RU2655914C9

RU2655914C9 - Соединения дигидропиримидина и их применение в фармацевтических препаратах

Info

Publication number: RU2655914C9
Application number: RU2015110082A
Authority: RU
Inventors: Инжунь ЧЖАН; Циньгуан ЖЭНЬ; Синьчан ЛЮ; Зигфрид ГОЛДМАНН
Original assignee: Саншайн Лейк Фарма Ко., Лтд.
Priority date: 2012-08-24
Filing date: 2013-08-23
Publication date: 2018-07-24
Also published as: EP2888241A4; MY182403A; ES2640049T3; RU2015110082A; PL2888241T3; CN104926808A; PT2888241T; RU2655914C2; EP2888241B1; EP2888241A1; SG11201408791TA; US20150152096A1; DK2888241T3; JP6263533B2; AU2013305390B2; TWI668217B; HK1206027A1; CN103626752B; BR112015002858A2; CN104926808B

Abstract

Изобретение относится к новым изомерным формам производного дигидропиримидина, соответствующего формуле (I) или (Ia), или его фармацевтически приемлемой соли. Соединения обладают свойствами ингибитора вирусной активности гепатита В и могут быть использованы при лечении заболеваний, вызванных инфекцией гепатита В, которая является циррозом или гепатоцеллюлярным раком. В формуле (I) или (Ia)

каждый А является -О-; каждый R является -X-Z; X является - (CR⁷R^7a)_m-; Z имеет Формулу (II) или (IIa)

где каждый В является - (CR⁷R^7a)_m-; каждый W является N; каждый Y является - (CR⁷R^7a)_m- или -О-, где m имеет значение 0 или 1; каждый R¹ является фенилом или фенилом, замещенным одним или несколькими заместителями, которые являются одинаковыми или различными, представляющими собой Н, F, Cl, Br, нитро или трифторметил, например 3,5-бис(трифторметил)фенил; каждый R² является Н или С_1-4алкилом; R³ имеет одну из следующих формул:

или

каждый R¹⁰ представляет собой независимо Н, F, Cl, метил, этил, циано, гидрокси, нитро, амино, метокси, этокси, трифторметил, трифторметокси, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R^8a, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)N(R^8a)₂ или трифторметилсульфонил; каждый R¹¹ представляет собой независимо Н, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трифторметил или -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R^8a; каждый р представляет собой независимо 0, 1, 2 или 3; каждый R⁴ является Н; каждый R^7a и R⁷ представляет собой независимо Н, метил, этил, -(CH₂)_m-OH -(CH₂)_m-C(=O)O-R⁸ или пропил; каждый R⁸ и R^8a представляет собой независимо Н, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, 2-метилпропил, 1-метилпропил, аминометил, 1-амино-2-метилпропил, 1-аминоэтил, 2-аминоэтил, 1-аминобутил, 1-аминопропил, 2-аминопропил, Boc-NH-метил, 1-Вос-NH-2-метилпропил, 1-Boc-NH-этил, 2-Вос-NH-этил, 1-Boc-NH-бутил, 1-Boc-NH-пропил, 2-Boc-NH-пропил, метокси, этокси, -(СН₂)_m-ОН, -(СН₂)_m-С(=O)O-(СН₂)_m-Н, -(СН₂)_m-ОС(=O)-(СН₂)_m-Н или терт-бутил; Boc является терт-бутилоксикарбонилом; каждый R⁹ является независимо -(CR⁷R^7a)_t-OH, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-OC(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-OC(=O)-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_t-OC(=O)-R⁸, триазолилом, тетразолилом или -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)N(R⁸)₂, при условии, что R⁹ представляет собой -(CR⁷R^7a)_t-OH, R³ представляет собой фурил, имидазолил, изоксазолил, оксазолил, пирролил, пиримидинил, пиридазинил, тиазолил, триазолил, тетразолил, тиенил, пиразолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиразинил, пиранил или триазинил; каждый n является независимо 1 или 2; каждый t является независимо 1, 2, 3 или 4; каждый m является независимо 0, 1, 2, 3 или 4; и произвольно каждый С_1-4алкил, С_1-4галоалкил, амино- C_1-4-алкил, С_1-4алкокси, фуранил, имидазолил, изоксазолил, оксазолил, пирролил, пиримидинил, пиридазинил, тиазолил, триазолил, тетразолил, тиенил, пиразолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиразинил, пиранил и триазинил, как описано выше, независимо замещается одним или несколькими заместителями, которые являются аналогичными или отличающимися, при этом заместитель является Н, F, Cl, Br, I, С_1-4алкилом, С_1-4алкокси, циано, гидрокси, нитро, алкиламино, амино, трифторметилом, трифторметокси, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R^8a или -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)N(R^8a)₂. 2 н. и 10 з.п. ф-лы, 3 табл., 159 пр.

Description

[0001] Настоящая заявка претендует на преимущества Заявок на патент в Китае №201210303033.4, поданной 24 августа 2012 г., и №201310116949.3, поданной 03 апреля 2013 г., которые настоящим полностью включены посредством ссылок.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0002] Изобретение касается соединений дигидропиримидина и их применения в фармацевтических препаратах, специально для использования в лечении и профилактике гепатита B. Изобретение также касается препаратов, включающих соединения дигидропиримидина, другого противовирусного средства и их фармацевтические составы, особенно для лечения и профилактики инфекции ВГВ.

ФОН ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0003] Вирус гепатита B принадлежит семье гепаднавирусов. Он может вызвать острые и/или постоянные или прогрессивные хронические заболевания. Многие другие клинические проявления в патологической морфологии также обуславливаются ВГВ, в частности хронический гепатит, цирроз и гепатоцеллюлярный рак. Кроме того, коинфекция с вирусом гепатита D может иметь неблагоприятный эффект на прогрессирование заболевания.

[0004] Стандартными медикаментами, утвержденными для использования в лечении хронического гепатита, являются интерферон и ламивудин. Однако интерферон имеет только умеренное действие, но вызывает неблагоприятные побочные реакции. Несмотря на то, что ламивудин имеет хорошее действие, во время лечения к нему быстро развивается устойчивость, и после прекращения лечения часто появляются эффекты рецидива. Значение ИК₅₀ (3-ТС) ламивудина составляет 300 нм (Science, 2003, 299, 893-896).

[0005] Дере и др. сообщают о соединениях дигидропиримидина, замещенного гетероарилом (НАР), представленных Вау41-4109 и Вау39-5493, и эти соединения играют роль в блокировании репликации ВГВ путем профилактики надлежащего формирования основных частиц вируса (нуклеокапсидов). Вау41-4109 продемонстрировал лучшие метаболические параметры лекарственного средства в клиническом исследовании (Science, 2003, 299, 893-896). Исследование механизма действия этих соединений указало, что посредством реакции с 113-143 остатками аминокислоты сердцевинного протеина, соединения дигидропиримидина, замещенного гетероарилом, изменили угол между димерами, которые могут сформировать нуклеокапсиды, и привели к формированию нестабильно расширенных нуклеокапсидов, ускоряющих деградацию сердцевинного протеина (Biochem. Pharmacol., 2003, 66, 2273-2279).

[0006] Новые и эффективные антивирусные соединения срочно необходимы, особенно для лечения и/или профилактики инфекции ВГВ.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ

[0007] Изобретение касается новых соединений дигидропиримидина и методов лечения и профилактики инфекции ВГВ.

[0008] В частности, эти соединения и их фармацевтически приемлемые составы, раскрытые в настоящем документе, могут эффективно ингибировать инфекцию ВГВ.

[0009] В одном аспекте, описанном в настоящем документе, соединения, имеющие Формулу (I) или (Iа), как показано ниже:

или их энантиомер, диастереоизомер, таутомер, гидрат, сольват или фармацевтически приемлемая соль, где:

каждый A является соединением, -O-, -S-, или - NR⁵-;

каждый R является -X-Z;

X является - (CR⁷R^7a)_m- или -С(=O)-;

Z имеет Формулу (II) или (IIА):

где каждый B является соединением, -(CR⁷R^7a)_m- или -C(=O)-;

каждый W является CR⁷ или N;

каждый Y является -(CR⁷R^7a)_m-, -O-, -S-, -S(=O)_q- или - NR⁶-;

каждый R¹ является арилом или гетероарилом;

каждый R² является H, алкилом, алкенилом, алкинилом, арилом, аралкилом, гетероарилом, гетероарилалкилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, гетероциклилом, гетероциклилалкилом или алкоксикарбонилом;

каждый R³ является арилом или гетероарилом;

каждый R⁴ является Н или C_1-4 алкилом;

R⁵ является Н, алкилом, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R⁸, алкенилом или алкинилом;

каждый R⁶ является алкилом, - (CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R⁸, алкенилом или алкинилом;

каждый R^7a и R⁷ является независимо Н, F, Cl, Br, алкилом, галоалкилом, -(CH₂)_m-ОН или -(CH₂)_m-C(=O)O-R⁸;

каждый R⁸ и R^8a является независимо Н, алкилом, галоалкилом, аминоалкилом, Boc-NH-алкилом, алкокси, -(CH₂)_m-OH, -(CH₂)_m-C(=O)O-(CH₂)_m-H или -(CH₂)_m-ОС(=O)-(CH₂)_m-Н;

Boc является трет-бутилоксикарбонилом;

каждый R⁹ является -(CR⁷R^7a)_t-OH, -(CR⁷R^7a)_m-S(=O)_q-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-OS(=O)_q-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-S(=O)_qO-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-OC(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-OC(=O)-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_t-OC(=O)-R⁸, триазолилом, тетразолилом или -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)N(R⁸)₂, при условии, что R⁹ представляет собой -(CR⁷R^7a)_t-OH, R³ представляет собой арил, фурил, имидазолил, изоксазолил, оксазолил, пирролил, пиримидинил, пиридазинил, тиазолил, диазолил, триазолил, тетразолил, тиенил, пиразолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиразинил, пиранил или триазинил;

каждый n является независимо 1, 2 или 3;

каждый t является независимо 1, 2, 3 или 4;

каждый m является независимо 0, 1, 2, 3 или 4;

каждый q является независимо 0, 1 или 2; и

произвольно каждый арил, гетероарил, алкил, галоалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкоксикарбонил, аралкил, гетероарилалкил, аминоалкил, алкокси, фуранил, имидазолил, изоксазолил, оксазолил, пирролил, пиримидинил, пиридазинил, тиазолил, диазолил, триазолил, тетразолил, тиенилом, пиразолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиразинил, пиранилом, триазинил, гетероциклил и гетероциклилалкил, как описано выше, независимо замещается одним или несколькими заместителями, которые являются аналогичными или отличающимися, при этом заместитель является Н, F, Cl, Br, I, алкилом, алкокси, циано, гидрокси, нитро, алкиламино, амино, трифторметилом, трифторметокси, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R^8a, арилом, замещенным галоалкилом, арилом, замещенным галогеном, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)N(R^8a)₂ или трифторметилсульфонил.

[0010] В определенных воплощениях Z имеет Формулу (III) или (IIIа):

где каждый B является соединением или - (CR⁷R^7a)_m-;

каждый Y является -(CR⁷R^7a)_m-, -О-, -S-, -S(=O)_q- - или -NR⁶-;

каждый R⁶ является C_1-4 алкилом, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R⁸, C_2-4 алкенилом или C_2-4 алкинилом;

каждый R^7a и R⁷ является независимо Н, F, Cl, Br, C_1-4 алкилом, -(CH₂)_m-ОН, С_1-4 галоалкилом или -(CH₂)_m-C(=O)O-R⁸;

каждый R⁸ является независимо Н, C_1-6 алкилом, C_1-4 галоалкилом, амино-С_1-4-алкилом, Boc-NH-С_1-4-алкилом, C_1-4 алкокси, -(CH₂)_m-ОН, -(CH₂)_m-С(=O)O-(CH₂)_m-Н или -(CH₂)_m-ОС(=O)-(CH₂)_m-Н;

каждый R⁹ является независимо -(CR⁷R^7a)_t-OH, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-OC(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-OC(=O)-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_t-OC(=O)-R⁸, триазолилом, тетразолилом или -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)N(R⁸)₂.; при условии, что R⁹ является -(CR⁷R^7a)_t-OH, R³ представляет собой -С_6-10 арил, фурил, имидазолил, изоксазолил, оксазолил, пирролил, пиримидинил, пиридазинил, тиазолил, диазолил, триазолил, тетразолил, тиенил, пиразолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиразинил, пиранил или триазинил;

каждый n является независимо 1 или 2;

каждый t является независимо 1, 2, 3 или 4; и

каждый m независимо 0, 1, 2, 3 или 4.

[0011] В других воплощениях Z

или

,

где каждый R⁶ независимо метил, этил или пропил;

каждый R⁷ и R^7a независимо Н, метил, этил, -(CH₂)_m-OH, -(CH₂)_m-C(=O)O-R⁸ или пропил;

каждый R⁸ независимо Н, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, аминометил, 1-амино-2-метилпропил, 1-аминоэтил, 2-аминоэтил, 1-аминобутил, 1-аминопропил, 2-аминопропил, Вос-NH-метил, 1-Boc-NH-2-метилпропил, 1-Boc-NH-этил, 2-Вос-NH-этил, 1-Вос-NH-бутил, 1-Boc-NH-пропил, 2-Boc-NH-пропил, метокси, этокси, -(CH₂)_m-ОН, - (CH₂)_m-C(=O)O-(CH₂)_m-H, -(CH₂)_m-OC(=O)-(CH₂)_m-H или трет-бутил; и

каждый R⁹ независимо триазолил, тетразолил, -(CR⁷R^7a)_t-OH, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m- OC(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-OC(=O)-R⁸, -(CR⁷R^7a)_t-OC(=O)-R⁸ или -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)N(R⁸)₂; при условии, что R⁹ представляет собой -(CR⁷R^7a)_t-OH, R³ представляет собой фенил, фурил, имидазолил, изоксазолил, оксазолил, пирролил, пиримидинил, пиридазинил, тиазолил, диазолил, триазолил, тетразолил, тиенил, пиразолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиразинил, пиранил или триазинил.

[0012] В определенных воплощениях, R³ представляет собой C_6-10 арил или 5-6-членный гетероарил, и произвольно каждый гетероарил и арил независимо замещаются одним или несколькими заместителями, являющимися одинаковыми или различными, при этом заместитель является Н, F, Cl, Br, I, метилом, этилом, пропилом, изопропилом, бутилом, метокси, этокси, метиламино, этиламино, циано, гидрокси, нитро, амино, трифторметилом, трифторметокси, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R^8a, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)N(R^8a)₂ или трифторметилсульфонилом;

каждый R^7a и R⁷ независимо Н, F, Cl, Br, C_1-4 алкил, C_1-4 галоалкил, - (CH2)m-ОН или - (CH2)m-С(=O)OR⁸; и

каждый R^8a и R⁸ независимо Н, С_1-4 алкил, C_1-4 галоалкил, амино-С_1-4-алкил, Boc-NH-C_1-4 алкил, С_1-4 алкокси, -(CH₂)_m-ОН, -(CH₂)_m-С(=O)O-(CH₂)_m-Н или -(CH₂)_m-ОС(=O)-(CH₂)_m-Н.

[0013] В других воплощениях, R³ имеет одну из следующих формул:

или

где каждый X¹ независимо O, S, NR¹¹ или CR12R^12a;

каждый X², X³, X⁴, X⁵ и X⁶ независимо N или CR¹²; где, максимум, три или четыре из X², X³, X⁴, X⁵ и X⁶ являются N;

каждый R¹⁰ независимо Н, F, Cl, Br, I, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, метокси, этокси, метиламино, этиламино, циано, гидрокси, нитро, амино, трифторметил, трифторметокси, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R^8a, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)N(R^8a)₂ или трифторметилсульфонил;

каждый R¹¹ независимо Н, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трифторметил, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)N(R^8a)₂ или -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R^8a;

каждый R¹² и R^12a независимо Н, F, Cl, Br, I, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, метокси, этокси, метиламино, этиламино, циано, гидрокси, нитро, амино, трифторметил, трифторметокси, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R^8a, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)N(R^8a)₂ или трифторметилсульфонил;

каждый R^7a и R⁷ независимо Н, F, Cl, Br, С_1-4 алкил, -(CH₂)_m-ОН, C_1-4 галоалкил или

-(CH₂)_m-C(=O)O-R⁸;

каждый R^8a и R⁸ независимо Н, C_1-4 алкил, C_1-4 галоалкил, амино-C_1-4-алкил, Boc-NH-C_1-4-алкил, С_1-4 алкокси, -(CH₂)_m-ОН, -(CH₂)_m-С(=O)O-(CH₂)_m-Н или (CH₂)_m-ОС(=O)-(CH₂)_m-Н;

каждый m независимо 0, 1, 2, 3 или 4; и

каждый p независимо 0, 1, 2 или 3.

[0014] В других воплощениях R³ имеет одну из следующих формул:

или

где каждый R¹⁰ независимо Н, F, Cl, метил, этил, циано, гидрокси, нитро, амино, метокси, этокси, трифторметил, трифторметокси, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R^8a, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)N(R^8a)₂ или трифторметилсульфонил;

каждый R¹¹ независимо Н, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трифторметил или -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R^8a;

каждый R^7a и R⁷ независимо Н, метил, этил, -(CH₂)_m-OH, -(CH₂)_m-C(=O)O-R⁸ или пропил;

каждый R⁸ и R^8a независимо Н, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, 2-метилпропил, 1-метилпропил, аминометил, 1-амино-2-метилпропил, 1-аминоэтил, 2-аминоэтил, 1-аминобутил, 1-аминопропил, 2-аминопропил, Вос-NH-метил, 1-Boc-NH-2-метилпропил, 1-Boc-NH-этил, 2-Вос-NH-этил, 1-Вос-NH-бутил, 1-Boc-NH-пропил, 2-Boc-NH-пропил, метокси, этокси, -(CH₂)_m-ОН, -(CH₂)_m-С(=O)O-(CH₂)_m-Н, -(CH₂)_m-ОС(=O)-(CH₂)_m-Н или трет-бутил; и

каждый p независимо 0, 1, 2 или 3.

[0015] В определенных воплощениях, R¹ представляет собой C_6-10 арил, и арил независимо замещается одним или несколькими заместителями, которые являются аналогичными или отличающимися, при этом заместитель является H, F, Cl, Br, циано, метилом, этилом, метокси, этокси, метиламино, этиламино, нитро, 4-(трифторметил)фенилом, 3,5-бис(трифторметил)фенилом или трифторметилом;

R² является Н или С_1-4 алкилом; и

R⁵ является Н или С_1-4 алкилом.

[0016] В других воплощениях, R¹ представляет собой фенил или фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, которые являются аналогичными или отличающимися, при этом заместитель является Н, F, Cl, Br, нитро, 4-(трифторметил)фенилом, 3,5-бис(трифторметил)фенилом или трифторметилом.

[0017] В определенных воплощениях Формула (IV) или (IVa)

или энантиомер, диастереоизомер, таутомер, гидрат, сольват или фармацевтически приемлемая соль, где Z имеет Формулу (II) или (IIа):

где каждый B является соединением или -(CR⁷R^7a)_m-;

каждый W является CR⁷ или N;

каждый Y является -(CR⁷R^7a)_m-, -О-, -S-, -S(=O)_q- или -NR⁶-;

каждый R² является Н или С_1-4 алкилом;

каждый R³ представляет собой С_6-10 арил или 5-6-членный гетероарил, и произвольно каждый гетероарил и арил независимо замещается одним или несколькими заместителями, которые являются аналогичными или отличающимися, при этом заместитель является Н, F, Cl, метилом, этилом, пропилом, циано, трифторметилом, метокси, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)N(R^8a)₂ или -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R^8a;

каждый R⁶ является C_1-4 алкилом;

каждый R^7a и R⁷ независимо Н, -(CH₂)_m-OH, -(CH₂)_m-C(=O)O-R⁸ или С_1-4 алкилом;

каждый R⁸ и R^8a независимо Н, амино-С_1-4-алкил, Boc-NH-C_1-4-алкил, C_1-4 алкокси, -(CH₂)_m-ОН, -(CH₂)_m-С(=O)O-(CH₂)_m-Н, -(CH₂)_m-ОС(=O)-(CH₂)_m-Н или С_1-6 алкил;

каждый R⁹ независимо триазолил, тетразолил, -(CR⁷R^7a)_t-OH, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-OC(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-OC(=O)-R⁸, -(CR⁷R^7a)_t-OC(=O)-R⁸ или -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)N(R⁸)₂, при условии, что R⁹ представляет собой -(CR⁷R^7a)_t-OH, R³ C_6-10 арил, фурил, имидазолил, изоксазолил, оксазолил, пирролил, пиримидинил, пиридазинил, тиазолил, диазолил, триазолил, тетразолил, тиенил, пиразолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиразинил, пиранил или триазинил;

каждый R¹³ независимо Н, F, Cl, Br, циано, нитро, 4-(трифторметил)фенил, 3,5-бис(трифторметил)фенил или трифторметил;

каждый n является независимо 1 или 2;

каждый t является независимо 1, 2, 3 или 4;

каждый m независимо 0, 1, 2, 3 или 4; и

каждый q независимо 0, 1 или 2.

[0018] В определенных воплощениях Z имеет Формулу (II) или (IIА):

каждый W является CR⁷ или N;

каждый R⁶ метил, этил или пропил;

каждый R^7а и R⁷ независимо Н, метил, -(CH₂)_m-OH, -(CH₂)_m-C(=O)O-R⁸, этил или пропил;

каждый R⁸ независимо Н, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, трет-бутил, аминометил, 1-амино-2-метилпропил, 1-аминоэтил, 2-аминоэтил, 1-аминобутил, 1-аминопропил, 2-аминопропил, Boc-NH-метил, 1 Boc NH 2 метилпропил, 1-Boc-NH-этил, 2-Вос-NH-этил, 1-Boc-NH-бутил, 1-Boc-NH-пропил, 2-Boc-NH-пропил, метокси, этокси, -(CH₂)_m-ОН, -(CH₂)_m-С(=O)O-(CH₂)_m-Н или -(CH₂)_m-ОС(=O)-(CH₂)_m-Н;

каждый R^8a независимо Н, метил, этил, изопропил или пропил;

каждый R⁹ независимо -(CR⁷R^7a)_tOH, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-OC(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-OC(=O)-R⁸, -(CR⁷R^7a)_t-OC(=O)-R⁸, триазолил, тетразолил или -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)N(R⁸)₂; при условии, что R⁹ представляет собой -(CR⁷R^7a)_t-OH, R³ представляет собой фенил, фурил, имидазолил, изоксазолил, оксазолил, пирролил, пиримидинил, пиридазинил, тиазолил, диазолил, триазолил, тетразолил, тиенил, пиразолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиразинил, пиранил или триазинил;

каждый m независимо 0, 1, 2, 3 или 4; и

каждый t является независимо 1, 2, 3 или 4.

[0019] В других воплощениях, Z

или

[0020] В определенных воплощениях, каждый R³ независимо представляет собой:

[0021] В одном аспекте, приведенном в настоящем документе, соединения и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель, разжижитель, вспомогательное вещество, транспортное средство или их комбинация.

[0022] В определенных воплощениях, приведенных в настоящем документе, фармацевтический состав, далее включающий агент против ВГВ.

[0023] В определенных воплощениях фармацевтический состав, раскрытый в настоящем документе, где агент против ВГВ является ингибитором полимеразы ВГВ, иммуномодулятором или интерфероном.

[0024] В определенных воплощениях фармацевтический состав, раскрытый здесь, где агент против ВГВ является ламивудином, телбивудином, тенофовиром, энтекавиром, адефовиром дипивоксилом, альфафероном, аллофероном, целмолейкином, клевудином, эмтрицитабином, фамицикловиром, фероном, гепатектом CP, интефеном, интерфероном α-lb, интерфероном α, интерфероном α-2а, интерфероном β-1а, интерфероном α-2, интерлейкином-2, мивотилатом, нитазоксанидом, пегинтерфероном альфа-2а, рибавирином, рофероном-А, сизофераном, эуфораваком, ринтатолимодом, фосфазидом, геплисавом, интерфероном α-2b, левамизолом или пропагерманием.

[0025] В другом аспекте, приведенном в настоящем документе, использование соединения или фармацевтического состава при изготовлении медикаментов для профилактики, комплексных мер, лечения или уменьшения вирусного заболевания или заболевания ВГВ у пациентов.

[0026] В определенных воплощениях, в настоящем документе описывается использование, где вирусное заболевание или заболевание ВГВ является инфекцией гепатита B или заболеванием, вызванным инфекцией гепатита B.

[0027] В других воплощениях, в настоящем документе описывается использование, где заболевание, вызванное инфекцией гепатита B, является циррозом или гепатоцеллюлярным раком.

[0028] В другом аспекте, приведенном в настоящем документе, использование соединения или фармацевтического состава при изготовлении медикаментов для профилактики, комплексных мер, лечения или уменьшения вирусного заболевания или заболевания ВГВ у пациентов, включая введение пациенту терапевтически эффективного объема соединения или состава, раскрытого здесь.

[0029] В другом аспекте, приведенном в настоящем документе, методы для профилактики, комплексных мер, лечения или уменьшения вирусного заболевания или заболевания ВГВ у пациентов, включая введение пациенту фармацевтически эффективного объема соединения, раскрытого здесь.

[0030] В другом аспекте, приведенном в настоящем документе, методы для профилактики, комплексных мер, лечения или уменьшения вирусного заболевания или заболевания ВГВ у пациентов, включая введение пациенту фармацевтически эффективного объема фармацевтического состава, раскрытого здесь.

[0031] В другом аспекте, приведенном в настоящем документе, использование соединения, раскрытого в настоящем документе, при изготовлении медикаментов для профилактики, комплексных мер или лечения вирусного заболевания или заболевания ВГВ и уменьшения степени тяжести вирусного заболевания или заболевания ВГВ у пациентов.

[0032] В другом аспекте, приведенном в настоящем документе, использование фармацевтического состава, включающего соединение, раскрытого в настоящем документе, при изготовлении медикаментов для профилактики, комплексных мер или лечения вирусного заболевания или заболевания ВГВ и уменьшения степени тяжести вирусного заболевания или заболевания ВГВ у пациентов.

[0033] В некоторых воплощениях организм является млекопитающим; в других воплощениях организм является человеком. Во еще других воплощениях метод также включает контакт киназы с терапевтическим агентом ВГВ.

[0034] В другом аспекте, приведенном в настоящем документе, метод ингибирования инфекции ВГВ, включая контакт клетки с эффективным объемом соединения ингибирования ВГВ, раскрытого здесь или его составом. В других воплощениях метод также включает контакт клетки с терапевтическим агентом ВГВ.

[0035] В другом аспекте, приведенном в настоящем документе, метод лечения заболевания ВГВ у пациентов, метод включает введение соответствующему пациенту эффективный терапевтический объем соединения, раскрытого здесь, или его состава. В других воплощениях метод также включает введение терапевтического агента ВГВ.

[0036] В другом аспекте, приведенном в настоящем документе, метод ингибирования инфекции ВГВ у пациентов, метод включает введение соответствующему пациенту эффективного терапевтического объема соединения, раскрытого здесь, или его состава. В других воплощениях метод также включает введение терапевтического агента ВГВ.

[0037] В другом аспекте, приведенном в настоящем документе, методы изготовления, методы отделения и методы очищения составов по Формуле (I) или (Iа).

[0038] Вышеуказанное просто суммирует определенные аспекты, раскрытые в настоящем документе, и не имеет ограничивающего характера. Эти и другие аспекты и воплощения более полно описываются ниже.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ОПРЕДЕЛЕНИЯ И ОБЩАЯ ТЕРМИНОЛОГИЯ

[0039] Далее приводятся подробные ссылки на определенные воплощения, раскрытые в настоящем документе, примеры которых проиллюстрированы в прилагаемых структурах и формулах. Изобретение предназначено для покрытия всех вариантов, модификаций и эквивалентов, которые могут быть включены в пределах объема, раскрытого в настоящем документе, в соответствии с требованиями. Специалист в области признает многие методы и материалы, подобные или эквивалентные описанным здесь, которые могут использоваться в практике, раскрытой в настоящем документе. Описанное в настоящем документе никоим образом не ограничивается методами и материалами. Если один или несколько упомянутых литературных источников, патентов и подобных материалов отличаются или противоречат настоящей заявке, включая, без ограничения, определенные условия, использование срока, описанные методы и т.п., настоящая заявка является регулирующей.

[0040] Как используется в настоящем документе, следующие определения применяются, если иначе не обозначено. В целях настоящего изобретения, химические элементы идентифицируются в соответствии с Периодической таблицей элементов, версии CAS и Руководства по химии и физике, 75 издание 1994 года. Кроме того, общие принципы органической химии описаны в «Органической химии», Томаса Соррелла, University Science Books, Саусалито: 1999, и «Усовершенствованная органическая химия Марча», Майкл Б. Смит и Джерри Марч, John Wiley & Sons, Нью-Йорк: 2007, содержание которых настоящим полностью включено посредством ссылок.

[0041] Как описано в настоящем документе, соединения могут быть произвольно заменены одним или несколькими заместителями, которые обычно иллюстрируются ниже, или, как иллюстрируется определенными классами, подклассами и разновидностями изобретения. В целом, фраза «замещается», будь то с предшествующим выражением «произвольно» или без него, относится к замене одного или нескольких радикалов водорода в данной структуре радикалом указанного заместителя. Если иначе не обозначено, у группы с произвольным замещением может быть заместитель в каждой замещаемой позиции группы. Если несколько позиций в данной структуре можно заменить несколькими заместителями, выбранными из указанной группы, заместитель может быть либо тем же, либо отличаться в каждой позиции. При этом заместители включают, без ограничения, гидрокси, амино, гало, циано, трифторметокси, аралкил, гетероарилалкил, галоалкил, гетероциклилалкил, алкиламино, трифторметилсульфонил, арил, гетероарил, алкокси, алкил, алкенил, алкинил, гетероциклил, меркапто, нитро, арилокси, алкил, замещенный гидрокси, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкоксикарбонил, арил, замещенный галоалкилом, арил, замещенный галогеном, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)N(R^8a)₂, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)-(CR⁷R^7a)_m-OH, -(CR⁷R^7a)_t-OC(=O)-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)-(CR⁷R^7a)_m-O-(CR⁷R^7a)_m-O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)-(CR⁷R^7a)_m-N(R⁷R^7a), -(CR⁷R^7a)_m-S(=O)_q-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-OS(=O)_q-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-S(=O)_qO-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R^8a, -(CH₂)_m-OH, -(CH₂)_m-C(=O)O-(CH₂)_m-H, -(CH₂)_m-OC(=O)-(CH₂)_m-H, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-OC(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-OC(=O)-R⁸, -(CR⁷R^7a)_t-OH, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R⁸ или -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)N(R⁸)₂ и т.п. Каждый R⁷, R^7a, R⁸, R^8a, m, q и t определяется в настоящем документе.

[0042] Термин «алкил» относится к насыщенным линейным или разветвленным цепным моновалентным радикалам углеводорода из 1-20 атомов углерода, где радикал алкила может произвольно замещаться одним или несколькими заместителями, описанным в настоящем документе. В некоторых воплощениях, алкильные группы содержат 1-10 атомов углерода. В других воплощениях алкильные группы содержат 1-8 атомов углерода. В еще других воплощениях алкильные группы содержат 1-6 атомов углерода, и в еще других воплощениях алкильные группы содержат 1-4 атомов углерода. В еще других воплощениях алкильные группы содержат 1-3 атомов углерода. Дальнейшие примеры алкильных групп включают, без ограничений, метил (Me, -CH₃), этил (Et, -CH₂CH₃), 1-пропил (n-PR, n-пропил, -CH₂CH₂CH₃), 2-пропил (i-Pr, i-пропил, -CH(CH₃)₂), 1-бутил (n-Bu, n-бутил, -CH₂CH₂CH₂CH₃), 2-метил-1-пропил или изобутил (i-Bu, i-бутил, -CH₂СН(CH₃)₂), 1-метилпропил или сек-бутил (s-Bu, s-бутил-СН(CH₃)CH₂CH₃), 2-метил-2-пропил или терт-бутил (t-Bu, t-бутил, -C(СН₃)₃), 1-пентил (n-пентил, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃), 2-пентил (-СН(CH₃)CH₂CH₂CH₃), 3-пентил (-СН(CH₂CH₃)₂), 2-метил-2-бутил (-С(CH₃)₂CH₂CH₃), 3-метил-2-бутил (-СН(CH₃)СН(CH₃)₂), 3-метил-1-бутил (-CH₂CH₂СН(CH₃)₂), 2-метил-1-бутил (-CH₂СН(CH₃)CH₂CH₃), 1-гексил(-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃), 2-гексил (-СН(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃), 3-гексил(-СН(CH₂CH₃)(CH₂CH₂CH₃)), 2-метил-2-пентил (-С(CH₃)₂CH₂CH₂CH₃), 3-метил-2-пентил (-СН(CH₃)СН(CH₃)CH₂CH₃), 4-метил-2-пентил (-СН(CH₃)CH₂СН(CH₃)₂), 3-метил-3-пентил (-С(CH₃)(CH₂CH₃)₂), 2-метил-3-пентил (-СН(CH₂CH₃)СН(CH₃)₂), 2,3-диметил-2-бутил(-С(CH₃)₂СН(CH₃)₂), 3,3-диметил-2-бутил (-СН(CH₃)С(CH₃)₃, 1-гептил, 1-октил и т.п. Термины «алкил» и префикс «алк-» включают в себя и линейную цепь, и разветвленную насыщенную углеродную цепь. Термин «алкилен», как используется в настоящем документе, представляет насыщенную двухвалентную группу углеводорода, полученную из линейной или разветвленной цепи, насыщенной углеводородом удалением двух атомов водорода, и иллюстрируется метиленом, этиленом, изопропиленом и т.п.

[0043] Термин «галоалифатический» или «галоалкил» относится к алифатическому радикалу или алкильному радикалу, замещенному одним или несколькими атомами галогена (т.е. F, Cl, Br или I), которые могут являться аналогичными или отличающимися. Некоторые неограничивающие примеры таких радикалов включают трифторметил и трифторэтил.

[0044] Термин «гидроксиалифатический», «-(CR⁷R^7a)_t-OH», «-(CR⁷R^7a)_m-ОН», «алкил, замещенный гидрокси» или «гидроксиалкил» относятся к алифатическому радикалу или алкильному радикалу, замещенному одной или несколькими гидроксильными группами, где каждый t, m, алифатический и алкил как определяется выше. Некоторые неограничивающие примеры включают оксиэтил, 2-гидроксипропил, гидроксиметил и т.п.

[0045] Термин «алкенил» относится к линейному или разветвленному цепному моновалентному радикалу углеводорода из двух - двенадцати атомов углерода по крайней мере с одним участком ненасыщенности, т.е. углерод-углерод, двойная связь sp², где радикал алкенила может произвольно замещаться независимо одним или несколькими заместителями, описанными здесь, и включает радикалы, имеющие ориентацию «цис» и «транс», или альтернативно, ориентации «Е» и «Z». Некоторые неограничивающие примеры включают этенил или винил (-СН=CH₂), аллил(-CH₂СН=CH₂) и т.п.

[0046] Термин «алкинил» относится к линейному или разветвленному цепному моновалентному радикалу углеводорода из двух - двенадцати атомов углерода по крайней мере с одним участком ненасыщенности, т.е. углерод-углерод, тройная связь sp, где радикал алкинила может произвольно замещаться независимо одним или несколькими заместителями, описанными здесь. Некоторые неограничивающие примеры включают этинил (-С≡СН), пропинил (пропаргил,-CH₂С≡СН) и т.п.

[0047] Термин «циклоалифатический», «карбоцикл», «карбоциклил», или «циклоалкил» относится к моновалентному или мультивалентному неароматическому, насыщенному или частично ненасыщенному кольцу, не имеющему гетероатомов, имеющему 3-12 атомов углерода как моноциклическое ядро или 7-12 атомов углерода как бициклическое ядро. Бицикличиские карбоциклы, имеющие 7-12 атомов, могут быть устроены, например, как система бицикло [4,5], [5,5], [5,6] или [6,6], и бицикличиские карбоциклы, имеющие 9 или 10 кольцевых атомов, могут быть устроены как система бицикло [5,6] или [6,6]. Некоторые неограничивающие примеры циклоалифатических групп включают циклоалкил, циклоалкенил, и циклоалкинил. Другие примеры циклоалифатический групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, 1-циклопентил-1-энил, 1-циклопентил-2-энил, 1-циклопентил-3-энил, циклогексил, 1-циклогексил-1-энил, 1-циклогексил-2-энил, 1-циклогексил-3-энил, циклогексадиэнил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, циклоиндецил, циклододецил и т.п. Термин «циклоалифатический», «карбоцикл», «карбоциклил», или «циклоалкил» может замещаться или не замещаться, где заменитель может являться, без ограничений, гидрокси, амино, гало, циано, трифторметокси, аралкилом, гетероарилалкилом, галоалкилом, гетероциклилалкилом, алкиламино, трифторметилсульфонилом, арилом, гетероарилом, алкокси, алкилом, алкенилом, алкинилом, гетероциклилом, меркапто, нитро, арилокси, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, алкоксикарбонилом, алкилом, замещенным гидрокси, арилом, замещенным галоалкилом, арилом, замещенным галогеном, -(CR⁷R^7a)m-C(=O)N(R^8a)₂, -(CR⁷R^7a)m-C(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)m-C(=O)R⁸, -(CR⁷R^7a)m-C(=O)-(CR⁷R^7a)m-OH, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-C(=O)O-(CH2)m-H, -(CH2)m-OC(=O)-(CH2)m-H, -(CR⁷R^7a), -OC(=O)-R⁸, - (CR⁷R^7a)m-C(=O)-(CR⁷R^7a)m-O-(CR⁷R^7a)m-O-R⁸, -(CR⁷R^7a)m-C(=O)-(CR⁷R^7a)m-N(R⁷R^7a), -(CR⁷R^7a)m-S(=O)q-R⁸, -(CR⁷R^7a)m-OS(=O)q-R⁸, -(CR⁷R^7a)m-S(=O)qO-R⁸, -(CR⁷R^7a)m-C(=O)O-R^8a, -(CR⁷R^7a)m-C(=O)O-(CR⁷R^7a) m-OC(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)m-OC(=O)-R⁸, -(CR⁷R^7a)t-OH, -(CR⁷R^7a)m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)m-C(=O)O-R⁸ или -(CR⁷R^7a)m-C(=O)N(R⁸)₂ и т.п. Каждый R⁷, R^7a, R⁸, m, R^8a, q и t определяется в настоящем документе.

[0048] Термин «гетероцикл», «гетероциклил», «гетероциклоалифатический» или «гетероциклический», как используется попеременно в настоящем документе, относится к системе моноциклического, бициклического или трициклического ядра, в которой один или несколько членов ядра являются независимо выбранными гетероатомами и которая является полностью насыщенной или содержит одну или несколько единиц ненасыщенности, но не является ароматической, имеющей одну точку присоединения к остальной части молекулы. Один или несколько атомов ядра произвольно замещаются независимо одним или несколькими заместителями, описанными в настоящем документе. В некоторых воплощениях «гетероцикл», «гетероциклил», «гетероциклоалифатический» или «гетероциклическая» группа является моноциклом, имеющим 3-7 членов ядра (например. 1-6 атомов углерода и 1-3 гетероатомов, выбранных из N, О, P или S, где, S или P произвольно замещаются одним или несколькими оксо для обеспечения группы SO или SO₂, РО или РО₂, при условии, что, когда ядро является 3-членным ядром, существует только один гетероатом), или бициклом, имеющим 7-10 членов ядра (например, 4-9 атомов углерода и 1-3 гетероатомов, выбранных из N, О, Р или S, где S или Р произвольно замещаются одним или несколькими оксо для обеспечения группы SO или SO₂, РО или РО₂).

[0049] Гетероциклил может быть углеродным радикалом или радикалом гетероатома. «Гетероциклил» также включает радикалы, где радикалы гетероцикла конденсируются с частичным, частично ненасыщенным ядром или гетероциклическим ядром. Некоторые неограничивающие примеры гетероциклических ядер включают пирролидинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоксанил, тиазолидинил, оксазолидинил, пиперазинил, гомопиперазинил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, гомопиперединил, эпоксипропил, азепанил, оксепанил, тиепанил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, дигидроиндолинил, 2H-пиранил, 4H-пиранил, диоксолан, 1,3-диоксоренил, пиразолинил, дитианил, дитоланил, дигидротиенил, пиразолидинилимидазолинил, имидазолидинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, 3-азабицикло[3,1,0]гексил, 3-азабицикло[4,1,0]гептил, азабицикло[2,2,2]гексил, 3H-индолилхинолизинил и N-пиридила карбамид. Дальнейшие примеры гетероциклильных групп включают 1,1-диоксотиоморфолинил и гетероциклическую группу, где 2 атома углерода на ядре, которые замещаются компонентами оксо (=O), являются пиримидиндионилом. Гетероциклил, раскрытый здесь, могут быть замещены или не замещены, где заместитель может быть, без ограничений, гидрокси, амино, гало, циано, трифторметокси, аралкил, гетероарилалкил, галоалкил, гетероциклилалкил, алкиламино, трифторметилсульфонил, арил, гетероарил, алкокси, алкил, алкенил, алкинил, гетероциклил, меркапто, нитро, арилокси, алкил, замещенный гидрокси, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкоксикарбонил, арил, замещенный галоалкилом, арил, замещенный галогеном, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)N(R^8a)₂, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)-(CR⁷R^7a)_m-OH, (CR⁷R^7a)_t-OC(=O)-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)-(CR⁷R^7a)_m-O-(CR⁷R^7a)_m-O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)-(CR⁷R^7a)_m-N(R⁷R^7a), -(CR⁷R^7a)_m-S(=O)_q-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-OS(=O)_q-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-S(=O)_qO-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R^8a, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-OC(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-OC(=O)-R⁸, -(CR⁷R^7a)_t-OH, -(CH₂)_m-OH, -(CH₂)_m-C(=O)O-(CH₂)_m-H, -(CH₂)_m-OC(=O)-(CH₂)_m-H, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R⁸ или -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)N(R⁸)₂ и т.п., где каждый R⁷, R^7a, R⁸, R^8a, m, q и t описывается в настоящем документе.

[0050] Термин «гетероциклилалкил» относится к радикалу алкила, замещенному гетероциклически. Термин «гетероциклилалкокси» относится к радикалу алкокси, замещенному гетероциклически, где атом кислорода служит точкой присоединения к остальной части молекулы. Термин «гетероциклилалкиламино» относится к радикалу алкиламино, замещенному гетероциклически, где атом азота служит точкой присоединения к остальной части молекулы. Термины «гетероциклил», «алкил», «алкокси» и «группа алкиламино» также определены в настоящем документе. Некоторые неограничивающие примеры включают пиррол-2-илметил, морфолин-4-илметил, пиррол-2-илметокси, пиперидин-2-илэтокси, пеперазин-2-илэтиламино, морфолин-4-илпропокси, морфолин-4-илэтиламино и т.п.

[0051] Термин «гетероатом» относится к одному или нескольким атомам кислорода, серы, азота, фосфора или силикона, включая любую оксидную форму азота, серы или фосфора; кватернизированную форму любого основного азота; или заменяемый азот гетероциклического ядра, например, N (как в 3,4-дигидро-2H-пирролиле), NH (как в пирролидиниле) или NR (как в N-заменяемом пирролидиниле).

[0052] Термин «галоген» относится к F, Cl, Br или I.

[0053] Термин «ненасыщенный», как используется в настоящем документе, относится к компоненту, имеющему одну или несколько единиц ненасыщенности.

[0054] Термин «алкокси», как используется в настоящем документе, относится к алкильной группе, как определено выше, присоединенной к основной углеродной цепи через атом кислорода («алкокси»).

[0055] Термин «галоалкил», «галоалкенил» или «галоалкокси» относится к алкилу, алкенилу или алкокси, в зависимости от обстоятельств, замещенной одним или несколькими атомами галогена. Некоторые неограничивающие примеры таких радикалов включают трифторметил, трифторметокси, 2-фтор-винил и т.п.

[0056] Термин «арил», используемый в отдельности или как часть большего компонента в «аралкил», «арилалкокси» или «арилоксиалкил», относится к системе моноциклического, бициклического и трициклического карбоциклического ядра, имеющего в общей сложности шесть членов четырнадцатичленного ядра, где по крайней мере одно ядро в системе является ароматическим, где каждое ядро в системе содержит 3-7 членов ядра, и имеет одну точку присоединения к остальной части молекулы. Термин «арил» может быть использован наравне с термином «арильное ядро». Некоторые неограничивающие примеры арильных ядер включают фенил, нафтил и антрил. Арил может быть замещаться или не замещаться, при этом заместители включают, без ограничений, гидрокси, амино, гало, циано, трифторметокси, аралкил, гетероарилалкил, галоалкил, гетероциклилалкил, алкиламино, трифторметилсульфонил, арил, гетероарил, алкокси, алкил, алкенил, алкинил, гетероциклил, меркапто, нитро, арилокси, алкил, замещенный гидрокси, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкоксикарбонил, арил, замещенный галоалкилом, арил, замещенный галогеном, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)N(R^8a)₂, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)-(CR⁷R^7a)_m-OH, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)-(CR⁷R^7a)_m-O-(CR⁷R^7a)_m-O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)-(CR⁷R^7a)_m-N(R⁷R^7a), -(CR⁷R^7a)_m-S(=O)_q-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-OS(=O)_q-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-S(=O)_qO-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)OR^8a, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-OC(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_t-OH, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-OC(=O)-R⁸, -(CH₂)_m-OH, -(CH₂)_m-C(=O)O-(CH₂)_m-H, -(CH₂)_m-OC(=O)-(CH₂)_m-H, -(CR⁷R^7a)_t-OC(=O)-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R⁸ или -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)N(R⁸)₂ и т.п., где каждый R⁷, R^7a, R⁸, R^8a, m, q и t описывается в настоящем документе.

[0057] Термин «гетероарил», используемый в отдельности или как часть больших компонентов, например «гетероарилалкил» или «гетероарилалкокси», относится к системам моноциклического, бициклического и трициклического ядра, имеющим в общей сложности пять членов четырнадцатичленного ядра, где по крайней мере одно ядро в системе является ароматическим и по крайней мере одно ядро в системе включает один или несколько гетероатомов, где каждое ядро в системе содержит 3-7 членов ядра и имеет одну точку присоединения к остальной части молекулы. Термин «гетероарил» может использоваться наравне с термином «гетероарильное ядро» или «гетероароматическое соединение». Гетероарил, определенный здесь, может замещаться или не замещаться, где заместители включают, без ограничений, гидрокси, амино, гало, циано, трифторметокси, аралкил, гетероарилалкил, галоалкил, гетероциклилалкил, алкиламино, трифторметилсульфонил, арил, гетероарил, алкокси, алкил, алкенил, алкинил, гетероциклил, меркапто, нитро, арилокси, алкил, замещенный гидрокси, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкоксикарбонил, арил, замещенный галоалкилом, арил, замещенный галогеном, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)N(R^8a)₂, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)-(CR⁷R^7a)_m-OH, -(CR⁷R^7a)_t-OC(=O)-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)-(CR⁷R^7a)_m-O-(CR⁷R^7a)_m-O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)-(CR⁷R^7a)_m-N(R⁷R^7a), -(CR⁷R^7a)_m-S(=O)_q-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-OS(=O)_q-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-S(=O)_qO-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)OR^8a, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-OC(=O)O-R⁸, -(CH₂)_m-OH, -(CH₂)_m-C(=O)O-(CH₂)_m-H, -(CH₂)_m-OC(=O)-(CH₂)_m-H, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-OC(=O)-R⁸, -(CR⁷R^7a)_t-OH, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R⁸ или -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)N(R⁸)₂ и т.п., где каждый R⁷, R^7a, R⁸, R^8a, m, q и t описывается в настоящем документе.

[0058] В других воплощениях, некоторые неограничивающие примеры подходящих гетероарильных ядер включают следующие моноциклы: 2-фуранил, 3-фуранил, N-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 5-имидазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил, N-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, пиридазинил (например, 3-пиридазинил), 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, тетразолил (например, 5-тетразолил), триазолил (например, 2-триазолил и 5-триазолил), 2-тиенил, 3-тиенил, пиранил, пиразолил (например, 2-пиразолил), изотиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, пиразинил, 1,3,5-триазинил, диазолил, тиадиазолил, триазинил; и следующие бициклы: бензотиазолил, бензимидазолил, бензофурил, бензотиофенил, индолил (например, 2-индолил), пуринил, хинолинил (например, 2-хинолинил, 3-хинолинил, 4-хинолинил), или изохинолинил {например, 1-изохинолинил, 3-изохинолинил или 4-изохинолинил) и т.п.

[0059] Термин «гетероарилалкил» относится к алкильным радикалам, замещенным одним или несколькими гетероарильными радикалами, где алкильные и гетероарильные группы как определено в настоящем документе. Некоторые неограничивающие примеры таких радикалов включают пиридин-2-илэтил, тиазол-2-илметил, имидазол-2-илэтил, пиримидин-2-илпропил и т.п.

[0060] Термин «сульфонил», используемый в отдельности или как часть больших компонентов, такими как «алкил сульфонил», относится к соответственно двухвалентным радикалам -SO₂-. Термин «алкилсульфонил» относится к радикалу сульфонила, замещенного алкильным радикалом, формирующим алкилсульфонил (-SO₂CH₃).

[0061] Термин «сульфамил», «аминосульфонил» или «сульфонамидил» относится к радикалу сульфонила, замещенному радикалом амино, формирующим сульфонамид (-SO₂NH₂).

[0062] Термин «карбокси» или «карбоксил», используемый в отдельности или как часть больших компонентов, таких как «карбоксиалкил», относится к -CO₂Н. Термин «карбонил», используемый в отдельности или как часть больших компонентов, таких как «аминокарбонил» или «карбонилокси», относится к -(С=O)-.

[0063] Термин «алкилтио» относится к радикалам, содержащим линейный или разветвленный алкильный радикал одного-десяти атомов углерода, присоединенных к двухвалентному атому серы. В других воплощениях, радикалы алкилтио являются нижними радикалами алкилтио, имеющими один-три атома углерода. Некоторые неограничивающие примеры «алкилтио» включают метилтио (CH₃S-), этилтио(CH₃CH₂S-) и т.п.

[0064] Термин «аралкил» или «арилалкил» относится к алкильным радикалам, замещенных арилом. В некоторых воплощениях, аралкильные радикалы являются «нижними аралкильными» радикалами, в которых арильные радикалы присоединены к алкилным радикалам, имеющим один-шесть атомов углерода. В других воплощениях, аралкильные радикалы являются «фенилалкиленилами», присоединенными к алкильным частям, имеющим один-три атома углерода. Некоторые неограничивающие примеры таких радикалов включают бензил, дифенилметил и фенилэтил. Арил в указанном аралкиле может быть дополнительно замещен гидрокси, амино, гало, циано, трифторметокси, аралкилом, гетероарил алкилом, галоалкилом, гетероциклилалкилом, алкиламино, трифторметилсульфонилом, арилом, гетероарилом, алкокси, алкилом, алкенилом, алкинилом, гетероциклилом, меркапто, нитро, арилокси, алкилом, замещенным гидрокси, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, алкоксикарбонилом, арилом, замещенным галоалкилом, арилом, замещенным галогеном, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)N(R^8a)₂, -(CR⁷R^7a)_t-OC(=O)-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)-(CR⁷R^7a)_m-OH, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)-(CR⁷R^7a)_m-O-(CR⁷R^7a)_m-O-R⁸, -(CH₂)_m-OH, -(CH₂)_m-C(=O)O-(CH₂)_m-H, -(CH₂)_m-OC(=O)-(CH₂)_m-H, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)-(CR⁷R^7a)_m-N(R⁷R^7a), -(CR⁷R^7a)_m-S(=O)_q-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-OS(=O)_q-R⁸,-(CR⁷R^7a)_m-S(=O)_qO-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R^8a, (CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-OC(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_t-OH, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-OC(=O)-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R⁸ или -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)N(R⁸)₂ и т.п., где каждый R⁷, R^7a, R⁸, R^8a, m, q и t определяется в настоящем документе.

[0065] Термин «алкиламино» относится к «N-алкиламино» и «N,N-диалкиламино», где аминогруппы независимо замещаются одним алкильным радикалом или двумя алкильными радикалами, соответственно. В других воплощениях, радикалы алкиламино являются «нижними радикалами алкиламино», имеющими одного или двух алкильных радикала из одного-шести атомов углерода, присоединенных к атому азота. В еще других воплощениях, радикалы алкиламино являются нижними радикалами алкиламино, имеющими один-три атома углерода. Некоторые неограничивающие примеры подходящих алкиламино радикалов включают моно- или диалкиламино, например, N-метиламино, N-этиламино, N,N-диметиламино, N,N-диэтиламино и т.п.

[0066] Термин «аминоалкил» относится к линейному или разветвленному алкильному радикалу, имеющему один-десять атомов углерода, замещенному одним или несколькими радикалами амина. В некоторых воплощениях, аминоалкильные радикалы являются «нижними аминоалкильными» радикалами, имеющими один-шесть атомов углерода и один или несколько радикалов амина. Некоторые неограничивающие примеры таких радикалов включают аминометил, аминоэтил, аминопропил, аминобутил и аминогексил.

[0067] Термин «алкоксикарбонил» относится к алкил-O-C(=O)-, где алкил как определяется в настоящем документе. В некоторых воплощениях алкильные радикалы в алкоксикарбониле являются «нижними алкильными» радикалами, имеющими один-шесть атомов углерода. Некоторые неограничивающие примеры таких радикалов включают метоксикарбонил, этоксикарбонил и пропоксикарбонил.

[0068] Термин «карбоксиалкил» относится к линейному или разветвленному алкильному радикалу, имеющему один-десять атомов углерода, замещенных одним или несколькими радикалами карбокси. Некоторые неограничивающие примеры таких радикалов включают карбоксиметил, карбоксипропил и т.п.

[0069] Термин «арил, замещенный галоалкилом», относится к алкильным радикалам, замещенным одним или несколькими галоалкильными радикалами. Некоторые неограничивающие примеры таких радикалов включают 2-трифторметилфенил, 3,5-бис(трифторметил)фенил, 3-трифторметилфенил, 4-трифторметилфенил, 2,6-бис(трифторметил)фенил и т.п.

[0070] Термин «арил, замещенный галогеном» относится к арилу, замещенному одним или несколькими атомами галогена. Некоторые неограничивающие примеры таких радикалов включают фторфенил, дифторфенил, трифторфенил, хлорофенил, дихлорофенил, трихлорофенил, бромофенил, трибромофенил, дибромофенил, фторхлорофенил, фторбромофенил, хлоробромофенил и т.п.

[0071] Термин «циклоалкилалкил» относится к алкильным радикалам, замещенными одним или несколькими циклоалкильными радикалами, где циклоалкил и алкил определяются в настоящем документе. Некоторые неограничивающие примеры таких радикалов включают циклогексилметил и циклопропилэтил. Циклоалкил в радикалах может дополнительно замещаться гало, алкилом, алкокси или гидрокси.

[0072] Как описано в настоящем документе, соединение, оттянутое от заместителя к центру одного ядра в циклической системе (как показано ниже), представляет замещение заместителя в любом замещаемом положении в ядре. Например, на рисунке а показана возможная замена в любом из положений в ядре A и ядре B, как показано на рисунке b; или рисунок C представляет возможную замену в любом из положений на ядре, как показано на рисунке D.

[0073] Если не указано иное, структуры, изображенные здесь, также включают все изомерные (например, энантиомерные, диатереомерные и геометрические (или конформационные)) формы структуры; например, конфигурации R и S для каждого центра асимметрии, изомеры двойной связи (Z) и (Е), и конформационные изомеры (Z) и (Е). Поэтому, единственные стереохимические изомеры, а также энантиомерные, диатереомерные или геометрические (или конформационные) смеси представленных соединений в пределах объема, раскрытого в настоящем документе.

[0074] Термин «пропрепарат» относится к соединению, трансформированному в естественных условиях в соединение по Формуле (I). На такое преобразование может влиять, например, гидролиз в крови или ферментативное преобразование формы пропрепарата к родительской форме в крови или ткани. Пропрепараты соединений, раскрытых в настоящем документе, могут быть, например, сложными эфирами. Сложные эфиры, которые могут быть использованы как пропрепараты в данном изобретении, являются сложными фениловыми эфирами, алифатическими сложными эфирами (С1-С24), ацилоксиметильными сложными эфирами, карбонатами, карбаматами и сложными эфирами аминокислот. Например, соединение, раскрытое в настоящем документе, которое содержит группу ОН, может быть ацилировано в этом положении в форме пропрепарата. Другие формы пропрепарата включают фосфаты, например, такие фосфаты, которые происходят из фосфонирования группы ОН на родительском соединении. Полное обсуждение пропрепаратов приведено в работах Хигучи и др. Пропрепараты как новые системы доставки, Издание 14, A.C.S. Серия симпозиумов; Рош и др. под ред. Биообратимые носители в разработке лекарственного средства, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987; Раутино и др. Пропрепараты: разработка и клиническое применение, Nature Reviews Drug Discovery, 2008, 7, 255-270, и Хеккер и др. Пропрепараты фосфатов и фосфонатов, J. Med. Chem. 2008, 51, 2328-2345, все из которых включены ссылкой в настоящем документе.

[0075] Если не указано иное, все таутомерные формы соединений, раскрытых в настоящем документе, находятся в рамках изобретения. Кроме того, если не указано иное, структуры, изображенные здесь, также включают соединения, отличающихся только присутствием одного или нескольких изотопически обогащенных атомов.

[0076] «Метаболит» относится к продукту, произведенному через метаболизм в организме указанного соединения или его соли. Метаболиты соединения могут быть идентифицированы с помощью известных обычных методов, и их активность определяется с помощью тестов, например, описанных в настоящем документе. Такие продукты могут возникать, например, в результате окисления, уменьшения, гидролиза, амидирования, дезамидирования, эстерификации, деэстерификации, ферментативного расщепления и т.п., вводимого соединения. Соответственно, изобретение включает метаболиты соединений, раскрытых в настоящем документе, включая соединения, произведенные процессом, включающим контакт с соединением, раскрытым в настоящем документе, с млекопитающим в течение времени, достаточного для получения метаболического продукта.

[0077] Стереохимические определения и обозначения, используемые в настоящем документе, обычно упоминаются в словаре под ред. С.П. Паркера, Словарь Химических терминов МакГроу-Хилл (1984) McGraw-Hill Book Company, Нью-Йорк; и Э. Элиэля и С. Вилен, «Стереохимия органических соединений», John Wiley & Sons, Inc., Нью-Йорк, 1994. Соединения, раскрытые в настоящем документе, могут содержать асимметричные или хиральные центры, и поэтому существовать в различных стереоизомерных формах. Предполагается, что все стереоизомерные формы соединений, раскрытых в настоящем документе, включая, без ограничений, диастереомеры, энантиомеры и атропоизомеры, а также их смеси, например, рацемические смеси, являются частью данного изобретения. Многие органические соединения существуют в оптически активных формах, т.е. у них есть способность вращать плоскость плоскополяризованного света. В описании оптически активного соединения, префиксы D и L, или R и S, используются для обозначения абсолютной конфигурации молекулы относительно ее хирального центра (оси). Префиксы d и 1, или (+) и (-), используются для обозначения признака вращения плоскополяризованного света соединением, при этом (-) или 1 означает, что соединение является левовращающим. Соединение, снабженное префиксом (+) или d, является правовращающим. Для данной химической структуры эти стереоизомеры идентичны за исключением того, что они являются зеркальным отображением друг друга. Определенный стереоизомер может также упоминаться как энантиомер, и смесь таких изомеров часто называют энантиомерной смесью. Смесь энантиомеров 50:50 упоминается как рацемическая смесь или рацемат, который может произойти, если не было стереовыбора или стереоспецифичности в химической реакции или процессе. Термины «рацемическая смесь» и «рацемат» относятся к эквимолекулярной смеси двух энантиомерных разновидностей, лишенных оптической активности.

[0078] Термин «таутомер» или «таутомерная форма» относится к структурным изомерам различных энергий, которые являются взаимозаменяемыми через низкоэнергетический барьер. Например, протонные таутомеры (также известные как прототропные таутомеры) включают взаимные преобразования через миграцию протона, например, изомеризация имина-энамина и кето-энола. Таутомеры валентности включают взаимные преобразования путем реорганизации некоторых связующих электронов.

[0079] «Фармацевтически приемлемая соль» относится к органическим или неорганическим солям соединения, раскрытого в настоящем документе. Фармацевтически приемлемые соли известны в области применения. Например, С.М. Бердж и др. подробно описывают фармацевтически приемлемые соли в журнале J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19, 1977, включенный в настоящий документ ссылкой. Примеры фармацевтически приемлемых, нетоксичных солей включают, без ограничений, соли аминогруппы, сформированные с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и перхлорная кислота; или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота; или при помощи других методов, используемых в области, например, ионный обмен. Другие фармацевтически приемлемые соли включают адипат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензенсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, глюконат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, йодгидрат, 2-гидрокси-этансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лауриловый сульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталенсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, роданид, р-толуенсульфонат, ундеканоат, соли валерата и т.п. Соли, полученные из надлежащих основ, включают щелочной металл, щелочноземельный металл, аммоний и соли N⁺(C_1-4 алкил)₄. Настоящее изобретение также предполагает образование четвертичного основания любых основных групп соединений, содержащих азот, раскрытых в настоящем документе. Вода или маслорастворимые или растворимые продукты могут быть получены таким образованием четвертичного основания. Представительные соли щелочных или щелочноземельного металла включают натрий, литий, калий, кальций, магний и т.п. Далее фармацевтически приемлемые соли включают, в надлежащих случаях, нетоксичный аммоний, четвертичный аммоний и катионы амина, сформированные с помощью противоионов, таких как галид, гидроокись, карбоксилат, сульфат, фосфат, нитрат, C_1-8 сульфонат и арильный сульфонат.

[0080] «Сольват» относится к ассоциации или комплексу одной или нескольких растворимых молекул и соединения, раскрытого в настоящем документе. Примеры растворителей, формирующих сольваты, включают, без ограничений, воду, изопропиловый спирт, этанол, метанол, DMSO, этилацетат, уксусную кислоту и этаноламин. Термин «гидрат» относится к комплексу, где растворимая молекула является водой.

[0081] Термин «блокирующая группа» или «БГ» относится к заместителю, обычно использующемуся для блокировки или защиты определенной функциональности при реакции других функциональных групп соединения. Например, «амино-блокирующая группа» является заместителем, присоединенным к аминогруппе, блокирующей или защищающей функциональность амино в соединении. Подходящие амино-блокирующие группы включают ацетил, трифлуороацетил, t-бутокси-карбонил (Boc), бензилоксикарбонил (Cbz,) и 9-флуорэнилметиленокси-карбонил (Fmoc). Точно так же «гидрокси-блокирующая группа» относится к заместителю гидроксильной группы, блокирующей или защищающей функциональность гидрокси. Подходящие блокирующие группы включают ацетил и силил. «Карбокси-блокирующая группа» относится к заместителю карбоксильной группы, блокирующей или защищающей функциональность карбокси. Общие блокирующие группы карбокси включают -CH₂CH₂SO₂Ph, цианоэтил, 2-(триметилсилил)этил, 2-(триметилсилил) этокси-метил-1, 2-(р-толуенсульфонил)этил, 2-(р-нитрофенилсульфенил)-этил, 2-(дифенилфосфорино)-этил, нитроэтил и т.п. Для общего описания блокирующих групп и их использования, см. Т.В. Грин, Блокирующие группы в органическом синтезе, John Wiley & Sons, Нью-Йорк, 1991; и П.Й. Коциенский, Блокирующие группы, Thieme, Штутгарт, 2005.

ОПИСАНИЕ СОЕДИНЕНИЙ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0082] В настоящем документе приведены соединения и их фармацевтически приемлемые составы, которые используются при ингибировании вирусного заболевания, особенно при ингибировании инфекций ВГВ.

[0083] В одном аспекте, приведенном в настоящем документе, составы, имеющие Формулу (I) или (Iа) как показано ниже:

или энантиомер, диастереоизомер, таутомер, гидрат, сольват или фармацевтически приемлемая соль,

где

каждый R является -X-Z;

X является - (CR⁷R^7a)_m- или -C(=O)-;

Z имеет Формулу (II) или (Ха):

где каждый В является соединением, -(CR⁷R^7a)m- или -С(=O)-;

каждый W является CR⁷ или N;

каждый Y является -(CR⁷R^7a)_m-, -O-, -S-, -S(=O)q- или - NR⁶-;

каждый R¹ - арил или гетероарил;

каждый R² - Н, алкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил, гетероарил, гетероарилалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил или алкоксикарбонил;

каждый R³ является арилом или гетероарилом;

каждый R⁴ - Н или C_1-4 алкил;

R⁵ - Н, алкил, -(CR⁷R^7a)m-C(=O)O-R⁸, алкенил или алкинил;

каждый R⁶ - алкил, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R⁸, алкенил или алкинил;

каждый R^7a и R⁷ независимо Н, F, Cl, Br, алкил, галоалкил, -(CH₂)_m-ОН или (CH₂)_m-C(=O)O-R⁸;

каждый R⁸ и R^8a независимо Н, алкил, галоалкил, аминоалкил, Boc-NH-алкил, алкокси, -(CH₂)_m-ОН, -(CH₂)_m-С(=O)O-(CH₂)_m-Н или -(CH₂)_m-ОС(=O)-(CH₂)_m-Н;

Boc является гарет-бутилоксикарбонилом;

каждый R⁹ независимо -(CR⁷R^7a)_t-OH, -(CR⁷R^7a)_m-S(=O)_q-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-OS(=O)_q-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-S(=O)_qO-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-OC(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-OC(=O)-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_t-OC(=O)-R⁸, триазолил, тетразолил или -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)N(R⁸)₂; при условии, что R⁹ представляет собой -(CR⁷R^7a)_t-OH, R³ представляет собой арил, фурил, имидазолил, изоксазолил, оксазолил, пирролил, пиримидинил, пиридазинил, тиазолил, диазолил, триазолил, тетразолил, тиенил, пиразолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиразинил, пиранил или триазинил;

каждый n независимо 1, 2 или 3;

каждый t является независимо 1, 2, 3 или 4;

каждый m независимо 0, 1, 2, 3 или 4;

каждый q независимо 0, 1 или 2; и

произвольно каждый арил, гетероарил, алкил галоалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкоксикарбонил, аралкил, гетероарилалкил, аминоалкил, алкокси, фуранил, имидазолил, изоксазолил, оксазолил, пирролил, пиримидинил, пиридазинил, тиазолил, диазолил, триазолил, тетразолил, тиенилом, пиразолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиразинил, пиранилом, триазинил, гетероциклил и гетероциклилалкил, как описано выше, независимо замещается одним или несколькими заместителями, которые являются аналогичными или отличающимися, при этом заместитель является Н, F, Cl, Br, I, алкилом, алкокси, циано, гидрокси, нитро, алкиламино, амино, трифторметилом, трифторметокси, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R^8a, арилом, замещенным галоалкилом, арилом, замещенным галогеном, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)N(R^8a)₂ или трифторметилсульфонилом.

[0084] В определенных воплощениях Z имеет Формулу (III) или (IIIа):

где каждый B является соединением или - (CR⁷R^7a)m-;

каждый Y является -(CR⁷R^7a)m-, -O-, -S-, -S (=O)q- или - NR6-;

каждый R⁶ - C1-4 алкил, -(CR⁷R^7a)m-С (=O) O-R⁸, C2-4 алкенил или C2-4 алкинил;

каждый R^7a и R⁷ независимо Н, F, Cl, Br, C_1-4 алкил, -(CH₂)m-ОН, C1-4 галоалкил или -(CH₂)m-С(=O)O-R⁸;

каждый R⁸ независимо Н, C1-4 алкил, C1-4 галоалкил, амино-C1-4-алкил, Вос-NH-C1-4-алкил, C1-4 алкокси, - (CH2)m-ОН, -(CH2)m-С(=O)O-(CH2)m-Н или -(CH2)m-ОС(=O)-(CH2)m-Н;

каждый R⁹ независимо -(CR⁷R^7a)_t-OH, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-OC(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-OC(=O)-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_t-OC(=O)-R⁸, триазолил, тетразолил или -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)N(R⁸)₂; при условии, что R⁹ представляет собой -(CR⁷R^7a)_t-OH, R³ представляет собой C_6-10 арил, фурил, имидазолил, изоксазолил, оксазолил, пирролил, пиримидинил, пиридазинил, тиазолил, диазолил, триазолил, тетразолил, тиенил, пиразолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиразинил, пиранил или триазинил;

каждый n является независимо 1 или 2;

каждый t является независимо 1, 2, 3 или 4; и

каждый m является независимо 0, 1, 2, 3 или 4.

[0085] В других воплощениях Z

или

каждый R⁷ и R^7a независимо Н, метил, этил, -(CH₂)_m-ОН, -(CH₂)_m-С(=O)O-R⁸ или пропил;

каждый R⁸ независимо Н, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, аминометил, 1-амино-2-метилпропил, 1-аминоэтил, 2-аминоэтил, 1-аминобутил, 1-аминопропил, 2-аминопропил, Вос-NH-метил, 1-Boc-NH-2-метилпропил, 1-Boc-NH-этил, 2-Вос-NH-этил, 1-Вос-NH-бутил, 1-Boc-NH-пропил, 2-Boc-NH-пропил, метокси, этокси, -(CH₂)_m-ОН, -(CH₂)_m-С(=O)O-(CH₂)_m-Н, -(CH₂)_m-ОС(=O)-(CH₂)_m-Н или терт-бутил; и

каждый R⁹ независимо триазолил, тетразолил, -(CR⁷R^7a)_t-OH, -(CR⁷R^7а)_m-C(=O)-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-OC(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-OC(=O)-R⁸, -(CR⁷R^7a)_t-OC(=O)-R⁸ или -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)N(R⁸)₂; при условии, что R⁹ представляет собой -(CR⁷R^7a)_t-OH, R³ представляет собой фенил, фурил, имидазолил, изоксазолил, оксазолил, пирролил, пиримидинил, пиридазинил, тиазолил, диазолил, триазолил, тетразолил, тиенил, пиразолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиразинил, пиранил или триазинил.

[0086] В определенных воплощениях, R³ является C_6-10 арилом или 5-6-членным гетероарилом, и произвольно каждый гетероарил и арил независимо замещается одним или несколькими заместителями, которые являются аналогичными или отличающимися; при этом заместитель является Н, F, Cl, Br, I, метилом, этилом, пропилом, изопропилом, бутилом, метокси, этокси, метиламино, этиламино, циано, гидрокси, нитро, амино, трифторметилом, трифторметокси, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R^8a, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)N(R^8a)₂ или трифторметилсульфонилом;

каждый R^7a и R⁷ независимо Н, F, Cl, Br, C_1-4 алкил, C_1-4 галоалкил, -(CH₂)_m-ОН или -(CH₂)_m-C(=O)O-R⁸; и

каждый R^8a и R⁸ независимо Н, C_1-4 алкил, C_1-4 галоалкил, амино-C_1-4-алкил, Boc-NH-C_1-4-алкил, С_1-4-алкокси, -(CH₂)_m-ОН, -(CH₂)_m-С(=O)O-(CH₂)_m-Н или -(CH₂)_m-ОС(=O)-(CH₂)_m-Н.

[0087] В других воплощениях R³ имеет одну из следующих формул:

или

где каждый X¹ независимо O, S, NR¹¹ или CR¹²R^12a;

каждый X², X³, X⁴, X⁵ и X⁶ независимо N или CR¹²; где максимум три или четыре из X², X³, X⁴, X⁵ и X⁶ являются N;

каждый R¹¹ независимо Н, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трифторметил,

-(CR⁷R^7a)_m-C(=O)N(R^8a)₂ или -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R^8a;

каждый R^7a и R⁷ независимо Н, F, Cl, Br, C_1-4 алкил, -(CH₂)_m-ОН, С_1-4 галоалкил или -(CH₂)_m-C(=O)O-R⁸;

каждый R^8a и R⁸ независимо Н, С_1-4 алкил, С_1-4 галоалкил, амино-С_1-4-алкил, Boc-NH-C_1-4-алкил, C_1-4 алкокси, -(CH₂)_m-ОН, -(CH₂)_m-С(=O)O-(CH₂)_m-Н или -(CH₂)_m-ОС(=O)-(CH₂)_m-Н;

каждый m независимо 0, 1, 2, 3 или 4; и

каждый p независимо 0, 1, 2 или 3.

[0088] В других воплощениях, R³ имеет одну из следующих формул:

или

где каждый R¹⁰ независимо Н, F, Cl, метил, этил, циано, гидрокси, нитро, амино, етокси, этокси, трифторметил, трифторметокси, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R^8a, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)N(R^8a)₂ или трифторметилсульфонил;

каждый R⁸ и R^8a независимо Н, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, 2-метилпропил, 1-метилпропил, аминометил, 1-амино-2-метилпропил, 1-аминоэтил, 2-аминоэтил, 1-аминобутил, 1-аминопропил, 2-аминопропил, Вос-NH-метил, 1-Boc-NH-2-метилпропил, 1-Boc-NH-этил, 2-Вос-NH-этил, 1-Вос-NH-бутил, 1-Boc-NH-пропил, 2-Boc-NH-пpoпил, метокси, этокси, -(CH₂)_m-ОН, -(CH₂)_m-С(=O)O-(CH₂)_m-Н, -(CH₂)_m-ОС(=O)-(CH₂)_m-Н или трет-бутил; и

каждый p независимо 0, 1, 2 или 3.

[0089] В определенных воплощениях, R¹ представляет собой C_6-10 арил, и арил независимо замещается одним или несколькими заместителями, которые являются аналогичными или отличающимися; при этом заместитель является Н, F, Cl, Br, циано, метилом, этилом, метокси, этокси, метиламино, этиламино, нитро, 4-(трифторметил)фенилом, 3,5-бис(трифторметил)фенилом или трифторметилом;

R² представляет собой - Н или C1-4 алкил;

R⁵ представляет собой Н или C1-4 алкил.

[0090] В других воплощениях, R¹ - фенил или фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, которые являются аналогичными или отличающимися, при этом заместитель является Н, F, Cl, Br, нитро, 4-(трифторметил)фенилом, 3,5-бис(трифторметил)фенилом или трифторметилом.

[0091] В определенных воплощениях Формула (IV) или (IVa)

каждый W является CR⁷ или N;

каждый R² является Н или С_1-4 алкилом;

каждый R³ является C_6-10 арилом или 5-6-членным гетероарилом, и произвольно каждый гетероарил и арил независимо замещается одним или несколькими заместителями, которые являются аналогичными или отличающимися, при этом заместитель является Н, F, Cl, метилом, этилом, пропилом, циано, трифторметилом, метокси,

-(CR⁷R^7a)_m-C(=O)N(R^8a)₂ или -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R^8a;

каждый R⁶ -С_1-4 алкил;

каждый R^7a и R⁷ независимо Н, -(CH₂)_m-OH, -(CH₂)_m-C(=O)O-R⁸ или C_1-4 алкил;

каждый R⁸ и R^8a независимо Н, амино-C1-4-алкил, Boc-NH-C1-4-алкил, C1-4 алкокси, -(CH₂)_m-ОН, -(CH₂)_m-С(=O)O-(CH₂)_m-Н, -(CH₂)_m-ОС(=O)-(CH₂)_m-Н или С_1-6 алкил;

каждый R⁹ независимо триазолил, тетразолил, -(CR⁷R^7a)_t-OH, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-OC(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-OC(=O)-R⁸, -(CR⁷R^7a)_t-OC(=O)-R⁸ ил -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)N(R⁸)₂; при условии, что R⁹ является - (CR⁷R^7a)t-OH, R³ - C_6-10 арил, фурил, имидазолил, изоксазолил, оксазолил, пирролил, пиримидинил, пиридазинил, тиазолил, диазолил, триазолил, тетразолил, тиенил, пиразолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиразинил, пиранил или триазинил;

каждый R¹³ независимо Н, F, Cl, Br, циано, нитро, 4-(трифторметил)фенил, 3,5-бис (трифторметил)фенил или трифторметил;

каждый n независимо 1 или 2;

каждый t независимо 1, 2, 3 или 4;

каждый m независимо 0, 1, 2, 3 или 4; и

каждый q независимо 0, 1 или 2.

[0092] В определенных воплощениях Z имеет Формулу (II) или (IIа):

где каждый B является соединением или - (CR⁷R^7a)m-; каждый W является CR⁷ или N;

каждый Y представляет собой -(CR⁷R^7a)_m-, -О-, -S-, -S(=O)_q- или -NR⁶-;

каждый R⁶ метил, этил или пропил;

каждый R^7a и R⁷ независимо Н, метил, -(CH₂)_m-OH, -(CH₂)_m-C(=O)O-R⁸, этил или пропил;

каждый R⁸ независимо Н, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, терт-бутил, аминометил, 1-амино-2-метилпропил, 1-аминоэтил, 2-аминоэтил, 1-аминобутил, 1-аминопропил, 2-аминопропил, Boc-NH-метил, 1-Boc-NH-2-метилпропил, 1-Boc-NH-этил, 2-Boc-NH-этил, 1-Boc-NH-бутил, 1-Boc-NH-пропил, 2-Boc-NH-пропил, метокси, этокси, -(CH₂)_m-ОН, -(CH₂)_m-С(=O)O-(CH₂)_m-Н или -(CH₂)_m-ОС(=O)-(CH₂)_m-Н;

каждый R⁹ независимо -(CR⁷R^7a)_t-OH, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-OC(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-OC(=O)-R⁸, -(CR⁷R^7a)_t-OC(=O)-R⁸, триазолил, тетразолил или -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)N(R⁸)₂; при условии, что R⁹ представляет собой -(CR⁷R^7a)_t-OH, R³ это фенил, фурил, имидазолил, изоксазолил, оксазолил, пирролил, пиримидинил, пиридазинил, тиазолил, диазолил, триазолил, тетразолил, тиенил, пиразолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиразинил, пиранил или триазинил;

каждый m независимо 0, 1, 2, 3 или 4; и

каждый t независимо 1, 2, 3 или 4.

[0093] В других воплощениях Z:

или

[0094] В некоторых воплощениях, каждый R³ независимо:

или

[0095] В другом аспекте, приведенном в настоящем документе, одно из следующих соединений, или их энантиомер, диастереоизомер, таутомер, гидрат, сольват или фармацевтически приемлемая соль, и без ограничений:

, и

[0096] В одном аспекте, приведенном в настоящем документе, соединения и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель, разжижитель, вспомогательное вещество, средство или их комбинация.

[0097] В определенных воплощениях, приведенных в настоящем документе, фармацевтический состав, далее включающий агент против ВГВ.

[0098] В определенных воплощениях фармацевтический состав раскрыт в настоящем документе, где агент против ВГВ является ингибитором полимеразы ВГВ, иммуномодулятором или интерфероном.

[0099] В определенных воплощениях фармацевтический состав раскрыт в настоящем документе, где агент против ВГВ является ламивудином, телбивудином, тенофовиром, энтекавиром, адефовиром дипивоксилом, альфафероном, аллофероном, целмолейкином, клевудином, эмтрицитабином, фамицикловиром, фероном, гепатектом CP, интефеном, интерфероном α-1b, интерфероном α, интерферон α-2, интерфероном α-2а, интерфероном α-2b, интерфероном β-1a, интерлейкином 2, мивотилатом, нитазоксанидом, пегинтерфероном альфа-2а, рибавирином, рофероном-А, сизофераном, эуфораваком, ринтатолимодом, фосфазидом, геплисавом, левамизол или пропагерманием.

[00100] В другом аспекте, приведенном в настоящем документе, использование соединения, раскрытого в настоящем документе, или фармацевтического состава, раскрытого в настоящем документе, при изготовлении медикаментов для профилактики, комплексных мер или лечения вирусного заболевания или заболевания ВГВ или уменьшения степени тяжести вирусного заболевания или заболевания ВГВ у пациентов.

[00101] В другом аспекте, приведенном в настоящем документе, методы профилактики, комплексных мер, лечения или уменьшения вирусного заболевания или заболевания ВГВ у пациентов, включая введение пациенту фармацевтически эффективного объема соединения, раскрытого в настоящем документе.

[00102] В другом аспекте, приведенном в настоящем документе, методы профилактики, управления, лечения или уменьшения вирусного заболевания или заболевания ВГВ у пациентов, включая введение пациенту фармацевтически эффективного объема фармацевтического состава, раскрытого в настоящем документе.

[00103] В другом аспекте, приведенном в настоящем документе, соединения, раскрытые в настоящем документе, или фармацевтические составы, раскрытые в настоящем документе, для использования в профилактике, комплексных мерах или лечении вирусного заболевания или заболевания ВГВ или уменьшения степени тяжести вирусного заболевания или заболевания ВГВ у пациентов.

[00104] В определенных воплощениях, вирусное заболевание или заболевание ВГВ является инфекцией гепатита B или заболеванием, вызванным инфекцией гепатита B.

[00105] В других воплощениях, заболевание, вызванное инфекцией гепатита B, является циррозом или гепатоцеллюлярным раком.

[00106] В некоторых воплощениях, организм или пациент является млекопитающим; в других воплощениях, организм или пациент является человеком. В еще других воплощениях метод также включает контакт киназы или организма с терапевтическим агентом ВГВ.

[00107] В другом аспекте, приведенном в настоящем документе, метод ингибирования инфекции ВГВ, включая контакт клетки или множества клеток с эффективным объемом соединения для ингибирования ВГВ, раскрытого в настоящем документе, или его составом. В других воплощениях метод также включает контакт клеток с терапевтическим агентом ВГВ.

[00108] В другом аспекте, приведенном в настоящем документе, метод лечения заболевания ВГВ у пациентов включает введение соответствующему пациенту эффективного терапевтического объема соединения, раскрытого в настоящем документе, или его состава. В других воплощениях метод также включает введение пациенту терапевтического агента ВГВ.

[00109] В другом аспекте, приведенном в настоящем документе, метод ингибирования инфекции ВГВ у пациентов включает введение соответствующему пациенту эффективного терапевтического объема соединения, раскрытого в настоящем документе, или его состава. В других воплощениях метод также включает введение пациенту терапевтического агента ВГВ.

[00110] В другом аспекте, приведенном в настоящем документе, методы изготовления, методы отделения и методы очищения составов Формулы (I) или (Iа).

[00111] В настоящем документе описывается использование соединения, раскрытого здесь, или его фармацевтически приемлемой соли, при изготовлении медикаментов для эффективного ингибирования инфекции ВГВ, включая описанные в настоящем документе. Соединения, раскрытые в настоящем документе, используются при изготовлении медикаментов для ингибирования инфекции ВГВ. Соединения, раскрытые в настоящем документе, также используются при изготовлении медикаментов для уменьшения, профилактики, комплексных мер или лечения расстройства путем ингибирования ВГВ. Также в настоящем документе описывается фармацевтический состав, включающий терапевтически эффективный объем соединения по Формуле (I) или (Iа) совместно с по крайней мере одним фармацевтически приемлемым носителем, вспомогательным веществом или разжижителем.

[00112] Также в настоящем документе описывается метод ингибирования расстройств ВГВ у субъекта, склонного или имеющего такое расстройство, метод, включающий лечение субъекта терапевтически эффективным объемом соединения по Формуле (I) или (Iа).

[00113] Если не указано иное, все стереоизомеры, геометрические изомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты, метаболиты, соли и фармацевтически приемлемые пропрепараты соединений, раскрытых здесь, находятся в рамках изобретения.

[00114] В определенных воплощениях соль является фармацевтически приемлемой солью. Фраза «фармацевтически приемлемая» относится к тому, что вещество или состав должны быть совместимыми химическим и/или токсикологическим образом с другими компонентами, входящим в состав по формуле изобретения, и/или млекопитающим, подверженному лечению таким веществом или составом.

[00115] Соединения, раскрытые в настоящем документе, также включают соли таких соединений, которые не обязательно являются фармацевтически приемлемыми солями, и которые могут использоваться как промежуточные звенья для изготовления и/или очищения соединений по Формуле (I) или (Iа) и/или для отделения энантиомеров соединений по Формуле (I) или (Iа).

[00116] Если соединение, раскрытое в настоящем документе, является основой, желаемая соль может быть изготовлена любым подходящим методом, доступным в области применения, например, путем обработки свободной основы неорганической кислотой, такой как соляная кислота, бромистоводородной кислотой, серной кислотой, азотной кислотой, фосфорной кислотой и т.п. Или органической кислотой, такой как уксусная кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, миндальная кислота, фумаровая кислота, малоновая кислота, пировиноградная кислота, яблочная кислота, 2-гидрокси акриловая кислота, молочная кислота, лимонная кислота, щавелевая кислота, гликолевая кислота, салициловая кислота; пираносидильная кислота, такая как глюкуроновая кислотная или галактуроновая кислота; альфа-оксикислота, такая как лимонная кислота или винная кислота; аминокислота, такая как аспарагиновая кислота или глутаминовая кислота; ароматическая кислота, такая как бензойная кислота или коричная кислота; сульфокислота, такая как p-толуенсульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота или трифторметансульфоновая кислота и т.п.

[00117] Если соединение, раскрытое в настоящем документе, является кислотой, желаемая соль может быть изготовлена любым подходящим методом, например, обработкой свободной кислоты неорганическим или органическим основанием, таким как амин (первичный, вторичный или третичный), гидроокись щелочного металла, аммоний, соль N⁺(R¹⁴)₄ или гидроокись щелочноземельного металла и т.п. Некоторые неограничивающие примеры подходящих солей включают органические соли, полученные из аминокислот, например, глицин и аргинин, аммиак (первичные, вторичные, и третичные амины), соли N⁺(R¹⁴)₄, например R¹⁴ представляет собой Н, C_1-4 алкил, арил C_6-10 или C_6-10 арил-C_1-4-алкил и циклические амины, например, пиперидин, тетрагидрооксазин и пиперазин, и неорганические соли, полученные из натрия, кальция, калия, магния, марганца, железа, меди, цинка, алюминия, лития и т.п. Дальнейшие соли включают, в надлежащих случаях, нетоксичный аммоний, четвертичный аммоний и катионы амина, сформированные с помощью противоионов, таких как галид, гидроокись, карбоксилат, сульфат, фосфат, нитрат, С1-8 сульфонат или арила сульфонат.

СОСТАВ, ФОРМЫ ВЫПУСКА, ПРИМЕНЕНИЕ И ВВЕДЕНИЕ СОЕДИНЕНИЙ, РАСКРЫТЫХ В НАСТОЯЩЕМ ИЗОБРЕТЕНИИ

[00118] Согласно другому аспекту, изобретение описывает фармацевтические составы, включающие соединение по Формуле (I) или (Iа), соединение, перечисленное в настоящем документе, или соединение, указанное в Примерах 1-157, и фармацевтически приемлемый носитель, вспомогательное вещество или средство. Соединение, раскрытое в настоящем документе, может эффективно ингибировать ВГВ и подходит для использования при лечении заболевания, вызванного вирусами, особенно острыми и хроническими непроходящими инфекциями ВГВ. Хронические вирусные заболевания, вызванные ВГВ, могут ухудшить клинические проявления, и во многих случаях хроническая инфекция ВГВ может вызвать цирроз печени и/или гепатоцеллюлярный рак.

[00119] Областями показаний, которые можно упомянуть для соединений, раскрытых в настоящем документе, могут являться: лечение острых и хронических вирусных инфекций, которые могут привести к инфекционному гепатиту, например, инфекциям вирусов гепатита B. Соединения, раскрытые в настоящем документе, в частности подходят для лечения хронических инфекций гепатита B и лечения хронических инфекций гепатита B и лечения острых и хронических вирусных инфекций гепатита B.

[00120] Данное изобретение включает фармацевтические препараты, которые, помимо нетоксичных, инертных фармацевтически подходящих носителей, включают один или несколько соединений (I) или (Iа), раскрытых в настоящем документе, или их комбинацию, или которые состоят из одного или нескольких активных ингредиентов (I) или (Iа), раскрытых в настоящем документе, или их комбинацию.

[00121] Фармацевтические препараты, упомянутые выше, также могут включать другие активные фармацевтические ингредиенты, кроме соединений (I) или (Iа).

[00122] Следует также понимать, что определенные соединения, раскрытые в настоящем документе, могут существовать в свободной форме для лечения, или, в зависимости от обстоятельств, как их фармацевтически приемлемая производная форма. Некоторые неограничивающие примеры фармацевтически приемлемой производной формы включают фармацевтически приемлемые пропрепараты, соли, сложные эфиры, соли таких сложных эфиров, или любые другие аддукты или производные, который после введения соответствующему пациенту, прямо или косвенно, могут поставлять соединение, как иначе описано здесь, или его метаболит или остаток.

[00123] Как описано выше, фармацевтически приемлемые составы, раскрытые в настоящем документе, дополнительно, включают фармацевтически приемлемый носитель, вспомогательное вещество или средство, как используется здесь, включающее все растворители, разжижители или другие жидкие средства, диспергирующее или суспендирующее вещество, поверхностно-активные вещества, изотонические вещества, сгущающие или эмульгирующие вещества, консерванты, твердые связующие вещества, смазки и т.п., как требуется для определенной желаемой формы дозировки. Работы Троя и др. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21 выпуск, 2005, Lippincott Williams & Wilkins, Филадельфия, и Свобрика и др., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, выпуски 1988-1999, Marcel Dekker, Нью-Йорк, полностью включены в настоящий документ ссылкой, описывают различные носители, используемые при изготовлении фармацевтически приемлемых составов и известные методы для их приготовления. В той степени, в которой любая стандартная питательная среда носителя несовместима с составами, раскрытыми в настоящем документе, например, путем оказания любого нежелательного биологического влияния или иного вредного взаимодействия с любым другим компонентом фармацевтически приемлемого состава, его использование рассматривается в рамках настоящего изобретения.

[00124] Некоторые неограничивающие примеры материалов, которые могут служить фармацевтически приемлемыми носителями включают иониты, алюминий, глинозем, стеарат алюминия, лецитин, серологические протеины, такие как человеческий сывороточный альбумин, буферизирующие вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновая кислота или калиевый сорбат, смеси неполного глицерида насыщенных растительных жирных кислот, вода, соли или электролиты, такие как сульфат протамина, вторичный кислый фосфорнокислый натрий, вторичный кислый фосфорнокислый калий, хлорид натрия, соли цинка, коллоидная окись кремния, трисиликатный магний, поливинил пирролидон, полиакрилаты, воски, полимеры полиэтилен-полиоксипропиленового блока, шерстяной жир, сахар, например, лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, например, кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлоза и ее производные, например, карбоксиметилцеллюлоза натрия, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; порошкообразный трагакант; солод; желатин; тальк; наполнители, например, масло какао и воски для суппозитория; масла, например, арахисовое масло, хлопковое масло, сафлоровое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; гликоли, например, пропиленгликоль или полиэтиленгликоль; сложные эфиры, например, этилолеат и лаурат этила; агар; буферные вещества, например, гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновая кислота; апирогенная вода; изотонический солевой раствор; раствор Рингера; этиловый спирт, и буферные растворы фосфата, а также другие нетоксичные совместимые лубриканты, например, сульфат лаурила натрия и стеарат магния, а также красители, разделительные вещества, глазировочные вещества, подсластители, ароматизаторы и отдушки, консерванты и антиоксиданты. Для удобства местные обезболивающие, консерванты, буферные вещества и т.д. могут быть растворены непосредственно в растворителях.

[00125] Фармацевтический состав, включающий состав, раскрытый в настоящем документе, может быть введен любым из следующих путей: перорально, вдыхание спрея, ректально, назально, вагинально, местно, парентерально, например, в виде подкожной, внутривенной, внутримышечной, интраперитонеальной, внутриоболочечной, внутрижелудочковой, внутригрудинной или внутричерепной инъекции или инфузии; или введен при помощи эксплантируемого резервуара, при этом предпочтительными путями введения являются пероральная, внутримышечная, интраперитонеальная или внутривенная инъекция.

[00126] Соединения, раскрытые в настоящем документе или фармацевтический состав, включающий соединение, может быть применен в единичной лекарственной форме. Форма дозировки может быть жидкой или твердой формой. Жидкая форма включает истинный раствор, коллоиды, аэрозоли, эмульсии, суспензии. Другие формы дозировки включают таблетки, капсулы, капельницы, аэрозоли, драже, порошок, растворы, суспензии, эмульсии, гранулы, суппозитории, лиофилизировавший порошок для инъекции, клатраты, имплантаты, пластыри, линименты и т.п.

[00127] Пероральные таблетки и капсулы могут включать вспомогательные вещества, например, связующие вещества, такие как сироп, аравийская камедь, сорбитол, трагакант или поливинилпирролидон, наполнители, такие как лактоза, сахароза, кукурузный крахмал, фосфат кальция, сорбитол, аминоуксусная кислота, лубриканты, такие как стеарат магния, сапионит, полиэтиленгликоль, кварц, разрыхлители, такие как картофельный крахмал или приемлемые увлажняющие вещества, такие как сульфат лаурила натрия. Таблетки могут быть покрыты при помощи методов, известных в фармацевтике.

[00128] Пероральный раствор может быть изготовлен как суспензия воды и масла, раствор, эмульсия, сироп или эликсир, или изготовлен как высушенный продукт, к которому вода или другая питательная среда добавляются перед использованием. Этот жидкий препарат может включить стандартные добавки, например, суспендирующие вещества, такие как сорбитол, метиловый эфир целлюлозы, сироп глюкозы, желатин, оксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гель стеарата алюминия, гидрогенизированный съедобный жир; эмульгирующие вещества, такие как лецитин, моноолеат сорбитана, аравийская камедь; или неводные носители (которые могут включать пищевое масло), такие как миндальное масло; жир, такой как глицерин, этиленгликоль или этанол; антисептики, такие как метила или пропила p-гидроксибензоат, сорбиновая кислота. При желании могут добавляться ароматизаторы или красители.

[00129] Суппозиторий может включить стандартный субстрат суппозитория, такой как масло какао или другой глицерид.

[00130] Для нежелудочного введения жидкая форма дозировки обычно изготовляется из соединения и стерилизованного носителя. Предпочтительным носителем является вода. Согласно выбранному носителю и концентрации лекарственного средства, соединение может быть растворено в носителе или превращено в суспензию. При создании раствора для инъекции, соединение сначала растворяется в воде, и затем фильтруется и стерилизуется перед упаковкой в герметичный флакон или ампулу.

[00131] Для местного применения на коже, соединение, раскрытое в настоящем документе, может быть превращено в подходящую форму мази, лосьона или крема, при этом активный ингредиент суспендируется или растворяется в одном или нескольких носителях. Некоторые неограничивающие примеры носителей, используемых для мази, включают масло, жидкий вазелин, алболен, пропиленгликоль, полиэтиленоксид, полиоксипропилен, эмульгированный воск, воду и т.п. Некоторые неограничивающие примеры носителей, используемых для лосьона и крема, включают масло, сорбитана моностеариновый эфир, твин-60, воск цетиловых эфиров, гексадецилен ароматический спирт, 2-октил лауриновый альдегид, бензиновый спирт, воду и т.п.

[00132] В целом было доказано, что, предпочтительно, будь то в медицине или в ветеринарии, суммарная доза активного соединения, раскрытого в настоящем документе, приблизительно 0,5-500 мг каждые 24 часа, предпочтительно 1-100 мг на кг массы тела. При необходимости лекарственное средство вводится единственной дозой несколько раз, чтобы, таким образом, достигнуть желаемого эффекта. Объем активного соединения в единственной дозе составляет предпочтительно приблизительно 1-80 мг, более предпочтительно - 1-50 мг на кг массы тела. Тем не менее, доза может отличаться согласно типу и массе тела объекта, подлежащего лечению, типу и степени тяжести заболевания, типа изготовления и способа введения лекарственного средства, и периода введения или временного интервала.

[00133] В одном аспекте, приведенном в настоящем документе, фармацевтический состав далее включает агент против ВГВ. А агент против ВГВ является ингибитором полимеразы ВГВ, иммуномодулятором или интерфероном.

[00134] Агент против ВГВ является ламивудином, телбивудином, тенофовиром, энтекавиром, адефовиром дипивоксилом, альфафероном, аллофероном, целмолейкином, клевудином, эмтрицитабином, фамицикловиром, фероном, гепатектом CP, интефеном, интерфероном α-1b, интерфероном α, интерферон α-2а, интерфероном β-1а, интерфероном α-2, интерлейкином-2, мивотилатом, нитазоксанидом, пегинтерфероном альфа-2а, рибавирином, рофероном-А, сизофераном, эуфораваком, велдоном, ринтатолимодом, фосфазидом, геплисавом, интерфероном α-2b, левамизолом или пропагерманием.

[00135] В другом аспекте, приведенном в настоящем документе, использование соединения и фармацевтического состава при изготовлении медикаментов для профилактики, комплексных мер, лечения или уменьшения заболевания ВГВ у пациентов, включая введение пациенту фармацевтически эффективного объема. Заболевание ВГВ является заболеванием печени, вызванным вирусной инфекцией гепатита B или инфекции гепатита B, включая острый гепатит, хронический гепатит, цирроз или гепатоцеллюлярный рак. Протекание острой инфекции вируса гепатита B может быть бессимптомным или может таким же, как и при остром гепатите. У пациента с хронической вирусной инфекцией может развиться активная форма заболевания, которая может прогрессировать до рака печени и цирроза.

[00136] Такие дополнительные вещества могут вводиться отдельно от состава, содержащего соединение, как часть режима многократной дозировки. Также такие вещества могут быть частью единственной формы дозировки, смешанной вместе с соединением, раскрытым в настоящем документе, в единственном составе. При введении как часть режима многократной дозировки, эти два активных вещества могут вводиться одновременно, последовательно или друг за другом в течение промежутка времени, что привело бы к желаемому действию веществ.

[00137] Объем соединения и дополнительного терапевтического вещества (в составах, включающих дополнительное терапевтическое вещество, как описано выше), который может быть объединен с материалами носителя для производства единственной формы дозировки, варьируется в зависимости от субъекта, подлежащего лечению, и определенного способа введения. Обычно, объем дополнительного терапевтического агента, присутствующего в составах, раскрытых в настоящем документе, не превышает объем, который обычно вводится в составе, включающем такой терапевтический агент в качестве единственного активного вещества. В другом воплощении, объем дополнительного терапевтического агента в раскрытых составах составляет приблизительно от 50% до 100% от объема, обычно присутствующем в составе, включающем такого агента в качестве единственного терапевтически активного вещества. В составах, включающих дополнительный терапевтический агент, такой дополнительный терапевтический агент и соединение, раскрытое в настоящем документе, могут действовать синергично.

[00138] Соединение, раскрытое в настоящем документе, демонстрирует относительно сильный антивирусный эффект. Этот вид соединения имеет неожиданную антивирусную активность к ВГВ, и таким образом адаптируется для использования при лечении различных заболеваний, вызванных вирусом, в частности, острые и хронические вирусные заболевания, вызванные ВГВ, могут привести к различным синдромам, имеющим различные степени тяжести. Как известно, хроническая инфекция ВГВ может привести к циррозу печени и/или гепатоцеллюлярному раку.

[00139] Примеры показаний для лечения соединением, раскрытым в настоящем документе, включают: острые и хронические вирусные инфекции, которые могут привести к инфекционному гепатиту, такие как инфекция ВГВ, и особенно хроническая инфекция ВГВ и острая инфекция ВГВ.

[00140] Изобретение далее касается использования соединений и составов, определенных выше, для производства медикаментов для лечения и профилактики заболеваний, описанных выше, предпочтительно вирусных заболеваний, в частности, гепатита B.

ПРОЦЕДУРЫ ОБЩЕГО СИНТЕЗА

[00141] Обычно соединения, раскрытые в настоящем документе, могут быть изготовлены методами, описанными в настоящем документе, где заместители как определяются для Формул (I) или (Iа), выше, кроме особо отмеченных случаев. Следующие неограничивающие схемы и примеры представлены для дальнейшего иллюстрирования изобретения.

[00142] Специалисты в области признают, что химические реакции, описанные в настоящем документе, могут быть легко адаптированы для изготовления многих других соединений, раскрытых в настоящем документе, и альтернативные методы для изготовления соединений, раскрытых в настоящем документе, находятся в рамках настоящего изобретения. Например, синтез неиллюстрируемых соединений согласно изобретению может быть успешно выполнен при модификации, очевидной для специалистов в области, например, путем надлежащей блокировки мешающих групп, путем использования других подходящих реактивов, известных в области, кроме описанных, и/или путем создания модификации обычных условий реакции. Также другие реакции, раскрытые в настоящем документе или известные в области, признаются применимыми для подготовки других соединений, раскрытых в настоящем документе.

[00143] В примерах, описанных ниже, если иначе не обозначено, все температуры установлены в градусах Цельсия (°C). Реактивы были приобретены у коммерческих поставщиков, таких как Aldrich Chemical Company, Arco Chemical Company и Al]a Chemical Company, и использовались без дальнейшей очистки, если иначе не обозначено. Общие растворители были приобретены у коммерческих поставщиков, таких как Shantou XiLong Chemical Factory, Guangdong Guanghua Reagent Chemical Factory Co., Ltd., Guangzhou Reagent Chemical Factory, Tainjin YuYu Fine Chemical Ltd., Qindao Tenglong Reagent Chemical Ltd. и Qindao Ocean Chemical Factory.

[00144] Колоночная хроматография проводилась с помощью колонки с силикагелем. Силикагель (класс крупности 200-300) приобретен у Qindao Ocean Chemical Factory. Спектры ¹H NMR были получены как растворы CDCl₃, d₆-DMSO, CD₃OD или d₆-ацетон (в ppm), с помощью TMS (0 ppm) или хлороформа (7,25 ppm) в качестве эталонного стандарта. При пиковой мультиплетности используются следующие сокращения: s (синглет), d (дуплет), t (триплет), m (мультиплет), br (уширенный), dd (двойной дуплет), dt (двойной триплет). Константы связи, в случае необходимости, отображали в герцах (Гц).

[00145] Данные о спектральной массе (MS) с низкой разрешающей способностью были также определены при помощи спектрометра Agilent 6320 LCMS, оборудованного двойными насосами G1312A, а также ТРК G1316A (терморегулятор колонки, поддерживаемый на 30С). При анализе использовался автоматический дозатор G1329A и датчик DAD G1315B, и источник ESI использовался на спектрометре LCMS.

[00146] Данные о спектральной массе (MS) с низкой разрешающей способностью были также определены при помощи спектрометра Agilent 6120 LCMS, оборудованного четырехкомпонентным насосом G1311A, а также ТРК G1316A (терморегулятор колонки, поддерживаемый на 30С). При анализе использовался автоматический дозатор G1329A и датчик DAD G1315D, и источник ESI использовался на спектрометре LCMS.

[00147] Оба спектрометра LCMS были оборудованы колонкой SB-C18 Agilent Zorbax (2.1×30 мм, 5 μм). Объем инъекции определялся стандартной концентрацией. Скорость потока составляла 0,6 мл/мин. Подвижная фаза была представлена муравьиной кислотой 0,1% в CH3CN (как подвижная фаза А) и муравьиной кислотой 0,1% в Н2O (как подвижная фаза В) с обнаружением УФ-излучения при 210/254 нм. Состояние градиента приведено в Таблице 1:

[00148]

[00149] Чистота соединений была также оценена высокоэффективным жидкостным хроматографом (ВЭЖХ) Agilent 1100 с обнаружением УФ при 210 нм и 254 нм (SB-C18 Zorbax, 2.1×30 мм, 4 микрон, 10 мин, скорость потока 0,6 мл/мин, 5-95% (муравьиная кислота 0,1% в CH3CN) в (муравьиной кислоте 0,1% в Н₂O). Колонка использовалась при 40 С.

[00150] Следующие сокращения используются во всей спецификации:

MeCN, CH₃CN	ацетонитрил
DCM, CH₂Cl₂	метиленхлорид
CHCl₃	хлороформ
CDCl₃	хлороформ-d
CCl₄	тетрахлорметил
Boc	терт-бутилоксикарбонил
РЕ	нефтяной эфир (60-90°С)
EtOAc, ЕА	этилацетат
HCl	соляная кислота
К₂СО₃	карбонат калия
NaHCO₃	бикарбонат натрия
NaOH	гидроксид натрия
NaCl	хлорид натрия
Na₂SO₄	сульфат натрия
Et₃N, TEA	триэтиламин
NBS	А-бромосукцинимид
D₂O	оксид
Н₂O	вода
мл	миллилитр
КТ, к.т.	комнатная температура
ВУ	время удерживания
H₂	водород
EDC HCl	1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид
НОAT	1-гидрокси-7-азабензотриазол
DIPEA	N,N-диизопропилэтиламин
DCC	N,N'-дициклогексилкарбодиимид
DMF	N,N-диметилформамид
LiAlH₄	литий-алюминийгидрид
THF	тетрагидрофуран
DMSO	диметилсульфоксид
Pd/C, Pd-C	палладий на углероде
CuCN	меди (I) цианид
CH₃ОН	метанол
N₂	азот
NH₄Cl	хлорид аммония
Ас₂O	уксусный ангидрид
t_1/2	период полураспада
AUC	область под кривой
Vss	кажущийся объем распределения
CL	клиренс
F	абсолютная биопригодность
Т_макс	время для достижения пика
С_макc	пиковая концентрация
ч*нг/мл	время концентрации крови

СИНТЕЗ ПРОМЕЖУТОЧНОГО ПРОДУКТА ПРОДУКТОВ

[00151] Синтез промежуточного продукта 3А

[00152] Промежуточный продукт 3А может быть изготовлен процессом, раскрытым в настоящем документе. Соединение 1А вступает в реакцию с соединением 2А в кислом состоянии для получения промежуточного продукта 3А.

[00153] Синтез промежуточного продукта 5А

[00154] Промежуточный продукт 5А может быть изготовлен процессом, раскрытым в настоящем документе. Соединение 4А гидролизируются в щелочной среде для получения промежуточного продукта 5А.

[00155] Синтез промежуточного продукта 8А

[00156] Промежуточный продукт 8А, где R⁸ - алкиламино, алкокси или амино, может быть изготовлен процессом, раскрытым в настоящем документе. Соединение 6А преобразовывают к промежуточному продукту ацила хлориду посредством ацилирования. Промежуточный продукт ацила хлорид вступает в реакцию с соединением 7А для получения промежуточного продукта 8А.

[88] Синтез промежуточного продукта 12А

[00158] Промежуточный продукт 12А может быть изготовлен процессом, раскрытым в настоящем документе. Соединение 9А вступает в реакцию с бензилом бромида для получения соединения 10А, который может быть преобразован в соединение 11А под действием тетрагидрофурана борана. Соединение 11А далее восстанавливают при помощи каталитической гидрогенизации для получения промежуточного продукта 12А.

[00159] Синтез промежуточного продукта 18А

[00160] Промежуточный продукт 18А может быть изготовлен процессом, раскрытым в настоящем документе. Соединение 13А вступает в реакцию с бензальдегидом и борогидридом натрия для получения соединения 14А. Соединение 14А далее вступает в реакцию с хлороацетила хлоридом в щелочной среде для получения соединения 15А. Далее происходит реакция с бромидом бензила для получения соединения 16А, которое может быть преобразовано в соединение 17А под действием тетрагидрофурана борана. Соединение 17А далее восстанавливают при помощи каталитической гидрогенизации для получения промежуточного продукта 18А.

[89] Синтез промежуточного продукта 22А

[00162] Промежуточный продукт 22А может быть изготовлен процессом, раскрытым в настоящем документе. Соединение 19А вступает в реакцию с 2-аминоэтанолом для получения соединения 21А, с последующей реакцией с соляной кислотой в этилацетате под действием уксусной кислоты для получения промежуточного продукта 22А.

[00163] Синтез промежуточного продукта 25А

13

[00164] Промежуточный продукт 25А, где каждый R¹³ и n как определяется выше, может быть изготовлен процессом, раскрытым в настоящем документе. Соединение 23А вступает в реакцию с соединением 24А под действием тетракис(трифенилфосфин)палладия в щелочной среде для получения промежуточного продукта 25А.

[00165] Синтез промежуточного продукта 28А

[00166] Промежуточный продукт 28А может быть изготовлен процессом, раскрытым в настоящем документе, где R³ как определяется в настоящем документе. Соединение 26А может быть преобразовано в соединение 27А посредством действия цианида меди (I). Соединение 27А далее вступает в реакцию гидрохлоридом гидроксиламина в присутствии Pd/C для получения промежуточного продукта 28А.

[00167] Синтез промежуточного продукта 34А

[00168] Промежуточный продукт 34А может быть изготовлен процессом, раскрытым в настоящем документе. Соединение 31А может быть изготовлено восстановлением и бромированием соединения 29А. Соединение 31А далее вступает в реакцию соединением 32А для получения соединения 33А, с последующим восстановлением для получения промежуточного продукта 34А.

[00169] Синтез промежуточного продукта 36А

[00170] Промежуточный продукт 36А может быть изготовлен процессом, раскрытым в настоящем документе. Соединение 33А дважды восстанавливается путем любой восстановительной реакции, которая восстанавливает сложные эфиры в спирты или амиды в амины для получения промежуточного продукта 36А.

[00181] Синтез промежуточного продукта 44А

[00172] Промежуточный продукт 44А может быть изготовлен процессом, раскрытым в настоящем документе. Соединение 37А вступает в реакцию с соединением 38А для получения соединения 39А. Смесь соединения 39А и соединения 40А в метаноле дефлегмировали для получения соединения 41А, с последующим метилированием, восстановлением путем каталитической гидрогенизации и гидролизации в щелочной среде для получения промежуточного продукта 44А.

[00173] Синтез промежуточного продукта 47А

[00174] Промежуточный продукт 47А может быть изготовлен процессом, раскрытым в настоящем документе. Соединение 45А вступает в реакцию с азидом натрия и хлоридом аммония для получения соединения 46А, с последующим восстановлением путем снятия защиты для получения промежуточного продукта 47А.

[00175] Синтез промежуточного продукта 53А

[00176] Промежуточный продукт 53А может быть изготовлен процессом, раскрытым в настоящем документе. Соединение 49А может быть изготовлено через окисление соединения 48А. Соединение 49А далее вступает в реакцию соединением 50А для получения соединения 51А, с последующим гидролизом в щелочной среде, восстановлением и реакцией формирования соли для получения промежуточного продукта 53А.

[00177] Синтез промежуточного продукта 60А

[00178] Промежуточный продукт 60А может быть изготовлен процессом, раскрытым в настоящем документе. Соединение 49А вступает в реакцию с соединением 50А для получения соединения 54А, с последующим восстановлением алкенила и сложноэфирных групп для получения промежуточного продукта 60А.

[00179] Синтез промежуточного продукта 61А

[00180] Промежуточный продукт 61А может быть изготовлен процессом, раскрытым в настоящем документе. Соединение 55А аммонолизируется для получения промежуточного продукта 61А.

[00181] Синтез промежуточного продукта 69А

[00182] Промежуточный продукт 69А может быть изготовлен процессом, раскрытым в настоящем документе. Соединение 62А вступает в реакцию с соединением 63А для получения соединения 64А. Соединение 64А вступает в реакцию с соединением 65А для получения соединения 66А. Соединение 66А вступает в реакцию с (бромометил)бензолом для получения соединения 67А, которое дважды восстанавливают для получения промежуточного продукта 69А.

СИНТЕЗ СОЕДИНЕНИЙ

[00183] Соединения, имеющие Формулу (I) или (Iа), могут быть изготовлены методами, описанными в настоящем документе.

[00184] Схема 1

[00185] Пиримидин 6, где каждый R¹, R², R³, А и Z как определяется в настоящем документе, может быть изготовлен процессом, проиллюстрированным в Схеме 1. Амидины 1 или их гидрохлорид, альдегиды 2 и соединение 3 циклизируют в подходящем инертном растворителе (например, спиртовые реактивы) для получения соединения 4.

[00186] Соединение 4 вступает в реакцию с агентом бромирования в инертном растворителе для получения соединения 5. Впоследствии, соединение 5 вступает в реакцию с ZH в надлежащем инертном растворителе под щелочной средой для получения пиримидина 6.

[00187] Схема 2

[00188] Также пиримидин 6, где каждый R¹, R², R³, А и Z как определяется в настоящем документе, может быть изготовлен процессом, проиллюстрированным в Схеме 2. Амидины 7 или их гидрохлорид, альдегиды 2 и соединение 3 циклизируют в подходящем инертном растворителе (таком как спиртовые реактивы) для получения соединения 8.

[00189] Соединение 8 вступает в реакцию с хлорирующим агентом для получения соединения 9. Соединение 9 вступает в реакцию с R³Н в подходящем инертном растворителе для получения соединения 4. Соединение 4 вступает в реакцию с агентом бромирования в инертном растворителе для получения соединения 5. Далее, соединение 5 вступает в реакцию с ZH в надлежащем инертном растворителе в условиях щелочной среды для получения пиримидина 6.

[00190] Схема 3

[00191] Пиримидин 12, где каждый R¹, R², R³, A и Z как определяется выше, может быть изготовлен процессом, проиллюстрированным в Схеме 3. Соединение 4 вступает в реакцию с метилирующим веществом для получения соединения 10, с последующей реакцией с агентом бромирования в инертном растворителе для получения соединения 11. Далее, соединение 11 вступает в реакцию с ZH в надлежащем инертном растворителе при условии щелочной среды для получения пиримидина 12.

[00192] Схема 4

[00193] Пиримидин 14 может быть изготовлен процессом, проиллюстрированным в Схеме 4, когда Z¹ является Z¹-(CR⁷R^7a)_t-OH, Z² является -(CR⁷R^7a) rOC (=O)-R⁸; когда Z¹ является -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R⁸, Z² является -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)N(R⁸)₂; каждый R¹, R², R³, R⁷, R^7a, R⁸, m и A как определяется в настоящем документе. Соединение 5 вступает в реакцию с Z¹H для получения соединения 13, с последующей эстерификацией или амидированием и гидролизацией для получения пиримидина 14.

[00194] Схема 5

[00195] Пиримидин 19 может быть изготовлен процессом, проиллюстрированным в Схеме 5, где R³ - гетероарил, замещенный -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R^8a, R^3'' это гетероарил, замещенный -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)N(R^8a)₂, каждый R¹, R², A, R⁷, R^7a, R^8a, m и Z как определяется выше. Амидины 15 или их гидрохлорид, альдегиды 2 и соединение 3 циклизируют в подходящем инертном растворителе (таком как спиртовые реактивы) для получения соединения 16. Соединение 17 может быть изготовлено посредством амидирования соединения 16. Соединение 17 далее вступает в реакцию с агентом бромирования в инертном растворителе для получения соединения 18, с последующей реакцией с ZH при условии щелочной среды в надлежащем инертном растворителе для получения пиримидина 19.

ПРИМЕРЫ

Изобретение проиллюстрировано далее следующими примерами, которые не должны толковаться, как ограничивающие объем изобретения.

[00196] Пример 1:

4-((5-(этоксикарбонил)-2-(тиазол-2-ил)-6-(2-(трифторметил)фенил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-карбоксиловая кислота

[00197] Шаг А: Этил 6-метил-2-(тиазол-2-ил)-4-(2-(трифторметил)фенил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

Смесь 2-(трифторметил)бензальдегида (8,7 г, 50 ммоль), тиазол-2-карбоксимидамида гидрохлорид (8,2 г, 50 ммоль), этила 3-оксобутаноата (7,8 г, 60 ммоль) и ацетата натрия (5,33 г, 65 ммоль) в этаноле (90 мл) дефлегмировали при 80°C в течение 12 часов под действием N2. Полученную смесь отфильтровали, и фильтрат сконцентрировали в вакууме. Остаток очистили колоночной хроматографией с силикагелем (НЭ/EtOAc (V/V) = 3/1) для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (12,62 г, 64%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 396.1 [М+1]⁺;

1H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.79 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.67-7.30 (m, 4H), 6.19 (s, 1H), 5.13 (br.s, 1H), 3.99 (q, 2H), 2.6 (s, 3H), 1.01 (t, 3H).

[00198] Шаг В: Этил 6-(бромометил)-2-(тиазол-2-ил)-4-(2-(трифторметил)фенил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

К раствору этила 6-метил-2-(тиазол-2-ил)-4-(2-(трифторметил)фенил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (7,9 г, 20 ммоль) в тетрахлорметиле (100 мл) добавили NBS (3,74 г, 21 ммоль) под действием N2 при 60°C. Реакционную смесь размешивали при 60°C в течение 10 минут и охладили до 25°C. Полученную смесь отфильтровали, и фильтрат сконцентрировали в вакууме. Остаток очистили колоночной хроматографией с силикагелем (НЭ/EtOAc (V/V) = 3/1) для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (6,64 г, 70%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 474.1 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, CDCl₃): 6 7.81 (d, 1Н), 7.72 (d, 1H), 7.68-7.31 (m, 4Н), 6.18 (s, 1H), 5.13 (br.s, 1Н), 4.53 (dd, 2Н), 3.99 (q, 2Н), 1.01 (t, 3Н).

[00199] Шаг С: 4-((5-(этоксикарбонил)-2-(тиазол-2-ил)-6-(2-(трифторметил)фенил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил) метил) морфолин-3-карбоксиловая кислота

Смесь этила 6-(бромометил)-2-(тиазол-2-ил)-4-(2-(трифторметил)фенил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилата (3,8 г, 8 ммоль), гидрохлорида морфолин-3-карбоксиловой кислоты (2,62 г, 16 ммоль) и карбоната калия (4,2 г, 30 ммоль) в этаноле (130 мл) размешивали при 25°C в течение 12 часов. Полученную смесь отфильтровали, и фильтрат сконцентрировали в вакууме. Остаток очистили колоночной хроматографией с силикагелем (DCM/MeOH (V/V) = 30/1) для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (2,1 г, 50%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 525.2 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, CDCl₃): 5 7.80 (d, 1Н), 7.69 (d, 1Н), 7.50-7.41 (m, 3Н), 7.35-7.29 (m, 1H), 6.16 (s, 1Н), 4.50-4.35 (m, 1Н), 4.25-4.02 (m, 3Н), 3.99-3.77 (m, 4Н), 3.67-3.59 (m, 1Н), 3.45-3.20 (m, 1Н), 3.79-3.69 (m, 1Н), 1.01 (t, 3Н).

[00200] Пример 2:

4-((5-(этоксикарбонил)-6-(2-нитрофенил)-2-(тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил) морфолин-3-карбоксиловая кислота

[00201] Шаг A: этил 6-метил-4-(2-нитрофенил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

Смесь 2-нитробензальдегида (10 г, 66 ммоль), гидрохлорида тиазол-2-карбоксимидамида (10,8 г, 66 ммоль), 3-оксобутаноата этила (8,6 г, 66 ммоль) и ацетата натрия (5,5 г, 66 ммоль) в этаноле (250 мл) размешивали при 88°C в течение 16 часов, затем охладили до 25°C. Полученную смесь отфильтровали, и фильтрат сконцентрировали в вакууме. Остаток очистили колоночной хроматографией с силикагелем (НЭ/EtOAc (V/V) = 3/1) для получения титульного соединения в виде светло-желтой твердой фазы (12 г, 48%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з. 373.1 [М+1]⁺;

^lH NMR (400 МГц, CDCl₃): 6 7.80 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.52-7.48 (m, 2Н), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.37-7.32 (m, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.01-3.85 (m, 2Н), 2.51 (s, 3Н), 1.13 (t, 3Н).

[00202] Шаг B: этил 6-(бромометил)-4-(2-нитрофенил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

К раствору этила 6-метил-4-(2-нитрофенил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилата (7,45 г, 20 ммоль) в тетрахлорметиле (100 мл) добавили NBS (3,74 г, 21 ммоль) под действием N2 при 60°C.Смесь размешивали при 60°C в течение 10 минут и охладили до 25°C. Полученную смесь отфильтровали, и фильтрат сконцентрировали в вакууме. Остаток очистили колоночной хроматографией с силикагелем (НЭ/EtOAc (V/V) = 3/1) для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (6,32 г, 70%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з. 451.1 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, CDCl₃): 5 7.73 (d, 1Н), 7.63 (d, 1H), 7.52-7.49 (m, 2Н), 7.45-7.39 (m, 1Н), 7.37-7.33 (m, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.66 (dd, 2Н), 4.01-3.85 (m, 2Н), 1.13 (t, 3Н).

[00203] Шаг C: 4-((5-(этоксикарбонил)-6-(2-нитрофенил)-2-(тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-карбоксиловая кислота

Смесь этила 6-(бромометил)-4-(2-нитрофенил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилата (2,4 г, 5,3 ммоль), гидрохлорида морфолин-3-карбоксиловой кислоты (0,9 г, 5,37 ммоль) и карбоната калия (1,48 г, 10,74 ммоль) в этаноле (60 мл) размешивали при 25°C в течение 12 часов. Смесь отфильтровали, и фильтрат сконцентрировали в вакууме. Остаток очистили колоночной хроматографией с силикагелем (DCM/MeOH (V/V) = 25/1) для получения титульного соединения в виде светло-желтой твердой фазы (1,1 г, 41%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 502.2 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): 8 9.88 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.82-7.80 (m, 1H), 7.65-7.61 (m, 1H), 7.50-7.45 (m, 2H), 6.23 (s, 1H), 4.11 (br.s, 1H), 3.97-3.89 (m, 2H), 3.81-3.79 (m, 2H), 3.70-3.56 (m, 4H), 3.05-2.99 (m, 1H), 2.49-2.31 (m, 1H), 1.04 (t, 3H).

[00204] Пример 3:

4-((6-(2-бромо-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-карбоксиловая кислота

Смесь этила 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(бромометил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилата (3,02 г, 6 ммоль) (Соединение синтезировали согласно процедуре, как описано в WO 2010069147 A), гидрохлорида морфолин-3-карбоксиловой кислоты (1 г, 6 ммоль) и триэтиламина (1,21 г, 12 ммоль) в этаноле (40 мл) размешивали при 25°C в течение 12 часов под действием N₂. Смесь сконцентрировали в вакууме. Остаток очистили колоночной хроматографией с силикагелем (DCM/MeOH (V/V) = 25/1) для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (1,5 г, 45%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ES1: (ESI, пол.ион) уд.з.: 553.1 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): 8 12.69 (br.s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.40-7.36 (m, 1H), 7.24-7.19 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.13 (br.s, 2H), 3.97-3.94 (m, 2H), 3.92-3.81 (m, 2H), 3.74-3.66 (m, 2H), 3.53-3.51 (m, 1H), 3.08-3.06 (m, 1H), 2.54-2.52 (m, 1H), 1.06 (t, 3H).

[00205] Пример 4:

4-((6-(2-хлоро-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил) метил) морфолин-3-карбоксиловая кислота

Этил 6-(бромометил)-4-(2-хлоро-4-фторфенил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилата (2,92 г, 6,36 ммоль) (соединение синтезировали согласно процедуре, как описано в WO 2010069147 A) вступал в реакцию с гидрохлоридом морфолин-3-карбоксиловой кислоты (1,07 г, 6,36 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 3, для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (1,2 г, 37%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ES1: (ESI, пол.ион) уд.з.: 509.2 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): 5 9.84 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.19-7.16 (m, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.12 (br.s, 2H), 3.97-3.95 (m, 2H), 3.93-3.84 (m, 2H), 3.71-3.61 (m, 2H), 3.53-3.51 (m, 1H), 3.12-3.05 (m, 1H), 2.55-2.53 (m, 1H), 1.07 (t, 3H).

[00206] Пример 5:

4-((6-(2,4-дихлорофенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-карбоксиловая кислота

Этил 6-(бромометил)-4-(2,4-дихлорофенил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (3,56 г, 7,5 ммоль) (соединение синтезировали согласно процедурам, описанным в WO 2010069147 A) вступал в реакцию с гидрохлоридом морфолин-3-карбоксиловой кислоты (1,26 г, 7,5 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 3 для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (1,7 г, 43%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион)уд.з.: 525.1 [M+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): 8 9.86 (s, 1Н), 8.03 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.60-7.59 (m, 1H), 7.41-7.38 (m, 2H), 6.05 (s, 1H), 4.22-4.00 (m, 2H), 3.98-3.95 (m, 2H), 3.94-3.80 (m, 2H), 3.71-3.61 (m, 2H), 3.60-3.59 (m, 1H), 3.10-3.02 (m, 1H), 2.43-2.38 (m, 1H), 1.07 (t, 3H).

[00207] Пример 6:

4-((6-(2-бромо-4-фторфенил)-5-(метоксикарбонил)-2-(тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-карбоксиловая кислота

Метил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(бромометил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (4,11 г, 8,4 ммоль) (соединение синтезировали согласно процедуре, как описано в WO 2010069147 A) вступал в реакцию с гидрохлоридом морфолин-3-карбоксиловой кислоты (1,4 г, 8,4 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 3 для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (2,1 г, 46%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 539.1 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): 5 9.89 (s, 1H), 8.03-8.02 (m, 1Н), 7.94 (d, 1H), 7.57-7.54 (m, 1H), 7.39-7.35 (m, 1H), 7.22-7.17 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.19-4.05 (m, 2H), 3.93-3.82 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.70-3.60 (m, 3H), 3.09-3.07 (m, 1H), 2.55-2.35 (m, 1H).

[00208] Пример 7:

4-((6-(2-хлоро-4-фторфенил)-5-(метоксикарбонил)-2-(тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-карбоксиловая кислота

Метил 6-(бромометил)-4-(2-хлоро-4-фторфенил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (2,94 г, 6,6 ммоль) (соединение синтезировали согласно процедуре, как описано в WO 2010069147 A) вступал в реакцию с гидрохлоридом морфолин-3-карбоксиловой кислоты (1,1 г, 6,6 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 3, для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (1,5 г, 46%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 495.1 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): 5 9.89 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.43-7.36 (m, 2H), 7.18- 7.13 (m, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.11-4.05 (m, 2H), 3.89-3.81 (m, 2H), 3.71-3.65 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.07-3.06 (m, 1H), 2.61-2.35 (m, 2H).

[00209] Пример 8:

4-((6-(2,4-дихлорофенил)-5-(метоксикарбонил)-2-(тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-карбоксиловая кислота

Метил 6-(бромометил)-4-(2,4-дихлорофенил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (3,02 г, 6,54 ммоль) (соединение синтезировали согласно процедуре, как описано в WO 2010069147 A) вступал в реакцию с гидрохлоридом морфолин-3-карбоксиловой кислоты (1,1 г, 6,54 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 3, для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (1,5 г, 45%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з. 511.1 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): 5 9.80 (br.s, 1Н), 7.85 (br.s, 1H), 7.47 (br.s, 1H), 7.40-7.39 (m, 1H), 7.23-7.21 (m, 1H), 7.19-7.16 (m, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.42-4.31 (m, 1H), 4.19-3.95 (m, 3H), 3.86-3.79 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.57-3.56 (m, 1H), 3.25-3.11 (m, 1H), 2.65-2.59 (m, 1H).

[00210] Пример 9:

4-((6-(2-бромо-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-2-карбоксиловая кислота

Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(бромометил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (0,6 г, 1,2 ммоль) вступал в реакцию с гидрохлоридом морфолин-2-карбоксиловой кислоты (0,3 г, 1,8 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 3, для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,2 г, 30%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 553.1 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): 5 9.56 (s, 1H), 8.00-7.98 (m, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.56-7.53 (m, 1H), 7.42-7.35 (m, 1H), 7.25-7.17 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.17-4.15 (m, 1H), 4.04-3.87 (m, 4H), 3.64-3.56 (m, 2H), 3.06-2.85 (m, 2H), 2.69-2.39 (m, 2H), 1.06-1.02 (m, 3H).

[00211] Пример 10:

4-((6-(2-хлоро-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-2-карбоксиловая кислота

Этил 6-(бромометил)-4-(2-хлоро-4-фторфенил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (0,69 г, 1,5 ммоль) вступал в реакцию с гидрохлоридом морфолин-2-карбоксиловой кислоты (0,3 г, 1,8 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 3, для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,32 г, 42%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 509.1 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): 5 9.57 (s, 1H), 8.01-8.00 (m, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.19-7.15 (m, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.17-4.16 (m, 1H), 4.15-3.93 (m, 4H), 3.65-3.57 (m, 2H), 3.06-2.86 (m, 2H), 2.69-2.45 (m, 2H), 1.07-1.03 (m, 3H).

[00212] Пример 11:

4-((6-(2,4-дихлорофенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-2-карбоксиловая кислота

Этил 6-(бромометил)-4-(2,4-дихлорофенил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (1,43 г, 3 ммоль) вступал в реакцию с гидрохлоридом морфолин-2-карбоксиловой кислоты (0,5 г, 3 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 3, для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,49 г, 31%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 525.1 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): 5 9.56 (s, 1H), 7.99-7.97 (m, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.59-7.58 (m, 1H), 7.36-7.35 (m, 2H), 6.02 (s, 1H), 4.14-4.11 (m, 1H), 3.96-3.88 (m, 4Н), 3.63-3.51 (m, 2Н), 3.05-2.85 (m, 2Н), 2.67-2.35 (m, 2Н), 1.05 (t, 3Н).

[00213] Пример 12:

4-((6-(2-бромо-4-фторфенил)-5-(метоксикарбонил)-2-(тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-2-карбоксиловая кислота

Метил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(бромометил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (1,22 г, 2,5 ммоль) вступал в реакцию с гидрохлоридом морфолин-2-карбоксиловой кислоты (0,5 г, 3 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 3, для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,54 г, 40%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 539.1 [М+1]⁺;

¹H NMR (400 МГц, DMSO-d₆): 5 9.60 (s, 1Н), 8.01-7.99 (m, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.40-7.37 (m, 1H), 7.23-7.18 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.20-4.15 (m, 1H), 4.01-3.88 (m, 4H), 3.65-3.61 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 2.70-2.39 (m, 2H).

[00214] Пример 13:

4-((6-(2 хлоро-4 фторфенил)-5-(метоксикарбонил)-2-(тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-2-карбоксиловая кислота

Метил 6-(бромометил)-4-(2-хлоро-4-фторфенил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (1,11 г, 2,5 ммоль) вступал в реакцию с гидрохлоридом морфолин-2-карбоксиловой кислоты (0,5 г, 3 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 3, для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,5 г, 40%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з. 495.1 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): 5 9.64 (s, 1H), 8.02-8.01 (m, 1Н), 7.94 (d, 1H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.20-7.17 (m, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.17-4.16 (m, 1H), 4.03-3.88 (m, 4H), 3.55 (s, 3H), 3.8-2.86 (m, 2H), 2.72-2.40 (m, 2H).

[00215] Пример 14:

4-((6-(2,4-дихлорофенил)-5-(метоксикарбонил)-2-(тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-2-карбоксиловая кислота

Метил 6-(бромометил)-4-(2,4-дихлорофенил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (1,15 г, 2,5 ммоль) вступал в реакцию с гидрохлоридом морфолин-2-карбоксиловой кислоты (0,5 г, 3 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 3, для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,47 г, 37%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 511.1 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): 8 9.60 (br.s, 1Н), 7.85-7.83 (m, 1H), 7.45-7.43 (m, 1H), 7.40-7.39 (m, 1H), 7.25-7.24 (m, 1H), 7.20-7.16 (m, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.43-4.38 (m, 1H), 4.22-3.95 (m, 2H), 3.93-3.85 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.18-3.05 (m, 2H), 2.81-2.61 (m, 2H).

[00216] Пример 15:

2-(4-((6-(2,4-дихлорофенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил) метил)морфолин-3-ил)уксусная кислота

Этил 6-(бромометил)-4-(2,4-дихлорофенил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (0,29 г, 0,61 ммоль) вступал в реакцию с гидрохлоридом 2-(морфолин-3-ил) уксусной кислоты (0,11 г, 0,61 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 1, Шаг C для получения титульного соединения в виде светло-желтой твердой фазы (0,2 г, 60%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 539.1 [M+l]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): 5 12.12 (br.s, 1Н), 9.71 (br.s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.59 (br.s, 1H), 7.41-7.34 (m, 2H), 6.04 (s, 1H), 4.20-3.90 (m, 4H), 3.75-3.45 (m, 4H), 3.10-2.65 (m, 3H), 2.45 (br.s, 2H), 1.05 (t, 3H).

[00217] Пример 16:

2-(4-((6-(2 хлоро-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-ил) уксусная кислота

Этил 6-(бромометил)-4-(2-хлоро-4-фторфенил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (0,18 г, 0,39 ммоль) вступал в реакцию с гидрохлоридом 2-(морфолин-3-ил) уксусной кислоты (0,07 г, 0,39 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 1, Шаг C для получения титульного соединения в виде светло-желтой твердой фазы (0,14 г, 67%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 523.2 [М+1]⁺;

¹H NMR (400 МГц, DMSO-d₆): 5 12.10 (br.s, 1Н), 9.71 (br.s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.43-7.40 (m, 2H), 7.16-7.12 (m, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.15-3.89 (m, 4H), 3.74-3.50 (m, 4H), 3.8-2.65 (m, 3H), 2.40 (br.s, 2H), 1.05 (t, 3H).

[00218] Пример 17:

2-(4-((6-(2-бромо-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-ил) уксусная кислота

Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(бромометил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (0,7 г, 1,4 ммоль) вступал в реакцию с гидрохлоридом 2-(морфолин-3-ил) уксусной кислоты (0,25 г, 1,4 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 1, Шаг C для получения титульного соединения в виде бледно-желтой твердой фазы (0,57 г, 72%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з. 567.1 [М+1]⁺;

¹H NMR (400 МГц, DMSO-d₆): 5 12.13 (br.s, 1Н), 9.74 (br.s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.40-7.36 (m, 1H), 7.24-7.19 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.18-3.91 (m, 4H), 3.76-3.52 (m, 4H), 3.09-2.66 (m, 3H), 2.41 (br.s, 2H), 1.07 (t, 3H).

[00219] Пример 18:

3-(4-((6-(2-бромо-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-ил) пропановая кислота

[220] Шаг A: 3-(4-(терт-бутоксикарбонил) морфолин-3-ил) пропановая кислота

Смесь муравьиной кислоты (2,26 мл, 58,9 ммоль) и триэтиламина (3,36 мл, 24,11 ммоль) размешивали в течение 5 минут в ванне со льдом. К смеси добавили терт-бутил 3-фориилморфолин-4-карбоксилат (0,47 г, 2,2 ммоль) и кислоту Мельдрума (0,32 г, 2,2 ммоль) поочередно при 0°C. Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 5 часов и остудили в ванне со льдом. К полученной смеси добавили водный раствор NaOH (2 моль/л, 40 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (50 мл×3), и органический слой отбраковали. К водному слою добавили EtOAc (80 мл), и смесь довели до pH фактора 4-5 при помощи HCl (1 моль/л) размешиванием. Водный слой экстрагировали EtOAc (80 мл). Органический слой высушили над безводной Na₂SO₂, затем отфильтровали, и фильтрат сконцентрировали в вакууме для получения титульного соединения в виде белой твердой фазы (0,23 г, 40%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион)уд.з.: 204.1 [М+1-56]⁺;

¹H NMR (400 МГц, CDCl₃): 5 4.13-4.10 (m, 1Н), 3.84-3.81 (m, 2Н), 3.80-3.74 (m, 1Н), 3.71-3.41 (m, 2Н), 3.12-3.10 (m, 1Н), 2.38-2.35 (m, 2Н), 2.25-2.21 (m, 1Н), 1.90-1.85 (m, 1H), 1.46 (s, 9Н).

[00221] Шаг B: гидрохлорид 3-(морфолин-3-ил) пропановой кислоты

К раствору 3-(4-(терт-бутоксикарбонил) морфолин-3-ил) пропановой кислоты (0,3 г, 1,2 ммоль) в EtOAc (2 мл) добавили раствор HCl в EtOAc (6 моль/л, 6 мл). Смесь размешивали приблизительно при 25°C в течение 2 часов и отфильтровали. Остаток промыли EtOAc (4 мл) для получения титульного соединения в виде белой твердой фазы (0,21 г, 90%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.160.3 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, CDCl₃): 5 4.06-3.91 (m, 2Н), 3.76-3.70 (m, 1Н), 3.54-3.51 (m, 1H), 3.48-3.36 (m, 2H), 3.30-3.18 (m, 1H), 2.53-2.48 (m, 2H), 1.90-1.80 (m, 2H).

[00222] Шаг С: 3-(4-((6-(2-бромо-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-ил) пропановая кислота

Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(бромометил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (1 г, 2 ммоль) вступал в реакцию с гидрохлоридом 3-(морфолин-3-ил) пропановой кислоты (0,39 г, 2 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 1, Шаг C для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,55 г, 47%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 581.1 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, CDCl₃): 8 9.68 (s, 1Н), 7.85 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.32-7.29 (m, 2Н), 6.99-6.96 (m, 1Н), 6.18 (s, 1H), 4.26-4.07 (m, 1H), 4.04-4.00 (m, 3Н), 3.92-3.88 (m, 1H), 3.85-3.81 (m, 1Н), 3.73-3.68 (m, 1Н), 3.58-3.53 (m, 1H), 2.89-2.86 (m, 1Н), 2.64 (br.s, 1H), 2.52-2.46 (m, 2Н), 2.38-2.34 (m, 1Н), 1.92-1.89 (m, 1Н), 1.28-1.24 (m, 2Н), 1.13 (t, 3Н).

[00223] Пример 19:

3-(4-((6-(2-хлоро-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-ил) пропановая кислота

Этил 6-(бромометил)-4-(2-хлоро-4-фторфенил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (0,92 г, 2 ммоль) вступал в реакцию с гидрохлоридом 3-(морфолин-3-ил) пропановой кислоты (0,39 г, 2 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 1, Шаг C для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,45 г, 42%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 537.2 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, CDCl₃): 5 12.88 (br.s, 1H), 9.71 (s, 1H), 7.95 (br.s, 1H), 7.55 (br.s, 1H), 7.39-7.29 (m, 2Н), 7.12-7.01 (m, 1Н), 6.12 (s, 1Н), 4.26-4.11 (m, 1H), 4.09-4.01 (m, 3Н), 3.95- 3.87 (m, 1H), 3.84-3.80 (m, 1H), 3.75-3.69 (m, 1Н), 3.59-3.52 (m, 1H), 2.89-2.83 (m, 1Н), 2.63 (br.s, 1H), 2.53-2.46 (m, 2Н), 2.38-2.32 (m, 1Н), 1.92-1.88 (m, 1H), 1.28-1.23 (m, 2Н), 1.13 (t, 3Н).

[00224] Пример 20:

3-(4-((6-(2,4-дихлорофенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-ил) пропановая кислота

Этил 6-(бромометил)-4-(2,4-дихлорофенил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (0,95 г, 2 ммоль) вступал в реакцию с гидрохлоридом 3-(морфолин-3-ил) пропановой кислоты (0,39 г, 2 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 1, Шаг C для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,61 г, 55%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 553.2 [М+1]⁺;

¹H NMR (400 МГц, CDCl₃): 5 12.75 (br.s, 1H), 9.64 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.55 (d, 1Н), 7.41-7.28 (m, 2Н), 7.09-7.01 (m, 1H), 6.13 (s, 1Н), 4.20-4.07 (m, 1H), 4.05-3.94 (m, 3Н), 3.92-3.86 (m, 1H), 3.84-3.80 (m, 1H), 3.75-3.67 (m, 1H), 3.58-3.52 (m, 1H), 2.89-2.83 (m, 1H), 2.63 (br.s, 1Н), 2.52-2.45 (m, 2Н), 2.38-2.33 (m, 1H), 1.92-1.86 (m, 1Н), 1.28-1.23 (m,2Н), 1.13 (t, 3Н).

[00225] Пример 21:

(3S)-4-((6-(2,4-дихлорофенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)-6,6-диметилморфолин-3-карбоксиловая кислота

[00226] Шаг A: (S)-6,6-диметилгидрохлорида морфолин-3-карбоксиловой кислоты

К раствору (S)-метил 6,6 карбоксилатов диметилморфолин 3 (0,2 г, 1,2 ммоль) (соединение синтезировали согласно процедуре, как описано в WO 2008024692) в безводном метаноле (4 мл) добавили раствор гидроксида натрия (0,1 г, 2,4 ммоль) в воде (1 мл). Реакционную смесь размешивали при 25°C в течение 2 часов и охладили до 0°C. Реакционную смесь довели до pH фактора 1-2 при помощи HCl. Смесь сконцентрировали в вакууме для получения титульного соединения в виде белой твердой фазы (0,19 г, 100%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з. 160.3 [М+1]+;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): 5 3.76-3.72 (m, 1Н), 3.68-3.62 (m, 1H), 3.41-3.36 (m, 1Н), 2.66 (d, 1Н), 2.45 (d, 1H), 1.11 (s, 3Н), 1.08 (s, 3Н).

[00227] Шаг В: (3S)-4-((6-(2,4-дихлорофенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)-6,6-диметилморфолин-3-карбоксиловая кислота

Этил 6-(бромометил)-4-(2,4-дихлорофенил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (0,24 г, 0,51 ммоль) вступал в реакцию с гидрохлоридом (S)-6,6-диметил морфолин-3-карбоксиловой кислоты (0,1 г, 0,51 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 1, Шаг C для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,19 г, 68%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з. 553.1 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, CDCl₃): 5 7.81 (br.s, 1Н), 7.44 (br.s, 1Н), 7.40-7.38 (m, 1Н), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.18-7.16 (m, 1Н), 6.19 (s, 1H), 4.38-4.21 (m, 2Н), 4.12-3.85 (m, 4Н), 3.45-3.43 (m, 1H), 2.90-2.79 (m, 1H), 2.37-2.32 (m, 1H), 1.25 (s, 3Н), 1.24 (s, 3Н), 1.11 (t, 3Н).

[00228] Пример 119:

(3S)-4-((6-(2-бромо-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)-6,6-диметилморфолин-3-карбоксиловая кислота

Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(бромометил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (0,26 г, 0,51 ммоль) вступал в реакцию с гидрохлоридом (S)-6,6-диметилморфолин-3-карбоксиловой кислоты (0,1 г, 0,51 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 1, Шаг С для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,18 г, 63%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 581.1 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, CDCl₃): 5 9.72 (s, 1Н), 7.82 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.34-7.30 (m, 2Н), 7.01-6.93 (m, 1Н), 6.16 (s, 1Н), 4.39-4.21 (m, 2Н), 4.13-3.85 (m, 4Н), 3.46-3.43 (m, 1Н), 2.91-2.79 (m, 1H), 2.38-2.32 (m, 1H), 1.26 (s, 3Н), 1.23 (s, 3Н), 1.10 (t, 3Н).

[00229] Пример 23:

(3S)-4-((6-(2-хлоро-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)-6,6-диметилморфолин-3-карбоксиловая кислота

Этил 6-(бромометил)-4-(2-хлоро-4-фторфенил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (0,26 г, 0,51 ммоль) вступал в реакцию с гидрохлоридом (S)-6,6-диметилморфолин-3-карбоксиловой кислоты (0,1 г, 0,51 ммоль) согласно процедуре, описанной в Примере 1, Шаг C для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,16 г, 59%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 537.2 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, CDCl₃): 5 12.65 (br.s, 1H), 9.69 (s, 1Н), 7.93 (br.s, 1Н), 7.58 (br.s, 1H), 7.38-7.28 (m, 2Н), 7.15-7.01 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.37-4.20 (m, 2Н), 4.14-3.84 (m, 4Н), 3.45-3.42 (m, 1Н), 2.92-2.80 (m, 1Н), 2.39-2.33 (m, 1Н), 1.27 (s, 3Н), 1.22 (s, 3Н), 1.11 (t, 3Н).

[00230] Пример 24:

Метил (3S)-4-((6-(2,4-дихлорофенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(тиазол-2-ил)-3,6-дигидро пиримидин-4-ил)метил)-6,6-диметилморфолин-3-карбоксилат

Смесь этила 6-(бромометил)-4-(2,4-дихлорофенил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилата (0,72 г, 1,52 ммоль), (S)-метил 6,6-диметил морфолин-3-карбоксилата (0,26 г, 1,52 ммоль) и карбоната калия (0,42 г, 3,04 ммоль) в ацетонитриле (40 мл) размешивали при 25°C в течение 3 часов. Реакционную смесь отфильтровали, и фильтрат сконцентрировали в вакууме. Остаток очистили колоночной хроматографией с силикагелем (НЭ/EtOAc (V/V) = 3/1) для получения титульного соединения в виде желтого масла (0,55 г, 64%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 567.2 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, _DMSCW6): 8 9.44 (br.s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.62-7.60 (m, 1Н), 7.50-7.48 (m, 1Н), 7.38-7.36 (m, 1Н), 6.05 (s, 1H), 4.38-4.20 (m, 2Н), 4.13-3.85 (m, 4Н), 3.70 (s, 3Н), 3.46-3.43 (m, 1Н), 2.91-2.79 (m, 1H), 2.37-2.31 (m, 1Н), 1.26 (s, 3Н), 1.23 (s, 3Н), 1.09 (t, 3Н).

[00231] Пример 25:

Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(3-карбамоилморфолино)метилов)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

[00232] Шаг A: Морфолин-3-карбоксамид

Смесь метила гидрохлорида морфолин-3-карбоксилата (0,55 г, 3,0 ммоль) и раствора NH₃ в метаноле (7 моль/л, 20 мл) размешивали при 50°C в течение 24 часов в изолированной колбе. Смесь сконцентрировали в вакууме для получения титульного соединения в виде клейкой полутвердой фазы (0,39 г, 99%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 131.1 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, D₂O): 8 4.16-4.13 (m, 1Н), 3.94-3.91 (m, 1H), 3.83-3.80 (m, 1H), 3.78-3.68 (m, 2H), 3.35-3.31 (m, 1H), 3.20-3.15 (m, 1H).

[00233] Шаг В: Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(3-карбамоилморфолино)метил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

Смесь этила 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(бромометил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (3,02 г, 6 ммоль), морфолин-3-карбоксамида (0,78 г, бммоль) и карбоната калия (1,66 г, 12 ммоль) в безводном этаноле (70 мл) размешивали при 25°C в течение 12 часов под действием N₂. Реакционную смесь отфильтровали, и фильтрат сконцентрировали в вакууме. Остаток очистили колоночной хроматографией с силикагелем (DCM/MeOH (V/V) = 100/1) для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (1,66 г, 50%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з. 552.1 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): 5 10.05 (s, 1H), 8.01 (d, 1Н), 7.92 (d, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.24-7.21 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.13-4.00 (m, 1H), 3.95-3.93 (m, 2H), 3.87-3.67 (m, 3H), 3.63-3.53 (m, 2H), 3.01-2.87 (m, 1H), 2.79-2.69 (m, 1H), 2.60-2.56 (m, 1H), 1.06 (t, 3H).

[00234] Пример 26:

Этил 6-(3-карбамоилморфолино)метил)-4-(2-хлоро-4-фторфенил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

Этил 6-(бромометил)-4-(2-хлоро-4-фторфенил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидине-5-карбоксилат (2,75 г, 6 ммоль) вступал в реакцию с морфолин-3-карбоксамидом (0,78 г, 6 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 25, Шаг B для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (1,37 г, 45%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 508.1 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): § 10.04 (s, 1H), 8.02 (d, 1Н), 7.91 (d, 1H), 7.43-7.40 (m, 1Н), 7.39-7.36 (m, 1Н), 7.24-7.17 (m, 1Н), 6.04 (s, 1H), 4.13-4.05 (m, 1H), 3.96-3.93 (m, 2Н), 3.89-3.86 (m, 1H), 3.67-3.41 (m, 4Н), 3.00-2.86 (m, 1H), 2.79-2.67 (m, 1H), 2.58-2.54 (m, 1Н), 1.03 (t, 3Н).

[00235] Пример 27:

Этил 6-(3-карбамоилморфолино)метил)-4-(2,4-дихлорофенил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

Этил 6-(бромометил)-4-(2,4-дихлорофенил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (2,85 г, 6 ммоль) вступал в реакцию с морфолин-3-карбоксамидом (0,78 г, 6 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 25, Шаг B для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (1,54 г, 49%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з: 524.0 [M+l]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSC1-4>): 5 10.06 (s, 1Н), 8.02 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.68-7.62 (m, 1H), 7.58-7.38 (m, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.12-4.05 (m, 1H), 3.95-3.85 (m, 3H), 3.75-3.66 (m, 1H), 3.62-3.57 (m, 1H), 3.55-3.35 (m, 2H), 3.00-2.87 (m, 1H), 2.79-2.65 (m, 1H), 2.57-2.54 (m, 1H), 1.03 (t, 3H).

[00236] Пример 28:

(3S)-4-((6-(2-бромо-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил), смесь морфолин-3-карбоксиловая кислота

Смесь этила 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(бромометил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (7,7 г, 15,3 ммоль), (S)-морфолин-3-карбоксиловой кислоты (2 г, 15,3 ммоль) и карбоната калия (4,23 г, 30,6 ммоль) в безводном этаноле (154 мл) размешивали при 25°C в течение 16 часов. Реакционную смесь отфильтровали, и фильтрат сконцентрировали в вакууме.

Остаток очистили колоночной хроматографией с силикагелем (DCM/MeOH (V/V) = 25/1) для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (7,26 г, 86%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 553.2 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): S 12.90 (s, 1Н), 9.84 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.57-7.55 (m, 1H), 7.43-7.37 (m, 1H), 7.23-7.19 (m, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.30-3.92 (m, 5H), 3.84-3.82 (m, 1H), 3.74-3.52 (m, 3H), 3.11-3.07 (m, 1H), 2.55-2.39 (m, 1H), 1.06 (t, 3H).

[00237] Пример 29:

(3S)-4-((6-(2,4-дихлорофенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-карбоксиловая кислота

Этил 6-(бромометил)-4-(2,4-дихлорофенил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (1,6 г, 3,37 ммоль) вступал в реакцию с (S)-морфолин-3-карбоксиловой кислотой (0,44 г, 3,37 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 28, для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (1,42 г, 80%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 525.1 [М+1]⁺;

¹H NMR (600 МГц, DMSO-d₆): 6 12.90 (br.s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.60 (br.s, 1H), 7.41-7.37 (m, 2H), 6.06 (s, 1H), 4.28-4.02 (m, 2H), 4.01-3.92 (m, 3H), 3.84-3.82 (m, 1H), 3.73-3.71 (m, 1H), 3.67-3.64 (m, 1H), 3.62-3.52 (m, 1H), 3.10-3.07 (m, 1H), 2.54-2.40 (m, 1H), 1.06 (t, 3H).

[00238] Пример 30:

(3S)-4-((6-(2-хлоро-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-карбоксиловая кислота

Этил 6-(бромометил)-4-(2-хлоро-4-фторфенил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (1,55 г, 3,37 ммоль) вступал в реакцию с (S)-морфолин-3-карбоксиловой кислотой (0,44 г, 3,37 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 28, для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (1,48 г, 86%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 509.1 [М+1]⁺;

¹Н NMR (600 МГц, DMSO-d₆): 5 12.91 (br.s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.03 (br.s, 1H), 7.94 (br.s, 1H), 7.44-7.39 (m, 2H), 7.18-7.15 (m, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.27-4.05 (m, 2H), 4.00-3.92 (m, 3H), 3.84-3.83 (m, 1H), 3.75-3.71 (m, 1H), 3.66-3.64 (m, 1H), 3.61-3.52 (m, 1H), 3.09-3.07 (m, 1H), 2.54-2.39 (m, 1H), 1.06 (t, 3H).

[00239] Пример 31:

(3S)-4-((6-(2,4-дихлорофенил)-5-(метоксикарбонил)-2-(тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-карбоксиловая кислота

Метил 6-(бромометил)-4-(2,4-дихлорофенил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (1,55 г, 3,37 ммоль) вступал в реакцию с (S)-морфолин-3-карбоксиловой кислотой (0,44 г, 3,37 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 28, для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (1,41 г, 82%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 511.1 [М+1]⁺;

¹H NMR (600 МГц, DMSO-d₆): 5 12.89 (br.s, 1Н), 10.05 (br.s, 1H), 8.02 (br.s, 1H), 7.94 (br.s, 1H), 7.60-7.58 (m, 1H), 7.43-7.36 (m, 2H), 6.03 (s, 1H), 4.19-4.02 (m, 2H), 3.91-3.86 (m, 2H), 3.68 (br.s, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.43 (br.s, 1H), 3.08-3.02 (m, 1H), 2.52-2.44 (m, 1H).

[00240] Пример 32:

(3S)-4-((6-(2-хлоро-4-фторфенил)-5-(метоксикарбонил)-2-(тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-карбоксиловая кислота

Метил 6-(бромометил)-4-(2-хлоро-4-фторфенил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (1,5 г, 3,37 ммоль) вступал в реакцию с (S)-морфолин-3-карбоксиловая (0,44 г, 3,37 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 28 для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (1,33 г, 80%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з. 495.1 [M+1J;

¹Н NMR (600 МГц, DMSO-d₆): 5 12.90 (br.s, 1H), 9.89 (br.s, 1H), 8.03 (br.s, 1H), 7.94 (br.s, 1H), 7.43-7.37 (m, 2H), 7.18-7.15 (m, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.25-4.01 (m, 2H), 3.99-3.90 (m, 1H), 3.85-3.83 (m, 1H), 3.71-3.61 (m, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.44-3.41 (m, 1H), 3.09-3.07 (m, 1H), 2.51-2.44 (m, 1H).

[00241] Пример 33:

(3S)-4-((6-(2-бромо-4-фторфенил)-5-(метоксикарбонил)-2-(тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-карбоксиловая кислота

Метил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(бромометил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (1,65 г, 3,37 ммоль) вступал в реакцию с (S)-морфолин-3-карбоксиловой кислотой (0,44 г, 3,37 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 28, для предоставления названия приходят к соглашению в виде желтой твердой фазы (1,51 г, 83%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 539.0 [М+1]⁺;

¹Н NMR (600 МГц, DMSC1-d₆): 5 12.88 (br.s, 1H), 10.07 (br.s, 1H), 8.02 (br.s, 1H), 7.93 (br.s, 1H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.40-7.37 (m, 1H), 7.22-7.19 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.19-4.03 (m, 2H), 3.88-3.82 (m, 2H), 3.68-3.66 (m, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.44-3.40 (m, 1H), 3.07-2.99 (m, 1H), 2.42-2.40 (m, 1H).

[00242] Пример 34:

(2R,3S)-4-((6-(2-бромо-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)-2метилморфолин-3-карбоксиловая кислота

[00243] Шаг A: (2R,3S)-бензил 4-бензил-2-метил-5-оксоморфолин-3-карбоксилат

Смесь (2R,3S)-4-бензил-2-метил-5-оксоморфолин-3-карбоксиловой кислоты (1,07 г, 4,25 ммоль) (соединение синтезировали согласно процедуре, как описано в Helvetica Chimica Acta, 87, 2004), (бромометил) бензол (0,87 г, 5,1 ммоль) и карбоната калия (1,16 г, 8,5 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) размешивали при 65°C в течение 6 часов. Реакционную смесь отфильтровали, и фильтрат сконцентрировали в вакууме. Остаток очистили колоночной хроматографией с силикагелем (НЭ/EtOAc (V/V) = 4/1) для получения титульного соединения в виде бесцветного масла (1,23 г, 85%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

¹H NMR (600 МГц, CDCl₃): 6 7.42-7.18 (m, 10Н), 5.52 (d, 1H), 5.22 (q, 2H), 4.33 (q, 2H), 4.23-4.21 (m, 1H), 3.76-3.74 (m, 2H), 1.23 (d, 3Н).

[00244] Шаг B: (2R,3S)-бензил 4-бензил-2-метилморфолин3-карбоксилат

К раствору (2R, 35)-бензил 4-бензил-2-метил-5-оксоморфолин-3-карбоксилата (15,7 г, 46,1 ммоль) в THF (60 мл) добавили раствор борана в THF (1 моль/л, 69,2 мл) по капле в течение 1 часа при -10°C под действием N2. После добавления смесь подогрели до 25°C и размешивали в течение 16 часов, затем охладили до -10°C. И к смеси медленно добавили метанол, пока не прекратилось выделение газа, затем добавили воду (10 мл). Смесь сконцентрировали в вакууме, и остаток растворили в EtOAc (150 мл). Органический слой промыли водным раствором NaOH (2 моль/л, 50 мл×2) и солевом растворе (50 мл×2). Органическую фазу сконцентрировали в вакууме для получения титульного соединения в виде бесцветного масла (13 г, 86,7%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 326.3 [М+1]⁺;

¹Н NMR (600 МГц, CDCl₃): 5 7.33-7.27 (m, 10Н), 5.22 (s, 2Н), 3.80-3.70 (m, 4Н), 3.27 (d, 1Н), 2.90 (d, 1H), 2.71 (d, 1H), 2.22-2.18 (m, 1Н), 1.15 (d, 3Н).

[00245] Шаг C: (2R, 3S)-2-метилморфолин-3-карбоксиловая кислота

Смесь (2R, 3S) - бензил 4-бензил-2-метилморфолин-3-карбоксилата (10 г, 30,76 ммоль) и Pd/C (10%, 1 г) в безводном метаноле (100 мл) размешивали при 25°C в течение 12 часов под действием H2. Смесь отфильтровали, и фильтрат сконцентрировали в вакууме для получения титульного соединения в виде белой твердой фазы (3,8 г, 85%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI. пол.ион) уд.з.: 146.2 [М+1]⁺;

¹Н NMR (600 МГц, D₂O): 8 4.01-3.98 (m, 1H), 3.82-3.77 (m, 1H), 3.76-3.72 (m, 1Н), 3.37 (d, 1H), 3.27-3.24 (m, 1Н), 3.19-3.14 (m, 1Н), 1.26 (d, 3Н).

[00246] Шаг D: (2R,3S)-4-((6-(2-бромо-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)-2-метилморфолин-3-карбоксиловая кислота

Смесь этила 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(бромометил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилата (0,96 г, 1,9 ммоль), (2R,3S)-2-метилморфолин-3-карбоксиловой кислоты (0,28 г, 1,9 ммоль) и карбоната калия (0,53 г, 3,8 ммоль) в безводном этаноле (35 мл) размешивали при 25°C в течение 12 часов под действием N2. Реакционную смесь отфильтровали, и фильтрат сконцентрировали в вакууме. Остаток очистили колоночной хроматографией с силикагелем (DCM/MeOH (V/V) = 15/1) для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,48 г, 45%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-EST. (ESI, пол.ион) уд.з.: 567.1 [М+1]⁺;

¹H NMR (400 МГц, DMSO-d₆): 5 13.1 (br.s, 1H), 9.88 (s, 1Н), 8.03-8.01 (m, 1H), 7.94-7.92 (m, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.41-7.33 (m, 1H), 7.24-7.18 (m, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.18-4.08 (m, 1H), 4.02-3.93 (m, 2H), 3.91-3.70 (m, 2H), 3.68-3.51 (m, 3H), 2.98-2.89 (m, 1H), 2.72-2.47 (m, 1H), 1.26 (br.s, 3H), 1.04 (t, 3H).

[00247] Пример 132:

(2R,3S)-4-((6-(2-хлоро-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)-2-метилморфолин-3-карбоксиловая кислота

Этил 6-(бромометил)-4-(2-хлоро-4-фторфенил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (0,87 г, 1,9 ммоль) вступал в реакцию с (2R,3S)-2-метил морфолин-3-карбоксиловой кислоты (0,28 г, 1,9 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 34, Шаг D для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,6 г, 60%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 523.2 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSC1-4,): 5 12.93 (br.s, 1Н), 9.86 (s, 1H), 8.03 (d, 1Н), 7.94 (d, 1H), 7.45-7.38 (m, 2Н), 7.20-7.16 (m, 1H), 6.05 (s, 1Н), 4.19-4.09 (m, 1Н), 4.03-3.93 (m, 2Н), 3.90-3.71 (m, 2Н), 3.69-3.50 (m, 3Н), 2.99-2.88 (m, 1Н), 2.73-2.47 (m, 1Н), 1.25 (br.s, 3Н), 1.06 (t, 3Н).

[00248] Пример 36:

(2R,3S)-4-((6-(2,4-дихлорофенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)-2-метилморфолин-3-карбоксиловая кислота

Этил 6-(бромометил)-4-(2,4-дихлорофенил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (0,9 г, 1,9 ммоль) вступал в реакцию с (2R,3S)-2-метил морфолин-3-карбоксиловой кислотой (0,28 г, 1,9 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 34, Шаг D для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,43 г, 42%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 539.1 [М+1]⁺;

¹Н NMR (600 МГц, DMSO-d₆): 5 12.91 (br.s, 1Н), 9.85 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.42-7.37 (m, 2H), 6.06 (s, 1H), 4.17-4.08 (m, 1H), 4.02-3.92 (m, 2H), 3.92-3.71 (m, 2H), 3.69-3.52 (m, 3H), 2.99-2.89 (m, 1H), 2.71-2.47 (m, 1H), 1.25 (br.s, 3H), 1.06 (t, 3H).

[00249] Пример 37:

(2R,3S)-4-((6-(2-бромо-4-фторфенил)-5-(метоксикарбонил)-2-(тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)-2-метилморфолин-3-карбоксиловая кислота

Метил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(бромометил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (0,93 г, 1,9 ммоль) вступал в реакцию с (2R,35)-2-метил морфолин-3-карбоксиловой кислотой (0,28 г, 1,9 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 34, для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,52 г, 49%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 553.1 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): 5 13.0 (br.s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.40-7.32 (m, 1H), 7.25-7.17 (m, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.18-4.07 (m, 1H), 4.02-3.92 (m, 1H), 3.91-3.85 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.68-3.50 (m, 3H), 2.98-2.87 (m, 1H), 2.73-2.47 (m, 1H), 1.27 (br.s, 3H).

[00250] Пример 38:

(2R,3S)-4-((6-(2-хлоро-4-фторфенил)-5-(метоксикарбонил)-2-(тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)-2-метилморфолин-3-карбоксиловая кислота

Метил 6-(бромометил)-4-(2-хлоро-4-фторфенил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (0,85 г, 1,9 ммоль) вступал в реакцию с (2R,3S)-2-метилморфолин-3-карбоксиловой кислотой (0,28 г, 1,9 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 34, для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,5 г, 52%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 509.2 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): 5 12.94 (br.s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.21-7.15 (m, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.19-4.08 (m, 1H), 4.03-3.94 (m, 1H), 3.89-3.79 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.69-3.51 (m, 3H), 2.99-2.87 (m, 1H), 2.74-2.48 (m, 1H), 1.25 (br.s, 3H).

[00251] Пример 39:

(2R,3S)-4-((6-(2,4-дихлорофенил)-5-(метоксикарбонил)-2-(тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)-2-метилморфолин-3-карбоксиловая кислота

Метил 6-(бромометил)-4-(2,4-дихлорофенил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (0,88 г, 1,9 ммоль) вступал в реакцию с (2R,3S)-2-метилморфолин-3-карбоновой кислотой (0,28 г, 1,9 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 34, для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,51 г, 51%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.525.1 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): 5 12.93 (br.s, 1Н), 9.84 (s, 1Н), 8.04 (d, 1H), 7.96 (d, 1Н), 7.59-7.56 (m, 1Н), 7.43-7.38 (m, 2Н), 6.05 (s, 1H), 4.18-4.09 (m, 1H), 4.03-3.93 (m, 1H), 3.91-3.80 (m, 1Н), 3.72 (s, 3Н), 3.68-3.51 (m, 3Н), 2.99-2.89 (m, 1H), 2.69-2.47 (m, 1Н), 1.27 (br.s, 3Н).

[00252] Пример 40:

Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(((S)-3-(гидроксиметил)морфолино)метил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(бромометил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (1 г, 2 ммоль) вступал в реакцию с (S)-морфолин-3-илметанолом (0,24 г, 2 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 25, Шаг B для получения титульного соединения в виде бледно-желтой твердой фазы (0,6 г, 55%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 539.2 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): 5 9.86 (br.s, 1Н), 8.04 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.58-7.56 (m, 1H), 7.43-7.38 (m, 1Н), 7.25-7.19 (m, 1Н), 6.03 (s, 1H), 4.83-4.74 (m, 1Н), 4.37-4.24 (m, 1Н), 4.01-3.89 (m, 3Н), 3.82-3.69 (m, 2Н), 3.59-3.38 (m, 4Н), 2.86-2.69 (m, 1Н), 2.57-2.43 (m, 1Н), 1.06 (t, 3Н).

[00253] Пример 41:

Этил 4-(2-хлоро-4-фторфенил)-6-(((S)-3-(гидроксиметил) морфолино) метил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

Этил 6-(бромометил)-4-(2-хлоро-4-фторфенил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (0,92 г, 2 ммоль) вступал в реакцию с (S)-морфолин-3-илметанолом (0,24 г, 2 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 25, Шаг B для получения титульного соединения в виде бледно-желтой твердой фазы (0,6 г, 61%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 495.2 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): 6 9.86 (br.s, 1Н), 8.04 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.46-7.38 (m, 2Н), 7.20-7.16 (m, 1Н), 6.04 (s, 1H), 4.83-4.74 (m, 1H), 4.38-4.25 (m, 1Н), 4.03-3.88 (m, 3Н), 3.83-3.68 (m, 2Н), 3.61-3.38 (m, 4Н), 2.87-2.68 (m, 1H), 2.58-2.43 (m, 1H), 1.06 (t, 3Н).

[00254] Пример 42:

Этил 4-(2,4-дихлорофенил)-6-(((S)-3-(гидроксиметил)морфолино)метил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

Этил 6-(бромометил)-4-(2,4-дихлорофенил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-диидропиримидин-5-карбоксилат (0,95 г, 2 ммоль) вступал в реакцию с (5')-морфолин-3-илметанол (0,24 г, 2 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 25, Шаг B для получения титульного соединения в виде бледно-желтой твердой фазы (0,42 г, 41%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 511.2 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): 6 9.85 (br.s, 1Н), 8.03 (d, 1Н), 7.94 (d, 1Н), 7.60-7.58 (m, 1H), 7.39-7.37 (m, 2Н), 6.05 (s, 1Н), 4.81 (br.s, 1Н), 4.35-4.22 (m, 1H), 3.99-3.92 (m, 3Н), 3.87-3.77 (m, 2H), 3.59-3.40 (m, 4H), 2.84-2.66 (m, 1H), 2.60-2.56 (m, 1H), 2.48-2.40 (m, 1H), 1.05 (t, 3H).

[00255] Пример 43:

Метил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(((S)-3-(гидроксиметил)морфолино)метил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

Метил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(бромометил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (0,98 г, 2 ммоль) вступал в реакцию с (S)-морфолин-3-илметанолом (0,24 г, 2 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 25, Шаг B для получения титульного соединения в виде бледно-желтой твердой фазы (0,56 г, 53%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 525.1 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): 8 9.87 (br.s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.59-7.56 (m, 1H), 7.44-7.38 (m, 1H), 7.25-7.18 (m, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.83-4.73 (m, 1H), 4.37-4.25 (m, 1H), 4.03-3.89 (m, 1H), 3.83-3.76 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.59-3.37 (m, 4H), 2.87-2.69 (m, 1H), 2.57-2.42 (m, 1H).

[00256] Пример 44:

Метил 4-(2-хлоро-4-фторфенил)-6-(((S)-3-(гидроксиметил) морфолино) метил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

Метил 6-(бромометил)-4-(2-хлоро-4-фторфенил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (0,89 г, 2 ммоль) вступал в реакцию с (S)-морфолин-3-илметанолом (0,24 г, 2 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 25, Шаг B для получения титульного соединения в виде бледно-желтой твердой фазы (0,38 г, 39%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 481.2 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): 5 9.83 (br.s, 1Н), 8.02 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.48-7.36 (m, 2H), 7.21-7.16 (m, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.82-4.74 (m, 1H), 4.38-4.26 (m, 1H), 4.05-3.88 (m, 2H), 3.83-3.75 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.62-3.35 (m, 4H), 2.88-2.67 (m, 1H), 2.58-2.44 (m, 1H).

[00257] Пример 45:

Метил 4-(2,4-дихлорофенил)-6-(((S)-3-(гидроксиметил) морфолино) метил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

Метил 6-(бромометил)-4-(2,4-дихлорофенил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (0,92 г, 2 ммоль) вступал в реакцию с (S)-морфолин-3-илметанолом (0,24 г, 2 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 25, Шаг B для получения титульного соединения в виде бледно-желтой твердой фазы (0,44 г, 44%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 497.1 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): 5 9.84 (br.s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.61-7.59 (m, 1H), 7.38-7.36 (m, 2H), 6.03 (s, 1H), 4.81 (br.s, 1H), 4.35-4.24 (m, 1H), 3.99-3.91 (m, 2H), 3.87-3.78 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.58-3.39 (m, 4H), 2.85-2.66 (m, 1H), 2.61-2.56 (m, 1H), 2.49-2.41 (m, 1H).

[00258] Пример 46:

(3S)-4-((6-(2-бромо-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)-2,2-диметилморфолин-3-карбоксиловая кислота

[00259] Шаг A: (S)-2-(бензиламино)-3-гидрокси-3-метилбутановая кислота

Смесь (S)-2-амино-3-гидрокси-3-метилбутановой кислоты (18,6 г, 140 ммоль), водного раствора NaOH (2 моль/л, 70 мл) и бензальдегида (14,56 г, 137 ммоль) размешивали при 25°C в течение 1 часа и охладили до 0°C. Далее к смеси добавили борогидрид натрия (3 г, 80 ммоль) по частям при температуре ниже 10°C. Далее смесь подогрели до 25°C и размешивали в течение еще 12 часов. Водный слой промыли DCM (30 мл×3), и органический слой отбраковали. Водный слой охладили до 5°C и довели до рН фактора 1-2 при помощи HCl. Смесь размешивали при 5°C в течение 4 часов и отфильтровали для получения титульного соединения в виде белой твердой фазы (18,8 г, 60%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 224.1 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, D₂O): 5 7.35 (s, 5Н), 4.24 (q, 2Н), 3.63-3.61 (m, 1H), 1.25-1.23 (m, 6H).

[00260] Шаг B: (А)-4-бензил-2,2-диметил-5-оксоморфолин-3-карбоксиловая кислота

К смеси (S)-2-(бензиламино)-3-гидрокси-3-метилбутановой кислоты (22,86 г, 102,4 ммоль), тетрагидрофурана (110 мл), карбоната калия (42,5 г, 307,2 ммоль) и воды (70 мл) медленно добавили хлороацетила хлорид (17,8 г, 157,7 ммоль) при 0°C в течение 1 часа, далее смесь размешивали при 0°C в течение 3 часов. К реакционной смеси добавили раствор гидроксида натрия (16,4 г, 409,6 ммоль) в воде (40 мл) в течение 1 часа. В конце добавления смесь охладили до 3°C-5°C, и смесь размешивали при температуре в течение 4 часов. Далее реакционную смесь подогрели к комнатной температуре и промыли нефтяным эфиром (50 мл×2). Водный слой охладили до 3°C и довели до рН фактора 2 при помощи HCl. Смесь размешивали при 6°C в течение 12 часов, затем отфильтровали. Отжатый осадок промыли водой для получения титульного соединения в виде белой твердой фазы (18,6 г, 69%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з. 264.1 [М+1]⁺;

¹Н NMR (600 МГц, DMSO-d₆): 5 12.83 (br.s, 1H), 7.36-7.26 (m, 5Н), 5.29 (d, 1H), 4.32-4.10 (m, 3Н), 3.73 (d, 1H), 1.21-1.17 (m, 6H).

[00261] Шаг C: (S)-бензил 4-бензил-2,2-диметил-5-оксоморфолин-3-карбоксилат

(S)-4-бензил-2,2-диметил-5-оксоморфолин-3-карбоксиловая кислота (11,2 г, 42,5 ммоль) вступила в реакцию с бензилом бромида (8,72 г, 51 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 34, Шаг A для получения титульного соединения в виде белой твердой фазы (8,11 г, 54%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з. 354.2 [М+1]⁺;

¹H NMR (400 МГц, CDCl₃): 5 7.36-7.31 (m, 5Н), 7.30-7.20 (m, 5Н), 5.60 (d, 1H), 1H), 5.26 (q, 2Н), 4.40-4.37 (m, 1Н), 4.33-4.08 (m, 3Н), 1.24-1.19 (m, 6Н).

[00262] Шаг D: (S)-бензил 4 карбоксилата бензил 2,2 диметилморфолин 3

(S)-бензил 4-бензил-2,2-диметил-5-оксоморфолин-3-карбоксилат (163 г, 461 ммоль) вступал в реакцию с раствором борана в THF (1 моль/л, 692 мл) согласно процедуре, как описано в Примере 34, Шаг B для получения титульного соединения в виде бесцветного масла (133 г, 85%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з. 340.2 [М+1]⁺;

^lH NMR (600 МГц, CDCl₃): 5 7.33-7.27 (m, 10Н), 5.25 (s, 2Н), 3.89-3.70 (m, 4Н), 3.24 (d, 1H), 2.72 (d, 1H), 2.25-2.18 (m, 1Н), 1.25-1.17 (m, 6Н).

[00263] Шаг E: (S)-2,2-диметилморфолин-3-карбоксиловая кислота

(S)-бензил 4-бензил-2,2-диметилморфолин-3-карбоксилат (10,4 г, 30,8 ммоль) вступал в реакцию с Н2 катализом Pd/C (10%, 1 г) согласно процедуре, как описано в Примере 34, Шаг C для получения титульного соединения в виде белой твердой фазы (3,4 г, 70%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з. 160.1 [М+1]⁺;

¹Н NMR (600 МГц, D₂O): 5 4.06-3.98 (m, 1H), 3.85-3.77 (m, 1H), 3.76-3.75 (m, 1H), 3.27-3.26 (m, 1H), 3.19-3.13 (m, 1H), 1.26-1.19 (m, 6H).

[00264] Шаг F: (3S)-4-((6-(2-бромо-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)-2,2-диметилморфолин-3-карбоксиловая кислота

Смесь этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(бромометил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат а(7,7 г, 15,3 ммоль), (S)-2,2-диметилморфолин-3-карбоновой кислоты (2,44 г, 15,3 ммоль) и карбоната калия (4,23 г, 30,6 ммоль) в безводном этаноле (154 мл) размешивали при 25°C в течение 16 часов. Реакционную смесь отфильтровали, и фильтрат сконцентрировали в вакууме. Остаток очистили колоночной хроматографией с силикагелем (DCM/MeOH (V/V) = 25/1) для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (5,8 г, 65%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 581.1 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): 6 12.90 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.43-7.37 (m, 1H), 7.25-7.19 (m, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.20-4.07 (m, 1H), 4.02-3.93 (m, 2H), 3.90-3.70 (m, 2H), 3.68-3.49 (m, 3H), 2.69-2.47 (m, 1H), 1.27-1.21 (m, 6H).

[00265] Пример 47:

(3S)-4-((6-(2-хлоро-4-фторфенил)-5-(метоксикарбонил)-2-(тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)-2,2-диметилморфолин-3-карбоксиловая кислота

Метил 6-(бромометил)-4-(2-хлоро-4-фторфенил)-2-(тиазол-2-ил)-1.4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (6,8 г, 15,3 ммоль) вступал в реакцию с (S)-2,2-диметилморфолин-3-карбоновой кислотой (2,44 г, 15,3 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 46, Шаг F для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (4,4 г, 55%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 523.1 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): 6 12.93 (s, 1Н), 9.83 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.44-7.37 (m, 1H), 7.26-7.19 (m, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.20-4.09 (m, 1H), 3.95-3.70 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.68-3.48 (m, 3H), 2.69-2.49 (m, 1H), 1.27-1.22 (m, 6H).

[00266] Пример 146:

4-((6-(2-хлоро-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-3-метил-2-(тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-карбоксиловая кислота

[00267] Шаг A: Этил 4-(2-хлоро-4-фторфенил)-1,6-диметил-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

Смесь этил 4-(2-хлоро-4-фторфенил)-6-метил-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилата (2 г, 5,3 ммоль), йодометана (0,97 г, 6,84 ммоль) и карбоната калия (1,47 г, 10,6 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) размешивали при 70°C в течение 12 часов и охладили до 25°C. Реакционную смесь отфильтровали, и фильтрат сконцентрировали в вакууме. Остаток очистили колоночной хроматографией с силикагелем (НЭ/EtOAc (V/V) = 3/1) для получения титульного соединения в виде желтовато-коричневой твердой фазы (1,0 г, 48%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 394.0 [М+1]+;

¹Н NMR (400 МГц, CDCl₃): 5 7.86 (d, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.48 (d, 1Н), 7.09-7.07 (m, 1Н), 6.95-6.90 (m, 1Н), 5.92 (s, 1Н), 4.09 (q, 2Н), 3.54 (s, 3Н), 2.49 (s, 3Н), 1.19 (t, 3Н).

[00268] Шаг B: этил 6-(бромометил)-4-(2-хлоро-4-фторфенил)-1-метил-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

Этил 4-(2-хлоро-4-фторфенил)-1,6-диметил-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5 карбоксилат (0,4 г, 1,02 ммоль) вступал в реакцию с NBS (0,2 г, 1,12 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 1, Шаг B для получения титульного соединения в виде желтого масла (0,19 г, 40%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з. 472.10 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, CDCl₃): 6 7.86 (d, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.09-7.07 (m, 1H), 6.95-6.90 (m, 1H), 5.92 (s, 1Н), 4.84 (d, 1Н), 4.60 (d, 1H), 4.09 (q, 2Н), 3.54 (s, 3Н), 1.19 (t, 3Н).

[00269] Шаг C: 4-((6-(2-хлоро-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-3-метил-2-(тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил) метил) морфолин-3-карбоксиловая кислота

Этил 6-(бромометил)-4-(2-хлоро-4-фторфенил)--метил-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидине-5-карбоксилат (0,48 г, 1,02 ммоль) вступал в реакцию с морфолин-3-карбоновой кислотой (0,4 г, 3,06 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 1, Шаг С для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,1 г, 20%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 523.2 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, D₂O): 5 8.08 (d, 2Н), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.33-7.31 (m, 1H), 7.12-7.10 (m, 1Н), 6.23 (s, 1H), 4.38 (d, 1H), 4.21 (d, 1H), 4.08-3.80 (m, 6H), 3.69-3.57 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.26-3.22 (m, 1H), 1.10 (t, 3H).

[00270] Пример 49:

Этил 6-(((S)-3-((((S)-2-амино-3-метилбутаноил) кислород) метил) морфолино) метил)-4-(2-бромо-4-фторфенил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

К раствору этил 4-(2 бромо 4 фторфенил)-6-(((S)-3-(гидроксиметил) морфолино) метил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилата (1 г, 1,9 ммоль), (S)-2-((терт-бутоксикарбонил) амино)-3-метилбутановой кислоты (0,83 г, 3,8 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (23 мг, 0,19 ммоль) в DCM (30 мл) добавили раствор DCC (0,59 г, 2,85 ммоль) в DCM (10 мл) по капле в течение 15 минут при к.т., далее смесь размешивали при к.т. в течение 12 часов. Реакционную смесь отфильтровали, и фильтрат сконцентрировали в вакууме. Остаток растворили в растворе HCl в EtOAc (6 моль/л, 40 мл), и смесь размешивали при 25°C в течение 12 часов. Реакционную смесь разбавили EtOAc (200 мл) и водой (100 мл), и смесь довели до рН фактора 8-9 водным аммиаком. Органический слой высушили над Na₂SO₄, и смесь отфильтровали и сконцентрировали в вакууме. Остаток очистили колоночной хроматографией с силикагелем (DCM/MeOH (V/V) = 30/1) для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,65 г, 54%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 638.1 [М+1]⁺;

¹H NMR (400 МГц, DMSO - d₆): 5 11.22 (br.s, 1H), 8.82 (br.s, 2H), 8.12-8.08 (m, 1H), 7.62-7.55 (m, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.30-4.21 (m, 3H), 4.06-3.94 (m, 3H), 3.88-3.72 (m, 4H), 3.68-3.52 (m, 2H), 2.89-2.74 (m, 2H), 2.06-1.98 (m, 1H), 1.08-1.04 (m, 3H), 0.82-0.74 (m, 6H).

[00271] Пример 50:

Этил 6-(((S)-3-((((S)-2-амино-3-метилбутаноил)кислород)метил)морфолино)метил)-4-(2,4-дихлорофенил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

Этил 4-(2,4-дихлорофенил)-6-(((S)-3-(гидроксиметил) морфолино) метил)-2-(тиазол-2-ил)-1, 4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (1 г, 1,96 ммоль) вступал в реакцию с (S)-2-((терт-бутоксикарбонил) амино)-3-метилбутановой кислотой (0,83 г, 3,8 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 49, для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,43 г, 36%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 610.1 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆,): 5 9.85 (br.s, 1H), 8.74 (br.s, 2Н), 8.05 (br.s, 2Н), 7.61 (s, 1Н), 7.48-7.41 (m, 2H), 6.04 (s, 1H), 4.29-4.20 (m, 3Н), 4.07-3.94 (m, 3Н), 3.89-3.72 (m, 4H), 3.68-3.52 (m, 2H), 2.89-2.75 (m, 2H), 2.06-1.96 (m, 1H), 1.08-1.04 (m, 3H), 0.82-0.74 (m, 6H).

[00272] Пример 150:

Метил 4-((6-(2-бромо-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-карбоксилат

Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(бромометил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (1,1 г, 2,2 ммоль) вступал в реакцию с метилом морфолин-3-карбоксилатом (0,4 г, 2,2 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 24, для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,62 г, 50%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 567.1 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): 6 9.74 (s, 1Н), 8.03 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.57-7.54 (m, 1H), 7.41-7.37 (m, 1H), 7.24-7.18 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.32-4.09 (m, 2H), 4.05-4.00 (m, 1H), 3.99-3.92 (m, 2H), 3.83-3.73 (m, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.65-3.52 (m, 1H), 3.10-3.04 (m, 1H), 2.58-2.42 (m, 1H), 1.06 (t, 3H).

[00273] Пример 52:

Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(((S)-3-(гидроксикарбамоил)морфолино)метил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

Раствор (3S)-4-((6-(2-бромо-4-фторметил)-5-(этоксикарбонил)-2-(тиазол-2-ил)-3,6- дигидропиримидин-4-ил) метил) морфолин-3-карбоксиловой кислотой (0,74 г.1,36 ммоль), EDCHCl (0,31 г, 1,62 ммоль), НОAt (185 мг, 1,36 ммоль) и DIPEA (210 мг, 1,62 ммоль) в DCM (20 мл) размешивали при -10°C в течение 30 минут. Далее к смеси медленно добавили раствор O-(терт-бутилдиметилсилил), гидроксиламина (0,2 г, 1,36 ммоль) в DCM (2,0 мл) при -10С. Далее смесь подогрели до 25°C и размешивали в течение 12 часов. Смесь сконцентрировали в вакууме, и остаток растворили в растворе HCl в EtOAc (6 моль/л, 10 мл), далее смесь размешивали при 25°C в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавили EtOAc (200 мл) и водой (100 мл), и смесь довели до рН фактора 7 водным аммиаком. Органический слой высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали в вакууме. Остаток очистили колоночной хроматографией с силикагелем (DCM/MeOH (V/V) = 30/1) для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,05 г, 6,5%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 568.2 [М+1]⁺;

¹H NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 11.30 (br.s, 1H), 9.86 (br.s, 1Н), 8.04 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.57-7.55 (m, 1H), 7.43-7.37 (m, 1H), 7.23-7.19 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.32-4.15 (m, 3H), 4.10-3.91 (m, 2H), 3.84-3.82 (m, 1H), 3.74-3.52 (m, 3H), 3.11-3.07 (m, 1H), 2.55-2.39 (m, 1H), 1.05 (t, 3H).

[00274] Пример 152:

Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(((S)-3-(метоксикарбамоил) морфолино)метил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4 дигидропиримидин-5-карбоксилат

Смесь (3S)-4-((6-(2-бромо-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(тиазол-2-ил)-3,6 дигидропиримидин 4 ил)метил)-морфолин-3-карбоксиловой кислоты (0,5 г, 0,9 ммоль), гидрохлорида О-метилгидроксиламина (0,2 г, 2,25 ммоль), EDC-HCl (1 г, 5,2 ммоль), HOAt (1 г, 7,3 ммоль) и TEA (1,45 г, 14,3 ммоль) в DCM (30 мл) размешивали при 0°C в течение 1 часа. Далее смесь восстановили при 25°C и размешивали в течение еще 10 часов. Смесь сконцентрировали в вакууме, и остаток очистили колоночной хроматографией с силикагелем (DCM/MeOH (V/V) = 30/1) для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,4 г, 76%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 582.0 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, CDCl₃): δ 7.98 (d, 1Н), 7.71 (d, 1H), 7.40-7.33 (m, 2Н), 7.09-7.05 (m, 1Н), 6.18 (s, 1H), 4.72-4.65 (m, 1Н), 4.55-4.44 (m, 1Н), 4.31-4.21 (m, 2Н), 4.11-4.00 (m, 3Н), 3.94-3.84 (m, 2Н), 3.80 (s, 3Н), 3.56-3.40 (m, 2Н), 3.35-3.27 (m, 1Н), 1.12 (t, 3Н).

[00275] Пример 153:

Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-((-3-карбамоил (с 2 оксиэтилами))морфолино)метил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

(3S)-4-((6-(2-бромо-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)-морфолин-3-карбоксиловая кислота (0,5 г, 0,9 ммоль) вступала в реакцию с 2-аминоэтанолом (72 мг, 1,2 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 53, для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,3 г, 56%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 596.0 [М+1]⁺;

¹H NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 9.93 (s, 1H), 8.27 (br.s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.57-7.54 (m, 1H), 7.41-7.37 (m, 1H), 7.24-7.19 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.73-4.68 (m, 1H), 4.14-4.00 (m, 2H), 3.95-3.88 (m, 2H), 3.86-3.71 (m, 2H), 3.68-3.50 (m, 2H), 3.45-3.38 (m, 1H), 3.33-3.27 (m, 1H), 3.22-3.14 (m, 2H), 3.00-2.81 (m, 1H), 2.48-2.41 (m, 1H), 1.06 (t, 3H).

[00276] Пример 154:

Этил 6-(((S)-3-(2-ацетоксиэтил)карбамоил)морфолино)метил)-4-(2-бромо-4 фторфенил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

[00277] Шаг А: (А)-терт-бутил 3-карбамоил (с 2 оксиэтилами))-морфолин-4-карбоксилат

Смесь (S)-4-терт-бутил 3-метил морфолин-3,4-дикарбоксилата (0,93 г, 3,8 ммоль) и 2-аминоэтанола (5 г, 81,9 ммоль) в метаноле (2 мл) размешивали при 80°C в течение 7 часов под действием N2. Смесь сконцентрировали в вакууме, разбавили EtOAc (100 мл) и уксусной кислотой (5 мл). Органический слой промыли солевым раствором (80 мл×6), высушили над Na₂SO₄ и отфильтровали. Фильтрат сконцентрировали в вакууме для получения титульного соединения в виде белой твердой фазы (0,8 г, 77%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з. 175.1 [М+1-100]⁺;

¹H NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 12.01 (br.s, 1Н), 7.89 (s, 1H), 4.69 (br.s, 1H), 4.28-4.12 (m, 2H), 3.77-3.69 (m, 1H), 3.57-3.51 (m, 2H), 3.40-3.30 (m, 3H), 3.25-3.14 (m, 2H), 1.37 (s, 9H).

[00278] Шаг В: (S)-2-(морфолин-3-карбоксамидо) этилацетата гидрохлорид

К раствору (S)-терт-бутил 3-(2-гидроксиэтил) карбамоил)-морфолин-4-карбоксилата (0,33 г, 1,2 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (0,5 мл) добавили раствор HCl в EtOAc (6 моль/л, 15 мл), далее смесь размешивали приблизительно при 25°C в течение 12 часов. Смесь сконцентрировали в вакууме для получения титульного соединения в виде клейкой полутвердой фазы (0,21 г, 70%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.217.1 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, D₂O): δ 4.65 (br.s, 1H), 4.31-4.18 (m, 2Н), 3.82-3.71 (m, 1H), 3.60-3.50 (m, 2Н), 3.46-3.35 (m, 3Н), 3.23-3.11 (m, 2Н), 1.98 (s, 3Н).

[00279] Шаг С: этил 6-(((S)-3-(2-ацетоксиэтил)карбамоил)морфолино)метил)-4-(2-бромо-4-фторфенил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(бромометил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (0,6 г, 1,2 ммоль) вступал в реакцию с (S)-2-(морфолин-3-карбоксамидо) этилацетата гидрохлоридом (0,3 г, 1,2 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 24, для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,2 г, 26%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 638.1 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 9.96 (s, 1Н), 8.41 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.57-7.54 (m, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H), 7.25-7.18 (m, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.13-4.03 (m, 2H), 4.02-3.90 (m, 2H), 3.86-3.77 (m, 2H), 3.74-3.56 (m, 2H), 3.55-3.50 (m, 1H), 3.40-3.36 (m, 1Н), 3.31-3.25 (m, 2H), 3.00-2.80 (m, 1H), 2.48-2.31 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.03 (t, 3H).

[00280] Пример 56:

(3S)-4-((5-(этоксикарбонил)-6-(5 фтор 4'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2-(тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-карбоксиловая кислота

[00281] Шаг A: δ-фтор-4'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-карбльдегид

Смесь 2-бромо-4 фторбензальдегида (2 г, 9,85 ммоль), (4-(трифторметил) фенил)бороновой кислоты (2,25 г, 11,82 ммоль), ацетата калия (2,42 г, 24,63 ммоль) и Pd(PPh₃)₄ (1,14 г, 0,98 ммоль) в DMF (40 мл) и воде (13 мл) размешивали при 100°C в течение 3 часов под действием N₂, затем охладили до 25°C. К смеси добавили EtOAc (250 мл). Органический слой промыли солевым раствором (200 мл × 3), высушили над Na₂SO₄ и отфильтровали. Фильтрат сконцентрировали в вакууме. Остаток очистили колоночной хроматографией с силикагелем (НЭ/EtOAc (V/V) = 70/1) для получения титульного соединения в виде бесцветного масла (2,11 г, 79%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 269.1 [М+1]⁺;

¹H NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 9.81 (s, 1H), 8.07-8.03 (m, 1H), 7.88 (dd, 4H), 7.52-7.47 (m, 1H), 7.45-7.42 (m, 1H).

[00282] Шаг B: этил 4-(5-фтор-4'-(трифторметил)-[1,1-бифенил]-2-ил)-6-метил-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

5-фтор-4'-(трифторметил)-[1,1-бифенил]-2-карбальдегид (2,11 г, 7,87 ммоль) вступал в реакцию с гидрохлоридом тиазол-2-карбоксимидамида (1,29 г, 7,87 ммоль) и 3-оксобутаноатом этила (1,23 г, 9,44 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 1, Шаг A для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (1,22 г, 32%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 490.1 [М+1]⁺;

¹H NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 9.90 (s, 1H), 7.99 (d, 1Н), 7.93 (d, 1H), 7.89 (s, 4H), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 7.17-7.14 (m, 1H), 5.50 (s, 1H), 3.84 (q, 2H), 2.45 (s, 3H), 0.87 (t, 3H).

[00283] Шаг C: этил 6-(бромометил)-4-(5-фтор-4'-(трифторметил)-[1,1-бифенил]-2-ил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

Этил 4-(5-фтор-4'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)-6-метил-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (5 г, 10,2 ммоль) вступал в реакцию с NBS (2,2 г, 12,2 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 1, Шаг B для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (3,48 г, 60%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 568.1 [М+1]⁺;

¹H NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 9.98 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.80 (s, 4Н),7.47-7.41 (m, 1H), 7.28-7.21 (m, 1H), 7.16-7.11 (m, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.66 (dd, 2H), 3.94 (q, 2H), 0.93 (t, 3H).

[00284] Шаг D: (3S)-4-((5-(этоксикарбонил)-6-(5-фтор-4'-(трифторметил)-[1,1-бифенил]-2-ил)-2-(тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-карбоксиловая кислота

Этил 6-(бромометил)-4-(5-фтор-4'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (3 г, 5,3 ммоль) вступал в реакцию с (S)-морфолин-3-карбоксиловой кислотой (0,69 г, 5,3 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 1, Шаг C для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (1,64 г, 50%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 619.3 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 12.96 (br.s, 1H), 9.87 (br.s, 1H), 8.04 (d, 1Н), 7.96 (d, 1H), 7.89 (s, 4H), 7.51-7.46 (m, 1H), 7.25-7.22 (m, 1H), 7.18-7.15 (m, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.23-4.10 (m, 1H), 4.08-4.04 (m, 1H), 4.02-3.96 (m, 1H), 3.88-3.83 (m, 3H), 3.75-3.63 (m, 2H), 3.57-3.45 (m, 1H), 3.07-3.04 (m, 1H), 2.38-2.36 (m, 1H), 0.90 (t, 3H).

[00285] Пример 57:

(3S)-4-((5-(этоксикарбонил)-6-(5-фтор-3',5'-бис(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2-(тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-карбоксиловая кислота

[00286] Шаг А: δ-фтор-3',5'-бис(трифторметил)-[1,1-бифенил]-2-карбальдегид

2-бромо-4-фторбензальдегид (1,53 г, 7,5 ммоль) вступал в реакцию с (3,5-бис(трифторметил) фенил) бороновой кислотой (2,3 г, 9 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 56, Шаг A для получения титульного соединения в виде белой твердой фазы (2,34 г, 92%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 337.0 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 9.82 (s, 1H), 8.23 (s, 3Н), 8.12-8.08 (m, 1H), 7.58-7.52 (m, 2H).

[00287] Шаг B: Этил 4-(5-фтор-3',5'-бис (трифторметил)-[1,1-бифенил]-2-ил)-6-метил-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

5-фтор-3',5'-бис(трифторметил)-[1,1-бифенил]-2-карбальдегид (2,34 г, 6,96 ммоль) вступал в реакцию с гидрохлоридом тиазол-2-карбоксимидамида (1,14 г, 6,96 ммоль) и этила 3-оксобутаноатом (1,1 г, 8,35 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 1, Шаг A для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (1 г, 26%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 558.1 [М+1]⁺;

¹H NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 9.97 (s, 1H), 8.42 (s, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.34-7.29 (m, 2H), 5.34 (s, 1H), 3.80 (q, 2H), 2.46 (s, 3H), 0.87 (t, 3H).

[00288] Шаг C: этил 6-(бромометил)-4-(5-фторо-3',5'-бис(трифторметил)-[1,1-бифенил]-2-ил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

Этил 4-(5-фтор-3',5'-бис(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)-6-метил-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (5,69 г, 10,2 ммоль) вступал в реакцию с NBS (2,2 г, 12,2 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 1, Шаг B для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (3,57 г, 55%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.636.0 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 9.98 (s, 1H), 8.43 (s, 2H), 8.24 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.35-7.28 (m, 2H), 5.40 (s, 1H), 4.62 (dd, 2H), 3.88 (q, 2H), 0.89 (t, 3H).

[00289] Шаг D: (3S)-4-((5-(этоксикарбонил)-6-(5-фтор-3',5-бис(трифторметил)-[1,1-бифенил]-2-ил)-2-(тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-карбоксиловой кислота

Этил 6-(бромометил)-4-(5-фтор-3',5-бис(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (3,37 г, 5,3 ммоль) вступал в реакцию с (S)-морфолин-3-карбоксиловой кислотой (0,69 г, 5,3 ммоль) согласно процедуре, описанной в Примере 1, Шаг C для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (2,11 г, 58%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 687.1 [M+l]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 9.94 (br.s, 1Н), 8.44 (s, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.51-7.46 (m, 1H), 7.37-7.27 (m, 2H), 5.38 (s, 1H), 4.26-4.12 (m, 1H), 4.5-3.96 (m, 1H), 3.85-3.76 (m, 3H), 3.67-3.57 (m, 2H), 3.50-3.42 (m, 2H), 3.07-3.03 (m, 1H), 2.47-2.38 (m, 1H), 0.89 (t, 3H).

[00290] Пример 58:

2-(4-((6-(2-бромо-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-карбоксамидо) уксусная кислота

[00291] Шаг A: этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-((3-((2-этокси-2-оксоэтил)карбамоил)морфолино)метил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

4-((6-(2-бромо-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил), морфолин-3-карбоксиловая кислота (0,5 г, 0,9 ммоль) вступала в реакцию с этила гидрохлоридом 2-аминоацетатом (0,15 г, 1,1 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 53, для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,27 г, 47%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 638.2 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, CDCl₃): δ 7.89-7.84 (m, 1H), 7.54-7.46 (m, 1H), 7.39-7.30 (m, 2Н), 7.07-6.92 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.45-4.18 (m, 2H), 4.16-4.03 (m, 6H), 4.01-3.81 (m, 3H), 3.78-3.50 (m, 1H), 3.42-3.36 (m, 1H), 3.08-2.85 (m, 1H), 2.75-2.51 (m, 1H), 1.31-1.23 (m, 3H), 1.17-1.13 (m, 3H).

[00292] Шаг B: 2-(4-((6-(2-бромо-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-карбоксамидо) уксусная кислота

Смесь этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-((3-((2-этокси-2-оксоэтил) карбамоил) морфолино) метил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилата (0,2 г, 0,31 ммоль) и гидроксида натрия (0,13 г, 3,1 ммоль) в этаноле (6 мл) и воде (1 мл) размешивали при 25°C в течение 20 минут. Реакционный сироп довели до pH фактора 6-7 при помощи HCl, и сконцентрировали в вакууме. Остаток очистили колоночной хроматографией с силикагелем (DCM/MeOH (V/V) = 25/1) для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,14 г, 74%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.610.0 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 12.41 (br.s, 1Н), 9.94 (br.s, 1H), 8.60 (br.s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.57-7.54 (m, 1H), 7.38-7.33 (m, 1H), 7.25-7.21 (m, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.16-3.96 (m, 2H), 3.94-3.84 (m, 2H), 3.82-3.71 (m, 3H), 3.60-3.51 (m, 2H), 3.39-3.35 (m, 2H), 2.99-2.77 (m, 1H), 2.46-2.40 (m, 1H), 1.07-1.02 (m, 3H).

[00293] Пример 59:

1-((6-(2-бромо-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксиловая кислота

Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(бромометил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (1,92 г, 3,81 ммоль) вступал в реакцию с 4-гидроксипипиридин-2-карбоновая кислота (0,5 г, 3,81 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 28, для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (1,37 г, 65%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 553.2 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 12.41 (br.s, 1H), 9.86 (br.s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.59-7.54 (m, 1H), 7.45-7.35 (m, 1H), 7.28-7.20 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.09-5.01 (m, 1H), 4.40-4.30 (m, 3H), 3.99-3.94 (m, 3H), 3.76-3.66 (m, 1H), 2.07 (br.s, 2H), 1.06 (t, 3H).

[00294] Пример 60:

Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(((S)-3-(метокси(метил)карбамоил)морфолино)метил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

(3S)-4-((6-(2-бромо-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил), морфолин-3-карбоксиловая кислота (4 г, 7,2 ммоль) вступала в реакцию гидрохлоридом N,O-диметилгидроксиламина (0,84 г, 8,64 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 53, для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (1,5 г, 35%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 596.0 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 9.93 (br.s, 1Н), 8.04 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.43-7.38 (m, 1H), 7.26-7.20 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.20-4.05 (m, 1H), 3.98-3.88 (m, 4H), 3.82-3.79 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.70-3.56 (m, 3H), 3.25-3.15 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.65-2.58 (m, 1H), 1.07 (t, 3H).

[00295] Пример 61:

(3S)-4-((6-(2-бромо-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(4-(2-метоксил-2-оксоэтил)-тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-карбоксильная кислота

[00296] Шаг A: этил 2-(2-цианотиазол 4 ил) ацетат

К смеси нитрита терт-бутил (10 мл, 80 ммоль) и CuCN (7,28 г, 80 ммоль) в безводном ацетонитриле (30 мл) добавили раствор этила 2-(2-аминотиазол-4-ил)-ацетата (7,5 г, 40 ммоль) в безводном ацетонитриле (20 мл) по капле в течение 1 часа при 50°C, далее смесь размешивали при температуре в течение 2,5 часов. Смесь сконцентрировали в вакууме, и остаток очистили колоночной хроматографией с силикагелем (НЭ/EtOAc (V/V) = 25/1) для получения титульного соединения в виде желтоватой жидкости (2 г, 25%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

¹H NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 4.01 (q, 2Н), 3.72 (s, 2Н), 1.16 (t, 3Н).

[00297] Шаг B: Метил 2-(2-карбамимидоилтиазол-4-ил)ацетата гидрохлорид

Смесь этил 2-(2-цианотиазол-4-ил)ацетата (2,17 г, 11 ммоль), метилата натрия (0,84 г, 15,5 ммоль) и хлорида аммония (0,88 г, 16,5 ммоль) в безводном метаноле (50 мл) размешивали при 25°C в течение 24 часов под действием N2. Реакционную смесь отфильтровали, и фильтрат сконцентрировали в вакууме. Далее к остатку добавили ацетон (12 мл). Смесь размешивали в течение 3 часов и отфильтровали. Отжатый осадок промыли небольшим количеством ацетона для получения титульного соединения в виде желтоватого тела (1,63 г, 63%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 200.1 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, D₂O): δ 6.76 (s, 1Н), 3.77 (s, 3Н), 3.68 (s, 2H).

[00298] Шаг C: этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-2-(4-(2 метокси 2 оксоэтил)тиазол-2-ил)-6-метил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

Метил 2-(2-карбамимидоилтиазол-4-ил)ацетата гидрохлорид (2,35 г, 10 ммоль) вступал в реакцию с 2-бромо-4-фторбензальдегидом (2,03 г, 10 ммоль) и 3-оксобутаноатом этила (1,56 г, 12 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 1, Шаг A для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (2,48 г, 50%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 496.2 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-D₆): δ 9.84 (br.s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.55-7.20 (m, 3Н), 5.89 (s, 1Н), 3.92 (q, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.62 (s, 3Н), 2.47 (s, 3Н), 1.03 (t, 3Н).

[00299] Шаг D: этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(бромометил)-2-(4-(2-метокси-2-оксоэтил)тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-2-(4-(2-метокси-2-оксоэтил)тиазол-2-ил)-6-метил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (1 г, 2 ммоль) вступал в реакцию с NBS (0,39 г, 2,2 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 1, Шаг B для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,81 г, 70%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 574.1 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 9.88 (br.s, 1Н), 7.78 (s, 1H), 7.56-7.23 (m, 3H), 6.01 (s, 1H), 4.68 (dd, 2H), 3.98 (q, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 1.06 (t, 3H).

[00300] Шаг E: (3S)-4-((6-(2-бромо-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(4-(2-метокси-2-оксооксоэтил)тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-карбоксиловая кислота

Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(бромометил)-2-(4-(2-метокси-2-оксоэтил)тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (1,15 г, 2 ммоль) вступал в реакцию с (S)-морфолин-3-карбоксиловая кислота (0,39 г, 3 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 1, Шаг C для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,75 г, 60%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 625.0 [М+1]⁺;

¹H NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 9.93 (br.s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.43-7.37 (m, 1H), 7.21-7.17 (m, 1H), 6.02 (br.s, 1H), 4.37-4.09 (m, 2H), 4.06-3.94 (m, 3H), 3.91 (s, 2H), 3.83-3.74 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.55-3.49 (m, 2H), 3.11-3.08 (m, 1H), 2.50-2.34 (m, 1H), 1.06 (t, 3H).

[00301] Пример 62:

(3S)-4-((6-(2-бромо-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(4-(2-(метиламино)-2-оксоэтил)-тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-карбоксиловая кислота

[00302] Шаг A: 2-(2-(4-(2-бромо-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-6-метил-1,4-дигидропиримидин-2-ил)тиазол-4-ил)уксусная кислота

Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-2-(4-(2-метокси-2-оксоэтил)тиазол-2-ил)-6-метил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (1 г, 2 ммоль) вступал в реакцию с гидроксидом натрия (0,24 г, 6 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 58, Шаг B для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,87 г, 90%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными.

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з. 482.0 [М+1]⁺;

¹H NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 9.87 (br.s, 1Н), 7.79 (s, 1H), 7.53-7.21 (m, 3H), 5.99 (s, 1H), 4.01 (q, 2H), 3.92 (s, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.08 (t, 3H)

[00303] Шаг B: этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-метил-2-(4-(2-(метиламино)-2-оксоэтил) тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

Раствор 2-(2-(4-(2-бромо-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-6-метил-1,4-дигидропиримидин-2-ил) тиазол-4-ил) уксусная кислота (3 г, 6,2 ммоль), EDCHCl (1,55 г, 8,06 ммоль), НОAt (0,84 г, 6,2 ммоль) и DIPEA (1,6 г, 12,4 ммоль) в DMF (60 мл) охладили до 10°C и затем размешивали при -10°C в течение 30 минут. Далее гидрохлорид гексаметилентетрамина (0,63 г, 9,3 ммоль) добавили, и смесь размешивали в течение еще 1 часа. Смесь подогрели до 50°C и размешивали в течение 4 часов. Реакционный сироп разбавили EtOAc (150 мл) и промыли солевым раствором (100 мл × 6). Органический слой высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали в вакууме. Остаток очистили колоночной хроматографией с силикагелем (НЭ/EtOAc (V/V) = 3/1) для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (1,2 г, 39%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 496.2 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 9.84 (br.s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.55-7.20 (m, 3H), 5.89 (s, 1H), 3.92 (q, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.08 (t, 3H).

[00304] Шаг C: Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(бромометил)-2-(4-(2-(метиламино)-2-оксоэтил)тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-метил-2-(4-(2-(метиламино)-2-оксоэтил) тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (1 г, 2 ммоль) вступал в реакцию с NBS (0,39 г, 2,2 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 1, Шаг B для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,63 г, 55%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 573.0 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 9.83 (br.s, 1Н), 7.79 (s, 1H), 7.56-7.21 (m, 3Н), 6.04 (s,

[00305] Шаг D: (3S)-4-((6-(2-бромо-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(4-(2-(метиламино)-2-оксоэтил)тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфалин 3-карбоновая кислота

Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(бромометил)-2-(4-(2-(метиламино)-2-оксоэтил)тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (1,15 г, 2 ммоль) вступал в реакцию с (S)-морфолин-3-карбоксиловой кислотой (0,39 г, 3 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 1, Шаг C для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,66 г, 53%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 624.1 [М+1]⁺;

¹H NMR (400 МГц, DMSCO-d₆): δ 12.86 (br.s, 1H), 9.93 (br.s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.56-7.47 (m, 1H), 7.43-7.35 (m, 1H), 7.21-7.15 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.37-4.11 (m, 2H), 4.06-3.96 (m, 3H), 3.91 (s, 2H), 3.85-3.74 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.54-3.45 (m, 2H), 3.11-3.08 (m, 1H), 2.50-2.38 (m, 1H), 1.06 (t, 3H).

[00306] Пример 63:

4-((6-(2-бромо-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(4-(2-(изопропиламино)-2-оксоэтил)тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил) морфолин-3-карбоксиловая кислота

[00307] Шаг A: этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-2-(4-(2-(изопропиламино)-2-оксоэтил) тиазол-2-ил)-6-метил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

2-(2-(4-(2-бромо-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-6-метил-1,4-дигидропиримидин-2-ил) тиазол-4-ил) уксусная кислота (3 г, 6,2 ммоль) вступила в реакцию с изопропиламином (0,55 г, 9,3 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 62, Шаг B для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (1,46 г, 45%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.523.1 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 9.88 (br.s, 1Н), 7.75 (s, 1H), 7.51-7.20 (m, 3H), 5.92 (s, 1H). 4.01 (q, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.86-3.82 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.08 (t, 3H), 0.97-0.89 (m, 6H).

[00308] Шаг В: этил 4-(2 бромо 4 фторфенил)-6-(бромометил)-2-(4-(2-(изопропиламино)-2-оксоэтил)тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-2-(4-(2-(изопропиламино)-2-оксоэтил)тиазол-2-ил)-6-метил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (1,05 г, 2 ммоль) вступал в реакцию с NBS (0,39 г, 2,2 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 1, Шаг B для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,6 г, 50%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 601.0 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 9.88 (br.s, 1Н), 7.76 (s, 1H), 7.51-7.24 (m, 3Н), 6.01 (s, 1H), 4.68-4.57 (m, 2H), 4.06 (q, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.85-3.80 (m, 1H), 1.05 (t, 3Н), 0.97-0.84 (m, 6H).

[00309] Шаг C: 4-((6-(2-бромо-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(4-(2-(изопропиламино)-2-оксоэтил)тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-карбоновая кислота

Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(бромометил)-2-(4-(2-(изопропиламино)-2-оксоэтил) тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (1,2 г, 2 ммоль) вступал в реакцию с морфолин-3-карбоксиловая кислотой (0,39 г, 3 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 1, Шаг C для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,64 г. 49%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 652.2 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 12.83 (br.s, 1Н), 9.96 (br.s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.56-7.46 (m, 1H), 7.45-7.35 (m, 1H), 7.21-7.15 (m, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.38-4.12 (m, 2H), 4.09-3.94 (m, 3H), 3.93 (s, 2H), 3.89-3.75 (m, 3H), 3.50-3.45 (m, 2H), 3.12-3.08 (m, 1H), 2.53-2.38 (m, 1H), 1.06 (t, 3Н), 0.95-0.83 (m, 6H).

[00310] Пример 64:

Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-((2-карбамоил (с 2 оксиэтилами))морфолино)метил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

4-((6-(2-бромо-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-2-карбоксиловая кислота (0,5 г, 0,9 ммоль) вступала в реакцию с 2-аминоэтанолом (72 мг, 1,2 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 53 для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,32 г, 60%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з. 596.1 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 9.63 (s, 1Н), 8.01 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.59-7.56 (m, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 7.25-7.19 (m, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.72-4.68 (m, 1H), 4.03-3.92 (m, 5H), 3.71-3.61 (m, 1H), 3.43-3.39 (m, 2H), 3.17-3.14 (m, 2H), 2.99-2.81 (m, 1H), 2.67-2.39 (m, 1H), 2.34-2.21 (m, 2H), 1.05 (t, 3H).

[00311] Пример 65:

2-(4-((6-(2-бромо-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-2-карбоксамидо) уксусная кислота

[00312] Шаг A: этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-((2-((2-этокси-2-оксоэтил)карбамоил)морфолино)метил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

4-((6-(2-бромо-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил) метил) морфолин-2-карбоксиловая кислота (0,8 г, 1,45 ммоль) вступал в реакцию с гидрохлоридом этила 2-аминоацетата (0,31 г, 2,17 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 53, для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,76 г, 82%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 638.2 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 9.62 (br.s, 1H), 8.19 (br.s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.42-7.39 (m, 1H), 7.25-7.19 (m, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.12-4.07 (m, 2H), 4.06-4.03 (m, 1H), 4.02-3.99 (m, 2H), 3.98-3.89 (m, 3H), 3.83 (t, 2H), 3.73-3.64 (m, 1H), 3.17-2.97 (m, 1H), 2.86-2.69 (m, 1H), 2.46-2.22 (m, 2H), 1.21-1.16 (m, 3H), 1.06 (t, 3H).

[00313] Шаг B: 2-(4-((6-(2-бромо-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-2-карбоксамидо) уксусная кислота

Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-((2-((2-этокси-2-оксоэтил)карбамоил)морфолино)метил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (0,5 г, 0,8 ммоль) вступал в реакцию с гидроксидом натрия (0,32 г, 8 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 58, Шаг B для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,43 г, 88%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 610.2 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 12.27 (br.s, 1H), 9.63 (s, 1Н), 8.01 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.58-7.56 (m, 1H), 7.42-7.39 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.06-3.89 (m, 6H), 3.77-3.64 (m, 3H), 3.17-2.98 (m, 1H), 2.86-2.69 (m, 1H), 2.46-2.22 (m, 2H), 1.06 (t, 3H).

[00314] Пример 66:

Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(((1S)-2-(гидроксиметил)морфолино)метил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(бромометил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (1 г, 2 ммоль) вступал в реакцию с гидрохлоридом (S)-морфолин-2-илметанола (0,34 г, 2,2 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 25, Шаг B для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,25 г, 23%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 539.1 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, CDCl₃): δ 9.66 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.94 (d, 1Н), 7.56-7.48 (m, 1H), 7.40-7.32 (m, 1Н), 7.20-7.13 (m, 1Н), 6.02 (s, 1H), 3.98-3.34 (m, 7Н), 2.95-2.62 (m, 4Н), 2.45-2.00 (m, 2Н), 1.05 (t, 3Н).

[00315] Пример 67:

2-((4-((6-(2-бромо-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-ил)метил)-3-этокси-3-оксопропановая кислота

[00316] Шаг A: диэтил 2-((4-бензилморфолин-3-ил)метил)малонат

Диэтилмалонат (1,78 г, 11,1 ммоль), DMF (25 мл), гидроксид натрия (0,22 г, 5,55 ммоль) и 4-бензил-3-(бромометил) морфалин (1 г, 3,7 ммоль) (соединение синтезировали согласно процедуре, как описано в Helvetica Chimica Acta, 87 лет, 2004) по очереди добавили в высушенную колбу. Смесь размешивали при 80°C в течение 4 часов под действием N2 и охладили до 25°C. Реакционную смесь разбавили EtOAc (200 мл). Органический слой промыли солевым раствором (100 мл × 6), высушенный над безводной Na₂SO₄. Сырой продукт очистили колоночной хроматографией с силикагелем (НЭ/EtOAc (V/V) = 15/1) для получения титульного соединения в виде бесцветного масла (1,15 г, 89%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.350.3 [М+1]⁺;

¹H NMR (400 МГц, CDCl₃): δ 7.35-7.24 (m, 5Н), 4.20-4.15 (m, 4Н), 4.04 (d, 1Н), 3.81-3.79 (m, 1H), 3.70-3.68 (m, 1H), 3.60-3.54 (m, 2Н), 3.46-3.43 (m, 1H), 3.35 (d, 1H), 2.74-2.71 (m, 1Н), 2.51 (br.s, 1H), 2.39-2.35 (m, 1H), 2.26 (m, 1Н), 2.20-2.15 (m, 1Н), 1.29-1.25 (m, 6Н).

[00317] Шаг B: диэтил 2-(морфолин-3-илметил) малонат

Диэтил 2-((4 бензилморфолин-3-ил) метил) малонат (1 г, 2,86 ммоль) вступал в реакцию с Pd/C (10%, 0,1 г) согласно процедуре, как описано в Примере 34, Шаг C для получения титульного соединения в виде бесцветного масла (0,66 г, 89%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 260.2 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 4.17-4.06 (m, 4Н), 4.01-3.66 (m, 2Н), 3.55-3.42 (m, 2Н), 3.31-3.15 (m, 1Н), 3.08-2.87 (m, 2H), 2.54-2.50 (m, 1H), 2.47-2.23 (m, 1H), 1.86-1.69 (m, 1H), 1.23-1.16 (m, 6H).

[00318] Шаг C: диэтил 2-((4-((6-(2-бромо-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-ил)метил)малонат

Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(бромометил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (0,77 г, 1,53 ммоль) вступал в реакцию с диэтил 2-(морфолин-3-илметил) малонатом (0,4 г, 1,53 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 24, для получения титульного соединения в виде бледно-желтой твердой фазы (0,32 г, 47%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 681.1 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 9.67 (br.s, 1Н), 8.01 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.58-7.56 (m, 1H), 7.42-7.37 (m, 1H), 7.24-7.18 (m, 1H), 6.04 (m, 1H), 4.25-4.04 (m, 5H), 4.02-3.89 (m, 4H), 3.72-3.60 (m, 4H), 2.96-2.62 (m, 5H), 1.17-1.04 (m, 9H).

[00319] Шаг D: 2-((4-((6-(2-бромо-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-ил)метил)-3-этокси-3-оксопропановая кислота

Диэтил 2-((4-((6-(2-бромо-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-ил)метил)малонат (0,3 г, 0,44 ммоль), безводный этанол (6 мл) и раствор гидроксида натрия (17,6 мг, 0,44 ммоль) в воде (1 мл) добавили в высушенную колбу по очереди, далее смесь размешивали при 25°C в течение 4 часов. Смесь сконцентрировали в вакууме, и остаток очистили колоночной хроматографией с силикагелем (DCM/MeOH (V/V) = 25/1) для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,22 г, 75%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 653.1 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 13.03 (br.s, 1H), 9.72 (br.s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.25-7.21 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.23-4.10 (m, 2H), 4.4-3.87 (m, 5H), 3.75-3.59 (m, 3H), 2.97-2.90 (m, 1H), 2.81-2.66 (m, 3H), 2.60 (br.s, 1H), 1.18-1.04 (m, 6H).

[00320] Пример 68:

Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-((3-(3-гидрокси-2-(гидроксиметил)пропил) морфолино)метил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

[00321] Шаг A: 2-((4-бензилморфолин-3-ил) метил)пропан-1,3-диол

LiAlH4 (0,35 г, 9,32 ммоль) в высушенной колбе охладили до 0°C, и затем добавили безводный THF (15 мл). Смесь полностью размешали и добавили раствор диэтил 2-((4 бензилморфолин 3 ил) метил) малоната (0,93 г, 2,66 ммоль) в безводном THF (5 мл), далее смесь размешивали при 70°C в течение 6 часов и охладили до 30°C. К реакционной смеси добавили воду (0,5 мл), водный раствор гидроксида натрия (10%, 0,5 мл) и воду (3 мл), по очереди, далее смесь размешивали при 25°C в течение 10 минут и отфильтровали. Фильтрат сконцентрировали в вакууме, и остаток очистили колоночной хроматографией с силикагелем (НЭ/EtOAc (V/V) = 3/1) для получения титульного соединения в виде бесцветного масла (0,38 г, 54%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 266.3 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, CDCl₃): δ 7.33-7.29 (m, 5Н), 4.25 (d, 1H), 3.85-3.83 (m. 1H), 3.76-3.59 (m, 7Н), 3.33 (d, 1H), 2.77-2.74 (m, 1Н), 2.66 (br.s, 1Н), 2.31-2.27 (m, 1Н), 1.93-1.89 (m, 1Н), 1.84-1.80 (m, 1Н), 1.74-1.69 (m, 2Н).

[00322] Шаг B: 2-(морфолин-3-илметил) прогрупп, с 3 диолами

2-((4 бензилморфолин 3 ил)метил)пропан-1,3-диол (0,18 г, 0,68 ммоль) вступил в реакцию с Pd/C (10%, 25 мг) согласно процедуре, как описано в Примере 34, Шаг C для получения титульного соединения в виде бесцветного масла (0,1 г, 83%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 176.3 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, CH₃OH-d₄): δ 4.38-4.18 (m, 1H), 4.14-3.91 (m, 2H), 3.74-3.57 (m, 5H), 3.55-3.50 (m, 1H), 3.45-3.36 (m, 2H), 3.25 (br.s, 1H), 3.13-3.07 (m, 1H), 2.99-2.83 (m, 1H), 2.17-2.14 (m, 1H), 1.77-1.61 (m, 2H).

[00323] Шаг C: Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-((3-(3-гидрокси-2-(гидроксиметил)пропил)морфолино)метил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(бромометил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (0,34 г, 0,68 ммоль) вступал в реакцию с 2-(морфолин-3-илметил) пропан-1,3-диол (0,12 г, 0,68 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 25, Шаг B для предоставления названия, приходят к соглашению в виде желтой твердой фазы (0,18 г, 44%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 597.2 [М+1]⁴;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 9.86 (br.s, 1Н), 8.03 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H), 7.23-7.17 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.45-4.36 (m, 2H), 4.20-4.13 (m, 1H), 3.99 (q, 2H), 3.89-3.79 (m, 2H), 3.75-3.68 (m, 1H), 3.64-3.57 (m, 1H), 3.46-3.35 (m, 3H), 3.26-3.21 (m, 1H), 2.82-2.62 (m, 2H), 1.54-1.30 (m, 3H), 1.07 (t, 3H).

[00324] Пример 69:

4-((6-(2-бромо-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(5-метил-1,3,4 тиадиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-карбоксиловая кислота

[00325] Шаг A: δ-метил-1,3,4-тиадизол-2-карбонитрил

5-метил-1,3,4-тиадизол-2-амин (11,5 г, 100 ммоль) вступал в реакцию с CuCN (10,75 г, 120 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 61, Шаг A для получения титульного соединения в виде белой твердой фазы (1,6 г, 13%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з. 126.2 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, CDCl₃): δ 2.94 (s, 3Н).

[00326] Шаг B: δ-метил-1,3,4-тиадизол-2-карбоксимидамида гидрохлорид

5-метил-1,3,4-тиадизол-2-карбонитрил (1,25 г, 10 ммоль) вступал в реакцию с метоксидом натрия (0,54 г, 10 ммоль) и хлоридом аммония (0,64 г, 12 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 61, Шаг B для получения титульного соединения в виде желтоватого тела (1,25 г, 70%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 143.1 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, D₂O): δ 2.99 (s, 3Н).

[00327] Шаг C: Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-метил-2-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

5-метил-1,3,4-тиадизол-2-карбоксимидамида гидрохлорид (1,8 г, 10 ммоль) вступал в реакцию с 2-бромо-4-фторбензальдегид (2,03 г, 10 ммоль) и 3-оксобутаноат этил (1,56 г, 12 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 1, Шаг A для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (1,0 г, 25%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 440.9 [М+1]⁺;

¹H NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 10.24 (br.s, 1Н), 7.56-7.21 (m, 3Н), 5.98 (s, 1H), 3.93 (q, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.10 (t, 3H).

[00328] Шаг D: этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(бромометил)-2-(5-метил-1,3,4-тиадизол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-метил-2-(5-метил-1,3,4-тиадизол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (0,88 г, 2 ммоль) вступал в реакцию с NBS (0,36 г, 2 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 1, Шаг B для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,73 г, 70%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з. 517.2 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 10.25 (br.s, 1H), 7.57-7.20 (m, 3Н), 6.01 (s, 1H), 4.65-4.43 (m, 2H), 3.92 (q, 2H), 2.78 (s, 3Н), 1.08 (t, 3Н).

[00329] Шаг Е: 4-((6-(2-бромо-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(5-метил-1,3,4-тиадизол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-карбоксиловая кислота

Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(бромометил)-2-(5-метил-1,3,4-тиадизол-2-ил)-1.4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (1,04 г, 2 ммоль) вступал в реакцию с морфолин-3-карбоксиловой кислотой (0,26 г, 2 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 1, Шаг C для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,63 г, 55%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з. 568.1 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, CDCl₃): δ 9.85 (br.s, 1H), 7.33-6.98 (m, 3Н), 6.18 (s, 1H), 4.11-4.09 (m, 1H), 4.06 (q, 2Н), 4.02-4.01 (m, 1H), 3.95-3.88 (m, 1Н), 3.83-3.65 (m, 3Н), 3.58-3.45 (m, 1H), 3.23-3.13 (m, 1H), 2.74 (s, 3Н), 2.63-2.57 (m, 1Н), 1.13 (t, 3Н).

[00330] Пример 70:

4-((6-(2,4-дихлорофенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(1,3,4-тиадизол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-карбоксиловая кислота

[00331] Шаг A: 1,3,4-тиадиазол-2-карбонитрил

1.3.4-тиадизол-2-амин (4,05 г, 40 ммоль) вступал в реакцию с CuCN (7,2 г, 80 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 61, Шаг A для получения титульного соединения в виде красной жидкости (1,78 г, 40%). Соединение характеризировалось следующим спектральным данные:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з. 112.0 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 9.56 (s, 1H).

[00332] Шаг B: гидрохлорид 1,3,4-тиадизол-2-карбоксимидамида

1.3.4-тиадизол-2-карбонитрил (1,11 г, 10 ммоль) вступал в реакцию с метоксидом натрия (0,81 г, 15 ммоль) и хлоридом аммония (0,96 г, 18 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 61, Шаг B для получения титульного соединения в виде грязно-белой твердой фазы (1,15 г, 70%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.112.0 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, D₂O): δ 9.52 (s, 1H).

[00333] Шаг C: Этил 4-(2,4-дихлорофенил)-6-метил-2-(1,3,4-тиадизол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

Гидрохлорид 1,3,4-тиадизол-2-карбоксимидамида (1,43 г, 8,69 ммоль) вступал в реакцию с 2,4-дихлоробензальдегид (1,52 г, 8,69 ммоль) и 3-оксобутаноат этил (1,36 г, 10,5 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 1, Шаг A для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (1,83 г, 53%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 397.1 [М+1]⁺;

¹H NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 10.36 (br.s, 1H), 9.71 (s, 1H), 7.62-7.40 (m, 3H), 6.06 (s, 1H), 3.99 (q, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.06 (t, 3H).

[00334] Шаг D: этил 6-(бромометил)-4-(2,4-дихлорофенил)-2-(1,3,4-тиадизол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

Этил 4-(2,4-дихлорофенил)-6-метил-2-(1,3,4-тиадизол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5 карбоксилат (1 г, 2,5 ммоль) вступал в реакцию с NBS (0,5 г, 2,8 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 1, Шаг B для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,71 г, 60%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 475.1 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 10.38 (br.s, 1H), 9.70 (s, 1H), 7.61-7.38 (m, 3H), 6.05 (s, 1H), 4.65-4.48 (m, 2H), 4.01 (q, 2H), 1.06 (t, 3H).

[00335] Шаг E: 4-((6-(2,4-дихлорофенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(1,3,4-тиадизол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-карбоксиловая кислота

Этил 6-(бромометил)-4-(2,4-дихлорофенил)-2-(1,3,4-тиадизол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (0,7 г, 1,5 ммоль) вступал в реакцию с морфолин-3-карбоксиловой кислотой (0,2 г, 1,5 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 1, Шаг C для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,44 г, 56%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: δ 26.0 [М+1]⁺;

¹H NMR (400 МГц, CDCl₃): δ 9.17 (s, 1H), 7.41-7.39 (m, 1Н), 7.29-7.26 (m, 1Н), 7.21-7.17 (m, 1H), 6.23 (s. 1Н), 4.35-4.15 (m, 2Н), 4.10-3.92 (m, 4Н), 3.85-3.78 (m, 2Н), 3.62-3.51 (m, 1H), 3.25-3.15 (m, 1H), 2.65-2.59 (m, 1H), 1.10 (t, 3Н).

[00336] Пример 71:

4-((6-(2-бромо-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(1,3,4-тиадизол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-карбоксиловая кислота

[00337] Шаг A: этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-метил-2-(1,3,4-тиадизол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

Гидрохлорид 1,3,4-тиадизол-2-карбоксимидамида (1,43 г, 8,69 ммоль) вступал в реакцию с 2-бромо-4-фторбензальдегидом (1,76 г, 8,69 ммоль) и 3-оксобутаноатом этила (1,36 г, 10,5 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 1, Шаг A для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (1,74 г, 47%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з. 425.0 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 10.37 (br.s, 1H), 9.68 (s, 1H), 7.57-7.23 (m, 3Н), 6.01 (s, 1H), 4.03 (q, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.06 (t, 3H).

[00338] Шаг B: Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(бромометил)-2-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-метил-2-(1,3,4-тиадизол-2-ил)-1,4-дигидропиримидине-5 карбоксилат (1,06 г, 2,5 ммоль) вступал в реакцию с NBS (0,5 г, 2,8 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 1, Шаг B для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,89 г, 71%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 503.1 [М+1]⁴;

¹H NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 10.38 (br.s, 1H), 9.69 (s, 1H), 7.56-7.22 (m, 3H), 6.00 (s, 1H), 4.65-4.47 (m, 2H), 4.03 (q, 2H), 1.08 (t, 3H).

[00339] Шаг C: 4-((6-(2 бромо 4 фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-карбоксиловая кислота

Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(бромометил)-2-(1,3,4-тиадизол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (0,76 г, 1,5 ммоль) вступал в реакцию с морфолин-3-карбоксиловая кислотой (0,2 г, 1,5 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 1, Шаг C для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,6 г, 72%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 554.0 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, CDCl₃): δ 9.17 (s, 1H), 7.35-7.26 (m, 2Н), 7.01-6.97 (m, 1Н), 6.22 (s, 1H), 4.32-4.13 (m, 2Н), 4.11-3.91 (m, 4Н), 3.86-3.76 (m, 2Н), 3.61-3.49 (m, 1H), 3.26-3.14 (m, 1H), 2.66-2.58 (m, 1H), 1.13 (t, 3Н).

[00340] Пример 72:

4-((6-(2-хлоро-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(1,3,4-тиадизол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-карбоксиловая кислота

[00341] Шаг A: этил 4-(2-хлоро-4-фторфенил)-6-метил-2-(1,3,4-тиадизол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

Гидрохлорид 1,3,4-тиадизол-2-карбоксимидамида (1,43 г, 8,69 ммоль) вступал в реакцию с 2-хлоро-4-фторбензальдегидом (1,38 г, 8,69 ммоль) и 3-оксобутаноатом этила (1,36 г, 10,5 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 1, Шаг A для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (1,82 г, 55%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.381.0 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 10.36 (br.s, 1Н), 9.71 (s, 1H), 7.62-7.40 (m, 3H), 6.03 (s, 1H), 3.99 (q, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.10 (t, 3H).

[00342] Шаг B: Этил 6-(бромометил)-4-(2-хлоро-4-фторфенил)-2-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

Этил 4-(2-хлоро-4-фторфенил)-6-метил-2-(1,3,4-тиадизол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (0,76 г, 2 ммоль) вступал в реакцию с NBS (0,36 г, 2 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 1, Шаг B для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,46 г, 50%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 459.0 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 9.96 (br.s, 1H), 9.71 (s, 1H), 7.60-7.39 (m, 3Н), 6.01 (s, 1H), 4.59-4.41 (m, 2H), 4.01 (q, 2H), 1.03 (t, 3H).

[00343] Шаг C: 4-((6-(2-хлоро-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-карбоксиловая кислота

Этил 6-(бромометил)-4-(2-хлоро-4-фторфенил)-2-(1,3,4-тиадизол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (0,69 г, 1,5 ммоль) вступал в реакцию с морфолин-3-карбоксиловой кислотой (0,2 г, 1,5 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 1, Шаг C для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,47 г, 61%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 510.1 [М+1]⁺;

¹H NMR (400 МГц, CDCl₃): δ 9.18 (s, 1H), 7.34-7.26 (m, 1Н), 7.15-7.11 (m, 1Н), 6.96-6.92 (m, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.35-4.11 (m, 2Н), 4.09-3.98 (m, 4Н), 3.90-3.79 (m, 2Н), 3.61-3.50 (m, 1H), 3.26-3.13 (m, 1H), 2.61 (br.s, 1Н), 1.12 (t, 3Н).

[00344] Пример 73:

4-((6-(2,4-дифторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-карбоксиловая кислота

[00345] Шаг A: Этил 4-(2,4-дифторфенил)-6-метил-2-(1,3,4-тиадизол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

Гидрохлорид 1,3,4-тиадизол-2-карбоксимидамида (1,43 г, 8,69 ммоль) вступал в реакцию с 2,4-дифторбензальдегидом (1,23 г, 8,69 ммоль) и 3-оксобутаноатом этила (1,36 г, 10,5 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 1, Шаг A для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (1,3 г, 41%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 365.1 [М+1]⁺;

¹H NMR (400 МГц, CDCl₃): δ 9.15 (s, 1Н), 7.85 (br.s, 1Н), 7.30-7.27 (m, 1H), 6.83-6.78 (m, 2Н), 6.06 (s, 1H), 4.08 (q, 2Н), 2.48 (s, 3Н), 1.17 (t, 3Н).

[00346] Шаг B: этил 6-(бромометил)-4-(2,4-дифторфенил)-2-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

Этил 4-(2,4-дифторфенил)-6-метил-2-(1,3,4-тиадизол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (0,73 г.2 ммоль) вступал в реакцию с NBS (0,36 г, 2 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 1, Шаг B для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,53 г, 60%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 443.0 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, CDCl₃): δ 9.17 (s, 1Н), 7.86 (br.s, 1H), 7.30-7.27 (m, 1Н), 6.83-6.78 (m, 2Н), 6.05 (s, 1Н), 4.61-4.49 (m, 2Н), 4.06 (q, 2Н), 1.17 (t, 3Н).

[00347] Шаг C: 4-((6-(2,4-дифторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(1,3,4-тиадизол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-карбоксиловая кислота

Этил 6-(бромометил)-4-(2,4-дифторфенил)-2-(1,3,4-тиадизол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (0,66 г, 1,5 ммоль) вступал в реакцию с морфолин-3-карбоксиловой кислотой (0,2 г, 1,5 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 1, Шаг C для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,3 г, 41%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 494.1 [М+1]⁺;

¹H NMR (400 МГц, CDCl₃): δ 9.17 (s, 1Н), 7.31-7.28 (m, 1Н), 6.82-6.79 (m, 2Н), 6.05 (s, 1Н), 4.21-4.11 (m, 1H), 4.09-3.92 (m, 5Н), 3.85-3.78 (m, 2Н), 3.56-3.45 (m, 1H), 3.19-3.09 (m, 1Н), 2.62-2.56 (m, 1H), 1.12 (t, 3Н).

[00348] Пример 74:

2-(4-((6-(2-бромо-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-2-ил) уксусная кислота

Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(бромометил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (0,69 г, 1,37 ммоль) вступал в реакцию с гидрохлоридом 2-(морфолин-2-ил) уксусной кислоты (0,3 г, 1,65 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 3, для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,46 г, 60%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 567.1 [М+1];

¹Н NMR (400 МГц, CDCl₃): δ 9.57 (br.s, 1H), 7.85 (d, 1Н), 7.44 (d, 1H), 7.32-7.27 (m, 2Н), 6.98-6.94 (m, 1Н), 6.19 (s, 1H), 4.14-3.84 (m, 7Н), 2.78-2.35 (m, 6Н), 1.13 (t, 3Н).

[00349] Пример 75:

2-(4-((6-(2-хлоро-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-2-ил) уксусная кислота

Этил 6-(бромометил)-4-(2-хлоро-4-фторфенил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидине-5-карбоксилат (0,63 г, 1,37 ммоль) вступал в реакцию с гидрохлоридом 2-(морфолин-2-ил) уксусной кислоты (0,3 г.1,65 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 3, для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,38 г, 53%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 523.2 [М+1]⁺;

¹H NMR (400 МГц, CDCl₃): δ 9.57 (br.s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.44 (d, 1Н), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.13-7.11 (m, 1H), 6.93-6.89 (m, 1Н), 6.21 (s, 1Н), 4.08-3.82 (m, 7Н), 2.90-2.24 (m, 6Н), 1.13 (t, 3Н).

[00350] Пример 76:

2-(4-((6-(2,4-дихлорофенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-2-ил) уксусная кислота

Этил 6-(бромометил)-4-(2,4-дихлорофенил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5 карбоксилат (0,65 г, 1,37 ммоль) вступал в реакцию с гидрохлоридом 2-(морфолин-2-ил) уксусной кислоты (0,3 г, 1,65 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 3, для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,36 г, 49%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.539.2 [М+1]⁺;

¹H NMR (400 МГц, CDCl₃): δ 9.60 (br.s, 1H), 7.83 (d, 1Н), 7.59-7.54 (m, 1Н), 7.42 (d, 1H), 7.41-7.35 (m, 2Н), 6.19 (s, 1H), 4.08-3.93 (m, 3Н), 3.91-3.85 (m, 2Н), 3.84-3.79 (m, 2Н), 2.90-2.75 (m, 2Н), 2.73-2.56 (m, 2Н), 2.43-2.24 (m, 2Н), 1.08 (t, 3Н).

[00351] Пример 77:

Изопропил 4-((6-(2-бромо-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-карбоксилат

[00352] Шаг A: гидрохлорид изопропил морфолин-3-карбоксилата

К взвеси гидрохлорида морфолин-3-карбоксиловой кислоты (2 г, 12 ммоль) в изопропаноле (30 мл) добавили SOCl2 (1,9 г, 15,6 ммоль) при 5°C, далее смесь размешивали при 80°C в течение 6 часов. Смесь сконцентрировали в вакууме для получения титульного соединения в виде бледно-коричневого масла (2,39 г, 95%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 174.1 [М+1]⁺.

[00353] Шаг B: изопропил 4-((6-(2-бромо-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-карбоксилат

Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(бромометил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (2,52 г, 5 ммоль) вступал в реакцию с гидрохлоридом изопропил морфолин-3-карбоксилата (1,05 г, 5 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 24 для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (1,79 г, 60%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.595.0 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, CDCl₃): δ 9.78 (br.s, 1H), 7.85 (d, 1Н), 7.43 (d, 1Н), 7.34-7.26 (m, 2Н), 6.96-6.94 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.14-5.08 (m, 1Н), 4.29-4.19 (m, 1Н), 4.08-3.99 (m, 4Н), 3.95-3.91 (m, 1Н), 3.89-3.80 (m, 2Н), 3.47-3.40 (m, 1H), 3.17-3.07 (m, 1H), 2.54-2.48 (m, 1H), 1.30-1.25 (m, 6Н). 1.13 (t, 3Н).

[00354] Пример 78:

Изопропил 4-((6-(2,4-дихлорофенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-карбоксилат

Этил 6-(бромометил)-4-(2,4-дихлорофенил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (2,38 г, 5 ммоль) вступал в реакцию с гидрохлоридом изопропил морфолин-3-карбоксилата (1,05 г, 5 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 24, для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (1,79 г, 63%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 567.1 [М+1]⁺;

¹H NMR (400 МГц, CDCl₃): δ 9.79 (br.s, 1H), 7.86-7.84 (m, 1H), 7.43-7.41 (m, 1H), 7.40-7.38 (m, 1H), 7.30-7.24 (m, 1H), 7.17-7.14 (m, 1H), 6.21 (s, 1Н), 5.15-5.07 (m, 1H), 4.28-4.18 (m, 1Н), 4.10-3.99 (m, 4Н), 3.94-3.91 (m, 1Н), 3.89-3.80 (m, 2Н), 3.46-3.41 (m, 1H), 3.19-3.08 (m, 1Н), 2.53-2.49 (m, 1H), 1.29-1.23 (m, 6Н), 1.15 (t, 3Н).

[00355] Пример 79:

(пивалоилокси) метил 4-((6-(2,4-дихлорофенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-карбоксилат

К раствору 4-((6-(2,4-дихлорофенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-карбоксиловой кислоты (0,12 г, 0,23 ммоль) и TEA (0,06 г, 0,6 ммоль) в DMF (6 мл) добавили хлорометила пивалат (0,12 г, 0,8 ммоль). Далее смесь размешивали при 60°C в течение 3 часов и охладили до 25°C. К реакционной смеси добавили DCM (100 мл). Органический слой промыли солевым раствором (80 мл×6) и высушили над безводной Na₂SO₄. Сырой продукт очистили колоночной хроматографией с силикагелем (НЭ/EtOAc (V/V) = 8/1) для получения титульного соединения в виде желтого масла (0,09 г, 62%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 539.1 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, CDCl₃): δ 9.71 (br.s, 1Н), 7.85-7.83 (m, 1Н), 7.43 (d, 1Н), 7.39 (d, 1H), 7.30-7.23 (m, 1H), 7.18-7.14 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.87-5.79 (m, 2Н), 4.30-4.21 (m, 1Н), 4.9-3.98 (m, 5Н), 3.83-3.81 (m, 2Н), 3.55-3.49 (m, 1H), 3.25-3.15 (m, 1Н), 2.57-2.48 (m, 1Н), 1.25 (s, 9Н), 1.18 (t, 3Н).

[00356] Пример 80:

((Изопропоксикарбонил)окси)метил 4-((6-(2,4-дихлорофенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-карбоксилат

4-((6-(2,4-дихлорофенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-карбоксиловая кислота (0,22 г, 0,4 ммоль) вступал в реакцию с карбонатом хлорометила изопропила (0,25 г, 1,64 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 79 для получения титульного соединения в виде желтого масла (0,12 г, 47%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 641.1 [М+1]⁺;

¹H NMR (400 МГц, CDCl₃): δ 9.67 (br.s, 1H), 7.84 (br.s, 1Н), 7.43 (d, 1Н), 7.38 (d, 1Н), 7.31-7.23 (m, 1H), 7.18-7.14 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.82 (s, 2Н), 4.92-4.88 (m, 1H), 4.33-4.18 (m, 2Н), 4.15-4.03 (m, 3Н), 3.82 (br.s, 2Н), 3.56-3.52 (m, 1Н), 3.23-3.15 (m, 1Н), 2.56-2.46 (m, 1Н), 1.42-1.25 (m, 6Н), 1.13 (t, 3Н).

[00357] Пример 81:

Этил 4-(2,4-дихлорофенил)-6-((3-(изопропилкарбамоил)морфолино)метил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

[00358] Шаг A: N-изопропилморфолин-3-карбоксамид

Смесь гидрохлорида метил морфолин-3-карбоксилата (0,22 г, 1,2 ммоль) и пропан-2-амина (2,78 г, 47 ммоль) размешивали при 60°C в течение 12 часов под действием N2. Смесь сконцентрировали в вакууме для получения титульного соединения в виде коричневатого вязкого масла (0,2 г, 95%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 173.2 [М+1]⁺.

[00359] Шаг B: Этил 4-(2,4-дихлорофенил)-6-((3-(изопропилкарбамоил)морфолино)метил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

Этил 6-(бромометил)-4-(2,4-дихлорофенил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (0,57 г, 1,2 ммоль) вступал в реакцию с N-изопропилморфолин-3-карбоксамидом (0,21 г, 1,2 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 24, для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,2 г, 30%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.566.1 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, CDCl₃): δ 9.59 (s, 1H), 7.89-7.86 (m, 1Н), 7.49-7.39 (m, 2Н), 7.27-7.18 (m, 2Н), 6.22 (s, 1H), 4.31-4.18 (m, 1Н), 4.15-3.99 (m, 4Н), 3.95-3.83 (m, 2Н), 3.76-3.66 (m, 2Н), 3.30-3.27 (m, 1Н), 2.95-2.89 (m, 1Н), 2.65-2.49 (m, 1H), 1.26-1.11 (m, 6H), 1.07 (t, 3Н).

[00360] Пример 82:

Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-((3-(изопропилкарбамоил)морфолино)метил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4 дигидропиримидин-5-карбоксилат

Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(бромометил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (0,6 г, 1,2 ммоль) вступал в реакцию с N-изопропилморфолин-3-карбоксамидом (0,21 г, 1,2 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 24, для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,25 г, 35%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 594.1 [М+1]⁺;

¹H NMR (400 МГц, CDCl₃): δ 9.58 (s, 1Н), 7.88-7.85 (m, 1Н), 7.48 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.31-7.25 (m, 1Н), 6.98-6.93 (m, 1Н), 4.33-4.15 (m, 1H), 4.12-3.99 (m, 4Н), 3.93-3.82 (m, 2Н), 3.78-3.67 (m, 2Н), 3.29-3.22 (m, 1Н), 2.94-2.81 (m, 1Н), 2.66-2.62 (m, 1Н), 1.20-1.12 (m, 3Н), 1.08 (d, 3Н), 0.98 (d, 3Н).

[00361] Пример 83:

4-((6-(2-бромо-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(1-метил-1Н-1,2,4 триазол-3-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-2-карбоксиловая кислота

[00362] Шаг A: 1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-карбонитрил

1H-1,2,4-триазол-3-карбонитрил (2,35 г, 25 ммоль) вступал в реакцию с йодометаном (3,53 г, 25 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 48, Шаг A для получения титульного соединения в виде белой твердой фазы (2,3 г, 85%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 109.0 [М+1]⁺.

^lH NMR (400 МГц, CDCl₃): δ 8.29 (s, 1Н), 3.19 (s, 3Н).

[00363] Шаг B: гидрохлорид 1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксимидамид

1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-карбонитрил (20 г, 185 ммоль) вступал в реакцию с метоксидом натрия (14 г, 295 ммоль) и хлоридом аммония (14,8 г, 277,5 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 61, Шаг B для получения титульного соединения в виде белой твердой фазы (23,44 г, 78,8%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з. 126.1 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, D₂O): δ 8.40 (s, 1Н), 3.89 (s, 3Н).

[00364] Шаг C: Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-метил-2-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

Гидрохлорид 1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксимидамида (3,3 г, 20 ммоль) вступал в реакцию с 2-бромо-4-фторбензальдегидом (4 г, 20 ммоль) и 3-оксобутаноатом этила (2,6 г, 20 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 1, Шаг A для получения титульного соединения в виде белой твердой фазы (5,3 г, 63%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.422.1 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, CDCl₃): δ 8.03 (s, 1H), 7.39-6.93 (m, 3Н), 6.15 (s, 1Н), 4.07-4.02 (m, 2Н), 3.96 (s, 3Н), 2.53 (s, 3Н), 1.14 (t, 3Н).

[00365] Шаг D: Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(бромометил)-2-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1,4-дигидропиримидин-карбоксилат-5

Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-метил-2-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (5 г, 12 ммоль) вступал в реакцию с NBS (2,1 г, 12 ммоль) в хлороформе (150 мл) согласно процедуре, как описано в Примере 1, Шаг B для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (2,4 г, 40%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.501.0 [М+1]⁺;

¹H NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 9.81 (br.s, 1Н), 8.06 (s, 1H), 7.35-6.90 (m, 3Н), 6.11 (s, 1H), 4.23 (q, 2H), 4.01 (q, 2H), 3.92 (s, 3H), 1.15 (t, 3H).

[00366] Шаг E: 4-((6-(2-бромо-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-2-карбоксиловая кислота

Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(бромометил)-2-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (1 г, 2 ммоль) вступал в реакцию с гидрохлоридом морфолин-2-карбоксиловой кислоты (0,34 г, 2 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 1, Шаг C для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,42 г, 38%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.551.1 [М+1]⁺;

¹H NMR (400 МГц, CDCl₃): δ 8.09 (s, 1H), 7.36-6.93 (m, 3Н), 6.20 (s, 1Н), 4.20-3.99 (m, 4Н), 3.95 (s, 3Н), 3.93-3.80 (m, 3Н), 2.73-2.36 (m, 4Н), 1.09 (t, 3Н).

[00367] Пример 84:

2-(4-((6-(2-бромо-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-2-ил) уксусная кислота

Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(бромометил)-2-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (1 г, 2 ммоль) вступал в реакцию с гидрохлоридом 2-(морфолин-2-ил) уксусной кислоты (0,36 г, 2 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 1, Шаг C для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,47 г, 42%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з. 565.1 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, CDCl₃): δ 8.09 (s, 1Н), 7.34-6.94 (m, 3Н), 6.22 (s, 1H), 4.13-3.84 (m, 7H), 3.95 (s, 3H), 2.94-2.18 (m, 6H), 1.14-1.11 (m, 3H).

[00368] Пример 85:

2-(4-((6-(2-бромо-4-фторфенил)-2-(3-циано-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-5-(этоксикарбонил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-2-ил) уксусная кислота

[00369] Шаг A: этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксилат

Смесь карбамида (2,90 г, 48 ммоль), 3-оксобутаноата этила (5,22 г, 40 ммоль), 2-бромо-4 фторбензальдегида (8,12 г, 40 ммоль), хлоротриметилсилана (3,75 г, 35 ммоль) и йодида натрия (4,85 г, 35 ммоль) в безводном ацетонитриле (50 мл) размешивали при 25°C в течение 12 часов в темноте. Смесь отфильтровали, и отжатый осадок промыли небольшим количеством ацетонитрила для получения титульного соединения в виде белой твердой фазы (5,72 г, 40%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 357.0 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 9.80 (br.s, 1H), 9.22 (br.s, 1H), 6.97-6.85 (m, 3H), 6.10 (s, 1H), 4.06 (q, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.12 (t, 3H).

[00370] Шаг B: Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-2-хлоро-6-метил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

Смесь этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксилата (3,56 г, 10 ммоль) и POCl₃ (15 мл) размешивали при 110°C в течение 4 часов под действием N2, затем охладили до 25°С. POCl₃ удалили в вакууме, и остаток растворили в хлороформе (100 мл). Далее смесь довели до pH фактора 6-8 концентрированным раствором аммиака. Органическую фазу промыли солевым раствором (80 мл×3), высушили над Na₂SO₄ и отфильтровали. Фильтрат сконцентрировали в вакууме. Остаток очистили колоночной хроматографией с силикагелем (НЭ/EtOAc (V/V) = 5/1) для получения титульного соединения в виде белой твердой фазы (1,73 г, 46%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 375.0 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 9.82 (br.s, 1Н), 6.92-6.83 (m, 3Н), 6.12 (s, 1H), 4.08 (q, 2Н), 2.52 (s, 3Н), 1.08 (t, 3Н).

[00371] Шаг C: Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-2-(3-циано-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-6-метил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-2-хлоро-6-метил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (3,77 г, 10 ммоль) вступал в реакцию с 1Н-1,2,4-триазол-3-карбонитрилом (2,82 г, 30 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 48, Шаг A для получения титульного соединения в виде бледно-желтой твердой фазы (2,16 г, 50%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 433.0 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 9.68 (br.s, 1Н), 8.14 (s, 1H), 7.53-7.19 (m, 3Н), 6.12 (s, 1H), 4.06 (q, 2Н), 2.46 (s, 3Н), 1.12 (t, 3Н).

[00372] Шаг D: этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(бромометил)-2-(3-циано-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-2-(3-циано-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-6-метил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (0,35 г, 0,8 ммоль) вступал в реакцию с NBS (0,14 г, 0.81 ммоль) в хлороформе (15 мл) согласно процедуре, как описано в Примере 1, Шаг B для получения титульного соединения как бледное желтое масло (0,33 г, 80%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 511.0 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 9.67 (br.s, 1Н), 8.15 (s, 1H), 7.52-7.18 (m, 3Н), 6.10 (s, 1H), 4.59-4.40 (m, 2H), 4.09 (q, 2H), 1.10 (t, 3H).

[00373] Шаг E: 2-(4-((6-(2-бромо-4-фторфенил)-2-(3-циано-1H-1,2,4-триазол-1-ил)-5-(этоксикарбонил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-2-ил) уксусная кислота

Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(бромометил)-2-(3-циано-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (0,32 г, 0,62 ммоль) вступал в реакцию с гидрохлоридом 2-(морфолин-2-ил) уксусной кислоты (0,2 г, 1,1 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 1, Шаг C для получения титульного соединения в виде бледно-желтой твердой фазы (0,14 г, 40%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 576.1 [M+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, _DMSO-d6): δ 12.3 (br.s, 1H), 9.46 (br.s, 1Н), 7.75 (s, 1H), 7.59-7.57 (m, 1H), 7.50-7.39 (m, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.14-4.02 (m, 1H), 4.07-3.88 (m, 4H), 3.83-3.52 (m, 2H), 2.92-2.62 (m, 2H), 2.48-2.35 (m, 2H), 2.32-2.05 (m, 2H), 1.04 (t, 3H).

[00374] Пример 86:

4-((6-(2-бромо-4-фторфенил)-2-(3-циано-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-5-(этоксикарбонил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-2-карбоксиловая кислота

Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(бромометил)-2-(3-циано-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (0,32 г, 0,63 ммоль) вступал в реакцию с гидрохлоридом морфолин-2-карбоксиловой кислоты (0,13 г, 0,75 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 3 для получения титульного соединения в виде бледно-желтой твердой фазы (0,15 г, 42%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 562.1 [М+1]⁺;

¹H NMR (400 МГц, CDCl₃): δ 9.17 (s, 1H), 8.03 (s, 1Н), 7.85 (s, 1Н), 7.58-7.22 (m, 3Н), 6.07 (s, 1Н), 4.11-3.97 (m, 2Н), 3.86-3.71 (m, 2Н), 3.67-3.41 (m, 4Н), 3.25-2.91 (m, 3Н), 1.05 (t, 3Н).

[00375] Пример 87:

4-((6-(2-бромо-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-карбоксиловая кислота

[00376] Шаг A: Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-метил-2-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-2хлоро-6-метил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (15,04 г, 40 ммоль) вступал в реакцию с 1Н-1,2,4-триазолом (8,28 г, 120 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 48, Шаг A для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (9,8 г, 60%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 408.1 [М+1]⁺;

¹H NMR: (400 МГц, CDCl₃): δ 9.80 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.29-6.97 (m, 3H), 6.12 (s, 1H). 4.06 (q, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.08 (t, 3H).

[00377] Шаг B: Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(бромометил)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-метил-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (1,23 г, 3 ммоль) вступал в реакцию с NBS (0,54 г, 3 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 1, Шаг B для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (1,02 г, 70%).

Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з. 486.0 [М+1]⁺;

¹H NMR: (400 МГц, CDCl₃): δ 9.82 (s, 1Н), 8.90 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.27-6.95 (m, 3H), 6.10 (s, 1H), 4.56-4.41 (m, 2H), 4.05 (q, 2H), 1.07 (t, 3H).

[00378] Шаг C: 4-((6-(2-бромо-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-карбоксиловая кислота

Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(бромометил)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (1,75 г, 3,6 ммоль) вступал в реакцию с гидрохлоридом морфолин-3-карбоксиловой кислоты (0,6 г, 3,6 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 1, Шаг C для получения титульного соединения в виде бледно-желтой твердой фазы (0,6 г, 31%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з. 537.1 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, CDCl₃): δ 9.80 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.03 (s, 1 Н), 7.36-6.97 (m, 3Н), 6.17 (s, 1Н), 4.20-4.00 (m, 4Н), 3.85-3.62 (m, 4Н), 3.58-3.45 (m, 1H), 3.22-3.11 (m, 1H), 2.62-2.56 (m, 1Н), 1.12 (t, 3Н).

[00379] Пример 88:

4-((6-(2-бромо-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-2-карбоксиловая кислота

Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(бромометил)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (0,5 г, 1,03 ммоль) вступал в реакцию с гидрохлоридом морфолин-2-карбоксиловой кислоты (0,21 г, 1,23 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 1, Шаг C для получения титульного соединения в виде бледно-желтой твердой фазы (0,18 г, 33%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 537.1 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, CDCl₃): δ 9.60 (s, 1Н), 9.08 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.58-7.23 (m, 3Н), 6.06 (s, 1H), 4.16-3.88 (m, 7Н), 2.68-2.32 (m, 4Н), 1.19 (t, 3Н).

[00380] Пример 89:

2-(4-((6-(2-бромо-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-2-ил) уксусная кислота

Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(бромометил)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (0,5 г, 1,03 ммоль) вступал в реакцию с гидрохлоридом 2-(морфолин-2-ил) уксусной кислоты (0,19 г, 1,03 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 1, Шаг C для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,22 г, 39%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 551.1 [М+1]⁺;

¹H NMR (400 МГц, CDCl₃): δ 9.55 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.04 (s, 1Н), 7.35-6.98 (m, 3Н), 6.17 (s, 1Н), 4.15-3.82 (m, 7Н), 2.67-2.37 (m, 6Н), 1.12 (t, 3Н).

[00381] Пример 90:

2-(4-((6-(2-бромо-4-фторфенил)-2-(1-(2-этокси-2-оксоэтил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-5-(этоксикарбонил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-2-ил)уксусная кислота

[00382] Шаг A: Этил 2-(3-циано-1Н-1,2,4-триазол-1-ил) ацетат

Этил 2-бромоацетат (8,88 г, 53,15 ммоль) вступал в реакцию с 1Н-1,2,4-триазол-3 карбонитрилом (5 г, 53,15 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 48, Шаг A для получения титульного соединения в виде белой твердой фазы (8 г, 84%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 181.2 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, CDCl₃): δ 8.34 (s, 1H), 5.06 (s, 2Н), 4.31 (q, 2Н), 1.32 (t, 3Н).

[00383] Шаг B: гидрохлорид метил 2-(3-карбамимидоил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)ацетата

Этил 2-(3-циано-1Н-1,2,4-триазол-1-ил) ацетат (2 г, 11,2 ммоль) вступал в реакцию с метоксидом натрия (0,85 г, 15,68 ммоль) и хлоридом аммония (0,89 г, 16,8 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 61, Шаг B для получения титульного соединения в виде белой твердой фазы (1,35 г, 55%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з. 184.2 [М+1]⁺;

¹H NMR (400 МГц, D₂O): δ 8.60 (s, 1Н), 8.34 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.73 (s, 3H).

[00384] Шаг C: этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-2-(1-(2 этокси 2 оксоэтил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-6-метил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

Гидрохлорид метил 2-(3-карбамимидоил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил) ацетата (0,6 г, 2,73 ммоль) вступал в реакцию с 2-бромо-4-фторбензальдегидом (0,55 г, 2,73 ммоль) и 3-оксобутаноатом этила (0,35 г, 2,73 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 1, Шаг A для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,6 г, 45%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 494.1 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, CDCl₃): δ 8.21 (s, 1H), 7.39-7.35 (m, 1Н), 7.28-7.26 (m, 1Н), 6.97-6.94 (m, 1Н), 6.16 (s, 1H), 5.05 (s, 2Н), 4.25 (q, 1H), 4.05 (q, 1Н), 2.52 (br.s, 3Н), 1.28 (t, 3Н), 1.12 (t, 3Н).

[00385] Шаг D: Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(бромометил)-2-(1-(2-этокси-2-оксоэтил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-2-(1-(2-этокси-2-оксоэтил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-6-метил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (0,45 г, 0,91 ммоль) вступал в реакцию с NBS (0,16 г, 0,91 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 1, Шаг B для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,36 г, 69%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 572.0 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, CDCl₃): δ 8.23 (s, 1Н), 7.45-7.41 (m, 1Н), 7.31-7.27 (m, 1Н), 7.03-6.99 (m, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.03 (s, 2Н), 4.99 (d, 1H), 4.67 (d, 1Н), 4.26 (q, 2Н), 4.13 (q, 2Н), 1.29 (t, 3Н), 1.17 (t, 3Н).

[00386] Шаг E: 2-(4-((6-(2-бромо-4-фторфенил)-2-(1-(2-этокси-2-оксоэтил)-1Н-1,2.4-триазол-3-ил)-5-(этоксикарбонил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-2-ил) уксусная кислота

Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(бромометил)-2-(1-(2-этокси-2-оксоэтил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (0,57 г, 1 ммоль) вступал в реакцию с гидрохлоридом 2-(морфолин-2-ил) уксусной кислоты (0,3 г, 1,65 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 1, Шаг C для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,34 г, 53%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 637.2 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, CDCl₃): δ 8.23 (s, 1Н), 7.34-7.30 (m, 1Н), 7.28-7.26 (m, 1Н), 6.96-6.92 (m, 1Н), 6.24 (s, 1H), 5.3 (s, 2Н), 4.24 (q, 2Н), 4.13-3.82 (m, 7Н), 2.80-2.15 (m, 6Н), 1.28 (t, 3Н), 1.14 (t, 3Н).

[00387] Пример 91:

4-((6-(2-бромо-4-фторфенил)-2-(1-(2-этокси-2-оксоэтил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-5-(этоксикарбонил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-2-карбоксиловая кислота

Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(бромометил)-2-(1-(2 этокси 2 оксоэтил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (0,57 г, 1 ммоль) вступал в реакцию с гидрохлоридом морфолин-2-карбоксиловой кислоты (0,2 г, 1,2 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 1, Шаг C для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,13 г, 20%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 623.1 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, CDCl₃): δ 8.21 (s, 1H), 7.34-7.26 (m, 2Н), 6.97-6.96 (m, 1Н), 6.22 (s, 1H), 5.03 (s, 2Н), 4.42-4.35 (m, 1H), 4.30-4.22 (m, 4Н), 4.04-3.99 (m, 2Н), 3.97-3.72 (m, 2Н), 2.92-2.69 (m, 4Н), 1.30 (t, 3Н), 1.12 (t, 3Н).

[00388] Пример 92:

1-((6-(2-бромо-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)пирролидин-2-карбоксиловая кислота

Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(бромометил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидине-5-карбоксилат (1 г, 2 ммоль) вступал в реакцию с пирролидин-2-карбоксиловой кислотой (0,23 г, 2 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 28 для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,27 г, 25%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 537.1 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, CDCl₃): δ 7.85 (br.s, 1Н), 7.63-7.56 (m, 2Н), 7.40-7.33 (m, 2Н), 7.9-7.07 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.81-4.64 (m, 1H), 4.22-4.12 (m, 1H), 4.07 (q, 2Н), 3.95-3.68 (m, 2Н), 2.95-2.86 (m, 1H), 2.44-2.34 (m, 2Н), 2.09-1.92 (m, 2Н), 1.10 (t, 3Н).

[00389] Пример 93:

1-((6-(2-бромо-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)пиперидин-2-карбоксиловая кислота

Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(бромометил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (1 г, 2 ммоль) вступал в реакцию с пиперидин-2-карбоксиловой кислотой (0,26 г, 2 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 28, для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,3 г, 27%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 551.0 [М+1]⁺;

¹H NMR (400 МГц, CDCl₃): δ 7.84-7.80 (m, 2Н), 7.50 (br.s, 1H), 7.33-7.26 (m, 2Н), 7.05-6.95 (m, 1Н), 6.14 (s, 1Н), 4.45-4.35 (m, 1Н), 4.05 (q, 2Н), 3.75-3.45 (m, 4Н), 2.15-1.95 (m, 2Н), 1.78-1.45 (m, 4Н), 1,10 (t, 3Н).

[00390] Пример 94:

(25)-1-((6-(2-бромо-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)пирролидин-2-карбоксиловая кислота

Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(бромометил)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (0,5 г, 1,03 ммоль) вступал в реакцию с (S)-пирролидин-2-карбоксиловой кислотой (0,12 г, 1,03 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 28, для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,18 г, 33%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 521.1 [М+1]⁺;

¹H NMR (400 МГц, CDCl₃): δ 9.23 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.37-7.02 (m, 3H), 6.15 (d, 1H), 4.63-4.62 (m, 1H), 4.35-4.25 (m, 2H), 4.05 (q, 2H), 3.83-3.75 (m, 1H), 2.95-2.85 (m, 1H), 2.45-2.34 (m, 2H), 2.09-1.95 (m, 2H), 1.12 (t, 3H).

[00391] Пример 95:

4-((6-(2-хлоро-4-фторфенил)-2-(3,5-дифторпиридин-2-ил)-5-(этоксикарбонил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-карбоксиловая кислота

Этил 6-(бромометил)-4-(2-хлоро-4-фторфенил)-2-(3.5-дифторпиридин-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (0,75 г, 1,53 ммоль) (соединение синтезировали согласно процедуре, как описано в US 7074784) вступал в реакцию с морфолин-3-карбоксиловой кислотой (0,2 г, 1,53 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 28, для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,54 г, 65%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 539.1 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 9.75 (s, 1Н), 8.55 (d, 1H), 8.05-7.95 (m, 1H), 7.45-7.35 (m, 2H), 7.25-7.15 (m, 1H), 6.0 (s, 1H), 4.30-4.04 (m, 2H), 4.02-3.92 (m, 3H), 3.84-3.72 (m, 2H), 3.68-3.52 (m, 2H), 3.11-3.07 (m, 1H), 2.55-2.39 (m, 1H), 1.06 (t, 3H).

[00392] Пример 96:

2-(4-((6-(2-бромо-4-фторфенил)-2-(3,5-дифторпиридин-2-ил)-5-(этоксикарбонил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-ил) уксусная кислота

Этил 6-(бромометил)-4-(2-хлоро-4-фторфенил)-2-(3,5-дифторпиридин-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (0,82 г, 1,53 ммоль) (состав синтезировали в соответствии с процедурой, как описано в US 7074784) вступал в реакцию с гидрохлоридом 2-(морфолин-3-ил) уксусной кислоты (0,28 г, 1,53 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 28, для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,38 г, 42%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 597.1 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 9.75 (s, 1Н), 8.55 (d, 1Н), 8.05-7.95 (m, 1Н), 7.58-7.55 (m, 1Н), 7.44-7.38 (m, 1Н), 7.24-7.18 (m, 1H), 4.19-3.90 (m, 4Н), 3.77-3.53 (m, 4Н), 3.11-2.69 (m, 3Н), 2.51-2.41 (m, 2Н), 1.07 (t, 3Н).

[00393] Пример 97:

2-(4-((6-(2-хлоро-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(3-фторпиридин-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-ил) уксусная кислота

[00394] Шаг A: этил 4-(2-хлоро-4-фторфенил)-2-(3-фторпиридин-2-ил)-6-метил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

Гидрохлорид 3-фторпиколинимидамид (5,53 г, 31,5 ммоль) вступал в реакцию с 2-хлоро-4-фторбензальдегидом (5 г, 31,5 ммоль) и 3-оксобутаноатом этила (4,1 г, 31,5 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 1, Шаг A для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (5,56 г, 45%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 392.1 [М+1]⁺;

¹H NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 10.03 (s, 1H), 8.80-8.16 (d, 1Н), 7.78 (dd, 1H), 7.67-7.44 (m, 2H), 7.36 (dd, 1H). 7.04-6.92 (m, 1H). 6.27 (s. 1H), 4.08 (q, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.10 (t, 3H).

[00395] Шаг В: Этил 6-(бромометил)-4-(2-хлоро-4-фторфенил)-2-(3-фторпиридин-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

Этил 4-(2-хлоро-4-фторфенил)-2-(3-фторпиридин-2-ил)-6-метил-1, 4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (3 г, 7,7 ммоль) вступал в реакцию с NBS (1,51 г, 8,47 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 1, Шаг B для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (2,2 г.62%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 470.0 [М+1]⁺;

¹H NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 10.75 (s, 1H), 8.50-8.32 (m, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.65-7.43 (m, 2H), 7.36-7.26 (m, 1H), 7.04-6.91 (m, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.89-4.67 (m, 2H),4.18(q, 2H), 1.10 (t, 3H).

[00396] Шаг C: 2-(4-((6-(2-хлоро-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(3-фторпиридин-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-ил) уксусная кислота

Этил 6-(бромометил)-4-(2-хлоро-4-фторфенил)-2-(3-фторпиридин-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (0,72 г, 1,53 ммоль) вступал в реакцию с гидрохлоридом 2-(морфолин-3-ил) уксусной кислоты (0,28 г, 1,53 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 1, Шаг C для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,39 г, 48%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 535.2 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 9.80 (s, 1Н), 8.59-8.51 (m, 1H), 7.62-7.51 (m, 2H), 7.42-7.35 (m, 2H), 7.17-7.12 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.20-3.91 (m, 4H), 3.81-3.52 (m, 4H), 3.11-2.65 (m, 3H), 2.56-2.45 (m, 2H), 1.05 (t, 3H).

[00397] Пример 98:

4-((6-(2,4-дихлорофенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(3-фторпиридин-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-карбоксиловая кислота

[00398] Шаг A: Этил 4-(2,4-дихлорофенил)-2-(3-фторпиридин-2-ил)-6-метил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

Гидрохлорид 3-фторпиколинимидамида (5,53 г, 31,5 ммоль) вступал в реакцию с 2,4-дихлоробензальдегидом (5,51 г, 31,5 ммоль) и 3-оксобутаноатом этила (4,1 г, 31,5 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 1, Шаг A для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (6,94 г, 54%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.408.1 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 10.02 (s, 1H), 8.78-8.25 (m, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.65-7.42 (m, 2Н), 7.25-7.11 (m, 2Н), 6.31 (s, 1Н), 4.08 (q, 2Н), 2.46 (s, 3Н), 1.16 (t, 3Н).

[00399] Шаг B: этил 6-(бромометил)-4-(2,4-дихлорофенил)-2-(3-фторпиридин-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

Этил 4-(2,4-дихлорофенил)-2-(3-фторпиридин-2-ил)-6-метил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (3,14 г, 7,7 ммоль) вступал в реакцию с NBS (1,51 г, 8,47 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 1, Шаг B для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (2,44 г, 65%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з. 486.0 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO - d₆): δ 10.08 (s, 1H), 8.71-8.49 (m, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.65-7.42 (m, 2H), 7.25-7.11 (m, 2H), 6.23 (s, 1H), 4.65-4.56 (m, 2H), 4.10 (q, 2H), 1.10 (t, 3H).

[00400] Шаг C: 4-((6-(2,4-дихлорофенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(3-фторпиридин-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-карбоксиловая кислота

Этил 6-(бромометил)-4-(2,4-дихлорофенил)-2-(3 фторпиридин 2 ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (0,75 г, 1,53 ммоль) вступал в реакцию с морфолин-3-карбоксиловой кислотой (0,2 г, 1,53 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 1, Шаг C для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,34 г, 41%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.537.1 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 9.83 (s, 1Н), 8.59-8.50 (m, 1H), 7.62-7.50 (m, 3Н), 7.42-7.37 (m, 2Н), 6.07 (s, 1H), 4.29-4.04 (m, 2Н), 4.01-3.91 (m, 3Н), 3.85-3.82 (m, 1H), 3.74-3.71 (m, 1H), 3.66-3.64 (m, 1Н), 3.61-3.52 (m, 1H), 3.11-3.07 (m, 1Н), 2.54-2.41 (m, 1H), 1.07 (t, 3Н).

[00401] Пример 99:

4-((6-(2-хлоро-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(пиридин-3-ил 3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-карбоксиловая кислота

[00402] Шаг A: Этил 4-(2-хлоро-4-фторфенил)-6-метил-2-(пиридин-3-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

Гидрохлорид никотинимидамида (4,97 г, 31,5 ммоль) вступал в реакцию с 2-хлоро-4 фторбензальдегидом (5 г, 31,5 ммоль) и 3-оксобутаноатом этила (4,1 г, 31,5 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 1, Шаг A для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (5,89 г, 50%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 374.1 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 9.88 (s, 1H), 9.08 (d, 1H), 8.75-8.65 (m, 1H), 8.30-8.20 (m, 1Н), 7.78-7.68 (m, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.04-6.92 (m, 1Н), 6.23 (s, 1H), 4.08 (q, 2Н), 2.26 (s, 3Н), 1.16 (t, 3Н).

[00403] Шаг B: Этил 6-(бромометил)-4-(2-хлоро-4-фторфенил)-2-(пиридин-3-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

Этил 4-(2-хлоро-4-фторфенил)-6-метил-2-(пиридин-3-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (5 г, 13,4 ммоль) вступал в реакцию с NBS (2,87 г, 16,1 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 1, Шаг B для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (4,25 г, 70%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 452.0 [М+1]⁺;

¹H NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 11.03 (s, 1Н), 9.08 (d, 1Н), 8.75-8.65 (m, 1Н), 8.30-8.19 (m, 1Н), 7.78-7.68 (m, 1H), 7.58-7.47 (m, 1Н), 7.36-7.26 (m, 1Н), 7.04-6.94 (m, 1Н), 6.18 (s, 1H), 4.85-4.65 (m, 2Н), 4.06 (q, 2Н), 1.12 (t, 3Н).

[00404] Шаг C: 4-((6-(2-хлоро-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(пиридин-3-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-карбоксиловая кислота

Этил 6-(бромометил)-4-(2-хлоро-4-фторфенил)-2-(пиридин-3-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (1 г, 2,2 ммоль) вступал в реакцию с морфолин-3-карбоксиловой кислотой (0,29 г, 2,2 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 1, Шаг C для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,39 г, 35%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 503.2 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 12.39 (s, 1Н), 9.90 (s, 1H), 9.30-8.94 (m, 1H), 8.75 (dd, 1H), 8.30-8.21 (m, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.58-7.45 (m, 1H), 7.36-7.24 (m, 1H), 7.04-6.93 (m, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.41-3.87 (m, 4H), 3.82-3.16 (m, 3H), 2.91-2.34 (m. 4H), 1.10 (t, 3H).

[00405] Пример 100:

4-((6-(2-хлоро-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(пиразин-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-карбоксиловая кислота

[406] Шаг A: Этил 4-(2-хлоро-4-фторфенил)-6-метил-2-(пиразин-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

Гидрохлорид пиразин-2-карбоксимидамида (5 г, 31,5 ммоль) вступал в реакцию с 2-хлоро-4-фторбензальдегидом (5 г, 31,5 ммоль) и 3-оксобутаноатом этила (4,1 г, 31,5 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 1, Шаг A для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (4,84 г, 41%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 375.1 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 9.88 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.94-8.66 (m, 2H), 7.78 (dd, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.04-6.99 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.03 (q, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.12 (t, 3H).

[00407] Шаг B: Этил 6-(бромометил)-4-(2-хлоро-4-фторфенил)-2-(пиразин-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

Этил 4-(2-хлоро-4 фторфенил)-6-метил-2-(пиразин-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (5,02 г, 13,4 ммоль) вступал в реакцию с NBS (2,87 г, 16,1 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 1, Шаг B для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (3,95 г, 65%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.453.0 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 10.52 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 9.00-8.48 (m, 2H), 7.78-7.60 (m, 1H), 7.36-7.21 (m, 1H), 7.04-6.92 (m, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.61-4.50 (m, 2H), 4.09 (q, 2H), 1.16 (t, 3H).

[00408] Шаг C: 4-((6-(2-хлоро-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(пиразин-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-карбоксиловая кислота

Этил 6-(бромометил)-4-(2-хлоро-4-фторфенил)-2-(пиразин-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (1 г, 2,2 ммоль) вступал в реакцию с морфолин-3-карбоксиловой кислотой (0,29 г, 2,2 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 1, Шаг C для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,32 г, 29%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 504.2 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 12.65 (br.s, 1H), 10.41 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.98-8.41 (m, 2H), 7.70-7.58 (m, 1H), 7.36-7.19 (m, 1H), 7.14-7.08 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.28-4.15 (m, 1H), 4.04 (q, 2H), 3.91-3.75 (m, 2H), 3.70-3.43 (m, 3H), 3.37 (s, 1H), 3.02-2.21 (m, 2H), 1.15 (t, 3H).

[00409] Пример 101:

4-((6-(2-бромо-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(2,4,6-трифторфенил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-карбоксиловая кислота

[00410] Шаг A: Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(бромометил)-2-(2,4,6-трифторфенил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-метил-2-(2,4,6-трифторфенил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (6,31 г, 13,4 ммоль) (соединение синтезировали согласно процедуре, как описано в CN 200610098646.3) вступал в реакцию с NBS (2,87 г, 16,1 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 1, Шаг B для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (4,1 г, 55%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 549.0 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 10.23 (s, 1H), 7.35-7.10 (m, 2H), 7.09-6.98 (m, 1H), 6.63-6.49 (m, 2H), 6.33 (s, 1H), 4.89-4.59 (m, 2H), 4.12 (q, 2H), 1.09 (t, 3H).

[00411] Шаг B: 4-((6-(2-бромо-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(2,4,6-трифторфенил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-карбоксиловая кислота

Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(бромометил)-2-(2,4,6-трифторфенил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (1,21 г, 2,2 ммоль) вступал в реакцию с морфолин-3-карбоксиловой кислотой (0,29 г, 2,2 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 1, Шаг C для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,44 г, 33%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з. 600.1 [М+1]⁺;

¹H NMR (400 МГц, DMSO-ek): δ 12.98 (br.s. 1H), 10.26 (s, 1H), 7.34-7.24 (m, 2H), 7.19-6.99 (m, 1H), 6.64-6.44 (m, 2H), 6.05 (s, 1H), 4.02-3.89 (m, 3H), 3.82-3.40 (m, 4H), 3.02-2.27 (m, 4H), 1.19 (t, 3H).

[00412] Пример 102:

4-((6-(2,4-дихлорофенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(3-фторпиридин-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-2-карбоксиловая кислота

Этил 6-(бромометил)-4-(2,4-дихлорофенил)-2-(3-фторпиридин-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (0,75 г, 1,53 ммоль) вступал в реакцию с морфолин-2-карбоксиловой кислотой (0,26 г, 1,53 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 1, Шаг C для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,35 г, 43%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 537.1 [М+1]⁺;

¹H NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 9.83 (s, 1H), 8.59-8.50 (m, 1H), 7.62-7.50 (m, 3H), 7.42-7.37 (m, 2H), 6.02 (s, 1H), 4.14-4.10 (m, 1H), 3.97-3.88 (m, 4H), 3.64-3.51 (m, 2H), 3.6-2.85 (m, 2H), 2.63-2.35 (m, 2H), 1.05 (t, 3H).

[00413] Пример 103:

4-((6-(2-хлоро-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(пиридин-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-карбоксиловая кислота

Этил 6-(бромометил)-4-(2-хлоро-4-фторфенил)-2-(пиридин-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (0,69 г, 1,53 ммоль) (соединение синтезировали согласно процедуре, как описано в WO 2010069147) вступал в реакцию с морфолин-3-карбоксиловой кислотой (0,2 г, 1,53 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 28 для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,42 г, 55%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з. 503.2 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 12.69 (s, 1Н), 10.12 (s, 1H), 8.72 (dd, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.13-7.99 (m, 1H), 7.78-7.67 (m, 1H), 7.57-7.28 (m, 2H), 7.04-6.89 (m, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.41-3.87 (m, 4H), 3.77-3.32 (m, 3H), 2.98-2.25 (m, 4H), 1.10 (t, 3H).

[00414] Пример 104:

4-((6-(2-бромо-4-фторфенил)-2-(3-хлоропиридин-2-ил)-5-(этоксикарбонил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-карбоксиловая кислота

[00415] Шаг A: Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(бромометил)-2-(3-хлоропиридин-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-2-(3 хлоропиридин 2 ил)-6-метил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (6,07 г, 13,4 ммоль) (соединение синтезировали согласно процедуре, как описано в WO 0058302) вступал в реакцию с NBS (2,87 г, 16,1 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 1, Шаг B для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (3,5 г, 49%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI. пол.ион) уд.з.: 530.0 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 11.04 (s, 1H), 8.80 (dd, 1Н), 8.16 (dd, 1H), 7.78-7.65 (m, 1H), 7.35-7.23 (m, 2H), 7.19-6.97 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.97-4.79 (m, 2H), 4.02 (q, 2H), 1.12 (t, 3H).

[00416] Шаг B: 4-((6-(2-бромо-4-фторфенил)-2-(3-хлоропиридин-2-ил)-5-(этокси карбонил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-карбоксиловая кислота

Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(бромометил)-2-(3-хлоропиридин-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (0,81 г, 1,53 ммоль) вступал в реакцию с морфолин-3-карбоксиловой кислотой (0,2 г, 1,53 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 1, Шаг C для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,36 г, 40%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 581.1 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 12.48 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.80 (dd, 1H), 8.43-7.98 (m, 1H), 7.68-7.57 (m, 1H), 7.32-7.27 (m, 2H), 7.19-6.97 (m, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.66-3.87 (m, 4H), 3.85-3.23 (m, 3H), 2.91-2.21 (m, 4H), 1.13 (t, 3H).

[00417] Пример 105:

2-(4-((6-(2-бромо-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-фенил-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-ил) уксусная кислота

Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(бромометил)-2-фенил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (0,76 г, 1,53 ммоль) (соединение синтезировали согласно процедуре, как описано в WO 2010069147) вступал в реакцию с гидрохлоридом 2-(морфолин-3-ил) уксусной кислоты (0,28 г, 1,53 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 28, для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,42 г, 49%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 560.1 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO - d₆): δ 12.31 (s, 1Н), 10.17 (s, 1H), 7.85-7.67 (m, 2H), 7.56-7.44 (m, 3H), 7.38-7.28 (m, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.10-6.99 (m, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.21-3.94 (m, 3H), 3.76-3.43 (m, 2H), 3.27-3.06 (m, 1H), 3.00-2.95 (m, 2H), 2.72-2.65 (m, 1H), 2.62-2.58 (m, 2H), 2.52-2.47 (m, 1H), 2.33-2.11 (m, 1H), 1.08 (t, 3H).

[00418] Пример 106:

4-((6-(2,4-дихлорофенил)-5-(этоксикарбонил)-3,6-дигидро-[2,2'-бипиримидин]-4-ил)метил)морфолин-2-карбоксиловая кислота

Этил 6-(бромометил)-4-(2,4-дихлорофенил)-1,4-дигидро-[2,2'-бипиримидин]-5-карбоксилат (0,72 г, 1,53 ммоль) (соединение синтезировали согласно процедуре, как описано в WO 2010069147) вступал в реакцию с гидрохлоридом морфолин-2-карбоксиловой кислоты (0,26 г, 1,53 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 28, для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,45 г, 56%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI. пол.ион) уд.з.: 520.1 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 12.86 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 9.09 (d, 2H), 7.87-7.80 (m, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.25-7.09 (m, 2H), 6.23 (s, 1H), 4.01 (q, 2H), 3.81-3.76 (m, 1H), 3.72-3.39 (m, 3H), 3.05-2.88 (m, 1H), 2.79-2.57 (m, 3H), 2.50-2.45 (m, 1H), 1.06 (t, 3H).

[00419] Пример 107:

3-(4-((6-(2-хлоро-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(3-фторпиридин-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-ил) пропановая кислота

Этил 6-(бромометил)-4-(2-хлоро-4-фторфенил)-2-(3-фторпиридин-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (0,72 г, 1,53 ммоль) вступал в реакцию с гидрохлоридом 3-(морфолин-3-ил) пропановой кислоты (0,3 г, 1,53 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 28, для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,3 г, 36%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 549.3 [М+1]⁺;

¹H NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 9.80 (s, 1H), 8.59-8.51 (m, 1Н), 7.62-7.51 (m, 2Н), 7.42-7.35 (m, 2Н), 7.17-7.12 (m, 1Н), 6.13 (s, 1H), 4.26-4.10 (m, 1H), 4.09-4.02 (m, 3Н), 3.95-3.88 (m, 1Н), 3.84-3.81 (m, 1H), 3.76-3.69 (m, 1H), 3.59-3.53 (m, 1H), 2.89-2.82 (m, 1Н), 2.63 (br.s, 1H), 2.54-2.45 (m, 2Н), 2.38-2.33 (m, 1H), 1.93-1.88 (m, 1H), 1.29-1.23 (m, 2Н), 1.13 (t, 3Н).

[00420] Пример 108:

3-(4-((6-(2,4-дихлорофенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(тиазол-4-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-2-ил) пропановая кислота

[00421] Шаг A: Этил 6-(бромометил)-4-(2,4-дихлорофенил)-2-(тиазол-4-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

Этил 4-(2,4-дихлорофенил)-6-метил-2-(тиазол-4-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (5,31 г, 13,4 ммоль) (соединение синтезировали согласно процедуре, как описано в CN 200610098646.3) вступал в реакцию с NBS (2,87 г, 16,1 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 1, Шаг B, для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (3,63 г, 57%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з. 474.0 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 10.06 (s, 1Н), 9.11 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.96-7.60 (m, 1H), 7.25-7.15 (m, 2H), 6.27 (s, 1H), 4.56-4.43 (m, 2H), 4.08 (q, 2H), 1.11 (t, 3H).

[00422] Шаг B: 3-(4-((6-(2,4-дихлорофенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(тиазол-4-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-2-ил) пропановая кислота

Этил 6-(бромометил)-4-(2,4-дихлорофенил)-2-(тиазол-4-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (0,73 г, 1,53 ммоль) вступал в реакцию с гидрохлоридом 3-(морфолин-2-ил) пропановой кислоты (0,3 г, 1,53 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 28, для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,38 г, 45%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 553.1 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 12.71 (s, 1Н), 10.04 (s, 1H), 9.11 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.94-7.48 (m, 1H), 7.35-7.27 (m, 2H), 6.35 (s, 1H), 3.98 (q, 2H), 3.78-3.44 (m, 3H), 3.37-3.22 (m, 2H), 2.83-2.54 (m, 3H), 2.33-2.13 (m, 2H), 2.12-2.09 (m, 1H), 1.67-1.57 (m, 2H), 1.06 (t, 3H).

[00423] Пример 109:

4-((2-(5 хлоротиазол 4 ил)-6-(2,4-дихлорофенил)-5-(этоксикарбонил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-карбоксиловая кислота

[00424] Шаг A: Этил 6-(бромометил)-2-(5 хлоротиазол 4 ил)-4-(2,4-дихлорофенил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

Этил 2-(5-хлоротиазол-4-ил)-4-(2,4-дихлорофенил)-6-метил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (5,77 г, 13,4 ммоль) (соединение синтезировали согласно процедуре, как описано в CN 200610098646.3) вступал в реакцию с NBS (2,87 г, 16,1 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 1, Шаг B, для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (3,3 г, 48%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 508.0 [M+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 10.03 (s, 1Н), 8.89 (s, 1H), 7.94-7.48 (m, 1H), 7.29-7.12 (m, 2H), 6.31 (s, 1H), 5.03-4.87 (m, 2H), 4.08 (q, 2H), 1.16 (t, 3H).

[00425] Шаг B: 4-((2-(5-хлоротиазол-4-ил)-6-(2,4-дихлорофенил)-5-(этоксикарбонил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-карбоксиловая кислота

Этил 6-(бромометил)-2-(5-хлоротиазол-4-ил)-4-(2,4-дихлорофенил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (0,78 г, 1,53 ммоль) вступал в реакцию с морфолин-3-карбоксиловой кислотой (0,2 г, 1,53 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 28, для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,29 г, 34%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 559.1 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 12.69 (s, 1H), 11.30 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.00-7.50 (m, 1H), 7.20-7.10 (m, 2H), 6.31 (s, 1H), 4.39-3.96 (m, 4H), 3.91-3.30 (m, 3H), 3.02-2.32 (m, 4H), 1.03 (t, 3H).

[00426] Пример 110:

4-((6-(2-бромо-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(фуран-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-карбоксиловая кислота

Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(бромометил)-2-(фуран-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (0,74 г, 1,53 ммоль) (соединение синтезировали согласно процедуре, как описано в WO 2010069147) вступал в реакцию с морфолин-3-карбоксиловой кислотой (0,2 г, 1,53 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 28, для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,31 г, 38%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 536.1 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 12.39 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.48-7.19 (m, 3H), 7.17-7.00 (m, 1H), 6.75-6.63 (m, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.09 (q, 2H), 3.96-3.91 (m, 1H), 3.90-3.41 (m, 4H), 2.85-2.35 (m, 4H), 1.06 (t, 3H).

[00427] Пример 111:

4-((6-(2-хлоро-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(тиофен-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-карбоксиловая кислота

Этил 6-(бромометил)-4-(2-хлоро-4-фторфенил)-2-(тиофен-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (0,7 г, 1,53 ммоль) (соединение синтезировали согласно процедуре, как описано в WO 2010069147) вступал в реакцию с морфолин-3-карбоксиловой кислотой (0,2 г, 1,53 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 28, для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,33 г, 43%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 508.1 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO d₆;): δ 12.59 (s, 1Н), 10.13 (s, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.21-6.95 (m, 2H), 5.89 (s, 1H), 4.19 (s, 1H), 4.09-3.83 (m, 3H), 3.75-3.40 (m, 3H), 2.88-2.44 (m, 4H), 1.18 (t, 3H).

[004281 Пример 112:

4-((6-(2-бромо-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(оксазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-карбоксиловая кислота

[00429] Шаг A: гидрохлорид оксазол-2-карбоксимидамида

Оксазол-2-карбонитрил (0,94 г, 10 ммоль) вступал в реакцию с метоксидом натрия (0,81 г, 15 ммоль) и хлоридом аммония (0,96 г, 18 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 61, Шаг B, для получения титульного соединения в виде грязно-белой твердой фазы (1,25 г, 70%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.112.0 [М+1]⁺;

¹H NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 10.67 (s, 1Н), 7.59 (d, 1Н), 7.14 (d, 1H), 6.89 (s, 2Н).

[00430] Шаг B: Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-метил-2-(оксазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

Гидрохлорид оксазол-2-карбоксимидамида (1,28 г, 8,69 ммоль) вступал в реакцию с 2-бромо 4-фторбензальдегидом (1,76 г, 8,69 ммоль) и 3-оксобутаноатом этила (1,36 г, 10,5 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 1, Шаг A, для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (1,35 г, 38%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 408.0 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 9.82 (s, 1Н), 7.58 (d, 1Н), 7.33-7.25 (m, 2Н), 7.19-7.00 (m, 2Н), 6.13 (s, 1H), 4.07 (q, 2Н), 2.45 (s, 3Н), 1.19 (t, 3Н).

[00431] Шаг C: этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(бромометил)-2-(оксазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-метил-2-(оксазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (5,47 г, 13,4 ммоль) вступал в реакцию с NBS (2,87 г, 16,1 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 1, Шаг B для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (3,3 г, 51%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 486.0 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 10.10 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.33-7.25 (m, 2Н), 7.20-7.03 (m, 2Н), 6.03 (s, 1Н), 4.95-4.69 (m, 2Н), 4.02 (q, 2Н), 1.04 (t, 3Н).

[00432] Шаг D: 4-((6-(2-бромо-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(оксазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-карбоксиловая кислота

Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(бромометил)-2-(оксазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (0,75 г, 1,53 ммоль) вступал в реакцию с морфолин-3-карбоксиловой кислотой (0,2 г, 1,53 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 1, Шаг C, для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,29 г, 35%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 537.1 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 12.79 (s, 1Н), 9.95 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.32-7.23 (m, 2H), 7.21-7.07 (m, 2H), 6.09 (s, 1H), 4.24-4.13 (m, 1H), 4.08-3.85 (m, 3H), 3.79-3.39 (m, 3H), 2.96-2.41 (m, 4H), 1.06 (t, 3H).

[00433] Пример 113:

2-(4-((6-(2-бромо-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(1,2,4-тиадизол-5 ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-ил) уксусная кислота

[00434] Шаг A: 1,2,4-тиадизол-5-карбонитрил

1,2,4-тиадизол-5-амин (4,05 г, 40 ммоль) вступал в реакцию с CuCN (7,2 г, 80 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 61, Шаг A, для получения титульного соединения в виде розовой жидкости (2,04 г, 46%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з. 112.0 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 6.46 (s, 1H).

[00435] Шаг B: гидрохлорид 1,2,4-тиадизол-5-карбоксимидамида

1,2,4-тиадизол-5-карбонитрил (1,11 г, 10 ммоль) вступал в реакцию с метоксидом натрия (0,81 г, 15 ммоль) и хлоридом аммония (0,96 г, 18 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 61, Шаг B, для получения титульного соединения в виде грязно-белой твердой фазы (1,32 г, 80%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 129.0 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO 4): δ 7.12 (s, 1Н), 6.90 (s, 2Н), 6.32 (s, 1Н).

[00436] Шаг C: Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-метил-2-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

Гидрохлорид 1,2,4-тиадизол-5-карбоксимидамида (1,43 г, 8,69 ммоль) вступал в реакцию с 2-бромо-4-фторбензальдегидом (1,76 г, 8,69 ммоль) и 3-оксобутаноатом этила (1,36 г, 10,5 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 1, Шаг A, для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (1,3 г, 35%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 425.0 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 9.70 (s, 1H), 7.31-7.28 (m, 2Н), 7.20-7.12 (m, 1Н), 6.25 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.08 (q, 2H), 2.51 (s, 3Н), 1.12 (t, 3Н).

[00437] Шаг D: Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(бромометил)-2-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-метил-2-(1,2,4-тиадизол-5-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (5,7 г, 13,4 ммоль) вступал в реакцию с NBS (2,87 г, 16,1 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 1, Шаг B для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (2,7 г, 40%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 503.0 [М+1]⁺;

¹H NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 10.04 (s, 1H), 7.30-7.20 (m, 2H), 7.17-7.02 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.08 (q, 2H), 1.16 (t, 3H).

[00438] Шаг E: 2-(4-((6-(2-бромо-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-ил) уксусная кислота

Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(бромометил)-2-(1,2,4-тиадизол-5-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (0,77 г, 1,53 ммоль) вступал в реакцию с гидрохлоридом 2-(морфолин-3-ил) уксусной кислоты (0,28 г, 1,53 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 1, Шаг C, для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,29 г, 33%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 568.1 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 12.41 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.10-6.99 (m, 1H), 6.18 (s, 1Н), 5.91 (s, 1H). 4.04 (q, 2Н), 3.76-3.48 (m, 2Н), 3.43-3.26 (m, 2Н), 3.21-3.03 (m, 1H), 2.99-2.89 (m, 1H), 2.82-2.53 (m, 4Н), 2.29-2.04 (m, 1H), 1.16 (t, 3Н).

[00439] Пример 114:

2-(4-((6-(2,4-дихлорофенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-ил) пропановая кислота

Этил 6-(бромометил)-4-(2,4-дихлорофенил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (0,73 г, 1,53 ммоль) вступал в реакцию с гидрохлоридом 2-(морфолин-3-ил) пропановой кислоты (0,3 г, 1,53 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 28, для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,34 г, 40%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 553.1 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 10.63 (s, 1H), 9.88 (s, 1Н), 8.10 (d, 1Н), 7.93 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.25-7.09 (m, 2Н), 6.09 (s, 1H), 4.19-3.98 (m, 3Н), 3.73-3.47 (m, 2Н), 3.40-3.25 (m, 1H), 3.15-3.08 (m, 1H), 3.00-2.92 (m, 1H), 2.84-2.48 (m, 3Н), 2.37-2.28 (m, 1H), 1.46-0.82 (m, 6Н).

[00440] Пример 115:

Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(((S)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метил)-2-(1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

[00441] Шаг A: гидрохлорид 1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксимидамида

1H-1,2,4-триазол-3-карбонитрил (0,94 г, 10 ммоль) вступал в реакцию с метоксидом натрия (0,81 г, 15 ммоль) и хлоридом аммония (0,96 г, 18 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 61, Шаг B, для получения титульного соединения в виде грязно-белой твердой фазы (0,59 г, 40%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 112.0 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, D₂O): δ 8.52 (s, 1Н), 2.65 (br.s, 2H).

[00442] Шаг B: Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-метил-2-(1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

Гидрохлорид 1H-1,2,4-триазол-3-карбоксимидамид (1,28 г, 8,69 ммоль) вступал в реакцию с 2-бромо-4-фторбензальдегидом (1,76 г, 8,69 ммоль) и 3-оксобутаноатом этила (1,36 г, 10,5 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 1, Шаг A, для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (1,06 г, 30%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 408.0 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 9.62 (s, 1H), 8.50 (s, 1Н), 7.42-7.15 (m, 3Н), 6.06 (s, 1H), 4.01 (q, 2Н), 2.52 (s, 3Н), 1.08 (t, 3Н).

[00443] Шаг C: Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(бромометил)-2-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-метил-2-(1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (0,82 г, 2 ммоль) вступал в реакцию с NBS (0,39 г, 2,2 ммоль) в хлороформе (40 мл) согласно процедуре, как описано в Примере 1, Шаг B, для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,44 г, 45%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 486.0 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 9.63 (s, 1H), 8.51 (s, 1Н), 7.40-7.16 (m, 3Н), 6.03 (s, 1H), 4.65-4.49 (m, 2Н), 4.03 (q, 2Н), 1.06 (t, 3Н).

[00444] Шаг D: этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(((S)-2-(гидроксиметил) пирролидин-1-ил) метил)-2-(1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(бромометил)-2-(1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (0,75 г, 1,53 ммоль) вступал в реакцию с гидрохлоридом (S)-пирролидин-2-илметанола (0,21 г, 1,53 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 25, Шаг B, для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,25 г, 32%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.507.1 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 10.77 (s, 1Н), 8.27 (s, 1H), 7.32-7.23 (m, 2Н), 7.17-6.98 (m, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.32 (s, 1Н), 4.07 (q, 2Н), 3.67 (s, 1Н), 3.46-3.00 (m, 2Н), 3.00-2.73 (m, 1H), 2.63-2.26 (m, 2Н), 1.88-1.25 (m, 4Н), 1.16 (t, 3Н).

[00445] Пример 116:

Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(((S)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)пирролидин-1-ил)метил)-2-(1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(бромометил)-2-(1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (0,75 г, 1.53 ммоль), вступал в реакцию с гидрохлоридом (S)-2-(пирролидин-2-ил)пропан-2-ола (0,25 г, 1,53 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 25, Шаг B, для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,21 г, 26%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 535.2 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 9.97 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.35-7.22 (m, 2H), 7.17-7.03 (m, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.08-4.92 (m, 2H), 4.01 (q, 2H), 3.10-2.71 (m, 1H), 2.64-2.19 (m, 2H), 1.80-1.33 (m, 5H), 1.26-1.08 (m, 9H).

[00446] Пример 117:

Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(((R)-2-(гидроксиметил)морфолино)метил)-2-(1H-1,2,4 триазол-3-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(бромометил)-2-(1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (0,75 г, 1,53 ммоль) вступал в реакцию с гидрохлоридом (R)-морфолин-2-илметанола (0,24 г, 1,53 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 25, Шаг B, для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,41 г, 51%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 523.1 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 9.64 (s, 1H), 8.50 (s, 1Н), 7.41-7.17 (m, 3Н), 6.06 (s, 1Н), 4.23-4.03 (m, 3Н), 3.98-3.34 (m, 6Н), 2.95-2.62 (m, 2Н), 2.45-2.23 (m, 2Н), 1.05 (t, 3Н).

[00447] Пример 118:

Этил 6-((3-(5Н-тетразол-5-ил)морфолино)метил)-4-(2-бромо-4-фторфенил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

[00448] Шаг A: Трет-бутил 3-(5Н-тетразол-5-ил) морфолин-4-карбоксилат

Смесь терт-вутил 3-цианоморфолин-4-карбоксилата (5 г, 23,6 ммоль), (соединение синтезировали согласно процедуре, как описано в J. Med. Chem. 2007, 50 (20), 4953-4975), азида натрия (1,53 г, 23,6 ммоль) и хлорида аммония (0,63 г, 11,8 ммоль) в безводном DMF (30 мл) размешивали при 100°C в течение 72 часов и охладился до 25°C. Реакционную смесь разбавили EtOAc (300 мл), затем промыли солевым раствором (150 мл×6). Органическую фазу сконцентрировали в вакууме, и остаток очистили колоночной хроматографией с силикагелем (НЭ/EtOAc (V/V) = 1/1) для получения титульного соединения в виде коричневатой твердой фазы (2,5 г, 41%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 200.1 [М+1-56]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 3.93-3.86 (m, 1H), 3.83-3.73 (m, 1H), 3.70-3.60 (m. 2Н), 3.58-3.46 (m, 2Н), 3.45-3.34 (m, 1Н), 1.41 (s, 9H).

[00449] Шаг B: гидрохлорид 3-(5Н-тетразол-5-ил) морфалина

Трет-бутил 3-(5H-тетразол-5-ил)морфолин-4-карбоксилат (2 г, 7,8 ммоль) вступал в реакцию с раствором HCl в EtOAc (6 моль/л, 30 мл) согласно процедуре, как описано в Примере 18, Шаг В, для получения титульного соединения в виде серой твердой фазы (1,05 г, 70%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 156.1 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 3.68-3.50 (m, 2Н), 3.28-3.15 (m, 1Н), 3.14-2.99 (m, 2H), 2.96-2.90 (m, 1H), 2.87-2.78 (m, 1H), 1.92 (br.s, 1H).

[00450] Шаг C: Этил 6-((3-(5Н-тетразол-5-ил)морфолино)метил)-4-(2-бромо-4-фторфенил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4 дигидропиримидин-5-карбоксилат

Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(бромометил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (0,5 г, 1 ммоль) вступал в реакцию с гидрохлоридом 3-(5Н-тетразол-5-ил) морфалина (0,19 г, 1 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 28, для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,24 г, 42%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 577.1 [М+1]⁺;

¹H NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 10.01 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.34-7.23 (m, 2H), 7.19-6.93 (m, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.18-3.86 (m, 3H), 3.72-3.41 (m, 3H), 3.17-3.08 (m, 1H), 2.86-2.46 (m, 3H), 2.14-2.05 (m, 1H), 1.06 (t, 3H).

[00451] Пример 119:

4-((6-(2,4-дихлорофенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(4-(трифторметил)тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-карбоксиловая кислота

[00452] Шаг A: 4-(трифторметил) тиазол-2-карбонитрил

4-(трифторметил)тиазол-2-амин (2,52 г, 15 ммоль) вступал в реакцию с CuCN (2,95 г, 33 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 61, Шаг A, для получения титульного соединения в виде коричневого масла (0,90 г, 34%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 179.0 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, CDCl₃): δ 8.15 (s, 1H).

[00453] Шаг B: 4-(трифторметил) тиазол-2-карбоксимидамида ацетат

К раствору 4-(трифторметил)тиазол-2-карбонитрила (0,9 г, 5 ммоль) и TEA (1,1 мл, 7,5 ммоль) в DCM (20 мл) добавили гидрохлорид гидроксиламина (0,35 г, 5 ммоль), далее смесь размешивали при 25°C в течение 2 часов. Смесь сконцентрировали в вакууме, и остаток очистили колоночной хроматографией с силикагелем (НЭ/EtOAc (V/V) = 10/1) для получения сырого продукта в виде белой твердой фазы. К белой твердой фазе в уксусной кислоте (25 мл) добавили Ас₂O (0,32 мл, 3,33 ммоль) и Pd-C (10%, 0,2 г), далее смесь размешивали при 25°C в течение 12 часов под действием N₂. Реакционную смесь отфильтровали, и фильтрат сконцентрировали в вакууме. Далее остаток кристаллизировали из EtOAe (2 мл) и эфира (10 мл) для получения титульного соединения в виде белой твердой фазы (0,74 г, 58%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 196.0 [М+1]⁺;

¹H NMR (400 МГц, DMSO-d₆) \5 7.44 (s, 1H), 3.12 (br.s, 2Н), 1.99 (s, 3Н).

[00454] Шаг C: этил 4-(2,4-дихлорофенил)-6-метил-2-(4-(трифторметил)тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

4-(трифторметил) тиазол-2-карбоксимидамида ацетат (0,38 г, 1,49 ммоль) вступал в реакцию с 2,4-дихлоробензальдегидом (0,26 г, 1,49 ммоль) и 3-оксобутаноатом этила (0,2 г, 1,49 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 1, Шаг A, для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,44 г, 64%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 464.0 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, CDCl₃): δ 7.33 (d, 1H), 7.17 (d, 1Н), 7.08-7.01 (m, 1Н), 6.96 (s, 1Н), 5.99(br.s, 1H), 4.16 (q, 2Н), 2.53 (s, 3Н), 1.25 (t, 3Н).

[00455] Шаг D: Этил 6-(бромометил)-4-(2,4-дихлорофенил)-2-(4-(трифторметил)тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

Этил 4-(2,4-дихлорофенил)-6-метил-2-(4-(трифторметил)тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (0,44 г, 0,94 ммоль) вступал в реакцию с NBS (0,21 г, 0,94 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 1, Шаг B , для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,36 г, 70%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 541.9 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, CDCl₃): δ 7.33 (s, 1Н), 7.11-7.07 (m, 1Н), 7.00 (s, 1Н), 6.72 (s, 1Н), 5.99(d, 1H), 4.76 (dd, 2Н), 4.21 (q, 2Н), 1.07 (t, 3Н).

[00456] Шаг E: 4-((6-(2,4-дихлорофенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(4-(трифторметил)тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-карбоксиловая кислота

Этил 6-(бромометил)-4-(2,4-дихлорофенил)-2-(4-(трифторметил)тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (0,1 г, 0,18 ммоль) вступал в реакцию с гидрохлоридом морфолин-3-карбоксиловой кислоты (0,03 г, 0,18 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 1, Шаг C, для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,09 г, 80%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 593.1 [M+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 12.67 (br.s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.69-7.59 (m, 1H), 7.23-7.07 (m, 2H), 6.17 (s, 1H), 4.30-3.92 (m, 5H), 3.84-3.82 (m, 1H), 3.74-3.52 (m, 3H), 3.11-3.07 (m, 1H), 2.55-2.39 (m, 1H), 1.06 (t, 3H).

[00457] Пример 120:

4-((6-(2-бромо-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(5-фтортиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-карбоксиловая кислота

[00458] Шаг A: 5-фтортиазол-2-карбонитрил

5-фтортиазол-2-амин (2,36 г, 20 ммоль) (соединение синтезировали согласно процедуре, как описано в Chinese Journal of Synthetic Chemistry, 2011, 19 (1), 139-141) вступал в реакцию с CuCN (3,94 г, 44 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 61, Шаг A, для получения титульного соединения в виде коричневатой жидкости (0,51 г, 20%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 129.0 [М+1]⁺.

[00459] Шаг B: 5-фтортиазол-2-карбоксимидамида ацетат

5-фтортиазол-2-карбонитрил (0,52 г, 4 ммоль) вступал в реакцию с гидрохлоридом гидроксиламина (0,56 г, 8 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 119, Шаг B, для получения титульного соединения в виде белой твердой фазы (0,5 г, 63%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 146.0 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, CDCl₃): δ 7.72 (d, 1H), 3.23 (br.s, 2Н), 1.89 (s, 3Н).

[00460] Шаг C: этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-2-(5 фтортиазол 2 ил)-6-метил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

Ацетат 5-фтортиазол-2-карбоксимидамида (0,22 г, 1,07 ммоль) вступал в реакцию с 2-бромо-4-фторбензальдегидом (0,22 г, 1,07 ммоль) и 3-оксобутаноатом этила (0,14 г, 1,07 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 1, Шаг A, для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,21 г, 45%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 442.0 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, CDCl₃): δ 7.86 (d, 1H), 7.60-7.51 (m, 1H), 7.40-7.29 (m, 1Н), 7.19-7.10 (m, 1H), 5.98 (br.s, 1H), 4.16 (q, 2Н), 2.53 (s, 3Н), 1.25 (t, 3Н).

[00461] Шаг D: Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(бромометил)-2-(5-фтортиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-2-(5-фтортиазол-2-ил)-6-метил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (0,51 г, 1,16 ммоль) вступал в реакцию с NBS (0,21 г, 1,16 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 1, Шаг B, для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,52 г, 86%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 519.9 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, CDCl₃): 7.86 (d, 1Н), 7.60-7.52 (m, 1Н), 7.40-7.25 (m, 1Н), 7.19-7.08 (m, 1H), 5.98 (br.s, 1H), 5.74 (d, 1H). 4.64 (d, 1H), 4.21 (q, 2H), 1.27 (t, 3H).

[00462] Шаг E: 4-((6-(2-бромо-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(5-фтортиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-карбоксиловая кислота

Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(бромометил)-2-(5-фтортиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (0,63 г, 1,2 ммоль) вступал в реакцию с гидрохлоридом морфолин-3-карбоксиловой кислоты (0,23 г, 1,4 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 28, для получения титульного соединения в виде желтоватой твердой фазы (0,41 г, 60%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 571.0 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, CDCl₃): δ 9.82 (s, 1H), 7.86 (d. 1H), 7.59-7.50 (m, 1Н), 7.41-7.22 (m, 1Н), 7.19-7.07 (m, 1Н), 5.98 (br.s, 1H), 4.33-3.91 (m, 5Н), 3.86-3.82 (m, 1Н), 3.75-3.51 (m, 3Н), 3.14-3.08 (m, 1H), 2.58-2.37 (m, 1H), 1.06 (t, 3Н).

[00463] Пример 121:

4-((6-(2-хлоро-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(5-фтортиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-карбоксиловая кислота

[00464] Шаг A: этил 4-(2-хлоро-4-фторфенил)-2-(5-фтортиазол-2-ил)-6-метил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

Ацетат 5-фтортиазол-2-карбоксимидамида (0,22 г.1,07 ммоль), вступал в реакцию с 2-хлоро-4-фторбензальдегидом (0,17 г, 1,07 ммоль) и 3-оксобутаноатом этила (0,14 г, 1,07 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 1, Шаг A, для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,17 г, 39%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з. 398.0 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, CDCl₃): δ 7.88 (d, 1Н), 7.40-7.28 (m, 2Н), 7.17-7.09 (m, 1H), 6.00 (d, 1H), 4.16 (q, 2Н), 2.47 (s, 3Н), 1.20 (t, 3Н).

[00465] Шаг B: Этил 6-(бромометил)-4-(2-хлоро-4-фторфенил)-2-(5-фтортиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

Этил 4-(2-хлоро-4-фторфенил)-2-(5-фтортиазол-2-ил)-6-метил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (0,17 г, 0,41 ммоль) вступал в реакцию с NBS (0,07 г, 0,41 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 1, Шаг B, для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,13 г, 65%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 476.0 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, CDCl₃): δ 7.81 (d, 1H), 7.40-7.22 (m, 2Н), 7.17-7.10 (m, 1Н), 6.03 (d, 1H), 5.74 (d, 1H), 4.64 (d, 1Н), 4.21 (q, 2Н), 1.17 (t, 3Н).

[00466] Шаг C: 4-((6-(2-хлоро-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(5-фтортиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-карбоксиловая кислота

Этил 6-(бромометил)-4-(2-хлоро-4-фторфенил)-2-(5-фтортиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (0,2 г, 0,41 ммоль) вступал в реакцию с гидрохлоридом морфолин-3-карбоксиловой кислоты (0,07 г, 0,41 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 1, Шаг C, для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,2 г, 90%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.527.1 [М+1]⁺;

¹H NMR (400 МГц, CDCl₃): δ 7.88 (d, 1Н), 7.40-7.24 (m, 2Н), 7.17-7.10 (m, 1Н), 6.00 (s, 1Н), 4.33-3.92 (m, 5Н), 3.87-3.82 (m, 1H), 3.72-3.52 (m, 3Н), 3.13-3.07 (m, 1Н), 2.52-2.39 (m, 1H), 1.03 (t, 3Н).

[00467] Пример 122:

4-((6-(2,4-дихлорофенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(5-фтортиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-карбоксиловая кислота

[00468] Шаг A: Этил 4-(2,4-дихлорофенил)-2-(5-фтортиазол-2-ил)-6-метил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

Ацетат 5-фтортиазол-2-карбоксимидамида (0,25 г, 1,22 ммоль) вступал в реакцию с 2,4-дихлоробензальдегидом (0,21 г, 1,22 ммоль) и 3-оксобутаноатом этила (0,16 г, 1,22 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 1, Шаг A для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,41 г, 80%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 414.0 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, CDCl₃): δ 7.87 (s, 1Н), 7.59 (s, 1Н), 7.36 (s, 2Н), 6.00 (s, 1H), 4.16 (q, 2Н), 2.43 (s, 3Н), 1.05 (t, 3Н).

[00469] Шаг B: этил 6-(бромометил)-4-(2,4-дихлорофенил)-2-(5-фтортиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

Этил 4-(2,4-дихлорофенил)-2-(5-фтортиазол-2-ил)-6-метил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (0,44 г, 1,06 ммоль) вступал в реакцию с NBS (0,19 г, 1,06 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 1, Шаг B, для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,36 г, 70%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 491.9 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, CDCl₃): δ 7.87 (s, 1Н), 7.59 (s, 1Н), 7.36 (s, 2Н), 6.00 (s, 1H), 5.68 (d, 1H), 4.60 (d, 1Н), 4.11 (q, 2Н), 1.07 (t, 3Н).

[00470] Шаг C: 4-((6-(2,4-дихлорофенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(5-фтортиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-карбоксиловая кислота

Этил 6-(бромометил)-4-(2,4-дихлорофенил)-2-(5-фтортиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (0,52 г, 1,06 ммоль) вступал в реакцию с гидрохлоридом морфолин-3-карбоксиловой кислоты (0,21 г, 1,28 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 1, Шаг C, для получения титульного соединения в виде желтоватой твердой фазы (0,35 г, 60%).

Соединение характеризировалось следующими спектральными данными: MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з. 543.1 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO - d₆): δ 9.89 (s, 1Н), 7.87 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.36 (s, 2H), 6.00 (s, 1H), 4.28-3.92 (m, 5H), 3.85-3.82 (m, 1H), 3.71-3.52 (m, 3H), 3.09-3.07 (m, 1H), 2.52-2.37 (m, 1H), 1.09 (t, 3H).

[00471] Пример 123:

4-((6-(2-бромо-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-карбоксиловая кислота

Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(бромометил)-2-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (0,5 г, 1 ммоль) вступал в реакцию с гидрохлоридом морфолин-3-карбоксиловой кислоты (0,17 г, 1 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 1, Шаг C, для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,25 г, 45%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 551.1 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, CDCl₃): δ 8.03 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.37-7.29 (m, 1H), 7.26-7.13 (m, 1H), 6.95-6.84 (m, 1H), 6.21 (s, 1Н), 4.33-3.99 (m, 5Н), 3.96 (s, 3Н), 3.81-3.78 (m, 1H), 3.71-3.52 (m, 3Н), 3.11-3.07 (m, 1Н), 2.52-2.39 (m, 1H), 1.06 (t, 3Н).

[00472] Пример 124:

1-((6-(2-бромо-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)-4-метилпеперазин-2-карбоксиловая кислота

[00473] Шаг A: Этил 1,4-дибензилпеперазин-2-карбоксилат

К раствору N¹,N²-дибензилэтан-1,2-диамина (24 г, 100 ммоль) в толуоле (100 мл) добавили TEA (24,2 г, 240 ммоль). Смесь нагревали до 80°C, и раствор 2,3-дибромопропаноата этила (27,3 г, 105 ммоль) в толуоле (100 мл) добавили по капле в течение 0,5 часов при 80°C. Далее смесь размешивали при температуре в течение 12 часов и охладили до 25°C. Реакционную смесь промыли насыщенным водным раствором NaHCO₃. Органический слой высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали в вакууме. Остаток очистили колоночной хроматографией с силикагелем (НЭ/EtOAc (V/V) = 5/1) для получения титульного соединения в виде желтого масла (22,7 г, 67%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 339.2 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, CDCl₃): δ 7.34-7.22 (m, 10Н). 4.20-4.08 (m. 2Н), 3.92 (d, 1Н), 3.62-3.48 (m, 2Н), 3.38 (d, 1Н), 3.35-3.24 (m, 1H), 3.12-3.02 (m, 1Н), 2.80-2.59 (m, 2Н), 2.57-2.38 (m, 3Н), 1.24 (t, 3Н).

[00474] Шаг B: Этил 1-бензилпеперазин-2-карбоксилат

К раствору 1,4-дибензилпеперазин-2-карбоксилата (6,76 г, 20 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (20 мл) добавили карбонохлоридат 1-хлороэтила (3,15 г, 22 ммоль) по капле в течение 30 минут при 0°C, и смесь размешивали при температуре в течение еще 15 минут. Далее смесь размешивали при 90°C в течение 1 часа. Смесь сконцентрировали в вакууме, и к остатку добавили метанол (15 мл). Смесь размешивали при 70°C в течение 1 часа и сконцентрировали в вакууме. Остаток разбавили водой и промыли DCM. Водный слой довели до pH фактора 9 водным раствором NaHCO₃ и экстрагировали DCM. Органический слой высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали в вакууме для получения титульного соединения в виде желтого масла (3,06 г, 60%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 249.2 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, CDCl₃): δ 7.26-7.15 (m, 5Н), 4.15 (q, 2Н), 3.60 (dd, 2Н), 3.15-3.02 (m, 3Н), 2.91-2.72 (m, 3Н), 2.24-2.17 (m, 1H), 1.68 (br.s, 1H), 1.23 (t, 3Н).

[00475] Шаг C: Этил 1-бензил-4-метилпеперазин-2-карбоксилат

Этил 1-бензилпеперазин-2-карбоксилат (3,03 г, 12,2 ммоль) вступал в реакцию с йодометаном (1,73 г, 12,2 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 48, Шаг A, для получения титульного соединения в виде желтого масла (2,33 г, 73%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 263.2 [М+1]⁺;

¹H NMR (400 МГц, CDCl₃): δ 7.34-7.24 (m, 5Н), 4.21 (q, 2Н), 3.90 (d, 1H), 3.52-3.45 (m, 1Н), 3.30 (t, 1Н), 3.02 (br.s, 1Н), 2.64 (br.s, 2Н), 2.36-2.26 (m, 3Н), 2.25 (s, 3Н), 1.27 (t, 3Н).

[00476] Шаг D: этил 4-метилпеперазин-2-карбоксилат

Этил 1-бензил-4-метилпеперазин-2-карбоксилат (11,54 г, 44 ммоль) вступал в реакцию с Pd-C (10%, 1 г) согласно процедуре, как описано в Примере 34, Шаг C, для получения титульного соединения в виде бесцветного масла (6,2 г, 82%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI. пол.ион) уд.з.: 173.1 [М+1]⁺;

¹H NMR (400 МГц, CDCl₃): δ 4.21 (q, 2Н), 3.69 (d, 1Н), 3.52-3.46 (m, 1H), 3.30 (t, 1H), 3.02 (br.s, 1H), 2.36-2.28 (m, 3Н), 2.26 (s, 3Н), 1.29 (t, 3Н).

[00477] Шаг E: 4-метилпеперазин-2-карбоксиловая кислота

Этил 4-метилпеперазин-2-карбоксилат (1,03 г, 6 ммоль) вступал в реакцию с NaOH (0,48 г, 12 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 21, Шаг A, для получения титульного соединения в виде бесцветного масла (0,86 г, 100%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 145.1 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, CDCl₃): δ 3.69 (d, 1Н), 3.54-3.48 (m, 1Н), 3.30 (t, 1H), 3.02 (br.s, 1H), 2.36-2.27 (m, 3Н), 2.26 (s, 3Н).

[00478] Шаг F: 1-((6-(2-бромо-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)-4-метилпеперазин-2-карбоксиловая кислота

Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(бромометил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (1,5 г, 3 ммоль) вступал в реакцию с 4-метилпеперазин-2-карбоновой кислотой (0,43 г, 3 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 1, Шаг C, для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (1,00 г, 59%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 566.1 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 10.90 (br.s, 1H), 8.00-7.96 (m, 1Н), 7.87-7.82 (m, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.39-7.31 (m, 1H), 7.24-7.18 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.30-3.92 (m, 2H), 3.69-3.56 (m, 2H), 3.52-3.39 (m, 2H), 3.30-3.15 (m, 1H), 3.02 (br.s, 1H), 2.36-2.29 (m, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.06 (t, 3H).

[00479] Пример 125:

4-((6-(2-бромо-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-карбоксиловая кислота

Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(бромометил)-2-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (1 г, 2 ммоль) (соединение синтезировали согласно процедуре, как описано в WO 2010069147) вступал в реакцию с морфолин-3-карбоксиловой кислотой (0,26 г, 2 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 28, для получения титульного соединения в виде желтоватой твердой фазы (0,49 г, 45%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 550.1 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO -d₆): δ 9.83 (s, 1H), 7.69-7.48 (m, 2Н), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.23-7.12 (m, 2H), 6.17 (s, 1H), 4.30-3.88 (m, 5H), 3.84-3.78 (m, 1H), 3.74-3.50 (m, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.11-3.03 (m, 1H), 2.55-2.34 (m, 1H), 1.06 (t, 3H).

[00480] Пример 126:

Этил 6-(((S)-2-((((S)-2-амино-3-метилбутаноил)оксо)метил)морфолино)метил)-4-(2-бромо-4-фторфенил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(((S)-2-(гидроксиметил) морфолино) метил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (1 г, 1,9 ммоль) вступал в реакцию с (S)-2-((терт-бутоксикарбонил) амино)-3-метилбутановой кислотой (0,63 г, 2,9 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 49, для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,57 г, 47%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 638.1 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, D₂O): δ 7.92-7.87 (m, 2Н), 7.49-7.41 (m, 2Н), 7.13-7.09 (m, 1H), 6.15 (br.s, 1H), 4.51-4.35 (m, 4H), 4.34-4.19 (m, 2H), 4.11-3.98 (m, 4H), 3.79-3.66 (m, 2H), 3.44-3.28 (m, 2H), 2.31-2.25 (m, 1H), 1.07-1.03 (m, 3Н), 0.98-0.91 (m, 6H).

[00481] Пример 127:

Этил 4-(2-хлоро-4-фторфенил)-6-(((S)-2-(гидроксиметил)морфолино)метил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

Этил 6-(бромометил)-4-(2 хлоро-4-фторфенил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (0,92 г, 2 ммоль) вступал в реакцию с (S)-морфолин-2-илметанолом (0,34 г, 2,2 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 25, Шаг B, для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,30 г, 30%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 495.1 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, CDCl₃): δ 9.68 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.80 (d, 1Н), 7.56-7.50 (m, 1Н), 7.40-7.35 (m, 1H), 7.20-7.16 (m, 1Н), 6.00 (s, 1H), 3.98-3.30 (m, 7Н), 2.97-2.61 (m, 4Н), 2.45-2.05 (m, 2Н), 1.05 (t, 3Н).

[00482] Пример 128:

Этил 4-(2,4-дихлорофенил)-6-(((S)-2-(гидроксиметил)морфолино)метил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

Этил 6-(бромометил)-4-(2,4-дихлорофенил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (0,95 г, 2 ммоль) вступал в реакцию с (S)-морфолин-2-илметанолом (0,34 г, 2,2 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 25, Шаг B, для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,34 г, 33%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з. 511.1 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, CDCl₃): δ 9.64 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.56-7.46 (m, 1Н),7.38-7.29 (m, 1Н), 7.20-7.13 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 3.98-3.29 (m, 7Н), 2.99-2.62 (m, 4Н), 2.45-2.01 (m, 2Н), 1.05 (t, 3Н).

[00483] Пример 129:

3-(4-((6-(2-бромо-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-2-ил)пропановая кислота

[00484] Шаг A: бензил 2-(3-метокси-3-оксопроп-1-ен-1-ил)морфолин-4-карбоксилат

Смесь бензил 2-формилморфолин-4-карбоксилата (1,5 г, 6 ммоль) и метил 2-(трифенилфосфоранилиден) ацетата (2,01 г, 6 ммоль) в DCM (30 мл) размешивали при 25 C в течение 12 часов под действием N2. Смесь сконцентрировали в вакууме, и остаток очистили колоночной хроматографией с силикагелем (НЭ/EtOAc (V/V) = 3/1) для получения титульного соединения в виде бесцветного масла (0,88 г, 48%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 306.1 [М+1]⁺;

¹H NMR (400 МГц, CDCl₃): δ 7.35-7.29 (m, 5Н), 6.82-6.78 (m, 1H), 6.09-6.01 (m, 1H), 5.15-5.10 (m, 2Н), 4.20-4.11 (q, 2Н), 3.94-3.88 (m, 2Н), 3.77-3.65 (m, 3Н), 3.60-3.58 (m, 1H), 3.02 (br.s, 1H), 2.74 (br.s, 1H).

[00485] Шаг B: 3-(4-(бензилокси) карбонил)морфолин-2-ил) акриловая кислота

Бензил 2-(3-метокси-3-оксопроп-1-ен-1-ил)морфолин-4-карбоксилат (0,86 г, 2,82 ммоль) вступал в реакцию с NaOH (1,12 г, 28,2 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 21, Шаг A, для получения титульного соединения в виде бесцветного масла (0,79 г, 96%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 292.1 [М+1]⁺;

¹H NMR (400 МГц, CDCl₃): δ 7.37-7.19 (m, 5Н), 6.82-6.79 (m, 1Н), 6.09-6.02 (m, 1H), 5.15-5.08 (m, 2Н), 4.10-4.01 (m, 2Н), 3.94-3.80 (m, 2Н), 3.60-3.55 (m, 1H), 3.02 (br.s, 1Н), 2.74 (br.s, 1Н).

[00486] Шаг C: 3-(морфолин-2-ил) пропановая кислота

3-(4-(бензилокси) карбонилов) морфолин-2-ил) акриловая кислота (0,52 г, 1,8 ммоль) вступила в реакцию с Pd-C (10%, 0,05 г) согласно процедуре, как описано в Примере 34, Шаг C, для получения титульного соединения в виде белой твердой фазы (0,2 г, 70%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 160.1 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, CDCl₃): δ 3.66-3.52 (m, 3Н), 2.96-2.69 (m, 4Н), 2.33-2.21 (m, 2Н), 1.69-1.54 (m, 2Н).

[00487] Шаг D: 3-(4-((6-(2-бромо-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-2-ил) пропановая кислота

Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(бромометил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (0,7 г, 1,4 ммоль) вступал в реакцию с 3-(морфолин-2-ил) пропановой кислотой (0,22 г, 1,4 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 28, для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,40 г, 50%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 581.1 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 9.81 (s, 1Н), 7.84 (d, 1Н), 7.43-7.36 (m, 1Н), 7.33 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 6.95-6.87 (m, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.30-3.92 (m, 5Н), 3.84-3.82 (m, 1Н), 3.74-3.52 (m, 3Н), 2.82-2.69 (m, 3Н), 2.55-2.14 (m, 3Н), 1.06 (t, 3Н).

[00488] Пример 130:

3-(4-((6-(2-хлоро-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-2-ил) пропановая кислота

Этил 6-(бромометил)-4-(2-хлоро-4-фторфенил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-гарбоксилат (0,64 г, 1,4 ммоль) вступал в реакцию с 3-(морфолин-2-ил) пропановой кислотой (0,22 г, 1,4 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 28, для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,45 г, 60%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 537.1 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 12.91 (br.s, 1H), 9.82 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.42-7.37 (m, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 6.99-6.89 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.33-3.92 (m, 5H), 3.84-3.80 (m, 1H), 3.71-3.52 (m, 3H), 2.82-2.65 (m, 3H), 2.55-2.19 (m, 3H), 1.05 (t, 3H).

[00489] Пример 131:

3-(4-((6-(2,4-дихлорофенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-2-ил) пропановая кислота

Этил 6-(бромометил)-4-(2,4-дихлорофенил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5 карбоксилат (0,67 г, 1,4 ммоль) вступал в реакцию с 3-(морфолин-2-ил) пропановой кислотой (0,22 г, 1,4 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 28, для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,35 г, 45%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 553.1 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 12.90 (br.s, 1H), 9.86 (br.s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.41-7.39 (m, 1Н), 7.32 (d, 1Н), 7.26 (d, 1H), 7.00-6.89 (m, 1Н), 6.09 (s, 1H), 4.30-3.92 (m, 5Н), 3.88-3.82 (m, 1Н), 3.78-3.52 (m, 3Н), 2.89-2.69 (m, 3Н), 2.57-2.14 (m, 3Н), 1.05 (t, 3Н).

[00490] Пример 132:

Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-((2-(3-метокси-3-оксопропил)морфолино)метил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

[00491] Шаг A: метил 3-(морфолин-2-ил) пропаноат

Бензил 2-(3-метокси-3-оксопроп-1-ен-1-ил) морфолин-4-карбоксилат (6,47 г, 21,2 ммоль) вступал в реакцию с Pd-C (10%, 0,65 г) согласно процедуре, как описано в Примере 34, Шаг C, для получения титульного соединения в виде бесцветного масла (3,21 г, 87%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з. 174.1 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, CDCl₃): δ 3.66-3.49 (m, 3Н), 2.96-2.78 (m, 4Н), 2.33-2.21 (m, 2Н), 1.69-1.55 (m, 2Н), 1.29-1.21 (m, 3Н).

[00492] Шаг B: Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-((2-(3-метокси-3-оксопропил)морфолино)метил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(бромометил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (1 г, 2 ммоль) вступал в реакцию с метил 3-(морфолин-2-ил) пропаноатом (0,38 г, 2,2 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 25, Шаг B, для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,53 г, 45%). Соединение характеризовалось следующими спектральными данными:

MS (ESI, пол.ион) уд.з.: 595.1 [М+1]⁺;

¹H NMR (600 МГц, CDCl₃): 9.63 (s, 1Н), 7.84 (t, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.30-7.27 (m, 1Н), 6.96-6.83 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.00-3.85 (m, 5Н), 3.65 (s, 1H), 3.63-3.51 (m, 2Н), 2.92-2.82 (m, 1Н), 2.79-2.65 (m, 3Н), 2.39-2.14 (m, 4Н), 1.65-1.58 (m, 2Н), 1.09 (t, 3Н).

[00493] Пример 269:

Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-((2-морфолино (с 3 гидроксипропилами))метил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

[00494] Шаг A: 3-(морфолин-2-ил)пропан-1-ол

Метил 3-(морфолин-2-ил) проп, аноат (0,69 г, 4 ммоль) вступал в реакцию с LiAlH4 (0,23 г, 6 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 68, Шаг A, для получения титульного соединения в виде бесцветного масла (0,43 г, 75%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 146.1 [М+1]⁺.

[00495] Шаг B: этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-((2-(3-гидроксипропил) морфолино) метил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(бромометил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (1,26 г, 2,5 ммоль) вступал в реакцию с 3-(морфолин-2-ил) пропан-1-олом (0,43 г, 3 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 25, Шаг B, для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (1,0 г, 70%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS (ESI, пол.ион) уд.з.: 567.1 [М+1]⁺;

¹H NMR (600 МГц, CDCl₃): δ 9.68 (s, 1Н), 8.01-7.99 (m, 1H), 7.92-7.89 (m, 1H), 7.53-7.49 (m, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.20-7.16 (m, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.03-3.73 (m, 5H), 3.62-3.59 (m, 4H), 2.78-2.65 (m, 2H), 2.46-2.33 (m, 3H), 2.23-2.07 (m, 1H), 1.82-1.70 (m, 2H), 1.23 (t, 3H).

[00496] Пример 134:

Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-((2-(3-(метиламино)-3-оксопропил)морфолино)метил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

3-(4-((6-(2-бромо-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-2-ил) пропановая кислота (0,69 г, 1,19 ммоль) вступила в реакцию с гидрохлоридом гексаметилентетрамина (0,12 г, 1,8 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 62, Шаг B, для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,27 г, 38%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS (ESI, пол.ион) уд.з.: 594.1 [М+1]⁺;

¹Н NMR (600 МГц, CDCl₃): δ 9.65 (s, 1Н), 8.04 (d, 1H), 7.94 (d, 1Н), 7.70-7.68 (m, 1Н), 7.55-7.50 (m, 1Н), 7.39-7.31 (m, 1Н), 7.23-7.19 (m, 1Н), 6.03 (s, 1H), 4.00-3.85 (m, 3Н), 3.63-3.51 (m, 2Н), 3.05 (s, 3Н), 2.92-2.82 (m, 1H), 2.79-2.65 (m, 3Н), 2.39-2.14 (m, 4Н), 1.65-1.48 (m, 2Н), 1.09 (t, 3Н).

[00497] Пример 271:

Этил 6-((2-(3-амино-3оксопропил)морфолино)метил)-4-(2-бромо-4-фторфенил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4 дигидропиримидин-5-карбоксилат

[00498] Шаг A: 3-(морфолин-2-ил)пропанамид

Метил 3-(морфолин-2-ил) пропаноат (0,58 г, 3,35 ммоль) вступал в реакцию с раствором NH₃ в метаноле (7 моль/л, 10 мл) согласно процедуре, как описано в Примере 25, Шаг A, для получения титульного соединения как коричневатую нефть (0,41 г, 78%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 159.1 [М+1]⁺.

[00499] Шаг B: этил 6-((2-(3-амино-3-оксопропил)морфолино)метил)-4-(2-бромо-4-фторфенил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(бромометил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (1,51 г, 3 ммоль) вступал в реакцию с 3-(морфолин-2-ил)пропанамидом. (0,47 г, 3 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 25, Шаг B, для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (1,5 г, 86%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS (ESI, пол.ион) уд.з.: 580.1 (M+1)⁺;

¹Н NMR (600 МГц, CDCl₃): δ 9.69 (d, 1H), 8.06-8.01 (m, 1H), 7.97-7.90 (m, 1H), 7.60-7.54 (m, 1Н), 7.42-7.39 (m, IH), 7.27-7.16 (m, 2H), 6.72 (d, 1H), 6.07 (d, 1H), 4.00-3.85 (m, 5H), 3.63-3.51 (m, 2H), 2.92-2.82 (m, 1H), 2.79-2.65 (m, 1H), 2.39-2.14 (m, 4H), 1.65-1.60 (m, 2H), 1.09 (t, 3H).

[00500] Пример 136:

Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-((3-(метилкарбамоил)морфолино)метил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

4-((6-(2-бромо-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-карбоксиловая кислота (2 г, 3,6 ммоль) вступила в реакцию с гидрохлоридом гексаметилентетрамина (0,49 г, 7,2 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 62, Шаг B, для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,69 г, 34%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 566.1 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 9.95 (d, 1H), 8.15-8.08 (m, 1Н), 8.02 (t, 1H), 7.91-7.87 (m, 1H), 7.54-7.51 (m, 1H), 7.38-7.31 (m, 1Н), 7.21-7.18 (m, 1H), 6.00 (d, 1H), 4.28-3.92 (m, 5Н), 3.86-3.82 (m, 1H), 3.74-3.50 (m, 3Н), 3.11-3.07 (m, 1H), 3.07 (s, 3Н), 2.55-2.39 (m, 1Н), 1.06 (t, 3Н).

[00501] Пример 137:

4-((6-(2-бромо-4-фторфенил)-2-(6-метоксибензо[d]тиазол-2-ил)-5-(метоксикарбонил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-карбоксиловая кислота

[00502] Шаг A: 6-метоксибензо[d]тиазол-2-карбонитрил

6-метоксибензо[d]тиазол-2-амин (9 г, 50 ммоль) вступал в реакцию с CuCN (8,96 г, 100 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 61, Шаг A, для получения титульного соединения в виде белой твердой фазы (2,1 г, 22%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 191.0 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, CDCl₃): δ 8.08 (d, 1Н), 7.36 (q, 1H), 7.24 (dd, 1H), 3.65 (s, 3Н).

[00503] Шаг B: 6-метоксибензо[d]тиазол-2-карбоксимидамида гидрохлорид

6-метоксибензо[d]тиазол-2-карбонитрил (1 г, 5,26 ммоль) вступал в реакцию с метоксидом натрия (0,28 г, 5,26 ммоль) и хлоридом аммония (0,6 г, 11 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 61, Шаг B, для получения титульного соединения в виде белой твердой фазы (0,96 г, 75%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.208.0 [M+1]⁺.

[00504] Шаг C: Метил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-2-(6-метоксибензо[d]тиазол-2-ил)-6-метил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

6-метоксибензо[d]тиазол-2-карбоксимидамид гидрохлорид (2,4 г, 10 ммоль) вступал в реакцию с 2-бромо-4-фторбензальдегидом (2,03 г, 10 ммоль) и 3-оксобутаноатом метила (1,16 г, 10 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 1, Шаг A, для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (2,7 г, 55%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 490.0 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, CDCl₃): δ 8.06-7.85 (m, 2Н), 7.59-7.29 (m, 2Н), 7.17-6.93 (m, 2Н), 6.19-6.05 (m, 1H), 3.88-3.87 (m, 3Н), 3.63-3.60 (m, 3Н), 2.59-2.55 (m, 3Н).

[00505] Шаг D: Метил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(бромометил)-2-(6-метоксибензо[d]тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

Метил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-2-(6-метоксибензо[d]тиазол-2-ил)-6-метил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (1,29 г, 2,63 ммоль) вступал в реакцию с NBS (0,47 г, 2,63 ммоль) в DCM (50 мл) согласно процедуре, как описано в Примере 1, Шаг B, для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,82 г, 55%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 567.9 [М+1]⁺;

¹H NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 7.97 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.58 (dd, 1Н), 7.41 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.17 (dd, 1H), 5.99 (m, 1Н), 4.86 (br.s, 2Н), 3.85 (s, 3Н), 3.57 (s, 3Н).

[00506] Шаг E: 4-((6-(2-бромо-4-фторфенил)-2-(6-метоксибензо[d]тиазол-2-ил)-5-(метоксикарбонил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-карбоксиловая кислота

Метил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(бромометил)-2-(6-метоксибензо[d]тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (0,46 г, 0,8 ммоль) вступал в реакцию с морфолин-3-карбоксиловой кислотой (0,21 г, 1,6 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 1, Шаг C, для получения титульного соединения в виде желтоватой твердой фазы (0,3 г, 60%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 619.1 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 12.9 (br.s, 1H), 9.85 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.25-7.21 (m, 1H), 7.17 (dd, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.27-3.92 (m, 4H), 3.84-3.79 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.74-3.65 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.11-3.07 (m, 1H), 2.55-2.39 (m, 1H).

[00507] Пример 138:

Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-((3-(гидроксиметил)морфолино)метил)-2-(6-метоксибензо[d]тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

[00508] Шаг A: Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-2-(6-метоксибензо[d]тиазол-2-ил)-6-метил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

Гидрохлорид 6-метоксибензо[d]тиазол-2-карбоксимидамида (2,4 г, 10 ммоль) вступал в реакцию с 2-бромо-4-фторбензальдегидом (2,03 г, 10 ммоль) и 3-оксобутаноатом этила (1,3 г, 10 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 1, Шаг A, для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (3,1 г, 62%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 504.0 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, CDCl₃): δ 8.06-7.85 (m, 2Н), 7.59-7.29 (m, 2Н), 7.17-6.93 (m, 2Н), 6.19-6.05 (m, 1H), 3.88-3.87 (m, 2Н), 3.63-3.60 (m, 3Н), 2.59-2.55 (m, 3Н), 1.05 (t, 3Н).

[00509] Шаг B: Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(бромометил)-2-(6-метоксибензо[d]тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-2-(6-метоксибензо[d]тиазол-2-ил)-6-метил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (1,26 г, 2,5 ммоль) вступал в реакцию с NBS (0,47 г, 2,63 ммоль) в DCM (50 мл) согласно процедуре, как описано в Примере 1, Шаг B, для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,82 г, 55%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 581.9 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 8.02-7.82 (m, 2Н), 7.56-7.29 (m, 2Н), 7.18-6.93 (m, 2Н), 6.09-6.05 (m, 1H), 4.99 (dd, 2H), 3.88-3.83 (m, 2H), 3.65-3.60 (m, 3Н), 2.59-2.55 (m, 3Н), 1.05 (t, 3Н).

[00510] Шаг С: 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-((3-(гидроксиметил)морфолино)метил)-2-(6-метоксибензо[d]тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(бромометил)-2-(6-метоксибензо[d]тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (0,58 г, 1 ммоль) вступал в реакцию с гидрохлоридом морфолин-3-илметанолом (0,18 г, 1,2 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 25, Шаг B, для получения титульного соединения в виде желтоватой твердой фазы (0,50 г, 80%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 619,1 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, CDCl₃): δ 7.99 (d, 1H), 7.69-7.60 (m, 1H), 7.57-7.50 (m, 1Н), 7.40-7.38 (m, 1Н), 7.25-7.20 (m, 1H), 7.17-7.10 (m, 1Н), 5.99 (s, 1Н), 4.31-3.99 (m, 4Н), 3.92 (s, 3Н), 3.84-3.81 (m, 1Н), 3.79-3.53 (m, 4Н), 3.11-3.07 (m, 3Н), 2.55-2.39 (m, 1H), 1.05 (t, 3Н).

[00511] Пример 139:

4-((6-(2-бромо-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(5-метокситиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-карбоксиловая кислота

[00512] Шаг A: 5-метокситиазол-2-карбонитрил

5-метокситиазол-2-амин (2,6 г, 20 ммоль) вступал в реакцию с CuCN (4 г, 44 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 61, Шаг A, для получения титульного соединения в виде коричневатого масла (0,84 г, 30%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 141.0 [М+1]⁺;

¹H NMR (400 МГц, CDCl₃): δ 7.04 (s, 1H), 3.83 (s, 3Н).

[00513] Шаг B: гидрохлорид 5-метокситиазол-2-карбоксимидамида

5-метокситиазол-2-карбонитрил (0,74 г, 5,26 ммоль) вступал в реакцию с метоксидом натрия (0,28 г, 5,26 ммоль) и хлоридом аммония (0,6 г, 11 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 61, Шаг B, для получения титульного соединения в виде белой твердой фазы (0,51 г, 50%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 158.2. [М+1]⁺;

[00514] Шаг C: этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-2-(5-метокситиазол-2-ил)-6-метил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

Гидрохлорид 5-метокситиазол-2-карбоксимидамида (3,3 г, 17 ммоль) вступал в реакцию с 2-бромо-4-фторбензальдегидом (3,46 г, 17 ммоль) и 3-оксобутаноатом этила (2,2 г, 17 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 1, Шаг A, для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (4,56 г, 59%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 454.0 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, CDCl₃): δ 7.37-7.35 (m, 1H), 7.32-7.17 (m, 2Н), 7.11 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.12 (q, 2Н), 3.87 (s, 3Н), 2.46 (s, 3Н), 1.14 (t, 3Н).

[00515] Шаг D: Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(бромометил)-2-(5-метокситиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-2-(5-метокситиазол-2-ил)-6-метил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (2 г, 4,4 ммоль) вступал в реакцию с NBS (0,78 г, 4,4 ммоль) в DCM (50 мл) согласно процедуре, как описано в Примере 1, Шаг B, для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,80 г, 34%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 532.0 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 7.39-7.36 (m, 1Н), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.99-6.91 (m, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.90-4.82 (m, 1H), 4.56-4.51 (m, 1H), 4.12 (q, 2H),3.95 (s, 3H), 1.14 (t, 3H).

[00516] Шаг E: 4-((6-(2-бромо-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(5-метокситиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-карбоксиловая кислота

Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(бромометил)-2-(5-метокситиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (0,53 г, 1 ммоль) вступал в реакцию с гидрохлоридом морфолин-3-карбоксиловой кислоты (0,2 г, 1,2 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 1, Шаг C, для получения титульного соединения в виде желтоватой твердой фазы (0,30 г, 52%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з. 583.1 [М+1]⁺;

¹H NMR (400 МГц, DMSO-db): δ 12.23 (br.s, 1Н), 9.79 (br.s, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.19-7.15 (m, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.24-3.92 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.86-3.81 (m, 4H), 3.72-3.52 (m, 2H), 3.11-3.07 (m, 1H), 1.14 (t, 3Н).

[00517] Пример 280:

4-((6-(2-бромо-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(5-(трифторметил)тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-карбоксиловая кислота

[00518] Шаг А: 5-(трифторметил)тиазол-2-карбонитрил

5-(трифторметил)тиазол-2-амин (2,52 г, 15 ммоль) вступал в реакцию с CuCN (2,7 г, 30,2 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 61, Шаг A, для получения титульного соединения в виде масла (1,25 г, 41%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 179.0 [М+1]⁺;

¹Н NMR (600 МГц, CDCl₃): δ 7.19 (s, 1Н).

[00519] Шаг B: гидрохлорид 5-(трифторметил) тиазол-2-карбоксимидамида

5-(трифторметил)тиазол-2-карбонитрил (1,25 г, 7 ммоль) вступал в реакцию с метоксидом натрия (0,38 г, 7 ммоль) и хлоридом аммония (0,76 г, 14 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 61, Шаг B, для получения титульного соединения в виде грязно-белой твердой фазы (1,3 г, 80%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 196.0 [М+1]⁺.

[00520] Шаг C: Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-метил-2-(5-(трифторметил)тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

Гидрохлорид 5-(трифторметил)тиазол-2-карбоксимидамида (0,93 г, 4 ммоль) вступал в реакцию с 2-бромо-4-фторбензальдегидом (0,81 г, 4 ммоль) и 3-оксобутаноатом этила (0,55 г, 4,2 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 1, Шаг A, для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,45 г, 23%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 492.0 [М+1]⁺;

¹Н NMR (600 МГц, CDCl₃): δ 8.06 (s, 1Н), 7.30-7.18 (m, 2Н), 6.99-6.91 (m, 2Н), 6.15 (s, 1H), 4.06 (q, 2Н), 2.54 (s, 3Н), 1.13 (t, 3Н).

[00521] Шаг D: Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(бромометил)-2-(5-(трифтор метил) тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-метил-2-(5-(трифторметил)тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (0,44 г, 0,89 ммоль) вступал в реакцию с NBS (0,17 г, 0,94 ммоль) в DCM (30 мл) согласно процедуре, как описано в Примере 1, Шаг B, для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,37 г, 72%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 569.9 [М+1]⁺;

¹Н NMR (600 МГц, CDCl₃): δ 8.06 (s, 1Н), 7.34-7.28 (m, 2Н), 6.98-6.90 (m, 2Н), 6.15 (s, 1Н), 4.88 (dd, 2Н), 3.97 (s, 2Н), 1.12 (t, 3Н).

[00522] Шаг E: 4-((6-(2-бромо-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(5-(трифторметил)тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-карбоксиловая кислота

Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(бромометил)-2-(5-(трифторметил) тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (0,37 г, 0,65 ммоль) вступал в реакцию с морфолин-3-карбоксиловой кислоты (0,1 г, 0,71 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 1, Шаг C, для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,26 г, 65%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 621.0 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 12.31 (br.s, 1H), 9.82 (s, 1Н), 8.66 (s, 1H), 7.58-7.51 (m, 1H), 7.39-7.31 (m, 1H), 7.22-7.17 (m, 1H), 6.05 (br.s, 1H), 4.28-3.90 (m, 5H), 3.88-3.82 (m, IH), 3.77-3.52 (m, 3H), 3.16-3.07 (m, 1H), 2.59-2.39 (m, 1H), 1.06 (t, 3H).

[00523] Пример 141:

4-((6-5-(2-хлорофенил)(этоксикарбонил)-2-(тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-карбоксиловая кислота

[00524] Шаг A: этил 4-6-метил-2-(с 2 хлорофенилами)(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

Гидрохлорид тиазол-2-карбоксимидамида (11,63 г, 71,1 ммоль) вступал в реакцию с 2-хлоробензальдегидом (10 г, 71,1 ммоль) и 3-оксобутаноатом этила (11,1 г, 85,3 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 1, Шаг A, для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (14,2 г, 55%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 362.1 [М.+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 9.67 (s, 1Н), 8.14 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.35-7.07 (m, 4H), 6.24 (s, 1H), 3.98 (q, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.10 (t, 3H).

[00525] Шаг B: этил 6-(бромометил)-4-2-(с 2 хлорофенилами) (тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

Этил 4-6-метил-2-(2-хлорофенил)(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (10 г, 27,6 ммоль) вступал в реакцию с NBS (5,41 г, 30,4 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 1, Шаг B, для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (7,3 г, 60%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI. пол.ион) уд.з.: 440.0 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 9.73 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.39-7.07 (m, 4H), 6.14 (s, 1H), 4.92 (dd, 2H), 4.02 (q, 2H), 1.12 (t, 3Н).

[00526] Шаг C: 4-((6-(2-хлорофенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-карбоксиловая кислота

Этил 6-(бромометил)-4-(-2-хлорофенил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (2 г, 4,5 ммоль) вступал в реакцию с гидрохлоридом морфолин-3-карбоксиловой кислоты (0,75 г, 4,5 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 1, Шаг C, для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,99 г, 45%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.491.0 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 12.83 (s, 1Н), 9.75 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.49-7.11 (m, 4H), 6.03 (s, люфтганза), 4.23-3.98 (m, 5H), 3.91-3.87 (m, 1H), 3.78-3.54 (m, 3H), 3.17-3.07 (m, 1H), 2.57-2.39 (m, 1H), 1.09 (t, 3H).

[00527] Пример 142:

4-((6-(2-хлоро-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(1,3,4-тиадизол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-2-карбоксиловая кислота

Этил 6-(бромометил)-4-(2-хлоро-4-фторфенил)-2-(1,3,4-тиадизол-2ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (0,69 г, 1,5 ммоль) вступал в реакцию с гидрохлоридом морфолин-2-карбоксиловой кислоты (0,25 г, 1,5 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 1, Шаг C, для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,43 г, 56%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 510.1 [М+1];

¹H NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 12.86 (br.s, 1Н), 9.90 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.04-6.97 (m, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.08 (q, 2H), 3.94 (s, 1H), 3.80 (t, 1H), 3.59-3.43 (m, 2H), 3.19-3.10 (m, 1H), 2.77-2.56 (m, 3H), 2.54 (s, 1H), 1.16 (t, 3Н).

[00528] Пример 143:

Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(((S)-2-(2 гидроксипропан 2 ил) морфолино)метил)-2-(1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(бромометил)-2-(1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (0,75 г, 1,53 ммоль) вступал в реакцию с гидрохлоридом (S)-2-(морфолин-2-ил) пропан-2-ола (0,28 г, 1,53 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 25, Шаг B, для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,19 г, 22%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 551.1 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 10.44 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.63-6.71 (m, 3Н), 6.22 (s, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.08 (q, 2H), 3.83-3.78 (m, 1H), 3.59-3.41 (m, 2H), 3.37 (d, 2H), 2.82-2.79 (m, 1H), 2.67-2.56 (m, 2H), 2.23-2.17 (m, 1H), 1.42-0.92 (m, 9H).

[00529] Пример 144:

2-(4-((6-(2-хлоро-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(пиразин-2-ил)-3,6-1игидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-2-ил) уксусная кислота

Этил 6-(бромометил)-4-(2-хлоро-4-фторфенил)-2-(пиразин-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (1 г, 2,2 ммоль) вступал в реакцию с 2-(морфолин-2-ил) гидрохлоридом уксусной кислоты (0,4 г, 2,2 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 1, Шаг C, для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,36 г, 32%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 518.2 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 12.90 (br.s, 1Н), 9.99 (s, 1H), 9.55-9.17 (m, 1H), 9.01-8.41 (m, 2H), 7.78 (dd, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.04-6.97 (m, 3H), 6.32 (s, 1H), 4.23-3.84 (m, 3H), 3.75 (s, 1H), 3.59-3.46 (m, 2H), 2.77-2.56 (m, 4H), 2.50-2.45 (m, 1H), 2.22-2.10 (m, 2H), 1.16 (t, 3H).

[00530] Пример 145:

2-(4-((6-(2-бромо-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(2,4,6-трифторфенил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-ил) уксусная кислота

Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(бромометил)-2-(2,4,6-трифторфенил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (1,21 г, 2,2 ммоль) вступал в реакцию с гидрохлоридом 2-(морфолин-3-ил) уксусной кислоты (0,4 г, 2,2 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 1, Шаг C, для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,58 г, 43%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 614.1 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 12.01 (br.s, 1Н), 11.06 (s, 1Н), 7.35-7.24 (m, 2Н), 7.17-7.02 (m, 1H), 6.80-6.37 (m, 2Н), 5.89 (s, 1Н), 4.08 (q, 2Н), 3.73 (s, 1H), 3.70-3.43 (m, 3Н), 3.41 (s, 1Н), 3.29 (dd, 1H), 3.02-2.81 (m, 1H), 2.80-2.48 (m, 3Н), 2.24-2.16 (m, 1H), 1.16 (t, 3Н).

[00531] Пример 146:

2-(4-((6-(2-бромо-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-ил)-2-метилпропановая кислота

Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(бромометил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (3,02 г, 6 ммоль) вступал в реакцию с гидрохлоридом 2-метил-2-(морфолин-3-ил) пропановой кислоты (1,26 г, 6 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 1, Шаг C, для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (1,39 г, 39%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.595.1 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 12.38 (br.s, 1H), 10.02 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.34-7.26 (m, 2H), 7.18-7.05 (m, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.08 (q, 2H), 3.91 (s, 1H), 3.72-3.50 (m, 2H), 3.40 (dd, 1H), 2.71-2.59 (m, 3H), 2.39-2.25 (m, 2H), 1.33-0.99 (m, 9H).

[00532] Пример 147:

3-(4-((6-(2-бромо-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-ил)-3-метилбутановая кислота

Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(бромометил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (3,02 г, 6 ммоль) вступал в реакцию с гидрохлоридом 3-метил-3-(морфолин-3-ил) бутеновой кислоты (1,34 г, 6 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 1, Шаг C, для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (1,5 г, 41%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з. 609.1 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 11.99 (br.s, 1H), 10.81 (s, 1H), 8.09 (d, 1Н), 7.92 (d, 1H), 7.34-7.15 (m, 2H), 7.11-6.99 (m, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.07 (q, 2H), 3.82 (s, 1Н), 3.71-3.48 (m, 2H), 3.46-3.31 (m, 2H), 3.27-3.04 (m, 2H), 2.67-2.51 (m, 2H), 2.52 (s, 2H), 1.16 (t, 3H), 0.92 (s, 6H).

[00533] Пример 148:

3-(4-((6-(2-бромо-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-ил)-2-метилпропановая кислота

Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(бромометил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (3,02 г, 6 ммоль) вступал в реакцию с гидрохлоридом 2-метил-3-(морфолин-3-ил) пропановой кислоты (1,26 г, 6 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 1, Шаг C, для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,89 г, 25%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.595.1 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 11.86 (br.s, 1Н), 10.63 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.35-7.19 (m, 2H), 7.15-7.02 (m, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.08 (q, 2H), 3.81 (s, 1H), 3.72-3.46 (m, 2H), 3.43-3.02 (m, 3H), 2.86 (t, 1H), 2.67-2.56 (m, 2H), 2.50-2.19 (m, 2H), 1.59 (t, 1H), 1.16 (t, 3H), 1.07 (d, 3H).

[00534] Пример 149:

(3S)-метил 4-((6-(2-хлоро-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)-6,6-диметилморфолин-3-карбоксилат

Этил 6-(бромометил)-4-(2-хлоро-4-фторфенил)-2-(тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (0,7 г, 1,52 ммоль) вступал в реакцию с (S)-метил 6,6-диметилморфолин-3-карбоксилатом (0,26 г, 1,52 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 24, для получения титульного соединения в виде желтого масла (0,17 г, 20%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 551.2 [М+1];

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 10.15 (s, 1Н), 8.01 (dd, 2H), 7.78 (dd, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.4-7.01 (m, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.32 (dd, IH), 4.08 (dd, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.60 (dd, 1H), 2.88-2.47 (m, 3H), 2.26 (d, 1H), 1.25 (s, 6H), 1.16 (t, 3H).

[00535] Пример 150:

(3S)-метил 4-((6-(2-бромо-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)-6,6-диметилморфолин-3-карбоксилат

Этил 4-(2 бромо 4 фторфенил)-6-(бромометил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (0,76 г, 1,52 ммоль) вступал в реакцию с (S)-метил-6,6-диметилморфолин-3-карбоксилат (0,26 г, 1,52 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 24, для получения титульного соединения в виде желтого масла (0,24 г, 27%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 595.1 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 10.15 (s, 1Н), 8.02 (dd, 2H), 7.35-7.21 (m, 2H), 7.19-6.98 (m, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.33 (dd, 1H), 4.18-3.91 (m, 3Н), 3.66 (s, 3Н), 3.60 (dd, 1H), 2.91-2.43 (m, 3Н), 2.27 (d, 1H), 1.27 (s, 6H), 1.13 (t, 3H).

[00536] Пример 151:

Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(((R)-2-(пропионилокси)метил)морфолино)метил)-2-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(((R)-2-(гидроксиметил)морфолино)метил)-2-(1Н-1.2,4-триазол-3-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (2 г, 3,8 ммоль) вступал в реакцию с пропионовой кислотой (0,37 г, 5 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 49, для получения титульного соединения в виде желтого масла (0,84 г, 38%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.579.1 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 10.78 (s, 1Н), 8.30 (s, 1H), 7.34-7.23 (m, 2H), 7.19-6.97 (m, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.52-4.18 (m, 2H), 4.17-3.95 (m, 3H), 3.79-3.41 (m, 3H), 3.21 (s, 1H), 2.94-2.54 (m, 3H), 2.41 (q, 2H), 2.29-2.02 (m, 1H), 1.18-1.16 (m, 6H).

[00537] Пример 152:

Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(((R)-2-(изобутилилокси)метилов)морфолино)метил)-2-(1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(((R)-2-(гидроксиметил)морфолино)метил)-2-(1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (2 г, 3,8 ммоль) вступал в реакцию с изомасляной кислотой (0,44 г, 5 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 49, для получения титульного соединения в виде желтого масла (0,79 г, 35%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 593.1 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 10.85 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.35-7.24 (m, 2H), 7.20-7.01 (m, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.40-4.17 (m, 2H), 4.15-4.00 (m, 3H), 3.59-3.43 (m, 2H), 3.37 (d, 2H), 2.92-2.42 (m. 4H), 2.31-1.92 (m, 1H). 1.33-0.98 (m, 9H).

[00538] Пример 153:

Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(((R)-2-(пивалоилокси)метил)морфолино)метил)-2-(1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(((R)-2-(гидроксиметил)морфолино)метил)-2-(1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (2 г, 3,8 ммоль) вступал в реакцию с пивалиновой кислотой (0,51 г, 5 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 49, для получения титульного соединения в виде желтого масла (0,99 г, 43%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 607.2 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 10.76 (s, 1Н), 8.32 (s, 1H), 7.33-7.23 (m, 2H), 7.19-7.00 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.47-4.18 (m, 2H), 4.16-3.97 (m, 3H), 3.57-3.48 (m, 2H), 3.43 (d, 2H), 2.81-2.59 (m, 3H), 2.47 (dd, 1H), 1.26 (s, 9H), 1.16 (t, 3H).

[00539] Пример 154:

Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-((3-(гидроксиметил)морфолино)метил)-2-(5-метокситиазол-2-ил)-1,4 дигидропиримидин-5 карбоксилат

Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(бромометил)-2-(5-метокситиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (0,53 г, 1 ммоль) вступал в реакцию с гидрохлоридом морфолин-3-илметанолом (0,18 г, 1,2 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 25, Шаг B, для получения титульного соединения в виде желтоватой твердой фазы (0,27 г, 48%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 569.1 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 10.22 (s, 1Н), 7.33-7.20 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.18-6.99 (m, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.47 (d, 2H), 4.08 (q, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.68-3.45 (m, 2H), 3.34 (dd, 1H), 3.24-2.95 (m, 3H), 2.64-2.58 (m, 2H), 2.51 (s, 1H), 1.90-1.88 (m, 1H), 1.16 (t, 3H).

[00540] Пример 155:

Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-((3-(гидроксиметил)морфолино)метил)-2-(5-(трифторметил)тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(бромометил)-2-(5-(трифторметил)тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (0,74 г, 1,3 ммоль) вступал в реакцию с гидрохлоридом морфолин-3-илметанол (0,23 г, 1,5 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 25, Шаг B, для получения титульного соединения в виде желтоватой твердой фазы (0,34 г, 43%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 607.1 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 10.09 (s, 1H), 7.32-7.27 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.16-7.06 (m, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.33 (s, 1H), 4.08 (q, 2H), 3.81-3.47 (m, 2H), 3.34 (dd, 1H), 3.25-2.97 (m, 3H), 2.61-2.56 (m, 2H), 2.45 (s, 1H), 1.88-1.79 (m, 1H), 1.16 (t, 3H).

[00541] Пример 156:

Этил 6-(((R)-3-((((S)-2-аминобутаноил)кислород)метил)морфолино)метил)-4-(2-бромо-4-фторфенил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(((S)-3-(гидроксиметил)морфолино)метил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (1 г, 1,9 ммоль) вступал в реакцию с (6)-2-((терт-бутоксикарбонил)амино)бутеновой кислотой (0,61 г, 3 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 49, для получения титульного соединения в виде желтого масла (0,37 г, 31%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 624.1 [М+1]⁺;

¹H NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 10.17 (s, 1Н), 8.90 (br.s, 2H), 8.10 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.37-7.28 (m, 2H), 7.19-7.01 (m, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.35 (dd, 1H), 4.22-3.86 (m, 4H), 3.74-3.44 (m, 2H), 3.25 (dd, 1H), 3.16-2.96 (m, 2H), 2.71-2.63 (m, 2H), 2.48 (s, 1H), 2.36-2.23 (m, 1H), 2.06-1.68 (m, 2H), 1.16 (t, 3H), 0.86 (t, 3H).

[00542] Пример 297:

(3S)-4-((6-(2-бромо-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)-3-метилморфолин-3-карбоксиловая кислота

[00543] Шаг A: (S)-2-(бензиламино)-3-гидрокси-2-метилпропановая кислота

(S)-2-амино-3-гидрокси-2-метилпропановая кислота (1,2 г, 10 ммоль) вступила в реакцию с бензальдегидом (1,06 г, 10 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 46, Шаг A, для получения титульного соединения в виде серой твердой фазы (1,05 г, 50%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 210.1 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 12.19 (s, 1H), 7.38-7.26 (m, 5Н), 4.90 (s, 1H), 3.98-3.77 (m, 4Н), 2.78 (br.s, 1Н), 1.49 (s, 3Н).

[00544] Шаг B: (S)-4-бензил-3-метил-5-оксоморфолин-3-карбоксиловая кислота

(S)-2-(бензиламино)-3-гидрокси-2-метилпропановая кислота (2,09 г, 10 ммоль) вступила в реакцию с хлоридом хлороацетила (1,74 г, 15,4 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 46, Шаг B, для получения титульного соединения в виде серой твердой фазы (1,62 г, 65%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 250.1 [М+1]⁺;

¹H NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 12.03 (s, 1Н), 7.41-7.21 (m, 5H), 4.86 (s, 1H), 4.54 (d, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.15 (s, 1H), 4.00 (d, 1H), 1.69 (s, 3H).

[00545] Шаг C: (S)-бензил 4-бензил-3-метил-5-оксоморфолин-3-карбоксилат

(S)-4-бензил-3-метил-5-оксоморфолин-3-карбоксиловая кислота (2,49 г, 10 ммоль) вступила в реакцию с бензила бромидом (2,05 г, 12 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 34, Шаг A, для получения титульного соединения в виде бесцветного масла (2,38 г, 70%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 340.1 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 7.41-7.24 (m, 10Н), 5.24 (s, 2Н), 4.40 (d, 2Н), 4.24 (s, 2Н), 3.86 (dd, 2Н), 1.74 (s, 3Н).

[00546] Шаг D: (S)-бензил 4-бензил-3-метилморфолин-3-карбоксилат

(S)-бензил 4-бензил-3-метил-5-оксоморфолин-3-карбоксилат (3,4 г, 10 ммоль) вступал в реакцию с раствором борана в THF (1 моль/л, 20 мл) согласно процедуре, как описано в Примере 34, Шаг B, для получения титульного соединения в виде бесцветного масла (2,3 г, 70%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 326.1 [М+1]⁺;

¹H NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 7.30-7.16 (m, 10Н), 5.26 (s, 2Н), 3.68-3.51 (m, 5Н), 3.23 (d, 1H), 2.77-2.55 (m, 2Н), 1.54 (s, 3Н).

[00547] Шаг E: (S)-3-метилморфолин-3-карбоксиловая кислота

(S)-бензил 4-бензил-3-метилморфолин-3-карбоксилат (3,26 г, 10 ммоль) вступал в реакцию с Н2 катализом Pd/C (10%, 0,33 г) согласно процедуре, как описано в Примере 34, Шаг C, для получения титульного соединения в виде серой твердой фазы (0,97 г, 67%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 146.1 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 12.11 (s, 1Н), 3.72-3.52 (m, 3Н), 3.17 (d, 1H), 3.01-2.78 (m, 2H), 2.06 (s, 1H), 1.49 (s, 3Н).

[00548] Шаг F: (3S)-4-((6-(2-бромо-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)-3-метилморфолин-3-карбоксиловая кислота

Этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(бромометил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (0,77 г, 1,53 ммоль) вступал в реакцию с (S)-3-метилморфолин-3-карбоновой кислотой (0,22 г, 1,53 ммоль) согласно процедуре, как описано в Примере 46, Шаг F, для получения титульного соединения в виде желтой твердой фазы (0,52 г, 60%). Соединение характеризировалось следующими спектральными данными:

MS-ESI: (ESI, пол.ион) уд.з.: 567.1 [М+1]⁺;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 12.45 (s, 1Н), 9.87 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.34-7.10 (m, 3H), 5.94 (s, 1H), 4.08 (q, 2H), 3.92-3.50 (m, 6H), 3.21-2.98 (m, 2H), 1.49 (s, 3H), 1.16 (s, 3H).

[00549] Пример 158:

Активность соединений против ВГВ в пробирке в стабильной клеточной линии, производящей ВГВ (HepG2.2.15)

I. Метод определения количественного состава

[00550] Содержание ДНК ВГВ в жидкости клеточной культуры обнаруживали методом количественной ПЦР и рассчитывали процент ингибирования ВГВ соединения (% Инг.). Конкретные процедуры были следующими:

[00551] Клетки HepG2.2.15 поместили в каждую лунку 96-луночного планшета, 40000 клеток в каждую лунку. Клетки обрабатывали питательной средой клеточной культуры, содержащей соединения, спустя 24 часа после оседания клеток. Каждое соединение к обнаруженному процентному ингибированию было в двойном экземпляре, и заключительная концентрация каждого соединения составляла 500 нмоль в каждой лунке. Питательные среды, содержащие соединения, были обновлены на 4 день после оседания клеток. Питательные среды собрали из планшетов HepG2.2.15 на 7 день после оседания клеток, с последующим экстрагированием ДНК ВГВ.

[00552] Экстрагирование ДНК ВГВ: использование набора для проведения анализов ДНК QIAamp 96 (QIAGEN 51161).

[00553] ПЦР для определения количества: смесь ПЦР изготовили согласно системе ПЦР; смесь ПЦР диспергировали на 384-луночный оптический реактивный планшет (специально для определения количества); добавили стандарт, разбавленный пропорционально; добавили образец; пластины герметично закрыли оптической адгезивной пленкой; система ПЦР выполнялась согласно программам.

[00554] Процент ингибирования репликации ДНК ВГВ составом рассчитывали с помощью следующего уравнения:

% Инг. = (1 - количество образца ДНК ВГВ / количество контроля DMSO ДНК ВГВ)*100.

II. Результаты определения количественного состава

[00555] Процент ингибирования репликации ДНК ВГВ соединениями, раскрытыми в настоящем документе, были обнаружены методами, описанными выше. Результаты приведены в Таблице 2:

[00556]

III. Заключения

[00557] Соединения, раскрытые в настоящем документе, продемонстрировали мощное ингибирующее действие на ВГВ. Такие соединения имеют неожиданную антивирусную активность и могут применяться в лечении различных видов расстройств, обусловленных инфекцией ВГВ.

[00558] Пример 159:

Количественное определение ПК соединений у мышей ICR

I. Метод количественного определения

[00559] Испытательные соединения были влиты в желудок мышей ICR через рот в объеме 10 мг/кг или вводили 2 мг/кг или 10 мг/кг мышам ICR внутривенной инъекцией в хвост. Образец крови из глазничной вены брали через 0,083, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 и 24 часов после введения, и собирали в антикоагуляционную колбу с добавлением EDTA-K2. Испытательные соединения экстрагировали из плазменных образцов и хроматографировали на тандемном масс-спектрометре. Количественную оценку проводили с помощью мониторинга множественных реакций (ММР). Фармакокинетические параметры рассчитывали с помощью программного обеспечения WinNonlin 6.1 с не-компартментным анализом.

II. Результаты количественного определения

[00560] ПК испытательных соединений обнаруживали при помощи методов, описанных выше. Результаты приведены в Таблице 3:

[00561]

Стандарт: этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-2-(тиазол-2-ил)-6-(4-морфолино)метил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (соединение синтезировали согласно процедуре, как описано в WO 2008154817);

N/A - обнаружение отсутствует;

AUC_last - AUC за 0-24 часа;

AUC_INF - AUC за 0 часов к бесконечному времени.

III. Заключения

[00562] После внутрижелудочного введения препарата мышам ICR, Пример 74 и Пример 129, были быстро абсорбированы, и пиковое время в плазме составляло 0,25 часа и 0,08 часа соответственно. Значение AUC_last Примера 74 составляло 7892 ч*нг/мл, и AUC_last Примера 129 составляло 5332.25 ч*нг/мл. Оба соединения имеют лучшую экспозицию, очевидно выше, чем у стандарта. Это доказывает, что соединения были хорошо абсорбированы у мышей ICR. После введения внутривенной инъекцией, значение CL Примера 74 и Примера 129 составляло 0.93 л/ч/кг и 1.22 л/ч/кг соответственно, и значение Vss Примера 74 и Примера 129 составляло 0.82 л/кг и 0.9 г/кг. По расчетам AUC_last. Примера 74 и Примера 129, значение F составляло 74,2% и 65,24% соответственно, когда испытательные составы были влиты желудок мышей ICR через рот с расчетом 10 мг/кг. Оба соединения имеют лучшую биопригодность, намного большую, чем у стандарта (7,75%).

[00563] Сравнение данных об активности показало, что активность большинства соединений, раскрытых в настоящем документе, являлось большей, чем у стандарта, и таким образом, демонстрирует хорошую перспективу в борьбе против ВГВ.

Несмотря на то что данное изобретение было описано способом подробного описания, в котором приведено общее описание, примеры и количественные анализы, для специалиста в области будет очевидно, что могут быть внесены определенные изменения и модификации, не отступая от изобретения, и поэтому все такие изменения и модификации находятся в рамках изобретения.

Claims

1. Соединение по Формуле (I) или (Ia)

или его фармацевтически приемлемая соль,

где

каждый А является -О-;

каждый R является -X-Z;

X является - (CR⁷R^7a)_m-;

Z имеет Формулу (II) или (IIa):

где каждый В является - (CR⁷R^7a)_m-;

каждый W является N;

каждый Y является - (CR⁷R^7a)_m- или -О-, где m имеет значение 0 или 1;

каждый R¹ является фенилом или фенилом, замещенным одним или несколькими заместителями, которые являются одинаковыми или различными, представляющими собой Н, F, Cl, Br, нитро или трифторметил, например 3,5-бис(трифторметил)фенил;

каждый R² является Н или С_1-4алкилом;

R³ имеет одну из следующих формул:

или

каждый R¹⁰ представляет собой независимо Н, F, Cl, метил, этил, циано, гидрокси, нитро, амино, метокси, этокси, трифторметил, трифторметокси, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R^8a, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)N(R^8a)₂ или трифторметилсульфонил;

каждый R¹¹ представляет собой независимо Н, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трифторметил или -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R^8a;

каждый р представляет собой независимо 0, 1, 2 или 3;

каждый R⁴ является Н;

каждый R^7a и R⁷ представляет собой независимо Н, метил, этил, -(CH₂)_m-OH, -(CH₂)_m-C(=O)O-R⁸ или пропил;

каждый R⁸ и R^8a представляет собой независимо Н, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, 2-метилпропил, 1-метилпропил, аминометил, 1-амино-2-метилпропил, 1-аминоэтил, 2-аминоэтил, 1-аминобутил, 1-аминопропил, 2-аминопропил, Boc-NH-метил, 1-Вос-NH-2-метилпропил, 1-Boc-NH-этил, 2-Вос-NH-этил, 1-Boc-NH-бутил, 1-Boc-NH-пропил, 2-Boc-NH-пропил, метокси, этокси, -(СН₂)_m-ОН, -(СН₂)_m-С(=O)O-(СН₂)_m-Н, -(СН₂)_m-ОС(=O)-(СН₂)_m-Н или терт-бутил;

Boc является терт-бутилоксикарбонилом;

каждый R⁹ является независимо -(CR⁷R^7a)_t-OH, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R⁸,

-(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-OC(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-OC(=O)-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_t-OC(=O)-R⁸, триазолилом, тетразолилом или -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)N(R⁸)₂, при условии, что R⁹ представляет собой -(CR⁷R^7a)_t-OH, R³ представляет собой фурил, имидазолил, изоксазолил, оксазолил, пирролил, пиримидинил, пиридазинил, тиазолил, триазолил, тетразолил, тиенил, пиразолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиразинил, пиранил или триазинил;

каждый n является независимо 1 или 2;

каждый t является независимо 1, 2, 3 или 4;

каждый m является независимо 0, 1, 2, 3 или 4; и

произвольно каждый С_1-4алкил, С_1-4галоалкил, амино- C_1-4-алкил, С_1-4алкокси, фуранил, имидазолил, изоксазолил, оксазолил, пирролил, пиримидинил, пиридазинил, тиазолил, триазолил, тетразолил, тиенил, пиразолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиразинил, пиранил и триазинил, как описано выше, независимо замещается одним или несколькими заместителями, которые являются аналогичными или отличающимися, при этом заместитель является Н, F, Cl, Br, I, С_1-4алкилом, С_1-4алкокси, циано, гидрокси, нитро, алкиламино, амино, трифторметилом, трифторметокси, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R^8a или -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)N(R^8a)₂.

2. Соединение по п. 1, где Z представляет собой

или

каждый R⁷ и R^7a независимо Н, метил, этил, -(СН₂)_m-ОН, -(СН₂)_m-C(=O)O-R⁸ или пропил;

каждый R⁸ независимо Н, метил, этил, пропил, изопропил, бутил,

1-метилпропил, 2-метилпропил, аминометил, 1-амино-2-метилпропил, 1-аминоэтил, 2-аминоэтил, 1-аминобутил, 1-аминопропил, 2-аминопропил, Boc-NH-метил, 1-Boc-NH-2-метилпропил, 1-Boc-NH-этил, 2-Вос-NH-этил, 1-Boc-NH-бутил, 1-Boc-NH-пропил, 2-Boc-NH-пропил, метокси, этокси, -(СН₂)_m-ОН, -(СН₂)_m-С(=O)O-(СН₂)_m-Н, -(СН₂)_m-ОС(=O)-(СН₂)_m-Н или терт-бутил; и

каждый R⁹ независимо триазолил, тетразолил, -(CR⁷R^7a)_t-OH, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-OC(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-OC(=O)-R⁸, -(CR⁷R^7a)_t-OC(=O)-R⁸ или -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)N(R⁸)₂, при условии, что R⁹ представляет собой -(CR⁷R^7a)_t-OH, R³ это фенил, фурил, имидазолил, изоксазолил, оксазолил, пирролил, пиримидинил, пиридазинил, тиазолил, триазолил, тетразолил, тиенил, пиразолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиразинил, пиранил или триазинил.

3. Соединение по п. 1, имеющее Формулу (IV) или (IVa),

или фармацевтически приемлемая соль, где Z имеет Формулу (II) или (IIa):

где каждый В является -(CR⁷R^7a)_m-;

каждый W является N;

каждый Y является -(CR⁷R^7a)_m- или -О-, где m имеет значение 0 или 1;

каждый R² является Н или С_1-4 алкилом;

каждый R³ независимо является:

или

каждый R^7a и R⁷ независимо Н, -(CH₂)_m-OH, -(CH₂)_m-C(=O)O-R⁸, метил, этил или пропил;

каждый R⁸ независимо Н, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, терт-бутил, аминометил, 1-амино-2-метилпропил, 1-аминоэтил, 2-аминоэтил, 1-аминобутил, 1-аминопропил, 2-аминопропил, Boc-NH-метил, 1-Boc-NH-2-метилпропил, 1-Boc-NH-этил, 2-Вос-NH-этил, 1-Boc-NH-бутил, 1-Вос-NH-пропил, 2-Boc-NH-пропил, метокси, этокси, -(СН₂)_m-ОН, -(СН₂)_m- С(=O)O-(СН₂)_m-Н или -(СН₂)_m-ОС(=O)-(СН₂)_m-Н;

каждый R⁹ независимо триазолил, тетразолил, -(CR⁷R^7a)_t-OH, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-OC(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-OC(=O)-R⁸, -(CR⁷R^7a)_t-OC(=O)-R⁸ или -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)N(R⁸)₂; при условии, что R⁹ представляет собой -(CR⁷R^7a)_t-OH, R³ представляет собой фурил, имидазолил, изоксазолил, оксазолил, пирролил, пиримидинил, пиридазинил, тиазолил, триазолил, тетразолил, тиенил, пиразолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиразинил, пиранил или триазинил;

каждый R¹³ независимо Н, F, Cl, Br, циано, нитро,

или трифторметил, например, 3,5-бис(трифторметил)фенил;

каждый n является независимо 1 или 2;

каждый t является независимо 1, 2, 3 или 4;

и каждый m независимо 0,1, 2, 3 или 4.

4. Соединение по п. 3, где Z:

или

5. Соединение по пункту 1, имеющее одну из следующих структур:

и

или фармацевтически приемлемая соль.

6. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибитора вирусной активности гепатита В, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп. 1-5 и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель, разжижитель, вспомогательное вещество, основу или их комбинацию.

7. Соединение по любому из пп. 1-6 для использования в профилактике, лечении или ослаблении ВГВ заболевания.

8. Соединение по п. 7, где ВГВ заболевание является инфекцией гепатита В или заболеванием, вызванным инфекцией гепатита В.

9. Соединение по п. 8, где заболевание, вызванное инфекцией гепатита В, является циррозом или гепатоцеллюлярным раком.

10. Фармацевтическая композиция по п. 6, для использования в профилактике, лечении или ослаблении заболевания ВГВ.

11. Фармацевтическая композиция по п. 10, где заболевание ВГВ является инфекцией гепатита В или заболеванием, вызванным инфекцией гепатита В.

12. Фармацевтическая композиция по п. 11, где заболевание, вызванное инфекцией гепатита В, является циррозом или гепатоцеллюлярным раком.