KR20230158007A - 항바이러스 화합물 - Google Patents

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케빈 블레이즈
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Abstract

본 발명은 바이러스 감염을 치료하는 데 사용될 수 있는 화합물에 관한 것이다. 화합물은 파파인-유사 프로테아제(papain-like protease, PLpro) 억제제이다.

Description

항바이러스 화합물
본 발명은 바이러스 감염을 치료하는 데 사용될 수 있는 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 신규 화합물은 효소 억제제, 보다 특히 파파인-유사 프로테아제(papain-like protease, PLpro) 억제제이다.
바이러스 감염은 인구를 통해 매우 빠르게 전파되어 유행병 또는 펜데믹을 일으키는 능력을 갖는다. 이러한 출현은 점점 더 보편화되고 있다. 이에 대한 가장 최근의 예는 SARS-CoV-2 바이러스에 의해 유발된 코로나바이러스 감염증 2019(coronavirus disease 2019, COVID-19) 펜데믹이었으며, 전 세계적으로 수백만 명의 사망 또는 심각한 질병을 유발하고 세계 경제에 상당한 영향을 미쳤다.
파파인-유사 프로테아제(PLpro)는 바이러스 폴리단백질 내에 상주하는 2개의 시스테인 프로테아제 중 하나이며 폴리단백질을 기능적 단위로 처리하는 역할을 한다. 이러한 기능적 단위는 차례로 복합체로 조립되어 바이러스 RNA 합성을 실행한다. 따라서 PLpro는 바이러스 복제에 필수적이다(Nature, 2020, 587, 657-662).
PLpro는 SARS-CoV-1, MERS-CoV 및 SARS-CoV-2를 포함한 많은 코로나바이러스에 걸쳐 보존되고, 종/균주 사이에서 높은 상동성을 보여주었다(ACS Infect. Dis., 2020, 6, 8, 2099-2109). PLPro가 선택적으로 억제될 수 있는 경우, 바이러스 복제를 방지할 수 있고 이러한 종 및 균주로부터 비롯된 바이러스 감염의 치료에 사용될 수 있다.
WO2010/022355A1은 SARS와 같은 호흡기 질환 및 질병을 치료하기 위한 화합물 및 조성물을 개시한다. 여기에 개시된 화합물은 SARS-Cov-1 PLpro의 억제를 보여준다.
최근 연구는 SARS-CoV-1 및 SARS-CoV-2에 대한 PLpro 결합 부위가 매우 균일하다는 것을 보여주었다(ACS Infect. Dis., 2020, 6, 8, 2099-2109).
Shen 등(https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.02.13.431008v1)은 원숭이 및 인간 세포 배양물에서 바이러스 복제를 차단하는 것으로 나타난 SARS-CoV-2 PLpro의 강력한 비공유 억제제를 개시한다.
항바이러스 활성을 나타내고, 특히 PLpro의 활성을 억제하는 신규 화합물을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다.
본 발명의 제1 양태에서 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다:
여기서
Y는 -C(O)-, -C(S)-, -C(=NR6)-이고;
-L1-은 존재하지 않거나 C1 알킬렌, C2-알케닐렌, 또는 C2-알키닐렌으로부터 선택된 링커이고;
X1은 존재하지 않거나 탄소 및 질소로부터 선택되고;
X2, X3 및 X5는 각각 독립적으로 탄소, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되고;
X4는 탄소 및 질소로부터 선택되고;
여기서 X1이 탄소 또는 질소인 경우, X4는 탄소이고, X2, X3 및 X5는 각각 독립적으로 탄소 및 질소로부터 선택되고, X1, X2, X3 및 X5 중 2개 이하는 질소일 수 있고,
여기서 X1이 존재하지 않는 경우, X2, X3, X4 및 X5 중 2개 이하는 질소일 수 있고 X2, X3 및 X5 중 1개 이하는 산소 또는 황일 수 있고;
R1은 C1 또는 C2 알킬, C1 또는 C2 할로알킬, 및 C1 또는 C2 알킬렌-R1a를 포함하는 군으로부터 선택되고; 여기서 R1a는 OR6, SR6, NR6R7, CO2R6 및 CONR6R6으로부터 선택되고;
R2는 페닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 또는 C5 또는 C6 사이클로알킬로부터 선택되고, 상기 페닐, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬은 페닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 또는 C5 또는 C6 사이클로알킬로부터 선택된 기에 임의적으로 융합되거나 이로 치환되고; 여기서 임의의 상기 페닐 또는 헤테로아릴 기는 적어도 하나의 R8 기로 임의적으로 치환되거나; 여기서 임의의 상기 헤테로사이클로알킬 또는 사이클로알킬은 적어도 하나의 R9 기로 임의적으로 치환되고;
R3, R6 및 R11은 각각 독립적으로 각각의 경우 H 및 C1-C6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 각각의 경우 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알킬렌-R10, -OR10, 시아노, 니트로, -NR6R7, -SR10, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)NR6R6, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR6R6, C3-6 사이클로알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, 페닐 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 -C(O)NR6R14, -C(O)R12, 페닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴; 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-원 헤테로사이클로알킬 및 사이클로프로필을 포함하는 군으로부터 선택되고; 여기서 임의의 상기 페닐 또는 헤테로아릴 기는 적어도 하나의 R8 기로 임의적으로 치환되거나; 여기서 임의의 상기 헤테로사이클로알킬 또는 사이클로프로필은 적어도 하나의 R9 기로 임의적으로 치환되고;
여기서 X4가 질소인 경우, R5는 탄소 원자를 통해 X4에 부착되도록 선택되고;
R7은 각각의 경우 H, C1-C6-알킬, C(O)-C1-C6-알킬 및 S(O)2-C1-C6-알킬을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R8은 각각의 경우 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알킬렌-R10, -OR10, 시아노, 니트로, -NR6R7, -SR10, C(O)R10, C(O)OR10, C(O)NR6R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR6R10, C3-6 사이클로알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-원 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R8이 헤테로사이클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴인 경우, R8은 화학적으로 가능한 경우 하나 이상의 R8c 기로 임의적으로 치환되고;
R8c는 각각의 경우 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알킬렌-R10a, C1-C6-알킬렌-NR6R10, -OR10, C(O)R10, C(O)OR10, C(O)NR6R10으로부터 독립적으로 선택되고;
R9는 각각의 경우 =O, =S, 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, -OR10, 시아노, 니트로, -NR6R7, -NR11R12, -SR10, C(O)R10, C(O)OR10, C(O)NR6R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR6R10, C3-6 사이클로알킬, 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬, C2-6-알케닐 C2-6-알키닐 및 C1-C3-알킬렌-R9a를 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R9a는 OR6, SR6, S(O)2R6, S(O)2NR6R6, S(O)2Ph, NR6R7, CO2R6, CONR6R6, 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬, 및 사이클로프로필로부터 선택되고;
R10은 각각의 경우 H, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알킬렌-R10a, C3-8-사이클로알킬, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R10a는 각각의 경우 C3-8-사이클로알킬, OR6, SR6, S(O)2R6, S(O)2Ph, NR6R7, CO2R6, CONR6R6, 페닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 및 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R12는 6-원 헤테로사이클로알킬이고; 여기서 상기 헤테로사이클로알킬은 적어도 하나의 R13 기로 임의적으로 치환되고;
R13은 각각의 경우 독립적으로 =O, =S, 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, -OR6, 시아노, 니트로, -NR6R7, -SR6, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)NR6R6, -S(O)R6, -S(O)2R6, -S(O)2NR6R6, C3-6 사이클로알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐 및 C1-C3-알킬렌-R13a로부터 선택되고; 여기서 R13a는 OR6, SR6, S(O)2R6, S(O)2Ph, NR6R7, CO2R6 및 CONR6R6으로부터 선택되고;
R14는 H 및 C1-C3-알킬렌-R14a로부터 선택되고; 여기서 R14a는 OR6, SR6, S(O)2R6, S(O)2Ph, NR6R7, CO2R6 및 CONR6R6으로부터 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 선택된 정수이고;
여기서 임의의 전술된 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 페닐, 헤테로아릴, 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, C(O)-알킬 및 S(O)2-알킬은 화학적으로 가능한 경우, 각각의 경우 =O; =NRa, =NORa, C1-C4-알킬, 할로, 니트로, 시아노, C1-C4-할로알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, NRaRb, S(O)2Ra, S(O)Ra, S(O)(NRa)Ra, S(O)2NRaRa, CO2Ra, C(O)Ra, CONRaRa, ORa 및 SRa로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의적으로 치환되고;
여기서 Ra는 H 및 C1-C4-알킬로부터 독립적으로 선택되고; Rb는 H, C1-C4-알킬, C(O)-C1-C4-알킬 및 S(O)2-C1-C4-알킬로부터 독립적으로 선택된다.
제1 양태의 구현예에서, 화학식 (Ia)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다:
여기서
Y는 -C(O)-, -C(S)-, -C(=NR6)-이고;
-L1-은 존재하지 않거나 C1 알킬렌, C2-알케닐렌, 또는 C2-알키닐렌으로부터 선택된 링커이고;
X1은 존재하지 않거나 탄소 및 질소로부터 선택되고;
X2, X3 및 X5는 각각 독립적으로 탄소, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되고;
X4는 탄소 및 질소로부터 선택되고;
여기서 X1이 탄소 또는 질소인 경우, X4는 탄소이고, X2, X3 및 X5는 각각 독립적으로 탄소 및 질소로부터 선택되고, X1, X2, X3 및 X5 중 2개 이하는 질소일 수 있고,
여기서 X1이 존재하지 않는 경우, X2, X3, X4 및 X5 중 2개 이하는 질소일 수 있고 X2, X3 및 X5 중 1개 이하는 산소 또는 황일 수 있고;
R1은 C1 또는 C2 알킬, C1 또는 C2 할로알킬, 및 C1 또는 C2 알킬렌-R1a를 포함하는 군으로부터 선택되고; 여기서 R1a는 OR6, SR6, NR6R7, CO2R6 및 CONR6R6으로부터 선택되고;
R2는 페닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 또는 C5 또는 C6 사이클로알킬로부터 선택되고, 상기 페닐, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬은 페닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 또는 C5 또는 C6 사이클로알킬로부터 선택된 기에 임의적으로 융합되거나 이로 치환되고; 여기서 임의의 상기 페닐 또는 헤테로아릴 기는 적어도 하나의 R8 기로 임의적으로 치환되거나; 여기서 임의의 상기 헤테로사이클로알킬 또는 사이클로알킬은 적어도 하나의 R9 기로 임의적으로 치환되고;
R3, R6 및 R11은 각각의 경우 H 및 C1-C6-알킬을 포함하는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R4는 각각의 경우 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알킬렌-R10, -OR10, 시아노, 니트로, -NR6R7, -SR10, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)NR6R6, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR6R6, C3-6 사이클로알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, 페닐 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 -C(O)NR6R14, -C(O)R12, 페닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴; 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-원 헤테로사이클로알킬 및 사이클로프로필을 포함하는 군으로부터 선택되고; 여기서 임의의 상기 페닐 또는 헤테로아릴 기는 적어도 하나의 R8 기로 임의적으로 치환되거나; 여기서 임의의 상기 헤테로사이클로알킬 또는 사이클로프로필은 적어도 하나의 R9 기로 임의적으로 치환되고;
여기서 X4가 질소인 경우, R5는 탄소 원자를 통해 X4에 부착되도록 선택되고;
R7은 각각의 경우 H, C1-C6-알킬, C(O)-C1-C6-알킬 및 S(O)2-C1-C6-알킬을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R8은 각각의 경우 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알킬렌-R10, -OR10, 시아노, 니트로, -NR6R7, -SR10, C(O)R10, C(O)OR10, C(O)NR6R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR6R10, C3-6 사이클로알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-원 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R8은 화학적으로 가능한 경우 하나 이상의 R8c 기로 임의적으로 치환되고;
R8c는 각각의 경우 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알킬렌-R10, C1-C6-알킬렌-NR6R10, -OR10, C(O)R10, C(O)OR10, C(O)NR6R10으로부터 독립적으로 선택되고;
R9는 각각의 경우 =O, =S, 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, -OR10, 시아노, 니트로, -NR6R7, -NR11R12, -SR10, C(O)R10, C(O)OR10, C(O)NR6R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR6R10, C3-6 사이클로알킬, 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬, C2-6-알케닐 C2-6-알키닐 및 C1-C3-알킬렌-R9a를 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R9a는 OR6, SR6, S(O)2R6, S(O)2NR6R6, S(O)2Ph, NR6R7, CO2R6, CONR6R6, 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬, 및 사이클로프로필로부터 선택되고;
R10은 각각의 경우 H, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알킬렌-R10a, C3-8 사이클로알킬, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R10a는 각각의 경우 C3-8 사이클로알킬, OR6, SR6, S(O)2R6, S(O)2Ph, NR6R7, CO2R6 및 CONR6R6으로부터 독립적으로 선택되고;
R12는 6-원 헤테로사이클로알킬이고; 여기서 상기 헤테로사이클로알킬은 적어도 하나의 R13 기로 임의적으로 치환되고;
R13은 각각의 경우 =O, =S, 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, -OR6, 시아노, 니트로, -NR6R7, -SR6, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)NR6R6, -S(O)R6, -S(O)2R6, -S(O)2NR6R6, C3-6 사이클로알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐 및 C1-C3-알킬렌-R13a로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R13a는 OR6, SR6, S(O)2R6, S(O)2Ph, NR6R7, CO2R6 및 CONR6R6으로부터 선택되고;
R14는 H 및 C1-C3-알킬렌-R14a로부터 선택되고; 여기서 R14a는 OR6, SR6, S(O)2R6, S(O)2Ph, NR6R7, CO2R6 및 CONR6R6으로부터 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 선택된 정수이고;
여기서 임의의 전술된 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 페닐, 헤테로아릴, 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, C(O)-알킬 및 S(O)2-알킬은 화학적으로 가능한 경우, 각각의 경우 =O; =NRa, =NORa, C1-C4-알킬, 할로, 니트로, 시아노, C1-C4-할로알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, NRaRb, S(O)2Ra, S(O)Ra, S(O)(NRa)Ra, S(O)2NRaRa, CO2Ra, C(O)Ra, CONRaRa, ORa 및 SRa로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의적으로 치환되고;
여기서 Ra는 H 및 C1-C4-알킬로부터 독립적으로 선택되고; Rb는 H, C1-C4-알킬, C(O)-C1-C4-알킬 및 S(O)2-C1-C4-알킬로부터 독립적으로 선택된다.
제1 양태의 구현예에서, 화학식 (Ia)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다:
여기서
Y는 -C(O)-, -C(S)-, -C(=NR6)-이고;
-L1-은 존재하지 않거나 C1 알킬렌, C2-알케닐렌, 또는 C2-알키닐렌으로부터 선택된 링커이고;
X1은 존재하지 않거나 탄소 및 질소로부터 선택되고;
X2, X3 및 X5는 각각 독립적으로 탄소, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되고;
X4는 탄소 및 질소로부터 선택되고;
여기서 X1이 탄소 또는 질소인 경우, X4는 탄소이고, X2, X3 및 X5는 각각 독립적으로 탄소 및 질소로부터 선택되고, X1, X2, X3 및 X5 중 2개 이하는 질소일 수 있고,
여기서 X1이 존재하지 않는 경우, X2, X3, X4 및 X5 중 2개 이하는 질소일 수 있고 X2, X3 및 X5 중 1개 이하는 산소 또는 황일 수 있고;
R1은 C1 또는 C2 알킬, C1 또는 C2 할로알킬, 및 C1 또는 C2 알킬렌-R1a를 포함하는 군으로부터 선택되고; 여기서 R1a는 OR6, SR6, NR6R7, CO2R6 및 CONR6R6으로부터 선택되고;
R2는 페닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 또는 C5 또는 C6 사이클로알킬로부터 선택되고, 상기 페닐, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬은 페닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 또는 C5 또는 C6 사이클로알킬로부터 선택된 기에 임의적으로 융합되고; 여기서 임의의 상기 페닐 또는 헤테로아릴 기는 적어도 하나의 R8 기로 임의적으로 치환되거나; 여기서 임의의 상기 헤테로사이클로알킬 또는 사이클로알킬은 적어도 하나의 R9 기로 임의적으로 치환되고;
R3, R6 및 R11은 각각의 경우 H 및 C1-C6-알킬을 포함하는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R4 및 R8은 각각의 경우 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알킬렌-R10, -OR10, 시아노, 니트로, -NR6R7, -SR10, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)NR6R6, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR6R6, C3-6 사이클로알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, 페닐 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 포함하는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R5는 -C(O)NR6R14, -C(O)R12, 페닐, 6-원 헤테로아릴, 5-, 6- 또는 7- 또는 8-원 헤테로사이클로알킬 및 사이클로프로필을 포함하는 군으로부터 선택되고; 여기서 임의의 상기 페닐 또는 헤테로아릴 기는 적어도 하나의 R8 기로 임의적으로 치환되거나; 여기서 임의의 상기 헤테로사이클로알킬 또는 사이클로프로필은 적어도 하나의 R9 기로 임의적으로 치환되고;
여기서 X4가 질소인 경우, R5는 탄소 원자를 통해 X4에 부착되도록 선택되고;
R7은 각각의 경우 H, C1-C6-알킬, C(O)-C1-C6-알킬 및 S(O)2-C1-C6-알킬을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R9는 각각의 경우 =O, =S, 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, -OR6, 시아노, 니트로, -NR6R7, -NR11R12, -SR6, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)NR6R6, -S(O)R6, -S(O)2R6, -S(O)2NR6R6, C3-6 사이클로알킬, 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬, C2-6-알케닐 C2-6-알키닐 및 C1-C3-알킬렌-R9a를 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R9a는 OR6, SR6, S(O)2R6, S(O)2NR6R6, S(O)2Ph, NR6R7, CO2R6, CONR6R6, 및 사이클로프로필로부터 선택되고;
R10은 각각의 경우 H, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알킬렌-R10a, C3-8 사이클로알킬, 및 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 헤테로사이클로알킬을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R10a는 각각의 경우 C3-8 사이클로알킬, OR6, SR6, S(O)2R6, S(O)2Ph, NR6R7, CO2R6 및 CONR6R6으로부터 독립적으로 선택되고;
R12는 6-원 헤테로사이클로알킬이고; 여기서 상기 헤테로사이클로알킬은 적어도 하나의 R13 기로 임의적으로 치환되고;
R13은 각각의 경우 =O, =S, 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, -OR6, 시아노, 니트로, -NR6R7, -SR6, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)NR6R6, -S(O)R6, -S(O)2R6, -S(O)2NR6R6, C3-6 사이클로알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐 및 C1-C3-알킬렌-R13a로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R13a는 OR6, SR6, S(O)2R6, S(O)2Ph, NR6R7, CO2R6 및 CONR6R6으로부터 선택되고;
R14는 H 및 C1-C3-알킬렌-R14a로부터 선택되고; 여기서 R14a는 OR6, SR6, S(O)2R6, S(O)2Ph, NR6R7, CO2R6 및 CONR6R6으로부터 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 선택된 정수이고;
여기서 임의의 전술된 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 페닐, 헤테로아릴, 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, C(O)-알킬 및 S(O)2-알킬은 화학적으로 가능한 경우, 각각의 경우 =O; =NRa, =NORa, C1-C4-알킬, 할로, 니트로, 시아노, C1-C4-할로알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, NRaRb, S(O)2Ra, S(O)Ra, S(O)(NRa)Ra, S(O)2NRaRa, CO2Ra, C(O)Ra, CONRaRa, ORa 및 SRa로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의적으로 치환되고; 여기서 Ra는 H 및 C1-C4-알킬로부터 독립적으로 선택되고; Rb는 H, C1-C4-알킬, C(O)-C1-C4-알킬 및 S(O)2-C1-C4-알킬로부터 독립적으로 선택된다.
특정 구현예에서, 화학식 (I), 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물은 화학식 (II)의 화합물이다:
여기서 L1, X1, X2, X3, X4, X5, R1, R2, R4, R5 및 n은 화학식 (I), 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)에 대해 위에 기재된 바와 같다.
특정 구현예에서, 화학식 (I), 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물은 화학식 (III)의 화합물이다:
여기서 L1, R1, R2, R4 및 R5는 화학식 (I) 화학식 (Ia), 또는 화학식 (Ib)에 대해 위에 기재된 바와 같고 여기서 R4a는 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알킬렌-R10, -OR10, 시아노, 니트로, -NR6R7, -SR10, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)NR6R6, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR6R6, C3-6 사이클로알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, 페닐 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되고; n1은 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택된 정수이다.
특정 구현예에서, 화학식 (I), 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물은 화학식 (IV)의 화합물이다:
여기서 Y, X1, X2, X3, X4, X5, R1, R2, R3, R4, R5 및 n은 화학식 (I), 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)에 대해 위에 기재된 바와 같다.
특정 구현예에서, 화학식 (I), 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물은 화학식 (V)의 화합물이다:
여기서 Y, X1, X2, X3, X4, X5, R1, R3, R4, R5, R8 및 n은 화학식 (I), 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)에 대해 위에 기재된 바와 같고; 여기서 m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 및 7로부터 독립적으로 선택된 정수이다.
특정 구현예에서, 화학식 (I), 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물은 화학식 (VI)의 화합물이다:
여기서 Y, X1, X2, X3, X4, X5, R1, R3, R4, R5, R8 및 n은 화학식 (I), 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)에 대해 위에 기재된 바와 같고; 여기서 m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 및 7로부터 독립적으로 선택된 정수이다.
특정 구현예에서, 화학식 (I), 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물은 화학식 (VII)의 화합물이다:
여기서 X1, X2, X3, X4, X5, R1, R4, R5, R8 및 n은 화학식 (I), 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)에 대해 위에 기재된 바와 같고 여기서 m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 및 7로부터 독립적으로 선택된 정수이다.
특정 구현예에서, 화학식 (I), 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물은 화학식 (VIII)의 화합물이다:
여기서 R1, R4, R5 및 R8은 화학식 (I), 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)에 대해 위에 기재된 바와 같고; 여기서 R4a는 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알킬렌-R10, -OR10, 시아노, 니트로, -NR6R7, -SR10, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)NR6R6, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR6R6, C3-6 사이클로알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, 페닐 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되고; n1은 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택된 정수이고; m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 및 7로부터 독립적으로 선택된 정수이다.
특정 구현예에서, 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물은 화학식 (IX)의 화합물이다:
여기서 Y, X1, X2, X3, X4, X5, R1, R3, R4, R5, R8 및 n은 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)에 대해 위에 기재된 바와 같고; 여기서 p는 0, 1, 2, 3, 4, 및 5로부터 독립적으로 선택된 정수이다.
특정 구현예에서, 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물은 화학식 (X)의 화합물이다:
여기서 Y, X1, X2, X3, X4, X5, R1, R3, R4, R5, R8 및 n은 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)에 대해 위에 기재된 바와 같고; 여기서 p는 0, 1, 2, 3, 4, 및 5로부터 독립적으로 선택된 정수이다.
특정 구현예에서, 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물은 화학식 (XI)의 화합물이다:
여기서 X1, X2, X3, X4, X5, R1, R4, R5, R8 및 n은 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)에 대해 위에 기재된 바와 같고 여기서 p는 0, 1, 2, 3, 4, 및 5로부터 독립적으로 선택된 정수이다.
특정 구현예에서, 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물은 화학식 (XII)의 화합물이다:
여기서 R1, R4, R5 및 R8은 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)에 대해 위에 기재된 바와 같고; 여기서 R4a는 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알킬렌-R10, -OR10, 시아노, 니트로, -NR6R7, -SR10, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)NR6R6, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR6R6, C3-6 사이클로알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, 페닐 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; n1은 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택된 정수이고; p는 0, 1, 2, 3, 4, 및 5로부터 독립적으로 선택된 정수이다.
특정 구현예에서, 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물은 화학식 (XIII)의 화합물이다:
여기서 Y, X1, X2, X3, X4, X5, R1, R3, R4, R5, R8 및 n은 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)에 대해 위에 기재된 바와 같고; 여기서 p는 0, 1, 2, 3, 4, 및 5로부터 독립적으로 선택된 정수이고; 여기서 q는 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 독립적으로 선택된 정수이다.
특정 구현예에서, 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물은 화학식 (XIV)의 화합물이다:
여기서 Y, X1, X2, X3, X4, X5, R1, R3, R4, R5, R8 및 n은 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)에 대해 위에 기재된 바와 같고; 여기서 p는 0, 1, 2, 3, 4, 및 5로부터 독립적으로 선택된 정수이고; 여기서 q는 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 독립적으로 선택된 정수이다.
특정 구현예에서, 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물은 화학식 (XV)의 화합물이다:
여기서 X1, X2, X3, X4, X5, R1, R4, R5, R8 및 n은 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)에 대해 위에 기재된 바와 같고; 여기서 p는 0, 1, 2, 3, 4, 및 5로부터 독립적으로 선택된 정수이고; 여기서 q는 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 독립적으로 선택된 정수이다.
특정 구현예에서, 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물은 화학식 (XVI)의 화합물이다:
여기서 R1, R4, R5 및 R8은 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)에 대해 위에 기재된 바와 같고; 여기서 R4a는 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알킬렌-R10, -OR10, 시아노, 니트로, -NR6R7, -SR10, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)NR6R6, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR6R6, C3-6 사이클로알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, 페닐 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되고; n1은 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택된 정수이고; 여기서 p는 0, 1, 2, 3, 4, 및 5로부터 독립적으로 선택된 정수이고; 여기서 q는 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 독립적으로 선택된 정수이다.
특정 구현예에서, 화학식 (I), 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물은 화학식 (XVII)의 화합물이다:
여기서 L1, R1, R2, R4 및 R5는 화학식 (I), 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)에 대해 위에 기재된 바와 같고 여기서 R4a는 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알킬렌-R10, -OR10, 시아노, 니트로, -NR6R7, -SR10, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)NR6R6, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR6R6, C3-6 사이클로알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, 페닐 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R9b는 각각의 경우 H, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)NR6R6, -S(O)R6, -S(O)2R6, -S(O)2NR6R6, C3-6 사이클로알킬, 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬, C2-6-알케닐 C2-6-알키닐, C2-C3-알킬렌-R9a, 및 CH2-사이클로프로필을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되고; n1은 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택된 정수이고; x는 0, 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로부터 선택된 정수이다.
특정 구현예에서, 화학식 (I), 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물은 화학식 (XVIII)의 화합물이다:
여기서 R1, R4, R5 및 R8은 화학식 (I), 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)에 대해 위에 기재된 바와 같고; 여기서 R4a는 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알킬렌-R10, -OR10, 시아노, 니트로, -NR6R7, -SR10, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)NR6R6, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR6R6, C3-6 사이클로알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, 페닐 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되고; R9b는 각각의 경우 C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)NR6R6, -S(O)R6, -S(O)2R6, -S(O)2NR6R6, C3-6 사이클로알킬, 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬, C2-6-알케닐 C2-6-알키닐, C2-C3-알킬렌-R9a 및 CH2-사이클로프로필을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되고; n1은 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택된 정수이고; m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 및 7로부터 독립적으로 선택된 정수이고; x는 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로부터 선택된 정수이다.
특정 구현예에서, 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물은 화학식 (XIX)의 화합물이다:
여기서 R1, R4, R5 및 R8은 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)에 대해 위에 기재된 바와 같고; 여기서 R4a는 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알킬렌-R10, -OR10, 시아노, 니트로, -NR6R7, -SR10, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)NR6R6, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR6R6, C3-6 사이클로알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, 페닐 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되고; R9b는 각각의 경우 C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C(O)R10, C(O)OR10, C(O)NR6R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR6R10, C3-6 사이클로알킬, 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬, C2-6-알케닐 C2-6-알키닐, C2-C3-알킬렌-R9a 및 CH2-사이클로프로필을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되고; n1은 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택된 정수이고; p는 0, 1, 2, 3, 4, 및 5로부터 독립적으로 선택된 정수이고; x는 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로부터 선택된 정수이다.
특정 구현예에서, 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물은 화학식 (XX)의 화합물이다:
여기서 R1, R4, R5 및 R8은 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)에 대해 위에 기재된 바와 같고; 여기서 R4a는 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알킬렌-R10, -OR10, 시아노, 니트로, -NR6R7, -SR10, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)NR6R6, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR6R6, C3-6 사이클로알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, 페닐 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되고; R9b는 각각의 경우 C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C(O)R10, C(O)OR10, C(O)NR6R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR6R10, C3-6 사이클로알킬, 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬, C2-6-알케닐 C2-6-알키닐, C2-C3-알킬렌-R9a 및 CH2-사이클로프로필을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되고; n1은 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택된 정수이고; p는 0, 1, 2, 3, 4, 및 5로부터 독립적으로 선택된 정수이고; q는 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 독립적으로 선택된 정수이고; x는 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로부터 선택된 정수이다.
특정 구현예에서, 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물은 화학식 (XXI)의 화합물이다:
여기서 Y, X1, X2, X3, X4, X5, R1, R3, R4, R5, R8 및 n은 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)에 대해 위에 기재된 바와 같고; 여기서 R8d는 H, 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알킬렌-R10, -OR10, 시아노, 니트로, -NR6R7, -SR10, C(O)R10, C(O)OR10, C(O)NR6R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR6R10, C3-6 사이클로알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-원 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 q는 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 독립적으로 선택된 정수이고; 여기서 r은 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택된 정수이다.
특정 구현예에서, 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물은 화학식 (XXII)의 화합물이다:
여기서 Y, X1, X2, X3, X4, X5, R1, R3, R4, R5, R8 및 n은 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)에 대해 위에 기재된 바와 같고; 여기서 R8d는 화학식 (XXI)에 대해 위에 기재된 바와 같고; 여기서 q는 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 독립적으로 선택된 정수이고; 여기서 r은 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택된 정수이다.
특정 구현예에서, 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물은 화학식 (XXIII)의 화합물이다:
여기서 X1, X2, X3, X4, X5, R1, R4, R5, R8 및 n은 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)에 대해 위에 기재된 바와 같고; 여기서 R8d는 화학식 (XXI)에 대해 위에 기재된 바와 같고; 여기서 q는 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 독립적으로 선택된 정수이고; 여기서 r은 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택된 정수이다.
특정 구현예에서, 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물은 화학식 (XXIV)의 화합물이다:
여기서 R1, R4, R5 및 R8 은 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)에 대해 위에 기재된 바와 같고; 여기서 R8d는 화학식 (XXI)에 대해 위에 기재된 바와 같고; 여기서 R4a는 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알킬렌-R10, -OR10, 시아노, 니트로, -NR6R7, -SR10, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)NR6R6, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR6R6, C3-6 사이클로알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, 페닐 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되고; n1은 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택된 정수이고; 여기서 q는 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 독립적으로 선택된 정수이고; 여기서 r은 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택된 정수이다.
하기 구현예는 화학식 (I), (Ia), (Ib) 및 (II)-(XXIV) 중 임의의 것의 화합물에 적용된다. 이들 구현예는 독립적이고 상호교환가능하다. 임의의 하나의 구현예는 화학적으로 허용되는 경우 임의의 다른 구현예와 조합될 수 있다. 다시 말해서, 하기 구현예에 기재된 특징 중 임의의 것은 (화학적으로 허용가능한 경우) 하나 이상의 다른 구현예에 기재된 특징과 조합될 수 있다. 특히, 화합물이 본 명세서에 예시되거나 도시되는 경우, 아래에 나열된 구현예 중 임의의 2개 이상은 임의의 수준의 일반성으로 표현되며, 화합물이 본 개시내용의 일부를 형성하는 추가 구현예를 제공하도록 조합될 수 있음을 포함한다.
Y는 -C(O)-일 수 있다. Y는 -C(S)-일 수 있다. Y는 -C(=NR6)-일 수 있다.
-L1-은 존재하지 않거나, -CH2-, -CH2CH2- 또는 -CHCH-일 수 있다. -L1-은 존재하지 않거나 -CH2-일 수 있다. -L1-은 -CH2-, -CH2CH2- 또는 -CHCH-일 수 있다. 바람직하게는, -L1-은 존재하지 않는다.
Y는 -C(O)-일 수 있고 -L1-은 존재하지 않을 수 있다.
X1은 탄소 및 질소로부터 선택될 수 있다. 이러한 구현예에서, X4는 탄소이고, X2, X3 및 X5는 각각 독립적으로 탄소 및 질소로부터 선택되고, X1, X2, X3 및 X5 중 2개 이하는 질소일 수 있다. X1, X2, X3, 및 X5는 각각 탄소일 수 있다. X1, X2, X3 및 X5 중 적어도 하나는 질소일 수 있다. X1, X2, X3 및 X5 중 단 하나는 질소일 수 있다. X1은 탄소일 수 있다. X2, X3 및 X5 중 적어도 하나는 질소일 수 있다. X2, X3 및 X5 중 단 하나는 질소일 수 있다. X1은 질소일 수 있고 X2, X3, 및 X5는 각각 탄소일 수 있다. X5는 질소일 수 있고 X1, X2, 및 X3은 각각 탄소일 수 있다. X2, X3 및 X4는 각각 탄소일 수 있다.
X1, X2, X3, X4, 및 X5를 포함하는 고리는 다음일 수 있다:
X1, X2, X3, X4, 및 X5를 포함하는 고리는 다음일 수 있다:
X1, X2, X3, X4, 및 X5를 포함하는 고리는 다음일 수 있다:
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X1, X2, X3, X4, 및 X5를 포함하는 고리는 다음일 수 있다:
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X1, X2, X3, X4, 및 X5를 포함하는 고리는 다음일 수 있다:
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X1, X2, X3, X4, 및 X5를 포함하는 고리는 다음일 수 있다:
여기서 R4a는 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알킬렌-R10, -OR10, 시아노, 니트로, -NR6R7, -SR10, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)NR6R6, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR6R6, C3-6 사이클로알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, 페닐 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되고; n1은 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택된 정수이다.
X1은 존재하지 않을 수 있다. 이러한 구현예에서, X2, X3, X4 및 X5 중 2개 이하는 질소일 수 있고 X2, X3 및 X5 중 1개 이하는 산소 또는 황일 수 있다.
R1은 C1 또는 C2 알킬, 예를 들어 메틸 또는 에틸일 수 있다. R1은 C1 또는 C2 할로알킬, 예를 들어 CF3, CH2CF3, CH(CF3)CH3일 수 있다. R1은 C1 또는 C2 알킬렌-R1a일 수 있고, 여기서 R1a는 OR6, SR6, NR6R7, CO2R6 및 CONR6R6, 예를 들어 CH2-R1a 또는 CH2CH2R1a로부터 선택된다. 바람직하게는, R1은 메틸이다.
-L1-은 존재하지 않을 수 있고 R1은 C1 또는 C2 알킬일 수 있다. L1은 존재하지 않을 수 있고 R1은 메틸일 수 있다.
R2는 페닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 또는 C5 또는 C6 사이클로알킬로부터 선택될 수 있고, 상기 페닐, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬은 페닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 또는 C5 또는 C6 사이클로알킬로부터 선택된 기에 임의적으로 융합되고; 여기서 임의의 상기 페닐 또는 헤테로아릴 기는 적어도 하나의 R8 기로 임의적으로 치환되거나; 여기서 임의의 상기 헤테로사이클로알킬 또는 사이클로알킬은 적어도 하나의 R9 기로 임의적으로 치환된다.
R2는 페닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴로부터 선택될 수 있고; 여기서 상기 페닐 또는 헤테로아릴은 페닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 또는 C5 또는 C6 사이클로알킬로부터 선택된 기에 임의적으로 융합되고; 여기서 임의의 상기 페닐 또는 헤테로아릴 기는 적어도 하나의 R8 기로 임의적으로 치환되거나; 여기서 임의의 상기 헤테로사이클로알킬 또는 사이클로알킬은 적어도 하나의 R9 기로 임의적으로 치환된다.
R2는 페닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴로부터 선택될 수 있고; 여기서 상기 페닐 또는 헤테로아릴은 페닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 또는 C5 또는 C6 사이클로알킬로부터 선택된 기에 임의적으로 융합되거나 이로 치환되고; 여기서 임의의 상기 페닐 또는 헤테로아릴 기는 적어도 하나의 R8 기로 임의적으로 치환되거나; 여기서 임의의 상기 헤테로사이클로알킬 또는 사이클로알킬은 적어도 하나의 R9 기로 임의적으로 치환된다.
R2는 페닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴로부터 선택될 수 있고; 여기서 상기 페닐 또는 헤테로아릴은 페닐, 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴로부터 선택된 기에 임의적으로 융합되거나 이로 치환되고; 여기서 임의의 상기 페닐 또는 헤테로아릴 기는 적어도 하나의 R8 기로 임의적으로 치환된다.
R2는 페닐, 피리딜, 나프틸, 인돌릴, 벤조푸릴, 벤조티오페닐, 및 퀴놀리닐을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다. R2는 페닐 또는 나프틸일 수 있다. R2는 나프틸, 예를 들어 나프트-2-일일 수 있다.
R2는 페닐, 비페닐, 페닐피롤릴, 페닐티오페닐, 피리딜, 나프틸, 인돌릴, 벤조푸릴, 벤조티오페닐, 및 퀴놀리닐을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다. R2는 페닐, 비페닐, 페닐피롤릴, 페닐티오페닐 또는 나프틸일 수 있다. R2는 페닐, 비페닐 또는 나프틸일 수 있다. R2는 나프틸, 예를 들어 나프트-2-일일 수 있다. R2는 페닐일 수 있다. R2는 비페닐일 수 있다.
R2는 다음 구조를 가질 수 있다:
여기서 m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 및 7로부터 독립적으로 선택된 정수이다.
R2는 다음 구조를 가질 수 있다:
R2는 다음 구조를 가질 수 있다:
R2는 다음 구조를 가질 수 있다:
R2는 다음 구조를 가질 수 있다:
여기서 p는 0, 1, 2, 3, 4 및 5로부터 선택된 정수이다. 이러한 구현예에서, R8은 각각의 경우 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알킬렌-R10, -OR10, 시아노, 니트로, -NR6R7, -SR10, C(O)R10, C(O)OR10, C(O)NR6R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR6R10, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, 및 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 이러한 구현예에서, R8은 각각의 경우 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, -OR10, 시아노, 니트로, -NR6R7, -SR10, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)NR6R6, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR6R6, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. R8은 각각의 경우 할로, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, -OR10, 시아노, 및 -NR6R7을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
R2는 다음 구조를 가질 수 있다:
여기서 R8a는 각각의 경우 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, -OR10, 시아노, 니트로, -NR6R7, -SR10, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)NR6R6, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR6R6, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐로부터 독립적으로 선택되고; R8b는 각각의 경우 C1-C4-알킬, 할로, 니트로, 시아노, C1-C4-할로알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, NRaRb, S(O)2Ra, S(O)Ra, S(O)(NRa)Ra, S(O)2NRaRa, CO2Ra, C(O)Ra, CONRaRa, ORa 및 SRa로부터 독립적으로 선택되고; p1은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택된 정수이고; p2는 0, 1, 2, 3, 4 및 5로부터 선택된 정수이다.
R2는 다음 구조를 가질 수 있다:
여기서 R8a는 각각의 경우 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, -OR10, 시아노, 니트로, -NR6R7, -SR10, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)NR6R6, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR6R6, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐로부터 독립적으로 선택되고; R8b는 각각의 경우 C1-C4-알킬, C1-C4-알킬렌-R10 할로, 니트로, 시아노, C1-C4-할로알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, NR6R7, S(O)2R10, S(O)R10, S(O)2NR6R10, CO2R10, C(O)R10, CONR6R10, OR10, SR10, 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; p1은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택된 정수이고; p2는 0, 1, 2, 3, 4 및 5로부터 선택된 정수이다.
R2는 다음 구조를 가질 수 있다:
여기서 R8a는 각각의 경우 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, -OR10, 시아노, 니트로, -NR6R7, -SR10, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)NR6R6, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR6R6, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐로부터 독립적으로 선택되고; R8b는 각각의 경우 C1-C4-알킬, C1-C4-알킬렌-R10 할로, 니트로, 시아노, C1-C4-할로알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, NR6R7, S(O)2R10, S(O)R10, S(O)2NR6R10, CO2R10, C(O)R10, CONR6R10, OR10, SR10, 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; p1은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택된 정수이고; p2는 0, 1, 2, 3, 4 및 5로부터 선택된 정수이다.
R2는 다음 구조를 가질 수 있다:
여기서 R8a는 각각의 경우 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, -OR10, 시아노, 니트로, -NR6R7, -SR10, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)NR6R6, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR6R6, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐로부터 독립적으로 선택되고; R8b는 각각의 경우 C1-C4-알킬, 할로, 니트로, 시아노, C1-C4-할로알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, NRaRb, S(O)2Ra, S(O)Ra, S(O)(NRa)Ra, S(O)2NRaRa, CO2Ra, C(O)Ra, CONRaRa, ORa 및 SRa로부터 독립적으로 선택되고; R8d는 H, 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알킬렌-R10, -OR10, 시아노, 니트로, -NR6R7, -SR10, C(O)R10, C(O)OR10, C(O)NR6R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR6R10, C3-6 사이클로알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐로부터 독립적으로 선택되고; p1은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택된 정수이고; r1은 0, 1 및 2로부터 선택된 정수이다.
R2는 다음 구조를 가질 수 있다:
여기서 R8a는 각각의 경우 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, -OR10, 시아노, 니트로, -NR6R7, -SR10, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)NR6R6, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR6R6, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐로부터 독립적으로 선택되고; R8b는 각각의 경우 C1-C4-알킬, C1-C4-알킬렌-R10 할로, 니트로, 시아노, C1-C4-할로알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, NR6R7, S(O)2R10, S(O)R10, S(O)2NR6R10, CO2R10, C(O)R10, CONR6R10, OR10, SR10, 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; R8d는 H, 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알킬렌-R10, -OR10, 시아노, 니트로, -NR6R7, -SR10, C(O)R10, C(O)OR10, C(O)NR6R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR6R10, C3-6 사이클로알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-원 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; p1은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택된 정수이고; r1은 0, 1 및 2로부터 선택된 정수이다.
R2는 다음 구조를 가질 수 있다:
여기서 R8a는 각각의 경우 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, -OR10, 시아노, 니트로, -NR6R7, -SR10, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)NR6R6, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR6R6, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐로부터 독립적으로 선택되고; R8b는 각각의 경우 C1-C4-알킬, 할로, 니트로, 시아노, C1-C4-할로알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, NRaRb, S(O)2Ra, S(O)Ra, S(O)(NRa)Ra, S(O)2NRaRa, CO2Ra, C(O)Ra, CONRaRa, ORa 및 SRa로부터 독립적으로 선택되고; R8d는 H, 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알킬렌-R10, -OR10, 시아노, 니트로, -NR6R7, -SR10, C(O)R10, C(O)OR10, C(O)NR6R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR6R10, C3-6 사이클로알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐로부터 독립적으로 선택되고; p1은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택된 정수이고; r1은 0, 1 및 2로부터 선택된 정수이다.
R2는 다음 구조를 가질 수 있다:
여기서 R8a는 각각의 경우 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, -OR10, 시아노, 니트로, -NR6R7, -SR10, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)NR6R6, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR6R6, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐로부터 독립적으로 선택되고; R8b는 각각의 경우 C1-C4-알킬, C1-C4-알킬렌-R10 할로, 니트로, 시아노, C1-C4-할로알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, NR6R7, S(O)2R10, S(O)R10, S(O)2NR6R10, CO2R10, C(O)R10, CONR6R10, OR10, SR10, 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; R8d는 H, 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알킬렌-R10, -OR10, 시아노, 니트로, -NR6R7, -SR10, C(O)R10, C(O)OR10, C(O)NR6R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR6R10, C3-6 사이클로알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-원 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; p1은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택된 정수이고; r1은 0, 1 및 2로부터 선택된 정수이다.
R2는 다음 구조를 가질 수 있다:
여기서 R8a는 각각의 경우 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, -OR10, 시아노, 니트로, -NR6R7, -SR10, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)NR6R6, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR6R6, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐로부터 독립적으로 선택되고; R8b는 각각의 경우 C1-C4-알킬, C1-C4-알킬렌-R10 할로, 니트로, 시아노, C1-C4-할로알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, NR6R7, S(O)2R10, S(O)R10, S(O)2NR6R10, CO2R10, C(O)R10, CONR6R10, OR10, SR10, 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; R8d는 H, 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알킬렌-R10, -OR10, 시아노, 니트로, -NR6R7, -SR10, C(O)R10, C(O)OR10, C(O)NR6R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR6R10, C3-6 사이클로알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-원 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, p1은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택된 정수이고; r1은 0, 1 및 2로부터 선택된 정수이다.
R2는 다음 구조를 가질 수 있다:
여기서 R8a는 각각의 경우 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, -OR10, 시아노, 니트로, -NR6R7, -SR10, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)NR6R6, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR6R6, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐로부터 독립적으로 선택되고; R8b는 각각의 경우 C1-C4-알킬, C1-C4-알킬렌-R10 할로, 니트로, 시아노, C1-C4-할로알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, NR6R7, S(O)2R10, S(O)R10, S(O)2NR6R10, CO2R10, C(O)R10, CONR6R10, OR10, SR10으로부터 독립적으로 선택되고; R8d는 H, 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알킬렌-R10, -OR10, 시아노, 니트로, -NR6R7, -SR10, C(O)R10, C(O)OR10, C(O)NR6R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR6R10, C3-6 사이클로알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐로부터 독립적으로 선택되고, p1은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택된 정수이고; r1은 0, 1 및 2로부터 선택된 정수이다.
R2는 다음으로부터 선택될 수 있다:
여기서 m은 1 및 2로부터 선택된 정수이고; p는 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택된 정수이고; q는 0 및 1로부터 독립적으로 선택된 정수이다.
R2는 다음으로부터 선택될 수 있다:
R2는 다음으로부터 선택될 수 있다:
R2는 다음으로부터 선택될 수 있다:
R2는 다음으로부터 선택될 수 있다:
R2는 다음으로부터 선택될 수 있다:
예시적인 R2 기는 다음을 포함한다:
추가의 예시적인 R2 기는 다음을 포함한다:
추가의 예시적인 R2 기는 다음을 포함한다:
R3은 H일 수 있다. R3은 -C1-6 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필일 수 있다. R3은 H일 수 있고 Y는 -C(O)-일 수 있다. L1은 존재하지 않을 수 있고, R3은 H일 수 있고 Y는 -C(O)-일 수 있다.
R4는 각각의 경우 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, -OR10, 시아노, 니트로, -NR6R7, -SR10, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)NR6R6, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR6R6, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. R4는 각각의 경우 할로, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, -OR10, 시아노, 니트로 및 -NR6R7을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
R4a는 각각의 경우 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, -OR10, 시아노, 니트로, -NR6R7, -SR10, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)NR6R6, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR6R6, C2-6-알케닐 및 C2-6-알키닐을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. R4a는 각각의 경우 할로, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, -OR10, 시아노, 니트로 및 -NR6R7을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. R4a는 각각의 경우 C1-C4-알킬 및 C1-C4-할로알킬을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. R4a는 독립적으로 C1-C4-알킬일 수 있다. R4a는 메틸일 수 있다.
R5는 -C(O)NR6R14, -C(O)R12, 페닐, 6-원 헤테로아릴; 5-, 6-, 또는 7- 또는 8-원 헤테로사이클로알킬 및 사이클로프로필을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있고; 여기서 임의의 상기 페닐 또는 헤테로아릴 기는 적어도 하나의 R8 기로 임의적으로 치환될 수 있거나; 여기서 임의의 상기 헤테로사이클로알킬 또는 사이클로프로필은 적어도 하나의 R9 기로 임의적으로 치환될 수 있다.
R5는 -C(O)NR6R14 및 -C(O)R12를 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다. R5는 -C(O)NR6R14, 예를 들어 -C(O)NHR14 또는 -C(O)MeR14일 수 있다. R5는 -C(O)R12, 예를 들어 -C(O)-피페리딜 또는 -C(O)-피페라지닐일 수 있다.
R5는 페닐, 6-원 헤테로아릴, 5-, 6- 또는 7- 또는 8-원 헤테로사이클로알킬 및 사이클로프로필을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있고; 여기서 임의의 상기 페닐 또는 헤테로아릴 기는 적어도 하나의 R8 기로 임의적으로 치환되거나; 여기서 임의의 상기 헤테로사이클로알킬 또는 사이클로프로필은 적어도 하나의 R9 기로 임의적으로 치환된다.
R5는 -C(O)NR6R14, -C(O)R12, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-원 헤테로사이클로알킬 및 사이클로프로필을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있고; 여기서 임의의 상기 헤테로사이클로알킬 또는 사이클로프로필은 적어도 하나의 R9 기로 임의적으로 치환된다. 구현예에서, 헤테로사이클로알킬 또는 사이클로프로필 기는 포화된 고리 시스템이다.
R5는 페닐, 6-원 헤테로아릴, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-원 헤테로사이클로알킬 및 사이클로프로필을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있고; 여기서 임의의 상기 페닐 또는 헤테로아릴 기는 적어도 하나의 R8 기로 임의적으로 치환되거나; 여기서 임의의 상기 헤테로사이클로알킬 또는 사이클로프로필은 적어도 하나의 R9 기로 임의적으로 치환된다.
R5는 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-원 헤테로사이클로알킬 및 사이클로프로필을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있고; 여기서 임의의 상기 헤테로사이클로알킬 또는 사이클로프로필은 적어도 하나의 R9 기로 임의적으로 치환된다. 구현예에서, 헤테로사이클로알킬 또는 사이클로프로필 기는 포화된 고리 시스템이다.
R5는 페닐 및 6-원 헤테로아릴을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있고; 여기서 임의의 상기 페닐 또는 헤테로아릴 기는 적어도 하나의 R8 기로 임의적으로 치환된다.
R5는 사이클로프로필일 수 있고; 여기서 상기 사이클로프로필은 적어도 하나의 R9 기로 임의적으로 치환된다.
R5는 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-원 헤테로사이클로알킬일 수 있고; 여기서 상기 헤테로사이클로알킬은 적어도 하나의 R9 기로 임의적으로 치환된다. R5는 5-, 6- 또는 7- 또는 8-원 헤테로사이클로알킬일 수 있고; 여기서 상기 헤테로사이클로알킬은 적어도 하나의 R9 기로 임의적으로 치환된다. R5는 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬일 수 있고, 여기서 상기 헤테로사이클로알킬은 적어도 하나의 R9 기로 임의적으로 치환된다. 바람직하게는, R5는 6-원 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 상기 헤테로사이클로알킬은 적어도 하나의 R9 기로 임의적으로 치환된다.
R5는 7-, 8-, 9- 또는 10-원 이환식 헤테로사이클로알킬일 수 있고; 여기서 상기 헤테로사이클로알킬은 적어도 하나의 R9 기로 임의적으로 치환된다. R5는 8-, 9- 또는 10-원 이환식 헤테로사이클로알킬일 수 있고; 여기서 상기 헤테로사이클로알킬은 적어도 하나의 R9 기로 임의적으로 치환된다. 이환식 헤테로사이클로알킬은 융합된 이환형일 수 있다. 이환식 헤테로사이클로알킬은 스피로-융합된 이환형일 수 있다. 이환식 헤테로사이클로알킬은 가교된 이환형일 수 있다.
R5가 헤테로사이클로알킬 기인 경우, 상기 헤테로사이클로알킬 기는 적어도 2개의 헤테로원자를 포함할 수 있다. 상기 헤테로사이클로알킬 기는 하나의 N 원자 및 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 다른 헤테로원자를 포함할 수 있다. 상기 헤테로사이클로알킬 기는 2개의 N 원자를 함유할 수 있다. 헤테로사이클로알킬 기는 S 또는 O를 함유하지 않을 수 있다.
R5가 고리에 적어도 하나의 N 원자를 갖는 헤테로사이클로알킬 기인 경우, 상기 헤테로사이클로알킬 기는 N 원자를 통해 X4 기에 부착될 수 있다.
R5는 페닐, 피리딜, 피라질, 피라졸릴, 피리다질, 피리미딜, 피롤리딜, 이미다졸리닐, 피라졸리딜, 테트라하이드로티오페닐, 디하이드로피롤릴, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로피리딜, 아제파닐, 디아제파닐, 아자스피로헵타닐, 디아자스피로헵타닐, 아자비사이클로헵틸, 디아자비사이클로헵틸, 디아자비사이클로옥틸, 옥타하이드로피롤로피라질, 사이클로프로필, -C(O)R12 또는 -C(O)NR6R14일 수 있다. R5는 페닐, 피리딜, 피라질, 피리다질, 피리미딜, 피롤리딜, 이미다졸리닐, 피라졸리딜, 테트라하이드로티오페닐, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라하이드로피란, 아제파닐, 디아제파닐, 아자스피로헵타닐, 디아자스피로헵타닐, 사이클로프로필, -C(O)R12 또는 -C(O)NR6R14일 수 있다. R5는 페닐, 피리딜, 피롤리딜, 피페리딜, 피페라지닐, 티오모르폴리닐, 모르폴리닐, 디아제파닐, 디아제스피로헵타닐, 사이클로프로필, -C(O)R12 또는 -C(O)NR6R14일 수 있다. R5는 피리딜, 피페리딜, 피페라지닐, 티오모르폴리닐, 모르폴리닐, 디아제파닐, -C(O)R12 또는 -C(O)NR6R14일 수 있다. R5는 피페라지닐일 수 있다.
R5는 페닐, 피리딜, 피라질, 피라졸릴, 피리다질, 피리미딜, 피롤리딜, 이미다졸리닐, 피라졸리딜, 테트라하이드로티오페닐, 디하이드로피롤릴, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로피리딜, 아제파닐, 디아제파닐, 아자스피로헵타닐, 디아자스피로헵타닐, 아자비사이클로헵틸, 디아자비사이클로헵틸, 디아자비사이클로옥틸, 옥타하이드로피롤로피라질, 또는 사이클로프로필일 수 있다. R5는 페닐, 피리딜, 피라질, 피리다질, 피리미딜, 피롤리딜, 이미다졸리닐, 피라졸리딜, 테트라하이드로티오페닐, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라하이드로피란, 아제파닐, 디아제파닐, 아자스피로헵타닐, 디아자스피로헵타닐, 또는 사이클로프로필일 수 있다. R5는 페닐, 피리딜, 피롤리딜, 피페리딜, 피페라지닐, 티오모르폴리닐, 모르폴리닐, 디아제파닐, 디아제스피로헵타닐 또는 사이클로프로필일 수 있다. R5는 피리딜, 피페리딜, 피페라지닐, 티오모르폴리닐, 모르폴리닐, 또는 디아제파닐일 수 있다. R5는 피페라지닐일 수 있다.
R5는 페닐, 피리딜, 피라질, 피리다질, 피리미딜일 수 있다. R5는 페닐 또는 피리딜일 수 있다.
R5는 피롤리딜, 이미다졸리닐, 피라졸리딜, 테트라하이드로티오페닐, 디하이드로피롤릴, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로피리딜, 아제파닐, 디아제파닐, 아자스피로헵타닐, 디아자스피로헵타닐, 아자비사이클로헵틸, 디아자비사이클로헵틸, 디아자비사이클로옥틸, 또는 옥타하이드로피롤로피라질일 수 있다. R5는 피롤리딜, 이미다졸리닐, 피라졸리딜, 테트라하이드로티오페닐, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라하이드로피란, 아제파닐, 디아제파닐, 아자스피로헵타닐, 또는 디아자스피로헵타닐일 수 있다. R5는 피롤리딜, 피페리딜, 피페라지닐, 티오모르폴리닐, 모르폴리닐, 디아제파닐, 또는 디아제스피로헵타닐일 수 있다. R5는 피페리딜, 피페라지닐, 티오모르폴리닐, 모르폴리닐, 또는 디아제파닐일 수 있다. R5는 피페라지닐일 수 있다.
R5는 이미다졸리닐, 피라졸리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디아제파닐, 또는 디아자스피로헵타닐일 수 있다. R5는 피페라지닐, 티오모르폴리닐, 모르폴리닐, 디아제파닐, 또는 디아제스피로헵타닐일 수 있다. R5는 피페라지닐일 수 있다.
R5는 페닐, 피리딜, R9b로 치환된 피페리딘, R9b로 치환된 피페라진, R9b로 치환된 디아자비사이클로헵틸, R9b로 치환된 디아자비사이클로옥틸, 테트라하이드로피리딜, 모르폴린, 티오모르폴린, 1,4-디아제파닐, 피롤리디닐, 사이클로프로필 및 디아자스피로헵타닐로부터 선택될 수 있고; 여기서, R5가 페닐 또는 피리딜인 경우, R5는 화학적으로 가능한 경우 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R8 기로 치환될 수 있고; 여기서, R5가 R9b로 치환된 피페리딘, R9b로 치환된 피페라진, R9b로 치환된 디아자비사이클로헵틸, R9b로 치환된 디아자비사이클로옥틸, 테트라하이드로피리딜, 모르폴린, 티오모르폴린, 1,4-디아제파닐, 피롤리디닐, 사이클로프로필 또는 디아자스피로헵타닐인 경우, R5는 화학적으로 가능한 경우 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 R9 기로 치환될 수 있다.
R5는 페닐, 피리딜, R9b로 치환된 피페리딘, R9b로 치환된 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 1,4-디아제파닐, 피롤리디닐, 사이클로프로필 및 디아자스피로헵타닐로부터 선택될 수 있고; 여기서, R5가 페닐 또는 피리딜인 경우, R5는 화학적으로 가능한 경우 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R8 기로 치환될 수 있고; 여기서, R5가 R9b로 치환된 피페리딘, R9b로 치환된 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 1,4-디아제파닐, 피롤리디닐, 사이클로프로필 또는 디아자스피로헵타닐인 경우, R5는 화학적으로 가능한 경우 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 R9 기로 치환될 수 있다.
R5는 다음으로부터 선택될 수 있다:
여기서 x는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6으로부터 선택되고; y는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5로부터 선택되고; q는 0, 1 또는 2로부터 선택된다.
R5는 다음으로부터 선택될 수 있다:
여기서 x는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6으로부터 선택되고; y는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5로부터 선택되고; q는 0, 1 또는 2로부터 선택된다.
R5는 다음으로부터 선택될 수 있다:
R5는 다음으로부터 선택될 수 있다:
R5는 R9b로 치환된 피페리딘, R9b로 치환된 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 1,4-디아제파닐, 피롤리디닐, 및 디아자스피로헵타닐로부터 선택될 수 있고; 여기서 R5는 화학적으로 가능한 경우 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 R9 기로 치환될 수 있다.
R5는 다음으로부터 선택될 수 있다:
여기서 x는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6으로부터 선택되고 q는 0, 1 또는 2로부터 선택된다. R5는 R9b로 치환된 피페리딘, R9b로 치환된 피페라진, 모르폴린 또는 티오모르폴린으로부터 선택될 수 있고; 여기서 R5는 화학적으로 가능한 경우 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 R9 기로 치환될 수 있다.
R5는 R9b로 치환된 피페라진, 모르폴린 또는 티오모르폴린으로부터 선택될 수 있고; 여기서 R5는 화학적으로 가능한 경우 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 R9 기로 치환될 수 있다.
R5는 다음으로부터 선택될 수 있다:
여기서 x는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6으로부터 선택되고 q는 0, 1 또는 2로부터 선택된다.
R5는 다음으로부터 선택될 수 있다:
여기서 Z는 NR9b, O 또는 S(O)q이고; 여기서 x는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6으로부터 선택되고 q는 0, 1 또는 2로부터 선택된다. Z는 NR9b일 수 있다. Z는 O일 수 있다. Z는 S(O)q일 수 있다.
R5는 다음일 수 있다:
여기서 x는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6으로부터 선택되고, R9b는 C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)NR6R6, -S(O)R6, -S(O)2R6, -S(O)2NR6R6, C3-6 사이클로알킬, 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬, C2-6-알케닐 C2-6-알키닐, C2-C3-알킬렌-R9a 및 CH2-사이클로프로필을 포함하는 군으로부터 선택된다. x는 1일 수 있다. x는 0일 수 있다. R9b는 H, C1-4 알킬, C(O)R6, C2-C3-알킬렌-R9a 및 CH2-사이클로프로필을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, R9b는 C1-4 알킬이다.
R5는 다음일 수 있다:
여기서 x는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6으로부터 선택되고, R9b는 C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C(O)R10, C(O)OR10, C(O)NR6R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR6R10, C3-6 사이클로알킬, 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬, C2-6-알케닐 C2-6-알키닐, C2-C3-알킬렌-R9a 및 CH2-사이클로프로필을 포함하는 군으로부터 선택된다. x는 1일 수 있다. x는 0일 수 있다. R9b는 H, C1-4 알킬, C(O)R10, C2-C3-알킬렌-R9a 및 CH2-사이클로프로필을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, R9b는 C1-4 알킬이다.
R5는 다음일 수 있다:
여기서 x는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6으로부터 선택되고, R9b는 C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)NR6R6, -S(O)R6, -S(O)2R6, -S(O)2NR6R6, C3-6 사이클로알킬, 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬, C2-6-알케닐 C2-6-알키닐 및 C2-C3-알킬렌-R9a를 포함하는 군으로부터 선택된다. x는 1일 수 있다. x는 0일 수 있다. R9b는 H, C1-4 알킬, C(O)R6, 및 C2-C3-알킬렌-R9a를 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, R9b는 C1-4 알킬이다.
R5는 다음일 수 있다:
여기서 x는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6으로부터 선택되고, R9b는 C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C(O)R10, C(O)OR10, C(O)NR6R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR6R10, C3-6 사이클로알킬, 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬, C2-6-알케닐 C2-6-알키닐 및 C2-C3-알킬렌-R9a를 포함하는 군으로부터 선택된다. x는 1일 수 있다. x는 0일 수 있다. R9b는 H, C1-4 알킬, C(O)R10, 및 C2-C3-알킬렌-R9a를 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, R9b는 C1-4 알킬이다.
예시적인 R5 기는 다음을 포함한다:
추가의 예시적인 R5 기는 다음을 포함한다:
추가의 예시적인 R5 기는 다음을 포함한다:
추가의 예시적인 R5 기는 다음을 포함한다:
R6은 H일 수 있다. R6은 -C1-6 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필일 수 있다.
R7은 각각의 경우 H 및 C1-C6-알킬을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. R7은 H일 수 있다. R7은 -C1-6 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필일 수 있다.
R8은 각각의 경우 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알킬렌-R10, -OR10, 시아노, 니트로, -NR6R7, -SR10, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)NR6R6, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR6R6, C3-6 사이클로알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, 페닐 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. R8은 각각의 경우 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, -OR10, 시아노, 니트로, -NR6R7, -SR10, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)NR6R6, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR6R6, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, 페닐 및 6-원 헤테로아릴을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. R8은 각각의 경우 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, -OR10, 시아노, 니트로, -NR6R7, -SR10, C(O)R10, C(O)OR10, C(O)NR6R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR6R10, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 6-원 헤테로아릴을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있고; 여기서 R8은 화학적으로 가능한 경우 하나 이상의 R8c 기로 임의적으로 치환된다.
R8은 각각의 경우 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, -OR10, 시아노, 니트로, -NR6R7, -SR10, C(O)R10, C(O)OR10, C(O)NR6R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR6R10, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있고, 여기서 R8은 화학적으로 가능한 경우 하나 이상의 R8c 기로 임의적으로 치환된다. R8은 각각의 경우 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, -OR10, 시아노, 니트로, -NR6R7, -SR10, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)NR6R6, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR6R6, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. R8은 각각의 경우 할로, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, -OR10, 시아노, 니트로, -NR6R7, 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있고; 여기서 R8은 화학적으로 가능한 경우 하나 이상의 R8c 기로 임의적으로 치환된다. R8은 각각의 경우 할로, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, -OR10, 시아노, 니트로, -NR6R7, 페닐 및 6-원 헤테로아릴을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. R8은 각각의 경우 할로, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, -OR10, 시아노, 및 -NR6R7을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
R8a는 각각의 경우 할로, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, -OR10, 시아노, 및 -NR6R7을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
R8b는 각각의 경우 할로, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, -ORa, 시아노, 및 -NRaRb를 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다
R8c는 각각의 경우 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알킬렌-R10, C1-C6-알킬렌-NR6R10, -OR10, C(O)R10, C(O)OR10, C(O)NR6R10으로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
R9는 각각의 경우 =O, =S, 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, -OR6, 시아노, 니트로, -NR6R7, -NR11R12, -SR6, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)NR6R6, -S(O)R6, -S(O)2R6, -S(O)2NR6R6, C3-6 사이클로알킬, 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬, C2-6-알케닐 C2-6-알키닐 및 C1-C3-알킬렌-R9a를 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있고; 여기서 R9a는 OR6, SR6, S(O)2R6, S(O)2NR6R6, S(O)2Ph, NR6R7, CO2R6, CONR6R6, 및 사이클로프로필로부터 선택될 수 있다.
R9는 각각의 경우 =O, =S, 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, -OR10, 시아노, -NR6R7, -SR10, C(O)R10, C(O)OR10, C(O)NR6R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR6R10, C3-6 사이클로알킬, 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬, 및 C1-C3-알킬렌-R9a를 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. R9는 각각의 경우 =O, 할로, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, -OR10, 시아노, -NR6R7, -SR10, C(O)R10, C(O)OR10, C(O)NR6R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR6R10, 및 C1-C3-알킬렌-R9a를 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
R9는 각각의 경우 =O, =S, 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, -OR6, 시아노, -NR6R7, -SR6, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)NR6R6, -S(O)R6, -S(O)2R6, -S(O)2NR6R6, C3-6 사이클로알킬, 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬, 및 C1-C3-알킬렌-R9a를 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. R9는 각각의 경우 =O, 할로, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, -OR6, 시아노, -NR6R7, -SR6, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)NR6R6, -S(O)2R6, -S(O)2NR6R6, 및 C1-C3-알킬렌-R9a를 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
R9a는 각각의 경우 OR6, S(O)2R6, S(O)2Ph, NR6R7, CO2R6, CONR6R6, 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬, 및 사이클로프로필로부터 독립적으로 선택될 수 있다. R9a는 각각의 경우 OR6, S(O)2R6, S(O)2Ph, CO2R6 및 사이클로프로필로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
R9a는 각각의 경우 OR6, S(O)2R6, S(O)2Ph, NR6R7, CO2R6, CONR6R6, 및 사이클로프로필로부터 독립적으로 선택될 수 있다. R9a는 각각의 경우 OR6, S(O)2R6, S(O)2Ph, CO2R6 및 사이클로프로필로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
R9b는 각각의 경우 H, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C(O)R10, C(O)OR10, C(O)NR6R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR6R10, C3-6 사이클로알킬, 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬, C2-6-알케닐 C2-6-알키닐, C2-C3-알킬렌-R9a 및 CH2-사이클로프로필을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. R9b는 각각의 경우 H, C1-C4-알킬, C(O)R10, C(O)OR10, -S(O)2R10, -S(O)2NR6R10, C3-6 사이클로알킬, C2-C3-알킬렌-R9a 및 CH2-사이클로프로필을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. R9b는 H, C1-4 알킬, C(O)R10, C2-C3-알킬렌-R9a 및 CH2-사이클로프로필을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다. R9b는 H일 수 있다. R9b는 C1-C4-알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필일 수 있다. R9b는 C(O)R10, 예를 들어 C(O)Me, C(O)Et일 수 있다. R9b는 C2-C3-알킬렌-R9a, 예를 들어 CH2CH2R9a, CH2CH2CH2R9a일 수 있다. R9b는 CH2-사이클로프로필일 수 있다.
R9b는 각각의 경우 H, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)NR6R6, -S(O)R6, -S(O)2R6, -S(O)2NR6R6, C3-6 사이클로알킬, 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬, C2-6-알케닐 C2-6-알키닐, C2-C3-알킬렌-R9a 및 CH2-사이클로프로필을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. R9b는 각각의 경우 H, C1-C4-알킬, C(O)R6, C(O)OR6, -S(O)2R6, -S(O)2NR6R6, C3-6 사이클로알킬, C2-C3-알킬렌-R9a 및 CH2-사이클로프로필을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. R9b는 H, C1-4 알킬, C(O)R6, C2-C3-알킬렌-R9a 및 CH2-사이클로프로필을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다. R9b는 H일 수 있다. R9b는 C1-C4-알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필일 수 있다. R9b는 C(O)R6, 예를 들어 C(O)Me, C(O)Et일 수 있다. R9b는 C2-C3-알킬렌-R9a, 예를 들어 CH2CH2R9a, CH2CH2CH2R9a일 수 있다. R9b는 CH2-사이클로프로필일 수 있다.
R9b는 각각의 경우 C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C(O)R10, C(O)OR10, C(O)NR6R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR6R10, C3-6 사이클로알킬, 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬, C2-6-알케닐 C2-6-알키닐, C2-C3-알킬렌-R9a 및 CH2-사이클로프로필을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. R9b는 각각의 경우 C1-C4-알킬, C(O)R10, C(O)OR10, -S(O)2R10, -S(O)2NR6R10, C3-6 사이클로알킬, C2-C3-알킬렌-R9a 및 CH2-사이클로프로필을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. R9b는 C1-4 알킬, C(O)R10, C2-C3-알킬렌-R9a 및 CH2-사이클로프로필을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다. R9b는 C1-C4-알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필일 수 있다. R9b는 C(O)R10, 예를 들어 C(O)Me, C(O)Et일 수 있다. R9b는 C2-C3-알킬렌-R9a, 예를 들어 CH2CH2R9a, CH2CH2CH2R9a일 수 있다. R9b는 CH2-사이클로프로필일 수 있다.
R9b는 각각의 경우 H, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C(O)R10, C(O)OR10, C(O)NR6R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR6R10, C3-6 사이클로알킬, 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬, C2-6-알케닐 C2-6-알키닐 및 C2-C3-알킬렌-R9a를 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. R9b는 각각의 경우 H, C1-C4-알킬, C(O)R10, C(O)OR10, -S(O)2R10, -S(O)2NR6R10, C3-6 사이클로알킬, 및 C2-C3-알킬렌-R9a를 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. R9b는 H, C1-4 알킬, C(O)R10, 및 C2-C3-알킬렌-R9a를 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다. R9b는 H일 수 있다. R9b는 C1-C4-알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필일 수 있다. R9b는 C(O)R10, 예를 들어 C(O)Me, C(O)Et일 수 있다. R9b는 C2-C3-알킬렌-R9a, 예를 들어 CH2CH2R9a, CH2CH2CH2R9a일 수 있다.
R9b는 각각의 경우 H, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)NR6R6, -S(O)R6, -S(O)2R6, -S(O)2NR6R6, C3-6 사이클로알킬, 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬, C2-6-알케닐 C2-6-알키닐 및 C2-C3-알킬렌-R9a를 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. R9b는 각각의 경우 H, C1-C4-알킬, C(O)R6, C(O)OR6, -S(O)2R6, -S(O)2NR6R6, C3-6 사이클로알킬, 및 C2-C3-알킬렌-R9a를 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. R9b는 H, C1-4 알킬, C(O)R6, 및 C2-C3-알킬렌-R9a를 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다. R9b는 H일 수 있다. R9b는 C1-C4-알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필일 수 있다. R9b는 C(O)R6, 예를 들어 C(O)Me, C(O)Et일 수 있다. R9b는 C2-C3-알킬렌-R9a, 예를 들어 CH2CH2R9a, CH2CH2CH2R9a일 수 있다.
R9b는 각각의 경우 C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C(O)R10, C(O)OR10, C(O)NR6R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR6R10, C3-6 사이클로알킬, 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬, C2-6-알케닐 C2-6-알키닐 및 C2-C3-알킬렌-R9a를 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. R9b는 각각의 경우 C1-C4-알킬, C(O)R10, C(O)OR10, -S(O)2R10, -S(O)2NR6R10, C3-6 사이클로알킬, 및 C2-C3-알킬렌-R9a를 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. R9b는 C1-4 알킬, C(O)R10, 및 C2-C3-알킬렌-R9a를 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다. R9b 는 C1-C4-알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필일 수 있다. R9b는 C(O)R10, 예를 들어 C(O)Me, C(O)Et일 수 있다. R9b는 C2-C3-알킬렌-R9a, 예를 들어 CH2CH2R9a, CH2CH2CH2R9a일 수 있다.
R10은 각각의 경우 H, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알킬렌-R10a, C3-8 사이클로알킬, 및 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 헤테로사이클로알킬을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. R10은 각각의 경우 H, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, 및 C1-C6-알킬렌-R10a를 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. R10은 각각의 경우 H, C1-C4-알킬, 및 C1-C3-알킬렌-R10a를 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. R10은 H일 수 있다. R10은 -C1-4 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필일 수 있다. R10은 C1-C3-알킬렌-R10a, 예를 들어 -CH2R10a, -CH-2CH-2R10a 또는 -CH2CH2CH-2R10a일 수 있다.
R10a는 각각의 경우 사이클로프로필, OR6, S(O)2R6, NR6R7, CO2R6, CONR6R6, 페닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 및 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있다. R10a는 각각의 경우 사이클로프로필, OR6, S(O)2R6, NR6R7, CO2R6 및 CONR6R6으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. R10a는 각각의 경우 OR6, NR6R7, 및 CO2R6으로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
R11은 H일 수 있다. R11은 -C1-6 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필일 수 있다.
R12는 적어도 하나의 R13　기로 임의적으로 치환된, 피페리딜, 피페라질, 모르폴리닐, 및 테트라하이드로피란을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다. R12는 적어도 하나의 R13 기로 임의적으로 치환된, 피페리딜 또는 피페라질일 수 있다.
R13은 각각의 경우 =O, =S, 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, -OR6, 시아노, 니트로, -NR6R7, -SR6, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)NR6R6, -S(O)R6, -S(O)2R6, -S(O)2NR6R6, 및 C1-C3-알킬렌-R13a로부터 독립적으로 선택될 수 있고; 여기서 R13a는 OR6, SR6, S(O)2R6, S(O)2Ph, NR6R7, CO2R6 및 CONR6R6으로부터 선택된다. R13은 각각의 경우 =O, 할로, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, -OR6, 시아노, -NR6R7, C(O)R6, C(O)OR6, 및 C(O)NR6R6으로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
R14는 H일 수 있다. R14는 C1-C3---알킬렌-R14a, 예를 들어 -CH2R14a, -CH2CH2R14a 또는 -CH2CH2CH2R14a일 수 있다.
R14a는 OR6, S(O)2R6, NR6R7, CO2R6 및 CONR6R6으로부터 선택될 수 있다. R14a는 OR6, NR6R7, 및 CO2R6으로부터 선택될 수 있다. R14a는 OR6, 예를 들어 OH 또는 OMe일 수 있다. R14a는 NR6R7, 예를 들어 NH2, NHMe 또는 NMe2일 수 있다. R14a는 CO2R6, 예를 들어 C(O)OH, C(O)OMe 또는 C(O)OEt일 수 있다.
m은 0일 수 있다. m은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 및 7로부터 선택된 정수일 수 있다. m은 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된 정수일 수 있다. m은 0, 1, 및 2로부터 선택된 정수일 수 있다. 그러나, 바람직하게는, m은 0 또는 1이다.
n은 0일 수 있다. 그러나, 바람직하게는, n은 1, 2, 3 및 4로부터 선택된 정수이다. n은 1, 2 및 3으로부터 선택된 정수일 수 있다. n은 0 또는 1일 수 있다. n은 1일 수 있다.
n1은 0일 수 있다. n1은 1 및 2로부터 선택된 정수일 수 있다. n1은 1일 수 있다.
p는 0일 수 있다. p는 1, 2, 3, 4, 및 5로부터 선택된 정수일 수 있다. p는 0, 1, 및 2로부터 선택된 정수일 수 있다. 그러나, 바람직하게는, p는 0 또는 1이다.
q는 0일 수 있다. q는 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된 정수일 수 있다. q는 0, 1, 및 2로부터 선택된 정수일 수 있다. 그러나, 바람직하게는, q는 0 또는 1이다.
x는 0, 1, 2 또는 3일 수 있다. x는 0일 수 있다. x는 1일 수 있다. x는 2일 수 있다. x는 3일 수 있다.
y는 0, 1, 2 또는 3일 수 있다. y는 0일 수 있다. y는 1일 수 있다. y는 2일 수 있다. y는 3일 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 다음으로부터 선택될 수 있다:
구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 다음이 아닐 수 있다:
명세서에 사용되는 화학 용어는 당업계에서 일반적으로 허용되는 의미를 갖는다.
용어 Cm-Cn은 m 내지 n개의 탄소 원자를 갖는 기를 지칭한다.
용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 지칭한다.
용어 "알킬"은 선형 또는 분지형 포화 1가 탄화수소 쇄를 지칭한다. 예를 들어, C1-C6-알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸 및 n-헥실을 지칭할 수 있다. 알킬 기는 비치환되거나 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 각각의 알킬 기에 대한 특이적 치환기는 독립적으로 불소, ORa 또는 NHRa일 수 있다.
용어 "알킬렌"은 선형 포화 2가 탄화수소 쇄를 지칭한다. 알킬렌 기는 비치환되거나 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 각각의 알킬렌 기에 대한 특이적 치환기는 독립적으로 C1-C4-알킬, 불소, ORa 또는 NHRa일 수 있다.
용어 "할로알킬"은 각각의 경우 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 할로겐 원자로 치환된 탄화수소 기를 지칭한다. 할로겐 원자는 탄화수소 쇄 상의 임의의 위치에 존재할 수 있다. 예를 들어, C1-C6-할로알킬은 클로로메틸, 플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로에틸 예를 들어 1-클로로에틸 및 2-클로로에틸, 트리클로로에틸 예를 들어 1,2,2-트리클로로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 플루오로에틸 예를 들어 1-플루오로에틸 및 2-플루오로에틸, 트리플루오로에틸 예를 들어 1,2,2-트리플루오로에틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸, 클로로프로필, 트리클로로프로필, 플루오로프로필, 트리플루오로프로필을 지칭할 수 있다. 할로알킬 기는 플루오로알킬 기, 즉 적어도 하나의 불소 원자로 치환된 탄화수소 쇄일 수 있다. 따라서, 할로알킬 기는 임의의 양의 할로겐 치환기를 가질 수 있다. 기는 단일 할로겐 치환기를 함유할 수 있거나, 2 또는 3개의 할로겐 치환기를 가질 수 있거나, 또는 할로겐 치환기로 포화될 수 있다.
용어 "알케닐"은 적어도 하나의 이중 결합을 함유하는 분지형 또는 선형 탄화수소 기를 지칭한다. 이중 결합(들)은 E 또는 Z 이성질체로서 존재할 수 있다. 이중 결합은 탄화수소 쇄의 임의의 가능한 위치에 있을 수 있으며; 예를 들어, "C2-C6-알케닐"은 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 부타디에닐, 펜테닐, 펜타디에닐, 헥세닐 및 헥사디에닐을 지칭할 수 있다. 알케닐 기는 비치환되거나 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 각각의 알케닐 기에서 임의의 포화 탄소 원자에 대한 특이적 치환기는 독립적으로 불소, ORa 또는 NHRa일 수 있다.
용어 "알키닐"은 적어도 하나의 삼중 결합을 함유하는 분지형 또는 선형 탄화수소 쇄를 지칭한다. 삼중 결합은 탄화수소 쇄의 임의의 가능한 위치에 있을 수 있다. 예를 들어, "C2-C6-알키닐"은 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 및 헥시닐을 지칭할 수 있다. 알키닐 기는 비치환되거나 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 각각의 알키닐 기에서 임의의 포화 탄소 원자에 대한 특이적 치환기는 독립적으로 불소, ORa 또는 NHRa일 수 있다.
용어 "사이클로알킬"은 예를 들어, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 함유하는 포화 탄화수소 고리 시스템을 지칭한다. 예를 들어, "C3-C6-사이클로알킬"은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실을 지칭할 수 있다. 사이클로알킬 기는 비치환되거나 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 각각의 사이클로알킬 기에 대한 특이적 치환기는 독립적으로 불소, ORa 또는 NHRa일 수 있다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 고리 시스템에서 지정된 수의 원자를 갖고 고리 시스템에서 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자(즉 고리 시스템을 형성하는 원자 중 1 또는 2개는 O, S 및 N으로부터 선택됨)를 포함하는 일환식 또는 이환식 포화 또는 부분적으로 포화 기를 지칭할 수 있다. 포화(또는 완전 포화)란 고리가 임의의 이중 결합을 포함하지 않는다는 것을 의미한다. 부분적으로 포화란 고리가 1 또는 2개의 이중 결합을 포함할 수 있다는 것을 의미한다. 이것은 특히 5 내지 6 원을 갖는 일환식 고리에 적용된다. 이중 결합은 전형적으로 2개의 탄소 원자 사이에 있을 것이지만 탄소 원자와 질소 원자 사이에 있을 수 있다. 헤테로사이클알킬 기가 이환식인 경우, 융합된 이환형(즉 2개의 고리가 2개의 인접한 탄소 또는 질소 원자를 공유함), 스피로-융합된 이환형(즉 2개의 고리는 단일 탄소 원자를 공유함) 또는 가교된 이환형(즉 2개의 고리는 2개의 인접하지 않은 탄소 또는 질소 원자를 공유함)일 수 있다. 헤테로사이클로알킬 기의 예는 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 피롤리딘, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 디하이드로푸란, 테트라하이드로피란, 디하이드로피란, 디옥산, 아제핀을 포함한다. 헤테로사이클로알킬 기는 비치환되거나 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 각각의 헤테로사이클로알킬 기에서 임의의 포화 탄소 원자에 대한 특이적 치환기는 독립적으로 불소, ORa 또는 NHRa일 수 있다.
아릴 기는 임의의 방향족 탄소환식 고리 시스템(즉 2(2n + 1)π 전자를 함유하는 고리 시스템)일 수 있다. 아릴 기는 고리 시스템에서 6 내지 12개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 아릴 기는 전형적으로 페닐 기일 것이다. 아릴 기는 나프틸 기 또는 비페닐 기일 수 있다.
위 양태 및 구현예 중 임의의 것에서, 헤테로아릴 기는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자(즉 고리 시스템을 형성하는 원자 중 1 내지 4개는 O, S 및 N으로부터 선택됨)를 포함하는 임의의 방향족(즉 2(2n + 1)π 전자를 함유하는 고리 시스템) 5-10 원 고리 시스템일 수 있다. 따라서, 임의의 헤테로아릴 기는 헤테로방향족 고리가 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 14개의 헤테로원자로 치환된 5 원 헤테로아릴 기; 및 헤테로방향족 고리가 1-3개(예를 들어 1-2개)의 질소 원자로 치환된 6-원 헤테로아릴 기; 헤테로방향족 시스템이 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자로 치환된 9-원 이환식 헤테로아릴 기; 헤테로방향족 시스템이 1-4개의 질소 원자로 치환된 10-원 이환식 헤테로아릴 기로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 구체적으로, 헤테로아릴 기는 피롤, 푸란, 티오펜, 피라졸, 이미다졸, 옥사졸, 이속사졸, 트리아졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 트리아진, 인돌, 이소인돌, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 벤조티오펜, 인다졸, 벤즈이미다졸, 벤족사졸, 벤조티아졸, 벤즈이속사졸, 퓨린, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 신놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 프테리딘, 프탈라진, 나프티리딘으로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
아릴 또는 헤테로아릴 기인 임의의 기에서, 아릴 또는 헤테로아릴 기는 비치환될 수 있거나 화학적으로 가능한 경우, 각각의 경우 할로, 니트로, 시아노, NRaRa, NRaS(O)2Ra, NRaC(O)Ra, NRaCONRaRa, NRaCO2Ra, ORa, SRa, S(O)Ra, S(O)2ORa, S(O)2Ra, S(O)2NRaRa , CO2Ra C(O)Ra, CONRaRa, CRbRbNRaRa, CRbRbORa, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐 및 C1-C4-할로알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있고; 여기서 Ra 및 Rb는 화학식 I에 대해 위에 기재된 바와 같다.
하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유하는 본 발명의 화합물은 2개 이상의 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물이 C=C 또는 C=N 기와 같은 이중 결합을 함유하는 경우, 기하학적 시스/트랜스(또는 Z/E) 이성질체가 가능하다. 구조 이성질체가 낮은 에너지 장벽을 통해 상호전환가능한 경우, 호변이성질체 이성질체('호변이성질체')가 발생할 수 있다. 이것은 예를 들어, 이미노, 케토, 또는 옥심 기를 함유하는 본 발명의 화합물에서 양성자 호변이성질체의 형태, 또는 방향족 모이어티를 함유하는 화합물에서 소위 원자가 호변이성질체를 취할 수 있다. 따라서 단일 화합물이 하나 초과 유형의 이성질체를 나타낼 수 있다.
하나 초과 유형의 이성질체를 나타내는 화합물, 및 이의 하나 이상의 혼합물을 포함하는 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체, 기하학적 이성질체 및 호변이성질체 형태가 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 수득, 저장 및/또는 사용될 수 있다. 적합한 염은 염산, 황산, 인산, 질산, 탄산, 붕산, 설팜산, 및 브롬화수소산과 같은 허용되는 무기산의 염, 또는 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 타르타르산, 말레산, 하이드록시말레산, 푸마르산, 말산, 시트르산, 락트산, 점액산, 글루콘산, 벤조산, 숙신산, 옥살산, 페닐아세트산, 메탄술폰산, 톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 살리실산, 설파닐산, 아스파르트산, 글루탐산, 에데트산, 스테아르산, 팔미트산, 올레산, 라우르산, 판토텐산, 타닌산, 아스코르브산 및 발레르산과 같은 약제학적으로 허용되는 유기산의 염을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 적합한 염은 또한 무기 및 유기 염기의 염, 예를 들어 Na, Ca, K, Li, Mg, 암모늄, 트리메틸설포늄과 같은 반대이온을 포함한다. 화합물은 또한 N-산화물의 형태로 수득, 저장 및/또는 사용될 수 있다. 또한 반대이온이 광학적으로 활성인 산 부가 염 또는 염기 염; 예를 들어, d-락테이트 또는 l-리신, 또는 라세미체; 예를 들어, dl-타르트레이트 또는 dl-아르기닌이 포함된다.
시스/트랜스 이성질체는 당업자에게 잘 알려진 통상적인 기술, 예를 들어, 크로마토그래피 및 분별 결정화에 의해 분리될 수 있다.
필요한 경우 개별 거울상이성질체의 제조/단리를 위한 통상적인 기술은 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성 또는 예를 들어, 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용한 라세미체(또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분해능을 포함한다. 따라서, 본 발명의 키랄 화합물(및 이의 키랄 전구체)은 0 내지 50 부피%, 전형적으로 2% 내지 20%의 이소프로판올, 및 특정 예의 경우, 0 내지 5 부피%의 알킬아민 예를 들어 0.1% 디에틸아민을 함유하는, 탄화수소, 전형적으로 헵탄 또는 헥산으로 이루어진 이동상을 갖는 비대칭 수지 상에서 크로마토그래피, 전형적으로 HPLC를 사용하여 거울상이성질체 풍부화된 형태로 수득될 수 있다. 용출액을 농축하여 풍부한 혼합물을 수득한다.
대안적으로, 라세미체(또는 라세미 전구체)는 적합한 광학적 활성 화합물, 예를 들어, 알코올, 또는, 본 발명의 화합물이 산성 또는 염기성 모이어티를 함유하는 경우, 1-페닐에틸아민 또는 타르타르산과 같은 염기 또는 산과 반응할 수 있다. 생성된 부분입체이성질체 혼합물은 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 분리될 수 있고 부분입체이성질체 중 하나 또는 둘 다는 당업자에게 잘 알려진 수단에 의해 상응하는 순수한 거울상이성질체(들)로 전환될 수 있다.
임의의 라세미체가 결정화되는 경우, 2개의 상이한 유형의 결정이 가능하다. 첫번째 유형은 위에 언급된 라세미 화합물(실제 라세미체)이며 여기서 두 거울상이성질체를 등몰량으로 함유하는 하나의 균일한 형태의 결정이 생산된다. 두번째 유형은 라세미 혼합물 또는 응집체이며 여기서 각각 단일 거울상이성질체를 포함하는 2개 형태의 결정이 등몰량으로 생산된다.
라세미 혼합물에 존재하는 두 결정 형태는 동일한 물리적 특성을 갖는 반면, 이들은 실제 라세미체와 비교하여 상이한 물리적 특성을 가질 수 있다. 라세미 혼합물은 당업자에게 알려진 통상적인 기술에 의해 분리될 수 있으며, 예를 들어, E. L. Eliel 및 S. H. Wilen의 "Stereochemistry of Organic Compounds"(Wiley, 1994)를 참조한다.
본 발명은 PLpro 억제 활성을 보유하는 모든 이성질체 형태 및 이의 혼합물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
입체화학의 결정 및 입체이성질체의 분리를 위한 방법은 당업계에 잘 알려져 있다("Advanced Organic Chemistry", 7th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 2013의 논의 참조).
아민 기능을 함유하는 화학식 (I)의 화합물은 또한 N산화물을 형성할 수 있다. 아민 기능을 함유하는 화학식 (I)의 화합물에 대한 본원에서의 언급은 또한 N-산화물을 포함한다. 화합물이 여러 아민 기능을 함유하는 경우, 하나 이상의 질소 원자가 산화되어 N-산화물을 형성할 수 있다. N-산화물의 특정 예는 3급 아민의 N-산화물 또는 질소-함유 헤테로사이클의 질소 원자이다. N-산화물은 상응하는 아민을 과산화수소 또는 과산(예를 들어 퍼옥시카르복실산)과 같은 산화제로 처리함으로써 형성될 수 있으며; 이것은 위에 언급된 J. March의 Advanced Organic Chemistry와 같은 일반적인 교재에 기재되어 있다. N-산화물은 당업자에게 알려진 다양한 방식으로 제조될 수 있으며; 예를 들어, 디클로로메탄과 같은 용매에서 아민 화합물과 m-클로로퍼옥시벤조산(mCPBA)을 반응시켜 제조될 수 있다.
본 발명은 또한 하나 이상의 동위원소 치환을 포함하는 본원에 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물을 포함한다. 예를 들어, H는 1H, 2H(D), 및 3H(T)를 포함하는 임의의 동위원소 형태일 수 있고; C는 12C, 13C, 및 14C를 포함하는 임의의 동위원소 형태일 수 있고; O는 16O 및 18O를 포함하는 임의의 동위원소 형태일 수 있다. 유사하게, N, S 및 P의 동위원소 변이체가 활용될 수 있다.
본 명세서의 설명 및 청구범위 전반에 걸쳐, 단어 "포함하다" 및 "함유하다" 및 이들의 변형은 "포함하지만 이에 제한되지 않는"을 의미하고, 이들은 다른 모이어티, 첨가제, 구성요소, 정수 또는 단계를 배제하는 것으로 의도되지 않는다(그리고 배제하지 않는다). 본 명세서의 설명 및 청구범위 전반에 걸쳐, 단수형은 달리 문맥상 요구되지 않는 한 복수형을 포함한다. 특히, 부정 관사가 사용되는 경우, 본 명세서는 문맥상 달리 요구되지 않는 한, 복수형 뿐만 아니라 단수형을 고려하는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서의 설명 및 청구범위 전반에 걸쳐, 단수형은 문맥상 달리 요구되지 않는 한 복수형을 포함한다. 특히, 부정 관사가 사용되는 경우, 본 명세서는 문맥상 달리 요구되지 않는 한, 복수형 뿐만 아니라 단수형을 고려하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 특정 양태, 구현예 또는 실시예와 관련하여 기재된 특징, 정수, 특성, 화합물, 화학적 모이어티 또는 기는 이와 호환되지 않는 한 본원에 기재된 임의의 다른 양태, 구현예 또는 실시예에 적용가능한 것으로 이해되어야 한다.
독자의 관심은 본 출원과 관련하여 본 명세서와 동시에 또는 이전에 제출되고 본 명세서와 함께 공공 열람을 공개하는 모든 논문 및 문서로 향하고, 이러한 모든 논문 및 문서의 내용은 본원에 참조로 포함된다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 화합물은 화합물 또는 화합물의 염으로서 본 출원 전반에 걸쳐 기재되었다. 화합물이 염으로 전환될 수 있고 염이 화합물, 즉 염에 상응하는 유리 산 또는 유리 염기로 전환될 수 있음이 당업자에 의해 이해될 것이다. 따라서, 화합물이 개시되거나 염이 개시되는 경우, 본 발명은 또한 적절한 경우 상응하는 염 형태, 유리 산 형태 또는 유리 염기 형태를 포함한다.
본 발명의 화합물은 PLpro의 억제제이다. 위에 논의된 바와 같이, PLpro는 바이러스 복제에서 주요한 역할을 한다. 특히, PLpro는 바이러스 폴리단백질 내에 상주하고 폴리단백질을 기능적 단위로 처리하는 역할을 담당한다. 이러한 기능적 단위는 차례로 복합체로 조립되어 바이러스 RNA 합성을 실행한다. 이론에 얽매이기를 바라지 않고, PLpro의 선택적 억제는 바이러스 복제를 방지할 수 있고 따라서 바이러스 감염의 치료에 사용될 수 있는 것으로 생각된다.
화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 조성물을 사용하여 치료될 수 있는 바이러스 감염은 코로나바이러스, 로타바이러스(rotavirus), 노로바이러스(norovirus), 장내 바이러스(enterovirus), 간염 바이러스(예를 들어 HAV, HBV, HCV), 헤르페스바이러스(herpesvirus), 유두종 바이러스(papillomavirus), 아르보바이러스(arbovirus)(예를 들어 웨스트 나일 바이러스(West Nile virus), 지카 바이러스(Zika virus), 뎅기 바이러스(Dengue virus)), 에볼라바이러스(ebolavirus), 광견병 바이러스(rabies virus), 또는 풍진 바이러스(rubella virus)에 의해 유발된 것들을 포함할 수 있다. 코로나바이러스에 의해 유발된 바이러스 감염일 수 있다. 예를 들어, 바이러스 감염은 다음 중 하나 이상에 의해 유발될 수 있다: 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스(SARS-CoV), 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2), 중동 호흡기 증후군 코로나바이러스(MERS-CoV), 인간 코로나바이러스 OC43(HCoV-OC43), 인간 코로나바이러스 HKU1(HCoV-HKU1), 인간 코로나바이러스 229E(HCoV-229E), 및 인간 코로나바이러스 NL63(HCoV-NL63).
하나의 양태에서, 본 발명은 PLpro 활성의 억제에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명의 화합물 또는 조성물은 코로나바이러스, 로타바이러스, 노로바이러스, 장내 바이러스, 간염 바이러스(예를 들어 HAV, HBV, HCV, HDV, HEV), 헤르페스바이러스, 유두종 바이러스, 아르보바이러스(예를 들어 웨스트 나일 바이러스, 지카 바이러스, 뎅기 바이러스), 에볼라바이러스, 광견병 바이러스, 또는 풍진 바이러스에 의해 유발된 질환 또는 장애를 치료 및/또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한 것일 수 있다. 질환 또는 장애는 코로나바이러스 감염증 2019(COVID-19), 중증 급성 호흡기 증후군(severe acute respiratory syndrome, SARS), 중동 호흡기 증후군(Middle East respiratory syndrome, MERS), 감기, 다른 코로나바이러스 감염, 위장염, 바이러스성 수막염(viral meningitis), 소아마비(polio), A형 간염, B형 간염, C형 간염, D형 간염, E형 간염, 감염성 단핵구증(infectious mononucleosis), 인간 사이토메갈로바이러스(human cytomegalovirus), 수두(chickenpox), 바이러스성 사마귀(viral wart), 구강 단순포진(oral herpe), 성기 단순포진(genital herpe), HSV 뇌염(HSV encephalitis), 웨스트 나일 열(West Nile fever), 지카열(Zika fever), 뎅기열(Dengue fever), 일본 뇌염(Japanese encephalitis), 진드기 매개 뇌염(tick-borne encephalitis), 황열(yellow fever), 에볼라 바이러스병(Ebola virus disease), 광견병(rabies), 및 풍진(rubella)으로부터 선택될 수 있다.
질환 또는 장애는 코로나바이러스에 의해 유발될 수 있다. 질환 또는 장애는 코로나바이러스 감염증 2019(COVID-19), 중증 급성 호흡기 증후군(SARS), 중동 호흡기 증후군(MERS), 감기, 또는 다른 코로나바이러스 감염으로부터 선택될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 경구 사용에 적합한 투여 형태(예를 들어 정제, 로젠지(lozenge), 경질 또는 연질 캡슐, 수성 또는 유성 현탁액, 에멀젼, 분산성 분말 또는 과립, 시럽 또는 엘릭시르(elixir))로 제시될 수 있거나, 또는 이들은 국소 사용(예를 들어 크림, 연고, 겔, 또는 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액)에 적합할 수 있다. 다른 적합한 투여 형태는 또한 흡입에 의한 투여(예를 들어 미분된 분말 또는 액체 에어로졸), 통기에 의한 투여(예를 들어 미분된 분말) 또는 비경구 투여(예를 들어 정맥내, 피하, 근육내, 복강내 또는 근육내 투약을 위한 멸균 수성 또는 유성 용액 또는 직장 투약을 위한 좌제)를 위해 의도된 것들을 포함한다. 바람직한 구현예에서 경구 또는 정맥내 투여가 바람직하며, 정맥내 투여가 가장 바람직하다.
경구 투여 제형은 활성 화합물과 함께, 다음 부형제 중 하나 이상을 함유할 수 있다: 희석제, 윤활제, 결합제, 건조제, 감미제, 향미제, 착색제, 습윤제, 및 포화제.
화학식 (I)의 화합물은 PLpro의 억제제이고 따라서 본 발명은 시험관내 또는 생체내에서 바이러스 PLpro 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 이 방법은 세포를 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물과 접촉시키는 단계, 또는 세포를 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물과 접촉시키는 단계를 포함한다.
따라서, 본 발명의 일 양태에서, 시험관내 또는 생체내에서 바이러스 PLpro 활성을 억제하는 방법이 제공되며, 방법은 세포를 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 접촉시키는 단계; 또는 세포를 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물과 접촉시키는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 이러한 치료를 필요로 하는 환자에서 바이러스 감염을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 상기 환자에게 투여하는 단계; 또는 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 질환 또는 장애의 예방 또는 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계; 또는 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 이러한 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
질환 또는 장애는 코로나바이러스 감염증 2019(COVID-19), 중증 급성 호흡기 증후군(SARS), 중동 호흡기 증후군(MERS), 감기, 다른 코로나바이러스 감염, 위장염, 바이러스성 수막염, 소아마비, A형 간염, B형 간염, C형 간염, D형 간염, E형 간염, 감염성 단핵구증, 인간 사이토메갈로바이러스, 수두, 바이러스성 사마귀, 구강 단순포진, 성기 단순포진, HSV 뇌염, 웨스트 나일 열, 지카열, 뎅기열, 일본 뇌염, 진드기 매개 뇌염, 황열, 에볼라 바이러스병, 광견병, 및 풍진으로부터 선택될 수 있다. 질환 또는 장애는 코로나바이러스 감염증 2019(COVID-19), 중증 급성 호흡기 증후군(SARS), 중동 호흡기 증후군(MERS), 감기, 또는 다른 코로나바이러스 감염으로부터 선택될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 요법에 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 바이러스 감염의 치료에 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다. 치료는 치유적 또는 예방적, 즉 예방적일 수 있다. 바람직하게는, 치료는 치유적이고; 이것은 치료가 바이러스 감염의 전반적인 수준을 감소시킨다는 것을 의미한다.
본 발명의 화합물은 하기 일반적인 합성 반응식에 따라 제조될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 화합물은 실시예 1 내지 320에 대해 아래에 기재된 방법에 따라 또는 이와 유사하게 제조될 수 있다.
일반적인 합성 반응식
화학식 I의 화합물은 반응식 A 내지 C에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 화학식 A의 아민을 통해 접근될 수 있다. 특히, 화학식 A의 화합물을 커플링제 및 염기의 존재 하에 화학식 B의 화합물과 반응시켜 본 발명의 화합물의 서브세트인 화학식 C의 화합물을 제공할 수 있다.
반응식 A
대안적으로, 본 발명의 화합물은 하기 반응식 B를 통해 접근될 수 있다. 특히, 화학식 A의 화합물을 커플링제 및 염기의 존재 하에 화학식 D의 화합물과 반응시켜 화학식 E의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 E의 화합물을 커플링제 및 염기의 존재 하에 N 원자를 함유하는 헤테로사이클로알킬 고리 a(고리 a는 적어도 하나의 R9 기로 임의적으로 치환됨)와 추가로 반응시켜 본 발명의 화합물의 서브세트인 화학식 F의 화합물을 제공할 수 있다.
반응식 B
대안적으로, 본 발명의 화합물은 화학식 G의 에스테르를 통해 접근될 수 있다. 특히, 화학식 G의 화합물을 팔라듐 촉매의 존재 하에 화학식 H의 화합물과 반응시켜 화학식 J의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 H의 화합물의 고리 b는 적어도 하나의 R8 기로 임의적으로 치환된 페닐 또는 헤테로아릴일 수 있거나 적어도 하나의 R9 기로 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬일 수 있다. 이어서 화학식 J의 화합물을 커플링제 및 염기의 존재 하에 화학식 A의 화합물과 반응시켜 본 발명의 화합물의 서브세트인 화학식 L의 화합물을 제공할 수 있다.
반응식 C
실시예
하기 화합물은 본 발명에 따라 합성될 수 있는 화합물의 예를 나타낸다. 일부 화합물은 또한 생물학적 검정에서 테스트되었고 결과는 아래에 제시되어 있다. 화합물은 파파인-유사 프로테아제(PLpro)의 억제제로서 활성을 보이고 따라서 바이러스 감염, 특히 코로나바이러스 감염의 치료에서 유용성을 갖는다.
일반적인 실험
본 문서 전반에 걸쳐 하기 약어가 사용되었다: DCM - 디클로로메탄; DIPEA - N,N-디이소프로필에틸아민; DMF - N,N-디메틸포름아미드; DMSO - 디메틸 설폭시드; FCC - 플래시 컬럼 크로마토그래피; HBTU - N,N,N'-N'-테트라메틸-O-(1H-벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트; THF - 테트라하이드로푸란; RT - 실온; RT - 체류 시간; RuPhos - 디사이클로헥실(2',6'-디이소프로폭시-[1,1'-비페닐]-2-일)포스핀; SCX - 강한 양이온 교환; Xphos Pd G2 - 클로로(2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소-프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II).
분석적 방법
모든 1H NMR 스펙트럼은 5　mm QNP가 있는 Bruker AVI 500에서 수득하였다. 화학적 이동은 백만당 부(δ)로 표시되고 용매를 기준으로 한다. 결합 상수 J는 Hertz(Hz)로 표시된다.
LC-MS는 아래에 상세하게 설명된 방법을 사용하여 Waters Alliance ZQ(방법 A 및 B) 또는 Waters Acquity H-class UPLC(방법 C)에서 수득하였다. 파장은 254 및 210　nm였다.
방법 A
컬럼: YMC-Triart C18, 2.0 x 50　mm, 5　μm. 유속: 0.8　mL/분. 주입 부피: 6　μL.
이동상: A = 물, B = 아세토니트릴, C = 1:1 물:아세토니트릴 + 1.0% 포름산
방법 B
컬럼: YMC-Triart C18, 2.0 x 50　mm, 5　μm. 유속: 0.8　mL/분. 주입 부피: 6　μL.
이동상: A = 물, B = 아세토니트릴, C = 1:1 물:아세토니트릴 + 1.0% 암모니아(aq.)
방법 C
컬럼: CSH C18, 2.1 x 100　mm, 1.7　μm. 유속: 0.6　mL/분. 주입 부피: 5　μL
이동상: A = 물 + 0.1% 포름산, B = 아세토니트릴 + 0.1% 포름산
일반적인 절차 1
필요한 아민(0.75-1 mmol)을 DMF(5 mL)에 첨가하고 여기에 필요한 카르복실산(1 mmol), HBTU(1 mmol)　및　DIPEA(3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 LC-MS 분석에 의해 완료될 때까지 RT에서 교반하였다. 반응물을 물(40 mL)로 급랭시키고, 교반하고, 여과하고, 건조시켜 원하는 생성물을 수득하였다. 물 첨가 시 침전물이 형성되지 않는 경우, 수성 혼합물을 디에틸 에테르 또는 에틸 아세테이트 중 어느 하나로 추출하였다. 이어서 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시킨 다음(Na2SO4 또는 MgSO4) 여과하고 진공에서 농축하여 원하는 생성물을 수득하였다. 이어서, 필요한 경우, 적합한 용매 또는 FCC를 사용한 마쇄(trituration)를 통해 물질을 정제하였다.
일반적인 절차 2
Xphos Pd G2(0.1 mmol)를 1,4-디옥산(18 mL)　및 물(2 mL) 중 필요한 브로마이드 또는 트리플레이트(1 mmol),　필요한 보론산 또는 피나콜 에스테르(1-1.2 mmol)　및 삼염기성 인산칼륨 무수물(3 mmol)의 탈기된 용액에 첨가한 다음, 반응 혼합물을 필요한 시간 동안 필요한 온도로 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 물(75 mL) 및 에틸 아세테이트(75 mL) 또는 디에틸 에테르(75 mL) 중 어느 하나를 첨가하였다. 유기 상을 염수(100 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 용매를 진공에서 제거하였다. FCC로 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다.　
일반적인 절차 3
팔라듐(II) 아세테이트(0.1 mmol)를　1,4-디옥산(15 mL)　중　필요한 방향족 브로마이드(1 mmol), 필요한 아민(1.2-1.5 mmol),　탄산세슘(2 mmol)　및 RuPhos(0.2 mmol)의 탈기된 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 필요한 시간 동안 필요한 온도로 가열하였다. 그런 다음 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 물(75 mL) 및 에틸 아세테이트 또는 디에틸 에테르(75 mL) 중 어느 하나를 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 재추출하였다. 합한 유기 상을 염수(100 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 용매를 진공에서 제거하였다. FCC로 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다.
일반적인 절차 4
염화수소 용액(1,4-디옥산 중 4N, 10 mL)을 RT에서　DCM(5 mL) 중 적절한 기질(0.1 mmol)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 LC-MS 분석이 반응 완료를 나타낼 때까지 이 온도에서 교반하였다. 하이드로클로라이드 염의 형성이 가능한/바람직한 경우 디에틸 에테르(20 mL)의 첨가를 통해 후처리하여, 백색 고체를 생성하고 이를 여과하고, 적절한 용매로 마쇄하고, 진공하에 건조시켜 원하는 물질을 수득하였다. 대안적으로, 용매를 진공에서 제거하고 DCM(80 mL) 및 탄산칼륨 포화 수용액(80 mL)을 첨가하였다. 이어서 상을 분리하고, 유기 상을 염수(80 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 용매를 진공에서 제거하였다. 이어서 적절한 용매를 사용한 마쇄 또는 FCC에 의해 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다.
일반적인 절차 5
탄소 상 20% 수산화팔라듐 또는 활성 탄소 상 10% 팔라듐을 MeOH(20 mL) 중 적절한 기질(0.1 mmol)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 비우고 질소(x3)로 다시 채운 다음, 비우고 수소(x3)로 다시 채우고 수소 대기 하에 2시간 동안 방치하였다. 이어서 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)를 통해 여과하고, MeOH(150 mL)로 세척하였다. 용매를 진공에서 제거하고 적절한 용매를 사용한 마쇄 또는 FCC에 의해 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다.
실시예 1: N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]-3-(1-피페리딜)벤즈아미드
(1R)-1-(1-나프틸)에탄아민(145 mg, 0.85 mmol)　및 3-(1-피페리딜)벤조산(173 mg, 0.85 mmol)과 함께 일반적인 절차 1을 사용하여 N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]-3-(1-피페리딜)벤즈아미드(250 mg, 82%)를　황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.18 (d, J=8.5, 1H), 7.87 (dd, J=0.9, 8.2, 1H), 7.85-7.79 (m, 1H), 7.59 (d, J=7.0, 1H), 7.55-7.45 (m, 3H), 7.45-7.35 (m, 1H), 7.25-7.16 (m, 1H), 7.01 (dd, J=2.0, 7.8, 2H), 6.30 (br d, J=7.9, 1H), 6.12 (quin, J=7.1, 1H), 3.22-3.14 (m, 4H), 1.78 (d, J=6.7, 3H), 1.75-1.65 (m, 4H), 1.65-1.54 (m, 2H). LC-MS (방법 B): RT = 4.25, m/z = 357.7 [M-H]-.
추가 실시예
하기 실시예는 필요한 상업적으로 입수가능한 1차 아민 및 카르복실산을 사용하여 N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]-3-(1-피페리딜)벤즈아미드(실시예 1)와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 6: N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]-3-(4-피페리딜)벤즈아미드 하이드로클로라이드 염
N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]-3-(1-피페리딜)벤즈아미드(실시예 1)와 유사한 방식으로 제조된 tert-부틸 4-[3-[[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]카르바모일]페닐]피페리딘-1-카르복실레이트(1.50 g, 3.27 mmol)를 프로판-2-올 중 6N HCl(30 mL)에 첨가하고 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 초기 부피의 50%로 증발시켰다. 반응물을 물(50 mL)로 희석하고 디에틸 에테르(100 mL)로 추출하였다. 수성물을 고체 NaOH로 염기성화하여 점성 액체를 수득하였다. 이를 디에틸 에테르(2 x 75 mL)로 추출하고, 건조시키고(MgSO4) 용매를 진공에서 제거하여 포말성 고체를 수득하였다. 이를 최소량의 DCM(1 mL)에 용해한 다음 디에틸 에테르(5 mL)로 용해하고, 이어서 혼합물을 디에틸 에테르 중 2.0 N HCl로 산성화하여 고체를 수득하고 이를 20분 동안 교반한 다음 질소 하에 여과하여 N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]-3-(4-피페리딜)벤즈아미드 하이드로클로라이드 염(1.18 g, 89%)을　백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.05-8.95 (m, 2H), 8.86-8.73 (m, 1H), 8.21 (d, J=8.2, 1H), 7.98-7.93 (m, 1H), 7.84 (d, J=8.2, 1H), 7.80 (d, J=7.6, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.65 (d, J=7.3, 1H), 7.61-7.49 (m, 3H), 7.43 (t, J=7.6, 1H), 7.41-7.37 (m, 1H), 5.97 (quin, J=7.2, 1H), 3.41-3.32 (m, 2H), 3.03-2.86 (m, 3H), 1.97-1.82 (m, 4H), 1.63 (d, J=6.7, 3H). LC-MS (방법 B): RT　= 5.68,　m/z　= 359.6 [M-H]-.
실시예 7: 3-(1-아세틸-4-피페리딜)-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]벤즈아미드
N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]-3-(4-피페리딜)벤즈아미드 하이드로클로라이드 염(실시예 6)(159 mg, 402 μmol)을 DMF(5 mL)에 첨가하였다. 여기에　트리에틸아민(0.13 ml, 925 μmol)을 첨가한 다음　아세틸 클로라이드(31 mg, 403 μmol)를 첨가하여 탁한 용액을 수득하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 후 물(40 mL)로 급랭시켜 고체를 수득하고 이를 여과하고 건조시켜 3-(1-아세틸-4-피페리딜)-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]벤즈아미드(118 mg, 73%)를　백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.92 (br d, J=7.3, 1H), 8.20 (d, J=8.5, 1H), 7.95 (d, J=7.3, 1H), 7.84 (d, J=7.9, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.77-7.72 (m, 1H), 7.64 (d, J=7.3, 1H), 7.59-7.49 (m, 3H), 7.42-7.37 (m, 2H), 5.97 (quin, J=7.1, 1H), 4.55 (br s, 1H), 4.05-3.86 (m, 1H), 3.12 (br t, J=12.1, 1H), 2.85-2.78 (m, 1H), 2.61-2.52 (m, 1H), 2.04-2.02 (m, 3H), 1.84-1.74 (m, 2H), 1.63 (d, J=7.1, 4H), 1.54-1.43 (m, 1H). LC-MS (방법 B): RT　= 3.47,　m/z　= 399.8 [M-H]-.
실시예 8: 5-메틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)-N-[(1R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸] 피리미딘-4-카르복사미드 하이드로클로라이드 염
단계 A: 5-메틸-2-메틸설파닐-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]피리미딘-4-카르복사미드
100℃에서 4시간 동안 2,4,6-트리메틸-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리보리난(187 mg, 1.49 mmol)　및 N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]-3-(1-피페리딜)벤즈아미드(실시예 1)와 유사한 방식으로 제조된 5-브로모-2-메틸설파닐-N-[(1R)-1-(1-나프틸) 에틸]피리미딘-4-카르복사미드(1.00 g, 2.49 mmol)와 함께 일반적인 절차 2를 사용하여 5-메틸-2-메틸설파닐-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]피리미딘-4-카르복사미드(330 mg, 39%)를　연황색 검으로서 수득하였다. LC-MS (방법 B): RT = 4.26, m/z 336.6 = [M-H]-.
단계 B: 5-메틸-2-메틸설피닐-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]피리미딘-4-카르복사미드
5-메틸-2-메틸설파닐-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]피리미딘-4-카르복사미드(330 mg, 977 μmol)를 DCM(20 mL)에 용해하고 여기에 3-클로로퍼벤조산(265 mg, 1.08 mmol, 70% 순도)을 첨가하고 반응물을 20분 동안 교반하였다. DCM을 증발시켜 고체를 수득하고, 이를 sat K2CO3(30 mL) / 물(30 mL)로 급랭시키고, 디에틸 에테르(2 x 50 mL)로 추출하고, 건조시키고(MgSO4) 용매를 진공에서 제거하여 5-메틸-2-메틸설피닐-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]피리미딘-4-카르복사미드(333 mg, 96%)를　황색 검으로서 수득하였다. 이를 단계 C에 직접 사용하였다.
단계 C: 5-메틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)-N-[(1R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸] 피리미딘-4-카르복사미드 하이드로클로라이드 염
5-메틸-2-메틸설피닐-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]피리미딘-4-카르복사미드(333 mg, 942 μmol)　및　N-메틸피페라진(283 mg, 2.83 mmol)을 DMF(5 mL)에 첨가하고　5시간 동안 50℃로 가열하였다. 반응물을 물로 급랭시켜 반고체를 수득하고 이를 여과하여 황색 고체를 수득하였다. 이를 FCC(에틸 아세테이트 이어서 에틸 아세테이트 중 5% 7N NH3으로 용리)로 정제하여 투명한 검을 수득하였다. 검을 디에틸 에테르(1 mL)에 용해한 다음, 1,4-디옥산 중 4N HCl(5 mL)을 첨가하여 고체를 수득하고 이를 20분 동안 교반한 다음 질소 하에 여과하여 5-메틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]피리미딘-4-카르복사미드 하이드로클로라이드 염(167 mg, 41%)을 황색 거친 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.39 (br s, 1H), 9.13 (br s, 1H), 8.43 (br s, 1H), 8.23 (br s, 1H), 7.97 (br s, 1H), 7.91-7.80 (m, 1H), 7.74-7.42 (m, 4H), 5.90 (br s, 1H), 4.72 (br m, 2H), 3.63-3.32 (m, 4H), 3.04 (br m, 2H), 2.77 (br s, 3H), 2.21 (br s, 3H), 1.63 (br s, 3H). LC-MS (방법 B): RT = 3.94, m/z = 388.8 [M-H]-.
실시예 9: N-[(1R)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-2-메틸-5-(2-메틸-1,3,3a,4,6,6a-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-5-일)벤즈아미드
110℃에서 밤새 N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]-3-(1-피페리딜)벤즈아미드(실시예 1)와 유사한 방식으로 제조된 5-브로모-N-[(1R)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-2-메틸-벤즈아미드(620 mg, 1.64 mmol) 및　2-메틸-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤(248 mg, 1.97 mmol)과 함께 일반적인 절차 3을 사용하여 FCC(DCM 중 0-50% MeOH로 용리)로 정제하여 N-[(1R)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-2-메틸-5-(2-메틸-1,3,3a,4,6,6a-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-5-일)벤즈아미드(82 mg, 11%)를　백색 결정질 고체로서 수득하였다.　1H NMR　(500 MHz, DMSO-d 6)　δ 8.52 (d,　J=8.5, 1H), 7.03 (m, 1H), 7.01 (d,　J=8.5, 1H), 6.91-6.87 (m, 2H), 6.61 (dd,　J=8.0, 2.5, 1H), 6.56 (d,　J=2.5, 1H), 5.07 (quin,　J=7.0, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.04 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.40 (d,　J=7.0, 3H). LC-MS (방법 B): RT　= 3.62,　m/z　= 422.9 [M-H]-.
추가 실시예
하기 실시예는 필요한 상업적으로 입수가능한 물질로부터 N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]-3-(1-피페리딜)벤즈아미드(실시예 1)와 유사한 방식으로 제조된 필요한 방향족 브로마이드 및 필요한 상업적으로 입수가능한 2차 아민을 사용하여 N-[(1R)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-2-메틸-5-(2-메틸-1,3,3a,4,6,6a-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-5-일)벤즈아미드(실시예 9)와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 17: 5-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-2-메틸-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]벤즈아미드
4-(4-메틸피페라진-1-일)-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]피리딘-2-카르복사미드(실시예 14)와 유사한 방식으로 제조된 tert-부틸 6-[4-메틸-3-[[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]카르바모일]페닐]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(0.49 g, 1.01 mmol)를 DCM(3 mL)에 용해하고 여기에 트리플루오로아세트산(747 μL, 10.1 mmol)을 1분에 걸쳐 적가하여 투명한 적색 용액을 수득하고 이를 RT에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 미리 평형화된 (MeOH) 5 g SCX 카트리지에 직접 붓고 MeOH로 용리한 후 MeOH 중 1N NH3으로 용리하여, 5-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-2-메틸-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]벤즈아미드(248 mg, 61%)를 담황색 분말로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.23 (d, J=8.4, 1H), 7.88 (d, J=7.8, 1H), 7.85-7.78 (m, 1H), 7.61-7.49 (m, 3H), 7.48-7.44 (m, 1H), 6.98 (d, J=9.2, 1H), 6.40-6.34 (m, 2H), 6.11 (quin, J=7.1, 1H), 5.94 (br d, J=8.1, 1H), 3.92-3.79 (m, 4H), 3.75 (s, 4H), 2.28 (s, 3H), 1.83-1.75 (m, 3H). LC-MS (방법 A): RT　= 3.45,　m/z　= 보이지 않음.
실시예 18: 5-[(1S,4S)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일]-N-[(1R)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-2-메틸-벤즈아미드
N-[(1R)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-2-메틸-5-[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일]벤즈아미드(실시예 12)와 유사한 방식으로 제조된 tert-부틸 (1S,4S)-5-[3-[[(1R)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸]카르바모일]-4-메틸-페닐]-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트(170 mg, 343 μmol)와 함께 일반적인 절차 4를 사용하여 5-[(1S,4S)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일]-N-[(1R)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-2-메틸-벤즈아미드(81 mg, 57%)를　백색 결정질 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.52 (d, J=8.5, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.99 (d, J=8.0, 1H), 6.91-6.87 (m, 2H), 6.53 (dd, J=8.0, 2.5, 1H), 6.45 (d, J=2.5, 1H), 5.06 (quin, J=7.0, 1H), 4.31 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.65 (br s, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.48 (dd, J=8.5, 2.0, 1H), 2.87 (d, J=9.0, 2H), 2.82 (d, J=9.0, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.78 (br d, J=9.0, 1H), 1.65 (br d, J=9.0, 1H), 1.40 (d, J=7.0, 3H). LC-MS (방법 B): RT = 3.54, m/z = 394.8 [M-H]-.
실시예 19: 5-[(3S)-3-이소프로필피페라진-1-일]-2-메틸-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]벤즈아미드
tert-부틸 (2S)-2-이소프로필-4-[4-메틸-3-[[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]카르바모일]페닐]피페라진-1-카르복실레이트(91 mg, 176 μmol) - 4-(4-메틸피페라진-1-일)-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]피리딘-2-카르복사미드(실시예 14) - 를 DCM(2 mL)에 용해한 다음, 프로판-2-올 중 HCl(6M, 294 μL)을 첨가하였다. 이어서 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 이어서 반응물을 진공에서 농축시켰다. 이어서 잔류물을 MeOH에 용해한 다음, SCX2 카트리지에 로딩하고, 이를 MeOH로 세척한 다음, 생성물을 1M NH3/MeOH로 용출하였다. 이어서 휘발성 물질을 진공에서 제거하였다. 이어서 물질을 디에틸 에테르로 마쇄하고, 고체 물질을 단리하여 5-[(3S)-3-이소프로필피페라진-1-일]-2-메틸-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]벤즈아미드(7 mg, 9%)를 회백색 분말로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.23 (d, J=8.4, 1H), 7.93-7.79 (m, 2H), 7.63-7.42 (m, 4H), 7.06 (s, 1H), 6.84 (s, 2H), 6.19-6.08 (m, 1H), 5.99-5.88 (m, 1H), 3.57-3.35 (m, 3H), 3.07 (br d, J=7.8, 5H), 2.92-2.66 (m, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.12-1.98 (m, 2H), 1.81 (br d, J=6.7, 4H), 1.28-0.91 (m, 12H). LC-MS (방법 A): RT = 4.51, m/z = 416.6 [M+H]+.
실시예 20: 5-[6-(2-하이드록시에틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-2-메틸-N-[(1R)-1-(1-나프틸) 에틸]벤즈아미드
5-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-2-메틸-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]벤즈아미드(100 mg, 259 μmol)(실시예 17), 탄산칼륨(103 mg, 747 μmol)　및 2-브로모에탄올(48.6 mg, 389 μmol)을 에탄올(3.1 mL)에 현탁하고 반응 혼합물을 18시간 동안 85℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시킨 다음, 물(20 mL) 및 에틸 아세테이트(50 mL)를 첨가하였다. 유기 상을 염수(10 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 용매를 진공에서 제거하였다. FCC(DCM에서 MeOH 중 0-10% 1M NH3으로 용리)로 정제하여 5-[6-(2-하이드록시에틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-2-메틸-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]벤즈아미드(28 mg, 24%)를　백색 폼으로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.23 (d, J=8.2, 1H), 7.92-7.85 (m, 1H), 7.84-7.76 (m, 1H), 7.60-7.49 (m, 3H), 7.49-7.41 (m, 1H), 7.02-6.93 (m, 1H), 6.41-6.31 (m, 2H), 6.17-6.05 (m, 1H), 5.95-5.84 (m, 1H), 3.89-3.80 (m, 4H), 3.52 (t, 2H), 3.41-3.29 (m, 4H), 2.56 (t, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.79 (d, 3H). LC-MS (방법 A): RT = 3.44, m/z = 430.6 [M+H]+.
실시예 21: 2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]벤즈아미드
단계 A: 메틸 2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤조에이트
100℃에서 2시간 동안 1-메틸피페라진(6.75 mL, 60.9 mmol) 및　메틸 5-브로모-2-메틸-벤조에이트(9.30 g, 40.6 mmol)와 함께 일반적인 절차 3을 사용하여 메틸 2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤조에이트(9.36 g, 93%)를　주황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (방법 B): RT　=　3.20,　m/z　= 249.5 [M+H]+.
단계 B: 2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤조산 하이드로클로라이드 염
수산화리튬 일수화물(1.74 g, 41.5 mmol)을　물(20 mL)　및　THF(20 mL) 중　메틸 2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤조에이트(9.36 g, 37.7 mmol)의 용액에 첨가하고　반응 혼합물을 60℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시킨 다음, 디에틸 에테르(70 mL) 및 물(70 mL)을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 2N HCl로 산성화한 다음 물을 진공에서 제거하여 회백색 고체를 수득하였다. 이를 여과하고 디에틸 에테르로 세척한 다음, 건조시켜　2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤조산 하이드로클로라이드 염(8.00 g, 78%)을　회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR　(500 MHz, DMSO-d 6)　δ 11.45 (br s, 1H), 7.39 (d,　J=3.0, 1H), 7.19 (d,　J=8.5, 1H), 7.11 (dd,　J=8.5, 3.0, 1H), 3.77 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.17-3.09 (m, 4H), 2.77 (s, 3H), 2.41 (m, 3H).
단계 C: 2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]벤즈아미드
(1R)-1-(1-나프틸)에탄아민(47 mg, 274 μmol) 및　2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤조산 하이드로클로라이드 염(71 mg, 302 μmol)와 함께 일반적인 절차 1을 사용하여 FCC(DCM 중 0-50% MeOH로 용리)로 정제하여 2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]벤즈아미드(50 mg, 45%)를　백색 결정질 고체로서 수득하였다. 1H NMR　(500 MHz, DMSO-d 6)　δ 8.80 (d,　J=8.0, 1H), 8.24 (d,　J=8.5, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.84 (d,　J=8.0, 1H), 7.63-7.58 (m, 2H), 7.56-7.50 (m, 2H), 7.05 (d,　J=8.5, 1H), 6.90 (dd,　J=8.5, 3.0, 1H), 6.85 (d,　J=3.0, 1H), 5.89 (quin,　J=7.0, 1H), 3.09 (m, 4H), 2.44 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.58 (d,　J=7.0, 3H). LC-MS (방법 B): RT　= 3.52,　m/z　= 386.8 [M-H]-.
추가 실시예
하기 실시예는 단계 A에서 필요한 상업적으로 입수가능한 2차 아민, 및 단계 C에서 필요한 상업적으로 입수가능한 아민을 사용하여 2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]벤즈아미드(실시예 21)와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 36: 5-(2,3,3a,4,6,6a-헥사하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피롤-5-일)-N-[(1R)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-2-메틸-벤즈아미드
2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]벤즈아미드(실시예 21)와 유사한 방식으로 제조된 tert-부틸 2-[3-[[(1R)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸]카르바모일]-4-메틸-페닐]-1,3,3a,4,6,6a-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-5-카르복실레이트(145 mg, 285 μmol)와 함께 일반적인 절차 4를 사용하여 석유 에테르로 마쇄 후 5-(2,3,3a,4,6,6a-헥사하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피롤-5-일)-N-[(1R)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-2-메틸-벤즈아미드(64 mg, 52%)를　백색 결정질 고체로서 수득하였다. 1H NMR　(500 MHz, DMSO-d 6)　δ 8.52 (br d,　J=8.0, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.01 (d,　J=8.5, 1H), 6.90 (m, 2H), 6.60 (m, 1H), 6.55 (m, 1H), 5.10 (quin,　J=7.0, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.01 (br d,　J=9.5, 2H), 2.96 (br dd,　J=10.5, 6.0, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.64 (br d,　J=9.5, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.40 (d,　J=7.0, 3H). LC-MS (방법 B): RT　= 4.30,　m/z　= 408.8 [M-H]-.
추가 실시예
하기 실시예는 5-(2,3,3a,4,6,6a-헥사하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피롤-5-일)-N-[(1R)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-2-메틸-벤즈아미드(실시예 36)와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 38: 2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)-N-[(1R)-1-(3-메틸설포닐페닐)에틸] 벤즈아미드
불활성 대기 하에, N-[(1R)-1-(3-브로모페닐)에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(199 mg, 478 μmol)(실시예 22),　나트륨 메탄설피네이트(73 mg, 717 μmol),　구리(I) 트리플루오로메탄설포네이트 벤젠 복합체(24 mg, 48 μmol)　및 (+/-)-트랜스-1,2-디아미노사이클로헥산(22 mg, 191 μmol, 23.0 μL)을 DMSO(1.32 mL)에 용해하고 반응 혼합물을 110℃로 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 2M 탄산칼륨(10 mL) 및 에틸 아세테이트(50 mL)를 첨가하였다. 유기 상을 염수(100 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 용매를 진공에서 제거하였다. FCC(DCM에서 MeOH 중 0-20% 1M NH3으로 용리)로 정제하여 2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)-N-[(1R)-1-(3-메틸설포닐페닐)에틸]벤즈아미드(31 mg, 15%)를 회백색 폼으로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3-d) δ 8.00-7.93 (m, 1H), 7.85 (d, J=7.8, 1H), 7.69 (d, J=7.6, 1H), 7.61-7.53 (m, 1H), 7.10 (d, J=8.4, 1H), 6.97-6.93 (m, 1H), 6.93-6.86 (m, 1H), 6.09-5.99 (m, 1H), 5.41-5.32 (m, 1H), 3.23-3.13 (m, 4H), 3.04 (s, 3H), 2.60-2.53 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.58 (d, 3H). LC-MS (방법 A): RT = 2.61, m/z = 416.6 [M+H]+.
실시예 39: 2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)-N-[(1R)-1-[3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐]에틸]벤즈아미드
단계 A: tert-부틸 N-[(1R)-1-(3-브로모페닐)에틸]카르바메이트
디-tert-부틸 디카르보네이트(2.74 g, 12.5 mmol)를　DCM(50 mL) 중 (1R)-1-(3-브로모페닐)에탄아민(2.39 g, 12.0 mmol)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 물(120 mL) 및 DCM(100 mL)을 첨가하고, 상을 분리하였다. 수성 상을 DCM(100 mL)으로 추출하고 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 진공에서 제거하였다. FCC(석유 에테르 중 0-50% 에틸 아세테이트로 용리)로 정제하여 tert-부틸 N-[(1R)-1-(3-브로모페닐)에틸]카르바메이트(2.50 g, 70%)를　투명한 오일로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.44 (br s, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.23-7.18 (m, 2H), 4.76 (m, 2H), 1.43 (m, 12H).
단계 B: tert-부틸 N-[(1R)-1-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]에틸]카르바메이트
1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐 (II) 디클로라이드(843 mg, 1.15 mmol)를 1,4-디옥산(15 mL)　중　tert-부틸 N-[(1R)-1-(3-브로모페닐)에틸]카르바메이트(3.46 g, 11.5 mmol),　아세트산칼륨(3.39 g, 34.6 mmol)　및　비스(피나콜라토)디보론(3.51 g, 13.8 mmol)의 탈기된 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 밤새 냉각시켰다. 물(100 mL), 염수(50 mL) 및 에틸 아세테이트(150 mL)를 첨가하고, 상을 분리하였다. 유기 상을 염수(100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 진공에서 제거하였다. FCC(석유 에테르 중 0-25% 에틸 아세테이트로 용리)로 정제하여 tert-부틸 N-[(1R)-1-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]에틸]카르바메이트(2.00 g, 50%)를　담황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR　(500 MHz, CDCl3)　δ 7.73 (m, 1H), 7.70 (d,　J=7.5, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.34 (t,　J=7.5, 1H), 4.80 (m, 2H), 1.45 (d,　J=6.5, 3H), 1.42 (br s, 9H), 1.35 (s, 12H).
단계 C: tert-부틸 N-[(1R)-1-[3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐]에틸]카르바메이트
85℃에서 밤새 tert-부틸 N-[(1R)-1-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]에틸]카르바메이트(200 mg, 576 μmol) 및　2-브로모-5-메틸-1,3,4-티아디아졸(103 mg, 576 μmol)과 함께 일반적인 절차 2를 사용하여 tert-부틸 N-[(1R)-1-[3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐]에틸]카르바메이트(75 mg, 41%)를　황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (방법 B): RT　= 3.70,　m/z　= 220.4 [MH-Boc]+.
단계 D: (1R)-1-[3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐]에탄아민 하이드로클로라이드 염
tert-부틸 N-[(1R)-1-[3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐]에틸]카르바메이트(84 mg, 262 μmol)와 함께 일반적인 절차 4를 사용하여 (1R)-1-[3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐]에탄아민 하이드로클로라이드 염(67 mg, quant.)을 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR　(500 MHz, DMSO-d 6)　δ 8.61 (br s, 3H), 8.16 (br s, 1H), 7.94 (d,　J=8.0, 1H), 7.71 (d,　J=8.0, 1H), 7.61 (t,　J=8.0, 1H), 4.53 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 1.56 (d,　J=7.0, 3H).
단계 E: 2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)-N-[(1R)-1-[3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐]에틸]벤즈아미드
(1R)-1-[3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐]에탄아민 하이드로클로라이드(67 mg, 306 μmol) 및　2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤조산(79 mg, 336 μmol)(실시예 21, 단계 B)과 함께 일반적인 절차 1을 사용하여 2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)-N-[(1R)-1-[3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐]에틸]벤즈아미드(68 mg, 49%)를　회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR　(500 MHz, DMSO-d 6)　δ 8.80 (d,　J=8.0, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.79 (d,　J=7.5, 1H), 7.57 (d,　J=8.0, 1H), 7.52 (t,　J=7.5, 1H), 7.09 (d,　J=8.0, 1H), 6.94 (dd,　J=8.5, 2.5, 1H), 6.91 (d,　J=2.5, 1H), 5.18 (quin,　J=7.0, 1H), 3.21 (m, 4H), 2.79 (s, 3H), 2.75 (m, 4H), 2.44 (br s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.48 (d,　J=7.0, 3H). LC-MS (방법 B): RT　= 3.49,　m/z　= 434.9 [M-H]-.
실시예 40: N-[(1R)-1-[3-(4-메톡시페닐)페닐]에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드
85℃에서 3.5시간 동안　N-[(1R)-1-(3-브로모페닐)에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(실시예 22)(99 mg, 238 μmol) 및 (4-메톡시페닐)보론산(40 mg, 262 μmol)과 함께 일반적인 절차 2를 사용하여 FCC(DCM 중 0-35% MeOH로 용리)로 정제하여 N-[(1R)-1-[3-(4-메톡시페닐)페닐]에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(40 mg, 34%)를　황갈색 결정질 고체로서 수득하였다. 1H NMR　(500 MHz, DMSO-d 6)　δ 8.69 (d,　J=8.0, 1H), 7.66 (br s, 1H), 7.60 (d,　J=8.5, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.39 (t,　J=7.5, 1H), 7.32 (d,　J=7.5, 1H), 7.06 (d,　J=8.5, 1H), 7.03 (d,　J=8.5, 2H), 6.91 (dd,　J=8.5, 3.0, 1H), 6.86 (d,　J=2.5, 1H), 5.17 (quin,　J=7.0, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.09 (m, 4H), 2.43 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.47 (d,　J=7.0, 3H). LC-MS (방법 B): RT　= 3.72,　m/z　= 442.9 [M-H]-.
추가 실시예
하기 실시예는 필요한 상업적으로 입수가능한 보론산 에스테르 또는 산을 사용하여 N-[(1R)-1-[3-(4-메톡시페닐)페닐]에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(실시예 40)와 유사한 방식으로 제조하였으며, 실시예 중간체가 명시되어 있다.
실시예 68: N-[(1R)-1-[3-[3-[(디메틸아미노)메틸]페닐]페닐]에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드 디하이드로클로라이드 염
N-[(1R)-1-[3-(4-메톡시페닐)페닐]에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(실시예 40)와 유사한 방식으로 제조된 N-[(1R)-1-[3-[3-(클로로메틸)페닐]페닐]에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(90 mg, 195 μmol)를 DMF(2 mL)에 용해하고 여기에 디메틸아민(THF 중 2 M, 487 μL)을 첨가하고 혼합물을 RT에서 3시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르(70 mL) 및 물(70 mL)을 첨가하고, 상을 분리하였다. 유기 상을 염수(60 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 용매를 진공에서 제거하였다. FCC(DCM 중 0-100% MeOH로 용리 이어서 MeOH 중 1N NH3으로 용리)로 정제하여 생성물을 결정화되지 않은 오일로서 수득하였다. DCM(2 mL) 및 1,4-디옥산 중 4N HCl(0.8 mL)을 첨가하고 용매를 진공에서 거의 건조 상태로 제거한 다음 디에틸 에테르를 첨가하여 탁한 침전물을 수득하였다. 용매를 진공에서 제거하여 N-[(1R)-1-[3-[3-[(디메틸아미노)메틸]페닐]페닐]에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드 디하이드로클로라이드 염(10 mg, 9%)을　백색 결정질 고체로서 수득하였다. 1H NMR　(500 MHz, DMSO-d 6)　δ 10.75 (br s, 1H), 10.61 (br s, 1H), 8.75 (d,　J=8.0, 1H), 7.93 (br s, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.61-7.53 (m, 3H), 7.48 (t,　J=7.5, 1H), 7.43 (br d,　J=8.0, 1H), 7.12 (d,　J=8.5, 1H), 6.99 (dd,　J=8.5, 3.0, 1H), 6.94 (d,　J=3.0, 1H), 5.19 (quin,　J=7.0, 1H), 4.35 (d,　J=5.0, 2H), 3.81-3.80 (m, 2H), 3.41-3.40 (m, 2H), 3.12-3.11 (m, 2H), 3.05-3.04 (m, 2H), 2.82 (d,　J=5.0, 3H), 2.74 (d,　J=5.0, 6H), 2.19 (s, 3H), 1.49 (d,　J=7.0, 3H). LC-MS (방법 B): RT　=　3.61,　m/z　= 469.9 [M-H]-.
실시예 69: N-[(1R)-1-[3-(1,2-디하이드록시에틸)페닐]에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드
사산화오스뮴(2개의 결정, cat.)을　THF(10 mL)　및　물(10 mL) 중 N-[(1R)-1-[3-(4-메톡시페닐)페닐]에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(실시예 37)와 유사한 방식으로 제조된 2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)-N-[(1R)-1-(3-비닐페닐)에틸]벤즈아미드(305 mg, 839 μmol) 및　4-메틸모르폴린 N-산화물(197 mg, 1.68 mmol)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 RT에서 4시간 동안 교반하였다. 물(50 mL), 티오황산나트륨 포화 수용액(50 mL) 및 디에틸 에테르(80 mL)를 첨가하고, 상을 분리하였다. 수성 상을 디에틸 에테르(70 mL)로 추출하고 합한 유기 상을 티오황산나트륨 포화 수용액(100 mL)으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 용매를 진공에서 제거하였다. FCC(DCM 중 0-70% MeOH로 용리)로 정제하여　N-[(1R)-1-[3-(1,2-디하이드록시에틸)페닐]에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(90 mg, 26%)를　백색 결정질 고체로서 수득하였다. 1H NMR　(500 MHz, DMSO-d 6)　δ 8.64 (dd,　J=8.0, 4.5, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.29-7.24 (m, 2H), 7.19-7.17 (m, 1H), 7.06 (d,　J=8.0, 1H), 6.90 (dd,　J=8.5, 2.5, 1H), 6.85 (d,　J=2.5, 1H), 5.22 (t,　J=4.0, 1H), 5.10 (quin,　J=7.0, 1H), 4.70 (t,　J=6.0, 1H), 4.53 (q,　J=5.0, 1H), 3.42-3.40 (m, 2H), 3.11-3.09 (m, 4H), 2.45-2.43 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.42 (d,　J=7.0, 3H). LC-MS (방법 B): RT　= 2.62,　m/z　= 396.8 [M-H]-.
추가 실시예
하기 실시예는 각각이 차례로 N-[(1R)-1-[3-(4-메톡시페닐)페닐]에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(실시예 40)와 유사한 방식으로 제조된 명시된 중간체로부터 N-[(1R)-1-[3-(1,2-디하이드록시에틸)페닐]에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(실시예 69)와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 72: 2-메틸-N-[(1R)-1-[3-(1-메틸피라졸-4-일)페닐]에틸]-5-피페라진-1-일-벤즈아미드
N-[(1R)-1-[3-(4-메톡시페닐)페닐]에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(실시예 40)와 유사한 방식으로 제조된 tert-부틸 4-[4-메틸-3-[[(1R)-1-[3-(1-메틸피라졸-4-일)페닐]에틸]카르바모일]페닐]피페라진-1-카르복실레이트(503 mg, 999 μmol)와 함께 일반적인 절차 4를 사용하여 2-메틸-N-[(1R)-1-[3-(1-메틸피라졸-4-일)페닐]에틸]-5-피페라진-1-일-벤즈아미드(338 mg, 80%)를　백색 결정질 고체로서 수득하였다. 1H NMR　(500 MHz, DMSO-d 6)　δ 8.63 (d,　J=8.0, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.60 (br s, 1H), 7.42 (br d,　J=7.5, 1H), 7.32 (t,　J=7.5, 1H), 7.21 (br d,　J=7.5, 1H), 7.06 (d,　J=8.5, 1H), 6.89 (dd,　J=8.5, 2.5, 1H), 6.84 (d,　J=2.5, 1H), 5.12 (quin,　J=7.0, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.03-3.01 (m, 4H), 2.82-2.80 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 1.45 (d,　J=7.0, 3H). LC-MS (방법 B): RT　= 3.25,　m/z　= 402.8 [M-H]-.
추가 실시예
하기 실시예는 각각이 차례로 N-[(1R)-1-[3-(4-메톡시페닐)페닐]에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(실시예 40)와 유사한 방식으로 제조된 명시된 중간체로부터 2-메틸-N-[(1R)-1-[3-(1-메틸피라졸-4-일)페닐]에틸]-5-피페라진-1-일-벤즈아미드(실시예 72)와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 75: 2-메틸-N-[(1R)-1-[3-[4-[메틸-[2-(메틸아미노)에틸]카르바모일]페닐]페닐] 에틸]-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드
탄소 상 20% 수산화팔라듐(30 mg)　및　N-[(1R)-1-[3-(4-메톡시페닐)페닐]에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(실시예 40)와 유사한 방식으로 제조된 벤질 N-메틸-N-[2-[메틸-[4-[3-[(1R)-1-[[2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤조일]아미노]에틸]페닐]벤조일]아미노]에틸]카르바메이트(109 mg, 165 μmol)와 함께 일반적인 절차 5를 사용하여 2-메틸-N-[(1R)-1-[3-[4-[메틸-[2-(메틸아미노)에틸]카르바모일]페닐]페닐]에틸]-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(50 mg, 55%)를　백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR　(500 MHz, DMSO-d 6)　δ 8.71 (d,　J=8.0, 1H), 7.76 (br s, 1H), 7.72 (d,　J=8.0, 2H), 7.58 (d,　J=7.5, 1H), 7.50 (d,　J=7.5, 2H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.41 (d,　J=8.0, 1H), 7.06 (d,　J=8.5, 1H), 6.91 (dd,　J=8.0, 2.5, 1H), 6.86 (d,　J=2.5, 1H), 5.20 (quin,　J=7.5, 1H), 3.53 (br s, 1H), 3.09-3.07 (m, 4H), 2.98 (br s, 3H), 2.71 (br s, 1H), 2.60 (br s, 1H), 2.43-2.41 (m, 4H), 2.36 (br s, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.14 (br s, 1H), 1.48 (d,　J=7.0, 3H). LC-MS (방법 B): RT　= 3.45,　m/z　= 527.0 [M-H]-.
추가 실시예
하기 실시예는 각각이 차례로 N-[(1R)-1-[3-(4-메톡시페닐)페닐]에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(실시예 40)와 유사한 방식으로 제조된 명시된 중간체로부터 N-[(1R)-1-[3-(1,2-디하이드록시에틸)페닐]에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(실시예 75)와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 78: N-[(1R)-1-[3-[5-[(사이클로펜틸아미노)메틸]-2-티에닐]페닐]에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드 디하이드로클로라이드 염
아세트산(50 μL, 874 μmol)을 MeOH(15 mL) 중　N-[(1R)-1-[3-(4-메톡시페닐)페닐]에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(실시예 40)와 유사한 방식으로 제조된 N-[(1R)-1-[3-(5-포름일-2-티에닐)페닐]에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(82 mg, 183 μmol) 및 사이클로펜틸아민(27 μL, 275 μmol)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 2시간 동안 50℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고　나트륨 시아노보로하이드리드(35 mg, 550 μmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 RT에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 물질을 MeOH(~2 mL)에 재용해하고 미리 평형화된 2 g SCX 카트리지에 직접 로딩하고 MeOH로 용리한 후 MeOH 중 1N NH3으로 용리하였다. 화합물을 함유한 분획을 수집하고 용매를 진공에서 제거하였다. DCM(2 mL) 및 1,4-디옥산 중 4N HCl(0.8 mL)을 첨가한 다음, 용매를 진공에서 제거하여 흑색 잔류물을 수득하였다. FCC(DCM 중 0-60% MeOH로 용리)로 정제하여 N-[(1R)-1-[3-[5-[(사이클로펜틸아미노)메틸]-2-티에닐]페닐]에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드 디하이드로클로라이드 염(40 mg, 35%)을　담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR　(500 MHz, DMSO-d 6)　δ 9.43 (br s, 1H), 8.77 (d,　J=8.0, 1H), 7.68 (br s, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.47 (d,　J=3.5, 1H), 7.43-7.36 (m, 3H), 7.11 (d,　J=8.5, 1H), 6.98 (dd,　J=8.5, 2.5, 1H), 6.92 (d,　J=2.5, 1H), 5.15 (quin,　J=7.0, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.48-3.46 (m, 2H), 3.17 (br s, 2H), 2.70 (br s, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.99-1.97 (m, 2H), 1.73-1.71 (m, 4H), 1.64-1.62 (m, 2H), 1.47 (d,　J=7.0, 3H). LC-MS (방법 B): RT　= 4.11,　m/z　= 516.0 [M-H]-.
실시예 79: N-[(1R)-1-[3-[5-(하이드록시메틸)-2-티에닐]페닐]에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드
나트륨 보로하이드라이드(14 mg, 366 μmol)를　MeOH(5 mL) 중 N-[(1R)-1-[3-(4-메톡시페닐)페닐]에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(실시예 40)와 유사한 방식으로 제조된 N-[(1R)-1-[3-(5-포름일-2-티에닐)페닐]에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(82 mg, 183 μmol)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 FCC(DCM 중 0-30% MeOH로 용리)로 정제하여 N-[(1R)-1-[3-[5-(하이드록시메틸)-2-티에닐]페닐]에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(55 mg, 63%)를　담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR　(500 MHz, DMSO-d 6)　δ 8.71 (d,　J=8.0, 1H), 7.65 (br s, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.37 (t,　J=7.5, 1H),　7.33 (d,　J=3.5, 1H),　7.30 (br d,　J=8.0, 1H), 7.07 (d,　J=8.5, 1H), 6.79 (d,　J=3.5, 1H), 6.92 (dd,　J=8.5, 2.5, 1H), 6.88 (d,　J=2.5, 1H), 5.52 (br s, 1H), 5.13 (quin,　J=7.0, 1H), 4.64 (br s, 2H), 3.12-3.10 (m, 4H), 2.45-2.43 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.45 (d,　J=7.0, 3H). LC-MS (방법 B): RT　= 3.18,　m/z　= 448.8　[M-H]-.
추가 실시예
하기 실시예는 N-[(1R)-1-[3-[5-(하이드록시메틸)-2-티에닐]페닐]에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(실시예 79)와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 81: N-[(1R)-1-[3-[3,5-비스(하이드록시메틸)페닐]페닐]에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드
단계 A: tert-부틸-[[3-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메톡시]-디메틸-실란
1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II) 디클로라이드(160 mg, 219 μmol)를 1,4-디옥산(15 mL)　중 [3-브로모-5-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]페닐]메톡시-tert-부틸-디메틸-실란(976 mg, 2.19 mmol),　비스(피나콜라토)디보론(667 mg, 2.63 mmol)　및　아세트산칼륨(645 mg, 6.57 mmol)의 탈기된 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 물(50 mL) 및 에틸 아세테이트(70 mL)를 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트(70 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(100 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 용매를 진공에서 제거하였다. FCC(석유 에테르 중 0-50% 에틸 아세테이트로 용리)로 정제하여　tert-부틸-[[3-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메톡시]-디메틸-실란(542 mg, 50%)을 무색 오일로서 수득하였고 이는 방치 시 고체화되어 황갈색 결정질 고체를 제공하였다. 1H NMR　(500 MHz, DMSO-d 6)　δ 7.47 (br s, 3H), 4.66 (br s, 4H), 1.25 (s, 12H), 0.85 (s, 18H), 0.00 (s, 12H).
단계 B: N-[(1R)-1-[3-[3,5-비스[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]페닐]페닐]에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드
85℃에서 밤새 N-[(1R)-1-(3-브로모페닐)에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(253 mg, 608 μmol)(실시예 22) 및　tert-부틸-[[3-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메톡시]-디메틸-실란(329 mg, 668 μmol)과 함께 일반적인 절차 2를 사용하여 N-[(1R)-1-[3-[3,5-비스[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]페닐]페닐]에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(250 mg, 59%)를　백색 고체로서 수득하였다. 물질은 단계 C에서 직접 사용하였다.
단계 C: N-[(1R)-1-[3-[3,5-비스(하이드록시메틸)페닐]페닐]에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드
N-[(1R)-1-[3-[3,5-비스[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]페닐]페닐]에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(250 mg, 356 μmol)와 함께 일반적인 절차 4를 사용하여 N-[(1R)-1-[3-[3,5-비스(하이드록시메틸)페닐]페닐]에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(75 mg, 42%)를　무색 결정질 고체로서 수득하였다. 1H NMR　(500 MHz, DMSO-d 6)　δ 8.76 (d,　J=8.0, 1H), 7.72 (br s, 1H), 7.55 (d,　J=7.5, 1H), 7.50 (br s, 2H), 7.47 (t,　J=7.5, 1H), 7.41 (br d,　J=7.5, 1H), 7.33 (br s, 1H), 7.10 (d,　J=8.5, 1H), 6.94 (dd,　J=8.5, 3.0, 1H), 6.89 (d,　J=3.0, 1H), 5.27 (t,　J=5.5, 2H), 5.21 (quin,　J=7.0, 1H), 4.60 (d,　J=5.5, 4H), 3.13 (m, 4H), 2.47 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.51 (d,　J=7.0, 3H). LC-MS (방법 B): RT　= 3.10,　m/z　= 472.9 [M-H]-.
실시예 82: 3-[3-[(1R)-1-[[2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤조일]아미노]에틸]페닐] 프로판산
단계 A: 벤질 (E)-3-[3-[(1R)-1-[[2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤조일]아미노]에틸]페닐] 프로프-2-에노에이트
불활성 대기 하에, N-[(1R)-1-(3-브로모페닐)에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(315 mg, 757 μmol)(실시예 22), 벤질 아크릴레이트(245 mg, 1.51 mmol, 232 μL), 테트라부틸암모늄 클로라이드(421 mg, 1.51 mmol), 탄산수소나트륨(127 mg, 1.51 mmol) 및 팔라듐(II) 아세테이트(8.5 mg, 37.8 μmol)를 DMF(4.8 mL)에 현탁하고 반응 혼합물을 2시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 2M 탄산칼륨(10 mL) 및 에틸 아세테이트(50 mL)를 첨가하였다. 유기 상을 염수(100 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 용매를 진공에서 제거하였다. FCC(DCM에서 MeOH 중 0-20% 1M NH3으로 용리)로 정제하여 벤질 (E)-3-[3-[(1R)-1-[[2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤조일]아미노]에틸]페닐]프로프-2-에노에이트(279 mg, 74%)를 베이지색 폼으로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.76 (d, J=15.9, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.47-7.31 (m, 8H), 7.11-7.04 (m, 1H), 6.92 (d, J=2.6, 1H), 6.90-6.81 (m, 1H), 6.50 (d, J=15.9, 1H), 6.00-5.93 (m, 1H), 5.37-5.28 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.21-3.09 (m, 4H), 2.60-2.50 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.58 (d, 3H). LC-MS (방법 A): RT = 4.76, m/z = 498.8 [M+H]+.
단계 B: 3-[3-[(1R)-1-[[2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤조일]아미노]에틸]페닐]프로판산
활성 탄소 분말 상 20% 수산화팔라듐(115 mg) 및 벤질 (E)-3-[3-[(1R)-1-[[2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤조일]아미노]에틸]페닐]프로프-2-에노에이트(279 mg, 561 μmol)와 함께 일반적인 절차 5를 사용하여 3-[3-[(1R)-1-[[2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤조일]아미노]에틸]페닐]프로판산(229 mg, 89%)을 황색 폼으로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, MeOH-d 4) δ 7.20 (s, 1H), 7.17-7.08 (m, 3H), 7.08-6.97 (m, 3H), 6.91-6.85 (m, 1H), 6.85-6.81 (m, 1H), 5.14-5.03 (m, 1H), 3.30-3.14 (m, 4H), 2.95-2.87 (m, 4H), 2.86-2.80 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.50-2.43 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.41 (d, 3H). LC-MS (방법 A): RT = 2.80, m/z = 410.7 [M+H]+.
실시예 83: 3-[3-[(1R)-1-[[2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤조일]아미노]에틸]페닐]벤조산
N-[(1R)-1-[3-(4-메톡시페닐)페닐]에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(실시예 40)와 유사한 방식으로 제조된 벤질 3-[3-[(1R)-1-[[2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤조일]아미노]에틸]페닐] 벤조에이트(2.20 g, 4.02 mmol) 및　활성 탄소 분말 상 10% 팔라듐(213 mg, 2.01 mmol)과 함께 일반적인 절차 5를 사용하여　3-[3-[(1R)-1-[[2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤조일]아미노]에틸]페닐] 벤조산(1.48 g, 81%)을 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.32 (t, J=1.7, 1H), 8.02 (td, J=1.2, 7.6, 1H), 7.79-7.64 (m, 2H), 7.56-7.52 (m, J=7.6, 1H), 7.49 (t, J=7.6, 1H), 7.47-7.40 (m, 1H), 7.35 (d, J=7.6, 1H), 7.29-7.23 (m, 1H), 7.15 (d, J=8.2, 1H), 7.11-6.96 (m, 1H), 6.19 (br d, J=7.6, 1H), 5.38 (quin, J=6.7, 1H), 3.37-3.28 (m, 2H), 3.28-3.20 (m, 2H), 2.95 (br s, 4H), 2.68 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.62 (d, J=6.7, 3H). LC-MS　(방법 B): RT　=　2.00,　m/z　= 456.7 [M-H]-.
실시예 84: N-[(1R)-1-[3-[3-(디메틸아미노)-3-옥소-프로필]페닐]에틸]-2-메틸-5-(4-메틸 피페라진-1-일)벤즈아미드
3-[3-[(1R)-1-[[2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤조일]아미노]에틸]페닐]프로판산(77 mg, 188 μmol)(실시예 82) 및 N-메틸메탄아민(42 mg, 0.94 mmol)과 함께 일반적인 절차 1을 사용하여 FCC(DCM 중 0-50% MeOH로 용리)로 정제하여 N-[(1R)-1-[3-[3-(디메틸아미노)-3-옥소-프로필]페닐]에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(80 mg, 93%)를 담황색 폼 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.19 (m, 3H), 7.17-7.12 (m, 1H), 7.10-7.05 (m, 1H), 6.96-6.90 (m, 1H), 6.90-6.83 (m, 1H), 6.02-5.89 (m, 1H), 5.33-5.23 (m, 1H), 3.23-3.11 (m, 4H), 3.01-2.90 (m, 8H), 2.65-2.58 (m, 2H), 2.58-2.52 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.58 (d, 3H). LC-MS (방법 A): RT = 2.95, m/z = 437.8 [M+H]+.
추가 실시예
하기 실시예는 명시된 중간체 실시예 카르복실산 및 필요한 상업적으로 입수가능한 아민을 사용하여 N-[(1R)-1-[3-[3-(디메틸아미노)-3-옥소-프로필]페닐]에틸]-2-메틸-5-(4-메틸 피페라진-1-일)벤즈아미드(실시예 84)와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 96: N-[(1R)-1-[3-[3-(2-하이드록시에틸아미노)-3-옥소-프로필]페닐]에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드
N-[(1R)-1-[3-[3-(디메틸아미노)-3-옥소-프로필]페닐]에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(실시예 84)와 유사한 방식으로 제조된 N-[(1R)-1-[3-[3-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸아미노]-3-옥소-프로필]페닐]에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(112 mg, 197 μmol)와 함께 일반적인 절차 4를 사용하여 N-[(1R)-1-[3-[3-(2-하이드록시에틸아미노)-3-옥소-프로필]페닐]에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(72 mg, 76%)를 담황색 폼 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.27 (m, 1H), 7.24-7.22 (m, 1H), 7.21-7.17 (m, 1H), 7.14-7.06 (m, 2H), 6.94-6.91 (m, 1H), 6.91-6.86 (m, 1H), 6.17 (d, 1H), 5.91-5.78 (m, 1H), 5.25-5.15 (m, 1H), 3.53-3.44 (m, 2H), 3.32-3.24 (m, 2H), 3.21-3.12 (m, 4H), 3.02-2.95 (m, 2H), 2.61-2.55 (m, 4H), 2.55-2.43 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.56 (d, 3H). LC-MS (방법 A): RT = 2.52, m/z = 453.8 [M+H]+.
실시예 97: N-[(1R)-1-[3-[3-(2-하이드록시에틸카르바모일)페닐]페닐]에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드
N-[(1R)-1-[3-[3-(2-메톡시에틸카르바모일)페닐]페닐]에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(실시예 87)와 유사한 방식으로 제조된 N-[(1R)-1-[3-[3-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸카르바모일]페닐]페닐]에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(56 mg, 91 μmol)와 함께 일반적인 절차 4를 사용하여 N-[(1R)-1-[3-[3-(2-하이드록시에틸카르바모일)페닐]페닐]에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(20 mg, 42%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR　(500 MHz, DMSO-d 6)　δ 8.73 (d,　J=8.0, 1H), 8.58 (t,　J=5.5, 1H), 8.14 (t,　J=1.5, 1H), 7.85 (d,　J=7.5, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.76 (br s, 1H), 7.61 (d,　J=7.5, 1H), 7.56 (t,　J=7.5, 1H), 7.47 (t,　J=7.5, 1H), 7.42 (d,　J=7.5, 1H), 7.06 (d,　J=8.5, 1H), 6.91 (dd,　J=8.0, 2.5, 1H), 6.86 (d,　J=2.5, 1H), 5.20 (quin,　J=7.0, 1H), 4.75 (br s, 1H), 3.54-3.51 (m, 2H), 3.37 (q,　J=6.0, 2H), 3.09-3.06 (m, 4H), 2.44-2.41 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.49 (d,　J=7.0, 3H). LC-MS (방법 B): RT　= 3.18,　m/z　= 499.9 [M-H]-.
추가 실시예
하기 실시예는 N-[(1R)-1-[3-[3-(2-하이드록시에틸카르바모일)페닐]페닐]에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(실시예 97)와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 99: 2-메틸-N-[(1R)-1-[3-[3-[메틸-[2-(메틸아미노)에틸]카르바모일]페닐]페닐] 에틸]-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드 하이드로클로라이드 염
N-[(1R)-1-[3-[3-[3-(디메틸아미노)프로필카르바모일]페닐]페닐]에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(실시예 93)와 유사한 방식으로 제조된 벤질 N-메틸-N-[2-[메틸-[3-[3-[(1R)-1-[[2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤조일]아미노]에틸]페닐]벤조일]아미노]에틸]카르바메이트(200 mg, 302 μmol) 및 활성 탄소 분말 상 10% 팔라듐(16 mg, 151 μmol)과 함께 일반적인 절차 5를 사용하여 투명한 검을 수득하였다. 이를 디에틸 에테르(10 ml)에 용해하고, 여기에 디에틸 에테르 중 2N HCl을 첨가하여 탁한 용액을 수득하였다. 이를 DCM으로 희석하여 고체를 수득하고 이를 여과하고 질소 하에 건조시켜 2-메틸-N-[(1R)-1-[3-[3-[메틸-[2-(메틸아미노)에틸]카르바모일]페닐]페닐]에틸]-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(44 mg, 42%)를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, D2O) δ 7.79-7.73 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.60-7.47 (m, 3H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.19 (d, J=8.2, 1H), 7.04 (dd, J=2.6, 8.4, 1H), 6.93 (d, J=2.4, 1H), 5.16-5.09 (m, 1H), 3.83 (t, J=6.0, 2H), 3.77-3.61 (m, 3H), 3.59-3.52 (m, 2H), 3.33 (t, J=5.8, 2H), 3.23-3.11 (m, 3H), 3.10-2.97 (m, 5H), 2.88 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.52 (d, J=7.3, 3H). LC-MS (방법 B): RT = 3.33, m/z = 526.9 [M-H]-.
실시예 100: N-(2-메톡시에틸)-4-[3-[(1R)-1-[[2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤조일]아미노]에틸]페닐]티오펜-2-카르복사미드
단계 A: 4-[3-[(1R)-1-[[2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤조일]아미노]에틸]페닐]티오펜-2-카르복실산 하이드로클로라이드 염
85℃에서 밤새 N-[(1R)-1-(3-브로모페닐)에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(600 mg, 1.44 mmol)(실시예 22) 및　4-보로노티오펜-2-카르복실산(297 mg, 1.73 mmol)과 함께 일반적인 절차 2를 사용하여 4-[3-[(1R)-1-[[2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤조일]아미노]에틸]페닐]티오펜-2-카르복실산 하이드로클로라이드 염(250 mg, 35%)을 베이지색 고체로서 수득하였으며 이를 추가 정제없이 사용하였다.
단계 B: N-(2-메톡시에틸)-4-[3-[(1R)-1-[[2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤조일]아미노]에틸]페닐]티오펜-2-카르복사미드
2-메톡시에탄아민(15 mg, 200 μmol) 및　4-[3-[(1R)-1-[[2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤조일]아미노]에틸]페닐]티오펜-2-카르복실산 하이드로클로라이드 염(50 mg, 100 μmol)과 함께 일반적인 절차 1을 사용하여 N-(2-메톡시에틸)-4-[3-[(1R)-1-[[2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤조일]아미노]에틸]페닐]티오펜-2-카르복사미드(11 mg, 20%)를　백색 결정질 고체로서 수득하였다. 1H NMR　(500 MHz, DMSO-d 6)　δ 8.68 (d,　J=8.0, 1H), 8.64 (t,　J=5.5, 1H), 8.25 (d,　J=1.5, 1H), 8.03 (d,　J=1.5, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.56 (d,　J=7.5, 1H), 7.43 (t,　J=7.5, 1H), 7.36 (br d,　J=8.0, 1H), 7.06 (d,　J=8.5, 1H), 6.91 (dd,　J=8.0, 2.5, 1H), 6.86 (d,　J=2.5, 1H), 5.16 (quin,　J=7.0, 1H), 3.49-3.47 (m, 2H), 3.45-3.41 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.12 (br s, 4H), 2.46 (br s, 4H), 2.24 (br s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.48 (d,　J=7.0, 3H). LC-MS (방법 B): RT　= 3.42,　m/z　= 520.0 [M-H]-.
추가 실시예
하기 실시예는 필요한 상업적으로 입수가능한 아민을 사용하여 N-(2-메톡시에틸)-4-[3-[(1R)-1-[[2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤조일]아미노]에틸]페닐]티오펜-2-카르복사미드(실시예 100)와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 102: N,N,1-트리메틸-4-[3-[(1R)-1-[[2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤조일]아미노]에틸]페닐]피롤-2-카르복사미드
단계 A: 벤질 4-브로모-1-메틸-피롤-2-카르복실레이트
벤질 브로마이드(2.91 mL, 24.5 mmol)를 DMF(75 mL)　중 4-브로모-1-메틸-피롤-2-카르복실산(5.00 g, 24.5 mmol)　및　탄산칼륨(5.08 g, 36.8 mmol)의 용액에 첨가하고　반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 물(150 mL) 및 디에틸 에테르(150 mL)를 첨가하고, 상을 분리하였다. 수성 상을 석유 에테르(60 mL)로 추출하고 합한 유기 상을 염수(120 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 진공에서 제거하였다. FCC(석유 에테르 중 0-50% 디에틸 에테르로 용리)로 정제하여 벤질 4-브로모-1-메틸-피롤-2-카르복실레이트(5.32 g, 74%)를　주황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR　(500 MHz, CDCl3)　δ 7.34-7.24 (m, 5H), 6.89 (d,　J=2.0, 1H), 6.70 (d,　J=2.0, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.83 (s, 3H).
단계 B: 벤질 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤-2-카르복실레이트
1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐 (II) 디클로라이드(1.32 g, 1.81 mmol)를 1,4-디옥산(100 mL)　중 벤질 4-브로모-1-메틸-피롤-2-카르복실레이트(5.32 g, 18.1 mmol),　비스(피나콜라토)디보론(5.51 g, 21.7 mmol) 및　피발산칼륨(7.61 g, 54.3 mmol)의 탈기된 용액에 첨가하고　반응 혼합물을 85℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 물(150 mL) 및 디에틸 에테르(150 mL)를 첨가하고 상을 분리하였다. 유기 상을 염수(100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 진공에서 제거하였다. FCC(석유 에테르 중 0-40% 디에틸 에테르로 용리)로 정제하여　벤질 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤-2-카르복실레이트(4.65 g, 75%)를　황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR　(500 MHz, CDCl3)　δ 7.34-7.23 (m, 6H), 7.12 (d,　J=1.5, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.23 (s, 12H).
단계 C: 벤질 1-메틸-4-[3-[(1R)-1-[[2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤조일]아미노]에틸]페닐]피롤-2-카르복실레이트
N-[(1R)-1-(3-브로모페닐)에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(375 mg, 900 μmol)(실시예 22) 및　벤질 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤-2-카르복실레이트(307 mg, 900 μmol)와 함께 일반적인 절차 2를 사용하여　벤질 1-메틸-4-[3-[(1R)-1-[[2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤조일]아미노]에틸]페닐]피롤-2-카르복실레이트(334 mg, 67%)를　황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (방법 B): RT　= 4.37,　m/z　= 550.0 [M-H]-.
단계 D: 1-메틸-4-[3-[(1R)-1-[[2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤조일]아미노]에틸]페닐]피롤-2-카르복실산
활성 탄소 상 20% 수산화팔라듐(50 mg)　및 벤질 1-메틸-4-[3-[(1R)-1-[[2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤조일]아미노]에틸]페닐]피롤-2-카르복실레이트(334 mg, 607 μmol)와 함께 일반적인 절차 5를 사용하여　1-메틸-4-[3-[(1R)-1-[[2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤조일]아미노]에틸]페닐]피롤-2-카르복실산(204 mg, 73%)을　회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (방법 B): RT　= 0.49,　m/z　= 459.8 [M-H]-.
단계 E: N,N,1-트리메틸-4-[3-[(1R)-1-[[2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤조일]아미노]에틸]페닐]피롤-2-카르복사미드
1-메틸-4-[3-[(1R)-1-[[2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤조일]아미노]에틸]페닐]피롤-2-카르복실산(59 mg, 128 μmol) 및　디메틸아민(THF 중 2M, 320 μL)과 함께 일반적인 절차 1을 사용하여 N,N,1-트리메틸-4-[3-[(1R)-1-[[2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤조일]아미노]에틸]페닐]피롤-2-카르복사미드(31 mg, 47%)를　백색 결정질 고체로서 수득하였다. 1H NMR　(500 MHz, DMSO-d 6)　δ 8.62 (d,　J=8.0, 1H), 7.59 (br s, 1H), 7.41 (d,　J=8.0, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.29 (t,　J=7.5, 1H), 7.17 (d,　J=8.0, 1H), 7.06 (d,　J=8.5, 1H), 6.91 (dd,　J=8.5, 2.5, 1H), 6.86 (d,　J=2.5, 1H), 6.76 (d,　J=2.0, 1H), 5.12 (quin,　J=7.0, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.09-3.06 (m, 10H), 2.44-2.41 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.45 (d,　J=7.0, 3H). LC-MS (방법 B): RT　= 3.21,　m/z　= 486.9 [M-H]-.
실시예 103: 2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)-N-[(1R)-1-[3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐] 에틸]벤즈아미드
100℃에서 밤새 1-메틸피페라진(92 μL 829 μmol) 및 N-[(1R)-1-(3-브로모페닐)에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(230 mg, 552 μmol)(실시예 22)와 함께 일반적인 절차 3을 사용하여 2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)-N-[(1R)-1-[3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]에틸]벤즈아미드(100 mg, 39%)를　담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR　(500 MHz, DMSO-d 6)　δ 8.58 (d,　J=8.5, 1H), 7.16 (t,　J=8.0, 1H), 7.06 (d,　J=8.5, 1H), 6.99 (br s, 1H), 6.91 (dd,　J=8.5, 3.0, 1H), 6.83 (d,　J=3.0, 1H), 6.79 (dd,　J=8.0, 2.0, 1H), 5.05 (quin,　J=7.5, 1H), 3.13 (m, 4H), 3.10 (m, 4H), 2.45 (m, 8H), 2.23 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.39 (d,　J=7.5, 3H). LC-MS (방법 B): RT　= 2.94,　m/z　= 434.9 [M-H]-.
추가 실시예
하기 실시예는 명시된 중간체 실시예로부터 2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)-N-[(1R)-1-[3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]에틸]벤즈아미드(실시예 103)와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 105: 2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)-N-[(1R)-1-(3-피페라진-1-일페닐)에틸]벤즈아미드
2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)-N-[(1R)-1-[3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐] 에틸]벤즈아미드(실시예 103)와 유사한 방식으로 제조된　tert-부틸 4-[3-[(1R)-1-[[2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤조일]아미노]에틸]페닐]피페라진-1-카르복실레이트(323 mg, 619 μmol)와 함께 일반적인 절차 4를 사용하여 2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)-N-[(1R)-1-(3-피페라진-1-일페닐)에틸]벤즈아미드(95 mg, 35%)를　담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR　(500 MHz, DMSO-d 6)　δ 8.58 (d,　J=8.0, 1H), 7.15 (t,　J=8.0, 1H), 7.06 (d,　J=8.5, 1H), 6.98 (br s, 1H), 6.91 (dd,　J=8.5, 2.5, 1H), 6.83 (d,　J=2.5, 1H), 6.79-6.76 (m, 2H), 5.05 (quin,　J=7.5, 1H), 3.10-3.07 (m, 4H), 3.04-3.02 (m, 4H), 2.83-2.81 (m, 4H), 2.45-2.43 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.39 (d,　J=7.0, 3H). LC-MS (방법 B): RT　= 2.83,　m/z　= 420.8 [M-H]-.
실시예 106: 2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)-N-[(1R)-1-(4-피페라진-1-일페닐)에틸]벤즈아미드
2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)-N-[(1R)-1-[3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐] 에틸]벤즈아미드(실시예 104)와 유사한 방식으로 제조된 tert-부틸 4-[4-[(1R)-1-[[2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤조일]아미노]에틸]페닐]피페라진-1-카르복실레이트(100 mg, 192 μmol)와 함께 일반적인 절차 4를 사용하여 2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)-N-[(1R)-1-(4-피페라진-1-일페닐)에틸]벤즈아미드(24 mg, 28%)를 매우 담갈색 폼으로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.28 (d, J=8.7, 2H), 7.07 (d, J=8.4, 1H), 6.93-6.88 (m, 3H), 6.86 (dd, J=2.7, 8.3, 1H), 5.86 (br d, J=7.9, 1H), 5.30 - 5.22 (m, 1H), 3.19-3.12 (m, 7H), 3.12-2.98 (m, 4H), 2.60-2.54 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.57 (d, J=6.7, 3H). LC-MS (방법 A): RT = 1.98, m/z = 422.7 [M+H]+.
실시예 107: N-[(1R)-1-[3-[5-(하이드록시메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]페닐]에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드
단계 A: N-[(1R)-1-[3-[5-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]페닐]에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드
구리(I) 요오다이드(26 mg, 137 μmol)를　질소 대기 하에 1,4-디옥산(20 mL)　중 N-[(1R)-1-(3-브로모페닐)에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(286 mg, 687 μmol)(실시예 22),　5-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]옥사졸리딘-2-온(191 mg, 824 μmol),　N,N'-디메틸에틸렌디아민(12 mg, 137 μmol)　및　탄산칼륨(285 mg, 2.06 mmol)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 120℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 물(75 mL) 및 에틸 아세테이트(75 mL)를 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(120 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 용매를 진공에서 제거하였다. FCC(DCM 중 0-30% MeOH로 용리)로 정제하여 N-[(1R)-1-[3-[5-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]페닐]에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(327 mg, 84%)를　황색 오일로서 수득하였다.　LC-MS (방법 B): RT　= 4.29,　m/z　= 566.1 [M-H]-.
단계 B: N-[(1R)-1-[3-[5-(하이드록시메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]페닐]에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드
N-[(1R)-1-[3-[5-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]페닐]에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(327 mg, 577 μmol)와 함께 일반적인 절차 4를 사용하여　N-[(1R)-1-[3-[5-(하이드록시메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]페닐]에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(185 mg, 67%)를　백색 결정질 고체로서 수득하였다. 1H NMR　(500 MHz, DMSO-d 6)　δ 8.71 (dd,　J=8.0, 2.5, 1H), 7.69-7.67 (m, 1H), 7.47-7.45 (m, 1H), 7.38 (t,　J=8.0, 1H), 7.18 (d,　J=7.5, 1H), 7.09 (d,　J=8.0, 1H), 6.95-6.93 (m, 2H), 5.26 (td,　J=5.5, 3.5, 1H), 5.13 (quin,　J=7.0, 1H), 4.74-4.72 (m, 1H), 4.12 (dt,　J=14.5, 9.0, 1H), 3.89 (ddd,　J=14.5, 8.5, 6.0, 1H), 3.72-3.70 (m, 1H), 3.60-3.58 (m, 1H), 3.15-3.13 (m, 4H), 2.49-2.47 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.46 (d,　J=7.0, 3H). LC-MS (방법 B): RT　= 3.04,　m/z　= 451.9 [M-H]-.
실시예 108: 2-메틸-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]-5-피페라진-1-일-벤즈아미드
tert-부틸 4-[4-메틸-3-[[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]카르바모일]페닐]피페라진-1-카르복실레이트(실시예 28)(1.55 g, 3.27 mmol)를 DCM(40 mL)에 용해하고, 물 2 방울을 첨가하고 여기에 트리플루오로아세트산(2.42 mL, 32.7 mmol)을 1분에 걸쳐 적가하여 투명한 적색 용액을 수득하였으며 이를 RT에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서 sat. aq. K2CO3을 조심스럽게 첨가하여 반응물을 급랭시켰다. 이어서 유기 층을 분리한 다음 수성물을 DCM(2 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축하여 2-메틸-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]-5-피페라진-1-일-벤즈아미드(1.09 g, 85%)를 베이지색 폼으로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, J=8.5, 1H), 7.88 (d, J=7.9, 1H), 7.85-7.77 (m, 1H), 7.60-7.54 (m, 2H), 7.53-7.49 (m, 1H), 7.48-7.43 (m, 1H), 7.05 (d, J=8.4, 1H), 6.87-6.81 (m, 2H), 6.18-6.07 (m, 1H), 5.95 (br d, J=8.2, 1H), 3.06-2.94 (m, 8H), 2.31 (s, 3H), 1.79 (d, J=6.7, 3H). LC-MS (방법 A): RT = 3.14, m/z = 374.6 [M+H]+.
실시예 109: 5-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메틸-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]벤즈아미드
불활성 대기 하에,　2-메틸-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]-5-피페라진-1-일-벤즈아미드(실시예 109)(84.0 mg, 225 μmol)를 DCM(3 mL)에 현탁하고 DIPEA(115 μL, 674 μmol)를 첨가하였다. 현탁액을 빙욕에서 냉각시키고 아세틸 클로라이드(24 μL, 337 μmol)를 첨가하였다. 용액을 RT로 가온시키고 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM(30 mL)과 2M K2CO3 aq.(10 mL) 사이에 분배하였다. 유기물을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. FCC(DCM 중 0-100% MeOH로 용리)로 정제하여 5-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메틸-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]벤즈아미드(92 mg, 94%)를 담황색 폼으로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.82 (d, J=7.9, 1H), 8.24 (d, J=8.4, 1H), 7.98-7.94 (m, 1H), 7.84 (d, J=8.1, 1H), 7.64-7.50 (m, 4H), 7.08 (d, J=8.5, 1H), 6.93 (dd, J=2.6, 8.4, 1H), 6.89 (d, J=2.6, 1H), 5.90 (t, J=7.3, 1H), 3.61-3.53 (m, 4H), 3.14-3.08 (m, 2H), 3.08-3.02 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.59 (d, J=6.9, 3H). LC-MS (방법 A): RT　= 3.25,　m/z　= 414.8 [M-H]-.
실시예 110: 2-메틸-5-(4-메틸설포닐피페라진-1-일)-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]벤즈아미드
불활성 대기 하에,　2-메틸-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]-5-피페라진-1-일-벤즈아미드(실시예 109)(102 mg, 273 μmol)를　DCM(3 mL)에 현탁하고　DIPEA(140 μL, 819 μmol)를 첨가하였다. 용액을 빙욕에서 냉각하고 메탄설포닐 클로라이드(31.7 μL, 410 μmol)를 첨가하였다. 1시간 후 혼합물을 DCM(50 mL)과 2M K2CO3 aq.(10 mL) 사이에 분배하였다. 유기물을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공에서 증발시켜 조질 생성물을 수득하였다. FCC(DCM 중 0-20% MeOH로 용리)로 정제하여　2-메틸-5-(4-메틸설포닐피페라진-1-일)-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]벤즈아미드(120 mg, 92%)를 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.83 (d, J=7.9, 1H), 8.24 (d, J=8.4, 1H), 7.96 (d, J=7.5, 1H), 7.84 (d, J=8.1, 1H), 7.64-7.50 (m, 4H), 7.09 (d, J=8.4, 1H), 6.95 (dd, J=2.7, 8.3, 1H), 6.93-6.88 (m, 1H), 5.90 (quin, J=7.1, 1H), 3.30-3.15 (m, 8H), 2.93 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.59 (d, J=7.0, 3H). LC-MS (방법 A): RT　= 3.55,　m/z　= 450.8 [M-H]-.
실시예 111: 5-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]-2-메틸-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]벤즈아미드
불활성 대기 하에,　2-메틸-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]-5-피페라진-1-일-벤즈아미드(실시예 109)(175 mg, 469 μmol)　및　탄산칼륨(187 mg, 1.35 mmol)을 에탄올(6 mL)에 현탁하고　2-브로모에탄올(49.9 μL, 702 μmol)을 첨가하였다. 현탁액을 환류에서 밤새 가열하였다. 냉각 시 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)와 물(20 mL) 사이에 분배하였다. 유기물을 염수(10 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에 증발시켜 조질 생성물을 수득하였다. FCC(DCM 중 0-20% 1M NH3/MeOH로 용리)로 정제하여 5-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]-2-메틸-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]벤즈아미드(108 mg, 52%)를 백색 폼으로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.81 (d, J=7.9, 1H), 8.24 (d, J=8.4, 1H), 7.98-7.94 (m, 1H), 7.84 (d, J=8.1, 1H), 7.64-7.50 (m, 4H), 7.05 (d, J=8.4, 1H), 6.89 (dd, J=2.6, 8.4, 1H), 6.87-6.83 (m, 1H), 5.89 (quin, J=7.2, 1H), 4.42 (t, J=5.3, 1H), 3.53 (q, J=6.2, 2H), 3.13-3.03 (m, 4H), 2.56-2.52 (m, 4H), 2.43 (t, J=6.3, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.58 (d, J=7.0, 3H). LC-MS (방법 A): RT　= 3.38,　m/z　= 418.6 [M+H]+.
실시예 112: 5-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]-2-메틸-N-[(1R)-1-[3-(1-메틸피라졸-4-일)페닐]에틸]벤즈아미드
단계 A: 5-[4-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]피페라진-1-일]-2-메틸-N-[(1R)-1-[3-(1-메틸피라졸-4-일)페닐]에틸]벤즈아미드
2-브로모에톡시-tert-부틸디메틸실란(41 mg, 172 μmol)을　DMF(20 mL)　중　2-메틸-N-[(1R)-1-[3-(1-메틸피라졸-4-일)페닐]에틸]-5-피페라진-1-일-벤즈아미드(58 mg, 144 μmol)(실시예 72)　및　탄산칼륨(40 mg, 287 μmol)의 용액에 첨가하고　반응 혼합물을 70℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 물(75 mL) 및 석유 에테르(75 mL)를 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 석유 에테르(75 mL)로 추출한 다음, 에틸 아세테이트(75 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 진공에서 제거하였다. FCC(석유 에테르 중 0-50% 에틸 아세테이트로 용리)로 정제하여　5-[4-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]피페라진-1-일]-2-메틸-N-[(1R)-1-[3-(1-메틸피라졸-4-일)페닐]에틸]벤즈아미드(80 mg, 99%)를　황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (방법 B): RT　= 4.75,　m/z　= 562.9 [M+H]+.
단계 B: 5-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]-2-메틸-N-[(1R)-1-[3-(1-메틸피라졸-4-일)페닐]에틸]벤즈아미드
5-[4-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]피페라진-1-일]-2-메틸-N-[(1R)-1-[3-(1-메틸피라졸-4-일)페닐]에틸]벤즈아미드(88 mg, 157 μmol)와 함께 일반적인 절차 4를 사용하여　5-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]-2-메틸-N-[(1R)-1-[3-(1-메틸피라졸-4-일)페닐]에틸]벤즈아미드(21 mg, 30%)를　백색 결정질 고체로서 수득하였다. 1H NMR　(500 MHz, DMSO-d 6)　δ 8.57 (d,　J=8.0, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.54 (br s, 1H), 7.36 (d,　J=7.5, 1H), 7.26 (t,　J=7.5, 1H), 7.15 (d,　J=7.5, 1H), 7.00 (d,　J=8.5, 1H), 6.84 (dd,　J=8.5, 2.5, 1H), 6.79 (d,　J=2.5, 1H), 5.06 (quin,　J=7.0, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.48 (q,　J=6.0, 2H), 3.04 (m, 4H), 2.49 (m, 4H), 2.37 (t,　J=6.0, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.39 (d,　J=7.0, 3H). LC-MS (방법 B): RT　= 3.02,　m/z　= 446.9 [M-H]-.
실시예 113: 5-[4-[2-(디메틸아미노)-2-옥소-에틸]피페라진-1-일]-2-메틸-N-[(1R)-1-[3-(1-메틸피라졸-4-일)페닐]에틸]벤즈아미드
2-브로모-N,N-디메틸-아세트아미드(46 mg, 277 μmol)를　DMF(20 mL)　중　2-메틸-N-[(1R)-1-[3-(1-메틸피라졸-4-일)페닐]에틸]-5-피페라진-1-일-벤즈아미드(93 mg, 231 μmol)(실시예 72)　및　탄산칼륨(64 mg, 462 μmol)의 용액에 첨가하고　반응 혼합물을 3시간 동안 70℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 물(75 mL) 및 에틸 아세테이트(75 mL)를 첨가하였다. 유기 상을 염수(100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 진공에서 제거하였다. FCC(DCM 중 0-30% MeOH로 용리)로 정제하여　5-[4-[2-(디메틸아미노)-2-옥소-에틸]피페라진-1-일]-2-메틸-N-[(1R)-1-[3-(1-메틸피라졸-4-일)페닐]에틸]벤즈아미드(39 mg, 33%)를　백색 결정질 고체로서 수득하였다.　1H NMR　(500 MHz, DMSO-d 6)　δ 8.63 (d,　J=8.0, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.42 (d,　J=7.5, 1H), 7.32 (t,　J=7.5, 1H), 7.22 (d,　J=7.5, 1H), 7.06 (d,　J=8.5, 1H), 6.91 (dd,　J=8.0, 2.5, 1H), 6.86 (d,　J=2.5, 1H), 5.12 (quin,　J=7.0, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.19 (br s, 2H), 3.11 (m, 4H), 3.04 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.58 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 1.45 (d,　J=7.0, 3H). LC-MS (방법 B): RT　= 3.36,　m/z　= 488.0 [M-H]-.
실시예 114: 5-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]-2-메틸-N-[(1R)-1-[3-(1-메틸피라졸-4-일)페닐]에틸]벤즈아미드
1-브로모-2-메톡시-에탄(41 mg, 297 μmol)을　DMF(20 mL)　중 2-메틸-N-[(1R)-1-[3-(1-메틸피라졸-4-일)페닐]에틸]-5-피페라진-1-일-벤즈아미드(100 mg, 248 μmol)(실시예 72)　및　탄산칼륨(69 mg, 496 μmol)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 3시간 동안 70℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 물(75 mL) 및 에틸 아세테이트(75 mL)를 첨가하였다. 유기 상을 염수(100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 진공에서 제거하였다. FCC(DCM 중 0-30% MeOH로 용리)로 정제하여　5-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]-2-메틸-N-[(1R)-1-[3-(1-메틸피라졸-4-일)페닐]에틸]벤즈아미드(41 mg, 34%)를 담분홍색 결정질 고체로서 수득하였다.　1H NMR　(500 MHz, DMSO-d 6)　δ 8.63 (d,　J=8.0, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.59 (br s, 1H), 7.42 (d,　J=7.5, 1H), 7.32 (t,　J=7.5, 1H), 7.22 (d,　J=7.5, 1H), 7.06 (d,　J=8.0, 1H), 6.90 (dd,　J=8.5, 2.5, 1H), 6.85 (d,　J=2.5, 1H), 5.12 (quin,　J=7.0, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.47 (t,　J=6.0, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.10 (m, 4H), 2.55 (m, 4H), 2.53 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.45 (d,　J=7.0, 3H). LC-MS (방법 B): RT　= 3.43,　m/z　= 460.9 [M-H]-.
실시예 115: 5-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)-2-메틸-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]벤즈아미드
단계 A: 벤질 5-브로모-2-메틸-벤조에이트
5-브로모-2-메틸-벤조산(34.0 g, 158 mmol)을　DMF(180 mL)에 첨가하고 여기에 탄산칼륨(24.0 g, 174 mmol)　및　벤질 브로마이드(18.8 mL, 158 mmol)를 첨가한 다음,　혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(200 mL)로 급랭시키고 에틸 에테르(2 x 150 ml)로 추출하고, 건조시키고(MgSO4) 용매를 진공에서 제거하여 황색 액체를 수득하였다. 150℃에서 5.5 m bar로 증류하여 벤질 5-브로모-2-메틸-벤조에이트(39.7 g, 80%)를 투명한 액체로서 수득하였다.　LC-MS (방법 B): RT　= 4.64,　m/z　= 질량 이온은 보이지 않음.
단계 B: 벤질 5-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)-2-메틸-벤조에이트
100℃에서 밤새 1-사이클로프로필피페라진(2.48 g, 19.6 mmol) 및　벤질 5-브로모-2-메틸-벤조에이트(4.00 g, 13.1 mmol)와 함께 일반적인 절차 3을 사용하여 벤질 5-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)-2-메틸-벤조에이트(3.47 g, 74%)를　황색 검으로서 수득하였으며 이는 방치 시 고체화되었다.　LC-MS (방법 B): RT　= 4.43,　m/z　= 349.7 [M-H]-.
단계 C: 5-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)-2-메틸-벤조산　
벤질 5-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)-2-메틸-벤조에이트(3.80 g, 10.8 mmol)　및　활성 탄소 분말 상 10% 팔라듐(115 mg, 1.1 mmol)과 함께 일반적인 절차 5를 사용하여 5-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)-2-메틸-벤조산(2.60 g, 92%)을　백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (방법 B): RT　= 0.35,　m/z　= 보이지 않음.
단계 D: 5-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)-2-메틸-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]벤즈아미드
(1R)-1-(1-나프틸)에탄아민(70 mg, 408 μmol)　및　5-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)-2-메틸-벤조산(117 mg, 449 μmol)과 함께 일반적인 절차 1을 사용하여 5-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)-2-메틸-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]벤즈아미드(69 mg, 40%)를　백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, J=8.2, 1H), 7.88 (d, J=8.2, 1H), 7.86-7.77 (m, 1H), 7.59-7.44 (m, 4H), 7.04 (d, J=8.5, 1H), 6.88-6.80 (m, 2H), 6.16-6.08 (m, 1H), 5.92 (br d, J=8.2, 1H), 3.05 (dd, J=3.7, 6.1, 4H), 2.76-2.68 (m, 4H), 2.60 (s, 3H), 1.79 (d, J=6.7, 3H), 1.68-1.60 (m, 1H), 0.49-0.41 (m, 4H). LC-MS (방법 B): RT　= 3.90,　m/z　= 412.8 [M-H]-.
추가 실시예
하기 실시예는 단계 B에서 필요한 상업적으로 입수가능한 2차 아민, 및 단계 D에서 필요한 상업적으로 입수가능한 1차 아민을 사용하여 5-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)-2-메틸-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]벤즈아미드(실시예 115)와 유사한 방식으로 제조하였다. 단계 D 후에 고체 물질을 제공하지 않은 실시예를 디에틸 에테르 중 2N HCl로 처리한 다음, 농축하고 적절한 용매로 마쇄하여 생성물을 하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
실시예 128: 5-(1,4-디아제판-1-일)-2-메틸-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]벤즈아미드
5-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)-2-메틸-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]벤즈아미드(실시예 116)와 유사한 방식으로 제조된 tert-부틸 4-[4-메틸-3-[[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]카르바모일]페닐]-1,4-디아제판-1-카르복실레이트(790 mg, 1.62 mmol)를 프로판-2-올 중 6.0 HCl(10 mL)에 첨가하고　1시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. 용액을 물(40 mL)로 희석하고 디에틸 에테르(50 mL)로 추출하였다. 이어서 수성 층을 고체 NaOH를 사용하여 pH 11까지 염기성화하고, 디에틸 에테르(2 x 75 mL)로 추출하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 용매를 진공에서 제거하여 고체를 수득하였다. 이를 디에틸 에테르(20 ml)에서 1시간 동안 교반하여 고체를 수득하였으며 이를 여과하여 5-(1,4-디아제판-1-일)-2-메틸-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]벤즈아미드(458 mg, 73%)를　백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, J=8.5, 1H), 7.87 (d, J=7.6, 1H), 7.81 (d, J=8.2, 1H), 7.59-7.53 (m, 2H), 7.53-7.44 (m, 2H), 6.98 (d, J=8.2, 1H), 6.63-6.57 (m, 2H), 6.11 (quin, J=7.1, 1H), 5.99 (br d, J=7.9, 1H), 3.52-3.45 (m, 4H), 3.38-3.15 (m, 1H), 2.99 (t, J=5.2, 2H), 2.86-2.80 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.96-1.84 (m, 2H), 1.79 (d, J=7.1, 3H). LC-MS (방법 B): RT = 4.22, m/z = 386.8 [M-H]-.
실시예 129: 2-메틸-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]-5-[(3R)-3-(1-피페리딜)피롤리딘-1-일]벤즈아미드
단계 A: [(3S)-1-[4-메틸-3-[[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]카르바모일]페닐]피롤리딘-3-일] 메탄설포네이트
5-[(3S)-3-하이드록시피롤리딘-1-일]-2-메틸-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]벤즈아미드(실시예 120)(282 mg, 753 μmol)를 DCM(30 mL)에 용해하였다. 여기에 트리에틸아민(136 μL, 979 μmol)을 첨가한 다음 메탄설포닐 클로라이드(64 μL, 828 μmol)를 첨가하고 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 sat. aq. NH4Cl(10 mL) 및 물(30 mL)로 급랭시키고, DCM(50 mL)으로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4) 용매를 진공에서 제거하여 황색 고체를 수득하였다. 고체를 디에틸 에테르로 마쇄하여 고체를 수득하고 이를 여과하고 건조시켜 [(3S)-1-[4-메틸-3-[[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]카르바모일]페닐]피롤리딘-3-일] 메탄설포네이트(290 mg, 85%)를 백색 고체로서 수득하였다. 이를 단계 B에서 직접 사용하였다.
단계 B: 피페리딘(65 μL, 662 μmol)　중 [(3S)-1-[4-메틸-3-[[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]카르바모일]페닐]피롤리딘-3-일] 메탄설포네이트(100 mg, 220 μmol)를 6시간 동안 80℃에서 가열하였다. 혼합물을 물(30 mL)로 희석하고 교반하여 갈색 고체를 수득하고 이를 여과하였다. 이를 FCC(에틸 아세테이트로 용리한 후 에틸 아세테이트 중 5% MeOH로 용리)로 추가로 정제하여 황색 폼을 수득하고 이를 디에틸 에테르로 마쇄하여 고체를 수득하고 이를 여과하여 2-메틸-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]-5-[(3R)-3-(1-피페리딜)피롤리딘-1-일]벤즈아미드(22 mg, 22%)를　황색 고체로서 수득하였다.　1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, J=8.5, 1H), 7.87 (d, J=8.2, 1H), 7.81 (d, J=8.2, 1H), 7.59-7.53 (m, 2H), 7.53-7.44 (m, 2H), 6.99 (d, J=8.5, 1H), 6.47-6.43 (m, 2H), 6.11 (quin, J=7.1, 1H), 5.93 (br d, J=8.2, 1H), 3.41-3.29 (m, 2H), 3.21 (dt, J=7.2, 9.4, 1H), 3.05 (br t, J=8.4, 1H), 2.96-2.80 (m, 1H), 2.56-2.34 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.25-2.11 (m, 1H), 1.95-1.82 (m, 1H), 1.82-1.76 (m, 3H), 1.69-1.60 (m, 4H), 1.54-1.41 (m, 2H). LC-MS (방법 B): RT　= 4.32,　m/z　= 440.8 [M-H]+.
실시예 130: 2-클로로-5-(4-메틸피페라진-1-일)-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]벤즈아미드
100℃에서 밤새 1-메틸피페라진(51 mg, 505 μmol, 56.0 μL)　및　N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]-3-(1-피페리딜)벤즈아미드(실시예 1)와 유사한 방식으로 제조된 2-클로로-5-요오도-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]벤즈아미드(200 mg, 460 μmol)와 함께 일반적인 절차 3을 사용하여 2-클로로-5-(4-메틸피페라진-1-일)-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]벤즈아미드(48 mg, 26%)를　회백색 고체로서 수득하였다.　1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.22 (d, J=8.2, 1H), 7.87 (d, J=7.9, 1H), 7.81 (d, J=7.9, 1H), 7.60-7.55 (m, 2H), 7.54-7.43 (m, 2H), 7.24-7.15 (m, 2H), 6.85 (dd, J=3.2, 9.0, 1H), 6.55 (br d, J=7.6, 1H), 6.12 (quin, J=6.7, 1H), 3.23-3.13 (m, 4H), 2.58-2.48 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.80 (d, J=6.7, 3H). LC-MS　(방법 B): RT　= 3.60,　m/z　= 406.7 [M-H]-.
추가 실시예
하기 실시예는 필요한 상업적으로 입수가능한 2차 아민을 사용하여 2-클로로-5-(4-메틸피페라진-1-일)-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]벤즈아미드(실시예 130)와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 134: 2-클로로-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]-5-피페라진-1-일-벤즈아미드
2-클로로-5-(4-메틸피페라진-1-일)-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]벤즈아미드(실시예 130)와 유사한 방식으로 제조된 tert-부틸 4-[4-클로로-3-[[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]카르바모일]페닐]피페라진-1-카르복실레이트(1.32 g, 2.67 mmol)를 프로판-2-올 중 6.0 N HCl(2.67 mmol)에 첨가하고 1시간 동안 교반하여　탁한 용액을 수득하였다. 혼합물을 증발시켜 황색 폼을 수득하였다. 이를 물(75 ml)에 용해하고, 디에틸 에테르(100 mL)로 추출한 다음, 수성물을 고체 NaOH로 염기성화하였다. 혼합물을 디에틸 에테르(2 x 100 mL)로 추출하고, 건조시키고(MgSO4) 증발시켜 2-클로로-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]-5-피페라진-1-일-벤즈아미드(650 mg, 61%)를　회백색 폼으로서 수득하였다.　1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.22 (d, J=8.5, 1H), 7.87 (d, J=7.9, 1H), 7.81 (d, J=8.2, 1H), 7.60-7.55 (m, 2H), 7.53-7.45 (m, 2H), 7.22-7.18 (m, 2H), 6.86 (d, J=3.1, 1H), 6.84 (d, J=3.1, 1H), 6.55 (br d, J=7.9, 1H), 6.13 (quin, J=7.1, 1H), 3.15-3.11 (m, 4H), 3.04-2.98 (m, 4H), 1.85-1.75 (m, 3H). LC-MS　(방법 B): RT　= 3.61,　m/z　= 392.7　[M-H]-.
추가 실시예
하기 실시예는 2-클로로-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]-5-피페라진-1-일-벤즈아미드(실시예 134)와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 137: 3-[2-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일]-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]벤즈아미드
N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]-3-(1-피페리딜)벤즈아미드(실시예 1)와 유사한 방식으로 제조된 3-(2-클로로피리미딘-4-일)-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]벤즈아미드(115 mg, 297 μmol)를 DMF(10 mL)에 첨가하고 여기에 N-메틸피페라진(164 μL, 1.48 mmol)을 첨가하고 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 급랭시켜 고체를 수득하고 이를 여과하였다. 고체를 DCM/MeOH에 용해하고 DCM을 제거하여 고체를 수득하고, 이를 더 많은 MeOH로 희석하고 여과하여 3-[2-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일]-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]벤즈아미드(42 mg, 32%)를　백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.43 (s, 1H), 8.40-8.34 (m, 1H), 8.19 (br d, J=8.2, 1H), 8.17-8.13 (m, 1H), 7.89 (d, J=7.9, 1H), 7.86-7.82 (m, 1H), 7.81-7.72 (m, 1H), 7.62 (d, J=7.0, 1H), 7.58-7.46 (m, 4H), 6.95 (d, J=5.2, 1H), 6.40 (br d, J=7.6, 1H), 6.15 (quin, J=6.9, 1H), 3.90 (br s, 4H), 2.47 (br s, 4H), 2.35 (s, 3H), 1.82 (d, J=6.7, 3H). LC-MS　(방법 B): RT　=　3.93,　m/z　= 450.8　[M-H]-.
추가 실시예
하기 실시예는 필요한 상업적으로 입수가능한 2차 아민을 사용하여 3-[2-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일]-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]벤즈아미드(실시예 137)와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 139: 2-메틸-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]-5-(4-피리딜)벤즈아미드
85℃에서 3.5시간 동안 N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]-3-(1-피페리딜)벤즈아미드(실시예 1)와 유사한 방식으로 제조된 5-브로모-2-메틸-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]벤즈아미드(217 mg, 589 μmol) 및　피리딘-4-보론산 수화물(91 mg, 64 μmol)과 함께 일반적인 절차 2를 사용하여 2-메틸-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]-5-(4-피리딜)벤즈아미드(115 mg, 48%)를 약간 회백색 결정질 고체로서 수득하였다. 1H NMR　(500 MHz, DMSO-d 6)　δ 9.01 (d,　J=8.0, 1H), 8.65 (d,　J=6.0, 2H), 8.26 (d,　J=8.0, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.85 (d,　J=8.0, 1H), 7.77 (dd,　J=8.0, 2.0, 1H), 7.72 (m, 3H), 7.66 (d,　J=7.0, 1H), 7.62 (ddd,　J=8.5, 7.0, 1.5, 1H), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.40 (d,　J=8.0, 1H), 5.95 (quin,　J=7.0, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.63 (d,　J=7.0, 3H). LC-MS (방법 B): RT　= 3.66,　m/z　= 365.6 [M-H]-.
추가 실시예
하기 실시예는 필요한 상업적으로 입수가능한 보론산 에스테르 또는 산을 사용하여 2-메틸-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]-5-(4-피리딜)벤즈아미드(실시예 139)와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 144: 2-클로로-5-(1-메틸-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일)-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]벤즈아미드
60℃에서 2시간 동안 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘(123 mg, 551 μmol)　및　N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]-3-(1-피페리딜)벤즈아미드(실시예 1)와 유사한 방식으로 제조된 2-클로로-5-요오도-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]벤즈아미드(200 mg, 459 μmol)와 함께 일반적인 절차 2를 사용하여　2-클로로-5-(1-메틸-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일)-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]벤즈아미드(110 mg, 53%)를　백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.25-8.21 (m, 1H), 7.88 (d, J=7.9, 1H), 7.85-7.76 (m, 1H), 7.63 (d, J=2.1, 1H), 7.61-7.45 (m, 4H), 7.33-7.27 (m, 2H), 6.49 (br d, J=7.9, 1H), 6.17-6.03 (m, 2H), 3.13-3.03 (m, 2H), 2.67-2.56 (m, 2H), 2.51-2.46 (m, 2H), 2.41-2.36 (m, 3H), 1.81 (d, J=6.7, 3H). LC-MS　(방법 B): RT　=　3.88,　m/z　= 403.6 [M-H]-.
추가 실시예
하기 실시예는 필요한 상업적으로 입수가능한 보론산 에스테르 또는 산을 사용하여 2-메틸-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]-5-(4-피리딜)벤즈아미드(실시예 144)와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 146: 2-클로로-5-(2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]벤즈아미드 하이드로클로라이드 염
2-클로로-5-(1-메틸-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일)-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]벤즈아미드(실시예 144)와 유사한 방식으로 제조된 tert-부틸 3-[4-클로로-3-[[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]카르바모일]페닐]-2,5-디하이드로피롤-1-카르복실레이트(740 mg, 1.55 mmol)를 프로판-2-올 중 6N HCl(20 mL)에 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 고체가 관찰될 때까지 서서히 증발시키고, 디에틸 에테르를 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반한 후 여과하였다. 수득된 고체를 DCM에 용해하고 20분 동안 교반한 후 질소 하에 여과하여 2-클로로-5-(2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]벤즈아미드 하이드로클로라이드 염(380 mg, 60%)을　백색 고체로서 수득하였다.　1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.80 (br s, 2H), 9.16 (d, J=7.9, 1H), 8.23 (d, J=8.5, 1H), 7.97 (d, J=7.9, 1H), 7.86 (d, J=8.2, 1H), 7.67 (d, J=7.0, 1H), 7.63-7.59 (m, 2H), 7.58-7.51 (m, 4H), 6.55 (t, J=2.0, 1H), 5.91 (quin, J=7.2, 1H), 4.34 (br s, 2H), 4.14 (br s, 2H), 1.60 (d, J=6.7, 3H). LC-MS　(방법 B): RT　= 3.79,　m/z　= 375.7 [M-H]-.
실시예 147: 2-클로로-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]-5-피롤리딘-3-일-벤즈아미드
2-클로로-5-(2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]벤즈아미드 하이드로클로라이드 염(360 mg, 955 μmol)(실시예 146)　및　활성 탄소 분말 상 10% 팔라듐(102 mg, 955 μmol)과 함께 일반적인 절차 5를 사용하여 SCX(MeOH 중 1M NH3으로 용리)로 정제 후　2-클로로-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]-5-피롤리딘-3-일-벤즈아미드(288 mg, 80%)를　백색 폼으로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.23 (d, J=8.5, 1H), 7.88 (d, J=7.9, 1H), 7.81 (d, J=7.9, 1H), 7.62-7.55 (m, 2H), 7.54-7.45 (m, 3H), 7.30-7.25 (m, 2H), 7.19 (dd, J=2.1, 8.2, 1H), 6.50 (br d, J=7.9, 1H), 6.14 (quin, J=7.1, 1H), 3.30 (dd, J=7.8, 10.8, 1H), 3.20-3.02 (m, 3H), 2.75 (ddd, J=5.0, 8.0, 10.8, 1H), 2.24-2.16 (m, 1H), 1.87-1.72 (m, 4H). LC-MS　(방법 B): RT　= 4.60,　m/z　= 377.7 [M-H]-.
실시예 148: 1-메틸-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]-4-(4-피리딜)피롤-2-카르복사미드
80℃에서 1시간 동안 N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]-3-(1-피페리딜)벤즈아미드(실시예 1)와 유사한 방식으로 제조된 4-브로모-1-메틸-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]피롤-2-카르복사미드(200 mg, 560 μmol) 및 피리딘-4-보론산 수화물(79 mg, 560 μmol)과 함께 일반적인 절차 2를 사용하여 1-메틸-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]-4-(4-피리딜)피롤-2-카르복사미드(27 mg, 14%)를　백색 고체로서 수득하였다.　1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.49 (br s, 2H), 8.16 (d, J=8.2, 1H), 7.89 (d, J=8.2, 1H), 7.83 (d, J=8.2, 1H), 7.60 (d, J=7.3, 1H), 7.58-7.46 (m, 3H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.14 (d, J=1.8, 1H), 6.77 (d, J=1.5, 1H), 6.18 (br d, J=7.6, 1H), 6.06 (quin, J=7.0, 1H), 4.02 (s, 3H), 1.81-1.74 (m, 3H). LC-MS　(방법 B): RT　= 3.66,　m/z　= 354.6 [M-H]-.
실시예 149: 4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)-1-메틸-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]피롤-2-카르복사미드 하이드로클로라이드 염
1-메틸-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]-4-(4-피리딜)피롤-2-카르복사미드(실시예 148)와 유사한 방식으로 제조된 tert-부틸 3-[1-메틸-5-[[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]카르바모일]피롤-3-일]-2,5-디하이드로피롤-1-카르복실레이트(487 mg, 1.09 mmol)를 프로판-2-올 중 6N HCl(20 mL)에 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 5 mL 용매만이 남을 때까지 증발시키고, 이를 디에틸 에테르(15 mL)로 희석하고 30분 동안 교반하여 고체를 수득하고 이를 질소 하에 여과하여 4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)-1-메틸-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]피롤-2-카르복사미드 하이드로클로라이드 염(388 mg, 84%)을　백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.61 (br s, 1H), 8.58 (d, J=7.9, 1H), 8.19 (br d, J=8.2, 1H), 7.95 (br d, J=7.3, 1H), 7.85-7.81 (m, 1H), 7.64-7.46 (m, 5H), 7.19-7.15 (m, 1H), 5.89 (td, J=7.1, 14.5, 1H), 5.82-5.79 (m, 1H), 4.18-4.08 (m, 2H), 4.05 (br s, 1H), 3.84-3.72 (m, 4H), 1.62-1.55 (m, 3H).
실시예 150: 1-메틸-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]-4-피롤리딘-3-일-피롤-2-카르복사미드
4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)-1-메틸-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]피롤-2-카르복사미드(287 mg, 830 μmol)(실시예 149)　및 활성 탄소 분말 상 10% 팔라듐(88 mg, 830 μmol)과 함께 일반적인 절차 5를 사용하여 1-메틸-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]-4-피롤리딘-3-일-피롤-2-카르복사미드(23 mg, 8%)를　백색 폼으로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, J=8.2, 1H), 7.87 (d, J=7.6, 1H), 7.84-7.77 (m, 1H), 7.59-7.44 (m, 4H), 6.54 (d, J=1.5, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.11 (br d, J=6.7, 1H), 6.06-5.99 (m, 1H), 3.96-3.86 (m, 3H), 3.22 (ddd, J=3.1, 7.2, 10.5, 1H), 3.12-2.97 (m, 2H), 2.78-2.69 (m, 1H), 2.18-2.00 (m, 3H), 1.76-1.65 (m, 4H). LC-MS　(방법 B): RT　= 4.50,　m/z　= 346.7[M-H]-.
실시예 151: 1-메틸-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]-4-[4-(4-피페리딜)페닐]피롤-2-카르복사미드
1-메틸-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]-4-(4-피리딜)피롤-2-카르복사미드(실시예 148)와 유사한 방식으로 제조된 벤질 4-[4-[1-메틸-5-[[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]카르바모일]피롤-3-일]페닐]피페리딘-1-카르복실레이트(130 mg, 227.39 μmol) 및 활성 탄소 분말 상 10% 팔라듐(12 mg, 114 μmol)과 함께 일반적인 절차 5를 사용하여　1-메틸-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]-4-[4-(4-피페리딜)페닐]피롤-2-카르복사미드(43 mg, 42%)를　백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.20-8.14 (m, 1H), 7.88 (d, J=7.6, 1H), 7.82 (d, J=8.2, 1H), 7.60 (d, J=7.0, 1H), 7.57-7.45 (m, 3H), 7.35 (dd, J=2.1, 8.2, 2H), 7.21-7.12 (m, 2H), 6.97 (d, J=1.8, 1H), 6.74-6.64 (m, 1H), 6.20 (br d, J=7.9, 1H), 6.09-5.99 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.34 (s, 1H), 3.23-3.10 (m, 1H), 3.07-2.94 (m, 1H), 2.80-2.69 (m, 1H), 2.68-2.53 (m, 1H), 2.52-2.40 (m, 1H), 2.14-2.02 (m, 1H), 1.90-1.56 (m, 6H). LC-MS　(방법 B): RT　=　5.59　m/z　= 436.8　[M-H]-.
실시예 152: 2-메틸-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]-5-(3-피페라진-1-일설포닐페닐)벤즈아미드
2-메틸-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]-5-(4-피리딜)벤즈아미드(실시예 139)와 유사한 방식으로 제조된 tert-부틸 4-[3-[4-메틸-3-[[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]카르바모일]페닐]페닐]설포닐피페라진-1-카르복실레이트(88 mg, 143 μmol)와 함께 일반적인 절차 4를 사용하여 2-메틸-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]-5-(3-피페라진-1-일설포닐페닐)벤즈아미드(24 mg, 29%)를　황갈색 결정질 고체로서 수득하였다.
1H NMR　(500 MHz, DMSO-d 6)　δ 9.04 (d,　J=8.0, 1H), 8.27 (d,　J=8.5, 1H), 8.04 (dt,　J=8.0, 1.5, 1H), 7.97 (d,　J=7.5, 1H), 7.90 (t,　J=1.5, 1H), 7.86 (d,　J=8.0, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.69 (dd,　J=8.0, 2.0, 1H), 7.66 (d,　J=7.0, 1H), 7.63-7.60 (m, 2H), 7.57-7.51 (m, 2H), 7.39 (d,　J=8.0, 1H), 5.95 (quin,　J=7.0, 1H), 2.83 (m, 4H), 2.73 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 1.62 (d,　J=7.0, 3H). LC-MS (방법 B): RT　= 3.71,　m/z　= 512.9 [M-H]-.
실시예 153: 2-메틸-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]-5-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드
단계 A: 벤질 2-메틸-5-(1H-피라졸-4-일)벤조에이트
90℃에서 3시간 동안　벤질 5-브로모-2-메틸-벤조에이트(2.20 g, 7.21 mmol) 및　4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(1.40 g, 7.21 mmol)과 함께 일반적인 절차 2를 사용하여 벤질 2-메틸-5-(1H-피라졸-4-일)벤조에이트(320 mg, 15%)를　황색 검으로서 수득하였다.　LC-MS　(방법 B): RT　= 3.74,　m/z　= 291.6 [M-H]-.
단계 B: 2-메틸-5-(1H-피라졸-4-일)벤조산
벤질 2-메틸-5-(1H-피라졸-4-일)벤조에이트(320 mg, 1.09 mmol)　및　활성 탄소 분말 상 10% 팔라듐(58 mg, 547 μmol)과 함께 일반적인 절차 5를 사용하여　2-메틸-5-(1H-피라졸-4-일)벤조산(68 mg, 31%)을　백색 고체로서 수득하였다.　LC-MS　(방법 B): RT　= 0.30,　m/z　= 관찰되지 않음.
단계 C: 2-메틸-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]-5-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드
(1R)-1-(1-나프틸)에탄아민(50 mg, 291.99 μmol) 및 2-메틸-5-(1H-피라졸-4-일)벤조산(64.95 mg, 321.19 μmol)과 함께 일반적인 절차 1을 사용하여 2-메틸-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]-5-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드(35 mg, 34%)를　백색 고체로서 수득하였다.　1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.94 (br s, 1H), 8.92 (d, J=7.9, 1H), 8.26 (d, J=8.2, 1H), 3.21 (brs, 1H), 7.97 (d, J=8.2, 1H), 7.90 (brs, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.68-7.59 (m, 2H), 7.58-7.50 (m, 4H), 7.20 (d, J=7.9, 1H), 5.93 (quin, J=7.1, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.61 (d, J=7.0, 3H). LC-MS　(방법 B): RT　= 3.38,　m/z　= 354.7 [M-H]-.
실시예 154: 2-메틸-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]-5-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)벤즈아미드
단계 A: 2-메틸-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드
N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]-3-(1-피페리딜)벤즈아미드(실시예 1)와 유사한 방식으로 제조된 5-브로모-2-메틸-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]벤즈아미드(1.00 g, 2.72 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(759 mg, 2.99 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II) 디클로라이드(99 mg, 136 μmol)　및　아세트산칼륨(799 mg, 8.15 mmol)을 DMSO(30 mL)에 첨가하고 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 흑색 혼합물을 냉각시키고, 물(100 mL)로 희석하고, 디에틸 에테르(2 x 75 mL)로 추출하고, 건조시키고(MgSO4) 용매를 진공에서 제거하여 흑색 검을 수득하였다. FCC(석유 에테르 중 20-40% 디에틸 에테르로 용리)로 정제하여 2-메틸-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드(580 mg, 51%)를　백색 폼으로서 수득하였다. LC-MS　(방법 B): RT　= 4.22,　m/z　= 416.6　[M-H]+.
단계 B: tert-부틸 4-[4-메틸-3-[[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]카르바모일]페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트
80℃에서 1시간 동안 2-메틸-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드(250 mg, 602 μmol) 및　N-Boc-4-트리플루오로메탄설포닐옥시-3,6-디하이드로-2H-피리딘(219 mg, 662 μmol)과 함께 일반적인 절차 2를 사용하여 tert-부틸 4-[4-메틸-3-[[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]카르바모일]페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트(140 mg, 49%)를 갈색 폼으로서 수득하였다.　LC-MS　(방법 B): RT　= 4.42,　m/z　= 469.9　[M-H]-.
단계 C: 2-메틸-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]-5-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)벤즈아미드 하이드로클로라이드 염
프로판-2-올 중 6N HCl(297 μmol, 10 mL)을 tert-부틸 4-[4-메틸-3-[[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]카르바모일]페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트(140 mg, 297 μmol)에 첨가하고 1시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. 혼합물을 50% 부피만 남았을 때까지 증발시키고, 혼합물을 디에틸 에테르로 마쇄하고 10분 동안 교반한 후 질소 하에 여과하여 2-메틸-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]-5-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)벤즈아미드 하이드로클로라이드 염(101 mg, 83%)을 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.18 (br s, 2H), 8.96 (d, J=7.9, 1H), 8.25 (d, J=8.5, 1H), 7.97 (d, J=7.9, 1H), 7.85 (d, J=8.2, 1H), 7.64-7.58 (m, 2H), 7.57-7.50 (m, 2H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.38 (d, J=1.8, 1H), 7.25 (d, J=7.9, 1H), 6.20 (br s, 1H), 5.93 (quin, J=7.1, 1H), 3.74 (br s, 2H), 3.34-3.27 (m, 2H), 2.70-2.64 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.60 (d, J=7.0, 3H). LC-MS　(방법 B): RT　= 4.36,　m/z　= 369.7　[M-H]-.
추가 실시예
하기 실시예는 N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]-3-(1-피페리딜)벤즈아미드(실시예 1)와 유사한 방식으로 제조된 단계 A에서 적절한 방향족 브로마이드를 사용하여 2-메틸-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]-5-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)벤즈아미드(실시예 154)와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 156: 2-메틸-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]-5-(4-피페리딜)벤즈아미드
2-메틸-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]-5-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)벤즈아미드 하이드로클로라이드 염(91 mg, 224 μmol)(실시예 154)　및 활성 탄소 분말 상 10% 팔라듐(12 mg, 112 μmol)과 함께 일반적인 절차 5를 사용하여 2-메틸-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]-5-(4-피페리딜)벤즈아미드(69 mg, 83%)를 백색 폼으로서 수득하였다.　1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.25 (d, J=8.5, 1H), 7.88 (d, J=7.9, 1H), 7.84-7.80 (m, 1H), 7.60-7.56 (m, 2H), 7.56-7.45 (m, 2H), 7.16-7.08 (m, 3H), 6.17-6.11 (m, 1H), 5.94 (br d, J=8.2, 1H), 3.15 (m, 2H), 2.69 (dt, J=2.3, 12.1, 2H), 2.53 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.80 (d, J=6.7, 3H), 1.77-1.71 (m, 2H), 1.61-1.50 (m, 3H). LC-MS　(방법 B): RT　= 5.68,　m/z　= 371.7　[M-H]-.
추가 실시예
하기 실시예는 2-메틸-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]-5-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)벤즈아미드(실시예 136)와 유사한 방식으로 제조된 적절한 중간체를 사용하여 단계 C를 수행하지 않고 2-메틸-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]-5-(4-피페리딜)벤즈아미드(실시예 156)와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 158: N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]-3-피페라진-1-일-벤즈아미드 하이드로클로라이드 염
단계 A: tert-부틸 4-[3-[[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]카르바모일]페닐]피페라진-1-카르복실레이트
(1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴 아미노옥시)디메틸아미노모르폴리노 카르베늄 헥사플루오로포스페이트(399 mg, 931 μmol)를 DMF(3 mL) 중　(1R)-1-(1-나프틸)에탄아민(145 mg, 847 μmol),　3-{4-[(tert-부톡시)카르보닐]피페라진-1-일}벤조산(259 mg, 847 μmol) 및 DIPEA(434 μL, 2.54 mmol)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. 물(70 mL)을 첨가하고 생성된 분홍색 고체를 여과하고 진공 하에 건조시켜 tert-부틸 4-[3-[[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]카르바모일]페닐]피페라진-1-카르복실레이트(382 mg, 98%)를　분홍색 고체로서 수득하였다. LC-MS (방법 B): RT　= 4.20,　m/z　= 458.9 [M-H]-.
단계 B: N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]-3-피페라진-1-일-벤즈아미드 하이드로클로라이드 염
tert-부틸 4-[3-[[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]카르바모일]페닐]피페라진-1-카르복실레이트(383 mg, 833 μmol)와 함께 일반적인 절차 4를 사용하여 N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]-3-피페라진-1-일-벤즈아미드 하이드로클로라이드 염(85 mg, 23%)을 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR　(500 MHz, DMSO-d 6)　δ 9.23 (br s, 2H), 9.01 (d,　J=8.0, 1H), 8.27 (d,　J=8.5, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.91 (d,　J=8.5, 1H), 7.72 (d,　J=7.0, 1H), 7.66-7.56 (m, 3H), 7.54 (m, 1H), 7.49 (d,　J=7.5, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 6.03 (quin,　J=7.0, 1H), 3.48 (m, 4H), 3.28 (m, 4H), 1.70 (d,　J=7.0, 3H). LC-MS (방법 B): RT　= 3.41,　m/z　= 358.7 [M-H]-.
실시예 159: 3-(4-아세틸피페라진-1-일)-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]벤즈아미드
아세틸 클로라이드(11.0　μL, 145　μmol)를 DCM(5　mL) 중 N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]-3-피페라진-1-일-벤즈아미드 하이드로클로라이드 염(실시예 139)(62.0　mg, 172　μmol) 및 트리에틸아민(60.0　μL, 431　μmol)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 RT에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2　M 수성 HCl(10　mL) 및 DCM(5　mL)으로 희석하고 생성된 층을 분리하였다. 수성 층을 DCM(2 x 10　mL)으로 추가로 추출하고 합한 유기물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축하여 오일을 수득하였다. 오일을 DCM/석유 에테르에서 슬러리화하고 감압 하에 농축하여 3-(4-아세틸피페라진-1-일)-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]벤즈아미드(42　mg, 58%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR　(500 MHz, DMSO-d 6)　δ 8.88 (d, J=7.6, 1H), 8.20 (d, J=8.7, 1H), 7.95 (d, J=8.2, 1H), 7.84 (d, J=8.1, 1H), 7.64 (d, J=7.2, 1H), 7.61-7.50 (m, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.37-7.35 (m, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.12 (br d, J=8.1, 1H), 5.96 (t, J=7.2, 1H), 3.61-3.55 (m, 4H), 3.21-3.19 (m, 2H), 3.15-3.13 (m, 2H) 2.04 (s, 3H), 1.62 (d, J=6.9, 3H). LC-MS (방법 B): RT　= 3.33, m/z = 400.8 [M-H]-.
실시예 160: 메틸 3-[4-[3-[[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]카르바모일]페닐]피페라진-1-일]프로파노에이트
메틸 아크릴레이트(30 μL, 328 μmol)를　RT에서 MeOH(5 mL) 중　N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]-3-피페라진-1-일-벤즈아미드 하이드로클로라이드 염(실시예 158)(59 mg, 164 μmol) 및 DIPEA(84 μL, 492 μmol)의 용액에 첨가하고　반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 FCC(DCM 중 0-30% MeOH로 용리)로 정제하여　메틸 3-[4-[3-[[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]카르바모일]페닐]피페라진-1-일]프로파노에이트(44 mg, 57%)를 백색 결정질 고체로서 수득하였다. 1H NMR　(500 MHz, DMSO-d 6)　δ 8.86 (d,　J=7.5, 1H), 8.20 (d,　J=8.0, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.84 (d,　J=8.0, 1H), 7.63 (d,　J=7.0, 1H), 7.59-7.49 (m, 3H), 7.41 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 5.96 (quin,　J=7.0, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.15 (m, 4H), 2.62 (t,　J=7.0, 2H), 1.62 (d,　J=7.0, 3H). LC-MS (방법 B): RT　= 3.66,　m/z　= 446.7 [M+H]+.
실시예 161: 3-[4-[3-[[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]카르바모일]페닐]피페라진-1-일]프로판산
단계 A: 벤질 3-[4-[3-[[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]카르바모일]페닐]피페라진-1-일]프로파노에이트
DIPEA(141 μL, 826 μmol)를 RT에서 MeOH(20 mL) 중　N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]-3-피페라진-1-일-벤즈아미드 하이드로클로라이드 염(실시예 158)(109 mg, 275 μmol) 및 벤질 아크릴레이트(84.25 μL, 551 μmol)의 용액에 첨가하고　반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 이어서 용매를 진공에서 제거하고 DCM 중 0-30% MeOH로 용리하는 FCC로 정제하여 벤질 3-[4-[3-[[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]카르바모일]페닐]피페라진-1-일]프로파노에이트(103 mg, 72%)를　담황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (방법 B): RT　= 4.24,　m/z　= 522.7 [M+H]+.
단계 B: 3-[4-[3-[[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]카르바모일]페닐]피페라진-1-일]프로판산
활성 탄소 분말 상 10% 팔라듐(30 mg) 및 벤질 3-[4-[3-[[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]카르바모일]페닐]피페라진-1-일]프로파노에이트(103 mg, 197 μmol)와 함께 일반적인 절차 5를 사용하여 FCC(DCM 중 0-100% MeOH로 용리)로 정제하여　3-[4-[3-[[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]카르바모일]페닐]피페라진-1-일]프로판산(52 mg, 55%)을　회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR　(500 MHz, DMSO-d 6)　δ 8.87 (d,　J=8.0, 1H), 8.20 (d,　J=8.5, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.84 (d,　J=8.5, 1H), 7.63 (d,　J=7.0, 1H), 7.59-7.49 (m, 3H), 7.42 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.08 (dd,　J=8.5, 1.5, 1H), 5.96 (quin,　J=7.0, 1H), 3.17 (m, 4H), 2.61 (t,　J=7.5, 2H), 2.55 (m, 4H), 2.40 (t,　J=7.5, 2H), 1.62 (d,　J=7.0, 3H). LC-MS (방법 B): RT　=　2.15,　m/z　= 430.8 [M-H]-.
추가 실시예
하기 실시예는 단계 A에서 명시된 중간체 실시예를 사용하여 3-[4-[3-[[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]카르바모일]페닐]피페라진-1-일]프로판산(실시예 161)과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 170: 3-[4-[3-[[(1R)-1-[3-[3-(하이드록시메틸)페닐]페닐]에틸]카르바모일]-4-메틸-페닐]피페라진-1-일]프로판산
단계 A: tert-부틸 4-[3-[[(1R)-1-[3-[3-(하이드록시메틸)페닐]페닐]에틸]카르바모일]-4-메틸-페닐]피페라진-1-카르복실레이트
85℃에서 3.5시간 동안　tert-부틸 4-[4-메틸-3-[[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]카르바모일]페닐]피페라진-1-카르복실레이트(실시예 28)와 유사한 방식으로 제조된 tert-부틸 4-[3-[[(1R)-1-(3-브로모페닐)에틸]카르바모일]-4-메틸-페닐]피페라진-1-카르복실레이트(381 mg, 758 μmol)와 [3-(하이드록시메틸)페닐]보론산(127 mg, 834 μmol)과 함께 일반적인 절차 2를 사용하여 tert-부틸 4-[3-[[(1R)-1-[3-[3-(하이드록시메틸)페닐]페닐]에틸]카르바모일]-4-메틸-페닐]피페라진-1-카르복실레이트(287 mg, 71%)를　백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (방법 B): RT　= 3.86,　m/z　= 528.8 [M-H]-.
단계 B: N-[(1R)-1-[3-[3-(하이드록시메틸)페닐]페닐]에틸]-2-메틸-5-피페라진-1-일-벤즈아미드
tert-부틸 4-[3-[[(1R)-1-[3-[3-(하이드록시메틸)페닐]페닐]에틸]카르바모일]-4-메틸-페닐]피페라진-1-카르복실레이트(287 mg, 542 μmol)와 함께 일반적인 절차 4를 사용하여　N-[(1R)-1-[3-[3-(하이드록시메틸)페닐]페닐]에틸]-2-메틸-5-피페라진-1-일-벤즈아미드(220 mg, 95%)를　백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (방법 B): RT　= 3.08,　m/z　= 428.7 [M-H]-.
단계 C: 벤질 3-[4-[3-[[(1R)-1-[3-[3-(하이드록시메틸)페닐]페닐]에틸]카르바모일]-4-메틸-페닐]피페라진-1-일]프로파노에이트
벤질 아크릴레이트(102 μL, 666 μmol)를　MeOH(15 mL) 중　N-[(1R)-1-[3-[3-(하이드록시메틸)페닐]페닐]에틸]-2-메틸-5-피페라진-1-일-벤즈아미드(220 mg, 512 μmol)의 용액에 첨가하고　반응 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 FCC(DCM 중 0-50% MeOH로 용리)로 정제하여　벤질 3-[4-[3-[[(1R)-1-[3-[3-(하이드록시메틸)페닐]페닐]에틸]카르바모일]-4-메틸-페닐]피페라진-1-일]프로파노에이트(253 mg, 83%)를　주황색 유성 고체로서 수득하였다. LC-MS (방법 B): RT　= 3.84,　m/z　= 591.0 [M-H]-.
단계 D: 3-[4-[3-[[(1R)-1-[3-[3-(하이드록시메틸)페닐]페닐]에틸]카르바모일]-4-메틸-페닐]피페라진-1-일]프로판산
탄소 상 20% 수산화팔라듐(30 mg) 및 벤질 3-[4-[3-[[(1R)-1-[3-[3-(하이드록시메틸)페닐]페닐]에틸]카르바모일]-4-메틸-페닐]피페라진-1-일]프로파노에이트(253 mg, 428 μmol)와 함께 일반적인 절차 5를 사용하여　3-[4-[3-[[(1R)-1-[3-[3-(하이드록시메틸)페닐]페닐]에틸]카르바모일]-4-메틸-페닐]피페라진-1-일]프로판산(70 mg, 31%)을　백색 결정질 고체로서 수득하였다. 1H NMR　(500 MHz, DMSO-d 6)　δ 8.72 (d,　J=8.0, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.43 (td,　J=7.5, 5.0, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.33 (d,　J=7.5, 1H), 7.07 (d,　J=8.5, 1H), 6.91 (dd,　J=8.5, 2.5, 1H), 6.86 (d,　J=2.5, 1H), 5.18 (quin,　J=7.0, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.09 (m, 4H), 2.61 (t,　J=7.0, 2H), 2.53 (m, 4H), 2.40 (t,　J=7.0, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.48 (d,　J=7.0, 3H). LC-MS (방법 B): RT　= 0.39,　m/z　= 500.8 [M-H]-.
실시예 171: 2-[4-[4-메틸-3-[[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]카르바모일]페닐]피페라진-1-일]아세트산
단계 A: 벤질 2-[4-[4-메틸-3-[[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]카르바모일]페닐]피페라진-1-일]아세테이트
2-메틸-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]-5-피페라진-1-일-벤즈아미드(0.40 g, 1.07 mmol)(실시예 108) 및 벤질 2-브로모아세테이트(185 μL, 1.18 mmol)를 DMF(25 mL)에 첨가하였다. 여기에 탄산세슘(454 mg, 1.39 mmol)을 첨가하고 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(100 mL)로 급랭시키고, 디에틸 에테르(2 x 75 mL)로 추출하고, 건조시키고(MgSO4) 용매를 진공에서 제거하여 황색 검을 수득하였다. FCC(석유 에테르 중 60% 디에틸 에테르로 용리)로 정제하여 벤질 2-[4-[4-메틸-3-[[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]카르바모일]페닐]피페라진-1-일]아세테이트(502 mg, 90%)를 투명한 검으로서 수득하였다. LC-MS (방법 B): RT = 4.19, m/z = 521.0 [M-H]-.
단계 B: 2-[4-[4-메틸-3-[[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]카르바모일]페닐]피페라진-1-일]아세트산
벤질 2-[4-[4-메틸-3-[[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]카르바모일]페닐]피페라진-1-일]아세테이트(500 mg, 959 μmol) 및 활성 탄소 분말 상 10% 팔라듐(51 mg, 479 μmol)과 함께 일반적인 절차 5를 사용하여 2-[4-[4-메틸-3-[[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]카르바모일]페닐]피페라진-1-일]아세트산(78 mg, 19%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.22 (d, J=8.5, 1H), 7.86 (d, J=7.6, 1H), 7.80 (d, J=7.9, 1H), 7.58-7.53 (m, 2H), 7.53-7.48 (m, 1H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.05 (d, J=8.5, 1H), 6.84 (d, J=2.4, 1H), 6.82-6.76 (m, 1H), 6.17-6.08 (m, 2H), 3.35 (s, 2H), 3.24 (br s, 4H), 3.11 (br s, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.78 (d, J=6.4, 3H). LC-MS (방법 B): RT = 2.08, m/z = 430.6 [M-H]-.
실시예 172: 4-[4-[4-메틸-3-[[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]카르바모일]페닐]피페라진-1-일]부탄산
단계 A: 벤질 4-[4-[4-메틸-3-[[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]카르바모일]페닐]피페라진-1-일]부타노에이트
2-메틸-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]-5-피페라진-1-일-벤즈아미드(274 mg, 733 μmol)(실시예 108) 및 탄산세슘(311 mg, 954 μmol)을 DMF(10 mL)에 첨가하였다. 여기에 벤질 4-브로모부타노에이트(219 mg, 852 μmol)를 첨가하고 혼합물을 72시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(50 mL)로 급랭시키고, 디에틸 에테르(2 x 50 mL)로 추출하고, 건조시키고(MgSO4) 용매를 진공에서 제거하여 주황색 검을 수득하였다. 이를 FCC(디에틸 에테르로 용리한 후 에틸 아세테이트 중 1:1 디에틸 에테르로 용리)로 정제하여 벤질 4-[4-[4-메틸-3-[[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]카르바모일]페닐]피페라진-1-일]부타노에이트(258 mg, 64%)를 무색 검으로서 수득하였다.　LC-MS　(방법 B): RT　=　4.29,　m/z　= 548.9 [M-H]-.
단계 B: 4-[4-[4-메틸-3-[[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]카르바모일]페닐]피페라진-1-일]부탄산
벤질 4-[4-[4-메틸-3-[[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]카르바모일]페닐]피페라진-1-일]부타노에이트(258 mg, 469 μmol) 및 활성 탄소 분말 상 10% 팔라듐(25 mg, 235 μmol)과 함께 일반적인 절차 5를 사용하여 4-[4-[4-메틸-3-[[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]카르바모일]페닐]피페라진-1-일]부탄산(124 mg, 57%)을　백색 고체로서 수득하였다.　1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.26-8.21 (m, J=8.2, 1H), 7.88 (d, J=7.9, 1H), 7.85-7.78 (m, 1H), 7.60-7.54 (m, 2H), 7.54-7.45 (m, 2H), 7.05 (d, J=8.2, 1H), 6.86-6.78 (m, 2H), 6.13 (quin, J=7.1, 1H), 6.05-5.95 (m, 1H), 3.18 (br m, 4H), 2.81 (br m, 4H), 2.73-2.65 (m, 2H), 2.65-2.52 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.85 (br m, 2H), 1.82-1.77 (m, 3H). LC-MS　(방법 B): RT　=　2.22,　m/z　= 458.8 [M-H]-.
실시예 173: 3-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]벤즈아미드
단계 A: 3-[[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]카르바모일]벤조산
수산화리튬 일수화물(68 mg, 1.62 mmol)을　THF(10 mL) 및 물(10 mL) 중 N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]-3-(1-피페리딜)벤즈아미드(실시예 1)와 유사한 방식으로 제조된 메틸 3-[[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]카르바모일]벤조에이트(490 mg, 1.47 mmol)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 60℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 물(70 mL) 및 디에틸 에테르(100 mL)를 첨가하고 상을 분리하였다. 2N HCl을 수성 상에 첨가하여 침전물을 형성하였다. 이 물질을 여과하고 진공 하에 건조시켜 3-[[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]카르바모일]벤조산(325 mg, 66%)을　백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR　(500 MHz, DMSO-d 6)　δ 13.19 (s, 1H), 9.21 (d,　J=8.0, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.21 (d,　J=8.0, 1H), 8.14 (d,　J=8.0, 1H), 8.08 (d,　J=8.0, 1H), 7.96 (d,　J=8.0, 1H), 7.84 (d,　J=8.0, 1H), 7.65 (d,　J=7.0, 1H), 7.62-7.57 (m, 2H), 7.55-7.50 (m, 2H), 5.98 (quin,　J=7.0, 1H), 1.64 (d,　J= 7.0, 3H). LC-MS (방법 B): RT　= 1.90,　m/z　= 318.6 [M-H]-.
단계 B: 3-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]벤즈아미드
3-[[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]카르바모일]벤조산(71 mg, 222 μmol) 및 1-메틸피페라진(25 mg, 245 μmol)과 함께 일반적인 절차 1을 사용하여 3-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]벤즈아미드(75 mg, 80%)를　백색 고체로서 수득하였다.　1H NMR　(500 MHz, DMSO-d 6)　δ 9.08 (d,　J=7.5, 1H), 8.21 (d,　J=8.5, 1H), 7.99-7.95 (m, 2H), 7.92 (m, 1H), 7.84 (d,　J=8.5, 1H), 7.64 (d,　J=7.0, 1H), 7.60-7.50 (m, 5H), 5.97 (quin,　J=7.0, 1H), 3.63 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 2.36 (m, 2H), 2.26 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.63 (d,　J=7.0, 3H). LC-MS (방법 B): RT　= 3.12,　m/z　= 400.8 [M-H]-.
추가 실시예
하기 실시예는 단계 B에서 필요한 상업적으로 입수가능한 아민을 사용하여 3-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]벤즈아미드(실시예 173)와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 175: 3-[1-[2-(벤젠설포닐)에틸]-4-피페리딜]-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]벤즈아미드
N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]-3-(4-피페리딜)벤즈아미드 하이드로클로라이드 염(실시예 6)(150 mg, 379 μmol) 및 페닐 비닐 설폰(64 mg, 379 μmol)을　DMF(5 mL)에 첨가하였다.　여기에 트리에틸아민(121 μL, 874 μmol)을 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(40 mL)로 급랭시키고 10분 동안 교반한 후 여과하고 건조시켜 3-[1-[2-(벤젠설포닐)에틸]-4-피페리딜]-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]벤즈아미드(148 mg, 74%)를　백색 고체로서 수득하였다.　1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.18 (d, J=8.5, 1H), 7.94-7.91 (m, 2H), 7.89-7.86 (m, 1H), 7.86-7.80 (m, 1H), 7.65-7.58 (m, 2H), 7.57-7.47 (m, 7H), 7.30-7.23 (m, 4H), 6.27 (br d, J=8.2, 1H), 6.18-6.11 (m, 1H), 3.35-3.29 (m, 2H), 2.85-2.76 (m, 4H), 2.42 (tt, J=3.7, 12.2, 1H), 2.03 (dt, J=2.1, 11.6, 2H), 1.79 (d, J=6.7, 3H), 1.74-1.66 (m, 2H), 1.54-1.44 (m, 2H). LC-MS (방법 B): RT　= 4.07,　m/z　= 526.0 [M-H]-.
추가 실시예
하기 실시예는 언급된 중간체 실시예로부터 3-[1-[2-(벤젠설포닐)에틸]-4-피페리딜]-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]벤즈아미드(실시예 175)와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 178: 2-메틸-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]-5-(4-설파모일-1,4-디아제판-1-일)벤즈아미드
단계 A: 벤질 N-[[4-[4-메틸-3-[[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]카르바모일]페닐]-1,4-디아제판-1-일]설포닐] 카르바메이트
5-(1,4-디아제판-1-일)-2-메틸-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]벤즈아미드(84 mg, 216 μmol)(실시예 128)를 DCM(10 mL)에 첨가하고, 여기에 트리에틸아민(45 μL, 325 μmol),　벤질 N-클로로설포닐카르바메이트(54 mg, 216 μmol)를 첨가하고 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 반응물을 sat. aq. NH4Cl(20 mL) 및 물(10 ml)로 급랭시키고, DCM(40 mL)으로 추출하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 용매를 증발시켜 벤질 N-[[4-[4-메틸-3-[[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]카르바모일]페닐]-1,4-디아제판-1-일]설포닐]카르바메이트(120 mg, 92%)를　황색 폼으로서 수득하였다.　이를 단계 B에서 직접 사용하였다.
단계 B: 2-메틸-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]-5-(4-설파모일-1,4-디아제판-1-일)벤즈아미드
벤질 N-[[4-[4-메틸-3-[[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]카르바모일]페닐]-1,4-디아제판-1-일]설포닐] 카르바메이트(101 mg, 168 μmol) 및 활성 탄소 분말 상 10% 팔라듐(1.8 mg, 16.8 μmol)과 함께 일반적인 절차 5를 사용하여 2-메틸-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]-5-(4-설파모일-1,4-디아제판-1-일)벤즈아미드(52 mg, 66%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, J=8.5, 1H), 7.88 (d, J=8.5, 1H), 7.81 (d, J=7.9, 1H), 7.59-7.45 (m, 4H), 7.00 (d, J=7.9, 1H), 6.63-6.57 (m, 2H), 6.11 (quin, J=7.2, 1H), 6.05-5.96 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.60-3.41 (m, 6H), 3.28-3.18 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.02-1.90 (m, 2H), 1.80 (d, J=7.2, 3H). LC-MS (방법 B): RT　= 3.52,　m/z　= 465.8 [M-H]-.
추가 실시예
하기 실시예는 명시된 중간체 실시예로부터 2-메틸-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]-5-(4-설파모일-1,4-디아제판-1-일)벤즈아미드(실시예 178)와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 180: N-[(1R)-1-(3-브로모-4-메톡시-페닐)에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드
단계 A: (NE)-N-[(3-브로모-4-메톡시-페닐)메틸렌]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드
(S)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(5.64 g, 46.5 mmol) 및 3-브로모-4-메톡시-벤즈알데하이드(10.0 g, 46.5 mmol)를 DCM(100 mL)에 첨가하고 모든 고체가 용해될 때까지 교반하였다. 여기에 탄산세슘(15.2 g, 46.5 mmol)을 첨가하고 혼합물을 환류에서 2시간 동안 교반하였다. DCM을 제거한 다음 혼합물을 물(100 mL)로 희석하고, 디에틸 에테르(2 x 100 mL)로 추출하고, 건조시키고(MgSO4) 용매를 진공에서 제거하여 황색 액체를 수득하였다. 여기에 석유 에테르 중 30% 디에틸 에테르를 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 교반하여 고체를 수득하고 이를 여과하여 (NE)-N-[(3-브로모-4-메톡시-페닐)메틸렌]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(11.4 g, 77%)를　백색 고체로서 수득하였으며 이를 단계 B에서 직접 사용하였다.
단계 B: N-[(3-브로모-4-메톡시-페닐)메틸렌]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드
(NE)-N-[(3-브로모-4-메톡시-페닐)메틸렌]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(11.4 g, 35.8 mmol)를　THF(100 mL)에 용해하고 질소 하에 -30℃로 냉각시켰다. 일단 냉각되면 메틸마그네슘 브로마이드 용액(3.0 M, 14.3 mL)을 서서히 첨가하여 황색 용액을 수득하였다. 혼합물을 -30℃에서 1시간 동안 교반한 후 90분에 걸쳐 최대 RT까지 가온시켰다. 혼합물을 0.5 N HCl(100 mL)로 조심스럽게 급랭시키고, 디에틸 에테르(2 x 100 mL)로 추출하고, 건조시키고(MgSO4) 용매를 진공에서 제거하여 황색 검을 수득하였다. 디에틸 에테르로 용리하는 실리카 상에서 정제하여 N-[(1R)-1-(3-브로모-4-메톡시-페닐)에틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(5.8 g, 48%)를 황색 검으로서 수득하고 이를 단계 C에서 직접 사용하였다.
단계 C: (1R)-1-(3-브로모-4-메톡시-페닐)에탄아민 하이드로클로라이드 염
N-[(1R)-1-(3-브로모-4-메톡시-페닐)에틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(5.8 g, 17.4 mmol)를 1,4-디옥산(10 mL)에 첨가하고 여기에 1,4-디옥산 중 4.0 N HCl(17.4 mmol, 20 mL)을 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 교반하여 고체를 수득하였다. 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하고 교반하고 고체를 여과하여　(1R)-1-(3-브로모-4-메톡시-페닐)에탄아민 하이드로클로라이드 염(3.82 g, 96%)을　백색 고체로서 수득하였으며 이를 단계 D에서 직접 사용하였다.
단계 D: N-[(1R)-1-(3-브로모-4-메톡시-페닐)에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드
(1R)-1-(3-브로모-4-메톡시-페닐)에탄아민 하이드로클로라이드 염(1.00 g, 4.35 mmol) 및 2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤조산 하이드로클로라이드 염(1.32 g, 5.65 mmol)(실시예 21, 단계 B)과 함께 일반적인 절차 1을 사용하여 디에틸 에테르로부터 마쇄에 의해 정제하여 N-[(1R)-1-(3-브로모-4-메톡시-페닐)에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(1.25 g, 65%)를　백색 고체로서 수득하였다.　1H NMR (500 MHz, CDCl3-d) δ 7.55 (d, J=2.1, 1H), 7.30 (dd, J=2.1, 8.5, 1H), 7.08 (d, J=8.2, 1H), 6.98-6.80 (m, 3H), 5.87 (br d, J=7.9, 1H), 5.25 (quin, J=7.2, 1H), 3.89 (s, 3), 3.22-3.12 (m, 4H), 2.62-2.51 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.33-2.29 (m, 3H), 1.56 (d, J=6.7, 3H). LC-MS　(방법 B): RT　=　3.63,　m/z　= 446.8 [M-H]-.
추가 실시예
하기 실시예는 단계 A에서 필요한 상업적으로 입수가능한 알데하이드 및 2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤조산 하이드로클로라이드 염(실시예 21, 단계 B)과 유사한 방식으로 제조된 단계 D에서 필요한 카르복실산을 사용하여 N-[(1R)-1-(3-브로모-4-메톡시-페닐)에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(실시예 180)와 유사한 방식으로 제조하였다. 단계 D 후에 고체 물질을 제공하지 않은 실시예를 디에틸 에테르 중 2N HCl로 처리한 다음, 농축하고 적절한 용매로 마쇄하여 생성물을 하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
실시예 203: N-[(1R)-1-(4-메톡시-3-페닐-페닐)에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드
50℃에서 30분 동안　4,4,5,5-테트라메틸-2-페닐-1,3,2-디옥사보롤란(75 mg, 369 μmol) 및 N-[(1R)-1-(3-브로모-4-메톡시-페닐)에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(실시예 180)(150 mg, 336 μmol)와 함께 일반적인 절차 2를 사용하여　FCC(에틸 아세테이트 중 0-50% MeOH로 용리)로 정제하여 N-[(1R)-1-(4-메톡시-3-페닐-페닐)에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(120 mg, 81%)를　백색 폼으로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.56-7.46 (m, 2H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.36-7.30 (m, 3H), 7.07 (d, J=8.5, 1H), 6.97 (d, J=8.2, 1H), 6.92 (d, J=2.7, 1H), 6.90-6.83 (m, 1H), 5.91 (br d, J=7.9, 1H), 5.32 (quin, J=7.2, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.18-3.12 (m, 4H), 2.59-2.52 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.60 (d, J=6.7, 3H). LC-MS　(방법 B): RT　= 3.88,　m/z　= 442.9 [M-H]-.
추가 실시예
하기 실시예는 필요한 상업적으로 입수가능한 보론산 또는 에스테르, 및 명시된 중간체 실시예 방향족 브로마이드를 사용하여 N-[(1R)-1-(4-메톡시-3-페닐-페닐)에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(실시예 203)와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 235: N-[(1R)-1-[3-메톡시-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐]에틸]-2-메틸-5-피페라진-1-일-벤즈아미드
N-[(1R)-1-(4-메톡시-3-페닐-페닐)에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(실시예 203)와 유사한 방식으로 제조된 tert-부틸 4-[3-[[(1R)-1-[3-메톡시-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐]에틸]카르바모일]-4-메틸-페닐]피페라진-1-카르복실레이트(220 mg, 412 μmol)와 함께 일반적인 절차 4를 사용하여 N-[(1R)-1-[3-메톡시-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐]에틸]-2-메틸-5-피페라진-1-일-벤즈아미드(152 mg, 81%)를　담황색 고체로서 수득하였다.　1H NMR　(500 MHz, DMSO-d 6)　δ 8.61 (d,　J=8.0, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.19 (br s, 1H), 7.06 (d,　J=8.5, 1H), 6.99-6.97 (m, 1H), 6.89 (dd,　J=8.5, 2.5, 1H),　6.84 (d,　J=2.5, 1H), 6.83-6.81 (m, 1H), 5.09 (quin,　J=7.0, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.02-3.00 (m, 4H), 2.84-2.82 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 1.43 (d,　J=7.0, 3H).　LC-MS (방법 B): RT　= 3.33,　m/z　= 432.8 [M-H]-.
실시예 236: N-[(1R)-1-[4-메톡시-3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐]에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드
단계 A: N-[(1R)-1-[4-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드
N-[(1R)-1-(3-브로모-4-메톡시-페닐)에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(1.00 g, 2.24 mmol)(실시예 180),　비스(피나콜라토)디보론(853 mg, 3.36 mmol)　아세트산칼륨(659 mg, 6.72 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐 (II) 디클로라이드(163 mg, 224 μmol)를 1,4-디옥산(40 mL)에 첨가하고 질소 하에 2시간 동안 100℃에서 가열하였다. 반응물을 농축하고, 디에틸 에테르(100 ml)로 희석하고, 여과하여 짙은 검을 수득하였다. FCC(에틸 아세테이트로 용리한 후 에틸 아세테이트 중 20-30% MeOH로 용리)로 정제하여 N-[(1R)-1-[4-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(730 mg, 33%)를　황색 폼으로서 수득하였다.　LC-MS　(방법 B): RT　=　3.75,　m/z　= 494.9　[M-H]-.
단계 B: N-[(1R)-1-[4-메톡시-3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐]에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드
80℃에서 4시간 동안 2-브로모-5-메틸-1,3,4-티아디아졸(108 mg, 0.61 mmol) 및 N-[(1R)-1-[4-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(200 mg, 0.40 mmol)와 함께 일반적인 절차 2를 사용하여 N-[(1R)-1-[4-메톡시-3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐]에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(25 mg, 13%)를　백색 폼으로서 수득하였다.　1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.47 (d, J=2.4, 1H), 7.59-7.43 (m, 1H), 7.07 (d, J=8.5, 1H), 7.04-7.00 (m, 1H), 6.94 (d, J=2.4, 1H), 6.92-6.81 (m, 1H), 6.04 (br d, J=7.9, 1H), 5.33 (quin, J=7.1, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.22-3.14 (m, 4H), 2.81 (s, 3H), 2.62-2.55 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.32-2.31 (m, 3H), 1.63 (d, J=7.0, 3H). LC-MS　(방법 B): RT　=　3.40,　m/z　= 464.9　[M-H]-.
실시예 237: N-[(1R)-1-[4-메톡시-3-(4-피페리딜)페닐]에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드
단계 A: tert-부틸 4-[2-메톡시-5-[(1R)-1-[[2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤조일]아미노]에틸]페닐]피페리딘-1-카르복실레이트
N-[(1R)-1-(4-메톡시-3-페닐-페닐)에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(실시예 203)와 유사한 방식으로 제조된 tert-부틸 4-[2-메톡시-5-[(1R)-1-[[2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤조일]아미노]에틸]페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트(235 mg, 0.43 mmol) 및 탄소 상 20% 수산화팔라듐(18 mg, 128 μmol)과 함께 일반적인 절차 5를 사용하여　tert-부틸 4-[2-메톡시-5-[(1R)-1-[[2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤조일] 아미노]에틸]페닐]피페리딘-1-카르복실레이트(234 mg, 99%)를　백색 폼으로서 수득하였다.　LC-MS　(방법 B): RT　=　4.13,　m/z　= 550.1　[M-H]-.
단계 B: N-[(1R)-1-[4-메톡시-3-(4-피페리딜)페닐]에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드
tert-부틸 4-[2-메톡시-5-[(1R)-1-[[2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤조일]아미노]에틸]페닐]피페리딘-1-카르복실레이트(230 mg, 0.41 mmol)와 함께 일반적인 절차 4를 사용하여　N-[(1R)-1-[4-메톡시-3-(4-피페리딜)페닐]에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(161 mg, 77%)를　백색 폼으로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.24-7.15 (m, 2H), 7.09-7.05 (m, 1H), 6.93-6.90 (m, 1H), 6.89-6.80 (m, 2H), 5.85 (br s, 1H), 5.33-5.21 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.20-3.12 (m, 6H), 3.19-3.05 (m, 1H), 2.77 (dt, J=2.3, 12.1, 2H), 2.59-2.52 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.82-1.71 (m, 2H), 1.64-1.50 (m, 5H).　LC-MS　(방법 B): RT　=　3.65,　m/z　= 450.0　[M-H]-.
실시예 238: 3-[4-[2-메톡시-5-[(1R)-1-[[2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤조일]아미노]에틸]페닐]-1-피페리딜]프로판산
단계 A: 메틸 3-[4-[2-메톡시-5-[(1R)-1-[[2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤조일]아미노]에틸]페닐]-1-피페리딜]프로파노에이트
N-[(1R)-1-[4-메톡시-3-(4-피페리딜)페닐]에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(82 mg, 0.18 mmol)(실시예 237)를 MeOH(10 mL)에 용해하였다.　여기에 벤질 아크릴레이트(44 mg, 0.27 mmol)를 첨가하고 혼합물을 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고 FCC(에틸 아세테이트로 용리한 후, MeOH 중 20% 에틸 아세테이트로 용리한 후, 에틸 아세테이트에서 MeOH 중 20% 7.0 N NH3으로 용리)로 정제하여 메틸 3-[4-[2-메톡시-5-[(1R)-1-[[2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤조일]아미노]에틸]페닐]-1-피페리딜]프로파노에이트(86 mg, 88%)를 투명한 검으로서 수득하였다.　LC-MS　(방법 B): RT　=　3.57,　m/z　= 536.1　[M-H]-.
단계 B: 3-[4-[2-메톡시-5-[(1R)-1-[[2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤조일]아미노] 에틸]페닐]-1-피페리딜]프로판산
메틸 3-[4-[2-메톡시-5-[(1R)-1-[[2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤조일]아미노]에틸] 페닐]-1-피페리딜]프로파노에이트(73 mg, 0.13 mmol)를　MeOH(5 mL) 및 물(5 mL)에 첨가하였다.　여기에 수산화리튬 일수화물(6.33 mg, 150 μmol)을 첨가하고 혼합물을 주말 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시킨 다음 MeOH로 용리한 다음 MeOH 중 3.5 NH3으로 용리한 SCX 컬럼 아래로 통과시켜 황색 필름을 수득하였다. 이를 DCM(1 mL)에 용해하고, 여기에 석유 에테르 중 60% 디에틸 에테르를 첨가하여 고체를 수득하고 이를 초음파처리하고 여과하여 3-[4-[2-메톡시-5-[(1R)-1-[[2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤조일]아미노] 에틸]페닐]-1-피페리딜]프로판산(39 mg, 53%)을 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.24-7.19 (m, 1H), 7.19-7.16 (m, 1H), 7.08 (d, J=8.2, 1H), 6.93-6.86 (m, 2H), 6.86-6.82 (m, 1H), 6.00 (br d, J=7.9, 1H), 5.25 (quin, J=7.1, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.28 (br d, J=11.6, 2H), 3.22-3.13 (m, 4H), 3.13-2.95 (m, 1H), 2.93-2.77 (m, 2H), 2.65-2.58 (m, 4H), 2.58-2.39 (m, 4H), 2.36-2.34 (m, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.96-1.81 (m, 4H), 1.56 (d, J=6.7, 3H). LC-MS　(방법 B): RT　=　2.45,　m/z　= 522.1　[M-H]-.
실시예 239: N-[(1R)-1-[2-메톡시-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐]에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드
단계 A: (NE,S)-N-[(5-브로모-2-메톡시-페닐)메틸렌]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드
(S)-(-)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(2.80 g, 23.1 mmol)를　DCM(30 mL) 중　5-브로모-2-메톡시-벤즈알데하이드(4.96 g, 23.1 mmol) 및 탄산세슘(7.52 g, 23.1 mmol)의 용액에 첨가하고　반응 혼합물을 주말 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시켰다. 물(120 mL) 및 DCM(120 mL)을 첨가하고 상을 분리하였다. 수성 상을 DCM(70 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(150 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 진공에서 제거하여 (NE,S)-N-[(5-브로모-2-메톡시-페닐)메틸렌]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(6.68. g, 91%)를　황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.97 (s, 1H), 8.07 (d,　J=2.5, 1H), 7.55 (dd,　J=9.0, 2.5, 1H), 6.86 (d,　J=9.0, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.29 (s, 9H).
단계 B: (S)-N-[(1R)-1-(5-브로모-2-메톡시-페닐)에틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드
(NE,S)-N-[(5-브로모-2-메톡시-페닐)메틸렌]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(6.68 g, 21.0 mmol)를　THF(110 mL)에 용해하고 질소 대기 하에 -30℃로 냉각시켰다. 일단 냉각되면,　메틸마그네슘 브로마이드 용액(3.0 M, 8.40 mL)을 서서히 첨가하여 황색 용액을 수득하였다. 혼합물을 -30℃에서 1시간 동안 교반한 후 밤새 최대 RT까지 가온시켰다. 물(30 mL), 2N HCl(5 mL) 및 디에틸 에테르(70 mL)를 첨가하고, 상을 분리하였다. 유기 상을 염수(100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 진공에서 제거하였다. FCC(디에틸 에테르 중 0-50% 에틸 아세테이트로 용리한 후 에틸 아세테이트 중 0-10% MeOH로 용리)로 정제하여 (S)-N-[(1R)-1-(5-브로모-2-메톡시-페닐)에틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(1.80 g, 26%)를　담황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.40 (d,　J=2.5, 1H), 7.32 (dd,　J=9.0, 2.5, 1H), 6.75 (d,　J=9.0, 1H), 4.86-4.84 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.48-3.46 (m, 1H), 1.50 (d,　J=7.0, 3H), 1.21 (s, 9H).
단계 C: (S)-N-[(1R)-1-[2-메톡시-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐]에틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드
85℃에서 3시간 동안 (S)-N-[(1R)-1-(5-브로모-2-메톡시-페닐)에틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(1.02 g, 3.05 mmol) 및 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸(698 mg, 3.36 mmol)과 함께 일반적인 절차 2를 사용하여 (S)-N-[(1R)-1-[2-메톡시-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐]에틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(1.00 g, 98%)를 황색 오일로서 수득하였다.　LC-MS (방법 B): RT　= 3.14,　m/z　= 334.7 [M-H]-.
단계 D: (1R)-1-[2-메톡시-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐]에탄아민 하이드로클로라이드 염
(S)-N-[(1R)-1-[2-메톡시-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐]에틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(1.02 g, 3.04 mmol)와 함께 일반적인 절차 4를 사용하여 (1R)-1-[2-메톡시-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐]에탄아민 하이드로클로라이드 염(798 mg, 98%)을　백색 고체로서 수득하였다.　1H NMR　(500 MHz, DMSO-d 6)　δ 8.45 (br s, 3H), 8.06 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.80 (d,　J=2.0, 1H), 7.53 (dd,　J=8.5, 2.5, 1H), 7.07 (d,　J=8.5, 1H), 4.59-4.57 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 1.51 (d,　J=7.0, 3H).
단계 E: N-[(1R)-1-[2-메톡시-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐]에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드
(1R)-1-[2-메톡시-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐]에탄아민 하이드로클로라이드 염(86 mg, 321 μmol) 및 2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤조산(83 mg, 353 μmol)(실시예 21, 단계 B)과 함께 일반적인 절차 1을 사용하여 FCC(DCM 중 0-100% MeOH로 용리)로 정제하여　N-[(1R)-1-[2-메톡시-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐]에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(78 mg, 52%)를　백색 결정질 고체로서 수득하였다. 1H NMR　(500 MHz, DMSO-d 6)　δ 8.56 (d,　J=8.5, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.60 (d,　J=2.0, 1H), 7.39 (dd,　J=8.5, 2.0, 1H), 7.07 (d,　J=8.0, 1H), 6.98 (d,　J=8.0, 1H), 6.92 (dd,　J=8.0, 2.5, 1H), 6.86 (d,　J=2.5, 1H), 5.43 (quin,　J=7.0, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.12-3.10 (m, 4H), 2.46-2.44 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.36 (d,　J=7.0, 3H). LC-MS (방법 B): RT　= 3.29,　m/z　= 446.9 [M-H]-.
추가 실시예
하기 실시예는 단계 A에서 필요한 상업적으로 입수가능한 알데하이드, 단계 D에서 필요한 상업적으로 입수가능한 보론산 또는 에스테르, 및 2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤조산 하이드로클로라이드 염(실시예 21, 단계 B)과 유사한 방식으로 제조된 단계 E에서 필요한 카르복실산을 사용하여 N-[(1R)-1-[2-메톡시-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐]에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(실시예 239)와 유사한 방식으로 제조하였다. 단계 E 후 고체 물질을 제공하지 않은 실시예를 디에틸 에테르 중 2N HCl로 처리한 다음, 농축하고 적절한 용매로 마쇄하여 생성물을 하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
실시예 258: 5-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)-N-[(1R)-1-[4-메톡시-3-(1-메틸피라졸-4-일)페닐]에틸]-2-메틸-벤즈아미드
N-[(1R)-1-[2-메톡시-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐]에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(실시예 239)와 유사한 방식으로 제조된 tert-부틸 2-[3-[[(1R)-1-[4-메톡시-3-(1-메틸피라졸-4-일)페닐]에틸]카르바모일]-4-메틸-페닐]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(166 mg, 289 μmol)와 함께 일반적인 절차 4를 사용하여 5-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)-N-[(1R)-1-[4-메톡시-3-(1-메틸피라졸-4-일)페닐]에틸]-2-메틸-벤즈아미드(65 mg, 47%)를　백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.86 (s, 1H), 7.85-7.83 (m, 1H), 7.51 (d, J=2.1, 1H), 7.21 (dd, J=2.3, 8.4, 1H), 7.02 (d, J=8.2, 1H), 6.97-6.89 (m, 1H), 6.43 (d, J=2.4, 1H), 6.42-6.37 (m, 1H), 5.91 (br d, J=7.3, 1H), 5.34-5.27 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.87-2.72 (m, 4H), 1.74 (br t, J=5.3, 4H), 1.60 (d, J=7.0, 7H). LC-MS　(방법 B): RT　= 4.69,　m/z　= 472.9　[M-H]-.
추가 실시예
하기 실시예는 5-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)-N-[(1R)-1-[4-메톡시-3-(1-메틸피라졸-4-일)페닐]에틸]-2-메틸-벤즈아미드(실시예 258)와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 273: 5-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]-N-[(1R)-1-[4-메톡시-3-(1-메틸피라졸-4-일)페닐]에틸]-2-메틸-벤즈아미드
N-[(1R)-1-[2-메톡시-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐]에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(실시예 239)와 유사한 방식으로 제조된 5-[4-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]피페라진-1-일]-N-[(1R)-1-[4-메톡시-3-(1-메틸피라졸-4-일)페닐]에틸]-2-메틸-벤즈아미드(84 mg, 142 μmol)와 함께 일반적인 절차 4를 사용하여 FCC(에틸 아세테이트 중 0-100% MeOH로 용리)로 정제하여　5-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]-N-[(1R)-1-[4-메톡시-3-(1-메틸피라졸-4-일)페닐]에틸]-2-메틸-벤즈아미드(22 mg, 31%)를　백색 결정질 고체로서 수득하였다. 1H NMR　(500 MHz, DMSO-d 6)　δ 8.57 (d,　J=8.0, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.63 (d,　J=2.0, 1H), 7.20 (dd,　J=8.0, 2.0, 1H), 7.06 (d,　J=8.5, 1H), 7.02 (d,　J=8.5, 1H), 6.90 (dd,　J=8.5, 2.5, 1H), 6.83 (d,　J=2.5, 1H), 5.11 (quin,　J=7.0, 1H), 4.42 (t,　J=6.0, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.53 (q,　J=6.0, 2H), 3.09 (m, 4H), 2.54 (m, 4H), 2.43 (t,　J=6.0, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.43 (d,　J=7.0, 3H). LC-MS (방법 B): RT　= 3.13,　m/z　= 477.0 [M-H]-.
실시예 274: 5-[(1R,5S)-8-(사이클로프로필메틸)-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]-N-[(1R)-1-[3-메톡시-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐]에틸]-2-메틸-벤즈아미드
브로모메틸사이클로프로판(14 mg, 101 μmol)을　DMF(5 mL) 중　5-[(1S,5R)-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]-N-[(1R)-1-[3-메톡시-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐]에틸]-2-메틸-벤즈아미드(46 mg, 101 μmol)(실시예 270) 및 탄산칼륨(15 mg, 111 μmol)의 용액에 첨가하고　반응 혼합물을 70℃로 1시간 동안 가열하였다. 이어서 (브로모메틸)사이클로프로판(27 mg, 201 μmol)의 추가 부분을 첨가하고 반응 혼합물을 추가 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 물(75 mL) 및 에틸 아세테이트(75 mL)를 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트(75 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(120 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 진공에서 제거하였다. FCC(에틸 아세테이트 중 0-100% MeOH로 용리)로 정제하여　5-[(1R,5S)-8-(사이클로프로필메틸)-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]-N-[(1R)-1-[3-메톡시-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐]에틸]-2-메틸-벤즈아미드(24 mg, 44%)를　담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR　(500 MHz, DMSO-d 6)　δ 8.58 (d,　J=8.5, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.02 (d,　J=8.5, 1H), 6.98 (br s, 1H), 6.81 (br s, 1H), 6.76 (dd,　J=8.5, 2.5, 1H), 6.72 (d,　J=2.5, 1H), 5.08 (quin,　J=7.0, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.42 (br s, 2H), 2.80 (br t,　J=8.0, 2H), 2.24 (d,　J=6.0, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.85 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.42 (d,　J=7.0, 3H), 1.24 (br s, 2H), 0.85 (m, 1H), 0.45 (m, 2H), 0.11 (m, 2H).　LC-MS (방법 B): RT　= 3.74,　m/z　= 512.9 [M-H]-.
실시예 275: N-[(1R)-1-[3-하이드록시-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐]에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드
N-[(1R)-1-[2-메톡시-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐]에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(실시예 239)와 유사한 방식으로 제조된 N-[(1R)-1-[3-벤질옥시-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐]에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(520 mg, 993 μmol) 및 탄소 상 20% 수산화팔라듐(140 mg, 99.3 μmol)과 함께 일반적인 절차 5를 사용하여 FCC(에틸 아세테이트 중 0-100% MeOH로 용리)로 정제하여 N-[(1R)-1-[3-하이드록시-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐]에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(217 mg, 48%)를 백색 폼으로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.66 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.09-7.04 (m, 1H), 7.00-6.96 (m, 1H), 6.91-6.89 (m, 1H), 6.88-6.84 (m, 1H), 6.82-6.79 (m, 1H), 6.72-6.68 (m, 1H), 6.14-6.07 (m, 1H), 5.28-5.20 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.18-3.10 (m, 4H), 2.61-2.53 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.55 (d, J=8.1, 3H). LC-MS (방법 A): RT = 2.50, m/z = 434.6 [M+H]+.
추가 실시예
하기 실시예는 N-[(1R)-1-[3-하이드록시-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐]에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(실시예 275)와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 277: N-[(1R)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐]에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드
브로모메틸사이클로프로판(70.06 mg, 518.98 μmol, 50.41 μL)을　DMF(0.45 mL) 중 N-[(1R)-1-[3-하이드록시-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐]에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(150 mg, 346 μmol)(실시예 275) 및 탄산칼륨(100 mg, 727 μmol)의 현탁액에 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고 4시간 동안 60℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 물(20 mL) 및 에틸 아세테이트(50 mL)를 첨가하였다. 유기 상을 염수(10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 진공에서 제거하였다. FCC(DCM에서 MeOH 중 0-10% 1M NH3으로 용리)로 정제하여　N-[(1R)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐]에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(43 mg, 24%)를　백색 폼으로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.72 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.10-7.07 (m, 1H), 7.06-7.04 (m, 1H), 6.94-6.90 (m, 2H), 6.89-6.85 (m, 1H), 6.80-6.76 (m, 1H), 5.97-5.91 (m, 1H), 5.33-5.25 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.84 (d, J=6.9, 2H), 3.20-3.12 (m, 4H), 2.60-2.53 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.59 (d, J=6.9, 3H), 1.33-1.23 (m, 1H), 0.69-0.62 (m, 2H), 0.39-0.33 (m, 2H). LC-MS (방법 A): RT = 3.52, m/z = 488.7 [M+H]+.
추가 실시예
하기 실시예는 필요한 상업적으로 입수가능한 친전자체를 사용하여 N-[(1R)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐]에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(실시예 277)와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 281: N-[(1R)-1-[3-(2-하이드록시에톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐]에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드
N-[(1R)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐]에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(실시예 277)와 유사한 방식으로 제조된 N-[(1R)-1-[3-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에톡시]-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐]에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(152 mg, 257 μmol)와 함께 일반적인 절차 4를 사용하여 N-[(1R)-1-[3-(2-하이드록시에톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐]에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(123 mg, 91%)를 백색 폼으로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.73 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.11-7.06 (m, 2H), 6.95-6.91 (m, 2H), 6.90-6.86 (m, 1H), 6.83-6.80 (m, 1H), 6.00-5.95 (m, 1H), 5.33-5.25 (m, 1H), 4.15-4.09 (m, 2H), 4.00-3.96 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.19-3.12 (m, 4H), 2.58-2.52 (m, 4H), 2.36-2.33 (m, 3H), 2.33-2.31 (m, 3H), 1.60 (d, J=6.9, 3H). LC-MS (방법 A): RT = 2.55, m/z = 478.6 [M+H]+.
추가 실시예
하기 실시예는 N-[(1R)-1-[3-(2-하이드록시에톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐]에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(실시예 281)와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 283: N-[(1R)-1-[3-(디플루오로메톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐]에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드
불활성 대기 하에,　탄산세슘(297.60 mg, 913.40 μmol)을　DMF(1.5 mL) 중 N-[(1R)-1-[3-하이드록시-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐]에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(198 mg, 457 μmol)(실시예 275) 및 나트륨 클로로디플루오로아세테이트(104 mg, 685 μmol)의 혼합물에 첨가한 다음 4시간 동안 120℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 물(20 mL) 및 에틸 아세테이트(50 mL)를 첨가하였다. 유기 상을 염수(10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 진공에서 제거하였다. FCC(에틸 아세테이트 중 0-100% MeOH로 용리)로 정제하여　N-[(1R)-1-[3-(디플루오로메톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐]에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(90 mg, 36%)를 황색 폼으로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.76-7.72 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.13-7.06 (m, 2H), 7.00-6.96 (m, 1H), 6.93 (d, J=2.6, 1H), 6.91-6.86 (m, 1H), 6.54 (t, J=74.3, 1H), 6.00-5.94 (m, 1H), 5.36-5.27 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.20-3.12 (m, 4H), 2.60-2.52 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.59 (d, J=6.9, 3H). LC-MS (방법 A): RT = 3.33, m/z = 484.6 [M+H]+.
실시예 284: N-[(1R)-1-[3-[1-(2-하이드록시에틸)피라졸-4-일]-4-메톡시-페닐]에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드
단계 A: (S)-N-[(1R)-1-[3-[1-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]피라졸-4-일]-4-메톡시-페닐]에틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드
60℃에서 90분 동안 tert-부틸-디메틸-[2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸-1-일]에톡시]실란(1.30 g, 3.69 mmol) 및 (S)-N-[(1R)-1-(5-브로모-2-메톡시-페닐)에틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(실시예 239, 단계 B)와 유사한 방식으로 제조된 (S)-N-[(1R)-1-(3-브로모-4-메톡시-페닐)에틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(1.23 g, 3.69 mmol)와 함께 일반적인 절차 2를 사용하여 FCC(석유 에테르 중 60-100% 디에틸 에테르로 용리 이어서 100% 에틸 아세테이트로 용리)로 정제하여　(S)-N-[(1R)-1-[3-[1-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]피라졸-4-일]-4-메톡시-페닐]에틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(1.50 g, 83%)를　황색 검으로서 수득하였다. LC-MS　(방법 B): RT　= 4.41,　m/z　= 478.9　[M-H]-.
단계 B: 2-[4-[5-[(1R)-1-아미노에틸]-2-메톡시-페닐]피라졸-1-일]에탄올 하이드로클로라이드 염
(S)-N-[(1R)-1-[3-[1-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]피라졸-4-일]-4-메톡시-페닐]에틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(1.50 g, 3.13 mmol)와 함께 일반적인 절차 4를 사용하여　2-[4-[5-[(1R)-1-아미노에틸]-2-메톡시-페닐]피라졸-1-일]에탄올 하이드로클로라이드 염(903 mg, 97%)을　백색 고체로서 수득하였다.　1H NMR　(500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.51 (br s, 3H), 8.19 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.91-7.87 (m, 1H), 7.34 (dd, J=2.3, 8.4, 1H), 7.13 (d, J=8.5, 1H), 4.45-4.33 (m, 1H), 4.22 (t, J=5.6, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.80 (t, J=5.5, 2H), 3.61 (s, 1H), 1.57 (d, J=6.7, 3H).
단계 C: N-[(1R)-1-[3-[1-(2-하이드록시에틸)피라졸-4-일]-4-메톡시-페닐]에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드
2-[4-[5-[(1R)-1-아미노에틸]-2-메톡시-페닐]피라졸-1-일]에탄올 하이드로클로라이드 염(105 mg, 402 μmol) 및 2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤조산 하이드로클로라이드 염(113 mg, 482 μmol)(실시예 21, 단계 B)과 함께 일반적인 절차 1을 사용하여 FCC(에틸 아세테이트 중 40% MeOH로 용리)로 정제하여　N-[(1R)-1-[3-[1-(2-하이드록시에틸)피라졸-4-일]-4-메톡시-페닐]에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(37 mg, 20%)를 백색 폼으로서 수득하였다.　1H NMR　(500 MHz, CDCl3) δ 7.94-7.90 (m, 2H), 7.51 (d, J=2.4, 1H), 7.22 (dd, J=2.3, 8.4, 1H), 7.08 (d, J=8.5, 1H), 6.94 (d, J=8.5, 1H), 6.91-6.86 (m, 2H), 5.92 (br d, J=7.9, 1H), 5.36-5.25 (m, 1H), 4.31-4.26 (m, 2H), 4.11-3.97 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.20-3.07 (m, 4H), 2.63-2.50 (m, 4H), 2.71 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 1.60 (d, J=7.0, 3H). LC-MS　(방법 B): RT　=　3.65　m/z　=　458.9 [M-H]-.
실시예 285: 4-[2-메톡시-5-[(1R)-1-[[2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤조일]아미노]에틸]페닐]-N,N-디메틸-티오펜-2-카르복사미드
단계 A: 벤질 4-브로모티오펜-2-카르복실레이트
벤질 브로마이드(1.75 mL, 14.7 mmol)를　DMF(10 mL) 중 4-브로모-티오펜-2-카르복실산(3.05 g, 14.7 mmol) 및 탄산칼륨(3.05 g, 22.1 mmol)의 용액에 첨가하고　반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 물(100 mL) 및 석유 에테르(100 mL)를 첨가하고, 상을 분리하였다. 수성 상을 석유 에테르(100 mL)로 추출하고 합한 유기 상을 염수(120 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 진공에서 제거하였다. FCC(석유 에테르 중 0-20% 에틸 아세테이트로 용리)로 정제하여　벤질 4-브로모티오펜-2-카르복실레이트(2.60 g, 59%)를 무색 오일로서 수득하였다.　1H NMR　(500 MHz, CDCl3)　δ 7.72 (d,　J=1.5, 1H), 7.46 (d,　J=1.5, 1H), 7.74-7.35 (m, 5H), 5.34 (s, 2H).
단계 B: 벤질 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티오펜-2-카르복실레이트
1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II) 디클로라이드(2.11 g, 2.88 mmol)를 1,4-디옥산(80 mL) 중 벤질 4-브로모티오펜-2-카르복실레이트(8.56 g, 28.8 mmol),　피발산칼륨 (12.1 g, 86.4 mmol) 및 비스(피나콜라토)디보론(8.78 g, 34.6 mmol)의 탈기된 용액에 첨가하고　반응 혼합물을 85℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 물(150 mL) 및 에틸 아세테이트(150 mL)를 첨가하고 상을 분리하였다. 유기 상을 염수(100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 진공에서 제거하였다. FCC(석유 에테르 중 0-40% 디에틸 에테르로 용리)로 정제하여　벤질 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티오펜-2-카르복실레이트(3.70 g, 37%)를　황색 오일로서 수득하였고 이는 방치 시 고체화되어 회백색 고체를 제공하였다. 1H NMR　(500 MHz, CDCl3)　δ 8.09 (d,　J=1.0, 1H), 8.07 (d,　J=1.0, 1H), 7.44-7.42 (m, 2H), 7.40-7.33 (m, 3H), 5.33 (br s, 2H), 1.32 (s, 12H).
단계 C: 벤질 4-[5-[(1R)-1-[[(S)-tert-부틸설피닐]아미노]에틸]-2-메톡시-페닐]티오펜-2-카르복실레이트
85℃에서 3시간 동안 (S)-N-[(1R)-1-(5-브로모-2-메톡시-페닐)에틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(실시예 239, 단계 B)와 유사한 방식으로 제조된 (S)-N-[(1R)-1-(3-브로모-4-메톡시-페닐)에틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(980 mg, 2.93 mmol) 및 벤질 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티오펜-2-카르복실레이트(1.01 g, 2.93 mmol)와 함께 일반적인 절차 2를 사용하여 벤질 4-[5-[(1R)-1-[[(S)-tert-부틸설피닐]아미노]에틸]-2-메톡시-페닐]티오펜-2-카르복실레이트(1.22 g, 88%)를 담황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (방법 B): RT　= 4.75,　m/z　= 470.8 [M-H]-.
단계 D: 벤질 4-[5-[(1R)-1-아미노에틸]-2-메톡시-페닐]티오펜-2-카르복실레이트
벤질 4-[5-[(1R)-1-[[(S)-tert-부틸설피닐]아미노]에틸]-2-메톡시-페닐]티오펜-2-카르복실레이트(1.22 g, 2.59 mmol)와 함께 일반적인 절차 4를 사용하여 벤질 4-[5-[(1R)-1-아미노에틸]-2-메톡시-페닐]티오펜-2-카르복실레이트(675 mg, 71%)를　황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR　(500 MHz, DMSO-d 6)　δ 8.15 (d,　J=1.0, 1H), 7.83 (d,　J=1.0, 1H), 7.46-7.43 (m, 3H), 7.39-7.38 (m, 2H), 7.34-7.33 (m, 1H), 7.28 (dd,　J=8.5, 2.5, 1H), 6.95 (d,　J=8.0, 1H), 5.36 (br s, 2H), 4.13 (q,　J=7.0, 1H), 3.86 (s, 3H), 1.63 (br s, 2H), 1.39 (d,　J=7.0, 3H).
단계 E: 벤질 4-[2-메톡시-5-[(1R)-1-[[2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤조일]아미노]에틸]페닐]티오펜-2-카르복실레이트
벤질 4-[5-[(1R)-1-아미노에틸]-2-메톡시-페닐]티오펜-2-카르복실레이트(141 mg, 384 μmol) 및 2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤조산 하이드로클로라이드 염(99 mg, 422 μmol)(실시예 21, 단계 B)과 함께 일반적인 절차 1을 사용하여　벤질 4-[2-메톡시-5-[(1R)-1-[[2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤조일]아미노]에틸]페닐]티오펜-2-카르복실레이트(174 mg, 78%)를 백색 결정질 고체로서 수득하였다.　LC-MS (방법 B): RT　= 4.49,　m/z　= 583.0 [M-H]-.
단계 F: 4-[2-메톡시-5-[(1R)-1-[[2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤조일]아미노]에틸]페닐]티오펜-2-카르복실산
벤질 4-[2-메톡시-5-[(1R)-1-[[2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤조일]아미노]에틸]페닐]티오펜-2-카르복실레이트(174 mg, 298 μmol) 및 탄소 상 20% 수산화팔라듐(30 mg)과 함께 일반적인 절차 5를 사용하여　4-[2-메톡시-5-[(1R)-1-[[2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤조일]아미노]에틸]페닐]티오펜-2-카르복실산(107 mg, 73%)을　회백색 고체로서 수득하였다.　LC-MS (방법 B): RT　= 0.50,　m/z　= 494.7 [M+H]+.
단계 G: 4-[2-메톡시-5-[(1R)-1-[[2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤조일]아미노]에틸]페닐]-N,N-디메틸-티오펜-2-카르복사미드
4-[2-메톡시-5-[(1R)-1-[[2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤조일]아미노]에틸]페닐]티오펜-2-카르복실산(50 mg, 101 μmol) 및 디메틸아민(THF 중 2M, 253 μL)과 함께 일반적인 절차 1을 사용하여　4-[2-메톡시-5-[(1R)-1-[[2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤조일]아미노]에틸]페닐]-N,N-디메틸-티오펜-2-카르복사미드(26 mg, 47%)를　백색 결정질 고체로서 수득하였다. 1H NMR　(500 MHz, DMSO-d 6)　δ 8.59 (d,　J=8.0, 1H), 7.91 (br s, 1H), 7.76 (br s, 1H), 7.59 (d,　J=2.0, 1H), 7.33 (dd,　J=8.5, 2.0, 1H), 7.09 (d,　J=8.5, 1H), 7.06 (d,　J=8.0, 1H), 6.90 (dd,　J=8.5, 2.5, 1H), 6.83 (d,　J=2.5, 1H), 5.12 (quin,　J=7.0, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.13 (br s, 6H), 3.09-3.08 (m, 4H), 2.43-2.42 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.44 (d,　J=7.0, 3H). LC-MS (방법 B): RT　= 3.38,　m/z　= 520.0 [M-H]-.
추가 실시예
하기 실시예는 단계 A에서 필요한 상업적으로 입수가능한 헤테로사이클, 2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤조산 하이드로클로라이드 염(실시예 21, 단계 B)과 유사한 방식으로 제조된 단계 E에서 필요한 카르복실산, 및 단계 G에서 필요한 상업적으로 입수가능한 아민을 사용하여 4-[2-메톡시-5-[(1R)-1-[[2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤조일]아미노]에틸]페닐]-N,N-디메틸-티오펜-2-카르복사미드(실시예 285)와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 291: N-[(1R)-1-(3-하이드록시-4-메톡시-페닐)에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드
단계 A: (NE)-N-[(3-하이드록시-4-메톡시-페닐)메틸렌]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드
클로로포름(20 mL) 중 3-하이드록시-4-메톡시-벤즈알데하이드(1.00 g, 6.57 mmol), (S)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(797 mg, 6.57 mmol), 피리듐 p-톨루엔설포네이트(83 mg, 329 μmol), MgSO4(1.58 g, 13.2 mmol) 및 구리(II) 설페이트(2.10 g, 13.2 mmol)의 혼합물을 밤새 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 다음 셀라이트(Celite)의 패드를 통해 여과하였다. 고체를 여과 제거한 다음 DCM(2 x 30 mL) 및 물(2 x 20 mL)로 교대로 세척하였다. 여액을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축하여 조질 생성물을 남겼다. DCM 중 50% 석유 에테르로 마쇄함으로써 정제하여, (NE)-N-[(3-하이드록시-4-메톡시-페닐)메틸렌]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(1.32 g, 79%)를 무색 고체로서 수득하였다. LC-MS (방법 B): RT = 3.04, m/z = 254.5 [M - H]-.
단계 B: (NE)-N-[[3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-4-메톡시-페닐]메틸렌]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드
(NE)-N-[(3-하이드록시-4-메톡시-페닐)메틸렌]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(1.32 g, 5.17 mmol)를 DCM(50 mL)에 용해한 다음, tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(1.17 g, 7.75 mmol) 및 이미다졸(1.06 g, 15.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 밤새 교반한 다음, sat. aq. NH4Cl로 급랭시켰다. 이어서 유기 층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4) 진공에서 농축하여 (NE)-N-[[3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-4-메톡시-페닐]메틸렌]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(1.90 g, 99%)를 담황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (방법 A): RT = 4.93, m/z = 370.6 [M+H]+.
단계 C: N-[(1R)-1-[3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-4-메톡시-페닐]에틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드
(NE)-N-[[3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-4-메톡시-페닐]메틸렌]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(1.90 g, 5.14 mmol)를 THF(50 mL)에 용해한 다음, 질소 하에 -30℃로 냉각시켰다. 이어서 메틸마그네슘 브로마이드 용액(3M, 5.14 mL)을 적가하였다. 이어서 -30℃에서 1시간 동안 계속 교반한 다음, 온도를 3시간에 걸쳐 서서히 증가시켰다. 이어서 혼합물을 NH4Cl sat. aq.을 사용하여 0℃에서 급랭시킨 다음, 혼합물을 RT로 가온시켰다. 이어서 생성물을 에틸 아세테이트(80 mL)로 추출한 다음, 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축하여 조질 물질을 수득하였다. 조질을 FCC(석유 에테르 중 0-100% 에틸 아세테이트로 용리)로 정제하여 N-[(1R)-1-[3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-4-메톡시-페닐]에틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(850 mg, 43%)를 수득하였다. LC-MS (방법 A): RT = 4.93, m/z = 370.6 [M+H]+.
단계 D: (1R)-1-[3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-4-메톡시-페닐]에탄아민
N-[(1R)-1-[3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-4-메톡시-페닐]에틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(850 mg, 2.20 mmol)와 함께 일반적인 절차 4를 사용하여 원하는 생성물 + 탈실릴화된 부산물의 혼합물을 수득하였다. 조질 물질을 단계 B에 재적용하여 (1R)-1-[3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-4-메톡시-페닐]에탄아민(1.00 g, 95%)을 황색 검으로서 수득하였고 이를 단계 E에서 직접 사용하였다.
단계 E: N-[(1R)-1-[3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-4-메톡시-페닐]에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드
(1R)-1-[3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-4-메톡시-페닐]에탄아민(1.00 g, 3.55 mmol) 및 2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤조산 하이드로클로라이드 염(916 mg, 3.91 mmol)(실시예 10, 단계 B)과 함께 일반적인 절차 1을 사용하여 N-[(1R)-1-[3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-4-메톡시-페닐]에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(950 mg, 54%)를 수득하였다. LC-MS (방법 A): RT = 4.24, m/z = 498.8 [M+H]+.
단계 F: N-[(1R)-1-(3-하이드록시-4-메톡시-페닐)에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드
N-[(1R)-1-[3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-4-메톡시-페닐]에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(950 mg, 1.91 mmol)와 함께 일반적인 절차 4를 사용하여 N-[(1R)-1-(3-하이드록시-4-메톡시-페닐)에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(450 mg, 61%)를 무색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.86 (s, 1H), 8.53-8.46 (m, 1H), 7.08-7.02 (m, 1H), 6.93-6.80 (m, 4H), 6.78-6.73 (m, 1H), 5.05-4.91 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.15-3.05 (m, 4H), 2.47-2.42 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.37 (d, J=7.0, 3H). LC-MS (방법 A): RT = 2.78, m/z = 384.7 [M+H]+.
실시예 292: N-[(1R)-1-[4-메톡시-3-(2-모르폴리노에톡시)페닐]에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드
N-[(1R)-1-(3-하이드록시-4-메톡시-페닐)에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(70 mg, 182 μmol)(실시예 291),　탄산칼륨(53 mg, 383 μmol) 및 4-(2-클로로에틸)모르폴린(37 mg, 200 μmol)을　아세토니트릴(5 mL)에 첨가하고 3시간 동안 환류 가열하였다. 반응물을 물(60 mL)로 급랭시키고, DCM(50 mL)으로 추출하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 용매를 진공에서 제거하여 황색 검을 수득하였다. FCC(에틸 아세테이트 중 0-10% 7N NH3/MeOH로 용리)로 정제하여 검을 수득하고 이를 디에틸 에테르로 마쇄하여 고체를 수득하고 이를 여과하여 N-[(1R)-1-[4-메톡시-3-(2-모르폴리노에톡시)페닐]에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(45 mg, 50%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.26 (s, 1H), 7.08 (d, J=8.2, 1H), 6.97-6.82 (m, 4H), 5.86 (br d, J=7.9, 1H), 5.26 (quin, J=7.2, 1H), 4.15 (t, J=6.0, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.81-3.65 (m, 4H), 3.22-3.10 (m, 4H), 2.84 (t, J=6.1, 2H), 2.57 (td, J=4.5, 9.5, 8H), 2.35 (s, 3H), 2.32-2.29 (m, 3H), 1.57 (d, J=7.0, 3H). LC-MS　(방법 B): RT　= 3.26　m/z　= 496.1 [M-H]-.
추가 실시예
하기 실시예는 명시된 중간체 실시예를 사용하여 N-[(1R)-1-[4-메톡시-3-(2-모르폴리노에톡시)페닐]에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(실시예 292)와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 294: N-[(1R)-1-[3-(2-하이드록시에톡시)-4-메톡시-페닐]에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드
단계 A: N-[(1R)-1-[3-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에톡시]-4-메톡시-페닐]에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드
DMF(10 mL) 중 N-[(1R)-1-(3-하이드록시-4-메톡시-페닐)에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(60 mg, 156 μmol)(실시예 291),　2-브로모에톡시-tert-부틸디메틸실란(45 mg, 188 μmol) 및 탄산칼륨(45 mg, 329 μmol)의 용액을　50℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 물(70 mL)로 희석한 다음, 에틸 아세테이트(70 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수(60 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 및 용매를 진공에서 제거하였다. FCC(DCM 중 0-50% MeOH로 용리)로 정제하여　N-[(1R)-1-[3-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에톡시]-4-메톡시-페닐]에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(18 mg, 21%)를 수득하였다. LC-MS (방법 B): RT　= 4.51,　m/z　= 541.1 [M-H]-.
단계 B: N-[(1R)-1-[3-(2-하이드록시에톡시)-4-메톡시-페닐]에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드
N-[(1R)-1-[3-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에톡시]-4-메톡시-페닐]에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(18 mg, 33 μmol)와 함께 일반적인 절차 4를 사용하여　N-[(1R)-1-[3-(2-하이드록시에톡시)-4-메톡시-페닐]에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(13 mg, 87%)를 담주황색 고체로서 수득하였다.　1H NMR　(500 MHz, DMSO-d 6)　δ 8.54 (d,　J=8.0, 1H), 7.07-7.04 (m, 2H), 6.93-6.87 (m, 3H), 6.83 (d,　J=3.0, 1H), 5.05 (quin,　J=7.0, 1H), 4.84 (t,　J=5.5, 1H), 3.96 (td,　J=5.5, 2.0, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.72 (m, 2H), 3.10 (m, 4H), 2.45 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.39 (d,　J=7.0, 3H). LC-MS (방법 B): RT　= 3.25,　m/z　= 426.9　[M-H]-.
실시예 295: N-[(1R)-1-[3-(2-아미노에톡시)-4-메톡시-페닐]에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드 디하이드로클로라이드 염
단계 A: tert-부틸 N-[2-[2-메톡시-5-[(1R)-1-[[2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤조일]아미노]에틸]페녹시]에틸]카르바메이트
N-[(1R)-1-(3-하이드록시-4-메톡시-페닐)에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(59 mg, 154 μmol)(실시예 291)를 MeCN(10 mL)에 용해한 다음, 탄산칼륨(64 mg, 462 μmol)을 첨가하였다. 이어서 혼합물을 20분 동안 교반한 다음, N-boc-2-클로로에틸아민(30 mg, 169 μmol)을 첨가하였다. 이어서 반응물을 밤새 환류 가열하였다. 이어서 반응물을 RT로 냉각시키고 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축하여 tert-부틸 N-[2-[2-메톡시-5-[(1R)-1-[[2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤조일]아미노]에틸]페녹시]에틸]카르바메이트(37 mg, 46%)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (방법 A): RT = 3.62, m/z = 527.9 [M+H]+.
단계 B: N-[(1R)-1-[3-(2-아미노에톡시)-4-메톡시-페닐]에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드 디하이드로클로라이드 염
tert-부틸 N-[2-[2-메톡시-5-[(1R)-1-[[2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤조일]아미노]에틸]페녹시]에틸]카르바메이트(37 mg, 70 μmol)와 함께 일반적인 절차 4를 사용하여 N-[(1R)-1-[3-(2-아미노에톡시)-4-메톡시-페닐]에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드 디하이드로클로라이드 염(32 mg, 82%)을 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.31-11.00 (m, 1H), 8.77-8.70 (m, 1H), 8.64 (d, J=8.4, 1H), 8.25 (br s, 4H), 7.18-7.06 (m, 2H), 7.02-6.87 (m, 4H), 5.14-5.02 (m, 1H), 4.32-4.25 (m, 1H), 4.22-4.13 (m, 2H), 3.55-3.36 (m, 4H), 3.13 (br s, 7H), 2.80 (d, J=4.4, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.47-1.36 (m, 3H). LC-MS (방법 A): RT = 1.87, m/z = 427.8 [M+H]+.
실시예 296: N-[(1R)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-메톡시-페닐]에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드
N-[(1R)-1-(3-하이드록시-4-메톡시-페닐)에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(122 mg, 318 μmol)(실시예 291), 탄산칼륨(75 mg, 541 μmol) 및 (브로모메틸)사이클로프로판(47 mg, 350 μmol)을　 DMF(10 mL)에 첨가하고 70℃로 밤새 가열하였다. 반응물을 물(100 ml)로 급랭시키고, 에틸 아세테이트(2 x 75 ml)로 추출하고, 건조시키고 용매를 증발시켜 투명한 액체를 수득하였다. FCC(에틸 아세테이트 중 0-50% MeOH로 용리)로 정제하여 N-[(1R)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-메톡시-페닐]에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(14 mg, 9%)를 회백색 결정질 고체로서 수득하였다. 1H NMR　(500 MHz, DMSO-d 6)　δ 8.53 (d,　J=8.5, 1H), 7.06 (d,　J=8.5, 1H), 7.60-7.59 (m, 1H), 6.91-6.86 (m, 3H), 6.82 (d,　J=2.5, 1H), 5.04 (quin,　J=7.0, 1H), 3.79 (d,　J=7.0, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.10-3.09 (m, 4H), 2.45-2.44 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.38 (d,　J=7.0, 3H), 1.24-1.23 (m, 1H), 0.56-0.55 (m, 2H), 0.30-0.29 (m, 2H). LC-MS (방법 B): RT　= 3.47,　m/z　= 436.8 [M-H]-.
실시예 297: N-[(1R)-1-[4-(사이클로프로필메톡시)-3-메톡시-페닐]에틸]-2-메틸-5-[(1R,4R)-5-메틸-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일]벤즈아미드
단계 A: 4-(사이클로프로필메톡시)-3-메톡시-벤즈알데하이드
4-하이드록시-3-메톡시-벤즈알데하이드(5.00 g, 32.9 mmol),　탄산칼륨(9.08 g, 65.7 mmol) 및 (브로모메틸)사이클로프로판(3.51 mL, 36.15 mmol)을　DMF(50 mL)에 첨가하고 70℃로 밤새 가열하였다. 반응물을 RT로 냉각시키고 물(200 ml)을 첨가하고 생성된 고체를 여과하고 진공 하에 건조시켜 4-(사이클로프로필메톡시)-3-메톡시-벤즈알데하이드(6.27 g, 93%)를　백색 결정질 고체로서 수득하였다. 1H NMR　(500 MHz, CDCl3)　δ 9.84 (s, 1H), 7.43-7.41 (m, 2H), 6.95 (d,　J=8.0, 1H), 3.94 (m, 5H), 1.37 (m, 1H), 0.69 (m, 2H), 0.39 (m, 2H).
단계 B: (NE,S)-N-[[4-(사이클로프로필메톡시)-3-메톡시-페닐]메틸렌]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드
(S)-(-)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(3.68 g, 30.4 mmol)를　DCM(300 mL) 중 4-(사이클로프로필메톡시)-3-메톡시-벤즈알데하이드(6.27 g, 30.4 mmol) 및 탄산세슘(9.91 g, 30.4 mmol)의 용액에 첨가하고　 반응 혼합물을 주말 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시켰다. 물(120 mL) 및 DCM(120 mL)을 첨가하고 상을 분리하였다. 수성 상을 DCM(70 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(150 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 진공에서 제거하여 (NE,S)-N-[[4-(사이클로프로필메톡시)-3-메톡시-페닐]메틸렌]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(3.02 g, 32%)를　황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR　(500 MHz, CDCl3) δ 8.40 (s, 1H), 7.37 (d,　J=1.5, 1H), 7.27 (dd,　J=8.0, 2.0, 1H), 6.84 (d,　J=8.0, 1H), 3.88-3.85 (m, 5H), 1.29 (m, 1H), 1.19 (s, 9H), 0.61 (m, 2H), 0.32 (m, 2H).
단계 C: (S)-N-[(1R)-1-[4-(사이클로프로필메톡시)-3-메톡시-페닐]에틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드
메틸마그네슘 브로마이드 용액(3.0 M, 14.18 mL)을　0℃에서 DCM 중 (NE,S)-N-[[4-(사이클로프로필메톡시)-3-메톡시-페닐]메틸렌]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(9.40 g, 30.4 mmol)의 용액에 첨가하고　반응 혼합물을 RT로 가온시키고 밤새 교반하였다. 물 및 포화 수성 암모늄 클로라이드의 혼합물(1:1, 150 mL)을 조심스럽게 첨가한 후 DCM(50 mL)을 첨가하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 염수(150 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 진공에서 제거하였다. FCC(디에틸 에테르 중 0-100% 에틸 아세테이트로 용리)로 정제하여 (S)-N-[(1R)-1-[4-(사이클로프로필메톡시)-3-메톡시-페닐]에틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(3.20 g, 32%)를　황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR　(500 MHz, CDCl3) 6.86-6.80 (m, 3H), 4.45 (qd,　J=6.5, 3.5, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.77 (d,　J=7.0, 2H), 3.22 (d,　J=2.5, 1H), 1.45 (d,　J=6.5, 3H), 1.26 (m, 1H), 1.13 (s, 9H), 0.56 (m, 2H), 0.28 (m, 2H). LC-MS (방법 B): RT　= 3.25,　m/z　= 324.6 [M-H]-.
단계 D: (1R)-1-[4-(사이클로프로필메톡시)-3-메톡시-페닐]에탄아민 하이드로클로라이드 염
(S)-N-[(1R)-1-[4-(사이클로프로필메톡시)-3-메톡시-페닐]에틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(3.02 g, 9.28 mmol)와 함께 일반적인 절차 4를 사용하여 (1R)-1-[4-(사이클로프로필메톡시)-3-메톡시-페닐]에탄아민 하이드로클로라이드(2.20 g, 92%)를　백색 고체로서 수득하였다.　1H NMR　(500 MHz, DMSO-d 6)　8.37 (br s, 3H), 7.20 (s, 1H), 6.97-6.93 (m, 2H), 4.31 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.78 (m, 2H), 1.49 (d,　J=7.0, 3H), 1.20 (m, 1H), 0.58 (m, 2H), 0.30 (m, 2H).
단계 E: N-[(1R)-1-[4-(사이클로프로필메톡시)-3-메톡시-페닐]에틸]-2-메틸-5-[(1R,4R)-5-메틸-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일]벤즈아미드
2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤조산 하이드로클로라이드 염(실시예 21, 단계 B)과 유사한 방식으로 제조된 2-메틸-5-[(1R,4R)-5-메틸-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일]벤조산(122 mg, 497 μmol) 및 (1R)-1-[4-(사이클로프로필메톡시)-3-메톡시-페닐]에탄아민 하이드로클로라이드 염(100 mg, 452 μmol)과 함께 일반적인 절차 1을 사용하여　FCC(에틸 아세테이트 중 0-100% MeOH로 용리)로 정제하여　N-[(1R)-1-[4-(사이클로프로필메톡시)-3-메톡시-페닐]에틸]-2-메틸-5-[(1R,4R)-5-메틸-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일]벤즈아미드(89 mg, 42%)를　회백색 고체로서 수득하였다.　1H NMR　(500 MHz, DMSO-d 6)　δ 8.52 (d,　J=8.0, 1H), 7.03 (br s, 1H), 6.98 (d,　J=8.0, 1H), 6.86 (br s, 2H), 6.54 (dd,　J=8.0, 2.5, 1H), 6.46 (d,　J=2.5, 1H), 5.06 (quin,　J=7.0, 1H), 4.24 (br s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.75 (m, 2H), 3.39 (br s, 1H), 3.29 (d,　J=9.0, 2.0, 1H), 3.13 (d,　J=9.0, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.45 (br d,　J=9.0, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.85 (br d,　J=9.0, 1H), 1.73 (br d,　J=9.0, 1H), 1.39 (d,　J=7.0, 3H), 1.21 (m, 1H), 0.56 (m, 2H), 0.30 (q,　J=4.5, 2H). LC-MS (방법 B): RT　= 3.85,　m/z　= 448.8 [M-H]-.
실시예 298: N-[(1R)-1-[4-(사이클로프로필메톡시)-3-메톡시-페닐]에틸]-5-[(1R,5S)-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]-2-메틸-벤즈아미드
N-[(1R)-1-[4-(사이클로프로필메톡시)-3-메톡시-페닐]에틸]-2-메틸-5-[(1R,4R)-5-메틸-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일]벤즈아미드(실시예 296)와 유사한 방식으로 제조된 tert-부틸 (1R,5S)-3-[3-[[(1R)-1-[4-(사이클로프로필메톡시)-3-메톡시-페닐]에틸]카르바모일]-4-메틸-페닐]-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트(158 mg, 287 μmol)와 함께 일반적인 절차 4를 사용하여 N-[(1R)-1-[4-(사이클로프로필메톡시)-3-메톡시-페닐]에틸]-5-[(1R,5S)-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]-2-메틸-벤즈아미드(71 mg, 49%)를　담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR　(500 MHz, DMSO-d 6)　δ 8.52 (d,　J=8.5, 1H), 7.01 (m, 2H), 6.85 (m, 2H), 6.75 (dd,　J=8.5, 2.5, 1H), 6.68 (d,　J=2.5, 1H), 5.05 (quin,　J=7.0, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.76 (m, 2H), 3.49 (br s, 2H), 3.36 (m, 2H), 2.70 (br d,　J=10.5, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.67 (br s, 4H), 1.39 (d,　J=7.0, 3H), 1.21 (m, 1H), 0.55 (m, 2H), 0.29 (m, 2H). LC-MS: RT　= 3.98,　m/z　= 448.9 [M-H]-.
실시예 299: N-[(1R)-1-(3-브로모-4-메톡시-페닐)에틸]-2-메틸-5-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드
단계 A: 2-메틸-5-(1-메틸-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일)벤조에이트
60℃에서 2시간 동안 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘(4.49 g, 20 mmol) 및 벤질 5-요오도-2-메틸-벤조에이트(5.90 g, 17 mmol)와 함께 일반적인 절차 2를 사용하여 벤질 2-메틸-5-(1-메틸-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일)벤조에이트(4.26 g, 79%)를　황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (방법 B): RT　= 4.59,　m/z　= 322.6 [M+H]+.
단계 B: 2-메틸-5-(1-메틸-4-피페리딜)벤조산
탄소 상 20% 수산화팔라듐(400 mg) 및 벤질 2-메틸-5-(1-메틸-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일)벤조에이트(4.26 g, 13.3 mmol)와 함께 일반적인 절차 5를 사용하여　2-메틸-5-(1-메틸-4-피페리딜)벤조산(2.10 g, 68%)을　백색 고체로서 수득하였다.　1H NMR　(500 MHz, DMSO-d 6)　δ 7.67 (d,　J=1.5, 1H), 7.22 (d,　J=7.5, 1H), 7.15 (d,　J=7.5, 1H), 3.05-3.04 (m, 2H), 2.56-2.55 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.28-2.27 (m, 2H), 1.83-1.74 (m, 4H). LC-MS (방법 B): RT　= 0.55,　m/z　= 232.6 [M-H]-.
단계 C: N-[(1R)-1-(3-브로모-4-메톡시-페닐)에틸]-2-메틸-5-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드
(1R)-1-(3-브로모-4-메톡시-페닐)에탄아민 하이드로클로라이드 염(0.50 g, 1.88 mmol)(실시예 180, 단계 C) 및 2-메틸-5-(1-메틸-4-피페리딜)벤조산(481 mg, 2.06 mmol)과 함께 일반적인 절차 1을 사용하여 N-[(1R)-1-(3-브로모-4-메톡시-페닐)에틸]-2-메틸-5-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드(184 mg, 21%)를　회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR　(500 MHz, DMSO-d 6)　δ 8.68 (d,　J=8.0, 1H), 7.60 (d,　J=2.0, 1H), 7.37 (dd,　J=8.5, 2.0, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.14 (br s, 1H), 7.09 (d,　J=8.5, 1H), 5.08 (quin,　J=7.0, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.41 (br s, 2H), 3.00 (br s, 2H), 2.79 (br s, 3H), 2.53 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.96 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.41 (d,　J=7.0, 3H). LC-MS (방법 B): RT　= 4.32,　m/z　= 443.8/445.8 [M-H]-.
실시예 300: N-[(1R)-1-[4-메톡시-3-(1-메틸피라졸-4-일)페닐]에틸]-2-메틸-5-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드
(1R)-1-[2-메톡시-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐]에탄아민 하이드로클로라이드 염(실시예 239, 단계 D)과 유사한 방식으로 제조된 (1R)-1-[4-메톡시-3-(1-메틸피라졸-4-일)페닐]에탄아민 하이드로클로라이드 염(92 mg, 344 μmol) 및　2-메틸-5-(1-메틸-4-피페리딜)벤조산(88 mg, 378 μmol)(실시예 299, 단계 B)과 함께 일반적인 절차 1을 사용하여 FCC(DCM 중 0-100% MeOH로 용리 이어서 MeOH 중 1N NH3으로 용리)로 정제하여 N-[(1R)-1-[4-메톡시-3-(1-메틸피라졸-4-일)페닐]에틸]-2-메틸-5-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드(73 mg, 45%)를　백색 결정질 고체로서 수득하였다. 1H NMR　(500 MHz, DMSO-d 6)　δ 8.61 (d,　J=8.0, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.62 (d,　J=2.0, 1H), 7.22-7.18 (m, 2H), 7.16-7.14 (m, 2H), 7.03 (d,　J=8.5, 1H), 5.11 (quin,　J=7.0, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 2.86 (br d,　J=11.0, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.96 (td,　J=11.0, 2.0, 2H), 1.73-1.61 (m, 4H), 1.44 (d,　J=7.0, 3H) LC-MS (방법 B): RT　= 4.09,　m/z　= 445.9 [M-H]-.
추가 실시예
하기 실시예는 N-[(1R)-1-[4-메톡시-3-(1-메틸피라졸-4-일)페닐]에틸]-2-메틸-5-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드(실시예 300)와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 303: N-[(1R)-1-[3-메톡시-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐]에틸]-2-메틸-5-(4-피페리딜)벤즈아미드
N-[(1R)-1-[4-메톡시-3-(1-메틸피라졸-4-일)페닐]에틸]-2-메틸-5-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드(실시예 300)와 유사한 방식으로 제조된 tert-부틸 4-[3-[[(1R)-1-[3-메톡시-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐]에틸]카르바모일]-4-메틸-페닐]피페리딘-1-카르복실레이트(140 mg, 263 μmol)와 함께 일반적인 절차 4를 사용하여　N-[(1R)-1-[3-메톡시-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐]에틸]-2-메틸-5-(4-피페리딜)벤즈아미드(55 mg, 44%)를　백색 결정질 고체로서 수득하였다. 1H NMR　(500 MHz, DMSO-d 6)　δ 8.66 (br d,　J=8.0, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.21-7.15 (m, 4H), 7.00, (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.11 (quin,　J=7.0, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.57 (s, 1H), 3.02 (br d,　J=12.0, 2H), 2.57-2.56 (m, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.68 (br d,　J=12.0, 2H), 1.51-1.50 (m, 2H), 1.44 (d,　J=7.0, 3H). LC-MS (방법 B): RT　= 4.83,　m/z　= 431.8 [M-H]-.
추가 실시예
하기 실시예는 N-[(1R)-1-[3-메톡시-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐]에틸]-2-메틸-5-(4-피페리딜)벤즈아미드(실시예 303)와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 305: N-[(1R)-1-(4-하이드록시-3-메톡시-페닐)에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드
탄소 상 20% 수산화팔라듐(146 mg, 208 μmol) 및 N-[(1R)-1-(4-벤질옥시-3-메톡시-페닐)에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(304 mg, 642 μmol)(실시예 184)와 함께 일반적인 절차 5를 사용하여 N-[(1R)-1-(4-하이드록시-3-메톡시-페닐)에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(246 mg, 95%)를 황색 폼으로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.10-7.03 (m, 1H), 6.93-6.81 (m, 5H), 5.89 (br d, J=7.9, 1H), 5.25 (quin, J=7.2, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.22-3.08 (m, 4H), 2.62-2.53 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.29 (m, 3H), 1.57 (d, J=7.2, 3H). LC-MS (방법 A): RT = 3.83, m/z = 384.7 [M+H]+.
실시예 306: N-[(1R)-1-[3-메톡시-4-(1-메틸피라졸-4-일)페닐]에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드
단계 A: [2-메톡시-4-[(1R)-1-[[2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤조일]아미노]에틸]페닐] 트리플루오로메탄설포네이트
N-[(1R)-1-(4-하이드록시-3-메톡시-페닐)에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(156 mg, 407 μmol)(실시예 305)를 DCM(3.7 mL)에 용해하고 트리에틸아민(227 μL, 1.63 mmol)을 첨가하였다. 깨끗한 황색 용액을 빙욕에서 냉각시키고 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-(트리플루오로메틸설포닐)메탄설폰아미드(174 mg, 488 μmol)를 고체로서 일부에 첨가하였다. 혼합물을 빙욕에서 2시간 동안 교반한 다음 실온으로 가온시키고 밤새 교반하였다. 이어서 혼합물을 DCM(50 mL)과 물(20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 조질 물질을 수득하였다. FCC(에틸 아세테이트 중 0-100% MeOH로 용리)로 정제하여 [2-메톡시-4-[(1R)-1-[[2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤조일]아미노]에틸]페닐] 트리플루오로메탄설포네이트(192 mg, 92%)를 백색 폼으로서 수득하였다. LC-MS (방법 A): RT = 4.41, m/z = 516.7 [M+H]+.
단계 B: N-[(1R)-1-[3-메톡시-4-(1-메틸피라졸-4-일)페닐]에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드
60℃에서 2시간 동안 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸 (42 mg, 203 μmol) 및 [2-메톡시-4-[(1R)-1-[[2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤조일]아미노]에틸]페닐] 트리플루오로메탄설포네이트(95 mg, 184 μmol)와 함께 일반적인 절차 2를 사용하여 FCC(에틸 아세테이트 중 0-100% MeOH로 용리)로 정제하여 N-[(1R)-1-[3-메톡시-4-(1-메틸피라졸-4-일)페닐]에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(75 mg, 82%)를 베이지색 폼으로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.84 (s, 1H), 7.83-7.79 (m, 1H), 7.52-7.47 (m, 1H), 7.08 (d, J=8.4, 1H), 6.98 (dd, J=2.7, 3.9, 2H), 6.94-6.91 (m, 1H), 6.90-6.84 (m, 1H), 6.84-6.80 (m, 1H), 5.99-5.93 (m, 1H), 5.36-5.30 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.20-3.12 (m, 4H), 2.59-2.51 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.61 (d, J=6.9, 3H). LC-MS (방법 A): RT = 3.05, m/z = 448.8 [M+H]+.
실시예 307: 2-메틸-N-[(1R)-1-[3-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐]에틸]-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드
단계 A: 1-[(1R)-1-(3-브로모페닐)에틸]-2,5-디메틸-피롤
(1R)-1-(3-브로모페닐)에탄아민(6.20 g, 31.0 mmol),　2,5-헥산디온(5.31 g, 46.5 mmol) 및 스칸듐 트리플루오로메탄설포네이트(457 mg, 929 μmol)를 밤새 교반하여 갈색 점성 용액을 수득하였다. 반응물을 2N HCl(75 mL)로 급랭시키고, 디에틸 에테르(2 x 75 mL)로 추출하고, 건조시키고(MgSO4) 용매를 증발시켜 흑색 액체를 수득하였다. 이를 FCC(석유 에테르 중 5% 디에틸 에테르로 용리)로 정제하여 1-[(1R)-1-(3-브로모페닐)에틸]-2,5-디메틸-피롤(4.30 g, 50%)을 투명한 액체로서 수득하였다.　LC-MS　(방법 B): RT　=　4.68: m/z　= [M-H]- 보이지 않음.
단계 B: 3-[(1R)-1-(2,5-디메틸피롤-1-일)에틸]벤조산
1-[(1R)-1-(3-브로모페닐)에틸]-2,5-디메틸-피롤(4.29 g, 15.4 mmol)을　THF(40 mL)에 용해하고 질소 하에 -78℃로 냉각시켰다. 일단 냉각되면　헥산 중 n-부틸리튬 용액(1.9 M, 8.12 mL)을 서서히 첨가하여 적색 용액을 수득하고, 혼합물을 10분 동안 교반한 후 무색 용액이 관찰될 때까지 반응물을 통해 이산화탄소를 버블링하여 급랭시켰다. 이어서 혼합물을 10분 동안 교반한 후 1N HCl(50 mL)로 급랭시키고, 디에틸 에테르(2 x 50 ml)로 추출하고, 건조시키고(MgSO4) 용매를 증발시켜 3-[(1R)-1-(2,5-디메틸피롤-1-일)에틸]벤조산(3.75 g, 100%)을 주황색 검으로서 수득하였다. 이를 정제 없이 단계 C에서 직접 사용하였다.
단계 C: 벤질 3-[(1R)-1-(2,5-디메틸피롤-1-일)에틸]벤조에이트
3-[(1R)-1-(2,5-디메틸피롤-1-일)에틸]벤조산(3.75 g, 15.0 mmol),　탄산칼륨(2.77 g, 20.0 mmol) 및 벤질 브로마이드(2.64 g, 15.0 mmol)를　DMF(40 mL)에 첨가하고 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(100 mL)로 급랭시키고, 디에틸 에테르(2 x 75 mL)로 추출하고, 건조시키고(MgSO4) 용매를 증발시켜 짙은 검을 수득하였다. FCC(석유 에테르 중 5-20% 디에틸 에테르로 용리)로 정제하여 고체를 수득하고 이를 석유 에테르로 마쇄하여 고체를 수득하고 이를 여과하여 벤질 3-[(1R)-1-(2,5-디메틸피롤-1-일)에틸]벤조에이트(2.50 g, 48%)를　백색 고체로서 수득하였다.　LC-MS　(방법 B): RT　=　4.80: m/z　= 331.8 [M-H]-.
단계 D: 벤질 3-[(1R)-1-아미노에틸]벤조에이트
벤질 3-[(1R)-1-(2,5-디메틸피롤-1-일)에틸]벤조에이트(2.30 g, 6.90 mmol),　하이드록실아민 하이드로클로라이드(7.19 g, 103 mmol) 및 트리에틸아민(3.85 mL, 27.6 mmol)을 에탄올(40 mL) 및 물(10 mL)에 첨가하고 혼합물을 24시간 동안 환류 가열하였다. 반응물을 50% 부피로 증발시키고, 2N NaOH(50 mL)로 급랭시키고, 디에틸 에테르(2 x 75 mL)로 추출하고, 건조시키고(MgSO4) 용매를 증발시켜 벤질 3-[(1R)-1-아미노에틸]벤조에이트(1.69 g, 67%)를 황색 액체로서 수득하였다. LC-MS　(방법 B): RT　=　3.73: m/z　= 254.6 [M-H]-.
단계 E: 벤질 3-[(1R)-1-[[2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤조일]아미노]에틸]벤조에이트
벤질 3-[(1R)-1-아미노에틸]벤조에이트(1.69 g, 6.62 mmol) 및 2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤조산 하이드로클로라이드 염(2.02 g, 8.61 mmol)(실시예 21, 단계 B)과 함께 일반적인 절차 1을 사용하여 벤질 3-[(1R)-1-[[2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤조일]아미노]에틸]벤조에이트(2.20 g, 69%)를 투명한 검으로서 수득하였다. LC-MS (방법 B): RT = 3.90, m/z = 470.9 [M-H]-.
단계 F: 3-[(1R)-1-[[2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤조일]아미노]에틸]벤조산
벤질 3-[(1R)-1-[[2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤조일]아미노]에틸]벤조에이트(2.00 g, 4.24 mmol) 및 탄소 상 20% 수산화팔라듐(119 mg, 848 μmol)과 함께 일반적인 절차 5를 사용하여 3-[(1R)-1-[[2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤조일]아미노]에틸]벤조산(1.42 g, 87%)을 베이지색 고체로서 수득하였다. LC-MS (방법 B): RT = 0.53, m/z = 380.8 [M-H]-.
단계 G: 2-메틸-N-[(1R)-1-[3-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐]에틸]-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드
3-[(1R)-1-[[2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤조일]아미노]에틸]벤조산(200 mg, 524 μmol), 및 N-메틸피페라진(78 mg, 786 μmol)과 함께 일반적인 절차 1을 사용하여 2-메틸-N-[(1R)-1-[3-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐]에틸]-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(210 mg, 86%)를 백색 폼으로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.49-7.35 (m, 3H), 7.30 (td, J=1.4, 7.5, 1H), 7.08 (d, J=8.2, 1H), 6.92 (d, J=2.4, 1H), 6.90-6.85 (m, 1H), 5.98 (br d, J=7.6, 1H), 5.33 (quin, J=7.2, 1H), 3.80 (br s, 2H), 3.55-3.36 (m, 2H), 3.21-3.12 (m, 4H), 2.62-2.53 (m, 4H), 2.55-2.35 (brm, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.33-2.29 (m, 6H), 1.59 (d, J=7.0, 3H). LC-MS (방법 B): RT = 2.74, m/z = 462.9 [M-H]-.
추가 실시예
하기 실시예는 단계 G에서 필요한 상업적으로 입수가능한 아민을 사용하여 2-메틸-N-[(1R)-1-[3-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐]에틸]-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(실시예 307)와 유사한 방식으로 제조하였다. 단계 G 후 고체 물질이 아닌 실시예를 프로판-2-올 중 6N HCl로 처리한 다음, 농축하고 적절한 용매로 마쇄하여 생성물을 하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
실시예 313: N-[(1R)-1-[3-(2-하이드록시에틸카르바모일)페닐]에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드
2-메틸-N-[(1R)-1-[3-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐]에틸]-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(실시예 307)와 유사한 방식으로 제조된 N-[(1R)-1-[3-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸카르바모일]페닐]에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(120 mg, 223 μmol)와 함께 일반적인 절차 4를 사용하여　N-[(1R)-1-[3-(2-하이드록시에틸카르바모일)페닐]에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(41 mg, 41%)를　백색 결정질 고체로서 수득하였다.　1H NMR　(500 MHz, DMSO-d 6)　δ 8.63 (d,　J=8.0, 1H), 8.35 (t,　J=5.5, 1H), 7.84 (br s, 1H), 7.66 (d,　J=7.5, 1H), 7.48 (d,　J=8.5, 1H), 7.36 (t,　J=7.5, 1H), 7.00 (d,　J=8.5, 1H), 6.84 (dd,　J=8.0, 2.5, 1H), 6.81 (d,　J=2.5, 1H), 5.08 (quin,　J=7.0, 1H), 4.67 (t,　J=5.5, 1H), 3.46 (q,　J=5.5, 2H), 3.28 (용매에 의해 모호한 피크는 2H이어야 함), 3.05 (m, 4H), 2.40 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.39 (d,　J=7.0, 3H). LC-MS (방법 B): RT　= 2.72,　m/z　= 423.9 [M-H]-.
실시예 314: 2-메틸-N-[(1R)-1-[3-[메틸-[2-(메틸아미노)에틸]카르바모일]페닐]에틸]-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드 디하이드로클로라이드 염
2-메틸-N-[(1R)-1-[3-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐]에틸]-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(실시예 307)와 유사한 방식으로 제조된 벤질 N-메틸-N-[2-[메틸-[3-[(1R)-1-[[2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤조일] 아미노]에틸]벤조일]아미노]에틸]카르바메이트(300 mg, 512 μmol) 및 탄소 상 20% 수산화팔라듐(21 mg, 154 mmol)과 함께 일반적인 절차 5를 사용하여 황색 검을 수득하였다. 검을 MeOH(3 mL)에 용해하고 여기에 디에틸 에테르를 첨가하여 탁한 용액을 수득하였다. 프로판-2-올 중 6.0 N HCl(0.3 mL)을 첨가하여 젤리 같은 고체를 수득하고 이를 질소 하에 1시간 동안 교반한 다음 질소 하에 여과하여 2-메틸-N-[(1R)-1-[3-[메틸-[2-(메틸아미노)에틸]카르바모일]페닐]에틸]-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드 하이드로클로라이드 염(240 mg, 89%)을　백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.24 (br s, 1H), 8.74 (br d, J=7.9, 1H), 7.65-7.52 (m, 1H), 7.51-7.45 (m, 1H), 7.42 (br d, J=4.0, 2H), 7.12 (d, J=8.5, 1H), 6.99 (dd, J=2.6, 8.4, 1H), 6.96-6.91 (m, 1H), 5.14 (br t, J=7.3, 1H), 4.95 (brs, 3H), 3.87-3.70 (m, 4H), 3.53-3.44 (m, 2H), 3.20-3.09 (m, 6H), 2.92 (s, 3H), 2.80 (d, J=4.6, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.46 (d, J=7.0, 3H). LC-MS　(방법 B): RT　=　3.09,　m/z　= 450.9 [M-H]-.
실시예 315: N-[(1R)-1-[3-(3-하이드록시프로프-1-인일)페닐]에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드
단계 A: N-[(1R)-1-(3-브로모페닐)에틸]-1,1-디페닐-메탄이민
벤조페논이민(2.61 g, 14.4 mmol)을　DCM(65 mL) 중 (1R)-1-(3-브로모페닐)에탄아민(2.94 g, 14.7 mmol)의 용액에 첨가하고　반응 혼합물을 RT에서 48시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축한 다음, 물(75 mL) 및 석유 에테르(75 mL)를 첨가하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 염수(75 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하고 FCC(석유 에테르 중 0-10% 에틸 아세테이트로 용리)로 정제하여 N-[(1R)-1-(3-브로모페닐)에틸]-1,1-디페닐-메탄이민(3.37 g, 63%)을　담황색 오일로서 수득하였고 이는 방치 시 고체화되어 백색 고체를 제공하였다.　1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.86 (m, 2H), 7.52-7.45 (m, 4H), 7.39-7.32 (m, 4H), 7.28 (m, 1H), 7.16 (t,　J=8.0, 1H), 7.11 (m, 2H), 4.49 (q,　J=6.5, 1H), 1.44 (d,　J=6.5, 3H).
단계 B: 3-[3-[(1R)-1-(벤즈하이드릴리덴아미노)에틸]페닐]프로프-2-인-1-올
N-[(1R)-1-(3-브로모페닐)에틸]-1,1-디페닐-메탄이민(0.50 g, 1.37 mmol),　프로파길 알코올(115.42 mg, 2.06 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(96.3 mg, 137 μmol)를　 피페리딘(5 mL)에 첨가하고 70℃에서 1시간 동안 교반하여 흑색 용액을 수득하였다. 혼합물을 건조 증발시키고, 물(50 mL)로 급랭시키고, 디에틸 에테르(2 x 50 mL)로 추출하고, 건조시키고(MgSO4) 용매를 증발시켜 흑색 검을 수득하였다. FCC(석유 에테르 중 40-60% 디에틸 에테르로 용리)로 정제하여 3-[3-[(1R)-1-(벤즈하이드릴리덴아미노)에틸]페닐]프로프-2-인-1-올(180 mg, 39%)을　황색 검으로서 수득하였다. 이를 단계 C에 직접 사용하였다.
단계 C: 3-[3-[(1R)-1-아미노에틸]페닐]프로프-2-인-1-올
3-[3-[(1R)-1-(벤즈하이드릴리덴아미노)에틸]페닐]프로프-2-인-1-올(180 mg, 530 μmol)을　THF(5 mL) 및 5N 염화수소 aq.(5 mL)에 첨가하고 밤새 교반하였다. 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고 디에틸 에테르(50 mL)로 추출하였다. 수성 층을 고체 KOH를 사용하여 pH 11로 염기성화하고, 디에틸 에테르(2 x 50 mL)로 추출하고, 건조시키고(MgSO4) 용매를 증발시켜 황색 검을 수득하였다. 이를 MeOH로 용리한 다음 MeOH 중 3.5N NH3으로 용리한 SCX 컬럼 아래로 통과시켜 3-[3-[(1R)-1-아미노에틸]페닐]프로프-2-인-1-올(52 mg, 56%)을　황색 검으로서 수득하였다.　LC-MS　(방법 B): RT　= 2.35,　m/z　= 176.4 [M-H]-.
단계 D: N-[(1R)-1-[3-(3-하이드록시프로프-1-인일)페닐]에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드
3-[3-[(1R)-1-아미노에틸]페닐]프로프-2-인-1-올(52 mg, 295 μmol) 및 2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤조산 하이드로클로라이드 염(80 mg, 295 μmol)(실시예 21, 단계 B)과 함께 일반적인 절차 1을 사용하여　 N-[(1R)-1-[3-(3-하이드록시프로프-1-인일)페닐]에틸]-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(43 mg, 37%)를　백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.46 (s, 1H), 7.35-7.28 (m, 3H), 7.08 (d, J=8.2, 1H), 6.93 (d, J=2.4, 1H), 6.91-6.87 (m, 1H), 5.97 (br d, J=8.2, 1H), 5.28 (quin, J=7.2, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.25-3.07 (m, 4H), 2.58 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.62-1.43 (m, 3H). LC-MS　(방법 B): RT　= 2.86,　m/z　= 390.8 [M-H]-.
실시예 316: 2-(4-메틸피페라진-1-일)-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]피리미딘-4-카르복사미드 하이드로클로라이드 염
단계 A: 2-메틸설피닐-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]피리미딘-4-카르복사미드
N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]-3-(1-피페리딜)벤즈아미드(실시예 1)와 유사한 방식으로 제조된 2-메틸설파닐-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]피리미딘-4-카르복사미드(1.42 g, 4.39 mmol)를 DCM(20 mL)에 첨가하였다. 여기에 3-클로로퍼벤조산(909 mg, 5.27 mmol)을 서서히 첨가하고 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 대부분의 DCM이 제거되도록 증발시키고, 디에틸 에테르로 희석한 다음, sat. aq. Na2CO3 용액(50 mL)으로 급랭시켰다. 이어서 이를 디에틸 에테르(2 x 50 mL)로 추출하고, 건조시키고(MgSO4) 용매를 진공에서 제거하여 2-메틸설피닐-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]피리미딘-4-카르복사미드(1.37 g, 92%)를 백색 폼으로서 수득하였다. LC-MS (방법 B): RT = 2.98, m/z = 338.5 [M-H]-.
단계 B: 2-(4-메틸피페라진-1-일)-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]피리미딘-4-카르복사미드
2-메틸설피닐-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]피리미딘-4-카르복사미드(145 mg, 427 μmol) 및 N-메틸피페라진(171 mg, 1.71 mmol)을 DMF에 첨가하고 2시간 동안 60℃에서 가열하였다. 반응물을 물(50 mL)로 급랭시키고, 디에틸 에테르(2 x 60 mL)로 추출하고, 건조시키고(MgSO4) 용매를 증발시켜 황색 검을 수득하였다. FCC(에틸 아세테이트로 용리하고 이어서 에틸 아세테이트 중 20% MeOH로 용리)로 정제하여 약간 황색 검/폼을 수득하였다. 이를 디에틸 에테르(20 mL)에 용해한 다음, 1,4-디옥산 중 4N HCl(25 mg, 692 μmol)을 첨가하여 고체를 수득하고 이를 교반하고 질소 하에 여과하여 2-(4-메틸피페라진-1-일)-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]피리미딘-4-카르복사미드(134 mg, 94%)를　백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.13 (br d, J=8.5, 1H), 8.65 (d, J=4.9, 1H), 8.20 (d, J=8.5, 1H), 7.96 (d, J=7.6, 1H), 7.91-7.81 (m, 1H), 7.66 (d, J=7.0, 1H), 7.62-7.47 (m, 3H), 7.24 (d, J=4.6, 1H), 6.04-5.92 (m, 1H), 5.04-4.81 (m, 2H), 3.50 (br d, J=11.6, 2H), 3.46-3.32 (m, 2H), 3.06 (br d, J=12.2, 2H), 2.80 (br d, J=4.0, 3H), 1.69 (d, J=7.0, 3H). LC-MS　(방법 B): RT　=　3.66,　m/z　= 374.7 [M-H]-.
추가 실시예
하기 실시예는 필요한 상업적으로 입수가능한 2차 아민을 사용하여 2-(4-메틸피페라진-1-일)-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]피리미딘-4-카르복사미드 하이드로클로라이드 염(실시예 316)과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 318: 2-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]피리미딘-4-카르복사미드
2-(4-메틸피페라진-1-일)-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]피리미딘-4-카르복사미드 하이드로클로라이드 염(실시예 312)과 유사한 방식으로 제조된 tert-부틸 N-[(3S)-1-[4-[[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]카르바모일]피리미딘-2-일]피롤리딘-3-일]카르바메이트(150 mg, 325 μmol)와 함께 일반적인 절차 4를 사용하여　2-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]피리미딘-4-카르복사미드(52 mg, 42%)를　백색 결정질 고체로서 수득하였다.
1H NMR　(500 MHz, DMSO-d 6)　δ 8.83 (d,　J=8.0, 1H), 8.53 (d,　J=5.0, 1H), 8.20 (d,　J=8.0, 1H), 7.97 (d,　J=7.5, 1H), 7.86 (d,　J=8.0, 1H), 7.65 (d,　J=7.5, 1H), 7.60-7.50 (m, 3H), 7.05 (d,　J=5.0, 1H), 5.94 (quin,　J=7.5, 1H), 3.75 (br s, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.57 (m, 1H), 3.24 (br s, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.88 (br s, 2H), 1.71 (m, 1H), 1.67 (d,　J=7.0, 3H). LC-MS (방법 B): RT　= 3.80,　m/z　= 360.7 [M-H]-.
실시예 319: 2-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]피리미딘-4-카르복사미드 하이드로클로라이드 염
2-(4-메틸피페라진-1-일)-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]피리미딘-4-카르복사미드 하이드로클로라이드 염(실시예 312)과 유사한 방식으로 제조된 tert-부틸 N-[(3R)-1-[4-[[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]카르바모일]피리미딘-2-일]피롤리딘-3-일]카르바메이트(270 mg, 585 μmol)를 디에틸 에테르(1 mL)에 용해하고, 여기에 프로판-2-올 중 6N HCl(585 μmol)을 첨가하고 혼합물을 밤새 교반하여 반고체 용액을 수득하였다. 물(20 mL) 및 디에틸 에테르(30 mL)를 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하고, 유기 층을 물(20 mL)로 추가로 추출하였다. 합한 수성 층을 고체 NaOH를 사용하여 pH 10으로 염기성화한 다음, 이를 디에틸 에테르(2 x 30 mL)로 재추출하고, 건조시키고(MgSO4) 용매를 진공에서 제거하여 검을 수득하였다. 이를 DCM / 디에틸 에테르에 용해한 다음, 이를 1,4-디옥산 중 4N HCl로 산성화하여 반고체를 수득하였다. 혼합물을 건조 증발시켜 고체를 수득하고 이를 디에틸 에테르에서 슬러리화하고 질소 하에 여과하여 2-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]피리미딘-4-카르복사미드 하이드로클로라이드 염(185 mg, 79%)을　황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.90 (d, J=8.5, 1H), 8.59 (d, J=4.9, 1H), 8.19 (d, J=8.2, 1H), 7.97 (d, J=7.9, 1H), 7.91-7.81 (m, 1H), 7.66 (d, J=7.3, 1H), 7.61-7.48 (m, 3H), 7.15 (d, J=4.9, 1H), 6.01-5.90 (m, 1H), 4.36 (br s, 2H), 3.99-3.87 (m, 1H), 3.86-3.65 (m, 4H), 2.38-2.24 (m, 1H), 2.24-2.05 (m, 1H), 1.67 (d, J=6.7, 3H). LC-MS　(방법 B): RT　= 3.67　m/z　= 360.7 [M-H]-.
실시예 320: 6-(4-메틸피페라진-1-일)-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]피라진-2-카르복사미드 하이드로클로라이드 염
N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]-3-(1-피페리딜)벤즈아미드(실시예 1)와 유사한 방식으로 제조된 6-클로로-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]피라진-2-카르복사미드(279 mg, 895 μmol) 및 N-메틸피페라진(269 mg, 2.68 mmol)을　DMF(5 mL)에 첨가하고 3시간 동안 60℃에서 가열하였다. 반응물을 물(50 mL)로 희석하고, 디에틸 에테르(2 x 50 mL)로 추출하고, 건조시키고(MgSO4) 용매를 증발시켜 황색 검을 수득하였다. 이를 FCC(에틸 아세테이트 중 0-20% MeOH로 용리)로 정제하여 연황색 검을 수득하였다. 이를 디에틸 에테르에 용해한 다음 1,4-디옥산 중 4N HCl을 첨가하여 밝은 황색 고체를 수득하고, 이를 10분 동안 교반한 다음 질소 하에 여과하여 6-(4-메틸피페라진-1-일)-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]피라진-2-카르복사미드 하이드로클로라이드 염(165 mg, 45%)을　황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.22 (br s, 1H), 8.99 (br d, J=8.5, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.22 (br d, J=8.5, 1H), 7.96 (br d, J=7.9, 1H), 7.90-7.80 (m, 1H), 7.66 (br d, J=7.0, 1H), 7.63-7.47 (m, 3H), 6.08-5.91 (m, 1H), 4.78-4.54 (m, 2H), 3.50 (br d, J=11.3, 2H), 3.46-3.34 (m, 4H), 3.10 (br d, J=9.8, 3H), 1.68 (br d, J=6.4, 3H). LC-MS　(방법 B): RT　= 3.43　m/z　= 374.6 [M-H]-.
생물학적 데이터
본 발명의 화합물을 파파인-유사 프로테아제 억제 검정에서 테스트하여 화합물의 작용 메커니즘을 조사하였다. 결과는 효소 활성을 50%까지 억제하는 데 필요한 테스트 항목의 농도(IC50)로 보고된다. 화합물은 테스트된 파파인-유사 프로테아제의 강력하고 특이적인 억제와 일치하는 IC50 값을 나타냈다.
파파인-유사 프로테아제 효소 기능의 억제를 60 nM 파파인-유사 프로테아제, 50 μM Z-Arg-Leu-Arg-Gly-Gly-AMC(Z-RLRGG-AMC), 및 화합물의 농도 범위를 함유하는 pH 7.5의 완충액(50 mM HEPES, 0.1 mg/ml BSA, 5 mM DTT)에서 37℃에서 수행하였다. 효소, 완충액, 및 억제제 화합물을 37℃에서 10분 동안 인큐베이션한 후 Z-RLRGG-AMC를 첨가하였다. 30분 동안 매분마다 BMG LABTECH FLUOstar Omega 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 형광을 측정하였다(여기 355 mm, 방출 460 mm, 획득 800). GraphPad Prism을 사용하여 화합물의 Log10 농도에 대한 분당 OD의 평균 증가로부터 IC50을 결정하였다.
표 1a
표 1b
표 핵심: 위의 표 1a 및 1b에서 다음 문자는 IC50 값을 μM 단위로 나타낸다: A ≤ 2, B ≤ 5, C ≤ 10, D ≤ 20, E ≤ 100 및 F > 100.
본 발명의 화합물의 세포독성은 웰당 2 x 104개 세포의 밀도로 시딩된 인간 Hep G2 세포(ATCC HB-8065)에서 평가하고 37℃, 5% CO2에서 24시간 동안 인큐베이션하였다. 세포를 테스트 항목의 100 μM 용액에 노출시켰다. 24시간 노출 후, 제조업체의 지침에 따라 CellTiter-Glo®(Promega, 미국 위스콘신주)를 사용하여 세포의 생존력을 결정하였다. 결과는 테스트된 농도에서 세포 생존력 백분율로 보고된다.
표 2
본 발명의 화합물의 항바이러스 효능을 VERO E6 세포를 사용하여 96-웰 플레이트에서 평가하였다. 각 화합물에 대한 EC50 및 EC90 값을 생성하기 위해, 세포를 다양한 화합물 농도의 최소 배지로 처리하였다. 이어서 플레이트를 37℃에서 5% CO2와 함께 2시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서 실험 화합물 및 대조군 배지를 함유하는 최소 배지를 제거하였다. 이어서 웰을 SARS-CoV-2(0.005의 MOI)를 함유하는 50 μL 최소 배지, 100 μL 2x 반고체 배지 및 이어서 실험 화합물 및 대조군 배지를 적절하게 함유하는 50 μL 최소 배지로 처리하였다. 48시간 후, 4% 파라포름알데하이드를 각 웰에 첨가하고 플레이트를 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 배지를 제거하고, 세포를 크리스탈 바이올렛으로 염색하였다. 세포를 물로 3회 세척하고 Varioskan LUX 마이크로플레이트 판독기(Thermo Fisher Scientific)를 사용하여 590 nm에서 각 웰의 흡광도를 측정함으로써 세포변성 바이러스 활성을 결정하였다. 모든 농도에서, 세포 처리는 유출 펌프 억제제로 알려진 CP-100356 2 μM과 함께 수행하였다.
표 3
표 핵심: 위의 표 1의 다음 문자는 EC50 값을 μM 단위로 나타낸다: A ≤ 5, B ≤ 15.

Claims (21)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:

    여기서
    Y는 -C(O)-, -C(S)-, -C(=NR6)-이고;
    -L1-은 존재하지 않거나 C1 알킬렌, C2-알케닐렌, 또는 C2-알키닐렌으로부터 선택된 링커이고;
    X1은 존재하지 않거나 탄소 및 질소로부터 선택되고;
    X2, X3 및 X5는 각각 독립적으로 탄소, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되고;
    X4는 탄소 및 질소로부터 선택되고;
    여기서 X1이 탄소 또는 질소인 경우, X4는 탄소이고, X2, X3 및 X5는 각각 독립적으로 탄소 및 질소로부터 선택되고, X1, X2, X3 및 X5 중 2개 이하는 질소일 수 있고,
    여기서 X1이 존재하지 않는 경우, X2, X3, X4 및 X5 중 2개 이하는 질소일 수 있고 X2, X3 및 X5 중 1개 이하는 산소 또는 황일 수 있고;
    R1은 C1 또는 C2 알킬, C1 또는 C2 할로알킬, 및 C1 또는 C2 알킬렌-R1a를 포함하는 군으로부터 선택되고; 여기서 R1a는 OR6, SR6, NR6R7, CO2R6 및 CONR6R6으로부터 선택되고;
    R2는 페닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 또는 C5 또는 C6 사이클로알킬로부터 선택되고, 상기 페닐, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬은 페닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 또는 C5 또는 C6 사이클로알킬로부터 선택된 기에 임의적으로 융합되거나 이로 치환되고; 여기서 임의의 상기 페닐 또는 헤테로아릴 기는 적어도 하나의 R8 기로 임의적으로 치환되거나; 여기서 임의의 상기 헤테로사이클로알킬 또는 사이클로알킬은 적어도 하나의 R9 기로 임의적으로 치환되고;
    R3, R6 및 R11은 각각의 경우 H 및 C1-C6-알킬을 포함하는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R4는 각각의 경우 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알킬렌-R10, -OR10, 시아노, 니트로, -NR6R7, -SR10, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)NR6R6, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR6R6, C3-6 사이클로알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, 페닐 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R5는 -C(O)NR6R14, -C(O)R12, 페닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴; 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-원 헤테로사이클로알킬 및 사이클로프로필을 포함하는 군으로부터 선택되고; 여기서 임의의 상기 페닐 또는 헤테로아릴 기는 적어도 하나의 R8 기로 임의적으로 치환되거나; 여기서 임의의 상기 헤테로사이클로알킬 또는 사이클로프로필은 적어도 하나의 R9 기로 임의적으로 치환되고;
    여기서 X4가 질소이면, R5는 탄소 원자를 통해 X4에 부착되도록 선택되고;
    R7은 각각의 경우 H, C1-C6-알킬, C(O)-C1-C6-알킬 및 S(O)2-C1-C6-알킬을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R8은 각각의 경우 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알킬렌-R10, -OR10, 시아노, 니트로, -NR6R7, -SR10, C(O)R10, C(O)OR10, C(O)NR6R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR6R10, C3-6 사이클로알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-원 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R8이 헤테로사이클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴인 경우, R8은 화학적으로 가능한 경우 하나 이상의 R8c 기로 임의적으로 치환되고;
    R8c는 각각의 경우 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알킬렌-R10, C1-C6-알킬렌-NR6R10, -OR10, C(O)R10, C(O)OR10, C(O)NR6R10으로부터 독립적으로 선택되고;
    R9는 각각의 경우 =O, =S, 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, -OR10, 시아노, 니트로, -NR6R7, -NR11R12, -SR10, C(O)R10, C(O)OR10, C(O)NR6R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR6R10, C3-6 사이클로알킬, 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬, C2-6-알케닐 C2-6-알키닐 및 C1-C3-알킬렌-R9a를 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R9a는 OR6, SR6, S(O)2R6, S(O)2NR6R6, S(O)2Ph, NR6R7, CO2R6, CONR6R6, 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬, 및 사이클로프로필로부터 선택되고;
    R10은 각각의 경우 H, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알킬렌-R10a, C3-8 사이클로알킬, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R10a는 각각의 경우 C3-8 사이클로알킬, OR6, SR6, S(O)2R6, S(O)2Ph, NR6R7, CO2R6, CONR6R6, 페닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 및 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R12는 6-원 헤테로사이클로알킬이고; 여기서 상기 헤테로사이클로알킬은 적어도 하나의 R13 기로 임의적으로 치환되고;
    R13은 각각의 경우 =O, =S, 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, -OR6, 시아노, 니트로, -NR6R7, -SR6, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)NR6R6, -S(O)R6, -S(O)2R6, -S(O)2NR6R6, C3-6 사이클로알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐 및 C1-C3-알킬렌-R13a로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R13a는 OR6, SR6, S(O)2R6, S(O)2Ph, NR6R7, CO2R6 및 CONR6R6으로부터 선택되고;
    R14는 H 및 C1-C3-알킬렌-R14a로부터 선택되고; 여기서 R14a는 OR6, SR6, S(O)2R6, S(O)2Ph, NR6R7, CO2R6 및 CONR6R6으로부터 선택되고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 선택된 정수이고;
    여기서 임의의 전술된 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 페닐, 헤테로아릴, 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, C(O)-알킬 및 S(O)2-알킬은 화학적으로 가능한 경우, 각각의 경우 =O; =NRa, =NORa, C1-C4-알킬, 할로, 니트로, 시아노, C1-C4-할로알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, NRaRb, S(O)2Ra, S(O)Ra, S(O)(NRa)Ra, S(O)2NRaRa, CO2Ra, C(O)Ra, CONRaRa, ORa 및 SRa로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의적으로 치환되고;
    여기서 Ra는 H 및 C1-C4-알킬로부터 독립적으로 선택되고; Rb는 H, C1-C4-알킬, C(O)-C1-C4-알킬 및 S(O)2-C1-C4-알킬로부터 독립적으로 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, R5가 5-, 6- 또는 7- 또는 8-원 헤테로사이클로알킬이고, 상기 헤테로사이클로알킬이 적어도 하나의 R9 기로 임의적으로 치환되고, 상기 헤테로사이클로알킬 기가 적어도 2개의 헤테로원자를 포함하는, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R5가 다음인 화합물:

    여기서 Z는 NR9b, O 또는 S(O)q이고;
    x는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6으로부터 선택되고;
    q는 0, 1 또는 2로부터 선택되고;
    R9b는 H, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C(O)R10, C(O)OR10, C(O)NR6R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR6R10, C3-6 사이클로알킬, 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬, C2-6-알케닐 C2-6-알키닐, C2-C3-알킬렌-R9a 및 CH2-사이클로프로필을 포함하는 군으로부터 선택된다.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 다음인, 화합물:

    여기서 X는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6으로부터 선택되고;
    R9b는 C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)NR6R6, -S(O)R6, -S(O)2R6, -S(O)2NR6R6, C3-6 사이클로알킬, 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬, C2-6-알케닐 C2-6-알키닐, C2-C3-알킬렌-R9a 및 CH2-사이클로프로필을 포함하는 군으로부터 선택된다.
  5. 제1항에 있어서, R5가 -C(O)NR6R14 및 -C(O)R12를 포함하는 군으로부터 선택되는, 화합물.
  6. 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 탄소 및 질소로부터 선택되고, X4가 탄소이고, X2, X3 및 X5가 각각 독립적으로 탄소 및 질소로부터 선택되고, X1, X2, X3 및 X5 중 2개 이하가 질소일 수 있는, 화합물.
  7. 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, X1, X2, X3, X4, 및 X5를 포함하는 고리가 다음인, 화합물:
  8. 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, X1, X2, X3, X4, 및 X5를 포함하는 고리가 다음인, 화합물:

    여기서 R4a는 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알킬렌-R10, -OR10, 시아노, 니트로, -NR6R7, -SR10, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)NR6R6, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR6R6, C3-6 사이클로알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, 페닐 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    n1은 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택된 정수이다.
  9. 제8항에 있어서, R4a가 C1-4 알킬인, 화합물.
  10. 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 -C(O)-인, 화합물.
  11. 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 H인, 화합물.
  12. 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, -L1-이 존재하지 않는, 화합물.
  13. 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 C1 또는 C2 알킬인, 화합물.
  14. 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 페닐, 비페닐, 또는 나프틸인, 화합물.
  15. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는, 화합물:


























  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 함께 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, PLpro 활성의 억제에 사용하기 위한, 화합물, 또는 조성물.
  18. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 바이러스 감염의 치료에 사용하기 위한, 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 바이러스 감염이 코로나바이러스(coronavirus), 로타바이러스(rotavirus), 노로바이러스(norovirus), 장내 바이러스(enterovirus), 간염 바이러스(예를 들어 HAV, HBV, HCV, HDV, HEV), 헤르페스바이러스(herpesvirus), 유두종 바이러스(papillomavirus), 아르보바이러스(arbovirus)(예를 들어 웨스트 나일 바이러스(West Nile virus), 지카 바이러스(Zika virus), 뎅기 바이러스(Dengue virus)), 에볼라바이러스(ebolavirus), 광견병 바이러스(rabies virus), 또는 풍진 바이러스(rubella virus)에 의해 유발된 질환 또는 장애인, 화합물.
  20. 제19항에 있어서, 질환 또는 장애가 코로나바이러스에 의해 유발되는, 화합물 또는 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 질환 또는 장애가 코로나바이러스 감염증 2019(coronavirus disease 2019, COVID-19), 중증 급성 호흡기 증후군(severe acute respiratory syndrome, SARS), 중동 호흡기 증후군(Middle East respiratory syndrome, MERS), 감기, 또는 다른 코로나바이러스 감염으로부터 선택되는, 화합물 또는 조성물.
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