膚の病態又は眼の病態の治療又は予防のための薬剤の調製における一般式(I)の化合物の使用。
・呼吸器の疾患及び病態の治療又は予防の方法であって、そのような治療を必要とする患者に、有効量の一般式(I)の化合物を投与することを含む方法
・皮膚の病態及び眼の病態の治療又は予防の方法であって、そのような治療を必要とする患者に、有効量の一般式(I)の化合物を投与することを含む方法。
本発明の化合物により治療され得る皮膚の病態には、乾癬、アトピー性皮膚炎、及び魚鱗癬がある。
本発明の化合物により治療され得る眼の病態には、ドライアイ疾患(乾性角結膜炎)がある。
一般式(I)の化合物は医薬組成物中で投与でき、したがって、本発明のさらなる態様において、一般式(I)の化合物及び医薬として許容し得る賦形剤を含む医薬組成物が提供される。治療又は予防されている疾患又は病態に適切な又は賢明であると考えられる通り、他の薬理活性のある物質も存在してよい。
投与経路は、治療すべき病態に依存するが、好ましい組成物は、経口、鼻腔内、気管支(吸入)又は局所投与用に製剤される。
点眼剤としての投与のための局所製剤も好ましく、ドライアイ疾患の治療に特に好適である。
皮膚への適用のための局所製剤も好ましく、乾癬、アトピー性皮膚炎、及び魚鱗癬などの皮膚の病態の治療に特に好適である。
非経口製剤は一般に滅菌されている。
このタイプの追加の活性薬剤は、上述の医薬組成物に含められ得るが、或いは、それは、一般式(I)の化合物と同時に、又はより早い若しくは遅い時間に、別に投与され得る。
メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロール、インダカテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、メシル酸ビトルテロール、及びピルブテロールなどのβ2アドレナリン受容体アゴニスト;
抗ヒスタミン剤、例えば、ロラタジン、セチリジン、デスロラタジン、レボセチリジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、及びクロルフェニラミンなどのヒスタミンH1受容体アンタゴニスト又はH4受容体アンタゴニスト;
ドルナーゼアルファ;
プレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ベクロメタゾンプロピオン酸エステル、ブデソニド、フルチカゾンプロピオン酸エステル、モメタゾンフランカルボン酸エステル及び、フルチカゾンフランカルボン酸エステルなどのコルチコステロイド;
モンテルカスト及びザフィルルカストなどのロイコトリエンアンタゴニスト;
抗生物質。
(A.中間体の合成)
感湿性試薬を含む全反応は、標準的な真空ライン技法及びオーブンで乾燥させたガラス器具を使用して窒素雰囲気下で実施した。市販の無水溶媒を反応に使用し、HPLCグレードの溶媒を後処理及びクロマトグラフィーに利用した。Elix UV-5システムを使用して水を精製した。他の全試薬を事前の精製なしに供給されたまま使用した。マイクロ波実験を、Biotage Initiator+を使用して実施した。フラッシュカラムクロマトグラフィーを、Biotage SNAPカラムを使用するBiotage Isolera 4を使用して実施した。NMRスペクトルは、溶媒を内部重水素ロックとして使用してBruker Avance III HD 500MHz又はBruker Avance III HD 250MHzで記録した。スペクトルは特記されない限り室温で記録した。分析LCMSを以下のシステムで実施した:システムA:固定相:Kinetex Core-Shell C18 2.1×50 mm、5μm、40℃;検出UV 215 nm-ELS-MS;移動相:A、水+0.1%ギ酸;B、MeCN+0.1%ギ酸;勾配(A:B比、時間):95:5-0:100、1.20分;100:0、0.10分;100:0-5:95、0.01分;システムB:固定相:Phenomenex Gemini-NX C18 2.0×50 mm、3μm、40℃;検出UV 215 nm-ELS-MS;移動相:A、2mM NH4HCO3 pH 10;B、MeCN;勾配(A:B比、時間):99:1-0:100、1.80分;100:0、0.30分;100:0-1:99、0.20分;1:99、1.20分;システムC:固定相:Phenomenex Kinetix-XB C18 2.1×100 mm、1.7μm、40℃;検出UV 215 nm-ELS-MS;移動相:A、水+0.1%ギ酸;B、MeCN+0.1%ギ酸;勾配(A:B比、時間):95:5-0:100、5.30分;100:0、0.50分;100:0-5:95、0.02分;5:95、1.18分。分取HPLC精製は以下の条件を利用して実施した:固定相:Waters Sunfire 30×100 mm、10μm;検出UV 215及び254 nm;移動相A:水+0.1%ギ酸;B:MeCN+0.1%ギ酸;勾配:14分かけて5-95%溶媒B;流量:40ml/分。
LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=486 [M+]、Rt=0.80分、UV純度=100%。
LC/MS(システムB):m/z(ESI+)=338 [M+]、Rt=1.41分、UV純度=84%。
(実施例1―2-{[(3-アミノ-6-ブロモピラジン-2-イル)ホルムアミド]メチル}-1-エチル-6-メトキシ-3-メチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウムヨージドの合成:)
(実施例27―ヒト気管支上皮細胞におけるENaCブロッカー効力を決定する短絡電流アッセイ)
(細胞培養)
ヒト気管支上皮細胞(HBEC)(Lonza社製、英国)を、Cooteらの文献(2008年)に記載の方法を改良したものを利用して培養した。細胞をプラスチックT-75フラスコに播種し、ウシ下垂体抽出物(52ng/mL)、ヒドロコルチゾン(0.5μg/mL)、ヒト組換え型上皮成長因子(0.5ng/mL)、エピネフリン(0.5ng/mL)、トランスフェリン(10ng/mL)、インスリン(5ng/mL)、レチノイン酸(0.1ng/mL)、トリヨードサイロニン(6.5ng/mL)、ゲンタマイシン(50μg/mL)、及びアムホテリシン-B(50ng/mL)を補った気管支上皮細胞増殖培地(BEGM)(Lonza社製、英国)中で増殖させた。細胞が90%コンフルエントになるまで培地を48時間ごとに交換した。次いで、細胞を継代し、ポリカーボネートSnapwell(商標)インサート(Costar社製、英国)上で、BGEM中に50%DMEMを含みトリヨードサイロニン以外の上記のものと同じ補足物を含み最終レチノイン酸濃度が50nMである(全トランスレチノイン酸;Sigma-Aldrich社製、英国)分化培地中に播種した(8.25×105細胞/インサート)。細胞を培養中に最初の7日間浸した状態に保ち、その後、細胞を、残りの培養期間の間、頂端空気界面(apical air interface)に曝した。ALI確立の最初の日から、HBECに、ゲンタマイシン(50μg/mL)及びアムホテリシンB(50ng/mL)と共に2% Ultroser G(Pall BioSepra社製、フランス)を含むDMEM:HAMS F-12(1:1)培地を与えた。細胞を、ALIの確立後14〜21日に、短絡電流アッセイに使用した。培養の全段階で、細胞を、エアインキュベーター中で5%CO2中37℃に保った。
SnapwellインサートをCostar Vertical Diffusion Chamber(Costar社製、英国)に載せ、(mMで):120 NaCl、25 NaHCO3、3.3 KH2PO4、0.8 K2HPO4、1.2 CaCl2、1.2MgCl2及び10グルコースを含み37℃に維持された連続的にガス処理されているリンゲル液(O2中5%CO2;pH 7.4)に浸した。溶液の容量オスモル濃度は、使用した全生理学的塩溶液に関して常に280〜300 mOsm/kg H2Oであった。細胞を0mVに電位固定した(EVC4000型、WPI)。経上皮抵抗(RT)は、2mVパルスを30秒の間隔で印加し、オームの法則によりRTを計算することにより測定した。PowerLabワークステーション(ADInstruments社製、英国)を使用してデータを記録した。
ミクロソーム(ラット及びヒト)をBioreclamation社から得た。DMSO中の試験化合物ストック溶液(10mM)をDMSOで希釈して2mMにした。さらに希釈して、100μMストック(最終濃度;91.5%アセトニトリル:8.5%DMSO)を得た。インキュベーション時の最終試験化合物濃度は1μM(<0.1%DMSO)であった。以下のプローブ基質を使用した:1μMの最終インキュベーション濃度でのベラパミル、プロプラノロール、メトプロロール、及びフェナセチン(ラット)。アッセイ緩衝液-溶液1:1L脱イオン水に溶解させた17.4g無水リン酸水素二カリウム(K2HPO4、0.1M)。溶液2:1L脱イオン水に溶解させた13.6g無水リン酸二水素カリウム(KH2PO4、0.1M)。リン酸カリウム溶液1と2を合わせて、37℃でpH 7.42溶液を形成した。2mM塩化マグネシウムを含むpH 7.4。NADPH(10mM)-脱イオン水に希釈。凍結ミクロソームを37℃で解凍した。ミクロソームをアッセイ緩衝液に希釈して、最終タンパク質濃度0.5mg/mL及び1mM NADPHを得た。以下の手順を、96ウェルフォーマットでPerkin Elmer Janusロボットプラットフォームで完了した:ミクロソームインキュベーションプレートを300 rpmのヒーターシェーカーに移し、溶液を10分間予備加温して37℃に熱した。0及び45分での補因子のない対照並びに各試験化合物の1つの反復実験を全アッセイに含めた。ミクロソームを、アッセイ全体を通して300 rpmに設定したシェーカー上で37℃でインキュベートした。各時点で(0、5、15、30、45分)50μLの試料を96ウェルから除き、200μLのクエンチ溶液(0.1%ギ酸及びイミプラミン/ラベタロール、200nMを含むアセトニトリル)に加えた。Janus Robotを使用して試料を1:1で水により希釈し、LC-MS/MSにより分析した。
凍結保存された肝細胞(ラット及びヒト)をBioreclamation社から得た。DMSO中の試験化合物ストック溶液(10mM)をDMSOで希釈して4mMにした。さらに希釈して、100μMストック(195μLの50:50 DMSO:肝細胞緩衝液中の4mMの5μL)を得た。インキュベーション時の最終試験化合物濃度は1μMであった。以下のプローブ基質を使用した:1μMの最終インキュベーション濃度でのテストステロン及びカルバマゼピン。肝細胞緩衝液を調製した(フェノールレッド及びGlutamax(商標)、15mM HEPESを含み、37℃に加温され、NaOHによりpH7.4であるウィリアムE培地)。細胞を液体窒素から取りだし、水浴中で解凍し、デカンテーションにより50mLの事前加温されたCryopreserved Hepatocyte Recovery Media(LifeTechnologies社製)に入れ、遠心分離した。上清フラクションを除き、細胞を肝細胞緩衝液中で再懸濁させ、トリパンブルー排除により計数した。80%超の細胞生存率が全アッセイで必要とされた。細胞を1×106/mLに再懸濁させ、198μL細胞懸濁液を各96ウェルに加えた。2μLの100μM化合物ストック溶液を、関連するウェルに加えて、インキュベーションを開始した。細胞のない対照及び各試験化合物の2つの反復実験も全アッセイに含めた。細胞を、300rpmに設定したシェーカー上で37℃でインキュベートした。各時点で(0、15、30、45、60、90分)、20μLの試料を96ウェルから除き、80μLのクエンチ溶液(0.1%ギ酸及びイミプラミン/ラベタロール、200nMを含むアセトニトリル)にくわえた。Janus Robotを使用して試料を1:1で水により希釈し、LC-MS/MSにより分析した。実施例28〜30の結果を表2に表す。
表2
Claims (33)
- その全互変異性形態、全エナンチオマー、及び同位体変種を含む一般式(I)の化合物:
X-はアニオンであり;
R1は:
i. H、ハロ;又は
ii. C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-O(C1-6アルキル)、-O(C2-6アルケニル)、若しくは-O(C2-6アルキニル)(そのいずれも1つ以上のハロ置換基により任意に置換されている);又は
iii -L1R11、-O-L1R11、-OR5、-SO2R5、-C(O)OR5、-C(O)NR5R6、若しくは-C(=NR7)NR5R6;
L1は、C1-6アルキレン、C2-6アルケニレン、又はC2-6アルキニレンであり;
R11は、H、-NR7R8、-NR7-C(=NR9)N(R8)2、-NR7-C(O)O-R8、-NR7-C(O)-(C1-3アルキレン)-N+(R8)3、又は-N+(R8)3であり;
各R7、R8、及びR9は、H又はC1-4アルキルから独立に選択され;
各R5及びR6は、独立に、H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、又はC3-8ヘテロシクリルである(そのいずれも、ハロ、OR7、C(O)OR7、-NR7R8、C(O)NR7R8又は、シクロアルキル若しくはヘテロシクリル基の場合、オキソから選択される1つ以上の置換基により任意に置換されている);又は
iv. -L2-R12(式中
L2は:
結合;
-Z12-、-アリール-、-ヘテロアリール-、-カルボシクリル-、-ヘテロシクリル-、-Z6-カルボシクリル-、-Z6-ヘテロシクリル-、-Z6-アリール-、-Z6-ヘテロアリール-;
-カルボシクリル-Z6-、-ヘテロシクリル-Z6-、-アリール-Z6-、-ヘテロアリール-Z6-;
-Z6-NR7-Z6-;
-OZ12-、-O-アリール-、-O-ヘテロアリール-、-O-カルボシクリル-、-O-ヘテロシクリル-、
-OZ6-カルボシクリル-、-OZ6-ヘテロシクリル-、-OZ6-アリール-、-OZ6-ヘテロアリール-;
-O-カルボシクリル-Z6-、-O-ヘテロシクリル-Z6-、-O-アリール-Z6-、-O-ヘテロアリール-Z6-;
-OZ6-NR7-Z6-、
-C(O)Z12-、-C(O)-カルボシクリル-、-C(O)-ヘテロシクリル-、-C(O)-カルボシクリル-Z6-、-C(O)-ヘテロシクリル-Z6-、-C(O)-Z6-カルボシクリル-、C(O)-Z6-ヘテロシクリル-、-C(O)-Z6-カルボシクリル-Z6-、C(O)-Z6-ヘテロシクリル-Z6-、
-C(O)NR7-、-C(O)NR7-Z12-、-C(O)NR7-カルボシクリル-、C(O)NR7-ヘテロシクリル-、C(O)NR7-アリール-、C(O)NR7-ヘテロアリール-、-C(O)NR7-カルボシクリル-Z6-、-C(O)NH-ヘテロシクリル-Z6-、-C(O)NR7-Z6-カルボシクリル-、-C(O)NR7-Z6-ヘテロシクリル-、-C(O)NR7-Z6-カルボシクリル-Z6-、-C(O)NR7-Z6-ヘテロシクリル-Z6-;
-Z6-C(O)NR7-Z6-、-Z6-C(O)NR7-アリール-、-Z6-C(O)NR7-ヘテロアリール-、-Z6-C(O)NR7-カルボシクリル-、-Z6-C(O)NR7-ヘテロシクリル-、-Z6-C(O)NR7-アリール-Z6-、-Z6-C(O)NR7-ヘテロアリール-Z6-、-Z6-C(O)NR7-カルボシクリル-Z6-、若しくは-Z6-C(O)NR7-ヘテロシクリル-Z6-;
-C(O)Z12-、-C(O)-カルボシクリル-、-C(O)-ヘテロシクリル-、-C(O)-カルボシクリル-Z6-、-C(O)-ヘテロシクリル-Z6-、-C(O)-Z6-カルボシクリル-、C(O)-Z6-ヘテロシクリル-、-C(O)-Z6-カルボシクリル-Z6-、C(O)-Z6-ヘテロシクリル-Z6-、
-C(=N)NR7-Z12-、-C(=N)NR7-カルボシクリル-、C(=N)NR7-ヘテロシクリル-、-C(=N)NR7-カルボシクリル-Z6-、-C(=N)NH-ヘテロシクリル-Z6-、-C(=N)NR7-Z6-カルボシクリル-、-C(=N)NR7-Z6-ヘテロシクリル-、-C(=N)NR7-Z6-カルボシクリル-Z6-、-C(=N)NR7-Z6-ヘテロシクリル-Z6-;
(式中、Z12は、C1-12アルキレン、C2-12アルケニレン、又はC2-12アルキニレンであり;
Z6は、C1-6アルキレン、C2-6アルケニレン、又はC2-6アルキニレンであり、アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレン基は、NR8R9、C(O)NR8R9、OH、又はハロ(式中、R7、R8、及びR9は先に定義された通りである)から選択される1つ以上の置換基により任意に置換されており;
R12は-NR14R15又は-G-R14であり;
R14と及びR15のそれぞれは、独立に、1つ以上のOH基により任意に置換されているC1-8アルキルであり;且つGは、1つ以上のOH基により任意に置換されており、共有結合により基R14に接続している少なくとも1つの窒素原子を含む5員〜10員の複素環である);
v. -L3-R13であり(式中
L3は、1つの環式基又は互いに直接結合している2つの環式基であって、各環式基が、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、及びヘテロシクリル(式中、シクロアルキル及びヘテロシクリル基は1つ以上のオキソ置換基を有してよい)から選択される環式基を含み;且つ
R13は、H、-OR5、-SO2R5、-C(O)OR5、-C(O)NR5R6、又は-C(=NR7)NR5R6であり;式中、R5、R6及びR7は、先に定義された通りである);
R2は、1つ以上の-CH2-基が任意に-O-に置き換わっており、ハロ、アリール、ヘテロアリール、-OR7、及び-NR7R8(式中、R7及びR8は先に定義された通りである)から選択される1つ以上の置換基により任意に置換されているC1-10アルキルであり;
R3は、H、ハロ、シアノ、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、又は-S(C1-3アルキル)であり;
R10は、ハロ、-OR7、及び-NR7R8(式中、R7及びR8は先に定義された通りである)から選択される1つ以上の置換基により任意に置換されているC1-6アルキルであり;
但し
R2がエチルであり;R3がクロロであり、且つR10がエチルである場合:
R1が、R5とR6の少なくとも一方が、OH及びNR7R8(式中、R7及びR8は、それぞれ独立にH又はメチルである)から選択される1つ以上の置換基により置換されたC1-6アルキルであるC(O)NR5R6ではないことを条件とし;且つ
R1が、L2がC(O)ヘテロシクリルであり、R12がN(CH3)2であるL2R12ではないことを条件とする)。 - R1が、H、ハロ;又はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-O(C1-6アルキル)、-O(C2-6アルケニル)、若しくは-O(C2-6アルキニル)(そのいずれも1つ以上のハロ置換基により任意に置換されている)である、請求項1又は請求項2記載の化合物。
- R1が、H、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、又はトリフルオロメトキシである、請求項3記載の化合物。
- R1が、-L1R11、-O-L1R11、-OR5、-SO2R5、-C(O)OR5、-C(O)NR5R6、又は-C(=NR7)NR5R6であり;式中、L1、R11、R5、R6及びR7が請求項1に定義された通りである、請求項1又は請求項2記載の化合物。
- L1が、C1-6アルキレン、より好適にはC1-4アルキレンである、請求項5記載の化合物。
- R1が-L1R11であり、L1が、nが1〜6である-(CH2)n-であるか;或いは
R1が-O-L1-R11であり、L1が、mが1〜5である-(CH2)m-である、請求項5又は請求項6記載の化合物。 - R11が、H、-NR7R8、-NR7-C(=NR9)N(R8)2、-NR7-C(O)O-R8、-NR7-C(O)-(C1-3アルキレン)-N+(R8)3、又は-N+(R8)3(式中、各R7、R8、及びR9は、H及びC1-4アルキルから選択される)である、請求項5〜7のいずれか一項記載の化合物。
- R11が、-NH2、-NH-C(=NH)NH2、-NH-C(O)O-C(CH3)3、-NH-C(O)-CH2-N+(CH3)3、及び-N+(CH3)3である、請求項8記載の化合物。
- R1が、-OR5、-C(O)OR5、-C(O)NR5R6、又は-C(=NR7)NR5R6であり、R5及びR6がH及びC1-6アルキルから選択されるか;或いは
R1が-SO2R5であり、R5がC1-6アルキルであるか;或いは
R1が、-OR5、-C(O)OR5、-C(O)NR5R6、又は-C(=NR7)NR5R6、又は-SO2R5であり;R6(存在する場合)がHであり、R5がオキソにより任意に置換されている5員又は6員の炭素環又は複素環基である、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。 - L2が:
結合;
-Z12-、-アリール-、-ヘテロアリール-、-カルボシクリル-、-ヘテロシクリル-、
-Z6-カルボシクリル-、-Z6-ヘテロシクリル-、-Z6-アリール-、-Z6-ヘテロアリール-;
-カルボシクリル-Z6-、-ヘテロシクリル-Z6-、-アリール-Z6-、-ヘテロアリール-Z6-;
-Z6-NR7-Z6-;
-OZ12-、-O-アリール-、-O-ヘテロアリール-、-O-カルボシクリル-、-O-ヘテロシクリル-、
-OZ6-カルボシクリル-、-OZ6-ヘテロシクリル-、-OZ6-アリール-、-OZ6-ヘテロアリール-;
-O-カルボシクリル-Z6-、-O-ヘテロシクリル-Z6-、-O-アリール-Z6-、-O-ヘテロアリール-Z6-;
-OZ6-NR7-Z6-、
-C(O)-ヘテロシクリル-、-C(O)-ヘテロシクリル-Z6-、
-C(O)NR7-、-C(O)NR7-Z12-、-C(O)NR7-Z6-ヘテロシクリル-、-C(O)NR7-Z6-カルボシクリル-Z6-、-C(O)NR7-Z6-ヘテロシクリル-Z6-;
-Z6-C(O)NR7-Z6-、-Z6-C(O)NR7-アリール-、-Z6-C(O)NR7-ヘテロアリール-、-Z6-C(O)NR7- -Z6-C(O)NR7-アリール-Z6-、-Z6-C(O)NR7-ヘテロアリール-Z6-であり;
式中、Z12及びZ6基が上述の通り任意に置換されている、請求項12記載の化合物。 - R14及び任意にR15が:
3つのOH置換基を有するC4アルキル;又は
4つのOH置換基を有するC5アルキル;又は
5つのOH置換基を有するC6アルキル;又は
6つのOH置換基を有するC7アルキル;又は
7つのOH置換基を有するC8アルキルである、請求項15記載の化合物。 - R1が-L3-R13であり、式中、R13が請求項1に定義された通りであり、L3が、アリール又はヘテロアリール基に任意に結合している炭素環又は複素環基を含み、該炭素環又は複素環基と該アリール又はヘテロアリール基が両方とも5員又は6員環である、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
- L3がピペリジン又はピペラジンであり、前記R13基が1位で窒素に結合しており、該ピペリジン又はピペラジン環が、4位で、前記分子の残りの部分又は(存在する場合)該L3リンカーの残りの部分を構成する前記アリール基に結合している、請求項17記載の化合物。
- R13が、H、-OR5、-SO2R5、-C(O)OR5、-C(O)NR5R6、又は-C(=NR7)NR5R6であり;式中、R5、R6及びR7が請求項1に定義された通りである、請求項17〜19のいずれか一項記載の化合物。
- R2が、-(CH2)sCH3又は(CH2CH2O)t-Hであり、そのいずれも請求項1に定義された通り任意に置換されており;sが、0〜9、より好適には0〜6であり;tが、1〜3、特に2又は3である、請求項1〜21のいずれか一項記載の化合物。
- R3が、ハロ、シアノ、又はメチル、エチル、チオメチル、若しくはチオエチル(そのいずれも1つ以上のハロ置換基により任意に置換されている)である、請求項1〜22のいずれか一項記載の化合物。
- R10が、H又はハロ、-OR6、及び-NR6R7(式中、R6及びR7は請求項1に定義された通りである)から選択される1つ以上の置換基により任意に置換されているC1-6アルキルである、請求項1〜23のいずれか一項記載の化合物。
- 医薬に使用するための請求項1〜25のいずれか一項記載の化合物。
- 呼吸器の疾患及び病態、皮膚の病態、又は眼の病態の治療又は予防に使用するための、請求項1〜25のいずれか一項記載の化合物。
- 呼吸器の疾患及び病態、皮膚の病態、又は眼の病態の治療又は予防のための薬剤の調製における、請求項1〜25のいずれか一項記載の化合物の使用。
- 呼吸器の疾患及び病態、皮膚の病態、又は眼の病態の治療又は予防の方法であって、そのような治療を必要とする患者に、有効量の請求項1〜25のいずれか一項記載の化合物を投与することを含む方法。
- 請求項1〜25のいずれか一項記載の化合物及び医薬として許容し得る賦形剤を含む医薬組成物。
- 経口、鼻腔内、気管支(吸入)、又は局所投与のために製剤された、請求項31記載の医薬組成物。
- 請求項31又は32記載の医薬組成物の調製の方法であって、請求項1〜25のいずれか一項記載の化合物を医薬として許容し得る賦形剤と混合することを含む方法。
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