JP2019526562A - Ｈｂｖキャプシドアセンブリ阻害剤とヌクレオシ（チ）ド類似体の併用療法 - Google Patents

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Abstract

本発明は、Ｂ型肝炎ウイルス感染を治療するための組成物とその使用へ向けられる。特に、本発明は、慢性Ｂ型肝炎患者の治療又は予防に使用するための、ＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤とヌクレオシド又はヌクレオチド類似体の投与を含んでなる併用療法（combination therapy）へ向けられる。

Description

本発明は、Ｂ型肝炎ウイルス感染を治療するための組成物及び方法へ向けられる。特に、本発明は、Ｂ型肝炎ウイルス感染症の治療又は予防に使用するための、ＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤とヌクレオシ（チ）ド類似体の投与を含んでなる併用療法（combination therapy）へ向けられる。
Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）の慢性感染は、全世界で２億４０００万以上の人々が慢性感染している、全世界で深刻な公衆衛生問題である。ＨＢＶは、ヘパドナウイルス科に属する。肝細胞への侵入に続いて、そのウイルスゲノムは、核の中へ送達されて、そこで一部二本鎖のウイルスゲノムのＤＮＡ修復を介して共有結合閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）が生成される。ｃｃｃＤＮＡは、ウイルスＲＮＡの転写用の鋳型として役立つ。ウイルスのプレゲノムＲＮＡが他の２つのウイルス成分、キャプシドタンパク質とポリメラーゼと相互作用してキャプシド粒子を生成すると、そこでウイルスのＤＮＡ複製が生じる。ＨＢＶは、２４０コピーのキャプシド（又はコア）タンパク質を含んでなる正２０面体のコアを有する。キャプシドタンパク質の主たる生体機能は、構造タンパク質としてプレゲノムＲＮＡをキャプシドで包むように作用して、未熟なキャプシド粒子を細胞質中に形成することである。この工程は、ウイルスのＤＮＡ複製に必須である。ウイルスのプレゲノムＲＮＡの逆転写を介してほぼ全長の弛緩型環状ＤＮＡが生成されるときに、未熟なキャプシドが成熟したキャプシドになる。キャプシドに包まれたゲノムのほとんどのコピーは、ビリオンの組織化及び分泌のために細胞の脂質とウイルスのエンベロープタンパク質（Ｓ、Ｍ、及びＬ）と効率よく会合する。しかしながら、感染性ビリオンより数で大いに優る非感染性の粒子も産生される。これらの空のエンベロープ粒子は、サブウイルス粒子（ＳＶＰ）と呼ばれる。このＳ、Ｍ、及びＬエンベロープタンパク質は、３種の異なる開始コドンを含有する単一のＯＲＦ（オープンリーディングフレーム）より発現される。この３種のタンパク質は、いずれもそのＣ末端に２２６個のアミノ酸配列、Ｓドメインを共有する。Ｓドメインは、ＨＢｓＡｇエピトープを含有する（Lambert, C. & R. Prange.Virol J, 2007, 4, 45）。
多くの観測事実は、いくつかのＨＢＶウイルスタンパク質が、ウイルス認識のシグナル伝達システムに干渉することによって、宿主の初期細胞応答に対抗し得ることを示した。この中でも、ＨＢＶエンプティサブウイルス粒子の過剰分泌は、慢性被感染患者（ＣＨＢ）において観測される免疫寛容状態の維持へ参画する場合がある。ＨＢｓＡｇや他のウイルス抗原へ持続的に曝露されると、ＨＢＶ特異的Ｔ細胞の枯渇、又は進行性の機能障害をもたらす可能性がある（Kondo et al. Journal of Immunology 1993, 150, 4659-4671; Kondo et al. Journal of Medical Virology 2004, 74, 425-433; Fisicaro et al. Gastroenterology, 2010, 138, 682-93）。さらに、ＨＢｓＡｇについては、単球、樹状細胞（ＤＣ）、及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞のような免疫細胞の機能を直接的な相互作用によって抑制することが報告されてきた（Op den Brouw et al. Immunology, 2009b, 126, 280-9; Woltman et al. PLoS One, 2011, 6, e15324; Shi et al. J Viral Hepat. 2012, 19, e26-33; Kondo et al. ISRN Gasteroenterology, 2013, Article ID 935295）。
ＨＢＶキャプシドタンパク質がＨＢＶ複製において本質的な役割を担うことは、十分研究されてきた。組織培養ベースのスクリーニングでは、Ｂａｙ４１−４１０９、Ｂａｙ３８−７６９０、及びＢａｙ３９−５４９３と命名された化合物が含まれる、ヘテロアリールジヒドロピリミジン類又はＨＡＰが発見された（Deres K. et al. Science 2003, 893）。これらのＨＡＰ類似体は、合成のアロステリックアクチベータとして作用して、コアタンパク質の分解につながる異常なキャプシド生成を誘導することができる。ＨＡＰ類似体はまた、おそらくはキャプシド「呼吸」（個別のサブユニット間結合の一過性の切断）の間に解放される二量体とＨＡＰの相互作用によって、コアタンパク質を組織化前のキャプシドから非キャプシドポリマーへ再構成した。Ｂａｙ４１−４１０９をＨＢＶ被感染トランスジェニックマウスモデル又はヒト化マウスモデルへ投与したところ、ＨＢＶ ＤＮＡ低下を伴う生体内（in vivo）効力が実証された（Deres K. et al. Science 2003, 893; Brezillon N. et al. PLoS ONE 2011, e25096）。さらに、ロシュ（Roche）社の特許、ＷＯ２０１３／１４４１２９、ＷＯ２０１４／０３７４８０、ＷＯ２０１４／１８４３２８、及びＷＯ２０１５／１３２２７６では、作用機序が潜在的に異なるより多くのＨＡＰ類似体が開示された。
現行のＨＢＶ治療薬には、ＨＢＶポリメラーゼ逆転写活性を阻害することによってウイルスのポリメラーゼを標的とする、ヌクレオシ（チ）ド類似体（例、ラミブジン、アデフォビル、テノフォビル、テルビブジン、及びエンテカビル）が含まれる。このことは、ウイルス負荷の減少とＨＢＶ子孫産生の廃絶をもたらすが、ｃｃｃＤＮＡはインタクトなままであって、被感染肝細胞では、ウイルスのすべてのタンパク質及びＲＮＡの合成とＨＢｓＡｇレベルは影響を受けない。治療を延長したとしても、ヌクレオシ（チ）ド類似体では、ＨＢｓＡｇクリアランス率が自然に観測されるものと同様にごく低いことが実証されている（Janssen et al. Lancet, 2005, 365, 123-9; Marcellin et al. N. Engl. J. Med., 2004, 351, 1206-17; Buster et al. Hepatology, 2007, 46, 388-94)。
ＨＢｓＡｇは、ＣＨＢにおける予後判定と治療応答についてのバイオマーカーである。今日、ＨＢＶ感染に対する臨床治癒の判断基準は、ＨＢｓＡｇの消失及び／又は血清転換である。ヌクレオシ（チ）ド類似体は、ＨＢＶ患者に利用可能であるが、治療された患者の大多数（ほぼ９０％以上）がこの目標に到達し得ない。Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染は、依然として、肝硬変と肝細胞癌のより高いリスクを有する推定２億４０００万人の慢性キャリアが懸念される、全世界の重大な健康問題である。故に、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染症に対処するために、ＨＢｓＡｇ消失、及び／又はＨＢｅＡｇ消失、及び／又はＨＢＶ ＤＮＡ低下、及び／又はＨＢＶクリアランス、及び／又は血清転換、及び／又はＡＬＴの正常化を誘導すること、及び／又は抗ＨＢの産生を促進することの成功率を高める治療法への未充足な医療ニーズが確かに存在する。
発明の要旨
本発明は、ＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤とヌクレオシド又はヌクレオチド類似体を医薬的に許容される担体中に含んでなる、ＨＢＶ感染の治療又は予防用の医薬組成物に関する。
本明細書において、「ＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤」は、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物、又は特許のＷＯ２０１３／１４４１２９、ＷＯ２０１４／０３７４８０、ＷＯ２０１４／１８４３２８、及びＷＯ２０１５／１３２２７６に開示される化合物のいずれか１つであり；特に本明細書の「ＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤」は、（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；４−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−３，３−ジメチル−ブタン酸；又は３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。
１つの態様において、「ヌクレオシド又はヌクレオチド類似体」は、当業者に知られたあらゆるヌクレオシド又はヌクレオチド類似体である。さらなる態様において、「ヌクレオシド又はヌクレオチド類似体」は、エンテカビル、ラミブジン、アデフォビルジピボキシル、テルビブジン、クレブジン、テノフォビルジソプロキシル、又はテノフォビルジソプロキシルフマル酸塩である。特に、「ヌクレオシド又はヌクレオチド類似体」は、エンテカビルである。
化合物１と化合物６の（５０％効果レベルでの）一対チェッカー盤併用についてのＦＩＣのアイソボログラム。点（０，１）と点（１，０）を連結する斜線は、相加性（ＣＩ＝１）を表す。この線より下のデータ点は、相乗作用を示し、上のデータ点は、拮抗作用を示す。示しているのは、３回の独立した実験からの平均値である。 化合物２と化合物６の（５０％効果レベルでの）一対チェッカー盤併用についてのＦＩＣのアイソボログラム。点（０，１）と点（１，０）を連結する斜線は、相加性（ＣＩ＝１）を表す。この線より下のデータ点は、相乗作用を示し、上のデータ点は、拮抗作用を示す。示しているのは、３回の独立した実験からの平均値である。 化合物３と化合物６の（５０％効果レベルでの）一対チェッカー盤併用についてのＦＩＣのアイソボログラム。点（０，１）と点（１，０）を連結する斜線は、相加性（ＣＩ＝１）を表す。この線より下のデータ点は、相乗作用を示し、上のデータ点は、拮抗作用を示す。示しているのは、３回の独立した実験からの平均値である。 化合物４と化合物６の（５０％効果レベルでの）一対チェッカー盤併用についてのＦＩＣのアイソボログラム。点（０，１）と点（１，０）を連結する斜線は、相加性（ＣＩ＝１）を表す。この線より下のデータ点は、相乗作用を示し、上のデータ点は、拮抗作用を示す。示しているのは、３回の独立した実験からの平均値である。 化合物５と化合物６の（５０％効果レベルでの）一対チェッカー盤併用についてのＦＩＣのアイソボログラム。点（０，１）と点（１，０）を連結する斜線は、相加性（ＣＩ＝１）を表す。この線より下のデータ点は、相乗作用を示し、上のデータ点は、拮抗作用を示す。示しているのは、３回の独立した実験からの平均値である。
定義
他に定義しなければ、本明細書において使用するすべての技術及び科学用語は、本発明に関連する当該技術分野の当業者が通常理解するのと同じ意味を有する。
本明細書において使用するように、「Ｃ１−６アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子の一価で直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基を意味する。特別な態様では、Ｃ１−６アルキルが１〜６個の炭素原子を有して、より特別な態様では、１〜４個の炭素原子を有する。Ｃ１−６アルキルの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、又はｔｅｒｔ−ブチルが含まれる。
本明細書において使用するように、「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、本明細書において交換可能的に使用されて、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。ハロゲンは、特に、フッ素、塩素、又は臭素である。
本明細書において使用するように、「Ｃ１−６アルコキシ」という用語は、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−（ここで「Ｃ１−６アルキル」は、上記に定義される通りである）の基；例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、２−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、等を意味する。特別な「Ｃ１−６アルコキシ」基は、メトキシとエトキシであって、より特別には、メトキシである。
本明細書において使用するように、「Ｃ３−７シクロアルキル」という用語は、３〜７個の炭素原子、特に３〜６個の炭素原子を含有する飽和炭素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、等を意味する。特別な「Ｃ３−７シクロアルキル」基は、シクロプロピル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルである。
本明細書において使用するように、「ＣＸＨ２Ｘ」という用語は、単独で、又は組合せにおいて、１〜６個、特に１〜４個の炭素原子を含有する、飽和で直鎖又は分岐鎖のアルキル基を意味する。
本明細書において使用するように、「ジアステレオマー」という用語は、２個以上のキラル中心があって、それらの分子が互いの鏡像ではない立体異性体を意味する。ジアステレオマーは、異なる物理特性（例、融点、沸点、スペクトル特性、活性、及び反応性）を有する。
本明細書において使用するように、「エナンチオマー」という用語は、互いに重ね合わせることができない鏡像である、化合物の２つの立体異性体を意味する。
本明細書において使用するように、「医薬的に許容される塩」という用語は、生物学的にも他の点でも望ましくなくはない塩を意味する。医薬的に許容される塩には、酸付加塩と塩基付加塩の両方が含まれる。本明細書において使用するように、「プロドラッグ」という用語は、生体内で（例えば、投与後の被験者による生体液又は酵素によって）化合物の薬理学的に活性な形態へ代謝されて所望される薬理効果を産生する、該化合物の形態又は誘導体を意味する。プロドラッグについては、例えば、「ドラッグデザイン及び薬物作用の有機化学（Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action）」Richard B. Silverman 著、アカデミック・プレス、サンディエゴ（2004）、第８章「プロドラッグとドラッグデリバリーシステム（Prodrugs and Drug Delivery Systems）（497-558 頁）に記載されている。
「医薬的に許容される酸付加塩」という用語は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸のような無機酸と、そしてギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及びサリチル酸といった、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環式、カルボン酸、及びスルホン酸の有機酸群より選択される有機酸とともに生成される医薬的に許容される塩を意味する。
「医薬的に許容される塩基付加塩」という用語は、有機塩基又は無機塩基とともに生成される医薬的に許容される塩を意味する。許容される無機塩基の例には、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、及びアルミニウムの塩が含まれる。医薬的に許容される無害な有機塩基より誘導される塩には、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン類、ピペリジン（piperizine）、ピペリジン（piperidine）、Ｎ−エチルピペリジン、及びポリアミン樹脂といった、一級、二級、及び三級アミン、天然に存在する置換アミンが含まれる置換アミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂の塩類が含まれる。
本明細書において使用するように、「Ｂ型肝炎ウイルス」又は「ＨＢＶ」は、ほぼ３，２００塩基対の小さな二本鎖ＤＮＡゲノムと肝細胞への向性を有する、ヘパドナウイルス科のメンバーを意味する。「ＨＢＶ」には、多様な哺乳動物（例、ヒト、非ヒト霊長動物、等）と鳥類（アヒル、等）の宿主のいずれにも感染するＢ型肝炎ウイルスが含まれる。「ＨＢＶ」には、あらゆる既知のＨＢＶ遺伝子型、例えば、血清型Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、及びＧ；あらゆるＨＢＶ血清型又はＨＢＶサブタイプ；あらゆるＨＢＶ単離株；ＨＢＶ変異株（例、ＨＢｅＡｇ陰性変異株）、薬剤耐性ＨＢＶ変異株（例、ラミブジン耐性変異株；アデホビル耐性突然変異株；テノホビル耐性突然変異株；エンテカビル耐性突然変異株、等）；などが含まれる。
本明細書において使用するように，「ＨＢＶ ＤＮＡ」は、ＨＢＶのＤＮＡ物質を意味する。
本明細書において使用するように、「ＨＢｓＡｇ」は、Ｂ型肝炎（ウイルス）表面抗原を意味する。
本明細書において使用するように、「ＨＢｅＡｇ」は、Ｂ型肝炎（ウイルス）ｅ抗原を意味する。
本明細書において使用するように、「ヌクレオシド類似体」は、ヌクレオ塩基類似体と糖を含有するヌクレオシド類と、ヌクレオ塩基類似体、糖、及び１〜３個のリン酸基を含有するヌクレオチド類を意味する。ヌクレオシド類似体薬には、限定されないが、デオキシアデノシン類似体（ジダノシン［Didanosine］とビダラビン［Vidarabine］）、アデノシン類似体（ＢＣＸ４４３０）、デオキシシチジン類似体（シタラビン［Cytarabine］、エントリシタビン［Emtricitabine］、ラミブジン［Lamivudine］、及びザルシタビン［Zalcitabine］）、グアノシン及びデオキシグアノシン類似体（アバカビル［Abacavir］、アシクロビル［Aciclovir］、及びエンテカビル［Entecavir］）、チミジン及びデオキシチミジン類似体（スタブジン［Stavudine］、テルビブジン［Telbivudine］、及びジドブジン［Zidovudine］）、及びデオキシウリジン類似体（イドクスウリジン［Idoxuridine］とトリフルウリジン［Trifluridine］）が含まれる。「ヌクレオチド類似体」薬には、アデフォビルジピボキシル（ＡＤＶ）とテノフォビルジソプロキシルフマル酸塩（ＴＤＦ）が含まれる。
「ヌクレオ塩基」という用語は、そのヌクレオ塩基がポリマー構造の中へ取り込まれる場合に、相補的なヌクレオ塩基又はヌクレオ塩基類似体（即ち、ヌクレオ塩基の誘導体）との対合においてワトソン−クリック型の水素結合とスタッキング相互作用を形成することが可能なあらゆる窒素含有複素環式部分を意味する。「複素環式」とは、１個以上の環原子がヘテロ原子、例えば、窒素、酸素、又はイオウである（即ち、炭素でない）環系のある分子に言及する。
「治療有効量」という用語は、被験者へ投与されるときに、（ｉ）特別な疾患、状態、又は障害を治療するか又は予防する、（ｉｉ）特別な疾患、病態、又は障害の１以上の症状を緩和する、改善する、又は消失させる、又は（ｉｉｉ）本明細書に記載される特別な疾患、状態、又は障害の１以上の症状の発現を予防するか又は遅延させる、本発明の化合物又は分子の量を意味する。治療有効量は、該化合物、治療されている病態、治療される疾患の重症度、被験者の年齢及び相対健康度、投与の経路及び形式、担当する医師又は獣医師の判断、及び他の要因に依拠して変動するものである。本発明は、ＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤とヌクレオシ（チ）ド類似体を医薬的に許容される担体中に含んでなる医薬組成物に関する。
１個又は数個のキラル中心を含有する一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物は、ラセミ体、ジアステレオマー混合物、又は光学的に活性な単一異性体のいずれとしても存在し得る。特に、結晶化によって分離することができるジアステレオマー塩は、ラセミ混合物より、例えば、Ｄ若しくはＬ−酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、又はカンファースルホン酸のような光学活性酸との反応によって生成される。
本発明は、ＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤とヌクレオシド又はヌクレオチド類似体を医薬的に許容される担体中に含んでなる医薬組成物に関する。
本発明の１つの態様において、ＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤は、式（Ｉ）：
Figure 2019526562
［式中：
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル又はトリフルオロメチル−ＣｘＨ２ｘ−（ここでｘは、１、２、３、４、５又は６である）であり；
Ｒ２とＲ３の一方は、Ｃ１−６アルキル、シアノ、又はハロゲンによって１回、２回又は３回置換されたフェニルであり；そして他方は、水素又は重水素であり；
Ｒ４は、未置換であるか又はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルファニル、ハロゲン又はシクロアルキルによって置換された、フェニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チエニル又はピリジニルであり（ここでＣ１−６アルキルは、ハロゲンでさらに置換されていてもよい）；
Ａは、未置換であるか又はＣ１−６アルキル、重水素、及びハロゲンより選択される基によって置換された、
Figure 2019526562
である］の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。
より特別には、本発明によるＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤は、（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；又は特許：ＷＯ２０１４／０３７４８０に開示される他のあらゆる化合物；又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーに関する。式（Ｉ）の化合物と化合物１は、ＷＯ２０１４／０３７４８０に記載される合成手順によって入手することができる。
本発明の別の態様において、ＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤は、式（ＩＩ）：
Figure 2019526562
［式中：
Ｒ５は、水素、ハロゲン、又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ７は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ８は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ９は、水素、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、又はカルボキシであり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、又はカルボキシ−ＣｍＨ２ｍ−であり；
Ｘは、カルボニル又はスルホニルであり；
Ｙは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、又は−Ｎ（Ｒ１１）−であり（ここでＲ１１は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−ＣｍＨ２ｍ−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−ＣｍＨ２ｍ−、−ＣｔＨ２ｔ−ＣＯＯＨ、−ハロＣ１−６アルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−６アルキル−ＣＯＯＨ、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＣＯＯＨ、−Ｃ３−７シクロアルキル−ＣｍＨ２ｍ−ＣＯＯＨ、−ＣｍＨ２ｍ−Ｃ３−７シクロアルキル−ＣＯＯＨ、ヒドロキシ−ＣｔＨ２ｔ−、カルボキシスピロ［３．３］ヘプチル又はカルボキシフェニル−ＣｍＨ２ｍ−、カルボキシピリジニル−ＣｍＨ２ｍ−であり；
Ｗは、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｃ１−６アルキル）２−、−Ｏ−、又はカルボニルであり；
ｎは、０又は１であり；
ｍは、０〜７であり；
ｔは、１〜７である］の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。
より特別には、本発明によるＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤は、３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；４−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−３，３−ジメチル−ブタン酸；又は３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；又は特許ＷＯ２０１５／１３２２７６に開示される他のあらゆる化合物；又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーに関する。式（ＩＩ）の化合物と化合物２、３、４、及び５は、ＷＯ２０１５／１３２２７６に記載される合成手順によって入手することができる。
本発明の別の態様において、ヌクレオシド又はヌクレオチドとの併用において使用されるＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤は、特許：ＷＯ２００８１５４８１７、ＷＯ２００８１５４８１９、ＷＯ２０１４０２９１９３、ＷＯ２０１５０７４５４６、ＣＮ１０３６６４８９７、及びＣＮ１０３６６４９２５より選択されるあらゆる化合物である。
本発明の１つの態様において、好適なヌクレオシド又はヌクレオチド類似体は、エンテカビル、ラミブジン、アデフォビルジピボキシル、テルビブジン、クレブジン、テノフォビルジソプロキシル、又はテノフォビルジソプロキシルフマル酸塩である。特に、ヌクレオシド類似体は、エンテカビルである。
本発明の１つの態様において、当該医薬組成物は、ＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤とヌクレオシド又はヌクレオチド類似体を含み、ここでＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤とヌクレオシド又はヌクレオチド類似体は、表１より独立して選択される。
表１．ＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤とヌクレオシド又はヌクレオチド類似体のリスト
Figure 2019526562
Figure 2019526562
本発明のヌクレオシド／ヌクレオチド類似体は、ラミブジン、アデフォビルジピボキシル、テルビブジン、クレブジン、テノフォビルジソプロキシル、及びテノフォビルジソプロキシルフマル酸塩からも選択される。
より特別には、本発明は、以下の組合せのいずれよりも選択されるＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤とヌクレオシド又はヌクレオチド類似体を含んでなる医薬組成物に関する：
化合物１とエンテカビル；化合物２とエンテカビル；
化合物３とエンテカビル；化合物４とエンテカビル；
化合物５とエンテカビル；化合物１とラミブジン；
化合物２とラミブジン；化合物３とラミブジン；
化合物４とラミブジン；化合物５とラミブジン；
化合物１とアデフォビルジピボキシル；化合物２とアデフォビルジピボキシル；
化合物３とアデフォビルジピボキシル；化合物４とアデフォビルジピボキシル；
化合物５とアデフォビルジピボキシル；化合物１とテルビブジン；
化合物２とテルビブジン；化合物３とテルビブジン；
化合物４とテルビブジン；化合物５とテルビブジン；
化合物１とクレブジン；化合物２とクレブジン；
化合物３とクレブジン；化合物４とクレブジン；
化合物５とクレブジン；化合物１とテノフォビルジソプロキシル；
化合物２とテノフォビルジソプロキシル；化合物３とテノフォビルジソプロキシル；
化合物４とテノフォビルジソプロキシル；化合物５とテノフォビルジソプロキシル；
化合物１とテノフォビルジソプロキシルフマル酸塩；
化合物２とテノフォビルジソプロキシルフマル酸塩；
化合物３とテノフォビルジソプロキシルフマル酸塩；
化合物４とテノフォビルジソプロキシルフマル酸塩；及び
化合物５とテノフォビルジソプロキシルフマル酸塩。
上述した組合せの化合物１〜化合物５のいずれも、本発明の別の態様である、その対応する医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーに置き換えることが可能である。
より特別には、本発明は、医薬的に許容される担体中の：
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸とエンテカビル；
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とエンテカビル；
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とエンテカビル；
４−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−３，３−ジメチル−ブタン酸とエンテカビル；
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とエンテカビル；
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸とラミブジン；
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とラミブジン；
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とラミブジン；
４−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−３，３−ジメチル−ブタン酸とラミブジン；
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とラミブジン；
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸とアデフォビルジピボキシル；
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とアデフォビルジピボキシル；
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とアデフォビルジピボキシル；
４−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−３，３−ジメチル−ブタン酸とアデフォビルジピボキシル；
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とアデフォビルジピボキシル；
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸とテルビブジン；
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とテルビブジン；
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とテルビブジン；
４−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−３，３−ジメチル−ブタン酸とテルビブジン；
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とテルビブジン；
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸とクレブジン；
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とクレブジン；
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とクレブジン；
４−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−３，３−ジメチル−ブタン酸とクレブジン；
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とクレブジン；
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸とテノフォビルジソプロキシル；
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とテノフォビルジソプロキシル；
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とテノフォビルジソプロキシル；
４−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−３，３−ジメチル−ブタン酸とテノフォビルジソプロキシル；
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とテノフォビルジソプロキシル；
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸とテノフォビルジソプロキシルフマル酸塩；
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とテノフォビルジソプロキシルフマル酸塩；
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とテノフォビルジソプロキシルフマル酸塩；
４−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−３，３−ジメチル−ブタン酸とテノフォビルジソプロキシルフマル酸塩；又は
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とテノフォビルジソプロキシルフマル酸塩からなる医薬組成物に関する。
本発明の１つの態様において、医薬組成物は、医薬的に許容される担体中の：
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸とエンテカビル；
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とエンテカビル；
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とエンテカビル；
４−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−３，３−ジメチル−ブタン酸とエンテカビル；又は
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とエンテカビルからなる。
ＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤及び／又はヌクレオシ（チ）ド類似体の典型的な投与量は、様々な範囲にあり得て、ある動物モデルにおける試験管内（in vitro）応答によって示される場合は、約１桁分の濃度又は量まで低下させることができる。このように、実際の投与量は、医師の判断、患者の状態、並びに適正な動物モデルの試験管内応答性に基づいた治療法の有効性に依存するものである。
本発明の別の態様は、ＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤とヌクレオシド又はヌクレオチド類似体をその医薬品において使用することを特徴とする、Ｂ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防用医薬品を製造するための方法に関する。
本発明のさらなる態様は、ＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤とヌクレオシド又はヌクレオチド類似体が同じ製剤又は異なる製剤において同時投与されることを特徴とする、Ｂ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防用医薬品を製造するための方法に関する。
本発明の目的のために、「同時投与する」は、２つの活性薬剤としてのＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤とヌクレオシド又はヌクレオチド類似体の別々又は一緒のあらゆる投与を意味し、ここでこの２つの活性薬剤は、併用療法の利益を獲得するために設計される適切な用法（dose regimen）の一部として投与される。従って、この２つの活性薬剤は、同じ医薬組成物の一部としても別々の医薬組成物においても、投与してよい。また、この２つの活性薬剤は、同時に投与しても連続的に投与してもよい。
ＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤とヌクレオシド又はヌクレオチド類似体の医薬組成物は、様々な医薬的に許容される不活性担体とともに、錠剤、カプセル剤、薬用ドロップ剤、トローチ剤、硬キャンディ剤、散剤、スプレー剤、クリーム剤、膏薬剤、坐剤、ゼリー剤、ゲル剤、ペースト剤、ローション剤、軟膏剤、エリキシル剤、シロップ剤、等の形態で投与することができる。そのような剤形の投与は、単回用量又は反復用量で行うことができる。担体には、固体の希釈剤又は充填剤、無菌の液体媒体、及び様々な無害の有機溶媒が含まれる。そのような剤形の投与は、限定されないが、経口投与、非経口投与、獣医学的投与を介して行うことができる。
本発明のさらなる態様は、ＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤とヌクレオシド又はヌクレオチド類似体が同じ経路又は異なる経路による被験者への投与に企図されることを特徴とする、Ｂ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防用医薬品を製造するための方法に関する。
本発明のさらなる態様は、ＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤とヌクレオシド又はヌクレオチド類似体が非経口又は経口投与による被験者への投与に企図されることを特徴とする、Ｂ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防用医薬品を製造するための方法に関する。
本発明のさらなる態様は、ＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤とヌクレオシド又はヌクレオチド類似体の被験者への投与が同時的又は連続的であることを特徴とする、Ｂ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防用医薬品を製造するための方法に関する。本発明のこの方法のいずれにおいても、薬剤を同時的に投与することは、薬剤を同時にか又は一定の組合せとして一緒に、別々に又は連続的に投与することによって実施することができる。また、本発明のこの方法のいずれにおいても、薬剤の分服的又は連続的な投与は、どの順序でもよい。
本発明の別の態様は、その医薬品において使用されるＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤が式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーであることを特徴とする、Ｂ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防用医薬品を製造するための方法に関する。特に、そのＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤は：
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
４−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−３，３−ジメチル−ブタン酸；又は
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸、又はその医薬的に許容される塩，エナンチオマー、又はジアステレオマーである。
本発明の別の態様は、その医薬品において使用されるヌクレオシド又はヌクレオチド類似体が、エンテカビル、ラミブジン、アデフォビルジピボキシル、テルビブジン、クレブジン、テノフォビルジソプロキシル、又はテノフォビルジソプロキシルフマル酸塩であることを特徴とする、Ｂ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防用医薬品を製造するための方法に関する。特に、そのヌクレオシド類似体は、エンテカビルである。
本発明の別の態様は、その医薬品において使用されるＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤とヌクレオシド又はヌクレオチド類似体が：
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸とエンテカビル；
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とエンテカビル；
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とエンテカビル；
４−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−３，３−ジメチル−ブタン酸とエンテカビル；又は
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とエンテカビルであることを特徴とする、Ｂ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防用医薬品を製造するための方法に関する。
本発明の別の態様は、ＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤とヌクレオシド又はヌクレオチド類似体を含んでなる容器を含んでなるキットに関し、前記キットは、無菌希釈剤をさらに含み得る。
本発明のさらなる態様は、前記キットに関し、ここで該キットは、Ｂ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防への方法としてのＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤とヌクレオシド又はヌクレオチド類似体の併用治療薬の使用について指示する印刷された説明書を含んでなる添付文書をさらに含み得る。
本発明の別の態様は、前記キットに関し、ここで該容器中に使用されるＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤は：
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
４−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−３，３−ジメチル−ブタン酸；又は
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーである。
本発明の別の態様は、前記キットに関し、ここで前記キット中に使用されるヌクレオシド又はヌクレオチド類似体は、エンテカビル、ラミブジン、アデフォビルジピボキシル、テルビブジン、クレブジン、テノフォビルジソプロキシル、又はテノフォビルジソプロキシルフマル酸塩である。特に、ヌクレオシド類似体は、エンテカビルである。
本発明の別の態様は、該容器中に使用されるＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤とヌクレオシド又はヌクレオチド類似体が：
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸とエンテカビル；
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とエンテカビル；
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とエンテカビル；
４−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−３，３−ジメチル−ブタン酸とエンテカビル；又は
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とエンテカビルであることを特徴とする、前記キットに関する。
本発明の別の態様は、有効な第一量のＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーと第二量のヌクレオシド又はヌクレオチド類似体、又はその反対での被験者への投与を含んでなる、Ｂ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防のための方法に関し、ここでＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤は：
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
４−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−３，３−ジメチル−ブタン酸；又は
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーである。
本発明の別の態様は、有効な第一量のＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーと第二量のヌクレオシド又はヌクレオチド類似体、又はその反対での被験者への投与を含んでなる、Ｂ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防のための方法に関し、ここでヌクレオシド又はヌクレオチド類似体は、エンテカビル、ラミブジン、アデフォビルジピボキシル、テルビブジン、クレブジン、テノフォビルジソプロキシル、又はテノフォビルジソプロキシルフマル酸塩である。特に、ヌクレオシド類似体は、エンテカビルである。
本発明の別の態様は、その方法において使用されるＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤とヌクレオシド又はヌクレオチド類似体が：
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸とエンテカビル；
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とエンテカビル；
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とエンテカビル；
４−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−３，３−ジメチル−ブタン酸とエンテカビル；又は
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とエンテカビルであることを特徴とする、Ｂ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防のための方法に関する。
本発明の別の態様は、上記に言及した本発明の医薬組成物の、抗ウイルス医薬品として、特にＢ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防用医薬品としての使用に関する。
本発明の別の態様は、ＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤とヌクレオシド又はヌクレオチド類似体の、抗ウイルス医薬品、特にＢ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防用医薬品としての上記に言及した本発明の医薬組成物の製造のための使用に関する。
本発明は、以下の実施例を参照することによってより完全に理解されよう。しかしながら、それらは、本発明の範囲を制限するものとして解釈してはならない。
略語
ＣＩ 併用係数
ＣＴＧ CellTiter Glo（登録商標）
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＦＢＳ ウシ胎児血清
ＦＩＣ 分画阻害濃度
ＧＥ ゲノム当量
ＨＢｓＡｇ Ｂ型肝炎ウイルス表面抗原
μＭ マイクロモル濃度
Ｍｉｎ 分
ヌクレオシ（チ）ド ヌクレオシド又はヌクレオチド
ＰＢＳ リン酸緩衝化生理食塩水
ＰＥＧ ポリエチレングリコール
Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ ペニシリン／ストレプトマイシン
ｑＰＣＲ リアルタイム定量ポリメラーゼ連鎖反応
ＳＤ 標準偏差
Ｓｅｃ 秒
ＵＤＧ ウラシルＤＮＡグリコシラーゼ
実施例１
ＨＢＶ被感染ＨｅｐａＲＧ細胞におけるＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤とヌクレオシド又はヌクレオチド類似体の併用
材料と方法
ウイルスと細胞
１０％ ＦＢＳ、１％ Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ（Gibco，＃１５１４０）及びＧ−４１８（２５０μｇ／ｍＬ）を補充したＤＭＥＭ＋Ｇｌｕｔａｍａｘ Ｉ（Gibco，＃２１８８５）においてＨｅｐＧ２．２．１５細胞を培養して、感染性ＨＢＶ（遺伝子型Ｄ）の産生に使用した。３つのＴ１７５フラスコからの９０％飽和細胞をトリプシン処理して、１つのコラーゲンコート済みハイパーフラスコ（５５０ｍＬ）へ移した。この細胞が飽和になったならば、培地を１％ ＤＭＳＯと２．５％ ＦＢＳを含むＤＭＥＭ＋Ｇｌｕｔａｍａｘ Ｉへ変更した。この細胞がやや過飽和になったならば、ＭＥＭ非必須アミノ酸（６ｍＬ，Gibco，＃１１１４０）、Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ（６ｍＬ）、ピルビン酸ナトリウム（６ｍＬ）、ＤＭＳＯ（９ｍＬ）、及びＦＢＳ（１０ｍＬ）（いずれも培地５００ｍＬあたりの量）を補充したＤＭＥＭ／Ｆ１２＋Ｇｌｕｔａｍａｘ Ｉ（Gibco，＃３１３３１）へ培地を変更した。培地を３日ごとに変更して、上清を２週間採取した。上清よりＰＥＧ沈殿によってウイルスを濃縮して、ｑＰＣＲによって力価（ゲノム当量（ＧＥ）／ｍＬ）を決定した。簡潔に言えば、上清を４０％ ＰＥＧ溶液と４：１の比で混合し、シェーカー上にて４℃で一晩インキュベートしてから、５０ｍＬファルコン試験管を使用して４℃で１時間、３７２４ｇ（ＲＣＦ）で遠心分離した。この上清を捨てて、この試験管を再使用して、ＰＥＧ沈殿された上清がすべて処理されるまで、この遠心分離工程を新たな上清で繰り返した。ペレットをウィリアムＥ培地（Gibco，＃２２５５１）において１ｍｌにつき１０７〜１０９ゲノム当量（ＧＥ）の濃度で再懸濁させて、−８０℃で冷凍した。ＤＮＡコピー数の計算は、既知濃度のＨＢＶプラスミド希釈液より作成した標準曲線に基づいた。
ＨｅｐａＲＧ細胞（Biopredic International, サン・グレゴワール、フランス）を作業用（working）増殖培地（５０ｍＬ ＨｅｐａＲＧ増殖サプリメント（Biopredic 製）、５ｍＬ Ｇｌｕｔａｍａｘ−Ｉ（Gibco，＃３５０５０）、及び５ｍＬ Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐを含む５００ｍＬのウイリアムＥ培地）において２週間培養した。２週後、１．８％ ＤＭＳＯを含有する分化培地（５０ｍＬ ＨｅｐａＲＧ増殖サプリメント（Biopredic 製）、５ｍＬ Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ、５ｍＬ Ｇｌｕｔａｍａｘ−Ｉ、及び９ｍＬ ＤＭＳＯを含む５００ｍＬのウイリアムＥ培地）へ培地を変更した。培地は、２週まで週２回変更した。完全に分化したならば、細胞をトリプシン処理して、分化培地中のコラーゲン処理済み（collagenated）９６ウェルプレート（１００μＬ中５０，０００個の細胞／ウェル）の中へ播いた。細胞をこの９６ウェルプレートにおいて少なくとも５日間培養した後で、それらをＨＢＶに感染させた。
ｈｅｐａＲＧ細胞の感染と化合物処理
分化したＨｅｐａＲＧ細胞のＨＢＶ感染のために、分化培地を除去して、４％ ＰＥＧ−８０００とウイルスストック（２０〜３０ＧＥ／細胞）を含有する新たな分化培地（１２０μＬ／ウェル）を加えた。細胞を３７℃で１６〜２０時間培養した後で培地を除去し、細胞をＰＢＳで４回洗浄して、新たな分化培地（１２０μＬ／ウェル）を加えた。感染後４日目に、培地を除去して、１００μＬの新たな分化培地を各ウェルへ加えた。１５μＬの未希釈化合物溶液（最高試験濃度の４００倍の濃度）から始めて、薬物Ａと薬物Ｂの３倍系列希釈液（５μＬ 化合物に対して１０μＬ ＤＭＳＯ）を１００％ ＤＭＳＯにおいて調製した。次いで、表３に示す設計に従った形式で、９６ウェルディーププレートにおいて９９０μＬの培地（０．８％ ＤＭＳＯを含有する）へ５μＬの薬物Ａと薬物Ｂの希釈液を加えた。その１００μＬを１．８％の最終ＤＭＳＯ濃度でＨｅｐａＲＧ細胞へ加えた。試験した薬物Ａは化合物６であって；試験した薬物Ｂは、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、又は化合物５であった。試験した濃度範囲は、化合物６では１ｎＭ〜０．０１ｎＭであって、化合物１〜化合物５では３００ｎＭ〜０．４１２ｎＭであった。感染後７日目に培地を化合物入りの新たな培地に交換して、感染後１１日目に細胞上清を採取して、ＨＢＶ ＤＮＡ抽出のために直接使用するか又は−２０℃で保存した。下記に記載の細胞生存率アッセイを使用して、この細胞の細胞生存率を決定した。
表３．薬物Ａと薬物Ｂの併用についてのプレートレイアウト
Figure 2019526562
ＤＮＡ抽出
MagNA Pure 96（ロシュ）ロボットを使用して、ＨｅｐａＲＧ細胞上清よりＨＢＶ ＤＮＡを抽出した。この上清の１００μＬをプロセッシングカートリッジにおいて２００μＬの MagNA Pure 96 外部（external）溶解緩衝液（ロシュ、カタログ番号：０６３７４９１３００１）と混合して、１０分間インキュベートした。次いで、「Mag NA Pure 96 DNA and Viral Nucleic Acid Small Volume Kit（Mag MA Pure 96 DNA 及びウイルス核酸少量キット）」（ロシュ、カタログ番号：０６５４３５８８００１）と「Viral NA Plasma SV external lysis（ウイルス NA 血漿 SV 外部溶解）2.0」プロトコルを使用して、ＤＮＡを抽出した。ＤＮＡ溶出量は、５０μＬであった。
ｑＰＣＲ
抽出したＨＢＶ ＤＮＡの定量は、Taqman qPCR 機器（ViiA7，life technologies）を使用して実施した。それぞれのＤＮＡ試料をＰＣＲにおいて同一２検体で検査した。１０μＬの TaqMan Gene Expression Master Mix（Applied Biosystems，カタログ番号：４３６９０１６）、０．５μＬの PrimeTime XL qPCR プライマー／プローブ（IDT, ルーヴェン、ベルギー）、及び４．５μＬの蒸留水を含有する、３８４ウェルプレート中の１５μＬのＰＣＲマスターミックス（mastermix）へ５μＬのＤＮＡ試料を加えて、以下の設定を使用してＰＣＲを実施した：ＵＤＧインキュベーション（５０℃で２分）、酵素活性化（９５℃で１０分）、及びＰＣＲ（変性のために９５℃で１５秒、そしてアニーリング及び伸長のために６０℃で１分を４０サイクル）。ＤＮＡコピー数は、ViiA7 ソフトウェアによって、ＨＢＶプラスミドＤＮＡ標準曲線に基づいてＣｔ値より計算した。
TaqMan プライマー及びプローブ（IDT）の配列
フォワードコアプライマー（Ｆ３＿コア）：CTG TGC CTT GGG TGG CTT T
リバースプライマー（Ｒ３＿コア）：AAG GAA AGA AGT CAG AAG GCA AAA
Taqman プローブ（Ｐ３＿コア）：56-FAM/AGC TCC AAA/ZEN/TTC TTT ATA AGG GTC GAT GTC CAT G/3IABkFQ
細胞生存率アッセイ
感染後１１日目に、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）（ＣＴＧ）発光細胞生存率アッセイ（プロメガ、カタログ番号：Ｇ７５７２）を使用して、ＨＢＶ感染させて処理したＨｅｐａＲＧ細胞の細胞生存率を決定した。この細胞の各ウェルへ１００μＬのＣＴＧ試薬を加え、１０分間インキュベートして、各ウェルの８０μＬを新たな白色９６ウェルプレートへ移した。Envision リーダー（パーキンエルマー）を使用して、発光（０．２秒）を測定した。
データ解析
アイソボログラムモデル
併用実験の結果は、Craig et al．（Craig J, Duncan I, Whittaker L and Roberts N. (1990). Antiviral synergy between inhibitors of HIV proteinase and reverse transcriptase［ＨＩＶプロテイナーゼ阻害剤と逆転写酵素阻害剤の間の抗ウイルス相乗効果］Antiviral. Chem. Chemother. 4: 161-166）によって記載されるモデルを使用して解析した。化合物について、単独使用と他剤との併用でのＥＣ５０値を入手した。これら２つの値を関連付けて、それらの間の相乗／相加／拮抗の度合いについて記載するために、分画阻害濃度（ＦＩＣ）を初めに計算して、アイソボログラムを作成するために使用した。簡潔に言えば、ＦＩＣは、薬物の併用時のＥＣ５０の、薬物それ自身のＥＣ５０に対する比である：
ＦＩＣ＝比［ＥＣ５０（併用）：ＥＣ５０（単独）］
次いで、２種の化合物のＦＩＣを加えることによって得られる併用係数（ＣＩ）を使用して、併用において使用した化合物間の効果について記載した。ＣＩ＜１は、相乗作用を意味し、ＣＩ＝１は、相加作用を意味し、そしてＣＩ＞１は、拮抗作用を意味する。一方の薬物単独が高い効果レベルをすでに示すならば、薬物併用のＥＣ５０計算値が正確ではないので、無効な高いＣＩ値をもたらした。こういったＣＩ値は、有意でないとみなした。
結果
化合物６と化合物１の併用、化合物６と化合物２の併用、化合物６と化合物３の併用、化合物６と化合物４の併用、そして化合物６と化合物５の併用について、ＨＢＶ感染した分化ＨｅｐａＲＧ細胞において抗ＨＢＶ活性を試験した。この併用試験において得られる単一化合物の阻害活性（ＥＣ５０）を決定した（表４）。
表４．併用試験に使用した個々の化合物についての平均ＥＣ５０±ＳＤ値
Figure 2019526562
上記の併用についてのＦＩＣとＣＩの計算値を下記の表５〜表９に収載する。
表５．化合物１と化合物６の併用についての平均ＥＣ５０値と得られるＦＩＣ及びＣＩ値
Figure 2019526562
表６．化合物２と化合物６の併用についての平均ＥＣ５０値と得られるＦＩＣ及びＣＩ値
Figure 2019526562
表７．化合物３と化合物６の併用についての平均ＥＣ５０値と得られるＦＩＣ及びＣＩ値
Figure 2019526562
表８．化合物４と化合物６の併用についての平均ＥＣ５０値と得られるＦＩＣ及びＣＩ値
Figure 2019526562
表９．化合物５と化合物６の併用についての平均ＥＣ５０値と得られるＦＩＣ及びＣＩ値
Figure 2019526562
化合物１と化合物６の間の相互作用について、イソボログラムモデルを使用して解析した（図面１）。実験のそれぞれで、化合物１と化合物６の併用のＦＩＣ値について、一方を他方に対してプロットした。この解析は、ほとんどのＣＩ値が１未満であることを示した。故に、化合物１と化合物６の併用は、相乗的であった。
化合物２と化合物６の間の相互作用について、イソボログラムモデルを使用して解析した（図面２）。実験のそれぞれで、化合物２と化合物６の併用のＦＩＣ値について、一方を他方に対してプロットした。この解析は、ほとんどのＣＩ値が１未満であることを示した。故に、化合物２と化合物６の併用は、相乗的であった。
化合物３と化合物６の間の相互作用について、イソボログラムモデルを使用して解析した（図面３）。実験のそれぞれで、化合物３と化合物６の併用のＦＩＣ値について、一方を他方に対してプロットした。この解析は、ほとんどのＣＩ値が１未満であることを示した。故に、化合物３と化合物６の併用は、相乗的であった。
化合物４と化合物６の間の相互作用について、イソボログラムモデルを使用して解析した（図面４）。実験のそれぞれで、化合物４と化合物６の併用のＦＩＣ値について、一方を他方に対してプロットした。この解析は、ほとんどのＣＩ値が１未満であることを示した。故に、化合物４と化合物６の併用は、相乗的であった。
化合物５と化合物６の間の相互作用について、イソボログラムモデルを使用して解析した（図面５）。実験のそれぞれで、化合物５と化合物６の併用のＦＩＣ値について、一方を他方に対してプロットした。この解析は、ほとんどのＣＩ値が１未満であることを示した。故に、化合物５と化合物６の併用は、相乗的であった。
上記併用のいずれも、細胞生存度に対して有意な効果を及ぼさなかった。

Claims (31)

  1. ＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤とヌクレオシド又はヌクレオチド類似体を医薬的に許容される担体中に含んでなる医薬組成物。
  2. 前記ＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤が式（Ｉ）：
    Figure 2019526562
     ［式中：
    Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル又はトリフルオロメチル−ＣｘＨ２ｘ−であり、ここでｘは、１、２、３、４、５又は６である；
    Ｒ２とＲ３の一方は、Ｃ１−６アルキル、シアノ、又はハロゲンによって１回、２回又は３回置換されたフェニルであり；そして他方は、水素又は重水素であり；
    Ｒ４は、未置換であるか又はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルファニル、ハロゲン又はシクロアルキルによって置換された、フェニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チエニル又はピリジニルであり、ここでＣ１−６アルキルは、ハロゲンでさらに置換されていてもよい；
    Ａは、未置換であるか又はＣ１−６アルキル、重水素、及びハロゲンより選択される基によって置換された、
    Figure 2019526562
     である］の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 前記ＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤が（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸である、請求項２に記載の医薬組成物。
  4. 前記ＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤が、式（ＩＩ）：
    Figure 2019526562
     ［式中：
    Ｒ５は、水素、ハロゲン、又はＣ１−６アルキルであり；
    Ｒ６は、水素又はハロゲンであり；
    Ｒ７は、水素又はハロゲンであり；
    Ｒ８は、Ｃ１−６アルキルであり；
    Ｒ９は、水素、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、又はカルボキシであり；
    Ｒ１０は、水素、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、又はカルボキシ−ＣｍＨ２ｍ−であり；
    Ｘは、カルボニル又はスルホニルであり；
    Ｙは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、又は−Ｎ（Ｒ１１）−であり、ここでＲ１１は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−ＣｍＨ２ｍ−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−ＣｍＨ２ｍ−、−ＣｔＨ２ｔ−ＣＯＯＨ、−ハロＣ１−６アルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−６アルキル−ＣＯＯＨ、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＣＯＯＨ、−Ｃ３−７シクロアルキル−ＣｍＨ２ｍ−ＣＯＯＨ、−ＣｍＨ２ｍ−Ｃ３−７シクロアルキル−ＣＯＯＨ、ヒドロキシ−ＣｔＨ２ｔ−、カルボキシスピロ［３．３］ヘプチル又はカルボキシフェニル−ＣｍＨ２ｍ−、カルボキシピリジニル−ＣｍＨ２ｍ−であり；
    Ｗは、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｃ１−６アルキル）２−、−Ｏ−、又はカルボニルであり；
    ｎは、０又は１であり；
    ｍは、０〜７であり；
    ｔは、１〜７である］の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである、請求項１に記載の医薬組成物。
  5. 前記ＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤が：
    ３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
    ３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
    ４−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−３，３−ジメチル−ブタン酸；又は
    ３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである、請求項１又は４に記載の医薬組成物。
  6. 前記ヌクレオシド又はヌクレオチド類似体が、エンテカビル、ラミブジン、アデフォビルジピボキシル、テルビブジン、クレブジン、テノフォビルジソプロキシル、又はテノフォビルジソプロキシルフマル酸塩である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  7. 前記ヌクレオシド又はヌクレオチド類似体がエンテカビルである、請求項６に記載の医薬組成物。
  8. 医薬的に許容される担体中のＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤とヌクレオシド又はヌクレオチド類似体からなる、請求項１に記載の医薬組成物。
  9. 医薬的に許容される担体中の：
    （Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸とエンテカビル；
    ３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とエンテカビル；
    ３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とエンテカビル；
    ４−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−３，３−ジメチル−ブタン酸とエンテカビル；
    ３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とエンテカビル；
    （Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸とラミブジン；
    ３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とラミブジン；
    ３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とラミブジン；
    ４−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−３，３−ジメチル−ブタン酸とラミブジン；
    ３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とラミブジン；
    （Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸とアデフォビルジピボキシル；
    ３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とアデフォビルジピボキシル；
    ３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とアデフォビルジピボキシル；
    ４−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−３，３−ジメチル−ブタン酸とアデフォビルジピボキシル；
    ３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とアデフォビルジピボキシル；
    （Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸とテルビブジン；
    ３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とテルビブジン；
    ３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とテルビブジン；
    ４−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−３，３−ジメチル−ブタン酸とテルビブジン；
    ３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とテルビブジン；
    （Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸とクレブジン；
    ３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とクレブジン；
    ３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とクレブジン；
    ４−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−３，３−ジメチル−ブタン酸とクレブジン；
    ３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とクレブジン；
    （Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸とテノフォビルジソプロキシル；
    ３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とテノフォビルジソプロキシル；
    ３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とテノフォビルジソプロキシル；
    ４−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−３，３−ジメチル−ブタン酸とテノフォビルジソプロキシル；
    ３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とテノフォビルジソプロキシル；
    （Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸とテノフォビルジソプロキシルフマル酸塩；
    ３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とテノフォビルジソプロキシルフマル酸塩；
    ３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とテノフォビルジソプロキシルフマル酸塩；
    ４−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−３，３−ジメチル−ブタン酸とテノフォビルジソプロキシルフマル酸塩；又は
    ３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とテノフォビルジソプロキシルフマル酸塩からなる、医薬組成物。
  10. 医薬的に許容される担体中の：
    （Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸とエンテカビル；
    ３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とエンテカビル；
    ３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とエンテカビル；
    ４−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−３，３−ジメチル−ブタン酸とエンテカビル；又は
    ３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とエンテカビルからなる、請求項９に記載の医薬組成物。
  11. ＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤とヌクレオシド又はヌクレオチド類似体が該医薬品において使用されることを特徴とする、Ｂ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防用医薬品を製造するための方法。
  12. 前記ＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤と前記ヌクレオシド又はヌクレオチド類似体が同じ製剤又は異なる製剤において同時投与される、請求項１１に記載の方法。
  13. 前記ＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤と前記ヌクレオシド又はヌクレオチド類似体が同じ経路又は異なる経路による被験者への投与に企図される、請求項１１又は１２に記載の方法。
  14. 前記ＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤と前記ヌクレオシド又はヌクレオチド類似体が非経口投与又は経口投与による被験者への投与に企図される、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
  15. 前記投与が同時的又は連続的である、請求項１１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
  16. 前記ＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤が式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーである、請求項１１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
  17. 前記ＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤が：
    （Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
    ３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
    ３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
    ４−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−３，３−ジメチル−ブタン酸；又は
    ３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーである、請求項１１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
  18. 前記ヌクレオシド又はヌクレオチド類似体が、エンテカビル、ラミブジン、アデフォビルジピボキシル、テルビブジン、クレブジン、テノフォビルジソプロキシル、又はテノフォビルジソプロキシルフマル酸塩であり、特に該ヌクレオシド類似体がエンテカビルである、請求項１１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
  19. 前記医薬品において使用されるＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤とヌクレオシド又はヌクレオチド類似体が：
    （Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸とエンテカビル；
    ３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とエンテカビル；
    ３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とエンテカビル；
    ４−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−３，３−ジメチル−ブタン酸とエンテカビル；又は
    ３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とエンテカビルである、請求項１１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
  20. ＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤とヌクレオシド又はヌクレオチド類似体を含んでなる容器を含んでなるキット。
  21. 無菌希釈剤をさらに含んでなる、請求項２０に記載のキット。
  22. Ｂ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防への方法としてのＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤とヌクレオシド又はヌクレオチド類似体の併用治療法の使用について指示する印刷された説明書を含んでなる添付文書をさらに含んでなる、請求項２０又は２１に記載のキット。
  23. 前記ＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤が：
    （Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
    ３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
    ３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
    ４−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−３，３−ジメチル−ブタン酸；又は
    ３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーである、請求項２０〜２２のいずれか１項に記載のキット。
  24. 前記ヌクレオシド又はヌクレオチド類似体が、エンテカビル、ラミブジン、アデフォビルジピボキシル、テルビブジン、クレブジン、テノフォビルジソプロキシル、又はテノフォビルジソプロキシルフマル酸塩であり、特に該ヌクレオシド類似体がエンテカビルである、請求項２０〜２３のいずれか１項に記載のキット。
  25. 前記容器において使用されるＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤とヌクレオシド又はヌクレオチド類似体が：
    （Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸とエンテカビル；
    ３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とエンテカビル；
    ３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とエンテカビル；
    ４−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−３，３−ジメチル−ブタン酸とエンテカビル；又は
    ３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とエンテカビルである、請求項２０〜２４のいずれか１項に記載のキット。
  26. 有効な第一量のＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーと第二量のヌクレオシド又はヌクレオチド類似体、又はその反対での被験者への投与を含んでなる、Ｂ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防のための方法。
  27. 前記ＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤が：
    ３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
    ３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
    ４−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−３，３−ジメチル−ブタン酸；又は
    ３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーである、請求項２６に記載の方法。
  28. 前記ヌクレオシド又はヌクレオチド類似体が、エンテカビル、ラミブジン、アデフォビルジピボキシル、テルビブジン、クレブジン、テノフォビルジソプロキシル、又はテノフォビルジソプロキシルフマル酸塩であり、特に該ヌクレオシド類似体がエンテカビルである、請求項２６と請求項２７に記載の方法。
  29. 使用される前記ＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤と前記ヌクレオシド又はヌクレオチド類似体が：
    （Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸とエンテカビル；
    ３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とエンテカビル；
    ３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とエンテカビル；
    ４−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−３，３−ジメチル−ブタン酸とエンテカビル；又は
    ３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸とエンテカビルである、請求項２６〜２８のいずれか１項に記載の方法。
  30. 請求項１〜１０に記載の医薬組成物の、抗ウイルス医薬品として、特にＢ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防用医薬品としての使用。
  31. ＨＢＶキャプシドアセンブリ阻害剤とヌクレオシド又はヌクレオチド類似体の、抗ウイルス医薬品、特にＢ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防用医薬品としての請求項１〜１０に記載の医薬組成物の製造のための使用。
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