KR20220115829A - 결핍된 cftr 활성에 의해 매개된 병태를 치료하기 위한 5-원 헤테로아릴아미노설폰아미드 - Google Patents

결핍된 cftr 활성에 의해 매개된 병태를 치료하기 위한 5-원 헤테로아릴아미노설폰아미드 Download PDF

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마크 먼슨
종리 가오
그레고리 헐버트
실비 발처
버트랜드 비베트
브라이언 프리드
한스 피터 네슬러
헬렌 요만
잉그리드 메힌
마틴 스므르치나
니나 마
실바인 레브레톤
리안 하르퉁
윌리엄 와이어
수칸티니 투라이라트남
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Abstract

본 발명은 헤테로아릴 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이의 약학 제제에 관한 것이다. 또한 본원은 결핍된 CFTR 활성, 특히 낭포성 섬유증에 의해 매개된 질환 및 병태를 치료하는 방법에서의 조성물 및 이러한 화합물의 용도를 설명한다.

Description

결핍된 CFTR 활성에 의해 매개된 병태를 치료하기 위한 5-원 헤테로아릴아미노설폰아미드
관련 출원에 대한 교차-참조
본 출원은 2019년 11월 12일에 출원된 미국 가특허 출원 제62/934,293호의 우선권 및 이익을 주장하며, 그 전체가 본원에 참조로 원용된다.
배경
상염색체 열성 장애인 낭포성 섬유증 (CF)은 cAMP-활성화된 원형질 막 클로라이드 채널, 낭포성 섬유증 막관통 전도도 조절인자 (CFTR)의 기능적 결핍에 의해 유발되며, 이는 폐, 췌장 및 기타 장기에 대한 손상을 초래할 수 있다. CFTR을 코딩하는 유전자가 식별 및 시퀀싱되었다 (Gregory, R. J. et al. (1990) Nature 347:382-386; Rich, D. P. et al. (1990) Nature 347:358-362; Riordan, J. R. et al. (1989) Science 245:1066-1073 참고). ATP 결합 카세트 (ABC) 슈퍼패밀리의 구성원인 CFTR은 2개의 6개 막-스패닝 도메인 (MSD1 및 MSD2), 2개의 뉴클레오티드 결합 도메인 (NBD1 및 NBD2), 조절 영역 (R) 및 4개의 사이토졸 루프 (CL1-4)로 구성된다. 보통, CFTR 단백질은 클로라이드, 바이카보네이트 및 티오시아네이트를 포함한 음이온을 세포 안팎으로 전도하는 기능을 하는 상피 세포의 정단막에 주로 위치한다. CFTR은 상피 소듐 채널 ENaC를 포함한 다른 전해질 채널에 대한 조절 역할을 할 수 있다.
낭포성 섬유증 환자에서, CFTR의 부재 또는 기능장애는 외분비선 기능장애, 및 췌장 기능부전 및 흡수불량으로 특징 지어지는 다계통 질환뿐만 아니라, 폐의 비정상적인 점액섬모 클리어런스, 점액형성증(mucostasis), 만성 폐 감염 및 염증, 저하된 폐 기능 및 궁극적으로 호흡부전을 야기한다.
1,900개 초과의 돌연변이가 CFTR 유전자에서 식별되었지만, 각각의 CFTR 돌연변이가 어떻게 채널 기능에 영향을 미칠 수 있는지에 대한 상세한 이해는 서브세트에 대해서만 알려져 있다 (Derichs, European Respiratory Review, 22:127, 58-65 (2013)). 가장 흔한 CFTR 돌연변이는 제1 뉴클레오티드 결합 도메인 (NBD1)의 잔기 508에서 페닐알라닌의 프레임-내 결실 (ΔF508)이다. 낭포성 섬유증 환자의 80% 초과가 하나 이상의 대립유전자에서 잔기 508에 결실을 갖는다. 이 주요 페닐알라닌의 손실은 CFTR NBD1 도메인을 생리학적 온도에서 입체형태적으로 불안정하게 만들고, NBD1 및 CFTR의 제2 막관통 도메인 (ICL4) 사이의 도메인간 인터페이스의 완전성을 손상시킨다. ΔF508 돌연변이는 원형질막으로 이동하는 대신 소포체에 유지되고 유비퀴틴-프로테아좀 시스템에 의한 분해의 표적이 되는 미스폴딩 CFTR 단백질의 생성을 유발한다.
원형질막에서 기능적 CFTR 채널의 손실은 이온 항상성 및 기도 표면 수화를 붕괴시켜, 감소된 폐 기능을 야기한다. 감소된 섬모주위 액체 부피 및 증가된 점액 점도는 점액섬모 클리어런스를 방해하여, 만성 감염 및 염증을 초래한다. 폐에서, CFTR-기능의 손실은 추가적인 장기, 예컨대, 췌장, 장 및 담낭의 기능장애를 초래하는 변경된 음이온 전도도의 하류에서의 수많은 생리학적 효과를 야기한다.
부분적으로, CFTR의 미스폴딩 및 기능장애의 기계론적 양태의 연구를 통해 CFTR 채널 기능을 증가시킬 수 있는 소분자 CFTR 조정인자가 식별되었다. CFTR을 조정하는 화합물의 식별에도 불구하고, 이 치명적인 질환에 대한 치유법은 없으며 새로운 화합물의 식별 및 새로운 요법의 방법뿐만 아니라 환자에서 낭포성 섬유증 및 기타 CFTR 매개 병태 및 질환의 중증도를 치료하거나 줄이기 위한 새로운 방법이 필요하다.
요약
특정 양태에서, 본 출원은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00001
여기서:
R1은 수소 또는 C1-6 알킬이고;
X는 각각이 0-3개의 R2의 발생으로 치환된, C1-6 알킬, 5-6 원 아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬 또는 5-6 원 헤테로아릴이고;
Cy1은 각각이 0-3개의 R3의 발생으로 치환된, C3-9 사이클로알킬, 5-6 원 아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬 또는 5-6 원 헤테로아릴이고;
Cy2는 각각이 1-3개의 R4의 발생으로 치환된, C3-9 사이클로알킬, 5-6 원 아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬 또는 5-6 원 헤테로아릴이고;
각각의 R2는 독립적으로 하이드록실, 할로, -NH2, 니트로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, 5-6 원 헤테로아릴, C3-9 사이클로알킬, C3-9 사이클로알콕시, -C(O)NH2, -N(Ra)(R5), -N(Ra)C(O)-R5, -N(Ra)SO2-R5, -SO2-R5, -C(O)N(Ra)(R5), -S(O)-R5, -N(Ra)S(O)(NH)-R5 또는 -P(O)(R5)2이며, 여기서 각각의 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C3-9 사이클로알킬 또는 4-10 원 헤테로사이클로알킬은 0-3개의 R5의 발생에 의해 추가로 치환되고;
각각의 R3은 독립적으로 할로, C1-8 알킬, C1-8 알케닐, C1-8 알콕시, C1-8 할로알킬, C1-8 할로알콕시, C3-9 사이클로알킬, C1-4 알킬-C3-9 사이클로알킬, C1-4 알콕시-C3-9 사이클로알킬, C3-9 사이클로알콕시, C3-9 사이클로알케닐, 5-6 원 아릴, 아르알킬, 아르알콕시, 5-6 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, -C(O)-R7, -C(O)N(Ra)(R7) 또는 -N(Ra)(R8)이며, 여기서 각각의 C3-9 사이클로알킬, C3-9 사이클로알콕시, C1-8 할로알콕시, C1-8 알콕시, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, 5-6 원 아릴, 5-6 원 헤테로아릴, 사이클로알케닐, C1-4 알킬-C3-9 사이클로알킬 또는 C1-4 알콕시-C3-9 사이클로알킬은 0-3개의 R7의 발생으로 추가로 치환되고;
각각의 R4는 독립적으로 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 사이클로알킬, N(Ra)2 또는 4-10 원 헤테로사이클로알킬이며, 여기서 각각의 4-10 원 헤테로사이클로알킬은 0-3개의 Rb로 추가로 치환될 수 있고;
각각의 R5는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-9 사이클로알킬, 하이드록실, -SO2-R6, -CO2H, -NH2, -CO2-C1-4 알킬 또는 4-10 원 헤테로사이클로알킬이며, 여기서 각각의 C1-6 알킬, C3-9 사이클로알킬 또는 4-10 원 헤테로사이클로알킬은 0-3개의 R6의 발생에 의해 추가로 치환되고;
각각의 R6은 독립적으로 하이드록실, -NH2, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -CO2H 또는 -CO2-(C1-4 알킬)이고;
각각의 R7은 독립적으로 할로, C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C1-5 할로알킬, C1-5 할로알콕시, C1-5 할로알케닐, C3-7 사이클로알킬, 하이드록실, 5-6 원 아릴, 아르알킬, 아르알콕시, -C(O)-O-C1-4알킬, -C(O)N(Ra)(C1-4 알킬), 5-6 원 헤테로아릴 또는 4-10 원 헤테로사이클로알킬이며, 여기서 각각의 C3-7 사이클로알킬, 5-6 원 아릴 또는 4-10 원 헤테로사이클로알킬은 0-3개의 R8의 발생에 의해 추가로 치환되고;
각각의 R8은 독립적으로 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알콕시, C(O)-C1-4 알킬 또는 C(O)N(Ra)(C1-4 알킬)이고;
각각의 Ra는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이고;
각각의 Rb는 C1-4 알킬이며;
여기서
a) Cy1이 페닐이고 3개의 R3의 발생을 갖는 경우, 각각의 R3은 메톡시가 아니고;
b) X 및 Cy2가 각각 페닐인 경우, R2 및 R4는 각각 메틸이 아니고;
c) R3 및 R4는 동시에 tert-부틸이 아니거나 동시에 메톡시가 아니고;
d) Cy1 및 Cy2가 일-치환된 페닐인 경우, X는 티에닐이 아니며;
e) Cy1 및 Cy2가 일-치환된 페닐인 경우, R2는 OH가 아니고, R3은 Cl이 아니며, R4는 OMe가 아님.
본원은 결핍된 CFTR 활성을 치료함으로써 결핍된 CFTR 활성에 의해 매개된 질환 또는 병태를 치료하는 방법을 개시한다. 이러한 질환 및 병태는 낭포성 섬유증, 선천성 양측 정관의 부재 (CBAVD), 급성, 재발성 또는 만성 췌장염, 산재성 기관지확장증, 천식, 알레르기성 폐 아스페르길루스증, 선천성 폐렴, 장 흡수불량, 체강 질환, 비용종증, 비-결핵성 마이코박테리아 감염, 췌장 지방변증, 장 폐쇄증, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 만성 부비동염, 안구 건조 질환, 단백질 C 결핍, 무베타지단백혈증, 리소좀 축적 질환, 유형 1 킬로미크론혈증, 경미한 폐 질환, 지질 처리 결핍, 유형 1 유전성 혈관부종, 응고-섬유소용해, 유전성 혈색소침착증, CFTR-관련 대사 증후군, 만성 기관지염, 변비, 췌장 기능부전, 유전성 폐기종 및 쇼그렌 증후군을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 질환은 낭포성 섬유증이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 화합물 중 임의의 것 (예컨대, 본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 (I)의 화합물)의 유효량, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 결핍된 CFTR 활성과 연관된 질환 또는 병태의 치료 또는 예방에서 대상체에 사용하기에 적합한 약학 조성물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 약학 제제는 본원에 기재된 바와 같은 병태 또는 질환을 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한 것일 수 있다.
본원은 일차 요법 단독의 능력을 넘어 치료적 이익을 향상시킬 수 있는 CFTR-활성제와 화학식 (I)의 화합물의 병용 요법을 제공한다.
특정 양태에서, 본 출원은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00002
여기서:
R1은 수소 또는 C1-6 알킬이고;
X는 각각이 0-3개의 R2의 발생으로 치환된, C1-6 알킬, 5-6 원 아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬 또는 5-6 원 헤테로아릴이고;
Cy1은 각각이 0-3개의 R3의 발생으로 치환된, C3-9 사이클로알킬, 5-6 원 아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬 또는 5-6 원 헤테로아릴이고;
Cy2는 각각이 1-3개의 R4의 발생으로 치환된, C3-9 사이클로알킬, 5-6 원 아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬 또는 5-6 원 헤테로아릴이고;
각각의 R2는 독립적으로 하이드록실, 할로, -NH2, 니트로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, 5-6 원 헤테로아릴, C3-9 사이클로알킬, C3-9 사이클로알콕시, -C(O)NH2, -N(Ra)(R5), -N(Ra)C(O)-R5, -N(Ra)SO2-R5, -SO2-R5, -C(O)N(Ra)(R5), -S(O)-R5, -N(Ra)S(O)(NH)-R5 또는 -P(O)(R5)2이며, 여기서 각각의 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C3-9 사이클로알킬 또는 4-10 원 헤테로사이클로알킬은 0-3개의 R5의 발생에 의해 추가로 치환되고;
각각의 R3은 독립적으로 할로, C1-8 알킬, C1-8 알케닐, C1-8 알콕시, C1-8 할로알킬, C1-8 할로알콕시, C3-9 사이클로알킬, C1-4 알킬-C3-9 사이클로알킬, C1-4 알콕시-C3-9 사이클로알킬, C3-9 사이클로알콕시, C3-9 사이클로알케닐, 5-6 원 아릴, 아르알킬, 아르알콕시, 5-6 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, -C(O)-R7, -C(O)N(Ra)(R7) 또는 -N(Ra)(R8)이며, 여기서 각각의 C3-9 사이클로알킬, C3-9 사이클로알콕시, C1-8 할로알콕시, C1-8 알콕시, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, 5-6 원 아릴, 5-6 원 헤테로아릴, 사이클로알케닐, C1-4 알킬-C3-9 사이클로알킬 또는 C1-4 알콕시-C3-9 사이클로알킬은 0-3개의 R7의 발생으로 추가로 치환되고;
각각의 R4는 독립적으로 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 사이클로알킬, N(Ra)2 또는 4-10 원 헤테로사이클로알킬이며, 여기서 각각의 4-10 원 헤테로사이클로알킬은 0-3개의 Rb로 추가로 치환될 수 있고;
각각의 R5는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-9 사이클로알킬, 하이드록실, -SO2-R6, -CO2H, -NH2, -CO2-C1-4 알킬 또는 4-10 원 헤테로사이클로알킬이며, 여기서 각각의 C1-6 알킬, C3-9 사이클로알킬 또는 4-10 원 헤테로사이클로알킬은 0-3개의 R6의 발생에 의해 추가로 치환되고;
각각의 R6은 독립적으로 하이드록실, -NH2, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -CO2H 또는 -CO2-(C1-4 알킬)이고;
각각의 R7은 독립적으로 할로, C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C1-5 할로알킬, C1-5 할로알콕시, C1-5 할로알케닐, C3-7 사이클로알킬, 하이드록실, 5-6 원 아릴, 아르알킬, 아르알콕시, -C(O)-O-C1-4알킬, -C(O)N(Ra)(C1-4 알킬), 5-6 원 헤테로아릴 또는 4-10 원 헤테로사이클로알킬이며, 여기서 각각의 C3-7 사이클로알킬, 5-6 원 아릴 또는 4-10 원 헤테로사이클로알킬은 0-3개의 R8의 발생에 의해 추가로 치환되고;
각각의 R8은 독립적으로 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알콕시, C(O)-C1-4 알킬 또는 C(O)N(Ra)(C1-4 알킬)이고;
각각의 Ra는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이고;
각각의 Rb는 C1-4 알킬이며;
여기서
a) Cy1이 페닐이고 3개의 R3의 발생을 갖는 경우, 각각의 R3은 메톡시가 아니고;
b) X 및 Cy2가 각각 페닐인 경우, R2 및 R4는 각각 메틸이 아니고;
c) R3 및 R4는 동시에 tert-부틸이 아니거나 동시에 메톡시가 아니고;
d) Cy1 및 Cy2가 일-치환된 페닐인 경우, X는 티에닐이 아니며;
e) Cy1 및 Cy2가 일-치환된 페닐인 경우, R2는 OH가 아니고, R3은 Cl이 아니며, R4는 OMe가 아님.
본원은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 개시한다:
Figure pct00003
여기서:
R1은 수소이고;
X는 각각이 0-3개의 R2의 발생으로 치환된, 5-6 원 아릴 또는 5-6 원 헤테로아릴이고;
Cy1은 각각이 0-3개의 R3의 발생으로 치환된, 5-6 원 아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬 또는 5-6 원 헤테로아릴이고;
Cy2는 각각이 1-3개의 R4의 발생으로 치환된 5-6 원 아릴이고;
각각의 R2는 독립적으로 할로, -NH2, C1-6 알킬, C1-8 할로알콕시, 5-6 원 헤테로아릴, -N(Ra)(R5), -N(Ra)C(O)-R5, -SO-R5 또는 -SO2-R5이고;
각각의 R3은 독립적으로 할로, C1-8 알킬, C1-8 알콕시, C1-8 할로알콕시, C3-9 사이클로알킬, C3-9 사이클로알콕시 또는 4-10 원 헤테로사이클로알킬이며, 여기서 각각의 C3-9 사이클로알킬, C3-9 사이클로알콕시, C1-8 할로알콕시, C1-8 알콕시 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬은 0-3개의 R7의 발생으로 추가로 치환되고;
각각의 R4는 독립적으로 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 C1-6 할로알킬이고;
각각의 R5는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-9 사이클로알킬, 하이드록실 또는 -CO2H이며, 여기서 각각의 C1-6 알킬 또는 C3-9 사이클로알킬은 0-3개의 R6의 발생으로 추가로 치환되고;
각각의 R6은 독립적으로 할로, 하이드록실, C1-6 알킬, -CO2H 또는 -CO2-(C1-4 알킬)이고;
각각의 R7은 독립적으로 할로, C1-5 알킬, C1-5 할로알콕시, C3-7 사이클로알킬 및 하이드록실이고;
각각의 Ra는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬임.
일부 실시양태에서, R1은 H이다. 일부 실시양태에서, R1은 C1-6 알킬 (예컨대, 메틸 또는 에틸)이다.
일부 실시양태에서, X는 0-3개의 R2의 발생으로 치환된 아릴이다. 일부 실시양태에서, X는 0-3개의 R2의 발생으로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, X는 0개의 R2의 발생으로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, X는 1개의 R2의 발생으로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R2는 -NH2이다. 일부 실시양태에서, R2는 하이드록실이다. 일부 실시양태에서, R2는 할로 (예컨대, 플루오로, 클로로 또는 브로모)이다. 일부 실시양태에서, R2는 니트로이다. 일부 실시양태에서, R2는 C1-6 알콕시 (예컨대, 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시)이다. 일부 실시양태에서, R2는 0-3개의 R5의 발생으로 치환된 C1-6 할로알킬 (예컨대, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸)이다. 일부 실시양태에서, R2는 0개의 R5의 발생으로 치환된 C1-6 할로알킬 (예컨대, 트리플루오르메틸, 디플루오로메틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸)이다. 일부 실시양태에서, R2는 1개의 R5의 발생으로 치환된 C1-6 할로알킬 (예컨대, 트리플루오르메틸, 디플루오로메틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸)이다. 추가 실시양태에서, R5는 하이드록실이다.
일부 실시양태에서, X는 1개의 R2의 발생으로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R2는 -C(O)NH2이다. 일부 실시양태에서, R2는 0-3개의 R5의 발생으로 치환된 C1-6 할로알콕시 (예컨대, 트리플루오로메톡시 또는 디플루오로메톡시)이다. 일부 실시양태에서, R2는 0개의 R5의 발생으로 치환된 C1-6 할로알콕시 (예컨대, 트리플루오로메톡시 또는 디플루오로메톡시)이다. 일부 실시양태에서, R2는 0-3개의 R5의 발생으로 치환된 C1-6 알킬 (예컨대, 메틸 또는 이소프로필)이다. 일부 실시양태에서, R2는 0개의 R5의 발생으로 치환된 C1-6 알킬 (예컨대, 메틸 또는 이소프로필)이다. 일부 실시양태에서, R2는 1개의 R5의 발생으로 치환된 C1-6 알킬 (예컨대, 메틸 또는 이소프로필)이다. 일부 실시양태에서, R5는 하이드록실이다. 일부 실시양태에서, R5는 -SO2-R6이다. 일부 실시양태에서, R6은 C1-4 알킬 (예컨대, 메틸)이다. 일부 실시양태에서, R2는 -S(O)-R5이다. 일부 실시양태에서, R5는 C1-6 알킬 (예컨대, 메틸)이다. 일부 실시양태에서, R2는 -P(O)(R5)2이다. 일부 실시양태에서, R5 둘 모두는 C1-6 알킬 (예컨대, 메틸)이다. 일부 실시양태에서, R2는 -N(Ra)SO2-R5이다. 일부 실시양태에서, Ra는 H이고, R5는 C1-6 알킬 (예컨대, 메틸)이다. 일부 실시양태에서, Ra는 H이고, R5는 C1-6 할로알킬 (예컨대, 트리플루오로메틸)이다. 일부 실시양태에서, Ra는 C1-6 알킬 (예컨대, 메틸)이고, R5는 C1-6 알킬 (예컨대, 메틸)이다. 일부 실시양태에서, Ra는 C1-6 알킬 (예컨대, 메틸)이고, R5는 C1-6 할로알킬 (예컨대, 트리플루오로메틸)이다. 일부 실시양태에서, R2는 -SO2R5이다. 일부 실시양태에서, R5는 -NH2이다.
일부 실시양태에서, X는 1개의 R2의 발생으로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R2는 0-3개의 R5의 발생으로 치환된 헤테로아릴 (예컨대, 1-피라졸릴 또는 5-피라졸릴)이다. 일부 실시양태에서, R2는 0개의 R5의 발생으로 치환된 헤테로아릴 (예컨대, 1-피라졸릴 또는 5-피라졸릴)이다. 일부 실시양태에서, R2는 -N(Ra)(R5)이다. 일부 실시양태에서, Ra는 H이고, R5는 C1-6 알킬 (예컨대, 메틸)이다. 일부 실시양태에서, Ra는 C1-6 알킬 (예컨대, 메틸)이고, R5는 C1-6 알킬 (예컨대, 메틸)이다. 일부 실시양태에서, Ra는 H이고, R5는 C1-6 할로알킬 (예컨대, 트리플루오로메틸 또는 1,1,1-트리플루오로이소프로필)이다. 일부 실시양태에서, Ra는 H이고, R5는 0-3개의 R6의 발생으로 치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3-테트라하이드로푸라닐)이다. 일부 실시양태에서, Ra는 H이고, R5는 0개의 R6의 발생으로 치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3-테트라하이드로푸라닐)이다. 일부 실시양태에서, Ra는 H이고, R5는 0-3개의 R6의 발생으로 추가로 치환된 C3-9 사이클로알킬 (예컨대, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸)이다. 일부 실시양태에서, Ra는 H이고, R5는 0개의 R6의 발생으로 추가로 치환된 C3-9 사이클로알킬 (예컨대, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸)이다. 일부 실시양태에서, Ra는 H이고, R5는 1개의 R6의 발생으로 추가로 치환된 C3-9 사이클로알킬 (예컨대, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸)이다. 일부 실시양태에서, R6은 -CO2H이다. 일부 실시양태에서, R6은 -C(O)2-C1-4 알킬 (예컨대, -CO2Me 또는 -CO2Et)이다. 일부 실시양태에서, Ra는 H이고, R5는 2개의 R6의 발생으로 추가로 치환된 C3-9 사이클로알킬 (예컨대, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸)이다. 일부 실시양태에서, 1개의 R6의 발생은 하이드록실이고, 다른 발생은 C1-4 알킬 (예컨대, 메틸)이다.
일부 실시양태에서, X는 1개의 R2의 발생으로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R2는 -N(Ra)C(O)-R5이다. 일부 실시양태에서, Ra는 H이고, R5는 0-3개의 R6의 발생으로 치환된 C1-6 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸 또는 이소프로필)이다. 일부 실시양태에서, Ra는 H이고, R5는 0개의 R6의 발생으로 치환된 C1-6 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸 또는 이소프로필)이다. 일부 실시양태에서, Ra는 H이고, R5는 1개의 R6의 발생으로 치환된 C1-6 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸 또는 이소프로필)이다. 일부 실시양태에서, R6은 -NH2이다. 일부 실시양태에서, R6은 하이드록실이다. 일부 실시양태에서, Ra는 H이고, R5는 C1-6 할로알킬 (예컨대, 트리플루오로메틸)이다. 일부 실시양태에서, Ra는 H이고, R5는 0-3개의 R6의 발생으로 치환된 C3-9 사이클로알킬 (예컨대, 사이클로프로필)이다. 일부 실시양태에서, Ra는 H이고, R5는 0개의 R6의 발생으로 치환된 C3-9 사이클로알킬 (예컨대, 사이클로프로필)이다. 일부 실시양태에서, Ra는 H이고, R5는 1개의 R6의 발생으로 치환된 C3-9 사이클로알킬 (예컨대, 사이클로프로필)이다. 일부 실시양태에서, R6은 할로 (예컨대, 플루오로)이다. 일부 실시양태에서, R6은 C1-4 할로알킬 (예컨대, 트리플루오로메틸)이다.
일부 실시양태에서, R2는 0-3개의 R5의 발생으로 치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, N-피롤리디닐)이다. 일부 실시양태에서, R2는 0개의 R5의 발생으로 치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, N-피롤리디닐)이다. 일부 실시양태에서, R2는 1개의 R5의 발생으로 치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, N-피롤리디닐)이다. 일부 실시양태에서, R5는 0-3개의 R6의 발생으로 치환된 C1-6 알킬 (예컨대, 메틸)이다. 일부 실시양태에서, R5는 0개의 R6의 발생으로 치환된 C1-6 알킬 (예컨대, 메틸)이다. 일부 실시양태에서, R2는 -C(O)-N(Ra)(R5)이다. 일부 실시양태에서, Ra는 H이고, R5는 0-3개의 R6의 발생으로 치환된 C1-6 알킬 (예컨대, 메틸 또는 에틸)이다. 일부 실시양태에서, Ra는 H이고, R5는 0개의 R6의 발생으로 치환된 C1-6 알킬 (예컨대, 메틸 또는 에틸)이다. 일부 실시양태에서, Ra는 H이고, R5는 1개의 R6의 발생으로 치환된 C1-6 알킬 (예컨대, 메틸 또는 에틸)이다. 일부 실시양태에서, R6는 하이드록실이다. 일부 실시양태에서, R2는 -N(Ra)S(O)(NH)-R5이다. 일부 실시양태에서, Ra는 H이고, R5는 0-3개의 R6의 발생으로 치환된 C1-6 알킬 (예컨대, 메틸)이다. 일부 실시양태에서, Ra는 H이고, R5는 0개의 R6의 발생으로 치환된 C1-6 알킬 (예컨대, 메틸)이다.
일부 실시양태에서, X는
Figure pct00004
,
Figure pct00005
,
Figure pct00006
,
Figure pct00007
,
Figure pct00008
,
Figure pct00009
,
Figure pct00010
,
Figure pct00011
,
Figure pct00012
,
Figure pct00013
,
Figure pct00014
,
Figure pct00015
,
Figure pct00016
,
Figure pct00017
,
Figure pct00018
,
Figure pct00019
,
Figure pct00020
,
Figure pct00021
,
Figure pct00022
,
Figure pct00023
,
Figure pct00024
,
Figure pct00025
,
Figure pct00026
,
Figure pct00027
,
Figure pct00028
,
Figure pct00029
,
Figure pct00030
,
Figure pct00031
,
Figure pct00032
,
Figure pct00033
,
Figure pct00034
,
Figure pct00035
,
Figure pct00036
,
Figure pct00037
,
Figure pct00038
,
Figure pct00039
,
Figure pct00040
,
Figure pct00041
,
Figure pct00042
,
Figure pct00043
,
Figure pct00044
,
Figure pct00045
,
Figure pct00046
,
Figure pct00047
,
Figure pct00048
,
Figure pct00049
,
Figure pct00050
,
Figure pct00051
,
Figure pct00052
,
Figure pct00053
,
Figure pct00054
,
Figure pct00055
,
Figure pct00056
,
Figure pct00057
,
Figure pct00058
,
Figure pct00059
또는
Figure pct00060
이다.
일부 실시양태에서, X는 2개의 R2의 발생으로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R2는 할로 (예컨대, 플루오로 또는 클로로)이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R2는 플루오로이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R2는 클로로이다. 일부 실시양태에서, 하나의 R2는 -NH2이고, 하나의 R2는 할로 (예컨대, 플루오로)이다. 일부 실시양태에서, 하나의 R2는 C1-6 알킬 (예컨대, 메틸)이고, 다른 R2는 C1-6 할로알킬 (예컨대, 디플루오로메틸)이다. 일부 실시양태에서, 하나의 R2는 할로 (예컨대, 플루오로)이고, 다른 R2는 -N(Ra)(R5) (예컨대, -NHMe)이다. 일부 실시양태에서, Ra는 H이고, R5는 C1-6 알킬 (예컨대, 메틸)이다. 일부 실시양태에서, Ra는 H이고, R5는 0-3개의 R6의 발생으로 추가로 치환된 C3-9 사이클로알킬 (예컨대, 사이클로펜틸)이다. 일부 실시양태에서, Ra는 H이고, R5는 1개의 R6의 발생으로 추가로 치환된 C3-9 사이클로알킬 (예컨대, 사이클로펜틸)이다. 일부 실시양태에서, R6 C1-6 알킬 (예컨대, 메틸)이다. 일부 실시양태에서, Ra는 H이고, R5는 0-3개의 R6의 발생으로 추가로 치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3-피롤리디닐)이다. 일부 실시양태에서, Ra는 H이고, R5는 1개의 R6의 발생으로 추가로 치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3-피롤리디닐)이다. 일부 실시양태에서, R6은 C1-4 알킬 (예컨대, 메틸)이다.
일부 실시양태에서, X는
Figure pct00061
,
Figure pct00062
,
Figure pct00063
,
Figure pct00064
,
Figure pct00065
,
Figure pct00066
,
Figure pct00067
,
Figure pct00068
,
Figure pct00069
또는
Figure pct00070
이다.
일부 실시양태에서, X는 3개의 R2의 발생으로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, 2개의 R2는 할로 (예컨대, 플루오로)이고, 나머지 R2는 -NH2이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00071
이다.
일부 실시양태에서, X는 0-3개의 R2의 발생으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, X는 피리디닐, 피라졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 인돌릴, 티아졸릴, 티오페닐 또는 0-3개의 R2의 발생으로 치환된 푸라닐로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, X는 0-3개의 R2의 발생으로 치환된 2-피리디닐이다. 일부 실시양태에서, X는 0개의 R2의 발생으로 치환된 2-피리디닐이다.
일부 실시양태에서, X는 1개의 R2의 발생으로 치환된 2-피리디닐이다. 일부 실시양태에서, R2는 -NH2이다. 일부 실시양태에서, R2는 할로 (예컨대, 플루오로 또는 클로로)이다. 일부 실시양태에서, R2는 0-3개의 R5의 발생으로 치환된 C1-6 알콕시 (예컨대, 메톡시 또는 이소프로폭시)이다. 일부 실시양태에서, R2는 0개의 R5의 발생으로 치환된 C1-6 알콕시 (예컨대, 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시)이다. 일부 실시양태에서, R2는 1개의 R5의 발생으로 치환된 C1-6 알콕시 (예컨대, 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시)이다. 일부 실시양태에서, R5는 0-3개의 R6의 발생으로 치환된 C3-9 사이클로알킬 (예컨대, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸)이다. 일부 실시양태에서, R5는 1개의 R6의 발생으로 치환된 C3-9 사이클로알킬 (예컨대, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸)이다. 일부 실시양태에서, R6 C1-4 할로알킬 (예컨대, 트리플루오로메틸)이다. 일부 실시양태에서, R5는 2개의 R6의 발생으로 치환된 C3-9 사이클로알킬 (예컨대, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸)이다. 일부 실시양태에서, R6 둘 모두는 할로 (예컨대, 플루오로)이다.
일부 실시양태에서, R2는 -N(Ra)SO2-R5이다. 일부 실시양태에서, Ra는 H이고, R5는 0-3개의 R6의 발생으로 치환된 C1-6 알킬 (예컨대, 메틸)이다. 일부 실시양태에서, Ra는 H이고, R5는 0개의 R6의 발생으로 치환된 C1-6 알킬 (예컨대, 메틸)이다. 일부 실시양태에서, R2는 -N(Ra)C(O)-R5이다. 일부 실시양태에서, Ra는 H이고, R5는 0-3개의 R6의 발생으로 치환된 C1-6 알킬 (예컨대, 메틸 또는 이소프로필)이다. 일부 실시양태에서, Ra는 H이고, R5는 0개의 R6의 발생으로 치환된 C1-6 알킬 (예컨대, 메틸 또는 이소프로필)이다.
일부 실시양태에서, R2는 -N(Ra)(R5)이다. 일부 실시양태에서, Ra는 H이고, R5는 0-3개의 R6의 발생으로 치환된 C1-6 알킬 (예컨대, 메틸 또는 네오펜틸)이다. 일부 실시양태에서, Ra는 H이고, R5는 0개의 R6의 발생으로 치환된 C1-6 알킬 (예컨대, 메틸 또는 네오펜틸)이다. 일부 실시양태에서, Ra는 H이고, R5는 1개의 R6의 발생으로 치환된 C1-6 알킬 (예컨대, 메틸 또는 네오펜틸)이다. 일부 실시양태에서, R6은 -CO2H이다. 일부 실시양태에서, R6은 -CO2-C1-4 알킬 (예컨대, -CO2Me 또는 -CO2Et)이다. 일부 실시양태에서, Ra는 C1-6 알킬 (예컨대, 메틸 또는 에틸)이고, R5는 0-3개의 R6의 발생으로 치환된 C1-6 알킬 (예컨대, 메틸 또는 이소프로필)이다. 일부 실시양태에서, Ra는 C1-6 알킬 (예컨대, 메틸 또는 에틸)이고, R5는 0개의 R6의 발생으로 치환된 C1-6 알킬 (예컨대, 메틸 또는 이소프로필)이다. 일부 실시양태에서, Ra는 H이고, R5는 0-3개의 R6의 발생으로 치환된 C3-9 사이클로알킬 (예컨대, 사이클로프로필 또는 사이클로펜틸)이다. 일부 실시양태에서, Ra는 H이고, R5는 0개의 R6의 발생으로 치환된 C3-9 사이클로알킬 (예컨대, 사이클로프로필 또는 사이클로펜틸)이다. 일부 실시양태에서, Ra는 H이고, R5는 1개의 R6의 발생으로 치환된 C3-9 사이클로알킬 (예컨대, 사이클로프로필, 사이클로헥실 또는 사이클로펜틸)이다. 일부 실시양태에서, R6은 -CO2H이다. 일부 실시양태에서, R6은 -CO2-C1-4 알킬 (예컨대, -CO2Me 또는 -CO2Et)이다. 일부 실시양태에서, Ra는 H이고, R5는 0-3개의 R6의 발생으로 치환된 C1-6 할로알킬 (예컨대, 1,1,1-트리플루오로이소프로필)이다. 일부 실시양태에서, Ra는 H이고, R5는 0개의 R6의 발생으로 치환된 C1-6 할로알킬 (예컨대, 1,1,1-트리플루오로이소프로필)이다. 일부 실시양태에서, Ra는 C1-6 알킬 (예컨대, 메틸)이고, R5는 0-3개의 R6의 발생으로 치환된 C1-6 할로알킬 (예컨대, 2,2,2-트리플루오로에틸)이다. 일부 실시양태에서, Ra는 C1-6 알킬 (예컨대, 메틸)이고, R5는 0개의 R6의 발생으로 치환된 C1-6 할로알킬 (예컨대, 2,2,2-트리플루오로에틸)이다. 일부 실시양태에서, R2는 0개의 R5의 발생으로 치환된 C3-9 사이클로알콕시 (예컨대, 사이클로프로폭시)이다. 일부 실시양태에서, R2는 C1-6 할로알콕시 (예컨대, 트리플루오로메틸, 2,2-디플루오로에틸, 1,1,1-트리플루오로이소프로필, 1,1,1-트리플루오로-tert-부틸 또는 1,3-디플루오로이소프로필)이다. 일부 실시양태에서, R2는 0-3개의 R5의 발생으로 치환된 C3-9 사이클로알킬 (예컨대, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실)이다. 일부 실시양태에서, R2는 1개의 R5의 발생으로 치환된 C3-9 사이클로알킬 (예컨대, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실)이다. 일부 실시양태에서, R5는 -CO2H이다. 일부 실시양태에서, R5는 -CO2-R6이다. 일부 실시양태에서, R6은 C1-4 알킬 (예컨대, 메틸)이다.
일부 실시양태에서, R2는 0-3개의 R5의 발생으로 치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르폴리닐)이다. 일부 실시양태에서, R2는 0개의 R5의 발생으로 치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르폴리닐)이다. 일부 실시양태에서, R2는 2개의 R5의 발생으로 치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르폴리닐)이다. 일부 실시양태에서, R5의 발생 둘 모두는 할로 (예컨대, 플루오로)이다. 일부 실시양태에서, R5의 발생 둘 모두는 0-3개의 R6의 발생으로 치환된 C1-6 알킬 (예컨대, 메틸)이다. 일부 실시양태에서, R5의 발생 둘 모두는 0개의 R6의 발생으로 치환된 C1-6 알킬 (예컨대, 메틸)이다. 일부 실시양태에서, 하나의 R5의 발생은 -CO2H이고, 다른 R5의 발생은 0-3개의 R6의 발생으로 추가로 치환된 C1-6 알킬 (예컨대, 메틸)이다. 일부 실시양태에서, 하나의 R5의 발생은 -CO2H이고, 다른 R5의 발생은 0개의 R6의 발생으로 추가로 치환된 C1-6 알킬 (예컨대, 메틸)이다. 일부 실시양태에서, 하나의 R5의 발생은 -CO2-C1-4 알킬 (예컨대, -CO2Me)이고, 다른 R5의 발생은 0-3개의 R6의 발생으로 추가로 치환된 C1-6 알킬 (예컨대, 메틸)이다. 일부 실시양태에서, 하나의 R5의 발생은 -CO2-C1-4 알킬 (예컨대, -CO2Me)이고, 다른 R5의 발생은 0개의 R6의 발생으로 추가로 치환된 C1-6 알킬 (예컨대, 메틸)이다.
일부 실시양태에서, X는
Figure pct00072
,
Figure pct00073
,
Figure pct00074
,
Figure pct00075
,
Figure pct00076
,
Figure pct00077
,
Figure pct00078
,
Figure pct00079
,
Figure pct00080
,
Figure pct00081
,
Figure pct00082
,
Figure pct00083
,
Figure pct00084
,
Figure pct00085
,
Figure pct00086
Figure pct00087
,
Figure pct00088
,
Figure pct00089
,
Figure pct00090
,
Figure pct00091
,
Figure pct00092
,
Figure pct00093
,
Figure pct00094
,
Figure pct00095
,
Figure pct00096
,
Figure pct00097
,
Figure pct00098
,
Figure pct00099
,
Figure pct00100
,
Figure pct00101
,
Figure pct00102
,
Figure pct00103
,
Figure pct00104
또는
Figure pct00105
이다.
일부 실시양태에서, X는 2개의 R2의 발생으로 치환된 2-피리디닐이다. 일부 실시양태에서, 하나의 R2는 -NH2이고, 다른 것은 할로 (예컨대, 플루오로)이다. 일부 실시양태에서, 하나의 R2는 하이드록실이고, 다른 것은 할로 (예컨대, 플루오로)이다.
일부 실시양태에서, X는
Figure pct00106
또는
Figure pct00107
이다.
일부 실시양태에서, X는 0-3개의 R2의 발생으로 치환된 3-피라졸릴이다. 일부 실시양태에서, X는 0개의 R2의 발생으로 치환된 3-피라졸릴이다. 일부 실시양태에서, X는 1개의 R2의 발생으로 치환된 3-피라졸릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 C1-6 알킬 (예컨대, 메틸)이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00108
이다.
일부 실시양태에서, X는 0-3개의 R2의 발생으로 치환된 4-이속사졸릴이다. 일부 실시양태에서, X는 0개의 R2의 발생으로 치환된 4-이속사졸릴이다.
일부 실시양태에서, X는 2개의 R2의 발생으로 치환된 4-이속사졸릴이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R2는 독립적으로 C1-6 알킬 (예컨대, 메틸)이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00109
이다.
일부 실시양태에서, X는 0-3개의 R2의 발생으로 치환된 3-피리디닐이다. 일부 실시양태에서, X는 0개의 R2의 발생으로 치환된 3-피리디닐이다.
일부 실시양태에서, X는 1개의 R2의 발생으로 치환된 3-피리디닐이다. 일부 실시양태에서, R2는 -NH2이다. 일부 실시양태에서, R2는 C1-6 알콕시 (예컨대, 메톡시)이다. 일부 실시양태에서, R2는 -N(Ra)SO2-R5이다. 일부 실시양태에서, Ra는 H이고, R5는 0-3개의 R6의 발생으로 치환된 C1-6 알킬 (예컨대, 메틸)이다. 일부 실시양태에서, Ra는 H이고, R5는 0개의 R6의 발생으로 치환된 C1-6 알킬 (예컨대, 메틸)이다. 일부 실시양태에서, R2는 0-3개의 R5의 발생으로 치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, N-옥세타닐)이다. 일부 실시양태에서, R2는 0개의 R5의 발생으로 치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, N-옥세타닐)이다. 일부 실시양태에서, R2는 0개의 R5의 발생으로 치환된 N-옥세타닐이다.
일부 실시양태에서, X는
Figure pct00110
,
Figure pct00111
,
Figure pct00112
또는
Figure pct00113
이다.
일부 실시양태에서, X는 0-3개의 R2의 발생으로 치환된 5-티아졸릴이다. 일부 실시양태에서, X는 0개의 R2의 발생으로 치환된 5-티아졸릴이다. 일부 실시양태에서, X는 1개의 R2의 발생으로 치환된 5-티아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 -NH2이다. 일부 실시양태에서, R2는 할로 (예컨대, 클로로)이다. 일부 실시양태에서, R2는 -N(Ra)(R5)이다. 일부 실시양태에서, Ra는 H이고, R5는 0개의 R6의 발생으로 치환된 C1-6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 -NHEt이다. 일부 실시양태에서, Ra는 H이고, R5는 1개의 R6의 발생으로 치환된 C1-6 알킬 (예컨대, 메틸 또는 에틸)이다. 일부 실시양태에서, R6은 하이드록실이다. 일부 실시양태에서, R2는
Figure pct00114
이다.
일부 실시양태에서, X는
Figure pct00115
,
Figure pct00116
또는
Figure pct00117
이다.
일부 실시양태에서, X는 0-3개의 R2의 발생으로 치환된 4-피라졸릴이다. 일부 실시양태에서, X는 0개의 R2의 발생으로 치환된 4-피라졸릴이다. 일부 실시양태에서, X는 1개의 R2의 발생으로 치환된 4-피라졸릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 C1-6 할로알킬 (예컨대, 디플루오로메틸)이다. 일부 실시양태에서, R2는 0-3개의 R5의 발생으로 치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3-테트라하이드로푸라닐)이다. 일부 실시양태에서, R2는 0개의 R5의 발생으로 치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3-테트라하이드로푸라닐)이다.
일부 실시양태에서, X는
Figure pct00118
또는
Figure pct00119
이다.
일부 실시양태에서, X는 2개의 R2의 발생으로 치환된 4-피라졸릴이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R2는 독립적으로 C1-6 알킬 (예컨대, 메틸)이다. 일부 실시양태에서, 하나의 R2는 C1-6 알킬 (예컨대, 메틸)이고, 다른 R2는 C1-6 할로알킬 (예컨대, 1,1,1-트리플루오로이소프로필)이다.
일부 실시양태에서, X는
Figure pct00120
또는
Figure pct00121
이다.
일부 실시양태에서, X는 0-3개의 R2의 발생으로 치환된 6-인돌릴이다. 일부 실시양태에서, X는 0개의 R2의 발생으로 치환된 6-인돌릴이다.
일부 실시양태에서, X는 0-3개의 R2의 발생으로 치환된 4-피리디닐이다. 일부 실시양태에서, X는 0개의 R2의 발생으로 치환된 4-피리디닐이다.
일부 실시양태에서, X는 1개의 R2의 발생으로 치환된 4-피리디닐이다. 일부 실시양태에서, R2는 -NH2이다. 일부 실시양태에서, R2는 -N(Ra)(R5)이다. 일부 실시양태에서, Ra는 C1-6 알킬 (예컨대, 메틸)이고, R5는 0-3개의 R6의 발생으로 치환된 C1-6 알킬 (예컨대, 메틸)이다. 일부 실시양태에서, Ra는 C1-6 알킬 (예컨대, 메틸)이고, R5는 0개의 R6의 발생으로 치환된 C1-6 알킬 (예컨대, 메틸)이다. 일부 실시양태에서, R2는 -N(Ra)C(O)-R5이다. 일부 실시양태에서, Ra는 H이고, R5는 0-3개의 R6의 발생으로 치환된 C1-6 알킬 (예컨대, 메틸)이다. 일부 실시양태에서, Ra는 H이고, R5는 0개의 R6의 발생으로 치환된 C1-6 알킬 (예컨대, 메틸)이다. 일부 실시양태에서, R2는 0-3개의 R5의 발생으로 치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, N-피롤리디닐)이다. 일부 실시양태에서, R2는 0개의 R5의 발생으로 치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, N-피롤리디닐)이다.
일부 실시양태에서, X는
Figure pct00122
,
Figure pct00123
,
Figure pct00124
또는
Figure pct00125
이다.
일부 실시양태에서, X는 2개의 R2의 발생으로 치환된 4-피리디닐이다. 일부 실시양태에서, 하나의 R2는 -NH2이고, 다른 R2는 하이드록실이다.
일부 실시양태에서, X는 0-3개의 R2의 발생으로 치환된 4-티아졸릴이다. 일부 실시양태에서, X는 0개의 R2의 발생으로 치환된 4-티아졸릴이다.
일부 실시양태에서, X는 1개의 R2의 발생으로 치환된 4-티아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 -NH2이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00126
이다.
일부 실시양태에서, X는 0-3개의 R2의 발생으로 치환된 3-티아졸릴이다.
일부 실시양태에서, X는 0-3개의 R2의 발생으로 치환된 3-티오페닐이다. 일부 실시양태에서, X는 0개의 R2의 발생으로 치환된 3-티오페닐이다.
일부 실시양태에서, X는 1개의 R2의 발생으로 치환된 3-티오페닐이다. 일부 실시양태에서, R2는 니트로이다. 일부 실시양태에서, R2는 -NH2이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00127
또는
Figure pct00128
이다.
일부 실시양태에서, Cy2는
Figure pct00129
,
Figure pct00130
,
Figure pct00131
,
Figure pct00132
,
Figure pct00133
,
Figure pct00134
,
Figure pct00135
,
Figure pct00136
,
Figure pct00137
,
Figure pct00138
,
Figure pct00139
,
Figure pct00140
,
Figure pct00141
,
Figure pct00142
,
Figure pct00143
,
Figure pct00144
,
Figure pct00145
,
Figure pct00146
,
Figure pct00147
,
Figure pct00148
,
Figure pct00149
,
Figure pct00150
,
Figure pct00151
,
Figure pct00152
,
Figure pct00153
,
Figure pct00154
,
Figure pct00155
,
Figure pct00156
,
Figure pct00157
,
Figure pct00158
,
Figure pct00159
,
Figure pct00160
,
Figure pct00161
,
Figure pct00162
,
Figure pct00163
,
Figure pct00164
,
Figure pct00165
,
Figure pct00166
,
Figure pct00167
,
Figure pct00168
,
Figure pct00169
또는
Figure pct00170
이다.
일부 실시양태에서, Cy2는 1-3개의 R4의 발생으로 치환된 아릴이다. 일부 실시양태에서, Cy2는 1-3개의 R4의 발생으로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, Cy2는 1개의 R4의 발생으로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R4는 C1-6 알킬 (예컨대, 메틸 또는 이소프로필), C1-6 할로알킬 (예컨대, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 2-플루오로이소프로필 또는 플루오로메틸), C1-6 알콕시 (예컨대, 메톡시, 이소프로폭시 또는 3,3-디메틸부톡시), C1-6 할로알콕시 (예컨대, 트리플루오로메톡시) 또는 C3-6 사이클로알킬 (예컨대, 사이클로프로필)이다. 일부 실시양태에서, Cy2는
Figure pct00171
,
Figure pct00172
,
Figure pct00173
,
Figure pct00174
,
Figure pct00175
,
Figure pct00176
,
Figure pct00177
,
Figure pct00178
,
Figure pct00179
또는
Figure pct00180
이다.
일부 실시양태에서, Cy2는 2개의 R4의 발생으로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R4 둘 모두는 C1-6 알킬 (예컨대, 메틸)이다. 일부 실시양태에서, R4 둘 모두는 할로 (예컨대, 플루오로 또는 클로로)이다. 일부 실시양태에서, R4 둘 모두는 C1-6 할로알킬 (예컨대, 트리플루오로메틸 또는 디플루오로메틸)이다. 일부 실시양태에서, 하나의 R4는 C1-6 알킬 (예컨대, 메틸)이고, 하나의 R4는 C1-6 알콕시 (예컨대, 이소프로폭시)이다. 일부 실시양태에서, 하나의 R4는 C1-6 알콕시 (예컨대, 이소프로폭시)이고, 하나의 R4는 할로 (예컨대, 플루오로 또는 클로로)이다. 일부 실시양태에서, 하나의 R4는 C1-6 할로알콕시 (예컨대, 트리플루오로메톡시, 1,1,1-트리플루오로이소프로폭시 또는 디플루오로메톡시)이고, 하나의 R4는 할로 (예컨대, 플루오로 또는 클로로)이다. 일부 실시양태에서, 하나의 R4는 C1-6 알킬 (예컨대, 메틸)이고, 하나의 R4는 할로 (예컨대, 플루오로 또는 클로로)이다. 일부 실시양태에서, 하나의 R4는 C1-6 알콕시 (예컨대, 이소프로폭시)이고, 하나의 R4는 C1-6 알킬 (예컨대, 메틸)이다. 일부 실시양태에서, 하나의 R4는 C1-6 할로알킬 (예컨대, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)이고, 하나의 R4는 할로 (예컨대, 플루오로 또는 클로로)이다. 일부 실시양태에서, 하나의 R4는 C1-6 알콕시 (예컨대, 이소프로폭시 또는 3,3-디메틸부톡시)이고, 하나의 R4는 C1-6 할로알킬 (예컨대, 트리플루오로메틸)이다. 일부 실시양태에서, 하나의 R4는 C1-6 알킬 (예컨대, 메틸)이고, 하나의 R4는 C1-6 할로알킬 (예컨대, 트리플루오로메틸 또는 디플루오로메틸)이다. 일부 실시양태에서, 하나의 R4는 -N(Ra)2 (예컨대, -N(CH3)2)이고, 하나의 R4 할로 (예컨대, 플루오로)이다. 일부 실시양태에서, Cy2는
Figure pct00181
,
Figure pct00182
,
Figure pct00183
,
Figure pct00184
,
Figure pct00185
,
Figure pct00186
,
Figure pct00187
,
Figure pct00188
,
Figure pct00189
,
Figure pct00190
,
Figure pct00191
,
Figure pct00192
,
Figure pct00193
,
Figure pct00194
,
Figure pct00195
,
Figure pct00196
,
Figure pct00197
,
Figure pct00198
,
Figure pct00199
,
Figure pct00200
,
Figure pct00201
,
Figure pct00202
,
Figure pct00203
,
Figure pct00204
,
Figure pct00205
또는
Figure pct00206
이다.
일부 실시양태에서, Cy2는 3개의 R4의 발생으로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, 2개의 R4는 C1-6 알킬 (예컨대, 메틸)이고, 하나의 R4는 C1-6 할로알킬 (예컨대, 트리플루오로메틸)이다. 일부 실시양태에서, Cy2는
Figure pct00207
이다.
일부 실시양태에서, Cy2는 1-3개의 R4의 발생으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, Cy2는 1-3개의 R4의 발생으로 치환된 3-피리디닐이다. 일부 실시양태에서, Cy2는 1개의 R4의 발생으로 치환된 3-피리디닐이다. 일부 실시양태에서, R4는 0-3개의 Rb의 발생으로 치환된 4-10 원 헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R4는 0-3개의 Rb의 발생으로 치환된 N-피롤리디닐이다. 일부 실시양태에서, R4는 3개의 Rb의 발생 (예컨대, 메틸)으로 치환된 N-피롤리디닐이다. 일부 실시양태에서, Cy2는
Figure pct00208
이다.
일부 실시양태에서, Cy2는 1-3개의 R4의 발생으로 치환된 3-피라졸릴이다. 일부 실시양태에서, Cy2는 1개의 R4의 발생으로 치환된 3-피라졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C1-6 알킬 (예컨대, 이소프로필)이다. 일부 실시양태에서, Cy2는 2개의 R4의 발생으로 치환된 3-피라졸릴이다. 일부 실시양태에서, 하나의 R4는 C1-6 알킬 (예컨대, 이소프로필)이고, 하나의 R4는 C1-6 할로알킬 (예컨대, 트리플루오로알킬)이다. 일부 실시양태에서, Cy2는
Figure pct00209
또는
Figure pct00210
이다.
일부 실시양태에서, Cy1은 0-3개의 R3의 발생으로 치환된 아릴이다. 일부 실시양태에서, Cy1은 0-3개의 R3의 발생으로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, Cy1은 0개의 R3의 발생으로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, Cy1은 1개의 R3의 발생으로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R3은 0개의 R7의 발생으로 치환된 C1-8 알킬 (예컨대, o-이소프로필)이다. 일부 실시양태에서, R3은 0개의 R7의 발생으로 치환된 C1-8 할로알킬 (예컨대, m-트리플루오로메틸, m-1,1-디플루오로-3,3-디메틸부틸 또는 m-1,1-디플루오로-4,4-디메틸펜틸)이다. 일부 실시양태에서, R3은 0개의 R7의 발생으로 치환된 C1-8 알콕시 (예컨대, m-메톡시, m-3,3-디메틸부톡시, p-3,3-디메틸부톡시, m-네오펜틸옥시, m-2-에틸부톡시, m-(4,4-디메틸펜탄-2-일)옥시 또는 m-(3,3-디메틸펜틸)옥시)이다. 일부 실시양태에서, Cy1은
Figure pct00211
,
Figure pct00212
,
Figure pct00213
,
Figure pct00214
,
Figure pct00215
,
Figure pct00216
,
Figure pct00217
,
Figure pct00218
또는
Figure pct00219
이다.
일부 실시양태에서, R3은 1개의 R7의 발생으로 치환된 C1-8 알콕시 (예컨대, 메톡시 또는 에톡시)이다. 일부 실시양태에서, R3은 1개의 R7의 발생으로 치환된 메톡시이다. 일부 실시양태에서, R7은 0개의 R8의 발생으로 추가로 치환된 5-6 원 헤테로아릴 (예컨대, 5-티아졸릴)이다. 일부 실시양태에서, R7은 1개의 R8의 발생으로 치환된 4-10 원 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 2-아제티디닐)이다. 일부 실시양태에서, R8은 C1-4 알킬 (예컨대, 이소프로필), C(O)(C1-4 알킬) (예컨대, C(O)-t-부틸) 또는 C(O)N(Ra)(C1-4 알킬) (예컨대, C(O)-NH-t-부틸)이다. 일부 실시양태에서, R3은 1개의 R7의 발생으로 치환된 에톡시이다. 일부 실시양태에서, R7은 0개의 R8의 발생으로 치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, N-모르폴리닐)이다. 일부 실시양태에서, Cy1은
Figure pct00220
,
Figure pct00221
,
Figure pct00222
,
Figure pct00223
또는
Figure pct00224
이다.
일부 실시양태에서, R3은 0개의 R7의 발생으로 치환된 C1-8 할로알콕시 (예컨대, m-트리플루오로메톡시, m-2,2,2-트리플루오로에톡시, m-3,3,3-트리플루오로프로폭시, m-3,3,3-트리플루오로-2-메틸프로폭시, m-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부톡시, m-3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로폭시, m-2-플루오로-3,3-디메틸부톡시, m-1,1-디플루오로-3,3-디메틸부톡시 또는 m-2,2-디플루오로-3,3-디메틸부톡시)이다. 일부 실시양태에서, R3은 0-3개의 R7의 발생으로 추가로 치환된 C3-9 사이클로알킬 (예컨대, 사이클로펜틸)이다. 일부 실시양태에서, Cy1은
Figure pct00225
,
Figure pct00226
,
Figure pct00227
,
Figure pct00228
,
Figure pct00229
,
Figure pct00230
,
Figure pct00231
,
Figure pct00232
또는
Figure pct00233
이다.
일부 실시양태에서, R3은 m-사이클로펜틸 또는 1개의 R7의 발생으로 치환된 p-사이클로펜틸이다. 일부 실시양태에서, R7은 C1-4 할로알콕시 (예컨대, 트리플루오로메톡시)이다. 일부 실시양태에서, R7은 C1-4 할로알킬 (예컨대, 1,1-디플루오로에틸 또는 2-2-디플루오로프로필)이다. 일부 실시양태에서, R3은 2개의 R7의 발생으로 치환된 m-사이클로펜틸이다. 일부 실시양태에서, R7 둘 모두는 C1-4 알킬 (예컨대, 메틸)이다. 일부 실시양태에서, Cy1은
Figure pct00234
,
Figure pct00235
,
Figure pct00236
,
Figure pct00237
,
Figure pct00238
,
Figure pct00239
,
Figure pct00240
,
Figure pct00241
또는
Figure pct00242
이다.
일부 실시양태에서, R3은 0-3개의 R7의 발생으로 추가로 치환된 C3-9 사이클로알콕시 (예컨대, 사이클로펜톡시)이다. 일부 실시양태에서, R3은 1개의 R7의 발생으로 치환된 m-사이클로펜톡시이다. 일부 실시양태에서, R7은 C1-4 알킬 (예컨대, 메틸)이다. 일부 실시양태에서, R3은 2개의 R7의 발생으로 치환된 m-사이클로펜톡시이다. 일부 실시양태에서, R7 둘 모두는 C1-4 알킬 (예컨대, 메틸)이다. 일부 실시양태에서, Cy1은
Figure pct00243
또는
Figure pct00244
이다.
일부 실시양태에서, R3은 0-3개의 R7의 발생으로 치환된 C1-4 알킬-C3-9 사이클로알킬 (예컨대, 사이클로펜틸메틸)이다. 일부 실시양태에서, R3은 3개의 R7의 발생으로 치환된 사이클로펜틸메틸이다. 일부 실시양태에서, 2개의 R7은 할로 (예컨대, 플루오로)이고, 다른 R7은 하이드록시이다. 일부 실시양태에서, R3은 0-3개의 R7의 발생으로 치환된 C1-4 알콕시-C3-9 사이클로알킬 (예컨대, 사이클로헥실메톡시, 사이클로프로필메톡시 또는 2-사이클로프로필에톡시)이다. 일부 실시양태에서, R3은 1개의 R7의 발생으로 치환된 사이클로프로필메톡시이다. 일부 실시양태에서, R7은 C1-4 알킬 (예컨대, 메틸)이다. 일부 실시양태에서, R7은 C1-4 할로알킬 (예컨대, 트리플루오로메틸)이다. 일부 실시양태에서, R3은 1개의 R7의 발생으로 치환된 2-사이클로프로필에톡시이다. 일부 실시양태에서, R7은 C1-4 할로알킬 (예컨대, 트리플루오로메틸)이다. 일부 실시양태에서, R3은 2개의 R7의 발생으로 치환된 사이클로헥실메톡시이다. 일부 실시양태에서, R7 둘 모두는 할로 (예컨대, 플루오로)이다. 일부 실시양태에서, Cy1은
Figure pct00245
,
Figure pct00246
,
Figure pct00247
,
Figure pct00248
또는
Figure pct00249
이다.
일부 실시양태에서, R3은 0-3개의 R7의 발생으로 치환된 헤테로아릴 (예컨대, 3-이속사졸릴)이다. 일부 실시양태에서, R3은 0개의 R7의 발생으로 치환된 헤테로아릴 (예컨대, 3-이속사졸릴)이다. 일부 실시양태에서, R3은 1개의 R7의 발생으로 치환된 헤테로아릴 (예컨대, 3-이속사졸릴)이다. 일부 실시양태에서, R7은 C1-4 할로알킬 (예컨대, 트리플루오로메틸)이다. 일부 실시양태에서, R3은 -C(O)-R7이다. 일부 실시양태에서, R7은 0-3개의 R8의 발생으로 치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, N-피롤리디닐)이다. 일부 실시양태에서, R7은 0개의 R8의 발생으로 치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, N-피롤리디닐)이다. 일부 실시양태에서, R7은 1개의 R8의 발생으로 치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, N-피롤리디닐)이다. 일부 실시양태에서, R8은 C1-4 할로알콕시 (예컨대, 트리플루오로메톡시)이다. 일부 실시양태에서, R7은 2개의 R8의 발생으로 치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, N-피롤리디닐)이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R8은 할로 (예컨대, 플루오로)이다. 일부 실시양태에서, Cy1은
Figure pct00250
,
Figure pct00251
또는
Figure pct00252
이다.
일부 실시양태에서, Cy1은 2개의 R3의 발생으로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, 하나의 R3은 할로 (예컨대, 플루오로 또는 클로로)이고, 다른 R3은 C1-8 알콕시 (예컨대, 메톡시, 에톡시, 3,3-디메틸부톡시, 2,3-디메틸부톡시, 네오펜틸옥시, (3-메틸부타닐-2-일)옥시, 2,3,3-트리메틸부톡시 또는 0개의 R7의 발생으로 추가로 치환된 (4,4-디메틸펜탄-2-일)옥시)이다. 일부 실시양태에서, Cy1은
Figure pct00253
,
Figure pct00254
,
Figure pct00255
,
Figure pct00256
,
Figure pct00257
,
Figure pct00258
,
Figure pct00259
,
Figure pct00260
,
Figure pct00261
,
Figure pct00262
,
Figure pct00263
또는
Figure pct00264
이다.
일부 실시양태에서, 하나의 R3은 할로 (예컨대, 플루오로 또는 클로로)이고, 다른 R3은 1개의 R7의 발생으로 치환된 C1-8 알콕시 (예컨대, 이소펜티옥시, 2,3,3,-트리메틸부톡시 또는 2,3-디메틸부톡시)이다. 일부 실시양태에서, R7은 하이드록실이다. 일부 실시양태에서, Cy1은
Figure pct00265
,
Figure pct00266
또는
Figure pct00267
이다.
일부 실시양태에서, 하나의 R3은 할로 (예컨대, 플루오로 또는 클로로)이고, 다른 R8은 2개의 R7의 발생으로 치환된 C1-8 알콕시 (예컨대, 프로폭시 또는 2,3-디메틸부톡시)이다. 일부 실시양태에서, R7 둘 모두는 하이드록실이다. 일부 실시양태에서, 하나의 R7은 하이드록실이고, 다른 R7은 -C(O)-O-C1-4 알킬 (예컨대, -CO2Me)이다. 일부 실시양태에서, Cy1은
Figure pct00268
또는
Figure pct00269
이다.
일부 실시양태에서, 하나의 R3은 할로 (예컨대, 플루오로 또는 클로로)이고, 다른 R3은 0개의 R7의 발생으로 치환된 C1-8 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, 이소부틸 또는 네오펜틸)이다. 일부 실시양태에서, Cy1은
Figure pct00270
이다.
일부 실시양태에서, 하나의 R3은 할로 (예컨대, 플루오로 또는 클로로)이고, 다른 R3은 0개의 R7의 발생으로 치환된 C1-8 할로알콕시 (예컨대, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 3,3,3-트리플루오로프로폭시, 2,2-디플루오로-3,3-디메틸부톡시 또는 3,3,3-트리플루오로-2-메틸프로폭시)이다. 일부 실시양태에서, Cy1은
Figure pct00271
,
Figure pct00272
,
Figure pct00273
,
Figure pct00274
,
Figure pct00275
,
Figure pct00276
,
Figure pct00277
또는
Figure pct00278
이다.
일부 실시양태에서, 하나의 R3은 할로 (예컨대, 플루오로 또는 클로로)이고, 다른 R3은 1개의 R7의 발생으로 치환된 C1-8 할로알콕시 (예컨대, 3,3,3-트리플루오로프로폭시, (1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시 또는 4,4,4-트리플루오로-3-메틸부톡시)이다. 일부 실시양태에서, R7은 하이드록실이다. 일부 실시양태에서, R7은 C1-4 알콕시 (예컨대, 메톡시)이다. 일부 실시양태에서, R7은 아르알콕시 (예컨대, 벤족시)이다. 일부 실시양태에서, Cy1은
Figure pct00279
,
Figure pct00280
,
Figure pct00281
,
Figure pct00282
,
Figure pct00283
또는
Figure pct00284
이다.
일부 실시양태에서, 하나의 R3은 할로 (예컨대, 플루오로 또는 클로로)이고, 다른 R3은 1개의 R7의 발생으로 치환된 C3-9 알콕시 (예컨대, 사이클로펜톡시 또는 사이클로헥실옥시)이다. 일부 실시양태에서, R7은 C1-4 할로알콕시 (예컨대, 트리플루오로메톡시)이다. 일부 실시양태에서, R7은 C1-4 알킬 (예컨대, t-부틸)이다. 일부 실시양태에서, 하나의 R3은 할로 (예컨대, 플루오로 또는 클로로)이고, 다른 R3은 2개의 R7의 발생으로 치환된 C3-9 알콕시 (예컨대, 사이클로펜톡시 또는 사이클로헥실옥시)이다. 일부 실시양태에서, R7 둘 모두는 C1-4 알킬 (예컨대, 메틸)이다. 일부 실시양태에서, 하나의 R3은 0개의 R7의 발생으로 치환된 C1-8 할로알킬 (예컨대, 디플루오로메틸)이고, 다른 R3은 0개의 R7의 발생으로 치환된 C1-8 알콕시 (예컨대, 3,3-디메틸부톡시)이다. 일부 실시양태에서, 하나의 R3은 할로 (예컨대, 플루오로 또는 클로로)이고, 다른 R3은 2개의 R7의 발생으로 치환된 C3-9 사이클로알킬 (예컨대, 사이클로헥실)이다. 일부 실시양태에서, R7 둘 모두는 C1-4 알킬 (예컨대, 메틸)이다. 일부 실시양태에서, Cy1은
Figure pct00285
,
Figure pct00286
,
Figure pct00287
,
Figure pct00288
,
Figure pct00289
,
Figure pct00290
,
Figure pct00291
또는
Figure pct00292
이다.
일부 실시양태에서, 하나의 R3은 할로 (예컨대, 플루오로)이고, 다른 R3은 1개의 R7의 발생으로 치환된 아릴 (예컨대, 페닐)이다. 일부 실시양태에서, R7은 C1-4 알킬 (예컨대, 이소프로필)이다. 일부 실시양태에서, R7은 C1-4 할로알킬 (예컨대, 트리플루오로메틸)이다. 일부 실시양태에서, Cy1은
Figure pct00293
또는
Figure pct00294
이다.
일부 실시양태에서, 하나의 R3은 할로 (예컨대, 플루오로)이고, 다른 R3은 -C(O)R7이다. 일부 실시양태에서, R7은 0개의 R8의 발생으로 치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 모르폴리닐)이다. 일부 실시양태에서, 하나의 R3은 할로 (예컨대, 플루오로)이고, 다른 R3은 -C(O)N(Ra)(R7)이다. 일부 실시양태에서, Ra는 H이고, R7은 C1-5 알킬 (예컨대, tert-부틸 또는 네오펜틸)이다. 일부 실시양태에서, 하나의 R3은 할로 (예컨대, 플루오로)이고, 다른 R3은 아르알콕시 (예컨대, 벤질옥시)이다. 일부 실시양태에서, Cy1은
Figure pct00295
,
Figure pct00296
,
Figure pct00297
또는
Figure pct00298
이다.
일부 실시양태에서, 하나의 R3은 할로 (예컨대, 플루오로)이고, 다른 R3은 2개의 R7의 발생으로 치환된 C3-9 사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R7 둘 모두는 C1-5 알킬 (예컨대, 메틸)이다. 일부 실시양태에서, 하나의 R3은 할로 (예컨대, 플루오로)이고, 다른 R3은 1개의 R7의 발생으로 치환된 C1-4 알콕시-C3-9 사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R7은 C1-5 할로알킬 (예컨대, 트리플루오로메틸)이다. 일부 실시양태에서, 하나의 R3은 할로 (예컨대, 플루오로)이고, 다른 R3은 2개의 R7의 발생으로 치환된 C1-4 알콕시-C3-9 사이클로알킬 (메톡시사이클로부틸 또는 메톡시사이클로헥실)이다. 일부 실시양태에서, R7 둘 모두는 할로 (예컨대, 플루오로)이다. 일부 실시양태에서, 하나의 R3은 할로 (예컨대, 클로로)이고, 다른 R3은 2개의 R7의 발생으로 치환된 C3-9 사이클로알케닐 (예컨대, 사이클로헥세닐)이다. 일부 실시양태에서, R7 둘 모두는 C1-5 알킬 (예컨대, 메틸)이다. 일부 실시양태에서, 하나의 R3은 할로 (예컨대, 플루오로)이고, 다른 R3은 C1-8 알케닐 (예컨대, 2-메틸프로프-1-엔-1-일)이다. 일부 실시양태에서, 하나의 R3은 할로 (예컨대, 플루오로)이고, 다른 R3은 1개의 R7의 발생으로 치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 피롤리디닐)이다. 일부 실시양태에서, R7은 C1-5 알킬 (예컨대, tert-부틸)이다. 일부 실시양태에서, Cy1은
Figure pct00299
,
Figure pct00300
,
Figure pct00301
,
Figure pct00302
,
Figure pct00303
,
Figure pct00304
또는
Figure pct00305
이다.
일부 실시양태에서, Cy1은 3개의 R3의 발생으로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, 2개의 R3은 할로 (예컨대, 플루오로)이고, 다른 R3은 0개의 R7의 발생으로 치환된 C1-8 알콕시 (예컨대, 네오펜틸옥시 또는 3,3-디메틸부톡시)이다. 일부 실시양태에서, 2개의 R3은 할로 (예컨대, 플루오로)이고, 다른 R3은 2개의 R7의 발생으로 치환된 C3-9 사이클로알콕시 (예컨대, 사이클로펜톡시)이다. 일부 실시양태에서, R7 둘 모두는 C1-5 알킬 (예컨대, 메틸)이다. 일부 실시양태에서, Cy1은
Figure pct00306
,
Figure pct00307
또는
Figure pct00308
이다.
일부 실시양태에서, Cy1은 0-3개의 R3의 발생으로 치환된 헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, Cy1은 0개의 R3의 발생으로 치환된 헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, Cy1은 1개의 R3의 발생으로 치환된 헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, Cy1은 1개의 R3의 발생으로 치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, N-아제티디닐, N-피롤리디닐, N-모르폴리닐, N-피페리디닐, N-피페리딘-2-온리(N-piperidin-2-only), N-피롤리딘-2-온리(N-pyrrolidin-2-only), 3-테트라하이드로피라닐, 3-(3,6-디하이드로-2H-피라닐), 2N-6-옥사-9-아자스피로[4.5]데카닐 또는 2N-6-옥사-2,9-디아자스피로[4.5]데카닐)이다. 일부 실시양태에서, R3은 0개의 R7의 발생으로 치환된 C1-8 알킬 (예컨대, 네오펜틸, 4,4-디메틸펜틸, 3-메틸부틸 또는 3,3-디메틸부틸)이다. 일부 실시양태에서, R3은 1개의 R7의 발생으로 치환된 C1-8 알킬 (예컨대, 3,3-디메틸부틸)이다. 일부 실시양태에서, R7은 하이드록실이다. 일부 실시양태에서, R3은 0개의 R7의 발생으로 치환된 C1-8 알콕시 (예컨대, 3,3-디메틸부톡시, 네오펜틸옥시 또는 tert-부톡시)이다. 일부 실시양태에서, R3은 C1-8 할로알콕시 (예컨대, 트리플루오로메톡시)이다. 일부 실시양태에서, R3은 -C(O)-R7이다. 일부 실시양태에서, R7은 C1-5 알콕시 (예컨대, tert-부톡시)이다. 일부 실시양태에서, Cy1은
Figure pct00309
,
Figure pct00310
,
Figure pct00311
,
Figure pct00312
,
Figure pct00313
,
Figure pct00314
,
Figure pct00315
,
Figure pct00316
,
Figure pct00317
,
Figure pct00318
,
Figure pct00319
,
Figure pct00320
,
Figure pct00321
,
Figure pct00322
또는
Figure pct00323
이다.
일부 실시양태에서, Cy1은 2개의 치환된 R3의 발생으로 치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, N-피페리디닐, 9-(옥사-9-아자스피로[4.5]데카닐) 또는 2-(3-옥사-1-아자스피로[4.4]논-1-에닐))이다. 일부 실시양태에서, 하나의 R3은 C1-8 알킬 (예컨대, 메틸)이고, 다른 R3은 C1-8 알콕시 (예컨대, tert-부톡시)이다. 일부 실시양태에서, R3 둘 모두는 C1-8 알킬 (예컨대, 메틸)이다. 일부 실시양태에서, Cy1은
Figure pct00324
,
Figure pct00325
,
Figure pct00326
또는
Figure pct00327
이다.
일부 실시양태에서, Cy1은 3개의 치환된 R3의 발생으로 치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 9-(옥사-9-아자스피로[4.5]데카닐))이다. 일부 실시양태에서, 3개의 R3은 C1-8 알킬 (예컨대, 메틸)이다. 일부 실시양태에서, Cy1은
Figure pct00328
이다.
일부 실시양태에서, Cy1은 0-3개의 R3의 발생으로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, Cy1은 0개의 R3의 발생으로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, Cy1은 1개의 R3의 발생으로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, Cy1은 1개의 치환된 R3의 발생으로 치환된 헤테로아릴 (예컨대, 4-티아졸릴, 2-피리디닐, 4-피리디닐, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 2-티오페닐, 4-피라졸릴 또는 2-(1,3,4-티아디아졸릴))이다. 일부 실시양태에서, R3은 0개의 R7의 발생으로 치환된 C1-8 알킬 (예컨대, 3,3-디메틸부틸)이다. 일부 실시양태에서, R3은 0개의 R7의 발생으로 치환된 C1-8 알콕시 (예컨대, 3,3-디메틸부톡시, 네오펜틸옥시 또는 4,4-디메틸펜틸옥시)이다. 일부 실시양태에서, R3은 0개의 R7의 발생으로 치환된 C1-8 할로알콕시 (예컨대, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로폭시 및 2,2-디플루오로-3,3-디메틸부톡시)이다. 일부 실시양태에서, R3은 1개의 R7의 발생으로 치환된 C1-8 할로알킬 (예컨대, 4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부틸 또는 5,5,5-트리플루오로-4,4-디메틸펜탄-2-일)이다. 일부 실시양태에서, R7은 하이드록실이다. 일부 실시양태에서, R3은 1개의 R7의 발생으로 치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, N-피롤리디닐)이다. 일부 실시양태에서, R7은 C1-5 할로알콕시 (예컨대, 트리플루오로메톡시)이다. 일부 실시양태에서, R3은 0개의 R7의 발생으로 치환된 C1-4 알콕시-C3-9 사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R3은
Figure pct00329
이다. 일부 실시양태에서, R3은 3개의 R7의 발생으로 치환된 C1-4 알킬-C3-9 사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, 2개의 R7은 할로 (예컨대, 플루오로)이고, 하나의 R7은 하이드록실이다. 일부 실시양태에서, R3은
Figure pct00330
이다. 일부 실시양태에서, R3은 1개의 R7의 발생으로 치환된 C3-9 사이클로알킬 (예컨대, 사이클로헥실)이다. 일부 실시양태에서, R7은 C1-5 할로알킬 (예컨대, 1,1-디플루오로에틸)이다. 일부 실시양태에서, R7은 C1-5 할로알케닐 (예컨대, 1-플루오로에틸이데닐)이다. 일부 실시양태에서, R3은 -C(O)R7이다. 일부 실시양태에서, R7은 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필이다. 일부 실시양태에서, R7은 2개의 R8의 발생으로 치환된 C3-7 사이클로알킬 (예컨대, 사이클로펜틸)이다. 일부 실시양태에서, R8 둘 모두는 할로 (예컨대, 플루오로)이다. 일부 실시양태에서, Cy1은
Figure pct00331
,
Figure pct00332
,
Figure pct00333
,
Figure pct00334
,
Figure pct00335
,
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,
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,
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,
Figure pct00339
,
Figure pct00340
,
Figure pct00341
,
Figure pct00342
,
Figure pct00343
,
Figure pct00344
,
Figure pct00345
,
Figure pct00346
,
Figure pct00347
,
Figure pct00348
,
Figure pct00349
,
Figure pct00350
,
Figure pct00351
또는
Figure pct00352
이다.
일부 실시양태에서, Cy1은 2개의 R3의 발생으로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, Cy1은 2개의 R3의 발생으로 치환된 2-피리디닐이다. 일부 실시양태에서, 하나의 R3은 할로 (예컨대, 플루오로)이고, 다른 R3은 0개의 R7의 발생으로 치환된 C1-8 알콕시 (예컨대, 3,3-디메틸부톡시)이다. 일부 실시양태에서, 하나의 R3은 0개의 R7의 발생으로 치환된 C1-8 할로알킬 (예컨대, 트리플루오로메틸)이고, 다른 R3은 0개의 R7의 발생으로 치환된 C1-8 알콕시 (예컨대, 3,3-디메틸부톡시)이다. 일부 실시양태에서, Cy1은 2개의 R3의 발생으로 치환된 2-티오페닐이다. 일부 실시양태에서, 하나의 R3은 할로 (예컨대, 클로로)이고, 다른 R3은 0개의 R7의 발생으로 치환된 C1-8 알콕시 (예컨대, 3,3-디메틸부톡시)이다. 일부 실시양태에서, Cy1은
Figure pct00353
,
Figure pct00354
또는
Figure pct00355
이다.
일부 실시양태에서, Cy1은 0-3개의 R3의 발생으로 치환된 C3-9 사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, Cy1은 0개의 R3의 발생으로 치환된 C3-9 사이클로알킬 (예컨대, 사이클로헥실)이다. 일부 실시양태에서, Cy1은 1개의 R3의 발생으로 치환된 C3-9 사이클로알킬 (예컨대, 사이클로헥실 또는 사이클로펜틸)이다. 일부 실시양태에서, R3은 C1-8 알콕시 (예컨대, 3,3-디메티부톡시)이다. 일부 실시양태에서, Cy1은
Figure pct00356
이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 표 1에 나타낸 다음의 화합물로부터 선택된다:
표 1
Figure pct00357
Figure pct00358
Figure pct00359
Figure pct00360
Figure pct00361
Figure pct00362
Figure pct00363
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Figure pct00558
Figure pct00559
Figure pct00560
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Figure pct00563
Figure pct00564
Figure pct00565
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Figure pct00568
Figure pct00569
Figure pct00570
Figure pct00571
Figure pct00572
Figure pct00573
Figure pct00574
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Figure pct00592
Figure pct00593
Figure pct00594
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Figure pct00599
Figure pct00600
Figure pct00601
Figure pct00602
Figure pct00603
Figure pct00604
Figure pct00605
Figure pct00606
Figure pct00607
Figure pct00608
Figure pct00609
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 표 2에 나타낸 다음의 화합물로부터 선택된다:
표 2
Figure pct00610
Figure pct00611
Figure pct00612
Figure pct00613
Figure pct00614
Figure pct00615
Figure pct00616
Figure pct00617
Figure pct00618
Figure pct00619
Figure pct00620
Figure pct00621
Figure pct00622
Figure pct00623
Figure pct00624
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Figure pct00626
Figure pct00627
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Figure pct00629
Figure pct00630
Figure pct00631
Figure pct00632
Figure pct00633
정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 개시내용의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 의미를 갖는다. 다음의 참고문헌은 본 개시내용에 사용된 많은 용어의 일반적인 정의를 갖는 당업자에게 제공한다: Singleton et al., Dictionary of Microbiology and Molecular Biology (2nd ed. 1994); The Cambridge Dictionary of Science and Technology (Walker ed., 1988); The Glossary of Genetics, 5th Ed., R. Rieger et al. (eds.), Springer Verlag (1991); 및 Hale & Marham, The Harper Collins Dictionary of Biology (1991). 본원에 사용된 바와 같이, 다음의 용어는 달리 명시되지 않는 한 하기에서 이들에게 귀속된 의미를 갖는다.
본 개시내용에서, "포함하다(comprises)", "포함하는(comprising)", "함유하는" 및 "가지는" 등은 미국 특허법에서 이들에게 귀속된 의미를 가질 수 있으며, "포함하다(includes)" 및 "포함하는(including)" 등을 의미할 수 있고; "본질적으로 이로 이루어지는" 또는 "본질적으로 이루어지다"는 마찬가지로 미국 특허법에 귀속된 의미를 가지며, 이 용어는 개방형이며, 언급된 것의 기본적 또는 신규 특성이 언급된 것보다 많은 존재에 의해 변화되지 않는 한, 언급된 것보다 더 많은 존재를 허용하지만, 이전의 기술 실시양태는 배제한다.
구체적으로 언급되거나 문맥상 명백하지 않는 한, 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "또는"은 포괄적인 것으로 이해된다. 구체적으로 언급되거나 문맥상 명백하지 않은 한, 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "단수형("a", "an", "the")"은 단수형 또는 복수인 것으로 이해된다.
용어 "아실"은 당업계에 인식되고, 일반식 하이드로카르빌C(O)-, 바람직하게는 알킬C(O)-로 표시되는 기를 지칭한다.
용어 "아실아미노"는 당업계에 인식되고, 아실 기로 치환된 아미노 기를 지칭하며, 예를 들어, 화학식 하이드로카르빌C(O)NH-로 나타낼 수 있다.
용어 "아실옥시"는 당업계에 인식되고, 일반식 하이드로카르빌C(O)O-, 바람직하게는 알킬C(O)O-로 표시되는 기를 지칭한다.
용어 "알콕시"는 산소가 부착된 알킬 기, 바람직하게는 저급 알킬 기를 지칭한다. 대표적인 알콕시 기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 tert-부톡시 등을 포함한다.
용어 "알콕시알킬"은 알콕시 기로 치환된 알킬 기를 지칭하며, 일반식 알킬-O-알킬로 표시될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알케닐"은 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 지방족 기를 지칭하고 "비치환된 알케닐" 및 "치환된 알케닐" 둘 모두를 포함하는 것으로 의도되며, 후자는 알케닐 기의 하나 이상의 탄소 상의 수소를 대체하는 치환기를 갖는 알케닐 모이어티를 지칭한다. 이러한 치환기는 하나 이상의 이중 결합에 포함되거나 포함되지 않은 하나 이상의 탄소에서 발생할 수 있다. 더욱이, 이러한 치환기는 안정성이 금지되는 경우를 제외하고, 하기에 논의되는 바와 같이 알킬 기에 대해 고려되는 모든 것들을 포함한다. 예를 들어, 하나 이상의 알킬, 카보사이클릴, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴 기에 의한 알케닐 기의 치환이 고려된다.
"알킬" 기 또는 "알칸"은 완전히 포화된 직쇄형 또는 분지형 비-방향족 탄화수소이다. 전형적으로, 직쇄형 또는 분지형 알킬 기는 1 내지 약 20 개, 바람직하게는 1 내지 약 10 개, 보다 바람직하게는 1-6개의 탄소 원자를 갖는다. 달리 정의되지 않는 한. 직쇄형 및 분지형 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 펜틸 및 옥틸을 포함한다. C1-C6 직쇄형 또는 분지형 알킬 기는 또한 "저급 알킬" 기로서 지칭된다.
더욱이, 명세서, 실시예 및 청구범위 전체에 걸쳐 사용된 바와 같은 용어 "알킬" (또는 "저급 알킬")은 "비치환된 알킬" 및 "치환된 알킬" 둘 모두를 포함하도록 의도되며, 후자는 탄화수소 골격의 하나 이상의 탄소 상의 수소를 대체하는 치환기를 갖는 알킬 모이어티를 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 이러한 치환기는 예를 들어, 할로겐, 하이드록실, 카보닐 (예컨대, 카복실, 알콕시카보닐, 포르밀 또는 아실), 티오카보닐 (예컨대, 티오에스테르, 티오아세테이트, 또는 티오포르메이트), 알콕시, 포스포릴, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 아미노, 아미도, 아미딘, 이민, 시아노, 니트로, 아지도, 설프하이드릴, 알킬티오, 설페이트, 설포네이트, 설파모일, 설폰아미도, 설포닐, 헤테로사이클릴, 아르알킬, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티를 포함할 수 있다. 탄화수소 쇄 상에서 치환된 모이어티는 적절한 경우 그 자체로 치환될 수 있다는 것이 당업자에 의해 이해될 것이다. 예를 들어, 치환된 알킬의 치환기는 아미노, 아지도, 이미노, 아미도, 포스포릴 (포스포네이트 및 포스피네이트 포함), 설포닐 (설페이트, 설폰아미도, 설파모일 및 설포네이트 포함), 및 실릴 기의 치환된 및 비치환된 형태뿐만 아니라 에테르, 알킬티오, 카보닐 (케톤, 알데히드, 카복실레이트 및 에스테르 포함), -CF3 및 -CN 등을 포함할 수 있다. 예시적인 치환된 알킬이 하기에 기재된다. 사이클로알킬은 알킬, 알케닐, 알콕시, 알킬티오, 아미노알킬, 카보닐-치환된 알킬, -CF3 및 -CN 등으로 추가로 치환될 수 있다.
화학적 모이어티, 예컨대, 아실, 아실옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 알콕시와 함께 사용될 때, 용어 "Cx-y"는 쇄에 x 내지 y개의 탄소를 함유하는 기를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 용어 "Cx-y알킬"은 할로알킬 기, 예컨대, 트리플루오로메틸 및 2,2,2-티르플루오로에틸 등을 포함하는, 쇄에 x 내지 y개의 탄소를 함유하는 직-쇄 알킬 및 분지-쇄 알킬 기를 포함하는 치환된 또는 비치환된 포화 탄화수소 기를 지칭한다. C0 알킬은 기가 말단 위치에 있는 수소를 나타내며, 내부의 경우 결합을 나타낸다. 용어 "C2-y알케닐" 및 "C2-y알키닐"은 위에 기재된 알킬과 길이 및 가능한 치환이 유사한 치환된 또는 비치환된 불포화 지방족 기를 지칭하지만, 각자 하나 이상의 이중 또는 삼중 결합을 함유한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알킬아미노"는 하나 이상의 알킬 기로 치환된 아미노 기를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알킬티오"는 알킬 기로 치환된 티올 기를 지칭하며, 일반식 알킬S-로 표시될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "할로알킬"은 하나 이상의 수소가 할로겐, 예컨대, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도로 대체된 알킬 기를 지칭한다. 예시적인 할로알킬 기는 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 및 2,2,2-트리플루오로에틸을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알키닐"은 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는 지방족 기를 지칭하고, "비치환된 알키닐" 및 "치환된 알키닐" 둘 모두를 포함하는 것으로 의도되며, 후자는 알키닐 기의 하나 이상의 탄소 상의 수소를 대체하는 치환기를 갖는 알키닐 모이어티를 지칭한다. 이러한 치환기는 하나 이상의 삼중 결합에 포함되거나 포함되지 않은 하나 이상의 탄소에서 발생할 수 있다. 더욱이, 이러한 치환기는 안정성이 금지되는 경우를 제외하고, 위에 논의된 바와 같이 알킬 기에 대해 고려되는 모든 것들을 포함한다. 예를 들어, 하나 이상의 알킬, 카보사이클릴, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴 기에 의한 알키닐 기의 치환이 고려된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "아미드"는 하기 기를 지칭하며
Figure pct00634
여기서 각각의 R10은 독립적으로 수소 또는 하이드로카르빌 기를 나타내거나, 2개의 R10은 고리 구조에서 4 내지 8개의 원자를 갖는 완전한 헤테로사이클이 부착되는 N 원자와 함께 취해진다.
용어 "아민" 및 "아미노"는 당업계에 인식되고, 비치환된 및 치환된 아민 및 이의 염, 예컨대, 하기 식으로 표시될 수 있는 모이어티 둘 모두를 지칭하며,
Figure pct00635
또는
Figure pct00636
여기서 각각의 R10은 독립적으로 수소 또는 하이드로카르빌 기를 나타내거나, 2개의 R10은 고리 구조에서 4 내지 8개의 원자를 갖는 완전한 헤테로사이클이 부착되는 N 원자와 함께 취해진다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "아미노알킬"은 아미노 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "아르알킬"은 아릴 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "아릴"은 고리의 각각의 원자가 탄소인 치환된 또는 비치환된 단일-고리 방향족 기를 포함한다. 바람직하게는, 고리는 5- 내지 6-원 고리, 보다 바람직하게는 6-원 고리이다. 용어 "아릴"은 또한 2개 이상의 탄소가 2개의 인접한 고리에 공통인 2개 이상의 사이클릭 고리를 갖는 폴리사이클릭 고리 시스템을 포함하며, 여기서 고리 중 하나 이상은 방향족이고, 예컨대, 다른 사이클릭 고리는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있다. 아릴 기는 벤젠, 나프탈렌, 페난트렌, 페놀, 및 아닐린 등을 포함한다.
용어 "카바메이트"는 당업계에 인식되고, 하기 기를 지칭하며
Figure pct00637
또는
Figure pct00638
여기서 R9 및 R10은 독립적으로 수소 또는 하이드로카르빌 기, 예컨대, 알킬 기를 나타내거나, 개재 원자(들)와 함께 취해진 R9 및 R10은 고리 구조에서 4 내지 8개의 원자를 갖는 헤테로사이클을 완성한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "카보사이클" 및 "카보사이클릭"은 고리의 각각의 원자가 탄소인 포화 또는 불포화 고리를 지칭한다. 용어 카보사이클은 방향족 카보사이클 및 비-방향족 카보사이클 둘 모두를 포함한다. 비-방향족 카보사이클은 모든 탄소 원자가 포화된 사이클로알칸 고리, 및 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 사이클로알켄 고리 둘 모두를 포함한다.
용어 "카보사이클"은 3-10 원 모노사이클릭 및 8-12 원 바이사이클릭 고리를 포함한다. 바이사이클릭 카보사이클의 각각의 고리는 포화, 불포화 및 방향족 고리로부터 선택될 수 있다. 카보사이클은 1, 2 또는 3개 이상의 원자가 2개의 고리 사이에 공유되는 바이사이클릭 분자를 포함한다. 용어 "융합된 카보사이클"은 각각의 고리가 다른 고리와 2개의 인접한 원자를 공유하는 바이사이클릭 카보사이클을 지칭한다. 융합된 카보사이클의 각각의 고리는 포화, 불포화 및 방향족 고리로부터 선택될 수 있다. 예시적인 실시양태에서, 방향족 고리, 예컨대, 페닐은 포화 또는 불포화 고리, 예컨대, 사이클로헥산, 사이클로펜탄 또는 사이클로헥센에 융합될 수 있다. 원자가가 허용하는 한 포화, 불포화 및 방향족 바이사이클릭 고리의 임의의 조합은 카보사이클식의 정의에 포함된다. 예시적인 "카보사이클"은 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 1,5-사이클로옥타디엔, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌, 바이사이클로[4.2.0]옥트-3-엔, 나프탈렌 및 아다만탄을 포함한다. 예시적인 융합된 카보사이클은 데칼린, 나프탈렌, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌, 바이사이클로[4.2.0]옥탄, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인덴 및 바이사이클로[4.1.0]헵트-3-엔을 포함한다. "카보사이클"은 수소 원자를 보유할 수 있는 임의의 하나 이상의 위치에서 치환될 수 있다.
"사이클로알킬" 기는 완전히 포화된 사이클릭 탄화수소이다. "사이클로알킬"은 모노사이클릭 및 바이사이클릭 고리를 포함한다. 전형적으로, 모노사이클릭 사이클로알킬 기는 달리 정의되지 않는 한 3 내지 약 10개의 탄소 원자, 보다 전형적으로 3 내지 9개의 탄소 원자를 갖는다. 바이사이클릭 사이클로알킬의 제2 고리는 포화, 불포화 및 방향족 고리로부터 선택될 수 있다. 사이클로알킬은 1, 2 또는 3개 이상의 원자가 2개의 고리 사이에 공유되는 바이사이클릭 분자를 포함한다. 용어 "융합된 사이클로알킬"은 각각의 고리가 다른 고리와 2개의 인접한 원자를 공유하는 바이사이클릭 사이클로알킬을 지칭한다. 융합된 바이사이클릭 사이클로알킬의 제2 고리는 포화, 불포화 및 방향족 고리로부터 선택될 수 있다.
"사이클로알케닐" 기는 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 사이클릭 탄화수소이다. 사이클로알케닐 고리는 3 내지 10개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 이와 같이, 사이클로알케닐 기는 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭일 수 있다. 이러한 다중사이클릭 사이클로알케닐 기의 개별 고리는 공유 결합 치환 외에 상이한 연접성, 예컨대, 융합된, 가교된, 스피로 등을 가질 수 있다. 예시적인 사이클로알케닐 기는 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜틸, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐, 1,3-사이클로헥사디에닐, 1,4-사이클로헥사디에닐 및 1,5-사이클로옥타디에닐을 포함한다.
예시적인 사이클로알킬 기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 노르보르나닐, 바이사이클로[3.2.1]옥타닐, 옥타하이드로-펜타레닐, 스피로[4.5]데카닐, 사이클로프로필 및 아다만틸을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "카보사이클릴알킬"은 카보사이클 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
용어 "카보네이트"는 당업계에 인식되고, -OCO2-R10 기를 지칭하며, 여기서 R10은 하이드로카르빌 기를 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "카복시"는 화학식 -CO2H로 표시되는 기를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "에스테르"는 -C(O)OR10 기를 지칭하며, 여기서 R10은 하이드로카르빌 기를 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "에테르"는 산소를 통해 다른 하이드로카르빌 기에 연결된 하이드로카르빌 기를 지칭한다. 따라서, 하이드로카르빌 기의 에테르 치환기는 하이드로카르빌-O-일 수 있다. 에테르는 대칭 또는 비대칭일 수 있다. 에테르의 예는 헤테로사이클-O-헤테로사이클 및 아릴-O-헤테로사이클을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 에테르는 일반식 알킬-O-알킬로 표시될 수 있는 "알콕시알킬" 기를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "할로" 및 "할로겐"은 할로겐을 의미하고, 클로로, 플루오로, 브로모 및 아이오도를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "헤타르알킬" 및 "헤테로아르알킬"은 헤타릴 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로알킬"은 탄소 원자 및 하나 이상의 헤테로원자의 포화 또는 불포화 쇄를 지칭하며, 여기서 2개의 헤테로원자는 인접하지 않는다.
용어 "헤테로아릴" 및 "헤타릴"은 치환된 또는 비치환된 방향족 단일 고리 구조, 바람직하게는 3- 내지 10-원 고리, 보다 바람직하게는 5- 내지 9-원 고리, 예컨대, 5-6 원 고리를 포함하며, 이들의 고리 구조는 하나 이상의 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로원자, 보다 바람직하게는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함한다. 용어 "헤테로아릴" 및 "헤타릴"은 또한 2개 이상의 탄소가 2개의 인접한 고리에 공통인 2개 이상의 사이클릭 고리를 갖는 폴리사이클릭 고리 시스템을 포함하며, 여기서 고리 중 하나 이상이 헤테로방향족이며, 예컨대, 다른 사이클릭 고리는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있다. 헤테로아릴 기는 예를 들어, 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리다진 및 피리미딘 등을 포함한다.
이러한 다중사이클릭 헤테로아릴 기의 개별 고리는 공유 결합 치환 외에 상이한 연접성, 예컨대, 융합 등을 가질 수 있다. 예시적인 헤테로아릴 기는 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 1,3,5-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,3,5-티아디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,2,3-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐, 피라졸로[3,4-b]피리디닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 푸리닐, 6,7-디하이드로-5H-[1]피린디닐, 벤조[b]티오페닐, 5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-3-일, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티아나프테닐, 이소티아나프테닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 이소인돌릴, 인돌릴, 인돌리지닐, 인다졸릴, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐 및 벤족사지닐 등을 포함한다. 일반적으로, 헤테로아릴 기는 전형적으로 탄소 원자를 통해 주 구조에 부착된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로원자"는 탄소 또는 수소 이외의 임의의 요소의 원자를 의미한다. 바람직한 헤테로원자는 질소, 산소 및 황이다.
용어 "헤테로사이클릴", "헤테로사이클" 및 "헤테로사이클릭"은 치환된 또는 비치환된 비-방향족 고리 구조, 바람직하게는 3- 내지 10-원 고리, 보다 바람직하게는 3- 내지 7-원 고리를 지칭하며, 이들의 고리 구조는 하나 이상의 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로원자, 보다 바람직하게는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함한다. 용어 "헤테로사이클릴" 및 "헤테로사이클릭"은 또한 2개 이상의 탄소가 2개의 인접한 고리에 공통인 2개 이상의 사이클릭 고리를 갖는 폴리사이클릭 고리 시스템을 포함하며, 여기서 고리 중 하나 이상은 헤테로사이클릭이고, 예컨대, 다른 사이클릭 고리는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있다. 헤테로사이클릴 기는 예를 들어, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 모르폴린, 락톤 및 락탐 등을 포함한다.
이러한 다중사이클릭 헤테로사이클로알킬 기의 개별 고리는 공유 결합 치환 외에 상이한 연접성, 예컨대, 융합된, 가교된, 스피로 등을 가질 수 있다. 예시적인 헤테로사이클로알킬 기는 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 디하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피라닐, 티오피라닐, 아진디닐, 아제티디닐, 옥시라닐, 메틸렌디옥실, 크로메닐, 바르비투릴, 이속사졸리디닐, 1,3-옥사졸리딘-3-일, 이소티아졸리디닐, 1,3-티아졸리딘-3-일, 1,2-피라졸리딘-2-일, 1,3-피라졸리딘-1-일, 피페리디닐, 티오모르폴리닐, 1,2-테트라하이드로티아진-2-일, 1,3-테트라하이드로티아진-3-일, 테트라하이드로티아디아지닐, 모르폴리닐, 1,2-테트라하이드로디아진-2-일, 1,3-테트라하이드로디아진-1-일, 테트라하이드로아제피닐, 피페라지닐, 피페리진-2-오닐, 피페리진-3-오닐, 크로마닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 이미다졸리디닐, 2-이미다졸리디닐, 1,4-디옥사닐, 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥타닐, 3-아자바이사이클로[3.2.1]옥타닐, 3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥타닐, 2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 2,5-디아자바이사이클로[2.2.2]옥타닐, 옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라지닐, 3-아자바이사이클로[4.1.0]헵타닐, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥사닐 2-아자스피로[4.4]노나닐, 7-옥사-1-아자-스피로[4.4]노나닐, 7-아자바이사이클로[2.2.2]헵타닐, 옥타하이드로-1H-인돌릴 등을 포함한다. 일반적으로, 헤테로사이클로알킬 기는 전형적으로 탄소 원자 또는 질소 원자를 통해 주 구조에 부착된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로사이클릴알킬"은 헤테로사이클 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "하이드로카르빌"은 =O 또는 =S 치환기를 갖지 않은 탄소 원자를 통해 결합된 기를 지칭하고, 전형적으로 하나 이상의 탄소-수소 결합 및 주로 탄소 골격을 갖지만, 임의로 헤테로원자를 포함할 수 있다. 따라서, 메틸, 에톡시에틸, 2-피리딜 및 트리플루오로메틸과 같은 기는 본 출원의 목적을 위해 하이드로카르빌인 것으로 간주되지만, 치환기, 예컨대, 아세틸 (이는 연결 탄소에 =O 치환기를 가짐) 및 에톡시 (이는 탄소가 아닌 산소를 통해 연결됨)는 아니다. 하이드로카르빌 기는 아릴, 헤테로아릴, 카보사이클, 헤테로사이클릴, 알킬, 알케닐, 알키닐 및 이들의 조합을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "하이드록시알킬"은 하이드록시 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
화학적 모이어티, 예컨대, 아실, 아실옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 알콕시와 함께 사용되는 경우 용어 "저급"은 치환기에 10개 이하, 바람직하게는 6개 이하의 비-수소 원자가 있는 기를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, "저급 알킬"은 10개 이하, 바람직하게는 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 알킬 기를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 본원에 정의된 아실, 아실옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 알콕시 치환기는 단독으로 나타나든, 또는 하이드록시알킬 및 아르알킬 (이 경우, 예를 들어, 아릴 기 내의 원자는 알킬 치환기의 탄소 원자를 카운팅할 때 카운팅되지 않음) 인용에서와 같이 다른 치환기와 조합되어 나타나든 각자 저급 아실, 저급 아실옥시, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐 또는 저급 알콕시이다.
용어 "폴리사이클릴", "폴리사이클" 및 "폴리사이클릭"은 2개 이상의 원자가 2개의 인접한 고리에 공통인 2개 이상의 고리 (예컨대, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및/또는 헤테로사이클릴)를 지칭하며, 예컨대, 고리는 "융합된 고리"이다. 폴리사이클의 각각의 고리는 치환되거나 비치환될 수 있다. 특정 실시양태에서, 폴리사이클의 각각의 고리는 고리에 3 내지 10 개, 바람직하게는 5 내지 7개의 원자를 함유한다.
용어 "실릴"은 3개의 하이드로카르빌 모이어티가 부착된 규소 모이어티를 지칭한다.
용어 "치환된"은 골격의 하나 이상의 탄소 상의 수소를 대체하는 치환기를 갖는 모이어티를 지칭한다. "치환" 또는 "~로 치환된"은 이러한 치환이 치환된 원자 및 치환기의 허용된 원자가에 따른다는 암묵적인 단서를 포함하며, 치환이 안정한 화합물, 예컨대, 자발적으로 변환, 예컨대, 재배열, 고리화, 제거 등을 겪지 않은 안정한 화합물이 생성된다는 것을 이해할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용가능한 치환기를 포함하는 것으로 고려된다. 광범위한 양태에서, 허용가능한 치환기는 유기 화합물의 비사이클릭 및 사이클릭, 분지형 및 비분지형, 탄소사이클릭 및 헤테로사이클릭, 방향족 및 비-방향족 치환기를 포함한다. 허용가능한 치환기는 적절한 유기 화합물에 대해 하나 이상이고 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, 헤테로원자, 예컨대, 질소는 수소 치환기 및/또는 헤테로원자의 원자가를 만족하는 본원에 기재된 유기 화합물의 임의의 허용가능한 치환기를 가질 수 있다. 치환기는 본원에 기재된 임의의 치환기, 예를 들어, 할로겐, 하이드록실, 카보닐 (예컨대, 카복실, 알콕시카보닐, 포르밀 또는 아실), 티오카보닐 (예컨대, 티오에스테르, 티오아세테이트 또는 티오포르메이트), 알콕시, 포스포릴, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 아미노, 아미도, 아미딘, 이민, 시아노, 니트로, 아지도, 설프하이드릴, 알킬티오, 설페이트, 설포네이트, 설파모일, 설폰아미도, 설포닐, 헤테로사이클릴, 아르알킬, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티를 포함할 수 있다. 적절한 경우, 치환기 자체가 치환될 수 있다는 것이 당업자에 의해 이해될 것이다. "비치환된"으로서 구체적으로 언급되지 않는 한, 본원에서 화학적 모이어티에 대한 언급은 치환된 변이체를 포함하는 것으로 이해된다. 예를 들어, "아릴" 기 또는 모이어티에 대한 언급은 암시적으로 치환된 및 비치환된 변이체 둘 모두를 포함한다.
용어 "설페이트"는 당업계에 인식되고, -OSO3H 기 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 지칭한다.
용어 "설폰아미드"는 당업계에 인식되고, 하기 일반식으로 표시되는 기를 지칭하며
Figure pct00639
또는
Figure pct00640
여기서 R9 및 R10은 독립적으로 수소 또는 하이드로카르빌, 예컨대, 알킬을 나타내거나, 개재 원자(들)와 함께 취해진 R9 및 R10은 고리 구조에서 4 내지 8개의 원자를 갖는 헤테로사이클을 완성한다.
용어 "설폭사이드"는 당업계에 인식되고, -S(O)-R10 기를 지칭하며, 여기서 R10은 하이드로카빌을 나타낸다.
용어 "설포네이트"는 당업계에 인식되고, SO3H 기 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 지칭한다.
용어 "설폰"은 당업계에 인식되고, -S(O)2-R10 기를 지칭하며, 여기서 R10은 하이드로카르빌을 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "티오알킬"은 티올 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "티오에스테르"는 -C(O)SR10 또는 -SC(O)R10 기를 지칭하며, 여기서 R10은 하이드로카르빌을 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "티오에테르"는 에테르와 등가이며, 여기서 산소는 황으로 대체된다.
용어 "우레아"는 당업계에 인식되고, 하기 일반식으로 나타낼 수 있으며
Figure pct00641
여기서 R9 및 R10은 독립적으로 수소 또는 하이드로카르빌, 예컨대, 알킬을 나타내거나, R10과 함께 취해진 R9의 발생 및 개재 원자(들)는 고리 구조에서 4 내지 8개의 원자를 갖는 헤테로사이클을 완성한다.
용어 "보호기"는 분자에서의 반응성 기능기에 부착될 때 기능기의 반응성을 마스킹, 감소 또는 방지하는 원자기를 지칭한다. 전형적으로, 보호기는 합성 과정 동안에 원하는 바와 같이 선택적으로 제거될 수 있다. 보호기의 예는 Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 3rd Ed., 1999, John Wiley & Sons, NY 및 Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8, 1971-1996, John Wiley & Sons, NY에서 찾아볼 수 있다. 대표적인 질소 보호기는 포르밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤질, 벤질옥시카보닐 ("CBZ"), tert-부톡시카보닐 ("Boc"), 트리메틸실릴 ("TMS"), 2-트리메틸실릴-에탄설포닐 ("TES"), 트리틸 및 치환된 트리틸 기, 알릴옥시카보닐, 9-플루오레닐메틸옥시카보닐 ("FMOC") 및 니트로-베라트릴옥시카보닐 ("NVOC") 등을 포함한다. 대표적인 하이드록실 보호기는 하이드록실 기가 아실화된 (에스테르화된) 또는 알킬화된 것들, 예컨대, 벤질 및 트리틸 에테르뿐만 아니라 알킬 에테르, 테트라하이드로피라닐 에테르, 트리알킬실릴 에테르 (예컨대, TMS 또는 TIPS 기), 글리콜 에테르, 예컨대, 에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜 유도체 및 알릴 에테르를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명은 또한 다양한 이성질체 및 이들의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 특정 화합물은 다양한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 입체이성질체는 공간 배열만 상이한 화합물이다. 거울상이성질체는 가장 일반적으로 키랄 중심으로서 작용하는 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 함유하기 때문에, 거울상이 가시중첩가능하지 않은 입체이성질체 쌍이다. "거울상이성질체"는 서로 거울상이고 가시중첩가능하지 않은 분자 쌍 중 하나를 의미한다. 부분입체이성질체는 가장 일반적으로 2개 이상의 비대칭 치환된 탄소 원자를 함유하기 때문에, 거울상과 관련이 없는 입체이성질체이다. "R" 및 "S"는 하나 이상의 키랄 탄소 원자 주위의 치환기의 입체배치를 나타낸다. 키랄 중심이 R 또는 S로서 정의되지 않는 경우, 순수한 거울상이성질체 또는 두 입체배치의 혼합물이 존재한다.
"라세메이트" 또는 "라세미 혼합물"은 2개의 거울상이성질체의 등몰량의 화합물을 의미하며, 여기서 이러한 혼합물은 광학 활성을 나타내지 않으며; 즉, 편광된 광의 평면을 회전시키지 않는다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 라세미일 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하나의 거울상이성질체가 풍부할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 약 30% ee, 약 40% ee, 약 50% ee, 약 60% ee, 약 70% ee, 약 80% ee, 약 90% ee 초과, 또는 심지어 약 95% 이상의 ee를 가질 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하나 초과의 입체중심을 가질 수 있다. 이러한 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 부분입체이성질체가 풍부할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 약 30% de, 약 40% de, 약 50% de, 약 60% de, 약 70% de, 약 80% de, 약 90% de 초과, 또는 심지어 약 95% 이상의 de를 가질 수 있다.
특정 실시양태에서, 치료적 제제가 풍부하여, (예컨대, 화학식 (I)의) 화합물의 하나의 거울상이성질체를 우세하게 제공할 수 있다. 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물은 예를 들어, 하나의 거울상이성질체의 약 60 몰퍼센트 이상, 또는 보다 바람직하게는 약 75, 약 90, 약 95, 또는 심지어 약 99 몰퍼센트 이상을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 하나의 거울상이성질체가 풍부한 화합물은 다른 거울상이성질체가 실질적으로 없고, 여기서 실질적으로 없다는 것은 해당 물질이 예컨대, 조성물 또는 화합물 혼합물에서 다른 거울상이성질체의 양과 비교하여 약 10% 미만, 또는 약 5% 미만, 또는 약 4% 미만, 또는 약 3% 미만, 또는 약 2% 미만, 또는 약 1% 미만을 구성함을 의미한다. 예를 들어, 조성물 또는 화합물 혼합물이 약 98 그램의 제1 거울상이성질체 및 약 2 그램의 제2 거울상이성질체를 함유하는 경우, 이는 약 98 몰퍼센트의 제1 거울상이성질체 및 단지 약 2%의 제2 거울상이성질체를 함유한다고 말할 것이다.
특정 실시양태에서, 치료적 제제가 풍부하여, (예컨대, 화학식 (I)의) 화합물의 하나의 부분입체이성질체를 우세하게 제공할 수 있다. 부분입체이성질체적으로 풍부한 혼합물은 예를 들어, 하나의 부분입체이성질체의 약 60 몰퍼센트 이상, 또는 보다 바람직하게는 약 75, 약 90, 약 95, 또는 심지어 약 99 몰퍼센트 이상을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 이성질체 특이적 합성에 의해 개별 이성질체로서 제조되거나, 이성질체 혼합물로부터 분해될 수 있다. 종래의 분해능 기법은 광학 활성 산을 사용하여 이성질체 쌍의 각각의 이성질체의 유리 염기 염을 형성하는 것 (이후 유리 염기의 분획 결정화 및 재생이 뒤따름), 광학 활성 아민을 사용하여 이성질체 쌍의 각각의 이성질체의 산 형태의 염을 형성하는 것 (이후 유리 산의 분획 결정화 및 재생이 뒤따름), 광학적으로 순수한 산, 아민 또는 알콜을 사용하여 이성질체 쌍의 각각의 이성질체의 에스테르 또는 아미드를 형성하는 것 (이후 크로마토그래피 분리 및 키랄 보조제의 제거가 뒤따름), 또는 다양한 잘 알려진 크로마토그래피법을 사용하여 출발 재료 또는 최종 생성물의 이성질체 혼합물을 분해하는 것을 포함한다. 개시된 화합물의 입체화학이 구조에 의해 명명되거나 묘사될 때, 명명되거나 묘사된 입체이성질체는 다른 입체이성질체에 비해 중량 대비 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 약 99% 또는 약 99.9% 이상 순수하다. 단일 거울상이성질체가 구조에 의해 명명되거나 묘사될 때, 묘사되거나 명명된 거울상이성질체는 중량 대비 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 약 99% 또는 약 99.9% 이상 광학적으로 순수하다. 중량 대비 광학 순도 퍼센트는 존재하는 거울상이성질체의 중량을 존재하는 거울상이성질체의 중량 및 광학 이성질체의 중량을 합한 것으로 나눈 비율이다.
본 출원을 통해 주어진 화합물의 도식 표현에서, 굵은 테이퍼 선 (
Figure pct00642
)은 비대칭 탄소가 속하는 고리의 평면 위에 있는 치환기를 나타내고, 점선 (
Figure pct00643
)은 비대칭 탄소가 속하는 고리의 평면 아래에 있는 치환기를 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같이 본 발명의 화합물은 예를 들어, 실질적으로 순수한 기하 (시스 또는 트랜스) 이성질체, 부분입체이성질체, 광학 이성질체 (대장체), 라세미체 또는 이들의 혼합물과 같은 가능한 이성질체, 회전이성질체, 회전장애이성질체, 호변이성질체 또는 이들의 혼합물 중 하나의 형태일 수 있다.
개시된 화합물의 동위원소-표지된 형태는 일반적으로 더 많은 자연적 존재비에서 발생하는 것과 상이한 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자 또는 원자들로 대체된 화합물의 하나 이상의 원자를 갖는다. 용이하게 상업적으로 이용가능하고 잘 알려진 방법에 의해 개시된 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예를 들어, 각자 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl을 포함한다. 본원에 제공된 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로 동위원소-비-표지된 반응물을 동위원소-표지된 반응물로 대체하여 본원에 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다.
이러한 더 무거운 동위원소, 구체적으로 중수소의 농도는 동위원소 풍부 인자에 의해 정의될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "동위원소 풍부 인자"는 동위원소 존재비 및 명시된 동위원소의 자연 존재비 사이의 비율을 의미한다. 본 발명의 화합물에서 수소 원자가 중수소로 대체되는 경우, 이러한 화합물은 지정된 각각의 중수소 원자에 대해 3500 이상 (각각의 지정된 중수소 원자에서 52.5% 중수소 포함), 4000 이상 (60% 중수소 포함), 4500 이상 (67.5% 중수소 포함), 5000 이상 (75% 중수소 포함), 5500 이상 (82.5% 중수소 포함), 6000 이상 (90% 중수소 포함), 6333.3 이상 (95% 중수소 포함), 6466.7 이상 (97% 중수소 포함), 6600 이상 (99% 중수소 포함), 또는 6633.3 이상 (99.5% 중수소 포함)의 동위원소 풍부 인자를 갖는다.
본원에 제공된 바와 같은 동위원소-표지된 화합물은 많은 유익한 방식으로 사용될 수 있다. 14C가 포함된 화합물은 의약 및/또는 기질 조직 분포 검정에 적합하다. 삼중수소 (3H) 및 탄소-14 (14C)는 간단한 제조 및 우수한 검출성으로 인해 선호되는 동위원소이다. 더 무거운 동위원소, 예를 들어, 중수소 (2H)는 더 높은 대사 안정성으로 인해 치료적 이점을 갖는다. 대사는 더 무거운 동위원소가 더 낮은 바닥 상태 에너지를 가지며 속도-제한 결합 파손의 감소를 유발하는 일차 동적 동위원소 효과의 영향을 받는다. 대사를 늦추는 것은 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 필요조건 또는 치료적 지수의 개선을 야기할 수 있다.
추가 논의를 위해, S. L. Harbeson and R. D. Tung, Deuterium In Drug Discovery and Development, Ann. Rep. Med. Chem. 2011, 46, 403-417,　 Foster, A. B., "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism," Trends in Pharmacological Sciences, 5: 524-527 (1984) 및 Foster, A. B., "Deuterium Isotope Effects in the Metabolism of Drugs and Xenobiotics: Implications for Drug Design," Advances in Drug Research, 14: 1-40 (1985)을 참고한다.
대사 안정성은 신체의 상이한 장기에서 화합물의 가공에 의해 영향을 받을 수 있다. 예를 들어, 불량한 약동학적 프로파일을 갖는 화합물은 산화 대사에 민감하다. 현재 이용가능한 생체외 간 마이크로솜 검정은 이러한 유형의 산화적 대사의 과정에 대한 가치가 큰 정보를 제공하며, 이는 차례로 본원에 개시된 바와 같은 중수소화 화합물의 합리적인 설계를 지원한다. 생체내 반감기 (t1/2), 최대 치료적 효과에서의 농도 (Cmax), 용량 반응 곡선하 면적 (AUC) 및 생체이용률의 증가와 같은 개선; 및 감소된 클리어런스, 용량 및 재료 비용 측면에서 개선은 당업계에 알려진 많은 검정으로 측정될 수 있다.
중수소화 화합물의 다른 효과는 원치 않은 독성 대사물을 축소하거나 제거할 수 있다. 예를 들어, 독성 대사물이 산화적 탄소-수소 (C--H) 결합 절단을 통해 발생하는 경우, 중수소화 유사체는 더 느린 반응 시간을 갖고 특정 산화가 속도-결정 단계가 아니더라도 원치 않는 대사물의 생산을 늦출 것이다. 예컨대, Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985, Gillette et al, Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994, 및 Jarman et al. Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993을 참고한다.
투여가 고려되는 용어 "대상체"는 인간 (즉, 임의의 연령 그룹의 남성 또는 여성, 예컨대, 소아 대상체 (예컨대, 유아, 어린이, 청소년) 또는 성인 대상체 (예컨대, 젊은 성인, 중년 성인 또는 노인)) 및/또는 기타 영장류 (예컨대, 시노몰구스 원숭이, 붉은털 원숭이); 상업적으로 관련된 포유류, 예컨대, 소, 돼지, 말, 양, 염소, 고양이 및/또는 개를 비롯한 포유류; 및/또는 상업적으로 관련된 새, 예컨대, 닭, 오리, 거위, 메추라기 및/또는 칠면조를 비롯한 새를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 바람직한 대상체는 인간이다.
본원에 사용된 바와 같이, 장애 또는 병태를 "예방하는" 치료제는 통계적 샘플에서 처리되지 않은 대조군 샘플에 비해 처리된 샘플에서 장애 또는 병태의 발생을 감소시키거나, 처리되지 않은 대조군 샘플에 비해 장애 또는 병태의 하나 이상의 증상의 발병을 지연시키거나 이의 중증도를 감소시키는 화합물을 지칭한다.
용어 "치료하는"은 질환 (예컨대, 본원에 기술된 질환 또는 장애)의 발달 또는 진행을 저하시키거나, 억압시키거나, 약화시키거나, 축소하거나, 정지시키거나, 안정화시키거나, 질환의 중증도를 줄이거나, 질환과 연관된 증상을 개선시키는 것을 의미한다. 치료는 질환, 장애 또는 병태의 증상을 치료하는 것을 포함한다. 임의의 이론에 구속됨 없이, 일부 실시양태에서, 치료는 결핍된 CFTR 활성을 증강시키는 것을 포함한다. 원치 않은 병태 (예컨대, 질환 또는 대상체의 다른 원치 않은 상태)의 임상적 소견 이전에 투여되는 경우, 치료는 예방적 (즉, 이는 원치 않은 병태가 발달하지 않는 것에 대해 대상체를 보호함)인 반면, 원치 않은 병태의 소견 후에 투여되는 경우, 치료는 치료적이다 (즉, 이는 기존의 원치 않은 병태 또는 이의 부작용을 축소하거나, 호전시키거나, 안정화시키기 위한 것임).
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "전구약물"은 활성 약물을 방출하기 위해 유기체 내에서 자발적 또는 효소적 생물변환을 필요로 하는 모 약물 분자의 약리학적 유도체를 의미한다. 예를 들어, 전구약물은 특정 대사 조건 하에서 절단가능한 기를 갖는 본 발명의 화합물의 변이체 또는 유도체이며, 이는 절단될 때 본 발명의 화합물이 된다. 그런 다음, 이러한 전구약물은 생리학적 조건 하에서 가용매분해를 겪거나 효소적 분해를 겪을 때 생체내에서 약학적으로 활성이다. 본원의 전구약물 화합물은 유기체 내에서 활성 약물을 방출하는 데 필요한 생물변환 단계의 수 및 전구체-유형 형태에 존재하는 기능성의 수에 따라 단일, 이중, 삼중 등으로 불릴 수 있다. 전구약물 형태는 종종 포유동물 유기체에서 용해도, 조직 적합성 또는 지연 방출의 이점을 제공한다 (Bundgard, Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21 -24, Elsevier, Amsterdam 1985 및 Silverman, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, pp. 352-401, Academic Press, San Diego, CA, 1992 참고). 당업계에 통상적으로 알려진 전구약물은 잘 알려진 산 유도체, 예컨대, 예를 들어, 모 산과 적합한 알콜의 반응에 의해 제조된 에스테르, 모 산 화합물과 아민의 반응에 의해 제조된 아미드, 아실화 염기 유도체를 형성하기 위해 반응하는 염기성 기 등을 포함한다. 물론, 다른 전구약물 유도체는 생체이용률을 향상시키기 위해 본원에 개시된 다른 특징과 조합될 수 있다.
이와 같이, 당업자는 유리 아미노, 아미도, 하이드록시 또는 카복실 기를 갖는 현재 개시된 특정 화합물이 전구약물로 전환될 수 있음을 이해할 것이다. 전구약물은 아미노산 잔기, 또는 펩티드 결합을 통해 현재 개시된 화합물의 유리 아미노, 하이드록시 또는 카복실산 기에 공유적으로 접합되는 2개 이상 (예컨대, 2 개, 3 개 또는 4 개)의 아미노산 잔기의 폴리펩티드 쇄를 갖는 화합물을 포함한다. 아미노산 잔기는 통상적으로 3개의 문자 기호로 지정되는 20개의 자연 발생 아미노산을 포함하며, 4-하이드록시프롤린, 하이드록시리신, 데모신, 이소데모신, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린호모시스테인, 호모세린, 오르니틴 및 메티오닌 설폰을 또한 포함한다. 전구약물은 또한 본원에 개시된 위의 치환기 중 임의의 것에 공유 결합된 카보네이트, 카바메이트, 아미드 또는 알킬 에스테르 모이어티를 갖는 화합물을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "치료적 유효량"은 원하는 치료적 효과를 달성하기에 충분한 양을 지칭한다. 예를 들어, 치료적 유효량은 낭포성 섬유증의 하나 이상의 징후 또는 증상을 개선하기에 충분한 양을 지칭할 수 있다.
치료 방법에 대한 "반응"은 그 중에서도, 음성 증상의 저하 또는 호전, 질환 또는 이의 증상의 진행의 저하, 유익한 증상 또는 임상 결과의 증가, 부작용의 줄어듬, 질환의 안정화, 질환의 부분적 또는 완전한 교정을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "CFTR"은 낭포성 섬유증 막관통 전도도 조절인자를 의미한다. CFTR 이온 채널 기능의 결함은 CFTR의 기능 손실 돌연변이로 인해 발생한다. 이러한 돌연변이는 외분비선 기능장애, 비정상적인 점액섬모 클리어런스를 야기하고 낭포성 섬유증을 유발한다. 낭포성 섬유증 (CF) 환자에서 가장 통상적인 CFTR 돌연변이는 위치 508에서 페닐알라닌에 대한 코돈의 3개의 뉴클레오티드의 특이적 결실을 야기한다. 전 세계적으로 CF 환자의 ~70%에서 발견되는 이 돌연변이를 "ΔF508"로서 지칭한다. ΔF508 돌연변이는 CFTR NBD1 도메인의 안정성을 저하시키고, CFTR 도메인간 조립을 제한한다. CF는 상염색체 열성 질환이므로, ΔF508 CFTR 돌연변이를 보유한 CF 환자는 CFTR의 제2 결함 카피를 또한 지니고 있어야 한다. 대략 2000개의 상이한 CF-유발 CFTR 돌연변이가 CF 환자에서 식별되었다. ΔF508 CFTR 돌연변이를 보유한 CF 환자는 해당 돌연변이 (ΔF508/ΔF508)에 대해 동형접합성일 수 있다. CF 환자는 또한 이러한 환자가 대신에 지니는 제2 CFTR 대립유전자가 상이한 CFTR 기능 손실 돌연변이를 함유하는 경우, ΔF508 이형접합성일 수 있다. 이러한 CFTR 돌연변이는 G542X, G551D, N1303K, W1282X, R553X, R117H, R1162X, R347P, G85E, R560T, A455E, ΔI507, G178R, S549N, S549R, G551S, G970R, G1244E, S1251N, S1255P, 및 G1349D를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "CFTR 조정인자"는 CFTR의 활성을 증가시키는 화합물을 지칭한다. 특정 양태에서, CFTR 조정인자는 CFTR 교정제 또는 CFTR 포테니에이터(poteniator) 또는 교정제 및 포테니에이터의 활성을 갖는 이중-작용 화합물이다. 이들 이중 작용제는 돌연변이가 합성된 CFTR 단백질의 부재 또는 감소된 양을 초래할 때 유용하다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "CFTR 교정자"는 세포 표면에서 기능적 CFTR 단백질의 양을 증가시켜 CFTR을 통한 이온 수송을 향상시키는 화합물을 지칭한다. CFTR 교정자는 CFTR 단백질의 미스폴딩, 특히 CFTR 내의 돌연변이로 인한 이러한 미스폴딩을 부분적으로 "구조"하여, 세포 표면에서 CFTR 성숙 및 기능적 발현을 허용한다. CFTR 교정자는 CFTR 폴딩을 촉진하는 방식으로 세포의 폴딩 환경을 변형시킬 수 있으며, 폴딩, 입체형태적 성숙 또는 안정성을 변형하기 위해 CFTR 단백질과 직접 상호작용하는 화합물을 포함할 수 있다. 교정자의 예는 VX-809, VX-661, VX-152, VX-440, VX-445, VX-659, VX-121, VX-983, US20190248809A1에 기재된 화합물, GLPG2222, GLPG2737, GLPG3221, GLPG2851, FDL169, FDL304, FDL2052160, FD2035659, 및 PTI-801을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "CFTR 강화제"는 세포 표면에 위치한 CFTR 단백질의 이온 채널 활성을 증가시켜 향상된 이온 수송을 초래하는 화합물을 지칭한다. CFTR 강화제는 CFTR 돌연변이로 인한 결함 채널 기능을 복원하거나, 그렇지 않으면 세포 표면에서 CFTR의 활성을 증가시킨다. 강화제의 예는 이바카프토르 (VX770), 중수소화 이바카프토르 (CPT 656, VX-561), PTI-808, QBW251, GLPG1837, GLPG2451, ABBV-3067, ABBV-974, ABBV-191, FDL176 및 제니스테인을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, "CFTR 질환 또는 병태"는 결핍된 CFTR 활성과 연관된 질환 또는 병태, 예를 들어, 낭포성 섬유증, 선천성 양측 정관의 부재 (CBAVD), 급성, 재발성 또는 만성 췌장염, 산재성 기관지확장증, 천식, 알레르기성 폐 아스페르길루스증, 흡연-관련 폐 질환, 예컨대, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 비부비동염, 선천성 폐렴, 장 흡수불량, 체강 질환, 비용종증, 비-결핵성 마이코박테리아 감염, 췌장 지방변증, 장 폐쇄증, 안구 건조 질환, 단백질 C 결핍, A.베타.-지단백혈증, 리소좀 축적 질환, 유형 1 킬로미크론혈증, 경미한 폐 질환, 지질 처리 결핍, 유형 1 유전성 혈관부종, 응고-섬유소용해, 유전성 혈색소침착증, CFTR-관련 대사 증후군, 만성 기관지염, 변비, 췌장 기능부전, 유전성 폐기종 및 쇼그렌 증후군을 지칭한다.
사용 방법
본원은 세포를 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 접촉시키는 단계를 포함하는, 세포에서 결핍된 CFTR 활성을 치료하는 방법을 개시한다. 특정 실시양태에서, 세포와의 접촉은 결핍된 CFTR 활성에 의해 매개된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 발생하여, 결핍된 CFTR 활성에 의해 매개된 질환 또는 장애를 치료한다.
또한, 본원은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 결핍된 CFTR 활성에 의해 매개된 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 개시한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 포유류, 바람직하게는 인간이다. 일부 실시양태에서, 질환은 상피 막을 가로지르는 체액 부피의 조절, 특히 폐쇄성 기도 질환, 예컨대, CF 또는 COPD와 연관된다.
이러한 질환 및 병태는 낭포성 섬유증, 천식, 흡연 유도된 COPD, 만성 기관지염, 비부비동염, 변비, 췌장염, 췌장 기능부전, 선천성 양측 정관의 부재 (CBAVD)에 의해 유발된 남성 불임, 경미한 폐 질환, 특발성 췌장염, 알레르기성 기관지폐 아스페르길루스증 (ABPA), 선천성 폐렴, 장 흡수불량, 체강 질환, 비용종증, 비-결핵성 마이코박테리아 감염, 췌장 지방변증, 장 폐쇄증, 간 질환, 유전성 폐기종, 유전성 혈색소침착증, 응고-섬유소용해 결핍, 단백질 C 결핍, 유형 1 유전성 혈관부종, 지질 처리 결핍, 가족성 고콜레스테롤혈증, 유형 1 킬로미크론혈증, 무베타지단백혈증, 리소좀 축적 질환, I-세포 질환/슈도-후를러, 점액다당류증, 샌드호프/테이-삭스, 크리글러-나자르 유형 II, 다내분비병증/고인슐린혈증, 진성 당뇨병, 라론 왜소증, 마이레오페록시다제(myleoperoxidase) 결핍, 원발성 부갑상선기능저하증, 흑색종, 글리카노시스(glycanosis) CDG 유형 1, 선천성 갑상선기능항진증, 골형성 부전증, 유전성 저섬유소원혈증, ACT 결핍, 요붕증 (DI), 뉴로피실(neurophyseal) DI, 네프로게닉(neprogenic) DI, 샤르코-마리 투스 증후군, 펠리자에우스-메르츠바허 질환, 신경퇴행성 질환, 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 근위축성 측삭 경화증, 진행성 핵상 플라시(plasy), 픽 질환, 여러 폴리글루타민 신경 장애, 헌팅턴, 스피노세레불라(spinocerebullar) 운동실조 유형 I, 척추 및 연수 근육 위축, 소뇌중뇌 대뇌기저핵 질환(dentatorubal pallidoluysian), 근긴장성 이영양증, 해면모양 뇌병증, 유전성 크로이츠펠트-야콥 질환, 파브리 질환, 슈트라우슬러-샤인커 증후군, COPD, 안구-건조 질환, 쇼그렌 질환, 골다공증, 골감소증, 뼈 치유 및 뼈 성장, 뼈 수복, 뼈 재생, 뼈 흡수 감소, 뼈 침착 증가, 고함 증후군, 클로라이드 채널병증, 선천성 근긴장증, 바터 증후군 유형 III, 덴트 질환, 병적놀람증, 간질, 병적놀람증, 리소좀 축적 질환, 엔젤만 증후군, 원발성 섬모 운동이상증 (PCD), 좌우바뀜증이 있는 PCD, 좌우바뀜증이 없는 PCD 및 섬모 무형성증을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
이러한 질환 및 병태는 낭포성 섬유증, 선천성 양측 정관의 부재 (CBAVD), 급성, 재발성 또는 만성 췌장염, 산재성 기관지확장증, 천식, 알레르기성 폐 아스페르길루스증, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 만성 비부비동염, 선천성 폐렴, 장 흡수불량, 체강 질환, 비용종증, 비-결핵성 마이코박테리아 감염, 췌장 지방변증, 장 폐쇄증, 안구 건조 질환, 단백질 C 결핍, 무베타지단백혈증, 리소좀 축적 질환, 유형 1 킬로미크론혈증, 경미한 폐 질환, 지질 처리 결핍, 유형 1 유전성 혈관부종, 응고-섬유소용해, 유전성 혈색소침착증, CFTR-관련 대사 증후군, 만성 기관지염, 변비, 췌장 기능부전, 유전성 폐기종 및 쇼그렌 증후군을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 질환은 낭포성 섬유증이다.
본원은 본원에 개시된 바와 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 낭포성 섬유증의 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 낭포성 섬유증을 치료하는 방법을 제공한다. 또한, 본원은 본원에 개시된 바와 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 낭포성 섬유증의 중증도의 줄어듬을 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 낭포성 섬유증의 중증도를 줄이는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 낭포성 섬유증이 발달할 위험이 있고, 투여는 대상체에서 낭포성 섬유증의 증상의 발병 전에 수행된다.
본원은 결핍된 CFTR 활성에 의해 매개된 질환 또는 병태를 치료하는 데 사용하기 위한 본원에 개시된 바와 같은 화합물을 제공한다. 또한, 본원은 결핍된 CFTR 활성에 의해 매개된 질환 또는 병태를 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 본원에 개시된 바와 같은 화합물의 용도를 제공한다.
본원에 기재된 화합물 및 방법은 결핍된 CFTR 활성을 갖고 ΔF508과 같은 CFTR 돌연변이를 보유하는 대상체를 치료하는 데 사용될 수 있다. ΔF508 돌연변이는 CFTR의 NBD1 도메인의 안정성, CFTR 도메인-도메인 조립의 역량 또는 둘 모두를 저하시킴으로써 정상적인 CFTR 폴딩, 안정성, 트래피킹 및 기능을 방해한다. ICL4 인터페이스에 대한 영향으로 인해, ICL4-지시된 메커니즘을 갖는 CFTR 교정제는 다음의 돌연변이를 보유한 대상체에서 효과적일 수 있다: ΔF508-CFTR (모든 CF 환자의 >70%가 하나 이상의 카피를 보유함) 및 ICL4 인터페이스 불안정성을 유발하는 돌연변이, 예를 들어: G85E, H139R, H1054D, L1065P, L1077P, R1066C 및 ICL4 인터페이스 안정성이 손상된 기타 CFTR 돌연변이.
본원은 생체외 또는 생체내 생물학적 샘플에서 CFTR 또는 이의 단편의 활성을 측정하는 데 사용하기 위한 키트를 제공한다. 키트는 다음을 함유할 수 있다: (i) 본원에 개시된 바와 같은 화합물, 또는 개시된 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 (ii) 다음을 위한 지침서: a) 화합물 또는 조성물을 생물학적 샘플과 접촉시키는 단계; 및 b) 상기 CFTR 또는 이의 단편의 활성을 측정하는 단계. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 포유류로부터 수득된 생검된 재료 또는 이들의 추출물; 혈액, 타액, 소변, 대변, 정액, 눈물, 기타 체액 또는 이들의 추출물이다. 일부 실시양태에서, 포유류는 인간이다.
병용 치료
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "병용 요법"은 2개 이상의 CFTR 조정인자, 또는 CFTR 조정인자 및 약제, 예컨대, 항생제, ENaC 억제제, GSNO (S-니트로소티올 s-니트로글루탄티온) 환원효소 억제제 및 CRISPR Cas 교정 요법 또는 시스템 (US 2007/0022507 등에 기재된 바와 같음)을 대상체 (예컨대, 인간)에 투여하는 것을 의미한다.
특정 실시양태에서, 결핍된 CFTR 활성에 의해 매개된 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법은 본원에 개시된 바와 같은 화합물을 하나 이상의 다른 치료제(들)와 함께 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 하나의 다른 치료제가 투여된다. 다른 실시양태에서, 2개 이상의 다른 치료제가 투여된다.
추가적인 치료제는 예를 들어, ENaC 억제제, 점액용해제, 기관지확장제, 항생제, 항-감염제, 항-염증제, 이온 채널 조정제, 유전자 요법에 사용되는 치료제, 기도 표면 액체를 감소시키고/시키거나 기도 표면 PH를 감소시키는 약제, CFTR 교정제 및 CFTR 강화제 또는 CFTR 활성을 조정하는 기타 약제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 추가적인 치료제는 하나 이상의 CFTR 조정인자, 하나 이상의 CFTR 교정제 및 하나 이상의 CFTR 강화제로부터 선택된다.
CFTR 조정인자, 교정제 및 강화제의 비-제한적인 예는 VX-770 (이바카프토르), VX-809 (루마카프토르, 3-(6-(I-(2,2-5 디플루오로벤조[d][1, 3]디옥소1-5-일)사이클로프로판카복사미도)-3-메틸피리딘-2-일) 벤조산, VX-661 (테자카프토르, I-(2,2-디플루오로-1, 3-벤조디옥소1-5-일)-N-[ I-[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]-6-플루오로-2-(2-하이드록시-l, I-디메틸에틸)- IH-인돌-5-일]-사이클로프로판카복사미드), VX-983, VX-152, VX-440, VX-445, VX-659, VX-371, VX-121, 오르캄비, US20190248809A1에 기재된 화합물, 아탈루렌 (PTC 124) (3-[5-(2-플루오로페닐)-1, 2,4-옥사디아조1-3-일]벤조산), PTI-130 (프로테오스타시스), PTI-801, PTI-808, PTI-428, N91115.74 (카보손스타트), QBW251 (노바티스) WO2011113894에 기재된 화합물, 화합물 N30 약학 (예컨대, WO 2014/186704), 중수소화 이바카프토르 (예컨대, CTP-656 또는 VX-561), GLPG2222, GLPG3221, GLPG2451, GLPG3067, GLPG2851, GLPG2737, GLPG1837 (N-(3-카바모일-5,5,7,7-테트라메틸-5,7-디하이드로-4H-티에노[2,3-c]피란-2-일)-1H-피라졸-5-카복사미드), GLPG2665 (갈라파고스), ABBV-191 (애브비), ABBV-974, FDL 169 (플래틀리 디스커버리 랩), FDL 176, FDL438, FDL304, FD2052160, FD1881042, FD2027304, FD2035659, FD2033129, FD1860293, CFFT-Pot01, CFFT-Pot-02, P-1037, 글리세롤 및 페닐부티레이트 등을 포함한다. 항-염증제의 비-제한적인 예는 N6022 (3-(5-(4-(IH-이미다졸-I-일)10 페닐)-I-(4-카바모일-2-메틸페닐)-'H-피롤-2-일) 프로판산), 이부프로펜, 레나바숨 (아나바숨), 아세빌루스타트 (CTX-4430), LAU-7b, POL6014, 도코사헥사엔산, 알파-1 항-트립신, 실데나필이다. 추가적인 치료제는 또한 점액용해제, 점액 레올로지 개질제 (예컨대, 고장성 식염수, 만니톨 및 올리고당 기반 요법), 기관지확장제, 항-감염약 (예컨대, 타조박탐, 피페라실린, 리팜핀, 메로페늄, 세프타지딤, 아즈트레오남, 토브라마이신, 포스포마이신, 아지트로마이신, 반코마이신, 갈륨 및 콜리스틴), 항-감염제, 항-염증제, 본 발명의 화합물 이외의 CFTR 조정인자, 및 영양제를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 추가적인 치료제는 판크레리파제 또는 리프로타마제로 치료할 수 있는 낭포성 섬유증의 동반이환 병태, 예컨대, 외분비 췌장 기능부전에 대한 치료를 포함할 수 있다.
CFTR 강화제의 예는 이바카프토르 (VX-770), CTP-656, NVS-QBW251, PTI-808, ABBV-3067, ABBV-974, ABBV-191, FDL176, FD1860293, GLPG2451, GLPG1837, 및 N-(3-카바모일-5,5,7,7-테트라메틸-5,7-디하이드로-4H-티에노[2,3-c]피란-2-일)-1H-피라졸-5-카복사미드를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 강화제의 예는 또한 다음 공개공보에 개시되어 있다: WO2005120497, WO2008147952, WO2009076593, WO2010048573, WO2006002421, WO2008147952, WO2011072241, WO2011113894, WO2013038373, WO2013038378, WO2013038381, WO2013038386, WO2013038390, WO2014180562, WO2015018823, 및 미국 특허 출원 일련 번호 14/271,080, 14/451,619 및 15/164,317.
교정제의 비-제한적인 예는 루마카프토르 (VX-809), 1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-{1-[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]-6-플루오로-2-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일}사이클로프로판 카복사미드 (VX-661), VX-983, GLPG2222, GLPG2665, GLPG2737, GLPG3221, GLPG2851, VX-152, VX-440, VX-121, VX-445, VX-659, PTI-801, FDL169, FDL304, FD2052160, 및 FD2035659를 포함한다. 교정제의 예는 또한 US20160095858A1, US20190248809A1, 및 미국 출원 일련 번호 14/925,649 및 14/926,727에 개시되어 있다.
특정 실시양태에서, 추가적인 치료제는 CFTR 증폭기이다. CFTR 증폭기는 알려진 CFTR 조정인자, 예컨대, 증강제 및 교정제의 효과를 향상시킨다. CFTR 증폭기의 예는 PTI130 및 PTI-428을 포함한다. 증폭기의 예는 또는 다음 공개공보에 개시되어 있다: WO2015138909 및 WO2015138934.
특정 실시양태에서, 추가적인 치료제는 채널을 차단함으로써 직접적으로 또는 ENaC 활성의 증가를 야기하는 프로테아제 (예컨대, 세린 프로테아제, 채널-활성화 프로테아제)의 조정에 의해 간접적으로 상피 소듐 채널 차단제 (ENaC)의 활성을 감소시키는 약제이다. 이러한 약제의 예는 카모스타트 (트립신-유사 프로테아제 억제제), QAU145, 552-02, ETD001, GS-9411, INO-4995, 에어로리틱, 아밀로라이드, AZD5634, 및 VX-371을 포함한다. 상피 소듐 채널 차단제 (ENaC)의 활성을 감소시키는 추가적인 약제는 예를 들어, PCT 공개공보 번호 WO2009074575 및 WO2013043720; 및 미국 특허 번호 8,999,976에서 찾아볼 수 있다.
일 실시양태에서, ENaC 억제제는 VX-371이다. 일 실시양태에서, ENaC 억제제는 SPX-101 (S18)이다.
특정 실시양태에서, 추가적인 치료제는 비-CFTR C1-채널 TMEM16A의 활성을 조정하는 약제이다. 이러한 약제의 비-제한적인 예는 TMEM16A 활성화제, 데누포솔, 멜리틴, 신남알데히드, 3,4,5-트리메톡시-N-(2-메톡시에틸)-N-(4-페닐-2-티아졸릴)벤즈아미드, INO-4995, CLCA1, ETX001, ETD002 및 포스파티딜이노시톨 디C8-PIP2 및 TMEM16A 억제제, 10bm, 악티제닌, 디하이드로안드로그라폴라이드, Ani9, 니클로사미드 및 벤즈브로마론을 포함한다.
특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물과 제2 치료제의 조합은 암 및 아데노신에 의해 매개된 다른 질환 또는 장애의 치료에서 상승작용적 효과를 가질 수 있다. 다른 실시양태에서, 조합은 상가 효과를 가질 수 있다.
약학 조성물
본 발명의 조성물 및 방법은 치료를 필요로 하는 대상체를 치료하는데 활용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 대상체는 표유류, 예컨대, 인간 또는 비-인간 포유류이다. 대상체, 예컨대, 인간에 투여되는 경우, 조성물 또는 화합물은 바람직하게는 예를 들어, 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물로서 투여된다. 약학적으로 허용가능한 담체는 당업계에 잘 알려져 있으며, 예를 들어, 수용액, 예컨대, 물 또는 생리학적으로 완충된 식염수 또는 기타 용매 또는 비히클, 예컨대, 글리콜, 글리세롤, 오일, 예컨대, 올리브 오일 또는 주사가능한 유기 에스테르를 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 이러한 약학 조성물이 인간 투여, 특히 침습적 투여 경로 (즉, 상피 장벽을 통한 수송 또는 확산을 우회하는 경로, 예컨대, 주사 또는 이식)를 위한 것인 경우, 수용액은 발열원이 없거나, 실질적으로 발열원이 없다. 부형제는, 예를 들어, 약제의 지연 방출에 영향을 미치거나 하나 이상의 세포, 조직 또는 장기를 선택적으로 표적화하도록 선정될 수 있다. 약학 조성물은 투여량 유닛 형태, 예컨대, 정제, 캡슐 (스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 과립, 재구성용 동결건조물, 분말, 용액, 시럽, 좌제 또는 주사제 등일 수 있다. 조성물은 또한 경피 전달 시스템, 예컨대, 피부 패치에 존재할 수 있다. 조성물은 또한 국부 투여에 적합한 용액, 예컨대, 점안제에 존재할 수 있다.
약학적으로 허용가능한 담체는 예를 들어, 화합물, 예컨대, 본 발명의 화합물의 안정화, 용해도 증가 또는 흡수 증가 작용을 하는 생리학적으로 허용가능한 약제를 함유할 수 있다. 이러한 생리학적으로 허용가능한 약제는 예를 들어, 탄수화물, 예컨대, 글루코스, 수크로스 또는 덱스트란, 항산화제, 예컨대, 아스코르브산 또는 글루타티온, 킬레이팅제, 저 분자량 단백질 또는 기타 안정화제 또는 부형제를 포함한다. 생리학적으로 허용가능한 약제를 포함하는 약학적으로 허용가능한 담체의 선정은 예를 들어, 조성물의 투여 경로에 따라 다르다. 제제 또는 약학 조성물은 자가-유화 약물 전달 시스템 또는 자가-미세유화 약물 전달 시스템일 수 있다. 약학 조성물 (제제)은 또한 예를 들어, 본 발명의 화합물이 그 안에 혼입될 수 있는 리포솜 또는 기타 중합체 매트릭스일 수 있다. 예를 들어, 인지질 또는 기타 지질을 포함하는 리포솜은 제조 및 투여가 비교적 간단한 무독성, 생리학적으로 허용가능한, 대사가능한 담체이다.
어구 "약학적으로 허용가능한"은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서, 합리적인 이익/위험 비율에 상응하여 과도한 독성, 자극, 알레르기성 반응 또는 기타 문제 또는 합병증없이 대상체의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 재료, 조성물 및/또는 투여량 형태를 지칭하기 위해 본원에 사용된다.
본원에 사용된 바와 같은 어구 "약학적으로 허용가능한 담체"는 약학적으로 허용가능한 재료, 조성물 또는 비히클, 예컨대, 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 재료를 의미한다. 각각의 담체는 제형의 다른 성분과 상용가능하고 대상체에 해를 끼치지 않는다는 의미에서 "허용가능"해야 한다. 약학적으로 허용가능한 담체로서 역할을 할 수 있는 재료의 일부 예는 다음을 포함한다: (1) 당, 예컨대, 락토스, 글루코스 및 수크로스; (2) 전분, 예컨대, 옥수수 전분 및 감자 전분; (3) 셀룰로스 및 이의 유도체, 예컨대, 소듐 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; (4) 트라가칸트 분말; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 활석; (8) 부형제, 예컨대, 코코아 버터 및 좌약 왁스; (9) 오일, 예컨대, 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; (10) 글리콜, 예컨대, 프로필렌 글리콜; (11) 폴리올, 예컨대, 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; (12) 에스테르, 예컨대, 에틸 올레이트 및 에틸 라우레이트; (13) 한천; (14) 완충제, 예컨대, 마그네슘 하이드록시드 및 알루미늄 하이드록시드; (15) 알긴산; (16) 발열원이 없는 물; (17) 등장성 식염수; (18) 링거 용액; (19) 에틸 알콜; (20) 포스페이트 완충액; 및 (21) 약학 제형에 사용되는 기타 무-독성 상용가능한 물질.
약학 조성물 (제제)은 예를 들어, 경구 (예를 들어, 수성 또는 비-수성 용액 또는 현탁액에서와 같은 드렌치, 정제, 캡슐 (스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 볼루스, 분말, 과립, 혀에 적용하기 위한 페이스트); 구강 점막을 통한 흡수 (예컨대, 설하로); 항문으로, 직장으로 또는 질로 (예를 들어, 페서리, 크림 또는 폼으로서); 비경구로 (예를 들어, 멸균 용액 또는 현탁액으로서 근육내, 정맥내, 피하 또는 척수강내 포함); 비측으로; 복강내로; 피하로; 경피로 (예를 들어, 피부에 적용되는 패치로서); 및 국부적으로 (예를 들어, 피부에 적용되는 크림, 연고 또는 스프레이로서, 또는 점안액으로서)를 포함하는 다수의 투여 경로 중 임의의 것에 의해 대상체에 투여될 수 있다. 화합물은 또한 흡입용으로 제형화될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물은 멸균수에 단순히 용해되거나 현탁될 수 있다. 적절한 투여 경로 및 이에 적합한 조성물의 세부사항은 예를 들어, 미국 특허 번호 6,110,973, 5,763,493, 5,731,000, 5,541,231, 5,427,798, 5,358,970 및 4,172,896뿐만 아니라 그 안에 인용된 특허에서 찾아볼 수 있다.
제형은 유닛 투여량 형태로 편리하게 제시될 수 있고 약학 분야에 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 단일 투여량 형태를 생산하기 위해 담체 재료와 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 대상체, 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 단일 투여량 형태를 생산하기 위해 담체 재료와 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료적 효과를 생산하는 화합물의 양일 것이다. 일반적으로, 100 퍼센트 중에서, 이 양은 활성 성분의 약 1 퍼센트 내지 약 99 퍼센트, 바람직하게는 약 5 퍼센트 내지 약 70 퍼센트, 가장 바람직하게는 약 10 퍼센트 내지 약 30 퍼센트의 범위일 것이다.
이들 제형 또는 조성물의 제조 방법은 활성 화합물, 예컨대, 본 발명의 화합물을 담체 및 임의로 하나 이상의 보조 성분과 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 본 발명의 화합물을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체, 또는 둘 모두와 균일하고 친밀하게 회합시킨 다음, 필요한 경우 생성물을 성형함으로써 제조된다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제형은 캡슐 (스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 카셰, 환제, 정제, 로젠지 (향이 나는 베이스, 일반적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트 사용), 동결건조물, 분말, 과립의 형태, 또는 수성 또는 비-수성 액체의 용액 또는 현탁액, 또는 수-중-유 또는 유-중-수 액체 에멀젼, 또는 엘릭시르 또는 시럽, 또는 알약 (불활성 베이스, 예컨대, 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아 사용) 및/또는 구강 세척액 등일 수 있으며, 각각은 활성 성분으로서 소정량의 본 발명의 화합물을 함유한다. 조성물 또는 화합물은 또한 볼루스, 연약 또는 페이스트로서 투여될 수 있다.
경구 투여용 고체 투여량 형태 (캡슐 (스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 정제, 환제, 당의정, 분말 및 과립 등)를 제조하기 위해, 활성 성분은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 예컨대, 소듐 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트 및/또는 다음의 것들 중 임의의 것과 혼합된다: (1) 충전제 또는 증량제, 예컨대, 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및/또는 규산; (2) 바인더, 예컨대, 예를 들어, 카복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스 및/또는 아카시아; (3) 보습제, 예컨대, 글리세롤; (4) 붕해제, 예컨대, 한천, 칼슘 카보네이트, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 소듐 카보네이트; (5) 용액 완염제, 예컨대, 파라핀; (6) 흡수 촉진제, 예컨대, 4차 암모늄 화합물; (7) 습윤제, 예컨대, 예를 들어, 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트; (8) 흡수제, 예컨대, 카올린 및 벤토나이트 점토; (9) 윤활제, 예컨대, 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 설페이트 및 이들의 혼합물; (10) 착화제, 예컨대, 변형된 및 변형되지 않은 사이클로덱스트린; 및 (11) 착색제. 캡슐 (스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 정제 및 환제의 경우, 약학 조성물은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 유당과 같은 부형제뿐만 아니라 고 분자량 폴리에틸렌 글리콜 등를 사용하여 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐의 충전제로서 사용될 수 있다.
정제는 임의로 하나 이상의 보조 성분과 함께 압축 또는 몰딩에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 바인더 (예를 들어, 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스), 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 붕해제 (예를 들어, 소듐 전분 글리콜레이트 또는 가교된 소듐 카복시메틸 셀룰로스), 표면-활성제 또는 분산제를 사용하여 제조될 수 있다. 몰딩된 정제는 불활성 액체 희석제로 적신 분말 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 몰딩함으로써 제조될 수 있다.
정제, 및 약학 조성물의 다른 고체 투여량 형태, 예컨대, 당의정, 캡슐 (스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 환제 및 과립은 임의로 약학-제형 기술 분야에 잘 알려진 코팅 및 쉘, 예컨대, 장용 코팅 및 기타 코팅으로 스코어링되거나 제조될 수 있다. 이들은 또한 예를 들어, 원하는 방출 프로파일, 다른 중합체 매트릭스, 리포솜 및/또는 미소구체를 제공하기 위해 다양한 비율로 하이드록시프로필메틸 셀룰로스를 사용하여 그 안의 활성 성분의 느린 방출 또는 제어 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 이들은 예를 들어, 박테리아-보유 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용 직전에 멸균수 또는 일부 다른 멸균 주사가능한 배지에 용해될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태의 멸균제를 혼입함으로써 멸균될 수 있다. 이들 조성물은 또한 임의로 불투명화제를 함유할 수 있으며, 활성 성분(들)만을 또는 우선적으로 위장관의 특정 부분에서 임의로 지연된 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 임베딩 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다. 활성 성분은 또한 적절한 경우 위에 기재된 부형제 중 하나 이상과 함께 마이크로-캡슐화된 형태일 수 있다.
경구 투여에 유용한 액체 투여량 형태는 약학적으로 허용가능한 에멀젼, 재구성을 위한 동결건조물, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 성분 이외에, 액체 투여량 형태는 당업계에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예컨대, 예를 들어, 물 또는 기타 용매, 사이클로덱스트린 및 이의 유도체, 가용화제 및 유화제, 예컨대, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일 (특히, 면실유, 낙화생유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
불활성 희석제 외에, 경구 조성물은 또한 아쥬반트, 예컨대, 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 향미제, 착색제, 방향제 및 보존제를 포함할 수 있다.
현탁액은 활성 화합물 이외에, 예를 들어, 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정질 셀룰로스, 알루미늄 메타하이드록시드, 벤토나이트, 한천 및 트라가칸트, 및 이들의 혼합물과 같은 현탁제를 함유할 수 있다.
직장, 질 또는 요도 투여를 위한 약학 조성물의 제형은 좌제로서 제시될 수 있으며, 이는 하나 이상의 활성 화합물을 예를 들어, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 좌약 왁스 또는 살리실레이트를 포함하는 하나 이상의 적합한 비자극성 부형제 또는 담체와 혼합함으로써 제조될 수 있고, 실온에서는 고체이지만 체온에서는 액체이므로 직장 또는 질강(vaginal cavity)에서 녹아 활성 화합물을 방출할 것이다.
구강 투여용 약학 조성물의 제형은 구강 세척액, 경구 스프레이, 또는 경구 연고로서 제시될 수 있다.
대안적으로 또는 추가적으로, 조성물은 카테터, 스텐트, 와이어, 또는 다른 관내 디바이스를 통한 전달을 위해 제형화될 수 있다. 이러한 디바이스를 통한 전달은 방광, 요도, 요관, 직장 또는 장으로의 전달에 특히 유용할 수 있다.
질 투여에 적합한 제형은 또한 적절한 것으로 당업계에 알려진 바와 같은 담체를 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 폼 또는 스프레이 제형을 포함한다.
국부 또는 경피 투여를 위한 투여량 형태는 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 활성 화합물은 멸균 조건 하에서 약학적으로 허용가능한 담체 및 필요할 수 있는 임의의 보존제, 완충액 또는 추진제와 혼합될 수 있다.
연고, 페이스트, 크림 및 겔은 활성 화합물 이외에 부형제, 예컨대, 동물 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 규소, 벤토나이트, 규산, 활석 및 아연 옥사이드, 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
분말 및 스프레이는 활성 화합물 이외에 부형제, 예컨대, 락토스, 활석, 규산, 알루미늄 하이드록시드, 칼슘 실리케이트 및 폴리아미드 분말 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이는 통상적인 추진제, 예컨대, 클로로플루오로탄화수소 및 휘발성 비치환된 탄화수소, 예컨대, 부탄 및 프로판을 추가적으로 함유할 수 있다.
경피 패치는 신체에 대한 본 발명의 화합물의 제어된 전달을 제공하는 부가된 이점을 갖는다. 이러한 투여량 형태는 활성 화합물을 적절한 배지에 용해 또는 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 흡수 증진제는 또한 피부를 가로지르는 화합물의 플럭스를 증가시키는 데 사용될 수 있다. 이러한 플럭스의 속도는 속도 제어 막을 제공하거나 중합체 매트릭스 또는 겔에 화합물을 분산시킴으로써 제어될 수 있다.
안과용 제형, 안연고, 분말, 용액 등이 또한 본 발명의 범주 내에 있는 것으로서 고려된다. 예시적인 안과용 제형은 미국 공개공보 번호 2005/0080056, 2005/0059744, 2005/0031697 및 2005/004074 및 미국 특허 번호 6,583,124에 기재되어 있으며, 이들의 내용은 본원에 참조로 원용된다. 원하는 경우, 액체 안과용 제형은 누액, 수양액 또는 유리체액의 것과 유사한 특성을 가지거나 이러한 유체와 상용가능하다. 바람직한 투여 경로는 국소 투여 (예컨대, 국부 투여, 예컨대, 점안제, 또는 이식체를 통한 투여)이다.
본원에 사용된 바와 같은 어구 "비경구 투여" 및 "비경구로 투여되는"은 일반적으로 주사에 의한 장용 및 국부 투여 이외의 투여 방식을 의미하며, 비제한적으로 정맥내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 경기관지, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내 및 흉골내 주사 및 주입을 포함한다.
비경구 투여에 적합한 약학 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 멸균 등장성 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 또는 사용 직전에 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액으로 재구성될 수 있는 멸균 분말과 조합된 하나 이상의 활성 화합물을 포함하며, 이는 항산화제, 완충액, 세균발육저지제, 제형을 의도된 수용자의 혈액과 등장성으로 만드는 용질 또는 현탁제 또는 증점제를 함유할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물에 사용될 수 있는 적합한 수성 및 비수성 담체의 예는 물, 에탄올, 폴리올 (예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이들의 적합한 혼합물, 식물성 오일, 예컨대, 올리브유 및 주사가능한 유기 에스테르, 예컨대, 에틸 올레이트를 포함한다. 적절한 유동성은 예를 들어, 코팅 재료, 예컨대, 레시틴의 사용, 분산액의 경우 필요한 입자 크기의 유지 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.
이들 조성물은 또한 아쥬반트, 예컨대, 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 함유할 수 있다. 미생물 작용의 방지는 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올 및 페놀 소르브산 등을 포함함으로써 보장될 수 있다. 또한, 등장화제, 예컨대, 당 및 소듐 클로라이드 등을 조성물에 포함시키는 것이 바람직할 수 있다. 게다가, 주사가능한 약학 형태의 장기간 흡수는 흡수를 지연시키는 약제, 예컨대, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 포함에 의해 야기될 수 있다.
일부 경우에, 약물의 효과를 연장하기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 늦추는 것이 바람직하다. 이는 불량한 수용성을 갖는 결정질 또는 무정형 재료의 액체 현탁액의 사용에 의해 달성될 수 있다. 이어서, 약물의 흡수 속도는 용해 속도에 따라 달라지며, 이는 결과적으로 결정 크기 및 결정질 형태에 따라 달라질 수 있다. 대안적으로, 비경구 투여된 약물 형태의 지연된 흡수는 약물을 오일 비히클에 용해 또는 현탁시킴으로써 달성된다.
주사가능한 데포 형태는 생분해성 중합체, 예컨대, 폴리락티드-폴리글리콜리드에서 대상 화합물의 마이크로캡슐화된 매트릭스를 형성함으로써 제조된다. 약물 대 중합체의 비율 및 사용된 특정 중합체의 성질에 따라 약물 방출 속도를 제어할 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 데포 주사가능한 제형은 또한 신체 조직과 상용가능한 리포솜 또는 마이크로에멀젼에 약물을 포획함으로써 제조된다.
본 발명의 방법에 사용하기 위해, 활성 화합물은 그 자체로 주어지거나, 약학적으로 허용가능한 담체와 조합하여 예를 들어, 0.1 내지 99.5% (보다 바람직하게는 0.5 내지 90%)의 활성 성분을 함유하는 약학 조성물로서 제공될 수 있다.
도입 방법은 또한 충전식 또는 생분해성 디바이스에 의해 제공될 수 있다. 다양한 서방성 중합체성 디바이스가 개발되어 최근 몇 년 동안 단백질성 생물의약품을 비롯한 약물의 제어된 전달을 위해 생체내에서 테스트되었다. 생분해성 및 비-분해성 중합체 둘 모두를 포함하는 다양한 생체적합성 중합체 (하이드로겔 포함)를 사용하여, 특정 표적 부위에서 화합물의 지속 방출을 위한 이식체를 형성할 수 있다.
약학 조성물 중 활성 성분의 실제 투여량 수준은 환자에 대한 독성 없이, 특정 환자, 조성물 및 투여 방식에 대해 원하는 치료적 반응을 달성하는 데 효과적인 활성 성분의 양을 수득하기 위해 다양할 수 있다.
선택된 투여량 수준은 특정 화합물 또는 사용된 화합물의 조합, 또는 이의 에스테르, 염 또는 아미드의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 사용되는 특정 화합물(들)의 배설 속도, 치료의 지속기간, 사용된 특정 화합물(들)과 함께 사용되는 기타 약물, 화합물 및/또는 재료, 치료되는 대상체의 연령, 성별, 체중, 병태, 일반적인 건강 및 이전 병력, 및 의학 분야에 잘 알려진 유사 인자를 비롯한 다양한 인자에 따라 달라질 것이다.
당업계에 있는 의사 또는 수의사는 필요한 약학 조성물의 치료적 유효량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다. 예를 들어, 의사 또는 수의사는 원하는 치료적 효과를 달성하고 원하는 효과가 달성될 때까지 투여량을 점진적으로 증가시키기 위해 필요한 것보다 낮은 수준에서 약학 조성물 또는 화합물의 용량을 시작할 수 있다. "치료적 유효량"은 원하는 치료적 효과를 이끌어내기에 충분한 화합물의 농도를 의미한다. 화합물의 유효량은 대상체의 체중, 성별, 연령 및 병력에 따라 달라질 것이라는 것이 일반적으로 이해된다. 유효량에 영향을 미치는 다른 인자는 대상체의 병태의 중증도, 치료되는 장애, 화합물의 안정성, 및 원하는 경우, 본 발명의 화합물과 투여되는 다른 유형의 치료적 약제를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 더 많은 총 용량은 약제의 다중 투여에 의해 전달될 수 있다. 효험 및 투여량을 결정하는 방법은 당업자에게 알려져 있다 (Isselbacher et al. (1996) Harrison's Principles of Internal Medicine 13 ed., 1814-1882, 본원에 참조로 원용됨).
일반적으로, 본 발명의 조성물 및 방법에 사용되는 활성 화합물의 적합한 1일 용량은 치료적 효과를 생성하기에 효과적인 가장 낮은 용량인 화합물의 양일 것이다. 이러한 유효 용량은 일반적으로 위에 기재된 인자에 따라 달라질 것이다.
원하는 경우, 활성 화합물의 유효 1일 용량은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 이상의 하위-용량으로서 임의로 유닛 투여량 형태로 하루 전체에 걸쳐 적절한 간격으로 개별적으로 투여될 수 있다. 본 발명의 특정 실시양태에서, 활성 화합물은 1일 2회 또는 3회 투여될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 활성 화합물은 1일 1회 투여될 것이다.
특정 실시양태에서, 투약은 3+3 설계를 따른다. 전통적인 3+3 설계는 독성이 용량에 따라 증가한다는 세포독성 약물에 대한 고전적인 가정을 넘어서는 용량-독성 곡선의 모델링을 필요로 하지 않는다. 이 규칙-기반 설계는 3명의 환자 코호트로 진행되며; 제1 코호트는 동물 독성학적 데이터로부터의 외삽에 기반하여 안전한 것으로 간주되는 출발 용량으로 치료되고, 후속 코호트는 미리 고정된 증가 용량 수준으로 치료된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 3회 용량은 경구로 약 100 mg 내지 약 1000 mg, 예컨대, 약 200 mg 내지 약 800 mg, 예컨대, 약 400 mg 내지 약 700 mg, 예컨대, 약 100 mg 내지 약 400 mg, 예컨대, 약 500 mg 내지 약 1000 mg, 및 추가로 예컨대, 약 500 mg 내지 약 600 mg의 범위이다. 투약은 음식 없이 복용하는 경우 1일 3회, 또는 음식과 함께 복용하는 경우 1일 2회일 수 있다. 특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 3회 용량은 약 400 mg 내지 약 800 mg, 예컨대, 약 400 mg 내지 약 700 mg, 예컨대, 약 500 mg 내지 약 800 mg, 및 추가로 예컨대, 1일 2회 약 500 mg 내지 약 600 mg의 범위이다. 특정 바람직한 실시양태에서, 약 600 mg 초과의 용량이 1일 2회 투약된다.
코호트의 3명의 환자 중 어느 누구도 용량-제한 독성을 경험하지 않으면, 다른 3명의 환자는 다음의 더 높은 용량 수준에서 치료될 것이다. 그러나, 처음 3명의 환자 중 1명이 용량-제한 독성을 경험하면, 3명의 환자가 동일한 용량 수준으로 치료될 것이다. 용량 단계적 확대는 3 내지 6명의 환자의 코호트 중 2명 이상의 환자가 용량-제한 독성을 경험할 때까지 계속된다 (즉, 해당 용량 수준에서 용량-제한 독성이 있는 환자의 ≥ 약 33%). II상 시험의 권장 용량은 관습적으로 이 독성 용량 수준 바로 미만의 용량 수준으로서 정의된다.
특정 실시양태에서, 투약 스케줄은 약 40 mg/m2 내지 약 100 mg/m2, 예컨대, 약 50 mg/m2 내지 약 80 mg/m2, 및 추가로 예컨대, 약 70 mg/m2 내지 약 90 mg/m2으로 4주 주기의 3주 동안 IV일 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 단독으로 사용되거나 다른 유형의 치료제와 함께 투여될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 어구 "공동 투여"는 이전에 투여된 치료적 화합물이 신체에서 여전히 효과적인 동안 제2 화합물이 투여되도록 2개 이상의 상이한 치료적 화합물의 임의의 형태의 투여를 지칭한다 (예컨대, 2개의 화합물은 대상체에서 동시에 효과적이며, 이는 두 화합물의 상승작용적 효과를 포함할 수 있음). 예를 들어, 상이한 치료적 화합물은 동일한 제형으로 또는 별개의 제형으로 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 상이한 치료적 화합물은 서로 1시간, 12시간, 24시간, 36시간, 48시간, 72시간, 또는 1 주일 이내에 투여될 수 있다. 따라서, 이러한 치료를 받은 대상체는 상이한 치료적 화합물의 조합된 효과로부터 이익을 얻을 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물과 하나 이상의 추가적인 치료제(들)(예컨대, 하나 이상의 추가적인 화학요법제(들))의 공동 투여는 본 발명의 화합물 (예컨대, 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물) 또는 하나 이상의 추가적인 치료제(들)의 각각의 개별 투여에 비해 개선된 효험을 제공한다. 이러한 특정 실시양태에서, 공동 투여는 상가 효과를 제공하며, 여기서 상가 효과는 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 추가적인 치료제(들)의 개별 투여의 효과 각각의 합을 지칭한다.
본 발명은 본 발명의 조성물 및 방법에서 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 포함한다. 본 발명의 화합물의 염은 산 및 화합물의 염기성 기, 예컨대, 아미노 기능기, 또는 염기 및 화합물의 산성 기, 예컨대, 카복실 기능기 사이에 형성된다. 다른 실시양태에 따르면, 화합물은 약학적으로 허용가능한 산 부가염이다.
"약학적으로 허용가능한 염"은 수용자에 투여시 본 발명의 화합물을 직접적으로 또는 간접적으로 제공할 수 있는 임의의 무-독성 염을 의미한다. "약학적으로 허용가능한 반대이온"은 수용자에 투여시 염으로부터 방출될 때 독성이 없는 염의 이온성 부분이다.
약학적으로 허용가능한 염을 형성하기 위해 일반적으로 사용되는 산은 무기산, 예컨대, 이황화수소, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산 및 인산뿐만 아니라 유기산, 예컨대, 파라-톨루엔설폰산, 살리실산, 타르타르산, 바이타르타르산, 아스코르브산, 말레산, 베실산, 푸마르산, 글루콘산, 글루쿠론산, 포름산, 글루탐산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 락트산, 옥살산, 파라-브로모페닐설폰산, 탄산, 석신산, 시트르산, 벤조산 및 아세트산뿐만 아니라 관련된 무기 및 유기산을 포함한다. 따라서, 이러한 약학적으로 허용가능한 염은 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 포스페이트, 모노하이드로겐포스페이트, 디하이드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 설포네이트, 자일렌 설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레에이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 및 기타 염을 포함한다. 일 실시양태에서, 약학적으로 허용가능한 산 부가염은 미네랄산, 예컨대, 염산 및 브롬화수소산으로 형성된 것들, 및 특히 유기산, 예컨대, 말레산으로 형성된 것들을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 고려되는 염은 알킬, 디알킬, 트리알킬 또는 테트라-알킬 암모늄 염을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 고려되는 염은 L-아르기닌, 베넨타민, 벤자틴, 베타인, 칼슘 하이드록시드, 콜린, 데아놀, 디에탄올아민, 디에틸아민, 2-(디에틸아미노)에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 하이드라바민, 1H-이미다졸, 리튬, L-리신, 마그네슘, 4-(2-하이드록시에틸)모르폴린, 피페라진, 포타슘, 1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘, 소듐, 트리에탄올아민, 트로메타민 및 아연 염을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 고려되는 염은 Na, Ca, K, Mg, Zn 또는 기타 금속 염을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
약학적으로 허용가능한 산 부가염은 또한 다양한 용매화물, 예컨대, 물, 메탄올, 에탄올 및 디메틸포름아미드 등으로서 존재할 수 있다. 이러한 용매화물의 혼합물을 또한 제조할 수 있다. 이러한 용매화물의 공급원은 결정화 용매로부터 유래되거나, 제조 또는 결정화 용매에 내재하거나, 이러한 용매에 대해 외생일 수 있다.
습윤제, 유화제 및 윤활제, 예컨대, 소듐 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트뿐만 아니라 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 방향제, 보존제 및 항산화제가 또한 조성물에 존재할 수 있다.
약학적으로 허용가능한 항산화제의 예는 다음을 포함한다: (1) 수용성 항산화제, 예컨대, 아스코르브산, 시스테인 하이드로클로라이드, 소듐 바이설페이트, 소듐 메타바이설페이트 및 소듐 설파이트 등; (2) 지용성 항산화제, 예컨대, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 하이드록시아니솔 (BHA), 부틸화 하이드록시톨루엔 (BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트 및 알파-토코페롤 등; 및 (3) 금속-킬레이팅제, 예컨대, 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산 (EDTA), 소르비톨, 타르타르산 및 인산 등.
이제, 본 개시내용의 구체적인 실시양태가 제조 및 도식을 참조하여 설명될 것이지만, 이러한 실시양태는 단지 예시일 뿐이며 본 개시내용의 원리의 적용을 나타낼 수 있는 많은 가능한 구체적인 실시양태 중 소수에 불과하다는 것을 이해해야 한다. 다양한 변화 및 변형은 본 개시내용의 이익을 감안할 때 당업자에게 명백할 것이며, 첨부된 청구범위에 추가로 정의된 바와 같이 본 개시내용의 정신 및 범주 내에 있는 것으로 간주된다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 개시내용이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 다른 화합물 또는 방법이 실시 또는 테스트에 사용될 수 있지만, 이제 특정 바람직한 방법이 다음의 제조 및 도식의 맥락에서 설명된다.
다수의 합성 프로토콜을 사용하여, 본원에 기재된 화합물을 생산하였다. 이들 합성 프로토콜 (하기의 도식 참고)은 공통 교차점을 가지며, 본원에 기재된 화합물의 합성을 위해 대안적으로 사용될 수 있다.
실시예
일반적인 도식
화학식 (I)의 화합물 및 중간체는 도식 1-9에 묘사된 일반 절차에 의해 제조될 수 있다.
도식 1.
Figure pct00644
도식 1은 아릴 메틸 케톤인 중간체 A의 합성을 예시한다. 아릴 메틸 케톤으로 전환될 수 있는 임의의 상업적으로 이용가능한 출발 재료는 이 경우 당업계에 잘 알려진 종래의 화학 반응을 사용하여 적용가능하다. 예를 들어, 산 (1)은 산을 메톡시(메틸)아민 (2)과 커플링함으로써 웨인렙(Weinreb) 아미드 (3)로 전환될 수 있다 (단계 1a). 그런 다음, 메틸 음이온 공급원, 예컨대, 그리냐르 시약 또는 메틸리튬을 웨인렙 아미드에 첨가하여 (단계 2a), 원하는 아릴 메틸 케톤인 중간체 A를 형성할 수 있다. 대안적으로, 아릴 할라이드 유도체 (4)는 스틸(Stille) 커플링 (단계 1b)을 거쳐, 아릴 메틸 케톤 중간체 A를 형성할 수 있다. 대안적으로, 알데히드는 그리냐르 시약 또는 메틸리튬과의 반응에서 알콜 (7)로 전환되고 (단계 1c) 이어서 산화 (단계 2b)될 수 있다.
도식 2.
Figure pct00645
도식 2에서, 아릴 메틸 케톤 (중간체 A)은 중간체 A를 브롬화제, 예컨대, 피리디늄 트리브로마이드로 처리함으로써 아릴 브로모메틸 케톤 (8)으로 변환될 수 있다 (단계 1d). 실온 또는 상승된 온도에서 8의 극성 용매, 예컨대, 에탄올 중 티오우레아의 축합은 아릴 아미노 티아졸 (9)을 산출하였다 (단계 2d). 할로겐 (X = 브로민 또는 아이오딘) 치환기를, 9를 적절한 할로겐화제, 예컨대, NBS 또는 NIS와 처리함으로써 아릴 아미노 티아졸의 위치 5에 도입하여 (단계 3d), 중간체 B를 제공할 수 있다.
도식 3.
Figure pct00646
도식 3은 아릴 아미노 티아졸 (중간체 C)의 제조 방법을 예시한다. 아릴 메틸 케톤 (중간체 A)은 상승된 온도에서 촉매, 예컨대, X-포스-Pd를 사용하여 아릴 브로마이드 (10)와 커플링되어 케톤 (11)을 산출하였다 (단계 1e). 아릴 브로마이드 (10)는 적절한 반응, 예컨대, 치환된 페놀의 알킬 할라이드 또는 알킬 트리플레이트와의 알킬화에서 수득하였다 (예시적인 예에 대해, "중간체의 제조" 참고). 11의 티오우레아와의 축합 (단계 2e)은 중간체 C를 제공하였다.
도식 4.
Figure pct00647
도식 4에서, 아릴 브로마이드 (10)는 당업계에 잘 알려진 종래의 화학 반응에 의해 아릴 보론산 또는 피나콜 보론 에스테르 (중간체 D1 또는 D2)로 전환된다 (단계 1f). D1 및 D1 둘 모두는 중간체 C의 합성에 상호교환적으로 사용될 수 있다.
도식 5.
Figure pct00648
도식 5는 보론산 또는 피나콜 보론 에스테르 (D1 또는 D2)를 중간체 B와 커플링함으로써 중간체 C를 제조하는 대안적인 방법을 예시한다 (단계 1g).
도식 6.
Figure pct00649
도식 6에서, 중간체 C의 아미노 기는 상승된 온도에서 CuBr2 촉매 반응에 의해 중간체 G의 브로민 치환기로 전환된다 (단계 1h).
도식 7.
Figure pct00650
도식 7은 치환기 Cy1이 질소 연접기를 함유하는 중간체 G의 제조를 예시한다. 단계 1i에서, 티아졸 (중간체 B)의 아미노 기는 다음 단계의 5-위치 할로겐 대체 반응의 복잡화를 피하기 위해 tert-부틸 니트라이트-매개 반응을 통해 제거될 수 있다. 5번 위치의 할로겐을 아미노 기로 대체된 후 (단계 2i), 간단한 브롬화 또는 아이오딘화 반응을 통해 2번 위치의 할로겐을 재-도입하여 (단계 3i), 중간체 G를 수득할 수 있다.
반응식 8. 화학식 (I)의 화합물의 합성, 방법 1.
Figure pct00651
도식 8은 아미노 티아졸 (중간체 C)의 아릴 설포닐 클로라이드와의 직접적인 설폰아미드 형성 반응 (단계 1j)에 의한 화학식 (I)의 화합물 합성의 방법 1을 예시한다.
반응식 9. 화학식 (I)의 화합물의 합성, 방법 2.
Figure pct00652
도식 9는 브로마이드 유도체 (중간체 G)의 설폰아미드 (중간체 R)와의 버치왈드(Buchwald) 커플링 반응 (단계 1k)에 의한 화학식 (I)의 화합물 합성의 방법 2를 예시한다. 상업적으로 이용가능하지 않은 설폰아미드 (중간체 R)의 합성에 대해, "중간체의 제조" 명칭의 섹션을 참고한다.
분석적 절차
1H NMR 스펙트럼은 ASW 5 mm 프로브가 있는 Gemini 400 또는 Varian Mercury 400 분광계에서 400 MHz로 실행되며, 일반적으로 달리 명시되지 않는 한, 중수소화 용매, 예컨대, D2O, DMSO-D6 또는 CDCl3에서 주변 온도에서 기록하였다. 화학적 이동 값 (δ)은 내부 표준으로서의 테트라메틸실란 (TMS)을 기준으로 백만분율 (ppm)로 표시하였다.
체류 시간 (RT) 및 연관된 질량 이온을 결정하기 위한 고압 액체 크로마토그래피-질량 분광법 (LCMS) 실험을 다음의 방법 중 하나를 사용하여 수행하였다.
질량 스펙트럼 (MS)을 마이크로매스 질량 분석기를 사용하여 기록하였다. 일반적으로, 사용된 방법은 100 내지 1000의 질량 m/z를 스캔하는, 양의 전자-분무 이온화였다. 액체 크로마토그래피는 휴렛 팩커드(Hewlett Packard) 1100 시리즈 바이너리 펌프 & 탈기기에서 수행하였다. 사용된 보조 검출기는 다음과 같다: 휴렛 팩커드 1100 시리즈 UV 검출기, 파장 = 220 nm 및 Sedere SEDEX 75 증발 광산란 (ELS) 검출기 온도 = 46℃, N2 압력 = 4 bar.
LCT: Grad (AcN+0.05% TFA):(H2O+0.05% TFA) = 5:95 (0분) 내지 95:5 (2.5분) 내지 95:5 (3분). 컬럼: YMC Jsphere 33x2 4 μM, 1 ml/분
MUX: 컬럼: YMC Jsphere 33x2, 1 ml/분
Grad (AcN+0.05% TFA):(H2O+0.05% TFA) = 5:95 (0분) 내지 95:5 (3.4분) 내지 95:5 (4.4분).
LCT2: YMC Jsphere 33x2 4 μM, (AcN+0.05%TFA):(H2O+0.05%TFA) = 5:95 (0분) 내지 95:5 (3.4분) 내지 95:5 (4.4분).
QU: YMC Jsphere 33x2 1 ml/분, (AcN+0.08% 포름산):(H2O+0.1% 포름산) = 5:95 (0분) 내지 95:5 (2.5분) 내지 95:5 (3.0분).
중간체의 제조
이 섹션 "중간체의 제조"는 실시예의 제조에 사용된 통상적인 중간체의 합성을 예시한다. 모든 중간체를 나열하려는 것은 아니다. 오히려, 여기에 도시된 절차는 단지 예시 목적을 위한 것이다. 실시예의 합성에 사용된 방법에 대한 임의의 제한 또는 제약을 가해서는 안 된다.
중간체 A-1
1-(2-이소프로필페닐)에탄-1-온
Figure pct00653
단계 1.
Figure pct00654
DMF (13 mL) 중 2-이소프로필벤조산 (1.39 g, 8.45 mmol)의 용액에 HATU (6.42 g, 16.89 mmol), N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (1.25 g, 12.88 mmol) 및 TEA (2.57 g, 25.46 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 동일한 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (100 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (100 mL × 2)로 추출하였다. 추출물을 물 (100 mL × 2)로 세척하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 증발시켰다. 이렇게 수득한 조질의 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EA = 5/1)로 정제하여, 2-이소프로필-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드 (1.50 g, 85.5%)를 무색 오일로서 제공하였다.
LCMS: MS (ESI): m/z 208 [M+H]+.
단계 2.
Figure pct00655
THF (17 mL) 중 2-이소프로필-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드 (1.75 g, 8.44 mmol)의 용액에 MeMgBr (8.5 mL, 25.5 mmol, 3.0 M)을 0℃에서 N2 하에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (50 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (50 mL × 2)로 추출하였다. 추출물을 물 (40 mL × 2)로 세척하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 증발시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EA = 10/1)로 정제하여, 1-(2-이소프로필페닐)에탄-1-온 (1.25 g, 91.3%)을 무색 오일로서 제공하였다.
LCMS: MS (ESI): m/z 163 [M+H]+.
중간체 A-2
1-(2-이소프로폭시-6-메틸페닐)에탄-1-온
Figure pct00656
단계1.
Figure pct00657
DMF (90 mL) 중 2-하이드록시-6-메틸벤조산 (5.0 g, 32.9 mmol), 포타슘 카보네이트 (18.16 g, 131.6 mmol), 및 2-아이오도프로판 (19.58 g, 115 mmol)의 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. LCMS는 2-하이드록시-6-메틸-벤조산이 남아 있고, 2-아이오도프로판 (11.19 g, 65.8 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (9.08 g, 65.8 mmol)를 실온에서 추가적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 추가 4 시간 동안 교반하였음을 나타냈다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 (250 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (80 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL x 3)로 세척하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 8% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 생성물 이소프로필 2-이소프로폭시-6-메틸벤조에이트를 무색 오일 (7.648 g, 99% 수율)로서 제공하였다.
LCMS: 체류 시간 2.24 분. MS (ESI) m/z 237 [M+H]+.
단계 2.
Figure pct00658
포타슘 하이드록시드 (54.5 g, 971 mmol)를 디메틸 설폭시드 (27 mL) 및 물 (30 mL) 중 이소프로필 2-이소프로폭시-6-메틸벤조에이트 (7.65 g, 32.4 mmol)의 혼합물에 실온에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 물 (30 mL)로 희석하고, 혼합물을 0℃에서 6 N HCl를 이용하여 pH = 2로 산성화한 다음, 에틸 아세테이트 (80 mL x 3)로 추출하고, 염수 (80 mL x 3)로 세척하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여, 조질의 생성물 2-이소프로폭시-6-메틸벤조산을 밝은 황색 오일 (5.28 g)로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.30 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.90 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.69 (m, 1 H), 2.54 (s, 3 H), 1.41 (d, J = 6.0 Hz, 6 H) ppm.
LCMS: 체류 시간 1.84 분. MS (ESI) m/z 177 [M-OH]+.
단계 3.
Figure pct00659
보란-메틸 설파이드 착물 (52.5 mL, 105 mmol, 2.0 M)을 아르곤 분위기 하에서 0℃에서 테트라하이드로푸란 (45 mL) 중 2-이소프로폭시-6-메틸벤조산 (5.1 g, 26.3 mmol)의 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2.0 M 소듐 하이드록시드 용액으로 약 pH = 8로 조정하고, 물 (100 mL)로 희석하고, 디에틸 에테르 (80 mL × 3)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여, 조질의 생성물 (2-이소프로폭시-6-메틸페닐)메탄올을 황색 오일 (4.21 g)로서 제공하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다.
LCMS: LC 체류 시간 1.95분. MS (ESI) m/z 163 [M-OH]+.
단계 4.
Figure pct00660
디클로로메탄 (50 mL) 중 (2-이소프로폭시-6-메틸페닐)메탄올 (4.21 g, 23.4 mmol)의 교반된 용액에 활성화된 이산화망간 (40.7 g, 468 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 추가적으로 활성화된 이산화망간 (40.7 g, 468 mmol) 및 디클로로메탄 (10 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이산화망간을 셀라이트를 통해 여과 제거하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 여과액을 감압 하에서 증발시켜, 조질의 생성물 2-이소프로폭시-6-메틸벤즈알데히드를 황색 오일 (3.6 g)로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.15 분. MS (ESI) m/z 179 [M+H]+.
단계 5.
Figure pct00661
테트라하이드로푸란 (30.0 mL) 중 2-이소프로폭시-6-메틸벤즈알데히드 (3.60 g, 20.2 mmol)의 용액에 메틸마그네슘 브로마이드 (20.2 mL, 디에틸 에테르 중 3.0 M 용액, 60.6 mmol)를 아르곤 분위기 하에서 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 포화 암모늄 클로라이드 수용액 (30 mL)으로 켄칭하고, 물 (120 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (60 mL × 3)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여, 조질의 생성물 1-(2-이소프로폭시-6-메틸페닐)에탄-1-올을 밝은 황색 오일 (3.82 g)로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.07분. MS (ESI) m/z 177 [M-OH] +
단계 6.
Figure pct00662
활성화된 이산화망간 (44 g, 506 mmol)을 디클로로메탄 (50 mL) 중 1-(2-이소프로폭시-6-메틸페닐)에탄-1-올 (3.82 g, 19.7 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 14시간 동안 교반하고, 활성화된 이산화망간 (17 g, 195.5 mmol) 및 디클로로메탄 (10 mL)을 추가적으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이산화망간을 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 용매를 감압 하에 증발시켜, 조질의 생성물을 제공하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 5% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 1-(2-이소프로폭시-6-메틸페닐)에탄-1-온을 밝은 황색 오일 (3.14 g, 4개의 단계에 걸쳐 62% 수율)로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.12분. MS (ESI) m/z 193 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.17 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.73-6.77 (m, 2 H), 4.56 (m, 1 H), 2.49 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.32 (d, J = 6.0 Hz, 6 H) ppm.
중간체 A-3
1-(2-이소프로폭시-4-(트리플루오로메틸)페닐)에탄-1-온
Figure pct00663
단계 1.
Figure pct00664
THF (30 mL) 중 2-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)벤조산 (2.50 g, 12.1 mmol)의 용액에 N,O-디메틸하이드록실아민 (1.18 g, 12.1 mmol), HATU (4.61 g, 12.1 mmol) 및 DIPEA (7.82 g, 60.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, EtOAc (50 mL) 및 H2O (50 mL)로 희석하였다. 2개의 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여, SGC (PE/EA = 5/1)로 정제하여, 원하는 화합물 2-하이드록시-N-메톡시-N-메틸-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 무색 오일 (2.40 g, 79.4%)로서 제공하였다.
LC 체류 시간 1.77분. MS (ESI) m/z 250 [M+H]+.
단계 2.
Figure pct00665
THF (50 mL) 중 2-하이드록시-N-메톡시-N-메틸-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (3.80 g, 15.2 mmol)의 용액에 2-아이오도프로판 (2.59 g, 15.2 mmol), 및 K2CO3 (4.21 g, 30.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 그런 다음, EA (50 mL)로 2회 및 H2O (50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EA=20/1)로 정제하여, 2-이소프로폭시-N-메톡시-N-메틸-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (3.60 g, 81%)를 밝은 황색 오일로서 제공하였다.
LC 체류 시간 2.03분. MS (ESI) m/z 292 [M+H]+.
단계 3.
Figure pct00666
THF (20 mL) 중 2-이소프로폭시-N-메톡시-N-메틸-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (2.00 g, 6.87 mmol)의 용액에 MeMgBr (3.42 mL, 10.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음, NH4Cl aq (50 mL)로 켄칭하고, EA (50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA = 20/1)로 정제하여, 표제 중간체 (1.20 g, 71%)를 밝은 황색 오일로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.22분. MS (ESI) m/z 247 [M+H]+.
중간체 A-4
1-(2-사이클로프로필페닐)에탄-1-온
Figure pct00667
단계 1.
Figure pct00668
톨루엔 (40 mL) 및 물 (4.0 mL) 중 1-(2-브로모페닐)에탄-1-온 (2.00 g, 10.0 mmol), 사이클로프로필보론산 (1.12 g, 13.0 mmol), K3PO4 (7.46 g, 35.0 mmol), 및 트리사이클로헥실 포스핀 (280 mg, 1.0 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에서 팔라듐 아세테이트 (113 mg, 0.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃로 가열하고, 동일한 온도에서 3 시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 물 (100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하여, 조질을 제공하였다. 조질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA = 10/1)로 정제하여, 표제 중간체 (1.40 g, 87.0% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.02분. MS (ESI) m/z 161 [M+H]+.
중간체 A-5
1-(2-메틸-6-(트리플루오로메틸)페닐)에탄-1-온
Figure pct00669
단계 1.
Figure pct00670
톨루엔 (50 mL) 중 2-브로모-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤젠 (2.00 g, 8.37 mmol), 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난 (4.30 g, 11.9 mmol), Pd(PPh3)4 (194 mg, cat.)의 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 SGC (PE/EA=10/1)로 정제하여, 중간체를 경유로서 제공하였다. 그 다음, 이를 THF (40 mL) 및 수성 6N HCl (80 mL)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA (50 mL × 3)로 추출하였. 유기 층을 합하고, 염수 (50 mL × 2)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축하여, 1-(2-메틸-6-(트리플루오로메틸)페닐)에탄-1-온을 황색 오일 (1.50 g, 88.7%)로서 제공하였다.
중간체 A-6
1-(2-(디플루오로메틸)-6-메틸페닐)에탄-1-온
Figure pct00671
단계 1.
Figure pct00672
THF (53.6 mL) 중 메틸 2-브로모-3-메틸-벤조에이트 (7.50 g, 32.7 mmol)의 용액에 LiAlH4 (1.87 g, 49.1 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 그 다음, H2O/15%NaOH/H2O (1:1:3)를 첨가하였다. 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, EtOAc (10 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기상을 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 혼합물을 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 생성물 (2-브로모-3-메틸페닐)메탄올 (6.00 g, 91.1%)을 제공하였다.
LCMS (산): LC 체류 시간 2.01분. MS (ESI) m/z 200 [M+H]+.
단계 2.
Figure pct00673
CH2Cl2 (60.0 mL) 중 (2-브로모-3-메틸-페닐)메탄올 (6.00 g, 0.0298 mol)의 용액에 데스-마틴 페리오디난 (12.7 g, 29.8 mol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 그 다음, 수소 카보네이트 암모니아 용액으로 세척하였다. 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, EtOAc (10 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 생성물 2-브로모-3-메틸벤즈알데히드 (5.60 g, 94.2%)를 제공하였다.
LCMS (산): LC 체류 시간 2.09분. MS (ESI) m/z 199 [M+H]+.
단계 3.
Figure pct00674
CH2Cl2 (30.0 mL) 중 2-브로모-3-메틸-벤즈알데히드 (5.60 g, 28.1 mmol)의 용액에 DAST (6.79 g, 42.2 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 그런 다음, DCM 용액을 수소 카보네이트 암모니아 용액으로 세척하였다. 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, EtOAc (10 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 SGC (PE)로 정제하여, 표제 생성물 2-브로모-1-(디플루오로메틸)-3-메틸벤젠 (4.00 g, 64.3%)을 제공하였다.
LCMS (산): LC 체류 시간 2.09분. MS (ESI) m/z 221 [M+H]+.
단계4.
Figure pct00675
톨루엔 (20.0 mL) 중 2-브로모-1-(디플루오로메틸)-3-메틸-벤젠 (4.00 g, 18.1 mmol)의 용액에 Pd (PPh3)4 (1.05 g, 0.905 mmol) 및 트리부틸 (1-에톡시비닐)스탄난 (7.84 g, 21.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 포타슘 플루오라이드 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, EtOAc (10 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 혼합물에 THF 중 HCl (12 N)을 첨가하고, 3시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, EtOAc (10 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 혼합물을 SGC (PE)로 정제하여, 표제 생성물 1-(2-(디플루오로메틸)-6-메틸페닐)에탄-1-온 (3.00 g)을 제공하였다.
LCMS (산): LC 체류 시간 1.97분. MS (ESI) m/z 184 [M+H]+.
중간체 A-7
1-(2,6-디메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐)에탄-1-온
Figure pct00676
단계 1.
Figure pct00677
1,4-디옥산 (100 mL) 및 H2O (50 mL) 중 2-브로모-4-(트리플루오로메틸)아닐린 (9.0 g, 37.5 mmol)의 용액에 메틸보론산 (3.37 g, 56.2 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2·DCM (613 mg, 0.750 mmol), Cs2CO3 (18.3 g, 56.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물 (200 mL)을 첨가하였다. 그런 다음, 수용액을 에틸 아세테이트 (200 mL x 2)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (200 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 진공에서 농축하여, 2-메틸-4-(트리플루오로메틸)아닐린 (5.20 g, 63.3%)을 황색 오일로서 수득하였다.
LCMS: LC 체류 시간 1.92분. MS (ESI) m/z 176 [M+H]+.
단계 2.
Figure pct00678
CH3CN (100 mL) 중 2-메틸-4-(트리플루오로메틸)아닐린 (5.20 g, 23.8 mmol)의 용액에 NBS (6.27 g, 35.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 rt에서 교반하였다. 혼합물에 물 (100 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (100 mL x 2)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 진공에서 농축하여, 2-브로모-6-메틸-4-(트리플루오로메틸)아닐린 (5.10 g, 71.8% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.19분. MS (ESI) m/z 256 [M+H]+.
단계 3.
Figure pct00679
1,4-디옥산 (100 mL) 및 H2O (50 mL) 중 2-브로모-6-메틸-4-(트리플루오로메틸)아닐린 (5.1 g, 20.1mmol)의 용액에 메틸보론산 (1.81 g, 30.1 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2·DCM (328 mg, 0.402 mmol), Cs2CO3 (9.82 g, 30.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물 (200 mL)을 첨가한 다음, 에틸 아세테이트 (200 mL × 2)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (200 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 진공에서 농축하여, 2,6-디메틸-4-(트리플루오로메틸)아닐린 (3.60 g, 75.8% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다. 조질을 추가 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.01분. MS (ESI) m/z 190 [M+H]+.
단계 4.
Figure pct00680
HCl (50 mL) 및 물 (50 mL) 중 2,6-디메틸-4-(트리플루오로메틸)아닐린 (3.6 g,19.0 mmol)의 용액을 0℃에서 냉각시켰다. 소듐 니트라이트 (3.94 g, 57.1 mmol) 수용액을 적가하였다. 혼합물을 현재 온도에서 20분 동안 교반하였다. KI (6.32 g, 38.1 mmol) 수용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물 (100 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (100 mL x 2)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (200 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 SGC (PE/EA = 10:1)로 정제하여, 2-아이오도-1,3-디메틸-5-(트리플루오로메틸)벤젠 (3.00 g, 52.5% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다.
단계 5.
Figure pct00681
톨루엔 (80 mL) 중 2-아이오도-1,3-디메틸-5-(트리플루오로메틸)벤젠 (3.0 g, 10.0 mmol)의 용액에 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난 (5.42 g, 15.0 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (119 mg, 0.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 Ar 하에서 교반하였다. 그런 다음, 반응물을 rt로 냉각시키고, 진한 HCl (20.0 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 6시간 동안 교반하고, Et2O (100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물 (100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE)로 정제하여, 표제 화합물 (1.70g, 77.9 %)을 무색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d): δ 7.29 (s, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.30 (s, 6H) ppm.
중간체 A-8
1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐)에탄-1-온
Figure pct00682
단계 1.
Figure pct00683
보란-메틸 설파이드 착물 (44.6 mL, 89.2 mmol, 2.0 M)을 0℃에서 아르곤 분위기 하에서 2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조산 (5.0 g, 22.3 mmol)의 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 27시간 동안 60℃에서 교반하였다. LCMS는 반응물이 남아 있음을 나타냈다. 그런 다음, 보란-메틸 설파이드 착물 (33.5 mL, 66.9 mmol, 2.0 M)을 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 65시간 동안 반응시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2.0 M 소듐 하이드록시드 용액을 사용하여 pH = 약 11로 조정하고, 물 (200 mL)로 희석하고, 디에틸 에테르 (100 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL × 2)로 세척하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여, 생성물 (2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐)메탄올을 갈색 고체 (6.23 g)로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 1.89 분. MS (ESI) m/z 193 [M-17]+.
단계 2.
Figure pct00684
데스-마틴 페리오디난 (18.9 g, 44.6 mmol)을 실온에서 디클로로메탄 (50 mL) 중 (2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐)메탄올 (6.23 g, 22.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 19시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르 (50 mL)에 현탁시키고, 10 분 동안 교반하였다. 그런 다음, 생성된 백색 고체를 셀라이트를 통해 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 6% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드를 밝은 황색 오일 (3.47 g, 75% 수율, 2개의 단계)로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 1.95분. MS (ESI) m/z는 관찰되지 않음.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.50 (s, 1 H), 7.72-7.66 (m, 2 H), 7.58 (t, J = 8.0 Hz, 1 H) ppm.
단계 3.
Figure pct00685
MeMgBr (27.8 mL, 디에틸 에테르 중 3.0 M 용액, 83.4 mmol)을 0℃에서 아르곤 분위기 하에서 무수 테트라하이드로푸란 (40.0 mL) 중 2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 (3.47 g, 16.7 mmol)의 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 포화 암모늄 클로라이드 수용액 (40 mL)으로 켄칭하고, 물 (30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (40 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (70 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여, 원하는 생성물 1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐)에탄-1-올을 밝은 황색 오일 (3.78 g)로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.08분. MS (ESI) m/z 207 [M-OH]+.
단계 4.
Figure pct00686
데스-마틴 페리오디난 (14.2 g, 33.4 mmol)을 0℃에서 디클로로메탄 (40.0 mL) 중 1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐)에탄-1-올 (3.78 g, 조질, 16.7 mmol)의 용액에 분획으로 나누어 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 디에틸 에테르 (40 mL)에 현탁시켰다. 생성된 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 그 다음, 생성된 백색 고체를 셀라이트를 통해 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 여과액을 감압 하에서 증발시켰다. 조질의 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐)에탄-1-온을 밝은 황색 오일 (2.63 g, 71% 수율, 2개의 단계)로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.15분. MS (ESI) m/z 223 [M+H]+.
중간체 A-9
1-(2-이소프로폭시페닐)에탄-1-온
Figure pct00687
단계 1.
Figure pct00688
DMF (60 mL) 중 1-(2-하이드록시페닐)에탄-1-온 (4.0 g, 29.4 mmol), 2-아이오도프로판 (6.49 g, 38.2 mmol) 및 K2CO3 (8.12 g, 58.8 mmol)의 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 염수 (300 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (150 mL × 2)로 추출하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시킨 다음, 여과하고, 농축하였다. 조질의 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EA = 10/1)로 정제하여, 원하는 화합물 1-(2-이소프로폭시페닐)에탄-1-온 (4.41 g, 84.2%)을 밝은 황색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.72 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.42 (td, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 7.6Hz, 2H), 4.69 (dt, J = 12.1, 6.1 Hz, 1H), 2.622 (s, 3H), 1.40 (d, J = 6.1 Hz, 1H) ppm.
중간체 B-1
5-아이오도-4-(2-이소프로필페닐)티아졸-2-아민
Figure pct00689
단계 1.
Figure pct00690
DCM (8.0 mL) 중 1-(2-이소프로필페닐)에탄-1-온 (835 mg, 5.15 mmol)의 용액에 피리딘 하이드로브로마이드 퍼브로마이드 (1.64 g, 5.15 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (50 mL)에 붓고, DCM (50 mL × 2)로 추출하였다. 추출물을 물 (40 mL × 2)로 세척하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 증발시켰다. 생성된 조질의 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EA = 10/1)로 정제하여, 2-브로모-1-(2-이소프로필페닐)에탄-1-온 (1167 mg, 93.9%)을 무색 오일로서 제공하였다.
LCMS: MS (ESI): m/z 243 [M + H]+.
단계 2.
Figure pct00691
에탄올 (12 mL) 중 2-브로모-1-(2-이소프로필페닐)에탄-1-온 (1.17 g, 4.84 mmol)의 용액에 티오우레아 (741 mg, 9.74 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 pH = 12로 수성 NaOH (2.0 M)에 의해 염기성화하고, 에틸 아세테이트 (10 mL x 4)로 추출하였다. 합한 유기 상을 수성 Na2S2O3 (20 mL x 2), H2O (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EA=5/1)로 정제하여, 4-(2-이소프로필페닐)티아졸-2-아민 (1.00 g, 94.7%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: 체류 시간 2.24분; MS (ESI): m/z 219 [M + H]+.
단계 3.
Figure pct00692
DCM (20 mL) 중 4-(2-이소프로필페닐)티아졸-2-아민 (1250 mg, 5.73 mmol)의 용액에 NIS (1.48 mg, 6.61 mmol) 및 AIBN (150 mg, 0.914 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA (200 mL × 2)로 추출하고, 염수 (200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 여과액을 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EA = 5/1)로 정제하여, 5-아이오도-4-(2-이소프로필페닐)티아졸-2-아민 (1286 mg, 65.2%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: MS (ESI) m/z 345 [M + H]+
중간체 B-2a
5-브로모-4-(2,6-디메틸페닐)티아졸-2-아민
Figure pct00693
중간체 B-2b
4-(2,6-디메틸페닐)-5-아이오도티아졸-2-아민
Figure pct00694
단계 1.
Figure pct00695
1-(2,6-디메틸페닐)에탄-1-온 (5.00 g, 33.78 mmol)을 아세토니트릴 (60 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 피리디늄 트리브로마이드 (10.81 g, 33.78 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 용액이 밝은 황색 또는 무색으로 변할 때까지 밤새 실온 하에서 교반하였다. 용매를 디클로로메탄 (200 mL)으로 추출하고, 물 (300 mL)로 세척하였다. 유기 층을 합하고, 진공 하에서 농축하여, 2-브로모-1-(2,6-디메틸페닐)에탄-1-온 (7.29 g, 82.1%)을 황색 오일로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.06분. MS (ESI) m/z 229 [M+H]+.
단계 2.
Figure pct00696
에탄올 (75 mL) 중 2-브로모-1-(2,6-디메틸페닐)에탄-1-온 (7.29 g, 32.11 mmol)의 용액에 티오우레아 (2.44 g, 32.11 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 용매를 제거한 후, 생성된 백색 침전물을 현탁시키고, 물/포화 수성 NaHCO3 (30/70, 250 mL)로 1시간 동안 세척하였다. 용액을 에틸 아세테이트 (200 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 농축하여, 조질을 제공하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EA = 1/1)로 정제하여, 4-(2,6-디메틸페닐)티아졸-2-아민 (5.30 g, 80.8%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 1.45분. MS (ESI) m/z 205 [M+H]+.
단계 3a.
Figure pct00697
무수 테트라하이드로푸란 (20 mL) 중 4-(2,6-디메틸페닐)티아졸-2-아민 (1.0 g, 4.90 mmol)의 용액에 NBS (872.5 mg, 4.90 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 물 (80 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 물 (150 mL × 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축하여, 조질을 제공하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EA = 3/1)로 정제하여, 5-브로모-4-(2,6-디메틸페닐)티아졸-2-아민 (0.964 g, 69.5%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 1.92분. MS (ESI) m/z 285 [M+H]+.
단계 3b.
Figure pct00698
테트라하이드로푸란 (5.0 mL) 중 4-(2,6-디메틸페닐)티아졸-2-아민 (500 mg, 2.45 mmol)의 용액에 N-아이오도석신이미드 (551 mg, 2.45 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응물을 물 (50 mL)의 첨가로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (50 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 진공에서 농축하고 (40℃ 전후로 온도 제어), 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA = 5/1)로 정제하여, 표제 화합물인 4-(2,6-디메틸페닐)-5-아이오도티아졸-2-아민 (600 mg, 74%)을 갈색 고체로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 1.85분. MS (ESI) m/z 331 [M + H]+.
중간체 B-3
4-(2,6-디메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐)-5-아이오도티아졸-2-아민
Figure pct00699
단계 1.
Figure pct00700
아세토니트릴 (60 mL) 중 1-(2,6-디메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐)에탄-1-온 (중간체 A-7) (1.7 g, 6.29 mmol)의 용액에 피리디늄 트리브로마이드 (2.01 g, 6.29 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고; 잔류물을 디클로로메탄 (50 mL × 2)으로 추출하고, 물 (100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 합하고, 진공 하에서 농축하여, 조질의 2-브로모-1-(2,6-디메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐)에탄-1-온 (1.90 g)을 제공하였다.
단계 2.
Figure pct00701
에탄올 (50.0 mL) 중 2-브로모-1-(2,6-디메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐)에탄-1-온 (1.90 g, 4.51 mmol)의 용액에 티오우레아 (377 mg, 4.96 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공에서 제거한 후. 잔류물을 포화 수성 소듐 바이카보네이트 (40 mL)와 함께 20분 동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 진공에서 농축하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, PE/EA = 3:1)로 정제하여, 표제 화합물인 4-(2,6-디메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-아민 (1.10 g, 89.6% 수율)을 무색 고체로서 수득하였다.
LCMS: LC 체류 시간 1.68분. MS (ESI) m/z 273 [M + H]+.
단계 3.
Figure pct00702
CH3CN (60 mL) 중 4-(2,6-디메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-아민 (1.30 g, 4.77 mmol)의 용액에 NIS (1.07 g, 4.77 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 rt에서 교반하였다. 그런 다음, 용매를 회전증발기에서 제거하였다. 잔류물에 물 (100 mL)을 첨가하고, EA (100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA = 3:1)로 정제하여, 4-(2,6-디메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐)-5-아이오도티아졸-2-아민 (1.30 g, 61.5%)을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.15분. MS (ESI) m/z 399 [M + H]+.
중간체 B-4
5-아이오도-4-(2-메틸-6-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-아민
Figure pct00703
단계 1.
Figure pct00704
CH3CN (40 mL) 중 1-[2-메틸-6-(트리플루오로메틸)페닐]에타논 (중간체 A5) (1.50 g, 7.42 mmol)의 혼합물에 피리디늄 트리브로마이드 (2.37 g, 7.42 mmol)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 염수 (70 mL)로 희석하고, EA (50 mL × 3)로 추출하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축하여, 2-브로모-1-[2-메틸-6-(트리플루오로메틸)페닐]에타논을 갈색 고체 (1.80 g, 86.3%)로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.109분. MS (ESI) m/z 281 [M + H]+.
단계 2.
Figure pct00705
에탄올 (30 mL) 중 2-브로모-1-[2-메틸-6-(트리플루오로메틸)페닐]에타논 (1.8 g, 6.4 mmol), 티오우레아 (487 mg, 6.4 mmol)의 용액을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 SGC (PE/EA=2/1)로 정제하여, 4-[2-메틸-6-(트리플루오로메틸)페닐]티아졸-2-아민을 황색 고체 (700 mg, 42.3%)로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 1.85분. MS (ESI) m/z 259 [M+H]+.
단계 3.
Figure pct00706
THF (20 mL) 중 4-[2-메틸-6-(트리플루오로메틸)페닐]티아졸-2-아민 (700 mg, 2.71 mmol)의 용액에 NIS (732 mg, 3.25 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을, N2를 블로잉하여 건조시켰다. 잔류물을 염수 (60 mL)로 희석하고, EA (40 mL × 3)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수 (40 mL × 3)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축하여, 5-아이오도-4-(2-메틸-6-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-아민을 갈색 고체 (960 mg, 92.2%)로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 1.686 분. MS (ESI) m/z 385 [M+H] +.
중간체 B-5
5-브로모-4-(2-(디플루오로메틸)-6-메틸페닐)티아졸-2-아민
Figure pct00707
단계 1.
Figure pct00708
CH2Cl2 (30.0 mL) 중 1-[2-(디플루오로메틸)-6-메틸-페닐]에타논 (중간체 A-6) (3.00 g, 0.0163 mol)의 용액에 피리디늄 트리브로마이드 (3.19 g, 0.0179 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하였다. 수용액을 EtOAc (10 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여, 표제 화합물 2-브로모-1-(2-(디플루오로메틸)-6-메틸페닐)에탄-1-온 (3.70 g)을 제공하였다.
LCMS (산): LC 체류 시간 2.03분. MS (ESI) m/z 262 [M+H]+.
단계 2.
Figure pct00709
EtOH (30.0 mL) 중 2-브로모-1-(2-(디플루오로메틸)-6-메틸페닐)에탄-1-온 (3.70 g, 14.1 mmol)의 용액에 티오우레아 (1.07 g, 14.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하였다. 수용액을 EtOAc (10 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질의 생성물을 SGC (PE/EA = 3/1)로 정제하여, 표제 생성물 4-(2-(디플루오로메틸)-6-메틸페닐)티아졸-2-아민 (2.70 g)을 제공하였다.
LCMS (산): LC 체류 시간 1.60분. MS (ESI) m/z241 [M+H]+.
단계 3.
Figure pct00710
THF (30.0 mL) 중 4-[2-(디플루오로메틸)-6-메틸-페닐]티아졸-2-아민 (2.70 g, 0.0112 mol)의 용액에 NBS (2.00 g, 11.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하였다. 수용액을 EtOAc (10.0 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질의 생성물을 SGC (PE/EA = 3/1)로 정제하여, 표제 생성물 5-브로모-4-(2-(디플루오로메틸)-6-메틸페닐)티아졸-2-아민 (2.20 g, 61.3%)을 제공하였다.
LCMS (산): LC 체류 시간 2.04분. MS (ESI) m/z320 [M+H]+.
중간체 B-6
5-아이오도-4-(2-이소프로폭시-6-메틸페닐)티아졸-2-아민
Figure pct00711
단계 1.
Figure pct00712
아세토니트릴 (30 mL) 중 1-(2-이소프로폭시-6-메틸페닐)에탄-1-온 (3.14 mg, 16.3 mmol)의 용액에 피리디늄 트리브로마이드 (5.21 g, 16.3 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. LCMS는 1-(2-이소프로폭시-6-메틸페닐)에탄온이 남아 있음을 나타냈고, 피리디늄 트리브로마이드 (1.56 g, 4.89 mmol)를 실온에서 추가적으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 소듐 바이카보네이트 수용액 (30 mL)으로 켄칭하고, 물 (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (40 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (60 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여, 조질의 생성물 2-브로모-1-(2-이소프로폭시-6-메틸페닐)에탄-1-온을 황색 오일 (4.882 g)로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.20분. MS (ESI) m/z 273 [M+H]+.
단계 2.
Figure pct00713
에탄올 (25 mL) 중 2-브로모-1-(2-이소프로폭시-6-메틸페닐)에탄-1-온 (4.88 g, 조질, 16.4 mmol)의 용액에 티오우레아 (1.87 g, 24.6 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 물 (30 mL) 및 포화 소듐 바이카보네이트 수용액 (40 mL)로 희석하였다. 수용액을 에틸 아세테이트 (40 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (60 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 35% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 4-(2-이소프로폭시-6-메틸페닐)티아졸-2-아민을 백색 고체 (3.21 g, 2개의 단계에 걸쳐 80% 수율)로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.05분. MS (ESI) m/z 387 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.16 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.40 (s, 1 H), 4.96 (s, 2 H), 4.32 (m, 1 H), 2.21 (s, 3 H), 1.19 (d, J = 6.0 Hz, 6 H) ppm.
단계 3.
Figure pct00714
테트라하이드로푸란 (30 mL) 중 4-(2-이소프로폭시-6-메틸페닐)티아졸-2-아민 (3.21 g, 12.9 mmol)의 용액에 1-아이오도피롤리딘-2,5-디온 (2.9 g, 12.9 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 추가적인 1-아이오도피롤리딘-2,5-디온 (0.871 g, 3.87 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 추가 40분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 소듐 바이카보네이트 수용액 (30 mL)으로 켄칭하고, 물 (40 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3×30 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 소듐 바이카보네이트 수용액 (60 mL) 및 염수 (60 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여, 생성물 5-아이오도-4-(2-이소프로폭시-6-메틸페닐)티아졸-2-아민을 갈색 고체 (5.54 g)로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 1.79분. MS (ESI) m/z 375 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.85 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.36 (br, 2 H), 4.38 (m, 1 H), 2.09 (s, 3 H), 1.22 (d, J = 5.2 Hz, 6 H) ppm.
중간체 B-7
4-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐)-5-아이오도티아졸-2-아민
Figure pct00715
단계 1.
Figure pct00716
아세토니트릴 (20.0 mL) 중 1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐)에탄-1-온 (2.625 g, 11.8 mmol)의 용액에 피리디늄 트리브로마이드 (4.53 g, 14.2 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 제거하였다. 포화 소듐 바이카보네이트 수용액 (50 mL) 및 물 (40 mL)을 첨가하였다. 그 다음, 수용액을 에틸 아세테이트 (40 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (80 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여, 생성물 2-브로모-1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐)에탄-1-온을 황색 오일 (3.32 g)로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.17분. MS (ESI) m/z 301 [M+H]+.
단계 2.
Figure pct00717
에탄올 (24 mL) 중 2-브로모-1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐)에탄-1-온 (3.32 g, 11.0 mmol)의 용액에 티오우레아 (1.26 g, 16.5 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 70시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 물 (70 mL) 및 포화 소듐 바이카보네이트 수용액 (40 mL)으로 희석하였다. 수용액을 에틸 아세테이트 (40 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (80 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 33% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 4-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-아민을 갈색 고체 (2.17 g, 2개의 단계에 걸쳐 67% 수율)로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 1.81분. MS (ESI) m/z 279 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.65-7.63 (m, 2 H), 7.42 (m, 1 H), 6.49 (s, 1 H), 5.06 (s, 2 H) ppm.
단계 3.
Figure pct00718
테트라하이드로푸란 (20 mL) 중 4-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-아민 (2.18 g, 7.81 mmol)의 용액에 1-아이오도피롤리딘-2,5-디온 (2.11 g, 9.37 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 소듐 바이카보네이트 수용액 (30 mL)으로 켄칭하고, 물 (30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (30 mL × 3)로 추출하였다 합한 유기 층을 염수 (60 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여, 갈색 고체를 제공하고, 이를 석유 에테르 (30 mL) 및 디클로로메탄 (0.5 mL)에 현탁시키고, 30분 동안 실온에서 교반하였다. 여과 후, 생성물 4-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐)-5-아이오도티아졸-2-아민을 갈색 고체 (3.14 g)로서 수득하였다.
LCMS: LC 체류 시간 = 2.04분. MS (ESI) m/z = 405 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.68 (m, 2 H), 7.48 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.22 (br, s, 2 H) ppm.
중간체 B-8
5-브로모-4-(2-이소프로폭시페닐)티아졸-2-아민
Figure pct00719
단계 1.
Figure pct00720
아세토니트릴 (50 mL) 중 1-(2-이소프로폭시페닐)에탄-1-온 (1.78 g, 10 mmol)의 용액에 피리디늄 트리브로마이드 (3.20 g, 10 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 용액이 밝은 황색 또는 무색으로 변할 때까지 밤새 실온 하에서 교반하였다. 용액을 디클로로메탄 (100 mL x 3)으로 추출하였다. DCM 용액을 물 (80 mL)로 세척하였다. 유기 층을 합하고, 진공 하에서 농축하여, 2-브로모-1-(2-이소프로폭시페닐)에탄-1-온 (2.41 g, 93.8%)을 황색 오일로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.10분. MS (ESI) m/z 257 [M+H]+.
단계 2.
Figure pct00721
에탄올 (50 mL) 중 2-브로모-1-(2-이소프로폭시페닐)에탄-1-온 (2.41 g, 9.38 mmol)의 용액에 티오우레아 (742 mg, 9.75 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 용매를 제거한 후, 생성된 백색 침전물을 현탁시키고, 포화 수성 NaHCO3 (100 mL)으로 1시간 동안 세척하였다. 용액을 에틸 아세테이트 (80 mL × 3)로 추출하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하여, 원하는 화합물 4-(2-이소프로폭시페닐)티아졸-2-아민 (2.20 g, 100% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 1.56분. MS (ESI) m/z 235 [M+H]+.
단계 3.
Figure pct00722
무수 테트라하이드로푸란 (50 mL) 중 4-(2-이소프로폭시페닐)티아졸-2-아민 (2.20 g, 9.4 mmol)의 용액에 NBS (1.67 g, 9.4 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL) 및 물 (150 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 물 (150 mL × 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하여, 조질을 제공하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EA = 3/1)로 정제하여, 원하는 화합물 5-브로모-4-(2-이소프로폭시페닐)티아졸-2-아민 (1.70 g, 58%)을 적갈색 오일로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 1.85분. MS (ESI) m/z 315 [M+H]+.
중간체 B-9
5-아이오도-4-(2-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-아민
Figure pct00723
중간체 B-9를 중간체 B-7과 본질적으로 동일한 방식으로 제조하였다.
중간체 B-10
4-(2,2-디메틸사이클로펜틸)티아졸-2-아민
Figure pct00724
단계 1.
Figure pct00725
건조 톨루엔 (180 mL) 중 NaH (5.12 g, 134 mmol의 60% 미네랄 오일 분산액)의 교반된 현탁액에 2-메틸사이클로헥산-1-온 (10.00 g, 89.2 mol)을 2시간 동안에 100℃에서 적가하였다. 이것에 CH3I (19.00 g, 134 mol)를 60℃에서 2시간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 추가적인 2시간 동안 60℃에서 교반하였다. 냉각 후, NaOMe (10.60 g, 196 mmol) 및 HCO2Me (11.2 g, 152 mmol)의 혼합물을 5℃에서 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반한 후, 얼음 물 (100 mL)에 부었다. 수성 층을 10% HCl 수성으로 산성화하고, 에테르로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 농축하여, (E)-6-(하이드록시메틸렌)-2,2-디메틸사이클로헥산-1-온 (9.00 g, 65%)을 갈색 오일로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.09분. MS (ESI) m/z 155 [M+H]+.
단계 2.
Figure pct00726
13 mL의 t-BuOH 중 (E)-6-(하이드록시메틸렌)-2,2-디메틸사이클로헥산-1-온 (7.50 g, 48.6 mmol)의 용액에 30% H2O2 (6.06 g, 53.5 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 용액을 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 이 용액에 80 mL의 물을 첨가한 다음, 에테르로 추출하였다. 유기물을 2 N NaOH 용액 (200 mL x 5)으로 세척하였다. 추출물을 4 N HCl로 산성화한 다음, Et2O (150 mL × 2)로 추출하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 2,2-디메틸사이클로펜탄-1-카복실산 (5.5 g, 79%)을 황색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 2.09-1.49 (m, 7H), 1.21 (s, 3H), 0.96 (s, 3H) ppm.
단계 3.
Figure pct00727
SOCl2 (10 mL) 중 2,2-디메틸사이클로펜탄-1-카복실산 (2.50 g, 17.6 mmol)의 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 농축하였다. 생성된 잔류물을 CH3CN (10 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 2 M 디아조메틸 (트리메틸) 실란 (22 mL, 44 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 0℃로 냉각시키고, AcOH 중 40% HBr (10.50 g, 52.7 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축하였다. 생성된 잔류물을 EtOH (12 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 티오우레아 (1.34 g, 17.6 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 물로 희석하고, NaHCO3로 pH를 조정하였다. 수용액을 EtOAc (50 mL × 2)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 용액을 농축하고, 프렙-TLC (DCM: MeOH = 10:1)로 정제하여, 4-(2,2-디메틸사이클로펜틸)티아졸-2-아민 (750 mg, 21%)을 갈색 오일로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 1.32분. MS (ESI) m/z 197 [M+H] +.
중간체 C-1
5-(3-(3,3-디메틸부톡시)페닐)-4-(2-이소프로필페닐)티아졸-2-아민
Figure pct00728
단계 1.
Figure pct00729
1.4-디옥산 (80 mL) 중 3-브로모페놀 (5.00 g, 28.9 mmol)의 용액에 1-브로모-3,3-디메틸-부탄 (6.20 g, 37.6 mmol) 및 Cs2CO3 (14.1 g, 43.4 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 Ar 분위기 하에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 rt로 냉각시키고, EA (20 mL × 3)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 합한 유기 층을 진공에서 농축하였다. 이렇게 수득된 조질의 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (100%P E)로 정제하여, 1-브로모-3-(3,3-디메틸부톡시)벤젠 (7.40 g, 99.6%)을 황색 오일로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.73분. MS (ESI) m/z 280 [M+Na]+　
단계 2.
Figure pct00730
톨루엔 (20 mL) 중 1-브로모-3-(3,3-디메틸부톡시)벤젠 (1.80 g, 7.0 mmol)의 용액에 1-(2-이소프로필페닐)에탄온 (1.14 g, 7 mmol)을 첨가한 다음, t-BuOK (1.57 g, 14 mmol) 및 X-phos-Pd (55.2 mg, 0.07 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 65℃에서 Ar 분위기 하에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 rt로 냉각시키고, NH4Cl (30 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 EA (10 mL × 3)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 합한 유기 층을 진공에서 농축하였다. 조질의 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EA=4%)로 정제하여, 2-[3-(3,3-디메틸부톡시)페닐]-1-(2-이소프로필 페닐)에탄온 (1.80 g, 76.0 %)을 황색 오일로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.6분. MS (ESI) m/z 339 [M+H]+.
단계 3.
Figure pct00731
DMF (20 mL) 중 2-[3-(3,3-디메틸부톡시)페닐]-1-(2-이소프로필 페닐)에탄온 (1.80 g, 5.32 mmol)의 용액에 티오우레아 (486 mg, 6.38 mmol)를 첨가한 다음, KHCO3 (638 mg, 6.38 mmol) 및 BrCCl3 (2.11 g, 10.6 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 Ar 분위기 하에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, NH4Cl (30 mL)의 수용액으로 켄칭하고, EA (10 mL × 3)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 증발시켰다. 유기 층을 진공에서 농축하였다. 조질을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EA=40%)로 정제하여, 5-(3-(3,3-디메틸부톡시)페닐)-4-(2-이소프로필페닐)티아졸-2-아민 (800 mg, 38.1 %)을 갈색 오일로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.6분. MS (ESI) m/z 395 [M+H]+.
중간체 C-2
5-(3-(2,2-디플루오로-3,3-디메틸부톡시)-4-플루오로페닐)-4-(2-이소프로필페닐)티아졸-2-아민
Figure pct00732
단계 1.
Figure pct00733
N,N-디메틸포름아미드 (60 mL) 중 5-브로모-2-플루오로페놀 (5.00 g, 26.2 mmol)의 용액에 2-tert-부틸옥시란 (3.93 g, 39.3 mmol) 및 세슘 카보네이트 (17.08 g, 52.4 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (350 mL)로 세척하고, 에틸 아세테이트 (80 mL × 3)로 추출하고, 물 (100 mL × 2) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 5% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 1-(5-브로모-2-플루오로페녹시)-3,3-디메틸부탄-2-올을 무색 오일 (4.068 g, 53% 수율)로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.19분. MS (ESI) m/z 275 [M-OH] +
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.11-7.08 (m, 1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 69.8-6.93 (m, 1H), 4.16-4.13 (m, 1H), 3.91 (t, J = 8.8Hz, 1H), 3.73-3.71 (m, 1H), 2.47 (s, 1H), 1.01 (s, 9H) ppm.
단계 2.
Figure pct00734
디클로로메탄 (60 mL) 중 1-(5-브로모-2-플루오로페녹시)-3,3-디메틸부탄-2-올 (4.07 g, 14 mmol)의 용액에 (1,1-디아세톡시-3-옥소-1람다5,2-벤즈아이오독솔-1-일) 아세테이트 (8.89 g, 21 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물에 디에틸 에테르 (60 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 5% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 1-(5-브로모-2-플루오로페녹시)-3,3-디메틸부탄-2-온을 황색 오일 (3.50 g, 87% 수율)로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.28분. MS (ESI) m/z 291 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d): δ 7.07-7.03 (m, 1H), 6.99-6.94 (m, 2H), 4.94 (s, 2H), 1.25 (s, 9H) ppm.
단계 3.
Figure pct00735
무수 디클로로메탄 (40 mL) 중 1-(5-브로모-2-플루오로페녹시)-3,3-디메틸부탄-2-온 (3.5 g, 12.1 mmol)의 용액에 N-에틸-N-(트리플루오로-람다4-설파닐)에탄아민 (9.76 g, 60.5 mmol)을 0℃에서 아르곤 분위기 하에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 40시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 소듐 바이카보네이트 수용액으로 켄칭하였다. CO2 발생이 중지된 후, 수성을 디클로로메탄 (50 mL × 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 조질의 생성물 4-브로모-2-(2,2-디플루오로-3,3-디메틸부톡시)-1-플루오로벤젠을 황색 오일 (2.83 g, 75% 수율)로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.36분. MS (ESI) m/z는 관찰되지 않음.
단계 4.
Figure pct00736
무수 톨루엔 (12 mL) 중 4-브로모-2-(2,2-디플루오로-3,3-디메틸부톡시)-1-플루오로벤젠 (1.00 g, 3.24 mmol)의 용액에 1-(2-이소프로필페닐)에탄온 (500 mg, 3.09 mmol) 및 포타슘 tert-부톡시드 (830 mg, 6.2 mmol)를 첨가한 다음, XPhos 전촉매 (25 mg, 0.0309 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 질소 분위기 하에서 밀봉된 튜브에 6시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 원하는 생성물 2-(3-(2,2-디플루오로-3,3-디메틸부톡시)-4-플루오로페닐)-1-(2-이소프로필페닐)에탄-1-온을 밝은 황색 오일 (977 mg, 81% 수율)로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.41분. MS (ESI) m/z 393 [M+H]+.
단계 5.
Figure pct00737
DMF (8.0 mL) 중 2-(3-(2,2-디플루오로-3,3-디메틸부톡시)-4-플루오로페닐)-1-(2-이소프로필페닐)에탄-1-온 (977 mg, 2.49 mmol)의 용액에 티오우레아 (227 mg, 2.99 mmol), 포타슘 바이카보네이트 (324 mg, 3.24 mmol) 및 브로모트리클로로메탄 (0.49 mL, 4.98 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 물 (80 mL) 및 포화 소듐 바이카보네이트 수용액 (80 mL)으로 희석하였다. 수성을 에틸 아세테이트 (30 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (60 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 프렙-HPLC로 정제하여, 생성물 5-(3-(2,2-디플루오로-3,3-디메틸부톡시)-4-플루오로페닐)-4-(2-이소프로필페닐)티아졸-2-아민을 백색 고체 (195 mg, 18% 수율)로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.16분. MS (ESI) m/z 449 [M+H]+.
중간체 C-3
5-(3-(2,2D디플루오로-3,3-디메틸부톡시)페닐)-4-(2-이소프로필페닐)티아졸-2-아민
Figure pct00738
단계 1.
Figure pct00739
DCM (50 mL) 중 1-(3-브로모페녹시)-3,3-디메틸부탄-2-온 (4.36 g, 1.61 mmol)의 냉각된 (0℃) 및 교반된 용액에 DAST (5.18 g, 3.22 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반한다. LCMS는 출발 재료가 소모되었음을 보여주었다. 혼합물에 포화 NaHCO3 (50 mL)을 첨가하고, DCM (120 mL)으로 추출하고, 물 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 건조 농축하였다. 조질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA = 20/1)로 정제하여, 원하는 화합물을 약 50 % 함유하는 혼합물 화합물 1-브로모-3-(2,2-디플루오로-3,3-디메틸부톡시)벤젠 (1.22 g, 25.9%)을 무색 오일로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.39분. MS (ESI) m/z 294 [M+H]+.
단계 2.
Figure pct00740
톨루엔 (15 mL) 중 1-브로모-3-(2,2-디플루오로-3,3-디메틸부톡시)벤젠 (1.22 g, 4.16 mmol)의 용액에 1-(2-이소프로필페닐)에탄-1-온 (743 mg, 4.58 mmol) 및 t-BuOK (932 mg, 8.32 mmol)를 첨가한 다음, X-phos-Pd (30.8 mg, 0.04 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 5시간 동안 Ar 하에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 포화 수성 NH4Cl (50 mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 완전히 교반하였다. 혼합물을물 (100 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (80 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 세척액을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축하여, 조질을 제공하였다. 조질을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EA = 20/1)로 정제하여, 원하는 화합물 2-(3-(2,2-디플루오로-3,3-디메틸부톡시)페닐)-1-(2-이소프로필페닐)에탄-1-온 (1.23 g, 78.9%)을 밝은 황색 오일로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.46분. MS (ESI) m/z 397 [M+Na]+.
단계 3.
Figure pct00741
DMF (40 mL) 중 2-(3-(2,2-디플루오로-3,3-디메틸부톡시)페닐)-1-(2-이소프로필페닐)에탄-1-온 (1.23 g, 3.28 mmol)의 용액에 티오우레아 (300 mg, 3.94 mmol), KHCO3 (394 mg, 3.94 mmol), 및 BrCCl3 (1.30 g, 6.57 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물 (80 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (80 mL × 3)로 추출하고, 염수 (150 mL)를 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하여, 조질을 제공하고, 이를 프렙.(prep.) HPLC로 정제하여, 원하는 화합물 5-(3-(2,2-디플루오로-3,3-디메틸부톡시)페닐)-4-(2-이소프로필페닐)티아졸-2-아민 (320 mg, 22.6 % 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.08분. MS (ESI) m/z 431 [M+H]+.
중간체 C-4
5-(3-(3,3-디메틸부톡시)페닐)-4-(2-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-아민
Figure pct00742
단계 1.
Figure pct00743
DMF (10 mL) 중 1-브로모-3,3-디메틸부탄 (3.64 g, 22.06 mmol)의 교반 용액에 3-브로모페놀 (3.43 g, 19.83 mmol) 및 Cs2CO3 (12.93 g, 39.69 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응물을 물 (100 mL)로 희석하고, EA (200 mL × 2)로 추출하였다. 유기 용액을 염수 (200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EA/PE = 1/10)로 정제하여, (4.61 g; 90.4%)의 1-브로모-3-(3,3-디메틸부톡시)벤젠을 무색 오일로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.64 분. MS (ESI) m/z 282 [M + Na]+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d): 7.15 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10-7.07 (m, 2H), 6.86-6.83 (m, 1H), 4.02 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.74 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.01 (s, 9H) ppm.
단계 2.
Figure pct00744
XPhos 전촉매 (22 mg, 0.029 mmol) 및 C4H9OK (662 mg, 5.91 mmol)를 교반 막대가 장착된 테스트 튜브에 첨가하였다. 테스트 튜브를 테플론 격벽-라이닝된 나사 캡으로 밀봉하고, 진공처리하고/아르곤으로 다시 충전하였다. 1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)에탄-1-온 (558 mg, 2.96 mmol) 및 1-브로모-3-(3,3-디메틸부톡시)벤젠 (756 mg, 2.94 mmol) 및 톨루엔 (6.0 mL)을 시린지를 통해 반응 용기에 잇달아 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 60℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 포화 수성 NH4Cl (4.0 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 격렬하게 진탕하였다. 이어서, 이 혼합물을 레파라토리(reparatory) 깔때기에 붓고, 에틸 아세테이트 (100 mL×3)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 증발시켰다. 생성된 잔류물을 Biotage 기기 (PE/EA= 10/1)를 이용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 2-(3-(3,3-디메틸부톡시)페닐)-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)에탄-1-온 (820 mg, 76.6%)을 밝은 황색 오일로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.34분. MS (ESI) m/z 387 [M+Na]+.
단계 3.
Figure pct00745
DMF (5 mL) 중 2-(3-(3,3-디메틸부톡시)페닐)-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)에탄-1-온 (820 mg, 2.25 mmol)의 용액에 KHCO3 (339 mg, 3.39 mmol), 티오우레아 (259 mg, 3.4 mmol), 및 CBrCl3 (852 mg, 4.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EA (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EA/PE = 1/1)로 정제하여, 5-(3-(3,3-디메틸부톡시)페닐)-4-(2-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-아민 (130 mg, 13.7%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.22분. MS (ESI) m/z 421 [M+H]+.
중간체 C-5
4-(2,6디이메틸페닐)-5-(3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로폭시)페닐)티아졸-2-아민
Figure pct00746
중간체 C-5를 중간체 C-3과 본질적으로 동일한 프로토콜로 제조하였다.
중간체 C-6a
5-(3-(3,3-디메틸부톡시)-5-플루오로페닐)-4-(2,6-디메틸페닐)티아졸-2-아민
Figure pct00747
중간체 C-6a를 중간체 C-3과 본질적으로 동일한 프로토콜로 제조하였다.
중간체 C-6b
5-(3-(3,3-디메틸부톡시)페닐)-4-(2,6-디메틸페닐)티아졸-2-아민
Figure pct00748
중간체 C-6b를 중간체 C-3과 본질적으로 동일한 프로토콜로 제조하였다.
중간체 C-7
5-(3-(3,3-디메틸부톡시)-5-플루오로페닐)-4-(2-이소프로필페닐)티아졸-2-아민
Figure pct00749
단계 1.
Figure pct00750
(톨루엔 (40 mL), EtOH (20 mL) 및 물 (10 mL) 중 3-(3,3-디메틸부톡시)-5-플루오로페닐)보론산 (중간체 D-1) (512 mg, 2.13 mmol))의 용액에 Na2CO3 (106 mg, 4.87 mmol) 및 5-아이오도-4-(2-이소프로필페닐)티아졸-2-아민 (중간체 B-1) (555 mg, 1.61 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2로 5분 동안 버블링하였다. 이어서, Pd(Ph3P)4 (188 mg, 0.163 mmol)로 충전하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피 상의 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EA=5/1)로 정제하여, 5-(3-(3,3-디메틸부톡시)-5-플루오로페닐)-4-(2-이소프로필페닐)티아졸-2-아민 (500 mg; 75.3%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: MS (ESI): m/z 413 [M+H]+
중간체 C-8
5-(3-(3,3-디메틸부톡시)-5-플루오로페닐)-4-(2-메틸-6-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-아민
Figure pct00751
단계 1.
Figure pct00752
톨루엔 (20 mL), 에탄올 (10 mL) 및 물 (5 mL) 중 5-아이오도-4-[2-메틸-6-(트리플루오로메틸)페닐]티아졸-2-아민 (중간체 B-4) (960 mg, 2.5 mmol), (3-(3,3-디메틸부톡시)-5-플루오로페닐)보론산 (중간체 D-1) (720 mg, 3 mmol), Pd(PPh3)4 (579 mg, cat.), 및 Na2CO3 (795 mg, 7.5 mmol)의 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 SGC (PE/EA=2/1)로 정제하여, 표제 중간체를 황색 고체 (400 mg, 36%)로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.234분. MS (ESI) m/z 453 [M+H]+.
중간체 C-9
5-(3-(3,3-디메틸부톡시)페닐)-4-(2-메틸-6-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-아민
Figure pct00753
중간체 C-9를 중간체 C-8와 동일한 방식으로 제조하였다.
중간체 C-10
4-(2,6-디메틸페닐)-5-(3-플루오로-5-(네오펜틸옥시)페닐)티아졸-2-아민
Figure pct00754
단계 1.
Figure pct00755
톨루엔/에탄올/H2O (30/15/7.5 mL) 중 (3-플루오로-5-(네오펜틸옥시)페닐)보론산 (중간체 D-6) (800 mg, 2.42 mmol)의 교반 용액에 4-(2,6-디메틸페닐)-5-아이오도티아졸-2-아민 (중간체 B-2b) (602 mg, 2.67 mmol), Pd(Ph3P)4 (280 mg, 0.24 mmol) 및 Na2CO3 (770 mg, 7.27 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (50 mL × 3)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EA= 1/1)로 정제하여, 생성물 4-(2,6-디메틸페닐)-5-(3-플루오로-5-(네오펜틸옥시)페닐)티아졸-2-아민 (510 mg, 55%)을 갈색 오일로서 제공하였다.
LC 체류 시간 2.27분. MS (ESI) m/z 385 [M+H]+.
중간체 C-11
5-(3-(3,3-디메틸부톡시)-5-플루오로페닐)-4-(2,6-디메틸페닐)티아졸-2-아민
Figure pct00756
단계 1.
Figure pct00757
톨루엔/에탄올/H2O (52.5 mL, v/v/v = 4/2/1) 중 5-브로모-4-(2,6-디메틸페닐)티아졸-2-아민 (중간체 B-2a) (964 mg, 3.41 mmol)의 용액에 (3-(3,3-디메틸부톡시)-5-플루오로페닐)보론산 (중간체 D-1) (981 mg, 4.09 mmol), Pd(Ph3P)4 (393 mg, 0.34 mmol), 및 Na2CO3 (1.08 g, 10.22 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 아르곤 분위기 하에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 rt로 냉각시키고, 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 물 (150 mL) 및 염수 (150 mL)에 용해시켰다. 수용액을 에틸 아세테이트 (80 mL × 3)로 추출하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 건조 농축하여, 조질을 제공하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EA = 3/1)로 정제하여, 원하는 화합물 5-(3-(3,3-디메틸부톡시)-5-플루오로페닐)-4-(2,6-디메틸페닐)티아졸-2-아민 (670 mg, 49.4%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.49분. MS (ESI) m/z 400 [M+H]+.
중간체 C-12
5-(3-(2,2-디플루오로-3,3-디메틸부톡시)페닐)-4-(2-이소프로폭시-6-메틸페닐)티아졸-2-아민
Figure pct00758
이 중간체를 중간체 C-11과 동일한 방식으로 제조하였다.
중간체 D-1
(3-(3,3-디메틸부톡시)-5-플루오로페닐)보론산
Figure pct00759
단계 1.
Figure pct00760
NMP (22 mL) 중 3-브로모-5-플루오로페놀 (4.80 g, 25.1 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (16.4 g, 50.3 mmol) 및 3,3-디메틸부틸 4-메틸벤젠설포네이트 (7.73 g, 30.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 138℃에서 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 SGC (PE = 100%)로 정제하여, 1-브로모-3-(3,3-디메틸부톡시)-5-플루오로벤젠을 무색 오일 (6.55 g, 93.5%)로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.18분. 분자 이온은 관찰되지 않았다.
단계 2.
Figure pct00761
무수 THF (65 mL) 중 1-브로모-3-(3,3-디메틸부톡시)-5-플루오로벤젠 (6.55 g, 23.8 mmol)의 냉각된 (-78℃) 및 교반된 용액에 n-BuLi (헥산 중 2.5 M, 26.2 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 트리이소프로필 보레이트 (6.72 g, 35.7 mmol,)를 반응 온도를 -78℃로 유지하면서 적가하였다. 반응물을 rt로 가온되도록 하고, rt에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 2 N HCl (50 mL)을 첨가하고, 2시간 초과 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 에틸 아세테이트 (60 mL) 및 물 (40 mL)을 첨가하였다. 2개의 층을 분리하고, 유기 용액을 MgSO4 위에서 건조시키고, 농축하여, (3-(3,3-디메틸부톡시)-5-플루오로페닐)보론산 (5.30 g)을 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.12분. MS (ESI) m/z 241 [M+H]+.
중간체 D-2
[3-(3,3-디메틸부톡시)페닐]보론산
Figure pct00762
단계 1.
Figure pct00763
DMF (80 mL) 중 3-브로모페놀 (7 g, 40.5 mmol), 1-브로모-3,3-디메틸부탄 (8.68 g, 52.6 mol), K2CO3 (11.2 g, 80.9 mol)의 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 염수 (400 mL)로 희석한 다음, 에틸 아세테이트 (200 mL × 3)로 추출하였다. 유기 용액을 염수 (200 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 콤비-플래시 (PE/EA = 20/1로 용리함)로 정제하여, 1-브로모-3-(3,3-디메틸부톡시)벤젠 (6.90 g, 66.3%)을 경질 오일로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.47분. MS (ESI) m/z 257 [M+H]+.
단계 2.
Figure pct00764
1-브로모-3-(3,3-디메틸부톡시)벤젠 (3.0 g, 11.7 mmol)을 30 mL의 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 용액을 냉각 배쓰(bath) (아세톤/드라이 아이스)에서 -70℃로 냉각시켰다. 온도가 -60℃ 초과로 상승하지 않도록 n-부틸리튬 용액 (5.13 mL, 헥산 중 2.5 M)을 아르곤 하에서 적가하였다. -70℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 온도가 -60℃ 초과로 상승하지 않도록 트리메틸 보레이트 (3.64 g, 35 mmol)를 또한 적가하였다. 저온에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 2시간 동안 25℃로 가온하였다. 반응 용액에 500 mL의 염산 (6 N)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 소듐 클로라이드 용액으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 회전 증발기에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔 상에서, PE/EA = 5/1)로 정제하여, 표제 화합물인 [3-(3,3-디메틸부톡시)페닐]보론산 (1.67 g, 64.5%)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: LC 체류 시간 1.99분. MS (ESI) m/z 223 [M+H]+.
중간체 D-3
2-(2-플루오로-5-(네오펜틸옥시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
Figure pct00765
단계 1.
Figure pct00766
NMP (10 mL) 중 3-브로모-4-플루오로페놀 (2.00 g, 10.47 mmol), 네오펜틸 4-메틸벤젠설포네이트 (3.00 g, 12.56 mmol)의 용액에 K2CO3 (2.90 g, 20.94 mmol)을 첨가하였다. 리액톤(reacton)을 150℃에서 밤새 교반하였다. rt로 냉각시킨 후, 반응물을 물 (50 mL)로 희석하고, EA (50 mL)로 추출하였다. 유기 용액을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EA/PE = 1/50)로 정제하여, 2-브로모-1-플루오로-4-(네오펜틸옥시)벤젠 (2.40 g, 88%)을 무색 오일로서 제공하였다.
LCMS: MS (ESI) m/z 261 [M+H]+.
단계 2.
Figure pct00767
1,4-디옥산 (10 mL) 중 2-브로모-1-플루오로-4-(네오펜틸옥시)벤젠 (1.0 g, 3.83 mmol)의 교반 용액에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란) (1.46 g, 5.75 mmol), KOAc (1.13 g, 11.49 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (280 mg, 0.38 mmol)를 첨가하였다. 용액을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (50 mL)을 첨가한 다음, EA (50 mL)로 추출하였다. 유기 용액을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE)로 정제하여, 2-(2-플루오로-5-(네오펜틸옥시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (960 mg, 조질)을 무색 오일로서 제공하였다.
LCMS: MS (ESI) m/z 309 [M+H]+.
다음의 중간체를 위에 상세히 설명된 절차를 사용하여 유사하게 합성하였다:
중간체 D-4
4,4,5,5-테트라메틸-2-(3-(네오펜틸옥시)페닐)-1,3,2-디옥사보롤란
Figure pct00768
중간체 D-5
2-(3-플루오로-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
Figure pct00769
중간체 D-6
(3-플루오로-5-(네오펜틸옥시)페닐)보론산
Figure pct00770
중간체 D-7
2-(4-클로로-3-(네오펜틸옥시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
Figure pct00771
중간체 D-8
(4-플루오로-3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로폭시)페닐)보론산
Figure pct00772
중간체 D-9
2-(3-((4-(tert-부틸)사이클로헥실)옥시)-5-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
Figure pct00773
중간체 D-10
1-브로모-3-(2-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)에톡시)벤젠
Figure pct00774
단계 1.
Figure pct00775
무수 테트라하이드로푸란 (35 mL) 중 1-(트리플루오로메틸)사이클로프로판-1-카복실산 (6.0 g, 38.96 mmol)의 교반 용액에 보란-메틸 설파이드 착물 (29.2 mL, THF 중 2.0 M 용액, 58.4 mmol)을 실온에서 아르곤 분위기 하에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 40℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 암모늄 클로라이드 수용액 (120 mL)을 첨가함으로써 켄칭하였다. 생성된 고체를 여과 제거하였다. 여과액을 디에틸 에테르 (50 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 포화 소듐 바이카보네이트 수용액 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하였다. 그런 다음, 유기 용액을 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축하여, (1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)메탄올을 밝은 황색 오일 (5.11 g)로서 제공하였다.
LCMS: MS (ESI) m/z는 관찰되지 않음.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 3.73 (s, 2H), 1.05-1.02 (m, 2H), 0.78 (m, 2H) ppm.
단계 2.
Figure pct00776
무수 디클로로메탄 (80 mL) 중 (1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)메탄올 (5.11 g, 38.96 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (16.3 mL, 116.9 mmol)을 0℃에서 아르곤 분위기 하에서 첨가한 다음, 4-메틸벤젠설포닐 클로라이드 (9.62 g, 50.6 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (436 mg, 3.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (80 mL)으로 희석하고, 유기 층을 2 M HCl (90 mL), 포화 소듐 바이카보네이트 수용액 (80 mL), 및 염수 (80 mL)로 세척하였다. 유기 용액을 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, (1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)메틸 4-메틸벤젠설포네이트를 밝은 황색 오일 (7.30 g, 2개의 단계에 걸쳐 64%)로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.08분. MS (ESI) m/z 295 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.10 (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.12 (m, 2H), 0.84 (m, 2H) ppm.
단계 3.
Figure pct00777
DMF (30 mL) 중 (1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)메틸 4-메틸벤젠설포네이트 (3.00 g, 10.2 mmol), 포타슘 사이나이드(cynide) (0.995 g, 15.3 mmol), 및 18-크라운-6 (4.04 g, 15.3 mmol)의 혼합물을 55℃에서 18시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (200 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (40 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (80 mL × 2) 및 염수 (80 mL)로 세척하였다. 그런 다음, 유기 용액을 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여, 2-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)아세토니트릴을 황색 오일 (1.31 g)로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.08분. MS (ESI) m/z는 관찰되지 않음.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 2.81 (s, 2H), 1.18 (m, 2H), 0.94 (m, 2H) ppm.
단계 4.
Figure pct00778
에탄올 (30 mL) 및 물 (10 mL) 중 2-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)아세토니트릴 (1.31 g, 8.79 mmol), 및 소듐 하이드록시드 (7.03 g, 176 mmol)의 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 물 (20 mL)에 용해시켰다. pH를 수소 클로라이드 (4 N)를 이용하여 pH 2.0으로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (60 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축하여, 2-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)아세트산을 갈색 오일 (1.31 g)로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.50 분. MS (ESI) m/z는 관찰되지 않음.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 2.60 (s, 2H), 1.12 (m, 2H), 0.86 (m, 2H) ppm.
단계 5.
Figure pct00779
무수 테트라하이드로푸란 (15 mL) 중 2-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)아세트산 (1.31 g, 7.79 mmol)의 용액에 보란-메틸 설파이드 착물 (7.8 mL, THF 중 2.0 M 용액, 15.6 mmol)을 0℃에서 아르곤 분위기 하에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 18시간 동안 40℃에서 교반하였다. 반응물을 포화 암모늄 클로라이드 수용액 (50 mL)으로 켄칭하였다. 생성된 고체를 rt로 냉각시킨 후 여과 제거하였다. 여과액을 디에틸 에테르 (30 mL x 3)로 추출하고, 포화 소듐 바이카보네이트 수용액 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축하여, 2-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)에탄-1-올을 밝은 황색 오일 (1.21 g)로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.56분. MS (ESI) m/z는 관찰되지 않음.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 3.79 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.84 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 0.98 (m, 2H), 0.67 (m, 2H) ppm.
단계 6.
Figure pct00780
무수 디클로로메탄 (12 mL) 중 2-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)에탄-1-올 (0.91 g, 조질, 5.9 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (1.79 g, 17.7 mmol)을 0℃에서 아르곤 분위기 하에서 첨가한 다음, 4-메틸벤젠설포닐 클로라이드 (1.69 g, 8.86 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (72 mg, 0.59 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 65시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (50 mL)으로 희석하고, 유기 층을 2 M HCl (40 mL), 포화 소듐 바이카보네이트 수용액 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 농축하여, 2-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)에틸 4-메틸벤젠설포네이트를 황색 오일 (1.26 g)로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.14분. MS (ESI) m/z 331 [M+Na]+
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.16 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.94 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 0.97 (m, 2H), 0.65 (m, 2H) ppm.
단계 7
Figure pct00781
DMF (15 mL) 중 2-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)에틸 4-메틸벤젠설포네이트 (1.26 g, 조질, 4.07 mmol)의 용액에 3-브로모페놀 (916 mg, 5.3 mmol) 및 세슘 카보네이트 (3.98 g, 12.2 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 120℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물 (120 mL)로 희석하였다. 수성 물질을 에틸 아세테이트 (30 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (50 mL × 2) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르)로 정제하여, 1-브로모-3-(2-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)에톡시)벤젠을 황색 오일 (757 mg, 5 단계에 걸쳐 36% 수율)로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.40분. MS (ESI) m/z 309 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.16-7.03 (m, 3H), 6.82-6.80 (m, 1H), 4.08 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.03 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.03 (m, 2H), 0.73 (m, 2H) ppm.
중간체 D-11a
2-[3-(3,3-디메틸사이클로펜톡시)-5-플루오로-페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
Figure pct00782
단계 1.
Figure pct00783
THF (50 mL) 중 3-브로모-5-플루오로-페놀 (836 mg, 4.38 mmol)의 용액에 3,3-디메틸사이클로펜탄올 (500 mg, 4.38 mmol) 및 트리페닐포스핀 (1.72 g, 6.57 mmol)을 첨가한 다음, 디이소프로필 아조디카복실레이트 (1.29 mL, 6.57 mmol)를 아르곤 하에서 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 반응시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 FCC (PE=100%)로 정제하여, 원하는 화합물인 1-브로모-3-(3,3-디메틸사이클로펜톡시)-5-플루오로-벤젠 (890 mg, 71%)을 무색 오일로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.67분. MS (ESI) m/z 287 [M+H]+.
단계 2.
Figure pct00784
DMSO (10 mL) 중 1-브로모-3-(3,3-디메틸사이클로펜톡시)-5-플루오로-벤젠 (480 mg, 1.67 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (509 g, 2.01 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2 (62 mg, cat.) 및 포타슘 아세테이트 (491 mg, 5.01 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 Ar 하에서 3시간 동안 가열하였다. rt로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, AcOEt (40 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 FCC (PE/EA = 10/1)로 정제하여, 원하는 화합물, 2-[3-(3,3-디메틸사이클로펜톡시)-5-플루오로-페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (730 mg, 71%)을 무색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.12 - 7.01 (m, 2H), 6.66 (dt, J = 10.9, 2.4 Hz, 1H), 4.82 (tt, J = 6.9, 3.6 Hz, 1H), 2.25 - 2.10 (m, 1H), 1.90 (dd, J = 13.8, 6.9 Hz, 2H), 1.69 (dt, J = 10.1, 6.7 Hz, 2H), 1.53 - 1.41 (m, 1H), 1.35 (s, 12H), 1.14 (s, 3H), 1.05 (s, 3H) ppm.
중간체 D-11b
2-(3-((3,3-디메틸사이클로펜틸)옥시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
Figure pct00785
중간체 D-11b를 중간체 D-11a와 본질적으로 동일한 프로토콜로 제조하였다.
중간체 D-12
(3-(3,3-디메틸사이클로펜틸)페닐)보론산
Figure pct00786
단계 1.
Figure pct00787
무수 THF (40mL) 중 디이소프로필아민 (5.2 g, 51.4 mmol)의 용액을 Ar 하에서 0℃로 냉각시키고, n-BuLi (헥산 중 2.5M, 18.8 mL, 47.1 mmol)를 첨가하고, 용액을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음, -78℃로 냉각시켰다. 무수 THF (40 mL) 중 3,3-디메틸사이클로펜타논 (7.37 g, 40 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 무수 THF (80 mL) 중 PhNTf2 (16.80 g, 47.1 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 0℃로 가온하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl에 붓고, Et2O로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축하여, 3,3-디메틸사이클로펜트-1-엔-1-일 트리플루오로메탄설포네이트 및 4,4-디메틸사이클로펜트-1-엔-1-일 트리플루오로메탄설포네이트 (8.00 g, 76.6%)의 혼합물을 무색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 5.56-5.49 (m, 1H), 2.66-2.62 (m, 1H), 2.42-2.40 (m, 1H), 2.23-2.21 (m, 1H), 1.85 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 1.15 (s, 3H), 1.14 (s, 3H) ppm.
단계 2.
Figure pct00788
톨루엔/EtOH/물 (60 mL/30 mL/15 mL) 중 3,3-디메틸사이클로펜트-1-엔-1-일 트리플루오로메탄설포네이트의 용액에 4,4-디메틸사이클로펜트-1-엔-1-일 트리플루오로메탄설포네이트 (2.00 g, 8.18 mmol), (3-니트로페닐)보론산 (1.71 g, 10.2 mmol), 테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라듐 (236 mg, 0.205 mmol) 및 소듐 카보네이트 (2.60 g, 24.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 물 (50 mL)에 취하고, 에틸 아세테이트 (50 mL × 2)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE)로 정제하여, 1-(3,3-디메틸사이클로펜트-1-엔-1-일)-3-니트로벤젠 및 1-(4,4-디메틸사이클로펜트-1-엔-1-일)-3-니트로벤젠 (1.30 g, 73.1%)을 황색 오일로서 수득하였다.
1HNMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.23-8.20 (m, 1H), 8.06-8.03 (m, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.48 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.24-6.14 (m, 1H), 2.80-2.76 (m, 1H), 2.57-2.55 (m, 1H), 2.40-2.39 (m, 1H), 1.89 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 1.19 (s, 3H), 1.16 (s, 3H) ppm.
단계 3.
Figure pct00789
MeOH (50 mL) 중 1-(3,3-디메틸사이클로펜트-1-엔-1-일)-3-니트로벤젠 및 1-(4,4-디메틸사이클로펜트-1-엔-1-일)-3-니트로벤젠 (1.30 g, 6.00 mmol)의 용액에 10 wt% Pd/C (130 mg)를 Ar 분위기 하에서 실온에서 첨가하였다. 플라스크를 수소로 퍼징하고, 수소 분위기 (1 atm) 하에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축하여, 3-(3,3-디메틸사이클로펜틸)아닐린 (700 mg, 62%)을 황색 오일로서 수득하였다.
LCMS: LC 체류 시간 1.953분. MS (ESI) m/z 190 [M+H]+.
1HNMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.09 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.52-6.49 (m, 1H), 3.59 (br, 2H), 3.14-3.09 (m, 1H), 2.10-2.06 (m, 1H), 1.85-1.47 (m, 5H), 1.16 (s, 3H), 1.14 (s, 3H) ppm.
단계 4.
Figure pct00790
무수 MeCN (20 mL) 중 3-(3,3-디메틸사이클로펜틸)아닐린 (700 mg, 3.33 mmol)의 용액에 CuBr2 (445 mg, 2.00 mmol) 및 tert-부틸니트라이트 (343 mg, 3.33 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류 하에 15분 동안 교반하였다. LCMS 분석으로 확인된 분취량은 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응물을 물 (80 mL)의 첨가로 켄칭하였다. 수성 물질을 에틸 아세테이트 (80 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 건조 농축하여, 조질의 생성물을 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA =50/1)로 정제하여, 원하는 화합물 1-브로모-3-(3,3-디메틸사이클로펜틸)벤젠 (478 mg, 53.9 %)을 황색 오일로서 제공하였다.
1HNMR (400 MHz, 클로로포름-d): δ 7.41-7.13 (m, 4H), 3.57-3.12 (m, 1H), 2.17-1.50 (m, 6H), 1.12 (s, 3H), 1.10 (s, 3H) ppm.
단계 5.
Figure pct00791
무수 테트라하이드로푸란 (20 mL) 중 1-브로모-3-(3,3-디메틸사이클로펜틸)벤젠 (470 mg, 1.67 mmol)의 냉각된 및 교반된 용액에 n-부틸리튬 (1.34 mL, 3.34 mmol, 헥산 중 2.5 M 용액)을 -78℃에서 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 트리메틸 보레이트 (347 mg, 3.34 mmol)를 -78℃에서 적가하고, 생성된 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응물을 2시간에 걸쳐 점진적으로 실온으로 가온하였다. 이 용액에 염산 (6.0 N, 5 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응물을 물 (50 mL)로 희석하였다. 수성 물질을 에틸 아세테이트 (20 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (60 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여, 생성물 (3-(3,3-디메틸사이클로펜틸)페닐)보론산 (400 mg, 조질)을 황색 고체로서 제공하였다.
1HNMR (400 MHz, 클로로포름-d): δ 7.68-7.23 (m, 4H), 3.20-3.15 (m, 1H), 2.07-1.30 (m, 6H), 1.16 (s, 3H), 1.14 (s, 3H) ppm.
중간체 D-13
4,4,5,5-테트라메틸-2-(3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로폭시)페닐)-1,3,2-디옥사보롤란
Figure pct00792
단계 1.
Figure pct00793
Et2O (150 mL) 중 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로판산 (10.0 g, 64.1 mmol)의 냉각된 교반된 용액에 LiAlH4 (4.87 g, 128 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료되면, 반응물을 H2O (5 mL), NaOH (15%, 5 mL) 및 H2O (15 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 농축하여, 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로판-1-올 (8.40 g, 92.3%)을 황색 오일로서 제공하였다.
단계 2.
Figure pct00794
Et2O (100 mL) 중 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로판-1-올 (8.4 g, 59.1 mmol)의 용액에 NaOH (4.73 g, 118 mmol)를 첨가한 다음, 4-메틸벤젠설포닐 클로라이드 (12.4 g, 65.0 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 온도에서 밤새 교반하였다. 2개의 층을 분리시키고, 유기 층을 물 (120 mL × 3) 및 NaHCO3 (50 mL)로 세척하였다. 유기 용액을 진공에서 농축하고, 잔류물을 용리제로서 PE: EA (5: 1)를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필-4-메틸벤젠설포네이트 (12.6 g, 71.9% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다.
LCMS (산성): LC 체류 시간 2.130분. MS (ESI) m/z 297 [M+H]+.
단계 3.
Figure pct00795
DMSO (60 mL) 중 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필 4-메틸벤젠설포네이트 (6.00 g, 20.2 mmol)의 용액에 3-브로모페놀 (3.50 g, 20.2 mmol) 및 Cs2CO3 (19.8 g, 60.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 130℃에서 밤새 교반하면서 가열하였다. 반응이 완료되었을 때, 혼합물을 rt로 냉각시키고, EA (100 mL)로 희석하였다. 유기 용액을 H2O (100 mL × 3)로 세척하였다. 유기 용액을 진공에서 농축하고, 용리제로서 PE를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 1-브로모-3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로폭시)벤젠 (4.20 g, 69.8%)을 황색 오일로서 제공하였다.
LCMS (산성): LC 체류 시간 2.337분. MS (ESI) m/z: 관찰되지 않음.
단계 4.
Figure pct00796
1,4-디옥산 (50 mL) 중 1-브로모-3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로폭시)벤젠 (4 g, 13.5 mmol)의 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (5.13 g, 20.2 mmol), CH3COOK (3.30 g, 33.7 mmol) 및 Pd (dppf)Cl2 (985 mg, 1.35 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 아르곤 하에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, SGC (PE: EA= 10: 1)로 정제하여, 4,4,5,5-테트라메틸-2-(3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로폭시)페닐)-1,3,2-디옥사보롤란 (2.93 g, 63.2% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다.
LCMS (산성): LC 체류 시간 2.539분. MS (ESI) m/z 345 [M+H]+.
중간체 D-14
2-(3-(2,2-디플루오로-3,3-디메틸부톡시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
Figure pct00797
단계 1.
Figure pct00798
DMF (20 mL)중 3-브로모페놀 (1.9 g, 11.0 mmol)의 용액에 2-(tert-부틸)옥시란 (1.65 g, 16.5 mmol) 및 세슘 카보네이트 (7.16 g, 22.0 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (150 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (40 mL × 3)로 추출하였다. 유기 용액을 염수 (60 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 9% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 1-(3-브로모페녹시)-3,3-디메틸부탄-2-올을 무색 오일 (2.46 g, 82% 수율)로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.24분. MS (ESI) m/z 275 [M+H]+.
1HNMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.17-7.06 (m, 3 H), 6.87-6.84 (m, 1 H), 4.10-4.07 (m, 1 H), 3.85 (t, J = 9.2 Hz, 1 H) 3.69-3.66 (m, 1 H), 2.36 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 1.01 (s, 9 H) ppm.
단계 2.
Figure pct00799
디클로로메탄 (30 mL) 중 1-(3-브로모페녹시)-3,3-디메틸부탄-2-올 (2.46 g, 9.01 mmol)의 용액에 (1,1-디아세톡시-3-옥소-1람다5,2-벤즈아이오독솔-1-일) 아세테이트 (5.73 g, 13.5 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 1-(3-브로모페녹시)-3,3-디메틸부탄-2-온을 무색 오일 (2.18 g, 89% 수율)로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.18분. MS (ESI) m/z 273 [M+H]+.
1HNMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.16-7.10 (m, 2 H), 7.02 (s, 1 H), 6.81 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.85 (s, 2 H), 1.25 (s, 9 H) ppm.
단계 3.
Figure pct00800
무수 디클로로메탄 (20 mL) 중 1-(3-브로모페녹시)-3,3-디메틸부탄-2-온 (2.18 g, 8.04 mmol)의 용액에 N-에틸-N-(트리플루오로-람다4-설파닐)에탄아민 (5.18 g, 32.2 mmol)을 0℃에서 아르곤 분위기 하에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 65시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 소듐 바이카보네이트 수용액으로 켄칭하였다. CO2 발생이 중지된 후, 용액을 디클로로메탄 (30 mL × 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르)로 정제하여, 1-브로모-3-(2,2-디플루오로-3,3-디메틸부톡시)벤젠을 무색 오일 (1.56 g, 66% 수율)로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.35분. MS (ESI) m/z는 관찰치가 아님.
1HNMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.18-7.10 (m, 3 H), 6.88 (m, 1 H), 4.23 (t, J = 13.2 Hz, 2 H), 1.14 (s, 9 H) ppm.
단계 4.
Figure pct00801
무수 1,4-디옥산 (20.0 mL) 중 1-브로모-3-(2,2-디플루오로-3,3-디메틸부톡시)벤젠 (1.56 g, 5.32 mmol)의 용액에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란) (2.03 g, 7.99 mmol), 포타슘 아세테이트 (1.56 g, 15.96 mmol), 및 [1,1'-비스 (디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II) (389 mg, 0.532 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 아르곤 분위기 하에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 물 (120 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (50 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 3% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 2-(3-(2,2-디플루오로-3,3-디메틸부톡시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 무색 오일 (1.34 g, 74% 수율)로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.42분. MS (ESI) m/z 340 [M+H]+.
중간체 D-15
2-(4-(디플루오로메톡시)-3-(3,3-디메틸부톡시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
Figure pct00802
단계 1.
Figure pct00803
디클로로메탄 (60 mL) 중 4-브로모-2-플루오로벤즈알데히드 (8.0 g, 39.4 mmol)의 용액에 2-메틸프로판-2-아민 (14.4 g, 197 mmol) 및 마그네슘 설페이트 (33.2 g, 276 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 43시간 동안 교반하였다. 용액을 여과하고, 농축하여, (E)-1-(4-브로모-2-플루오로페닐)-N-(tert-부틸)메탄이민을 황색 오일 (10.2 g)로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.04분. MS (ESI) m/z 258 [M+H]+.
단계 2.
Figure pct00804
DMF (40 mL) 중 소듐 하이드라이드 (미네랄 오일 중 60 wt%, 4.74 g, 119 mmol)의 현탁액에 DMF (30 mL) 중 3,3-디메틸부탄-1-올 (4.84 g, 47.4 mmol)의 용액을 0℃에서 아르곤 분위기 하에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 다음, DMF (30 mL) 중 (E)-1-(4-브로모-2-플루오로페닐)-N-(tert-부틸)메탄이민 (10.2 g, 39.5 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 0℃에서 물 (30 mL)로 켄칭하고, 물 (250 mL)로 희석하고, tert-부틸 메틸 에테르 (3Х100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (150 mL)로 세척하고, 염수 (150 mL), 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여, 황색 고체를 제공하고, 이를 테트라하이드로푸란 (50 mL), 물 (50 mL) 및 아세트산 (12 mL)으로 처리하였다. 18시간 후, 이 용액을 포화 수성 소듐 카보네이트 용액으로 염기성으로 만들고, 에틸 아세테이트 (100 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 4% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 4-브로모-2-(3,3-디메틸부톡시)벤즈알데히드를 백색 고체 (9.54 g, 2개의 단계에 걸쳐 85% 수율)로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.56분. MS (ESI) m/z 287 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.4 (s, 1 H), 7.70-7.68 (m, 1 H), 7.17-7.15 (m, 2 H), 4.13 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.80 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.02 (s, 9 H) ppm.
단계 3.
Figure pct00805
디클로로메탄 (70 mL) 중 4-브로모-2-(3,3-디메틸부톡시)벤즈알데히드 (6.9 g, 24.2 mmol)의 용액에 3-클로로벤젠카보페록소산 (85 wt%, 7.37 g, 36.3 mmol)을 첨가하였다. 15시간 교반 후, 포화 수성 소듐 설파이트 용액을 0℃에서 첨가하고, 용액을 수성 물질이 Kl 페이퍼 음성이 될 때까지 교반하였다. 수성 물질을 디클로로메탄 (100 mL × 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 소듐 바이카보네이트 용액 (100 mL)으로 세척하고, 농축하고, 0℃에서 메탄올 (40 mL) 및 1N 소듐 하이드록시드 (70 mL)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M 포타슘 바이설페이트 용액 (pH 약 4)으로 산성화한 다음, 디클로로메탄 (100 mL × 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 4% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 4-브로모-2-(3,3-디메틸부톡시)페놀을 황색 오일 (5.77 g, 87% 수율)로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.34분. MS (ESI) m/z는 관찰되지 않음.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.98-6.96 (m, 2 H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.57 (s, 1 H), 4.07 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.75 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.00 (s, 9 H) ppm.
단계 4.
Figure pct00806
MeCN (27 mL) 중 4-브로모-2-(3,3-디메틸부톡시)페놀 (1.25 g, 4.58 mmol)의 용액에 H2O (27 mL) 중 KOH (5.0 g, 89.1 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃ 배쓰에서 즉시 냉각시키고, 디에틸 (브로모디플루오로메틸) 포스포네이트 (2.44 g, 9.15 mmol)를 첨가하였다. 플라스크를 밀봉하고, 저온 배쓰를 제거하였다. 혼합물을 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기물을 1 M NaOH, H2O 및 염수로 세척한 다음, Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 프렙-TLC (100% PE)로 정제하여, 4-브로모-1-(디플루오로메톡시)-2-(3,3-디메틸부톡시)벤젠 (1.30 g, 87.9%)을 무색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d): δ 7.10-7.05 (m, 3H), 6.71-6.34 (t, 1H), 4.08-4.05 (m, 2H), 1.80-1.76 (m, 2H), 1.02 (s, 9H) ppm.
19F NMR (400 MHz, 클로로포름-d): δ -81.709 ppm.
단계 5.
Figure pct00807
25 mL의 디옥산 중 4-브로모-1-(디플루오로메톡시)-2-(3,3-디메틸부톡시)벤젠 (800 mg, 2.48 mmol)의 용액에 4, 4, 5, 5-테트라메틸-2-(4, 4, 5, 5-테트라메틸-1, 3, 2-디옥사보롤란-2-일)-1, 3, 2-디옥사보롤란 (1.26 g, 4.95 mmol), KOAc (729 mg, 7.43 mmol), Pd (dppf) Cl2 (90.5 mg, 0.124 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 Ar 하에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 여과하였다. 여과액을 농축하여, 2-(4-(디플루오로메톡시)-3-(3,3-디메틸부톡시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (917 mg, 100% 수율)을 갈색 오일로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 1.955분. MS (ESI) m/z 371.2 [M+H]+.
중간체 D-16
4,4,5,5-테트라메틸-2-(6-네오펜틸-3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-1,3,2-디옥사보롤란
Figure pct00808
단계 1.
Figure pct00809
건조 디클로로메탄 (50.0 mL) 중 3,3-디메틸부타날 (1.0 g, 9.98 mmol)의 교반 용액에 트리플산 (1.8 g, 12.0 mmol)을 적가한 다음, 부트-3-인-1-올 (1.05 g, 15.0 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 포화 소듐 바이카보네이트 용액 (100 mL)으로 처리하였다. 이어서, DCM (80 mL × 2)으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 그런 다음, 유기물을 건조 농축하였다. 잔류물을 FCC (PE: EA= 10: 1)로 정제하여, 6-네오펜틸-3,6-디하이드로-2H-피란-4-일 트리플루오로메탄설포네이트 (1.70 g, 56.3%)를 황색 오일로서 제공하였다.
단계 2.
Figure pct00810
1,4-디옥산 (60 mL) 중 6-네오펜틸-3,6-디하이드로-2H-피란-4-일 트리플루오로메탄설포네이트 (1.7 g, 5.62 mmol), 비스 (피나콜라토)디보론 (2.14 g, 8.44 mmol), CH3COOK (1.10 g, 11.2 mmol), Pd (dppf)Cl2 (411 mg, 0.562 mmol)의 반응 혼합물을 80℃에서 Ar 하에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하여, 4,4,5,5-테트라메틸-2-(6-네오펜틸-3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-1,3,2-디옥사보롤란을 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.50분. MS (ESI) m/z 281 [M+H]+.
중간체 D-17
(6-(3,3-디메틸부톡시)피리딘-2-일)보론산
Figure pct00811
단계 1.
Figure pct00812
건조 THF (10 mL) 중 3,3-디메틸부탄-1-올 (500 mg, 4.89 mmol)의 교반 용액에 NaH (293.58 mg, 7.34 mmol, 60%)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2,6-디브로모피리딘 (1.16 g, 4.89 mmol)을 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 EA (20 mL)로 희석하고, 물 (10 mL × 2)로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 건조 농축하여, 조질의 생성물을 제공하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르)로 정제하여, 2-브로모-6-(3,3-디메틸부톡시)피리딘 (1.8 g, 71% 2개의 배치)을 무색 오일로서 제공하였다.
LCMS: MS (ESI) m/z 260 [M+H]+
단계 2.
Figure pct00813
THF (6 mL) 중 2-브로모-6-(3,3-디메틸부톡시)피리딘 (0.5 g, 1.93 mmol)의 교반 용액에 n-부틸리튬 (1.42 mL, 2.9 mmol)을 -78℃에서 N2 분위기 하에서 첨가하였다. 반응물을 이 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 트리이소프로필 보레이트 (436.3 mg, 2.32 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 이 온도에서 13시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EA = 8/1)는 출발 물질이 소모되었음을 보여주었다. 혼합물에 MeOH (3 mL)를 첨가하고, HCl (2 M)로 pH를 3으로 조정하고, 증발시켜, 유기 용매를 제거하고, NaHCO3로 pH를 7로 조정하고, EA (15 mL×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 건조 농축하였다. 잔류물을 PE (10 mL)에 현탁시키고, 여과하여, (6-(3,3-디메틸부톡시)피리딘-2-일)보론산 (0.20 g, 46.29%)을 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d) δ 8.19 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.97 - 1.81 (m, 2H), 1.06 (s, 9H) ppm.
중간체 D-18
2-(3-(1,1-디플루오로-4,4-디메틸펜틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
Figure pct00814
단계 1.
Figure pct00815
마그네슘 터닝스 (2.10 g, 86.42 mmol)를 초기에 60 mL의 Et2O에 충전하였다. 스패출러 팁의 아이오딘을 첨가하고, 10 mL의 Et2O 중 1-브로모-3,3-디메틸부탄 (17.500 g, 106 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에서 2시간 동안 교반하였다. rt로 냉각시킨 후, 반응 용액 (3,3-디메틸부틸)마그네슘 브로마이드를 다음 단계에 바로 사용하였다.
단계 2.
Figure pct00816
Et2O (30 mL) 중 3-브로모벤즈알데히드 (5.42 g, 29.3 mmol)의 용액에 (3,3-디메틸부틸)마그네슘 브로마이드 (70 mL, 86.42 mmol)를 N2 하에서 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 암모늄 클로라이드 용액 (50 mL)에 붓고, DCM (30 mL × 2)으로 추출하였다. 추출물을 염수 (20 mL × 2)로 세척하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시켰다. 여과액 1-(3-브로모페닐)-4,4-디메틸펜탄-1-올을 다음 단계에 바로 사용하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.34분. MS (ESI) m/z 272 [M+H+.
단계 3.
Figure pct00817
건조 DCM (150 mL) 중 1-(3-브로모페닐)-4,4-디메틸펜탄-1-올 (7.95 g, 29.3 mmol)의 교반 용액에 PCC (17.60 g, 81.7 mmol)를 0℃에서 질소 하에서 2시간 동안 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EA = 98/2)로 정제하여, 1-(3-브로모페닐)-4,4-디메틸펜탄-1-온 (6.95 g, 3개의 단계 88.1 %)을 밝은 황색 오일로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.33분. MS (ESI) m/z 271 [M+H]+.
단계 4.
Figure pct00818
DCM (20 mL) 중 1-(3-브로모페닐)-4,4-디메틸펜탄-1-온 (1.74 g, 6.84 mmol)의 교반 용액에 DAST (4.50 g, 27.9 mmol)를 실온에서 질소 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 86℃에서 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음 물에 부었다. 수성 층을 pH 8로 조정하였다. 그런 다음, 수성 물질을 EA로 추출하였다. 그런 다음, 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조질의 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (PE)를 통해 정제하여, 1-브로모-3-(1,1-디플루오로-4,4-디메틸펜틸)벤젠 (1.59 g, 79.9%)을 무색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.64 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.11-2.03 (m, 2H), 1.35-1.30 (m, 2H), 0.90 (s, 9H) ppm.
단계 5.
Figure pct00819
1,4-디옥산 (10 mL) 중 1-브로모-3-(1,1-디플루오로-4,4-디메틸펜틸)벤젠 (266 mg, 0.913 mmol), AcOK (270 mg, 2.75 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란) (255 mg, 1.0 mmol), 트리사이클로헥실포스판 (27 mg, 0.096 mmol) 및 Pd2 (dba)3 (84 mg, 0.092 mmol)의 혼합물을 N2 보호 하에서 85℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 농축하여, 2-(3-(1,1-디플루오로-4,4-디메틸펜틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (235 mg, 100%)을 무색 오일로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.19분. MS (ESI) m/z 256.8 [M+H]+.
중간체 D-19
3-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-5-(트리플루오로메틸)이속사졸
Figure pct00820
단계 1.
Figure pct00821
소듐 (347 mg, 15.1 mmol)을 불활성 조건 하에서 에탄올 (10 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 에탄올 (10 mL) 중 에틸 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (2.86 g, 20.1 mmol)의 용액을 첨가한 다음, 에탄올 (10 mL) 중 1-(3-브로모페닐) 에타논 (2.00 g, 10.0 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 밤새 환류시켰다. 반응의 완료 후, 반응물을 aq. HCl (1 N) (30 mL)로 켄칭하였다. 용액을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출하고, 염수 (50 mL × 2)로 세척하였다. 용액을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하여, 조질의 생성물을 얻고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (15 % 에틸 아세테이트 /　석유 에테르)로 정제하여, 1-(3-브로모페닐)-4,4,4-트리플루오로-부탄-1,3-디온 (4.12 g)을 적색 오일로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 1.18분. MS (ESI) m/z 297 [M+H]+.
단계 2.
Figure pct00822
aq. NaOH (142 mg, 3.56 mmol) 중 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (236 mg, 3.39 mmol)의 용액에 1-(3-브로모페닐)-4,4,4-트리플루오로-부탄-1,3-디온 (1 g, 3.39 mmol)을 20-30℃에서 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류 하에서 45 분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 얼음 물 (50 mL)에 부었다. 침전물을 여과 제거하였다. 용액을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 추출하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하여, 3-(3-브로모페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-올 (810 mg)을 얻었다.
LCMS: LC 체류 시간 2.02분. MS (ESI) m/z 311 [M+H]+.
단계 3.
Figure pct00823
트리플루오로아세트산 (20 mL) 중 3-(3-브로모페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-올 (810 mg, 3.36 mmol)의 용액을 80℃에서 밤새 환류시켰다. 반응 완료 후, 반응물을 aq. NaHCO3 (40 mL)으로 켄칭하였다. 수용액을 에틸 아세테이트 (40 mL)로 추출하였다. 그런 다음, 유기 용액을 물 (30 mL)로 세척하였다. 용액을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하였다. 용액을 감압 하에서 농축하여, 조질의 생성물을 얻고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (11 % 에틸 아세테이트 / 석유 에테르)로 정제하여, 생성물 (190 mg)을 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 1.54분. MS (ESI) m/z는 관찰되지 않음.
단계 4.
Figure pct00824
1,4-디옥산 (10 mL) 중 3-(3-브로모페닐)-5-(트리플루오로메틸)이속사졸 (200 mg, 0.685 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (174 mg, 0.685 mmol), Pd(dppf)Cl2 (25.1 mg, 0.034 mmol), 및 포타슘 아세테이트 (134 mg, 1.37 mmol)의 혼합물을 80℃에서 질소 분위기 하에서 밤새 가열하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 여과하였다. 여과액을 에틸 아세테이트 (25 mL)로 추출하였다. 유기 용액을 물 (25 mL) 및 염수 (25 mL)로 세척하였다. 용액을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하였다. 용액을 감압 하에서 농축하여, 3-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-5-(트리플루오로메틸)이속사졸을 갈색 오일로서 얻었다.
LCMS: LC 체류 시간 1.59분. MS (ESI) m/z 340 [M+H]+.
중간체 D-20
4,4,5,5-테트라메틸-2-(3-((1S)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로펜틸)페닐)-1,3,2-디옥사보롤란
Figure pct00825
단계 1.
Figure pct00826
40 mL의 디옥산 및 4 mL의 H2O 중 6.84 g (34.2 mmol)의 (3-브로모페닐)보론산, 188.6 mg (0.74 mmol)의 아세틸아세토나토비스(에틸렌)로듐 (I) 및 455 mg (0.74 mmol)의 S-BINAP의 혼합물에 질소 하에서 2.0 g (24.4 mmol)의 사이클로펜트-2-엔-1-온을 첨가하였다. 5.0시간 동안 환류시킨 후, 반응물을 농축하였다. 잔류물을 100 mL의 EtOAc 및 100 mL의 1N NaHCO3 사이에 분배하였다. 상을(phases) 분리한 후, 유기 층을 100 mL의 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA =5/1)로 정제하여, 4.70 g의 (S)-3-(3-브로모페닐)사이클로펜탄-1-온을 밝은 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.14분. MS (ESI) m/z 241 [M+H]+.
단계 2.
Figure pct00827
무수 테트라하이드로푸란 (40.0 mL) 중 (S)-3-(3-브로모페닐)사이클로펜탄-1-온 (4.58 g, 19.2 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, DIBAL (톨루엔 중 1M) (76.7 mL)을 동일한 온도에서 아르곤 분위기 하에서 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 실온으로 천천히 가온되도록 하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 그런 다음, 포화 포타슘 소듐 타르트레이트 테트라하이드레이트 용액 (80 mL)을 첨가하고, 추가 1시간 동안 교반하고, 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하여, 조질의 생성물을 제공하고, 이를 플래시 역상 컬럼으로 정제하여, (3S)-3-(3-브로모페닐)사이클로펜탄-1-올 (3.25 g, 70.4 %)을 무색 오일로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.05분. MS (ESI) m/z 225 [M-H2O]+.
단계 3.
Figure pct00828
플라스크에 AgOTf (3.20 g, 12.4 mmol)를 충전하고, 셀렉트-F® (2.20 g, 6.22 mmol), KF (964 mg, 16.6 mmol) 및 (3S)-3-(3-브로모페닐)사이클로펜탄-1-올 (1.0 g, 4.15 mmol)을 아르곤으로 퍼징한 다음, EtOAc (20 mL)를 첨가하고, 이어서 TMSCF3 (1.77g, 12.4 mmol), 2-플루오로피리딘 (1.21 g, 12.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 아르곤 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 농축하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (100% PE)로 정제하여, 1-브로모-3-((1S)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로펜틸)벤젠 (402 mg, 31.4 %)을 무색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.36 (dd, J = 16.2, 9.0 Hz, 2H), 7.16 (dd, J = 15.8, 6.8 Hz, 2H), 4.85 (d, J = 28.0 Hz, 1H), 3.39 - 2.95 (m, 1H), 2.61 - 2.21 (m, 2H), 2.16 - 1.59 (m, 5H) ppm.
단계 4.
Figure pct00829
디옥산 (20 mL) 중 1-브로모-3-[(1S)-3-(트리플루오로메톡시) 사이클로펜틸]벤젠 (1.0 g, 3.23 mmol)의 반응 혼합물에 2,4,4,5,5-펜타메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1.38 g, 4.85 mmol), KOAc (793 mg, 8.09 mmol), Pd(dppf)Cl2 (70.9 mg, 9.70 x 10-5 mol)를 첨가하고, 90℃에서 밤새 아르곤 하에서 교반하였다. 혼합물을 농축하고, EA (10 mL×3)로 추출하고, 유기 상을 염수 (20 mL)로 세척하고, 유기 상을 농축하고, SGC (PE: EA=10: 1)로 정제하여, 4,4,5,5-테트라메틸-2-[3-[(1S)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로펜틸]페닐]-1,3,2-디옥사보롤란 (720 mg, 62.5% 수율)을 경질 오일로서 제공하였다.
LCMS (산성): LC 체류 시간 2.41, MS (ESI): m/z 357 [M+H]+.
중간체 D-21
1-브로모-3-((1R)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로펜틸)벤젠
Figure pct00830
단계 1.
Figure pct00831
사이클로펜트-2-엔-1-온 (1.0 g, 12.2 mmol)을 아르곤 분위기 하에서 실온에서 1,4-디옥산 (20 mL) 및 물 (2.0 mL) 중 (3-브로모페닐)보론산 (2.94 g, 14.6 mmol), 아세틸아세토나토비스(에틸렌)로듐(I) (189 mg, 0.731 mmol), 및 (R)-(+)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 (758 mg, 1.22 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 105℃에서 5.5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 포화 소듐 바이카보네이트 수용액 (100 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (3×30 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (60 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 5 : 1)로 정제하여, (R)-3-(3-브로모페닐)사이클로펜탄-1-온을 밝은 황색 오일 (2.55 g, 88% 수율)로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.00분. MS (ESI) m/z 239 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.40-7.37 (m, 2 H), 7.23-7.17 (m, 2 H), 3.43-3.35 (m, 1 H), 2.70-2.63 (m, 1 H), 2.51-2.41 (m, 2 H), 2.35-2.26 (m, 2 H), 2.02-1.92 (m, 1H) ppm.
단계 2.
Figure pct00832
디이소부틸알루미늄 하이드라이드 (6.3 mL, 톨루엔 중 1 M 용액, 6.3 mmol)를 -78℃에서 아르곤 분위기 하에서 무수 테트라하이드로푸란 (10.0 mL) 중 (R)-3-(3-브로모페닐)사이클로펜탄-1-온 (1.0 g, 4.18 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 동일한 온도에서 2.0시간 동안 교반하였다. 반응물을 메탄올 (5.0 mL)을 -78℃에서 적가함으로써 켄칭하였다. 그런 다음, 혼합물을 실온으로 가온하고, 포화 수성 포타슘 소듐 타르트레이트 테트라하이드레이트 용액 (50 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 에틸 아세테이트 (30 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여, (3R)-3-(3-브로모페닐)사이클로펜탄-1-올을 무색 오일 (798 mg, 79% 수율)로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 1.97분. MS (ESI) m/z 223 [M-H2O]+
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.44-7.37 (m, 1 H), 7.33-7.30 (m, 1 H), 7.23-7.14 (m, 2 H), 4.55-4.43 (m, 1 H), 3.41-2.97 (m, 1 H), 2.49-2.07 (m, 2 H), 1.95-1.79 (m, 2 H), 1.74-1.58 (m, 2 H) ppm.
단계 3.
Figure pct00833
(트리플루오로메틸)트리메틸실란 (1.41 g, 9.93 mmol)을 아르곤 분위기 하에서 실온에서 에틸 아세테이트 (15.0 mL) 중 (3R)-3-(3-브로모페닐)사이클로펜탄-1-올 (798 mg, 3.31 mmol), 은 트리플루오로메탄 설포네이트 (2.55 g, 9.93 mmol), 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트) (1.758 g, 4.97 mmol) 및 포타슘 플루오라이드 (0.768 g, 13.24 mmol)의 혼합물에 첨가한 다음, 2-플루오로피리딘 (0.963 g, 9.93 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 94시간 동안 교반하였다. 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과액을 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (100% 석유 에테르)로 정제하여, 1-브로모-3-((1R)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로펜틸)벤젠을 무색 오일 (468 mg, 46% 수율)로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.74분. MS (ESI)는 관찰되지 않음.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.40-7.33 (m, 2 H), 7.19-7.13 (m, 2 H), 4.90-4.79 (m, 1 H), 3.37-2.98 (m, 1 H), 2.59-2.32 (m, 1 H), 2.29-1.63 (m, 5 H) ppm.
중간체 D-22
2-(3-(3-(1,1-디플루오로에틸)사이클로펜틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
Figure pct00834
단계 1.
Figure pct00835
톨루엔 (50 mL) 중 메틸 3-옥소사이클로펜탄-1-카복실레이트 (2.56 g, 18.0 mmol)의 용액에 DIEA (9.35 g, 72.3 mmol)를 실온에서 첨가한 다음, Tf2O (12.80 g, 45.4 mmol)를 0℃에서 N2 분위기 하에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (400 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (100 mL × 2)로 추출하였다. 추출물을 물 (100 mL × 2)로 세척하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 이렇게 수득된 조질의 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EA = 10/1)로 정제하여, 메틸 3-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)사이클로펜트-2-엔-1-카복실레이트 (4.93 g, 100 %)를 황색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 5.74-5.61 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.82-3.62 (m, 1H), 3.35-2.96 (m, 1H), 2.87-2.64 (m, 2H), 2.37-2.30 (m, 1H) ppm.
단계 2.
Figure pct00836
1,2-디메톡시에탄 /H2O (60 mL, v/v = 5/1) 중 메틸 3-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)사이클로펜트-2-엔-1-카복실레이트 (4930 mg, 18.0 mmol)의 용액에 (3-(벤질옥시)페닐)보론산 (4.18 g, 18.3 mmol), Pd (Ph3P)4 (520 mg, 0.45 mmol) 및 NaHCO3 (4.57 g, 54.49 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 아르곤 분위기 하에서 16시간 동안 교반하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 물 (200 mL) 및 염수 (200 mL)로 세척하고, 에틸 아세테이트 (20 mL × 2)로 추출하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 건조 농축하였다. 이렇게 수득된 조질의 생성물을 실리카 겔 상의 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EA=10:1)로 정제하여, 메틸 3-(3-(벤질옥시)페닐)사이클로펜트-2-엔-1-카복실레이트 (2.63 g; 47.5% 2개의 단계)를 황색 오일로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.27분. MS (ESI) m/z 309 [M+H]+.
단계 3.
Figure pct00837
MeOH (150 mL) 중 메틸 3-(3-(벤질옥시)페닐)사이클로펜트-2-엔-1-카복실레이트 (2.63 g, 8.53 mmol)의 용액에 Pd/C (1210 mg)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 여과액을 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EA=5/1)로 정제하여, 메틸 3-(3-하이드록시페닐)사이클로펜탄-1-카복실레이트 (1.45 g, 77.2%)를 황색 오일로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 1.54분. MS (ESI) m/z 221 [M+H]+.
단계 4.
Figure pct00838
아세톤 (30 mL) 중 메틸 3-(3-하이드록시페닐)사이클로펜탄-1-카복실레이트 (1.45 g, 6.58 mmol)의 용액에 (브로모메틸)벤젠 (2220 mg, 12.98 mmol) 및 K2CO3 (2735 mg, 19.79 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 55℃에서 N2 분위기 하에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL × 2)로 추출하고, 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 건조 농축하였다. 이렇게 수득된 조질의 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EA = 10/1)로 정제하여, 메틸 3-(3-(벤질옥시)페닐)사이클로펜탄-1-카복실레이트 (2.04 g, 100 %)를 황색 오일로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.26분. MS (ESI) m/z 333 [M+Na]+.
단계 5.
Figure pct00839
THF (8 mL) MeOH (4 mL) 및 물 (0.75 mL) 중 메틸 3-(3-(벤질옥시)페닐)사이클로펜탄-1-카복실레이트 (2.04 g, 6.57 mmol)의 교반 용액에, LiOH·H2O (2060 mg, 49.05 mmol)를 실온에서 천천히 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 염산 (2N)을 pH 4가 될 때까지 용액에 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL × 2)로 추출하고, 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감소 하에서 농축하고, 3-(3-(벤질옥시)페닐)사이클로펜탄-1-카복실산 (2.17 g; 100 %)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 1.38분. MS (ESI) m/z 297 [M+H]+.
단계 6.
Figure pct00840
DCM (40 mL) 중 3-(3-(벤질옥시)페닐)사이클로펜탄-1-카복실산 (2175 mg, 7.34 mmol)의 용액에 HATU (5580 mg, 14.68 mmol), N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (1.08 g, 11.12 mmol) 및 DIEA (2850 mg, 22.05 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 동일한 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (100 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (100 mL × 2)로 추출하였다. 추출물을 물 (100 mL × 2)로 세척하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 증발시켰다. 이렇게 수득된 조질의 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EA=10/1)로 정제하여, 3-(3-(벤질옥시)페닐)-N-메톡시-N-메틸사이클로펜탄-1-카복사미드 (2.19 g, 88 %)를 무색 오일로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.16분. MS (ESI) m/z 340 [M+H]+.
단계 7.
Figure pct00841
THF (20 mL) 중 3-(3-(벤질옥시)페닐)-N-메톡시-N-메틸사이클로펜탄-1-카복사미드 (2690 mg, 7.92 mmol)의 용액에 MeMgBr (7.9 mL, 23.7 mmol, 3.0 M)을 N2 하에서 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (50 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (100 mL × 2)로 추출하였다. 추출물을 물 (100 mL × 2)로 세척하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 증발시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EA = 10/1)로 정제하여, 1-(3-(3-(벤질옥시)페닐)사이클로펜틸)에탄-1-온 (2.31 g, 99 %)을 무색 오일로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.22분. MS (ESI) m/z 295 [M+H]+.
단계 8.
Figure pct00842
DCM (15 mL) 중 1-(3-(3-(벤질옥시)페닐)사이클로펜틸)에탄-1-온 (1.50 g, 5.1 mmol)의 교반 용액에 DAST (4.0 mL)를 0℃에서 질소 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (100 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (100 mL × 2)로 추출하였다. 추출물을 물 (100 mL × 2)로 세척하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 증발시켰다. 수득된 조질의 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EA = 95/5)로 정제하여, 1-(벤질옥시)-3-(3-(1,1-디플루오로에틸)사이클로펜틸)벤젠 (1.36 g, 84.9 %)을 무색 오일로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.47분. MS (ESI) m/z 317 [M+H]+.
단계 9.
Figure pct00843
EA (50 mL) 중 1-(벤질옥시)-3-(3-(1,1-디플루오로에틸)사이클로펜틸)벤젠 (2.04 g, 6.46 mmol)의 용액에 Pd/C (1.04 g)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 유체를 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 여과액을 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EA = 6/1)로 정제하여, 3-(3-(1,1-디플루오로에틸)사이클로펜틸)페놀 (1.25 g, 85.6%)을 황색 오일로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.03분. MS (ESI) m/z 227 [M+H]+.
단계 10.
Figure pct00844
DCM (2.5 mL) 중 3-(3-(1,1-디플루오로에틸)사이클로펜틸)페놀 (223 mg, 0.986 mmol)의 용액에 피리딘 (80 mg, 1.01 mmol) 및 Tf2O (335 mg, 1.19 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 EA (20 mL x 3)로 추출하였다. 유기 용액을 합하고, NaHCO3 (10 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, SGC (PE/EA = 5%)로 정제하여, 3-(3-(1,1-디플루오로에틸)사이클로펜틸)페닐 트리플루오로메탄설포네이트 (171 mg, 48.4%)를 무색 오일로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.37분. MS (ESI) m/z 381 [M+Na]+.
단계 11.
Figure pct00845
디옥산 (2.5 mL) 중 3-(3-(1,1-디플루오로에틸)사이클로펜틸)페닐 트리플루오로메탄설포네이트 (171 mg, 0.48 mmol)의 용액에 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (108 mg, 0.84 mmol), TEA (145 mg, 1.43 mmol) 및 PdCl2(dppf) (22 mg, 0.03 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 TLC가 출발 재료가 소모되었음을 나타낼 때까지 환류 하에 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EA (30 mL × 2)로 추출하였다. 유기 용액을 염수 (30 mL × 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 여과액을 농축하고, 2-(3-(3-(1,1-디플루오로에틸)사이클로펜틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (195 mg, 100%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 1.96분. MS (ESI) m/z 337 [M+H]+.
중간체 D-23
2-(3-(3-(2,2-디플루오로프로필)사이클로펜틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
Figure pct00846
단계 1.
Figure pct00847
무수 THF (60 mL) 중 3-(3-(벤질옥시)페닐)사이클로펜탄-1-카복실산 (2.10 g, 7.09 mmol)의 용액에 LiAlH4 (808 mg, 21.3 mmol)를 0 ℃에서 아르곤 분위기 하에서 천천히 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 재료가 소모되었음을 보여주었다. 혼합물에 Na2SO4·10H2O 및 물을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 추가 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 에틸 아세테이트 (150 mL)로 추출하였다. 유기 용액을 물 (100 mL) 및 염수 (150 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하여, 조질을 제공하고, 이를 플래시 크로마토그래피 컬럼 (PE/EA = 5/1)으로 정제하여, 원하는 화합물 (3-(3-(벤질옥시)페닐)사이클로펜틸)메탄올 (1.66 g, 83.0%)을 무색 오일로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.15분. MS (ESI) m/z 283 [M+H]+.
단계 2.
Figure pct00848
DCM (30 mL) 중 (3-(3-(벤질옥시)페닐)사이클로펜틸)메탄올 (1.66 g, 5.88 mmol)의 용액에 DMAP (71.8 mg, 0.59 mmol), Et3N (1.78 g, 17.6 mmol), 및 TsCl (1.68 g, 8.82 mmol)을 아르곤 분위기 하 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 동일한 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 얼음-물에 붓고, DCM (60 mL)으로 추출하였다. DCM 용액을 NaHCO3 (30 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하여, (3-(3-(벤질옥시)페닐)사이클로펜틸)메틸 4-메틸벤젠설포네이트 (2.47 g)를 황색 오일로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.38분. MS (ESI) m/z 459 [M+Na]+.
단계 3.
Figure pct00849
DMF (30.0 mL) 중 (3-(3-(벤질옥시)페닐)사이클로펜틸)메틸 4-메틸벤젠설포네이트 (2.47 g, 5.66 mmol)의 용액에 18-크라운-6 (2.24 g, 8.49 mmol) 및 KCN (552 mg, 8.49 mmol)을 첨가하였다. 용액을 55℃에서 오일 배쓰에서 밤새 교반하였다. 생성된 용액을 rt로 냉각시킨 다음, 에틸 아세테이트 (150 mL)로 희석하고, 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공 하에서 농축하여, 조질을 제공하고, 이를 플래시 크로마토그래피 컬럼 (PE/EA = 5/1)으로 정제하여, 2-(3-(3-(벤질옥시)페닐)사이클로펜틸)아세토니트릴 (1.49 g, 90.4%)을 무색 오일로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.22분. MS (ESI) m/z 292 [M+H] +.
단계 4.
Figure pct00850
에탄올 (30 mL) 및 H2O (3.0 mL) 중 2-(3-(3-(벤질옥시)페닐)사이클로펜틸)아세토니트릴 (1.49 g, 5.11 mmol)의 용액에 소듐 하이드록시드 (4.09 g, 100.3 mg)를 첨가하였다. 반응물을 12시간 동안 80℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 물 (60 mL)에 용해시켰다. pH를 수소 클로라이드 (1N)를 이용하여 4로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 용액을 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 진공 하에서 농축하여, 표제 화합물 2-(3-(3-(벤질옥시)페닐)사이클로펜틸)아세트산 (1.48 g)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.13분. MS (ESI) m/z 311 [M+H]+.
단계 5.
Figure pct00851
DCM (35 mL) 중 2-(3-(3-(벤질옥시)페닐)사이클로펜틸)아세트산 (1.48 g, 4.77 mmol)의 교반 용액에 N-메톡시메탄아민 하이드로클로라이드 (698 mg, 7.15 mmol), HATU (2.72 g, 7.15 mmol) 및 DIPEA (1.85 g, 14.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 DCM (80 mL)으로 희석하고, 염수 (60 mL × 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 조질의 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA = 3/1)로 정제하여, 원하는 화합물 2-(3-(3-(벤질옥시)페닐)사이클로펜틸)-N-메톡시-N-메틸아세트아미드 (1.43 g, 84.9 %)를 무색 오일로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.24분. MS (ESI) m/z 354 [M+H]+.
단계 6.
Figure pct00852
건조 테트라하이드로푸란 (25.0 mL) 중 2-(3-(3-(벤질옥시)페닐)사이클로펜틸)-N-메톡시-N-메틸아세트아미드 (1.43 g, 4.05 mmol)의 교반 용액에 메틸 마그네슘 브로마이드 (THF 중 3 M, 2.70 mL, 8.09 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이를 포화 암모늄 클로라이드 용액 (60 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (80 mL × 3)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공 하에서 농축하였다. 조질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA = 5/1)로 정제하여, 표제 화합물 1-(3-(3-(벤질옥시)페닐)사이클로펜틸)프로판-2-온 (1.15 g, 92.2%)을 무색 오일로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.28분. MS (ESI) m/z 309 [M+H]+.
단계 7.
Figure pct00853
DCM (20 mL) 중 1-(3-(3-(벤질옥시)페닐)사이클로펜틸)프로판-2-온 (954 mg, 3.09 mmol)의 냉각된 (0℃) 교반된 용액에 DAST (12.0 mL)를 아르곤 분위기 하에서 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 실온으로 천천히 가온되도록 하고, 동일한 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을, 질소 가스를 블로잉함으로써 건조 농축하였다. 조질을 에틸 아세테이트 (80 mL)에 용해시키고, 포화 NaHCO3 (60 mL) 및 염수 (80 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 진공 하에서 건조 농축하여, 밝은 황색 오일로서 원하는 화합물 1-(벤질옥시)-3-(3-(2,2-디플루오로프로필)사이클로펜틸)벤젠 (665 mg, 70.6 %)이 되도록 하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.42분. MS (ESI) m/z 331 [M+H]+.
단계 8.
Figure pct00854
EtOAc (20.0 mL) 중 1-(벤질옥시)-3-(3-(2,2-디플루오로프로필)사이클로펜틸)벤젠 (665 mg, 2.01 mmol)의 용액에 Pd/C (600 mg)를 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 소모되었음을 보여주었다, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과액을 감압 하에서 건조 농축하였다. 조질을 에틸 아세테이트 (150 mL)로 희석하고, 물 (80 mL) 및 염수 (80 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축하여, 3-(3-(2,2-디플루오로프로필)사이클로펜틸)페놀 (315 mg)을 황색 오일로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.10분. MS (ESI) m/z 241 [M+H]+.
단계 9.
Figure pct00855
DCM (3 mL) 중 3-(3-(2,2-디플루오로프로필)사이클로펜틸)페놀 (158 mg, 0.66 mmol)의 용액에 피리딘 (51.9 mg, 0.66 mmol)을 0℃에서 첨가한 다음, 트리플루오로메탄설폰 무수물 (223 mg, 0.79 mmol)을 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (20 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 NaHCO3 (10 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 증발시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 컬럼 (PE/EA = 10/1)으로 정제하여, 원하는 화합물 3-(3-(2,2-디플루오로프로필)사이클로펜틸)페닐 트리플루오로메탄설포네이트 (190 mg, 77.6%)를 밝은 황색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.35 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.09 (dd, J = 11.8, 3.8 Hz, 2H), 3.11 (ddd, J = 17.6, 13.2, 8.8 Hz, 1H), 2.43 - 1.75 (m, 10H), 1.74 - 1.44 (m, 11H), 1.39 - 1.16 (m, 3H) ppm.
단계 10.
Figure pct00856
1,4-디옥산 (8.0 mL) 중 3-(3-(2,2-디플루오로프로필)사이클로펜틸)페닐 트리플루오로메탄설포네이트 (170 mg, 0.457 mmol)의 용액에 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (174 mg, 0.685 mmol), 포타슘 아세테이트 (112 mg, 1.14 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)-디클로라이드디클로로메탄 착물 (11.2 mg, cat.)을 Ar 분위기 하에서 첨가하였다. 용액을 90℃에서 밤새 교반하였다. 반응 완료 후, 용액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL)에 용해시키고, 여과하였다. 여과액을 물 (50 mL × 3) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 다시 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 건조 농축하여, 2-(3-(3-(2,2-디플루오로프로필)사이클로펜틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (120 mg, 75.0% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.45분. MS (ESI) m/z 351 [M+H]+.
중간체 D-24
1-(3-브로모-5-플루오로페닐)-3-(tert-부틸)피롤리딘
Figure pct00857
단계 1.
Figure pct00858
THF (100 mL) 중 NaH (8.05 g, 201 mmol)의 현탁액에 THF (100 mL) 중 피롤 (9.0 g, 134 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 30분 후, THF (50 mL) 중 벤젠설포닐 클로라이드 (23.70 g, 134 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 5시간 동안 교반하였다. 반응을 물 (200 mL)로 켄칭하였다. THF를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 여과하고, 고체 케이크를 물로 세척하고, 건조하여, 1-(페닐설포닐)-1H-피롤 (26.00 g, 89.8%)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.04분. MS (ESI) m/z 208 [M+H]+
단계 2.
Figure pct00859
DCM (150 mL) 중 1-(페닐설포닐)-1H-피롤 (9.0 g, 43.4 mmol) 및 2-클로로-2-메틸프로판 (4.79 g, 52.1mmol)의 용액에 AlCl3 (8.68 g, 65.1 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 rt에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (150 mL)로 켄칭하였다. 수성 물질을 DCM (100 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 물 (100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 SGC (PE/EA=2:1)로 정제하여, 3-(tert-부틸)-1-(페닐설포닐)-1H-피롤 (6.00 g, 49.8% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.25분. MS (ESI) m/z 264.2 [M+H]+.
단계 3.
Figure pct00860
EtOH/H2O (60 mL/60 mL) 중 3-(tert-부틸)-1-(페닐설포닐)-1H-피롤 (6.0 g, 22.8 mmol)의 용액에 KOH (12.8 g, 228 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 5시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 물 (50 mL)에 취하였다. 수용액을 DCM (20 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 SGC (PE/EA = 5:1)로 정제하여, 3-(tert-부틸)-1H-피롤 (2.20 g, 78.4% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다.
단계 4.
Figure pct00861
EtOH (100 mL) 중 3-(tert-부틸)-1H-피롤 (2.20 g, 17.9 mmol)의 용액에 HCl (1N, 1.0 mL) 및 PtO2 (203 mg)를 Ar 분위기 하에서 실온에서 첨가하였다. 플라스크를 수소로 퍼징하고, rt에서 수소 하에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 에테르로 세척하였다. 여과액을 진공에서 농축하여, 3-(tert-부틸)피롤리딘 (1.80 g, 79.2%)을 황색 오일로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 1.43분. MS (ESI) m/z 128 [M+H]+
단계 5.
Figure pct00862
튜브 중 NMP (10.0 mL) 중 1-브로모-3,5-디플루오로벤젠 (2.0 g, 10.4 mmol)의 용액에 3-(tert-부틸)피롤리딘 (1.45 g, 11.4 mmol) 및 DIPEA (6.68 g, 51.8 mmol)를 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고, 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 EtOAc (각각 10 mL) ppm으로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc (30 mL x 3)로 다시-추출하였다. 그런 다음, 합한 유기 층을 H2O (150 mL), 염수 (150 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 SGC (PE)로 정제하여, 1-(3-브로모-5-플루오로페닐)-3-(tert-부틸)피롤리딘 (2.40 g, 51.7%)을 무색 오일로서 수득하였다.
LCMS: LC 체류 시간 3.04분. MS (ESI) m/z 302 [M+H] +
중간체 E-1a
3-(네오펜틸옥시)-1H-피라졸
Figure pct00863
및
중간체 E-1b
3-(3,3-디메틸부톡시)-1H-피라졸
Figure pct00864
단계 1.
Figure pct00865
MeOH (50 mL) 중 메틸 (E)-3-메톡시아크릴레이트 (6.00 g, 51.72 mmol)의 교반 용액에 히드라진 수화물 (30 mL)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물 용액을 환류 하에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 제거하였다. 잔류물 (3.69 g, 43.93 mmol)을 피리딘 (30 mL)에 용해시키고, Ac2O (4.7 g, 46.12 mmol)를 95℃에서 천천히 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 95℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 Et2O (60 mL)에 취하였다. 슬러리를 밤새 실온에서 교반하였다. 고체를 여과를 통해 수집하고, Et2O (30 mL)로 헹구어, 1-(3-하이드록시-1H-피라졸-1-일)에탄-1-온 (4.32 g, 78%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS MS (ESI) m/z 127 [M+H]+.
단계 2a.
Figure pct00866
THF (100 mL) 중 1-(3-하이드록시-1H-피라졸-1-일)에탄-1-온 (4.32 g, 34.29 mmol)의 교반 용액에 2,2-디메틸프로판-1-올 (3.00 g, 34.29 mmol), PPh3 (9.88 g, 37.72 mmol) 및 DIAD (7.62 g, 37.72 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (50 mL)로 희석하고, EA (30 mL × 3)로 추출하였다. 유기 용액을 염수 (20 mL × 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EA/PE = 1/10)로 정제하여, 1-(3-(네오펜틸옥시)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-온 (3.3 g, 49%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS MS (ESI) m/z 197 [M+H]+.
단계 3a.
Figure pct00867
MeOH/H2O (30 mL/ 3 mL) 중 1-(3-(네오펜틸옥시)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-온 (3.3 g, 16.84 mmol)의 교반 용액에 NaOH (673 mg, 16.84 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (30 mL)로 희석하고, EA (20 mL × 3)로 추출하였다. 유기물을 염수 (20 mL × 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EA/PE = 1/5)로 정제하여, 3-(네오펜틸옥시)-1H-피라졸 (2.00 g, 80%)을 황색 오일로서 제공하였다.
LCMS MS (ESI) m/z 155 [M+H]+.
단계 2b
Figure pct00868
THF (200 mL) 중 1-(3-하이드록시-1H-피라졸-1-일)에탄-1-온 (3.8 g, 30.16 mmol)의 교반 용액에 2,2-디메틸프로판-1-올 (3.69 g, 36.19 mmol), PPh3 (11.85 g, 45.24 mmol) 및 DIAD (9.14 g, 45.24 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 물 (50 mL)로 희석하고, EA (30 mL × 3)로 추출하였다. 유기 용액을 염수 (20 mL×2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 1-(3-(3,3-디메틸부톡시)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-온 (8.80 g)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS MS (ESI) m/z 211 [M+H]+.
단계 3b.
Figure pct00869
MeOH/H2O (100 mL/10 mL) 중 1-(3-(3,3-디메틸부톡시)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-온 (8.80 g, 41.9 mmol)의 교반 용액에 NaOH (1.68 g, 41.9 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (50 mL)로 희석하고, EA (30 mL×3)로 추출하였다. 유기 용액을 염수 (30 mL × 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EA/PE = 1/4)로 정제하여, 3-(3,3-디메틸부톡시)-1H-피라졸 (2.6 g, 2개의 단계에 걸쳐 51%)을 황색 오일로서 제공하였다.
LCMS MS (ESI) m/z 169 [M+H]+.
중간체 E-2
3-((4,4-디메틸펜틸)옥시)-1H-피라졸
Figure pct00870
단계 1.
Figure pct00871
THF (30 mL) 중 4,4-디메틸펜탄-1-올 (1.5 g, 12.9 mmol)의 교반 용액에 1-(3-하이드록시-1H-피라졸-1-일)에탄-1-온 (1.36 g, 10.8 mmol), Ph3P (4.24 g, 0.0162 mol) 및 DIAD (3.27 g, 16.2 mmol를 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1)로 정제하여, 1-(3-((4,4-디메틸펜틸)옥시)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-온 (1.80 g, 74.4%)을 무색 오일로서 제공하였다.
LCMS: MS (ESI) m/z 225 [M+H]+.
단계 2.
Figure pct00872
MeOH (20 mL) 및 물 (2 mL) 중 1-(3-((4,4-디메틸펜틸)옥시)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-온 (1.80 g, 8.02 mmol)의 교반 용액에 NaOH (0.32 g, 8.02 mmol)를 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 16시간 동안 rt에서 교반하였다. 용매를 증발시켜, 3-((4,4-디메틸펜틸)옥시)-1H-피라졸 (1.2 g, 82%)을 무색 오일로서 제공하였다.
LCMS: MS (ESI) m/z 183 [M+H]+.
중간체 E-3
3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로폭시)-1H-피라졸
Figure pct00873
단계 1.
Figure pct00874
THF (30 mL) 중 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로판-1-올 (2.57 g, 20.4 mmol)의 교반 용액에 1-(3-하이드록시-1H-피라졸-1-일)에탄-1-온 (2.90 g, 20.4 mol), 트리페닐 포스핀 (8.03 g, 30.6 mmol) 및 디이소프로필 아조디카복실레이트 (6.19 g, 30.6 mmol)를 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 20/1)로 정제하여, 1-(3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로폭시)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-온 (3.50 g, 68.5%)을 황색 오일로서 제공하였다.
LCMS: MS (ESI) m/z 251 [M+H]+.
단계 2.
Figure pct00875
MeOH (20 mL) 및 물 (1 mL) 중 1-(3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로폭시)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-온 (3.5 g, 0.014 mol)의 교반 용액에 NaOH (0.615 g, 15.4 mol)를 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 16시간 동안 rt에서 교반하였다. 용매를 증발시켜, 3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로폭시)-1H-피라졸을 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 1.58분. MS (ESI) m/z 208.8 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.37 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.13 (s, 2H), 1.26 (s, 6H) ppm.
중간체 E-4
3-(3-(1,1-디플루오로에틸)사이클로펜틸)-1H-피라졸
Figure pct00876
단계 1.
Figure pct00877
DCM (20 mL) 중 3-옥소사이클로펜탄-1-카복실산 (3.50 g, 27.3 mmol)의 교반 용액에 옥살릴 클로라이드 (6.93 g, 54.6 mol) 및 DMF (0.2 mL)를 첨가하였다. 반응물을 rt에서 2시간 동안 교반한 후, 용매를 제거하였다. 잔류물을 DCM (30 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 DIPEA (7.06 g, 54.6 mol)를 첨가하고, N,O-디메틸하이드록실아민 (2.00 g, 32.8 mmol)을 첨가하였다. 그런 다음, 반응물을 rt에서 16시간 동안 교반하고, 진공에서 농축하여, 원하는 생성물 N-메톡시-N-메틸-3-옥소사이클로펜탄-1-카복사미드 (4.20 g, 89.8% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다.
단계 2.
Figure pct00878
무수 THF (150 mL) 중 N-메톡시-N-메틸-3-옥소사이클로펜탄-1-카복사미드 (3.6o g, 0.021 mol)의 용액에 LDA (27 mL, THF 중 1 M, 27 mol)를 -78℃에서 천천히 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 무수 THF (50 mL) 중 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-((트리플루오로메틸)설포닐)메탄설폰아미드 (9.02 g, 25.2 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 가온하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (30 mL)에 붓고, Et2O (80 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (50 mL) 및 염수 (80 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하여, 3-(메톡시(메틸)카바모일)사이클로펜트-1-엔-1-일 트리플루오로메탄설포네이트 (5.00 g)를 황색 고체로서 제공하였다.
단계 3.
Figure pct00879
톨루엔/에탄올/H2O (175 mL, v/v/v = 4/2/1) 중 3-(메톡시(메틸)카바모일)사이클로펜트-1-엔-1-일 트리플루오로메탄설포네이트 (3.50 g, 11.5 mmol)의 교반 용액에 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (1.79 g, 9.23 mmol), Pd(Ph3P)4 (1.33 g, 1.15 mmol) 및 K2CO3 (3.19 g, 23.1 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 아르곤 분위기 하에서 밤새 교반하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 물 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, 에틸 아세테이트 (100 mLХ3)로 추출하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 건조 농축하여, 조질을 제공하였다. 조질을 플래시 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, N-메톡시-N-메틸-3-(1H-피라졸-3-일)사이클로펜트-2-엔-1-카복사미드 (1.30 g, 50.9%)를 밝은 황색 오일로서 제공하였다.
LCMS: MS m/z 222 [M+H]+.
단계 4.
Figure pct00880
EtOAc (20 mL) 중 N-메톡시-N-메틸-3-(1H-피라졸-3-일)사이클로펜트-2-엔-1-카복사미드 (1.30 g, 5.88 mmol)의 교반 용액에 Pd/C (0.0625 g, 0.588 mmol)를 첨가하였다. 그런 다음, 반응물을 rt에서 H2 하에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 농축하여, N-메톡시-N-메틸-3-(1H-피라졸-3-일)사이클로펜탄-1-카복사미드 (1.10 g, 83.9%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: MS m/z 224 [M+H]+.
단계 5.
Figure pct00881
DMF (20 mL) 중 N-메톡시-N-메틸-3-(1H-피라졸-3-일)사이클로펜탄-1-카복사미드 (1.1 g, 0.00493 mol)의 교반 용액에 포타슘 카보네이트 (1.36 g, 9.85 mmol) 및 MOMBr (0.739 g, 5.91 mmol)을 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 16시간 동안 rt에서 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 프렙-HPLC로 정제하여, N-메톡시-3-(1-(메톡시메틸)-1H-피라졸-3-일)-N-메틸사이클로펜탄-1-카복사미드 (1.20 g, 91%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: MS (ESI) m/z 268 [M+H]+.
단계 6.
Figure pct00882
THF (50 mL) 중 N-메톡시-3-(1-(메톡시메틸)-1H-피라졸-3-일)-N-메틸사이클로펜탄-1-카복사미드 (1.20 g, 4.49 mmol)의 교반 용액에 MeMgBr (4.49 mL, 13.5 mol)을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 rt에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 프렙-HPLC로 정제하여, 1-(3-(1-(메톡시메틸)-1H-피라졸-3-일)사이클로펜틸)에탄-1-온 (0.83 g, 83%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: MS (ESI) m/z 223 [M+H]+.
단계 7.
Figure pct00883
DCM (5 mL) 중 1-(3-(1-(메톡시메틸)-1H-피라졸-3-일)사이클로펜틸)에탄-1-온 (0.73 g, 0.00328 mol)의 교반 용액에 DAST (2.18 g, 9.85 mol)를 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 16시간 동안 rt에서 교반하였다. 용매를 농축하고, 프렙-HPLC로 정제하여, 3-(3-(1,1-디플루오로에틸)사이클로펜틸)-1-(메톡시메틸)-1H-피라졸 (0.25 g, 31%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: MS (ESI) m/z 245 [M+H]+.
단계 8.
Figure pct00884
MeOH (5 mL) 중 3-(3-(1,1-디플루오로에틸)사이클로펜틸)-1-(메톡시메틸)-1H-피라졸 (0.2 g, 0.000819 mol)의 교반 용액에 HCl (0.5 mL)를 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 농축하고, 잔류물을 프렙-HPLC로 정제하여, 3-(3-(1,1-디플루오로에틸)사이클로펜틸)-1H-피라졸 (0.11 g, 67.1%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: MS (ESI) m/z 201 [M+H]+.
중간체 E-5
3-(3,3-디메틸부톡시)피페리딘
Figure pct00885
단계 1.
Figure pct00886
DMF (10 mL) 중 tert-부틸 3-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트 (1.00 g, 5.0 mmol)의 용액에 NaH (400 mg, 10.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 30분 동안 교반하고, 1-아이오도-3,3-디메틸부탄 (1.40 g, 6.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 rt로 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (50 mL)을 첨가하고, EA (50 mL x 2)로 추출하였다. 유기 용액을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 용리제로서 PE/EA (10/1)를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 3-(3,3-디메틸부톡시)피페리딘-1-카복실레이트 (130 mg, 7% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다.
LCMS: MS (ESI) m/z 308 [M+Na]+.
단계 2.
Figure pct00887
DCM (2 mL) 중 tert-부틸 3-(3,3-디메틸부톡시)피페리딘-1-카복실레이트 (130 mg, 0.5 mmol)의 교반 용액에 HCl/디옥산 (2 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 용액을 농축하여, 3-(3,3-디메틸부톡시)피페리딘 (80 mg, 95% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
중간체 E-6
(S)-3-(3,3-디메틸부톡시)피롤리딘 하이드로클로라이드
Figure pct00888
단계 1.
Figure pct00889
NMP (20 mL) 중 tert-부틸 (S)-3-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트 (2.00 g, 10.7 mmol)의 용액에 NaH (1 g, 25.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 30분 동안 교반하고, 1-브로모-3,3-디메틸부탄 (2.10 g, 12.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 rt로 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (100 mL)을 첨가하였다. 그런 다음, 수용액을 EA (100 mL x 2)로 추출하였다. EA 용액을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 용리제로서 PE/EA (8/1)를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 (S)-3-(3,3-디메틸부톡시)피롤리딘-1-카복실레이트 (270 mg, 9% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다.
LCMS: MS (ESI) m/z 294 [M+Na]+.
단계 2.
Figure pct00890
DCM (2 mL) 중 tert-부틸 (S)-3-(3,3-디메틸부톡시)피롤리딘-1-카복실레이트 (270 mg, 1.0 mmol)의 용액에 HCl/디옥산 (4 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 이를 농축하여, (S)-3-(3,3-디메틸부톡시)피롤리딘 하이드로클로라이드 (190 mg, 92% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS MS (ESI) m/z 172 [M+H]+
중간체 E-7
(R)-3-(3,3-디메틸부톡시)피롤리딘 하이드로클로라이드
Figure pct00891
중간체 E-7을 중간체 E-6과 본질적으로 동일한 방법으로 제조하였다.
중간체 E-8
2,2-디메틸-6-옥사-9-아자스피로[4.5]데칸 하이드로클로라이드
Figure pct00892
단계 1.
Figure pct00893
무수 에틸 에테르 (100 mL) 중 CuI (6.85 g, 36.0 mmol)의 현탁액에 디에톡시메탄 (47 mL, 75 mmol, 1.6 M) 중 메틸리튬의 용액을 0℃에서 30분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 위의 혼합물에 3-메틸사이클로펜트-2-엔-1-온 (2.88 g, 30.0 mmol)을 30분의 기간에 걸쳐 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응을 포화 NH4Cl (150 mL)로 켄칭하고, 여과하였다. 여과액을 에틸 에테르 (100 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Mg2SO4 위에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 증발시켜, 3,3-디메틸사이클로펜탄-1-온 (2.52 g)을 제공하였다.
단계 2.
Figure pct00894
30 mL의 THF 중 3,3-디메틸사이클로펜탄-1-온 (2.52 g, 22.5 mmol)의 용액에 트리메틸실릴포르모니트릴 (3.35 g, 33.8 mmol) 및 ZnI2 (72 mg, 0.225 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 0℃에서 및 3시간 동안 60℃에서 교반하였다. 생성된 고체를 여과 제거하고, 여과액을 증발시켜, 3,3-디메틸-1-((트리메틸실릴)옥시)사이클로펜탄-1-카르보니트릴을 수득하였다.
단계 3.
Figure pct00895
50 mL의 THF 중 3,3-디메틸-1-((트리메틸실릴)옥시)사이클로펜탄-1-카르보니트릴 (4.76 g, 22.5 mmol)의 용액에 THF 중 리튬 알루미늄 하이드라이드의 용액 (27 mL, 1.0 mol)을 0℃에서 아르곤 분위기 하에서 적가하였다. 16시간 동안 실온에서 교반한 후, 소듐 하이드록시드 용액 (20 %)을 냉각시키면서 천천히 첨가하였다. 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석한 후, 고체를 여과 제거하였다. 여과액을 증발시켜, 1-(아미노메틸)-3,3-디메틸사이클로펜탄-1-올 (6.22 g)을 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 1.314분. MS (ESI) m/z 144 [M+H]+.
단계 4.
Figure pct00896
물 (30 mL) 중 포타슘 카보네이트 (6.22 g, 45.1 mmol)의 용액에 에틸 아세테이트 (30 mL) 중 1-(아미노메틸)-3,3-디메틸사이클로펜탄-1-올 (3.23 g, 22.6 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, 2-클로로아세틸 클로라이드 (2.8 g, 24.8 mmol)을 점적으로 처리하였다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 25℃로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (50 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여, 2-클로로-N-((1-하이드록시-3,3-디메틸사이클로펜틸)메틸)아세트아미드 (4.95 g)를 제공하였다.
단계 5.
Figure pct00897
tert-부탄올 (40 mL) 중 포타슘 tert-부톡시드 (5.06g, 45.1 mmol)의 혼합물에 THF (30 mL) 중 2-클로로-N-((1-하이드록시-3,3-디메틸사이클로펜틸)메틸)아세트아미드 (4.95 g, 22.5 mmol)를 30분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반한 후, 이를 농축하였다. 잔류물을 EtOAc 및 물로 희석하고, 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 농축하여, 2,2-디메틸-6-옥사-9-아자스피로[4.5]데칸-8-온 (4.13 g)을 제공하였다.
단계 6.
Figure pct00898
THF (50 mL) 중 2,2-디메틸-6-옥사-9-아자스피로[4.5]데칸-8-온 (4.13 g, 22.5 mmol)의 용액에 테트라하이드로푸란-보란 (7.75 g, 90.2 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 그런 다음, 반응물을 실온으로 냉각시켰다. MeOH를 조심스럽게 첨가하고, 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 생성된 혼합물에 MeOH (50 mL) 및 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 (10.5 g, 90.2 mmol)을 첨가하고, 반응물을 78℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 농축하고, 잔류물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 진공에서 농축하여, 조질을 제공하였다. 조질의 생성물에 HCl/디옥산 (5 mL)을 첨가하고, rt에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 이를 농축하여, 2,2-디메틸-6-옥사-9-아자스피로[4.5]데칸 하이드로클로라이드 (566 mg, 6개의 단계 동안 7 % 수율)를 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS (산성): LC 체류 시간 1.42분. MS (ESI) m/z 170 [M+H]+.
중간체 E-9
2,2,8-트리메틸-6-옥사-9-아자스피로[4.5]데칸 하이드로클로라이드
Figure pct00899
중간체 E-9를 중간체 E-8과 유사하게 합성하였다.
중간체 E-10
2-(트리플루오로메톡시)-6-옥사-9-아자스피로[4.5]데칸 하이드로클로라이드
Figure pct00900
단계 1.
Figure pct00901
30 mL의 건조 톨루엔 중 소듐 하이드라이드 (2.85 g, 71.3 mmol, 파라핀 오일 중 60%)의 냉각된 교반된 현탁액에 톨루엔 (10 mL) 중 사이클로펜트-3-엔-1-올 (4.00 g, 47.6 mmol)의 용액을 불활성 (N2) 분위기 하에서 천천히 첨가하였다. 가스 형성이 포착된 후, 톨루엔 (20 mL) 중 BnBr (8.94 g, 52.3 mmol)의 용액을 점적하고, 생성된 혼합물을 12시간 동안 가열 환류시켰다. 톨루엔 중 메탄올을 적은 분획으로 첨가하여, 잔류 NaH를 분해하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 (20 mL 각각의) 사이에 분배하고, 2개의 상을 분리하였다. 유기 상을 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 콤비-플래시 (100% PE)로 정제하여, ((사이클로펜트-3-엔-1-일옥시)메틸)벤젠 (8.00 g, 96.6% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다.
LCMS (산성): LC 체류 시간 2.18분; MS (ESI) m/z는 관찰되지 않음.
단계 2.
Figure pct00902
0℃에서의 DCM (80 mL) 중 ((사이클로펜트-3-엔-1-일옥시)메틸)벤젠 (8.00 g, 45.9 mmol)의 교반 용액에, m-CPBA (8.69 g, 50.5 mmol)를 하나의 분획으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 이를 실온으로 천천히 가온하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHSO3 및 NaHCO3 용액 (1:1, 150 mL)으로 천천히 켄칭하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (100 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 조질의 생성물을 콤비-플래시 (PE 중 EA = 0-5%)로 정제하여, 3-(벤질옥시)-6-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산 (7.06 g, 80.8%)을 황색 오일로서 제공하였다.
LCMS (산성): LC 체류 시간 1.875, 1.95분. MS (ESI) m/z 213 [M+Na]+.
단계 3.
Figure pct00903
80 mL의 THF 중 3-(벤질옥시)-6-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산 (7.06 g, 37.1 mmol)의 용액에 LiAlH4의 용액 (44.5 mL, 44.5 mmol, THF 중 1.0 M)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 교반하고, 5분 동안 실온으로 빠르게 가온하였다. 가스 방출이 중단될 때까지 이 혼합물에 셀라이트/Na2SO4 10H2O (1: 1, 총 100 g)를 첨가하였다. 고체 혼합물을 에테르에 용해시키고, 셀라이트 플러그를 통해 여과하여, 3-(벤질옥시)사이클로펜탄-1-올 (3.44 g, 48.2%)을 황색 오일로서 제공하였다.
LCMS (산성): LC 체류 시간 1.83분. MS (ESI) m/z 193 [M+H]+.
단계 4.
Figure pct00904
40 mL의 THF 중 3-(벤질옥시)사이클로펜탄-1-올 (3.44 g, 17.9 mmol)의 교반 용액에 데스-마틴 페리오디난 (15.20 g, 35.8 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHSO3 및 NaHCO3 용액(1:1, 100 mL)으로 천천히 켄칭하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (150 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여, 3-(벤질옥시)사이클로펜탄-1-온 (2.67 g, 78.5%)을 황색 오일로서 제공하였다.
LCMS (산성): LC 체류 시간 1.896분. MS (ESI) m/z 191 [M+H]+.
단계 5.
Figure pct00905
25 mL의 테트라하이드로-푸란 중 3-(벤질옥시)사이클로펜탄-1-온 (2.10 g, 11.0 mmol)의 용액에 트리메틸실릴포르모니트릴 (1.75 g, 17.7 mmol) 및 ZnI2 (352 mg, 1.10 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 6시간 동안 및 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 SGC (PE: EA = 20: 1)로 정제하여, 3-(벤질옥시)-1-((트리메틸실릴)옥시)사이클로펜탄-1-카르보니트릴 (2.25 g, 70.4%)을 황색 오일로서 제공하였다.
LCMS (산성): LC 체류 시간 2.66분. MS (ESI) m/z 312 [M+Na]+.
단계 6.
Figure pct00906
15 mL의 테트라하이드로푸란 중 3-(벤질옥시)-1-((트리메틸실릴)옥시)사이클로펜탄-1-카르보니트릴 (2.25 g, 7.77 mmol)의 용액에 테트라하이드로푸란 (9.33 mL, 9.33 mmol) 중 리튬 알루미늄 하이드라이드의 용액을 아르곤 분위기 하에서 0℃에서 점적하였다. 16시간 동안 실온에서 교반한 후, 소듐 하이드록시드 용액 (20%)을 냉각시키면서 천천히 첨가하였다. 고체를 에틸 아세테이트로 희석한 후 여과하고, 유기 여과액을 증발시켜, 1-(아미노메틸)-3-(벤질옥시)사이클로펜탄-1-올 (1.60 g, 93.0%)을 황색 오일로서 제공하였다.
LCMS (산성): LC 체류 시간 1.296분. MS (ESI) m/z 222 [M+H]+.
단계 7.
Figure pct00907
물 (15 mL) 중 포타슘 카보네이트 (2.0 g, 14.5 mmol)의 용액에 에틸 아세테이트 (15 mL) 중 1-(아미노메틸)-3-(벤질옥시)사이클로펜탄-1-올 (1.60 g, 7.23 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, 2-클로로아세틸 클로라이드 (980 mg, 8.68 mmol)로 처리하였다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 25℃로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (50 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여, N-((3-(벤질옥시)-1-하이드록시사이클로펜틸)메틸)-2-클로로아세트아미드 (1.90 g, 88.2%)를 황색 오일로서 제공하였다.
LCMS (산성): LC 체류 시간 1.86분. MS (ESI) m/z 298 [M+H]+.
단계 8.
Figure pct00908
tert-부탄올 (15 mL) 중 포타슘 tert-부톡시드 (1.43 g, 12.8 mmol)의 용액에 THF (15 mL) 중 N-((3-(벤질옥시)-1-하이드록시사이클로펜틸)메틸)-2-클로로아세트아미드 (1.90 g, 6.38 mmol)를 10분에 걸쳐 첨가하고, 생성된 혼합물을 16시간 동안 실온에서 계속 교반한 후, 이를 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (100 mL) 및 물 (100 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 염수 (50 mL × 2)로 세척하고, 농축하여, 2-(벤질옥시)-6-옥사-9-아자스피로[4.5]데칸-8-온 (1.50 g, 90.0%)을 제공하였다.
LCMS (산성): LC 체류 시간 1.81, 1.84분. MS (ESI) m/z 262 [M+H]+.
단계 9.
Figure pct00909
THF (15 mL) 중 2-(벤질옥시)-6-옥사-9-아자스피로[4.5]데칸-8-온 (1.30 g, 4.97 mmol)의 용액에 테트라하이드로푸란-보란 (14.9 mL, 14.9 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시킨 다음, 실온으로 냉각시켰다. MeOH를 조심스럽게 첨가하고, 용매를 감압 하에서 농축하였다. 생성된 혼합물에 MeOH (15 mL) 및 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 (2.31 g, 19.9 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 75℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 농축하고, 잔류물을 EtOAc (50 mL) 및 물 (50 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 염수 (50 mL × 2)로 세척하고, 진공에서 농축하여, 2-(벤질옥시)-6-옥사-9-아자스피로[4.5]데칸 (1.15 g, 93.5%)을　황색 오일로서 제공하였다.
LCMS (산성): LC 체류 시간 1.531, 1.558분. MS (ESI) m/z 248 [M+H]+.
단계 10.
Figure pct00910
1,4-디옥산 (10 mL)/H2O (10 mL) 중 2-(벤질옥시)-6-옥사-9-아자스피로[4.5]데칸 (1.20 g, 4.85 mmol)의 반응 용액에 디-tert-부틸 디카보네이트 (3.18 g, 14.6 mmol) 및 Na2CO3 (1.54 g, 14.6 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 농축하였다. 잔류물을 EA (50 mL)에 취하였다. EA 용액을 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기물을 농축하고, SGC (PE: EA = 5: 1)로 정제하여, tert-부틸 2-(벤질옥시)-6-옥사-9-아자스피로[4.5]데칸-9-카복실레이트 (1.20 g, 71.2%)를 황색 오일로서 제공하였다.
LCMS (산성): LC 체류 시간 2.205, 2.242분. MS (ESI) m/z 292 [M-tBu]+
단계 11.
Figure pct00911
EtOAc (25 mL) 중 tert-부틸 2-(벤질옥시)-6-옥사-9-아자스피로[4.5]데칸-9-카복실레이트 (1.20 g, 3.45 mmol)의 용액에 Pd/C를 첨가하였다. 플라스크를 수소화 장치에 부착하였다. 시스템을 수소 하에서 5시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과 제거하였다. 여과액을 농축하여, tert-부틸 2-하이드록시-6-옥사-9-아자스피로[4.5]데칸-9-카복실레이트 (810 mg, 91.1%)를 무색 오일로서 제공하였다.
LCMS (산성): LC 체류 시간 1.736분. MS (ESI) m/z 202 [M-t-Bu]+.
단계 12.
Figure pct00912
플라스크에 AgOTf (1.65 g, 6.41 mmol), 셀렉트-F (1.14 g, 3.21 mmol), KF (497 mg, 8.55 mmol) 및 tert-부틸 2-하이드록시-6-옥사-9-아자스피로[4.5]데칸-9-카복실레이트 (550 mg, 2.14 mmol)를 충전하였다. 플라스크를 아르곤으로 퍼징하였다. 그런 다음, EtOAc (15 mL)를 첨가한 다음, TMSCF3 (912 mg, 6.41 mmol) 및 2-플루오로피리딘 (623 mg, 6.41 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 아르곤 분위기 하에서 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 농축하고, 콤비-플래시 (100% PE)로 정제하여, tert-부틸 2-(트리플루오로메톡시)-6-옥사-9-아자스피로[4.5]데칸-9-카복실레이트 (420 mg, 60.4 %)를 황색 오일로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.170분. MS (ESI) m/z 270 [M-t-Bu]+.
단계 13.
Figure pct00913
디옥산 (1 mL) 중 tert-부틸 2-(트리플루오로메톡시)-6-옥사-9-아자스피로[4.5]데칸-9-카복실레이트 (650 mg, 2.0 mmol)의 용액에 HCl/1,4-디옥산 (10.0 mL)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여, 2-(트리플루오로메톡시)-6-옥사-9-아자스피로[4.5]데칸 하이드로클로라이드 (523 mg, 100%)를 황색 오일로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 1.28분. MS (ESI) m/z 226 [M+H]+.
중간체 E-11
tert-부틸 6-옥사-2,9-디아자스피로[4.5]데칸-9-카복실레이트
Figure pct00914
단계 1.
Figure pct00915
DMSO (120 mL) 중 NaH (3.01 g, 75.33 mmol)의 현탁액에　트리메틸설폭소늄 아이오다이드 (19.59 g, 89.03 mmol)를 첨가한 다음, 1-벤질피롤리딘-3-온 (12.00 g, 68.48 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (500 mL)의 첨가로 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc (500 mL × 2)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (300 mL × 2)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 5-벤질-1-옥사-5-아자스피로[2.4]헵탄 (12.00 g, 92.6 %)을 갈색 오일로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 1.370분. MS (ESI) m/z 190 [M+H]+.
단계 2.
Figure pct00916
60 mL의 MeOH 중 5-벤질-1-옥사-5-아자스피로[2.4]헵탄 (12.00 g, 63.4 mmol)의 용액에 90 mL의 28% NH4OH를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 500 mL의 EtOAc로 희석하고, 물 (200 mL × 2)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 콤비-플래시 (DCM 중 MeOH = 0-10%)로 정제하여, 3-(아미노메틸)-1-벤질피롤리딘-3-올 (5.93 g, 45.3 %)을 황색 오일로서 제공하였다.
LCMS:　LC 체류 시간 1.10분. MS (ESI) m/z 207 [M+H]+.
Figure pct00917
DCM (50 mL) 중　3-(아미노메틸)-1-벤질피롤리딘-3-올 (6.08 g, 29.5 mmol)의 교반 용액에　트리에틸아민　(8.95 g, 88.4 mmol)에 이어　2-클로로아세틸 클로라이드 (3.33 g, 29.5 mmol)를 -20℃에서 Ar 하에서 적가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 1시간 동안 r.t로 가온하였다. 반응 혼합물을 DCM (100 mL)으로 희석하고, 포화 NH4Cl 용액 (100 mL)으로 세척한 다음, 포화 염수 (100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 농축하여, 조질의 생성물을 제공하고, 이를 자동화된 플래시 크로마토그래피 (DCM 중 MeOH 0-5%)로 정제하여, 생성물　N-((1-벤질-3-하이드록시피롤리딘-3-일)메틸)-2-클로로아세트아미드 (4.70 g, 56% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다.
LCMS:　LC 체류 시간 0.578분. MS (ESI) m/z 283 [M+H]+.
단계 3.
Figure pct00918
THF (5 mL) 중 N-((1-벤질-3-하이드록시피롤리딘-3-일)메틸)-2-클로로아세트아미드 (0.35 g, 1.24 mmol, 1.0 eq)의 용액에 THF (1.0 M, 1.49 mL, 1.49 mmol) 중 t-BuOK의 용액을 0℃에서 Ar 하에서 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 15분 동안 교반한 다음, rt에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O (20 mL)로 희석하고, EtOAc (20 mL × 3)로 추출하였다. 합한 추출물을 포화 염수 (20 mL)로 세척한 다음, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하여, 조질의 생성물을 제공하고, 이를 자동화된 플래시 크로마토그래피 (DCM 중 MeOH 0-5%)로 정제하여, 생성물　2-벤질-6-옥사-2,9-디아자스피로[4.5]데칸-8-온 (178 mg, 58% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS:　LC 체류 시간 1.251분. MS (ESI) m/z 247 [M+H]+.
단계 4.
Figure pct00919
THF (150 mL) 중　2-벤질-6-옥사-2,9-디아자스피로[4.5]데칸-8-온 (2.36 g, 9.58 mmol, 1.0 eq)의 교반된 용액에 THF 중 LiAlH4 (14.4 mL, 1 M, 14.4 mmol, 1.5 eq)를 0℃에서 Ar 하에서 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 가열 환류시켰다. 그런 다음, 반응을 0℃로 냉각시키고, H2O (5 mL)의 첨가로 켄칭한 다음, Na2CO3 (2.03 g, 19.2 mmol, 2.0 eq) 및 (Boc)2O (4.18 g, 19.2 mmol, 2.0 eq)의 첨가로 켄칭하였다. 혼합물을 rt에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O (200 mL)로 희석하고, EtOAc (200 mL × 2)로 추출하였다. 합한 추출물을 포화 염수 (200 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하여, 조질의 생성물을 제공하고, 이를 자동화된 플래시 크로마토그래피 (헵탄 중 EtOAc 0-20%)로 정제하여, 생성물　tert-부틸 2-벤질-6-옥사-2,9-디아자스피로[4.5]데칸-9-카복실레이트 (2.59 g, 82% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 1.484분. MS (ESI) m/z 333 [M+H]+.
단계 5.
Figure pct00920
MeOH (50 mL) 중 tert-부틸 2-벤질-6-옥사-2,9-디아자스피로[4.5]데칸-9-카복실레이트 (3.00 g, 9.0 mmol, 1.0 eq)의 용액에　Pd/C (10%, 2.0 g) 및　암모늄 포르메이트 (4.00 g, 63.4 mmol, 7.0 eq)를 rt에서 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 가열 환류시켰다. Pd/C를 여과로 제거하고, 여과액을 진공에서 농축하여, 생성물　tert-부틸 6-옥사-2,9-디아자스피로[4.5]데칸-9-카복실레이트 (2.0 g, 91.5% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 1.417분. MS (ESI) m/z 243 [M+H]+.
중간체 E-12
2-네오펜틸모르폴린
Figure pct00921
단계 1.
Figure pct00922
15 mL의 MeOH 중 4, 4-디메틸펜탄-2-온 (1.0 g, 8.76 mmol)의 용액에 Br2 (1.40 g, 8.76 mmol)를 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여, 조질의 1-브로모-4,4-디메틸펜탄-2-온 (1.69 g, 100%)을 갈색 오일로서 제공하였다.
단계 2.
Figure pct00923
40 mL의 CH3CN 중 1-브로모-4,4-디메틸펜탄-2-온 (1.69 g, 8.75 mmol)의 반응 용액에 2-(벤질아미노)에탄올 (1.99 g, 13.1 mmol) 및 K2CO3 (1.81 g, 13.1 mmol)를 첨가하였다. 그런 다음, 반응물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (100 mL)에 용해시켰다. 에틸 아세테이트 용액을 염수 (50 mL), 물 (50 mL)로 세척한 다음, 농축하였다. 잔류물을 프렙-TLC로 정제하여, 1-(벤질(2-하이드록시에틸)아미노)-4,4-디메틸펜탄-2-온 (500 mg, 21.7%)을 황색 오일로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 1.624분. MS (ESI) m/z 264 [M+H] +.
단계 3.
Figure pct00924
10 mL의 MeOH 중 1-(벤질(2-하이드록시에틸)아미노)-4,4-디메틸펜탄-2-온 (500 mg, 1.90 mmol)의 용액에 NaBH4 (351mg, 9.49 mmol)를 분획으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, 농축하고, EtOAc (20 mL × 4)로 추출하였다. 유기 용액을 염수, 물로 세척한 다음, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 1-(벤질(2-하이드록시에틸)아미노)-4,4-디메틸펜탄-2-올 (430 mg, 85.3%)을 황색 오일로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 1.555분. MS (ESI) m/z 266 [M+H]+.
단계 4.
Figure pct00925
10 mL의 THF 중 1-(벤질(2-하이드록시에틸)아미노)-4,4-디메틸펜탄-2-올 (400 mg, 1.51 mmol)의 용액에 Ph3P (1.19 g, 4.52 mmol) 및 DIAD (913 mg, 4.52 mmol)를 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 농축하였다, EtOAc로 희석하였다. 고체를 여과 제거하였다. 여과액을 농축하고, 프렙-TLC (PE: EA = 3:1)로 정제하여, 4-벤질-2-네오펜틸모르폴린 (100 mg, 26.7%)을 분홍색 오일로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.047분. MS (ESI) m/z 248 [M+H]+.
단계 5.
Figure pct00926
30 mL의 MeOH 중 4-벤질-2-네오펜틸모르폴린 (100 mg, 0.404 mmol)의 반응 용액에 10% Pd/C (100 mg)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 H2 하에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축하여, 2-네오펜틸모르폴린 (45 mg, 70.8%)을 분홍색 오일로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 1.529분. MS (ESI) m/z 158 [M+H]+.
중간체 E-13
2-(3,3-디메틸부틸)모르폴린 하이드로클로라이드
Figure pct00927
단계 1.
Figure pct00928
50 mL의 DCM 중 2-(벤질아미노)에탄-1-올 (20.00 g, 132 mmol)의 용액에 50 mL의 H2O 중 NaOH (5.29 g, 132 mmol) 및 2-클로로아세틸 클로라이드 (14.9 g, 132 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 분리하고, 물로 세척하였다. 유기물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, N-벤질-2-클로로-N-(2-하이드록시에틸)아세트아미드 (29.00 g, 96%)를 황색 오일로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 1.523분. MS (ESI) m/z 228 [M+H]+.
단계 2.
Figure pct00929
100 mL의 t-BuOH 중 t-BuOK (23.70 g, 211 mmol)의 현탁액에 100 mL의 THF 중 N-벤질-2-클로로-N-(2-하이드록시에틸)아세트아미드 (24.00 g, 105 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 180 mL의 EtOAc로 희석하였다. 에틸 아세테이트 용액을 물 (100 mL × 2)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 4-벤질모르폴린-3-온 (18.00 g, 89.3%)을 황색 오일로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 1.512분. MS (ESI) m/z 192 [M+H]+.
단계 3.
Figure pct00930
60 mL의 THF 중 4-벤질모르폴린-3-온 (5.00 g, 26.1 mmol)의 용액에 n-BuLi (헥산 중 2.5 M, 12.6 mL, 31.4 mmol)를 -78℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 45분 동안 교반한 후, 3,3-디메틸부타날 (3.14 g, 31.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 밤새 실온으로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 수성 NH4Cl로 켄칭하였다. 수성 물질을 EA (100 mL × 2)로 추출하였다. 유기 용액을 농축하고, 콤비-플래시 (PE 중 EA = 0-100%)로 정제하여, 4-벤질-2-(1-하이드록시-3,3-디메틸부틸)모르폴린-3-온 (3.78 g, 49%)을 황색 오일로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.006분. MS (ESI) m/z 292 [M+H]+.
단계 4.
Figure pct00931
20 mL의 THF 중 4-벤질-2-(1-하이드록시-3,3-디메틸부틸)모르폴린-3-온 (3.48 g, 11.9 mmol)의 용액에 BH3 .THF (THF 중 1 M, 35.8 mL, 35.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, MeOH (1 mL)로 켄칭한 다음, 농축하였다. 잔류물을 MeOH (30 mL)에 용해시켰다. 메탄올 용액에 TMEDA (5.54 g, 47.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (100 mL)에 용해시켰다. EtOAc 용액을 염수 (80 mL × 2)로 세척하고, 농축하여, 조질의 1-(4-벤질모르폴린-2-일)-3,3-디메틸부탄-1-올 (3.0 g, 90%)을 황색 오일로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 1.526분. MS (ESI) m/z 278 [M+H]+.
단계 5.
Figure pct00932
DCM (10 mL) 중 1-(4-벤질모르폴린-2-일)-3,3-디메틸부탄-1-올 (1.0 g, 3.60 mmol)의 용액에 DMAP (88 mg, 0.721 mmol) 및 TEA (728 mg, 7.21 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. TsCl (825 mg, 4.33 mmol)을 분획으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 켄칭하고, DCM (30 mL × 2)으로 추출하였다. DCM 용액을 물로 세척하고, 농축하였다. 그런 다음, 잔류물을 프렙-TLC (PE : EA = 3:1)로 정제하여, 1-(4-벤질모르폴린-2-일)-3,3-디메틸부틸 4-메틸벤젠설포네이트 (840 mg, 54%)를 황색 오일로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 1.697분. MS (ESI) m/z 432 [M+H]+.
단계 6.
Figure pct00933
THF (5 mL) 중 1-(4-벤질모르폴린-2-일)-3,3-디메틸부틸 4-메틸벤젠설포네이트 (840 mg, 1.95 mmol)의 용액에 LiAlH4 (THF 중 1 M, 5.84 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, Na2SO4 수용액 (2 mL)으로 켄칭하고, 여과하였다. 여과액 케이크를 EtOAc로 세척하였다. 합한 EtOAc 용액을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 프렙-TLC (PE: EA = 4:1)로 정제하여, 4-벤질-2-(3,3-디메틸부틸)모르폴린 (283 mg, 55.6%)을 황색 오일로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 1.661분. MS (ESI) m/z 262 [M+H]+.
단계 7.
Figure pct00934
50 mL의 MeOH 중 4-벤질-2-(3,3-디메틸부틸)모르폴린 (283 mg, 1.08 mmol)의 용액에 500 mg의 10% Pd/C를 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2 하에서 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 2 mL의 DCM에 용해시키고, 5 mL의 디옥산 중 4 m HCl을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하고, 농축하여, 2-(3,3-디메틸부틸)모르폴린 하이드로클로라이드 (200 mg, 88.9%)를 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 1.488분. MS (ESI) m/z 172 [M+H]+.
중간체 E-14
2-(4,4-디메틸펜틸)모르폴린
Figure pct00935
단계 1.
Figure pct00936
DCM (40 mL) 중 옥실릴 클로라이드 (1.93 g, 15.2 mmol)의 교반 용액에 DMSO (0.79 mL, 11.0 mmol)를 -78℃에서 천천히 첨가하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 이 온도에서 교반하였다. DCM (10 mL) 중 tert-부틸 2-(하이드록시메틸)모르폴린-4-카복실레이트 (3.00 g, 13.8 mmol)의 용액을 10분에 걸쳐 천천히 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, TEA (6.29 g, 62.1 mmol)를 적가하고, 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 rt로 천천히 가온되도록 한 다음, 물 (30 mL)로 켄칭하였다. DCM (20 mL × 3)을 이용한 추출 후, 유기 층을 HCl (10 mL, 1 M), 포화 수성 Na2CO3 (30 mL), 이어서, 염수 (30 mL)로 연속적으로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공에서 농축하여, tert-부틸 2-포르밀모르폴린-4-카복실레이트를 황색 오일 (2 g, 67% 수율)로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 1.49분; MS (ESI) m/z 160 [M-t-Bu]+.
단계 2.
Figure pct00937
THF (30 mL) 중(3,3-디메틸부틸) (트리페닐)포스포늄 메탄설포네이트 (2.05 g, 4.6 mmol)의 용액에 소듐 하이드라이드 (60% on 미네랄 오일, 223 mg, 9.2 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 THF (10 mL) 중 tert-부틸 2-포르밀모르폴린-4-카복실레이트 (1.0 g, 4.6 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 염산 (1N)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 용리제로서 PE/EA (20/1)를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 (E)-2-(4,4-디메틸펜트-1-엔-1-일)모르폴린-4-카복실레이트 (490 mg, 37% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.30분; MS (ESI) m/z 228 [M-t-Bu]+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 5.72-7.65 (m, 1H), 5.43-5.38 (m, 1 H), 4.13 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.88-3.52 (m, 4H), 2.94 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.68 (s, 1H), 2.01 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H), 0.90 (s, 9H) ppm.
단계 3.
Figure pct00938
DCM (3 mL) 중 tert-부틸 (E)-2-(4,4-디메틸펜트-1-엔-1-일)모르폴린-4-카복실레이트 (430 mg, 1.4 mmol)의 교반 용액에 HCl/디옥산 (4 mL)을 첨가하였다. 반응물을 rt에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 용액을 농축하여, (E)-2-(4,4-디메틸펜트-1-엔-1-일)모르폴린 (250 mg, 90% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 1.48분. MS (ESI) m/z 184 [M+H]+.
단계 4.
Figure pct00939
MeOH (6 mL) 중 (E)-2-(4,4-디메틸펜트-1-엔-1-일)모르폴린 (250 mg, 0.77 mmol)의 용액에 Pd/C (10%, 100 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2 하에서 rt에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 여과하고, 농축하여, 2-(4,4-디메틸펜틸)모르폴린 (220 mg, 87% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 1.54분. MS (ESI) m/z 186 [M+H]+.
중간체 E-15
4-(tert-부톡시)-2-메틸피롤리딘
Figure pct00940
단계 1.
Figure pct00941
THF (60 mL) 중 1-벤질 2-메틸 4-하이드록시피롤리딘-1,2-디카복실레이트 (5.67 g, 20.3 mmol)의 교반 용액에 tert-부틸 2,2,2-트리클로로에타니미데이트 (3.6 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 추가적인 tert-부틸 2,2,2-트리클로로에타니미데이트 (3.6 mL)를 첨가하고, 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. tert-부틸 2,2,2-트리클로로에타니미데이트 (29.1 mL)의 나머지 부분을 여러 분획으로 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 용액을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 DCM (60 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하고, 여과액을 감압 하에서 건조 농축하여, 조질을 제공하고, 이를 역상 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 화합물 1-벤질 2-메틸 4-(tert-부톡시)피롤리딘-1,2-디카복실레이트 (1.75 g, 25.7 %)를　무색 오일로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.12분. MS (ESI) m/z 336 [M+H]+.
단계 2.
Figure pct00942
무수 테트라하이드로푸란 (40.0 mL) 중 1-벤질 2-메틸 4-(tert-부톡시)피롤리딘-1,2-디카복실레이트 (1.75 g, 4.17 mmol)의 냉각된 교반된 용액에 DIBAL-H (톨루엔 중 1 M) (20.9 mL)를 -78℃에서 첨가하였다. 반응물을 동일한 온도에서 아르곤 분위기 하에서 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 실온으로 천천히 가온되도록 하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 그런 다음, 포화 포타슘 소듐 타르트레이트 테트라하이드레이트 용액 (40 mL)을 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하여, 조질을 제공하고, 이를 플래시 크로마토그래피 (PE/EA = 2/1)로 정제하여, 원하는 화합물 벤질 4-(tert-부톡시)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트 (850 mg, 53.0%)를 밝은 황색 오일로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 1.99분. MS (ESI) m/z 308 [M+H]+.
단계 3.
Figure pct00943
DCM (30 mL) 중 벤질 4-(tert-부톡시)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트 (700 mg, 2.28 mmol)의 용액에 MsCl (521 mg, 4.55 mmol) 및 Et3N (690 mg, 6.83 mmol)을 얼음 배쓰 온도에서 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공에서 건조 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (80 mL)에 용해시켰다. 에틸 아세테이트 용액을 포화 NaHCO3 용액 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시킨 다음, 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하여, 조질을 제공하고, 이를 플래시 크로마토그래피 (PE/EA = 2/1)로 정제하여, 원하는 화합물 벤질 4-(tert-부톡시)-2-(((메틸설포닐)옥시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트 (860 mg, 98.0 %)를 무색 오일로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.08분. MS (ESI) m/z 386 [M+H]+.
단계 4.
Figure pct00944
디옥산 (30 mL) 중 벤질 4-(tert-부톡시)-2-(((메틸설포닐)옥시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트 (860 mg, 2.23 mmol)의 용액에 (Bu4N)BH4 (2.29 g, 9.92 mmol)를 아르곤 분위기 하에서 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 100℃로 가열하고, 동일한 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (150 mL)로 희석하였다. 에틸 아세테이트 용액을 물 (80 mL) 및 염수 (150 mL)로 세척하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (80 mL × 2)로 다시 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하여, 조질을 제공하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EA = 5/1)로 정제하여, 원하는 화합물 벤질 4-(tert-부톡시)-2-메틸피롤리딘-1-카복실레이트 (530 mg, 81.5%)를 무색 오일로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.22분. MS (ESI) m/z 314 [M+Na]+.
단계 5.
Figure pct00945
MeOH (20 mL) 중 벤질 4-(tert-부톡시)-2-메틸피롤리딘-1-카복실레이트 (530 mg, 1.82 mmol)의 용액에 Pd(OH)2 (150 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 수소 분위기 하에서 교반하였다. 혼합물을 MeOH (20 mL)로 희석하고, 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 여과액을 건조 농축하여, 조질을 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (100% EA)로 정제하여, 원하는 화합물 4-(tert-부톡시)-2-메틸피롤리딘 (70 mg, 24.5%)을 밝은 황색 오일로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 1.35분. MS (ESI) m/z 158 [M+H]+.
중간체 E-16
(2R,4R)-4-(tert-부톡시)-2-메틸피롤리딘
Figure pct00946
중간체 E-16을 위에 기재된 중간체 E-15와 본질적으로 동일한 방식으로 제조하였다.
중간체 E-17
3-(3,3-디메틸부틸)피롤리딘-2-온
Figure pct00947
단계 1.
Figure pct00948
THF (50 mL) 중 디이소프로필아민 (3.18 g, 31.4 mmol)의 용액에 n-BuLi (13.7 mL, 34.2 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 1-벤질피롤리딘-2-온 (5 g, 28.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0.5시간 동안 교반한 다음, 1-브로모-3,3-디메틸-부탄 (7.07 g, 42.8 mmol)을 첨가하고, 16시간 동안 -78℃ 내지 rt로 교반하였다. 반응을 물 (2 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 용액을 염수 (50 mL × 2)로 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 콤비-플래시 (PE 중 EA = 0-10%)로 정제하여, 1-벤질-3-(3,3-디메틸부틸)피롤리딘-2-온 (2.90 g, 39.2% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다.
LCMS (산성): LC 체류 시간 2.21분. MS (ESI) m/z 260 [M+H]+.
단계 2.
Figure pct00949
톨루엔 (6 mL) 중 1-벤질-3-(3,3-디메틸부틸)피롤리딘-2-온 (1.8 g, 6.9 mmol)의 용액에 트리플루오로메탄설폰산 (4.17 g, 27.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 195℃에서 40분 동안 교반하였다. 혼합물을 소량의 포화 NaHCO3 (10 mL)에 붓고, EA (50 mL)로 추출하였다. EA 용액을 염수 (50 mL x 3)로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질의 잔류물을 콤비-플래시 (PE 중 EA = 60%-100%)로 정제하여, 3-(3,3-디메틸부틸)피롤리딘-2-온 (500 mg, 42.6% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS (산성): LC 체류 시간 1.89분. MS (ESI) m/z 170 [M+H]+.
중간체 G-1a
2-브로모-5-(3-(3,3-디메틸부톡시)-5-플루오로페닐)-4-(2,6-디메틸페닐)티아졸
Figure pct00950
단계 1.
Figure pct00951
CH3CN (8.0 mL) 중 5-[3-(3,3-디메틸부톡시)-5-플루오로-페닐]-4-(2,6-디메틸페닐)티아졸-2-아민 (중간체 C-11) (1.00 g, 2.52 mmol)의 용액에 CuBr2 (561 mg, 2.52 mmol) 및 tert-부틸 니트라이트 (259 mg, 2.52 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 건조 농축하였다. 잔류물을 SGC (PE/EA = 50/1)로 정제하여, 2-브로모-5-(3-(3,3-디메틸부톡시)-5-플루오로페닐)-4-(2,6-디메틸페닐)티아졸을 적색 고체 (980 mg, 84%)로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간　1.95분. MS (ESI) m/z 464 [M+H]+.
다음의 중간체를 적절한 중간체 C-xx를 사용하여 중간체 G-1a와 본질적으로 동일한 프로토콜로 제조하였다.
중간체 G-1b
2-브로모-5-(3-(3,3-디메틸부톡시)-5-페닐)-4-(2,6-디메틸페닐)티아졸
Figure pct00952
중간체 G-2a
2-브로모-5-(3-(3,3-디메틸부톡시)-5-플루오로페닐)-4-(2-이소프로필페닐)티아졸
Figure pct00953
중간체 G-2b
2-브로모-5-(3-(3,3-디메틸부톡시)페닐)-4-(2-이소프로필페닐)티아졸
Figure pct00954
중간체 G-3
2-브로모-5-(3-(2,2-디플루오로-3,3-디메틸부톡시)-4-플루오로페닐)-4-(2-이소프로필페닐)티아졸
Figure pct00955
중간체 G-4
2-브로모-5-(3-(2,2-디플루오로-3,3-디메틸부톡시)페닐)-4-(2-이소프로필페닐)티아졸
Figure pct00956
중간체 G-5
2-브로모-5-(3-(3,3-디메틸부톡시)페닐)-4-(2-메틸-6-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸
Figure pct00957
중간체 G-6
2-브로모-5-(3-(2,2-디플루오로-3,3-디메틸부톡시)페닐)-4-(2-이소프로폭시-6-메틸페닐)티아졸
Figure pct00958
중간체 G-7
2-브로모-5-(3-(3,3-디메틸부톡시)-5-플루오로페닐)-4-(2-이소프로폭시-6-메틸페닐)티아졸
Figure pct00959
중간체 R-1
3-에톡시벤젠설폰아미드
Figure pct00960
THF (100 mL) 중 1-브로모-3-에톡시-벤젠 (1.10 g, 5.47 mmol)의 교반 용액에 THF (50 mL) 중 n-BuLi (701 mg, 10.9 mmol)를 -78℃에서 천천히 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 후, SO2 (1.75 g, 27.4 mmol)를 첨가하였다. 그런 다음, 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 rt로 가온되도록 하였다. 그런 다음, 반응물을 감압 하에서 건조 농축하였다. 잔류물을 DCM (50 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 NCS (1.1 g, 8.21 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 rt에서 2시간 동안 교반한 후, 진한 NH4OH (20 mL)를 첨가하였다. 반응물을 rt에서 16시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL × 3)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 용액을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하여, 3-에톡시벤젠설폰아미드 (829 mg, 75.3%)를 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 1.28분. MS (ESI) m/z 218 [M+NH4]+
중간체 R-2
3-이소프로폭시벤젠설폰아미드
Figure pct00961
단계 1.
Figure pct00962
DMF (20 mL) 중 3-브로모페놀 (1.00 g, 5.78 mmol) 및 2-아이오도프로판 (1.18 g, 6.94 mmol)의 용액에 포타슘 카보네이트 (1.04 g, 7.51 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 12시간 동안 55℃로 가열한 다음, rt로 냉각시켰다. 혼합물에 물 (20 mL)을 첨가하였다. 그런 다음, 생성된 수용액을 에틸 아세테이트 (20 mL × 2)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 SGC (PE/EA = 10:1)로 정제하여, 1-브로모-3-이소프로폭시벤젠 (880 mg, 70.8% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.32분. MS (ESI) m/z 216 [M+H]+.
단계 2.
Figure pct00963
톨루엔 (20 mL) 중 1-브로모-3-이소프로폭시벤젠 (670 mg, 3.12 mmol)의 용액에 페닐 메탄티올 (721 mg, 4.67mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (805 mg, 6.23 mmol), 4,5-비스 (디페닐포스피노)-9, 9-디메틸크산텐 (180 mg, 0.312 mmol) 및 트리스 (디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (143 mg, 0.156 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 아르곤 분위기 하에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 TLC로 테스트하여, 출발 물질이 소모되었음을 확인하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 물 (60 mL)에 용해시켰다. 그런 다음, 수성 물질을 에틸 아세테이트 (20 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 20:1)로 정제하여, 벤질(3-이소프로폭시페닐)설판 (800 mg, 89% 수율)을 무색 오일로서 제공하였다.
단계 3.
Figure pct00964
아세트산/물 (10 mL/5 mL) 중 벤질(3-이소프로폭시페닐)설판 (1.00 g, 3.47 mmol)의 용액에 N-클로로석신이미드 (1.39 g, 10.4 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 이 온도에서 10분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 반응물이 완전히 소모될 때까지 (약 3시간) 25℃에서 교반하였다. 반응물을 물 (10 mL)로 희석하였다. 수용액을 디클로로메탄 (20 mL × 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척한 다음, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (10 mL)에 재-용해시켰다. 이 용액에 진한 암모늄 하이드록시드 (10 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 2개의 층을 분리하였다. 수성 상을 디클로로메탄 (30 mL × 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여, 3-이소프로폭시벤젠설폰아미드 (600 mg, 80.4% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS: LC: 체류 시간 1.78분. MS (ESI) m/z 216 [M+H]+.
중간체 R-3
3-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)벤젠설폰아미드
Figure pct00965
단계 1.
Figure pct00966
THF (15 mL) 중 메틸 3-[비스[(4-메톡시페닐)메틸]설파모일]벤조에이트 (2.00 g, 4.39 mmol)의 용액에 LiBH4 (2.00 M, 22.0 mL, 0.0439 mol)를 0℃에서 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 18℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 재료가 소모되었고 원하는 MS가 검출되었음을 보여주었다. 반응을 HCl (15 mL, 2M)로 켄칭하고. 수용액을 EA (10 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 건조 증발시켜, 조질의 생성물을 제공하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EA = 2/1)로 정제하여, 3-(하이드록시메틸)-N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]벤젠설폰아미드 (1.80 g, 95.9% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 1.93분. MS (ESI) m/z 450 [M+Na]+
단계 2.
Figure pct00967
건조 DCM (10 mL) 중 3-(하이드록시메틸)-N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]-벤젠설폰아미드 (1.80 g, 4.21 mmol)의 교반 용액에 데스-마틴 페리오디난 (10.7 g, 25.3 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 재료가 소모되었고 원하는 MS가 검출되었음을 보여주었다. 혼합물에 수성 Na2CO3 (15 mL) 및 Na2SO3 (15 mL)을 첨가하였다. 생성된 수용액을 DCM (8 mL × 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 건조 농축하여, 조질을 제공하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EA = 2/1)로 정제하여, 3-포르밀-N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]-벤젠설폰아미드 (1.70 g, 94.9% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.04분. MS (ESI) m/z 448 [M+Na]+
단계 3.
Figure pct00968
THF (12 mL) 중 3-포르밀-N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]벤젠설폰아미드 (1.70 g, 4.00 mmol)의 용액에 트리메틸(트리플루오로메틸)실란 (2.27 g, 16.0 mmol)을 0℃에서 첨가한 다음, TBAF (1 mL, 2 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 추가적인 TBAF (15 mL, 30 mmol)를 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 HCl (1 M, 15 mL)을 첨가하였다. 생성된 수용액을 EA (15 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 건조 농축하여, 조질의 생성물을 제공하고, 이를 프렙-TLC (PE/EA = 2/1)으로 정제하여, N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]-3-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-에틸)벤젠설폰아미드 (0.440 g, 17.3% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.04분. MS (ESI) m/z 518 [M+Na]+
단계 4.
Figure pct00969
DCM (5 mL) 중 N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]-3-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-에틸)벤젠설폰아미드 (0.440 g, 0.888 mmol)의 용액에 TFA (0.506 g, 4.44 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 완전히 소모되었고 원하는 MS가 검출되었음을 보여주었다. 혼합물을 건조 증발시켜, 조질의 생성물을 제공하고, 이를 프렙-HPLC로 정제하여, 3-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-에틸)벤젠설폰아미드 (0.0800 g, 35.3% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.09 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.18 (m, 1H) ppm.
중간체 R-4
메틸 3-메틸-1-(3-설파모일페닐)피페리딘-3-카복실레이트
Figure pct00970
단계 1.
Figure pct00971
디옥산 (10.0 mL) 중 1-(tert-부틸) 3-메틸 3-메틸피페리딘-1,3-디카복실레이트 (2.00 g, 7.77 mmol)의 용액에 디옥산 (4.00 M, 11.2 mL, 44.7 mmol) 중 HCl을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EA = 8/1)는 출발 물질이 완전히 소모되었고 새로운 스폿이 형성되었음을 보여주었다. 혼합물을 건조 증발시켜, 메틸 3-메틸피페리딘-3-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.140 g, 99.7 % 수율)를 백색 고체로서 제공하였다.
단계 2.
Figure pct00972
DMSO (8.00 mL) 중 메틸 3-메틸피페리딘-3-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.500 g, 2.58 mmol)의 용액에 3-브로모벤젠설폰아미드 (0.508 g, 2.15 mmol), K2CO3 (0.714 g, 5.16 mmol), CuI (30.0%, 0.328 g, 0.516 mmol), 및 L-프롤린 (0.0892 g, 0.775 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS 원하는 MS를 보였다. 혼합물에 H2O (16 mL)를 첨가하였다. 생성된 수용액을 EA (10 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 건조 농축하여, 조질의 생성물을 제공하고, 이를 프렙-HPLC로 정제하여, 메틸 3-메틸-1-(3-설파모일페닐)피페리딘-3-카복실레이트 (0.100 g, 12.4 % 수율)를 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 1.82분. MS (ESI) m/z 313 [M+H]+.
중간체 R-6
3-(디메틸포스포릴)벤젠설폰아미드
Figure pct00973
단계 1.
Figure pct00974
1,4-디옥산 (15.0 mL) 중 3-브로모-N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]벤젠설폰아미드 (476 mg, 1.0 mmol)의 용액에 디메틸포스핀 옥사이드 (78.1 mg, 1.0 mmol), TEA (152 mg, 1.5 mmol), PdCl2(dppf)2 (35.3 mg, 0.0483 mmol) 및 잔트포스 (116 mg, 2.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1일 동안, 60℃에서 1일 동안, 및 100℃에서 1일 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하였다. 잔류물을 Biotage 기기 (DCM/MeOH = 20/1 내지 10/1)를 이용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 3-디메틸포스포릴-N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]벤젠설폰아미드 (400 mg, 84%)를 밝은 황색 오일로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 1.82분. MS (ESI) m/z 474 [M+H]+.
단계 2.
Figure pct00975
TFA (1.0 mL)를 3-디메틸포스포릴-N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸] 벤젠설폰아미드 (400 mg, 0.845 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 주말에 걸쳐 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하여, 3-디메틸포스포릴벤젠설폰아미드 (180 mg, 91%)를 밝은 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 0.91분. MS (ESI) m/z 234 [M+H] +
중간체 R-7
3-(1H-피라졸-1-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00976
단계 1.
Figure pct00977
2-부타논 (120 mL) 중 3-브로모벤젠설폰아미드 (5.37 g, 22.7 mmol)의 용액에 PMBCl (10.68 g, 68.2 mmol), NaI (341 mg, 2.3 mmol), 및 K2CO3 (9.41g, 68.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 밤새 질소 분위기 하에서 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 DCM (80 mL)에 용해시켰다. DCM 용액을 물 (60 mL × 3)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하여, 3-브로모-N,N-비스(4-메톡시벤질)벤젠설폰아미드 (7.78 g, 71.8%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 1.95 분. MS (ESI) m/z 500 [M+Na]+.
단계 2.
Figure pct00978
1,4-디옥산 (15.0 mL) 중 3-브로모-N,N-비스[ (4-메톡시페닐)메틸]벤젠설폰아미드 (1.43 g, 3.0 mmol)의 용액에 1H-피라졸 (306 mg, 4.5 mmol), 소듐 tert-부톡시드 (721 mg, 7.5 mmol), CuI (57 mg, cat) 및 1,10-페난트롤린 (108 mg, cat)을 글로브박스에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 120℃에서 밤새 반응시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 (150 mL)으로 희석하였다. 유기 상을 포화 수성 NaHCO3 (80 mL), 물 (80 mL) 및 염수로 세척하였다. 합한 유기 용액을 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조질을 FCC (PE/EA=1/1)로 정제하여, 표적 화합물, N,N-비스[ (4-메톡시페닐)메틸]-3-피라졸-1-일-벤젠설폰아미드 (600 mg, 43%)를 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간: 2.19분. MS (ESI) m/z 464 [M+H]+.
단계 3.
Figure pct00979
DCM (5.0 mL) 중 N,N-비스[ (4-메톡시페닐)메틸]-3-피라졸-1-일-벤젠설폰아미드 (700 mg, 1.51 mmol)의 용액에 TFA (5.0 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 반응시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 DCM (50 mL)에 용해시켰다. DCM 용액을 물 (50 mL×2), 포화 수성 NaHCO3 (50 mL), 및 염수로 세척하였다. DCM 용액을 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 건조 농축하였다. 잔류물을 FCC (PE/EA = 1/1)로 정제하여, 표적 화합물인 3-(1H-피라졸-1-일)벤젠설폰아미드 (230 mg, 68%)를 옅은 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간: 1.59분. MS (ESI) m/z 224 [M+H]+.
중간체 R-8
3-(디플루오로메틸)벤젠설폰아미드
Figure pct00980
단계 1.
Figure pct00981
DCM (60 mL) 중 3-브로모벤즈알데히드 (2.0 g, 10.8 mmol)의 용액에 디에틸아미노설프 트리플루오라이드 (2.86 mL, 21.6 mmol)를 얼음 배쓰에서 첨가하였다. 생성된 용액을 주변 온도에서 밤새 교반한 후, 수성 포화 소듐 바이카보네이트 (80 mL)의 첨가로 켄칭하였다. 분리 후, 유기 용액을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류 오일을 FCC (PE = 100%)로 정제하여, 원하는 화합물인 1-브로모-3-(디플루오로메틸)벤젠 (1.20 g, 54%)을 무색 오일로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간: 1.36분. MS (ESI) m/z 207 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.69 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.77 - 6.49 (t, J = 56.4 Hz; 56 Hz, 1H) ppm.
단계 2.
Figure pct00982
건조 THF (12.0 mL) 중 1-브로모-3-(디플루오로메틸)벤젠 (1.2 g, 5.80 mmol)의 용액에 n-BuLi (THF 중 2.5 M, 2.96 mL)를 -78℃에서 적가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 이산화황 (액체)을 플라스크에 부었다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 DCM (12.0 mL)으로 희석하였다. 이 용액에 NCS (1.16 g, 8.7 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 진한 NH4OH (12.0 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (80 mL)에 용해시켰다. 에틸 아세테이트 용액을 물 (100 mL × 2), 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조질을 FCC (DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여, 원하는 화합물인 3-(디플루오로메틸)벤젠설폰아미드 (780 mg, 65%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 0.81분. MS (ESI) m/z는 관찰되지 않음.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.04 - 7.76 (m, 4H), 7.54 (s, 2H), 7.33-7.06 (t, J = 55.6 Hz; 55.2 Hz, 1H) ppm.
중간체 R-9
3-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)벤젠설폰아미드
Figure pct00983
단계 1.
Figure pct00984
2-부타논 (100 mL) 중 3-니트로벤젠설폰아미드 (5.05 g, 25.0 mmol)의 용액에 PMBCl (11.75 g, 75.0 mmol), NaI (375 mg, 2.50 mmol), 및 K2CO3 (10.35 g, 75.0 mmol)를 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 85℃에서 밤새 질소 분위기 하에서 교반하였다. 반응의 완료 후, 혼합물을 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 DCM (150 mL)에 용해시켰다. DCM 용액을 물 (200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 건조 농축하여, 원하는 화합물 N,N-비스(4-메톡시벤질)-3-니트로벤젠설폰아미드 (9.2 g, 83.17 %)를 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.22분. MS (ESI) m/z 465 [M+Na]+.
단계 2.
Figure pct00985
메탄올 (60 mL) 및 물 (12 mL) 중 N,N-비스(4-메톡시벤질)-3-니트로벤젠설폰아미드 (9.20 g, 20.8 mmol)의 용액에 철 분말 (11.6 g, 207.9 mmol) 및 NH4Cl (11.10 g, 207.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열 환류시키고, 30 분 동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 감압 하에서 건조 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (300 mL)에 용해시키고, 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 여과액을 물 (200 mL) 및 염수 (200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시킨 다음, 여과하였다. 여과액을 진공에서 건조 농축하고, 조질을 역상 컬럼으로 정제하여, 3-아미노-N,N-비스(4-메톡시벤질)벤젠설폰아미드 (4.26 g, 49.7 % 수율)를 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.10분. MS (ESI) m/z 413 [M+H]+.
단계 3.
Figure pct00986
얼음 배쓰에서 CH2Cl2 (15 mL) 중 3-아미노-N,N-비스(4-메톡시벤질)벤젠설폰아미드 (824 mg, 2.0 mmol) 및 NaBH3CN (264 mg, 5.0 mmol)의 슬러리에 순수 TFA (2.22 mL, 30.0 mmol)를 내부 온도가 5℃ 미만이 되도록 적가하였다. 그런 다음, 1,1,1-트리플루오로프로판-2-온 (560 mg, 5.0 mmol)을 5분에 걸쳐 아르곤 분위기 하에서 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 혼합물을 0℃에서 포화 NaHCO3 (60 mL)에 천천히 부었다. 그런 다음, 혼합물을 고체 NaHCO3를 분획으로 나누어 첨가하여 중화시켰다. 혼합물을 30분 교반하고, 침전된 고체를 여과 제거하였다. 여과액의 2개의 상을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2 (50 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 농축하여, N,N-비스(4-메톡시벤질)-3-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)벤젠설폰아미드 (755 mg)를 황색 오일로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.17분. MS (ESI) m/z 509 [M+H]+.
단계 4.
Figure pct00987
DCM (10 mL) 중 N,N-비스(4-메톡시벤질)-3-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)-벤젠설폰아미드 (755 mg, 1.48 mmol)의 용액에 TFA (10 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. LCMS 분석으로 확인된 분취량은 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응물을, 질소를 블로잉함으로써 건조 농축한 다음, 물 (60 mL)에 부었다. 그런 다음, 수성 물질을 DCM (60 mL × 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 건조 농축하여, 조질을 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA = 2/1)로 정제하여, 원하는 화합물 3-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)벤젠설폰아미드 (170 mg, 42.7% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 1.83분. MS (ESI) m/z 269 [M+H]+.
중간체 R-10
3-[비스[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]-2-플루오로-벤젠설폰아미드
Figure pct00988
단계 1.
Figure pct00989
DMF (25 mL) 중 3-브로모-2-플루오로-아닐린 (2.5 g, 13.2 mmol)의 용액에 NaH (1.32 g, 32.9 mmol)를 0℃에서 얼음 배쓰에 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 1-(클로로메틸)-4-메톡시-벤젠 (4.28 mL, 31.6 mol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, rt에서 밤새 교반하였다. 반응물을 100 mL의 얼음에 조심스럽게 부었다. 2개의 층을 분리시키고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 조질을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (PE/EA = 10/1)로 정제하여, 표제 화합물인 3-브로모-2-플루오로-N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]아닐린 (5.86 g, 98%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.45분. MS (ESI) m/z 432 [M+H]+.
단계 2.
Figure pct00990
건조 THF (12.0 mL) 중 3-브로모-2-플루오로-N,N-비스(4-메톡시벤질)아닐린 (2.0 g, 4.65 mmol)의 용액에 n-BuLi (헥산 중 2.5 M, 2.23 mL)를 -78℃에서 적가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 이산화황 (액체)을 플라스크에 부었다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 DCM (20.0 mL)으로 희석하였다. DCM 용액에 NCS (931 mg, 6.97 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 진한 NH4OH (20.0 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 질소를 블로잉함으로써 제거하였다. 잔류물을 DCM (100 mL)에 용해시켰다. DCM 용액을 물 (100 mL × 2), 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 조질을 FCC (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여, 원하는 화합물인 3-[비스[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]-2-플루오로-벤젠설폰아미드 (1.20 g, 60%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간: 1.72분. MS (ESI) m/z 431 [M+H]+.
중간체 R-11
3-아미노-2-플루오로벤젠설폰아미드
Figure pct00991
DCM (10 mL) 중 중간체 R-10 (2.5 g, 5.81 mmol)의 용액에 TFA (10.0 mL)를 첨가하였다. 반응 용액을 75℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 DCM (100 mL)에 용해시키고, 포화 수성 소듐 바이카보네이트 (50 mL × 2) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축하였다. 조질을 SGC (PE: EA = 1: 1)로 정제하여, 표제 화합물 (860 mg, 77.9%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS (산성): LC 체류 시간 1.390, MS (ESI): m/z 191.1 [M+H]+.
중간체 R-12
3-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-4-플루오로벤젠설폰아미드
Figure pct00992
중간체 R-12를 중간체 R-10과 동일한 방식으로 제조하였다.
중간체 R-13
3-아미노-4-플루오로벤젠설폰아미드
Figure pct00993
중간체 R-13을 중간체 R-11과 동일한 방식으로 제조하였다.
실시예의 제조
실시예 1.
N-(4-(2,6-디메틸페닐)-5-(3-플루오로-5-(네오펜틸옥시)페닐)티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00994
단계 1.
Figure pct00995
톨루엔/에탄올/H2O (30/15/7.5 mL) 중 중간체 D-6 (800 mg, 2.42 mmol)의 교반 용액에 중간체 B-2b (602 mg, 2.67 mmol), Pd(Ph3P)4 (280 mg, 0.24 mmol) 및 Na2CO3 (770 mg, 7.27mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하였다. 생성된 수용액을 에틸 아세테이트 (50 mL × 3)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EA = 1/1)로 정제하여, 표제 화합물 (510 mg, 55%)을 갈색 오일로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.27 분. MS (ESI) m/z 385 [M+H]+.
단계 2.
Figure pct00996
피리딘 (8 mL) 중 4-(2,6-디메틸페닐)-5-(3-플루오로-5-(네오펜틸옥시)페닐)티아졸-2-아민 (510 mg, 1.3 mmol)의 용액에 벤젠설포닐 클로라이드 (1.17 g, 6.63 mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 rt에서 16시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (8 mL × 3)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 프렙-HPLC로 정제하여, 표제 화합물 (184 mg, 26.5%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC 체류 시간 2.42분. MS (ESI) m/z 525 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.98-8.11 (m, 2H), 7.48-7.56 (m, 3H), 7.28-7.31 (m, 1H), 7.13-7.15 (m, 2H), 6.45-6.49 (m, 1H) 6.37-3.38 (m, 1H), 6.25-6.38 (m, 1H), 3.27 (s, 2H), 2.13 (s, 6H), 0.96 (s, 9H) ppm.
실시예 2.
N-(5-(3-(3,3-디메틸부톡시)-5-플루오로페닐)-4-(2-메틸-6-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00997
단계 1.
Figure pct00998
피리딘 (10 mL) 중 5-[3-(3,3-디메틸부톡시)-5-플루오로-페닐]-4-[2-메틸-6-(트리플루오로메틸) 페닐]티아졸-2-아민 (중간체 C-8) (130 mg, 0.287 mmol)의 용액에 벤젠설포닐 클로라이드 (75.8 mg, 0.431 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 염수 (30 mL)로 희석하였다. 생성된 수용액을 EA (30 mL × 3)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (40 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축하였다. 조질의 생성물을 MeOH 중 K2CO3 (690 mg, 5 mmol)로 처리하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 조질을 프렙-HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체 (62.5 mg, 36.7%)로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.424분. MS (ESI) m/z 593 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.80 (s, 1H), 7.92 (m, 2H), 7.67-7.48 (m, 6H), 6.48 (d, J =10.4 Hz, 1H), 6.31 (m, 2H), 3.73 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.62 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 0.95 (s, 9H) ppm.
실시예 3
N-(5-(3-(3,3-디메틸부톡시)-5-플루오로페닐)-4-(2-이소프로필페닐)티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00999
단계 1.
Figure pct01000
피리딘 (5.0 mL) 중 중간체 C-7 (220.0 mg, 0.53 mmol)의 용액에 DMAP (65.1 mg, 0.53 mmol)를 첨가한 다음, 벤젠설포닐 클로라이드 (283.0 mg, 1.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 H2O (30 mL)로 켄칭하였다. 수용액을 에틸 아세테이트 (30 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 수성 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 프렙-HPLC로 정제하여, 표제 화합물 (40.6 mg, 13.8%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.51분. MS (ESI) m/z 554 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.04-7.97 (m, 2H), 7.61-7.38 (m, 5H), 7.25-7.21 (m, 2H), 6.49-6.36 (m, 2H), 6.33-6.31 (s, 1H), 3.65 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.85-2.78 (m, 1H), 1.58 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.10-1.02 (m, 6H), 0.91 (s, 9H) ppm.
실시예 4.
N-(4-(2-이소프로폭시페닐)-5-(3-(네오펜틸옥시)페닐)티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct01001
단계 1.
Figure pct01002
톨루엔/에탄올/H2O (3.5 mL, v/v/v = 4/2/1) 중 중간체 B-8 (500 mg, 1.60 mmol)의 용액에 (3-(네오펜틸옥시)페닐)보론산 (400 mg, 1.92 mmol), Pd(Ph3P)4 (185 mg, 0.16 mmol), Na2CO3 (510 mg, 4.81 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 아르곤 분위기 하에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 rt로 냉각시킨 다음, 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EA = 3/1)로 정제하여, 표제 화합물 (580 mg, 91.6%)을 적갈색 오일로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 1.97분. MS (ESI) m/z 397 [M+H]+.
단계 2.
Figure pct01003
아르곤 분위기로 퍼징한 후 무수 피리딘 (3 mL) 중 4-(2-이소프로폭시페닐)-5-(3-(네오펜틸옥시)페닐)티아졸-2-아민 (100 mg, 0.25 mmol)의 용액에 벤젠설포닐 클로라이드 (88.5 mg, 0.5 mmol)를 첨가하고, 얼음-배쓰에서 0℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 100℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 rt로 냉각시키고, 물 (80 mL)로 희석하였다. 수성 물질을 에틸 아세테이트 (80 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물 (80 mL)로 한 번 더 및 염수 (80 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여, 조질을 제공하였다. 조질을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EA = 2/1)로 정제하여, 표제 화합물 (66.8 mg, 49.4%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.33분. MS (ESI) m/z 537 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, , 클로로포름-d)) δ 8.01 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.54-7.45 (m, 3H), 7.32 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.26 (s, 2H), 7.13 (dd, J = 16.1, 7.9 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.84-6.73 (m, 4H), 4.62 (dt, J = 12.0, 6.0 Hz, 1H), 3.43 (s, 2H), 1.33 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 0.99 (s, 9H) ppm.
실시예 5
N-(5-(3-(3,3-디메틸부톡시)-5-플루오로페닐)-4-(4-플루오로-2-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)페닐)티아졸-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-설폰아미드
Figure pct01004
단계 1.
Figure pct01005
DMF (20 mL) 중 4-(4-플루오로-2-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)페닐)티아졸-2-아민 (1.4 g, 4.6 mmol)의 용액에 1-아이오도피롤리딘-2,5-디온 (1.00 g, 4.6 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 rt에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 물 (70 mL)을 첨가하고, rt에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여, 4-(4-플루오로-2-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)페닐)-5-아이오도티아졸-2-아민 (1.50 g, 76% 수율)을 갈색 고체로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 1.95분. MS (ESI) m/z 433 [M+H]+.
단계 2.
Figure pct01006
톨루엔/EtOH/H2O (80 mL/40 mL/20 mL) 중 4-(4-플루오로-2-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)페닐)-5-아이오도티아졸-2-아민 (1.40 g, 3.2 mmol)의 교반 용액에 rt에서 1 분 동안 Ar로 퍼징하면서 [3-(3,3-디메틸부톡시)-5-플루오로-페닐]보론산 (중간체 D-1) (1.56 g, 6.50 mmol) 및 Na2CO3 (858 mg, 8.1 mmol)을 첨가하였다. 이 시스템에 Pd(PPh3)4 (374 mg, 0.32 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 교반하면서 100℃로 가열하였다. 그런 다음, 반응물을 rt로 냉각시키고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 콤비-플래시 (PE 중 EA = 0-30%)로 정제하여, 표제 화합물 (1.30 g, 64% 수율)을 갈색 고체로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.21분. MS (ESI) m/z 501 [M+H]+.
단계 3.
Figure pct01007
피리딘 (3 mL) 중 5-(3-(3,3-디메틸부톡시)-5-플루오로페닐)-4-(4-플루오로-2-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)페닐)티아졸-2-아민 (300 mg, 0.6 mmol)의 용액에 1-메틸-1H-피라졸-3-설포닐 클로라이드 (325 mg, 1.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 130℃에서 마이크로웨이브 오븐에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응물을 물 (50 mL)로 켄칭하였다. 생성된 수용액을 EA (50 mL x 2)로 추출하였다. EA 용액을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 프렙-HPLC (MeCN-H2O/0.05%TFA)로 정제하여, 표제 화합물 (115 mg, 30% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS (산성): LC 체류 시간 2.22분, m/z 645 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): 7.70 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.13 (dd, J=2.4, 6.8 Hz, 1H), 6.93-6.88 (m, 1H), 6.71 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.61-6.57 (m, 1H), 6.53-6.50 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.06-5.00 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.87-3.76 (m, 2H), 1.62 (t, J=6.8 Hz, 2H), 1.26 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.95 (s, 9H) ppm.
실시예 6
N-(4-(2,6-디메틸페닐)-5-(3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로폭시)페닐)티아졸-2-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-설폰아미드
Figure pct01008
중간체 C-5를 1-메틸-1H-피라졸-3-설포닐 클로라이드와 커플링시킴으로써 표제 화합물을 실시예 5, 단계 3과 동일한 방식으로 합성하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.21 분. MS (ESI) m/z 579 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.13 (s, 1H), 7.84 (s, 1H),7.33-7.29 (m, 1H), 7.17-7.14 (m, 3H), 6.80-6.78 (m, 1H), 6.73-6.71 (m,1H), 8.50 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.16 (s, 6H), 1.21 (s, 6H) ppm.
실시예 7
3-아미노-N-(5-(3-(3,3-디메틸부톡시)-5-플루오로페닐)-4-(2,6-디메틸페닐)티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct01009
단계 1.
Figure pct01010
톨루엔 (30 mL), 에탄올 (15 mL) 및 물 (8 mL) 중 4-(2,6-디메틸페닐)-5-아이오도-티아졸-2-아민 (중간체 B-2b) (1.00 g, 3.03 mmol)의 용액에 [3-(3,3-디메틸부톡시)-5-플루오로-페닐]보론산 (중간체 D-1) (873 mg, 3.63 mmol), 소듐 카보네이트 (963 mg, 9.09 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (350 mg, cat.)을 첨가하였다. 반응물을 80℃로 12시간 동안 Ar 분위기 하에서 가열하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기물을 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 진공에서 농축하고, 잔류물을 콤비-플래시 (PE/EA=3/1)로 정제하여, 표제 화합물 (1.30 g, 86%)을 갈색 오일로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.15분. MS (ESI) m/z 399 [M+H]+.
단계 2.
Figure pct01011
피리딘 (10.0 mL) 중 5-[3-(3,3-디메틸부톡시)-5-플루오로-페닐]-4-(2,6-디메틸페닐)티아졸-2-아민 (1.0 g, 2.51 mmol)의 용액에 3-니트로벤젠설포닐 클로라이드 (1.67 g, 7.53 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 130℃에서 마이크로웨이브 오븐에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 수성 포화 NaHCO3 (80 mL)의 첨가로 켄칭하였다. 수용액을 에틸 아세테이트 (80 mL × 2)로 추출하였다. 2개의 층의 분리 후, 유기 용액을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA = 2/1)로 정제하여, 표제 화합물 (780 mg, 53%)을 갈색 오일로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.35분. MS (ESI) m/z 584 [M+H]+.
단계 3.
Figure pct01012
MeOH (9.0 mL) 및 H2O (2.0 mL) 중 N-[5-[3-(3,3-디메틸부톡시)-5-플루오로-페닐]-4-(2,6-디메틸페닐)티아졸-2-일]-3-니트로-벤젠설폰아미드 (780 mg, 1.34 mmol)의 용액에 Zn (3.47 g, 53.5 mmol) 및 NH4Cl (2.89 g, 53.5 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 환류 하에 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하였다. 여과액을 농축하였다. 잔류물을 물 (100 mL) 중에 희석하였다. 생성된 수용액을 에틸 아세테이트 (80 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여, 표제 화합물 (550 mg, 74%)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.27분. MS (ESI) m/z 554 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) 7.37 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.34-7.29 (m, 2H), 7.27 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.84 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 6.47 (dt, J = 10.4, 2.2 Hz, 1H), 6.40-6.30 (m, 2H), 3.68 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.15 (s, 6H), 1.62 (s, 2H), 0.95 (s, 9H) ppm.
실시예 8
3-아미노-N-[5-[3-(3,3-디메틸부톡시)페닐]-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]티아졸-2-일]벤젠설폰아미드
Figure pct01013
단계 1.
Figure pct01014
톨루엔 (20 mL), 에탄올 (10 mL) 및 물 (5 mL) 중 5-아이오도-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]티아졸-2-아민 (중간체 B-9) (700 mg, 1.89 mmol), [3-(3,3-디메틸부톡시)페닐]보론산 (중간체 D-2) (546 mg, 2.46 mmol), Na2CO3 (601 mg, 5.67 mmol), 테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라듐 (235 mg, cat.)의 혼합물을 80℃로 가열하고, 12시간 동안 아르곤 분위기 하에서 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 콤비-플래시 (PE/EA = 2/1)로 정제하여, 표제 화합물 (700 mg, 88%)을 갈색 고체로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.09분. MS (ESI) m/z 421 [M+H]+.
단계 2.
Figure pct01015
피리딘 (10.0 mL) 중 5-[3-(3,3-디메틸부톡시)페닐]-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]티아졸-2-아민 (750 mg, 1.78 mmol)의 용액에 3-니트로벤젠설포닐 클로라이드 (1.19 g, 5.35 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 130℃에서 마이크로웨이브 오븐에서 3시간 동안 가열하였다. 질소를 블로잉하여 용매를 제거한 후, 잔류물을 물 (100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (50 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA = 2/1)로 정제하여, 원하는 화합물인 N-[5-[3-(3,3-디메틸부톡시)페닐]-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]티아졸-2-일]-3-니트로-벤젠설폰아미드 (570 mg, 53%)를 갈색 고체로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.28분. MS (ESI) m/z 606 [M+H]+.
단계 3.
Figure pct01016
MeOH (9.0 mL) 및 H2O (3.0 mL) 중 N-[5-[3-(3,3-디메틸부톡시)페닐]-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]티아졸-2-일]-3-니트로-벤젠설폰아미드 (400 mg, 0.66 mmol), Zn 분말 (1.72 g, 26.4 mmol), NH4Cl (1.43 g, 26.4 mmol)의 혼합물을 환류 하에 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 물 (80 mL)에 용해시켰다. 수성 물질을 에틸 아세테이트 (50 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축하여, 표제 화합물 (350 mg, 92%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.18분. MS (ESI) m/z 576 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.74 (s, 1H), 7.51 (s, 2H), 7.31 (s, 5H), 7.10 (dd, J = 25.1, 17.1 Hz, 2H), 6.68 (dd, J = 34.2, 7.3 Hz, 3H), 6.47 (s, 1H), 3.69 (s, 2H), 1.61 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.28 (s, 1H), 0.94 (s, 9H) ppm.
실시예 9
3-아미노-N-(5-(3-(3,3-디메틸부톡시)-5-플루오로페닐)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct01017
단계 1.
Figure pct01018
톨루엔/EtOH/H2O (4/2/1) (7 mL) 중 5-아이오도-4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]티아졸-2-아민 (1.67 g, 4.51 mmol), 중간체 D-1 (3.06 g, 13.5 mmol), Na2CO3 (1.43 g, 13.5 mmol), 및 Pd(PPh3)4 (300 mg)의 용액에 대해 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 rt로 냉각시킨 다음, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 SGC (PE: EA = 5: 1)로 정제하여, 조질을 제공하고, 이를 프렙-HPLC로 정제하여, 5-(3-(3,3-디메틸부톡시)-5-플루오로페닐)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-아민 (239 mg, 12.1% 수율)을 갈색 고체로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.26분. MS (ESI) m/z 439 [M+H]+.
단계 2.
Figure pct01019
피리딘 (2 mL) 중 5-(3-(3,3-디메틸부톡시)-5-플루오로페닐)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-아민 (90 mg, 0.21 mmol)의 용액에 3-니트로벤젠설포닐 클로라이드 (136 mg, 0.62 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 및 55℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 rt로 냉각시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 프렙-TLC로 정제하여, N-(5-(3-(3,3-디메틸부톡시)-5-플루오로페닐)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-일)-3-니트로벤젠설폰아미드 (110 mg, 86% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.33분. MS (ESI) m/z는 관찰되지 않음.
단계 3.
Figure pct01020
N-(5-(3-(3,3-디메틸부톡시)-5-플루오로페닐)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-일)-3-니트로벤젠설폰아미드 (110 mg, 0.176 mmol) 메탄올 (10 mL)의 용액에 Pd/C를 첨가하였다. 반응 플라스크를 수소화 장치에 장착하였다. 반응물을 수소 하에서 12시간 동안 rt에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여과액을 농축하였다. 잔류물을 프렙-HPLC로 정제하여, 3-아미노-N-(5-(3-(3,3-디메틸부톡시)-5-플루오로페닐)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (44 mg, 42%)를 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.24분. MS (ESI) m/z 594 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.48-7.37 (m, 3H), 7.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.83 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.63 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 0.92 (s, 9H) ppm.
실시예 10.
3-아미노-N-(5-(3-(3,3-디메틸부톡시)페닐)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct01021
표제 화합물을 위에 기재된 실시예 8과 동일한 방식으로 합성하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.27분. MS (ESI) m/z 576 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.50 (s, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21-7.15 (m, 2H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.67 (s, 1H), 3.85 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.65 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 0.94 (s, 9H) ppm.
실시예 11
3-아미노-N-(5-(3-(3,3-디메틸부톡시)-5-플루오로페닐)-4-(2-이소프로필페닐)티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct01022
단계 1.
Figure pct01023
중간체 D-1 (512 mg, 2.13 mmol), Na2CO3 (106 mg, 4.87 mmol) 및 중간체 B-1 (555 mg, 1.61 mmol)의 용액을 톨루엔 (40 mL), EtOH (20 mL) 및 물 (10 mL)에 현탁시켰다. 혼합물을 N2로 5 분 동안 버블링한 다음, Pd(Ph3P)4 (188 mg, 0.163 mmol)로 충전하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 EtOAc (10 mL) 및 물 (10 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EA = 5/1)로 정제하여, 5-(3-(3,3-디메틸부톡시)-5-플루오로페닐)-4-(2-이소프로필페닐)티아졸-2-아민 (500 mg, 75.3%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: MS (ESI) m/z 413 [M+H]+.
단계 2.
Figure pct01024
피리딘 (2.0 mL) 중 5-(3-(3,3-디메틸부톡시)-5-플루오로페닐)-4-(2-이소프로필페닐)티아졸-2-아민 (300 mg, 0.727 mmol)의 용액에 3-니트로벤젠설포닐 클로라이드 (580 mg, 2.62 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 130℃에서 마이크로파 반응기에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 H2O (50 mL)로 켄칭하였다. 수용액을 에틸 아세테이트 (50 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하여, N-(5-(3-(3,3-디메틸부톡시)-5-플루오로페닐)-4-(2-이소프로필페닐)티아졸-2-일)-3-니트로벤젠설폰아미드 (400 mg; 91.9%)를 황색 오일로서 수득하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.16분. MS (ESI) m/z 598 [M+H]+.
단계 3.
Figure pct01025
MeOH (30 mL) 및 H2O (0.3 mL) 중 N-(5-(3-(3,3-디메틸부톡시)-5-플루오로페닐)-4-(2-이소프로필페닐)티아졸-2-일)-3-니트로벤젠설폰아미드 (400 mg, 0.67 mmol)의 용액에 NH4Cl (800 mg, 9.1 mmol) 및 Fe (1.22 g, 21.9 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (50 mL)에 붓고, DCM (50 mL × 2)으로 추출하였다. 추출물을 물 (40 mL × 2)로 세척하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 증발시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EA=10/1)로 정제하여, 표제 화합물 (295 mg, 77.8% 수율)을 무색 오일로서 제공하였다.
LCMS: MS (ESI) m/z 568 [M+H]+.
실시예 12.
5-아미노-N-(4-(2,6-디메틸페닐)-5-(4-플루오로-3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로폭시)페닐)티아졸-2-일)-2-플루오로벤젠설폰아미드
Figure pct01026
단계 1.
Figure pct01027
톨루엔/에탄올/H2O (52.5 mL, v/v/v = 4/2/1) 중 중간체 B-2b (632 mg, 1.91 mmol)의 용액에 중간체 D-8 (643mg, 2.30 mmol), Pd (Ph3P)4 (221 mg, 0.19 mmol) 및 Na2CO3 (608.6 mg, 5.74 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 아르곤 분위기 하에서 밤새 교반하였다. 반응물을 rt로 냉각시킨 다음, 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)에 용해시켰다. 생성된 수용액을 에틸 아세테이트 (80 mL × 3)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 합하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시킨 다음, 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 건조 농축하여, 조질의 생성물을 제공하고, 이를 플래시 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 화합물 (270 mg, 46.0% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.13분. MS (ESI) m/z 439 [M+H]+.
단계 2.
Figure pct01028
무수 MeCN (5.0 mL) 중 4-(2,6-디메틸페닐)-5-(4-플루오로-3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로폭시)페닐)티아졸-2-아민 (270 mg, 0.62 mmol)의 용액에 CuBr2 (82.4 mg, 0.37 mmol) 및 tert-부틸 니트라이트 (63.4 mg, 0.62 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응이 완료되었음을 나타내는 LCMS 분석으로 분취량을 확인하였다. 반응물을 물 (20 mL)의 첨가로 켄칭하였다. 수용액을 에틸 아세테이트 (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 건조 농축하여, 조질을 제공하였다. 조질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA = 20/1)로 정제하여, 2-브로모-4-(2,6-디메틸페닐)-5-(4-플루오로-3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로폭시)페닐)티아졸 (210 mg, 67.9%)을 황색 오일로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.25분. MS (ESI) m/z 504 [M+H]+.
단계 3.
Figure pct01029
무수 DMF (2.0 mL) 중 2-브로모-4-(2,6-디메틸페닐)-5-(4-플루오로-3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로폭시)페닐)티아졸 (105 mg, 0.21 mmol)의 용액에 5-아미노-2-플루오로벤젠설폰아미드 (59.6 mg, 0.31 mmol)), CuI (4.0 mg, 0.021 mmol), K2CO3 (86.5 mg, 0.63 mL) 및 N,N'-디메틸-1,2-에탄디아민 (9.3 mg, 0.11 mmol)을 질소 하에서 글로브-박스에서 첨가하였다. 반응물을 100℃로 가열하고, 동일한 온도에서 밤새 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (20 mL)에 부었다. 생성된 수용액을 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 용액을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 건조 농축하였다. 조질을 프렙-HPLC로 정제하여, 원하는 화합물 (61.8 mg, 48.3%)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.22분. MS (ESI) m/z 612 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) 7.30 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 6.95 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.44 (s, 2H), 2.16 (s, 6H), 1.21 (s, 6H) ppm.
실시예 13.
N-(4-(2,6-디메틸페닐)-5-(3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로폭시)페닐)티아졸-2-일)-3-((3-하이드록시-3-메틸사이클로부틸)아미노)벤젠설폰아미드
Figure pct01030
단계 1.
Figure pct01031
톨루엔 : 에탄올 : H2O = 4:2:1 (8 mL, 4 mL, 2 mL) 중 4,4,5,5-테트라메틸-2-[3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸-프로폭시)페닐]-1,3,2-디옥사보롤란 (600 mg, 1.74 mmol)의 교반 용액에 중간체 B-2b (574 mg, 1.74 mmol), Na2CO3 (554 mg, 5.23 mmol), 및 Pd(PPh3)4 (101 mg, 0.087 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하면서 90℃에서 가열하였다. 반응이 완료되면, 혼합물을 EA (20 mL) 및 H2O (5mL) 사이에 분배하였다. 수성 물질을 EA (20 mL × 3)로 추출하였다. 유기 용액을 진공에서 농축하여, 조질의 생성물을 제공하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EA = 10%)로 정제하여, 원하는 생성물 4-(2,6-디메틸페닐)-5-[3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸-프로폭시)페닐]티아졸-2-아민 (400 mg, 54.6%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 1.93분. MS (ESI) m/z 423 [M+H]+.
단계 2.
Figure pct01032
CH3CN (8 mL) 중 4-(2,6-디메틸페닐)-5-[3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸-프로폭시)페닐]티아졸-2-아민 (400 mg, 0.951mmol)의 혼합물에 CuBr2 (149 mg, 0.666 mmol), tert-부틸 니트라이트 (98 mg, 0.951 mmol)를 실온에서 Ar 분위기 하에서 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 15분 동안 80℃로 가열하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 SGC (PE/EA = 20/1)로 정제하여, 2-브로모-4-(2,6-디메틸페닐)-5-(3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로폭시)페닐)티아졸을 황색 고체 (300 mg, 65.1% 수율)로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.32분. MS (ESI) m/z 485 [M+H]+.
단계 3.
Figure pct01033
DMF (2 mL) 중 2-브로모-4-(2,6-디메틸페닐)-5-(3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로폭시)페닐)티아졸 (120 mg, 0.248 mol)의 교반 용액에 3-[(3-하이드록시-3-메틸-사이클로부틸)아미노]벤젠설폰아미드 (63.5 mg, 0.248 mmol), CuI (4.71 mg, cat.), K2CO3 (103 mg, 0.743 mmol), 및 N,N'-디메틸-1, 2-에탄디아민 (53.7 mg, cat.)을 질소 하에서 글로브-박스에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (100 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (40 mL × 3)로 추출하였다. 유기물을 염수 (40 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 프렙-HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체 (53.7 mg, 32.9 %)로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 1.67분. MS (ESI) m/z 661 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.33-7.30 (m, 2H), 7.15-7.14 (d, 1H), 6.80-6.79 (d, 1H), 6.77-6.69 (m, 3H), 6.80-6.77 (m, 1H),6.73-6.70 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 3.59-3.56 (m, 1H), 3.51 (s, 1H), 2.67-2.62 (m, 2H), 2.14 (s, 6H),1.96-1.80 (m, 4H), 1.45-1.40 (m, 3H), 1.21 (s, 6H) ppm.　
실시예 14
3-아미노-N-(5-(3-(3,3-디메틸부톡시)페닐)-4-(2-메틸-6-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct01034
단계 1.
Figure pct01035
톨루엔/에탄올/H2O (70 mL, v/v/v = 4/2/1) 중 중간체 B-4 (1.00 g, 2.60 mmol)의 용액에 중간체 D-2 (697 mg, 3.13 mmol), Pd (Ph3P)4 (301 mg, 0.26mmol), Na2CO3 (828 mg, 7.81 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 아르곤 분위기 하에서 16시간 동안 교반하였다. rt로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 물 (150 mL) 및 염수 (200 mL)에 취하였다. 생성된 수성 물질을 에틸 아세테이트 (150 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 건조 농축하여, 조질을 제공하고, 이를 역상 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 5-(3-(3,3-디메틸부톡시)페닐)-4-(2-메틸-6-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-아민 (230 mg, 20.3 %)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.32분. MS (ESI) m/z 435 [M+H]+.
단계 2.
Figure pct01036
무수 MeCN (10 mL) 중 5-(3-(3,3-디메틸부톡시)페닐)-4-(2-메틸-6-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-아민 (230 mg, 0.53 mmol)의 용액에 CuBr2 (71 mg, 0.32 mmol) 및 tert-부틸 니트라이트 (54.5 mg, 0.53 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 15분 동안 교반하였다. LCMS 분석으로 확인된 분취량은 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응물을 물 (100 mL)의 첨가로 켄칭하였다. 수용액을 에틸 아세테이트 (100 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (150 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 건조 농축하여, 조질을 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA = 20/1)로 정제하여, 2-브로모-5-(3-(3,3-디메틸부톡시)페닐)-4-(2-메틸-6-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸 (150 mg, 56.8 %)을 밝은 황색 오일로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.36분. MS (ESI) m/z 498 [M+H]+.
단계 3.
Figure pct01037
DMF (2 mL) 중 2-브로모-5-(3-(3,3-디메틸부톡시)페닐)-4-(2-메틸-6-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸 (150 mg, 0.30 mmol)의 용액에 3-니트로벤젠설폰아미드 (91.3 mg, 0.45mmol), CuI (5.7 mg, 0.03 mmol), K2CO3 (124.2 mg, 0.9 mmol), N,N'-디메틸-1,2-에탄디아민 (13.3 mg, 0.15 mmol)을 질소 하에서 글로브-박스에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (100 mL)에 부었다. 생성된 수용액을 에틸 아세테이트 (80 mL × 3)로 추출하였다. 유기 용액을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 건조 농축하여, 조질을 제공하였다. 조질을 역상 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 화합물 N-(5-(3-(3,3-디메틸부톡시)페닐)-4-(2-메틸-6-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-일)-3-니트로벤젠설폰아미드 (100 mg, 80.5%)를 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.39분. MS (ESI) m/z 620 [M+H]+.
단계 4.
Figure pct01038
메탄올 (10 mL) 및 물 (3 mL) 중 N-(5-(3-(3,3-디메틸부톡시)페닐)-4-(2-메틸-6-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-일)-3-니트로벤젠설폰아미드 (100 mg, 0.16 mmol)의 용액에 철 분말 (1.80 g, 3.23 mmol) 및 NH4Cl (1.73 g, 3.23 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하면서 환류시켰다. 그런 다음, 혼합물을 감압 하에서 건조 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (80 mL)로 희석하고, 셀라이트 플러그)(Celite plug)를 통해 여과하였다. 여과액을 물 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수물 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 진공에서 건조 농축하고, 조질을 역상 컬럼 및 프렙-TLC로 정제하여, 표제 화합물 (18.9 mg, 19.9% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.32분. MS (ESI) m/z 590 [M+H]+.
1HNMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.65 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.34-7.27 (m, 2H), 7.11 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 25.4, 6.8 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 3.74-3.60 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.60 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 0.92 (s, 9H) ppm.
실시예 15
2-아미노-N-(5-(3-(3,3-디메틸부톡시)-5-플루오로페닐)-4-(2-메틸-6-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-일)피리딘-4-설폰아미드
Figure pct01039
단계 1.
Figure pct01040
NMP (1 mL) 중 2-브로모-5-(3-(3,3-디메틸부톡시)-5-플루오로페닐)-4-(2-메틸-6-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸 (실시예 14, 단계 1 및 2의 합성과 동일한 프로토콜에 의해 수득됨) (115 mg, 0.22 mmol)의 용액에 2-플루오로피리딘-4-설폰아미드, CuI (4.24 mg, cat.), (1S,2S)-N1,N2-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민 (6.32 mg, cat.), 및 Na2CO3 (70.8 mg, 0.66 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 5시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 혼합물을 rt로 냉각시킨 후, 염수 (20 mL)로 희석하였다. 그런 다음, 생성된 수용액을 EA (20 mL × 3)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시킨 다음, 농축하였다. 잔류물을 프렙-HPLC로 정제하여, N-(5-(3-(3,3-디메틸부톡시)-5-플루오로페닐)-4-(2-메틸-6-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-일)-2-플루오로피리딘-4-설폰아미드 (60 mg, 44%)를 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.41분. MS (ESI) m/z 612 [M+H]+.
단계 2.
Figure pct01041
NMP (2 mL) 중 N-(5-(3-(3,3-디메틸부톡시)-5-플루오로페닐)-4-(2-메틸-6-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-일)-2-플루오로피리딘-4-설폰아미드 (60 mg)의 용액에 NH3 .H2O (20 mL)를 첨가하였다. 반응물을 130℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 프렙-HPLC로 정제하여, 2-아미노-N-(5-(3-(3,3-디메틸부톡시)-5-플루오로페닐)-4-(2-메틸-6-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-일)피리딘-4-설폰아미드 (21.8 mg, 36.5%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 1.4분. MS (ESI) m/z 609 [M+H]+.
1HNMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.71 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.83 (m, 2H), 6.50 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 6.32 (m, 2H), 6.05 (s, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.65 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 0.93 (s, 9H) ppm.
실시예 16
N-(5-(3-(3,3-디메틸부톡시)페닐)-4-(2,6-디메틸페닐)티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct01042
단계 1.
Figure pct01043
피리딘 (5.0 mL) 중 5-[3-(3,3-디메틸부톡시)페닐]-4-(2,6-디메틸페닐)티아졸-2-아민 (0.200 g, 0.526 mmol) (중간체 C-6b)의 용액에 벤젠설포닐 클로라이드 (0.278 g, 1.58 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하였다. 생성된 수용액을 EtOAc (10 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (0.11 g, 61.3%)을 제공하였다.
LCMS (산): LC 체류 시간 2.36분. MS (ESI) m/z 521 [M+H]+.
1HNMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.00-7.94 (m, 2H), 7.59-7.45 (m, 3H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.15-7.09 (m, 3H), 6.76-6.66 (m, 2H), 6.47 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 3.62 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.13 (s, 6H), 1.59 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 0.92 (s, 9H) ppm.
실시예 17
N-(5-(3-(3,3-디메틸부톡시)-5-플루오로페닐)-4-(2,6-디메틸페닐)티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct01044
단계 1.
Figure pct01045
피리딘(3.0 mL) 중 5-[3-(3,3-디메틸부톡시)-5-플루오로-페닐]-4-(2,6-디메틸페닐)티아졸-2-아민 (중간체 C-6a) (300 mg, 0.75 mmol)의 혼합물에 벤젠설포닐 클로라이드 (0.192 mL, 1.51 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 130℃에서 마이크로웨이브 오븐에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 rt로 냉각시킨 다음, 염수 (20 mL)로 희석하였다. 수용액을 에틸 아세테이트 (40 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기물을 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 프렙-HPLC로 정제하여, 표제 화합물, N-[5-[3-(3,3-디메틸부톡시)-5-플루오로-페닐]-4-(2,6-디메틸페닐)티아졸-2-일]벤젠설폰아미드 (206 mg, 51%)를 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 1.76분. MS (ESI) m/z 539 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.73 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.52 (dt, J = 32.1, 7.3 Hz, 3H), 7.35-7.04 (m, 3H), 6.55-6.21 (m, 3H), 3.66 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.13 (s, 6H), 1.61 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 0.95 (s, 9H) ppm.
실시예 18
3-아미노-N-(5-(3-(3,3-디메틸부톡시)페닐)-4-(2-이소프로필페닐)티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct01046
단계 1.
Figure pct01047
피리딘 (10 mL) 중 중간체 C-1 (300 mg, 0.76 mmol)의 용액에 3-니트로벤젠설포닐 클로라이드 (336 mg, 1.52 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 염수 (50 mL)로 희석하였다. 생성된 수용액을 EA (50 mL × 3)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (100 mLХ2)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 SGC (PE/EA = 3/1)로 정제하여, N-(5-(3-(3,3-디메틸부톡시)페닐)-4-(2-이소프로필페닐)티아졸-2-일)-3-니트로벤젠설폰아미드 (350 mg, 79.4%)를 황색 오일로서 수득하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.545분. MS (ESI) m/z 580 [M+H]+.
단계 2.
Figure pct01048
MeOH/H2O (20 mL/20 mL) 중 N-(5-(3-(3,3-디메틸부톡시)페닐)-4-(2-이소프로필페닐)티아졸-2-일)-3-니트로벤젠설폰아미드 (350 mg, 0.604 mmol)의 용액에 NH4Cl (640 mg, 1.21 mmol) 및 Fe 분말 (664 mg, 1.21 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 환류 하에 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 용매를 증발시켰다. 잔류물에 EA (50 mL)를 첨가하고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 조질을 프렙-HPLC (CH3CN/H2O: 80/20)로 정제하여, 3-아미노-N-(5-(3-(3,3-디메틸부톡시)페닐)-4-(2-이소프로필페닐)티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (320 mg, 96.4%)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.393분. MS (ESI) m/z 550 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.50-7.35 (m, 4H), 7.29-7.25 (m, 3H), 7.16 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.85-6.82 (m, 1H), 6.77-6.72 (m, 2H), 6.51-6.50 (m, 1H), 3.65 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.88-2.85 (m, 1H), 1.62 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.08 (s, 6H), 0.93 (s, 9H) ppm.
실시예 19
N-(3-(N-(5-(3-(3,3-디메틸부톡시)페닐)-4-(2-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-일)설파모일)페닐)사이클로프로판카복사미드
Figure pct01049
단계 1.
Figure pct01050
CH2Cl2 (5 mL) 중 실시예 8 (80 mg, 0.139 mmol)의 용액에 HATU (110 mg, 0.289 mmol), 사이클로프로판카복실산 (20 mg, 0.232 mmol) 및 TEA (85 mg, 0.842 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2.5시간 동안 교반한 다음, 농축하였다. 이렇게 수득된 조질의 생성물을 프렙-HPLC로 정제하여, 표제 화합물 (80 mg, 90%)을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.24분. MS (ESI) m/z 644 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.28 (s, 1H), 7.87 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58-7.57 (m, 1H), 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.79-6.76 (m, 2H), 6.49 (s, 1H), 3.70 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.82-1.76 (m, 1H), 1.59 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 0.99-0.98 (m, 2H), 0.94 (s, 9H), 0.90-0.87 (m, 2H) ppm.
실시예 20
N-(3-(N-(5-(3-(3,3-디메틸부톡시)페닐)-4-(2-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-일)설파모일)페닐)-1-플루오로사이클로프로판-1-카복사미드
Figure pct01051
실시예 20을 실시예 19와 본질적으로 동일한 프로토콜로 합성하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.26분. MS (ESI) m/z 662 [M+H]+.
1HNMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.39 (s, 1H), 7.89-7.85 (m, 2H), 7.74-7.72 (m, 3H), 7.58 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.49 (s, 1H), 3.71 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.59 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.44-1.41 (m, 2H), 0.95 (s, 9H) ppm.
실시예 21
N-(5-(3-(3,3-디메틸부톡시)페닐)-4-(2-이소프로필페닐)티아졸-2-일)-3-(메틸아미노)벤젠설폰아미드
Figure pct01052
단계 1.
Figure pct01053
무수 MeCN (20 mL) 중 중간체 C-1 (1.0 g, 2.53 mmol)의 용액에 CuBr2 (339 mg, 1.52 mmol) 및 tert-부틸니트라이트 (261 mg, 2.53 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 교반하고, 15분 동안 환류시켰다. 반응이 완료되었음을 나타내는 LCMS 분석으로 분취량을 확인하였다. 반응물을 물 (80 mL)의 첨가로 켄칭하였다. 생성된 수용액을 에틸 아세테이트 (80 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 건조 농축하여, 조질의 생성물 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA = 3/1)로 정제하여, 2-브로모-5-(3-(3,3-디메틸부톡시)페닐)-4-(2-이소프로필페닐)티아졸 (1.0 g, 81.8 %)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.627분. MS (ESI) m/z 458 [M+H]+.
단계 2.
Figure pct01054
NMP (8 mL) 중 2-브로모-5-(3-(3,3-디메틸부톡시)페닐)-4-(2-이소프로필페닐)티아졸 (300 mg, 0.654 mmol)의 용액에 3-(메틸아미노)벤젠설폰아미드 (158 mg,0.849 mmol), Na2CO3 (208 mg, 19.6 mmol), (1R,2R)-N1,N2-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민 (18.6 mg,0.131 mmol) 및 CuI (12.4 mg,0.0654 mmol)를 rt에서 질소 하에서 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응물을 rt로 냉각시켰다. 혼합물에 물 (20 mL)을 첨가하였다. 생성된 수성 물질을 에틸 아세테이트 (60 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수 (80 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 프렙-HPLC로 정제하여,　N-(5-(3-(3,3-디메틸부톡시)페닐)-4-(2-이소프로필페닐)티아졸-2-일)-3-(메틸아미노)벤젠설폰아미드 (280 mg, 75.1%)를 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.534분. MS (ESI) m/z 564 [M+H]+.
1HNMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.49-7.41 (m, 2H), 7.33-7.24 (m, 5H), 7.15 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.78-6.72 (m, 3H), 6.51 (m, 1H), 3.65 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.87-2.85 (m, 1H), 1.62 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.08 (s, 6H), 0.94 (s, 9H) ppm.
실시예 22
3-(디플루오로메틸)-N-(5-(3-(3,3-디메틸부톡시)페닐)-4-(2,6-디메틸페닐)티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct01055
단계 1.
Figure pct01056
DMF (2.0 mL) 중 2-브로모-5-[3-(3,3-디메틸부톡시)페닐]-4-(2,6-디메틸페닐)티아졸 (중간체 G-1b) (100 mg, 0.23 mmol)의 용액에 3-(디플루오로메틸)벤젠설폰아미드 (중간체 R-8) (56 mg, 0.27 mmol), 포타슘 카보네이트 (78 mg, 0.56 mmol), 제일 구리 아이오다이드(cuprous iodide) (5 mg, cat.) 및 N,N'-디메틸-1,2-에탄디아민 (4 mg, cat.)을 글로브-박스에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 rt로 냉각시킨 다음, 에틸 아세테이트 (80 mL)로 희석하였다. 유기물을 포화 수성 NaHCO3 (50 mL), 물 (50 mL) 및 염수로 세척하였다. 유기 용액을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 프렙-HPLC로 정제하여, 표제 화합물 (49.4 mg, 39 %)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.43분. MS (ESI) m/z 571 [M+H]+.
1HNMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.06 (s, 1H), 8.15-8.12 (m, 2H), 7.73 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.65 - 7.61 (t, J= 8 Hz; 7.6 Hz, 1H), 7.33-7.29 (t, J = 8 Hz; 7.2 Hz, 1H), 7.17-7.13 (m, 3H), 6.87-6.59 (m, 3H), 6.50 (m, 1H), 3.67-3.63 (t, J = 7.2 Hz; 7.6 Hz, 2H), 2.16 (s, 6H), 1.64-1.60 (t, J = 7.6 Hz; 7.2 Hz, 2H), 0.95 (s, 9H) ppm.
실시예 23
3-아미노-N-(5-(3-(2,2-디플루오로-3,3-디메틸부톡시)페닐)-4-(2-이소프로필페닐)티아졸-2-일)-2-플루오로벤젠설폰아미드
Figure pct01057
단계 1.
Figure pct01058
무수 MeCN (10 mL) 중 중간체 C-3 (320 mg, 0.74 mmol)의 용액에 CuBr2 (84.7 mg, 0.45 mmol) 및 tert-부틸 니트라이트 (76.6 mg, 0.74 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응이 완료되었음을 나타내는 LCMS 분석으로 분취량을 확인하였다. 반응을 물 (80 mL)의 첨가로 켄칭하였다. 생성된 수성 물질을 에틸 아세테이트 (80 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 건조 농축하여, 조질의 생성물을 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA = 20/1)로 정제하여, 원하는 화합물인 2-브로모-5-(3-(2,2-디플루오로-3,3-디메틸부톡시)페닐)-4-(2-이소프로필페닐)티아졸 (250 mg, 68.0%)을 밝은 황색 오일로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.32분. MS (ESI) m/z 495 [M+H]+.
단계 2.
Figure pct01059
DMF (8 mL) 중 2-브로모-5-(3-(2,2-디플루오로-3,3-디메틸부톡시)페닐)-4-(2-이소프로필페닐)티아졸 (200 mg, 0.41 mmol)의 용액에 3-아미노-2-플루오로벤젠설폰아미드 (115.0 mg, 0.61 mmol), CuI (7.7 mg, 0.04 mmol), K2CO3 (167 mg, 1.21 mmol), 및 N, N'-디메틸-1,2-에탄디아민 (17.9 mg, 0.21 mmol)을 질소 하에서 글로브-박스에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (50 mL)에 부었다. 생성된 수용액을 에틸 아세테이트 (30 mL × 3)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 합하고, 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 건조 농축하여, 조질의 생성물을 제공하고, 이를 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 3-아미노-N-(5-(3-(2,2-디플루오로-3,3-디메틸부톡시)페닐)-4-(2-이소프로필페닐)티아졸-2-일)-2-플루오로벤젠설폰아미드 (54.9 mg, 22.5 %)를 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.32분. MS (ESI) m/z 604 [M+H]+.
1HNMR (400 MHz, 클로로포름-d) 7.53 - 7.45 (m, 1H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 2H), 7.16 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 19.6, 10.8 Hz, 2H), 6.55 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 3.87 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 2.85 (dd, J = 13.6, 7.0 Hz, 1H), 0.99 (d, J = 55.3 Hz, 15H) ppm.
실시예 24
N-(5-(3-(2,2-디플루오로-3,3-디메틸부톡시)-4-플루오로페닐)-4-(2-이소프로필페닐)티아졸-2-일)-3-((3-하이드록시-3-메틸사이클로부틸)아미노)벤젠설폰아미드
Figure pct01060
단계 1.
Figure pct01061
DMF (3 mL) 중 중간체 G-3 (100 mg, 0.195 mmol)의 용액에 3-[(3-하이드록시-3-메틸-사이클로부틸)아미노]벤젠설폰아미드 (60 mg, 0.234 mmol), 포타슘 카보네이트 (81 mg, 0.585 mmol), 제일 구리 아이오다이드 (4 mg, 0.0195 mmol) 및 N,N'-디메틸-1,2-에탄디아민 (5 mg, 0.0585 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 100℃에서 밀봉된 튜브에서 질소 분위기 하에서 18시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 물 (60 mL)로 희석하였다. 생성된 수용액을 에틸 아세테이트 (30 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (40 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 프렙-PLC로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체 (72.5 mg, 54% 수율)로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.24분. MS (ESI) m/z 688 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.48-7.39 (m, 2 H), 7.30-7.21 (m, 4 H), 7.17 (s, 1 H), 6.99-6.94 (m, 1 H), 6.78-6.75 (m, 1 H), 6.68 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.57-6.54 (m, 1 H), 3.85 (t, J = 13.2 Hz, 2 H), 3.56-3.50 (m, 1 H), 2.84-2.77 (s, 1 H), 2.63-2.58 (m, 2 H), 1.98-1.93 (m, 2 H), 1.37 (s, 3 H), 1.06 (s, 9 H), 1.03 (s, 6 H) ppm.
실시예 25
3-아미노-N-(5-(3-(3,3-디메틸부톡시)-5-플루오로페닐)-4-(2,6-디메틸페닐)티아졸-2-일)-2-플루오로벤젠설폰아미드
Figure pct01062
단계 1.
Figure pct01063
NMP (10.0 mL) 중 2-브로모-5-[3-(3,3-디메틸부톡시)-5-플루오로-페닐]-4-(2,6-디메틸페닐)티아졸 (중간체 G-1a) (500 mg, 1.08 mmol)의 용액에 3-[비스[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]-2-플루오로-벤젠설폰아미드 (중간체 R-10) (698 mg, 1.62 mmol), 포타슘 카보네이트 (374 mg, 2.7 mmol), 제일 구리 아이오다이드 (21 mg, cat.) 및 N,N'-디메틸-1,2-에탄디아민 (19 mg, cat.)을 글로브박스에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반하면서 100℃에서 가열하였다. 혼합물을 rt로 냉각시킨 다음, 에틸 아세테이트 (80 mL)로 희석하였다. 유기 용액을 포화 수성 NaHCO3 (50 mL), 물 (50 mL) 및 염수로 세척하였다. 그런 다음, 유기 용액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 FCC (DCM/MeOH = 15/1)로 정제하여, 표적 화합물인 3-[비스[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]-N-[5-[3-(3,3-디메틸부톡시)-5-플루오로-페닐]-4-(2,6-디메틸페닐)티아졸-2-일]-2-플루오로-벤젠설폰아미드 (400 mg, 46%)를 황색 오일로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.67분. MS (ESI) m/z 812 [M+H] +
단계 2.
Figure pct01064
DCM (2.0 mL) 중 3-[비스[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]-N-[5-[3-(3,3-디메틸부톡시)-5-플루오로-페닐]-4-(2,6-디메틸페닐)티아졸-2-일]-2-플루오로-벤젠설폰아미드 (50 mg, 0.06 mmol)의 용액에 TFA (2.0 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 반응시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 물 (50 mL)에 용해시켰다. 생성된 수성 물질을 DCM (40 mL × 2)으로 추출하였다. 유기 상을 건조 증발시켰다. 잔류물을 프렙-HPLC로 정제하여, 원하는 화합물인 3-아미노-N-[5-[3-(3,3-디메틸부톡시)-5-플루오로-페닐]-4-(2,6-디메틸페닐)티아졸-2-일]-2-플루오로-벤젠설폰아미드 (96 mg, 34%)를 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.36분. MS (ESI) m/z= 572 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.35-7.23 (m, 2H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.96 (dt, J = 14.5, 7.8 Hz, 2H), 6.51-6.27 (m, 3H), 3.65 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.14 (s, 6H), 1.61 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 0.94 (s, 9H) ppm.
실시예 26
5-아미노-N-(5-(3-(2,2-디플루오로-3,3-디메틸부톡시)-4-플루오로페닐)-4-(2-이소프로필페닐)티아졸-2-일)-2-플루오로벤젠설폰아미드
Figure pct01065
단계 1.
Figure pct01066
아세토니트릴 (9 mL) 중 중간체 C-2 (195 mg, 0.435 mmol)의 혼합물에 제이구리 브로마이드 (58 mg, 0.261 mmol) tert-부틸 니트라이트 (45 mg, 0.435 mmol)를 아르곤 분위기 하에서 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 생성물 2-브로모-5-(3-(2,2-디플루오로-3,3-디메틸부톡시)-4-플루오로페닐)-4-(2-이소프로필페닐)티아졸 (171 mg, 77% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.27분. MS (ESI) m/z 512 [M+H]+.
단계 2.
Figure pct01067
무수 DMF (3 mL) 중 2-브로모-5-(3-(2,2-디플루오로-3,3-디메틸부톡시)-4-플루오로페닐)-4-(2-이소프로필페닐)티아졸 (171 mg, 0.334 mmol)의 용액에 5-아미노-2-플루오로-벤젠설폰아미드 (76 mg, 0.4 mmol), 포타슘 카보네이트 (138 mg, 1.0 mmol), 제일구리 아이오다이드 (6 mg, 0.0334 mmol) 및 N,N'-디메틸-1,2-에탄디아민 (9 mg, 0.1 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 100℃에서 밀봉된 튜브에서 질소 분위기 하에서 5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 물 (30 mL)로 희석하였다. 수성 물질을 에틸 아세테이트 (20 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (40 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 프렙-HPLC로 정제하여, 5-아미노-N-(5-(3-(2,2-디플루오로-3,3-디메틸부톡시)-4-플루오로페닐)-4-(2-이소프로필페닐)티아졸-2-일)-2-플루오로벤젠설폰아미드를 백색 고체 (123.2 mg, 59% 수율)로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.25분. MS (ESI) m/z 622 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.49-7.40 (m, 2H), 7.31-7.25 (m, 3H), 7.00-6.92 (m, 2H), 6.80-6.74 (m, 2H), 6.58-6.56 (m, 1H), 1.07 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 2.87-2.80 (m, 1H), 1.08 (m, 15H) ppm.
실시예 27
N-(5-(3-(3,3-디메틸부톡시)페닐)-4-(2,6-디메틸페닐)티아졸-2-일)-3-(메틸아미노)벤젠설폰아미드
Figure pct01068
단계 1.
Figure pct01069
NMP (5 mL) 중 2-브로모-5-(3-(3,3-디메틸부톡시)페닐)-4-(2,6-디메틸페닐)티아졸 (중간체 G-1a) (300 mg, 0.68 mmol)의 용액에 3-(메틸아미노)벤젠설폰아미드 (126 mg, 0.68 mmol), K2CO3 (233 mg, 1.7 mmol), CuI (12.8 mg, 0.07 mmol), 및 N1,N2-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민 (19.2 mg, 0.14 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 110℃에서 11시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 물 (10 mL)에 부었다. 생성된 수성 물질을 EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하여, N-[5-[3-(3,3-디메틸부톡시)페닐]-4-(2,6-디메틸페닐)티아졸-2-일]-3-(메틸아미노)벤젠설폰아미드 (226 mg, 61%)를 밝은 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 1.80분. MS (ESI) m/z 550 [M+H]+.
1HNMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.26 (s, 4 H), 7.12-7.08 (m, 2 H), 6.73-6.66 (m, 3 H), 6.45 (s, 1 H), 3.59 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.81 (s, 3 H), 2.09 (s, 6 H), 1.58 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 0.92 (s, 9 H) ppm.
실시예 28
N-(5-(3-((3,3-디메틸사이클로펜틸)옥시)페닐)-4-(2,6-디메틸페닐)티아졸-2-일)-3-(1H-피라졸-1-일)벤젠설폰아미드
Figure pct01070
단계 1.
Figure pct01071
톨루엔/EtOH/H2O (4/2/1, 175 mL) 중 2-[3-(3,3-디메틸사이클로펜톡시)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (중간체 D-11b) (4.11 g, 13.0 mmol)의 용액에 4-(2,6-디메틸페닐)-5-아이오도-티아졸-2-아민 (중간체 B-2b) (3.30 g, 10.0 mmol), 소듐 카보네이트 (3.18 g, 30.0 mmol) 및 테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (809 mg, 0.70 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (80 mL)에 용해시켰다. 유기 용액을 염수 (50 mL × 2)로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 FCC (PE/EA = 3/1)로 정제하여, 조질의 생성물을 제공하고, 이를 프렙-HPLC (ACN/물 = 70%)로 정제하여, 원하는 화합물 5-[3-(3,3-디메틸사이클로펜톡시)페닐]-4-(2,6-디메틸페닐)티아졸-2-아민 (700 mg, 18% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다.
LCMS: LC 체류 시간 1.48분. MS (ESI) m/z 393 [M+H]+.
단계 2.
Figure pct01072
아세토니트릴 (10 mL) 중 5-[3-(3,3-디메틸사이클로펜톡시)페닐]-4-(2,6-디메틸페닐)티아졸-2-아민 (320 mg, 0.82 mmol)의 현탁액에 CuBr2 (145 mg, 0.65 mmol) 및 tert-부틸 니트라이트 (84 mg, 0.82 mmol)를 아르곤 분위기 하에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 15분 동안 최대 80℃로 가열하였다. 반응물을 rt로 냉각시키고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 FCC (PE/EA = 20/1)로 정제하여, 원하는 화합물 2-브로모-5-[3-(3,3-디메틸사이클로펜톡시)페닐]-4-(2,6-디메틸페닐)티아졸 (240 mg, 65%)을 무색 오일로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 1.97분. MS (ESI) m/z 456 [M+H]+.
단계 3.
Figure pct01073
DMF (5.0 mL) 중 2-브로모-5-[3-(3,3-디메틸사이클로펜톡시)페닐]-4-(2,6-디메틸페닐)티아졸 (120 mg, 0.26 mmol)의 용액에 3-피라졸-1-일벤젠설폰아미드 (중간체 R-7) (70 mg, 0.32 mmol), 포타슘 카보네이트 (109 mg, 0.79 mmol), 제일구리 아이오다이드 (5 mg, 0.02 mmol) 및 N,N'-디메틸-1,2-에탄디아민 (5 mg, 0.05 mmol)을 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 최대 100℃로 밤새 가열한 후, rt로 냉각시키고, 물 (150 mL)로 켄칭하였다. 수성 물질을 에틸 아세테이트 (50 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (10 mL)로 세척하고, 감압 하에서 건조 농축하였다. 잔류물을 프렙-HPLC로 정제하여, 표적 화합물 N-(5-(3-((3,3-디메틸사이클로펜틸)옥시)페닐)-4-(2,6-디메틸페닐)티아졸-2-일)-3-(1H-피라졸-1-일)벤젠설폰아미드 (29.1 mg, 19%)를 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.28 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.02-7.89 (m, 3H), 7.72 (s, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.16-7.12 (m, 3H), 6.75-6.69 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.33 (m, 1H), 2.14 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.91 - 1.84 (m, 1H), 1.72 - 1.58 (m, 3H), 1.47-1.34 (m, 2H), 1.08 (s, 3H), 0.98 (s, 3H) ppm.
실시예 29
N-(5-(3-((3,3-디메틸사이클로펜틸)옥시)페닐)-4-(2,6-디메틸페닐)티아졸-2-일)-3-(1H-피라졸-5-일)벤젠설폰아미드
Figure pct01074
단계 1.
Figure pct01075
피리딘(4.0 mL) 중 5-[3-(3,3-디메틸사이클로펜톡시)페닐]-4-(2,6-디메틸페닐)티아졸-2-아민 (380 mg, 0.97 mmol)의 용액에 3-브로모벤젠설포닐 클로라이드 (495 mg, 1.94 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 질소를 블로잉함으로써 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하였다. 유기 상을 포화 수성 소듐 바이카보네이트 (50 mL), 염수로 세척한 다음, 무수 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 잔류물을 FCC (PE/EA = 3/1)로 정제하여, 원하는 화합물인 3-브로모-N-(5-(3-((3,3-디메틸사이클로펜틸)옥시)페닐)-4-(2,6-디메틸페닐)티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (320 mg, 54%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 1.82분. MS (ESI) m/z 611 [M+H]+.
1HNMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.10 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39-7.28 (m, 2H), 7.14 (m, 3H), 6.75-6.70 (m, 2H), 6.46 (s, 1H), 4.32 (m, 1H), 2.15 (d, J = 5.6 Hz, 6H), 1.94-1.86 (m, 1H), 1.74-1.54 (m, 3H), 1.48-1.35 (m, 2H), 1.09 (s, 3H), 0.98 (s, 3H) ppm.
단계 2.
Figure pct01076
톨루엔/에탄올/물 = 4/2/1 (총 17.5 ml) 중 3-브로모-N-[5-[3-(3,3-디메틸사이클로펜톡시)페닐]-4-(2,6-디메틸페닐)티아졸-2-일]벤젠설폰아미드 (270 mg, 0.44 mmol)의 용액에 (2-tert-부톡시카보닐피라졸-3-일)보론산 (112 mg, 0.53 mmol), 소듐 카보네이트 (140 mg, 1.32 mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (26 mg, cat.)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 가열하여 환류시키고, 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (80 ml)로 희석하고, 염수 (50 mL × 2)로 세척하였다. 유기물을 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 프렙-HPLC로 정제하여, 원하는 화합물, N-(5-(3-((3,3-디메틸사이클로펜틸)옥시)페닐)-4-(2,6-디메틸페닐)티아졸-2-일)-3-(1H-피라졸-5-일)벤젠설폰아미드 (53.9 mg, 20%)를 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 1.68분. MS (ESI) m/z 599 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.31 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.15 - 7.09 (m, 3H), 6.72 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.31 (m, 1H), 2.09 (d, J = 5.6 Hz, 6H), 1.92 - 1.83 (m, 1H), 1.70 - 1.55 (m, 3H), 1.47 - 1.32 (m, 2H), 1.08 (s, 3H), 0.99 (s, 3H) ppm.
실시예 30
6-아미노-N-(5-(3-(3,3-디메틸부톡시)페닐)-4-(2-이소프로필페닐)티아졸-2-일)피리딘-2-설폰아미드
Figure pct01077
단계 1.
Figure pct01078
NMP (6 mL) 중 2-브로모-5-[3-(3,3-디메틸부톡시)페닐]-4-(2-이소프로필페닐)티아졸 (중간체 G-2b) (300 mg, 0.654 mmol)의 용액에 6-플루오로피리딘-2-설폰아미드 (158 mg, 0.897 mmol), 소듐 카보네이트 (208 mg, 1.96 mmol), CuI (12.4 mg, 0.0654 mmol) 및 (1R,2R)-N1,N2-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민 (18.6 mg, 0.131 mmol)을 질소 하에서 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 rt로 냉각시키고, 물 (20 mL)로 희석하였다. 수용액을 에틸 아스테이트(actate) (40 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (40 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 프렙-HPLC로 정제하여, N-[5-[3-(3,3-디메틸부톡시)페닐]-4-(2-이소프로필페닐)티아졸-2-일]-6-플루오로-피리딘-2-설폰아미드 (250 mg, 66.9%)를 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.495분. MS (ESI) m/z 554 [M+H]+.
단계 2.
Figure pct01079
NMP (6 mL) 중 N-[5-[3-(3,3-디메틸부톡시)페닐]-4-(2-이소프로필페닐)티아졸-2-일]-6-플루오로-피리딘-2-설폰아미드 (300 mg, 0.654 mmol)의 용액에 NH3.H2O (3 mL)를 첨가하였다. 용액을 130℃에서 밀봉된 튜브에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하였다. 생성된 수용액을 EA (40 mL × 3)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (10 mL)로 세척한 다음, 농축하였다. 잔류물을 프렙-HPLC로 정제하여, 표제 화합물 6-아미노-N-(5-(3-(3,3-디메틸부톡시)페닐)-4-(2-이소프로필페닐)티아졸-2-일)피리딘-2-설폰아미드 (53.2 mg, 11% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.273분. MS (ESI) m/z 551 [M+H]+.
실시예 31
6-아미노-N-(5-(3-(3,3-디메틸부톡시)-5-플루오로페닐)-4-(2,6-디메틸페닐)티아졸-2-일)피리딘-2-설폰아미드
Figure pct01080
단계 1.
Figure pct01081
NMP (8.0 mL) 중 2-브로모-5-[3-(3,3-디메틸부톡시)-5-플루오로-페닐]-4-(2,6-디메틸페닐)티아졸 (중간체 G-1a) (400 mg, 0.87 mmol)의 교반 용액에 6-플루오로피리딘-2-설폰아미드 (229 mg, 1.3 mmol), 소듐 카보네이트 (229 mg, 2.16 mmol), 트랜스-N1,N2-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민 (61 mg, cat.), 및 구리(I) 아이오다이드 (16 mg, cat.)를 글로브박스에서 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응물을 염수 (80 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (50 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 프렙-HPLC로 정제하여, 원하는 화합물인 N-[5-[3-(3,3-디메틸부톡시)-5-플루오로-페닐]-4-(2,6-디메틸페닐)티아졸-2-일]-6-플루오로-피리딘-2-설폰아미드 (380 mg, 79%)를 무색 오일로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.40분. MS (ESI) m/z 558 [M+H]+.
단계 2.
Figure pct01082
NH4OH (40.0 mL) 중 N-[5-[3-(3,3-디메틸부톡시)-5-플루오로-페닐]-4-(2,6-디메틸페닐)티아졸-2-일]-6-플루오로-피리딘-2-설폰아미드 (380 mg, 0.68 mmol)의 용액을 최대 130℃로 강철 봄베(steel bomb)에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조질의 생성물을 프렙-HPLC로 정제하여, 표제 화합물인 6-아미노-N-(5-(3-(3,3-디메틸부톡시)-5-플루오로페닐)-4-(2,6-디메틸페닐)티아졸-2-일)피리딘-2-설폰아미드 (82.1 mg, 22%)를 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.34분. MS (ESI) m/z 555 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.60 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.47 (dt, J = 10.4, 2.1 Hz, 1H), 6.42-6.27 (m, 2H), 3.67 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.16 (s, 6H), 1.61 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 0.94 (s, 9H) ppm.
실시예 32
2-아미노-N-(5-(3-(3,3-디메틸부톡시)-5-플루오로페닐)-4-(2,6-디메틸페닐)티아졸-2-일)피리딘-4-설폰아미드
Figure pct01083
단계 1.
Figure pct01084
NMP (2 mL) 중 2-브로모-5-[3-(3,3-디메틸부톡시)-5-플루오로-페닐]-4-(2,6-디메틸페닐)티아졸 (중간체 G-1a) (150 mg, 0.324 mmol)의 용액에 2-플루오로피리딘-4-설폰아미드 (114 mg, 0.649 mmol), 소듐 카보네이트 (86 mg, 0.81 mmol), 트랜스-N1,N2-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민 (23 mg, cat.), 및 구리(I) 아이오다이드 (6 mg, cat.)를 글로브 박스에서 첨가하였다. 용액을 100℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응물을 염수 (10 mL)로 희석하였다. 생성된 수성 물질을 에틸 아세테이트 (10 mL × 2)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 FCC (ACN/H2O = 1/1)로 정제하여, 원하는 화합물, N-[5-[3-(3,3-디메틸부톡시)-5-플루오로-페닐]-4-(2,6-디메틸페닐)티아졸-2-일]-2-플루오로-피리딘-4-설폰아미드 (120 mg, 39.8%)를 갈색 오일로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 1.70분. MS (ESI) m/z 558 [M+H] +.
단계 2.
Figure pct01085
NMP (3 mL) 중 N-[5-[3-(3,3-디메틸부톡시)-5-플루오로-페닐]-4-(2,6-디메틸페닐) 티아졸-2-일]-2-플루오로-피리딘-4-설폰아미드 (120 mg, 0.22 mmol)의 용액에 진한 암모늄 하이드록시드 (20 mL)를 강철 봄베에서 첨가하였다. 반응물을 130℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA (30 mL × 3)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (10 mL × 3)로 세척하고, 농축하였다. 잔류물을 프렙-HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체 (52.1 mg, 43.6%)로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 1.627분. MS (ESI) m/z 555 [M+H] +.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.09 -8.07 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.35-7.31 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.77-6.74 (d, J = 10.8Hz, 1H), 6.50-6.48 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 3.69 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.02 (s, 6H), 1.51 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 0.84 (s, 9H) ppm.
실시예 33
2-아미노-N-(5-(3-(3,3-디메틸부톡시)-5-플루오로페닐)-4-(2-이소프로필페닐)티아졸-2-일)피리딘-4-설폰아미드
Figure pct01086
단계 1.
Figure pct01087
1-메틸-2-피롤리디논 (12.0 mL) 중 중간체 G-2a (533 mg, 1.11 mmol)의 용액에 2-플루오로피리딘-4-설폰아미드 (236 mg, 1.34 mmol), 소듐 카보네이트 (353 mg, 3.33 mmol), 제일 구리 아이오다이드 (21 mg, 0.111 mmol) 및 트랜스-(1R,2R)-N, N'-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민 (47 mg, 0.333 mmol)을 밀봉된 튜브에서 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 물 (50 mL)로 희석하였다. 생성된 수용액을 에틸 아세테이트 (20 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL × 2)로 세척하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 프렙-HPLC로 정제하여, 원하는 생성물 N-(5-(3-(3,3-디메틸부톡시)-5-플루오로페닐)-4-(2-이소프로필페닐)티아졸-2-일)-2-플루오로피리딘-4-설폰아미드를 황색 고체 (108 mg, 17% 수율)로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.05분. MS (ESI) m/z 572 [M+H]+.
단계 2.
Figure pct01088
암모늄 하이드록시드 (30 mL) 중 N-(5-(3-(3,3-디메틸부톡시)-5-플루오로페닐)-4-(2-이소프로필페닐)티아졸-2-일)-2-플루오로피리딘-4-설폰아미드 (108 mg, 0.189 mmol)의 현탁액을 튜브에서 밀봉하고, 130℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 물 (15 mL) 및 포화 암모늄 클로라이드 수용액 (15 mL)에 용해시켰다. 생성된 수용액을 에틸 아세테이트 (15 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 프렙-HPLC로 정제하여, 표제 화합물 (21.6 mg, 20% 수율)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 1.98분. MS (ESI) m/z 569 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.54 (m, 1 H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 6.75 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 6.45 (d, J = 10.0 Hz, 2 H), 6.36 (s, 2 H), 6.13 (br, 2 H), 3.63 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.79 (m, 1 H), 1.58 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 0.98 (s, 6 H), 0.92 (s, 9 H) ppm.
실시예 34
2-아미노-N-(5-(3-(3,3-디메틸부톡시)-5-플루오로페닐)-4-(2-이소프로폭시-6-메틸페닐)티아졸-2-일)피리딘-4-설폰아미드
Figure pct01089
단계 1.
Figure pct01090
NMP (9 mL) 중 중간체 G-7 (405 mg, 0.8 mmol의 용액에 2-플루오로피리딘-4-설폰아미드 (169 mg, 0.96 mmol), 소듐 카보네이트 (254 mg, 2.4 mmol), 제일구리 아이오다이드 (15 mg, 0.08 mmol) 및 트랜스-(1R,2R)N,N'-디메틸-사이클로헥산-1,2-디아민 (34 mg, 0.24 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 밀봉된 튜브에서 질소 분위기 하에서 5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 물 (60 mL)로 희석하였다. 생성된 수성 물질을 에틸 아세테이트 (40 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 프렙-HPLC로 정제하여, N-(5-(3-(3,3-디메틸부톡시)-5-플루오로페닐)-4-(2-이소프로폭시-6-메틸페닐)티아졸-2-일)-2-플루오로피리딘-4-설폰아미드 (125 mg, 26% 수율)를 갈색 오일로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.64분. MS (ESI) m/z 602 [M+H]+.
단계 2.
Figure pct01091
NMP (3.0 mL) 중 N-(5-(3-(3,3-디메틸부톡시)-5-플루오로페닐)-4-(2-이소프로폭시-6-메틸페닐)티아졸-2-일)-2-플루오로피리딘-4-설폰아미드 (125 mg, 0.208 mmol)의 용액에 암모늄 하이드록시드 (20 mL)를 첨가하였다. 반응물을 밀봉된 튜브에서 130℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 물 (40 mL)에 취하였다. 수성 물질을 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 프렙-HPLC로 정제하여, 2-아미노-N-(5-(3-(3,3-디메틸부톡시)-5-플루오로페닐)-4-(2-이소프로폭시-6-메틸페닐)티아졸-2-일)피리딘-4-설폰아미드 (40.4 mg, 32% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 1.99분. MS (ESI) m/z 599 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.05-7.02 (m, 2 H), 6.87-6.78 (m, 3 H), 6.46-6.42 (m, 3 H), 5.79 (s, 2 H), 4.45-4.39 (m, 1 H), 3.75-3.64 (m, 2 H), 1.97 (s, 3 H), 1.61 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.11 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 1.06 (d, J = 6.0 Hz, 3 H), 0.93 (s, 9 H) ppm.
실시예 35
2-아미노-N-(5-(3-(3,3-디메틸부톡시)-5-플루오로페닐)-4-(2,6-디메틸페닐)티아졸-2-일)피리딘-3-설폰아미드
Figure pct01092
단계 1.
Figure pct01093
피리딘 (15 mL) 중 중간체 C-11 (600 mg, 1.51 mmol)의 용액에 2-클로로피리딘-3-설포닐 클로라이드 (958 mg, 4.52 mol) 및 DMAP (37 mg, 0.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 가열하고, 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (80 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (100 mL × 2)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 용액을 물 (80 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 건조 농축하였다. 조질을 플래시 역상 컬럼으로 정제하여, 원하는 화합물 2-클로로-N-(5-(3-(3,3-디메틸부톡시)-5-플루오로페닐)-4-(2,6-디메틸페닐)티아졸-2-일)피리딘-3-설폰아미드 (330 mg, 38.2%)를 갈색 고체로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.44분. MS (ESI) m/z 574 [M+H]+.
단계 2.
Figure pct01094
2-클로로-N-(5-(3-(3,3-디메틸부톡시)-5-플루오로페닐)-4-(2,6-디메틸페닐)티아졸-2-일)피리딘-3-설폰아미드 (330 mg, 0.57 mmol)를 밀봉된 스터피(stuffy) 탱크에 넣고, 암모늄 하이드록시드 (25 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 130℃로 가열하고, 동일한 온도에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (80 mL)에 취하였다. 에틸 아세테이트 용액을 물 (80 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척한 다음, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 건조 농축하여, 조질의 생성물을 제공하고, 이를 프렙-HPLC로 정제하여, 원하는 화합물 2-아미노-N-(5-(3-(3,3-디메틸부톡시)-5-플루오로페닐)-4-(2,6-디메틸페닐)티아졸-2-일)피리딘-3-설폰아미드 (56.1 mg, 17.6%)를 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.44분. MS (ESI) m/z 555 [M+H]+.
1HNMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.08 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.78 (s, 2H), 6.51 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.45 (dt, J = 10.4, 2.2 Hz, 1H), 6.37 (ddd, J = 8.6, 7.0, 3.5 Hz, 3H), 3.66 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.09 (s, 6H), 1.60 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 0.93 (s, 9H) ppm.
실시예 36
( S )-2-((6-(N-(5-(3-(3,3-디메틸부톡시)페닐)-4-(2-이소프로필페닐)티아졸-2-일)설파모일)피리딘-2-일)아미노)-3,3-디메틸부탄산u
Figure pct01095
단계 1.
Figure pct01096
무수 NMP (3.0 mL) 중 2-브로모-5-[3-(3,3-디메틸부톡시)페닐]-4-(2-이소프로필페닐) 티아졸 (중간체 G-2b) (140 mg, 0.305 mmol)의 용액에 6-플루오로피리딘-2-설폰아미드 (80.7 mg, 0.458 mmol)), CuI (5.8 mg, 3.1 mmol), Na2CO3 (129 mg, 1.22 mmol) 및 N 1,N 2-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민 (13.0 mg, 0.092 mmol)을 질소 하에서 글로브-박스에서 첨가하였다. 반응물을 100℃로 가열하고, 동일한 온도에서 밤새 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (30 mL)에 부었다. 생성된 수용액을 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 건조 농축하였다. 조질을 프렙-HPLC로 정제하여, 원하는 화합물 (90 mg, 53.2 %)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.51분. MS (ESI) m/z 554 [M+H]+.
단계 2.
Figure pct01097
DMSO (2.0 mL) 중 N-[5-[3-(3,3-디메틸부톡시)페닐]-4-(2-이소프로필페닐)티아졸-2-일]-6-플루오로-피리딘-2-설폰아미드 (90.0 mg, 0.163 mmol)의 용액에 메틸 (2S)-2-아미노-3,3-디메틸-부타노에이트 (70.8. mg, 0.488 mmol) 및 Cs2CO3 (211 mg, 0.65 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (80 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (50 mL) 및 염수 (80 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시킨 다음, 여과하였다. 여과액을 건조 농축하여, 조질의 생성물을 제공하고, 이를 프렙-HPLC로 정제하여, 표제 화합물 (10.9 mg, 10.1%)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.3분, MS (ESI) 665 [M+H]+.　
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.49-7.41 (m, 2H), 7.33-7.31 (m, 1H), 7.13 (s, 2H), 7.12-7.09 (m, 1H), 6.73-6.71 (m, 2H),6.50-6.48 (m, 2H), 5.07 (s, 1H), 3.61-3.57 (m, 2H), 2.86 (s, 1H), 1.59-1.56 (t, 2H), 1.02-0.91 (m, 24H) ppm.　
실시예 37
2-아미노-N-(5-(2-(4,4-디메틸펜틸)모르폴리노)-4-(2,6-디메틸페닐)티아졸-2-일)피리딘-4-설폰아미드
Figure pct01098
단계 1.
Figure pct01099
THF (10 mL) 중 중간체 B-2a (800 mg, 2.8 mmol)의 용액에 t-BuONO (378 mg, 3.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응물을 물 (10 mL)로 켄칭하였다. 생성된 수성 물질을 EA (50 mL)로 추출하였다. EA 용액을 염수 (50 mL)로 세척한 다음, 농축하여, 5-브로모-4-(2,6-디메틸페닐)티아졸 (0.60 g, 79.2% 수율)을 갈색 고체로서 제공하였다.
LCMS (산성): LC 체류 시간 2.17분. MS (ESI) m/z 268 [M+H]+.
단계 2.
Figure pct01100
MeCN (20 mL) 중 5-브로모-4-(2,6-디메틸페닐)티아졸 (1.00 g, 3.7 mmol)의 교반된 용액에 2-(4,4-디메틸펜틸)모르폴린 하이드로클로라이드 (중간체 E-14) (992 mg, 4.5 mmol) 및 Cs2CO3 (3.0 mg, 9.3 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 EA (50 mL)를 첨가하였다. 유기 용액을 염수 (50 mL × 2)로 세척하고, 농축하여, 2-(4,4-디메틸펜틸)-4-(4-(2,6-디메틸페닐)티아졸-5-일)모르폴린 (1.20 g, 86% 수율)을 적색 고체로서 제공하였다.
LCMS (산성): LC 체류 시간 2.62분. MS (ESI) m/z 373 (M+H)+.
단계 3.
Figure pct01101
DMF (10 mL) 중 2-(4,4-디메틸펜틸)-4-(4-(2,6-디메틸페닐)티아졸-5-일)모르폴린 (1.20 g, 3.2 mmol)의 반응 혼합물에 NBS (573 mg, 3.2 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 rt에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응물을 EA (50 mL)로 희석하고, 염수 (100 mL × 3)로 세척한 다음, 농축하였다. 잔류물을 콤비-플래시 (PE 중 EA = 0-10%)로 정제하여, 4-(2-브로모-4-(2,6-디메틸페닐)티아졸-5-일)-2-(4,4-디메틸펜틸)모르폴린 (0.90 g, 61.9% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다.
LCMS (산성): LC 체류 시간 2.93분; MS (ESI) m/z 450, 452. [M+H]+.
단계 4.
Figure pct01102
5 mL의 NMP 중 4-(2-브로모-4-(2,6-디메틸페닐)티아졸-5-일)-2-(4,4-디메틸펜틸)모르폴린 (480 mg, 1.06 mmol), 2-플루오로피리딘-4-설폰아미드 (375 mg, 2.1 mmol), Na2CO3 (282 mg, 2.7 mmol), N1, N2-디메틸사이클로헥산-1, 2-디아민 (75 mg, 0.53 mmol), 및 CuI (20 mg, 0.1 mmol)의 반응 혼합물을 110℃에서 밤새 글로브-박스에서 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM (20 mL)으로 희석한 다음, 물 (10 mL)로 세척하였다. DCM 용액을 농축하였다. 잔류물을 프렙-HPLC로 정제하여, N-(5-(2-(4,4-디메틸펜틸)모르폴리노)-4-(2,6-디메틸페닐)티아졸-2-일)-2-플루오로피리딘-4-설폰아미드 (200 mg, 36.6% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS (산성): LC 체류 시간 2.40분. MS (ESI) m/z 547 [M+H]+.
단계 5.
Figure pct01103
NMP (2 mL) 및 NH4OH (20 mL) 중 N-(5-(2-(4,4-디메틸펜틸)모르폴리노)-4-(2,6-디메틸페닐)티아졸-2-일)-2-플루오로피리딘-4-설폰아미드 (70 mg, 0.13 mmol)의 반응 혼합물을 서터피 탱크에 밀봉하고, 130℃에서 12시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 프렙-HPLC (MeCN-H2O/0.05%FA)로 정제하여, 표제 화합물 (30 mg, 43% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS (산성): LC 체류 시간 1.95분. MS (ESI) m/z 544 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.04 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16-7.14 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.97 (dd, J = 5.6, 1.2 Hz, 1H), 3.81-3.78 (m, 1H), 3.51-3.45 (m, 1H), 2.84-2.80 (m, 3H), 2.46-2.41 (m, 1H), 2.21 (s, 6H), 1.39-1.07 (m, 7H), 0.86 (s, 9H) ppm.
실시예 38
3-아미노-N-(5-(2,2-디메틸-6-옥사-9-아자스피로[4.5]데칸-9-일)-4-(2,6-디메틸페닐)티아졸-2-일)-2-플루오로벤젠설폰아미드
Figure pct01104
단계 1.
Figure pct01105
THF (25 mL) 중 중간체 B-2a (500 mg, 1.77 mmol)의 용액에 tert-부틸 니트라이트 (236 mg, 0.2.30 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응을 물 (50 mL)로 켄칭하였다. 생성된 수용액을 EtOAc (50 mL)로 추출하였다. EtOAc 용액을 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조 농축하였다. 잔류물을 SGC (PE: EA = 10: 1)로 정제하여, 5-브로모-4-(2,6-디메틸페닐)티아졸 (299 mg, 63.1%)을 황색 오일로서 제공하였다.
LCMS (산성): LC 체류 시간 2.198분. MS (ESI) m/z 268 [M+H]+.
단계 2.
Figure pct01106
MeCN (5 mL) 중 5-브로모-4-(2,6-디메틸페닐)티아졸 (299 mg, 1.11 mmol)의 용액에 3,3-디메틸-6-옥사-9-아자스피로[4.5]데칸 하이드로클로라이드 (중간체 E-8) (298 mg, 1.45 mmol) 및 Cs2CO3 (1.09 g, 3.34 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. rt로 냉각시킨 후, 반응물을 EA (50 mL)로 희석하였다. EA 용액을 염수 (50 mL × 2)로 세척하고, 농축하였다. 잔류물을 프렙-TLC (PE: EA = 10: 1)로 정제하여, 9-(4-(2,6-디메틸페닐)티아졸-5-일)-2,2-디메틸-6-옥사-9-아자스피로[4.5]데칸 (286 mg, 71.9% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS (산성): LC 체류 시간 2.471분. MS (ESI) m/z 357 [M+H]+.
단계 3.
Figure pct01107
10 mL의 THF 중 9-(4-(2,6-디메틸페닐)티아졸-5-일)-2,2-디메틸-6-옥사-9-아자스피로[4.5]데칸 (286 mg, 0.802 mmol)의 용액에 NBS (150 mg, 0.842 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL × 3)로 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 염수 (50 mL × 2)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 조질을 제공하고, 이를 프렙-TLC (PE: EA =10:1)로 정제하여, 9-(2-브로모-4-(2,6-디메틸페닐)티아졸-5-일)-2,2-디메틸-6-옥사-9-아자스피로[4.5]데칸 (302 mg, 86.5%)을 무색 오일로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 4.388분. MS (ESI) m/z 435 [M+H]+.
단계 4.
Figure pct01108
9-(2-브로모-4-(2,6-디메틸페닐)티아졸-5-일)-2,2-디메틸-6-옥사-9-아자스피로[4.5]데칸 (275 mg, 0.632 mmol), 3-아미노-2-플루오로-벤젠설폰아미드 (중간체 R-11) (144 mg, 0.758 mmol), 소듐 카보네이트 (167 mg, 1.58 mmol), N,N'-디메틸에탄-1,2-디아민 (11.1 mg, cat.) 및 구리 (I) 아이오다이드 (12 mg, cat.)의 혼합물을 글로브 박스에서 100℃에서 밤새 교반하면서 가열하였다. 반응물을 rt로 냉각시키고, 염수 (50 mL)로 희석한 다음, 에틸 아세테이트 (40 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 프렙-HPLC로 정제하여, 3-아미노-N-(5-(2,2-디메틸-6-옥사-9-아자스피로[4.5]데칸-9-일)-4-(2,6-디메틸페닐)티아졸-2-일)-2-플루오로벤젠설폰아미드 (93.0 mg, 27.0%)를 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS (산성): LC 체류 시간 2.212분. MS (ESI) m/z 545 [M+H]+.
1HNMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.27 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 7.11-6.93 (m, 2H), 3.63 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 2.56 (dd, 2H), 2.23 (d, J = 2.6 Hz, 6H), 1.77-1.60 (m, 1H), 1.45 (m, 3H), 1.10 (m, 2H), 0.97 (s, 3H), 0.74 (s, 3H) ppm.
실시예 39
3-아미노-N-(5-(2,2-디메틸-6-옥사-9-아자스피로[4.5]데칸-9-일)-4-(2-이소프로필페닐)티아졸-2-일)-2-플루오로벤젠설폰아미드
Figure pct01109
실시예 39를 위에 기재된 실시예 38과 동일한 프로토콜을 따름으로써 중간체 B-1로부터 출발하여 합성하였다.
LCMS (산성): LC 체류 시간 2.27분. MS (ESI) m/z 559 [M+H]+.
1HNMR (400 MHz, CD3OD):7.49-7.45 (m, 2H), 7.29-7.26 (m, 2H), 7.18-7.14 (m, 1H), 7.06-6.99 (m, 2H), 3.62-3.60 (m, 2H), 2.98-2.95 (m, 1H), 2.82-2.80 (m, 2H), 2.63-2.56 (m, 2H), 1.70-1.65 (m, 1H), 1.51-1.38 (m, 3H), 1.25-1.00 (m, 8H), 0.97 (s, 3H), 0.79 (s, 3H) ppm.
실시예 40
N-(5-(3-((4,4-디메틸펜틸)옥시)-1H-피라졸-1-일)-4-(2-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct01110
단계 1.
Figure pct01111
피리딘 (10 mL) 중 중간체 B-9 (1.3 g, 3.51 mmol)의 교반 용액에 벤젠설포닐 클로라이드 (0.744 g, 0.00421 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 회전증발기에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 2/1)로 정제하여, N-(5-아이오도-4-(2-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (1.8 g, 74.4%)를 갈색 고체로서 제공하였다.
LCMS: MS (ESI) m/z 511 [M+H]+.
단계 2.
Figure pct01112
DMF (6 mL) 중 N-(5-아이오도-4-(2-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (0.84 g, 1.65 mmol)의 교반 용액에 중간체 E-2 (0.25 g, 1.37 mmol), CuI (0.0261 g, 0.137 mmol) 및 N1,N2-디메틸에탄-1,2-디아민 (0.0121 g, 0.137 mmol)을 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증류로 제거하였다. 잔류물을 프렙-HPLC로 정제하여, N-(5-(3-((4,4-디메틸펜틸)옥시)-1H-피라졸-1-일)-4-(2-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (0.053 g, 6.8% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: MS (ESI) m/z 565 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.94 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.84-7.81 (m, 1H), 7.64-7.45 (m, 7H), 6.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.10 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.73-1.68 (m, 2H), 1.31-1.26 (m, 2H), 0.91 (s, 9H) ppm.
실시예 41
N-(4-(2,6-디메틸페닐)-5-(3-(네오펜틸옥시)페닐)티아졸-2-일)티오펜-3-설폰아미드
Figure pct01113
단계 1.
Figure pct01114
DCM (8 mL) 중 4-(2,6-디메틸페닐)-5-(3-플루오로-5-(네오펜틸옥시)페닐)티아졸-2-아민 (210 mg, 0.573 mmol)의 용액에 티오펜-3-설포닐 클로라이드 (153 mg, 0.672 mmol), DMAP (215 mg, 1.76 mmol) 및 TEA (0.5 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 동일한 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (100 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (100 mL × 2)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (100 mL × 2)로 세척하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 증발시켰다. 이렇게 수득된 조질의 생성물을 프렙-HPLC로 정제하고, N-(4-(2,6-디메틸페닐)-5-(3-(네오펜틸옥시)페닐)티아졸-2-일)티오펜-3-설폰아미드 (65 mg)를 백색 고체로서 제공하였다
LCMS: LC 체류 시간 2.32분. MS (ESI) m/z 513 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.17 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.20 (s, 3H), 6.78 (s, 2H), 6.49 (s, 1H), 3.20 (s, 2H), 2.12 (s, 6H), 0.95 (s, 9H) ppm.
실시예 42
3-아미노-N-(5-(3-(3,3-디메틸부톡시)-5-플루오로페닐)-4-(2,6-디메틸페닐)티아졸-2-일)-4-플루오로벤젠설폰아미드
Figure pct01115
단계 1.
Figure pct01116
DMF (10 mL) 중 2-브로모-5-[3-(3,3-디메틸부톡시)-5-플루오로-페닐]-4-(2,6-디메틸 페닐)티아졸 (중간체 G-1a) (130 mg, 0.281 mmol)의 용액에 3-[비스[(4-메톡시 페닐)메틸]아미노]-4-플루오로-벤젠설폰아미드 (중간체 R-12) (145 mg, 0.337 mmol), CuI (5.34 mg, 0.0281 mmol), Na2CO3 (89.4 mg, 0.843 mmol), N1, N2-디메틸 사이클로헥산-1,2-디아민 (3.99 mg, 0.0281 mmol)을 질소 하에서 글로브-박스에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 교반하면서 100℃로 가열하였다. 그런 다음, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (20 mL)에 부은 다음, 에틸 아세테이트 (20 mL × 3)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시킨 다음, 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하여, 3-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-N-(5-(3-(3,3-디메틸부톡시)-5-플루오로페닐)-4-(2,6-디메틸페닐)티아졸-2-일)-4-플루오로벤젠설폰아미드 (141 mg, 29.6%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 1.869분. MS (ESI) m/z 812 [M+H]+.
단계 2.
Figure pct01117
DCM 중 3-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-N-(5-(3-(3,3-디메틸부톡시)-5-플루오로페닐)-4-(2,6-디메틸페닐)티아졸-2-일)-4-플루오로벤젠설폰아미드 (0.14 g, 0.172 mmol)의 교반 용액에 CF3CO2H (5 mL)를 첨가하였다. 그런 다음, 반응물을 rt에서 32시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 물 (20 mL)에 붓고, 수성 물질의 pH를 pH 7.0로 조정하였다. 그런 다음, 수성 물질을 에틸 아세테이트 (10 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 프렙-HPLC로 정제하여, 3-아미노-N-(5-(3-(3,3-디메틸부톡시)-5-플루오로페닐)-4-(2,6-디메틸페닐)티아졸-2-일)-4-플루오로벤젠설폰아미드 (20 mg, 20.3%)를 밝은 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 1.705분. MS (ESI) m/z　572 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.54-7.51 (m, 1H), 7.30-7.25 (m, 1H), 7.24-7.21 (m, 1H), 7.07-6.97 (m, 3H), 6.42 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 3.63 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 2.04 (s, 6H), 1.58 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 0.92 (s, 9H) ppm.
실시예 43A
3-아미노-N-(5-(3-플루오로-5-(((1S)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로펜틸)옥시)페닐)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct01118
및
실시예 43B
3-아미노-N-(5-(3-플루오로-5-(((1R)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로펜틸)옥시)페닐)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct01119
단계 1.
Figure pct01120
플라스크를 AgOTf (12 g, 46.8 mmol), 셀렉트-F (8.29 g, 23.4 mmol), KF (3.62 g, 62.4 mmol) 및 3-(벤질옥시)사이클로펜탄-1-올 (3.0 g, 15.6 mmol)로 충전하였다. Ar으로 퍼징한 후, EtOAc (80 mL)를 첨가한 다음, TMSCF3 (6.65 g, 46.8 mmol), 및 2-플루오로피리딘 (4.55 g, 46.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 Ar 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 농축하고, 콤비-플래시 (100% PE)로 정제하여, (((3-(트리플루오로메톡시)사이클로펜틸)옥시)메틸)벤젠 (1.5 g, 36% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.253, 2.293분.
1HNMR: (400 MHz, 클로로포름-d) δ 1.57-1.81 (m, 1H), 1.91-2.05 (m, 4H), 2.23-2.27 (m, 1H), 3.95-3.98 (m, 1H), 4.48 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.62-4.65 (m, 1H), 7.23-7.37 (m, 5H);
19FNMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ -58.549.
중단 2.
Figure pct01121
Et2O (150 mL) 중 (((3-(트리플루오로메톡시)사이클로펜틸)옥시)메틸)벤젠 (3.0 g, 11.5 mmol)의 용액에 10% Pd/C (1 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 H2 하에서 2일 동안 교반하였다. 촉매를 여과 제거하였다. 여과액을 농축하여, 3-(트리플루오로메톡시)사이클로펜탄-1-올 (1.96 g, 100%)을 황색 오일로서 제공하였다.
Figure pct01122
5 mL의 DCM 중 3-(트리플루오로메톡시)사이클로펜탄-1-올 (500 mg, 2.94 mmol)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드 (438 mg, 3.82 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하였다. DCM 용액을 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 조질의 3-(트리플루오로메톡시)사이클로펜틸 메탄설포네이트 (730 mg, 100%)를 갈색 오일로서 제공하였다.
Figure pct01123
2 mL의 NMP 중 3-(트리플루오로메톡시)사이클로펜틸 메탄설포네이트 (730 mg, 2.94 mmol)의 용액에 N-[5-(3-플루오로-5-하이드록시-페닐)-4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]티아졸-2-일]-3-니트로-벤젠설폰아미드 (150 mg, 0.28 mmol), Cs2CO3 (226 mg, 0.695 mmol)를 밀봉된 튜브에서 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 rt로 냉각시킨 다음, 물 (20 mL)에 부었다. 그런 다음, 생성된 수용액을 EA로 추출하였다. 합한 EA 추출물을 물 (10 mL)로 세척한 다음, 농축하였다. 잔류물을 프렙-TLC (PE: EA = 1:1)로 정제하여, N-(5-(3-플루오로-5-((3-(트리플루오로메톡시)사이클로펜틸)옥시)페닐)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-일)-3-니트로벤젠설폰아미드 (90 mg, 46.8%)를 황색 오일로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 1.684, 1.703분. MS (ESI) m/z 692 [M+H]+.
Figure pct01124
MeOH (5 mL) 및 포화 NH4Cl 용액 (2 mL) 중 N-(5-(3-플루오로-5-((3-(트리플루오로메톡시)사이클로펜틸)옥시)페닐)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-일)-3-니트로벤젠설폰아미드 (90 mg, 0.13 mmol)의 반응물에 Fe (72.7 mg, 1.3 mmol)를 첨가하였다. 그런 다음, 반응물을 1시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하였다. 잔류물을 프렙-HPLC로 정제하여, 2개의 분획물을 제공하였다. 제1 용리된 화합물을 백색 고체로서 실시예 43A (5.8 mg, 6.7% 수율)로 지정하고; 제2 용리된 화합물을 황색 고체로서 실시예 43B (2.8 mg, 3.24% 수율)로 지정하였다.
실시예 43A: LCMS: LC 체류 시간 1.932분. MS (ESI) m/z 662 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d) δ 8.45 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.20-7.27 (m, 3H), 6.86-6.89 (m, 1H), 6.62-6.66 (m, 2H), 6.45 (s, 1H), 4.95-4.97 (m, 1H), 4.72-4.73 (m, 1H), 2.05-2.11 (m, 3H), 1.87-1.97 (m, 2H), 1.70-1.72 (m, 1H) ppm.
실시예 43B: LCMS: LC 체류 시간 1.899 분. MS (ESI) m/z 662 [M+H]+.
1HNMR (400 MHz, 메탄올-d) δ 8.45 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.20-7.35 (m, 3H), 6.85-6.88 (m, 1H), 6.62-6.65 (m, 2H), 6.47 (s, 1H), 4.75-4.77 (m, 1H), 4.60-4.63 (m, 1H), 2.18-2.25 (m, 1H), 1.96-2.01 (m, 2H), 1.82-1.86 (m, 3H) ppm.
절대 입체화학은 알려져 있지 않다.
실시예 44A1
N-(5-(3-((1S,3R)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로펜틸)페닐)-4-(2-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct01125
및
실시예 44A2
N-(5-(3-((1S,3S)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로펜틸)페닐)-4-(2-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct01126
단계 1.
Figure pct01127
40 mL의 디옥산 및 4 mL의 H2O 중 (3-브로모페닐)보론산 (6.84 g, 34.2 mmol)의 용액에 아세틸아세토나토비스(에틸렌)로듐 (I) (188.6 mg, 0.74 mmol), (S)-(+)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 (S-BINAP) (455 mg, 0.74 mmol), 및 사이클로펜트-2-엔-1-온 (2.00 g, 24.4 mmol)을 질소 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열 환류시켰다. 5.0시간 동안 환류시킨 후, 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 100 mL의 EtOAc 및 100 mL의 1N NaHCO3 사이에 분배하였다. 상을 분리한 후, 유기 층을 100 mL의 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA = 5/1)로 정제하여, 4.70 g의 표제 화합물 (S)-3-(3-브로모페닐)사이클로펜탄-1-온을 밝은 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.14분. MS (ESI) m/z 241 [M+H]+.
단계 2.
Figure pct01128
무수 테트라하이드로푸란 (40.0 mL) 중 (S)-3-(3-브로모페닐)사이클로펜탄-1-온 (4.58 g, 19.2 mmol)의 냉각된 용액에 DIBAL (톨루엔 중 1M, 76.7 mL)을 -78℃에서 첨가하였다. 반응물을 동일한 온도에서 아르곤 분위기 하에서 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 실온으로 천천히 가온되도록 하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 그런 다음, 포화 포타슘 소듐 타르트레이트 테트라하이드레이트 용액 (80 mL)을 첨가하고, 추가 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하여, 조질을 제공하고, 이를 플래시 역상 컬럼으로 정제하여, 원하는 화합물 (3S)-3-(3-브로모페닐)사이클로펜탄-1-올 (3.25 g, 70.4 %)을 무색 오일로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.05분. MS (ESI) m/z 225 [M-OH]+.
단계 3.
Figure pct01129
플라스크를 AgOTf (3.20 g, 12.4 mmol), 셀렉트-F (2.20 g, 6.22 mmol), KF (964 mg, 16.6 mmol) 및 (3S)-3-(3-브로모페닐)사이클로펜탄-1-올 (1.0 g, 4.15 mmol)로 충전한 다음, Ar로 퍼징하였다. 이 플라스크에 EtOAc (20 mL)를 첨가한 다음, TMSCF3 (1.77 g, 12.4 mmol) 및 2-플루오로피리딘 (1.21 g, 12.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 Ar 하에서 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 건조 농축하였다. 잔류물을 콤비-플래시 (100% PE)로 정제하여, 원하는 화합물 1-브로모-3-((1S)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로펜틸)벤젠 (402 mg, 31.4 %)을 무색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.36 (dd, J = 16.2, 9.0 Hz, 2H), 7.16 (dd, J = 15.8, 6.8 Hz, 2H), 4.85 (d, J = 28.0 Hz, 1H), 3.39-2.95 (m, 1H), 2.61-2.21 (m, 2H), 2.16-1.59 (m, 5H) ppm.
단계 4.
Figure pct01130
톨루엔 (2.5 mL) 중 1-브로모-3-((1S)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로펜틸)벤젠 (400 mg, 1.29 mmol)의 용액에 1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)에탄-1-온 (243 mg, 1.29 mmol), t-BuOK (290 mg, 2.59 mmol)를 첨가하였다. 반응 플라스크를 아르곤으로 퍼징하였다. 그런 다음, Xphos-Pd (10.2 mg, 0.0129 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 65℃로 가열하고, 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 포화 수성 NH4Cl (30 mL)을 반응 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 완전히 교반하였다. 혼합물을 물 (50 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (50 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하여, 조질을 제공하였다. 조질을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/ EA =b20/1)로 정제하여, 원하는 화합물 2-(3-((1S)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로펜틸)페닐)-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)에탄-1-온 (435 mg, 80.7 %)을 밝은 황색 오일로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.34분. MS (ESI) m/z 418 [M+H]+.
단계 5.
Figure pct01131
DMF (5 mL) 중 2-(3-((1S)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로펜틸)페닐)-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)에탄-1-온 (400 mg, 0.96 mmol)의 용액에 티오우레아 (87.6 mg, 1.15 mmol), KHCO3 (115 mg, 1.15 mmol), 및 BrCCl3 (380 mg, 1.92 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물 (60 mL)에 부었다. 생성된 수용액을 에틸 아세테이트 (80 mL × 3)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축하여, 조질을 제공하였다. 조질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA = 2/1)로 정제하여, 원하는 화합물 5-(3-((1S)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로펜틸)페닐)-4-(2-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-아민 (220 mg, 48.5 %)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.17분. MS (ESI) m/z 473 [M+H]+.
단계 6.
Figure pct01132
무수 피리딘 (2.0 mL) 중 5-(3-((1S)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로펜틸)페닐)-4-(2-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-아민 (220 mg, 0.466 mmol)의 용액에 벤젠설포닐 클로라이드를 0℃ (얼음-배쓰)에서 아르곤 분위기 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하도록 하였다. 반응 혼합물에 물 (30 mL)을 첨가하였다. 수용액을 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 물 (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 조질의 잔류물을 프렙-HPLC로 정제하여, 2개의 분획물을 제공하였다. 용리 제거된 제1 화합물을 밝은 황색 고체로서 실시예 44A1 (48.0 mg, 16.8 %)로 지정하고; 제2 용리된 화합물을 밝은 황색 고체로서 실시예 44A2 (26.3 mg, 9.2 %)로 지정하였다.
절대 입체화학은 알려져 있지 않다.
실시예 44A1: LCMS: LC 체류 시간: 2.26분. MS (ESI) m/z 613 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.90 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.52 (dt, J = 14.0, 7.2 Hz, 3H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 2.87 - 2.75 (m, 1H), 2.37 - 2.25 (m, 1H), 2.01-1.86 (m 2H), 1.49 (dd, J = 19.2, 10.8 Hz, 2H), 0.80 (d, J = 6.8 Hz, 1H) ppm.
실시예 44A2: LCMS: LC 체류 시간 2.28분. MS (ESI) m/z 613 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.96 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66-7.53 (m, 3H), 7.49 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 3.30-3.11 (m, 1H), 2.19-2.06 (m, 3H), 1.92 (s, 1H), 1.67-1.54 (m, 1H), 1.45-1.31 (m, 1H) ppm.
실시예 44B1
N-(5-(3-((1R,3R)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로펜틸)페닐)-4-(2-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct01133
및
실시예 44B2
N-(5-(3-((1R,3S)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로펜틸)페닐)-4-(2-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct01134
실시예 44B1 및 실시예 44B2를 단계 1에서 (S)-(+)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 (S-BINAP) 대신 (R)-(+)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 (R-BINAP)을 사용하는 것을 제외하고 실시예 44A1 및 실시예 44A2와 본질적으로 동일한 프로토콜로 합성하였다.
조질의 생성물을 프렙-HPLC로 정제하여, 2개의 분획물을 수득한 실시예 44A1 및 실시예 44A2와 동일하다. 제1 용리된 화합물을 실시예 44B1 (123.9 mg, 27% 수율)로 지정하고; 제2 용리된 화합물을 실시예 44B2 (89.3 mg, 20% 수율)로 지정하였다.
절대 입체화학은 알려져 있지 않다.
실시예 44B1: LCMS: LC 체류 시간 2.28분. MS (ESI) m/z 613 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.94 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.63-7.53 (m, 3H), 7.50-7.46 (m, 2H), 7.37 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.76-4.71 (m, 1H), 2.90-2.83 (m, 1 H), 2.40-2.35 (m, 1H), 1.99-1.86 (m, 3H), 1.61-1.52 (m, 2H) ppm.
실시예 44B2: LCMS: LC 체류 시간 2.30분. MS (ESI) m/z 613 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.96 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65-7.54 (m, 3H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.77-4.74 (m, 1H), 3.21-3.14 (m, 1H), 2.20-2.06 (m, 3H), 1.95-1.91 (m, 1H), 1.65-1.57 (m, 2H) ppm.
실시예 45 (A1, A2, B1, B2):
다음의 실시예 45A1 및 실시예 45A2를 단계 1에서 (S)-(+)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 (S-BINAP)을 사용하는 실시예 44A1 및 44A2; 단계 1에서 (R)-(+)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 (R-BINAP)을 사용하는 실시예 45B1 및 실시예 45B2에 기재된 절차에 따라 유사하게 합성하였다. 두 경우 모두에서, 단계 6에서 페닐 설포닐 클로라이드 대신 1,3-디메틸-1H-피라졸-4-설포닐 클로라이드를 사용한다.
ST1-HM7803-A, B
실시예 45A1
1,3-디메틸-N-(5-(3-((1S,3R)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로펜틸)페닐)-4-(2-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-일)-1H-피라졸-4-설폰아미드
Figure pct01135
LCMS: LC 체류 시간 2.17분. MS (ESI) m/z 631 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.83 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 14.0, 7.2 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.95-2.83 (m, 1H), 2.44-2.34 (m, 4H), 2.04-1.83 (m, 3H), 1.56 (dd, J = 17.8, 8.0 Hz, 2H) ppm.
실시예 45A2
1,3-디메틸-N-(5-(3-((1S,3S)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로펜틸)페닐)-4-(2-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-일)-1H-피라졸-4-설폰아미드
Figure pct01136
LCMS: LC 체류 시간 2.19분. MS (ESI) m/z 631 [M+H]+.
1HNMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.68-7.56 (m, 2H), 7.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.76 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.18 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.20-2.14 (m, 3H), 1.93 (s, 1H), 1.67-1.55 (m, 2H), 1.36 (d, J = 10.2Hz, 1H) ppm.
입체화학의 할당은 임의로 하였다. 제1 용리된 화합물을 실시예 45A1로 지정하고, 제2 용리된 화합물을 실시예 45A2로 지정하였다.
실시예 45B1
1,3-디메틸-N-(5-(3-((1R,3S)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로펜틸)페닐)-4-(2-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-일)-1H-피라졸-4-설폰아미드
Figure pct01137
45B1: LCMS: LC 체류 시간 2.16분. MS (ESI) m/z 631.2 [M + H]+.
P1: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.83 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.64-7.57 (m, 2 H), 7.38 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.15 (t, J = 15.6, 8.0 Hz, 1 H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.88 (s, 1 H), 4.74 (s, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 2.91-2.83 (m, 1 H), 2.42 (s, 3 H), 2.00-1.90 (m, 3 H), 1.60-1.55 (m, 2 H), 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 1 H) ppm.
실시예 45B2
1,3-디메틸-N-(5-(3-((1R,3R)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로펜틸)페닐)-4-(2-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-일)-1H-피라졸-4-설폰아미드
Figure pct01138
45B2:
LCMS: LC 체류 시간 2.18분. MS (ESI) m/z 631 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.65-7.57 (m, 2 H), 7.38 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.15 (t, J = 15.6, 8.0 Hz, 1 H), 7.07 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.93 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 4.76 (s,1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.23-3.14 (m, 1 H), 2.38 (s, 3 H), 2.19-2.06 (m, 3 H), 1.96-1.92 (m, 1 H), 1.64-1.56 (m, 1 H), 1.41-1.34 (m, 1 H) ppm.
입체화학의 할당은 임의로 하였다. 제1 용리된 화합물을 실시예 45B1로 지정하고, 제2 용리된 화합물을 실시예 45B2로 지정하였다.
실시예 46 (A1, A2, B1, B2)
실시예 46 (A1, A2, B1, B2)을 상응하는 출발 물질 및 키랄 촉매를 선택함으로써 실시예 45 (A1, A2, B1, B2)에 기재된 절차에 따라 유사하게 합성하였다.
실시예 46A1
N-(4-(2-이소프로필페닐)-5-(3-((1S,3R)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로펜틸)페닐)티아졸-2-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-설폰아미드
Figure pct01139
LCMS: LC 체류 시간 2.29분. MS (ESI) m/z 605 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.82 (s, 1H), 7.50-7.44 (m, 1H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30-7.23 (m, 2H), 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.71 (dd, J = 9.6, 5.4 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.90-2.77 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.40-2.31 (m, 1H), 2.00-1.84 (m, 3H), 1.59-1.50 (m, 2H), 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 6H) ppm.
실시예 46A2
N-(4-(2-이소프로필페닐)-5-(3-((1S,3S)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로펜틸)페닐)티아졸-2-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-설폰아미드
Figure pct01140
LCMS: LC 체류 시간 2.32분. MS (ESI) m/z 605 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.82 (s, 1H), 7.50-7.45 (m, 1H), 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 2H), 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.74-4.68 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.21-3.11 (m, 1H), 2.82 (dt, J = 13.6, 6.8 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.17-1.99 (m, 3H), 1.90 (dd, J = 14.8, 7.8 Hz, 1H), 1.59-1.49 (m, 1H), 1.34-1.30 (m, 1H), 0.99 (d, J = 6.8 Hz, 6H) ppm.
실시예 46B1
N-(4-(2-이소프로필페닐)-5-(3-((1R,3S)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로펜틸)페닐)티아졸-2-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-설폰아미드
Figure pct01141
LCMS: LC 체류 시간 2.26분. MS (ESI) m/z 605 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.82 (s, 1 H), 7.48 (m,1 H), 7.40 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.30 (m, 2 H), 7.19-7.15 (t, J = 16.0, 8.4 Hz, 1 H), 7.08 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.99 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 4.72 (s, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 2.90-2.79 (m, 2 H), 2.46 (s, 3 H), 2.40-2.32 (m, 1 H), 1.96-1.87 (m, 3 H), 1.59 (m, 2 H), 0.10 (s, 6 H) ppm.
실시예 46B2
N-(4-(2-이소프로필페닐)-5-(3-((1R,3R)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로펜틸)페닐)티아졸-2-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-설폰아미드
Figure pct01142
LCMS: LC 체류 시간 2.27분. MS (ESI) m/z 605 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.84 (s, 1 H), 7.50 (m, 1 H), 7.42 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.32 (s, 2 H), 7.21-7.17 (t, J = 15.6, 7.6 Hz, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 7.01 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 4.75 (s, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.21-3.14 (m, 1 H), 2.87-2.82 (m, 1 H), 2.47 (s, 3 H), 2.18-2.03 (m, 3 H), 1.93-1.88 (m, 1 H), 1.60-1.56 (m, 1 H), 1.37-1.27 (m, 1 H), 1.01 (s, 6 H) ppm.
실시예 47A1
3-아미노-2-플루오로-N-(5-(3-((1S,3R)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로펜틸)페닐)-4-(2-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct01143
및
실시예 47A2
3-아미노-2-플루오로-N-(5-(3-((1S,3S)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로펜틸)페닐)-4-(2-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct01144
단계 1.
Figure pct01145
무수 MeCN (5.0 mL) 중 5-(3-((1S)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로펜틸)페닐)-4-(2-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-아민 (실시예 44A, 단계 5의 합성으로부터 수득됨) (330 mg, 0.698 mmol)의 용액에 CuBr2 (93.5 mg, 0.419 mmol) 및 tert-부틸 니트라이트 (71.9 mg, 0.698 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 15분 동안 교반하였다. LCMS 분석으로 확인된 분취량은 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응물을 물 (20 mL)의 첨가로 켄칭하였다. 수용액을 에틸 아세테이트 (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 건조 농축하였다. 조질의 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA = 10/1)로 정제하여, 원하는 화합물 2-브로모-5-(3-((1S)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로펜틸)페닐)-4-(2-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸 (220 mg, 58.7%)을 밝은 황색 오일로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.18분. MS (ESI) m/z 536 [M+H]+.
단계 2.
Figure pct01146
무수 DMF (3.0 mL) 중 2-브로모-5-(3-((1S)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로펜틸)페닐)-4-(2-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸 (220 mg, 0.41 mmol)의 용액에 중간체 R-11 (117 mg, 0.615 mmol), CuI (7.8 mg, 0.041 mmol), K2CO3 (170 mg, 1.23 mmol) 및 N,N'-디메틸-1,2-에탄디아민 (18.2 mg, 0.205 mmol)을 질소 하에서 글로브-박스에서 첨가하였다. 반응물을 100℃로 가열하고, 동일한 온도에서 밤새 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (20 mL)에 부었다. 생성된 수용액을 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 건조 농축하였다. 조질을 프렙-HPLC로 정제하여, 밝은 황색 고체로서 실시예 47A1 (29.8 mg, 11.3%) 및 또한 밝은 황색 고체로서 실시예 47A2 (13.9 mg, 5.25%)를 제공하였다.
입체화학의 할당은 임의로 하였다. 제1 용리된 화합물을 실시예 47A1로 지정하고, 제2 용리된 화합물을 실시예 47A2로 지정하였다. 절대 입체화학은 알려져 있지 않다.
실시예 47A1
LCMS: LC 체류 시간 2.18분. MS (ESI) m/z 646 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.83 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.66-7.56 (m, 2H), 7.40 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 3.89 (s, 1H), 2.95-2.81 (m, 1H), 2.45-2.33 (m, 1H), 2.04-1.83 (m, 2H), 1.72-1.45 (m, 2H), 1.25 (s, 1H) ppm.
실시예 47A2
LCMS: LC 체류 시간 2.20분. MS (ESI) m/z 646 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67-7.56 (m, 2H), 7.40 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 6.6Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.76 (s, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.18 (dd, J = 17.6, 8.0 Hz, 1H), 2.20-2.07 (m, 3H), 1.92 (s, 1H), 1.68-1.54 (m, 1H), 1.39 (dd, J = 16.4, 8.6 Hz, 1H) ppm.
실시예 47B1 및 실시예 47B2:
실시예 47B1 및 실시예 47B2를 실시예 44B, 단계 5의 합성으로부터 수득된 중간체 2-브로모-5-(3-((1R)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로펜틸)페닐)-4-(2-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸을 사용함으로써 실시예 47A1 및 47A2의 합성 프로토콜에 따라 유사하게 합성하였다.
실시예 47B1
3-아미노-2-플루오로-N-(5-(3-((1R,3S)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로펜틸)페닐)-4-(2-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct01147
LCMS: LC 체류 시간 2.17분. MS (ESI) m/z 646 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.84-7.82 (m, 1H), 7.64-7.57 (m, 2H), 7.41-7.39 (m, 1H), 7.34-7.30 (m, 1H), 7.19-7.15 (m, 1H), 7.11-7.09 (m, 1H), 7.03-6.99 (m, 1H), 6.96-6.92 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 4.76-4.71 (m, 1H), 3.89 (br, 2H), 2.93-2.84 (m, 1H), 2.42-2.35 (m, 1H), 1.99-1.86 (m, 3H), 1.61-1.53 (m, 2H) ppm.
실시예 47B2
3-아미노-2-플루오로-N-(5-(3-((1R,3R)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로펜틸)페닐)-4-(2-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct01148
LCMS: LC 체류 시간 2.21분. MS (ESI) m/z 646 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.83 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.65-7.57 (m, 2H), 7.40 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.17-7.13 (m, 1H), 7.08-7.06 (m, 1H), 7.03-6.99 (m, 1H), 6.96-6.92 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.76-4.75 (m, 1H), 3.21-3.14 (m, 1H), 2.20-2.06 (m, 3H), 1.96-1.89 (m, 1H), 1.65-1.57 (m, 1H), 1.40-1.35 (m, 1H) ppm.
실시예 48 (A1, A2, B1, 및 B2):
실시예 48 (A1, A2, B1, 및 B2)를 위에 상세히 설명한 프로토콜에 의해 실시예 47 (A1, A2, B1, 및 B2) 과 유사하게 합성하였다.
실시예 48A1
3-아미노-2-플루오로-N-(4-(2-이소프로필페닐)-5-(3-((1S,3R)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로펜틸)페닐)티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct01149
LCMS: LC 체류 시간 2.337분. MS (ESI) m/z 620 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.47 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.05 (m, 5H), 6.89 (s, 1H), 4.71 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 2.85 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 1.89 (m, 3H), 1.54 (m, 2H), 1.02 (s, 6H) ppm.
실시예 48A2
3-아미노-2-플루오로-N-(4-(2-이소프로필페닐)-5-(3-((1S,3S)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로펜틸)페닐)티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct01150
LCMS: LC 체류 시간 2.362분. MS (ESI) m/z 620 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.56 (m, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.02 (m, 5H), 6.84 (s, 1H), 4.74 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.18 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.15 (m, 3H), 2.04 (m, 1H), 1.34 (m, 1H), 1.02 (s, 6H) ppm.
실시예 48B1
3-아미노-2-플루오로-N-(4-(2-이소프로필페닐)-5-(3-((1R,3S)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로펜틸)페닐)티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct01151
LCMS: LC 체류 시간 2.26분. MS (ESI) m/z 620 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.49-7.45 (m, 1 H), 7.40-7.33 (m, 2 H), 7.30-7.26 (m, 2 H), 7.19-7.15 (m, 1 H), 7.08 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.04-6.89 (m, 4 H), 4.74-4.69 (m, 1 H), 3.90 (br, 2 H), 2.89-2.80 (m, 2 H), 2.39-2.32 (m, 1 H), 1.99-1.85 (m, 3 H), 1.60-1.48 (m, 2 H), 1.01 (s, 6 H) ppm.
실시예 48B2
3-아미노-2-플루오로-N-(4-(2-이소프로필페닐)-5-(3-((1R,3R)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로펜틸)페닐)티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct01152
LCMS: LC 체류 시간 2.30분. MS (ESI) m/z 620 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.50-7.46 (m, 1H), 7.41-7.35 (m, 2H), 7.30-7.28 (m, 2H), 7.19-7.15 (m, 1H), 7.07-6.94 (m, 4H), 6.82 (s, 1H), 4.73-4.70 (s, 1H), 3.89 (br, 2H), 3.21-3.12 (m, 1H), 2.87-2.81 (m, 1H), 2.16-2.00 (m, 3H), 1.93-1.86 (m, 1H), 1.59-1.51 (m, 1H), 1.37-1.30 (m, 1H), 1.00 (s, 6H) ppm.
표 3. 실시예 49-509
다음의 실시예는 "중간체의 제조" 섹션에 기재된 적절한 중간체 및 상업적으로 이용가능한 출발 물질을 사용하여 실시예 1 내지 48의 합성에 예시된 방법에 의해 또는 실시예 1 내지 48과 유사하게 합성하였다.
표 3. 실시예 49-509
Figure pct01153
Figure pct01154
Figure pct01155
Figure pct01156
Figure pct01157
Figure pct01158
Figure pct01159
Figure pct01160
Figure pct01161
Figure pct01162
Figure pct01163
Figure pct01164
Figure pct01165
Figure pct01166
Figure pct01167
Figure pct01168
Figure pct01169
Figure pct01170
Figure pct01171
Figure pct01172
Figure pct01173
Figure pct01174
Figure pct01175
Figure pct01176
Figure pct01177
Figure pct01178
Figure pct01179
Figure pct01180
Figure pct01181
Figure pct01182
Figure pct01183
Figure pct01184
Figure pct01185
Figure pct01186
Figure pct01187
Figure pct01188
Figure pct01189
Figure pct01190
Figure pct01191
Figure pct01192
Figure pct01193
Figure pct01194
Figure pct01195
Figure pct01196
Figure pct01197
Figure pct01198
Figure pct01199
Figure pct01200
Figure pct01201
Figure pct01202
Figure pct01203
Figure pct01204
Figure pct01205
Figure pct01206
Figure pct01207
Figure pct01208
Figure pct01209
Figure pct01210
Figure pct01211
Figure pct01212
Figure pct01213
Figure pct01214
Figure pct01215
Figure pct01216
Figure pct01217
Figure pct01218
Figure pct01219
Figure pct01220
Figure pct01221
Figure pct01222
Figure pct01223
Figure pct01224
Figure pct01225
Figure pct01226
Figure pct01227
Figure pct01228
Figure pct01229
Figure pct01230
Figure pct01231
Figure pct01232
Figure pct01233
Figure pct01234
Figure pct01235
Figure pct01236
Figure pct01237
Figure pct01238
Figure pct01239
Figure pct01240
Figure pct01241
Figure pct01242
Figure pct01243
Figure pct01244
Figure pct01245
Figure pct01246
Figure pct01247
Figure pct01248
Figure pct01249
Figure pct01250
Figure pct01251
Figure pct01252
Figure pct01253
Figure pct01254
Figure pct01255
Figure pct01256
Figure pct01257
Figure pct01258
Figure pct01259
Figure pct01260
Figure pct01261
Figure pct01262
Figure pct01263
Figure pct01264
Figure pct01265
Figure pct01266
Figure pct01267
Figure pct01268
Figure pct01269
Figure pct01270
Figure pct01271
Figure pct01272
Figure pct01273
Figure pct01274
Figure pct01275
Figure pct01276
Figure pct01277
Figure pct01278
Figure pct01279
Figure pct01280
Figure pct01281
Figure pct01282
Figure pct01283
Figure pct01284
Figure pct01285
Figure pct01286
생물학적 검정
실시예 510: 3 μM에서 DMSO에 대한 TECC24 AUC 배수
CFTR-매개 경상피 클로라이드 수송에 대한 테스트 약제의 효과를 TECC24 기록 분석을 사용하여 측정하였다. 테스트 약제를 DMSO에 가용화시켰다. 가용화된 테스트 약제를 DMEM/F12, 울트로저(Ultroser) G (2%; Crescent Chemical, 카탈로그 #67042), 하이클론 태아 클론 II (2%; GE Healthcare, 카탈로그 # SH30066.02), 소 뇌 추출물 (0.25 %, Lonza, 카탈로그 #CC-4098), 인슐린 (2.5 μg/mL), IL-13 (10 ng/mL), 하이드로코르티손 (20 nM), 트랜스페린 (2.5 μg/mL), 트리아이오도티로닌 (500 nM), 에탄올아민 (250 nM), 에피네프린 (1.5 μM), 포스포에탄올아민 (250 nM) 및 레티노산 (10 nM)을 함유하는 항온처리 배지와 혼합하였다. 트랜스웰 HTS 24-웰 세포 배양 삽입물 (Costar, 카탈로그 #3378)에서 성장시킨 ΔF508 동형접합 CF 공여자로부터의 일차 인간 기관지 상피 세포 (CF-HBE 세포; 노스 캐롤라이나 대학교 낭포성 섬유증 조직 조달 센터 유래)를 항온처리 배지에 용해된 테스트 약제 또는 대조군에 노출시켰다. CF-HBE 세포를 36.5℃에서 48시간 동안 배양한 후, TECC24 기록을 테스트 약제, 양성 대조군 또는 비히클 (DMSO)의 존재 또는 부재 하에 수행하였다.
항온처리 후, 테스트 약제 또는 대조군-처리된 CF-HBE 세포를 함유하는 트랜스웰 세포 배양 삽입물을 TECC24 장치 (TECC v7 또는 MTECC v2; EP Design)에 로딩하여, 전류-클램프 모드(current-clamp mode)로 구성된 웰당 4개의 AgCl 전극을 사용하여 경상피 전압 (VT) 및 저항 (TEER)을 기록하였다. 정단부(apical) 및 기저측부(basolateral) 배쓰 용액 둘 모두는 (mM 단위로) 140 NaCl, 5 KCl, 2 CaCl2, 1 MgCl2, 10 Hepes 및 10 글루코스 (pH 7.4를 갖는 NaOH로 조정됨) ppm을 함유하였다. 기저 Na+ 흡수를 억제하기 위해, ENaC 억제제 벤자밀 (10 μM)을 배쓰에 첨가하였다. 이어서, 아데닐레이트 사이클라제 활성화제인 포스콜린 (10 μM)을 배쓰에 첨가하여, CFTR을 활성화시켰다. 포스콜린-자극된 Cl- 수송은 기저측부 클로라이드 공동-수송체 NKCC1의 억제제인 부메타니드 (20 μM)를 배쓰에 첨가하여 중지시키고, 검출된 신호가 클로라이드 의존적임을 확인하였다. VT 및 TEER 기록을 TECC 또는 MTECC 소프트웨어 (EP Design)를 사용하여 일상적인 간격으로 디지털 방식으로 획득하였다. VT 및 TEER을 등가의 경상피 Cl- 전류 (IEQ)로 변환하였으며, 포스콜린 및 부메타니드 첨가 사이의 IEQ 시간 과정의 곡선하 면적(Area Under the Curve) (AUC)을 엑셀 (Microsoft)을 사용하여 생성하였다. 효험은 테스트 약제 AUC를 비히클 AUC로 나눈 비율로서 표현된다. AUC를 기반으로 하는 EC50은 힐 슬로프(Hill Slope) 고정 = 1인 Prism 소프트웨어 (GraphPad)의 비-선형 회귀 로그(작용제) 대 반응 함수를 사용하여 생성하였다.
테스트 약제가 CF-HBE 세포에서 비히클에 비해 포스콜린-자극된 IEQ의 AUC를 증가시키고 이러한 증가가 부메타니드에 의해 억제되는 경우, 테스트 약제를 CFTR 교정자로 간주하였다.
화합물 1-509에 대한 생물학적 데이터는 하기 표 4에 제공되어 있다.
표 4. 화합물 1-509에 대한 생물학적 데이터
Figure pct01287
Figure pct01288
Figure pct01289
Figure pct01290
Figure pct01291
Figure pct01292
Figure pct01293
Figure pct01294
Figure pct01295
ND는 결정되지 않았음을 지칭함;
"A"는 AUC > 5를 지칭함; "B"는 AUC 2-5를 지칭함; "C"는 AUC < 2를 지칭함.

Claims (138)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct01296

    여기서:
    R1은 수소 또는 C1-6 알킬이고;
    X는 각각이 0-3개의 R2의 발생으로 치환된, C1-6 알킬, 5-6 원 아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬 또는 5-6 원 헤테로아릴이고;
    Cy1은 각각이 0-3개의 R3의 발생으로 치환된, C3-9 사이클로알킬, 5-6 원 아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬 또는 5-6 원 헤테로아릴이고;
    Cy2는 각각이 1-3개의 R4의 발생으로 치환된, C3-9 사이클로알킬, 5-6 원 아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬 또는 5-6 원 헤테로아릴이고;
    각각의 R2는 독립적으로 하이드록실, 할로, -NH2, 니트로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, 5-6 원 헤테로아릴, C3-9 사이클로알킬, C3-9 사이클로알콕시, -C(O)NH2, -N(Ra)(R5), -N(Ra)C(O)-R5, -N(Ra)SO2-R5, -SO2-R5, -C(O)N(Ra)(R5), -S(O)-R5, -N(Ra)S(O)(NH)-R5 또는 -P(O)(R5)2이며, 여기서 각각의 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C3-9 사이클로알킬 또는 4-10 원 헤테로사이클로알킬은 0-3개의 R5의 발생에 의해 추가로 치환되고;
    각각의 R3은 독립적으로 할로, C1-8 알킬, C1-8 알케닐, C1-8 알콕시, C1-8 할로알킬, C1-8 할로알콕시, C3-9 사이클로알킬, C1-4 알킬-C3-9 사이클로알킬, C1-4 알콕시-C3-9 사이클로알킬, C3-9 사이클로알콕시, C3-9 사이클로알케닐, 5-6 원 아릴, 아르알킬, 아르알콕시, 5-6 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, -C(O)-R7, -C(O)N(Ra)(R7) 또는 -N(Ra)(R8)이며, 여기서 각각의 C3-9 사이클로알킬, C3-9 사이클로알콕시, C1-8 할로알콕시, C1-8 알콕시, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, 5-6 원 아릴, 5-6 원 헤테로아릴, 사이클로알케닐, C1-4 알킬-C3-9 사이클로알킬 또는 C1-4 알콕시-C3-9 사이클로알킬은 0-3개의 R7의 발생으로 추가로 치환되고;
    각각의 R4는 독립적으로 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 사이클로알킬, N(Ra)2 또는 4-10 원 헤테로사이클로알킬이며, 여기서 각각의 4-10 원 헤테로사이클로알킬은 0-3개의 Rb로 추가로 치환될 수 있고;
    각각의 R5는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-9 사이클로알킬, 하이드록실, -SO2-R6, -CO2H, -NH2, -CO2-C1-4 알킬 또는 4-10 원 헤테로사이클로알킬이며, 여기서 각각의 C1-6 알킬, C3-9 사이클로알킬 또는 4-10 원 헤테로사이클로알킬은 0-3개의 R6의 발생에 의해 추가로 치환되고;
    각각의 R6은 독립적으로 하이드록실, -NH2, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -CO2H 또는 -CO2-(C1-4 알킬)이고;
    각각의 R7은 독립적으로 할로, C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C1-5 할로알킬, C1-5 할로알콕시, C1-5 할로알케닐, C3-7 사이클로알킬, 하이드록실, 5-6 원 아릴, 아르알킬, 아르알콕시, -C(O)-O-C1-4알킬, -C(O)N(Ra)(C1-4 알킬), 5-6 원 헤테로아릴 또는 4-10 원 헤테로사이클로알킬이며, 여기서 각각의 C3-7 사이클로알킬, 5-6 원 아릴 또는 4-10 원 헤테로사이클로알킬은 0-3개의 R8의 발생에 의해 추가로 치환되고;
    각각의 R8은 독립적으로 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알콕시, C(O)-C1-4 알킬 또는 C(O)N(Ra)(C1-4 알킬)이고;
    각각의 Ra는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이고;
    각각의 Rb는 C1-4 알킬이며;
    여기서
    a) Cy1이 페닐이고 3개의 R3의 발생을 갖는 경우, 각각의 R3은 메톡시가 아니고;
    b) X 및 Cy2가 각각 페닐인 경우, R2 및 R4는 각각 메틸이 아니고;
    c) R3 및 R4는 동시에 tert-부틸이 아니거나 동시에 메톡시가 아니고;
    d) Cy1 및 Cy2가 일-치환된 페닐인 경우, X는 티에닐이 아니며;
    e) Cy1 및 Cy2가 일-치환된 페닐인 경우, R2는 OH가 아니고, R3은 Cl이 아니며, R4는 OMe가 아님.
  2. 제1항에 있어서, R1이 H인, 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1이 C1-6 알킬 (예컨대, 메틸 또는 에틸)인, 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X가 0-3개의 R2의 발생으로 치환된 아릴 (예컨대, 페닐)인, 화합물.
  5. 제4항에 있어서, X가 0개의 R2의 발생으로 치환된 페닐인, 화합물.
  6. 제4항에 있어서, X가 1개의 R2의 발생으로 치환된 페닐인, 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R2가 0-3개의 R5의 발생으로 치환된 헤테로아릴 (예컨대, 1-피라졸릴 또는 5-피라졸릴)인, 화합물.
  8. 제6항에 있어서, R2가 -N(Ra)(R5)인, 화합물.
  9. 제8항에 있어서, Ra가 H 또는 C1-6 알킬 (예컨대, 메틸)이고, R5가 C1-6 알킬 (예컨대, 메틸)인, 화합물.
  10. 제8항에 있어서, Ra가 H이고, R5가 0 또는 1개의 R6으로 치환된, C1-6 할로알킬 (예컨대, 트리플루오로메틸 또는 1,1,1-트리플루오로이소프로필), 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3-테트라하이드로푸라닐) 및 C3-9 사이클로알킬 (예컨대, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸)로부터 선택되는, 화합물.
  11. 제10항에 있어서, R6이 -CO2H, -C(O)2-C1-4 알킬 (예컨대, -CO2Me 또는 -CO2Et), 하이드록실, 및 C1-4 알킬 (예컨대, 메틸)로부터 선택되는, 화합물.
  12. 제6항에 있어서, R2가 -N(Ra)C(O)-R5인, 화합물.
  13. 제12항에 있어서, Ra가 H이고, R5가 각각이 0-3개의 R6의 발생으로 치환된, C1-6 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸 또는 이소프로필) 및 C3-9 사이클로알킬 (예컨대, 사이클로프로필)로부터 선택되는, 화합물.
  14. 제13항에 있어서, R6이 -NH2, 하이드록실, 할로 (예컨대, 플루오로), 및 C1-4 할로알킬 (예컨대, 트리플루오로메틸)로부터 선택되는, 화합물.
  15. 제6항에 있어서, R2가 0-3개의 R5의 발생으로 치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, N-피롤리디닐)인, 화합물.
  16. 제15항에 있어서, 각각의 R5가 0-3개의 R6의 발생으로 치환된 C1-6 알킬 (예컨대, 메틸)로부터 선택되는, 화합물.
  17. 제6항에 있어서, R2가 -C(O)-N(Ra)(R5)인, 화합물.
  18. 제17항에 있어서, Ra가 H이고, R5가 0-3개의 R6의 발생으로 치환된 C1-6 알킬 (예컨대, 메틸 또는 에틸)인, 화합물.
  19. 제6항에 있어서, R2가 -N(Ra)S(O)(NH)-R5인, 화합물.
  20. 제19항에 있어서, Ra가 H이고, R5가 0-3개의 R6의 발생으로 치환된 C1-6 알킬 (예컨대, 메틸)인, 화합물.
  21. 제6항에 있어서, X가
    Figure pct01297
    ,
    Figure pct01298
    ,
    Figure pct01299
    ,
    Figure pct01300
    ,
    Figure pct01301
    ,
    Figure pct01302
    ,
    Figure pct01303
    ,
    Figure pct01304
    ,
    Figure pct01305
    ,
    Figure pct01306
    ,
    Figure pct01307
    ,
    Figure pct01308
    ,
    Figure pct01309
    ,
    Figure pct01310
    ,
    Figure pct01311
    ,
    Figure pct01312
    ,
    Figure pct01313
    ,
    Figure pct01314
    ,
    Figure pct01315
    ,
    Figure pct01316
    ,
    Figure pct01317
    ,
    Figure pct01318
    ,
    Figure pct01319
    ,
    Figure pct01320
    ,
    Figure pct01321
    ,
    Figure pct01322
    ,
    Figure pct01323
    ,
    Figure pct01324
    ,
    Figure pct01325
    ,
    Figure pct01326
    ,
    Figure pct01327
    ,
    Figure pct01328
    ,
    Figure pct01329
    ,
    Figure pct01330
    ,
    Figure pct01331
    ,
    Figure pct01332
    ,
    Figure pct01333
    ,
    Figure pct01334
    ,
    Figure pct01335
    ,
    Figure pct01336
    ,
    Figure pct01337
    ,
    Figure pct01338
    ,
    Figure pct01339
    ,
    Figure pct01340
    ,
    Figure pct01341
    ,
    Figure pct01342
    ,
    Figure pct01343
    ,
    Figure pct01344
    ,
    Figure pct01345
    ,
    Figure pct01346
    ,
    Figure pct01347
    ,
    Figure pct01348
    ,
    Figure pct01349
    ,
    Figure pct01350
    ,
    Figure pct01351
    ,
    Figure pct01352
    또는
    Figure pct01353
    인, 화합물.
  22. 제4항에 있어서, X가 2개의 R2의 발생으로 치환된 페닐인, 화합물.
  23. 제22항에 있어서, 각각의 R2가 할로 (예컨대, 플루오로 또는 클로로)인, 화합물.
  24. 제22항에 있어서, 하나의 R2가 -NH2이고, 하나의 R2가 할로 (예컨대, 플루오로)인, 화합물.
  25. 제22항에 있어서, 하나의 R2가 C1-6 알킬 (예컨대, 메틸)이고, 다른 R2가 C1-6 할로알킬 (예컨대, 디플루오로메틸)인, 화합물.
  26. 제22항에 있어서, 하나의 R2가 할로 (예컨대, 플루오로)이고, 다른 R2가 -N(Ra)(R5) (예컨대, -NHMe)인, 화합물.
  27. 제26항에 있어서, Ra가 H이고, R5가 0-3개의 R6의 발생으로 치환된 C3-9 사이클로알킬 (예컨대, 사이클로펜틸)인, 화합물.
  28. 제26항에 있어서, Ra가 H이고, R5가 0-3개의 R6의 발생으로 치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3-피롤리디닐)인, 화합물.
  29. 제27항 또는 제28항에 있어서, R6이 C1-6 알킬 (예컨대, 메틸)인, 화합물.
  30. 제22항에 있어서, X가
    Figure pct01354
    ,
    Figure pct01355
    ,
    Figure pct01356
    ,
    Figure pct01357
    ,
    Figure pct01358
    ,
    Figure pct01359
    ,
    Figure pct01360
    ,
    Figure pct01361
    ,
    Figure pct01362
    또는
    Figure pct01363
    인, 화합물.
  31. 제4항에 있어서, X가 3개의 R2의 발생으로 치환된 페닐인, 화합물.
  32. 제31항에 있어서, 2개의 R2가 할로 (예컨대, 플루오로)이고, 나머지 R2가 -NH2인, 화합물.
  33. 제32항에 있어서, X가
    Figure pct01364
    인, 화합물.
  34. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X가 0-3개의 R2의 발생으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴인, 화합물.
  35. 제34항에 있어서, X가 0-3개의 R2의 발생으로 치환된 푸라닐, 피리디닐, 피라졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 인돌릴, 티아졸릴 또는 티오페닐로부터 선택되는, 화합물.
  36. 제34항에 있어서, X가 0-3개의 R5의 발생으로 치환된 C1-6 알콕시 (예컨대, 메톡시 또는 이소프로폭시), -NH2 및 할로 (예컨대, 플루오로 또는 클로로)로부터 선택된 하나의 R2로 치환된 2-피리디닐인, 화합물.
  37. 제36항에 있어서, R5가 1 또는 2개의 R6의 발생으로 치환된 C3-9 사이클로알킬 (예컨대, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸)인, 화합물.
  38. 제37항에 있어서, R6가 C1-4 할로알킬 (예컨대, 트리플루오로메틸) 및 할로 (예컨대, 플루오로)로부터 선택되는, 화합물.
  39. 제34항에 있어서, R2가 -N(Ra)SO2-R5인, 화합물.
  40. 제39항에 있어서, Ra가 H이고, R5가 0-3개의 R6의 발생으로 치환된 C1-6 알킬 (예컨대, 메틸)인, 화합물.
  41. 제34항에 있어서, R2가 -N(Ra)C(O)-R5 또는 -N(Ra)(R5)인, 화합물.
  42. 제41항에 있어서, Ra가 H이고, R5가 0-3개의 R6의 발생으로 치환된 C1-6 알킬 (예컨대, 메틸 또는 이소프로필, 또는 네오펜틸)인, 화합물.
  43. 제41항에 있어서, Ra가 C1-6 알킬 (예컨대, 메틸 또는 에틸)이고, R5가 0-3개의 R6의 발생으로 치환된 C1-6 알킬 (예컨대, 메틸 또는 이소프로필)인, 화합물.
  44. 제41항에 있어서, Ra가 H이고, R5가 0-3개의 R6의 발생으로 치환된 C3-9 사이클로알킬 (예컨대, 사이클로프로필 또는 사이클로펜틸)인, 화합물.
  45. 제41항에 있어서, Ra가 H이고, R5가 0-3개의 R6의 발생으로 치환된 C1-6 할로알킬 (예컨대, 1,1,1-트리플루오로이소프로필)인, 화합물.
  46. 제41항에 있어서, Ra가 C1-6 알킬 (예컨대, 메틸)이고, R5가 0-3개의 R6의 발생으로 치환된 C1-6 할로알킬 (예컨대, 2,2,2-트리플루오로에틸)인, 화합물.
  47. 제42항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 -CO2H 또는 -CO2-C1-4 알킬 (예컨대, -CO2Me 또는 -CO2Et)인, 화합물.
  48. 제34항에 있어서, R2가 0-3개의 R5의 발생으로 치환된, C3-9 사이클로알킬 (예컨대, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실), C3-9 사이클로알콕시 (예컨대, 사이클로프로폭시) 및 C1-6 할로알콕시 (예컨대, 트리플루오로메틸, 2,2-디플루오로에틸, 1,1,1-트리플루오로이소프로필, 1,1,1-트리플루오로-tert-부틸 또는 1,3-디플루오로이소프로필)로부터 선택되는, 화합물.
  49. 제34항에 있어서, R2가 0-3개의 R5의 발생으로 치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르폴리닐)인, 화합물.
  50. 제49항에 있어서, R5가 0-3개의 R6의 발생으로 치환된 C1-6 알킬 (예컨대, 메틸), 할로 (예컨대, 플루오로)로부터 선택되고, R6이 -CO2H 및 -CO2-C1-4 알킬 (예컨대, -CO2Me)로부터 선택되는, 화합물.
  51. 제34항에 있어서, X가
    Figure pct01365
    ,
    Figure pct01366
    ,
    Figure pct01367
    ,
    Figure pct01368
    ,
    Figure pct01369
    ,
    Figure pct01370
    ,
    Figure pct01371
    ,
    Figure pct01372
    ,
    Figure pct01373
    ,
    Figure pct01374
    ,
    Figure pct01375
    ,
    Figure pct01376
    ,
    Figure pct01377
    ,
    Figure pct01378
    ,
    Figure pct01379
    Figure pct01380
    ,
    Figure pct01381
    ,
    Figure pct01382
    ,
    Figure pct01383
    ,
    Figure pct01384
    ,
    Figure pct01385
    ,
    Figure pct01386
    ,
    Figure pct01387
    ,
    Figure pct01388
    ,
    Figure pct01389
    ,
    Figure pct01390
    ,
    Figure pct01391
    ,
    Figure pct01392
    ,
    Figure pct01393
    ,
    Figure pct01394
    ,
    Figure pct01395
    ,
    Figure pct01396
    ,
    Figure pct01397
    또는
    Figure pct01398
    인, 화합물.
  52. 제34항에 있어서, X가 2개의 R2의 발생으로 치환된 2-피리디닐인, 화합물.
  53. 제52항에 있어서, R2가 -NH2, 하이드록실 및 할로 (예컨대, 플루오로)로부터 선택되는, 화합물.
  54. 제53항에 있어서, X가
    Figure pct01399
    또는
    Figure pct01400
    인, 화합물.
  55. 제34항에 있어서, X가 0-3개의 R2의 발생으로 치환된 4-이속사졸릴 또는 3-피라졸릴인, 화합물.
  56. 제55항에 있어서, X가
    Figure pct01401
    또는
    Figure pct01402
    인, 화합물.
  57. 제34항에 있어서, X가 0-3개의 R2의 발생으로 치환된 3-피리디닐인, 화합물.
  58. 제57항에 있어서, R2가 -NH2, -N(Ra)SO2-R5, C1-6 알콕시 (예컨대, 메톡시) 및 헤테로사이클로알킬 (예컨대, N-옥세타닐)로부터 선택되는, 화합물.
  59. 제58항에 있어서, Ra가 H이고, R5가 0-3개의 R6의 발생으로 치환된 C1-6 알킬 (예컨대, 메틸)인, 화합물.
  60. 제58항에 있어서, X가
    Figure pct01403
    ,
    Figure pct01404
    ,
    Figure pct01405
    또는
    Figure pct01406
    인, 화합물.
  61. 제34항에 있어서, X가 0-3개의 R2의 발생으로 치환된 5-티아졸릴인, 화합물.
  62. 제61항에 있어서, R2가 -NH2, 할로 (예컨대, 클로로) 및 -N(Ra)(R5)로부터 선택되는, 화합물.
  63. 제62항에 있어서, Ra가 H이고, R5가 0 또는 1개의 R6의 발생으로 치환된 C1-6 알킬 (예컨대, 에틸)인, 화합물.
  64. 제62항에 있어서,
    Figure pct01407
    ,
    Figure pct01408
    또는
    Figure pct01409
    인, 화합물.
  65. 제34항에 있어서, X가 0-3개의 R2의 발생으로 치환된 4-피라졸릴인, 화합물.
  66. 제62항에 있어서, R2가 할로알킬 (예컨대, 디플루오로메틸) 및 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3-테트라하이드로푸라닐)로부터 선택되는, 화합물.
  67. 제66항에 있어서, X가
    Figure pct01410
    또는
    Figure pct01411
    인, 화합물.
  68. 제34항에 있어서, X가 C1-6 알킬 (예컨대, 메틸) 및 C1-6 할로알킬 (예컨대, 1,1,1-트리플루오로이소프로필)로부터 선택된 2개의 R2의 발생으로 치환된 4-피라졸릴인, 화합물.
  69. 제68항에 있어서, X가
    Figure pct01412
    또는
    Figure pct01413
    인, 화합물.
  70. 제34항에 있어서, X가 0-3개의 R2의 발생으로 치환된 4-피리디닐, 6-인돌릴, 3-티아졸릴, 4-티아졸릴, 3-티오페닐인, 화합물.
  71. 제70항에 있어서, R2가 0-3개의 R5의 발생으로 치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, N-피롤리디닐), -NH2, 니트로, 하이드록실, -N(Ra)(R5) 및 -N(Ra)C(O)-R5로부터 선택되는, 화합물.
  72. 제71항에 있어서, Ra가 H 또는 C1-6 알킬 (예컨대, 메틸)이고, R5가 0-3개의 R6의 발생으로 치환된 C1-6 알킬 (예컨대, 메틸)인, 화합물.
  73. 제71항에 있어서, X가
    Figure pct01414
    ,
    Figure pct01415
    ,
    Figure pct01416
    ,
    Figure pct01417
    ,
    Figure pct01418
    ,
    Figure pct01419
    또는
    Figure pct01420
    인, 화합물.
  74. 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, Cy2가 1-3개의 R4의 발생으로 치환된 아릴인, 화합물.
  75. 제74항에 있어서, R4가 C1-6 알킬 (예컨대, 메틸 또는 이소프로필), C1-6 할로알킬 (예컨대, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 2-플루오로이소프로필 또는 플루오로메틸), C1-6 알콕시 (예컨대, 메톡시, 이소프로폭시 또는 3,3-디메틸부톡시), C1-6 할로알콕시 (예컨대, 트리플루오로메톡시) 및 C3-6 사이클로알킬 (예컨대, 사이클로프로필)로부터 선택되는, 화합물.
  76. 제75항에 있어서, Cy2가
    Figure pct01421
    ,
    Figure pct01422
    ,
    Figure pct01423
    ,
    Figure pct01424
    ,
    Figure pct01425
    ,
    Figure pct01426
    ,
    Figure pct01427
    ,
    Figure pct01428
    ,
    Figure pct01429
    또는
    Figure pct01430
    인, 화합물.
  77. 제75항에 있어서, Cy2가 2 또는 3개의 R4의 발생으로 치환된 페닐인, 화합물.
  78. 제77항에 있어서, R4가 할로 (예컨대, 플루오로 또는 클로로), C1-6 할로알킬 (예컨대, 트리플루오로메틸 또는 디플루오로메틸), C1-6 알킬 (예컨대, 메틸), C1-6 알콕시 (예컨대, 이소프로폭시), C1-6 할로알콕시 (예컨대, 트리플루오로메톡시, 1,1,1-트리플루오로이소프로폭시 또는 디플루오로메톡시) 및 -N(Ra)2 (예컨대, -N(CH3)2)로부터 선택되는, 화합물.
  79. 제75항에 있어서, Cy2가
    Figure pct01431
    ,
    Figure pct01432
    ,
    Figure pct01433
    ,
    Figure pct01434
    ,
    Figure pct01435
    ,
    Figure pct01436
    ,
    Figure pct01437
    ,
    Figure pct01438
    ,
    Figure pct01439
    ,
    Figure pct01440
    ,
    Figure pct01441
    ,
    Figure pct01442
    ,
    Figure pct01443
    ,
    Figure pct01444
    ,
    Figure pct01445
    ,
    Figure pct01446
    ,
    Figure pct01447
    ,
    Figure pct01448
    ,
    Figure pct01449
    ,
    Figure pct01450
    ,
    Figure pct01451
    ,
    Figure pct01452
    ,
    Figure pct01453
    ,
    Figure pct01454
    ,
    Figure pct01455
    ,
    Figure pct01456
    또는
    Figure pct01457
    인, 화합물.
  80. 제1항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, Cy2가 1-3개의 R4의 발생으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴 (예컨대 3-피리디닐)인, 화합물.
  81. 제81항에 있어서, R4가 0-3개의 Rb의 발생으로 치환된 4-10 원 헤테로사이클로알킬 (예컨대 N-피롤리디닐)인, 화합물.
  82. 제81항에 있어서, Cy2가
    Figure pct01458
    인, 화합물.
  83. 제81항에 있어서, Cy2가 C1-6 알킬 (예컨대, 이소프로필) 및 C1-6 할로알킬 (예컨대, 트리플루오로알킬)로부터 선택된 1-3개의 R4의 발생으로 치환된 3-피라졸릴인, 화합물.
  84. 제83항에 있어서, Cy2가
    Figure pct01459
    또는
    Figure pct01460
    인, 화합물.
  85. 제1항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, Cy2가
    Figure pct01461
    ,
    Figure pct01462
    ,
    Figure pct01463
    ,
    Figure pct01464
    ,
    Figure pct01465
    ,
    Figure pct01466
    ,
    Figure pct01467
    ,
    Figure pct01468
    ,
    Figure pct01469
    ,
    Figure pct01470
    ,
    Figure pct01471
    ,
    Figure pct01472
    ,
    Figure pct01473
    ,
    Figure pct01474
    ,
    Figure pct01475
    ,
    Figure pct01476
    ,
    Figure pct01477
    ,
    Figure pct01478
    ,
    Figure pct01479
    ,
    Figure pct01480
    ,
    Figure pct01481
    ,
    Figure pct01482
    ,
    Figure pct01483
    ,
    Figure pct01484
    ,
    Figure pct01485
    ,
    Figure pct01486
    ,
    Figure pct01487
    ,
    Figure pct01488
    ,
    Figure pct01489
    ,
    Figure pct01490
    ,
    Figure pct01491
    ,
    Figure pct01492
    ,
    Figure pct01493
    ,
    Figure pct01494
    ,
    Figure pct01495
    ,
    Figure pct01496
    ,
    Figure pct01497
    ,
    Figure pct01498
    ,
    Figure pct01499
    ,
    Figure pct01500
    ,
    Figure pct01501
    또는
    Figure pct01502
    인, 화합물.
  86. 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, Cy1이 0-3개의 R3의 발생으로 치환된 아릴 (예컨대 페닐)인, 화합물.
  87. 제86항에 있어서, R3이 C1-8 알킬 (예컨대, o-이소프로필), C1-8 할로알킬 (예컨대, m-트리플루오로메틸, m-1,1-디플루오로-3,3-디메틸부틸 또는 m-1,1-디플루오로-4,4-디메틸펜틸), 및 C1-8 알콕시 (예컨대, m-메톡시, m-3,3-디메틸부톡시, p-3,3-디메틸부톡시, m-네오펜틸옥시, m-2-에틸부톡시, m-(4,4-디메틸펜탄-2-일)옥시 또는 m-(3,3-디메틸펜틸)옥시))로부터 선택되는, 화합물.
  88. 제87항에 있어서, Cy1이
    Figure pct01503
    ,
    Figure pct01504
    ,
    Figure pct01505
    ,
    Figure pct01506
    ,
    Figure pct01507
    ,
    Figure pct01508
    ,
    Figure pct01509
    ,
    Figure pct01510
    또는
    Figure pct01511
    인, 화합물.
  89. 제87항에 있어서, R3이 5-6 원 헤테로아릴 (예컨대, 5-티아졸릴) 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 2-아제티디닐 또는 N-모르폴리닐)로부터 선택된 하나의 R7의 발생으로 치환된 C1-8 알콕시 (예컨대, 메톡시 또는 에톡시)인, 화합물.
  90. 제89항에 있어서, R7이 C1-4 알킬 (예컨대, 이소프로필), C(O)(C1-4 알킬) (예컨대, C(O)-t-부틸) 및 C(O)N(Ra)(C1-4 알킬) (예컨대, C(O)-NH-t-부틸)로부터 선택된 하나의 R8로 추가로 치환되는, 화합물.
  91. 제87항에 있어서, Cy1이
    Figure pct01512
    ,
    Figure pct01513
    ,
    Figure pct01514
    ,
    Figure pct01515
    또는
    Figure pct01516
    인, 화합물.
  92. 제87항에 있어서, R3이 C1-8 할로알콕시 (예컨대, m-트리플루오로메톡시, m-2,2,2-트리플루오로에톡시, m-3,3,3-트리플루오로프로폭시, m-3,3,3-트리플루오로-2-메틸프로폭시, m-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부톡시, m-3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로폭시, m-2-플루오로-3,3-디메틸부톡시, m-1,1-디플루오로-3,3-디메틸부톡시 또는 m-2,2-디플루오로-3,3-디메틸부톡시) 또는 사이클로알킬 (예컨대, 사이클로펜틸)인, 화합물.
  93. 제87항에 있어서, Cy1이
    Figure pct01517
    ,
    Figure pct01518
    ,
    Figure pct01519
    ,
    Figure pct01520
    ,
    Figure pct01521
    ,
    Figure pct01522
    ,
    Figure pct01523
    ,
    Figure pct01524
    또는
    Figure pct01525
    인, 화합물.
  94. 제87항에 있어서, R3이 C1-4 할로알콕시 (예컨대, 트리플루오로메톡시), C1-4 할로알킬 (예컨대, 1,1-디플루오로에틸 또는 2-2-디플루오로프로필) 및 C1-4 알킬 (예컨대, 메틸)로부터 선택된 하나의 R7의 발생으로 치환된 p-사이클로펜틸 또는 m-사이클로펜틸인, 화합물.
  95. 제95항에 있어서, Cy1이
    Figure pct01526
    ,
    Figure pct01527
    ,
    Figure pct01528
    ,
    Figure pct01529
    ,
    Figure pct01530
    ,
    Figure pct01531
    ,
    Figure pct01532
    ,
    Figure pct01533
    또는
    Figure pct01534
    인, 화합물.
  96. 제87항에 있어서, R3이 C1-4 알킬 (예컨대, 메틸)로부터 선택된 0-3개의 R7의 발생으로 추가로 치환된 C3-9 사이클로알콕시 (예컨대, 사이클로펜톡시)인, 화합물.
  97. 제97항에 있어서, Cy1이
    Figure pct01535
    또는
    Figure pct01536
    인, 화합물.
  98. 제87항에 있어서, R3이 0-3개의 R7의 발생으로 치환된 C1-4 알콕시-C3-9 사이클로알킬 (예컨대, 사이클로헥실메톡시, 사이클로프로필메톡시 또는 2-사이클로프로필에톡시) 또는 C1-4 알킬-C3-9 사이클로알킬 (예컨대, 사이클로펜틸메틸)인, 화합물.
  99. 제98항에 있어서, R7이 할로 (예컨대, 플루오로), 하이드록실, C1-4 알킬 (예컨대, 메틸) 및 C1-4 할로알킬 (예컨대, 트리플루오로메틸)로부터 선택되는, 화합물.
  100. 제99항에 있어서, Cy1이
    Figure pct01537
    ,
    Figure pct01538
    ,
    Figure pct01539
    ,
    Figure pct01540
    또는
    Figure pct01541
    인, 화합물.
  101. 제87항에 있어서, R3이 0-3개의 R7 또는 -C(O)-R7의 발생으로 치환된 헤테로아릴 (예컨대, 3-이속사졸릴)인, 화합물.
  102. 제101항에 있어서, R7이 0-3개의 R8의 발생으로 치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, N-피롤리디닐) 또는 C1-4 할로알킬 (예컨대, 트리플루오로메틸)인, 화합물.
  103. 제102항에 있어서, R8이 C1-4 할로알콕시 (예컨대, 트리플루오로메톡시) 또는 할로 (예컨대, 플루오로)인, 화합물.
  104. 제102항에 있어서, Cy1이
    Figure pct01542
    ,
    Figure pct01543
    또는
    Figure pct01544
    인, 화합물.
  105. 제87항에 있어서, Cy1이 2개의 R3의 발생으로 치환된 페닐인, 화합물.
  106. 제105항에 있어서, 각각의 R3이 독립적으로 할로 (예컨대, 플루오로 또는 클로로), C1-8 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, 이소부틸 또는 네오펜틸), C1-8 할로알킬 (예컨대, 디플루오로메틸), C3-9 사이클로알킬 (예컨대, 사이클로헥실), C1-8 알콕시 (예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 3,3-디메틸부톡시, 2,3-디메틸부톡시, 네오펜틸옥시, (3-메틸부타닐-2-일)옥시, 2,3,3-트리메틸부톡시, (4,4-디메틸펜탄-2-일)옥시, 이소펜티옥시, 2,3,3,-트리메틸부톡시 또는 2,3-디메틸부톡시), C3-9 알콕시 (예컨대, 사이클로펜톡시 또는 사이클로헥실옥시), C1-8 할로알콕시 (예컨대, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 3,3,3-트리플루오로프로폭시, 2,2-디플루오로-3,3-디메틸부톡시, 3,3,3-트리플루오로-2-메틸프로폭시, (1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시 또는 4,4,4-트리플루오로-3-메틸부톡시), C1-4 알콕시-C3-9 사이클로알킬 (메톡시사이클로부틸 또는 메톡시사이클로헥실), C3-9 사이클로알케닐 (예컨대, 사이클로헥세닐), 아릴 (예컨대, 페닐), 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 피롤리디닐), -C(O)R7, 및 -C(O)N(Ra)(R7)로부터 선택되는, 화합물.
  107. 제106항에 있어서, R3이 하이드록실, -C(O)-O-C1-4 알킬 (예컨대, -CO2Me), C1-4 알킬 (예컨대, 메틸, 이소프로필, t-부틸, 네오펜틸), C1-8 알케닐 (예컨대, 2-메틸프로프-1-엔-1-일), C1-4 알콕시 (예컨대, 메톡시), 아르알콕시 (예컨대, 벤족시), C1-4 할로알콕시 (예컨대, 트리플루오로메톡시), 및 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 모르폴리닐)로부터 선택된 하나 이상의 R7로 추가로 치환되는, 화합물.
  108. 제106항에 있어서, Cy1이
    Figure pct01545
    ,
    Figure pct01546
    ,
    Figure pct01547
    ,
    Figure pct01548
    ,
    Figure pct01549
    ,
    Figure pct01550
    ,
    Figure pct01551
    ,
    Figure pct01552
    ,
    Figure pct01553
    ,
    Figure pct01554
    ,
    Figure pct01555
    Figure pct01556
    ,
    Figure pct01557
    ,
    Figure pct01558
    ,
    Figure pct01559
    ,
    Figure pct01560
    ,
    Figure pct01561
    ,
    Figure pct01562
    ,
    Figure pct01563
    ,
    Figure pct01564
    ,
    Figure pct01565
    ,
    Figure pct01566
    ,
    Figure pct01567
    ,
    Figure pct01568
    ,
    Figure pct01569
    ,
    Figure pct01570
    ,
    Figure pct01571
    ,
    Figure pct01572
    ,
    Figure pct01573
    ,
    Figure pct01574
    ,
    Figure pct01575
    ,
    Figure pct01576
    ,
    Figure pct01577
    ,
    Figure pct01578
    ,
    Figure pct01579
    ,
    Figure pct01580
    ,
    Figure pct01581
    ,
    Figure pct01582
    ,
    Figure pct01583
    ,
    Figure pct01584
    ,
    Figure pct01585
    ,
    Figure pct01586
    ,
    Figure pct01587
    ,
    Figure pct01588
    ,
    Figure pct01589
    ,
    Figure pct01590
    ,
    Figure pct01591
    ,
    Figure pct01592
    ,
    Figure pct01593
    ,
    Figure pct01594
    ,
    Figure pct01595
    ,
    Figure pct01596
    또는
    Figure pct01597
    인, 화합물.
  109. 제87항에 있어서, Cy1이 3개의 R3의 발생으로 치환된 페닐인, 화합물.
  110. 제109항에 있어서, 각각의 R3이 독립적으로 할로 (예컨대, 플루오로), C1-8 알콕시 (예컨대, 네오펜틸옥시 또는 3,3-디메틸부톡시) 및 C3-9 사이클로알콕시 (예컨대, 사이클로펜톡시)로부터 선택되는, 화합물.
  111. 제110항에 있어서, R3이 C1-5 알킬 (예컨대, 메틸)로부터 선택된 하나 이상의 R7로 추가로 치환되는, 화합물.
  112. 제110항에 있어서, Cy1이
    Figure pct01598
    ,
    Figure pct01599
    또는
    Figure pct01600
    인, 화합물.
  113. 제1항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, Cy1이 0-3개의 R3의 발생으로 치환된 헤테로사이클로알킬인, 화합물.
  114. 제113항에 있어서, 상기 헤테로사이클로알킬이 N-아제티디닐, N-피롤리디닐, N-모르폴리닐, N-피페리디닐, N-피페리딘-2-온리(N-piperidin-2-only), N-피롤리딘-2-온리(N-pyrrolidin-2-only), 3-테트라하이드로피라닐, 3-(3,6-디하이드로-2H-피라닐), 2N-6-옥사-9-아자스피로[4.5]데카닐, 2N-6-옥사-2,9-디아자스피로[4.5]데카닐, 9-(옥사-9-아자스피로[4.5]데카닐) 및 2-(3-옥사-1-아자스피로[4.4]논-1-에닐로부터 선택되는, 화합물.
  115. 제114항에 있어서, R3이 C1-8 알킬 (예컨대, 메틸, 네오펜틸, 4,4-디메틸펜틸, 3-메틸부틸 또는 3,3-디메틸부틸), C1-8 알콕시 (예컨대, 3,3-디메틸부톡시, 네오펜틸옥시 또는 tert-부톡시), C1-8 할로알콕시 (예컨대, 트리플루오로메톡시) 및 -C(O)-R7로부터 선택되는, 화합물.
  116. 제114항에 있어서, Cy1이
    Figure pct01601
    ,
    Figure pct01602
    ,
    Figure pct01603
    ,
    Figure pct01604
    ,
    Figure pct01605
    ,
    Figure pct01606
    ,
    Figure pct01607
    ,
    Figure pct01608
    ,
    Figure pct01609
    ,
    Figure pct01610
    ,
    Figure pct01611
    ,
    Figure pct01612
    ,
    Figure pct01613
    ,
    Figure pct01614
    ,
    Figure pct01615
    ,
    Figure pct01616
    ,
    Figure pct01617
    ,
    Figure pct01618
    ,
    Figure pct01619
    또는
    Figure pct01620
    인, 화합물.
  117. 제1항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, Cy1이 0-3개의 R3의 발생으로 치환된 헤테로아릴인, 화합물.
  118. 제117항에 있어서, 상기 헤테로아릴이 4-티아졸릴, 2-피리디닐, 4-피리디닐, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 2-티오페닐, 4-피라졸릴 및 2-(1,3,4-티아디아졸릴로부터 선택되는, 화합물.
  119. 제118항에 있어서, R3이 할로 (예컨대, 플루오로, 클로로), C1-8 알킬 (예컨대, 3,3-디메틸부틸), C1-8 할로알킬 (예컨대, 트리플루오로메틸, 1,1-디플루오로에틸, 4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부틸 또는 5,5,5-트리플루오로-4,4-디메틸펜탄-2-일), C1-8 알콕시 (예컨대, 3,3-디메틸부톡시, 네오펜틸옥시 또는 4,4-디메틸펜틸옥시), C1-8 할로알콕시 (예컨대, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로폭시 및 2,2-디플루오로-3,3-디메틸부톡시), C3-9 사이클로알킬 (예컨대, 사이클로헥실), 헤테로사이클로알킬 (예컨대, N-피롤리디닐), C1-4 알킬-C3-9 사이클로알킬, C1-4 알콕시-C3-9 사이클로알킬,
    Figure pct01621
    ,
    Figure pct01622
    , 및 -C(O)R7로부터 선택되는, 화합물.
  120. 제119항에 있어서, R3이 할로 (예컨대, 플루오로), 하이드록실, C1-5 할로알킬 (예컨대, 1,1-디플루오로에틸), C1-5 할로알콕시 (예컨대, 트리플루오로메톡시) 및 C3-7 사이클로알킬 (예컨대, 사이클로펜틸)로부터 선택된 하나 이상의 R7에 의해 치환되는, 화합물.
  121. 제118항에 있어서, Cy1이
    Figure pct01623
    ,
    Figure pct01624
    ,
    Figure pct01625
    ,
    Figure pct01626
    ,
    Figure pct01627
    ,
    Figure pct01628
    ,
    Figure pct01629
    ,
    Figure pct01630
    ,
    Figure pct01631
    ,
    Figure pct01632
    ,
    Figure pct01633
    ,
    Figure pct01634
    ,
    Figure pct01635
    ,
    Figure pct01636
    ,
    Figure pct01637
    ,
    Figure pct01638
    ,
    Figure pct01639
    ,
    Figure pct01640
    ,
    Figure pct01641
    ,
    Figure pct01642
    ,
    Figure pct01643
    ,
    Figure pct01644
    ,
    Figure pct01645
    ,
    Figure pct01646
    또는
    Figure pct01647
    인, 화합물.
  122. 제1항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, Cy1이 0-3개의 R3의 발생으로 치환된 사이클로알킬인, 화합물.
  123. 제122항에 있어서, 상기 사이클로알킬이 사이클로헥실 또는 사이클로펜틸이고, R3이 C1-8 알콕시 (예컨대, 3,3-디메티부톡시)인, 화합물.
  124. 제123항에 있어서, Cy1이
    Figure pct01648
    인, 화합물.
  125. 제1항에 있어서,
    R1이 수소이고;
    X가 각각이 0-3개의 R2의 발생으로 치환된, 5-6 원 아릴 또는 5-6 원 헤테로아릴이고;
    Cy1이 각각이 0-3개의 R3의 발생으로 치환된, 5-6 원 아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬 또는 5-6 원 헤테로아릴이고;
    Cy2가 1-3개의 R4의 발생으로 치환된 5-6 원 아릴이고;
    각각의 R2가 독립적으로 할로, -NH2, C1-6 알킬, C1-8 할로알콕시, 5-6 원 헤테로아릴, -N(Ra)(R5), -N(Ra)C(O)-R5, -SO-R5 또는 -SO2-R5이고;
    각각의 R3이 독립적으로 할로, C1-8 알킬, C1-8 알콕시, C1-8 할로알콕시, C3-9 사이클로알킬, C3-9 사이클로알콕시 또는 4-10 원 헤테로사이클로알킬이며, 여기서 각각의 C3-9 사이클로알킬, C3-9 사이클로알콕시, C1-8 할로알콕시, C1-8 알콕시 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬이 0-3개의 R7의 발생으로 추가로 치환되고;
    각각의 R4가 독립적으로 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 C1-6 할로알킬이고;
    각각의 R5가 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-9 사이클로알킬, 하이드록실 또는 -CO2H이며, 여기서 각각의 C1-6 알킬 또는 C3-9 사이클로알킬이 0-3개의 R6의 발생에 의해 추가로 치환되고;
    각각의 R6이 독립적으로 할로, 하이드록실, C1-6 알킬, -CO2H 또는 -CO2-(C1-4 알킬)이고;
    각각의 R7이 독립적으로 할로, C1-5 알킬, C1-5 할로알콕시, C3-7 사이클로알킬 및 하이드록실이며;
    각각의 Ra가 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬인, 화합물.
  126. 표 1에 주어진 임의의 화합물로부터 선택된 화합물.
  127. 표 2에 주어진 임의의 화합물로부터 선택된 화합물.
  128. 제1항 내지 제127항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 CFTR 교정제인 것인, 화합물.
  129. 제1항 내지 제128항 중 어느 한 항의 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  130. 제129항에 있어서, 하나 이상의 CFTR 치료제를 추가로 포함하는, 약학 조성물.
  131. 세포에서 결핍된 CFTR 활성을 치료하는 방법으로서,
    상기 세포를 제1항 내지 제128항 중 어느 한 항의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는 것인, 방법.
  132. 제131항에 있어서, 상기 세포 접촉이 CFTR-매개 병태 및/또는 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 발생하여, CFTR-매개 병태 및/또는 질환을 치료하는 것인, 방법.
  133. 제132항에 있어서, 상기 질환 또는 병태가 낭포성 섬유증, 천식, 흡연 유도된 COPD, 만성 기관지염, 비부비동염, 변비, 췌장염, 췌장 기능부전, 선천성 양측 정관의 부재 (CBAVD)에 의해 유발된 남성 불임, 경미한 폐 질환, 특발성 췌장염, 알레르기성 기관지폐 아스페르길루스증 (ABPA), 선천성 폐렴, 장 흡수불량, 체강 질환, 비용종증, 비-결핵성 마이코박테리아 감염, 췌장 지방변증, 장 폐쇄증, 간 질환, 유전성 폐기종, 유전성 혈색소침착증, 응고-섬유소용해 결핍, 단백질 C 결핍, 유형 1 유전성 혈관부종, 지질 처리 결핍, 가족성 고콜레스테롤혈증, 유형 1 킬로미크론혈증, 무베타지단백혈증, 리소좀 축적 질환, I-세포 질환/슈도-후를러, 점액다당류증, 샌드호프/테이-삭스, 크리글러-나자르 유형 II, 다내분비병증/고인슐린혈증, 진성 당뇨병, 라론 왜소증, 마이레오페록시다제 결핍, 원발성 부갑상선기능저하증, 흑색종, 글리카노시스 CDG 유형 1, 선천성 갑상선기능항진증, 골형성 부전증, 유전성 저섬유소원혈증, ACT 결핍, 요붕증 (DI), 뉴로피실 DI, 네프로게닉 DI, 샤르코-마리 투스 증후군, 펠리자에우스-메르츠바허 질환, 신경퇴행성 질환, 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 근위축성 측삭 경화증, 진행성 핵상 마비, 픽 질환, 여러 폴리글루타민 신경 장애, 헌팅턴, 스피노세레불라 운동실조 유형 I, 척추 및 연수 근육 위축, 소뇌중뇌 대뇌기저핵 질환, 근긴장성 이영양증, 해면모양 뇌병증, 유전성 크로이츠펠트-야콥 질환, 파브리 질환, 슈트라우슬러-샤인커 증후군, COPD, 안구-건조 질환, 쇼그렌 질환, 골다공증, 골감소증, 뼈 치유 및 뼈 성장, 뼈 수복, 뼈 재생, 뼈 흡수 감소, 뼈 침착 증가, 고함 증후군, 클로라이드 채널병증, 선천성 근긴장증, 바터 증후군 유형 III, 덴트 질환, 병적놀람증, 간질, 병적놀람증, 리소좀 축적 질환, 엔젤만 증후군, 원발성 섬모 운동이상증 (PCD), 좌우바뀜증이 있는 PCD, 좌우바뀜증이 없는 PCD 및 섬모 무형성증로부터 선택되는 것인, 방법.
  134. 제132항 또는 제133항에 있어서, 상기 질환 또는 병태가 낭포성 섬유증, 선천성 양측 정관의 부재 (CBAVD), 급성, 재발성 또는 만성 췌장염, 산재성 기관지확장증, 천식, 알레르기성 폐 아스페르길루스증, 선천성 폐렴, 장 흡수불량, 체강 질환, 비용종증, 비-결핵성 마이코박테리아 감염, 췌장 지방변증, 장 폐쇄증, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 만성 비부비동염, 안구 건조 질환, 단백질 C 결핍, 무베타지단백혈증, 리소좀 축적 질환, 유형 1 킬로미크론혈증, 경미한 폐 질환, 지질 처리 결핍, 유형 1 유전성 혈관부종, 응고-섬유소용해, 유전성 혈색소침착증, CFTR-관련 대사 증후군, 만성 기관지염, 변비, 췌장 기능부전, 유전성 폐기종 및 쇼그렌 증후군으로부터 선택되는 것인, 방법.
  135. 제133항 내지 제134항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환 또는 병태가 낭포성 섬유증인 것인, 방법.
  136. 대상체에서 낭포성 섬유증 또는 이의 증상을 치료하는 방법으로서,
    제1항의 화합물의 치료적 유효량을 상기 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 것인, 방법.
  137. 제136항에 있어서, 상기 대상체가 인간인 것인, 방법.
  138. 제136항 또는 제137항에 있어서, 상기 대상체가 낭포성 섬유증이 발달할 위험이 있고, 상기 투여 단계가 상기 대상체에서 낭포성 섬유증의 증상의 발병 전에 수행되는 것인, 방법.
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