TW202108576A - 用於治療ｈｂｖ感染或ｈｂｖ誘發的疾病之醯胺衍生物 - Google Patents
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Abstract
本申請關於醯胺衍生物，用於其製備之方法，藥物組成物及其用途，更特別的是其在治療慢性B型肝炎病毒(HBV)感染中之用途。
Description
本申請關於醯胺衍生物，用於其製備之方法，藥物組成物及其用途，更特別的是其在治療慢性B型肝炎病毒(HBV)感染或HBV誘發的疾病中之用途。
慢性B型肝炎病毒(HBV)感染係重大的全球健康問題，影響超過5%的世界人口(全球超過3.5億人，美國有125萬人)。
儘管有預防性HBV疫苗可供使用，但慢性HBV感染的負擔仍然是重大的未得到滿足之全球醫學問題，原因係發展中國家大多數地區的治療選擇並不理想，而且新感染率持續不變。
目前的治療不能治癒，並僅限於兩類藥劑(干擾素α和核苷類似物/病毒聚合酶抑制劑)；抗藥性、療效低和耐受性問題限制了其影響。HBV的治癒率低至少部分歸因於用單一抗病毒劑難以完全抑制病毒產生的事實。然而，持續抑制HBV DNA減緩了肝臟疾病的進展並有助於預防肝細胞癌。目前HBV感染患者的治療目標係將血清HBV DNA降至低水平或不可檢測水平，並最終減少或預防肝硬化和肝細胞癌的發展。
HBV衣殼蛋白在病毒的生命週期中起著重要作用。HBV衣殼/核心蛋白形成亞穩病毒顆粒或蛋白質殼，其在細胞間傳代期間保護病毒基因組，並還在病毒複製過程中發揮核心作用，包括基因組衣殼化、基因組複製和病毒體形態發生和外出。
衣殼結構還對環境提示作出反應，以便在病毒進入後允許不包被。
一致地，已經發現衣殼組裝和拆卸的適當時機、適當的衣殼穩定性和核心蛋白的功能對於病毒感染性係至關重要的。
WO 2015/059212(Janssen R&D Ireland(愛爾蘭楊森研發公司))揭露了用於治療B型肝炎之醯胺衍生物。
本領域需要可增加對病毒產生的抑制並可治療、改善或預防HBV感染之治療劑。將此類治療劑作為單一療法或與其他HBV治療或輔助治療組合施用至HBV感染患者將導致顯著降低之病毒載量、改善的預後、減少的疾病進展和增強的血清轉化率。
特別地，希望發現能夠調節衣殼組裝的化合物。
本發明關於能夠調節衣殼組裝的化合物。本發明的化合物可以提供相對於先前技術的化合物的特性的有利平衡。因此，本文提供了具有式(I)之化合物，
包括其立體異構物或互變異構形式，其中：
R1、R2和R3各自獨立地選自由以下組成之群組：H、F、Cl、Br、CHF2、CH2F、CF3、CN、C1-4烷基和C3-6環烷基；
R4選自由H和F組成之群組；
R5a和R5b各自獨立地選自由以下組成之群組：H、視需要被一個或多個F取代的C1-4烷基、和視需要被一個或多個F取代的C3-6環烷基；
R6a和R6b各自獨立地選自由以下組成之群組：H、視需要被一個或多個F取代的C1-4烷基、和視需要被一個或多個F取代的C3-6環烷基；
R7a和R7b各自獨立地選自由以下組成之群組：H、視需要被一個或多個F取代的C1-4烷基、和視需要被一個或多個F取代的C3-6環烷基；
Q選自由以下組成之群組：
C1-5烷基，其視需要被一個或多個選自由鹵素組成之群組的取代基取代；
C2-3烯基，其被鹵素且更特別地一個或多個F取代，
3員至6員單環飽和環，
至多9員多環飽和環，
其中該(3員至6員單環或至多9員多環)飽和環：
-視需要並且獨立地含有一個或多個雜原子，該雜原子獨立地選自N、O和S，和/或
-視需要並且獨立地被一個或多個取代基取代，該取代基選自由F、側氧基、OH、C(=O)NHCH3和視需要被一個或多個F取代的C1-4烷基組成之群組；
R8係H；
R9選自由以下組成之群組：
苯基，
被一個或多個取代基取代的苯基，該取代基各自獨立地選自由鹵素、CN、CF3、CF2H、CH2F、C1-4烷基、C3-6環烷基、OH和OC1-4烷基組成之群組，
吡啶基，
被一個或多個取代基取代的吡啶基，該取代基各自獨立地選自由鹵素、CN、CF3、CF2H、CH2F、C1-4烷基、C3-6環烷基、OH和OC1-4烷基組成之群組，
、嘧啶基，
被一個或多個取代基取代的嘧啶基，該取代基各自獨立地選自由鹵素、CN、CF3、CF2H、CH2F、C1-4烷基、C3-6環烷基、OH和OC1-4烷基組成之群組，
吡
基，
被一個或多個取代基取代的吡
基，該取代基各自獨立地選自由鹵素、CN、CF3、CF2H、CH2F、C1-4烷基、C3-6環烷基、OH和OC1-4烷基組成之群組，
嗒
基，
被一個或多個取代基取代的嗒
基，該取代基各自獨立地選自由鹵素、CN、CF3、CF2H、CH2F、C1-4烷基、C3-6環烷基、OH和OC1-4烷基組成之群組，
含有1個至4個雜原子的5員不飽和雜環，該雜原子各自獨立地選自N、O和S，以及
含有1個至4個雜原子的、被一個或多個取代基取代的5員不飽和雜環，該雜原子各自獨立地選自N、O和S，該等取代基選自由鹵素、CN、CF3、CF2H、CH2F、C1-4烷基、C3-6環烷基、OH和OC1-4烷基組成之群組；
或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
本申請提供了藥物組成物，該藥物組成物包含至少一種具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的載體。
本申請提供了藥物組成物，該藥物組成物包含至少一種揭露的化合物以及藥學上可接受的載體。在另一個方面，本文提供了治療有需要的個體的HBV感染之方法，該方法包括向該個體施用治療有效量之具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽或者如本文所述之藥物組成物。
本申請提供了包含第一化合物和第二化合物的產品，該第一化合物和第二化合物作為組合製劑用於在有需要的哺乳動物的HBV感染或HBV誘發的疾病的預防或治療中同時、分開或順序使用，其中所述第一化合物不同於所述第二化合物，其中所述第一化合物係具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽或者在前一段落中描述的藥物組成物，並且其中所述第二化合物係HBV抑制劑。
本申請提供了抑制或減少有需要的個體的含HBV DNA顆粒或含HBV RNA顆粒的形成或存在之方法，該方法包括向該個體施用治療有效量之具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽。
本文提供的任何方法可進一步包括向該個體施用至少一種另外的治療劑，更特別地至少一種其他的HBV抑制劑。
本文提供了化合物，例如具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽，該等化合物可顯著用於治療或預防有需要的受試者的HBV感染或HBV相關的(或HBV誘發的)病症或疾病。
不受限於任何特定的作用機制，認為這些化合物調節或破壞HBV複製或感染性顆粒產生所必需的HBV衣殼組裝和其他HBV核心蛋白(HBc)功能和/或可以破壞HBV衣殼組裝，產生具有大大降低的感染性或複製能力的空衣殼。換言之，本文提供的化合物可以充當衣殼組裝調節劑或核心蛋白變構調節劑(CpAM)。
本文提供的化合物具有有效的抗病毒活性，並且據信表現出有利的代謝特性、組織分佈、安全性和藥物譜，並適用於人類。揭露的化合物可以調節(例如，加速、延遲、抑制、破壞或減少)正常病毒衣殼組裝或拆卸，結合衣殼或改變細胞多蛋白和先質的代謝。當衣殼蛋白成熟時或在病毒感染期間可以進行調節。揭露的化合物可以用於調節HBV cccDNA的活性或特性、或HBV RNA顆粒從感染細胞內產生或釋放之方法中。
本申請之化合物可以加速HBV衣殼組裝的動力學，從而防止Pol-pgRNA複合物的衣殼化或與Pol-pgRNA複合物的衣殼化相競爭，並因此阻斷該pgRNA的逆轉錄。
可以例如藉由評價該化合物誘導或不誘導B型肝炎病毒核心蛋白(HBc)斑點的能力來評估本申請之化合物。
HBc係約21kDa的小蛋白，該蛋白形成了二十面體衣殼。已經例如在Diab等人，2018(Antiviral Research[抗病毒研究]149(2018)211-220)中描述了HBc。
衣殼組裝調節劑可以誘導形態學上完整的衣殼的形成或多形非衣殼結構的形成。藉由對HBV核心蛋白進行免疫螢光染色可以在穩定的HBV複製細胞系中觀察到多形非衣殼結構，並且該多形非衣殼結構在細胞核和細胞質中表現為「核心斑點」。
因此，術語「HBc斑點」係指誘導此類多形非衣殼結構的形成的能力。
在一方面，本申請更特別地關於化合物(如本文所述)，該化合物不誘導HBc斑點。
在另一個方面，本申請更特別地關於化合物(如本文所述)，該化合物誘導HBc斑點。
誘導或不誘導HBc斑點的能力可以藉由熟悉該項技術者找到的適當的任何方法來評估，例如藉由：
-使本申請之化合物與HBV感染的細胞(例如，來自(穩定的)HBV感染的細胞系的細胞或之前已從HBV患者收集到的HBV感染的細胞)接觸；
-視需要固定並透化該細胞，或視需要裂解該細胞；以及
-確定這些細胞與本申請之化合物的接觸誘導或不誘導這些細胞中的HBc斑點。
確定這些細胞與本申請之化合物的接觸誘導或不誘導HBc斑點可以例如關於針對HBc的免疫螢光染色，更特別地，關於使用抗HBc抗體針對HBc的免疫螢光染色。
確定本申請之化合物具有或不具有誘導HBc斑點的能力的方法的實例包含在以下實例中描述之方法和在Corcuera等人，2018中描述的免疫螢光測定(Antiviral Research[抗病毒研究](2018),doi/10.1016/j.antiviral.2018.07.011,「Novel non-heteroarylpyrimidine(HAP)capsid assembly modifiers have a different mode of action from HAPs in vitro[新型非雜芳基嘧啶(HAP)衣殼組裝改性劑在體外的作用方式與HAP不同]」；參見Corcuera等人，2018的§2.8)。Corcuera等人，2018的圖5說明了當測試化合物誘導HBc斑點(參見圖5中經HAP處理的細胞)和當測試化合物不誘導HBc斑點(參見圖5中那些用CAM(而非HAP)處理的細胞)時的HBV核心形態。
互補地，可以藉由使用重組HBV核心二聚體(即不使用HBV感染的細胞，而使用重組HBV核心二聚體)並使用分析型尺寸排阻層析法和電子顯微鏡分析實施無細胞測定，來確認化合物是否誘導多形非衣殼結構的形成：參見例如Corcuera等人，2018的§2.4-2.5和圖2-3；參見例如Berke等人，2017的材料和方法以及圖2(Antimicrobial Agents and Chemotherapy[抗菌劑與化療]2017年8月，第61卷第8期e00560-17「Capsid Assembly Modulators have a dual mechanism of action in primary human hepatocytes infected with Hepatitis B virus[衣殼組裝調節劑在感染B型肝炎病毒的原代人肝細胞中具有雙重作用機制]」)；參見例如Huber等人，2018的實驗部分和圖4(ACS Infect Dis[ACS傳染病]2018年12月24日.doi：10.1021/acsinfecdis.8b00235；「Novel Hepatitis B Virus Capsid-Targeting Antiviral that Aggregates Core Particles and Inhibits Nuclear Entry of Viral Cores[新型靶向B型肝炎病毒衣殼的抗病毒物質，其聚集核心顆粒並抑制病毒核心的核進入]」)。
在實施方式中，本文所述之化合物適用於單一療法，並針對自然或天然HBV株和對當前已知藥物具有抗性的HBV株係有效的。在另一個實施方式中，本文所述之化合物適用於組合療法。
以下列出了用於描述本申請主題的各個術語的定義。這些定義適用於如它們在整個說明書和申請專利範圍中使用的術語，除非在特定情況下另行限制，單獨地或作為更大基團的一部分。
除非另有定義，否則本文使用的所有技術和科學術語通常具有與熟悉該項技術者通常所理解的相同的含義。通常，本文使用的命名法和細胞培養、分子遺傳學、有機化學和肽化學中的實驗室程序係本領域眾所周知且常用的那些。
如本文所用，冠詞「一個/種(a和an)」係指一個種或多於一個/種(即，至少一個/種)該冠詞的語法賓語。舉例來說，「一個元素」意指一個元素或多於一個元素。此外，術語「包括(including)」以及其他形式如「包括(include)」、「包括(includes)」和「包括(included)」的使用不是限制性的。
如本文所用，術語「約」將是熟悉該項技術者所理解的，並將在一定程度上根據其使用的上下文而變化。如本文所用，當關於如量、持續時間等的可測量值時，術語「約」意在涵蓋相對於指定值的±20%或±10%(包括±5%、±1%和±0.1%)的變化，因為此類變化適於執行揭露之方法。
如本文所用，術語「衣殼組裝調節劑」係指破壞或加速或抑制或阻礙或延遲或減少或修飾正常衣殼組裝(例如，在成熟期間)或正常衣殼拆卸(例如，在感染期間)或擾動衣殼穩定性從而誘導異常的衣殼形態和功能的化合物。在一個實施方式中，衣殼組裝調節劑加速衣殼組裝或拆卸，從而誘導異常的衣殼形態。在另一個實施方式中，衣殼組裝調節劑與主要的衣殼組裝蛋白(CA)相互作用(例如在活性位點與其結合，在變構位點與其結合，修改或阻礙折疊等)，從而破壞衣殼組裝或拆卸。在又另一個實施方式中，衣殼組裝調
節劑引起CA的結構或功能(例如，CA組裝、拆卸、與底物結合、折疊成合適構象等的能力)的擾動，這減弱了病毒感染性或對病毒係致命的。
如本文所用，術語「治療(treatment或treating)」被定義為向患者應用或施用治療劑，即揭露的化合物(單獨地或與另一種藥劑組合)，或向來自患者的分離的組織或細胞系應用或施用治療劑(例如，用於診斷或離體應用)，該患者患有HBV感染、HBV感染的症狀或患上HBV感染的可能性，目的是治癒、痊癒、減輕、緩解、改變、補救、改善、改進或影響HBV感染、HBV感染的症狀或患上HBV感染的可能性。基於從藥物基因組學領域獲得的知識，此類治療可以特別定製或修改。
如本文所用，術語「預防(prevent或prevention)」意指沒有障礙或疾病發展(如果沒有發生障礙或疾病)、或沒有進一步的障礙或疾病發展(如果已經患上了該障礙或疾病)。還考慮到了預防與障礙或疾病相關的一些或全部症狀之能力。
如本文所用，術語「患者」、「個體」或「受試者」係指人或非人類哺乳動物。非人類哺乳動物包括例如家畜以及寵物，如綿羊、牛、豬、犬科動物、貓科動物和鼠科哺乳動物。較佳的是，患者、受試者或個體係人。
如本文所用，術語「有效量」、「藥學有效量」和「治療有效量」係指無毒但足夠提供期望的生物學結果的藥劑量。該結果可為疾病徵象、症狀或原因的減少或減輕，或任何其他期望的生物學系統變化。熟悉該項技術者使用常規實驗可以確定任何個體情況下的適當治療量。
如本文所用，術語「藥學上可接受的」係指不消除化合物的生物學活性或特性且相對無毒的材料(如載體或稀釋劑)，即該材料可以向個體施用而不會引起不希望的生物學效應或以有害的方式與包含該材料的組成物的任何組分相互作用。
如本文所用，術語「藥學上可接受的鹽」係指揭露的化合物的衍生物，其中藉由將現存的酸或鹼部分轉化為其鹽形式而對母體化合物進行修飾。藥學上可接受的鹽的實例包括但不限於鹼性殘基如胺的無機酸鹽或有機酸鹽；酸性殘基如羧酸的鹼金屬鹽或有機鹽；等。本申請之藥學上可接受的鹽包括例如從無毒的無機酸或有機酸形成的母體化合物的常規無毒鹽。本申請之藥學上可接受的鹽可以藉由常規化學方法從含有鹼性或酸性部分的母體化合物合成。通常，此類鹽可以藉由使這些化合物的游離酸或鹼形式與化學計算量的適當的鹼或酸在水中或在有機溶劑中或者在兩者的混合物中反應來製備；通常，非水性介質像醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈係較佳的。合適的鹽的清單見於Remington's Pharmaceutical Sciences[雷明頓藥物科學]，第17版，Mack Publishing Company[馬克出版公司]，伊斯頓，賓夕法尼亞州，1985，第1418頁和Journal of Pharmaceutical Science[藥物科學雜誌],66,2(1977)中，將其各自藉由引用以其全部內容併入本文。
如本文所用，術語「組成物」或「藥物組成物」係指本申請之至少一種化合物與藥學上可接受的載體的混合物。藥物組成物有助於將化合物向患者或受試者施用。本領域存在多種施用化合物的技術，包括但不限於靜脈內、口服、氣霧劑、腸胃外、眼部、肺部和局部施用。
如本文所用，術語「藥學上可接受的載體」意指藥學上可接受的材料、組成物或載體，如液體或固體填充劑、穩定劑、分散劑、懸浮劑、稀釋劑、賦形劑、增稠劑、溶劑或囊封材料，這些材料關於將本申請之化合物在患者體內載運或輸送或載運或輸送到患者體內，使得它可以發揮其預期功能。典型地，此類構建體從身體的一個器官或部分載運或輸送到身體的另一個器官或部分。每種載體在與配製物的其他成分(包括本申請之化合物)相容且對患者無害的意義上必須是「可接受的」。可充當藥學上可接受的載體的材料的一些
實例包括：糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；澱粉，如玉米澱粉和馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和乙酸纖維素；粉狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，如可可脂和栓劑蠟；油，如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；二醇，如丙二醇；多元醇，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，如氫氧化鎂和氫氧化鋁；表面活性劑；海藻酸；無熱原水；等滲鹽水；林格氏溶液；乙醇；磷酸鹽緩衝溶液；以及藥物配製物中使用的其他無毒相容物質。
如本文所用，「藥學上可接受的載體」還包括與本申請之化合物的活性相容並對於患者來說在生理上是可接受的任何和所有的塗層劑、抗細菌劑和抗真菌劑以及吸收延遲劑等。補充活性化合物也可以摻入組成物中。「藥學上可接受的載體」可以進一步包括本申請之化合物的藥學上可接受的鹽。可以包括在本申請之藥物組成物中的其他另外成分在本領域是已知的，並例如描述於Remington's Pharmaceutical Sciences[雷明頓藥物科學](Genaro編輯，Mack Publishing Co.[馬克出版公司],1985，伊斯頓，賓夕法尼亞州)，將其藉由引用併入本文。
如本文所用，除非另有說明，術語「烷基」本身或作為另一個取代基的一部分意指具有指定碳原子數的直鏈或支鏈烴(即，C1-C3烷基或C1-3烷基意指具有一至三個碳原子的烷基，C1-C4烷基或C1-4烷基意指具有一至四個碳的烷基)，並且包括直鏈和支鏈。實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、三級丁基。烷基的實施方式通常包括但不限於C1-C10烷基，如C1-C6烷基，如C1-C4烷基。
如本文所用，除非另有說明，術語「烯基」本身或作為另一個取代基的一部分意指包含至少一個碳碳雙鍵的具有指定碳原子數的直鏈或支鏈烴
(即，C2-C4烯基或C2-4烯基意指具有二至四個碳原子的烯基)。C4-C8烯基或C4-8烯基意指具有四至八個碳原子的烯基。
如本文所用，除非另有說明，術語「鹵代」或「鹵素」單獨或作為另一個取代基的一部分意指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)原子，較佳的是氟、氯或溴，更較佳的是氟或氯。
如本文所用，術語「飽和環」係指視需要含有一個或多個雜原子的飽和環，該等雜原子獨立地選自N、O和S。
在不存在此類雜原子的情況下，該飽和環係環烷基。術語「環烷基」係指單環非芳族飽和基團，其中形成環的每個原子(即骨架原子)係碳原子。C3-6環烷基包括具有3至6個環原子的基團。此類3員至6員飽和環包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基和環己基。
在飽和環含有一個或多個雜原子的情況下，這些雜原子獨立地選自N、O和S。技術人員應當理解，該等一個或多個獨立地選自N、O和S的雜原子將不會被例如選擇以提供化學上不存在的結構。通常，應當理解，這係指技術人員不認為是異常的化學。例如，技術人員將意識到，通常在單個6員飽和環中，可以存在至多三個氮、氧或硫原子。技術人員也將意識到，通常在單個五員或六員飽和環中，可以存在兩個雜原子的若干組合，如氮/氮、氮/氧、硫/氮、氧/氧和硫/硫。通常，不存在選自由O-O、S-N、S-S和O-S組成之群組的相鄰鍵。
飽和環的實例包括但不限於包含一個、兩個或三個雜原子，甚至更特別地一個或兩個，並且最特別地一個雜原子的雜環基基團。該環雜原子各自選自O、S和N。在實施方式中，每個雜環基基團在其環系統中具有從3至6個原子，條件係所述基團的環不含兩個相鄰的O或S原子。除非另有說明，雜環基基團可以在提供穩定結構的任何雜原子或碳原子處附接至分子的其餘部分。
3員雜環基基團的實例包括但不限於氮雜環丙烷。4員雜環基基團的實例包括但不限於氮雜環丁烷和β內醯胺。5員雜環基基團的實例包括但不限於吡咯啶、
唑啶和四氫噻唑二酮。6員雜環烷基基團的實例包括但不限於哌啶、
啉和哌
。
雜環基基團的其他非限制性實例包括單環基團，如氮雜環丙烷、環氧乙烷、環硫乙烷、氮雜環丁烷、氧雜環丁烷、硫雜環丁烷、吡咯啶、吡咯啉、吡唑啶、咪唑啉、二氧戊環、環丁碸、四氫呋喃、噻吩烷、哌啶、哌
、
啉、硫代
啉。
如本文所用，術語「芳族」係指具有一個或多個多不飽和環並且具有芳族特徵的碳環或雜環，即具有(4n+2)個非定域π(pi)電子，其中n是整數。
如本文所用，除非另有說明，單獨使用或與其他術語組合使用的術語「芳基」意指含有一個或多個環(通常為一個、兩個或三個環)的碳環芳族系統，其中此類環可以按懸垂方式附接在一起(如聯苯基)，或者可以稠合(如萘)。芳基基團的實例包括苯基、蒽基和萘基。較佳的實例係苯基(例如，C6-芳基)和聯苯基(例如，C12-芳基)。在一些實施方式中，芳基基團具有六至十六個碳原子。在一些實施方式中，芳基基團具有六至十二個碳原子(例如，C6-C12-芳基)。在一些實施方式中，芳基基團具有六個碳原子(例如，C6-芳基)。
如本文所用，術語「雜芳基」或「雜芳族」係指具有芳族特徵的雜環。藉由參考芳族特徵，技術人員意識到對環原子數的慣常限制。通常，雜芳基取代基可以由碳原子數定義，例如，C1-12雜芳基，如C3-9指示雜芳基基團中所含的碳原子數而不包括雜原子數。例如，C1-C9-雜芳基將包括另外的一至四個雜原子。可替代地，雜芳基取代基可以由環中原子(一個或多個碳和一個或多個雜原子)的總數定義，例如5員、6員。多環雜芳基可以包括一個或多個部分
飽和的環。雜芳基的非限制性實例包括吡啶基、吡
基、嘧啶基(包括例如，2-和4-嘧啶基)、嗒
基、噻吩基、呋喃基、吡咯基(包括例如，2-吡咯基)、咪唑基、噻唑基、
唑基、吡唑基(包括例如，3-和5-吡唑基)、異噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,3,4-三唑基、四唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,3-
二唑基、1,3,4-噻二唑基和1,3,4-
二唑基。
多環(如二環)、雜環和雜芳基的非限制性實例包括吲哚基(包括例如，3-、4-、5-、6-和7-吲哚基)、二氫吲哚基、喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基(包括例如，1-和5-異喹啉基)、1,2,3,4-四氫異喹啉基、噌啉基、喹
啉基(包括例如，2-和5-喹
啉基)、喹唑啉基、酞
基、1,8-萘啶基、1,4-苯并二
基、香豆素、二氫香豆素、1,5-萘啶基、苯并呋喃基(包括例如，3-、4-、5-、6-和7-苯并呋喃基)、2,3-二氫苯并呋喃基、1,2-苯并異
唑基、苯并噻吩基(包括例如，3-、4-、5-、6-和7-苯并噻吩基)、苯并
唑基、苯并噻唑基(包括例如，2-苯并噻唑基和5-苯并噻唑基)、嘌呤基、苯并咪唑基(包括例如，2-苯并咪唑基)、苯并三唑基、硫代黃嘌呤基、咔唑基、咔啉基、吖啶基、吡咯雙烷基和喹
基。
如本文所用，術語「取代」意指原子或原子基團替換氫作為附接至另一個基團的取代基。
如本文所用，術語「選自......」(例如，R4選自A、B和C)應理解為等同於術語「選自由以下組成之群組：......」(例如，「R4選自由以下組成之群組：A、B和C」)。
本申請提供了具有式(I)之化合物：
包括其立體異構物或互變異構形式或其藥學上可接受的鹽，其中：
R1、R2和R3各自獨立地選自由以下組成之群組：H、F、Cl、Br、CHF2、CH2F、CF3、CN、C1-4烷基和C3-6環烷基；
R4選自由H和F組成之群組；
R5a和R5b選自由以下組成之群組：H、視需要被一個或多個F取代的C1-4烷基、和視需要被一個或多個F取代的C3-6環烷基；
R6a和R6b選自由以下組成之群組：H、視需要被一個或多個F取代的C1-4烷基、和視需要被一個或多個F取代的C3-6環烷基；
R7a和R7b選自由以下組成之群組：H、視需要被一個或多個F取代的C1-4烷基、和視需要被一個或多個F取代的C3-6環烷基；
Q選自由以下組成之群組：
C1-5烷基，其視需要被一個或多個選自由鹵素組成之群組的取代基取代；
C2-3烯基，其被鹵素且更特別地一個或多個F取代，
3員至6員單環飽和環，
至多9員多環飽和環，
其中該(3員至6員單環或至多9員多環)飽和環：
-視需要(並且獨立地)含有一個或多個雜原子，該等雜原子獨立地選自N、O和S，和/或
-視需要(並且獨立地)被一個或多個取代基取代，該取代基選自由F、側氧基、OH、C(=O)NHCH3和視需要被一個或多個F取代的C1-4烷基組成之群組；
R8係H；
R9選自由以下組成之群組：
苯基，
被一個或多個取代基取代的苯基，該取代基選自由鹵素、CN、CF3、CF2H、CH2F、C1-4烷基、C3-6環烷基、OH和OC1-4烷基組成之群組，
吡啶基，
被一個或多個取代基取代的吡啶基，該取代基選自由鹵素、CN、CF3、CF2H、CH2F、C1-4烷基、C3-6環烷基、OH和OC1-4烷基組成之群組，
嘧啶基，
被一個或多個取代基取代的嘧啶基，該取代基選自由鹵素、CN、CF3、CF2H、CH2F、C1-4烷基、C3-6環烷基、OH和OC1-4烷基組成之群組，
吡
基，
被一個或多個取代基取代的吡
基，該取代基選自由鹵素、CN、CF3、CF2H、CH2F、C1-4烷基、C3-6環烷基、OH和OC1-4烷基組成之群組，
嗒
基，
被一個或多個取代基取代的嗒
基，該取代基選自由鹵素、CN、CF3、CF2H、CH2F、C1-4烷基、C3-6環烷基、OH和OC1-4烷基組成之群組，
含有1個至4個雜原子的5員不飽和雜環，該等雜原子獨立地選自N、O和S，以及
含有1個至4個雜原子的、被一個或多個取代基取代的5員不飽和雜環，該等雜原子獨立地選自N、O和S，該取代基選自由鹵素、CN、CF3、CF2H、CH2F、C1-4烷基、C3-6環烷基、OH和OC1-4烷基組成之群組。
在具有式(I)之化合物的實施方式中，Q係C1-5烷基，其被一個或多個選自由鹵素組成之群組的取代基取代；或是3員至6員單環飽和環，其視需要含有一個或多個雜原子並且視需要被一個或多個取代基取代，該等雜原子獨立地選自N、O和S，該取代基選自由F、側氧基、OH、C(=O)NHCH3、C1-4烷基和被一個或多個F取代的C1-4烷基組成之群組。
在具有式(I)之化合物的實施方式中，Q係3員至6員單環飽和環，其視需要含有一個或多個雜原子並且視需要被一個或多個取代基取代，該等雜原子獨立地選自N、O和S，該取代基選自由F、側氧基、OH、C(=O)NHCH3、C1-4烷基和被一個或多個F取代的C1-4烷基組成之群組。
在具有式(I)之化合物的實施方式中，Q係3員至6員單環飽和環，該環含有一個或多個雜原子並且被一個或多個取代基取代，該等雜原子獨立地選自N、O和S，該取代基選自由F、側氧基、OH、C(=O)NHCH3、C1-4烷基和被一個或多個F取代的C1-4烷基組成之群組。
在具有式(I)之化合物的實施方式中，Q係C1-4烷基，其被一個或多個鹵素(特別地是氟)取代；或是3員至6員單環飽和環，該環含有一個被一個或多個取代基取代的，該取代基選自由F和被一個或多個F取代的C1-4烷基組成之群組。
在具有式(I)之化合物的實施方式中，Q係3員至6員單環飽和環，該環含有一個被一個或多個取代基取代的，該取代基選自由F和被一個或多個F取代的C1-4烷基組成之群組。
在具有式(I)之化合物的實施方式中，R9係5員不飽和雜環，該環含有1個至4個雜原子並且視需要被一個或多個取代基取代，該等雜原子選自N、O和S，該取代基選自由鹵素、CN、CF3、CF2H、CHF2、C1-4烷基、C3-6環烷基、OH和OC1-4烷基組成之群組。如上文所討論，在此，雜原子的數目和組合將被理解為不包括非異常的化學。
在具有式(I)之化合物的實施方式中，R9係三唑基並且視需要被一個或多個取代基取代，該取代基選自由鹵素和C1-4烷基組成之群組；更特別地，R9係1H-1,2,3-三唑基-4-基或4-甲基-1,2,3-三唑-4-基。
在具有式(I)之化合物的實施方式中，
係
，特別
地表示苯基或吡啶基。
在具有式(I)之化合物的實施方式中，R1、R2和R3各自獨立地選自由以下組成之群組：H、F、Cl、Br、CHF2、CF3、CN和C1-4烷基；並且R4係H或F。
在具有式(I)之化合物的實施方式中，R1係H，R2係H或F，R3係Cl、CN或F，並且R4係F。
在具有式(I)之化合物的實施方式中，R1和R2中的每個係H，R3係Cl或CN，並且R4係F。
在具有式(I)之化合物的實施方式中，R1係H，R2、R3和R4中的每個係F。
在具有式(I)之化合物的實施方式中，
表示苯基或吡啶基。
在具有式(I)之化合物的實施方式中，
表示苯基。
在具有式(I)之化合物的實施方式中，
選自由以下組成之群
組：
在具有式(I)之化合物的實施方式中，Q係C1-4烷基，其被一個或多個鹵素(特別地是氟)取代；或是環丁基，其視需要被一個或多個取代基取代，該取代基選自由F、側氧基、OH、C(=O)NHCH3和視需要被一個或多個F取代的C1-4烷基組成之群組。Q可以更特別地是CH2CF3或是被一個或多個氟取代的環丁基，更特別地是二氟環丁基，更特別地是3,3-二氟環丁基。
在具有式(I)之化合物的實施方式中，Q係視需要被一個或多個取代基取代的環丁基，該取代基選自由F、側氧基、OH、C(=O)NHCH3和視需要被一個或多個F取代的C1-4烷基組成之群組。Q可以更特別地是被一個或多個氟取代的環丁基，更特別地是二氟環丁基，更特別地是3,3-二氟環丁基。
在具有式(I)之化合物的實施方式中，Q係CH2CF3或3,3-二氟環丁基。
在具有式(I)之化合物的實施方式中，
係苯基並且Q係視需要
被一個或多個取代基取代的環丁基，該取代基選自由F、側氧基、OH、
C(=O)NHCH3和視需要被一個或多個F取代的C1-4烷基組成之群組。Q可以更特別地是被一個或多個氟取代的環丁基，更特別地是二氟環丁基，更特別地是3,3-二氟環丁基。
在具有式(I)之化合物的實施方式中，Q係3員至6員單環飽和環，其中該(3員至6員單環)飽和環：
-視需要(並且獨立地)含有一個或多個雜原子，該等雜原子獨立地選自N、O和S，和/或
-視需要(並且獨立地)被一個或多個取代基取代，該取代基選自由F、側氧基、OH、C(=O)NHCH3和視需要被一個或多個F取代的C1-4烷基組成之群組。
在具有式(I)之化合物的實施方式中，
R5a和R5b各自獨立地選自由H和甲基組成之群組；
R6a和R6b各自獨立地選自由H和甲基組成之群組；並且
R7a和R7b各自獨立地選自由H和甲基組成之群組。
在具有式(I)之化合物的實施方式中，
R5a係甲基且R5b係H；
R6a和R6b係H；並且
R7a和R7b各自獨立地選自由H和甲基組成之群組。
在具有式(I)之化合物的實施方式中，
R5a和R5b係H；
R6a和R6b係H；並且
R7a係甲基且R7b係H。
明確地包括上文或下文所討論的實施方式的所有組合。
根據本申請之化合物包括但不限於具有下式的化合物：
更特別地，根據本申請之化合物包括但不限於具有式C1、C1‧HCl、C2、C3、C4、C5或C6的化合物(參見上表1)。
更特別地，根據本申請之化合物包括但不限於具有下式的化合物，該式選自式C1、C1‧HCl、C2、C4和C5(參見上表1)。
更特別地，根據本申請之化合物包括但不限於具有下式的化合物，該式選自式C3和C6(參見上表1)。
更特別地，根據本申請之化合物包括但不限於具有下式的化合物，該式選自式C3和C4(參見上表1)。
更特別地，根據本申請之化合物包括但不限於具有下式的化合物，該式選自式C1、C1‧HCl、C2、C5和C6(參見上表1)。
揭露的化合物可以具有一個或多個立構中心，並且每個立構中心可以獨立地以R或S組態存在。儘管該化合物本身已被分離為單一立體異構物且為鏡像異構物/非鏡像異構物純的，但是當絕對立體化學尚未確定時，可以將在指定中心的立體化學組態指定為(*R)、(*S)、(R*)或(S*)。無論何時在本文表明在兩個相鄰碳中心中的符號(*R)、(*S)、(R*)或(S*)(如藉由實/虛楔形鍵進一步詳細說明的，其中該等實/虛楔形鍵已被隨機分配以指示順式或反式非鏡像異構物)，它皆為指該化合物是如其可能被指示的單一順式或反式非鏡像異構物，例如C3’對應於未確定的絕對立體化學的反式非鏡像異構物。本文所述之化合物以光學活性或外消旋形式存在。應當理解，本文所述之化合物涵蓋具有本文所述之治療上有用的特性的外消旋、光學活性、區域異構和立體異構形式或其組合。絕對組態是根據卡恩-英戈爾德-普雷洛格(Cahn-Ingold-Prelog)系統指定的。當不能確定化合物的絕對R或S立體化學時，可以藉由如由層析柱、洗脫液等確定的特別層析條件下的層析法之後的保留時間來確定。
化合物的立體異構形式係指由相同鍵序列鍵合的相同原子組成但具有不可互換的不同三維結構的所有可能的化合物。
光學活性形式的製備以任何合適的方式實現，包括作為非限制性實例，藉由用重結晶技術拆分外消旋形式、由光學活性起始材料合成、手性合成或使用手性固定相的層析分離。一種或多種異構物的混合物可以被用作本文所述之揭露的化合物。本文所述之化合物可含有一個或多個手性中心。這些化合物可以藉由任何方式製備，包括立體選擇性合成、鏡像異構物選擇性合成、或者鏡像異構物或非鏡像異構物混合物的分離。化合物及其異構物的拆分可以藉由任何方式實現，包括作為非限制性實例、化學方法、酶促方法、分步結晶、蒸餾以及層析法。
揭露的化合物可以作為互變異構物存在。「互變異構物」係指質子從分子的一個原子轉移到相同分子的另一個原子。所有互變異構物都包括在本文提供的化合物的範圍內。
因此，在前文和後文中，術語「具有式(I)之化合物」意在包括其立體異構物和其互變異構形式。
本文所述之化合物還包括同位素標記的化合物，其中一個或多個原子被具有相同原子序數，但原子質量或質量數不同於自然界中常見的原子質量或質量數之原子替換。適合包含在本文所述化合物中的同位素的實例包括但不限於2H、3H、11C、13C、14C、36Cl、18F、123I、125I、13N、15N、15O、17O、18O、32P和35S。同位素標記的化合物可用於藥物或底物組織分佈研究。用較重的同位素如氘取代可以提供較高的代謝穩定性(這可導致例如，增加的體內半衰期或降低的劑量需求)。
用發射正電子的同位素如11C、18F、15O和13N取代可用於正電子發射斷層成像(PET)研究以檢查底物受體佔用。同位素標記的化合物可以藉由任何合適之方法或藉由使用適當的同位素標記的試劑代替另外使用的未標記的試劑的方法來製備。
本文所述之化合物可以藉由其他手段標記，包括但不限於使用發色團或螢光部分、生物發光標記或化學發光標記。
可以使用本文所述之技術和材料以及熟悉該項技術者已知的技術來合成本文所述之化合物和具有不同取代基的其他相關化合物。用於製備本文所述之化合物的通用方法可以藉由使用適當的試劑和條件來修改，以便引入如本文提供的式中所示的各個部分。
由可從商業來源獲得或者使用本文所述之程序製備的化合物開始，可以使用任何合適的程序合成本文所述之化合物。
本申請之化合物可用於減少有需要的個體的與HBV感染相關的病毒載量，例如，藉由向有需要的個體施用治療有效量之揭露的化合物。
本申請之化合物可用於減少有需要的個體的HBV感染復發，例如，藉由向有需要的個體施用治療有效量之揭露的化合物。
本申請之化合物可用於抑制或減少有需要的個體的含HBV DNA顆粒或含HBV RNA顆粒的形成或存在，例如，藉由向該個體施用治療有效量之揭露的化合物。
本申請之化合物可用於減少有需要的個體的HBV感染的不良生理影響，例如，藉由向該個體施用治療有效量之揭露的化合物。
本申請之化合物可用於減少、減緩或抑制有需要的個體的HBV感染，例如，藉由向該個體施用治療有效量之揭露的化合物。
本申請之化合物可用於在有需要的個體中誘導來自HBV感染的肝損傷逆轉，例如，藉由向該個體施用治療有效量之揭露的化合物。
本申請之化合物可用於減少有需要的個體的HBV感染的長期抗病毒治療的生理影響，例如，藉由向該個體施用治療有效量之揭露的化合物。
本申請之化合物可用於預防性地治療有需要的個體的HBV感染，其中該個體患有潛伏性HBV感染，例如，藉由向該個體施用治療有效量之揭露的化合物。
本申請之化合物可用於增加或正常化或恢復正常健康，或引起正常健康的完全恢復，或恢復預期壽命，或解決有需要的個體的病毒感染。
本申請關於藥物組成物，該藥物組成物包含如本文所述之至少一種化合物或藥學上可接受的鹽，並且該藥物組成物進一步包含至少一種藥學上可接受的載體。
本申請關於這樣一種化合物或藥學上可接受的鹽或關於這樣一種藥物組成物，用作藥物。
本申請關於這樣一種化合物或藥學上可接受的鹽或關於這樣一種藥物組成物，用於預防或治療有需要的哺乳動物的HBV感染或HBV誘發的疾病。
本申請關於這樣一種化合物或藥學上可接受的鹽或關於這樣一種藥物組成物，用於慢性B型肝炎的預防、預防惡化、改善或治療。
本申請關於這樣一種化合物或藥學上可接受的鹽或關於這樣一種藥物組成物，用於HBV誘發的疾病或病症的預防、預防惡化、改善或治療。
HBV誘發的疾病或病症包括進展性肝纖維化、導致肝硬化的炎症和壞死、末期肝病、以及肝細胞癌。此外，HBV係丁型肝炎病毒(HDV)的輔助病毒，並且據估計，全世界超過1500萬人可能是HBV/HDV共同感染的，與僅患有HBV的患者相比，具有增加的快速發展為肝硬化的風險和增加的肝代償失調(Hughes,S.A.等人，Lancet[柳葉刀]2011,378,73-85)。因此，HDV感染患有HBV感染的受試者。在一個特別的實施方式中，本發明的化合物可以用於治療和/或預防HBV/HDV共感染，或與HBV/HDV共感染相關的疾病。因此，在一個特別的實施方式中，該HBV感染特別地是HBV/HDV共感染，並且該哺乳動物(特別是人)可為HBV/HDV共感染的，或處於HBV/HDV共感染風險下的。
本申請關於這樣一種化合物或藥學上可接受的鹽或關於這樣一種藥物組成物，用於上述用途的任一者，更特別地用於以下項的一種或多種的預防、預防惡化、改善或治療：
-預防慢性肝炎感染，更特別地慢性B型肝炎感染(即，預防(乙型)肝炎感染變為慢性)；
-改善或治療肝炎相關的或肝炎誘發的(慢性)疾病或病症，更特別地B型肝炎相關的或B型肝炎誘發的(慢性)疾病或病症；
-預防肝炎相關的或肝炎誘發的(慢性)疾病或病症的惡化，更特別地B型肝炎相關的或B型肝炎誘發的(慢性)疾病或病症的惡化；
-由(慢性)肝炎感染，更特別地由(慢性)B型肝炎感染誘發的肝纖維化階段或肝損害程度的改善(消退或無進展)；
-改善(減少)(慢性)肝炎感染的纖維化進展率，更特別地在患有(慢性)肝炎感染(更特別地(慢性)B型肝炎感染)的受試者中預防肝硬化(例如，預防受試者達到纖維化的肝硬化階段)。
本申請之化合物可以以非溶劑化和溶劑化形式存在。本文使用術語「溶劑化物」來描述如下分子複合物，該分子複合物包含本申請之化合物以及一種或多種藥學上可接受的溶劑分子(例如，乙醇)。
術語「多晶型物」係指本申請之化合物能夠以多於一種的形式或晶體結構存在。
本申請之化合物可作為晶體或無定形產品進行施用。它們可以藉由如沈澱、結晶、冷凍乾燥、噴霧乾燥或蒸發乾燥等方法以例如固體填料、粉末或膜形式獲得。它們可以單獨施用或與一種或多種本申請之其他化合物組合施用或與一種或多種其他藥物組合施用。通常，它們將作為與一種或多種藥學上可接受的賦形劑相結合的配製物施用。本文使用術語「賦形劑」來描述除本申請之一種或多種化合物之外的任何成分。賦形劑的選擇主要取決於諸如以下等要素：具體施用模式、賦形劑對溶解度和穩定性的影響以及劑型的性質。
本申請還關於包含第一化合物和第二化合物的產品，該第一化合物和第二化合物作為組合製劑用於在有需要的哺乳動物的HBV感染或HBV誘發的疾病的預防或治療中同時、分開或順序使用，其中所述第一化合物不同於所
述第二化合物，其中所述第一化合物係如本文所述之化合物或藥學上可接受的鹽或本申請之藥物組成物，並且其中所述第二化合物係另一種HBV抑制劑。
例如，第二化合物係選自下組的另一種HBV抑制劑，該組由以下組成：HBV複方藥物、HBV DNA聚合酶抑制劑、免疫調節劑、toll樣(TLR)受體調節劑、干擾素α受體配位基、透明質酸酶抑制劑、B型肝炎表面抗原(HbsAg)抑制劑、細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4(ipi4)抑制劑、親環蛋白抑制劑、HBV病毒進入抑制劑、反義寡核苷酸靶向病毒mRNA、短干擾RNA(siRNA)和ddRNAi內切核酸酶調節劑、核糖核苷酸還原酶抑制劑、HBV E抗原抑制劑、共價閉合環狀DNA(cccDNA)抑制劑、類菌綠烯醇(famesoid)X受體促效劑、HBV抗體、CCR2趨化因子拮抗劑、胸腺肽促效劑、細胞介素、核蛋白調節劑、維甲酸誘導基因1刺激因子、NOD2刺激因子、磷脂酸肌醇3-激酶(P13K)抑制劑、吲哚胺2,3-雙加氧酶(IDO)途徑抑制劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、重組胸腺肽α-1、布魯頓酪胺酸激酶(BTK)抑制劑、KDM抑制劑、HBV複製抑制劑、精胺酸酶抑制劑以及其他HBV藥物。
出於施用目的，本申請之化合物或其任一亞組可配製成多種藥物形式。可引用通常用於全身性施用藥物的所有組成物作為適當的組成物。為製備本申請之藥物組成物，將有效量的視需要呈加成鹽形式的特別的化合物作為活性成分與藥學上可接受的載體組合成緊密混合物，該載體可採用眾多種形式，這取決於施用所希望的製劑形式。令人希望地，這些藥物組成物呈適合於例如口服、經直腸或經皮施用的單位劑型。例如，在製備呈口服劑型的組成物時，可採用任何常見藥物介質，在口服液體製劑(如懸浮液、糖漿劑、酏劑、乳液以及溶液)的情況下，例如像水、二醇類、油類、醇類等；或者在粉末、丸劑、膠囊劑和片劑的情況下，固體載體如澱粉、糖、高嶺土、稀釋劑、潤滑劑、黏合劑、崩解劑等。片劑和膠囊劑由於其容易施用而代表了最有利的口服
單位劑型，在該情況下顯然採用了固體藥物載體。還包括在使用之前不久可以被轉變為液體形式的固體形式製劑。在適於經皮施用的組成物中，載體視需要包含滲透增強劑和/或合適的潤濕劑，視需要與小比例的具有任何性質的合適的添加劑組合，這些添加劑不會在皮膚上引入顯著的有害作用。所述添加劑可以促進向皮膚施用並且/或者可以有助於製備所希望的組成物。可以按各種方式施用這些組成物，例如作為透皮貼劑、作為點塗劑(spot-on)、作為軟膏劑。還可以經由吸入或吹入法，借助於在本領域中採用的用於經由此方式施用之方法和配製物來施用本申請之化合物。因此，大體上，本申請之化合物能以溶液、懸浮液或乾燥粉末的形式而被施用至肺部。
為了易於施用和劑量的均一性，將上述藥物組成物配製成單位劑型是特別有利的。如本文所用的單位劑型係指適合作為單位劑量的物理離散單位，每個單位含有預定量的活性成分，該預定量的活性成分經計算會與所需藥物載體相結合而產生所需治療效果。此類單位劑型的實例是片劑(包括刻痕或包衣的片劑)、膠囊劑、丸劑、粉末包(powder packet)、糯米紙囊劑(wafer)、栓劑、可注射溶液或懸浮液以及類似劑型，及其分離多倍劑(segregated multiple)。
在感染性疾病治療領域中的普通技術人員將能夠從下文所呈現的測試結果來確定有效量。通常，預期每日有效量將為從0.01mg/kg至50mg/kg體重，更較佳的是從0.1mg/kg至10mg/kg體重。可以適當地將所需劑量在全天中以適當的時間間隔作為兩個、三個、四個或更多個分劑量施用。所述分劑量可被配製成單位劑型，例如每單位劑型含有1至1000mg，且具體來說5至200mg之活性成分。
如熟悉該項技術者所熟知的，施用的精確劑量和頻率取決於所使用的具有式(I)之具體化合物、正在被治療的具體病症、正在被治療的病症的嚴
重性、具體患者的年齡、體重和總體身體狀況以及個體可能服用的其他藥物。此外，顯而易見的是，該有效量可以降低或提高，這取決於所治療的受試者的應答和/或取決於給出本申請之化合物處方的醫生的評估。因此，上文所述之有效量範圍僅為指導且並不打算在任何程度上限制本申請之範圍或使用。
在化合物的製備中，可以使用若干種中間體化合物。在這方面，本揭露的一個方面關於具有下式(II)之化合物：
其中
、R1、R2、R3、R4、R5a、R5b、R6a、R6b、R7a和R7b具有上述含義。
在製備化合物時，可以使具有式(II)之中間體與例如具有式(III)之中間體反應：
其中R8、R9和Q具有上述含義。
根據本揭露的中間體包括但不限於具有在下面給出的合成實例中顯示的式的中間體化合物。
術語「包含(comprising)」同義於「包括(including)」或「含有(containing)」，它係開放性的且不排除額外的、未引用的一個或多個元素、
成分或方法步驟，而術語「由......組成(consisting of)」係一個封閉性術語，它排除任何額外的元素、步驟或未明確引用的成分。
術語「基本上由......組成」係一個部分開放性術語，它不排除額外的、未引用的一個或多個元素、步驟或成分，只要這些額外的元素、步驟或成分不對本申請之主題的基本特性和新穎特性產生實質性影響。
術語「包含(comprising)」(或「包含(comprise(s))」)因此包括術語「由......組成(consisting of)」(「由......組成(consist(s) of)」)、以及術語「基本上由......組成(essentially consisting of)」(「基本上由......組成(essentially consist(s) of)」)。因此，本申請中的術語「包含(comprising)」(或「包含(comprise(s))」)意指更特別地涵蓋術語「由......組成(consisting of)」(「由......組成(consist(s) of)」)和術語「基本上由......組成(essentially consisting of)」(「基本上由......組成(essentially consist(s) of)」)。
為了幫助本申請書的讀者，將說明書分隔為不同的段落或部分。這些分隔不應被視為一段或一部分的實質內容與另一段或另一部分的實質內容脫節。相反，本說明書涵蓋了可以考慮的各個部分、段落和句子的所有組合。
本文引用的所有參考文獻的每一相關揭露內容均藉由引用具體併入。以下實例是藉由說明的方式而不是藉由限制的方式提供的。
實例
現在將參考以下用於其一般製備的說明性合成方案和隨後的具體實例來描述可用於本申請方法之示例性化合物。技術人員將認識到，為了獲得本文中的各種化合物，可以適當地選擇起始材料，使得最終所需的取代基將在有或沒有合適的保護下藉由反應方案而被攜帶以產生所需產物。可替代地，可能有必要或希望使用合適的基團代替最終所需的取代基，該合適的基團可藉
由反應方案被攜帶並適當地被所需的取代基代替。除非另有說明，否則變數如上文參考式(I)所定義。反應可以在溶劑的熔點和回流溫度之間進行，較佳的是在0℃和溶劑的回流溫度之間進行。可以採用常規加熱或微波加熱來加熱反應。反應也可以在高於溶劑的正常回流溫度的密封壓力容器中進行。
1.一般資訊
化學名稱
使用化學軟體：ACD/ChemSketch生成化學名稱。
用於LCMS方法的通用程序
使用LC泵、二極體陣列(DAD)或UV檢測器以及如在對應之方法中所指定的柱進行高效液相層析法(HPLC)測量。如果必要的話，包括其他檢測器(參見下文的方法表格)。
將來自柱的流帶至配置有大氣壓離子源的質譜儀(MS)。設置調諧參數(例如掃描範圍、停留時間等)以便獲得允許鑒定化合物的標稱單一同位素分子量(MW)的離子在技術人員的知識內。利用適當的軟體進行數據獲取。
藉由實驗保留時間(Rt)和離子描述化合物。如果未在數據表中不同地指定，那麼報導的分子離子對應於[M+H]+(質子化的分子)和/或[M-H]-(去質子的分子)。在化合物不是直接可電離的情況下，指定加合物類型(即[M+NH4]+、[M+HCOO]-等)。獲得的所有結果具有通常與所使用之方法相關的實驗不確定性。
下文中，「SQD」意指單四極檢測器，「MSD」質量選擇檢測器，「RT」室溫，「BEH」橋接的乙基矽氧烷/二氧化矽雜合物，「DAD」二極體陣列檢測器，「HSS」高強度二氧化矽，「Q-Tof」四極飛行時間質譜儀，「CLND」化學發光氮檢測器，「ELSD」蒸發光掃描檢測器。
LCMS方法
(流速以mL/min表示；柱溫(T)以℃表示；執行時間以分鐘表示)。
用於SFC方法的通用程序
使用分析型超臨界流體層析(SFC)系統來進行SFC測量，該系統由以下構成：用於遞送二氧化碳(CO2)和改性劑的二元泵、自動進樣器、柱烘箱、配備有經得起400巴的高壓流動池的二極體陣列檢測器。如果配置有質譜儀(MS)，來自柱的流被引至所述(MS)。設置調諧參數(例如掃描範圍、停留時間等)以便獲得允許鑒定化合物的標稱單一同位素分子量(MW)的離子在技術人員的知識內。利用適當的軟體進行數據獲取。
分析型SFC-MS方法(以mL/min表示流速；以℃表示柱溫度(T)；以分鐘表示執行時間，以巴表示背壓(BPR))。
SFC方法
(流速以mL/min表示；柱溫(T)以℃表示；執行時間以分鐘表示)。
NMR分析
1H NMR譜記錄在1)Bruker DPX 400MHz光譜儀上、或2)Bruker Avance 400MHz光譜儀上、或3)Bruker Avance III 400MHz光譜儀上、或4)Bruker Avance 600MHz光譜儀上、或5)Bruker Avance NEO 400MHz光譜儀上。
除非另有說明，否則在環境溫度下記錄NMR譜。數據包告如下：在規模、積分、多重性(s=單峰、d=雙重峰、t=三重峰、q=四重峰、quin=五重峰、sext=六重峰、sept=七重峰、m=多重峰、b=寬峰或它們的組合)方面，化學位移相對於TMS(δ=0ppm)以百萬分率(ppm)為單位，耦合常數J以赫茲(Hz)為單位。
2.縮寫
3.程序
3.1.中間體的合成
3.1.1.中間體I4的合成
中間體I1
三級丁基(3S)-[(3-氰基-4-氟苯基)胺基甲醯基]吡咯啶-1-甲酸酯
將5-胺基-2-氟苯甲腈(13.3g，97.6mmol)、(S)-1-boc-吡咯啶-3-甲酸(20.0g，92.9mmol)、HATU(42.4g，112mmol)和DIPEA(48.0mL，279mmol)在DCM(500mL)中的混合物在室溫下攪拌5h。將反應混合物用水(100mL)稀釋並添加HCl(12M，水溶液，25mL)。將有機層蒸發至乾燥，並且將殘餘物藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相：庚烷/EtOAc)純化以得到中間體I1(30.97g)，將其照原樣用於下一個步驟中。
中間體I2
(3S)-N-(3-氰基-4-氟苯基)吡咯啶-3-甲醯胺鹽酸鹽
將中間體I1(30.9g，92.9mmol)溶解於DCM(100mL)中。添加HCl(6M，在i-PrOH中，155mL，929mmol)，並且將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將沈澱物濾出並用DIPE研磨。將固體藉由過濾收集並在55℃-60℃下乾燥，以得到中間體I2之第一級分(12.2g，48%)。將濾液在真空中濃縮，並添加DCM(25mL)和DIPE(150mL)。將沈澱物濾出並在DIPE中研磨。將固體藉由過濾收集並在55℃-60℃下乾燥，以得到中間體I2之第二級分(5.6g，22%)。將濾液在真空中濃縮，以得到中間體I2之第三級分(9.38g，20%，55%純度)。
中間體I3
乙基{(3S)-[(3-氰基-4-氟苯基)胺基甲醯基]吡咯啶-1-基}(側氧基)乙酸酯
在0℃下，將乙基乙二醯氯酯(2.56mL，22.8mmol)添加至中間體I2(5.6g，20.8mmol)和Et3N(11.5mL，83.0mmol)在DCM(50mL)中的懸浮液中。將反應混合物攪拌1h。將反應混合物用EtOAc(200mL)稀釋並用HCl(1N水溶液)、NaHCO3(飽和水溶液)和鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並蒸發至乾燥以得到呈油狀物的中間體I3。
中間體I4
{(3S)-[(3-氰基-4-氟苯基)胺基甲醯基]吡咯啶-1-基}(側氧基)乙酸
將粗中間體I3和LiOH(746mg，31.1mmol)溶解在THF(100mL)、水(5mL)和EtOH(5mL)的混合物中。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。添加另外的量的LiOH(200mg，8.35mmol)，並且將反應混合物再攪拌30min。將反應混合物用水(200mL)稀釋並添加HCl(1M，在H2O中，41.5mL，41.5mmol)。分離各層並將水相用2-MeTHF(200mL)萃取。將合併的有機萃取物乾燥(Na2SO4)，過濾並蒸發至乾燥以得到中間體I4(5.94g，94%，經2步驟)。
3.1.2.中間體I6的合成
{(3S)-3-[(4-氟-3-甲基苯基)胺基甲醯基]吡咯啶-1-基}(側氧基)乙酸
將乙基{(3S)-3-[(4-氟-3-甲基苯基)胺基甲醯基]吡咯啶-1-基}(側氧基)乙酸酯I5(250mg，0.78mmol)和LiOH(27.9mg，1.16mmol)溶解在THF(5mL)、水(1mL)和EtOH(1mL)的混合物中。將反應混合物在室溫下攪拌30min。將反應混合物用水(10mL)稀釋並添加HCl(1M，在H2O中，1.16mL，1.16mmol)。分離各層並將水相用2-MeTHF(3 x 10mL)萃取。將合併的有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並蒸發至乾燥以得到I6的粗混合物，將其照原樣用於下一個步驟中。
3.1.3.中間體I11的合成
中間體I8
三級丁基(2S,3S)-2-甲基-3-[(3,4,5-三氟苯基)胺基甲醯基]吡咯啶-1-甲酸酯
將反應在無水條件下且在Ar氣氛下進行。
向2S,3S-1-[(三級丁氧基)羰基]-2-甲基吡咯啶-3-甲酸(250mg，1.09mmol)和3,4,5-三氟苯胺(321mg，2.18mmol)在DMF(10mL)中的溶液裡添加HATU(829mg，2.18mmol)和DIPEA(570μL，3.27mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌18h並用水(30mL)和EtOAc(30mL)稀釋。分離各層並將水相用EtOAc(2 x 30mL)萃取。將合併的有機層依次用鹽水(3 x 40mL)、HCl(1M，水溶液，2 x 30mL)和NaHCO3(飽和水溶液，30mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在減壓下濃縮。將粗混合物藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相：環己烷/EtOAc，梯度從9：1至5：5)純化，以給出呈米色泡沫的中間體I8(314mg，78%)。
中間體I9
(2S,3S)-2-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)吡咯啶-3-甲醯胺鹽酸鹽
將反應在無水條件下且在Ar氣氛下進行。
向中間體I8(316mg，0.91mmol)在DCM(3.5mL)中的溶液裡添加HCl(4N，在1,4-二
中，3.4mL，13.6mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1h，在減壓下濃縮並與DCM(2 x 5mL)共蒸發，以得到中間體I9，將其照原樣用於下一個步驟中。
中間體I10
乙基{(2S,3S)-2-甲基-3-[(3,4,5-三氟苯基)胺基甲醯基]吡咯啶-1-基}(側氧基)乙酸酯
將反應在無水條件下且在Ar氣氛下進行。
在0℃下，向中間體I9(249mg，0.85mmol)在DCM(5mL)中的溶液裡依次添加Et3N(472μL，3.38mmol)和乙基乙二醯氯酯(142μL，1.27mmol)。將反應混合物溫熱至室溫並攪拌1.5h。將反應混合物在減壓下濃縮，並且將殘餘物藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相：環己烷/EtOAc，梯度從80：20至0：100)純化。將殘餘物與Et2O(5mL)共蒸發，以得到呈米色泡沫的中間體I10(275mg，91%)。
中間體I11
{(2S,3S)-3-[(3,4-二氟苯基)胺基甲醯基]-2-甲基吡咯啶-1-基}(側氧基)乙酸
將中間體I10(275mg，0.77mmol)溶解在MeOH(2mL)和THF(2mL)的混合物中。添加NaOH(1M，在H2O中，2.30mL，2.30mmol)，並且將反應混合物在室溫下攪拌1h。將反應混合物濃縮至乾燥並添加水(5mL)。添加HCl(1N，水溶液)直至pH~1，並用EtOAc(2 x 5mL)萃取水層。將合併的有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並在減壓下濃縮，以得到中間體I11，將其照原樣不經任何純化即用於下一個步驟中。
3.1.4.中間體I15的合成
中間體I12
三級丁基(3S)-3-[(3,4,5-三氟苯基)胺基甲醯基]吡咯啶-1-甲酸酯
如針對中間體I8的合成所述之類似地製備中間體I12。
將粗混合物藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相：環己烷/EtOAc，梯度從80：20至50：50)純化，以給出呈米色固體的中間體I12(695mg，87%)。
中間體I13
(3S)-N-(3,4,5-三氟苯基)吡咯啶-3-甲醯胺鹽酸鹽
如針對中間體I9的合成所述之類似地製備中間體I13。
中間體I14
乙基側氧基{(3S)-3-[(3,4,5-三氟苯基)胺基甲醯基]吡咯啶-1-基}乙酸酯
如針對中間體I10的合成所述之類似地製備中間體I14。
將粗混合物藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相：環己烷/EtOAc，梯度從70：30至0：100)純化。將殘餘物與Et2O(5mL)共蒸發，以得到呈黃色固體的中間體I14(585mg，86%)。
中間體I15
側氧基{(3S)-3-[(3,4,5-三氟苯基)胺基甲醯基]吡咯啶-1-基}乙酸
如針對中間體I11的合成所述之類似地製備中間體I15，並將其不經任何純化即用於下一個步驟中。
3.1.5.中間體I19的合成
中間體I16
三級丁基(3S)-3-[(3-氯-4-氟苯基)胺基甲醯基]吡咯啶-1-甲酸酯
如針對中間體I8的合成所述之類似地製備中間體I16。
將粗混合物藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相：環己烷/EtOAc，梯度從100：0至60：40)純化。將殘餘物與DCM共蒸發，以得到呈米色泡沫的中間體I16(1.2g，定量)。
中間體I17
(3S)-N-(3-氯-4-氟苯基)吡咯啶-3-甲醯胺鹽酸鹽
如針對中間體I9的合成所述之類似地製備中間體I17。
中間體I18
乙基{(3S)-3-[(3-氯-4-氟苯基)胺基甲醯基]吡咯啶-1-基}(側氧基)乙酸酯
如針對中間體I10的合成所述之類似地製備中間體I18。
將粗混合物藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相：環己烷/EtOAc，梯度從50：50至0：100)純化。將殘餘物與DCM共蒸發，以得到中間體I18(570mg，79%，79%純度)。
中間體I19
{(3S)-3-[(3-氯-4-氟苯基)胺基甲醯基]吡咯啶-1-基}(側氧基)乙酸
如針對中間體I11的合成所述之類似地製備中間體I19，並將其不經任何純化即用於下一個步驟中。
3.1.6.中間體I23的合成
中間體I20
三級丁基(2S,3S)-3-[(3-氰基-4-氟苯基)胺基甲醯基]-2-甲基吡咯啶-1-甲酸酯
如針對中間體I8的合成所述之類似地製備中間體I20。
將粗混合物藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相：環己烷/EtOAc，梯度從90：10至50：50)純化，以得到呈米色泡沫的中間體I20(337mg，83%，94%純度)。
中間體I21
(2S,3S)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-2-甲基吡咯啶-3-甲醯胺鹽酸鹽
如針對中間體I9的合成所述之類似地製備中間體I21。
中間體I22
乙基{(2S,3S)-3-[(3-氰基-4-氟苯基)胺基甲醯基]-2-甲基吡咯啶-1-基}(側氧基)乙酸酯
如針對中間體I10的合成所述之類似地製備中間體I22。
將粗混合物藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相：環己烷/EtOAc，梯度從70：30至0：100)純化。將殘餘物與Et2O(5mL)共蒸發，以得到中間體I22(288mg，91%)。
中間體I23
{(2S,3S)-3-[(3-氰基-4-氟苯基)胺基甲醯基]-2-甲基吡咯啶-1-基}(側氧基)乙酸
如針對中間體I11的合成所述之類似地製備中間體I23，並將其不經任何純化即用於下一個步驟中。
3.1.7.中間體I25-I28的合成
除非另外說明，否則按照針對中間體I11所報導的程序，在四個反應步驟中合成以下中間體。
3.1.8.中間體I30的合成
步驟1
將反應在無水條件中、在Ar氣氛下進行。
在rt下，向(2S,3S)-1-[(三級丁氧基)羰基]-2-甲基吡咯啶-3-甲酸(130mg，0.46mmol)在DMF(3mL)中的溶液裡添加3-溴-4,5-二氟苯胺(191mg，0.92mmol)、HATU(348mg，0.92mmol)和DIPEA(0.24mL，1.37mmol)。
將反應混合物在室溫下攪拌過夜並用EtOAc(100mL)稀釋。將有機層分離並依次用NaHCO3(飽和水溶液，2 x 50mL)、HCl(1M，水溶液，2 x 50mL)和鹽水(2 x 50mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮至乾燥。將粗品藉由快速層析法(二氧化矽，流動相：環己烷/EtOAc，梯度從90：10至50：50)純化，以得到呈米色粉末的三級丁基(2S,3S)-3-((3-溴-4,5-二氟苯基)胺基甲醯基)-2-甲基吡咯啶-1-甲酸酯I29(165mg，78%)。
步驟2
將反應在無水條件中、在Ar氣氛下進行。
向三級丁基(2S,3S)-3-((3-溴-4,5-二氟苯基)胺基甲醯基)-2-甲基吡咯啶-1-甲酸酯I29(165mg，0.36mmol)在DCM(2mL)中的溶液裡添加HCl(4N，在1,4-二
中，1.36mL，5.43mmol)。將反應混合物在rt下攪拌2h，在真空中濃縮並與DCM(2 x 20mL)共蒸發，以得到呈米色油狀物的標題化合物(2S,3S)-N-(3-溴-4,5-二氟苯基)-2-甲基吡咯啶-3-甲醯胺鹽酸鹽I30(146mg，100%，88%純度)。
3.1.9.中間體I34的合成
步驟1
將反應在無水條件中、在氬氣氣氛下進行。
向在0℃下冷卻的三級丁基(2S,4S)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸酯(2g，9.94mmol)在DCM(32mL)中的溶液裡添加Et3N(2.67mL，19.2mmol)和甲磺醯氯(1.11mL，14.4mmol)，並且將反應混合物在0℃下攪拌1.5h。添加水(55mL)並用DCM(2 x 75mL)萃取水層。將合併的有機層用HCl(1N，水溶液，50mL)、NaHCO3(飽和水溶液，50mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由快速層析法(矽膠，流動相：環己烷/EtOAc，
梯度從80/20至40/60)純化，以得到呈無色油狀物的三級丁基(2S,4S)-2-甲基-4-((甲基磺醯基)氧基)吡咯啶-1-甲酸酯I31(1.97g，67%)。
步驟2
將反應在無水條件中、在氬氣氣氛下進行。
向三級丁基(2S,4S)-2-甲基-4-((甲基磺醯基)氧基)吡咯啶-1-甲酸酯I31(1.33g，4.48mmol)在DMF(13mL)中的溶液裡添加四丁基氰化銨(2.22g，8.28mmol)，並且將反應混合物在55℃下加熱24h。
添加水(25mL)並用EtOAc(2 x 30mL)萃取水層。將合併的有機層用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由快速層析法(二氧化矽，流動相：環己烷/EtOAc，梯度從80/20至40/60)純化，以得到呈無色油狀物的三級丁基(2S,4S)-4-氰基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸酯I32(587mg，62%)。
步驟3
將三級丁基(2S,4S)-4-氰基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸酯I32(587mg，2.78mmol)溶解在HCl(37%水溶液，3mL)中，並且將反應混合物在100℃下攪拌1h。將反應混合物在6h期間在真空下濃縮並乾燥，以得到呈米色固體的(3S,5S)-1-(三級丁氧基羰基)-5-甲基吡咯啶-3-甲酸鹽酸鹽I33(580g，100%，80%純度)，將其不經進一步純化即用於下一個步驟中。
步驟4
將反應在氬氣氣氛下進行。
向在0℃下冷卻的(3S,5S)-1-(三級丁氧基羰基)-5-甲基吡咯啶-3-甲酸鹽酸鹽I33(512mg，2.47mmol)在丙酮(5.5mL)和水(5.5mL)的混合物中的溶液裡添加二碳酸二三級丁酯(742mg，0.34mmol)和DIPEA(2.16mL，12.4mmol)，並且將反應混合物在rt下攪拌4h。
將反應混合物溶解在水(15mL)和EtOAc(15mL)中。將水層分離並用HCl(3N，水溶液)酸化至pH為約1。用EtOAc(2 x 30mL)萃取水層。將合併的有機層乾燥(Na2SO4)，過濾，濃縮並與DCM(3 x 15mL)共蒸發，以得到呈無色油狀物的標題化合物(3S,5S)-1-(三級丁氧基羰基)-5-甲基吡咯啶-3-甲酸I34(560mg，78%，79%純度)。
3.1.10.中間體I35-I40的合成
除非另外說明，否則按照針對中間體I30所報導的程序，在兩個反應步驟中合成以下中間體。
*步驟1：使用丙基膦酸酐(PPACA)代替HATU。
**步驟2：使用另一種方法：將反應在無水條件中、在H2氣氛下(大氣壓)進行。將在MeOH(15ml)中的苄基(3R,4S)-3-甲基-4-((3,4,5-三氟苯基)胺基甲醯基)吡咯啶-1-甲酸酯(219mg，0.39mmol)用氬氣吹掃，然後添加Pd/C(10%，21mg，0.02mmol)，並且將混合物用H2吹掃。將反應在室溫下在H2下攪拌16h。然後，將催化劑在HyfloSuperCel上濾出，將濾餅用EtOAc(30ml)沖洗，並且將濾液在減壓下濃縮然後與HCl(4N，在1,4-二
中，7mL)共蒸發，得到呈無色油狀物的(3S,4R)-4-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)吡咯啶-3-甲醯胺鹽酸鹽I40，將其不經進一步純化即用於下一個步驟中。
3.1.11.中間體I43的合成
步驟1
將反應在無水條件中、在Ar氣氛下進行。
在rt下，向(2S,3S)-1-[(三級丁氧基)羰基]-2-甲基吡咯啶-3-甲酸(130mg，0.46mmol)在DCM(3mL)中的溶液裡添加三氯乙腈(0.09mL，0.92mmol)和三苯基膦(240mg，0.912mmol)；弱放熱反應。將反應混合物在回流下攪拌2小時，以得到三級丁基(2S,3S)-3-(氯羰基)-2-甲基吡咯啶-1-甲酸酯I41(113mg，定量)，將其照原樣用於下一個反應步驟中。
步驟2
將反應在無水條件中、在Ar氣氛下進行。
向冷卻至0℃的2,3,4-三氟苯胺(0.04mL，0.43mmol)在THF(2mL)中的溶液裡添加吡啶(0.10mL，1.28mmol)。在0℃下，向先前在0℃下冷卻的此溶液裡逐滴添加中間體三級丁基(2S,3S)-3-(氯羰基)-2-甲基吡咯啶-1-甲酸酯I41(113mg，0.46mmol)；伴隨氣體逸出的放熱反應。將所得混合物在rt下保持攪拌18h。將反應混合物在真空中濃縮。將粗品藉由快速層析法(二氧化矽，流動相：環己烷/EtOAc，梯度從100至70：30)純化，以得到呈橙色油狀物的三級丁基(2S,3S)-2-甲基-3-((2,3,4-三氟苯基)胺基甲醯基)吡咯啶-1-甲酸酯I42(165mg，99%)。
步驟3
將反應在無水條件中、在Ar下進行。
向三級丁基(2S,3S)-2-甲基-3-((2,3,4-三氟苯基)胺基甲醯基)吡咯啶-1-甲酸酯(165mg，0.42mmol)在DCM(6mL)中的溶液裡添加HCl(4N，在1,4-二
中，1.59mL，6.35mmol)。將反應混合物在rt下攪拌1h，在真空中濃縮並與DCM(3 x 15mL)共蒸發，以得到呈米色粉末的標題化合物(2S,3S)-2-甲基-N-(2,3,4-三氟苯基)吡咯啶-3-甲醯胺鹽酸鹽I43(132mg，98%)。
3.1.12.中間體I51的合成
步驟1
將反應在無水條件中、在Ar氣氛下進行。
在rt下，向乙醯乙酸苄酯(30mL，174mmol)和DBU(26.0mL，174mmol)在甲苯(350mL)中的溶液裡添加烯丙基溴(15mL，174mmol)在甲苯(170mL)中的溶液，並且將反應混合物在rt下攪拌18h。將反應混合物過濾並用甲苯(150mL)沖洗。將濾液用水(250mL)、鹽水(250mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由層析法(二氧化矽，流動相：環己烷/EtOAc，梯度從95/5至90/10)純化，以得到呈無色液體的(rac)-苄基2-乙醯基戊-4-烯酸酯I44(23.2g，57%)。
步驟2
將反應在無水條件中、在Ar氣氛下進行。
在rt下，向(rac)-苄基2-乙醯基戊-4-烯酸酯I44(22.8g，98.2mmol)和AcOH(5.62mL，98.2mmol)在甲苯(350mL)中的溶液裡添加(S)-(-)-1-苯基乙胺(25.3mL，196mmol)，並且使用迪安斯塔克(Dean-Stark)將反應混合物加熱至135℃持續24h。將反應混合物在真空中濃縮。將殘餘物吸收於Et2O(100mL)中並進行超音波處理。藉由過濾除去沈澱物，然後將濾液濃縮，吸收於Et2O(40mL)中並進行超音波處理。藉由過濾除去所得固體。將濾液在真空下濃縮並乾燥，以給出呈黃色油狀物的苄基(S)-2-(1-((1-苯基乙基)胺基)亞乙基)戊-4-烯酸酯I45(41.8g，99%，79%純度)，將其不經進一步純化即用於下一個步驟中。
步驟3
將反應在無水條件中、在Ar氣氛下進行。
在rt下，向苄基(S)-2-(1-((1-苯基乙基)胺基)亞乙基)戊-4-烯酸酯I45(41.7g，97.8mmol)在DCM(800mL)中的溶液裡添加NaHCO3(9.86g，
117mmol)，然後添加I2(29.8g，117mmol)，並且將反應混合物在rt下攪拌18h。
將反應混合物用Na2S2O3(1M，水溶液，2 x 500mL)、鹽水(500mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由層析法(二氧化矽，流動相：環己烷/EtOAc，梯度從95/5至85/15)純化，以給出呈淡黃色油狀物的苄基5-(碘甲基)-2-甲基-1-((S)-1-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯-3-甲酸酯I46(30.3g，67%)。
步驟4
將反應在氫氣氣氛下進行。
在rt下，向苄基5-(碘甲基)-2-甲基-1-((S)-1-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯-3-甲酸酯I46(10g，21.7mmol)在MeOH(150mL)中的溶液裡添加Et3N(6.04mL，43.4mmol)。將反應混合物用氬氣吹掃並回填兩次，然後添加雷尼鎳漿液(約1g，水中的懸浮液)。
將反應混合物用氬氣吹掃並回填兩次，然後用氫氣吹掃並回填，並在rt下攪拌6h。將催化劑通過Celite®墊過濾並用MeOH(50mL)沖洗，並且將濾液在真空中濃縮。將殘餘物懸浮於EtOAc(200mL)中，並且藉由過濾除去所得固體(Et3N.HCl)。將濾液在真空中濃縮。將粗混合物藉由層析法(二氧化矽，乾燥負載，流動相：環己烷/EtOAc，梯度從100/0至85/15)純化。將殘餘物在24h期間在真空下(9 x 10-2毫巴，rt)乾燥，以給出呈非鏡像異構物混合物
的苄基2,5-二甲基-1-((S)-1-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯-3-甲酸酯I47R*/I47S*(6g，83%)，將其藉由SFC(固定相：Chiralpak Daicel IC 20 x 250mm，流動相：CO2，EtOH+0.4 iPrNH2)分離成相應的鏡像異構物，產生苄基(R*)-2,5-二甲基-1-((S)-1-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯-3-甲酸酯I47R*和苄基(S*)-2,5-二甲基-1-((S)-1-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯-3-甲酸酯I47S*。
步驟5
將反應在無水條件中、在氬氣氣氛下進行。
在室溫下，將AcOH(1.49mL，25.9mmol)添加至苄基(R*)-2,5-二甲基-1-((S)-1-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯-3-甲酸酯I47R*(2.90g，8.65mmol)在CH3CN(40mL)中的溶液中。將反應混合物冷卻至0℃，並經10min分批添加三乙醯氧基硼氫化鈉(4.58g，21.6mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌3小時，然後在室溫下攪拌2小時。將粗品(含有兩種非鏡像異構物的混合物)藉由快速層析法(二氧化矽，流動相：環己烷/EtOAc，梯度從10/0至0/100)純化，產生三種級分：期望的苄基(2S,3S,5S)-2,5-二甲基-1-((S)-1-苯基乙基)吡咯啶-3-甲酸酯(705mg，22%)的第一級分；藉由快速層析法(二氧化矽，流動相：環己烷/EtOAc，梯度10/0至90/10)再次純化以得到苄基(2S,3S,5S)-2,5-二甲基-1-((S)-1-苯基乙基)吡咯啶-3-甲酸酯I48(578mg，20%)的相同化合物之第二級分；苄基(2R,3R,5S)-2,5-二甲基-1-((S)-1-苯基乙基)吡咯啶-3-甲酸酯I49(1.2g)的不純的第三級分。
注意：藉由2D NMR分析實現結構拆分。
步驟6
將反應在無水條件中、在氫氣氣氛下進行。
將苄基(2S,3S,5S)-2,5-二甲基-1-((S)-1-苯基乙基)吡咯啶-3-甲酸酯I48(705mg，1.89mmol)在MeOH(2mL)中的溶液用氮氣吹掃並回填，然後在室溫下添加Pd/C(10%，70mg，0.07mmol)。將反應混合物用氮氣吹掃並回填，然後用氫氣吹掃並回填，並在室溫下、在氫氣氣氛下攪拌60h。將催化劑通過Celite®墊過濾並用MeOH(70mL)沖洗。將濾液濃縮，以得到呈黃色固體的(2S,3S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-3-甲酸I50(428mg，100%，63%純度)，將其不經進一步純化即用於下一個步驟中。
步驟7
將反應在氬氣氣氛下進行。
在0℃下，向(2S,3S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-3-甲酸I50(314mg，2.19mmol)在丙酮(2mL)和水(2mL)中的溶液裡順利添加Et3N(0.92mL，6.58mmol)和二碳酸二三級丁酯(574mg，2.63mmol)。將所得反應混合物在0℃下攪拌2h。將混合物溫熱至室溫並攪拌2h。添加水(20mL)和EtOAc(20mL)並分離各層。將水層用HCl(3N，水溶液)酸化直至pH=1，然後用EtOAc
(3 x 50mL)萃取。將合併的有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮，以得到呈米色油狀物的(2S,3S,5S)-1-(三級丁氧基羰基)-2,5-二甲基吡咯啶-3-甲酸I51(565mg，98%)，將其不經進一步純化即用於下一個步驟中。
3.1.13.中間體I52-I60的合成
除非另外說明，否則按照針對中間體I43所報導的程序，在三個反應步驟中合成以下中間體。
*步驟2：使用DIPEA和DCM代替吡啶和THF。
3.1.14.中間體I64的合成
步驟1
將反應在無水條件中、在氬氣下進行。
向冷卻至0℃的中間體I24(1.98g，10.81mmol)在DCM(40mL)中的溶液裡添加吡啶(2.18mL，27.03mmol)，然後添加草醯氯乙酯(1.45mL，12.97mmol)，並且將反應混合物在rt下攪拌1.5h。將反應混合物用NaHCO3(飽
和水溶液，40mL)淬滅。用DCM(2 x 40mL)萃取水層。將合併的有機層用HCl(1N，水溶液，40mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中濃縮。將粗混合物藉由快速層析法(二氧化矽，流動相：環己烷/EtOAc，梯度從85/15至60/40)純化，以得到呈黃色油狀物的乙基2-((1-乙炔基-3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧基乙酸酯I61(1.65g，65%)。
步驟2
將反應在無水條件中、在氬氣下進行。
向乙基2-((1-乙炔基-3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧基乙酸酯(365mg，1.56mmol)在THF(18mL)中的溶液裡添加疊氮基甲基新戊酸酯(0.26mL，1.71mmol)、碘化銅(1.19g，6.23mmol)、DIPEA(1.09mL，6.23mmol)和NBS(1.11g，6.23mmol)，並且將反應混合物在rt下攪拌2h。將反應混合物在水(30mL)中稀釋。用EtOAc(4 x 40mL)萃取水層。將合併的有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中濃縮。將粗混合物藉由快速層析法(二氧化矽，流動相：DCM/MeOH，梯度從100/0至95/5)純化，以得到呈棕色固體的(4-(1-(2-乙氧基-2-側氧基乙醯胺基)-3,3-二氟環丁基)-5-碘-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基新戊酸酯I62(700mg，87%)。
步驟3
將反應在氬氣氣氛下進行。
向(4-(1-(2-乙氧基-2-側氧基乙醯胺基)-3,3-二氟環丁基)-5-碘-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基新戊酸酯I62(418mg，0.811mmol)在CH3CN(4mL)和水(4mL)的混合物中的溶液裡添加氯化鉀(302mg，4.06mmol)。將反應混合物在160℃下、在微波輻射下(biotage initiator EXP60系統)攪拌30分鐘。將反應混合物用水(50mL)稀釋。用EtOAc(3 x 50mL)萃取水層。將合併的有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中濃縮。將粗混合物藉由快速層析法(二氧化矽，流動相：DCM/MeOH，梯度從100/0至97/3)純化，以得到呈黃色油狀物的(5-氯-4-(1-(2-乙氧基-2-側氧基乙醯胺基)-3,3-二氟環丁基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基新戊酸酯I63(147mg，43%)。
步驟4
向(5-氯-4-(1-(2-乙氧基-2-側氧基乙醯胺基)-3,3-二氟環丁基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基新戊酸酯I63(290mg，0.65mmol)在水(2mL)和MeOH(4mL)的混合物中的溶液裡添加氫氧化鉀(181mg，3.23mmol)，
並且將反應混合物在rt下攪拌1.5h。然後除去甲醇並添加水(15mL)。將水層用EtOAc(15mL)洗滌並用HCl(1N，水溶液)酸化直至pH為約1。用EtOAc(3 x 30mL)萃取水層。將合併的有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物與環己烷(3 x 5mL)共蒸發，以產生2-((1-(5-氯-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧基乙酸I64(175mg，81%，84%純度)，將其不經進一步純化即用於下一個反應步驟中。
中間體I69的合成
步驟1
在0℃下，將二甲基(1-重氮-2-側氧基丙基)膦酸酯(0.62mL，4.15mmol)添加至三級丁基(4,4,4-三氟-1-側氧基丁烷-2-基)胺基甲酸酯(1g，4.15mmol)和K2CO3(145mg，8.29mmol)在MeOH中的懸浮液中。30分鐘後，將反應混合物溫熱至室溫並繼續攪拌過夜。將反應混合物蒸發至乾燥。將殘餘物在二乙醚(5mL)和水(5mL)之間分配。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾並蒸發至乾燥。將殘餘物照原樣用於下一個步驟中。
步驟2
將三級丁基(5,5,5-三氟戊-1-炔-3-基)胺基甲酸酯I65(0.75g，3.16mmol)、疊氮基三甲基矽烷(1.23mL，8.85mmol)和碘化銅(30.11mg，0.16
mmol)分散在DMF(5mL)和MeOH(0.5mL)中，並在100℃下加熱5小時。在減壓下除去揮發性物質，並且將殘餘物在二氧化矽上使用庚烷至EtOAc梯度純化，產生呈白色粉末的三級丁基(3,3,3-三氟-1-(2H-1,2,3-三唑-4-基)丙基)胺基甲酸酯I66(490mg，55%產率)。
步驟3
將三級丁基(3,3,3-三氟-1-(2H-1,2,3-三唑-4-基)丙基)胺基甲酸酯I66(3.47g，12.38mmol)溶解在HCl(6M，在iPrOH中，33mL，198.11mmol)中，並在rt下攪拌2h。在減壓下除去揮發性物質，並且將殘餘物與DIPE(3 x 50mL)共蒸發。將殘餘物用DIPE(60mL)研磨15分鐘。將懸浮液過濾，並且將殘餘物在真空中、在50℃下乾燥過夜，產生呈淡綠色粉末的3,3,3-三氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丙烷-1-胺鹽酸鹽I67(2.44g，91%產率)。
步驟4
將反應在無水條件中、在氬氣氣氛下進行。
在0℃下，向3,3,3-三氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丙烷-1-胺鹽酸鹽I67(400mg，1.85mmol)在DCM(13mL)中的溶液裡添加Et3N(772μL，5.54mmol)和草醯氯乙酯(217μL，1.94mmol)。將反應在0℃下攪拌2h。將反應混合物
用水(100mL)淬滅，並用EtOAc(2 x 100mL)萃取。將合併的有機層用HCl(1N，水溶液，100mL)、NaHCO3(飽和水溶液，100mL)、鹽水(100mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮，以得到呈白色固體的乙基2-側氧基-2-((3,3,3-三氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丙基)胺基)乙酸酯I68(555mg，90%，84%純度)，將其照原樣用於下一個步驟中。
步驟5
將反應在氬氣氣氛下進行。
在0℃下，向乙基2-側氧基-2-((3,3,3-三氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丙基)胺基)乙酸酯I68(520mg，1.86mmol)在EtOH(5mL)和H2O(5mL)的混合物中的溶液裡添加氫氧化鋰(89.0mg，3.71mmol)。將反應攪拌過夜，允許冰浴達到室溫。添加另外的氫氧化鋰(44.3mg，1.86mmol)，並且將反應在室溫下攪拌4h。將反應混合物用水(30mL)稀釋，用HCl(3N，水溶液)酸化直至pH為約1，並用EtOAc(3 x 100mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮，以得到呈白色固體的2-側氧基-2-((3,3,3-三氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丙基)胺基)乙酸I69(511mg，95%，87%純度)，將其照原樣用於下一個步驟中。
中間體I71的合成
步驟1
將反應在無水條件中、在氬氣氣氛下進行。
在室溫下，向中間體乙基2-((1-乙炔基-3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧基乙酸酯I61(1.64g，4.75mmol)在DMF(4mL)和EtOH(0.4mL)的混合物中的溶液裡添加疊氮基三甲基矽烷(0.94mL，7.14mmol)和碘化銅(45mg，0.24mmol)。將反應混合物密封入微波反應小瓶中，並在100℃下加熱11小時。將混合物冷卻室溫，然後用EtOAc(300mL)稀釋。將有機層用鹽水(2 x 80mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中濃縮。將粗混合物藉由快速層析法(二氧化矽，流動相：DCM/MeOH，梯度從100：0至98：2)純化，以得到呈白色粉末的乙基2-((3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙酸酯I70(984mg，76%)。
步驟2
根據針對來自乙基2-((3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙酸酯的中間體I69所報導的程序，合成中間體2-((3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙酸I71。
3.1.15.中間體I78的合成
步驟1
將反應在無水條件中、在氬氣氣氛下進行。
向冷卻至0℃的甲基1-([(三級丁氧基)羰基]胺基)-3,3-二氟環丁烷-1-甲酸酯(20.0g，75.4mmol)在THF(200mL)中的溶液裡逐滴添加LiBH4(4M，在THF中，75.4mL，301.6mmol)。將混合物在0℃下攪拌20min，然後在rt下攪拌1.5h。將混合物冷卻至約15℃，並且非常緩慢地添加檸檬酸(1M，水溶液，150mL)。添加水(150mL)並用DCM(3 x 200mL)萃取水層。將合併的有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮，以得到呈白色固體的三級丁基(3,3-二氟-1-(羥甲基)環丁基)胺基甲酸酯I72(19.57g，定量)，將其照原樣用於下一個反應步驟中。
步驟2
將反應在無水條件中、在氬氣氣氛下進行。向三級丁基(3,3-二氟-1-(羥甲基)環丁基)胺基甲酸酯I72(19.6g，75.4mmol)在DCM(150mL)中的溶液裡添加戴斯-馬丁氧化劑(48.0g，113mmol)，並且將反應混合物在rt下攪拌5h。添加Na2S2O3(1M，水溶液，400mL)，然後添加NaHCO3(飽和水溶液，200mL)。用DCM(3 x 300mL)萃取水層。將合併的有機層用NaHCO3(飽和水溶液，200mL)、鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物
藉由快速層析法(二氧化矽，流動相：環己烷/EtOAc，梯度從100/0至75/25)純化，以給出三級丁基(3,3-二氟-1-甲醯基環丁基)胺基甲酸酯I73(7.55g，41%)。
步驟3
將反應在無水條件中、在氬氣氣氛下進行。
向冷卻至0℃的三級丁基(3,3-二氟-1-甲醯基環丁基)胺基甲酸酯I73(3.85g，16.0mmol)和K2CO3(5.02g，36.33mmol)在MeOH(100mL)中的溶液裡添加二甲基(1-重氮-2-側氧基丙基)膦酸酯(2.73mL，18.17mmol)。30min後，將反應混合物溫熱至rt並攪拌4h。將反應混合物過濾，並且將濾液濃縮。添加水(100mL)並用DCM(2 x 100mL)萃取水層。將合併的有機層用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮，以得到呈橙色固體的三級丁基(1-乙炔基-3,3-二氟環丁基)胺基甲酸酯I74(3.52g，91%)，將其照原樣用於下一個反應步驟中。
步驟4
根據針對來自三級丁基(1-乙炔基-3,3-二氟環丁基)胺基甲酸酯I74的中間體I62所報導的程序，合成中間體(4-(1-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,3-二氟環丁基)-5-碘-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基新戊酸酯I75。
步驟5
將反應在無水條件中、在氬氣氣氛下進行。
向(4-(1-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,3-二氟環丁基)-5-碘-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基新戊酸酯I75(346mg，0.60mmol)在1,4-二
(3mL)中的溶液裡添加K3PO4(254mg，1.20mmol)和三甲基環硼氧烷(0.418mL，2.99mmol)。將氬氣在10min期間在反應混合物中鼓泡，並添加PdCl2(dppf)2(22mg，0.03mmol)，並且將反應混合物在100℃下攪拌6h。添加另外的三甲基環硼氧烷(0.418mL，2.99mmol)、K3PO4(254mg，1.20mmol)。將氬氣在5min期間在反應混合物中鼓泡，並添加另外的PdCl2(dppf)2(22mg，0.03mmol)，並且將反應混合物在100℃下攪拌18h。將反應混合物通過Celite®墊過濾。將濾液在真空中濃縮，並且將殘餘物用快速層析法(二氧化矽，流動相：DCM/MeOH，梯度從100/0至96/4)純化，以得到呈橙色油狀物的(4-(1-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,3-二氟環丁基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基新戊酸酯I76(276mg，80%，70%純度)。
步驟6
根據針對中間體I64(4-(1-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,3-二氟環丁基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基新戊酸酯所報導的程序，合成中間體三級丁基(3,3-二氟-1-(5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)環丁基)胺基甲酸酯I77。
步驟7
將反應在氬氣氣氛下進行。
將三級丁基(3,3-二氟-1-(5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)環丁基)胺基甲酸酯I77(126mg，0.41mmol)在HCl(4N，在1,4-二
中，1.98mL，7.93mmol)和DCM(2mL)的混合物中的溶液在rt下攪拌2h。將反應混合物濃縮，並且將獲得的固體與DIPE(2 x 5mL)共蒸發，以得到呈黃色固體的3,3-二氟-1-(5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)環丁烷-1-胺鹽酸鹽I78，將其照原樣用於下一個反應步驟中。
3.1.16.中間體I83的合成
步驟1
將反應在無水條件中、在氬氣氣氛下進行。
向2-胺基-4,4-二氟-2-甲基丁烷-1-醇鹽酸鹽(1.26g，7.17mmol)在THF(40mL)中的溶液裡添加二碳酸二三級丁酯(2.35g，10.76mmol)和DIPEA(3.13mL，17.94mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。添加水(100mL)和EtOAc(100mL)並分離有機層。用EtOAc(3 x 100mL)萃取水層。將合併的有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮至乾燥。
將粗品藉由快速層析法(二氧化矽，流動相：環己烷/EtOAc，梯度從95：05至70：30)純化，以得到呈白色粉末的三級丁基(4,4-二氟-1-羥基-2-甲基丁烷-2-基)胺基甲酸酯I79(1.46g，77%)。
步驟2
在0℃下，向三級丁基(4,4-二氟-1-羥基-2-甲基丁烷-2-基)胺基甲酸酯I79(1.46g，5.49mmol)在DCM(50mL)中的溶液裡添加戴斯-馬丁氧化劑(3.26g，7.69mmol)。將混合物溫熱至室溫並攪拌6h。將反應混合物用Na2S2O3(1N水溶液)淬滅。用DCM(3x50mL)萃取水層。將合併的有機層用NaHCO3(飽和水溶液，2x100mL)洗滌，經(Na2SO4)乾燥，並濃縮至乾燥。將粗品藉由快速層析法(二氧化矽，流動相：環己烷/EtOAc，梯度從95：5至60：40)純化，以得到呈白色粉末的三級丁基(4,4-二氟-2-甲基-1-側氧基丁烷-2-基)胺基甲酸酯I80(1.2g，87%)。
步驟3
將反應在無水條件中、在氬氣氣氛下進行。
在0℃下，向三級丁基(4,4-二氟-2-甲基-1-側氧基丁烷-2-基)胺基甲酸酯I80(1.20g，4.78mmol)在MeOH(20mL)中的溶液裡添加K2CO3(1.32g，9.55mmol)和二甲基(乙醯基重氮甲基)膦酸酯(0.75mL，5.01mmol)。將混合物溫熱至室溫並攪拌18h。將反應混合物濃縮至乾燥。將殘餘物用水稀釋並用Et2O(3 x 50mL)萃取。將合併的有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮。將殘餘物吸收進DCM(50mL)中，乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮至乾燥，以產生呈白色粉末的三級丁基(5,5-二氟-3-甲基戊-1-炔-3-基)胺基甲酸酯I81(1.02g，92%)，將其不經進一步純化即用於下一個步驟中。
步驟4
將反應在無水條件中、在氬氣氣氛下進行。
在室溫下，向三級丁基(5,5-二氟-3-甲基戊-1-炔-3-基)胺基甲酸酯I81(1.02g，4.37mmol)在DMF(8mL)和MeOH(0.8mL)的混合物中的溶液裡添加疊氮基三甲基矽烷(1.61mL，12.24mmol)和碘化銅(42mg，0.22mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌7h。將反應混合物用EtOAc(100mL)稀釋，並且將有機層用鹽水(2x100mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮至乾燥。將粗品藉由快速層析法(二氧化矽，流動相：DCM/MeOH，梯度從100：0至95：05)純化。將殘餘物藉由快速層析法(二氧化矽，流動相：環己烷/EtOAc，梯度從90：10至50：50)再次純化，以得到呈黃色油狀物的三級丁基(4,4-二氟-2-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁烷-2-基)胺基甲酸酯I82(630mg，52%)。
步驟5
將反應在無水條件中、在氬氣下進行。
向三級丁基(4,4-二氟-2-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁烷-2-基)胺基甲酸酯I82(630mg，2.28mmol)在DCM(12mL)中的溶液裡添加HCl(4N，在1,4-二
中，8.55mL，34.20mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌4h。將反應混合物濃縮至乾燥並與DCM(2 x 20mL)共蒸發，以得到呈白色粉末的4,4-二氟-2-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁烷-2-胺鹽酸鹽I83(540mg，定量)，將其不經進一步純化即用於下一個步驟中。
中間體I88的合成
步驟1
將反應在無水條件中、在氬氣氣氛下進行。
在0℃下，向1-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}-3-(二氟甲基)環丁烷-1-甲酸(1g，3.77mmol)在THF(10mL)中的溶液裡添加DIPEA(788μL，4.52mmol)並逐滴添加氯甲酸乙酯(397μL，4.15mmol)。將反應在0℃下攪拌2h。將形成的沈澱物過濾並用THF(5mL)洗滌。將濾液冷卻至0℃，隨後逐滴添加硼氫化鋰溶液(4N，在THF中，1.88mL，7.54mmol)。將反應在rt下攪拌4h。
將反應混合物用水(100mL)稀釋並用EtOAc(3 x 100mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經(Na2SO4)乾燥，過濾並濃縮。將粗品藉由快速層析法(二氧化矽，流動相：環己烷/EtOAc，梯度從100/0至5/5)純化，以得到呈白色固體的三級丁基(3-(二氟甲基)-1-(羥甲基)環丁基)胺基甲酸酯I84(804mg，70%，83%純度)。
步驟2
如針對來自三級丁基(3-(二氟甲基)-1-(羥甲基)環丁基)胺基甲酸酯I84的中間體I80的合成所述之類似地製備中間體三級丁基(3-(二氟甲基)-1-甲醯基環丁基)胺基甲酸酯I85。
步驟3
如針對來自三級丁基(3-(二氟甲基)-1-甲醯基環丁基)胺基甲酸酯I85的中間體I81的合成所述之類似地製備中間體三級丁基(3-(二氟甲基)-1-乙炔基環丁基)胺基甲酸酯I86。
步驟4
如針對來自三級丁基(3-(二氟甲基)-1-乙炔基環丁基)胺基甲酸酯I86的中間體I82的合成所述之類似地製備中間體三級丁基(3-(二氟甲基)-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丁基)胺基甲酸酯I87。
步驟5
如針對來自三級丁基(3-(二氟甲基)-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丁基)胺基甲酸酯I87的中間體I83的合成所述之類似地製備中間體3-(二氟甲基)-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丁烷-1-胺鹽酸鹽I88。
3.1.16.中間體I89的合成
在0℃下，向乙基2-((1-乙炔基-3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧基乙酸酯I61(675mg，2.92mmol)在EtOH(7mL)和H2O(2mL)的混合物中的溶液裡逐滴添加NaOH(1M，在EtOH中，4.38mL，4.38mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌1h。將反應混合物用水(50mL)稀釋，用HCl(1M，水溶液，7mL)酸化直至Ph=1，然後用DCM(3 x 40mL)萃取，然後用EtOAc/EtOH(9/1；3 x 20mL)萃取。將合併的有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮，以給出呈米色固體的2-((1-乙炔基-3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧基乙酸I89(492mg，83%)。
3.2.化合物的合成
3.2.1.化合物C1的合成
(3S)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-1-[{[3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丁基]胺基}(側氧基)乙醯基]吡咯啶-3-甲醯胺
將中間體I4(570mg，1.87mmol)、3,3-二氟-1-(2H-1,2,3-三唑-4-基)環丁烷-1-胺I7二鹽酸鹽(577mg，2.33mmol)、HATU(852mg，2.24mmol)和DIPEA(1.61mL，9.34mmol)在DMF(10mL)中的混合物在室溫下攪拌過夜。在減壓下除去揮發性物質。將殘餘物藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相：庚烷/EtOAc)純化。藉由製備型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，50 x 150mm，流動相：NH4HCO3(0.25%在水中)/MeOH)進行第二次純化，以得到呈白色泡沫的化合物C1(254mg，49%)。
LCMS(方法A)：Rt=0.77min，C20H18F3N7O3的m/z計算值461，m/z實測值462[M+H]+； 1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 14.68-15.03(m,1H),10.46(d,J=9.7Hz,1H),9.68(s,1H),8.12(td,J=5.7,2.9Hz,1H),7.80-7.88(m,1H),7.68-7.78(m,1H),7.50(td,J=9.1,2.2Hz,1H),3.39-3.98(m,4H),3.14-3.28(m,5H),1.99-2.26(m,2H)。
3.2.2.呈HCl鹽的化合物C1的合成
(3S)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-1-[{[3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丁基]胺基}(側氧基)乙醯基]吡咯啶-3-甲醯胺鹽酸鹽
將化合物C1溶解在DCM中，並添加HCl(4M，在1,4-二
中，1mL，4.00mmol)。在減壓下除去揮發性物質。將殘餘物在DIPE中研磨並濾出，以得到化合物C1‧HCl。
LCMS(方法B)：Rt=1.51min，C20H18F3N7O3的m/z計算值461，m/z實測值462[M+H]+； 1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.56(d,J=14.1Hz,1H),9.69(s,1H),8.13(td,J=5.9,2.6Hz,1H),7.82-7.90(m,1H),7.74(d,J=8.6Hz,1H),7.50(td,J=9.1,1.8Hz,1H),3.39-3.99(m,4H),3.11-3.34(m,5H),1.96-2.29(m,2H)。
3.2.3.化合物C2的合成
(3S)-1-[{[3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丁基]胺基}(側氧基)乙醯基]-N-(4-氟-3-甲基苯基)吡咯啶-3-甲醯胺
如針對化合物C1的合成所述之類似地製備化合物C2。將反應混合物載入在二氧化矽筒上，並且將混合物藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相：庚烷/EtOAc)純化。藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相：庚烷/(EtOAc：EtOH，3：1))進行第二次純化，以得到呈白色粉末的化合物C2(182mg，52%)。
LCMS(方法A)：Rt=0.82min，C20H21F3N6O3的m/z計算值450，m/z實測值451[M+H]+； 1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 13.90-15.72(m,1H),10.05(br d,J=10.3Hz,1H),9.69(s,1H),7.75(br d,J=7.7Hz,1H),7.47-7.58(m,1H),7.34-7.45(m,1H),7.06(br t,J=9.0Hz,1H),3.53-3.98(m,4H),3.11-3.33(m,5H),2.21(s,3H),1.97-2.16(m,2H)。
3.2.4.化合物C3的合成
(2S,3S)-1-[{[3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丁基]胺基}(側氧基)乙醯基]-2-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)吡咯啶-3-甲醯胺
將反應在無水條件下且在Ar氣氛下進行。
向中間體I11(260mg，0.79mmol)和中間體I7鹽酸鹽(182mg，0.87mmol)在DMF(4mL)中的混合物裡添加HATU(599mg，1.58mmol)和DIPEA(0.55mL，3.15mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌18h。將反應混合物用水(10mL)稀釋，並用EtOAc(2 x 15mL)萃取水層。將合併的有機層用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在減壓下濃縮。將粗混合物藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相：DCM/MeOH，梯度從100：0至95：5)純化。將殘餘物溶解在NH3(7M，在MeOH中，5mL)中，並且將溶液在室溫下攪拌1h，濃縮至乾燥，與EtOAc(2 x 5mL)共蒸發，並在真空下、在50℃下乾燥過夜。最後將產物藉由製備型SFC(固定相：Chiralpak Daicel IC 20 x 250mm，流動相：CO2，EtOH+0.4% i-PrNH2)純化，以得到化合物C3(210mg，55%)和副產物C3’(8mg，2%)。
C3：
LCMS(方法D)：Rt=1.80min，C20H19F5N6O3的m/z計算值486，m/z實測值487[M+H]+； 1 H 1 H NMR(400MHz,DMSO-d6,27℃)δ ppm 0.90-1.08(m,3 H)1.88-2.07(m,1 H)2.20-2.38(m,1 H)3.03-3.93(m,7 H)4.45-4.94(m,1 H)7.38
-7.59(m,2 H)7.63-7.91(m,1 H)9.63-9.80(m,1 H)10.25-10.50(m,1 H)14.48-15.37(m,1 H)(旋轉異構體之混合物)。
C3’：
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6,27℃)δ ppm 1.15-1.34(m,3 H)1.93-2.13(m,1 H)2.15-2.30(m,1 H)2.75-2.90(m,1 H)3.09-3.85(m,6 H)4.18-4.66(m,1 H)7.37-7.59(m,2 H)7.61-7.82(m,1 H)9.61-9.74(m,1 H)10.35-10.51(m,1 H)13.45-16.27(m,1 H)(旋轉異構體之混合物)。
3.2.5.化合物C4的合成
中間體I25
(3S)-1-{[(1-乙炔基-3,3-二氟環丁基)胺基](側氧基)乙醯基}-N-(3,4,5-三氟苯基)吡咯啶-3-甲醯胺
將反應在無水條件下且在Ar氣氛下進行。
向中間體I15(0.23g，0.73mmol)在DMF(2.5mL)中的溶液裡添加中間體I24(146g，0.87mmol)、PPACA(0.38mL，2.18mmol，50%純度)和DIPEA(0.65mL，1.09mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌75h，並
用EtOAc(80mL)稀釋。將有機層依次用NaHCO3(飽和水溶液，2 x 80mL)、HCl(1N，水溶液，2 x 80mL)和鹽水(2 x 80mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮至乾燥。將粗混合物藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相：DCM/MeOH，梯度從100：0至95：5)純化，以得到中間體I25(200mg，59%，92%純度)。
化合物C4
(3S)-1-[{[3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丁基]胺基}(側氧基)乙醯基]-N-(3,4,5-三氟苯基)吡咯啶-3-甲醯胺
將反應在無水條件下且在Ar氣氛下進行。
向中間體I25(0.20g，0.43mmol，92%純度)在DMF(0.4mL)和MeOH(0.045mL)的混合物中的溶液裡添加疊氮基三甲基矽烷(85μL，0.64mmol)和CuI(4.10mg，22μmol)。使用單一模式的微波(Biotage Initiator EXP60系統)將反應混合物在100℃下攪拌20min，然後攪拌10min並再次攪拌10min。將反應混合物在PTFE過濾器下過濾。將濾液用EtOAc(100mL)稀釋，並且將有機層用NH4OH(水溶液，2 x 100mL)和鹽水(2 x 100mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮至乾燥。將粗品藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相：DCM/MeOH，梯度從100：0至95：5)純化。藉由快速柱層析法(C18，流動相：CH3CN(0.05% HCOOH)/H2O(0.1% HCOOH)，梯度從0：100至40：60)進行第二次純化。將殘餘物溶解在EtOAc(30mL)中，並且將有機層用NH4HCO3(0.2wt.%在H2O中)(3 x 30mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾，
濃縮至乾燥並在真空下、在50℃下乾燥過夜。將產物與EtOH(3 x 5mL)共蒸發，並在真空下、在50℃下乾燥過夜，以得到化合物C4(80mg，39%)。
LCMS(方法C)：Rt=9.0min，C19H17F5N6O3的m/z計算值472，m/z實測值473[M+H]+； 1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6,80℃)δ ppm 14.50-14.98(m,1H),10.07-10.37(m,1H),9.43(br s,1H),7.71(br d,J=5.8Hz,1H),7.42-7.57(m,2H),3.78-4.01(m,2H),3.55-3.76(m,2H),3.13-3.39(m,5H),2.00-2.29(m,2H)。
3.2.6.化合物C5的合成
(3S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-[{[3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丁基]胺基}(側氧基)乙醯基]吡咯啶-3-甲醯胺
將反應在無水條件下且在Ar氣氛下進行。
向中間體I19(230mg，0.57mmol，78%純度)在DMF(10mL)中的溶液裡添加中間體I7鹽酸鹽(240mg，1.14mmol)、PPACA(1.19mL，1.99mmol，50%純度)和DIPEA(497μL，2.85mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌18h。將反應混合物與另一級分(0.16mmol)合併，並用水(30mL)稀釋。將水相用EtOAc(3 x 40mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(2 x 40mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空下濃縮。將粗混合物藉由反相快速柱層析法(C18，流動相：MeCN/水，梯度從2：98至100：0)純化。將殘餘物與EtOH共蒸發，並在真空下、在50℃下乾燥4天，以得到呈白色固體的化合物C5(167mg，49%)。
LCMS(方法C)：Rt=8.90min，C19H18ClF3N6O3的m/z計算值470，m/z實測值471[M+H]+； 1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6,81℃)δ ppm 14.49-14.95(m,1H),10.06(br d,J=7.1Hz,1H),9.42(s,1H),7.83-7.97(m,1H),7.71(br d,J=4.6Hz,1H),7.43-7.54(m,1H),7.33(td,J=9.1,1.6Hz,1H),3.78-4.02(m,2H),3.56-3.76(m,2H),3.15-3.39(m,5H),1.98-2.30(m,2H)。
3.2.7.化合物C6的合成
(2S,3S)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-1-[{[3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丁基]胺基}(側氧基)乙醯基]-2-甲基吡咯啶-3-甲醯胺
如針對化合物C3的合成所述之類似地製備化合物C6。
最後將產物藉由製備型SFC(固定相：Chiralpak Daicel IC 20 x 250mm，流動相：CO2，i-PrOH+0.4% i-PrNH2)純化，以得到化合物C6(112mg，30%)和副產物C6’(13mg，4%，90%純度)。
C6：
LCMS(方法D)：Rt=1.58min，C21H20F3N7O3的m/z計算值475，m/z實測值476[M+H]+； 1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6,27℃)δ ppm 0.93-1.07(m,3 H)1.92-2.05(m,1 H)2.22-2.39(m,1 H)3.08-3.30(m,5 H)3.37-3.88(m,2 H)4.47-4.91(m,1 H)7.46-7.55(m,1 H)7.73(br s,1 H)7.79-7.89(m,1 H)8.06-8.16(m,1 H)
9.62-9.83(m,1 H)10.31-10.46(m,1 H)14.59-15.19(m,1 H)(旋轉異構體之混合物)。
C6’：
LCMS(方法D)：Rt=1.54min，C21H20F3N7O3的m/z計算值475，m/z實測值476[M+H]+； 1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6,87℃)δ ppm 10.05-10.28(m,1 H),9.24-9.48(m,1 H),8.01-8.09(m,1 H),7.77-7.87(m,1 H),7.59-7.72(m,1 H),7.38-7.46(m,1 H),4.22-4.69(m,1 H),3.37-3.87(m,2 H),3.13-3.29(m,4 H),2.78-2.90(m,1 H),2.13-2.28(m,1 H),1.98-2.12(m,1 H),1.21-1.32(m,3 H)(旋轉異構體之混合物)。
3.2.7.化合物C7-C10的合成
根據針對化合物C4所報導的程序，在兩個反應步驟中合成以下表中的最終化合物。
3.2.8.化合物C21和類似物的合成
將反應在無水條件中、在氬氣氣氛下進行。
在室溫下，向中間體I30(146mg，0.36mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液裡添加I71(113mg，0.43mmol)、DIPEA(0.25mL，1.45mmol)和PPACA(0.323mL，0.542mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。將反應混合物用EtOAc(100mL)稀釋，並且將有機層用NaHCO3(飽和水溶液，2 x 50mL)、HCl(1N，水溶液，2 x 50mL)和鹽水(2 x 50mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮至乾燥。將粗品藉由快速層析法(二氧化矽，流動相：DCM/MeOH，梯度從100：0至95：05)純化。將含有期望產物的級分與EtOH共蒸發，在真空下、在50℃下乾燥過夜，以產生呈白色粉末的標題化合物(2S,3S)-N-(3-溴-4,5-
二氟苯基)-1-(2-((3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-2-甲基吡咯啶-3-甲醯胺(120mg，61%)。
根據針對化合物C21所報導的程序，合成以下表中的最終化合物。
3.2.9.手性化合物的分離
以下手性化合物是藉由對相應混合物進行SFC分離而獲得的。
3.3.LCMS數據
3.4.SFC數據
3.5.
1
H NMR數據
4.具有式(I)之化合物的抗HBV活性
程序
使用HepG2.117細胞系來測定抗HBV活性，該細胞系係穩定的、誘導HBV產生的細胞系，其在強力黴素缺乏(四環素關閉(Tet-off)系統)下複製HBV。HepG2細胞系可從ATCC®獲得，編號HB-8065。HepG2細胞系的轉染可為如Sun和Nassal在2006,Journal of Hepatology[肝臟病學雜誌]45(2006)636-645「Stable HepG2-and Huh7-based human hepatoma cell lines for efficient regulated expression of infectious hepatitis B virus[穩定的基於HepG2-和Huh7的人肝癌細胞系用於有效調節感染性B型肝炎病毒的表現]」中所描述的。
對於抗病毒測定，HBV複製被誘導，隨後用一系列稀釋的化合物在96孔板中進行處理。處理3天之後，藉由使用即時PCR和HBV特異引物集和探針進行胞內HBV DNA的定量來確定抗病毒活性。
該等化合物的細胞毒性係使用HepG2或HepG2.117細胞進行測試的，將這些細胞在化合物存在下孵育3天。使用珀金埃爾默公司(Perkin Elmer)的ATPlite發光測定系統(ATPlite Luminescence Assay System)」評估細胞的活力。
結果
誘導或不誘導HBc斑點
將HepG2.117細胞在DMSO或測試化合物的存在下、在去氧羥四環素缺乏下培養。
在甲醛固定和Triton-X-100透化後，用抗HBc一抗免疫標記B型肝炎病毒核心蛋白(HBc)。將ALEXA 488軛合的二級抗體用於螢光檢測原發性HBV核心信號。將CELLMASK Deep Red和HOECHST 33258分別用於細胞質和細胞核的檢測，這允許細胞區室的分割。
將允許檢測不同形態表型的圖像分析軟體用於確定細胞質或細胞核中HBV核心的水平(高含量成像分析)。
Claims (17)
- 一種具有式(I)之化合物
包括其立體異構物或互變異構形式，其中：表示視需要含有一個或多個雜原子的6員芳基環，該雜原子或每個雜原 子係氮；
R1、R2和R3各自獨立地選自由以下組成之群組：H、F、Cl、Br、CHF2、CH2F、CF3、CN、C1-4烷基和C3-6環烷基；R4選自由H和F組成之群組；R5a和R5b各自獨立地選自由以下組成之群組：H、視需要被一個或多個F取代的C1-4烷基、和視需要被一個或多個F取代的C3-6環烷基；R6a和R6b各自獨立地選自由以下組成之群組：H、視需要被一個或多個F取代的C1-4烷基、和視需要被一個或多個F取代的C3-6環烷基；R7a和R7b各自獨立地選自由以下組成之群組：H、視需要被一個或多個F取代的C1-4烷基、和視需要被一個或多個F取代的C3-6環烷基；Q選自由以下組成之群組C1-5烷基，其視需要被一個或多個選自由鹵素組成之群組的取代基取代；C2-3烯基，其被鹵素且更特別地一個或多個F取代，3員至6員單環飽和環，至多9員多環飽和環，其中該(3員至6員單環或至多9員多環)飽和環：-視需要並且獨立地含有一個或多個雜原子，該雜原子獨立地選自N、O和S，和/或-視需要並且獨立地被一個或多個取代基取代，該取代基選自由F、側氧基、OH、C(=O)NHCH3和視需要被一個或多個F取代的C1-4烷基組成之群組；R8係H；R9選自由以下組成之群組苯基，被一個或多個取代基取代的苯基，該取代基各自獨立地選自由鹵素、CN、CF3、CF2H、CH2F、C1-4烷基、C3-6環烷基、OH和OC1-4烷基組成之群組，吡啶基，被一個或多個取代基取代的吡啶基，該取代基各自獨立地選自由鹵素、CN、CF3、CF2H、CH2F、C1-4烷基、C3-6環烷基、OH和OC1-4烷基組成之群組，嘧啶基，被一個或多個取代基取代的嘧啶基，該取代基各自獨立地選自由鹵素、CN、CF3、CF2H、CH2F、C1-4烷基、C3-6環烷基、OH和OC1-4烷基組成之群組，吡基，
被一個或多個取代基取代的吡基，該取代基各自獨立地選自由鹵素、CN、CF3、CF2H、CH2F、C1-4烷基、C3-6環烷基、OH和OC1-4烷基組成之群組，
嗒基，
被一個或多個取代基取代的嗒基，該取代基各自獨立地選自由鹵素、CN、CF3、CF2H、CH2F、C1-4烷基、C3-6環烷基、OH和OC1-4烷基組成之群組，
含有1個至4個雜原子的5員不飽和雜環，該雜原子各自獨立地選自N、O和S，以及含有1個至4個雜原子的、被一個或多個取代基取代的5員不飽和雜環，該雜原子各自獨立地選自N、O和S，該等取代基選自由鹵素、CN、CF3、CF2H、CH2F、C1-4烷基、C3-6環烷基、OH和OC1-4烷基組成之群組；或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。 - 如請求項1所述之化合物，其中Q係C1-5烷基，其被一個或多個選自由鹵素組成之群組的取代基取代；或是3員至6員單環飽和環，其視需要含有一個或多個雜原子並且視需要被一個或多個取代基取代，該等雜原子獨立地選自N、O和S，該取代基選自由F、側氧基、OH、C(=O)NHCH3、C1-4烷基和被一個或多個F取代的C1-4烷基組成之群組。
- 如請求項1或2所述之化合物，其中Q係視需要含有一個或多個雜原子的3-6員單環飽和環，該等雜原子獨立地選自N、O和S，並且其中Q被一個或多個取代基取代，該取代基選自由F、側氧基、OH、C(=O)NHCH3和視需要被一個或多個F取代的C1-4烷基組成之群組。
- 如請求項1至3中任一項所述之化合物，其中R9係含有一個至四個雜原子並且視需要被一個或多個取代基取代的5員不飽和雜環，該等雜原子選自N、O和S，該取代基選自由鹵素、CN、CF3、CF2H、CHF2、C1-4烷基、C3-6環烷基、OH和OC1-4烷基組成之群組。
- 如請求項1至4中任一項所述之化合物，其中R1、R2和R3各自獨立地選自由以下組成之群組：H、F、Cl、Br、CHF2、CF3、CN和C1-4烷基；並且R4係H或F。
- 如請求項1至5中任一項所述之化合物，其中表示苯基。
- 如請求項1至6中任一項所述之化合物，其中Q係被一個或多個氟取代的環丁基、更特別地是二氟環丁基、更特別地是3,3-二氟環丁基。
- 如請求項1至7中任一項所述之化合物，其中表示苯基；
R1、R2和R3各自獨立地選自由以下組成之群組：H、F、Cl、Br、CHF2、CF3、CN和C1-4烷基；R4係H或F；R5a和R5b各自獨立地選自由H和甲基組成之群組；R6a和R6b各自獨立地選自由H和甲基組成之群組；R7a和R7b各自獨立地選自由H和甲基組成之群組；Q選自由CH2CF3和3,3-二氟環丁基組成之群組；R8係H；並且R9係三唑基並且視需要被一個或多個取代基取代，該取代基選自由鹵素和C1-4烷基組成之群組。 - 一種藥物組成物，該藥物組成物包含至少一種如請求項1至8中任一項所述之化合物，並且該藥物組成物進一步包含至少一種藥學上可接受的載體。
- 一種用於製備如請求項9所述之藥物組成物之方法，該方法包括將有效量的如請求項1至8中任一項所述之化合物與藥學上可接受的載體組合成緊密混合物。
- 如請求項1至8中任一項所述之化合物或如請求項9所述之藥物組成物，用作藥物。
- 如請求項1至8中任一項所述之化合物或如請求項9所述之藥物組成物，用於預防或治療有需要的哺乳動物的HBV感染或HBV誘發的疾病。
- 如請求項1至8中任一項所述之化合物或如請求項9所述之藥物組成物，用於預防或治療慢性B型肝炎。
- 一種治療有需要的個體的HBV感染或HBV誘發的疾病之方法，該方法包括向該個體施用治療有效量之如請求項1至8中任一項所述之化合物或如請求項9所述之藥物組成物。
- 一種包含第一化合物和第二化合物的產品，該第一化合物和第二化合物作為組合製劑用於在有需要的哺乳動物的HBV感染或HBV誘發的疾病的預防或治療中同時、分開或順序使用，其中所述第一化合物不同於所述第二化合物，其中所述第一化合物係如請求項1至8中任一項所述之化合物或如請求項9所述之藥物組成物，並且其中所述第二化合物係另一種HBV抑制劑。
- 如請求項15所述之套組，其中所述第二化合物是選自由以下組成之群組的另一種HBV抑制劑：選自HBV複方藥物的治療劑、HBV疫苗、HBV DNA聚合酶抑制劑、免疫調節劑、類鐸受體(TLR)調節劑、干擾素α受體配位基、透明質酸酶抑制劑、B型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制劑、細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4(ipi4)抑制劑、親環蛋白抑制劑、HBV病毒進入抑制劑、反義寡核苷酸靶向病毒mRNA、短干擾RNA(siRNA)和ddRNAi內切核酸酶調節劑、核糖核苷酸還原酶抑制劑、HBV E抗原抑制劑、共價閉合環狀DNA(cccDNA)抑制劑、類菌綠烯醇X受體促效劑、HBV抗體、CCR2趨化因子拮抗劑、胸腺肽促效劑、細胞介素、核蛋白調節劑、維甲酸誘導基因1刺激因子、NOD2刺激因子、磷脂酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑、吲哚胺-2,3-雙加氧酶(IDO)途徑抑制劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、重組胸腺肽α-1、布魯頓酪胺酸激酶(BTK)抑制劑、KDM抑制劑、HBV複製抑制劑、精胺酸酶抑制劑以及其他HBV藥物。
- 一種用於製備如請求項1至8中任一項所述之具有式(I)之化合物之方法，該方法包括具有式(II)之化合物和具有式(III)之化合物之間的反應， 其中式(II)是，其中式(III)是
，
該反應在鹼、更特別地DIPEA，和偶合試劑、更特別地HATU的存在下進行，以形成具有式(I)之化合物，並且其中、R1、R2、R3、R4、R5a、R5b、R6a、R6b、R7a、R7b、R8、R9和Q係如在請求項1至8的任一項中所定義的。
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