CN117396462A - 抗病毒化合物 - Google Patents

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CN117396462A
CN117396462A CN202280034739.7A CN202280034739A CN117396462A CN 117396462 A CN117396462 A CN 117396462A CN 202280034739 A CN202280034739 A CN 202280034739A CN 117396462 A CN117396462 A CN 117396462A
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詹姆斯·柯卡姆
伊恩·库珀
亚当·邦特
凯文·布莱兹
大卫·奥尔
安德鲁·威尔金森
保罗·斯科菲尔德
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Infix Treatment Ltd
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Infix Treatment Ltd
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Abstract

本发明涉及可以用于治疗病毒感染的化合物。所述化合物是木瓜样蛋白酶(PLpro)抑制剂。

Description

抗病毒化合物
技术领域
本发明涉及可用于治疗病毒感染的化合物。本发明的新化合物是酶抑制剂，更具体地是木瓜样蛋白酶(PLpro)抑制剂。
背景技术
病毒感染具有在群体中快速传播的能力，从而导致流行病或大流行。这种情况越来越普遍。最近的一个实例是由SARS-CoV-2病毒引起的冠状病毒疾病2019(COVID-19)大流行，该大流行导致全球数百万人死亡或患有严重疾病，并显著影响全球经济。
木瓜样蛋白酶(PLpro)是存在于病毒多蛋白中的两种半胱氨酸蛋白酶之一，负责将多蛋白加工成其功能单位。这些功能单位依次组装成复合物来执行病毒RNA的合成。因此PLpro对于病毒复制是必不可少的(Nature，2020，587，657-662)。
PLpro在许多冠状病毒中是保守的，包括SARS-CoV-1、MERS-CoV和SARS-CoV-2，在物种/毒株之间具有高同源性(ACS Infect.Dis.，2020，6，8，2099-2109)。如果PLPro可以被选择性抑制，那么它可以防止病毒复制，并用于治疗由这些物种和毒株引起的病毒感染。
WO2010/022355A1公开了用于治疗呼吸系统疾病和病症(如SARS)的化合物和组合物。其中公开的化合物显示出对SARS-Cov-1 PLpro的抑制作用。
最近的研究表明，SARS-CoV-1和SARS-CoV-2的PLpro结合位点是高度同源的(ACSInfect.Dis.，2020，6，8，2099-2109)。
Shen等人(https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.02.13.431008v1)公开了SARS-CoV-2PLpro的有效非共价抑制剂，其显示阻断猴和人细胞培养物中的病毒复制。
本发明的目的是提供显示抗病毒活性，特别是抑制PLpro活性的新化合物。
发明内容
在本发明的第一方面，提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中
Y是-C(O)-、-C(S)-、-C(＝NR6)-；
-L1-不存在或是选自C1亚烷基、C2-亚烯基或C2-亚炔基的接头；
X1不存在或选自碳和氮；
X2、X3和X5各自独立地选自碳、氮、氧和硫；
X4选自碳和氮；
其中当X1是碳或氮时，X4是碳，X2、X3和X5各自独立地选自碳和氮，并且X1、X2、X3和X5中不超过两个可以是氮，
其中当X1不存在时，X2、X3、X4和X5中不超过两个可以是氮，并且X2、X3和X5中不超过一个可以是氧或硫；
R1选自包括以下的组：C1或C2烷基、C1或C2卤代烷基和C1或C2亚烷基-R1a；其中R1a选自OR6、SR6、NR6R7、CO2R6和CONR6R6；
R2选自苯基、5-或6-元杂芳基、5-或6-元杂环烷基或者C5或C6环烷基，并且所述苯基、杂芳基或环烷基任选地与选自苯基、5-或6-元杂芳基、5-或6-元杂环烷基或者C5或C6环烷基的基团稠合或被其取代；其中任何所述苯基或杂芳基任选地被至少一个R8基团取代；或其中任何所述杂环烷基或环烷基任选地被至少一个R9基团取代；
R3、R6和R11每次出现时各自独立地选自包括以下的组：H和C1-C6-烷基；
R4每次出现时独立地选自包括以下的组：卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-亚烷基-R10、-OR10、氰基、硝基、-NR6R7、-SR10、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NR6R6、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R6、C3-6环烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、苯基和5-或6-元杂芳基；
R5选自包括以下的组：-C(O)NR6R14、-C(O)R12、苯基、5-或6-元杂芳基；5-、6-、7-、8-、9-或10-元杂环烷基和环丙基；其中任何所述苯基或杂芳基任选地被至少一个R8基团取代；或其中任何所述杂环烷基或环丙基任选地被至少一个R9基团取代；
其中当X4是氮时，选择R5使得R5经碳原子与X4连接；
R7每次出现时独立地选自包括以下的组：H、C1-C6-烷基、C(O)-C1-C6-烷基和S(O)2-C1-C6-烷基；
R8每次出现时独立地选自包括以下的组：卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-亚烷基-R10、-OR10、氰基、硝基、-NR6R7、-SR10、C(O)R10、C(O)OR10、C(O)NR6R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R6、C3-6环烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、5-、6-、7-、8-、9-或10-元杂环烷基、苯基和5-或6-元杂芳基；其中当R8为杂环烷基、苯基或杂芳基时，R8在化学上可能的情况下任选地被一个或多个R8c基团取代；
R8c每次出现时独立地选自：卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-亚烷基-R10a、C1-C6-亚烷基-NR6R10、-OR10、C(O)R10、C(O)OR10、C(O)NR6R10；
R9每次出现时独立地选自包括以下的组：＝O、＝S、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、-OR10、氰基、硝基、-NR6R7、-NR11R12、-SR10、C(O)R10、C(O)OR10、C(O)NR6R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R10、C3-6环烷基、4-、5-或6-元杂环烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基和C1-C3-亚烷基-R9a；其中R9a选自OR6、SR6、S(O)2R6、S(O)2NR6R6、S(O)2Ph、NR6R7、CO2R6、CONR6R6、4-、5-或6-元杂环烷基和环丙基；
R10每次出现时独立地选自包括以下的组：H、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-亚烷基-R10a、C3-8环烷基、4-、5-、6-、7-或8-元杂环烷基、苯基和5-或6-元杂芳基；
R10a每次出现时独立地选自C3-8环烷基、OR6、SR6、S(O)2R6、S(O)2Ph、NR6R7、CO2R6、CONR6R6、苯基、5-或6-元杂芳基和5-或6-元杂环烷基；
R12是6元杂环烷基；其中所述杂环烷基任选地被至少一个R13基团取代；
R13每次出现时独立地选自：＝O、＝S、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、-OR6、氰基、硝基、-NR6R7、-SR6、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NR6R6、-S(O)R6、-S(O)2R6、-S(O)2NR6R6、C3-6环烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基和C1-C3-亚烷基-R13a；其中R13a选自OR6、SR6、S(O)2R6、S(O)2Ph、NR6R7、CO2R6和CONR6R6；
R14选自H和C1-C3-亚烷基-R14a；其中R14a选自OR6、SR6、S(O)2R6、S(O)2Ph、NR6R7、CO2R6和CONR6R6；并且
n是选自0、1、2、3或4的整数；
其中任何上述烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、苯基、杂芳基、亚烷基、亚烯基、亚炔基、C(O)-烷基和S(O)2-烷基在化学上可能的情况下，任选地被1至4个取代基取代，所述取代基在每次出现时各自独立地选自由以下组成的组：＝O；＝NRa、＝NORa、C1-C4-烷基、卤素、硝基、氰基、C1-C4-卤代烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、NRaRb、S(O)2Ra、S(O)Ra、S(O)(NRa)Ra、S(O)2NRaRa、CO2Ra、C(O)Ra、CONRaRa、ORa和SRa；
其中Ra独立地选自H和C1-C4-烷基；并且Rb独立地选自H、C1-C4-烷基、C(O)-C1-C4-烷基和S(O)2-C1-C4-烷基。
在第一方面的一个实施方案中，提供了式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中
Y是-C(O)-、-C(S)-、-C(＝NR6)-；
-L1-不存在或是选自C1亚烷基、C2-亚烯基或C2-亚炔基的接头；
X1不存在或选自碳和氮；
X2、X3和X5各自独立地选自碳、氮、氧和硫；
X4选自碳和氮；
其中当X1是碳或氮时，X4是碳，X2、X3和X5各自独立地选自碳和氮，并且X1、X2、X3和X5中不超过两个可以是氮，
其中当X1不存在时，X2、X3、X4和X5中不超过两个可以是氮，并且X2、X3和X5中不超过一个可以是氧或硫；
R1选自包括以下的组：C1或C2烷基、C1或C2卤代烷基和C1或C2亚烷基-R1a；其中R1a选自OR6、SR6、NR6R7、CO2R6和CONR6R6；
R2选自苯基、5-或6-元杂芳基、5-或6-元杂环烷基或者C5或C6环烷基，并且所述苯基、杂芳基或环烷基任选地与选自苯基、5-或6-元杂芳基、5-或6-元杂环烷基或者C5或C6环烷基的基团稠合或被其取代；其中任何所述苯基或杂芳基任选地被至少一个R8基团取代；或其中任何所述杂环烷基或环烷基任选地被至少一个R9基团取代；
R3、R6和R11每次出现时各自独立地选自包括以下的组：H和C1-C6-烷基；
R4每次出现时独立地选自包括以下的组：卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-亚烷基-R10、-OR10、氰基、硝基、-NR6R7、-SR10、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NR6R6、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R6、C3-6环烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、苯基和5-或6-元杂芳基；
R5选自包括以下的组：-C(O)NR6R14、-C(O)R12、苯基、5-或6-元杂芳基；5-、6-、7-、8-、9-或10-元杂环烷基和环丙基；其中任何所述苯基或杂芳基任选地被至少一个R8基团取代；或其中任何所述杂环烷基或环丙基任选地被至少一个R9基团取代；
其中当X4是氮时，选择R5使得R5经碳原子与X4连接；
R7每次出现时独立地选自包括以下的组：H、C1-C6-烷基、C(O)-C1-C6-烷基和S(O)2-C1-C6-烷基；
R8每次出现时独立地选自包括以下的组：卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-亚烷基-R10、-OR10、氰基、硝基、-NR6R7、-SR10、C(O)R10、C(O)OR10、C(O)NR6R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R6、C3-6环烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、5-、6-、7-、8-、9-或10-元杂环烷基、苯基和5-或6-元杂芳基；其中R8在化学上可能的情况下任选地被一个或多个R8c基团取代；
R8c每次出现时独立地选自：卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-亚烷基-R10、C1-C6-亚烷基-NR6R10、-OR10、C(O)R10、C(O)OR10、C(O)NR6R10；
R9每次出现时独立地选自包括以下的组：＝O、＝S、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、-OR10、氰基、硝基、-NR6R7、-NR11R12、-SR10、C(O)R10、C(O)OR10、C(O)NR6R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R10、C3-6环烷基、4-、5-或6-元杂环烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基和C1-C3-亚烷基-R9a；其中R9a选自OR6、SR6、S(O)2R6、S(O)2NR6R6、S(O)2Ph、NR6R7、CO2R6、CONR6R6、4-、5-或6-元杂环烷基和环丙基；
R10每次出现时独立地选自包括以下的组：H、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-亚烷基-R10a、C3-8环烷基、4-、5-、6-、7-或8-元杂环烷基、苯基和5-或6-元杂芳基；其中R10a每次出现时独立地选自C3-8环烷基、OR6、SR6、S(O)2R6、S(O)2Ph、NR6R7、CO2R6和CONR6R6；
R12是6元杂环烷基；其中所述杂环烷基任选地被至少一个R13基团取代；
R13每次出现时独立地选自：＝O、＝S、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、-OR6、氰基、硝基、-NR6R7、-SR6、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NR6R6、-S(O)R6、-S(O)2R6、-S(O)2NR6R6、C3-6环烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基和C1-C3-亚烷基-R13a；其中R13a选自OR6、SR6、S(O)2R6、S(O)2Ph、NR6R7、CO2R6和CONR6R6；
R14选自H和C1-C3-亚烷基-R14a；其中R14a选自OR6、SR6、S(O)2R6、S(O)2Ph、NR6R7、CO2R6和CONR6R6；并且
n是选自0、1、2、3或4的整数；
其中任何上述烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、苯基、杂芳基、亚烷基、亚烯基、亚炔基、C(O)-烷基和S(O)2-烷基在化学上可能的情况下，任选地被1至4个取代基取代，所述取代基在每次出现时各自独立地选自由以下组成的组：＝O；＝NRa、＝NORa、C1-C4-烷基、卤素、硝基、氰基、C1-C4-卤代烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、NRaRb、S(O)2Ra、S(O)Ra、S(O)(NRa)Ra、S(O)2NRaRa、CO2Ra、C(O)Ra、CONRaRa、ORa和SRa；
其中Ra独立地选自H和C1-C4-烷基；并且Rb独立地选自H、C1-C4-烷基、C(O)-C1-C4-烷基和S(O)2-C1-C4-烷基。
在第一方面的一个实施方案中，提供了式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中
Y是-C(O)-、-C(S)-、-C(＝NR6)-；
-L1-不存在或是选自C1亚烷基、C2-亚烯基或C2-亚炔基的接头；
X1不存在或选自碳和氮；
X2、X3和X5各自独立地选自碳、氮、氧和硫；
X4选自碳和氮；
其中当X1是碳或氮时，X4是碳，X2、X3和X5各自独立地选自碳和氮，并且X1、X2、X3和X5中不超过两个可以是氮，
其中当X1不存在时，X2、X3、X4和X5中不超过两个可以是氮，并且X2、X3和X5中不超过一个可以是氧或硫；
R1选自包括以下的组：C1或C2烷基、C1或C2卤代烷基和C1或C2亚烷基-R1a；其中R1a选自OR6、SR6、NR6R7、CO2R6和CONR6R6；
R2选自苯基、5-或6-元杂芳基、5-或6-元杂环烷基或者C5或C6环烷基，并且所述苯基、杂芳基或环烷基任选地与选自苯基、5-或6-元杂芳基、5-或6-元杂环烷基或者C5或C6环烷基的基团稠合；其中任何所述苯基或杂芳基任选地被至少一个R8基团取代；或其中任何所述杂环烷基或环烷基任选地被至少一个R9基团取代；
R3、R6和R11每次出现时各自独立地选自包括以下的组：H和C1-C6-烷基；
R4和R8每次出现时各自独立地选自包括以下的组：卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-亚烷基-R10、-OR10、氰基、硝基、-NR6R7、-SR10、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NR6R6、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R6、C3-6环烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、苯基和5-或6-元杂芳基；
R5选自包括以下的组：-C(O)NR6R14、-C(O)R12、苯基、6元杂芳基、5-、6-或7-或8-元杂环烷基和环丙基；其中任何所述苯基或杂芳基任选地被至少一个R8基团取代；或其中任何所述杂环烷基或环丙基任选地被至少一个R9基团取代；其中当X4是氮时，选择R5使得R5经碳原子与X4连接；
R7每次出现时独立地选自包括以下的组：H、C1-C6-烷基、C(O)-C1-C6-烷基和S(O)2-C1-C6-烷基；
R9每次出现时独立地选自包括以下的组：＝O、＝S、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、-OR6、氰基、硝基、-NR6R7、-NR11R12、-SR6、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NR6R6、-S(O)R6、-S(O)2R6、-S(O)2NR6R6、C3-6环烷基、4-、5-或6-元杂环烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基和C1-C3-亚烷基-R9a；其中R9a选自OR6、SR6、S(O)2R6、S(O)2NR6R6、S(O)2Ph、NR6R7、CO2R6、CONR6R6和环丙基；
R10每次出现时独立地选自包括以下的组：H、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-亚烷基-R10a、C3-8环烷基和4-、5-、6-、7-或8-元杂环烷基；其中R10a每次出现时独立地选自C3-8环烷基、OR6、SR6、S(O)2R6、S(O)2Ph、NR6R7、CO2R6和CONR6R6；
R12是6元杂环烷基；其中所述杂环烷基任选地被至少一个R13基团取代；
R13每次出现时独立地选自：＝O、＝S、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、-OR6、氰基、硝基、-NR6R7、-SR6、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NR6R6、-S(O)R6、-S(O)2R6、-S(O)2NR6R6、C3-6环烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基和C1-C3-亚烷基-R13a；其中R13a选自OR6、SR6、S(O)2R6、S(O)2Ph、NR6R7、CO2R6和CONR6R6；
R14选自H和C1-C3-亚烷基-R14a；其中R14a选自OR6、SR6、S(O)2R6、S(O)2Ph、NR6R7、CO2R6和CONR6R6；并且
n是选自0、1、2、3或4的整数；
其中任何上述烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、苯基、杂芳基、亚烷基、亚烯基、亚炔基、C(O)-烷基和S(O)2-烷基在化学上可能的情况下，任选地被1至4个取代基取代，所述取代基在每次出现时各自独立地选自由以下组成的组：＝O；＝NRa、＝NORa、C1-C4-烷基、卤素、硝基、氰基、C1-C4-卤代烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、NRaRb、S(O)2Ra、S(O)Ra、S(O)(NRa)Ra、S(O)2NRaRa、CO2Ra、C(O)Ra、CONRaRa、ORa和SRa；其中Ra独立地选自H和C1-C4-烷基；并且Rb独立地选自H、C1-C4-烷基、C(O)-C1-C4-烷基和S(O)2-C1-C4-烷基。
在某些实施方案中，式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物是式(II)的化合物：
其中L1、X1、X2、X3、X4、X5、R1、R2、R4、R5和n如上面对于式(I)、式(Ia)或式(Ib)所述。
在某些实施方案中，式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物是式(III)的化合物：
其中L1、R1、R2、R4和R5如上面对于式(I)、式(Ia)或式(Ib)所述，并且其中R4a独立地选自包括以下的组：卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-亚烷基-R10、-OR10、氰基、硝基、-NR6R7、-SR10、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NR6R6、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R6、C3-6环烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、苯基和5-或6-元杂芳基；并且n1是选自0、1、2或3的整数。
在某些实施方案中，式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物是式(IV)的化合物：
其中Y、X1、X2、X3、X4、X5、R1、R2、R4、R5和n如上面对于式(I)、式(Ia)或式(Ib)所述。
在某些实施方案中，式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物是式(V)的化合物：
其中Y、X1、X2、X3、X4、X5、R1、R3、R4、R5、R8和n如上面对于式(I)、式(Ia)或式(Ib)所述；并且其中m是独立地选自0、1、2、3、4、5、6和7的整数。
在某些实施方案中，式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物是式(VI)的化合物：
其中Y、X1、X2、X3、X4、X5、R1、R3、R4、R5、R8和n如上面对于式(I)、式(Ia)或式(Ib)所述；并且其中m是独立地选自0、1、2、3、4、5、6和7的整数。
在某些实施方案中，式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物是式(VII)的化合物：
其中X1、X2、X3、X4、X5、R1、R4、R5、R8和n如上面对于式(I)、式(Ia)或式(Ib)所述，并且其中m是独立地选自0、1、2、3、4、5、6和7的整数。
在某些实施方案中，式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物是式(VIII)的化合物：
其中R1、R4、R5和R8如上面对于式(I)、式(Ia)或式(Ib)所述；并且其中R4a独立地选自包括以下的组：卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-亚烷基-R10、-OR10、氰基、硝基、-NR6R7、-SR10、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NR6R6、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R6、C3-6环烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、苯基和5-或6-元杂芳基；n1是选自0、1、2或3的整数；并且m是独立地选自0、1、2、3、4、5、6和7的整数。
在某些实施方案中，式(I)或式(Ia)的化合物是式(IX)的化合物：
其中Y、X1、X2、X3、X4、X5、R1、R3、R4、R5、R8和n如上面对于式(I)或式(Ia)所述；并且其中p是独立地选自0、1、2、3、4和5的整数。
在某些实施方案中，式(I)或式(Ia)的化合物是式(X)的化合物：
其中Y、X1、X2、X3、X4、X5、R1、R3、R4、R5、R8和n如上面对于式(I)或式(Ia)所述；并且其中p是独立地选自0、1、2、3、4和5的整数。
在某些实施方案中，式(I)或式(Ia)的化合物是式(XI)的化合物：
其中X1、X2、X3、X4、X5、R1、R4、R5、R8和n如上面对于式(I)或式(Ia)所述，并且其中p是独立地选自0、1、2、3、4和5的整数。
在某些实施方案中，式(I)或式(Ia)的化合物是式(XII)的化合物：
其中R1、R4、R5和R8如上面对于式(I)或式(Ia)所述；并且其中R4a独立地选自包括以下的组：卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-亚烷基-R10、-OR10、氰基、硝基、-NR6R7、-SR10、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NR6R6、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R6、C3-6环烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、苯基和5-或6-元杂芳基；n1是选自0、1、2或3的整数；并且p是独立地选自0、1、2、3、4和5的整数。
在某些实施方案中，式(I)或式(Ia)的化合物是式(XIII)的化合物：
其中Y、X1、X2、X3、X4、X5、R1、R3、R4、R5、R8和n如上面对于式(I)或式(Ia)所述；其中p是独立地选自0、1、2、3、4和5的整数；并且其中q是独立地选自0、1、2、3和4的整数。
在某些实施方案中，式(I)或式(Ia)的化合物是式(XIV)的化合物：
其中Y、X1、X2、X3、X4、X5、R1、R3、R4、R5、R8和n如上面对于式(I)或式(Ia)所述；其中p是独立地选自0、1、2、3、4和5的整数；并且其中q是独立地选自0、1、2、3和4的整数。
在某些实施方案中，式(I)或式(Ia)的化合物是式(XV)的化合物：
其中X1、X2、X3、X4、X5、R1、R4、R5、R8和n如上面对于式(I)或式(Ia)所述；其中p是独立地选自0、1、2、3、4和5的整数；并且其中q是独立地选自0、1、2、3和4的整数。
在某些实施方案中，式(I)或式(Ia)的化合物是式(XVI)的化合物：
其中R1、R4、R5和R8如上面对于式(I)或式(Ia)所述；并且其中R4a独立地选自包括以下的组：卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-亚烷基-R10、-OR10、氰基、硝基、-NR6R7、-SR10、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NR6R6、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R6、C3-6环烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、苯基和5-或6-元杂芳基；n1是选自0、1、2或3的整数；其中p是独立地选自0、1、2、3、4和5的整数；并且其中q是独立地选自0、1、2、3和4的整数。
在某些实施方案中，式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物是式(XVII)的化合物：
其中L1、R1、R2、R4和R5如上面对于式(I)、式(Ia)或式(Ib)所述，并且其中R4a独立地选自包括以下的组：卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-亚烷基-R10、-OR10、氰基、硝基、-NR6R7、-SR10、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NR6R6、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R6、C3-6环烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、苯基和5-或6-元杂芳基；R9b每次出现时独立地选自包括以下的组：H、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NR6R6、-S(O)R6、-S(O)2R6、-S(O)2NR6R6、C3-6环烷基、4-、5-或6-元杂环烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C2-C3-亚烷基-R9a和CH2-环丙基；n1是选自0、1、2或3的整数；并且x是选自0、1、2、3、4、5和6的整数。
在某些实施方案中，式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物是式(XVIII)的化合物：
其中R1、R4、R5和R8如上面对于式(I)、式(Ia)或式(Ib)所述；并且其中R4a独立地选自包括以下的组：卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-亚烷基-R10、-OR10、氰基、硝基、-NR6R7、-SR10、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NR6R6、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R6、C3-6环烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、苯基和5-或6-元杂芳基；R9b每次出现时独立地选自包括以下的组：C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NR6R6、-S(O)R6、-S(O)2R6、-S(O)2NR6R6、C3-6环烷基、4-、5-或6-元杂环烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C2-C3-亚烷基-R9a和CH2-环丙基；n1是选自0、1、2或3的整数；并且m是独立地选自0、1、2、3、4、5、6和7的整数；并且x是选自0、1、2、3、4、5和6的整数。
在某些实施方案中，式(I)或式(Ia)的化合物是式(XIX)的化合物：
其中R1、R4、R5和R8如上面对于式(I)或式(Ia)所述；并且其中R4a独立地选自包括以下的组：卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-亚烷基-R10、-OR10、氰基、硝基、-NR6R7、-SR10、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NR6R6、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R6、C3-6环烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、苯基和5-或6-元杂芳基；R9b每次出现时独立地选自包括以下的组：C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C(O)R10、C(O)OR10、C(O)NR6R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R10、C3-6环烷基、4-、5-或6-元杂环烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C2-C3-亚烷基-R9a和CH2-环丙基；n1是选自0、1、2或3的整数；并且p是独立地选自0、1、2、3、4和5的整数；并且x是选自0、1、2、3、4、5和6的整数。
在某些实施方案中，式(I)或式(Ia)的化合物是式(XX)的化合物：
其中R1、R4、R5和R8如上面对于式(I)或式(Ia)所述；并且其中R4a独立地选自包括以下的组：卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-亚烷基-R10、-OR10、氰基、硝基、-NR6R7、-SR10、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NR6R6、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R6、C3-6环烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、苯基和5-或6-元杂芳基；R9b每次出现时独立地选自包括以下的组：C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C(O)R10、C(O)OR10、C(O)NR6R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R10、C3-6环烷基、4-、5-或6-元杂环烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C2-C3-亚烷基-R9a和CH2-环丙基；n1是选自0、1、2或3的整数；p是独立地选自0、1、2、3、4和5的整数；q是独立地选自0、1、2、3或4的整数；并且x是选自0、1、2、3、4、5和6的整数。
在某些实施方案中，式(I)或式(Ia)的化合物是式(XXI)的化合物：
其中Y、X1、X2、X3、X4、X5、R1、R3、R4、R5、R8和n如上面对于式(I)或式(Ia)所述；其中R8d独立地选自H、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-亚烷基-R10、-OR10、氰基、硝基、-NR6R7、-SR10、C(O)R10、C(O)OR10、C(O)NR6R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R6、C3-6环烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、5-、6-、7-、8-、9-或10-元杂环烷基、苯基和5-或6-元杂芳基；其中q是独立地选自0、1、2、3和4的整数；并且其中r是独立地选自0、1和2的整数。
在某些实施方案中，式(I)或式(Ia)的化合物是式(XXII)的化合物：
/>
其中Y、X1、X2、X3、X4、X5、R1、R3、R4、R5、R8和n如上面对于式(I)或式(Ia)所述；其中R8d如上面对于式(XXI)所述；其中q是独立地选自0、1、2、3和4的整数；并且其中r是独立地选自0、1和2的整数。
在某些实施方案中，式(I)或式(Ia)的化合物是式(XXIII)的化合物：
其中X1、X2、X3、X4、X5、R1、R4、R5、R8和n如上面对于式(I)或式(Ia)所述；其中R8d如上面对于式(XXI)所述；其中q是独立地选自0、1、2、3和4的整数；并且其中r是独立地选自0、1和2的整数。
在某些实施方案中，式(I)或式(Ia)的化合物是式(XXIV)的化合物：
其中R1、R4、R5和R8如上面对于式(I)或式(Ia)所述；其中R8d如上面对于式(XXI)所述；并且其中R4a独立地选自包括以下的组：卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-亚烷基-R10、-OR10、氰基、硝基、-NR6R7、-SR10、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NR6R6、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R6、C3-6环烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、苯基和5-或6-元杂芳基；n1是选自0、1、2或3的整数；其中q是独立地选自0、1、2、3和4的整数；并且其中r是独立地选自0、1和2的整数。
以下实施方案适用于式(I)、(Ia)、(Ib)和(II)至(XXIV)中任一个的化合物。这些实施方案是独立且可互换的。在化学上允许的情况下，任何一个实施方案可以与任何其他实施方案组合。换句话说，以下实施方案中描述的任何特征可以(在化学上允许的情况下)与一个或多个其他实施方案中描述的特征组合。特别地，在本说明书中举例说明或示意化合物的情况下，可以组合包含该化合物的以任何一般性水平表述的任何两个或更多个在下文列出的实施方案，以提供形成本公开的一部分的另一个实施方案。
Y可以是-C(O)-。Y可以是-C(S)-。Y可以是-C(＝NR6)-。
-L1-可以不存在或是-CH2-、-CH2CH2-或-CHCH-。-L1-可以不存在或是-CH2-。-L1-可以是-CH2-、-CH2CH2-或-CHCH-。优选地，-L1-不存在。
Y可以是-C(O)-，并且-L1-可以不存在。
X1可以选自碳和氮。在这些实施方案中，X4是碳，X2、X3和X5各自独立地选自碳和氮，并且X1、X2、X3和X5中不超过两个可以是氮。X1、X2、X3和X5中每一个可以是碳。X1、X2、X3和X5中至少一个可以是氮。X1、X2、X3和X5中单独一个可以是氮。X1可以是碳。X2、X3和X5中至少一个可以是氮。X2、X3和X5中单独一个可以是氮。X1可以是氮，并且X2、X3和X5中每一个可以是碳。X5可以是氮，并且X1、X2和X3中每一个可以是碳。X2、X3和X4中每一个可以是碳。
包含X1、X2、X3、X4和X5的环可以是：
包含X1、X2、X3、X4和X5的环可以是：
包含X1、X2、X3、X4和X5的环可以是：
包含X1、X2、X3、X4和X5的环可以是：
包含X1、X2、X3、X4和X5的环可以是：
包含X1、X2、X3、X4和X5的环可以是：
其中R4a独立地选自包括以下的组：卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-亚烷基-R10、-OR10、氰基、硝基、-NR6R7、-SR10、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NR6R6、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R6、C3-6环烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、苯基和5-或6-元杂芳基；并且n1是选自0、1、2或3的整数。/>
X1可以不存在。在这些实施方案中，X2、X3、X4和X5中不超过两个可以是氮，并且X2、X3和X5中不超过一个可以是氧或硫。
R1可以是C1或C2烷基，例如甲基或乙基。R1可以是C1或C2卤代烷基，例如CF3、CH2CF3、CH(CF3)CH3。R1可以是C1或C2亚烷基-R1a，其中R1a选自OR6、SR6、NR6R7、CO2R6和CONR6R6，例如CH2-R1a或CH2CH2R1a。优选地，R1是甲基。
-L1-可以不存在，并且R1可以是C1或C2烷基。-L1-可以不存在，并且R1可以是甲基。
R2可以选自苯基、5-或6-元杂芳基、5-或6-元杂环烷基或者C5或C6环烷基，并且所述苯基、杂芳基或环烷基任选地与选自苯基、5-或6-元杂芳基、5-或6-元杂环烷基或者C5或C6环烷基的基团稠合；其中任何所述苯基或杂芳基任选地被至少一个R8基团取代；或其中任何所述杂环烷基或环烷基任选地被至少一个R9基团取代。
R2可以选自苯基、5-或6-元杂芳基；其中所述苯基或杂芳基任选地与选自苯基、5-或6-元杂芳基、5-或6-元杂环烷基或者C5或C6环烷基的基团稠合；其中任何所述苯基或杂芳基任选地被至少一个R8基团取代；或其中任何所述杂环烷基或环烷基任选地被至少一个R9基团取代。
R2可以选自苯基、5-或6-元杂芳基；其中所述苯基或杂芳基任选地与选自苯基、5-或6-元杂芳基、5-或6-元杂环烷基或者C5或C6环烷基的基团稠合或被其取代；其中任何所述苯基或杂芳基任选地被至少一个R8基团取代；或其中任何所述杂环烷基或环烷基任选地被至少一个R9基团取代。
R2可以选自苯基、5-或6-元杂芳基；其中所述苯基或杂芳基任选地与选自苯基和5-或6-元杂芳基的基团稠合或被其取代；其中任何所述苯基或杂芳基任选地被至少一个R8基团取代。
R2可以选自包括苯基、吡啶基、萘基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基和喹啉基的组。R2可以是苯基或萘基。R2可以是萘基，例如萘-2-基。
R2可以选自包括苯基、联苯基、苯基吡咯基、苯基噻吩基、吡啶基、萘基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基和喹啉基的组。R2可以是苯基、联苯基、苯基吡咯基、苯基噻吩基或萘基。R2可以是苯基、联苯基或萘基。R2可以是萘基，例如萘-2-基。R2可以是苯基。R2可以是联苯基。
R2可以具有结构：
其中m是独立地选自0、1、2、3、4、5、6和7的整数。
R2可以具有结构：
R2可以具有结构：
R2可以具有结构：
R2可以具有结构：
其中p是选自0、1、2、3、4和5的整数。在这些实施方案中，R8每次出现时可以独立地选自包括以下的组：卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-亚烷基-R10、-OR10、氰基、硝基、-NR6R7、-SR10、C(O)R10、C(O)OR10、C(O)NR6R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R10、C2-6-烯基、C2-6-炔基和5-或6-元杂环烷基。在这些实施方案中，R8每次出现时可以独立地选自包括以下的组：卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、-OR10、氰基、硝基、-NR6R7、-SR10、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NR6R6、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R6、C2-6-烯基、C2-6-炔基。R8每次出现时可以独立地选自包括以下的组：卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、-OR10、氰基和-NR6R7。
R2可以具有结构：
其中R8a每次出现时独立地选自卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、-OR10、氰基、硝基、-NR6R7、-SR10、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NR6R6、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R6、C2-6-烯基、C2-6-炔基；R8b每次出现时独立地选自C1-C4-烷基、卤素、硝基、氰基、C1-C4-卤代烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、NRaRb、S(O)2Ra、S(O)Ra、S(O)(NRa)Ra、S(O)2NRaRa、CO2Ra、C(O)Ra、CONRaRa、ORa和SRa；p1是选自0、1、2、3和4的整数；并且p2是选自0、1、2、3、4和5的整数。
R2可以具有结构：
其中R8a每次出现时独立地选自卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、-OR10、氰基、硝基、-NR6R7、-SR10、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NR6R6、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R6、C2-6-烯基、C2-6-炔基；R8b每次出现时独立地选自C1-C4-烷基、C1-C4-亚烷基-R10、卤素、硝基、氰基、C1-C4-卤代烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、NR6R7、S(O)2R10、S(O)R10、S(O)2NR6R10、CO2R10、C(O)R10、CONR6R10、OR10、SR10、5-或6-元杂环烷基、苯基和5-或6-元杂芳基；p1是选自0、1、2、3和4的整数；并且p2是选自0、1、2、3、4和5的整数。
R2可以具有结构：
其中R8a每次出现时独立地选自卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、-OR10、氰基、硝基、-NR6R7、-SR10、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NR6R6、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R6、C2-6-烯基、C2-6-炔基；R8b每次出现时独立地选自C1-C4-烷基、C1-C4-亚烷基-R10、卤素、硝基、氰基、C1-C4-卤代烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、NR6R7、S(O)2R10、S(O)R10、S(O)2NR6R10、CO2R10、C(O)R10、CONR6R10、OR10、SR10、5-或6-元杂环烷基、苯基和5-或6-元杂芳基；p1是选自0、1、2、3和4的整数；并且p2是选自0、1、2、3、4和5的整数。
R2可以具有结构：
其中R8a每次出现时独立地选自卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、-OR10、氰基、硝基、-NR6R7、-SR10、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NR6R6、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R6、C2-6-烯基、C2-6-炔基；R8b每次出现时独立地选自C1-C4-烷基、卤素、硝基、氰基、C1-C4-卤代烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、NRaRb、S(O)2Ra、S(O)Ra、S(O)(NRa)Ra、S(O)2NRaRa、CO2Ra、C(O)Ra、CONRaRa、ORa和SRa；R8d独立地选自H、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-亚烷基-R10、-OR10、氰基、硝基、-NR6R7、-SR10、C(O)R10、C(O)OR10、C(O)NR6R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R6、C3-6环烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基；p1是选自0、1、2、3和4的整数；并且p2是选自0、1和2的整数。
R2可以具有结构：
其中R8a每次出现时独立地选自卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、-OR10、氰基、硝基、-NR6R7、-SR10、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NR6R6、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R6、C2-6-烯基、C2-6-炔基；R8b每次出现时独立地选自C1-C4-烷基、C1-C4-亚烷基-R10、卤素、硝基、氰基、C1-C4-卤代烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、NR6R7、S(O)2R10、S(O)R10、S(O)2NR6R10、CO2R10、C(O)R10、CONR6R10、OR10、SR10、5-或6-元杂环烷基、苯基和5-或6-元杂芳基；R8d独立地选自H、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-亚烷基-R10、-OR10、氰基、硝基、-NR6R7、-SR10、C(O)R10、C(O)OR10、C(O)NR6R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R10、C3-6环烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、5-、6-、7-、8-、9-或10-元杂环烷基、苯基和5-或6-元杂芳基；p1是选自0、1、2、3和4的整数；并且r1是选自0、1和2的整数。
R2可以具有结构：
其中R8a每次出现时独立地选自卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、-OR10、氰基、硝基、-NR6R7、-SR10、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NR6R6、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R6、C2-6-烯基、C2-6-炔基；R8b每次出现时独立地选自C1-C4-烷基、卤素、硝基、氰基、C1-C4-卤代烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、NRaRb、S(O)2Ra、S(O)Ra、S(O)(NRa)Ra、S(O)2NRaRa、CO2Ra、C(O)Ra、CONRaRa、ORa和SRa；R8d独立地选自H、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-亚烷基-R10、-OR10、氰基、硝基、-NR6R7、-SR10、C(O)R10、C(O)OR10、C(O)NR6R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R10、C3-6环烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基；p1是选自0、1、2、3和4的整数；并且r1是选自0、1和2的整数。
R2可以具有结构：
其中R8a每次出现时独立地选自卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、-OR10、氰基、硝基、-NR6R7、-SR10、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NR6R6、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R6、C2-6-烯基、C2-6-炔基；R8b每次出现时独立地选自C1-C4-烷基、C1-C4-亚烷基-R10、卤素、硝基、氰基、C1-C4-卤代烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、NR6R7、S(O)2R10、S(O)R10、S(O)2NR6R10、CO2R10、C(O)R10、CONR6R10、OR10、SR10、5-或6-元杂环烷基、苯基和5-或6-元杂芳基；R8d独立地选自H、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-亚烷基-R10、-OR10、氰基、硝基、-NR6R7、-SR10、C(O)R10、C(O)OR10、C(O)NR6R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R10、C3-6环烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、5-、6-、7-、8-、9-或10-元杂环烷基、苯基和5-或6-元杂芳基；p1是选自0、1、2、3和4的整数；并且r1是选自0、1和2的整数。
R2可以具有结构：
其中R8a每次出现时独立地选自卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、-OR10、氰基、硝基、-NR6R7、-SR10、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NR6R6、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R6、C2-6-烯基、C2-6-炔基；R8b每次出现时独立地选自C1-C4-烷基、C1-C4-亚烷基-R10、卤素、硝基、氰基、C1-C4-卤代烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、NR6R7、S(O)2R10、S(O)R10、S(O)2NR6R10、CO2R10、C(O)R10、CONR6R10、OR10、SR10、5-或6-元杂环烷基、苯基和5-或6-元杂芳基；R8d独立地选自H、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-亚烷基-R10、-OR10、氰基、硝基、-NR6R7、-SR10、C(O)R10、C(O)OR10、C(O)NR6R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R10、C3-6环烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、5-、6-、7-、8-、9-或10-元杂环烷基、苯基和5-或6-元杂芳基，p1是选自0、1、2、3和4的整数；并且r1是选自0、1和2的整数。
R2可以具有结构：
其中R8a每次出现时独立地选自卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、-OR10、氰基、硝基、-NR6R7、-SR10、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NR6R6、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R6、C2-6-烯基、C2-6-炔基；R8b每次出现时独立地选自C1-C4-烷基、C1-C4-亚烷基-R10、卤素、硝基、氰基、C1-C4-卤代烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、NR6R7、S(O)2R10、S(O)R10、S(O)2NR6R10、CO2R10、C(O)R10、CONR6R10、OR10、SR10；R8d独立地选自H、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-亚烷基-R10、-OR10、氰基、硝基、-NR6R7、-SR10、C(O)R10、C(O)OR10、C(O)NR6R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R6、C3-6环烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基，p1是选自0、1、2、3和4的整数；并且r1是选自0、1和2的整数。
R2可以选自：
/>其中m是选自1和2的整数；p是独立地选自0、1和2的整数；q是独立地选自0和1的整数。
R2可以选自：
R2可以选自：
R2可以选自：
R2可以选自：
R2可以选自：
示例性的R2基团包括：
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其它示例性的R2基团包括：
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/>
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其它示例性的R2基团包括：
R3可以是H。R3可以是-C1-6烷基，例如甲基、乙基、丙基。R3可以是H，Y可以是-C(O)-。L1可以不存在，R3可以是H并且Y可以是-C(O)-。
R4每次出现时可以独立地选自包括以下的组：卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、-OR10、氰基、硝基、-NR6R7、-SR10、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NR6R6、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R6、C2-6-烯基、C2-6-炔基。R4每次出现时可以独立地选自包括以下的组：卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、-OR10、氰基、硝基和-NR6R7。
R4a每次出现时可以独立地选自包括以下的组：卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、-OR10、氰基、硝基、-NR6R7、-SR10、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NR6R6、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R6、C2-6-烯基和C2-6-炔基。R4a每次出现时可以独立地选自包括以下的组：卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、-OR10、氰基、硝基和-NR6R7。R4a每次出现时可以独立地选自包括以下的组：C1-C4-烷基和C1-C4-环烷基。R4a可以独立地是C1-C4-烷基。R4a可以是甲基。
R5可以选自包括以下的组：-C(O)NR6R14、-C(O)R12、苯基、6-元杂芳基；5-、6-或7-或8-元杂环烷基和环丙基；其中任何所述苯基或杂芳基可以任选地被至少一个R8基团取代；或其中任何所述杂环烷基或环丙基可以任选地被至少一个R9基团取代。
R5可以选自包括以下的组：-C(O)NR6R14和-C(O)R12。R5可以是-C(O)NR6R14，例如-C(O)NHR14或-C(O)MeR14。R5可以是-C(O)R12，例如-C(O)-哌啶基或-C(O)-哌嗪基。
R5可以选自包括苯基、6-元杂芳基、5-、6-或7-或8-元杂环烷基和环丙基的组；其中任何所述苯基或杂芳基任选地被至少一个R8基团取代；或其中任何所述杂环烷基或环丙基任选地被至少一个R9基团取代。
R5可以选自包括-C(O)NR6R14、-C(O)R12、5-、6-、7-、8-、9-或10-元杂环烷基和环丙基的组；其中任何所述杂环烷基或环丙基任选地被至少一个R9基团取代。在实施方案中，所述杂环烷基或环丙基是饱和环系统。
R5可以选自包括苯基、6-元杂芳基、5-、6-、7-、8-、9-或10-元杂环烷基和环丙基的组；其中任何所述苯基或杂芳基任选地被至少一个R8基团取代；或其中任何所述杂环烷基或环丙基任选地被至少一个R9基团取代。
R5可以选自包括5-、6-、7-、8-、9-或10-元杂环烷基和环丙基的组；其中任何所述杂环烷基或环丙基任选地被至少一个R9基团取代。在实施方案中，所述杂环烷基或环丙基是饱和环系统。
R5可以选自包括苯基和6-元杂芳基的组；其中任何所述苯基或杂芳基任选地被至少一个R8基团取代。
R5可以是环丙基；其中所述环丙基任选地被至少一个R9基团取代。
R5可以是5、6、7、8、9或10元杂环烷基；其中所述杂环烷基任选地被至少一个R9基团取代。R5可以是5-、6-或7-或8-元杂环烷基；其中所述杂环烷基任选地被至少一个R9基团取代。R5可以是6-或7-元杂环烷基；其中所述杂环烷基任选地被至少一个R9基团取代。优选地，R5是6元杂环烷基；其中所述杂环烷基任选地被至少一个R9基团取代。
R5可以是7-、8-、9-或10-元双环杂环烷基；其中所述杂环烷基任选地被至少一个R9基团取代。R5可以是8-、9-或10-元双环杂环烷基；其中所述杂环烷基任选地被至少一个R9基团取代。所述双环杂环烷基可以是稠合双环。所述双环杂环烷基可以是螺稠合双环。所述双环杂环烷基可以是桥接双环。
当R5是杂环烷基时，所述杂环烷基可以包括至少两个杂原子。所述杂环烷基可以包括一个N原子和至少一个独立地选自O、N和S的另外的杂原子。所述杂环烷基可以包含两个N原子。所述杂环烷基可以不含S或O。
当R5是在环中具有至少一个N原子的杂环烷基时，所述杂环烷基可以通过N原子连接到X4基团上。
R5可以是苯基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、四氢噻吩基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、氮杂环庚基、二氮杂环庚基、氮杂螺庚烷基(azaspiroheptanyl)、二氮杂螺庚烷基、氮杂双环庚基、二氮杂双环庚基、二氮杂双环辛基、八氢吡咯并吡嗪基、环丙基、-C(O)R12或-C(O)NR6R14。R5可以是苯基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、四氢噻吩基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、氮杂环庚基、二氮杂环庚基、氮杂螺庚烷基、二氮杂螺庚烷基、环丙基、-C(O)R12或-C(O)NR6R14。R5可以是苯基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、硫代吗啉基、吗啉基、二氮杂环庚基、二氮杂螺庚烷基、环丙基、-C(O)R12或-C(O)NR6R14。R5可以是吡啶基、哌啶基、哌嗪基、硫代吗啉基、吗啉基、二氮杂环庚基、-C(O)R12或-C(O)NR6R14。R5可以是哌嗪基。
R5可以是苯基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、四氢噻吩基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、氮杂环庚基、二氮杂环庚基、氮杂螺庚烷基、二氮杂螺庚烷基、氮杂双环庚基、二氮杂双环庚基、二氮杂双环辛基、八氢吡咯并吡嗪基或环丙基。R5可以是苯基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、四氢噻吩基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、氮杂环庚基、二氮杂环庚基、氮杂螺庚烷基、二氮杂螺庚烷基或环丙基。R5可以是苯基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、硫代吗啉基、吗啉基、二氮杂环庚基、二氮杂螺庚烷基或环丙基。R5可以是吡啶基、哌啶基、哌嗪基、硫代吗啉基、吗啉基或二氮杂环庚基。R5可以是哌嗪基。
R5可以是苯基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基。R5可以是苯基或吡啶基。
R5可以是吡咯烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、四氢噻吩基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、氮杂环庚基、二氮杂环庚基、氮杂螺庚烷基、二氮杂螺庚烷基、氮杂双环庚基、二氮杂双环庚基、二氮杂双环辛基或八氢吡咯并吡嗪基。R5可以是吡咯烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、四氢噻吩基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、氮杂环庚基、二氮杂环庚基、氮杂螺庚烷基或二氮杂螺庚烷基。R5可以是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、硫代吗啉基、吗啉基、二氮杂环庚基或二氮杂螺庚烷基。R5可以是哌啶基、哌嗪基、硫代吗啉基、吗啉基或二氮杂环庚基。R5可以是哌嗪基。
R5可以是咪唑啉基、吡唑烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、二氮杂环庚基或二氮杂螺庚烷基。R5可以是哌嗪基、硫代吗啉基、吗啉基、二氮杂环庚基或二氮杂螺庚烷基。R5可以是哌嗪基。
R5可以选自：苯基、吡啶基、被R9b取代的哌啶、被R9b取代的哌嗪、被R9b取代的二氮杂双环庚基、被R9b取代的二氮杂双环辛基、四氢吡啶基、吗啉、硫代吗啉、1,4-二氮杂环庚基、吡咯烷基、环丙基和二氮杂螺庚烷基；其中，当R5为苯基或吡啶基时，R5可以在化学上可能的情况下被0、1、2、3、4或5个R8基团取代；并且其中，当R5为被R9b取代的哌啶、被R9b取代的哌嗪、被R9b取代的二氮杂双环庚基、被R9b取代的二氮杂双环辛基、四氢吡啶基、吗啉、硫代吗啉、1,4-二氮杂环庚基、吡咯烷基、环丙基或二氮杂螺庚基时，R5可以在化学上可能的情况下被0、1、2、3、4、5或6个R9基团取代。
R5可以选自苯基、吡啶基、被R9b取代的哌啶、被R9b取代的哌嗪、吗啉、硫代吗啉、1,4-二氮杂环庚基、吡咯烷基、环丙基和二氮杂螺庚烷基；其中，当R5为苯基或吡啶基时，R5可以在化学上可能的情况下被0、1、2、3、4或5个R8基团取代；并且其中，当R5为被R9b取代的哌啶、被R9b取代的哌嗪、吗啉、硫代吗啉、1,4-二氮杂环庚基、吡咯烷基、环丙基或二氮杂螺庚基时，R5可以在化学上可能的情况下被0、1、2、3、4、5或6个R9基团取代。
R5可以选自：
其中x选自0、1、2、3、4、5或6；y选自0、1、2、3、4或5；q选自0、1或2。
R5可以选自：
其中x选自0、1、2、3、4、5或6；y选自0、1、2、3、4或5；q选自0、1或2。
R5可以选自：
R5可以选自：
R5可以选自：被R9b取代的哌啶、被R9b取代的哌嗪、吗啉、硫代吗啉、1,4-二氮杂环庚烷基、吡咯烷基和二氮杂螺庚烷基；其中R5可以在化学上可能的情况下被0、1、2、3、4、5或6个R9基团取代。
R5可以选自：
其中x选自0、1、2、3、4、5或6；q选自0、1或2。R5可以选自：被R9b取代的哌啶、被R9b取代的哌嗪、吗啉或硫代吗啉；其中R5可以在化学上可能的情况下被0、1、2、3、4、5或6个R9基团取代。
R5可以选自：被R9b取代的哌嗪、吗啉或硫代吗啉；其中R5可以在化学上可能的情况下被0、1、2、3、4、5或6个R9基团取代。
R5可以选自：
其中x选自0、1、2、3、4、5或6；q选自0、1或2。
R5可以选自：
其中Z为NR9b、O或S(O)q；其中x选自0、1、2、3、4、5或6；q选自0、1或2。Z可以是NR9b。Z可以是O。Z可以是S(O)q。
R5可以是：
其中x选自0、1、2、3、4、5或6，R9b选自包括以下的组：C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NR6R6、-S(O)R6、-S(O)2R6、-S(O)2NR6R6、C3-6环烷基、4-、5-或6-元杂环烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C2-C3-亚烷基-R9a和CH2-环丙基。x可以为1。x可以为0。R9b可以选自包括以下的组：H、C1-4烷基、C(O)R6、C2-C3-亚烷基-R9a和CH2-环丙基。优选地，R9b为C1-4烷基。
R5可以是：
其中x选自0、1、2、3、4、5或6，R9b选自包括以下的组：C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C(O)R10、C(O)OR10、C(O)NR6R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R10、C3-6环烷基、4-、5-或6-元杂环烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C2-C3-亚烷基-R9a和CH2-环丙基。x可以为1。x可以为0。R9b可以选自包括以下的组：H、C1-4烷基、C(O)R10、C2-C3-亚烷基-R9a和CH2-环丙基。优选地，R9b为C1-4烷基。
R5可以是：
其中x选自0、1、2、3、4、5或6，R9b选自包括以下的组：C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NR6R6、-S(O)R6、-S(O)2R6、-S(O)2NR6R6、C3-6环烷基、4-、5-或6-元杂环烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基和C2-C3-亚烷基-R9a。x可以为1。x可以为0。R9b可以选自包括以下的组：H、C1-4烷基、C(O)R6和C2-C3-亚烷基-R9a。优选地，R9b为C1-4烷基。
R5可以是：
其中x选自0、1、2、3、4、5或6，R9b选自包括以下的组：C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C(O)R10、C(O)OR10、C(O)NR6R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R10、C3-6环烷基、4-、5-或6-元杂环烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基和C2-C3-亚烷基-R9a。x可以为1。x可以为0。R9b可以选自包括以下的组：H、C1-4烷基、C(O)R10和C2-C3-亚烷基-R9a。优选地，R9b为C1-4烷基。
示例性的R5基团包括：
其它示例性的R5基团包括：
其它示例性的R5基团包括：
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其它示例性的R5基团包括：
R6可以是H。R6可以是-C1-6烷基，例如甲基、乙基、丙基。
R7每次出现时可以独立地选自包括以下的组：H和C1-C6-烷基。R7可以是H。R7可以是-C1-6烷基，例如甲基、乙基、丙基。
R8每次出现时可以独立地选自包括以下的组：卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-亚烷基-R10、-OR10、氰基、硝基、-NR6R7、-SR10、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NR6R6、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R6、C3-6环烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、苯基和5-或6-元杂芳基。R8每次出现时可以独立地选自包括以下的组：卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、-OR10、氰基、硝基、-NR6R7、-SR10、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NR6R6、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R6、C2-6-烯基、C2-6-炔基、苯基和6元杂芳基。R8每次出现时可以独立地选自包括以下的组：卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、-OR10、氰基、硝基、-NR6R7、-SR10、C(O)R10、C(O)OR10、C(O)NR6R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R10、C2-6-烯基、C2-6-炔基、5-或6-元杂环烷基、苯基和6-元杂芳基；其中R8在化学上可能的情况下任选地被一个或多个R8c基团取代。
R8每次出现时可以独立地选自包括以下的组：卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、-OR10、氰基、硝基、-NR6R7、-SR10、C(O)R10、C(O)OR10、C(O)NR6R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R10、C2-6-烯基、C2-6-炔基，其中R8在化学上可能的情况下任选地被一个或多个R8c基团取代。R8每次出现时可以独立地选自包括以下的组：卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、-OR10、氰基、硝基、-NR6R7、-SR10、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NR6R6、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R6、C2-6-烯基、C2-6-炔基。R8每次出现时可以独立地选自包括以下的组：卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、-OR10、氰基、硝基、-NR6R7、5-或6-元杂环烷基、苯基和5-或6-元杂芳基；其中R8在化学上可能的情况下任选地被一个或多个R8c基团取代。R8每次出现时可以独立地选自包括以下的组：卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、-OR10、氰基、硝基、-NR6R7、苯基和6-元杂芳基。R8每次出现时可以独立地选自包括以下的组：卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、-OR10、氰基和-NR6R7。
R8a每次出现时可以独立地选自包括以下的组：卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、-OR10、氰基和-NR6R7。
R8b每次出现时可以独立地选自包括以下的组：卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、-ORa、氰基和-NRaRb。
R8c每次出现时可以独立地选自：卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-亚烷基-R10、C1-C6-亚烷基-NR6R10、-OR10、C(O)R10、C(O)OR10、C(O)NR6R10。
R9每次出现时可以独立地选自包括以下的组：＝O、＝S、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、-OR6、氰基、硝基、-NR6R7、-NR11R12、-SR6、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NR6R6、-S(O)R6、-S(O)2R6、-S(O)2NR6R6、C3-6环烷基、4-、5-或6-元杂环烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基和C1-C3-亚烷基-R9a；其中R9a可以选自OR6、SR6、S(O)2R6、S(O)2NR6R6、S(O)2Ph、NR6R7、CO2R6、CONR6R6和环丙基。
R9每次出现时可以独立地选自包括以下的组：＝O、＝S、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、-OR10、氰基、-NR6R7、-SR10、C(O)R10、C(O)OR10、C(O)NR6R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R10、C3-6环烷基、4-、5-或6-元杂环烷基和C1-C3-亚烷基-R9a。R9每次出现时可以独立地选自包括以下的组：＝O、卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、-OR10、氰基、-NR6R7、-SR10、C(O)R10、C(O)OR10、C(O)NR6R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R10和C1-C3-亚烷基-R9a。
R9每次出现时可以独立地选自包括以下的组：＝O、＝S、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、-OR6、氰基、-NR6R7、-SR6、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NR6R6、-S(O)R6、-S(O)2R6、-S(O)2NR6R6、C3-6环烷基、4-、5-或6-元杂环烷基和C1-C3-亚烷基-R9a。R9每次出现时可以独立地选自包括以下的组：＝O、卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、-OR6、氰基、-NR6R7、-SR6、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NR6R6、-S(O)2R6、-S(O)2NR6R6和C1-C3-亚烷基-R9a。
R9a每次出现时可以独立地选自OR6、S(O)2R6、S(O)2Ph、NR6R7、CO2R6、CONR6R6、4-、5-或6-元杂环烷基和环丙基。R9a每次出现时可以独立地选自OR6、S(O)2R6、S(O)2Ph、CO2R6和环丙基。
R9a每次出现时可以独立地选自OR6、S(O)2R6、S(O)2Ph、NR6R7、CO2R6、CONR6R6和环丙基。R9a每次出现时可以独立地选自OR6、S(O)2R6、S(O)2Ph、CO2R6和环丙基。
R9b每次出现时可以独立地选自包括以下的组：H、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C(O)R10、C(O)OR10、C(O)NR6R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R10、C3-6环烷基、4-、5-或6-元杂环烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C2-C3-亚烷基-R9a和CH2-环丙基。R9b每次出现时可以独立地选自包括以下的组：H、C1-C4-烷基、C(O)R10、C(O)OR10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R10、C3-6环烷基、C2-C3-亚烷基-R9a和CH2-环丙基。R9b可以选自包括以下的组：H、C1-4烷基、C(O)R10、C2-C3-亚烷基-R9a和CH2-环丙基。R9b可以是H。R9b可以是-C1-6烷基，例如甲基、乙基、丙基。R9b可以是C(O)R10，例如C(O)Me、C(O)Et。R9b可以是C2-C3-亚烷基-R9a，例如CH2CH2R9a、CH2CH2CH2R9a。R9b可以是CH2-环丙基。
R9b每次出现时可以独立地选自包括以下的组：H、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NR6R6、-S(O)R6、-S(O)2R6、-S(O)2NR6R6、C3-6环烷基、4-、5-或6-元杂环烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C2-C3-亚烷基-R9a和CH2-环丙基。R9b每次出现时可以独立地选自包括以下的组：H、C1-C4-烷基、C(O)R6、C(O)OR6、-S(O)2R6、-S(O)2NR6R6、C3-6环烷基、C2-C3-亚烷基-R9a和CH2-环丙基。R9b可以选自包括以下的组：H、C1-4烷基、C(O)R6、C2-C3-亚烷基-R9a和CH2-环丙基。R9b可以是H。R9b可以是C1-C4-烷基，例如甲基、乙基、丙基。R9b可以是C(O)R6，例如C(O)Me、C(O)Et。R9b可以是C2-C3-亚烷基-R9a，例如CH2CH2R9a、CH2CH2CH2R9a。R9b可以是CH2-环丙基。
R9b每次出现时可以独立地选自包括以下的组：C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C(O)R10、C(O)OR10、C(O)NR6R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R10、C3-6环烷基、4-、5-或6-元杂环烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C2-C3-亚烷基-R9a和CH2-环丙基。R9b每次出现时可以独立地选自包括以下的组：C1-C4-烷基、C(O)R10、C(O)OR10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R10、C3-6环烷基、C2-C3-亚烷基-R9a和CH2-环丙基。R9b可以选自包括以下的组：C1-4烷基、C(O)R10、C2-C3-亚烷基-R9a和CH2-环丙基。R9b可以是C1-C4-烷基，例如甲基、乙基、丙基。R9b可以是C(O)R10，例如C(O)Me、C(O)Et。R9b可以是C2-C3-亚烷基-R9a，例如CH2CH2R9a、CH2CH2CH2R9a。R9b可以是CH2-环丙基。
R9b每次出现时可以独立地选自包括以下的组：H、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C(O)R10、C(O)OR10、C(O)NR6R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R10、C3-6环烷基、4-、5-或6-元杂环烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基和C2-C3-亚烷基-R9a。R9b每次出现时可以独立地选自包括以下的组：H、C1-C4-烷基、C(O)R10、C(O)OR10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R10、C3-6环烷基和C2-C3-亚烷基-R9a。R9b可以选自包括以下的组：H、C1-4烷基、C(O)R10和C2-C3-亚烷基-R9a。R9b可以是H。R9b可以是C1-C4-烷基，例如甲基、乙基、丙基。R9b可以是C(O)R10，例如C(O)Me、C(O)Et。R9b可以是C2-C3-亚烷基-R9a，例如CH2CH2R9a、CH2CH2CH2R9a。
R9b每次出现时可以独立地选自包括以下的组：H、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NR6R6、-S(O)R6、-S(O)2R6、-S(O)2NR6R6、C3-6环烷基、4-、5-或6-元杂环烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基和C2-C3-亚烷基-R9a。R9b每次出现时可以独立地选自包括以下的组：H、C1-C4-烷基、C(O)R6、C(O)OR6、-S(O)2R6、-S(O)2NR6R6、C3-6环烷基和C2-C3-亚烷基-R9a。R9b可以选自包括以下的组：H、C1-4烷基、C(O)R6和C2-C3-亚烷基-R9a。R9b可以是H。R9b可以是C1-C4-烷基，例如甲基、乙基、丙基。R9b可以是C(O)R6，例如C(O)Me、C(O)Et。R9b可以是C2-C3-亚烷基-R9a，例如CH2CH2R9a、CH2CH2CH2R9a。
R9b每次出现时可以独立地选自包括以下的组：C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C(O)R10、C(O)OR10、C(O)NR6R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R10、C3-6环烷基、4-、5-或6-元杂环烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基和C2-C3-亚烷基-R9a。R9b每次出现时可以独立地选自包括以下的组：C1-C4-烷基、C(O)R10、C(O)OR10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R10、C3-6环烷基和C2-C3-亚烷基-R9a。R9b可以选自包括以下的组：C1-4烷基、C(O)R10和C2-C3-亚烷基-R9a。R9b可以是C1-C4-烷基，例如甲基、乙基、丙基。R9b可以是C(O)R10，例如C(O)Me、C(O)Et。R9b可以是C2-C3-亚烷基-R9a，例如CH2CH2R9a、CH2CH2CH2R9a。
R10每次出现时可以独立地选自包括以下的组：H、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-亚烷基-R10a、C3-8环烷基和4-、5-、6-、7-或8-元杂环烷基。R10每次出现时可以独立地选自包括以下的组：H、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基和C1-C6-亚烷基-R10a。R10每次出现时可以独立地选自包括以下的组：H、C1-C4-烷基和C1-C3-亚烷基-R10a。R10可以是H。R10可以是-C1-4烷基，例如甲基、乙基、丙基。R10可以是C1-C3-亚烷基-R10a，例如-CH2R10a、-CH2CH2R10a或-CH2CH2CH2R10a。
R10a每次出现时可以独立地选自环丙基、OR6、S(O)2R6、NR6R7、CO2R6、CONR6R6、苯基、5-或6-元杂芳基和5-或6-元杂环烷基。R10a每次出现时可以独立地选自环丙基、OR6、S(O)2R6、NR6R7、CO2R6和CONR6R6。R10a每次出现时可以独立地选自OR6、NR6R7和CO2R6。
R11可以是H。R11可以是-C1-6烷基，例如甲基、乙基、丙基。
R12可以选自包括以下的组：哌啶基、哌嗪基、吗啉基和四氢吡喃基，其任选地被至少一个R13基团取代。R12可以是任选地被至少一个R13基团取代的哌啶基或哌嗪基。
R13每次出现时可以独立地选自：＝O、＝S、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、-OR6、氰基、硝基、-NR6R7、-SR6、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NR6R6、-S(O)R6、-S(O)2R6、-S(O)2NR6R6和C1-C3-亚烷基-R13a；其中R13a选自OR6、SR6、S(O)2R6、S(O)2Ph、NR6R7、CO2R6和CONR6R6。R13每次出现时可以独立地选自：＝O、卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、-OR6、氰基、-NR6R7、C(O)R6、C(O)OR6和C(O)NR6R6。
R14可以是H。R14可以是C1-C3-亚烷基-R14a，例如-CH2R14a、-CH2CH2R14a或-CH2CH2CH2R14a。
R14a可以选自OR6、S(O)2R6、NR6R7、CO2R6和CONR6R6。R14a可以选自OR6、NR6R7和CO2R6。R14a可以是OR6，例如OH或OMe。R14a可以是NR6R7，例如NH2、NHMe或NMe2。R14a可以是CO2R6，例如C(O)OH、C(O)OMe或C(O)OEt。
m可以是0。m可以是选自1、2、3、4、5、6和7的整数。m可以是选自0、1、2、3和4的整数。m可以是选自0、1和2的整数。然而，优选地m是0或1。
n可以是0。然而，优选地n是选自1、2、3和4的整数。n可以是选自1、2和3的整数。n可以是0或1。n可以是1。
n1可以是0。n1可以是选自1和2的整数。n1可以是1。
p可以是0。p可以是选自1、2、3、4和5的整数。p可以是选自0、1和2的整数。然而，优选地p是0或1。
q可以是0。q可以是选自1、2、3和4的整数。q可以是选自0、1和2的整数。然而，优选地q是0或1。
x可以是0、1、2或3。x可以是0。x可以是1。x可以是2。x可以是3。
y可以是0、1、2或3。y可以是0。y可以是1。y可以是2。y可以是3。
式(I)的化合物可以选自如下：
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在实施方案中，式(I)的化合物可以不是以下：
具体实施方式
说明书中使用的化学术语具有其在本领域普遍接受的含义。
术语Cm-Cn是指具有m至n个碳原子的基团。
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
术语“烷基”是指直链或支链饱和单价烃链。例如，C1-C6-烷基可以指甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基。烷基可以是未取代的或被一个或多个取代基取代。每个烷基的特定取代基可以独立地为氟、ORa或NHRa。
术语“亚烷基”是指直链饱和二价烃链。亚烷基可以是未取代的或被一个或多个取代基取代。每个亚烷基的特定取代基可以独立地为C1-C4-烷基、氟、ORa或NHRa。
术语“卤代烷基”是指被至少一个卤素原子取代的烃基，所述卤素原子在每次出现时独立地选自：氟、氯、溴和碘。卤素原子可以存在于烃链上的任意位置。例如，C1-C6-卤代烷基可以指氯甲基、氟甲基、三氟甲基、氯乙基(如1-氯乙基和2-氯乙基)、三氯乙基(如1,2,2-三氯乙基、2,2,2-三氯乙基)、氟乙基(如1-氟乙基和2-氟乙基)、三氟乙基(如1,2,2-三氟乙基和2,2,2-三氟乙基)、氯丙基、三氯丙基、氟丙基、三氟丙基。卤代烷基可以是氟烷基，即被至少一个氟原子取代的烃链。因此，卤代烷基可以具有任意数量的卤素取代基。该基团可以含有单个卤素取代基，它可以具有两个或三个卤素取代基，或者它可以被卤素取代基饱和。
术语“烯基”是指含有至少一个双键的支链或直链烃基。双键可以作为E或Z异构体存在。双键可以在烃链的任意可能位置；例如，“C2-C6-烯基”可以指乙烯基、丙烯基、丁烯基、丁二烯基、戊烯基、戊二烯基、己烯基和己二烯基。烯基可以是未取代的或被一个或多个取代基取代。每个烯基中任何饱和碳原子的特定取代基可以独立地为氟、ORa或NHRa。
术语“炔基”是指含有至少一个三键的支链或直链烃链。三键可以在烃链的任意可能位置。例如，“C2-C6-炔基”可以指乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。炔基可以是未取代的或被一个或多个取代基取代。每个炔基中任何饱和碳原子的特定取代基可以独立地为氟、ORa或NHRa。
术语“环烷基”是指含有例如3、4、5或6个碳原子的饱和烃环系统。例如，“C3-C6-环烷基”可以指环丙基、环丁基、环戊基、环己基。环烷基可以是未取代的或被一个或多个取代基取代。每个环烷基的特定取代基可以独立地为氟、ORa或NHRa。
术语“杂环烷基”可以指单环或双环饱和或部分饱和的基团，其在环系统中具有指定数目的原子，并在环系统中包含1或2个独立地选自O、S和N的杂原子(换句话说，形成环系统的1或2个原子选自O、S和N)。饱和(或完全饱和)是指该环不含任何双键。部分饱和是指该环可以包含一个或两个双键。这尤其适用于5至6元单环。双键通常在两个碳原子之间，但也可以在一个碳原子和一个氮原子之间。当杂环烷基为双环时，它可以是稠合双环(即两个环共用两个相邻的碳原子或氮原子)、螺稠合双环(即两个环共用一个碳原子)或桥接双环(即两个环共用两个不相邻的碳原子或氮原子)。杂环烷基的例子包括：哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、二氢呋喃、四氢吡喃、二氢吡喃、二恶烷、氮杂啅(azepine)。杂环烷基可以是未取代的或被一个或多个取代基取代。每个杂环烷基中任何饱和碳原子的特定取代基可以独立地为氟、ORa或NHRa。
芳基可以是任何芳族碳环系统(即包含2(2n+1)π电子的环系统)。芳基在环系统中可以具有6至12个碳原子。芳基通常是苯基。芳基可以是萘基或联苯基。
在以上各方面和实施方案的任一个中，杂芳基可以是任何芳族(即包含2(2n+1)π电子的环系统)5-10元环系统，其包含1至4个独立地选自O、S和N的杂原子(换句话说，形成环系统的1至4个原子选自O、S和N)。因此，任何杂芳基可以独立地选自：5元杂芳基，其中杂芳环被14个独立地选自O、S和N的杂原子取代；和6元杂芳基，其中杂芳环被1-3个(例如1-2个)氮原子取代；9元双环杂芳基，其中杂芳族系统被1-4个独立地选自O、S和N的杂原子取代；10元双环杂芳基，其中杂芳族系统被1-4个氮原子取代。具体地，杂芳基可以独立地选自：吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、噁唑、异噁唑、三唑、噁二唑、噻二唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪、吲哚、异吲哚、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、吲唑、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并异噁唑、嘌呤、喹啉、异喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喔啉、蝶啶、酞嗪、萘啶。
在任何为芳基或杂芳基的基团中，该芳基或杂芳基可以是未被取代的，或者在化学上可能的情况下任选地被1至5个取代基取代，所述取代基在每次出现时各自独立地选自：卤素、硝基、氰基、NRaRa、NRaS(O)2Ra、NRaC(O)Ra、NRaCONRaRa、NRaCO2Ra、ORa、SRa、S(O)Ra、S(O)2ORa、S(O)2Ra、S(O)2NRaRa 、CO2Ra C(O)Ra、CONRaRa、CRbRbNRaRa、CRbRbORa、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基和C1-C4-卤代烷基；其中Ra和Rb如上面对于式I所述。
含有一个或多个不对称碳原子的本发明的化合物可以以两种或多种立体异构体存在。如果本发明的化合物含有双键，如C＝C或C＝N基团，则几何顺式/反式(或Z/E)异构体是可能的。当结构异构体通过低能垒相互转化时，会发生互变异构(“tautomerism”)。在发明的包含例如亚氨基、酮基或肟基的化合物中，这可以采取质子互变异构的形式，或者在包含芳族部分的化合物中，这可以采取所谓的化合价互变异构的形式。由此可见，一种化合物可能表现出一种以上的异构类型。
包括在本发明范围内的是本发明的化合物的所有立体异构体、几何异构体和互变异构形式，包括表现出一种以上异构类型的化合物，及其一种或多种的混合物。
本发明的化合物可以以药学上可接受的盐的形式获得、储存和/或使用。合适的盐包括但不限于可接受的无机酸的盐，例如盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、碳酸、硼酸、氨基磺酸和氢溴酸，或药学上可接受的有机酸的盐，例如乙酸、丙酸、丁酸、酒石酸、马来酸、羟基马来酸、富马酸、苹果酸、柠檬酸、乳酸、粘酸、葡萄糖酸、苯甲酸、琥珀酸、草酸、苯乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、天冬氨酸、谷氨酸、乙二胺四乙酸、硬脂酸、棕榈酸、油酸、月桂酸、泛酸、单宁酸、抗坏血酸和戊酸。合适的盐还包括无机和有机碱的盐，例如抗衡离子如Na、Ca、K、Li、Mg、铵、三甲基锍。这些化合物也可以以N-氧化物的形式获得、储存和/或使用。还包括酸加成盐或碱盐，其中抗衡离子是具有光学活性的；例如，d-乳酸盐或l-赖氨酸，或外消旋的；例如dl-酒石酸盐或dl-精氨酸。
顺式/反式异构体可通过本领域技术人员熟知的常规技术分离，例如色谱法和分级结晶。
必要时制备/分离单个对映体的常规技术包括使用例如手性高压液相色谱(HPLC)从合适的光学纯前体进行手性合成或拆分外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)。因此，本发明的手性化合物(及其手性前体)可以以对映体富集的形式获得，使用色谱法，通常为HPLC，在具有流动相的不对称树脂上进行，所述流动相由烃组成，通常为庚烷或己烷，含有按体积计0至50％的异丙醇，通常为2％至20％，对于特定的实例，含有按体积计0至5％的烷基胺，例如0.1％二乙胺。洗脱液的浓缩提供了富集的混合物。
或者，外消旋体(或外消旋前体)可与合适的光学活性化合物(例如醇)反应，或在本发明的化合物含有酸性或碱性部分的情况下，与碱或酸(例如1-苯基乙胺或酒石酸)反应。所得的非对映异构体混合物可以通过色谱法和/或分级结晶进行分离，并且通过技术人员熟知的方法将一种或两种非对映异构体转化成相应的纯对映异构体。
当任何外消旋体结晶时，两种不同类型的晶体是可能的。第一种类型是上面提到的外消旋化合物(真正的外消旋体)，其中产生一种均匀形式的晶体，含有等摩尔量的两种对映异构体。第二种类型是外消旋混合物或聚集物，其中以等摩尔量产生两种形式的晶体，每种晶体包含一种对映异构体。
尽管外消旋混合物中存在的两种晶体形式具有相同的物理性质，但与真正的外消旋体相比，它们可能具有不同的物理性质。外消旋混合物可以通过本领域技术人员已知的常规技术分离—参见例如，E.L.Eliel和S.H.Wilen的“Stereochemistry of OrganicCompounds”(Wiley,1994)。
应当理解，本发明包括具有PLpro抑制活性的所有异构体形式及其混合物。
确定立体化学和分离立体异构体的方法是本领域众所周知的(参见“AdvancedOrganic Chemistry”,7th edition J.March,John Wiley和Sons,New York,2013中的讨论)。
含有胺官能团的式(I)化合物也可以形成N-氧化物。本文提及的含有胺官能团的式(I)化合物还包括N-氧化物。当化合物含有几种胺官能团时，可以氧化一个或多于一个氮原子以形成N-氧化物。N-氧化物的具体实例是叔胺或含氮杂环的氮原子的N-氧化物。可通过用氧化剂例如过氧化氢或过酸(例如过氧羧酸)处理相应的胺来形成N-氧化物；这在普通教科书，例如上面提到的J.March的Advanced Organic Chemistry中有描述。N-氧化物可以以本领域技术人员已知的多种方式制备；例如，通过使胺化合物与间氯过氧苯甲酸(mCPBA)在溶剂(例如二氯甲烷)中反应。
本发明还涵盖本文定义的本发明的化合物，其包含一个或多个同位素取代。例如，H可以是任何同位素形式，包括1H、2H(D)和3H(T)；C可以是任何同位素形式，包括12C、13C和14C；O可以是任何同位素形式，包括16O和18O；等等。类似地，可以利用N、S和P的同位素变体。
在本申请文件的整个说明书和权利要求书中，词语“包含”和“含有”及其变体意味着“包括但不限于”，并且它们并不旨在(且不)排除其它部分、添加物、组分、整体或步骤。在本申请文件的整个说明书和权利要求书中，单数涵盖复数，除非上下文另有要求。特别是，在使用不定冠词时，除非上下文另有要求，否则本申请文件应被理解为考虑复数和单数。
在本申请文件的整个说明书和权利要求书中，单数涵盖复数，除非上下文另有要求。特别是，在使用不定冠词时，除非上下文另有要求，否则本申请文件应被理解为考虑复数和单数。
结合本发明的特定方面、实施方案或实施例描述的特征、整体、特性、化合物、化学部分或基团应被理解为适用于本文所述的任何其他方面、实施方案或实施例，除非与此不兼容。
读者的注意力被引导到与本申请相关的与本申请文件同时提交或在本申请文件之前提交的所有文件和文献，并且这些文件和文献与本申请文件公开供公众查阅，并且所有这些文件和文献的内容通过引用并入本文。
根据本发明的另一方面，提供了一种药物组合物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐，与一种或多种药学上可接受的赋形剂相结合。
在整个本申请中，本发明的化合物已被描述为化合物或化合物的盐。本领域技术人员将理解，化合物可以转化为盐，并且盐可以转化为化合物，换句话说，对应于该盐的游离酸或游离碱。因此，在公开化合物或公开盐的情况下，本发明还视情况包括相应的盐形式、游离酸形式或游离碱形式。
本发明的化合物是PLpro的抑制剂。如上所述，PLpro在病毒复制中发挥着关键作用。特别是，PLpro存在于病毒多聚蛋白中，负责将多聚蛋白加工成其功能单元。这些功能单元进而组装成复合物，以执行病毒RNA的合成。不希望受理论束缚，认为选择性抑制PLpro可以阻止病毒复制，因此可用于治疗病毒感染。
可使用式(I)化合物和含有式(I)化合物的组合物治疗的病毒感染可以包括由冠状病毒、轮状病毒、诺如病毒、肠道病毒、肝炎病毒(如HAV、HBV、HCV)、疱疹病毒、乳头瘤病毒、虫媒病毒(如西尼罗河病毒、寨卡病毒、登革热病毒)、埃博拉病毒、狂犬病病毒或风疹病毒引起的病毒感染。所述病毒感染可由冠状病毒引起。例如，所述病毒感染可由以下一种或多种病毒引起：严重急性呼吸系统综合征冠状病毒(SARS-CoV)、严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)、中东呼吸系统综合征冠状病毒(MERS-CoV)、人类冠状病毒OC43(HCoV-OC43)、人类冠状病毒HKU1(HCoV-HKU1)、人类冠状病毒229E(HCoV-229E)以及人类冠状病毒NL63(HCoV-NL63)。
在一个方面，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，或包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其用于抑制PLpro活性。
在另一方面，本发明的化合物或组合物可以用于治疗和/或预防由冠状病毒、轮状病毒、诺如病毒、肠道病毒、肝炎病毒(如HAV、HBV、HCV、HDV、HEV)、疱疹病毒、乳头瘤病毒、虫媒病毒(如西尼罗河病毒、寨卡病毒、登革热病毒)、埃博拉病毒、狂犬病病毒或风疹病毒引起的疾病或病症的方法中。所述疾病或病症可以选自：冠状病毒疾病2019(COVID-19)、严重急性呼吸系统综合征(SARS)、中东呼吸系统综合征(MERS)、普通感冒、其他冠状病毒感染、肠胃炎、病毒性脑膜炎、脊髓灰质炎、甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎、戊型肝炎、传染性单核细胞增多症、人类巨细胞病毒、水痘、病毒性疣、口腔疱疹、生殖器疱疹、HSV脑炎、西尼罗河热、寨卡热、登革热、日本脑炎、蜱传脑炎、黄热病、埃博拉病毒病、狂犬病和风疹。
所述疾病或病症可以由冠状病毒引起。所述疾病或病症可以选自：冠状病毒疾病2019(COVID-19)、严重急性呼吸系统综合征(SARS)、中东呼吸系统综合征(MERS)、普通感冒或其他冠状病毒感染。
式(I)化合物可以以适合口服使用的剂型存在(例如片剂、锭剂、硬或软胶囊、水性或油性悬浮液、乳剂、可分散的粉剂或颗粒剂、糖浆剂或酏剂)，或者它们可能适合局部使用(例如霜剂、软膏剂、凝胶剂或水性或油性溶液或悬浮液)。其他合适的剂型还包括旨在通过吸入施用的剂型(例如，作为细粉或液体气雾剂)、通过吹入施用的剂型(例如，作为细粉)或用于肠胃外施用的剂型(例如，作为用于静脉内、皮下、肌内、腹膜内或肌内给药的无菌水性或油性溶液，或作为用于直肠给药的栓剂)。在优选的实施方案中，优选口服或静脉内施用，其中最优选静脉内施用。
除活性化合物之外，口服制剂可包含以下赋形剂中的一种或多种：稀释剂、润滑剂、粘合剂、干燥剂、甜味剂、调味剂、着色剂、润湿剂和泡腾剂。
式(I)化合物是PLpro的抑制剂，因此本发明提供了一种在体外或体内抑制病毒PLpro活性的方法。该方法包括使细胞与有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物接触，或者使细胞与包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物接触。
因此，在本发明的一个方面，提供了一种在体外或体内抑制病毒PLpro活性的方法，所述方法包括使细胞与有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐接触；或者使细胞与包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物接触。
在另一方面，本发明提供了一种预防或治疗需要这种治疗的患者中的病毒感染的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐；或者向所述患者施用治疗有效量的包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在另一方面，本发明提供了一种预防或治疗疾病或病症的方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐；或者向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
所述疾病或病症可以选自：冠状病毒疾病2019(COVID-19)、严重急性呼吸系统综合征(SARS)、中东呼吸系统综合征(MERS)、普通感冒、其他冠状病毒感染、肠胃炎、病毒性脑膜炎、脊髓灰质炎、甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎、戊型肝炎、传染性单核细胞增多症、人类巨细胞病毒、水痘、病毒性疣、口腔疱疹、生殖器疱疹、HSV脑炎、西尼罗河热、寨卡热、登革热、日本脑炎、蜱传脑炎、黄热病、埃博拉病毒病、狂犬病和风疹。所述疾病或病症可以选自：冠状病毒疾病2019(COVID-19)、严重急性呼吸系统综合征(SARS)、中东呼吸系统综合征(MERS)、普通感冒或其他冠状病毒感染。
在另一方面，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，或包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其用于治疗。
在另一方面，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，或包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其用于治疗病毒感染。该治疗可以是治疗性或预防性的，即预防疾病的。优选地，该治疗是治疗性的；这意味着该治疗能够降低病毒感染的总体水平
本发明的化合物可以根据以下一般合成方案制备。或者，可根据或类似于以下针对实施例1-320所描述的方法制备本发明的化合物。
一般合成方案
式I的化合物可根据方案A至C制备。
本发明的化合物可以通过式A的胺获得。特别地，式A的化合物可以与式B的化合物在偶联剂和碱的存在下反应，以提供式C的化合物，即本发明化合物的子集。
或者，本发明的化合物可以通过下面的方案B获得。具体地，式A的化合物可以在偶联剂和碱的存在下与式D的化合物反应，以提供式E的化合物。式E的化合物可以在偶联剂和碱的存在下进一步与含有N原子的杂环烷基环a反应(环a任选地被至少一个R9基团取代)，以提供式F的化合物，即本发明化合物的子集。
或者，本发明的化合物可以通过式G的酯获得。特别地，式G的化合物可以与式H的化合物在钯催化剂的存在下反应，以提供式J的化合物。式H的化合物的环b可以是任选地被至少一个R8基团取代的苯基或杂芳基，或者可以是任选地被至少一个R9基团取代的杂环烷基。然后，在偶联剂和碱的存在下，式J的化合物可以与式A的化合物反应，以提供式L的化合物，即本发明化合物的子集。
实施例
下列化合物代表可以根据本发明合成的化合物的实例。还对某些化合物进行了生物学检测，结果显示如下。所述化合物显示出作为木瓜样蛋白酶(PLpro)抑制剂的活性，因此可用于治疗病毒感染，特别是新冠病毒感染。
一般实验
在整个文件中，使用了以下缩写：DCM–二氯甲烷；DIPEA–N,N-二异丙基乙基胺；DMF–N,N-二甲基甲酰胺；DMSO–二甲基亚砜；FCC–快速柱色谱；HBTU–N,N,N′,N′-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐；THF–四氢呋喃；RT–室温；RT–保留时间；RuPhos–二环己基膦(2',6'-二异丙氧-[1,1'-联苯基]-2-基)；SCX–强阳离子交换；Xphos Pd G2–氯(2-二环己基膦-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯基)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯基)]钯(II)。
分析方法
所有1H NMR光谱都是在具有5mm QNP的Bruker AVI 500上获得的。化学位移以百万分率(δ)表示，并以溶剂为基准。耦合常数J以赫兹(Hz)表示。
LC-MS是使用以下详述的方法在Waters Alliance ZQ(方法A和B)或WatersAcquity H级UPLC(方法C)上获得的。波长为254和210nm。
方法A
柱：YMC-Triart C18,2.0×50mm,5μm。流速：0.8mL/min。进样量：6μL。
流动相：A＝水，B＝乙腈，C＝1:1水:乙腈+1.0％甲酸
时间 ％A ％B ％C
初始 90 5 5
4.0 0 95 5
6.0 0 95 5
方法B
柱：YMC-Triart C18,2.0×50mm,5μm。流速：0.8mL/min。进样量：6μL。
流动相：A＝水，B＝乙腈，C＝1:1水:乙腈+1.0％氨(水溶液)
方法C
柱：CSH C18,2.1×100mm,1.7μm。流速：0.6mL/min。进样量：5μL
流动相：A＝水+0.1％甲酸，B＝乙腈+0.1％甲酸
时间 ％A ％B
初始 98 2
0.5 98 2
6.5 2 98
7.5 2 98
一般步骤1
将所需的胺(0.75-1mmol)加入DMF(5mL)中，并向其中加入所需的羧酸(1mmol)、HBTU(1mmol)和DIPEA(3mmol)。RT下搅拌混合物，直至LC-MS分析完成。用水(40mL)猝灭反应，搅拌，过滤，干燥，得到所需的产物。在加入水时没有沉淀形成的情况下，用乙醚或乙酸乙酯萃取含水混合物。然后用盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4或MgSO4)，然后过滤并真空浓缩，得到所需的产物。如果需要，然后通过用合适的溶剂研磨或FCC来纯化物质。
一般步骤2
将Xphos Pd G2(0.1mmol)加入到所需溴化物或三氟甲磺酸盐(1mmol)、所需硼酸或频哪醇酯(1-1.2mmol)和无水磷酸三钾(3mmol)在1,4-二恶烷(18mL)和水(2mL)中的脱气溶液中，然后将反应混合物加热至所需温度并保持所需长度的时间。让反应混合物冷却至RT，加入水(75mL)和乙酸乙酯(75mL)或乙醚(75mL)。用盐水(100mL)洗涤有机相，干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂。通过FCC纯化得到所需的产物。
一般步骤3
将乙酸钯(II)(0.1mmol)加入到所需芳族溴化物(1mmol)、所需胺(1.2-1.5mmol)、碳酸铯(2mmol)和RuPho(0.2mmol)在1,4-二恶烷(15mL)中的脱气溶液中，然后将反应混合物加热至所需温度并保持所需长度的时间。然后让反应混合物冷却至RT，加入水(75mL)和乙酸乙酯或乙醚(75mL)。分离各相，水相重新萃取。用盐水(100mL)洗涤合并的有机相，干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂。通过FCC纯化得到所需的产物。
一般步骤4
在RT下，将氯化氢溶液(在1,4-二恶烷中4N，10mL)加入到合适底物(0.1mmol)在DCM(5mL)中的溶液中，并在该温度下搅拌反应混合物，直至LC-MS分析表明反应完成。如果盐酸盐的形成是可能的/所需的后处理是通过加入乙醚(20mL)，得到白色固体，将其过滤，用合适的溶剂研磨，并在真空下干燥，得到所需的物质。或者，真空除去溶剂，加入DCM(80mL)和碳酸钾饱和水溶液(80mL)。然后分离各相，用盐水(80mL)洗涤有机相，干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂。然后通过用合适的溶剂研磨或通过FCC进行纯化，得到所需的产物。
一般步骤5
将氢氧化钯(20％在碳上)或钯(10％在活性炭上)加入到合适的底物(0.1mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中，将反应混合物抽真空并用氮气回填(x3)，然后抽真空并用氢气回填(x3)，并在氢气气氛下放置2小时。然后通过硅藻土过滤反应混合物，用MeOH(150mL)洗涤。真空除去溶剂，通过用合适的溶剂研磨或通过FCC进行纯化，得到所需的产物。
实施例1：N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-3-(1-哌啶基)苯甲酰胺
用(1R)-1-(1-萘基)乙胺(145mg，0.85mmol)和3-(1-哌啶基)苯甲酸(173mg，0.85mmol)使用一般步骤1，得到N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-3-(1-哌啶基)苯甲酰胺(250mg，82％)，为黄色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.18(d,J＝8.5,1H),7.87(dd,J＝0.9,8.2,1H),7.85-7.79(m,1H),7.59(d,J＝7.0,1H),7.55-7.45(m,3H),7.45-7.35(m,1H),7.25-7.16(m,1H),7.01(dd,J＝2.0,7.8,2H),6.30(br d,J＝7.9,1H),6.12(quin,J＝7.1,1H),3.22-3.14(m,4H),1.78(d,J＝6.7,3H),1.75-1.65(m,4H),1.65-1.54(m,2H)。LC-MS(方法B):RT＝4.25,m/z＝357.7[M-H]-。
其他实施例
使用所需的市售伯胺和羧酸，以与N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-3-(1-哌啶基)苯甲酰胺(实施例1)类似的方式制备以下实施例。
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实施例6：N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-3-(4-哌啶基)苯甲酰胺盐酸盐
将以与N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-3-(1-哌啶基)苯甲酰胺(实施例1)类似的方式制备的4-[3-[[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基甲酰基]苯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.50g，3.27mmol)加入到6N HCl的丙-2-醇(30mL)溶液中，并搅拌2小时。将混合物蒸发至初始体积的50％。用水(50mL)稀释反应物，用乙醚(100mL)萃取。用固体NaOH碱化水溶液，得到粘性液体。用乙醚(2×75mL)萃取，干燥(MgSO4)，真空除去溶剂，得到泡沫状固体。将其溶解在最少量的DCM(1mL)中，然后溶解在乙醚(5mL)中，然后用乙醚中的2.0N HCl酸化混合物，得到固体，搅拌20分钟，然后在氮气下过滤，得到N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-3-(4-哌啶基)苯甲酰胺盐酸盐(1.18g，89％)，为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.05-8.95(m,2H),8.86-8.73(m,1H),8.21(d,J＝8.2,1H),7.98-7.93(m,1H),7.84(d,J＝8.2,1H),7.80(d,J＝7.6,1H),7.75(s,1H),7.65(d,J＝7.3,1H),7.61-7.49(m,3H),7.43(t,J＝7.6,1H),7.41-7.37(m,1H),5.97(quin,J＝7.2,1H),3.41-3.32(m,2H),3.03-2.86(m,3H),1.97-1.82(m,4H),1.63(d,J＝6.7,3H)。LC-MS(方法B):RT＝5.68,m/z＝359.6[M-H]-。
实施例7：3-(1-乙酰基-4-哌啶基)-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]苯甲酰胺
将N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-3-(4-哌啶基)苯甲酰胺盐酸盐(实施例6)(159mg，402μmol)加入DMF(5mL)中。向其中加入三乙胺(0.13ml，925μmol)，然后加入乙酰氯(31mg，403μmol)，得到混浊的溶液。将混合物搅拌10min，然后用水(40mL)猝灭，得到固体，过滤并干燥，得到3-(1-乙酰基-4-哌啶基)-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]苯甲酰胺(118mg，73％)，为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.92(br d,J＝7.3,1H),8.20(d,J＝8.5,1H),7.95(d,J＝7.3,1H),7.84(d,J＝7.9,1H),7.79(s,1H),7.77-7.72(m,1H),7.64(d,J＝7.3,1H),7.59-7.49(m,3H),7.42-7.37(m,2H),5.97(quin,J＝7.1,1H),4.55(br s,1H),4.05-3.86(m,1H),3.12(br t,J＝12.1,1H),2.85-2.78(m,1H),2.61-2.52(m,1H),2.04-2.02(m,3H),1.84-1.74(m,2H),1.63(d,J＝7.1,4H),1.54-1.43(m,1H)。LC-MS(方法B):RT＝3.47,m/z＝399.8[M-H]-。
实施例8：5-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-[(1R)-1-(萘-1-基)乙基]嘧啶-4-甲酰胺盐酸盐
步骤A：5-甲基-2-甲基硫烷基(methylsulfanyl)-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]嘧啶-4-甲酰胺
使用一般步骤2，用2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三环三硼烷(trioxatriborinane)(187mg，1.49mmol)和以与N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-3-(1-哌啶基)苯甲酰胺(实施例1)类似的方式制备的5-溴-2-甲基硫烷基-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]嘧啶-4-甲酰胺(1.00g，2.49mmol)在100℃下持续4小时，得到5-甲基-2-甲基硫烷基-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]嘧啶-4-甲酰胺(330mg，39％)，为浅黄色胶状物。LC-MS(方法B):RT＝4.26,m/z 336.6＝[M-H]-。
步骤B：5-甲基-2-甲基亚磺酰基-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]嘧啶-4-甲酰胺
将5-甲基-2-甲基硫烷基-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]嘧啶-4-甲酰胺(330mg,977μmol)溶解在DCM(20mL)中，向其中加入3-氯过苯甲酸(265mg，1.08mmol，70％纯度)，并将反应搅拌20min。蒸发DCM得到固体，用饱和K2CO3(30mL)/水(30mL)猝灭，用乙醚(2×50mL)萃取，干燥(MgSO4)并真空除去溶剂，得到5-甲基-2-甲基亚磺酰基-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]嘧啶-4-甲酰胺(333mg，96％)，为黄色胶状物。其直接用于步骤C。
步骤C：5-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-[(1R)-1-(萘-1-基)乙基]嘧啶-4-甲酰胺盐酸盐
将5-甲基-2-甲基亚磺酰基-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]嘧啶-4-甲酰胺(333mg,942μmol)和N-甲基哌嗪(283mg，2.83mmol)加入到DMF(5mL)中，并加热到50℃保持5小时。用水猝灭反应，得到半固体，过滤得到黄色固体。通过FCC纯化(用乙酸乙酯洗脱，然后用乙酸乙酯中的5％7N NH3洗脱)得到透明胶状物。将胶状物溶解在乙醚(1mL)中，然后加入1,4-二恶烷(5mL)中的4N HCl，得到固体，将其搅拌20min，然后在氮气下过滤，得到5-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]嘧啶-4-甲酰胺盐酸盐(167mg，41％)，为黄色粒状固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.39(br s,1H),9.13(br s,1H),8.43(br s,1H),8.23(br s,1H),7.97(br s,1H),7.91-7.80(m,1H),7.74-7.42(m,4H),5.90(br s,1H),4.72(br m,2H),3.63-3.32(m,4H),3.04(br m,2H),2.77(br s,3H),2.21(br s,3H),1.63(br s,3H)。LC-MS(方法B):RT＝3.94,m/z＝388.8[M-H]-。
实施例9：N-[(1R)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-2-甲基-5-(2-甲基-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-5-基)苯甲酰胺
使用一般步骤3，用以与N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-3-(1-哌啶基)苯甲酰胺(实施例1)类似的方式制备的5-溴-N-[(1R)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-2-甲基-苯甲酰胺(620mg，1.64mmol)和2-甲基-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯(248mg，1.97mmol)在110℃过夜，通过FCC纯化(用DCM中的0-50％ MeOH洗脱)得到N-[(1R)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-2-甲基-5-(2-甲基-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-5-基)苯甲酰胺(82mg，11％)，为白色结晶固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.52(d,J＝8.5,1H),7.03(m,1H),7.01(d,J＝8.5,1H),6.91-6.87(m,2H),6.61(dd,J＝8.0,2.5,1H),6.56(d,J＝2.5,1H),5.07(quin,J＝7.0,1H),3.76(s,3H),3.74(s,3H),3.04(m,2H),2.87(m,2H),2.38(m,2H),2.21(s,3H),2.16(s,3H),1.40(d,J＝7.0,3H)。LC-MS(方法B):RT＝3.62,m/z＝422.9[M-H]-。
其他实施例
以与N-[(1R)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-2-甲基-5-(2-甲基-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-5-基)苯甲酰胺(实施例9)类似的方式，使用以与N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-3-(1-哌啶基)苯甲酰胺(实施例1)类似的方式从所需的市售物质制备的所需芳族溴化物和所需的市售仲胺制备以下实施例。
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实施例17：5-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-2-甲基-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]苯甲酰胺
将以与4-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]吡啶-2-甲酰胺(实施例14)类似的方式制备的6-[4-甲基-3-[[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基甲酰基]苯基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(0.49g，1.01mmol)溶解在DCM(3mL)中，并在一分钟内向其中逐滴加入三氟乙酸(747μL,10.1mmol)，得到澄清红色溶液，将其在RT下搅拌过夜。将反应混合物直接倒在预先平衡的(MeOH)5g SCX柱(cartridge)上，用MeOH洗脱，然后用1N NH3的MeOH溶液洗脱，得到5-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-2-甲基-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]苯甲酰胺(248mg，61％)，为浅黄色粉末。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.23(d,J＝8.4,1H),7.88(d,J＝7.8,1H),7.85-7.78(m,1H),7.61-7.49(m,3H),7.48-7.44(m,1H),6.98(d,J＝9.2,1H),6.40-6.34(m,2H),6.11(quin,J＝7.1,1H),5.94(br d,J＝8.1,1H),3.92-3.79(m,4H),3.75(s,4H),2.28(s,3H),1.83-1.75(m,3H)。LC-MS(方法A):RT＝3.45,m/z＝不可见。
实施例18：5-[(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-N-[(1R)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-2-甲基-苯甲酰胺
使用一般步骤4，用以与N-[(1R)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-2-甲基-5-[(1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯甲酰胺(实施例12)类似的方式制备的(1S,4S)-5-[3-[[(1R)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]氨基甲酰基]-4-甲基-苯基]-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(170mg，343μmol)，得到5-[(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-N-[(1R)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-2-甲基-苯甲酰胺(81mg,57％)，为白色结晶固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.52(d,J＝8.5,1H),7.03(s,1H),6.99(d,J＝8.0,1H),6.91-6.87(m,2H),6.53(dd,J＝8.0,2.5,1H),6.45(d,J＝2.5,1H),5.06(quin,J＝7.0,1H),4.31(s,1H),3.75(s,3H),3.73(s,3H),3.65(br s,1H),3.57(s,1H),3.48(dd,J＝8.5,2.0,1H),2.87(d,J＝9.0,2H),2.82(d,J＝9.0,1H),2.14(s,3H),1.78(br d,J＝9.0,1H),1.65(br d,J＝9.0,1H),1.40(d,J＝7.0,3H)。LC-MS(方法B):RT＝3.54,m/z＝394.8[M-H]-。
实施例19：5-[(3S)-3-异丙基哌嗪-1-基]-2-甲基-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]苯甲酰胺
将以与4-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]吡啶-2-甲酰胺(实施例14)类似的方式制备的(2S)-2-异丙基-4-[4-甲基-3-[[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基甲酰基]苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(91mg，176μmol)溶解在DCM(2mL)中，然后加入在丙-2-醇中的HCl(6M，294μL)。然后将混合物在RT下搅拌过夜。然后将反应物真空浓缩。然后将残余物溶解在MeOH中，然后上样到SCX2柱上，用MeOH洗涤，然后用1M NH3/MeOH洗脱产物。然后在真空中除去挥发物。然后用乙醚研磨物质，分离固体物质，得到5-[(3S)-3-异丙基哌嗪-1-基]-2-甲基-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]苯甲酰胺(7mg，9％)，为灰白色粉末。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.23(d,J＝8.4,1H),7.93-7.79(m,2H),7.63-7.42(m,4H),7.06(s,1H),6.84(s,2H),6.19-6.08(m,1H),5.99-5.88(m,1H),3.57-3.35(m,3H),3.07(br d,J＝7.8,5H),2.92-2.66(m,3H),2.31(s,3H),2.12-1.98(m,2H),1.81(br d,J＝6.7,4H),1.28-0.91(m,12H)。LC-MS(方法A):RT＝4.51,m/z＝416.6[M+H]+。
实施例20：5-[6-(2-羟乙基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基]-2-甲基-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]苯甲酰胺
将5-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-2-甲基-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]苯甲酰胺(100mg，259μmol)(实施例17)、碳酸钾(103mg，747μmol)和2-溴乙醇(48.6mg，389μmol)悬浮在乙醇(3.1mL)中，并将反应混合物加热至85℃保持18小时。让反应混合物冷却至RT，然后加入水(75mL)和乙酸乙酯(50mL)。用盐水(10mL)洗涤有机相，干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂。通过FCC纯化(用DCM中0-10％1M NH3的MeOH洗脱)得到5-[6-(2-羟乙基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基]-2-甲基-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]苯甲酰胺(28mg，24％)，为白色泡沫。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.23(d,J＝8.2,1H),7.92-7.85(m,1H),7.84-7.76(m,1H),7.60-7.49(m,3H),7.49-7.41(m,1H),7.02-6.93(m,1H),6.41-6.31(m,2H),6.17-6.05(m,1H),5.95-5.84(m,1H),3.89-3.80(m,4H),3.52(t,2H),3.41-3.29(m,4H),2.56(t,2H),2.26(s,3H),1.79(d,3H)。LC-MS(方法A):RT＝3.44,m/z＝430.6[M+H]+。
实施例21：2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]苯甲酰胺
步骤A：2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
使用一般步骤3，在100℃下用1-甲基哌嗪(6.75mL，60.9mmol)和5-溴-2-甲基-苯甲酸甲酯(9.30g，40.6mmol)反应2小时，得到2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯(9.36g，93％)，为橙色油状物。LC-MS(方法B):RT＝3.20,m/z＝249.5[M+H]+。
步骤B：2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸盐酸盐
将氢氧化锂一水合物(1.74g，41.5mmol)加入到2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯(9.36g，37.7mmol)在水(20mL)和THF(20mL)中的溶液中，并将反应混合物加热至60℃过夜。将反应混合物冷却至RT，然后加入乙醚(70mL)和水(70mL)。分离各相，水相用2NHCl酸化，然后真空除去水，得到灰白色固体。将其过滤并用乙醚洗涤，然后干燥，得到2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸盐酸盐(8.00g，78％)，为灰白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.45(br s,1H),7.39(d,J＝3.0,1H),7.19(d,J＝8.5,1H),7.11(dd,J＝8.5,3.0,1H),3.77(m,2H),3.44(m,2H),3.17-3.09(m,4H),2.77(s,3H),2.41(m,3H)。
步骤C：2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]苯甲酰胺
使用一般步骤1，用(1R)-1-(1-萘基)乙胺(47mg，274μmol)和2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸盐酸盐(71mg，302μmol)，通过FCC纯化(用DCM中的0-50％ MeOH洗脱)，得到2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]苯甲酰胺(50mg，45％)，为白色结晶固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.80(d,J＝8.0,1H),8.24(d,J＝8.5,1H),7.97(m,1H),7.84(d,J＝8.0,1H),7.63-7.58(m,2H),7.56-7.50(m,2H),7.05(d,J＝8.5,1H),6.90(dd,J＝8.5,3.0,1H),6.85(d,J＝3.0,1H),5.89(quin,J＝7.0,1H),3.09(m,4H),2.44(m,4H),2.22(s,3H),2.17(s,3H),1.58(d,J＝7.0,3H)。LC-MS(方法B):RT＝3.52,m/z＝386.8[M-H]-。
其他实施例
以与2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]苯甲酰胺(实施例21)类似的方式，在步骤A中使用所需的市售仲胺，在步骤C中使用所需的市售胺，制备以下实施例。
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实施例36：5-(2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-5-基)-N-[(1R)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-2-甲基-苯甲酰胺
使用一般步骤4，用以与2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]苯甲酰胺(实施例21)类似的方式制备的2-[3-[[(1R)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]氨基甲酰基]-4-甲基-苯基]-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-5-羧酸叔丁酯(145mg，285μmol)，用石油醚研磨后得到5-(2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-5-基)-N-[(1R)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-2-甲基-苯甲酰胺(64mg,52％)，为白色结晶固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.52(br d,J＝8.0,1H),7.03(s,1H),7.01(d,J＝8.5,1H),6.90(m,2H),6.60(m,1H),6.55(m,1H),5.10(quin,J＝7.0,1H),3.76(s,3H),3.74(s,3H),3.58(s,2H),3.01(br d,J＝9.5,2H),2.96(br dd,J＝10.5,6.0,2H),2.80(m,2H),2.64(brd,J＝9.5,2H),2.16(s,3H),1.40(d,J＝7.0,3H)。LC-MS(方法B):RT＝4.30,m/z＝408.8[M-H]-。
其他实施例
以与5-(2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-5-基)-N-[(1R)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-2-甲基-苯甲酰胺(实施例36)类似的方式制备以下实施例。
实施例38：2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-[(1R)-1-(3-甲基磺酰基苯基)乙基]苯甲酰胺
在惰性气氛下，将N-[(1R)-1-(3-溴苯基)乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(199mg，478μmol)(实施例22)、甲烷亚磺酸钠(73mg，717μmol)、三氟甲烷磺酸铜(I)苯络合物(24mg，48μmol)和(+/-)-反式-1,2-二氨基环己烷(22mg，191μmol，23.0μL)溶解在DMSO(1.32mL)中并将反应混合物加热至110℃保持4小时。让反应混合物冷却至RT，加入2M碳酸钾(10mL)和乙酸乙酯(50mL)。用盐水(100mL)洗涤有机相，干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂。通过FCC纯化(用DCM中0-20％1M NH3的MeOH洗脱)得到2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-[(1R)-1-(3-甲基磺酰基苯基)乙基]苯甲酰胺(31mg，15％)，为灰白色泡沫。1H NMR(500MHz,CDCl3-d)δ8.00-7.93(m,1H),7.85(d,J＝7.8,1H),7.69(d,J＝7.6,1H),7.61-7.53(m,1H),7.10(d,J＝8.4,1H),6.97-6.93(m,1H),6.93-6.86(m,1H),6.09-5.99(m,1H),5.41-5.32(m,1H),3.23-3.13(m,4H),3.04(s,3H),2.60-2.53(m,4H),2.35(s,3H),2.30(s,3H),1.58(d,3H)。LC-MS(方法A):RT＝2.61,m/z＝416.6[M+H]+。
实施例39：2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-[(1R)-1-[3-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基]乙基]苯甲酰胺
步骤A：N-[(1R)-1-(3-溴苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
将二碳酸二叔丁酯(2.74g,12.5mmol)加入到(1R)-1-(3-溴苯基)乙胺(2.39g,12.0mmol)的DCM(50mL)溶液中，将反应混合物在RT下搅拌过夜。加入水(120mL)和DCM(100mL)，进行相分离。水相用DCM(100mL)萃取，合并的有机相用硫酸钠干燥，真空除去溶剂。通过FCC纯化(用0-50％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱)得到N-[(1R)-1-(3-溴苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(2.50g，70％)，为澄清油状物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.44(br s,1H),7.36(m,1H),7.23-7.18(m,2H),4.76(m,2H),1.43(m,12H)。
步骤B：N-[(1R)-1-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
将1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁合钯(II)二氯化物(843mg,1.15mmol)加入到N-[(1R)-1-(3-溴苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(3.46g,11.5mmol)、乙酸钾(3.39g,34.6mmol)和双(频哪醇基)二硼(3.51g,13.8mmol)在1,4-二恶烷(15mL)中的脱气溶液中，反应混合物在100℃下加热保持5小时。将反应混合物冷却至RT过夜。加入水(100mL)、盐水(50mL)和乙酸乙酯(150mL)，并进行相分离。用盐水(100mL)洗涤有机相，用硫酸钠干燥并真空除去溶剂。通过FCC纯化(用石油醚中的0-25％乙酸乙酯洗脱)得到N-[(1R)-1-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(2.00g，50％)，为浅黄色油状物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.73(m,1H),7.70(d,J＝7.5,1H),7.39(m,1H),7.34(t,J＝7.5,1H),4.80(m,2H),1.45(d,J＝6.5,3H),1.42(br s,9H),1.35(s,12H)。
步骤C：N-[(1R)-1-[3-(5甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
使用一般步骤2，在85℃下用N-[(1R)-1-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(200mg，576μmol)和2-溴-5-甲基-1,3,4-噻二唑(103mg，576μmol)过夜，得到N-[(1R)-1-[3-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(75mg,41％)，为黄色油状物。LC-MS(方法B):RT＝3.70,m/z＝220.4[MH-Boc]+。
步骤D：(1R)-1-[3-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基]乙胺盐酸盐
使用一般步骤4，用N-[(1R)-1-[3-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(84mg，262μmol)得到(1R)-1-[3-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基]乙胺盐酸盐(67mg，定量)，为米色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.61(br s,3H),8.16(br s,1H),7.94(d,J＝8.0,1H),7.71(d,J＝8.0,1H),7.61(t,J＝8.0,1H),4.53(m,1H),2.80(s,3H),1.56(d,J＝7.0,3H)。
步骤E：2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-[(1R)-1-[3-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基]乙基]苯甲酰胺
使用一般步骤1，用(1R)-1-[3-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基]乙胺盐酸盐(67mg，306μmol)和2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸(79mg，336μmol)(实施例21，步骤B)得到2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-[(1R)-1-[3-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基]乙基]苯甲酰胺(68mg，49％)，为灰白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.80(d,J＝8.0,1H),8.03(s,1H),7.79(d,J＝7.5,1H),7.57(d,J＝8.0,1H),7.52(t,J＝7.5,1H),7.09(d,J＝8.0,1H),6.94(dd,J＝8.5,2.5,1H),6.91(d,J＝2.5,1H),5.18(quin,J＝7.0,1H),3.21(m,4H),2.79(s,3H),2.75(m,4H),2.44(br s,3H),2.18(s,3H),1.48(d,J＝7.0,3H)。LC-MS(方法B):RT＝3.49,m/z＝434.9[M-H]-。
实施例40：N-[(1R)-1-[3-(4-甲氧基苯基)苯基]乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
使用一般步骤2，用N-[(1R)-1-(3-溴苯基)乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(实施例22)(99mg，238μmol)和(4-甲氧基苯基)硼酸(40mg，262μmol)在85℃下反应3.5小时，通过FCC纯化(用DCM中的0-35％ MeOH洗脱)得到N-[(1R)-1-[3-(4-甲氧基苯基)苯基]乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(40mg,34％)，为褐色结晶固体。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.69(d,J＝8.0,1H),7.66(br s,1H),7.60(d,J＝8.5,2H),7.48(m,1H),7.39(t,J＝7.5,1H),7.32(d,J＝7.5,1H),7.06(d,J＝8.5,1H),7.03(d,J＝8.5,2H),6.91(dd,J＝8.5,3.0,1H),6.86(d,J＝2.5,1H),5.17(quin,J＝7.0,1H),3.81(s,3H),3.09(m,4H),2.43(m,4H),2.22(s,3H),2.18(s,3H),1.47(d,J＝7.0,3H)。LC-MS(方法B):RT＝3.72,m/z＝442.9[M-H]-。
其他实施例
以与N-[(1R)-1-[3-(4-甲氧基苯基)苯基]乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(实施例40)类似的方式，使用所需的市售硼酸酯或酸，用所述的中间体实施例制备以下实施例。
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实施例68：N-[(1R)-1-[3-[3-[(二甲基氨基)甲基]苯基]苯基]乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺二盐酸盐
将以与N-[(1R)-1-[3-(4-甲氧基苯基)苯基]乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(实施例40)类似的方式制备的N-[(1R)-1-[3-[3-(氯甲基)苯基]苯基]乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(90mg，195μmol)溶解在DMF(2mL)中，向其中加入二甲胺(在THF中2M，487μL)，将混合物在RT下搅拌3小时。加入乙醚(70mL)和水(70mL)，进行相分离。用盐水(60mL)洗涤有机相，干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂。通过FCC纯化(用DCM中的0-100％MeOH洗脱，然后用1N NH3的MeOH溶液洗脱)得到不会结晶的产物，为油状物。加入DCM(2mL)和1,4-二恶烷(0.8mL)中的4N HCl，真空除去溶剂至几乎干燥，然后加入乙醚，得到混浊的沉淀。真空除去溶剂并得到N-[(1R)-1-[3-[3-[(二甲基氨基)甲基]苯基]苯基]乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺二盐酸盐(10mg,9％)，为白色结晶固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.75(br s,1H),10.61(br s,1H),8.75(d,J＝8.0,1H),7.93(br s,1H),7.76(m,2H),7.61-7.53(m,3H),7.48(t,J＝7.5,1H),7.43(br d,J＝8.0,1H),7.12(d,J＝8.5,1H),6.99(dd,J＝8.5,3.0,1H),6.94(d,J＝3.0,1H),5.19(quin,J＝7.0,1H),4.35(d,J＝5.0,2H),3.81-3.80(m,2H),3.41-3.40(m,2H),3.12-3.11(m,2H),3.05-3.04(m,2H),2.82(d,J＝5.0,3H),2.74(d,J＝5.0,6H),2.19(s,3H),1.49(d,J＝7.0,3H)。LC-MS(方法B):RT＝3.61,m/z＝469.9[M-H]-。
实施例69：N-[(1R)-1-[3-(1,2-二羟基乙基)苯基]乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
将四氧化锇(2个晶体，cat.)加入到在THF(10mL)和水(10mL)中的以与N-[(1R)-1-[3-(4-甲氧基苯基)苯基]乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(实施例37)类似的方式制备的2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-[(1R)-1-(3-乙烯基苯基)乙基]苯甲酰胺(305mg，839μmol)和4-甲基吗啉N-氧化物(197mg,1.68mmol)的溶液中，将反应混合物在RT下搅拌4小时。加入水(50mL)、饱和硫代硫酸钠水溶液(50mL)和乙醚(80mL)，并进行相分离。水相用乙醚(70mL)萃取，合并的有机相用饱和硫代硫酸钠水溶液(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂。通过FCC纯化(用DCM中的0-70％ MeOH洗脱)得到N-[(1R)-1-[3-(1,2-二羟基乙基)苯基]乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(90mg,26％)，为白色结晶固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.64(dd,J＝8.0,4.5,1H),7.39(m,1H),7.29-7.24(m,2H),7.19-7.17(m,1H),7.06(d,J＝8.0,1H),6.90(dd,J＝8.5,2.5,1H),6.85(d,J＝2.5,1H),5.22(t,J＝4.0,1H),5.10(quin,J＝7.0,1H),4.70(t,J＝6.0,1H),4.53(q,J＝5.0,1H),3.42-3.40(m,2H),3.11-3.09(m,4H),2.45-2.43(m,4H),2.22(s,3H),2.18(s,3H),1.42(d,J＝7.0,3H)。LC-MS(方法B):RT＝2.62,m/z＝396.8[M-H]-。
其他实施例
从所述的中间体以与N-[(1R)-1-[3-(1,2-二羟基乙基)苯基]乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(实施例69)类似的方式制备以下实施例，所述中间体各自又以与N-[(1R)-1-[3-(4-甲氧基苯基)苯基]乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(实施例40)类似的方式制备。
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实施例72：2-甲基-N-[(1R)-1-[3-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]乙基]-5-哌嗪-1-基-苯甲酰胺
使用一般步骤4，用以与N-[(1R)-1-[3-(4-甲氧基苯基)苯基]乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(实施例40)类似的方式制备的4-[4-甲基-3-[[(1R)-1-[3-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(503mg，999μmol)得到2-甲基-N-[(1R)-1-[3-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]乙基]-5-哌嗪-1-基-苯甲酰胺(338mg,80％)，为白色结晶固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.63(d,J＝8.0,1H),8.10(s,1H),7.82(s,1H),7.60(br s,1H),7.42(br d,J＝7.5,1H),7.32(t,J＝7.5,1H),7.21(br d,J＝7.5,1H),7.06(d,J＝8.5,1H),6.89(dd,J＝8.5,2.5,1H),6.84(d,J＝2.5,1H),5.12(quin,J＝7.0,1H),3.87(s,3H),3.03-3.01(m,4H),2.82-2.80(m,4H),2.18(s,3H),1.45(d,J＝7.0,3H)。LC-MS(方法B):RT＝3.25,m/z＝402.8[M-H]-。
其他实施例
从所述的中间体以与2-甲基-N-[(1R)-1-[3-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]乙基]-5-哌嗪-1-基-苯甲酰胺(实施例72)类似的方式制备以下实施例，所述中间体各自又以与N-[(1R)-1-[3-(4-甲氧基苯基)苯基]乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(实施例40)类似的方式制备。
实施例75：2-甲基-N-[(1R)-1-[3-[4-[甲基-[2-(甲基氨基)乙基]氨基甲酰基]苯基]苯基]乙基]-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
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使用一般步骤5，用在碳(30mg)上的20％氢氧化钯和以与N-[(1R)-1-[3-(4-甲氧基苯基)苯基]乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(实施例40)类似的方式制备的N-甲基-N-[2-[甲基-[4-[3-[(1R)-1-[[2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰基]氨基]乙基]苯基]苯甲酰基]氨基]乙基]氨基甲酸苄酯(109mg，165μmol)得到2-甲基-N-[(1R)-1-[3-[4-[甲基-[2-(甲基氨基)乙基]氨基甲酰基]苯基]苯基]乙基]-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(50mg,55％)，为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.71(d,J＝8.0,1H),7.76(br s,1H),7.72(d,J＝8.0,2H),7.58(d,J＝7.5,1H),7.50(d,J＝7.5,2H),7.46-7.44(m,1H),7.41(d,J＝8.0,1H),7.06(d,J＝8.5,1H),6.91(dd,J＝8.0,2.5,1H),6.86(d,J＝2.5,1H),5.20(quin,J＝7.5,1H),3.53(br s,1H),3.09-3.07(m,4H),2.98(br s,3H),2.71(brs,1H),2.60(br s,1H),2.43-2.41(m,4H),2.36(br s,1H),2.22(s,3H),2.18(s,3H),2.14(br s,1H),1.48(d,J＝7.0,3H)。LC-MS(方法B):RT＝3.45,m/z＝527.0[M-H]-。
其他实施例
从所述的中间体以与N-[(1R)-1-[3-(1,2-二羟基乙基)苯基]乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(实施例75)类似的方式制备以下实施例，所述中间体各自又以与N-[(1R)-1-[3-(4-甲氧基苯基)苯基]乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(实施例40)类似的方式制备。
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实施例78：N-[(1R)-1-[3-[5-[(环戊氨基)甲基]-2-噻吩基]苯基]乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺二盐酸盐
将乙酸(50μL，874μmol)加入到以与N-[(1R)-1-[3-(4-甲氧基苯基)苯基]乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(实施例40)类似的方式制备的N-[(1R)-1-[3-(5-甲酰基-2-噻吩基)苯基]乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(82mg，183μmol)和MeOH(15mL)中的环戊胺(27μL,275μmol)的溶液中，反应混合物加热至50℃保持2小时。让反应混合物冷却至RT，加入氰基硼氢化钠(35mg，550μmol)，让反应混合物在RT下再搅拌2小时。真空除去溶剂，将物质重新溶解在MeOH(～2mL)中，并直接上样到预先平衡的2g SCX柱上，用MeOH洗脱，然后用MeOH中的1N NH3洗脱。收集含有化合物的馏分，真空除去溶剂。加入DCM(2mL)和1,4-二恶烷(0.8mL)中的4N HCl，然后真空除去溶剂，得到黑色残余物。通过FCC纯化(用DCM中的0-60％ MeOH洗脱)得到N-[(1R)-1-[3-[5-[(环戊氨基)甲基]-2-噻吩基]苯基]乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺二盐酸盐(40mg,35％)，为浅黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.43(br s,1H),8.77(d,J＝8.0,1H),7.68(br s,1H),7.53(m,1H),7.47(d,J＝3.5,1H),7.43-7.36(m,3H),7.11(d,J＝8.5,1H),6.98(dd,J＝8.5,2.5,1H),6.92(d,J＝2.5,1H),5.15(quin,J＝7.0,1H),4.37(s,2H),3.48-3.46(m,2H),3.17(br s,2H),2.70(br s,2H),2.19(s,3H),1.99-1.97(m,2H),1.73-1.71(m,4H),1.64-1.62(m,2H),1.47(d,J＝7.0,3H)。LC-MS(方法B):RT＝4.11,m/z＝516.0[M-H]-。
实施例79：N-[(1R)-1-[3-[5-(羟甲基)-2-噻吩基]苯基]乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
将硼氢化钠(14mg,366μmol)加入到MeOH(5mL)中的以与N-[(1R)-1-[3-(4-甲氧基苯基)苯基]乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(实施例40)类似的方式制备的N-[(1R)-1-[3-(5-甲酰基-2-噻吩基)苯基]乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(82mg，183μmol)中，反应混合物在RT下搅拌过夜。真空除去溶剂，通过FCC纯化(用DCM中的0-30％ MeOH洗脱)，得到N-[(1R)-1-[3-[5-(羟甲基)-2-噻吩基]苯基]乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(55mg，63％)，为浅黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.71(d,J＝8.0,1H),7.65(br s,1H),7.50(m,1H),7.37(t,J＝7.5,1H),7.33(d,J＝3.5,1H),7.30(br d,J＝8.0,1H),7.07(d,J＝8.5,1H),6.79(d,J＝3.5,1H),6.92(dd,J＝8.5,2.5,1H),6.88(d,J＝2.5,1H),5.52(br s,1H),5.13(quin,J＝7.0,1H),4.64(br s,2H),3.12-3.10(m,4H),2.45-2.43(m,4H),2.22(s,3H),2.18(s,3H),1.45(d,J＝7.0,3H)。LC-MS(方法B):RT＝3.18,m/z＝448.8[M-H]-。
其他实施例
以与N-[(1R)-1-[3-[5-(羟甲基)-2-噻吩基]苯基]乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(实施例79)类似的方式制备以下实施例。
实施例81：N-[(1R)-1-[3-[3,5-双(羟甲基)苯基]苯基]乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
步骤A：叔丁基-[[3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧甲基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]甲氧基]-二甲基-硅烷
将1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁合钯(II)二氯化物(160mg，219μmol)加入到1,4-二甲基硅烷(15mL)中的[3-溴-5-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧甲基]苯基]甲氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(976mg，2.19mmol)、双(频哪醇基)二硼(667mg，2.63mmol)和乙酸钾(645mg，6.57mmol)的脱气溶液中，反应混合物加热至100℃过夜。让反应混合物冷却至RT，加入水(50mL)和乙酸乙酯(70mL)。分离各相，水相用乙酸乙酯(70mL)萃取。用盐水(100mL)洗涤合并的有机相，干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂。通过FCC纯化(用石油醚中的0-50％乙酸乙酯洗脱)得到叔丁基-[[3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧甲基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]甲氧基]-二甲基-硅烷(542mg，50％)，为无色油状物，静置后固化，得到褐色结晶固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.47(br s,3H),4.66(br s,4H),1.25(s,12H),0.85(s,18H),0.00(s,12H)。
步骤B：N-[(1R)-1-[3-[3,5-双[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧甲基]苯基]苯基]乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
使用一般步骤2，用N-[(1R)-1-(3-溴苯基)乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(253mg，608μmol)(实施例22)和叔丁基-[[3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧甲基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]甲氧基]-二甲基-硅烷(329mg，668μmol)在85℃下过夜，得到N-[(1R)-1-[3-[3,5-双[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧甲基]苯基]苯基]乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(250mg,59％)，为白色固体。该物质直接用于步骤C。
步骤C：N-[(1R)-1-[3-[3,5-双(羟甲基)苯基]苯基]乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
使用一般步骤4，用N-[(1R)-1-[3-[3,5-双[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧甲基]苯基]苯基]乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(250mg,356μmol)得到N-[(1R)-1-[3-[3,5-双(羟甲基)苯基]苯基]乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(75mg,42％)，为无色结晶固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.76(d,J＝8.0,1H),7.72(br s,1H),7.55(d,J＝7.5,1H),7.50(br s,2H),7.47(t,J＝7.5,1H),7.41(br d,J＝7.5,1H),7.33(br s,1H),7.10(d,J＝8.5,1H),6.94(dd,J＝8.5,3.0,1H),6.89(d,J＝3.0,1H),5.27(t,J＝5.5,2H),5.21(quin,J＝7.0,1H),4.60(d,J＝5.5,4H),3.13(m,4H),2.47(m,4H),2.25(s,3H),2.21(s,3H),1.51(d,J＝7.0,3H)。LC-MS(方法B):RT＝3.10,m/z＝472.9[M-H]-。
实施例82：3-[3-[(1R)-1-[[2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰基]氨基]乙基]苯基]丙酸
步骤A：(E)-3-[3-[(1R)-1-[[2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰基]氨基]乙基]苯基]丙-2-烯酸苄酯
在惰性气氛下，在DMF(4.8mL)中悬浮N-[(1R)-1-(3-溴苯基)乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(315mg,757μmol)(实施例22)、丙烯酸苄酯(245mg,1.51mmol,232μL)、氯化四丁基铵(421mg,1.51mmol)、碳酸氢钠(127mg,1.51mmol)和乙酸钯(II)(8.5mg,37.8μmol)，反应混合物加热至100℃保持2小时。让反应混合物冷却至RT，加入2M碳酸钾(10mL)和乙酸乙酯(50mL)。用盐水(100mL)洗涤有机相，干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂。通过FCC纯化(用DCM中0-20％1M NH3的MeOH洗脱)得到(E)-3-[3-[(1R)-1-[[2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰基]氨基]乙基]苯基]丙-2-烯酸苄酯(279mg,74％)，为米色泡沫。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.76(d,J＝15.9,1H),7.52(s,1H),7.47-7.31(m,8H),7.11-7.04(m,1H),6.92(d,J＝2.6,1H),6.90-6.81(m,1H),6.50(d,J＝15.9,1H),6.00-5.93(m,1H),5.37-5.28(m,1H),5.24(s,2H),3.21-3.09(m,4H),2.60-2.50(m,4H),2.34(s,3H),2.31(s,3H),1.58(d,3H)。LC-MS(方法A):RT＝4.76,m/z＝498.8[M+H]+。
步骤B：3-[3-[(1R)-1-[[2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰基]氨基]乙基]苯基]丙酸
使用一般步骤5，用氢氧化钯，20％在活性碳粉末上(115mg)和(E)-3-[3-[(1R)-1-[[2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰基]氨基]乙基]苯基]丙-2-烯酸苄酯(279mg,561μmol)得到3-[3-[(1R)-1-[[2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰基]氨基]乙基]苯基]丙酸(229mg,89％)，为黄色泡沫。1H NMR(500MHz,MeOH-d4)δ7.20(s,1H),7.17-7.08(m,3H),7.08-6.97(m,3H),6.91-6.85(m,1H),6.85-6.81(m,1H),5.14-5.03(m,1H),3.30-3.14(m,4H),2.95-2.87(m,4H),2.86-2.80(m,2H),2.54(s,3H),2.50-2.43(m,2H),2.16(s,3H),1.41(d,3H)。LC-MS(方法A):RT＝2.80,m/z＝410.7[M+H]+。
实施例83：3-[3-[(1R)-1-[[2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰基]氨基]乙基]苯基]苯甲酸
使用一般步骤5，用以与N-[(1R)-1-[3-(4-甲氧基苯基)苯基]乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(实施例40)类似的方式制备的3-[3-[(1R)-1-[[2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰基]氨基]乙基]苯基]苯甲酸苄酯(2.20g,4.02mmol)和钯，10％在活性碳粉末上(213mg,2.01mmol)，得到3-[3-[(1R)-1-[[2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰基]氨基]乙基]苯基]苯甲酸(1.48g,81％)，为米色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.32(t,J＝1.7,1H),8.02(td,J＝1.2,7.6,1H),7.79-7.64(m,2H),7.56-7.52(m,J＝7.6,1H),7.49(t,J＝7.6,1H),7.47-7.40(m,1H),7.35(d,J＝7.6,1H),7.29-7.23(m,1H),7.15(d,J＝8.2,1H),7.11-6.96(m,1H),6.19(br d,J＝7.6,1H),5.38(quin,J＝6.7,1H),3.37-3.28(m,2H),3.28-3.20(m,2H),2.95(br s,4H),2.68(s,3H),2.41(s,3H),1.62(d,J＝6.7,3H)。LC-MS(方法B):RT＝2.00,m/z＝456.7[M-H]-。
实施例84：N-[(1R)-1-[3-[3-(二甲基氨基)-3-氧代-丙基]苯基]乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
使用一般步骤1，用3-[3-[(1R)-1-[[2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰基]氨基]乙基]苯基]丙酸(77mg,188μmol)(实施例82)和N-甲基甲胺(42mg,0.94mmol)，通过FCC纯化(用DCM中的0-50％ MeOH洗脱)得到N-[(1R)-1-[3-[3-(二甲基氨基)-3-氧代-丙基]苯基]乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(80mg,93％)，为浅黄色泡沫固体。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.31-7.19(m,3H),7.17-7.12(m,1H),7.10-7.05(m,1H),6.96-6.90(m,1H),6.90-6.83(m,1H),6.02-5.89(m,1H),5.33-5.23(m,1H),3.23-3.11(m,4H),3.01-2.90(m,8H),2.65-2.58(m,2H),2.58-2.52(m,4H),2.34(s,3H),2.31(s,3H),1.58(d,3H)。LC-MS(方法A):RT＝2.95,m/z＝437.8[M+H]+。
其他实施例
以与N-[(1R)-1-[3-[3-(二甲基氨基)-3-氧代-丙基]苯基]乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(实施例84)类似的方式，使用所述的中间体实施例羧酸和所需的市售胺，制备以下实施例。
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实施例96：N-[(1R)-1-[3-[3-(2-羟乙基氨基)-3-氧代-丙基]苯基]乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
使用一般步骤4，用以与N-[(1R)-1-[3-[3-(二甲基氨基)-3-氧代-丙基]苯基]乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(实施例84)类似的方式制备的N-[(1R)-1-[3-[3-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧乙基氨基]-3-氧代-丙基]苯基]乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(112mg，197μmol)得到N-[(1R)-1-[3-[3-(2-羟乙基氨基)-3-氧代-丙基]苯基]乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(72mg,76％)，为浅黄色泡沫固体。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.31-7.27(m,1H),7.24-7.22(m,1H),7.21-7.17(m,1H),7.14-7.06(m,2H),6.94-6.91(m,1H),6.91-6.86(m,1H),6.17(d,1H),5.91-5.78(m,1H),5.25-5.15(m,1H),3.53-3.44(m,2H),3.32-3.24(m,2H),3.21-3.12(m,4H),3.02-2.95(m,2H),2.61-2.55(m,4H),2.55-2.43(m,2H),2.33(s,3H),2.31(s,3H),1.56(d,3H)。LC-MS(方法A):RT＝2.52,m/z＝453.8[M+H]+。
实施例97：N-[(1R)-1-[3-[3-(2-羟乙基氨基甲酰基)苯基]苯基]乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
使用一般步骤4，用以与N-[(1R)-1-[3-[3-(2-甲氧基乙基氨基甲酰基)苯基]苯基]乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(实施例87)类似的方式制备的N-[(1R)-1-[3-[3-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧乙基氨基甲酰基]苯基]苯基]乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(56mg，91μmol)得到N-[(1R)-1-[3-[3-(2-羟乙基氨基甲酰基)苯基]苯基]乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(20mg,42％)，为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.73(d,J＝8.0,1H),8.58(t,J＝5.5,1H),8.14(t,J＝1.5,1H),7.85(d,J＝7.5,1H),7.80(m,1H),7.76(br s,1H),7.61(d,J＝7.5,1H),7.56(t,J＝7.5,1H),7.47(t,J＝7.5,1H),7.42(d,J＝7.5,1H),7.06(d,J＝8.5,1H),6.91(dd,J＝8.0,2.5,1H),6.86(d,J＝2.5,1H),5.20(quin,J＝7.0,1H),4.75(br s,1H),3.54-3.51(m,2H),3.37(q,J＝6.0,2H),3.09-3.06(m,4H),2.44-2.41(m,4H),2.22(s,3H),2.18(s,3H),1.49(d,J＝7.0,3H)。LC-MS(方法B):RT＝3.18,m/z＝499.9[M-H]-。
其他实施例
以与N-[(1R)-1-[3-[3-(2-羟乙基氨基甲酰基)苯基]苯基]乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(实施例97)类似的方式制备以下实施例。
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实施例99：2-甲基-N-[(1R)-1-[3-[3-[甲基-[2-(甲基氨基)乙基]氨基甲酰基]苯基]苯基]乙基]-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺盐酸盐
使用一般步骤5，用以与N-[(1R)-1-[3-[3-[3-(二甲基氨基)丙基氨基甲酰基]苯基]苯基]乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(实施例93)类似的方式制备的N-甲基-N-[2-[甲基-[3-[3-[(1R)-1-[[2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰基]氨基]乙基]苯基]苯甲酰基]氨基]乙基]氨基甲酸苄酯(200mg,302μmol)和钯，10％在活性碳粉末上(16mg,151μmol)，得到透明胶状物。将其溶解在乙醚(10ml)中，向其中加入2N HCl的乙醚溶液，得到混浊的溶液。用DCM稀释，得到固体，过滤并在氮气下干燥以得到2-甲基-N-[(1R)-1-[3-[4-[甲基-[2-(甲基氨基)乙基]氨基甲酰基]苯基]苯基]乙基]-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(44mg,42％)。1H NMR(500MHz,D2O)δ7.79-7.73(m,1H),7.69(s,1H),7.65(s,1H),7.60-7.47(m,3H),7.46-7.41(m,2H),7.19(d,J＝8.2,1H),7.04(dd,J＝2.6,8.4,1H),6.93(d,J＝2.4,1H),5.16-5.09(m,1H),3.83(t,J＝6.0,2H),3.77-3.61(m,3H),3.59-3.52(m,2H),3.33(t,J＝5.8,2H),3.23-3.11(m,3H),3.10-2.97(m,5H),2.88(s,3H),2.73(s,3H),2.13(s,3H),1.52(d,J＝7.3,3H)。LC-MS(方法B):RT＝3.33,m/z＝526.9[M-H]-。
实施例100：N-(2-甲氧基乙基)-4-[3-[(1R)-1-[[2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰基]氨基]乙基]苯基]噻吩-2-甲酰胺
步骤A：4-[3-[(1R)-1-[[2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰基]氨基]乙基]苯基]噻吩-2-羧酸盐酸盐
使用一般步骤2，用N-[(1R)-1-(3-溴苯基)乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(600mg,1.44mmol)(实施例22)和4-硼硫杂菲(boronothiophene)-2-羧酸(297mg,1.73mmol)在85℃下过夜，得到4-[3-[(1R)-1-[[2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰基]氨基]乙基]苯基]噻吩-2-羧酸盐酸盐(250mg,35％)，为米色固体，其无需进一步纯化即可使用。
步骤B：N-(2-甲氧基乙基)-4-[3-[(1R)-1-[[2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰基]氨基]乙基]苯基]噻吩-2-甲酰胺
使用一般步骤1，用2-甲氧基乙胺(15mg,200μmol)和4-[3-[(1R)-1-[[2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰基]氨基]乙基]苯基]噻吩-2-羧酸盐酸盐(50mg,100μmol)得到N-(2-甲氧基乙基)-4-[3-[(1R)-1-[[2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰基]氨基]乙基]苯基]噻吩-2-甲酰胺(11mg,20％)，为黄色结晶固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.68(d,J＝8.0,1H),8.64(t,J＝5.5,1H),8.25(d,J＝1.5,1H),8.03(d,J＝1.5,1H),7.73(m,1H),7.56(d,J＝7.5,1H),7.43(t,J＝7.5,1H),7.36(br d,J＝8.0,1H),7.06(d,J＝8.5,1H),6.91(dd,J＝8.0,2.5,1H),6.86(d,J＝2.5,1H),5.16(quin,J＝7.0,1H),3.49-3.47(m,2H),3.45-3.41(m,2H),3.29(s,3H),3.12(br s,4H),2.46(br s,4H),2.24(br s,3H),2.16(s,3H),1.48(d,J＝7.0,3H)。LC-MS(方法B):RT＝3.42,m/z＝520.0[M-H]-。
其他实施例
以与N-(2-甲氧基乙基)-4-[3-[(1R)-1-[[2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰基]氨基]乙基]苯基]噻吩-2-甲酰胺(实施例100)类似的方式，使用所需的市售胺，制备以下实施例。
实施例102：N,N,1-三甲基-4-[3-[(1R)-1-[[2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰基]氨基]乙基]苯基]吡咯-2-甲酰胺
步骤A：4-溴-1-甲基-吡咯-2-羧酸苄酯
将苄基溴(2.91mL,24.5mmol)加入到4-溴-1-甲基-吡咯-2-羧酸(5.00g,24.5mmol)和碳酸钾(5.08g,36.8mmol)的DMF(75mL)溶液中，使反应混合物在RT下搅拌过夜。加入水(150mL)和乙醚(150mL)，并进行相分离。水相用石油醚(60mL)萃取，合并的有机相用盐水(120mL)洗涤，通过硫酸钠干燥，并真空除去溶剂。通过FCC纯化(用石油醚中的0-50％乙醚洗脱)得到4-溴-1-甲基-吡咯-2-羧酸苄酯(5.32g，74％)，为橙色油状物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.34-7.24(m,5H),6.89(d,J＝2.0,1H),6.70(d,J＝2.0,1H),5.19(s,2H),3.83(s,3H)。
步骤B：1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡咯-2-羧酸苄酯
将1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁合钯(II)二氯化物(1.32g，1.81mmol)加入到1,4-二恶烷(100mL)中的4-溴-1-甲基-吡咯-2-羧酸苄酯(5.32g,18.1mmol)、双(频哪醇基)二硼(5.51g，21.7mmol)和新戊酸钾(7.61g，54.3mmol)的脱气溶液中，反应混合物在85℃下加热过夜。让反应混合物冷却至RT，加入水(150mL)和乙醚(150mL)，并进行相分离。用盐水(100mL)洗涤有机相，用硫酸钠干燥并真空除去溶剂。通过FCC纯化(用石油醚中的0-40％乙醚洗脱)得到1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡咯-2-羧酸苄酯(4.65g，75％)，为黄色油状物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.34-7.23(m,6H),7.12(d,J＝1.5,1H),5.18(s,2H),3.85(s,3H),1.23(s,12H)。
步骤C：1-甲基-4-[3-[(1R)-1-[[2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰基]氨基]乙基]苯基]吡咯-2-羧酸苄酯
使用一般步骤2，用N-[(1R)-1-(3-溴苯基)乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(375mg,900μmol)(实施例22)和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡咯-2-羧酸苄酯(307mg,900μmol)得到1-甲基-4-[3-[(1R)-1-[[2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰基]氨基]乙基]苯基]吡咯-2-羧酸苄酯(334mg,67％)，为黄色油状物。LC-MS(方法B):RT＝4.37,m/z＝550.0[M-H]-。
步骤D：1-甲基-4-[3-[(1R)-1-[[2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰基]氨基]乙基]苯基]吡咯-2-羧酸
使用一般步骤5，用氢氧化钯，20％在活性碳上(50mg)和1-甲基-4-[3-[(1R)-1-[[2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰基]氨基]乙基]苯基]吡咯-2-羧酸苄酯(334mg,607μmol)得到1-甲基-4-[3-[(1R)-1-[[2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰基]氨基]乙基]苯基]吡咯-2-羧酸(204mg,73％)，为灰白色固体。LC-MS(方法B):RT＝0.49,m/z＝459.8[M-H]-。
步骤E：N,N,1-三甲基-4-[3-[(1R)-1-[[2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰基]氨基]乙基]苯基]吡咯-2-甲酰胺
使用一般步骤1，用1-甲基-4-[3-[(1R)-1-[[2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰基]氨基]乙基]苯基]吡咯-2-羧酸(59mg,128μmol)和二甲胺(THF中2M，320μL)得到N,N,1-三甲基-4-[3-[(1R)-1-[[2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰基]氨基]乙基]苯基]吡咯-2-甲酰胺(31mg,47％)，为白色结晶固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.62(d,J＝8.0,1H),7.59(br s,1H),7.41(d,J＝8.0,1H),7.34(m,1H),7.29(t,J＝7.5,1H),7.17(d,J＝8.0,1H),7.06(d,J＝8.5,1H),6.91(dd,J＝8.5,2.5,1H),6.86(d,J＝2.5,1H),6.76(d,J＝2.0,1H),5.12(quin,J＝7.0,1H),3.71(s,3H),3.09-3.06(m,10H),2.44-2.41(m,4H),2.22(s,3H),2.18(s,3H),1.45(d,J＝7.0,3H)。LC-MS(方法B):RT＝3.21,m/z＝486.9[M-H]-。
实施例103：2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-[(1R)-1-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙基]苯甲酰胺
使用一般步骤3，用1-甲基哌嗪(92μL 829μmol)和N-[(1R)-1-(3-溴苯基)乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(230mg,552μmol)(实施例22)在100℃下过夜得到2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-[(1R)-1-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙基]苯甲酰胺(100mg,39％)，为浅黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.58(d,J＝8.5,1H),7.16(t,J＝8.0,1H),7.06(d,J＝8.5,1H),6.99(br s,1H),6.91(dd,J＝8.5,3.0,1H),6.83(d,J＝3.0,1H),6.79(dd,J＝8.0,2.0,1H),5.05(quin,J＝7.5,1H),3.13(m,4H),3.10(m,4H),2.45(m,8H),2.23(s,3H),2.22(s,3H),2.17(s,3H),1.39(d,J＝7.5,3H)。LC-MS(方法B):RT＝2.94,m/z＝434.9[M-H]-。
其他实施例
从所述的中间体实施例，以与2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-[(1R)-1-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙基]苯甲酰胺(实施例103)类似的方式制备以下实施例。
实施例105：2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-[(1R)-1-(3-哌嗪-1-基苯基)乙基]苯甲酰胺
使用一般步骤4，用以与2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-[(1R)-1-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙基]苯甲酰胺(实施例103)类似的方式制备的4-[3-[(1R)-1-[[2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰基]氨基]乙基]苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(323mg，619μmol)得到2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-[(1R)-1-(3-哌嗪-1-基苯基)乙基]苯甲酰胺(95mg,35％)，为浅黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.58(d,J＝8.0,1H),7.15(t,J＝8.0,1H),7.06(d,J＝8.5,1H),6.98(br s,1H),6.91(dd,J＝8.5,2.5,1H),6.83(d,J＝2.5,1H),6.79-6.76(m,2H),5.05(quin,J＝7.5,1H),3.10-3.07(m,4H),3.04-3.02(m,4H),2.83-2.81(m,4H),2.45-2.43(m,4H),2.22(s,3H),2.17(s,3H),1.39(d,J＝7.0,3H)。LC-MS(方法B):RT＝2.83,m/z＝420.8[M-H]-。
实施例106：2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-[(1R)-1-(4-哌嗪-1-基苯基)乙基]苯甲酰胺
使用一般步骤4，用以与2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-[(1R)-1-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙基]苯甲酰胺(实施例104)类似的方式制备的4-[4-[(1R)-1-[[2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰基]氨基]乙基]苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(100mg，192μmol)得到2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-[(1R)-1-(4-哌嗪-1-基苯基)乙基]苯甲酰胺(24mg,28％)，为非常浅的棕色泡沫。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.28(d,J＝8.7,2H),7.07(d,J＝8.4,1H),6.93-6.88(m,3H),6.86(dd,J＝2.7,8.3,1H),5.86(br d,J＝7.9,1H),5.30–5.22(m,1H),3.19-3.12(m,7H),3.12-2.98(m,4H),2.60-2.54(m,4H),2.35(s,3H),2.31(s,3H),1.57(d,J＝6.7,3H)。LC-MS(方法A):RT＝1.98,m/z＝422.7[M+H]+。
实施例107：N-[(1R)-1-[3-[5-(羟甲基)-2-氧代-恶唑烷-3-基]苯基]乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
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步骤A：N-[(1R)-1-[3-[5-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧甲基]-2-氧代-恶唑烷-3-基]苯基]乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
在氮气气氛下，将碘化铜(I)(26mg,137μmol)加入到N-[(1R)-1-(3-溴苯基)乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(286mg,687μmol)(实施例22)、5-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧甲基]恶唑烷-2-酮(191mg,824μmol)、N,N’-二甲基乙二胺(12mg,137μmol)和碳酸钾(285mg,2.06mmol)的1,4-二恶烷(20mL)溶液，反应混合物加热至120℃过夜。让反应混合物冷却至RT，加入水(75mL)和乙酸乙酯(75mL)。分离各相，水相用乙酸乙酯(100mL)萃取。用盐水(120mL)洗涤合并的有机相，干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂。通过FCC纯化(用DCM中的0-30％ MeOH洗脱)得到N-[(1R)-1-[3-[5-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧甲基]-2-氧代-恶唑烷-3-基]苯基]乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(327mg,84％)，为黄色油状物。LC-MS(方法B):RT＝4.29,m/z＝566.1[M-H]-。
步骤B：N-[(1R)-1-[[3-[5-(羟甲基)-2-氧代-恶唑烷-3-基]苯基]乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
使用一般步骤4，用N-[(1R)-1-[3-[5-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧甲基]-2-氧代-恶唑烷-3-基]苯基]乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(327mg,577μmol)得到N-[(1R)-1-[3-[5-(羟甲基)-2-氧代-恶唑烷-3-基]苯基]乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(185mg,67％)，为白色结晶固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.71(dd,J＝8.0,2.5,1H),7.69-7.67(m,1H),7.47-7.45(m,1H),7.38(t,J＝8.0,1H),7.18(d,J＝7.5,1H),7.09(d,J＝8.0,1H),6.95-6.93(m,2H),5.26(td,J＝5.5,3.5,1H),5.13(quin,J＝7.0,1H),4.74-4.72(m,1H),4.12(dt,J＝14.5,9.0,1H),3.89(ddd,J＝14.5,8.5,6.0,1H),3.72-3.70(m,1H),3.60-3.58(m,1H),3.15-3.13(m,4H),2.49-2.47(m,4H),2.26(s,3H),2.21(s,3H),1.46(d,J＝7.0,3H)。LC-MS(方法B):RT＝3.04,m/z＝451.9[M-H]-。
实施例108：2-甲基-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-5-哌嗪-1-基-苯甲酰胺
在DCM(40mL)中溶解4-[4-甲基-3-[[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基甲酰基]苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(实施例28)(1.55g,3.27mmol)，加入两滴水，并在1分钟内向其中逐滴加入三氟乙酸(2.42mL,32.7mmol)，得到澄清红色溶液，所述溶液在RT下搅拌4小时。然后通过小心地加入饱和K2CO3水溶液来淬灭反应。然后分离有机层，然后用DCM(2×20mL)萃取水相。将合并的有机物干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到2-甲基-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-5-哌嗪-1-基-苯甲酰胺(1.09g,85％)，为米色泡沫。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.24(d,J＝8.5,1H),7.88(d,J＝7.9,1H),7.85-7.77(m,1H),7.60-7.54(m,2H),7.53-7.49(m,1H),7.48-7.43(m,1H),7.05(d,J＝8.4,1H),6.87-6.81(m,2H),6.18-6.07(m,1H),5.95(br d,J＝8.2,1H),3.06-2.94(m,8H),2.31(s,3H),1.79(d,J＝6.7,3H)。LC-MS(方法A):RT＝3.14,m/z＝374.6[M+H]+。
实施例109：5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-甲基-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]苯甲酰胺
在惰性气氛下，在DCM(3mL)中悬浮2-甲基-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-5-哌嗪-1-基-苯甲酰胺(实施例109)(84.0mg,225μmol)，并加入DIPEA(115μL,674μmol)。悬浮液在冰浴中冷却，并加入乙酰氯(24μL，337μmol)。将溶液温热至RT并搅拌2小时。混合物在DCM(30mL)和2M K2CO3水溶液(10mL)之间分配。分离有机相，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到粗产物。通过FCC纯化(用DCM中的0-100％ MeOH洗脱)得到5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-甲基-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]苯甲酰胺(92mg,94％)，为浅黄色泡沫。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.82(d,J＝7.9,1H),8.24(d,J＝8.4,1H),7.98-7.94(m,1H),7.84(d,J＝8.1,1H),7.64-7.50(m,4H),7.08(d,J＝8.5,1H),6.93(dd,J＝2.6,8.4,1H),6.89(d,J＝2.6,1H),5.90(t,J＝7.3,1H),3.61-3.53(m,4H),3.14-3.08(m,2H),3.08-3.02(m,2H),2.19(s,3H),2.04(s,3H),1.59(d,J＝6.9,3H)。LC-MS(方法A):RT＝3.25,m/z＝414.8[M-H]-。
实施例110：2-甲基-5-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]苯甲酰胺
在惰性气氛下，在DCM(3mL)中悬浮2-甲基-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-5-哌嗪-1-基-苯甲酰胺(实施例109)(102mg,273μmol)，并加入DIPEA(140μL,819μmol)。溶液在冰浴中冷却，并加入甲磺酰氯(31.7μL，410μmol)。1小时后，混合物在DCM(50mL)和2M K2CO3水溶液(10mL)之间分配。分离有机相，干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发，得到粗产物。通过FCC纯化(用DCM中的0-20％ MeOH洗脱)得到2-甲基-5-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]苯甲酰胺(120mg,92％)，为灰白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.83(d,J＝7.9,1H),8.24(d,J＝8.4,1H),7.96(d,J＝7.5,1H),7.84(d,J＝8.1,1H),7.64-7.50(m,4H),7.09(d,J＝8.4,1H),6.95(dd,J＝2.7,8.3,1H),6.93-6.88(m,1H),5.90(quin,J＝7.1,1H),3.30-3.15(m,8H),2.93(s,3H),2.19(s,3H),1.59(d,J＝7.0,3H)。LC-MS(方法A):RT＝3.55,m/z＝450.8[M-H]-。
实施例111：5-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]苯甲酰胺
在惰性气氛下，在乙醇(6mL)中悬浮2-甲基-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-5-哌嗪-1-基-苯甲酰胺(实施例109)(175mg,469μmol)和碳酸钾(187mg,1.35mmol)，并加入2-溴乙醇(49.9μL,702μmol)。将悬浮液在回流下加热过夜。冷却后，混合物在乙酸乙酯(50mL)和水(20mL)之间分配。用盐水(10mL)洗涤有机相，干燥(Na2SO4)，过滤并减压蒸发，得到粗产物。通过FCC纯化(用DCM中的0-20％1M NH3/MeOH洗脱)得到5-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]苯甲酰胺(108mg,52％)，为白色泡沫。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.81(d,J＝7.9,1H),8.24(d,J＝8.4,1H),7.98-7.94(m,1H),7.84(d,J＝8.1,1H),7.64-7.50(m,4H),7.05(d,J＝8.4,1H),6.89(dd,J＝2.6,8.4,1H),6.87-6.83(m,1H),5.89(quin,J＝7.2,1H),4.42(t,J＝5.3,1H),3.53(q,J＝6.2,2H),3.13-3.03(m,4H),2.56-2.52(m,4H),2.43(t,J＝6.3,2H),2.17(s,3H),1.58(d,J＝7.0,3H)。LC-MS(方法A):RT＝3.38,m/z＝418.6[M+H]+。
实施例112：5-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基-N-[(1R)-1-[3-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]乙基]苯甲酰胺
步骤A：5-[4-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧乙基]哌嗪-1-基]-2-甲基-N-[(1R)-1-[3-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]乙基]苯甲酰胺
将2-溴乙氧基-叔丁基二甲基硅烷(41mg,172μmol)加入到2-甲基-N-[(1R)-1-[3-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]乙基]-5-哌嗪-1-基-苯甲酰胺(58mg,144μmol)(实施例72)和碳酸钾(40mg,287μmol)的DMF(20mL)溶液中，反应混合物加热至70℃过夜。让反应混合物冷却至RT，加入水(75mL)和石油醚(75mL)。分离各相，水相用石油醚(75mL)萃取，然后用乙酸乙酯(75mL)萃取。用盐水(100mL)洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥并真空除去溶剂。通过FCC纯化(用石油醚中的0-50％乙酸乙酯洗脱)得到5-[4-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧乙基]哌嗪-1-基]-2-甲基-N-[(1R)-1-[3-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]乙基]苯甲酰胺(80mg，99％)，为黄色油状物。LC-MS(方法B):RT＝4.75,m/z＝562.9[M+H]+。
步骤B：5-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基-N-[(1R)-1-[3-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]乙基]苯甲酰胺
使用一般步骤4，用5-[4-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧乙基]哌嗪-1-基]-2-甲基-N-[(1R)-1-[3-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]乙基]苯甲酰胺(88mg,157μmol)得到5-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基-N-[(1R)-1-[3-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]乙基]苯甲酰胺(21mg,30％)，为白色结晶固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.57(d,J＝8.0,1H),8.04(s,1H),7.76(s,1H),7.54(br s,1H),7.36(d,J＝7.5,1H),7.26(t,J＝7.5,1H),7.15(d,J＝7.5,1H),7.00(d,J＝8.5,1H),6.84(dd,J＝8.5,2.5,1H),6.79(d,J＝2.5,1H),5.06(quin,J＝7.0,1H),3.80(s,3H),3.48(q,J＝6.0,2H),3.04(m,4H),2.49(m,4H),2.37(t,J＝6.0,2H),2.11(s,3H),1.39(d,J＝7.0,3H)。LC-MS(方法B):RT＝3.02,m/z＝446.9[M-H]-。
实施例113：5-[4-[2-(二甲基氨基)-2-氧代-乙基]哌嗪-1-基]-2-甲基-N-[(1R)-1-[3-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]乙基]苯甲酰胺
将2-溴-N,N-二甲基-乙酰胺(46mg,277μmol)加入到2-甲基-N-[(1R)-1-[3-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]乙基]-5-哌嗪-1-基-苯甲酰胺(93mg,231μmol)(实施例72)和碳酸钾(64mg,462μmol)的DMF(20mL)溶液中，反应混合物加热至70℃保持3小时。让反应混合物冷却至RT，加入水(75mL)和乙酸乙酯(75mL)。用盐水(100mL)洗涤有机相，用硫酸钠干燥并真空除去溶剂。通过FCC纯化(用DCM中的0-30％ MeOH洗脱)得到5-[4-[2-(二甲基氨基)-2-氧代-乙基]哌嗪-1-基]-2-甲基-N-[(1R)-1-[3-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]乙基]苯甲酰胺(39mg，33％)，为白色结晶固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.63(d,J＝8.0,1H),8.10(s,1H),7.82(s,1H),7.60(s,1H),7.42(d,J＝7.5,1H),7.32(t,J＝7.5,1H),7.22(d,J＝7.5,1H),7.06(d,J＝8.5,1H),6.91(dd,J＝8.0,2.5,1H),6.86(d,J＝2.5,1H),5.12(quin,J＝7.0,1H),3.87(s,3H),3.19(br s,2H),3.11(m,4H),3.04(s,3H),2.83(s,3H),2.58(m,4H),2.18(s,3H),1.45(d,J＝7.0,3H)。LC-MS(方法B):RT＝3.36,m/z＝488.0[M-H]-。
实施例114：5-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基-N-[(1R)-1-[3-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]乙基]苯甲酰胺
将1-溴-2-甲氧基-乙烷(41mg,297μmol)加入到2-甲基-N-[(1R)-1-[3-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]乙基]-5-哌嗪-1-基-苯甲酰胺(100mg,248μmol)(实施例72)和碳酸钾(69mg,496μmol)的DMF(20mL)溶液中，反应混合物加热至70℃保持3小时。让反应混合物冷却至RT，加入水(75mL)和乙酸乙酯(75mL)。用盐水(100mL)洗涤有机相，用硫酸钠干燥并真空除去溶剂。通过FCC纯化(用DCM中的0-30％ MeOH洗脱)得到5-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基-N-[(1R)-1-[3-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]乙基]苯甲酰胺(41mg，34％)，为浅粉色结晶固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.63(d,J＝8.0,1H),8.10(s,1H),7.82(s,1H),7.59(br s,1H),7.42(d,J＝7.5,1H),7.32(t,J＝7.5,1H),7.22(d,J＝7.5,1H),7.06(d,J＝8.0,1H),6.90(dd,J＝8.5,2.5,1H),6.85(d,J＝2.5,1H),5.12(quin,J＝7.0,1H),3.87(s,3H),3.47(t,J＝6.0,2H),3.25(s,3H),3.10(m,4H),2.55(m,4H),2.53(m,2H),2.18(s,3H),1.45(d,J＝7.0,3H)。LC-MS(方法B):RT＝3.43,m/z＝460.9[M-H]-。
实施例115：5-(4-环丙基哌嗪-1-基)-2-甲基-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]苯甲酰胺
步骤A：5-溴-2-甲基-苯甲酸苄酯
向DMF(180mL)中加入5-溴-2-甲基苯甲酸(34.0g,158mmol)，并向其中加入碳酸钾(24.0g,174mmol)和苄基溴(18.8mL,158mmol)，然后将混合物搅拌2小时。用水(200ml)淬灭反应，用乙醚(2×150ml)萃取，干燥(MgSO4)，真空除去溶剂，得到黄色液体。在150℃@5.5m巴下蒸馏，得到5-溴-2-甲基苯甲酸苄酯(39.7g，80％)，为澄清液体。LC-MS(方法B):RT＝4.64,m/z＝质量离子不可见。
步骤B：5-(4-环丙基哌嗪-1-基)-2-甲基-苯甲酸苄酯
使用一般步骤3，用1-环丙基哌嗪(2.48g,19.6mmol)和5-溴-2-甲基-苯甲酸苄酯(4.00g,13.1mmol)在100℃下过夜，得到5-(4-环丙基哌嗪-1-基)-2-甲基-苯甲酸苄酯(3.47g,74％)，为黄色胶状物，其在静置时固化。LC-MS(方法B):RT＝4.43,m/z＝349.7[M-H]-。
步骤C：5-(4-环丙基哌嗪-1-基)-2-甲基-苯甲酸
使用一般步骤5，用5-(4-环丙基哌嗪-1-基)-2-甲基-苯甲酸苄酯(3.80g,10.8mmol)和钯，10％在活性碳粉末上(115mg,1.1mmol)，得到5-(4-环丙基哌嗪-1-基)-2-甲基-苯甲酸(2.60g,92％)，为白色固体。LC-MS(方法B):RT＝0.35,m/z＝不可见。
步骤D：5-(4-环丙基哌嗪-1-基)-2-甲基-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]苯甲酰胺
使用一般步骤1，用(1R)-1-(1-萘基)乙胺(70mg,408μmol)和5-(4-环丙基哌嗪-1-基)-2-甲基-苯甲酸(117mg,449μmol)得到5-(4-环丙基哌嗪-1-基)-2-甲基-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]苯甲酰胺(69mg,40％)，为白色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.24(d,J＝8.2,1H),7.88(d,J＝8.2,1H),7.86-7.77(m,1H),7.59-7.44(m,4H),7.04(d,J＝8.5,1H),6.88-6.80(m,2H),6.16-6.08(m,1H),5.92(br d,J＝8.2,1H),3.05(dd,J＝3.7,6.1,4H),2.76-2.68(m,4H),2.60(s,3H),1.79(d,J＝6.7,3H),1.68-1.60(m,1H),0.49-0.41(m,4H)。LC-MS(方法B):RT＝3.90,m/z＝412.8[M-H]-。
其他实施例
用以与5-(4-环丙基哌嗪-1-基)-2-甲基-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]苯甲酰胺(实施例115)类似的方式，在步骤B中使用所需的市售仲胺，在步骤D中使用所需的市售伯胺，制备以下实施例。在步骤D后没有提供固体物质的实施例用2NHCl的乙醚溶液处理，然后浓缩并用合适的溶剂研磨，得到盐酸盐形式的产物。
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实施例128：5-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-甲基-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]苯甲酰胺
将以与5-(4-环丙基哌嗪-1-基)-2-甲基-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]苯甲酰胺(实施例116)类似的方式制备的4-[4-甲基-3-[[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基甲酰基]苯基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(790mg，1.62mmol)加入到6.0HCl的丙-2-醇(10mL)溶液中，并搅拌1小时以得到黄色溶液。用水(40mL)稀释溶液，用乙醚(50mL)萃取。然后用固体NaOH将水层碱化至pH 11，用乙醚(2×75mL)萃取，干燥(MgSO4)，过滤并真空除去溶剂，得到固体。将其在乙醚(20ml)中搅拌1小时以得到固体，过滤得到5-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-甲基-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]苯甲酰胺(458mg,73％)，为白色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.24(d,J＝8.5,1H),7.87(d,J＝7.6,1H),7.81(d,J＝8.2,1H),7.59-7.53(m,2H),7.53-7.44(m,2H),6.98(d,J＝8.2,1H),6.63-6.57(m,2H),6.11(quin,J＝7.1,1H),5.99(br d,J＝7.9,1H),3.52-3.45(m,4H),3.38-3.15(m,1H),2.99(t,J＝5.2,2H),2.86-2.80(m,2H),2.26(s,3H),1.96-1.84(m,2H),1.79(d,J＝7.1,3H)。LC-MS(方法B):RT＝4.22,m/z＝386.8[M-H]-。
实施例129：2-甲基-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-5-[(3R)-3-(1-哌啶基)吡咯烷-1-基]苯甲酰胺
步骤A：[(3S)-1-[4-甲基-3-[[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基甲酰基]苯基]吡咯烷-3-基]甲磺酸盐
在DCM(30mL)中溶解5-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-2-甲基-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]苯甲酰胺(实施例120)(282mg,753μmol)。向其中加入三乙胺(136μL，979μmol)，然后加入甲磺酰氯(64μL，828μmol)，并将混合物搅拌1.5小时。混合物用饱和NH4Cl水溶液(10mL)和水(30mL)淬灭，用DCM(50mL)萃取，干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂，得到黄色固体。固体用乙醚研磨，得到固体，将其过滤并干燥，得到[(3S)-1-[4-甲基-3-[[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基甲酰基]苯基]吡咯烷-3-基]甲磺酸酯(290mg，85％)，为白色固体。其直接用于步骤B。
步骤B：将哌啶(65μL,662μmol)中的[(3S)-1-[4-甲基-3-[[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基甲酰基]苯基]吡咯烷-3-基]甲磺酸盐加热至80℃保持6小时。混合物用水(30mL)稀释并搅拌，得到棕色固体，将其过滤。通过FCC进一步纯化(用乙酸乙酯洗脱，然后用在乙酸乙酯中的5％ MeOH洗脱)得到黄色泡沫，用乙醚研磨得到固体，将其过滤得到2-甲基-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-5-[(3R)-3-(1-哌啶基)吡咯烷-1-基]苯甲酰胺(22mg,22％)，为黄色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.24(d,J＝8.5,1H),7.87(d,J＝8.2,1H),7.81(d,J＝8.2,1H),7.59-7.53(m,2H),7.53-7.44(m,2H),6.99(d,J＝8.5,1H),6.47-6.43(m,2H),6.11(quin,J＝7.1,1H),5.93(br d,J＝8.2,1H),3.41-3.29(m,2H),3.21(dt,J＝7.2,9.4,1H),3.05(br t,J＝8.4,1H),2.96-2.80(m,1H),2.56-2.34(m,4H),2.28(s,3H),2.25-2.11(m,1H),1.95-1.82(m,1H),1.82-1.76(m,3H),1.69-1.60(m,4H),1.54-1.41(m,2H)。LC-MS(方法B):RT＝4.32,m/z＝440.8[M-H]+。
实施例130：2-氯-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]苯甲酰胺
使用一般步骤3，用1-甲基哌嗪(51mg,505μmol,56.0μL)和以与N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-3-(1-哌啶基)苯甲酰胺(实施例1)类似的方式制备的2-氯-5-碘-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]苯甲酰胺(200mg,460μmol)在100℃下过夜，得到2-氯-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]苯甲酰胺(48mg,26％)，为灰白色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.22(d,J＝8.2,1H),7.87(d,J＝7.9,1H),7.81(d,J＝7.9,1H),7.60-7.55(m,2H),7.54-7.43(m,2H),7.24-7.15(m,2H),6.85(dd,J＝3.2,9.0,1H),6.55(br d,J＝7.6,1H),6.12(quin,J＝6.7,1H),3.23-3.13(m,4H),2.58-2.48(m,4H),2.33(s,3H),1.80(d,J＝6.7,3H)。LC-MS(方法B):RT＝3.60,m/z＝406.7[M-H]-。
其他实施例
以与2-氯-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]苯甲酰胺(实施例130)类似的方式，使用所需的市售仲胺，制备以下实施例。
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实施例134：2-氯-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-5-哌嗪-1-基-苯甲酰胺
将以与2-氯-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]苯甲酰胺(实施例130)类似的方式制备的4-[4-氯-3-[[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基甲酰基]苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.32g，2.67mmol)加入到6.0N HCl的丙-2-醇(2.67mmol)溶液中，并搅拌1小时以得到混浊溶液。蒸发混合物以得到黄色泡沫。将其溶于水(75ml)，用乙醚(100ml)萃取，然后用固体NaOH碱化水溶液。混合物用乙醚(2×100mL)萃取，干燥(MgSO4)并蒸发，得到2-氯-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-5-哌嗪-1-基-苯甲酰胺(650mg,61％)，为灰白色泡沫。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.22(d,J＝8.5,1H),7.87(d,J＝7.9,1H),7.81(d,J＝8.2,1H),7.60-7.55(m,2H),7.53-7.45(m,2H),7.22-7.18(m,2H),6.86(d,J＝3.1,1H),6.84(d,J＝3.1,1H),6.55(br d,J＝7.9,1H),6.13(quin,J＝7.1,1H),3.15-3.11(m,4H),3.04-2.98(m,4H),1.85-1.75(m,3H)。LC-MS(方法B):RT＝3.61,m/z＝392.7[M-H]-。
其他实施例
以与2-氯-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-5-哌嗪-1-基-苯甲酰胺(实施例134)类似的方式制备以下实施例。
实施例137：3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基]-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]苯甲酰胺
将以与N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-3-(1-哌啶基)苯甲酰胺(实施例1)类似的方式制备的3-(2-氯嘧啶-4-基)-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]苯甲酰胺(115mg,297μmol)加入到DMF(10mL)中，向其中加入N-甲基哌嗪(164μL,1.48mmol)，反应混合物在100℃下搅拌1小时。混合物用水淬灭，得到固体，将其过滤。在DCM/MeOH中溶解该固体，并除去DCM以得到固体，其用更多MeOH稀释并过滤以得到3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基]-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]苯甲酰胺(42mg,32％)，为白色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.43(s,1H),8.40-8.34(m,1H),8.19(br d,J＝8.2,1H),8.17-8.13(m,1H),7.89(d,J＝7.9,1H),7.86-7.82(m,1H),7.81-7.72(m,1H),7.62(d,J＝7.0,1H),7.58-7.46(m,4H),6.95(d,J＝5.2,1H),6.40(br d,J＝7.6,1H),6.15(quin,J＝6.9,1H),3.90(br s,4H),2.47(br s,4H),2.35(s,3H),1.82(d,J＝6.7,3H)。LC-MS(方法B):RT＝3.93,m/z＝450.8[M-H]-。
其他实施例
以与3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基]-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]苯甲酰胺(实施例137)类似的方式，使用所需的市售仲胺制备以下实施例。
实施例139：2-甲基-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-5-(4-吡啶基)苯甲酰胺
使用一般步骤2，用以与N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-3-(1-哌啶基)苯甲酰胺(实施例1)类似的方式制备的5-溴-2-甲基-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]苯甲酰胺(217mg,589μmol)与吡啶-4-硼酸水合物(91mg,64μmol)在85℃下保持3.5小时，得到2-甲基-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-5-(4-吡啶基)-苯甲酰胺(115mg,48％)，为浅灰白色结晶固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.01(d,J＝8.0,1H),8.65(d,J＝6.0,2H),8.26(d,J＝8.0,1H),7.97(m,1H),7.85(d,J＝8.0,1H),7.77(dd,J＝8.0,2.0,1H),7.72(m,3H),7.66(d,J＝7.0,1H),7.62(ddd,J＝8.5,7.0,1.5,1H),7.57-7.52(m,2H),7.40(d,J＝8.0,1H),5.95(quin,J＝7.0,1H),2.36(s,3H),1.63(d,J＝7.0,3H)。LC-MS(方法B):RT＝3.66,m/z＝365.6[M-H]-。
其他实施例
使用所需的市售硼酸酯或硼酸，以与2-甲基-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-5-(4-吡啶基)苯甲酰胺(实施例139)类似的方式制备以下实施例。
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实施例144：2-氯-5-(1-甲基-3,6-二氢-2H-吡啶-4-基)-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]苯甲酰胺
使用一般步骤2，用1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶(123mg,551μmol)和以与N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-3-(1-哌啶基)苯甲酰胺(实施例1)类似的方式制备的2-氯-5-碘-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]苯甲酰胺(200mg,459μmol)在60℃下保持2小时，得到2-氯-5-(1-甲基-3,6-二氢-2H-吡啶-4-基)-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]苯甲酰胺(110mg,53％)，为白色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.25-8.21(m,1H),7.88(d,J＝7.9,1H),7.85-7.76(m,1H),7.63(d,J＝2.1,1H),7.61-7.45(m,4H),7.33-7.27(m,2H),6.49(br d,J＝7.9,1H),6.17-6.03(m,2H),3.13-3.03(m,2H),2.67-2.56(m,2H),2.51-2.46(m,2H),2.41-2.36(m,3H),1.81(d,J＝6.7,3H)。LC-MS(方法B):RT＝3.88,m/z＝403.6[M-H]-。
其他实施例
使用所需的市售硼酸酯或硼酸，以与2-甲基-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-5-(4-吡啶基)苯甲酰胺(实施例144)类似的方式制备以下实施例。
实施例146：2-氯-5-(2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]苯甲酰胺盐酸盐
将以与2-氯-5-(1-甲基-3,6-二氢-2H-吡啶-4-基)-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]苯甲酰胺(实施例144)类似的方式制备的3-[4-氯-3-[[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基甲酰基]苯基]-2,5-二氢吡咯-1-羧酸叔丁酯(740mg，1.55mmol)加入到6N HCl的丙-2-醇(20mL)溶液中，并搅拌1小时。将混合物缓慢蒸发，直到观察到固体，加入乙醚，将混合物搅拌10min，然后过滤。将所得固体溶解在DCM中，搅拌20min，然后在氮气下过滤，得到2-氯-5-(2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]苯甲酰胺盐酸盐(380mg,60％)，为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.80(br s,2H),9.16(d,J＝7.9,1H),8.23(d,J＝8.5,1H),7.97(d,J＝7.9,1H),7.86(d,J＝8.2,1H),7.67(d,J＝7.0,1H),7.63-7.59(m,2H),7.58-7.51(m,4H),6.55(t,J＝2.0,1H),5.91(quin,J＝7.2,1H),4.34(br s,2H),4.14(br s,2H),1.60(d,J＝6.7,3H)。LC-MS(方法B):RT＝3.79,m/z＝375.7[M-H]-。
实施例147：2-氯-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-5-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺
使用一般步骤5，用2-氯-5-(2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]苯甲酰胺盐酸盐(360mg,955μmol)(实施例146)和钯，10％在活性碳粉末上(102mg,955μmol)，通过SCX(用MeOH中的1M NH3洗脱)纯化后得到2-氯-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-5-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺(288mg,80％)，为白色泡沫。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.23(d,J＝8.5,1H),7.88(d,J＝7.9,1H),7.81(d,J＝7.9,1H),7.62-7.55(m,2H),7.54-7.45(m,3H),7.30-7.25(m,2H),7.19(dd,J＝2.1,8.2,1H),6.50(br d,J＝7.9,1H),6.14(quin,J＝7.1,1H),3.30(dd,J＝7.8,10.8,1H),3.20-3.02(m,3H),2.75(ddd,J＝5.0,8.0,10.8,1H),2.24-2.16(m,1H),1.87-1.72(m,4H)。LC-MS(方法B):RT＝4.60,m/z＝377.7[M-H]-。
实施例148：1-甲基-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-4-(4-吡啶基)吡咯-2-甲酰胺
使用一般步骤2，用以与N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-3-(1-哌啶基)苯甲酰胺(实施例1)类似的方式制备的4-溴-1-甲基-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]吡咯-2-甲酰胺(200mg,560μmol)与吡啶-4-硼酸水合物(79mg,560μmol)在80℃下保持1小时，得到1-甲基-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-4-(4-吡啶基)吡咯-2-甲酰胺(27mg,14％)，为白色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.49(br s,2H),8.16(d,J＝8.2,1H),7.89(d,J＝8.2,1H),7.83(d,J＝8.2,1H),7.60(d,J＝7.3,1H),7.58-7.46(m,3H),7.31-7.27(m,2H),7.14(d,J＝1.8,1H),6.77(d,J＝1.5,1H),6.18(br d,J＝7.6,1H),6.06(quin,J＝7.0,1H),4.02(s,3H),1.81-1.74(m,3H)。LC-MS(方法B):RT＝3.66,m/z＝354.6[M-H]-。
实施例149：4-(2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-1-甲基-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]吡咯-2-甲酰胺盐酸盐
将以与1-甲基-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-4-(4-吡啶基)吡咯-2-甲酰胺(实施例148)类似的方式制备的3-[1-甲基-5-[[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基甲酰基]吡咯-3-基]-2,5-二氢吡咯-1-羧酸叔丁酯(487mg，1.09mmol)加入到6N HCl的丙-2-醇(20mL)溶液中，并搅拌1小时。蒸发混合物，直到只剩下5mL溶剂，用乙醚(15mL)稀释，搅拌30min，得到固体，在氮气下过滤，得到4-(2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-1-甲基-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]吡咯-2-甲酰胺盐酸盐(388mg,84％)，为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.61(br s,1H),8.58(d,J＝7.9,1H),8.19(br d,J＝8.2,1H),7.95(br d,J＝7.3,1H),7.85-7.81(m,1H),7.64-7.46(m,5H),7.19-7.15(m,1H),5.89(td,J＝7.1,14.5,1H),5.82-5.79(m,1H),4.18-4.08(m,2H),4.05(br s,1H),3.84-3.72(m,4H),1.62-1.55(m,3H)。
实施例150：1-甲基-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-4-吡咯烷-3-基-吡咯-2-甲酰胺
使用一般步骤5，用4-(2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-1-甲基-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]吡咯-2-甲酰胺(287mg,830μmol)(实施例149)和钯，10％在活性碳粉末上(88mg,830μmol)，得到1-甲基-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-4-吡咯烷-3-基-吡咯-2-甲酰胺(23mg,8％)，为白色泡沫。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.16(d,J＝8.2,1H),7.87(d,J＝7.6,1H),7.84-7.77(m,1H),7.59-7.44(m,4H),6.54(d,J＝1.5,1H),6.33(s,1H),6.11(br d,J＝6.7,1H),6.06-5.99(m,1H),3.96-3.86(m,3H),3.22(ddd,J＝3.1,7.2,10.5,1H),3.12-2.97(m,2H),2.78-2.69(m,1H),2.18-2.00(m,3H),1.76-1.65(m,4H)。LC-MS(方法B):RT＝4.50,m/z＝346.7[M-H]-。
实施例151：1-甲基-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-4-[4-(4-哌啶基)苯基]吡咯-2-甲酰胺
使用一般步骤5，用以与1-甲基-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-4-(4-吡啶基)吡咯-2-甲酰胺(实施例148)类似的方式制备的4-[4-[1-甲基-5-[[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基甲酰基]吡咯-3-基]苯基]哌啶-1-羧酸苄酯(130mg,227.39μmol)和钯，10％在活性碳粉末上(12mg,114μmol)，得到1-甲基-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-4-[4-(4-哌啶基)苯基]吡咯-2-甲酰胺(43mg,42％)，为白色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.20-8.14(m,1H),7.88(d,J＝7.6,1H),7.82(d,J＝8.2,1H),7.60(d,J＝7.0,1H),7.57-7.45(m,3H),7.35(dd,J＝2.1,8.2,2H),7.21-7.12(m,2H),6.97(d,J＝1.8,1H),6.74-6.64(m,1H),6.20(br d,J＝7.9,1H),6.09-5.99(m,1H),4.00(s,3H),3.34(s,1H),3.23-3.10(m,1H),3.07-2.94(m,1H),2.80-2.69(m,1H),2.68-2.53(m,1H),2.52-2.40(m,1H),2.14-2.02(m,1H),1.90-1.56(m,6H)。LC-MS(方法B):RT＝5.59m/z＝436.8[M-H]-。
实施例152：2-甲基-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-5-(3-哌嗪-1-基磺酰基苯基)苯甲酰胺
使用一般步骤4，用以与2-甲基-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-5-(4-吡啶基)苯甲酰胺(实施例139)类似的方式制备的4-[3-[4-甲基-3-[[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基甲酰基]苯基]苯基]磺酰基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(88mg，143μmol)得到2-甲基-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-5-(3-哌嗪-1-基磺酰基苯基)苯甲酰胺(24mg,29％)，为褐色结晶固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.04(d,J＝8.0,1H),8.27(d,J＝8.5,1H),8.04(dt,J＝8.0,1.5,1H),7.97(d,J＝7.5,1H),7.90(t,J＝1.5,1H),7.86(d,J＝8.0,1H),7.77(m,1H),7.72(m,1H),7.69(dd,J＝8.0,2.0,1H),7.66(d,J＝7.0,1H),7.63-7.60(m,2H),7.57-7.51(m,2H),7.39(d,J＝8.0,1H),5.95(quin,J＝7.0,1H),2.83(m,4H),2.73(m,4H),2.37(s,3H),1.62(d,J＝7.0,3H)。LC-MS(方法B):RT＝3.71,m/z＝512.9[M-H]-。
实施例153：2-甲基-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-5-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺
步骤A：2-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)苯甲酸苄酯
使用一般步骤2，用5-溴-2-甲基-苯甲酸苄酯(2.20g,7.21mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(1.40g,7.21mmol)在90℃下保持3小时，得到2-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)苯甲酸苄酯(320mg,15％)，为黄色胶状物。LC-MS(方法B):RT＝3.74,m/z＝291.6[M-H]-。
步骤B：2-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)苯甲酸
使用一般步骤5，用2-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)苯甲酸苄酯(320mg,1.09mmol)和钯，10％在活性碳粉末上(58mg,547μmol)，得到2-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)苯甲酸(68mg,31％)，为白色固体。LC-MS(方法B):RT＝0.30,m/z＝未观察到。
步骤C：2-甲基-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-5-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺
使用一般步骤1，用(1R)-1-(1-萘基)乙胺(50mg,291.99μmol)和2-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)苯甲酸(64.95mg,321.19μmol)，得到2-甲基-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-5-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺(35mg，34％)，为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.94(br s,1H),8.92(d,J＝7.9,1H),8.26(d,J＝8.2,1H),3.21(brs,1H),7.97(d,J＝8.2,1H),7.90(brs,1H),7.86(s,1H),7.68-7.59(m,2H),7.58-7.50(m,4H),7.20(d,J＝7.9,1H),5.93(quin,J＝7.1,1H),2.26(s,3H),1.61(d,J＝7.0,3H)。LC-MS(方法B):RT＝3.38,m/z＝354.7[M-H]-。
实施例154：2-甲基-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-5-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯甲酰胺
步骤A：2-甲基-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺
向DMSO(30mL)中加入以与N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-3-(1-哌啶基)苯甲酰胺(实施例1)类似的方式制备的5-溴-2-甲基-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]苯甲酰胺(1.00g,2.72mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(759mg,2.99mmol)、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁合钯(II)二氯化物(99mg,136μmol)和乙酸钾(799mg,8.15mmol)，并在90℃下加热2小时。将黑色混合物冷却，用水(100mL)稀释，用乙醚(2×75mL)萃取，干燥(MgSO4)并真空除去溶剂，得到黑色胶状物。通过FCC纯化(用石油醚中的20-40％乙醚洗脱)得到2-甲基-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺(580mg，51％)，为白色泡沫。LC-MS(方法B):RT＝4.22,m/z＝416.6[M-H]+。
步骤B：4-[4-甲基-3-[[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基甲酰基]苯基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯
使用一般步骤2，用2-甲基-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺(250mg,602μmol)和N-Boc-4-三氟甲磺酰氧基-3,6-二氢-2H-吡啶(219mg,662μmol)在80℃下保持1小时，得到4-[4-甲基-3-[[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基甲酰基]苯基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(140mg,49％)，为棕色泡沫。LC-MS(方法B):RT＝4.42,m/z＝469.9[M-H]-。
步骤C：2-甲基-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-5-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯甲酰胺盐酸盐
将在丙-2-醇(297μmol，10mL)中的6N HCl加入到4-[4-甲基-3-[[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基甲酰基]苯基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(140mg，297μmol)中，并搅拌1小时，得到黄色溶液。蒸发混合物，直到只剩下50％体积，用乙醚研磨混合物，搅拌10min，然后在氮气下过滤，得到2-甲基-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-5-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯甲酰胺盐酸盐(101mg,83％)，为米色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.18(brs,2H),8.96(d,J＝7.9,1H),8.25(d,J＝8.5,1H),7.97(d,J＝7.9,1H),7.85(d,J＝8.2,1H),7.64-7.58(m,2H),7.57-7.50(m,2H),7.45-7.41(m,1H),7.38(d,J＝1.8,1H),7.25(d,J＝7.9,1H),6.20(br s,1H),5.93(quin,J＝7.1,1H),3.74(br s,2H),3.34-3.27(m,2H),2.70-2.64(m,2H),2.29(s,3H),1.60(d,J＝7.0,3H)。LC-MS(方法B):RT＝4.36,m/z＝369.7[M-H]-。
其他实施例
以与2-甲基-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-5-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯甲酰胺(实施例154)类似的方式制备以下实施例，在步骤A中使用以与N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-3-(1-哌啶基)苯甲酰胺(实施例1)类似的方式制备的适当的芳族溴化物。
实施例156：2-甲基-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-5-(4-哌啶基)-苯甲酰胺
使用一般步骤5，用2-甲基-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-5-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯甲酰胺盐酸盐(91mg,224μmol)(实施例154)和钯，10％在活性碳粉末上(12mg,112μmol)，得到2-甲基-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-5-(4-哌啶基)苯甲酰胺(69mg,83％)，为白色泡沫。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.25(d,J＝8.5,1H),7.88(d,J＝7.9,1H),7.84-7.80(m,1H),7.60-7.56(m,2H),7.56-7.45(m,2H),7.16-7.08(m,3H),6.17-6.11(m,1H),5.94(brd,J＝8.2,1H),3.15(m,2H),2.69(dt,J＝2.3,12.1,2H),2.53(m,1H),2.39(s,3H),1.80(d,J＝6.7,3H),1.77-1.71(m,2H),1.61-1.50(m,3H)。LC-MS(方法B):RT＝5.68,m/z＝371.7[M-H]-。
其他实施例
以与2-甲基-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-5-(4-哌啶基)苯甲酰胺(实施例156)类似的方式制备以下实施例，无需进行步骤C，使用以与2-甲基-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-5-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯甲酰胺(实施例136)类似的方式制备的适当的中间体。
实施例158：N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-3-哌嗪-1-基-苯甲酰胺盐酸盐
步骤A：4-[3-[[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基甲酰基]苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将(1-氰基-2-乙氧基-2-氧亚乙基氨基氧基)二甲基氨基吗啉代碳鎓六氟磷酸盐(399mg,931μmol)加入到(1R)-1-(1-萘基)乙胺(145mg,847μmol)、3-{4-[(叔丁氧基)羰基]哌嗪-1-基}苯甲酸(259mg,847μmol)和DIPEA(434μL,2.54mmol)的DMF(3mL)溶液中，反应混合物搅拌0.5小时。加入水(70mL)，过滤所得粉色固体，真空干燥，得到4-[3-[[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基甲酰基]苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(382mg,98％)，为粉色固体。LC-MS(方法B):RT＝4.20,m/z＝458.9[M-H]-。
步骤B：N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-3-哌嗪-1-基-苯甲酰胺盐酸盐
使用一般步骤4，用4-[3-[[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基甲酰基]苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(383mg,833μmol)得到N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-3-哌嗪-1-基-苯甲酰胺盐酸盐(85mg,23％)，为浅黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.23(br s,2H),9.01(d,J＝8.0,1H),8.27(d,J＝8.5,1H),8.02(m,1H),7.91(d,J＝8.5,1H),7.72(d,J＝7.0,1H),7.66-7.56(m,3H),7.54(m,1H),7.49(d,J＝7.5,1H),7.41(m,1H),7.22(m,1H),6.03(quin,J＝7.0,1H),3.48(m,4H),3.28(m,4H),1.70(d,J＝7.0,3H)。LC-MS(方法B):RT＝3.41,m/z＝358.7[M-H]-。
实施例159：3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]苯甲酰胺
将乙酰氯(11.0μL,145μmol)加入到N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-3-哌嗪-1-基-苯甲酰胺盐酸盐(实施例139)(62.0mg,172μmol)和三乙胺(60.0μL,431μmol)的DCM(5mL)溶液中，反应混合物在RT下搅拌3小时。用2M HCl水溶液(10mL)和DCM(5mL)稀释反应混合物，分离所得层。水层进一步用DCM(2×10mL)萃取，合并的有机物干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，得到油状物。将该油状物在DCM/石油醚中制浆，减压浓缩，得到3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]苯甲酰胺，为白色固体(42mg,58％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.88(d,J＝7.6,1H),8.20(d,J＝8.7,1H),7.95(d,J＝8.2,1H),7.84(d,J＝8.1,1H),7.64(d,J＝7.2,1H),7.61-7.50(m,3H),7.44(s,1H),7.37-7.35(m,1H),7.33-7.29(m,1H),7.12(br d,J＝8.1,1H),5.96(t,J＝7.2,1H),3.61-3.55(m,4H),3.21-3.19(m,2H),3.15-3.13(m,2H)2.04(s,3H),1.62(d,J＝6.9,3H)。LC-MS(方法B):RT＝3.33,m/z＝400.8[M-H]-。
实施例160：3-[4-[3-[[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基甲酰基]苯基]哌嗪-1-基]丙酸甲酯
在RT下将丙烯酸甲酯(30μL,328μmol)加入到N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-3-哌嗪-1-基-苯甲酰胺盐酸盐(实施例158)(59mg,164μmol)和DIPEA(84μL,492μmol)的MeOH(5mL)溶液中，反应混合物搅拌2小时。真空除去溶剂，通过FCC纯化(用DCM中的0-30％ MeOH洗脱)，得到3-[4-[3-[[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基甲酰基]苯基]哌嗪-1-基]丙酸甲酯(44mg，57％)，为白色结晶固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.86(d,J＝7.5,1H),8.20(d,J＝8.0,1H),7.95(m,1H),7.84(d,J＝8.0,1H),7.63(d,J＝7.0,1H),7.59-7.49(m,3H),7.41(m,1H),7.33(m,1H),7.28(m,1H),7.07(m,1H),5.96(quin,J＝7.0,1H),3.59(s,3H),3.15(m,4H),2.62(t,J＝7.0,2H),1.62(d,J＝7.0,3H)。LC-MS(方法B):RT＝3.66,m/z＝446.7[M+H]+。
实施例161：3-[4-[3-[[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基甲酰基]苯基]哌嗪-1-基]丙酸
步骤A：3-[4-[3-[[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基甲酰基]苯基]哌嗪-1-基]丙酸苄酯
在RT下将DIPEA(141μL,826μmol)加入到N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-3-哌嗪-1-基-苯甲酰胺盐酸盐(实施例158)(109mg,275μmol)和丙烯酸苄酯(84.25μL,551μmol)的MeOH(20mL)溶液中，反应混合物搅拌2小时。然后真空除去溶剂，通过FCC纯化，用DCM中的0-30％ MeOH洗脱，得到3-[4-[3-[[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基甲酰基]苯基]哌嗪-1-基]丙酸苄酯(103mg，72％)，为浅黄色油状物。LC-MS(方法B):RT＝4.24,m/z＝522.7[M+H]+。
步骤B：3-[4-[3-[[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基甲酰基]苯基]哌嗪-1-基]丙酸
使用一般步骤5，用钯，10％在活性碳粉末上(30mg)和3-[4-[3-[[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基甲酰基]苯基]哌嗪-1-基]丙酸苄酯(103mg,197μmol)，通过FCC纯化(用DCM中的0-100％ MeOH洗脱)得到3-[4-[3-[[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基甲酰基]苯基]哌嗪-1-基]丙酸(52mg,55％)，为灰白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.87(d,J＝8.0,1H),8.20(d,J＝8.5,1H),7.95(m,1H),7.84(d,J＝8.5,1H),7.63(d,J＝7.0,1H),7.59-7.49(m,3H),7.42(m,1H),7.32(m,1H),7.28(m,1H),7.08(dd,J＝8.5,1.5,1H),5.96(quin,J＝7.0,1H),3.17(m,4H),2.61(t,J＝7.5,2H),2.55(m,4H),2.40(t,J＝7.5,2H),1.62(d,J＝7.0,3H)。LC-MS(方法B):RT＝2.15,m/z＝430.8[M-H]-。
其他实施例
在步骤A中使用所述的中间体实施例，以与3-[4-[3-[[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基甲酰基]苯基]哌嗪-1-基]丙酸(实施例161)类似的方式制备以下实施例。
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实施例170：3-[4-[3-[[(1R)-1-[3-[3-(羟甲基)苯基]苯基]乙基]氨基甲酰基]-4-甲基-苯基]哌嗪-1-基]丙酸
步骤A：4-[3-[[(1R)-1-[3-[3-(羟甲基)苯基]苯基]乙基]氨基甲酰基]-4-甲基-苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
使用一般步骤2，用以与4-[4-甲基-3-[[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基甲酰基]苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(实施例28)类似的方式制备的4-[3-[[(1R)-1-(3-溴苯基)乙基]氨基甲酰基]-4-甲基-苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(381mg,758μmol)与[3-(羟甲基)苯基]硼酸(127mg,834μmol)在85℃下保持3.5小时，得到4-[3-[[(1R)-1-[3-[3-(羟甲基)苯基]苯基]乙基]氨基甲酰基]-4-甲基-苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(287mg,71％)，为白色固体。LC-MS(方法B):RT＝3.86,m/z＝528.8[M-H]-。
步骤B：N-[(1R)-1-[3-[3-(羟甲基)苯基]苯基]乙基]-2-甲基-5-哌嗪-1-基-苯甲酰胺
使用一般步骤4，用4-[3-[[(1R)-1-[3-[3-(羟甲基)苯基]苯基]乙基]氨基甲酰基]-4-甲基-苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(287mg,542μmol)得到N-[(1R)-1-[3-[3-(羟甲基)苯基]苯基]乙基]-2-甲基-5-哌嗪-1-基-苯甲酰胺(220mg,95％)，为白色固体。LC-MS(方法B):RT＝3.08,m/z＝428.7[M-H]-。
步骤C：3-[4-[3-[[(1R)-1-[3-[3-(羟甲基)苯基]苯基]乙基]氨基甲酰基]-4-甲基-苯基]哌嗪-1-基]丙酸苄酯
将丙烯酸苄酯(102μL,666μmol)加入到N-[(1R)-1-[3-[3-(羟甲基)苯基]苯基]乙基]-2-甲基-5-哌嗪-1-基-苯甲酰胺(220mg,512μmol)的MeOH(15mL)溶液中，反应混合物在RT下搅拌2小时。真空除去溶剂，通过FCC纯化(用DCM中的0-50％ MeOH洗脱)，得到3-[4-[3-[[(1R)-1-[3-[3-(羟甲基)苯基]苯基]乙基]氨基甲酰基]-4-甲基-苯基]哌嗪-1-基]丙酸苄酯(253mg，83％)，为橙色油状固体。LC-MS(方法B):RT＝3.84,m/z＝591.0[M-H]-。
步骤D：3-[4-[3-[[(1R)-1-[3-[3-(羟甲基)苯基]苯基]乙基]氨基甲酰基]-4-甲基-苯基]哌嗪-1-基]丙酸
使用一般步骤5，用氢氧化钯，20％在碳上(30mg)和3-[4-[3-[[(1R)-1-[3-[3-(羟甲基)苯基]苯基]乙基]氨基甲酰基]-4-甲基-苯基]哌嗪-1-基]丙酸苄酯(253mg,428μmol)得到3-[4-[3-[[(1R)-1-[3-[3-(羟甲基)苯基]苯基]乙基]氨基甲酰基]-4-甲基-苯基]哌嗪-1-基]丙酸(70mg,31％)，为白色结晶固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.72(d,J＝8.0,1H),7.71(m,1H),7.61(m,1H),7.52(m,2H),7.43(td,J＝7.5,5.0,2H),7.37(m,1H),7.33(d,J＝7.5,1H),7.07(d,J＝8.5,1H),6.91(dd,J＝8.5,2.5,1H),6.86(d,J＝2.5,1H),5.18(quin,J＝7.0,1H),4.58(s,2H),3.09(m,4H),2.61(t,J＝7.0,2H),2.53(m,4H),2.40(t,J＝7.0,2H),2.18(s,3H),1.48(d,J＝7.0,3H)。LC-MS(方法B):RT＝0.39,m/z＝500.8[M-H]-。
实施例171：2-[4-[4-甲基-3-[[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基甲酰基]苯基]哌嗪-1-基]乙酸
步骤A：2-[4-[4-甲基-3-[[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基甲酰基]苯基]哌嗪-1-基]乙酸苄酯
将2-甲基-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-5-哌嗪-1-基-苯甲酰胺(0.40g,1.07mmol)(实施例108)和2-溴乙酸苄酯(185μL,1.18mmol)加入到DMF(25mL)中。向其中加入碳酸铯(454mg,1.39mmol)，并将混合物在50℃下搅拌1小时。将混合物用水(100mL)淬灭，用乙醚(2×75mL)萃取，干燥(MgSO4)并真空除去溶剂，得到黄色胶状物。通过FCC纯化(用石油醚中的60％乙醚洗脱)得到2-[4-[4-甲基-3-[[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基甲酰基]苯基]哌嗪-1-基]乙酸苄酯(502mg，90％)，为透明胶状物。LC-MS(方法B):RT＝4.19,m/z＝521.0[M-H]-。步骤B：2-[4-[4-甲基-3-[[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基甲酰基]苯基]哌嗪-1-基]乙酸
使用一般步骤5，用2-[4-[4-甲基-3-[[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基甲酰基]苯基]哌嗪-1-基]乙酸苄酯(500mg,959μmol)和钯，10％在活性碳粉末上(51mg,479μmol)，得到2-[4-[4-甲基-3-[[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基甲酰基]苯基]哌嗪-1-基]乙酸(78mg,19％)，为白色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.22(d,J＝8.5,1H),7.86(d,J＝7.6,1H),7.80(d,J＝7.9,1H),7.58-7.53(m,2H),7.53-7.48(m,1H),7.48-7.42(m,1H),7.05(d,J＝8.5,1H),6.84(d,J＝2.4,1H),6.82-6.76(m,1H),6.17-6.08(m,2H),3.35(s,2H),3.24(br s,4H),3.11(br s,4H),2.30(s,3H),1.78(d,J＝6.4,3H)。LC-MS(方法B):RT＝2.08,m/z＝430.6[M-H]-。
实施例172：4-[4-[4-甲基-3-[[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基甲酰基]苯基]哌嗪-1-基]丁酸
步骤A：4-[4-[4-甲基-3-[[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基甲酰基]苯基]哌嗪-1-基]丁酸苄酯
将2-甲基-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-5-哌嗪-1-基-苯甲酰胺(274mg,733μmol)(实施例108)和碳酸铯(311mg,954μmol)加入到DMF(10mL)中。向其中加入4-溴丁酸苄酯(219mg,852μmol)，并将混合物搅拌72小时。将反应物用水(50mL)淬灭，用乙醚(2×50mL)萃取，干燥(MgSO4)并真空除去溶剂，得到橙色胶状物。将其通过FCC纯化(用乙醚洗脱，然后用乙酸乙酯中的1:1乙醚洗脱)，得到4-[4-[4-甲基-3-[[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基甲酰基]苯基]哌嗪-1-基]丁酸苄酯(258mg，64％)，为无色胶状物。LC-MS(方法B):RT＝4.29,m/z＝548.9[M-H]-。
步骤B：4-[4-[4-甲基-3-[[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基甲酰基]苯基]哌嗪-1-基]丁酸
使用一般步骤5，用4-[4-[4-甲基-3-[[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基甲酰基]苯基]哌嗪-1-基]丁酸苄酯(258mg,469μmol)和钯，10％在活性碳粉末上(25mg,235μmol)，得到4-[4-[4-甲基-3-[[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基甲酰基]苯基]哌嗪-1-基]丁酸(124mg,57％)，为白色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.26-8.21(m,J＝8.2,1H),7.88(d,J＝7.9,1H),7.85-7.78(m,1H),7.60-7.54(m,2H),7.54-7.45(m,2H),7.05(d,J＝8.2,1H),6.86-6.78(m,2H),6.13(quin,J＝7.1,1H),6.05-5.95(m,1H),3.18(br m,4H),2.81(br m,4H),2.73-2.65(m,2H),2.65-2.52(m,2H),2.31(s,3H),1.85(br m,2H),1.82-1.77(m,3H)。LC-MS(方法B):RT＝2.22,m/z＝458.8[M-H]-。
实施例173：3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]苯甲酰胺
步骤A：3-[[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基甲酰基]苯甲酸
将氢氧化锂一水合物(68mg,1.62mmol)加入到以与N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-3-(1-哌啶基)苯甲酰胺(实施例1)类似的方式制备的3-[[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基甲酰基]苯甲酸甲酯(490mg,1.47mmol)在THF(10mL)和水(10mL)中的溶液中，反应混合物在60℃下搅拌6小时。将反应混合物冷却至RT，加入水(70mL)和乙醚(100mL)，并进行相分离。将2NHCl加入到水相中，导致沉淀的形成。将该物质过滤并在真空下干燥，得到3-[[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基甲酰基]苯甲酸(325mg,66％)，为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.19(s,1H),9.21(d,J＝8.0,1H),8.49(s,1H),8.21(d,J＝8.0,1H),8.14(d,J＝8.0,1H),8.08(d,J＝8.0,1H),7.96(d,J＝8.0,1H),7.84(d,J＝8.0,1H),7.65(d,J＝7.0,1H),7.62-7.57(m,2H),7.55-7.50(m,2H),5.98(quin,J＝7.0,1H),1.64(d,J＝7.0,3H)。LC-MS(方法B):RT＝1.90,m/z＝318.6[M-H]-。
步骤B：3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]苯甲酰胺
使用一般步骤1，用3-[[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基甲酰基]苯甲酸(71mg,222μmol)和1-甲基哌嗪(25mg,245μmol)得到3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]苯甲酰胺(75mg,80％)，为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.08(d,J＝7.5,1H),8.21(d,J＝8.5,1H),7.99-7.95(m,2H),7.92(m,1H),7.84(d,J＝8.5,1H),7.64(d,J＝7.0,1H),7.60-7.50(m,5H),5.97(quin,J＝7.0,1H),3.63(m,2H),3.40(m,2H),2.36(m,2H),2.26(m,2H),2.19(s,3H),1.63(d,J＝7.0,3H)。LC-MS(方法B):RT＝3.12,m/z＝400.8[M-H]-。
其他实施例
以与3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]苯甲酰胺(实施例173)类似的方式，在步骤B中使用所需的市售胺，制备以下实施例。
实施例175：3-[1-[2-(苯磺酰基)乙基]-4-哌啶基]-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]苯甲酰胺
将N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-3-(4-哌啶基)苯甲酰胺盐酸盐(实施例6)(150mg,379μmol)和苯基乙烯砜(64mg,379μmol)加入到DMF(5mL)中。向其中加入三乙胺(121μL,874μmol)，并将混合物搅拌2小时。用水(40mL)猝灭反应并搅拌10min，然后过滤并干燥，得到3-[1-[2-(苯磺酰基)乙基]-4-哌啶基]-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]苯甲酰胺(148mg,74％)，为白色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.18(d,J＝8.5,1H),7.94-7.91(m,2H),7.89-7.86(m,1H),7.86-7.80(m,1H),7.65-7.58(m,2H),7.57-7.47(m,7H),7.30-7.23(m,4H),6.27(brd,J＝8.2,1H),6.18-6.11(m,1H),3.35-3.29(m,2H),2.85-2.76(m,4H),2.42(tt,J＝3.7,12.2,1H),2.03(dt,J＝2.1,11.6,2H),1.79(d,J＝6.7,3H),1.74-1.66(m,2H),1.54-1.44(m,2H)。LC-MS(方法B):RT＝4.07,m/z＝526.0[M-H]-。
其他实施例
从所述的中间体实施例，以与3-[1-[2-(苯磺酰基)乙基]-4-哌啶基]-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]苯甲酰胺(实施例175)类似的方式制备以下实施例。
实施例178：2-甲基-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-5-(4-氨磺酰基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酰胺
步骤A：N-[[4-[4-甲基-3-[[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基甲酰基]苯基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]磺酰基]氨基甲酸苄酯
将5-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-甲基-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]苯甲酰胺(84mg,216μmol)(实施例128)加入到DCM(10mL)中，并向其中加入三乙胺(45μL,325μmol)、N-氯磺酰基氨基甲酸苄酯(54mg,216μmol)，混合物搅拌20min。该反应用饱和NH4Cl水溶液(20mL)和水(10ml)淬灭，用DCM(40mL)萃取，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂，得到N-[[4-[4-甲基-3-[[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基甲酰基]苯基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]磺酰基]氨基甲酸苄酯(120mg,92％)，为黄色泡沫。其直接用于步骤B。
步骤B：2-甲基-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-5-(4-氨磺酰基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酰胺
使用一般步骤5，用N-[[4-[4-甲基-3-[[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基甲酰基]苯基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]磺酰基]氨基甲酸苄酯(101mg,168μmol)和钯，10％在活性碳粉末上(1.8mg,16.8μmol)，得到2-甲基-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-5-(4-氨磺酰基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酰胺(52mg,66％)，为白色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.24(d,J＝8.5,1H),7.88(d,J＝8.5,1H),7.81(d,J＝7.9,1H),7.59-7.45(m,4H),7.00(d,J＝7.9,1H),6.63-6.57(m,2H),6.11(quin,J＝7.2,1H),6.05-5.96(m,1H),4.20(s,2H),3.60-3.41(m,6H),3.28-3.18(m,2H),2.27(s,3H),2.02-1.90(m,2H),1.80(d,J＝7.2,3H)。LC-MS(方法B):RT＝3.52,m/z＝465.8[M-H]-。
其他实施例
从所述的中间体实施例，以与2-甲基-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-5-(4-氨磺酰基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酰胺类似的方式制备以下实施例。
实施例180：N-[(1R)-1-(3-溴-4-甲氧基-苯基)乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
步骤A：(NE)-N-[(3-溴-4-甲氧基-苯基)亚甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺
将(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(5.64g,46.5mmol)和3-溴-4-甲氧基-苯甲醛(10.0g,46.5mmol)加入到DCM(100mL)中并搅拌直至所有固体溶解。向其中加入碳酸铯(15.2g,46.5mmol)，并将混合物在回流下搅拌2小时。除去DCM，然后用水(100mL)稀释混合物，用乙醚(2x 100mL)萃取，干燥(MgSO4)并真空除去溶剂，得到黄色液体。向其中加入石油醚中的30％乙醚，并将混合物搅拌1小时，得到固体，过滤得到(NE)-N-[(3-溴-4-甲氧基-苯基)亚甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(11.4g,77％)，为白色固体，其直接用于步骤B。
步骤B：N-[(3-溴-4-甲氧基-苯基)亚甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺
将(NE)-N-[(3-溴-4-甲氧基-苯基)亚甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(11.4g,35.8mmol)溶解在THF(100mL)中并在氮气下冷却至-30℃。一旦冷却，缓慢加入甲基溴化镁溶液(3.0M，14.3mL)，得到黄色溶液。混合物在-30℃下搅拌1小时，然后在90min内升温至RT。将混合物小心地用0.5N HCl(100mL)淬灭，用乙醚(2×100mL)萃取，干燥(MgSO4)并真空除去溶剂，得到黄色胶状物。在二氧化硅上纯化，用乙醚洗脱，得到N-[(1R)-1-(3-溴-4-甲氧基-苯基)乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(5.8g，48％)，为黄色胶状物，其直接用于步骤C。
步骤C：(1R)-1-(3-溴-4-甲氧基-苯基)乙胺盐酸盐
将N-[(1R)-1-(3-溴-4-甲氧基-苯基)乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(5.8g,17.4mmol)加入到1,4二恶烷(10mL)中，并向其中加入1,4二恶烷(17.4mmol,20mL)中的4.0NHCl，混合物搅拌1小时以得到固体。用乙醚稀释混合物，搅拌，过滤固体，得到(1R)-1-(3-溴-4-甲氧基-苯基)乙胺盐酸盐(3.82g,96％)，为白色固体，其直接用于步骤D。
步骤D：N-[(1R)-1-(3-溴-4-甲氧基-苯基)乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
使用一般步骤1，用(1R)-1-(3-溴-4-甲氧基-苯基)乙胺盐酸盐(1.00g,4.35mmol)和2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸盐酸盐(1.32g,5.65mmol)(实施例21，步骤B)，用乙醚研磨纯化得到N-[(1R)-1-(3-溴-4-甲氧基-苯基)乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(1.25g,65％)，为白色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3-d)δ7.55(d,J＝2.1,1H),7.30(dd,J＝2.1,8.5,1H),7.08(d,J＝8.2,1H),6.98-6.80(m,3H),5.87(br d,J＝7.9,1H),5.25(quin,J＝7.2,1H),3.89(s,3),3.22-3.12(m,4H),2.62-2.51(m,4H),2.35(s,3H),2.33-2.29(m,3H),1.56(d,J＝6.7,3H)。LC-MS(方法B):RT＝3.63,m/z＝446.8[M-H]-。
其他实施例
在步骤A中使用所需的市售醛并在步骤D中使用以与2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸盐酸盐(实施例21，步骤B)类似的方式制备的所需的羧酸，以与N-[(1R)-1-(3-溴-4-甲氧基-苯基)乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(实施例180)类似的方式制备以下实施例。在步骤D后没有提供固体物质的实施例用2N HCl的乙醚溶液处理，然后浓缩并用合适的溶剂研磨，得到盐酸盐形式的产物。
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实施例203：N-[(1R)-1-(4-甲氧基-3-苯基-苯基)乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
使用一般步骤2，用4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(75mg,369μmol)和N-[(1R)-1-(3-溴-4-甲氧基-苯基)乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(实施例180)(150mg,336μmol)在50℃下保持30min，通过FCC纯化(用乙酸乙酯中的0-50％MeOH洗脱)得到N-[(1R)-1-(4-甲氧基-3-苯基-苯基)乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(120mg,81％)，为白色泡沫。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.56-7.46(m,2H),7.43-7.38(m,2H),7.36-7.30(m,3H),7.07(d,J＝8.5,1H),6.97(d,J＝8.2,1H),6.92(d,J＝2.7,1H),6.90-6.83(m,1H),5.91(br d,J＝7.9,1H),5.32(quin,J＝7.2,1H),3.81(s,3H),3.18-3.12(m,4H),2.59-2.52(m,4H),2.34(s,3H),2.32(s,3H),1.60(d,J＝6.7,3H)。LC-MS(方法B):RT＝3.88,m/z＝442.9[M-H]-。
其他实施例
使用所需的市售硼酸或酯，以及所述的中间体实施例芳族溴化物，以与N-[(1R)-1-(4-甲氧基-3-苯基-苯基)乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(实施例203)类似的方式制备以下实施例。
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实施例235：N-[(1R)-1-[3-甲氧基-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]乙基]-2-甲基-5-哌嗪-1-基-苯甲酰胺
使用一般步骤4，用以与N-[(1R)-1-(4-甲氧基-3-苯基-苯基)乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(实施例203)类似的方式制备的4-[3-[[(1R)-1-[3-甲氧基-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]-4-甲基-苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(220mg，412μmol)，得到N-[(1R)-1-[3-甲氧基-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]乙基]-2-甲基-5-哌嗪-1-基-苯甲酰胺(152mg,81％)，为浅黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.61(d,J＝8.0,1H),8.12(s,1H),7.83(s,1H),7.19(br s,1H),7.06(d,J＝8.5,1H),6.99-6.97(m,1H),6.89(dd,J＝8.5,2.5,1H),6.84(d,J＝2.5,1H),6.83-6.81(m,1H),5.09(quin,J＝7.0,1H),3.87(s,3H),3.79(s,3H),3.02-3.00(m,4H),2.84-2.82(m,4H),2.19(s,3H),1.43(d,J＝7.0,3H)。LC-MS(方法B):RT＝3.33,m/z＝432.8[M-H]-。
实施例236：N-[(1R)-1-[4-甲氧基-3-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基]乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
步骤A：N-[(1R)-1-[4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
将N-[(1R)-1-(3-溴-4-甲氧基-苯基)乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(1.00g,2.24mmol)(实施例180)、双(频哪醇基)二硼(853mg,3.36mmol)、乙酸钾(659mg,6.72mmol)和1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁合钯(II)二氯化物(163mg,224μmol)加入到1,4-二恶烷(40mL)中，并在氮气下于100℃加热2小时。将反应物浓缩，用乙醚(100ml)稀释，过滤，得到黑色胶状物。通过FCC纯化(用乙酸乙酯洗脱，然后用乙酸乙酯中的20-30％甲醇洗脱)，得到N-[(1R)-1-[4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(730mg,33％)，为黄色泡沫。LC-MS(方法B):RT＝3.75,m/z＝494.9[M-H]-。
步骤B：N-[(1R)-1-[4-甲氧基-3-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基]乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
使用一般步骤2，用2-溴-5-甲基-1,3,4-噻二唑(108mg,0.61mmol)和N-[(1R)-1-[4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(200mg,0.40mmol)在80℃下保持4小时，得到N-[(1R)-1-[4-甲氧基-3-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基]乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(25mg,13％)，为白色泡沫。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.47(d,J＝2.4,1H),7.59-7.43(m,1H),7.07(d,J＝8.5,1H),7.04-7.00(m,1H),6.94(d,J＝2.4,1H),6.92-6.81(m,1H),6.04(brd,J＝7.9,1H),5.33(quin,J＝7.1,1H),4.00(s,3H),3.22-3.14(m,4H),2.81(s,3H),2.62-2.55(m,4H),2.35(s,3H),2.32-2.31(m,3H),1.63(d,J＝7.0,3H).LC-MS(方法B):RT＝3.40,m/z＝464.9[M-H]-。
实施例237：N-[(1R)-1-[4-甲氧基-3-(4-哌啶基)苯基]乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
步骤A：4-[2-甲氧基-5-[(1R)-1-[[2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰基]氨基]乙基]苯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
使用一般步骤5，用以与N-[(1R)-1-(4-甲氧基-3-苯基-苯基)乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(实施例203)类似的方式制备的4-[2-甲氧基-5-[(1R)-1-[[2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰基]氨基]乙基]苯基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(235mg,0.43mmol)和氢氧化钯，20％在碳上(18mg,128μmol)，得到4-[2-甲氧基-5-[(1R)-1-[[2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰基]氨基]乙基]苯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(234mg,99％)，为白色泡沫。LC-MS(方法B):RT＝4.13,m/z＝550.1[M-H]-。
步骤B：N-[(1R)-1-[4-甲氧基-3-(4-哌啶基)苯基]乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
使用一般步骤4，用4-[2-甲氧基-5-[(1R)-1-[[2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰基]氨基]乙基]苯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(230mg,0.41mmol)得到N-[(1R)-1-[4-甲氧基-3-(4-哌啶基)苯基]乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(161mg,77％)，为白色泡沫。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.24-7.15(m,2H),7.09-7.05(m,1H),6.93-6.90(m,1H),6.89-6.80(m,2H),5.85(br s,1H),5.33-5.21(m,1H),3.82(s,3H),3.20-3.12(m,6H),3.19-3.05(m,1H),2.77(dt,J＝2.3,12.1,2H),2.59-2.52(m,4H),2.34(s,3H),2.31(s,3H),1.82-1.71(m,2H),1.64-1.50(m,5H)。LC-MS(方法B):RT＝3.65,m/z＝450.0[M-H]-。
实施例238：3-[4-[2-甲氧基-5-[(1R)-1-[[2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰基]氨基]乙基]苯基]-1-哌啶基]丙酸
步骤A：3-[4-[2-甲氧基-5-[(1R)-1-[[2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰基]氨基]乙基]苯基]-1-哌啶基]丙酸甲酯
将N-[(1R)-1-[4-甲氧基-3-(4-哌啶基)苯基]乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(82mg,0.18mmol)(实施例237)溶解在MeOH(10mL)中。向其中加入丙烯酸苄酯(44mg,0.27mmol)，并将混合物搅拌2天。蒸发混合物并通过FCC纯化(用乙酸乙酯洗脱，然后用MeOH中的20％乙酸乙酯洗脱，然后用乙酸乙酯中20％7.0N NH3的MeOH洗脱)，得到3-[4-[2-甲氧基-5-[(1R)-1-[[2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰基]氨基]乙基]苯基]-1-哌啶基]丙酸甲酯(86mg,88％)，为透明胶状物。LC-MS(方法B):RT＝3.57,m/z＝536.1[M-H]-。
步骤B：3-[4-[2-甲氧基-5-[(1R)-1-[[2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰基]氨基]乙基]苯基]-1-哌啶基]丙酸
将3-[4-[2-甲氧基-5-[(1R)-1-[[2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰基]氨基]乙基]苯基]-1-哌啶基]丙酸甲酯(73mg,0.13mmol)加入到MeOH(5mL)和水(5mL)中。向其中加入氢氧化锂一水合物(6.33mg，150μmol)，并将混合物搅拌整个周末。将混合物蒸发，然后通过SCX柱，用MeOH洗脱，然后用MeOH中的3.5NH3洗脱，得到黄色薄膜。将其溶解在DCM(1mL)中，向其中加入在石油醚中的60％乙醚以得到固体，对其进行超声和过滤，得到3-[4-[2-甲氧基-5-[(1R)-1-[[2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰基]氨基]乙基]苯基]-1-哌啶基]丙酸(39mg,53％)，为米色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.24-7.19(m,1H),7.19-7.16(m,1H),7.08(d,J＝8.2,1H),6.93-6.86(m,2H),6.86-6.82(m,1H),6.00(br d,J＝7.9,1H),5.25(quin,J＝7.1,1H),3.82(s,3H),3.28(br d,J＝11.6,2H),3.22-3.13(m,4H),3.13-2.95(m,1H),2.93-2.77(m,2H),2.65-2.58(m,4H),2.58-2.39(m,4H),2.36-2.34(m,3H),2.32(s,3H),1.96-1.81(m,4H),1.56(d,J＝6.7,3H).LC-MS(方法B):RT＝2.45,m/z＝522.1[M-H]-。
实施例239：N-[(1R)-1-[2-甲氧基-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
步骤A：(NE,S)-N-[(5-溴-2-甲氧基-苯基)亚甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺
将(S)-(-)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.80g,23.1mmol)加入到5-溴-2-甲氧基-苯甲醛(4.96g,23.1mmol)和碳酸铯(7.52g,23.1mmol)的DCM(30mL)溶液中，将反应混合物加热至回流保持整个周末。将反应混合物冷却至RT。加入水(120mL)和DCM(120mL)，进行相分离。水相用DCM(70mL)萃取。用盐水(100mL)洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥并真空除去溶剂，得到(NE,S)-N-[(5-溴-2-甲氧基-苯基)亚甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(6.68g,91％)，为黄色油状物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.97(s,1H),8.07(d,J＝2.5,1H),7.55(dd,J＝9.0,2.5,1H),6.86(d,J＝9.0,1H),3.88(s,3H),1.29(s,9H)。
步骤B：(S)-N-[(1R)-1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺
将(NE,S)-N-[(5-溴-2-甲氧基-苯基)亚甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(6.68g,21.0mmol)溶解在THF(110mL)中，并在氮气气氛下冷却至-30℃。一旦冷却，缓慢加入甲基溴化镁溶液(3.0M，8.40mL)，得到黄色溶液。混合物在30℃下搅拌1小时，然后升温至RT过夜。加入水(30mL)、2N HCl(5mL)和乙醚(70mL)，并进行相分离。用盐水(100mL)洗涤有机相，用硫酸钠干燥并真空除去溶剂。通过FCC纯化(用乙醚中的0-50％乙酸乙酯洗脱，然后用乙酸乙酯中的0-10％ MeOH洗脱)得到(S)-N-[(1R)-1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(1.80g,26％)，为浅黄色油状物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.40(d,J＝2.5,1H),7.32(dd,J＝9.0,2.5,1H),6.75(d,J＝9.0,1H),4.86-4.84(m,1H),3.82(s,3H),3.48-3.46(m,1H),1.50(d,J＝7.0,3H),1.21(s,9H)。
步骤C：(S)-N-[(1R)-1-[2-甲氧基-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺
使用一般步骤2，用(S)-N-[(1R)-1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(1.02g,3.05mmol)和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡唑(698mg,3.36mmol)在85℃下保持3小时，得到(S)-N-[(1R)-1-[2-甲氧基-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(1.00g,98％)，为黄色油状物。LC-MS(方法B):RT＝3.14,m/z＝334.7[M-H]-。
步骤D：(1R)-1-[2-甲氧基-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]乙胺盐酸盐
使用一般步骤4，用(S)-N-[(1R)-1-[2-甲氧基-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(1.02g,3.04mmol)得到(1R)-1-[2-甲氧基-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]乙胺盐酸盐(798mg,98％)，为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.45(br s,3H),8.06(s,1H),7.82(s,1H),7.80(d,J＝2.0,1H),7.53(dd,J＝8.5,2.5,1H),7.07(d,J＝8.5,1H),4.59-4.57(m,1H),3.86(s,3H),3.85(s,3H),1.51(d,J＝7.0,3H)。
步骤E：N-[(1R)-1-[2-甲氧基-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
使用一般步骤1，用(1R)-1-[2-甲氧基-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]乙胺盐酸盐(86mg,321μmol)和2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸(83mg,353μmol)(实施例21，步骤B)，通过FCC纯化(用DCM中的0-100％ MeOH洗脱)，得到N-[(1R)-1-[2-甲氧基-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(78mg,52％)，为白色结晶固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.56(d,J＝8.5,1H),7.93(s,1H),7.68(s,1H),7.60(d,J＝2.0,1H),7.39(dd,J＝8.5,2.0,1H),7.07(d,J＝8.0,1H),6.98(d,J＝8.0,1H),6.92(dd,J＝8.0,2.5,1H),6.86(d,J＝2.5,1H),5.43(quin,J＝7.0,1H),3.86(s,3H),3.85(s,3H),3.12-3.10(m,4H),2.46-2.44(m,4H),2.23(s,3H),2.18(s,3H),1.36(d,J＝7.0,3H)。LC-MS(方法B):RT＝3.29,m/z＝446.9[M-H]-。
其他实施例
在步骤A中使用所需的市售醛、在步骤D中使用所需的市售硼酸或硼酸酯以及在步骤E中使用以与2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸盐酸盐(实施例21，步骤B)类似的方式制备的所需的羧酸，以与N-[(1R)-1-[2-甲氧基-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(实施例239)类似的方式制备以下实施例。在步骤E后没有提供固体物质的实施例用2N HCl的乙醚溶液处理，然后浓缩并用合适的溶剂研磨，得到盐酸盐形式的产物。
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实施例258：5-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-N-[(1R)-1-[4-甲氧基-3-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]乙基]-2-甲基-苯甲酰胺
使用一般步骤4，用以与N-[(1R)-1-[2-甲氧基-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(实施例239)类似的方式制备的2-[3-[[(1R)-1-[4-甲氧基-3-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]-4-甲基-苯基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(166mg,289μmol)，得到5-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-N-[(1R)-1-[4-甲氧基-3-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]乙基]-2-甲基-苯甲酰胺(65mg,47％)，为白色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.86(s,1H),7.85-7.83(m,1H),7.51(d,J＝2.1,1H),7.21(dd,J＝2.3,8.4,1H),7.02(d,J＝8.2,1H),6.97-6.89(m,1H),6.43(d,J＝2.4,1H),6.42-6.37(m,1H),5.91(br d,J＝7.3,1H),5.34-5.27(m,1H),3.94(s,3H),3.90(s,3H),3.56(s,3H),2.87-2.72(m,4H),1.74(br t,J＝5.3,4H),1.60(d,J＝7.0,7H)。LC-MS(方法B):RT＝4.69,m/z＝472.9[M-H]-。
其他实施例
以与5-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-N-[(1R)-1-[4-甲氧基-3-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]乙基]-2-甲基-苯甲酰胺(实施例258)类似的方式制备以下实施例。
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实施例273：5-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]-N-[(1R)-1-[4-甲氧基-3-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]乙基]-2-甲基-苯甲酰胺
使用一般步骤4，用以与N-[(1R)-1-[2-甲氧基-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(实施例239)类似的方式制备的5-[4-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧乙基]哌嗪-1-基]-N-[(1R)-1-[4-甲氧基-3-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]乙基]-2-甲基-苯甲酰胺(84mg,142μmol)，通过FCC纯化(用乙酸乙酯中的0-100％MeOH洗脱)，得到5-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]-N-[(1R)-1-[4-甲氧基-3-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]乙基]-2-甲基-苯甲酰胺(22mg,31％)，为白色结晶固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.57(d,J＝8.0,1H),8.08(s,1H),7.85(s,1H),7.63(d,J＝2.0,1H),7.20(dd,J＝8.0,2.0,1H),7.06(d,J＝8.5,1H),7.02(d,J＝8.5,1H),6.90(dd,J＝8.5,2.5,1H),6.83(d,J＝2.5,1H),5.11(quin,J＝7.0,1H),4.42(t,J＝6.0,1H),3.88(s,3H),3.86(s,3H),3.53(q,J＝6.0,2H),3.09(m,4H),2.54(m,4H),2.43(t,J＝6.0,2H),2.17(s,3H),1.43(d,J＝7.0,3H)。LC-MS(方法B):RT＝3.13,m/z＝477.0[M-H]-。
实施例274：5-[(1R,5S)-8-(环丙基甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]-N-[(1R)-1-[3-甲氧基-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]乙基]-2-甲基-苯甲酰胺
将溴甲基环丙烷(14mg,101μmol)加入到5-[(1S,5R)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]-N-[(1R)-1-[3-甲氧基-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]乙基]-2-甲基-苯甲酰胺(46mg,101μmol)(实施例270)和碳酸钾(15mg,111μmol)的DMF(5mL)溶液中，反应混合物加热至70℃保持1h。然后加入另一份(溴甲基)环丙烷(27mg,201μmol)，将反应混合物再搅拌2小时。让反应混合物冷却至RT，加入水(75mL)和乙酸乙酯(75mL)。分离各相，水相用乙酸乙酯(75mL)萃取。用盐水(120mL)洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥并真空除去溶剂。通过FCC纯化(用乙酸乙酯中的0-100％ MeOH洗脱)得到5-[(1R,5S)-8-(环丙基甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]-N-[(1R)-1-[3-甲氧基-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]乙基]-2-甲基-苯甲酰胺(24mg,44％)，为浅黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.58(d,J＝8.5,1H),8.11(s,1H),7.82(s,1H),7.18(s,1H),7.02(d,J＝8.5,1H),6.98(br s,1H),6.81(br s,1H),6.76(dd,J＝8.5,2.5,1H),6.72(d,J＝2.5,1H),5.08(quin,J＝7.0,1H),3.86(s,3H),3.78(s,3H),3.42(br s,2H),2.80(br t,J＝8.0,2H),2.24(d,J＝6.0,2H),2.16(s,3H),1.85(m,2H),1.60(m,2H),1.42(d,J＝7.0,3H),1.24(br s,2H),0.85(m,1H),0.45(m,2H),0.11(m,2H)。LC-MS(方法B):RT＝3.74,m/z＝512.9[M-H]-。
实施例275：N-[(1R)-1-[3-羟基-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
使用一般步骤5，用以与N-[(1R)-1-[2-甲氧基-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(实施例239)类似的方式制备的N-[(1R)-1-[3-苄氧基-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(520mg,993μmol)和氢氧化钯，20％在碳上(140mg,99.3μmol)，通过FCC纯化(用乙酸乙酯中的0-100％ MeOH洗脱)，得到N-[(1R)-1-[3-羟基-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(217mg,48％)，为白色泡沫。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.66(s,1H),7.52(s,1H),7.09-7.04(m,1H),7.00-6.96(m,1H),6.91-6.89(m,1H),6.88-6.84(m,1H),6.82-6.79(m,1H),6.72-6.68(m,1H),6.14-6.07(m,1H),5.28-5.20(m,1H),3.89(s,3H),3.18-3.10(m,4H),2.61-2.53(m,4H),2.35(s,3H),2.30(s,3H),1.55(d,J＝8.1,3H)。LC-MS(方法A):RT＝2.50,m/z＝434.6[M+H]+。
其他实施例
以与N-[(1R)-1-[3-羟基-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(实施例275)类似的方式制备以下实施例。
实施例277：N-[(1R)-1-[3-(环丙基甲氧基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
将溴甲基环丙烷(70.06mg,518.98μmol,50.41μL)加入到N-[(1R)-1-[3-羟基-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(150mg,346μmol)(实施例275)和碳酸钾(100mg,727μmol)在DMF(0.45mL)中的悬浮液中。将管密封并加热至60℃持续4小时。让反应混合物冷却至RT，加入水(20mL)和乙酸乙酯(50mL)。用盐水(10mL)洗涤有机相，用硫酸钠干燥并真空除去溶剂。通过FCC纯化(用DCM中0-10％1M NH3的MeOH洗脱)，得到N-[(1R)-1-[3-(环丙基甲氧基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(43mg,24％)，为白色泡沫。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.72(s,1H),7.60(s,1H),7.10-7.07(m,1H),7.06-7.04(m,1H),6.94-6.90(m,2H),6.89-6.85(m,1H),6.80-6.76(m,1H),5.97-5.91(m,1H),5.33-5.25(m,1H),3.94(s,3H),3.84(d,J＝6.9,2H),3.20-3.12(m,4H),2.60-2.53(m,4H),2.35(s,3H),2.32(s,3H),1.59(d,J＝6.9,3H),1.33-1.23(m,1H),0.69-0.62(m,2H),0.39-0.33(m,2H)。LC-MS(方法A):RT＝3.52,m/z＝488.7[M+H]+。
其他实施例
以与N-[(1R)-1-[3-(环丙基甲氧基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(实施例277)类似的方式制备以下实施例。
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实施例281：N-[(1R)-1-[3-(2-羟乙氧基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
使用一般步骤4，用以与N-[(1R)-1-[3-(环丙基甲氧基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(实施例277)类似的方式制备的N-[(1R)-1-[3-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧乙氧基]-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(152mg，257μmol)，得到N-[(1R)-1-[3-(2-羟乙氧基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(123mg,91％)，为白色泡沫。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.73(s,1H),7.60(s,1H),7.11-7.06(m,2H),6.95-6.91(m,2H),6.90-6.86(m,1H),6.83-6.80(m,1H),6.00-5.95(m,1H),5.33-5.25(m,1H),4.15-4.09(m,2H),4.00-3.96(m,2H),3.94(s,3H),3.19-3.12(m,4H),2.58-2.52(m,4H),2.36-2.33(m,3H),2.33-2.31(m,3H),1.60(d,J＝6.9,3H)。LC-MS(方法A):RT＝2.55,m/z＝478.6[M+H]+。
其他实施例
以与N-[(1R)-1-[3-(2-羟乙氧基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(实施例281)类似的方式制备以下实施例。
实施例283：N-[(1R)-1-[3-(二氟甲氧基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
在惰性气氛下，将碳酸铯(297.60mg,913.40μmol)加入到N-[(1R)-1-[3-羟基-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(198mg,457μmol)(实施例275)和氯二氟乙酸钠(104mg,685μmol)在DMF(1.5mL)中的混合物中，然后加热至120℃保持4小时。让反应混合物冷却至RT，加入水(20mL)和乙酸乙酯(50mL)。用盐水(10mL)洗涤有机相，用硫酸钠干燥并真空除去溶剂。通过FCC纯化(用乙酸乙酯中的0-100％ MeOH洗脱)得到N-[(1R)-1-[3-(二氟甲氧基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(90mg,36％)，为黄色泡沫。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.76-7.72(m,1H),7.63(s,1H),7.33(s,1H),7.13-7.06(m,2H),7.00-6.96(m,1H),6.93(d,J＝2.6,1H),6.91-6.86(m,1H),6.54(t,J＝74.3,1H),6.00-5.94(m,1H),5.36-5.27(m,1H),3.95(s,3H),3.20-3.12(m,4H),2.60-2.52(m,4H),2.35(s,3H),2.31(s,3H),1.59(d,J＝6.9,3H)。LC-MS(方法A):RT＝3.33,m/z＝484.6[M+H]+。
实施例284：N-[(1R)-1-[3-[1-(2-羟乙基)吡唑-4-基]-4-甲氧基-苯基]乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
步骤A：(S)-N-[(1R)-1-[3-[1-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧乙基]吡唑-4-基]-4-甲氧基-苯基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺
使用一般步骤2，用叔丁基-二甲基-[2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡唑-1-基]乙氧基]硅烷(1.30g,3.69mmol)和以与(S)-N-[(1R)-1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(实施例239，步骤B)类似的方式制备的(S)-N-[(1R)-1-(3-溴-4-甲氧基-苯基)乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(1.23g,3.69mmol)在60℃下保持90min，通过FCC纯化(用石油醚中的60-100％乙醚洗脱，然后用100％乙酸乙酯洗脱)，得到(S)-N-[(1R)-1-[3-[1-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧乙基]吡唑-4-基]-4-甲氧基-苯基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(1.50g,83％)，为黄色胶状物。LC-MS(方法B):RT＝4.41,m/z＝478.9[M-H]-。
步骤B：2-[4-[5-[(1R)-1-氨基乙基]-2-甲氧基-苯基]吡唑-1-基]乙醇盐酸盐
使用一般步骤4，用(S)-N-[(1R)-1-[3-[1-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧乙基]吡唑-4-基]-4-甲氧基-苯基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(1.50g,3.13mmol)得到2-[4-[5-[(1R)-1-氨基乙基]-2-甲氧基-苯基]吡唑-1-基]乙醇盐酸盐(903mg,97％)，为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.51(br s,3H),8.19(s,1H),8.01(s,1H),7.91-7.87(m,1H),7.34(dd,J＝2.3,8.4,1H),7.13(d,J＝8.5,1H),4.45-4.33(m,1H),4.22(t,J＝5.6,2H),3.92(s,3H),3.80(t,J＝5.5,2H),3.61(s,1H),1.57(d,J＝6.7,3H)。
步骤C：N-[(1R)-1-[3-[1-(2-羟乙基)吡唑-4-基]-4-甲氧基-苯基]乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
使用一般步骤1，用2-[4-[5-[(1R)-1-氨基乙基]-2-甲氧基-苯基]吡唑-1-基]乙醇盐酸盐(105mg,402μmol)和2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸盐酸盐(113mg,482μmol)(实施例21，步骤B)，通过FCC纯化(用乙酸乙酯中的40％ MeOH洗脱)，得到N-[(1R)-1-[3-[1-(2-羟乙基)吡唑-4-基]-4-甲氧基-苯基]乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(37mg,20％)，为白色泡沫。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.94-7.90(m,2H),7.51(d,J＝2.4,1H),7.22(dd,J＝2.3,8.4,1H),7.08(d,J＝8.5,1H),6.94(d,J＝8.5,1H),6.91-6.86(m,2H),5.92(br d,J＝7.9,1H),5.36-5.25(m,1H),4.31-4.26(m,2H),4.11-3.97(m,2H),3.91(s,3H),3.20-3.07(m,4H),2.63-2.50(m,4H),2.71(s,3H),2.63(s,3H),1.60(d,J＝7.0,3H)。LC-MS(方法B):RT＝3.65m/z＝458.9[M-H]-。
实施例285：4-[2-甲氧基-5-[(1R)-1-[[2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰基]氨基]乙基]苯基]-N,N-二甲基-噻吩-2-甲酰胺
步骤A：4-溴噻吩-2-羧酸苄酯
将苄基溴(1.75mL,14.7mmol)加入到4-溴-噻吩-2-羧酸(3.05g,14.7mmol)和碳酸钾(3.05g,22.1mmol)的DMF(10mL)溶液中，使反应混合物在RT下搅拌过夜。加入水(100mL)和石油醚(100mL)，并进行相分离。水相用石油醚(100mL)萃取，合并的有机相用盐水(120mL)洗涤，用硫酸钠干燥并真空除去溶剂。通过FCC纯化(用石油醚中的0-20％乙酸乙酯洗脱)，得到4-溴噻吩-2-羧酸苄酯(2.60g,59％)，为无色油状物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.72(d,J＝1.5,1H),7.46(d,J＝1.5,1H),7.74-7.35(m,5H),5.34(s,2H)。
步骤B：4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)噻吩-2-羧酸苄酯
将1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁合钯(II)二氯化物(2.11g,2.88mmol)加入到4-溴噻吩-2-羧酸苄酯(8.56g,28.8mmol)、新戊酸钾(12.1g,86.4mmol)和双(频哪醇基)二硼(8.78g,34.6mmol)的1,4-二恶烷(80mL)脱气溶液中，反应混合物在85℃下加热过夜。让反应混合物冷却至RT，加入水(150mL)和乙酸乙酯(150mL)，并进行相分离。用盐水(100mL)洗涤有机相，用硫酸钠干燥并真空除去溶剂。通过FCC纯化(用石油醚中的0-40％乙醚洗脱)得到4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)噻吩-2-羧酸苄酯(3.70g,37％)，为黄色油状物，其在静置时固化，得到灰白色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.09(d,J＝1.0,1H),8.07(d,J＝1.0,1H),7.44-7.42(m,2H),7.40-7.33(m,3H),5.33(br s,2H),1.32(s,12H)。
步骤C：4-[5-[(1R)-1-[[(S)-叔丁基亚磺酰基]氨基]乙基]-2-甲氧基-苯基]噻吩-2-羧酸苄酯
使用一般步骤2，用以与(S)-N-[(1R)-1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(实施例239，步骤B)类似的方式制备的(S)-N-[(1R)-1-(3-溴-4-甲氧基-苯基)乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(980mg,2.93mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)噻吩-2-羧酸苄酯(1.01g,2.93mmol)在85℃下保持3小时，得到4-[5-[(1R)-1-[[(S)-叔丁基亚磺酰基]氨基]乙基]-2-甲氧基-苯基]噻吩-2-羧酸苄酯(1.22g,88％)，为浅黄色油状物。LC-MS(方法B):RT＝4.75,m/z＝470.8[M-H]-。
步骤D：4-[5-[(1R)-1-氨基乙基]-2-甲氧基-苯基]噻吩-2-羧酸苄酯
使用一般步骤4，用4-[5-[(1R)-1-[[(S)-叔丁基亚磺酰基]氨基]乙基]-2-甲氧基-苯基]噻吩-2-羧酸苄酯(1.22g,2.59mmol)得到4-[5-[(1R)-1-氨基乙基]-2-甲氧基-苯基]噻吩-2-羧酸苄酯(675mg,71％)，为黄色油状物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.15(d,J＝1.0,1H),7.83(d,J＝1.0,1H),7.46-7.43(m,3H),7.39-7.38(m,2H),7.34-7.33(m,1H),7.28(dd,J＝8.5,2.5,1H),6.95(d,J＝8.0,1H),5.36(br s,2H),4.13(q,J＝7.0,1H),3.86(s,3H),1.63(br s,2H),1.39(d,J＝7.0,3H)。
步骤E：4-[2-甲氧基-5-[(1R)-1-[[2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰基]氨基]乙基]苯基]噻吩-2-羧酸苄酯
使用一般步骤1，用4-[5-[(1R)-1-氨基乙基]-2-甲氧基-苯基]噻吩-2-羧酸苄酯(141mg,384μmol)和2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸盐酸盐(99mg,422μmol)(实施例21，步骤B)，得到4-[2-甲氧基-5-[(1R)-1-[[2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰基]氨基]乙基]苯基]噻吩-2-羧酸苄酯(174mg,78％)，为白色结晶固体。LC-MS(方法B):RT＝4.49,m/z＝583.0[M-H]-。
步骤F：4-[2-甲氧基-5-[(1R)-1-[[2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰基]氨基]乙基]苯基]噻吩-2-羧酸
使用一般步骤5，用4-[2-甲氧基-5-[(1R)-1-[[2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰基]氨基]乙基]苯基]噻吩-2-羧酸苄酯(174mg,298μmol)和氢氧化钯，20％在碳上(30mg)，得到4-[2-甲氧基-5-[(1R)-1-[[2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰基]氨基]乙基]苯基]噻吩-2-羧酸(107mg,73％)，为灰白色固体。LC-MS(方法B):RT＝0.50,m/z＝494.7[M+H]+。
步骤G：4-[2-甲氧基-5-[(1R)-1-[[2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰基]氨基]乙基]苯基]-N,N-二甲基-噻吩-2-甲酰胺
使用一般步骤1，用4-[2-甲氧基-5-[(1R)-1-[[2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰基]氨基]乙基]苯基]噻吩-2-羧酸(50mg,101μmol)和二甲胺(THF中2M，253μL)得到4-[2-甲氧基-5-[(1R)-1-[[2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰基]氨基]乙基]苯基]-N,N-二甲基-噻吩-2-甲酰胺(26mg,47％)，为白色结晶固体。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.59(d,J＝8.0,1H),7.91(br s,1H),7.76(br s,1H),7.59(d,J＝2.0,1H),7.33(dd,J＝8.5,2.0,1H),7.09(d,J＝8.5,1H),7.06(d,J＝8.0,1H),6.90(dd,J＝8.5,2.5,1H),6.83(d,J＝2.5,1H),5.12(quin,J＝7.0,1H),3.84(s,3H),3.13(br s,6H),3.09-3.08(m,4H),2.43-2.42(m,4H),2.22(s,3H),2.17(s,3H),1.44(d,J＝7.0,3H)。LC-MS(方法B):RT＝3.38,m/z＝520.0[M-H]-。
其他实施例
在步骤A中使用所需的市售杂环，在步骤E中使用以与2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸盐酸盐(实施例21，步骤B)类似的方式制备的所需的羧酸，并在步骤G中使用所需的市售胺，以与4-[2-甲氧基-5-[(1R)-1-[[2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰基]氨基]乙基]苯基]-N,N-二甲基-噻吩-2-甲酰胺(实施例285)类似的方式制备以下实施例。
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实施例291：N-[(1R)-1-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
步骤A：(NE)-N-[(3-羟基-4-甲氧基-苯基)亚甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺
将3-羟基-4-甲氧基-苯甲醛(1.00g,6.57mmol)、(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(797mg,6.57mmol)、对甲苯磺酸吡啶盐(83mg,329μmol)、MgSO4(1.58g,13.2mmol)和硫酸铜(II)(2.10g,13.2mmol)在氯仿(20mL)中的混合物在回流下加热过夜。让反应混合物冷却，然后通过硅藻土垫过滤。过滤出固体，然后交替用DCM(2×30mL)和水(2×20mL)洗涤。将滤液干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到粗产物。通过用DCM中的50％石油醚研磨进行纯化，得到(NE)-N-[(3-羟基-4-甲氧基-苯基)亚甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(1.32g,79％)，为无色固体。LC-MS(方法B):RT＝3.04,m/z＝254.5[M–H]-。
步骤B：(NE)-N-[[3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-4-甲氧基-苯基]亚甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺
将(NE)-N-[(3-羟基-4-甲氧基-苯基)亚甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(1.32g,5.17mmol)溶解在DCM(50mL)中，然后加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(1.17g,7.75mmol)和咪唑(1.06g,15.5mmol)。混合物在RT下搅拌过夜，然后用饱和NH4Cl水溶液淬灭。然后分离有机层，干燥(Na2SO4)并真空浓缩以得到(NE)-N-[[3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-4-甲氧基-苯基]亚甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(1.90g,99％)，为浅黄色固体。LC-MS(方法A):RT＝4.93,m/z＝370.6[M+H]+。
步骤C：N-[(1R)-1-[3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-4-甲氧基-苯基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺
将(NE)-N-[[3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-4-甲氧基-苯基]亚甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(1.90g,5.14mmol)溶解在THF(50mL)中，然后在氮气下冷却至-30℃。然后滴加甲基溴化镁溶液(3M，5.14mL)。然后在-30℃下继续搅拌1小时，然后在3小时内缓慢升高温度。然后在0℃下用饱和NH4Cl水溶液将混合物淬灭，然后让混合物升温至RT。然后将产物萃取到乙酸乙酯(80mL)中，然后将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到粗物质。通过FCC(用石油醚中的0-100％乙酸乙酯洗脱)纯化粗物质，得到N-[(1R)-1-[3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-4-甲氧基-苯基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(850mg,43％)。LC-MS(方法A):RT＝4.93,m/z＝370.6[M+H]+。
步骤D：(1R)-1-[3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-4-甲氧基-苯基]乙胺
使用一般步骤4，用N-[(1R)-1-[3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-4-甲氧基-苯基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(850mg,2.20mmol)，得到所需产品加上脱甲硅烷基副产物的混合物。将粗物质重新进行步骤B，得到(1R)-1-[3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-4-甲氧基-苯基]乙胺(1.00g,95％)，为黄色胶状物，其直接用于步骤E。
步骤E：N-[(1R)-1-[3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-4-甲氧基-苯基]乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
使用一般步骤1，用(1R)-1-[3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-4-甲氧基-苯基]乙胺(1.00g,3.55mmol)和2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸盐酸盐(916mg,3.91mmol)(实施例10，步骤B)，得到N-[(1R)-1-[3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-4-甲氧基-苯基]乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(950mg,54％)。LC-MS(方法A):RT＝4.24,m/z＝498.8[M+H]+。
步骤F：N-[(1R)-1-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
使用一般步骤4，用N-[(1R)-1-[3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-4-甲氧基-苯基]乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(950mg,1.91mmol)得到N-[(1R)-1-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(450mg,61％)，为无色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.86(s,1H),8.53-8.46(m,1H),7.08-7.02(m,1H),6.93-6.80(m,4H),6.78-6.73(m,1H),5.05-4.91(m,1H),3.74(s,3H),3.15-3.05(m,4H),2.47-2.42(m,4H),2.22(s,3H),2.17(s,3H),1.37(d,J＝7.0,3H)。LC-MS(方法A):RT＝2.78,m/z＝384.7[M+H]+。
实施例292：N-[(1R)-1-[4-甲氧基-3-(2-吗啉乙氧基)苯基]乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
将N-[(1R)-1-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(70mg,182μmol)(实施例291)、碳酸钾(53mg,383μmol)和4-(2-氯乙基)吗啉(37mg,200μmol)加入到乙腈(5mL)中并加热至回流保持3小时。用水(60mL)猝灭反应，用DCM(50mL)萃取，干燥(MgSO4)，过滤并真空除去溶剂，得到黄色胶状物。通过FCC纯化(用乙酸乙酯中的0-10％7NNH3/MeOH洗脱)得到胶状物，用乙醚研磨得到固体，过滤得到N-[(1R)-1-[4-甲氧基-3-(2-吗啉乙氧基)苯基]乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(45mg,50％)，为白色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.26(s,1H),7.08(d,J＝8.2,1H),6.97-6.82(m,4H),5.86(br d,J＝7.9,1H),5.26(quin,J＝7.2,1H),4.15(t,J＝6.0,2H),3.85(s,3H),3.81-3.65(m,4H),3.22-3.10(m,4H),2.84(t,J＝6.1,2H),2.57(td,J＝4.5,9.5,8H),2.35(s,3H),2.32-2.29(m,3H),1.57(d,J＝7.0,3H)。LC-MS(方法B):RT＝3.26m/z＝496.1[M-H]-。
其他实施例
使用所述的中间体实施例，以与N-[(1R)-1-[4-甲氧基-3-(2-吗啉乙氧基)苯基]乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(实施例292)类似的方式制备以下实施例。
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实施例294：N-[(1R)-1-[3-(2-羟乙氧基-4-甲氧基-苯基]乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
步骤A：N-[(1R)-1-[3-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧乙氧基]-4-甲氧基-苯基]乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
将N-[(1R)-1-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(60mg,156μmol)(实施例291)、2-溴乙氧基-叔丁基二甲基硅烷(45mg,188μmol)和碳酸钾(45mg,329μmol)的DMF(10mL)溶液加热至50℃过夜。用水(70mL)稀释反应混合物，然后用乙酸乙酯(70mL)萃取。用盐水(60mL)洗涤有机相，干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂。通过FCC纯化(用DCM中的0-50％ MeOH洗脱)，得到N-[(1R)-1-[3-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧乙氧基]-4-甲氧基-苯基]乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(18mg,21％)。LC-MS(方法B):RT＝4.51,m/z＝541.1[M-H]-。
步骤B：N-[(1R)-1-[3-(2-羟乙氧基-4-甲氧基-苯基]乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
使用一般步骤4，用N-[(1R)-1-[3-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧乙氧基]-4-甲氧基-苯基]乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(18mg,33μmol)得到N-[(1R)-1-[3-(2-羟乙氧基-4-甲氧基-苯基]乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(13mg,87％)，为浅橙色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.54(d,J＝8.0,1H),7.07-7.04(m,2H),6.93-6.87(m,3H),6.83(d,J＝3.0,1H),5.05(quin,J＝7.0,1H),4.84(t,J＝5.5,1H),3.96(td,J＝5.5,2.0,2H),3.74(s,3H),3.72(m,2H),3.10(m,4H),2.45(m,4H),2.22(s,3H),2.17(s,3H),1.39(d,J＝7.0,3H)。LC-MS(方法B):RT＝3.25,m/z＝426.9[M-H]-。
实施例295：N-[(1R)-1-[3-(2-氨基乙氧基)-4-甲氧基-苯基]乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺二盐酸盐
步骤A：N-[2-[2-甲氧基-5-[(1R)-1-[[2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰基]氨基]乙基]苯氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
将N-[(1R)-1-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(59mg,154μmol)(实施例291)溶解在MeCN(10mL)中，然后加入碳酸钾(64mg,462μmol)。然后将混合物搅拌20min，然后加入N-boc-2-氯乙胺(30mg，169μmol)。然后将反应物加热至回流过夜。然后将反应物冷却至RT并在乙酸乙酯和水之间分配。干燥有机层(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到N-[2-[2-甲氧基-5-[(1R)-1-[[2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰基]氨基]乙基]苯氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(37mg,46％)，为黄色固体。LC-MS(方法A):RT＝3.62,m/z＝527.9[M+H]+。
步骤B：N-[(1R)-1-[3-(2-氨基乙氧基)-4-甲氧基-苯基]乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺二盐酸盐
使用一般步骤4，用N-[2-[2-甲氧基-5-[(1R)-1-[[2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰基]氨基]乙基]苯氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(37mg,70μmol)，得到N-[(1R)-1-[3-(2-氨基乙氧基)-4-甲氧基-苯基]乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺二盐酸盐(32mg,82％)，为浅黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.31-11.00(m,1H),8.77-8.70(m,1H),8.64(d,J＝8.4,1H),8.25(br s,4H),7.18-7.06(m,2H),7.02-6.87(m,4H),5.14-5.02(m,1H),4.32-4.25(m,1H),4.22-4.13(m,2H),3.55-3.36(m,4H),3.13(br s,7H),2.80(d,J＝4.4,3H),2.19(s,3H),1.47-1.36(m,3H)。LC-MS(方法A):RT＝1.87,m/z＝427.8[M+H]+。
实施例296：N-[(1R)-1-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基-苯基]乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
将N-[(1R)-1-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(122mg,318μmol)(实施例291)、碳酸钾(75mg,541μmol)和(溴甲基)环丙烷(47mg,350μmol)加入到DMF(10mL)中并加热至70℃过夜。用水(100ml)猝灭反应，用乙酸乙酯(2×75ml)萃取，干燥并蒸发溶剂，得到澄清液体。通过FCC纯化(用乙酸乙酯中的0-50％ MeOH洗脱)得到N-[(1R)-1-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基-苯基]乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(14mg,9％)，为灰白色结晶固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.53(d,J＝8.5,1H),7.06(d,J＝8.5,1H),7.60-7.59(m,1H),6.91-6.86(m,3H),6.82(d,J＝2.5,1H),5.04(quin,J＝7.0,1H),3.79(d,J＝7.0,1H),3.75(s,3H),3.10-3.09(m,4H),2.45-2.44(m,4H),2.22(s,3H),2.16(s,3H),1.38(d,J＝7.0,3H),1.24-1.23(m,1H),0.56-0.55(m,2H),0.30-0.29(m,2H)。LC-MS(方法B):RT＝3.47,m/z＝436.8[M-H]-。
实施例297：N-[(1R)-1-[4-(环丙基甲氧基)-3-甲氧基-苯基]乙基]-2-甲基-5-[(1R,4R)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯甲酰胺
步骤A：4-(环丙基甲氧基)-3-甲氧基-苯甲醛
将4-羟基-3-甲氧基-苯甲醛(5.00g,32.9mmol)、碳酸钾(9.08g,65.7mmol)和(溴甲基)环丙烷(3.51mL,36.15mmol)加入到DMF(50mL)中并加热至70℃过夜。将反应冷却至RT并加入水(200ml)，过滤所得固体，真空干燥，得到4-(环丙基甲氧基)-3-甲氧基-苯甲醛(6.27g,93％)，为白色结晶固体。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ9.84(s,1H),7.43-7.41(m,2H),6.95(d,J＝8.0,1H),3.94(m,5H),1.37(m,1H),0.69(m,2H),0.39(m,2H)。
步骤B：(NE,S)-N-[[4-(环丙基甲氧基)-3-甲氧基-苯基]亚甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺
将(S)-(-)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(3.68g,30.4mmol)加入到4-(环丙基甲氧基)-3-甲氧基-苯甲醛(6.27g,30.4mmol)和碳酸铯(9.91g,30.4mmol)的DCM(300mL)溶液中，将反应混合物加热至回流保持整个周末。将反应混合物冷却至RT。加入水(120mL)和DCM(120mL)并进行相分离。水相用DCM(70mL)萃取。用盐水(100mL)洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥并真空除去溶剂，得到(NE,S)-N-[[4-(环丙基甲氧基)-3-甲氧基-苯基]亚甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(3.02g,32％)，为黄色油状物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.40(s,1H),7.37(d,J＝1.5,1H),7.27(dd,J＝8.0,2.0,1H),6.84(d,J＝8.0,1H),3.88-3.85(m,5H),1.29(m,1H),1.19(s,9H),0.61(m,2H),0.32(m,2H)。
步骤C：(S)-N-[(1R)-1-[4-(环丙基甲氧基)-3-甲氧基-苯基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺
在0℃下将甲基溴化镁溶液(3.0M,14.18mL)加入到(NE,S)-N-[[4-(环丙基甲氧基)-3-甲氧基-苯基]亚甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(9.40g,30.4mmol)的DCM溶液中，反应混合物温热至RT并搅拌过夜。小心地加入水和饱和氯化铵水溶液的混合物(1:1，150mL)，然后加入DCM(50mL)。分离各相，有机相用盐水(150mL)洗涤，用硫酸钠干燥，真空除去溶剂。通过FCC纯化(用乙醚中的0-100％乙酸乙酯洗脱)得到(S)-N-[(1R)-1-[4-(环丙基甲氧基)-3-甲氧基-苯基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(3.20g,32％)，为黄色油状物。1H NMR(500MHz,CDCl3)6.86-6.80(m,3H),4.45(qd,J＝6.5,3.5,1H),3.79(s,3H),3.77(d,J＝7.0,2H),3.22(d,J＝2.5,1H),1.45(d,J＝6.5,3H),1.26(m,1H),1.13(s,9H),0.56(m,2H),0.28(m,2H)。LC-MS(方法B):RT＝3.25,m/z＝324.6[M-H]-。
步骤D：(1R)-1-[4-(环丙基甲氧基)-3-甲氧基-苯基]乙胺盐酸盐
使用一般步骤4，用(S)-N-[(1R)-1-[4-(环丙基甲氧基)-3-甲氧基-苯基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(3.02g,9.28mmol)得到(1R)-1-[4-(环丙基甲氧基)-3-甲氧基-苯基]乙胺盐酸盐(2.20g,92％)，为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)8.37(br s,3H),7.20(s,1H),6.97-6.93(m,2H),4.31(m,1H),3.80(s,3H),3.78(m,2H),1.49(d,J＝7.0,3H),1.20(m,1H),0.58(m,2H),0.30(m,2H)。
步骤E：N-[(1R)-1-[4-(环丙基甲氧基)-3-甲氧基-苯基]乙基]-2-甲基-5-[(1R,4R)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯甲酰胺
使用一般步骤1，用以与2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸盐酸盐(实施例21，步骤B)类似的方式制备的2-甲基-5-[(1R,4R)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯甲酸(122mg,497μmol)和(1R)-1-[4-(环丙基甲氧基)-3-甲氧基-苯基]乙胺盐酸盐(100mg,452μmol)，通过FCC纯化(用乙酸乙酯中的0-100％ MeOH洗脱)得到N-[(1R)-1-[4-(环丙基甲氧基)-3-甲氧基-苯基]乙基]-2-甲基-5-[(1R,4R)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯甲酰胺(89mg,42％)，为灰白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.52(d,J＝8.0,1H),7.03(br s,1H),6.98(d,J＝8.0,1H),6.86(br s,2H),6.54(dd,J＝8.0,2.5,1H),6.46(d,J＝2.5,1H),5.06(quin,J＝7.0,1H),4.24(br s,1H),3.77(s,3H),3.75(m,2H),3.39(br s,1H),3.29(d,J＝9.0,2.0,1H),3.13(d,J＝9.0,1H),2.75(m,1H),2.45(brd,J＝9.0,1H),2.24(s,3H),2.14(s,3H),1.85(br d,J＝9.0,1H),1.73(br d,J＝9.0,1H),1.39(d,J＝7.0,3H),1.21(m,1H),0.56(m,2H),0.30(q,J＝4.5,2H)。LC-MS(方法B):RT＝3.85,m/z＝448.8[M-H]-。
实施例298：N-[(1R)-1-[4-(环丙基甲氧基)-3-甲氧基-苯基]乙基]-5-[(1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]-2-甲基-苯甲酰胺
使用一般步骤4，用以与N-[(1R)-1-[4-(环丙基甲氧基)-3-甲氧基-苯基]乙基]-2-甲基-5-[(1R,4R)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯甲酰胺(实施例296)类似的方式制备的(1R,5S)-3-[3-[[(1R)-1-[4-(环丙基甲氧基)-3-甲氧基-苯基]乙基]氨基甲酰基]-4-甲基-苯基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(158mg,287μmol)得到N-[(1R)-1-[4-(环丙基甲氧基)-3-甲氧基-苯基]乙基]-5-[(1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]-2-甲基-苯甲酰胺(71mg,49％)，为浅黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.52(d,J＝8.5,1H),7.01(m,2H),6.85(m,2H),6.75(dd,J＝8.5,2.5,1H),6.68(d,J＝2.5,1H),5.05(quin,J＝7.0,1H),3.77(s,3H),3.76(m,2H),3.49(br s,2H),3.36(m,2H),2.70(br d,J＝10.5,2H),2.14(s,3H),1.67(br s,4H),1.39(d,J＝7.0,3H),1.21(m,1H),0.55(m,2H),0.29(m,2H)。LC-MS：RT＝3.98,m/z＝448.9[M-H]-。
实施例299：N-[(1R)-1-(3-溴-4-甲氧基-苯基)乙基]-2-甲基-5-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺
步骤A：2-甲基-5-(1-甲基-3,6-二氢-2H-吡啶-4-基)苯甲酸酯
使用一般步骤2，用1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢2H-吡啶(4.49g,20mmol)和5-碘-2-甲基-苯甲酸苄酯(5.90g,17mmol)在60℃下保持2小时，得到2-甲基-5-(1-甲基-3,6-二氢-2H-吡啶-4-基)苯甲酸苄酯(4.26g,79％)，为黄色油状物。LC-MS(方法B):RT＝4.59,m/z＝322.6[M+H]+。
步骤B：2-甲基-5-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酸
使用一般步骤5，用氢氧化钯，20％在碳上(400mg)和2-甲基-5-(1-甲基-3,6-二氢-2H-吡啶-4-基)苯甲酸苄酯(4.26g,13.3mmol)得到2-甲基-5-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酸(2.10g,68％)，为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.67(d,J＝1.5,1H),7.22(d,J＝7.5,1H),7.15(d,J＝7.5,1H),3.05-3.04(m,2H),2.56-2.55(m,1H),2.46(s,3H),2.39(s,3H),2.28-2.27(m,2H),1.83-1.74(m,4H)。LC-MS(方法B):RT＝0.55,m/z＝232.6[M-H]-。
步骤C：N-[(1R)-1-(3-溴-4-甲氧基-苯基)乙基]-2-甲基-5-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺
使用一般步骤1，用(1R)-1-(3-溴-4-甲氧基-苯基)乙胺盐酸盐(0.50g,1.88mmol)(实施例180，步骤C)和2-甲基-5-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酸(481mg,2.06mmol)，得到N-[(1R)-1-(3-溴-4-甲氧基-苯基)乙基]-2-甲基-5-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺(184mg,21％)，为灰白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.68(d,J＝8.0,1H),7.60(d,J＝2.0,1H),7.37(dd,J＝8.5,2.0,1H),7.20(m,2H),7.14(br s,1H),7.09(d,J＝8.5,1H),5.08(quin,J＝7.0,1H),3.84(s,3H),3.41(br s,2H),3.00(br s,2H),2.79(br s,3H),2.53(m,1H),2.24(s,3H),1.96(m,2H),1.82(m,2H),1.41(d,J＝7.0,3H)。LC-MS(方法B):RT＝4.32,m/z＝443.8/445.8[M-H]-。
实施例300：N-[(1R)-1-[4-甲氧基-3-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]乙基]-2-甲基-5-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺
使用一般步骤1，用以与(1R)-1-[2-甲氧基-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]乙胺盐酸盐(实施例239，步骤D)类似的方式制备的(1R)-1-[4-甲氧基-3-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]乙胺盐酸盐(92mg,344μmol)和2-甲基-5-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酸(88mg,378μmol)(实施例299，步骤B)，通过FCC纯化(用DCM中的0-100％MeOH洗脱，然后用MeOH中的1N NH3洗脱)，得到N-[(1R)-1-[4-甲氧基-3-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]乙基]-2-甲基-5-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺(73mg,45％)，为白色结晶固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.61(d,J＝8.0,1H),8.08(s,1H),7.85(s,1H),7.62(d,J＝2.0,1H),7.22-7.18(m,2H),7.16-7.14(m,2H),7.03(d,J＝8.5,1H),5.11(quin,J＝7.0,1H),3.88(s,3H),3.86(s,3H),2.86(br d,J＝11.0,2H),2.24(s,3H),2.18(s,3H),1.96(td,J＝11.0,2.0,2H),1.73-1.61(m,4H),1.44(d,J＝7.0,3H)LC-MS(方法B)：RT＝4.09,m/z＝445.9[M-H]-。
其他实施例
以与N-[(1R)-1-[4-甲氧基-3-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]乙基]-2-甲基-5-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺(实施例300)类似的方式制备以下实施例。
实施例303：N-[(1R)-1-[3-甲氧基-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]乙基]-2-甲基-5-(4-哌啶基)苯甲酰胺
使用一般步骤4，用以与N-[(1R)-1-[4-甲氧基-3-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]乙基]-2-甲基-5-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺(实施例300)类似的方式制备的4-[3-[[(1R)-1-[3-甲氧基-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]-4-甲基-苯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(140mg，263μmol)得到N-[(1R)-1-[3-甲氧基-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]乙基]-2-甲基-5-(4-哌啶基)苯甲酰胺(55mg,44％)，为白色结晶固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.66(br d,J＝8.0,1H),8.12(s,1H),7.84(s,1H),7.21-7.15(m,4H),7.00,(s,1H),6.82(s,1H),5.11(quin,J＝7.0,1H),3.87(s,3H),3.79(s,3H),3.57(s,1H),3.02(br d,J＝12.0,2H),2.57-2.56(m,3H),2.25(s,3H),1.68(br d,J＝12.0,2H),1.51-1.50(m,2H),1.44(d,J＝7.0,3H)。LC-MS(方法B):RT＝4.83,m/z＝431.8[M-H]-。
其他实施例
以与N-[(1R)-1-[3-甲氧基-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]乙基]-2-甲基-5-(4-哌啶基)苯甲酰胺(实施例303)类似的方式制备以下实施例。
实施例305：N-[(1R)-1-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
使用一般步骤5，用氢氧化钯，20％在碳上(146mg,208μmol)和N-[(1R)-1-(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(304mg,642μmol)(实施例184)，得到N-[(1R)-1-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(246mg,95％)，为黄色泡沫。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.10-7.03(m,1H),6.93-6.81(m,5H),5.89(br d,J＝7.9,1H),5.25(quin,J＝7.2,1H),3.89(s,3H),3.22-3.08(m,4H),2.62-2.53(m,4H),2.34(s,3H),2.29(m,3H),1.57(d,J＝7.2,3H)。LC-MS(方法A):RT＝3.83,m/z＝384.7[M+H]+。
实施例306：N-[(1R)-1-[3-甲氧基-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
步骤A：[2-甲氧基-4-[(1R)-1-[[2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰基]氨基]乙基]苯基]三氟甲磺酸酯
将N-[(1R)-1-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(156mg,407μmol)(实施例305)溶解在DCM(3.7mL)中，加入三乙胺(227μL,1.63mmol)。将澄清的黄色溶液在冰浴中冷却，并一次性加入固体形式的1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰基)甲磺酰胺(174mg，488μmol)。将混合物在冰浴中搅拌2小时，然后让其升温至室温并搅拌过夜。然后将混合物在DCM(50mL)和水(20mL)之间分配。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发，得到粗物质。通过FCC纯化(用乙酸乙酯中的0-100％ MeOH洗脱)得到[2-甲氧基-4-[(1R)-1-[[2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰基]氨基]乙基]苯基]三氟甲磺酸酯(192mg,92％)，为白色泡沫。LC-MS(方法A):RT＝4.41,m/z＝516.7[M+H]+。
步骤B：N-[(1R)-1-[3-甲氧基-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
使用一般步骤2，用1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡唑(42mg,203μmol)和[2-甲氧基-4-[(1R)-1-[[2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰基]氨基]乙基]苯基]三氟甲磺酸酯(95mg,184μmol)在60℃下保持2小时，通过FCC纯化(用乙酸乙酯中的0-100％ MeOH洗脱)，得到N-[(1R)-1-[3-甲氧基-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(75mg,82％)，为米色泡沫。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.84(s,1H),7.83-7.79(m,1H),7.52-7.47(m,1H),7.08(d,J＝8.4,1H),6.98(dd,J＝2.7,3.9,2H),6.94-6.91(m,1H),6.90-6.84(m,1H),6.84-6.80(m,1H),5.99-5.93(m,1H),5.36-5.30(m,1H),3.94(s,3H),3.92(s,3H),3.20-3.12(m,4H),2.59-2.51(m,4H),2.34(s,3H),2.31(s,3H),1.61(d,J＝6.9,3H)。LC-MS(方法A):RT＝3.05,m/z＝448.8[M+H]+。
实施例307：2-甲基-N-[(1R)-1-[3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基]乙基]-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
步骤A：1-[(1R)-1-(3-溴苯基)乙基]-2,5-二甲基-吡咯
将(1R)-1-(3-溴苯基)乙胺(6.20g,31.0mmol)、2,5-己二酮(5.31g,46.5mmol)和三氟甲磺酸钪(457mg,929μmol)搅拌过夜以得到棕色粘性溶液。用2N HCl(75mL)猝灭反应，用乙醚(2×75mL)萃取，干燥(MgSO4)并蒸发溶剂以得到黑色液体。将其通过FCC纯化(用石油醚中的5％乙醚洗脱)以得到1-[(1R)-1-(3-溴苯基)乙基]-2,5-二甲基-吡咯(4.30g,50％)，为澄清液体。LC-MS(方法B):RT＝4.68:m/z＝未见[M-H]-。
步骤B：3-[(1R)-1-(2,5-二甲基吡咯-1-基)乙基]苯甲酸
将1-[(1R)-1-(3-溴苯基)乙基]-2,5-二甲基-吡咯(4.29g,15.4mmol)溶解在THF(40mL)中，并在氮气下冷却至-78℃。一旦冷却的己烷中的正丁基锂溶液(1.9M，8.12mL)被缓慢加入得到红色溶液，该混合物被搅拌10min，然后通过向反应中鼓入二氧化碳来淬灭，直到观察到无色溶液。然后将混合物搅拌10分钟，然后用1N HCl(50mL)猝灭，用乙醚(2×50mL)萃取，干燥(MgSO4)并蒸发溶剂，得到3-[(1R)-1-(2,5-二甲基吡咯-1-基)乙基]苯甲酸(3.75g,100％)，为橙色胶状物。其无需纯化直接用于步骤C。
步骤C：3-[(1R)-1-(2,5-二甲基吡咯-1-基)乙基]苯甲酸苄酯
将3-[(1R)-1-(2,5-二甲基吡咯-1-基)乙基]苯甲酸(3.75g,15.0mmol)、碳酸钾(2.77g,20.0mmol)和苄基溴(2.64g,15.0mmol)加入到DMF(40mL)中并搅拌2小时。用水(100mL)猝灭反应，用乙醚(2×75mL)萃取，干燥(MgSO4)并蒸发溶剂以得到深色胶状物。通过FCC纯化(用石油醚中的5-20％乙醚洗脱)得到固体，用石油醚研磨得到固体，过滤得到3-[(1R)-1-(2,5-二甲基吡咯-1-基)乙基]苯甲酸苄酯(2.50g,48％)，为白色固体。LC-MS(方法B):RT＝4.80:m/z＝331.8[M-H]-。
步骤D：3-[(1R)-1-氨基乙基]苯甲酸苄酯
将3-[(1R)-1-(2,5-二甲基吡咯-1-基)乙基]苯甲酸苄酯(2.30g,6.90mmol)、盐酸羟胺(7.19g,103mmol)和三乙胺(3.85mL,27.6mmol)加入到乙醇(40mL)和水(10mL)中，混合物在回流下加热，保持24小时。将反应物蒸发至50％体积，用2N NaOH(50mL)猝灭，用乙醚(2×75mL)萃取，干燥(MgSO4)并蒸发溶剂，得到3-[(1R)-1-氨基乙基]苯甲酸苄酯(1.69g,67％)，为黄色液体。LC-MS(方法B):RT＝3.73:m/z＝254.6[M-H]-。
步骤E：3-[(1R)-1-[[2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰基]氨基]乙基]苯甲酸苄酯
使用一般步骤1，用3-[(1R)-1-氨基乙基]苯甲酸苄酯(1.69g,6.62mmol)和2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸盐酸盐(2.02g,8.61mmol)(实施例21，步骤B)得到3-[(1R)-1-[[2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰基]氨基]乙基]苯甲酸苄酯(2.20g,69％)，为透明胶状物。LC-MS(方法B):RT＝3.90,m/z＝470.9[M-H]-。
步骤F：3-[(1R)-1-[[2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰基]氨基]乙基]苯甲酸
使用一般步骤5，用3-[(1R)-1-[[2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰基]氨基]乙基]苯甲酸苄酯(2.00g,4.24mmol)和氢氧化钯，20％在碳上(119mg,848μmol)，得到3-[(1R)-1-[[2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰基]氨基]乙基]苯甲酸(1.42g,87％)，为米色固体。LC-MS(方法B):RT＝0.53,m/z＝380.8[M-H]-。
步骤G：2-甲基-N-[(1R)-1-[3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基]乙基]-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
使用一般步骤1，用3-[(1R)-1-[[2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰基]氨基]乙基]苯甲酸(200mg,524μmol)和N-甲基哌嗪(78mg,786μmol)得到2-甲基-N-[(1R)-1-[3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基]乙基]-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(210mg,86％)，为白色泡沫。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.49-7.35(m,3H),7.30(td,J＝1.4,7.5,1H),7.08(d,J＝8.2,1H),6.92(d,J＝2.4,1H),6.90-6.85(m,1H),5.98(br d,J＝7.6,1H),5.33(quin,J＝7.2,1H),3.80(br s,2H),3.55-3.36(m,2H),3.21-3.12(m,4H),2.62-2.53(m,4H),2.55-2.35(brm,4H),2.35(s,3H),2.33-2.29(m,6H),1.59(d,J＝7.0,3H)。LC-MS(方法B):RT＝2.74,m/z＝462.9[M-H]-。
其他实施例
在步骤G中使用所需的市售胺，以与2-甲基-N-[(1R)-1-[3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基]乙基]-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(实施例307)类似的方式制备以下实施例。在步骤G后没有提供固体物质的实施例用6N HCl的丙-2-醇溶液处理，然后浓缩并用合适的溶剂研磨，得到盐酸盐形式的产物。
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实施例313：N-[(1R)-1-[3-(2-羟乙基氨基甲酰基)苯基]乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
使用一般步骤4，用以与2-甲基-N-[(1R)-1-[3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基]乙基]-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(实施例307)类似的方式制备的N-[(1R)-1-[3-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧乙基氨基甲酰基]苯基]乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(120mg，223μmol)得到N-[(1R)-1-[3-(2-羟乙基氨基甲酰基)苯基]乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(41mg,41％)，为白色结晶固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.63(d,J＝8.0,1H),8.35(t,J＝5.5,1H),7.84(br s,1H),7.66(d,J＝7.5,1H),7.48(d,J＝8.5,1H),7.36(t,J＝7.5,1H),7.00(d,J＝8.5,1H),6.84(dd,J＝8.0,2.5,1H),6.81(d,J＝2.5,1H),5.08(quin,J＝7.0,1H),4.67(t,J＝5.5,1H),3.46(q,J＝5.5,2H),3.28(峰被溶剂遮住了，应该是2H),3.05(m,4H),2.40(m,4H),2.17(s,3H),2.10(s,3H),1.39(d,J＝7.0,3H)。LC-MS(方法B):RT＝2.72,m/z＝423.9[M-H]-。
实施例314：2-甲基-N-[(1R)-1-[3-[甲基-[2-(甲基氨基)乙基]氨基甲酰基]苯基]乙基]-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺二盐酸盐
使用一般步骤5，用以与2-甲基-N-[(1R)-1-[3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基]乙基]-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(实施例307)类似的方式制备的N-甲基-N-[2-[甲基-[3-[(1R)-1-[[2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰基]氨基]乙基]苯甲酰基]氨基]乙基]氨基甲酸苄酯(300mg,512μmol)和氢氧化钯，20％在碳上(21mg,154mmol)，得到黄色胶状物。将胶状物溶解在MeOH(3mL)中，向其中加入乙醚，得到混浊的溶液。加入丙-2-醇中的6.0N HCl(0.3mL)以得到粘性固体，在氮气下搅拌1小时，然后在氮气下过滤，得到2-甲基-N-[(1R)-1-[3-[甲基-[2-(甲基氨基)乙基]氨基甲酰基]苯基]乙基]-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺盐酸盐(240mg,89％)，为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.24(br s,1H),8.74(br d,J＝7.9,1H),7.65-7.52(m,1H),7.51-7.45(m,1H),7.42(br d,J＝4.0,2H),7.12(d,J＝8.5,1H),6.99(dd,J＝2.6,8.4,1H),6.96-6.91(m,1H),5.14(br t,J＝7.3,1H),4.95(brs,3H),3.87-3.70(m,4H),3.53-3.44(m,2H),3.20-3.09(m,6H),2.92(s,3H),2.80(d,J＝4.6,3H),2.18(s,3H),1.46(d,J＝7.0,3H)。LC-MS(方法B):RT＝3.09,m/z＝450.9[M-H]-。
实施例315：N-[(1R)-1-[3-(3-羟基丙-1-炔基)苯基]乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
步骤A：N-[(1R)-1-(3-溴苯基)乙基]-1,1-二苯基-甲亚胺
将二苯甲酮亚胺(2.61g,14.4mmol)加入到(1R)-1-(3-溴苯基)乙胺(2.94g,14.7mmol)的DCM(65mL)溶液中，反应混合物在RT下搅拌48小时。真空浓缩反应物，然后加入水(75mL)和石油醚(75mL)。分离各相，用盐水(75mL)洗涤有机相，干燥(Na2SO4)并过滤。真空除去溶剂，通过FCC纯化(用石油醚中的0-10％乙酸乙酯洗脱)，得到N-[(1R)-1-(3-溴苯基)乙基]-1,1-二苯基-甲亚胺(3.37g,63％)，为浅黄色油状物，其在静置时固化，得到白色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.86(m,2H),7.52-7.45(m,4H),7.39-7.32(m,4H),7.28(m,1H),7.16(t,J＝8.0,1H),7.11(m,2H),4.49(q,J＝6.5,1H),1.44(d,J＝6.5,3H)。
步骤B：3-[3-[(1R)-1-(二苯甲基亚氨基)乙基]苯基]丙-2-炔-1-醇
将N-[(1R)-1-(3-溴苯基)乙基]-1,1-二苯基-甲亚胺(0.50g,1.37mmol)、炔丙醇(115.42mg,2.06mmol)和双(三苯基膦)氯化钯(II)(96.3mg,137μmol)加入到哌啶(5mL)中并在70℃下搅拌1小时以得到黑色溶液。混合物被蒸发至干，用水(50mL)猝灭，用乙醚(2×50mL)萃取，干燥(MgSO4)并蒸发溶剂以得到黑色胶状物。通过FCC纯化(用石油醚中的40-60％乙醚洗脱)，得到3-[3-[(1R)-1-(二苯甲基亚氨基)乙基]苯基]丙-2-炔-1-醇(180mg,39％)，为黄色胶状物。其直接用于步骤C。
步骤C：3-[3-[(1R)-1-氨基乙基]苯基]丙-2-炔-1-醇
将3-[3-[(1R)-1-(二苯甲基亚氨基)乙基]苯基]丙-2-炔-1-醇(180mg,530μmol)加入到THF(5mL)和5N氯化氢水溶液(5mL)中并搅拌过夜。用水(20mL)稀释混合物，用乙醚(50mL)萃取。用固体KOH将水层碱化至pH 11，用乙醚(2×50mL)萃取，干燥(MgSO4)并蒸发溶剂，得到黄色胶状物。将其通过SCX柱，用MeOH洗脱，然后用MeOH中的3.5N NH3洗脱，得到3-[3-[(1R)-1-氨基乙基]苯基]丙-2-炔-1-醇(52mg,56％)，为黄色胶状物。LC-MS(方法B):RT＝2.35,m/z＝176.4[M-H]-。
步骤D：N-[(1R)-1-[3-(3-羟基丙-1-炔基)苯基]乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
使用一般步骤1，用3-[3-[(1R)-1-氨基乙基]苯基]丙-2-炔-1-醇(52mg,295μmol)和2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸盐酸盐(80mg,295μmol)(实施例21，步骤B)得到N-[(1R)-1-[3-(3-羟基丙-1-炔基)苯基]乙基]-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(43mg,37％)，为白色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.46(s,1H),7.35-7.28(m,3H),7.08(d,J＝8.2,1H),6.93(d,J＝2.4,1H),6.91-6.87(m,1H),5.97(br d,J＝8.2,1H),5.28(quin,J＝7.2,1H),4.48(s,2H),3.25-3.07(m,4H),2.58(m,4H),2.35(s,3H),2.31(s,3H),1.62-1.43(m,3H)。LC-MS(方法B):RT＝2.86,m/z＝390.8[M-H]-。
实施例316：2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]嘧啶-4-甲酰胺盐酸盐
步骤A：2-甲基亚磺酰基-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]嘧啶-4-甲酰胺
将以与N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-3-(1-哌啶基)苯甲酰胺(实施例1)类似的方式制备的2-甲基硫醇基-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]嘧啶-4-甲酰胺(1.42g,4.39mmol)加入到DCM(20mL)中。向其中缓慢加入3-氯过苯甲酸(909mg,5.27mmol)，并将混合物搅拌20min。蒸发混合物以除去大部分DCM，用乙醚稀释，然后用饱和Na2CO3水溶液(50mL)淬灭。然后用乙醚(2×50mL)萃取，干燥(MgSO4)并真空除去溶剂，得到2-甲基亚磺酰基-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]嘧啶-4-甲酰胺(1.37g,92％)，为白色泡沫。LC-MS(方法B):RT＝2.98,m/z＝338.5[M-H]-。
步骤B：2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]嘧啶-4-甲酰胺
将2-甲基亚磺酰基-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]嘧啶-4-甲酰胺(145mg,427μmol)和N-甲基哌嗪(171mg，1.71mmol)加入到DMF中，并在60℃下加热2小时。用水(50mL)猝灭反应，用乙醚(2×60mL)萃取，干燥(MgSO4)并蒸发溶剂以得到黄色胶状物。通过FCC纯化(用乙酸乙酯洗脱，然后用乙酸乙酯中的20％ MeOH洗脱)得到浅黄色的胶状物/泡沫。将其溶于乙醚(20mL)，然后加入1,4二恶烷中的4N HCl(25mg,692μmol)以得到固体，在氮气下搅拌和过滤得到2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]嘧啶-4-甲酰胺(134mg,94％)，为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.13(br d,J＝8.5,1H),8.65(d,J＝4.9,1H),8.20(d,J＝8.5,1H),7.96(d,J＝7.6,1H),7.91-7.81(m,1H),7.66(d,J＝7.0,1H),7.62-7.47(m,3H),7.24(d,J＝4.6,1H),6.04-5.92(m,1H),5.04-4.81(m,2H),3.50(br d,J＝11.6,2H),3.46-3.32(m,2H),3.06(br d,J＝12.2,2H),2.80(br d,J＝4.0,3H),1.69(d,J＝7.0,3H)。LC-MS(方法B):RT＝3.66,m/z＝374.7[M-H]-。
其他实施例
使用所需的市售仲胺，以与2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]嘧啶-4-甲酰胺盐酸盐(实施例316)类似的方式制备以下实施例。
实施例318：2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]嘧啶-4-甲酰胺
使用一般步骤4，用以与2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]嘧啶-4-甲酰胺盐酸盐(实施例312)类似的方式制备的N-[(3S)-1-[4-[[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基甲酰基]嘧啶-2-基]吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(150mg,325μmol)，得到2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]嘧啶-4-甲酰胺(52mg,42％)，为白色结晶固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.83(d,J＝8.0,1H),8.53(d,J＝5.0,1H),8.20(d,J＝8.0,1H),7.97(d,J＝7.5,1H),7.86(d,J＝8.0,1H),7.65(d,J＝7.5,1H),7.60-7.50(m,3H),7.05(d,J＝5.0,1H),5.94(quin,J＝7.5,1H),3.75(br s,1H),3.60(m,2H),3.57(m,1H),3.24(br s,1H),2.04(m,1H),1.88(br s,2H),1.71(m,1H),1.67(d,J＝7.0,3H)。LC-MS(方法B):RT＝3.80,m/z＝360.7[M-H]-。
实施例319：2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]嘧啶-4-甲酰胺盐酸盐
将以与2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]嘧啶-4-甲酰胺盐酸盐(实施例312)类似的方式制备的N-[(3R)-1-[4-[[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基甲酰基]嘧啶-2-基]吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(270mg,585μmol)溶解在乙醚(1mL)中，向其中加入丙-2-醇中的6N HCl(585μmol)，混合物搅拌过夜以得到半固体溶液。加入水(20mL)和乙醚(30mL)，混合物搅拌10min，有机层进一步用水(20mL)萃取。用固体NaOH将合并的水层碱化至pH 10，然后用乙醚(2×30mL)再萃取，干燥(MgSO4)并真空除去溶剂，得到胶状物。将其溶解在DCM/乙醚中，然后用1,4-二恶烷中的4N HCl酸化，得到半固体。将混合物蒸发至干，得到固体，将其在乙醚中制浆，在氮气下过滤，得到2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]嘧啶-4-甲酰胺盐酸盐(185mg,79％)，为黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.90(d,J＝8.5,1H),8.59(d,J＝4.9,1H),8.19(d,J＝8.2,1H),7.97(d,J＝7.9,1H),7.91-7.81(m,1H),7.66(d,J＝7.3,1H),7.61-7.48(m,3H),7.15(d,J＝4.9,1H),6.01-5.90(m,1H),4.36(br s,2H),3.99-3.87(m,1H),3.86-3.65(m,4H),2.38-2.24(m,1H),2.24-2.05(m,1H),1.67(d,J＝6.7,3H)。LC-MS(方法B):RT＝3.67m/z＝360.7[M-H]-。
实施例320：6-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]吡嗪-2-甲酰胺盐酸盐
将以与N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-3-(1-哌啶基)苯甲酰胺(实施例1)类似的方式制备的6-氯-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]吡嗪-2-甲酰胺(279mg,895μmol)和N-甲基哌嗪(269mg,2.68mmol)加入到DMF(5mL)中并在60℃下加热3小时。用水(50mL)稀释反应物，用乙醚(2×50mL)萃取，干燥(MgSO4)并蒸发溶剂以得到黄色胶状物。通过FCC纯化(用乙酸乙酯中的0-20％ MeOH洗脱)得到浅黄色胶状物。将其溶解在乙醚中，然后加入4N HCl的1,4-二恶烷溶液，得到亮黄色固体，将其搅拌10分钟，然后在氮气下过滤，得到6-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]吡嗪-2-甲酰胺盐酸盐(165mg,45％)，为黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.22(br s,1H),8.99(br d,J＝8.5,1H),8.61(s,1H),8.45(s,1H),8.22(br d,J＝8.5,1H),7.96(br d,J＝7.9,1H),7.90-7.80(m,1H),7.66(br d,J＝7.0,1H),7.63-7.47(m,3H),6.08-5.91(m,1H),4.78-4.54(m,2H),3.50(br d,J＝11.3,2H),3.46-3.34(m,4H),3.10(br d,J＝9.8,3H),1.68(br d,J＝6.4,3H)。LC-MS(方法B):RT＝3.43m/z＝374.6[M-H]-。
生物学数据
在木瓜样蛋白酶抑制检测中测试本发明的化合物，以研究化合物的作用机制。结果以抑制50％酶活性所需的供试品浓度(IC50)报告。化合物显示的IC50值与测试的木瓜样蛋白酶的有效、特异性抑制一致。
木瓜样蛋白酶酶功能的抑制在37℃下在pH 7.5的缓冲液(50mM HEPES，0.1mg/mlBSA，5mM DTT)中进行，该缓冲液包含60nM木瓜样蛋白酶、50μMZ-Arg-Leu-Arg-Gly-Gly-AMC(Z-RLRGG-AMC)和范围内浓度的化合物。在加入Z-RLRGG-AMC之前，在37℃下将酶、缓冲液和抑制剂化合物孵育10分钟。使用BMG LABTECH FLUOstar Omega酶标仪每分钟测量荧光(激发355nm，发射460nm，增益800)，持续30分钟。使用GraphPad Prism，由每分钟OD的平均增加相对于化合物浓度的Log10来确定IC50。
表1a
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表1b
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表的关键：上表1a和1b中的下列字母代表IC50值，单位为μM：A≤2，B≤5，C≤10，D≤20，E≤100，F>100。
在人Hep G2细胞(ATCC HB-8065)中评价本发明化合物的细胞毒性，以每孔2×104个细胞的密度接种人Hep G2细胞，并在37℃、5％ CO2下孵育24小时。将细胞暴露于100μM供试品溶液中。暴露24小时后，根据制造商的说明，使用CellTiter-(Promega，WI，美国)测定细胞的活力。结果以测试浓度下的细胞存活百分比报告。
表2
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使用VERO E6细胞在96孔板中评估本发明化合物的抗病毒效力。为了产生每种化合物的EC50和EC90值，在范围内化合物浓度下，在基本培养基中处理细胞。然后将板在37℃和5％ CO2下孵育2小时。然后除去含有实验化合物的基本培养基和对照培养基。然后用含有SARS-CoV-2(MOI为0.005)的50μL基本培养基、100μL 2×半固体培养基处理孔，然后视情况用50μL含有实验化合物的基本培养基和对照培养基处理孔。48小时后，向每个孔中加入4％多聚甲醛，板在室温下孵育1小时。除去培养基，细胞用结晶紫染色。用水洗涤细胞三次，通过使用Varioskan LUX酶标仪(Thermo Fisher Scientific)测量每个孔在590nm的吸光度来确定致细胞病变病毒活性。在所有浓度下，细胞处理都是与2μM的CP-100356(一种已知的外排泵抑制剂)一同进行的。
表3
表的关键：上表1中的下列字母代表EC50值，单位为μM：A≤5，B≤15。

Claims (21)

1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中
Y是-C(O)-、-C(S)-、-C(＝NR6)-；
-L1-不存在或是选自C1亚烷基、C2-亚烯基或C2-亚炔基的接头；
X1不存在或选自碳和氮；
X2、X3和X5各自独立地选自碳、氮、氧和硫；
X4选自碳和氮；
其中当X1是碳或氮时，X4是碳，X2、X3和X5各自独立地选自碳和氮，并且X1、X2、X3和X5中不超过两个可以是氮，
其中当X1不存在时，X2、X3、X4和X5中不超过两个可以是氮，并且X2、X3和X5中不超过一个可以是氧或硫；
R1选自包括以下的组：C1或C2烷基、C1或C2卤代烷基和C1或C2亚烷基-R1a；其中R1a选自OR6、SR6、NR6R7、CO2R6和CONR6R6；
R2选自苯基、5-或6-元杂芳基、5-或6-元杂环烷基或者C5或C6环烷基，并且所述苯基、杂芳基或环烷基任选地与选自苯基、5-或6-元杂芳基、5-或6-元杂环烷基或者C5或C6环烷基的基团稠合或被其取代；其中任何所述苯基或杂芳基任选地被至少一个R8基团取代；或其中任何所述杂环烷基或环烷基任选地被至少一个R9基团取代；
R3、R6和R11每次出现时各自独立地选自包括以下的组：H和C1-C6-烷基；
R4每次出现时独立地选自包括以下的组：卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-亚烷基-R10、-OR10、氰基、硝基、-NR6R7、-SR10、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NR6R6、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R6、C3-6环烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、苯基和5-或6-元杂芳基；
R5选自包括以下的组：-C(O)NR6R14、-C(O)R12、苯基、5-或6-元杂芳基、5-、6-、7-、8-、9-或10-元杂环烷基和环丙基；其中任何所述苯基或杂芳基任选地被至少一个R8基团取代；或其中任何所述杂环烷基或环丙基任选地被至少一个R9基团取代；
其中当X4是氮时，选择R5使得R5经碳原子与X4连接；
R7每次出现时独立地选自包括以下的组：H、C1-C6-烷基、C(O)-C1-C6-烷基和S(O)2-C1-C6-烷基；
R8每次出现时独立地选自包括以下的组：卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-亚烷基-R10、-OR10、氰基、硝基、-NR6R7、-SR10、C(O)R10、C(O)OR10、C(O)NR6R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R10、C3-6环烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、5-、6-、7-、8-、9-或10-元杂环烷基、苯基和5-或6-元杂芳基；其中当R8为杂环烷基、苯基或杂芳基时，R8在化学上可能的情况下任选地被一个或多个R8c基团取代；
R8c每次出现时独立地选自：卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-亚烷基-R10、C1-C6-亚烷基-NR6R10、-OR10、C(O)R10、C(O)OR10、C(O)NR6R10；
R9每次出现时独立地选自包括以下的组：＝O、＝S、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、-OR10、氰基、硝基、-NR6R7、-NR11R12、-SR10、C(O)R10、C(O)OR10、C(O)NR6R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R10、C3-6环烷基、4-、5-或6-元杂环烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基和C1-C3-亚烷基-R9a；其中R9a选自OR6、SR6、S(O)2R6、S(O)2NR6R6、S(O)2Ph、NR6R7、CO2R6、CONR6R6、4-、5-或6-元杂环烷基和环丙基；
R10每次出现时独立地选自包括以下的组：H、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-亚烷基-R10a、C3-8环烷基、4-、5-、6-、7-或8-元杂环烷基、苯基和5-或6-元杂芳基；其中R10a每次出现时独立地选自C3-8环烷基、OR6、SR6、S(O)2R6、S(O)2Ph、NR6R7、CO2R6、CONR6R6、苯基、5-或6-元杂芳基和5-或6-元杂环烷基；
R12是6元杂环烷基；其中所述杂环烷基任选地被至少一个R13基团取代；
R13每次出现时独立地选自：＝O、＝S、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、-OR6、氰基、硝基、-NR6R7、-SR6、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NR6R6、-S(O)R6、-S(O)2R6、-S(O)2NR6R6、C3-6环烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基和C1-C3-亚烷基-R13a；其中R13a选自OR6、SR6、S(O)2R6、S(O)2Ph、NR6R7、CO2R6和CONR6R6；
R14选自H和C1-C3-亚烷基-R14a；其中R14a选自OR6、SR6、S(O)2R6、S(O)2Ph、NR6R7、CO2R6和CONR6R6；并且
n是选自0、1、2、3或4的整数；
其中任何上述烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、苯基、杂芳基、亚烷基、亚烯基、亚炔基、C(O)-烷基和S(O)2-烷基在化学上可能的情况下，任选地被1至4个取代基取代，所述取代基在每次出现时各自独立地选自由以下组成的组：＝O；＝NRa、＝NORa、C1-C4-烷基、卤素、硝基、氰基、C1-C4-卤代烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、NRaRb、S(O)2Ra、S(O)Ra、S(O)(NRa)Ra、S(O)2NRaRa、CO2Ra、C(O)Ra、CONRaRa、ORa和SRa；
其中Ra独立地选自H和C1-C4-烷基；并且Rb独立地选自H、C1-C4-烷基、C(O)-C1-C4-烷基和S(O)2-C1-C4-烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R5是5-、6-或7-或8-元杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被至少一个R9基团取代，并且所述杂环烷基包括至少两个杂原子。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R5为
其中Z是NR9b、O或S(O)q；
x选自0、1、2、3、4、5或6；并且
q选自0、1或2；
R9b选自包括以下的组：H、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C(O)R10、C(O)OR10、C(O)NR6R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R10、C3-6环烷基、4-、5-或6-元杂环烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C2-C3-亚烷基-R9a和CH2-环丙基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R5为
其中x选自0、1、2、3、4、5或6；并且
R9b选自包括以下的组：C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NR6R6、-S(O)R6、-S(O)2R6、-S(O)2NR6R6、C3-6环烷基、4-、5-或6-元杂环烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C2-C3-亚烷基-R9a和CH2-环丙基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中R5选自包括以下的组：-C(O)NR6R14和-C(O)R12。
6.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中X1选自碳和氮，X4是碳，X2、X3和X5各自独立地选自碳和氮，并且X1、X2、X3和X5中不超过两个可以是氮。
7.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中包含X1、X2、X3、X4和X5的环是：
8.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中包含X1、X2、X3、X4和X5的环是：
其中R4a独立地选自包括以下的组：卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-亚烷基-R10、-OR10、氰基、硝基、-NR6R7、-SR10、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NR6R6、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR6R6、C3-6环烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、苯基和5-或6-元杂芳基；和
n1是选自0、1、2或3的整数。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中R4a是C1-4烷基。
10.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中Y是-C(O)-。
11.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中R3为H。
12.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中-L1-不存在。
13.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中R1为C1或C2烷基。
14.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中R2为苯基、联苯基或萘基。
15.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自以下化合物或其药学上可接受的盐：
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16.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，与一种或多种药学上可接受的赋形剂相结合。
17.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，或根据权利要求16所述的组合物，其用于抑制PLpro活性。
18.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或根据权利要求16所述的组合物，其用于治疗病毒感染。
19.根据权利要求18所述的化合物，其中所述病毒感染是由冠状病毒、轮状病毒、诺如病毒、肠道病毒、肝炎病毒(如HAV、HBV、HCV、HDV、HEV)、疱疹病毒、乳头瘤病毒、虫媒病毒(如西尼罗河病毒、寨卡病毒、登革热病毒)、埃博拉病毒、狂犬病病毒或风疹病毒引起的疾病或病症。
20.根据权利要求19所述的化合物或组合物，其中所述疾病或病症是由冠状病毒引起的。
21.根据权利要求20所述的化合物或组合物，其中所述疾病或病症选自：冠状病毒病2019(COVID-19)、严重急性呼吸系统综合征(SARS)、中东呼吸系统综合征(MERS)、普通感冒或其他冠状病毒感染。
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