CN104125956A - 作为11-β-羟基类固醇脱氢酶的抑制剂的环酰胺及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及某些酰胺衍生物，其具有抑制11-β-羟基类固醇脱氢酶1型(11β-HSD-1)的能力并且因此用于治疗可通过抑制这种酶预防或治疗的某些病症。另外本发明涉及所述化合物、其制备方法、含有所述化合物的药物组合物和这些化合物在某些病症治疗中的用途。预计本发明的化合物将应用于治疗例如非胰岛素依赖型2型糖尿病(NIDDM)、胰岛素抗性、肥胖、空腹血糖受损、葡萄糖耐量受损等病状，例如血脂异常等脂质病症、高血压以及其它疾病和病状。

Description

作为11-β-羟基类固醇脱氢酶的抑制剂的环酰胺及其用途
技术领域
本发明涉及双环杂环酰胺衍生物，其具有抑制11-β-羟基类固醇脱氢酶1型(11β-HSD-1)的能力并且因此用于治疗可通过抑制这种酶预防或治疗的某些病症。另外本发明涉及所述化合物、其制备方法、含有所述化合物的药物组合物和这些化合物在某些病症治疗中的用途。预计本发明的化合物将应用于治疗例如非胰岛素依赖型2型糖尿病(NIDDM)、胰岛素抗性、肥胖、空腹血糖受损、葡萄糖耐量受损等病状，例如血脂异常等脂质病症、高血压以及其它疾病和病状。
发明背景
糖皮质激素是对碳水化合物、蛋白质和脂质代谢有调控作用的应激激素。皮质醇(或啮齿动物中的氢化皮质酮)是最重要的人类糖皮质激素。11-β羟基类固醇脱氢酶或11β-HSD1(11β-HSD-1)是以受体前方式局部将惰性皮质酮功能性转化为活性皮质醇的短链脱氢酶超家族的成员。考虑到在2型糖尿病中变得抗胰岛素作用的代谢重要组织，例如脂肪、肌肉和肝脏中所述酶大量表达，抑制11β-HSD-1提供了恢复胰岛素在这些组织中降低葡萄糖的作用，而不影响中枢HPA的可能。将皮质醇转化为皮质酮的另一种重要11-β羟基类固醇脱氢酶，即2型11-β-HSD(11β-HSD-2)是主要位于肾脏的单向脱氢酶并且保护盐皮质激素受体免受糖皮质激素的不当激活。
多方证据表明11β-HSD-1-介导的细胞内皮质醇生成可能在肥胖、2型糖尿病及其共病中有致病作用。
在人类中，用非特异性抑制剂生胃酮(carbenoxolone)治疗提高了在偏瘦健康志愿者和有2型糖尿病的人中的胰岛素敏感性(Walker BR等(1995))。同样，11β-HSD-1活性在肝脏中降低而在肥胖个体的脂肪组织中升高。类似地，发现11β-HSD-1mRNA在肥胖患者的内脏和皮下脂肪组织中增多(Desbriere R等(2006))而且在印第安人、白种人和中国青年中与BMI和向心性肥胖正相关(Lindsay RS等(2003)，Lee ZS等(1999))。还已证实脂肪组织11β-HSD-1和己醣-6-磷酸脱氢酶基因表达在2型糖尿病患者中增加(G等(2008))。在人类骨骼肌中，发现11β-HSD-1表达与胰岛素抗性正相关(Whorwood CB等(2002))。在糖尿病肌管中也看到11β-HSD-1表达增加(Abdallah BM等(2005))。
已经用啮齿动物模型进行了各种研究以证实11β-HSD-1在糖尿病和肥胖中的作用。例如，脂肪组织中11β-HSD-1特异性过表达引起小鼠代谢综合征(葡萄糖耐受不良、肥胖、血脂异常和高血压)的发展(Masuzaki H等(2001))。相反，敲除11β-HSD-1基因时，所得小鼠显示出对饮食诱导型肥胖的抗性及葡萄糖和脂质代谢伴随失调改善(Kotelevtsev Y等(1997)，Morton NM等(2001)，Morton NM等(2004))。另外，用11β-HSD-1的特异性抑制剂处理糖尿病小鼠模型引起来自肝脏的葡萄糖输出减少且胰岛素敏感性整体增加(Alberts P等(2003))。
临床前和早期临床研究的结果表明用11β-HSD-1的选择性有效抑制剂治疗对于2型糖尿病、肥胖和代谢综合征将是有效的疗法。
11β-HSD-1作为肝脏糖皮质激素水平的重要调节剂并因此生成肝葡萄糖的作用得到很好证实。在用非特异性11β-HSD-1抑制剂生胃酮治疗的健康人类志愿者中肝胰岛素敏感性提高(Walker BR(1995))。许多体外和体内(动物模型)研究显示通过降低11β-HSD-1活性降低了糖原异生和糖原分解中两种关键酶(PEPCK和G6PC)的mRNA水平和活性。据预测来自这些模型的数据还确认抑制11β-HSD-1不会引起低血糖，因为PEPCK和G6P酶的基本水平独立于糖皮质激素调控(Kotelevtsev Y(1997))。
在胰腺中，证实皮质醇抑制葡萄糖诱导的胰岛素分泌以及增加应激诱导的β细胞凋亡。在分离的鼠胰腺β-细胞中生胃酮对11β-HSD-1的抑制提高了葡萄糖刺激的胰岛素分泌(Davani B等(2000))。最近，证实α细胞内的11β-HSD-1调节葡萄糖分泌并且另外可能以旁分泌方式起到限制胰岛素从β细胞分泌的作用(Swali A等(2008))。经证实在来自ob/ob小、鼠的胰岛中的11β-HSD-1水平受糖皮质激素正向调节而受选择性11β-HSD-1抑制剂和糖皮质激素受体拮抗剂降低。11β-HSD-1水平升高与GSIS受损相关(H等(2005))。在Zuker糖尿病大鼠中，曲格列酮(troglitazone)治疗改善了代谢异常，胰岛中11β-HSD-1表达降低40％(Duplomb L等(2004))。皮质醇抑制可能导致胰岛素基因转录增加和第一时相胰岛素分泌正常化(Shinozuka Y等(2001))。
在人类骨骼肌中，11β-HSD-1表达是正相关的胰岛素抗性并且还报道在2型糖尿病肌管中11β-HSD-1表达增加(Abdallah BM等(2005))。最近皮质醇在肌肉病理中的贡献正被考虑调节其作用。最近，已经证明靶向减少或药物抑制人类主要骨骼肌中的11β-HSD-1预防了皮质酮对葡萄糖代谢和棕榈酸酯氧化的影响(Salehzadeh F等(2009))。肌肉中皮质醇的过度活性导致肌肉萎缩、纤维类型转换和由于胰岛素抗性引起的葡萄糖利用差。皮质醇可能在减少肌肉葡萄糖摄取中有直接作用。
在代谢综合征以及大部分(＞80％)2型糖尿病中肥胖是重要因素，并且网膜(内脏)脂肪似乎是最重要的。在肥胖个体的内脏和皮下脂肪组织中11β-HSD-1活性增加(Lindsay R S等(2003))。已知脂肪中的皮质醇活性增加了生脂程序。已经证实抑制前脂肪细胞中的11β-HSD-1活性降低了分化为脂肪细胞的速率(Bader T等(2002))。预计这样导致网膜脂肪库扩张变小(可能减少)，即向心性肥胖减轻(Bujalska IJ等(1997)和(2006))。已经将脂肪内皮质醇水平与独立于肥胖的脂肪肥大相关联(Michailidou Z等(2006))。
还已知与肾上腺素信号协调的皮质醇增强了脂解作用，导致血浆游离脂肪酸浓度增加，这又是肥胖的许多有害作用的主要原因(Tomlinson JW等(2007))。
肾上腺切除术削弱了禁食增加食物摄取和下丘脑神经肽Y表达的影响。这支持糖皮质激素在促进食物摄取中的作用并且表明抑制脑中的11β-HSD-1可能增加安全性并且因此减少食物摄取(Woods SC(1998))。用小分子抑制剂抑制11β-HSD-1也减少了饮食诱导型肥胖小鼠的食物摄取和增重(Wang SJY等(2006))。
因此以上讨论的作用表明有效的11β-HSD-1抑制剂将具有作用抗肥胖剂的活性。
过量皮质醇也可引发肝脏中甘油三酯形成和VLDL分泌，这可造成高血脂和相关的血脂异常。已经证实11β-HSD-1-/-转基因小鼠具有明显更低的血浆甘油三酯水平和升高的HDL胆固醇水平，表明为潜在防动脉硬化表现型(Morton NM等(2001))。在饮食诱导型肥胖小鼠模型中，11β-HSD-1的非选择性抑制剂减少了血浆游离脂肪酸以及三酰基甘油(Wang SJ等(2006))。肝脏中11β-HSD-1过度表达增加了肝脏甘油三酯和血清游离脂肪酸，肝生脂基因上调(Paterson JM等(2004)。已经说明了抑制11β-HSD-1通过减少肝VLDL-TG分泌改善了甘油三酯血症，TG源脂肪酸摄取模式向氧化组织转变，其中通过增加脂质氧化防止脂质积累(Berthiaume M等(2007))。
用11β-HSD-1抑制剂处理时，保护对动脉粥样化敏感的动脉粥样硬化小鼠模型(APOE-/-)在喂食高脂饮食时免于动脉粥样硬化发展(Hermanowski-Vostaka A等(2005))。
预计抑制成熟脂肪细胞中的11β-HSD-1会削弱纤溶酶原激活物抑制剂1(PAI-1)-一种独立的心血管危险因子的分泌(Halleux CM等(1999))。此外，糖皮质激素活性和心血管危险因子之间有明确相关性，表明减轻糖皮质激素作用将有益(Walker BR等(1998)，Fraser R等(1999))。
可用皮质醇活性增加解释高血压和胰岛素抗性之间的相关。最近的数据显示，在原发性高血压患者中局部施用糖皮质激素后真皮血管收缩的强度增加(Walker BR等(1998))。显示糖皮质激素增加了血管细胞中血管紧张素受体的表达并且因此加强了肾素-血管紧张素途径(Ullian ME等(1996))，(Sato A等(1994))。最近已经证明了皮质醇在NO信号和因此在血管收缩中的作用(Liu Y等(2009))。这些发现使11β-HSD-1成为控制高血压和改善靶组织中血流的潜在目标。
在过去十年里，对糖皮质激素诱导的骨质疏松的关注已经随外源糖皮质激素(GC)的广泛使用而增加。对于接受GC的患者而言，GC诱导的骨质疏松是最常见和严重的副作用。骨矿物质密度(BMD)的损失在使用GC的前几个月最大。将成熟的骨形成细胞(成骨细胞)视为骨骼中GC作用的主要部位。已经证明间充质干细胞向成骨细胞系的整个分化对GC以及胶原合成敏感(Kim CH等(1999))。GC对这个过程的影响根据骨细胞前体的分化阶段而不同。完整GC信号的存在对正常骨发育和生理功能至关重要，与高剂量暴露的有害作用相反(Pierotti S等(2008)，Cooper MS等(2000))。其它数据表明了11β-HSD-1在破骨细胞中提供足够高水平的活性糖皮质激素和因此增加骨吸收的作用(Cooper M S等(2000))。可用非特异性抑制剂生胃酮阻断对骨结节形成的负面效应，表明了11β-HSD-1在糖皮质激素效应中的重要作用(Bellows C G等(1998))。
应激和糖皮质激素影响认知功能(de Quervain DJ等(1998))。酶11β-HSD-1控制脑中已知也造成神经毒性糖皮质激素作用的水平(Rajan V等(1996))。还已表明，抑制脑中的11β-HSD-1可能导致减少焦虑(Tronche F等(1999))。因此，总的来说，假设抑制人脑中的11β-HSD-1会防止皮质酮再活化为皮质醇并且防御糖皮质激素介导的对神经元存活和神经元功能其它方面的有害影响，包括认识损害、抑郁和食欲增加。
最近的数据表明糖皮质激素靶受体和11β-HSD-1酶的水平决定对青光眼的感受性(Stokes，J.等(2000))。经证实摄食生胃酮，11β-HSD-1的非特异性抑制剂，使正常受试者的眼内压降低20％。有证据显示11β-HSD-1同功酶可调节受类固醇调控的通过NPE的钠运输，从而影响眼内压(IOP)。表明11β-HSD-1在水溶液生成，而非排水方面有作用，但是这是否是通过干扰糖皮质激素或盐皮质激素受体或二者的活化目前未知(Rauz S等(2001；2003))。
在血浆糖皮质激素长期增加，所称“库欣氏综合征”的患者中例证了大量糖皮质激素作用。这些患者的血浆糖皮质激素长期增加并且展现出葡萄糖耐量受损、2型糖尿病、向心性肥胖和骨质疏松。这些患者还具有受损创伤愈合和脆弱皮肤。在库欣氏综合征患者中施用糖皮质激素受体激动剂(RU38486)逆转了代谢综合征的特征(Neiman LK等(1985))。
已经证实糖皮质激素增加了感染危险并延迟了开放性创伤的愈合。用糖皮质激素治疗的患者在接受手术时并发症的危险增加2-5倍。糖皮质激素通过干扰细胞因子和生长因子如IGF、TGF-β、EGF、KGF和PDGF的生成或作用而影响创伤愈合(Beer HD等(2000))。TGF-β通过在巨噬细胞中的PDGF调控逆转大鼠中糖皮质激素诱导的创伤愈合缺陷(Pierce GF等(1989))。还已证实，糖皮质激素减少了体内大鼠和小鼠皮肤及大鼠和人成纤维细胞中的胶原合成(Oishi Y等，2002)。
糖皮质激素还已牵连在如多囊卵巢综合征、不育症、记忆功能障碍、睡眠障碍、肌病(Endocrinology.2011年1月；152(1)：93-102.Epub2010年11月24日.PMID：21106871)和肌肉萎缩症一样多样的病状中。同样预计靶向对糖皮质激素水平有影响的酶的能力提供了治疗这些病状的希望：
根据专利文献和公司新闻发布，试验了许多化合物在药物发现途径不同阶段的11β-HSD-1抑制。
Incyte Corporation的INCB13739已经最大限度上进行到IIb期临床试验阶段。对2型糖尿病的IIa期试验结果(28天安慰剂对照、两步高胰岛素钳研究)显示其安全且耐受良好，无任何严重副作用和低血糖。
虽然这种分子明显提高了肝胰岛素敏感性，但是血糖水平没有明显改善。所述分子似乎对心血管疾病的危险因子有积极影响，包括LDL、总胆固醇和甘油三酯减少以及HDL更适度的增加。INCB13739目前正在对葡萄糖水平不受二甲双胍单一疗法控制的T2D患者，以II b期试验范围的剂量研究INCB13739。
在临床前阶段，在猕猴中试验了Incyte的前导抑制剂INCB13739并且证实抑制脂肪11β-HSD-1(28天内在2型糖尿病患者中，INCBO13739，11β-羟基类固醇脱氢酶1型(11βHSD1)的选择性抑制剂提高胰岛素敏感性并且降低血浆胆固醇。
因此证据强烈表明为11β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂的化合物将在与这种酶表达相关的许多临床病状的治疗中有用。另外，如果抑制剂为选择性抑制剂这将是可取的，以免干扰密切相关的酶，例如已知在体内提供保护效应的11β-HSD-2的功能。
发明目的
本发明的主要目的是提供为11β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂的化合物。预计这些化合物将在以上讨论的11β-羟基类固醇脱氢酶相关病状的治疗中有用。
另一目的是提供含有为11β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂的化合物和药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体的药物组合物。
另一目的是提供预防或治疗哺乳动物与11β-羟基类固醇脱氢酶活性相关的病状的方法。
发明概述
本发明提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、N-氧化物或前药：
其中：
R1和R1a各自独立选自H、卤素、OH、NO2、CN、SH、NH2、CF3、OCF3、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C1-C12卤代烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C2-C12杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的C2-C12杂环烷基、任选取代的C2-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18芳基、任选取代的C1-C18杂芳基、任选取代的C1-C12烷氧基、任选取代的C2-C12烯氧基、任选取代的C2-C12炔氧基、任选取代的C2-C10杂烷氧基、任选取代的C3-C12环烷氧基、任选取代的C3-C12环烯氧基、任选取代的C2-C12杂环烷氧基、任选取代的C2-C12杂环烯氧基、任选取代的C6-C18芳氧基、任选取代的C1-C18杂芳氧基、任选取代的C1-C12烷基氨基、SR2、SO3H、SO2NR2R3、SO2R2、SONR2R3、SOR2、COR2、COOH、COOR2、CONR2R3、NR2COR3、NR2COOR3、NR2SO2R3、NR2CONR2R3、NR2R3和酰基，或相邻碳原子上的任两个R1可连接形成环状部分，或同一碳上的任两个R1在一起时可形成式＝O或＝NR5的基团，并且所述两个R1a可连接形成双键；
Ar为任选取代的C1-C18杂芳基；
A选自S、SO、SO2、O和-CRaRb-；
B为式-(CRcRd)n-的基团；
其中Ra、Rb、Rc和Rd各自独立选自H、卤素、OH、NO2、CN、SH、NH2、CF3、OCF3、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C10杂烷基、任选取代的C1-C12卤代烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C6-C18芳基、任选取代的C1-C18杂芳基、SR2、SO3H、SO2NR2R3、SO2R2、SONR2R3、SOR2、COR2、COOH、COOR2、CONR2R3、NR2COR3、NR2COOR3、NR2SO2R3、NR2CONR2R3、NR2R3和酰基，
或同一碳原子上的任两个Ra、Rb、Rc和Rd在一起时可形成环烷基或下式的取代基：
其中R2和R3各自独立选自H、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C10杂烷基、任选取代的C1-C12卤代烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C6-C18芳基、任选取代的C1-C18杂芳基；
R4选自O、S和NR5；
R5选自H、OR6、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C1-C12卤代烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C1-C12烷氧基、任选取代的C1-C12卤代烷氧基、任选取代的C2-C10杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的C2-C12杂环烷基、任选取代的C2-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18芳基和任选取代的C1-C18杂芳基，
R6选自H、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C10杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C6-C18芳基和任选取代的C1-C18杂芳基，
或任两个或更多个Ra、Rb、Rc和Rd可连接在一起在相邻碳原子之间形成多重键例如双键或三键，或连接与之相连的碳原子的环状部分；
选择W1和W2以使得一个为N而另一个为(CR1 2)，
来自羰基碳的键与W1或W2中为N的任何一个连接，
D为O或(CR1 2)；
n为选自0、1、2、3和4的整数；
a为选自0、1和2的整数；
b为选自0、1、2、3、4、5、6、7和8的整数，
c为选自0、1和2的整数。
与具有特殊实用性的结构相关化合物的任何基团一样，式(I)化合物变量的某些实施方案在其最终应用中特别有用。
在一些实施方案中A为S。在一些实施方案中A为SO。在一些实施方案中A为SO2。在一些实施方案中A为O。在一些实施方案中A为CRaRb。
在一些实施方案中Ra和Rb各自独立选自H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、(CH2)3CH3、Cl、Br、F、I、OH、NO2、NH2、CN、SO3H、OCH3、OCH2CH2CH3、CF3和OCF3。在一些实施方案中Ra为H。在一些实施方案中Rb为H。在一些实施方案中Ra和Rb不同，以使得碳为手性碳。在一些实施方案中Ra和Rb其中一个为H而另一个为任选取代的烷基。
B为式-(CRcRd)n-的基团。在一些实施方案中n为0。在一些实施方案中n为1。在一些实施方案中n为2。
在一些实施方案中Rc和Rd各自独立选自H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、(CH2)3CH3、Cl、Br、F、I、OH、NO2、NH2、CN、SO3H、OCH3、OCH2CH2CH3、CF3和OCF3。在一些实施方案中Rc和Rd均为H，以使得B为CH2。
在一些实施方案中任两个或更多个Ra、Rb、Rc和Rd可连接在一起在相邻碳原子之间形成多重键例如双键或三键，或连接与之相连的碳原子的环状部分。
在一些实施方案中相邻碳原子上Ra、Rb、Rc和Rd其中两个连接形成双键。在一些实施方案中相邻碳原子上Ra、Rb、Rc和Rd其中四个连接形成三键。
在一些实施方案中Ra和Rb其中一个与Rc和Rd其中一个和与之相连的碳原子一起时形成环状部分。可形成的环状部分的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
在一些实施方案中n＝2并且和与之相连的碳原子一起时，去除的两个碳原子(β碳)上Ra和Rb其中一个与Rc和Rd其中一个和α碳原子形成环状部分。可形成的环状部分的实例包括环丁基、环戊基和环己基。
在一些实施方案中A为CRaRb而B为CH2，这样提供了式(II)的化合物：
其中R1、R1a、Ra、Rb、Ar、W1、W2、D、a、b和c如以上所定义。
在一些实施方案中D为O。在一些实施方案中D为(CR1 2)。
在一些实施方案中A为CRaRb，B为CH2且D为O，这样提供了式(IIIa)的化合物：
其中R1、R1a、Ra、Rb、Ar、W1、W2、a、b和c如以上所定义。
在一些实施方案中A为CRaRb，B为CH2且D为(CR1 2)，这样提供了式(IIIb)的化合物：
其中R1、R1a、Ra、Rb、Ar、W1、W2、a、b和c如以上所定义。
在一些实施方案中c为0并且含W1和W2的环为5元环。在一些实施方案中c为1并且含W1和W2的环为6元环。在一些实施方案中c为2并且含W1和W2的环为7元环。
在一些实施方案中A为CRaRb，B为CH2，D为O并且c为1，这样提供了式(IVa)的化合物：
其中R1、R1a、Ra、Rb、Ar、W1、W2、a和b如以上所定义。
在一些实施方案中A为CRaRb，B为CH2，D为(CR1 2)并且c为1，这样提供了式(IVb)的化合物：
其中R1、R1a、Ra、Rb、Ar、W1、W2、a和b如以上所定义。
在一些实施方案中W1为N而W2为(CR1 2)。在一些实施方案中W1为(CR1 2)，而W2为N。
在一些实施方案中A为CRaRb，B为CH2，D为O，c为1，W1为N而W2为(CR1 2)。这样提供了式(Va)的化合物：
其中R1、R1a、Ra、Rb、Ar、a和b如以上所定义。
在一些实施方案中A为CRaRb，B为CH2，D为(CR1 2)，c为1，W1为N而W2为(CR1 2)，这样提供了式(Vb)的化合物。
其中R1、R1a、Ra、Rb、Ar、a和b如以上所定义。
在一些实施方案中A为CRaRb，B为CH2，D为O，c为1，W1为(CR1 2)而W2为N，这样提供了式(Vc)的化合物：
其中R1、R1a、Ra、Rb、Ar、a和b如以上所定义。
在一些实施方案中A为CRaRb，B为CH2，D为(CR1 2)，c为1，W1为N而W2为(CR1 2)，这样提供了式(Vd)的化合物。
其中R1、R1a、Ra、Rb、Ar、a和b如以上所定义。
基团Ar可为任何任选取代的C1-C18杂芳基部分。合适的杂芳基基团包括噻吩、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、萘并[2，3-b]噻吩、呋喃、异吲嗪、氧杂蒽酮、吩噁嗪、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、四唑、吲哚、异吲哚、1H-吲唑、嘌呤、喹啉、异喹啉、酞嗪、萘啶、喹喔啉、噌啉、咔唑、菲啶、吖啶、吩嗪、噻唑、异噻唑、吩噻嗪、噁唑、异噁唑、呋咱、吩噁嗪、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基和噻吩基。在杂芳基环上可能有多个取代位点的每种情况下，考虑到了所有可能连接点。仅举例而言，如果杂芳基为吡啶基部分，则可能为2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。
在一些实施方案中Ar为式VI的基团：
其中V1、V2、V3、V4、V5和V6各自独立选自N和CR7；
U选自NR8、O、S和CR8 2，
其中每个R7独立选自每个R3独立选自H、卤素、OH、NO2、CN、SH、NH2、CF3、OCF3、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C1-C12卤代烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C2-C12杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的C2-C12杂环烷基、任选取代的C2-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18芳基、任选取代的C1-C18杂芳基、任选取代的C1-C12烷氧基、任选取代的C2-C12烯氧基、任选取代的C2-C12炔氧基、任选取代的C2-C10杂烷氧基、任选取代的C3-C12环烷氧基、任选取代的C3-C12环烯氧基、任选取代的C2-C12杂环烷氧基、任选取代的C2-C12杂环烯氧基、任选取代的C6-C18芳氧基、任选取代的C1-C1杂芳氧基、任选取代的C1-C12烷基氨基、SR9、SO3H、SO2NR9R10、S2OR9、SONR9R10、SOR9、COR9、COOH、COOR9、CONR9R10、NR9COR10、NR9COOR10、NR9SO2R10、NR9CONR9R10、NR9R10和酰基；
其中R8选自H、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C2-C12杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C2-C12杂环烷基、任选取代的C6-C18芳基、任选取代的C1-C18杂芳基、SO3H、SO2NR9R10、SO2R9、SONR9R10、SOR9、COR9、COOH、COOR9和CONR9R10；
其中R9和R10各自独立选自H、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C10杂烷基、任选取代的C1-C12卤代烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C6-C18芳基和任选取代的C1-C18杂芳基。
在一些实施方案中Ar选自：
其中R7如以上所定义；
e为选自0、1、2、3和4的整数；
f为选自0、1、2和3的整数。
在一些实施方案中A为CRaRb，B为CH2，D为(CR1 2)，c为1，W1为N，W2为(CR1 2)并且Ar为式VIa的基团，这样提供了式(VIIa)的化合物：
其中R1、R1a、Ra、Rb、R7、R8、a、b和e如以上所定义。
在一些实施方案中A为CRaRb，B为CH2，D为(CR1 2)，c为1，W1为N，W2为(CR1 2)并且Ar为式VIb的基团，这样提供了式(VIIb)的化合物：
其中R1、R1a、Ra、Rb、R7、R8、a、b和f如以上所定义。
在一些实施方案中A为CRaRb，B为CH2，D为(CR1 2)，c为1，W1为N，W2为(CR1 2)并且Ar为式VIc的基团，这样提供了式(VIIc)的化合物：
其中R1、R1a、Ra、Rb、R7、R8、a、b和e如以上所定义。
在一些实施方案中A为CRaRb，B为CH2，D为(CR1 2)，c为1，W1为N，W2为(CR1 2)并且Ar为式VId的基团，这样提供了式(VIId)的化合物：
其中R1、R1a、Ra、Rb、R7、a、b和e如以上所定义。
在一些实施方案中A为CRaRb，B为CH2，D为(CR1 2)，c为1，W1为N，W2为(CR1 2)并且Ar为式VIe的基团，这样提供了式(VIIe)的化合物：
其中R1、R1a、Ra、Rb、R7、a、b和e如以上所定义。
在一些实施方案中A为CRaRb，B为CH2，D为(CR1 2)，c为1，W1为N，W2为(CR1 2)并且Ar为式VIf的基团，这样提供了式(VIIf)的化合物：
其中R1、R1a、Ra、Rb、R7、R8、a、b和e如以上所定义。
在一些实施方案中A为CRaRb，B为CH2，D为(CR1 2)，c为1，W1为N，W2为(CR1 2)并且Ar为式VIg的基团，这样提供了式(VIIg)的化合物：
其中R1、R1a、Ra、Rb、R7、a、b和e如以上所定义。
正如可见，本发明的许多化合物含有如下所示的喹啉或异喹啉部分。为了帮助读者确定这些部分上的取代模式，下面示出了公认的环原子编号。
在上述化合物的一些实施方案中，R1选自H、甲基、CONHC(CH3)3、OH、CO2H、CO2CH3、CO2CH2CH3、苯基、CH2OH、CH2CO2H、CN和OCH3。在一些实施方案中，R1为CO2H。
在一些实施方案中a为0。在一些实施方案中a为1。在一些实施方案中a为2。在一些实施方案中a为3。
在一些实施方案中b为0。在一些实施方案中b为1。在一些实施方案中b为2。在一些实施方案中b为3。在一些实施方案中b为4。在一些实施方案中b为5。在一些实施方案中b为6。在一些实施方案中b为7。在一些实施方案中b为8。
在对于R1而言存在非H值的本发明化合物中，可能在任何可变碳原子上存在取代基。在一些实施方案中取代基可位于异喹啉或喹啉环的位置4。在一些实施方案中取代基可位于异喹啉或喹啉环的位置5。
在上述化合物的一些实施方案中，R1a选自H、甲基、CONHC(CH3)3、OH、CO2H、CO2CH3、CO2CH2CH3、苯基、CH2OH、CN和OCH3。
在含有R2基团的本发明化合物的一些实施方案中，R2基团选自H和C1-C12烷基。在一些实施方案中，R2为H。在一些实施方案中，R2为甲基。
在含有R3基团的本发明化合物的一些实施方案中，R3基团选自H和C1-C12烷基。在一些实施方案中，R3为H。在一些实施方案中，R3为甲基。
在含有R4基团的本发明化合物的一些实施方案中，R4基团选自O和S。在一些实施方案中，R4为O。在一些实施方案中，R4为S。
在含有R5基团的本发明化合物的一些实施方案中，R5基团选自H和C1-C12烷基。在一些实施方案中，R5为H。在一些实施方案中，R5为甲基。
在一些实施方案中e为1。在一些实施方案中e为2。在一些实施方案中e为3。在一些实施方案中e为4。在e为1的情况下，R7基团可位于6元环上的位置4、5、6或7。在e为1的一些实施方案中R7取代基位于环上的位置4。在e为1的一些实施方案中R7取代基位于环上的位置5。在e为1的一些实施方案中R7取代基位于环上的位置6。在e为1的一些实施方案中R7取代基位于环上的位置7。
在一些实施方案中f为1。在一些实施方案中f为2。在一些实施方案中f为3。在f为1的一些实施方案中R7取代基位于环上的位置4。在f为1的一些实施方案中R7取代基位于环上的位置5。在f为1的一些实施方案中R7取代基位于环上的位置6。在f为1的一些实施方案中R7取代基位于环上的位置7。
R7可选自如以上所讨论的各种可能取代基。在一些实施方案中每个R7独立选自H、卤素、OH、NO2、CN、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C1-C12卤代烷基、任选取代的C6-C18芳基、任选取代的C1-C18杂芳基、任选取代的C2-C12杂环烷氧基、C1-C12烷氧基和C1-C12卤代烷氧基。示例性R7取代基包括CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、(CH2)3CH3、环丙基、异丙氧基、I、Br、F、Cl、OH、NO2、NH2、CN、SO3H、OCH3、OCH2CH2CH3、CF3、OCF3、噻吩-2-基、5-氟-噻吩-2-基、呋喃-2-基、5-甲基-呋喃-2-基、吡啶-2-基、3-氟吡啶-2-基、3-甲基-异噁唑-5-基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、1-甲基吡咯-2-基、5-氟-呋喃-2-基、5-氰基-呋喃-2-基和5-羧基-呋喃-2-基。
R8可选自如以上所讨论的各种可能取代基。在一些实施方案中每个R8独立选自H、卤素、OH、NO2、CN、C1-C12烷基、C1-C12卤代烷基、C1-C12烷氧基和C1-C12卤代烷氧基。示例性R8取代基包括CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、(CH2)3CH3、I、Br、F、I、OH、NO2、NH2、CN、SO3H、OCH3、OCH2CH2CH3、CF3和OCF3。
如果不是全部也有许多以上讨论的变量可经任选取代。如果变量经任选取代，则在一些实施方案中每个任选取代基独立选自卤素、＝O、＝S、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、杂芳基烷基、芳基烷基、环烷基烯基、杂环烷基烯基、芳基烯基、杂芳基烯基、环烷基杂烷基、杂环烷基杂烷基、芳基杂烷基、杂芳基杂烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基环烷基、烷氧基杂环烷基、烷氧基芳基、烷氧基杂芳基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、环烯氧基、杂环烷氧基、杂环烯氧基、芳氧基、苯氧基、苄氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、氨基、烷基氨基、酰基氨基、氨基烷基、芳基氨基、磺酰氨基、亚磺酰氨基、磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、亚磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、氨基亚磺酰基氨基烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)Re、-C(＝O)ORe、C(＝O)NReRf、C(＝NOH)Re、C(＝NRe)NRfRg、NReRf、NReC(＝O)Rf、NReC(＝O)ORf、NReC(＝O)NRfRg、NReC(＝NRf)NRgRh、NReSO2Rf、-SRe、S O2NReRf、-ORe、OC(＝O)NReRf、OC(＝O)Re和酰基，
其中Re、Rf、Rg和Rh各自独立选自H、C1-C12烷基、C1-C12卤代烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C1-C10杂烷基、C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、C1-C12杂环烷基、C1-C12杂环烯基、C6-C18芳基、C1-C18杂芳基和酰基，或Ra、Rb、Rc和Rd中任两个或更多个和与之相连的原子一起时形成具有3至12个环原子的杂环环系。
在一些实施方案中，每个任选取代基独立选自：F、Cl、Br、＝O、＝S、-CN、-NO2、烷基、烯基、杂烷基、卤代烷基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷基氨基、氨基烷基、酰基氨基、苯氧基、烷氧基烷基、苄氧基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、-C(O)ORa、COOH、SH和酰基。
在一些实施方案中，每个任选取代基独立选自：F、Br、Cl、＝O、＝S、-CN、甲基、三氟-甲基、乙基、2，2，2-三氟乙基、异丙基、丙基、2-乙基-丙基、3，3-二甲基-丙基、丁基、异丁基、3，3-二甲基-丁基、2-乙基-丁基、戊基、2-甲基-戊基、戊-4-烯基、己基、庚基、辛基、苯基、NH2、-NO2、苯氧基、羟基、甲氧基、三氟-甲氧基、乙氧基和亚甲二氧基。
可选地，同一部分上的两个任选取代基在一起时可连接形成与任选取代的部分连接的稠环取代基。相应地，术语经任选取代包括稠环例如环烷基环、杂环烷基环、芳基环或杂芳基环。
除式I的化合物外，公开的实施方案还涉及此类化合物的药学上可接受的盐、药学上可接受的N-氧化物、药学上可接受的前药和有药物活性的代谢物及此类代谢物的药学上可接受的盐。
本发明还涉及包括本发明的化合物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
另一方面，本发明提供了一种预防或治疗哺乳动物病状的方法，所述方法包括施用有效量的本发明化合物。在一个实施方案中，所述病状是可通过抑制11β-HSD1治疗的病状。
再一方面，本发明提供了本发明的化合物在制备用于治疗哺乳动物病状的药剂中的用途。在一个实施方案中，所述病状是可通过抑制11β-HSD1治疗的病状。
再一方面，本发明提供了本发明的化合物在治疗哺乳动物病状中的用途。在一个实施方案中，所述病状是可通过抑制11β-HSD1治疗的病状。
在一些实施方案中，所述病状选自糖尿病、高血糖、低葡萄糖耐量、高胰岛素血症、高血脂、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、血脂异常、肥胖、腹部肥胖、青光眼、高血压、动脉粥样硬化及其后遗症、视网膜病和其它眼病、肾病、神经病、肌病、骨质疏松、骨关节炎、痴呆、抑郁、神经退化病、精神疾病、多囊卵巢综合征、不育症、库欣氏病、库欣氏综合征、病毒病和炎性疾病。
在一些实施方案中，所述病状为糖尿病。在一些实施方案中，所述病状为II型糖尿病。
在一些实施方案中，所述化合物与佐剂组合施用。在一些实施方案中，所述佐剂选自二肽基肽酶-IV(DP-IV)抑制剂；(b)胰岛素增敏剂；(c)胰岛素和胰岛素模拟物；(d)磺酰脲和其它胰岛素促分泌素；(e)α.-葡糖苷酶抑制剂；(f)GLP-1、GLP-1类似物和GLP-1受体激动剂；及其组合。
在另一实施方案中，在用选自二肽基肽酶-IV(DP-IV)抑制剂；(b)胰岛素增敏剂；(c)胰岛素和胰岛素模拟物；(d)磺酰脲和其它胰岛素促分泌素；(e)α.-葡糖苷酶抑制剂；(f)GLP-1、GLP-1类似物和GLP-1受体激动剂；及其组合的试剂治疗失败的情况下，施用所述化合物作为单一疗法或联合疗法的替代品。
在一个实施方案中，所述胰岛素增敏剂选自(i)PPAR-γ-激动剂，(ii)PPAR-α-激动剂，(iii)PPAR-α/γ-双重激动剂，(iv)双胍及其组合。
本文阐述了本发明的这些和其它教导。
发明详述
在本说明书中使用了许多技术人员众所周知的术语。然而为了清楚，将定义许多术语。
如本文所使用，术语“未取代的”指没有取代基或唯一的取代基为氢。
如整篇说明书所使用的术语“任选取代的”指所述基团可能经或可能未经一个或多个非氢取代基进一步取代或稠合(以便形成稠合多环系)。在某些实施方案中，取代基为独立选自以下的一个或多个基团：卤素、＝O、＝S、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、杂芳基烷基、芳基烷基、环烷基烯基、杂环烷基烯基、芳基烯基、杂芳基烯基、环烷基杂烷基、杂环烷基杂烷基、芳基杂烷基、杂芳基杂烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基环烷基、烷氧基杂环烷基、烷氧基芳基、烷氧基杂芳基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、环烯氧基、杂环烷氧基、杂环烯氧基、芳氧基、苯氧基、苄氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、氨基、烷基氨基、酰基氨基、氨基烷基、芳基氨基、磺酰氨基、亚磺酰氨基、磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、亚磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、氨基亚磺酰基氨基烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)Re、-C(＝O)ORe、C(＝O)NReRf、C(＝NOH)Re、C(＝NRe)NRfRg、NReRf、NReC(＝O)Rf、NReC(＝O)ORf、NReC(＝O)NRfRg、NReC(＝NRf)NRgRh、NReSO2Rf、-SRe、SO2NReRf、-ORe、OC(＝O)NReRf、OC(＝O)Re和酰基，
其中Re、Rf、Rg和Rh各自独立选自H、C1-C12烷基、C1-C12卤代烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C1-C10杂烷基、C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、C1-C12杂环烷基、C1-C12杂环烯基、C6-C18芳基、C1-C18杂芳基和酰基，或Ra、Rb、Rc和Rd中任两个或更多个和与之相连的原子一起时形成具有3至12个环原子的杂环环系。
在一些实施方案中，每个任选取代基独立选自：卤素、＝O、＝S、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、烷氧基杂芳基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、环烯氧基、杂环烷氧基、杂环烯氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基烷氧基、氨基、烷基氨基、酰基氨基、氨基烷基、芳基氨基、磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、氨基烷基、-COOH、-SH和酰基。
特别合适的任选取代基的实例包括F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、OH、OCH3、CF3、OCF3、NO2、NH2和CN。
在以下许多取代基的定义中，声明“所述基团可为端基或桥连基”。这旨在表示使用术语旨在涵盖所述基团为分子另两个部分之间的连接子以及为末端部分的情形。用术语烷基为例，一些出版物将对桥连基使用术语“亚烷基”并且因此在这些其它出版物中，术语“烷基”(端基)和“亚烷基”(桥连基)之间有区别。在本申请中，未做此类区别并且大多数基团可为桥连基或端基。
“酰基”指其中R基团可为如本文所定义的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基的R-C(＝O)-基团。酰基的实例包括乙酰基和苯甲酰基。所述基团可为端基或桥连基。如果所述基团为端基，则通过羰基碳与分子其余部分键合。
“酰基氨基”指其中R基团可为如本文所定义的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基的R-C(＝O)-NH-基团。所述基团可为端基或桥连基。如果所述基团为端基，则通过氮原子与分子其余部分键合。
作为基团或基团的一部分的“烯基”指含至少一个碳-碳双键并且可为直链或支链，在正链中优选具有2-12个碳原子，更优选2-10个碳原子，最优选2-6个碳原子的脂肪烃基团。所述基团可在正链中含有多个双键并且关于每一个的定向独立为E或Z。烯基优选为1-烯基。示例性烯基包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基和壬烯基。所述基团可为端基或桥连基。
“烯氧基”指其中烯基如本文所定义的烯基-O-基团。优选烯氧基为C1-C6烯氧基。所述基团可为端基或桥连基。如果所述基团为端基，则通过氧原子与分子其余部分键合。
除非另有说明，作为基团或基团的一部分的“烷基”指直链或支链脂肪烃基团，优选C1-C12烷基，更优选C1-Ci0烷基，最优选C1-C6。适合的直链和支链C1-C6烷基取代基的实例包括甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、己基等。所述基团可为端基或桥连基。
除非另外指出，“烷基氨基”包括单烷基氨基和二烷基氨基。“单烷基氨基”指其中烷基如本文所定义的烷基-NH-基团。“二烷基氨基”指其中每个烷基可能相同或不同并且各自如本文对烷基的定义一样的(烷基)2N-基团。烷基优选为C1-C6烷基。所述基团可为端基或桥连基。如果所述基团为端基，则通过氮原子与分子其余部分键合。
“烷基氨基羰基”指式(烷基)x(H)yNC(＝O)-的基团，其中烷基如本文所定义，x为1或2并且总和X+Y＝2。所述基团可为端基或桥连基。如果所述基团为端基，则通过羰基碳与分子其余部分键合。
“烷氧基”指其中烷基如本文所定义的烷基-O-基团。优选烷氧基为C1-C6烷氧基。实例包括但不限于甲氧基和乙氧基。所述基团可为端基或桥连基。
“烷氧基烷基”指其中烷氧基和烷基部分如本文所定义的烷氧基-烷基-基团。所述基团可为端基或桥连基。如果所述基团为端基，则通过烷基与分子其余部分键合。
“烷氧基芳基”指其中烷氧基和芳基部分如本文所定义的烷氧基-芳基-基团。所述基团可为端基或桥连基。如果所述基团为端基，则通过芳基与分子其余部分键合。
“烷氧基羰基”指其中烷基如本文所定义的烷基-O-C(＝O)-基团。烷基优选为C1-C6烷基。实例包括但不限于甲氧基羰基和乙氧基羰基。所述基团可为端基或桥连基。如果所述基团为端基，则通过羰基碳与分子其余部分键合。
“烷氧基环烷基”指其中烷氧基和环烷基部分如本文所定义的烷氧基-环烷基-基团。所述基团可为端基或桥连基。如果所述基团为端基，则通过环烷基与分子其余部分键合。
“烷氧基杂芳基”指其中烷氧基和杂芳基部分如本文所定义的烷氧基-杂芳基-基团。所述基团可为端基或桥连基。如果所述基团为端基，则通过杂芳基与分子其余部分键合。
“烷氧基杂环烷基”指其中烷氧基和杂环烷基部分如本文所定义的烷氧基-杂环烷基-基团。所述基团可为端基或桥连基。如果所述基团为端基，则通过杂环烷基与分子其余部分键合。
“烷基亚磺酰基”指其中烷基如本文所定义的烷基-S-(＝O)-基团。烷基优选为C1-C6烷基。示例性烷基亚磺酰基包括但不限于甲基亚磺酰基和乙基亚磺酰基。所述基团可为端基或桥连基。如果所述基团为端基，则通过硫原子与分子其余部分键合。
“烷基磺酰基”指其中烷基如本文所定义的烷基-S(＝O)2-基团。烷基优选为C1-C6烷基。实例包括但不限于甲磺酰基和乙磺酰基。所述基团可为端基或桥连基。如果所述基团为端基，则通过硫原子与分子其余部分键合。
作为基团或基团的一部分的“炔基”指含碳-碳三键并且可为直链或支链，在正链中优选具有2-12个碳原子，更优选2-10个碳原子，最优选2-6个碳原子的脂肪烃基团。示例性结构包括但不限于乙炔基和丙炔基。所述基团可为端基或桥连基。
“炔氧基”指其中炔基如本文所定义的炔基-O-基团。优选炔氧基为C1-C6炔氧基。所述基团可为端基或桥连基。如果所述基团为端基，则通过氧原子与分子其余部分键合。
“氨基烷基”指其中烷基如本文所定义的NH2-烷基-基团。所述基团可为端基或桥连基。如果所述基团为端基，则通过烷基与分子其余部分键合。
“氨基磺酰基”指NH2-S(＝O)2-基团。所述基团可为端基或桥连基。如果所述基团为端基，则通过硫原子与分子其余部分键合。
作为基团或基团的一部分的“芳基”指(i)任选取代的单环或稠合多环、芳香族碳环(环原子全部为碳的环结构)，每个环优选具有5至12个原子。芳基的实例包括苯基、萘基等；(ii)任选取代的部分饱和双环芳香族碳环部分，其中苯基和C5-7环烷基或C5-7环烯基稠合在一起形成环状结构，例如四氢萘基、茚基或茚满基。所述基团可为端基或桥连基。通常芳基为C6-C18芳基。
“芳基烯基”指其中芳基和烯基如本文所定义的芳基-烯基-基团。示例性芳基烯基包括苯基烯丙基。所述基团可为端基或桥连基。如果所述基团为端基，则通过烯基与分子其余部分键合。
“芳基烷基”指其中芳基和烷基部分如本文所定义的芳基-烷基-基团。优选的芳基烷基含有C1-C5烷基部分。示例性芳基烷基包括苄基、苯乙基、1-萘甲基和2-萘甲基。所述基团可为端基或桥连基。如果所述基团为端基，则通过烷基与分子其余部分键合。
“芳基烷氧基”指其中烷基和芳基如本文所定义的芳基-烷基-O-基团。所述基团可为端基或桥连基。如果所述基团为端基，则通过氧原子与分子其余部分键合。
除非指明，“芳基氨基”包括单芳基氨基和二芳基氨基。单芳基氨基指式芳基NH-的基团，其中芳基如本文所定义。二芳基氨基指式(芳基)2N-的基团，其中每个芳基可相同或不同并且各自如本文对芳基定义一样。所述基团可为端基或桥连基。如果所述基团为端基，则通过氮原子与分子其余部分键合。
“芳基杂烷基”指其中芳基和杂烷基部分如本文所定义的芳基-杂烷基-基团。所述基团可为端基或桥连基。如果所述基团为端基，则通过杂烷基与分子其余部分键合。
“芳氧基”指其中芳基如本文所定义的芳基-O-基团。优选芳氧基为C6-C18芳氧基，更优选C6-C10芳氧基。所述基团可为端基或桥连基。如果所述基团为端基，则通过氧原子与分子其余部分键合。
“芳基磺酰基”指其中芳基如本文所定义的芳基-S(＝O)2-基团。所述基团可为端基或桥连基。如果所述基团为端基，则通过硫原子与分子其余部分键合。
“键”是化合物或分子中原子间的连接。所述键可为单键、双键或三键。
“环烯基”指含有至少一个碳-碳双键并且优选每个环具有5-10个碳原子的非芳香族单环或多环环系。示例性单环环烯基环包括环戊烯基、环己烯基或环庚烯基。环烯基可经一个或多个取代基取代。环烯基通常为C3-C12烯基。所述基团可为端基或桥连基。
除非另外指明，“环烷基”指每个环含有3至9个碳的饱和单环或稠合或螺接多环状碳环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。包括单环系例如环丙基和环己基，双环系例如萘烷和多环系例如金刚烷。环烷基通常为C3-C12烷基。所述基团可为端基或桥连基。
“环烷基烷基”指其中环烷基和烷基部分如本文所定义的环烷基-烷基-基团。示例性单环烷基烷基包括环丙基甲基、环戊基甲基、环己基甲基和环庚基甲基。所述基团可为端基或桥连基。如果所述基团为端基，则通过烷基与分子其余部分键合。
“环烷基烯基”指其中环烷基和烯基部分如本文所定义的环烷基-烯基-基团。所述基团可为端基或桥连基。如果所述基团为端基，则通过烯基与分子其余部分键合。
“环烷基杂烷基”指其中环烷基和杂烷基部分如本文所定义的环烷基-杂烷基-基团。所述基团可为端基或桥连基。如果所述基团为端基，则通过杂烷基与分子其余部分键合。
“环烷氧基”指其中环烷基如本文所定义的环烷基-O-基团。优选环烷氧基为C1-C6环烷氧基。实例包括但不限于环丙氧基和环丁氧基。所述基团可为端基或桥连基。如果所述基团为端基，则通过氧原子与分子其余部分键合。
“环烯氧基”指其中环烯基如本文所定义的环烯基-O-基团。优选环烯氧基为C1-C6环烯氧基。所述基团可为端基或桥连基。如果所述基团为端基，则通过氧原子与分子其余部分键合。
治疗失败可定义为按推荐剂量施用所述试剂后保持低于200mg/dl的非禁食血糖水平和低于126mg/dl的禁食期血糖水平(失去食物至少8小时)的情况。
“卤代烷基”指如本文所定义的烷基，其中一个或多个氢原子已经由选自氟、氯、溴和碘的卤素原子置换。卤代烷基通常具有式CnH(2n+1-m)Xm，其中每个X独立选自F、Cl、Br和I。在这种类型的基团中，n通常为1至10，更优选1至6，最优选1至3。m通常为1至6，更优选1至3。卤代烷基的实例包括氟甲基、二氟甲基和三氟甲基。
“卤代烯基”指如本文所定义的烯基，其中其中一个或多个氢原子已经由独立选自F、Cl、Br和I的卤素原子置换。
“卤代炔基”指如本文所定义的炔基，其中其中一个或多个氢原子已经由独立选自F、Cl、Br和I的卤素原子置换。
“卤素”表示氯、氟、溴或碘。
“杂烷基”指链中优选具有2至12个碳，更优选2至6个碳的直链或支链烷基，其中一个或多个碳原子(和任何相关氢原子)各自独立由选自S、O、P和NR’的杂原子基团置换，其中R’选自H、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C6-C18芳基和任选取代的C1-C18杂芳基。示例性杂烷基包括烷基醚、仲和叔烷基胺、酰胺、烷基硫化物等。杂烷基的实例还包括羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基和二(C1-C6烷基)氨基C1-C6烷基。所述基团可为端基或桥连基。
“杂烷氧基”指其中杂烷基如本文所定义的杂烷基-O-基团。优选杂烷氧基为C2-C6杂烷氧基。所述基团可为端基或桥连基。
单独或作为基团的一部分的“杂芳基”指含有有一个或多个杂原子作为芳香环中的环原子，其余环原子为碳原子的芳香环(优选5或6元芳香环)的基团。合适的杂原子包括氮、氧和硫。杂芳基的实例包括噻吩、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、萘并[2，3-b]噻吩、呋喃、异吲嗪、氧杂蒽酮、吩噁嗪、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、四唑、吲哚、异吲哚、1H-吲唑、嘌呤、喹啉、异喹啉、酞嗪、萘啶、喹喔啉、噌啉、咔唑、菲啶、吖啶、吩嗪、噻唑、异噻唑、吩噻嗪、噁唑、异噁唑、呋咱、吩噁嗪、2-、3-或4-吡啶基、2-、3-、4-、5-或8-喹啉基、1-、3-、4-或5-异喹啉基、1-、2-或3-吲哚基和2-或3-噻吩基。杂芳基通常为C1-C18杂芳基。所述基团可为端基或桥连基。
“杂芳基烷基”指其中杂芳基和烷基部分如本文所定义的杂芳基-烷基基团。优选的杂芳基烷基含有低级烷基部分。示例性杂芳基烷基包括吡啶基甲基。所述基团可为端基或桥连基。如果所述基团为端基，则通过烷基与分子其余部分键合。
“杂芳基烯基”指其中杂芳基和烯基部分如本文所定义的杂芳基-烯基-基团。所述基团可为端基或桥连基。如果所述基团为端基，则通过烯基与分子其余部分键合。
“杂芳基杂烷基”指其中杂芳基和杂烷基部分如本文所定义的杂芳基-杂烷基-基团。所述基团可为端基或桥连基。如果所述基团为端基，则通过杂烷基与分子其余部分键合。
“杂芳氧基”指其中杂芳基如本文所定义的杂芳基-O-基团。优选杂芳氧基为C1-C18杂芳氧基。所述基团可为端基或桥连基。如果所述基团为端基，则通过氧原子与分子其余部分键合。
“杂环”指含有至少一个选自氮、硫和氧的杂原子作为环原子的饱和、部分不饱和或完全不饱和单环、双环或多环环系。杂环部分的实例包括杂环烷基、杂环烯基和杂芳基。
“杂环烯基”指如本文所定义，但是含有至少一个双键的杂环烷基。杂环烯基通常为C2-C12杂环烯基。所述基团可为端基或桥连基。
“杂环烷基”指在至少一个环中含有至少一个选自氮、硫、氧的杂原子，优选1至3个杂原子的饱和单环、双环或多环。每个环优选为3至10元，更优选4至7元。合适杂环烷基取代基的实例包括吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、1，3-二氮杂环庚烷、1，4-二氮杂环庚烷、1，4-氧杂氮杂环庚烷和1，4-氧杂硫杂环庚烷。杂环烷基通常为C2-C12杂环烷基。所述基团可为端基或桥连基。
“杂环烷基烷基”指其中杂环烷基和烷基部分如本文所定义的杂环烷基-烷基-基团。示例性杂环烷基烷基包括(2-四氢呋喃基)甲基、(2-四氢噻吩基)甲基。所述基团可为端基或桥连基。如果所述基团为端基，则通过烷基与分子其余部分键合。
“杂环烷基烯基”指其中杂环烷基和烯基部分如本文所定义的杂环烷基-烯基-基团。所述基团可为端基或桥连基。如果所述基团为端基，则通过烯基与分子其余部分键合。
“杂环烷基杂烷基”指其中杂环烷基和杂烷基部分如本文所定义的杂环烷基-杂烷基-基团。所述基团可为端基或桥连基。如果所述基团为端基，则通过杂烷基与分子其余部分键合。
“杂环烷氧基”指其中杂环烷基如本文所定义的杂环烷基-O-基团。优选杂环烷氧基为C1-C6杂环烷氧基。所述基团可为端基或桥连基。如果所述基团为端基，则通过氧原子与分子其余部分键合。
“杂环烯氧基”指其中杂环烯基如本文所定义的杂环烯基-O-基团。优选杂环烯氧基为C1-C6杂环烯氧基。所述基团可为端基或桥连基。如果所述基团为端基，则通过氧原子与分子其余部分键合。
“羟基烷基”指其中一个或多个氢原子已经由OH基团置换的如本文所定义的烷基。羟基烷基通常具有式CnH(2n+1-x)(OH)x。在这种类型的基团中，n通常为1至10，更优选1至6，最优选1至3。x通常为1至6，更优选1至3。
“亚磺酰基”指其中R基团可为如本文所定义的OH、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基的R-S(＝O)-基团。所述基团可为端基或桥连基。如果所述基团为端基，则通过硫原子与分子其余部分键合。
“亚磺酰基氨基”指其中R基团可为如本文所定义的OH、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基的R-S(＝O)-NH-基团。所述基团可为端基或桥连基。如果所述基团为端基，则通过氮原子与分子其余部分键合。
“磺酰基”指其中R基团可为如本文所定义的OH、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基的R-S(＝O)2-基团。所述基团可为端基或桥连基。如果所述基团为端基，则通过硫原子与分子其余部分键合。
“磺酰基氨基”指R-S(＝O)2-NH-基团。所述基团可为端基或桥连基。如果所述基团为端基，则通过氮原子与分子其余部分键合。
应理解，在式(I)化合物家族中包括异构形式，包括非对映异构体、对映异构体、互变异构体和呈“E”或“Z”构型的几何异构体或E和Z异构体的混合物。还应理解，可由本领域的技术人员通过物理和/或化学方法分离一些异构形式例如非对映异构体、对映异构体和几何异构体。对于存在几何异构可能性的那些化合物而言，虽然将认识到其它异构体可能为正确结构分配，但是申请人已经画出了化合物所认为的异构体。
公开的实施方案的一些化合物可呈单一立体异构体、外消旋物和/或对映异构体和/或非对映异构体的混合物存在。所有此类立体异构体、外消旋物及其混合物旨在为描述和要求保护的主题范围内。
另外，适用时式(I)旨在包括化合物的溶剂化以及未溶剂化形式。因此，每个公式包括具有所示结构的化合物，包括水合以及非水合形式。
术语“药学上可接受的盐”指保持以上鉴定的化合物的所需生物活性的盐，并且包括药学上可接受的酸加成盐和碱加成盐。式(I)化合物的合适药学上可接受的酸加成盐可由无机酸或有机酸制备。此类无机酸的实例为盐酸、硫酸和磷酸。适当有机酸可选自脂肪族、环脂族、芳香族、杂环羧酸和磺酸类有机酸，其实例为甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、延胡索酸、马来酸、烷基磺酸、芳基磺酸。在Remington′s Pharmaceutical Sciences，第19版，Mack Publishing Co.，Easton，PA 1995中可找到另外关于药学上可接受的盐的信息。在试剂为固体的情况下，本领域的技术人员应理解发明化合物、试剂和盐可呈不同结晶或多形性形式存在，其全部旨在为本发明和指定公式的范围内。
“前药”指在生物系统内，通常通过代谢方式(例如，通过水解、还原或氧化)经历向式(I)化合物的转化的化合物。例如，含有羟基的式(I)化合物的酯前药可在体内通过水解转化为母体分子。例如含有羟基的式(I)化合物的合适的酯为乙酸酯、柠檬酸酯、乳酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水杨酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、延胡索酸酯、马来酸酯、亚甲基-双-羟基萘甲酸酯、龙胆酸酯、羟乙基磺酸酯、二对甲苯甲酰基酒石酸酯、甲磺酸酯、乙磺酸酯、苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯、环己基氨基磺酸酯和奎尼酸酯。再如含有羧基的式(I)化合物的酯前药可在体内通过水解转化为母体分子。(F.J.Leinweber，Drug Metab.Res.，18：379，1987描述了酯前药的实例)。类似地，含有氨基的式(I)化合物的酰基前药可在体内通过水解转化为母体分子(在Prodrugs：Challenges and Rewards(第1和2部分)；V.Stella、R.Borchardt、M.Hageman、R.Oliyai、H.Maag和J Tilley编辑；Springer，2007中描述了对于这些和其它官能团的前药实例，包括胺)。
术语“治疗有效量”或“有效量”是足以实现有益或所需临床结果的量。有效量可一次或多次施用。有效量通常足以减轻、改善、稳定、逆转、减缓或延迟疾病状态的进展。
本发明的具体化合物包括以下：
或其药学上可接受的盐或前药。
所述化合物具有抑制11β-HSD1的能力。抑制11β-HSD1的能力可能是化合物直接单独地对11β-HSD1作用以调节/加强生物活性的结果。然而，应理解所述化合物也可至少部分对与11β-HSD1活性相关的其它因子起作用。
11β-HSD1的抑制可按本领域已知的许多方式进行。例如如果期望体外抑制11β-HSD1，可向含有11β-HSD1的溶液添加适量的所述化合物。在期望抑制哺乳动物体内的11β-HSD1的情况下，11β-HSD1的抑制通常牵涉向含有11β-HSD1的哺乳动物施用所述化合物。
相应地，所述化合物可有多种应用，其中可利用其抑制上述类型的11β-HSD1酶的能力。
相应地，预计本发明的化合物将具有有用的治疗性质，特别是对于糖尿病、高血糖、低葡萄糖耐量、高胰岛素血症、高血脂、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、血脂异常、肥胖、腹部肥胖、青光眼、高血压、动脉粥样硬化及其后遗症、视网膜病和其它眼病、肾病、神经病、肌病、骨质疏松、骨关节炎、痴呆、抑郁、神经退化病、精神疾病、多囊卵巢综合征、不育症、库欣氏病、库欣氏综合征、病毒病和炎性疾病。
可通过经肠施用的任何公认模式例如口服或直肠，或通过肠胃外施用例如皮下、肌肉、静脉和皮内途径向人施用式(I)的化合物。注射可为大剂量或经持续或间歇输注。活性化合物通常包括在药学上可接受的载体或稀释剂中并且量足以向患者递送治疗有效剂量。在各实施方案中，活性化合物可对迅速增殖细胞例如癌性肿瘤有选择性毒性或比对正常细胞毒性更高。
在使用本发明的化合物时，可呈使得化合物生物可利用的任何形式或模式施用化合物。制备制剂领域的技术人员可根据所选化合物的特定特征、待治疗病状、待治疗病状的阶段和其它相关情况容易地选择适当形式和施用模式。我们请读者参考Remingtons PharmaceuticalSciences，第19版，Mack Publishing Co.(1995)获取更多信息。
本发明的化合物可单独或呈与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂组合的药物组合物形式施用。本发明的化合物在本身有效时通常呈其药学上可接受的盐形式配制和施用，因为这些形式通常更稳定，更易于结晶并且具有更强的溶解性。
然而，所述化合物通常呈根据所需施用模式配制的药物组合物形式使用。同样在一些实施方案中，本发明提供了一种包括式(I)化合物和药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂的药物组合物。以本领域众所周知的方式制备组合物。
在其它实施方案中，本发明提供了一种包含装有本发明药物组合物的一种或多种成分的一个或多个容器的药包或试剂盒。在这种包或试剂盒中可找到具有单位剂量的试剂的容器。所述试剂盒可包括包含有效试剂的组合物，有效试剂呈浓缩物(包括冻干组合物)，在使用之前可进一步稀释或可按使用浓度提供，其中小瓶可包括一个或多个剂量。方便的是，在所述试剂盒中，可在无菌小瓶中提供单剂量，以便医师可直接采用小瓶，其中小瓶将具有所需量和浓度的试剂。与此类容器在一起的可为各种书面材料例如使用呈管制药品或生物制品的生产、使用或销售的政府机构规定形式的说明书或通知，所述通知反映了该机构批准生产、使用或销售供人类施用。
本发明的化合物可与一种或多种另外的药物组合使用或施用以治疗提到的病症/疾病。所述组分可在相同制剂或单独制剂中施用。如果在单独制剂中施用，本发明的化合物可与其它药物一起依次或同时施用。
除能够与一种或多种另外的药物组合施用外，本发明的化合物可在联合疗法中使用。当这样做时，所述化合物通常相互组合施用。因此本发明的一种或多种化合物可同时(作为组合制剂)或依次施用以便实现预期效应。在每种化合物的治疗作用不同时这特别可取，以致两种药物的组合效应提供了改善的治疗结果。
用于肠胃外注射的本发明药物组合物包含药学上可接受的无菌水或非水溶液、分散体、悬浮液或乳液以及就在使用之前复水成无菌注射溶液或分散体的无菌粉末。合适水或非水载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇(例如丙三醇、丙二醇、聚乙二醇等)及其合适混合物、植物油(例如橄榄油)和可注射有机酯例如油酸乙酯。例如，通过利用涂覆材料例如卵磷脂，在为分散体的情况下通过维持所需粒度和通过利用表面活性剂可维持适当流动性。
这些组合物还可含有佐剂例如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。可通过包含各种抗菌和抗真菌剂，例如尼泊金(paraben)、氯丁醇、苯酚山梨酸等确保对微生物作用的预防。包括等渗剂例如糖、氯化钠等也可能可取。可通过包含延迟吸收的试剂例如单硬脂酸铝和明胶引起长时间吸收可注射药物形式。
若需要，并且为了更有效的分布，可将所述化合物并入缓释或靶向递送系统，例如聚合物基质、脂质体和微球中。
例如，可通过细菌截留滤器过滤或通过并入呈无菌固体组合物形式，就在使用之前可溶解或分散在无菌水或其它无菌注射介质中的灭菌剂为可注射制剂灭菌。
供口服施用的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末和颗粒。在此类固体剂型中，活性化合物混有至少一种惰性、药学上可接受的赋形剂或载体，例如柠檬酸钠或磷酸氢钙和/或a)填料或膨胀剂例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，b)粘合剂例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)润湿剂例如丙三醇，d)崩解剂例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶液阻滞剂例如石蜡，f)吸收加速剂例如季铵化合物，g)湿润剂例如十六醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂例如高岭土和膨润土，和i)润滑剂例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、硫酸月桂酯钠及其混合物。在为胶囊、片剂和丸剂的情况下，所述剂型还可包含缓冲剂。
也可采用相似类型的固体组合物作为使用诸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂的软硬填充明胶胶囊中的填料。
也可用包衣和壳例如肠溶衣和制药领域众所周知的其它包衣制备片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒的固体剂型。它们可任选含有乳浊剂并且也可具有仅仅或优先在肠道的某一部分，任选以延迟方式释放活性成分的组合物。可用包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。
如果适当，活性化合物也可呈具有一种或多种上述赋形剂的微胶囊化形式。
供口服施用的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除活性化合物外，液体剂型可含有本领域常用的惰性稀释剂(例如水或其它溶剂)、增溶剂和乳化剂例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、丙三醇、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨聚糖的脂肪酸酯及其混合物。
除惰性稀释剂外，口服组合物还可包括佐剂例如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
除活性化合物外，悬浮液可含有悬浮剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和山梨醇酯、微晶纤维素、氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄芪胶及其混合物。
供直肠或阴道施用的组合物优选为可通过混合本发明的化合物与适合的非刺激性赋形剂或载体例如可可油制备的栓剂或在室温下为固体，但是在体温下为液体，因此在直肠或阴道腔内融化并释放活性化合物的栓剂。
供局部施用本发明化合物的剂型包括粉末、贴片、喷雾、软膏和吸入剂。活性化合物在无菌条件下与药学上可接受的载体和任何所需防腐剂、缓冲剂或可能需要的推进剂混合。
施用化合物的量将优选治疗或减轻或缓和所述病状。可由主治诊断医师通过利用常规技术和观察在类似情况下获得的结果容易地测定治疗有效量。在测定治疗有效量中，要考虑许多因素，包括但不限于动物种类、其大小、年龄和健康状况、所涉特定病状、病状的严重程度、患者对治疗的反应、施用的特定化合物、施用模式、所施用制剂的生物利用率、所选剂量方案、其它药剂的使用和其它相关情况。
优选剂量将为每天约0.01至300mg/kg体重的范围。更优选的剂量将在每天0.1至100mg/kg体重范围内，更优选每天0.2至80mg/kg体重，甚至更优选每天0.2至50mg/kg体重。每天可分多个亚剂量施用适合剂量。
本发明的化合物也可与佐剂组合(或同时或依次)施用以增加化合物性能。适合的佐剂包括(a)二肽基肽酶-IV(DP-IV)抑制剂；(b)胰岛素增敏剂；(iv)双胍；(c)胰岛素和胰岛素模拟物；(d)磺酰脲和其它胰岛素促分泌素；(e)α-葡糖苷酶抑制剂；(f)GLP-1、GLP-1类似物和GLP-1受体激动剂。佐剂可为相同组合物的一部分，或佐剂可单独(同时或依次)施用。组合物和佐剂的施用顺序通常将为所涉医师所知并且可改变。
本发明化合物的合成
可使用如下所述反应途径和合成方案，采用本领域的可用技术，使用易于得到的起始材料制备各实施方案的试剂。在下列实施例中详细描述了实施方案特定化合物的制备，但是技术人员将认识到可易于使所述化学反应适于制备各实施方案的许多其它试剂。例如，可通过对本领域技术人员显而易见的修改，例如通过适当保护干扰基团，变为本领域已知的其它合适试剂，或通过进行反应条件的常规修改，成功地进行非例示化合物的合成。在T.W.Greene的Protective Groups inOrganic Synthesis，第3版，John Wiley&Sons，1991中可找到有机合成中的适合保护基列表。可选地，本文公开或本领域已知的其它反应将视为具有制备各实施方案其它化合物的适用性。
可根据本领域已知的技术获得或制备用于合成化合物的试剂。
工艺、方案和实施例中的符合、缩写和惯例与当代科技文献中所用的一致。特别地，但是并非意为限制，在实施例和整篇说明书中可使用以下缩写。
·g(克)
·L(升)
·Hz(赫兹)
·mol(摩尔)
·RT(室温)
·min(分钟)
·MeOH(甲醇)
·CHCl3(氯仿)
·DCM(二氯甲烷)
·DMSO(二甲亚砜)
·EtOAc(乙酸乙酯)
·mg(毫克)
·mL(毫升)
·psi(磅/平方英寸)
·mM(毫摩尔)
·MHz(兆赫)
·h(小时)
·TLC(薄层色谱法)
·EtOH(乙醇)
·CDCl3(氘化氯仿)
·HCl(盐酸)
·DMF(N，N-二甲基甲酰胺)
·THF(四氢呋喃)
·K2CO3(碳酸钾)
·Na2SO4(硫酸钠)
·RM(反应混合物)
除非另外指出，所有温度均以℃(摄氏度)表示。除非另有说明，所有反应均在室温下进行。
所有溶剂和试剂均市场上可买到并且购自Sigma Aldrich、Fluka、Acros、Spectrochem、Alfa Aesar、Avra、Qualigens、Merck、Rankem和Leonid Chemicals。
在Bruker AV 300上记录1H NMR谱。化学位移以百万分之(ppm，δ单位)表示。耦合常数单位为赫兹(Hz)。分裂模式描述了表观多重性并且指定为s(单线)、d(双重线)、t(三重线)、q(四重线)、m(多重线)或br(广谱)。
在来自Agilent技术的单四重6120LCMS上，使用大气压化学离子化(APCI)或电喷雾离子化(ESI)或以这两种来源的组合获得质谱。
所有样品均在具有LC-20AD泵、SPD-M20A二极管阵列检测器、SIL-20A自动进样器的SHIMADZU系统上运行。
合成方案1
以下方案1中示出了制备本发明某些化合物的一种方案。
合成方案-1
5-[1-(1H-吲哚-3-基)乙基]-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮(中间体-1)的合成：
为装备有磁力搅拌器的100mL RB烧瓶装入在75mL乙腈中的起始材料1(4.0g，34mmol)、起始材料2(4.92，34mmol)和起始材料3(3g，68mmol)。在室温下搅拌所得溶液过夜。反应完成后(通过TLC监测反应)，减压去除溶剂，并且在硅胶(230-400目)上使用石油醚(60-80)和乙酸乙酯作为洗脱剂通过柱色谱法纯化所得粗化合物。获得呈褐色液体(2.51g)的产物(中间体1)。LC-MS(M-H)+＝286。
3-(1H-吲哚-3-基)丁酸乙酯(中间体-2)的合成：
为装备有磁力搅拌器的100mL RB烧瓶装入在50mL吡啶和8ml乙醇中的中间体-1(2.5g，8.7mmol)。向这种混合物中添加铜粉(0.4g，5mol％)。然后在110℃下使所得反应物料回流3小时。反应完成后(通过TLC监测反应)，从反应物料去除溶剂并且用100mL乙酸乙酯稀释反应物料，用50mL 1.5N HCl(2×25mL)和盐水溶液洗涤。然后在无水MgSO4上干燥有机层。减压去除溶剂，并且在硅胶(230-400目)上使用石油醚(60-80)和乙酸乙酯作为洗脱剂通过柱色谱法纯化所得粗化合物。获得呈褐色液体(0.380g)的产物(中间体2)。LC-MS(M+H)+＝＝232。
乙基3-(1H-吲哚-3-基)丁酸(中间体-3)的合成：
为装备有磁力搅拌器的50mL RB烧瓶装入6mL甲醇和2mL水。向经搅拌的溶剂中添加中间体-2(0.145g，0.62mmol)和KOH(0.098g，2.54mmol)。然后在70℃下使所得反应物料回流3小时。反应完成后(通过TLC监测反应)，从反应物料去除溶剂并且用20mL水稀释反应物料。然后用20mL乙醚洗涤所得水层。用1N HCl将水层酸化至pH5.5并且用乙酸乙酯萃取产物并减压去除溶剂。获得呈褐色液体(0.115g)的产物(中间体3)。以上获得的产物直接进行下一步，无需任何纯化。
实施例1：化合物(1)：3-(1H-吲哚-3-基)-1-(八氢喹啉-1(2H)-基)丁-1-酮：
合成方案-2
化合物(1)的合成：为装备有磁力搅拌器的100mL RB烧瓶装入在8mL二氯甲烷中的中间体-3(0.115g，0.56mmol)、起始材料4(0.078g，0.56mmol)、EDCI(0.162g，0.84mmol)、HOBt(0.104g，0.69mmol)并使其冷却至0℃。然后向经搅拌的溶液中添加三乙胺(0.301mL，2.0mmol)。在室温下搅拌所得溶液过夜。反应完成后(通过TLC监测反应)，用20mL水稀释反应物料并分离有机层。减压去除溶剂，并且使用石油醚乙酸乙酯作为洗脱剂通过60-120硅胶色谱法纯化所得粗化合物。获得的最终产物为浅黄色粘性固体(0.110g)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.89(s，1H)，7.59-7.61(m，1H)，7.27-7.30(d，1H)，7.00-7.13(m，2H)，6.94-6.95(d，1H)，4.41-4.60(m，1H)，3.49-3.61(m，2H)，2.46-2.91(m，3H)，0.98-1.71(m，16H)。LC-MS(M+H)+＝325.2；HPLC纯度：92.84％。
实施例2：化合物(2)：2-甲基-2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(八氢喹啉-1(2H)-基)丙-1-酮
合成方案-2
1H-吲哚-3-基乙酸甲酯(中间体-4)的合成：
为装备有磁力搅拌器的100mL RB烧瓶装入15mL甲醇。向经搅拌的溶剂添加起始材料-5(2.0g，11.41mmol)。所得混合物冷却至零度，向其中添加浓H25O4(0.5mL)。然后在环境温度下搅拌混合物1小时。反应完成后(通过TLC监测反应)，减压从反应物料中去除溶剂。将所得粗物料放入乙酸乙酯(100mL)中并且用水(50mL)、碳酸氢钠溶液(100mL×2)、饱和盐水溶液(50mL)洗涤，并且在无水硫酸钠上干燥有机层。然后减压去除溶剂。获得呈褐色糖浆的产物。(2.1g)。LC-MS(M+H)+＝190.2。
2-甲基-2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙酸甲酯(中间体-5)的合成：
为装备有磁力搅拌器的100mL三颈RB烧瓶装入10mL无水THF。向经搅拌的溶剂中添加二异丙基胺(401.12mg，3.964mmol)并且将所得溶液冷却至-78℃。再向其中添加n-BuLi(2.5mL，3.964mmol)并且在0℃下搅拌1小时。再次将所得溶液冷却至-78℃，向其中添加中间体-4(150mg，0.7928mmol)并搅拌1小时。然后添加碘甲烷并且在环境温度下搅拌所得物料15小时。反应完成后(通过TLC监测反应)，用饱和氯化铵猝灭反应物料并使用EtOAc(100mL×3)萃取。干燥用盐水洗涤的合并有机层并且减压去除溶剂。在硅胶(120目)上使用石油醚(60-80)和乙酸乙酯作为洗脱剂通过柱色谱法纯化所得粗化合物。获得呈褐色糖浆的产物。(150mg)。LC-MS(M+H)+＝232.2。
2-甲基-2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙酸(中间体-6)的合成：
为装备有磁力搅拌器的100mL RB烧瓶装入THF 5mL。向经搅拌的溶剂中添加中间体-5(150mg，0.6485mmol)，接着添加NaOH(77.82mg，1.945mmol)和水-甲醇混合物(1mL，1∶1)。在70℃下加热所得物料4小时。反应完成后，减压从反应物料中去除溶剂。用水处理粗物料并且用醚洗涤(50mL×3)。使用1NHCl将所得水溶液酸化至pH＝1至2并且用DCM(50mL×3)萃取。用盐水洗涤合并DCM层，在无水Na2SO4上干燥并且减压去除溶剂以产生呈褐色固体(85mg)的中间体-6。LC-MS(M+H)+＝218.2。
化合物(2)的合成：按照制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(2)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并使用硅胶柱纯化，其中石油醚:乙酸乙酯用作洗脱剂以获得化合物(2)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.43-7.48(m，1H)，7.18-7.21(d，1H)，7.09-7.14(t，1H)，6.92-6.97(t，1H)，6.75-6.80(d，1H)，4.50-4.75(m，1H)，3.57-3.98(m，4H)，2.28-2.45(m，1H)，1.47-1.58(m，8H)，1.37-1.40(m，6H)，0.94-1.09(m，5H)。LC-MS(M+H)+＝339.2；HPLC纯度：98.09％。
实施例3：3-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(八氢喹啉-1(2H)-基)丙-1-酮(3)
合成方案-4
(2E)-3-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)丙-2-烯酸乙酯(中间体-7)的合成：
将磷酰基乙酸三乙酯(9.4mmol)放入THF(20mL)中，在-5℃下向其中滴加NaH(60％)。将这样获得的反应物料维持在相同温度下45min。向这其中添加起始材料-6(750mg，4.7mmol)并且在室温下搅拌所得反应物料24小时。用乙酸乙酯稀释反应物料并分离有机层，并且用饱和NaHCO3洗涤有机层，在无水Na2SO4上干燥并浓缩。用60-120硅胶，使用己烷:EtOAc作为洗脱剂纯化这样获得的粗产物以产生中间体7(490mg)。LC-MS(M+H)+＝230。
3-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)丙酸乙酯(中间体-8)的合成：
将中间体-7(1.31g，5.6mmol)放入MeOH(25mL)中，向其中添加10％Pd/C(150mg)。在H2气氛(25psi)下搅拌所得反应物料10小时。进一步通过硅藻土床过滤这样获得的反应物料并浓缩以产生中间体-8(820mg)。LC-MS(M+H)+＝232。
3-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)丙酸(中间体-9)的合成：
将中间体-8(600mg，2.5mmol)放入MeOH(8mL)中，向其中添加KOH(500mg，9.0mmol)和1mL水。使所得反应混合物回流3小时。浓缩反应混合物并用水稀释。用1N HCl酸化所得混合物(pH＝1至2)，用EtOAc萃取，然后浓缩以产生中间体-9(430mg)。LC-MS(M+H)+＝204。
(3)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(3)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并使用硅胶柱纯化，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂以获得化合物(3)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.90(s，1H)，7.31-7.34(d，1H)，7.15-7.18(m，1H)，6.92-6.95(m，2H)，4.30-4.40(m，1H)，3.30-3.60(m，1H)，2.45-3.06(m，5H)，2.38-2.39(d，3H)，1.18-1.77(m，13H)。LC-MS(M+H)+＝325.2；HPLC纯度：95.93％。
实施例4：3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-1-(八氢喹啉-1(2H)-基)丙-1-酮((4)
合成方案-5
3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙酸(中间体-10)的合成：按照用于制备中间体-9的程序(方案4)合成中间体-10。
化合物(4)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(4)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(4)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.55(s，1H)，7.17-7.18(d，2H)，6.96(s，1H)，6.80-6.85(t，1H)，4.43-4.57(m，1H)，3.41-3.58(m，1H)，2.44-3.03(m，5H)，0.99-1.94(m，13H)。LC-MS(M+H)+＝329.1；HPLC纯度：96.44％。
实施例5：2-(1H-吲哚-3-基磺酰基)-1-(八氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(5)
合成方案-6
1H-吲哚-3-硫醇(中间体-11)的合成：用碘(6.35g，25.0mmol)和KI(4.17g，25.0mmol)在水中的混合物处理起始材料-1(2.93g，25.0mmol)和硫脲(1.9g，25.0mmol)在甲醇(50ml)中的搅拌溶液，搅拌1小时，通过棉塞过滤，真空浓缩以去除甲醇和1/3水，并再次过滤浓缩溶液。在85℃下用2M NaOH(50ml)加热棕褐色固体滤饼30min，冷却并过滤。用浓HCl将滤液酸化至pH＝1并过滤。在氮流下干燥该滤饼以获得呈米色固体(900mg)的中间体-11。
(1H-吲哚-3-基磺酰基)乙酸甲酯(中间体-12)的合成：将无水碳酸钾(2.1g，15.9mmol)添加到中间体-11(0.8g，5.3mmol)和2-氯乙酸乙酯(0.96ml，5.3mmol)在乙腈(30mL)中的溶液。在氩气下加热所得混合物至回流18小时。过滤冷却混合物并在真空下浓缩。向反应物料加水并且用乙酸乙酯萃取。在(MgSO4)上干燥合并有机萃取物并浓缩成粗粘性物质，使用己烷:乙酸乙酯(1∶9)通过柱色谱法纯化以产生中间体-12(300mg)。
(1H-吲哚-3-基磺酰基)乙酸(中间体-13)的合成：在室温下搅拌(1H-中间体-12(0.30g，1.27mmol)、10％氢氧化钠水溶液(5ml)和甲醇(8mL)过夜。通过TLC和LC-MS监测反应。然后减压浓缩反应混合物。用DCM洗涤水层两次以去除有机杂质，然后用浓HCl酸化。通过萃取分离这样形成的白色固体并且在高真空下去除溶剂。使用乙酸乙酯:己烷(1∶1)作为洗脱剂，通过柱色谱法纯化粗反应物料以产生中间体-13(170mg)。
合成方案-7
化合物(5)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(5)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(5)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.78-8.96(d，1H)，7.73-7.76(m，1H)，7.37(s，2H)，7.00-7.06(m，2H)，4.23-4.64(m，1H)，3.41-3.85(m，3H)，2.26-3.41(m，3H)，1.25-1.72(m，11H)。LC-MS(M+H)+＝329.1；HPLC纯度：98.84％。
实施例6：3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-1-(八氢喹啉-1(2H)-基)丙-1-酮(6)
合成方案-8
3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)丙酸(中间体-14)的合成：
按照用于制备中间体-9的程序(方案4)合成中间体-14。
化合物(6)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(6)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(6)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.05(s，1H)，7.48-7.51(m，1H)，7.17-7.21(m，1H)，7.03-7.08(m，1H)，6.99(s，1H)，4.43-4.61(m，1H)，3.45-3.59(m，1H)，2.96-3.04(m，2H)，2.45-2.93(m，3H)，1.21-1.66(m，13H)。LC-MS(M+H)+＝345.2；HPLC纯度：89.78％。
实施例7：3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-1-(八氢喹啉-1(2H)-基)丙-1-酮(7)
合成方案-9
3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丙酸(中间体-15)的合成：
按照用于制备中间体-9的程序(方案4)合成中间体-15。
化合物(7)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(7)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(7)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.19(s，1H)，7.22-7.25(m，1H)，7.04-7.05(d，1H)，6.98(s，1H)，6.82-6.86(m，1H)，4.48-4.75(m，1H)，3.82(s，3H)，3.48-3.72(m，1H)，3.04-3.13(m，2H)，2.74-2.95(m，1H)，2.56-2.72(m，3H)，1.55-1.79(m，6H)，1.20-1.49(m，6H)。LC-MS(M+H)+＝341.2；HPLC纯度：98.01％。
实施例8：(2E)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-(八氢喹啉-1(2H)-基)丙-2-烯-1-酮(8)
合成方案-10
(2E)-3-(1H-吲哚-3-基)丙-2-烯酸乙酯(中间体-16)的合成：按照用于制备中间体-7的程序(方案4)合成中间体-16。
(2E)-3-(1H-吲哚-3-基)丙-2-烯酸(中间体-17)的合成：按照用于制备中间体-9的程序(方案4)合成中间体-17。
化合物(8)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(8)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(8)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.50(s，1H)，7.80-7.88(m，3H)，7.34-7.38(m，2H)，6.78-6.89(m，2H)，4.55-4.76(m，1H)，3.89-4.18(m，1H)，3.05-3.48(m，1H)，2.06-2.71(m，1H)，1.29-1.81(m，12H)。LC-MS(M+H)+＝309.1；HPLC纯度：98.83％。
实施例9：2-(1H-吲哚-3-基)-1-(八氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(9)
合成方案-11
化合物(9)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(9)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(9)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.20(s，1H)，7.61-7.63(d，1H)，7.34-7.36(d，1H)，7.05-7.21(m，3H)，4.57-4.73(m，1H)，3.69-3.88(m，3H)，3.10-3.50(m，1H)，2.60-3.00(m，1H)，1.01-1.90(m，12H).LC-MS(M+H)+＝297.3；HPLC纯度：98.39％。
实施例10：2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-1-(八氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(10)
化合物(10)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(10)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(10)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.45(s，1H)，7.20-7.30(m，2H)，7.00-7.15(d，1H)，6.95(m，1H)，4.53-4.73(m，1H)，3.64-3.91(m，2H)，2.60-3.03(m，1H)，1.29-1.84(m，14H)。LC-MS(M+H)+＝315.1；HPLC纯度：89.32％。
实施例11：4-(1H-吲哚-3-基)-1-(八氢喹啉-1(2H)-基)丁-1-酮(11)
合成方案-12
化合物(11)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(11)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(11)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.04(s，1H)，7.59-7.62(d，1H)，7.34-7.36(d，1H)，7.07-7.20(m，2H)，7.00(s，1H)，4.48-4.75(m，1H)，3.48-3.62(m，1H)，2.88-3.15(m，1H)，2.80-2.85(m，2H)，2.31-2.52(m，2H)，2.02-2.11(m，2H)，1.51-1.80(m，7H)，1.23-1.38(m，6H)。LC-MS(M+H)+＝325.2；HPLC纯度：91.10％。
实施例12：3-(1H-吲哚-3-基)-1-(4-甲基八氢喹啉-1(2H)-基)丙-1-酮(HS_A_287)(12)
合成方案-13
4-甲基十氢喹啉(中间体-18)的合成：在N2气氛下向起始材料-9(1g，6.9mmol)在15mL乙酸中的溶液，添加PtO2(0.793g，3.5mmol)。N2气吹扫5min，然后脱气(两次)。然后将该反应混合物保持在60psi氢气气氛下12小时。过滤混合物并用10％NaOH溶液碱化，用EtOAc萃取并浓缩以产生中间体-18(700mg)。
化合物(12)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(12)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(12)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.03(s，1H)，7.61-7.63(d，1H)，7.34-7.37(d，1H)，7.09-7.21(m，2H)，7.04(s，1H)，4.00(m.1H)，3.11-3.16(t，2H)，2.97(m，1H)，2.61-2.81(m，2H)，1.28-1.84(m，13H)，1.11-1.13(d，3H)。LC-MS(M+H)+＝325.2；HPLC纯度：99.15％。
实施例13：3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(八氢喹啉-1(2H)-基)丙-1-酮(13)
合成方案-14
(13)的合成：在4℃下将18-冠-6醚(30mg)和叔丁基氧化钾(108mg，0.9mmol)放入苯中。向该混合物添加(96)(250mg，0.8mmol)。然后在室温下搅拌反应物料15分钟并进一步冷却至0℃。向这其中添加溶于苯中的碘甲烷(171mg，1.2mmol)。然后在室温下搅拌该反应混合物15小时。通过硅藻土过滤混合物并浓缩。使用硅胶柱柱色谱法，用己烷:EtOAc洗脱纯化所得粗料以产生(13)(156mg)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.48-7.52(m，1H)，6.97-7.18(m，3H)，6.78(s，1H)，4.42-4.60(m，1H)，3.60(s，3H)，3.37-3.54(m，1H)，2.99-3.05(m，2H)，2.49-2.74(m，3H)，0.99-1.52(m，13H).LC-MS(M+H)+＝325.2；HPLC纯度：98.37％。
实施例14：3-(1H-吲哚-2-基)-1-(八氢喹啉-1(2H)-基)丙-1-酮(14)
合成方案-15
3-(1H-吲哚-2-基)丙酸(中间体-19)的合成：
按照用于制备中间体-9的程序(方案4)合成中间体-19。
化合物(14)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(14)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(14)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.28(s，1H)，7.41-7.43(d，1H)，7.21-7.24(d，1H)，6.92-7.03(m，2H)，6.11(s，1H)，4.50-4.63(m，1H)，3.43-3.63(m，1H)，2.50-3.02(m，5H)，1.16-1.67(m，13H)。LC-MS(M+H)+＝311.2；HPLC纯度：99.23％。
实施例15：3-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)-1-(八氢喹啉-1(2H)-基)丙-1-酮(15)
合成方案-16
3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丙酸(中间体-20)的合成：
按照用于制备中间体-9的程序(方案4)合成中间体-20。
3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-1-(八氢喹啉-1(2H)-基)丙-1-酮(中间体-21)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成中间体-21。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得中间体-21。
化合物(15)的合成：为装备有磁力搅拌器的100mL RB烧瓶装入5mL的DCM。然后向经搅拌的溶剂添加中间体-21(80mg，0.23mmol)。所得溶液冷却至-78℃，向其中添加BBr3(188.6mg，0.74mmol)于DCM中的1M溶液。在室温下进一步搅拌反应物料20小时。反应完成后(通过TLC监测反应)，用10mL水稀释反应物料并用DCM(2×10mL)萃取。在无水Na2SO4上干燥DCM层。减压去除溶剂。通过硅胶柱色谱法，用己烷:EtOAc洗脱纯化粗料以产生化合物(15)(55mg)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.79(s，1H)，7.11-7.15(m，1H)，6.93-6.97(m，2H)，6.68-6.73(m，1H)，5.21(s，1H)，4.44-4.62(m，1H)，3.45-3.59(m，1H)，2.94-3.03(m，2H)，2.66-2.91(m，1H)，2.53-2.63(m，2H)，1.63-1.76(m，6H)，1.25-1.35(m，7H)。LC-MS(M+H)+＝327.2；HPLC纯度：87.98％。
实施例16：3-(5-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(八氢喹啉-1(2H)-基)丙-1-酮(16)
合成方案-17
3-(5-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基)丙酸(中间体-22)的合成：
按照用于制备中间体-9的程序(方案4)合成中间体-22。
化合物(16)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(16)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(16)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.81(s，1H)，7.10-7.18(m，2H)，6.81-6.88(m，1H)，4.49-4.68(m，1H)，3.47-3.53(m，1H)，2.94-3.11(m，2H)，2.48-3.11(m，3H)，2.37(s，3H)，1.30-1.78(m，13H)。LC-MS(M+H)+＝343.2；HPLC纯度：90.88％。
实施例17：3-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(八氢喹啉-1(2H)-基)丙-1-酮(17)
合成方案-18
3-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)丙酸(中间体-23)的合成：
按照用于制备中间体-9的程序(方案4)合成中间体-23。
化合物(17)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(17)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(17)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.89(s，1H)，7.40-7.44(m，1H)，7.17-7.19(t，1H)，6.98-7.05(m，2H)，4.43-4.62(m，1H)，3.38-3.47(m，1H)，2.94-3.04(m，2H)，2.68-2.86(m，1H)，2.51-2.66(m，2H)，2.29(s，3H)，1.52-1.70(m，6H)，1.21-1.34(m，7H)。LC-MS(M+H)+＝325.2；HPLC纯度：94.48％。
实施例18：3-(1H-吲哚-1-基)-1-(八氢喹啉-1(2H)-基)丙-1-酮(18)
合成方案-19
3-(1H-吲哚-1-基)丙酸(中间体-25)的合成：为装备有磁力搅拌器的100mL RB烧瓶装入10ml的DMF。然后向经搅拌的溶剂添加起始材料-1(1.0g，8.53mmol)，接着添加氢化钠(400mg，10.24mmol)。在室温下搅拌所得溶液1小时。向以上溶液添加-3-溴-丙酸甲酯(2.13g，12.79mmol)并且在室温下搅拌24小时。反应完成后(通过TLC监测反应)，用30mL冰冷水稀释反应物料并用醚洗涤。用1N HCl(pH＝2)酸化水溶液，然后用EtOAc萃取并浓缩以产生中间体-24(900mg)。
化合物(18)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(18)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(18)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.38-7.43(t，1H)，7.16-7.28(m，1H)，7.01-7.10(m，1H)，6.84-6.90(m，2H)，6.43-6.52(m，1H)，4.40-4.77(m，1H)，4.30-4.35(t，2H)，3.14-3.35(m，3H)，2.42-2.78(m，2H)，1.57-1.61(t，4H)，1.28-1.49(m，3H)，1.06-1.16(m，5H)。LC-MS(M+H)+＝311.1；HPLC纯度：98.08％。
实施例19：1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(八氢喹啉-1(2H)-基)丙-1，3-二酮(19)
合成方案-20
3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-氧代丙酸乙酯(中间体-25)的合成：向50mL双颈RB烧瓶添加10mL二氯甲烷。向该溶剂，添加乙基丙二酰氯(1.0mL，8.24mmol)并且将这样获得的反应混合物冷却至0℃。向冷却反应混合物中，缓慢添加TiCl4(0.9ml，8.24mmol)并且在室温下搅拌混合物20min。将反应混合物再次冷却至0℃并且向冷却混合物中添加溶于2mL二氯乙烷中的起始材料-11(0.5g，3.29mmol)并在室温下搅拌3小时。用1N HCl溶液猝灭反应物料并用乙酸乙酯萃取。浓缩有机层，通过硅胶柱色谱法，用己烷:EtOAc洗脱纯化以产生中间体25(566mg)。
乙基3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-氧代丙酸(中间体-26)的合成：按照用于制备中间体-3(1)的程序(方案1)合成中间体-26。
化合物(19)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(19)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯(1∶4)作为洗脱剂纯化以获得化合物(19)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ10.58(s，1H)，8.22(s，1H)，7.96(s，1H)，7.10(m，2H)，4.00-4.58(m，1H)，3.31-3.84(m，3H)，2.50-3.10(m，1H)，1.16-1.82(m，13H)。LC-MS(M+H)+＝359.1；HPLC纯度：90.09％。
实施例20：3-(4-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(八氢喹啉-1(2H)-基)丙-1-酮(20)
合成方案-21
4-甲基-1H-吲哚(中间体-27)的合成：为装备有磁力搅拌器和回流冷凝器的100mL RB烧瓶装入60mL的DMF。向经搅拌的溶剂添加起始材料-12(5g，33mmol)，接着添加二甲基甲酰胺二甲基缩醛(13.1mL，99.2mmol)。向该反应混合物添加吡咯烷(3.2mL，39.6mmol)并且在120℃氮气气氛下加热21小时。反应完成后，将混合物冷却至室温并减压去除溶剂。将所得粗物料放入醚(250mL)中并且用水(50mL×3)和饱和盐水溶液(50mL)洗涤，并且在无水硫酸钠上干燥有几层并浓缩。将所得粗料放入乙酸乙酯(50mL)中。向这其中添加10％Pd/C(1.0g，10％w/w)并且在帕尔振荡器(parrshaker)中氢化2小时。反应完成后(通过TLC监测反应)，通过硅藻土床过滤混合物。浓缩滤液以产生粗产物，在硅胶上(120目)，使用石油醚(60-80)和乙酸乙酯作为洗脱剂通过柱色谱法纯化以产生中间体-27(1.2g)。
3-(4-甲基-1H-吲哚-3-基)丙酸(中间体-28)的合成：为装备有磁力搅拌器的100mL RB烧瓶装入2.5mL乙酸。向经搅拌的溶剂添加乙酸酐2.0mL，接着添加丙烯酸(1.8mL，27.4mmol)。向该搅拌混合物中，添加中间体-27(1.2g，9.15mmol)并且在室温下进一步搅拌反应混合物1周。反应完成后(通过TLC监测反应)，使用5N NaOH(5mL)碱化反应物料并用乙酸乙酯(100mL×2)洗涤。用浓HCl(3ML)酸化水层并使用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。用盐水溶液洗涤合并的乙酸乙酯层并浓缩以产生中间体-28(350mg)。
化合物(20)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(20)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(20)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.23(s，1H)，7.08-7.11(t，1H)，6.93-6.99(m，1H)，6.88-6.89(d，1H)，6.73-6.77(t，1H)，4.46-4.50(m，1H)，3.53-3.60(m，1H)，3.46-3.51(m，2H)，2.71-2.92(m，1H)，2.45-2.87(m，6H)，1.71-1.77(m，5H)，1.29-1.39(m，7H)。LC-MS(M+H)+＝325.2；HPLC纯度：96.28％。
实施例21：3-(1H-吲哚-3-基)-1-(八氢异喹啉-2(1H)-基)丙-1-酮(21)
化合物(21)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(21)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(21)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.59(s，1H)，7.49-7.52(d，1H)，7.24-7.26(d，1H)，6.98-7.10(m，2H)，6.90(s，1H)，4.44-4.66(m，1H)，3.40-3.70(m，1H)，3.01-3.06(m，2H)，1.99-2.81(m，4H)，0.44-1.63(m，12H)。LC-MS(M+H)+＝311.0；HPLC纯度：96.03％。
实施例22：1-(八氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)丁-1-酮(22)
合成方案-22
3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(中间体-29)的合成：在0℃下，于N2气氛下将起始材料-13(5g，33.5mmol)于四氢呋喃(50mL)中的溶液缓慢添加到氢化铝锂悬浮液(3.18g，83.8mmol)中。使反应混合物回流16h。用EtOAc稀释反应混合物，在0℃下用15％氢氧化钠水溶液猝灭，并且用醚萃取并浓缩以产生呈褐色液体(4.3g)的中间体-29。
八氢-2H-1，4-苯并噁嗪(中间体-30)的合成：向中间体-29(1.5g，11.1mmol)于20mL乙酸的溶液，添加10％PtO2(252mg)，并在60psi下氢化5h。过滤混合物并且用10％NaOH碱化，用乙醚萃取，在硫酸钠上干燥并浓缩以产生呈褐色液体(520mg)的中间体-30。
3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)丁酸(中间体-31)的合成：按照用于制备中间体-3的程序(方案1)合成中间体-31。
化合物(22)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(22)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(22)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.31(s，1H)，8.15-8.17(m，1H)，7.95-7.99(m，1H)，7.25-7.29(d，1H)，6.98-7.04(m，1H)，3.99-4.10(m，1H)，3.43-3.74(m，4H)，2.63-3.10(m，3H)，1.15-1.99(m，12H)。LC-MS(M+H)+＝328.2；HPLC纯度：95.42％。
实施例23：N-叔丁基-2-[3-(1H-吲哚-3-基)丙酰基]十氢异喹啉-3-羧酰胺(23)
合成方案-23
化合物(23)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(23)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯(1∶4)作为洗脱剂纯化以获得化合物(23)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.99(s，1H)，7.48-7.55(m，1H)，7.28-7.30(d，1H)，7.03-7.15(m，2H)，6.97(s，1H)，5.57-5.72(d，1H)，4.95(s，1H)，3.24-4.33(m，3H)，3.05-3.37(m，1H)，2.09-2.86(m，3H)，1.15-1.56(m，20H)。LC-MS(M-H)+＝408.2；HPLC纯度：98.47％。
实施例24：3-(5-羟基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(八氢喹啉-1(2H)-基)丙-1-酮(24)
化合物(24)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(24)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(24)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.95-7.02(m，2H)，6.76-6.79(d，1H)，6.70-6.79(d，1H)，4.44-4.62(m，1H)，3.56-3.57(d，3H)，3.41-3.50(m，1H)，2.91-3.06(m，2H)，2.67-2.84(m，1H)，2.48-2.65(m，2H)，1.57-1.71(m，4H)，1.46-1.47(d，2H)，1.18-1.34(m，7H)。LC-MS(M+H)+＝341.2；HPLC纯度：97.31％。
实施例25：2-(1H-吲哚-3-基氧基)-1-(八氢喹啉-1(2H)-基)丙-1-酮(25)
合成方案-24
2-[(羧甲基)氨基]苯甲酸(中间体-32)的合成：向装备有磁力搅拌器的500mL双颈RB烧瓶，向K2CO3(83g，602mmol)在水(140mL)中的搅拌溶液滴加起始材料-16(20g，145mmol)，接着在室温下于N2气氛下滴加氯乙酸(13.7g，145mmol)约30分钟。然后在90℃下加热反应物料16小时。反应物冷却至室温后，使用柠檬酸将反应物料pH调节至4-5。然后过滤固体物质并且在真空炉下在70℃下干燥12小时以产生呈淡褐色固体的中间体-32(23g)。
1-乙酰基-1H-吲哚-3-基乙酸酯(中间体-33)的合成：
向装备有磁力搅拌器的500mL双颈RB烧瓶，在0℃下于N2气氛下向三乙胺(170mL，1242mmol)和中间体-32(23g，117mmol)的搅拌溶液缓慢添加乙酸酐(110mL，1200mmol)。在室温下搅拌反应物料5小时并且在80℃下进一步加热16小时。然后使反应物冷却至0℃并且用乙酸乙酯(4×150mL)萃取。用盐水溶液洗涤有机层，在Na2SO4上干燥并浓缩。用己烷:EtOAc，通过硅胶柱洗脱纯化粗料以产生呈褐色固体的中间体-33(5.5g)。
1-(3-羟基-1H-吲哚-1-基)乙酮(中间体-34)的合成：
向装备有磁力搅拌器的50mL双颈RB烧瓶，添加乙醇和水。向溶剂中，添加中间体-33(5g，23mmo1)、Na2SO3(11.6g，426mmol)的搅拌混合物。在80℃下加热反应混合物12小时。反应完成后(通过TLC监测反应)，用水猝灭反应物料并且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。用饱和盐水溶液(15mL)洗涤有机层，在无水Na2SO4上干燥并浓缩。用己烷:EtOAc，通过硅胶柱洗脱纯化粗产物以产生呈粉红色固体的中间体-34(1.5g)。
2-氯-1-(八氢喹啉-1(2H)-基)丙-1-酮(中间体-35)的合成：在0℃下向装备有磁力搅拌器，装有起始材料-4(0.7g，5mmol)、EDCI(1.17g，6.3mmol)和1-羟基苯并噻唑(0.762g，5.6mmol)于DCM中的反应混合物的50mL双颈RB烧瓶，添加三乙胺(1.3mL，9.9mmol)，接着添加2-氯丙酸(0.543g，5mmol)。在室温下搅拌所得反应混合物16小时。反应完成后(通过TLC监测反应)，用水猝灭反应物料并且用DCM(3×25mL)萃取。用饱和盐水溶液(15mL)洗涤有机层，在无水Na2SO4上干燥并浓缩。用己烷:EtOAc，通过硅胶柱洗脱纯化粗产物以产生呈液体物质的中间体-35(0.5g)。
2-[(1-乙酰基-1H-吲哚-3-基)氧基]-1-(八氢喹啉-1(2H)-基)丙-1-酮(中间体-36)的合成：
在0℃氮气气氛下向装备有磁力搅拌器的50mL双颈RB烧瓶，添加中间体-34(0.05g，0.28mmol)和DMSO(3ml)。向这其中添加叔丁醇钾(0.05g，0.46mmol)并且搅拌1小时，然后添加中间体-35(0.065g，0.28mmol)。在室温下搅拌所得混合物16小时。反应完成后(通过TLC监测反应)，用水猝灭并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。用饱和盐水溶液(10mL)洗涤有机层，在无水Na2SO4上干燥并浓缩以产生中间体-36(100mg)。
化合物(25)的合成：向中间体-36(0.1g，0.27mmol)于甲醇和水中的搅拌溶液，添加K2CO3(0.15g，1.0mmol)，并且在室温下搅拌3小时。反应完成后(通过TLC监测反应)，用水猝灭并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。用饱和盐水溶液(15mL)洗涤有机层并浓缩。用己烷:EtOAc，通过硅胶柱洗脱纯化粗产物以产生呈粘性固体的化合物(25)(6mg)。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.55-7.58(d，2H)，7.19-7.22(d，1H)，7.08-7.013(t，1H)，6.98-7.02(t，1H)，6.67-6.68(d，1H)，4.75-4.85(m，1H)，4.10-4.56(m，2H)，2.52-2.96(m，1H)，1.18-1.60(m，16H)。LC-MS(M+H)+＝327.2；HPLC纯度：99.99％。
实施例26：1-[3-(1H-吲哚-3-基)丙酰基]八氢喹啉-4(1H)-酮(26)
合成方案-25
1-(环己-1-烯-1-基)-3-(二甲基氨基)丙-1-酮(中间体-37)的合成：将起始材料-17(5g，40.3mmol)、二甲胺盐酸盐(3.62g，44.3mmol)、多聚甲醛(2.42g，80.5mmol)、37％含水HCl(0.2mL，40.3mmol)合并于乙醇(5mL)中。在密封管中加热所得混合物至回流20小时。然后浓缩反应物，用含水NaOH碱化并用CHCl3萃取。在Na2SO4上干燥合并的有机层，浓缩以产生呈浅橙色油性物质的中间体-37(4.78g)。
4-氧代八氢喹啉-1(2H)-羧酸叔丁酯(中间体-38)的合成：将中间体-37(4.2g，23.2mmol)放入密封管中的1，4-二噁烷(3mL)和浓NH4OH(5mL)中。密封器皿，然后于120℃油浴中加热18小时。然后将反应混合物冷却至室温并浓缩。将残渣放入CHCl3中，在Na2SO4上干燥并浓缩以产生粗料(3.35g)。在TEA(9mL，64.5mmol)的存在下，在室温下于THF(10mL)中用Boc2O(4.8g，29.8mmol)处理这种粗料16小时。反应完成后，用水稀释反应混合物，用EtOAc萃取并浓缩以产生粗料，用己烷:EtOAc通过硅胶柱色谱法洗脱纯化粗料以产生中间体-38(1.34g)。
八氢喹啉-4(1H)-酮三氟乙酸盐(中间体-39)的合成：在0℃下，于氮气气氛下向中间体-38(0.3g，1.18mmol)于DCM(3mL)中的溶液滴加三氟乙酸(0.162g，1.42mmol)。在室温下搅拌所得混合物16h。完成后，浓缩反应混合物以产生中间体-39(352mg)。
化合物(26)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(26)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(26)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.05(s，1H)，7.53-7.58(t，1H)，7.27-7.29(d，1H)，7.02-7.19(m，2H)，6.98(s，1H)，4.60-4.92(m，1H)，3.69-3.83(m，1H)，306-3.37(m，3H)，2.63-2.92(m，2H)，1.35-2.25(m，11H)。LC-MS(M+H)+＝325.2；HPLC纯度：93.87％。
实施例27：3-(1，4-二甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(八氢喹啉-1(2H)-基)丙-1-酮(27)
合成方案-26
化合物(27)的合成：于N2气氛下，向(20)(70mg，0.2157mmol)于5mL无水THF中的搅拌溶液，添加氢化钠(22mg，0.5394mmol)并在室温下搅拌30分钟。在0℃下向该反应混合物中添加碘甲烷(77mg，0.5394mmol)。在室温下搅拌混合物3小时。用碎冰猝灭混合物并用乙酸乙酯萃取，并浓缩。用己烷:EtOAc通过硅胶柱色谱法洗脱纯化粗料以产生化合物(27)(55mg)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.98-7.03(m，2H)，6.76-6.78(m，2H)，3.47-4.63(m，1H)，3.62-3.63(d，3H)，3.15-3.20(m，2H)，2.63-2.92(m，4H)，2.46-2.60(m，2H)，1.23-1.93(m，14H)。LC-MS(M+H)+＝339.2；HPLC纯度：99.79％。
实施例28：3-(1-环丙基-4-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(八氢喹啉-1(2H)-基)丙-1-酮(28)
化合物(28)的合成：按照用于制备化合物(27)的程序(方案26)合成化合物(28)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(28)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.96-7.04(m，2H)，6.80-6.81(m，1H)，6.64-6.67(m，1H)，5.34-5.41(m，1H)，4.49-4.63(m，1H)，3.49-3.63(m，1H)，3.18-3.22(m，2H)，2.64-2.74(m，4H)，2.46-2.60(m，2H)，1.23-1.80(m，17H)。LC-MS(M+H)+＝365.3；HPLC纯度：98.79％。
实施例29：3-[1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-吲哚-3-基]-1-(八氢喹啉-1(2H)-基)丙-1-酮(29)
化合物(29)的合成：按照用于制备化合物(27)的程序(方案26)合成化合物(29)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(29)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.08-7.10(d，1H)，6.97-7.02(m，1H)，6.91-6.93(d，1H)，6.75(m，1H)，4.45-4.63(m，1H)，3.81-3.83(d，2H)，3.45-3.58(m，1H)，3.16-3.21(m，2H)，2.49-2.77(m，6H)，1.23-1.97(m，14H)，0.51-0.54(m，2H)，0.26-0.27(m，2H)。LC-MS(M+H)+＝379.3；HPLC纯度：99.43％。
实施例30：1-(4-甲基-1H-吲哚-3-基)-3-(八氢喹啉-1(2H)-基)丙-1，3-二酮(30)
化合物(30)的合成：按照用于制备化合物(19)的程序(方案20)合成化合物(30)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(30)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.25-9.31(d，1H)，8.26-8.30(m，1H)，7.06-7.15(m，2H)，6.95-6.97(d，1H)，4.12-4.60(m，1H)，3.90(s，2H)，3.59-4.16(m，1H)，2.52-3.06(m，1H)，2.75-2.76(d，3H)，1.93-2.30(m，1H)，1.26-1.98(m，12H)。LC-MS(M+H)+＝339.2；HPLC纯度：98.52％。
实施例31：(2E)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-(八氢喹啉-1(2H)-基羰基)丙-2-烯腈(31)
合成方案-27
3-[(1Z)-2-氰基-3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基]-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(中间体-40)的合成：为装备有磁力搅拌器的50mL RB烧瓶装入异丙醇(10mL)和起始材料-18。在0℃下向这其中添加氰基乙酸乙酯(0.255g，2.2mmol)和氢氧化钾(0.12g，2.2mmol)并搅拌1小时。反应完成后(通过TLC监测反应)，用冰水350mL猝灭反应混合物并用乙酸乙酯萃取。用盐水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥并浓缩以产生中间体-40(600mg)。
(2Z)-2-氰基-3-(1H-吲哚-3-基)丙-2-烯酸(中间体-41)的合成：为装备有磁力搅拌器的100mL RB烧瓶装入5mL乙醇和中间体-40(0.6g，1.7mmol)。向这其中添加于0.5mL水中的NaOH(0.20g，2.4mmol)并且在室温下搅拌反应混合物3小时。反应完成后(通过TLC监测反应)，浓缩反应混合物。用1N HCl(pH 1-2)酸化所得粗产物并用乙酸乙酯萃取。用盐水溶液洗涤有机层并用无水硫酸钠干燥并浓缩以产生中间体-41(400mg)。
化合物(31)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(31)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(31)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.94(s，1H)，8.44(s，1H)，8.13(s，1H)，7.68-7.71(d，1H)，7.37-7.40(d，1H)，7.21-7.26(m，2H)，4.30-4.48(m，1H)，3.90-4.08(m，1H)，2.75-3.18(m，1H)，1.30-1.86(m，13H)。LC-MS(M+H)+＝334.2；HPLC纯度：94.91％。
实施例32：1-[3-(4-甲基-1H-吲哚-3-基)丙酰基]八氢喹啉-4(1H)-酮(32)
化合物(32)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(32)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(32)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.92(s，1H)，7.11-7.14(d，1H)，6.95-6.99(m，2H)，6.79(s，1H)，4.62-4.94(m，1H)，4.04-4.06(d，3H)，3.57-3.87(m，1H)，3.25-3.39(m，2H)，2.57-2.66(m，4H)，1.43-2.26(m，10H).LC-MS(M+H)+＝339.2；HPLC纯度：92.86％。
实施例33：3-(1-乙基-4-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(八氢喹啉-1(2H)-基)丙-1-酮(33)
化合物(33)的合成：按照用于制备化合物(27)的程序(方案26)合成化合物(33)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(33)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.98-7.08(m，2H)，6.83-6.84(d，1H)，6.75-6.77(m，1H)，4.45-4.63(m，1H)，3.98-4.05(m，2H)，3.47-3.57(m，1H)，3.16-3.20(t，2H)，2.50-2.92(m，6H)，1.23-1.76(m，16H)。LC-MS(M+H)+＝353.3
实施例34：1-(4-羟基-4-甲基八氢喹啉-1(2H)-基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙-1-酮(34)
合成方案-28
4-羟基-4-甲基八氢喹啉-1(2H)-羧酸叔丁酯(中间体-42)的合成：在装备有磁力搅拌器的50mL双颈RB烧瓶中，在-20℃下于N2气氛下向中间体-38(0.55g，2.2mmol)于5ml无水THF中的搅拌溶液，滴加甲基碘化镁于醚(1.45mL，4.4mmol)中的3.0M溶液。在室温下搅拌所得混合物16小时。反应完成后(通过TLC监测反应)，用冰水猝灭反应混合物并用乙酸乙酯萃取(3×15ml)。用盐水溶液洗涤有机层并且在Na2SO4上干燥并浓缩。用己烷:EtOAc，通过硅胶柱色谱法洗脱纯化粗料以产生呈粘性固体的中间体-42(82mg)。LC-MS(M+H)+＝270.1。
甲基十氢喹啉-4-醇三氟乙酸盐(中间体-43)的合成：按照用于制备中间体-39的程序(方案25)合成中间体-43。
化合物(34)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(34)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(34)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.95(s，1H)，7.54-7.56(d，1H)，7.27-7.29(d，1H)，7.02-7.14(m，2H)，6.97(s，1H)，4.38-4.53(m，1H)，3.39-3.42(m，1H)，3.06-3.08(m，2H)，2.51-2.77(m，2H)，0.86-2.10(m，16H)。LC-MS(M+H)+＝341.2；HPLC纯度：80.53％。
实施例35：3-(4-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(2-甲基八氢喹啉-1(2H)-基)丙-1-酮(35)
化合物(35)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(35)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(35)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.90(s，1H)，7.10-7.13(d，1H)，6.92-7.01(m，2H)，6.79(m，1H)，4.48-4.71(m，1H)，3.48-3.94(m，1H)，3.19-3.24(t，2H)，2.48-2.79(m，6H)，1.09-1.77(m，15H)。LC-MS(M+H)+＝339.3；HPLC纯度：98.23％。
实施例36：3-(1H-吲哚-3-基)-1-[(4E)-4-(甲氧亚氨基)十氢萘-1-基]丙-1-酮(36)
合成方案-29
(4E)-4-(甲氧亚氨基)八氢喹啉-1(2H)-羧酸叔丁酯(中间体-44)的合成：在装备有磁力搅拌器的50mL双颈RB烧瓶中，向中间体-38(150mg，0.596mmol)于乙醇(1.5ml，8体积)中的搅拌溶液添加吡啶(0.45mL，3体积)。向这其中添加O-甲氧基胺盐酸盐(250mg，2.96mmol)。使所得物料在90℃下回流3小时。反应完成后(通过TLC监测反应)，在真空下从反应物料中完全去除溶剂。使粗产物分隔于水和乙酸乙酯之间。分离有机层并且用乙酸乙酯洗涤这样获得的水层并浓缩。通过硅胶柱色谱法，用己烷:EtOAc洗脱纯化粗料以产生呈淡绿色液体物质的中间体-44(150mg)。
(4E)-N-甲氧基八氢喹啉-4(1H)-亚胺三氟乙酸盐(中间体-45)的合成：按照用于制备中间体-39的程序(方案25)合成中间体-45。
化合物(36)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(36)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(36)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.95(s，1H)，7.52-7.54(m，1H)，7.27-7.30(m，1H)，7.02-7.15(m，2H)，6.97(s，1H)，4.10-4.67(m，1H)，3.76(d，3H)，3.18-3.59(m，1H)，3.04-3.17(m，2H)，2.54-2.86(m，3H)，1.35-2.26(m，11H)。LC-MS(M+H)+＝354.2；HPLC纯度：88.00％。
实施例37：3-(1H-吲哚-3-基)-1-(3-甲基八氢喹啉-1(2H)-基)丙-1-酮(37)
化合物(37)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(37)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(37)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.76(s，1H)，7.49-7.52(d，1H)，7.30-7.33(d，1H)，7.02-7.12(m，2H)，6.94-6.99(t，1H)，4.00-4.60(m，1H)，3.37-3.66(m，1H)，3.01-3.19(m，1H)，2.87-2.95(m，2H)，2.54-2.78(m，2H)，0.30-1.98(m，15H)。LC-MS(M+H)+＝325.2；HPLC纯度：97.66％。
实施例38：3-(1H-吲哚-3-基)-1-(2-甲基八氢喹啉-1(2H)-基)丙-1-酮(38)
化合物(38)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(38)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(38)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.05(s，1H)，7.54-7.57(m，1H)，7.27-7.30(d，1H)，7.04-7.18(m，2H)，6.96(s，1H)，4.48-4.87(m，1H)，3.26-4.09(m，1H)，3.05-3.10(m，2H)，2.50-2.81(m，2H)，0.90-1.80(m，16H)。LC-MS(M+H)+＝325.2；HPLC纯度：98.14％。
实施例39：3-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-1-(八氢喹啉-1(2H)-基)丙-1-酮(39)
化合物(39)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(39)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯(1∶4)作为洗脱剂纯化以获得化合物(39)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.92(s，1H)，7.41-7.47(m，1H)，6.94-6.98(m，2H)，6.78-6.84(m，1H)，4.30-4.60(m，1H)，3.30-3.60(m，1H)，3.10-3.30(m，3H)，2.49-2.68(m，2H)，1.16-1.66(m，13H)。LC-MS(M+H)+＝329.2。
实施例40：3-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-1-(2-甲基八氢喹啉-1(2H)-基)丙-1-酮(40)
化合物(40)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(40)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(40)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.98(s，1H)，7.41-7.47(m，1H)，6.94-6.98(d，2H)，6.78-6.84(m，1H)，4.47-4.71(m，1H)，3.37-3.90(m，1H)，3.02-3.07(t，2H)，2.46-2.77(m，2H)，0.91-1.82(m，16H)。LC-MS(M+H)+＝343.22；HPLC纯度：97.64％。
实施例41：3-(1H-吲哚-3-基)-1-(八氢-1H-吲哚-1-基)丙-1-酮(41)
合成方案-30
八氢-1H-吲哚(中间体-46)的合成：按照用于制备中间体-18的程序(方案13)合成中间体-46。
化合物(41)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(41)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(41)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.02(s，1H)，7.53-7.56(d，1H)，7.27-7.30(d，1H)，7.02-7.14(m，2H)，6.96(s，1H)，3.29-4.03(m，3H)，3.03-3.23(m，2H)，2.49-2.70(m，2H)，0.88-2.07(m，11H)。LC-MS(M+H)+＝297.22；HPLC纯度：99.0％。
实施例42：3-(1H-吲哚-3-基)-1-(八氢-2H-异吲哚-2-基)丙-1-酮(42)：
化合物(42)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(42)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(42)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.98(s，1H)，7.53-7.56(d，1H)，7.27-7.30(d，1H)，6.99-7.13(m，3H)，3.28(s，2H)，3.13(m，3H)，2.94(s，1H)，2.63-2.68(t，2H)，2.24(s，3H)，2.02(s，2H)，1.31(m，5H)。LC-MS(M+H)+＝297.2；HPLC纯度：97.66％。
实施例43：1-[3-(6-氟-1H-吲哚-3-基)丙酰基]八氢喹啉-4(1H)-酮(43)
化合物(43)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(43)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯(1∶4)作为洗脱剂纯化以获得化合物(43)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.14(s，1H)，7.42-7.43(m，1H)，6.95(s，1H)，6.67-6.84(m，2H)，4.62-4.91(m，1H)，3.71-3.81(m，1H)，2.78-3.42(m，4H)，2.69(m，2H)，1.28-2.47(m，10H)。LC-MS(M+H)+＝343.2；HPLC纯度：96.03％。
实施例44：3-(4-氟-1H-吲哚-3-基)-1-(八氢喹啉-1(2H)-基)丙-1-酮(44)
化合物(44)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(44)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(44)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.07(s，1H)，7.14-7.17(m，2H)，6.99-7.01(m，1H)，6.66-6.75(m，1H)，4.29-4.48(m，1H)，3.63-3.76(m，1H)，2.95-2.97(m，2H)，2.56-2.76(m，3H)，1.66-1.75(m，5H)，1.52-1.61(m，2H)，1.28-1.45(m，6H)。LC-MS(M+H)+＝329.3；HPLC纯度：97.26％。
实施例45：3-(1H-吲哚-3-基)-1-(2-甲基八氢-1H-吲哚-1-基)丙-1-酮(45)
化合物(45)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(45)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(45)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.00(s，1H)，7.54-7.56(d，1H)，7.28-7.30(d，1H)，7.02-7.14(m，2H)，6.97(s，1H)，3.86-4.10(m，1H)，3.29-3.65(m，1H)，3.01-3.20(m，2H)，2.57-2.72(m，2H)，2.04(s，3H)，1.72-1.86(m，2H)，1.55-1.66(m，3H)，1.03-1.35(m，6H)。LC-MS(M+H)+＝311.2；HPLC纯度：99.27％。
实施例46：{3-[3-(八氢喹啉-1(2H)-基)-3-氧代丙基]-1H-吲哚-1-基}乙酸(46)
合成方案-31
{3-[3-(八氢喹啉-1(2H)-基)-3-氧代丙基]-1H-吲哚-1-基}乙酸乙酯(中间体-47)的合成：按照用于制备中间体-24的程序(方案19)合成中间体-47。
化合物(46)的合成：按照用于制备中间体-3的程序(方案1)合成化合物(46)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(46)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.46-7.50(t，1H)，7.02-7.18(m，3H)，6.80(s，1H)，4.66(s，2H)，4.39-4.58(m，1H)，3.47-3.60(m，1H)，2.93-3.01(m，2H)，2.44-2.85(m，4H)，1.25-1.65(m，13H)。LC-MS(M+H)+＝369.22；HPLC纯度：93.09％。
实施例47：3-(4-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(八氢喹啉-1(2H)-基)丙-1-酮(47)
化合物(47)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(47)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(47)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.20-7.23(d，1H)，7.14(s，1H)，7.05-7.11(m，1H)，6.71-6.79(，.1H)，4.29-4.48(m，1H)，3.62-3.79(m，4H)，2.92-2.98(m，2H)，2.61-2.72(m，3H)，1.35-1.75(m，13H)。LC-MS(M+H)+＝343.3；HPLC纯度：98.84％。
实施例48：1-(3，4，5，6，7，8-六氢喹啉-1(2H)-基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙-1-酮(48)
化合物(48)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(48)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(48)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.00(s，1H)，7.51-7.54(d，1H)，7.26-7.29(d，1H)，7.01-7.18(m，2H)，6.94(s，1H)，3.37(s，2H)，3.03-3.08(t，2H)，2.65-2.70(t，2H)，2.30-2.39(m，1H)，1.87(s，3H)，1.79(s，2H)，1.53-1.59(m，6H)。LC-MS(M+H)+＝309.25；HPLC纯度：85.06％。
实施例49：1-[3-(1H-吲哚-3-基)丙酰基]十氢喹啉-4-羧酸甲酯(49)
合成方案-32
十氢喹啉-4-羧酸(中间体-48)的合成：按照用于制备中间体-18的程序(方案13)合成中间体-。
十氢喹啉-4-羧酸甲酯(中间体-49)的合成：在0℃氮气气氛下向中间体-48(800mg，4.3656mmol)于甲醇(30mL)中的搅拌溶液，添加亚硫酰氯(0.48mL，6.5483mmol)。在室温下搅拌混合物16小时。反应完成后，浓缩反应混合物以产生中间体-49(775mg)。
化合物(49)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(49)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(49)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.97(s，1H)，7.54-7.56(d，1H)，7.27-7.30(d，1H)，7.02-7.14(m，2H)，6.97(s，1H)，3.73-4.08(m，1H)，3.59(s，3H)，3.28-3.53(m，1H)，3.04-3.09(t，2H)，2.46-2.74(m，3H)，0.91-2.03(m，12H)。LC-MS(M+H)+＝369.2；HPLC纯度：96.44％。
实施例50：1-[3-(1H-吲哚-3-基)丙酰基]十氢喹啉-4-羧酸(50)
合成方案-33
化合物(50)的合成：按照用于制备中间体-3的程序(方案1)合成化合物(50)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(50)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.26(s，1H)，10.77(s，1H)，7.50-7.52(d，1H)，7.30-7.33(d，1H)，7.13(s，1H)，6.94-7.07(m，2H)，3.69-4.53(m，1H)，2.89-2.94(t，2H)，2.42-2.74(m，3H)，1.27-1.91(m，13H)。LC-MS(M+H)+＝355.2。
实施例51：1-(八氢喹啉-1(2H)-基)-3-[1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]丙-1-酮(51)
合成方案-34
化合物(51)的合成：为装备有磁力搅拌器的100mL RB烧瓶装入60％NaH(77.26mg，1.932mmol)。在0℃氮气气氛下向这其中添加10mL的THF。然后向溶剂中添加于THF中的(96)(200mg，0.644mmol)并且在该温度下搅拌30分钟。添加苯磺酰氯(170.61mg，0.966mmol)并且在室温下搅拌15小时。反应完成后(通过TLC监测反应)，用碎冰猝灭反应物料，用醚(100ml×3)萃取。用水(100mL×3)、盐水洗涤合并醚层，在无水Na2SO4上干燥并浓缩。用己烷:EtOAc，通过硅胶柱色谱法洗脱纯化粗料以产生呈黄色粘性固体的(170mg)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.89-7.92(d，1H)，7.77-7.81(m，2H)，7.42-7.46(m，2H)，7.13-7.36(m，5H)，4.42-4.60(m，1H)，3.45-3.57(m，1H)，2.22-2.43(m，.5H)，1.54-1.76(m，6H)，1.49(s，2H)，1.27-1.34(m，5H)。LC-MS(M+H)+＝451.2；HPLC纯度：93.06％。
实施例52：3-(1H-吲哚-3-基)-1-(八氢喹啉-1(2H)-基)丙-1-酮(峰-1)(52)
化合物(52)(峰-1)的合成：用反相柱分离化合物(96)异构体混合物以产生化合物(52)(峰-1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.13(s，1H)，7.52-7.55(d，1H)，7.26-7.28(d，1H)，7.01-7.12(m，2H)，6.92-6.93(d，1H)m，3.66-3.68(m，1H)，2.73-3.09(m，5H)，1.94(s，2H)，1.21-1.66(m，12H)。LC-MS(M+H)+＝311.2；HPLC纯度：99.86％(柱：Zorbax eclipseXDB-C18，RT＝16.83min，流动相：H2O:MeCN＝55∶45)。
实施例53：3-(1H-吲哚-3-基)-1-(八氢喹啉-1(2H)-基)丙-1-酮(峰-2)(53)
化合物(53)(峰-2)的合成：用反相柱分离化合物(96)异构体混合物以产生化合物(53)(峰-2)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.89(s，1H)，7.53-7.58(t，1H)，7.26-7.31(t，1H)，7.02-7.14(m，2H)，6.98(s，1H)，4.45-4.62(m，1H)，3.47-3.58(m，1H)，3.01-3.09(m，2H)，2.50-2.91(m，3H)，1.27-1.67(m，13H)。LC-MS(M+H)+＝311.1；HPLC纯度：99.80％(柱：Zorbax eclipse XDB-C18，RT＝17.87min，流动相：H2O:MeCN＝55∶45)。
实施例54：1-(十氢-1H-1-苯并氮杂卓-1-基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙-1-酮(54)
化合物(54)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(54)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(54)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.93(s，1H)，7.53-7.57(t，1H)，7.27-7.30(d，1H)，7.02-7.14(m，2H)，6.97(s，1H)，4.13-4.70(m，1H)，3.35-3.62(m，1H)，3.05-3.17(m，2H)，2.53-2.81(m，3H)，1.29-1.81(m，15H)。LC-MS(M+H)+＝325.2；HPLC纯度：98.41％。
实施例55：3-(1H-吲哚-3-基)-1-(4a-甲基八氢喹啉-1(2H)-基)丙-1-酮峰-1(55)
化合物(55)(峰1)的合成：用己烷:EtOAc，通过硅胶柱色谱法洗脱分离异构体混合物以产生化合物(55)(峰1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.92(s，1H)，7.53-7.55(d，1H)，7.28-7.31(d，1H)，7.04-7.15(m，2H)，6.97(s，1H)，4.25-4.54(m，1H)，3.24-3.52(m，1H)，3.03-3.08(m，2H)，2.58-2.76(m，3H)，0.83-1.94(m，15H)。LC-MS(M+H)+＝325.2；HPLC纯度：91.22％；柱：Zorbax eclipse XDB-C18，RT＝17.43min，流动相：H2O:MeCN:TFA(0.01％)梯度。
实施例56：3-(1H-吲哚-3-基)-1-(4a-甲基八氢喹啉-1(2H)-基)丙-1-酮峰-2(56)
化合物(56)(峰2)的合成：用己烷:EtOAc，通过硅胶柱色谱法洗脱分离异构体混合物以产生化合物(56)(峰-2)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.93(s，1H)，7.53-7.55(d，1H)，7.27-7.30(d，1H)，7.01-7.14(m，2H)，6.96(s，1H)，3.80-4.61(m，1H)，3.25-3.60(m，1H)，2.99-3.05(m，2H)，2.59-2.78(m，4H)，0.83-1.93(m，14H)。LC-MS(M+H)+＝325.2；HPLC纯度：97.45％；Zorbax eclipse XDB-C18，RT＝18.36min，流动相：H2O:MeCN:TFA(0.01％)梯度。
实施例57：2-(1H-吲哚-3-基磺酰基)-1-(八氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(57)
合成方案-35
化合物(57)的合成：向(5)(100mg，0.30mmol)于DCM(5mL)中的搅拌溶液添加m-CPBA(78mg，0.45mmol)并在室温下搅拌16小时。反应完成后(通过TLC监测反应)，用饱和NaHCO3溶液猝灭反应混合物，用DCM萃取并浓缩。用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化粗产物以获得呈黄色固体的化合物(57)(50mg)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.95(s，1H)，7.81-7.84(d，1H)，7.49(s，1H)，7.10-7.15(m，3H)，3.85-4.43(m，3H)，2.56-3.28(m，1H)，1.16-1.86(m，14H)。LC-MS(M+H)+＝361.1；HPLC纯度：98.60％。
实施例58：3-甲基-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(八氢喹啉-1(2H)-基)丁-1-酮(58)
合成方案-36
2-甲基-2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙-1-醇(中间体-50)的合成：
为装备有磁力搅拌器的250mL RB烧瓶装入氢化铝锂(0.983g，25.951mmol)并且在0℃下向其添加THF(20mL)。向该所得悬浮液中添加于THF(20mL)中的中间体-5(2.0g，8.65mmol)并且在室温下搅拌所得混合物2小时。反应完成后，用EtOAc(50mL)稀释反应混合物并用Na2SO4(5g)猝灭，并且在室温下搅拌所得浆料1小时，通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯萃取。浓缩所得滤液以产生中间体-50(0.9g)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.65-7.68(d，1H)，7.34-7.36(d，1H)，7.07-7.12(t，1H)，7.03(s，1H)，6.94-6.99(t，1H)，4.53-4.57(t，1H)，3.71(s，3H)，3.54-3.56(d，2H)，1.31(s，6H)。
2-甲基-2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙醛(中间体-51)的合成：
为装备有磁力搅拌器的100mL RB烧瓶装入30mL DCM并添加氯铬酸吡啶盐(2.466g，11.4419mmol)，接着添加于10mL DCM中的中间体-50(1.55g，7.627mmol)。在室温下搅拌所得混合物2小时。反应完成后，减压从反应物料中去除溶剂以产生粗化合物。使用60-120硅胶和9∶1石油醚/乙酸乙酯作为洗脱剂，通过柱色谱法纯化粗物料以产生中间体-51(0.79g)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.39(s，1H)，7.40-7.44(t，1H)，7.32(s，1H)，7.13-7.18(t，1H)，6.98-7.03(t，1H)，3.77(s，3H)，1.46(s，H)。
3-[(3E)-4-甲氧基-2-甲基丁-3-烯-2-基]-1-甲基-1H-吲哚(中间体-52)的合成：
为装备有磁力搅拌器的100mL RB烧瓶装入20mL无水THF并添加甲氧基甲基三苯基氯化膦(2.566g，7.487mmol)，接着添加叔丁醇钾(2.295g，20.451mmol)。在室温下搅拌所得物料2小时，然后冷却至0℃。向以上反应物料添加于10mL THF中的中间体-51(1.37g，6.807mmol)并且在室温下搅拌2小时。反应完成后(通过TLC)，用10mL水稀释反应物料并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，并且用盐水溶液洗涤合并的有机层并在无水硫酸钠上干燥并浓缩。使用60-120硅胶和6％于石油醚中的乙酸乙酯作为洗脱剂，通过柱色谱法纯化粗产物以产生中间体-52。产量：1.12g(71.8％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.73-7.80(mlH)，7.33(s，1H)，7.16-7.21(t，1H)，7.03-7.08(t，1H)，6.81(s，1H)，5.79-6.34(m，1H)，4.58-5.15(m，1H)，3.73-3.74(d，3H)，3.49-3.53(d，3H)，1.55(s，6H)。
3-甲基-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丁醛(中间体-53)的合成：
为装备有磁力搅拌器的100mL RB烧瓶装入50.4mL的1，4二噁烷和12.76mL水。向这其中添加中间体-52(1.12g，4.884mmol)，接着添加对甲苯磺酸(0.0424g，0.2232mmol)。在60℃下加热所得物料16小时。反应完成后，用10mL水猝灭反应混合物并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，并且用饱和碳酸氢钠溶液，接着用盐水溶液洗涤合并的有机层并在无水硫酸钠上干燥并浓缩。使用60-120硅胶和8％于石油醚中的乙酸乙酯作为洗脱剂，通过柱色谱法纯化粗产物以产生中间体-53。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.47-9.49(t，1H)，7.73-7.76(d，1H)，7.37-7.40(d，1H)，7.11-7.16(t，1H)，7.10(s，1H)，6.99-7.04(t，1H)3.72(s，3H)，2.78(s，2H)，1.49(s，6H)。
3-甲基-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丁酸(中间体-54)的合成：
为装备有磁力搅拌器的50mL RB烧瓶装入10mL的THF并冷却至-78℃，向其中添加2-甲基2丁烯(3mL)并且搅拌15分钟。为另一只装备有磁力搅拌器的100mL RB烧瓶装入中间体-53(557mg，2.59mmol)和叔丁醇(15mL)并在室温下搅拌，并且向其中添加以上制备的THF溶液。然后将所得物料冷却至0℃，向其中添加于水中的NaH2PO4(1.42g)，接着添加于水中的NaClO2(0.35g)。在0℃下搅拌所得混合物20分钟并用水猝灭，使用1N HCl将pH调节至1-2，用乙酸乙酯萃取并且浓缩以产生中间体-54(480mg)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.82(s，1H)，7.69-7.71(d，1H)，7.35-7.38(d，1H)，7.09-7.14(t，1H)，7.05(s，1H)，6.96-7.01(t，1H)，3.71(s，3H)，2.66(s，2H)，1.48(s，6H)。
化合物(58)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(58)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(58)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.72-7.74(d，1H)，7.20-7.23(d，1H)，7.11-7.16(t，1H)，7.03(s，1H)，6.76(s，1H)，4.34-4.53(m，1H)，3.65(s，1H)，3.07-3.29(，.2H)，2.75-2.84(m，2H)，2.75-2.84(m，2H)，2.27-2.39(m，4H)，1.54-1.56(d，6H)，1.38-1.43(m，3H)，1.07(m，2H)，0.09(m，2H)，0.37-0.65(m，2H)。LC-MS(M+H)+＝353.3；HPLC纯度：92.52％。
实施例59：3-甲基-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(4a-甲基八氢喹啉-1(2H)-基)丁-1-酮(59)
合成方案-37
3-(1-甲基-2-氧代环己基)丙腈(中间体-55)的合成：在0℃氮气气氛下向起始材料-20(5g，44.6mmol)于15mL DMF中的搅拌溶液，滴加于10mL DMF中的Triton-B(40％氢氧化苄基三甲铵溶液)(20.5mL，49.0mmol)。在室温下搅拌混合物30分钟。向这其中添加于15mL DMF中的丙烯腈(2.6g，49.0mmol)并搅拌16小时。然后将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取，并且浓缩。使用己烷:乙酸乙酯作为洗脱剂，通过柱色谱法纯化粗料以产生中间体-55(975mg)。
4a-甲基十氢喹啉(中间体-56)的合成：在N2气氛下向10％Pd/C(100mg，20％W/W)添加于25mL甲醇中的中间体-55(500mg，3.0261mmol)。N2气吹扫5min，然后将反应混合物保持在60psi氢气气氛下16h。反应后，过滤催化剂并浓缩溶剂以产生中间体-56(287mg)。
化合物(59)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(59)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(59)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.70-7.73(m，1H)，7.18-7.21(m，1H)，7.02-7.14(m，1H)，7.00-7.02(m，1H)，6.75-6.76(m，1H)，4.10-4.40(m，1H)，3.63-3.64(d，3H)，2.62-3.00(m，5H)，1.64-1.66(m，3H)，1.52-1.55(m，6H)，0.62-1.46(m，11H)。LC-MS(M+H)+＝367.3；HPLC纯度：96.39％。
实施例60：3-(1，4-二甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(八氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)丙-1-酮(60)
化合物(60)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(60)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(60)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.99-7.05(m，2H)，6.76-6.78(m，2H)，4.16-4.34(m，1H)，3.70-3.88(m，1H)，3.63-3.64(d，3H)，3.16-3.43(m，5H)，2.83-2.97(m，1H)，2.47-2.73(m，4H)，0.90-1.90(m，9H)。LC-MS(M+H)+＝341.2；HPLC纯度：98.03％。
实施例61：3-(1H-吲哚-3-基)-1-[(反-4a，8a)-八氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基]丙-1-酮(61)
合成方案-38
2-氯-N-[反-(1，2)-2-羟基环己基]乙酰胺(中间体-57)的合成：
使起始材料(1g，6.6mmol)悬浮于DCM(10mL)中并且在-10℃下添加三乙胺(1.94mL，13.9mmol)。向这其中缓慢添加氯乙酰氯(0.53mL，6.6mmol)并且在室温下搅拌混合物16小时。反应完成后，用饱和含水碳酸氢钠稀释反应混合物并用5％于乙酸乙酯中的IPA萃取，并且浓缩以产生呈褐色油的中间体-57(570mg)。
(反-4a，8a)-六氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(中间体-58)的合成：
在0℃N2气氛下向中间体-57(570mg，2.974mmol)于THF(10mL)中的搅拌溶液，小心添加氢化钠(60％于矿物油中)(131mg，3.2714mmol)并且在室温下搅拌混合物16h。反应完成后，用1N HCl猝灭反应混合物，并且用DCM萃取并浓缩。在硅胶柱上通过色谱法，用DCM:MeOH洗脱纯化粗料获得中间体-58(300mg)。
(反-4a，8a)-八氢-2H-1，4-苯并噁嗪(中间体-59)的合成：
在0℃下向氢化铝锂(153mg，4.0286mmol)的悬浮液缓慢添加于四氢呋喃(10mL)中的中间体-58(250mg，1.6114mmol)。使反应混合物回流16小时。反应完成后，用15％氢氧化钠溶液猝灭反应混合物并通过过滤去除不溶性固体。用乙醚萃取水层。用硫酸钠干燥有机层并浓缩以产生呈浅褐色油的中间体-59(170mg)。
化合物(61)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(61)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(61)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.00(s，1H)，7.52-7.55(d，1H)，7.27-7.30(d，1H)，7.02-7.14(m，2H)，6.95(s，1H)，3.67-3.73(m，3H)，3.32-3.44(m，3H)，3.05-3.10(m，2H)，2.87-2.90(m，1H)，2.45-2.66(m，4H)，2.15(s，1H)，1.81-1.84(m，2H)，1.60-1.64(m，2H)。LC-MS(M+H)+＝313.2；HPLC纯度：94.77％。
实施例62：3-(1，4-二甲基-1H-吲哚-3-基)-1-[(反-4a，8a)-八氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基]丙-1-酮(62)
化合物(62)的合成：按照用于制备的程序(方案2)合成化合物(62)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.99-7.06(m，2H)，6.75-6.77(d，2H)，3.68-3.86(m，3H)，3.63(s，3H)，3.35-3.48(m，2H)，3.12-3.29(m，3H)，2.64(s，3H)，2.50-2.61(m，2H)，1.05-2.14(m，8H)。LC-MS(M+H)+＝341.2；HPLC纯度：94.06％。
实施例63：3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-[(反-4a，8a)-八氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基]丙-1-酮(63)
化合物(63)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(63)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(63)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.51-7.53(d，1H)，7..12-7.23(m，2H)，7.01-7.06(t，1H)，6.81(s，1H)，3.68-3.76(m，3H)，3.67(s，3H)，3.22-3.48(m，4H)，3.03-3.08(t，2H)，2.51-2.69(m，2H)，1.05-2.12(m，7H)。LC-MS(M+H)+＝327.2；HPLC纯度：96.13％。
实施例64：3-(4-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(八氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)丙-1-酮(64)
化合物(64)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(64)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(64)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.94(s，1H)，7.10-7.14(m，1H)，6.90-7.02(m，2H)，6.76-6.80(t，1H)，4.11-4.35(m，1H)，3.66-3.87(m，1H)，3.13-3.49(m，5H)，2.47-2.99(m，6H)，0.91-1.97(m，8H)。LC-MS(M+H)+＝327.2；HPLC纯度：98.86％。
实施例65：3-(1，4-二甲基-1H-吲哚-3-基)-1-[反-(4a，8a)-八氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基]丙-1-酮(峰-1)(65)
化合物(65)(峰-1)的合成：通过反相柱色谱法分离化合物(60)的异构体混合物以产生化合物(65)(峰-1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.99-7.06(m，2H)，6.75-6.77(d，2H)，3.68-3.76(m，3H)，3.63(s，3H)，3.40-3.48(m，2H)，3.08-3.35(m，3H)，2.64(s，3H)，2.45-2.61(m，2H)，1.05-2.14(m，8H)。LC-MS(M+H)+＝341.2；HPLC纯度：97.63％％(柱：Zorbax eclipse XDB-C18，RT＝15.84min，流动相：0.01％TFA:MeCN梯度)。
实施例66：3-(1，4-二甲基-1H-吲哚-3-基)-1-[顺-(4a，8a)-八氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基]丙-1-酮峰-2(66)
化合物(66)(峰-2)的合成：通过反相柱色谱法分离化合物(60)的异构体混合物以产生化合物(66)(峰-2)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.98-7.06(m，2H)，6.76-6.78(m，2H)，4.16-4.34(m，1H)，3.69-3.87(m，1H)，3.63(d，3H)，3.07-3.43(m，5H)，2.81-2.97(m，1H)，2.43-2.73(m，5H)，0.91-1.94(m，8H)。LC-MS(M+H)+＝341.2；HPLC纯度：96.84％(柱：Zorbax eclipse XDB-C18，RT＝16.19min，流动相：0.01％TFA:MeCN梯度)。
实施例67：3-(1H-吲哚-3-基)-1-(八氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)丙-1-酮(67)
化合物(67)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(67)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(66)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.02(s，1H)，7.53-7.56(m，1H)，7.27-7.30(m，1H)，7.02-7.15(m，2H)，6.96(s，1H)，4.13-4.32(m，1H)，3.61-3.84(m，1H)，3.03-3.47(m，5H)，2.47-2.93(m，3H)，0.94-2.12(m，8)。LC-MS(M+H)+＝313.2；HPLC纯度：98.01％。
实施例68：1-(2，2-二甲基八氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-3-(4-甲基-1H-吲哚-3-基)丙-1-酮(68)
合成方案-39
2-溴-N-(2-羟基苯基)-2-甲基丙酰胺(中间体-60)的合成：
按照用于制备中间体-57的程序(方案38)合成中间体-60。
2，2-二甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(中间体-61)的合成：
按照用于制备中间体-58的程序(方案38)合成中间体-61。
2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(中间体-62)的合成：
按照用于制备中间体-29的程序(方案22)合成中间体-62。
2，2-二甲基八氢-2H-1，4-苯并噁嗪(中间体-63)的合成：
按照用于制备中间体-30的程序(方案22)合成中间体-63。
化合物(68)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(68)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(68)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.93(s，1H)，7.10-7.13(d，1H)，6.91-7.02(m，2H)，6.76-6.81(m，1H)，4.04-4.40(m，1H)，3.39-3.80(m，1H)，2.96-3.31(m，4H)，2.51-2.81(m，6H)，1.65-1.93(m，3H)，1.04-1.41(m，10H)。LC-MS(M+H)+＝355.22；HPLC纯度：94.97％。
实施例69：3-(1，4-二甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(2-甲基八氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)丙-1-酮(69)
合成方案-40
中间体-64(2-甲基八氢-2H-1，4-苯并噁嗪)的合成：
按照用于制备中间体-63的程序(方案39)合成中间体-64。
化合物(69)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(69)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(69)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.99-7.06(m，2H)，6.77-6.77(d，2H)，3.86-4.31(m，1H)，3.63(s，3H)，3.29-3.44(m，2H)，3.16-3.13(m，3H)，3.04-3.12(m，1H)，2.68-2.75(m，1H)，2.64(s，3H)，2.42-2.61(m，2H)，1.80-2.24(m，1H)，1.63-1.76(m，3H)，1.29-1.43(m，2H)，1.11-1.13(d，1H)，1.01-1.07(m，2H)，0.92-0.98(m，1H)。LC-MS(M+H)+＝355.2；HPLC纯度：95.0％。
实施例70：3-(1，4-二甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(2，2-二甲基八氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)丙-1-酮(70)
化合物(70)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(70)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(70)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.99-7.06(m，2H)，6.76-6.78(m，2H)，4.03-4.39(m，1H)，3.62-3.63(d，3H)，3.41(m，1H)，2.95-3.29(m，4H)，2.47-2.80(m，5H)，0.99-1.93(m，14H)。LC-MS(M+H)+＝369.2；HPLC纯度：98.90％。
实施例71：3-甲基-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(八氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)丁-1-酮(71)
化合物(71)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(71)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(71)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.70-7.79(m，1H)，7.35-7.40(t，1H)，7.03-7.11(m，3H)，4.04-4.11(m，1H)，3.70(m，3H)，3.50(m，3H)，2.00-3.40(m，5H)，0.83-1.70(m，14H)。LC-MS(M+H)+＝355.3；HPLC纯度：88.82％。
实施例72：3-(4-氟-1H-吲哚-3-基)-1-(八氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)丙-1-酮(72)
合成方案-41
3-(4-氟-1H-吲哚-3-基)丙酸(中间体-65)的合成：按照用于制备中间体-28的程序(方案21)合成中间体-65。
化合物(72)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(72)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(72)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：8.12(s，1H)，6.99-7.08(m，2H)，6.95(s，1H)，6.64-6.74(m，1H)，4.15-4.20(m，1H)，3.66-3.85(m，1H)，3.12-3.43(m，4H)，2.65-2.97(m，3H)，1.18-2.10(m，9H)。LC-MS(M+H)+＝331.2；HPLC纯度：97.15％。
实施例73：2-(1，3-苯并噻唑-2-基磺酰基)-1-(八氢喹啉-1(2H）-基)乙酮(73)
合成方案-42
(1，3-苯并噻唑-2-基磺酰基)乙酸乙酯(中间体-66)的合成：为装备有磁力搅拌器的100mL RB烧瓶装入10mL二甲基甲酰胺。向这其中添加起始材料-25(1.0g，5.979mmol)，接着添加碳酸钾(2.477g，17.925mmol)并且在室温下搅拌30分钟。然后添加溴乙酸乙酯(1.997g，11.958mmol)。在室温下搅拌所得溶液15小时。反应完成后(通过TLC监测反应)，浓缩反应混合物。将所得粗产物放入乙酸乙酯(100mL)中并且用水(100ML×3)、盐水(100mL)洗涤并浓缩以产生中间体-66(2.6g)。
(1，3-苯并噻唑-2-基磺酰基)乙酸(中间体-67)的合成：为装备有磁力搅拌器的100mL RB烧瓶装入15mL四氢呋喃、0.5mL水、0.5mL甲醇。在0℃下向这其中添加中间体-66(2.6g，10.262mmol)，接着添加氢氧化锂(738.9mg，30.788mmol)。然后在室温下搅拌反应混合物7小时。反应完成后(通过TLC监测反应)，用10mL水稀释反应物料并且用20mL二氯甲烷DCM(2×10mL)洗涤。然后用1N HCl(pH＝2)酸化水层，并且过滤所得固体并干燥以产生中间体-67(1.17g)。
化合物(73)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(73)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(73)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.69-7.73(m，1H)，7.58-7.60(d，1H)，7.21-7.28(m，1H)，7.11-7.16(t，1H)，4.33-4.40(m，1H)，4.19-4.29(m，2H)，3.78-3.82(m，1H)，2.47-3.05(m，1H)，1.56-1.77(m，5H)，1.42(s，2H)，1.14-1.33(m，6H)。LC-MS(M+H)+＝347.1；HPLC纯度：97.01％。
实施例74：2-(1，3-苯并噻唑-2-基磺酰基)-2-甲基-1-(八氢喹啉-1(2H)-基)丙-1-酮(74)
合成方案-43
2-(1，3-苯并噻唑-2-基磺酰基)-2-甲基丙酸(中间体-68)的合成：按照用于制备中间体-67的程序(方案42)合成中间体-68。
化合物(74)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(74)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(77)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.86-7.89(d，1H)，7.68-7.71(m，1H)，7.33-7.38(m，1H)，7.23-7.29(m，1H)，4.58-4.62(m，2H)，2.69-3.05(m，1H)，1.63-1.72(m，12H)，1.42-1.45(m，1H)，1.22-1.40(m，6H)。LC-MS(M+H)+＝375.1；HPLC纯度：91.48％。
实施例75：3-(1，3-苯并噻唑-2-基)-1-(八氢喹啉-1(2H）-基)丙-1-酮(75)
合成方案-44
3-(1，3-苯并噻唑-2-基)丙酸(中间体-69)的合成：
将于苯中的起始材料-27(3.97mmol)滴加到起始材料-26(3.97mmol)于苯中的溶液中。加热所得溶液至回流2小时。2小时后，反应物料冷却至室温并用10％氢氧化钠溶液萃取。在0℃下使用浓HCl(3ml)酸化水层。过滤所得固体并在室温下干燥以得到中间体-69(660mg)。
化合物(75)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(75)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(75)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.93-7.97(m，1H)，7.81-7.84(d，1H)，7.41-7.46(m，1H)，7.31-7.36(m，1H)，4.49-4.67(m，1H)，3.65-3.83(m，1H)，3.44-3.51(m，2H)，2.61-3.10(m，3H)，1.71-1.78(m，6H)，1.30-1.42(m，7H)。LC-MS(M+H)+＝329.1；HPLC纯度：98.13％。
实施例76：3-(1，3-苯并噻唑-2-基)-1-(2-甲基八氢喹啉-1(2H）-基)丙-1-酮(76)
化合物(76)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(76)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(76)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.86-7.89(d，1H)，7.75-7.77(d，1H)，7.34-7.39(t，1H)，7.24-7.29(t，1H)，4.45-4.70(m，1H)，3.67-4.08(m，1H)，3.40-3.45(t，2H)，2.94-3.05(m，1H)，2.77-2.85(m，1H)，1.58-1.76(m，9H)，1.20-1.23(d，7H)。LC-MS(M+H)+＝343.1；HPLC纯度：95.24％。
实施例77：1-[3-(1，3-苯并噻唑-2-基)丙酰基]十氢喹啉-4-羧酸甲酯(80)
化合物(77)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(77)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(77)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.86-7.89(d，1H)，7.75-7.77(d，1H)，7.35-7.39(t，1H)，7.25-7.30(t，1H)，3.86-4.32(m，1H)，3.61(d，3H)，3.39-3.44(t，2H)，2.55-3.01(m，2H)，0.90-2.24(m，14H)。LC-MS(M+H)+＝387.2；HPLC纯度：95.28％。
实施例78：3-(1，3-苯并噻唑-2-基)-1-(4a-甲基八氢喹啉-1(2H）-基)丙-1-酮(78)
化合物(78)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(78)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(78)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.85-7.89(m，1H)，7.74-7.77(d，1H)，7.34-7.39(t，1H)，7.24-7.29(t，1H)，4.23-4.50(m，1H)，3.31-3.64(m，3H)，2.54-3.09(m，3H)，0.84-1.96(m，15H)。LC-MS(M+H)+＝343.2；HPLC纯度：97.13％。
实施例79：3-(1，3-苯并噻唑-2-基)-1-[反-(4a，8a)-八氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基]丙-1-酮(79)
化合物(79)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(79)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(79)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.86-7.89(d，1H)，7.75-7.77(d，1H)，7.35-7.39(t，1H)，7.25-7.30(t，1H)，3.80-3.93(m，2H)，3.39-3.55(m，5H)，2.78-2.96(m，2H)，1.18-2.22(m，9H)。LC-MS(M+H)+＝331.22；HPLC纯度：96.52％。
实施例80：3-(1，3-苯并噻唑-2-基)-1-(八氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)丙-1-酮(80)
化合物(80)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(80)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(80)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.85-7.89(m，1H)，7.75-7.77(d，1H)，7.34-7.40(m，1H)，7.25-7.30(m，1H)，4.11-4.31(m，1H)，3.80-3.91(m，1H)，3.31-3.57(m，5H)，2.68-3.04(m，2H)，1.66-2.24(m，6H)，1.32-1.44(m，3H)。LC-MS(M+H)+＝331.2；HPLC纯度：94.03％。
实施例81：3-(1，3-苯并噻唑-2-基)-1-(八氢-1H-吲哚-1-基)丙-1-酮(81)
化合物(81)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(81)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(81)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.89-7.91(d，1H)，7.75-7.77(d，1H)，7.36-7.41(t，1H)，7.26-7.31(t，1H)，3.64-4.03(m，1H)，3.32-3.52(m，3H)，2.71-2.97(m，2H)，0.95-2.24(m，12H)。LC-MS(M+H)+＝315.1；HPLC纯度：95.99％。
实施例82：3-(1，3-苯并噻唑-2-基)-1-(八氢-2H-异吲哚-2-基)丙-1-酮(82)
化合物(82)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(82)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(82)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.91-7.94(d，1H)，7.75-7.78(d，1H)，7.37-7.42(t，1H)，7.27-7.32(t，1H)，3.22-3.47(m，6H)，2.81-2.91(m，2H)，2.10-2.21(m，2H)，1.89(s，1H)，1.30-1.40(m，7H)。LC-MS(M+H)+＝315.2；HPLC纯度：98.47％。
实施例83：3-(1，3-苯并噻唑-2-基)-1-(2-甲基八氢-1H-吲哚-1-基)丙-1-酮(83)
化合物(83)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(83)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(83)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.87-7.90(d，1H)，7.75-7.77(d，1H)，7.35-7.40(t，1H)，7.25-7.30(t，1H)，3.86-4.13(m，1H)，3.62-3.69(m，1H)，3.34-3.52(m，2H)，2.68-2.97(m，2H)，1.80-2.14(m，4H)，1.00-1.67(m，10H)。LC-MS(M+H)+＝329.2；HPLC纯度：97.23％。
实施例84：1-(八氢喹啉-1(2H)-基)-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)丙-1-酮(84)
合成方案-45
3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)丙酸(中间体-70)的合成：
按照用于制备中间体-9的程序(方案4)合成中间体-70。
化合物(84)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(84)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(84)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.77-9.80(d，1H)，8.29-8.30(d，1H)，7.93-7.96(m，1H)，7.16-7.18(d，1H)，7.05-7.11(m，1H)，4.50-4.68(m，1H)，3.57-3.65(m，1H)，3.07-3.15(m，2H)，2.56-2.95(m，4H)，1.25-1.87(m，12H)。LC-MS(M+H)+＝312.3；HPLC纯度：95.95％。
实施例85：1-(八氢喹啉-1(2H)-基)-3-[1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]丙-1-酮(85)
合成方案-46
化合物(85)的合成：按照用于制备(51)的程序(方案34)合成化合物(85)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(85)。1H NMR(300MHz，CDC13)：δ8.34-8.36(t，1H)，8.09-8.13(t，2H)，7.78-7.81(d，1H)，7.37-7.49(m，4H)，7.08-7.14(m，1H)，4.42-4.59(m，1H)，3.48-3.60(m，1H)，2.89-2.97(m，2H)，2.47-2.75(m，3H)，1.25-1.74(m，13H)。LC-MS(M+H)+＝452.2；HPLC纯度：99.87％。
实施例86：1-(2-甲基八氢喹啉-1(2H)-基)-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)丙-1-酮(86)
化合物(86)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(86)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(86)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.48(s，1H)，8.21-8.23(d，1H)，7.86-7.90(m，1H)，6.98-7.09(m，2H)，4.46-4.70(m，1H)，3.47-3.90(m，1H)，3.03-3.08(m，2H)，2.49-2.77(m，2H)，1.07-1.86(m，16H)。LC-MS(M+H)+＝326.2；HPLC纯度：97.13％。
实施例87：3-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-1-(八氢喹啉-1(2H)-基)丙-1-酮(87)
化合物(87)的合成：按照用于制备化合物(27)的程序(方案26)合成化合物(87)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(87)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.25(s，1H)，7.82-7.84(m，1H)，6.94-7.00(m，2H)，4.43-4.61(m，1H)，3.77(s，1H)，3.38-3.62(m，1H)，2.98-3.05(m，2H)，2.45-2.92(m，4H)，1.18-1.66(m，14H)。LC-MS(M+H)+＝326.3；HPLC纯度：98.68％。
实施例88：3-(1H-吲唑-3-基)-1-(八氢喹啉-1(2H)-基)丙-1-酮(88)
合成方案-47
3-碘-1H-吲唑(中间体-71)的合成：
将于DMF(50ml)中的起始材料-28(42mmol)冷却至0℃。然后添加氢氧化钾(84.6mmol)，接着添加碘(42mmol)。将反应混合物保持在室温下2小时。然后用冰冷水稀释反应混合物并且用乙酸乙酯萃取。在无水MgSO4上干燥有机层，并蒸发以产生中间体-71(8g，浅黄色固体)。
3-碘1H-吲唑-1-羧酸叔丁酯(中间体-72)的合成：
将DMAP(16.37mmol)添加到于乙腈(50ml)中的中间体-71(39mmol)。然后将反应混合物冷却至0℃。向冷却反应混合物中添加BOC酸酐(39.9mmol)。在室温下进行反应16小时。然后用水(100ml)稀释反应混合物并且用乙酸乙酯萃取。在无水Na2SO4上干燥有机层并蒸发以获得中间体-72(7g，浅黄色固体)。
3-[(1E)-3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基]-1H-吲唑-1-羧酸叔丁酯(中间体-73)的合成：
向三乙胺(3ml)中添加中间体-72(5.8mmol)，向其中进一步添加丙烯酸甲酯(5.8mmol)。用氩气吹扫反应混合物10分钟。向反应混合物中添加乙酸钯(II)(0.5mmol)和三邻甲苯基膦(0.5mmol)。在室温下进行反应16小时。然后通过硅藻土过滤反应混合物，用乙酸乙酯(250ml)稀释滤液并且用NaHCO3(50ml)和盐水溶液洗涤。在无水MgSO4上干燥有机层，并且通过减压蒸发有机层获得粗产物。使用硅胶柱，使用己烷和乙酸乙酯作为洗脱剂纯化粗产物，以获得中间体-73(500mg，浅黄色液体)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.24-8.27(d，1H)，8.13-8.16(d，1H)，7.85-7.90(d，1H)，7.65-7.71(t，1H)，7.45-7.50(t，1H)，6.96-7.02(d，1H)，3.80(s，3H)，1.67(s，9H)。
3-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-1H-吲唑-1-羧酸叔丁酯(中间体-74)的合成：
将溶于EtOAc(10ml)中的中间体-73(1.58mmol)放入帕尔振荡烧瓶中。向该反应混合物添加10％Pd-C(20％W/W)。在室温下于氢气气氛(50psi)下搅拌所得反应混合物5小时。5小时后，通过硅藻土过滤反应混合物。进一步浓缩滤液以产生中间体-74(200mg，浅黄色液体)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.99-8.02(d，1H)，7.62-7.65(d，1H)，7.44-7.47(t，1H)，7.21-7.26(t，1H)，3.63(s，3H)，3.21-3.26(t，2H)，2.84-2.89(t，2H)，1.65(s，9H)。
3-(1H-吲唑-3-基)丙酸(中间体-75)的合成：
将中间体74(0.6mmol)添加到溶剂中(等比例的溶剂THF(2ml)和MeOH(2ml))，向其中进一步添加于1ml水中的LiOH(3.4mmol)溶液。使得在室温下反应16小时。16小时后，浓缩反应混合物，并且用1NHCl(pH＝2)酸化。然后用乙酸乙酯萃取反应混合物。在无水MgSO4上干燥有机层，并且蒸发以获得中间体-75(100mg，浅黄色液体)。
化合物(88)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(88)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(88)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.72-7.74(d，1H)，7.36-7.47(m，2H)，7.11-7.16(m，1H)，4.42-4.61(m，1H)，3.57-3.74(m，1H)，3.10-3.35(m，3H)，2.22-3.00(m，3H)，1.56-1.67(m，12H)。LC-MS(M+H)+＝312.2；HPLC纯度：90.23％。
实施例89：3-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)-1-(八氢喹啉-1(2H)-基)丙-1-酮(89)
合成方案-48
3-(1H-吲唑-3-基)丙酸乙酯(中间体-76)的合成：
将于DCM(5ml)中的中间体-74(1.7mmol)冷却至0℃，接着添加TFA(5.1mmol)。使得在室温下反应3小时。3小时后，浓缩反应混合物并且用乙酸乙酯(50ml)稀释。进一步用NaHCO3溶液(20ml)洗涤，在无水MgSO4上干燥有机层，并蒸发以获得中间体-76(250mg，浅黄色液体)。
3-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)丙酸(中间体-77)的合成：
将中间体-76(1.2mmol)添加到无水THF(5ml)中并冷却至0℃。然后向反应混合物，添加NaH(2.4mmol)。15分钟后，向反应混合物中添加MeI(1.8mmol)。使得在室温下反应3小时。3小时后，用1N HCl猝灭反应混合物并用乙酸乙酯萃取。在无水MgSO4上干燥有机层，并蒸发以获得中间体-77(100mg，浅黄色液体)。
化合物(89)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(89)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(89)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.64-7.67(d，1H)，7.24-7.33(m，2H)，7.03-7.11(m，1H)，4.44-4.62(m，1H)，3.93-3.95(d，3H)，3.57-3.70(m，1H)，3.21-3.26(m，2H)，2.42-2.93(m，3H)，1.21-1.68(m，13H)。LC-MS(M+H)+＝326.3；HPLC纯度：96.80％。
实施例90：3-(1H-苯并三唑-1-基)-1-(4a-甲基八氢喹啉-1(2H)-基)丙-1-酮(90)
合成方案-49
3-(1H-苯并三唑-1-基)丙酸乙酯(中间体-78)的合成：
将于无水THF(5ml)中的起始材料-29(4.1mmol)冷却至0℃，接着添加NaH(6.0mmol)。将反应混合物逐渐升温至室温并且使其反应20分钟。再次将反应混合物冷却至0℃，接着滴加于THF(2.5ml)中的3-溴丙酸乙酯(4.6mmol)。使得在室温下反应12小时。12小时后，用冰冷水猝灭反应混合物并用乙酸乙酯萃取。在无水MgSO4上干燥有机层，并浓缩以获得中间体-78(70mg)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.98-8.01(1H，d)，7.55-7.58(d，1H)，7.41-7.46(t，1H)，7.28-7.33(t，1H)，4.82-4.87(t，2H)，4.00-4.07(t，2H)，3.00-3.05(t，2H)，1.08-1.1(t，3H)。
3-(1H-苯并三唑-1-基)丙酸(中间体-79)的合成：
在0℃下，向于溶剂THF:MeOH(1∶1，各3ml)中的中间体-78添加于水(1ml)中的LiOH(1.5mmol)。使反应在室温下进行12小时。12小时后，浓缩反应混合物，进一步用1N HCl(pH＝2)酸化。用乙酸乙酯萃取反应混合物。在无水MgSO4上干燥有机层，并减压蒸发以获得中间体-79(60mg)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.29-8.00(4H，m)，4.82-4.87(t，2H)，3.09-3.14(t，2H)。
化合物(90)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(90)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(90)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.96-7.99(m，1H)，7.60-7.62(m，1H)，7.42-7.47(m，1H)，7.28-7.33(m，1H)，4.88-4.94(m，2H)，4.10-4.50(m，1H)，3.20-3.30(m，1H)，2.40-3.20(m，3H)，0.70-1.94(m，15H)。LC-MS(M+H)+＝327.2；HPLC纯度：99.10％。
实施例91：3-(1H-苯并三唑-1-基)-1-(八氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)丙-1-酮(91)
化合物(91)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(91)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(91)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.96-7.99(m，1H)，7.57-7.61(m，1H)，7.41-7.46(t，1H)，7.27-7.33(t，1H)，4.89-4.94(m，2H)，3.77-4.11(m，2H)，2.90-3.31(m，5H)，1.18-1.88(m，9H)。LC-MS(M+H)+＝315.2；HPLC纯度：92.32％。
实施例92：3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-1-(2-甲基八氢喹啉-1(2H)-基)丁-1-酮(92)
化合物(92)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(92)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(92)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.00(s，1H)，7.29(m，2H)，6.98(s，1H)，6.82(t，1H)，4.40-4.70(m，1H)，2.61-3.58(m，5H)，1.59(m，9H)，1.35-1.43(t，6H)，1.02(m，3H)。LC-MS(M+H)+＝357.2；HPLC纯度：82.80％。
实施例93：3-(1H-吲哚-3-基)-1-(八氢喹啉-1(2H)-基)丙-1-酮(93)
化合物(93)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(93)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(93)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.75(s，1H)，7.48-7.52(t，1H)，7.30-7.33(m，1H)，7.12(s，1H)，6.93-7.07(m，2H)，4.29-4.48(m，1H)，3.60-3.71(m，1H)，2.43-2.96(m，5H)，1.23-1.70(m，13H)。LC-MS(M+H)+＝311.1；HPLC纯度：97.67％。
实施例94：3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(八氢喹啉-1(2H)-基)丁-1-酮(94)
化合物(94)的合成：按照用于制备化合物(27)的程序(方案26)合成化合物(94)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(94)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.57(m，1H)，7.10-7.28(m，2H)，6.98-7.03(m，1H)，6.78-6.80(d，1H)，4.43-4.60(m，1H)，3.65(m，3H)，3.51-3.59(m，2H)，2.37-2.87(m，3H)，0.90-1.63(m，16H)。LC-MS(M+H)+＝339.2；HPLC纯度：91.90％。
实施例95：3-(1H-吲哚-3-基)-4-甲基-1-(八氢喹啉-1(2H)-基)戊-1-酮(95)
化合物(95)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(95)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(95)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.51-8.55(d，1H)，7.53-7.61(m，1H)，7.22-7.25(d，1H)，6.94-7.06(m，2H)，6.84(d，1H)，4.32-4.47(m，1H)，3.35-3.65(m，1H)，3.02-3.20(m，1H)，2.28-2.92(m，3H)，0.78-1.99(m，20H)。LC-MS(M+H)+＝353.3；HPLC纯度：88.81％。
实施例96：N-[3-(1H-吲哚-3-基)-1-(八氢喹啉-1(2H)-基)-1-氧代丙烷-2-基]乙酰胺(96)
化合物(96)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案1)合成化合物(96)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(96)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.78-10.85(m，1H)，8.19-8.22(m，1H)，7.52-7.58(m，1H)，7.30-7.33(m，1H)，6.97-7.11(m，3H)，5.06(m，1H)，4.20(m，1H)，2.86-3.07(m，3H)，0.96-1.83(m，17H)。LC-MS(M+H)+＝368.1；HPLC纯度：94.46％。
实施例97：[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)环丙基](八氢喹啉-1(2H)-基)甲酮(97)
合成方案-50
1-苄基-1H-吲哚-3-甲醛(中间体-80)的合成：向250ml三颈RBF装入40ml的THF。向经搅拌的溶液添加NaH(1.24g，31.0mmol)，接着添加起始材料-30(3g，20.6mmol)。在室温下搅拌反应混合物30min。然后在0℃下向混合物中添加苄基溴(2.7ml，22.6mmol)。在室温下搅拌所得反应混合物12小时。反应完成后，用冰猝灭反应混合物并用乙酸乙酯萃取并浓缩。用己烷:EtOAc，通过硅胶柱色谱法洗脱纯化粗料以产生中间体-80(4.25g)。
(2E)-3-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)丙-2-烯酸乙酯(中间体-81)的合成：按照用于制备中间体-7的程序(方案4)合成中间体-81。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得中间体-81(3.85g)。
2-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)环丙烷羧酸乙酯(中间体-82)：向250ml三颈RB烧瓶装入40ml的DMSO。向这其中添加中间体-81(3.5g，11.4mmol)、TMSOI(2.7g，12.6mmol)，然后添加KOH(55mg，0.98mmol)。在室温下搅拌所得反应混合物12小时。反应完成后(通过TLC监测)，用水猝灭反应混合物并用乙酸乙酯萃取，并且浓缩。用己烷:EtOAc，通过硅胶柱色谱法洗脱纯化粗料以产生中间体-82(655mg)。
2-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)环丙烷羧酸(中间体-83)的合成：按照用于制备中间体-79的程序(方案49)合成中间体-83。
[2-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)环丙基](八氢喹啉-1(2H)-基)甲酮(中间体-84)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成中间体-84。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得中间体-84(275mg)。
[2-(1H-吲哚-3-基)环丙基](八氢喹啉-1(2H)-基)甲酮(中间体-85)的合成：取5ml的DMSO于25ml单颈RB烧瓶中。向这其中添加中间体-84(275mg，0.66mmol)，接着添加于THF中的叔丁醇钾(525mg，4.66mmol)并在室温下搅拌3小时。反应后，用NH4Cl溶液猝灭并用乙酸乙酯萃取。用DM水和盐水溶液洗涤合并的有机层并浓缩。获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得中间体-85(18mg)。
化合物(97)的合成：按照用于制备中间体-77的程序(方案48)合成化合物(97)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(97)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.52-7.58(m，1H)，7.13-7.22(m，2H)，7.01-7.06(m，1H)，6.65-6.78(m，1H)，4.41-4.66(m，1H)，3.84-4.06(m，1H)，3.70(s，3H)，2.98-3.33(m，1H)，2.42-2.76(m，2H)，1.52-1.86(m，9H)，1.26-1.45(m，6H)。LC-MS(M+H)+＝337.2；HPLC纯度：96.48％。
实施例98：2-(1H-吲哚-3-基甲基)-3-(八氢喹啉-1(2H)-基)-3-氧代丙腈(98)
化合物(98)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(98)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(98)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.11(s，1H)，7.48-7.55(m，1H)，7.31-7.34(d，1H)，7.09-7.13(m，3H)，4.36-4.59(m，1H)，3.82-4.03(m，1H)，3.26-3.48(m，3H)，2.51-2.85(m，1H)，2.15-2.30(m，1H)，1.93-2.01(m，1H)，1.52-1.64(m，11H)。LC-MS(M+H)+＝336.2；HPLC纯度：92.84％。
实施例99：2-(1H-吲哚-3-基氧基)-1-(八氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(99)
化合物(99)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(99)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(99)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.53-7.58(t，1H)，7.50(s，1H)，7.20-7.23(d，1H)，7.09-7.14(t，1H)，6.98-7.03(t，1H)，6.76-6.77(t，1H)，4.57-4.72(m，2H)，4.35-4.52(m，1H)，3.82-4.02(m，1H)，2.54-3.07(m，1H)，1.26-1.78(m，13H)。LC-MS(M+H)+＝313.2；HPLC纯度：96.80％。
实施例100：2-[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)氧基]-1-(八氢喹啉-1(2H)-基)丙-1-酮(100)
化合物(100)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(100)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(100)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.53-7.55(m，1H)，7.14-7.18(m，2H)，6.97-6.99(m，1H)，6.53-6.55(t，1H)，4.71-4.79(m，1H)，4.08-4.58(m，2H)，3.58(d，3H)，2.47-2.95(m，1H)，1.18-1.68(m，16H)。LC-MS(M+H)+＝341.2；HPLC纯度：98.96％。
实施例101：1-[3-(1H-吲哚-3-基)-4-甲基戊酰基]十氢喹啉-4-羧酸甲酯(101)
化合物(101)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(101)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(101)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.02(s，1H)，7.56-7.59(d，1H)，7.23-7.26(m，1H)，7.06-7.11(t，1H)，6.97-7.04(t，1H)，6.91-6.92(d，1H)，4.00-4.09(m，1H)，3.66-3.67(d，1H)，3.56(s，3H)，3.45-3.49(d，1H)，3.17-3.24(m，1H)，2.66-2.81(m，2H)，2.24-2.28(m，1H)，1.97-2.15(m，1H)，1.07-1.78(m，11H)，0.93-0.96(d，3H)，0.77-0.80(d，3H)。LC-MS(M+H)+＝411.3；HPLC纯度：94.17％。
实施例102：1-[3-(1H-吲哚-3-基)丁酰基]十氢喹啉-4-羧酸甲酯(102)
化合物(102)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(102)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(102)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.99(s，1H)，7.59-7.65(m，1H)，7.25-7.28(d，1H)，6.97-7.12(m，2H)，6.94-6.95(d，1H)，4.00-4.23(m，1H)，3.52-3.65(m，4H)，2.69-2.79(m，1H)，2.43-2.57(m，1H)，2.37(s，1H)，0.95-2.01(m，16H)。LC-MS(M+H)+＝383.3；HPLC纯度：95.38％。
实施例103：1-[3-(1H-吲哚-3-基)丁酰基]八氢喹啉-4(1H)-酮(103)
化合物(103)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(103)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(103)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.08(s，1H)，7.57-7.67(m，1H)，7.24-7.30(m，1H)，6.97-7.11(m，3H)，4.45-4.85(m，1H)，3.62-3.67(m，3H)，1.11-3.31(m，16H)。LC-MS(M+H)+＝339.2；HPLC纯度：81.37％。
实施例104：1-[3-(1H-吲哚-3-基)-4-甲基戊酰基]八氢喹啉-4(1H)-酮(104)
化合物(104)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(104)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(104)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.94(s，1H)，7.55-7.61(m，1H)，7.23-7.25(m，1H)，6.95-7.09(m，3H)，4.44-4.84(m，1H)，3.63-3.70(m，1H)，3.14-3.24(m，1H)，1.94-2.98(m，15H)，1.06-1.08(d，3H)，1.00-1.01(d，3H)。LC-MS(M+H)+＝367.3；HPLC纯度：96.24％。
实施例105：1-[3-(1H-吲哚-3-基)-4-甲基戊酰基]十氢喹啉-4-羧酸(105)
合成方案-51
1-[3-(1H-吲哚-3-基)-4-甲基戊酰基]十氢喹啉-4-羧酸甲酯(中间体-86)的合成：按照用于制备(49)的程序(方案32)合成中间体-86。
化合物(105)的合成：按照用于制备中间体-3的程序(方案1)合成化合物(105)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.97-8.00(d，1H)，7.56-7.59(d，1H)，7.23-7.25(d，1H)，6.97-7.11(m，2H)，6.92-6.93(d，1H)，4.04-4.21(m，1H)，3.37-3.64(m，1H)，3.07-3.19(m，1H)，2.63-2.90(m，2H)，1.34-2.28(m，14H)，0.94-0.96(，3H)，0.75-0.80(d，3H)LC-MS(M+H)+＝397.2；HPLC纯度：97.21％。
实施例106：1-(4-羟基八氢喹啉-1(2H)-基)-3-(1H-吲哚-3-基)丁-1-酮(106)
化合物(106)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(106)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(106)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.91(s，1H)，7.60-7.62(d，1H)，7.27(m，1H)，7.01-7.13(m，2H)，6.95(s，1H)，3.89-4.51(m，1H)，3.56-3.61(m，2H)，3.12-3.29(m，2H)，1.53-2.76(m，13H)，1.36-1.40(m，3H)。LC-MS(M+H)+＝341.3；HPLC纯度：89.75％.。
实施例107：1-[3-(1H-吲哚-3-基)-4-甲基戊酰基]十氢喹啉-4-羧酸钠盐(107)
合成方案-52
化合物(107)的合成：在0℃下向化合物(105)(25mg，0.063mmol)于THF、MeOH和水中的搅拌溶液，添加NaHCO3(0.063mmol)。在室温下搅拌反应混合物30分钟。反应完成后，浓缩反应混合物。用醚研磨所得粗料以产生呈白色固体的化合物(107)(24mg)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.90(s，1H)，7.44-7.52(m，1H)，7.28-7.31(d，1H)，6.92-7.05(m，3H)，4.17(m，1H)，3.70-3.90(m，1H)，3.165-3.21(m，4H)，2.64-2.67(m，2H)，1.40-2.31(m，11H)，0.80-0.90(m，6H)。LC-MS(M+H)+＝397.2；HPLC纯度：89.15％。
实施例108：4，4，4-三氟-3-羟基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-(八氢喹啉-1(2H)-基)丁-1-酮(108)
化合物(108)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(108)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(108)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.15(s，1H)，7.70(m，1H)，7.29-7.37(m，3H)，7.08-7.12(m，1H)，4.25-4.43(m，1H)，3.51-3.62(m，1H)，3.29-3.37(m，1H)，2.76-3.05(m，1H)，1.30-1.82(m，14H)。LC-MS(M+H)+＝395.1；HPLC纯度：97.32％。
实施例109：2-(1H-吲哚-3-基)-4-(八氢喹啉-1(2H)-基)-4-氧代丁腈(109)
化合物(109)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(109)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(109)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.15(s，1H)，7.61-7.66(t，1H)，7.32-7.36(m，1H)，7.20-7.25(m，2H)，7.08-7.17(m，1H)，4.66-4.72(m，1H)，4.40-4.62(m，1H)，3.37-3.48(m，1H)，2.48-3.13(m，3H)，1.30-1.84(m，13H)。LC-MS(M+H)+＝336.1；HPLC纯度：98.95％。
实施例110：3-(1H-吲哚-3-基)-3-甲基-2-(八氢喹啉-1(2H)-基羰基)丁腈(110)
化合物(110)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(110)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(110)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.08(s，1H)，7.61-7.72(m，1H)，7.30-7.33(m，1H)，7.01-7.16(m，3H)，4.35-4.40(m，1H)，3.00-3.20(m，1H)，2.25-2.41(m，2H)，1.07-1.78(m，19H)。LC-MS(M-H)+＝362.4；HPLC纯度：95.88％。
实施例111：3-(4-氟-1H-吲哚-3-基)-4-甲基-1-(八氢喹啉-1(2H)-基)戊-1-酮(111)
化合物(111)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(111)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(111)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.19-8.23(d，1H)，7.09-7.12(d，1H)，7.05(m，1H)，6.97(m，1H)，6.73-6.81(m，1H)，4.36-4.50(m，1H)，3.59-3.79(m，1H)，3.00-3.30(m，1H)，2.60-2.96(m，2H)，2.10-2.45(m，1H)，1.00-1.48(m，14H)，0.75-0.88(m，6H)。LC-MS(M+H)+＝371.2；HPLC纯度：99.54％。
实施例112：3-(4-氟-1H-吲哚-3-基)-4-甲基-1-(4a-甲基八氢喹啉-1(2H)-基)戊-1-酮(112)
化合物(112)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(112)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(112)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.28-8.34(d，1H)，7.07-7.12(m，1H)，6.95-7.04(m，2H)，6.68-6.76(m，1H)，4.12-4.43(m，1H)，3.58-3.67(m，1H)，3.25-3.39(m，1H)，2.92-3.00(m，1H)，2.68-2.87(m，2H)，2.43-2.56(m，1H)，1.21-2.03(m，12H)，0.77-1.04(m，9H)。LC-MS(M+H)+＝385.3；HPLC纯度：98.01％。
实施例113：3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(4a-甲基八氢喹啉-1(2H)-基)丁-1-酮(113)
化合物(113)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(113)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(113)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.56-7.60(m，1H)，7.20-7.22(m，1H)，7.11-7.16(t，1H)，6.99-7.04(t，1H)，6.80-6.82(d，1H)，3.80-3.83(m，1H)，3.66-3.73(m，3H)，3.53-3.62(m，1H)，2.64-2.82(m，4H)，2.49-2.59(m，2H)，1.52-2.15(m，10H)，1.34-1.42(m，6H)。LC-MS(M+H)+＝353.3；HPLC纯度：88.48％。
实施例114：3-(4-氟-1H-吲哚-3-基)-1-(4a-甲基八氢喹啉-1(2H)-基)丁-1-酮(114)
化合物(114)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(114)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(114)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.13(s，1H)，6.96-7.07(m，2H)，6.92-6.93(m，1H)，6.65-6.73(m，1H)，4.20-4.48(m，1H)，3.38-3.65(m，2H)，2.80-2.97(m，1H)，2.37-2.59(m，1H)，1.14-1.97(m，16H)，0.76-0.79(m，3H)。LC-MS(M+H)+＝357.3；HPLC纯度：98.46％。
实施例115：3-(4-氟-1H-吲哚-3-基)-4-甲基-1-(4a-甲基八氢喹啉-1(2H)-基)戊-1-酮，峰-1)(115)
化合物(115)(峰-1)的合成：通过反相HPLC分离化合物(112)的异构体混合物以产生化合物(115)(峰1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.31(d，1H)，7.02-7.05(d，1H)，6.92-6.99(m，1H)，6.85(s，1H)，6.62-6.68(t，1H)，4.05-4.36(m，1H)，3.17-3.57(m，2H)，2.85-2.95(m，2H)，2.66-2.68(m，1H)，1.58-2.63(m，13H)，0.69-0.96(m，9H)。LC-MS(M+H)+＝385.3；HPLC纯度：99.62％。柱：Zorbax eclipse XDB-C18，4.6×150mm，5μM；RT＝16.97min；流动相：MeCN:H2O(6∶4)。
实施例116：3-(4-氟-1H-吲哚-3-基)-4-甲基-1-(4a-甲基八氢喹啉-1(2H)-基)戊-1-酮峰-2)(116)
化合物(116)(峰-2)的合成：通过反相HPLC分离化合物(112)的异构体混合物以产生化合物(116)(峰-2)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.47(s，1H)，7.02-7.05(d，1H)，6.87-6.98(m，2H)，6.85(s，1H)，6.60-6.88(t，1H)，4.04-4.37(m，1H)，3.24-3.60(m，1H)，2.85-2.95(m，1H)，2.65-2.76(m，2H)，1.58-2.46(m，13H)，0.69-0.96(m，9H)。LC-MS(M+H)+＝385.3；HPLC纯度：98.53％。柱：Zorbax eclipse XDB-C18，4.6×150mm，5μM；RT＝17.70min；流动相：MeCN:H2O(6∶4)。
实施例117：3-(1H-吲哚-3-基)-4-甲基-1-(八氢喹啉-1(2H)-基)戊-1-酮(120)
化合物(117)(峰-1)的合成：使用反相制备型HPLC分离化合物(95)的异构体混合物以产生化合物(117)(峰-1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.92(s，1H)，7.55-7.63(m，1H)，7.25-7.28(d，1H)，7.00-7.10(m，2H)，6.91-6.93(m，1H)，4.31-4.47(m，1H)，3.34-3.49(m，1H)，3.04-3.22(m，1H)，2.52-2.86(m，1H)，2.33-2.37(m，2H)，1.08-2.28(m，14H)，0.90-1.00(m，6H)。LC-MS(M+H)+＝353.3；HPLC纯度：97.76％。柱：Zorbax eclipse XDB-C18，4.6×150mm，5μM；RT＝18.77min；流动相：MeCN：0.01％TFA于H2O中，运行时间：30分钟。
实施例118：3-(1H-吲哚-3-基)-4-甲基-1-(八氢喹啉-1(2H)-基)戊-1-酮(峰-2)(118)
化合物(118)(峰-2)的合成：使用反相制备型HPLC分离化合物(95)的异构体混合物以产生化合物(118)(峰-2)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.91(s，1H)，7.56-7.59(m，1H)，7.24-7.27(d，1H)，6.97-7.09(m，2H)，6.92-6.94(m，1H)，4.31-4.46(m，1H)，3.34-3.64(m，1H)，3.17-3.26(m，1H)，2.67-2.87(m，2H)，2.03-2.41(m，1H)，1.08-2.28(m，14H)，0.91-0.94(m，6H)。LC-MS(M+H)+＝353.3；HPLC纯度：97.40％。柱：Zorbax eclipse XDB-C18，4.6×150mm，5μM；RT＝19.07min；流动相：MeCN：0.01％TFA于H2O中，运行时间：30分钟。
实施例119：3-(1H-吲哚-3-基)-1-(八氢喹啉-1(2H)-基)丁-1-酮(峰-1)(119)
化合物(119)(峰-1)的合成：使用反相制备型HPLC分离化合物(1)的异构体混合物以产生化合物(119)(峰-1)。δ7.92(s，1H)，7.58-7.65(m，1H)，7.27-7.30(d，1H)，7.00-7.13(m，2H)，6.93-6.96(m，1H)，4.30-4.60(m，1H)，3.50-3.58(m，1H)，2.60-2.90(m，1H)，2.30-2.55(m，2H)，0.78-1.67(m，17H)。LC-MS(M+H)+＝325.3；HPLC纯度：99.59％。柱：Zorbax eclipse XDB-C18，4.6×150mm，5μM；RT＝13.37min；流动相：MeCN:H2O(50∶50)。
实施例120：3-(1H-吲哚-3-基)-1-(八氢喹啉-1(2H)-基)丁-1-酮(峰-2)(120)
化合物(120)(峰-2)的合成：使用反相制备型HPLC分离化合物(1)的异构体混合物以产生化合物(120)(峰-2)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.90(s，1H)，7.59-7.63(m，1H)，7.26-7.30(d，1H)，7.00-7.13(m，2H)，6.94-6.95(m，1H)，4.30-4.60(m，1H)，3.56-3.65(m，1H)，2.43-2.89(m，3H)，0.79-1.64(m，17H)。LC-MS(M+H)+＝325.2；HPLC纯度：98.57％。柱：Zorbax eclipse XDB-C18，4.6×150mm，5μM；RT＝14.37min；流动相：MeCN:H2O(50∶50)。
实施例121：3-(4-氟-1H-吲哚-3-基)-1-(八氢喹啉-1(2H)-基)丁-1-酮(121)
化合物(121)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(121)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(121)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.85-8.88(d，1H)，6.98-7.08(m，1H)，6.92-6.97(m，1H)，6.85(s，1H)，6.62-6.72(m，1H)，4.41-4.59(m，1H)，3.54-3.79(m，2H)，2.37-3.04(m，3H)，1.52-1.63(m，6H)，1.46-1.47(m，2H)，1.37(s，5H)，1.32-1.34(m，3H)。LC-MS(M+H)+＝343.2；HPLC纯度：96.57％。
实施例122：3-(4-氟-1H-吲哚-3-基)-1-(八氢喹啉-1(2H)-基)丁-1-酮(峰-1)(122)
化合物(122)(峰-1)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(122)(峰-1)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(122)(峰-1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.10(s，1H)，6.96-7.07(m，2H)，6.93(d，1H)，6.67-6.75(m，1H)，4.45-4.59(m，1H)，3.55-3.69(m，2H)，2.41-2.96(m，3H)，0.76-1.60(m，16H)。LC-MS(M+H)+＝343.2；HPLC纯度：97.18％。
实施例123：3-(4-氟-1H-吲哚-3-基)-1-(八氢喹啉-1(2H)-基)丁-1-酮(峰-2)(123)
化合物(123)(峰-2)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(123)(峰-2)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(123)(峰-2)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.08(s，1H)，6.96-7.07(m，2H)，6.93-6.94(d，1H)，6.65-6.75(m，1H)，4.40-4.59(m，1H)，3.55-3.69(m，2H)，2.41-2.96(m，3H)，0.76-1.60(m，16H)。LC-MS(M+H)+＝343.2；HPLC纯度：95.41％。
实施例124：3-(1H-吲哚-3-基)-1-(八氢喹啉-1(2H)-基)丁-1-酮(峰-1)(124)
化合物(124)(峰-1)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(124)(峰-1)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(124)(峰-1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.93(s，1H)，7.59-7.65(m，1H)，7.27-7.30(d，1H)，7.00-7.13(m，2H)，6.95(s，1H)，4.40-4.61(m，1H)，3.46-3.65(m，2H)，2.37-2.92(m，4H)，1.61-1.64(m，6H)，1.36-1.47(m，5H)，1.26-1.29(m，4H)。LC-MS(M+H)+＝325.2；HPLC纯度：93.69％。
实施例125：3-(1H-吲哚-3-基)-1-(八氢喹啉-1(2H)-基)丁-1-酮(峰-2)(125)
化合物(125)(峰-2)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(125)(峰-2)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(125)(峰-2)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.94(s，1H)，7.59-7.65(m，1H)，7.27-7.30(d，1H)，7.02-7.13(m，2H)，7.00(s，1H)，4.40-4.61(m，1H)，3.46-3.64(m，2H)，2.42-2.97(m，4H)，1.64-1.91(m，6H)，1.41-1.47(m，5H)，1.36(m，4H)。LC-MS(M+H)+＝325.2；HPLC纯度：94.79％。
实施例126：3-(4-氯-1H-吲哚-3-基)-1-[反-(4a，8a)-八氢喹啉-1(2H)-基]丁-1-酮(126)
化合物(126)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(126)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(126)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.32(s，1H)，7.12(s，1H)，6.99-7.04(m，3H)，3.68-4.16(m，1H)，2.98-3.22(m，2H)，2.25-2.85(m，1H)，0.65-1.85(m，18H)。LC-MS(M+H)+＝359.2；HPLC纯度：84.27％。
实施例127：1-[3-(4-氯-1H-吲哚-3-基)丁酰基]八氢喹啉-4a(2H)-羧酸乙酯(127)
化合物(127)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(127)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(127)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.06(s，1H)，6.99-7.02(m，4H)，3.99-4.10(m，5H)，2.66-3.08(m，2H)，1.74-2.50(m，13H)，1.33-1.36(m，6H)。LC-MS(M+H)+＝431.2；HPLC纯度：94.82％。
实施例128：3-(4-氯-1H-吲哚-3-基)-1-(4a-苯基八氢喹啉-1(2H)-基)丁-1-酮(128)
(128)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(128)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(128)。1H NMR(300MHz，CDC13)：δ8.01(s，1H)，7.60-7.62(d，2H)，7.11-7.19(m，3H)，7.02(m，1H)，6.98(d，3H)，3.80-4.21(m，2H)，3.17-3.23(m，1H)，2.80-2.92(m，2H)，2.41-2.49(m，2H)，0.78-2.15(m，14H)。LC-MS(M+H)+＝435.2；HPLC纯度：88.09％。
实施例129：1-[3-(4-氯-1H-吲哚-3-基)丁酰基]八氢喹啉-4a(2H)-羧酸(129)
(129)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(129)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(129)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.24(s，1H)，11.15(s，1H)，7.24-7.31(m，2H)，6.97-7.01(m，2H)，3.92-3.95(m，1H)，3.26(m，2H)，2.72-2.76(m，2H)，1.21-2.40(m，16H)。LC-MS(M+H)+＝403.2；HPLC纯度：99.09％。
实施例130：3-(4-氯-1H-吲哚-3-基)-1-[4a-(羟基甲基)八氢喹啉-1(2H)-基]丁-1-酮(130)
(130)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(130)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(130)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.10(s，1H)，7.16(m，1H)，7.02-7.03(d，1H)，6.98-7.00(m，2H)，3.87-4.00(m，1H)，3.46-3.71(m，1H)，2.79-2.98(m，3H)，2.44-2.52(m，1H)，1.37-1.81(m，17H)。LC-MS(M+H)+＝389.2；HPLC纯度：93.28％。
实施例131：1-[4a-(羟基甲基)八氢喹啉-1(2H)-基]-3-(1H-吲哚-3-基)丁-1-酮(131)
(131)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(131)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(131)。1H NMR(300MHz，CDC13)：δ7.94(s，1H)，7.60-7.63(d，1H)，7.27-7.30(d，1H)，7.01-7.13(m，2H)，6.96-6.97(m，1H)，3.32-3.76(m，3H)，2.79-2.84(m，3H)，2.44-2.62(m，2H)，1.62-1.96(m，12H)，1.36-1.38(d，3H).LC-MS(M+H)+＝355.2；HPLC纯度：97.69％。
实施例132：1-(4a-羟基八氢喹啉-1(2H)-基)-3-(4-甲基-1H-吲哚-3-基)丁-1-酮(132)
化合物(132)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(132)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(132)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.96(s，1H)，7.10-7.13(m，1H)，6.94-7.01(m，2H)，6.76-6.78(d，1H)，4.40-4.53(m，1H)，3.86-3.95(m，1H)，3.41-3.66(m，1H)，2.71-3.01(m，2H)，2.66-2.68(m，3H)，2.28-2.60(m，2H)，1.31-1.99(m，14H)。LC-MS(M+H)+＝355.2；HPLC纯度：91.85％。
实施例133：3-(1H-吲哚-3-基)-4-甲基-1-(八氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)戊-1-酮(133)
化合物(133)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(133)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(133)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.98(s，1H)，7.56-7.58(d，1H)，7.26-7.28(d，1H)，6.97-7.11(m，2H)，6.92-6.93(d，1H)，4.01-4.22(m，1H)，3.29-3.57(m，3H)，3.10-3.25(m，2H)，2.64-2.94(m，2H)，1.99-2.39(m，1H)，1.67-1.84(m，1H)，1.15-1.21(m，5H)，0.95-0.99(m，4H)，0.76-0.83(m，5H)。LC-MS(M+H)+＝355.2；HPLC纯度：98.87％。
实施例134：4-甲基-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(八氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)戊-1-酮(134)
化合物(134)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(134)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(134)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.53-7.56(d，1H)，7.19-7.21(d，1H)，7.08-7.13(t，1H)，6.95-7.02(m，1H)，6.77(s，1H)，3.76-4.16(m，1H)，3.66(s，3H)，3.47-3.55(m，1H)，3.27-3.42(m，2H)，3.09-3.20(m，2H)，2.62-2.92(m，3H)，2.24-2.35(m，1H)，1.94-2.17(m，2H)，1.51-1.80(m，6H)，0.93-0.97(m，3H)，0.76-0.80(m，3H)。LC-MS(M+H)+＝369.3；HPLC纯度：91.33％。
实施例135：3-(4-氟-1H-吲哚-3-基)-4-甲基-1-(八氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)戊-1-酮(135)
化合物(135)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(135)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(135)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.22(s，1H)，6.98-7.13(m，3H)，6.70-6.76(m，1H)，4.07-4.22(m，1H)，3.10-3.83(m，3H)，2.70-2.88(m，2H)，2.04-2.13(m，1H)，1.66-1.86(m，3H)，0.77-1.33(m，14H)。LC-MS(M+H)+＝373.2；HPLC纯度：94.76％。
实施例136：3-(4-氟-1H-吲哚-3-基)-1-(八氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)丁-1-酮(136)
化合物(136)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(136)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(136)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.08(s，1H)，6.96-7.12(m，3H)，6.68-6.77(m，1H)，3.87-4.28(m，1H)，3.24-3.87(m，2H)，2.64-2.96(m，2H)，2.42-2.56(m，1H)，2.21-2.30(m，1H)，1.32-2.02(m，13H)。LC-MS(M+H)+＝345.2；HPLC纯度：94.02％。
实施例137：3-(4-氟-1H-吲哚-3-基)-1-(八氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)丁-1-酮(峰-1)(137)
化合物(137)(峰-1)的合成：使用制备级反相HPLC柱分离化合物(136)的异构体混合物以产生化合物(137)(峰-1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.26-8.33(d，1H)，6.91-7.10(m，3H)，6.65-6.76(m，1H)，4.11-4.29(m，1H)，3.58-3.78(m，1H)，3.54-3.58(m，1H)，3.29-3.42(m，2H)，3.08-3.15(m，1H)，2.77-3.03(m，2H)，2.34-2.55(m，2H)，1.78-1.91(m，1H)，1.52-1.67(m，3H)，1.32-1.41(m，6H)。LC-MS(M+H)+＝345.2；HPLC纯度：97.60％；柱：Zorbax eclipse XDB-C18，流动相：MeCN:H2O，40∶60.RT＝14.93min。
实施例138：3-(4-氟-1H-吲哚-3-基)-1-(八氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)丁-1-酮(峰-2)(138)
化合物(138)(峰-2)的合成：使用制备级反相HPLC柱分离化合物(136)的异构体混合物以产生化合物(138)(峰-2)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.14(s，1H)，6.93-7.12(m，3H)，6.65-6.74(m，1H)，4.13-4.28(m，1H)，3.44-3.86(m，2H)，3.18-3.38(m，2H)，2.57-2.88(m，2H)，2.43-2.52(m，1H)，1.84-2.33(m，2H)，1.56-1.88(m，4H)，1.33-1.40(m，6H)。LC-MS(M+H)+＝345.2；HPLC纯度：96.43％；柱：Zorbax eclipseXDB-C18，流动相：MeCN:H2O，40∶60，RT＝15.46min。
实施例139：3-(4-氟-1H-吲哚-3-基)-1-[顺-(4a，8a)-八氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基]丁-1-酮(峰-1)(139)
化合物(139)(峰-1)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(139)(峰-1)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(139)(峰-1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.03(s，1H)，6.92-7.10(m，3H)，6.72-6.77(m，1H)，4.10-4.30(m，1H)，3.54-3.76(m，2H)，2.46-3.27(m，7H)，1.67-1.79(m，4H)，1.33-1.41(m，6H)。LC-MS(M+H)+＝345.2；HPLC纯度：96.25％。
实施例140：3-(4-氟-1H-吲哚-3-基)-1-[顺-(4a，8a)-八氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基]丁-1-酮(峰-2)(140)
化合物(140)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(140)(峰-2)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(140)(峰-2)。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ8.03(s，1H)，6.92-7.07(m，3H)，6.7-6.77(m，1H)，4.10-4.30(m，1H)，3.54-3.76(m，2H)，2.-3.27(m，7H)，1.67-1.83(m，4H)，1.33-1.41(m，6H)。LC-MS(M+H)+＝345.2；HPLC纯度：97.10％。
实施例141：1-[3-(1，3-苯并噻唑-2-基)丁酰基]八氢喹啉-4a(2H)-羧酸乙酯(141)
化合物(141)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(141)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(141)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.75-7.89(m，2H)，7.23-7.38(m，2H)，3.81-4.13(m，3H)，2.99-3.09(m，1H)，2.53-2.87(m，1H)，2.01-2.19(m，3H)，1.22-1.78(m，18H)。LC-MS(M+H)+＝415.2；HPLC纯度：93.99％。
实施例142：3-(1，3-苯并噻唑-2-基)-1-(八氢-1H-吲哚-1-基)丁-1-酮(142)
化合物(142)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(142)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(142)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.88-7.91(d，1H)，7.75-7.78(d，1H)，7.35-7.40(t，1H)，7.25-7.30(t，1H)，3.86-4.10(m，2H)，3.38-3.50(m，2H)，2.91(m，1H)，2.56(m，1H)，1.05-2.06(m，14H)。LC-MS(M+H)+＝329.2；HPLC纯度：97.29％。
实施例143：1-(八氢喹啉-1(2H)-基)-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)丁-1-酮(143)
化合物(143)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(143)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(143)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.63(s，1H)，7.94-8.14(m，2H)，6.97-7.07(m，2H)，4.40-4.60(m，1H)，3.40-3.65(m，2H)，2.41-2.88(m，5H)，1.18-1.48(m，14H)。LC-MS(M+H)+＝326.1；HPLC纯度：94.48％。
实施例144：1-(八氢喹啉-1(2H)-基)-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)丁-1-酮(峰-1)(144)
化合物(144)(峰-1)的合成：使用制备级反相HPLC柱分离化合物(143)的异构体混合物以产生化合物(144)(峰-1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ12.04(s，1H)，8.55-8.57(d，1H)，8.14-8.16(d，1H)，7.30-7.34(m，2H)，4.32-4.67(m，1H)，3.47-3.85(m，2H)，2.51-2.98(m，5H)，1.32-1.73(m，14H)。LC-MS(M+H)+＝326.2；HPLC纯度：99.85％；柱：Zorbax eclipse XDB-C-18，流动相：MeCN:H2O 50∶50，RT＝4.77min。
实施例145：1-(八氢喹啉-1(2H)-基)-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)丁-1-酮(峰-2)(145)
化合物(145)(峰-2)的合成：使用制备级反相HPLC柱分离化合物(143)的异构体混合物以产生化合物(145)(峰-2)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ11.84(s，1H)，8.51-8.54(d，1H)，8.16(d，1H)，7.30(m，2H)，4.32-4.67(m，1H)，3.45-3.76(m，2H)，2.51-2.98(m，5H)，1.32-1.73(m，14H)。LC-MS(M+H)+＝326.2；HPLC纯度：98.76％；柱：Zorbax eclipse XDB-C-18，流动相：MeCN:H2O 50∶50，RT＝5.24min。
实施例146：1-[4a-(羟基甲基)八氢喹啉-1(2H)-基]-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)丁-1-酮(146)
化合物(146)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(146)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(146)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.28(s，1H)，8.15-8.17(d，1H)，7.93-7.96(d，1H)，6.99-7.25(m，2H)，3.90-4.25(m，1H)，3.39-3.70(m，3H)，2.84-2.93(m，2H)，2.58-2.75(m，4H)，1.24-2.03(m，14H)。LC-MS(M+H)+＝356.2；HPLC纯度：96.35％。
实施例147：3-(4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-1-[4a-(羟基甲基)八氢喹啉-1(2H)-基]丁-1-酮(147)
化合物(147)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(147)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(147)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.07(s，1H)，8.05-8.07(d，1H)，6.99-7.10(m，2H)，3.51-3.92(m，4H)，2.78-2.94(m，4H)，2.14-2.32(m，2H)，1.35-1.96(m，13H)。LC-MS(M+H)+＝390.2；HPLC纯度：91.09％。
实施例148：1-(4a-羟基八氢喹啉-1(2H)-基)-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)丁-1-酮(148)
化合物(148)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(148)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(148)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.28(s，1H)，8.16(d，1H)，7.95-7.99(m，1H)，7.20-7.24(m，1H)，6.99-7.03(m，1H)，4.35(s，1H)，4.15-4.29(m，1H)，3.63-3.72(m，1H)，3.42-3.51(m，2H)，2.62-2.83(m，3H)，1.20-1.98(m，14H)。LC-MS(M+H)+＝342.2；HPLC纯度：98.98％。
实施例149：1-[3-(4-甲基-1H-吲哚-3-基)丁酰基]八氢喹啉-4a(2H)-腈(149)
化合物(149)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(149)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(149)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.98-7.05(m，2H)，6.75-6.78(m，2H)，4.82(s，1H)，3.93(s，1H)，3.63(s，3H)，3.16-3.22(m，2H)，2.64(s，3H)，2.55-2.61(m，2H)，1.97-2.01(m，2H)，1.75-1.79(m，2H)，1.70-1.72(m，3H)，1.59-1.65(m，7H)。LC-MS(M+H)+＝364.2；HPLC纯度：93.73％。
实施例150：1-[3-(4-氟-1H-吲哚-3-基)-3-苯基丙酰基]十氢喹啉-4-羧酸(150)
化合物(150)的合成：按照用于制备化合物(105)的程序(方案51)合成化合物(150)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.23(s，1H)，11.17(s，1H)，7.34-7.36(d，1H)，7.18-7.27(m，4H)，7.09-7.15(m，2H)，6.93-7.00(m，1H)，6.58-6.64(m，1H)，4.83(m，1H)，3.91-4.06(m，1H)，3.00-3.18(m，3H)，1.09-1.88(m，13H)。LC-MS(M+H)+＝449.2；HPLC纯度：96.20％。
实施例151：1-[3-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-苯基丙酰基]十氢喹啉-4-羧酸(151)
化合物(151)的合成：按照用于制备化合物(105)的程序(方案51)合成化合物(151)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.21(s，1H)，10.94(s，1H)，7.27-7.30(m，4H)，7.19-7.24(t，2H)，7.05-7.13(m，2H)，6.69-6.75(m，1H)，4.63-4.65(m，1H)，3.90-3.98(m，2H)，2.98-3.26(m，3H)，2.27-2.43(m，2H)，1.10-1.84(m，10H)。LC-MS(M+H)+＝449.22；HPLC纯度：96.21％。
实施例152：1-[3-(1，3-苯并噻唑-2-基)-3-苯基丙酰基]十氢喹啉-4-羧酸(152)
化合物(152)的合成：按照用于制备化合物(105)的程序(方案51)合成化合物(152)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.26(s，1H)，7.92-8.00(m，2H)，7.24-7.49(m，7H)，4.96-4.98(m，1H)，3.50-4.23(m，3H)，2.90-3.21(m，1H)，1.47-2.27(m，13H)。LC-MS(M+H)+＝449.1；HPLC纯度：99.48％。
实施例153：1-(4a-甲氧基八氢喹啉-1(2H)-基)-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)丁-1-酮(153)
化合物(153)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(153)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并用硅胶柱，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以获得化合物(153)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.14(s，1H)，8.20-8.21(d，1H)，7.93-7.96(m，1H)，6.96-7.08(m，2H)3.44-3.64(m，3H)，303-3.06(m，3H)，2.42-2.75(m，2H)，1.27-1.83(m，16H)。LC-MS(M+H)+＝356.2；HPLC纯度：94.26％。
实施例154：1-[3-(1，3-苯并噻唑-2-基)丁酰基]十氢喹啉-4-羧酸(154)
化合物(154)的合成：按照用于制备化合物(105)的程序(方案51)合成化合物(154)。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.88-7.94(m，2H)，7.44-7.50(m，1H)，7.35-7.41(m，1H)，4.17(s，1H)，3.79-3.97(m，2H)，3.52-3.63(m，1H)，3.07-3.22(m，1H)，2.69-2.86(m，1H)，2.56(m，1H)2.04-2.11(m，2H)，1.88-1.92(m，2H)，1.61(m，4H)，1.45-1.51(m，3H)，1.35-1.38(m，4H)。LC-MS(M+H)+＝387.2；HPLC纯度：93.02％。
实施例155：1-[3-(4-氯-1H-吲哚-3-基)-3-苯基丙酰基]十氢喹啉-4-羧酸(155)
(155)的合成：按照用于制备化合物(105)的程序(方案51)合成化合物(155)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.19(brs，1H)，11.31(s，1H)，7.49，brs，1H)，7.20-7.31(m，5H)，7.09-7.11(m，1H)，6.96-7.01(t，1H)，6.85-6.87(d，1H)，5.27-5.30(m，1H)，3.81-3.91(2H，m)，2.60-2.95(m，3H)，2.25(brs，1H)，1.39-1.95(m，11H)。LC-MS(M+H)+＝465.2；HPLC纯度：99.0％。
实施例156：1-[3-(4-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(噻吩-2-基)丙酰基]十氢喹啉-4-羧酸(160)：
(156)的合成：按照用于制备化合物(105)的程序(方案51)合成化合物(156)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.28(brs，1H)，6.98-7.06(m，4H)，6.80-6.82(m，2H)，6.62-6.68(m，1H)，5.06-5.20(m，1H)，4.46-4.59(m，1H)，3.94-4.06(m，1H)3.54-3.64(1H)，3.30-3.42(m，1H)，3.04-3.16(m，2H)，2.27-2.55(m，1H)，1.59-1.87(m，6H)，1.35-1.40(m，4H)。LC-MS(M+H)+＝455.2；HPLC纯度：98.58％。
实施例157：1-[3-(4-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(4-氟苯基)丙酰基]十氢喹啉-4-羧酸(157)：
(157)的合成：按照用于制备化合物(105)的程序(方案51)合成化合物(157)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.23(brs，1H)，11.19(brs，1H)，7.24-7.53(m，3H)，7.12-7.15(d，1H)，6.94-7.06(m，3H)，6.61-6.65(m，1H)，4.83(brs，1H)，3.87-4.06(m，1H)，2.92-3.20(4H)，2.45-2.60(m，2H)，1.47-1.86(m，10H)。LC-MS(M+H)+＝467.2；HPLC纯度：97.74％。
实施例158：1-[3-(4-氯-1H-吲哚-3-基)丁酰基]十氢喹啉-4-羧酸(158)：
(158)的合成：按照用于制备化合物(105)的程序(方案51)合成化合物(158)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.25(brs，1H)，11.19(brs，1H)，7.28-7.32(m，2H)，6.96-7.04(m，2H)，3.96-4.01(m，2H)，3.45-3.50(m，1H)，2.63-2.79(，4H)，1.91-1.95(m，1H)，1.23-1.70(m，13H)。LC-MS(M+H)+＝403.2；HPLC纯度：93.16％。
实施例159：1-[3-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-苯基丙酰基]十氢喹啉-4-羧酸(峰-1)(159)：
合成方案-53
3-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-N-[(1R)-2-羟基-1-苯乙基]-3-苯丙酰胺(中间体-88，峰-1和中间体-89峰-2)的合成：
在0℃下，向中间体-87(0.800g，2.8mmol)和起始材料-31(0.387g，2.8mmol)于THF:DMF(10mL∶0.5mL)中的搅拌溶液，添加HBTU(1.28g，3.3mmol)，接着添加异丙基乙胺(1.09g，8.4mmol)。在室温下搅拌所得反应混合物2小时。反应完成后(通过TLC监测反应)，用水猝灭反应物料并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用饱和盐水溶液(50mL)洗涤有机层并浓缩。用己烷:EtOAc(1∶1)，通过快速制备色谱法(combi flash chromatography)洗脱纯化粗产物以产生呈粉红色固体的中间体-88(200mg)和中间体-89(280mg)。
中间体-88，峰-1：LC-MS(M+H)+＝403.2；HPLC纯度：91.08％；柱：Zorbax eclipse XDB-C18，4.6×50mm，5μm；RT＝13.58分钟，流动相：MeCN:0.01％TFA梯度。
中间体-89，峰-2：LC-MS(M+H)+＝403.2；HPLC纯度：91.62％；柱：Zorbax eclipse XDB-C18，4.6×50mm，5μm；RT＝13.82分钟，流动相：MeCN:0.01％TFA梯度。
合成方案-54
3-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-苯基丙酸(中间体-90，峰-1)的合成：
向中间体-88，峰-1(0.200g，0.49mmol)于1，4二噁烷:H2O(2mL∶2mL)中的搅拌溶液，添加浓H28O4(0.6mL)并且在90℃下加热所得混合物6小时。反应完成后(通过TLC监测反应)，用冰猝灭反应物料并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用饱和盐水溶液(50mL)洗涤有机层并在无水Na2SO4上干燥并且浓缩以产生呈粉红色油性物质的中间体-90(130mg)。
1-[3-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-苯基丙酰基]十氢喹啉-4-羧酸甲酯(中间体-91，峰-1)的合成：
按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成中间体-91，峰-1。
化合物(159)(峰-1)的合成：按照用于制备化合物(105)的程序(方案51)合成化合物(159)(峰-1)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.21(brs，1H)，10.93(brs，1H)，7.22-7.29(m，3H)，7.05-7.13(m，3H)，6.93-6.97(m，2H)，6.75-6.80(m，1H)，4.56-4.64(m，1H)，3.50-3.60(m，2H)，2.99-3.1(m，3H)，2.27-2.32(m，1H)，1.15-1.83(m，11H)。LC-MS(M+H)+＝449.2；HPLC纯度：96.66％。
实施例160：1-[3-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-苯基丙酰基]十氢喹啉-4-羧酸(峰-2)(160)：
合成方案-55
3-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-苯基丙酸(中间体-92，峰-2)的合成：按照用于制备中间体-90(峰-1)的程序(方案54)合成中间体-92(峰-2)。
1-[3-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-苯基丙酰基]十氢喹啉-4-羧酸甲酯(中间体-93，峰-2)的合成：
按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成中间体-93(峰-2)。
化合物(160)(峰-2)的合成：按照用于制备化合物(105)的程序(方案51)合成化合物(160)(峰-2)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.22(brs，1H)，10.94(brs，1H)，7.19-7.31(m，3H)，7.05-7.13(m，3H)，7.05-7.11(m，2H)，6.69-6.75(m 1H)，4.62-4.65(m，1H)，3.78-3.93(m，1H)，2.97-3.18(m，4H)，2.41-2.45(m，1H)，1.46-1.90(m，11H)。LC-MS(M+H)+＝449.2；HPLC纯度：97.44％。
实施例161：1-[3-(4-氟-1H-吲哚-3-基)-3-苯基丙酰基]十氢喹啉-4-羧酸(峰-1)(161)：
化合物(161)(峰-1)的合成：按照用于制备化合物(159)(峰-2)的程序(方案53和54)合成化合物(161)(峰-1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.38(brs，1H)，6.90-7.35(m，8H)，6.55-6.61(m，1H)，4.86-4.93(m，1H)，3.73-3.93(m，1H)，3.31-3.36(m，1H)，2.98-3.08(m，3H)，2.22-2.35(m，1H)，1.31-1.69(m，11H)。LC-MS(M+H)+＝449.2；HPLC纯度：97.90％。
实施例162：1-[3-(4-氟-1H-吲哚-3-基)-3-苯基丙酰基]十氢喹啉-4-羧酸(峰-2)(162)：
化合物(162)(峰-2)的合成：按照用于制备化合物(160)(峰-2)的程序(方案55)合成化合物(162)(峰-2)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.23(brs，1H)，11.18(brs，1H)，7.35-7.36(m，1H)，7.07-7.27(m，6H)，6.93-7.00(m，1H)，6.51-6.71(dd，1H)，4.83(brs，1H)，3.91-3.99(m，1H)，2.92-3.20(m，3H)，2.41-2.45(m，2H)，1.45-1.88(m，11H)。LC-MS(M+H)+＝449.2；HPLC纯度：98.50％。
实施例163：1-[4-甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)戊酰基]十氢喹啉-4-羧酸(163)：
化合物(163)的合成：按照用于制备化合物(105)的程序(方案51)合成化合物(163)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.22(brs，1H)，11.30(brs，1H)，8.13-8.14(d，H)，7.94-7.96(d，1H)，7.19-7.20(m，1H)，6.97-7.01(m，1H)，3.82-4.04(m，1H)，3.16-3.21(m，2H)，2.71-2.84(m，5H)，2.20-2.25(m，1H)，1.40-2.03(m，6H)，1.17-1.23(4H)，0.90-0.92(d，3H)，0.56-0.58(d，3H)。LC-MS(M+H)+＝396.2；HPLC纯度：95.12％。
实施例164：4-甲基-1-(八氢喹啉-1(2H)-基)-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)戊-1-酮(164)：
化合物(164)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(164)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并使用硅胶柱纯化，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂以获得化合物(164)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.46(brs，1H)，8.17-8.21(m，1H)，7.89-7.95(m，1H)，6.95-7.05(m，2H)，4.29-4.45(m，1H)，3.35-3.65(m，2H)，3.09-3.25(m，1H)，2.69-2.89(m，3H)，2.29-2.37(m，1H)，1.95-2.12(m，3H0，1.55-1.70(m，3H)，1.37-1.49(m，6H)，0.90-0.92(d，3H)，0.76-0.78(d，3H)。LC-MS(M+H)+＝354.3；HPLC纯度：96.20％。
实施例165：1-[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)丁酰基]十氢喹啉-4-羧酸(165)：
化合物(165)的合成：按照用于制备化合物(105)的程序(方案51)合成化合物(165)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.22(brs，1H)，11.311H)，8.15-8.16(m，H)，7.95-7.98(d，1H)，7.25-7.26(m，1H)，6.98-7.02(m，1H)，4.05-4.06(m，1H)，3.74-3.87(m，1H)，3.48-3.52(m，2H)，2.63-2.81(m，3H)，2.27-2.34(m，1H)，1.60-1.98(m，8H)，1.45-1.49(m，2H)，1.25-1.28，m，3H)。LC-MS(M+H)+＝370.2；HPLC纯度：91.67％。
实施例166：3-(4-氯-1H-苯并三唑-1-基)-1-(八氢喹啉-1(2H)-基)丁-1-酮(166)：
化合物(166)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(166)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并使用硅胶柱纯化，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂以获得化合物(166)。1H NMR(300MHz，CD3OD)1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.49-7.54(t，1H)，7.26-7.35(m，2H)，5.40-5.44(m，1H)，4.23-4.38(m，1H)，3.30-3.76(m，2H0，2.71-3.02(m，1.5H)，2.41-2.51(m，0.5H)，1.18-1.75(m，16H)。LC-MS：(M+H)+＝361.1；HPLC纯度＝89.09％。
实施例167：3-(4-氯-2H-苯并三唑-2-基)-1-(八氢喹啉-1(2H)-基)丁-1-酮(167)：
化合物(167)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(167)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并使用硅胶柱纯化，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂以获得化合物(167)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.67-7.71(m，1H)，7.28-7.31(M，1H)，7.19-7.24(m，1H)，5.55-5.64(m，1H)，4.38-4.55(m，1H)，3.50-3.62(m，1H)，3.20-3.45(m，1H)，2.75-3.05(m，2H)，2.46-2.50(m，1H)，1.70(d，3H)，1.17-1.68(m，12H)。LC-MS：(M+H)+＝361.2；HPLC纯度＝95.89％。
实施例168：1-[3-(4-甲基-1H-苯并三唑-1-基)丁酰基]十氢喹啉-4-羧酸(168)：
化合物(168)的合成：按照用于制备化合物(105)的程序(方案51)合成化合物(168)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.66-7.69(d，1H)，7.37-7.42(t，1H)，7.14-7.16(d，1H)，5.41(brs，1H)，3.70-3.86(m，3H)，2.66(s，3H)，2.45-2.51(m，2H)，2.27(brs，1H)，1.19-1.83(m，14H)。LC-MS：(M+H)+＝385.2；HPLC纯度＝83.84％。
实施例169：1-[3-(4-甲基-2H-苯并三唑-2-基)丁酰基]十氢喹啉-4-羧酸(169)：
化合物(169)的合成：按照用于制备化合物(105)的程序(方案51)合成化合物(169)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.26(brs，1H)，7.65-7.70(1H，m)，7.37-7.42(t，1H)，7.14-7.16(d，1H)，5.41-5.43(m，1H)，3.88-3.96(m，2H)，2.85-3.12(m，3H0，2.69(s，3H)，2.27(brs，1H)，1.70-2.0(m，11H)，1.61(d，3H)。LC-MS:(M+H)+＝385.2；HPLC纯度＝84.25％。
实施例170：1-[3-(4-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(噻吩-2-基)丙酰基]十氢喹啉-2-羧酸(170)：
化合物(170)的合成：按照用于制备化合物(105)的程序(方案51)合成化合物(170)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.18(brs，1H)，7.35-7.40(m，1H)，7.13-7.28(m，2H)，6.98-7.02(m，1H)，6.80-6.88(m，2H)，6.65-6.71(m，1H)，5.00-5.12(m，1H)，4.59-4.66(m，0.5H)，(4.26-4.34(m，0.5H)，3.80-3.86(m，1H)，2.92-3.05(m，2H)，2.20-2.22(m，1H)，1.33-1.75(m，10H)。LC-MS:(M+H)+＝455.1；HPLC纯度＝97.36％。
实施例171：1-[3-(4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)丁酰基]十氢喹啉-4-羧酸(171)：
化合物(171)的合成：按照用于制备化合物(105)的程序(方案51)合成化合物(171)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.26(brs，1H)，11.77(s，1H)，8.09-8.11(d，1H)，7.42(s，1H)，7.10-7.12(d，1H)，4.05(brs，1H)，3.85-3.87(m，2H)，3.45-3.51(m，2H)，2.66-2.76m，2H)，1.62-1.97(m，11H)，1.40-1.43(d，3H)。LC-MS:(M+H)+＝404.2；HPLC纯度＝90.05％。
实施例172：4-甲基-3-(4-甲基-1H-苯并三唑-1-基)-1-(八氢喹啉-1(2H)-基)戊-1-酮(172)：
化合物(172)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(172)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并使用硅胶柱纯化，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂以获得化合物(172)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.34-7.39(m，1H)，7.25-7.30(m，1H)，7.00-7.02(m，1H)，5.00-5.03(m，1H)，4.61(brs，0.5H)，4.15-4.30(m，0.5H)，3.41-3.61(m，2H)，2.78-3.01(m，1H)，2.70(s，3H)，2.15-2.42(m，1H)，1.32-1.95(m，14H)，0.70-0.81(m，6H)。LC-MS:(M+H)+＝369.3；HPLC纯度＝82.9％。
实施例173：3-(4-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)-1-(八氢喹啉-1(2H)-基)丁-1-酮(173)：
化合物(173)的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成化合物(173)。通过减压蒸发有机层获得粗产物并使用硅胶柱纯化，使用石油醚:乙酸乙酯作为洗脱剂以获得化合物(173)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.64-7.67(d，1H)，7.36-7.39(d，1H)，7.16-7.21(m，1H)，4.39-4.56(m，1H)，3.64-3.94(m，2H)，3.01-3.23(m，2H)，2.48-2.65(m，2H)，1.52-1.78(m，8H)，1.46(d，3H)，1.31-142(m，6H)。LC-MS：(M+H)+＝377.1；HPLC纯度＝98.83％。
实施例174：1-[3-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-苯基丙酰基]十氢喹啉-2-羧酸(174)：
化合物(174)的合成：按照用于制备化合物(105)的程序(方案51)合成化合物(174)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.06(brs，0.5H)，7.98(brs，0.5H)，7.22-7.24(m，2H)，6.91-6.98(m，5H)，6.60-6.75(m，2H)，4.85-4.87(m，1H)，4.78-4.83(m，2H)，3.54-3.66(m，2H)，3.24-3.32(dd，1H)，3.03-3.10(dd，1H)，2.12-2.30(m，2H)，1.85-2.00(m，5H)，1.41-1.58(m，4H)。LC-MS：(M+H)+＝449.2；HPLC纯度＝93.61％。
实施例175：1-[3-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-苯基丙酰基]十氢喹啉-3-羧酸(175)：
化合物(175)的合成：按照用于制备化合物(105)的程序(方案51)合成化合物(175)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.35(brs，1H)，10.99(brs，1H)，7.20-7.31(m，6H)，7.05-7.12(m，2H)，6.69-6.75(t，1H)，4.62-4.66(m，1H)，4.30-4.45(m，0.5H)，3.81-4.10(m，0.5H)，2.93-3.22(m，2H)，2.45-2.51(m，2H)，2.24-2.30(m，1H)，1.17-1.75(m，11H)。LC-MS：(M+H)+＝449.2。
实施例176：1-[3-(4-氟-1H-吲哚-3-基)-3-苯基丙酰基]十氢喹啉-3-羧酸(176)：
化合物(176)的合成：按照用于制备化合物(105)的程序(方案51)合成化合物(176)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.19(brs，1H)，7.19-7.23(m，1H)，6.92-7.12(m，7H)，6.54-6.65(m，1H)，4.88-4.90(m，1H)，4.51-4.64(m，1H)，3.66-3.79(m，1H)，2.94-3.09(m，2H)，2.48-2.74(m，2H)，2.12-2.30(m，1H)，1.95-2.02(m，1H)，1.31-1.85(m，10H)。LC-MS：(M+H)+＝449.2；HPLC纯度＝99.50％。
实施例177：1-[3-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-4-甲基戊酰基]十氢喹啉-4-羧酸(峰-1)(177)：
化合物(177)的合成：按照用于制备化合物(105)的程序(方案51)合成化合物(177)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.87(brs，1H)，7.48-7.53(dd，1H)，7.04-7.07(m，2H)，6.75-6.82(m，1H)，3.75-3.96(m，2H)，3.17-3.24(q，2H)，2.67-2.69(d，2H)，2.23-2.30(m，1H)，1.94-2.02(m，2H)，1.01-1.84(m，10H)，0.86-0.88(d，3H)，0.76-0.78(d，3H)。LC-MS：(M+H)+＝415.2；HPLC纯度＝99.75％。
实施例178：1-[3-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-4-甲基戊酰基]十氢喹啉-4-羧酸(峰-2)(178)：
化合物(178)的合成：按照用于制备化合物(105)的程序(方案51)合成化合物(178)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.81(brs，0.5H)，8.45(brs，0.5H)，7.43-7.47(dd，1H)，6.84-6.90(m，1H)，6.79(brs，1H)，6.70-6.76(m，1H)，4.35-4.50(m，1H)，3.45-3.53(m，1H)，3.02-3.15(m，2H)，2.63-2.77(m，2H)，2.00-2.10(m，1H)，1.75-1.95(m，2H)，1.23-1.65(m，10H)，0.94-0.96(d，3H)，0.78-0.80(d，3H)。LC-MS：(M+H)+＝415.2；HPLC纯度＝88.97％.。
实施例179：1-[3-(4-氟-1H-吲哚-3-基)-4-甲基戊酰基]十氢喹啉-4-羧酸(179)：
化合物(179)的合成：按照用于制备化合物(105)的程序(方案51)合成化合物(179)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.44(brs，0.5H)，8.37(brs，1H)，6.88-7.05(m，3H)，6.62-6.70(m，1H)，4.37-4.50(m，1H)，3.61(t，1H)，3.51-3.58(m，1H)，3.10-3.20(m，1H)，2.60-2.80(m，2H)，2.34-2.45(m，1H)，1.99-2.04(m，1H)，1.79-1.87(m，1H)，1.15-1.80(m，10H)，0.93-0.95(d，3H)，0.70-0.72(d，3H)。LC-MS：(M+H)+＝415.3；HPLC纯度＝96.54％。
实施例180：1-[4-甲基-3-(4-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)戊酰基]十氢喹啉-4-羧酸(180)：
化合物(180)的合成：按照用于制备化合物(105)的程序(方案51)合成化合物(180)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ11.71(brs，0.5H)，11.32(brs，0.5H)，7.88-8.01(m，1H)，7.07(s，1H)，6.81-6.84(m，1H)，3.92-3.94(m，1H)，3.73-3.75(m，1H)，3.45-3.50(m，1H)，2.86(s，2H)，2.84(s，1H)，2.45-2.70(m，4H)，1.95-2.10(m，2H)，1.12-1.75(m，10H)，0.95-1.05(m，6H)。LC-MS：(M+H)+＝412.3；HPLC纯度＝97.39％。
实施例181：1-[3-(1H-苯并三唑-1-基)-3-苯基丙酰基]十氢喹啉-4-羧酸(峰-1)(181)：
化合物(181)的合成：按照用于制备化合物(105)的程序(方案51)合成化合物(181)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.67-7.73(m，3H)，7.45-7.50(m，1H)，7.37-7.42(m，4H)，7.21-7.28(dd，1H)，7.08-7.13(d，1H)，4.55-4.65(m，1H)，4.25-4.41(m，1H)，4.00-4.13(m，1H)＜3.02-3.09(m，1H)，3.02-3.09(m，1H)，2.72-2.79(m，1H)，2.27-2.32(m，1H)，1.30-2.15(m，10H)。LC-MS：(M+H)+＝433.2；HPLC纯度＝98.45％。
实施例182：1-[3-(1H-苯并三唑-1-基)-3-苯基丙酰基]十氢喹啉-4-羧酸(峰-2)(182)：
化合物(182)的合成：按照用于制备化合物(105)的程序(方案51)合成化合物(182)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.36(brs，1H)，7.69-7.71(d，2H)，7.36-7.48(m，7H)，7.19-7.24(d，1H)，4.26-4.30(m，1H)，4.11-4.15(m，1H)，3.52-3.59(m，2H)，2.39-2.45(m，2H)，2.25-2.28(m，1H)，1.35-2.16(m，10H)。LC-MS：(M+H)+＝433.2；HPLC纯度＝97.16％。
实施例183：1-[4-甲基-3-(4-甲基-1H-苯并三唑-1-基)戊酰基]十氢喹啉-4-羧酸(183)：
化合物(183)的合成：按照用于制备化合物(105)的程序(方案51)合成化合物(183)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.38-7.41(d，1H)，7.25-7.30(t，1H)，7.00-7.03(d，1H)，5.02-5.05(m，1H)，3.95-4.10(m，1H)，3.46-3.68(m，2H)，2.84-2.90(m，1H)，2.75(s，3H)，2.21-2.39(m，4H)，1.25-1.95(m，10H)，0.96-0.98(d，3H)，0.75-0.77(d，3H)。LC-MS：(M+H)+＝413.2；HPLC纯度＝95.52％。
实施例184：1-[3-(4-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(噻吩-2-基)丙酰基]十氢喹啉-4-羧酸(184)：
化合物(184)的合成：按照用于制备化合物(105)的程序(方案51)合成化合物(184)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.36(br s，1H)，7.16-7.21(m，2H)，7.11-7.14(d，1H)，7.06-7.09(m，1H)，6.95-6.97(m，1H)，6.83-6.78(m，2H)，5.58-5.64(m，1H)，4.40-4.60(m，1H)，3.60-3.65(m，1H)，3.34-3.42(M，1H)，2.99-3.19(m，1H)，2.43-2.71(m，1H)，2.12-2.15(m，1H)，1.23-1.84(m，11H)。LC-MS：(M+H)+＝471.2；HPLC纯度＝98.02％。
实施例185：1-[3-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-4-甲基戊酰基]十氢喹啉-4-羧酸(185)：
化合物(185)的合成：按照用于制备化合物(105)的程序(方案51)合成化合物(185)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.94(br s，1H)，7.52-7.55(d，1H)，7.33(s，1H)，7.13(s，1H)，6.93-6.96(d，1H)，3.78-3.97(m，1H)，3.34-3.41(m，1H)，3.16-3.22(m，2H)，2.68-2.70(m，2H)，2.29-2.33(m，1H)，1.06-2.02(m，12H)，0.86-0.88(d，3H)，0.75-0.77(d，3H)。LC-MS：(M+H)+＝431.3；HPLC纯度＝96.39％。
实施例186：1-[3-(4-氟-1H-吲哚-3-基)-3-苯基丙酰基]十氢喹啉-6-羧酸(186)：
化合物(186)的合成：按照用于制备化合物(105)的程序(方案51)合成化合物(186)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.07(br s，1H)，11.18(brs，1H)，7.33-7.38(m，1H)，7.18-7.29(m，4H)，7.08-7.15(m，2H)，6.93-7.00(m，1H)，6.55-6.64(m，1H)，4.78-4.85(m，1H)，4.18-4.35(m，1H)，3.74-4.00(m，1H)，2.93-3.19(m，2H)，2.20-2.25(m，2H)，1.25-1.82(m，11H)。LC-MS：(M+H)+＝449.3；HPLC纯度＝98.98％。
实施例187：1-[3-(4-氯-1H-吲哚-3-基)戊酰基]十氢喹啉-4-羧酸(187)：
化合物(187)的合成：按照用于制备化合物(105)的程序(方案51)合成化合物(187)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.31(brs 1H)，7.16-7.18(m，1H)，6.97-7.01(m，3H)，3.65-3.87(m，2H)，3.39-3.53(m，1H)，2.44-2.73(m，4H0，1.23-1.85(m，13H)，0.81-0.86(t，3H)。LC-MS：(M+H)+＝417.2；HPLC纯度＝90.53％。
实施例188：1-[3-(4-氟-1H-吲哚-3-基)-3-苯基丙酰基]十氢喹啉-5-羧酸(188)：
化合物(188)的合成：按照用于制备化合物(105)的程序(方案51)合成化合物(188)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.26(br s，1H)，11.18(br s，1H)，7.32-7.35(m，1H)，7.09-7.27(m，6H)，6.93-7.00(m，1H)，6.58-6.64(m，1H)，4.79-4.86(m，1H)，4.04-4.41(m，1H)，3.93-4.05(m，1H)，3.75-3.79(m，1H)，2.95-3.17(m，2H)，2.71-2.75(m，1H)，1.25-1.89(m，11H)。LC-MS：(M+H)+＝449.2；HPLC纯度＝94.73％。
实施例189：{1-[3-(4-环丙基-1H-吲哚-3-基)丁酰基]十氢喹啉-4-基}乙酸(189)：
化合物(189)的合成：按照用于制备化合物(105)的程序(方案51)合成化合物(189)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.99(br s，1H)，7.09-7.12(d，1H)，6.97-7.01(m，2H)，6.66-6.68(d，1H)，4.45-4.53(m，0.5H)，4.10-4.15(m，1H)，3.50-3.64(m，1H)，3.05-3.07(m，0.5H)，2.67-2.83(m，2H)，2.19-2.50(m，4H)，1.40-1.96(m，12H)，1.36-1.38(d，3H)，0.89-0.93(m，2H)，0.82-0.85(m，2H)。LC-MS：(M+H)+＝423.2；HPLC纯度＝95.52％。
实施例190：1-[3-(4-环丙基-1H-吲哚-3-基)丁酰基]十氢喹啉-5-羧酸(190)：
合成方案-56
3-(4-溴-1H-吲哚-3-基)丁酸乙酯(中间体-94)的合成：
按照用于制备中间体-2的程序(方案-1)合成中间体-94。
3-(4-环丙基-1H-吲哚-3-基)丁酸乙酯(中间体-95)的合成：
为装备有磁力搅拌器的250mL RB烧瓶装入于二噁烷和水(100mL∶20ML)的混合物中的中间体-94(15.95g，51.47mmol)、环丙基硼酸(8.8g，102.9mmol)、碳酸铯(33.45g，102.9mmol)。然后用N2气吹扫并添加PdCl2(dppf)(4.2g，5.1mmol)。在100℃下搅拌所得溶液13h。。反应完成后(通过TLC监测反应)，通过硅藻土过滤反应溶液。用水稀释并用EtOAc萃取并且浓缩以产生粗产物，用石油醚(60-80)和乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法洗脱纯化粗产物。获得呈褐色液体(12.5g)的产物(中间体-95)。
3-(4-环丙基-1H-吲哚-3-基)丁酸(中间体-96)的合成：
按照用于制备中间体-3的程序(方案-1)合成中间体-96。
合成方案-57
喹啉-5-羧酸甲酯(中间体-97)的合成：
为装备有磁力搅拌器的500mL RB烧瓶装入于90mL浓H25O4中的起始材料-32(60g，435mmol)、起始材料-33(168g，1824mmol)、3-硝基苯甲酸(30g，179mmol)。在150℃下加热反应混合物7h。反应冷却至室温后添加MeOH(600mL)并回流12小时。然后冷却至0℃，用冰猝灭并浓缩。用NaHCO3碱化粗反应混合物，用DCM萃取并浓缩。用石油醚(60-80)、乙酸乙酯和0.5％三乙胺作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法洗脱纯化所得粗料。获得呈褐色液体(21g)的产物(中间体-97)。
喹啉-5-羧酸(中间体-98)的合成：
在0℃下向中间体-97(21g，112mmol)于THF:MeOH混合物(25mL∶200mL)中的搅拌溶液，添加于水(25mL)中的LiOH(10.75g，448mmol)。在室温下搅拌所得反应混合物3小时。反应后(通过TLC监测)，浓缩并用1N.HCl酸化(PH＝5)。过滤并干燥所得沉淀以产生中间体-98(19g)。
十氢喹啉-5-羧酸(中间体-99)的合成：
按照用于制备中间体-18的程序(方案-13)合成中间体-99。
十氢喹啉-5-羧酸甲酯(中间体-100)的合成：
为装备有磁力搅拌器的250mL RB烧瓶装入于50mL MeOH中的中间体-99(5.4g，29.5mmol)。在0℃下向这其中缓慢添加亚硫酰氯(10mL)。在室温下搅拌所得反应混合物12小时。反应后(通过LC-MS监测)，浓缩，接着与甲苯共沸以产生呈白色固体(4.4g)的中间体-100。
化合物(190)的合成：按照用于制备化合物(105)的程序(方案51)合成化合物(190)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.94(br s，1H)，7.10-7.12(m，1H)，6.96-7.00(m，2H)，6.65-6.69(m，1H)，4.68-4.70(m，0.5H)，4.44-4.48(m，0.5H)，4.14-4.17(m，1H)，3.57-3.63(m，1H)，2.70-2.94(m，2H)，2.41-2.55(m，3H)，2.12-2.15(m，1H)，1.44-1.77(m，8H)，1.35-1.37(d，3H)，1.30-1.35(m，2H)，0.91-0.93(m，2H)，0.77-0.80(m，2H)。LC-MS：(M+H)+＝409.2；HPLC纯度＝97.56％。
实施例191：1-[3-(4-环基-1H-吲哚-3-基)丁酰基]十氢喹啉-6-羧酸(191)：
化合物(191)的合成：按照用于制备化合物(105)的程序(方案51)合成化合物(191)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.11(br s，1H)，10.80(br s，1H)，7.16-7.19(m，1H)，7.12-7.14(d，1H)，6.88-6.93(t，1H)，6.55-6.58(d，1H)，4.05-4.10(m，1H)，3.70-3.73(m，1H)，2.90-3.01(m，1H)，2.61-2.70(m，2H)，2.30-2.39(m，2H)，2.25-2.28(m，1H)，1.31-2.06(m，11H)，1.27-1.29(d，3H)，0.89-0.91(m，2H)，0.72-0.73(m，2H)。LC-MS：(M+H)+＝409.2；HPLC纯度＝93.25％。
实施例192：1-{3-[4-(噻吩-2-基)-1H-吲哚-3-基]丁酰基}十氢喹啉-5-羧酸(192)：
化合物(192)的合成：按照用于制备化合物(105)的程序(方案51)合成化合物(192)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.30(br s，1H)，7.37-7.40(d，1H)，7.29-7.32(m，1H)，7.18-7.20(d，1H)，7.08-7.15(m，4H)，3.22-3.46(m，2H)，2.71-2.93(m，1H)，2.39-2.57(m，2H)，2.10-2.25(m，2H)，1.42-1.94(m，11H)，0.85-0.88(d，3H)。LC-MS：(M+H)+＝451.1；HPLC纯度＝99.67％。
实施例193：1-[3-(4-氯-1H-吲哚-3-基)丁酰基]十氢喹啉-5-羧酸(HS_A_643)(193)：
化合物(193)的合成：按照用于制备化合物(105)的程序(方案51)合成化合物(193)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.15(br s，1H)，11.18(brs，1H)，7.28-7.31(m，2H)，7.01-6.98(m，2H)，4.47-4.49(m，0.5H)，4.29-4.33(m，0.5H)，3.72-3.95(m，2H)，2.62-3.02(m，4H)，1.30-1.94(m，11H)，1.25-1.27(d，3H)。LC-MS：(M+H)+＝403.1；HPLC纯度＝98.12％。
实施例194：1-[3-(4-环丙基-1H-吲哚-3-基)丁酰基]十氢喹啉-4-羧酸(194)：
化合物(194)的合成：按照用于制备化合物(105)的程序(方案51)合成化合物(194)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.95(br s，1H)，7.10-7.13(d，1H)，6.96-7.02(m，2H)，6.66-6.68(d，1H)，4.17-4.20(m，2H)，3.46-3.49(m，1H)，2.80-2.88(m，1H)，2.53-2.60(m，2H)，2.41-2.48(m，2H)，1.45-1.98(m，11H)，1.36-1.38(d，3H)，0.92-0.95(m，2H)，0.74-0.81(m，2H)。LC-MS：(M+H)+＝409.2；HPLC纯度＝92.83％。
实施例195：1-[3-(4-环丙基-1H-吲哚-3-基)丁酰基]十氢喹啉-5-羧酸(峰-1)(195)：
合成方案-58
3-(4-环丙基-1H-吲哚-3-基)丁酸(中间体-101，峰-1)的合成：
按照用于制备中间体-90，峰-1的程序(方案-54)合成中间体-101，峰-1。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.01(br s，1H)，10.83(br s，1H)，7.12-7.15(m，2H)m 6.89-6.94(t，1H)，6.58-6.61(d，1H)，3.99-4.03(m，1H)，2.71-2.78(dd，1H)，2.34-2.42(m，2H)，1.30-1.32(d，3H)，0.92-0.94(m，2H)，0.72-0.74(m，2H)。LC-MS:(M+H)+＝244.1；HPLC纯度＝96.90％；手性RT＝7.91min[chiral pak IA，流动相己烷:i-PrOH:DCM(8.5∶1.0∶0.5)]；[α]D 23＝+10.62°(c0.032，MeOH)。
1-[3-(4-环丙基-1H-吲哚-3-基)丁酰基]十氢喹啉-5-羧酸甲酯(中间体-102，峰-1)的合成：
按照用于制备化合物-1的程序(方案-2)合成中间体-102，峰-1。
化合物(195)的合成：按照用于制备化合物(105)的程序(方案51)合成化合物(195)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.04(br s，1H)，7.08-7.11(d，1H)，6.95-6.98(m，2H)，6.68(s，1H)，4.44-4.68(m，1H)，4.16(br s，1H)，3.39-3.59(m，1H)，2.66-2.93(m，2H)，2.14-2.51(m，3H)，1.38-1.85(m，11H)，1.30-.132(d，3H)，0.91-0.93(m，2H)，0.70-0.72(m，2H)。LC-MS：(M+H)+＝409.2；HPLC纯度＝96.52％。
实施例196：1-[3-(4-环丙基-1H-吲哚-3-基)丁酰基]十氢喹啉-5-羧酸(196)：
合成方案-59
3-(4-环丙基-1H-吲哚-3-基)丁酸(中间体-103，峰-2)的合成：
按照用于制备中间体-90，峰-1的程序(方案-54)合成中间体-103，峰-2。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.01(br s，1H)，10.83(br s，1H)，7.12-7.15(m，2H)m 6.89-6.94(t，1H)，6.58-6.61(d，1H)，3.99-4.03(m，1H)，2.71-2.78(dd，1H)，2.34-2.42(m，2H)，1.30-1.32(d，3H)，0.92-0.94(m，2H)，0.72-0.74(m，2H).LC-MS:(M+H)+＝244.1；HPLC纯度＝89.91％；手性RT＝9.15min[chiral pak IA，流动相己烷:i-PrOH∶DCM(8.5∶1.0∶0.5)]；[α]D 23＝-6.04°(c0.033，MeOH)。
1-[3-(4-环丙基-1H-吲哚-3-基)丁酰基]十氢喹啉-5-羧酸甲酯(中间体-104，峰-2)的合成：
按照用于制备化合物-1的程序(方案-2)合成中间体-104，峰-2。
化合物(196)的合成：按照用于制备化合物(105)的程序(方案51)合成化合物(196)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.08(br s，1H)，7.08-7.10(d，1H)，6.94-7.00(m，2H)，6.65-6.67(m，1H)，4.44-4.68(m，1H)，4.15(br s，1H)，3.38-3.64(m，1H)，2.71-2.92(m，2H)，2.13-2.54(m，3H)，1.45-1.78(m，11H)，1.40-1.43(d，3H)，0.90-0.93(m，2H)，0.74-0.77(m，2H)。LC-MS：(M+H)+＝409.2；HPLC纯度＝96.11％。
实施例197：1-[3-(4-氰基-1H-吲哚-3-基)丁酰基]十氢喹啉-5-羧酸(197)：
化合物(197)的合成：按照用于制备化合物(105)的程序(方案51)合成化合物(197)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.13(br s，1H)，11.48(br s，1H)，7.67-7.70(d，1H)，7.46-7.48(m，2H)，7.17-7.22(t，1H)，4.45-4.49(m，0.5H)，4.25-4.30(0.5H)，3.74-3.85(m，3H)，2.91-3.00(m，1H)，2.69-2.86(m，2H)，1.30-1.98(m，14H)。LC-MS：(M+H)+＝394.2；HPLC纯度＝99.0％。
实施例198：1-[3-(4-环丙基-1H-吲哚-3-基)丁酰基]十氢喹啉-5-羧酸(HS_A_648，峰-1a)(198)：
化合物(198)的合成：使用手性柱色谱法分离异构体195的混合物以产生化合物198。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.92(br s，1H)，7.10-7.13(d，1H)，6.97-7.02(m，2H)，6.67-6.69(m，1H)，4.67-4.72(m，0.5H)，4.45-4.48(m，0.5H)，4.16-4.18(m，1H)，3.00-3.62(m，1H)，2.69-2.96(m，2H)，2.37-2.48(m，2H)，2.13-2.24(m，1H)，1.37-1.92(m，11H)，1.33-1.35(d，3H)，0.92-0.95(m，2H)，0.83-0.88(M，2H)。LC-MS：(M+H)+＝409.2；HPLC纯度＝99.39％；手性RT＝12.44min[柱：ChiralPak IC；流动相：己烷:IPA∶DCM(8∶1∶1)]。
实施例199：1-[3-(4-环丙基-1H-吲哚-3-基)丁酰基]十氢喹啉-5-羧酸(峰-1b)(199)：
化合物(199)的合成：使用手性柱色谱法分离异构体195的混合物以产生化合物199。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.11(br s，1H)，10.80(br s，1H)，7.12-7.18(m，2H)，6.88-6.93(t，1H)，6.55-6.58(d，1H)，4.49-4.52(m，0.5H)，4.31-4.35(m，0.5H)，3.91-4.04(m，2H)，3.70-3.74(m，1H)，2.86-2.98(m，1H)，2.67-2.74(m，2H)，2.37-2.39(m，1H)，1.47-2.00(M，11H)，1.27-1.30(d，3H)，0.85-0.91(m，2H)，0.68-0.74(m，2H)。LC-MS：(M+H)+＝409.2；HPLC纯度＝99.31％；手性RT＝14.93min[柱：Chiral Pak IC；流动相：己烷:IPA∶DCM(8∶1∶1)]。[α]D 24＝+111.84°(c0.001，MeOH)。
实施例200：1-[3-(4-环丙基-1H-吲哚-3-基)丁酰基]十氢喹啉-5-羧酸(峰-1c)(200)：
化合物(200)的合成：使用手性柱色谱法分离异构体195的混合物以产生化合物200。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.23(br s，1H)，10.80(br s，1H)，7.11-7.16(m，2H)，6.88-6.93(t，1H)，6.55-6.57(d，1H)，4.54-4.56(m，0.5H)，4.30-4.34(m，0.5H)，3.89-4.06(m，2H)，3.70-3.73(m，1H)，2.92-3.00(m，1H)，2.66-2.72(m，2H)，2.26-2.29(m，1H)，1.35-1.98(m，11H)，1.28-1.31(d，3H)，0.87-0.91(m，2H)，0.70-0.74(m，2H)。LC-MS：(M+H)+＝409.2；HPLC纯度＝94.22％；手性RT＝14.61min[柱：Chiral Pak IC；流动相：己烷:IPA∶DCM(8∶1∶1)]。
实施例201：1-{3-[4-(丙-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基]丁酰基}十氢喹啉-5-羧酸(201)：
化合物(201)的合成：按照用于制备化合物(105)的程序(方案51)合成化合物(201)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.0(br s，1H)，10.67(br s，1H)，6.83-6.92(m，3H)，6.40-6.43(d，1H)，4.69-4.72(m，1H)，4.53-4.55(m，0.5H)，4.06-4.09(m，0.5H)，3.58-3.75(m，3H)，2.63-2.98(m，2H)，2.18-2.22(m，1H)，1.45-1.98(m，11H)，1.27-1.31(m，9H)。LC-MS：(M+H)+＝427.2；HPLC纯度＝95.46％。
实施例202：1-{3-[4-(八氢喹啉-1(2H）-基)-4-氧代丁烷-2-基]-1H-吲哚-4-基}哌啶-4-羧酸(202)：
合成方案-60
中间体-105的合成：按照用于制备化合物(1)的程序(方案2)合成中间体-105。
中间体-106的合成：在0℃下向中间体-105(0.35g，1.09mmol)于无水THF(4mL)中的搅拌溶液，添加NaH(0.052g，2.1mmol)并搅拌10分钟。向搅拌溶液中添加对甲苯磺酰氯(0.27g，1.4mmol)并在室温下搅拌30分钟。反应完成后，用H2O猝灭反应混合物，用EtOAc萃取以产生粗料，用己烷:EtOAc混合物，使用硅胶柱色谱法洗脱纯化粗料以产生中间体-106(260mg)。
中间体-107的合成：向中间体-106(0.26g，0.46mmol)于二噁烷(4mL)中的搅拌溶液，添加异烟酸甲酯(0.10mL，0.69mmol)和碳酸铯(0.46g，1.39mmol)。用氩气吹扫所得反应混合物并添加Pd2(dba)3(0.085g，0.009mmol)、BINAP(0.015g，0.023mmol)，然后在90℃下加热12小时。反应完成后，通过硅藻土过滤反应混合物并且浓缩以产生粗料，用己烷:EtOAc混合物，使用硅胶柱色谱法洗脱纯化粗料以产生中间体-107(150mg)。
中间体-108的合成：向镁(0.3g，12.3mmol)于MeOH(18mL)中的搅拌溶液，添加中间体-107(0.15g，0.29mol)和氯化铵(0.12g，2.1mmol)，并且在室温下搅拌2小时。反应完成后，用饱和NH4Cl溶液猝灭反应混合物，用EtOAc萃取并浓缩以产生粗料，用己烷:EtOAc混合物，使用硅胶柱色谱法洗脱纯化粗料以产生中间体-108(50mg)。
化合物(202)的合成：向中间体-108(0.05g，0.10mmol)于THF:MeOH(2mL，1∶1)中的搅拌溶液，添加含水NaOH(0.021g，0.53mmol)并且在室温下搅拌8小时。反应完成后，浓缩反应混合物以产生粗产物，将粗产物放入H2O中，用10％含水KHSO4酸化(PH＝5)，用EtOAc萃取，浓缩并且用己烷:EtOAc混合物，使用硅胶柱色谱法洗脱纯化以产生呈褐色固体的化合物-202(10mg)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.95(br s，1H)，7.03-7.06(m，2H)，6.91-6.94(m，1H)，6.72-6.75(m，1H)，4.46-4.61(m，1H)，3.80-3.84(m，0.5H)，3.58-3.60(m，0.5H)，3.29-3.31(m，1H)，3.15-3.18(m，1H)，2.85-2.92(m，2H)，2.45-2.48(m，3H)，2.10-2.15(m，2H)，1.30-1.94(m，20H)。LC-MS：(M+H)+＝452.2；HPLC纯度＝96.62％。
实施例203：1-[3-(4-氯-5-甲基-1H-吲哚-3-基)丁酰基]十氢喹啉-5-羧酸(203)：
化合物(203)的合成：按照用于制备化合物(105)的程序(方案51)合成化合物(203)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.10(br s，1H)，7.18-7.23(m，2H)，6.97-7.00(d，1H)，4.46-4.55(m，1H)，4.20-4.34(m，1H)，3.91-3.95(m，1H)，3.75-3.79(m，2H)，2.36(s，3H)，2.27-2.30(m，2H)，1.30-1.90(m，14H)。LC-MS：(M+H)+＝417.1；HPLC纯度＝99.11％。
实施例204：1-[3-(4-环丙基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)丁酰基]十氢喹啉-5-羧酸(204)：
合成方案-61
化合物(204)的合成：按照用于制备化合物(27)的程序(方案26)合成化合物(204)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.10-7.12(m，2H)，6.88-6.91(d，1H)，6.72-6.75(m，1H)，4.77-4.82(m，0.5H)，4.54-4.58(m，0.5H)，4.23-4.25(m，1H)，3.72(s，3H)，3.68-3.70(m，1H)，2.74-2.92(m，1H)，2.54-2.62(m，1H)，2.46-2.49(m，2H)，2.20-2.23(m，1H)，1.30-1.90(m，14H0，0.98-1.01(m，2H0，0.83-0.86(m，2H)。LC-MS：(M+H)+＝423.2；HPLC纯度＝98.91％。
实施例205：1-[3-(4-环丙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)丁酰基]十氢喹啉-5-羧酸(205)：
化合物(205)的合成：按照用于制备化合物(105)的程序(方案51)合成化合物(205)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ11.01(br s，1H)，7.91-8.00(m，1H)，7.04(s，1H)，6.46-6.59(m，1H)，4.51-4.63(m，1H)，4.38-4.42(m，1H)，3.98-4.06(m，2H)，3.44-3.47(0.5H)，3.15-3.19(m，0.5H)，2.84-2.95(m，1H)，2.37-2.54(m，2H)，1.55-1.85(m，6H)，1.45-1.47(d，3H)，1.30-1.40(m，5H)，0.94-0.97(m，2H0，0.78-0.83(m，2H)。LC-MS：(M+H)+＝410.2；HPLC纯度＝98.14％。
实施例206：1-[3-(4-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(噻吩-2-基)丙酰基]十氢喹啉-5-羧酸(206)：
化合物(206)的合成：按照用于制备化合物(105)的程序(方案51)合成化合物(206)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.13(br s，1H)，11.31(br s，1H)，7.40-7.45(m，1H)，7.31-7.33(d，1H)，7.20-7.22(m，1H)，7.00-7.05(t，1H)，6.93-6.96(d，1H)，6.78-6.87(m，2H)，5.54-5.56(m，1H)，4.43-4.45(m，0.5H)，4.19-4.26(m，0.5H)，4.01-4.03(M，1H)，3.78-3.82(m，1H)，3.02-3.11(m，2H)，2.40-2.45(m，1H)，1.31-1.88(m，11H)。LC-MS：(M+H)+＝471.1；HPLC纯度＝97.94％。
实施例207：1-[3-(1，4-二甲基-1H-吲哚-3-基)丁酰基]十氢喹啉-5-羧酸(207)：
化合物(207)的合成：按照用于制备化合物(27)的程序(方案26)合成化合物(207)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.05-7.12(m，2H)，6.80-6.89(m，2H)，4.73-4.77(m，0.5H)，4.52-4.56(m，0.5H)，3.91-3.95(m，1H)，3.71(s，3H)，3.60-3.63(m，1H)，2.86-3.06(m，1H)，2.72(s，3H)，2.41-2.57(m，2H)，2.21-2.24(m，1H)，1.49-1.90(m，11H)，1，39-1.41(d，3H)。LC-MS：(M+H)+＝397.2；HPLC纯度＝98.36％。
实施例208：1-{3-[1-甲基-4-(丙-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基]丁酰基}十氢喹啉-5-羧酸(208)：
化合物(208)的合成：按照用于制备化合物(27)的程序(方案26)合成化合物(208)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6：δ12.01(br s，1H)，6.84-7.02(m，3H)，6.46-6.48(m，1H)，4.70-4.72(m，1H)，4.45-4.50(m，0.5H)，4.30-4.33(m，0.5H)，3.70-3.72(m，1H)，3.64(s，3H)，3.51-3.53(m，1H)，2.66-3.05(m，3H)，2.23-2.39(m，1H)，1.45-1.98(m，11H)，1.30-1.42(m，9H)。LC-MS：(M+H)+＝441.2；HPLC纯度＝99.01％。
实施例209：1-[3-(4-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)丁酰基]十氢喹啉-5-羧酸(209)：
化合物(209)的合成：按照用于制备化合物(27)的程序(方案26)合成化合物(209)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.09-7.11(m，1H)，6.97-7.05(m，2H)，6.85-6.91(m，1H)，4.664.68(m，0.5H)，4.47-4.49(m，0.5H)，3.66(s，3H)，2.69-3.05(m，2H)，2.36-2.57(m，1H)，2.16-2.24(m，1H)，1.45-1.90(m，11H0，1.33-1.35(d，3H)。LC-MS：(M+H)+＝417.1；HPLC纯度＝98.82％。
实施例210：1-[3-(4-环丙基-1-乙基-1H-吲哚-3-基)丁酰基]十氢喹啉-5-羧酸(210)：
化合物(210)的合成：按照用于制备化合物(27)的程序(方案26)合成化合物(210)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.98-7.09(m，2H0，6.87-6.91(m，1H)，6.64-6.66(d，1H)，4.68-4.70(m，0.5H)，4.48-4.51(m，0.5H)，4.14-4.16(m，1H)，4.00-4.07(q，2H)，3.57-3.65(m，1H)，2.68-2.98(m，2H)，2.39-2.58(m，2H)，2.15-2.27(m，1H)，1.40-1.97(m，11H)，1.34-1.36(d，3H)，0.88-0.94(m，2H)，0.75-0.81(m，5H)。LC-MS：(M+H)+＝437.2；HPLC纯度＝98.31％。
实施例211：1-{3-[4-(丙-2-基)-1H-吲哚-3-基]丁酰基}十氢喹啉-5-羧酸(211)：
化合物(211)的合成：按照用于制备化合物(105)的程序(方案51)合成化合物(211)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.99(br s，1H)，7.15-7.18(m，2H)，7.01-7.05(m，2H)，4.74-4.77(m，0.5H0，4.53-4.56(m，0.5H0，3.85-3.88(m，1H)，3.62-3-66(m，2H)，2.44-3.04(m，3H)，2.21-2.23(m，1H)，1.46-1.95(m，11H)，1.41-1.43(d，3H)，1.34-1.36(d，6H)。LC-MS：(M+H)+＝411.2；HPLC纯度＝93.44％。
实施例212：1-[3-(4-环丙基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)丁酰基]十氢喹啉-5-羧酸(峰-1)(212)：
化合物(212)的合成：使用手性柱色谱法分离化合物(204)的异构体混合物以产生化合物212。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.03-7.05(m，2H)，6.81(s，1H)，6.65-6.68(m，1H)，4.19-4.23(m，1H)，4.09-4.10(m，1H)，3.66(s，3H)，3.36-3.40(m，1H)，3.00-3.03(m，1H)，2.70-2.84(m，1H)，2.38-2.45(m，2H)，2.21-2.26(m，1H)，1.45-1.95(m，11H)，1.33-1.36(d，3H)，0.92-0.95(m，2H)，0.76-0.79(m，2H)。LC-MS：(M+H)+＝423.2；HPLC纯度＝99.14％；手性RT＝19.99min[柱：Chiral Pak IC；流动相：己烷:IPA∶DCM(8.5∶0.5∶1.0)]。
实施例213：1-[3-(4-环丙基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)丁酰基]十氢喹啉-5-羧酸(峰-2)(213)：
化合物(213)的合成：使用手性柱色谱法分离化合物(204)的异构体混合物以产生化合物213。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.03-7.05(m，2H)，6.82-6.85(d，1H)，6.65-6.68(m，1H)，4.67-4.70(m，0.5H)，4.44-4.49(m，0.5H)，4.15-4.16(m，1H)，3.65(s，3H)，3.42-3.46(m，1H)，2.79-2.95(m，2H)，2.68-2.70(m，1H)，2.56-2.59(m，1H)，2.39-2.43(m，1H)，1.38-1.82(m，11H)，1.31-1.34(d，3H)，0.92-0.94(m，2H)，0.76-0.80(m，2H)。LC-MS：(M+H)+＝423.2；HPLC纯度＝94.30％；手性RT＝27.35min[柱：Chiral Pak IC；流动相：己烷:IPA∶DCM(8.5∶0.5∶1.0)]。
实施例214：1-[3-(4-环丙基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)丁酰基]十氢喹啉-5-羧酸(峰-3)(214)：
化合物(214)的合成：使用手性柱色谱法分离化合物(204)的异构体混合物以产生化合物214。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.03-7.05(m，2H)，6.82-6.85(d，1H)，6.65-6.68(m，1H)，4.67-4.70(m，0.5H)，4.46-4.49(m，0.5H)，4.11-4.14(m，1H)，3.65(s，3H)，3.42-3.46(m，1H)，2.79-2.95(m，2H)，2.68-2.70(m，1H)，2.56-2.59(m，1H)，2.39-2.43(m，1H)，1.38-1.82(m，11H)，1.31-1.34(d，3H)，0.92-0.94(m，2H)，0.76-0.80(m，2H)。LC-MS：(M+H)+＝423.2；HPLC纯度＝98.00％；手性RT＝30.61min[柱：Chiral Pak IC；流动相：己烷:IPA∶DCM(8.5∶0.5∶1.0）]。
实施例215：1-{3-[4-(呋喃-2-基)-1H-吲哚-3-基]丁酰基}十氢喹啉-5-羧酸(215)：
化合物(215)的合成：按照用于制备化合物(105)的程序(方案51)合成化合物(215)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.14(br s，1H)，11.08(br s，1H)，7.63-7.65(m，1H)，7.39-7.41(d，1H)，7.25(s，1H)，7.06-7.11(t，1H)，6.94-7.03(m，1H)，6.52-6.54(m，2H)，4.45-4.47(m，0.5H)，4.24-4.28(m，0.5H)，3.66-3.74(m，1H)，3.46-3.49(m，1H)，2.82-2.90(m，1H)，2.57-2.72(m，1H)，2.07-.31(m，1H)，2.07-2.10(m，1H)，1.25-1.85(m，11H)，1.04-1.09(d，3H)。LC-MS：(M+H)+＝435.2；HPLC纯度＝93.62％。
实施例216：1-{3-[4-(呋喃-2-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基]丁酰基}十氢喹啉-5-羧酸(216)：
化合物(216)的合成：按照用于制备化合物(105)的程序(方案51)合成化合物(216)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.43-7.48(m，1H)，7.24-7.27(m，1H)，7.09-7.16(m，2H)，6.91(s，1H)，6.40-6.42(m，2H)，4.56-4.60(m，0.5H)，4.39-4.42(m，0.5H)，3.70(s，3H)，3.50-3.53(m，1H)，3.22-3.37(m，2H)，2.65-2.81(m，1H)，2.37-2.46(m，1H)，1.99-2.18(m，1H)，1.37-1.83(m，11H)，1.32-1.35(d，3H)。LC-MS：(M+H)+＝449.2；HPLC纯度＝97.01％。
实施例217：1-[3-(4-环丙基-1H-吲哚-3-基)丁酰基]十氢喹啉-6-羧酸(217)：
化合物(217)的合成：按照用于制备化合物(195)的程序(方案59)合成化合物(217)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.95(br s，1H)，7.10-7.12(d，1H)，6.99-7.01(d，1H)，6.96(s，1H)，6.65-6.68(d，1H)，4.62-4.63(m，0.5H)，4.44-4.46(m，0.5H)，4.16-4.18(m，1H)，3.56-3.58(m，1H)，2.77-2.86(m，1H)，2.69-2.71(m，1H)，2.42-2.45(m，1H)，2.18-2.24(m，1H)，1.35-1.75(m，11H)，1.30-1.33(d，3H)，0.92-0.95(m，2H)，0.78-0.81(m，2H)。LC-MS：(M+H)+＝409.2；HPLC纯度＝96.63％。
实施例218：1-[3-(4-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(噻吩-2-基)丙酰基]十氢喹啉-5-羧酸(峰-1)(218)：
化合物(218)的合成：按照用于制备化合物(195)的程序(方案58)合成化合物(218)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.14(br s，1H)，11.31(br s，1H)，7.40-7.45(m，1H)，7.31-7.33(d，1H)，7.20-7.22(m，1H)，7.00-7.05(m，1H)，6.89-6.96(m，1H)，6.78-6.86(m，2H)，5.48-5.55(m，1H)，4.42-4.44(m，0.5H)，4.22-4.26(m，0.5H)，4.00-4.04(m，0.5H)，3.78-3.83(m，0.5H)，2.95-3.16(m，2H)，2.45-2.55(m，2H)，1.32-1.92(m，11H)。LC-MS：(M+H)+＝471.1；HPLC纯度＝99.98％。
实施例219：1-[3-(4-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(噻吩-2-基)丙酰基]十氢喹啉-5-羧酸(峰-2)(219)：
化合物(219)的合成：按照用于制备化合物(196)的程序(方案59)合成化合物(219)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.15(br s，1H)，11.34(br s，1H)，7.41-7.45(m，1H)，7.31-7.33(d，1H)，7.22-7.24(m，1H)，7.00-7.05(m，2H)，6.94-6.96(d，1H)，6.86-6.89(m，1H)，5.56-5.58(m，1H)，4.41-4.51(m，0.5H)，4.21-4.23(m，0.5H)，4.00-4.04(m，1H)，3.78-3.82(m，1H)，2.95-3.11(m，2H)，2.08-2.15(m，1H)，1.33-1.80(m，11H)。LC-MS：(M+H)+＝471.1；HPLC纯度＝91.48％。
实施例220：1-[3-(4-环丙基-5-氟-1H-吲哚-3-基)丁酰基]十氢喹啉-5-羧酸(220)：
化合物(220)的合成：按照用于制备化合物(105)的程序(方案51)合成化合物(220)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.02(br s，1H)，7.08-7.11(m，2H)，6.80-6.87(t，1H)，4.72-4.74(m，0.5H)，4.50-4.54(m，0.5H)，4.18-4.20(m，1H)，3.65-3.68(m，1H)，2.80-3.07(m，1H)，2.51-2.64(m，2H)，2.01-2.05(m，1H)，1.45-1.86(11H)，1.39-1.42(d，3H)，1.06-1.08(m，2H)，0.88-0.92(m，2H)。LC-MS：(M+H)+＝427.2；HPLC纯度＝99.0％。
实施例221：1-{3-[4-(呋喃-2-基)-1H-吲哚-3-基]丁酰基}十氢喹啉-5-羧酸(221)：
化合物(221)的合成：按照用于制备化合物(195)的程序(方案58)合成化合物(221)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.20(br s，1H)，7.51-7.55(m，1H)，7.39-7.41(m，1H)，7.14-7.19(m，3H)，6.48-6.50(m，2H)，4.66-4.69(m，0.5H)，4.43-4.45(m，0.5H)，4.11-4.32(m，1H)，3.53-3.63(m，1H)，2.80-2.85(m，1H)，2.53-2.62(m，1H)，2.28-2.35(m，2H)，1.40-1.80(m，11H)，1.28-1.31(d，3H)。LC-MS：(M+H)+＝435.2；HPLC纯度＝98.74％。
实施例222：1-{3-[4-(呋喃-2-基)-1H-吲哚-3-基]丁酰基}十氢喹啉-5-羧酸(222)：
化合物(222)的合成：按照用于制备化合物(196)的程序(方案59)合成化合物(222)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.27(br s，1H)，7.51-7.56(m，1H)m 7.38-7.41(m，1H)，7.23-7.28(m，1H)，7.13-7.17(m，3H)，6.48-6.50(d，1H)，4.63-4.67(m，0.5H)，4.46-4.49(m，0.5H)，3.51-3.64(m，1H)，3.37-3.40(m，1H)，2.80-2.88(m，1H)，2.49-2.62(m，1H)，2.16-2.29(m，2H)，1.40-1.86(m，11H)，1.36-1.38(d，3H)。LC-MS：(M+H)+＝435.2；HPLC纯度＝99.83％。
实施例223：1-{3-[4-(呋喃-2-基)-1H-吲哚-3-基]丁酰基}十氢喹啉-5-羧酸(223)：
化合物(223)的合成：通过制备级手性色谱法分离化合物(221)的异构体混合物以产生化合物(223)。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.57-7.60(d，1H)，7.37-7.42(t，1H)，7.17(br s，1H)，7.05-7.11(m，2H)，6.52-6.53(m，1H)，6.46-6.47(m，1H)，4.28-4.31(d，1H)，3.50-3.63(m，2H)，2.48-2.54(m，2H)，2.20-2.36(m，1H)，2.02-2.06(m，1H)，1.28-1.80(m，11H)，1.21-1.23(d，3H)。LC-MS：(M+H)+＝435.2；HPLC纯度＝100％。手性RT＝19.31min[柱：Chiral Pak IC；流动相：己烷:IPA∶DCM(8.5∶1∶0.5)]。
实施例224：1-{3-[4-(呋喃-2-基)-1H-吲哚-3-基]丁酰基}十氢喹啉-5-羧酸(224)：
化合物(224)的合成：通过制备级手性色谱法分离化合物(221)的异构体混合物以产生化合物(224)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.14(br s，1H)，7.44-7.49(d，1H)，7.32-7.34(d，1H)，7.08-7.12(m，3H)，6.41-6.44(d，2H)，4.56-4.61(m，0.5H)，4.39-4.43(m，0.5H)，4.20(4.25(dd，0.5H)，4.01-4.10(m，0.5H)，3.47-3.59(m，1H)，3.30-3.34(m，1H)，2.73-2.81(m，1H)，2.42-2.52(m，1H)，2.28-2.30(m，1H)，1.48-1.80(m，11H)，1.35-1.37(d，3H)。LC-MS：(M+H)+＝435.2；HPLC纯度＝96.72％。手性RT＝23.19min[柱：Chiral Pak IC；流动相：己烷:IPA∶DCM(8.5∶1∶0.5)]。
实施例225：1-[3-(4-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(4-氟苯基)丙酰基]十氢喹啉-4-羧酸(峰-1)(225)：
化合物(225)的合成：按照用于制备化合物(195)的程序(方案58)合成化合物(225)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.23(br s，1H)，11.19(br s，1H)，7.25-7.36(m，3H)，7.13-7.16(d，1H)，7.03-7.06(d，1H)，6.93-6.97(m，2H)，6.59-6.65(dd，1H)，4.84(br s，1H)，3.88-3.94(m，1H)，3.30-3.32(m，1H)，2.94-3.21(m，2H)，2.38-2.40(m，1H)，1.40-1.90(m，11H)。LC-MS：(M+H)+＝467.1；HPLC纯度＝95.38％。
实施例226：1-[3-(4-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(4-氟苯基)丙酰基]十氢喹啉-4-羧酸(峰-2)(226)：
化合物(226)的合成：按照用于制备化合物(196)的程序(方案59)合成化合物(226)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.24(br s，1H)，11.20(br s，1H)，7.36-7.37(m，1H)，7.25-7.29(t，2H)，7.13-7.16(d，1H)，7.03-7.06(d，1H)，6.94-7.00(m，2H)，6.59-6.66(dd，1H)，4.84(br s，1H)，3.88-3.90(m，1H)，3.29-3.32(m，1H)，2.93-3.21(m，2H)，2.38-2.42(m，2H)，1.28-1.91(m，11H)。LC-MS：(M+H)+＝467.1；HPLC纯度＝100％。
实施例227：1-{3-[4-(呋喃-2-基)-1H-吲哚-3-基]丁酰基}十氢喹啉-4-羧酸(227)：
化合物(227)的合成：按照用于制备化合物(105)的程序(方案51)合成化合物(227)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.39(br s，1H)，7.51-7.53(m，1H)，7.37-7.39(m，1H)，7.13-7.20(m，4H)，6.48(s，1H)，3.55-3.58(m，1H)，3.37-3.42(m，1H)，2.39-2.58(m，3H)，2.23-2.29(m，2H)，1.45-1.87(m，11H)，1.41-1.43(d，3H)。LC-MS：(M+H)+＝435.1；HPLC纯度＝98.43％。
实施例228：1-[3-(4-氯-1H-吲哚-3-基)丁酰基]十氢喹啉-6-羧酸(228)：
化合物(228)的合成：按照用于制备化合物(105)的程序(方案51)合成化合物(228)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.19(br s，1H)，7.21-7.24(m，1H)，7.03-7.10(m，3H)，4.27-4.68(m，1H)，4.11-4.17(m，1H)，3.68-3.71(m，1H)，2.80-3.02(m，1H)，2.40-2.53(m，2H)，2.28-2.33(m，1H)，1.50-1.89(m，11H)，1.45-1.47(d，3H)。LC-MS：(M+H)+＝403.3；HPLC纯度＝94.02％。
实施例229：1-{3-[4-(呋喃-2-基)-1H-吲哚-3-基]丁酰基}十氢喹啉-6-羧酸(229)：
化合物(229)的合成：按照用于制备化合物(105)的程序(方案51)合成化合物(229)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.19(br s，1H)，7.50-7.52(m，1H)，7.39-7.41(m，1H)，7.18-7.20(m，2H)，7.14(s，1H)，6.48-6.49(d，2H)，4.27-4.32(dd，0.5H)，4.11-4.17(d，0.5H)，3.57-3.59(m，1H)，3.39-3.41(m，1H)，2.75-2.79(m，1H)，2.22-2.38(m，3H)，1.47-1.87(m，14H)。LC-MS：(M+H)+＝435.2；HPLC纯度＝98.67％。
实施例230：1-[3-(4-环丙基-1H-吲哚-3-基)丁酰基]-2-甲基十氢喹啉-5-羧酸(230)：
化合物(230)的合成：按照用于制备化合物(105)的程序(方案51)合成化合物(230)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.16(br s，1H)，10.81(br s，1H)，7.17(s，1H)，7.13-7.15(d，1H)，6.88-6.94(t，1H)，6.55-6.58(t，1H)，4.58-4.62(t，0.5H)，4.41-4.45(m，0.5H)，3.99-4.11(m，1H)，3.81-3.85(m，1H)，2.58-2.93(m，2H)，2.31-2.43(m，2H)，1.33-1.99(m，11H)，1.27-1.30(d，3H)，1.06-1.08(d，3H)，0.90-0.96(m，2H)，0.65-0.72(m，2H)。LC-MS：(M+H)+＝423.4；HPLC纯度＝98.0％。
实施例231：1-{3-[4-(呋喃-2-基)-1H-吲哚-3-基]丁酰基}-2-甲基十氢喹啉-5-羧酸(231)：
化合物(231)的合成：按照用于制备化合物(105)的程序(方案51)合成化合物(231)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ12.11(br s，1H)，11.09(br s，1H)，7.61-7.64(m，1H)，7.39-7.42(d，1H)，7.23-7.26(d，1H)，7.06-7.12(t，1H)，7.02-7.03(m，1H)，6.51-6.53(m，2H)，4.49-4.51(m，0.5H)，4.33-4.45(m，0.5H)，3.96-3.98(m，1H)，2.65-2.73(m，2H)，2.16-2.28(m，2H)，1.37-1.94(m，11H)，1.15-1.18(d，3H)，1.02-1.05(d，3H)。LC-MS：(M+H)+＝449.2；HPLC纯度＝98.27％。
实施例232：2-甲基-1-{3-[4-(噻吩-2-基)-1H-吲哚-3-基]丁酰基}十氢喹啉-5-羧酸(232)：
化合物(232)的合成：按照用于制备化合物(195)的程序(方案58)合成化合物(232)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.23(br s，1H)，7.317.41(m，2H)，7.12-7.22(m，5H)，4.62-4.64(m，0.5H)，4.47-4.51(m，0.5H)，3.71-3.77(m，1H)，3.42-3.54(m，1H)，2.55-2.64(m，1H)，2.27-2.35(m，1H)，2.05-2.12(m，1H)，1.25-1.75(m，11H)，1.14-1.16(d，3H)，1.09-1.11(d，3H)。LC-MS：(M+H)+＝465.4；HPLC纯度＝96.26％。
实施例233：2-甲基-1-{3-[4-(噻吩-2-基)-1H-吲哚-3-基]丁酰基}十氢喹啉-5-羧酸(233)：
化合物(233)的合成：按照用于制备化合物(196)的程序(方案59)合成化合物(233)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.47(br s，1H)，7.21-7.29(m，2H)，7.00-7.11(m，5H)，4.56-4.57(m，0.5H)，4.41-4.43(m，0.5H)，3.63-3.68(m，1H)，3.42-3.44(m，1H)，2.51-2.59(m，1H)，2.25-2.27(m，1H)，2.02-2.10(m，1H)，1.34-1.68(m，11H)，1.00-1.03(d，3H)，0.98-1.00(d，3H)。LC-MS：(M+H)+＝465.4；HPLC纯度＝97.31％。
实施例234：1-[3-(4-氯-1H-吲哚-3-基)丁酰基]-2-甲基十氢喹啉-5-羧酸(234)：
化合物(234)的合成：按照用于制备化合物(105)的程序(方案51)合成化合物(234)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.14(br s，1H)，11.20(br s，1H)，7.25-7.32(m，2H)，6.96-7.02(m，2H)，4.58-4.60(m，0.5H)，4.41-4.43(m，0.5H)，3.99-4.01(m，1H)，2.72-2.93(m，2H)，2.25-2.27(m，1H)，1.92-1.97(m，1H)，1.30-1.72(m，11H)，1.15-1.17(d，3H)，1.07-1.09(d，3H)。LC-MS：(M+H)+＝417.1；HPLC纯度＝97.11％。
实施例235：1-[3-(4-氯-1H-吲哚-3-基)丁酰基]八氢喹啉-4(1H）-酮(235)：
化合物(235)的合成：按照用于制备化合物(26)的程序(方案25)合成化合物(235)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.18(br s，1H)，7.16-7.18(m，1H)，7.04-7.07(m，1H)，7.01-7.03(d，2H)，4.91-4.95(m，0.5H)，4.62-4.68(m，0.5H)，4.08-4.11(m，1H)，3.86-3.98(m，1H)，3.31-3.46(m，0.5H)，2.83-2.91(m，1H)，2.48-2.70(m，1H)，2.11-2.23(m，3H)，1.53-1.70(m，8H)，1.46-1.48(d，3H)，1.41-1.43(d，3H)。LC-MS：(M+H)+＝373.3；HPLC纯度＝97.62％。
实施例236：1-{3-[4-(5-甲基呋喃-2-基)-1H-吲哚-3-基]丁酰基}十氢喹啉-5-羧酸(236)：
化合物(236)的合成：按照用于制备化合物(105)的程序(方案51)合成化合物(236)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.19(br s，1H)，7.28-7.32(m，1H)，7.05-7.16(m，3H)，6.29-6.33(m，1H)，5.98-6.00(m，1H)，4.58-4.60(m，0.5H)，4.37-4.42(m，0.5H)，3.49-3.62(m，1H)，3.28-3.31(m，1H)，2.43-2.55(m，2H)，2.30(s，3H)，2.05-2.07(m，1H)，1.97-2.05(m，1H)，1.24-1.80(m，11H)，1.18-1.20(d，3H)。LC-MS：(M+H)+＝449.2；HPLC纯度＝98.32％。
实施例237：1-[3-(4-环丙基-1H-吲哚-3-基)丁酰基]-5-甲基十氢喹啉-5-羧酸(237)：
化合物(237)的合成：按照用于制备化合物(105)的程序(方案51)合成化合物(237)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.20(br s，1H)，10.79(br s，1H)，7.12-7.15(d，2H)，6.88-6.92(t，1H)，6.55-6.58(d，1H)，4.01-4.03(m，1H)，3.69-3.87(m，1H)，2.90-2.95(m，1H)，2.65-2.78(m，2H)，2.35-2.41(m，2H)，1.49-1.98(m，10H)，1.28(s，3H)，1.24-1.26(d，3H)。LC-MS：(M+H)+＝423.2；HPLC纯度＝91.85％。
实施例238：1-{3-[4-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-3-基]丁酰基}十氢喹啉-5-羧酸(238)：
化合物(238)的合成：按照用于制备化合物(105)的程序(方案51)合成化合物(238)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.15(br s，1H)，11.06(br s，1H)，8.59(br s，1H)，7.82-7.87(t，1H)，7.51-7.53(d，1H)，7.41-7.44(d，1H)，7.33-7.36(m，1H)，7.23(s，1H)，7.10-7.15(t，1H)，6.90-6.92(d，1H)，4.37-4.40(m，0.5H)，4.16-4.20(m，0.5H)，3.64-3.69(m，1H)，3.10-3.14(m，1H)，2.69-2.80(m，2H)，2.30-2.35(m，1H)，2.14-2.19(m，1H)，1.45-2.00(m，11H)，1.33-1.37(d，3H)。LC-MS：(M+H)+＝446.2；HPLC纯度＝96.69％。
实施例239：1-{3-[4-(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)-1H-吲哚-3-基]丁酰基}十氢喹啉-5-羧酸(239)：
化合物(239)的合成：按照用于制备化合物(105)的程序(方案51)合成化合物(239)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.28(br s，1H)，7.48-7.51(d，1H)，7.13-7.16(m，2H)，7.09(s，1H)，6.34(s，1H)，4.46-4.50(m，0.5H)，4.20-4.25(dd，1H)，4.04-4.08(dd，1H)，3.84-3.86(m，0.5H)，3.39-3.45(m，1H)，2.52-2.60(m，1H)，2.37(s，3H)，2.24-2.30(m，1H)，2，12-2.17(m，1H)，1.35-1.90(m，14H)。LC-MS：(M+H)+＝450.2；HPLC纯度＝99.79％。
实施例240：3-(4-环丙基-1H-吲哚-3-基)-1-[5-(1H-四唑-5-基)八氢喹啉-1(2H）-基]丁-1-酮(240)：
合成方案-62
化合物(240)的合成：向中间体-109(30mg，0.077mmol)于DMF(2mL)中的搅拌溶液，添加NaN3(25mg，0.38mmol)和氯化铵(15mg，0.22mmol)。在110℃下加热所得反应混合物48小时。反应完成后(通过TLC监测)，用水猝灭反应混合物并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。浓缩合并的有机层以获得粗产物。通过制备型HPLC纯化所得粗产物以产生呈褐色粘性物质的化合物(240)(2.5mg)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.03(br s，1H)，7.08-7.11(m，1H)，6.97-7.04(m，2H)，6.63-6.70(m，1H)，5.20-5.27(m，1H)，4.08-4.24(m，2H)，3.52-3.58(m，1H)，2.77-2.97(m，2H)，2.21-2.30(m，2H)，1.45-1.90(m，11H)，1.37-1.40(d，3H)，0.70-0.90(m，4H)。LC-MS：(M-H)+＝431.3；HPLC纯度＝91.69％。
实施例241：1-[3-(4-环丙基-1-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丁酰基]十氢喹啉-5-羧酸(241)：
化合物(241)的合成：按照用于制备化合物(105)的程序(方案51)合成化合物(241)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.10(s，1H)，7.02-7.07(m，2H)，6.65-6.68(d，1H)，4.20-4.25(m，1H)，4.04-4.10(m，2H)，3.98(s，3H)，3.52-3.65(m，1H)，2.61-2.82(m，1H)，2.38-2.47(m，2H)，2.21-2.24(m，1H)，0.7-1.90(m，18H)。LC-MS：(M+H)+＝439.3；HPLC纯度＝92.8％。
实施例242：1-{3-[4-环丙基-1-(甲氧基甲基)-1H-吲哚-3-基]丁酰基}十氢喹啉-5-羧酸(242)：
化合物(242)的合成：按照用于制备化合物(105)的程序(方案51)合成化合物(242)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.23(s，1H)，7.02-7.07(t，1H)，6.94-6.97(d，1H)，6.70-6.72(d，1H)，5.31(s，2H)，4.62-4.69(m，0.5H)，4.49-4.52(m，0.5H)，4.17-4.25(m，1H)，4.04-4.10(m，1H)，3.52-3.62(m，1H)，3.18(s，3H)，2.75-2.81(m，1H)，2.39-2.43(m，2H)，2.15-2.30(m，1H)，1.39-1.80(m，11H)，1.32-1.35(d，3H)，0.94-0.96(m，2H)，0.73-0.77(m，2H).LC-MS：(M-H)+＝451.2；HPLC纯度＝92.13％。
实施例243：1-{3-[4-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]丁酰基}十氢喹啉-5-羧酸(243)：
化合物(243)的合成：按照用于制备化合物(105)的程序(方案51)合成化合物(243)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.25(br s，1H)，7.36-7.46(m，3H)，7.18-7.22(t，1H)，7.06-7.13(m，3H)，6.90-6.93(d，1H)，4.55-4.59(m，0.5H)，4.36-4.39(m，0.5H)，3.45-3.49(m，1H)，3.11-3.15(m，1H)，2.52-2.77(m，2H)，2.31-2.40(dd，1H)，2.07-2.16(m，2H)，1.36-1.96(m，10H)，1.13-1.15(d，3H)。LC-MS：(M-H)+＝463.3；HPLC纯度＝98.0％。
实施例244：1-{3-[4-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-1H-吲哚-3-基]丁酰基}十氢喹啉-5-羧酸(244)：
化合物(244)的合成：按照用于制备化合物(105)的程序(方案51)合成化合物(244)。LC-MS：(M-H)+＝448.4；HPLC纯度＝84.68％。
实施例245：1-{3-[4-(5-氟呋喃-2-基)-1H-吲哚-3-基]丁酰基}十氢喹啉-5-羧酸(245)：
合成方案-63
中间体-110的合成：
在室温下向起始材料-34(1.0g，5.26mmol)于水(5mL)中的搅拌溶液，添加碳酸氢钠(1.06g，12.6mmol)并搅拌30min。在10℃下向这其中添加正己烷(5mL)，接着添加氟试剂(selectfluor)(2.23g，6.31mmol)并且在相同温度下搅拌2小时。反应后分离己烷层并且在无水MgSO4上干燥以产生无需任何纯化进行下一步骤的粗中间体-110己烷溶液。
中间体-111的合成：
在-78℃下向中间体-110己烷溶液(0.863g，5.26mmol)于醚(5mL)中的搅拌溶液，添加2.5Mn-BuLi(2.52mL，6.31mmol)并搅拌20分钟。向这其中添加三丁基氯化锡(1.56mL，5.78mmol)并且在-78℃下搅拌10min，然后在室温下搅拌12h。反应后，用含水1N NaOH溶液猝灭并用EtOAc萃取并且浓缩以产生呈褐色液体的粗料中间体-111(0.95g)。
中间体-112的合成：
向中间体-110(0.050g，0.16mmol)和中间体-111(0.060g，0.16mmol)于甲苯中的搅拌溶液，用氩气吹扫15分钟，然后添加PdCl2(Dppf)催化剂(0.013g，0.016mmol)。在130℃下于微波下进行反应30min。反应后，用水猝灭并用EtOAc萃取并且浓缩以产生粗料，用己烷:EtOAc，通过硅胶柱色谱法洗脱纯化粗料以产生0.035g呈褐色液体的中间体-112。
中间体-113的合成：
按照用于制备中间体-3的程序(方案1)合成中间体-113。
中间体-114的合成：
按照用于制备化合物-1的程序(方案2)合成中间体-114。
化合物(245)的合成：按照用于制备化合物(105)的程序(方案51)合成化合物(245)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.24(br s，1H)，7.40-7.42(m，1H)，7.15-7.21(m，3H)，6.37-6.39(m，1H)，5.51-5.54(m，1H)，4.66-4.70(m，0.5H)，4.48-4.52(m，0.5H)，3.60-3.61(m，1H)，3.47-3.51(m，1H)，2.91-2.99(m，1H)，2.59-2.76(m，2H)，2.31-2.39(m，1H)，2.20-2.23(m，1H)，1.41-1.86(m，10H)，1.31-1.34(d，3H)。LC-MS：(M-H)+＝453.2；HPLC纯度＝97.87％。
实施例246：5-{3-[4-(八氢喹啉-1(2H)-基)-4-氧代丁-2-基]-1H-吲哚-4-基}呋喃-2-羧酸(246)：
合成方案-64
中间体-116的合成：向中间体-115(0.2g，0.49mmol)于二噁烷(5mL)中的搅拌溶液，添加双(频那醇合)二硼(0.25g，0.99mmol)和KOAc(0.145g，1.48mmol)，然后用氩气吹扫反应溶液。向反应混合物中，添加PdCl2(dppf)(0.040g，0.049mmol)并且在100℃下加热12小时。反应完成后，用H2O稀释反应混合物，用EtOAc萃取并浓缩以产生粗产物。用己烷:EtOAc混合物，使用硅胶柱色谱法洗脱纯化粗产物以产生呈褐色粘性物质的中间体-116(100mg)。
化合物(246)的合成：向中间体-116(0.1g，0.22mmol)于二噁烷:H2O(5mL，8∶2)中的搅拌溶液，添加2-溴呋喃酸(0.084g，0.44mmol)和Cs2CO3(0.28g，0.88mmol)，然后用氩气吹扫反应溶液。向反应混合物中，添加PdCl2(dppf)(0.018g，0.022mmol)并且在100℃下加热12小时。反应完成后，用H2O稀释反应混合物，用EtOAc萃取并浓缩以产生粗产物。用己烷:EtOAc混合物，使用硅胶柱色谱法洗脱纯化粗产物以产生呈白色固体的化合物-246(12mg)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.59(br s，1H)，7.42-7.45(m，1H)，7.34-7.37(m，1H)，7.19-7.25(m，3H)，6.62-6.64(m，1H)，4.53-4.56(m，0.5H)，4.42-4.47(m，0.5H)，3.61-3.65(m，1H)，3.49-3.53(m，1H)，2.80-2.84(m，1H)，2.61-2.63(m，1H)，2.29-2.31(m，1H)，1.47-1.87(m，13H)，1.41-1.44(d，3H)。LC-MS：(M-H)+＝435.3；HPLC纯度＝99.33％。
实施例247：N-({1-[3-(4-环丙基-1H-吲哚-3-基)丁酰基]十氢喹啉-5-基}羰基)甘氨酸(247)：
化合物(247)的合成：按照用于制备化合物(105)的程序(方案51)合成化合物(247)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.30(brs，1H)，10.79(br s，1H)，8.02-8.04(m，1H)，7.12-7.15(m，2H)，6.88-6.93(t，1H)，6.55-6.59(m，1H)，4.49-4.52(m，0.5H)，4.31-4.33(m，0.5H)，4.02-4.05(m，1H)，3.68-3.70(m，2H)，3.10-3.13(m，1H)，2.93-2.98(m，1H)，2.62-2.78(m，2H)，2.31-2.35(m，2H)，1.90-1.95(m，1H)，1.37-1.75(m，10H)，1.31-1.34(d，3H)，0.84-0.88(m，2H)，0.72-0.76(m，2H)。LC-MS：(M-H)+＝466.4；HPLC纯度＝94.3％。
实施例248：1-{3-[4-(5-氟呋喃-2-基)-1H-吲哚-3-基]丁酰基}十氢喹啉-5-羧酸(248)：
合成方案-65
中间体-117的合成：
在0℃下向中间体-100(14.5g，62.0mmol)于DCM(250mL)中的搅拌溶液，添加50mL的TEA(31.39g，310mmol)，接着添加氯甲酸苄酯(15.87g，93.1mmol)。然后在室温下搅拌12小时。反应完成后，用水猝灭反应混合物并用DCM萃取。浓缩合并的有机层以产生粗料，用己烷:EtOAc混合物，使用硅胶柱色谱法洗脱进一步纯化粗料以产生20g呈浅褐色液体的中间体-117。
中间体-118的分离：
使用制备型反相HPLC分离中间体117的异构体混合物(20g)以产生6.4g的中间体-118：HPLC：[柱：Phenomenex Luna C-18，流动相：0.1％甲酸于H2O和MeCN(1∶1)中，RT＝15.40min]。
中间体-121的合成：
用N2气体吹扫中间体-118(6.4g，19.33mmol)于MeOH(70mL)中的搅拌溶液，然后添加10％Pd-C(1.2g，10％w/w)。在氢气气氛下搅拌所得反应混合物12小时。反应完成后，通过硅藻土过滤反应混合物并浓缩以产生呈白色固体的中间体-121(3.79g)。
合成方案-66
中间体-122，峰-1的合成：
按照用于制备中间体-90(峰-1)的程序(方案54)合成中间体-122，峰-1。
中间体-123，峰-1的合成：
按照用于制备中间体-91(峰-1)的程序(方案54)合成中间体-123，峰-1。
化合物(248)的合成：按照用于制备化合物(105)的程序(方案51)合成化合物(248)。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.33-7.37(m，1H)，7.12-7.14(d，1H)，7.01-7.05(t，1H)，6.94-6.97(m，1H)，6.30-6.33(m，1H)，5.53-5.56(m，1H)，4.46-4.55(m，0.5H)，4.23-4.28(m，0.5H)，3.43-3.57(m，2H)，2.83-2.92(m，1H)，2.46-2.73(m，2H)，2.17-2.36(m，1H)，1.97-2.06(m，1H)，1.49-1.78(m，10H)，1.37-1.40(d，3H)。LC-MS：(M-H)+＝453.3；HPLC纯度＝93.80％。
实施例249：1-{3-[4-(5-氟呋喃-2-基)-1H-吲哚-3-基]丁酰基}十氢喹啉-5-羧酸(249)：
合成方案-67
中间体-124，峰-2的合成：
按照用于制备中间体-92(峰-2)的程序(方案55)合成中间体-124，峰-2。
中间体-125，峰-2的合成：
按照用于制备中间体-93(峰-2)的程序(方案55)合成中间体-125，峰-2。
化合物(249)的合成：按照用于制备化合物(105)的程序(方案51)合成化合物(249)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.24(br s，1H)，7.40-7.42(m，1H)，7.13-7.21(m，3H)，6.35-6.38(m，1H)，5.50-5.54(m，1H)，4.66-4.70(m，0.5H)，4.48-4.52(0.5H)，3.60-3.62(m，1H)，3.47-3.51(m，1H)，2.91-2.99(m，1H)，2.60-2.73(m，2H)，2.32-2.39(m，1H)，2.25-2.28(m，1H)，1.48-1.87(m，10H)，1.41-1.43(d，3H)。LC-MS：(M-H)+＝453.3；HPLC纯度＝98.07％。
实施例250：1-{3-[4-(5-氟呋喃-2-基)-1H-吲哚-3-基]丁酰基}十氢喹啉-5-羧酸(250)：
化合物(250)的合成：使用手性柱色谱法分离化合物(248)的异构体混合物以产生化合物(250)。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.39-7.45(t，1H)，7.20(s，1H)，7.01-7.15(m，2H)，6.39-6.41(m，1H)，5.60-5.66(m，1H)，4.53-4.57(d，0.5H)，4.30-4.34(d，0.5H)，3.50-3.59(m，2H)，2.86-2.99(m，1H)，2.65-2.70(m，1H)，2.52-2.60(m，2H)，2.00-2.21(m，1H)，1.46-1.73(m，10H)，1.37-1.40(d，3H)。LC-MS：(M-H)+＝453.3；HPLC纯度＝98.29％；手性纯度＝94.75％[柱：Chiralpak IC；流动相：己烷:IPA∶DCM(8.5∶1.0∶0.5)；RT＝10.88min]。
实施例251：1-{3-[4-(5-氟呋喃-2-基)-1H-吲哚-3-基]丁酰基}十氢喹啉-5-羧酸(251)：
化合物(251)的合成：使用手性柱色谱法分离化合物(248)的异构体混合物以产生化合物(251)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.32(brs，1H)，7.32-7.35(d，1H)，7.05-7.13(m，3H)，6.29-6.32(m，1H)，5.43-5.46(m，1H)，4.58-4.62(m，0.5H)，4.39-4.44(m，0.5H)，3.52-3.56(m，2H)，2.83-2.91(m，1H)，2.61-2.70m，1H)，2.46-2.51(m，1H)，2.25-2.34(m，1H)，2.07-2.18(m，1H)，1.45-1.79(m，10H)，1.37-1.40(d，3H)。LC-MS：(M-H)+＝453.4；HPLC纯度＝96.81％。手性纯度＝99.52％[柱：Chiralpak IC；流动相：己烷:IPA∶DCM(8.5∶1.0∶0.5)；RT＝13.71min]。
实施例252：1-[3-(2-氰基-4-环丙基-1H-吲哚-3-基)丁酰基]十氢喹啉-5-羧酸(252)：
化合物(252)的合成：按照用于制备化合物(105)的程序(方案51)合成化合物(252)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.75(br s，1H)，7.13-7.22(m，2H)，6.90-6.92(d，1H)，4.76-4.81(m，1H)，4.67-4.71(m，0.5H)，4.40-4.53(m，0.5H)，3.78-4.01(m，1H)，3.01-3.27(m，1H)，2.85-2.97(m，1H)，2.50-2.57(m，2H)，2.22(2.36(m，1H)，2.12-2.18(m，1H)，1.52-1.85(m，10H)，1.46-1.49(d，3H)，1.01-1.04(m，2H)，0.84-0.87(m，2H)。LC-MS：(M-H)+＝434.3；HPLC纯度＝97.78％。
实施例253：1-{3-[4-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]丁酰基}十氢喹啉-5-羧酸(253)：
化合物(253)的合成：按照用于制备化合物(159，峰-1)的程序(方案53-54)合成化合物(253)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.27(br s，1H)，7.42-7.46(m，2H)，7.36-7.39(d，1H)，7.14-7.20(t，1H)，7.08-7.14(m，3H)，6.90-6.97(m，1H)，4.55-4.59(m，0.5H)，4.37-4.39(m，0.5H)，3.06-3.32(m，2H)，2.73-2.82(m，1H)，2.59-2.64(m，1H)，2.41-2.48(m，1H)，2.32-2.38(m，1H)，2.10-2.15(m，1H)，1.39-1.93(m，10H)，1.13-1.15(d，3H)。LC-MS：(M-H)+＝463.3；HPLC纯度＝95.23％。
实施例254：1-{3-[4-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]丁酰基}十氢喹啉-5-羧酸(254)：
化合物(254)的合成：按照用于制备化合物(160，峰-2)的程序(方案53和55)合成化合物(254)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.30(brs，1H)，7.42-7.46(m，2H)，7.36-7.39(d，1H)，7.17-7.22(t，1H)，7.07-7.14(m，3H)，6.90-6.97(m，1H)，4.55-4.59(m，0.5H)，4.37-4.39(m，0.5H)，3.11-3.32(m，2H)，2.69-2.82(m，1H)，2.40-2.50(m，2H)，2.13-2.23(m，2H)，1.39-1.90(m，10H)，1.13-1.15(d，3H)。LC-MS：(M-H)+＝463.3；HPLC纯度＝96.95％。
实施例255：1-{3-[4-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]丁酰基}十氢喹啉-5-羧酸(255)：
化合物(255)的合成：使用手性柱色谱法分离化合物(253)的异构体混合物以产生化合物(255)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.21(brs，1H)，7.34-7.39(m，2H)，7.29-7.32(d，1H)，7.13-7.17(d，1H)，7.00-7.06(m，3H)，6.81-6.90(m，1H)，4.48-4.52(m，0.5H)，4.28-4.32(m，0.5H)，3.24-3.46(m，1H)，2.97-3.03(m，1H)，2.33-2.67(m，3H)，1.85-1.90(m，2H)，1.41-1.74(m，10H)，1.05-1.08(d，3H)。LC-MS：(M-H)+＝463.4；HPLC纯度＝99.7％；手性纯度＝90.74％[柱：Chiralpak IC；流动相：己烷:IPA∶DCM(8.5∶1.0∶0.5)；RT＝16.87min]。
实施例256：1-{3-[4-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]丁酰基}十氢喹啉-5-羧酸(256)：
化合物(256)的合成：使用手性柱色谱法分离化合物(253)的异构体混合物以产生化合物(256)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.15(br s，1H)，11.04(br s，1H)，7.34-7.44(m，3H)，7.16-7.23(m，3H)，7.06-7.11(t，1H)，6.73-6.75(d，1H)，4.36-4.40(m，0.5H)，4.17-4.21(m，0.5H)，3.70-3.74(m，1H)，3.45-3.48(m，1H)，3.04-3.06(m，1H)，2.73-2.86(m，1H)，2.27-2.44(m，2H)，2.11-2.19(m，1H)，1.35-1.94(m，10H)，1.20-1.24(d，3H).LC-MS：(M-H)+＝463.3；HPLC纯度＝96.51％；手性纯度＝89.64％[柱：Chiralpak IC；流动相：己烷:IPA∶DCM(8.5∶1.0∶0.5)；RT＝12.92min]。
实施例257：1-{3-[4-(2-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]丁酰基}十氢喹啉-5-羧酸(257)：
化合物(257)的合成：按照用于制备化合物(105)的程序(方案51)合成化合物(257)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.22(br s，1H)，7.25-7.35(m，3H)，7.03-7.16(m，4H)，6.86-6.91(m，1H)，4.49-4.51(m，0.5H)，4.29-4.34(m，0.5H)，3.22-3.25(m，1H)，2.98-3.05(m，1H)，2.70-2.78(m，1H)，2.36-2.50(m，2H)，2.06-2.23(m，2H)，1.34-1.75(m，10H)，1.09-1.11(d，3H)。LC-MS：(M-H)+＝463.3；HPLC纯度＝94.78％。
实施例258：1-[3-(2-氰基-4-环丙基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)丁酰基]十氢喹啉-5-羧酸(258)：
化合物(258)的合成：按照用于制备化合物(105)的程序(方案51)合成化合物(258)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.16-7.21(t，1H)，7.04-7.07(d，1H)，6.85-6.87(d，1H)，4.70-4.75(m，1H)，4.60-4.65(m，1H)，4.37-4.45(m，1H)，3.77(s，3H)，2.84-3.01(m，2H)，2.46-2.55(m，2H)，2.09-2.27(m，2H)，1.47-1.80(m，10H)，1.40-1.43(d，3H).0.97-1.00(m，2H)，0.76-0.79(m，2H)。LC-MS：(M-H)+＝448.4；HPLC纯度＝99.99％。
实施例259：1-{3-[4-(3-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]丁酰基}十氢喹啉-5-羧酸(259)：
化合物(259)的合成：按照用于制备化合物(105)的程序(方案51)合成化合物(259)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.50(br s，1H)，7.27-7.30(m，2H)，7.07-7.15(m，3H)，6.97-6.99(m，2H)，6.84-6.87(m，1H)，4.46-4.47(m，0.5H)，4.21-4.25(m，0.5H)，3.12-3.14(m，1H)，3.02-3.05(m，1H)，2.51-2.57(m，2H)，2.35-2.39(m，2H)，1.37-1.72(m，10H)，1.09-1.11(d，3H)。LC-MS：(M-H)+＝463.3；HPLC纯度＝95.6％。
实施例260：1-{[(4-环丙基-1H-吲哚-3-基)磺酰基]乙酰基}十氢喹啉-5-羧酸(260)：
化合物(260)的合成：按照用于制备化合物(105)的程序(方案51)合成化合物(260)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.33(br s，1H)，7.26-7.36(m，1H)，7.09-7.12(m，1H)，7.01-7.07(m，1H)，6.59-6.62(d，1H)，4.57-4.61(m，0.5H)，4.41-4.46(m，0.5H)，3.99-4.08(m，1H)，3.50-3.66(m，2H)，3.19-3.26(m，1H)，2.24-2.31(m，1H)，2.16-2.21(m，1H)，1.92-1.94(m，1H)，1.35-1.74(m，10H)，1.00-1.03(m，2H)，0.74-0.77(m，2H)。LC-MS：(M-H)+＝413.3；HPLC纯度＝99.65％。
实施例261：1-[3-(4-氯-1-环丙基-1H-吲哚-3-基)丁酰基]十氢喹啉-5-羧酸(261)：
化合物(261)的合成：按照用于制备化合物(105)的程序(方案51)合成化合物(261)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.36-7.38(m，1H)，6.96-7.02(m，3H)，4.62-4.68(，0.5H)，4.20-4.26(m，0.5H)，3.95-4.10(m，1H)，3.62-3.68(m，1H)，3.20-3.22(m，1H)，2.83-2.89(m，1H)，2.51-2.58(m，3H)，2.19-2.23(m，1H)，1.38-1.79(m，10H)，1.34-1.36(d，3H)，0.98-1.00(m，2H)，0.91-0.92(m，2H)。LC-MS：(M-H)+＝443.3；HPLC纯度＝97.77％。
实施例262：1-{3-[4-(3-氟吡啶-2-基)-1H-吲哚-3-基]丁酰基}十氢喹啉-5-羧酸(262)：
化合物(262)的合成：按照用于制备化合物(105)的程序(方案51)合成化合物(262)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.01(br s，1H)，11.09(br s，1H)，8.45(s，1H)，7.72-7.81(m，1H)，7.47-.50(m，2H)，7.24(s，1H)，7.12-7.17(t，1H)，6.88-6.90(d，1H)，4.14-4.38(m，0.5H)，3.70-3.78(m，0.5H)，3.40-3.48(m，2H)，2.72-2.78(m，2H)，2.30-2.35(m，1H)，2.22-2.26(m，1H)，1.91-2.05(m，1H)，1.33-1.70(m，10H)，1.13-1.17(d，3H)。LC-MS：(M-H)+＝464.3；HPLC纯度＝95.01％。
实施例263：1-{3-[4-(5-氟呋喃-2-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基]丁酰基}十氢喹啉-5-羧酸(263)：
化合物(263)的合成：按照用于制备化合物(105)的程序(方案51)合成化合物(263)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.26-7.29(m，1H)，7.12-7.15(d，1H)，7.05-7.07(m，1H)，6.95(br s，1H)，6.28-6.30(m，1H)，5.45-5.47(m，1H)，4.61-4.65(m，0.5H)，4.49-4.43(m，0.5H)，3.72(s，3H)，3.43-3.51(m，2H)，2.54-2.58(m，2H)，2.27-2.30(m，1H)，2.21-2.24(m，1H)，2.05-2.10(m，1H)，1.49-1.85(m，10H)，1.33-1.36(d，3H)。LC-MS：(M-H)+＝467.4；HPLC纯度＝98.0％。
实施例264：1-[3-(4-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丁酰基]十氢喹啉-5-羧酸(264)：
化合物(264)的合成：按照用于制备化合物(105)的程序(方案51)合成化合物(264)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.13(br s，1H)，10.76(br s，1H)，6.95-6.98(m，2H)，6.92-6.93(d，1H)，6.43-6.46(d，1H)，4.52-4.56(m，0.5H)，4.30-4.34(m，0.5H)，3.82(s，3H)，3.61-3.63(m，2H)，2.96-3.05(m，1H)，2.74-2.90(m，2H)，2.16-2.39(m，1H)，1.44-1.90(m，10H)，1.37-1.40(d，3H)。LC-MS：(M-H)+＝399.2；HPLC纯度＝94.44％。
实施例265：1-[4，4，4-三氟-3-羟基-3-(1H-吲哚-3-基)丁酰基]-十氢喹啉-5-羧酸(265)：
合成方案-68
中间体-126的合成：向起始材料-1(3.0g，25.6mmo1)于甲苯(50mL)中的搅拌溶液，添加蒙脱石K10(15g)并且在80℃下加热4小时。反应完成后(LC-MS)，通过烧结漏斗过滤催化剂，用H2O稀释滤液并用EtOAc萃取，并且浓缩以产生无需任何纯化进行下一步骤的粗中间体126(5g)。
中间体-127的合成：按照用于制备中间体-3的程序(方案1)合成中间体-127。
中间体-128的合成：按照用于制备化合物-1的程序(方案2)合成中间体-128。
化合物(265)的合成：按照用于制备化合物(105)的程序(方案51)合成化合物(265)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.25(br s，1H)，7.70-7.80(m，1H)，7.33-7.39(m，2H)，7.17-7.22(m，1H)，7.11-7.16(m，1H)，4.54-4.58(m，0.5H)，4.37-4.41(m，0.5H)，3.50-3.75(m，1H)，3.37-3.45(d，1H)，3.04-3.13(d，1H)，2.50-2.61(m，2H)，2.29-2.31(m，1H)，1.43-1.90(m，10H)。LC-MS：(M-H)+＝439.2；HPLC纯度＝93.26％。
实施例266：1-[3-(4-氯-1-乙基-1H-吲哚-3-基)丁酰基]十氢喹啉-5-羧酸(266)：
化合物(266)的合成：按照用于制备化合物(105)的程序(方案51)合成化合物(266)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.10(br s，1H)，7.39-7.42(d，3H)，7.33-7.36(d，3H)，7.05-7.10(t，1H)，7.01-7.02(m，1H)，4.46-4.48(m，0.5H)，4.27-4.29(m，0.5H)，4.13-4.18(m，2H)，3.96-3.98(m，1H)，3.70-3.72(m，1H)，1.14-1.20(m，2H)，2.62-2.75(m，2H)，2.00-2.05(m，1H)，1.45-1.80(m，10H)，1.26-1.32(m，6H)。LC-MS：(M-H)+＝431.3；HPLC纯度＝95.81％。
实施例267：1-(2-(4-环丙基-1H-吲哚-3-基)丙酰基)十氢喹啉-5-羧酸(267)：
合成方案-69
中间体129的合成：在0℃下向起始材料-35(40g，206mmol)于醚(400mL)中的搅拌溶液，添加草酰氯(23.2mL，268mmol)，并且在室温下搅拌5小时。过滤反应混合物并用醚洗涤以得到固体物质(42g)，在0℃至室温下用于醚(200mL)中的MeOH(28mL)处理固体物质5小时。反应完成后，用己烷稀释反应混合物，过滤所得沉淀物并干燥以得到呈黄色固体的中间体-129(35g)。
中间体-130的合成：向中间体-129(35g，129mmol)于MeOH(350mL)中的搅拌溶液，添加甲苯磺酰基肼(23.1g，129mmol)并回流4小时。反应完成后，浓缩反应混合物以产生粗混合物，用H2O稀释，用DCM萃取并浓缩以产生呈浅黄色固体的中间体-130(35g)。
中间体-131的合成：在0℃下向中间体-131(14g，31mmol)于THF(140mL)中的搅拌溶液，添加NaBH4(1.8g，46mmol)并且在室温下持续搅拌6小时。反应完成后，用H2O猝灭反应混合物，用DCM萃取并且浓缩。用己烷、EtOAc混合物，使用硅胶柱色谱法洗脱纯化所得粗产物以产生呈浅黄色液体的中间体-131(3g)。
中间体-132的合成：按照用于制备中间体-95的程序(方案56)合成中间体-132。
中间体-133的合成：按照用于制备中间体-72的程序(方案47)合成中间体-133。
中间体-134的合成：按照用于制备中间体-5的程序(方案3)合成中间体-134。
中间体-135的合成：按照用于制备中间体-3的程序(方案1)合成中间体-135。
中间体-136的合成：按照用于制备中间体-75的程序(方案47)合成中间体-136。
化合物(267)的合成：按照用于制备化合物(105)的程序(方案51)合成化合物(267)。LC-MS：(M-H)+＝395.3；HPLC纯度＝94.32％。
实施例268：1-(3-(4-环丙基-1-甲基-1H-吲唑-3-基)丙酰基)十氢喹啉-5-羧酸(268)：
化合物(268)的合成：按照用于制备化合物(88)的程序(方案47)合成化合物(268)。LC-MS：(M-H)+＝410.2。
生物活性
体外HSD11β1抑制测定：
将CHO细胞保持在杜尔伯科改良伊格尔培养基(Dulbecco’smodified Eagle’s medium)/含有5％胎牛血清(v/v)和2mM谷氨酰胺的营养混合物F-12中。在37℃下用5％CO2培养细胞。为了人全长HSD11β1表达载体(OriGene Technologies)的瞬时表达，按2×105个细胞/孔的密度将细胞接种在6孔板上。使用Turbofectin8试剂(OriGeneTechnologies)，根据与所述试剂一起提供的方法进行转染。转染24小时后，在将其按40000个细胞/孔的密度重新接种到96孔板之前，使细胞胰蛋白酶化并且汇合在一起。重新接种24小时后，用200nM皮质酮+500uM NADPH(或连同小分子抑制剂一起)培育细胞过夜。通过LC/MS-MS方法估计皮质酮向皮质醇的转化测量酶活性或酶活性的抑制。由浓度相对于抑制的8点对数尺度计算IC50(nM)。
表1中示出了生物试验的结果：
表1
*****＝＜100nM
****＝100nM＜且＜150nM
***＝150nM＜且＜200nM
**＝200nM＜且＜250nM
*＝250nM＜

Claims (30)

1.一种式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、N-氧化物或前药：
其中：
R1和R1a各自独立选自H、卤素、OH、NO2、CN、SH、NH2、CF3、OCF3、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C1-C12卤代烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C2-C12杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的C2-C12杂环烷基、任选取代的C2-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18芳基、任选取代的C1-C18杂芳基、任选取代的C1-C12烷氧基、任选取代的C2-C12烯氧基、任选取代的C2-C12炔氧基、任选取代的C2-C10杂烷氧基、任选取代的C3-C12环烷氧基、任选取代的C3-C12环烯氧基、任选取代的C2-C12杂环烷氧基、任选取代的C2-C12杂环烯氧基、任选取代的C6-C18芳氧基、任选取代的C1-C18杂芳氧基、任选取代的C1-C12烷基氨基、SR2、SO3H、SO2NR2R3、SO2R2、SONR2R3、SOR2、COR2、COOH、COOR2、CONR2R3、NR2COR3、NR2COOR3、NR2SO2R3、NR2CONR2R3、NR2R3和酰基，或相邻碳原子上的任两个R1可连接形成环状部分，或同一碳上的任两个R1在一起时可形成式＝O或＝NR5的基团，并且所述两个R1a可连接形成双键；
Ar为任选取代的C1-C18杂芳基，
A选自S、SO、SO2、O和-CRaRb-；
B为式-(CRcRd)n-的基团；
其中Ra、Rb、Rc和Rd各自独立选自H、卤素、OH、NO2、CN、SH、NH2、CF3、OCF3、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C10杂烷基、任选取代的C1-C12卤代烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C6-C18芳基、任选取代的C1-C18杂芳基、SR2、SO3H、SO2NR2R3、SO2R2、SONR2R3、SOR2、COR2、COOH、COOR2、CONR2R3、NR2COR3、NR2COOR3、NR2SO2R3、NR2CONR2R3、NR2R3和酰基，
或同一碳原子上的任两个Ra、Rb、Rc和Rd在一起时可形成环烷基或下式的取代基：
其中R2和R3各自独立选自H、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C10杂烷基、任选取代的C1-C12卤代烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C6-C18芳基、任选取代的C1-C18杂芳基；
R4选自O、S和NR5；
R5选自H、OR6、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C1-C12卤代烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C1-C12烷氧基、任选取代的C1-C12卤代烷氧基、任选取代的C2-C10杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的C2-C12杂环烷基、任选取代的C2-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18芳基和任选取代的C1-C18杂芳基，
R6选自H、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C10杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C6-C18芳基和任选取代的C1-C18杂芳基，
或任两个或更多个Ra、Rb、Rc和Rd可连接在一起在相邻碳原子之间形成多重键例如双键或三键，或连接与之相连的碳原子的环状部分；
选择W1和W2以使得一个为N而另一个为(CR1 2)，
来自羰基碳的键与W1或W2中为N的任何一个连接，
D为O或(CR1 2)，
n为选自0、1、2、3和4的整数；
a为选自0、1和2、3的整数；
b为选自0、1、2、3、4、5、6、7和8的整数，
c为选自0、1和2的整数。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中D为(CR1 2)。
3.根据权利要求1或3所述的化合物，其中B为CH2。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中A为CRaRb。
5.根据权利要求5所述的化合物，其中Ra和Rb不同。
6.根据权利要求1所述的化合物，具有下式：
其中Ar、Ra、Rb、R1、R1a、a和b如权利要求1中所定义。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中Ra和Rb其中一个为H而另一个为任选取代的烷基。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中Ar为下式的基团：
其中V1、V2、V3、V4、V5和V6各自独立选自N和CR7；
U选自NR8、O、S和CR8 2，
其中每个R7独立选自H、卤素、OH、NO2、CN、SH、NH2、CF3、OCF3、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C1-C12卤代烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C2-C12杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的C2-C12杂环烷基、任选取代的C2-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18芳基、任选取代的C1-C18杂芳基、任选取代的C1-C12烷氧基、任选取代的C2-C12烯氧基、任选取代的C2-C12炔氧基、任选取代的C2-C10杂烷氧基、任选取代的C3-C12环烷氧基、任选取代的C3-C12环烯氧基、任选取代的C2-C12杂环烷氧基、任选取代的C2-C12杂环烯氧基、任选取代的C6-C18芳氧基、任选取代的C1-C1杂芳氧基、任选取代的C1-C12烷基氨基、SR9、SO3H、SO2NR9R10、SO2R9、SONR9R10、SOR9、COR9、COOH、COOR9、CONR9R10、NR9COR10、NR9COOR10、NR9SO2R10、NR9CONR9R10、NR9R10和酰基；
其中R8选自H、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C2-C12杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C2-C12杂环烷基、任选取代的C6-C18芳基、任选取代的C1-C18杂芳基、SO3H、SO2NR9R10、SO2R9、SONR9R10、SOR9、COR9、COOH、COOR9和CONR9R10；
其中R9和R10各自独立选自H、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C10杂烷基、任选取代的C1-C12卤代烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C6-C18芳基和任选取代的C1-C18杂芳基。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中Ar选自：
其中R7如权利要求8中所定义；
e为选自0、1、2、3和4的整数；
f为选自0、1、2和3的整数；
10.根据权利要求9所述的化合物，其中R7取代基位于六元环的位置4或5。
11.根据权利要求8或9所述的化合物，其中R7选自CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、(CH2)3CH3、Cl、Br、F、I、OH、NO2、NH2、CN、SO3H、OCH3、OCH2CH2CH3、CF3和OCF3。
12.根据权利要求1所述的化合物，选自：
或其药学上可接受的盐或前药。
13.一种药物组合物，包括根据权利要求1至12中任一项所述的化合物和药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
14.一种预防或治疗哺乳动物病状的方法，所述方法包括施用有效量的根据权利要求1至12中任一项所述的化合物。
15.根据权利要求14所述的方法，其中可通过抑制11β-HSDl预防或治疗所述病状。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述病状选自糖尿病、高血糖、低葡萄糖耐量、高胰岛素血症、高血脂、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、血脂异常、肥胖、腹部肥胖、青光眼、高血压、动脉粥样硬化及其后遗症、视网膜病、肾病、神经病、骨质疏松、骨关节炎、痴呆、抑郁、神经退化病、精神疾病、库欣氏病(Cushing’s Disease)、库欣氏综合征(Cushing’s syndrome)、病毒病和炎性疾病。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述病状为糖尿病。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述病状为II型糖尿病。
19.根据权利要求15所述的方法，其中所述化合物与佐剂组合施用。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述佐剂选自二肽基肽酶-IV(DP-IV)抑制剂；(b)胰岛素增敏剂；(c)胰岛素和胰岛素模拟物；(d)磺酰脲和其它胰岛素促分泌素；(e)α-葡糖苷酶抑制剂；(f)GLP-1、GLP-1类似物和GLP-1受体激动剂；及其组合。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述胰岛素增敏剂选自(i)PPAR-γ-激动剂，(ii)PPAR-α-激动剂，(iii)PPAR-α/γ-双重激动剂，(iv)双胍及其组合。
22.根据权利要求1所述的化合物在药剂制备中的用途。
23.根据权利要求22所述的用途，其中所述药剂用于治疗可通过抑制11β-HSD1预防或治疗的病状。
24.根据权利要求23所述的用途，其中所述病状选自糖尿病、高血糖、低葡萄糖耐量、高胰岛素血症、高血脂、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、血脂异常、肥胖、腹部肥胖、青光眼、高血压、动脉粥样硬化及其后遗症、视网膜病、肾病、神经病、骨质疏松、骨关节炎、痴呆、抑郁、神经退化病、精神疾病、库欣氏病、库欣氏综合征、病毒病和炎性疾病。
25.根据权利要求24所述的用途，其中所述病状为糖尿病。
26.根据权利要求25所述的用途，其中所述病状为II型糖尿病。
27.根据权利要求25或26所述的用途，其中所述药剂含有佐剂。
28.根据权利要求27所述的用途，其中所述佐剂选自二肽基肽酶-IV(DP-IV)抑制剂；(b)胰岛素增敏剂；(c)胰岛素和胰岛素模拟物；(d)磺酰脲和其它胰岛素促分泌素；(e)α-葡糖苷酶抑制剂；(f)GLP-1、GLP-1类似物和GLP-1受体激动剂；及其组合。
29.根据权利要求28所述的用途，其中所述胰岛素增敏剂选自(i)PPAR-γ-激动剂，(ii)PPAR-α-激动剂，(iii)PPAR-α/γ-双重激动剂，(iv)双胍及其组合。
30.根据权利要求1所述的化合物，大体上与上文根据任何实例描述的相同。
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