JP2024512428A - 抗ウイルス化合物 - Google Patents

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クーパー，イアン
バント，アダム
ブレイズ，ケビン
オー，デイビッド
ウィルキンソン，アンドリュー
スコフィールド，ポール
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Abstract

本発明は、ウイルス感染症を治療するために使用され得る化合物に関する。化合物は、パパイン様プロテアーゼ(PLpro)阻害剤である。

Description

本発明は、ウイルス感染症の治療に使用できる化合物に関する。本発明の新規化合物は、酵素阻害剤であり、より具体的にはパパイン様プロテアーゼ(PLpro)阻害剤である。
ウイルス感染症は、伝染病またはパンデミックを引き起こすほど、急速に集団に蔓延させる能力を有する。このような現象は、ますます一般的に増加傾向になりつつある。この最近の例は、SARS-CoV-2ウイルスによって引き起こされたコロナウイルス疾患2019(COVID-19)のパンデミックであり、世界中で何百万人もの人々が死亡し、また重篤な疾患を呈し、世界経済に大きな影響を与えた。
パパイン様プロテアーゼ(PLpro)は、ウイルスポリタンパク質内に存在する2つのシステインプロテアーゼの内の1つであり、ポリタンパク質を、その機能単位へとプロセシングする役割を担う。これらの機能単位は、その後複合体を形成して、ウイルスRNA合成を実行する。つまりPLproは、ウイルスの複製に必須である(Nature, 2020, 587, 657-662)。
PLproは、SARS-CoV-1、MERS-CoVおよびSARS-CoV-2を含む多くのコロナウイルス全般に保存されており、種／株間での高い相同性が見られる(ACS Infect. Dis., 2020, 6, 8, 2099-2109)。PLProを選択的に阻害することができれば、ウイルスの複製を防ぎ、これらの種および株から生じるウイルス感染症の治療に使用できる可能性がある。
WO2010/022355A1は、SARSなどの呼吸器疾患および疾病を治療するための化合物および組成物を開示している。WO2010/022355A1に開示されている化合物は、SARS-Cov-1 PLproの阻害を示す。
最近の研究により、SARS-CoV-1およびSARS-CoV-2のPLproの結合部位は、非常高い相同性があることが示された(ACS Infect. Dis., 2020, 6, 8, 2099-2109)。
Shenらは(https：//www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.02.13.431008v1)、SARS-CoV-2 PLproに対する強力な非共有結合阻害剤を開示しており、サルおよびヒトの細胞培養物中でウイルス複製を阻害することを示した。
本発明の目的は、抗ウイルス活性を示す新規化合物、特に、PLproの活性を阻害する新規化合物を提供することである。
(発明の要約)
本発明の第一局面において、式(I)：
Figure 2024512428000001
[式中、
Yは、-C(O)-、-C(S)-、-C(＝NR6)-であり；
L1は、存在しないか、またはC1-アルキレン、C2-アルケニレンもしくはC2-アルキニレンから選択されるリンカーであり；
X1は、存在しないか、または炭素および窒素から選択され；
X2、X3およびX5は、各々独立して、炭素、窒素、酸素および硫黄から選択され；
X4は、炭素および窒素から選択され；
ここで、X1が炭素または窒素である場合、X4は炭素であり、X2、X3およびX5は、各々独立して、炭素および窒素から選択され、かつX1、X2、X3およびX5の内の2つ以下は、窒素であってよく、
ここで、X1が存在しない場合、X2、X3、X4およびX5の内の2つ以下は窒素であってもよく、かつX2、X3およびX5の内の1つ以下は、酸素または硫黄であってよい；
R1は、後記を含む群から選択され：C1またはC2-アルキル、C1またはC2-ハロアルキルおよびC1またはC2-アルキレン-R1a；ここで、R1aは、OR6、SR6、NR6R7、CO2R6およびCONR6R6から選択され；
R2は、フェニル、5員もしくは6員のヘテロアリール、5員もしくは6員のヘテロシクロアルキル、またはC5もしくはC6-シクロアルキルから選択され、前記フェニル、ヘテロアリールまたはシクロアルキルは、フェニル、5員もしくは6員のヘテロアリール、5員もしくは6員のヘテロシクロアルキルまたはC5-もしくはC6-シクロアルキルから選択される基と、所望により縮合していてもよいか、またはそれらで置換されていてもよく；ここで、前記フェニルまたはヘテロアリール基いずれかは、所望により少なくとも1つのR8基で所望により置換されていてもよいか；または前記ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキル基いずれかは、所望により少なくとも1つのR9基で置換されていてもよい；
R3、R6およびR11は、各出現時にHおよびC1-C6-アルキルを含む群から各々独立して選択され；
R4は、後記を含む群から各々独立して選択され：ハロ、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-アルキレン-R10、-OR10、シアノ、ニトロ、-NR6R7、-SR10、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NR6R6、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R6、C3-6シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリール；
R5は、後記を含む群から選択され：-C(O)NR6R14、-C(O)R12、フェニル、5員または6員のヘテロアリール；5員、6員、7員、8員、9員または10員のヘテロシクロアルキルおよびシクロプロピル；ここで、前記フェニル基または前記ヘテロアリール基いずれかは、所望により、少なくとも1つのR8基で置換されていてもよいか；または、前記ヘテロシクロアルキルまたは前記シクロプロピル基いずれかは、少なくとも1つのR9基で所望により置換されていてもよく；ここで、X4が窒素である場合、R5は、R5が炭素原子を介してX4に結合するように選択される；
R7は、後記を含む群から各々独立して選択され：H、C1-C6-アルキル、C(O)-C1-C6-アルキルおよびS(O)2-C1-C6-アルキル；
R8は、後記を含む群から各々独立して選択され：ハロ、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-アルキレン-R10、-OR10、シアノ、ニトロ、-NR6R7、-SR10、C(O)R10、C(O)OR10、C(O)NR6R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R10、C3-6シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、5員、6員、7員、8員、9員または10員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリール；ここで、R8がヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールである場合、R8は、化学的に可能である場合に、1以上のR8c基で所望により置換されていてもよい；
R8cは、後記を含む群から各々独立して選択され：ハロ、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-アルキレン-R10a、C1-C6-アルキレン-NR6R10、-OR10、C(O)R10、C(O)OR10、C(O)NR6R10；
R9は、後記を含む群から各々独立して選択され：=O、=S、ハロ、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、-OR10、シアノ、ニトロ、-NR6R7、-NR11R12、-SR10、C(O)R10、C(O)OR10、C(O)NR6R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R10、C3-6シクロアルキル、4員、5員または6員のヘテロシクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニルおよびC1-C3-アルキレン-R9a；ここで、R9aは、OR6、SR6、S(O)2R6、S(O)2NR6R6、S(O)2Ph、NR6R7、CO2R6、CONR6R6、4員、5員または6員のヘテロシクロアルキルおよびシクロプロピルから選択され；ここで、R9aは、OR6、SR6、S(O)2R6、S(O)2NR6R6、S(O)2Ph、NR6R7、CO2R6、CONR6R6、4員、5員または6員のヘテロシクロアルキルおよびシクロプロピルから選択される；
R10は、後記を含む群から各々独立して選択され：H、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-アルキレン-R10a、C3-8シクロアルキル、4員、5員、6員、7員または8員ヘテロシクロアルキル、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリール；
R10aは、C3-8シクロアルキル、OR6、SR6、S(O)2R6、S(O)2Ph、NR6R7、CO2R6、CONR6R6、フェニル、5員または6員のヘテロアリールおよび5員または6員のヘテロシクロアルキルから各々独立して選択され；
R12は、6員ヘテロシクロアルキルであり；前記ヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つのR13基で所望により置換されていてもよい；
R13は、後記から各々独立して選択され：=O、=S、ハロ、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、-OR6、シアノ、ニトロ、-NR6R7、-SR6、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NR6R6、-S(O)R6、-S(O)2R6、-S(O)2NR6R6、C3-6シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニルおよびC1-C3-アルキレン-R13a；ここで、R13aは、OR6、SR6、S(O)2R6、S(O)2Ph、NR6R7、CO2R6およびCONR6R6から選択され；
R14は、HおよびC1-C3-アルキレン-R14aから選択され；ここで、R14aは、OR6、SR6、S(O)2R6、S(O)2Ph、NR6R7、CO2R6およびCONR6R6から選択され；ならびに
nは、0、1、2、3または4から選択される整数である；
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、C(O)-アルキルおよびS(O)2-アルキルいずれかは、化学的に可能である場合、後記からなる群から各々独立して選択される1～4個の置換基によって所望により置換されていてもよい：=O、=NRa、=NORa、C1-C4-アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、C1-C4-ハロアルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニル、NRaRb、S(O)2Ra、S(O)Ra、S(O)(NRa)Ra、S(O)2NRaRa、CO2Ra、C(O)Ra、CONRaRa、ORaおよびSRa；ここで、Raは、HおよびC1-C4-アルキルから独立して選択され；およびRbは、H、C1-C4-アルキル、C(O)-C1-C4-アルキルおよびS(O)2-C1-C4-アルキルから独立して選択される]
の化合物またはその医薬的に許容される塩が提供される。
本発明の第一局面に関する実施態様において、式(Ia)：
Figure 2024512428000002
 [式中、
Yは、-C(O)-、-C(S)-、-C(＝NR6)-であり；
L1は、存在しないか、またはC1-アルキレン、C2-アルケニレン、もしくはC2-アルキニレンから選択されるリンカーであり；
X1は、存在しないか、または炭素および窒素から選択され；
X2、X3およびX5は、各々独立して、炭素、窒素、酸素および硫黄から選択され；
X4は、炭素および窒素から選択され；
ここで、X1が炭素または窒素である場合、X4は炭素であり、X2、X3およびX5は、各々独立して、炭素および窒素から選択され、かつX1、X2、X3およびX5の内の2つ以下は窒素であってもよく、
ここで、X1が存在しない場合、X2、X3、X4およびX5の内の2つ以下は窒素であってもよく、かつX2、X3およびX5の内の1つ以下は、酸素または硫黄であってもよい；
R1は、後記を含む群から選択される：C1またはC2-アルキル、C1またはC2-ハロアルキルおよびC1またはC2-アルキレン-R1a；ここで、R1aは、OR6、SR6、NR6R7、CO2R6およびCONR6R6から選択され；
R2は、フェニル、5員もしくは6員のヘテロアリール、5員もしくは6員のヘテロシクロアルキルまたはC5もしくはC6シクロアルキルから選択され、前記フェニル、ヘテロアリールまたはシクロアルキルは、フェニル、5員もしくは6員のヘテロアリール、5員もしくは6員のヘテロシクロアルキルまたはC5もしくはC6シクロアルキルから選択される基と、所望により縮合されていてもよいか、またはそれらで置換されていてもよく；ここで、前記フェニルまたはヘテロアリール基いずれかは、少なくとも1つのR8基で所望により置換されていてもよいか；または前記ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルいずれかは、少なくとも1つのR9基で所望により置換されていてもよい；
R3、R6およびR11は、HおよびC1-C6-アルキルを含む群から各々独立して選択され；
R4は、後記を含む群から各々独立して選択され：ハロ、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-アルキレン-R10、-OR10、シアノ、ニトロ、-NR6R7、-SR10、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NR6R6、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R6、C3-6シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリール；
R5は、後記を含む群から選択される：-C(O)NR6R14、-C(O)R12、フェニル、5員または6員のヘテロアリール、5員、6員、7員、8員、9員または10員のヘテロシクロアルキルおよびシクロプロピル；ここで、前記フェニルまたはヘテロアリール基いずれかは、少なくとも1つのR8基で所望により置換されていてもよいか；または、前記ヘテロシクロアルキルまたはシクロプロピルいずれかは、少なくとも1つのR9基で所望により置換されていてもよい；
ここで、X4が窒素である場合、R5は、R5が炭素原子を介してX4に結合するように選択される；
R7は、各々独立して、後記からなる群から選択され：H、C1-C6-アルキル、C(O)-C1-C6-アルキルおよびS(O)2-C1-C6-アルキル；
R8は、後記を含む群から各々独立して選択され：ハロ、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-アルキレン-R10、-OR10、シアノ、ニトロ、-NR6R7、-SR10、C(O)R10、C(O)OR10、C(O)NR6R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R10、C3-6シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、5員、6員、7員、8員、9員または10員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリール；ここで、R8は、化学的に可能な場合、1以上のR8c基で置換され；
R8cは、ハロ、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-アルキレン-R10、C1-C6-アルキレン-NR6R10、-OR10、C(O)R10、C(O)OR10またはC(O)NR6R10から各々独立して選択され；
R9は、後記を含む群から各々独立して選択され：=O、=S、ハロ、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、-OR10、シアノ、ニトロ、-NR6R7、-NR11R12、-SR10、C(O)R10、C(O)OR10、C(O)NR6R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R10、C3-6シクロアルキル、4員、5員または6員のヘテロシクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニルおよびC1-C3-アルキレン-R9a；ここで、R9aは、OR6、SR6、S(O)2R6、S(O)2NR6R6、S(O)2Ph、NR6R7、CO2R6、CONR6R6、4員、5員または6員のヘテロシクロアルキルおよびシクロプロピルから選択され；
R10は、後記を含む群から各々独立して選択され：H、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-アルキレン-R10a、C3-8シクロアルキル、4員、5員、6員、7員または8員ヘテロシクロアルキル、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリール；ここで、R10aは、C3-8シクロアルキル、OR6、SR6、S(O)2R6、S(O)2Ph、NR6R7、CO2R6およびCONR6R6；
R12は、6員ヘテロシクロアルキルであり；前記ヘテロシクロアルキルは、所望により少なくとも1つのR13基で置換されていてもよい；
R13は、後記から各々独立して選択される：=O、=S、ハロ、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、-OR6、シアノ、ニトロ、-NR6R7、-SR6、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NR6R6、-S(O)R6、-S(O)2R6、-S(O)2NR6R6、C3-6シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニルおよびC1-C3-アルキレン-R13a；ここで、R13aは、OR6、SR6、S(O)2R6、S(O)2Ph、NR6R7、CO2R6およびCONR6R6から選択される；
R14は、HおよびC1-C3-アルキレン-R14aから選択され；ここで、R14aは、OR6、SR6、S(O)2R6、S(O)2Ph、NR6R7、CO2R6およびCONR6R6から選択される；ならびに
nは、0、1、2、3または4から選択される整数である；
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、C(O)-アルキルおよびS(O)2-アルキルいずれかは、化学的に可能である場合、後記からなる群から各々独立して選択される1～4個の置換基で所望により置換されていてもよい：=O、=NRa、=NORa、C1-C4-アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、C1-C4-ハロアルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニル、NRaRb、S(O)2Ra、S(O)Ra、S(O)(NRa)Ra、S(O)2NRaRa、CO2Ra、C(O)Ra、CONRaRa、ORaおよびSRa；ここで、Raは、HおよびC1-C4-アルキルから独立して選択され；および、Rbは、H、C1-C4-アルキル、C(O)-C1-C4-アルキルおよびS(O)2-C1-C4-アルキルから独立して選択される]
の化合物またはその医薬的に許容される塩が提供される。
第一局面のある実施態様において、式(Ia)：
Figure 2024512428000003
 [式中、
Yは、-C(O)-、-C(S)-、-C(=NR6)-であり；
L1は、存在しないか、またはC1-アルキレン、C2-アルケニレン、もしくはC2-アルキニレンから選択されるリンカーであり；
X1は、存在しないか、または炭素および窒素から選択され；
X2、X3およびX5は、各々独立して、炭素、窒素、酸素および硫黄から選択され；
X4は、炭素および窒素から選択され；
ここで、X1が、炭素または窒素である場合、X4は炭素であり、X2、X3およびX5は、各々独立して、炭素および窒素から選択され、かつX1、X2、X3およびX5の内の2つ以下は、窒素であってもよい；
ここで、X1が存在しない場合、X2、X3、X4およびX5の内の2つ以下は窒素であってもよく、かつX2、X3およびX5の内の1つ以下は、酸素または硫黄であってもよい；
R1は、後記を含む群から選択される：C1またはC2アルキル、C1またはC2ハロアルキルおよびC1またはC2アルキレン-R1a；ここで、R1aは、OR6、SR6、NR6R7、CO2R6およびCONR6R6から選択され；
R2は、フェニル、5員もしくは6員のヘテロアリール、5員もしくは6員のヘテロシクロアルキルまたはC5もしくはC6シクロアルキルから選択され、前記フェニル、ヘテロアリールまたはシクロアルキルは、フェニル、5員もしくは6員のヘテロアリール、5員もしくは6員のヘテロシクロアルキルまたはC5もしくはC6シクロアルキルから選択される基と、所望により縮合されていてもよいか、またはそれらの基で置換されていてもよく；ここで、前記フェニルまたはヘテロアリール基いずれかは、少なくとも1つのR8基で所望により置換されていてもよいか；または前記ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルいずれかは、少なくとも1つのR9基により所望により置換されていてもよい；
R3、R6およびR11は、HおよびC1-C6-アルキルを含む群から各々独立して選択され；
R4およびR8は、後記を含む群から各々独立して選択され：ハロ、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-アルキレン-R10、-OR10、シアノ、ニトロ、-NR6R7、-SR10、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NR6R6、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R6、C3-6シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリール；
R5は、後記を含む群から選択され：-C(O)NR6R14、-C(O)R12、フェニル、6員ヘテロアリール、5員、6員または7員または8員のヘテロシクロアルキルおよびシクロプロピル；ここで、前記フェニルまたはヘテロアリール基いずれかは、少なくとも1つのR8基で所望により置換されていてもよいか；または、前記ヘテロシクロアルキルまたはシクロプロピルは、少なくとも1つのR9基で所望により置換されていてもよい；
ここで、X4が窒素である場合、R5は、R5が炭素原子を介してX4に結合するように選択される；
R7は、後記を含む群から各々独立して選択され：H、C1-C6-アルキル、C(O)-C1-C6-アルキルおよびS(O)2-C1-C6-アルキル；
R9は、後記を含む群から各々独立して選択され：=O、=S、ハロ、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、-OR6、シアノ、ニトロ、-NR6R7、-NR11R12、-SR6、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NR6R6、-S(O)R6、-S(O)2R6、-S(O)2NR6R6、C3-6シクロアルキル、4員、5員または6員のヘテロシクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニルおよびC1-C3-アルキレン-R9a；ここで、R9aは、OR6、SR6、S(O)2R6、S(O)2NR6R6、S(O)2Ph、NR6R7、CO2R6、CONR6R6およびシクロプロピルから選択され；
R10は、後記を含む群から各々独立して選択され：H、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-アルキレン-R10a、C3-8シクロアルキルおよび4員、5員、6員、7員または8員ヘテロシクロアルキル；ここで、R10aは、C3-8シクロアルキル、OR6、SR6、S(O)2R6、S(O)2Ph、NR6R7、CO2R6およびCONR6R6から各々独立して選択される；
R12は、6員ヘテロシクロアルキルであり；前記ヘテロシクロアルキルは、所望により少なくとも1つのR13基で置換されていてもよく；
R13は、後記から各々独立して選択され：=O、=S、ハロ、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、-OR6、シアノ、ニトロ、-NR6R7、-SR6、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NR6R6、-S(O)R6、-S(O)2R6、-S(O)2NR6R6、C3-6シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニルおよびC1-C3-アルキレン-R13a；ここで、R13aは、OR6、SR6、S(O)2R6、S(O)2Ph、NR6R7、CO2R6およびCONR6R6から選択され；
R14は、HおよびC1-C3-アルキレン-R14aから選択され；ここで、R14aは、OR6、SR6、S(O)2R6、S(O)2Ph、NR6R7、CO2R6およびCONR6R6から選択され；ならびに
nは、0、1、2、3または4から選択される整数である；
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、C(O)-アルキルおよびS(O)2-アルキルいずれかは、化学的に可能な場合、各出現時に後記を含む群から各々独立して選択される1～4個の置換基で、所望により置換されていてもよい：=O、=NRa、=NORa、C1-C4-アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、C1-C4-ハロアルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニル、NRaRb、S(O)2Ra、S(O)Ra、S(O)(NRa)Ra、S(O)2NRaRa、CO2Ra、C(O)Ra、CONRaRa、ORaおよびSRa；ここで、Raは、HおよびC1-C4-アルキルから独立して選択され；ならびに、Rbは、H、C1-C4-アルキル、C(O)-C1-C4-アルキルおよびS(O)2-C1-C4-アルキルから独立して選択される]
の化合物またはその医薬的に許容される塩が提供される。
特定の実施形態において、式(I)、式(Ia)または式(Ib)の化合物は、式(II)：
Figure 2024512428000004
(式中、L1、X1、X2、X3、X4、X5、R1、R2、R4、R5およびnは、式(I)、式(Ia)または式(Ib)について上記した通りである)
の化合物である。
特定の実施形態において、式(I)、式(Ia)または式(Ib)の化合物は、式(III)：
Figure 2024512428000005
(式中、L1、R1、R2、R4およびR5は、式(I)、式(Ia)または式(Ib)について上記した通りであり、R4aは、ハロ、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-アルキレン-R10、-OR10、シアノ、ニトロ、-NR6R7、-SR10、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NR6R6、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R6、C3-6シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリールを含む群から独立して選択され；および、n1は、0、1、2または3から選択される整数である)
の化合物である。
特定の実施形態において、式(I)、式(Ia)または式(Ib)の化合物は、式(IV)：
Figure 2024512428000006
 (式中、Y、X1、X2、X3、X4、X5、R1、R2、R3、R4、R5およびnは、式(I)、式(Ia)または式(Ib)について上記した通りである)
の化合物である。
特定の実施形態において、式(I)、式(Ia)または式(Ib)の化合物は、式(V)：
Figure 2024512428000007
 (式中、Y、X1、X2、X3、X4、X5、R1、R3、R4、R5、R8およびnは、式(I)、式(Ia)または式(Ib)について上記した通りであり；mは、0、1、2、3、4、5、6および7から独立して選択される整数である)
の化合物である。
特定の実施形態において、式(I)、式(Ia)または式(Ib)の化合物は、式(VI)：
Figure 2024512428000008
 (式中、Y、X1、X2、X3、X4、X5、R1、R3、R4、R5、R8およびnは、式(I)、式(Ia)または式(Ib)について上記した通りであり；mは、0、1、2、3、4、5、6および7から独立して選択される整数である)
の化合物である。
特定の実施形態において、式(I)、式(Ia)または式(Ib)の化合物は、式(VII)の化合物である：
Figure 2024512428000009
(式中、X1、X2、X3、X4、X5、R1、R4、R5、R8およびnは、式(I)、式(Ia)または式(Ib)について上記した通りであり；およびmは、0、1、2、3、4、5、6および7から独立して選択される整数である)。
特定の実施形態において、式(I)、式(Ia)または式(Ib)の化合物は、式(VIII)：
Figure 2024512428000010
(式中、R1、R4、R5およびR8は、式(I)、式(Ia)または式(Ib)について上記した通りであり；R4aは、後記を含む群から独立して選択される：ハロ、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-アルキレン-R10、-OR10、シアノ、ニトロ、-NR6R7、-SR10、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NR6R6、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R6、C3-6シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリール；n1は、0、1、2または3から選択される整数であり；ならびに、mは、0、1、2、3、4、5、6および7から独立して選択される整数である)
の化合物である。
特定の実施形態において、式(I)または式(Ia)の化合物は、式(IX)：
Figure 2024512428000011
 (式中、Y、X1、X2、X3、X4、X5、R1、R3、R4、R5、R8およびnは、式(I)または式(Ia)について上記した通りであり；および、pは、0、1、2、3、4および5から独立して選択される整数である)
の化合物である。
特定の実施形態において、式(I)または式(Ia)の化合物は、式(X)：
Figure 2024512428000012
 (式中、Y、X1、X2、X3、X4、X5、R1、R3、R4、R5、R8およびnは、式(I)または式(Ia)について上記した通りであり；および、pは、0、1、2、3、4および5から独立して選択される整数である)
の化合物である。
特定の実施形態において、式(I)または式(Ia)の化合物は、式(XI)：
Figure 2024512428000013
 (式中、X1、X2、X3、X4、X5、R1、R4、R5、R8およびnは、式(I)または式(Ia)について上記した通りであり；および、pは、0、1、2、3、4および5から独立して選択される整数である)
の化合物である。
特定の実施形態において、式(I)または式(Ia)の化合物は、式(XII)：
Figure 2024512428000014
(式中、R1、R4、R5およびR8は、式(I)または式(Ia)について上記した通りであり；およびR4aは、後記を含む群から独立して選択され：ハロ、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-アルキレン-R10、-OR10、シアノ、ニトロ、-NR6R7、-SR10、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NR6R6、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R6、C3-6シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリール；n1は、0、1、2または3から選択される整数であり；ならびに、pは、0、1、2、3、4および5から独立して選択される整数である)
の化合物である。
特定の実施形態において、式(I)または式(Ia)の化合物は、式(XIII)の化合物である：
Figure 2024512428000015
 (式中、Y、X1、X2、X3、X4、X5、R1、R3、R4、R5、R8およびnは、式(I)または式(Ia)について上記した通りであり；pは、0、1、2、3、4および5から独立して選択される整数である；ならびに、qは、0、1、2、3および4から独立して選択される整数である)。
特定の実施形態において、式(I)または式(Ia)の化合物は、式(XIV)：
Figure 2024512428000016
(式中、Y、X1、X2、X3、X4、X5、R1、R3、R4、R5、R8およびnは、式(I)または式(Ia)について上記した通りであり；pは、0、1、2、3、4および5から独立して選択される整数である；および、qは、0、1、2、3および4から独立して選択される整数である)
の化合物である。
特定の実施形態において、式(I)または式(Ia)の化合物は、式(XV)：
Figure 2024512428000017
 (式中、X1、X2、X3、X4、X5、R1、R4、R5、R8およびnは、式(I)または式(Ia)について上記した通りであり；pは、0、1、2、3、4および5から独立して選択される整数であり；ならびに、qは、0、1、2、3および4から独立して選択される整数である)
の化合物である。
特定の実施形態において、式(I)または式(Ia)の化合物は、式(XVI)：
Figure 2024512428000018
(式中、R1、R4、R5およびR8は、式(I)または式(Ia)について上記した通りであり；および、R4aは、ハロ、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-アルキレン-R10、-OR10、シアノ、ニトロ、-NR6R7、-SR10、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NR6R6、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R6、C3-6シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリールを含む群から独立して選択され；n1は、0、1、2または3から選択される整数であり；pは、0、1、2、3、4および5から独立して選択される整数であり；ならびに、qは、0、1、2、3および4から独立して選択される整数である)
の化合物である。
特定の実施形態において、式(I)、式(Ia)または式(Ib)の化合物は、式(XVII)：
Figure 2024512428000019
(式中、L1、R1、R2、R4およびR5は、式(I)、式(Ia)または式(Ib)について上記した通りであり；R4aは、後記を含む群から独立して選択され：ハロ、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-アルキレン-R10、-OR10、シアノ、ニトロ、-NR6R7、-SR10、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NR6R6、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R6、C3-6シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリール；R9bは、後記を含む群から各々独立して選択され：H、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NR6R6、-S(O)R6、-S(O)2R6、-S(O)2NR6R6、C3-6シクロアルキル、4員、5員または6員のヘテロシクロアルキル、C2-6-アルケニル C2-6-アルキニル、C2-C3-アルキレン-R9aおよびCH2-シクロプロピル；n1は、0、1、2または3から選択される整数であり；ならびに、xは、0、1、2、3、4、5および6から独立して選択される整数である)
の化合物である。
特定の実施形態において、式(I)、式(Ia)または式(Ib)の化合物は、式(XVIII)：
Figure 2024512428000020
(式中、R1、R4、R5およびR8は、式(I)、式(Ia)または式(Ib)について上記した通りであり；R4aは、後記を含む群から独立して選択され：ハロ、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-アルキレン-R10、-OR10、シアノ、ニトロ、-NR6R7、-SR10、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NR6R6、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R6、C3-6シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリール；R9bは、後記を含む群から各々独立して選択され：C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NR6R6、-S(O)R6、-S(O)2R6、-S(O)2NR6R6、C3-6シクロアルキル、4員、5員または6員のヘテロシクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C2-C3-アルキレン-R9aおよびCH2-シクロプロピル；n1は、0、1、2または3から選択される整数であり；mは、0、1、2、3、4、5、6および7から独立して選択される整数であり；ならびに、xは、0、1、2、3、4、5および6から選択される整数である)
の化合物である。
特定の実施形態において、式(I)または式(Ia)の化合物は、式(XIX)：
Figure 2024512428000021
 (式中、R1、R4、R5およびR8は、式(I)または式(Ia)について上記した通りであり；R4aは、後記を含む群から独立して選択され：ハロ、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-アルキレン-R10、-OR10、シアノ、ニトロ、-NR6R7、-SR10、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NR6R6、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R6、C3-6シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリール；R9bは、後記を含む群から各々独立して選択され：C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C(O)R10、C(O)OR10、C(O)NR6R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R10、C3-6シクロアルキル、4員、5員または6員のヘテロシクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C2-C3-アルキレン-R9aおよびCH2-シクロプロピル；n1は、0、1、2または3から選択される整数であり；pは、0、1、2、3、4および5から独立して選択される整数であり；ならびに、xは、0、1、2、3、4、5および6から選択される整数である)
の化合物である。
特定の実施形態において、式(I)または式(Ia)の化合物は、式(XX)：
Figure 2024512428000022
(式中、R1、R4、R5およびR8は、式(I)または式(Ia)について上記した通りであり；R4aは、後記を含む群から独立して選択され：ハロ、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-アルキレン-R10、-OR10、シアノ、ニトロ、-NR6R7、-SR10、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NR6R6、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R6、C3-6シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリール；R9bは、後記を含む群から各々独立して選択され：C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C(O)R10、C(O)OR10、C(O)NR6R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R10、C3-6シクロアルキル、4員、5員または6員のヘテロシクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C2-C3-アルキレン-R9aおよびCH2-シクロプロピル；n1は、0、1、2または3から選択される整数であり；pは、0、1、2、3、4および5から独立して選択される整数であり；qは、0、1、2、3または4から独立して選択される整数であり；ならびに、xは、0、1、2、3、4、5および6から選択される整数である)
の化合物である。
特定の実施形態において、式(I)または式(Ia)の化合物は、式(XXI)：
Figure 2024512428000023
(式中、Y、X1、X2、X3、X4、X5、R1、R3、R4、R5、R8およびnは、式(I)または式(Ia)について上記した通りであり；R8dは、独立して後記から選択され：H、ハロ、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-アルキレン-R10、-OR10、シアノ、ニトロ、-NR6R7、-SR10、C(O)R10、C(O)OR10、C(O)NR6R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R10、C3-6シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、5員、6員、7員、8員、9員または10員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリール；qは、0、1、2、3および4から選択される整数であり；ならびに、rは、0、1および2から独立して選択される整数である)
の化合物である。
特定の実施形態において、式(I)または式(Ia)の化合物は、式(XXII)：
Figure 2024512428000024
(式中、Y、X1、X2、X3、X4、X5、R1、R3、R4、R5、R8およびnは、式(I)または式(Ia)について上記した通りであり；R8dは、式(XXI)について上記した通りであり；qは、0、1、2、3および4から選択される整数であり；ならびに、rは、0、1および2から独立して選択される整数である)
の化合物である。
特定の実施形態において、式(I)または式(Ia)の化合物は、式(XXIII)：
Figure 2024512428000025
(式中、X1、X2、X3、X4、X5、R1、R4、R5、R8およびnは、式(I)または式(Ia)について上記した通りであり；R8dは、式(XXI)について上記した通りであり；qは、0、1、2、3および4から選択される整数であり；および、rは、0、1および2から独立して選択される整数である)
の化合物である。
特定の実施形態において、式(I)または式(Ia)の化合物は、式(XXIV)：
Figure 2024512428000026
(式中、R1、R4、R5およびR8は、式(I)または式(Ia)について上記した通りであり；R8dは、式(XXI)について上記した通りであり；ならびに、R4aは、後記を含む群から独立して選択され：ハロ、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-アルキレン-R10、-OR10、シアノ、ニトロ、-NR6R7、-SR10、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NR6R6、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R6、C3-6シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリール；n1は、0、1、2または3から選択される整数であり；qは、0、1、2、3および4から選択される整数であり；ならびに、rは、0、1および2から独立して選択される整数である)
の化合物である。
以下の実施形態は、式(I)、(Ia)、(Ib)および(II)～(XXIV)のいずれかの化合物に適用される。これらの実施形態は、独立しており、また互換可能である。所望により1つの実施形態は、化学的に許容される場合、所望により他の実施形態と組み合わせることができる。換言すれば、以下の実施形態に記載される特徴のいずれも、化学的に許容される場合には、1つ以上の他の実施形態に記載される特徴と組み合わせることができる。特に、ある化合物が本明細書において例示または図示される場合、その化合物は包含され、所望により一般的なレベルで表現される以下に列挙される実施形態のうちの所望により2つ以上が、本開示の一部を形成するさらなる実施形態を提供するために組み合わされてもよい。
Yは、-C(O)-であってもよい。Yは、-C(S)-であってもよい。Yは、-C(＝NR6)-であってもよい。
L1は、非存在、-CH2-、-CH2CH2-または-CHCH-であり得る。L1は、非存在または-CH2-であり得る。L1は、-CH2-、-CH2CH2-または-CHCH-であり得る。好ましくは、L1は、存在しない。
Yは、-C(O)-であり、かつL1が存在しない場合もあり得る。
X1は、炭素および窒素から選択され得る。これらの実施形態において、X4は炭素であり、X2、X3およびX5は、各々独立して、炭素および窒素から選択され、かつX1、X2、X3およびX5の内の2つ以下は、窒素であってよい。X1、X2、X3およびX5の各々は、炭素であってもよい。X1、X2、X3およびX5の内の少なくとも1つは、窒素であってもよい。X1、X2、X3およびX5のうちの1つは、窒素であってもよい。X1は、炭素であってもよい。X2、X3およびX5の内の少なくとも1つは、窒素であってもよい。X2、X3およびX5の内の1つは、窒素であってもよい。X1は、窒素であり、X2、X3およびX5の各々は、炭素であってもよい。X5は、窒素であり、X1、X2およびX3の各々は炭素であってもよい。X2、X3およびX4の各々は、炭素であってもよい。
X1、X2、X3、X4およびX5を含む環は、下記：
Figure 2024512428000027
のものであってもよい。
X1、X2、X3、X4およびX5を含む環は、下記：
Figure 2024512428000028
 のものであってもよい。
X1、X2、X3、X4およびX5を含む環は、下記：
Figure 2024512428000029
 のものであってもよい。
X1、X2、X3、X4およびX5を含む環は、下記：
Figure 2024512428000030
 のものであってもよい。
X1、X2、X3、X4およびX5を含む環は、下記：
Figure 2024512428000031
 のものであってもよい。
X1、X2、X3、X4およびX5を含む環は、下記：
Figure 2024512428000032
 (式中、R4aは、後記を含む群から独立して選択され：ハロ、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-アルキレン-R10、-OR10、シアノ、ニトロ、-NR6R7、-SR10、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NR6R6、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R6、C3-6シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリール；ならびに、n1は、0、1、2または3から選択される整数である)
のものであってもよい。
X1は、存在しない場合もある。これらの実施形態において、X2、X3、X4およびX5の内の2つ以下は窒素であってもよく、かつX2、X3およびX5の内の1つ以下は、酸素または硫黄であってもよい。
R1は、C1またはC2アルキル、例えば、メチルまたはエチルであってもよい。R1は、C1またはC2ハロアルキル、例えば、CF3、CH2CF3、CH(CF3)CH3であってもよい。R1は、C1またはC2アルキレン-R1a（ここで、R1aは、OR6、SR6、NR6R7、CO2R6およびCONR6R6から選択される)、例えば、CH2-R1aまたはCH2CH2R1aであってもよい。好ましくは、R1は、メチルである。
L1は存在せず、かつR1はC1またはC2アルキルであってもよい。L1は存在せず、R1がメチルであってもよい。
R2は、フェニル、5員もしくは6員のヘテロアリール、5員もしくは6員のヘテロシクロアルキルまたはC5もしくはC6シクロアルキルから選択されてもよく、前記フェニル、ヘテロアリールまたはシクロアルキルは、所望により、フェニル、5員もしくは6員のヘテロアリール、5員もしくは6員のヘテロシクロアルキルまたはC5もしくはC6シクロアルキルから選択される基と縮合されてもよい；ここで、前記フェニルまたはヘテロアリール基いずれかは、少なくとも1つのR8基で所望により置換されていてもよいか；または、前記ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルは、少なくとも1つのR9基で所望により置換されていてもよい。
R2は、フェニル、5員もしくは6員のヘテロアリールから選択されてもよい；ここで、前記フェニルまたはヘテロアリールは、フェニル、5員もしくは6員のヘテロアリール、5員もしくは6員のヘテロシクロアルキルまたはC5もしくはC6シクロアルキルから選択される基と所望により縮合されてもよい；ここで、前記フェニルまたはヘテロアリール基いずれかは、少なくとも1つのR8基で所望により置換されていてもよいか；または、前記ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルいずれかは、少なくとも1つのR9基で所望により置換されていてもよい。
R2は、フェニル、5員もしくは6員のヘテロアリールから選択される場合もあり得る；ここで、前記フェニルまたはヘテロアリールは、フェニル、5員もしくは6員のヘテロアリール、5員もしくは6員のヘテロシクロアルキルまたはC5もしくはC6シクロアルキルから選択される基に所望により縮合されてもよいか、またはそれらで置換されてもよい；ここで、前記フェニルまたはヘテロアリール基いずれかは、少なくとも1つのR8基で所望により置換されていてもよいか；または、前記ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルいずれかは、少なくとも1つのR9基で所望により置換されていてもよい。
R2は、フェニル、5員または6員のヘテロアリールから選択される場合もあり得る；ここで、前記フェニルまたはヘテロアリールは、フェニル、および5員または6員のヘテロアリールから選択される基に所望によりされてもよいか、またはそれらで置換されてもよい；ここで、前記フェニル基またはヘテロアリール基いずれかは、少なくとも1つのR8基で所望により置換されていてもよい。
R2は、フェニル、ピリジル、ナフチル、インドリル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニルおよびキノリニルからなる群から選択される場合もあり得る。R2は、フェニルまたはナフチルであってもよい。R2は、ナフチル、例えば、ナフト-2-イルであってもよい。
R2は、フェニル、ビフェニル、フェニルピロリル、フェニルチオフェニル、ピリジル、ナフチル、インドリル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニルおよびキノリニルを含む群から選択されるものであってもよい。R2は、フェニル、ビフェニル、フェニルピロリル、フェニルチオフェニルまたはナフチルであってもよい。R2は、フェニル、ビフェニルまたはナフチルであってもよい。R2は、ナフチル、例えば、ナフト-2-イルであってもよい。R2は、フェニルであってもよい。R2は、ビフェニルであってもよい。
R2は、下記構造を有するものであってもよい：
Figure 2024512428000033
 (式中、mは、0、1、2、3、4、5、6および7から独立して選択される整数である)。
R2は、下記構造を有するものであってもよい：
Figure 2024512428000034
 。
R2は、下記構造を有するものであってもよい：
Figure 2024512428000035
 。
R2は、下記構造を有するものであってもよい：
Figure 2024512428000036
 。
R2は、下記構造を有するものであってもよい：
Figure 2024512428000037
(式中、pは、0、1、2、3、4および5から選択される整数である)。これらの実施態様において、R8は、後記を含む群から各々独立して選択され：ハロ、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-アルキレン-R10、-OR10、シアノ、ニトロ、-NR6R7、-SR10、C(O)R10、C(O)OR10、C(O)NR6R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R10、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニルおよび5員または6員のヘテロシクロアルキルであってもよい。これらの実施態様において、R8は、後記を含む群から各々独立して選択されるものであってもよい：ハロ、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、-OR10、シアノ、ニトロ、-NR6R7、-SR10、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NR6R6、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R6、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル。R8は、後記を含む群から各々独立して選択され得る：ハロ、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、-OR10、シアノおよび-NR6R7。
R2は、下記構造を有するものであってもよい：
Figure 2024512428000038
(式中、R8aは、各々独立して後記から選択され：ハロ、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、-OR10、シアノ、ニトロ、-NR6R7、-SR10、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NR6R6、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R6、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル；R8bは、各々独立して後記から選択され：C1-C4-アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、C1-C4-ハロアルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニル、NRaRb、S(O)2Ra、S(O)Ra、S(O)(NRa)Ra、S(O)2NRaRa、CO2Ra、C(O)Ra、CONRaRa、ORaおよびSRa；p1は、0、1、2、3および4から選択される整数であり；ならびに、p2は、0、1、2、3、4および5から選択される整数である)。
R2は、下記構造を有するものであってもよい：
Figure 2024512428000039
(式中、R8aは、各々独立して後記から選択され：ハロ、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、-OR10、シアノ、ニトロ、-NR6R7、-SR10、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NR6R6、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R6、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル；R8bは、各々独立して後記から選択され：C1-C4-アルキル、C1-C4-アルキレン-R10ハロ、ニトロ、シアノ、C1-C4-ハロアルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニル、NR6R7、S(O)2R10、S(O)R10、S(O)2NR6R10、CO2R10、C(O)R10、CONR6R10、OR10、SR10、5員または6員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリール；p1は、0、1、2、3および4から選択される整数であり；ならびに、p2は、0、1、2、3、4および5から選択される整数である)。
R2は、下記構造を有するものであってもよい：
Figure 2024512428000040
(式中、R8aは、各々独立して後記から選択され：ハロ、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、-OR10、シアノ、ニトロ、-NR6R7、-SR10、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NR6R6、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R6、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル；R8bは、各々独立して後記から選択され：C1-C4-アルキル、C1-C4-アルキレン-R10、ハロ、ニトロ、シアノ、C1-C4-ハロアルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニル、NR6R7、S(O)2R10、S(O)R10、S(O)2NR6R10、CO2R10、C(O)R10、CONR6R10、OR10、SR10、5員または6員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリール；p1は、0、1、2、3および4から選択される整数であり；ならびに、p2は、0、1、2、3、4および5から選択される整数である)。
R2は、下記構造を有するものであってもよい：
Figure 2024512428000041
(式中、R8aは、各々独立して後記から選択され：ハロ、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、-OR10、シアノ、ニトロ、-NR6R7、-SR10、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NR6R6、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R6、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル；R8bは、各々独立して後記から選択され：C1-C4-アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、C1-C4-ハロアルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニル、NRaRb、S(O)2Ra、S(O)Ra、S(O)(NRa)Ra、S(O)2NRaRa、CO2Ra、C(O)Ra、CONRaRa、ORaおよびSRa；R8dは、独立して後記から選択される：H、ハロ、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-アルキレン-R10、-OR10、シアノ、ニトロ、-NR6R7、-SR10、C(O)R10、C(O)OR10、C(O)NR6R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R10、C3-6シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル；p1は、0、1、2、3および4から選択される整数であり；および、r1は、0、1および2から選択される整数である)。
R2は、下記構造を有するものであってもよい：
Figure 2024512428000042
(式中、R8aは、各々独立して後記から選択され：ハロ、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、-OR10、シアノ、ニトロ、-NR6R7、-SR10、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NR6R6、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R6、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル；R8bは、各々独立して後記から選択され：C1-C4-アルキル、C1-C4-アルキレン-R10、ハロ、ニトロ、シアノ、C1-C4-ハロアルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニル、NR6R7、S(O)2R10、S(O)R10、S(O)2NR6R10、CO2R10、C(O)R10、CONR6R10、OR10、SR10、5員または6員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリール；R8dは、独立して後記から選択され：H、ハロ、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-アルキレン-R10、-OR10、シアノ、ニトロ、-NR6R7、-SR10、C(O)R10、C(O)OR10、C(O)NR6R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R10、C3-6シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル；p1は、0、1、2、3および4から選択される整数であり；および、r1は、0、1および2から選択される整数である)。
R2は、下記構造を有するものであってもよい：
Figure 2024512428000043
(式中、R8aは、各々独立して後記から選択され：ハロ、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、-OR10、シアノ、ニトロ、-NR6R7、-SR10、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NR6R6、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R6、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル；R8bは、各々独立して後記から選択され：C1-C4-アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、C1-C4-ハロアルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニル、NRaRb、S(O)2Ra、S(O)Ra、S(O)(NRa)Ra、S(O)2NRaRa、CO2Ra、C(O)Ra、CONRaRa、ORaおよびSRa；R8dは、独立して後記から選択され：H、ハロ、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-アルキレン-R10、-OR10、シアノ、ニトロ、-NR6R7、-SR10、C(O)R10、C(O)OR10、C(O)NR6R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R10、C3-6シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル；p1は、0、1、2、3および4から選択される整数であり；ならびに、r1は、0、1および2から選択される整数である)。
R2は、下記構造を有するものであってもよい：
Figure 2024512428000044
(式中、R8aは、各々独立して後記から選択され：ハロ、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、-OR10、シアノ、ニトロ、-NR6R7、-SR10、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NR6R6、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R6、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル；R8bは、各々独立して後記から選択され：C1-C4-アルキル、C1-C4-アルキレン-R10ハロ、ニトロ、シアノ、C1-C4-ハロアルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニル、NR6R7、S(O)2R10、S(O)R10、S(O)2NR6R10、CO2R10、C(O)R10、CONR6R10、OR10、SR10、5員または6員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリール；R8dは、独立して後記から選択され：H、ハロ、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-アルキレン-R10、-OR10、シアノ、ニトロ、-NR6R7、-SR10、C(O)R10、C(O)OR10、C(O)NR6R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R10、C3-6シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、5員、6員、7員、8員、9員または10員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリール；p1は、0、1、2、3および4から選択される整数であり；ならびに、r1は、0、1および2から選択される整数である)。
R2は、下記構造を有するものであってもよい：
Figure 2024512428000045
(式中、R8aは、各々独立して後記から選択され：ハロ、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、-OR10、シアノ、ニトロ、-NR6R7、-SR10、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NR6R6、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R6、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル；R8bは、各々独立して後記から選択され：C1-C4-アルキル、C1-C4-アルキレン-R10 ハロ、ニトロ、シアノ、C1-C4-ハロアルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニル、NR6R7、S(O)2R10、S(O)R10、S(O)2NR6R10、CO2R10、C(O)R10、CONR6R10、OR10、SR10、5員または6員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリール；R8dは、独立して後記から選択され：H、ハロ、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-アルキレン-R10、-OR10、シアノ、ニトロ、-NR6R7、-SR10、C(O)R10、C(O)OR10、C(O)NR6R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R10、C3-6シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、5員、6員、7員、8員、9員または10員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリール；p1は、0、1、2、3および4から選択される整数であり；ならびに、r1は、0、1および2から選択される整数である)。
R2は、下記構造を有するものであってもよい：
Figure 2024512428000046
 (式中、R8aは、各々独立して後記から選択され：ハロ、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、-OR10、シアノ、ニトロ、-NR6R7、-SR10、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NR6R6、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R6、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル；R8bは、各々独立して後記から選択され：C1-C4-アルキル、C1-C4-アルキレン-R10ハロ、ニトロ、シアノ、C1-C4-ハロアルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニル、NR6R7、S(O)2R10、S(O)R10、S(O)2NR6R10、CO2R10、C(O)R10、CONR6R10、OR10、SR10；R8dは、独立して後記から選択され：H、ハロ、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-アルキレン-R10、-OR10、シアノ、ニトロ、-NR6R7、-SR10、C(O)R10、C(O)OR10、C(O)NR6R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R10、C3-6シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル；p1は、0、1、2、3および4から選択される整数であり；ならびに、r1は、0、1および2から選択される整数である)。
R2は、下記のものから選択され得る：
Figure 2024512428000047
 (式中、mは、1および2から独立して選択される整数であり；pは、0、1および2から独立して選択される整数であり；ならびにqは、0および1から独立して選択される整数である)。
R2は、下記のものから選択され得る：
Figure 2024512428000048
R2は、下記のものから選択され得る：
Figure 2024512428000049
R2は、下記のものから選択され得る：
Figure 2024512428000050
R2は、下記のものから選択され得る：
Figure 2024512428000051
R2は、下記のものから選択され得る：
Figure 2024512428000052
R2のさらなる例示には、下記のものが挙げられる：
Figure 2024512428000053
Figure 2024512428000054
Figure 2024512428000055
Figure 2024512428000056
Figure 2024512428000057
Figure 2024512428000058
Figure 2024512428000059
Figure 2024512428000060
Figure 2024512428000061
Figure 2024512428000062
Figure 2024512428000063
R2のさらなる例示には、下記のものが挙げられる：
Figure 2024512428000064
Figure 2024512428000065
Figure 2024512428000066
Figure 2024512428000067
Figure 2024512428000068
Figure 2024512428000069
R2のさらなる例示には、下記のものが挙げられる：
Figure 2024512428000070
R3は、Hであってもよい。R3は、-C1-6アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピルであってもよい。R3はHであり、かつYが-C(O)-であってもよい。L1は非存在であり、R3はHであり、Yは-C(O)-であってもよい。
R4は、後記を含む群から各々独立して選択され得る：ハロ、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、-OR10、シアノ、ニトロ、-NR6R7、-SR10、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NR6R6、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R6、C2-6-アルケニルおよびC2-6-アルキニル。R4は、後記を含む群から各々独立して選択され得る：ハロ、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、-OR10、シアノ、ニトロおよび-NR6R7。
R4aは、後記を含む群から各々独立して選択され得る：ハロ、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、-OR10、シアノ、ニトロ、-NR6R7、-SR10、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NR6R6、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R6、C2-6-アルケニルおよびC2-6-アルキニル。R4aは、後記を含む群から各々独立して選択され得る：ハロ、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、-OR10、シアノ、ニトロおよび-NR6R7。R4aは、C1-C4-アルキルおよびC1-C4-ハロアルキルを含む群から各々独立して選択され得る。R4aは、独立して、C1-C4-アルキルであってもよい。R4aは、メチルであってもよい。
R5は、後記を含む群から選択され得る：-C(O)NR6R14、-C(O)R12、フェニル、6員ヘテロアリール；5員、6員または7員または8員のヘテロシクロアルキルおよびシクロプロピル；ここで、前記フェニルまたはヘテロアリール基いずれかは、少なくとも1つのR8基で所望により置換されていてもよいか；または前記ヘテロシクロアルキルまたはシクロプロピルいずれかは、少なくとも1つのR9基で所望により置換されていてもよい。
R5は、-C(O)NR6R14および-C(O)R12を含む群から選択され得る。R5は、-C(O)NR6R14、例えば、-C(O)NHR14または-C(O)MeR14であってもよい。R5は、-C(O)R12、例えば、-C(O)-ピペリジルまたは-C(O)-ピペラジニルであってもよい。
R5は、後記を含む群から選択され得る：フェニル、6員ヘテロアリール、5員、6員または7員または8員のヘテロシクロアルキルおよびシクロプロピル；ここで、前記フェニルまたはヘテロアリール基いずれかは、少なくとも1つのR8基で所望により置換されていてもよいか；または前記ヘテロシクロアルキルまたはシクロプロピルいずれかは、少なくとも1つのR9基で所望により置換されていてもよい。
R5は、後記を含む群から選択され得る：-C(O)NR6R14、-C(O)R12、5員、6員、7員、8員、9員または10員のヘテロシクロアルキルおよびシクロプロピル；ここで、前記ヘテロシクロアルキルまたはシクロプロピルいずれかは、少なくとも1つのR9基で所望により置換されていてもよい。実施態様において、前記ヘテロシクロアルキルまたはシクロプロピル基は、飽和環系であってもよい。
R5は、後記を含む群から選択され得る：フェニル、6員ヘテロアリール、5員、6員、7員、8員、9員または10員のヘテロシクロアルキルおよびシクロプロピル；ここで、前記フェニルまたはヘテロアリール基いずれかは、少なくとも1つのR8基で所望により置換されていてもよいか；または前記ヘテロシクロアルキルまたはシクロプロピルいずれかは、少なくとも1つのR9基で所望により置換されていてもよい。
R5は、5員、6員、7員、8員、9員または10員のヘテロシクロアルキルおよびシクロプロピルを含む群から選択され得る；ここで、前記ヘテロシクロアルキルまたはシクロプロピルいずれかは、少なくとも1つのR9基で所望により置換されていてもよい。実施態様において、前記ヘテロシクロアルキルまたはシクロプロピル基は、飽和環系である。
R5は、フェニルおよび6員ヘテロアリールを含む群から選択され得る；ここで、前記フェニルまたはヘテロアリール基いずれかは、少なくとも1つのR8基で所望により置換されていてもよい。
R5は、シクロプロピルであってもよい；ここで、前記シクロプロピルは、少なくとも1つのR9基で所望により置換されていてもよい。
R5は、5員、6員、7員、8員、9員または10員のヘテロシクロアルキルであってもよい；ここで、前記ヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つのR9基で所望により置換されていてもよい。R5は、5員、6員または7員または8員のヘテロシクロアルキルであってもよく；ここで、前記ヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つのR9基で所望により置換されていてもよい。R5は、6または7員のヘテロシクロアルキルであってもよく、前記ヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つのR9基で所望により置換されていてもよい。好ましくは、R5は、6員ヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つのR9基で所望により置換されていてもよい。
R5は、7員、8員、9員または10員二環式ヘテロシクロアルキルであってもよい；ここで、前記ヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つのR9基で所望により置換されていてもよい。R5は、8員、9員または10員二環式ヘテロシクロアルキルであってもよく；ここで、前記ヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つのR9基で所望により置換されていてもよい。前記二環式ヘテロシクロアルキルは、縮合系二環であってもよい。二環式ヘテロシクロアルキルは、スピロ縮合系二環であってもよい。二環式ヘテロシクロアルキルは、架橋系二環であってもよい。
R5が、ヘテロシクロアルキル基である場合、前記ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも2つのヘテロ原子を包含し得る。前記ヘテロシクロアルキル基は、1つのN原子、および独立してO、NおよびSから選択される少なくとも1つの別のヘテロ原子を包含するものであってもよい。前記ヘテロシクロアルキル基は、2つのN原子を含有するものであってもよい。前記ヘテロシクロアルキル基は、SまたはOを含有しないものであってもよい。
R5が、少なくとも1つのN原子を環内に有するヘテロシクロアルキル基である場合、前記ヘテロシクロアルキル基は、N原子を介してX4基に結合されるものであってもよい。
R5は、フェニル、ピリジル、ピラジル、ピラゾリル、ピリダジル、ピリミジル、ピロリジル、イミダゾリニル、ピラゾリジル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロピロリル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラン、テトラヒドロピリジル、アゼパニル、ジアゼパニル、アザスピロヘプタニル、ジアザスピロヘプタニル、アザビシクロヘプチル、ジアザビシクロヘプチル、ジアザビシクロオクチル、オクタヒドロピロロピラジル、シクロプロピル、-C(O)R12または-C(O)NR6R14であってもよい。R5は、フェニル、ピリジル、ピラジル、ピリダジル、ピリミジル、ピロリジル、イミダゾリニル、ピラゾリジル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラン、アゼパニル、ジアゼパニル、アザスピロヘプタニル、ジアザスピロヘプタニル、シクロプロピル、-C(O)R12または-C(O)NR6R14であってもよい。R5は、フェニル、ピリジル、ピロリジル、ピペリジル、ピペラジニル、チオモルホリニル、モルホリニル、ジアゼパニル、ジアゼスピロヘプタニル,シクロプロピル、-C(O)R12または-C(O)NR6R14であってもよい。R5は、ピリジル、ピペリジル、ピペラジニル、チオモルホリニル、モルホリニル、ジアゼパニル、-C(O)R12または-C(O)NR6R14であってもよい。R5は、ピペラジニルであってもよい。
R5は、フェニル、ピリジル、ピラジル、ピラゾリル、ピリダジル、ピリミジル、ピロリジル、イミダゾリニル、ピラゾリジル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロピロリル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラン、テトラヒドロピリジル、アゼパニル、ジアゼパニル、アザスピロヘプタニル、ジアザスピロヘプタニル、アザビシクロヘプチル、ジアザビシクロヘプチル、ジアザビシクロオクチル、オクタヒドロピロロピラジルまたはシクロプロピルであってもよい。R5は、フェニル、ピリジル、ピラジル、ピリダジル、ピリミジル、ピロリジル、イミダゾリニル、ピラゾリジル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラン、アゼパニル、ジアゼパニル、アザスピロヘプタニル、ジアザスピロヘプタニルまたはシクロプロピルであってもよい。R5は、フェニル、ピリジル、ピロリジル、ピペリジル、ピペラジニル、チオモルホリニル、モルホリニル、ジアゼパニル、ジアゼスピロヘプタニルまたはシクロプロピルであってもよい。R5は、ピリジル、ピペリジル、ピペラジニル、チオモルホリニル、モルホリニルまたはジアゼパニルであってもよい。R5は、ピペラジニルであってもよい。
R5は、フェニル、ピリジル、ピラジル、ピリダジル、ピリミジルであってもよい。R5は、フェニルまたはピリジルであってもよい。
R5は、ピロリジル、イミダゾリニル、ピラゾリジル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロピロリル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラン、テトラヒドロピリジル、アゼパニル、ジアゼパニル、アザスピロヘプタニル、ジアザスピロヘプタニル、アザビシクロヘプチル、ジアザビシクロヘプチル、ジアザビシクロオクチルまたはオクタヒドロピロロピラジルであってもよい。R5は、ピロリジル、イミダゾリニル、ピラゾリジル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラン、アゼパニル、ジアゼパニル、アザスピロヘプタニルまたはジアザスピロヘプタニルであってもよい。R5は、ピロリジル、ピペリジル、ピペラジニル、チオモルホリニル、モルホリニル、ジアゼパニルまたはジアゼスピロヘプタニルであってもよい。R5は、ピペリジル、ピペラジニル、チオモルホリニル、モルホリニルまたはジアゼパニルであってもよい。R5は、ピペラジニルであってもよい。
R5は、イミダゾリニル、ピラゾリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジアゼパニルまたはジアザスピロヘプタニルであってもよい。R5は、ピペラジニル、チオモルホリニル、モルホリニル、ジアゼパニルまたはジアゼスピロヘプタニルであってもよい。R5は、ピペラジニルであってもよい。
R5は、後記から選択されてもよい：フェニル、ピリジル、R9bで置換されたピペリジン、R9bで置換されたピペラジン、R9bで置換されたジアザビシクロヘプチル、R9bで置換されたジアザビシクロオクチル、テトラヒドロピリジル、モルホリン、チオモルホリン、1,4-ジアゼパニル、ピロリジニル、シクロプロピルおよびジアザスピロヘプタニル；ここで、R5が、フェニルまたはピリジルである場合、R5は、化学的に可能な場合に、0、1、2、3、4または5つのR8基で置換され得る；および、R5は、R9bで置換されたピペリジン、R9bで置換されたピペラジン、R9bで置換されたジアザビシクロヘプチル、R9bで置換されたジアザビシクロオクチル、テトラヒドロピリジル、モルホリン、チオモルホリン、1,4-ジアゼパニル、ピロリジニル、シクロプロピルまたはジアザスピロヘプタニルであり、R5は、化学的に可能である場合、0、1、2、3、4、5または6つのR9基により置換さていてもよい。
R5は、フェニル、ピリジル、R9bで置換されたピペリジン、R9bで置換されたピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、1,4-ジアゼパニル、ピロリジニル、シクロプロピルおよびジアザスピロヘプタニル；ここで、R5はフェニルまたはピリジルである場合、R5は、化学的に可能である場合、0、1、2、3、4または5つのR8基で置換されていてもよい；R5が、R9bで置換されたピペリジン、R9bで置換されたピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、1,4-ジアゼパニル、ピロリジニル、シクロプロピルまたはジアザスピロヘプタニルである場合、R5は、化学的に可能な場合、0、1、2、3、4、5または6つのR9基で置換されていてもよい。
R5は、後記から選択され得る：
Figure 2024512428000071
(式中、xは、0、1、2、3、4、5または6から選択され；yは、0、1、2、3、4または5から選択され；および、qは、0、1または2から選択される)。
R5は、後記から選択され得る：
Figure 2024512428000072
(式中、xは、0、1、2、3、4、5または6から選択され；yは、0、1、2、3、4または5から選択され；および、qは、0、1または2から選択される)。
R5は、後記から選択され得る：
Figure 2024512428000073
 。
R5は、後記から選択され得る：
Figure 2024512428000074
R5は、後記から選択され得る：R9bで置換されたピペリジン、R9bで置換されたピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、1,4-ジアゼパニル、ピロリジニルおよびジアザスピロヘプタニル；ここで、R5は、化学的に可能である場合、0、1、2、3、4、5または6つのR9基で置換されてもよい。
R5は、後記から選択され得る：
Figure 2024512428000075
(式中、xは、0、1、2、3、4、5または6から選択され、qは、0、1または2から選択される整数であり；R5は、後記から選択され得る：R9bで置換されたピペリジン、R9bで置換されたピペラジン、モルホリンまたはチオモルホリン；R5は、化学的に可能である場合、0、1、2、3、4、5または6つのR9基で置換されてもよい)。
R5は、後記から選択され得る：R9bで置換されたピペラジン、モルホリンまたはチオモルホリン；R5は、化学的に可能である場合、0、1、2、3、4、5または6つのR9基で置換されてもよい。
R5は、下記から選択され得る：
Figure 2024512428000076
(式中、xは、0、1、2、3、4、5または6から選択され；および、qは、0、1または2から選択される)。
R5は、下記から選択され得る：
Figure 2024512428000077
(式中、Zは、NR9b、OまたはS(O)qであり；xは、0、1、2、3、4、5または6から選択され、qは、0、1または2から選択される)。Zは、NR9bであってもよい。Zは、Oであってもよい。Zは、S(O)qであってもよい。
R5は、下記のものであってもよい：
Figure 2024512428000078
 (式中、xは、0、1、2、3、4、5または6から選択され、R9bは、後記を含む群から選択される：C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NR6R6、-S(O)R6、-S(O)2R6、-S(O)2NR6R6、C3-6シクロアルキル、4員、5員または6員のヘテロシクロアルキル、C2-6-アルケニル C2-6-アルキニル、C2-C3-アルキレン-R9aおよびCH2-シクロプロピル)。xは、1であり得る。xは、0であり得る。R9bは、H、C1-4アルキル、C(O)R6、C2-C3-アルキレン-R9aおよびCH2-シクロプロピルを含む群から選択され得る。好ましくは、R9bは、C1-4アルキルである。
R5は、下記のものであってもよい：
Figure 2024512428000079
(式中、xは、0、1、2、3、4、5または6から選択され、R9bは、後記を含む群から選択される：C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C(O)R10、C(O)OR10、C(O)NR6R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R10、C3-6シクロアルキル、4員、5員または6員のヘテロシクロアルキル、C2-6-アルケニル C2-6-アルキニル、C2-C3-アルキレン-R9aおよびCH2-シクロプロピル)。xは、1であり得る。xは、0であり得る。R9bは、H、C1-4アルキル、C(O)R10、C2-C3-アルキレン-R9aおよびCH2-シクロプロピルを含む群から選択され得る。好ましくは、R9bは、C1-4アルキルである。
R5は、下記のものであってもよい：
Figure 2024512428000080
(式中、xは、0、1、2、3、4、5または6から選択され、R9bは、後記を含む群から選択される：C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NR6R6、-S(O)R6、-S(O)2R6、-S(O)2NR6R6、C3-6シクロアルキル、4員、5員または6員のヘテロシクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニルおよびC2-C3-アルキレン-R9a)。xは、1であり得る。xは、0であり得る。R9bは、H、C1-4アルキル、C(O)R6およびC2-C3-アルキレン-R9aを含む群から選択され得る。好ましくは、R9bは、C1-4アルキルである。
R5は、下記のものであってもよい：
Figure 2024512428000081
(式中、xは、0、1、2、3、4、5または6から選択され、R9bは、後記を含む群から選択される：C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C(O)R10、C(O)OR10、C(O)NR6R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R10、C3-6シクロアルキル、4員、5員または6員のヘテロシクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニルおよびC2-C3-アルキレン-R9a。xは、1であり得る。xは、0であり得る。R9bは、後記を含む群から選択され得る：H、C1-4アルキル、C(O)R10およびC2-C3-アルキレン-R9a。好ましくは、R9bは、C1-4アルキルである。
R5基の例示には、下記のものが挙げられる：
Figure 2024512428000082
R5基のさらなる例示には、下記のものが挙げられる：
Figure 2024512428000083
R5基のさらなる例示には、下記のものが挙げられる：
Figure 2024512428000084
Figure 2024512428000085
Figure 2024512428000086
R5基のさらなる例示には、下記のものが挙げられる：
Figure 2024512428000087
R6は、Hであってもよい。R6は、-C1-6アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピルであってもよい。
R7は、HおよびC1-C6-アルキルを含む群から各々独立して選択され得る。R7は、Hであってもよい。R7は、-C1-6アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピルであってもよい。
R8は、後記を含む群から各々独立して選択され得る：ハロ、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-アルキレン-R10、-OR10、シアノ、ニトロ、-NR6R7、-SR10、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NR6R6、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R6、C3-6シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリール。R8は、後記を含む群から各々独立して選択され得る：ハロ、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、-OR10、シアノ、ニトロ、-NR6R7、-SR10、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NR6R6、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R6、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、フェニルおよび6員ヘテロアリール。R8は、後記を含む群から各々独立して選択され得る：ハロ、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、-OR10、シアノ、ニトロ、-NR6R7、-SR10、C(O)R10、C(O)OR10、C(O)NR6R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R10、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、5員または6員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび6員ヘテロアリール；ここで、R8は、化学的に可能である場合、1以上のR8c基で所望により置換されていてもよい。
R8は、後記を含む群から各々独立して選択され得る：ハロ、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、-OR10、シアノ、ニトロ、-NR6R7、-SR10、C(O)R10、C(O)OR10、C(O)NR6R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R10、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル；ここで、R8は、化学的に可能である場合、1以上のR8c基で所望により置換されていてもよい。R8は、後記を含む群から各々独立して選択され得る：ハロ、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、-OR10、シアノ、ニトロ、-NR6R7、-SR10、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NR6R6、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R6、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル。R8は、後記を含む群から各々独立して選択され得る：ハロ、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、-OR10、シアノ、ニトロ、-NR6R7、5-または6員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび5-または6員ヘテロアリール；ここで、R8は、化学的に可能である場合、1以上のR8c基で所望により置換されていてもよい。R8は、後記を含む群から各々独立して選択され得る：ハロ、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、-OR10、シアノ、ニトロ、-NR6R7、フェニルおよび6員ヘテロアリール。R8は、後記を含む群から各々独立して選択され得る：ハロ、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、-OR10、シアノおよび-NR6R7。
R8aは、後記を含む群から各々独立して選択され得る：ハロ、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、-OR10、シアノおよび-NR6R7。
R8bは、後記を含む群から各々独立して選択され得る：ハロ、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、-ORa、シアノおよび-NRaRb。
R8cは、各々後記から独立して選択され得る：ハロ、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-アルキレン-R10、C1-C6-アルキレン-NR6R10、-OR10、C(O)R10、C(O)OR10、C(O)NR6R10。
R9は、後記を含む群から各々独立して選択され得る：=O、=S、ハロ、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、-OR6、シアノ、ニトロ、-NR6R7、-NR11R12、-SR6、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NR6R6、-S(O)R6、-S(O)2R6、-S(O)2NR6R6、C3-6シクロアルキル、4員、5員または6員のヘテロシクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニルおよびC1-C3-アルキレン-R9a；ここで、R9aは、OR6、SR6、S(O)2R6、S(O)2NR6R6、S(O)2Ph、NR6R7、CO2R6、CONR6R6およびシクロプロピルから選択される。
R9は、後記を含む群から各々独立して選択され得る：=O、=S、ハロ、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、-OR10、シアノ、-NR6R7、-SR10、C(O)R10、C(O)OR10、C(O)NR6R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R10、C3-6シクロアルキル、4員、5員または6員のヘテロシクロアルキルおよびC1-C3-アルキレン-R9a。R9は、後記を含む群から各々独立して選択され得る：=O、ハロ、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、-OR10、シアノ、-NR6R7、-SR10、C(O)R10、C(O)OR10、C(O)NR6R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R10およびC1-C3-アルキレン-R9a。
R9は、後記を含む群から各々独立して選択され得る：=O、=S、ハロ、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、-OR6、シアノ、-NR6R7、-SR6、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NR6R6、-S(O)R6、-S(O)2R6、-S(O)2NR6R6、C3-6シクロアルキル、4員、5員または6員のヘテロシクロアルキルおよびC1-C3-アルキレン-R9a。R9は、後記を含む群から各々独立して選択され得る：=O、ハロ、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、-OR6、シアノ、-NR6R7、-SR6、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NR6R6、-S(O)2R6、-S(O)2NR6R6およびC1-C3-アルキレン-R9a。
R9aは、後記から各々独立して選択されてもよい：OR6、S(O)2R6、S(O)2Ph、NR6R7、CO2R6、CONR6R6、4員、5員または6員のヘテロシクロアルキルおよびシクロプロピル。R9aは、OR6、S(O)2R6、S(O)2Ph、CO2R6およびシクロプロピルから各々独立して選択されてもよい。
R9aは、後記から各々独立して選択されてもよい：OR6、S(O)2R6、S(O)2Ph、NR6R7、CO2R6、CONR6R6およびシクロプロピル。R9aは、後記から各々独立して選択されてもよい：OR6、S(O)2R6、S(O)2Ph、CO2R6およびシクロプロピル。
R9bは、後記を含む群から各々独立して選択され得る：H、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C(O)R10、C(O)OR10、C(O)NR6R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R10、C3-6シクロアルキル、4員、5員または6員のヘテロシクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C2-C3-アルキレン-R9aおよびCH2-シクロプロピル。R9bは、後記を含む群から各々独立して選択され得る：H、C1-C4-アルキル、C(O)R10、C(O)OR10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R10、C3-6シクロアルキル、C2-C3-アルキレン-R9aおよびCH2-シクロプロピル。R9bは、後記を含む群から選択され得る：H、C1-4アルキル、C(O)R10、C2-C3-アルキレン-R9aおよびCH2-シクロプロピル。R9bは、Hであり得る。R9bは、C1-C4-アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピルである。R9bは、C(O)R10、例えば、C(O)Me、C(O)Etであり得る。R9bは、C2-C3-アルキレン-R9a、例えば、CH2CH2R9a、CH2CH2CH2R9aであり得る。R9bは、CH2-シクロプロピルであり得る。
R9bは、後記を含む群から各々独立して選択され得る：H、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NR6R6、-S(O)R6、-S(O)2R6、-S(O)2NR6R6、C3-6シクロアルキル、4員、5員または6員のヘテロシクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C2-C3-アルキレン-R9aおよびCH2-シクロプロピル。R9bは、後記を含む群から各々独立して選択され得る：H、C1-C4-アルキル、C(O)R6、C(O)OR6、-S(O)2R6、-S(O)2NR6R6、C3-6シクロアルキル、C2-C3-アルキレン-R9aおよびCH2-シクロプロピル。R9bは、後記を含む群から選択され得る：H、C1-4アルキル、C(O)R6、C2-C3-アルキレン-R9aおよびCH2-シクロプロピル。R9bは、Hであり得る。R9bは、C1-C4-アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピルであり得る。R9bは、C(O)R6、例えば、C(O)Me、C(O)Etであり得る。R9bは、C2-C3-アルキレン-R9a、例えば、CH2CH2R9a、CH2CH2CH2R9aであり得る。R9bは、CH2-シクロプロピルであり得る。
R9bは、後記を含む群から各々独立して選択され得る：C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C(O)R10、C(O)OR10、C(O)NR6R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R10、C3-6シクロアルキル、4員、5員または6員のヘテロシクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C2-C3-アルキレン-R9aおよびCH2-シクロプロピル。R9bは、後記を含む群から各々独立して選択され得る：C1-C4-アルキル、C(O)R10、C(O)OR10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R10、C3-6シクロアルキル、C2-C3-アルキレン-R9aおよびCH2-シクロプロピル。R9bは、後記を含む群から選択され得る：C1-4アルキル、C(O)R10、C2-C3-アルキレン-R9aおよびCH2-シクロプロピル。R9bは、C1-C4-アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピルであり得る。R9bは、C(O)R10、例えば、C(O)Me、C(O)Etであり得る。R9bは、C2-C3-アルキレン-R9a、例えば、CH2CH2R9a、CH2CH2CH2R9aであり得る。R9bは、CH2-シクロプロピルであり得る。
R9bは、後記を含む群から各々独立して選択され得る：H、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C(O)R10、C(O)OR10、C(O)NR6R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R10、C3-6シクロアルキル、4員、5員または6員のヘテロシクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニルおよびC2-C3-アルキレン-R9a。R9bは、後記を含む群から各々独立して選択され得る：H、C1-C4-アルキル、C(O)R10、C(O)OR10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R10、C3-6シクロアルキルおよびC2-C3-アルキレン-R9a。R9bは、後記を含む群から選択され得る：H、C1-4アルキル、C(O)R10およびC2-C3-アルキレン-R9a。R9bは、Hであり得る。R9bは、C1-C4-アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピルであり得る。R9bは、C(O)R10、例えば、C(O)Me、C(O)Etであり得る。R9bは、C2-C3-アルキレン-R9a、例えば、CH2CH2R9a、CH2CH2CH2R9aであり得る。
R9bは、後記を含む群から各々独立して選択され得る：H、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NR6R6、-S(O)R6、-S(O)2R6、-S(O)2NR6R6、C3-6シクロアルキル、4員、5員または6員のヘテロシクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニルおよびC2-C3-アルキレン-R9a。R9bは、後記を含む群から各々独立して選択され得る：H、C1-C4-アルキル、C(O)R6、C(O)OR6、-S(O)2R6、-S(O)2NR6R6、C3-6シクロアルキルおよびC2-C3-アルキレン-R9a。R9bは、後記を含む群から選択され得る：H、C1-4アルキル、C(O)R6およびC2-C3-アルキレン-R9a。R9bは、Hであり得る。R9bは、C1-C4-アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピルであり得る。R9bは、C(O)R6、例えば、C(O)Me、C(O)Etであり得る。R9bは、C2-C3-アルキレン-R9a、例えば、CH2CH2R9a、CH2CH2CH2R9aであり得る。
R9bは、後記を含む群から各々独立して選択され得る：C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C(O)R10、C(O)OR10、C(O)NR6R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R10、C3-6シクロアルキル、4員、5員または6員のヘテロシクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニルおよびC2-C3-アルキレン-R9a。R9bは、後記を含む群から各々独立して選択され得る：C1-C4-アルキル、C(O)R10、C(O)OR10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R10、C3-6シクロアルキルおよびC2-C3-アルキレン-R9a。R9bは、C1-4アルキル、C(O)R10およびC2-C3-アルキレン-R9aを含む群から選択され得る。R9bは、C1-C4-アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピルであり得る。R9bは、C(O)R10、例えば、C(O)Me、C(O)Etであり得る。R9bは、C2-C3-アルキレン-R9a、例えば、CH2CH2R9a、CH2CH2CH2R9aであり得る。
R10は、後記を含む群から各々独立して選択され得る：H、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-アルキレン-R10a、C3-8シクロアルキルおよび4員、5員、6員、7員または8員のヘテロシクロアルキル。R10は、H、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキルおよびC1-C6-アルキレン-R10aを含む群から各々独立して選択され得る。R10は、H、C1-C4-アルキルおよびC1-C3-アルキレン-R10aを含む群から各々独立して選択され得る。R10は、Hであり得る。R10は、-C1-4アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピルであり得る。R10は、C1-C3-アルキレン-R10a、例えば、-CH2R10a、-CH2CH2R10aまたは-CH2CH2CH2R10aであり得る。
R10aは、後記から各々独立して選択され得る：シクロプロピル、OR6、S(O)2R6、NR6R7、CO2R6、CONR6R6、フェニル、5員または6員のヘテロアリールおよび5員または6員のヘテロシクロアルキル。R10aは、シクロプロピル、OR6、S(O)2R6、NR6R7、CO2R6およびCONR6R6から各々独立して選択されてもよい。R10aは、OR6、NR6R7およびCO2R6から各々独立して選択されてもよい。
R11は、Hであり得る。R11は、-C1-6アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピルであり得る。
R12は、ピペリジル、ピペラジル、モルホリニルおよびテトラヒドロピランを含む群から選択されてもよく、これらは所望により少なくとも1つのR13基で置換されていてもよい。R12は、ピペリジルまたはピペラジルであり、これらは所望により少なくとも1つのR13基で置換されていてもよい。
R13は、後記から各々独立して選択され得る：=O、=S、ハロ、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、-OR6、シアノ、ニトロ、-NR6R7、-SR6、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NR6R6、-S(O)R6、-S(O)2R6、-S(O)2NR6R6およびC1-C3-アルキレン-R13a；ここでR13aは、OR6、SR6、S(O)2R6、S(O)2Ph、NR6R7、CO2R6およびCONR6R6から選択される。R13は、後記から各々独立して選択され得る：=O、ハロ、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、-OR6、シアノ、-NR6R7、C(O)R6、C(O)OR6およびC(O)NR6R6。
R14は、Hであり得る。R14は、C1-C3-アルキレン-R14a、例えば、-CH2R14a、-CH2CH-2R14aまたは-CH2CH2CH2R14aであり得る。
R14aは、OR6、S(O)2R6、NR6R7、CO2R6およびCONR6R6から選択され得る。R14aは、OR6、NR6R7およびCO2R6から選択され得る。R14aは、OR6、例えば、OHまたはOMeから選択され得る。R14aは、NR6R7、例えば、NH2、NHMeまたはNMe2から選択され得る。R14aは、CO2R6、例えば、C(O)OH、C(O)OMeまたはC(O)OEtであり得る。
mは、0であり得る。mは、1、2、3、4、5、6および7から選択された整数であり得る。mは、0、1、2、3および4から選択された整数であり得る。mは、0、1および2から選択された整数であり得る。しかし、好ましくは、mは、0または1である。
nは、0であり得る。しかし、好ましくは、nは、1、2、3および4から選択された整数であり得る。nは、1、2および3から選択された整数であり得る。nは、0または1から選択された整数であり得る。nは、1であり得る。
n1は、0であり得る。n1は、1および2から選択された整数であり得る。n1は、1であり得る。
pは、0であり得る。pは、1、2、3、4および5から選択された整数であり得る。pは、0、1および2から選択された整数であり得る。しかし、好ましくは、pは、0または1である。
qは、0であり得る。qは、1、2、3および4から選択された整数であり得る。qは、0、1および2から選択された整数であり得る。しかし、好ましくは、qは、0または1である。
xは、0、1、2または3であり得る。xは、0であり得る。xは、1であり得る。xは、2であり得る。xは、3であり得る。
yは、0、1、2または3であり得る。yは、0であり得る。yは、1であり得る。yは、2であり得る。yは、3であり得る。
式(I)の化合物は、下記のものから選択され得る：
Figure 2024512428000088
Figure 2024512428000089
Figure 2024512428000090
Figure 2024512428000091
Figure 2024512428000092
Figure 2024512428000093
Figure 2024512428000094
Figure 2024512428000095
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Figure 2024512428000099

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Figure 2024512428000117
実施態様において、式(I)の化合物は、下記のものではない：
Figure 2024512428000118
(発明の詳細な説明)
本明細書で使用される化学用語は、当技術分野で一般的に受け入れられている意味を有する。
「Cm-Cn」という用語は、m～n個の炭素原子を有する基を意味する。
「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
「アルキル」との用語は、直鎖状または分枝鎖状の飽和一価炭化水素鎖を意味する。例えば、C1-C6-アルキルは、メチル、エチル、n-プロピル、イソ－プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチルおよびn-ヘキシルを意味し得る。アルキル基は、置換されていなくても、または1以上の置換基によって置換されていてもよい。各アルキル基に対する特定の置換基は独立して、フッ素、ORaまたはNHRaであってもよい。
「アルキレン」との用語は、直鎖状の飽和二価炭化水素鎖を意味する。アルキレン基は、置換されていなくても、または1以上の置換基によって置換されていてもよい。各アルキレン基に対する特定の置換基は独立して、C1-C4-アルキル、フッ素、ORaまたはNHRaであってもよい。
「ハロアルキル」との用語は、出現時ごとに独立して、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される少なくとも１個のハロゲン原子で置換された炭化水素基を意味する。ハロゲン原子は、炭化水素鎖上の任意の位置に存在し得る。例えば、C1-C6-ハロアルキルは、クロロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロエチル、例えば、1-クロロエチルおよび2-クロロエチル、トリクロロエチル、例えば、1,2,2-トリクロロエチル、2,2,2-トリクロロエチル、フルオロエチル、例えば、1-フルオロエチルおよび２－フルオロエチル、トリフルオロエチル、例えば、1,2,2-トリフルオロエチルおよび2,2,2-トリフルオロエチル、クロロプロピル、トリクロロプロピル、フルオロプロピル、トリフルオロプロピルを意味し得る。ハロアルキル基は、フルオロアルキル基、すなわち、少なくとも1個のフッ素原子で置換された炭化水素鎖であり得る。したがって、ハロアルキル基は、任意の数のハロゲン置換基を有し得る。この基は、１つのハロゲン置換基を含んでいてもよく、また、2または3個のハロゲン置換基を有していてもよく、またはハロゲン置換基で飽和されていてもよい。
「アルケニル」との用語は、少なくとも１つの二重結合を含む分枝状または直鎖状の炭化水素基を意味する。二重結合は、ＥまたはＺ異性体として存在し得る。二重結合は、炭化水素鎖の可能な任意の位置に存在し得る。例えば、「C2-C6-アルケニル」は、エテニル、プロペニル、ブテニル、ブタジエニル、ペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、およびヘキサジエニルを意味し得る。アルケニル基は、置換されていないか、または1以上の置換基によって置換されていてもよい。各アルケニル基中の任意の飽和炭素原子に対する特定の置換基は、独立して、フッ素、ORaまたはNHRaであってよい。
「アルキニル」との用語は、少なくとも１つの三重結合を含む分枝状または直鎖状の炭化水素鎖を意味する。三重結合は、炭化水素鎖の可能な任意の位置に存在し得る。例えば、「C2-C6-アルキニル」は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニルを意味し得る。アルキニル基は、置換されていないか、または1以上の置換基によって置換されていてもよい。各アルキニル基中の任意の飽和炭素原子に対する特定の置換基は、独立して、フッ素、ORaまたはNHRaであってよい。
「シクロアルキル」との用語は、例えば、3、4、5または6個の炭素原子を含む飽和炭化水素環系を意味する。例えば、「C3-C6-シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを意味し得る。シクロアルキル基は、置換されていないか、または１つ以上の置換基によって置換されていてもよい。各シクロアルキル基に対する特定の置換基は、独立して、フッ素、ORaまたはNHRaであってよい。
「ヘテロシクロアルキル」との用語は、環系において示された数の原子を有し、環系においてO、SおよびNから独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含む(換言すれば、環系を形成する原子の1個または2個が、O、SおよびNから選択される)、単環式または二環式の飽和または部分飽和の基を意味し得る。飽和(または、完全飽和)とは、環が二重結合を含まないことを意味する。部分飽和とは、環が1つまたは2つの二重結合を含み得ることを意味する。これは、特に5員～6員の単環式環に適用される。二重結合は、典型的には2つの炭素原子の間であるが、炭素原子と窒素原子の間にあってもよい。ヘテロシクロアルキル基が二環式である場合、それは縮合二環式(すなわち、2つの環が、隣接する2個の炭素原子または窒素原子を共有する)、スピロ縮合二環式(すなわち、2つの環が、1個の炭素原子を共有する)、または架橋二環式(すなわち、2つの環が、隣接しない2個の炭素原子または窒素原子を共有する)であってもよい。ヘテロシクロアルキル基の例としては、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、ジオキサン、アゼピンが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基は、置換されていなくても、または1個以上の置換基によって置換されていてもよい。各ヘテロシクロアルキル基中の任意の飽和炭素原子に対する特定の置換基は、独立して、フッ素、ORaまたはNHRaであってよい。
アリール基は、いずれの芳香族炭素環式環系(即ち、2(2n＋1)π電子を含む環系)であってもよい。アリール基は、環系中に6個～12個の炭素原子を有していてもよい。アリール基は、典型的にはフェニル基であろう。アリール基は、ナフチル基またはビフェニル基であってもよい。
上記の態様および実施形態のいずれかにおいて、ヘテロアリール基は、O、SおよびNから独立して選択される1～4個のヘテロ原子を含有する(言い換えれば、環系を形成する原子の1～4個が、O、SおよびNから選択される)任意の芳香族(即ち、2(2n＋1)π電子を含む環系)5～10員環系であってもよい。従って、ヘテロアリール基は、後記のものから独立して選択され得る：ヘテロ芳香族環が、O、SおよびNから独立して選択される1～4個のヘテロ原子で置換されている５員ヘテロアリール基；ヘテロ芳香族環が1～3個(例えば、1～2個)の窒素原子で置換されている６員ヘテロアリール基；ヘテロ芳香族系が、O、SおよびNから独立して選択される1～4個のヘテロ原子で置換されている９員の二環式ヘテロアリール基；ヘテロ芳香族系が１～４個の窒素原子で置換されている、１０員の二環式ヘテロアリール基。具体的には、ヘテロアリール基は、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソキサゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソキサゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、プテリジン、フタラジン、ナフチリジンから独立して選択され得る。
アリール基またはヘテロアリール基である任意の基において、前記アリール基またはヘテロアリール基は、置換されていないか、または化学的に可能な場合には、各出現時に各々独立して以下から選択される1～5個の置換基によって所望により置換されていてもよい：ハロ、ニトロ、シアノ、NRaRa、NRaS(O)2Ra、NRaC(O)Ra、NRaCONRaRa、NRaCO2Ra、ORa、SRa、S(O)Ra、S(O)2ORa、S(O)2Ra、S(O)2NRaRa、CO2RaC(O)Ra、CONRaRa、CRbRbNRaRa、CRbRbORa、C1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニルおよびC1-C4-ハロアルキル；ここで、RaおよびRbは、式Iについて上記した通りである。
１つ以上の不斉炭素原子を含む本明細書に開示される化合物は、2つ以上の立体異性体として存在することができる。化合物がC=CまたはC=N基などの二重結合を含む場合、幾何学的なシス/トランス(またはZ/E)異性体が可能である。構造異性体が低エネルギー障壁を介して相互変換可能な場合、互変異性体(「互変異性」)が生じる可能性がある。これは、例えば、イミノ、ケト、またはオキシム基を含む本明細書に開示される化合物におけるプロトン互変異性の形態、または、芳香族部分を含む化合物におけるいわゆる原子価互変異性の形態をとり得る。したがって、1つの化合物が、複数の種類の異性体を表す場合がある。
本発明の範囲内には、複数の種類の異性体を表す化合物、およびそれらの１つ以上の混合物を含めた、本発明の化合物の、全ての立体異性体、幾何異性体および互変異性形態が含まれる。
本発明の方法で製造される化合物は、医薬的に許容される塩の形態で製造、保存および／または使用することができる。適切な塩としては、これに限定されるものではないが、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、炭酸、ホウ酸、スルファミン酸、および臭化水素酸などの許容される無機酸の塩、または、酢酸、プロピオン酸、酪酸、酒石酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、乳酸、ムチン酸、グルコン酸、安息香酸、コハク酸、シュウ酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、サリチル酸、スルファニル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、エデト酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ラウリン酸、パントテン酸、タンニン酸、アスコルビン酸、および吉草酸などの医薬的に許容される有機酸の塩が挙げられる。適切な塩には、無機塩基および有機塩基の塩も挙げられ、例えば、Na、Ca、K、Li、Mg、アンモニウム、トリメチルスルホニウムなどの対イオンの塩基が挙げられる。化合物は、N-オキシドの形態で、製造、保存および／または使用することもできる。また、対イオンが光学活性である酸付加塩または塩基塩、例えば、d-乳酸またはl-リジンまたはラセミ体、例えば、dl-酒石酸塩またはdl-アルギニンも含まれる。
シス／トランス異性体は、当業者に周知の従来技術、例えば、クロマトグラフィーおよび分別結晶化により分離することができる。
必要に応じて、個々のエナンチオマーを調製／単離するための従来の技術としては、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または、例えば、キラル高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)を用いたラセミ体(あるいは、塩または誘導体のラセミ体)の分離、が挙げられる。従って、本発明のキラル化合物(および、そのキラル前駆体)は、一般的には、0～50体積%、典型的には2%～20%のイソプロパノール、特定の例では、0～5体積％のアルキルアミン(例えば、0.1%ジエチルアミン)を含む、ヘプタンまたはヘキサンの炭化水素で構成する移動相を用いた、不斉樹脂でのクロマトグラフィー(一般的には、HPLC)を用いて、エナンチオマー濃縮形態で得ることができる。溶出液を濃縮すると、濃縮混合物を得ることができる。
あるいは、ラセミ体(または、ラセミ前駆体)は、適切な光学活性化合物、例えばアルコールと反応させることができ、または、本発明の化合物が酸部分または塩基部分を含む場合には、１－フェニルエチルアミンまたは酒石酸などの塩基または酸と反応させることができる。得られたジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって分離することができ、ジアステレオマーの一方または両方を、当業者によく知られた手段によって、対応する純粋なエナンチオマーに変換することができる。
ラセミ体が結晶化する場合、２つの異なる種類の結晶となる可能性がある。第１の種類は、上述したラセミ化合物(真のラセミ化合物)であり、両方のエナンチオマーを等モル量で含む結晶の１つの均質な形態が生成される。第２の種類は、ラセミ混合物またはコングロメレートであり、それぞれ単一のエナンチオマーを含む２つの形態の結晶が等モル量で生成される。
ラセミ混合物中に存在する両方の結晶形は、同一の物理的性質を有するが、それらは真のラセミ体と比較して異なる物理的性質を有し得る。ラセミ混合物は、当業者に知られている従来の技術によって分離することができる。例えば、E. L. ElielおよびS. H. Wilenによる“Stereochemistry of Organic Compounds” (Wiley, 1994) を参照されたい。
本発明は、PLpro阻害剤活性を有する全ての異性体形態およびその混合物を包含することを理解されたい。
立体化学の決定および立体異性体の分離の方法は、当技術分野でよく知られている(“Advanced Organic Chemistry”, 7th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 2013を参照されたい)。
アミン官能基を含む式Ｉの化合物はまた、N-オキシドを形成し得る。本明細書におけるアミン官能基を含む式Ｉの化合物への言及はまた、N-オキシドを含む。化合物がいくつかのアミン官能基を含む場合、１以上の窒素原子は酸化されてN－オキシドを形成し得る。特定のN-オキシドの例は、三級アミンまたは含窒素ヘテロ環の窒素原子のN－オキシドである。N-オキシドは、対応するアミンを過酸化水素または過酸(例えば、ペルオキシカルボン酸)のような酸化剤で処理することにより形成され得る；これは、上記で言及したJ. Marchら、Advanced Organic Chemistryのような一般的な教本に記載されている。N-オキシドは、当業者に知られる多様な方法で；例えば、ジクロロメタンのような溶媒中で、アミン化合物とm-クロペルオキシ安息香酸(mCPBA)を反応させることにより製造され得る。
本発明はまた、本明細書で定義される本発明の方法で製造され、１つ以上の同位体置換を含む化合物を包含する。例えば、Hは、例えば、1H、2H(D)および3H(T)などの同位体形態にて存在してもよく；Cは、例えば、12C、13Cおよび14Cなどの同位体形態にて存在してもよく；Oは、例えば、16Oおよび18Oなどの同位体形態にて存在してもよい。同様に、N、SおよびPの同位体バリアントを利用することもできる。
本明細書の説明および特許請求の範囲を通して、「含む」および「含有する」なる用語、ならびにそれらの変形は、「含むが、これらに限定されない」ことを意味し、他の部分、添加剤、成分、数または工程を排除することを意図するものではない(また、除外しない)。本明細書の説明および特許請求の範囲を通して、単数形は、文脈上特に断りのない限り、複数形を包含する。特に、不定冠詞が使用される場合、明細書は、文脈上特に断りのない限り、単一のものだけでなく複数のものも企図していると理解されるべきである。
本明細書の説明および特許請求の範囲を通して、単数形は、文脈上特に断りのない限り、複数形を包含する。特に、不定冠詞が使用される場合、明細書は、文脈上特に断りのない限り、単一のものだけでなく複数のものも企図していると理解されるべきである。
本発明の特定の態様、実施形態または実施例に関連して記載される特徴、整数、特性、化合物、化学部分または基は、それらと両立しない場合を除き、本明細書に記載されるいずれの他の態様、実施形態または実施例にも適用可能であると理解されるべきである。
読者の関心としては、本願に関連して本明細書と同時またはそれ以前に出願され、本明細書とともに一般に公開されているすべての論文および文書に向けられ、そのような全ての論文および文書の内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の別の局面によれば、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を、1種以上の医薬的に許容される賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物が提供される。
本発明の化合物は、本出願を通じて、化合物または化合物の塩として記載されてきた。化合物は、塩に変換される場合があり、塩が、化合物、換言すれば塩に対応する遊離酸または遊離塩基に変換され得ることは、当業者には理解されるであろう。従って、化合物が開示されている場合、または塩が開示されている場合、本発明は、適宜、対応する塩の形態、遊離酸の形態、または遊離塩基の形態も含む。
本発明の化合物は、PLproの阻害剤である。上述したように、PLproは、ウイルス複製において重要な役割を果たす。特に、PLproはウイルスポリタンパク質内に存在し、ポリタンパク質をその機能単位にプロセシングする役割を担っている。これらの機能単位は、次に複合体を形成し、ウイルスRNA合成を実行する。理論に束縛されることは望まないが、PLproを選択的に阻害することでウイルスの複製を阻止することができ、その結果、ウイルス感染の治療に用いることができると考えられる。
式(I)の化合物および式(I)の化合物を含有する組成物を使用して治療することができるウイルス感染症としては、コロナウイルス、ロタウイルス、ノロウイルス、エンテロウイルス、肝炎ウイルス(例えば、HAV、HBV、HCV)、ヘルペスウイルス、パピローマウイルス、アルボウイルス(例えば、西ナイルウイルス、ジカウイルス、デングウイルス)、エボラウイルス、狂犬病ウイルス、または風疹ウイルスによって引き起こされるものを挙げることができる。コロナウイルスによるウイルス感染症であってもよい。例えば、ウイルス感染症は、以下の1つ以上によって引き起こされる可能性がある：重症急性呼吸器症候群コロナウイルス(SARS-CoV)、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV-2)、中東呼吸器症候群コロナウイルス(MERS-CoV)、ヒトコロナウイルスOC43(HCoV-OC43)、ヒトコロナウイルスHKU1(HCoV-HKU1)、ヒトコロナウイルス229E(HCoV-229E)およびヒトコロナウイルスNL63(HCoV-NL63)。
1つの局面において、本発明は、PLpro活性の阻害に使用するための、式(I)の化合物もしくはその医薬的に許容される塩、または式(I)の化合物もしくはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
さらなる態様において、本発明の化合物または組成物は、コロナウイルス、ロタウイルス、ノロウイルス、エンテロウイルス、肝炎ウイルス(例えば、HAV、HBV、HCV、HDV、HEV)、ヘルペスウイルス、パピローマウイルス、アルボウイルス(例えば、西ナイルウイルス、ジカウイルス、デングウイルス)、エボラウイルス、狂犬病ウイルス、または風疹ウイルスにより引き起こされる疾患または障害を治療および／または予防する方法において使用するためのものであり得る。前記疾患または障害は、後記のものから選択され得る：コロナウイルス疾患2019(COVID-19)、重症急性呼吸器症候群(SARS)、中東呼吸器症候群(MERS)、風邪、他のコロナウイルス感染、胃腸炎、ウイルス性髄膜炎、ポリオ、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、D型肝炎、E型肝炎、伝染性単核球症、ヒトサイトメガロウイルス、水痘、ウイルス性疣贅、口唇ヘルペス、性器ヘルペス、HSV脳炎、西ナイル熱、ジカ熱、デング熱、日本脳炎、ダニ媒介脳炎、黄熱、エボラウイルス病、狂犬病および風疹。
疾患または障害は、コロナウイルスによって引き起こされる疾患または障害であってもよい。疾患または障害は、コロナウイルス疾患2019(COVID-19)、重症急性呼吸器症候群(SARS)、中東呼吸器症候群(MERS)、風邪または他のコロナウイルス感染症から選択されるものであってもよい。
式(I)の化合物は、経口使用に適した剤形(例えば、錠剤、トローチ剤、硬カプセル剤または軟カプセル剤、水性または油性懸濁剤、乳剤、分散性粉末または顆粒剤、シロップ剤またはエリキシル剤)において存在することができるか、あるいは局所使用に適した剤形(例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、水性または油性溶液剤または懸濁剤)において存在することができる。その他の適切な剤形には、吸入による投与(例えば、細かく分割された粉末または液体エアロゾルとして)、吹送装置による投与(例えば、細粉された粉末として)、または非経口投与(例えば、静脈内、皮下、筋肉内、腹腔内または筋肉内投与のための滅菌性の水溶液または油性溶液として、または直腸投与のための坐剤として)を意図するものも含まれる。好ましい実施形態では、経口投与または静脈内投与が好ましく、静脈内投与が最も好ましい。
経口剤形は、活性化合物と共に、以下の賦形剤：希釈剤、滑沢剤、結合剤、乾燥剤、甘味剤、香料、着色剤、湿潤剤および発泡剤のうちの1つ以上を含有し得る。
式(I)の化合物は、PLproの阻害剤であるため、本発明は、インビトロまたはインビボでウイルスPLpro活性を阻害する方法を提供する。この方法は、有効量の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物と細胞を接触させる工程、または式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物と細胞を接触させる工程を含む。
従って、本発明の一局面において、インビトロまたはインビボにおいてウイルスPLpro活性を阻害する方法が提供され、該方法は、有効量の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩と細胞を接触させる工程；または、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物と細胞を接触させる工程を含む。
別の局面において、本発明は、そのような治療を必要とする患者におけるウイルス感染の予防または治療のための方法を提供するものであり、前記方法は、治療有効量の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を前記患者に投与する工程；または、治療有効量の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物を前記患者に投与する工程を含む。
別の局面において、本発明は、疾患または障害の予防または治療のための方法を提供するものであり、前記方法は、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与する工程；または、前記治療を必要とする患者に、治療有効量の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物を投与する工程を含む。
疾患または障害は、後記のものから選択され得る：コロナウイルス疾患2019(COVID-19)、重症急性呼吸器症候群(SARS)、中東呼吸器症候群(MERS)、風邪、他のコロナウイルス感染症、胃腸炎、ウイルス性髄膜炎、ポリオ、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、D型肝炎、E型肝炎、伝染性単核球症、ヒトサイトメガロウイルス、水痘、ウイルス性疣贅、口唇ヘルペス、性器ヘルペス、HSV脳炎、西ナイル熱、ジカ熱、デング熱、日本脳炎、ダニ媒介脳炎、黄熱、エボラウイルス病、狂犬病および風疹。疾患または障害は、コロナウイルス疾患2019(COVID-19)、重症急性呼吸器症候群(SARS)、中東呼吸器症候群(MERS)、風邪または他のコロナウイルス感染症から選択されることであってもよい。
別の態様において、本発明は、治療に使用するための、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、または式(I)の化合物もしくはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、ウイルス感染症の治療に使用するための、式(I)の化合物もしくはその医薬的に許容される塩、または式(I)の化合物もしくはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。治療は、治癒的または予防的であってもよい。好ましくは、治療は、治癒的である；これは、治療がウイルス感染の全体的なレベルを低下させることを意味する。
本発明の化合物は、以下の一般的な合成スキームに従って製造することができる。あるいは、本発明の化合物は、実施例1～320について以下に記載する方法に従って、またはその方法に類似した方法で製造することができる。
一般的な合成スキーム
式Iの化合物は、スキームA～Cに従って製造することができる。
本発明の化合物は、式Aのアミンを介して得ることができる。特に、式Aの化合物を、カップリング剤および塩基の存在下で、式Bの化合物と反応させて、本発明の化合物のサブセットである式Cの化合物を提供することができる。
Figure 2024512428000119
あるいは、本発明の化合物は、以下のスキームBを介して得ることができる。特に、式Aの化合物を、カップリング剤および塩基の存在下で、式Dの化合物と反応させて、式Eの化合物を提供することができる。式Eの化合物をさらに、カップリング剤および塩基の存在下で、N原子を含むヘテロシクロアルキル環a(この環aは、少なくとも1つのR9基で任意に置換されていてもよい)と反応させて、本発明の化合物のサブセットである式Fの化合物を提供することができる。
Figure 2024512428000120
あるいは、本発明の化合物は、式Gのエステルを介して得ることができる。特に、式Gの化合物を、パラジウム触媒の存在下で、式Hの化合物と反応させて、式Jの化合物を得ることができる。式Hの化合物の環bは、少なくとも1つのR8基で、所望により置換されていてもよいフェニルまたはヘテロアリールであってもよく、または少なくとも1つのR9基で所望により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであってもよい。その後、式Jの化合物を、カップリング剤および塩基の存在下で、式Aの化合物と反応させて、本発明の化合物のサブセットである式Lの化合物を得ることができる。
Figure 2024512428000121
実施例
以下の化合物は、本発明に従って合成できる化合物の例を示すものである。いくつかの化合物を、生物学的アッセイにおいても試験し、その結果を以下に示す。これらの化合物は、パパイン様プロテアーゼ(PLpro)阻害剤としての活性を示すため、ウイルス感染症、特にコロナウイルス感染症の治療に有用である。
一般的な実験
本書では、以下の略語を使用した：DCM-ジクロロメタン；DIPEA-N,N-ジイソプロピルエチルアミン；DMF-N,N-ジメチルホルムアミド；DMSO-ジメチルスルホキシド；FCC-フラッシュカラムクロマトグラフィー；HBTU-N,N,N',N'-テトラメチル-O-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート；THF-テトラヒドロフラン；RT-室温；RT-保持時間；RuPhos-ジシクロヘキシル(2',6'-ジイソプロポキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)ホスフィン；SCX-強陽イオン交換；Xphos Pd G2-クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリ-イソ-プロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II)。
分析方法
全ての1H NMRスペクトルは、5 mm QNPを備えたBruker AVI 500で得た。化学シフトは、パーツ・パー・ミリオン(parts per million, 10-6)(δ)で表され、溶媒を基準としている。結合定数Jは、ヘルツ(Hz)で表した。
LC-MSは、Waters Alliance ZQ(方法AおよびB)またはWaters Acquity H-class UPLC(方法C)を用い、以下に詳述する方法で得られた。波長は、254nmおよび210nmであった。
方法A
カラム：YMC-Triart C18, 2.0 × 50 mm, 5 μm。流速：0.8 mL/min。インジェクション容量：6 μL。
移動相：A＝水、B＝アセトニトリル、C＝1：1 水：アセトニトリル＋1.0% ギ酸
Figure 2024512428000122
方法B
カラム：YMC-Triart C18, 2.0 × 50 mm, 5 μm。流速：0.8 mL/min。インジェクション容量：6 μL。
移動相：A＝水、B＝アセトニトリル、C＝1：1 水：アセトニトリル＋1.0% アンモニア(水溶液)
Figure 2024512428000123
方法C
カラム：CSH C18, 2.1×100 mm, 1.7 μm。流速：0.6 mL/min。インジェクション容量：5 μL。
移動相：A＝水＋0.1% ギ酸, B＝アセトニトリル＋0.1% ギ酸
Figure 2024512428000124
一般的手順1
必要なアミン(0.75-1 mmol)をDMF(5 mL)に加え、これに必要なカルボン酸(1 mmol)、HBTU(1 mmol)およびDIPEA(3 mmol)を加えた。混合物を、LC-MS分析で完了するまで、RTで撹拌した。反応を、水(40 mL)でクエンチし、撹拌して、濾過し、乾燥させて、所望の生成物を得た。水を添加しても沈殿物が生成しない場合は、水性混合物を、ジエチルエーテルまたは酢酸エチルで抽出した。その後、有機層をブラインで洗い、乾燥させて(Na2SO4またはMgSO4)、濾過し、真空濃縮し、所望の生成物を得た。必要に応じて、適切な溶媒を用いてトリチュレートするか、またはFCCで精製した。
一般的手順2
Xphos Pd G2 (0.1 mmol)を、1,4-ジオキサン(18 mL)および水(2 mL)中で、必要な臭化物またはトリフラート(1 mmol)、必要なボロン酸またはピナコールエステル(1～1.2 mmol)および無水リン酸三塩基カリウム(3 mmol)の脱気溶液に添加した後、反応混合物を、必要な時間、必要な温度に加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、水(75 mL)および酢酸エチル(75 mL)またはジエチルエーテル(75 mL)を加えた。有機相をブライン(100 mL)で洗い、乾燥させて(Na2SO4)、溶媒を真空除去した。FCCを用いた精製により、目的の生成物を得た。
一般的手順3
酢酸パラジウム(II)(0.1 mmol)を、1,4-ジオキサン(15 mL)中の必要な芳香族臭化物(1 mmol)、必要なアミン(1.2～1.5 mmol)、炭酸セシウム(2 mmol)およびRuPhos(0.2 mmol)の脱気溶液に加え、反応混合物を、必要な時間、必要な温度に加熱した。その後、反応混合物を室温まで冷却し、水(75 mL)と酢酸エチルまたはジエチルエーテル(75 mL)を加えた。相を分離し、水相を再抽出した。合わせた有機相を、ブライン(100 mL)で洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)、溶媒を真空除去した。FCCを用いた精製により、目的の生成物を得た。
一般的手順4
塩化水素溶液(1,4-ジオキサン中で4N, 10 mL)を、室温で、適切な基質(0.1 mmol)/DCM(5 mL)溶液に加えて、反応混合物を、この温度でLC-MS分析が反応完了を示すまで撹拌した。塩酸塩の形成が、可能な場合/所望の場合には、ジエチルエーテル(20 mL)を加えて、白色固体を得て、これを濾過し、適切な溶媒でトリチュレートし、真空乾燥させて、所望の物質を得た。あるいは、溶媒を真空除去し、DCM(80mL)と飽和炭酸カリウム水溶液(80mL)を加えた。その後、相を分離し、有機相を、ブライン(80mL)で洗い、乾燥(Na2SO4)させて、溶媒を真空除去した。精製は、適切な溶媒でトリチュレーションするか、FCCを行い、目的の生成物を得た。
一般的手順5
適切な基質(0.1mmol)/MeOH(20mL)の溶液に、水酸化パラジウム(炭素上で20%)またはパラジウム(活性炭上で10%)のいずれかを添加し、反応混合物を、排気して窒素(x3)で再度充填し、その後排気して水素(x3)で再度充填し、2時間水素雰囲気下においた。反応混合物を、セライトでろ過し、MeOH(150mL)で洗った。溶媒を減圧除去し、適切な溶媒を用いてトリチュレートするか、FCCにより精製して、目的の生成物を得た。
実施例1：N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]-3-(1-ピペリジル)ベンズアミド
Figure 2024512428000125
(1R)-1-(1-ナフチル)エタンアミン(145 mg, 0.85 mmol)および3-(1-ピペリジル)安息香酸(173 mg, 0.85 mmol)を用いて一般的手順1を使用することにより、N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]-3-(1-ピペリジル)ベンズアミド(250 mg, 82%)を黄色固体として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 8.18(d, J=8.5, 1H), 7.87(dd, J=0.9, 8.2, 1H), 7.85-7.79(m, 1H), 7.59(d, J=7.0, 1H), 7.55-7.45(m, 3H), 7.45-7.35(m, 1H), 7.25-7.16(m, 1H), 7.01(dd, J=2.0, 7.8, 2H), 6.30(br d, J=7.9, 1H), 6.12(quin, J=7.1, 1H), 3.22-3.14(m, 4H), 1.78(d, J=6.7, 3H), 1.75-1.65(m, 4H), 1.65-1.54(m, 2H). LC-MS(方法B)：RT＝4.25, m/z＝357.7 [M-H]-.
別の実施例
以下の実施例化合物を、N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]-3-(1-ピペリジル)ベンズアミド(実施例1)と同様の方法で、必要な市販の第一級アミンおよびカルボン酸を用いて製造した。

Figure 2024512428000126
実施例6：N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]-3-(4-ピペリジル)ベンズアミド塩酸塩
Figure 2024512428000127
(N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]-3-(1-ピペリジル)ベンズアミド(実施例1)と同様の方法で製造したtert-ブチル 4-[3-[[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]カルバモイル]フェニル]ピペリジン-1-カルボキシレート(1.50 g, 3.27 mmol)を、6N HCl/プロパン-2-オール(30 mL)に加えて、2時間攪拌した。混合物を、50% 開始容量まで蒸発させた。反応を、水(50 mL)で希釈し、ジエチルエーテル(100 mL)で抽出した。水溶液を、固体NaOHで塩基性として、粘性液体を得た。これを、ジエチルエーテル(2 x 75 mL)で抽出して、乾燥させて(MgSO4)、溶媒を真空除去して、泡状の固体を得た。これを、最小容量のDCM(1 mL)に溶かして、その後ジエチルエーテル(5 mL)に溶かし、その後混合物を、2.0 N HCl/ジエチルエーテルを用いて酸性化し、固体を得て、これを20分間攪拌した後、窒素下で濾過して、N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]-3-(4-ピペリジル)ベンズアミド塩酸塩(1.18 g, 89%)を白色固体として得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 9.05-8.95(m, 2H), 8.86-8.73(m, 1H), 8.21(d, J=8.2, 1H), 7.98-7.93(m, 1H), 7.84(d, J=8.2, 1H), 7.80(d, J=7.6, 1H), 7.75(s, 1H), 7.65(d, J=7.3, 1H), 7.61-7.49(m, 3H), 7.43(t, J=7.6, 1H), 7.41-7.37(m, 1H), 5.97(quin, J=7.2, 1H), 3.41-3.32(m, 2H), 3.03-2.86(m, 3H), 1.97-1.82(m, 4H), 1.63(d, J=6.7, 3H). LC-MS(方法B)：RT＝5.68, m/z＝359.6 [M-H]-.
実施例7：3-(1-アセチル-4-ピペリジル)-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]ベンズアミド
Figure 2024512428000128
 N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]-3-(4-ピペリジル)ベンズアミド塩酸塩(実施例6)(159 mg, 402 μmol)を、DMF(5 mL)に添加した。これに、トリエチルアミン(0.13 ml, 925 μmol)、次いで塩化アセチル(31 mg, 403 μmol)を加えて、白濁溶液を得た。混合物を10分間攪拌した後、水(40 mL)でクエンチして、固体を得て、これを濾過し、乾燥させて、3-(1-アセチル-4-ピペリジル)-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]ベンズアミド(118 mg, 73%)を白色固体として得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.92(br d, J=7.3, 1H), 8.20(d, J=8.5, 1H), 7.95(d, J=7.3, 1H), 7.84(d, J=7.9, 1H), 7.79(s, 1H), 7.77-7.72(m, 1H), 7.64(d, J=7.3, 1H), 7.59-7.49(m, 3H), 7.42-7.37(m, 2H), 5.97(quin, J=7.1, 1H), 4.55(br s, 1H), 4.05-3.86(m, 1H), 3.12(br t, J=12.1, 1H), 2.85-2.78(m, 1H), 2.61-2.52(m, 1H), 2.04-2.02(m, 3H), 1.84-1.74(m, 2H), 1.63(d, J=7.1, 4H), 1.54-1.43(m, 1H). LC-MS(方法B)：RT＝3.47, m/z＝399.8 [M-H]-.
実施例8：5-メチル-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-N-[(1R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル]ピリミジン-4-カルボキサミド塩酸塩
Figure 2024512428000129
工程A：5-メチル-2-メチルスルファニル-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]ピリミジン-4-カルボキサミド
100℃で4時間、N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]-3-(1-ピペリジル)ベンズアミド(実施例1)と同様の方法で製造した2,4,6-トリメチル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリボリナン(187 mg, 1.49 mmol)および5-ブロモ-2-メチルスルファニル-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]ピリミジン-4-カルボキサミド(1.00 g, 2.49 mmol)を用いる一般的手順2を使用することにより、5-メチル-2-メチルスルファニル-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]ピリミジン-4-カルボキサミド(330 mg, 39%)を、淡黄色のガムとして得た。LC-MS(方法B)：RT＝4.26, m/z 336.6＝[M-H]-.
工程B：5-メチル-2-メチルスルフィニル-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]ピリミジン-4-カルボキサミド
5-メチル-2-メチルスルファニル-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]ピリミジン-4-カルボキサミド(330 mg, 977 μmol)をDCM(20mL)に溶解し、これに3-クロロ過安息香酸(265mg、1.08mmol、純度70%)を加え、反応溶液を20分間撹拌した。DCMを蒸発させて、固体を得て、これを飽和K2CO3(30 mL)/水(30 mL)でクエンチし、ジエチルエーテル(2x50 mL)で抽出し、乾燥(MgSO4)させて、溶媒を真空除去し、5-メチル-2-メチルスルフィニル-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]ピリミジン-4-カルボキサミド(333 mg, 96%)を黄色ガムとして得た。これを、工程Cにおいて直接使用した。
工程C：5-メチル-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-N-[(1R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル]ピリミジン-4-カルボキサミド塩酸塩
5-メチル-2-メチルスルフィニル-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]ピリミジン-4-カルボキサミド(333 mg, 942 μmol)およびN-メチルピペラジン(283 mg, 2.83 mmol)を、DMF(5 mL)に加え、50℃で5時間加熱した。この反応を、水でクエンチして半固体を得て、これを濾過して黄色固体を得た。これをFCC(酢酸エチルで溶出後、5% 7N NH3/酢酸エチルで溶出)で精製し、透明なガムを得た。このガムを、ジエチルエーテル(1mL)に溶解し、次いで4N 塩酸/1,4-ジオキサン(5 mL)を加えて固体を得て、これを20分間撹拌し、次いで窒素下で濾過して、5-メチル-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]ピリミジン-4-カルボキサミド塩酸塩(167 mg, 41%)を、ざらざらした黄色固体として得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 11.39(br s, 1H), 9.13(br s, 1H), 8.43(br s, 1H), 8.23(br s, 1H), 7.97(br s, 1H), 7.91-7.80(m, 1H), 7.74-7.42(m, 4H), 5.90(br s, 1H), 4.72(br m, 2H), 3.63-3.32(m, 4H), 3.04(br m, 2H), 2.77(br s, 3H), 2.21(br s, 3H), 1.63(br s, 3H). LC-MS(方法B)：RT＝3.94, m/z＝388.8 [M-H]-.
実施例9：N-[(1R)-1-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル]-2-メチル-5-(2-メチル-1,3,3a,4,6,6a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-5-イル)ベンズアミド
Figure 2024512428000130
 110℃で終夜、N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]-3-(1-ピペリジル)ベンズアミド(実施例1)と同様の方法で製造した5-ブロモ-N-[(1R)-1-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル]-2-メチル-ベンズアミド(620 mg, 1.64 mmol)および2-メチル-オクタヒドロ-ピロロ[3,4-c]ピロール(248 mg, 1.97 mmol)を用いる一般手順3を使用して、FCCによる精製(0～50% MeOH/DCMを用いて溶出する)を行い、N-[(1R)-1-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル]-2-メチル-5-(2-メチル-1,3,3a,4,6,6a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-5-イル)ベンズアミド(82 mg, 11%)を、白色結晶固体として得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.52(d, J=8.5, 1H), 7.03(m, 1H), 7.01(d, J=8.5, 1H), 6.91-6.87(m, 2H), 6.61(dd, J=8.0, 2.5, 1H), 6.56(d, J=2.5, 1H), 5.07(quin, J=7.0, 1H), 3.76(s, 3H), 3.74(s, 3H), 3.04(m, 2H), 2.87(m, 2H), 2.38(m, 2H), 2.21(s, 3H), 2.16(s, 3H), 1.40(d, J=7.0, 3H). LC-MS(方法B)：RT＝3.62, m/z＝422.9 [M-H]-.
別の実施例
以下の実施例化合物を、必要な市販材料からN-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]-3-(1-ピペリジル)ベンズアミド(実施例1)と同様の方法で製造した必要な芳香族系臭化物および必要な市販の第2級アミンを用いて、N-[(1R)-1-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル]-2-メチル-5-(2-メチル-1,3,3a,4,6,6a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-5-イル)ベンズアミド(実施例9)と同様の方法で製造した。
Figure 2024512428000131
Figure 2024512428000132
Figure 2024512428000133
実施例17：5-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-2-メチル-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]ベンズアミド
Figure 2024512428000134
4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例14)と同様の方法で製造したtert-ブチル 6-[4-メチル-3-[[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]カルバモイル]フェニル]-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート(0.49 g, 1.01 mmol)を、DCM(3 mL)に溶解させて、これにトリフルオロ酢酸(747 μL, 10.1 mmol)を1分間かけて滴加し、透明な赤色溶液を得て、これを終夜RTで攪拌した。反応混合物を、直接、事前に平衡化済みの(MeOH) 5g SCXカートリッジに注ぎ、MeOHに続いて1N NH3/MeOHを用いて溶出して、5-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-2-メチル-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]ベンズアミド(248 mg, 61%)を、淡黄色粉末として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 8.23(d, J=8.4, 1H), 7.88(d, J=7.8, 1H), 7.85-7.78(m, 1H), 7.61-7.49(m, 3H), 7.48-7.44(m, 1H), 6.98(d, J=9.2, 1H), 6.40-6.34(m, 2H), 6.11(quin, J=7.1, 1H), 5.94(br d, J=8.1, 1H), 3.92-3.79(m, 4H), 3.75(s, 4H), 2.28(s, 3H), 1.83-1.75(m, 3H). LC-MS(方法A)：RT＝3.45, m/z＝not visible.
実施例18：5-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-N-[(1R)-1-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル]-2-メチル-ベンズアミド
Figure 2024512428000135
N-[(1R)-1-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル]-2-メチル-5-[(1S,4S)-5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]ベンズアミド(実施例12)と同様の方法で製造したtert-ブチル(1S,4S)-5-[3-[[(1R)-1-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル]カルバモイル]-4-メチル-フェニル]-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(170 mg, 343 μmol)を用いる一般的手順4を使用することにより、5-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-N-[(1R)-1-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル]-2-メチル-ベンズアミド(81 mg, 57%)を、白色結晶固体として得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.52(d, J=8.5, 1H), 7.03(s, 1H), 6.99(d, J=8.0, 1H), 6.91-6.87(m, 2H), 6.53(dd, J=8.0, 2.5, 1H), 6.45(d, J=2.5, 1H), 5.06(quin, J=7.0, 1H), 4.31(s, 1H), 3.75(s, 3H), 3.73(s, 3H), 3.65(br s, 1H), 3.57(s, 1H), 3.48(dd, J=8.5, 2.0, 1H), 2.87(d, J=9.0, 2H), 2.82(d, J=9.0, 1H), 2.14(s, 3H), 1.78(br d, J=9.0, 1H), 1.65(br d, J=9.0, 1H), 1.40(d, J=7.0, 3H). LC-MS(方法B)：RT＝3.54, m/z＝394.8 [M-H]-.
実施例19：5-[(3S)-3-イソプロピルピペラジン-1-イル]-2-メチル-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]ベンズアミド
Figure 2024512428000136
tert-ブチル(2S)-2-イソプロピル-4-[4-メチル-3-[[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]カルバモイル]フェニル]ピペラジン-1-カルボキシレート(91 mg, 176 μmol)－4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例14)－を、DCM(2 mL)に溶解した後、HCl/プロパン-2-オール(6M, 294 μL)を加えた。混合物を、次いでRTで終夜攪拌した。反応混合物を、次いで真空濃縮した。残留物を、MeOHに溶解した後、SCX2カートリッジ上にロードして、これをMeOHで洗い、次いで生成物を1M NH3/MeOHで溶出した。次いで、揮発物質を真空除去した。物質を、次いでジエチルエーテルを用いてトリチュレートして、固体を単離して5-[(3S)-3-イソプロピルピペラジン-1-イル]-2-メチル-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]ベンズアミド(7 mg, 9%)を、オフホワイトの粉末として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 8.23(d, J=8.4, 1H), 7.93-7.79(m, 2H), 7.63-7.42(m, 4H), 7.06(s, 1H), 6.84(s, 2H), 6.19-6.08(m, 1H), 5.99-5.88(m, 1H), 3.57-3.35(m, 3H), 3.07(br d, J=7.8, 5H), 2.92-2.66(m, 3H), 2.31(s, 3H), 2.12-1.98(m, 2H), 1.81(br d, J=6.7, 4H), 1.28-0.91(m, 12H). LC-MS(方法A)：RT＝4.51, m/z＝416.6 [M+H]+.
実施例20：5-[6-(2-ヒドロキシエチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]-2-メチル-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]ベンズアミド
Figure 2024512428000137
5-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-2-メチル-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]ベンズアミド(100 mg, 259 μmol)(実施例17)、炭酸カリウム(103 mg, 747 μmol)および2-ブロモエタノール(48.6 mg, 389 μmol)を、エタノール(3.1 mL)に懸濁させて、反応混合物を、85℃で18時間加熱した。反応混合物を、RTに冷却した後、水(20 mL)および酢酸エチル(50 mL)を加えた。有機相を、ブライン(10 mL)で洗い、乾燥させて(Na2SO4)、溶媒を、真空で除去した。FCCによる精製(MeOH/DCM中の0～10％ 1M NH3で溶出する)により、5-[6-(2-ヒドロキシエチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]-2-メチル-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]ベンズアミド(28 mg, 24%)を、白色泡状物として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 8.23(d, J=8.2, 1H), 7.92-7.85(m, 1H), 7.84-7.76(m, 1H), 7.60-7.49(m, 3H), 7.49-7.41(m, 1H), 7.02-6.93(m, 1H), 6.41-6.31(m, 2H), 6.17-6.05(m, 1H), 5.95-5.84(m, 1H), 3.89-3.80(m, 4H), 3.52(t, 2H), 3.41-3.29(m, 4H), 2.56(t, 2H), 2.26(s, 3H), 1.79(d, 3H). LC-MS(方法A)：RT＝3.44, m/z＝430.6 [M+H]+.
実施例21：2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]ベンズアミド
Figure 2024512428000138
工程A：メチル 2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾエート
100℃で2時間、1-メチルピペラジン(6.75 mL, 60.9 mmol)およびメチル 5-ブロモ-2-メチル-ベンゾエート(9.30 g, 40.6 mmol)を用いる一般的手順3を用いると、メチル 2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾエート(9.36 g, 93%)を、オレンジ色の油状物として得た。LC-MS(方法B)： RT = 3.20, m/z = 249.5 [M+H]+.
工程B：2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)安息香酸塩酸塩
水酸化リチウム一水和物(1.74 g, 41.5 mmol)を、2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)安息香酸メチル(9.36 g, 37.7 mmol)/水(20 mL)およびTHF(20 mL)の溶液に加えて、反応混合物を60℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、ジエチルエーテル(70 mL)および水(70 mL)を加えた。相を分離して、水相を2N 塩酸で酸性化し、水を真空除去して、オフホワイトの固体を得た。これを濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥させて、2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)安息香酸塩酸塩(8.00 g, 78%)を、オフホワイトの固体として得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 11.45(br s, 1H), 7.39(d, J=3.0, 1H), 7.19(d, J=8.5, 1H), 7.11(dd, J=8.5, 3.0, 1H), 3.77(m, 2H), 3.44(m, 2H), 3.17-3.09(m, 4H), 2.77(s, 3H), 2.41(m, 3H).
工程C：2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]ベンズアミド
(1R)-1-(1-ナフチル)エタンアミン(47 mg, 274 μmol)および2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)安息香酸塩酸塩(71 mg, 302 μmol)を用いる一般的手順1を使用して、FCCで精製(0～50% MeOH/DCMを用いて溶出する)することにより、2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]ベンズアミド(50 mg, 45%)を、白色結晶固体として得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.80(d, J=8.0, 1H), 8.24(d, J=8.5, 1H), 7.97(m, 1H), 7.84(d, J=8.0, 1H), 7.63-7.58(m, 2H), 7.56-7.50(m, 2H), 7.05(d, J=8.5, 1H), 6.90(dd, J=8.5, 3.0, 1H), 6.85(d, J=3.0, 1H), 5.89(quin, J=7.0, 1H), 3.09(m, 4H), 2.44(m, 4H), 2.22(s, 3H), 2.17(s, 3H), 1.58(d, J=7.0, 3H). LC-MS(方法B)：RT＝3.52, m/z＝386.8 [M-H]-.
別の実施例
以下の実施例化合物を、工程Aで必要な市販の二級アミンおよび工程Cで必要な市販のアミンを用いて、2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]ベンズアミド(実施例21)と同様の方法で製造した。
Figure 2024512428000139
Figure 2024512428000140
Figure 2024512428000141
Figure 2024512428000142
実施例36：5-(2,3,3a,4,6,6a-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピロール-5-イル)-N-[(1R)-1-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル]-2-メチル-ベンズアミド
Figure 2024512428000143
 2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]ベンズアミド(実施例21)と同様の方法で製造したtert-ブチル 2-[3-[[(1R)-1-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル]カルバモイル]-4-メチル-フェニル]-1,3,3a,4,6,6a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-5-カルボキシレート(145 mg, 285 μmol)を用いる一般的手順4を使用することにより、5-(2,3,3a,4,6,6a-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピロール-5-イル)-N-[(1R)-1-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル]-2-メチル-ベンズアミド(64 mg, 52%)を、石油エーテルでトリチュレートした後に白色結晶固体として得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.52(br d, J=8.0, 1H), 7.03(s, 1H), 7.01(d, J=8.5, 1H), 6.90(m, 2H), 6.60(m, 1H), 6.55(m, 1H), 5.10(quin, J=7.0, 1H), 3.76(s, 3H), 3.74(s, 3H), 3.58(s, 2H), 3.01(br d, J=9.5, 2H), 2.96(br dd, J=10.5, 6.0, 2H), 2.80(m, 2H), 2.64(br d, J=9.5, 2H), 2.16(s, 3H), 1.40(d, J=7.0, 3H). LC-MS(方法B)：RT＝4.30, m/z＝408.8 [M-H]-.
別の実施例
以下の実施例化合物を、5-(2,3,3a,4,6,6a-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピロール-5-イル)-N-[(1R)-1-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル]-2-メチル-ベンズアミド(実施例36)と同様の方法で製造した。
Figure 2024512428000144
実施例38：2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)-N-[(1R)-1-(3-メチルスルホニルフェニル)エチル]ベンズアミド
Figure 2024512428000145
 不活性雰囲気下において、N-[(1R)-1-(3-ブロモフェニル)エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド(199 mg, 478 μmol)(実施例22), メタンスルフィン酸ナトリウム(73 mg, 717 μmol)、銅(I)トリフルオロメタンスルホン酸ベンゼン錯体(24 mg, 48 μmol)および(+/-)-trans-1,2-ジアミノシクロヘキサン(22 mg, 191 μmol, 23.0 μL)を、DMSO(1.32 mL)に溶解して、反応混合物を110℃まで4時間加熱した。反応混合物を、RTに冷却して、2M 炭酸カリウム(10 mL)および酢酸エチル(50 mL)を加えた。有機層を、ブライン(100 mL)で洗い、乾燥させて(Na2SO4)、溶媒を真空除去した。FCCによる精製(MeOH/DCM中で0～20% 1M NH3を用いて溶出する)により、2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)-N-[(1R)-1-(3-メチルスルホニルフェニル)エチル]ベンズアミド(31 mg, 15%)をオフホワイトの泡状物として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3-d) δ 8.00-7.93(m, 1H), 7.85(d, J=7.8, 1H), 7.69(d, J=7.6, 1H), 7.61-7.53(m, 1H), 7.10(d, J=8.4, 1H), 6.97-6.93(m, 1H), 6.93-6.86(m, 1H), 6.09-5.99(m, 1H), 5.41-5.32(m, 1H), 3.23-3.13(m, 4H), 3.04(s, 3H), 2.60-2.53(m, 4H), 2.35(s, 3H), 2.30(s, 3H), 1.58(d, 3H). LC-MS(方法A)：RT＝2.61, m/z＝416.6 [M+H]+.
実施例39：2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)-N-[(1R)-1-[3-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェニル]エチル]ベンズアミド
Figure 2024512428000146
工程A：tert-ブチル N-[(1R)-1-(3-ブロモフェニル)エチル]カルバメート
ジ-tert-ブチルジカーボネート(2.74 g, 12.5 mmol)を、DCM(50 mL)中の(1R)-1-(3-ブロモフェニル)エタノールアミン(2.39 g, 12.0 mmol)の溶液に添加し、反応混合物を、RTで一晩撹拌した。水(120 mL)およびDCM(100 mL)を加えて、相を分離させた。水相をDCM(100mL)で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空除去した。FCCによる精製(0～50％酢酸エチル/石油エーテルで溶出)により、tert-ブチル N-[(1R)-1-(3-ブロモフェニル)エチル]カルバメート(2.50 g, 70％)を、透明な油状物として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.44(br s, 1H), 7.36(m, 1H), 7.23-7.18(m, 2H), 4.76(m, 2H), 1.43(m, 12H).
工程B：tert-ブチル N-[(1R)-1-[3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]エチル]カルバメート
1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリド(843 mg, 1.15 mmol)を、1,4-ジオキサン(15 mL)中のtert-ブチル N-[(1R)-1-(3-ブロモフェニル)エチル]カルバメート(3. 46 g, 11.5 mmol)、酢酸カリウム(3.39 g, 34.6 mmol)およびビス(ピナコラト)ジボロン(3.51 g, 13.8 mmol)の脱気した溶液に添加し、反応混合物を100℃で5時間加熱した。反応混合物を、一晩RTまで冷却した。水(100 mL)、ブライン(50 mL)および酢酸エチル(150 mL)を加えて、相を分離させた。有機相を、ブライン(100 mL)で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空除去した。FCCによる精製(0～25％酢酸エチル/石油エーテルを用いて溶出)により、tert-ブチル N-[(1R)-1-[3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]エチル]カルバメート(2.00 g, 50％)を、淡黄色油状物として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.73(m, 1H), 7.70(d, J=7.5, 1H), 7.39(m, 1H), 7.34(t, J=7.5, 1H), 4.80(m, 2H), 1.45(d, J=6.5, 3H), 1.42(br s, 9H), 1.35(s, 12H).
工程C：tert-ブチル N-[(1R)-1-[3-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェニル]エチル]カルバメート
85℃で終夜、tert-ブチル N-[(1R)-1-[3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]エチル]カルバメート(200 mg, 576 μmol)および2-ブロモ-5-メチル-1,3,4-チアジアゾール(103 mg, 576 μmol)を用いて一般的手順2を使用することにより、tert-ブチル N-[(1R)-1-[3-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェニル]エチル]カルバメート(75 mg, 41%)を黄色油状物として得た。LC-MS(方法B)：RT＝3.70, m/z＝220.4 [MH-Boc]+.
工程D：(1R)-1-[3-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェニル]エタンアミン塩酸塩
tert-ブチル N-[(1R)-1-[3-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェニル]エチル]カルバメート(84 mg, 262 μmol)を用いて一般的手順4を使用することにより、(1R)-1-[3-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェニル]エタンアミン塩酸塩(67 mg, quant.)を、黄色固体として得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.61(br s, 3H), 8.16(br s, 1H), 7.94(d, J=8.0, 1H), 7.71(d, J=8.0, 1H), 7.61(t, J=8.0, 1H), 4.53(m, 1H), 2.80(s, 3H), 1.56(d, J=7.0, 3H).
工程E：2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)-N-[(1R)-1-[3-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェニル]エチル]ベンズアミド
(1R)-1-[3-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェニル]エタンアミン塩酸塩(67 mg, 306 μmol)および2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)安息香酸(79 mg, 336 μmol)(実施例21, 工程B)を用いて一般的手順1を使用することにより、2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)-N-[(1R)-1-[3-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェニル]エチル]ベンズアミド(68 mg, 49%)を、オフホワイトの固体として得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.80(d, J=8.0, 1H), 8.03(s, 1H), 7.79(d, J=7.5, 1H), 7.57(d, J=8.0, 1H), 7.52(t, J=7.5, 1H), 7.09(d, J=8.0, 1H), 6.94(dd, J=8.5, 2.5, 1H), 6.91(d, J=2.5, 1H), 5.18(quin, J=7.0, 1H), 3.21(m, 4H), 2.79(s, 3H), 2.75(m, 4H), 2.44(br s, 3H), 2.18(s, 3H), 1.48(d, J=7.0, 3H). LC-MS(方法B)：RT＝3.49, m/z＝434.9 [M-H]-.
実施例40：N-[(1R)-1-[3-(4-メトキシフェニル)フェニル]エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド
Figure 2024512428000147
85℃で3.5時間、N-[(1R)-1-(3-ブロモフェニル)エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド(実施例22)(99 mg, 238 μmol)および(4-メトキシフェニル)ボロン酸(40 mg, 262 μmol)を用いる一般的手順2を使用して、FCCによる精製(eluting with 0～35% MeOH/DCMで溶出)を行うと、N-[(1R)-1-[3-(4-メトキシフェニル)フェニル]エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド(40 mg, 34%)を、褐色の結晶固体として得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.69(d, J=8.0, 1H), 7.66(br s, 1H), 7.60(d, J=8.5, 2H), 7.48(m, 1H), 7.39(t, J=7.5, 1H), 7.32(d, J=7.5, 1H), 7.06(d, J=8.5, 1H), 7.03(d, J=8.5, 2H), 6.91(dd, J=8.5, 3.0, 1H), 6.86(d, J=2.5, 1H), 5.17(quin, J=7.0, 1H), 3.81(s, 3H), 3.09(m, 4H), 2.43(m, 4H), 2.22(s, 3H), 2.18(s, 3H), 1.47(d, J=7.0, 3H). LC-MS(方法B)：RT＝3.72, m/z＝442.9 [M-H]-.
別の実施例
市販のボロン酸エステルまたは酸を所定の実施例中間体と共に用いて、以下の実施例化合物を、N-[(1R)-1-[3-(4-メトキシフェニル)フェニル]エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド(実施例40)と同様の方法で製造した。
Figure 2024512428000148
Figure 2024512428000149
Figure 2024512428000150
Figure 2024512428000151
Figure 2024512428000152
Figure 2024512428000153
Figure 2024512428000154
Figure 2024512428000155
Figure 2024512428000156
Figure 2024512428000157
実施例68：N-[(1R)-1-[3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル]フェニル]エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド二塩酸塩
Figure 2024512428000158
 N-[(1R)-1-[3-(4-メトキシフェニル)フェニル]エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド(実施例40)と同様の方法で製造したN-[(1R)-1-[3-[3-(クロロメチル)フェニル]エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド(90mg, 195μmol)を、DMF(2mL)に溶解し、これにジメチルアミン(THF中で2M, 487μL)を加え、混合物をRTで3時間撹拌した。ジエチルエーテル(70 mL)および水(70 mL)を加えて、相を分離させた。有機相をブライン(60mL)で洗い、乾燥させて(Na2SO4)、溶媒を真空除去した。FCCによる精製(0～100％MeOH/DCMで溶出後、1N NH3/MeOHで溶出)により、非結晶化油状物として生成物を得た。4N HCl/DCM(2mL)および1,4-ジオキサン(0.8mL)を加えて、殆ど乾燥するまで溶媒を真空除去し、ジエチルエーテルを加えて白濁した沈殿物を得た。溶媒を真空除去し、N-[(1R)-1-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル]エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド二塩酸塩(10 mg, 9%)を、白色結晶固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.75 (br s, 1H), 10.61 (br s, 1H), 8.75 (d, J=8.0, 1H), 7.93 (br s, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.61-7.53 (m, 3H), 7.48 (t, J=7.5, 1H), 7.43 (br d, J=8.0, 1H), 7.12 (d, J=8.5, 1H), 6.99 (dd, J=8.5, 3.0, 1H), 6.94 (d, J=3.0, 1H), 5.19 (quin, J=7.0, 1H), 4.35 (d, J=5.0, 2H), 3.81-3.80 (m, 2H), 3.41-3.40 (m, 2H), 3.12-3.11 (m, 2H), 3.05-3.04 (m, 2H), 2.82 (d, J=5.0, 3H), 2.74 (d, J=5.0, 6H), 2.19 (s, 3H), 1.49 (d, J=7.0, 3H). LC-MS (方法B)： RT = 3.61, m/z = 469.9 [M-H]-.
実施例69：N-[(1R)-1-[3-(1,2-ジヒドロエチル)フェニル]エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド
Figure 2024512428000159
四酸化オスミウム(2結晶形、触媒)を、N-[(1R)-1-[3-(4-メトキシフェニル)フェニル]エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド(実施例37)と同様の方法で製造した2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)-N-[(1R)-1-(3-ビニルフェニル)エチル]ベンズアミド(305mg, 839μmol)および4-メチルモルホリンN-オキシド(197mg, 1. 68mmol)/THF(10mL)および水(10mL)の溶液に加えて、反応混合物をRTで4時間撹拌した。水(50 mL)、チオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液(50 mL)およびジエチルエーテル(80 mL)を加えて、相を分離した。水相を、ジエチルエーテル(70mL)で抽出し、合わせた有機相をチオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液(100mL)で洗い、乾燥(Na2SO4)させて、溶媒を真空除去した。FCCによる精製(0～70％MeOH/DCMで溶出)により、N-[(1R)-1-[3-(1，2-ジヒドロキシエチル)フェニル]エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド(90mg, 26％)を、白色結晶固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (dd, J=8.0, 4.5, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.29-7.24 (m, 2H), 7.19-7.17 (m, 1H), 7.06 (d, J=8.0, 1H), 6.90 (dd, J=8.5, 2.5, 1H), 6.85 (d, J=2.5, 1H), 5.22 (t, J=4.0, 1H), 5.10 (quin, J=7.0, 1H), 4.70 (t, J=6.0, 1H), 4.53 (q, J=5.0, 1H), 3.42-3.40 (m, 2H), 3.11-3.09 (m, 4H), 2.45-2.43 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.42 (d, J=7.0, 3H). LC-MS (方法B): RT = 2.62, m/z = 396.8 [M-H]-.
別の実施例
以下の実施例を、N-[(1R)-1-[3-(4-メトキシフェニル)フェニル]エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド(実施例40)と同様の方法で製造した記載の中間体から、N-[(1R)-1-[3-(1,2-ジヒドロエチル)フェニル]エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド(実施例69)と同様にの方法で製造した。
Figure 2024512428000160
実施例72：2-メチル-N-[(1R)-1-[3-(1-メチルピラゾール-4-イル)フェニル]エチル]-5-ピペラジン-1-イル-ベンズアミド
Figure 2024512428000161
N-[(1R)-1-[3-(4-メトキシフェニル)フェニル]エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド(実施例40)と同様の方法で製造したtert-ブチル 4-[4-メチル-3-[[(1R)-1-[3-(1-メチルピラゾール-4-イル)フェニル]エチル]カルバモイル]フェニル]ピペラジン-1-カルボキシレート(503 mg, 999 μmol)を用いて一般的手順4を使用することにより、2-メチル-N-[(1R)-1-[3-(1-メチルピラゾール-4-イル)フェニル]エチル]-5-ピペラジン-1-イル-ベンズアミド(338 mg, 80%)を、白色結晶固体として得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.63(d, J=8.0, 1H), 8.10(s, 1H), 7.82(s, 1H), 7.60(br s, 1H), 7.42(br d, J=7.5, 1H), 7.32(t, J=7.5, 1H), 7.21(br d, J=7.5, 1H), 7.06(d, J=8.5, 1H), 6.89(dd, J=8.5, 2.5, 1H), 6.84(d, J=2.5, 1H), 5.12(quin, J=7.0, 1H), 3.87(s, 3H), 3.03-3.01(m, 4H), 2.82-2.80(m, 4H), 2.18(s, 3H), 1.45(d, J=7.0, 3H). LC-MS(方法B)：RT＝3.25, m/z＝402.8 [M-H]-.
別の実施例
以下の実施例化合物を、N-[(1R)-1-[3-(4-メトキシフェニル)フェニル]エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド(実施例40)と同様の方法で各々順に製造した記載の中間体から、2-メチル-N-[(1R)-1-[3-(1-メチルピラゾール-4-イル)フェニル]エチル]-5-ピペラジン-1-イル-ベンズアミド(実施例72)と同様の方法で製造した。
Figure 2024512428000162
実施例75：2-メチル-N-[(1R)-1-[3-[4-[メチル-[2-(メチルアミノ)エチル]カルバモイル]フェニル]フェニル]エチル]-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド
Figure 2024512428000163
20%水酸化パラジウム/炭素上(30 mg)およびN-[(1R)-1-[3-(4-メトキシフェニル)フェニル]エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド(実施例40)と同様の方法で製造したベンジル N-メチル-N-[2-[メチル-[4-[3-[(1R)-1-[[2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ]エチル]フェニル]ベンゾイル]アミノ]エチル]カルバメート(109 mg, 165 μmol)を用いる一般的手順5を使用して、2-メチル-N-[(1R)-1-[3-[4-[メチル-[2-(メチルアミノ)エチル]カルバモイル]フェニル]フェニル]エチル]-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド(50 mg, 55%)を、白色固体として得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.71(d, J=8.0, 1H), 7.76(br s, 1H), 7.72(d, J=8.0, 2H), 7.58(d, J=7.5, 1H), 7.50(d, J=7.5, 2H), 7.46-7.44(m, 1H), 7.41(d, J=8.0, 1H), 7.06(d, J=8.5, 1H), 6.91(dd, J=8.0, 2.5, 1H), 6.86(d, J=2.5, 1H), 5.20(quin, J=7.5, 1H), 3.53(br s, 1H), 3.09-3.07(m, 4H), 2.98(br s, 3H), 2.71(br s, 1H), 2.60(br s, 1H), 2.43-2.41(m, 4H), 2.36(br s, 1H), 2.22(s, 3H), 2.18(s, 3H), 2.14(br s, 1H), 1.48(d, J=7.0, 3H). LC-MS(方法B)：RT＝3.45, m/z＝527.0 [M-H]-.
別の実施例
以下の実施例化合物を、N-[(1R)-1-[3-(4-メトキシフェニル)フェニル]エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド(実施例40)と同様の方法で各々順番に製造した記載した中間体から、N-[(1R)-1-[3-(1,2-ジヒドロキシエチル)フェニル]エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド(実施例75)と同様の方法で製造した。
Figure 2024512428000164
実施例78：N-[(1R)-1-[3-[5-[(シクロペンチルアミノ)メチル]-2-チエニル]フェニル]エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド二塩酸塩
Figure 2024512428000165
酢酸(50 μL, 874 μmol)を、N-[(1R)-1-[3-(4-メトキシフェニル)フェニル]エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド(実施例40)と同様の方法で製造したN-[(1R)-1-[3-(5-ホルミル-2-チエニル)フェニル]エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド(82 mg, 183 μmol)およびシクロペンチルアミン(27 μL, 275 μmol)のMeOH(15 mL)溶液に加えて、反応混合物を、50℃で2時間加熱した。反応混合物を、RTに冷却して、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(35 mg, 550 μmol)を加えて、反応混合物を、RTでさらに2時間攪拌した。溶媒を、真空除去し、生成物をMeOH(～2 mL)に溶解させて、事前に平衡化した2 g SCXカートリッジに直接ロードし、MeOHの後に、1N NH3/MeOHを用いて溶出した。化合物を含有する画分を収集して、溶媒を真空除去した。DCM(2 mL)および4N HCl/1,4-ジオキサン(0.8 mL)を加えて、次いで溶媒を、真空除去して、黒色残留物を得た。FCCによる精製(0～60% MeOH/DCMで溶出する)により、N-[(1R)-1-[3-[5-[(シクロペンチルアミノ)メチル]-2-チエニル]フェニル]エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド二塩酸塩(40 mg, 35%)を、淡黄色固体として得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 9.43(br s, 1H), 8.77(d, J=8.0, 1H), 7.68(br s, 1H), 7.53(m, 1H), 7.47(d, J=3.5, 1H), 7.43-7.36(m, 3H), 7.11(d, J=8.5, 1H), 6.98(dd, J=8.5, 2.5, 1H), 6.92(d, J=2.5, 1H), 5.15(quin, J=7.0, 1H), 4.37(s, 2H), 3.48-3.46(m, 2H), 3.17(br s, 2H), 2.70(br s, 2H), 2.19(s, 3H), 1.99-1.97(m, 2H), 1.73-1.71(m, 4H), 1.64-1.62(m, 2H), 1.47(d, J=7.0, 3H). LC-MS(方法B)：RT＝4.11, m/z＝516.0 [M-H]-.
実施例79：N-[(1R)-1-[3-[5-(ヒドロキシメチル)-2-チエニル]フェニル]エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド
Figure 2024512428000166
水素化ホウ素ナトリウム(14 mg, 366 μmol)を、N-[(1R)-1-[3-(4-メトキシフェニル)フェニル]エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド(実施例40)と同様の方法で製造したN-[(1R)-1-[3-(5-ホルミル-2-チエニル)フェニル]エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド(82 mg, 183 μmol)のMeOH(5 mL)溶液に加えて、反応混合物を、RTで終夜攪拌した。溶媒を、真空除去して、FCCによる精製(0～30% MeOH/DCMで溶出する)により、N-[(1R)-1-[3-[5-(ヒドロキシメチル)-2-チエニル]フェニル]エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド(55 mg, 63%)を、淡黄色固体として得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.71(d, J=8.0, 1H), 7.65(br s, 1H), 7.50(m, 1H), 7.37(t, J=7.5, 1H), 7.33(d, J=3.5, 1H), 7.30(br d, J=8.0, 1H), 7.07(d, J=8.5, 1H), 6.79(d, J=3.5, 1H), 6.92(dd, J=8.5, 2.5, 1H), 6.88(d, J=2.5, 1H), 5.52(br s, 1H), 5.13(quin, J=7.0, 1H), 4.64(br s, 2H), 3.12-3.10(m, 4H), 2.45-2.43(m, 4H), 2.22(s, 3H), 2.18(s, 3H), 1.45(d, J=7.0, 3H). LC-MS(方法B)：RT＝3.18, m/z＝448.8 [M-H]-.
別の実施例
以下の実施例化合物を、N-[(1R)-1-[3-[5-(ヒドロキシメチル)-2-チエニル]フェニル]エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド(実施例79)と同様の方法で製造した。
Figure 2024512428000167
実施例81：N-[(1R)-1-[3-[3,5-ビス(ヒドロキシメチル)フェニル]フェニル]エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド
Figure 2024512428000168
工程A：tert-ブチル-[[3-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メトキシ]-ジメチル-シラン
1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)二塩酸塩(160 mg, 219 μmol)を、[3-ブロモ-5-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]フェニル]メトキシ-tert-ブチル-ジメチル-シラン(976 mg, 2.19 mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(667 mg, 2.63 mmol)および酢酸カリウム(645 mg, 6.57 mmol)の1,4-ジオキサン(15 mL)の脱気溶液に加えて、反応混合物を100℃で終夜加熱した。反応混合物を、RTに冷却して、水(50 mL)および酢酸エチル(70 mL)を加えた。相を分離して、水相を、酢酸エチル(70 mL)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(100 mL)で洗い、乾燥させて(Na2SO4)、溶媒を真空除去した。FCCによる精製(0～50% 酢酸エチル/石油エーテルで溶出する)により、tert-ブチル-[[3-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メトキシ]-ジメチル-シラン(542 mg, 50%)を無色油状物として得て、これを静置して固化させて、褐色結晶固体を得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 7.47(br s, 3H), 4.66(br s, 4H), 1.25(s, 12H), 0.85(s, 18H), 0.00(s, 12H).
工程B：N-[(1R)-1-[3-[3,5-ビス[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]フェニル]フェニル]エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド
85℃で終夜、N-[(1R)-1-(3-ブロモフェニル)エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド(253 mg, 608 μmol)(実施例22)およびtert-ブチル-[[3-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メトキシ]-ジメチル-シラン(329 mg, 668 μmol)を用いて一般的手順2を使用することにより、N-[(1R)-1-[3-[3,5-ビス[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]フェニル]フェニル]エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド(250 mg, 59%)を白色固体として得た。この生成物を、工程Cにおいて直接使用した。
工程C：N-[(1R)-1-[3-[3,5-ビス(ヒドロキシメチル)フェニル]フェニル]エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド
N-[(1R)-1-[3-[3,5-ビス[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]フェニル]フェニル]エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド(250 mg, 356 μmol)を用いて一般的手順4を使用することにより、N-[(1R)-1-[3-[3,5-ビス(ヒドロキシメチル)フェニル]フェニル]エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド(75 mg, 42%)を、無色結晶固体として得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.76(d, J=8.0, 1H), 7.72(br s, 1H), 7.55(d, J=7.5, 1H), 7.50(br s, 2H), 7.47(t, J=7.5, 1H), 7.41(br d, J=7.5, 1H), 7.33(br s, 1H), 7.10(d, J=8.5, 1H), 6.94(dd, J=8.5, 3.0, 1H), 6.89(d, J=3.0, 1H), 5.27(t, J=5.5, 2H), 5.21(quin, J=7.0, 1H), 4.60(d, J=5.5, 4H), 3.13(m, 4H), 2.47(m, 4H), 2.25(s, 3H), 2.21(s, 3H), 1.51(d, J=7.0, 3H). LC-MS(方法B)：RT＝3.10, m/z＝472.9 [M-H]-.
実施例82：3-[3-[(1R)-1-[[2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ]エチル]フェニル]プロパン酸
Figure 2024512428000169
 工程A：ベンジル(E)-3-[3-[(1R)-1-[[2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ]エチル]フェニル]プロパ-2-エノエート
不活性大気下において、N-[(1R)-1-(3-ブロモフェニル)エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド(315 mg, 757 μmol)(実施例22)、ベンジルアクリレート(245 mg, 1.51 mmol, 232 μL)、テトラブチルアンモニウムクロリド(421 mg, 1.51 mmol)、炭酸水素ナトリウム(127 mg, 1.51 mmol)および酢酸パラジウム(II)(8.5 mg, 37.8 μmol)を、DMF(4.8 mL)中で懸濁し、反応混合物を、100℃に2時間加熱した。反応混合物を、RTに冷却して、2M 炭酸カリウム(10 mL)および酢酸エチル(50 mL)を加えた。有機層を、ブライン(100 mL)で洗い、乾燥させて(Na2SO4)、溶媒を真空除去した。FCCによる精製(0～20% 1M NH3/MeOH/DCMを用いて溶出する)により、ベンジル(E)-3-[3-[(1R)-1-[[2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ]エチル]フェニル]プロパ-2-エノエート(279 mg, 74%)を、肌色泡状物として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.76(d, J=15.9, 1H), 7.52(s, 1H), 7.47-7.31(m, 8H), 7.11-7.04(m, 1H), 6.92(d, J=2.6, 1H), 6.90-6.81(m, 1H), 6.50(d, J=15.9, 1H), 6.00-5.93(m, 1H), 5.37-5.28(m, 1H), 5.24(s, 2H), 3.21-3.09(m, 4H), 2.60-2.50(m, 4H), 2.34(s, 3H), 2.31(s, 3H), 1.58(d, 3H). LC-MS(方法A)：RT＝4.76, m/z＝498.8 [M+H]+.
工程B：3-[3-[(1R)-1-[[2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ]エチル]フェニル]プロパン酸
20%水酸化パラジウム/活性炭粉末(115 mg)およびベンジル(E)-3-[3-[(1R)-1-[[2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ]エチル]フェニル]プロパ-2-エノエート(279 mg, 561 μmol)を用いて一般的手順5を使用することにより、3-[3-[(1R)-1-[[2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ]エチル]フェニル]プロパン酸(229 mg, 89%)を、黄色泡状物として得た。1H NMR(500 MHz, MeOH-d4) δ 7.20(s, 1H), 7.17-7.08(m, 3H), 7.08-6.97(m, 3H), 6.91-6.85(m, 1H), 6.85-6.81(m, 1H), 5.14-5.03(m, 1H), 3.30-3.14(m, 4H), 2.95-2.87(m, 4H), 2.86-2.80(m, 2H), 2.54(s, 3H), 2.50-2.43(m, 2H), 2.16(s, 3H), 1.41(d, 3H). LC-MS(方法A)：RT＝2.80, m/z＝410.7 [M+H]+.
実施例83：3-[3-[(1R)-1-[[2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ]エチル]フェニル]安息香酸
Figure 2024512428000170
 N-[(1R)-1-[3-(4-メトキシフェニル)フェニル]エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド(実施例40)と同様の方法で製造したベンジル 3-[3-[(1R)-1-[[2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ]エチル]フェニル]ベンゾエート(2.20 g, 4.02 mmol)および活性炭粉末上で10%パラジウム(213 mg, 2.01 mmol)を用いる一般的手順5を用いて、3-[3-[(1R)-1-[[2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ]エチル]フェニル]安息香酸(1.48 g, 81%)を黄色固体として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 8.32(t, J=1.7, 1H), 8.02(td, J=1.2, 7.6, 1H), 7.79-7.64(m, 2H), 7.56-7.52(m, J=7.6, 1H), 7.49(t, J=7.6, 1H), 7.47-7.40(m, 1H), 7.35(d, J=7.6, 1H), 7.29-7.23(m, 1H), 7.15(d, J=8.2, 1H), 7.11-6.96(m, 1H), 6.19(br d, J=7.6, 1H), 5.38(quin, J=6.7, 1H), 3.37-3.28(m, 2H), 3.28-3.20(m, 2H), 2.95(br s, 4H), 2.68(s, 3H), 2.41(s, 3H), 1.62(d, J=6.7, 3H). LC-MS(方法B)：RT＝2.00, m/z＝456.7 [M-H]-.
実施例84：N-[(1R)-1-[3-[3-(ジメチルアミノ)-3-オキソ-プロピル]フェニル]エチル]-2-メチル-5-(4-メチル ピペラジン-1-イル)ベンズアミド
Figure 2024512428000171
 3-[3-[(1R)-1-[[2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ]エチル]フェニル]プロパン酸(77 mg, 188 μmol)(実施例82)およびN-メチルメタンアミン(42 mg, 0.94 mmol)を用いて一般的手順1を使用して、FCCによる精製(0～50% MeOH/DCMを用いて溶出する)を行うことにより、N-[(1R)-1-[3-[3-(ジメチルアミノ)-3-オキソ-プロピル]フェニル]エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド(80 mg, 93%)を、淡黄色泡状固体として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.19(m, 3H), 7.17-7.12(m, 1H), 7.10-7.05(m, 1H), 6.96-6.90(m, 1H), 6.90-6.83(m, 1H), 6.02-5.89(m, 1H), 5.33-5.23(m, 1H), 3.23-3.11(m, 4H), 3.01-2.90(m, 8H), 2.65-2.58(m, 2H), 2.58-2.52(m, 4H), 2.34(s, 3H), 2.31(s, 3H), 1.58(d, 3H). LC-MS(方法A)：RT＝2.95, m/z＝437.8 [M+H]+.
別の実施例
以下の実施例化合物を、記載された中間体の実施例化合物のカルボン酸および必要な市販のアミンを用いて、N-[(1R)-1-[3-[3-(ジメチルアミノ)-3-オキソ-プロピル]フェニル]エチル]-2-メチル-5-(4-メチル ピペラジン-1-イル)ベンズアミド(実施例84)と同様の方法で製造した。
Figure 2024512428000172
Figure 2024512428000173
Figure 2024512428000174
Figure 2024512428000175
実施例96：N-[(1R)-1-[3-[3-(2-ヒドロキシエチルアミノ)-3-オキソ-プロピル]フェニル]エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド
Figure 2024512428000176
N-[(1R)-1-[3-[3-(ジメチルアミノ)-3-オキソ-プロピル]フェニル]エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド(実施例84)と同様の方法で製造したN-[(1R)-1-[3-[3-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチルアミノ]-3-オキソ-プロピル]フェニル]エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド(112 mg, 197 μmol)- -を用いて一般的手順4を使用することにより、N-[(1R)-1-[3-[3-(2-ヒドロキシエチルアミノ)-3-オキソ-プロピル]フェニル]エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド(72 mg, 76%)を、淡黄色泡状固体として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.27(m, 1H), 7.24-7.22(m, 1H), 7.21-7.17(m, 1H), 7.14-7.06(m, 2H), 6.94-6.91(m, 1H), 6.91-6.86(m, 1H), 6.17(d, 1H), 5.91-5.78(m, 1H), 5.25-5.15(m, 1H), 3.53-3.44(m, 2H), 3.32-3.24(m, 2H), 3.21-3.12(m, 4H), 3.02-2.95(m, 2H), 2.61-2.55(m, 4H), 2.55-2.43(m, 2H), 2.33(s, 3H), 2.31(s, 3H), 1.56(d, 3H). LC-MS(方法A)：RT＝2.52, m/z＝453.8 [M+H]+.
実施例97：N-[(1R)-1-[3-[3-(2-ヒドロキシエチルカルバモイル)フェニル]フェニル]エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド
Figure 2024512428000177
N-[(1R)-1-[3-[3-(2-メトキシエチルカルバモイル)フェニル]フェニル]エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド(実施例87)と同様の方法で製造したN-[(1R)-1-[3-[3-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチルカルバモイル]フェニル]フェニル]エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド(56 mg, 91 μmol)-を用いて一般的手順4を使用することにより、N-[(1R)-1-[3-[3-(2-ヒドロキシエチルカルバモイル)フェニル]フェニル]エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド(20 mg, 42%)を白色固体として得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.73(d, J=8.0, 1H), 8.58(t, J=5.5, 1H), 8.14(t, J=1.5, 1H), 7.85(d, J=7.5, 1H), 7.80(m, 1H), 7.76(br s, 1H), 7.61(d, J=7.5, 1H), 7.56(t, J=7.5, 1H), 7.47(t, J=7.5, 1H), 7.42(d, J=7.5, 1H), 7.06(d, J=8.5, 1H), 6.91(dd, J=8.0, 2.5, 1H), 6.86(d, J=2.5, 1H), 5.20(quin, J=7.0, 1H), 4.75(br s, 1H), 3.54-3.51(m, 2H), 3.37(q, J=6.0, 2H), 3.09-3.06(m, 4H), 2.44-2.41(m, 4H), 2.22(s, 3H), 2.18(s, 3H), 1.49(d, J=7.0, 3H). LC-MS(方法B)：RT＝3.18, m/z＝499.9 [M-H]-.
別の実施例
以下の実施例化合物を、N-[(1R)-1-[3-[3-(2-ヒドロキシエチルカルバモイル)フェニル]フェニル]エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド(実施例97)と同様の方法で製造した。
Figure 2024512428000178
実施例99：2-メチル-N-[(1R)-1-[3-[3-[メチル-[2-(メチルアミノ)エチル]カルバモイル]フェニル]フェニル]エチル]-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド塩酸塩
Figure 2024512428000179
N-[(1R)-1-[3-[3-[3-(ジメチルアミノ)プロピルカルバモイル]フェニル]フェニル]エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド(実施例93)と同様の方法で製造したベンジル N-メチル-N-[2-[メチル-[3-[3-[(1R)-1-[[2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ]エチル]フェニル]ベンゾイル]アミノ]エチル]カルバメート(200 mg, 302 μmol)および10%パラジウム/活性炭粉末(16 mg, 151 μmol)を用いて一般的手順5を使用することにより、透明なガム状物を得た。これを、ジエチルエーテル(10 ml)に溶解させて、2N HCl/ジエチルエーテルを加え、白濁溶液を得た。これを、DCMで希釈して、固体を得て、これを濾過し、窒素下で乾燥させて、2-メチル-N-[(1R)-1-[3-[3-[メチル-[2-(メチルアミノ)エチル]カルバモイル]フェニル]フェニル]エチル]-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド(44 mg, 42%)を得た。1H NMR(500 MHz, D2O) δ 7.79-7.73(m, 1H), 7.69(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.60-7.47(m, 3H), 7.46-7.41(m, 2H), 7.19(d, J=8.2, 1H), 7.04(dd, J=2.6, 8.4, 1H), 6.93(d, J=2.4, 1H), 5.16-5.09(m, 1H), 3.83(t, J=6.0, 2H), 3.77-3.61(m, 3H), 3.59-3.52(m, 2H), 3.33(t, J=5.8, 2H), 3.23-3.11(m, 3H), 3.10-2.97(m, 5H), 2.88(s, 3H), 2.73(s, 3H), 2.13(s, 3H), 1.52(d, J=7.3, 3H). LC-MS(方法B)：RT＝3.33, m/z＝526.9 [M-H]-.
実施例100：N-(2-メトキシエチル)-4-[3-[(1R)-1-[[2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ]エチル]フェニル]チオフェン-2-カルボキサミド
Figure 2024512428000180
工程A：4-[3-[(1R)-1-[[2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ]エチル]フェニル]チオフェン-2-カルボン酸塩酸塩
85℃で終夜、N-[(1R)-1-(3-ブロモフェニル)エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド(600 mg, 1.44 mmol)(実施例22)および4-ボロノチオフェン-2-カルボン酸(297 mg, 1.73 mmol)を用いて一般的手順2を使用することにより、4-[3-[(1R)-1-[[2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ]エチル]フェニル]チオフェン-2-カルボン酸塩酸塩(250 mg, 35%)を、肌色固体として得て、これを更なる精製をせずに使用した。
工程B：N-(2-メトキシエチル)-4-[3-[(1R)-1-[[2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ]エチル]フェニル]チオフェン-2-カルボキサミド
2-メトキシエタンアミン(15 mg, 200 μmol)および4-[3-[(1R)-1-[[2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ]エチル]フェニル]チオフェン-2-カルボン酸塩酸塩(50 mg, 100 μmol)を用いて一般的手順1を使用することにより、N-(2-メトキシエチル)-4-[3-[(1R)-1-[[2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ]エチル]フェニル]チオフェン-2-カルボキサミド(11 mg, 20%)を、白色結晶固体として得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.68(d, J=8.0, 1H), 8.64(t, J=5.5, 1H), 8.25(d, J=1.5, 1H), 8.03(d, J=1.5, 1H), 7.73(m, 1H), 7.56(d, J=7.5, 1H), 7.43(t, J=7.5, 1H), 7.36(br d, J=8.0, 1H), 7.06(d, J=8.5, 1H), 6.91(dd, J=8.0, 2.5, 1H), 6.86(d, J=2.5, 1H), 5.16(quin, J=7.0, 1H), 3.49-3.47(m, 2H), 3.45-3.41(m, 2H), 3.29(s, 3H), 3.12(br s, 4H), 2.46(br s, 4H), 2.24(br s, 3H), 2.16(s, 3H), 1.48(d, J=7.0, 3H). LC-MS(方法B)：RT＝3.42, m/z＝520.0 [M-H]-.
別の実施例
以下の実施例化合物を、必要な市販のアミンを用いて、N-(2-メトキシエチル)-4-[3-[(1R)-1-[[2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ]エチル]フェニル]チオフェン-2-カルボキサミド(実施例100)と同様の方法で製造した。
Figure 2024512428000181
実施例102：N,N,1-トリメチル-4-[3-[(1R)-1-[[2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ]エチル]フェニル]ピロール-2-カルボキサミド
Figure 2024512428000182
工程A：ベンジル 4-ブロモ-1-メチル-ピロール-2-カルボキシレート
臭化ベンジル(2.91 mL, 24.5 mmol)を、4-ブロモ-1-メチル-ピロール-2-カルボン酸(5.00 g, 24.5 mmol)および炭酸カリウム(5.08 g, 36.8 mmol)のDMF(75 mL)溶液に加えて、反応混合物を、RTで終夜攪拌した。水(150 mL)およびジエチルエーテル(150 mL)を加えて、相を分離した。水相を、石油エーテル(60 mL)で抽出して、合わせた有機相を、ブライン(120 mL)で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、溶媒を真空除去した。FCCによる精製(0～50% ジエチルエーテル/石油エーテルで溶出する)により、ベンジル 4-ブロモ-1-メチル-ピロール-2-カルボキシレート(5.32 g, 74%)を、オレンジ色の油状物として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.24(m, 5H), 6.89(d, J=2.0, 1H), 6.70(d, J=2.0, 1H), 5.19(s, 2H), 3.83(s, 3H).
工程B：ベンジル 1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロール-2-カルボキシレート
1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリド(1.32 g, 1.81 mmol)を、1,4-ジオキサン(100 mL)中のベンジル 4-ブロモ-1-メチル-ピロール-2-カルボキシレート(5.32 g, 18.1 mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(5.51 g, 21.7 mmol)およびピバル酸カリウム(7.61 g, 54.3 mmol)の脱気溶液に加えて、反応混合物を85℃終夜加熱した。反応混合物を、RTに冷却して、水(150 mL)およびジエチルエーテル(150 mL)を加えて、相を分離した。有機層を、ブライン(100 mL)で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、溶媒を真空除去した。FCCによる精製(0～40% ジエチルエーテル/石油エーテルで溶出する)により、ベンジル 1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロール-2-カルボキシレート(4.65 g, 75%)を、黄色油状物として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.23(m, 6H), 7.12(d, J=1.5, 1H), 5.18(s, 2H), 3.85(s, 3H), 1.23(s, 12H).
工程C：ベンジル 1-メチル-4-[3-[(1R)-1-[[2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ]エチル]フェニル]ピロール-2-カルボキシレート
N-[(1R)-1-(3-ブロモフェニル)エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド(375 mg, 900 μmol)(実施例22)およびベンジル 1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロール-2-カルボキシレート(307 mg, 900 μmol)を用いて一般的手順2を使用することにより、ベンジル 1-メチル-4-[3-[(1R)-1-[[2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ]エチル]フェニル]ピロール-2-カルボキシレート(334 mg, 67%)を、黄色油状物として得た。LC-MS(方法B)：RT＝4.37, m/z＝550.0 [M-H]-.
工程D：1-メチル-4-[3-[(1R)-1-[[2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ]エチル]フェニル]ピロール-2-カルボン酸
20%水酸化パラジウム/活性炭(50 mg)およびベンジル 1-メチル-4-[3-[(1R)-1-[[2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ]エチル]フェニル]ピロール-2-カルボキシレート(334 mg, 607 μmol)を用いて一般的手順5を使用することにより、1-メチル-4-[3-[(1R)-1-[[2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ]エチル]フェニル]ピロール-2-カルボン酸(204 mg, 73%)を、オフホワイトの固体として得た。LC-MS(方法B)：RT＝0.49, m/z＝459.8 [M-H]-.
工程E：N,N,1-トリメチル-4-[3-[(1R)-1-[[2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ]エチル]フェニル]ピロール-2-カルボキサミド
1-メチル-4-[3-[(1R)-1-[[2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ]エチル]フェニル]ピロール-2-カルボン酸(59 mg, 128 μmol)およびジメチルアミン(THF中で2M, 320 μL)を用いて一般的手順1を使用することにより、N,N,1-トリメチル-4-[3-[(1R)-1-[[2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ]エチル]フェニル]ピロール-2-カルボキサミド(31 mg, 47%)を、白色結晶固体として得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.62(d, J=8.0, 1H), 7.59(br s, 1H), 7.41(d, J=8.0, 1H), 7.34(m, 1H), 7.29(t, J=7.5, 1H), 7.17(d, J=8.0, 1H), 7.06(d, J=8.5, 1H), 6.91(dd, J=8.5, 2.5, 1H), 6.86(d, J=2.5, 1H), 6.76(d, J=2.0, 1H), 5.12(quin, J=7.0, 1H), 3.71(s, 3H), 3.09-3.06(m, 10H), 2.44-2.41(m, 4H), 2.22(s, 3H), 2.18(s, 3H), 1.45(d, J=7.0, 3H). LC-MS(方法B)：RT＝3.21, m/z＝486.9 [M-H]-.
実施例103：2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)-N-[(1R)-1-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]エチル]ベンズアミド
Figure 2024512428000183
100℃で終夜、1-メチルピペラジン(92 μL 829 μmol)およびN-[(1R)-1-(3-ブロモフェニル)エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド(230 mg, 552 μmol)(実施例22)を用いて一般的手順3を使用することにより、2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)-N-[(1R)-1-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]エチル]ベンズアミド(100 mg, 39%)を、淡黄色固体として得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.58(d, J=8.5, 1H), 7.16(t, J=8.0, 1H), 7.06(d, J=8.5, 1H), 6.99(br s, 1H), 6.91(dd, J=8.5, 3.0, 1H), 6.83(d, J=3.0, 1H), 6.79(dd, J=8.0, 2.0, 1H), 5.05(quin, J=7.5, 1H), 3.13(m, 4H), 3.10(m, 4H), 2.45(m, 8H), 2.23(s, 3H), 2.22(s, 3H), 2.17(s, 3H), 1.39(d, J=7.5, 3H). LC-MS(方法B)：RT＝2.94, m/z＝434.9 [M-H]-.
別の実施例
以下の実施例化合物を、記載した中間体実施例から、2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)-N-[(1R)-1-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]エチル]ベンズアミド(実施例103)と同様の方法で製造した。
Figure 2024512428000184
実施例105：2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)-N-[(1R)-1-(3-ピペラジン-1-イル フェニル)エチル]ベンズアミド
Figure 2024512428000185
2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)-N-[(1R)-1-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]エチル]ベンズアミド(実施例103)と同様の方法で製造したtert-ブチル 4-[3-[(1R)-1-[[2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ]エチル]フェニル]ピペラジン-1-カルボキシレート(323 mg, 619 μmol)を用いる一般的手順4を使用することにより、2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)-N-[(1R)-1-(3-ピペラジン-1-イルフェニル)エチル]ベンズアミド(95 mg, 35%)を、淡黄色固体として得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.58(d, J=8.0, 1H), 7.15(t, J=8.0, 1H), 7.06(d, J=8.5, 1H), 6.98(br s, 1H), 6.91(dd, J=8.5, 2.5, 1H), 6.83(d, J=2.5, 1H), 6.79-6.76(m, 2H), 5.05(quin, J=7.5, 1H), 3.10-3.07(m, 4H), 3.04-3.02(m, 4H), 2.83-2.81(m, 4H), 2.45-2.43(m, 4H), 2.22(s, 3H), 2.17(s, 3H), 1.39(d, J=7.0, 3H). LC-MS(方法B)：RT＝2.83, m/z＝420.8 [M-H]-.
実施例106：2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)-N-[(1R)-1-(4-ピペラジン-1-イルフェニル)エチル]ベンズアミド
Figure 2024512428000186
2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)-N-[(1R)-1-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]エチル]ベンズアミド(実施例104)と同様の方法で製造したtert-ブチル 4-[4-[(1R)-1-[[2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ]エチル]フェニル]ピペラジン-1-カルボキシレート(100 mg, 192 μmol)を用いて一般的手順4を使用することにより、2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)-N-[(1R)-1-(4-ピペラジン-1-イルフェニル)エチル]ベンズアミド(24 mg, 28%)を、非常に淡い褐色泡状物として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.28(d, J=8.7, 2H), 7.07(d, J=8.4, 1H), 6.93-6.88(m, 3H), 6.86(dd, J=2.7, 8.3, 1H), 5.86(br d, J=7.9, 1H), 5.30-5.22(m, 1H), 3.19-3.12(m, 7H), 3.12-2.98(m, 4H), 2.60-2.54(m, 4H), 2.35(s, 3H), 2.31(s, 3H), 1.57(d, J=6.7, 3H). LC-MS(方法A)：RT＝1.98, m/z＝422.7 [M+H]+.
実施例107：N-[(1R)-1-[3-[5-(ヒドロキシメチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]フェニル]エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド
Figure 2024512428000187
工程A：N-[(1R)-1-[3-[5-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]フェニル]エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド
ヨウ化銅(I)(26 mg, 137 μmol)を、窒素雰囲気下においてN-[(1R)-1-(3-ブロモフェニル)エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド(286 mg, 687 μmol)(実施例22)、5-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]オキサゾリジン-2-オン(191 mg, 824 μmol)、N,N'-ジメチルエチレンジアミン(12 mg, 137 μmol)および炭酸カリウム(285 mg, 2.06 mmol)/1,4-ジオキサン(20 mL)の溶液に加えて、反応混合物を、120℃に終夜加熱した。反応混合物を、RTに冷却して、水(75 mL)および酢酸エチル(75 mL)を加えた。相を分離して、水相を、酢酸エチル(100 mL)で抽出した。合わせた有機相を、ブラインで洗い(120 mL)、乾燥させて(Na2SO4)溶媒を真空除去した。FCCによる精製(0～30% MeOH/DCMで溶出する)により、N-[(1R)-1-[3-[5-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]フェニル]エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド(327 mg, 84%)を、黄色油状物として得た。LC-MS(方法B)：RT＝4.29, m/z＝566.1 [M-H]-.
工程B：N-[(1R)-1-[3-[5-(ヒドロキシメチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]フェニル]エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド
N-[(1R)-1-[3-[5-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]フェニル]エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド(327 mg, 577 μmol)を用いて一般的手順4を使用することにより、N-[(1R)-1-[3-[5-(ヒドロキシメチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]フェニル]エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド(185 mg, 67%)を、白色結晶固体として得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.71(dd, J=8.0, 2.5, 1H), 7.69-7.67(m, 1H), 7.47-7.45(m, 1H), 7.38(t, J=8.0, 1H), 7.18(d, J=7.5, 1H), 7.09(d, J=8.0, 1H), 6.95-6.93(m, 2H), 5.26(td, J=5.5, 3.5, 1H), 5.13(quin, J=7.0, 1H), 4.74-4.72(m, 1H), 4.12(dt, J=14.5, 9.0, 1H), 3.89(ddd, J=14.5, 8.5, 6.0, 1H), 3.72-3.70(m, 1H), 3.60-3.58(m, 1H), 3.15-3.13(m, 4H), 2.49-2.47(m, 4H), 2.26(s, 3H), 2.21(s, 3H), 1.46(d, J=7.0, 3H). LC-MS(方法B)：RT＝3.04, m/z＝451.9 [M-H]-.
実施例108：2-メチル-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]-5-ピペラジン-1-イル-ベンズアミド
Figure 2024512428000188
 tert-ブチル 4-[4-メチル-3-[[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]カルバモイル]フェニル]ピペラジン-1-カルボキシレート(実施例28)(1.55 g, 3.27 mmol)を、DCM(40 mL)に溶かして、2滴の水を加えて、これにトリフルオロ酢酸(2.42 mL, 32.7 mmol)を1分間かけて滴加して、透明な赤色溶液を得、これを4時間RTで攪拌した。注意深く飽和K2CO3水溶液を添加することにより、反応をクエンチした。次いで、有機相を、水相と分離して、DCM(2 x 20 mL)で抽出した。合わせた有機相を、乾燥させて(Na2SO4)、濾過して、真空濃縮して、2-メチル-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]-5-ピペラジン-1-イル-ベンズアミド(1.09 g, 85%)を肌色泡状物として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 8.24(d, J=8.5, 1H), 7.88(d, J=7.9, 1H), 7.85-7.77(m, 1H), 7.60-7.54(m, 2H), 7.53-7.49(m, 1H), 7.48-7.43(m, 1H), 7.05(d, J=8.4, 1H), 6.87-6.81(m, 2H), 6.18-6.07(m, 1H), 5.95(br d, J=8.2, 1H), 3.06-2.94(m, 8H), 2.31(s, 3H), 1.79(d, J=6.7, 3H). LC-MS(方法A)：RT＝3.14, m/z＝374.6 [M+H]+.
実施例109：5-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-メチル-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]ベンズアミド
Figure 2024512428000189
不活性大気下において、2-メチル-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]-5-ピペラジン-1-イル-ベンズアミド(実施例109)(84.0 mg, 225 μmol)を、DCM(3 mL)に懸濁させて、DIPEA(115 μL, 674 μmol)を加えた。懸濁液を、氷浴において冷却し、塩化アセチル(24 μL, 337 μmol)を加えた。溶液を、RTに昇温させ、2時間攪拌した。混合物を、DCM(30 mL)および2M K2CO3水溶液(10 mL)の間に分配した。有機相を分けて、乾燥させて(Na2SO4)、濾過して、真空濃縮し、粗生成物を得た。精製をFCC(0～100% MeOH/DCMで溶出する)により行い、5-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-メチル-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]ベンズアミド(92 mg, 94%)を、淡黄色泡状物として得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.82(d, J=7.9, 1H), 8.24(d, J=8.4, 1H), 7.98-7.94(m, 1H), 7.84(d, J=8.1, 1H), 7.64-7.50(m, 4H), 7.08(d, J=8.5, 1H), 6.93(dd, J=2.6, 8.4, 1H), 6.89(d, J=2.6, 1H), 5.90(t, J=7.3, 1H), 3.61-3.53(m, 4H), 3.14-3.08(m, 2H), 3.08-3.02(m, 2H), 2.19(s, 3H), 2.04(s, 3H), 1.59(d, J=6.9, 3H). LC-MS(方法A)：RT＝3.25, m/z＝414.8 [M-H]-.
実施例110：2-メチル-5-(4-メチルスルホニルピペラジン-1-イル)-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]ベンズアミド
Figure 2024512428000190
不活性大気下において、2-メチル-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]-5-ピペラジン-1-イル-ベンズアミド(実施例109)(102 mg, 273 μmol)を、DCM(3 mL)に懸濁させて、DIPEA(140 μL, 819 μmol)を加えた。この溶液を氷浴中で冷却して、塩化メタンスルホニル(31.7μL, 410μmol)を加えた。1時間後に、混合物を、DCM(50 mL)および2M K2CO3水溶液(10 mL)の間に分配した。有機相を分離し、乾燥させて(Na2SO4)、濾過して、真空下で蒸発させて、粗生成物を得た。精製をFCC(0～20% MeOH/DCMで溶出する)により行い、2-メチル-5-(4-メチルスルホニルピペラジン-1-イル)-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]ベンズアミド(120 mg, 92%)を、オフホワイトの固体として得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.83(d, J=7.9, 1H), 8.24(d, J=8.4, 1H), 7.96(d, J=7.5, 1H), 7.84(d, J=8.1, 1H), 7.64-7.50(m, 4H), 7.09(d, J=8.4, 1H), 6.95(dd, J=2.7, 8.3, 1H), 6.93-6.88(m, 1H), 5.90(quin, J=7.1, 1H), 3.30-3.15(m, 8H), 2.93(s, 3H), 2.19(s, 3H), 1.59(d, J=7.0, 3H). LC-MS(方法A)：RT＝3.55, m/z＝450.8 [M-H]-.
実施例111：5-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]-2-メチル-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]ベンズアミド
Figure 2024512428000191
 不活性大気下において、2-メチル-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]-5-ピペラジン-1-イル-ベンズアミド(実施例109)(175 mg, 469 μmol)および炭酸カリウム(187 mg, 1.35 mmol)を、エタノール(6 mL)に懸濁して、2-ブロモエタノール(49.9 μL, 702 μmol)を加えた。懸濁液を、還流で終夜加熱した。混合物を冷却してから、酢酸エチル(50 mL)および水(20 mL)の間に分配した。有機物質を、ブライン(10 mL)で洗い、乾燥させて(Na2SO4)、濾過し、減圧下でエバポレートし、粗生成物を得た。精製をFCC(0～20% 1M NH3/MeOH/DCMで溶出する)により行い、5-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]-2-メチル-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]ベンズアミド(108 mg, 52%)を、白色泡状物として得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.81(d, J=7.9, 1H), 8.24(d, J=8.4, 1H), 7.98-7.94(m, 1H), 7.84(d, J=8.1, 1H), 7.64-7.50(m, 4H), 7.05(d, J=8.4, 1H), 6.89(dd, J=2.6, 8.4, 1H), 6.87-6.83(m, 1H), 5.89(quin, J=7.2, 1H), 4.42(t, J=5.3, 1H), 3.53(q, J=6.2, 2H), 3.13-3.03(m, 4H), 2.56-2.52(m, 4H), 2.43(t, J=6.3, 2H), 2.17(s, 3H), 1.58(d, J=7.0, 3H). LC-MS(方法A)：RT＝3.38, m/z＝418.6 [M+H]+.
実施例112：5-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]-2-メチル-N-[(1R)-1-[3-(1-メチルピラゾール-4-イル)フェニル]エチル]ベンズアミド
Figure 2024512428000192
 工程A：5-[4-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]ピペラジン-1-イル]-2-メチル-N-[(1R)-1-[3-(1-メチルピラゾール-4-イル)フェニル]エチル]ベンズアミド
2-ブロモエトキシ-tert-ブチルジメチルシラン(41 mg, 172 μmol)を、2-メチル-N-[(1R)-1-[3-(1-メチルピラゾール-4-イル)フェニル]エチル]-5-ピペラジン-1-イル-ベンズアミド(58 mg, 144 μmol)(実施例72)および炭酸カリウム(40 mg, 287 μmol)/DMF(20 mL)の溶液に加えて、反応混合物を、70℃で終夜加熱した。反応混合物を、RTに冷却して、水(75 mL)および石油エーテル(75 mL)を加えた。相を分離して、水相を、石油エーテル(75 mL)を用いて抽出し、次いで酢酸エチル(75 mL)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(100 mL)で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、溶媒を真空除去した。FCCによる精製(0～50% 酢酸エチル/石油エーテルで溶出する)により、5-[4-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]ピペラジン-1-イル]-2-メチル-N-[(1R)-1-[3-(1-メチルピラゾール-4-イル)フェニル]エチル]ベンズアミド(80 mg, 99%)を、黄色油状物として得た。LC-MS(方法B)：RT＝4.75, m/z＝562.9 [M+H]+.
工程B：5-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]-2-メチル-N-[(1R)-1-[3-(1-メチルピラゾール-4-イル)フェニル]エチル]ベンズアミド
5-[4-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]ピペラジン-1-イル]-2-メチル-N-[(1R)-1-[3-(1-メチルピラゾール-4-イル)フェニル]エチル]ベンズアミド(88 mg, 157 μmol)を用いて一般的手順4を使用することにより、5-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]-2-メチル-N-[(1R)-1-[3-(1-メチルピラゾール-4-イル)フェニル]エチル]ベンズアミド(21 mg, 30%)を、白色結晶固体として得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.57(d, J=8.0, 1H), 8.04(s, 1H), 7.76(s, 1H), 7.54(br s, 1H), 7.36(d, J=7.5, 1H), 7.26(t, J=7.5, 1H), 7.15(d, J=7.5, 1H), 7.00(d, J=8.5, 1H), 6.84(dd, J=8.5, 2.5, 1H), 6.79(d, J=2.5, 1H), 5.06(quin, J=7.0, 1H), 3.80(s, 3H), 3.48(q, J=6.0, 2H), 3.04(m, 4H), 2.49(m, 4H), 2.37(t, J=6.0, 2H), 2.11(s, 3H), 1.39(d, J=7.0, 3H). LC-MS(方法B)：RT＝3.02, m/z＝446.9 [M-H]-.
実施例113：5-[4-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソ-エチル]ピペラジン-1-イル]-2-メチル-N-[(1R)-1-[3-(1-メチルピラゾール-4-イル)フェニル]エチル]ベンズアミド
Figure 2024512428000193
 2-ブロモ-N,N-ジメチル-アセトアミド(46 mg, 277 μmol)を、2-メチル-N-[(1R)-1-[3-(1-メチルピラゾール-4-イル)フェニル]エチル]-5-ピペラジン-1-イル-ベンズアミド(93 mg, 231 μmol)(実施例72)および炭酸カリウム(64 mg, 462 μmol)/DMF(20 mL)溶液に加えて、反応混合物を、70℃に3時間加熱した。反応混合物を、RTに冷却して、水(75 mL)および酢酸エチル(75 mL)を加えた。有機層を、ブライン(100 mL)で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、溶媒を真空除去した。FCCによる精製(0～30% MeOH/DCMで溶出する)により、5-[4-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソ-エチル]ピペラジン-1-イル]-2-メチル-N-[(1R)-1-[3-(1-メチルピラゾール-4-イル)フェニル]エチル]ベンズアミド(39 mg, 33%)を、白色結晶固体として得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.63(d, J=8.0, 1H), 8.10(s, 1H), 7.82(s, 1H), 7.60(s, 1H), 7.42(d, J=7.5, 1H), 7.32(t, J=7.5, 1H), 7.22(d, J=7.5, 1H), 7.06(d, J=8.5, 1H), 6.91(dd, J=8.0, 2.5, 1H), 6.86(d, J=2.5, 1H), 5.12(quin, J=7.0, 1H), 3.87(s, 3H), 3.19(br s, 2H), 3.11(m, 4H), 3.04(s, 3H), 2.83(s, 3H), 2.58(m, 4H), 2.18(s, 3H), 1.45(d, J=7.0, 3H). LC-MS(方法B)：RT＝3.36, m/z＝488.0 [M-H]-.
実施例114：5-[4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル]-2-メチル-N-[(1R)-1-[3-(1-メチルピラゾール-4-イル)フェニル]エチル]ベンズアミド
Figure 2024512428000194
 1-ブロモ-2-メトキシ-エタン(41 mg, 297 μmol)を、2-メチル-N-[(1R)-1-[3-(1-メチルピラゾール-4-イル)フェニル]エチル]-5-ピペラジン-1-イル-ベンズアミド(100 mg, 248 μmol)(実施例72)および炭酸カリウム(69 mg, 496 μmol)のDMF(20 mL)溶液に加えて、反応混合物を、70℃に3時間加熱した。 反応混合物を、RTに冷却し、水(75 mL)および酢酸エチル(75 mL)を加えた。有機層を、ブライン(100 mL)で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、溶媒を真空除去した。FCCによる精製(0～30% MeOH/DCMで溶出する)により、5-[4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル]-2-メチル-N-[(1R)-1-[3-(1-メチルピラゾール-4-イル)フェニル]エチル]ベンズアミド(41 mg, 34%)を、淡桃色の結晶固体として得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.63(d, J=8.0, 1H), 8.10(s, 1H), 7.82(s, 1H), 7.59(br s, 1H), 7.42(d, J=7.5, 1H), 7.32(t, J=7.5, 1H), 7.22(d, J=7.5, 1H), 7.06(d, J=8.0, 1H), 6.90(dd, J=8.5, 2.5, 1H), 6.85(d, J=2.5, 1H), 5.12(quin, J=7.0, 1H), 3.87(s, 3H), 3.47(t, J=6.0, 2H), 3.25(s, 3H), 3.10(m, 4H), 2.55(m, 4H), 2.53(m, 2H), 2.18(s, 3H), 1.45(d, J=7.0, 3H). LC-MS(方法B)：RT＝3.43, m/z＝460.9 [M-H]-.
実施例115：5-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-2-メチル-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]ベンズアミド
Figure 2024512428000195
工程A：ベンジル 5-ブロモ-2-メチル-ベンゾエート
5-ブロモ-2-メチル-安息香酸(34.0 g, 158 mmol)を、DMF(180 mL)に加えて、これに、炭酸カリウム(24.0 g, 174 mmol)および臭化ベンジル(18.8 mL, 158 mmol)を加えた後、混合物を2時間攪拌した。反応混合物を、水(200 mL)でクエンチし、ジエチルエーテル(2 x 150 ml)で抽出し、乾燥させて(MgSO4)、溶媒を真空除去して、黄色の液体を得た。150℃＠5.5 mバールで蒸留して、ベンジル 5-ブロモ-2-メチル-ベンゾエート(39.7 g, 80%)を、透明な液体として得た。LC-MS(方法B)：RT＝4.64, m/z＝質量イオン確認不能.
工程B：ベンジル 5-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-2-メチル-ベンゾエート
100℃で終夜、1-シクロプロピルピペラジン(2.48 g, 19.6 mmol)およびベンジル 5-ブロモ-2-メチル-ベンゾエート(4.00 g, 13.1 mmol)を用いて一般的手順3を使用することにより、ベンジル 5-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-2-メチル-ベンゾエート(3.47 g, 74%)を、黄色ガム状物として得て、これを静置させて固化した。LC-MS(方法B)：RT＝4.43, m/z＝349.7 [M-H]-.
工程C：5-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-2-メチル-安息香酸
ベンジル 5-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-2-メチル-ベンゾエート(3.80 g, 10.8 mmol)および10%パラジウム/活性炭粉末(115 mg, 1.1 mmol)を用いて一般的手順5を使用することにより、5-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-2-メチル-安息香酸(2.60 g, 92%)を、白色固体として得た。LC-MS(方法B)：RT＝0.35, m/z＝確認不能.
工程D：5-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-2-メチル-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]ベンズアミド
(1R)-1-(1-ナフチル)エタンアミン(70 mg, 408 μmol)および5-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-2-メチル-安息香酸(117 mg, 449 μmol)を用いて一般的手順1を使用することにより、5-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-2-メチル-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]ベンズアミド(69 mg, 40%)を、白色固体として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 8.24(d, J=8.2, 1H), 7.88(d, J=8.2, 1H), 7.86-7.77(m, 1H), 7.59-7.44(m, 4H), 7.04(d, J=8.5, 1H), 6.88-6.80(m, 2H), 6.16-6.08(m, 1H), 5.92(br d, J=8.2, 1H), 3.05(dd, J=3.7, 6.1, 4H), 2.76-2.68(m, 4H), 2.60(s, 3H), 1.79(d, J=6.7, 3H), 1.68-1.60(m, 1H), 0.49-0.41(m, 4H). LC-MS(方法B)：RT＝3.90, m/z＝412.8 [M-H]-.
別の実施例
以下の実施例を、工程Bにおいて必要な市販の二級アミンおよび工程Dにおいて必要な市販の第一級アミンを用いて、5-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-2-メチル-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]ベンズアミド(実施例115)と同様の方法で製造した。工程Dの後に固体生成物が得られ無かった実施例化合物を、2N HCl/ジエチルエーテルで処理した後、濃縮して、適切な溶媒でトリチュレートし、生成物を塩酸塩として得た。
Figure 2024512428000196
Figure 2024512428000197
Figure 2024512428000198
Figure 2024512428000199
実施例128：5-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-メチル-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]ベンズアミド
Figure 2024512428000200
 5-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-2-メチル-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]ベンズアミド(実施例116) と同様の方法で製造したtert-ブチル 4-[4-メチル-3-[[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]カルバモイル]フェニル]-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート(790 mg, 1.62 mmol)-を、6.0 HCl/プロパン-2-オール(10 mL)に加えて、1時間攪拌して、黄色溶液を得た。この溶液を、水(40 mL)で希釈し、ジエチルエーテル(50 mL)で抽出した。水相を、次いで、固体のNaOHを用いて、pH11へと塩基性とし、ジエチルエーテル(2 x 75 mL)で抽出し、乾燥させて(MgSO4)、濾過して、溶媒を真空除去して、固体を得た。これを、ジエチルエーテル(20 ml)中で1時間攪拌して、固体を得て、これを濾過して、5-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-メチル-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]ベンズアミド(458 mg, 73%)を、白色固体として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 8.24(d, J=8.5, 1H), 7.87(d, J=7.6, 1H), 7.81(d, J=8.2, 1H), 7.59-7.53(m, 2H), 7.53-7.44(m, 2H), 6.98(d, J=8.2, 1H), 6.63-6.57(m, 2H), 6.11(quin, J=7.1, 1H), 5.99(br d, J=7.9, 1H), 3.52-3.45(m, 4H), 3.38-3.15(m, 1H), 2.99(t, J=5.2, 2H), 2.86-2.80(m, 2H), 2.26(s, 3H), 1.96-1.84(m, 2H), 1.79(d, J=7.1, 3H). LC-MS(方法B)：RT＝4.22, m/z＝386.8 [M-H]-.
実施例129：2-メチル-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]-5-[(3R)-3-(1-ピペリジル)ピロリジン-1-イル]ベンズアミド
Figure 2024512428000201
 工程A：[(3S)-1-[4-メチル-3-[[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]カルバモイル]フェニル]ピロリジン-3-イル]メタンスルホネート
5-[(3S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]-2-メチル-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]ベンズアミド(実施例120)(282 mg, 753 μmol)を、DCM(30 mL)に溶解した。これに、トリエチルアミン(136 μL, 979 μmol)を加えた後、塩化メタンスルホニル(64 μL, 828 μmol)を加えて、混合物を、1.5時間攪拌した。混合物を、飽和NH4Cl(10 mL)水溶液および水(30 mL)を用いてクエンチして、DCM(50 mL)で抽出して、乾燥させて(Na2SO4)、溶媒を真空除去して、黄色固体として得た。固体を、ジエチルエーテルでトリチュレートして、固体を濾過し、乾燥させて、[(3S)-1-[4-メチル-3-[[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]カルバモイル]フェニル]ピロリジン-3-イル]メタンスルホネート(290 mg, 85%)を、白色固体として得た。これを、工程Bに直接使用した。
工程B：[(3S)-1-[4-メチル-3-[[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]カルバモイル]フェニル]ピロリジン-3-イル]メタンスルホネート(100 mg, 220 μmol)/ピペリジン(65 μL, 662 μmol)を、80℃で6時間加熱した。混合物を、水(30 mL)で希釈して、攪拌して、褐色固体を得て、これを濾過した。これを、FCC(酢酸エチルで溶出した後に、次いで5% MeOH/酢酸エチル)により更に精製して、黄色泡状物を得て、これをジエチルエーテルでトリチュレートして、固体を得て、これを濾過して、2-メチル-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]-5-[(3R)-3-(1-ピペリジル)ピロリジン-1-イル]ベンズアミド(22 mg, 22%)を、黄色固体として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 8.24(d, J=8.5, 1H), 7.87(d, J=8.2, 1H), 7.81(d, J=8.2, 1H), 7.59-7.53(m, 2H), 7.53-7.44(m, 2H), 6.99(d, J=8.5, 1H), 6.47-6.43(m, 2H), 6.11(quin, J=7.1, 1H), 5.93(br d, J=8.2, 1H), 3.41-3.29(m, 2H), 3.21(dt, J=7.2, 9.4, 1H), 3.05(br t, J=8.4, 1H), 2.96-2.80(m, 1H), 2.56-2.34(m, 4H), 2.28(s, 3H), 2.25-2.11(m, 1H), 1.95-1.82(m, 1H), 1.82-1.76(m, 3H), 1.69-1.60(m, 4H), 1.54-1.41(m, 2H). LC-MS(方法B)：RT＝4.32, m/z＝440.8 [M-H]+.
実施例130：2-クロロ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]ベンズアミド
Figure 2024512428000202
100℃で終夜、N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]-3-(1-ピペリジル)ベンズアミド(実施例1) と同様の方法で製造した1-メチルピペラジン(51 mg, 505 μmol, 56.0 μL)および2-クロロ-5-ヨード-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]ベンズアミド(200 mg, 460 μmol)を用いて一般的手順3を使用することにより、2-クロロ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]ベンズアミド(48 mg, 26%)を、オフホワイト固体として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 8.22(d, J=8.2, 1H), 7.87(d, J=7.9, 1H), 7.81(d, J=7.9, 1H), 7.60-7.55(m, 2H), 7.54-7.43(m, 2H), 7.24-7.15(m, 2H), 6.85(dd, J=3.2, 9.0, 1H), 6.55(br d, J=7.6, 1H), 6.12(quin, J=6.7, 1H), 3.23-3.13(m, 4H), 2.58-2.48(m, 4H), 2.33(s, 3H), 1.80(d, J=6.7, 3H). LC-MS(方法B)：RT＝3.60, m/z＝406.7 [M-H]-.
別の実施例
以下の実施例化合物を、必要な市販の二級アミンを用いて、2-クロロ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]ベンズアミド(実施例130)と同様の方法で製造した。
Figure 2024512428000203
実施例134：2-クロロ-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]-5-ピペラジン-1-イル-ベンズアミド
Figure 2024512428000204
2-クロロ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]ベンズアミド(実施例130)と同様の方法で製造した-tert-ブチル 4-[4-クロロ-3-[[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]カルバモイル]フェニル]ピペラジン-1-カルボキシレート(1.32 g, 2.67 mmol)を、6.0 N HCl/プロパン-2-オール(2.67 mmol)に加えて、1時間攪拌して、白濁溶液を得た。混合物を、蒸発させて、黄色泡状物を得た。これを、水(75 ml)に溶かして、ジエチルエーテル(100 mL)で抽出して、次いで水溶液を、固体NaOHを用いて塩基性とした。混合物を、ジエチルエーテル(2 x 100 mL)で抽出して、乾燥させて(MgSO4)、エバポレートして、2-クロロ-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]-5-ピペラジン-1-イル-ベンズアミド(650 mg, 61%)を、オフホワイト泡状物として得た。 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 8.22(d, J=8.5, 1H), 7.87(d, J=7.9, 1H), 7.81(d, J=8.2, 1H), 7.60-7.55(m, 2H), 7.53-7.45(m, 2H), 7.22-7.18(m, 2H), 6.86(d, J=3.1, 1H), 6.84(d, J=3.1, 1H), 6.55(br d, J=7.9, 1H), 6.13(quin, J=7.1, 1H), 3.15-3.11(m, 4H), 3.04-2.98(m, 4H), 1.85-1.75(m, 3H). LC-MS(方法B)：RT＝3.61, m/z＝392.7 [M-H]-.
別の実施例
以下の実施例化合物を、2-クロロ-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]-5-ピペラジン-1-イル-ベンズアミド(実施例134)と同様の方法で製造した。
Figure 2024512428000205
実施例137：3-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]ベンズアミド
Figure 2024512428000206
 N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]-3-(1-ピペリジル)ベンズアミド(実施例1)と同様の方法で製造した3-(2-クロロピリミジン-4-イル)-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]ベンズアミド(115 mg, 297 μmol)を、DMF(10 mL)に加えて、これにN-メチルピペラジン(164 μL, 1.48 mmol)を加えて、混合物を、100℃で1時間攪拌した。混合物を、水でクエンチして、固体を得て、これを濾過した。固体を、DCM/MeOHに溶解して、DCMを除去し、固体を得て、これを更なるMeOHで希釈して、濾過して、3-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]ベンズアミド(42 mg, 32%)を、白色固体として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 8.43(s, 1H), 8.40-8.34(m, 1H), 8.19(br d, J=8.2, 1H), 8.17-8.13(m, 1H), 7.89(d, J=7.9, 1H), 7.86-7.82(m, 1H), 7.81-7.72(m, 1H), 7.62(d, J=7.0, 1H), 7.58-7.46(m, 4H), 6.95(d, J=5.2, 1H), 6.40(br d, J=7.6, 1H), 6.15(quin, J=6.9, 1H), 3.90(br s, 4H), 2.47(br s, 4H), 2.35(s, 3H), 1.82(d, J=6.7, 3H). LC-MS(方法B)：RT＝3.93, m/z＝450.8 [M-H]-.
別の実施例
以下の実施例化合物を、3-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]ベンズアミド(実施例137)と同様の方法で製造した。
Figure 2024512428000207
実施例139：2-メチル-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]-5-(4-ピリジル)ベンズアミド
Figure 2024512428000208
 85℃で3.5時間、N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]-3-(1-ピペリジル)ベンズアミド(実施例1)と同様の方法で製造した5-ブロモ-2-メチル-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]ベンズアミド(217 mg, 589 μmol)およびピリジン-4-ボロン酸水和物(91 mg, 64 μmol)を用いて一般的手順2を使用することにより、2-メチル-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]-5-(4-ピリジル)ベンズアミド(115 mg, 48%)を、若干オフホワイトの結晶固体として得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 9.01(d, J=8.0, 1H), 8.65(d, J=6.0, 2H), 8.26(d, J=8.0, 1H), 7.97(m, 1H), 7.85(d, J=8.0, 1H), 7.77(dd, J=8.0, 2.0, 1H), 7.72(m, 3H), 7.66(d, J=7.0, 1H), 7.62(ddd, J=8.5, 7.0, 1.5, 1H), 7.57-7.52(m, 2H), 7.40(d, J=8.0, 1H), 5.95(quin, J=7.0, 1H), 2.36(s, 3H), 1.63(d, J=7.0, 3H). LC-MS(方法B)：RT＝3.66, m/z＝365.6 [M-H]-.
別の実施例
以下の実施例化合物を、必要な市販のボロン酸エステルまたは酸を用いて2-メチル-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]-5-(4-ピリジル)ベンズアミド(実施例139)と同様の方法で製造した。
Figure 2024512428000209
Figure 2024512428000210
実施例144：2-クロロ-5-(1-メチル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-4-イル)-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]ベンズアミド
Figure 2024512428000211
60℃で2時間、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン(123 mg, 551 μmol)およびN-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]-3-(1-ピペリジル)ベンズアミド(実施例1)と同様の方法で製造した2-クロロ-5-ヨード-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]ベンズアミド(200 mg, 459 μmol)を用いて一般的手順2を使用することにより、2-クロロ-5-(1-メチル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-4-イル)-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]ベンズアミド(110 mg, 53%)を、白色固体として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 8.25-8.21(m, 1H), 7.88(d, J=7.9, 1H), 7.85-7.76(m, 1H), 7.63(d, J=2.1, 1H), 7.61-7.45(m, 4H), 7.33-7.27(m, 2H), 6.49(br d, J=7.9, 1H), 6.17-6.03(m, 2H), 3.13-3.03(m, 2H), 2.67-2.56(m, 2H), 2.51-2.46(m, 2H), 2.41-2.36(m, 3H), 1.81(d, J=6.7, 3H). LC-MS(方法B)：RT＝3.88, m/z＝403.6 [M-H]-.
別の実施例
以下の実施例化合物を、必要な市販のボロン酸エステルまたは酸を用いて、2-メチル-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]-5-(4-ピリジル)ベンズアミド(実施例144)と同様の方法で製造した。
Figure 2024512428000212
実施例146：2-クロロ-5-(2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]ベンズアミド塩酸塩
Figure 2024512428000213
2-クロロ-5-(1-メチル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-4-イル)-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]ベンズアミド(実施例144)と同様の方法で製造したtert-ブチル 3-[4-クロロ-3-[[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]カルバモイル]フェニル]-2,5-ジヒドロピロール-1-カルボキシレート(740 mg, 1.55 mmol)を、6N HCl/プロパン-2-オール(20 mL)に加えて、1時間攪拌した。混合物を、固体が確認されるまでゆっくりと蒸発させて、ジエチルエーテルを加えて、混合物を、10分間攪拌した後、濾過した。得られた固体を、DCMに溶かして、20分間攪拌した後、窒素下で濾過して、2-クロロ-5-(2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]ベンズアミド塩酸塩(380 mg, 60%)を、白色固体として得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 9.80(br s, 2H), 9.16(d, J=7.9, 1H), 8.23(d, J=8.5, 1H), 7.97(d, J=7.9, 1H), 7.86(d, J=8.2, 1H), 7.67(d, J=7.0, 1H), 7.63-7.59(m, 2H), 7.58-7.51(m, 4H), 6.55(t, J=2.0, 1H), 5.91(quin, J=7.2, 1H), 4.34(br s, 2H), 4.14(br s, 2H), 1.60(d, J=6.7, 3H). LC-MS(方法B)：RT＝3.79, m/z＝375.7 [M-H]-.
実施例147：2-クロロ-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]-5-ピロリジン-3-イル-ベンズアミド
Figure 2024512428000214
2-クロロ-5-(2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]ベンズアミド塩酸塩(360 mg, 955 μmol)(実施例146)および10%パラジウム/活性炭粉末(102 mg, 955 μmol)を用いて一般的手順5を使用することにより、2-クロロ-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]-5-ピロリジン-3-イル-ベンズアミド(288 mg, 80%)を、SCX(1M NH3/MeOHで溶出した)による精製後に白色泡状物として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 8.23(d, J=8.5, 1H), 7.88(d, J=7.9, 1H), 7.81(d, J=7.9, 1H), 7.62-7.55(m, 2H), 7.54-7.45(m, 3H), 7.30-7.25(m, 2H), 7.19(dd, J=2.1, 8.2, 1H), 6.50(br d, J=7.9, 1H), 6.14(quin, J=7.1, 1H), 3.30(dd, J=7.8, 10.8, 1H), 3.20-3.02(m, 3H), 2.75(ddd, J=5.0, 8.0, 10.8, 1H), 2.24-2.16(m, 1H), 1.87-1.72(m, 4H). LC-MS(方法B)：RT＝4.60, m/z＝377.7 [M-H]-.
実施例148：1-メチル-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]-4-(4-ピリジル)ピロール-2-カルボキサミド
Figure 2024512428000215
 80℃で1時間、N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]-3-(1-ピペリジル)ベンズアミド(実施例1)と同様の方法で製造した4-ブロモ-1-メチル-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]ピロール-2-カルボキサミド(200 mg, 560 μmol)およびピリジン-4-ボロン酸水和物(79 mg, 560 μmol)を用いて一般的手順2を使用することにより、1-メチル-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]-4-(4-ピリジル)ピロール-2-カルボキサミド(27 mg, 14%)を、白色固体として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 8.49(br s, 2H), 8.16(d, J=8.2, 1H), 7.89(d, J=8.2, 1H), 7.83(d, J=8.2, 1H), 7.60(d, J=7.3, 1H), 7.58-7.46(m, 3H), 7.31-7.27(m, 2H), 7.14(d, J=1.8, 1H), 6.77(d, J=1.5, 1H), 6.18(br d, J=7.6, 1H), 6.06(quin, J=7.0, 1H), 4.02(s, 3H), 1.81-1.74(m, 3H). LC-MS(方法B)：RT＝3.66, m/z＝354.6 [M-H]-.
実施例149：4-(2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-1-メチル-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]ピロール-2-カルボキサミド塩酸塩
Figure 2024512428000216
1-メチル-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]-4-(4-ピリジル)ピロール-2-カルボキサミド(実施例148) と同様の方法で製造したtert-ブチル 3-[1-メチル-5-[[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]カルバモイル]ピロール-3-イル]-2,5-ジヒドロピロール-1-カルボキシレート(487 mg, 1.09 mmol)を、6N HCl/プロパン-2-オール(20 mL)に加えて、1時間攪拌した。混合物を、僅かに溶媒(5 mL)が残るまでエバポレートし、これをジエチルエーテル(15 mL)で希釈し、30分間攪拌して、固体を得て、これを窒素下で濾過し、4-(2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-1-メチル-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]ピロール-2-カルボキサミド塩酸塩(388 mg, 84%)を、白色固体として得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 9.61(br s, 1H), 8.58(d, J=7.9, 1H), 8.19(br d, J=8.2, 1H), 7.95(br d, J=7.3, 1H), 7.85-7.81(m, 1H), 7.64-7.46(m, 5H), 7.19-7.15(m, 1H), 5.89(td, J=7.1, 14.5, 1H), 5.82-5.79(m, 1H), 4.18-4.08(m, 2H), 4.05(br s, 1H), 3.84-3.72(m, 4H), 1.62-1.55(m, 3H).
実施例150：1-メチル-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]-4-ピロリジン-3-イル-ピロール-2-カルボキサミド
Figure 2024512428000217
4-(2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-1-メチル-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]ピロール-2-カルボキサミド(287 mg, 830 μmol)(実施例149)および10% パラジウム/活性炭粉末(88 mg, 830 μmol)を用いて一般的手順5を使用することにより、1-メチル-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]-4-ピロリジン-3-イル-ピロール-2-カルボキサミド(23 mg, 8%)を、白色泡状物として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 8.16(d, J=8.2, 1H), 7.87(d, J=7.6, 1H), 7.84-7.77(m, 1H), 7.59-7.44(m, 4H), 6.54(d, J=1.5, 1H), 6.33(s, 1H), 6.11(br d, J=6.7, 1H), 6.06-5.99(m, 1H), 3.96-3.86(m, 3H), 3.22(ddd, J=3.1, 7.2, 10.5, 1H), 3.12-2.97(m, 2H), 2.78-2.69(m, 1H), 2.18-2.00(m, 3H), 1.76-1.65(m, 4H). LC-MS(方法B)：RT＝4.50, m/z＝346.7[M-H]-.
実施例151：1-メチル-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]-4-[4-(4-ピペリジル)フェニル]ピロール-2-カルボキサミド
Figure 2024512428000218
1-メチル-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]-4-(4-ピリジル)ピロール-2-カルボキサミド(実施例148) と同様の方法で製造したベンジル 4-[4-[1-メチル-5-[[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]カルバモイル]ピロール-3-イル]フェニル]ピペリジン-1-カルボキシレート(130 mg, 227.39 μmol)および10% パラジウム/活性炭粉末(12 mg, 114 μmol)を用いて一般的手順5を使用することにより、1-メチル-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]-4-[4-(4-ピペリジル)フェニル]ピロール-2-カルボキサミド(43 mg, 42%)を、白色固体として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 8.20-8.14(m, 1H), 7.88(d, J=7.6, 1H), 7.82(d, J=8.2, 1H), 7.60(d, J=7.0, 1H), 7.57-7.45(m, 3H), 7.35(dd, J=2.1, 8.2, 2H), 7.21-7.12(m, 2H), 6.97(d, J=1.8, 1H), 6.74-6.64(m, 1H), 6.20(br d, J=7.9, 1H), 6.09-5.99(m, 1H), 4.00(s, 3H), 3.34(s, 1H), 3.23-3.10(m, 1H), 3.07-2.94(m, 1H), 2.80-2.69(m, 1H), 2.68-2.53(m, 1H), 2.52-2.40(m, 1H), 2.14-2.02(m, 1H), 1.90-1.56(m, 6H). LC-MS(方法B)：RT＝5.59 m/z＝436.8 [M-H]-.
実施例152：2-メチル-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]-5-(3-ピペラジン-1-イルスルホニルフェニル)ベンズアミド
Figure 2024512428000219
2-メチル-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]-5-(4-ピリジル)ベンズアミド(実施例139)と同様の方法で製造したtert-ブチル 4-[3-[4-メチル-3-[[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]カルバモイル]フェニル]フェニル]スルホニルピペラジン-1-カルボキシレート(88 mg, 143 μmol)を用いて一般的手順4を使用することにより、2-メチル-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]-5-(3-ピペラジン-1-イルスルホニルフェニル)ベンズアミド(24 mg, 29%)を、褐色の結晶固体として得た。
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 9.04(d, J=8.0, 1H), 8.27(d, J=8.5, 1H), 8.04(dt, J=8.0, 1.5, 1H), 7.97(d, J=7.5, 1H), 7.90(t, J=1.5, 1H), 7.86(d, J=8.0, 1H), 7.77(m, 1H), 7.72(m, 1H), 7.69(dd, J=8.0, 2.0, 1H), 7.66(d, J=7.0, 1H), 7.63-7.60(m, 2H), 7.57-7.51(m, 2H), 7.39(d, J=8.0, 1H), 5.95(quin, J=7.0, 1H), 2.83(m, 4H), 2.73(m, 4H), 2.37(s, 3H), 1.62(d, J=7.0, 3H). LC-MS(方法B)：RT＝3.71, m/z＝512.9 [M-H]-.
実施例153：2-メチル-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]-5-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド
Figure 2024512428000220
工程A：ベンジル 2-メチル-5-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾエート
90℃で3時間、ベンジル 5-ブロモ-2-メチル-ベンゾエート(2.20 g, 7.21 mmol)および4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(1.40 g, 7.21 mmol)を用いて一般的手順2を使用することにより、ベンジル 2-メチル-5-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾエート(320 mg, 15%)を、黄色ガム状物として得た。LC-MS(方法B)：RT＝3.74, m/z＝291.6 [M-H]-.
工程B：2-メチル-5-(1H-ピラゾール-4-イル)安息香酸
ベンジル 2-メチル-5-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾエート(320 mg, 1.09 mmol)および10% パラジウム/活性炭粉末(58 mg, 547 μmol)を用いて一般的手順5を使用することにより、2-メチル-5-(1H-ピラゾール-4-イル)安息香酸(68 mg, 31%)を、白色固体として得た。LC-MS(方法B)：RT＝0.30, m/z＝確認されず
工程C：2-メチル-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]-5-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド
(1R)-1-(1-ナフチル)エタンアミン(50 mg, 291.99 μmol)および2-メチル-5-(1H-ピラゾール-4-イル)安息香酸(64.95 mg, 321.19 μmol)を用いて一般的手順1を使用することにより、2-メチル-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]-5-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド(35 mg, 34%)を白色固体として得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 12.94(br s, 1H), 8.92(d, J=7.9, 1H), 8.26(d, J=8.2, 1H), 3.21(brs, 1H), 7.97(d, J=8.2, 1H), 7.90(brs, 1H), 7.86(s, 1H), 7.68-7.59(m, 2H), 7.58-7.50(m, 4H), 7.20(d, J=7.9, 1H), 5.93(quin, J=7.1, 1H), 2.26(s, 3H), 1.61(d, J=7.0, 3H). LC-MS(方法B)：RT＝3.38, m/z＝354.7 [M-H]-.
実施例154：2-メチル-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]-5-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)ベンズアミド
Figure 2024512428000221
工程A：2-メチル-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド
N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]-3-(1-ピペリジル)ベンズアミド(実施例1)と同様の方法で製造した5-ブロモ-2-メチル-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]ベンズアミド(1.00 g, 2.72 mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(759 mg, 2.99 mmol)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリド(99 mg, 136 μmol)および酢酸カリウム(799 mg, 8.15 mmol)を、DMSO(30 mL)に加えて、90℃で2時間加熱した。黒色混合物を、冷却して、水(100 mL)で希釈して、ジエチルエーテル(2 x 75 mL)で抽出し、乾燥させて(MgSO4)、溶媒を真空で除去して、黒色ガムを得た。FCCによる精製(20～40% ジエチルエーテル/石油エーテルで抽出した)により、2-メチル-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド(580 mg, 51%)を、白色泡状物として得た。LC-MS(方法B)：RT＝4.22, m/z＝416.6 [M-H]+.
工程B：tert-ブチル 4-[4-メチル-3-[[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]カルバモイル]フェニル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボキシレート
80℃で1時間、2-メチル-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド(250 mg, 602 μmol)およびN-Boc-4-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン(219 mg, 662 μmol)を用いて一般的手順2を使用することにより、tert-ブチル 4-[4-メチル-3-[[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]カルバモイル]フェニル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボキシレート(140 mg, 49%)を、褐色泡状物として得た。LC-MS(方法B)：RT＝4.42, m/z＝469.9 [M-H]-.
工程C：2-メチル-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]-5-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)ベンズアミド塩酸塩
6N HCl/プロパン-2-オール(297 μmol, 10 mL)を、tert-ブチル 4-[4-メチル-3-[[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]カルバモイル]フェニル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボキシレート(140 mg, 297 μmol)に加えて、1時間攪拌して、黄色溶液として得た。混合物を、僅か50%容量となるまでエバポレートさせて、混合物を、ジエチルエーテルを用いてトリチュレートして、10分間攪拌した後、窒素下で濾過し、2-メチル-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]-5-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)ベンズアミド塩酸塩(101 mg, 83%)を、黄色固体として得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 9.18(br s, 2H), 8.96(d, J=7.9, 1H), 8.25(d, J=8.5, 1H), 7.97(d, J=7.9, 1H), 7.85(d, J=8.2, 1H), 7.64-7.58(m, 2H), 7.57-7.50(m, 2H), 7.45-7.41(m, 1H), 7.38(d, J=1.8, 1H), 7.25(d, J=7.9, 1H), 6.20(br s, 1H), 5.93(quin, J=7.1, 1H), 3.74(br s, 2H), 3.34-3.27(m, 2H), 2.70-2.64(m, 2H), 2.29(s, 3H), 1.60(d, J=7.0, 3H). LC-MS(方法B)：RT＝4.36, m/z＝369.7 [M-H]-.
別の実施例
以下の実施例化合物を、N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]-3-(1-ピペリジル)ベンズアミド(実施例1) と同様の方法で製造した工程Aにおいて適切な芳香族臭化物を用いて、2-メチル-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]-5-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)ベンズアミド(実施例154)と同様の方法で製造した。
Figure 2024512428000222
実施例156：2-メチル-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]-5-(4-ピペリジル)ベンズアミド
Figure 2024512428000223
2-メチル-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]-5-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)ベンズアミド塩酸塩(91 mg, 224 μmol)(実施例154)および10% パラジウム/活性炭粉末(12 mg, 112 μmol)を用いて一般的手順5を使用することにより、2-メチル-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]-5-(4-ピペリジル)ベンズアミド(69 mg, 83%)を、白色泡状物として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 8.25(d, J=8.5, 1H), 7.88(d, J=7.9, 1H), 7.84-7.80(m, 1H), 7.60-7.56(m, 2H), 7.56-7.45(m, 2H), 7.16-7.08(m, 3H), 6.17-6.11(m, 1H), 5.94(br d, J=8.2, 1H), 3.15(m, 2H), 2.69(dt, J=2.3, 12.1, 2H), 2.53(m, 1H), 2.39(s, 3H), 1.80(d, J=6.7, 3H), 1.77-1.71(m, 2H), 1.61-1.50(m, 3H). LC-MS(方法B)：RT＝5.68, m/z＝371.7 [M-H]-.
別の実施例
以下の実施例化合物を、工程Cを行わずに、2-メチル-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]-5-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)ベンズアミド(実施例136)と同様の方法で製造した適切な中間体を用いて、2-メチル-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]-5-(4-ピペリジル)ベンズアミド(実施例156)と同様の方法で製造した。
Figure 2024512428000224
実施例158：N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]-3-ピペラジン-1-イル-ベンズアミド塩酸塩
Figure 2024512428000225
工程A：tert-ブチル 4-[3-[[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]カルバモイル]フェニル]ピペラジン-1-カルボキシレート
(1-シアノ-2-エトキシ-2-オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチルアミノモルホリノ カルベニウムヘキサフルオロホスフェート(399 mg, 931 μmol)を、(1R)-1-(1-ナフチル)エタンアミン(145 mg, 847 μmol)、3-{4-[(tert-ブトキシ)カルボニル]ピペラジン-1-イル}安息香酸(259 mg, 847 μmol)およびDIPEA(434 μL, 2.54 mmol)のDMF(3 mL)溶液に加えて、反応混合物を、0.5時間攪拌した。水(70 mL)を加えて、得られるピンク色の固体を濾過して、真空乾燥させて、このtert-ブチル 4-[3-[[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]カルバモイル]フェニル]ピペラジン-1-カルボキシレート(382 mg, 98%)をピンク色の固体として得た。LC-MS(方法B)：RT＝4.20, m/z＝458.9 [M-H]-.
工程B：N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]-3-ピペラジン-1-イル-ベンズアミド塩酸塩
tert-ブチル 4-[3-[[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]カルバモイル]フェニル]ピペラジン-1-カルボキシレート(383 mg, 833 μmol)を用いて一般的手順4を使用することにより、N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]-3-ピペラジン-1-イル-ベンズアミド塩酸塩(85 mg, 23%)を、淡黄色固体として得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 9.23(br s, 2H), 9.01(d, J=8.0, 1H), 8.27(d, J=8.5, 1H), 8.02(m, 1H), 7.91(d, J=8.5, 1H), 7.72(d, J=7.0, 1H), 7.66-7.56(m, 3H), 7.54(m, 1H), 7.49(d, J=7.5, 1H), 7.41(m, 1H), 7.22(m, 1H), 6.03(quin, J=7.0, 1H), 3.48(m, 4H), 3.28(m, 4H), 1.70(d, J=7.0, 3H). LC-MS(方法B)：RT＝3.41, m/z＝358.7 [M-H]-.
実施例159：3-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]ベンズアミド
Figure 2024512428000226
 塩化アセチル(11.0 μL, 145 μmol)を、N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]-3-ピペラジン-1-イル-ベンズアミド塩酸塩(実施例139)(62.0 mg, 172 μmol)およびトリエチルアミン(60.0 μL, 431 μmol)のDCM(5 mL)溶液に加えて、反応混合物を、RTで3時間攪拌した。反応混合物を、2M HCl(10 mL)およびDCM(5 mL)で希釈し、得られる層を分離した。水層を、さらにDCM(2 x 10 mL)で抽出して、有機相を合わせて、乾燥させて(MgSO4)、濾過して、真空濃縮して、油状物を得た。この油状物は、DCM/石油エーテル中でスラリーであり、減圧下で濃縮して、3-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]ベンズアミドを、白色固体として得た(42 mg, 58%)。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.88(d, J=7.6, 1H), 8.20(d, J=8.7, 1H), 7.95(d, J=8.2, 1H), 7.84(d, J=8.1, 1H), 7.64(d, J=7.2, 1H), 7.61-7.50(m, 3H), 7.44(s, 1H), 7.37-7.35(m, 1H), 7.33-7.29(m, 1H), 7.12(br d, J=8.1, 1H), 5.96(t, J=7.2, 1H), 3.61-3.55(m, 4H), 3.21-3.19(m, 2H), 3.15-3.13(m, 2H) 2.04(s, 3H), 1.62(d, J=6.9, 3H). LC-MS(方法B)：RT＝3.33, m/z＝400.8 [M-H]-.
実施例160：メチル 3-[4-[3-[[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]カルバモイル]フェニル]ピペラジン-1-イル]プロパノエート
Figure 2024512428000227
 メチルアクリレート(30 μL, 328 μmol)を、RTで、N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]-3-ピペラジン-1-イル-ベンズアミド塩酸塩(実施例158)(59 mg, 164 μmol)およびDIPEA(84 μL, 492 μmol)/MeOH(5 mL)溶液に加えて、反応混合物を、2時間攪拌した。溶媒を、真空除去して、FCCによる精製(0～30% MeOH/DCMで溶出する)により、メチル 3-[4-[3-[[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]カルバモイル]フェニル]ピペラジン-1-イル]プロパノエート(44 mg, 57%)を、白色結晶固体として得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.86(d, J=7.5, 1H), 8.20(d, J=8.0, 1H), 7.95(m, 1H), 7.84(d, J=8.0, 1H), 7.63(d, J=7.0, 1H), 7.59-7.49(m, 3H), 7.41(m, 1H), 7.33(m, 1H), 7.28(m, 1H), 7.07(m, 1H), 5.96(quin, J=7.0, 1H), 3.59(s, 3H), 3.15(m, 4H), 2.62(t, J=7.0, 2H), 1.62(d, J=7.0, 3H). LC-MS(方法B)：RT＝3.66, m/z＝446.7 [M+H]+.
実施例161：3-[4-[3-[[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]カルバモイル]フェニル]ピペラジン-1-イル]プロパン酸
Figure 2024512428000228
工程A：ベンジル 3-[4-[3-[[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]カルバモイル]フェニル]ピペラジン-1-イル]プロパノエート
DIPEA(141 μL, 826 μmol)を、RTで、N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]-3-ピペラジン-1-イル-ベンズアミド塩酸塩(実施例158)(109 mg, 275 μmol)およびベンジルアクリレート(84.25 μL, 551 μmol)/MeOH(20 mL)溶液に加えて、反応混合物を、2時間攪拌した。次いで、溶媒を除去して、0～30% MeOH/DCMで溶出するFCC精製により、ベンジル 3-[4-[3-[[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]カルバモイル]フェニル]ピペラジン-1-イル]プロパノエート(103 mg, 72%)を、淡黄色油状物として得た。LC-MS(方法B)：RT＝4.24, m/z＝522.7 [M+H]+.
工程B：3-[4-[3-[[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]カルバモイル]フェニル]ピペラジン-1-イル]プロパン酸
10% パラジウム/活性炭粉末(30 mg)およびベンジル 3-[4-[3-[[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]カルバモイル]フェニル]ピペラジン-1-イル]プロパノエート(103 mg, 197 μmol)を用いて一般的手順5を使用することにより、FCCによる精製(0～100% MeOH/DCMで溶出する)することにより、3-[4-[3-[[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]カルバモイル]フェニル]ピペラジン-1-イル]プロパン酸(52 mg, 55%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.87(d, J=8.0, 1H), 8.20(d, J=8.5, 1H), 7.95(m, 1H), 7.84(d, J=8.5, 1H), 7.63(d, J=7.0, 1H), 7.59-7.49(m, 3H), 7.42(m, 1H), 7.32(m, 1H), 7.28(m, 1H), 7.08(dd, J=8.5, 1.5, 1H), 5.96(quin, J=7.0, 1H), 3.17(m, 4H), 2.61(t, J=7.5, 2H), 2.55(m, 4H), 2.40(t, J=7.5, 2H), 1.62(d, J=7.0, 3H). LC-MS(方法B)：RT＝2.15, m/z＝430.8 [M-H]-.
別の実施例
以下の実施例化合物を、工程Aにおける記載した中間体実施例を用いて、3-[4-[3-[[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]カルバモイル]フェニル]ピペラジン-1-イル]プロパン酸(実施例161)と同様の方法で製造した。
Figure 2024512428000229
Figure 2024512428000230
Figure 2024512428000231
実施例170：3-[4-[3-[[(1R)-1-[3-[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]フェニル]エチル]カルバモイル]-4-メチル-フェニル]ピペラジン-1-イル]プロパン酸
Figure 2024512428000232
工程A：tert-ブチル 4-[3-[[(1R)-1-[3-[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]フェニル]エチル]カルバモイル]-4-メチル-フェニル]ピペラジン-1-カルボキシレート
85℃で3.5時間、tert-ブチル 4-[4-メチル-3-[[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]カルバモイル]フェニル]ピペラジン-1-カルボキシレート(実施例28)と同様の方法で製造したtert-ブチル 4-[3-[[(1R)-1-(3-ブロモフェニル)エチル]カルバモイル]-4-メチル-フェニル]ピペラジン-1-カルボキシレート(381 mg, 758 μmol)を、[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]ボロン酸(127 mg, 834 μmol)を用いて一般的手順2を使用することにより、tert-ブチル 4-[3-[[(1R)-1-[3-[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]フェニル]エチル]カルバモイル]-4-メチル-フェニル]ピペラジン-1-カルボキシレート(287 mg, 71%)を、白色固体として得た。LC-MS(方法B)：RT＝3.86, m/z＝528.8 [M-H]-.
工程B：N-[(1R)-1-[3-[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]フェニル]エチル]-2-メチル-5-ピペラジン-1-イル-ベンズアミド
tert-ブチル 4-[3-[[(1R)-1-[3-[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]フェニル]エチル]カルバモイル]-4-メチル-フェニル]ピペラジン-1-カルボキシレート(287 mg, 542 μmol)を用いて一般的手順4を使用することにより、N-[(1R)-1-[3-[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]フェニル]エチル]-2-メチル-5-ピペラジン-1-イル-ベンズアミド(220 mg, 95%)を、白色固体として得た。LC-MS(方法B)：RT＝3.08, m/z＝428.7 [M-H]-.
工程C：ベンジル 3-[4-[3-[[(1R)-1-[3-[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]フェニル]エチル]カルバモイル]-4-メチル-フェニル]ピペラジン-1-イル]プロパノエート
ベンジルアクリレート(102 μL, 666 μmol,)を、N-[(1R)-1-[3-[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]フェニル]エチル]-2-メチル-5-ピペラジン-1-イル-ベンズアミド(220 mg, 512 μmol)/MeOH(15 mL)の溶液に加えて、反応混合物を、RTで2時間攪拌した。溶媒を、真空で除去して、FCCによる精製(0～50% MeOH/DCMを用いて溶出する)により、ベンジル 3-[4-[3-[[(1R)-1-[3-[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]フェニル]エチル]カルバモイル]-4-メチル-フェニル]ピペラジン-1-イル]プロパノエート(253 mg, 83%)を、オレンジ色の油状固体として得た。LC-MS(方法B)：RT＝3.84, m/z＝591.0 [M-H]-.
工程D：3-[4-[3-[[(1R)-1-[3-[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]フェニル]エチル]カルバモイル]-4-メチル-フェニル]ピペラジン-1-イル]プロパン酸
20%水酸化パラジウム/炭素(30 mg)およびベンジル 3-[4-[3-[[(1R)-1-[3-[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]フェニル]エチル]カルバモイル]-4-メチル-フェニル]ピペラジン-1-イル]プロパノエート(253 mg, 428 μmol)を用いて一般的手順5を使用することにより、3-[4-[3-[[(1R)-1-[3-[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]フェニル]エチル]カルバモイル]-4-メチル-フェニル]ピペラジン-1-イル]プロパン酸(70 mg, 31%)を、白色結晶固体として得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.72(d, J=8.0, 1H), 7.71(m, 1H), 7.61(m, 1H), 7.52(m, 2H), 7.43(td, J=7.5, 5.0, 2H), 7.37(m, 1H), 7.33(d, J=7.5, 1H), 7.07(d, J=8.5, 1H), 6.91(dd, J=8.5, 2.5, 1H), 6.86(d, J=2.5, 1H), 5.18(quin, J=7.0, 1H), 4.58(s, 2H), 3.09(m, 4H), 2.61(t, J=7.0, 2H), 2.53(m, 4H), 2.40(t, J=7.0, 2H), 2.18(s, 3H), 1.48(d, J=7.0, 3H). LC-MS(方法B)：RT＝0.39, m/z＝500.8 [M-H]-.
実施例171：2-[4-[4-メチル-3-[[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]カルバモイル]フェニル]ピペラジン-1-イル]酢酸
Figure 2024512428000233
工程A：ベンジル 2-[4-[4-メチル-3-[[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]カルバモイル]フェニル]ピペラジン-1-イル]アセテート
2-メチル-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]-5-ピペラジン-1-イル-ベンズアミド(0.40 g, 1.07 mmol)(実施例108)およびベンジル 2-ブロモアセテート(185 μL, 1.18 mmol)を、DMF(25 mL)に加えた。これに、炭酸セシウム(454 mg, 1.39 mmol)を加えて、混合物を50℃で1時間攪拌した。混合物を、水(100 mL)でクエンチして、ジエチルエーテル(2 x 75 mL)で抽出し、乾燥させて(MgSO4)、溶媒を真空除去して、黄色ガム状物を得た。FCCによる精製(60% ジエチルエーテル/石油エーテルで溶出)により、ベンジル 2-[4-[4-メチル-3-[[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]カルバモイル]フェニル]ピペラジン-1-イル]アセテート(502 mg, 90%)を、透明なガム状物として得た。LC-MS(方法B)：RT＝4.19, m/z＝521.0 [M-H]-.
工程B：2-[4-[4-メチル-3-[[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]カルバモイル]フェニル]ピペラジン-1-イル]酢酸
ベンジル 2-[4-[4-メチル-3-[[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]カルバモイル]フェニル]ピペラジン-1-イル]アセテート(500 mg, 959 μmol)および10% パラジウム/活性炭粉末(51 mg, 479 μmol) を用いて一般的手順5を使用することにより、2-[4-[4-メチル-3-[[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]カルバモイル]フェニル]ピペラジン-1-イル]酢酸(78 mg, 19%)を、白色固体として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 8.22(d, J=8.5, 1H), 7.86(d, J=7.6, 1H), 7.80(d, J=7.9, 1H), 7.58-7.53(m, 2H), 7.53-7.48(m, 1H), 7.48-7.42(m, 1H), 7.05(d, J=8.5, 1H), 6.84(d, J=2.4, 1H), 6.82-6.76(m, 1H), 6.17-6.08(m, 2H), 3.35(s, 2H), 3.24(br s, 4H), 3.11(br s, 4H), 2.30(s, 3H), 1.78(d, J=6.4, 3H). LC-MS(方法B)：RT＝2.08, m/z＝430.6 [M-H]-.
実施例172：4-[4-[4-メチル-3-[[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]カルバモイル]フェニル]ピペラジン-1-イル]ブタン酸
Figure 2024512428000234
工程A：ベンジル 4-[4-[4-メチル-3-[[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]カルバモイル]フェニル]ピペラジン-1-イル]ブタノエート
2-メチル-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]-5-ピペラジン-1-イル-ベンズアミド(274 mg, 733 μmol)(実施例108)および炭酸セシウム(311 mg, 954 μmol)を、DMF(10 mL)に加えた。これに、ベンジル 4-ブロモブタノエート(219 mg, 852 μmol)を加えて、混合物を、72時間攪拌した。反応を、水(50 mL)でクエンチして、ジエチルエーテル(2 x 50 mL)で抽出し、乾燥させて(MgSO4)、溶媒を真空除去して、オレンジ色のガム状物を得た。これを、FCC(ジエチルエーテル、次いで1：1 ジエチルエーテル/酢酸エチルで溶出する)により精製して、ベンジル 4-[4-[4-メチル-3-[[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]カルバモイル]フェニル]ピペラジン-1-イル]ブタノエート(258 mg, 64%)を、無色ガム状物として得た。LC-MS(方法B)：RT＝4.29, m/z＝548.9 [M-H]-.
工程B： 4-[4-[4-メチル-3-[[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]カルバモイル]フェニル]ピペラジン-1-イル]ブタン酸
ベンジル 4-[4-[4-メチル-3-[[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]カルバモイル]フェニル]ピペラジン-1-イル]ブタノエート(258 mg, 469 μmol)および10% パラジウム/活性炭粉末(25 mg, 235 μmol)を用いて一般的手順5を使用することにより、4-[4-[4-メチル-3-[[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]カルバモイル]フェニル]ピペラジン-1-イル]ブタン酸(124 mg, 57%)を白色固体として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 8.26-8.21(m, J=8.2, 1H), 7.88(d, J=7.9, 1H), 7.85-7.78(m, 1H), 7.60-7.54(m, 2H), 7.54-7.45(m, 2H), 7.05(d, J=8.2, 1H), 6.86-6.78(m, 2H), 6.13(quin, J=7.1, 1H), 6.05-5.95(m, 1H), 3.18(br m, 4H), 2.81(br m, 4H), 2.73-2.65(m, 2H), 2.65-2.52(m, 2H), 2.31(s, 3H), 1.85(br m, 2H), 1.82-1.77(m, 3H). LC-MS(方法B)：RT＝2.22, m/z＝458.8 [M-H]-.
実施例173：3-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]ベンズアミド
Figure 2024512428000235
工程A：3-[[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]カルバモイル]安息香酸
水酸化リチウム一水和物(68 mg, 1.62 mmol)を、N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]-3-(1-ピペリジル)ベンズアミド(実施例1)と同様の方法で製造したメチル 3-[[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]カルバモイル]ベンゾエート(490 mg, 1.47 mmol)のTHF(10 mL)および水(10 mL)溶液に加えて、反応混合物を、60℃で6時間攪拌した。反応混合物を、RTに冷却して、水(70 mL)およびジエチルエーテル(100 mL)を加えて、相を分離した。2N HClを、水相に加えて、沈殿を形成させた。この物質を濾過して、真空乾燥させて、3-[[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]カルバモイル]安息香酸(325 mg, 66%)を、白色固体として得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 13.19(s, 1H), 9.21(d, J=8.0, 1H), 8.49(s, 1H), 8.21(d, J=8.0, 1H), 8.14(d, J=8.0, 1H), 8.08(d, J=8.0, 1H), 7.96(d, J=8.0, 1H), 7.84(d, J=8.0, 1H), 7.65(d, J=7.0, 1H), 7.62-7.57(m, 2H), 7.55-7.50(m, 2H), 5.98(quin, J=7.0, 1H), 1.64(d, J= 7.0, 3H). LC-MS(方法B)：RT＝1.90, m/z＝318.6 [M-H]-.
工程B：3-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]ベンズアミド
3-[[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]カルバモイル]安息香酸(71 mg, 222 μmol)および1-メチルピペラジン(25 mg, 245 μmol)を用いて一般的手順1を使用することにより、3-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]ベンズアミド(75 mg, 80%)を、白色固体として得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 9.08(d, J=7.5, 1H), 8.21(d, J=8.5, 1H), 7.99-7.95(m, 2H), 7.92(m, 1H), 7.84(d, J=8.5, 1H), 7.64(d, J=7.0, 1H), 7.60-7.50(m, 5H), 5.97(quin, J=7.0, 1H), 3.63(m, 2H), 3.40(m, 2H), 2.36(m, 2H), 2.26(m, 2H), 2.19(s, 3H), 1.63(d, J=7.0, 3H). LC-MS(方法B)：RT＝3.12, m/z＝400.8 [M-H]-.
別の実施例
以下の実施例化合物を、工程Bにおける必要な市販のアミンを用いて3-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]ベンズアミド(実施例173)と同様の方法で製造した。
Figure 2024512428000236
実施例175：3-[1-[2-(ベンゼンスルホニル)エチル]-4-ピペリジル]-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]ベンズアミド
Figure 2024512428000237
N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]-3-(4-ピペリジル)ベンズアミド塩酸塩(実施例6)(150 mg, 379 μmol)およびフェニルビニルスルホネート(64 mg, 379 μmol)を、DMF(5 mL)に加えた。これに、トリエチルアミン(121 μL, 874 μmol)を加えて、混合物を2時間攪拌した。この反応を、水(40 mL)でクエンチして、10分間攪拌した後、濾過して、乾燥させて、3-[1-[2-(ベンゼンスルホニル)エチル]-4-ピペリジル]-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]ベンズアミド(148 mg, 74%)を白色固体として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 8.18(d, J=8.5, 1H), 7.94-7.91(m, 2H), 7.89-7.86(m, 1H), 7.86-7.80(m, 1H), 7.65-7.58(m, 2H), 7.57-7.47(m, 7H), 7.30-7.23(m, 4H), 6.27(br d, J=8.2, 1H), 6.18-6.11(m, 1H), 3.35-3.29(m, 2H), 2.85-2.76(m, 4H), 2.42(tt, J=3.7, 12.2, 1H), 2.03(dt, J=2.1, 11.6, 2H), 1.79(d, J=6.7, 3H), 1.74-1.66(m, 2H), 1.54-1.44(m, 2H). LC-MS(方法B)：RT＝4.07, m/z＝526.0 [M-H]-.
別の実施例
以下の実施例化合物を、記載した中間体実施例から、3-[1-[2-(ベンゼンスルホニル)エチル]-4-ピペリジル]-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]ベンズアミド(実施例175)と同様の方法で製造した。
Figure 2024512428000238
実施例178：2-メチル-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]-5-(4-スルファモイル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ベンズアミド
Figure 2024512428000239
工程A：ベンジル N-[[4-[4-メチル-3-[[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]カルバモイル]フェニル]-1,4-ジアゼパン-1-イル]スルホニル]カルバメート
5-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-メチル-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]ベンズアミド(84 mg, 216 μmol)(実施例128)を、DCM(10 mL)に加えて、これにトリエチルアミン(45 μL, 325 μmol)、ベンジル N-クロロスルホニルカルバメート(54 mg, 216 μmol)を加えて、混合物を20分間攪拌した。反応混合物を、飽和水溶液NH4Cl(20 mL)および水(10 ml)を用いてクエンチして、DCM(40 mL)で抽出して、乾燥させて(MgSO4)、濾過して、溶媒をエバポレートし、ベンジル N-[[4-[4-メチル-3-[[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]カルバモイル]フェニル]-1,4-ジアゼパン-1-イル]スルホニル]カルバメート(120 mg, 92%)を、黄色泡状物として得た。これを、直接工程Bに用いた。
工程B：2-メチル-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]-5-(4-スルファモイル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ベンズアミド
ベンジル N-[[4-[4-メチル-3-[[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]カルバモイル]フェニル]-1,4-ジアゼパン-1-イル]スルホニル]カルバメート(101 mg, 168 μmol)および10% パラジウム/活性炭粉末(1.8 mg, 16.8 μmol)を用いて一般的手順5を使用することにより、2-メチル-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]-5-(4-スルファモイル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ベンズアミド(52 mg, 66%)を、白色固体として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 8.24(d, J=8.5, 1H), 7.88(d, J=8.5, 1H), 7.81(d, J=7.9, 1H), 7.59-7.45(m, 4H), 7.00(d, J=7.9, 1H), 6.63-6.57(m, 2H), 6.11(quin, J=7.2, 1H), 6.05-5.96(m, 1H), 4.20(s, 2H), 3.60-3.41(m, 6H), 3.28-3.18(m, 2H), 2.27(s, 3H), 2.02-1.90(m, 2H), 1.80(d, J=7.2, 3H). LC-MS(方法B)：RT＝3.52, m/z＝465.8 [M-H]-.
別の実施例
以下の実施例化合物を、記載の中間体実施例から、2-メチル-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]-5-(4-スルファモイル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ベンズアミド(実施例178)と同様の方法で製造した。
Figure 2024512428000240
実施例180：N-[(1R)-1-(3-ブロモ-4-メトキシ-フェニル)エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド
Figure 2024512428000241
工程A：(NE)-N-[(3-ブロモ-4-メトキシ-フェニル)メチレン]-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド
(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(5.64 g, 46.5 mmol)および3-ブロモ-4-メトキシ-ベンズアルデヒド(10.0 g, 46.5 mmol)を、DCM(100 mL)に加えて、全ての固体が溶解するまで攪拌した。これに、炭酸セシウム(15.2 g, 46.5 mmol)を加えて、混合物を、還流で2時間加熱した。その後DCMを除去して、混合物を、水(100 mL)で希釈して、ジエチルエーテル(2 x 100 mL)で抽出し、乾燥させて(MgSO4)、溶媒を真空除去して、黄色液体を得た。これに、30% ジエチルエーテル/石油エーテルを加えて、混合物を、1時間攪拌して、固体を得て、これを濾過して、(NE)-N-[(3-ブロモ-4-メトキシ-フェニル)メチレン]-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド(11.4 g, 77%)を、白色固体として得て、これを工程Bにおいて直接使用した。
工程B：N-[(3-ブロモ-4-メトキシ-フェニル)メチレン]-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド
(NE)-N-[(3-ブロモ-4-メトキシ-フェニル)メチレン]-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド(11.4 g, 35.8 mmol)を、THF(100 mL)に溶かして、-30℃に窒素下で冷却した。冷却してから、臭化メチルマグネシウム溶液(3.0 M, 14.3 mL)をゆっくりと添加して、黄色溶液を得た。混合物を、-30℃で1時間攪拌した後、90分間RTまで昇温させた。混合物を、0.5 N HCl(100 mL)を用いて注意深くクエンチして、ジエチルエーテル(2 x 100 mL)で抽出して、乾燥させて(MgSO4)、溶媒を真空除去して、黄色ガム状物を得た。シリカ上で精製して、ジエチルエーテルで溶出し、N-[(1R)-1-(3-ブロモ-4-メトキシ-フェニル)エチル]-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド(5.8 g, 48%)を黄色ガム状物として得て、これを直接工程Cに使用した。
工程C：(1R)-1-(3-ブロモ-4-メトキシ-フェニル)エタンアミン塩酸塩
N-[(1R)-1-(3-ブロモ-4-メトキシ-フェニル)エチル]-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド(5.8 g, 17.4 mmol)を、1,4-ジオキサン(10 mL)に加えて、これに、4.0 N HCl/1,4-ジオキサン(17.4 mmol, 20 mL)を加えて、混合物を、1時間攪拌して、固体を得た。混合物を、ジエチルエーテルで希釈して、攪拌して、固体を濾過して、(1R)-1-(3-ブロモ-4-メトキシ-フェニル)エタンアミン塩酸塩(3.82 g, 96%)を、白色固体として得て、これを工程Dに直接使用した。
工程D：N-[(1R)-1-(3-ブロモ-4-メトキシ-フェニル)エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド
(1R)-1-(3-ブロモ-4-メトキシ-フェニル)エタンアミン塩酸塩(1.00 g, 4.35 mmol)および2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)安息香酸塩酸塩(1.32 g, 5.65 mmol)(実施例21, 工程B)を用いて一般的手順1を使用して、ジエチルエーテルからトリチュレーションで精製することにより、N-[(1R)-1-(3-ブロモ-4-メトキシ-フェニル)エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド(1.25 g, 65%)を、白色固体として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3-d) δ 7.55(d, J=2.1, 1H), 7.30(dd, J=2.1, 8.5, 1H), 7.08(d, J=8.2, 1H), 6.98-6.80(m, 3H), 5.87(br d, J=7.9, 1H), 5.25(quin, J=7.2, 1H), 3.89(s, 3), 3.22-3.12(m, 4H), 2.62-2.51(m, 4H), 2.35(s, 3H), 2.33-2.29(m, 3H), 1.56(d, J=6.7, 3H). LC-MS(方法B)：RT＝3.63, m/z＝446.8 [M-H]-.
別の実施例
以下の実施例化合物を、工程Aにおいて必要な市販のアルデヒドおよび工程Dにおいて2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)安息香酸塩酸塩(実施例21, 工程B)と同様の方法で製造した必要なカルボン酸を用いて、N-[(1R)-1-(3-ブロモ-4-メトキシ-フェニル)エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド(実施例180)と同様の方法で製造した－。工程Dの後に固体生成物が得られ無かった実施例化合物を、2N HCl/ジエチルエーテルで処理し、次いで濃縮し、適切な溶媒でトリチュレートして、塩酸塩として生成物を得た。
Figure 2024512428000242
Figure 2024512428000243
Figure 2024512428000244
Figure 2024512428000245
Figure 2024512428000246
Figure 2024512428000247
Figure 2024512428000248
実施例203：N-[(1R)-1-(4-メトキシ-3-フェニル-フェニル)エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド
Figure 2024512428000249
50℃で30分間、4,4,5,5-テトラメチル-2-フェニル-1,3,2-ジオキサボロラン(75 mg, 369 μmol)およびN-[(1R)-1-(3-ブロモ-4-メトキシ-フェニル)エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド(実施例180)(150 mg, 336 μmol)を用いて一般的手順2を使用することにより、FCCによる精製(0～50% MeOH/酢酸エチルで溶出する)により、N-[(1R)-1-(4-メトキシ-3-フェニル-フェニル)エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド(120 mg, 81%)を、白色泡状物として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.56-7.46(m, 2H), 7.43-7.38(m, 2H), 7.36-7.30(m, 3H), 7.07(d, J=8.5, 1H), 6.97(d, J=8.2, 1H), 6.92(d, J=2.7, 1H), 6.90-6.83(m, 1H), 5.91(br d, J=7.9, 1H), 5.32(quin, J=7.2, 1H), 3.81(s, 3H), 3.18-3.12(m, 4H), 2.59-2.52(m, 4H), 2.34(s, 3H), 2.32(s, 3H), 1.60(d, J=6.7, 3H). LC-MS(方法B)：RT＝3.88, m/z＝442.9 [M-H]-.
別の実施例
以下の実施例化合物を、必要な市販のボロン酸またはエステルおよび記載した中間体実施例化合物の芳香族臭化物を用いて、N-[(1R)-1-(4-メトキシ-3-フェニル-フェニル)エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド(実施例203)と同様の方法で製造した。
Figure 2024512428000250
Figure 2024512428000251
Figure 2024512428000252
Figure 2024512428000253
Figure 2024512428000254
Figure 2024512428000255
Figure 2024512428000256
Figure 2024512428000257
Figure 2024512428000258
Figure 2024512428000259
Figure 2024512428000260
実施例235：N-[(1R)-1-[3-メトキシ-5-(1-メチルピラゾール-4-イル)フェニル]エチル]-2-メチル-5-ピペラジン-1-イル-ベンズアミド
Figure 2024512428000261
N-[(1R)-1-(4-メトキシ-3-フェニル-フェニル)エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド(実施例203) と同様の方法で製造したtert-ブチル 4-[3-[[(1R)-1-[3-メトキシ-5-(1-メチルピラゾール-4-イル)フェニル]エチル]カルバモイル]-4-メチル-フェニル]ピペラジン-1-カルボキシレート(220 mg, 412 μmol)を用いて一般的手順4を使用することにより、N-[(1R)-1-[3-メトキシ-5-(1-メチルピラゾール-4-イル)フェニル]エチル]-2-メチル-5-ピペラジン-1-イル-ベンズアミド(152 mg, 81%)を、淡黄色固体として得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.61(d, J=8.0, 1H), 8.12(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.19(br s, 1H), 7.06(d, J=8.5, 1H), 6.99-6.97(m, 1H), 6.89(dd, J=8.5, 2.5, 1H), 6.84(d, J=2.5, 1H), 6.83-6.81(m, 1H), 5.09(quin, J=7.0, 1H), 3.87(s, 3H), 3.79(s, 3H), 3.02-3.00(m, 4H), 2.84-2.82(m, 4H), 2.19(s, 3H), 1.43(d, J=7.0, 3H). LC-MS(方法B)：RT＝3.33, m/z＝432.8 [M-H]-.
実施例236：N-[(1R)-1-[4-メトキシ-3-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェニル]エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド
Figure 2024512428000262
工程A：N-[(1R)-1-[4-メトキシ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド
N-[(1R)-1-(3-ブロモ-4-メトキシ-フェニル)エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド(1.00 g, 2.24 mmol)(実施例180)、ビス(ピナコラト)ジボロン(853 mg, 3.36 mmol)、酢酸カリウム(659 mg, 6.72 mmol)および1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリド(163 mg, 224 μmol)を、1,4-ジオキサン(40 mL)に加えて、100℃で窒素下において2時間加熱した。反応混合物を濃縮して、ジエチルエーテル(100 ml)で希釈して、濾過し、黒色ガム状物として得た。FCCによる精製(酢酸エチルで溶出し、次いで20～30% MeOH/酢酸エチルで溶出した)により、N-[(1R)-1-[4-メトキシ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド(730 mg, 33%)を、黄色泡状物として得た。LC-MS(方法B)：RT＝3.75, m/z＝494.9 [M-H]-.
工程B：N-[(1R)-1-[4-メトキシ-3-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェニル]エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド
80℃で4時間、2-ブロモ-5-メチル-1,3,4-チアジアゾール(108 mg, 0.61 mmol)およびN-[(1R)-1-[4-メトキシ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド(200 mg, 0.40 mmol)を用いて、一般的手順2を使用することにより、N-[(1R)-1-[4-メトキシ-3-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェニル]エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド(25 mg, 13%)を、白色泡状物として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 8.47(d, J=2.4, 1H), 7.59-7.43(m, 1H), 7.07(d, J=8.5, 1H), 7.04-7.00(m, 1H), 6.94(d, J=2.4, 1H), 6.92-6.81(m, 1H), 6.04(br d, J=7.9, 1H), 5.33(quin, J=7.1, 1H), 4.00(s, 3H), 3.22-3.14(m, 4H), 2.81(s, 3H), 2.62-2.55(m, 4H), 2.35(s, 3H), 2.32-2.31(m, 3H), 1.63(d, J=7.0, 3H). LC-MS(方法B)：RT＝3.40, m/z＝464.9 [M-H]-.
実施例237：N-[(1R)-1-[4-メトキシ-3-(4-ピペリジル)フェニル]エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド
Figure 2024512428000263
 工程A：tert-ブチル 4-[2-メトキシ-5-[(1R)-1-[[2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ]エチル]フェニル]ピペリジン-1-カルボキシレート
N-[(1R)-1-(4-メトキシ-3-フェニル-フェニル)エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド(実施例203)と同様の方法で製造したtert-ブチル 4-[2-メトキシ-5-[(1R)-1-[[2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ]エチル]フェニル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボキシレート(235 mg, 0.43 mmol)および20%水酸化パラジウム/炭素(18 mg, 128 μmol)を用いて一般的手順5を使用することにより、tert-ブチル 4-[2-メトキシ-5-[(1R)-1-[[2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ]エチル]フェニル]ピペリジン-1-カルボキシレート(234 mg, 99%)を、白色泡状物として得た。LC-MS(方法B)：RT＝4.13, m/z＝550.1 [M-H]-.
工程B：N-[(1R)-1-[4-メトキシ-3-(4-ピペリジル)フェニル]エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド
tert-ブチル 4-[2-メトキシ-5-[(1R)-1-[[2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ]エチル]フェニル]ピペリジン-1-カルボキシレート(230 mg, 0.41 mmol) を用いて一般的手順4を使用することにより、N-[(1R)-1-[4-メトキシ-3-(4-ピペリジル)フェニル]エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド(161 mg, 77%)を、白色泡状物として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.24-7.15(m, 2H), 7.09-7.05(m, 1H), 6.93-6.90(m, 1H), 6.89-6.80(m, 2H), 5.85(br s, 1H), 5.33-5.21(m, 1H), 3.82(s, 3H), 3.20-3.12(m, 6H), 3.19-3.05(m, 1H), 2.77(dt, J=2.3, 12.1, 2H), 2.59-2.52(m, 4H), 2.34(s, 3H), 2.31(s, 3H), 1.82-1.71(m, 2H), 1.64-1.50(m, 5H). LC-MS(方法B)：RT＝3.65, m/z＝450.0 [M-H]-.
実施例238：3-[4-[2-メトキシ-5-[(1R)-1-[[2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ]エチル]フェニル]-1-ピペリジル]プロパン酸
Figure 2024512428000264
工程A：メチル 3-[4-[2-メトキシ-5-[(1R)-1-[[2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ]エチル]フェニル]-1-ピペリジル]プロパノエート
N-[(1R)-1-[4-メトキシ-3-(4-ピペリジル)フェニル]エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド(82 mg, 0.18 mmol)(実施例237)を、MeOH(10 mL)に溶解した。これに、ベンジルアクリレート(44 mg, 0.27 mmol)を加えて、混合物を、2日間攪拌した。混合物を、エバポレートして、FCCにより精製し(酢酸エチルを用い、その後20% 酢酸エチル/MeOH、その後20% 7.0 N NH3/MeOH/酢酸エチルで溶出する)、メチル 3-[4-[2-メトキシ-5-[(1R)-1-[[2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ]エチル]フェニル]-1-ピペリジル]プロパノエート(86 mg, 88%)を、透明なガム状物として得た。LC-MS(方法B)：RT＝3.57, m/z＝536.1 [M-H]-.
工程B：3-[4-[2-メトキシ-5-[(1R)-1-[[2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ]エチル]フェニル]-1-ピペリジル]プロパン酸
メチル 3-[4-[2-メトキシ-5-[(1R)-1-[[2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ]エチル]フェニル]-1-ピペリジル]プロパノエート(73 mg, 0.13 mmol)を、MeOH(5 mL)および水(5 mL)に加えた。これに、水酸化リチウム一水和物(6.33 mg, 150 μmol)を加えて、混合物を、週末にわたり加えた。混合物をエバポレートした後、SCXカラムに通して、MeOHで溶出し、次いで3.5 NH3/MeOHで溶出して、黄色のフィルム状物を得た。これを、DCM(1 mL)に溶解して、これに、60% ジエチルエーテル/石油エーテルを加えて、固体を得て、超音波処理を行い、濾過し、3-[4-[2-メトキシ-5-[(1R)-1-[[2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ]エチル]フェニル]-1-ピペリジル]プロパン酸(39 mg, 53%)を、黄色固体として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.24-7.19(m, 1H), 7.19-7.16(m, 1H), 7.08(d, J=8.2, 1H), 6.93-6.86(m, 2H), 6.86-6.82(m, 1H), 6.00(br d, J=7.9, 1H), 5.25(quin, J=7.1, 1H), 3.82(s, 3H), 3.28(br d, J=11.6, 2H), 3.22-3.13(m, 4H), 3.13-2.95(m, 1H), 2.93-2.77(m, 2H), 2.65-2.58(m, 4H), 2.58-2.39(m, 4H), 2.36-2.34(m, 3H), 2.32(s, 3H), 1.96-1.81(m, 4H), 1.56(d, J=6.7, 3H). LC-MS(方法B)：RT＝2.45, m/z＝522.1 [M-H]-.
実施例239：N-[(1R)-1-[2-メトキシ-5-(1-メチルピラゾール-4-イル)フェニル]エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド
Figure 2024512428000265
工程A：(NE,S)-N-[(5-ブロモ-2-メトキシ-フェニル)メチレン]-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド
(S)-(-)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(2.80 g, 23.1 mmol)を、5-ブロモ-2-メトキシ-ベンズアルデヒド(4.96 g, 23.1 mmol)および炭酸セシウム(7.52 g, 23.1 mmol)/DCM(30 mL)の溶液に加えて、反応混合物を、週末にかけて還流加熱した。反応混合物を、RTに冷却した。水(120 mL)およびDCM(120 mL)を加えて、相を分離した。水相を、DCM(70 mL)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(150 mL)で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、溶媒を真空除去し、この(NE,S)-N-[(5-ブロモ-2-メトキシ-フェニル)メチレン]-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド(6.68. g, 91%)を、黄色油状物として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 8.97(s, 1H), 8.07(d, J=2.5, 1H), 7.55(dd, J=9.0, 2.5, 1H), 6.86(d, J=9.0, 1H), 3.88(s, 3H), 1.29(s, 9H).
工程B：(S)-N-[(1R)-1-(5-ブロモ-2-メトキシ-フェニル)エチル]-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド
(NE,S)-N-[(5-ブロモ-2-メトキシ-フェニル)メチレン]-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド(6.68 g, 21.0 mmol)を、THF(110 mL)に溶解して、窒素雰囲気下で-30℃に冷却した。冷却してから、メチル臭化マグネシウム溶液(3.0 M, 8.40 mL)をゆっくりと加えて、黄色溶液を得た。混合物を、-30℃で1時間攪拌した後、RTに終夜昇温させた。水(30 mL)、2N HCl(5 mL)およびジエチルエーテル(70 mL)を加えて、相を分離した。有機層を、ブライン(100 mL)で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、溶媒を真空除去した。FCCによる精製(0～50% 酢酸エチル/ジエチルエーテルで溶出した後、0～10% MeOH/酢酸エチル)により、(S)-N-[(1R)-1-(5-ブロモ-2-メトキシ-フェニル)エチル]-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド(1.80 g, 26%)を、淡黄色油状物として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.40(d, J=2.5, 1H), 7.32(dd, J=9.0, 2.5, 1H), 6.75(d, J=9.0, 1H), 4.86-4.84(m, 1H), 3.82(s, 3H), 3.48-3.46(m, 1H), 1.50(d, J=7.0, 3H), 1.21(s, 9H).
工程C：(S)-N-[(1R)-1-[2-メトキシ-5-(1-メチルピラゾール-4-イル)フェニル]エチル]-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド
85℃で3時間、(S)-N-[(1R)-1-(5-ブロモ-2-メトキシ-フェニル)エチル]-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド(1.02 g, 3.05 mmol)および1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾール(698 mg, 3.36 mmol)を用いて一般的手順2を使用することにより、(S)-N-[(1R)-1-[2-メトキシ-5-(1-メチルピラゾール-4-イル)フェニル]エチル]-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド(1.00 g, 98%)を、黄色油状物として得た。LC-MS(方法B)：RT＝3.14, m/z＝334.7 [M-H]-.
工程D：(1R)-1-[2-メトキシ-5-(1-メチルピラゾール-4-イル)フェニル]エタンアミン塩酸塩
(S)-N-[(1R)-1-[2-メトキシ-5-(1-メチルピラゾール-4-イル)フェニル]エチル]-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド(1.02 g, 3.04 mmol)を用いて一般的手順4を使用することにより、(1R)-1-[2-メトキシ-5-(1-メチルピラゾール-4-イル)フェニル]エタンアミン塩酸塩(798 mg, 98%)を、白色固体として得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.45(br s, 3H), 8.06(s, 1H), 7.82(s, 1H), 7.80(d, J=2.0, 1H), 7.53(dd, J=8.5, 2.5, 1H), 7.07(d, J=8.5, 1H), 4.59-4.57(m, 1H), 3.86(s, 3H), 3.85(s, 3H), 1.51(d, J=7.0, 3H).
工程E：N-[(1R)-1-[2-メトキシ-5-(1-メチルピラゾール-4-イル)フェニル]エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド
(1R)-1-[2-メトキシ-5-(1-メチルピラゾール-4-イル)フェニル]エタンアミン塩酸塩(86 mg, 321 μmol)および2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)安息香酸(83 mg, 353 μmol)(実施例21, 工程B)を用いる一般的手順1を使用して、FCCによる精製(0～100% MeOH/DCMを用いて溶出する)により、N-[(1R)-1-[2-メトキシ-5-(1-メチルピラゾール-4-イル)フェニル]エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド(78 mg, 52%)を、白色結晶固体として得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.56(d, J=8.5, 1H), 7.93(s, 1H), 7.68(s, 1H), 7.60(d, J=2.0, 1H), 7.39(dd, J=8.5, 2.0, 1H), 7.07(d, J=8.0, 1H), 6.98(d, J=8.0, 1H), 6.92(dd, J=8.0, 2.5, 1H), 6.86(d, J=2.5, 1H), 5.43(quin, J=7.0, 1H), 3.86(s, 3H), 3.85(s, 3H), 3.12-3.10(m, 4H), 2.46-2.44(m, 4H), 2.23(s, 3H), 2.18(s, 3H), 1.36(d, J=7.0, 3H). LC-MS(方法B)：RT＝3.29, m/z＝446.9 [M-H]-.
別の実施例
以下の実施例化合物を、工程Aにおいて必要な市販アルデヒド、工程Dにおいて必要な市販のボロン酸またはエステルおよび工程Eにおいて必要なカルボン酸(2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)安息香酸塩酸塩(実施例21, 工程B)と同様の方法で製造した)を用いて、N-[(1R)-1-[2-メトキシ-5-(1-メチルピラゾール-4-イル)フェニル]エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド(実施例239)と同様の方法で製造した。工程Eの後に固体物質が得られ無かった実施例を、2N HCl/ジエチルエーテルを用いて濃縮して、適切な溶媒を用いてトリチュレートし、生成物を塩酸塩として得た。
Figure 2024512428000266
Figure 2024512428000267
Figure 2024512428000268
Figure 2024512428000269
Figure 2024512428000270
Figure 2024512428000271
Figure 2024512428000272
実施例258：5-(2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-N-[(1R)-1-[4-メトキシ-3-(1-メチルピラゾール-4-イル)フェニル]エチル]-2-メチル-ベンズアミド
Figure 2024512428000273
tert-ブチル 2-[3-[[(1R)-1-[4-メトキシ-3-(1-メチルピラゾール-4-イル)フェニル]エチル]カルバモイル]-4-メチル-フェニル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナンe-7-カルボキシレート(166 mg, 289 μmol)-N-[(1R)-1-[2-メトキシ-5-(1-メチルピラゾール-4-イル)フェニル]エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド(実施例239)と同様の方法で製造した-を用いて一般的手順4を使用することにより、5-(2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-N-[(1R)-1-[4-メトキシ-3-(1-メチルピラゾール-4-イル)フェニル]エチル]-2-メチル-ベンズアミド(65 mg, 47%)を白色固体として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.86(s, 1H), 7.85-7.83(m, 1H), 7.51(d, J=2.1, 1H), 7.21(dd, J=2.3, 8.4, 1H), 7.02(d, J=8.2, 1H), 6.97-6.89(m, 1H), 6.43(d, J=2.4, 1H), 6.42-6.37(m, 1H), 5.91(br d, J=7.3, 1H), 5.34-5.27(m, 1H), 3.94(s, 3H), 3.90(s, 3H), 3.56(s, 3H), 2.87-2.72(m, 4H), 1.74(br t, J=5.3, 4H), 1.60(d, J=7.0, 7H). LC-MS(方法B)：RT＝4.69, m/z＝472.9 [M-H]-.
別の実施例
以下の実施例化合物を、5-(2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-N-[(1R)-1-[4-メトキシ-3-(1-メチルピラゾール-4-イル)フェニル]エチル]-2-メチル-ベンズアミド(実施例258)と同様の方法で製造した。
Figure 2024512428000274
Figure 2024512428000275
Figure 2024512428000276
Figure 2024512428000277
Figure 2024512428000278
Figure 2024512428000279
実施例273：5-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]-N-[(1R)-1-[4-メトキシ-3-(1-メチルピラゾール-4-イル)フェニル]エチル]-2-メチル-ベンズアミド
Figure 2024512428000280
N-[(1R)-1-[2-メトキシ-5-(1-メチルピラゾール-4-イル)フェニル]エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド(実施例239)と同様の方法で製造した5-[4-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]ピペラジン-1-イル]-N-[(1R)-1-[4-メトキシ-3-(1-メチルピラゾール-4-イル)フェニル]エチル]-2-メチル-ベンズアミド(84 mg, 142 μmol)を用いて一般的手順4を使用して、FCCによる精製(0～100% MeOH/酢酸エチルを用いて溶出する)を行い、5-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]-N-[(1R)-1-[4-メトキシ-3-(1-メチルピラゾール-4-イル)フェニル]エチル]-2-メチル-ベンズアミド(22 mg, 31%)を、白色結晶固体として得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.57(d, J=8.0, 1H), 8.08(s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.63(d, J=2.0, 1H), 7.20(dd, J=8.0, 2.0, 1H), 7.06(d, J=8.5, 1H), 7.02(d, J=8.5, 1H), 6.90(dd, J=8.5, 2.5, 1H), 6.83(d, J=2.5, 1H), 5.11(quin, J=7.0, 1H), 4.42(t, J=6.0, 1H), 3.88(s, 3H), 3.86(s, 3H), 3.53(q, J=6.0, 2H), 3.09(m, 4H), 2.54(m, 4H), 2.43(t, J=6.0, 2H), 2.17(s, 3H), 1.43(d, J=7.0, 3H). LC-MS(方法B)：RT＝3.13, m/z＝477.0 [M-H]-.
実施例274：5-[(1R,5S)-8-(シクロプロピルメチル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル]-N-[(1R)-1-[3-メトキシ-5-(1-メチルピラゾール-4-イル)フェニル]エチル]-2-メチル-ベンズアミド
Figure 2024512428000281
ブロモメチルシクロプロパン(14 mg, 101 μmol)を、5-[(1S,5R)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル]-N-[(1R)-1-[3-メトキシ-5-(1-メチルピラゾール-4-イル)フェニル]エチル]-2-メチル-ベンズアミド(46 mg, 101 μmol)(実施例270)および炭酸カリウム(15 mg, 111 μmol)のDMF(5 mL)溶液に加えて、反応混合物を、70℃で1時間加熱した。次いで、更なる(ブロモメチル)シクロプロパン(27 mg, 201 μmol)を加えて、反応混合物を、さらに2時間攪拌した。反応混合物を、RTに冷却して、水(75 mL)および酢酸エチル(75 mL)を加えた。相を分離して、水相を、酢酸エチル(75 mL)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(120 mL)で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、溶媒を真空除去した。FCCによる精製(0～100% MeOH/酢酸エチルを用いて溶出する)により、5-[(1R,5S)-8-(シクロプロピルメチル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル]-N-[(1R)-1-[3-メトキシ-5-(1-メチルピラゾール-4-イル)フェニル]エチル]-2-メチル-ベンズアミド(24 mg, 44%)を、淡黄色固体として得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.58(d, J=8.5, 1H), 8.11(s, 1H), 7.82(s, 1H), 7.18(s, 1H), 7.02(d, J=8.5, 1H), 6.98(br s, 1H), 6.81(br s, 1H), 6.76(dd, J=8.5, 2.5, 1H), 6.72(d, J=2.5, 1H), 5.08(quin, J=7.0, 1H), 3.86(s, 3H), 3.78(s, 3H), 3.42(br s, 2H), 2.80(br t, J=8.0, 2H), 2.24(d, J=6.0, 2H), 2.16(s, 3H), 1.85(m, 2H), 1.60(m, 2H), 1.42(d, J=7.0, 3H), 1.24(br s, 2H), 0.85(m, 1H), 0.45(m, 2H), 0.11(m, 2H). LC-MS(方法B)：RT＝3.74, m/z＝512.9 [M-H]-.
実施例275：N-[(1R)-1-[3-ヒドロキシ-5-(1-メチルピラゾール-4-イル)フェニル]エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド
Figure 2024512428000282
N-[(1R)-1-[2-メトキシ-5-(1-メチルピラゾール-4-イル)フェニル]エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド(実施例239) と同様の方法で製造したN-[(1R)-1-[3-ベンジルオキシ-5-(1-メチルピラゾール-4-イル)フェニル]エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド(520 mg, 993 μmol)- -および20%水酸化パラジウム/炭素(140 mg, 99.3 μmol)を用いて一般的手順5を使用することにより、FCCによる精製(0～100% MeOH/酢酸エチルを用いて溶出する)により、N-[(1R)-1-[3-ヒドロキシ-5-(1-メチルピラゾール-4-イル)フェニル]エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド(217 mg, 48%)を、白色泡状物として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.66(s, 1H), 7.52(s, 1H), 7.09-7.04(m, 1H), 7.00-6.96(m, 1H), 6.91-6.89(m, 1H), 6.88-6.84(m, 1H), 6.82-6.79(m, 1H), 6.72-6.68(m, 1H), 6.14-6.07(m, 1H), 5.28-5.20(m, 1H), 3.89(s, 3H), 3.18-3.10(m, 4H), 2.61-2.53(m, 4H), 2.35(s, 3H), 2.30(s, 3H), 1.55(d, J=8.1, 3H). LC-MS(方法A)：RT＝2.50, m/z＝434.6 [M+H]+.
別の実施例
以下の実施例化合物を、N-[(1R)-1-[3-ヒドロキシ-5-(1-メチルピラゾール-4-イル)フェニル]エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド(実施例275)と同様の方法で製造した。
Figure 2024512428000283
実施例277：N-[(1R)-1-[3-(シクロプロピルメトキシ)-5-(1-メチルピラゾール-4-イル)フェニル]エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド
Figure 2024512428000284
ブロモメチルシクロプロパン(70.06 mg, 518.98 μmol, 50.41 μL)を、DMF(0.45 mL)中のN-[(1R)-1-[3-ヒドロキシ-5-(1-メチルピラゾール-4-イル)フェニル]エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド(150 mg, 346 μmol)(実施例275)および炭酸カリウム(100 mg, 727 μmol)の懸濁液に加えた。チューブを密封して、60℃で4時間加熱した。反応混合物を、RTに冷却して、水(20 mL)および酢酸エチル(50 mL)を加えた。有機相を、ブライン(10 mL)で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、溶媒を、真空除去した。FCCによる精製(0～10% 1M NH3/MeOH/DCMで溶出する)により、N-[(1R)-1-[3-(シクロプロピルメトキシ)-5-(1-メチルピラゾール-4-イル)フェニル]エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド(43 mg, 24%)を、白色泡状物として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.72(s, 1H), 7.60(s, 1H), 7.10-7.07(m, 1H), 7.06-7.04(m, 1H), 6.94-6.90(m, 2H), 6.89-6.85(m, 1H), 6.80-6.76(m, 1H), 5.97-5.91(m, 1H), 5.33-5.25(m, 1H), 3.94(s, 3H), 3.84(d, J=6.9, 2H), 3.20-3.12(m, 4H), 2.60-2.53(m, 4H), 2.35(s, 3H), 2.32(s, 3H), 1.59(d, J=6.9, 3H), 1.33-1.23(m, 1H), 0.69-0.62(m, 2H), 0.39-0.33(m, 2H). LC-MS(方法A)：RT＝3.52, m/z＝488.7 [M+H]+.
別の実施例
以下の実施例化合物を、必要な市販の求電子剤を用いて、N-[(1R)-1-[3-(シクロプロピルメトキシ)-5-(1-メチルピラゾール-4-イル)フェニル]エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド(実施例277)と同様の方法で製造した。
Figure 2024512428000285
Figure 2024512428000286
実施例281：N-[(1R)-1-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)-5-(1-メチルピラゾール-4-イル)フェニル]エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド
Figure 2024512428000287
N-[(1R)-1-[3-(シクロプロピルメトキシ)-5-(1-メチルピラゾール-4-イル)フェニル]エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド(実施例277)と同様の方法で製造したN-[(1R)-1-[3-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエトキシ]-5-(1-メチルピラゾール-4-イル)フェニル]エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド(152 mg, 257 μmol)を用いて一般的手順4を使用することにより、N-[(1R)-1-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)-5-(1-メチルピラゾール-4-イル)フェニル]エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド(123 mg, 91%)を、白色泡状物として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.73(s, 1H), 7.60(s, 1H), 7.11-7.06(m, 2H), 6.95-6.91(m, 2H), 6.90-6.86(m, 1H), 6.83-6.80(m, 1H), 6.00-5.95(m, 1H), 5.33-5.25(m, 1H), 4.15-4.09(m, 2H), 4.00-3.96(m, 2H), 3.94(s, 3H), 3.19-3.12(m, 4H), 2.58-2.52(m, 4H), 2.36-2.33(m, 3H), 2.33-2.31(m, 3H), 1.60(d, J=6.9, 3H). LC-MS(方法A)：RT＝2.55, m/z＝478.6 [M+H]+.
別の実施例
以下の実施例化合物を、N-[(1R)-1-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)-5-(1-メチルピラゾール-4-イル)フェニル]エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド(実施例281) と同様の方法で製造した。
Figure 2024512428000288
実施例283：N-[(1R)-1-[3-(ジフルオロメトキシ)-5-(1-メチルピラゾール-4-イル)フェニル]エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド
Figure 2024512428000289
不活性雰囲気下において、炭酸セシウム(297.60 mg, 913.40 μmol)を、N-[(1R)-1-[3-ヒドロキシ-5-(1-メチルピラゾール-4-イル)フェニル]エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド(198 mg, 457 μmol)(実施例275)およびクロロジフルオロ酢酸ナトリウム(104 mg, 685 μmol)のDMF(1.5 mL)混合物に加えて、その後120℃で4時間攪拌した。反応混合物を、RTに冷却して、水(20 mL)および酢酸エチル(50 mL)を加えた。有機相を、ブライン(10 mL)で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、溶媒を、真空除去した。FCCによる精製(0～100% MeOH/酢酸エチルを用いて溶出する)して、N-[(1R)-1-[3-(ジフルオロメトキシ)-5-(1-メチルピラゾール-4-イル)フェニル]エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド(90 mg, 36%)を、黄色泡状物として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.76-7.72(m, 1H), 7.63(s, 1H), 7.33(s, 1H), 7.13-7.06(m, 2H), 7.00-6.96(m, 1H), 6.93(d, J=2.6, 1H), 6.91-6.86(m, 1H), 6.54(t, J=74.3, 1H), 6.00-5.94(m, 1H), 5.36-5.27(m, 1H), 3.95(s, 3H), 3.20-3.12(m, 4H), 2.60-2.52(m, 4H), 2.35(s, 3H), 2.31(s, 3H), 1.59(d, J=6.9, 3H). LC-MS(方法A)：RT＝3.33, m/z＝484.6 [M+H]+.
実施例284：N-[(1R)-1-[3-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピラゾール-4-イル]-4-メトキシ-フェニル]エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド
Figure 2024512428000290
工程A：(S)-N-[(1R)-1-[3-[1-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]ピラゾール-4-イル]-4-メトキシ-フェニル]エチル]-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド
60℃で90分間、tert-ブチル-ジメチル-[2-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾール-1-イル]エトキシ]シラン(1.30 g, 3.69 mmol)および(S)-N-[(1R)-1-(5-ブロモ-2-メトキシ-フェニル)エチル]-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド(実施例239, 工程B)と同様の方法で製造した(S)-N-[(1R)-1-(3-ブロモ-4-メトキシ-フェニル)エチル]-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド(1.23 g, 3.69 mmol)を用いて一般的手順2を使用することにより、FCCによる精製(60～100% ジエチルエーテル/石油エーテル、次いで100% 酢酸エチルで溶出する)により、(S)-N-[(1R)-1-[3-[1-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]ピラゾール-4-イル]-4-メトキシ-フェニル]エチル]-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド(1.50 g, 83%)を、黄色ガム状物として得た。LC-MS(方法B)：RT＝4.41, m/z＝478.9 [M-H]-.
工程B：2-[4-[5-[(1R)-1-アミノエチル]-2-メトキシ-フェニル]ピラゾール-1-イル]エタノール塩酸塩
(S)-N-[(1R)-1-[3-[1-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]ピラゾール-4-イル]-4-メトキシ-フェニル]エチル]-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド(1.50 g, 3.13 mmol)を用いて一般的手順4を使用することにより、2-[4-[5-[(1R)-1-アミノエチル]-2-メトキシ-フェニル]ピラゾール-1-イル]エタノール塩酸塩(903 mg, 97%)を、白色固体として得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.51(br s, 3H), 8.19(s, 1H), 8.01(s, 1H), 7.91-7.87(m, 1H), 7.34(dd, J=2.3, 8.4, 1H), 7.13(d, J=8.5, 1H), 4.45-4.33(m, 1H), 4.22(t, J=5.6, 2H), 3.92(s, 3H), 3.80(t, J=5.5, 2H), 3.61(s, 1H), 1.57(d, J=6.7, 3H).
工程C：N-[(1R)-1-[3-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピラゾール-4-イル]-4-メトキシ-フェニル]エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド
2-[4-[5-[(1R)-1-アミノエチル]-2-メトキシ-フェニル]ピラゾール-1-イル]エタノール塩酸塩(105 mg, 402 μmol)および2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)安息香酸塩酸塩(113 mg, 482 μmol)(実施例21, 工程B)を用いて一般的手順1を使用して、FCCによる精製(40% MeOH/酢酸エチルで溶出する)により、N-[(1R)-1-[3-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピラゾール-4-イル]-4-メトキシ-フェニル]エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド(37 mg, 20%)を、白色泡状物として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.94-7.90(m, 2H), 7.51(d, J=2.4, 1H), 7.22(dd, J=2.3, 8.4, 1H), 7.08(d, J=8.5, 1H), 6.94(d, J=8.5, 1H), 6.91-6.86(m, 2H), 5.92(br d, J=7.9, 1H), 5.36-5.25(m, 1H), 4.31-4.26(m, 2H), 4.11-3.97(m, 2H), 3.91(s, 3H), 3.20-3.07(m, 4H), 2.63-2.50(m, 4H), 2.71(s, 3H), 2.63(s, 3H), 1.60(d, J=7.0, 3H). LC-MS(方法B)：RT＝3.65 m/z＝458.9 [M-H]-.
実施例285：4-[2-メトキシ-5-[(1R)-1-[[2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ]エチル]フェニル]-N,N-ジメチル-チオフェン-2-カルボキサミド
Figure 2024512428000291
工程A：ベンジル 4-ブロモチオフェン-2-カルボキシレート
臭化ベンジル(1.75 mL, 14.7 mmol)を、4-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸(3.05 g, 14.7 mmol)および炭酸カリウム(3.05 g, 22.1 mmol)のDMF(10 mL)溶液に加えて、反応混合物を、RTで終夜攪拌した。水(100 mL)および石油エーテル(100 mL)を加えて、相を分離した。水相を、石油エーテル(100 mL)で抽出して、合わせた有機相を、ブライン(120 mL)で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、溶媒を真空除去した。FCCによる精製(0～20% 酢酸エチル/石油エーテルを用いて溶出する)により、ベンジル 4-ブロモチオフェン-2-カルボキシレート(2.60 g, 59%)を、無色油状物として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.72(d, J=1.5, 1H), 7.46(d, J=1.5, 1H), 7.74-7.35(m, 5H), 5.34(s, 2H).
工程B：ベンジル 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)チオフェン-2-カルボキシレート
1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリド(2.11 g, 2.88 mmol)を、ベンジル 4-ブロモチオフェン-2-カルボキシレート(8.56 g, 28.8 mmol)、ピバル酸カリウム(12.1 g, 86.4 mmol)およびビス(ピナコラト)ジボロン(8.78 g, 34.6 mmol)/1,4-ジオキサン(80 mL)の脱気溶液に加えて、反応混合物を85℃で終夜加熱した。反応混合物を、RTに冷却して、水(150 mL)および酢酸エチル(150 mL)を加えて、相を分離した。有機層を、ブライン(100 mL)で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、溶媒を真空除去した。FCCによる精製(0～40% ジエチルエーテル/石油エーテルで溶出する)により、ベンジル 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)チオフェン-2-カルボキシレート(3.70 g, 37%)を、黄色油状物として得て、これを静置して固化して、オフホワイト固体として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 8.09(d, J=1.0, 1H), 8.07(d, J=1.0, 1H), 7.44-7.42(m, 2H), 7.40-7.33(m, 3H), 5.33(br s, 2H), 1.32(s, 12H).
工程C：ベンジル 4-[5-[(1R)-1-[[(S)-tert-ブチルスルフィニル]アミノ]エチル]-2-メトキシ-フェニル]チオフェン-2-カルボキシレート
85℃で3時間、(S)-N-[(1R)-1-(5-ブロモ-2-メトキシ-フェニル)エチル]-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド(実施例239, 工程B)と同様の方法で製造した(S)-N-[(1R)-1-(3-ブロモ-4-メトキシ-フェニル)エチル]-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド(980 mg, 2.93 mmol)－－およびベンジル 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)チオフェン-2-カルボキシレート(1.01 g, 2.93 mmol)を用いて一般的手順2を使用することにより、ベンジル 4-[5-[(1R)-1-[[(S)-tert-ブチルスルフィニル]アミノ]エチル]-2-メトキシ-フェニル]チオフェン-2-カルボキシレート(1.22 g, 88%)を、淡黄色油状物として得た。LC-MS(方法B)：RT＝4.75, m/z＝470.8 [M-H]-.
工程D：ベンジル 4-[5-[(1R)-1-アミノエチル]-2-メトキシ-フェニル]チオフェン-2-カルボキシレート
ベンジル 4-[5-[(1R)-1-[[(S)-tert-ブチルスルフィニル]アミノ]エチル]-2-メトキシ-フェニル]チオフェン-2-カルボキシレート(1.22 g, 2.59 mmol)を用いて一般的手順4を使用することにより、ベンジル 4-[5-[(1R)-1-アミノエチル]-2-メトキシ-フェニル]チオフェン-2-カルボキシレート(675 mg, 71%)を、黄色油状物として得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.15(d, J=1.0, 1H), 7.83(d, J=1.0, 1H), 7.46-7.43(m, 3H), 7.39-7.38(m, 2H), 7.34-7.33(m, 1H), 7.28(dd, J=8.5, 2.5, 1H), 6.95(d, J=8.0, 1H), 5.36(br s, 2H), 4.13(q, J=7.0, 1H), 3.86(s, 3H), 1.63(br s, 2H), 1.39(d, J=7.0, 3H).
工程E：ベンジル 4-[2-メトキシ-5-[(1R)-1-[[2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ]エチル]フェニル]チオフェン-2-カルボキシレート
ベンジル 4-[5-[(1R)-1-アミノエチル]-2-メトキシ-フェニル]チオフェン-2-カルボキシレート(141 mg, 384 μmol)および2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)安息香酸塩酸塩(99 mg, 422 μmol)(実施例21, 工程B)を用いて一般的手順1を使用することにより、ベンジル 4-[2-メトキシ-5-[(1R)-1-[[2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ]エチル]フェニル]チオフェン-2-カルボキシレート(174 mg, 78%)を、白色結晶固体として得た。LC-MS(方法B)：RT＝4.49, m/z＝583.0 [M-H]-.
工程F：4-[2-メトキシ-5-[(1R)-1-[[2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ]エチル]フェニル]チオフェン-2-カルボン酸
ベンジル 4-[2-メトキシ-5-[(1R)-1-[[2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ]エチル]フェニル]チオフェン-2-カルボキシレート(174 mg, 298 μmol)および20%水酸化パラジウム/炭素(30 mg)を用いて一般的手順5を使用することにより、4-[2-メトキシ-5-[(1R)-1-[[2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ]エチル]フェニル]チオフェン-2-カルボン酸(107 mg, 73%)を、オフホワイトの固体として得た。LC-MS(方法B)：RT＝0.50, m/z＝494.7 [M+H]+.
工程G：4-[2-メトキシ-5-[(1R)-1-[[2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ]エチル]フェニル]-N,N-ジメチル-チオフェン-2-カルボキサミド
4-[2-メトキシ-5-[(1R)-1-[[2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ]エチル]フェニル]チオフェン-2-カルボン酸(50 mg, 101 μmol)およびジメチルアミン(THF中で2M, 253 μL)を用いて一般的手順1を使用することにより、4-[2-メトキシ-5-[(1R)-1-[[2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ]エチル]フェニル]-N,N-ジメチル-チオフェン-2-カルボキサミド(26 mg, 47%)を、白色結晶固体として得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.59(d, J=8.0, 1H), 7.91(br s, 1H), 7.76(br s, 1H), 7.59(d, J=2.0, 1H), 7.33(dd, J=8.5, 2.0, 1H), 7.09(d, J=8.5, 1H), 7.06(d, J=8.0, 1H), 6.90(dd, J=8.5, 2.5, 1H), 6.83(d, J=2.5, 1H), 5.12(quin, J=7.0, 1H), 3.84(s, 3H), 3.13(br s, 6H), 3.09-3.08(m, 4H), 2.43-2.42(m, 4H), 2.22(s, 3H), 2.17(s, 3H), 1.44(d, J=7.0, 3H). LC-MS(方法B)：RT＝3.38, m/z＝520.0 [M-H]-.
別の実施例
以下の実施例化合物を、工程Aにおいて必要な市販のヘテロ環、工程Eにおいて必要なカルボン酸(2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)安息香酸塩酸塩(実施例21, 工程B)と同様の方法で製造した)および工程Gにおいて必要な市販のアミンを用いて、4-[2-メトキシ-5-[(1R)-1-[[2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ]エチル]フェニル]-N,N-ジメチル-チオフェン-2-カルボキサミド(実施例285)と同様の方法で製造した。
Figure 2024512428000292
Figure 2024512428000293
Figure 2024512428000294
実施例291：N-[(1R)-1-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド
Figure 2024512428000295
工程A：(NE)-N-[(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)メチレン]-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド
クロロホルム(20 mL)中の3-ヒドロキシ-4-メトキシ-ベンズアルデヒド(1.00 g, 6.57 mmol)、(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(797 mg, 6.57 mmol)、ピリジニウム p-トルエンスルホネート(83 mg, 329 μmol)、MgSO4(1.58 g, 13.2 mmol)および硫酸銅(II)(2.10 g, 13.2 mmol)の混合物を、終夜、還流加熱した。反応混合物を冷却し、その後セライトパッドを通して濾過した。固体を濾去して、次いでDCM(2 x 30 mL)および水(2 x 20 mL)を用いて交互に洗った。濾液を乾燥させて(Na2SO4)、濾過して、真空濃縮して、粗生成物とした。精製を、50%石油エーテル/DCMを用いてトリチュレートにより行い、(NE)-N-[(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)メチレン]-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド(1.32 g, 79%)を、無色固体として得た。LC-MS(方法B)：RT＝3.04, m/z＝254.5 [M-H]-.
工程B：(NE)-N-[[3-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-4-メトキシ-フェニル]メチレン]-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド
(NE)-N-[(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)メチレン]-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド(1.32 g, 5.17 mmol)を、DCM(50 mL)に溶解した後、tert-ブチルジメチルシリルクロリド(1.17 g, 7.75 mmol)およびイミダゾール(1.06 g, 15.5 mmol)を加えた。混合物を、終夜RTで攪拌した後、飽和水溶液NH4Clでクエンチした。有機層を分離して、乾燥させて(Na2SO4)、真空濃縮して、(NE)-N-[[3-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-4-メトキシ-フェニル]メチレン]-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド(1.90 g, 99%)を、淡黄色固体として得た。LC-MS(方法A)：RT＝4.93, m/z＝370.6 [M+H]+.
工程C：N-[(1R)-1-[3-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-4-メトキシ-フェニル]エチル]-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド
(NE)-N-[[3-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-4-メトキシ-フェニル]メチレン]-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド(1.90 g, 5.14 mmol)を、THF(50 mL)に溶解した後、-30℃で窒素下において攪拌した。臭化メチルマグネシウム溶液(3M, 5.14 mL)を、次いで滴加した。その後、-30℃で1時間攪拌し続け、その後温度を、3時間かけてゆっくりと上昇させた。その後、混合物を、0℃で、NH4Cl飽和溶液を用いてクエンチした後、混合物をRTに昇温させた。その後生成物を、酢酸エチル(80 mL)に抽出し、次いで有機層を乾燥させて(Na2SO4)、濾過して、真空濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、FCC(0～100% 酢酸エチル/石油エーテルで溶出する)により精製して、N-[(1R)-1-[3-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-4-メトキシ-フェニル]エチル]-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド(850 mg, 43%)を得た。LC-MS(方法A)：RT＝4.93, m/z＝370.6 [M+H]+.
工程D：(1R)-1-[3-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-4-メトキシ-フェニル]エタンアミン
N-[(1R)-1-[3-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-4-メトキシ-フェニル]エチル]-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド(850 mg, 2.20 mmol)を用いて一般的手順4を使用することにより、所望の生成物＋脱シリカ済副生成物の混合物を得た。粗製物を、再度工程Bに供して、(1R)-1-[3-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-4-メトキシ-フェニル]エタンアミン(1.00 g, 95%)を、黄色ガム状物として得て、これを直接工程Eに使用した。
工程E：N-[(1R)-1-[3-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-4-メトキシ-フェニル]エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド
(1R)-1-[3-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-4-メトキシ-フェニル]エタンアミン(1.00 g, 3.55 mmol)および2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)安息香酸塩酸塩(916 mg, 3.91 mmol)(実施例10, 工程B)を用いて一般的手順1を使用することにより、N-[(1R)-1-[3-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-4-メトキシ-フェニル]エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド(950 mg, 54%)を得た。LC-MS(方法A)：RT＝4.24, m/z＝498.8 [M+H]+.
工程F：N-[(1R)-1-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド
N-[(1R)-1-[3-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-4-メトキシ-フェニル]エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド(950 mg, 1.91 mmol)を用いて一般的手順4を使用することにより、N-[(1R)-1-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド(450 mg, 61%)を、無色固体として得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.86(s, 1H), 8.53-8.46(m, 1H), 7.08-7.02(m, 1H), 6.93-6.80(m, 4H), 6.78-6.73(m, 1H), 5.05-4.91(m, 1H), 3.74(s, 3H), 3.15-3.05(m, 4H), 2.47-2.42(m, 4H), 2.22(s, 3H), 2.17(s, 3H), 1.37(d, J=7.0, 3H). LC-MS(方法A)：RT＝2.78, m/z＝384.7 [M+H]+.
実施例292：N-[(1R)-1-[4-メトキシ-3-(2-モルホリノエトキシ)フェニル]エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド
Figure 2024512428000296
N-[(1R)-1-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド(70 mg, 182 μmol)(実施例291)、炭酸カリウム(53 mg, 383 μmol)および4-(2-クロロエチル)モルホリン(37 mg, 200 μmol)を、アセトニトリル(5 mL)に加えて、3時間還流加熱した。反応を、水(60 mL)を用いてクエンチして、DCM(50 mL)で抽出して、乾燥させて(MgSO4)、濾過して、溶媒を真空除去して、黄色のガム状物として得た。FCCによる精製(0～10% 7N NH3/MeOH/酢酸エチルで溶出する)により、ガムを得て、これをジエチルエーテルを用いてトリチュレートして、固体を得て、これを濾過して、N-[(1R)-1-[4-メトキシ-3-(2-モルホリノエトキシ)フェニル]エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド(45 mg, 50%)を、白色固体として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.26(s, 1H), 7.08(d, J=8.2, 1H), 6.97-6.82(m, 4H), 5.86(br d, J=7.9, 1H), 5.26(quin, J=7.2, 1H), 4.15(t, J=6.0, 2H), 3.85(s, 3H), 3.81-3.65(m, 4H), 3.22-3.10(m, 4H), 2.84(t, J=6.1, 2H), 2.57(td, J=4.5, 9.5, 8H), 2.35(s, 3H), 2.32-2.29(m, 3H), 1.57(d, J=7.0, 3H). LC-MS(方法B)：RT＝ 3.26 m/z＝496.1 [M-H]-.
別の実施例
以下の実施例化合物を、記載した中間体実施例を用いて、N-[(1R)-1-[4-メトキシ-3-(2-モルホリノエトキシ)フェニル]エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド(実施例292)と同様の方法で製造した。
Figure 2024512428000297
実施例294：N-[(1R)-1-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)-4-メトキシ-フェニル]エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド
Figure 2024512428000298
工程A：N-[(1R)-1-[3-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエトキシ]-4-メトキシ-フェニル]エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド
N-[(1R)-1-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド(60 mg, 156 μmol)(実施例291)、2-ブロモエトキシ-tert-ブチルジメチルシラン(45 mg, 188 μmol)および炭酸カリウム(45 mg, 329 μmol)のDMF(10 mL)溶液を、50℃で終夜加熱した。反応混合物を、水(70 mL)で希釈した後、酢酸エチル(70 mL)で抽出した。有機相を、ブライン(60 mL)で洗い、乾燥させて(Na2SO4)、溶媒を真空除去した。FCCによる精製(0～50% MeOH/DCMを用いて溶出する)により、N-[(1R)-1-[3-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエトキシ]-4-メトキシ-フェニル]エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド(18 mg, 21%)を得た。LC-MS(方法B)：RT＝4.51, m/z＝541.1 [M-H]-.
工程B：N-[(1R)-1-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)-4-メトキシ-フェニル]エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド
N-[(1R)-1-[3-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエトキシ]-4-メトキシ-フェニル]エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド(18 mg, 33 μmol) を用いて一般的手順4を使用することにより、N-[(1R)-1-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)-4-メトキシ-フェニル]エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド(13 mg, 87%)を、淡オレンジ色固体として得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.54(d, J=8.0, 1H), 7.07-7.04(m, 2H), 6.93-6.87(m, 3H), 6.83(d, J=3.0, 1H), 5.05(quin, J=7.0, 1H), 4.84(t, J=5.5, 1H), 3.96(td, J=5.5, 2.0, 2H), 3.74(s, 3H), 3.72(m, 2H), 3.10(m, 4H), 2.45(m, 4H), 2.22(s, 3H), 2.17(s, 3H), 1.39(d, J=7.0, 3H). LC-MS(方法B)：RT＝3.25, m/z＝426.9 [M-H]-.
実施例295：N-[(1R)-1-[3-(2-アミノエトキシ)-4-メトキシ-フェニル]エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド二塩酸塩
Figure 2024512428000299
工程A：tert-ブチル N-[2-[2-メトキシ-5-[(1R)-1-[[2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ]エチル]フェノキシ]エチル]カルバメート
N-[(1R)-1-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド(59 mg, 154 μmol)(実施例291)を、MeCN(10 mL)に溶解した後、炭酸カリウム(64 mg, 462 μmol)を加えた。混合物を、次いで20分間攪拌して、その後N-boc-2-クロロエチルアミン(30 mg, 169 μmol)を加えた。次いで、この反応を、終夜還流加熱した。その後反応を、RTに冷却して、酢酸エチルおよび水に分割した。有機層を、乾燥させて(Na2SO4)、濾過して、真空濃縮して、tert-ブチル N-[2-[2-メトキシ-5-[(1R)-1-[[2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ]エチル]フェノキシ]エチル]カルバメート(37 mg, 46%)を、黄色固体として得た。LC-MS(方法A)：RT＝3.62, m/z＝527.9 [M+H]+.
工程B：N-[(1R)-1-[3-(2-アミノエトキシ)-4-メトキシ-フェニル]エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド二塩酸塩
tert-ブチル N-[2-[2-メトキシ-5-[(1R)-1-[[2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ]エチル]フェノキシ]エチル]カルバメート(37 mg, 70 μmol) を用いて一般的手順4を使用することにより、N-[(1R)-1-[3-(2-アミノエトキシ)-4-メトキシ-フェニル]エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド二塩酸塩(32 mg, 82%)を、淡黄色固体として得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 11.31-11.00(m, 1H), 8.77-8.70(m, 1H), 8.64(d, J=8.4, 1H), 8.25(br s, 4H), 7.18-7.06(m, 2H), 7.02-6.87(m, 4H), 5.14-5.02(m, 1H), 4.32-4.25(m, 1H), 4.22-4.13(m, 2H), 3.55-3.36(m, 4H), 3.13(br s, 7H), 2.80(d, J=4.4, 3H), 2.19(s, 3H), 1.47-1.36(m, 3H). LC-MS(方法A)：RT＝1.87, m/z＝427.8 [M+H]+.
実施例296：N-[(1R)-1-[3-(シクロプロピルメトキシ)-4-メトキシ-フェニル]エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド
Figure 2024512428000300
N-[(1R)-1-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド(122 mg, 318 μmol)(実施例291)、炭酸カリウム(75 mg, 541 μmol)および(ブロモメチル)シクロプロパン(47 mg, 350 μmol)を、DMF(10 mL)に加えて、70℃で終夜加熱した。反応を、水(100 ml)でクエンチして、酢酸エチル(2 x 75 ml)で抽出して、乾燥させて、溶媒をエバポレートして、透明な液体を得た。FCCによる精製(0～50% MeOH/酢酸エチルで溶出する)により、N-[(1R)-1-[3-(シクロプロピルメトキシ)-4-メトキシ-フェニル]エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド(14 mg, 9%)を、オフホワイトの結晶固体として得た。 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.53(d, J=8.5, 1H), 7.06(d, J=8.5, 1H), 7.60-7.59(m, 1H), 6.91-6.86(m, 3H), 6.82(d, J=2.5, 1H), 5.04(quin, J=7.0, 1H), 3.79(d, J=7.0, 1H), 3.75(s, 3H), 3.10-3.09(m, 4H), 2.45-2.44(m, 4H), 2.22(s, 3H), 2.16(s, 3H), 1.38(d, J=7.0, 3H), 1.24-1.23(m, 1H), 0.56-0.55(m, 2H), 0.30-0.29(m, 2H). LC-MS(方法B)：RT＝3.47, m/z＝436.8 [M-H]-.
実施例297：N-[(1R)-1-[4-(シクロプロピルメトキシ)-3-メトキシ-フェニル]エチル]-2-メチル-5-[(1R,4R)-5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]ベンズアミド
Figure 2024512428000301
工程A：4-(シクロプロピルメトキシ)-3-メトキシ-ベンズアルデヒド
4-ヒドロキシ-3-メトキシ-ベンズアルデヒド(5.00 g, 32.9 mmol)、炭酸カリウム(9.08 g, 65.7 mmol)および(ブロモメチル)シクロプロパン(3.51 mL, 36.15 mmol)を、DMF(50 mL)に加えて、70℃で終夜加熱した。反応を、RTに冷却して、水(200 ml)を加えて、得られる固体を濾過し、真空乾燥させて、4-(シクロプロピルメトキシ)-3-メトキシ-ベンズアルデヒド(6.27 g, 93%)を、白色結晶固体として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 9.84(s, 1H), 7.43-7.41(m, 2H), 6.95(d, J=8.0, 1H), 3.94(m, 5H), 1.37(m, 1H), 0.69(m, 2H), 0.39(m, 2H).
工程B：(NE,S)-N-[[4-(シクロプロピルメトキシ)-3-メトキシ-フェニル]メチレン]-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド
(S)-(-)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(3.68 g, 30.4 mmol)を、4-(シクロプロピルメトキシ)-3-メトキシ-ベンズアルデヒド(6.27 g, 30.4 mmol)および炭酸セシウム(9.91 g, 30.4 mmol)のDCM(300 mL)溶液に加えて、反応混合物を週末にわたり還流加熱した。反応混合物を、RTに冷却した。水(120 mL)およびDCM(120 mL)を加えて、相を分離した。水相を、DCM(70 mL)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(150 mL)で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、溶媒を真空除去し、(NE,S)-N-[[4-(シクロプロピルメトキシ)-3-メトキシ-フェニル]メチレン]-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド(3.02 g, 32%)を、黄色油状物として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 8.40(s, 1H), 7.37(d, J=1.5, 1H), 7.27(dd, J=8.0, 2.0, 1H), 6.84(d, J=8.0, 1H), 3.88-3.85(m, 5H), 1.29(m, 1H), 1.19(s, 9H), 0.61(m, 2H), 0.32(m, 2H).
工程C：(S)-N-[(1R)-1-[4-(シクロプロピルメトキシ)-3-メトキシ-フェニル]エチル]-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド
臭化メチルマグネシウム溶液(3.0M, 14.18mL)を、0℃で(NE,S)-N-[[4-(シクロプロピルメトキシ)-3-メトキシ-フェニル]メチレン]-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド(9.40g、30.4mmol) のDCM溶液に加えて、反応混合物をRTまで昇温させて、一晩撹拌した。水と飽和塩化アンモニウム水溶液(1：1, 150 mL)の混合物を注意深く加え、続いてDCM(50 mL)を加えた。相を分離し、有機相をブライン(150 mL)で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空中で除去した。FCCによる精製(ジエチルエーテル中0～100％酢酸エチルで溶出)により、(S)-N-[(1R)-1-[4-(シクロプロピルメトキシ)-3-メトキシ-フェニル]エチル]-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド(3.20 g, 32％)を、黄色油状物として得た。
1H NMR(500 MHz, CDCl3) 6.86-6.80(m, 3H), 4.45(qd, J=6.5, 3.5, 1H), 3.79(s, 3H), 3.77(d, J=7.0, 2H), 3.22(d, J=2.5, 1H), 1.45(d, J=6.5, 3H), 1.26(m, 1H), 1.13(s, 9H), 0.56(m, 2H), 0.28(m, 2H). LC-MS(方法B)：RT＝3.25, m/z＝324.6 [M-H]-.
工程D：(1R)-1-[4-(シクロプロピルメトキシ)-3-メトキシ-フェニル]エタンアミン塩酸塩
(S)-N-[(1R)-1-[4-(シクロプロピルメトキシ)-3-メトキシ-フェニル]エチル]-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド(3.02 g, 9.28 mmol)を用いて一般的手順4を使用することにより、(1R)-1-[4-(シクロプロピルメトキシ)-3-メトキシ-フェニル]エタンアミン塩酸塩(2.20 g, 92%)を、白色固体として得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) 8.37(br s, 3H), 7.20(s, 1H), 6.97-6.93(m, 2H), 4.31(m, 1H), 3.80(s, 3H), 3.78(m, 2H), 1.49(d, J=7.0, 3H), 1.20(m, 1H), 0.58(m, 2H), 0.30(m, 2H).
工程E：N-[(1R)-1-[4-(シクロプロピルメトキシ)-3-メトキシ-フェニル]エチル]-2-メチル-5-[(1R,4R)-5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]ベンズアミド
2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)安息香酸塩酸塩(実施例21, 工程B)と同様の方法で製造した2-メチル-5-[(1R,4R)-5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.1]ヘプタン-2-イル]安息香酸(122mg, 497μmol)および(1R)-1-[4-(シクロプロピルメトキシ)-3-メトキシ-フェニル]エタノールアミン塩酸塩(100mg, 452μmol)を用いて一般手順1を使用して、FCC(0～100％MeOH/酢酸エチルで溶出する)で精製すると、N-[(1R)-1-[4-(シクロプロピルメトキシ)-3-メトキシ-フェニル]エチル]-2-メチル-5-[(1R,4R)-5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]ベンズアミド(89mg, 42％)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.52(d, J=8.0, 1H), 7.03(br s, 1H), 6.98(d, J=8.0, 1H), 6.86(br s, 2H), 6.54(dd, J=8.0, 2.5, 1H), 6.46(d, J=2.5, 1H), 5.06(quin, J=7.0, 1H), 4.24(br s, 1H), 3.77(s, 3H), 3.75(m, 2H), 3.39(br s, 1H), 3.29(d, J=9.0, 2.0, 1H), 3.13(d, J=9.0, 1H), 2.75(m, 1H), 2.45(br d, J=9.0, 1H), 2.24(s, 3H), 2.14(s, 3H), 1.85(br d, J=9.0, 1H), 1.73(br d, J=9.0, 1H), 1.39(d, J=7.0, 3H), 1.21(m, 1H), 0.56(m, 2H), 0.30(q, J=4.5, 2H). LC-MS(方法B)：RT＝3.85, m/z＝448.8 [M-H]-.
実施例298：N-[(1R)-1-[4-(シクロプロピルメトキシ)-3-メトキシ-フェニル]エチル]-5-[(1R,5S)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル]-2-メチル-ベンズアミド
Figure 2024512428000302
N-[(1R)-1-[4-(シクロプロピルメトキシ)-3-メトキシ-フェニル]エチル]-2-メチル-5-[(1R,4R)-5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]ベンズアミド(実施例296)と同様の方法で製造したtert-ブチル(1R,5S)-3-[3-[[(1R)-1-[4-(シクロプロピルメトキシ)-3-メトキシ-フェニル]エチル]カルバモイル]-4-メチル-フェニル]-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(158 mg, 287 μmol)を用いて一般的手順4を使用することにより、N-[(1R)-1-[4-(シクロプロピルメトキシ)-3-メトキシ-フェニル]エチル]-5-[(1R,5S)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル]-2-メチル-ベンズアミド(71 mg, 49%)を、淡黄色固体として得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.52(d, J=8.5, 1H), 7.01(m, 2H), 6.85(m, 2H), 6.75(dd, J=8.5, 2.5, 1H), 6.68(d, J=2.5, 1H), 5.05(quin, J=7.0, 1H), 3.77(s, 3H), 3.76(m, 2H), 3.49(br s, 2H), 3.36(m, 2H), 2.70(br d, J=10.5, 2H), 2.14(s, 3H), 1.67(br s, 4H), 1.39(d, J=7.0, 3H), 1.21(m, 1H), 0.55(m, 2H), 0.29(m, 2H). LC-MS：RT＝3.98, m/z＝448.9 [M-H]-.
実施例299：N-[(1R)-1-(3-ブロモ-4-メトキシ-フェニル)エチル]-2-メチル-5-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド
Figure 2024512428000303
工程A：2-メチル-5-(1-メチル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-4-イル)ベンゾエート
60℃で2時間、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン(4.49 g, 20 mmol)およびベンジル 5-ヨード-2-メチル-ベンゾエート(5.90 g, 17 mmol)を用いて一般的手順2を使用することにより、ベンジル 2-メチル-5-(1-メチル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-4-イル)ベンゾエート(4.26 g, 79%)を、黄色油状物として得た。LC-MS(方法B)：RT＝4.59, m/z＝322.6 [M+H]+.
工程B：2-メチル-5-(1-メチル-4-ピペリジル)安息香酸
20%水酸化パラジウム/炭素(400 mg)およびベンジル2-メチル-5-(1-メチル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-4-イル)安息香酸(4.26 g, 13.3 mmol)を用いる一般的手順5を用いることにより、2-メチル-5-(1-メチル-4-ピペリジル)安息香酸(2.10 g, 68%)を、白色固体として得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 7.67(d, J=1.5, 1H), 7.22(d, J=7.5, 1H), 7.15(d, J=7.5, 1H), 3.05-3.04(m, 2H), 2.56-2.55(m, 1H), 2.46(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.28-2.27(m, 2H), 1.83-1.74(m, 4H). LC-MS(方法B)：RT＝0.55, m/z＝232.6 [M-H]-.
工程C：N-[(1R)-1-(3-ブロモ-4-メトキシ-フェニル)エチル]-2-メチル-5-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド
(1R)-1-(3-ブロモ-4-メトキシ-フェニル)エタンアミン塩酸塩(0.50 g, 1.88 mmol)(実施例180, 工程C)および2-メチル-5-(1-メチル-4-ピペリジル)安息香酸(481 mg, 2.06 mmol)を用いて一般的手順1を使用することにより、N-[(1R)-1-(3-ブロモ-4-メトキシ-フェニル)エチル]-2-メチル-5-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド(184 mg, 21%)を、オフホワイトの固体として得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.68(d, J=8.0, 1H), 7.60(d, J=2.0, 1H), 7.37(dd, J=8.5, 2.0, 1H), 7.20(m, 2H), 7.14(br s, 1H), 7.09(d, J=8.5, 1H), 5.08(quin, J=7.0, 1H), 3.84(s, 3H), 3.41(br s, 2H), 3.00(br s, 2H), 2.79(br s, 3H), 2.53(m, 1H), 2.24(s, 3H), 1.96(m, 2H), 1.82(m, 2H), 1.41(d, J=7.0, 3H). LC-MS(方法B)：RT＝4.32, m/z＝443.8/445.8 [M-H]-.
実施例300：N-[(1R)-1-[4-メトキシ-3-(1-メチルピラゾール-4-イル)フェニル]エチル]-2-メチル-5-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド
Figure 2024512428000304
 (1R)-1-[2-メトキシ-5-(1-メチルピラゾール-4-イル)フェニル]エタノールアミン塩酸塩(実施例239, 工程D)と同様の方法で製造した(1R)-1-[4-メトキシ-3-(1-メチルピラゾール-4-イル)フェニル]エタノールアミン塩酸塩(92mg, 344μmol)および2-メチル-5-(1-メチル-4-ピペリジル)安息香酸(88mg, 378μmol)(実施例299、工程B)を、FCC(0～100％MeOH/DCMで溶出した後、1N NH3/MeOHで溶出)で精製すると、N-[(1R)-1-[4-メトキシ-3-(1-メチルピラゾール-4-イル)フェニル]エチル]-2-メチル-5-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド(73mg, 45％)を、白色結晶固体として得た。
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.61(d, J=8.0, 1H), 8.08(s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.62(d, J=2.0, 1H), 7.22-7.18(m, 2H), 7.16-7.14(m, 2H), 7.03(d, J=8.5, 1H), 5.11(quin, J=7.0, 1H), 3.88(s, 3H), 3.86(s, 3H), 2.86(br d, J=11.0, 2H), 2.24(s, 3H), 2.18(s, 3H), 1.96(td, J=11.0, 2.0, 2H), 1.73-1.61(m, 4H), 1.44(d, J=7.0, 3H) LC-MS(方法B)：RT＝4.09, m/z＝445.9 [M-H]-.
別の実施例
以下の実施例化合物を、N-[(1R)-1-[4-メトキシ-3-(1-メチルピラゾール-4-イル)フェニル]エチル]-2-メチル-5-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド(実施例300)と同様の方法で製造した。
Figure 2024512428000305
実施例303：N-[(1R)-1-[3-メトキシ-5-(1-メチルピラゾール-4-イル)フェニル]エチル]-2-メチル-5-(4-ピペリジル)ベンズアミド
Figure 2024512428000306
 N-[(1R)-1-[4-メトキシ-3-(1-メチルピラゾール-4-イル)フェニル]エチル]-2-メチル-5-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド(実施例300)と同様の方法で製造したtert-ブチル4-[3-[[(1R)-1-[3-メトキシ-5-(1-メチルピラゾール-4-イル)フェニル]エチル]カルバモイル]-4-メチル-フェニル]ピペリジン-1-カルボキシレート(140mg．263μmol)を用いて一般手順4を使用することにより、N-[(1R)-1-[3-メトキシ-5-(1-メチルピラゾール-4-イル)フェニル]エチル]-2-メチル-5-(4-ピペリジル)ベンズアミド(55mg, 44％)を、白色結晶固体として得た。
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.66(br d, J=8.0, 1H), 8.12(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.21-7.15(m, 4H), 7.00,(s, 1H), 6.82(s, 1H), 5.11(quin, J=7.0, 1H), 3.87(s, 3H), 3.79(s, 3H), 3.57(s, 1H), 3.02(br d, J=12.0, 2H), 2.57-2.56(m, 3H), 2.25(s, 3H), 1.68(br d, J=12.0, 2H), 1.51-1.50(m, 2H), 1.44(d, J=7.0, 3H). LC-MS(方法B)：RT＝4.83, m/z＝431.8 [M-H]-.
別の実施例
以下の実施例化合物を、N-[(1R)-1-[3-メトキシ-5-(1-メチルピラゾール-4-イル)フェニル]エチル]-2-メチル-5-(4-ピペリジル)ベンズアミド(実施例303)と同様の方法で製造した。
Figure 2024512428000307
実施例305：N-[(1R)-1-(4-ヒドロキシ-3-メトキシ-フェニル)エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド
Figure 2024512428000308
20％水酸化パラジウム/炭素(146mg, 208μmol)およびN-[(1R)-1-(4-ベンジルオキシ-3-メトキシ-フェニル)エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド(304mg, 642μmol)(実施例184)を用いる一般手順5を用いて、N-[(1R)-1-(4-ヒドロキシ-3-メトキシ-フェニル)エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド(246 mg, 95%)を、黄色泡状物として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.10-7.03(m, 1H), 6.93-6.81(m, 5H), 5.89(br d, J=7.9, 1H), 5.25(quin, J=7.2, 1H), 3.89(s, 3H), 3.22-3.08(m, 4H), 2.62-2.53(m, 4H), 2.34(s, 3H), 2.29(m, 3H), 1.57(d, J=7.2, 3H). LC-MS(方法A)：RT＝3.83, m/z＝384.7 [M+H]+.
実施例306：N-[(1R)-1-[3-メトキシ-4-(1-メチルピラゾール-4-イル)フェニル]エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド
Figure 2024512428000309
工程A：[2-メトキシ-4-[(1R)-1-[[2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ]エチル]フェニル]トリフルオロメタンスルホネート
N-[(1R)-1-(4-ヒドロキシ-3-メトキシ-フェニル)エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド(156mg, 407μmol)(実施例305)を、DCM(3.7mL)に溶解し、トリエチルアミン(227μL, 1.63mmol)を加えた。透明な黄色の溶液を、氷浴中で冷却し、1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-(トリフルオロメチルスルホニル)メタンスルホンアミド(174 mg, 488 μmol)を、固体として1度で加えた。混合物を、氷浴中で2時間撹拌した後、室温まで温め、一晩撹拌した。混合物を、DCM(50mL)と水(20mL)の間に分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧蒸発させて、粗製物を得た。FCCによる精製(0～100％MeOH/酢酸エチルで溶出)により、[2-メトキシ-4-[(1R)-1-[[2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ]エチル]フェニル]トリフルオロメタンスルホネート(192mg, 92％)を、白色泡として得た。LC-MS(方法A)：RT＝4.41, m/z＝516.7 [M+H]+.
工程B：N-[(1R)-1-[3-メトキシ-4-(1-メチルピラゾール-4-イル)フェニル]エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド
60℃で2時間、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾール(42 mg, 203 μmol)および[2-メトキシ-4-[(1R)-1-[[2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ]エチル]フェニル]トリフルオロメタンスルホネート(95 mg, 184 μmol)を用いて一般的手順2を使用することにより、FCCによる精製(0～100% MeOH/酢酸エチルを用いて溶出する)により、N-[(1R)-1-[3-メトキシ-4-(1-メチルピラゾール-4-イル)フェニル]エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド(75 mg, 82%)を、肌色法状物として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.84(s, 1H), 7.83-7.79(m, 1H), 7.52-7.47(m, 1H), 7.08(d, J=8.4, 1H), 6.98(dd, J=2.7, 3.9, 2H), 6.94-6.91(m, 1H), 6.90-6.84(m, 1H), 6.84-6.80(m, 1H), 5.99-5.93(m, 1H), 5.36-5.30(m, 1H), 3.94(s, 3H), 3.92(s, 3H), 3.20-3.12(m, 4H), 2.59-2.51(m, 4H), 2.34(s, 3H), 2.31(s, 3H), 1.61(d, J=6.9, 3H). LC-MS(方法A)：RT＝3.05, m/z＝448.8 [M+H]+.
実施例307：2-メチル-N-[(1R)-1-[3-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)フェニル]エチル]-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド
Figure 2024512428000310
工程A：1-[(1R)-1-(3-ブロモフェニル)エチル]-2,5-ジメチル-ピロール
(1R)-1-(3-ブロモフェニル)エタンアミン(6.20 g, 31.0 mmol)、2,5-ヘキサンジオン(5.31 g, 46.5 mmol)およびスカンジウムトリフルオロメタンスルホネート(457 mg, 929 μmol)を、終夜攪拌して、褐色粘性溶液を得た。反応を、2N HCl(75 mL)を用いてクエンチして、ジエチルエーテル(2 x 75 mL)で抽出して、乾燥させて(MgSO4)、溶媒をエバポレートし、黒色液体を得た。これを、FCC(5% ジエチルエーテル/石油エーテルで溶出する)の精製により、1-[(1R)-1-(3-ブロモフェニル)エチル]-2,5-ジメチル-ピロール(4.30 g, 50%)を、透明な液体として得た。LC-MS(方法B)：RT＝4.68：m/z＝見られ無い[M-H]-.
工程B：3-[(1R)-1-(2,5-ジメチルピロール-1-イル)エチル]安息香酸
1-[(1R)-1-(3-ブロモフェニル)エチル]-2,5-ジメチル-ピロール(4.29 g, 15.4 mmol)を、THF(40 mL)に溶解して、-78℃で窒素下において冷却した。冷n-ブチルリチウム/ヘキサン(1.9 M, 8.12 mL)溶液を、ゆっくりと加えて、赤色溶液を得て、混合物を10分間攪拌した後、無色溶液となるまで、反応混合物を二酸化炭素でバブリングして、クエンチした。次いで、混合物を、10分間攪拌した後、1N HCl(50 mL)でクエンチして、ジエチルエーテル(2 x 50 ml)で抽出して、乾燥させて(MgSO4)、溶媒をエバポレートして、3-[(1R)-1-(2,5-ジメチルピロール-1-イル)エチル]安息香酸(3.75 g, 100%)を、オレンジ色のガム状物として得た。これを、精製せずに工程Cで直接使用した。
工程C：ベンジル 3-[(1R)-1-(2,5-ジメチルピロール-1-イル)エチル]安息香酸塩
3-[(1R)-1-(2,5-ジメチルピロール-1-イル)エチル]安息香酸(3.75 g, 15.0 mmol)、炭酸カリウム(2.77 g, 20.0 mmol)および臭化ベンジル(2.64 g, 15.0 mmol)を、DMF(40 mL)に加え、2時間撹拌した。反応を、水(100 mL)でクエンチし、ジエチルエーテル(2 x 75 mL)で抽出し、乾燥させて(MgSO4)、溶媒を蒸発させて暗色のガムを得た。FCC(5～20%ジエチルエーテル/石油エーテルで溶出する)による精製により、石油エーテルを用いてトリチュレートして固体を得て、これを濾過して、ベンジル 3-[(1R)-1-(2,5-ジメチルピロール-1-イル)エチル]ベンゾエート(2.50 g, 48%)を、白色固体として得た。LC-MS(方法B)：RT＝4.80：m/z＝331.8 [M-H]-.
工程D：ベンジル 3-[(1R)-1-アミノエチル]ベンゾエート
ベンジル 3-[(1R)-1-(2,5-ジメチルピロール-1-イル)エチル]ベンゾエート(2.30 g, 6.90 mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(7.19 g, 103 mmol)およびトリエチルアミン(3.85 mL, 27.6 mmol)を、エタノール(40 mL)および水(10 mL)に加えて、混合物を、24時間還流加熱した。反応混合物を、50%容量までエバポレートし、2N NaOH(50 mL)でクエンチして、ジエチルエーテル(2 x 75 mL)で抽出し、乾燥させて(MgSO4)、溶媒を、ベンジル 3-[(1R)-1-アミノエチル]ベンゾエート(1.69 g, 67%)を、黄色液体として得た。LC-MS(方法B)：RT＝3.73：m/z＝254.6 [M-H]-.
工程E：ベンジル 3-[(1R)-1-[[2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ]エチル]ベンゾエート
ベンジル 3-[(1R)-1-アミノエチル]ベンゾエート(1.69 g, 6.62 mmol)および2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)安息香酸塩酸塩(2.02 g, 8.61 mmol)(実施例21, 工程B)を用いる一般的手順を使用することにより、ベンジル 3-[(1R)-1-[[2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ]エチル]ベンゾエート(2.20 g, 69%)を、透明なガムとして得た。LC-MS(方法B)：RT＝3.90, m/z＝470.9 [M-H]-.
工程F：3-[(1R)-1-[[2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ]エチル]安息香酸
ベンジル3-[(1R)-1-[[2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ]エチル]ベンゾエート(2.00 g, 4.24 mmol)および20%水酸化パラジウム/炭素(119 mg, 848 μmol)を用いて一般手順5を使用することにより、3-[(1R)-1-[[2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ]エチル]安息香酸(1.42 g, 80％)を、肌色固体として得た。LC-MS(方法B)：RT＝0.53, m/z＝380.8 [M-H]-.
工程G：2-メチル-N-[(1R)-1-[3-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)フェニル]エチル]-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド
3-[(1R)-1-[[2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ]エチル]安息香酸(200mg, 524μmol)およびN-メチルピペラジン(78mg, 786μmol)を用いて一般手順1を行うことにより、2-メチル-N-[(1R)-1-[3-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)フェニル]エチル]-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド(210 mg, 86%)を、白色泡状物として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.49-7.35(m, 3H), 7.30(td, J=1.4, 7.5, 1H), 7.08(d, J=8.2, 1H), 6.92(d, J=2.4, 1H), 6.90-6.85(m, 1H), 5.98(br d, J=7.6, 1H), 5.33(quin, J=7.2, 1H), 3.80(br s, 2H), 3.55-3.36(m, 2H), 3.21-3.12(m, 4H), 2.62-2.53(m, 4H), 2.55-2.35(brm, 4H), 2.35(s, 3H), 2.33-2.29(m, 6H), 1.59(d, J=7.0, 3H). LC-MS(方法B)：RT＝2.74, m/z＝462.9 [M-H]-.
別の実施例
以下の実施例化合物を、工程Gにおいて必要な市販アミンを用いて、2-メチル-N-[(1R)-1-[3-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)フェニル]エチル]-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド(実施例307)と同様の方法で製造した。工程Gの後に固体では無かった実施例化合物を、6N HCl/プロパン-2-オールで処理した後、濃縮して、適切な溶媒でトリチュレートして塩酸塩として生成させた。
Figure 2024512428000311
Figure 2024512428000312
Figure 2024512428000313
実施例313：N-[(1R)-1-[3-(2-ヒドロキシエチルカルバモイル)フェニル]エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド
Figure 2024512428000314
2-メチル-N-[(1R)-1-[3-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)フェニル]エチル]-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド(実施例307)と同様の方法で製造したN-[(1R)-1-[3-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチルカルバモイル]フェニル]エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド(120 mg, 223 μmol)を用いて一般的手順4を使用することにより、N-[(1R)-1-[3-(2-ヒドロキシエチルカルバモイル)フェニル]エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド(41 mg, 41%)を、白色結晶固体として得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.63(d, J=8.0, 1H), 8.35(t, J=5.5, 1H), 7.84(br s, 1H), 7.66(d, J=7.5, 1H), 7.48(d, J=8.5, 1H), 7.36(t, J=7.5, 1H), 7.00(d, J=8.5, 1H), 6.84(dd, J=8.0, 2.5, 1H), 6.81(d, J=2.5, 1H), 5.08(quin, J=7.0, 1H), 4.67(t, J=5.5, 1H), 3.46(q, J=5.5, 2H), 3.28(peak obscured by solvent, should be 2H), 3.05(m, 4H), 2.40(m, 4H), 2.17(s, 3H), 2.10(s, 3H), 1.39(d, J=7.0, 3H). LC-MS(方法B)：RT＝2.72, m/z＝423.9 [M-H]-.
実施例314：2-メチル-N-[(1R)-1-[3-[メチル-[2-(メチルアミノ)エチル]カルバモイル]フェニル]エチル]-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド二塩酸塩
Figure 2024512428000315
2-メチル-N-[(1R)-1-[3-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)フェニル]エチル]-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド(実施例307)と同様の方法で製造したベンジル N-メチル-N-[2-[メチル-[3-[(1R)-1-[[2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ]エチル]ベンゾイル]アミノ]エチル]カルバメート(300 mg, 512 μmol)および20%水酸化パラジウム/炭素(21 mg, 154 mmol)を用いて一般的手順5を使用することにより、黄色ガム状物を得た。ガムを、MeOH(3 mL)に溶解させて、これに、ジエチルエーテルを加えて、白濁溶液を得た。6.0 N HCl/プロパン-2-オールを加えて(0.3 mL)、ガム状固体を得て、これを窒素下で1時間攪拌して、次いで窒素下で濾過して、2-メチル-N-[(1R)-1-[3-[メチル-[2-(メチルアミノ)エチル]カルバモイル]フェニル]エチル]-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド塩酸塩(240 mg, 89%)を、白色固体として得た。
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 11.24(br s, 1H), 8.74(br d, J=7.9, 1H), 7.65-7.52(m, 1H), 7.51-7.45(m, 1H), 7.42(br d, J=4.0, 2H), 7.12(d, J=8.5, 1H), 6.99(dd, J=2.6, 8.4, 1H), 6.96-6.91(m, 1H), 5.14(br t, J=7.3, 1H), 4.95(brs, 3H), 3.87-3.70(m, 4H), 3.53-3.44(m, 2H), 3.20-3.09(m, 6H), 2.92(s, 3H), 2.80(d, J=4.6, 3H), 2.18(s, 3H), 1.46(d, J=7.0, 3H). LC-MS(方法B)：RT＝3.09, m/z＝450.9 [M-H]-.
実施例315：N-[(1R)-1-[3-(3-ヒドロキシプロパ-1-イニル)フェニル]エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド
Figure 2024512428000316
工程A：N-[(1R)-1-(3-ブロモフェニル)エチル]-1,1-ジフェニルメタンイミン
ベンゾフェノンイミン(2.61 g, 14.4 mmol)を、(1R)-1-(3-ブロモフェニル)エタンアミン(2.94 g, 14.7 mmol)/DCM(65 mL)の溶液に加えて、反応混合物を、RTで48時間撹拌した。反応混合物を、真空濃縮し、水(75 mL)および石油エーテル(75 mL)を加えた。相を分離し、有機相をブライン(75 mL)で洗い、乾燥させて(Na2SO4)、濾過した。溶媒を、真空中で除去し、FCC(0～10％酢酸エチル/石油エーテルで溶出する)で精製すると、N-[(1R)-1-(3-ブロモフェニル)エチル]-1,1-ジフェニル-メタンイミン(3.37 g, 63％)を、淡黄色油状物として得て、これを静置して固化させて白色固体を得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.86(m, 2H), 7.52-7.45(m, 4H), 7.39-7.32(m, 4H), 7.28(m, 1H), 7.16(t, J=8.0, 1H), 7.11(m, 2H), 4.49(q, J=6.5, 1H), 1.44(d, J=6.5, 3H).
工程B：3-[3-[(1R)-1-(ベンズヒドリリデンアミノ)エチル]フェニル]プロパ-2-イン-1-オール
N-[(1R)-1-(3-ブロモフェニル)エチル]-1,1-ジフェニル-メタンイミン(0.50 g, 1.37 mmol)、プロパルギルアルコール(115.42 mg, 2.06 mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(96.3 mg, 137 μmol)を、ピペリジン(5 mL)に加え、70℃で1時間撹拌して黒色溶液を得た。混合物を蒸発乾固し、水(50 mL)でクエンチし、ジエチルエーテル(2 x 50 mL)で抽出し、乾燥させて(MgSO4)、溶媒を蒸発させて、黒色ガムを得た。FCC(40～60％ジエチルエーテル/石油エーテルで溶出)で精製すると、3-[3-[(1R)-1-(ベンズヒドリリデンアミノ)エチル]フェニル]プロパ-2-イン-1-オール(180mg, 39％)を、黄色のガムとして得た。これを工程Cで直接使用した。
工程C：3-[3-[(1R)-1-アミノエチル]フェニル]プロパ-2-イン-1-オール
3-[3-[(1R)-1-(ベンズヒドリリデンアミノ)エチル]フェニル]プロパ-2-イン-1-オール(180mg, 530μmol)を、THF(5mL)および5N塩化水素水溶液(5mL)に加え、一晩撹拌した。混合物を、水(20 mL)で希釈し、ジエチルエーテル(50 mL)で抽出した。水層を、固体KOHを用いてpH11まで塩基化し、ジエチルエーテル(2 x 50 mL)で抽出して、乾燥(MgSO4)させて、溶媒を蒸発させて黄色ガムを得た。これを、MeOH、次いで3.5N NH3/MeOHを用いて溶出するSCXカラムに通し、3-[3-[(1R)-1-アミノエチル]フェニル]プロパ-2-イン-1-オール(52 mg, 56%)を、黄色ガムとして得た。LC-MS(方法B)：RT＝2.35, m/z＝176.4 [M-H]-.
工程D：N-[(1R)-1-[3-(3-ヒドロキシプロパ-1-イニル)フェニル]エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド
3-[3-[(1R)-1-アミノエチル]フェニル]プロパ-2-イン-1-オール(52 mg, 295 μmol)および2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)安息香酸塩酸塩(80 mg, 295 μmol)(実施例21, 工程B)を用いて一般的手順1を使用することにより、N-[(1R)-1-[3-(3-ヒドロキシプロパ-1-イニル)フェニル]エチル]-2-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド(43 mg, 37%)を、白色固体として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.46(s, 1H), 7.35-7.28(m, 3H), 7.08(d, J=8.2, 1H), 6.93(d, J=2.4, 1H), 6.91-6.87(m, 1H), 5.97(br d, J=8.2, 1H), 5.28(quin, J=7.2, 1H), 4.48(s, 2H), 3.25-3.07(m, 4H), 2.58(m, 4H), 2.35(s, 3H), 2.31(s, 3H), 1.62-1.43(m, 3H). LC-MS(方法B)：RT＝2.86, m/z＝390.8 [M-H]-.
実施例316：2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]ピリミジン-4-カルボキサミド塩酸塩
Figure 2024512428000317
工程A：2-メチルスルフィニル-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]ピリミジン-4-カルボキサミド
N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]-3-(1-ピペリジル)ベンズアミド(実施例1)と同様の方法で製造した2-メチルスルファニル-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]ピリミジン-4-カルボキサミド(1.42g、4.39mmol)を、DCM(20mL)に加えた。これに、3-クロロ過安息香酸(909 mg, 5.27 mmol)をゆっくり加えて、混合物を20分間撹拌した。混合物を蒸発させて、DCMの大部分を除去し、ジエチルエーテルで希釈し、飽和Na2CO3水溶液(50 mL)を用いてクエンチした。これを、ジエチルエーテル(2 x 50 mL)で抽出し、乾燥させて(MgSO4)、溶媒を真空除去して、2-メチルスルフィニル-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]ピリミジン-4-カルボキサミド(1.37 g, 92%)を、白色泡状物として得た。
工程B：2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]ピリミジン-4-カルボキサミド
2-メチルスルフィニル-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]ピリミジン-4-カルボキサミド(145 mg, 427 μmol)およびN-メチルピペラジン(171 mg, 1.71 mmol)を、DMFに加え、60℃で2時間加熱した。反応混合物を、水(50 mL)でクエンチして、ジエチルエーテル(2 x 60 mL)で抽出し、乾燥させて(MgSO4)、溶媒を蒸発させて、黄色のガムを得た。FCC(酢酸エチルで溶出後、20％MeOH/酢酸エチルで溶出する)で精製すると、僅かに黄色のガム／泡状物を得た。これをジエチルエーテル(20 mL)に溶解し、4N塩酸/1,4-ジオキサン(25 mg, 692 μmol)を加えて固体を得て、これを撹拌し、窒素下で濾過して、2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]ピリミジン-4-カルボキサミド(134 mg, 94%)を、白色固体として得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 9.13(br d, J=8.5, 1H), 8.65(d, J=4.9, 1H), 8.20(d, J=8.5, 1H), 7.96(d, J=7.6, 1H), 7.91-7.81(m, 1H), 7.66(d, J=7.0, 1H), 7.62-7.47(m, 3H), 7.24(d, J=4.6, 1H), 6.04-5.92(m, 1H), 5.04-4.81(m, 2H), 3.50(br d, J=11.6, 2H), 3.46-3.32(m, 2H), 3.06(br d, J=12.2, 2H), 2.80(br d, J=4.0, 3H), 1.69(d, J=7.0, 3H). LC-MS(方法B)：RT＝3.66, m/z＝374.7 [M-H]-.
別の実施例
以下の実施例化合物を、必要な市販の第二級アミンを用いて、2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]ピリミジン-4-カルボキサミド塩酸塩(実施例316)と同様の方法で製造した。
Figure 2024512428000318
実施例318：2-[(3S)-3-アミノピロリジン-1-イル]-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]ピリミジン-4-カルボキサミド
Figure 2024512428000319
2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]ピリミジン-4-カルボキサミド塩酸塩(実施例312)と同様の方法で製造したtert-ブチル N-[(3S)-1-[4-[[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]カルバモイル]ピリミジン-2-イル]ピロリジン-3-イル]カルバメート(150 mg, 325 μmol)－－を用いて一般的手順4を使用することにより、2-[(3S)-3-アミノピロリジン-1-イル]-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]ピリミジン-4-カルボキサミド(52 mg, 42%)を、白色結晶固体として得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.83(d, J=8.0, 1H), 8.53(d, J=5.0, 1H), 8.20(d, J=8.0, 1H), 7.97(d, J=7.5, 1H), 7.86(d, J=8.0, 1H), 7.65(d, J=7.5, 1H), 7.60-7.50(m, 3H), 7.05(d, J=5.0, 1H), 5.94(quin, J=7.5, 1H), 3.75(br s, 1H), 3.60(m, 2H), 3.57(m, 1H), 3.24(br s, 1H), 2.04(m, 1H), 1.88(br s, 2H), 1.71(m, 1H), 1.67(d, J=7.0, 3H). LC-MS(方法B)：RT＝3.80, m/z＝360.7 [M-H]-.
実施例319：2-[(3R)-3-アミノピロリジン-1-イル]-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]ピリミジン-4-カルボキサミド塩酸塩
Figure 2024512428000320
2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]ピリミジン-4-カルボキサミド塩酸塩(実施例312)と同様の方法で製造したtert-ブチル N-[(3R)-1-[4-[[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]カルバモイル]ピリミジン-2-イル]ピロリジン-3-イル]カルバメート(270 mg, 585μmol)- -を、ジエチルエーテル(1mL)に溶解して、これに6N塩酸(585μmol)/プロパン-2-オールを加えて、混合物を一晩撹拌し、半固体溶液を得た。水(20 mL)およびジエチルエーテル(30 mL)を加えて、混合物を10分間撹拌し、有機層をさらに水(20 mL)で抽出した。合わせた水層を、固体NaOHでpH10まで塩基性として、これをジエチルエーテル(2 x 30 mL)で再度抽出して、乾燥させて(MgSO4)、溶媒を真空で除去してガムを得た。これを、DCM/ジエチルエーテルに溶解して、4N塩酸/1,4-ジオキサンを用いて酸性化し、半固体を得た。混合物を、蒸発乾固して固体を得て、これをジエチルエーテル中でスラリー化し、窒素下で濾過して、2-[(3R)-3-アミノピロリジン-1-イル]-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]ピリミジン-4-カルボキサミド塩酸塩(185mg, 79％)を、黄色固体として得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.90(d, J=8.5, 1H), 8.59(d, J=4.9, 1H), 8.19(d, J=8.2, 1H), 7.97(d, J=7.9, 1H), 7.91-7.81(m, 1H), 7.66(d, J=7.3, 1H), 7.61-7.48(m, 3H), 7.15(d, J=4.9, 1H), 6.01-5.90(m, 1H), 4.36(br s, 2H), 3.99-3.87(m, 1H), 3.86-3.65(m, 4H), 2.38-2.24(m, 1H), 2.24-2.05(m, 1H), 1.67(d, J=6.7, 3H). LC-MS(方法B)：RT＝3.67 m/z＝360.7 [M-H]-.
実施例320：6-(4-メチルピペラジン-1-イル)-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]ピラジン-2-カルボキサミド塩酸塩
Figure 2024512428000321
N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]-3-(1-ピペリジル)ベンズアミド(実施例1)と同様の方法で製造した6-クロロ-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]ピラジン-2-カルボキサミド(279 mg, 895 μmol)およびN-メチルピペラジン(269 mg, 2.68 mmol)を、DMF(5 mL)に加え、60℃で3時間加熱した。反応混合物を水(50 mL)で希釈し、ジエチルエーテル(2 x 50 mL)で抽出し、乾燥させて(MgSO4)、溶媒を蒸発させて、黄色のガムを得た。これをFCC(0～20％MeOH/酢酸エチルで溶出する)で精製し、淡黄色のガムを得た。これをジエチルエーテルに溶解し、4N塩酸/1,4-ジオキサンを加えて、明黄色の固体を得て、これを10分間撹拌し、窒素下で濾過して、6-(4-メチルピペラジン-1-イル)-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]ピラジン-2-カルボキサミド塩酸塩(165mg, 45％)を、黄色固体として得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 11.22(br s, 1H), 8.99(br d, J=8.5, 1H), 8.61(s, 1H), 8.45(s, 1H), 8.22(br d, J=8.5, 1H), 7.96(br d, J=7.9, 1H), 7.90-7.80(m, 1H), 7.66(br d, J=7.0, 1H), 7.63-7.47(m, 3H), 6.08-5.91(m, 1H), 4.78-4.54(m, 2H), 3.50(br d, J=11.3, 2H), 3.46-3.34(m, 4H), 3.10(br d, J=9.8, 3H), 1.68(br d, J=6.4, 3H). LC-MS(方法B)：RT＝3.43 m/z＝374.6 [M-H]-.
生物学的データ
本発明の化合物を、パパイン様プロテアーゼ阻害アッセイで試験し、化合物の作用機序を調べた。結果は、酵素活性を、50％阻害するのに必要な試験物質の濃度(IC50)として報告される。化合物は、試験したパパイン様プロテアーゼを、特異的かつ強力に阻害するIC50値を示した。
パパイン様プロテアーゼ酵素機能の阻害を、37℃で、60nMのパパイン様プロテアーゼ、50μMのZ-Arg-Leu-Arg-Gly-Gly-AMC(Z-RLRGG-AMC)および様々な濃度の化合物を含む緩衝液(pH7.5)(50mM HEPES, 0.1mg/ml BSA, 5mM DTT)中で行った。Z-RLRGG-AMCを添加する前に、酵素、緩衝液および阻害化合物を、37℃で10分間インキュベートした。蛍光は、BMG LABTECH FLUOstar Omega マイクロプレートリーダーを用いて、30分間、1分ごとに測定した(励起355 nm、発光460 nm、ゲイン800)。IC50は、GraphPad Prismを用いて、1分あたりのODの平均増加量と化合物のLog10濃度から求めた。
Figure 2024512428000322
Figure 2024512428000323
表の注釈：上記表1aおよび1bにおける以下の文字は、IC50値(μM)を表す：A＜2、B＜5、C＜10、D＜20、E＜100およびF＞100。
本発明の化合物の細胞毒性は、2×104細胞/ウェルの密度で播種し、37℃で5％CO2、24時間インキュベートしたヒトHep G2細胞(ATCC HB-8065)で評価した。細胞を、試験物質の100μM溶液に暴露した。24時間暴露後、細胞の生存率を、CellTiter-Glo(登録商標)(Promega, WI, USA)を用いて、製造者指示書に従って測定した。結果は、試験濃度における細胞生存率のパーセンテージで表した。
Figure 2024512428000324
Figure 2024512428000325
本発明の化合物の抗ウイルス効力を、VERO E6細胞を用いて96ウェルプレートで評価した。各化合物のEC50およびEC90値を算出するために、細胞を、最小培地中で、化合物濃度の範囲で処理した。その後、プレートを、37℃、5% CO2で2時間インキュベートした。その後、実験化合物を含む最小培地およびコントロール培地を取り出した。その後、SARS-CoV-2(MOI 0.005)を含む50μLの最小培地、100μLの2×半固形培地および実験化合物およびコントロール培地を含む50μLの最小培地で適宜ウェルを処理した。48時間後、4％パラホルムアルデヒドを、各ウェルに加えて、プレートを室温で1時間インキュベートした。培地を取り出して、細胞を、クリスタルバイオレットで染色した。細胞を、水で3回洗い、Varioskan LUXマイクロプレートリーダー(Thermo Fisher Scientific)を用いて各ウェルを吸光度590 nmで測定することにより、細胞障害性ウイルス活性を決定した。全ての濃度において、細胞の処理は、排出ポンプ阻害剤として知られるCP-100356 (2μM)と同時に行った。
Figure 2024512428000326
 表の注釈：上記表1における以下の文字は、EC50値(μM)を表す：A ＜ 5、B ＜ 15。

Claims (21)

  1. 式(I)：
    Figure 2024512428000327
    ［式中、
    Yは、-C(O)-、-C(S)-、-C(＝NR6)-であり；
    -L1-は、存在しないか、またはC1-アルキレン、C2-アルケニレンもしくはC2-アルキニレンから選択されるリンカーであり；
    X1は、存在しないか、または炭素および窒素から選択され；
    X2、X3およびX5は、各々独立して、炭素、窒素、酸素および硫黄から選択され；
    X4は、炭素および窒素から選択され；
    ここで、X1が、炭素または窒素である場合、X4は炭素であり、X2、X3およびX5は、各々独立して、炭素および窒素から選択され、かつX1、X2、X3およびX5の内の2つ以下は、窒素であってよく、
    ここで、X1が存在しない場合、X2、X3、X4およびX5の内の2つ以下は、窒素であってもよく、かつX2、X3およびX5の内の1つ以下が、酸素または硫黄であってよい；
    R1は、後記を含む基から選択される：C1またはC2アルキル、C1またはC2-ハロアルキルおよびC1またはC2-アルキレン-R1a；ここで、R1aは、OR6、SR6、NR6R7、CO2R6およびCONR6R6から選択され；
    R2は、フェニル、5員もしくは6員ヘテロアリール、5員もしくは6員ヘテロシクロアルキル、またはC5-もしくはC6-シクロアルキルから選択され、前記フェニル、ヘテロアリールまたはシクロアルキルが、フェニル、5員もしくは6員ヘテロアリール、5員もしくは6員ヘテロシクロアルキルまたはC5もしくはC6-シクロアルキルから選択される基と、所望により縮合していてもよいか、またはそれらで置換されていてもよく；ここで、前記フェニルまたはヘテロアリール基いずれかは、少なくとも1つのR8基で所望により置換されていてもよいか；または前記ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルいずれかは、少なくとも1つのR9基で所望により置換されてもよい；
    R3、R6およびR11は、各出現時にHおよびC1-C6-アルキルを含む群から各々独立して選択され；
    R4は、後記を含む群から各々独立して選択され：ハロ、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-アルキレン-R10、-OR10、シアノ、ニトロ、-NR6R7、-SR10、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NR6R6、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R6、C3-6シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、フェニルおよび5または6員のヘテロアリール；
    R5は、後記を含む群から選択され：-C(O)NR6R14、-C(O)R12、フェニル、5または6員ヘテロアリール；5員、6員、7員、8員、9員または10員のヘテロシクロアルキルおよびシクロプロピル；前記フェニルまたはヘテロアリール基いずれかは、少なくとも1つのR8基で所望により置換されていてもよいか；または前記ヘテロシクロアルキルまたはシクロプロピルいずれかは、少なくとも1つのR9基で所望により置換されていてもよく；ここで、X4が窒素である場合、R5は、R5が炭素原子を介してX4に結合するように選択される；
    R7は、後記を含む群から各々独立して選択され：H、C1-C6-アルキル、C(O)-C1-C6-アルキルおよびS(O)2-C1-C6-アルキル；
    R8は、各出現時に後記を含む群から各々独立して選択され：ハロ、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-アルキレン-R10、-OR10、シアノ、ニトロ、-NR6R7、-SR10、C(O)R10、C(O)OR10、C(O)NR6R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R10、C3-6シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、5員、6員、7員、8員、9員または10員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび5または6員のヘテロアリール；ここで、R8が、ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールである場合、R8は、化学的に可能な場合、1以上のR8c基で所望により置換されていてもよい；
    R8cは、各出現時に後記を含む群から独立して選択され：ハロ、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-アルキレン-R10、C1-C6-アルキレン-NR6R10、-OR10、C(O)R10、C(O)OR10、C(O)NR6R10；
    R9は、各出現時に後記を含む群から独立して選択され：=O、=S、ハロ、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、-OR10、シアノ、ニトロ、-NR6R7、-NR11R12、-SR10、C(O)R10、C(O)OR10、C(O)NR6R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R10、C3-6シクロアルキル、4、5または6員ヘテロシクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニルおよびC1-C3-アルキレン-R9a；ここで、R9aは、OR6、SR6、S(O)2R6、S(O)2NR6R6、S(O)2Ph、NR6R7、CO2R6、CONR6R6、4、5または6員ヘテロシクロアルキルおよびシクロプロピルから選択され；
    R10は、各出現時に後記を含む群から独立して選択され：H、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-アルキレン-R10a、C3-8-シクロアルキル、4員、5員、6員、7員または8員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび5または6員のヘテロアリール；ここで、R10aは、各出現時に、C3-8シクロアルキル、OR6、SR6、S(O)2R6、S(O)2Ph、NR6R7、CO2R6、CONR6R6、フェニル、5または6員のヘテロアリールおよび5または6員のヘテロシクロアルキルから独立して選択され；
    R12は、6員ヘテロシクロアルキルであり；前記ヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つのR13基で所望により置換されていてもよい；
    R13は、後記から各々独立して選択され：=O、=S、ハロ、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、-OR6、シアノ、ニトロ、-NR6R7、-SR6、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NR6R6、-S(O)R6、-S(O)2R6、-S(O)2NR6R6、C3-6シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニルおよびC1-C3-アルキレン-R13a；ここで、R13aは、OR6、SR6、S(O)2R6、S(O)2Ph、NR6R7、CO2R6およびCONR6R6から選択される；
    R14は、HおよびC1-C3-アルキレン-R14aから選択され；ここで、R14aは、OR6、SR6、S(O)2R6、S(O)2Ph、NR6R7、CO2R6およびCONR6R6から選択され；ならびに
    nは、0、1、2、3または4から選択される整数であり；
    ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、C(O)-アルキルおよびS(O)2-アルキルいずれかは、化学的に可能である場合、各々出現時に、後記からなる群から各々独立して選択される1～4個の置換基によって所望により置換されていてもよい：=O、=NRa、=NORa、C1-C4-アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、C1-C4-ハロアルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニル、NRaRb、S(O)2Ra、S(O)Ra、S(O)(NRa)Ra、S(O)2NRaRa、CO2Ra、C(O)Ra、CONRaRa、ORaおよびSRa；ここで、Raは、HおよびC1-C4-アルキルから独立して選択され；ならびに、Rbは、H、C1-C4-アルキル、C(O)-C1-C4-アルキルおよびS(O)2-C1-C4-アルキルから独立して選択される］の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
  2. R5は、5員、6員または7員または8員のヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つのR9基で所望により置換されていてもよく、かつ前記ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも2個のヘテロ原子を包含する、請求項1に記載の化合物。
  3. R5は、下記のもの：
    Figure 2024512428000328
    [式中、
    Zは、NR9b、OまたはS(O)qであり；
    xは、0、1、2、3、4、5または6から選択され；
    qは、0、1または2から選択され；および
    R9bは、後記を含む基から選択される：H、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C(O)R10、C(O)OR10、C(O)NR6R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R10、C3-6シクロアルキル、4、5または6員のヘテロシクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C2-C3-アルキレン-R9aおよびCH2-シクロプロピル]
    である、請求項1または請求項2に記載の化合物。
  4. R5は、下記のもの：
    Figure 2024512428000329
     [式中、
    xは、0、1、2、3、4、5または6から選択され；および
    R9bは、後記を含む基から選択される：C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NR6R6、-S(O)R6、-S(O)2R6、-S(O)2NR6R6、C3-6シクロアルキル、4、5または6員ヘテロシクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C2-C3-アルキレン-R9aおよびCH2-シクロプロピルである]
    である、請求項1～3のいずれか一項記載の化合物。
  5. R5は、-C(O)NR6R14および-C(O)R12を含む群から選択される、請求項1記載の化合物。
  6. X1は、炭素および窒素から選択され、X4は、炭素であり、X2、X3およびX5は、各々独立して、炭素および窒素から選択され、およびX1、X2、X3およびX5の内の2つ以下が、窒素であってもよい、請求項1～5のいずれか一項記載の化合物。
  7. X1、X2、X3、X4およびX5を含む環は、下記のもの：
    Figure 2024512428000330
    である、請求項1～6のいずれか一項記載の化合物。
  8. X1、X2、X3、X4およびX5を含む環は、下記のもの：
    Figure 2024512428000331
    [式中、
    R4aは、後記を含む群から独立して選択される：ハロ、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-アルキレン-R10、-OR10、シアノ、ニトロ、-NR6R7、-SR10、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NR6R6、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R6、C3-6シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、フェニルおよび5または6員ヘテロアリール；および
    n1は、0、1、2または3から選択される整数である]
    である、請求項1～7のいずれか一項記載の化合物。
  9. R4aが、C1-4アルキルである、請求項8記載の化合物。
  10. Yが、-C(O)-である、請求項1～9のいずれか一項記載の化合物。
  11. R3が、Hである、請求項1～10のいずれか一項記載の化合物。
  12. L1が、存在しない、請求項1～11のいずれか一項記載の化合物。
  13. R1が、C1またはC2アルキルである、請求項1～12のいずれか一項記載の化合物。
  14. R2が、フェニル、ビフェニルまたはナフチルである、請求項1～13のいずれか一項記載の化合物。
  15. 化合物が、下記：
    Figure 2024512428000332
    Figure 2024512428000333
    Figure 2024512428000334
    Figure 2024512428000335
    Figure 2024512428000336
    Figure 2024512428000337
    Figure 2024512428000338
    Figure 2024512428000339
    Figure 2024512428000340
    Figure 2024512428000341
    Figure 2024512428000342
    Figure 2024512428000343
    Figure 2024512428000344
    Figure 2024512428000345
    Figure 2024512428000346
    Figure 2024512428000347
    Figure 2024512428000348
    Figure 2024512428000349
    Figure 2024512428000350
    Figure 2024512428000351
    Figure 2024512428000352
    Figure 2024512428000353
    Figure 2024512428000354
    Figure 2024512428000355
    Figure 2024512428000356
    Figure 2024512428000357
    Figure 2024512428000358
     の化合物またはその医薬的に許容し得る塩から選択される、請求項1記載の化合物。
  16. 1以上の医薬的に許容し得る賦形剤と共に、請求項1～15のいずれか一項記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含む、医薬組成物。
  17. PLpro活性の阻害において使用するための、請求項1～15のいずれか一項記載の化合物または請求項16記載の組成物。
  18. ウイルス感染症の治療において使用するための、請求項1～15のいずれか一項記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩または請求項16記載の医薬組成物。
  19. ウイルス感染症が、コロナウイルス、ロタウイルス、ノロウイルス、エンテロウイルス、肝炎ウイルス(例えば、HAV、HBV、HCV、HDV、HEV)、ヘルペスウイルス、パピローマウイルス、アルボウイルス(例えば、西ナイルウイルス、ジカウイルス、デングウイルス)、エボラウイルス、狂犬病ウイルスまたは風疹ウイルスによって引き起こされる疾患または障害である、請求項18に記載の使用のための化合物。
  20. 疾患または障害が、コロナウイルスによって引き起こされる、請求項18に記載の使用のための化合物または組成物。
  21. 疾患または障害が、コロナウイルス疾患2019(COVID-19)、重症急性呼吸器症候群(SARS)、中東呼吸器症候群(MERS)、風邪またはその他のコロナウイルス感染症から選択される、請求項20に記載の使用のための化合物または組成物。
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