PT2888241T - Derivados da 3,6-diidropirimidina substituídos 2,4,5,6-como inibidores da polimerase do vírus da hepatite b (vhb) para o tratamento, p. ex., da hepatite crónica - Google Patents

Derivados da 3,6-diidropirimidina substituídos 2,4,5,6-como inibidores da polimerase do vírus da hepatite b (vhb) para o tratamento, p. ex., da hepatite crónica Download PDF

Info

Publication number
PT2888241T
PT2888241T PT138305537T PT13830553T PT2888241T PT 2888241 T PT2888241 T PT 2888241T PT 138305537 T PT138305537 T PT 138305537T PT 13830553 T PT13830553 T PT 13830553T PT 2888241 T PT2888241 T PT 2888241T
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
independently
methyl
cr7r7a
mmol
compound
Prior art date
Application number
PT138305537T
Other languages
English (en)
Inventor
Yingjun Zhang
Ren Qingyun
Liu Xinchang
Goldmann Siegfried
Original Assignee
Sunshine Lake Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sunshine Lake Pharma Co Ltd filed Critical Sunshine Lake Pharma Co Ltd
Publication of PT2888241T publication Critical patent/PT2888241T/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

DESCRIÇÃO
DERIVADOS DA 3,6-DIIDROPIRIMIDINA SUBSTITUÍDOS 2,4,5,6-COMO INIBIDORES DA POLIMERASE DO VÍRUS DA HEPATITE B (VHB) PARA O TRATAMENTO, P. EX., DA HEPATITE CRÓNICA
CAMPO DA INVENÇÃO A invenção refere-se a compostos de diidropirimidina e sua aplicação em produtos farmacêuticos, especialmente para uso no tratamento e prevenção da Hepatite B. A invenção refere-se também a fármacos compreendendo os compostos de diidropirimidina, outro agente antiviral e as composições farmacêuticas dos mesmos, particularmente para o tratamento e prevenção da infeção por VHB.
Os pedidos de patente WO 2010/069147, DE 10013126, US 2003/232842, WO 01/68642, WO 2008/154817, CN101744823, WO 2010/148631, WO 2008/154819, WO 2008/154818, WANG, XUE-YAN et al. , Antiviral Therapy, volume 17, n.° 5, 6 jun 2012; páginas 793-803; e BOURNE, CHRISTINA et al., Journal of Virology, volume 82, n.0 20, 6 jun 2008, páginas 10262- 10270, divulgam compostos de diidropirimidina como inibidores da polimerase do vírus da hepatite B (VHB). Os documentos WO 2013/010069 e WO 2013/019967 divulgam uma nova proteína estrutural virai modificada com atividade antiviral, a qual pode ser utilizada no tratamento da infeção por VHB.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO O vírus da hepatite B pertence à família hepadnaviridae. Pode provocar doenças crónicas agudas e/ou persistentes ou progressivas. Muitas outras manifestações clínicas na morfologia patológica são também causadas pelo VHB, em particular hepatite crónica, cirrose e carcinoma hepatocelular. Adicionalmente, a co-infeção pelo vírus da hepatite D pode ter efeitos adversos sobre a progressão da doença.
Os medicamentos convencionais aprovados para utilização no tratamento da hepatite crónica são o interferon e a lamivudina. No entanto, o interferon tem apenas atividade moderada mas tem uma reação adversa. Embora a lamivudina apresente uma boa atividade, a sua resistência desenvolve-se rapidamente durante o tratamento e surgem frequentemente efeitos de recidiva depois de interromper o tratamento. 0 valor de IC50 da lamivudina (3-TC) é 300 nM (Science, 2003, 299, 893-896).
Deres, et al, relataram compostos de diidropirimidina heteroarilo substituída (HAP) que foram representados por Bay41-4109 e Bay39-5493, compostos esses que desempenham um papel no bloqueio da replicação do VHB, impedindo a formação correta de partículas nucleares do vírus (nucleocapsídeos). Bay41-4109 demonstrou melhores parâmetros metabólicos de fármacos em estudo clínico (Science, 2003, 299, 893-896) . 0 estudo do mecanismo de ação destes compostos indicou que, através da reação com resíduos de aminoácidos 113-143 de uma proteína nuclear, os compostos de diidropirimidina heteroarilo substituídos alteraram os ângulos entre dímeros que podem formar nucleocapsídeos, e levaram à formação de nucleocapsídeos expandidos de maneira instável, que aceleram a degradação da proteína nuclear (Biochem. Pharmacol., 2003, 66, 2273-2279). Há necessidade urgente de compostos antivirais novos e eficazes, especialmente para o tratamento e/ou prevenção da infeção por VHB.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A invenção refere-se a novos compostos de diidropirimidina e aos compostos para utilização no tratamento e prevenção da infeção por VHB.
Especificamente, estes compostos e as composições farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos divulgados no presente documento podem inibir, de maneira eficaz, a infeção por VHB.
Num aspeto, são providenciados no presente documento compostos tendo Fórmula (1) ou (Ia) conforme mostrado abaixo:
ou um enantiómero um diastereoisómero, um tautómero, um hidrato, um solvato, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que: cada A é uma ligação, -0-, -S- ou -NR5-; cada R é -X-Z; X é - (CR7R7a)m- ou -C (=0) - ; Z tem Fórmula (II) ou (lia):
em que cada B é -CR''R,a-; cada W é N; cada Y é -0-; cada R1 é arilo ou heteroarilo; cada R3 é H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo ou alcoxicarbonilo; cada R3 é arilo ou heteroarilo; cada R4 é H ou Ci-4 alquilo; R5 é H, alquilo, - (CR'R7a) m-C (=0) 0-R8, alquenilo ou alquinilo; cada R7a e R7 é independentemente H, F, Cl, Br, alquilo, haloalquilo, - (CH2)m-0H ou - (CH2)m- C (=0) 0-R8; cada R8 e R8a é independentemente H, alquilo, haloalquilo, aminoalquilo, Boc-NH-alquilo, alcoxi , - (CH2) m-0H, - (CH2)m,-C(=0)0-(CH2)m-H ou - (CH2) m-0C (=0) - (CH2) rji-H;
Boc é terc-butiloxicarbonilo; cada R9 é independentemente - (CR7R7a) t-OH, (CR7R7a) m-C (=0) 0-R8, - (CR7R7a)m-C(=0)0- (CR7R7a)m- 0C(=0)0- R8, - (CR7R7a) m-C (=0) 0- (CR7R7a) m-0C (=0) -R8, - (CR7R7a) ra-C (=0) 0- (CR7R7a) ra-C (=0) 0-R8, - (CR7R7a) t- OC (=0) -R8, triazolilo, tetrazolilo ou - (CR7R7a) m-C (=0) N (R8) 2, com a condição de que quando R9 é -(CR7R7a) t-0H, R3 é arilo, furilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirrolilo, pirimidinilo, piridazinilo, tiazolilo, diazolilo triazolilo, tetrazolilo, tienilo, pirazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo, piranilo ou triazinilo; cada n é independentemente 1, 2 ou 3; cada t é independentemente 1, 2, 3 ou 4; cada m é independentemente 0, 1 ou 2; e opcionalmente cada um de arilo, heteroarilo, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxicarbonilo aralquilo, heteroarilalquilo, aminoalquilo, alcoxi, furanilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirrolilo, pirimidinilo, piridazinilo, tiazolilo, diazolilo triazolilo, tetrazolilo, tienilo, pirazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo, piranilo, triazinilo, heterociclilo e heterociclilalquilo descrito anteriormente, é substituído, independentemente, por um ou mais substituintes que são os mesmos ou diferentes, em que o substituinte é H, F, Cl, Br, I, alquilo, alcoxi, ciano, hidroxi, nitro, alquilamino, amino, trifluorometilo, trif luorometoxi , - (CR7R7a) ro-C (=0) 0-R8a, arilo haloalquilo-substituído arilo halogeno- substituído - (CR7R7a) m-C (=0) N (R8a) 2 ou trifluorometilsulfonilo.
Em determinadas formas de realização, Z tem Fórmula (III) ou (Ilia):
em que cada B é - CR7R7a - ; cada Y é -0- ,- cada R/a e R7 é independentemente H, F, Cl, Br, C:l-4 alquilo, - (CH2)m-0H, Ci..4 haloalquilo ou - (CH2) m-C (=0) 0-R8; cada R8 é independentemente H, Ci_s alquilo, Ci_4 haloalquilo, amino-Ci-4-alquilo, Boc-NH-Ci-4-alquilo, C:l-4 alCOXi , - ( CH2 ) m” OH , - ( CH2 ) m~C (=0) 0- ( CH2 ) m-H OU - ( CH2 ) m~ 0C(=0) - (CH2)m-H; cada R9 é independentemente - (CR7R7a) t-0H, - (CR7R7a)m- C (=0) 0-R8, - (CR7R7a) m-C (=0) 0- (CR7R7a) m-0C (=0) 0-R8, (CR7R7a) m-C ( = 0) 0- (CR7R7a) m-0C (=0) -R8, - (CR7R7a) ffi-C (=0) 0- (CR7R7a)m-C( = 0)0-R8, - (CR7R7a) c-0C(=0)-R8, triazolilo, tetrazolilo ou - (CR7R7a) m-C (=0) N (R8) 2. com a condição de que quando R9 é - (CR7R7a) t-0H, R3 é C6_10 arilo, furilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirrolilo, pirimidinilo, piridazinilo, tiazolilo, diazolilo triazolilo, tetrazolilo, tienilo, pirazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo, piranilo ou triazinilo; cada n é independentemente 1 ou 2; cada t é independentemente 1, 2, 3 ou 4; e cada m é independentemente 0, 1 ou 2.
Noutras formas de realização, Z é
em que cada R6 é independentemente metilo, etilo ou propilo; cada R' e R7a é independentemente H, metilo, etilo, -(CH2) m-OH, - (CH2) m-C (=0) 0-R8 ou propilo; cada R8 é independentemente H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, aminometilo, 1-amino-2-metilpropilo, 1-aminoetilo, 2-aminoetilo, 1-aminobutilo, 1-aminopropilo, 2- aminopropilo, Boc-NH-metilo, 1-Boc-NH-2-metilpropilo, 1-Boc-NH-etilo, 2-Boc-NH-etilo, 1-Boc-NH-butilo, 1-Boc-NH-propilo, 2-Boc-NH-propilo, metoxi, etoxi, (CH2) m-0H, - (CH2)m-C(=0)0-(CH2)m-H, - (CH2) m-0C (=0) - (CH2) m-H ou terc-butilo; e cada R9 é independentemente triazolilo, tetrazolilo, -(CR7R7a) t-OH, - (CR7R7a) m-C (=0) 0-R8, - (CR7R7a) m-C (=0) 0- (CR7R7a)m- OC (=0) 0-R8, - (CR7R7a) m-C (=0)0- (CR7R7a) ra-0C (=0) - R8, - (CR7R7a) t-0C(=0) -R8 OU - (CR7R7a) OT-C (=0) N (R8) 2, com a condição de que quando Rs é - (CR7R7a) t-0H, R3 é fenilo, furilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirrolilo, pirimidinilo, piridazinilo, tiazolilo, diazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tienilo, pirazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo, piranilo ou triazinilo.
Em determinadas formas de realização, R3 é C6-io arilo ou heteroarilo de 5-6 membros, e opcionalmente cada um de heteroarilo e arilo é substituído, independentemente, por um ou mais substituintes que são os mesmos ou diferentes, em que o substituinte é H, F, Cl, Br, I, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, metoxi, etoxi, metilamino, etilamino, ciano, hidroxi, nitro, amino, trifluorometilo, trifluorometoxi, - (CR7R7a)m-C (=0) 0-R8a, - (CR7R7a)m-C (=0) N (RSa) 2 ou trifluorometilsulfonilo; cada R7a e R7 é independentemente H, F, Cl, Br, Ci-4 alquilo, Ci-4 haloalquilo, - (CH2) m-0H ou - (CH2) m-C (=0) 0-R8; e cada R8a e R8 é independentemente H, Ci-4 alquilo, Ci-4 haloalquilo, amino-Ci-4-alquilo, Boc-NH-Ci-4-alquilo, Ci_4 alcoxi, - (CH2)m-0H, - (CH2) m-C (=0) 0- (CH2 ) m-H OU - (CH2) m-0C (=0) - (CH2)m-H.
Noutras formas de realização, R3 tem uma das seguintes formulas :
em que cada X1 é independentemente 0, S, NR11 ou CR12R12a ; cada X2, X3, X4, X5 e Xo é independentemente N ou CR12 ; em que um máximo de três ou quatro do X2, X3, X4, X5 e X6 são N; cada R10 é independentemente H, F, Cl, Br, I, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, metoxi, etoxi, metilamino, etilamino, ciano, hidroxi, nitro, amino, trif luorometilo, trif luorometoxi, - (CR7R/a) m-C (=0) 0-R8a, - (CR7R7a) m-C (=0) N (RSa) 2 ou trifluorometilsulfonilo; cada R11 é independentemente H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, trifluorometilo, (CR7R7a) m-C (=0) N (R8a) 2 OU - (CR7R7a) m-C (=0) 0-R8a; cada R12 e R12a é independentemente H, F, Cl, Br, I, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, metoxi, etoxi, metilamino, etilamino, ciano, hidroxi, nitro, amino, trifluorometilo, trifluorometoxi, -(CR7R7a)m- C (=0) 0-R8a, - (CR7R7a)m-C(=0)N(R8a)2 ou trifluorometilsulfonilo; cada R7a e R7 é independentemente H, F, Cl, Br, Ci_4 alquilo, - (CH2)m-0H, Ci-4 haloalquilo ou - (CH2)m-C (=0) 0- R8; cada R8a e R8 é independentemente H, Ci_4 alquii0; C1..4 haloalquilo, amino-Ci_4-alquilo, Boc-NH-Ci_4~a]_qUj_10; Cl-4 alcoxi, - (CH2) iti-OH, - (CH2) m-C (=0) 0- (CH2) m-H ou _ (CH2) m-0C ( -0) - (CH2) m-H; cada m é independentemente 0, 1 ou 2; e cada p é independentemente 0, 1, 2 ou 3.
Noutras formas de realização, R3 tem uma das seguintes fórmulas:
em que cada R10 é independentemente H, F, Cl, metilo, etilo, ciano, hidroxi, nitro, amino, metoxi, etoxi, trif luorometilo, trif luorometoxi , - (CR?R7a) m-C (=0) 0-R8a, - (CR7R/a) m-C (=0) N (R8a) 2 ou trif luorometilsulf onilo ; cada R11 é independentemente H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, trifluorometilo ou (CR7R7a)m-C (=0) 0-RSa ; cada R7a e R7 é independentemente H, metilo, etilo, - (CH2) m-0H, - (CH2) m-C (=0) 0-R8 ou propilo; cada R8 e R8a é independentemente H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, 2-metilpropilo, 1-metilpropilo, aminometilo, 1-amino-2-met ilpropilo, 1- aminoetilo, 2-aminoetilo, 1-aminobutilo, 1- aminopropilo, 2-aminopropilo, Boc-NH-metilo, 1-Boc-NH-2-metilpropilo, 1-Boc-NH-etilo, 2-Boc-NH-etilo, 1-Boc-NH-butilo, 1-Boc-NH-propilo, 2-Boc-NH-propilo, metoxi, etoxi, - (CH2)In-OH, - (CH2)m-C(=0)0- ÍCH2)K-H, -(CH2)m- OC (=0) - (CH2) m-H ou fcerc-butilo,· e cada p é independentemente 0, 1, 2 ou 3.
Em determinadas formas de realização, R1 é C6-io arilo, e o arilo é substituído, independentemente, por um ou mais substituintes que são os mesmos ou diferentes, em que o substituinte é H, F, Cl, Br, ciano, metilo, etilo, metoxi, etoxi, metilamino, etilamino, nitro, 4- (trifluorometil)fenilo, 3,5-bis(trifluorometil)fenilo ou trifluorometilo; R2 é H, ou Ci-4 alquilo; e R5 é H ou Ci-4 alquilo.
Noutras formas de realização, R1 é fenilo ou um fenilo substituído por um ou mais substituintes que são os mesmos ou diferentes, em que o substituinte é H, F, Cl, Br, nitro, 4-(trifluorometil)fenilo, 3,5-bis(trifluorometil)fenilo ou trifluorometilo.
Em determinadas formas de realização, Fórmula (IV) ou (Iva) é
ou um enantiómero um diastereoisómero, um tautómero, um hidrato, um solvato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Z tem Fórmula (II) ou (lia):
em que cada B -CR7R7a- ; cada W é N; cada Y é -0-; cada R2 é H ou Ci_4 alquilo,· cada R3 é C6-io arilo ou heteroarilo de 5-6 membros, e opcionalmente cada um de heteroarilo e arilo é substituído, independentemente, por um ou mais substituintes que são os mesmos ou diferentes, em que o substituinte é H, F, Cl, metilo, etilo, propilo, ciano, trif luorometilo, metoxi, - (CR7R7a) m-C (=0) N (R8a) 2 ou - (CR7R7a)m-C(=0)0-R8a; cada R7a e R7 é independentemente H, - (CH2) m-0H, (CH2) m~C (=0) 0-R8 ou Ci_4 alquilo,- cada R8 e R8a é independentemente H, amino-Ci_4-alquilo, Boc-NH-Ci-4-alquilo, Ci-4 alcoxi, -(CH2)m-0H, - (CH2)m- C (=0) 0- (CH2)m-H, - (CH2) m-0C (=0) - (CH2) m-H ou Ci-6 alquilo; cada R9 é independentemente triazolilo, tetrazolilo, -(CR7R7a) t-0H, - (CR7R7a) m-C (=0) 0- (CR7R7a) m-0C (=0) 0-R8, (CR7R7a) m-C(=0)0-R8, - (CR7R7a) m-C (=0) 0- (CR7R7a) m-0C (=0) - R8, - (CR7R7a) t-0C (=0) -R8 ou - (CR7R7a)m-C(=0)N(R8)2, com a condição de que quando R9 é - (CR7R7a) t-0H, R3 é C6_L0 arilo, furilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirrolilo, pirimidinilo, piridazinilo, tiazolilo, diazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tienilo, pirazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo, piranilo ou triazinilo; cada R13 é independentemente H, F, Cl, Br, ciano, nitro, 4 -(trifluorometil)fenilo, 3,5- bis(trifluorometil)fenilo ou trifluorometilo; cada n é independentemente 1 ou 2; cada t é independentemente 1, 2, 3 ou 4; e cada m é independentemente 0, 1 ou 2.
Em determinadas formas de realização, Z tem Fórmula (II) OU (lia):
em que cada B é -CR7R7a- ; cada W é N; cada Y é -0-; cada R7a e R' é independentemente H, metilo, - (CH2)m-OH, - (CH2) m-C (=0) O-R8, etilo ou propilo; cada R8 é independentemente H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, terc-butilo, aminometilo, l-amino-2-metilpropilo, 1-aminoetilo, 2-aminoetilo, 1-aminobutilo, 1- aminopropilo, 2-aminopropilo, Boc-NH-metilo, 1-Boc-NH-2-metilpropilo, 1-Boc-NH-etilo, 2-Boc-NH-etilo, 1-Boc-NH-butilo, 1-Boc-NH-propilo, 2-Boc-NH-propilo, metoxi, etoxi , - (CH2)m-0H, - (CH2) m-C (=0) 0- (CH2)m-H ou - (CH2)m- 0C(=0) - (CH2) m-H; cada RSa é independentemente H, metilo, etilo, isopropilo ou propilo; cada R9 é independentemente - (CR7R7a) t-0H, - (CR7R7a) m- C (=0) 0-R8, - (CR7R7a) m-C (=0) 0- (CR7R7a) m-0C (=0) 0-R8, (CR7R7a) m-C (=0) 0- (CR7R7a) m-0C (=0) -R8, - (CR7R7a) t~0C(=0) - R8, triazolilo, tetrazolilo ou - (CR7R7a) m-C (=0) N (R8) 2, com a condição de que quando R9 é - (CR7R7a) t-0H, R3 é fenilo, furilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirrolilo, pirimidinilo, piridazinilo, tiazolilo, diazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tienilo, pirazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo, piranilo ou triazinilo; cada m é independentemente 0, 1 ou 2; e cada t é independentemente 1, 2, 3 ou 4.
Noutras formas de realização, Z é:
Em determinadas formas de .- realizaçao, cada τ?3 p independentemente:
Num aspeto, são providenciados no presente documento compostos e um portador, excipiente, diluente, adjuvante, veículo farmaceuticamente aceitável ou uma combinação dos mesmos.
Em determinadas formas de realização, é providenciada no presente documento a composição farmacêutica que compreende adicionalmente um agente anti-VHB.
Em determinadas formas de realização, é divulgada no presente documento a composição farmacêutica em que o agente anti-VHB é um inibidor, um imunomodulador ou um interferão da polimerase do VHB.
Em determinadas formas de realização, é divulgada no presente documento a composição farmacêutica em que o agente anti-VHB é lamivudina, telbivudina, tenofovir, entecavir, adefovir dipivoxil, alfaferona, aloferon, celmoleucina, clevudina, emtricitabina, famciclovir, feron, hepatect CP, intefen, interferão α-lb, interferão a, interferão a-2a, interferão β-la, interferão a-2, interleucina-2, mivotilato, nitazoxanida, peginterferão alfa-2a, ribavirina, roferon-A, sizofiran, euforavac, rintatolimod, fosfazida, heplisav, interferão a-2b, levamisol ou propagermânio.
Noutro aspeto, é providenciada no presente documento a utilização do composto ou da composição farmacêutica no fabrico de um medicamento para prevenção, gestão, tratamento ou atenuação de uma doença virai ou de uma doença por VHB num paciente.
Em determinadas formas de realização, é divulgada no presente documento a utilização, em que a doença viral ou a doença por VHB é uma infeção hepatite B ou uma doença causada por infeção hepatite B.
Noutras formas de realização, é divulgada no presente documento a utilização, em que a doença causada por infeção hepatite B é cirrose ou carcinoma hepatocelular.
Noutro aspeto, é providenciada no presente documento a utilização do composto ou da composição farmacêutica no fabrico de um medicamento para prevenção, gestão, tratamento ou atenuação de uma doença virai ou de uma doença por VHB num paciente, que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto ou da composição divulgados no presente documento.
Noutro aspeto, é providenciado no presente documento um composto divulgado no presente documento para utilização na prevenção, gestão, tratamento ou atenuação de uma doença virai ou de uma doença por VHB num paciente.
Noutro aspeto, é providenciado no presente documento a composição farmacêutica divulgada no presente documento para utilização na prevenção, gestão, tratamento ou atenuação de uma doença virai ou de uma doença por VHB num paciente.
Noutro aspeto, é providenciada no presente documento a utilização do composto divulgado no presente documento no fabrico de um medicamento para prevenção, gestão ou tratamento de uma doença virai ou de uma doença por VHB e atenuação da gravidade de uma doença virai ou de uma doença por VHB num paciente.
Noutro aspeto, é providenciada no presente documento a utilização da composição farmacêutica divulgada no presente documento no fabrico de um medicamento para prevenção, gestão ou tratamento de uma doença virai ou de uma doença por VHB e atenuação da gravidade de uma doença virai ou de uma doença por VHB num paciente.
Em algumas formas de realização, o organismo é um mamífero; noutras formas de realização, o organismo é um ser humano.
Noutro aspeto, é providenciado no presente documento um composto de acordo com a presente invenção ou uma composição do mesmo para utilização na inibição da infeção VHB, que compreende colocar em contacto a célula com uma quantidade inibidora de VHB eficaz de um composto divulgado no presente documento ou de uma composição do mesmo.
Noutro aspeto, são incluídos no presente documento métodos de preparação, métodos de separação e métodos de purificação de compostos de Fórmula (I) ou (Ia). 0 referido anteriormente resume meramente determinados aspetos divulgados no presente documento e não pretende ser de natureza limitante. Estes aspetos e outros aspetos e formas de realização são descritos de maneira mais exaustiva abaixo.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO DEFINIÇÕES E TERMINOLOGIA GERAL
Referência será feita agora em detalhe a certas formas de realização divulgadas no presente documento, cujos exemplos são ilustrados nas estruturas e fórmulas acompanhantes.
Conforme utilizado no presente documento, as seguintes definições serão aplicadas a menos que seja indicado de outro modo. Para os fins divulgados no presente documento, Os elementos químicos são identificados de acordo com a Tabela Periódica dos Elementos, versão CAS, e o Handbook of Chemistry and Physics, 75.a edição 1994. Adicionalmente, os princípios gerais da química orgânica são descritos em Sorrell et al. , "Organic Chemistry", University Science Books, Sausalito: 1999, e Smith et al., "March's Advanced Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Nova Iorque: 2007.
Como descrito no presente documento, os compostos podem ser, opcionalmente, substituídos por um ou mais substituintes, tais como os ilustrados anteriormente, ou conforme exemplificado por classes, subclasses e espécies particulares divulgadas no presente documento. Em geral, o termo "substituído" refere-se à substituição de um ou mais radicais de hidrogénio numa dada estrutura pelo radical de um substituinte especificado. A menos que seja indicado de outro modo, um grupo opcionalmente substituído pode ter um substituinte em cada posição substituível do grupo. Quando mais do que uma posição numa dada estrutura pode ser substituída por mais do que um substituinte selecionado de um grupo especificado, o substituinte pode ser o mesmo ou diferente em cada posição. Em que os substituintes incluem. mas não são limitados a, hidroxi, amino, halo, ciano, trifluorometoxi, aralquilo, heteroarilalquilo, haloalquilo, heterociclilalquilo, alquilamino, trifluorometilsulfonilo, arilo heteroarilo, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo, mercapto, nitro, ariloxi, alquilo hidroxi-substituído, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxicarbonilo arilo haloalquilo-substituído arilo halogeno-substituído - (CR7R7a) m-C (=0) N (R8a) 2, - (CR7R7a) m- C (=0) 0-R8, - (CR7R7a) m-C (=0) R8, - (CR7R7a) m-C (=0) - (CR7R7a) m-0H, - (CR7R7a) t-0C(=0) ~R8, - (CR7R7a) m-C (=0) - (CR7R7a) ra~0- (CR7R7a) m-0-R8, - (CR7R7a) m- C (=0) - (CR7R7a)m-N(R7R7a) , - (CR7R7a)m-S (=0)q-R8, (CR7R7a) m-0S (=0) q-R8, - (CR7R7a) m-S (=0)q0-R8, - (CR7R7a) m-C (=0) 0- R83, - (CH2) m-0H, - (CH2) m-C (=0) 0- (CH2) m-H, - (CH2) m-0C (=0) - (CH2) m-H, - (CR7R7a) m-C (=0) 0- (CR7R7a) m-0C (=0) 0-R8, - (CR7R7a)m- C(=0)0- (CR7R7a)ra-0C(=0) -R8, - (CR7R7a) t-OH, - (CR7R7a) m-C (=0) 0- (CR7R7a) m-C (=0) 0-R8 ou - (CR7R7a) m-C(=0) N(R8) 2, e semelhantes. Cada R7, R7a, R8, R8a, m, q e t é como divulgado no presente documento. 0 termo "alquilo" refere-se a um radical hidrocarboneto monovalente saturado de cadeia linear ou ramificada de 1-20 átomos de carbono, em que o radical alquilo pode ser opcionalmente substituído, independentemente, por um ou mais substituintes descritos no presente documento. Em algumas formas de realização, os grupos alquilo contêm 1-10 átomos de carbono. Noutras formas de realização, os grupos alquilo contêm 1-8 átomos de carbono. Ainda noutras formas de realização, os grupos alquilo contêm 1-6 átomos de carbono, e ainda noutras formas de realização, os grupos alquilo contêm 1-4 átomos de carbono. Noutras formas de realização, os grupos alquilo contêm 1-3 átomos de carbono. Outros exemplos de grupos alquilo incluem, mas não são limitados a, metilo (Me, CH3) , etilo (Et, -CH2CH3) , 1-propilo (n-Pr, n-propilo, CH2CH2CH3) , 2-propilo (í-Pr, í-propilo, -CH(CH3)2), 1-butil (n-Bu, n-butilo, -CH2CH2CH2CH3) , 2- metil-1 - propilo ou isobutilo (í-Bu, í-butilo, -CH2CH(CH3) 2) , 1-metilpropilo ou sec-butilo (s-Bu, s-butilo, -CH(CH3) CH2CH3) , 2-metil-2-propilo ou terc-butilo (t-Bu, t-butilo, -C(CH3)3), 1- pentilo (n-pentilo, -CH2CH2CH2CH2CH3) , 2-pentilo (-CH(CH3)CH2CH2CH3) , 3 -pentilo ( - CH (CH2CH3) 2) , 2-metil-2-butilo (-C(CH3)2CH2CH3) , 3-metil-2-butilo (-CH (CH3) CH (CH3) 2) , 3- metil-1-butilo (-CH2CH2CH (CH3) 2) , 2-metil-l-butilo (- CH2CH(CH3)CH2CH3) , 1-hexilo (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3) , 2-hexilo (-CH (CH3) CH2CH2CH2CH3) , 3-hexilo (-CH (CH2CH3) (CH2CH2CH3) ) , 2- metil-2-pentilo (-C (CH3) 2CH2CH2CH3) , 3-metil-2-pentilo (-CH (CH3) CH (CH3) CH2CH3) , 4 -metil-2 -pentilo (- CH(CH3)CH2CH(CH3)2) , 3-metil-3-pentilo (-C (CH3) (CH2CH3) 2) , 2- metil-3-pentilo ( - CH (CH2CH3) CH (CH3) 2) , 2,3-dimetil-2-butilo (-C(CH3)2CH(CH3)2) , 3,3-dimetil-2-butilo (- CH (CH3) C (CH3) 3, 1-heptilo, 1-octilo e semelhantes. Os termos "alquilo" e o prefixo "alc-" incluem cadeia de carbono saturada linear e ramificada. 0 termo "alquileno", conforme é utilizado no presente documento, representa um grupo de hidrocarbonetos divalentes saturados de um hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada através da remoção de dois átomos de hidrogénio, e é exemplificado por metileno, etileno, isopropileno e semelhantes. 0 termo "haloalifático" ou "haloalquilo" refere-se a um radical alifático ou um radical alquilo substituído por um ou mais átomos de halogéneo {isto ê, F, Cl, Br ou I,), que podem ser os mesmos ou diferentes. Alguns exemplos não limitativos de tais radicais incluem trifluorometilo e trifluoroetilo. 0 termo "hidroxialif ático", " - (CR/R73) t-0H", (CR'R7a) m-0H", "alquilo hidroxi-substituí do" ou "hidroxialquilo" refere-se a um radical alifático ou radical alquilo substituído por um ou mais grupos hidroxi, em que cada t, m, alifático e alquilo é como definido acima. Alguns exemplos não limitativos incluem hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, hidroximetilo e semelhantes . 0 termo "alquenilo" refere-se a um radical hidrocarboneto monovalente de cadeia linear ou ramificada de dois a doze átomos de carbono com pelo menos um sítio de insaturação, isto é, uma dupla ligação sp"' carbono-carbono, em que o radical alquenilo pode ser opcionalmente substituído, independentemente, por um ou mais substituintes descritos no presente documento, e inclui radicais tendo orientações "cis" e "trans", ou alternativamente, orientações "E" e "Z" . Alguns exemplos não limitativos incluem etenilo ou vinilo (-CH=CH2) , alilo (-CH2CH=CH2) e semelhantes. 0 termo "alquinilo" refere-se a um radical hidrocarboneto monovalente de cadeia linear ou ramificada de dois a doze átomos de carbono com pelo menos um sítio de insaturação, isto ê, uma tripla ligação sp carbono-carbono, em que o radical alquinilo pode ser opcionalmente substituído, independentemente, por um ou mais substituintes descritos no presente documento, Exemplos específicos incluem, mas não são limitados a, etinilo (-C^CH) , propinilo (propargilo, -CH2C:^CH) e semelhantes. 0 termo "cicloalifático", "carbociclo", "carbociclilo" ou "cicloalquilo" refere-se a um anel monovalente ou multivalente não-aromático, saturado ou parcialmente insaturado, tendo 3 a 12 átomos de carbono como um anel monocíclico ou 7 a 12 átomos de carbono como um anel bicíclico. Os carbociclos bicíclicos tendo 7 a 12 átomos podem ser dispostos, por exemplo, como um sistema biciclo [4,5], [5,5], [5,6] ou [6,6], e carbociclos bicíclicos tendo 9 ou 10 átomos de anel podem ser dispostos como um sistema biclico [5,6] ou [6,6], Alguns exemplos não limitativos de grupos cicloalifáticos incluem cicloalquilo, cicloalquenilo, e cicloalquinilo. Outros exemplos de grupos cicloalifáticos incluem ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 1-ciclopent-l-enilo, l-ciclopent-2-enilo, 1- ciclopent-3-enilo, ciclohexilo, 1-ciclohex-l-enilo, 1-ciclohex-2-enilo, l-ciclohex-3-enilo, ciclohexadienilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo cicloundecilo, ciclododecilo e semelhantes. E o termo "cicloalifático", "carbociclo", "carbociclilo" ou "cicloalquilo" pode ser substituído ou não substituído, em que o substituinte pode ser, mas não está limitado a, hidroxi, amino, halo, ciano, trifluorometoxi, aralquilo, heteroarilalquilo, haloalquilo, heterociclilalquilo, alquilamino, trifluorometilsulfonilo, arilo heteroarilo, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo, mercapto, nitro, ariloxi, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxicarbonilo alquilo hidroxi-substituído, arilo haloalquilo-substituído arilo halogeno-substituído (CR7R7a) m-C (=0) N (R8a) 2, - (CR7R7a)m-C(=0)0-R8, - (CR7R7a)m- C (=0) R8, - (CR7R7a) m-C (=0) - (CR7R7a) m-0H, - (CH2)m-0H, - (CH2)m- C(=0)0- (CH2)m-H, - (CH2)m-0C(=0) - (CH2)m-H, - (CR7R7a) t-0C (=0) - R8, - (CR7R7a)m-C(=0) - (CR7R7a)ro-0- (CR7R7a) ra-0-R8, -(CR7R7a)m- C(=0) - (CR7R7a)m-N(R7R7a) , - (CR7R7a) ni-S (=0)q-R8, - (CR7R7a)m- 0S (=0)q-R8, - (CR7R7a) m-S (=0)q0-R8, - (CR7R7a) m-C (=0) 0-R8a, (CR7R7a) m-C (=0) 0- (CR7R7a) m-0C (=0) 0-R8, - (CR7R7a) m-C (=0) 0- (CR7R7a) m-0C (=0) -Rs, - (CR7R7a) t-0H, - (CR7R7a) m-C (=0) 0- (CR7R7a)m- C (=0) 0-R8 ou - (CR7R7a)m-C(=0)N(R8)2, e semelhantes. Cada R7, R7a, R8, m, R8a, q e t é como divulgado no presente documento. 0 termo "heterociclo", "heterociclilo", "heterocicloalifático" ou "heterocíclico" conforme utilizado de maneira intercambiãvel no presente documento, refere-se a um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico no qual um ou mais membros do anel são um heteroátomo selecionado de maneira independente e que está completamente saturado ou que contém uma ou mais unidades de insaturação, mas não aromático tendo um único ponto de fixação ao resto da molécula. Um ou mais átomos do anel são opcionalmente substituídos, independentemente, por um ou mais substituintes descritos abaixo. Em algumas formas de realização, o grupo "heterociclo", "heterociclilo", "heterocicloalifático" ou "heterocíclico" é um monociclo tendo 3 a 7 membros de anel (por exemplo, 1 a 6 átomos de carbono e 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, 0, P ou S, em que o S ou o P é opcionalmente substituído por um ou mais oxo para providenciar o grupo SO ou S02, PO ou P02, com a condição de que quando o anel é um anel de 3 membros, existe apenas um heteroátomo) ou um biciclo tendo 7 a 10 membros de anel (por exemplo, 4 a 9 átomos de carbono ela 3 heteroátomos selecionados de N, 0, P ou S, em que o S ou o P é opcionalmente substituído por um ou mais oxo para providenciar o grupo SO ou S02, PO ou P02) . 0 heterociclilo pode ser um radical de carbono ou radical de heteroátomo. "Heterociclilo" também inclui radicais onde radicais heterociclo estão fundidos com um anel saturado, parcialmente insaturado ou heterocíclico. Alguns exemplos não limitativos de anéis heterocíclicos incluem pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, diidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, diidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tioxanilo, piperazinilo, homopiperaz inilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, epoxipropilo, azepanilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, diidroindolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxolanilo, 1,3-dioxopentilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, diidrotienilo, pirazolidinilimidazolinilo, imidazolidinilo, 1,2,3,4 -tetrahidroisoquinolinilo, 3 -azabiciclo[3,1,0]hexilo, 3-azabiciclo[4,1,0]heptilo, azabiciclo[2,2,2]hexilo, Ureia 3 ff-indolilquinolizinilo e N-piridilo. Outros exemplos de grupos heterociclilo incluem grupo 1,1-dioxotiomorfolinilo e heterocíclico em que 2 átomos de carbono no anel são substituídos por frações oxo (=0) são pirimidindionilo. E o heterociclilo divulgado no presente documento pode ser substituído ou não substituído, em que os substituintes incluem, mas não são limitados a, hidroxi, amino, halo, ciano, trifluorometoxi, aralquilo, heteroarilalquilo, haloalquilo, heterociclilalquilo, alquilamino, trifluorometilsulfonilo, arilo heteroarilo, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo, mercapto, nitro, ariloxi, alquilo hidroxi-substituído, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxicarbonilo arilo haloalquilo-substituído arilo halogeno-substituído (CR7R7a) m"C (=0) N (R8a) 2, - (CR7R7a) m-C (=0) 0-R8, - (CR7R7a) m.C (=0) R8, - (CR7R7a) m-C (=0) - (CR7R7a) m-0H, - (CR7R7a) t-0C(=0) -R8, - (CR7R7a)m- C (=0) - (CR7R7a) m-0- (CR7R7a) m-0-R8, - (CR7R7a) m-C (=0) - (CR7R7a)m- N(R7R7a), - (CR7R7a)m-S (=0)q-R8, - (CR7R7a)ffi- 0S (=0)q-R8, (CR7R7a)m-S (=0) q0-R8, - (CR7R7a)ra-C (=0) 0-R8a, - (CR7R7a)m-C (=0) 0- (CR7R7a)m-0C (=0) 0-R8, - (CR7R7a)m-C(=0)0 - (CR7R7a) m-0C (-0) -R8, - (CR7R7a) t-0H, - (CH2)m-0H, - (CH2) m-C (=0) 0- (CH2)m-H, - (CH2)m- 0C(=0) - (CH2) m-H, - (CR7R7a) m-C (=0) 0- (CR7R7a) m-C (=0) 0-R8 OU -(CR7R7a) m-C (=0) N (R8) 2, e semelhantes, em que cada R7, R7a, R8, R8a, m, q e t é como divulgado no presente documento. 0 termo "heterociclilalquilo" refere-se a radical alquilo heterocíclico-substituído. 0 termo "heterociclilalcoxi" refere-se a radical alcoxi heterocíclico-substituído em que o átomo de oxigénio serve como o ponto de fixação ao resto da molécula. 0 termo "heterociclilalquilamino" refere-se a radical alquilamino heterocíclico-substituído em que o átomo de azoto serve como o ponto de fixação ao resto da molécula. Em que o grupo heterociclilo, alquilo, alcoxi e alquilamino são como definido no presente documento. Alguns exemplos não limitativos incluem pirrol-2-ilmetilo, morfolina-4-ilmetilo, pirrol-2-ilmetoxi, piperidin-2-iletoxi, piperazin-2-iletilamino, morfolina-4-ilpropoxi, morfolina-4-iletilamino, e semelhantes. 0 termo "heteroátonao" refere-se a um ou mais de oxigénio, enxofre, azoto, fósforo ou silício, incluindo qualquer forma oxidada de azoto, enxofre ou fósforo; a forma quatemizada de qualquer azoto básico; ou um azoto substituível de um anel heterocíclico, por exemplo, N (como em 3,4-diidro-2H-pirrolilo), NH (como em pirrolidinilo) ou NR (como em pirrolidinilo N-substituído) . 0 termo "halogéneo" refere-se a F, Cl, Br ou I. 0 termo "insaturado", conforme é utilizado no presente documento, refere-se ao facto de uma fração ter uma ou mais unidades de insaturação. 0 termo "alcoxi", conforme é utilizado no presente documento, refere-se a um grupo alquilo, conforme definido anteriormente, ligado à cadeia de carbono principal através de um átomo de oxigénio ("alcoxi”). 0 termo "haloalquilo", "haloalquenilo" ou "haloalcoxi" refere-se a alquilo, alquenilo ou alcoxi, conforme o caso, substituídos por um ou mais átomos de halogéneo, Alguns exemplos não limitativos de tais radicais incluem trifluorometilo, trifluorometoxi, 2-fluoro-vinil e semelhantes. 0 termo "arilo", utilizado isoladamente ou como parte de uma fração maior, como em "aralquilo", "aralcoxi" ou "ariloxialquilo" refere-se a sistemas de anel carbocíclico monocíclicos, bicíclicos e tricíclicos tendo um total de seis a catorze membros de anel, em que pelo menos um anel no sistema é aromático, em que cada anel no sistema contém 3 a 7 membros de anel e que tem um único ponto de fixação ao resto da molécula. 0 termo "arilo" pode ser utilizado de maneira intercambiável com o termo "anel de arilo". Alguns exemplos não limitativos de anéis de arilo incluem fenilo, naftilo e antrilo. 0 arilo pode ser substituído ou não substituído, em que os substituintes incluem, mas não são limitados a, hidroxi, amino, halo, ciano, trifluorometoxi, aralquilo, heteroarilalquilo, haloalquilo, heterociclilalquilo, alquilamino, trifluorometilsulfonilo, arilo heteroarilo, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo, mercapto, nitro, ariloxi, alquilo hidroxi-substituido, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxicarbonilo arilo haloalquilo-substituído arilo halogeno-substituído - {CR'R7a) m-C (=0) N (R8a) 2, - (CR7R'a) m- C (=0) 0-R8, - (CR7R7a) m-C (=0) R8, - (CR7R7a) m-C (=0) - (CR7R7a) m-0H, - (CR7R7a)m-C (=0) ~ (CR7R7a)m-0- (CR7R7a) m-0-Rs, - (CR7R7a)m-C(=0) - (CR7R7a)m-N(R7R7a) , - (CR7R7a)m-S (=0)q-R8, - (CR7R7a) m-0S (=0) q-R8, - (CR7R7a) m-S (=0) q0-R8, - (CR7R7a)m-C(=0)0R8a, - (CR7R7a) m-C (=0) 0- (CR7R7a) m-0C (=0) 0-R8, (CR7R7a) t-0H, - (CR7R7a) m-C (=0) 0- (CR7R7a)m- 0C (=0) -R8, - (CH2) m-0H, - (CH2)m-C(=0)0- (CH2)m-H, - (CH2) m-0C ( =) - (CH2) m-H, - (CR7R7a) t-0C(=0) -R8, - (CR7R7a) m-C (=0) 0- (CR7R7a)m- C (=0) 0-R8 ou - (CR7R7a)m-C (=0) N (R8) 2, e semelhantes, em que cada R7, R7a, R8, R8a, m, q e t é como divulgado no presente documento. 0 termo "heteroarilo", utilizado isoladamente ou como parte de uma fração maior, como em "heteroarilalquilo" ou "heteroarilalcoxi", refere-se a sistemas de anel monocíclicos, bicíclicos e tricíclicos tendo um total de cinco a catorze membros de anel, em que pelo menos um anel no sistema é aromático, e pelo menos um anel no sistema inclui um ou mais heteroátomos conforme descrito no presente documento, em que cada anel no sistema contém 3 a 7 membros de anel e que tem um único ponto de fixação ao resto da molécula. 0 termo "heteroarilo" pode ser utilizado de maneira intercambiável com o termo "anel de heteroarilo" ou "composto heteroaromãtico". 0 heteroarilo definido no presente documento pode ser substituído ou não substituído, em que os substituintes incluem, mas não são limitados a, hidroxi, amino, halo, ciano, trifluorometoxi, aralquilo, heteroarilalquilo, haloalquilo, heterociclilalquilo, alquilamino, trifluorometilsulfonilo, arilo heteroarilo, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo, mercapto, nitro, ariloxi, alquilo hidroxi-substituído, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxicarbonilo arilo haloalquilo-substituído arilo halogeno-substituído (CR7R7a) m-C(=0) N (R8a) 2, - (CR7R7a)m-C(=0) - (CR7R7a)ITl-0H, (CR7R7a) t-0C(=0) -R8, - (CR7R7a) m-C (=0) - (CR7R7a)m-0- (CR7R7a)m-0- R8, - (CR7R7a) m-C (=0) - (CR7R7a)m-N{R7R7a) , - (CR7R7a) m-S (=0)q-R8, - (CR7R7a) m-0S (=0)q-R8, - (CR7R7a) m-S (=0) q0-R8, - (CR7R7a)m-C (=0) - R8, - (CR7R7a)m-C(=0)0-R8 - (CR7R7a) m-C (=0) 0R8a, - (CR7R7a)m- C (=0) 0- (CR7R7a) ra-0C (=0) 0-R8, - (CH2)m-0H, - (CH2) m-C (=0) 0- (CH2) m-H, - (CH2) ra-0C (=0) - (CH2) m-H, - (CR7R7a) m-C (=0) 0- (CR7R7a)m-0C(=0) -R8, - (CR7R7a) t-OH, - (CR7R7a) m-C (=0)0- (CR7R7a) m-C (=0) 0-R8 ou - (CR7R7a)m-C (=0) N (R8) 2, e semelhantes, em que cada R7, R7a, R8, RSa, m, q e t é como divulgado no presente documento.
Noutras formas de realização, Alguns exemplos não limitativos de anéis heteroarilo adequados incluem os seguintes monociclos: 2-furanilo, 3-furanilo, N- imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo, 3- isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-oxazolilo, 4- oxazolilo, 5-oxazolilo, JV-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3- pirrolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, piridazinilo (por exemplo, 3-piridazinilo), 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, tetrazolilo (por exemplo, 5-tetrazolilo), triazolilo (por exemplo, 2-triazolilo e 5-triazolilo), 2- tienilo, 3-tienilo, piranilo, pirazolilo (por exemplo, 2-pirazolilo), isotiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, pirazinilo, 1,3,5-triazinilo, diazolilo, tiadiazolilo, triazinilo; e os seguintes biciclos: benzotiazolilo benzimidazolilo, benzofurilo, benzotiofenilo, indolilo (por exemplo, 2-indolilo), purinilo, quinolinilo (por exemplo, 2-quinolinilo, 3-quinolinilo, 4-quinolinilo), ou isoquinolinilo (por exemplo, 1-isoquinolinilo, 3- isoquinolinilo ou 4-isoquinolinilo), e semelhantes. 0 termo "heteroarilalquilo" refere-se a radicais alquilo substituídos por um ou mais radicais heteroarilo, em que os grupos alquilo e heteroarilo são como definidos no presente documento. Alguns exemplos não limitativos de tais radicais incluem piridin-2-iletilo, tiazol-2-ilmetilo, imidazol-2-iletilo, pirimidin-2-ilpropilo, e semelhantes. 0 termo "sulfonil", utilizado isoladamente ou ligado a outros termos como "alquilsulfonil", refere-se a radicais respetivamente divalentes -S02-. 0 termo "alquilsulfonil" refere-se a um radical sulfonilo substituído com um radical alquilo, formando um alquilsulfonilo (-S02CH3) . 0 termo "sulfamilo", "aminossulfonilo" ou "sulfonamidilo" refere-se a um radical sulfonilo substituído com um radical amina, formando um sulfonamida (-S02CH2) . 0 termo "carboxi" ou "carboxilo", utilizado isoladamente ou com outros termos, como "carboxialquilo", refere-se a -C02H. 0 termo "carbonilo", utilizado isoladamente ou com outros termos, como "aminocarbonilo" ou "carboniloxi", refere-se a -(C=0)-. 0 termo "alquiltio" refere-se a radicais que contêm um radical alquilo linear ou ramificado de um a dez átomos de carbono, ligado a um átomo de enxofre divalente. Noutras formas de realização, Os radicais alquiltio são radicais alquiltio inferiores tendo um a três átomos de carbono. Alguns exemplos não limitativos de "alquiltio" incluem metiltio (CH3S-), etiltio (CH3CH2S-), e semelhantes. 0 termo "aralquilo" ou "arilalquilo" refere-se a radicais alquilo arilo-substituídos. Em algumas formas de realização, os radicais aralquilo ou radicais arilalquilo são radicais "aralquilo inferior" tendo radicais arilo ligados a radicais alquilo tendo um a seis átomos de carbono. Noutras formas de realização, os radicais aralquilo ou radicais arilalquilo são "fenilalquilenilo" ligados a partes alquilo tendo um a três átomos de carbono. Alguns exemplos não limitativos de tais radicais incluem benzilo, difenilmetilo e feniletilo. E o arilo no referido aralquilo pode ser adicionalmente substituído com hidroxi, amino, halo, ciano, trifluorometoxi, aralquilo, heteroarilalquilo, haloalquilo, heterociclilalquilo, alquilamino, trifluorometilsulfonilo, arilo heteroarilo, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo, mercapto, nitro, ariloxi, alquilo hidroxi-substituído, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxicarbonilo arilo haloalquilo-substituído arilo halogeno-substituído (CR7R7a) m-C (=0) N (R8a) 2, - (CR7R73) t-0C(=0)-R8, - (CR7R7a)m- C(=0) - (CR7R7a) tn_0H, - (CR7R7a)m-C (=0) - (CR7R7a)m-0- (CR7R7a)m-0-R8, - (CH2) m-OH, - (CH2)m-C(=0)0- (CH2)m-H, - (CH2)m-0C(=0) - (CH2)m-H, - (CR7R7a)m-C(=0) - (CR7R7a)m-N(R7R7a) , - (CR7R7a)m-S (=0)q-R8, (CR7R7a)m-0S (=0) q— R8, - (CR7R7a) m-S (=0)q0-R8, - (CR7R7a) m-C (=0) -R8, - (CR7R7a) m“C (=0) 0-R8a, - (CR7R7a) m-C (=0) 0-R8, - (CR7R7a) m-C (=0) 0- (CR7R7a) in - OC (=0) 0 - R8, - (CR7R7a) t-OH, -(CR7R7a)m-C(=0)0- (CR7R7a)na-0C(=0) -R8, - (CR7R7a)m-C(=0)0- (CR7R7a) ra-C (=0) 0-R8 ou - (CR7R7a)m-C (=0) N (R8) 2, e semelhantes, em que cada R7, R7a, R8, R&a, m, q e t é como divulgado no presente documento. 0 termo "alquilamino" refere-se a "N-alquilamino" e "N,N-dialquilamino" em que grupos amino são substituídos, independentemente, com um radical alquilo ou com dois radicais alquilo, respetivamente. Noutras formas de realização, os radicais alquilamino são radicais "alquilamino inferior" tendo um ou dois radicais alquilo de um a seis átomos de carbono, ligados a um átomo de azoto. Ainda noutras formas de realização, Os radicais alquilamino são radicais alquilamino inferiores tendo um a três átomos de carbono. Alguns exemplos não limitativos de radicais alquilamino adequados incluem mono ou dialquilamino como N-metilamino, N-e ti lamino, N,N- dimetilamino, Ν', Ν'-diet i lamino, e semelhantes. 0 termo "aminoalquilo" refere-se a um radical alquilo linear ou ramificado tendo um a dez átomos de carbono, substituídos com um ou mais radicais amino. Em algumas formas de realização, os radicais aminoalquilo são radicais "aminoalquilo inferior" tendo um a seis átomos de carbono e um ou mais radicais amino. Alguns exemplos não limitativos de tais radicais incluem aminometilo, aminoetilo, aminopropilo, aminobutilo ou aminohexilo. 0 termo "alcoxicarbonilo" refere-se a alquil-O-C (=0) - , em que o alquilo é como definido no presente documento. Em algumas formas de realização, os radicais alquilo em alcoxicarbonilo são radicais "alquilo inferior" tendo um a seis átomos de carbono. Alguns exemplos não limitativos de tais radicais incluem metoxicarbonilo, etoxicarbonilo e propoxicarbonilo. 0 termo "carboxialquilo" refere-se a um radical alquilo linear ou ramificado tendo um a dez átomos de carbono, substituídos com um ou mais radicais carboxi. Alguns exemplos não limitativos de tais radicais incluem carboximetilo, carboxipropilo, e semelhantes. 0 termo "arilo haloalquilo-substituído" refere-se a radicais arilo substituídos com um ou mais radicais haloalquilo. Alguns exemplos não limitativos de tais radicais incluem 2-trifluorometilfenil, 3,5-bís(trifluorometil)fenilo, 3-trifluorometil-fenilo, 4-trifluorometilfenilo, 2,6-bis(trifluorometil)fenilo, e semelhantes. 0 termo "arilo halogeno-substituído" refere-se a um arilo substituído com um ou mais átomos de halogéneo. Alguns exemplos não limitativos de tais radicais incluem fluorofenilo, difluorofenilo, trifluorofenilo, clorofenilo, diclorofenilo, triclorofenilo, bromofenilo, tribromofenilo, dibromofenilo, fluoroclorofenilo, fluorobromofenilo, clorobromofenilo, e semelhantes. 0 termo "cicloalquilalquilo" refere-se a radicais alquilo substituídos com um ou mais radicais cicloalquilo, em que cicloalquilo e alquilo são como definidos no presente documento. Alguns exemplos não limitativos de tais radicais incluem ciclohexilmetilo e ciclopropiletilo. 0 cicloalquilo nos radicais pode ser adicionalmente substituído com halo, alquilo, alcoxi ou hidroxi.
Como descrito no presente documento, uma ligação desenhada de um substituinte para o centro de um anel dentro de um sistema de anel (conforme mostrado abaixo) representa a substituição do substituinte em qualquer posição substituível nos anéis. Por exemplo, a Figura a representa uma possível substituição em qualquer uma das posições no anel A e no anel B, conforme mostrado na Figura b; ou a Figura c representa uma possível substituição em qualquer uma das posições no anel, conforme mostrado na Figura d.
A menos que seja indicado de outro modo, as estruturas ilustradas no presente documento também devem incluir todas as formas isoméricas (por exemplo, enantioméricas, diastereoméricas e geométricas (ou conformacionais)) da estrutura; por exemplo, as configurações R e S para cada centro assimétrico, isómeros de dupla ligação (Z) e (E) e isómeros conformacionais (Z) e (E) . Como tal, isómeros estereoquímicos únicos, assim como misturas enantioméricas, diastereoméricas ou geométricas (ou conformacionais) dos presentes compostos estão dentro do âmbito divulgado no presente documento. 0 termo "pró-fármaco" refere-se a um composto que é transformado in vivo num composto de Fórmula (I) . Uma tal transformação pode ser efetuada, por exemplo, por hidrólise no sangue ou transformação enzimática da forma de pró-fármaco para a forma precursora no sangue ou no tecido. Pró-fármacos dos compostos divulgados no presente documento podem ser, por exemplo, ésteres. Os ésteres que podem ser utilizados como pró-fármacos na presente invenção são ésteres fenílicos, ésteres alifáticos (Ci_24) , ésteres aciloximetílicos, carbonatos, carbamatos e ésteres aminoácidos. Por exemplo, um composto divulgado no presente documento que contenha um grupo OH pode ser acilado nesta posição na sua forma de pró-fármaco. Outras formas de pró-fãrmaco incluem fosfatos, tais como, por exemplo, os fosfatos resultantes da fosfonação de um grupo OH no composto precursor. Uma discussão exaustiva sobre pró-fármacos é proporcionada em Higuchi et al., Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 das A.C.S. Symposium Series; Roche et al., ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987; Rautio et al., Prodrugs: Design and Clinical Applications, Nature Review Drug Discovery, 2008, 7, 255-2 70, e Hecker et al., Prodrugs of Phosphates and Phosphonates, J Med. Chem., 2008, 51, 2328-2345, A menos que seja indicado de outro modo, todas as formas tautoméricas dos compostos divulgados no presente documento estão dentro do âmbito da invenção. Adicionalmente, a menos que seja indicado de outro modo, as estruturas ilustradas no presente documento também devem incluir compostos que diferem apenas na presença de um ou mais átomos isotopicamente enriquecidos.
Um "metabolito" é um produto produzido através de metabolismo no corpo de um composto especificado ou sal do mesmo. Os metabolitos de um composto podem ser identificados utilizando técnicas de rotina conhecidas na técnica e suas atividades determinadas utilizando testes como os descritos no presente documento. Tais produtos podem resultar, por exemplo, da oxidação, redução, hidrólise, amidação, desamidação, esterificação, desesterificação, clivagem enzimática e semelhantes, do composto administrado. Consequentemente, a invenção inclui metabolitos de compostos divulgados no presente documento, incluindo compostos produzidos por um processo que compreende colocar em contacto um composto divulgado no presente documento com um mamífero durante um período de tempo suficiente para produzir um produto metabólico do mesmo.
As definições estereoquímicas e as convenções utilizadas no presente documento geralmente seguem Parker, et al., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, Nova Iorque e Eliel, et al., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque, 1994. Os compostos divulgados no presente documento podem conter centros assimétricos ou quirais e, portanto, existem em formas estereoisoméricas diferentes. Pretende-se que todas as formas estereoisoméricas dos compostos divulgados no presente documento, incluindo mas não limitadas a, diastereómeros, enantiómeros e atropisómeros, bem como misturas dos mesmos como misturas racémicas, fazem parte da presente invenção. Muitos compostos orgânicos existem em formas oticamente ativas, isto é, têm capacidade de girar o plano da luz polarizada no plano. Ao descrever um composto oticamente ativo, os prefixos D e L, ou R e S, são utilizados para indicar a configuração absoluta da molécula em torno do (s) seu(s) centro(s) quiral(ais). Os prefixos d e 1 ou (+) e (-) são empregues para designar o sinal de rotação da luz polarizada no plano pelo composto, com (-) ou 1 significando que o composto é levógiro. Um composto com o prefixo ( + ) ou d é dextrógiro. Para uma dada estrutura química, estes estereoisómeros são idênticos exceto que são imagens espelhadas um do outro. Um estereoisõmero específico pode também ser referido como um enantiómero, e uma mistura de tais isõmeros é, frequentemente, denominada uma mistura enantiomérica. Uma mistura de enantiómeros 50:50 é referida como uma mistura racémica ou um racemato, que pode ocorrer onde não existe estereosseleção ou estereoespecificidade numa reação ou processo químico. 0 termo "mistura racémica" ou "racemato" refere-se a uma mistura equimolar de duas espécies enantioméricas, desprovidas de atividade ótica. 0 termo "tautómero" ou "forma tautomérica" refere-se a isómeros estruturais de diferentes energias que são interconversíveis por meio de uma barreira de baixa energia. Alguns exemplos não limitativos de tautómeros de protão (também conhecidos como tautómeros prototrópicos) incluem interconversões por meio de migração de um protão, como isomerizaçóes de ceto-enol e imina-enamina. Os tautómeros de valência incluem interconversões por reorganização de alguns dos eletrões de ligação.
Um "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a sais orgânicos ou inorgânicos de um composto divulgado no presente documento. Os sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, Berge et al., descrevem sais farmaceuticamente aceitáveis em detalhe em J. Pharmacol Sei, 1977, 66, 1-19. Alguns exemplos não limitativos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de um grupo amino formados com ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico e ácido perclõrico, ou com ácidos orgânicos, tais como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico ou ácido malõnico, ou utilizando outros métodos utilizados na técnica, tal como a troca iónica. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem adipato, sal de ácido málico, sal de ácido 2-hidracrílico, alginato, ascorbato, aspartato, benzenossulfonato, benzoato, bissulfato, borato, butirato, sal de ácido canfânico, canforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanossulfonato, formato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, iodidrato, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, malonato, metanossulfonato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, palmitato, pamoato, pactinato, persulfato, 3 -fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, estearato, tiocianato, p-toluenossulfato undecanoato, sais valerato e semelhantes. Sais derivados a partir de bases adequadas incluem sais de metal alcalino, metais alcalinoterrosos, amónio e N+(Ci_4 alquilo) 4. A presente invenção preconiza também a quaternização de quaisquer grupos básicos contendo azoto dos compostos divulgados no presente documento. Produtos solúveis em água ou óleo ou dispersáveis podem ser obtidos por uma tal quaternização. Sais de metais alcalinos ou alcalinoterrosos representativos incluem sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio, e semelhantes. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, quando for apropriado, catiões não tóxicos de amónio, amónio quaternário, e amina formados utilizando contra-iões como halogeneto, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato Ci-8 ou sulfonato arilo.
Um "solvato" refere-se a uma associação ou complexo de uma ou mais moléculas de solvente e um composto divulgado no presente documento. Alguns exemplos não limitativos de solventes que formam solvatos incluem água, isopropanol, etanol, metanol, DMSO, acetato de etilo, ácido acético e etanolamina. 0 termo "hidrato" refere-se a um complexo onde a molécula de solvente é água. 0 termo "grupo protetor" ou "Pg" refere-se a um substituinte que é comumente empregue para bloquear ou proteger uma funcionalidade particular enquanto se submetem outros grupos funcionais a reação no composto. Por exemplo, um "grupo amino protetor" é um substituinte ligado a um grupo amino que bloqueia ou protege a funcionalidade amino no composto. Alguns exemplos não limitativos de grupos amino protetores incluem acetilo, trifluoroacetilo, t- butoxicarbonilo (Boc), benziloxicarbonilo (Cbz) e 9-fluorenilmetilenoxicarbonilo (Fmoc). De forma semelhante, um "grupo de proteção de hidroxi" refere-se a urn substituinte de um grupo hidroxi que bloqueia ou protege a funcionalidade hidroxi. Alguns exemplos não limitativos de grupos de proteção de hidroxi adequados incluem acetilo e sililo. um "grupo de proteção de carboxi" refere-se a um substituinte de um grupo carboxi que bloqueia ou protege a funcionalidade carboxi. Alguns exemplos não limitativos de grupos de proteção de carboxi comuns incluem -CH2CH2S02Ph, cianoetilo, 2-(trimetilsilil)etilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, 2-(p-toluenosulfonil)etilo, 2-(p-nitrofenilsulfonil)etilo, 2-(difenilfosfino)etilo, nitroetilo e semelhantes. Para uma descrição geral de grupos de proteção e sua utilização, veja-se Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Nova Iorque, 1991 e Kocienski et al., Protecting Groups, Thieme, Stuttgart, 2005.
DESCRIÇÃO DOS COMPOSTOS DA INVENÇÃO São providenciados no presente documento compostos e composições farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, os quais são úteis na inibição de doença virai, particularmente na inibição de infeções por VHB.
Num aspeto, são providenciados no presente documento compostos tendo Fórmula (I) ou (Ia) conforme mostrado abaixo:
ou um enantiómero um diastereoisómero, um tautómero, um hidrato, um solvato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: cada A é uma ligação, -0-, -S- ou -NR5-; cada R é -X-Z; X é - (CR7R7a)m- ou -C (=0) - ; Z tem Fórmula (II) ou (lia):
em que cada B -CR7R7a- ; cada W é N; cada Y é -0-; cada R1 ê arilo ou heteroarilo; cada R2 é H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo ou alcoxicarbonilo,· cada R3 é arilo ou heteroarilo; cada R4 é H ou Ci_4 alquilo; R5 é H, alquilo, - (CR7R'a)m-C (=0) 0-R8, alquenilo ou alquinilo; cada R7a e R7 é independentemente H, F, Cl, Br, alquilo, haloalquilo, -(CH2)m-0H ou - (CH2)m-C (=0) 0-R8; cada R8 e R8a é independentemente H, alquilo, haloalquilo, aminoalquilo, Boc-NH-alquilo, alcoxi, (CH2) m OH, - (CH2)In-C(-0)0- (CH2)m-H ou- (CH2) m-0C (-0) - (CH2)m-H;
Boc é terc-butiloxicarbonilo; cada R9 é independentemente - (CR7R7a) t-0H, ~(CR7R7a)m~ C (=0) 0-R8 , - (CR7R7a) ,,-0(=0) 0-(CR7R7a)m-0C (=0)0- R8, (CR7R7a) m-C (=0) 0- (CR7R7a) m-0C(=0) -R8, - (CR7R7a) m-C (=0) 0- (CR7R7a) m-C (=0) 0-R8, - (CR7R7a) t-0C(=0)-R8, triazolilo, tetrazolilo ou - (CR7R/a) m-C (=0) N (R8) 2, com a condição de que quando R9 é - (CR7R7a) t-0H, R3 é arilo, f uri lo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirrolilo, pirimidinilo, piridazinilo, tiazolilo, diazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tienilo, pirazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo, piranilo ou triazinilo; cada n é independentemente 1, 2 ou 3; cada t é independentemente 1, 2, 3 ou 4; cada m é independentemente 0, 1 ou 2; e opcionalmente cada um de arilo, heteroarilo, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxicarbonilo aralquilo, heteroarilalquilo, aminoalquilo, alcoxi, furanilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirrolilo, pirimidinilo, piridazinilo, tiazolilo, diazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tienilo, pirazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo, piranilo, triazinilo, heterociclilo e heterociclilalquilo descrito anteriormente, é substituído, independentemente, por um ou mais substituintes que são os mesmos ou diferentes, em que o substituinte é H, F, Cl, Br, I, alquilo, alcoxi, ciano, hidroxi, nitro, alquilamino, amino, trif luorometilo, trif luorometoxi , - (CR^'3) m-C (=0) 0-R8a, arilo haloalquilo-substituí do, arilo halogeno-substituído - (CR7R7a)m-C(=0)N(R8a)2 ou trifluorometilsulfonilo.
Em determinadas formas de realização, Z tem Fórmula (III) OU (Ilia):
em que cada B é -CR7R/a- ; cada Y é -0-; cada R7a e R7 é independentemente H, F, Cl, Br, C1-4 alquilo, - (CH2)m-OH, Ci_4 haloalquilo ou - (CH2) m-C (=0) 0-R8; cada R8 é independentemente H, Ci_6 alquilo, Ci-4 haloalquilo, amino-Ci-4-alquilo, Boc-NH-Ci-4-alquilo, C!_4 alcoxi, - (CH2)m-0H, ~ (CH2)m-C(=0)0- (CH2)m-H ou - (CH2)m-0C(=0) - (CH2) m-H; cada R9 é independentemente - (CR7R7a) t-0H, - (CR'R7a) m" C (=0) 0-R8, - (CR7R7a) m-C (=0) 0- (CR7R7a) m-0C (=0) 0-R8, (CR7R7a) m-C (=0) 0- (CR7R7a) m-0C (=0) -R8, ~ (CR7R7a) m-C (=0) 0- (CR7R7a)m-C (=0) 0-R8, - (CR7R7a) t-0C(=0)-R8, triazolilo, tetrazolilo ou - (CR'R7a) m-C (=0) N (R8) 2, com a condição de que quando R9 é - (CR7R7a) t-0H, R3 é C6-io arilo, furilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirrolilo, pirimidinilo, piridazinilo, tiazolilo, diazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tienilo, pirazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo, piranilo ou triazinilo; cada n é independentemente 1 ou 2; cada t é independentemente 1, 2, 3 ou 4; e cada m é independentemente 0, 1 ou 2.
Noutras formas de realização, Z é
em que cada R6 é independentemente me tilo, etilo ou propilo; cada R7 e R7a é independentemente H, metilo, etilo, -(CH2) m-0H, - (CH2) m-C (=0) 0-R8 OU propilo; cada R8 é independentemente H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, aminometilo, l-amino-2-metilpropilo, 1-aminoetilo, 2-aminoetilo, 1-aminobut ilo, 1-aminopropilo, 2- aminopropilo, Boc-NH-metilo, 1-Boc-NH-2-metilpropilo, 1-Boc-NH-etilo, 2-Boc-NH-etilo, 1-Boc-NH-butilO, 1-Boc-NH-propilo, 2-Boc-NH-propilo, metoxi, etoxi, (CH2) m-0H, - (CH2)m-C(=0)0-(CH2)m-H, - (CH2) m-0C (=0) - (CH2)m-H ou terc-butilo; e cada R9 é independentemente triazolilo, tetrazolilo, -(CR7R7a) t-0H, - (CR7R7a)m-C(=0)0-R8, - (CR7R7a) m-C (=0) 0- (CR7R7a)m- 0C (=0) G-R8, - (CR7R7a) m-C (=0) 0- (CR7R7a) m-0C (=0)- R8, - (CR7R7a) t (-0C (=0)-R8 ou - (CR7R7a)m-C(=0)N(R8)2, coma condição de que quando Rs é - (CR7R7a) t-0H, R3 é fenilo, furilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirrolilo, pirimidinilo, piridazinilo, tiazolilo, diazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tienilo, pirazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo, piranilo ou triazinilo.
Em determinadas formas de realização, R3 é C6-io arilo ou heteroarilo de 5-6 membros, e opcionalmente cada um de heteroarilo e arilo é substituído, independentemente, por um ou mais substituintes que são os mesmos ou diferentes, em que o substituinte é H, F, Cl, Br, I, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, metoxi, etoxi, metilamino, etilamino, ciano, hidroxi, nitro, amino, trifluorometilo, trif luorometoxi, - (CR7R7a) m-C (=0) 0-RSa, - (CR7R7a) m-C (=0) N (R83) 2 ou trifluorometilsulfonilo; cada R7a e R7 é independentemente H, F, Cl, Br, Ci_4 alquilo, Ci_4 haloalquilo, -(CH^^-OH ou - (CH2)ni-C (=0) 0-R8; e cada R8a e R8 é independentemente H, Ci_4 alquilo, Ci-4 haloalquilo, amino-Ci-4-alquilo, Boc-NH-C^-alquilo, Ci_4 alcoxi, -(CH2)m-0H, - (CH2)m-C(=0)0- (CH2)ra-H ou -(CH2)m-0C(=0)-(CH2)m-H.
Noutras formas de realização, R3 tem uma das seguintes fórmulas:
em que cada X1 é independentemente 0, S, NR11 ou CR12R12a; cada X2, X3, X4, Xb e Xs é independentemente N ou CR12; em que um máximo de três ou quatro do X2, Xb, X4, Xb e Xs são N; cada R10 é independentemente H, F, Cl, Br, I, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, metoxi, etoxi, metilamino, etilamino, ciano, hidroxi, nitro, amino, trif luorometilo, trif luorometoxi, - (CR7R73) m-C (=0) 0-R8a, - (CR7R7a) m-C (=0) N (RSa) 2 ou trif luorometilsulfonilo; cada Rxl é independentemente H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, trifluorometilo, (CR7R7a) m-C (=0) N (R8a) 2 OU - (CR7R7a)m-C(=0)0-RSa; cada R±2 e R12a é independentemente H, F, Cl, Br, I, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, metoxi, etoxi, metilamino, etilamino, ciano, hidroxi, nitro, amino, trifluorometilo, trifluorometoxi, -(CR7R7a)m- C (=0) 0-R8a, - (CR7R7a)m-C(=0)N(R8a)2 ou trifluorometilsulfonilo; cada R7a e R7 é independentemente H, F, Cl, Br, Ci-4 alquilo, - (CH2)m-0H, Ci-4 haloalquilo ou - (CH2) m-C (=0) 0-R8; cada RSa e R8 é independentemente H, Ci_4 alquilo, Ci_4 haloalquilo, amino-Ci-4-alquilo, Boc-NH-Ci_4-alquilo, Ci-4 alcoxi, - (CH2) m-0H, - (CH2) m-C (=0)0- (CH2) m-H ou (CH2) m~0C (=0) - (CH2) m-H; e cada m é independentemente 0, 1 ou 2.
Noutras formas de realização, R3 tem uma das seguintes fórmulas:
em que cada R10 é independentemente H, F, Cl, metilo, etilo, ciano, hidroxi, nitro, amino, metoxi, etoxi, trif luorometilo, trif luorometoxi, - (CR7R7a) m-C (=0) 0-R8a, - (CR7R7a) m-C (=0) N (R8a) 2 ou trif luorometilsulfonilo; cada R1'1 é independentemente H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, trifluorometilo ou (CR7R7a)m-C(=0)0-R8a; cada R/a e R7 é independentemente H, metilo, etilo, -(CH2) ra-0H, - (CH2)m-C(=0)0-R8 ou propilo; cada R8 e RSa é independentemente H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, 2-metilpropilo, 1-metilpropilo, aminometilo, 1-amino-2-metilpropilo, 1 -aminoetilo, 2-aminoetilo, 1-aminobutilo, 1- aminopropilo, 2-aminopropilo, Boc-NH-metilo, 1-Boc-NH-2-metilpropilo, 1-Boc-NH-etilo, 2-Boc-NH-etilo, 1-Boc-NH-butilo, 1-Boc-NH-propilo, 2-Boc-NH-propilo, metoxi, etoxi, - (CH2) m-0H, - (CH2) m-C (=0) 0- (CH2) m-H, - (CH2)m- 0C(=0)-(CH2)m~H ou terc-butilo; e cada p é independentemente 0, 1, 2 ou 3.
Em determinadas formas de realização, R1 é C6-i0 arilo, e o arilo é substituído, independentemente, por um ou mais substituintes que são os mesmos ou diferentes, em que o substituinte é H, F, Cl, Br, ciano, metilo, etilo, metoxi, etoxi, metilamino, etilamino, nitro, 4- (trifluorometil)fenilo, 3,5-bis(trifluorometil)fenilo ou trifluorometilo;
Rz é H ou Ci-4 alquilo; e R5 é H ou Ci-4 alquilo.
Noutras formas de realização, R1 é fenilo ou um fenilo substituído por um ou mais substituintes que são os mesmos ou diferentes, em que o substituinte é H, F, Cl, Br, nitro, 4-(trifluorometil)fenilo, 3,5-bis(trifluorometil)fenilo ou trifluorometilo.
Em determinadas formas de realização, Fórmula (IV) ou (Iva) é
ou um enantiómero um diastereoisómero, um tautómero, um hidrato, um solvato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Z tem Fórmula (II) ou (lia):
em que cada B é -CR7R'a- ; cada W é N; cada Y é -0-; cada R2 é H ou Ci_4 alquilo; cada R3 é Cs..io arilo ou heteroarilo de 5-6 membros, e opcionalmente cada um de heteroarilo e arilo é substituído, independentemente, por um ou mais substituintes que são os mesmos ou diferentes, em que o substituinte é H, F, Cl, metilo, etilo, propilo, ciano, trif luorometilo, metoxi, - (CR7R7a) m-C (=0) N (R8a) 2 ou - (CR7R7a) m-C (=0) 0-R8a ; cada R7a e R7 é independentemente H, - (CH2)m-0H, (CH2) m-C (=0) 0-R8 ou Ci-4 alquilo; cada R8 e R8a é independentemente H, amino-Ci-4-alquilo, Boc-NH-Ci-4-alquilo, Ci-4 alcoxi, -(CH2)m-0H, - (CH2)m- C(=0)0- (CH2)m-H, - (CHC2)m-0C(=0) - (CH2)m-H OU CVs alquilo; cada R9 é independentemente triazolilo, tetrazolilo, -(CR7R7a) t~0H, - (CR7R7a)m-C{=0)0- (CR7R7a) m~0C (=0) 0-R8, (CR7R7a) m-C (=0) 0-R8, - (CR7R7a) m-C (=0) 0- (CR7R7a)m-0C (=0) - R8, - (CR7R7a) t-C0(=0) -R8 ou - (CR7R7a) m-C (=0) 0- (CR7R7a)m- 0C (=0) -R8, - (CR7R7a) t-0C(=0) -R8 ou - (CR7R7a) m-C (=0) N (R8) 2/ com a condição de que quando R9 é - (CR7R7a) t-0H, R3 é Cg-ίο arilo, furilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirrolilo, pirimidinilo, piridazinilo, tiazolilo, diazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tienilo, pirazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo, piranilo ou triazinilo; cada R13 é independentemente H, F, Cl, Br, ciano, nitro, 4-(trifluorometil)fenilo, 3,5- bis(trifluorometil)fenilo ou trifluorometilo; cada n é independentemente 1 ou 2; cada t é independentemente 1, 2, 3 ou 4; e cada m é independentemente 0, 1 ou 2.
Em determinadas formas de realização, Z tem Fórmula (II) ou (lia):
em que cada B é -CR7R/a-; cada W é N; cada Y é -0-; cada R7a e R7 é independentemente H, metilo, - (CH2)m-OH, - (CH2)m-C (=0) 0-R8, etilo ou propilo; cada R8 é independentemente H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, terc-butilo, aminometilo, 1-amino-2-metilpropilo, 1-aminoetilo, 2-aminoetilo, 1-aminobutilo, 1- aminopropilo, 2-aminopropilo, Boc-NH-metilo, 1-Boc-NH- 2-metilpropilo, 1-Boc-NH-etilo, 2-Boc-NH-etilo, 1-Boc-NH-butilo, 1-Boc-NH-propilo, 2-Boc-NH-propilo, metoxi, etoxi, - (CH2) m-0H, - (CH2)m-C(=0)0-(CH2)m-H ou -(CH2)m- 0C(=0)- (CH2)m-H; cada R8a é independentemente H, metilo, etilo, isopropilo ou propilo; cada R9 é independentemente - (CR7R7a) t-0H, -(CR7R7a)ni-C (=0) 0-R8, - (CR7R7a)m-C(=0)0-(CR7R7a)m-0C(=0)0-R8, (CR7R7a) m-C (=0) 0- (CR7R7a) m- 0C (=0) -R8, - (CR7R7a) t-0C(=0) -
Rs, triazolilo, tetrazolilo ou - (CR'R/a) m-C (=0) N (R8a) 2, com a condição de que quando R9 é - (CR7R7a) t--0H, RJ é fenilo, furilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirrolilo, pirimidinilo, piridazinilo, tiazolilo, diazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tienilo, pirazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo, piranilo ou triazinilo; cada m é independentemente 0, 1 ou 2; e cada t é independentemente 1, 2, 3 ou 4.
Noutras formas de realização, Z é:
Em determinadas formas
de realização, cada RJ é independentemente:
Noutro aspeto, é providenciado no presente documento um dos compostos como se segue, ou um enantiómero um diastereoisómero, um tautómero, um hidrato, um solvato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e não limitado a:
Num aspeto, são providenciados no presente documento compostos e um portador, excipiente, diluente, adjuvante, veículo farmaceuticamente aceitável ou uma combinação dos mesmos.
Em determinadas formas de realização, é providenciada no presente documento a composição farmacêutica que compreende adicionalmente um agente anti-VHB.
Em determinadas formas de realização, é divulgada no presente documento a composição farmacêutica em que o agente anti-VHB é um inibidor, um imunomodulador ou um interferão da polimerase do VHB.
Em determinadas formas de realização, é divulgada no presente documento a composição farmacêutica em que o agente anti-VHB é lamivudina, telbivudina, tenofovir, entecavir, adefovir dipivoxil, alfaferona, aloferon, celmoleucina, clevudina, emtricitabina, famciclovir, feron, fepatect CP, intefen, interferão α-lb, interferão alfa, interferão ot-2, interferão a-2a, interferão a-2b, interferão β-la, interleucina-2, mivotilato, nitazoxanida, peginterferão alfa-2a, ribavirina, roferon-A, sizofiran, euforavac, rintatolimod, fosfazida, heplisav, levamisol ou propagermânio.
Noutro aspeto, é providenciada no presente documento a utilização do composto divulgado no presente documento ou da composição farmacêutica divulgada no presente documento no fabrico de um medicamento para prevenção, gestão ou tratamento de uma doença virai ou de uma doença por VHB e atenuação da gravidade de uma doença virai ou de uma doença por VHB num paciente.
Noutro aspeto, são providenciados no presente documento os compostos divulgados no presente documento ou as composições farmacêuticas divulgadas no presente documento para utilização na prevenção, gestão ou tratamento de uma doença virai ou de uma doença por VHB ou na atenuação da gravidade de uma doença virai ou de uma doença por VHB num paciente.
Em determinadas formas de realização, a doença virai ou a doença por VHB é uma infeção hepatite B ou uma doença causada por infeção hepatite B.
Noutras formas de realização, a doença causada por infeção hepatite B é cirrose ou carcinoma hepatocelular.
Em algumas formas de realização, o organismo ou paciente é um mamífero; noutras formas de realização, o organismo ou paciente é um ser humano. Noutro aspeto, é providenciado no presente documento um composto divulgado no presente documento ou uma composição farmacêutica divulgada no presente documento para utilização na inibição de infeção por VHB,
Noutro aspeto, são incluídos no presente documento métodos de preparação, métodos de separação e métodos de purificação dos compostos de Fórmula (I) ou (Ia). É incluída no presente documento a utilização de um composto divulgado no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, no fabrico de um medicamento para inibir de maneira eficaz a infeção por VHB, incluindo aqueles descritos no presente documento. Os compostos divulgados no presente documento são úteis no fabrico de um medicamento para inibir a infeção por VHB. Os compostos divulgados no presente documento também são úteis no fabrico de um medicamento para atenuar, prevenir, gerir ou tratar afeções através da inibição do VHB. É também providenciada no presente documento uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) ou (Ia) em associação com pelo menos um portador, adjuvante ou diluente farmaceuticamente aceitável. A menos que seja indicado de outro modo, todos os estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros, Ν'-óxidos , hidratos, solvatos e sais estão incluídos no âmbito da invenção.
Em determinadas formas de realização, o sal é um sal farmaceuticamente aceitável. A frase "farmaceuticamente aceitável" indica que a substância ou composição tem de ser compatível, química e/ou toxicologicamente, com os outros ingredientes que compreende a formulação e/ou o mamífero a ser tratado com a mesma.
Os compostos divulgados no presente documento também incluem sais de tais compostos, que não são necessariamente sais farmaceuticamente aceitáveis, e que podem ser úteis como intermediários para preparar e/ou purificar compostos de Fórmula (I) ou (Ia) e/ou para separar enantiómeros de compostos de Fórmula (I) ou (Ia).
Se o composto divulgado no presente documento for uma base, o sal desejado pode ser preparado por qualquer método adequado disponível na técnica, por exemplo, tratamento da base livre com um ácido inorgânico, como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e semelhantes. Ou com um ácido orgânico, tal como ácido acético, ácido maleico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvico, ácido málico, ácido 2-hidroxiacrílico ácido láctico, ácido cítrico, ácido oxãlico, ácido glicólico, ácido salicílico; um ácido de piranosidilo, como ácido glucorónico ou ácido galacturõnico; um ácido alfa hidroxi, como ácido cítrico ou ácido tartárico; um aminoácido, como ácido aspártico ou ácido glutâmico; um ácido aromático, como ácido benzoico ou ácido cinâmico; um ácido sulfónico, como ácido p-toluenosulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido me t ano ssulfónico, ácido etanossulfónico ou ácido trifluorometanosulfónico e semelhantes.
Se o composto divulgado no presente documento for um ácido, o sal desejado pode ser preparado por qualquer método adequado, por exemplo, tratamento do ácido livre com uma base orgânica ou inorgânica, tal como uma amina (primária, secundária ou terciária), um hidróxido de metal alcalino, amónio, um sal de N+(R14)4 ou um hidróxido de metal alcalinoterroso e semelhantes. Alguns exemplos não limitativos de sais adequados incluem sais orgânicos derivados de aminoácidos, como glicina e arginina, amónia (aminas primárias, secundárias e terciárias), sais de N+(R14)4, tais como R14 é H, Ci_4 alquilo, CVio arilo ou C6_i0 aril-Ci-4-alquilo, e aminas cíclicas, tais como piperidina, morfolina e piperazina, e sais inorgânicos derivados de sódio, cálcio, potássio, magnésio, manganésio, ferro, cobre, zinco, alumínio, lítio e semelhantes. Outros sais incluem, quando for apropriado, catiões não tóxicos de amónio, amónio quaternário e amina formados utilizando contra-iões como halogeneto, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato Ci_8 ou sulfonato arilo.
COMPOSIÇÃO, FORMULAÇÕES, USOS E ADMINISTRAÇÃO DE COMPOSTOS E COMPOSIÇÕES DA INVENÇÃO
De acordo com outro aspeto, a invenção apresenta composições farmacêuticas que incluem um composto de Fórmula (I) ou (Ia), um composto enumerado no presente documento ou um composto referido nos Exemplos 1 a 157, e um portador, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável. 0 composto divulgado no presente documento pode inibir o VHB de maneira eficaz e é adequado para utilização no tratamento de doença induzida por vírus, especialmente infeções por VHB agudas e crónicas persistentes. As doenças virais crónicas induzidas por VHB podem piorar a morbidade e a infeção por VHB crónica pode, em muitos casos, causar cirrose hepática e/ou carcinoma hepatocelular. Áreas de indicação que podem ser mencionadas para os compostos divulgados no presente documento são, por exemplo: o tratamento de infeções virais agudas e crónicas que podem levar a hepatite infecciosa, por exemplo, infeções por vírus da hepatite B. Os compostos divulgados no presente documento são particularmente adequados para o tratamento de infeções hepatite B crónicas e o tratamento de infeções hepatite B virais agudas e crónicas. A presente invenção inclui preparações farmacêuticas que, além de portadores não tóxicos, inertes, farmaceuticamente adequados, compreendem um ou mais compostos (I) ou (Ia) divulgados no presente documento ou uma combinação dos mesmos, ou que consistem em um ou mais ingredientes (I) ou (Ia) ativos divulgados no presente documento ou numa combinação dos mesmos.
As preparações farmacêuticas mencionadas anteriormente podem compreender também outros ingredientes farmacêuticos ativos além dos compostos (I) ou (Ia).
Conforme descrito anteriormente, as composições farmaceuticamente aceitáveis divulgadas no presente documento compreendem adicionalmente um portador, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável, o qual, conforme é utilizado no presente documento, inclui todos e quaisquer solventes, diluentes, ou outro veículo líquido, auxiliares de dispersão ou suspensão, agentes tensioativos, agentes isotónicos, agentes espessantes ou emulsionantes, conservantes, aglutinantes sólidos, lubrificantes e semelhantes, conforme adequado à forma de dosagem particular desejada. Troy et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a ed. , 2005, Lippincott Williams & Wilkins, Filadélfia, e Swarbrick et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. 1988-1999, Marcel Dekker, Nova Iorque, divulgam vários portadores utilizados na formulação de composições farmaceuticamente aceitáveis e técnicas conhecidas para a preparação dos mesmos. Exceto na medida em que qualquer meio portador convencional é incompatível com os compostos divulgados no presente documento, tal como produzindo qualquer efeito biológico indesejável ou de outra forma interagindo de maneira prejudicial com quaisquer outros componentes da composição farmaceuticamente aceitável, o seu uso é contemplado como estando incluído no âmbito da presente invenção.
Alguns exemplos não limitativos de materiais que podem servir como portadores farmaceuticamente aceitáveis incluem permutadores de iões, alumínio, alumina, estearato de alumínio, lecitina, proteínas de soro, tais como albumina sérica humana, substâncias tampão tais como fosfatos, glicina, ácido sórbico ou sorbato de potássio, misturas de glicerídeos parciais de ácidos gordos vegetais saturados, água, sais ou eletrólitos, tais como sulfato de protamina, hidrogenofosfato de dissódio, hidrogenofosfato de potássio, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, polivinilpirrolidona, poliacrilatos, ceras, polímeros em bloco de polietileno-polioxipropilo, lanolina, açúcares, tais como lactose, glicose e sacarose; amidos, tais como amido de milho e amido de batata; celulose e seus derivados, tais como carboximetilcelulose de sódio, etilcelulose e acetato de celulose; tragacanto em pó; malta; gelatina; talco; excipientes, tais como manteiga de cacau e ceras de supositório; óleos, tais como óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de açafrão, óleo de sésamo, azeite, óleo de milho e óleo de soja; glicóis, tais como propilenoglicol ou polietilenoglicol; ésteres, tais como oleato de etilo e laurato de etilo; agar; agentes tamponantes, tais como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; ácido algínico; água isenta de agentes pirogénicos; solução salina isotónica; solução de Ringer; álcool etílico e soluções de tampão fosfato, assim como outros lubrificantes não tóxicos compatíveis, tais como lauril sulfato de sódio e estearato de magnésio, bem como agentes colorantes, agentes de libertação, agentes de revestimento, agentes edulcorantes, aromatizantes e perfumantes, conservantes e antioxidantes. Por uma questão de conveniência, anestésicos locais, conservantes, agentes tamponantes e assim por diante, podem ser dissolvidos diretamente em portadores. A composição farmacêutica compreendendo o composto divulgado no presente documento pode ser administrada por qualquer uma das seguintes vias: oral, inalação por pulverização, retal, nasal, vaginal, tópica, parentérica, por exemplo subcutânea, intravenosa, intramuscular, intraperitonal, intratecal, intraventricular, intraesternal, ou através de injeção intracraniana ou infusão, ou administrada com a ajuda de um reservatório explantado, em que são preferidas as vias de administração oral e por injeção intramuscular, intraperitonal ou intravenosa. 0 composto divulgado no presente documento ou a composição farmacêutica compreendendo o composto podem ser administrados em forma de dosagem unitária. A forma de dosagem pode ser em forma líquida ou em forma sólida. A forma líquida inclui a solução verdadeira, coloides, particulados, emulsões, suspensões. Outras formas de dosagem incluem comprimidos, cápsulas, comprimidos efervescentes, aerossóis, pílulas, pó, soluções, suspensões, emulsões, grânulos, supositórios, pó liofilizado para injeção, clatratos, implantes, adesivos, linimentos e semelhantes.
Os comprimidos e cápsulas orais podem compreender excipientes, por exemplo,, aglutinantes como xarope, goma arábica, sorbitol, tragacanto ou polivinilpirrolidona, cargas, tais como lactose, sacarose, amido de milho, fosfato de cálcio, sorbitol, ácido aminoacético, lubrificantes, tais como estearato de magnésio, saponite, polietilenoglicol, sílica, agentes desintegrantes como amido de batata ou agentes hidratantes aceitáveis, tais como lauril sulfato de sódio. Os comprimidos podem ser revestidos utilizando métodos farmacêuticos conhecidos. A solução oral pode ser preparada como suspensão de óleo ou aquosa, uma solução, uma emulsão, um xarope ou um elixir, ou preparada como um produto seco ao qual se adiciona água ou outro meio antes da utilização. Esta preparação líquida pode compreender aditivos convencionais, por exemplo, agentes de suspensão, tais como sorbitol, metiléter de celulose, xarope de glicose, gelatina, hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose, gel de estearato de alumínio, gordura hidrogenada comestível; agentes emulsionantes, tais como lecitina, monooleato de sorbitano, goma arábica; ou portadores não aquosos (incluindo, possivelmente, óleo comestível), tal como óleo de amêndoa, gordura, tal como glicerina, etilenoglicol ou etanol; antisséticos, tais como p-hidroxibenzoato de metilo ou propilo, ácido sõrbico. Se desejado, pode ser adicionado um agente aromatizante ou um corante. 0 supositório pode compreender um substrato de supositório convencional, tal como manteiga de cacau ou outro glicerídeo.
Para a administração não gástrica, a forma de dosagem líquida é normalmente preparada com o composto e um portador estéril. 0 portador preferencial é água. De acordo com o portador selecionado e a concentração de fármaco, o composto pode ser dissolvido no portador ou preparado como suspensão. Ao preparar uma solução injetãvel, em primeiro lugar o composto é dissolvido em água, sendo posteriormente filtrado e esterilizado antes de ser embalado numa ampola ou frasco fechado.
Para aplicação tópica na pele, o composto divulgado no presente documento pode ser preparado numa forma adequada de unguento, loção ou creme, em que o ingrediente ativo está suspenso ou dissolvido em um ou mais portador (es) . Alguns exemplos não limitativos dos portadores utilizados para um unguento incluem óleo mineral, vaselina líquida, albolene, propilenoglicol, polioxietileno, polioxipropileno, cera emulsionada, água e semelhantes; Alguns exemplos não limitativos dos portadores utilizados para uma loção e um creme incluem óleo mineral, éster monoesteárico de sorbitano, tween 60, cera de ésteres de cetilo, álcool hexadecileno aromático, 2-octil dodecanol, álcool benzílico, água e semelhantes.
Em geral, Foi provado que, vantajosamente, quer em medicina humana, quer em medicina veterinária, a dose total do composto ativo divulgado no presente documento é aproximadamente 0,5 a 500 mg a cada 24 horas, preferencialmente 1 a 100 mg por kg de peso corporal. Se for apropriado, o fãrmaco é administrado em dose única várias vezes, para alcançar, deste modo, o efeito pretendido. A quantidade do composto ativo numa dose única é, preferencialmente, aproximadamente 1 a 80 mg, mais preferencialmente 1 a 50 mg por kg de peso corporal. Não obstante, a dose pode também variar de acordo com o tipo e o peso corporal do sujeito a tratar, o tipo e grau de gravidade das doenças, o tipo da preparação e a forma de administração do fármaco e o período de administração ou o intervalo de tempo.
Num aspeto, é providenciada no presente documento a composição farmacêutica que compreende adicionalmente um agente anti-VHB e o agente anti-VHB é um inibidor, imunomodulador ou interferão da polimerase do VHB. 0 agente anti-VHB é lamivudina, telbivudina, tenofovir, entecavir, adefovir dipivoxil, alfaferona, aloferon, celmoleucina, clevudina, emtricitabina, famciclovir, feron, hepatect CP, intefen, interferão a-lb, interferão alfa, interferão a-2a, interferão β-la, interferão a-2, interleucina-2, mivotilato, nitazoxanida, peginterferão alfa-2a, ribavirina, roferon-A, sizofiran, euforavac, veldona, rintatolimod, fosfazida, heplisav, interferão a-2b, levamisol ou propagermânio.
Noutro aspeto, é providenciada no presente documento a utilização de um composto e a composição farmacêutica no fabrico de um medicamento para prevenção, gestão tratamento ou atenuação da doença por VHB num paciente, que compreende administrar uma quantidade farmaceuticamente eficaz a um paciente. A doença por VHB é uma doença hepática causada por infeção pelo vírus da hepatite B ou infeção hepatite B, incluindo hepatite aguda, hepatite crónica, cirrose ou carcinoma hepatocelular. A infeção pelo vírus da hepatite B aguda pode ser assintomática ou os sintomas podem ser os mesmos da hepatite aguda. Um paciente com infeção virai crónica pode desenvolver doença ativa, a qual pode progredir para cirrose e cancro hepático.
Aqueles agentes adicionais podem ser administrados separadamente da composição contendo o composto, como parte de um regime de dosagem múltipla. Alternativamente, aqueles agentes podem ser parte de uma forma de dosagem única, misturados com o composto divulgado no presente documento numa composição única. Se administrados como parte de um regime de dosagem múltipla, os dois agentes ativos podem ser submetidos simultaneamente, sequencialmente ou dentro de um período de tempo um em relação ao outro que resulte na atividade desejada dos agentes. A quantidade do composto e do agente terapêutico adicional (naquelas composições que compreendem um agente terapêutico adicional, conforme descrito acima) que pode ser combinada com os materiais portadores para produzir uma forma de dosagem única varia consoante o hospedeiro tratado e o modo de administração específico. Normalmente, A quantidade de agente terapêutico adicional presente nas composições divulgadas no presente documento não será superior à quantidade que seria administrada normalmente numa composição compreendendo aquele agente terapêutico como único agente ativo. Noutra forma de realização, A quantidade de agente terapêutico adicional presente nas composições presentemente divulgadas varia de aproximadamente 50% a 100% da quantidade normalmente presente numa composição compreendendo aquele agente como único agente terapeuticamente ativo. Naquelas composições que compreendem um agente terapêutico adicional, aquele agente terapêutico adicional e o composto divulgado no presente documento podem atuar sinergicamente. 0 composto divulgado no presente documento exibe um efeito antiviral relativamente forte. Este tipo de composto tem atividade antiviral inesperada no VHB, estando, consequentemente, adaptado para ser utilizado no tratamento de várias doenças causados por vírus, em particular doenças virais agudas e crónicas causadas pelo VHB que podem levar a várias síndromes tendo graus de gravidade diferentes. Conforme é bem conhecido, A infeção por VHB pode levar a cirrose hepática e/ou carcinoma hepatocelular.
Exemplos de indicações capazes de ser tratadas pelo composto divulgado no presente documento incluem: infeções virais agudas e crónicas capazes de levar a hepatite infeciosa, tal como infeção por VHB, e particularmente preferencialmente infeção por VHB crónica e infeção por VHB aguda. A invenção refere-se ainda à utilização dos compostos e composições definidos acima para produzir um medicamento para o tratamento e profilaxia da doença descrita acima, Preferencialmente de doenças virais, em particular da hepatite B.
PROCEDIMENTOS SINTÉTICOS GERAIS
No geral, os compostos divulgados no presente documento podem ser preparados por métodos descritos no presente documento, em que os substituintes são como definidos para as Fórmulas (I) ou (Ia), acima, salvo indicação em contrário. Os seguintes esquemas e exemplos não limitativos são apresentados para exemplificação adicional da invenção.
Os peritos na especialidade reconhecerão que as reações químicas descritas podem ser prontamente adaptadas para preparar uma série de outros compostos divulgados no presente documento, e métodos alternativos para a preparação dos compostos divulgados no presente documento são considerados como estando dentro do âmbito divulgado no presente documento. Por exemplo, a síntese de compostos não exemplificados de acordo com a invenção pode ser realizada com sucesso através de modificações aparentes para os peritos na especialidade, por exemplo, protegendo de forma apropriada grupos de interferência, utilizando outros reagentes adequados conhecidos na técnica além dos descritos, e/ou realizando modificações de rotina das condições de reação. Alternativamente, outras reações divulgadas no presente documento ou conhecidas na técnica serão reconhecidas como tendo aplicabilidade para a preparação de outros compostos divulgados no presente documento.
Nos exemplos descritos abaixo, a menos que indicado o contrário, todas as temperaturas são estabelecidas em graus Celsius (°C). Os reagentes foram adquiridos de fornecedores comerciais como Aldrich Chemical Company, Arco Chemical Company e Alfa Chemical Company, e foram utilizados sem purificação adicional, a menos que indicado o contrário. Os solventes comuns foram adquiridos de fornecedores comerciais como Shantou XiLong Chemical Factory, Guangdong Guanghua Reagent Chemical Factory Co. Ltd., Guangzhou Reagent Chemical Factory, Tianjin YuYu Fine Chemical Ltd., Qingdao Tenglong Reagent Chemical Ltd., e Qingdao Ocean Chemical Factory. A cromatografia de coluna foi realizada utilizando uma coluna de gel de sílica. 0 gel de sílica (malha 200-300) foi adquirida da Qingdao Ocean Chemical Factory. Os espectros ΧΗ NMR foram obtidos em forma de soluções CDC13, de-DMS0, CD30D ou acetona-d6- (relatados em ppm) , utilizando TMS (0 ppm) ou clorofórmio (7,25 ppm) como padrão de referência. Quando são relatadas as multiplicidades de pico, utilizam-se as seguintes abreviaturas: s (singleto), d (dupleto), t (tripleto), m (multipleto), 1 (largo), dd (dupleto de dupletos), dt (dupleto de tripletos), s.1 (singleto largo). As constantes de acoplamento, quando dadas, são relatadas em Hertz (Hz).
Dados espectrais de massa (MS) de baixa resolução foram determinados num espectrómetro Agilent 6320 Série LC-MS equipado com bombas binárias G1312A e um termostato de coluna G1316A para controlo da temperatura da coluna, mantido a 30 °C) . Uma unidade de auto-amostragem G132 9A e um detetor DAD G1315B foram utilizados na análise, e foi utilizada uma fonte ESI no espectrómetro LC-MS.
Dados espectrais de massa (MS) de baixa resolução foram determinados num espectrómetro Agilent 6120 Série LC-MS equipado com bombas quaternárias G1311A e um termostato de coluna G1316A para controlo da temperatura da coluna, mantido a 30 °C) . Uma unidade de auto-amostragem G1329A e um detetor DAD G1315D foram utilizados na análise, e foi utilizada uma fonte ESI no espectrómetro LC-MS.
Ambos os espectrógrafos estavam equipados com um Agilent Zorbax SB-C18 (2,1 x 30 mm, 5 micra) . 0 volume de injeção foi determinado pela concentração da amostra. A taxa de fluxo é 0,6 ml/min. A fase móvel foi (0,1% de ácido fórmico em CH3CN como fase móvel A) em (0,1% de ácido fórmico em H20 como fase móvel B) com deteção de UV a 210/254 nm. As condições de eluição do gradiente são descritas no Quadro 1:
Quadro 1
As purezas dos compostos foram avaliadas por cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) com o detetor Agilent Série 1100 com deteção de UV a 210 nm e 254 nm (Zorbax SB-C18, 2,1 x 30 mm, 4 micra), 10 min, taxa de fluxo 0,6 ml/min, 5 a 95% (0,1% de ácido fórmico em CH3CN) em (0,1% de ácido fórmico em H20) . A coluna foi operada a 40 °C. São utilizadas as seguintes abreviaturas na especificação:
MeCN, CH3CN acetonitrilo DCM, CH2C12 cloreto de metileno CHC13 clorofórmio CDCI3 cloroformio-d CC14 tetracloreto de carbono
Boc tere-butiloxicarbonilo PE éter de petróleo (60-90 °C)
EtOAc, EA acetato de etilo HC1 ácido clorídrico K2C03 carbonato de potássio
NaHC03 bicarbonato de sódio
NaOH hidróxido de sódio
NaCl cloreto de sódio
Na2S04 sulfato de sódio
Et3N, TEA trietilamina NBS jNT-bromosuccinimida D20 óxido H20 água ml mililitro TA, ta temperatura ambiente
Rt tempo de retenção H2 hidrogénio EDC-HC1 cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida HOAT l-hidroxi-7-azabenzotriazol DIPEA N, Ar-diisopropiletilamina DCC Nr W-diciclohexilcarbodiimida DMF N,N-dimetilformamida L1AIH4 hidreto de lítio e alumínio THF tetrahidrofurano DMSO sulfóxido de dimetilo
Pd/C Pd-C paládio sobre carbono
CuCN cianeto de cobre (I) CH3OH metanol N2 azoto NH4C1 cloreto de amónio
Ac20 anidrido acético 11/2 período de semi-vida AUC área sob a curva VSs volume de distribuição aparente CL eliminação F biodisponibilidade absoluta
Tmax tempo até pico
Cmãx concentração no pico hr*ng/ml tempo de concentração*sanguínea
SÍNTESES DE INTERMEDIÁRIOS
Síntese do intermediário 3A
0 intermediário 3A pode ser preparado pelo processo divulgado no presente documento. 0 composto IA reage com o composto 2A sob uma condição ácida para dar um intermediário 3A.
Síntese do intermediário 5A
0 intermediário 5A pode ser preparado pelo processo divulgado no presente documento. 0 composto 4A é hidrolisado sob uma condição alcalina para dar o intermediário 5A.
Síntese do intermediário 8A
0 intermediário 8A, em que Rd' é alquilamino, alcoxi ou amino, pode ser preparado pelo processo divulgado no presente documento. 0 composto 6A é transformado num intermediário cloreto ácido por acilação. 0 intermediário cloreto ácido reage com o composto 7A para dar o intermediário 8A.
Síntese do intermediário 12A
0 intermediário 12A pode ser preparado pelo processo divulgado no presente documento. 0 composto 9A reage com brometo de benzilo para proporcionar o composto 10A, que pode ser transformado no composto 11A sob a ação de borano-tetrahidrofurano. 0 composto 11A é posteriormente reduzido através de hidrogenação catalítica para dar o intermediário 12A.
Síntese do intermediário 18A
0 intermediário 18A pode ser preparado pelo processo divulgado no presente documento. 0 composto 13A reage com benzaldeído e borohidreto de sódio para dar o composto 14A. 0 composto 14A reage então com cloreto de cloroacetilo sob uma condição alcalina para proporcionar o composto ISA, seguido de reação com brometo de benzilo para proporcionar o composto 16A, que pode ser transformado no composto 17A sob a ação de borano-tetrahidrofurano. 0 composto 17A é posteriormente reduzido através de hidrogenação catalítica para dar o intermediário 18A.
Síntese do intermediário 22A
0 intermediário 22Α pode ser preparado pelo processo divulgado no presente documento. 0 composto 19A reage com 2-aminoetanol para proporcionar o composto 21A, seguido de reação com ácido clorídrico em acetato de etilo sob a ação de ácido acético para dar o intermediário 22A.
Síntese do intermediário 25A
0 intermediário 25A, em que R13 e n são conforme definido acima, pode ser preparado pelo processo divulgado no presente documento. 0 composto 23A reage com o composto 24A sob a ação de tetrakis (trifenilfosfina) paládio sob uma condição alcalina para dar o intermediário 25A.
Síntese do intermediário 28A
0 intermediário 28A pode ser preparado pelo processo divulgado no presente documento, em que R3 é como definido no presente documento. 0 composto 26A pode ser transformado no composto 27A por ação do cianeto de cobre (I). 0 composto 27A reage então com cloridrato de hidroxilamina na presença de Pd/C para dar o intermediário 28A.
Síntese do intermediário 34A
0 intermediário 34Α pode ser preparado pelo processo divulgado no presente documento. 0 composto 31A pode ser preparado pela redução e brominação do composto 29A. 0 composto 31A reage então com o composto 32A para proporcionar o composto 33A seguido de redução para dar o intermediário 34A.
Síntese do intermediário 36A
0 intermediário 36A pode ser preparado pelo processo divulgado no presente documento. 0 composto 33A é reduzido duas vezes por qualquer reação de redução que possa reduzir ésteres a álcoois ou amidas a aminas para dar o intermediário 36A.
Síntese do intermediário 44A
0 intermediário 44Α pode ser preparado pelo processo divulgado no presente documento. 0 composto 37A reage com o composto 38A para proporcionar o composto 39A. Uma mistura do composto 39A e do composto 40A em metanol é submetida a refluxo para proporcionar o composto 41A, seguido de metilação, redução através de hidrogenação e hidrolisação catalítica sob uma condição alcalina para dar o intermediário 44Ά.
Síntese do intermediário 47A
0 intermediário 47A pode ser preparado pelo processo divulgado no presente documento. 0 composto 45A é submetido a reação com azida de sódio e cloreto de amónio para proporcionar o composto 46A seguido de redução através de desproteção para dar o intermediário 47A.
Síntese do intermediário 53A
0 intermediário 53Α pode ser preparado pelo processo divulgado no presente documento. 0 composto 49Ά pode ser preparado por oxidação do composto 48A. 0 composto 49A reage então com o composto 50A para proporcionar o composto 51A seguido de hidrólise básica, redução e reação formadora de sal para dar o intermediário 53A.
Síntese do intermediário 60A
0 intermediário 60A pode ser preparado pelo processo divulgado no presente documento. 0 composto 49A reage com o composto 50A para proporcionar o composto 54A, seguido de redução dos grupos alquenilo e éster para dar o intermediário 60A.
Síntese do intermediário 61A
0 intermediário 61A pode ser preparado pelo processo divulgado no presente documento. 0 composto 55A é amonolisado para dar o intermediário 61A.
Síntese do intermediário 69A
0 intermediário 69Α pode ser preparado pelo processo divulgado no presente documento. 0 composto 62A reage com o composto 63A para proporcionar o composto 64A. 0 composto 64A reage com o composto 65A para proporcionar o composto 66A. 0 composto 66A reage com (bromometil)benzeno para proporcionar o composto 67A, que é reduzido duas vezes para dar o intermediário 69A.
SÍNTESE DE COMPOSTOS
Os compostos tendo Fórmula (I) ou (Ia) podem ser preparados por métodos descritos no presente documento. Esquema 1
A pirimidina 6, em que cada R1, R2, RJ, A e Z é como definido no presente documento, pode ser preparada pelo processo ilustrado no Esquema 1. As amidinas 1 ou cloridrato das mesmas, os aldeídos 2 e o composto 3 são ciclizados em solvente(s) inert(es) adequados (tais com reagentes de álcool) para dar o composto 4. 0 composto 4 reage com agente de brominação em solvente(s) inerte(s) para dar o composto 5. Subsequentemente, o composto 5 reage com ZH em solvente(s) inerte(s) adequado(s) sob uma condição alcalina para produzir pirimidina 6.
Esquema 2
Alternativamente, a pirimidina 6» em que cada R1, R2, R3, A e Z é como definido no presente documento, pode ser preparada pelo processo ilustrado no Esquema 2. As amidinas 7 ou cloridrato das mesmas, os aldeídos 2 e o composto 3 podem ser ciclizados em solvente(s) inert(es) adequados (tais com reagentes de álcool) para dar o composto 8. 0 composto 8 pode ser submetido a reação com um agente lixiviante para dar o composto 9. 0 composto 9 reage com R3H em solvente(s) inert(es) adequados para produzir o composto 4. 0 composto 4 reage com agente de brominação em solvente(s) inerte(s) para dar o composto 5.
Subsequentemente, o composto 5 reage com ZH em solvente(s) inerte(s) adequado(s) sob uma condição alcalina para produzir pirimidina 6.
Esquema 3
A pirimidina 12, em que cada R1, R2, R3, A e Z é como definido acima, pode ser preparada pelo processo ilustrado no Esquema 3. 0 composto 4 reage com agente de metilação para proporcionar o composto 10 seguido de reação com agente de brominação em solvente(s) inerte(s) para dar o composto 11. Subsequentemente, o composto 11 reage com ZH em solvente(s) inerte(s) adequado(s) sob uma condição alcalina para produzir pirimidina 12.
Esquema 4
A pirimidina 14 pode ser preparada pelo processo ilustrado no Esquema 4, em que Z1 é - (CR7R7a) t-0H, Z2 é -(CR7R7a) t-0C(=0) -R8; quando Z1 é - (CR7R7a) m-C (=0) 0-R8, Z2 é - (CR7R7a)m-C(=0)N(R8)2, cada R1, R2, R3, R7, R7a, R8, m e A é como definido no presente documento. 0 composto 5 reage com Ζ]Ή para proporcionar o composto 13 seguido de esterificação ou amidação, e hidrolisação para dar pirimidina 14.
Esquema 5
A pirimidina 19 pode ser preparada pelo processo ilustrado no Esquema 5, em que R8' é heteroarilo substituído com - (CR7R7a)m-C (=0) 0-R8a, RJ' é heteroarilo substituído com - (CR7R7a) m-C (=0) N (R8a) 2, cada R1, R2, A, R7, R7a, R8a, m e Z é como definido acima. As amidinas 15 ou cloridrato das mesmas, os aldeídos 2 e o composto 3 são ciclizados em solvente(s) inert(es) adequados (tais com reagentes de álcool) para proporcionar o composto 16. 0 composto 17 pode ser preparado por amidação do composto 16. 0 composto 17 reage então com agente de brominação em solvente(s) inerte(s) para dar o composto 18 seguido de reação com ZH sob uma condição alcalina em solvente(s) inerte(s) adequado(s) para produzir pirimidina 19.
EXEMPLOS A invenção é adicionalmente ilustrada com recurso aos seguintes exemplos,
Exemplo 1: Ácido 4-((5-(etoxicarbonil)-2-(tiazol-2-il) -6-(2 - (trifluorometil)fenil)-3,6-diidropirimidina-4-il)metil)morfolina-3-carboxílico
Etapa A: 6-metil-2-(tiazol-2-il)-4-(2- (tri fluorome ti1)fenil)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo
Uma mistura de 2-(trifluorometil)benzaldeído (8,7 g, 50 mmol), cloridrato t iazol-2 -carboximidamida (8,2 g, 50 mmol), etil 3-oxobutanoato (7,8 g, 60 mmol) e acetato de sódio (5,33 g, 65 mmol) em etanol (90 ml) foi submetida a refluxo a 80 °C durante 12 horas sob N2. A mistura resultante foi filtrada e o filtrado foi concentrado a vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (ÉTER DE PETRÓLEO/EtOAc (V/V) = 3/1) para dar o composto do título como um sólido amarelo (12,62 g, 64%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z·. 396,1 [M+l]+ ; RMN H1 (400 MHz, CDC13) : δ 7,79 (d, 1H) , 7,77 (d, 1H) , 7.67- 7,30 (m, 4H), 6,19 (s, 1H), 5,13 (s 1, 1H) , 3,99 (q, 2H), 2,6 (s, 3H), 1,01 (t, 3H).
Etapa B: 6-(bromometil-2-(tiazol-2-il)-4-(2- (trifluorometil)fenil)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo A uma solução de 6-metil-2-(tiazol-2-il)-4- (2-(trifluorometil)fenil)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (7,9 g, 20 mmol) em tetracloreto de carbono (100 ml) foi adicionado NBS (3,74 g, 21 mmol) sob N2 a 60 °C. A mistura de reação foi agitada a 60 °C durante 10 minutos e arrefecida até 25 D. A mistura resultante foi filtrada e o filtrado foi concentrado a vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (ÉTER DE PETRÓLEO/EtOAc (V/V) = 3/1) para dar o composto do título como um sólido amarelo (6,64 g, 70%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI : (ESI, ião pos . ) m/z·. 474,1 [M+l] + ; RMN H1 (400 MHz, CDC13) : δ 7,81 (d, 1H) , 7,72 (d, 1H) , 7.68- 7,31 (m, 4H), 6,18 (s, 1H), 5,13 (s 1, 1H), 4,53 (dd, 2H), 3,99 (q, 2H), 1,01 (t, 3H).
Etapa C: Ácido 4-((5-(etoxicarbonil)-2-(tiazol-2-il) -6-(2-(trifluorometil)fenil)-3,6-diidropirimidina-4-il)metil)morfolina-3-carboxilico
Uma mistura de 6-(bromometil-2-(tiazol-2-il)-4- (2-(trifluorometil)fenil)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (3,8 g, 8 mmol), cloridrato de ácido morfolina-3-carboxilico (2,62 g, 16 mmol) e carbonato de potássio (4,2 g, 30 mmol) em etanol (130 ml) foi agitada a 25 °C durante 12 horas. A mistura resultante foi filtrada e o filtrado foi concentrado a vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (DCM/MeOH (V/V) = 30/1) para dar o composto do título como um sólido amarelo (2,1 g, 50%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 525,2 [M+l]+; RMN H1 (400 MHz, CDC13) : δ 7,80 (d, 1H), 7,69 (d, 1H) , 7.50- 7,41 (m, 3H) , 7,35-7,29 (m, 1H) , 6,16 (s, 1H) , 4.50- 4,35 (m, 1H) , 4,25-4,02 (m, 3H) , 3,99-3,77 (m, 4H), 3,67-3,59 (m, 1H), 3,45-3,20 (m, 1H), 3,79-3,69 (m, 1H), 1,01 (t, 3H).
Exemplo 2: Ácido 4-((5-(etoxicarbonil)-6-(2-nitrofenil)-2-(tiazol-2-il)-3,6-diidropirimidina-4-iUmetil)morfolina-3-carboxilico
Etapa A: 6-metil-4-(2-nitrofenil)-2-(tiazol-2-il)-1,4- diidropirimidina-5-carboxilato de etilo
Uma mistura de 2 nitrobenzaldeído(10 g, 66 mmol), cloridrato tiazol-2-carboximidamida (10,8 g, 66 mmol), etil 3-oxobutanoato (8,6 g, 6 6 mmol) e acetato de sódio (5,5 g, 6 6 mmol) em etanol (2 50 ml) foi agitada a 88 °C durante 16 horas e foi depois arrefecida até 25 °C. A mistura resultante foi filtrada e o filtrado foi concentrado a vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (ÉTER DE PETRÓLEO/EtOAc (V/V) = 3/1) para dar o composto do título como um sólido amarelo claro (12 g, 48%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscõpicos: MS-ESI: (ESI, ião pos. ) m/z: 373,1 [M+l]+; RMN H1 (400 MHz, CDC13) : δ 7,80 (d, 1H) , 7,62 (d, 1H) , 7.52- 7,48 (m, 2H) , 7,45-7,40 (m, 1H) , 7,37-7,32 (m, 1H) , 6,06 (S, 1H) , 4,01-3,85 (m, 2H) , 2,51 (s, 3H) , 1.13 (t, 3H).
Etapa B: 6-(bromometil-4-(2-nitrofenil)-2-(tiazol-2-il)- 1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo A uma solução de 6-metil-4-(2-nitrofenil)-2-(2-(tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (7,45 g, 20 mmol) em tetracloreto de carbono (100 ml) foi adicionado NBS (3,74 g, 21 mmol) sob N2 a 60 °C. A mistura foi agitada a 60 °C durante 10 minutos e arrefecida até 25 °C. A mistura resultante foi filtrada e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatograf ia de coluna de gel de sílica (ÉTER DE PETRÓLEO/EtOAc (V/V) = 3/1) para dar o composto do título como um sólido amarelo (6,32 g, 70%) . 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscõpicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 451,1 [M+l]+ ; RMN H1 (400 MHz, CDC13) : δ 7,73 (d, 1H) , 7,63 (d, 1H) , 7.52- 7,49 (m, 2H) , 7,45-7,39 (m, 1H) , 7,37-7,33 (m, 1H) , 6,07 (s, 1H) , 4,66 (dd, 2H) , 4,01-3,85 (m, 2H) , 1.13 (t, 3H).
Etapa C: Ácido 4-((5-(etoxicarbonil)-6-(2-nitrofenil)-2-(tiazol-2-il)-3,6-diidropirimidina-4-il)xnetil)morfolina-3-carboxílico
Uma mistura de 6-(bromometil)-4-(2-(nitrofenil)-2-(tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (2,4 g, 5,3 mmol), cloridrato de ácido morfolina-3- carboxílico (0,9 g, 5,37 mmol) e carbonato de potássio (1,48 g, 10,74 mmol) em etanol (60 ml) foi agitada a 25 °C durante 12 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado a vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (DCM/MeOH (V/V) = 25/1) para dar o composto do título como um sólido amarelo claro (1,1 g, 41%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 502,2 [M+l]+; RMN H1 (400 MHz, DMS0-dá) : δ 9,88 (s, 1H) , 8,01 (d, 1H) , 7,93 (d, 1H) , 7,82-7,80 (m, 1H) , 7,65-7,61 (m, 1H) , 7,50-7,45 (m, 2H) , 6,23 (s, 1H) , 4,11 (s 1, 1H) , 3,97-3,89 (m, 2H) , 3,81-3,79 (m, 2H) , 3,70-3,56 (m, 4H) , 3,05-2,99 (m, 1H) , 2,49-2,31 (m, 1H) , 1,04 (t, 3H)
Exemplo 3: Ácido 4-((6-(2-bromo-4-fluorofenil)-5-(etoxicarbonil)-2-(tiazol-2-il)-3,6-diidropirimidina-4 -il)metil)morfolina-3- carboxílico
Uma mistura de 4-(2-bromo-4-fluorofenil)-6- (bromometil)-2-(tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (3,02 g, 6 mmol) (0 composto foi sintetizado de acordo com o procedimento conforme descrito no documento W02010069147A), cloridrato de ácido morfolina- 3-carboxílico (1 g, 6 mmol) e trietilamina (1,21 g, 12 mmol) em etanol (40 ml) foi agitada a 25 °C durante 12 horas sob N2. A mistura foi concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (DCM/MeOH (V/V) = 25/1) para dar o composto do título como um sólido amarelo (1,5 g, 45%). O composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 553,1 [M+l]+; RMN H1 (400 MHz, DMSO-d-j) : δ 12,69 (s 1, 1H) , 9,84 (s, 1H) , 8,04 (d, 1H) , 7,95 (d, 1H) , 7,58-7,55 (m, 1H) , 7,40-7,36 (m, 1H) , 7,24-7,19 (m, 1H) , 6,02 (s, 1H) , 4,13 (s 1, 2H), 3,97-3,94 (m, 2H), 3,92-3,81 (m, 2H), 3,74-3,66 (m, 2H) , 3,53-3,51 (m, 1H) , 3,08-3,06 (m, 1H) , 2,54-2,52 (m, 1H) , 1,06 (t, 3H) .
Exemplo 4: Ácido 4- ((6- (2- cloro-4-fluorofenil) -5- (etoxicarbon.il) -2-(tiazol-2-il)-3,6-diidropirimidina-4-il)metil)morfolina-3-carboxílico
6-(bromometil)-4-(2-cloro-4-fluorofenil)-2-(tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (2,92 g, 6,36 mmol) (0 composto foi sintetizado de acordo com o procedimento conforme descrito no documento W02010069147A) foi submetido a reação com cloridrato de ácido morfolina-3-carboxílico (1,07 g, 6,36 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 3 para dar o composto do título como um sólido amarelo (1,2 g, 37%) . 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 509,2 [M+l] +; RMN H1 (400 MHz, DMS0-db) : δ 9,84 (s, 1H) , 8,04 (d, 1H) , 7,94 (d, 1H) , 7,43-7,38 (m, 2H) , 7,19-7,16 (m, 1H) , 6,05 (s, 1H) , 4,12 (s 1, 2H) , 3,97-3,95 (m, 2H) , 3,93-3,84 (m, 2H) , 3,71-3,61 (m, 2H) , 3,53-3,51 (m, 1H) , 3,12-3,05 (m, 1H) , 2,55-2,53 (m, 1H) , 1,07 (t, 3H) .
Exemplo 5: Ácido 4-((6-(2,4-diclorofenil)-5-(etoxicarbonil)-2-(tiazol- 2-il)-3,6-diidropirimidina-4-il)metil)morfolina-3 - carboxílico
6 -(bromometil-4-(2,4-diclorofenil)-2 -(tiazol-2-il)- 1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (3,56 g, 7,5 mmol) (0 composto foi sintetizado de acordo com o procedimento conforme descrito no documento W02010069147A) foi submetido a reação com cloridrato de ácido morfolina-3-carboxílico (1,26 g, 7,5 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 3 para dar o composto do título como um sólido amarelo (1,7 g, 43%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 525,1 [M+l] +; RMN H1 (400 MHz, DMSO-dJ : δ 9,86 (s, 1H) , 8,03 (d, 1H) , 7,94 (d, 1H) , 7,60-7,59 (m, 1H) , 7,41-7,38 (m, 2H) , 6,05 (s, 1H) , 4,22-4,00 (m, 2H) , 3,98-3,95 (m, 2H), 3,94-3,80 (m, 2H), 3,71-3,61 (m, 2H), 3,60-3,59 (m, 1H) , 3,10-3,02 (m, 1H) , 2,43-2,38 (m, 1H) , 1,07 (t, 3H).
Exemplo 6: Ácido 4- ((6- (2-bromo-4-fluorofenil) -5- (metoxicarbon.il) -2- (tiazol-2-il)-3,6-diidropirimidina-4-il)metil)morfolina-3-carboxílico
4-(2-bromo-4-fluorofenil)-6-(bromometil)-2-(tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de metilo (4,11 g, 8,4 mmol) (0 composto foi sintetizado de acordo com o procedimento conforme descrito no documento W02010069147A) foi submetido a reação com cloridrato de ácido morfolina-3-carboxílico (1,4 g, 8,4 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 3 para dar o composto do título como um sólido amarelo (2,1 g, 46%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 539,1 [M+l]+; RMN H1 (400 MHz, DMS0-d6) : δ 9,89 (s, 1H) , 8,03-8,02 (m, 1H) , 7,94 (d, 1H) , 7,57-7,54 (m, 1H) , 7,39-7,35 (m, 1H) , 7,22-7,17 (m, 1H) , 6,01 (s, 1H) , 4,19-4,05 (m, 2H) , 3,93-3,82 (m, 2H) , 3,75 (s, 3H) , 3,70-3,60 (m, 3H), 3,09-3,07 (m, 1H), 2,55-2,35 (m, 1H).
Exemplo 7: Ácido 4-((6-(2-cloro-4-fluorofenil)-5-(metoxicarbonil)-2-(tiazol-2-il)-3,6-diidropirimidina-4-il)metil)morfolina-3-carboxílico
6-(bromometil)-4-(2-cloro-4-fluorofenil)-2-(tiazol-2-il) -1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de metilo (2,94 g, 6,6 mmol) (0 composto foi sintetizado de acordo com o procedimento conforme descrito no documento W02010069147A) foi submetido a reação com cloridrato de ácido morfolina-3-carboxílico (1,1 g, 6,6 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 3 para dar o composto do título como um sólido amarelo (1,5 g, 46%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 495,1 [M+l]+; RMN H1 (400 MHz, DMS0-d5) : δ 9,89 (s, 1H) , 8,03 (d, 1H) , 7,92 (d, 1H) , 7,43-7,36 (m, 2H) , 7,18-7,13 (m, 1H) , 6,03 (S, 1H) , 4,11-4,05 (m, 2H) , 3,89-3,81 (m, 2H) , 3,71-3,65 (m, 2H) , 3,52 (s, 3H) , 3,07-3,06 (m, 1H), 2,61-2,35 (m, 2H).
Exemplo 8:
Acido 4-((6-(2,4-diclorofenil)-5-(metoxicarbonil)-2- (tiazol-2-il)-3,6-diidropirimidina-4-il)metil)morfolina-3 -carboxílico
6-(bromometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-(tiazol-2-il)- 1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de metilo (3,02 g, 6,54 mmol) (0 composto foi sintetizado de acordo com o procedimento conforme descrito no documento W02010069147A) foi submetido a reação com cloridrato de ácido morfolina-3-carboxílico (1,1 g, 6,54 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 3 para dar o composto do título como um sólido amarelo (1,5 g, 45%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 511,1 [M+l]+; RMN H1 (400 MHz, DMSO-ds) : δ 9,80 (s 1, 1H) , 7,85 (s 1, 1H) , 7,47 (s 1, 1H) , 7,40-7,39 (m, 1H) , 7,23-7,21 (m, 1H) , 7,19-7,16 (m, 1H) , 6,17 (s, 1H) , 4,42-4,31 (m, 1H) , 4,19-3,95 (m, 3H) , 3,86-3,79 (m, 2H) , 3,59 (s, 3H) , 3,57-3,56 (m, 1H) , 3,25-3,11 (m, 1H) , 2,65- 2,59 (m, 1H).
Exemplo 9: Ácido 4- ((6- (2-bromo-4-fluorofenil) -5- (etoxicarbon.il) -2-(tiazol-2-il)-3,6-diidropirimidina-4-il)metil)morfolina-2-carboxílico
4-(2-bromo-4-fluorofenil)-6-(bromometil)-2-(tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (0,6 g, 1,2 mmol) foi submetido a reação com cloridrato de ácido morfolina-2-carboxilico (0,3 g, 1,8 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 3 para dar ο composto do título como um sólido amarelo (0,2 g, 30%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pOS.) m/z: 553,1 [M+l]+; RMN H1 (400 MHz, DMS0-ds) : δ 9,56 (s, 1H) , 8,00-7,98 (m, 1H) , 7,92 (d, 1H) , 7,56-7,53 (m, 1H) , 7,42-7,35 (m, 1H) , 7,25-7,17 (m, 1H) , 6,02 (s, 1H) , 4,17-4,15 (m, 1H) , 4,04-3,87 (m, 4H), 3,64-3,56 (m, 2H) , 3,06- 2,85 (m, 2H) , 2,69-2,39 (m, 2H) , 1,06-1,02 (m, 3H) . Exemplo 10: Ácido 4-((6-(2-cloro-4-fluorofenil)-5-(etoxicarbonil)-2- (tiazol-2-il)-3,6-diidropirimidina-4-il)metil)morfolina-2- carboxílico
6-(bromometil)-4-(2-cloro-4-fluorofenil)-2-(tiazol-2-i1)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (0,69 g, 1,5 mmol) foi submetido a reação com cloridrato de ácido morfolina-2-carboxilico (0,3 g, 1,8 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 3 para dar ο composto do título como um sólido amarelo (0,32 g, 42%). O composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 509,1 [M+l]+; RMN H1 (400 MHz, DMSO-dJ : δ 9,57 (s, 1H), 8,01-8,00 (m, 1H) , 7,94 (d, 1H) , 7,44-7,41 (m, 2H) , 7,19-7,15 (m, 1H) , 6,06 (s, 1H) , 4,17-4,16 (m, 1H) , 4,15-3,93 (m, 4H) , 3,65-3,57 (m, 2H), 3,06-2,86 (m, 2H) , 2,69- 2,45 (m, 2H), 1,07-1,03 (m, 3H).
Exemplo 11: Ácido 4-((6-(2,4-diclorofenil)-5-(etoxicarbonil)-2-(tiazol-2-il)-3,6-diidropirimidina-4-il)metil)morfolina-2-carboxílico
6-(bromometil-4-(2,4-diclorofenil)-2-(tiazol-2-il)- 1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (1,43 g, 3 mmol) foi submetido a reação com cloridrato de ácido morfolina-2-carboxilico (0,5 g, 3 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 3 para dar ο composto do título como um sólido amarelo (0,49 g, 31%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 525,1 [M+l]+ ; RMN H1 (400 MHz, DMS0-de) : δ 9,56 (s, 1H) , 7,99-7,97 (m, 1H) , 7,92 (d, 1H) , 7,59-7,58 (m, 1H) , 7,36-7,35 (m, 2H) , 6,02 (s, 1H) , 4,14 -4,11 (m, 1H) , 3,96-3,88 (m, 4H), 3,63-3,51 (m, 2H), 3,05-2,85 (m, 2H), 2,67- 2,35 (m, 2H), 1,05 (t, 3H).
Exemplo 12: Ácido 4- ((6- (2-bromo-4-fluorofenil) -5- (metoxicarbon.il) -2- (tiazol-2-il)-3,6-diidropirimidina-4-il)metil)morfolina-2-carboxilico
4-(2-bromo-4-fluorofenil)-6-(bromometil)-2-(tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de metilo (1,22 g, 2.5 mmol) foi submetido a reação com cloridrato de ácido morfolina-2-carboxílico (0,5 g, 3 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 3 para dar ο composto do título como um sólido amarelo (0,54 g, 40%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 539,1 [M+l]+; RMN H1 (400 MHz, DMS0-de) : δ 9,60 (s, 1H) , 8,01-7,99 (m, 1H) , 7,94 (d, 1H) , 7,58-7,55 (m, 1H) , 7,40-7,37 (m, 1H) , 7,23-7,18 (m, 1H) , 6,02 (s, 1H) , 4,20-4,15 (m, 1H) , 4,01-3,88 (m, 4H) , 3,65-3,61 (m, 2H) , 3,52 (s, 3H), 2,70-2,39 (m, 2H).
Exemplo 13: Ácido 4-((6-(2-cloro-4-fluorofenil)-5-(metoxicarbonil)-2-(tiazol-2-il)-3,6-diidropirimidina-4-il)metil)morfolina-2 -carboxílico
6-(bromometil)-4-(2-cloro-4-fluorofenil)-2-(tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de metilo (1,11 g, 2.5 mmol) foi submetido a reação com cloridrato de ácido morfolina-2-carboxílico (0,5 g, 3 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 3 para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,5 g, 40%) . 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 495,1 [M+l] +; RMN H1 (400 MHz, DMS0-d5) : δ 9,64 (s, 1H) , 8,02-8,01 (m, 1H) , 7,94 (d, 1H) , 7,45-7,39 (m, 2H) , 7,20-7,17 (m, 1H) , 6,05 (S, 1H) , 4,17-4,16 (m, 1H) , 4,03-3,88 (m, 4H) , 3,55 (s, 3H) , 3,08-2,86 (m, 2H) , 2,72-2,40 (m, 2H).
Exemplo 14: Ácido 4- ( (6- (2,4-diclorofenil) -5- (metoxicarbon.il) -2- (tiazol-2-il)-3,6-diidropirimidina-4-il)metil)morfolina-2-carboxilico
6-(bromometil-4-(2,4-diclorofenil)-2-(tiazol-2-il)- 1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de metilo (1,15 g, 2,5 mmol) foi submetido a reação com cloridrato de ácido morfolina-2-carboxilico (0,5 g, 3 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 3 para dar ο composto do título como um sólido amarelo (0,47 g, 37%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI : (ESI, ião pos . ) m/z·. 511,1 [M+l] +; RMN H1 (400 MHz, DMSO-d*) : δ 9,60 (s 1, 1H) , 7,85-7,83 (m, 1H) , 7,45-7,43 (m, 1H) , 7,40-7,39 (m, 1H) , 7,25- 7,24 (m, 1H) , 7,20-7,16 (m, 1H) , 6,19 (s, 1H) , 4,43- 4,38 (m, 1H) , 4,22-3,95 (m, 2H) , 3,93-3,85 (m, 2H) , 3,59 (s, 3H), 3,18-3,05 (m, 2H), 2,81-2,61 (m, 2H). Exemplo 15:
Acido 2-4-((6-(2,4-diclorofenil)-5-(etoxicarbonil)-2 - (tiazol-2-il)-3,6~diidropirimidina-4-il)metil)mor£olina-3-il)acético
6-(bromometil-4-(2,4-diclorofenil)-2-(tiazol-2-il)- 1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (0,29 g, 0,61 mmol) foi submetido a reação com cloridrato de ácido 2-(morfolina-3-il)acético (0,11 g, 0,61 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 1, Etapa C, para dar o composto do título como um sólido amarelo claro (0,2 g; 60%) . 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 539,1 [M+l]+ ; RMN H1 (400 MHz, DMSO-df) : δ 12,12 (s 1, 1H) , 9,71 (s 1, 1H) , 8,03 (d, 1H) , 7,94 (d, 1H) , 7,59 (s 1, 1H) , 7,41-7,34 (m, 2H) , 6,04 (s, 1H) , 4,20-3,90 (m, 4H) , 3,75-3,45 (m, 4H) , 3,10-2,65 (m, 3H) , 2,45 (s 1, 2H) , 1,05 (t, 3H).
Exemplo 16: Ácido 2- (4- ((6- (2-cloro-4-fluorofenil) -5- (etoxicarbon.il) -2-(tiazol-2-il)-3,6-diidropirimidina-4-il)metil)morfolina-3 -il)acético
6- (bromometil) -4- (2-cloro-4-fluorofen.il) -2- (tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (0,18 g, 0,39 mmol) foi submetido a reação com cloridrato de ácido 2-(morfolina-3-il)acético (0,07 g, 0,39 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 1, Etapa C, para dar o composto do título como um sólido amarelo claro (0,14 g; 67%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscõpicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 523,2 [M+l]+; RMN H1 (400 MHz, DMS0-ds) : δ 12,10 (s 1, 1H) , 9,71 (s 1, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,43-7,40 (m, 2H), 7,16-7,12 (m, 1H) , 6,04 (s, 1H) , 4,15-3,89 (m, 4H) , 3,74-3,50 (m, 4H), 3,08-2,65 (m, 3H), 2,40 (s 1, 2H), 1,05 (t, 3H).
Exemplo 17: Ácido 2-(4-((5-(2-bromo-4-fluorofenil)-5-(etoxicarbonil)-2-(tiazol-2-il)-3,6-diidropirimidina-4-il)metil)morfolina-3 -il)acético
4-(2-bromo-4-fluorofenil)-6-(bromometil)-2-(tiazol-2- il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (0,7 g, 1,4 mmol) foi submetido a reação com cloridrato de ácido 2-(morfolina-3-il)acético (0,25 g, 1,4 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 1, Etapa C, para dar o composto do título como um sólido amarelo pálido (0,57 g,· 72%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 567,1 [M+l]+; RMN H1 (400 MHz, DMS0-dff) : δ 12,13 (s 1, 1 H) , 9,74 (s 1, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,58-7,55 (m, 1H), 7,40-7,36 (m, 1H) , 7,24-7,19 (m, 1H) , 6,01 (s, 1H) , 4,18-3,91 (m, 4H) , 3,76-3,52 (m, 4H) , 3,09-2,66 (m, 3H), 2,41 (s 1, 2H), 1,07 (t, 3H).
Exemplo 18: Ácido 3- (4- ((6- (2-bromo-4-fluorofenil) -5- (etoxicarbon.il) -2-(tiazol-2-il)-3,6-diidropirimidina-4-il)metil)morfolina-3-il)propanôico
Etapa A: Ácido 3-(4-(terc-butoxicarbonil)morfolina-3- i1)propanôico
Uma mistura de ácido fórmico (2,26 ml, 58,9 mmol) e trietilamina (3,36 ml, 24,11 mmol) foi agitada durante 5 minutos num banho de gelo. À mistura foram adicionados terc-butil 3 -formilmorfolina-4-carboxilato (0,47 g, 2,2 mmol) e ácido de Meldrum (0,32 g, 2,2 mmol), à vez, a 0 °C. A mistura de reação foi aquecida a 100 °C durante 5 horas e arrefecida num banho de gelo. À mistura resultante foi adicionada solução NaOH aquosa (2 mol/1, 40 ml) . A camada aquosa foi extraída com EtOAc (50 ml x 3) e a camada orgânica foi descartada. Â camada aquosa foi adicionado EtOAc (80 ml), e a mistura foi ajustada para pH 4-5 com HC1 (1 mol/1) sob agitação. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (80 ml) . A camada orgânica foi seca sobre Na2S04 anidro e posteriormente filtrada, e o filtrado foi concentrado a vácuo para dar o composto do título como um sólido branco (0,23 g, 40%). O composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 204,1 [M+l-56]+; RMN H1 (400 MHz, CDC13) : δ 4,13-4,10 (m, 1H) , 3,84- 3,81 (m, 2H) , 3,80-3,74 (m, 1H) , 3,71-3,41 (m, 2H) , 3,12-3,10 (m, 1H) , 2,38-2,35 (m, 2H) , 2,25-2,21 (m, 1H) , 1,90-1,85 (m, 1H), 1,46 (s, 9H) .
Etapa B: Cloridrato de ácido 3-(morfolina-3-il)propanóico A uma solução de ácido 3-(4-(terc- butoxicarbonil)morfolina-3-il)propanóico (0,3 g, 1,2 mmol) em EtOAc (2 ml) foi adicionada a solução de HC1 em EtOAc (6 mol/1, 6 ml). A mistura foi agitada rigorosamente a 25 °C durante 2 horas e filtrada. 0 resíduo foi lavado com EtOAc (4 ml) para dar o composto do título como um sólido branco (0,21 g, 90%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI : (ESI, ião pos.) m/z: 160,3 [M+l] +; RMN H1 (400 MHz, CDC13) : δ 4,06-3, 91 (m, 2H) , 3,76- 3,70 (m, 1H) , 3,54-3,5 (m, 1H) , 3,48-3,36 (m, 2H) , 3,30-3,18 (m, 1H) , 2,53-2,48 (m, 2H) , 1,90-1,80 (m, 2H) .
Etapa C: Ácido 3- (4- ( (6- (2-bromo-4-fluorofen.il) -5- (etoxicarbonil)-2 -(tiazol-2-il)-3,6-diidropirimidina-4 -il)metil)morfolina-3-il)propanóico 4 -(2-bromo-4-fluorofenil)-6-(bromometil)-2 -(tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (1 g, 2 mmol) foi submetido a reação com cloridrato de ácido 3-(morfolina-3-il)propanóico (0,39 g, 2 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 1, Etapa C, para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,55 g, 47%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos,) m/z: 581,1 [M+l]+ ; RMN H1 (400 MHz, CDC13) : δ 9,68 (s, 1H) , 7,85 (s, 1H) , 7,45 (s, 1H) , 7,32-7,29 (m, 2H) , 6,99-6,96 (m, 1H) , 6,18 (s, 1H) , 4,26-4,07 (m, 1H) , 4,04-4,00 (m, 3H) , 3,92-3,88 (m, 1H) , 3,85-3,81 (m, 1H) , 3,73-3,68 (m, 1H) , 3,58-3,53 (m, 1H), 2,89-2,86 (m, 1H) , 2,64 (s 1, 1H), 2,52-2,46 (m, 2H) , 2,38-2,34 (m, 1H), 1,92-1,89 (m, 1H), 1,28-1,24 (m, 2H), 1,13 (t, 3H).
Exemplo 19: Ácido 3- (4- ((6- (2-cloro-4-fluorofenil) -5- (etoxicarbon.il) -2-(tiazol-2-il)-3,6-diidropirimidina-4-il)metil)morfolina-3 -il)propanóico
6- (bromomet.il) -4- (2-cloro-4-fluorofenil) -2- (tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (0,92 g, 2 mmol) foi submetido a reação com cloridrato de ácido 3-(morfolina-3-il)propanóico (0,39 g, 2 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 1, Etapa C, para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,45 g, 42%), 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 537,2 [M+l] +; RMN H1 (400 MHz, CDC13) : δ 12,88 (s 1, 1H) , 9,71 (s, 1H) , 7,95 (s 1, 1H) , 7,55 (s 1, 1H) , 7,39-7,29 (m, 2H) , 7,12-7,01 (m, 1H) , 6,12 (s, 1H) , 4,26-4,11 (m, 1H), 4,09-4,01 (m, 3H), 3,95-3,87 (m, 1H), 3,84-3,80 (m, 1H) , 3,75-3,69 (m, 1H) , 3,59-3,52 (m, 1H) , 2,89- 2,83 (m, 1H), 2,63 (s 1, 1H), 2,53-2,46 (m, 2H), 2,38- 2,32 (m, 1H) , 1,92-1,88 (m, 1H) , 1,28-1,23 (m, 2H) , 1,13 (t, 3H).
Exemplo 20: Ácido 3-4- ((6- (2,4-diclorofenil) -5- (etoxicarbon.il) -2- (tiazol-2-il)-3,6-diidropirimidina-4-il)metil)morfolina-3-il)propanóico
6-(bromometil-4-(2,4-diclorofenil)-2- (tiazol-2-il)- 1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (0,95 g, 2 mmol) foi submetido a reação com cloridrato de ácido 3- (morfolina-3-il)propanóico (0,39 g, 2 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 1, Etapa C, para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,61 g, 55%) . 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 553,2 [M+l]+ ; RMN H1 (400 MHz, CDC13) : δ 12,75 (s 1, 1H) , 9, 64 (s, 1H) , 7,93 (d, 1H) , 7,55 (d, 1H) , 7,41-7,28 (m, 2H) , 7,09-7,01 (m, 1H) , 6,13 (s, 1H) , 4,20-4,07 (m, 1H) , 4,05-3, 94 (m, 3H) , 3,92-3,86 (m, 1H) , 3,84-3,80 (m, 1H), 3,75-3,67 (m, 1H), 3,58-3,52 (m, 1H), 2,89-2,83 (m, 1H) , 2,63 (s 1, 1H) , 2,52-2,45 (m, 2H) , 2,38-2,33 (m, 1H) , 1,92-1,86 (m, 1H) , 1,28-1,23 (m, 2H) , 1,13 (t, 3H).
Exemplo 21: Ácido (3S)-4-((6-(2,4-diclorofenil)-5-(etoxicarbonil)-2-(tiazol-2-il)-3,6-diidropirimidina-4-il)metil)-6,6-dimetilmorfolina-3-carboxílico
Etapa A: Cloridrato de ácido (S)-6,6-dimetilmorfolina-3-carboxílico A uma solução de 6,6-dimetilmorfolina-3-carboxilato de (S)-metilo (0,2 g, 1,2 mmol) (O composto foi sintetizado de acordo com o procedimento conforme descrito no documento W02008024692) em metanol anidro (4 ml) foi adicionada uma solução de hidróxido de sódio (0,1 g, 2,4 mmol) em água (1 ml) . A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 2 horas e arrefecida até 0 °C. A mistura de reação foi ajustada para pH 1-2 com con.HC1. A mistura foi concentrada a vácuo para dar o composto do título como um sólido branco (0,19 g, 100%) . 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 160,3 [M+l]+; RMN H1 (400 MHz, DMS0-d6) : δ 3,76-3,72 (m, 1H) , 3,68- 3,62 (m, 1H) , 3,41-3,36 (m, 1H) , 2,66 (d, 1H) , 2,45 (d, 1H), 1,11 (s, 3H), 1,08 (s, 3H).
Etapa B: Ácido (3S) -4-((6-(2,4-diclorofenil)-5- (etoxicarbonil)-2 -(tiazol-2-il)-3,6-diidropirimidina-4 -iDmetil) -6,6-dimetilmorfolina-3- carboxílico 6-(bromometil-4 -(2,4-diclorofenil)-2-(tiazol-2-il)- 1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (0,24 g, 0,51 mmol) foi submetido a reação com cloridrato de ácido (S) - 6,6-dimetilmorfolina-3-carboxílico (0,1 g, 0,51 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 1, Etapa C, para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,19 g, 68%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 553,1 [M+l] +; RMN H1 (400 MHz, CDC13) : δ 7,81 (s 1, 1H) , 7,44 (s 1, 1H), 7,40-7,38 (m, 1H), 7,30-7,26 (m, 1H), 7,18-7,16 (m, 1H) , 6,19 (S, 1H) , 4,38-4,21 (m, 2H) , 4,12-3,85 (m, 4H) , 3,45-3,43 (m, 1H) , 2,90-2,79 (m, 1H) , 2,37-2,32 (m, 1H) , 1,25 (s, 3H) , 1,24 (s, 3H) , 1,11 (t, 3H) .
Exemplo 22:
Acido (33)-4-((6-(2-bromo-4-fluorofenil)-5-(etoxicarbonil)-2-(tiazol-2-il)-3,6-diidropirimidina-4-il)metil)-6,6-dimetilmorfolina-3-carboxílico
4-(2-bromo-4-fluorofenil)-6-(bromometil)-2-(tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (0,26 g, 0. 51 mmol) foi submetido a reação com cloridrato de ácido (S)-6,6-dimetilmorfolina-3-carboxílico (0,1 g, 0,51 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 1, Etapa C, para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,18 g, 63%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 581,1 [M+l] +; RMN H1 (400 MHz, CDC13) : δ 9,72 (s, 1H) , 7,82 (d, 1H) , 7,45 (d, 1H) , 7,34-7,30 (m, 2H) , 7,01-6, 93 (m, 1H) , 6,16 (s, 1H) , 4,39-4,21 (m, 2H) , 4,13-3,85 (m, 4H) , 3,46-3,43 (m, 1H) , 2,91-2,79 (m, 1H) , 2,38-2,32 (m, 1H), 1,26 (S, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,10 (t, 3H).
Exemplo 23: Ácido (3S)-4-((6-(2-cloro-4-fluorofenil)-5-(etoxicarbonil)- 2- (tiazol-2-il)-3,6-diidropirimidina-4-il)metil)-6,6- dimetilmorfolina-3-carboxilico
6-(bromometil)-4-(2-cloro-4-fluorofenil)-2-(tiazol-2-il) -1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (0,26 g, 0,51 mmol) foi submetido a reação com cloridrato de ácido (S)-6,6-dimetilmorfolina-3-carboxilico (0,1 g, 0,51 mmol) de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, Etapa C, para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,16 g, 59%). O composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 537,2 [M+l]+; RMN H1 (400 MHz, CDC13) : δ 12,65 (s 1, 1H) , 9,69 (s, 1H) , 7,93 (s 1, 1H) , 7,58 (s 1, 1H) , 7,38-7,28 (m, 2H) , 7,15-7,01 (m, 1H) , 6,15 (s, 1H) , 4,37-4,20 (m, 2H), 4,14-3,84 (m, 4H), 3,45-3,42 (m, 1H), 2,92-2,80 (m, 1H) , 2,39-2,33 (m, 1H) , 1,27 (s, 3H) , 1,22 (s, 3H), 1,11 (t, 3H).
Exemplo 24: (35)-4-((6-(2,4-diclorofenil)-5-(etoxicarbonil)-2-(tiazol- 2-il)-3,6-diidropirimidina-4-il)metil)-6,6-dimetilmorfolina-3-carboxilato de metilo
Uma mistura de 6- (bromometil-4- (2,4-diclorofen.il) - 2-(tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (0,72 g, 1,52 mmol), 6,6-dimetilmorfolina-3-carboxilato de (S)-metilo (0,26 g, 1,52 mmol) e carbonato de potássio (0,42 g, 3,04 mmol) em acetonitrilo (40 ml) foi agitada a 25 °C durante 3 horas. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado a vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (ÉTER DE PETRÓLEO/EtOAc (V/V) = 3/1) para dar o composto do título como um óleo amarelo (0,55 g, 64%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 567,2 [M+l]+; RMN H1 (400 MHz, DMS0-d6-) : δ 9,44 (s 1, 1H) , 8,02 (d, 1H) , 7,99 (d, 1H) , 7,62-7,60 (m, 1H) , 7,50-7,48 (m, 1H) , 7,38-7,36 (m, 1H) , 6,05 (s, 1H) , 4,38-4,20 (m, 2H) , 4,13-3,85 (m, 4H) , 3,70 (s, 3H) , 3,46-3,43 (m, 1H) , 2,91-2,79 (m, 1H) , 2,37-2,31 (m, 1H) , 1,26 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,09 (t, 3H).
Exemplo 25: 4-(2-bromo-4-fluorofenil)-6-((3-carbamoilmorfolina)metil)-2-(tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo
Etapa A: morfolina-3-carboxamida
Uma mistura de cloridrato morfolina-3-carboxilato de metilo (0,55 g, 3,0 mmol) e uma solução de NH3 em metanol (7 mol/1, 20 ml) foi agitada a 50 °C durante 24 horas num tubo vedado. A mistura foi concentrada a vácuo para dar o composto do título como um semi-sólido viscoso (0,39 g, 99%) . 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z·. 131,1 [M+l]+; RMN H1 (400 MHz, D20) : δ 4,16-4,13 (m, 1H) , 3,94-3,91 (m, 1H) , 3,83-3,80 (m, 1H) , 3,78-3,68 (m, 2H), 3,35- 3,31 (m, 1H), 3,20-3,15 (m, 1H).
Etapa B: 4-(2-bromo-4-fluorofenil)-6-((3- carbamoilmorfolina)metil)-2-(tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo
Uma mistura de 4-(2-bromo-4-fluorofenil)-6- (bromometil)-2-(tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (3,02 g, 6 mmol), morfolina-3-carboxamida (0,78 g, 6 mmol) e carbonato de potássio (1,66 g, 12 mmol) em etanol anidro (70 ml) foi agitada a 25 °C durante 12 horas sob N2. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado a vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (DCM/MeOH (V/V) = 100/1) para dar o composto do título como um sólido amarelo (1,66 g, 50%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos. ) m/z·. 552,1 [M+l]+; RMN Η1 (400 MHz, DMSO-d6-) : δ 10,05 (s, 1H) , 8,01 (d, 1H) , 7,92 (d, 1H) , 7,57-7,53 (m, 1H) , 7,38-7,35 (m, 1H) , 7,24-7,21 (m, 1H) , 6,01 (s, 1H) , 4,13-4,00 (m, 1H), 3,95-3,93 (m, 2H), 3,87-3,67 (m, 3H), 3,63-3,53 (m, 2H) , 3,01-2,87 (m, 1H) , 2,79-2,69 (m, 1H) , 2,60- 2,56 (m, 1H), 1,06 (t, 3H).
Exemplo 26: 6-((3-carbamoilmorfolina)metil)-4-(2-cloro-4-fluorofenil)- 2-(tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo
6 -(bromometil)-4 -(2-cloro-4-fluorofenil)-2-(tiazol-2-il) -1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (2,75 g, 6 mmol) foi submetido a reação com morfolina-3-carboxamida (0,78 g, 6 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 25, Etapa B, para dar o composto do título como um sólido amarelo (1,37 g, 45%). O composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 508,1 [M+l]\· RMN H1 (400 MHz, DMS0-de) : δ 10,04 (s, 1H) , 8,02 (d, 1H) , 7,91 (d, 1H) , 7,43-7,40 (m, 1H) , 7,39-7,36 (m, 1H) , 7,24-7,17 (m, 1H) , 6,04 (s, 1H) , 4,13-4,05 (m, 1H) , 3,96-3,93 (m, 2H) , 3,89-3,86 (m, 1H) , 3,67-3,41 (m, 4H) , 3,00-2,86 (m, 1H) , 2,79-2,67 (m, 1H) , 2,58- 2,54 (m, 1H) , 1,03 (t, 3H) .
Exemplo 27: 6-((3-carbamoilmorfolina)metil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-(tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo
6-(bromometil-4-(2,4-diclorofenil)-2-(tiazol-2-il)- l,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (2,85 g, 6 mmol) foi submetido a reação com morfolina-3-carboxamida (0,78 g, 6 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 25, Etapa B, para dar o composto do título como um sólido amarelo (1,54 g, 49%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 524,0 [M+l]+; RMN H1 (400 MHz, DMS0-d6) : δ 10,06 (s, 1H) , 8,02 (d, 1H) , 7,91 (d, 1H) , 7,68-7,62 (m, 1H) , 7,58-7,38 (m, 1H) , 7,24-7,20 (m, 1H) , 6,03 (s, 1H) , 4,12-4,05 (m, 1H), 3,95-3,85 (m, 3H), 3,75-3,66 (m, 1H), 3,62-3,57 (m, 1H), 3,55-3,35 (m, 2H), 3,00-2,87 (m, 1H), 2,79- 2,65 (m, 1H), 2,57-2,54 (m, 1H), 1,03 (t, 3H).
Exemplo 28: Ácido (3S) -4-((6-(2-bromo-4-fluorofenil)-5-(etoxicarbonil)- 2- (tiazol-2-il)-3,6-diidropirimidina-4-il)metil)morfolina- 3- carboxílico
Uma mistura de 4-(2-bromo-4-fluorofenil)-6- (bromometil)-2-(tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (7,7 g, 15,3 mmol), ácido (S)-morfolina-3-carboxílico (2 g, 15,3 mmol) e carbonato de potássio (4,23 g, 30,6 mmol) em etanol anidro (154 ml) foi agitada a 25 °C durante 16 horas. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado a vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de silica (DCM/MeOH (V/V) = 25/1) para dar o composto do título como um sólido amarelo (7,26 g, 86%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 553,2 [M+l]+ ; RMN H1 (400 MHz, DMS0-d5) : δ 12,90 (s, 1H) , 9,84 (s, 1H) , 8,04 (d, 1H) , 7,95 (d, 1H) , 7,57-7,55 (m, 1H) , 7,43-7,37 (m, 1H) , 7,23-7,19 (m, 1H) , 6,03 (s, 1H) , 4,30-3,92 (m, 5H) , 3,84-3,82 (m, 1H) , 3,74-3,52 (m, 3H) , 3,11-3,07 (m, 1H) , 2,55-2,39 (m, 1H) , 1,06 (t, 3H) .
Exemplo 29: Ácido (3S) - 4- ((6- (2,4-diclorofenil) -5- (etoxicarbon.il) -2-(tiazol-2-il)-3,6-diidropirimidina-4-il)metil)morfolina-3-carboxilico
6-(bromometil-4-(2,4-diclorofenil)-2-(tiazol-2-il)- 1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (1,6 g, 3,37 mmol) foi submetido a reação com ácido (S)-morfolina-3-carboxílico (0,44 g, 3,37 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 28 para dar o composto do título como um sólido amarelo (1,42 g, 80%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z·. 525,1 [M+l] +; RMN H1 (600 MHz, DMS0-de) : δ 12,90 (s 1, 1H) , 9,84 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,60 (s 1, 1H), 7,41- 7,37 (m, 2H) , 6,06 (s, 1H), 4,28-4,02 (m, 2H), 4,01-3,92 (m, 3H) , 3,84-3,82 (m, 1H) , 3,73-3,71 (m, 1H) , 3,67-3,64 (m, 1H) , 3,62-3,52 (m, 1H) , 3,10-3,07 (m, 1H), 2,54-2,40 (m, 1H), 1,06 (t, 3H).
Exemplo 30:
Acido (3S)-4-{(6-(2-cloro-4-fluorofenil)-5-(etoxicarbonil)- 2- (tiazol-2-il)-3,6-diidropirimidina-4-il)metil)morfolina- 3- carboxílico
6-(bromometil)-4-(2-cloro-4-fluorofenil)-2-(tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (1,55 g, 3,37 mmol) foi submetido a reação com ácido (S)-morfolina- 3-carboxílico (0,44 g, 3,37 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 28 para dar o composto do título como um sólido amarelo (1,48 g, 86%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos. ) m/z·. 509,1 [M+l] + ; RMN H1 (600 MHz, DMS0-dff) : δ 12,91 (s 1, 1H) , 9,85 (s, 1H) , 8,03 (s 1, 1H) , 7,94 (s 1, 1H) , 7,44-7,39 (m, 2H) , 7,18-7,15 (m, 1H) , 6,05 (s, 1H) , 4,27-4,05 (m, 2H), 4,00-3,92 (m, 3H), 3,84-3,83 (m, 1H), 3,75-3,71 (m, 1H) , 3,66-3,64 (m, 1H) , 3,61-3,52 (m, 1H) , 3,09- 3,07 (m, 1H), 2,54-2,39 (m, 1H), 1,06 (t, 3H).
Exemplo 31: Ácido (3S) -4- ((6- (2,4-diclorofenil) -5- (metoxicarbon.il) -2-(tiazol-2-il)-3,6-diidropirimidina-4-il)metil)morfolina-3-carboxilico
6-(bromometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-(tiazol-2-il)- 1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de metilo (1,55 g, 3,37 mmol) foi submetido a reação com ácido (S)-morfolina-3-carboxilico (0,44 g, 3,37 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 28 para dar ο composto do título como um sólido amarelo (1,41 g, 82%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 511,1 [M+l]+; RMN H1 (600 MHz, DMS0-ds) : δ 12,89 (s 1, 1H) , 10,05 (s 1, 1H), 8,02 (s 1, 1H), 7,94 (s 1, 1H), 7,60-7,58 (m, 1H) , 7,43-7,36 (m, 2H) , 6,03 (s, 1H) , 4,19-4,02 (m, 2H) , 3,91-3,86 (m, 2H) , 3,68 (s 1, 2H) , 3,51 (s, 3H) , 3,43 (s 1, 1H), 3,08-3,02 (m, 1H), 2,52-2,44 (m, 1H). Exemplo 32: Ácido (38) -4-((6-(2-cloro-4-fluorofenil)-5- (metoxicarbonil)-2 -(tiazol-2-il)-3,6-diidropirimidina-4-il)metil)morfolina-3-carboxílico
6-(bromometil)-4-(2-cloro-4-fluorofenil)-2-(tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de metilo (1,5 g, 3,37 mmol) foi submetido a reação com ácido (S)-morfolina- 3-carboxilico (0,44 g, 3,37 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 28 para dar ο composto do título como um sólido amarelo (1,33 g, 80%) . 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/zi 495,1 [M+l] +; RMN H1 (600 MHz, DMS0-de) : δ 12,90 (s 1, 1 H) , 9,89 (s 1, 1H), 8,03 (S 1, 1H), 7,94 (s 1, 1H), 7,43-7,37 (m, 2H) , 7,18-7,15 (m, 1H) , 6,04 (s, 1H) , 4,25-4,01 (m, 2H), 3,99-3,90 (m, 1H), 3,85-3,83 (m, 1H), 3,71-3,61 (m, 2H) , 3,51 (s, 3H) , 3,44-3,41 (m, 1H) , 3,09-3,07 (m, 1H), 2,51-2,44 (m, 1H).
Exemplo 33: Ácido (33) -4-((6-(2-bromo-4-fluorofenil)-5- (metoxicarboni1)-2-(tiazol-2-il)-3,6-diidropirimidina-4-il)metil)morfolina-3-carboxílico
4-(2-bromo-4-fluorofenil)-6-(bromometil)-2-(tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de metilo (1,65 g, 3,37 mmol) foi submetido a reação com ácido (S)-morfolina- 3-carboxilico (0,44 g, 3,37 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 28 para dar ο composto do título como um sólido amarelo (1,51 g, 83%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 539,0 [M+l]+; RMN H1 (600 MHz, DMS0-dff) : δ 12,88 (s 1, 1H) , 10,07 (s 1, 1H) , 8,02 (s 1, 1H) , 7,93 (s 1, 1H) , 7,56-7,54 (m, 1H) , 7,40-7,37 (m, 1H) , 7,22-7,19 (m, 1H) , 6,01 (s, 1H), 4,19-4,03 (m, 2H), 3,88-3,82 (m, 2H), 3,68-3,66 (m, 2H) , 3,51 (s, 3H) , 3,44-3,40 (m, 1H) , 3,07-2,99 (m, 1H), 2,42-2,40 (m, 1H).
Exemplo 34: Ácido (2R,3S)-4-((6-(2-bromo-4-fluorofenil)-5- (etoxicarbonil)-2 -(tiazol-2-il)-3,6-diidropirimidina-4-il)metil)-2-metilmorfolina-3-carboxílico
Etapa A: (2J2,3S) -benzil 4-benzil-2-metil-5-oxomorfolina-3-carboxilato
Uma mistura de ácido (2R,3S) -4-benzil-2-metil-5- oxomorfolina-3-carboxílico (1,07 g, 4,25 mmol) (0 composto foi sintetizado de acordo com o procedimento conforme descrito em Helvetica Chimica Acta), 87, 2004), (bromometil)benzeno (0,87 g, 5,1 mmol) e carbonato de potássio (1,16 g, 8,5 mmol) em acetonitrilo (20 ml) foi agitada a 65 °C durante 6 horas. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado a vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (ÉTER DE PETRÓLEO/EtOAc (V/V) = 4/1) para dar o composto do título como óleo incolor (1,23 g, 85%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 340,3 [M+l] +; RMN H1 (600 MHz, CDC13) : δ 7,42-7,18 (m, 10H) , 5,52 (d, 1H) , 5,22 (q, 2H) , 4,33 (q, 2H) , 4,23-4,21 (m, 1H), 3,76-3,74 (m, 2H), 1,23 (d, 3H).
Etapa B: (2J2,3S) -benzil 4-benzil-2-metilmorfolina-3- carboxilato A uma solução de (2R,3S)-benzil 4-benzil-2-metil-5-oxomorfolina-3-carboxilato (15,7 g, 46,1 mmol) em THF (60 ml) foi adicionada uma solução de borano em THF (1 mol/1, 69,2 ml) gota a gota ao longo de um período de 1 hora a -10 °C sob N2. Após o final da adição, a mistura foi aquecida até 25 °C e agitada durante 16 horas e foi depois arrefecida até -10 °C. E à mistura foi adicionado metanol lentamente até a evolução do gás cessar, e depois foi adicionada água (10 ml) . A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo foi dissolvido em Et OAc (150 ml) . A camada orgânica foi lavada com solução aquosa NaOH (2 mol/1, 50 ml x 2) e salmoura (50 ml x 2). A fase orgânica foi concentrada a vácuo para dar o composto do título como óleo incolor (13 g, 86,7%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, iãopos.) m/z: 326,3 [M+l] +; RMN H1 (600 MHz, CDC13) : δ 7,33-7,27 (m, 10H) , 5,22 (s, 2H) , 3,80-3,70 (m, 4H) , 3,27 (d, 1H) , 2,90 (d, 1H), 2,71 (d, 1H), 2,22-2,18 (m, 1H), 1,15 (d, 3H). Etapa C: Ácido (2R,3S) -2-metilmorfolina-3-carboxílico
Uma mistura de (2R,3S)-benzil 4-benzil-2-metilmorfolina-3-carboxilato (10 g, 30,76 mmol) e Pd/C (10%, 1 g) em metanol anidro (100 ml) foi agitada a 25 °C durante 12 horas sob H2. A mistura foi filtrada e ο filtrado foi concentrado a vácuo para dar o composto do título como um sólido branco (3,8 g, 85%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 146,2 [M+l] +; RMN H1 (600 MHz, D20) : δ 4,01-3,98 (m, 1H) , 3,82-3,77 (m, 1H) , 3,76-3,72 (m, 1H) , 3,37 (d, 1H) , 3,27-3,24 (m, 1H), 3,19-3,14 (m, 1H), 1,26 (d, 3H).
Etapa D: Ácido (2U,35)-4-((6-(2-bromo-4-fluorofenil)-5-(etoxicarbonil)-2 -(tiazol-2-il)-3,6-diidropirimidina-4 -il)metil)-2-metilmorfolina-3-carboxílico
Uma mistura de 4-(2-bromo-4-fluorofenil) -6-(bromometil)-2 -(tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (0,96 g, 1,9 mmol), Ácido (2R,3S)-2-metilmorfolina-3-carboxílico (0,28 g, 1,9 mmol) e carbonato de potássio (0,53 g, 3,8 mmol) em etanol anidro (35 ml) foi agitada a 25 °C durante 12 horas sob N2. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado a vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (DCM/MeOH (V/V) = 15/1) para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,48 g, 45%). O composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 567,1 [M+l] +; RMN H1 (400 MHz, DMS0-dff) : δ 13,1 (s 1, 1H) , 9,88 (s, 1H) , 8,03-8,01 (m, 1H) , 7,94-7,92 (m, 1H) , 7,58-7,54 (m, 1H) , 7,41-7,33 (m, 1 H) , 7,24-7,18 (m, 1H) , 6,03 (s, 1H) , 4,18-4,08 (m, 1H) , 4,02-3,93 (m, 2H) , 3,91- 3,70 (m, 2H) , 3,68-3,51 (m, 3H) , 2,98-2,89 (m, 1H) , 2,72-2,47 (m, 1H), 1,26 (s 1, 3H), 1,04 (t, 3H). Exemplo 35: Ácido (2R, 3S) -4-((6-(2-cloro-4-fluorofenil)-5- (etoxicarbonil)-2 -(tiazol-2-il)-3,6-diidropirimidina-4 -il)metil)-2-metilmorfolina-3-carboxílico
6~(bromometil)-4-(2-cloro-4-fluorofenil)-2-(tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (0,87 g, 1,9 mmol) foi submetido a reação com ácido (2R,3S)-2-metilmorfolina-3-carboxilico (0,28 g, 1,9 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 34, Etapa D, para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,6 g, 60%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 523,2 [M+l]+; RMN H1 (400 MHz, DMSO-cU : δ 12,93 (s 1, 1H), 9,86 (s, 1H) , 8,03 (d, 1H) , 7,94 (d, 1H) , 7,45-7,38 (m, 2H) , 7,20-7,16 (m, 1H) , 6,05 (s, 1H) , 4,19-4,09 (m, 1H) , 4,03-3,93 (m, 2H) , 3,90-3,71 (m, 2H) , 3,69-3,50 (m, 3H), 2,99-2,88 (m, 1H), 2,73-2,47 (m, 1H), 1,25 (s 1, 3H), 1,06 (t, 3H).
Exemplo 36: Ácido (2 jR„ 3 S) - 4-((6 - (2,4-diclorof enil) -5- (etoxicarbonil) -2 -(tiazol-2-il)-3,6-diidropirimidina-4-il)metil)-2 -metilmorfolina-3-carboxílico
6-(bromometil-4-(2,4-diclorofenil)-2-(tiazol-2-il)- 1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (0,9 g, 1,9 mmol) foi submetido a reação com ácido (2R,3S)-2-metilmorfolina-3-carboxilico (0,28 g, 1,9 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 34, Etapa D, para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,43 g, 42%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 539,1 [M+l]+; RMN H1 (600 MHz, DMS0-d6-) : δ 12,91 (s 1, 1H) , 9,85 (s, 1H) , 8,04 (d, 1H) , 7,96 (d, 1H) , 7,58-7,55 (m, 1H) , 7,42-7,37 (m, 2H) , 6,06 (s, 1H) , 4,17-4,08 (m, 1H) , 4,02-3,92 (m, 2H) , 3,92-3,71 (m, 2H) , 3,69-3,52 (m, 3H), 2,99-2,89 (m, 1H), 2,71-2,47 (m, 1H), 1,25 (s 1, 3H), 1,06 (t, 3H).
Exemplo 37: Ácido (2R,3S) -4-((6-(2-bromo-4-fluorofenil)-5- (metoxicarbonil)-2 -(tiazol-2-il)-3,6-diidropirimidina-4-il)metil)-2-metilmorfolina-3-carboxílico
4 -(2-bromo-4-fluorofenil)-6-(bromometil)-2 -(tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de metilo (0,93 g, 1,9 mmol) foi submetido a reação com ácido (2i?,3S)-2-metilmorfolina-3-carboxílico (0,28 g, 1,9 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 34 para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,52 g, 49%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 553,1 [M+l] +; RMN H1 (400 MHz, DMSO-ds) : δ 13,0 (s 1, 1H) , 9,87 (s, 1H) , 8,03 (d, 1H) , 7,93 (d, 1H) , 7,57-7,53 (m, 1H) , 7,40-7,32 (m, 1H) , 7,25-7,17 (m, 1H) , 6,04 (s, 1H) , 4,18-4,07 (m, 1H) , 4,02-3,92 (m, 1H) , 3,91-3,85 (m, 1H) , 3,72 (s, 3H) , 3,68-3,50 (m, 3H) , 2,98-2,87 (m, 1H), 2,73-2,47 (m, 1H), 1,27 (s 1, 3H).
Exemplo 38: Ácido (2R,3S)-4-((6-(2-cloro-4-fluorofenil)-5- (metoxicarbonil)-2- (tiazol-2-il)-3,6-diidropirimidina-4-il)metil)-2-metilmorfolina-3-carboxilico
6-(bromometil)-4-(2-cloro-4-fluorofenil)-2-(tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de metilo (0,85 g, 1,9 mmol) foi submetido a reação com ácido (2R,3S)-2-metilmorfolina-3-carboxilico (0,28 g, 1,9 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 34 para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,5 g, 52%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z·. 509,2 [M+l] +; RMN H1 (400 MHz, DMSO-de) : δ 12,94 (s 1, 1H) , 9,87 (s, 1H) , 8,04 (d, 1H) , 7,92 (d, 1H) , 7,46-7,39 (m, 2H) , 7,21-7,15 (m, 1H) , 6,04 (s, 1H) , 4,19-4,08 (m, 1H) , 4,03-3,94 (m, 1H) , 3,89-3,79 (m, 1H) , 3,71 (s, 3H) , 3,69-3,5 (m, 3H) , 2,99-2,87 (m, 1H) , 2,74-2,48 (m, 1H), 1,25 (s 1, 3H).
Exemplo 39: Ácido (2R, 3S) -4-((6- (2,4-diclorofenil) -5- (metoxicarbon.il) - 2-(tiazol-2-il)-3,6-di idropirimidina-4-il)metil)-2-metilmorfolina-3-carboxílico
6-(bromometil)-4 -(2,4-diclorofenil)-2-(tiazol-2-il)- 1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de metilo (0,88 g, 1,9 mmol) foi submetido a reação com ácido {2R,3S)-2-metilmorfolina-3-carboxílico (0,28 g, 1,9 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 34 para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,51 g, 51 %). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pOS.) m/z: 525,1 [M+l]+ ; RMN H1 (400 MHz, DMS0-db-) : δ 12,93 (s 1, 1H) , 9,84 (s, 1H) , 8,04 (d, 1H) , 7,96 (d, 1H) , 7,59-7,56 (m, 1H) , 7,43-7,38 (m, 2H) , 6,05 (s, 1H) , 4,18-4,09 (m, 1H) , 4,03-3,93 (m, 1H) , 3,91-3,80 (m, 1H) , 3,72 (s, 3H) , 3,68-3,51 (m, 3H) , 2,99-2,89 (m, 1H) , 2,69-2,47 (m, 1H), 1,27 (s 1, 3H).
Exemplo 40: 4-(2-bromo-4-fluorofenil)-6-(((3) -3 -(hidroximetil)morfolina)metil)-2 -(tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo
4~(2-bromo-4-fluorofenil)-6-(bromometil)-2-(tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (1 g, 2 mmol) foi submetido a reação com (S)-morfolina-3-ilmetanol (0,24 g, 2 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 25, Etapa B, para dar o composto do título como um sólido amarelo pálido (0,6 g, 55%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 539,2 [M+l]+; RMN H1 (400 MHz, DMS0-dff) : δ 9,86 (s 1, 1H) , 8,04 (d, 1H) , 7,95 (d, 1H) , 7,58-7,56 (m, 1H) , 7,43-7,38 (m, 1H) , 7,25-7,19 (m, 1H) , 6,03 (s, 1H) , 4,83-4,74 (m, 1H), 4,37-4,24 (m, 1H), 4,01-3,89 (m, 3H), 3,82-3,69 (m, 2H) , 3,59-3,38 (m, 4H) , 2,86-2,69 (m, 1H), 2,57- 2,43 (m, 1H), 1,06 (t, 3H).
Exemplo 41: 4-(2-cloro-4-fluorofenil)-6-(((S) -3 -(hidroximetil)morfolina)metil)-2 -(tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato
de etilo 6-(bromometil)-4-(2-cloro-4-fluorofenil)-2-(tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (0,92 g, 2 mmol) foi submetido a reação com (S)-morfolina-3-ilmetanol (0,24 g, 2 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 25, Etapa B, para dar o composto do título como um sólido amarelo pálido (0,6 g, 61%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 495,2 [M+l]+; RMN H1 (400 MHz, DMSO-de) : δ 9,86 (s 1, 1H) , 8,04 (d, 1H) , 7,94 (d, 1H) , 7,46-7,38 (m, 2H) , 7,20-7,16 (m, 1H) , 6,04 (s, 1H) , 4,83-4,74 (m, 1H) , 4,38-4,25 (m, 1H), 4,03-3,88 (m, 3H), 3,83-3,68 (m, 2H), 3,61-3,38 (m, 4H) , 2,87-2,68 (m, 1H) , 2,58-2,43 (m, 1H) , 1,06 (t, 3H).
Exemplo 42: 4-(2,4-diclorofenil)-6- (((S) -3- (hidroximetil)morfolina)metil)-2 -(tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato
de etilo 6-(bromometil-4-(2,4-diclorofenil)-2-(tiazol-2-il)- 1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (0,95 g, 2 mmol) foi submetido a reação com (S)-morfolina-3-ilmetanol (0,24 g, 2 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 25, Etapa B, para dar o composto do título como um sólido amarelo pálido (0,42 g, 41%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pOS.) m/z: 511,2 [M+l] +; RMN H1 (400 MHz, DMSO-d*) : δ 9,85 (s 1, 1H) , 8,03 (d, 1H) , 7,94 (d, 1H) , 7,60-7,58 (m, 1H) , 7,39-7,37 (m, 2H), 6,05 (S, 1H), 4,81 (s 1, 1H), 4,35-4,22 (m, 1H), 3,99-3,92 (m, 3H) , 3,87-3,77 (m, 2H) , 3,59-3,40 (m, 4H), 2,84-2,66 (m, 1H), 2,60-2,56 (m, 1H), 2,48-2,40 (m, 1H), 1,05 (t, 3H).
Exemplo 43: 4-(2-bromo-4-fluorofenil)-6-(((S)3- (hidroximetil)morfolina)metil)-2-(tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de metilo
4-(2-bromo-4-fluorofenil)-6-(bromometil)-2-(tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de metilo (0,98 g, 2 mmol) foi submetido a reação com (S)-morfolina-3-ilmetanol (0,24 g, 2 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 25, Etapa B, para dar o composto do título como um sólido amarelo pálido (0,56 g, 53%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 525,1 [M+l] +; RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6-) : δ 9,87 (s 1, 1H) , 8,04 (d, 1H) , 7,94 (d, 1H) , 7,59-7,56 (m, 1H) , 7,44-7,38 (m, 1H) , 7,25-7,18 (m, 1H) , 6,04 (s, 1H) , 4,83-4,73 (m, 1H), 4,37-4,25 (m, 1H), 4,03-3,89 (m, 1H), 3,83-3,76 (m, 1H) , 3,69 (s, 3H) , 3,59-3,37 (m, 4H) , 2,87-2,69 (m, 1H), 2,57-2,42 (m, 1H).
Exemplo 44: 4- (2-cloro-4-fluorofenil)-6-(((3) -3-(hidroximetil)morfollna)metll)-2 -(tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato
de metilo 6-(bromometil)-4 -(2-cloro-4-fluorofenil)-2 -(tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de metilo (0,89 g, 2 mmol) foi submetido a reação com (S)-morfolina-3-ilmetanol (0,24 g, 2 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 25, Etapa B, para dar o composto do título como um sólido amarelo pálido (0,38 g, 39%) . 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 481,2 [M+l]+; RMN H1 (400 MHz, DMS0-dff) : δ 9,83 (s 1, 1H) , 8,02 (d, 1H) , 7,92 (d, 1H) , 7,48-7,36 (m, 2H) , 7,21-7,16 (m, 1H) , 6,03 (s, 1H) , 4,82-4,74 (m, 1H) , 4,38-4,26 (m, 1H) , 4,05-3,88 (m, 2H) , 3,83-3,75 (m, 1H) , 3,71 (s, 3H) , 3,62-3,35 (m, 4H) , 2,88-2,67 (m, 1H), 2,58-2,44 (m, 1H) .
Exemplo 45: 4- (2,4-diclorofen.il) - 6-(((5)-3- (hidroximetil)morfolina)metil)-2 -(tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de metilo
6-(bromometil-4-(2,4-diclorofenil)-2-(tiazol-2-il)- 1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de metilo (0,92 g, 2 mmol) foi submetido a reação com (S)-morfolina-3-ilmetanol (0,24 g, 2 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 25, Etapa B, para dar o composto do título como um sólido amarelo pálido (0,44 g, 44%) . 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 497,1 [M+l]+; RMN H1 (400 MHz, DMS0-d6-) : δ 9,84 (s 1, 1H) , 8,04 (d, 1H) , 7,92 (d, 1H) , 7,61-7,59 (m, 1H) , 7,38-7,36 (m, 2H) , 6,03 (s, 1H) , 4,81 (s 1, 1H) , 4,35-4,24 (m, 1H), 3,99-3,91 (m, 2H) , 3,87-3,78 (m, 1H) , 3,71 (s, 3H) , 3,58-3,39 (m, 4H) , 2,85-2,66 (m, 1H) , 2,61-2,56 (m, 1H), 2,49-2,41 (m, 1H).
Exemplo 46: Ácido (33) -4-((6-(2-bromo-4-fluorofenil)-5-(etoxicarbonil)-2-(tiazol-2-il)-3,6-diidropirimidina-4-il)metil)-2,2-dimetilmorfolina-3-carboxílico
Etapa A: Ácido (S)-2-(benzilamino)-3-hidroxi-3- metilbutanóico
Uma mistura de ácido (S)-2-amino-3-hidroxi-3-metilbutanóico (18,6 g, 140 mmol), solução aquosa NaOH (2 mol/1, 70 ml) e benzaldeído (14,56 g, 137 mmol) foi agitada a 2 5 °C durante 1 hora e arrefecida até 0 °C.
Posteriormente, foi adicionada à mistura borohidreto de sódio (3 g, 80 mmol), em porções, com a temperatura mantida abaixo de 10 °C. Posteriormente, a mistura foi aquecida até 25 °C e agitada durante outras 12 horas. A camada aquosa foi lavada com DCM (30 ml x 3) e a camada orgânica foi descartada. A camada aquosa foi arrefecida até 5 °C, e ajustada para pH 1-2 com HC1 cone. A mistura foi agitada a 5 °C durante 4 horas e filtrada para dar o composto do título como um sólido branco (18,8 g), 60%). O composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 224,1 [M+l]+; RMN H1 (400 MHz, D20) : δ 7,35 (s, 5H) , 4,24 (q, 2H) , 3,63-3,61 (m, 1H), 1,25-1,23 (m, 6H).
Etapa B: Ácido (S)-4-benzil-2,2-dimetil-5-oxomorfolina-3-carboxílico A uma mistura de ácido (S)-2-(benzilamino)-3-hidroxi- 3-metilbutanóico (22,86 g, 102,4 mmol), tetrahidrofurano (110 ml), carbonato de potássio (42,5 g, 307,2 mmol) e água (70 ml) foi adicionado cloreto de cloroacetilo lentamente (17,8 g, 157,7 mmol) a 0 °C ao longo de um período de 1 hora, e, posteriormente, a mistura foi agitada a 0 °C durante 3 horas. Ã mistura de reação foi adicionada uma solução de hidróxido de sódio (16,4 g, 409,6 mmol) em água (4 0 ml) ao longo de um período de 1 hora. No final da adição, a mistura foi arrefecida até 3 °C-5 °C e a mistura foi agitada a esta temperatura durante 4 horas. Posteriormente, a mistura de reação foi aquecida até à temperatura ambiente e lavada com éter de petróleo (50 ml x 2) . A camada aquosa foi arrefecida até 3 °C negativos e ajustada para pH 2 com HC1 cone. A mistura foi agitada a 6 °C negativos durante 12 horas e posteriormente filtrada. 0 bolo de filtração foi lavado com água para dar o composto do título como um sólido branco (18,6 g, 69%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 264,1 [M+l]+; RMN H1 (600 MHz, DMS0-ds) : δ 12,83 (s 1, 1H) , 7,36- 7,26 (m, 5H) , 5,29 (d, 1H) , 4,32-4,10 (m, 3H) , 3,73 (d, 1H) , 1,21-1,17 (m, 6H).
Etapa C: 4-benzil-2,2-dimetil-5-oxomorfolina-3-carboxilato de (S)-benzil Ácido (S)-4-benzil-2,2-dimetil-5-oxomorfolina-3- carboxílico (11,2 g, 42,5 mmol) foi submetido a reação com brometo de benzilo (8,72 g, 51 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 34, Etapa A, para dar o composto do título como um sólido branco (8,11 g) , 54%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 354,2 [M+l]+; RMN H1 (400 MHz, CDC13) : δ 7,36-7,31 (m, 5H) , 7,30- 7,20 (m, 5H) , 5,60 (d, 1H) , 1H) , 5,26 (q, 2H) , 4,40- 4,37 (m, 1H) , 4,33-4,08 (m, 3H) , 1,24-1,19 (m, 6H) . Etapa D: 4-benzil-2,2-dimetilmorfelina-3-carboxilato de (£)-benzilo 4-benzil-2,2-dimetil- 5-oxomorfolina-3-carboxilato de (S)-benzilo (163 g, 461 mmol) foi submetido a reação com uma solução de borano em THF (1 mol/1, 6 92 ml) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 34, Etapa B, para dar o composto do título como óleo incolor (133 g, 85%) . 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 340,2 [M+l]+; RMN H1 (600 MHz, CDC13) : δ 7,33-7,27 (m, 10H) , 5,25 (s, 2H) , 3,89-3,70 (m, 4H) , 3,24 (d, 1H) , 2,72 (d, 1H), 2,25-2,18 (m, 1H), 1,25-1,17 (m, 6H) .
Etapa E: Ácido (3)-2,2-dimetilmorfolina-3-carboxilico 4-benzil-2,2-dimetilmorfolina-3-carboxilato de (S) -benzilo (10,4 g, 30,8 mmol) foi submetido a reação com H2 por catálise Pd/C (10%, 1 g) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 34, Etapa C, para dar o composto do título como um sólido branco (3,4 g) , 70%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 160,1 [M+l]+; RMN H1 (600 MHz, D20) : δ 4,06-3,98 (m, 1H) , 3,85-3,77 (m, 1H) , 3,76-3,75 (m, 1H) , 3,27-3,26 (m, 1H) , 3,19- 3,13 (m, 1H), 1,26-1,19 (m, 6H).
Etapa F: Ácido (33) -4- ((6- (2-bromo-4-fluorofen.il) -5- (etoxicarbonil)-2-(tiazol-2-il)-3,6-diidropirimidina-4-il)metil)-2, 2-dimetilmorfolina-3-carboxílico
Uma mistura de 4-(2-bromo-4-fluorofenil)-6-(bromometil)-2-(tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (7,7 g, 15,3 mmol), Ácido (S)- 2,2-dimetilmorfolina-3-carboxílico (2,44 g, 15,3 mmol) e carbonato de potássio (4,23 g, 30,6 mmol) em etanol anidro (154 ml) foi agitada a 25 °C durante 16 horas. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado a vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (DCM/MeOH (V/V) = 25/1) para dar o composto do título como um sólido amarelo (5,8 g, 65%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 581,1 [M+l] +; RMN H1 (400 MHz, OMS0-ds) : δ 12,90 (s, 1H) , 9,87 (s, 1H) , 8,06 (d, 1H) , 7,92 (d, 1H) , 7,58-7,55 (m, 1H) , 7,43-7,37 (m, 1H) , 7,25-7,19 (m, 1H) , 6,06 (s, 1H) , 4,20-4,07 (m, 1H) , 4,02-3,93 (m, 2H) , 3,90-3,70 (m, 2H), 3,68-3,49 (m, 3H), 2,69-2,47 (m, 1H), 1,27-1,21 (m, 6H).
Exemplo 47 : Ácido (3S) -4- ( (6- (2-cloro-4-fluorofen.il) -5- (metoxicarbonil)-2 -(tiazol-2-il)-3,5-di idropirimidina-4 -il)metil)-2,2-dimetilmorfolina-3-carboxí1ico
5-(bromometil)-4 -(2-cloro-4-fluorofenil)-2-(tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de metilo (6,8 g, 15,3 mmol) foi submetido a reação com ácido (S)-2,2-dimetilmorfolina-3-carboxílico (2,44 g, 15,3 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 46, Etapa F, para dar o composto do título como um sólido amarelo (4,4 g, 55%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 523,1 [M+l]+; RMN H1 (400 MHz, DMS0-d5) : δ 12, 93 (s, 1H) , 9,83 (s, 1H) , 8,04 (d, 1H) , 7,94 (d, 1H) , 7,59-7,55 (m, 1H) , 7,44-7,37 (m, 1H) , 7,26-7,19 (m, 1H) , 6,05 (s, 1H) , 4,20-4,09 (m, 1H) , 3,95-3,70 (m, 2H) , 3,71 (s, 3H) , 3,68-3,48 (m, 3H) , 2,69-2,49 (m, 1H) , 1,27-1,22 (m, 6H) .
Exemplo 48: Ácido 4-((6-(2-cloro-4-fluorofenil)-5-(etoxicarbonil)-3 - metil-2-(tiazol-2-il)-3,6-diidropirimidina-4-il)metil)morfolina-3-carboxílico
Etapa A: 4-(2-cloro-4-fluorofenil)-1,6-dimetil-2-(tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo
Uma mistura de 4-(2-cloro-4-fluorofenil)-6-metil-2-(tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (2 g, 5,3 mmol), iodometano (0,97 g, 6,84 mmol) e carbonato de potássio (1,47 g, 10,6 mmol) em acetonitrilo (50 ml) foi agitada a 70 °C durante 12 horas e arrefecida até 25 °C. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado a vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (ÉTER DE PETRÓLEO/EtOAc (V/V) = 3/1) para dar o composto do título como um sólido castanho- alaranjado (1,0 g, 48%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 394,0 [M+l]+ ; RMN H1 (400 MHz, CDC13) : δ 7,86 (d, 1H) , 7,54-7,50 (m, 1H) , 7,48 (d, 1H) , 7,09-7,07 (m, 1H) , 6,95-6,90 (m, 1H) , 5,92 (s, 1H) , 4,09 (q, 2H) , 3,54 (s, 3H) , 2,49 (S, 3H), 1,19 (t, 3H).
Etapa B: 6-(bromometil)-4-(2-cloro-4-£luoro£enil)-1-metil- 2-(tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo 4-(2-cloro-4-fluorofenil)-1,6-dimetil-2-(tiazol-2-il)- 1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (0.4 g, 1,02 mmol) foi submetido a reação com NBS (0,2 g, 1,12 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 1, Etapa B, para dar o composto do título como um óleo amarelo (0,19 g, 40%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 472,10 [M+l]+; RMN H1 (400 MHz, CDC13) : δ 7,86 (d, 1H) , 7,54-7,50 (m, 1H) , 7,48 (d, 1H) , 7,09-7,07 (m, 1H) , 6,95-6,90 (m, 1H) , 5,92 (s, 1H) , 4,84 (d, 1H) , 4,60 (d, 1H) , 4,09 (q, 2H), 3,54 (s, 3H), 1,19 (t, 3H).
Etapa C: Ácido 4-((6-(2-cloro-4-fluorofenil)-5- (etoxicarbonil)-3-metil-2-(tiazol-2-il) -3,6-diidropirimidina-4-il)metil)morfolina-3-carboxilico 6-(bromometil)-4 -(2-cloro-4-fluorofenil)-l-metil-2-(tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (0,48 g, 1,02 mmol) foi submetido a reação com ácido morfolina-3-carboxilico (0,4 g, 3,06 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 1, Etapa C, para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,1 g, 20%) . 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 523,2 [M+l] +; RMN H1 (400 MHz, D20) : δ 8,08 (d, 2H) , 7,60-7,56 (m, 1H) , 7,33-7,31 (m, 1H) , 7,12-7,10 (m, 1H) , 6,23 (s, 1H) , 4,38 (d, 1H) , 4,21 (d, 1H) , 4,08-3,80 (m, 6H) , 3,69-3,57 (m, 2H) , 3,41 (s, 3H) , 3,26-3,22 (m, 1H) , 1,10 (t, 3H).
Exemplo 49: 6- (((S) -3-((((S)-2-amino-3- metilbutanoil)oxi)metil)morfolina)metil)-4-(2-bromo-4-fluorofenil)-2-(tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo
A uma solução de 4-(2-bromo-4-fluorofen.il)-6-(( (S)-3-(hidroximetil)morfolina)metil)-2-(tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (1 g) , 1,9 mmol), ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-metilbutanóico (0,83 g) , 3,8 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (23 mg, 0,19 mmol) em DCM (3 0 ml) foi adicionada uma solução de DCC (0,59 g, 2,85 mmol) em DCM (10 ml), gota a gota, ao longo de um período de 15 minutos à ta, e, posteriormente, a mistura foi agitada a ta durante 12 horas. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado a vácuo. 0 resíduo foi dissolvido numa solução de HC1 em EtOAc (6 mol/1, 40 ml), e a mistura foi agitada a 25 °C durante 12 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (200 ml) e água (100 ml) , e a mistura foi ajustada para pH 8-9 com amónia aquosa. A camada orgânica foi seca sobre Na2S04, e a mistura foi filtrada e concentrada a vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (DCM/MeOH (V/V) = 30/1) para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,65 g, 54%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 638,1 [M+l]+; RMN H1 (400 MHz, DMS0-de) : δ 11,22 (s 1, 1H) , 8,82 (s 1, 2H) , 8,12-8,08 (m, 1H) , 7,62-7,55 (m, 1H) , 7,30- 7,26 (m, 1H) , 6,03 (s, 1H) , 4,30-4,21 (m, 3H) , 4,06- 3,94 (m, 3H) , 3,88-3,72 (m, 4H) , 3,68-3,52 (m, 2H) , 2,89-2,74 (m, 2H) , 2,06-1,98 (m, 1H) , 1,08-1,04 (m, 3H), 0,82-0,74 (m, 6H).
Exemplo 50: 6- (((S) -3-((((S)-2-amino-3- metilbutanoil)oxi)metil)morfolina)metil)-4-(2, 4- diclorofenil)-2-{tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo
4~(2,4-diclorofenil)-6-(((S)-3-(hidroximetil)morfolina)metil)-2-(tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (1 g, 1,96 mmol) foi submetido a reação com ácido (5)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-metilbutanóico (0,83 g, 3,8 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 49 para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,43 g, 36%). O composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 610,1 [M+l]+; RMN H1 (400 MHz, DIVISO-d5) : δ 9,85 (s 1, 1H) , 8,74 (s 1, 2H) , 8,05 (S 1, 2H) , 7,61 (s, 1H) , 7,48-7,41 (m, 2H) , 6,04 (s, 1H) , 4,29-4,20 (m, 3H) , 4,07-3,94 (m, 3H) , 3,89-3,72 (m, 4H) , 3,68-3,52 (m, 2H) , 2,89-2,75 (m, 2H), 2,06-1,96 (m, 1H) , 1,08-1,04 (m, 3H) , 0,82-0,74 (m, 6H).
Exemplo 51: 4-((6-(2-bromo-4-fluorofenil)-5-(etoxicarbonil)-2-(tiazol- 2-il)~3» 6“diidropirimidina~4“il)metil)morfolina-3-carboxilato de metilo
4-(2-bromo-4-fluorofenil)-6-(bromometil)-2-(tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (1,1 g, 2,2 mmol) foi submetido a reação com morfolina-3-carboxilato de metilo (0,4 g, 2,2 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 24 para dar ο composto do título como um sólido amarelo (0,62 g, 50%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos. ) m/z: 567,1 [M+1] "'; RMN H1 (400 MHz, DMS0-dff) : δ 9,74 (s, 1H) , 8,03 (d, 1H) , 7,94 (d, 1H) , 7,57-7,54 (m, 1H) , 7,41-7,37 (m, 1H) , 7,24-7,18 (m, 1H) , 6,02 (s, 1H) , 4,32-4,09 (m, 2H), 4,05-4,00 (m, 1H), 3,99-3,92 (m, 2H), 3,83-3,73 (m, 3H) , 3,70 (s, 3H) , 3,65-3,52 (m, 1H) , 3,10-3,04 (m, 1H), 2,58-2,42 (m, 1H), 1,06 (t, 3H).
Exemplo 52: 4-(2-bromo-4-fluorofenil)-6-(((8)-3- (hidroxicarbamoil)morfolina)met±l)-2-(tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo
Uma solução de ácido (3S)-4-((6-(2-bromo-4-fluorofenil)-5-(etoxicarbonil)-2 -(tiazol-2-il)-3,6-diidropirimidina-4-il)metil)morfolina-3-carboxílico (0,74 g, 1,35 mmol) , EDC HC1 (0,31 g, 1,62 mmol) , HOAt (185 mg, 1,36 mmol) e DIPEA (210 mg, 1,62 mmol) em DCM (20 ml) foi agitada a -10 °C durante 30 minutos. Posteriormente, foi adicionada à mistura uma solução de 0-(terc- butildimetilsilil)hidroxilamina (0,2 g, 1,36 mmol) em DCM (2,0 ml), lentamente, a -10 °C. Posteriormente, a mistura foi aquecida até 25 °C e agitada durante 12 horas. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo foi dissolvido numa solução de HC1 em EtOAc (6 mol/1, 10 ml), e, posteriormente, a mistura foi agitada a 25 °C durante 2 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (200 ml) e água (100 ml) , e a mistura foi ajustada para pH 7 com amónia aquosa. A camada orgânica foi seca sobre Na2S04, e concentrada a vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (DCM/MeOH (V/V) = 30/1) para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,05 g, 6,5%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 568,2 [M+l]+; RMN H1 (400 MHz, DMSO-d&) : δ 11,30 (s 1, 1H) , 9,86 (s 1, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,57-7,55 (m, 1H), 7,43-7,37 (m, 1H) , 7,23-7,19 (m, 1H) , 6,02 (s, 1H) , 4,32-4,15 (m, 3H) , 4,10-3,91 (m, 2H) , 3,84-3,82 (m, 1H), 3,74-3,52 (m, 3H), 3,11-3,07 (m, 1H), 2,55-2,39 (m, 1H), 1,05 (t, 3H).
Exemplo 53: 4-(2-bromo-4-fluorofenil)-6-(((S) -3- (metoxicarbamoil)morfolina)metil)-2-(tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo
Uma mistura de ácido (3S)-4-((6-(2-bromo-4-
fluorofenil)-5-(etoxicarbonil)-2-(tiazol-2-il)-3,6-diidropirimidina-4-il)metil)morfolina-3-carboxílico (0,5 g, 0,9 mmol), cloridrato O-metilidroxilamina (0,2 g, 2,25 mmol), EDC-HC1 (1 g, 5,2 mmol), HOAt (1 g, 7,3 mmol) e TEA
(1,45 g, 14,3 mmol) em DCM (30 ml) foi agitada a 0 °C durante 1 hora. Posteriormente, a mistura foi aquecida até 25 °C e agitada durante outras 10 horas. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (DCM/MeOH (V/V) = 30/1) para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,4 g, 76%). O composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 582,0 [M+l]+; RMN H1 (400 MHz, CDC13) : δ 7,98 (d, 1H) , 7,71 (d, 1H) , 7,40-7,33 (m, 2H) , 7,09-7,05 (m, 1H) , 6,18 (s, 1H) , 4,72-4,65 (m, 1H) , 4,55-4,44 (m, 1H) , 4,31-4,21 (m, 2H) , 4,11-4,00 (m, 3H) , 3,94-3,84 (m, 2H) , 3,80 (s, 3H) , 3,56-3,40 (m, 2H) , 3,35-3,27 (m, 1H) , 1,12 (t, 3H) .
Exemplo 54: 4-(2-bromo-4-fluorofenil)-6-(((S)-3-((2- hidroxietil)carbamoil)morfolina)metil)-2-(tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo
Ácido (3S)-4-((6-(2-bromo-4-fluorofenil)-5- (etoxicarbonil)-2-(tiazol-2-il)-3,6-diidropirimidina-4-il)metil)morfolina-3-carboxílico (0,5 g, 0,9 mmol) foi submetido a reação com 2-aminoetanol (72 mg, 1,2 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 53 para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,3 g, 56%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 596,0 [M+l]+; RMN H1 (400 MHz, DMS0-dff) : δ 9,93 (s, 1H) , 8,27 (s 1, 1H) , 8,04 (d, 1H) , 7,92 (d, 1 H) , 7,57-7,54 (m, 1H) , 7,41-7,37 (m, 1H) , 7,24-7,19 (m, 1H) , 5,02 (s, 1H) , 4,73-4,68 (m, 1H) , 4,14-4,00 (m, 2H) , 3,95-3,88 (m, 2H), 3,86-3,71 (m, 2H), 3,68-3,50 (m, 2H), 3,45-3,38 (m, 1H) , 3,33-3,27 (m, 1H) , 3,22-3,14 (m, 2H) , 3,00- 2,81 (m, 1H), 2,48-2,41 (m, 1H), 1,06 (t, 3H).
Exemplo 55: 6- (((S) -3-((2-acetoxietil)carbamoil)morfolina)metil) -4-(2-bromo-4 -fluoro f eni1)-2 -(tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina- 5-carboxilato de etilo
Etapa A: (S) -terc-butil 3-((2- hidroxietil)carbamoil)morfolina-4-carboxilato
Uma mistura de (S)-4-terc-butil 3-metilmorfolina-3,4-dicarboxilato (0,93 g, 3,8 mmol) e 2-aminoetanol (5 g, 81,9 mmol) em metanol (2 ml) foi agitada a 80 °C durante 7 horas sob N2. A mistura foi concentrada a vácuo, diluída com EtOAc (100 ml) e ácido acético acid (5 ml) . A camada orgânica foi lavada com salmoura (80 ml x 6) , seca sobre
Na2S04, e filtrada. 0 filtrado foi concentrado a vácuo para dar o composto do título como um sólido branco (0,8 g, 77%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 175,1 [M+l-100]+; RMN H1 (400 MHz, DMS0-db-) : δ 12,01 (s 1, 1H) , 7,89 (s, 1H) , 4,69 (s 1, 1H) , 4,28-4,12 (m, 2H) , 3,77-3,69 (m, 1H), 3,57-3,51 (m, 2H), 3,40-3,30 (m, 3H), 3,25-3,14 (m, 2H), 1,37 (s, 9H).
Etapa B: Cloridrato de acetato (S)-2-(morfolina-3- carboxamida)etilo A uma solução de 3-((2- hidroxietil)carbamoil)morfolina-4-carboxilato de (S)-terc-butilo (0,33 g, 1,2 mmol) em ácido acético glacial (0,5 ml) foi adicionada uma solução de HC1 em EtOAc (6 mol/1, 15 ml), e, posteriormente, a mistura foi agitada rigorosamente a 25 °C durante 12 horas. A mistura foi concentrada a vácuo para dar o composto do título como um semi-sólido viscoso (0,21 g, 70%). O composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 217,1 [M+l]+; RMN H1 (400 MHz, D20) : δ 4,65 (s 1, 1H) , 4,31-4,18 (m, 2H) , 3,82-3,71 (m, 1H) , 3,60-3,50 (m, 2H) , 3,46-3,35 (m, 3H), 3,23-3,11 (m, 2H), 1,98 (s, 3H).
Etapa C: 6-(((5)-3-((2- acetoxietil)carbamoil)morfollna)metil)-4-(2-bromo-4-fluorofenil)-2 -(tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo 4- (2-bromo-4-fluorofenil)-6-(bromometil)-2-(tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (0,6 g, 1,2 mmol) foi submetido a reação com cloridrato de acetato de (S)-2-(morfolina-3-carboxamida)etilo (0,3 g, 1,2 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 24 para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,2 g, 26%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos. ) m/z·. 638,1 [M+l] +; RMN H1 (400 MHz, DMS0-d5) : δ 9,96 (s, 1H) , 8,41 (d, 1H) , 8,33 (d, 1H) , 7,57-7,54 (m, 1H) , 7,39-7,36 (m, 1H) , 7,25-7,18 (m, 1H) , 6,03 (s, 1H) , 4,13-4,03 (m, 2H) , 4,02-3,90 (m, 2H) , 3,86-3,77 (m, 2H) , 3,74-3,56 (m, 2H) , 3,55-3,50 (m, 1H) , 3,40-3,36 (m, 1H) , 3,31- 3,25 (m, 2H) , 3,00-2,80 (m, 1H) , 2,48-2,31 (m, 2H) , 1,96 (s, 3H), 1,03 (t, 3H).
Exemplo 56: Ácido (35) -4- ( (5-(etoxicarbonil)-6-(5-fluoro-4' - (trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-il)-2-(tiazol-2-il)-3,6-diidropirimidina-4-il)metil)morfolina-3-carboxílico
Etapa A: 5-fluoro-4'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2- carbaldeído
Uma mistura de 2-bromo-4-fluorobenzaldeído (2 g, 9,85 mmol), ácido (4-(trifluorometil)fenil)borónico (2,25 g, 11,82 mmol), acetato de potássio (2,42 g, 24,63 mmol) e Pd(PPh3) 4 (1,14 g, 0,98 mmol) em DMF (4 0 ml) e água (13 ml) foi agitada a 100 °C durante 3 horas sob N2, e foi depois arrefecida até 25 °C. À mistura foi adicionado EtOAc (250 ml) . A camada orgânica foi lavada com salmoura (200 ml x 3) , seca sobre (Na2S04) e filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (ÉTER DE PETRÓLEO/EtOAc (V/V) = 70/1) para dar o composto do título como óleo incolor (2,11 g, 79%). O composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 269,1 [M+l]+; RMN H1 (400 MHz, DMSO-de) : δ 9,81 (s, 1H) , 8,07-8,03 (m, 1H) , 7,88 (dd, 4H) , 7,52-7,47 (m, 1H) , 7,45-7,42 (m, 1H) .
Etapa B: 4-(5-fluoro-4'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2- il)-6-metil-2-(tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo 5-Fluoro-4'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil] -2-carbaldeído (2,11 g, 7,87 mmol) foi submetido a reação com cloridrato de tiazol-2-carboximidamida (1,29 g, 7,87 mmol) e 3-oxobutanoato de etilo (1,23 g, 9,44 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 1, Etapa A, para dar o composto do título como um sólido amarelo (1,22 g, 32%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscõpicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 490,1 [M+l]+ ; RMN H1 (400 MHz, DMS0-de) : δ 9,90 (s, 1H) , 7,99 (d, 1H) , 7,93 (d, 1H) , 7,89 (s, 4H) , 7,46-7,42 (m, 1H) , 7.28- 7,23 (m, 1H) , 7,17-7,14 (m, 1H) , 5,50 (s, 1H) , 3,84 (q, 2H), 2,45 (s, 3H), 0,87 (t, 3H).
Etapa C: 6-(bromometil)-4-(5-fluoro-4'-(trifluorometil)- [1,1'-bifenil]-2-il)-2-(tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina- 5- carboxilato de etilo 4 -(5-fluoro-4'-(trifluoromet i1)-[1,1'-bifenil]-2-il)- 6- metil-2-(tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (5 g, 10,2 mmol) foi submetido a reação com NBS (2,2 g, 12,2 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 1, Etapa B, para dar o composto do título como um sólido amarelo (3,48 g, 60%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 568,1 [M+l] +; RMN H1 (400 MHz, DMS0-dtT) : δ 9,98 (s, 1H) , 7,96 (d, 1H) , 7,90 (d, 1H) , 7,80 (s, 4H) , 7,47-7,41 (m, 1H) , 7.28- 7,21 (m, 1H) , 7,16-7,11 (m, 1H) , 5,58 (s, 1H) , 4,66 (dd, 2H) , 3,94 (q, 2H) , 0,93 (t, 3H) .
Etapa D: Ácido (3S) -4-((5-(etoxicarbonil)-6-(5-fluoro-4'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-il)-2-(tiazol-2-il)-3,6-diidropirimidina-4-il)metil)morfolina-3-carboxílico 6 -(bromometil)-4 -(5-fluoro-4'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-il)-2-(tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (3 g, 5,3 mmol) foi submetido a reação com ácido (S)-morfolina-3-carboxílico (0,69 g, 5,3 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 1, Etapa C, para dar o composto do título como um sólido amarelo (1,64 g, 50%) . 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI : (ESI, ião pos. ) m/z·. 619,3 [M+l]+; RMN Η1 (400 MHz, DMSO-dg) : δ 12,96 (s 1, 1H) , 9,87 (s 1, 1H) , 8,04 (d, 1H) , 7,96 (d, 1H) , 7,89 (s, 4H) , 7,51-7,46 (m, 1H) , 7,25-7,22 (m, 1H) , 7,18-7,15 (m, 1H) , 5,56 (s, 1H) , 4,23-4,10 (m, 1H) , 4,08-4,04 (m, 1H), 4,02-3,96 (m, 1H), 3,88-3,83 (m, 3H), 3,75-3,63 (m, 2H) , 3,57-3,45 (m, 1H) , 3,07-3,04 (m, 1H) , 2,38- 2,36 (m, 1H), 0,90 (t, 3H).
Exemplo 57: Ácido (3S) -4- ((5-(etoxicarbonil)-6-(5-fluoro-3',5' - his(trifluorometil)- El,1'-bifenil]-2-il)-2-(tiazol-2-il)- 3,6-diidropirimidina-4-il)metil)morfolina-3-carboxilico
Etapa A: 5-fluoro-3',5'-bis(trifluorometilHl,1'-bifenil]-2-carbaldeido 2-bromo-4-fluorobenzaldeido (1,53 g, 7,5 mmol) foi submetido a reação com ácido (3,5- bis(trifluorometil)fenil)borónico (2,3 g, 9 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 56, Etapa A, para dar o composto do título como um sólido branco (2,34 g) , 92%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 337,0 [M+l]+; RMN H1 (400 MHz, DMS0-dff) : δ 9,82 (s, 1H) , 8,23 (s, 3H), 8,12-8,08 (m, 1H), 7,58-7,52 (m, 2H).
Etapa B: 4-(5-fluoro-3',5'-bis-(trifluorometil)-[1,1'- bifenil]-2-il)-6-metil-2-(tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo 5-fluoro-3',5'-bis(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2 - carbaldeído (2,34 g, 6,96 mmol) foi submetido a reação com cloridrato de tiazol-2-carboximidamida, (1,14 g, 6,96 mmol) e 3-oxobutanoato de etilo (1,1 g, 8,35 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 1, Etapa A, para dar o composto do título como um solido amarelo (1 g, 26%) . 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 558,1 [M+l] +; 1H RMN (400 MHz, DMS0-dff) : δ 9,97 (s, 1H) , 8,42 (s, 2H) , 8,23 (s, 1H) , 7,99 (d, 1H) , 7,95 (d, 1H) , 7,47- 7.43 (m, 1H) , 7,34-7,29 (m, 2H) , 5,34 (s, 1H) , 3,80 (q, 2H), 2,46 (s, 3H), 0,87 (t, 3H).
Etapa C: 6-(bromometil)-4-(5-fluoro-3', 5' - bis(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-il)-2-(tiazol-2-il) - 1.4- diidropirimidina-5-carboxilato de etilo 4 -(5 -fluoro-3',5'-bis-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]- 2-il)-6-metil-2-(tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (5,69 g, 10,2 mmol) foi submetido a reação com NBS (2,2 g, 12,2 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 1, Etapa B, para dar o composto do título como um sólido amarelo (3,57 g, 55%). O composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z·. 636,0 [M+l] +; RMN H1 (400 MHz, DMS0-de) : δ 9,98 (s, 1H) , 8,43 (s, 2H) , 8,24 (s, 1H) , 7,98 (d, 1H) , 7,96 (d, 1H) , 7,48- 7.44 (m, 1H) , 7,35-7,28 (m, 2H) , 5,40 (s, 1H) , 4,62 (dd, 2H), 3,88 (q, 2H), 0,89 (t, 3H).
Etapa D: Ácido (3S)-4-((5-(etoxicarbonil)-6-(5-fluoro- 3',5'-bis(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-il)-2-(tiazol-2-il)-3,6-diidropirimidina-4-il)metil)mor£olina-3-carboxílico 6-(bromometil)-4-(5-fluoro-3',5'-bis(trifluorometil-bis(trifluorometil Hl,1'-bifenil]-2-il)-2-(tiazol-2-il)- 1.4- diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (3,37 g, 5,3 mmol) foi submetido a reação com ácido (S)-morfolina-3- carboxílico (0,69 g, 5,3 mmol) de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, Etapa C, para dar o composto do título como um sólido amarelo (2,11 g, 58%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscõpicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 687,1 [M+l]+; RMN H1 (400 MHz, DMS0-dff) : δ 9,94 (s 1, 1H), 8,44 (s, 2H) , 8,24 (s, 1H) , 8,04 (d, 1H) , 7,97 (d, 1H) , 7,51- 7,46 (m, 1H) , 7, 37-7,27 (m, 2H) , 5,38 (s, 1H) , 4,26- 4,12 (m, 1H) , 4,05-3,96 (m, 1H) , 3,85-3,76 (m, 3H) , 3,67-3,57 (m, 2H) , 3,50-3,42 (m, 2H) , 3,07-3,03 (m, 1H) , 2,47-2,38 (m, 1H) , 0,89 (t, 3H) .
Exemplo 58: Ácido 2- (4- ((6- (2-bromo-4-fluorofenil) -5- (etoxicarbon.il) -2-(tiazol-2-il)-3,6-diidropirimidina-4-il)metil)morfolina-3 -carboxamida)acético
Etapa Ά: 4-(2-bromo-4-fluorofenil)-6-((3-((-2-etoxi-2- oxoetil)carbamoil)morfolina)metil)-2-(tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo Ácido 4-((6-(2-bromo-4-fluorofenil)-5-(etoxicarbonil)- 2- (tiazol-2-il)-3,6-diidropirimidina-4-il)metil)morfolina- 3- carboxílico (0,5 g, 0,9 mmol) foi submetido a reação com cloridrato 2-aminoacetato de etilo, (0,15 g, 1,1 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 53 para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,27 g, 47%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscõpicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 638,2 [M+l]+; RMN Η1 (400 MHz, CDC13) : δ 7,89-7,84 (m, 1H) , 7,54- 7,46 (m, 1H) , 7,39-7,30 (m, 2H) , 7,07-6,92 (m, 1H) , 6,22 (s, 1H) , 4,45-4,18 (m, 2H) , 4,16-4,03 (m, 6H) , 4,01-3,81 (m, 3H) , 3,78-3,50 (m, 1H) , 3,42-3,36 (m, 1H) , 3,08-2,85 (m, 1H) , 2,75-2,51 (m, 1H) , 1,31-1,23 (m, 3H), 1,17-1,13 (m, 3H).
Etapa B: Ácido 2- (4- ((6- (2-bromo-4-fluorofen.il) -5- (etoxicarbonil)-2 -(tiazol-2-il)-3,6-diidropirimidina-4-il)metil)morfolina-3-carboxamida)acético
Uma mistura de 4-(2-bromo-4-fluorofenil)-6-((3-((-2-etoxi-2-oxoetil)carbamoil)morfolina)metil)-2-(tiazol-2-il) - 1.4- diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (0,2 g, 0,31 mmol) e hidróxido de sódio (0,13 g, 3,1 mmol) em etanol (6 ml) e água (1 ml) foi agitada a 25 °C durante 20 minutos. A solução de reação foi ajustada para pH 6-7 com HC1 conc. e concentrada a vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (DCM/MeOH (V/V) = 25/1) para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,14 g, 74%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 610,0 [M+l] +; RMN H1 (400 MHz, DMSO-d*) : δ 12,41 (s 1, 1H) , 9,94 (s 1, 1H) , 8,60 (S 1, 1H) , 8,04 (d, 1H) , 7,93 (d, 1H) , 7,57-7,54 (m, 1H) , 7,38-7,33 (m, 1H) , 7,25-7,21 (m, 1H) , 5,99 (s, 1H) , 4,16-3,96 (m, 2H) , 3,94-3,84 (m, 2H), 3,82-3,71 (m, 3H), 3,60-3,51 (m, 2H), 3,39-3,35 (m, 2H) , 2,99-2,77 (m, 1H) , 2,46-2,40 (m, 1H) , 1,07- 1,02 (m, 3H).
Exemplo 60: 4-(2-bromo-4-fluorofenil)-6-(((S) -3 - (metoxi(metil)carbamoil)morfolina)metil)-2-(tiazol-2-il)- 1.4- diidropirimidina-5-carboxilato de etilo
Ácido (3S)-4-((6-(2-bromo-4-fluorofenil)-5- (etoxicarbonil)-2 -(tiazol-2-il)-3,6-diidropirimidina-4-il)metil)morfolina-3-carboxílico (4 g, 7,2 mmol) foi submetido a reação com cloridrato de N, 0-dimetilidroxilamina (0,84 g, 8,64 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 53 para dar o composto do título como um sólido amarelo (1,5 g, 35%) . 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscõpicos: MS-ESI: (ESI, iãopos.) m/z: 596,0 [M+l]+; RMN H1 (400 MHz, DMS0-d5) : δ 9,93 (s 1, 1H) , 8,04 (d, 1H) , 7,95 (d, 1H) , 7,58-7,55 (m, 1H) , 7,43-7,38 (m, 1H) , 7,26-7,20 (m, 1H) , 6,02 (s, 1H) , 4,20-4,05 (m, 1H) , 3,98-3,88 (m, 4H) , 3,82-3,79 (m, 1H) , 3,76 (s, 3H) , 3,70-3,56 (m, 3H) , 3,25-3,15 (m, 1H) , 3,13 (s, 3H), 2,65-2,58 (m, 1H), 1,07 (t, 3H).
Exemplo 61: Ácido (35)-4-((6-(2-bromo-4-fluorofenil)-5-(etoxicarbonil)-2-(4-(2-metoxi-2-oxoetil(tiazol-2-il)-3,6-diidropirimidina-4-il)metil)morfolina-3-carboxílico
Etapa A: 2-(2-cinotiazol-4-il)acetato de etilo A uma mistura de terc-butil nitrito (10 ml, 80 mmol) e GuCN (7,28 g, 80 mmol) em acetonitrilo anidro (30 ml) foi adicionada uma solução de 2-(2-aminotiazol-4-il)acetato de etilo (7,5 g, 40 mmol) em acetonitrilo anidro (20 ml), gota a gota, ao longo de um período de 1 hora a 50 °C, e a mistura foi depois agitada a esta temperatura durante 2,5 horas. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (ÉTER DE PETRÓLEO/EtOAc (V/V) = 25/1) para dar o composto do título como líquido amarelado (2 g, 25%). O composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: RMN H1 (400 MHz, DMSO-dJ : δ 4,01 (q, 2H) , 3,72 (s, 2H), 1,16 (t, 3H).
Etapa B: Cloridrato 2-(2-carbamimidoiltiazol-4-il)acetato de metilo, cloridrato
Uma mistura de 2-(2-cianotiazol-4-il)acetato de etilo (2,17 g, 11 mmol), metilato de sódio (0,84 g, 15,5 mmol) e cloreto de amónio (0,88 g, 16,5 mmol) em metanol anidro (50 ml) foi agitada a 25 °C durante 24 horas sob N2. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado a vácuo. Posteriormente, foi adicionada ao resíduo acetona (12 ml) . A mistura foi agitada durante 3 h e filtrada. 0 bolo de filtração foi lavado com um pouco de acetona para dar o composto do título como um sólido amarelado (1,63 g, 63%) . 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI : (ESI, ião pos.) m/z: 200,1 [M+l]+; RMN H1 (400 MHz, D20) : δ 6,76 (s, 1H) , 3,77 (s, 3H) , 3,68 (S, 2H).
Etapa C: 4-(2-bromo-4-fluorofenil)-2-(4-(2-metoxi-2- oxoetil)tiazol-2-il)-6-metil-1,4-di idropirimidina- 5 -carboxilato de etilo
Cloridrato de 2-(2-carbamimidoiltiazol-4-il)acetato de metilo, (2,35 g, 10 mmol) foi submetido a reação com 2-bromo-4 -fluorobenzalde ido (2,03 g, 10 mmol) e 3- oxobutanoato de etilo (1,56 g, 12 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 1, Etapa A, para dar o composto do título como um sólido amarelo (2,48 g, 50%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI : (ESI, ião pos.) m/z·. 496,2 [M+l] +; RMN H1 (400 MHz, DMS0-ds) : δ 9,84 (s 1, 1H) , 7,77 (s, 1H) , 7,55-7,20 (m, 3H) , 5,89 (s, 1H) , 3,92 (q, 2H) , 3,90 (S, 2H) , 3,62 (s, 3H) , 2,47 (s, 3H) , 1,03 (t, 3H) .
Etapa D: 4-(2-bromo-4-fluorofenil)-6-(bromometil)-2-(4-(2-metoxi-2-oxoetil) tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5- carboxilato de etilo 4-(2-bromo-4-fluorofenil)-2-(4-(2-metoxi-2-oxoetil)tiazol-2-il)-6-metil-l,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (1 g, 2 mmol) foi submetido a reação com NBS (0,39 g, 2,2 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 1, Etapa B, para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,81 g, 70%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos. ) m/z·. 574,1 [M+l]+; RMN H1 (400 MHz, DMSO-ds) : δ 9,88 (s 1, 1H) , 7,78 (s, 1H) , 7,56-7,23 (m, 3H) , 6,01 (s, 1H) , 4,68 (dd, 2H) , 3,98 (q, 2H) , 3,91 (s, 2H) , 3,62 (s, 3H) , 1,06 (t, 3H) .
Etapa E: Ácido (3S) -4- ((6- (2-bromo-4-fluorofen.il) -5- (etoxicarbonil)-2-(4-(2-metoxi-2-oxoetil(tiazol-2-il)-3,6-diidropirimidina-4-il)metil)morfolina-3-carboxílico 4-(2-bromo-4-fluorofenil)-6-(bromometil) -2-(4-(2-metoxi-2-oxoet i1) tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5 - carboxilato de etilo (1,15 g, 2 mmol) foi submetido a reação com ácido (S)-morfolina-3-carboxílico (0,39 g, 3 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 1, Etapa C, para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,75 g, 60%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 625,0 [M+l]+; RMN H1 (400 MHz, DMS0-ds) : δ 9, 93 (s 1, 1H) , 7,72 (s, 1H), 7,56-7,54 (m, 1H), 7,43-7,37 (m, 1H), 7,21-7,17 (m, 1H) , 6,02 (s 1, 1H) , 4,37-4,09 (m, 2H) , 4,06-3,94 (m, 3H) , 3,91 (s, 2H) , 3,83-3,74 (m, 2H) , 3,65 (s, 3H), 3,55-3,49 (m, 2H), 3,11-3,08 (m, 1H), 2,50-2,34 (m, 1H), 1,06 (t, 3H).
Exemplo 62: Ácido (3S)-4-((6-(2-bromo-4-fluorofenil)-5-(etoxicarbonil)-2 -(4-(2 -(metilamina)-2-oxoetil(tiazol-2-il)-3,6-diidropirimidina-4-il)metil)morfolina-3-carboxílico
Etapa A: Ácido 2-(2-(4-(2-bromo-4-fluorofenil)-5- (etoxicarbonil)-6-metil-1,4-diidropirimidina-2-il)tiazol-4-il)acético 4-(2-bromo-4-fluorofenil)-2-(4-(2-metoxi-2-oxoetil)tiazol-2-il)-6-metil-l,4-diidropirimidina-5- carboxilato de etilo (1 g, 2 mmol) foi submetido a reação com hidróxido de sódio (0,24 g, 6 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 58, Etapa B, para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,87 g, 90%), 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 482,0 [M+l]+; RMN H1 (400 MHz, DMS0-d5) : δ 9,87 (s 1, 1H) , 7,79 (s, 1H) , 7,53-7,21 (m, 3H) , 5,99 (s, 1H) , 4,01 (q, 2H) , 3,92 (s, 2H), 2,49 (s, 3H), 1,08 (t, 3H).
Etapa B: 4-(2-bramo-4-fluorofenil)-6-metil-2-(4-(2- (metilamina)-2-oxoetil)tiazol-2-il)-1,4-di idropirimidina-5-carboxilato de etilo
Uma solução de ácido 2-(2-(4-(2-bromo-4-fluorofenil)- 5-(etoxicarbonil)-6-metil-l,4-diidropirimidina-2-il)tiazol-4-il)acético (3 g, 6,2 mmol), EDC-HC1 (1,55 g, 8,06 mmol), HOAt (0,84 g, 6,2 mmol) e DIPEA (1,6 g, 12,4 mmol) em DMF (60 ml) foi arrefecida até 10 °C e depois agitada a -10 °C durante 30 minutos. Posteriormente, cloridrato de metanamina (0,63 g, 9,3 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante outra 1 hora. A mistura foi aquecida até 50 °C e agitada durante 4 horas. A solução de reação foi diluída com EtOAc (150 ml) , e lavada com salmoura (100 ml x 6) . A camada orgânica foi seca sobre Na2S04, e
concentrada a vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (ÉTER DE PETRÓLEO/EtOAc (V/V) = 3/1) para dar o composto do título como um sólido amarelo (1,2 g, 39%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 496,2 [M+l]+; RMN H1 (400 MHz, DMS0-ds) : δ 9,84 (s 1, 1H) , 7,77 (s, 1H) , 7,55-7,20 (m, 3H) , 5,89 (s, 1H) , 3,92 (q, 2H) , 3,90 (s, 2H) , 3,51 (s, 3H) , 2,44 (s, 3H) , 1,08 (t, 3H) .
Etapa C: 4-(2-bromo-4-fluorofenil)-6-(bromometil)-2-(4-(2- (metilamina)-2-oxoetil) tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina- 5-carboxilato de etilo 4-(2-bromo-4-fluorofenil)-6-metil-2-(4-(2-metilamina)- 2-oxoetil)tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (1 g, 2 mmol) foi submetido a reação com NBS (0,39 g, 2,2 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 1, Etapa B, para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,63 g, 55%) . 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 573,0 [M+l] +; RMN H1 (400 MHz, DMS0-dff) : δ 9,83 (s 1, 1H) , 7,79 (s, 1H) , 7,56-7,21 (m, 3H) , 6,04 (s, 1H) , 4,65 (dd, 2H) , 3,99 (q, 2H) , 3,90 (s, 2H) , 3,52 (s, 3H) , 1,07 (t, 3H) .
Etapa D: Ácido (3S)-4-((6-(2-bromo-4-fluorofenil)-5- (etoxicarbonil)-2 -(4-(2 -(metilamina)-2-oxoetil)tiazol-2-il)-3,6-diidropirimidina-4-il)metil)morfolina-3-carboxílico 4 -(2-bromo-4-fluorofenil)-6-(bromometil)-2-(4-(2 -(metilamina)-2-oxoetil) tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina- 5-carboxilato de etilo (1,15 g, 2 mmol) foi submetido a reação com ácido (S)-morfolina-3-carboxílico (0,39 g, 3 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 1, Etapa C, para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,66 g, 53%) . O composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 624,1 [M+l]+ ; RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) : δ 12,86 (s 1, 1H) , 9,93 (s 1, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,56-7,47 (m, 1H), 7,43-7,35 (m, 1H) , 7,21-7,15 (m, 1H) , 6,02 (s, 1H) , 4,37-4,11 (m, 2H) , 4,06-3,96 (m, 3H) , 3,91 (s, 2H) , 3,85-3,74 (m, 2H) , 3,56 (s, 3H) , 3,54-3,45 (m, 2H) , 3,11-3,08 (m, 1H), 2,50-2,38 (m, 1H), 1,06 (t, 3H).
Exemplo 63: Ácido 4-((6-(2-bromo-4-fluorofeni1)-5-(etoxicarbonil)-2-(4-(2-(isopropilamina)-2-oxoetil)tiazol-2-il)-3,6- diidropirimidina-4-il)metil)morfolina-3-carboxílico
Etapa A: 4-(2-bromo-4-fluorofenil)-2-(4-(2- (isopropilamina)-2-oxoetil)tiazol-2-il)-6-metil-l,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo Ácido 2- (2- (4- (2-bromo-4-fluorofen.il) -5- (etoxicarbonil)-6-metil-l,4-diidropirimidina-2-il)tiazol-4-il) acético (3 g, 6,2 mmol) foi submetido a reação com isopropilamina (0,55 g, 9,3 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 62, Etapa B, para dar o composto do título como um sólido amarelo (1,46 g, 45%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 523,1 [M+l]+; RMN H1 (400 MHz, DMS0-de) : δ 9,88 (s 1, 1H) , 7,75 (s, 1H) , 7,51-7,20 (m, 3H) , 5,92 (s, 1H) , 4,01 (q, 2H) , 3,90 (s, 2H) , 3,86-3,82 (m, 1H) , 2,49 (s, 3H) , 1,08 (t, 3H), 0,97-0,89 (m, 6H).
Etapa B: 4-(2-bromo-4-fluorofenil)-6-(bromometil)-2-(4-(2- (isopropilamina)-2-oxoetil) tiazol-2-il)-1,4- diidropirimidina-5-carboxilato de etilo 4 -(2-bromo-4-fluorofenil)-2-(4 -(2 -(i sopropilamina)-2 -oxoetil)tiazol-2-il)-6-metil-l,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (1,05 g, 2 mmol) foi submetido a reação com NBS (0,39 g, 2,2 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 1, Etapa B, para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,6 g, 50%) . 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 601,0 [M+l] +; RMN H1 (400 MHz, DMS0-dé) : δ 9,88 (s 1, 1H) , 7,76 (s, 1H) , 7,51-7,24 (m, 3H) , 6,01 (s, 1H) , 4,68-4,57 (m, 2H) , 4,06 (q, 2H) , 3,94 (s, 2H) , 3,85-3,80 (m, 1H) , 1,05 (t, 3H), 0,97-0,84 (m, 6H).
Etapa C: Ácido 4- ((6- (2-bromo-4-fluorofen.il) -5- (etoxicarbonil)-2 -(4-(2 -(isopropilamina)-2-oxoetil)tiazol- 2-il)-3,6-diidropirimidina-4-il)metil)morfolina-3” carboxilico 4-(2-bromo-4-fluorofenil)-6-(bromometil)-2-(4-(2-(isopropilamina)-2-oxoetil) tiazol-2-il)-1,4- diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (1,2 g, 2 mmol) foi submetido a reação com ácido morfolina-3-carboxilico (0,39 g, 3 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 1, Etapa C, para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,64 g, 49%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 652,2 [M+l]+ ; RMN H1 (400 MHz, DMSO-ds) : δ 12,83 (s 1, 1H) , 9,96 (s 1, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,56-7,46 (m, 1H), 7,45-7,35 (m, 1H) , 7,21-7,15 (m, 1H) , 6,05 (s, 1H) , 4,38-4,12 (m, 2H) , 4,09-3,94 (m, 3H) , 3,93 (s, 2H) , 3,89-3,75 (m, 3H), 3,50-3,45 (m, 2H), 3,12-3,08 (m, 1H), 2,53-2,38 (m, 1H), 1,06 (t, 3H), 0,95-0,83 (m, 6H).
Exemplo 64: 4-(2-bromo-4-fluorofenil)-6-((2 -((2- hidroxietil)carbamoil)morfolina)metil)-2-(tiazol-2-il) -1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo
Ácido 4-((6-(2-bromo-4-fluorofenil)-5-(etoxicarbonil)- 2-(tiazol-2-il)-3,6-diidropirimidina-4-il)metil)morfolina- 2-carboxílico (0,5 g, 0,9 mmol) foi submetido a reação com 2 - aminoe t anol (72 mg, 1,2 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 53 para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,32 g, 60%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 596,1 [M+l]+; RMN H1 (400 MHz, DMS0-dá) : δ 9,63 (s, 1H) , 8,01 (d, 1H) , 7,95 (d, 1H) , 7,59-7,56 (m, 1H) , 7,42-7,38 (m, 1H) , 7,25-7,19 (m, 1H) , 6,03 (s, 1H) , 4,72-4,68 (m, 1H), 4,03-3,92 (m, 5H), 3,71-3,61 (m, 1H), 3,43-3,39 (m, 2H) , 3,17-3,14 (m, 2H) , 2,99-2,81 (m, 1H) , 2,67- 2,39 (m, 1H), 2,34-2,21 (m, 2H), 1,05 (t, 3H).
Exemplo 65: Ácido 2-(4-((6-(2-bromo-4-fluorofenil)-5-(etoxicarbonil)-2-(tiazol-2-il)-3,6-diidropirimidina-4-il)metil)morfolina-2 -carboxamida)acético
Etapa A: 4-(2-bromo-4-fluorofenil)-6-((2-((-2-etoxi-2- oxoetil)carbamoil)morfolina)metil)-2 -(tiazol-2-il)-1,4- diidropirimidina-5-carboxilato de etilo Ácido 4- ( (6- (2-bromo-4-fluorofen.il) -5- (etoxicarbonil) - 2-(tiazol-2-il)-3,6-diidropirimidina-4-il)metil)morfolina- 2-carboxilico (0,8 g, 1,45 mmol) foi submetido a reação com cloridrato 2-aminoacetato de etilo, (0,31 g, 2,17 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 53 para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,76 g, 82%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 638,2 [M+l]+ ; RMN H1 (400 MHz, DMS0-dff) : δ 9,62 (s 1, 1H) , 8,19 (s 1, 1H) , 8,02 (d, 1H) , 7,95 (d, 1H) , 7,59 (dd, 1H) , 7.42- 7,39 (m, 1H) , 7,25-7,19 (m, 1H) , 6,04 (s, 1H) , 4,12-4,07 (m, 2H) , 4,06-4,03 (m, 1H) , 4,02-3,99 (m, 2H) , 3,98-3,89 (m, 3H) , 3,83 (t, 2H) , 3,73-3,64 (m, 1H), 3,17-2,97 (m, 1H), 2,86-2,69 (m, 1H), 2,46-2,22 (m, 2H), 1,21-1,16 (m, 3H), 1,06 (t, 3H).
Etapa B: Ácido 2- (4- ((6- (2-bromo-4-fluorofen.il) -5- (etoxicarbonil)-2 -(tiazol-2-il)-3,6-diidropirimidina-4-il)metil)morfolina-2-carboxamida)acético 4-(2-bromo-4-fluorofenil)-6-((2-((-2-etoxi-2-oxoetil)carbamoil)morfolina)metil)-2-(tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (0,5 g, 0,8 mmol) foi submetido a reação com hidróxido de sódio (0,32 g, 8 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 58, Etapa B, para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,43 g, 88%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 610,2 [M+l]+; RMN H1 (400 MHz, DMS0-dff) : δ 12,27 (s 1, 1H) , 9,63 (s, 1H) , 8,01 (d, 1H) , 7,95 (d, 1H) , 7,58-7,56 (m, 1H) , 7.42- 7,39 (m, 1H) , 7,25-7,20 (m, 1H) , 6,04 (s, 1H) , 4,06-3,89 (m, 6H), 3,77-3,64 (m, 3H), 3,17-2,98 (m, 1 H) , 2,86-2,69 (m, 1 H) , 2,46-2,22 (m, 2H) , 1,06 (t, 3H) .
Exemplo 66 : 4-(2-bromo-4-fluorofenil)-6-(((S)-2-(hidroximetil)morfolina)metil)-2 -(tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo
4-(2-bromo-4-fluorofenil)-6-(bromometil)-2-(tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (1 g, 2 mmol) foi submetido a reação com cloridrato (S)-morfolina-2-ilmetanol, (0,34 g, 2,2 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 25, Etapa B, para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,25 g, 23%). 0 composto foi earaeterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 539,1 [M+l]+; RMN H1 (400 MHz, CDC13) : δ 9,66 (d, 1H) , 8,01 (d, 1H) , 7,94 (d, 1H) , 7,56-7,48 (m, 1H) , 7,40-7,32 (m, 1H) , 7,20-7,13 (m, 1H), 6,02 (s, 1H), 3,98-3,34 (m, 7H) , 2,95-2,62 (m, 4H), 2,45-2,00 (m, 2H), 1,05 (t, 3H). Exemplo 67:
Etapa A: 2-((4-benzilmorfolina-3-il)metil)malonato de dietilo
Malonato de dietilo (1,78 g, 11,1 mmol) , DMF (25 ml), hidróxido de sódio (0,22 g, 5,55 mmol) e 4-benzil-3-(bromometil)morfolina (1 g, 3,7 mmol) (0 composto foi sintetizado de acordo com o procedimento conforme descrito em Helvetica Chimica Acta), 87, 2004) foram adicionados, à vez, a um balão seco. A mistura foi agitada a 80 °C durante 4 horas sob N2, e arrefecida até 25 °C. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (200 ml) . A camada orgânica foi lavada com salmoura (100 ml x 6) e seca sobre Na2S04 anidro. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (ÉTER DE PETRÓLEO/EtOAc (V/V) = 15/1) para dar o composto do título como óleo incolor (1,15 g, 89%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 350,3 [M+l]+; RMN H1 (400 MHz, CDC13) : δ 7,35-7,24 (m, 5H) , 4,20- 4,15 (m, 4H) , 4,04 (d, 1H) , 3,81-3,79 (m, 1H) , 3,70- 3,68 (m, 1H) , 3,60-3,54 (m, 2H) , 3,46-3,43 (m, 1H) , 3.35 (d, 1H) , 2,74-2,71 (m, 1H) , 2,51 (s 1, 1H) , 2,39- 2.35 (m, 1H) , 2,26 (m, 1H) , 2,20-2,15 (m, 1H) , 1,29- 1,25 (m, 6H).
Etapa B: 2- (morfolina-3-ilxnetil)xnalonato de dietilo 2-((4-benzilmorfolina-3-il)metil)malonato de dietilo (1 g, 2,86 mmol) foi submetido a reação com Pd/C (10%, 0,1 g) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 34, Etapa C, para dar o composto do título como óleo incolor (0,66 g, 89%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 260,2 [M+l] +; RMN H1 (400 MHz, DMS0-de) : δ 4,17-4,06 (m, 4H) , 4,01- 3,66 (m, 2H) , 3,55-3,42 (m, 2H) , 3,31-3,15 (m, 1H) , 3,08-2,87 (m, 2H) , 2,54-2,50 (m, 1H) , 2,47-2,23 (m, 1H), 1,86-1,69 (m, 1H), 1,23-1,16 (m, 6H).
Etapa C: 2-(4-((6-(2-bromo-4-fluoro£enil)-5- (etoxicarbonil)-2 -(tiazol-2-il)-3,6 -diidropirimidina-4-il)metil)morfolina-3-il)metil)malonato de dietilo 4-(2-bromo-4-fluorofenil)-6-(bromometil)-2-(tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (0,77 g, 1,53 mmol) foi submetido a reação com 2-(morfolina-3-ilmetil)malonato de dietilo (0,4 g, 1,53 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 24 para dar o composto do título como um sólido amarelo pálido (0,32 g, 47%) . 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 681,1 [M+l]+; RMN H1 (400 MHz, DMS0-d6) : δ 9,67 (s 1, 1H) , 8,01 (d, 1H) , 7,95 (d, 1H) , 7,58-7,56 (m, 1H) , 7,42-7,37 (m, 1H) , 7,24-7,18 (m, 1H) , 6,04 (m, 1H) , 4,25-4,04 (m, 5H), 4,02-3,89 (m, 4H), 3,72-3,60 (m, 4H), 2,96-2,62 (m, 5H), 1,17-1,04 (m, 9H).
Etapa D: Ácido 2-((4-((6-(2-bromo-4-fluorofenil)-5- (etoxicarbonil)-2 -(tiazol-2-il)-3,6-diidropirimidina-4-il) metil)morfolina-3-il)metil)-3-etoxi-3-oxopropanõico 2 -(4 -((6 -(2-bromo-4-fluorofenil)-5-(etoxicarboni1)-2 -(tiazol-2-il)-3,6-diidropirimidina-4-il)metil)morfolina-3-il)metil)malonato de dietilo (0,3 g, 0,44 mmol), etanol anidro (6 ml) e uma solução de hidróxido de sódio (17,6 mg, 0,44 mmol) em água (1 ml) foram adicionados, à vez, a um balão seco, e, posteriormente, a mistura foi agitada a 25 °C durante 4 horas. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (DCM/MeOH (V/V) = 25/1) para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,22 g, 75%). O composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 653,1 [M+l] +; RMN H1 (400 MHz, DMSO-de) : δ 13,03 (s 1, 1H) , 9,72 (s 1, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,58-7,55 (m, 1H), 7,41-7,38 (m, 1H) , 7,25-7,21 (m, 1H) , 6,02 (s, 1H) , 4,23-4,10 (m, 2H) , 4,04-3,87 (m, 5H) , 3,75-3,59 (m, 3H), 2,97-2,90 (m, 1H), 2,81-2,66 (m, 3H), 2,60 (s 1, 1H) , 1,18-1,04 (m, 6H) .
Exemplo 68: 4-(2-bromo-4-fluorofenil)-6-((3-(3-hidroxi-2-(hidroximetil)propil)morfolina)metil)-2-(tiazol-2- il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo
Etapa A: 2-((4-benzilmorfolina-3-il)metil)propano-1,3-diol
LiAlH4 (0,35 g, 9,32 mmol) num balão seco foi arrefecido até 0 °C, e depois foi adicionado THF anidro (15 ml) . A mistura foi agitada rigorosamente e uma solução de 2-((4-benzilmorfolina-3-il)metil)malonato de dietilo (0,93 g, 2,66 mmol) em THF anidro (5 ml) foi adicionada, e depois a mistura foi agitada a 70 °C durante 6 horas e arrefecida até 30 °C. À mistura de reação foi adicionada água (0,5 ml), solução aquosa de hidróxido de sódio (10%, 0,5 ml) e água (3 ml), à vez, e, posteriormente, a mistura foi agitada a 25 °C durante 10 minutos e filtrada. 0 filtrado foi concentrado a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatograf ia de coluna de gel de sílica (ÉTER DE PETRÓLEO/EtOAc (V/V) = 3/1) para dar o composto do título como óleo incolor (0,38 g, 54%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/zi 266,3 [M+l]+; RMN H1 (400 MHz, CDC13) : δ 7,33-7,29 (m, 5H) , 4,25 (d, 1H) , 3,85-3,83 (m, 1H) , 3,76-3,59 (m, 7H) , 3,33 (d, 1H) , 2,77-2,74 (m, 1H) , 2,66 (s 1, 1H), 2,31-2,27 (m, 1H) , 1,93-1,89 (m, 1H) , 1,84-1,80 (m, 1H) , 1,74-1,69 (m, 2H).
Etapa B: 2-(morfolina-3-ilmetil)propano-1,3-diol 2-((4-benzilmorfolina-3-il)metil)propano-1,3-diol (0,18 g, 0,68 mmol) foi submetido a reação com Pd/C (10%, 25 mg) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 34, Etapa C, para dar o composto do título como óleo incolor (0,1 g, 83%). O composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 176,3 [M+l] f; RMN H1 (400 MHz, CH3OH-d4) : δ 4,38-4,18 (m, 1H) , 4,14- 3,91 (m, 2H) , 3,74-3,57 (m, 5H) , 3,55-3,50 (m, 1H) , 3,45-3,36 (m, 2H), 3,25 (s 1, 1H), 3,13-3,07 (m, 1H), 2,99-2,83 (m, 1H) , 2,17-2,14 (m, 1H) , 1,77-1,61 (m, 2H) .
Etapa C: 4-(2-bromo-4-fluorofenil)-6-((3-(3-hidroxi-2- (hidroximetil)propil)morfolina)metil)-2-(tiazol-2-il)-1,4- diidropirimidina-5-carboxilato de etilo 4-(2-bromo-4-fluorofenil)-6-(bromometil)-2-(tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (0,34 g, 0,68 mmol) foi submetido a reação com 2-(morfolina-3-ilmetil)propano-1,3-diol (0,12 g, 0,68 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 25, Etapa B, para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,18 g, 44%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 597,2 [M+l] +; RMN H1 (400 MHz, DMS0-de) : δ 9,86 (s 1, 1H) , 8,03 (d, 1H) , 7,95 (d, 1H) , 7,58-7,55 (m, 1H) , 7,39-7,36 (m, 1H) , 7,23-7,17 (m, 1H) , 6,02 (s, 1H) , 4,45-4,36 (m, 2H) , 4,20-4,13 (m, 1H) , 3,99 (q, 2H) , 3,89-3,79 (m, 2H), 3,75-3,68 (m, 1H), 3,64-3,57 (m, 1H), 3,46-3,35 (m, 3H) , 3,26-3,21 (m, 1H) , 2,82-2,62 (m, 2H) , 1,54- 1,30 (m, 3H), 1,07 (t, 3H).
Exemplo 69: Ácido 4-{(6-(2-bromo-4-fluorofeni1)-5-(etoxicarbonil)-2-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-3, 6-diidropirimidina-4- il)metil)morfolina-3-carboxílico
Etapa A: 5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-carbonitrilo 5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-amina (11,5 g, 100 mmol) foi submetido a reação com CuCN (10,75 g, 120 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 61, Etapa A, para dar o composto do título como um sólido branco (1,6 g) , 13%) . 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 126,2 [M+l] +; RMN H1 (400 MHz, CDC13) : δ 2, 94 (s, 3H) .
Etapa B: Cloridrato 5-metil-l,3,4-tiadiazol-2- carboximidamida 5-metil-l,3,4 -tiadiazol-2-carbonitrilo (1,25 g, 10 mmol) foi submetido a reação com metóxido de sódio (0,54 g, 10 mmol) e cloreto de amónio (0,64 g, 12 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 61, Etapa B, para dar o composto do título como um sólido amarelado (1,25 g, 70%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z·. 143,1 [M+l] + ; RMN H1 (400 MHz, D20) : δ 2,99 (s, 3H) .
Etapa C: 4-(2-bromo-4-fluorofenil)-6-metil-2-(5-metil- 1,3,4-tiadiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo
Cloridrato 5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-carboximidamida (1,8 g, 10 mmol) foi submetido a reação com 2-bromo-4-fluorobenzaldeido (2,03 g, 10 mmol) e 3-oxobutanoato de etilo (1,56 g, 12 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 1, Etapa A, para dar o composto do título como um sólido amarelo (1,0 g, 25%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 440,9 [M+l]+; RMN H1 (400 MHz, DMSO-dg·) : δ 10,24 (s 1, 1H) , 7,56-7,21 (m, 3H) , 5,98 (s, 1H) , 3,93 (q, 2H) , 2,72 (s, 3H), 2,46 (S, 3H), 1,10 (t, 3H).
Etapa D: 4-(2-bromo-4-fluorofenil)-6-(bromometil)-2-(5- metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo 4-(2-bromo-4-fluorofenil)-6-metil-2-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (0,88 g, 2 mmol) foi submetido a reação com NBS (0,36 g, 2 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 1, Etapa B, para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,73 g, 70%). O composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 517,2 [M+l]+ ; RMN H1 (400 MHz, OMSO-dg) : δ 10,25 (s 1, 1H) , 7,57-7,20 (m, 3H) , 6,01 (s, 1H) , 4,65-4,43 (m, 2H) , 3,92 (q, 2H), 2,78 (s, 3H), 1,08 (t, 3H).
Etapa E: Ácido 4- ((5- (2-bromo-4-fluorofen.il) -5- (etoxicarbonil)-2-(5-metil-l,3, 4-tiadiazol-2-il)-3,6- diidropirimidina-4-il)metil)morfolina-3-carboxílico 4-(2-bromo-4-fluorofenil)-6-(bromometil)-2-(5-metil- 1,3,4-tiadiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (1,04 g, 2 mmol) foi submetido a reação com ácido morfolina-3-carboxílico (0,26 g, 2 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 1, Etapa C, para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,63 g, 55%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 568,1 [M+l] +; RMN H1 (400 MHz, CDC13) : δ 9,85 (s 1, 1H) , 7,33-6,98 (m, 3H) , 6,18 (s, 1H) , 4,11-4,09 (m, 1H) , 4,06 (q, 2H), 4,02-4,01 (m, 1H), 3,95-3,88 (m, 1H), 3,83-3,65 (m, 3H) , 3,58-3,45 (m, 1H) , 3,23-3,13 (m, 1H) , 2,74 (s, 3H), 2,63-2,57 (m, 1H), 1,13 (t, 3H).
Exemplo 70: Ácido 4-((6-(2,4-diclorofenil)-5-(etoxicarbonil)-2 -(1,3,4-tiadiazol-2-il)-3,6-diidropirimidina-4-il)metil)morfolina- 3-carboxílico
Etapa A: 1,3,4-tiadiazol-2-carbonitrilo 1,3,4 -tiadiazol-2-amina (4,05 g, 40 mmol) foi submetido a reação com CuCN (7,2 g, 80 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 61, Etapa A, para dar o composto do título como líquido vermelho (1,78 g, 40%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos,) m/z: 112,0 [M+l]+; RMN H1 (400 MHz, DMS0-de) : δ 9,56 (s, 1H) .
Etapa B: Cloridrato 1,3,4-tiadiazol-2-carboximidamida 1,3,4-t.iadiazol-2-carbonitrilo (1,11 g, 10 mmol) foi submetido a reação com metóxido de sódio (0,81 g, 15 mmol) e cloreto de amónio (0,96 g, 18 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 61, Etapa B, para dar o composto do título como um sólido esbranquiçado (1,15 g, 70%). O composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 129,0 [M+l] +; RMN H1 (400 MHz, D20) : δ 9,52 (s, 1H) .
Etapa C: 4-(2,4-diclorofenil)-6-metil-2-(1,3,4-tiadiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo
Cloridrato 1,3,4 -tiadiazol-2-carboximidamida (1,43 g, 8,6 9 mmol) foi submetido a reação com 2,4- diclorobenzaldeído (1,52 g, 8,69 mmol) e 3-oxobutanoato de etilo (1,36 g, 10,5 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 1, Etapa A, para dar o composto do título como um sólido amarelo (1,83 g, 53%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 397,1 [M+l] +; RMN H1 (400 MHz, DMSO-db-) : δ 10,36 (s 1, 1H) , 9,71 (s, 1H) , 7,62-7,40 (m, 3H) , 6,06 (s, 1H) , 3,99 (q, 2H) , 2,53 (s, 3H), 1,06 (t, 3H).
Etapa D: 6-(bromometil-4-(2,4-diclorofenil)-2-(1,3,4- tiadiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo 4-(2,4-diclorofenil)-6-metil-2-(1,3,4-tiadiazol-2-il)- 1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (1 g, 2,5 mmol) foi submetido a reação com NBS (0,5 g, 2,8 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 1, Etapa B, para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,71 g, 60%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 475,1 [M+l]+; RMN H1 (400 MHz, DMSO-de) : δ 10,38 (s 1, 1H) , 9,70 (s, 1H) , 7,61-7,38 (m, 3H) , 6,05 (s, 1H) , 4,65-4,48 (m, 2H), 4,01 (q, 2H), 1,06 (t, 3H).
Etapa E: Ácido 4-((6-(2,4-diclorofenil)-5-(etoxicarbonil)-2 -(1,3,4-tiadiazol-2-il)-3,6-diidropirimidina-4-il)metil)morfolina-3-carboxílico 6-(bromometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-(1,3,4- tiadiazol-2 -il) -1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (0,7 g, 1,5 mmol) foi submetido a reação com ácido morfolina-3-carboxílico (0,2 g, 1,5 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 1, Etapa C, para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,44 g, 56%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 526,0 [M+l]+; RMN H1 (400 MHz, CDC13) : δ 9,17 (s, 1H) , 7,41-7,39 (m, 1H) , 7,29-7,26 (m, 1H) , 7,21-7,17 (m, 1H) , 6,23 (s, 1H), 4,35-4,15 (m, 2H), 4,10-3,92 (m, 4H), 3,85-3,78 (m, 2H) , 3,62-3,51 (m, 1H) , 3,25-3,15 (m, 1H) , 2,65- 2,59 (m, 1H), 1,10 (t, 3H).
Exemplo 71: Ácido 4- ((6- (2-bromo-4-fluorofenil) -5- (etoxicarbon.il) -2-(1,3,4-tiadiazol-2-il)-3,6-diidropirimidina-4- il)metil)morfolina-3-carboxílico
Etapa A: 4-(2-bromo-4-fluorofenil)-6-metil-2-(1,3,4- tiadiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo
Cloridrato 1,3,4-tiadiazol-2-carboximidamida (1,43 g, 8,69 mmol) foi submetido a reação com 2-bromo-4-fluorobenzaldeído (1,76 g, 8,69 mmol) e 3-oxobutanoato de etilo (1,36 g, 10,5 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 1, Etapa A, para dar o composto do título como um sólido amarelo (1,74 g, 47%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pOS.) m/z: 425,0 [M+l] +; RMN H1 (400 MHz, DMS0-db-) : δ 10,37 (s 1, 1H) , 9,68 (s, 1H) , 7,57-7,23 (m, 3H) , 6,01 (s, 1H) , 4,03 (q, 2H) , 2,51 (s, 3H), 1,06 (t, 3H).
Etapa B: 4-(2-bromo-4-fluorofenil)-6-(bromometil)-2-(1,3,4-tiadiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo 4-(2-bromo-4-fluorofenil)-6-metil-2-(1,3,4-tiadiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (1,06 g, 2,5 mmol) foi submetido a reação com NBS (0,5 g, 2,8 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 1, Etapa B, para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,89 g, 71%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 503,1 [M+l]+ ; RMN H1 (400 MHz, DMSO- d6) : δ 10,38 (s 1, 1H) , 9,69 (s, 1H) , 7,56-7,22 (m, 3H) , 6,00 (s, 1H) , 4,65-4,47 (m, 2H), 4,03 (q, 2H), 1,08 (t, 3H).
Etapa C: Ácido 4-((6-(2-bromo-4-fluorofenil)-5- (etoxicarbonil)-2-(1,3,4-tiadiazol-2-il)-3,6-diidropirimidina-4-il)inetil)morfolina-3-carboxílico 4 -(2-bromo-4-fluorofenil)-6-(bromometil)-2-(1,3,4-tiadiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (0,76 g, 1,5 mmol) foi submetido a reação com ácido morfolina-3-carboxílico (0,2 g, 1,5 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 1, Etapa C, para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,6 g, 72%) . 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 554,0 [M+l]+ ; RMN H1 (400 MHz, CDC13) : δ 9,17 (s, 1H) , 7,35-7,26 (m, 2H) , 7,01-6,97 (m, 1H) , 6,22 (s, 1H) , 4,32-4,13 (m, 2H), 4,11-3,91 (m, 4H), 3,86-3,76 (m, 2H), 3,61-3,49 (m, 1H), 3,26-3,14 (m, 1 H) , 2,66-2,58 (m, 1H) , 1,13 (t, 3H).
Exemplo 72: Ácido 4-((6-(2-cloro-4-fluorofenil)-5-(etoxicarbonil)-2- (1,3,4-tiadiazol-2-il)-3,6-diidropirimidina-4-il)metil)morfolina-3-carboxílico
Etapa A: 4-(2-cloro-4-fluorofenil)-6-metil-2-(1,3,4- tiadiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo
Cloridrato 1,3,4 -tiadiazol-2-carboximidamida (1,43 g, 8,69 mmol) foi submetido a reação com 2-cloro-4-fluorobenzaldeído (1,38 g, 8,69 mmol) e 3-oxobutanoato de etilo (1,36 g, 10,5 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 1, Etapa A, para dar o composto do título como um sólido amarelo (1,82 g, 55%) . 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos. ) m/z: 381,0 [M+l] 4'; RMN H1 (400 MHz, DMS0-d6-) : δ 10,36 (s 1, 1H) , 9,71 (s, 1H) , 7,62-7,40 (m, 3H) , 6,03 (s, 1H) , 3,99 (q, 2H) , 2,52 (s, 3H), 1,10 (t, 3H).
Etapa B: 6- (bromometil) 4- (-4- (2-cloro-4-fluorofen.il) -2- (1,3,4-tiadiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo 4-(2-cloro-4-fluorofenil)-6-metil-2-(1,3,4-tiadiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (0,76 g, 2 mmol) foi submetido a reação com NBS (0,36 g, 2 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 1, Etapa B, para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,46 g, 50%) . 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z·. 459,0 [M+l]+; RMN H1 (400 MHz, DMS0-d&) : δ 9,96 (s 1, 1H) , 9,71 (s, 1H) , 7,60-7,39 (m, 3H) , 6,01 (s, 1H) , 4,59-4,41 (m, 2H), 4,01 (q, 2H), 1,03 (t, 3H).
Etapa C: Ácido 4-((6-(2-cloro-4-fluorofenil)-5- (etoxicarbonil)-2-(1,3,4-tiadiazol-2-il)-3,6-diidropirimidina-4-il)metil)morfolina-3-carboxílico 6-(bromometil)4-(-4-(2-cloro-4-fluorofenil)-2 -(1,3,4-tiadiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (0,69 g, 1,5 mmol) foi submetido a reação com ácido morfolina-3-carboxílico (0,2 g, 1,5 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 1, Etapa C, para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,47 g, 61%). O composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z·. 510,1 [M+l]+; RMN H1 (400 MHz, CDC13) : δ 9,18 (s, 1H), 7,34-7,26 (m, 1H) , 7,15-7,11 (m, 1H) , 6,96-6,92 (m, 1H) , 6,23 (s, 1H), 4,35-4,11 (m, 2H), 4,09-3,98 (m, 4H), 3,90-3,79 (m, 2H), 3,61-3,50 (m, 1H), 3,26-3,13 (m, 1H), 2,61 (s 1, 1H), 1,12 (t, 3H).
Exemplo 73: Ácido 4-((6-(2,4-difluorofenil)-5-(etoxicarbonil) -2-(1,3,4-tiadiazol-2-il)-3,6-diidropirimidina-4-il)metil)morfolina-3 -carboxí lico
Etapa A: 4 -(2,4-difluorofenil)- 6-metil-2-(1,3,4-tiadiazol- 2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo
Cloridrato 1,3,4 -tiadiazol-2-carboximidamida (1,43 g, 8,6 9 mmol) foi submetido a reação com 2,4-difluorobenzaldeido (1,23 g, 8,69 mmol) e 3-oxobutanoato de etilo (1,36 g, 10,5 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 1, Etapa A, para dar o composto do título como um sólido amarelo (1,3 g, 41%) . O composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 365,1 [M+l]+; RMN H1 (400 MHz, CDC13) : δ 9,15 (s, 1H) , 7,85 (s 1, 1H) , 7,30-7,27 (m, 1H) , 6,83-6,78 (m, 2H) , 6,06 (s, 1H), 4,08 (q, 2H), 2,48 (s, 3H), 1,17 (t, 3H).
Etapa B: 6-(bromometil-4-(2,4-difluorofenil)-2-(1,3,4- tiadiazol-2 -il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo 4 -(2,4-difluorofenil)-6-metil-2-(1,3,4-tiadiazol-2 -il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (0,73 g, 2 mmol) foi submetido a reação com NBS (0,36 g, 2 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 1, Etapa B, para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,53 g, 60%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 443,0 [M+l]+; RMN H1 (400 MHz, CDC13) : δ 9,17 (s, 1H) , 7,86 (s 1, 1H), 7,30-7,27 (m, 1H), 6,83-6,78 (m, 2H), 6,05 (s, 1 H) , 4,61-4,49 (m, 2H) , 4,06 (q, 2H) , 1,17 (t, 3H) . Etapa C: Ácido 4-((6-(2,4-difluorofenil)-5-(etoxicarbonil)-2-(1,3,4-tiadiazol-2-il)-3,6-diidropirimidina-4-il)metil)morfolina-3-carboxílico 6 -(bromometil)-4 -(2,4-difluorofenil)-2-(1,3,4-tiadiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (0,66 g, 1,5 mmol) foi submetido a reação com ácido morfolina-3-carboxílico (0,2 g, 1,5 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 1, Etapa C, para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,3 g, 41%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z·. 494,1 [M+l] +; RMN H1 (400 MHz, CDC13) : δ 9,17 (s, 1H) , 7,31-7,28 (m, 1H) , 6,82-6,79 (m, 2H) , 6,05 (s, 1H) , 4,21-4,11 (m, 1H) , 4,09-3,92 (m, 5H) , 3,85-3,78 (m, 2H), 3,56-3,45 (m, 1H) , 3,19-3,09 (m, 1H) , 2,62-2,56 (m, 1H) , 1,12 (t, 3H).
Exemplo 74: Ácido 2-(4-((6-(2-bromo-4-fluorofenil)-5-(etoxicarbonil)-2-(tiazol-2-il)-3,6-diidropirimidina-4-il)metil)morfolina-2-il)acético
4 -(2-bromo-4-fluorofenil)-6-(bromometil)-2-(tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (0,69 g, 1,37 mmol) foi submetido a reação com cloridrato de ácido 2-(morfolina-2-il)acético (0,3 g, 1,65 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 3 para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,46 g, 60%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI : (ESI, ião pos.) m/z·. 567,1 [M+l] +; RMN H1 (400 MHz, CDC13) : δ 9,57 (s 1, 1H) , 7,85 (d, 1H) , 7,44 (d, 1H) , 7,32-7,27 (m, 2H) , 6,98-6,94 (m, 1H) , 6,19 (s, 1H) , 4,14-3,84 (m, 7H) , 2,78-2,35 (m, 6H), 1,13 (t, 3H).
Exemplo 75: eido 2 -(4-((6-(2-cloro-4-fluorofenil)-5-(etoxicarbonil)-2 - (tiazol-2-il)-3,6-diidropirimidina-4-il)metil)mor£olina-2-il)acético
6-(bromometil)-4-(2-cloro-4-fluorofenil)-2-(tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (0,63 g, 1,37 mmol) foi submetido a reação com cloridrato de ácido 2-(morfolina-2-il) acético (0,3 g, 1,65 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 3 para dar ο composto do título como um sólido amarelo (0,38 g, 53%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 523,2 [M+l]+; RMN H1 (400 MHz, CDC13) : δ 9,57 (s 1, 1H) , 7,85 (d, 1H) , 7,44 (d, 1H) , 7,31-7,27 (m, 1H) , 7,13-7,11 (m, 1H) , 6,93-6,89 (m, 1H) , 6,21 (s, 1H) , 4,08-3,82 (m, 7H), 2,90-2,24 (m, 6H), 1,13 (t, 3H).
Exemplo 76: Ácido 2-4-((6- (2,4-diclorofenil) -5- (etoxicarbon.il) -2- (tiazol-2-il)-3,6-diidropirimidina-4-il)metil)morfolina-2-il)acético
6-(bromometil-4-(2,4-diclorofenil)-2-(tiazol-2-il)- 1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (0,65 g, 1,37 mmol) foi submetido a reação com cloridrato de ácido 2-(morfolina-2-il)acético (0,3 g, 1,55 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 3 para dar ο composto do título como um sólido amarelo (0,36 g, 49%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 539,2 [M+l]+; RMN H1 (400 MHz, CDC13) : δ 9,60 (s 1, 1H) , 7,83 (d, 1H) , 7,59-7,54 (m, 1H) , 7,42 (d, 1H) , 7,41-7,35 (m, 2H) , 6,19 (s, 1H) , 4,08-3,93 (m, 3H) , 3,91-3,85 (m, 2H), 3,84-3,79 (m, 2H), 2,90-2,75 (m, 2H), 2,73-2,56 (m, 2H), 2,43-2,24 (m, 2H), 1,08 (t, 3H).
Exemplo 77: 4-((6-(2-bromo-4-fluorofenil)-5-(etoxicarbonil)-2-(tiazol-2-il)-3,6-diidropirimidina-4-il)metil)morfolina-3-carboxilato de isopropilo
Etapa A: Cloridrato de morfolina-3-carboxilato de isopropilo A uma suspensão de cloridrato de ácido morfolina-3-carboxílico (2 g, 12 mmol) em isopropanol (30 ml) foi adicionado S0C12 (1,9 g, 15,6 mmol) a 5 °C, e, posteriormente, a mistura foi agitada a 80 °C durante 6 horas. A mistura foi concentrada a vácuo para dar o composto do título como óleo castanho pálido (2,39 g, 95%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 174,1 [M+l]+.
Etapa B: 4-((6-(2-bromo-4-fluorofenil)-5-(etoxicarbonil)-2-(tiazol-2-il)-3,6-diidropirimidina-4-il)metil)morfolina-3-carboxilato de isopropilo 4-(2-bromo-4-fluorofenil)-6-(bromometil)-2-(tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (2,52 g, 5 mmol) foi submetido a reação com cloridrato morfolina-3-carboxilato de isopropilo, (1,05 g, 5 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 24 para dar o composto do título como um sólido amarelo (1,79 g, 60%). O composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z·. 595,0 [M+l]+; RMN H1 (400 MHz, CDC13) : δ 9,78 (s 1, 1H) , 7,85 (d, 1H) , 7,43 (d, 1H) , 7,34-7,26 (m, 2H) , 6,96-6,94 (m, 1H) , 6,18 (s, 1H) , 5,14-5,08 (m, 1H) , 4,29-4,19 (m, 1H), 4,08-3,99 (m, 4H), 3,95-3,91 (m, 1H), 3,89-3,80 (m, 2H) , 3,47-3,40 (m, 1H) , 3,17-3,07 (m, 1H) , 2,54- 2,48 (m, 1H), 1,30-1,25 (m, 6H), 1,13 (t, 3H).
Exemplo 78: 4-((6-(2,4-diclorofenil)-5-(etoxicarbonil)-2-(tiazol-2-il)- 3,6-diidropirimidina-4-il)metil)morfolina-3-carboxilato de isopropilo
6-(bromometil-4-(2,4-diclorofenil)-2-(tiazol-2-il)- 1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (2,38 g, 5 mmol) foi submetido a reação com cloridrato morfolina-3- carboxilato de isopropilo, (1,05 g, 5 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 24 para dar ο composto do título como um sólido amarelo (1,79 g, 63%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 567,1 [M+l]+; RMN H1 (400 MHz, CDC13) : δ 9,79 (s 1, 1H) , 7,86-7,84 (m, 1H) , 7,43-7,41 (m, 1H) , 7,40-7,38 (m, 1H) , 7,30- 7,24 (m, 1H) , 7,17-7,14 (m, 1H) , 6,21 (s, 1H) , 5,15- 5,07 (m, 1H) , 4,28-4,18 (m, 1H) , 4,10-3,99 (m, 4H) , 3,94-3,91 (m, 1H) , 3,89-3,80 (m, 2H) , 3,46-3,41 (m, 1H), 3,19-3,08 (m, 1H), 2,53-2,49 (m, 1H), 1,29-1,23 (m, 6H), 1,15 (t, 3H).
Exemplo 79: 4-((6-(2,4-diclorofenil)-5-(etoxicarbonil)-2-(tiazol-2-il)- 3,6-diidropirimidina-4-il)metil)morfolina-3-carboxilato de (pivaloiloxi)metilo
A uma solução de ácido 4-((6-(2,4-diclorofenil)-5-(etoxicarbonil)-2-(tiazol-2-il)-3,6-diidropirimidina-4 -il)metil)morfolina-3-carboxílico (0,12 g, 0,23 mmol) e TEA (0,06 g, 0,6 mmol) em DMF (6 ml) foi adicionado pivalato de clorometilo (0,12 g, 0,8 mmol), e a mistura foi agitada a 60 °C durante 3 horas, e arrefecida para 25 J. à mistura de reação foi adicionado DCM (100 ml) . A camada orgânica foi lavada com salmoura (80 ml x 6) e seca sobre Na2S04 anidro. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (ÉTER DE PETRÓLEO/EtOAc (V/V) = 8/1) para dar o composto do título como óleo amarelo (0,09 g, 62%) . 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscõpicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z·. 539,1 [M+l]+ ; RMN H1 (400 MHz, CDCL3) : δ 9,71 (s 1, 1H) , 7,85-7,83 (m, 1H) , 7,43 (d, 1H) , 7,39 (d, 1H) , 7,30-7,23 (m, 1H) , 7,18-7,14 (m, 1H) , 6,20 (s, 1H) , 5,87-5,79 (m, 2H), 4,30-4,21 (m, 1H), 4,09-3,98 (m, 5H), 3,83-3,81 (m, 2H), 3,55-3,49 (m, 1H), 3,25-3,15 (m, 1H), 2,57- 2,48 (m, 1H), 1,25 (s, 9H), 1,18 (t, 3H).
Exemplo 80: ((Isopropoxicarbonil)oxi) 4-((6-(2,4-diclorofenil)-5- (etoxicarbonil)-2-(tiazol-2-il)-3,6-diidropirimidina-4-il)metil)morfolina-3-carboxilato de metilo
Ácido 4-((6-(2,4-diclorofenil)-5-(etoxicarbonil)-2-(tiazol-2-il)-3,6-diidropirimidina-4 -il)metil)morfolina-3-carboxílico (0,22 g, 0,4 mmol) foi submetido a reação com clorometil isopropil carbonato (0,25 g, 1,64 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 79 para dar o composto do título como óleo amarelo (0,12 g, 47%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscõpicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 641,1 [M+l] +; RMN H1 (400 MHz, CDC13) : δ 9,67 (s 1, 1H) , 7,84 (s 1, 1H) , 7,43 (d, 1H) , 7,38 (d, 1H) , 7,31-7,23 (m, 1H) , 7,18-7,14 (m, 1H) , 6,20 (s, 1H) , 5,82 (s, 2H) , 4,92- 4,88 (m, 1H) , 4,33-4,18 (m, 2H) , 4,15-4,03 (m, 3H) , 3,82 (s 1, 2H), 3,56-3,52 (m, 1H), 3,23-3,15 (m, 1H), 2,56-2,46 (m, 1H), 1,42-1,25 (m, 6H), 1,13 (t, 3H). Exemplo 81: 4-(2,4-diclorofenil)-6-((3- (isopropilcarbamoil)morfolina)metil)-2-(tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato
de etilo
Etapa A: ff-isopropilmorfolina-3-carboxamida
Uma mistura de cloridrato morfolina-3-carboxilato de metilo (0,22 g, 1,2 mmol) e propan-2- ami na (2,78 g, 47 mmol) foi agitada a 60 °C durante 12 horas sob N2. A mistura foi concentrada a vácuo para dar o composto do título como óleo acastanhado pegajoso (0,2 g, 95%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 173,2 [M+l]+.
Etapa B: 4-(2,4-diclorofenil)-6-((3- (isopropilcarbamoil)morfolina)metil)-2-(tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo 6 -(bromometil-4-(2,4-diclorofenil)-2 -(tiazol-2-il)- 1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (0,57 g, 1,2 mmol) foi submetido a reação com N-isopropilmorfolina-3-carboxamida (0,21 g, 1,2 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 24 para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,2 g, 30%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI : (ESI, ião pos.) m/z·. 566,1 [M+l]+; RMN H1 (400 MHz, CDC13) : δ 9,59 (s, 1H) , 7,89-7,86 (m, 1H) , 7,49-7,39 (m, 2H) , 7,27-7,18 (m, 2H) , 6,22 (s, 1H), 4,31-4,18 (m, 1H), 4,15-3,99 (m, 4H), 3,95-3,83 (m, 2H) , 3,76-3,66 (m, 2H) , 3,30-3,27 (m, 1H) , 2,95- 2,89 (m, 1H) , 2,65-2,49 (m, 1H) , 1,26-1,11 (m, 6H) , 1,07 (t, 3H).
Exemplo 82: 4-(2-bromo-4-fluorofenil)-6-((3- (isopropilcarbamoil)morfolina)metil)-2-(tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo
4- (2-bromo-4-fluorofenil)-6-(bromometil)-2-(tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (0,6 g, 1,2 mmol) foi submetido a reação com N-isopropilmorfolina-3-carboxamida (0,21 g, 1,2 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 24 para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,25 g, 35%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 594,1 [M+l]+; RMN H1 (400 MHz, CDC13) : δ 9,58 (s, 1H) , 7,88-7,85 (m, 1H) , 7,48 (d, 1H) , 7,35 (d, 1H) , 7,31-7,25 (m, 1H) , 6,98-6,93 (m, 1H) , 4,33-4,15 (m, 1H) , 4,12-3,99 (m, 4H), 3,93-3,82 (m, 2H), 3,78-3,67 (m, 2H), 3,29-3,22 (m, 1H) , 2,94-2,81 (m, 1H) , 2,66-2,62 (m, 1H) , 1,20- 1,12 (m, 3H), 1,08 (d, 3H), 0,98 (d, 3H).
Exemplo 83: Ácido 4-((6-(2-bromo-4-fluorofenil)-5-(etoxicarbonil)-2-time til-Iff-1,2,4-triazol-3-il) -3,6-di idropirimidina-4- il)metil)morfolina-2-carboxílico
Etapa A: 1-metil-lH-l,2,4-triazol-3-carbonitrilo 1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrilo (2,35 g, 25 mmol) foi submetido a reação com iodometano (3,53 g, 25 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 48, Etapa A, para dar o composto do título como um sólido branco (2,3 g) , 85%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 109,0 [M+l]+. RMN H1 (400 MHz, CDC13) : δ 8,29 (s, 1H) , 3,19 (s, 3H) . Etapa B: Cloridrato 1-metil-lH-l,2,4-triazol-3- carboximidamida 1-metil-lH-l,2,4-triazol-3-carbonitrilo (20 g, 185 mmol) foi submetido a reação com metóxido de sódio (14 g, 295 mmol) e cloreto de amónio (14,8 g, 277,5 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 61, Etapa B, para dar o composto do título como um sólido branco (23,44 g, 78,8%) . 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 126,1 [M+l] +; RMN H1 (400 MHz, D20) : δ 8,40 (s, 1H) , 3,89 (s, 3H) . Etapa C: 4-(2-bromo-4-fluorofenil)-6-metil-2-(1-metil-lH- 1,2,4-triazol-3-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo
Cloridrato 1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-carboximidamida (3,3 g, 20 mmol) foi submetido a reação com 2 -bromo-4 -fluorobenzaldeído (4 g, 20 mmol) e 3-oxobutanoato de etilo (2,6 g, 20 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 1, Etapa A, para dar o composto do título como um sólido branco (5,3 g), 63%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 422,1 [M+l]+; RMN H1 (400 MHz, CDC13) : δ 8,03 (s, 1H) , 7,39-6,93 (m, 3H) , 6,15 (s, 1H) , 4,07-4,02 (m, 2H) , 3,96 (s, 3H) , 2,53 (s, 3H), 1,14 (t, 3H).
Etapa D: 4- (2-bromo-4-fluorofen.il) -6- (bromometil) -2- (1- metil-lff-l,2,4-triazol-3-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo 4 -(2-bromo-4-fluorofenil)-6-metil-2-(1-metil-lH-1,2,4-triazol-3-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (5 g, 12 mmol) foi submetido a reação com NBS (2,1 g, 12 mmol) em clorofórmio (150 ml) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 1, Etapa B, para dar o composto do título como um sólido amarelo (2,4 g, 40%) . 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 501,0 [M+l]+; RMN H1 (400 MHz, DMS0-dé) : δ 9,81 (s 1, 1H) , 8,06 (s, 1H) , 7,35-6, 90 (m, 3H) , 6,11 (s, 1H) , 4,23 (q, 2H) , 4,01 (q, 2H), 3,92 (s, 3H), 1,15 (t, 3H).
Etapa E: Ácido 4- ( (6- (2-bromo-4-fluorofen.il) -5- (etoxicarbonil) -2- (1-metil-liT-l, 2,4- triazol-3-il) -3,6-diidropirimidina-4-il)metil)morfolina-2-carboxílico 4 -(2-bromo-4-fluorofenil)- 6 -(bromometil)-2 -(1-metil-lH-l,2,4-triazol-3-il) -1,4 - diidropirimidina - 5 -carboxilato de etilo (1 g, 2 mmol) foi submetido a reação com cloridrato de ácido morfolina-2-carboxílico (0,34 g, 2 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 1, Etapa C, para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,42 g, 38%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 551,1 [M+l] +; RMN H1 (400 MHz, CDC13) : δ 8,09 (s, 1H) , 7,36-6, 93 (m, 3H) , 6,20 (S, 1H) , 4,20-3,99 (m, 4H) , 3,95 (s, 3H) , 3.93- 3,80 (m, 3H), 2,73-2,36 (m, 4H), 1,09 (t, 3H). Exemplo 84: Ácido 2- (4- ((6- (2-bromo-4-fluorofenil) -5- (etoxicarbon.il) -2-(l-metil-lH-l,2,4-triazol-3-il)-3,6-diidropirimidina-4 -il)metil)morfolina-2-il)acético
4 -(2-bromo-4-fluorofenil)-6-(bromometil)-2 -(1-metil-lH-l,2,4-triazol-3-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (1 g, 2 mmol) foi submetido a reação com cloridrato de ácido 2-(morfolina-2-il)acético, (0,36 g, 2 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 1, Etapa C, para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,47 g, 42%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 565,1 [M+l] +; RMN H1 (400 MHz, CDC13) : δ 8,09 (s, 1H) , 7,34-6,94 (m, 3H) , 6,22 (s, 1H) , 4,13-3,84 (m, 7H) , 3,95 (s, 3H) , 2.94- 2,18 (m, 6H), 1,14-1,11 (m, 3H).
Exemplo 85: Ácido 2-(4-((6-(2-bromo-4-fluorofeni1)-2-(3-ciano-lff-l,2,4-triazol-l-il)-5-(etoxicarbonil)-3,6-diidropirimidina-4 -il)metil)morfolina-2-il)acético
Etapa A: 4- (2-bromo-4-fluorofen.il) -6-metil-2-oxo-l,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo
Uma mistura de ureia (2,90 g, 48 mmol), etil 3-oxobutanoato (5,22 g, 40 mmol), 2-bromo-4-fluorobenzaldeído (8,12 g, 40 mmol), clorotrimetilsilano (3,75 g, 35 mmol) e iodato de sódio (4,85 g, 35 mmol) em acetonitrilo anidro (50 ml) foi agitada a 25 °C durante 12 horas no escuro. A mistura foi filtrada e o bolo de filtração foi lavado com um pouco de acetonitrilo para dar o composto do título como um sólido branco (5,72 g, 40%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 357,0 [M+l]+; RMN H1 (400 MHz, DMS0-dff) : δ 9,80 (s 1, 1H) , 9,22 (s 1, 1H) , 6,97-6,85 (m, 3H) , 6,10 (s, 1H) , 4,06 (q, 2H) , 2,52 (s, 3H), 1,12 (t, 3H).
Etapa B: 4 -(2-foromo-4-fluorofenil)-2-cloro-6-metil-l,4- diidropirimidina-5-carboxilato de etilo
Uma mistura de 4-(2-bromo-4-fluorofenil)-6-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo (3,56 g, 10 mmol) e P0C13(15 ml) foi agitada a 110 °C durante 4 horas sob N2 e foi depois arrefecida até 25 °C. P0C13 foi removido a vácuo e o resíduo foi dissolvido em clorofórmio (100 ml) . Posteriormente, a mistura foi ajustada para pH 6-8 com amónia forte. A fase orgânica foi lavada com salmoura (80 ml x 3) , seca sobre (Na2S04) e filtrada. 0 filtrado foi concentrado a vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (ÉTER DE PETRÓLEO/EtOAc (V/V) = 5/1) para dar o composto do título como um sólido branco (1,73 g, 46%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z·. 375,0 [M+l] +; RMN H1 (400 MHz, DMS0-d5) : δ 9,82 (s 1, 1H) , 6,92-6,83 (m, 3H) , 6,12 (s, 1H) , 4,08 (q, 2H) , 2,52 (s, 3H) , 1,08 (t, 3H).
Etapa C: 4-(2-bromo-4-fluorofenil)-2 -(3-ciano-ΙΗ-1,2,4- triazol-l-il)-6-metil-l,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo 4-(2-bromo-4-fluorofenil)-2-cloro-6-metil-l, 4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (3,77 g, 10 mmol) foi submetido a reação com lff-l,2,4-triazol-3-carbonitrilo (2,82 g, 30 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 48, Etapa A, para dar o composto do título como um sólido amarelo pálido (2,16 g, 50%) . 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI : (ESI, ião pos.) m/z·. 433,0 [M+l] +; RMN H1 (400 MHz, DMS0-d&) : δ 9,68 (s 1, 1H) , 8,14 (s, 1H) , 7,53-7,19 (m, 3H) , 6,12 (s, 1H) , 4,06 (q, 2H) , 2,46 (s, 3H), 1,12 (t, 3H).
Etapa D: 4-(2-bromo-4-fluorofenil)-6-(bromometil)-2-(3- ciano-lH-l,2,4-triazol-l-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo 4 -(2-bromo-4-fluorofenil)-2 -(3-ciano-lfí-1,2,4 -triazol-l-il )-6-metil-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (0,35 g, 0,8 mmol) foi submetido a reação com NBS (0,14 g, 0,81 mmol) em clorofórmio (15 ml) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 1, Etapa B, para dar o composto do título como um óleo amarelo pálido (0,33 g, 80%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI : (ESI, ião pos. ) m/z·. 511,0 [M+l] +; RMN H1 (400 MHz, DMS0-d6-) : δ 9,67 (s 1, 1H) , 8,15 (s. 1H) , 7,52-7,18 (m, 3H) , 6,10 (s, :LH) , 4,59-4,40 (m, 2H), 4,09 (q, 2H), 1,10 (t, 3H).
Etapa E: Ácido 2-(4-((6-(2-bromo-4-fluorofenil)-2-(3-ciano-lií-l, 2,4-triazol-l-il) -5- (etoxicarbonil) -3,6-diidropirimidina-4-il)metil)morfolina-2-il)acético 4-(2-bromo-4-fluorofenil)-6-(bromometil)-2-(3-ciano-1H-1,2,4-triazol-l-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (0,32 g, 0,62 mmol) foi submetido a reação com cloridrato de ácido 2-(morfolina-2-il)acético (0,2 g, 1,1 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 1, Etapa C, para dar o composto do título como um sólido amarelo pálido (0,14 g; 40%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 576,1 [M+l] +; RMN H1 (400 MHz, DMSO-ds) : δ 12,3 (s 1, 1H) , 9,46 (s 1, 1H), 7,75 (S, 1H), 7,59-7,57 (m, 1H), 7,50-7,39 (m, 1H) , 7,28-7,24 (m, 1H) , 6,08 (s, 1H) , 4,14-4,02 (m, 1H) , 4,07-3,88 (m, 4H) , 3,83-3,52 (m, 2H), 2,92-2,62 (m, 2H) , 2,48-2,35 (m, 2H) , 2,32-2,05 (m, 2H) , 1,04 (t, 3H).
Exemplo 86: Ácido 4- ( (6- (2-bromo-4-fluorofen.il) -2- (3-ciano-ΙΗ-1,2,4-triazol-l-il)-5-(etoxicarbonil)-3,6-diidropirimidina-4- il)metil)morfelina-2-il)carboxílico
4 -(2-bromo-4-fluorofenil)-6-(bromometil)-2 -(3-ciano-1H-1,2,4-triazol-l-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (0,32 g, 0,63 mmol) foi submetido a reação com cloridrato de ácido morfolina-2-carboxílico (0,13 g, 0,75 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 3 para dar o composto do título como um sólido amarelo pálido (0,15 g, 42%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 562,1 [M+l]+; RMN H1 (400 MHz, CDC13) : δ 9,17 (s, 1H) , 8,03 (s, 1H) , 7,85 (s, 1H) , 7,58-7,22 (m, 3H) , 6,07 (s, 1H) , 4,11- 3,97 (m, 2H) , 3,86-3,71 (m, 2H) , 3,67-3,41 (m, 4H) , 3,25-2,91 (m, 3H), 1,05 (t, 3H).
Exemplo 87:
Ácido 4-((6-(2-bromo-4-fluorofenil)-5-(etoxicarbonil)-2-(lff-l,2,4-triazol-l-il)-3,6-diidropirimidina-4-il)metil)morfolina-2-il)carboxílico
Etapa A: 4- (2-bromo-4-fluorofenil) -6-metil-2- (lJí-1,2,4- triazol-l-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo 4-(2-bromo-4-fluorofenil)-2-cloro-6-metil-l, 4-diidropirimidina-5-carboxílato de etilo (15,04 g, 40 mmol) foi submetido a reação com 1H-1,2,4-triazol (8,28 g, 120 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 48, Etapa A, para dar o composto do título como um sólido amarelo (9,8 g, 60%) . 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 408,1 [M+l] +; ΧΗ RMN: (400 MHz, CDC13) : δ 9,80 (s, 1H) , 8,93 (s, 1H) , 8,03 (s, 1H) , 7,29-6,97 (m, 3H) , 6,12 (s, 1H) , 4,06 (q, 2H), 2,52 (s, 3H), 1,08 (t, 3H).
Etapa B: 4-(2-bromo-4-fluorofenil)-6-(bromometil)-2-(1H- 1,2,4-triazol-l-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo 4-(2-bromo-4-fluorofenil)-6-metil-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (1,23 g, 3 mmol) foi submetido a reação com NBS (0,54 g, 3 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 1, Etapa B, para dar o composto do título como um sólido amarelo (1,02 g, 70%), 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 486,0 [M+l]+; ΧΗ RMN: (400 MHz, CDC13) : δ 9,82 (s, 1H) , 8,90 (s, 1H) , 8,01 (S, 1H) , 7,27-6,95 (m, 3H) , 6,10 (s, 1H) , 4,56-4,41 (m, 2H), 4,05 (q, 2H), 1,07 (t, 3H).
Etapa C: Ácido 4- ((6- (2-bromo-4-fluorofen.il) -5- (etoxicarbonil) - 2- (1JT-1, 2,4-triazol-l-il) -3,6-diidropirimidina-4-il)metil)morfolina-3-carboxílico 4 -(2-bromo-4-fluorofenil)-6-(bromometil)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (1,75 g, 3,6 mmol) foi submetido a reação com cloridrato de ácido morfolina-3-carboxílico (0,6 g, 3,6 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 1, Etapa C, para dar o composto do título como um sólido amarelo pálido (0,6 g; 31%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 537,1 [M+l]+; RMN H1 (400 MHz, CDC13) : δ 9,80 (s, 1H) , 8,93 (s, 1H) , 8,03 (s, 1 H) , 7,36-6,97 (m, 3H) , 6,17 (s, 1H) , 4,20- 4,00 (m, 4H) , 3,85-3,62 (m, 4H) , 3,58-3,45 (m, 1H) , 3,22-3,11 (m, 1H), 2,62-2,56 (m, 1H), 1,12 (t, 3H). Exemplo 88: Ácido 4- ((6- (2-bromo-4-fluorofenil) -5- (etoxicarbon.il) -2- (1H-1,2,4-triazol-l-il)-3,6-diidropirimidina-4-il)metil)morfolina-2-carboxílico
4-(2-bromo-4-fluorofenil)-6-(bromometil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-i1) -1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (0,5 g, 1,03 mmol) foi submetido a reação com cloridrato de ácido morfolina-2-carboxilico (0,21 g, 1,23 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 1, Etapa C, para dar o composto do título como um sólido amarelo pálido (0,18 g; 33%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 537,1 [M+l] +; RMN H1 (400 MHz, CDC13) : δ 9,60 (s, 1H) , 9,08 (s, 1H) , 8,31 (s, 1H) , 7,58-7,23 (m, 3H) , 6,06 (s, 1H) , 4,16- 3,88 (m, 7H), 2,68-2,32 (m, 4H), 1,19 (t, 3H).
Exemplo 89: Ácido 2- (4- ((6- (2-bromo-4-fluorofen.il) -5- (etoxicarbonil) -2-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-3,6-diidropirimidina-4-il)metil)morfolina-2-il)acético
4-(2-bromo-4-fluorofenil)-6-(bromometil)-2-(lfí-l,2,4-triazol-1-i1)-1,4-di idropirimidina-5-carboxilato de etilo (0,5 g, 1,03 mmol) foi submetido a reação com cloridrato de ácido 2-(morfolina-2-il)acético (0,19 g, 1,03 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 1, Etapa C, para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,22 g, 39%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 551,1 [M+l] +; RMN H1 (400 MHz, CDC13) : δ 9,55 (s, 1H) , 8,89 (s, 1H) , 8,04 (s, 1H) , 7,35-6,98 (m, 3H) , 6,17 (s, 1H) , 4,15- 3,82 (m, 7H), 2,67-2,37 (m, 6H), 1,12 (t, 3 H).
Exemplo 90: Ácido 2-(4-((6-(2-bromo-4-fluorofenil)-2-(1-(2-etoxi-2- oxoetil)2,4-triazol-3-il)-5-(etoxicarbonil)-3,6-diidropirimidina-4-il)metil)morfolina-2-il)acético
Etapa A: 2- (3-ciano-lJT-l, 2,4-triazol-l-il) acetato de etilo 2-bromoacetato de etilo (8,88 g, 53,15 mmol) foi submetido a reação com 1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrilo (5 g, 53,15 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 48, Etapa A, para dar o composto do título como um sólido branco (8 g) , 84%) . 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI : (ESI, ião pos. ) m/z·. 181,2 [M+l] \· 1H RMN (400 MHz, CDC13) : δ 8,34 (s, 1H) , 5,06 (s, 2H) , 4,31 (q, 2H), 1,32 (t, 3H).
Etapa B: Cloridrato de 2-(3-carbamimidoil-lH-1,2,4-triazol-l-il) acetato de metilo 2-(3-ciano-lH-l,2,4-triazol-l-il)acetato de etilo (2 g, 11,2 mmol) foi submetido a reação com metóxido de sódio (0,85 g, 15,68 mmol) e cloreto de amónio (0,89 g, 16,8 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 61, Etapa B, para dar o composto do título como um sólido branco (1,35 g, 55%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z·. 184,2 [M+l] +; RMN H1 (400 MHz, D20) : δ 8,60 (s, 1H) , 8,34 (s, 1H) , 5,26 (s, 2H) , 3,73 (s, 3H) .
Etapa C: 4-(2-bromo-4-fluorofenil)-2-(1-(2-etoxi-2- oxoetil) - 1JT-1, 2,4- triazol-3 -il) -6-metil -1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo
Cloridrato de 2 -(3-carbamimidoil-1H~1,2,4-triazol-1-il) acetato de metilo (0,6 g, 2,73 mmol) foi submetido a reação com 2-bromo-4-fluorobenzaldeído (0,55 g, 2,73 mmol) e 3-oxobutanoato de etilo (0,35 g, 2,73 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 1, Etapa A, para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,6 g, 45%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 494,1 [M+l] +; RMN H1 (400 MHz, CDC13) : δ 8,21 (s, 1H) , 7,39-7,35 (m, 1H) , 7,28-7,26 (m, 1H) , 6,97-6,94 (m, 1H) , 6,16 (s, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,25 (q, 2H), 4,05 (q, 2H), 2,52 (s 1, 3H), 1,28 (t, 3H), 1,12 (t, 3H).
Etapa D: 4-(2-bromo-4-fluorofenil)-6-(bromometil)-2-(1-(2-etoxi-2-oxoetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo 4-(2-bromo-4-fluorofenil)-2-(1-(2-etoxi-2-oxoetil)-1H- 1,2,4-triazol-3-il)-6-metil-l,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (0,45 g, 0,91 mmol) foi submetido a reação com NBS (0,16 g, 0,91 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 1, Etapa B, para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,36 g, 69%). O composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 572,0 [M+l] +; RMN H1 (400 MHz, CDC13) : δ 8,23 (s, 1H) , 7,45-7,41 (m, 1H) , 7,31-7,27 (m, 1H) , 7,03-6,99 (m, 1H) , 6,10 (s, 1H) , 5,03 (S, 2H) , 4,99 (d, 1H) , 4,67 (d, 1H) , 4,26 (q, 2H), 4,13 (q, 2H), 1,29 (t, 3H), 1,17 (t, 3H). Etapa Ξ: Ácido 2-(4-((6-(2-bromo-4-fluorofenil)-2-(1-(2-etoxi-2-oxoetil)-1H-1, 2,4-triazol-3-il)-5-(etoxicarbonil)- 3,6-diidropirimidina-4-il)metil)morfolina-2-il)acético 4-(2-bromo-4-fluorofenil)-6-(bromometil)-2-(1-(2-etoxi-2-oxoetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (0,57 g, 1 mmol) foi submetido a reação com cloridrato de ácido 2-(morfolina-2-il)acético (0,3 g, 1,65 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 1, Etapa C, para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,34 g, 53%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 637,2 [M+l] +; RMN H1 (400 MHz, CDC13) : δ 8,23 (s, 1H), 7,34-7,30 (m, 1H) , 7,28-7,26 (m, 1H) , 6,96-6,92 (m, 1H) , 6,24 (s, 1H) , 5,3 (s, 2H) , 4,24 (q, 2H) , 4,13-3,82 (m, 7H) , 2,80-2,15 (m, 6H), 1,28 (t, 3H), 1,14 (t, 3H).
Exemplo 91: Ácido 4-((6-(2-bramo-4-fluorofenil)-2-(1-(2-etoxi-2- oxoetil)-lff-1,2,4-triazol-3-il)-5-(etoxicarbonil)-3,6-diidropirimidina-4-il)metil)morfolina-2-carboxílico
4-(2-bromo-4-fluorofenil)-6-(bromometil)-2-(1-(2-etoxi-2-oxoetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (0,57 g, 1 mmol) foi submetido a reação com cloridrato de ácido morfolina-2-carboxílico (0,2 g, 1,2 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 1, Etapa C, para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,13 g, 20%). O composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 623,1 [M+l]+; (m, 1H) , 4,30-4,22 (m, 4H) , 4,04-3,99 (m, 2H) , 3,97- 3,72 (m, 2H) , 2,92-2,69 (m, 4H) , 1,30 (t, 3H) , 1,12 (t, 3H).
Exemplo 95: Ácido 4-((6-(2-cloro-4-fluorofenil)-2- (3,5- di fluoropiridina-2 -i1)-5-(etoxicarbonil)-3,6-diidropirimidina-4-il)metil)morfolina-3-carboxílico
6-(bromometil)-4-(2-cloro-4-fluorofenil)-2-(3,5- difluoropiridina-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (0,75 g, 1,53 mmol) (O composto foi sintetizado de acordo com o procedimento conforme descrito no documento US7074784) foi submetido a reação com ácido morfolina-3-carboxílico (0,2 g, 1,53 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 28 para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,54 g, 65%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 539,1 [M+l]+; RMN H1 (400 MHz, DMS0-ds) : δ 9,75 (s, 1H) , 8,55 (d, 1H), 8,05-7,95 (m, 1H), 7,45-7,35 (m, 2H), 7,25-7,15 (m, 1H), 6,0 (s, 1H), 4,30-4,04 (m, 2H), 4,02-3,92 (m, 3H), 3,84-3,72 (m, 2H), 3,68-3,52 (m, 2H), 3,11-3,07 (m, 1H), 2,55-2,39 (m, 1H), 1,06 (t, 3H).
Exemplo 96: Ácido 2-(4-((6-(2-bromo-4-fluorofenil)-2-(3,5- difluoropiridina-2-il)-5-(etoxicarbonil)-3,6-diidropirimidina-4-il)metil)morfolina-3-il)-acético
6-(bromometil)-4-(2-cloro-4-fluorofenil)-2-(3,5-difluoropiridina-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (0,82 g, 1,53 mmol) (0 composto foi sintetizado de acordo com o procedimento conforme descrito no documento US7074784) foi submetido a reação com cloridrato de ácido 2-(morfolina-3-il)acético, (0,28 g, 1,53 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 28 para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,38 g, 42%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 597,1 [M+l] +; RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) : δ 9,75 (s, 1H) , 8,55 (d, 1H) , 8,05-7,95 (m, 1H) , 7,58-7,55 (m, 1H) , 7,44-7,38 (m, 1H) , 7,24-7,18 (m, 1H), 4,19-3,90 (m, 4H) , 3,77- 3,53 (m, 4H) , 3,11-2,69 (m, 3H) , 2,51-2,41 (m, 2H) , 1,07 (t, 3H).
Exemplo 97: Ácido 2-(4-((6-(2-cloro-4-fluorofenil)-5-(etoxicarbonil)-2-(3 -fluoropiridina-2 -i1)-3,6-diidropirimidina-4-il)metil)morfolina-3-il)acético
Etapa A: 4-(2-cloro-4-fluorofenil)-2-(3-fluoropiridina-2-il)-6-metil-l,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo cloridrato 3-fluoropicolinimidamida (5,53 g, 31,5 mmol) foi submetido a reação com 2-cloro-4-fluorobenzaldeído (5 g, 31,5 mmol) e 3-oxobutanoato de etilo (4,1 g, 31,5 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 1, Etapa A, para dar o composto do título como um sólido amarelo (5,56 g, 45%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 392,1 [M+l]+ ; RMN H1 (400 MHz, DMS0-d5) : δ 10,03 (s, 1 H) , 8,80-8,16 (m, 1H) , 7,78 (dd, 1H) , 7,67-7,44 (m, 2H) , 7,36 (dd, 1H) , 7,04-6,92 (m, 1H) , 6,27 (s, 1H) , 4,08 (q, 2H) , 2,51 (s, 3H), 1,10 (t, 3H).
Etapa B: 6-(bromometil)-4-(-4-(2-cloro-4-fluorofenil)-2-(3- fluoropiridina-2 -i1)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo 4-(2-cloro-4-fluorofenil)-2-(3-fluoropiridina-2-il)-6-metil-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (3 g, 7,7 mmol) foi submetido a reação com NBS (1,51 g, 8,47 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 1, Etapa B, para dar o composto do título como um sólido amarelo (2,2 g, 62%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z- 470,0 [M+l]+; RMN H1 (400MHz, DMSO-d*) : δ 10,75 (s, 1H) , 8,50-8,32 (m, 1H) , 7,78 (dd, 1H) , 7,65-7,43 (m, 2H) , 7,36-7,26 (m, 1H) , 7,04-6,91 (m, 1H) , 6,19 (s, 1H) , 4,89-4,67 (m, 2H), 4,18 (q, 2H), 1,10 (t, 3H).
Etapa C: Ácido 2-(4-((6-(2-cloro-4-fluorofenil)-5- (etoxicarbonil)-2-(3-fluoropiridina-2 -i1)-3,6-diidropirimidina-4-il)metil)morfolina-3-il)acético 6-(bromometil)-4-(2-cloro-4-fluorofenil)-2-(3-fluoropiridina-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (0,72 g, 1,53 mmol) foi submetido a reação com cloridrato de ácido 2-(morfolina-3-il)acético (0,28 g, 1,53 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 1, Etapa C, para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,39 g, 48%). O composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 535,2 [M+l] +; RMN H1 (400 MHz, DMS0-d5) : δ 9,80 (s, 1H) , 8,59-8,51 (m, 1H) , 7,62-7,51 (m, 2H) , 7,42-7,35 (m, 2H) , 7,17- 7,12 (m, 1H) , 6,15 (s, 1H), 4,20-3,91 (m, 4H), 3,81- 3,52 (m, 4H) , 3,11-2,65 (m, 3H) , 2,56-2,45 (m, 2H) , 1,05 (t, 3H).
Exemplo 98: Ácido 4-((6-(2,4-diclorofenil)-5-(etoxicarbonil)-2-(3- fluoropiridina-2 -i1)-3,6-diidropirimidina-4-il)metil)morfolina-3-carboxílico
Etapa A: 4-(2,4-diclorofenil)-2-(3-fluoropiridina-2-il)-6-metil-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo cloridrato 3-fluoropicolinimidamida (5,53 g, 31,5 mmol) foi submetido a reação com 2,4-diclorobenzaldeído (5,51 g, 31,5 mmol) e 3-oxobutanoato de etilo (4,1 g, 31,5 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 1, Etapa A, para dar o composto do título como um sólido amarelo (6,94 g, 54%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z·. 408,1 [M+l]+; RMN H1 (400 MHz, DMS0-d5) : δ 10,02 (s, 1H) , 8,78-8,25 (m, 1H) , 7,72 (d, 1H) , 7,65-7,42 (m, 2H) , 7,25-7,11 (m, 2H) , 6,31 (s, 1H) , 4,08 (q, 2H) , 2,46 (s, 3H) , 1,16 (t, 3H).
Etapa B: 6-(bromometil-4-(2,4-diclorofenil)-2-(3- fluoropiridina-2 -i1)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo 4-(2,4-diclorofenil)-2-(3-fluoropiridina-2-il)-6 -metil-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (3,14 g, 7,7 mmol) foi submetido a reação com MBS (1,51 g, 8,47 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 1, Etapa B, para dar o composto do título como um sólido amarelo (2,44 g, 65%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 486,0 [M+l]+ ; RMN H1 (400 MHz, DMSO-d&) : δ 10,08 (s, 1H) , 8,71-8,49 (m, 1H) , 7,72 (d, 1H) , 7,65-7,42 (m, 2H) , 7,25-7,11 (m, 2H) , 6,23 (s, 1H) , 4,65-4,56 (m, 2H) , 4,10 (q, 2H), 1,10 (t, 3H). 6-(bromometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-(3-fluoropiridina-2 -il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (0,75 g, 1,53 mmol) foi submetido a reação com ácido morfolina-3-carboxílico (0,2 g, 1,53 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 1, Etapa C, para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,34 g, 41%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 537,1 [M+l]+; RMN H1 (400 MHz, DMS0-d5) : δ 9,83 (s, 1H) , 8,59-8,50 (m, 1H) , 7,62-7,50 (m, 3H) , 7,42-7,37 (m, 2H) , 6,07 (s, 1H) , 4,29-4,04 (m, 2H) , 4,01-3,91 (m, 3H) , 3,85- 3,82 (m, 1H) , 3,74-3,71 (m, 1H) , 3,66-3,64 (m, 1H) , 3,61-3,52 (m, 1H) , 3,11-3,07 (m, 1H) , 2,54-2,41 (m, 1H), 1,07 (t, 3H).
Exemplo 99: Ácido 4-((6-(2-cloro-4-fluorofenil)-5-(etoxicarbonil)-2-(piridina-3-il)-3,6-diidropirimidina-4-il)metil)morfolina- 3-carboxílico
Etapa A: 4-(2-cloro-4-fluorofenil)-6-metil-2-(piridina-3-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo
Cloridrato de nicotinimidamida (4,97 g, 31,5 mmol) foi submetido a reação com 2-cloro-4-fluorobenzaldeído (5 g, 31,5 mmol) e 3-oxobutanoato de etilo (4,1 g, 31,5 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 1,
Etapa A, para dar o composto do título como um sólido amarelo (5,89 g, 50%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 374,1 [M+l]+ ; RMN H1 (400 MHz, DMS0-de) : δ 9,88 (s, 1H) , 9,08 (d, 1H), 8,75-8,65 (m, 1H), 8,30-8,20 (m, 1H), 7,78-7,68 (m, 1H) , 7,58 (t, 1H) , 7,36 (dd, 1H) , 7,04-6,92 (m, 1H) , 6,23 (s, 1H) , 4,08 (q, 2H) , 2,26 (s, 3H) , 1,16 (t, 3H).
Etapa B: 6- (bromometil) -4- (2-cloro-4-fluorofen.il) -2- (piridina-3-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo 4-(2-cloro-4-fluorofenil)-6-metil-2-(piridina-3-il)- 1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (5 g, 13,4 mmol) foi submetido a reação com NBS (2,87 g, 16,1 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 1, Etapa B, para dar o composto do título como um sólido amarelo (4,25 g, 70%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 452,0 [M+l]+; RMN H1 (400 MHz, DMS0-dê) : δ 11,03 (s, 1H) , 9,08 (d, 1H), 8,75-8,65 (m, 1H), 8,30-8,19 (m, 1H), 7,78-7,68 (m, 1H) , 7,58-7,47 (m, 1H) , 7,36-7,26 (m, 1H) , 7,04- 6,94 (m, 1H) , 6,18 (s, 1H) , 4,85-4,65 (m, 2H) , 4,06 (q, 2H), 1,12 (t, 3H).
Etapa C: Ácido 4-( (6-(2-cloro-4-fluorofen.il)-5- (etoxicarbonil)-2-(piridina-3-il)-3,6-diidropirimidina-4-il)metil)morfolina-3-carboxilico 6-(bromometil)-4-(2-cloro-4-fluorofenil)-2-(piridina- 3-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (1 g, 2,2 mmol) foi submetido a reação com ácido morfolina-3-carboxílico (0,29 g, 2,2 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 1, Etapa C, para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,39 g, 35%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI : (ESI, ião pos . ) W./z: 503,2 [M+l]+; RMN H1 (400 MHz, DMSO-dJ : δ 12,39 (s, 1H) , 9,90 (s, 1H) , 9,30-8,94 (m, 1H) , 8,75 (dd, 1H) , 8,30-8,21 (m, 1H) , 7,78 (dd, 1H) , 7,58-7,45 (m, 1H) , 7,36-7,24 (m, 1H) , 7,04-6,93 (m, 1H) , 6,03 (s, 1H) , 4,41-3,87 (m, 4H) , 3,82-3,16 (m, 3H) , 2,91-2,34 (m, 4H) , 1,10 (t, 3H) .
Exemplo 100 : Ácido 4-((6-(2-cloro-4-fluorofenil)-5-(etoxicarbonil)-2-(pirazina-2-il)-3,6-diidropirimidina-4-il)metil)morfolina- 3-carboxilico
Etapa A: 4-(2-cloro-4-fluorofenil)-6-metil-2-(pirazina-2-il) -1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo
Cloridrato pirazina-2-carboximidamida (5 g, 31,5 mmol) foi submetido a reação com 2-cloro-4-fluorobenza1deido (5 g, 31,5 mmol) e 3-oxobutanoato de etilo (4,1 g, 31,5 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 1, Etapa A, para dar o composto do título como um sólido amarelo (4,84 g, 41%). O composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 375,1 [M+l]+; RMN H1 (400 MHz, DMS0-ds) : δ 9,88 (s, 1H) , 9,34 (s, 1H), 8,94-8,66 (m, 2H), 7,78 (dd, 1H), 7,36 (dd, 1H), 7,04-6,99 (m, 1H) , 6,21 (s, 1H) , 4,03 (q, 2H) , 2,51 (s, 3H), 1,12 (t, 3H).
Etapa B: 6- (bromometil) -4- (2-cloro-4-fluorofen.il) -2- (pirazina-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo 4-(2-cloro-4-fluorofenil)-6-metil-2-(pirazina-2-il)- l,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (5,02 g, 13,4 mmol) foi submetido a reação com NBS (2,87 g, 16,1 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 1, Etapa B, para dar o composto do título como um sólido amarelo (3,95 g, 65%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 453,0 [M+l] +; RMN H1 (400 MHz, DMSO-dj) : δ 10,52 (s, 1H) , 9,34 (s, 1H), 9,00-8,48 (m, 2H), 7,78-7,60 (m, 1H), 7,36-7,21 (m, 1H) , 7,04-6,92 (m, 1H) , 6,25 (s, 1H) , 4,61-4,50 (m, 2H), 4,09 (q, 2H), 1,16 (t, 3H).
Etapa C: Ácido 4- ( (6- (2-cloro-4-fluorofen.il) -5- (etoxicarbonil)-2 -(pirazina-2-il)-3,6-diidropirimidina-4-il)metil)morfolina-3-carboxílico 6 -(bromometil)-4 -(2-cloro-4-fluorofenil)-2 -(pirazina-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (1 g, 2,2 mmol) foi submetido a reação com ácido morfolina-3-carboxílico (0,29 g, 2,2 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 1, Etapa C, para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,32 g, 29%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI : (ESI, ião pos. ) m/z·. 504,2 [M+l]+; RMN H1 (400 MHz, DMS0-de) : δ 12,65 (s 1, 1H) , 10,41 (S, 1H) , 9,34 (s, 1H) , 8,98-8,41 (m, 2H) , 7,70-7,58 (m, 1H) , 7,36-7,19 (m, 1H) , 7,14-7,08 (m, 1H) , 6,01 (S, 1H) , 4,28-4,15 (m, 1H) , 4,04 (q, 2H) , 3,91-3,75 (m, 2H) , 3,70-3,43 (m, 3H) , 3,37 (s, 1H) , 3,02-2,21 (m, 2H), 1,15 (t, 3H).
Exemplo 101: Ácido 4-((6-(2-bromo-4-fluorofenil)-5-(etoxicarbonil)-2 - (2,4,6-trifluorofenil)-3,6-diidropirimidina-4-il)metil)morfolina-3-carboxílico
Etapa A: 4-(2-bromo-4-fluorofenil)-b-(bromometil)-2-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo 4-(2-bromo-4-fluorofenil)-6-metil-2-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (6,31 g, 13,4 mmol) (0 composto foi sintetizado de acordo com o procedimento conforme descrito no documento CN200610098646.3) foi submetido a reação com MBS (2,87 g, 16,1 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 1, Etapa B, para dar o composto do título como um sólido amarelo (4,1 g, 55%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 549,0 [M+l]+; RMN H1 (400 MHz, DMSO-d*) : δ 10,23 (s, 1H) , 7,35-7,10 (m, 2H) , 7,09-6,98 (m, 1H) , 6,63-6,49 (m, 2H) , 6,33 (s, 1H) , 4,89-4,59 (m, 2H) , 4,12 (q, 2H) , 1,09 (t, 3H) .
Etapa B: Ácido 4-((6-(2-bromo-4-fluorofenil)-5- (etoxicarbonil)-2 -(2,4,6-trifluorofenil)-3,6-diidropirimidina-4-il)metil)morfolina-3-carboxílico 4 -(2-bromo-4-fluorofenil)-6-(bromometil)-2-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (1,21 g, 2,2 mmol) foi submetido a reação com ácido morfolina-3-carboxílico (0,29 g, 2,2 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 1, Etapa C, para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,44 g, 33%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 600,1 [M+l]+; RMN H1 (400 MHz, DMS0-d5) : δ 12,98 (s 1, 1H) , 10,26 (S, 1H) , 7,34-7,24 (m, 2H) , 7,19-6,99 (m, 1H) , 6,64- 6,44 (m, 2H) , 6,05 (s, 1H) , 4,02-3,89 (m, 3H) , 3,82- 3,40 (m, 4H), 3,02-2,27 (m, 4H), 1,19 (t, 3H).
Exemplo 102: Ácido 4-((6-(2,4-diclorofenil)-5-(etoxicarbonil)-2-(3- fluoropiridina-2 -i1)-3,6-diidropirimidina-4- il)metil)morfolina-2-carboxilico
6-(bromometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-(3-fluoropiridina-2-il)-1,4-di idropirimidina-5-carboxilato de etilo (0,75 g, 1,53 mmol) foi submetido a reação com ácido morfolina-2-carboxilico (0,26 g, 1,53 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 1, Etapa C, para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,35 g, 43%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z·. 537,1 [M+l] +; RMN H1 (400 MHz, DMSO-d^) : δ 9,83 (s, 1H) , 8,59-8,50 (m, 1H) , 7,62-7,50 (m, 3H) , 7,42-7,37 (m, 2H) , 6,02 (s, 1H) , 4,14-4,10 (m, 1H) , 3,97-3,88 (m, 4H) , 3,64-3,51 (m, 2H) , 3,06-2,85 (m, 2H) , 2,63-2,35 (m, 2H) , 1,05 (t, 3H).
Exemplo 103: Ácido 4-((6-(2-cloro-4-£luorofenil)-5-(etoxicarbonil)-2- (piridina-2-il)-3,6-diidropirimidina-4-il)metil)morfolina- 3-carboxílico
6-(bromometil)-4-(2-cloro-4-fluorofenil)-2-(piridina-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (0,69 g, 1,53 mmol) (O composto foi sintetizado de acordo com o procedimento conforme descrito no documento W02010069147) foi submetido a reação com ácido morfolina-3-carboxílico (0,2 g, 1,53 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 28 para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,42 g, 55%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 503,2 [M+l] +; RMN H1 (400 MHz, DMSO~d6) : δ 12,69 (s, 1H) , 10,12 (s, 1H), 8,72 (dd, 1H), 8,34 (dd, 1H), 8,13-7,99 (m, 1H), 7,78-7,67 (m, 1H) , 7,57-7,28 (m, 2H) , 7,04-6,89 (m, 1H) , 5,98 (S, 1H) , 4,41-3,87 (m, 4H) , 3,77-3,32 (m, 3H), 2,98-2,25 (m, 4H), 1,10 (t, 3H).
Exemplo 104: Ácido 4-((6-(2-bromo-4-fluorofenil)-2-(3-cloropiridina-2-il)-5-(etoxicarbonil)-3,6-diidropirimidina-4-il) me til)morfolina-3-carboxílico
Etapa A: 4-(2-bromo-4-fluorofenil)-6-(bromometil)-2-(3- cloropiridina-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo 4-(2-bromo-4-fluorofenil)-2-(3-cloropiridina-2-il)-6-metil-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (6,07 g, 13,4 mmol) (0 composto foi sintetizado de acordo com o procedimento conforme descrito no documento W00058302) foi submetido a reação com NBS (2,87 g, 16,1 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 1, Etapa B, para dar o composto do título como um sólido amarelo (3,5 g, 49%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 530,0 [M+l]+ ; RMN H1 (400 MHz, DMSO-de) : δ 11,04 (s, 1H) , 8,80 (dd, 1H) , 8,16 (dd, 1H) , 7,78-7,65 (m, 1H) , 7,35-7,23 (m, 2H) , 7,19-6,97 (m, 1H) , 6,60 (s, 1H) , 4,97-4,79 (m, 2H), 4,02 (q, 2H), 1,12 (t, 3H).
Etapa B: Ácido 4-((6-(2-bromo-4-fluorofenil)-2-(3- cloropiridina-2 -il)-5-(etoxicarbonil)-3,6-diidropirimidina-4-il)metil)morfolina-3-carboxílico 4-(2-bromo-4-fluorofenil)-6-(bromometil)-2-(3 -cloropiridina-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (0,81 g, 1,53 mmol) foi submetido a reação com ácido morfolina-3-carboxílico (0,2 g, 1,53 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 1, Etapa C, para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,36 g, 40%) . 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z·. 581,1 [M+l]+; RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) : δ 12,48 (s, 1H) , 9,88 (s, 1H) , 8,80 (dd, 1H) , 8,43-7,98 (m, 1H) , 7,68-7,57 (m, 1H) , 7,32-7,27 (m, 2H) , 7,19-6,97 (m, 1H) , 5,94 (s, 1H), 4,66-3,87 (m, 4H), 3,85-3,23 (m, 3H), 2,91-2,21 (m, 4H), 1,13 (t, 3H).
Exemplo 105:
4 -(2-bromo-4-fluorofenil)-6-(bromometil)-2-fenil-l,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (0,76 g, 1,53 mmol) (0 composto foi sintetizado de acordo com o procedimento conforme descrito no documento W02010069147) foi submetido a reação com cloridrato de ácido 2-(morfolina-3-il)acético, (0,28 g, 1,53 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 28 para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,42 g, 49%) . 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z·. 560,1 [M+l]+; RMN H1 (400 MHz, DMS0-d6) : δ 12,31 (s, 1H) , 10,17 (s, 1H) , 7,85-7,67 (m, 2H) , 7,56-7,44 (m, 3H) , 7,38-7,28 (m, 1H) , 7,31-7,26 (m, 1H) , 7,10-6,99 (m, 1H) , 6,25 (S, 1H) , 4,21-3,94 (m, 3H) , 3,76-3,43 (m, 2H) , 3,27- 3,06 (m, 1H) , 3,00-2,95 (m, 2H) , 2,72-2,65 (m, 1H) , 2,62-2,58 (m, 2H) , 2,52-2,47 (m, 1H) , 2,33-2,11 (m, 1H), 1,08 (t, 3H).
Exemplo 106: Ácido 4-((6-(2,4-diclorofenil)-5-(etoxicarbonil)-3,6- diidro- [2,2' -bipirimidina] -4-il) xnetil)morfolina-2- carboxilico
6 -(bromometil)-4 -(2,4-diclorofenil)-1,4-diidro-[2,2'-bipirimidina]-5-carboxilato de etilo (0,72 g, 1,53 mmol) (0 composto foi sintetizado de acordo com o procedimento conforme descrito no documento W02010069147) foi submetido a reação com cloridrato de ácido morfolina-2 -carboxí1ico (0,26 g, 1,53 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 28 para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,45 g, 56%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 520,1 [M+l] +; RMN H1 (400 MHz, DMSO-dJ : δ 12,86 (s, 1H), 9,84 (s, 1H) , 9,09 (d, 2H) , 7,87-7,80 (m, 1H) , 7,72 (d, 1H) , 7,25-7,09 (m, 2H) , 6,23 (s, 1H) , 4,01 (q, 2H) , 3,81- 3,76 (m, 1H) , 3,72-3,39 (m, 3H) , 3,05-2,88 (m, 1H) , 2,79-2,57 (m, 3H), 2,50-2,45 (m, 1H), 1,06 (t, 3H). Exemplo 107: Ácido 3- (4- ((6- (2-cloro-4-fluorofen.il) -5- (etoxicarbonil) -2-(3 -fluoropiridina-2-il)-3,6-diidropirimidina-4-il)metil)morfolina-3-il)propanóico
6 -(bromometil)-4-(2-cloro-4-fluorofenil)-2-(3 -fluoropiridina-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (0,72 g, 1,53 mmol) foi submetido a reação com cloridrato de ácido 3-(morfolina-3-il)propanóico (0,3 g, 1,53 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 28 para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,3 g, 36%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 549,3 [M+l]+; RMN H1 (400 MHz, DMS0-db-) : δ 9,80 (s, 1H) , 8,59-8,51 (m, 1H) , 7,62-7,51 (m, 2H) , 7,42-7,35 (m, 2H) , 7,17- 7,12 (m, 1H) , 6,13 (s, 1H) , 4,26-4,10 (m, 1H) , 4,09- 4,02 (m, 3H) , 3,95-3,88 (m, 1H) , 3,84-3,81 (m, 1H) , 3,76-3,69 (m, 1H) , 3,59-3,53 (m, 1H) , 2,89-2,82 (m, 1H), 2,63 (s 1, 1H), 2,54-2,45 (m, 2H), 2,38-2,33 (m, 1H) , 1,93-1,88 (m, 1H) , 1,29-1,23 (m, 2H) , 1,13 (t, 3H) .
Exemplo 108: Ácido 3-4-((6-(2,4-diclorofenil)-5-(etoxicarbonil)-2 - (tiazol-4-il)-3,6-diidropirimidina-4-il)metil)morfolina-2 -il)propanóico
Etapa A: 6-(bromometil-4-(2,4-diclorofenil)-2-(tiazol-4- il)-1,4-diidropirimidina-5 carboxilato de etilo 4 -(2,4-diclorofenil)-6-metil-2-(tiazol-4-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (5,31 g, 13,4 mmol) (0 composto foi sintetizado de acordo com o procedimento conforme descrito no documento CN200610098646.3) foi submetido a reação com NBS (2,87 g, 16,1 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 1, Etapa B, para dar o composto do título como um sólido amarelo (3,63 g, 57%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, iãopos.) m/z: 474,0 [M+l]+; RMN H1 (400 MHz, DMS0-d5) : δ 10,06 (s, 1H) , 9,11 (d, 1H) , 8,44 (d, 1H) , 7,96-7,60 (m, 1H) , 7,25-7,15 (m, 2H) , 6,27 (s, 1H) , 4,56-4,43 (m, 2H) , 4,08 (q, 2H) , 1,11 (t, 3H).
Etapa B: Ácido 3-4-((6-(2,4-diclorofenil)-5- (etoxicarbonil)-2-{tiazol-4-il)-3,6-diidropirimidina-4-il)metil)morfolina-2-il)propanóico 6 -(bromometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-(tiazol-4-il)- 1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (0,73 g, 1,53 mmol) foi submetido a reação com cloridrato de ácido 3-(morfolina-2-il)propanóico (0,3 g, 1,53 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 28 para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,38 g, 45%). O composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z·. 553,1 [M+l] +; RMN H1 (400 MHz, DMS0-d&) : δ 12,71 (s, 1H) , 10,04 (s, 1H) , 9,11 (d, 1H) , 8,44 (d, 1H) , 7,94-7,48 (m, 1H) , 7,35-7,27 (m, 2H) , 6,35 (s, 1H) , 3,98 (q, 2H) , 3,78- 3,44 (m, 3H) , 3,37-3,22 (m, 2H) , 2,83-2,54 (m, 3H) , 2,33-2,13 (m, 2H) , 2,12-2,09 (m, 1H) , 1,67-1,57 (m, 2H), 1,06 (t, 3H).
Exemplo 109: Ácido 4- ( (2 - (5-clorotiazol-4-il) -6- (2,4-diclorofen.il) -5-(etoxicarbonil)-3,6-diidropirimidina-4-il)metil)morfolina- 3-carboxílico
Etapa A: 6-(bromometil)-2-(5-clorotiazol-4-il)-4-(2,4- (diclorofenil)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo 2 -(5-clorotiazol-4 -il)-4 -(2,4-diclorofenil)-6-metil- 1,4-diidropirimidina-5-carboxílato de etilo (5,77 g, 13,4 mmol) (0 composto foi sintetizado de acordo com o procedimento conforme descrito no documento CN200610098646.3) foi submetido a reação com NBS (2,87 g, 16,1 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 1, Etapa B, para dar o composto do título como um sólido amarelo (3,3 g, 48%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 508,0 [M+l]+ ; RMN H1 (400 MHz, DMS0-d5) : δ 10,03 (s, 1H) , 8,89 (s, 1H) , 7,94-7,48 (m, 1H) , 7,29-7,12 (m, 2H) , 6,31 (s, 1H), 5,03-4,87 (m, 2H), 4,08 (q, 2H), 1,16 (t, 3H).
Etapa B: Ácido 4- ((2-(5-clorotiazol-4-il)-6-(2,4- diclorofenil)-5-(etoxicarbonil)-3,6-diidropirimidina-4-il) me til) morfolina-3-carboxílico 6-(bromometil)-2-(5-clorotiazol-4-il)-4-(2,4-diclorofenil)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (0,78 g, 1,53 mmol) foi submetido a reação com ácido morfolina-3-carboxílico (0,2 g, 1,53 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 28 para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,29 g, 34%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 559,1 [M+l] +; RMN H1 (400 MHz, DMSO-ds) : δ 12,69 (s, 1H) , 11,30 (s, 1H) , 8,89 (s, 1H) , 8,00-7,50 (m, 1H) , 7,20-7,10 (m, 2H) , 6,31 (s, 1H) , 4,39-3,96 (m, 4H) , 3, 91-3,30 (m, 3H) , 3,02-2,32 (m, 4H) , 1,03 (t, 3H) .
Exemplo 110: Ácido 4- ((6- (2-bromo-4-fluorofen.il) -5- (etoxicarbonil) -2-(furano-2-il)-3,6-di idropirimidina-4-il)metil)morfolina-3-carboxílico
4-(2-bromo-4-fluorofenil)-6-(bromometil)-2-(furano-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (0,74 g, 1,53 mmol) (0 composto foi sintetizado de acordo com o procedimento conforme descrito no documento W02010069147) foi submetido a reação com ácido morfolina-3-carboxílico (0,2 g, 1,53 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 28 para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,31 g, 38%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 536,1 [M+l]+ ; RMN H1 (400 MHz, DMSO-cLj) : δ 12,39 (s, 1H) , 10,10 (s, 1H) , 7,98 (dd, 1H) , 7,48-7,19 (m, 3H) , 7,17-7,00 (m, 1H) , 6,75-6,63 (m, 1H) , 6,25 (s, 1H) , 4,09 (q, 2H) , 3,96-3,91 (m, 1H) , 3,90-3,41 (m, 4H) , 2,85-2,35 (m, 4H), 1,06 (t, 3H).
Exemplo 111: Ácido 4-((6-(2-cloro-4-fluorofenil)-5-(etoxicarbonil)-2- (tiofeno-2-il)-3,6-diidropirimidina-4-il)metil)morfolina-3-carboxílico
6-(bromometil)-4-(2-cloro-4-fluorofenil)-2-(tiofeno-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (0,7 g, 1,53 mmol) (O composto foi sintetizado de acordo com o procedimento conforme descrito no documento W02010069147) foi submetido a reação com ácido morfolina-3-carboxílico (0,2 g, 1,53 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 28 para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,33 g, 43%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pOS.) m/z: 508,1 [M+l] +; RMN H1 (400 MHz, DMS0-d6-) : δ 12,59 (s, 1H) , 10,11 (s, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,36 (dd, 1H) , 7,21-6, 95 (m, 2H) , 5,89 (s, 1H) , 4,19 (s, 1H), 4,09-3,83 (m, 3H), 3,75-3,40 (m, 3H), 2,88-2,44 (m, 4H), 1,18 (t, 3H).
Exemplo 112:
Etapa A: Cloridrato oxazol-2-carboximidamida
Oxazol-2-carbonitrilo (0,94 g, 10 mmol) foi submetido a reação com metóxido de sódio (0,81 g, 15 mmol) e cloreto de amónio (0,96 g, 18 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 61, Etapa B, para dar o composto do título como um sólido esbranquiçado (1,25 g, 70%) . 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 112,0 [M+l]+; RMN H1 (400 MHz, DMS0-dff) : δ 10,67 (s, 1 H) , 7,59 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 6,89 (s, 2H).
Etapa B; 4-(2-bromo-4-fluorofenil)-6-metil-2-(oxazol-2-il)- 1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo
Cloridrato oxazol-2-carboximidamida (1,28 g, 8,69 mmol) foi submetido a reação com 2-bromo-4- fluorobenzaldeído (1,76 g, 8,69 mmol) e 3-oxobutanoato de etilo (1,36 g, 10,5 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 1, Etapa A, para dar o composto do título como um sólido amarelo (1,35 g, 38%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 408,0 [M+l] +; RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) : δ 9,82 (s, 1H) , 7,58 (d, 1H) , 7,33-7,25 (m, 2H) , 7,19-7,00 (m, 2H) , 6,13 (s, 1H), 4,07 (q, 2H), 2,45 (s, 3H), 1,19 (t, 3H).
Etapa C: 4-(2-bromo-4-fluorofenil)-6-(bromametil)-2- (oxazol-2-il)-l,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo 4-(2-bromo-4-fluorofenil)-6-metil-2-(oxazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (5,47 g, 13,4 mmol) foi submetido a reação com NBS (2,87 g, 16,1 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 1, Etapa B, para dar o composto do título como um sólido amarelo (3,3 g, 51 %) . 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 486,0 [M+l]+; RMN H1 (400 MHz, DMS0-dtT) : δ 10,10 (s, 1H) , 7,60 (d, 1H) , 7,33-7,25 (m, 2H) , 7,20-7,03 (m, 2H) , 6,03 (s, 1H), 4,95-4,69 (m, 2H), 4,02 (q, 2H), 1,04 (t, 3H). Etapa D: Ácido 4- ( (6- (2-bromo-4-fluorofen.il) -5- (etoxicarbonil)-2 -(oxazol-2-il)-3,6-diidropirimidina-4 -il)metil)morfolina-3-carboxílico 4-(2-bromo-4-fluorofenil)-6-(bromometil)-2-(oxazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (0,75 g, 1,53 mmol) foi submetido a reação com ácido morfolina-3-carboxílico (0,2 g, 1,53 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 1, Etapa C, para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,29 g, 35%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI : (ESI, ião pos. ) m/z·. 537,1 [M+l]+; RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ι δ 12,79 (s, 1H) , 9,95 (s, 1H) , 7,58 (d, 1H) , 7,32-7,23 (m, 2H) , 7,21-7,07 (m, 2H) , 6,09 (s, 1H) , 4,24-4,13 (m, 1H) , 4,08-3,85 (m, 3H), 3,79 -3,39 (m, 3H) , 2,96-2,41 (m, 4H), 1,06 (t, 3H) .
Exemplo 113: Ácido 2-4-((6-(2-bromo-4-fluorofenil)-5-(etoxicarbonil)-2-(1,2,4-tiadiazol-5-il)-3,6-diidropirimidina-4-il)metil)morfolina-3-il)acético
Etapa À: 1,2,4-tiadiazol-5-carbonitrilo 1.2.4 -1iadiazol- 5-amina (4,05 g, 40 mmol) foi submetido a reação com CuCN (7,2 g, 80 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 61, Etapa A, para dar o composto do título como líquido rosa (2,04 g, 46%) . 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 112,0 [M+l] +; RMN H1 (400 MHz, DMS0-d6) : δ 6,46 (s, 1H) .
Etapa B: Cloridrato 1,2,4-tiadiazol-5-carboximidamida 1.2.4 -tiadiazol-5-carbonitrilo (1,11 g, 10 mmol) foi submetido a reação com metóxido de sódio (0,81 g, 15 mmol) e cloreto de amónio (0,96 g, 18 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 61, Etapa B, para dar o composto do título como um sólido esbranquiçado (1,32 g, 80%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI : (ESI, ião pos.) m/z: 129,0 [M+l]4'; RMN H1 (400 MHz, DMS0-d6) : δ 7,12 (s, 1H) , 6,90 (s, 2H), 6,32 (s, 1H).
Etapa C: 4-(2-bromo-4-fluorofenil)-6-metil-2-(1,2,4- tiadiazol-5-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo
Cloridrato 1,2,4-tiadiazol-5-carboximidamida, (1,43 g, 8,69 mmol) foi submetido a reação com 2-bromo-4-fluorobenzaldeído (1,76 g, 8,69 mmol) e 3-oxobutanoato de etilo (1,36 g, 10,5 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 1, Etapa A, para dar o composto do título como um sólido amarelo (1,3 g, 35%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 425,0 [M+l]+; RMN H1 (400 MHz, DMS0-de) : δ 9,70 (s, 1 H) , 7,31-7,28 (m, 2H) , 7,20-7,12 (m, 1 H) , 6,25 (s, 1H) , 6,10 (s, 1H) , 4,08 (q, 2H), 2,51 (s, 3H), 1,12 (t, 3H).
Etapa D: 4-(2-bromo-4-fluorofenil)-6-(bromometil)-2-(1,2,4-tiadiazol-5-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo 4-(2-bromo-4-fluorofenil)-6-metil-2-(1,2,4-tiadiazol- 5-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (5,7 g, 13,4 mmol) foi submetido a reação com NBS (2,87 g, 16,1 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 1, Etapa B, para dar o composto do título como um sólido amarelo (2,7 g, 40%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos. ) m/z·. 503,0 [M+l] +; RMN H1 (400 MHz, DMS0-dff) : δ 10,04 (s, 1H) , 7,30-7,20 (m, 2H) , 7,17-7,02 (m, 1H) , 6,26 (s, 1 H) , 6,13 (s, 1H), 4,73 (s, 2H), 4,08 (q, 2H), 1,16 (t, 3H).
Etapa E: Ácido 2-4- ((6- (2-bromo-4-fluorofen.il) -5- (etoxicarbonil)-2-(1,2,4-tiadiazol-5-il) -3,6-diidropirimidina-4-il)metil)morfolina-3-il)acético 4-(2-bromo-4-fluorofenil)-6-(bromometil) -2-(1,2,4-tiadiazol-5-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (0,77 g, 1,53 mmol) foi submetido a reação com cloridrato de ácido 2-(morfolina-3-il)acético (0,28 g, 1,53 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 1, Etapa C, para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,29 g, 33%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 568,1 [M+l] +; RMN H1 (400 MHz, DMSO-dg·) : δ 12,41 (s, 1H) , 9,68 (s, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,10-6,99 (m, 1H), 6,18 (s, 1H) , 5,91 (s, 1H) , 4,04 (q, 2H) , 3,76-3,48 (m, 2H) , 3,43-3,26 (m, 2H) , 3,21-3,03 (m, 1H) , 2,99- 2,89 (m, 1H) , 2,82-2,53 (m, 4H) , 2,29-2,04 (m, 1H) , 1,16 (t, 3H).
Exemplo 114: Ácido 2- (4- ((6-(2,4-diclorofenil)-5-(etoxicarbonil) -2- (tiazol-2-il)-3,6-diidropirimidina-4-il)metil)morfolina-3-il)propanóico
6-(bromometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-(tiazol-2-il)- 1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (0,73 g, 1,53 mmol) foi submetido a reação com cloridrato de ácido 2-(morfolina-3-il)propanóico (0,3 g, 1,53 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 28 para dar ο composto do título como um sólido amarelo (0,34 g, 40%) . 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 553,1 [M+l] +; RMN H1 (400 MHz, DMS0-ds) : δ 10,63 (s, 1H) , 9,88 (s, 1H) , 8,10 (d, 1H) , 7,93 (d, 1H) , 7,72 (d, 1H) , 7,25- 7,09 (m, 2H) , 6, 09 (s, 1H) , 4,19-3, 98 (m, 3H) , 3,73- 3,47 (m, 2H) , 3,40-3,25 (m, 1H) , 3,15-3,08 (m, 1H) , 3,00-2,92 (m, 1H) , 2,84-2,48 (m, 3H) , 2,37-2,28 (m, 1H), 1,46-0,82 (m, 6H).
Exemplo 115:
Exemplo 117: 4- (2-bromo-4-fluorofenil)-6-(((R) -2 - (hidroximetil)morfolina)metil)-2 -(1H-1,2,4-triazol-3-il)- 1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo
4-(2-bromo-4 -fluorofenil)-6-(bromometil)-2-(1H-1,2,4-triazol-3-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (0,75 g, 1,53 mmol) foi submetido a reação com cloridrato (R)-morfolina-2-ilmetanol (0,24 g, 1,53 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 25, Etapa B, para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,41 g, 51%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 523,1 [M+l]+; RMN H1 (400 MHz, DMS0-d5) : δ 9,64 (s, 1H) , 8,50 (s, 1H) , 7,41-7,17 (m, 3H) , 6,06 (s, 1H) , 4,23-4,03 (m, 3H) , 3,98-3,34 (m, 6H) , 2,95-2,62 (m, 2H) , 2,45-2,23 (m, 2H), 1,05 (t, 3H).
Exemplo 118: 6 -((3 -(5iT-tetrazol-5-il)morfolina)metil)-4 -(2-bromo-4 -fluorofenil)-2 -(tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo
Etapa A: 3 -(5H-tetrazol-5-il)morfolina-4-carboxilato de terc-butilo
Uma mistura de 3-cianomorfolina-4-carboxilato de terc-butilo (5 g, 23,6 mmol, o composto foi sintetizado de acordo com o procedimento conforme descrito em J.Med.Chem. 2007, 50(20), 4953-4975), azida de sódio (1,53 g, 23,6 mmol) e cloreto de amónio (0,63 g, 11,8 mmol) em DMF anidro (30 ml) foi agitada a 100 °C durante 72 horas e arrefecida até 25 °C. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (300 ml), e depois foi lavada com salmoura (150 ml x 6). A fase orgânica foi concentrada a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (ÉTER DE PETRÓLEO/EtOAc (V/V) = 1/1) para dar o composto do título como um sólido acastanhado (2,5 g, 41%). O composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 200,1 [M+l-56]+; RMN H1 (400 MHz, DMSO-dff) : δ 3,93-3,86 (m, 1H) , 3,83- 3,73 (m, 1H) , 3,70-3,60 (m, 2H) , 3,58-3,46 (m, 2H) , 3,45-3,34 (m, 1H) , 1,41 (s, 9H) .
Etapa B: Cloridrato 3-(5H-tetrazol-5-il)morfolina 3- (5H-tetrazol-5-il)morfolina-4-carboxilato de terc- butilo (2 g, 7,8 mmol) foi submetido a reação com uma solução de HC1 em EtOAc (6 mol/1, 3 0 ml) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 18, Etapa B, para dar o composto do título como um sólido cinzento (1,05 g, 70%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 156,1 [M+l]+ ; RMN H1 (400 MHz, DMS0-dff) : δ 3,68-3,50 (m, 2H), 3,28- 3,15 (m, 1H) , 3,14-2,99 (m, 2H) , 2,96-2,90 (m, 1H) , 2,87-2,78 (m, 1H), 1,92 (s 1, 1H).
Etapa C: 6-((3-(5H-tetrazol-5-il)mor£olina)metil)-4-(2- bromo-4-fluorofenil) -2- (tiazol-2-il) -1,4-diidropirixnidina- 5-carboxilato de etilo 4- (2-bromo-4-fluorofenil)-6-(bromometil)-2-(tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (0,5 g, 1 mmol) foi submetido a reação com cloridrato 3-(5H-tetrazol- 5-il)morfolina (0,19 g, 1 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 28 para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,24 g, 42%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z·. 577,1 [M+l]+; RMN H1 (400 MHz, DMSO-ds) : δ 10,01 (s, 1H) , 8,10 (d, 1H) , 7,93 (d, 1H) , 7,34-7,23 (m, 2H) , 7,19-6,93 (m, 1H) , 6,09 (s, 1H) , 4,18-3,86 (m, 3H) , 3,72-3,41 (m, 3H), 3,17-3,08 (m, 1H), 2,86-2,46 (m, 3H), 2,14-2,05 (m, 1H), 1,06 (t, 3H).
Exemplo 119: Ácido 4-((6-(2,4-diclorofenil)-5-(etoxicarbonil)-2-(4- (trifluorometil)tiazol-2-il)-3,6-di idropirimidina- 4 -il) me til)morfolina-3-carboxílico
Etapa A: 4-(trifluorometil)tiazol-2-carbonitrilo 4-(trifluorometil)tiazol-2-amina (2,52 g, 15 mmol) foi submetido a reação com CuCN (2,95 g, 33 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 61, Etapa A, para dar o composto do título como óleo castanho (0,90 g, 34%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 179,0 [M+l] +; RMN H1 (400 MHz, CDC13) : δ 8,15 (s, 1H) .
Etapa B: Acetato 4-(trifluorometil)tiazol-2-carboximidamida A uma solução de 4-(trifluorometil)tiazol-2- carbonitrilo (0,9 g, 5 mmol) e TEA (1,1 ml, 7,5 mmol) em DCM (20 ml) foi adicionado cloridrato de hidroxilamina (0,35 g, 5 mmol), e, posteriormente, a mistura foi agitada a 25 °C durante 2 horas. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (ÉTER DE PETRÓLEO/EtOAc (V/V) = 10/1) para dar o produto bruto como um sólido branco. Ao sólido branco em ácido acético (25 ml) foram adicionados Ac20 (0,32 ml, 3,33 mmol) e Pd/C (10%, 0,2 g) , e, posteriormente, a mistura foi agitada a 25 °C durante 12 horas sob N2. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado a vácuo. 0 resíduo foi depois cristalizado a partir de EtOAc (2 ml) e éter (10 ml) para dar o composto do título como um sólido branco (0,74 g, 58%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z·. 196,0 [M+l]+; RMN H1 (400 MHz, DMS0-d6) : δ 7,44 (s, 1 H) , 3,12 (s 1, 2H), 1,99 (s, 3H).
Etapa C: 4-(2,4-diclorofenil)-6-metil-2-(4-(trifluorometil) (tiazol-2- il) -1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo
Acetato 4-(trifluorometil)tiazol-2-carboximidamida (0,38 g, 1,49 mmol) foi submetido a reação com 2,4-diclorobenzaldeído (0,26 g, 1,49 mmol) e 3-oxobutanoato de etilo (0,2 g, 1,49 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 1, Etapa A, para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,44 g, 64%). O composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI : (ESI, ião pos.) m/z·. 464,0 [M+l] +; RMN H1 (400 MHz, CDC13) : δ 7,33 (d, 1H) , 7,17 (d, 1H) , 7,08-7,01 (m, 1H), 6,96 (s, 1H), 5,99 (s 1, 1H), 4,16 (q, 2H), 2,53 (s, 3H), 1,25 (t, 3H).
Etapa D: 6-(bromometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-(4- (trifluorometil) tiazol-2-il)-l,4-diidropirimidina-5- carboxilato de etilo 4-(2,4-diclorofenil)-6-metil-2-(4-(trifluorometil)tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (0,44 g, 0,94 mmol) foi submetido a reação com NBS (0,21 g, 0,94 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 1, Etapa B, para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,36 g, 70%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI : (ESI, ião pos. ) W./z: 541,9 [M+l] +; RMN H1 (400 MHz, CDC13) : δ 7,33 (s, 1H) , 7,11-7,07 (m, 1H) , 7,00 (s, 1H) , 6,72 (s, 1H) , 5,99 (d, 1H) , 4,76 (dd, 2H), 4,21 (q, 2H), 1,07 (t, 3H).
Etapa E: Ácido 4-((6-(2,4-diclorofenil)-5-(etoxicarbonil)-2 -(4-(trifluorometil) tiazol-2-il)-3,6-diidropirimidina-4-il)metil)morfolina-3-carboxílico 6-(bromometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-(4-(trifluorometil) tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5- carboxilato de etilo (0,1 g, 0,18 mmol) foi submetido a reação com cloridrato de ácido morfolina-3-carboxílico (0,03 g, 0,18 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 1, Etapa C, para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,09 g, 80%). O composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 593,1 [M+l] +; RMN H1 (400 MHz, DMS0-dff) : δ 12,67 (s 1, 1H), 7,32 (s, 1H) , 7,69-7,59 (m, 1H) , 7,23-7,07 (m, 2H) , 6,17 (s, 1H) , 4,30-3,92 (m, 5H) , 3,84-3,82 (m, 1H) , 3,74-3,52 (m, 3H) , 3,11-3,07 (m, 1H) , 2,55-2,39 (m, 1H) , 1,06 (t, 3H).
Exemplo 120: Ácido 4-((6-(2-bromo-4-fluorofenil)-5-(etoxicarbonil)-2-(5-fluorotiazol-2-il)-3,6-diidropirimidina-4-il)metil)morfolina-3-carboxílico
Etapa A: 5-fluorotiazol-2-carbonitrilo 5-fluorotiazol-2-amina (2,36 g, 20 mmol) (O composto foi sintetizado de acordo com o procedimento conforme descrito em Chinese Journal of Synthetic Chemistry), 2011, 19(1), 139-141) foi submetido a reação com CuCN (3,94 g, 44 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 61, Etapa A, para dar o composto do título como líquido acastanhado (0,51 g, 20%). O composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, iãopos.) m/z: 129,0 [M+l]+.
Etapa B: Acetato 5-fluorotiazol-2-carboximidamida 5-fluorotiazol-2-carbonitrilo (0,52 g, 4 mmol) foi submetido a reação com cloridrato de me t i1idroxilamina (0,56 g, 8 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 119, Etapa B, para dar o composto do título como um sólido branco (0,5 g, 63%) . 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 146,0 [M+l]+; RMN H1 (400 MHz, CDC13) : δ 7,72 (d, 1H) , 3,23 (s 1, 2H), 1,89 (S, 3H).
Etapa C: 4-(2-bromo-4-fluorofenil)-2-(5-fluorotiazol-2-il)- 6-metil-l,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo
Acetato 5-fluorotiazol-2-carboximidamida (0,22 g, 1,07 mmol) foi submetido a reação com 2-bromo-4- fluorobenzaldeído (0,22 g, 1,07 mmol) e 3-oxobutanoato de etilo (0,14 g, 1,07 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 1, Etapa A, para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,21 g, 45%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscõpicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 442,0 [M+l]+ ; RMN Η1 (400 MHz, CDC13) : δ 7,86 (d, 1H) , 7,60-7,51 (m, 1H), 7,40-7,29 (m, 1H), 7,19-7,10 (m, 1H), 5,98 (s 1, 1H), 4,16 (q, 2H), 2,53 (s, 3H), 1,25 (t, 3H).
Etapa D: 4-(2-bromo-4-fluorofenil)-6-(bromometil)-2-(5- fluorotiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo 4-(2-bromo-4-fluorofenil)-2-(5-fluorotiazol-2-il)-6-metil-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (0,51 g, 1,16 mmol) foi submetido a reação com NBS (0,21 g, 1,16 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 1, Etapa B, para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,52 g, 86%) . 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 519,9 [M+l] +; RMN H1 (400 MHz, CDC13) : 7,86 (d, 1H) , 7,60-7,52 (m, 1H), 7,40-7,25 (m, 1H), 7,19-7,08 (m, 1H), 5,98 (s 1, 1H) , 5,74 (d, 1H) , 4,64 (d, 1H) , 4,21 (q, 2H) , 1,27 (t, 3H).
Etapa E: Ácido 4- ( (6- (2-bromo-4-fluorofen.il) -5- (etoxicarbonil)-2 -(5-fluorotiazol-2-il)-3,6-diidropirimidina-4-il)metil)morfolina-3-carboxílico 4 -(2-bromo-4-fluorofenil)- 6 -(bromometil)-2 -(5 -fluorotiazol-2 -il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (0,63 g, 1,2 mmol) foi submetido a reação com cloridrato de ácido morfolina-3-carboxílico (0,23 g, 1,4 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 28 para dar o composto do título como um sólido amarelado (0,41 g, 60%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 571,0 [M+l] +; RMN H1 (400 MHz, CDC13) : δ 9,82 (s, 1H) , 7,86 (d, 1H) , 7,59-7,50 (m, 1H) , 7,41-7,22 (m, 1H) , 7,19-7,07 (m, 1H), 5,98 (S 1, 1H), 4,33-3,91 (m, 5H), 3,86-3,82 (m, 1H), 3,75-3,51 (m, 3H), 3,14-3,08 (m, 1H), 2,58-2,37 (m, 1H), 1,06 (t, 3H).
Exemplo 121: Ácido 4-((6-(2-cloro-4-fluorofenil)-5-(etoxicarbonil)-2-(5-fluorotiazol-2-il)-3,6-diidropirimidina-4-il)metil)morfolina-3-carboxilico
Etapa A: 4-(2-cloro-4-fluorofenil)-2-(5-fluorotiazol-2-il)- 6-metil-l,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo
Acetato 5-fluorotiazol-2-carboximidamida (0,22 g, 1,07 mmol) foi submetido a reação com 2-cloro-4-fluorobenzaldeido (0,17 g, 1,07 mmol) e 3-oxobutanoato de etilo (0,14 g, 1,07 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 1, Etapa A, para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,17 g, 39%). O composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 398,0 [M+l]+; RMN H1 (400 MHz, CDC13) : δ 7,88 (d, 1H) , 7,40-7,28 (m, 2H) , 7,17-7,09 (m, 1H) , 6,00 (d, 1H) , 4,16 (q, 2H) , 2,47 (s, 3H), 1,20 (t, 3H).
Etapa B: 6-(bromometil)-4-(-4-(2-cloro-4-fluorofenil)-2-(5-fluorotiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo 4-(2-cloro-4-fluorofenil)-2-(5-fluorotiazol-2-il)-6-metil-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (0,17 g, 0,41 mmol) foi submetido a reação com NBS (0,07 g, 0,41 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 1, Etapa B, para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,13 g, 65%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 476,0 [M+l]+; RMN H1 (400 MHz, CDC13) : δ 7,81 (d, 1H) , 7,40-7,22 (m, 2H) , 7,17-7,10 (m, 1H) , 6,03 (d, 1H) , 5,74 (d, 1H) , 4,64 (d, 1H), 4,21 (q, 2H), 1,17 (t, 3H).
Etapa C: Ácido 4- ((6- (2-cloro-4-fluorofen.il) -5- (etoxicarbonil)-2-(5-fluorotiazol-2-il) -3,6-diidropirimidina-4-il)metil)morfolina-3-carboxílico 6-(bromometil)-4-(2-cloro-4-fluorofenil)-2-(5-fluorotiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (0,2 g, 0,41 mmol) foi submetido a reação com cloridrato de ácido morfolina-3-carboxílico (0,07 g, 0,41 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 1, Etapa C, para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,2 g, 90%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 527,1 [M+l]+; RMN H1 (400 MHz, CDC13) : δ 7,88 (d, 1H) , 7,40-7,24 (m, 2H) , 7,17-7,10 (m, 1H) , 6,00 (s, 1H) , 4,33-3,92 (m, 5H), 3,87-3,82 (m, 1H) , 3,72-3,52 (m, 3H), 3,13-3,07 (m, 1H), 2,52-2,39 (m, 1 H), 1,03 (t, 3H).
Exemplo 122: Ácido 4-((6-(2,4-diclorofenil)-5-(etoxicarbonil)-2 -(5- fluorotiazol-2-il)-3,6-diidropirimidina-4- il)metil)morfolina-3-carboxílico
Etapa A: 4-(2,4-diclorofenil)-2-(5-fluorotiazol-2-il)-6- metil-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo
Acetato 5-fluorotiazol-2-carboximidamida (0,25 g, 1,22 mmol) foi submetido a reação com 2,4-diclorobenzaldeído (0,21 g, 1,22 mmol) e 3-oxobutanoato de etilo (0,16 g, 1,22 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 1, Etapa A, para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,41 g, 80%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 414,0 [M+l]+; RMN H1 (400 MHz, CDC13) : δ 7,87 (s, 1H) , 7,59 (s, 1H) , 7.36 (s, 2H) , 6,00 (s, 1H) , 4,16 (q, 2H) , 2,43 (s, 3H), 1,05 (t, 3H).
Etapa B: 6-(bromometil-4-(2,4-diclorofenil)-2-(5- fluorotiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo 4-(2,4-diclorofenil)-2-(5-fluorotiazol-2-il) -6-metil- 1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (0,44 g, 1,06 mmol) foi submetido a reação com NBS (0,19 g, 1,06 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 1, Etapa B, para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,36 g, 70%) . 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 491,9 [M+l] +; RMN H1 (400 MHz, CDC13) : δ 7,87 (s, 1H) , 7,59 (s, 1H) , 7.36 (S, 2H) , 6,00 (s, 1H) , 5,68 (d, 1H) , 4,60 (d, 1H), 4,11 (q, 2H), 1,07 (t, 3H).
Etapa C: Ácido 4-((6-(2,4-diclorofenil)-5-(etoxicarbonil)-2 -(5-fluorotiazol-2-il)-3,6-diidropirimidina-4-il)metil)morfolina-3-carboxílico 6-(bromometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-(5-fluorotiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (0,52 g, 1,06 mmol) foi submetido a reação com cloridrato de ácido morfolina-3-carboxílico (0,21 g, 1,28 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 1, Etapa C, para dar o composto do título como um sólido amarelado (0,35 g, 60%) . O composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 543,1 [M+l]+; RMN H1 (400 MHz, DMS0-ds) : δ 9,89 (s, 1H) , 7,87 (s, 1H) , 7,59 (s, 1H) , 7,36 (s, 2H) , 6,00 (s, 1H) , 4,28- 3,92 (m, 5H) , 3,85-3,82 (m, 1H) , 3,71-3,52 (m, 3H) , 3,09-3,07 (m, 1H), 2,52-2,37 (m, 1H), 1,09 (t, 3H). Exemplo 123: Ácido 4-((6-(2-bromo-4-fluorofeni1)-5-(etoxicarbonil)-2-(1-metil-lff-l,2,4-triazol-3-il)-3, 6-diidropirimidina-4- il)metil)morfolina-3-carboxílico
4 -(2-bromo-4-fluorofenil)-6-(bromometil)-2 -(1-metil-ljff-1,2,4- triazol-3- il) -1,4- diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (0,5 g, 1 mmol) foi submetido a reação com cloridrato de ácido morfolina-3-carboxílico (0,17 g, 1 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 1, Etapa C, para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,25 g, 45%). O composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z·. 551,1 [M+l] +; RMN H1 (400 MHz, CDC13) : δ 8,03 (s, 1H) , 7,60 (s, 1H) , 7,37-7,29 (m, 1H) , 7,26-7,13 (m, 1H) , 6,95-6,84 (m, 1H) , 6,21 (s, 1H) , 4,33-3,99 (m, 5H) , 3,96 (s, 3H) , 3,81-3,78 (m, 1H) , 3,71-3,52 (m, 3H) , 3,11-3,07 (m, 1H), 2,52-2,39 (m, 1H), 1,06 (t, 3H).
Exemplo 125: Ácido 4-((6-(2-bromo-4-fluorofenil)-5-(etoxicarbonil)-2-(1-metil-lH- imidazol-2-il)-3,6-diidropirimidina-4-il)metil)morfolina-3-carboxílico
4 -(2-bromo-4-fluorofenil)-6-(bromometil)-2 -(1-metil-lH-imidazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (1 g, 2 mmol) (0 composto foi sintetizado de acordo com o procedimento conforme descrito no documento W02010069147) foi submetido a reação com ácido morfolina-3-carboxílico (0,26 g, 2 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 28 para dar o composto do título como um sólido amarelado (0,49 g, 45%) . 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 550,1 [M+l] +; RMN H1 (400 MHz, DMS0-d5) : δ 9,83 (s, 1H) , 7,69-7,48 (m, 2H) , 7,32-7,28 (m, 1H) , 7,23-7,12 (m, 2H) , 6,17 (s, 1H) , 4,30-3,88 (m, 5H) , 3,84-3,78 (m, 1H) , 3,74- 3,50 (m, 3H), 3,49 (s, 3H), 3,11-3,03 (m, 1H), 2,55- 2,34 (m, 1H) , 1,06 (t, 3H) .
Exemplo 126: 6-(((S)-2-((((S)-2-amino-3- metilbutanoil)oxi)metil)morfolina)metil)-4-(2-bromo-4-fluorofenil)-2- (tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo
4-(2-bromo-4-fluorofenil)-6-(((S)-2-(hidroximetil)morfolina)metil)-2-(tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (1 g, 1,9 mmol) foi submetido a reação com ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-metilbutanóico (0,63 g, 2,9 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 4 9 para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,57 g, 47%). O composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pOS.) m/z: 638,1 [M+l]+ ; RMN H1 (400 MHz, D20) : δ 7,92-7,87 (m, 2H) , 7,49-7,41 (m, 2H), 7,13-7,09 (m, 1H), 6,15 (s 1, 1H), 4,51-4,35 (m, 4H) , 4,34-4,19 (m, 2H), 4,11-3,98 (m, 4H) , 3,79- 3,66 (m, 2H) , 3,44-3,28 (m, 2H) , 2,31-2,25 (m, 1H) , 1,07-1,03 (m, 3H), 0,98-0,91 (m, 6H).
Exemplo 127: 4-(2-cloro-4-fluorofenil)-6-(((S)-2-(hidroximetil)morfolina)metil)-2-(tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo
6-(bromometil)-4-(2-cloro-4-fluorofenil)-2-(tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (0,92 g, 2 mmol) foi submetido a reação com (S)-morfolina-2-ilmetanol (0,34 g, 2,2 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 25, Etapa B, para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,30 g, 30%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 495,1 [M+l]+; RMN H1 (400 MHz, CDC13) : δ 9,68 (d, 1H), 7,96 (d, 1H) , 7,80 (d, 1H) , 7,56-7,50 (m, 1H) , 7,40-7,35 (m, 1H) , 7,20-7,16 (m, 1H) , 6,00 (s, 1H) , 3,98-3,30 (m, 7H) , 2,97-2,61 (m, 4H), 2,45-2,05 (m, 2H), 1,05 (t, 3H). Exemplo 128: 4-(2,4-diclorofenil)-6-(((S)-2- (hidroximetil)morfolina)metil)-2 -(tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato
de etilo 6-(bromometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-(tiazol-2-il)- 1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (0,95 g, 2 mmol) foi submetido a reação com (S)-morfolina-2-ilmetanol (0,34 g, 2,2 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 25, Etapa B, para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,34 g, 33%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscõpicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 511,1 [M+l] +; RMN H1 (400 MHz, CDC13) : δ 9,64 (d, 1H) , 8,00 (d, 1H) , 7,90 (d, 1H) , 7,56-7,46 (m, 1H) , 7,38-7,29 (m, 1H) , 7,20-7,13 (m, 1H) , 6,02 (s, 1H) , 3,98-3,29 (m, 7H) , 2,99-2,62 (m, 4H), 2,45-2,01 (m, 2H), 1,05 (t, 3H). Exemplo 129: Ácido 3- (4- ((6- (2-bromo-4-fluorofen.il) -5- (etoxicarbonil) -2-(tiazol-2-il)-3,b-diidropirimidina-4-il)metil)morfolina-2-il)propanóico
Etapa A: 2-(3-metoxi-3-oxoprop-l-en-l-il)morfolina-4- carboxilato de benzilo
Uma mistura de 2-formilmorfolina-4-carboxilato de benzilo (1,5 g, 6 mmol) e 2- (trifenilfosforanilideno)acetato de etilo (2,01 g, 6 mmol) em DCM (30 ml) foi agitada a 25 °C durante 12 horas sob N2. A mistura foi concentrada a vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (ÉTER DE PETRÓLEO/EtOAc (V/V) = 3/1) para dar o composto do título como óleo incolor (0,88 g, 48%), 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscõpicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 306,1 [M+l]+; RMN H1 (400 MHz, CDC13) : δ 7,35-7,29 (m, 5H) , 6,82- 6,78 (m, 1H) , 6,09-6,01 (m, 1H) , 5,15-5,10 (m, 2H) , 4,20-4,11 (q, 2H) , 3,94-3,88 (m, 2H) , 3,77-3,65 (m, 3H) , 3,60-3,58 (m, 1H) , 3,02 (s 1, 1H) , 2,74 (s 1, 1H) .
Etapa B: Ácido 3-(4-((benziloxi)carbonil)morfolina-2- il)acrílico 2-(3-metoxi-3-oxoprop-l-en-l-il)morfolina-4-carboxilato de benzilo (0,86 g, 2,82 mmol) foi submetido a reação com NaOH (1,12 g, 28,2 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 21, Etapa A, para dar o composto do título como óleo incolor (0,79 g, 96%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 292,1 [M+l] +; RMN H1 (400 MHz, CDC13) : δ 7,37-7,19 (m, 5H) , 6,82-6,79 (m, 1H) , 6,09-6,02 (m, 1H) , 5,15-5,08 (m, 2H) , 4,10-4,01 (m, 2H) , 3,94-3,80 (m, 2H) , 3,60-3,55 (m, 1H), 3,02 (s 1, 1H), 2,74 (s 1, 1H).
Etapa C: Ácido 3-(morfolina-2-il)propanóico Ácido 3-(4-((benziloxi)carbonil)morfolina-2- il)acrílico (0,52 g, 1,8 mmol) foi submetido a reação com Pd/C (10%, 0,05 g) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 34, Etapa C, para dar o composto do título como um sólido branco (0,2 g) , 70%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 160,1 [M+l]+; RMN H1 (400 MHz, CDC13) : δ 3,66-3,52 (m, 3H) , 2,96- 2,69 (m, 4H), 2,33-2,21 (m, 2H) , 1,69-1,54 (m, 2H) . Etapa D: Ácido 3-(4-((6-(2-bromo-4-fluorofenil)-5- (etoxicarbonil)-2-(tiazol-2-il)-3,6-diidropirimidina-4-il )metil)morfolina-2-il)propanóico 4-(2-bromo-4-fluorofenil)-6-(bromometil)-2-(tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (0,7 g, 1,4 mmol) foi submetido a reação com ácido 3-(morfolina-2-il)propanóico (0,22 g, 1,4 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 28 para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,40 g, 50%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscõpicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 581,1 [M+l]+ ; RMN H1 (400 MHz, DMS0-de) : δ 9,81 (s, 1H) , 7,84 (d, 1H) , 7,43-7,36 (m, 1H) , 7,33 (d, 1H) , 7,28 (d, 1H) , 6,95-6,87 (m, 1H) , 6,19 (s, 1H) , 4,30-3,92 (m, 5H) , 3,84-3,82 (m, 1H) , 3,74-3,52 (m, 3H) , 2,82-2,69 (m, 3H), 2,55-2,14 (m, 3H), 1,06 (t, 3H).
Exemplo 130: Ácido 3-(4-((6-(2-cloro-4-fluorofenil)-5-(etoxicarbonil)-2-(tiazol-2-il)-3,6-diidropirimidina-4-il)metil)morfol±na-2-il)propanóico
6-(bromometil)-4 -(2-cloro-4-fluorofenil)-2-(tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (0,64 g, 1,4 mmol) foi submetido a reação com ácido 3-(morfolina-2-il)propanóico (0,22 g, 1,4 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 28 para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,45 g, 60%). O composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscõpicos: MS-ESI : (ESI, ião pos. ) m/z·. 537,1 [M+l] +; RMN H1 (400 MHz, DMSO-ds) : δ 12,91 (s 1, 1H) , 9,82 (s, 1H) , 7,89 (d, 1H) , 7,42-7,37 (m, 1H) , 7,30 (d, 1H) , 7,26 (d, 1H) , 6,99-6,89 (m, 1H) , 6,20 (s, 1H) , 4,33- 3,92 (m, 5H) , 3,84-3,80 (m, 1H) , 3,71-3,52 (m, 3H) , 2,82-2,65 (m, 3H), 2,55-2,19 (m, 3H), 1,05 (t, 3H).
Exemplo 131: Ácido 3-4-((6-(2,4-diclorofenil)-5-(etoxicarbonil)-2- (tiazol-2-il)-3,6-diidropirimidina-4-il)metil)morfolina-2 -il)propanóico
6-(bromometil)4-(2,4-diclorofenil)-2-(tiazol-2-il)- 1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (0,67 g, 1,4 mmol) foi submetido a reação com ácido 3-(morfolina-2- il)propanóico (0,22 g, 1,4 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 28 para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,35 g, 45%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 553,1 [M+l]+; RMN H1 (400 MHz, DMS0-d5) : δ 12,90 (s 1, 1H) , 9,86 (s 1, 1H) , 7,79 (d, 1H, 7,41-7,39 (m, 1H) , 7,32 (d, 1H), 7,26 (d, 1H) , 7,00-6,89 (m, 1H) , 6,09 (s, 1H) , 4,30- 3,92 (m, 5H) , 3,88-3,82 (m, 1H) , 3,78-3,52 (m, 3H) , 2,89-2,69 (m, 3H), 2,57-2,14 (m, 3H), 1,05 (t, 3H). Exemplo 132: 4-(2-bromo-4-fluorofenil)-6-((2-(3-metoxi-3-oxopropil)morfolina)metil)-2-(tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo
Etapa A: 3-(morfolina-2-il)propanoato de metilo 2 -(3-metoxi-3-oxoprop-l-en-l-il)morfolina-4-carboxilato de benzilo (6,47 g, 21,2 mmol) foi submetido a reação com Pd/C (10%, 0,65 g) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 34, Etapa C, para dar o composto do título como óleo incolor (3,21 g, 87%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z·. 174,1 [M+l]+; RMN H1 (400 MHz, CDC13) : δ 3,66-3,49 (m, 3H) , 2,96- 2,78 (m, 4H) , 2,33-2,21 (m, 2H) , 1,69-1,55 (m, 2H) , 1,29-1,21 (m, 3H).
Etapa B: 4-(2-bromo-4-fluorofenil)-6-((2-(3-metoxi-3- oxop rop i1)mor fo1ina)me ti1)-2-(tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato- de etilo 4-(2-bromo-4-fluorofenil)-6-(bromometil)-2-(tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (1 g, 2 mmol) foi submetido a reação com 3-(morfolina-2- il)propanoato de metilo (0,38 g, 2,2 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 25, Etapa B, para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,53 g, 45%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS (ESI, ião pos.) m/z: 595,1 [M+l]+; RMN H1 (600 MHz, CDC13) : 9,63 (s, 1H) , 7,84 (t, 1H) , 7,43 (d, 1H) , 7,30-7,27 (m, 1H) , 6,96-6,83 (m, 1H) , 6,20 (s, 1H) , 4,00-3,85 (m, 5H) , 3,65 (s, 1H) , 3,63- 3,51 (m, 2H) , 2,52-2,82 (m, 1H) , 2,79-2,65 (m, 3H) , 2,39-2,14 (m, 4H), 1,65-1,58 (m, 2H), 1,09 (t, 3H). Exemplo 133: 4-(2-bromo-4-fluorofenil)-6-((2-(3 -hldroxipropil)morfolina)metil)-2- (tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato
de etilo
Etapa A: 3-(morfolina-2-il)propano-l-ol 3-(morfolina-2-il)propanoato de metilo (0,69 g, 4 mmol) foi submetido a reação com LiAlH4 (0,23 g, 6 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 68, Etapa A, para dar o composto do título como óleo incolor (0,43 g, 75%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, iãopos.) m/z: 146,1 [M+l]+.
Etapa B: 4-(2-bromo-4-fluorofenil)-6-((2-(3- hidroxipropil)morfolina)metil)-2-(tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo 4 -(2-bromo-4-fluorofenil)-6-(bromometil)-2-(tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (1,26 g, 2,5 mmol) foi submetido a reação com 3-(morfolina-2-il)propano-l-ol (0,43 g, 3 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 25, Etapa B, para dar o composto do título como um sólido amarelo (1,0 g, 70%) . 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS (ESI, ião pos.) m/z: 567,1 [M+l]+ ; RMN H1 (600 MHz, CDC13) : δ 9,68 (s, 1H) , 8,01-7,99 (m, 1H) , 7,92-7,89 (m, 1H), 7,53-7,49 (m, 1H), 7,41-7,38 (m, 1H) , 7,20-7,16 (m, 1H) , 6,04 (s, 1H) , 4,03-3,73 (m, 5H), 3,62-3,59 (m, 4H), 2,78-2,65 (m, 2H), 2,46- 2,33 (m, 3H) , 2,23-2,07 (m, 1H) , 1,82-1,70 (m, 2H) , 1,23 (t, 3H).
Exemplo 134: 4-(2-bromo-4-fluorofenil)-6-((2 -(3 -(metilamino-3 -oxopropil)morfolina)metil)-2-(tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato
de etilo Ácido 3-(4-((6-(2-bromo-4-fluorofenil)-5- (etoxicarbonil)-2-(tiazol-2-il)-3,6-diidropirimidina-4-il)metil)morfolina-2-il)propanóico (0,69 g, 1,19 mmol) foi submetido a reação com cloridrato de metanamina (0,12 g, 1,8 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 62, Etapa B, para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,27 g, 38%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS (ESI, ião pos.) m/z: 594,1 [M+l]+; RMN H1 (600 MHz, CDC13) : δ 9,65 (s, 1H) , 8,04 (d, 1H) , 7,94 (d, 1H) , 7,70-7,68 (m, 1H) , 7,55-7,50 (m, 1H) , 7,39-7,31 (m, 1H) , 7,23-7,19 (m, 1H) , 6,03 (s, 1H) , 4,00-3,85 (m, 3H) , 3,63-3,51 (m, 2H) , 3,05 (s, 3H) , 2,92-2,82 (m, 1H) , 2,79-2,65 (m, 3H) , 2,39-2,14 (m, 4H) , 1,65-1,48 (m, 2H) , 1,09 (t, 3H) .
Exemplo 135: 6-((2 -(3-amino-3-oxopropil)morfolina)metil)-4-(2-bromo-4-fluorofenil)-2 -(tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5- carboxilato de etilo
Etapa A: 3- (morfolina-2-il)propanamida 3- (morfolina-2-il)propanoato de metilo (0,58 g, 3,35 mmol) foi submetido a reação com uma solução de NH3 em metanol (7 mol/1, 10 ml) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 25, Etapa A, para dar o composto do título como óleo acastanhado (0,41 g, 78%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 159,1 [M+l]+.
Etapa Bs 6-((2-(3-amino-3-oxopropil)morfolina)metil)-4-(2-bromo-4 -fluoro feni1)-2 -(tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina- 5-carboxilato de etilo 4- (2-bromo-4-fluorofenil)-6-(bromometil)-2-(tiazol-2- il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (1,51 g, 3 mmol) foi submetido a reação com 3-(morfolina-2-il)propanamida (0,47 g, 3 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 25, Etapa B, para dar o composto do título como um sólido amarelo (1,5 g, 86%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS (ESI, ião pos.) rn/z: 580,1 (M+l)+; RMN H1 (600 MHz, CDC13) : δ 9,69 (d, 1H) , 8,06-8,01 (m, 1H) , 7,97-7,90 (m, 1H) , 7,60-7,54 (m, 1H) , 7,42-7,39 (m, 1 H) , 7,27-7,16 (m, 2H) , 6,72 (d, 1H) , 6,07 (d, 1H), 4,00-3,85 (m, 5H), 3,63-3,51 (m, 2H), 2,92-2,82 (m, 1H), 2,79-2,65 (m, 1H), 2,39 -2,14 (m, 4H), 1,65- 1,60 (m, 2H), 1,09 (t, 3H).
Exemplo 136: 4-(2-bromo-4-fluorofenil)-6-((3 - (metilcarbamoil)morfol±na)metil)-2-(tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato
de etilo Ácido 4-( (6- (2-bromo-4-fluorofenil)-5-(etoxicarbonil)- 2- (tiazol-2-il)-3,6-diidropirimidina-4-il)metil)morfolina- 3- carboxilico (2 g, 3,6 mmol) foi submetido a reação com cloridrato de metanamina (0,49 g, 7,2 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 62, Etapa B, para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,69 g, 34%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 566,1 [M+l]+; RMN H1 (400 MHz, DMS0-d5) : δ 9,95 (d, 1H) , 8,15-8,08 (m, 1H) , 8,02 (t, 1H) , 7,91-7,87 (m, 1H) , 7,54-7,51 (m, 1H) , 7,38-7,31 (m, 1H) , 7,21-7,18 (m, 1H) , 6,00 (d, 1H) , 4,28-3,92 (m, 5H) , 3,86-3,82 (m, 1H) , 3,74- 3,50 (m, 3H), 3,11-3,07 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,55- 2,39 (m, 1 H), 1,06 (t, 3H).
Exemplo 137: Ácido 4-((6-(2-bromo-4-fluorofenil)-2-(6- metoxibenzo[d]tiazol-2-il)-5-(metoxicarbonil)-3,6-diidropirimidina-4-il)metil)morfolina-3-carboxílico
Etapa À: 6-metoxibenzo[d]tiazol-2-carbonitrilo 6-metoxibenzo[d]tiazol-2-amina (9 g, 50 mmol) foi submetido a reação com CuCN (8,96 g, 100 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 61, Etapa A, para dar o composto do título como um sólido branco (2,1 g), 22%) . 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 191,0 [M+l] +; RMN H1 (400 MHz, CDC13) : δ 8,08 (d, 1H), 7,36 (q, 1H) , 7,24 (dd, 1H) , 3,65 (s, 3H) .
Etapa B: Cloridrato 6-metoxibenzo[d]tiazol-2- carboximidamida 6-metoxibenzo[d]tiazol-2-carbonitrilo (1 g, 5,26 mmol) foi submetido a reação com metóxido de sódio (0,28 g, 5,26 mmol) e cloreto de amónio (0,6 g, 11 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 61, Etapa B, para dar o composto do título como um sólido branco (0,96 g, 75%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI : (ESI, ião pos, ) m/z: 208,0 [M+l]\
Etapa C: 4-(2-bromo-4-fluorofenil)-2-(6- metoxibenzo[d]tiazol-2-il)- 6-metil-1,4-diidropirimidina--5-carboxilato de metilo
Cloridrato 6-metoxibenzo[d]tiazol-2-carboximidamida (2,4 g, 10 mmol) foi submetido a reação com 2-bromo-4-fluorobenzaldeído (2,03 g, 10 mmol) e 3-oxobutanoato de metilo (1,16 g, 10 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 1, Etapa A, para dar o composto do título como um sólido amarelo (2,7 g, 55%) . 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z·. 490,0 [M+l] +; RMN H1 (400 MHz, CDC13) : δ 8,06-7,85 (m, 2H) , 7,59- 7,29 (m, 2H) , 7,17-6, 93 (m, 2H) , 6,19-6,05 (m, 1H) , 3,88-3,87 (m, 3H) , 3,63-3,60 (m, 3H) , 2,59-2,55 (m, 3H) .
Etapa D: 4-(2-bromo-4-fluorofenil)-6-(bromometil)-2-(6- metoxibenzo[d]tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de metilo 4-(2-bromo-4-fluorofenil)-2-(6-metoxibenzo[tf]tiazol-2-il)-6-metil-l,4-diidropirimidina-5-carboxilato de metilo (1,29 g, 2,63 mmol) foi submetido a reação com NBS (0,47 g, 2,63 mmol) em D CM (50 ml) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 1, Etapa B, para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,82 g, 55%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 567,9 [M+l] +; RMN H1 (400 MHz, DMS4-de): δ 7,97 (d, 1H) , 7,69 (d, 1H) , 7,58 (dd, 1H) , 7,41 (m, 1H) , 7,25 (m, 1H) , 7,17 (dd, 1H), 5,99 (m, 1H), 4,86 (s 1, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,57 (s, 3H).
Etapa E: Ácido 4-((6-(2-bromo-4-fluorofenil)-2-(6- xnetoxibenzo [d] tiazol-2 -il) -5- (metoxicarbonil) -3,6-diidropirimidina-4-il)metil)morfolina-3-carboxílico 4-(2-bromo-4-fluorofenil)-6-(bromometil)-2-(6-metoxibenzo[d]tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de metilo (0,46 g, 0,8 mmol) foi submetido a reação com ácido morfolina-3-carboxílico (0,21 g, 1,6 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 1, Etapa C, para dar o composto do título como um sólido amarelado (0,3 g, 60%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 619,1 [M+l]+; RMN H1 (400 MHz, DMS0-d6) : δ 12,9 (s 1, 1H) , 9,85 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,41- 7,38 (m, 1H) , 7,25-7,21 (m, 1H) , 7,17 (dd, 1H) , 5,99 (S, 1H) , 4,27-3,92 (m, 4H) , 3,84-3,79 (m, 1H) , 3,75 (S, 3H) , 3,74-3,65 (m, 2H) , 3,57 (s, 3H) , 3,11-3,07 (m, 1H), 2,55-2,39 (m, 1H).
Exemplo 138: 4-(2-bromo-4-fluorofenil)-6-((3 - (hidroximetil)morfolina)metil)-2 -(6-metoxibenzo[d]tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina---5-carboxilato de etilo
Etapa A: 4-(2-bromo-4-fluorofenil)-2-(6- metoxibenzo[d]tlazol-2-il)-6-metil-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo
Cloridrato 6-metoxibenzo[d]tiazol-2 -carboximidamida (2,4 g, 10 mmol) foi submetido a reação com 2-bromo-4-fluorobenzaldeído (2,03 g, 10 mmol) e 3-oxobutanoato de etilo (1,3 g, 10 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 1, Etapa A, para dar o composto do título como um sólido amarelo (3,1 g, 62%) . 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 504,0 [M+l] +; RMN H1 (400 MHz, CDC13) : δ 8,06-7,85 (m, 2H) , 7,59- 7,29 (m, 2H) , 7,17-6, 93 (m, 2H) , 6,19-6,05 (m, 1H) , 3,88-3,87 (m, 2H) , 3,63-3,60 (m, 3H) , 2,59-2,55 (m, 3H), 1,05 (t, 3H).
Etapa B: 4-(2-bromo-4-fluorofen.il)-6-(bromometil)-2-(6- metoxibenzo[d]tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo 4-(2-bromo-4-fluorofenil)-2-(6-metoxibenzo[tf ] tiazol-2-il)-6-metil-l,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (1,26 g, 2,5 mmol) foi submetido a reação com NBS (0,47 g, 2,63 mmol) em DCM (50 ml) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 1, Etapa B, para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,82 g, 55%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos. ) m/z·. 581,9 [M+l]+; RMN H1 (400 MHz, DMS0-d5) : δ 8,02-7,82 (m, 2H) , 7,56- 7,29 (m, 2H) , 7,18-6, 93 (m, 2H) , 6,09-6,05 (m, 1H) , 4,99 (dd, 2H) , 3,88-3,83 (m, 2H), 3,65-3,60 (m, 3H) , 2,59-2,55 (m, 3H), 1,05 (t, 3H).
Etapa C: 4- (2-bromo-4-fluorofen.il) -6-((3- (hidroximetil)morfolina)metil)-2-(6-metoxibenzo[d]tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato 4-(2-bromo-4-fluorofenil)-6-(bromometil)-2-(6-metoxibenzo[d]tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (0,58 g, 1 mmol) foi submetido a reação com cloridrato morfolina-3-ilmetanol (0,18 g, 1,2 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 25, Etapa B, para dar o composto do título como um sólido amarelado (0,50 g, 80%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI : (ESI, ião pos.) m/z·. 619,1 [M+l] +; RMN H1 (400 MHz, CDC13) : δ 7,99 (d, 1H) , 7,69-7,60 (m, 1H) , 7,57-7,50 (m, 1H) , 7,40-7,38 (m, 1H) , 7,25-7,20 (m, 1H) , 7,17-7,10 (m, 1H) , 5,99 (s, 1H) , 4,31-3,99 (m, 4H) , 3,92 (s, 3H) , 3,84-3,81 (m, 1H) , 3,79-3,53 (m, 4H) , 3,11-3,07 (m, 3H) , 2,55-2,39 (m, 1H) , 1,05 (t, 3H).
Exemplo 139: Ácido 4- ((6- (2-bromo-4-fluorofen.il) -5- (etoxicarbonil) -2- (5-metoxitiazol-2-il)-3,6-diidropirimidina-4-il)metil)morfolina-3-carboxílico
Etapa A: 5-metoxitiazol-2-carbonitrilo 5-metoxitiazol-2-amina (2,6 g, 20 mmol) foi submetido a reação com CuCN (4 g, 44 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 61, Etapa A, para dar o composto do título como óleo acastanhado (0,84 g, 30%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 141,0 [M+l]+; RMN H1 (400 MHz, CDC13) : δ 7,04 (s, 1H) , 3,83 (s, 3H) . Etapa B: Cloridrato 5-metoxitiazol-2-carboximidamida 5-metoxitiazol-2-carbonitrilo (0,74 g, 5,26 mmol) foi submetido a reação com metóxido de sódio (0,28 g, 5,26 mmol) e cloreto de amónio (0,6 g, 11 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 61, Etapa B, para dar o composto do título como um sólido branco (0,51 g, 50%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI : (ESI, ião pos.) m/z·. 158,2 [M+l]+ .
Etapa C: 4-(2~bromo-4-fluorofenil)-2-(5-metoxitiazol-2-il)- 6-metil-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo
Cloridrato 5-metoxitiazol-2-carboximidamida (3,3 g, 17 mmol) foi submetido a reação com 2-bromo-4-fluorobenzaldeído (3,46 g, 17 mmol) e 3-oxobutanoato de etilo (2,2 g, 17 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 1, Etapa A, para dar o composto do título como um sólido amarelo (4,56 g, 59%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pOS.) m/z: 454,0 [M+l] +; RMN H1 (400 MHz, CDC13) : δ 7,37-7,35 (m, 1H) , 7,32- 7,17 (m, 2H) , 7,11 (s, 1H) , 6,03 (s, 1 H) , 4,12 (q, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 1,14 (t, 3H).
Etapa D: 4-(2-bramo-4-fluorofenil)-6-(bromometil)-2-(5- metoxitiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo 4-(2-bromo-4-fluorofenil)-2-(5-metoxitiazol-2-il) -6-metil-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (2 g, 4,4 mmol) foi submetido a reação com NBS (0,78 g, 4,4 mmol) em DCM (50 ml) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 1, Etapa B, para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,80 g, 34%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 532,0 [M+l] +; RMN H1 (400 MHz, DMSO-d*) : δ 7,39-7,36 (m, 1H) , 7,31- 7,28 (m, 1H) , 7,08 (s, 1H) , 6,99-6,91 (m, 1H) , 6,03 (S, 1H) , 4,90-4,82 (m, 1H) , 4,56-4,51 (m, 1H) , 4,12 (q, 2H), 3,95 (s, 3H), 1,14 (t, 3H).
Etapa E: Ácido 4- ((6- (2-bromo-4-fluorofen.il) -5- (etoxicarbonil)-2-(5-metoxitiazol-2-il)-3,6-diidropirimidina-4-il)metil)morfolina-3-carboxílico 4-(2-bromo-4-fluorofenil)-6-(bromometil)-2-(5-metoxitiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (0,53 g, 1 mmol) foi submetido a reação com cloridrato de ácido morfolina-3-carboxílico (0,2 g, 1,2 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 1, Etapa C, para dar o composto do título como um sólido amarelado (0,30 g, 52%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pOS.) m/z: 583,1 [M+l] +; RMN H1 (400 MHz, DMSO-ds) : δ 12,23 (s 1, 1H) , 9,79 (s 1, 1H), 7,53-7,50 (m, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,35-7,31 (m, 1H) , 7,19-7,15 (m, 1H) , 5,95 (s, 1H) , 4,24-3,92 (m, 4H) , 3,90 (s, 3H) , 3,85-3,81 (m, 4H) , 3,72-3,52 (m, 2H), 3,11-3,07 (m, 1H), 1,14 (t, 3H).
Exemplo 140: Ácido 4-((6-(2-bromo-4-fluorofenil)-5-(etoxicarbonil)-2-(5-(trifluorometil)tiazol-2-il)-3, 6-diidropirimidina-4- il)metil)morfolina-3-carboxilico
Etapa A: 5-(trifluorometil)tiazol-2-carbonitrilo 5-(trifluorometil)tiazol-2-amina (2,52 g, 15 mmol) foi submetido a reação com CuCN (2,7 g, 30,2 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 61, Etapa A, para dar o composto do título como óleo (1,25 g, 47%). O composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 179,0 [M+l]+; RMN H1 (600 MHz, CDC13) : δ 7,19 (s, 1H) .
Etapa B: Cloridrato 5-(trifluorometil)tiazol-2- carboximidamida 5-(trifluorometil)tiazol-2-carbonitrilo (1,25 g, 7 mmol) foi submetido a reação com metóxido de sódio (0,38 g, 7 mmol) e cloreto de amónio (0,76 g, 14 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 61, Etapa B, para dar o composto do título como um sólido esbranquiçado (1,3 g, 80%) . O composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pOS.) m/z·. 196,0 [M+l]+.
Etapa C: 4-(2-bromo-4-fluorofenil)-6-metil-2-(5- (trifluorometil)tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo
Cloridrato 5-(trifluorometil)tiazol-2-carboximidamida (0,93 g, 4 mmol) foi submetido a reação com 2-bromo-4-fluorobenzaldeido (0,81 g, 4 mmol) e 3-oxobutanoato de etilo (0,55 g, 4,2 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 1, Etapa A, para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,45 g, 23%) . 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI : (ESI, ião pos. ) m/z·. 492,0 [M+l] +; RMN H1 (600 MHz, CDC13) : δ 8,06 (s, 1H) , 7,30-7,18 (m, 2H) , 6,99-6,91 (m, 2H) , 6,15 (s, 1H) , 4,06 (q, 2H) , 2,54 (s, 3H), 1,13 (t, 3H).
Etapa D: 4-(2-bromo-4-fluorofenil)-6-(bromometil)-2-(5- trifluorometil-2-il)tiazol-2-il)-1,4 -di idropirimidina- 5 -carboxilato de etilo 4 -(2-bromo-4-fluorofenil)-6-metil-2-(5-(trifluorometil)tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (0,44 g, 0,89 mmol) foi submetido a reação com NBS (0,17 g, 0,94 mmol) em DCM (30 ml) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 1, Etapa B, para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,37 g, 72%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z·. 569,9 [M+l] +; RMN H1 (600 MHz, CDC13) : δ 8,06 (s, 1H) , 7,34-7,28 (m, 2H) , 6,98-6,90 (m, 2H) , 6,15 (s, 1H) , 4,88 (dd, 2H) , 3,97 (s, 2H), 1,12 (t, 3H).
Etapa E: Ácido 4- ((6- (2-bromo-4-fluorofen.il) -5- (etoxicarbonil)-2-(5-trifluorometil)tiazol-2-il)-3,6-diidropirimidina-4-il)metil)morfolina-3-carboxílico 4-(2-bromo-4-fluorofenil)-6-(bromometil)-2-(5-(trifluorometil)tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (0,37 g, 0,65 mmol) foi submetido a reação com ácido morfolina-3-carboxilico (0,1 g, 0,71 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 1, Etapa C, para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,26 g, 65%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z·. 621,0 [M+l] +; RMN H1 (400 MHz, DMS0-dff) : δ 12,31 (s 1, 1H) , 9,82 (s, 1H) , 8,66 (S, 1H) , 7,58-7,51 (m, 1H) , 7,39-7,31 (m, 1H), 7,22-7,17 (m, 1H), 6,05 (s 1, 1H), 4,28-3,90 (m, 5H), 3,88-3,82 (m, 1H), 3,77-3,52 (m, 3H), 3,16-3,07 (m, 1H), 2,59-2,39 (m, 1H), 1,06 (t, 3H).
Exemplo 141: Ácido 4-((6-(2-clorofenil)-5-(etoxicarbonil)-2-(tiazol-2- il)-3,6-diidropirimidina~4~il)metil)morfolina-3~carboxílico
Etapa A: 4-(2-clorofenil)-6-metil-2-(tiazol-2-il)-1,4- diidropirimidina-5-carboxilato de etilo
Cloridrato de tiazol-2-carboximidamida (11,63 g, 71,1 mmol) foi submetido a reação com 2-clorobenzaldeído (10 g, 71,1 mmol) e 3-oxobutanoato de etilo (11,1 g, 85,3 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 1, Etapa A, para dar o composto do título como um sólido amarelo (14,2 g, 55%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 362,1 [M+l] +; RMN H1 (400 MHz, DMS0-dff) : δ 9,67 (s, 1H) , 8,14 (d, 1H) , 7,83 (d, 1H) , 7,35-7,07 (m, 4H) , 6,24 (s, 1H) , 3,98 (q, 2H), 2,53 (s, 3H), 1,10 (t, 3H).
Etapa B: 6-(bromometil-4-(2-clorofenil)-2-(tiazol-2-il)- 1,4-diidropirimidina-5 carboxilato de etilo 4-(2-clorofenil)-6-metil-2-(tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (10 g, 27,6 mmol) foi submetido a reação com NBS (5,41 g, 30,4 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 1, Etapa B, para dar o composto do título como um sólido amarelo (7,3 g, 60%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 440,0 [M+l] +; RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) : δ 9,73 (s, 1H) , 8,04 (d, 1H) , 7,89 (d, 1H) , 7,39-7,07 (m, 4H) , 6,14 (s, 1H) , 4,92 (dd, 2H), 4,02 (q, 2H), 1,12 (t, 3H).
Etapa C: Ácido 4- ((6- (2-clorofenil) -5- (etoxicarbon.il) -2-(tiazol-2-il)-3,6-diidropirimidina-4-il)metil)morfolina-3-carboxílico 6-(bromometil)-4-(2-clorofenil)-2-(tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (2 g, 4,5 mmol) foi submetido a reação com cloridrato de ácido morfolina-3-carboxílico (0,75 g, 4,5 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 1, Etapa C, para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,99 g, 45%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI : (ESI, ião pos . ) m/z·. 491,0 [M+l] + ; RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) : δ 12,83 (s, 1H) , 9,75 (s, 1H) , 8,02 (d, 1H) , 7,91 (d, 1H) , 7,49-7,11 (m, 4H) , 6,03 (s, 1H) , 4,23-3,98 (m, 5H) , 3,91-3,87 (m, 1H) , 3,78-3,54 (m, 3H) , 3,17-3,07 (m, 1H) , 2,57-2,39 (m, 1H), 1,09 (t, 3H).
Exemplo 142: Ácido 4-((6-(2-cloro-4-fluorofenil)-5-(etoxicarbonil)-2 -(1,3,4-tiadiazol-2-il)-3,6-diidropirimidina-4- il)metil)morfolina-2-carboxílico
6-(bromometil)4 - (-4-(2-cloro-4-fluorofenil)-2-(1,3,4-tiadiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (0,69 g, 1,5 mmol) foi submetido a reação com cloridrato de ácido morfolina-2-carboxílico (0,25 g, 1,5 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 1, Etapa C, para proporcionar o composto do título como um sólido amarelo (0,43 g, 56%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 510,1 [M+l]+; RMN H1 (400 MHz, DMS0-db-) : δ 12,86 (s 1, 1H) , 9,90 (s, 1H), 9,00 (S, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,36 (dd, 1H), 7,04- 6,97 (m, 1H) , 5,97 (s, 1H) , 4,08 (q, 2H) , 3,94 (s, 1H) , 3,80 (t, 1H) , 3,59-3,43 (m, 2H) , 3,19-3,10 (m, 1H), 2,77-2,56 (m, 3H), 2,54 (s, 1H), 1,16 (t, 3H).
Exemplo 143: 4-(2-bromo-4-fluorofenil)-6-(((S)-2 -(2-hidroxipropano-2-il)morfolina) metil)-2 -(lff-l,2,4 -triazol-3-il)-1,4- diidropirimidina-5-carboxilato de etilo
4- (2-bromo-4-fluorofenil) -d- (bromometil) -2- (1H-1 ,2,4-triazol-3-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (0,75 g, 1,53 mmol) foi submetido a reação com cloridrato (S)-2-(morfolina-2-il)propano-2-ol (0,28 g, 1,53 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 25, Etapa B, para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,19 g, 22%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 551,1 [M+l]+; RMN H1 (400 MHz, DMS0-d<j) : δ 10,44 (s, 1H) , 8,30 (s, 1H) , 7,63-6,71 (m, 3H) , 6,22 (s, 1H) , 4,47 (s, 1H) , 4,08 (q, 2H) , 3,83-3,78 (m, 1H) , 3,59-3,41 (m, 2H) , 3,37 (d, 2H) , 2,82-2,79 (m, 1H) , 2,67-2,56 (m, 2H) , 2,23-2,17 (m, 1H), 1,42-0,92 (m, 9H).
Exemplo 144: Ácido 2- (4- ((6- (2- cloro-4-fluorofenil) -5- (etoxicarbon.il) -2-(pirazina-2-il)-3,6-diidropirimidina-4-il)metil)morfoiina-2-il)acético
6-(bromometil)-4-(2-cloro-4-fluorofenil)-2-(pirazina-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (1 g, 2,2 mmol) foi submetido a reação com cloridrato de ácido 2-(morfolina-2-il)acético (0,4 g, 2,2 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 1, Etapa C, para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,36 g, 32%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 518,2 [M+l]+; RMN H1 (400 MHz, DMS0-dff) : δ 12,90 (s 1, 1H) , 9,99 (s, 1H) , 9,55-9,17 (m, 1H) , 9,01-8,41 (m, 2H) , 7,78 (dd, 1H) , 7,36 (dd, 1H) , 7,04-6, 97 (m, 1H) , 6,32 (s, 1H) , 4,23-3,84 (m, 3H) , 3,75 (s, 1H) , 3,59-3,46 (m, 2H) , 2,77-2,56 (m, 4H) , 2,50-2,45 (m, 1H) , 2,22-2,10 (m, 2H), 1,16 (t, 3H).
Exemplo 145: Ácido 2-(4-((6-(2-bromo-4-fluorofenil)-5-(etoxicarbonil)-2-(2,4,6-trifluorofenil)-3,6-diidropirimidina-4-il)metil)morfolina-3-acético
4-(2-bromo-4 -fluorofenil)-6-(bromometil)-2-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (1,21 g, 2,2 mmol) foi submetido a reação com cloridrato de ácido 2-(morfolina-3-il)acético (0,4 g, 2,2 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 1, Etapa C, para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,58 g, 43%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 614,1 [M+l]+; RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) : δ 12,01 (s 1, 1H) , 11,06 (S, 1H) , 7,35-7,24 (m, 2H) , 7,17-7,02 (m, 1H) , 6,80- 6,37 (m, 2H) , 5,89 (s, 1H) , 4,08 (q, 2H) , 3,73 (s, 1H) , 3,70 -3,43 (m, 3H) , 3,41 (s, 1H) , 3,29 (dd, 1H), 3,02-2,81 (m, 1H) , 2,80-2,48 (m, 3H) , 2,24-2,16 (m, 1H), 1,16 (t, 3H).
Exemplo 146: Ácido 2- (4- ((6- (2-bromo-4-fluorofen.il) -5- (etoxicarbonil) -2-(tiazol-2-il)-3,6-diidropirimidina-4-il)metil)morfolina-3-il)-2-metilpropanóico
4-(2-bromo-4-fluorofenil)-6-(bromometil)-2-(tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (3,02 g, 6 mmol) foi submetido a reação com cloridrato de ácido 2-metil-2-(morfolina-3-il)propanõico (1,26 g, 6 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 1, Etapa C, para dar o composto do título como um sólido amarelo (1,39 g, 39%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 595,1 [M+l] +; RMN H1 (400 MHz, DMS0-dá) : δ 12,38 (s 1, 1H) , 10,02 (s, 1H) , 8,10 (d, 1H) , 7,93 (d, 1H) , 7,34-7,26 (m, 2H) , 7,18-7,05 (m, 1H) , 6,04 (s, 1H) , 4,08 (q, 2H) , 3,91 (S, 1H), 3,72-3,50 (m, 2H), 3,40 (dd, 1H), 2,71- 2,59 (m, 3H), 2,39-2,25 (m, 2H), 1,33-0,99 (m, 9H) . Exemplo 147: Ácido 3-(4-((6-(2-bromo-4-fluorofenil)-5-(etoxicarbonil)-2-(tiazol-2-il)-3,6-diidropirimidina-4-il)metil)morfolina-3 -il)-3-metilbutanôico
4-(2-bromo-4-fluorofenil)-6-(bromometil)-2-(tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (3,02 g, 6 mmol) foi submetido a reação com cloridrato de ácido 3-metil-3-(morfolina-3-il)butanóico (1,34 g, 6 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 1, Etapa C, para dar o composto do título como um sólido amarelo (1,5 g, 41%). O composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI : (ESI, ião pos. ) m/z·. 609,1 [M+l]+; RMN Η1 (400 MHz, DMSO-dj) : δ 11,99 (s 1, 1H) , 10,81 (s, 1H) , 8,09 (d, 1H) , 7,92 (d, 1H) , 7,34-7,15 (m, 2H) , 7.116,99 (m, 1H) , 6,23 (s, 1H) , 4,07 (q, 2H) , 3,82 (s, 1H) , 3,71-3,48 (m, 2H) , 3,46-3,31 (m, 2H) , 3,27-3,04 (m, 2H) , 2,67-2,51 (m, 2H) , 2,52 (s, 2H) , 1,16 (t, 3H), 0,92 (S, 6H).
Exemplo 148: Ácido 3- (4- ((6- (2-bromo-4-fluorofen.il) -5- (etoxicarbonil) -2-(tiazol-2-il)-3,6-diidropirimidina-4-il)metil)morfolina-3-il)-2-metilpropanóico
4 -(2-bromo-4-fluorofenil)-6-(bromometil)-2-(tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (3,02 g, 6 mmol) foi submetido a reação com cloridrato de ácido 2-metil-3-(morfolina-3-il)propanóico (1,26 g, 6 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 1, Etapa C, para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,89 g, 25%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 595,1 [M+l]+; RMN H1 (400 MHz, DMS0-d6-) : δ 11,86 (s 1, 1H) , 10,63 (s, 1H) , 8,10 (d, 1H) , 7,93 (d, 1H) , 7,35-7,19 (m, 2H) , 7,15-7,02 (m, 1H) , 6,37 (s, 1H) , 4,08 (q, 2H) , 3,81 (S, 1H) , 3,72-3,46 (m, 2H) , 3,43-3,02 (m, 3H) , 2,86 (t, 1H) , 2,67-2,56 (m, 2H) , 2,50-2,19 (m, 2H) , 1,59 (t, 1H), 1,16 (t, 3H), 1,07 (d, 3H).
Exemplo 149: 4-((6-(2-cloro-4-fluorofenil)-5-(etoxicarbonil)-2 -(tiazol- 2-il)-3,6-di idropirimidina-4-il)metil)-6,6-dimetilmorfolina-3-carboxilato de (3S)metilo
6-(bromometil)-4-(2-cloro-4-fluorofenil)-2-(tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (0,7 g, 1,52 mmol) foi submetido a reação com 6,ô-dimetilmorfolina-B-carboxilato de (S)-metilo (0,26 g, 1,52 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 24 para dar o composto do título como óleo amarelo (0,17 g, 20%) . 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 551,2 [M+l]+; RMN H1 (400 MHz, DMS0-dt7) : δ 10,15 (s, 1H) , 8,01 (dd, 2H) , 7,78 (dd, 1H) , 7,36 (dd, 1H) , 7,04-7,01 (m, 1H) , 5,99 (s, 1H) , 4,32 (dd, 1H) , 4,08 (dd, 3H) , 3,66 (s, 3H) , 3,60 (dd, 1H) , 2,88-2,47 (m, 3H) , 2,26 (d, 1H) , 1,25 (s, 6H), 1,16 (t, 3H).
Exemplo 150: 4-((6-(2-bromo-4-fluorofenil)-5-(etoxicarbonil)-2-(tiazol-2-il)-3,6-diidropirimidina-4-il)metil)-6,6-dimetilmorfolina-3-carboxilato de (3S)metilo
4-(2-bromo-4-fluorofenil)-6-(bromometil)-2-(tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (0,76 g, 1,52 mmol) foi submetido a reação com 6,6-dimetilmorfolina- 3- carboxilato de (S)-metilo (0,26 g, 1,52 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 24 para dar o composto do título como óleo amarelo (0,24 g, 27%) . 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pOS.) m/z: 595,1 [M+l]+ ; RMN H1 (400 MHz, DMSO-ds) : δ 10,15 (s, 1H) , 8,02 (dd, 2H) , 7,35-7,21 (m, 2H) , 7,19-6,98 (m, 1H) , 5,95 (s, 1H), 4,33 (dd, 1 H), 4,18-3,91 (m, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,60 (dd, 1H) , 2,91-2,43 (m, 3H) , 2,27 (d, 1H) , 1,27 (S, 6H), 1,13 (t, 3H).
Exemplo 151: 4- (2-bromo-4-fluorofenil)-6-(((R)-2- ((propioniloxl)metil)mor£olina)metil)-2-(lff-l,2,4-triazol-3-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo
4-(2-bromo-4-fluorofenil)-6-(({R)-2-(hidroximetil)morfolina)metil)-2 -(1H-1,2,4 -triazol-3-il)- 1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (2 g, 3,8 mmol) foi submetido a reação com ácido propiónico (0,37 g, 5 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 49 para dar o composto do título como óleo amarelo (0,84 g, 38%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscõpicos: MS-ESI: (ESI, ião pOS.) m/z: 579,1 [M+l]+; RMN H1 (400 MHz, DMSO-de) : δ 10,78 (s, 1H) , 8,30 (s, 1H) , 7,34-7,23 (m, 2H) , 7,19-6,97 (m, 1H) , 5,89 (s, 1H), 4,52-4,18 (m, 2H), 4,17-3,95 (m, 3H), 3,79-3,41 (m, 3H) , 3,21 (s, 1H) , 2,94-2,54 (m, 3H) , 2,41 (q, 2H) , 2,29-2,02 (m, 1 H), 1,18-1,16 (m, 6H) .
Exemplo 152: 4-(2-bromo-4-fluorofenil)-6-(((R)-2- ((isobutiriloxi)metil)morfolina)metil)-2-(1H-1,2,4-triazol- 3-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo
4-(2-bromo-4-fluorofenil)-6-(((R)-2-(hidroximetil)morfolina)metil)-2-(1H-1,2,4-triazol-3-il)- 1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (2 g, 3,8 mmol) foi submetido a reação com ácido isobutirico (0,44 g, 5 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 49 para dar o composto do título como óleo amarelo (0,79 g, 35%). O composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pOS.) m/z: 593,1 [M+l]+; RMN H1 (400 MHz, DMSO-de) : δ 10,85 (s, 1H) , 8,30 (s, 1H) , 7,35-7,24 (m, 2H) , 7,20-7,01 (m, 1H) , 5,91 (s, 1H), 4,40-4,17 (m, 2H), 4,15-4,00 (m, 3H), 3,59-3,43 (m, 2H) , 3,37 (d, 2H) , 2,92-2,42 (m, 4H) , 2,31-1,92 (m, 1H), 1,33-0,98 (m, 9H).
Exemplo 153: 4-(2-bromo-4-fluorofenil)-6-(((R)-2- ((pivaloiloxi)metil)morfolina)metil)-2-(lff-l, 2,4-triazol-3-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo
4-(2-bromo-4-fluorofenil)-6-(((R)-2-(hidroximetil) morf olina) me til) - 2- (lH-l,2,4-triazol-3-il) - l,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (2 g, 3,8 mmol) foi submetido a reação com ácido pivãlico (0,51 g, 5 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 49 para dar o composto do título como óleo amarelo (0,99 g, 43%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 607,2 [M+l]+; RMN H1 (400 MHz, DMS0-dtT) : δ 10,76 (s, 1H) , 8,32 (s, 1H) , 7,33-7,23 (m, 2H) , 7,19-7,00 (m, 1H) , 6,51 (s, 1H), 4,47-4,18 (m, 2H), 4,16-3,97 (m, 3H), 3,57-3,48 (m, 2H) , 3,43 (d, 2H) , 2,81-2,59 (m, 3H) , 2,47 (dd, 1H), 1,26 (S, 9H), 1,16 (t, 3H).
Exemplo 154: 4-(2-bromo-4-fluorofenil)- 6 -((3 - (hidroximetil)morfolina)metil)-2-(5-metoxitiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo
4-(2-bromo-4-fluorofenil)-6-(bromometil)-2 -(5-metoxitiazol-2 -il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (0,53 g, 1 mmol) foi submetido a reação com cloridrato morfolina-3-ilmetanol (0,18 g, 1,2 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 25, Etapa B, para dar o composto do título como um sólido amarelado (0,27 g, 48%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 569,1 [M+l]+; RMN H1 (400 MHz, DMS0-de) : δ 10,22 (s, 1H) , 7,33-7,20 (m, 2H) , 7,24 (s, 1H) , 7,18-6,99 (m, 1H) , 5,54 (s, 1H) , 4,47 (d, 2H) , 4,08 (q, 2H) , 3,83 (s, 3H) , 3,68- 3,45 (m, 2H), 3,34 (dd, 1H), 3,24-2,95 (m, 3H), 2,54- 2,58 (m, 2H) , 2,51 (s, 1H) , 1,90-1,88 (m, 1H) , 1,16 (t, 3H).
Exemplo 155: 4-(2-bromo-4-fluorofenil)-6-((3- (hidroximetil)morfolina)metil)-2-(5-(trifluorometil)tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo
4-(2-bromo-4-fluorofenil)-6-(bromometil)-2-(5-(trifluorometil)tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (0,74 g, 1,3 mmol) foi submetido a reação com cloridrato morfolina-3-ilmetanol (0,23 g, 1,5 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 25, Etapa B, para dar o composto do título como um sólido amarelado (0,34 g, 43%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 607,1 [M+l]+; RMN H1 (400 MHz, DMSO-d*) : δ 10,09 (s, 1H) , 7,32-7,27 (m, 2H) , 7,25 (s, 1H) , 7,16-7,06 (m, 1H) , 6,12 (s, 1H) , 4,49 (s, 1H) , 4,33 (s, 1H) , 4,08 (q, 2H) , 3,81- 3,47 (m, 2H), 3,34 (dd, 1H), 3,25-2,97 (m, 3H), 2,61- 2,56 (m, 2H) , 2,45 (s, 1H) , 1,88-1,79 (m, 1H) , 1,16 (t, 3H).
Exemplo 156: 6-((( i?)- 3-(((( S)- 2- aminobutanoil)oxi)metil)morfolina)metil)-4-(2-bromo-4-fluorofenil)-2-(tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo
4-(2-bromo-4-fluorofenil)-6-(((S) -3-(hidroximetil)morfolina)metil)-2-(tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (1 g, 1,9 mmol) foi submetido a reação com ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)butanóico (0,61 g, 3 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 49 para dar o composto do título como óleo amarelo (0,37 g, 31%) . 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 624,1 [M+l]*; RMN H1 (400 MHz, DMS0-dff) : δ 10,17 (s, 1H) , 8,90 (s 1, 2H) , 8,10 (d, 1H) , 7,93 (d, 1H) , 7,37-7,28 (m, 2H) , 7,19-7,01 (m, 1H), 6,28 (s, 1H), 4,35 (dd, 1H), 4,22- 3,86 (m, 4H), 3,74-3,44 (m, 2H), 3,25 (dd, 1H), 3,16-2,96 (m, 2H) , 2,71-2,63 (m, 2H) , 2,48 (s, 1H) , 2,36-2,23 (m, 1H) , 2,06-1,68 (m, 2H) , 1,16 (t, 3H) , 0,86 (t, 3H).
Exemplo 157: Ácido (3S) -4- ((6- (2-bromo-4-fluorofen.il) -5- (etoxicarbonil) -2-(tiazol-2-il)-3,6-diidropirimidina-4-il)metil)-3-metilmorfolina-3-carboxílico
Etapa A: Ácido (S)-2-(benzilamino)-3-hidroxi-2- metilpropanóico Ácido (S)-2-amino-3-hidroxi-2-metilpropanóico (1,2 g, 10 mmol) foi submetido a reação com benzaldeído (1,06 g, 10 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 46, Etapa A, para dar o composto do título como um sólido cinzento (1,05 g, 50%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 210,1 [M+l] +; RMN H1 (400 MHz, DMS0-de) : δ 12,19 (s, 1H) , 7,38-7,26 (m, 5H), 4,90 (S, 1H), 3,98-3,77 (m, 4H), 2,78 (s 1, 1 H), 1,49 (s, 3H).
Etapa B: Ácido (S)-4-benzil-3-metil-5-oxomorfolina-3- carboxílico Ácido {S)-2-(benzilamino)-3-hidroxi-2-metilpropanóico (2,09 g, 10 mmol) foi submetido a reação com cloreto cloroacetilo (1,74 g, 15,4 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 46, Etapa B, para dar o composto do título como um sólido cinzento (1,62 g, 65%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 250,1 [M+l]+; RMN H1 (400 MHz, DMS0-dé) : δ 12,03 (s, 1H) , 7,41-7,21 (m, 5H) , 4,86 (s, 1H) , 4,54 (d, 1 H) , 4,31 (s, 2H) , 4,15 (s, 1H), 4,00 (d, 1H), 1,69 (s, 3H).
Etapa C: 4-benzil-3-metil-5-oxomorfolina-3-carboxilato de (S)-benzilo Ácido (S)-4-benzil-3-metil-5-oxomorfolina-3- carboxílico (2,49 g, 10 mmol) foi submetido a reação com brometo de benzilo (2,05 g, 12 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 34, Etapa A, para dar o composto do título como óleo incolor (2,38 g, 70%). O composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI : (ESI, ião pos . ) m/z·. 340,1 [M+l] +; RMN H1 (400 MHz, DMS0-d6) : δ 7,41-7,24 (m, 10H) , 5,24 (s, 2H) , 4,40 (d, 2H) , 4,24 (s, 2H) , 3,86 (dd, 2H) , 1,74 (s, 3H) .
Etapa D: 4-benzil-3-metilmorfolina-3-carboxilato de (S) -benzilo 4-benzil-3-metil-5-oxomorfolina-3-carboxilato de (S) -benzilo (3,4 g, 10 mmol) foi submetido a reação com uma solução de borano em THF (1 mol/1, 20 ml) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 34, Etapa B, para dar o composto do título como óleo incolor (2,3 g, 70%) . 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z: 326,1 [M+l]+; RMN Η1 (400 MHz, DMSO-de) : δ 7,30-7,16 (m, 10H) , 5,26 (s, 2H) , 3,68-3,51 (m, 5H) , 3,23 (d, 1H) , 2,77-2,55 (m, 2H), 1,54 (s, 3H).
Etapa E: Ácido (S)-3-metilmorfolina-3-carboxilico 4-benzil-3-metilmorfolina-3-carboxilato de (S)-benzilo (3,26 g, 10 mmol) foi submetido a reação com H2 por catálise Pd/C (10%, 0,33 g) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 34, Etapa C, para dar o composto do título como um sólido cinzento (0,97 g, 67%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI: (ESI, ião pos.) m/z·. 146,1 [M+l]+ ; RMN H1 (400 MHz, DMSO-áfe) : δ 12,11 (s, 1H) , 3,72-3,52 (m, 3H) , 3,17 (d, 1H) , 3,01-2,78 (m, 2H) , 2,06 (s, 1H), 1,49 (s, 3H).
Etapa F: Ácido (3S)-4-((6-(2-bromo-4-fluorofenil)-5- (etoxicarbonil)-2 -(tiazol-2-il)-3,6-diidropirimidina-4-iDmetil) -3-metilmorfolina-3-carboxílico 4-(2-bromo-4-fluorofenil)-6-(bromometil)-2-(tiazol-2-il)-1,4-diidropirimidina-5-carboxilato de etilo (0,77 g, 1,53 mmol) foi submetido a reação com ácido (S)- 3-metilmorfolina-3-carboxílico (0,22 g, 1,53 mmol) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 46, Etapa F, para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,52 g, 60%). 0 composto foi caracterizado pelos seguintes dados espetroscópicos: MS-ESI : (ESI, ião pos. ) m/z·. 567,1 [M+l] +; RMN H1 (400 MHz, DMSO-d*) : δ 12,45 (s, 1H) , 9,87 (s, 1H) , 8,10 (d, 1H) , 7,93 (d, 1H) , 7,34-7,10 (m, 3H) , 5,94 (s, 1H) , 4,08 (q, 2H), 3,92-3,50 (m, 6H), 3,21- 2,98 (m, 2H), 1,49 (s, 3H), 1,16 (s, 3H).
Exemplo 158:
Atividade anti-VHB in-vitro de compostos em linha celular estável produtora de VHB (HepG2.2.15) I. Método de ensaio
Conteúdo de ADN do VHB em fluido de cultura celular foi detetado pelo ensaio baseado em qPCR e foram calculadas percentagens de inibição do VHB por compostos (% Inh) . Os procedimentos específicos são como se segue: Células HepG2.2.15 foram semeadas em cada poço de placas de 96 poços, 40.000 células por poço. As células foram tratadas com meio de cultura celular contendo compostos 24 horas após a semeadura celular. Cada composto para percentagem de inibição detetada foi em duplicata e a concentração final de cada composto foi 500 nmol em cada poço. Os meios contendo composto foram renovados no 4.0 dia após a semeadura celular. Meios de cultura foram colhidos das placas HepG2.2.15 no 7.° dia após a semeadura celular seguido de extração de ADN do VHB.
Extração de ADN do VHB: utilizando o QIAamp 96 DNA Blood
Kit (QIAGEN 51161) . PCR para quantificação: Mistura de PCR foi preparada de acordo com o sistema PCR; Mistura de PCR foi distribuída em placas de reação ótica de 384 poços (especialmente concebidas para quantificação); 0 padrão diluído proporcionalmente foi adicionado; A amostra foi adicionada; As placas foram seladas com película adesiva ótica; O sistema PCR foi executado de acordo com programas. A percentagem de inibição da replicação do ADN do VHB por composto foi calculada utilizando a seguinte equação: % In. =[1-quantidade de amostra de ADN do VHB /quantidade de ADN do VHB do controlo DMSO]*100. II. Resultados do ensaio
Percentagens de inibição da replicação do ADN do VHB por compostos divulgados no presente documento foram detetadas com os métodos acima. Os resultados são mostrados no Quadro 2:
Quadro 2
III. Conclusões
Os compostos divulgados no presente documento mostraram potente efeito inibitório sobre o VHB. Tais compostos apresentam uma surpreendente atividade antiviral e podem ser aplicados no tratamento de vários tipos de afeções por infeção por VHB.
Exemplo 159:
Ensaio farmacocinético para os compostos de teste em ratinhos ICR I. Método de ensaio
Os compostos de teste foram vertidos no estômago de ratinhos ICR, por via oral, com 10 mg/kg, ou foram administrados 2 mg/kg ou 10 mg/kg a ratinhos ICR por injeção intravenosa na cauda. Uma amostra de sangue de veia orbital foi colhida a 0,083, 0,25, 0,5, 1,2, 4, 6, 8 e 24 horas após a administração e colhida em tubo anticoagulante com EDTA-K2. Os compostos de teste foram extraídos de amostras de plasma e cromatografados num espectrómetro de massa tandem. A quantitação foi efetuada utilizando monitorização de reação múltipla (MRM). Os parâmetros farmacocinéticos foram calculados empregando o software WinNonlin 6.1 com modelo não compartimentai. II. Resultados do ensaio A farmacocinética dos compostos de teste foi detetada com os métodos acima. Os resultados são mostrados no Quadro 3 : ___ Quadro 3__
E. --Exemplos; R.-Referência; A.R.--Vias de administração;
Referência--4 -(2-bromo-4-fluorofenil)-2-(tiazol-2-il)-6 -((4-morfolina)metil)-1,4-diidropirimidina-5 -carboxilato de etilo (0 composto foi sintetizado de acordo com o procedimento conforme descrito no documento W02008154817); N/A--Sem deteção; AUCfinai --AUC em 0-24 horas; AUCinf --AUC em 0 horas até ao infinito. III. Conclusões
Após a administração intragástrica de fármacos em ratinhos ICR, 0 Exemplo 74 e o Exemplo 12 9 foram rapidamente absorvidos e a concentração plasmãtica máxima ocorreu às 0,25 horas e 0,08 horas, respetivamente. O valor AUCfinai do Exemplo 74 foi 78 92 hr*ng/ml, e o valor AUCfinai do Exemplo 129 foi 5332,25 hr*ng/ml. Ambos os compostos têm uma melhor exposição, aparentemente superior à referência. Mostrou que os compostos foram bem absorvidos em ratinhos ICR. Após a administração por injeção intravenosa, os valores de CL do Exemplo 74 e do Exemplo 129 foram 0,93 L/h/Kg e 1,22 L/h/Kg, respetivamente, e os valores de Vss do Exemplo 74 e do Exemplo 129 foram 0,82 LKg e 0,9 LKg. Calculados pelo AUCfinai do Exemplo 74 e do Exemplo 12 9, os valores de F foram 74,2% e 65,24%, respetivamente, quando os compostos de teste foram vertidos no estômago de ratinhos ICR, por via oral, com 10 mg/kg. Ambos os compostos têm uma melhor biodisponibilidade, que é muito superior à referência (7,75%). A comparação de dados de atividade mostrou que a atividade da maioria dos compostos divulgados no presente documento foi superior à referência, mostrando, deste modo, uma boa probabilidade para o combate ao VHB.
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não ê parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
Documentos de patente referidos na descrição • WO 2010069147 A [0002] [0191] [0193] [0195] [0197] [0199] [0201] [0460] [0465] [0467] [0477] [0479] [0522] • DE 10013126 [0002] • US 2003232842 A [0002] • WO 0168642 A [0002] • WO 2008154817 A [0002] [0621] • CN 101744823 [0002] • WO 2010148631 A [0002] • WO 2008154819 A [0002] • WO 2008154818 A [0002] • WO 2013010069 A [0002] • WO 2013019967 A [0002] • WO 2008024692 A [0229] • US 7074784 B [0435] [0437] • CN 200610098646 [0455] [0471] [0474] • WO 0058302 A [0462]
Documentos de não patente citados na descrição • WANG, XUE-YAN et al. Antiviral Therapy, 06 jun 2012, vol. 17 (5), 793-803 [0002] • BOURNE, CHRISTINA et al. Journal of Virology, 06 jun 2008, vol. 82 (20), 10262-10270 [0002] • Science, 2003, vol. 299, 893-896 [0004] [0005] • Biochem. Pharmacol., 2003, vol. 66, 2273-2279 [0005] • o Handbook of Chemistry and Physics. 1994 [0038] • SORRELL et al. Organic Chemistry. University Science Books, 1999 [0038] • SMITH et al. March's Advanced Organic Chemistry. John
Wiley Sc Sons, 2007 [0038] • HIGUCHI et al. Pro-drugs as Novel Delivery Systems. A.C.S. Symposium Series, vol. 14 [0072] • Bioreversible Carriers in Drug Design. American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987 [0072] • RAUTIO et al. Prodrugs: Design and Clinical Applications.
Nature Review Drug Discovery, 2008, vol. 7, 255-270 [0072] • HECKER et al. Prodrugs of Phosphates and Phosphonates. J Med. Chem., 2008, vol. 51, 2328-2345 [0072] • PARKER et al. McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms. McGraw-Hill Book Company, 1984 [0075] • ELIEL et al. Stereochemistry of Organic Compounds. John Wiley &amp; Sons, Inc, 1994 [0075] • J. Pharmacol Sci, 1977, vol. 66, 1-19 [0077] • GREENE et al. Protective Groups in Organic Synthesis. John Wiley &amp; Sons, 1991 [0079] • KOCIENSKI et al. Protecting Groups, 2005 [0079] • TROY et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Lippincott Williams &amp; Wilkins, 2005 [0114] • SWARBRICK et al. Encyclopedia of Pharmaceutical Technology. Marcel Dekker, 1988 [0114] • J.Med.Chem. , 2007, vol. 50 (20) , 4953-4975 [0496] • Chinese Journal of Synthetic Chemistry, 2011, vol. 19 (1), 139-141 [0506]

Claims (20)

REIVINDICAÇÕES
1. Um composto de Fórmula (Ia) ou (Ib)
ou um enantiõmero um diastereoisómero, um tautómero, um hidrato, um solvato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: cada A é uma ligação, -0-, -S- ou -NR5-; cada R é -X-Z; X é -(CR7R7n)m- ou -C (=0) - ; Z tem Fórmula (II) ou (lia):
em que cada B é -CR7R7n~; cada W é N; cada Y é -0-; cada R1 é arilo ou heteroarilo; cada R2 é H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo ou alcoxicarbonilo; cada R3 é arilo ou heteroarilo; cada R4 é H ou Ci_ 4 a1qu i1o; R5 é H, alquilo, - (CR7R7a) m-C (=0) 0-R8, alquenilo ou alquinilo; cada R7a e R7 é independentemente H, F, Cl, Br, alquilo, haloalquilo, - (CH2)m-0H ou - (CH2)ui-C (=0) 0-R8; cada R8 e R8a é independentemente H, alquilo, haloalquilo, aminoalquilo, Boc-NH-alquilo, alcoxi , - (CH2) m-0H, - (CH2) m-C (=0) 0- (CH2)m-H ou - (CH2) m-0C (=0) - (CH2)m-H; Boc é terc-butiloxicarbonilo; cada R9 é independentemente - (CR7R7n) t-0H, (CR7R7a) m-C (=0) 0-R8, - (CR7R7a) m-C (=0) 0- (CR7R7a)m- 0C (=0) 0-R8, - (CR7R7a) ra_C (=0) 0- (CR7R7a) m-0C (=0) -R8, - (CR7R7a) m-C (=0) 0- (CR7R7a)m-C (=0) 0-R8, - (CR7R7a) t- 0C (=0) -R8, triazolilo, tetrazolilo ou - (CR7R7a)m-C (=0) N (R8) 2, com a condição de que quando R9 é -(CR7R7a)t0H, R3 é arilo, f uri lo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirrolilo, pirimidinilo, piridazinilo, tiazolilo, diazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tienilo, pirazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo, piranilo ou triazinilo; cada n é independentemente 1, 2 ou 3; cada t é independentemente 1, 2, 3 ou 4; cada m é independentemente 0, 1 ou 2; e opcionalmente cada um de arilo, heteroarilo, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxicarbonilo aralquilo, heteroarilalquilo, aminoalquilo, alcoxi, furanilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirrolilo, pirimidinilo, piridazinilo, tiazolilo, diazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tienilo, pirazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo, piranilo, triazinilo, heterociclilo e heterociclilalquilo descrito anteriormente, é substituído, independentemente, por um ou mais substituintes que são os mesmos ou diferentes, em que o substituinte é H, F, Cl, Br, I, alquilo, alcoxi, ciano, hidroxi, nitro, alquilamino, amino, trifluorometilo, trif luorometoxi, - (CR7R7a)m-C (=0) 0-R8, arilo haloalquilo-substituído arilo halogeno- substituido - (CR7R7a) m-C (=0) N (R8a) 2 ou trifluorometilsulfonilo.
2. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, em que Z tern Formula (III) ou (Ilia):
em que cada B é -CR7R7a- ; cada Y é -0-; cada R7a e R7 é independentemente H, F, Cl, Br, Ci_4 alquilo, - (CH2) m-0H, Ci_4 haloalquilo ou - (CH2) m-C (=0) 0-R8; cada R8 é independentemente H, Ci_6 alquilo, Ci4 haloalquilo, amino-Ci-4-alquilo, Boc-NH-Ci-4-alquilo, C!_4 alcoxi, - (CH2)In-0H, - (CH2)m-C (=0) 0- (CH2)m-H ou -(CH2) m-0C (-0) - (CH2)m-H; cada R9 é independentemente - (CR7R/a) t-0H, - (CR7R7a)m- C (=0) 0~R8 , - (CR7R7a)ra-C(=0)0- (CR7R7a)m-0C(=0)0-R8, (CR7R7a) m-C (=0) 0- (CR7R7a) Tti-OC (=0) -R8, - (CR7R7a) m-C (=0) 0- (CR7R7a)m-C(=0)0-R8, - (CR7R7a) t-0C(=0)-R8, triazolilo, tetrazolilo ou - (CR7R7a) m-C (=0) N (R8) 2, com a condição de que quando R9 é - (CR'R,a) t:-0H, R3 é C6-io arilo, furilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirrolilo, pirimidinilo, piridazinilo, tiazolilo, diazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tienilo, pirazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo, piranilo ou triazinilo; cada n é independentemente 1 ou 2; cada t é independentemente 1, 2, 3 ou 4; e cada m é independentemente 0, 1 ou 2.
3. 0 composto de acordo com a reivindicação 2, em que Z é
em que cada Rfe é independentemente me tilo, etilo ou propilo; cada R7 e R7a é independentemente H, meti lo, etilo, -(CH2) m-0H, - (CH2) in-C (=0) 0-R8 ou propilo; cada R8 é independentemente H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, aminometilo, 1-amino-2-metilpropilo, 1-aminoetilo, 2-aminoetilo, 1-aminobutilo, 1-aminopropilo, 2-aminopropilo, Boc-NH-metilo, 1-Boc-NH-2-metilpropilo, 1-Boc-NH-etilo, 2-Boc-NH-etilo, 1-Boc-NH-butilo, 1-Boc-NH-propilo, 2-Boc-NH-propilo, metoxi, etoxi, (CH2) m-0H, - (CH2) m-C (=0) 0- (CH2) m-H, - (CH2) m-0C (=0)- (CH2)m-H ou terc-butilo; e cada R9 é independentemente triazolilo, tetrazolilo, -(CR7R7a) t-0H, - (CR7R7a) m-C (=0) 0-R8, - (CR7R7a) m-C (=0) 0- (CR7R7a) m-0C (=0) 0-R8, - (CR7R7a) m-C (=0) 0- (CR7R7a) m-0C (=0) - R8, - (CR7R7a) t-0C(=0) -R8 ou - (CR7R7a) m-C (=0) N (R8) 2, com a condição de que quando R9 é - (CR7R7a) t-0H, R3 é fenilo, furilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirrolilo, pirimidinilo, piridazinilo, tiazolilo, diazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tienilo, pirazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo, piranilo ou triazinilo.
4. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, em que R3 é Cg-ίο arilo ou heteroarilo de 5-6 membros, e opcionalmente cada um de heteroarilo e arilo é substituído, independentemente, por um ou mais substituintes que são os mesmos ou diferentes, em que o substituinte é H, F, Cl, Br, I, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, metoxi, etoxi, metilamino, etilamino, ciano, hidroxi, nitro, amino, trif luorometilo, trif luorometoxi, - (CR7R7a)m-C (=0) 0-RSa, (CR'R7a) m-C (=0) N (R8a) 2 ou trif luorometilsulfonilo; cada R7a e R7 é independentemente H, F, Cl, Br, Ci..4 alquilo, Cx-4 haloalquilo, - (CH2)m-0H ou - (CH2)m-C(=0)0-R8; e cada R8a e R8 é independentemente H, ^.4 alquilo, C4-4 haloalquilo, amino-Ci4-alquilo, Boc-NH-Ci_4-alquilo, Ci-4 alcoxi, - (CH2)m-0H, - (CH2)m-C(=0)0- (CH2)m-H ou - (CH2)m- 0C(=0) - (CH2)τπ-Η.
5. 0 composto de acordo com a reivindicação 4, em que R3 tem uma das seguintes fórmulas:
em que cada X1 é independentemente 0, S, NR11 ou CR12R12a ; cada X2, X3, X4, X5 e Xs é independentemente N ou CR12; em que um máximo de três ou quatro do X2, X3, X4, X5 e X6 sâo N; cada R10 é independentemente H, F, Cl, Br, I, metilo, 0trlo, propilo, isopropilo, hu.fci.lo, metoxi, etoxi, metilamino, 0tilamino, ciano, hidroxi, nitro, amino, trif luorometilo, trif luorometoxi, - (CR'R7a) m-C (=0) 0-R8a, - (CR7R7a) m-C (=0) N (R8a) 2 ou trif luorometilsulfonilo ; cada R1* é independentemente H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, trifluorometilo, (CR7R7a)m-C(=0)N(R8a)2 OU - (CR7R7a)m-C (=0) 0-R8a; cada Ri2 e R12a é independentemente H, F, Cl, Br, I, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, metoxi, etoxi, metilamino, etilamino, ciano, hidroxi, nitro, amino, trifluorometilo, trifluorometoxi, -(CR7R7a)m- C(=0)0- RSa, - (CR7R7a)m-C(=0)N(R8a)2 ou trifluorometilsulfonilo; cada R7a e R7 é independentemente H, F, Cl, Br, Ci_4 alquilo, - (CH2)m-OH, Ci-4 haloalquilo ou - (CH2) m-c (=0) 0- R8; cada R8a e R8 é independentemente H, C4-4 alquilo, Ci_4 haloalquilo, amino-Ci_4-alquilo, Boc-NH-C1_4-alquilo, Ci-4 alcoxi , - (CH2)m-0H, - (CH2) m-C (=0) 0- (CH2) m-H ou (CH2) m”0C (=0) - (CH2)m-H; cada m é independentemente 0, 1 ou 2; e cada p é independentemente 0, 1, 2 ou 3.
6. 0 composto de acordo com a reivindicação 5, em que R3 tem uma das seguintes fórmulas:
em que cada Ri0 é independentemente H, F, Cl, metilo, etilo, ciano, hidroxi, nitro, amino, metoxi, etoxi, trifluorometilo, trif luorometoxi, - (CR7R7a) m-C (=0) 0-R8a, - (CR7R'a) m-C(=0) N (R8a) 2 ou trif luorometilsulf onilo; cada R11 é independentemente H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, trif luorometilo ou - (CR'RVa)ra- C (=0) 0-R8a; cada R7a e R7 é independentemente H, metilo, etilo, -(CH2) m-0H, - (CH2) m-C (=0) 0-R8 ou propilo; cada R8 e R8a é independentemente H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, 2-metilpropilo, 1-metilpropilo, aminometilo, 1-amino-2-metilpropilo, 1-aminoetilo), 2-aminoetilo, 1-aminobutilo, 1- aminopropilo, 2-aminopropilo, Boc-NH-metilo, 1-Boc-NH-2-metilpropilo, 1-Boc-NH-etilo, 2-Boc-NH-etilo, 1-Boc-NH-butilo, 1-Boc-NH-propilo, 2-Boc-NH-propilo, metoxi, etoxi , - (CH2) m-0H, - (CH2) m-C (=0) 0- (CH2)m-H, - (CH2)m- 0C(=0)- (CH2)m-H ou terc-butilo; e cada p é independentemente 0, 1, 2 ou 3.
7. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é Cg-ίο arilo, e o arilo é substituído, independentemente, por um ou mais substituintes que são os mesmos ou diferentes, em que o substituinte é H, F, Cl, Br, ciano, metilo, etilo, metoxi, etoxi, metilamino, etilamino, nitro, 4-(trifluorometil)fenilo, 3,5-bis(trifluorometil)fenilo ou trifluorometilo; R2 é H ou Ci_4 alquilo; e R5 é H ou Ci-4 alquilo.
8. 0 composto de acordo com a reivindicação 7, em que R1 é fenilo ou um fenilo substituído por um ou mais substituintes que são os mesmos ou diferentes, em que o substituinte é H, F, Cl, Br, nitro, 4-(trifluorometil)fenilo, 3,5-bis(trifluorometil)fenilo ou trifluorometilo.
9. 0 composto de acordo com a reivindicação 1 tendo Fórmula (IV) ou (IVa),
ou um enantiõmero um diastereoisómero, um tautómero, um hidrato, um solvato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Z tem Fórmula (II) ou (lia):
em que cada B é -CR7R7a-; cada W é N; cada Y ê -0-; cada R2 é H ou Ci-4 alquilo; cada R3 é C6-io arilo ou heteroarilo de 5-6 membros, e opcionalmente cada um de heteroarilo e arilo é substituído, independentemente, por um ou mais substituintes que são os mesmos ou diferentes, em que o substituinte é H, F, Cl, metilo, etilo, propilo, ciano, trif luorometilo, metoxi, - (CR7R/a) m-C (=0) N (R8a) 2 ou - (CR7R7a)m-C (=0) 0-R8a; cada R7a e R7 é independentemente H, - (CH2) m-0H, - (CH2) m-C (=0) 0-R8 ou Ci-4 alquilo; cada R8 e R8d é independentemente H, amino-Ci_4-alquilo, Boc-NH-Ci_4-alquilo, alcoxi, - (CH2)m-0H, - (CH2)m- C(=0)0- (CH2 ) m-H, - (CH2) m-0C (=0) - (CH2)m-H ou Ci-6 alquilo; cada R9 é independentemente triazolilo, tetrazolilo, -(CR7R7a) t-0H, - (CR7R7a) m-C (=0) 0- (CR7R7a) m-0C (=0) 0-R8, (CR7R7a-C (=0) 0-R8, - (CR7R7a) m-C (=0) 0- (CR7R7a) m-0C (=0) -R8, - (CR7R7a) t-0C (=0) -R8 ou - (CR7R7a)m-C(=0)N(R8)2, com a condição de que quando R9 é - (CR7R7a) t-0H, R3 é C6-io arilo, furilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirrolilo, pirimidinilo, piridazinilo, tiazolilo, diazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tienilo, pirazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo, piranilo ou triazinilo; cada R13 é independentemente H, F, Cl, Br, ciano, nitro, 4-(trifluorometil)fenilo, 3,5- bis(trifluorometil)fenilo ou trifluorometilo; cada n é independentemente 1 ou 2; cada t é independentemente 1, 2, 3 ou 4;e cada m é independentemente 0, 1 ou 2.
10. O composto de acordo com a reivindicação 9, em que Z tem Fórmula (II) ou (lia): em que cada B é -CR7R7a-;
cada W é N; cada Y é -0-; cada R,a e R7 é independentemente H, metilo, - (CH2)m-OH, - (CH2) m-C (=0) 0-R8, etilo ou propilo; cada R8 é independentemente H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, terc-butilo, aminometilo, 1-amino-2-metilpropilo, 1-aminoetilo, 2-aminoetilo, 1-aminobutilo, 1-aminopropilo, 2 -aminopropilo, Boc-NH-metilo, 1-Boc-NH-2-metilpropilo, 1-Boc-NH-etilo, 2-Boc-NH-etilo, 1-Boc-NH-butilo, 1-Boc-NH-propilo, 2-Boc-NH-propilo, metoxi, etoxi, - (CH2) m-0H, - (CH2)m-C(=0)0-(CH2)m-H ou -(CH2)m- 0C(=0) - (CH2) m-H; cada R8a é independentemente H, metilo, etilo, isopropilo ou propilo; cada R9 é independentemente - (CR7R7a) t-0H, - (CR7R7a)m- C (=0) 0-R8, - (CR7R7a) m-C (=0) 0- (CR7R7a) m-0C (=0) 0- R8, (CR7R7a) mC (=0) 0- (CR7R7a) m-0C (=0) -R8, - (CR7R7a) t-0C(=0) -R8, triazolilo, tetrazolilo ou - (CR7R7a) m-C (=0) N (R8) 2, com a condição de que quando R9 é - (CR7R7a) t-0H, R3 é fenilo, furilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirrolilo, pirimidinilo, piridazinilo, tiazolilo, diazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tienilo, pirazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo, piranilo ou triazinilo; cada m é independentemente 0, 1 ou 2; e cada t é independentemente 1, 2, 3 ou 4.
11. 0 composto de acordo com a reivindicação 10, em que Z é:
12, 0 composto de acordo com a reivindicação 9, em que cada RJ é independentemente:
13. 0 composto de acordo com a reivindicação 1 tendo uma das seguintes estruturas:
ou um enantiõmero um diastereoisómero, um tautómero, um hidrato, um solvato, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
14. Uma composição farmacêutica que compreende o composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13; e um portador, excipiente, diluente, adjuvante, veículo farmaceuticamente aceitável ou uma combinação dos mesmos.
15. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 14 compreende adicionalmente um agente anti-VHB.
16. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 15, em que o agente anti-VHB é um inibidor, imunomodulador ou interferão da polimerase do VHB.
17. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 15, em que o agente anti-VHB é lamivudina, telbivudina, tenofovir, entecavir, adefovir dipivoxil, alfaferona, aloferon, celmoleucina, clevudina, emtricitabina, famciclovir, feron, hepatect CP, intefen, interferão oc-lb, interferão alfa, interferão a-2a, interferão β-la, interferão a-2, interleucina-2, mivotilato, nitazoxanida, peginterferão alfa-2a, ribavirina, roferon-A, sizofiran, euforavac, veldona, rintatolimod, fosfazida, heplisav, interferão a-2b, levamisol ou propagermânio.
18. 0 composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-13 ou a composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 14-17 para utilização na prevenção, gestão, tratamento ou atenuação de uma doença virai ou de uma doença por VHB.
19. 0 composto para utilização ou a composição farmacêutica para utilização de acordo com a reivindicação 18, em que a doença viral ou a doença por VHB é uma infeção hepatite B ou uma doença causada por infeção hepatite B.
20. 0 composto para utilização ou a composição farmacêutica para utilização de acordo com a reivindicação 19, em que a doença causada por infeção hepatite B é cirrose ou carcinoma hepatocelular.
PT138305537T 2012-08-24 2013-08-23 Derivados da 3,6-diidropirimidina substituídos 2,4,5,6-como inibidores da polimerase do vírus da hepatite b (vhb) para o tratamento, p. ex., da hepatite crónica PT2888241T (pt)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210303033 2012-08-24
CN201310116949 2013-04-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT2888241T true PT2888241T (pt) 2017-09-14

Family

ID=50149385

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT138305537T PT2888241T (pt) 2012-08-24 2013-08-23 Derivados da 3,6-diidropirimidina substituídos 2,4,5,6-como inibidores da polimerase do vírus da hepatite b (vhb) para o tratamento, p. ex., da hepatite crónica

Country Status (21)

Country Link
US (1) US9340538B2 (pt)
EP (1) EP2888241B1 (pt)
JP (1) JP6263533B2 (pt)
KR (1) KR102148678B1 (pt)
CN (2) CN104926808B (pt)
AU (1) AU2013305390C1 (pt)
BR (1) BR112015002858A2 (pt)
CA (1) CA2876690C (pt)
DK (1) DK2888241T3 (pt)
ES (1) ES2640049T3 (pt)
HK (1) HK1206027A1 (pt)
HU (1) HUE034919T2 (pt)
MX (1) MX2015002511A (pt)
MY (1) MY182403A (pt)
PL (1) PL2888241T3 (pt)
PT (1) PT2888241T (pt)
RU (1) RU2655914C9 (pt)
SG (1) SG11201408791TA (pt)
TW (1) TWI668217B (pt)
WO (1) WO2014029193A1 (pt)
ZA (1) ZA201500451B (pt)

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20130267517A1 (en) 2012-03-31 2013-10-10 Hoffmann-La Roche Inc. Novel 4-methyl-dihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
CN104603125A (zh) * 2012-09-10 2015-05-06 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的6-氨基酸杂芳基二氢嘧啶
CN103664899B (zh) * 2012-09-11 2017-06-16 广东东阳光药业有限公司 杂芳基取代的二氢嘧啶类化合物及其在药物中的应用
KR20160077050A (ko) * 2013-11-19 2016-07-01 선샤인 레이크 파르마 컴퍼니 리미티드 다이하이드로피리미딘 화합물 및 이의 약제학적 용도
CN104650069B (zh) * 2013-11-19 2019-04-19 广东东阳光药业有限公司 4-甲基二氢嘧啶类化合物及其在药物中的应用
JP6382977B2 (ja) * 2013-11-27 2018-08-29 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッドＳｕｎｓｈｉｎｅ Ｌａｋｅ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． ジヒドロピリミジン誘導体およびその中間体の製造方法
BR112016020566B1 (pt) * 2014-03-07 2022-11-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Novas heteroaril-diidro-pirimidinas fundidas na posição 6 para o tratamento e profilaxia da infecção pelo vírus da hepatite b
KR20160133563A (ko) * 2014-03-28 2016-11-22 선샤인 레이크 파르마 컴퍼니 리미티드 다이하이드로피리미딘 화합물 및 이의 약제학적 용도
CN105153164B (zh) * 2014-05-30 2018-10-30 齐鲁制药有限公司 作为hbv抑制剂的二氢嘧啶并环衍生物
ES2687606T3 (es) 2014-05-30 2018-10-26 Qilu Pharmaceutical Co., Ltd. Derivado de bucle de dihidropirimido como inhibidor de HBV
WO2016012470A1 (en) * 2014-07-25 2016-01-28 F. Hoffmann-La Roche Ag New amorphous and crystalline forms of (3s)-4-[[(4r)-4-(2-chloro-4-fluoro-phenyl)-5-methoxycarbonyl-2-thiazol-2-yl-1, 4-dihydropyrimidin-6-yl]methyl]morpholine-3-carboxylic acid
TW201629054A (zh) * 2015-02-07 2016-08-16 廣東東陽光藥業有限公司 二氫嘧啶衍生物的複合物及其在藥物中的應用
CA2979490C (en) 2015-03-16 2023-07-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Combined treatment with a tlr7 agonist and an hbv capsid assembly inhibitor
US10442788B2 (en) 2015-04-01 2019-10-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
WO2016183266A1 (en) 2015-05-13 2016-11-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Ehpatitis b antiviral agents
WO2017011552A1 (en) 2015-07-13 2017-01-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis b antiviral agents
US10301255B2 (en) 2015-07-22 2019-05-28 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
BR112018009009A8 (pt) * 2015-11-03 2019-02-26 Hoffmann La Roche terapia combinada de um inibidor de formação de capsídeo hbv e um interferon
WO2017136403A1 (en) 2016-02-02 2017-08-10 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis b antiviral agents
AR107633A1 (es) 2016-02-19 2018-05-16 Hoffmann La Roche Procedimiento para la preparación del ácido 4-fenil-5-alcoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il-[metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1h-imidazo[1,5a]pirazin-2-il-carboxílico
CA3017020C (en) 2016-03-07 2024-01-16 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis b antiviral agents
WO2017198201A1 (en) * 2016-05-19 2017-11-23 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Crystalline form, salt and complex of dihydropyrimidine derivative, and uses thereof in medicine
WO2017214395A1 (en) 2016-06-10 2017-12-14 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis b antiviral agents
CN107674072B (zh) * 2016-08-01 2020-11-24 广东东阳光药业有限公司 二氢嘧啶衍生物及其酸加成物的制备方法
EP3503894A1 (en) 2016-08-24 2019-07-03 H. Hoffnabb-La Roche Ag Combination therapy of an hbv capsid assembly inhibitor and a nucleos(t)ide analogue
CN107793409B (zh) * 2016-09-05 2022-09-27 广东东阳光药业有限公司 二氢嘧啶类化合物及其在药物中的应用
WO2018045911A1 (zh) * 2016-09-09 2018-03-15 浙江海正药业股份有限公司 二氢嘧啶类化合物及其制备方法和用途
US11166954B2 (en) 2016-11-18 2021-11-09 Sichuan Kelun-Biotech Biopharmaceutical Co., Ltd. Dihydropyrimidine compound and preparation method and use thereof
BR112019005205A2 (pt) * 2016-11-18 2019-06-11 Sichuan Kelun Biotech Biopharmaceutical Co Ltd composto de di-hidropirimidina e método de preparação e uso do mesmo
EP3645516A4 (en) * 2017-06-27 2021-07-07 Janssen Pharmaceutica NV HETEROARYLDIHYDROPYRIMIDE DERIVATIVES AND METHODS OF TREATMENT OF HEPATITIS B INFECTIONS
BR112020001299A2 (pt) 2017-07-27 2020-07-28 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. derivados de piperazina heteroarila, método de preparação dos mesmos e uso dos mesmos em medicina
UY37861A (es) 2017-08-28 2019-03-29 Enanta Pharm Inc Agentes antivirales contra la hepatitis b
SG11202003664TA (en) * 2017-11-30 2020-05-28 Arrakis Therapeutics Inc Nucleic acid-binding photoprobes and uses thereof
WO2019113175A1 (en) 2017-12-06 2019-06-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis b antiviral agents
TW201927789A (zh) 2017-12-06 2019-07-16 美商因那塔製藥公司 B型肝炎抗病毒試劑
US11058678B2 (en) 2018-01-22 2021-07-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Substituted heterocycles as antiviral agents
WO2019191166A1 (en) 2018-03-29 2019-10-03 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis b antiviral agents
AU2019266729A1 (en) * 2018-05-08 2021-03-11 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Dihydropyrimidine derivatives and uses thereof in the treatment of HBV infection or of HBV-induced diseases
MA53023A (fr) * 2018-06-26 2021-05-05 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Dérivés de dihydropyrimidine et leurs utilisations dans le traitement d'une infection par le virus de l'hépatite b ou de maladies induites par le virus de l'hépatite b
CN108947996B (zh) * 2018-07-12 2022-01-18 山东大学 二氢嘧啶-磺酰胺类衍生物及其制备方法与应用
US11053235B2 (en) 2018-08-09 2021-07-06 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Substituted 1,4-dihydropyrimidines for the treatment of HBV infection or HBV-induced diseases
BR112021005091A2 (pt) 2018-09-21 2021-06-08 Enanta Pharmaceuticals, Inc. heterociclos funcionalizados como agentes antivirais
US20210395751A1 (en) 2018-10-31 2021-12-23 The University Of Sydney Compositions and methods for treating viral infections
CN109232555B (zh) * 2018-11-03 2020-06-02 深圳市第二人民医院 一种抗hbv的含氧杂环化合物
CN109251201B (zh) * 2018-11-03 2020-06-02 深圳市第二人民医院 一种抗hbv的含氮杂环化合物
EP3883570A4 (en) 2018-11-21 2022-07-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. FUNCTIONALIZED HETEROCYCLES AS ANTIVIRAL AGENTS
WO2020193459A1 (en) 2019-03-25 2020-10-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Solid forms of a compound of hbv core protein allosteric modifier
JP2022522534A (ja) 2019-04-02 2022-04-19 アリゴス セラピューティクス インコーポレイテッド Ｐｒｍｔ５を標的にする化合物
WO2020247444A1 (en) 2019-06-03 2020-12-10 Enanta Pharmaceuticals, Inc, Hepatitis b antiviral agents
US11472808B2 (en) 2019-06-04 2022-10-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrrolo[1,2-c]pyrimidines as hepatitis B antiviral agents
WO2020247561A1 (en) 2019-06-04 2020-12-10 Enanta Pharmaceuticals, Inc, Hepatitis b antiviral agents
CA3140690A1 (en) * 2019-06-18 2020-12-24 Helen Horton Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and dihydropyrimidine derivatives as capsid assembly modulators
CN110204539B (zh) * 2019-07-03 2021-07-23 山东大学 一种二氢嘧啶类前药及其制备方法和应用
WO2021007488A1 (en) 2019-07-11 2021-01-14 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Substituted heterocycles as antiviral agents
TW202122392A (zh) * 2019-07-31 2021-06-16 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 二氫嘧啶衍生物及其於治療ｈｂｖ感染或ｈｂｖ誘發的疾病之用途
US11236108B2 (en) 2019-09-17 2022-02-01 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Functionalized heterocycles as antiviral agents
AU2020404317A1 (en) * 2019-12-20 2022-08-11 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryldihydropyrimidine derivatives and methods of treating hepatitis B infections
WO2021188414A1 (en) 2020-03-16 2021-09-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Functionalized heterocyclic compounds as antiviral agents
WO2022052923A1 (zh) * 2020-09-08 2022-03-17 和博医药有限公司 二氢嘧啶类化合物、其应用
UY39616A (es) 2021-01-29 2022-07-29 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Derivados de dihidropirimidina y usos de estos en el tratamiento de la infección por vhb o de enfermedades inducidas por vhb
WO2022166923A1 (zh) * 2021-02-05 2022-08-11 和博医药有限公司 苯基二氢嘧啶类化合物及其应用
WO2022257942A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Dihydropyrimidine derivatives and uses thereof in the treatment of hbv infection or of hbv-induced diseases

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61271278A (ja) 1985-05-20 1986-12-01 イ−　ア−ル　スクイブ　アンド　サンズ　インコ−ポレ−テツド ２−置換チオまたはオキソ−４−アリ−ルまたはヘテロシクロ−５−カルボキシ−１，４−ジヒドロピリミジン
GB8906168D0 (en) 1989-03-17 1989-05-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
CA2154633A1 (en) * 1995-01-25 1996-07-26 Paul Harry Sandstrom Silica reinforced rubber composition and use in tires
SE9702563D0 (sv) 1997-07-02 1997-07-02 Astra Ab Compounds
SE9702564D0 (sv) 1997-07-02 1997-07-02 Astra Ab New compounds
DE19817264A1 (de) * 1998-04-18 1999-10-21 Bayer Ag Neue Dihydropyrimidine
DE19817265A1 (de) 1998-04-18 1999-10-21 Bayer Ag Verwendung von Dihydropyrimidinen als Arzneimittel und neue Stoffe
DE19817262A1 (de) 1998-04-18 1999-10-21 Bayer Ag Neue 2-heterocyclisch substituierte Dihydropyrimidine
AU4289100A (en) 1999-03-25 2000-10-16 Bayer Aktiengesellschaft Dihydropyrimidines and their use in the treatment of hepatitis
DE10012549A1 (de) 2000-03-15 2001-09-20 Bayer Ag Arzneimittel gegen virale Erkrankungen
DE10012823A1 (de) * 2000-03-16 2001-09-20 Bayer Ag Arzneimittel gegen virale Erkrankungen
DE10012824A1 (de) 2000-03-16 2001-09-20 Bayer Ag Arzneimittel gegen virale Erkrankungen
DE10013125A1 (de) 2000-03-17 2001-09-20 Bayer Ag Arzneimittel gegen virale Erkrankungen
DE10013126A1 (de) * 2000-03-17 2001-09-20 Bayer Ag Arzneimittel gegen virale Erkrankungen
WO2005007124A2 (en) 2003-07-23 2005-01-27 Bristol-Myers Squibb Company Substituted dihydropyrimidine inhibitors of calcium channel function
DOP2006000210A (es) * 2005-10-04 2007-06-15 Aventis Pharma Inc Compuestos de pirimidina amida como inhibidores de pgds
CN101104617B (zh) * 2006-07-10 2010-06-23 北京摩力克科技有限公司 二氢嘧啶类化合物及其用于制备治疗和预防病毒性疾病的药物的用途
CN101104604B (zh) 2006-07-10 2011-03-02 北京摩力克科技有限公司 光学纯二氢嘧啶类化合物及其用于制备治疗和预防病毒性疾病的药物的用途
WO2008024692A1 (en) 2006-08-23 2008-02-28 Neurogen Corporation N-oxide aryl sulfones and sulfoxides
CN101225084A (zh) 2007-01-16 2008-07-23 北京摩力克科技有限公司 二氢嘧啶类化合物及其用于制备治疗和预防病毒性疾病的药物的用途
CN101328169B (zh) * 2007-06-18 2011-05-25 张中能 一种乙氧碳酰基-取代噻唑二氢嘧啶
WO2008154818A1 (fr) * 2007-06-18 2008-12-24 Zhang, Zhongneng Thiazolyl-dihydropyrimidines à substitution fluorophényle
PL2159224T3 (pl) * 2007-06-18 2012-12-31 Ruyuan Wei Xiang Tech Co Ltd Tiazolilohydropirymidyny podstawione bromofenylem
WO2008154820A1 (fr) 2007-06-18 2008-12-24 Zhang, Zhongneng Thiazolyl-dihydropyrimidines à substitution carbéthoxy
CN101744823B (zh) * 2008-12-17 2013-06-19 广东东阳光药业有限公司 一种二氢嘧啶类化合物的固体分散体及其药用制剂
WO2010069147A1 (zh) * 2008-12-17 2010-06-24 张中能 二氢嘧啶类化合物、其组合物及其应用
CN101575318B (zh) * 2009-06-25 2012-02-08 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 二氢嘧啶类化合物及其用于制备治疗和/或预防病毒性疾病的药物的用途
WO2013010069A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 Indiana University Research And Technology Corporation Modified viral structural protein with antiviral activity
US9487534B2 (en) * 2011-08-02 2016-11-08 Scripps Research Institute, A Not-For-Profit Public Benefit Corporation Of California Modulators of virus assembly as antiviral agents
EP2800742B1 (en) 2012-01-06 2016-04-06 Janssen Sciences Ireland UC 4,4-disubstituted-1,4-dihydropyrimidines and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
US20130267517A1 (en) 2012-03-31 2013-10-10 Hoffmann-La Roche Inc. Novel 4-methyl-dihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
CN104603125A (zh) * 2012-09-10 2015-05-06 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的6-氨基酸杂芳基二氢嘧啶

Also Published As

Publication number Publication date
HUE034919T2 (en) 2018-03-28
KR102148678B1 (ko) 2020-08-27
CN103626752A (zh) 2014-03-12
MX2015002511A (es) 2016-03-08
JP2015526448A (ja) 2015-09-10
TWI668217B (zh) 2019-08-11
RU2655914C9 (ru) 2018-07-24
DK2888241T3 (en) 2017-10-23
HK1206027A1 (en) 2015-12-31
CN104926808A (zh) 2015-09-23
PL2888241T3 (pl) 2017-12-29
BR112015002858A2 (pt) 2017-08-08
US20150152096A1 (en) 2015-06-04
SG11201408791TA (en) 2015-01-29
CA2876690C (en) 2020-06-09
AU2013305390A1 (en) 2015-01-15
ZA201500451B (en) 2016-10-26
EP2888241B1 (en) 2017-07-12
RU2655914C2 (ru) 2018-05-30
ES2640049T3 (es) 2017-10-31
WO2014029193A1 (en) 2014-02-27
EP2888241A1 (en) 2015-07-01
AU2013305390C1 (en) 2015-12-24
CN103626752B (zh) 2015-08-12
AU2013305390B2 (en) 2015-09-17
EP2888241A4 (en) 2016-05-25
CA2876690A1 (en) 2014-02-27
RU2015110082A (ru) 2016-10-10
MY182403A (en) 2021-01-25
CN104926808B (zh) 2018-09-14
US9340538B2 (en) 2016-05-17
TW201408662A (zh) 2014-03-01
KR20150044859A (ko) 2015-04-27
JP6263533B2 (ja) 2018-01-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT2888241T (pt) Derivados da 3,6-diidropirimidina substituídos 2,4,5,6-como inibidores da polimerase do vírus da hepatite b (vhb) para o tratamento, p. ex., da hepatite crónica
JP6524081B2 (ja) ジヒドロピリミジン化合物及び医薬におけるその適用
AU2018351400B2 (en) Dihydropyrimidine compounds and uses thereof in medicine
EP3122747B1 (en) Dihydropyrimidine compounds and their application in pharmaceuticals
US11142527B2 (en) Dihydropyrimidine compounds and uses thereof in medicine
KR102496508B1 (ko) 디하이드로피리미딘 화합물 및 이러한 화합물의 제조 방법 및 용도
CN111448199A (zh) 具有抗乙型肝炎病毒(hbv)活性的新的高活性的氨基-噻唑取代的吲哚-2-甲酰胺
KR20180133461A (ko) 피라졸로[1,5-a]피리미디닐 카르복스아미드 화합물 및 의학적 장애의 치료에서의 그의 용도
KR20210095143A (ko) Hbv의 치료를 위한 5원 헤테로아릴 카르복스아미드 화합물
KR20210069680A (ko) 융합된 사환형 화합물 및 약물에서의 이의 용도
TWI689497B (zh) 芳雜環類衍生物及其在藥物中的應用
KR102667040B1 (ko) 디하이드로피리미딘 화합물 및 약제에서의 이의 용도
RU2799332C2 (ru) Пиразоло[1,5-a]пиримидинилкарбоксамиды и их применение для лечения патологических состояний
CN117466873A (zh) 嘧啶类化合物及其在药物中的应用