KR20210069680A - 융합된 사환형 화합물 및 약물에서의 이의 용도 - Google Patents

융합된 사환형 화합물 및 약물에서의 이의 용도 Download PDF

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지안조우 후앙
칭윈 런
진펑 시옹
양 리우
잉쥔 장
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Abstract

융합된 사환형 화합물 및 약물, 특히 B형 간염의 치료 및/또는 예방을 위한 약제로서의 이의 용도가 제공된다. 특히, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, N-옥사이드, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물이 제공된다:
Figure pct00173

상기 식에서, 각각의 변수는 본원 명세서에 정의된 바와 같다.
또한, 약물, 특히 B형 간염의 치료 및/또는 예방용 약제로서의, 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, N-옥사이드, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 용도가 제공된다.

Description

융합된 사환형 화합물 및 약물에서의 이의 용도
본 발명은 약물 분야에 속하며, 융합된 사환형 화합물 및 약물, 특히 B형 간염의 치료 및/또는 예방용 약제로서의 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 상기 융합된 사환형 화합물과 기타 항바이러스제의 조성물, 및 B형 간염(HBV) 감염의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 이의 용도에 관한 것이다.
관련 출원에 대한 상호 참조
본원은, 2018년 9월 30일자로 출원된 중국 특허 출원 제 201811153527.2 호, 2019년 4월 12일자로 출원된 중국 특허 출원 제 201910292754.1 호; 및 2019년 7월 8일자로 출원된 중국 특허 출원 제 201910608198.4 호를 우선권으로 주장하며, 상기 특허들 전체를 본원에 참고로 인용한다.
B형 간염 바이러스는 헤파드나바이러스과(hepadnaviridae)의 계열에 속한다. 이는 급성 및/또는 지속성 또는 진행성 만성 질환을 유발할 수 있다. 병리학적 형태의 다른 많은 임상 증상, 특히 만성 간염, 간경변 및 간세포 암종은 HBV로 인해 야기될 수도 있다. 세계 보건기구(WHO)의 추정에 따르면, 전세계적으로 20억 명의 사람들이 HBV에 감염되었으며, 약 3억 5천만 명의 만성 감염자가 존재한다. 매년 약 100만 명이 HBV 감염으로 인한 간부전, 간경변 및 원발성 간세포 암종(HCC)으로 사망한다.
현재, 만성 B형 간염(CHB)의 치료는 주로 항바이러스 요법이다. 인터페론 α(IFN-α) 및 페길화된 IFN-α 및 5가지 뉴클레오사이드(산) 유사체(라미부딘, 아데포비어 디피복실, 엔테카비어, 텔비부딘 및 테노포비어)는 임상 치료를 위해 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받았다. 인터페론은 FDA에서 최초 승인된 항-HBV 약물이다. 이는 주로, 직접적인 항바이러스 작용에 의해 바이러스 소거하고 신체의 면역 반응을 유도하는 효과를 달성한다. 그러나, 이의 낮은 반응률, 다양한 부작용, 고가의 가격, 제한된 치료 표적 등으로 인해, 이의 적용에 많은 제약이 있다. 뉴클레오사이드(산) 약물의 항-HBV는 바이러스 DNA 중합효소에 특이적 효과가 있고, 바이러스 복제에 강한 억제 효과가 있다. 환자는 인터페론보다 이 약물에 더 우수한 내성을 가진다. 그러나, 뉴클레오사이드(산) 약물의 광범위한 장기 사용은 DNA 중합효소 돌연변이를 유도하여 약물 내성을 형성하며, 이는 약물-내성 균주의 출현을 야기하여 목적하는 효과보다 훨씬 덜 치료되게 할 수 있다.
따라서, 항바이러스 약물, 특히 B형 간염 치료 및/또는 예방 약물로서 효과적으로 사용될 수 있는 신규한 화합물이 여전히 필요하다.
본 발명은, 신규한 부류의 융합된 사환형 화합물 및 HBV 감염의 치료 및 예방용 약제의 제조에서의 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명자들은, 본 발명의 신규한 융합된 사환형 화합물이 우수한 약동학적 특성, 우수한 용해도, 낮은 독성, 우수한 간 마이크로솜 안정성, 및 HBsAg의 생성 또는 분비 및 HBV DNA의 복제에 대한 우수한 억제 활성을 가짐을 발견하였다. 이는 항-HBV에서의 우수한 적용 가능성을 가진다. 특히, 본 발명의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 조성물은 HBV 감염 억제에도 효과적이다.
하나의 양태에서, 본 발명은, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, N-옥사이드, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 제공한다:
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 R1aO- 또는 RaRbN-이고;
X는 CR7 또는 N이고;
고리 A는 5개의 고리 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로사이클릴 또는 5 내지 6개의 탄소 원자로 이루어진 카보사이클릴이고;
R3은 수소, 중수소, F, Cl, Br, 하이드록시, 시아노, C1-6 알킬, C2-6 알킨일, C3-7 사이클로알킬, 3 내지 10개의 고리 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5 내지 10개의 고리 원자의 헤테로아릴 또는 R10-C0-4 알킬렌-O-이고, 이때 C1-6 알킬, C2-6 알킨일, C3-7 사이클로알킬, 3 내지 10개의 고리 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5 내지 10개의 고리 원자의 헤테로아릴 및 R10-C0-4 알킬렌-O-의 -C0-4 알킬렌-은 각각 독립적으로 비치환되거나 1, 2, 3 또는 4개의 Rg로 치환되고;
R10은 중수소, R11O-, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 3 내지 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 또는 5 내지 10개의 고리 원자로 이루어진 헤테로아릴이며, 이때 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 3 내지 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 및 5 내지 10개의 고리 원자로 이루어진 헤테로아릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 1, 2, 3 또는 4개의 Rj로 치환되고;
Rj 및 Rg는 각각 독립적으로 중수소, F, Cl, Br, CN, =O, HO-, HOOC-, R11O-, R12-S(=O)2-, R13-(C=O)-, R14-S(=O)2-O-, R15-S(=O)2-N(Rc)-, R16-N(Rc)-S(=O)2-, R17-(C=O)-N(Rc)-S(=O)2-, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬아미노, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-7 사이클로알킬, 3 내지 10개의 고리 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 또는 5 내지 10개의 고리 원자로 이루어진 헤테로아릴이고, 이때 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬아미노, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-7 사이클로알킬, 3 내지 10개의 고리 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 및 5 내지 10개의 고리 원자로 이루어진 헤테로아릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 1, 2, 3 또는 4개의 Rw로 치환되고;
R11, R12, R12a, R13, R13a, R14, R15, R16 및 R17은 각각 독립적으로 수소, 중수소, RaRbN-, C1-6 알킬, C2-6 알킨일, C3-6 사이클로알킬, 3 내지 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, C6-10 아릴 C1-3 알킬렌 또는 5 내지 10개의 고리 원자로 이루어진 헤테로아릴이고, 이때 C1-6 알킬, C2-6 알킨일, C3-6 사이클로알킬, 3 내지 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, C6-10 아릴 C1-3 알킬렌 및 5 내지 10개의 고리 원자로 이루어진 헤테로아릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 F, Cl, Br, CN, HO-, =O, HOOC-, RaRbN-S(=O)2-, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 할로알콕시, C1-6 알킬아미노, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5 내지 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로아릴, 3 내지 6개의 고리 원자의 헤테로사이클릴, C1-6 알콕시 C1-4 알킬렌 및 C1-4 알킬아미노 C1-4 알킬렌으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
각각의 Rw는 독립적으로 중수소, F, Cl, Br, HO-, HOOC-, =O, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬아미노, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, 3급-부톡시카보닐((CH3)3C-O-C(=O)-), C1-6 알킬-S(=O)2-, C3-6 사이클로알킬-S(=O)2- 또는 C3-7 사이클로알킬이고, 이때 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬아미노, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, 3급-부톡시카보닐((CH3)3C-O-C(=O)-), C1-6 알킬-S(=O)2-, C3-6 사이클로알킬-S(=O)2- 및 C3-7 사이클로알킬은 각각 독립적으로 비치환되거나 F, Cl, Br, CN, OH, =O, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 할로알콕시 및 C1-6 알킬아미노로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 중수소, F, Cl, Br, R12a-S(=O)2-, R13a-(C=O)-, C1-6 알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 알콕시, C2-6 알킨일, C2-6 알켄일, C3-7 사이클로알킬, 페닐, 5 내지 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로아릴 기 또는 3 내지 10개의 고리 원자로 이루어진 헤테로사이클릴이고, 이때 C1-6 알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 알콕시, C2-6 알킨일, C2-6 알켄일, C3-7 사이클로알킬, 페닐, 5 내지 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로아릴 기 및 3 내지 10개의 고리 원자로 이루어진 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 1, 2, 3 또는 4개의 Rw로 치환되거나; 또는
R6 및 R4는, 이들이 부착된 원자와 함께, 5 내지 6개의 고리 원자로 이루어진 카보사이클릴 또는 5 내지 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로사이클릴을 형성하고, 이때 5 내지 6개의 고리 원자로 이루어진 카보사이클릴 및 5 내지 6개의 고리 원자의 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 1, 2, 3 또는 4개의 Rw로 치환되고;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 중수소, F, Cl, Br, =O, C1-6 알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 알콕시, C2-6 알킨일, C2-6 알켄일, C3-7 사이클로알킬, 페닐 또는 3 내지 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로사이클릴이고, 이때 C1-6 알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 알콕시, C2-6 알킨일, C2-6 알켄일, C3-7 사이클로알킬, 페닐 및 3 내지 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 1, 2, 3 또는 4개의 Rw로 치환되거나; 또는
동일한 탄소 원자에 연결된 2개의 R2는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, C3-6 사이클로알킬 또는 -(C=O)-를 형성하고, 이때 C3-6 사이클로알킬은 비치환되거나 1, 2, 3, 또는 4개의 Rw로 치환되고;
R1a, Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 3 내지 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로사이클릴 또는 5 내지 10개의 고리 원자로 이루어진 헤테로아릴이고, 이때 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 3 내지 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로사이클릴 및 5 내지 10개의 고리 원자로 이루어진 헤테로아릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 F, Cl, Br, CN, HO-, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 및 C1-6 알킬아미노로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
몇몇 실시양태에서, 본원에서는, 하기 화학식 II의 화합물이 제공된다 :
Figure pct00002
상기 식에서,
X1은 -O-, -NH-, -S-, -CH2-O-, CH2-NH-, -CH2-S-, -CH2- 또는 -CH2-CH2-이고,
각각의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9, X 및 n은 본원에 정의된 바와 같다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기술된 R3은 수소, 중수소, F, Cl, Br, 하이드록시, 시아노, C1-4 알킬, C2-4 알킨일, C3-6 사이클로알킬, 3 내지 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, 페닐, 5개의 고리 원자로 이루어진 헤테로아릴 기, 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로아릴 기 또는 R10-C0-3 알킬렌-O-이고, 이때 C1-4 알킬, C2-4 알킨일, C3-6 사이클로알킬, 3 내지 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, 페닐, 5개의 고리 원자로 이루어진 헤테로아릴 기, 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로아릴 기 및 R10-C0-3 알킬렌-O-의 -C0-3 알킬렌은 각각 독립적으로 비치환되거나 1, 2, 3 또는 4개의 Rg로 치환되고;
R10은 중수소, R11O-, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, 3 내지 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, 페닐, 5개의 고리 원자로 이루어진 헤테로아릴 기 또는 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로아릴 기이고, 이때 C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, 3 내지 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, 페닐, 5개의 고리 원자로 이루어진 헤테로아릴 기 및 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로아릴 기는 각각 독립적으로 비치환되거나 1, 2, 3 또는 4개의 Rj로 치환되고;
R11, Rg 및 Rj는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기술된 R3은 수소, 중수소, F, Cl, Br, 하이드록시, 시아노, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 에틴일, 프로파길, 프로핀일, 부트-1-인-4-일, 부트-2-인-1-일, 부트-1-인-1-일, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 아제티딘일, 옥세탄일, 티에탄일, 옥시란일, 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티오펜일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 피페리딘일, 모폴린일, 티오모폴린일, 피페라진일, 퓨릴, 피롤릴, 피리딜, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 1,3,5-트라이아진일, 티아졸릴, 티엔일, 피라진일, 피리다진일, 피리미딘일, R10-O-, R10-CH2-O-, R10-(CH2)2-O- 또는 R10-(CH2)3-O-이고, 이때 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 에틴일, 프로파길, 프로핀일, 부트-1-인-4-일, 부트-2-인-1-일, 부트-1-인-1-일, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 아제티딘일, 옥세탄일, 티에탄일, 옥시란일, 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티오펜일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 피페리딘일, 모폴린일, 티오모폴린일, 피페라진일, 퓨릴, 피롤릴, 피리딜, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 1,3,5-트라이아진일, 티아졸릴, 티엔일, 피라진일, 피리다진일, 피리미딘일, R10-CH2-O-의 -CH2-, R10-(CH2)2-O-의-(CH2)2- 및 R10-(CH2)3-O-의 -(CH2)3-는 독립적으로 비치환되거나 1, 2, 3 또는 4개의 Rg로 치환되고;
R10은 중수소, R11O-, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 아제티딘일, 옥세탄일, 티에탄일, 옥시란일, 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티오펜일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 피페리딘일, 모폴린일, 티오모폴린일, 피페라진일, 퓨릴, 피롤릴, 피리딜, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 1,3,5-트라이아진일, 티아졸릴, 티엔일, 피라진일, 피리다진일 또는 피리미딘일이고, 이때 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 아제티딘일, 옥세탄일, 티에탄일, 옥시란일, 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티오펜일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 피페리딘일, 모폴린일, 티오모폴린일, 피페라진일, 퓨릴, 피롤릴, 피리딜, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 1,3,5-트라이아진일, 티아졸릴, 티엔일, 피라진일, 피리다진일 및 피리미딘일은 각각 독립적으로 비치환되거나 1, 2, 3 또는 4개의 Rj로 치환되고;
R11, Rg 및 Rj는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기술된 Rj 및 Rg는 각각 독립적으로 중수소, F, Cl, Br, CN, =O, HO-, HOOC-, R11O-, R12-S(=O)2-, R13-(C=O)-, R14-S(=O)2-O-, R15-S(=O)2-N(Rc)-, R16-N(Rc)-S(=O)2-, R17-(C=O)-N(Rc)-S(=O)2-, 아미노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬아미노, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, C3-6 사이클로알킬, 3 내지 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, 페닐, 5개의 고리 원자로 이루어진 헤테로아릴 기 또는 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로아릴 기이고, 이때 아미노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬아미노, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, C3-6 사이클로알킬, 3 내지 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, 페닐, 5개의 고리 원자로 이루어진 헤테로아릴 기 및 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로아릴 기는 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 1, 2, 3 또는 4개의 Rw로 치환되고;
R11, R12, R12a, R13, R13a, R14, R15, R16 및 R17은 각각 독립적으로 수소, 중수소, RaRbN-, C1-4 알킬, C2-4 알킨일, C3-6 사이클로알킬, 3 내지 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, 페닐, 페닐 C1-2 알킬렌, 5개의 고리 원자로 이루어진 헤테로아릴 기 또는 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로아릴 기이고, 이때 C1-4 알킬, C2-4 알킨일, C3-6 사이클로알킬, 3 내지 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, 페닐, 페닐 C1-2 알킬렌, 5개의 고리 원자로 이루어진 헤테로아릴 기 및 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로아릴 기는 각각 독립적으로 비치환되거나 F, Cl, Br, CN, HO-, =O, HOOC-, RaRbN-S(=O)2-, 아미노, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 할로알콕시, C1-4 알킬아미노, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, 페닐, C3-6 사이클로알킬, 5개의 고리 원자로 이루어진 헤테로아릴 기, 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로아릴 기, 3 내지 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, C1-4 알콕시 C1-3 알킬렌 및 C1-4 알킬아미노 C1-3 알킬렌으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
Ra, Rb, Rc 및 Rw는 각각 본원에 기술된 의미를 가진다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기술된 Rj 및 Rg는 각각 독립적으로 중수소, F, Cl, Br, CN, =O, HO-, HOOC-, R11O-, R12-S(=O)2-, R13-(C=O)-, R14-S(=O)2-O-, R15-S(=O)2-N(Rc)-, R16-N(Rc)-S(=O)2-, R17-(C=O)-N(Rc)-S(=O)2-, 아미노, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 메톡시, 에톡시, 1-프로폭시, 2-프로폭시, 1-부톡시, 2-메틸-1-프로폭시, 2-부톡시, C1-3 알킬티오, C1-3 알킬아미노, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 아제티딘일, 옥세탄일, 티에탄일, 옥시란일, 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티오펜일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 피페리딘일, 모폴린일, 티오모폴린일, 피페라진일, 퓨릴, 피롤릴, 피리딜, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 1,3,5-트라이아진일, 티아졸릴, 티엔일, 피라진일, 피리다진일 또는 피리미딘일이고, 이때 아미노, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 메톡시, 에톡시, 1-프로폭시, 2-프로폭시, 1-부톡시, 2-메틸-1-프로폭시, 2-부톡시, C1-3 알킬티오, C1-3 알킬아미노, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 아제티딘일, 옥세탄일, 티에탄일, 옥시란일, 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티오펜일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 피페리딘일, 모폴린일, 티오모폴린일, 피페라진일, 퓨릴, 피롤릴, 피리딜, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 1,3,5-트라이아진일, 티아졸릴, 티엔일, 피라진일, 피리다진일 및 피리미딘일은 각각 독립적으로 비치환되거나 1, 2, 3 또는 4개의 Rw로 치환되고;
R11, R12, R12a, R13, R13a, R14, R15, R16 및 R17은 각각 독립적으로 수소, 중수소, RaRbN-, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, C2-4 알킨일, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 아제티딘일, 옥세탄일, 티에탄일, 옥시란일, 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티오펜일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 피페리딘일, 모폴린일, 티오모폴린일, 피페라진일, 페닐, 페닐 C1-2 알킬렌, 퓨릴, 피롤릴, 피리딜, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 1,3,5-트라이아진일, 티아졸릴, 티엔일, 피라진일, 피리다진일 또는 피리미딘일이고, 이때 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, C2-4 알킨일, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 아제티딘일, 옥세탄일, 티에탄일, 옥시란일, 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티오펜일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 피페리딘일, 모폴린일, 티오모폴린일, 피페라진일, 페닐, 페닐 C1-2 알킬렌, 퓨릴, 피롤릴, 피리딜, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 1,3,5-트라이아진일, 티아졸릴, 티엔일, 피라진일, 피리다진일 및 피리미딘일은 각각 독립적으로 비치환되거나 F, Cl, Br, CN, HO-, =O, HOOC-, RaRbN-S(=O)2-, 아미노, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 알킬티오, C1-3 할로알콕시, C1-3 알킬아미노, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, 페닐, C3-6 사이클로알킬, 5개의 고리 원자로 이루어진 헤테로아릴 기, 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로아릴 기, 3 내지 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, C1-3 알콕시 C1-2 알킬렌 및 C1-3 알킬아미노 C1-2 알킬렌으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
Ra, Rb, Rc 및 Rw는 각각 본원에 기술된 의미를 가진다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기술된 각각의 Rw는 독립적으로 중수소, F, Cl, Br, HO-, HOOC-, =O, 아미노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬아미노, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, 3급-부톡시카보닐((CH3)3C-O-C(=O)-), C1-4 알킬-S(=O)2-, 사이클로프로필-S(=O)2-, 사이클로펜틸-S(=O)2-, 사이클로헥실-S(=O)2- 또는 C3-6 사이클로알킬이고, 이때 아미노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬아미노, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, 3급-부톡시카보닐((CH3)3C-O-C(=O)-), C1-4 알킬-S(=O)2-, 사이클로프로필-S(=O)2-, 사이클로펜틸-S(=O)2-, 사이클로헥실-S(=O)2- 및 C3-6 사이클로알킬은 각각 독립적으로 비치환되거나 F, Cl, Br, CN, OH, =O, 아미노, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 할로알콕시 및 C1-4 알킬아미노로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 중수소, F, Cl, Br, R12a-S(=O)2-, R13a-(C=O)-, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, C1-4 알킬아미노, C1-4 알콕시, C2-4 알킨일, C2-4 알켄일, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 퓨릴, 피롤릴, 피리딜, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 1,3,5-트라이아진일, 티아졸릴, 티엔일, 피라진일, 피리다진일, 피리미딘일 또는 3 내지 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로사이클릴이고, 이때 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, C1-4 알킬아미노, C1-4 알콕시, C2-4 알킨일, C2-4 알켄일, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 퓨릴, 피롤릴, 피리딜, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 1,3,5-트라이아진일, 티아졸릴, 티엔일, 피라진일, 피리다진일, 피리미딘일 및 3 내지 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 1, 2, 3 또는 4개의 Rw로 치환되거나; 또는
R6 및 R4는, 이들이 부착된 원자와 함께, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 피페리딘일, 모폴린일, 티오모폴린일 또는 피페라진일을 형성하고, 이때 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 피페리딘일, 모폴린일, 티오모폴린일 및 피페라진일은 각각 독립적으로 비치환되거나 1, 2, 3 또는 4개의 Rw로 치환되고;
이때 R12a, R13a 및 Rw는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기술된 각각의 Rw는 독립적으로 중수소, F, Cl, Br, HO-, HOOC-, =O, 아미노, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬아미노, C2-4 알켄일, 에틴일, 프로파길, 프로핀일, 부트-1-인-4-일, 부트-2-인-1-일, 부트-1-인-1-일, 3급-부톡시카보닐((CH3)3C-O-C(=O)-), C1-4 알킬-S(=O)2-, 사이클로프로필-S(=O)2-, 사이클로펜틸-S(=O)2-, 사이클로헥실-S(=O)2-, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고, 이때 아미노, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬아미노, C2-4 알켄일, 에틴일, 프로파길, 프로핀일, 부트-1-인-4-일, 부트-2-인-1-일, 부트-1-인-1-일, 3급-부톡시카보닐((CH3)3C-O-C(=O)-), C1-4 알킬-S(=O)2-, 사이클로프로필-S(=O)2-, 사이클로펜틸-S(=O)2-, 사이클로헥실-S(=O)2-, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실은 각각 독립적으로 비치환되거나 F, Cl, Br, CN, OH, =O, 아미노, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 할로알콕시 및 C1-4 알킬아미노로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 중수소, F, Cl, Br, R12a-S(=O)2-, R13a-(C=O)-, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, C1-4 알킬아미노, C1-4 알콕시, 에틴일, 프로파길, 프로핀일, 부트-1-인-4-일, 부트-2-인-1-일, 부트-1-인-1-일, C2-4 알켄일, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 퓨릴, 피롤릴, 피리딜, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 1,3,5-트라이아진일, 티아졸릴, 티엔일, 피라진일, 피리다진일, 피리미딘일, 아제티딘일, 옥세탄일, 티에탄일, 옥시란일, 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 피페리딘일, 모폴린일, 티오모폴린일 또는 피페라진일이고, 이때 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, C1-4 알킬아미노, C1-4 알콕시, 에틴일, 프로파길, 프로핀일, 부트-1-인-4-일, 부트-2-인-1-일, 부트-1-인-1-일, C2-4 알켄일, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 퓨릴, 피롤릴, 피리딜, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 1,3,5-트라이아진일, 티아졸릴, 티엔일, 피라진일, 피리다진일, 피리미딘일, 아제티딘일, 옥세탄일, 티에탄일, 옥시란일, 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 피페리딘일, 모폴린일, 티오모폴린일 및 피페라진일은 각각 독립적으로 비치환되거나 1, 2, 3 또는 4개의 Rw로 치환되거나; 또는
R6 및 R4는, 이들이 부착된 원자와 함께, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 피페리딘일, 모폴린일, 티오모폴린일 또는 피페라진일을 형성하고, 이때 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 피페리딘일, 모폴린일, 티오모폴린일 및 피페라진일은 각각 독립적으로 비치환되거나 1, 2, 3 또는 4개의 Rw로 치환되고;
R12a, R13a 및 Rw는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기술된 각각의 R2는 독립적으로 수소, 중수소, F, Cl, Br, =O, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, C1-4 알킬아미노, C1-4 알콕시, C2-4 알킨일, C2-4 알켄일, C3-6 사이클로알킬, 페닐 또는 3 내지 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로사이클릴이고, 이때 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, C1-4 알킬아미노, C1-4 알콕시, C2-4 알킨일, C2-4 알켄일, C3-6 사이클로알킬, 페닐 및 3 내지 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 1, 2, 3 또는 4개의 Rw로 치환되거나; 또는
동일한 탄소 원자에 연결된 2개의 R2는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 -C(=O)-를 형성하고, 이때 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실은 각각 독립적으로 비치환되거나 1, 2, 3 또는 4개의 Rw로 치환되고;
R1a, Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, C1-4 알콕시, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 3 내지 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, 5개의 고리 원자로 이루어진 헤테로아릴 기 또는 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로아릴 기이고, 이때 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, C1-4 알콕시, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 3 내지 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, 5개의 고리 원자로 이루어진 헤테로아릴 기 및 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로아릴 기는 각각 독립적으로 비치환되거나 F, Cl, Br, CN, HO-, 아미노, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시 및 C1-4 알킬아미노로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
각각의 Rw는 본원에 정의된 바와 같다.
몇몇 실시양태에서, 본원에서는 하기 화학식 III의 화합물이 제공된다:
Figure pct00003
상기 식에서,
X1은 -O-, -NH-, -S-, -CH2-O-, -O-CH2-, -CH2- 또는 -CH2-CH2-이고;
R2a, R2b, R2c 및 R2d는 각각 독립적으로 수소, 중수소, F, Cl, Br, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, C1-4 알킬아미노, C1-4 알콕시, C2-4 알킨일, C2-4 알켄일, C3-6 사이클로알킬, 페닐 또는 3 내지 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로사이클릴이고, 이때 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, C1-4 알킬아미노, C1-4 알콕시, C2-4 알킨일, C2-4 알켄일, C3-6 사이클로알킬, 페닐 및 3 내지 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 1, 2, 3 또는 4개의 Rw로 치환되거나; 또는
R2a 및 R2b는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 -C(=O)-를 형성하고, 이때 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실은 각각 독립적으로 비치환되거나 1, 2, 3 또는 4개의 Rw로 치환되거나; 또는
R2c 및 R2d는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 -C(=O)-를 형성하고, 이때 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실은 각각 독립적으로 비치환되거나 1, 2, 3 또는 4개의 Rw로 치환되고;
R1, R3, R4, R5, R6, R8, R9 및 X는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
다른 양태에서, 본 발명은 또한, 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공하며, 임의적으로, 상기 약학 조성물은 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 상기 부형제의 조합물을 추가로 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명의 약학 조성물은 다른 항-HBV 약물을 추가로 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명의 약학 조성물에서, 상기 다른 항-HBV 약물은 HBV 중합효소 억제제, 면역 조절제 또는 인터페론이다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명의 약학 조성물에서, 상기 다른 항-HBV 약물은 라미부딘, 텔비부딘, 테노포비어, 엔테카비어, 아데포비어 디피복실, 알파페론, 알로페론, 셀몰루킨, 클라피딘, 엠트리시타빈, 파시클로비어, 인터페론, 바오간링 CP, 인테프로펜, 인터페론 α-1b, 인터페론 α, 인터페론 α-2a, 인터페론 β-1a, 인터페론 α-2, 인터루킨-2, 미보테이트, 날로졸리딘, 페그인터페론 α-2a, 리바비린, 인터페론-A, 실로스타즈, 유포라박, 아플로리, 포스파지드, 헤플리사브, 인터페론 α-2b, 레바미솔 또는 프로파펜이다.
다른 양태에서, 본원에서는, 대상체에서 바이러스성 질환을 예방, 치료 또는 감소시키기 위한 약제의 제조에 있어서의 본 발명의 화합물 또는 약학 조성물의 용도를 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 상기 바이러스성 질환은 B형 간염 바이러스 감염 또는 B형 간염 바이러스 감염에 의해 야기되는 질환이다.
다른 실시양태에서, 상기 B형 간염 바이러스 감염에 의해 야기되는 질환은 간경변 또는 간세포 암종이다.
다른 양태에서, 본원에서는, HBsAg의 형성 또는 분비를 억제하고/하거나 HBV DNA의 형성을 억제하기 위한 약제의 제조에서의 본 발명의 화합물 또는 약학 조성물의 용도가 제공된다.
다른 양태에서, 본원에서는, 대상체에서 바이러스성 질환을 예방, 치료 또는 감소시키는 데 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 약학 조성물이 제공된다.
몇몇 실시양태에서, 상기 바이러스성 질환은 B형 간염 바이러스 감염 또는 B형 간염 바이러스 감염에 의해 야기되는 질환이다.
다른 실시양태에서, 상기 B형 간염 바이러스 감염에 의해 야기되는 질환은 간경변 또는 간세포 암종이다.
다른 양태에서, 본원에서는, HBsAg의 형성 또는 분비를 억제하고/하거나 HBV DNA의 형성을 억제하는데 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 약학 조성물이 제공된다.
다른 양태에서, 본원에서는, 본 발명의 화합물 또는 약학 조성물의 치료 효과량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 바이러스성 질환을 예방, 치료 또는 감소시키는 방법이 제공된다.
몇몇 실시양태에서, 상기 바이러스성 질환은 B형 간염 바이러스 감염 또는 B형 간염 바이러스 감염에 의해 야기되는 질환이다.
다른 실시양태에서, 상기 B형 간염 바이러스 감염에 의해 야기되는 질환은 간경변 또는 간세포 암종이다.
다른 양태에서, 본원에서는, 본 발명의 화합물 또는 약학 조성물의 치료 효과량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, HBsAg의 형성 또는 분비를 억제하고/하거나 HBV DNA의 형성을 억제하는 방법이 제공된다.
다른 양태에서, 본원에서는, 환자에서 B형 간염 질환을 예방, 치료 또는 감소시키기 위한 약제의 제조에 있어서의 본 발명의 화합물 또는 약학 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명의 또다른 양태는, 환자의 HBV 질환을 예방, 치료 또는 개선하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은, 약학적으로 허용가능한 효과량의 본 발명의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또다른 양태는, 환자의 HBV 질환을 예방, 치료 또는 개선하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은, 약학적으로 허용가능한 효과량의, 본 발명의 화합물을 함유하는 약학 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
다른 양태에서, 본원에서는, 환자에서 HBV 질환을 예방, 관리 또는 치료하고 이의 중증도를 감소시키기 위한 약제의 제조에 있어서의 본 발명의 화합물의 용도가 제공된다.
다른 양태에서, 본원에서는, 환자에서 HBV 질환을 예방 또는 치료하고 이의 중증도를 감소시키기 위한 약제의 제조에 있어서의 본 발명의 화합물을 함유하는 약학 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명의 또다른 양태는, HBV 감염을 억제하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은, HBV를 억제하는데 효과적인 투여량의 본 발명의 화합물 또는 조성물과 세포를 접촉시키는 것을 포함한다. 다른 실시양태에서, 상기 방법은, 세포를 다른 항-HBV 제제와 접촉시키는 것을 추가로 포함한다.
본 발명의 또다른 양태는, HBV 질환을 갖는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은, 치료 효과량의 본 발명의 화합물 또는 이의 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 다른 실시양태에서, 상기 방법은, 또다른 HBV 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
본 발명의 또다른 양태는, 환자에서 HBV 감염을 억제하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은, 환자에게 치료 효과량의 본 발명의 화합물 또는 이의 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 다른 실시양태에서, 상기 방법은, 또다른 HBV 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
다른 양태에서, 본원에서는, 화학식 I의 화합물의 제조, 분리 또는 정제 방법이 제공된다.
전술된 내용은 본원에 개시된 특정 양태를 요약한 것일 뿐이며, 본질적으로 제한하려는 것은 아니다. 상기 양태 및 다른 양태 및 실시양태는 하기에서 더 충분히 기술된다.
정의 및 일반 용어
본 발명은 결정의 특정 내용에 해당하는 문서를 나열할 것이며, 실시예에는 구조식 및 화학식의 도면이 첨부된다. 본 발명은, 첨부된 청구 범위에 의해 정의된 본 발명의 분야에 포함될 수 있는 모든 대안, 변형 및 등가물을 포함하도록 의도된다. 당업자는, 본 발명의 실시에 사용될 수 있는, 본원에 기술된 것과 유사하거나 동등한 다수의 방법 및 물질을 인식할 것이다. 본 발명은 결코 방법 및 물질의 설명으로 제한되지 않는다. 본 발명의 적용과 상이하거나 상충되는 다수의 문서 및 유사한 물질(예컨대, 비제한적으로, 용어의 정의, 용어의 사용, 기재된 기술 또는 본원에 의해 제어되는 범위)이 존재한다.
본 발명은, 달리 제시되지 않는 한, 하기 정의를 적용할 것이다. 본 발명의 목적을 위해, 화학 원소는 원소 주기율표, CAS 버전 및 문헌[Handbook of Chemicals, 75, thEd, 1994]에 따라 정의된다. 추가적으로, 유기 화학의 일반 원리는 문헌["Organic Chemistry," Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999], 및 문헌["March's Advanced Organic Chemistry," by Michael B. Smith and Jerry March, John Wiley&Sons, New York: 2007]에 기술되어 있으며, 이들 문헌의 모든 내용을 본원에 참고로 인용한다.
본원에 기술된 바와 같이, 본원에 개시된 화합물은, 예를 들어 하기에 일반적으로 예시되거나 본 발명의 특정 부류, 하위 부류 및 화학종에 의해 예시되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다. 일반적으로, 용어 "치환된"은, 제시된 구조에서 하나 이상의 수소 라디칼을 명시된 치환기의 라디칼로 대체하는 것을 지칭한다. 달리 제시되지 않는 한, 임의적으로 치환된 기는, 상기 기의 각각의 치환가능 위치에 치환기를 가질 수 있다. 제시된 구조에서 하나 이상의 위치가 명시된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 경우, 이들 치환기는 각각의 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 본원 명세서의 다양한 위치에서, 본원에 개시된 화합물의 치환기는 그룹 또는 범위로 개시된다. 본 발명은, 상기 그룹 및 범위의 구성원의 각각의 및 모든 개별 하위조합을 포함하는 것으로 구체적으로 의도된다. 예컨대, 용어 "C1-6 알킬"은, 메틸, 에틸, C3 알킬, C4 알킬, C5 알킬, 및 C6 알킬을 개별적으로 개시하는 것으로 구체적으로 의도된다.
또한, 어구 "각각 독립적으로" 및 "각각의 ~는 독립적으로"는, 달리 제시되지 않는 한, 광범위하게 이해되어야 함을 설명할 필요가 있다. 동일한 기호로 표현되는 특정 옵션은 상이한 그룹 내에서 서로 독립적이거나, 또는 동일한 기호로 표현된 특정 옵션은 동일한 그룹 내에서 서로 독립적이다.
용어 "알킬" 또는 "알킬 기"는, 1 내지 20개의 탄소 원자의 포화된 선형 또는 분지쇄 1가 하이드로카빌을 지칭하며, 이때 상기 알킬은 본원에 기술된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 및 독립적으로 치환될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 12개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다. 또다른 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 또다른 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 3개의 탄소 원자를 포함한다. 알킬 기의 추가의 예는, 비제한적으로, 메틸(Me, -CH3), 에틸(Et, -CH2CH3), n-프로필(n-Pr, -CH2CH2CH3), 이소프로필(i-Pr, -CH(CH3)2), n-부틸(n-Bu, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸프로필 또는 이소부틸(i-Bu, -CH2CH(CH3)2), 1-메틸프로필 또는 2급-부틸(s-Bu, -CH(CH3)CH2CH3), 3급-부틸(t-Bu, -C(CH3)3), n-펜틸(-CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸(-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸(-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸(-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸(-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸(-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸(-CH2CH(CH3)CH2CH3), n-헥실(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸(-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸(-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-다이메틸-2-부틸(-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-다이메틸-2-부틸(-CH(CH3)C(CH3)3), 3,3-다이메틸-부틸(-CH2CH2C(CH3)3), n-헵틸, n-옥틸 등을 포함한다.
용어 "할로알킬"은, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬 기를 지칭하며, 이때 알킬은 본원에 정의된 바와 같다. 몇몇 실시양태에서, 할로알킬 기는 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유한다. 다른 실시양태에서, 할로알킬 기는 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 실시양태에서, 할로알킬 기는 1 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다. 또다른 실시양태에서, 할로알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다. 또다른 실시양태에서, 할로알킬 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하고, 또다른 실시양태에서, 할로알킬 기는 1 내지 3개의 탄소 원자를 포함한다. 이의 예는, 비제한적으로, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로에틸 등을 포함한다.
단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용되는 용어 "카복시" 또는 "카복실"(예를 들어, "카복시알킬")은, -CO2H 또는 -COOH를 지칭한다.
단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용되는 용어 "카보닐"(예를 들어, "아미노카보닐" 또는 "아실옥시")은, -(C=O)-를 지칭한다.
용어 "알킬아미노" 및 "알크아미노"는, "N-알킬아미노" 및 "N,N-다이알킬아미노"를 비롯하여 상호교환적으로 사용되며, 이때 아미노 기는 각각 독립적으로 1개 또는 2개의 C1-12 알킬로 치환된다. 몇몇 실시양태에서, 알킬아미노 라디칼은, 질소 원자에 부착된 1개 또는 2개의 C1-12 알킬 기를 갖는 "저급 알킬아미노" 라디칼이다. 다른 실시양태에서, 알킬아미노 라디칼은 C1-6 저급 알킬아미노 기를 지칭한다. 또다른 실시양태에서, 알킬아미노 라디칼은 C1-4 저급 알킬아미노 기를 지칭한다. 알킬아미노 기의 몇몇 비제한적인 예는 모노알킬아미노 또는 다이알킬아미노, 예컨대 N-메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-다이메틸아미노, N,N-다이에틸아미노, N-프로필아미노, N,N-다이프로필아미노 등을 포함하며, 이때 알킬아미노 기는 독립적으로 비치환되거나 본원에 기술된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
용어 "알킬렌"은, 2개의 수소 원자를 제거함으로써 직쇄 또는 분지쇄 포화된 하이드로카빌로부터 유도된 포화된 2가 하이드로카빌 기를 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 알킬렌 기는 1 내지 12개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알킬렌 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알킬렌 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 또다른 실시양태에서, 알킬렌 기는 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유한다. 다른 실시양태에서, 알킬렌 기는 1 내지 2개의 탄소 원자를 포함한다. 이의 예는 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(-CH2CH2-), 프로필렌(-CH2CH2CH2-), 이소프로필리덴(-CH(CH3)CH2-), 부틸렌(-CH2CH2CH2CH2-), 펜틸렌(-CH2CH2CH2CH2CH2-), 헥실렌(-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-), 헵틸렌(-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2-), 옥틸렌(-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2-) 등을 포함하며, 이때 알킬렌 기는 독립적으로 비치환되거나 본원에 기술된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
용어 "알켄일"은, 2 내지 12개의 탄소 원자, 2 내지 8개의 탄소 원자, 2 내지 6개의 탄소 원자, 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 1가 하이드로카빌을 지칭하며, 이때 C-C의 적어도 하나의 위치는 sp2 이중 결합이고, 알켄일 기는 독립적으로 비치환되거나 본원에 기술된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며("시스", "트랜스" 또는 "Z", "E" 이성질체 포함), 이의 구체적인 예는 비제한적으로 비닐(-CH=CH2), 프로필렌(-CH=CHCH3), 알릴(-CH2CH=CH2) 등을 포함하고, 이때 알켄일 기는 독립적으로 비치환되거나 본원에 기술된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
용어 "알킨일"은, 2 내지 12개의 탄소 원자, 2 내지 8개의 탄소 원자, 2 내지 6개의 탄소 원자, 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 1가 하이드로카빌 라디칼을 지칭하며, 이때 C-C의 적어도 하나의 위치는 sp 삼중 결합이고, 알킨일 기는 독립적으로 비치환되거나 본원에 기술된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며, 이의 구체적인 예는, 비제한적으로. 에틴일(-C≡CH), 프로파길(-CH2C≡CH), 프로핀일(-C≡C-CH3), 부트-1-인-4-일(-CH2CH2C≡CH), 부트-2-인-1-일(-CH2C≡CCH3), 부트-1-인-1-일 (-C≡CCH2CH3) 등을 포함하며, 이때 알킨일 기는 독립적으로 비치환되거나 본원에 기술된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
용어 "알콕시"는, 산소 원자를 통해 모 분자 잔기에 부착된 알킬 기(상기 정의된 바와 같음)를 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 알콕시 기는 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 알콕시 기는 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유한다. 다른 실시양태에서, 알콕시 기는 1 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다. 또다른 실시양태에서, 알콕시 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다. 또다른 실시양태에서, 알콕시 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 또다른 실시양태에서, 알콕시 기는 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유한다.
알콕시 기의 예는, 비제한적으로, 메톡시(MeO, -OCH3), 에톡시(EtO, -OCH2CH3), 1-프로폭시(n-PrO, n-프로폭시, -OCH2CH2CH3), 2-프로폭시(i-PrO, i-프로폭시, -OCH(CH3)2), 1-부톡시(n-BuO, n-부톡시, -OCH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로폭시(i-BuO, i-부톡시, -OCH2CH(CH3)2), 2-부톡시(s-BuO, s-부톡시, -OCH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로폭시(t-BuO, t-부톡시, -OC(CH3)3), 1-펜틸옥시(n-펜틸옥시, -OCH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸옥시(-OCH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸옥시(-OCH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부톡시(-OC(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부톡시(-OCH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부톡시(-OCH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부톡시(-OCH2CH(CH3)CH2CH3) 등을 포함하며, 이때 알콕시 기는 독립적으로 비치환되거나 본원에 기술된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
용어 "할로알콕시"는, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알콕시 기를 지칭하며, 이때 알콕시는 본원에 정의된 바와 같다. 몇몇 실시양태에서, 할로알콕시 기는 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유한다. 다른 실시양태에서, 할로알콕시 기는 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유한다. 다른 실시양태에서, 할로알콕시 기는 1 내지 8개의 탄소 원자를 함유한다. 또다른 실시양태에서, 할로알콕시 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다. 또다른 실시양태에서, 할로알콕시 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하고, 또다른 실시양태에서, 할로알콕시 기는 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유한다. 이의 예는, 비제한적으로, 트라이플루오로메틸 등을 포함한다.
본원에서 상호교환적으로 사용되는 용어 "카보사이클" 및 "카보사이클릴"은, 포화되거나 하나 이상의 불포화된 단위를 함유하고 3 내지 14개의 탄소 고리 원자를 함유하는 비-방향족 탄소 고리 시스템을 지칭한다. 몇몇 실시양태에서, 탄소 원자의 개수는 3 내지 12개이고; 다른 실시양태에서, 탄소 원자의 개수는 3 내지 10개이고; 다른 실시양태에서, 탄소 원자의 개수는 3 내지 8개이고; 다른 실시양태에서, 탄소 원자의 개수는 3 내지 6개이고; 다른 실시양태에서, 탄소 원자의 개수는 5 내지 6개이고; 다른 실시양태에서, 탄소 원자의 개수는 5 내지 8개이다. 다른 실시양태에서, 탄소 원자의 개수는 6 내지 8개이고; 다른 실시양태에서, 탄소 원자의 개수는 5개이고; 다른 실시양태에서, 탄소 원자의 개수는 6개이다. "카보사이클릴"은, 일환형, 이환형 또는 다환형 융합된, 스파이로 또는 가교된 탄소환형 고리 시스템을 포함하고, 또한 하나 이상의 비-방향족 탄소환형 또는 헤테로환형 고리, 하나 이상의 방향족 고리 또는 이들의 조합에 탄소환형 고리가 융합될 수 있는 다환형 고리 시스템도 포함하며, 여기서 부착된 원자 그룹 또는 지점은 탄소환형 고리 상에 있다. 이환형 카보사이클릴은 가교된 이환형 카보사이클릴, 융합된 이환형 카보사이클릴 및 스파이로 이환형 카보사이클릴을 포함하고, "융합된" 이환형 고리 시스템은, 2개의 인접한 고리 원자를 공유하는 2개의 고리를 포함한다. 가교된 이환형 기는, 3개 또는 4개의 인접한 고리 원자를 공유하는 두개의 고리를 포함한다. 스파이로 고리 시스템은 1개의 고리 원자를 공유한다. 카보사이클릴의 몇몇 비제한적인 예는 사이클로알킬, 사이클로알켄일 및 사이클로알킨일을 포함한다. 카보사이클릴의 다른 비제한적인 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 1-사이클로펜틸-1-엔일, 1-사이클로펜틸-2-엔일, 1-사이클로펜틸-3-엔일, 사이클로헥실, 1-사이클로헥실-1-엔일, l-사이클로헥실-2-엔일, 1-사이클로헥실-3-엔일, 사이클로헥사다이엔일, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로데실, 사이클로운데실, 사이클로도데실 등을 포함한다. 가교된 카보사이클릴 기의 몇몇 비제한적인 예는, 비제한적으로, 바이사이클로[2.2.2]옥틸, 바이사이클로[2.2.1]헵틸, 바이사이클로[3.3.1]노닐, 바이사이클로[3.2.3]노닐 등을 포함한다.
용어 "사이클로알킬"은, 3 내지 12개의 고리 탄소 원자로 이루어진 포화된 일환형, 이환형 또는 삼환형 고리 시스템을 의미하며, 이때 하나 이상의 부착 지점이 분자의 나머지 부분에 부착된다. 몇몇 실시양태에서, 사이클로알킬은 3 내지 10개의 고리 탄소 원자를 함유하는 고리 시스템이고; 다른 실시양태에서, 사이클로알킬은 3 내지 8개의 고리 탄소 원자를 함유하는 고리 시스템이고; 다른 실시양태에서, 사이클로알킬은 3 내지 7개의 고리 탄소 원자를 함유하는 고리 시스템이고; 다른 실시양태에서, 사이클로알킬은 5 내지 8개의 고리 탄소 원자를 함유하는 고리 시스템이고; 다른 실시양태에서, 사이클로알킬은 3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 함유하는 고리 시스템이고; 다른 실시양태에서, 사이클로알킬은 5 내지 6개의 고리 탄소 원자를 함유하는 고리 시스템이고; 사이클로알킬 기의 예는, 비제한적으로, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 포함하고, 이때 사이클로알킬 기는 독립적으로 비치환되거나 본원에 기술된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
본원에서 상호교환적으로 사용되는 용어 "헤테로사이클릴" 및 "헤테로사이클"은, 3 내지 12개의 고리 원자를 함유하는 포화된 또는 부분적으로 포화된 비-방향족 일환형, 이환형 또는 삼환형 고리 시스템을 지칭하며, 이때 적어도 하나의 고리 원자는 질소, 황 및 산소로부터 선택되고, 상기 고리 시스템은 분자의 나머지 부분에 연결된 하나 이상의 연결 지점을 가진다. 용어 "헤테로사이클릴"은, 일환형, 이환형 또는 다환형 융합된, 스파이로 또는 가교된 헤테로환형 고리 시스템을 포함하고, 또한 하나 이상의 비-방향족 탄소환형 또는 헤테로환형 고리, 하나 이상의 방향족 고리 또는 이들의 조합에 헤테로환형 고리가 융합될 수 있는 다환형 고리 시스템을 포함하며, 여기서 부착된 원자 그룹 또는 지점은 헤테로환형 고리 상에 있다. 이환형 헤테로사이클릴은 가교된 이환형 헤테로사이클릴, 융합된 이환형 헤테로사이클릴 및 스파이로이환형 헤테로사이클릴을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 헤테로사이클릴의 -CH2- 기는 임의적으로 -C(=O)- 기로 대체될 수 있으며, 이때 황은 임의적으로 S-옥사이드로 산소화될 수 있고, 질소는 임의적으로 N-옥사이드로 산소화될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로사이클릴은 3 내지 12개의 고리 원자를 포함하는 고리 시스템이고; 다른 실시양태에서, 헤테로사이클릴은 3 내지 8개의 고리 원자를 포함하는 고리 시스템이고; 다른 실시양태에서, 헤테로사이클릴은 3 내지 6개의 고리 원자를 포함하는 고리 시스템이고; 다른 실시양태에서, 헤테로사이클릴은 5 내지 7개의 고리 원자를 포함하는 고리 시스템이고; 다른 실시양태에서, 헤테로사이클릴은 5 내지 8개의 고리 원자를 포함하는 고리 시스템이고; 다른 실시양태에서, 헤테로사이클릴은 6 내지 8개의 고리 원자를 포함하는 고리 시스템이고; 다른 실시양태에서, 헤테로사이클릴은 5 내지 6개의 고리 원자를 포함하는 고리 시스템이고; 다른 실시양태에서, 헤테로사이클릴은 3개의 고리 원자를 포함하는 고리 시스템이고; 다른 실시양태에서, 헤테로사이클릴은 4개의 고리 원자를 포함하는 고리 시스템이고; 다른 실시양태에서, 헤테로사이클릴은 5개의 고리 원자를 포함하는 고리 시스템이고; 다른 실시양태에서, 헤테로사이클릴은 6개의 고리 원자를 포함하는 고리 시스템이고; 다른 실시양태에서, 헤테로사이클릴은 7개의 고리 원자를 포함하는 고리 시스템이고; 다른 실시양태에서, 헤테로사이클릴은 8개의 고리 원자를 포함하는 고리 시스템이다.
헤테로사이클의 예는, 비제한적으로, 피롤리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 다이하이드로퓨란일, 테트라하이드로티오펜일, 테트라하이드로피란일, 다이하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 피페리딘일, 모폴린일, 티오모폴린일, 티옥산일, 피페라진일, 호모피페라진일, 아제티딘일, 옥세탄일, 티에탄일, 호모피페리딘일, 옥시란일, 아제판일, 옥세판일, 티에판일, 옥사제핀, 다이아제핀, 티아제핀, 2-피롤린일, 3-피롤린일, 다이하이드로인돌릴, 2H-피란일, 4H-피란일, 다이옥산일, 1,3-다이옥소펜틸, 피라졸린일, 다이티아알킬, 다이티올란일, 다이하이드로티엔일, 피라졸리딘일, 이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린일, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥실, 3-아자바이사이클로[4.1.0]헵틸, 아자바이사이클로[2.2.2]헥실, 3H-인돌릴퀸아진일 및 N-피리딜 우레아를 포함한다. 헤테로사이클릴의 예는 또한 1,1-다이옥시티오모폴린일을 포함하고, 이때 옥소(=O) 기로 대체된 고리 상의 탄소 원자의 비제한적인 예는 피리미딘다이온, 1,2,4-티아다이아졸-5(4H)-케토, 1,2,4-옥사다이아졸-5(4H)-케토, 1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-케토 등을 포함하며, =S 기로 치환된 고리 탄소 원자의 예는, 비제한적으로, 1,2,4-옥사다이아졸-5(4H)-티오케토, 1,3,4-옥사다이아졸-2(3H)-티오케토 등을 포함한다. 헤테로사이클릴 기는 본원에 개시된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다.
용어 "M 내지 M1개의 고리 원자로 이루어진"은, 환형 기가 M 내지 M1개의 고리 원자로 이루어짐을 의미하며, 이때 고리 원자는 탄소 원자 및/또는 헤테로원자(예컨대, O, N, S, P 등)를 포함한다. 예를 들어, "6 내지 10개의 고리 원자로 이루어진 헤테로아릴"은, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 고리 원자로 이루어진 헤테로아릴 기를 의미한다.
본원에서 상호교환적으로 사용되는 용어 "헤테로사이클릴알킬렌" 및 "헤테로사이클릴알킬"은, 알킬 기가 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로사이클릴로 치환됨을 의미하며, 이때 헤테로사이클릴, 알킬 및 알킬렌 기는 본원에 기술된 의미를 가진다. 상기 기의 몇몇 비제한적인 예는 피롤-2-메틸, 모폴린-4-메틸 등을 포함한다.
용어 "헤테로알킬렌"은, 알킬렌 기가 1 또는 2개의 헤테로원자로 치환됨을 의미하며, 이때 헤테로원자는 O, S, N 및 P로부터 선택되고, 헤테로알킬렌은 본원에 기술된 의미를 가진다. 헤테로알킬렌 기의 예는 -CH2-O-CH2-, -CH2-NH-CH2-, -CH2-CH2-NH- 등이다.
용어 "헤테로사이클릴알콕시"는, 알콕시 기가 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로사이클릴로 치환된 것을 지칭하며, 이때 헤테로사이클릴 및 알콕시는 본원에 기술된 의미를 가진다. 상기 기의 몇몇 비제한적인 예는 피롤-2-메톡시, 피페리딘-2-에 톡실 등을 포함한다.
용어 "헤테로사이클릴알킬아미노"는, 헤테로사이클릴-치환된 알킬아미노를 지칭하며, 이때 질소 원자는 분자의 나머지 부분에 연결되고, 헤테로사이클릴 및 알킬아미노는 본원에서와 같이 정의된다. 상기 기의 예는, 비제한적으로, 피페라진-2-에틸아미노, 모폴린-4-에틸아미노 등을 포함한다.
용어 "헤테로원자"는, 산소, 황, 질소, 인 및 규소(질소, 황 또는 인의 임의의 산화된 형태; 임의의 염기성 질소의 4급화된 형태; 또는 헤테로환형 고리의 치환가능한 질소, 예를 들어 N(3,4-다이하이드로-2H-피롤릴에서와 같이), NH(피롤리딘일에서와 같이) 또는 NR(N-치환된 피롤리딘일에서와 같이)) 중 하나 이상을 지칭하며, 이때 R은 본 발명에 기술된 치환기를 나타낸다.
용어 "할로겐" 또는 "할로겐 원자"는, F, Cl, Br 또는 I를 의미한다.
용어 "불포화된"은, 하나 이상의 불포화 단위를 갖는 잔기를 지칭한다.
단독으로 또는 "아르알킬", "아르알킬옥시" 또는 "아릴옥시알킬"의 실질적인 부분으로서 사용되는 용어 "아릴"은, 총 6 내지 14개의 탄소 일원, 6 내지 12개의 탄소 일원 또는 6 내지 10개의 탄소 일원을 갖는 일환형, 이환형 및 삼환형 탄소환형 고리 시스템을 지칭하며, 이때 상기 시스템의 적어도 하나의 고리는 방향족이고, 상기 시스템의 각각의 고리는 3 내지 7개의 탄소 일원을 포함하고, 분자의 나머지 부분에 대한 단일 부착 지점 또는 다중 부착 지점을 가진다. 용어 "아릴"은, 용어 "아릴 고리" 또는 "방향족 고리"와 상호교환적으로 사용될 수 있다. 아릴 기의 몇몇 비제한적인 예는 페닐, 나프틸 및 안트라센을 포함한다. 아릴 기는 독립적으로 비치환되거나 본원에 개시된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
단독으로 또는 "헤테로아릴알킬" 또는 "헤테로아릴알콕시"의 주요 부분으로서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은, 총 5 내지 16개의 고리 일원을 갖는 일환형, 이환형 및 삼환형 탄소환형 고리 시스템을 지칭하며, 이때 상기 시스템 내의 적어도 하나의 고리는 방향족이고, 적어도 하나의 고리 일원은 헤테로원자로부터 선택되고, 상기 시스템의 각각의 고리는 5 내지 7개의 고리 일원을 포함하고, 분자의 나머지 부분에 대한 단일 부착 지점 또는 다중 부착 지점을 가진다. 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로방향족 고리" 또는 "헤테로방향족 화합물"은 본원에서 상호교환적으로 사용될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 5 내지 14원 헤테로아릴은, O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함한다. 다른 실시양태에서, 5 내지 12원 헤테로아릴은, O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함한다. 다른 실시양태에서, 5 내지 10원 헤테로아릴은, O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함한다. 다른 실시양태에서, 5 내지 8원 헤테로아릴은, O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함한다. 다른 실시양태에서, 5 내지 7원 헤테로아릴은, O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함한다. 다른 실시양태에서, 5 내지 6원 헤테로아릴은, O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함한다. 다른 실시양태에서, 5원 헤테로아릴은, O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함한다. 다른 실시양태에서, 6원 헤테로아릴은, O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함한다.
다른 실시양태에서, 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 하기 일환형 기를 포함한다: 2-퓨란일, 3-퓨란일, N-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, N-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딘일, 4-피리미딘일, 5-피리미딘일, 피리다진일(예컨대, 3-피리다진일), 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 테트라졸릴(예컨대, 5H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴), 트라이아졸릴(예컨대, 2-트라이아졸릴, 5-트라이아졸릴, 4H-1,2,4-트라이아졸릴, 1H-1,2,4-트라이아졸릴 및 1,2,3-트라이아졸릴), 2-티엔일, 3-티엔일, 피라졸릴(예컨대, 2-피라졸릴 및 3-피라졸릴), 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사다이아졸릴, 1,2,5-옥사다이아졸릴, 1,2,4-옥사다이아졸릴, 1,3,4-옥사다이아졸릴, 1,2,3-티오다이아졸릴, 1,3,4-티아다이아졸릴, 1,2,5-티아다이아졸릴, 피라진일, 1,3,5-트라이아진일. 헤테로아릴 기는 또한, 비제한적으로, 하기 비스 또는 삼환형 기를 포함한다: 벤즈 이미다졸릴, 벤조퓨란일, 벤조티엔일, 인돌릴(예컨대, 2-인돌릴), 퓨린일, 퀴놀릴(예컨대, 2-퀴놀린일, 3-퀴놀린일, 4-퀴놀린일), 이소퀴놀린일(예컨대, 1-이소퀴놀린일, 3-이소퀴놀린일 또는 4-이소퀴놀린일), 페녹사티인일, 다이벤즈이미다졸릴, 다이벤조퓨란일 또는 다이벤조티오펜 등. 헤테로아릴 기는 본원에 개시된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된다.
본원에서 상호교환적으로 사용되는 용어 "헤테로아릴알킬" 및 "헤테로아릴알킬렌"은, 하나 이상의 헤테로아릴 기로 치환된 알킬 기를 지칭하며, 이때 알킬렌 기, 알킬 기 및 헤테로아릴 기는 본원에 정의된 바와 같다. 몇몇 비제한적인 예는 피리딘-2-에틸, 티아졸-2-메틸, 이미다졸-2-에틸, 피리미딘-2-프로필 등을 포함한다.
단독으로 또는 "알킬설폰일"과 같은 다른 용어와 함께 사용되는 용어 "설폰일"은 2가 기인 -SO2-를 나타낸다. 용어 "알킬설폰일"은, 알킬설폰일 기(예컨대, -SO2CH3)를 형성하는 알킬-치환된 설폰일 기를 의미한다.
용어 "알킬티오"는, 2가 황 원자에 결합하는 선형 또는 분지형 C1-12 알킬 쇄를 지칭하며, 이때 알킬 기는 본원에 정의된 바와 같다. 몇몇 실시양태에서, 알킬티오는 저급 C1-6 알킬티오 기이고; 다른 실시양태에서, 알킬티오는 저급 C1-4 알킬티오 기이고; 다른 실시양태에서, 알킬티오는 저급 C1-3 알킬티오 기이다. 이의 예는 메틸티오(CH3S-), 에틸티오 등을 포함한다.
본원에서 상호교환적으로 사용되는 용어 "아르알킬", "아릴알킬" 및 "아릴알킬렌"은 아릴-치환된 알킬 기를 나타내며, 이때 알킬렌 기, 아릴 기 및 알킬 기는 본원에 기술된 바와 같은 의미를 가진다. 몇몇 실시양태에서, 아릴알킬 기는, C1-6 알킬에 부착된 아릴 라디칼(들)을 갖는 "저급 아르알킬" 라디칼을 지칭한다. 다른 실시양태에서, 아릴알킬 라디칼은, C1-3 알킬에 부착된 아릴 기를 지칭한다. 이러한 라디칼의 몇몇 비제한적인 예는 벤질, 다이페닐메틸, 페닐에틸 등을 포함한다. 아르알킬 기는 독립적으로 비치환되거나 본원에 개시된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
용어 "할로알킬-치환된 아릴"은, 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로알킬 기로 치환될 수 있는 아릴 기를 나타내고, 이때 할로알킬 및 아릴 기는 본원에 기술된 의미를 가진다. 이의 예는, 비제한적으로, 2-트라이플루오로메틸페닐, 3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐, 3-트라이플루오로메틸페닐, 4-트라이플루오로메틸페닐, 2,6-비스(트라이플루오로메틸)페닐 등을 포함한다.
용어 "할로겐-치환된 아릴"은, 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 치환될 수 있는 아릴 기를 나타내고, 이때 할로겐 원자(할로겐) 및 아릴 기는 본원에 기술된 의미를 가진다. 이의 예는, 비제한적으로, 플루오로페닐, 다이플루오로페닐, 트라이플루오로페닐, 클로로페닐, 다이클로로페닐, 트라이클로로페닐, 브로모페닐, 트라이브로모페닐, 다이브로모페닐, 플루오로클로로페닐, 플루오로브로모페닐, 클로로브로모페닐 등을 포함한다.
용어 "알콕시알킬렌" 및 "알콕시알킬"은 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 알킬 기가 1, 2, 3 또는 4개의 알콕시 기로 치환됨을 의미하고, 이때 알콕시 기, 알킬 기 및 알킬렌 기는 본원에 기술된 의미를 가진다. 이의 예는, 비제한적으로, 메톡시메틸렌(CH3OCH2-), 에톡시메틸렌(CH3CH2OCH2-) 등을 포함한다.
용어 "알킬아미노알킬렌" 및 "알킬아미노알킬"은 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 알킬 기가 1개 또는 2개의 알킬아미노 기로 치환됨을 의미하고, 이때 알킬아미노 기, 알킬 기 및 알킬렌 기는 본원에 기술된 의미를 가진다. 이의 예는, 비제한적으로, N-메틸아미노메틸렌(CH3NHCH2-), N-에틸아미노메틸렌(CH3CH2NHCH2-), N,N-다이메틸아미노메틸렌((CH3)2NCH2-) 등을 포함한다.
본원에 기술된 바와 같이, 치환기 (R2)n으로부터 고리 시스템 내의 하나의 고리 중심으로 이어지는 결합은, 고리 상의 임의의 치환가능 위치에서의 n개의 치환기 R2의 치환을 나타낸다. 예를 들어, 하기 화학식 a는, 고리 A가 n개의 R2로 임의적으로 치환될 수 있음을 나타낸다:
[화학식 a]
Figure pct00004
.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한, 이러한 구조의 모든 이성질체(예를 들어, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 기하(또는 공형) 이성질체) 형태를 포함하는 것을 의미한다(예를 들어, 각각의 비대칭 중심의 경우 R 및 S 배치, (Z) 및 (E) 이중 결합 이성질체, 및 (Z) 및 (E) 공형 이성질체). 따라서, 본 발명의 화합물의 단일 입체 화학적 이성질체뿐만 아니라 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 기하(또는 공형) 이성질체 혼합물이 본원에 개시된 범주 이내이다.
"N-옥사이드"는, 화합물이 여러 아민 기능을 포함하는 경우, 하나 이상의 질소 원자가 산화되어 N-옥사이드를 형성할 수 있음을 의미한다. N-옥사이드의 구체적인 예는 3급 아민의 N-옥사이드 또는 질소-함유 헤테로사이클의 질소 원자의 N-옥사이드이다. N-옥사이드는, 해당 아민을 과산화수소 또는 과산(예컨대, 퍼옥시카복실산)과 같은 산화제로 처리하여 형성될 수 있다(문헌[Advanced Organic Chemistiy, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages] 참조). 더욱 구체적으로, N-옥사이드는 문헌[L. W. Deady, Syn. Comm. 1977, 7, 509-514]의 절차에 의해 제조될 수 있으며, 이때 아민 화합물은, 예를 들어 비활성 용매(예컨대, 다이클로로메탄) 중에서 m-클로로퍼옥시벤조산(MCPBA)과 반응한다.
용어 "전구약물"은, 생체 내에서 화학식 I의 화합물로 전환되는 화합물을 지칭한다. 상기 전환은, 예를 들어 혈액에서 전구약물 형태의 가수분해에 의해 또는 혈액 또는 조직에서 모 형태로의 효소적 전환에 의해 영향을 받을 수 있다. 본원에 개시된 화합물의 전구약물은, 예를 들어 에스터일 수 있다. 전구약물로서 사용된 몇몇 통상적인 에스터는 페닐 에스터, 지방족(C1-24) 에스터, 아실옥시메틸 에스터, 카보네이트, 카바메이트 및 아미노산 에스터이다. 예를 들어, 하이드록시 기를 함유하는 본원에 개시된 화합물은 상기 위치에서 이의 전구약물 형태로 아실화될 수 있다. 다른 전구약물 형태는 포스페이트, 예를 들어 모 화합물 상의 하이드록시 기의 포스포네이트화로부터 유도된 포스페이트 화합물을 포함한다. 전구약물에 대한 철저한 논의는 문헌[T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series], 문헌[Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987], 문헌[J. Rautio et al., Prodrugs: Design and Clinical Applications, Nature Review Drug Discovery, 2008, 7, 255-270], 및 문헌[S. J. Hecker et al., Prodrugs of Phosphates and Phosphonates, Journal of Medicinal Chemistry, 2008, 51, 2328-2345]에 제시되며, 이들 전체를 본원에 참고로 인용한다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 개시된 화합물의 모든 호변 이성질체 형태는 본 발명의 범주 이내이다. 추가적으로, 달리 언급되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한, 하나 이상의 동위원소-풍부 원자의 존재 면에서만 상이한 화합물을 포함하는 것을 의미한다.
"대사산물"은, 명시된 화합물 또는 이의 염의 체내 대사를 통해 생성된 생성물이다. 임의의 화합물의 대사산물은 당분야에 공지된 통상적인 기술을 사용하여 동정될 수 있고, 이의 활성은, 본원에 기술된 것과 같은 시험을 사용하여 결정될 수 있다. 상기 생성물은, 예를 들어, 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아마이드화, 탈아마이드화, 에스터화, 탈에스터화, 효소 분할 등에 의해 생성될 수 있다. 따라서, 본 발명은, 본원에 개시된 화합물의 대사산물(본원에 개시된 화합물을 충분한 시간 동안 포유동물과 접촉시켜 생성된 대사산물 포함)을 포함한다.
본원에 사용된 입체화학적 정의 및 관행은 일반적으로 문헌[S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, NewYork]; 및 문헌[Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley&Sons, Inc., New York, 1994]을 따른다. 본원에 개시된 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있으며, 이에 따라 상이한 입체 이성질체 형태가 존재한다. 본원에 개시된 화합물의 모든 입체 이성질체 형태, 예컨대, 비제한적으로, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체 및 회전 장애 이성질체뿐만 아니라 이들의 혼합물(예컨대, 라세미 혼합물)이 본 발명의 일부를 형성하는 것으로 의도된다. 다수의 유기 화합물은 광학 활성 형태로 존재한다(즉, 평면-편광된 광의 평면을 회전시키는 능력을 가짐). 광학 활성 화합물을 기술할 때, 접두사 D와 L, 또는 R과 S는 이의 키랄 중심(들)에 대한 분자의 절대 배열을 나타내는 데 사용된다. 접두사 d와 l 또는 (+)와 (-)는 화합물에 의해 평면-편광된 광의 회전 부호를 지정하는 데 사용되며, (-) 또는 l은 화합물이 좌선성임을 의미한다. 접두사 (+) 또는 d가 붙은 화합물은 우선성이다. 제시된 화학 구조에서, 이들 입체 이성질체는 이들이 서로 거울상이라는 점을 제외하면 동일하다. 특정 입체 이성질체는 또한 거울상 이성질체로서 지칭될 수 있으며, 이들 이성질체의 혼합물은 종종 거울상 이성질체 혼합물로 불린다. 거울상 이성질체들의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물 또는 라세미체로서 지칭되며, 화학 반응 또는 과정에서 입체 선택성 또는 입체 특이성이 없는 경우 발생할 수 있다. 용어 "라세미 혼합물" 또는 "라세미체"는, 광학 활성이 없는 2개의 거울상 이성질체 화학종들의 등몰 혼합물을 지칭한다.
용어 "호변 이성질체" 또는 "호변 이성질체 형태"는, 저 에너지 장벽을 통해 상호-전환가능한 상이한 에너지의 구조 이성질체들을 지칭한다. 양성자 호변 이성질체(즉, 양성자 전달의 호변 이성질체)의 몇몇 비제한적인 예는 양성자의 이동(예컨대, 케토-에놀 및 이민-에나민 이성질화)을 통한 상호-전환을 포함한다. 원자가 호변 이성질체는 결합 전자의 일부의 재구성에 의한 상호-전환을 포함한다.
"약학적으로 허용가능한 염"은, 본원에 개시된 화합물의 유기 또는 무기 염을 지칭한다. 약학적으로 허용가능한 염은 당분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 버지(S. M. Berge) 등은 문헌[J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19, 1977]에서 약학적으로 허용가능한 염을 자세히 기술하고 있으며, 상기 문헌을 본원에 참고로 인용한다. 약학적으로 허용가능한 비독성 염의 몇몇 비제한적인 예는, 무기산(예컨대, 염산, 브롬화 수소산, 인산, 황산, 과염소산) 또는 유기산(예컨대, 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 석신산 및 말론산)을 사용하거나 또는 당분야에서 사용되는 다른 방법(예컨대, 이온 교환)을 사용하여 형성된 아미노 기의 염을 포함한다. 다른 약학적으로 허용가능한 염은 아디페이트, 말레이트, 2-하이드록시프로피오네이트, 알지네이트, 아스코르베이트, 아스파테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 사이클로펜틸프로피오네이트, 다이글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포메이트, 퓨마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토바이오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴설페이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 나이트레이트, 올레에이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다. 본원에 개시된 화합물이 산성인 경우, 목적하는 염은, 예를 들어 무기 또는 유기 염기, 예컨대 아민(1급, 2급 또는 3급), 알칼리 금속 하이드록사이드, 암모늄, N+(R14)4 염 또는 알칼리 토금속 하이드록사이드를 사용하여 적합한 방법으로 제조될 수 있다. 적합한 염의 몇몇 비제한적인 예는, 아미노산(예컨대, 글리신 및 아르기닌), 암모니아(예컨대, 1급, 2급 및 3급 아민), N+(R14)4 염(이때, R14는 H, C1-4 알킬, C6-10 아릴, C6-10 아릴 C1-4 알킬 등임) 및 환형 아민(예컨대, 피페리딘, 모폴린 및 피페라진)으로부터 유도된 유기 염; 및 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄, 리튬 등으로부터 유도된 무기 염을 포함하며, 적절한 경우, 비독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 대응이온(예컨대, 할라이드, 하이드록사이드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 나이트레이트, C1-8 설포네이트 및 아릴 설포네이트)을 사용하여 형성된 아민 양이온을 추가로 포함한다.
용어 "용매화물"은, 하나 이상의 용매 분자 및 본원에 개시된 화합물의 회합체 또는 복합체를 지칭한다. 용매화물을 형성하는 용매의 몇몇 비제한적인 예는 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, 다이메틸설폭사이드(DMSO), 에틸 아세테이트, 아세트산 및 아미노에탄올을 포함한다. 용어 "수화물"은, 용매 분자가 물인 복합체를 의미한다.
용어 "보호기" 또는 "Pg"는, 해당 화합물 상의 다른 작용기와 반응하면서 특정 작용기를 차단 또는 보호하기 위해 통상적으로 사용되는 치환기를 지칭한다. 예를 들어, "아미노 보호기"는, 해당 화합물에서 아미노 작용기를 차단하거나 보호하는, 아미노 기에 부착된 치환기이다. 적합한 아미노 보호기는 아세틸, 트라이플루오로아세틸, t-부톡시-카보닐(BOC), 벤질옥시카보닐(CBZ) 및 9-플루오렌일메톡시-카보닐(Fmoc)을 포함한다. 유사하게, "하이드록시 보호기"는, 하이드록시 작용기를 차단하거나 보호하는, 하이드록시 기의 치환기를 지칭한다. 적합한 보호기는 아세틸 및 실릴을 포함한다. "카복시 보호기"는, 카복시 작용기를 차단하거나 보호하는, 카복시 기의 치환기를 의미한다. 통상적인 카복시 보호기는 -CH2CH2SO2Ph, 시아노에틸, 2-(트라이메틸실릴)에틸, 2-(트라이메틸실릴)에톡시-메틸, 2-(p-톨루엔설폰일)에틸, 2-(p-나이트로페닐설폰일)에틸, 2-(다이페닐포스피노)에틸, 나이트로에틸 등을 포함한다. 보호기 및 이의 사용에 대한 일반적인 설명은 문헌[T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991] 및 문헌[P. J. Kocienski, Protecting Groups, Thieme, Stuttgart, 2005]을 참조한다.
본 발명의 화합물의 설명
특히, 본 발명의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 조성물은 HBV 감염을 억제하는데 효과적이다.
하나의 양태에서, 본 발명은, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, N-옥사이드, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 제공한다:
Figure pct00005
상기 식에서,
R1은 R1aO- 또는 RaRbN-이고;
X는 CR7 또는 N이고;
고리 A는 5개의 고리 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로사이클릴 또는 5 내지 6개의 탄소 원자로 이루어진 카보사이클릴이고;
R3은 수소, 중수소, F, Cl, Br, 하이드록시, 시아노, C1-6 알킬, C2-6 알킨일, C3-7 사이클로알킬, 3 내지 10개의 고리 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5 내지 10개의 고리 원자의 헤테로아릴 또는 R10-C0-4 알킬렌-O-이고, 이때 C1-6 알킬, C2-6 알킨일, C3-7 사이클로알킬, 3 내지 10개의 고리 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5 내지 10개의 고리 원자의 헤테로아릴 및 R10-C0-4 알킬렌-O-의 -C0-4 알킬렌-은 각각 독립적으로 비치환되거나 1, 2, 3 또는 4개의 Rg로 치환되고;
R10은 중수소, R11O-, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 3 내지 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 또는 5 내지 10개의 고리 원자로 이루어진 헤테로아릴이며, 이때 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 3 내지 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 및 5 내지 10개의 고리 원자로 이루어진 헤테로아릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 1, 2, 3 또는 4개의 Rj로 치환되고;
Rj 및 Rg는 각각 독립적으로 중수소, F, Cl, Br, CN, =O, HO-, HOOC-, R11O-, R12-S(=O)2-, R13-(C=O)-, R14-S(=O)2-O-, R15-S(=O)2-N(Rc)-, R16-N(Rc)-S(=O)2-, R17-(C=O)-N(Rc)-S(=O)2-, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬아미노, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-7 사이클로알킬, 3 내지 10개의 고리 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 또는 5 내지 10개의 고리 원자로 이루어진 헤테로아릴이고, 이때 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬아미노, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-7 사이클로알킬, 3 내지 10개의 고리 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 및 5 내지 10개의 고리 원자로 이루어진 헤테로아릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 1, 2, 3 또는 4개의 Rw로 치환되고;
R11, R12, R12a, R13, R13a, R14, R15, R16 및 R17은 각각 독립적으로 수소, 중수소, RaRbN-, C1-6 알킬, C2-6 알킨일, C3-6 사이클로알킬, 3 내지 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, C6-10 아릴 C1-3 알킬렌 또는 5 내지 10개의 고리 원자로 이루어진 헤테로아릴이고, 이때 C1-6 알킬, C2-6 알킨일, C3-6 사이클로알킬, 3 내지 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, C6-10 아릴 C1-3 알킬렌 및 5 내지 10개의 고리 원자로 이루어진 헤테로아릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 F, Cl, Br, CN, HO-, =O, HOOC-, RaRbN-S(=O)2-, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 할로알콕시, C1-6 알킬아미노, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5 내지 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로아릴, 3 내지 6개의 고리 원자의 헤테로사이클릴, C1-6 알콕시 C1-4 알킬렌 및 C1-4 알킬아미노 C1-4 알킬렌으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
각각의 Rw는 독립적으로 중수소, F, Cl, Br, HO-, HOOC-, =O, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬아미노, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, 3급-부톡시카보닐((CH3)3C-O-C(=O)-), C1-6 알킬-S(=O)2-, C3-6 사이클로알킬-S(=O)2- 또는 C3-7 사이클로알킬이고, 이때 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬아미노, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, 3급-부톡시카보닐((CH3)3C-O-C(=O)-), C1-6 알킬-S(=O)2-, C3-6 사이클로알킬-S(=O)2- 및 C3-7 사이클로알킬은 각각 독립적으로 비치환되거나 F, Cl, Br, CN, OH, =O, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 할로알콕시 및 C1-6 알킬아미노로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 중수소, F, Cl, Br, R12a-S(=O)2-, R13a-(C=O)-, C1-6 알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 알콕시, C2-6 알킨일, C2-6 알켄일, C3-7 사이클로알킬, 페닐, 5 내지 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로아릴 또는 3 내지 10개의 고리 원자로 이루어진 헤테로사이클릴이고, 이때 C1-6 알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 알콕시, C2-6 알킨일, C2-6 알켄일, C3-7 사이클로알킬, 페닐, 5 내지 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로아릴 및 3 내지 10개의 고리 원자로 이루어진 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 1, 2, 3 또는 4개의 Rw로 치환되거나; 또는
R6 및 R4는, 이들이 부착된 원자와 함께, 5 내지 6개의 고리 원자로 이루어진 카보사이클릴 또는 5 내지 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로사이클릴을 형성하고, 이때 5 내지 6개의 고리 원자로 이루어진 카보사이클릴 및 5 내지 6개의 고리 원자의 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 1, 2, 3 또는 4개의 Rw로 치환되고;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 중수소, F, Cl, Br, =O, C1-6 알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 알콕시, C2-6 알킨일, C2-6 알켄일, C3-7 사이클로알킬, 페닐 또는 3 내지 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로사이클릴이고, 이때 C1-6 알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 알콕시, C2-6 알킨일, C2-6 알켄일, C3-7 사이클로알킬, 페닐 및 3 내지 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 1, 2, 3 또는 4개의 Rw로 치환되거나; 또는
동일한 탄소 원자에 연결된 2개의 R2는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, C3-6 사이클로알킬 또는 -(C=O)-를 형성하고, 이때 C3-6 사이클로알킬은 비치환되거나 1, 2, 3, 또는 4개의 Rw로 치환되고;
R1a, Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 3 내지 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로사이클릴 또는 5 내지 10개의 고리 원자로 이루어진 헤테로아릴이고, 이때 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 3 내지 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로사이클릴 및 5 내지 10개의 고리 원자로 이루어진 헤테로아릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 F, Cl, Br, CN, HO-, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 및 C1-6 알킬아미노로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
몇몇 실시양태에서, 본원에서는 하기 화학식 II의 화합물이 제공된다:
Figure pct00006
상기 식에서,
X1은 -O-, -NH-, -S-, -CH2-O-, -CH2-NH-, -CH2-S-, -CH2- 또는 -CH2-CH2-이고;
각각의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9, X 및 n은 본원에 정의된 바와 같다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기술된 R3은 수소, 중수소, F, Cl, Br, 하이드록시, 시아노, C1-4 알킬, C2-4 알킨일, C3-6 사이클로알킬, 3 내지 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, 페닐, 헤테로아릴 기이다. 5개의 고리 원자로 이루어진 헤테로아릴 기, 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로아릴 기 또는 R10-C0-3 알킬렌-O-이며, 이때 C1-4 알킬, C2-4 알킨일, C3-6 사이클로알킬, 3 내지 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, 페닐, 5개의 고리 원자로 이루어진 헤테로아릴 기, 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로아릴 기 및 R10-C0-3 알킬렌-O-의 -C0-3 알킬렌은 각각 독립적으로 비치환되거나 1, 2, 3 또는 4개의 Rg로 치환되고;
R10은 중수소, R11O-, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, 3 내지 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, 페닐, 5개의 고리 원자로 이루어진 헤테로아릴 기 또는 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로아릴 기이고, 이때 C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, 3 내지 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, 페닐, 5개의 고리 원자로 이루어진 헤테로아릴 기 및 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로아릴 기는 각각 독립적으로 비치환되거나 1, 2, 3 또는 4개의 Rj로 치환되고;
R11, Rg 및 Rj는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기술된 R3은 수소, 중수소, F, Cl, Br, 하이드록시, 시아노, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 에틴일, 프로파길, 프로핀일, 부트-1-인-4-일, 부트-2-인-1-일, 부트-1-인-1-일, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 아제티딘일, 옥세탄일, 티에탄일, 옥시란일, 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티오펜일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 피페리딘일, 모폴린일, 티오모폴린일, 피페라진일, 퓨릴, 피롤릴, 피리딜, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 1,3,5-트라이아진일, 티아졸릴, 티엔일, 피라진일, 피리다진일, 피리미딘일, R10-O-, R10-CH2-O-, R10-(CH2)2-O- 또는 R10-(CH2)3-O-이고, 이때 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 에틴일, 프로파길, 프로핀일, 부트-1-인-4-일, 부트-2-인-1-일, 부트-1-인-1-일, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 아제티딘일, 옥세탄일, 티에탄일, 옥시란일, 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티오펜일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 피페리딘일, 모폴린일, 티오모폴린일, 피페라진일, 퓨릴, 피롤릴, 피리딜, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 1,3,5-트라이아진일, 티아졸릴, 티엔일, 피라진일, 피리다진일, 피리미딘일, R10-CH2-O-의 CH2, R10-(CH2)2-O-의 -(CH2)2-, 및 R10-(CH2)3-O-의 -(CH2)3-은 각각 독립적으로 비치환되거나 1, 2, 3 또는 4개의 Rg로 치환되고;
R10은 중수소, R11O-, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 아제티딘일, 옥세탄일, 티에탄일, 옥시란일, 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티오펜일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 피페리딘일, 모폴린일, 티오모폴린일, 피페라진일, 퓨릴, 피롤릴, 피리딜, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 1,3,5-트라이아진일, 티아졸릴, 티엔일, 피라진일, 피리다진일 또는 피리미딘일이고, 이때 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 아제티딘일, 옥세탄일, 티에탄일, 옥시란일, 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티오펜일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 피페리딘일, 모폴린일, 티오모폴린일, 피페라진일, 퓨릴, 피롤릴, 피리딜, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 1,3,5-트라이아진일, 티아졸릴, 티엔일, 피라진일, 피리다진일 및 피리미딘일은 각각 독립적으로 비치환되거나 1, 2, 3 또는 4개의 Rj로 치환되고;
R11, Rg 및 Rj는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기술된 Rj 및 Rg는 각각 독립적으로 중수소, F, Cl, Br, CN, =O, HO-, HOOC-, R11O-, R12-S(=O)2-, R13-(C=O)-, R14-S(=O)2-O-, R15-S(=O)2-N(Rc)-, R16-N(Rc)-S(=O)2-, R17-(C=O)-N(Rc)-S(=O)2-, 아미노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬아미노, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, C3-6 사이클로알킬, 3 내지 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, 페닐, 5개의 고리 원자로 이루어진 헤테로아릴 기 또는 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로아릴 기이고 이때 아미노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬아미노, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, C3-6 사이클로알킬, 3 내지 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, 페닐, 5개의 고리 원자로 이루어진 헤테로아릴 기 및 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로아릴 기는 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 1, 2, 3 또는 4개의 Rw로 치환되고;
R11, R12, R12a, R13, R13a, R14, R15, R16 및 R17은 각각 독립적으로 수소, 중수소, RaRbN-, C1-4 알킬, C2-4 알킨일, C3-6 사이클로알킬, 3 내지 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, 페닐, 페닐 C1-2 알킬렌, 5개의 고리 원자로 이루어진 헤테로아릴 기 또는 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로아릴 기이고, 이때 C1-4 알킬, C2-4 알킨일, C3-6 사이클로알킬, 3 내지 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, 페닐, 페닐 C1-2 알킬렌, 5개의 고리 원자로 이루어진 헤테로아릴 기 및 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로아릴 기는 각각 독립적으로 비치환되거나 F, Cl, Br, CN, HO-, =O, HOOC-, RaRbN-S(=O)2-, 아미노, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 할로알콕시, C1-4 알킬아미노, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, 페닐, C3-6 사이클로알킬, 5개의 고리 원자로 이루어진 헤테로아릴 기, 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로아릴 기, 3 내지 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, C1-4 알콕시 C1-3 알킬렌 및 C1-4 알킬아미노 C1-3 알킬렌으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
Ra, Rb, Rc 및 Rw는 각각 본원에 기술된 의미를 가진다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기술된 Rj 및 Rg는 각각 독립적으로 중수소, F, Cl, Br, CN, =O, HO-, HOOC-, R11O-, R12-S(=O)2-, R13-(C=O)-, R14-S(=O)2-O-, R15-S(=O)2-N(Rc)-, R16-N(Rc)-S(=O)2-, R17-(C=O)-N(Rc)-S(=O)2-, 아미노, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 메톡시, 에톡시, 1-프로폭시, 2-프로폭시, 1-부톡시, 2-메틸-1-프로폭시, 2-부톡시, C1-3 알킬티오, C1-3 알킬아미노, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 아제티딘일, 옥세탄일, 티에탄일, 옥시란일, 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티오펜일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 피페리딘일, 모폴린일, 티오모폴린일, 피페라진일, 퓨릴, 피롤릴, 피리딜, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 1,3,5-트라이아진일, 티아졸릴, 티엔일, 피라진일, 피리다진일 또는 피리미딘일이고, 이때 아미노, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 메톡시, 에톡시, 1-프로폭시, 2-프로폭시, 1-부톡시, 2-메틸-1-프로폭시, 2-부톡시, C1-3 알킬티오, C1-3 알킬아미노, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 아제티딘일, 옥세탄일, 티에탄일, 옥시란일, 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티오펜일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 피페리딘일, 모폴린인, 티오모폴린인, 피페라진일, 퓨릴, 피롤릴, 피리딜, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 1,3,5-트라이아진일, 티아졸릴, 티엔일, 피라진일, 피리다진일 및 피리미딘일은 각각 독립적으로 비치환되거나 1, 2, 3 또는 4개의 Rw로 치환되고;
R11, R12, R12a, R13, R13a, R14, R15, R16 및 R17은 각각 독립적으로 수소, 중수소, RaRbN-, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, C2-4 알킨일, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 아제티딘일, 옥세탄일, 티에탄일, 옥시란일, 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티오펜일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 피페리딘일, 모폴린일, 티오모폴린일, 피페라진일, 페닐, 페닐 C1-2 알킬렌, 퓨릴, 피롤릴, 피리딜, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 1,3,5-트라이아진일, 티아졸릴, 티엔일, 피라진일, 피리다진일 또는 피리미딘일이고, 이때 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, C2-4 알킨일, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 아제티딘일, 옥세탄일, 티에탄일, 옥시란일, 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티오펜일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 피페리딘일, 모폴린일, 티오모폴린일, 피페라진일, 페닐, 페닐 C1-2 알킬렌, 퓨릴, 피롤릴, 피리딜, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 1,3,5-트라이아진일, 티아졸릴, 티엔일, 피라진일, 피리다진일 및 피리미딘일은 각각 독립적으로 비치환되거나 F, Cl, Br, CN, HO-, =O, HOOC-, RaRbN-S(=O)2-, 아미노, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 알킬티오, C1-3 할로알콕시, C1-3 알킬아미노, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, 페닐, C3-6 사이클로알킬, 5개의 고리 원자로 이루어진 헤테로아릴 기, 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로아릴 기, 3 내지 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, C1-3 알콕시 C1-2 알킬렌 및 C1-3 알킬아미노 C1-2 알킬렌으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
Ra, Rb, Rc 및 Rw는 각각 본원에 기술된 의미를 가진다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기술된 각각의 Rw는 독립적으로 중수소, F, Cl, Br, HO-, HOOC-, =O, 아미노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬아미노, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, 3급-부톡시카보닐((CH3)3C-O-C(=O)-), C1-4 알킬-S(=O)2-, 사이클로프로필-S(=O)2-, 사이클로펜틸-S(=O)2-, 사이클로헥실-S(=O)2- 또는 C3-6 사이클로알킬이고, 이때 아미노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬아미노, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, 3급-부톡시카보닐((CH3)3C-O-C(=O)-), C1-4 알킬-S(=O)2-, 사이클로프로필-S(=O)2-, 사이클로펜틸-S(=O)2-, 사이클로헥실-S(=O)2- 및 C3-6 사이클로알킬은 각각 독립적으로 비치환되거나 F, Cl, Br, CN, OH, =O, 아미노, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 할로알콕시 및 C1-4 알킬아미노로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 중수소, F, Cl, Br, R12a-S(=O)2-, R13a-(C=O)-, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, C1-4 알킬아미노, C1-4 알콕시, C2-4 알킨일, C2-4 알켄일, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 퓨릴, 피롤릴, 피리딜, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 1,3,5-트라이아진일, 티아졸릴, 티엔일, 피라진일, 피리다진일, 피리미딘일 또는 3 내지 6개의 고리 원지로 이루어진 헤테로사이클릴이고, 이때 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, C1-4 알킬아미노, C1-4 알콕시, C2-4 알킨일, C2-4 알켄일, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 퓨릴, 피롤릴, 피리딜, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 1,3,5-트라이아진일, 티아졸릴, 티엔일, 피라진일, 피리다진일, 피리미딘일 및 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 1, 2, 3 또는 4개의 Rw로 치환되거나; 또는
R6 및 R4는, 이들이 부착된 원자와 함께, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 피페리딘일, 모폴린일, 티오모폴린일 또는 피페라진일을 형성하고, 이때 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 피페리딘일, 모폴린일, 티오모폴린일 및 피페라진일은 각각 독립적으로 비치환되거나 1, 2, 3 또는 4개의 Rw로 치환되고;
R12a, R13a 및 Rw는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기술된 각각의 Rw는 독립적으로 중수소, F, Cl, Br, HO-, HOOC-, =O, 아미노, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬아미노, C2-4 알켄일, 에틴일, 프로파길, 프로핀일, 부트-1-인-4-일, 부트-2-인-1-일, 부트-1-인-1-일, 3급-부톡시카보닐((CH3)3C-OC (=O)-), C1-4 알킬-S(=O)2-, 사이클로프로필-S(=O)2-, 사이클로펜틸-S(=O)2-, 사이클로헥실-S(=O)2-, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고, 이때 아미노, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬아미노, C2-4 알켄일, 에틴일, 프로파길, 프로핀일, 부트-1-인-4-일, 부트-2-인-1-일, 부트-1-인-1-일, 3급-부톡시카보닐((CH3)3C-O-C(=O)-), C1-4 알킬-S(=O)2-, 사이클로프로필-S(=O)2-, 사이클로펜틸-S(=O)2-, 사이클로헥실-S(=O)2-, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실은 각각 독립적으로 비치환되거나 F, Cl, Br, CN, OH, =O, 아미노, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 할로알콕시 및 C1-4 알킬아미노로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 중수소, F, Cl, Br, R12a-S(=O)2-, R13a-(C=O)-, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, C1-4 알킬아미노, C1-4 알콕시, 에틴일, 프로파길, 프로핀일, 부트-1-인-4-일, 부트-2-인-1-일, 부트-1-인-1-일, C2-4 알켄일, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 퓨릴, 피롤릴, 피리딜, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 1,3,5-트라이아진일, 티아졸릴, 티엔일, 피라진일, 피리다진일, 피리미딘일, 아제티딘일, 옥세탄일, 티에탄일, 옥시란일, 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티오펜일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 피페리딘일, 모폴린일, 티오모폴린일 또는 피페라진일이고, 이때 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, C1-4 알킬아미노, C1-4 알콕시, 에틴일, 프로파길, 프로핀일, 부트-1-인-4-일, 부트-2-인-1-일, 부트-1-인-1-일, C2-4 알켄일, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 퓨릴, 피롤릴, 피리딜, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 1,3,5-트라이아진일, 티아졸릴, 티엔일, 피라진일, 피리다진일, 피리미딘일, 아제티딘일, 옥세탄일, 티에탄일, 옥시란일, 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티오펜일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 피페리딘일, 모폴린일, 티오모폴린일 및 피페라진일은 각각 독립적으로 비치환되거나 1, 2, 3 또는 4개의 Rw로 치환되거나; 또는
R6 및 R4는, 이들이 부착된 원자와 함께, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 피페리딘일, 모폴린일, 티오모폴린일 또는 피페라진일을 형성하고, 이때 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 피페리딘일, 모폴린일, 티오모폴린일 및 피페라진일은 각각 독립적으로 비치환되거나 1, 2, 3 또는 4개의 Rw로 치환되고;
R12a, R13a 및 Rw는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기술된 각각의 R2는 독립적으로 수소, 중수소, F, Cl, Br, =O, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, C1-4 알킬아미노, C1-4 알콕시, C2-4 알킨일, C2-4 알켄일, C3-6 사이클로알킬, 페닐 또는 3 내지 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로사이클릴이고, 이때 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, C1-4 알킬아미노, C1-4 알콕시, C2-4 알킨일, C2-4 알켄일, C3-6 사이클로알킬, 페닐 및 3 내지 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 1, 2, 3 또는 4개의 Rw로 치환되거나; 또는
동일한 탄소 원자에 연결된 2개의 R2는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 =O를 형성하고, 이때 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실은 각각 독립적으로 비치환되거나 1, 2, 3 또는 4개의 Rw로 치환되고;
R1a, Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, C1-4 알콕시, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 3 내지 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, 5개의 고리 원자로 이루어진 헤테로아릴 기 또는 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로아릴 기이고, 이때 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, C1-4 알콕시, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 3 내지 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, 5개의 고리 원자로 이루어진 헤테로아릴 기 및 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로아릴 기는 각각 독립적으로 비치환되거나 F, Cl, Br, CN, HO-, 아미노, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시 및 C1-4 알킬아미노로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
각각의 Rw는 본원에 정의된 바와 같다.
몇몇 실시양태에서, 본원에서는 하기 화학식 III의 화합물이 제공된다:
Figure pct00007
상기 식에서,
X1은 -O-, -NH-, -S-, -CH2-O-, -O-CH2-, -CH2- 또는 -CH2-CH2-이고;
R2a, R2b, R2c 및 R2d는 각각 독립적으로 수소, 중수소, F, Cl, Br, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, C1-4 알킬아미노, C1-4 알콕시, C2-4 알킨일, C2-4 알켄일, C3-6 사이클로알킬, 페닐 또는 3 내지 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로사이클릴이고, 이때 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, C1-4 알킬아미노, C1-4 알콕시, C2-4 알킨일, C2-4 알켄일, C3-6 사이클로알킬, 페닐 및 3 내지 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 1, 2, 3 또는 4개의 Rw로 치환되거나; 또는
R2a 및 R2b는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 -C(=O)-를 형성하고, 이때 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실은 각각 독립적으로 비치환되거나 1, 2, 3 또는 4개의 Rw로 치환되거나; 또는
R2c 및 R2d는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 -C(=O)-를 형성하고, 이때 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실은 각각 독립적으로 비치환되거나 1, 2, 3 또는 4개의 Rw로 치환되고;
R1, R3, R4, R5, R6, R8, R9 및 X는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
몇몇 실시양태에서, 본원에서는, 하기 구조 중 하나를 갖는 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, N-옥사이드, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물이 제공되지만, 이들 화합물로 제한되는 것은 아니다:
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
.
달리 명시되지 않는 한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, N-옥사이드, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물은 모두 본 발명의 범위 내에 포함된다.
다른 양태에서, 본 발명은 또한, 본 발명의 화합물을 포함하고 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 상기 부형제의 조합물을 임의적으로 추가로 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명의 약학 조성물은 다른 항-HBV 약물을 추가로 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명의 약학 조성물에서, 상기 항-HBV 약물은 HBV 중합효소 억제제, 면역 조절제 또는 인터페론이다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명의 약학 조성물에서, 상기 항-HBV 약물은 라미부딘, 텔비부딘, 테노포비어, 엔테카비어, 아데포비어 디피복실, 알파페론, 알로페론, 셀몰루킨, 클라피딘, 엠트리시타빈, 파시클로비어, 인터페론, 바오간링 CP, 인테프로펜, 인터페론 α-1b, 인터페론 α, 인터페론 α-2a, 인터페론 β-1a, 인터페론 α-2, 인터루킨-2, 미보테이트, 날로졸리딘, 페그인터페론 α-2a, 리바비린, 인터페론-A, 실로스타즈, 유포라박, 아플로리, 포스파지드, 헤플리사브, 인터페론 α-2b, 레바미솔 또는 프로파펜이다.
다른 양태에서, 본원에서는, 바이러스성 질환을 예방, 치료 또는 감소시키기 위한 약제의 제조에 있어서의 본 발명의 화합물 또는 약학 조성물의 용도가 제공된다.
몇몇 실시양태에서, 상기 바이러스성 질환은 B형 간염 바이러스 감염 또는 B형 간염 바이러스 감염에 의해 야기되는 질환이다.
다른 실시양태에서, 상기 B형 간염 바이러스 감염에 의해 야기되는 질환은 간경변 또는 간세포 암종이다.
다른 양태에서, 본원에서는, HBsAg의 형성 또는 분비를 억제하고/하거나 HBV DNA의 형성 또는 복제를 억제하기 위한 약제의 제조에 있어서의 본 발명의 화합물 또는 약학 조성물의 용도가 제공된다.
다른 양태에서, 본원에서는, B형 간염 질환을 예방, 치료 또는 감소시키기 위한 약제의 제조에 있어서의 본 발명의 화합물 또는 약학 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명의 또다른 양태는, 환자의 HBV 질환을 예방, 치료 또는 완화하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은, 약학적으로 허용가능한 효과량의 본 발명의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또다른 양태는, 환자의 HBV 질환을 예방, 치료 또는 완화하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은, 약학적으로 허용가능한 효과량의, 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
다른 양태에서, 본원에서는, 환자에서 HBV 질환을 예방, 관리 또는 치료하고 이의 중증도를 감소시키기 위한 약제의 제조에 있어서의 본원에 개시된 화합물의 용도가 제공된다.
다른 양태에서, 본원에서는, 환자에서 HBV 질환을 예방 또는 치료하고 이의 중증도를 감소시키기 위한 약제의 제조에 있어서의, 본원에 개시된 화합물을 함유하는 약학 조성물의 용도가 제공된다.
본 발명의 또다른 양태는 HBV 감염을 억제하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은, HBV의 투여량 접촉을 효과적으로 억제할 수 있는 본 발명의 화합물 또는 조성물과 세포를 접촉시키는 것을 포함한다. 다른 실시양태에서, 상기 방법은, 세포를 다른 항-HBV 제제와 접촉시키는 것을 추가로 포함한다.
본 발명의 또다른 양태는, HBV 질환을 갖는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은, 치료 효과량의 본 발명의 화합물 또는 이의 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 다른 실시양태에서, 상기 방법은 또다른 HBV 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
본 발명의 또다른 양태는, 환자에서 HBV 감염을 억제하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은, 치료 효과량의 본 발명의 화합물 또는 이의 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 다른 실시양태에서, 상기 방법은, 또다른 HBV 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
다른 양태에서, 본원에서는, 화학식 I의 화합물을 제조, 분리 또는 정제하는 방법이 제공된다.
본 발명은 또한, HBV 감염을 효과적으로 억제하기 위한 약물(본원에 기술된 것 포함)의 제조에서의 상기 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도; 및 HBV 감염을 억제하는데 효과적인 약제의 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도를 포함한다. 본원에 개시된 화합물은 또한 환자에서 B형 간염을 완화, 예방, 관리 또는 치료하기 위한 약물의 제조에 사용될 수 있다. 본 발명은, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제의 조합물에 필요한 치료 효과량으로 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 환자에서 HBV 감염을 효과적으로 억제하거나 이러한 질환에 민감한 방법을 제공하며, 이때 상기 방법은, 치료 효과량의 화학식 I의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 개시된 화합물의 모든 입체 이성질체, 호변 이성질체, N-옥사이드, 용매화물, 대사산물, 염 및 약학적으로 허용가능한 전구약물은 본 발명의 범위 이내이다.
특정 실시양태에서, 상기 염은 약학적으로 허용가능한 염이다. 어구 "약학적으로 허용가능한"은, 물질 또는 조성물이 제형을 차지하는 다른 성분 및/또는 이로써 치료할 포유동물과 화학적 및/또는 독성학적으로 상용성임을 의미한다.
본 발명의 화합물의 염은, 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 염 또는 이의 이성질체를 제조 또는 정제하기 위한 중간체를 추가로 포함하지만, 반드시 약학적으로 허용가능한 염일 필요는 없다.
용어 "약학적으로 허용가능한"은, 약학적 용도에 허용가능하고 독성학적 관점에서 활성 성분과 불리하게 상호 작용하지 않는 물질을 지칭한다.
본 발명의 화합물이 염기성인 경우, 목적하는 염은, 예를 들어 무기산(예컨대, 염산, 브롬화 수소산, 황산, 질산 및 인산 등); 또는 유기산, 예를 들면, 아세트산, 말레산, 석신산, 만델산, 퓨마르산, 말론산, 피루브산, 말산, 2-하이드록시프로피온산, 시트르산, 옥살산, 글리콜산 및 살리실산; 피라노시딜산, 예컨대 글루쿠론산, 갈락투론산; 알파-하이드록시 산, 예컨대, 시트르산 및 타르타르산; 아미노산, 예컨대 아스파트산 및 글루탐산; 방향족 산, 예컨대 벤조산, 신남산; p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 트라이플루오로메탄설폰산; 또는 이들의 조합물을 사용하여, 문헌에 제공된 임의의 적합한 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물이 산성인 경우, 목적하는 염은, 무기 염기(예컨대, 화학식 I의 화합물의 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄, 철, 제1 철, 망간, 구리, 아연 및 암모늄 염); 또는 유기 염기(예컨대, 화학식 I의 화합물과 메틸아민, 다이메틸아민, 트라이메틸아민, 에틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트로메타민, 다이에틸아미노에탄올, 이소프로필아민, 2-에틸아미노에탄올, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 다이에탄올아민, 암모늄, 다이메틸에탄올아민, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 트라이에탄올아민, 피페리딘, 피페라진, 모폴린, 이미다졸륨 염, 리신, 아르기닌, L-아르기닌, 히스티딘, N-메틸글루카민, 다이메틸 글루코사민, 에틸 글루코사민, 다이사이클로헥실아민, 1,6-헥산다이아민, 에틸렌다이아민, 글루코사민, 사르코신, 세리놀, 아미노프로판다이올, 1-아미노-2,3,4-부탄트라이올, L-리신, 오르니틴과의 염)을 사용하여, 적합한 방법으로 수득될 수 있다.
약학 조성물, 제형, 투여 및 화합물 및 이의 조성물의 용도
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 실시예에서 거론된 화합물, 또는 이들의 입체 이성질체, 호변 이성질체, N-옥사이드, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 특징으로 한다. HBV에 의해 야기되는 만성 바이러스성 질환은 심각한 질환을 유발할 수 있다. 만성 B형 간염 바이러스 감염은 많은 경우 간경변 및/또는 간세포 발암을 유발할 수 있다. 본 발명의 조성물 중의 상기 화합물은 B형 간염 바이러스를 효과적으로 억제할 수 있으며, 바이러스에 의해 야기된 질환, 특히 급성 및 만성 지속성 HBV 감염의 치료에 적합하다.
본 발명의 화합물은 만성 B형 간염 바이러스 감염 및 급성 B형 간염 바이러스 감염의 치료에 특히 적합하다.
본 발명은, 비독성의 비활성인 약학적으로 적합한 부형제에 더하여, 하나 이상의 화합물 I 또는 본 발명의 조성물을 또한 포함하는 약학 제제를 포함한다.
상기 약학 제제는 또한, 화합물 I 이외의 다른 활성 약학적 성분을 함유할 수 있다.
또한, 본원에 개시된 특정 화합물은 치료를 위해 자유 형태로, 또는 적절한 경우, 이의 약학적으로 허용가능한 유도체로서 존재할 수 있음이 인식될 것이다. 상기 약학적으로 허용가능한 유도체의 몇몇 비제한적인 예는 약학적으로 허용가능한 전구약물, 염, 에스터, 상기 에스터의 염, 또는 필요한 환자에게 투여시 본원에 달리 기술된 화합물 또는 이의 대사산물 또는 잔류물을 직접적 또는 간접적으로 제공할 수 있는 임의의 다른 부가물 또는 유도체를 포함한다.
전술된 바와 같이, 본 발명의 임의의 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학 조성물은, 목적하는 특정 투여 형태에 적합한 약학적으로 허용가능한 부형제, 예컨대 용매, 고체 부형제, 희석제, 결합제, 붕해제 또는 기타 액체 부형제, 분산제, 향미 제 또는 현탁화제, 계면활성제, 등장제, 증점제, 유화제, 보존제, 고체 결합제 또는 윤활제를 추가로 포함한다. 문헌[In Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, 2005, ed. D.B. Troy, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia] 및 문헌[Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York](이들 두 문헌 전체를 본원에 참고로 인용함)에서는, 약학적으로 허용가능한 조성물의 제형화에 사용되는 다양한 부형제 및 이의 제조를 위한 공지된 기술을 개시하고 있다. 예를 들어, 임의의 바람직하지 않은 생물학적 효과를 생성하거나 또는 약학적으로 허용가능한 조성물의 임의의 다른 성분에 해로운 방식으로 달리 상호작용함으로써, 본원에 개시된 화합물과 상용성이 아닌 임의의 통상적인 부형제를 제외하고는, 이의 용도는 본 발명의 범위 이내인 것으로 고려된다.
약학적으로 허용가능한 부형제로서 작용할 수 있는 물질의 몇몇 비제한적인 예는 이온 교환제; 알루미늄; 알루미늄 스테아레이트; 레시틴; 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민; 완충 물질, 예컨대 포스페이트; 글리신; 소르브산; 칼륨 소르베이트; 포화된 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물; 물; 염 또는 전해질, 예컨대 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화 나트륨 및 아연 염; 콜로이드성 실리카; 마그네슘 트라이실리케이트; 폴리비닐 피롤리돈; 폴리아크릴레이트; 왁스; 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체; 양모지; 당, 예컨대 락토오스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 이의 유도체, 예컨대 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 분말형 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 활석; 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌약 왁스; 오일, 예컨대 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜; 에스터, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예컨대 수산화 마그네슘 및 수산화 알루미늄; 알긴산; 발열원이 없는 물; 등장 식염수; 링거액(Ringer's solution); 에틸 알코올 및 포스페이트 완충액뿐만 아니라, 다른 무독성의 상용성 윤활제, 예컨대 나트륨 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트, 착색제, 이형제, 코팅제, 감미료, 향료 및 방향제, 방부제 및 산화 방지제를 포함한다.
본 발명 화합물의 약학 조성물은 임의의 하기 양태로 투여될 수 있다: 경구 투여, 분무 흡입, 국소 투여, 직장 투여, 비강 투여, 질 투여, 비경구 투여, 예컨대 피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 폐내, 척수강내, 심실내, 흉골내 또는 두개내 주사 또는 주입, 또는 이식된 저장소에 의해. 바람직한 투여 방식은 경구, 근육내, 복강내 또는 정맥내로 투여된다.
본 발명의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 조성물은 단위 투여 형태로 투여될 수 있다. 투여 형태는 액체 투여 형태 또는 고체 투여 형태일 수 있다. 액체 투여 형태는 진성 용액, 콜로이드, 마이크로-미립자, 현탁액일 수 있다. 다른 투여 형태는, 예를 들어 정제, 캡슐, 점적 알약, 에어로졸, 알약, 분말, 용액, 현탁액, 에멀젼, 과립, 좌약, 동결 건조 분말, 함유물, 임플란트, 패치, 와이프제 등이다.
경구용 정제 및 캡슐은 부형제, 예를 들어 결합제, 예컨대 시럽, 아카시아, 소르비톨, 트라가칸트 또는 폴리비닐 피롤리돈; 충전제, 예컨대 락토오스, 수크로스, 옥수수 전분, 인산 칼슘, 소르비톨, 글리신; 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 활석, 폴리에틸렌 글리콜, 실리카; 붕해제, 예컨대 감자 전분; 또는 허용가능한 보습제, 예컨대 나트륨 라우릴 설페이트를 포함할 수 있다. 정제는 약학 분야에 공지된 방법에 의해 코팅될 수 있다.
경구 용액은 물과 오일의 현탁액, 용액, 에멀젼, 시럽 또는 틴크제로 제조될 수 있거나, 사용 전에 물 또는 기타 적합한 매질로 보충되는 건조 제품으로 제조될 수 있다. 이러한 액체 제제는 통상적인 첨가제, 예컨대 현탁화제, 소르비톨, 셀룰로스 메틸 에터, 글루코스 시럽, 겔, 하이드록시에틸 셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스, 알루미늄 스테아레이트 겔, 수소화된 식용유; 유화제, 예컨대 레시틴, 소르비톨 모노올리에이트, 아라비아 검; 또는 비-수성 부형제(식용유를 포함할 수 있음), 예컨대 아몬드 오일; 그리스, 예컨대 글리세린, 에틸렌 글리콜 또는 에탄올; 보존제, 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤, 소르브산를 포함할 수 있다. 필요한 경우, 향미제 또는 착색제가 추가된다.
좌약은 통상적인 좌약 베이스, 예컨대 코코아 버터 또는 기타 글리세라이드를 포함할 수 있다.
비경구 투여의 경우, 액체 투여 형태는 일반적으로 화합물과 멸균 부형제로 제조된다. 부형제의 경우 물이 바람직하다. 선택된 부형제 및 약물의 농도에 따라, 상기 화합물은 부형제에 용해될 수 있으며 현탁액으로 제조될 수도 있다. 주사가능 용액의 제조시, 상기 화합물을 물에 용해시키고, 여과하고, 멸균시키고, 이어서 밀봉된 병 또는 앰플에 넣는다.
피부에 국소 적용되는 경우, 본 발명의 화합물은 적합한 연고, 로션 또는 크림의 형태로 제형화될 수 있으며, 이때 활성 성분은 하나 이상의 부형제에 현탁되거나 용해되며, 연고 제제에 사용될 수 있는 부형제는, 비제한적으로, 광유, 액상 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리프로필렌 옥사이드, 유화 왁스 및 물을 포함하며, 로션 및 크림용 보조제는, 비제한적으로, 광유, 소르비탄 모노스테아레이트, 트윈 60, 세틸 에스터 왁스, 헥사데센 아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물을 포함한다.
일반적으로, 본 발명에 따라 투여되는 활성 화합물의 총량이, 인간 또는 수의학에서, 24시간당 약 0.01 내지 500 mg/kg 체중, 바람직하게는 0.01 내지 100 mg/kg 체중인 경우 유리한 것으로 입증되었다. 적절한 경우, 목적하는 효과를 달성하기 위해 단일 용량을 반복적으로 투여한다. 단일 용량에 포함되는 활성 화합물의 양은 바람직하게는 약 1 내지 80 mg/kg 체중, 더욱 바람직하게는 1 내지 50 mg/kg 체중이지만, 상기 언급된 용량과 일치하지 않을 수 있다(즉, 상기 양은 대상체의 유형 및 체중, 질환의 성질 및 중증도, 제형의 유형 및 약물의 투여 방식뿐만 아니라, 투여 주기 또는 시간 간격에 의존함).
본 발명에 의해 제공되는 약학 조성물은 항-HBV 약물을 추가로 포함한다. 여기서, 항-HBV 약물은 HBV 중합효소 억제제, 면역 조절제, 인터페론, 또는 기타 신규 항-HBV 제제, 예컨대 HBV RNA 복제 억제제, HBsAg 분비 억제제, HBV 캡시드 억제제, 안티센스 올리고머, siRNA, HBV 치료 백신, HBV 예방 백신, HBV 항체 요법(단일클론 또는 다클론) 및 HBV의 치료 또는 예방을 위한 작용제이다.
항-HBV 약물은 라미부딘, 텔비부딘, 테노포비어, 엔테카비어, 아데포비어 디피복실, 알파페론, 알로페론, 셀몰루킨, 클라피딘, 엠트리시타빈, 파시클로비어, 인터페론, 바오간링 CP, 인테프로펜, 인터페론 α-1b, 인터페론 α, 인터페론 α-2a, 인터페론 β-1a, 인터페론 α-2, 인터루킨-2, 미보테이트, 날로졸리딘, 페그인터페론 α-2a, 리바비린, 인터페론-A, 실로스타즈, 유포라박, 아플로리, 포스파지드, 헤플리사브, 인터페론 α-2b, 레바미솔 또는 프로파펜 등을 포함한다.
하나의 양태에서, 본 발명의 화합물 또는 약학 조성물은 B형 간염 질환을 예방, 관리, 치료 또는 감소시키기 위한 약제의 제조에 사용된다. B형 간염은 B형 간염 바이러스 감염 또는 B형 간염 바이러스 감염에 의해 야기된 간 질환, 예컨대 급성 간염, 만성 간염, 간경변 및 간암을 지칭한다. 급성 B형 간염 바이러스 감염은 무증상이거나 급성 간염 증상으로서 나타날 수 있다. 만성 바이러스 감염 환자는, 간경변 및 간암으로 진행될 수 있는 활동성 질환을 가진다.
본 발명의 화합물 또는 약학 조성물의 용도는, HBsAg의 생성 또는 분비를 억제하는 것을 포함하고, 또한 약학적으로 허용가능한 효과량의 본 발명의 화합물 또는 약학 조성물을 환자에게 투여하는 것을 추가로 포함한다.
본 발명의 화합물 또는 약학 조성물의 용도는 HBV DNA의 생성을 억제하는 것을 포함하고, 약학적으로 허용가능한 효과량의 본 발명의 화합물 또는 약학 조성물을 환자에게 투여하는 것을 추가로 포함한다.
하나의 양태에서, HBV 유전자의 발현을 억제하기 위한 본 발명의 화합물 또는 약학 조성물의 용도는, 약학적으로 허용가능한 효과량의 본 발명의 화합물 또는 약학 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
다른 항-HBV 약물은, 다중-투여 요법의 일부로서, 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물과 별도로 투여될 수 있다. 대안적으로, 상기 약물은, 단일 조성물을 형성하기 위해 본 발명의 화합물과 혼합된 단일 투여 형태의 일부일 수 있다. 상기 투여가 다중 투여 요법의 일부인 경우, 2개의 활성 제제는 표적 시약 활성을 수득하기 위해 연속적으로 또는 일정 기간에 걸쳐 서로 전달될 수 있다.
단일 투여 형태(본원에 기술된 바와 같은 조성물을 포함하는 것)를 생성하기 위해 부형제 물질과 조합될 수 있는 화합물 및 조성물의 양 변화는 주치의 및 특정 투여 방식에 의존한다.
본 발명의 화합물은 강력한 항바이러스 효과를 나타낸다. 상기 화합물은 HBV에 대해 예상치 못한 항바이러스 활성을 가지고 있으며, 이에 따라 바이러스에 의해 야기된 다양한 질환, 특히 급성 및 만성 지속성 HBV 감염에 의해 야기된 질환의 치료에 적합하다. HBV에 의해 야기된 만성 바이러스성 질환은 다양한 중증도의 다양한 증후군을 유발할 수 있다. 만성 B형 간염 바이러스 감염이 간경변 및/또는 간암을 야기할 수 있다는 것은 널리 공지되어 있다.
본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 징후의 예는, B형 간염 바이러스 감염과 같은 감염성 간염을 유발할 수 있는 급성 및 만성 바이러스 감염의 치료, 특히 바람직하게는 만성 B형 간염 바이러스 감염 및 급성 B형 간염 바이러스 감염의 치료이다.
본 발명은 또한 바이러스성 질환, 특히 B형 간염의 치료 및 예방을 위한 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물 및 조성물의 용도에 관한 것이다.
일반 합성 절차
본 발명을 기술하기 위해, 실시예가 하기에 열거된다. 그러나, 본 발명이 하기 실시예에 제한되지 않으며 이는 단지 본 발명의 실시 방법을 제공하는 것임을 이해해야 한다.
일반적으로, 본원에 개시된 화합물은 본원에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있으며, 이때 치환기는 추가로 언급되는 경우를 제외하고는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다. 본 발명을 추가로 예시하기 위해 하기 비제한적 반응식 및 실시예가 제시된다.
기술된 화학 반응이 본원에 개시된 다수의 다른 화합물을 제조하기 위해 용이하게 변경될 수 있으며, 본원에 개시된 화합물의 대안적 제조 방법이 본원에 개시된 범위 이내인 것으로 간주됨을 당업자가 인식할 것이다. 예를 들어, 본 발명에 따라 예시되지 않은 화합물의 합성은 당업자에게 명백한 변형에 의해, 예를 들어 간섭기를 적절히 보호함으로써, 기술된 것 이외의 당분야에 공지된 다른 적합한 시약을 사용함으로써, 및/또는 반응 조건을 관행적으로 변경함으로써 성공적으로 수행될 수 있다. 대안적으로, 본원에 개시되거나 당분야에 공지된 다른 반응은 본원에 개시된 다른 화합물을 제조하기 위한 적용가능성을 갖는 것으로 인식될 것이다.
하기 기술되는 실시예에서, 달리 제시되지 않는 한, 모든 온도는 섭씨(℃)로 개시된다. 시약은 상업적 공급처, 예컨대 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Company), 아크로스 케미칼 캄파니(Arcos Chemical Company) 및 알파 케미칼 캄파니(Alfa Chemical Company)로부터 구입하였으며, 달리 제시되지 않는 한, 추가의 정제 없이 사용하였다. 통상적인 용매는 상업적 공급처, 예컨대 산토우 실롱 케미칼 팩토리(Shantou XiLong Chemical Factory), 광동 광후아 리에이전트 케미칼 팩토리 캄파니 리미티드(Guangdong Guanghua Reagent Chemical Factory Co. Ltd.), 광저우 리에이전트 케미칼 팩토리(Guangzhou Reagent Chemical Factory), 티안진 유유 파인 케미칼 리미티드(Tianjin YuYu Fine Chemical Ltd.), 칭다오 텡롱 리에이전트 케미칼 리미티드(Qingdao Tenglong Reagent Chemical Ltd.) 및 칭다오 오션 케미칼 팩토리(Qingdao Ocean Chemical Factory)로부터 구입하였다.
1HNMR 스펙트럼은, CDCl3, -DMSO-d 6 , CD3OD 또는 아세톤-d6(ppm으로 보고됨)을 용매로서 사용하고 TMS(0ppm) 또는 클로로폼(7.26 ppm)을 기준 표준물로 사용하여 브루커 아벤스(Bruker Avance) 400 MHz 분광계 또는 브루커 아벤스 III HD 600 분광계로 기록하였다. 피크 다중도가 보고될 경우, 하기 약어가 사용된다: s (단일항), s, s (단일항, 단일항), d (이중항), t (삼중항), m (다중항), br (넓음), dd (이중항의 이중항) ddd (이중항의 이중항의 이중항), dt (삼중항의 이중항), ddt (삼중항의 이중항의 이중항), td (이중항의 삼중항), br.s (넓은 단일항). 커플링 상수 J는, 제시되는 경우, 헤르츠(Hz)로 보고된다.
저해상도 질량 스펙트럼(MS) 데이터는 또한, G1312A 2액(bianry) 펌프와 G1316A TCC(칼럼 온도 제어, 30℃로 유지됨)가 장착된 애질런트(Agilent) 6320 시리즈 LC-MS 분광계 상에서도 측정하였다. G1329A 자동 샘플 주입기 및 G1315B DAD 검출기를 분석에 사용하였다. LC-MS 분광계에는 ESI 공급원을 사용하였다.
저해상도 질량 스펙트럼(MS) 데이터는 G1311A 4액(quaternary) 펌프와 G1316A TCC(칼럼 온도 제어, 30℃로 유지됨)가 장착된 애질런트 6120 시리즈 LC-MS 분광계 상에서도 측정하였다. G1329A 자동 샘플 주입기 및 G1315D DAD 검출기를 분석에 사용하였다. LC-MS 분광계에는 ESI 공급원을 사용하였다.
이들 LC-MS 분광계 둘 다에는 애질런트 조르박스(Agilent Zorbax) SB-C18, 2.1 x 30mm, 5μm 칼럼이 장착되었다. 주입 부피는 샘플 농도에 따라 결정하였다. 유속은 0.6 mL/분이었다. HPLC 피크는 210 nm 및 254 nm에서 UV-Vis 파장으로 기록하였다. 이동 상은 아세토나이트릴 중 0.1% 폼산(상 A) 및 초순수 중 0.1% 폼산(상 B)이었다. 구배 용리 조건은 하기 표 1에 제시된다.
표 1 : 구배 용리 조건
Figure pct00016
화합물의 정제는, 210 nm 및 254 nm에서의 UV 검출을 사용하는 애질런트 1100 시리즈 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)(조르박스 SB-C18, 2.1 x 30mm, 4μm)로 평가하였다. 실행 시간은 10분이고 유속은 0.6 mL/분이었다. 용리는 상 B(H2O 중 0.1 % 폼산) 중 5 내지 95%의 상 A(CH3CN 중 0.1 % 폼산)의 구배로 수행하였다. 칼럼은 40℃에서 조작하였다.
하기 약어가 명세서 전체에 걸쳐 사용된다:
AcOK: 아세트산 칼륨,
MeCN, CH3CN: 아세토나이트릴,
MeOH: 메탄올,
DCM, CH2Cl2: 다이클로로메탄,
DBU: 1,8-다이아자바이사이클로운데크-7-엔,
D2O: 중수,
DME: 다이메톡시에탄,
DMSO: 다이메틸설폭사이드,
DMF: N,N-다이메틸폼아마이드,
DMAP: 4-다이메틸아미노피리딘,
DIBAH: 다이이소부틸 알루미늄 하이드라이드,
DMF-DMA: N,N-다이메틸폼아마이드 다이메틸아세탈,
CHCl3: 클로로폼, 트라이클로로메탄,
dppf: 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센,
CDC13: 클로로폼-d,
CCl4: 테트라클로로메탄,
Boc: 3급-부톡시카보닐,
Boc2O: 다이-3급-부틸 다이카보네이트,
Bn: 벤질,
PE: 석유 에터,
Pd(dba)2: 비스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐,
Pd2(dba)3: 트리스(다이벤질리덴아세톤)이팔라듐,
Ph: 페닐,
DPEPhos: 비스(2-다이페닐포스피노)페닐 에터,
PhN(OTf)2: N-페닐비스(트라이플루오로메탄설폰일)이미드,
PTSA: p-톨루엔설폰산,
EtOAc, EA: 에틸 아세테이트,
EtOH: 에틸 알코올,
HCl: 염산,
K2CO3: 탄산 칼륨,
NaHCO3: 중탄산 나트륨,
NH4OAc: 암모늄 아세테이트,
NaOH: 수산화 나트륨,
NaBH3CN: 나트륨 시아노보로하이드라이드,
NaCl: 염화 나트륨,
Na2SO4: 나트륨 설페이트,
n-Bu: n-부틸,
n-BuLi: n-부틸리튬,
Et3N, TEA: 트라이에틸아민,
NBS: N-브로모석신이미드,
H2O: 물,
mL: 밀리리터,
min: 분,
m-CPBA: m-클로로퍼옥시벤조산,
M: mol/L,
h: 시간,
RT, rt: 실온,
Rt: 체류 시간,
H2: 수소,
HATU: 2-(7-아조벤조트라이아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우론 헥사플루오로포스페이트,
HCl/EtOAc: 염화수소의 에틸 클로라이드 용액,
HOAT: 1-하이드록시-7-아자벤조트라이아졸,
DIPEA: N,N-다이이소프로필에틸아민,
DCC: N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드,
DMA: N,N-다이메틸아세트아마이드,
THF: 테트라하이드로퓨란,
TFA: 트라이플루오로아세트산,
Tf: 트라이플루오로메탄설폰일,
LiOHㅇH2O: 수산화 리튬 일수화물,
IPA: 이소프로판올,
CuCN: 시안화 구리,
CH3OH: 메탄올,
N2: 질소,
NH4Cl: 염화 암모늄,
NH4OAc: 암모늄 아세테이트,
Ac2O: 아세트산 무수물,
Xantphos: 4,5-비스다이페닐포스피노-9,9-다이메틸옥사제핀,
t1/2: 반감기,
t-BuOH: 3급-부탄올,
AUC: 곡선 아래의 계산된 면적,
Vss: 정상 상태에서의 분포의 겉보기 부피,
CL: 소거율,
F: 절대 생체이용률,
투여량
Tmax: 최대 시간,
Cmax: 최대 농도,
hr×ng/mL: 혈액 농도×시간.
합성 방법
하기 합성 반응식은 본 발명에 개시된 화합물의 제조를 위한 합성 단계를 개시하는 것이다. 여기서, R3, R4, R5, R6 및 X1은 각각 본 발명에서 기술된 의미를 가지며, X는 할로겐이다. R1a는 C1-6 알킬 기 또는 C3-6 사이클로알킬 기이다.
반응식 1
Figure pct00017
본원에 개시된 화합물 (a-16)은 상기 반응식 1에 예시된 공정에 의해 제조할 수 있다. 먼저, 화합물 (a-1)을, 팔라듐 촉매(예컨대, Pd(dba)2, Pd2(dba)3), 리간드(예컨대, Xantphos), 적합한 염기(예컨대, 나트륨 3급-부톡사이드) 및 적합한 용매(예컨대, THF, 톨루엔)의 존재 하에 화합물 (a-2)와 커플링 반응시켜 화합물 (a-3)을 수득한다. 화합물 (a-3)과 NH4OAc의 환원성 아미노화 반응을 환원제(예컨대, NaBH3CN) 및 적합한 용매(예컨대, 메탄올) 하에 수행하여 화합물 (a-4)를 수득한다. 화합물 (a-4)를 염기성 조건에서 (Boc)2O와 반응시켜 화합물 (a-5)를 수득한다. 화합물 (a-5)를 요오드로 치환하여 화합물 (a-6)을 수득한다. 이어서, 화합물 (a-6)을 아미노 보호기(Boc)로부터 분리하여 화합물 (a-7)을 수득한다. 화합물 (a-7)을 폼산 또는 에틸 포메이트와 반응시켜 화합물 (a-8)을 수득한다. 이어서, 화합물 (a-8)과 옥시 염화인의 고리 형성 반응을 적합한 용매(예컨대, DCM) 중에서 수행하여 화합물 (a-9)를 형성한다. 다음으로, 화합물 (a-9)와 화합물 (a-10)의 커플링 반응을 팔라듐 촉매(예컨대, 테트라트라이페닐포스핀 팔라듐), 적합한 용매(예컨대, 1,4-다이옥산, 물) 및 적합한 염기(예컨대, 탄산 나트륨, 인산 칼륨, 탄산 칼륨) 하에 수행하여 화합물 (a-11)을 수득한다. 화합물 (a-11)을 적합한 용매(예컨대, 이소프로판올, 에탄올, DMSO) 중에서 화합물 (a-12) 또는 화합물 (a-13)으로 고리화하여 화합물 (a-14)를 수득한다. 화합물 (a-14)를 적합한 용매(예컨대, DME) 중에서 테트라클로로페닐 하이드라진으로 탈수소화하여 화합물 (a-15)를 수득한다. 마지막으로, 화합물 (a-15)를 가수분해 반응시켜 화합물 (a-16)을 수득한다.
반응식 2
Figure pct00018
본원에 개시된 화합물 (b-9)는 상기 반응식 2에 예시된 공정에 의해 제조될 수 있으며, 이때 합성 반응식의 이중 화살표는 다단계 반응을 나타낸다. 먼저, 화합물 (a-1)을 은 설페이트의 존재 하에 요오드로 치환하여 화합물 (b-1)을 형성한다. 화합물 (b-1)의 치환 반응을 염기성 조건(예컨대, 수산화 칼륨)하에 수행하여 화합물 (b-2)를 수득한다. 화합물 (b-2)를 염기성 조건(예컨대, K2CO3) 하에 벤질기로 보호하여 화합물 (b-3)을 수득한다. 화합물 (b-3)으로부터 출발하여, 합성 반응식 1에서 화합물 (a-4)로부터 화합물 (a-9)까지의 합성 절차를 수행하여 화합물 (b-4)를 수득한다. 이어서, 화합물 (a-4)로부터 출발하여, 합성 반응식 1의 화합물 (a-11)로부터 화합물 (a-15)까지의 합성 절차를 참조하여, 화합물 (b-5)를 수득할 수 있다. 화합물 (b-5)를 팔라듐/탄소 촉매 하에 벤질 보호기로부터 분리하여 화합물 (b-6)을 수득한다. 화합물 (b-6)을 염기성 조건(예컨대, 탄산 칼륨) 하에 및 적절한 용매(예컨대, DMF) 중에서 화합물 (b-7) 또는 화합물 (B-7)과 반응시켜 화합물 (b-8)을 수득한다. 마지막으로, 화합물 (b-8)을 염기(예컨대, 수산화 리튬) 및 적합한 용매(예컨대, 메탄올) 중에서 반응시켜 화합물 (b-9)를 수득한다.
반응식 3
Figure pct00019
본원에 개시된 화합물 (c-10)은 상기 반응식 3에 예시된 공정에 의해 제조할 수 있다. 먼저, 화합물 (b-3)을 저온 조건 하에 및 적합한 용매(예컨대, THF) 중에서 DMF와 반응시켜 화합물 (c-1)을 수득한다. 화합물 (c-1)과 화합물 (c-2)의 환원성 아미노화 반응을 적합한 용매(예컨대, 메탄올) 중에서 수행하여 화합물 (c-3)을 수득한다. 화합물 (c-3)을 산성 조건 하에 아질산 나트륨과 반응시켜 화합물 (c-4)를 수득한다. 화합물 (c-4)를 브롬으로 치환하여 화합물 (c-5)를 수득한다. 화합물 (c-5)의 환원 반응을 산성 조건(예컨대, 트라이플루오로아세트산) 하에 수행하여 화합물 (c-6)을 수득한다. 화합물 (c-6)을 적합한 용매(예컨대, 메탄올) 중에서 화합물 (c-7)과 반응시켜 화합물 (c-8)을 수득한다. 이어서, 화합물 (c-8)의 폐환 반응을 수행하여 화합물 (c-9)를 수득한다. 마지막으로, 화합물 (c-9)를 벤질 보호기에서 분리하여 화합물 (c-10)을 수득한다.
반응식 4
Figure pct00020
본원에 개시된 화합물 (d-4)는 반응식 4에 예시된 공정에 의해 제조할 수 있다. 먼저, 화합물 (b-6)을 염기성 조건(예컨대, 트라이에틸아민) 하에 및 적합한 용매(예컨대, 다이클로로메탄) 중에서 N-페닐비스(트라이플루오로메탄설폰일)이미드와 반응시켜 화합물 (d-1)을 수득한다. 이어서, 화합물 (d-1)을 팔라듐 촉매(예컨대, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐 다이클로라이드, 비스트라이페닐포스핀 다이클로라이드 팔라듐) 하에 및 적합한 용매(예컨대, DMF) 중에서 화합물 (d-2)와 커플링 반응시켜 화합물 (d-4)를 수득하거나, 화합물 (d-1)을 적합한 염기(예컨대, 탄산 나트륨, 인산 칼륨, 탄산 칼륨) 하에 화합물 (d-3)과 커플링 반응시켜 화합물 (d-4)를 수득한다.
반응식 5
Figure pct00021
화합물 (c-10)으로부터 출발하여, 합성 반응식 2의 화합물 (b-6)로부터 화합물 (b-9)까지의 합성 절차 또는 합성 반응식 4의 합성 절차를 참조하여, 화합물 (c-11)을 수득할 수 있다.
실시예
하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이지만, 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다.
제조 실시예
하기 제조 실시예에서는, 본 발명의 화합물의 일부를 예로 들어 본 발명의 화합물의 제조 방법을 상세히 기술하였다.
실시예 1 : 4-(퓨란-2-일)-7-이소프로필-11-옥소-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실산
Figure pct00022
단계 1 : 5-요오도-2,3-다이하이드로벤조퓨란
Figure pct00023
2,3-다이하이드로벤조퓨란(10.0 g, 83.2 mmol) 및 DCM(200 mL)을 25 mL의 단일 목 병에 가하고, 이어서 N-요오도석신이미드(19.7 g, 87.6)를 분획들로 나누어 가했다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 상기 혼합물을 포화된 식염수(200 mL)로 세척하고, 추출하여, 분리된 층을 수득하였다. 수성 층을 DCM(100 mL×3)으로 추출하고, 유기 층을 합치고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(PE/EA(V/V) = 10/1)로 정제하여, 표제 화합물을 갈색 고체(18 g, 73.159 mmol, 88%)로서 수득하였다.
단계 2 : 1-(2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-3-메틸부탄-2-온
Figure pct00024
5-요오도-2,3-다이하이드로벤조퓨란(11.00 g, 44.71 mmol), Pd(dba)2(0.642 g, 1.12 mmol), Xantphos(1.035 g, 1.789 mmol), 나트륨 3급-부톡사이드(12.89 g, 134.1 mmol), 다이옥산(110 mL) 및 3-메틸-부탄-2-온(11.55 g, 134.1 mmol)을 500 mL의 2구 플라스크에 가하고, 이어서 이 혼합물을 90℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후, 물(200 mL)과 EA(300 mL)로 희석하고, 추출하여, 분리된 층을 수득하였다. 수성 층을 EA(100 mL×2)로 세척하고, 이어서 유기 층을 합치고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(PE/EA(V/V) = 1/1)로 정제하여, 표제 화합물을 갈색 오일(9.134 g, 44.71 mmol, 100.0%)로서 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 205.2 [M+H]+.
단계 3 : 1-(2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-3-메틸부탄-2-아민
Figure pct00025
1-(2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-3-메틸부탄-2-온(9.134 g, 44.71 mmol), MeOH(100 mL) 및 NH4OAc(17.23 g, 223.5 mmol)를 50 mL의 단일 목 병에 가했다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 0℃로 냉각시키고, NaBH3CN(8.428 g, 134.1 mmol)을 가했다. 이어서, 생성된 혼합물을 실온으로 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후, 잔사를 농축하였다. 이어서, 이 혼합물을 물(150 mL), EA(200 mL) 및 수성 암모니아(10 mL)로 희석하고, 추출하여, 분리된 층을 수득하였다. 수성 층을 EA(100 mL×3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 진공 중에서 농축하여, 표제 화합물을 갈색 오일(9.179 g, 44.71 mmol, 100.0%)로서 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 206.2 [M+H]+.
단계 4 : 3급-부틸(1-(2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-3-메틸부탄-2-일)카바메이트
Figure pct00026
Boc2O(13 g, 59.565 mmol), 1-(2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-3-메틸부탄-2-아민(8.0 g, 39 mmol), THF(100 mL) 및 K2CO3(16 g, 115.94) mmol)을 100 mL의 단일 목 병에 가하고, 이어서 이 혼합물을 60℃로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후, 이 혼합물을 여과하였다. 여액을 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(PE)로 2회 정제하여, 표제 화합물을 카나리아 황색 오일(8.5 g, 28 mmol, 71%)로서 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 250.2 [M+H-56]+.
단계 5 : 3급-부틸(1-(7-요오도-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-3-메틸부탄-2-일)카바메이트
Figure pct00027
3급-부틸(1-(2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-3-메틸부탄-2-일)카바메이트(8.5 g, 28 mmol), MeOH(200 mL) 및 Ag2SO4(9.5 g, 31 mmol)를 100 mL의 단일 목 플라스크에 가하고, 이어서 MeOH(200 mL) 중 I2(0.740 g, 2.92 mmol)의 용액을 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 여기에 나트륨 설파이트(10 g)를 가했다. 이 혼합물을 10분 동안 교반하고, 여과하였다. 필터 케이크를 메탄올(100 mL)로 세척하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(PE/EA(V/V) = 10/1)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체(10 g, 23.19 mmol, 83%)로서 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 332.1 [M+H-Boc]+.
단계 6 : 1-(7-요오도-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-3-메틸부탄-2-아민
Figure pct00028
3급-부틸 1-(7-요오도-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-3-메틸부탄-2-일)카바메이트(1.0 g, 2.3 mmol) 및 DCM(9 mL)을 100 mL의 단일 목 플라스크에 가하고, 이어서 TFA(3 mL)를 가했다. 이 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 진공 중에서 농축하고, 이어서 1M NaOH를 잔사에 가하여, pH를 10 내지 11로 조정하였다. 생성된 혼합물을 DCM(30 mL×3)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 진공 중에서 농축하여, 표제 화합물을 갈색 오일(0.77 g, 2.3 mmol, 100%)로서 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 332.1 [M+H]+.
단계 7 : N-(1-(7-요오도-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-3-메틸부탄-2-일)카복사마이드
Figure pct00029
1-(7-요오도-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-3-메틸부탄-2-아민(0.77 g, 2.3 mmol) 및 에틸 포메이트(15 mL)를 50 mL의 단일 목 플라스크에 가하고, 이어서 이 혼합물을 75℃로 가온하고, 밤새 교반하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(PE/EA(V/V) = 10/1)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체(0.84 g, 2.3 mmol, 100%)로서 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 360.0 [M+H]+.
단계 8 : 6-요오도-3-이소프로필-3,4,8,9-테트라하이드로퓨로[2,3-h]이소퀴놀린
Figure pct00030
N-(1-(7-요오도-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-3-메틸부탄-2-일)카복사마이드(2.0 g, 5.6 mmol), 아세토나이트릴(40 mL) 및 POCl3(1.3 mL, 14 mmol)을 25 mL의 단일 목 플라스크에 가하고, 이어서 이 혼합물을 80℃로 가온하고, 5시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 중에서 농축하였다. 이어서, 잔사에 수성 암모니아를 가하여, pH를 9 내지 10으로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EA(30 mL×3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(EA)로 정제하여, 표제 화합물을 갈색 오일(400 mg, 1.172 mmol, 21%)로서 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 342.1 [M+H]+.
단계 9 : 6-(퓨란-2-일)-3-이소프로필-3,4,8,9-테트라하이드로퓨로[2,3-h]이소퀴놀린
Figure pct00031
6-요오도-3-이소프로필-3,4,8,9-테트라하이드로퓨로[2,3-h]이소퀴놀린(300 mg, 0.8792 mmol), 테트라트라이페닐포스핀 팔라듐(101 mg, 0.087 mmol), H2O(2 mL), K2CO3(364 mg, 2.63 mmol), 1,4-다이옥산(8 mL) 및 2-퓨란보론산(147 mg, 1.31 mmol)을 25 mL의 단일 목 플라스크에 가했다. 이 혼합물을 질소 보호 하에 100℃로 가열하고, 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 혼합물에 포화된 식염수(20 mL)를 가했다. 이어서, 생성된 혼합물을 EA(30 mL×3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 잔사를 박막 크로마토그래피(PE/EA(V/V) = 1/1)로 정제하여, 표제 화합물을 갈색 오일(100 mg, 0.35 mmol, 40%)로서 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 282.1 [M+H]+.
단계 10 : 에틸 4-(퓨란-2-일)-7-이소프로필-11-옥소-2,6,7,11,12,12a-헥사하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실레이트
Figure pct00032
6-요오도-3-이소프로필-3,4,8,9-테트라하이드로퓨로[2,3-h]이소퀴놀린(100 mg, 0.35 mmol), EtOH(10 mL) 및 에틸 2-(에톡시메틸렌)-3-옥소-부티레이트(132 mg, 0.71 mmol)를 50 mL의 단일 목 플라스크에 가했다. 이 혼합물을 질소 보호 하에 90℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후, 이 혼합물을 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(PE/EA(V/V) = 1/1)로 정제하여, 표제 화합물을 갈색 오일(46 mg, 0.11 mmol, 31%)로서 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 422.3 [M+H]+.
단계 11 : 에틸 4-(퓨란-2-일)-7-이소프로필-11-옥소-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실레이트
Figure pct00033
에틸 4-(퓨란-2-일)-7-이소프로필-11-옥소-2,6,7,11,12,12a-헥사하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실레이트(46 mg, 0.1091 mmol) 및 에틸렌 글리콜 다이메틸 에터(5 mL)를 100 mL의 1구 플라스크에 가하고, 이어서 이 혼합물에 테트라클로로페닐하이드라진(53 mg, 0.21557 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 이어서 90℃로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축하고, 잔사를 박막 크로마토그래피(DCM/MeOH(V/V) = 10/1)로 정제하여, 표제 화합물을 갈색 오일(46 mg, 0.11 mmol)로서 수득하였다.
단계 12 : 4-(퓨란-2-일)-7-이소프로필-11-옥소-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실산
Figure pct00034
에틸 4-(퓨란-2-일)-7-이소프로필-11-옥소-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실레이트(40 mg, 0.09535 mmol), LiOH(16 mg, 0.381 mmol), EtOH(2 mL), H2O(1 mL) 및 THF(2 mL)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 물(5 mL)로 희석하고, 이어서 1M HCl을 가하여, pH를 3 내지 4로 조정했다. 생성된 혼합물을 DCM(10 mL×3)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 박막 크로마토그래피(DCM/MeOH(V/V) = 10/1)로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체(30 mg, 0.077 mmol, 80%)로서 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 392.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 15.882 (b, 1H), 8.518 (s, 1H), 7.562 (d, J = 10.8, 2H), 7.100 (d, J = 10.8, 1H), 7.042 (s, 1H),6.579 (s, 1H), 5.014 - 4.958 (m, 1H), 4.698 - 4.627 (m, 1H), 3.951 - 3.843 (m, 1H), 3.789 - 3.677 (m, 1H), 3.460 - 3.328 (m, 2H), 3.259 - 3.167 (m, 1H), 1.8275 - 1.743 (m, 1H), 0.971 (d, J = 6.4Hz, 3H), 0.881 (d, J = 6.8Hz, 3H).
실시예 2 : 7-이소프로필-4-(3-메톡시프로폭시)-11-옥소-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실산
Figure pct00035
단계 1 : 5-브로모-2,3-다이하이드로벤조퓨란
Figure pct00036
2,3-다이하이드로벤조퓨란(15.26 g, 127.00 mmol)을 DCM(300 mL)에 용해시켰다. 생성된 용액에, 피리딘 트라이브로마이드(45.13 g, 127.00 mmol)를 0℃에서 가했다. 이 혼합물을 10분 동안 교반하고, 이어서 실온으로 가온하고, 60분 동안 교반하였다. 이 반응물을 포화된 나트륨 수소 설파이트 용액으로 켄칭하였다(이 용액은 갈색을 띤 적색에서 연황색으로 변함). 이 혼합물을 분배하였다. 유기 층을 수집하고, 수성 상을 다이클로로메탄(100 mL×1)으로 추출하였다. 유기 층을 합치고, 합친 유기 층을 포화된 염화 나트륨 용액으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 진공 중에서 증발시켜, 표제 화합물을 연황색 고체(22.8 g, 90%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.57 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.20 (t, J = 8.7 Hz, 2H).
2 단계 : 5-브로모-7-요오도-2,3-다이하이드로벤조퓨란
Figure pct00037
5-브로모-2,3-다이하이드로벤조퓨란(20.9 g, 105 mmol)을 메탄올(300 mL)에 용해시키고, 이어서 이 혼합물에 은 설페이트(16.5 g, 52.7 mmol, 0.5 당량) 및 요오드(29.3 g, 115 mmol, 1.1 당량)를 가했다. 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 나트륨 바이설파이트 고체로 켄칭하였다(이 용액은 갈색을 띤 적색에서 연황색으로 변함). 고체를 셀라이트 패드를 통한 흡입 여과에 의해 제거하고, 이어서 필터 케이크를 에틸 아세테이트(100 mL×2)로 세척하였다. 여액을 수집하고, 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(200 mL) 및 포화된 수성 나트륨 바이설파이트 용액(200 mL)으로 희석하였다. 이 혼합물을 분배하였다. 상부 유기 층을 수집하였다. 유기 층을 포화된 염화 나트륨 용액으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 진공 중에서 증발시켜, 표제 화합물을 황색 고체(30.23 g, 93.03 mmol, 88.6%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.65 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.33 (t, J = 8.8 Hz, 2H).
단계 3 : 5-브로모-2,3-다이하이드로벤조퓨란-7-올
Figure pct00038
5-브로모-7-요오도-2,3-다이하이드로벤조퓨란(9.65 g, 29.7 mmol), N,N'-비스(4-하이드록시-2,6-다이메 페닐)옥사미드(585 mg, 1.78 mmol), 구리 아세틸 아세토네이트(467 mg, 1.78 mmol), 다이메틸 설폭사이드(24 mL) 및 물(6 mL) 중 수산화 칼륨(5 g, 89.11 mmol)의 용액을 건조된 반응 플라스크에 가했다. 이 반응 혼합물을 탈기시키고, 질소로 3회 재충전하고, 이어서 60℃로 가열하고, 질소 보호 하에 5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 이 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하여, 고체를 제거하고, 필터 케이크를 수성 수산화 나트륨(100 mL, pH = 10) 및 메틸 3급-부틸 에터(100 mL)로 세척하였다. 여액을 수집하고, 분배하고, 하부 수성 층을 수집하고, 메틸 3급-부틸 에터(50 mL×2)로 세척하였다. 1M 염산을 수성 층에 가하여, pH를 약 4로 조정하고, 이어서 에틸 아세테이트(100 mL)를 가했다. 생성된 혼합물을 분배하였다. 상부 유기 층을 수집하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(50 mL×2)로 추출하였다. 합친 유기 층을 포화된 염화 나트륨 용액으로 3회 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 진공 중에서 증발시켜, 표제 화합물을 갈색을 띤 검정색 고체(6.12 g, 28.5 mmol, 95.8%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.97 - 6.62 (m, 2H), 5.07 (s, 1H), 4.62 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 8.7 Hz, 2H).
단계 4 : 7-(벤질옥시)-5-브로모-2,3-다이하이드로벤조퓨란
Figure pct00039
5-브로모-2,3-다이하이드로벤조퓨란-7-올(4.562 g, 21.21 mmol)을 아세토나이트릴(100 mL)에 용해시키고, 이어서 이 용액에, K2CO3(8.8 g, 63.65 mmol) 및 벤질 브로마이드(2.77 mL, 23.3 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 5시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하여, 불용성 고체를 제거하고, 이어서 여액을 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(PE/EA(V/V) = 5/1)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체(6.3 g, 21 mmol, 97%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 (ddd, J = 22.6, 16.0, 7.1 Hz, 5H), 6.96 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.63 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 8.8 Hz, 2H).
단계 5 : 1-(7-(벤질옥시)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-3-메틸부탄-2-온
Figure pct00040
반응 플라스크에, 7-(벤질옥시)-5-브로모-2,3-다이하이드로벤조퓨란(1 g, 3.277 mmol), Xantphos(0.189 g, 0.327 mmol), 나트륨 3급-부톡사이드(0.629 g, 6.54 mmol), Pd2(dba)3(0.15 g, 0.16 mmol), 나트륨 3급-부톡사이드(0.629 g, 6.54 mmol) 및 THF(15 mL)를 순차적으로 가하고, 이어서 3-메틸-부탄-2-온(1.05 mL, 9.79 mmol)을 빙욕 내에서 가했다. 첨가 후, 상기 플라스크의 공기를 질소로 교체하고, 이어서 이 혼합물을 60℃로 가열하고, 7시간 동안 교반하였다. 반응을 중단시켰다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 진공 중에서 농축하였다. 생성된 잔사를 에틸 아세테이트(50 mL) 및 물(50 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(PE/EA(V/V) = 20/1)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체(0.68 g, 2.2 mmol, 67%)로서 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 311.1[M+H]+.
단계 6 : 1-(7-(벤질옥시)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-3-메틸부탄-2-아민
Figure pct00041
1-(7-(벤질옥시)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-3-메틸부탄-2-온(0.68 g, 2.2 mmol)을 MeOH(6.8 mL, 170 mmol)에 용해시키고, 이어서 이 용액에 암모늄 아세테이트(1.2 g, 16 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.28 g, 4.4 mmol)를 가했다. 첨가 후, 이 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 이 반응 혼합물을 진공 중에서 증발시켜, 메탄올을 제거하였다. 이어서, 반응을 포화된 수성 중탄산 나트륨 용액(20 mL)으로 켄칭하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL×2)로 추출하였다. 합친 유기 상을 포화된 염화 나트륨 용액(20 mL×1)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하여, 표제 화합물을 황색 유성 액체로서 수득하고, 다음 단계에 직접 사용하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 312.5[M+H]+.
단계 7 : N-(1-(7-(벤질옥시)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-3-메틸부탄-2-일)카복사마이드
Figure pct00042
1-(7-(벤질옥시)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-3-메틸부탄-2-아민(0.68 g, 2.2 mmol), 다이클로로메탄(6.8 mL), EDCI(0.63 g, 3.3 mmol) 및 DIPEA(0.42 g, 3.2 mmol)를 반응 플라스크에 가하고, 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 폼산(0.17 mL, 4.4 mmol)을 적가하고, 이 혼합물을 실온으로 가열하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 염산(5 mL, 1M)을 가하고, 이 혼합물을 분배하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(DCM/MeOH(V/V) = 20/1)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체(0.503 g, 1.48 mmol, 68%)로서 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 340.5 [M+H]+.
단계 8 : 6-(벤질옥시)-3-이소프로필-3,4,8,9-테트라하이드로퓨로[2,3-h]이소퀴놀린
Figure pct00043
N-(1-(7-(벤질옥시)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-3-메틸부탄-2-일)카복사마이드(0.503 g, 1.48 mmol) 및 DCM(5 mL)을 반응 플라스크에 가하고, 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 이 혼합물에 인 옥시클로라이드(0.419 mL, 4.45 mmol)를 적가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 진공 중에서 농축하였다. 물(50 mL) 및 에틸 아세테이트(50 mL)를 잔사에 가하고, 이어서 탄산 칼륨 고체를 빙욕 내에서 천천히 분획들로 나누어 가하여, pH를 염기성으로 조정하였다. 생성된 혼합물을 분배하고, 수성 상을 에틸 아세테이트(100 mL×1)로 추출하였다. 유기 층을 합치고, 합친 유기 층을 포화된 염화 나트륨 용액(100 mL×1)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(PE/EA(V/V) = 1/1)로 정제하여, 표제 화합물을 연황색 고체(0.23 g, 0.72 mmol, 48%)로서 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 322.3[M+H]+.
단계 9 : 에틸 4-(벤질옥시)-7-이소프로필-11-옥소-2,6,7,11,12,12a-헥사하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실레이트
Figure pct00044
반응 플라스크에, 6-(벤질옥시)-3-이소프로필-3,4,8,9-테트라하이드로퓨로[2,3-h]이소퀴놀린(0.205 g, 0.64 mmol), 에틸 2-(에톡시메틸렌)-3-옥소부타노에이트(0.24 g, 1.28 mmol) 및 에탄올(8 mL)을 가했다. 이 혼합물을 90℃로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 이 혼합물을 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(DCM/MeOH(V/V) = 10/1)로 정제하여, 표제 화합물을 갈색 오일(0.229 g, 0.496 mmol, 77.8%)로서 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 462.2[M+H]+.
단계 10 : 에틸 4-(벤질옥시)-7-이소프로필-11-옥소-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실레이트
Figure pct00045
4-(벤질옥시)-7-이소프로필-11-옥소-2,6,7,11,12,12a-헥사하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실산(0.229 g, 0.496 mmol)을 에틸렌 글리콜 다이메틸 에터(5 mL, 47.6 mmol)에 용해시키고, 이어서 이 혼합물에 테트라클로로벤젠(0.134 g, 0.545 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 90℃로 가온하고, 5시간 동안 교반하였다. 여액을 진공 중에서 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(DCM/MeOH(V/V) = 10/1)로 정제하여, 표제 화합물을 갈색 고체(0.147 g, 0.320 mmol, 65%)로서 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 460.8[M+H]+.
단계 11 : 에틸 4-하이드록시-7-이소프로필-11-옥소-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실레이트
Figure pct00046
에틸 4-(벤질옥시)-7-이소프로필-11-옥소-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실레이트(0.147 g, 0.320 mmol)을 반응 플라스크에 가하고, 이어서 메탄올(5 mL)을 가하여 용해시켰다. 이 용액에, 10% 팔라듐/탄소(0.147 g, 0.691 mmol)를 가했다. 상기 플라스크의 공기를 수소로 교체하고, 이어서 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 이 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 진공 중에서 농축하여, 표제 화합물을 황색 고체(95 mg, 0.26 mmol, 80%)로서 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 370.1[M+H]+.
단계 12 : 에틸 7-이소프로필-4-(3-메톡시프로폭시)-11-옥소-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실레이트
Figure pct00047
반응 플라스크에, 에틸 4-하이드록시-7-이소프로필-11-옥소-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실레이트(0.095 g, 0.26 mmol), DMF(5 mL), 탄산 칼륨(0.071 g, 0.51 mmol) 및 1-브로모-3-메톡시프로판(0.079 g, 0.52)을 가하고, 이어서 이 혼합물을 70℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 물(10 mL)을 가했다. 이 혼합물을 다이클로로메탄(10 mL×2)으로 추출하였다. 유기 층을 합치고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공 중에서 농축하여, 갈색 유성 액체를 수득하였으며, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 442.3[M+H]+.
단계 13 : 7-이소프로필-4-(3-메톡시프로폭시)-11-옥소-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실산
Figure pct00048
반응 플라스크에, 에틸 7-이소프로필-4-(3-메톡시프로폭시)-11-옥소-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실레이트(110 mg, 0.25 mmol), 메탄올(5 mL) 및 수산화 리튬 일수화물(11 mg, 2.6 mmol)을 가하고, 이어서 이 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하였다. 물(5 mL)을 가하여, 잔사를 용해시키고, 1M 염산을 가하여, pH를 5로 조정하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 다이클로로메탄(10 mL×2)으로 추출하였다. 유기 층을 합치고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공 중에서 농축하고, 잔사에 메탄올(1 mL)을 가했다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 여과하여, 표제 화합물을 백색 고체(13 mg, 0.031 mmol, 13%)로서 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 414.2[M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 16.01 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.88 (td, J = 9.8, 4.0 Hz, 1H), 4.57 (q, J = 9.5 Hz, 1H), 4.27 - 4.14 (m, 2H), 3.89 (dd, J = 9.5, 3.8 Hz, 1H), 3.69 (dt, J = 15.3, 10.5 Hz, 1H), 3.63 - 3.52 (m, 2H), 3.43 - 3.28 (m, 5H), 3.08 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 2.13 (p, J = 6.1 Hz, 2H), 1.77 (qd, J = 13.3, 6.6 Hz, 1H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 2A : (S)-7-이소프로필-4-(3-메톡시프로폭시)-11-옥소-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실산
Figure pct00049
단계 1 : (S)-1-(7-(벤질옥시)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-3-메틸부탄-2-아민
Figure pct00050
1-(7-(벤질옥시)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-3-메틸부탄-2-아민(10.0 g, 32.15 mmol)을 EA(1000 mL)에 가했다. 이 혼합물을 30분 동안 교반하고, 이어서 EA(1000 mL) 중 (2S)-2-아세틸아미노-3-메틸-부티르산(2.59 g, 16.26 mmol)의 용액을 가했다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 EA(100 mL)로 세척하였다. 생성된 고체를 H2O(100 mL) 및 DCM(100 mL) 중 Na2CO3(10.3 g, 97.2 mmol)의 용액에 가하고, 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하여, 표제 화합물을 백색 고체(3.3 g, 10.6 mmol, 30%, ee = 98.98%)로서 수득하였다.
단계 2 : 에틸 (S)-4-하이드록시-7-이소프로필-11-옥소-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실레이트
Figure pct00051
(S)-1-(7-(벤질옥시)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-3-메틸부탄-2-아민으로부터 출발하여, 실시예 2의 합성 단계 7 내지 11을 참조하여, 표제 화합물은 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 370.2[M+H]+.
단계 3 : (S)-7-이소프로필-4-(3-메톡시프로폭시)-11-옥소-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실산
Figure pct00052
에틸 (S)-4-하이드록시-7-이소프로필-11-옥소-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실레이트로부터 출발하여, 실시예 2의 합성 단계 12 내지 13을 참조하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 414.2[M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.88 (td, J = 10.0, 3.9 Hz, 1H), 4.58 (q, J = 9.5 Hz, 1H), 4.29 - 4.16 (m, 2H), 3.99 - 3.88 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.64 - 3.54 (m, 2H), 3.42 - 3.29 (m, 5H), 3.09 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 2.13 (p, J = 6.2 Hz, 2H), 1.79 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 3 : 4-(2-사이클로프로필에톡시)-7-이소프로필-11-옥소-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실산
Figure pct00053
에틸 4-하이드록시-7-이소프로필-11-옥소-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실레이트 및 2-사이클로프로필에틸메탄설포네이트로부터 출발하여, 실시예 2의 합성 단계 12 내지 13의 실험 방법을 참조하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 410.4[M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 15.99 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.88 (td, J = 10.1, 4.1 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 19.5, 9.4 Hz, 1H), 4.25 - 4.14 (m, 2H), 3.86 (dd, J = 9.9, 3.6 Hz, 1H), 3.70 (dt, J = 15.5, 10.5 Hz, 1H), 3.36 (ddd, J = 15.6, 9.2, 4.3 Hz, 2H), 3.09 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 1.79 (dq, J = 13.7, 6.8 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 6.5 Hz, 4H), 0.53 (q, J = 5.0 Hz, 2H), 0.15 (q, J = 4.9 Hz, 2H).
실시예 4 : 4-(2-사이클로프로폭시에톡시)-7-이소프로필-11-옥소-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실산
Figure pct00054
에틸 4-하이드록시-7-이소프로필-11-옥소-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실레이트 및 2-(사이클로프로폭시)에틸-4-메틸벤젠설포네이트로부터 출발하여, 실시예 2의 합성 단계 12 내지 13의 실험 방법을 참조하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 426.0[M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 16.01 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.70 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.85 (td, J = 9.4, 3.8 Hz, 1H), 4.55 (q, J = 9.5 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 3.93 - 3.84 (m, 3H), 3.67 (dt, J = 15.4, 10.6 Hz, 1H), 3.46 - 3.26 (m, 3H), 3.06 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 1.74 (qd, J = 13.2, 6.5 Hz, 1H), 0.95 (t, J = 14.2 Hz, 3H), 0.81 (dd, J = 30.0, 6.2 Hz, 3H), 0.61 (s, 2H), 0.54 - 0.43 (m, 2H).
실시예 5 : 7-이소프로필-11-옥소-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-H]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실산
Figure pct00055
에틸 4-하이드록시-7-이소프로필-11-옥소-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실레이트 및 4-(브로모메틸)테트라하이드로피란으로부터 출발하여, 실시예 2의 합성 단계 12 내지 13의 실험 방법을 참조하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 15.99 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.87 (td, J = 9.8, 3.9 Hz, 1H), 4.57 (q, J = 9.5 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 11.3, 3.3 Hz, 2H), 3.95 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.89 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.69 (dt, J = 15.4, 10.6 Hz, 1H), 3.46 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 3.41 - 3.27 (m, 2H), 3.08 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 2.16 (dd, J = 9.3, 5.5 Hz, 1H), 1.79 (t, J = 12.6 Hz, 3H), 1.46 (td, J = 12.0, 3.3 Hz, 2H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.84 (t, J = 12.5 Hz, 3H).
실시예 6 : 7-이소프로필-11-옥소-4-페닐에톡시-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실산
Figure pct00056
에틸 4-하이드록시-7-이소프로필-11-옥소-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실레이트 및 (2-브로모메틸)벤젠으로부터 출발하여, 실시예 2의 합성 단계 12 내지 13을 참고하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 446.1[M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 15.99 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.38 - 7.26 (m, 5H), 6.91 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.89 (td, J = 9.7, 4.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 19.5, 9.4 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.85 (dd, J = 9.6, 3.9 Hz, 1H), 3.69 (dt, J = 15.5, 10.5 Hz, 1H), 3.43 - 3.26 (m, 2H), 3.19 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.04 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 1.73 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 0.92 (t, J = 8.8 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 7 : 7-이소프로필-11-옥소-4-(3,3,3-트라이플루오로프로폭시)-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실산
Figure pct00057
에틸 4-하이드록시-7-이소프로필-11-옥소-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실레이트 및 3-브로모-1,1,1-트라이플루오로프로판으로부터 출발하여, 실시예 2의 합성 단계 12 내지 13의 실험 방법을 참조하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 438.1[M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 15.91 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.90 (td, J = 10.0, 4.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 19.5, 9.4 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.87 (dd, J = 9.8, 3.7 Hz, 1H), 3.71 (dt, J = 15.7, 10.5 Hz, 1H), 3.43 - 3.28 (m, 2H), 3.10 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 2.80 - 2.63 (m, 2H), 1.82-1.72 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 8 : 7-이소프로필-11-옥소-4-(티아졸-2-일)-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실산
Figure pct00058
단계 1 : 에틸 7-이소프로필-11-옥소-4-(((트라이플루오로메틸)설폰일)옥시)-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실레이트
Figure pct00059
에틸 4-하이드록시-7-이소프로필-11-옥소-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실레이트(320 mg, 0.8663 mmol)를 DCM(10 mL)에 용해시키고, 이어서 0℃로 냉각시켰다. 여기에 트라이에틸아민(208 mg, 2.63 mmol)을 가하고, 이 혼합물을 30분 동안 계속하고, 이어서 PhN(OTf)2(618 mg, 1.73 mmol)를 분획들로 나누어 가하고, 이 혼합물을 천천히 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 이 혼합물을 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH(V/V) = 15/1)로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체(301 mg, 0.60 mmol, 69%)로서 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 502.1[M+H]+.
단계 2 : 7-이소프로필-11-옥소-4-(티아졸-2-일)-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실산
Figure pct00060
에틸 7-이소프로필-11-옥소-4-(((트라이플루오로메틸)설폰일)옥시)-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실레이트(260 mg, 0.52 mmol), 트라이부틸(티아졸-2-일)주석(485 mg, 1.296 mmol), 무수 DMF(9 mL) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐 다이클로라이드(75 mg, 0.1025 mmol)를 50 mL의 단일 목 플라스크에 가하고, 이어서 이 혼합물을 질소 보호 하에 100℃로 가열하고, 12시간 동안 교반하였다. 후 처리: 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 물(20 mL)을 가했다. 생성된 혼합물을 DCM(20 mL×4)으로 추출하고, 유기 층을 합쳤다. 합친 유기 층을 물(20 mL×3)로 세척하고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(DCM/MeOH(V/V) = 15/1)로 정제하여, 표제 화합물을 황색 오일(80 mg, 0.20 mmol, 38%)로서 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 409.2[M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 15.75 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.13 - 5.07 (m, 1H), 4.76 (q, J = 9.4 Hz, 1H), 3.97 - 3.70 (m, 2H), 3.50 (dd, J = 13.4, 8.6 Hz, 1H), 3.33 (dd, J = 35.5, 15.2 Hz, 2H), 1.85 - 1.70 (m, 1H), 0.97 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 9 : 7-이소프로필-4-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-11-옥소-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실산
Figure pct00061
에틸 7-이소프로필-11-옥소-4-(((트라이플루오로메틸)설폰일)옥시)-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실레이트(1.60 g, 3.19 mmol), 1-이소프로필-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(2.64 g, 11.2 mmol), dppfPdCl2(467 mg, 0.638 mmol), DMF(24 mL), K2CO3(1.76 g, 12.8 mmol) 및 H2O(6 mL)를 50 mL의 단일 목 플라스크에 가하고, 이어서 이 혼합물을 질소 보호 하에 100℃로 가열하고, 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수산화 리튬 일수화물(402 mg, 9.6 mmol)을 가했다. 이어서, 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(240 mL)로 희석하고, 1M HCl 수용액을 가하여, pH를 2 내지 3으로 조정하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 물(50 mL)로 세척하였다. 필터 케이크와 에탄올(20 mL)을 플라스크에 가했다. 이 혼합물을 4시간 동안 교반하고, 여과하였다. 그 다음 필터 케이크를 에탄올(10 mL)로 세척하고, 건조시켜, 표제 화합물을 황백색 고체(1.25 g, 2.9 mmol, 90%)로서 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 434.3[M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 15.92 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.95 (td, J = 10.2, 3.9 Hz, 1H), 4.68 - 4.53 (m, 2H), 3.93 - 3.84 (m, 1H), 3.73 (dt, J = 15.7, 10.2 Hz, 1H), 3.46 - 3.30 (m, 2H), 3.18 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 1.85 - 1.73 (m, 1H), 1.59 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 10 : 4-(1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-7-이소프로필-11-옥소-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실산
Figure pct00062
에틸 7-이소프로필-11-옥소-4-(((트라이플루오로메틸)설폰일)옥시)-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실레이트 및 1-(다이플루오로메틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로부터 출발하여, 실시예 9의 합성 방법을 참조하여, 표제 화합물을 황백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 441.9[M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 15.82 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.26 (d, J = 60.5 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.99 (td, J = 10.0, 3.8 Hz, 1H), 4.66 (dd, J = 19.2, 9.5 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.76 (dt, J = 15.8, 10.5 Hz, 1H), 3.48 - 3.32 (m, 2H), 3.20 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 1.84 - 1.73 (m, 1H), 0.98 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 11 : 7-이소프로필-11-옥소-4-(티오펜-2-일)-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실산
Figure pct00063
에틸 7-이소프로필-11-옥소-4-(((트라이플루오로메틸)설폰일)옥시)-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실레이트 및 트라이부틸(티오펜-2-일)주석으로부터 출발하여, 실시예 8의 합성 방법을 참조하여, 표제 화합물을 회색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 408.2[M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 15.87 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.75 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.46 - 7.36 (m, 2H), 7.22 - 7.13 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.98 (td, J = 10.0, 3.7 Hz, 1H), 4.66 (q, J = 9.4 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.74 (dt, J = 15.2, 10.5 Hz, 1H), 3.47 - 3.29 (m, 2H), 3.19 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 1.84 - 1.75 (m, 1H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 12 : 5-(3-메톡시프로폭시)-1,1-다이메틸-10-옥소-2,3,3a,7,8,10-헥사하이드로-1H-퓨로[3,2-f]피리도[1,2-c]피롤로[2,1-a]프탈라진-11-카복실산
Figure pct00064
단계 1 : (5-7-(벤질옥시)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-다이메틸피롤리딘-1-올
Figure pct00065
반응 플라스크에, 마그네슘(0.88 g, 36 mmol), THF(2 mL) 및 톨루엔 중 다이이소부틸 알루미늄 하이드라이드 용액(1.1 mL, 1.7 mmol, 1.5 mol/L)을 가했다. 상기 플라스크의 공기를 질소로 대체하였다. 7-(벤질옥시)-5-브로모-2,3-다이하이드로벤조퓨란(10 g, 32.77 mmol)을 THF(50 mL)에 용해시켰다. 소량의 상기 용액을 상기 반응 혼합물에 적가하였다. 생성된 혼합물을 헤어 드라이어로 약간 가열하였다. 소량의 기포 생성이 관찰되었을 때, 반응이 촉발되었다. 이어서, 나머지 THF 중 7-(벤질옥시)-5-브로모-2,3-다이하이드로벤조퓨란의 용액을 연속적으로 가했다. 첨가가 완료된 후, 이 반응 혼합물을 60℃에서 8시간 동안 반응시켰다. 이 반응 혼합물을 여과하여, 과량의 마그네슘 가루를 제거하고, 여액을 -10℃로 냉각시켰다. 이어서, 5,5-다이메틸-1-피롤린-N-옥사이드(4.1 g, 36 mmol)를 가했다. 첨가 후, 15분 동안 반응을 지속하였다. 이 혼합물에, 포화된 수성 염화 암모늄 용액(50 mL)을 가하여, 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL×2)로 추출하였다. 유기 층을 합치고, 합친 유기 층을 포화된 수성 염화 나트륨 용액(100 mL)으로 세척하고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(PE/EA(V/V) = 10/1)로 정제하여, 표제 화합물을 연황색 고체(5.0 g, 15 mmol, 45%)로서 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 340.2[M+1]+.
단계 3 : (5-7-(벤질옥시)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-다이메틸피롤리딘
Figure pct00066
(5-7-(벤질옥시)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-다이메틸피롤리딘-1-올(5.0 g, 15 mmol), 메탄올(25 mL) 및 빙초산(25 mL)을 반응 플라스크에 가했다. 여기에 아연 분말(19 g, 290 mmol)을 빙욕 하에 가했다. 첨가 후, 이 혼합물을 60℃로 가열하고, 6시간 동안 교반하였다. LC-MS는 원료의 완전한 반응을 감지했다. 이 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 물(20 mL)로 희석하고, 이어서 탄산 칼륨을 가하여, pH를 8 내지 9로 조정하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL×2)로 추출하고, 유기 층을 합쳤다. 합친 유기 층을 포화된 수성 염화 나트륨 용액(30 mL)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시켜, 표제 화합물을 황색 고체(4.5 g, 14 mmol, 94%)로서 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 323.9[M+1]+.
단계 4 : (5-7-(벤질옥시)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-다이메틸-1-나이트로소피롤리딘
Figure pct00067
5-7-(벤질옥시)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-다이메틸피롤리딘(1.6 g, 4.9 mmol)을 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 용해시키고, 이어서 물(5 mL) 및 빙초산(0.74 g, 12 mmol) 중 나트륨 나이트라이트(0.85 g, 12 mmol)의 용액을 순차적으로 가했다. 첨가 후, 이 혼합물을 50℃로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응의 완료를 감지했다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하였다. 여기에 에틸 아세테이트(20 mL)를 가하여, 잔사를 용해시켰다. 이어서, 이 혼합물을 포화된 수성 염화 나트륨 용액(20 mL)으로 세척하고, 유기 층을 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(PE/EA(V/V) = 2/1)로 정제하여, 표제 화합물을 연황색 고체(1.1 g, 3.1 mmol, 63%)로서 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 353.3[M+1]+.
단계 5 : 5-(7-(벤질옥시)-4-브로모-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-2,2-다이메틸-1-나이트로소피롤리딘
Figure pct00068
(5-7-(벤질옥시)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-다이메틸-1-나이트로소피롤리딘(2.20 g, 6.24 mmol), DMF(20 mL) 및 NBS(1.2 g, 6.6 mmol)를 반응 플라스크에 가했다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응의 완료를 감지했다. 이 혼합물에 물(50 mL)을 가하여, 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EA(30 mL×2)로 추출하였다. 유기 층을 합치고, 합친 유기 층을 포화된 수성 염화 나트륨 용액(50 mL×3)으로 세척하고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(PE/EA(V/V) = 2/1)로 정제하여, 표제 화합물을 연황색 고체(2.3 g, 5.3 mmol, 85%)로서 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 431.1[M+1]+.
단계 6 : 에틸 2-((다이메틸아미노)메틸렌)-3-옥소부타노에이트
Figure pct00069
반응 플라스크에, 에틸 아세토아세테이트(20 g, 153.68 mmol), 1,4-다이옥산(200 mL) 및 N,N-다이메틸폼아마이드 다이메틸 아세탈 (36.62 g, 307.3 mmol)을 순차적으로 가했다. 이 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 완료를 TLC로 모니터링한 후, 이 혼합물의 교반을 중단하고, 진공 중에서 농축하였다. 물(200 mL) 및 다이클로로메탄(200 mL)을 가하고, 이 혼합물을 분배하였다. 하부 유기 층을 수집하고, 수성 층을 다이클로로메탄(200 mL×3)으로 추출하였다. 유기 층을 합치고, 포화된 염화 나트륨 용액(300 mL)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공 중에서 농축하여, 갈색을 띤 적색 유성 생성물(29.14 g, 157.3 mmol, 102.4%)을 수득하였다.
MS (ESI, 양이온)m/z: 186.1[M+H]+.
단계 7 : 에틸 4-옥소-4H-피란-3-카복실레이트
Figure pct00070
반응 플라스크에, 에틸 2-((다이메틸아미노)메틸렌)-3-옥소부타노에이트(28.46 g, 153.7 mmol), 테트라하이드로퓨란(280 mL) 및 에틸 카복실레이트(28.46 g, 384.2 mmol)를 순차적으로 가했다. 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 나트륨 3급-부톡사이드(38.06 g, 384.1 mmol)를 가했다. 생성된 혼합물을 10분 동안 교반하고, 이어서 실온으로 옮기고, 14시간 동안 교반하였다. 후처리: 반응의 완료를 LC-MS로 모니터링한 후, 교반을 중지하였다. 이 반응 혼합물을 1M 염산(500 mL)에 가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 여기에 다이클로로메탄(200 mL)을 가하고, 이 혼합물을 분배하였다. 하부 유기 층을 수집하고, 수성 층을 다이클로로메탄(250 mL×2)으로 추출하였다. 유기 층을 합치고, 포화된 염화 나트륨 수용액(350 mL)으로 세척하고, 진공 중에서 증류하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(PE/EA(v/v) = 1/1)로 정제하여, 갈색을 띠는 흑색 유성 생성물(15.15 g, 90.1 mmol, 58.64%)을 수득하였다.
MS(ESI, 양이온)m/z: 169.2[M+H]+.
단계 8 : 에틸 1-(5-(7-(벤질옥시)-4-브로모-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-다이메틸피롤리딘-1-일)-4-옥소-1,4-다이하이드로피리딘-3-카복실레이트
Figure pct00071
5-(7-(벤질옥시)-4-브로모-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-2,2-다이메틸-1-나이트로소피롤리딘(2.3 g, 5.3 mmol), 트라이플루오로아세트산(15 mL, 261 mmol) 및 에탄올(5 mL)을 반응 플라스크에 순차적으로 가했다. 여기에 아연 분말(1.7 g, 26 mmol)을 빙욕 하에 가했다. 첨가 후, 이 혼합물을 50℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 잔사에 에탄올(25 mL) 및 에틸 4-옥소-4H-피란-3-카복실레이트(0.9 g, 5 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 가열 환류시키고, 4시간 동안 반응시켰다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하였다. 여기에 에틸 아세테이트(50 mL)를 가하여, 잔사를 용해시켰다. 이어서, 이 혼합물을 1 M 염산(50 mL), 포화된 중탄산 나트륨(50 mL) 및 포화된 수성 염화 나트륨(50 mL)으로 순차적으로 세척하였다. 유기 층을 진공 중에서 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(DCM/MeOH(V/V) = 10/1)로 정제하여, 표제 화합물을 갈색 고체(2.4 g, 4.2 mmol, 80%)로서 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 567.3[M+1]+.
단계 9 : 에틸 5-(벤질옥시)-1,1-다이메틸-10-옥소-2,3,3a,7,8,10-헥사하이드로-1H-퓨로[3,2-f]피리도[1,2-c]피롤로[2,1-a]프탈라진-11-카복실레이트
Figure pct00072
에틸 1-(5-(7-(벤질)-4-브로모-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-다이메틸피롤리딘-1-일)-4-옥소-1,4-다이하이드로피리딘-3-카복실레이트(1.0 g, 1.76 mmol), DMF(20 mL), DPEPhos(비스(2-다이페닐포스피노페닐)에터)(95 mg, 0.17 mmol), 탄산 칼륨(0.72 g, 5.2 mmol) 및 팔라듐 아세테이트(40 mg, 0.17 mmol)를 반응 플라스크에 가했다. 이 혼합물을 질소 보호 하에 110℃에서 12시간 동안 반응시켰다. LC-MS는 반응의 완료를 감지했다. 이 혼합물에 물(50 mL)을 가했다. 생성된 혼합물을 EA(50 mL×2)로 추출하였다. 유기 층을 합치고, 합친 유기 층을 포화된 수성 염화 나트륨 용액(50 mL×3)으로 세척하고, 농축하였다. 잔사를 분취용 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체(0.65 g, 1.3 mmol, 76%)로서 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 486.9[M+1]+.
단계 10 : 에틸 5-하이드록시-1,1-다이메틸-10-옥소-2,3,3a,7,8,10-헥사하이드로-1H-퓨로[3,2-f]피리도[1,2-c]피롤로[2,1-a]프탈라진-11-카복실레이트
Figure pct00073
에틸 5-(벤질옥시)-1,1-다이메틸-10-옥소-2,3,3a,7,8,10-헥사하이드로-1H-퓨로[3,2-f]피리도[1,2-c]피롤로[2,1-a]프탈라진-11-카복실레이트(0.6 g, 1 mmol), 메탄올(5 mL) 및 Pd/C(0.07 g, 0.07 mmol, 10 질량%)를 반응 플라스크에 가했다. 이 반응 혼합물을 탈기시키고, 수소로 재충전하고, 이어서 수소 분위기 하에 실온에서 8시간 동안 반응시켰다. LC-MS는 반응의 완료를 감지했다. 반응물을 여과하고, 여액을 농축했다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(DCM/MeOH(V/V) = 15/1)로 정제하여, 표제 화합물을 연황색 고체(0.36 g, 0.91 mmol, 70%)로서 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 396.9[M+1]+.
단계 11 : 에틸 5-(3-메톡시프로폭시)-1,1-다이메틸-10-옥소-2,3,3a,7,8,10-헥사하이드로-1H-퓨로[3,2-f]피리도[1,2-c]피롤로[2,1-a]프탈라진-11-카복실레이트
Figure pct00074
에틸 5-하이드록시-1,1-다이메틸-10-옥소-2,3,3a,7,8,10-헥사하이드로-1H-퓨로[3,2-f]피리도[1,2-c]피롤로[2,1-a]프탈라진-11-카복실레이트(0.18 g, 0.45 mmol), 1-브로모-3-메톡시프로판(0.21 g, 1.4 mmol), DMF(5 mL) 및 탄산 칼륨(0.2 g, 1 mmol)을 반응 플라스크에 가했다. 이 반응 혼합물을 90℃로 가온하고, 4시간 동안 반응시켰다. LC-MS는 반응의 완료를 감지했다. 이 혼합물에 물(50 mL)을 가했다. 생성된 혼합물을 DCM(50 mL×2)으로 추출하였다. 유기 층을 합치고, 합친 유기 층을 포화된 수성 염화 나트륨 용액(50 mL×3)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시켜, 다음 단계를 직접 수행하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 469.4[M+1]+.
단계 12 : 5-(3-메톡시프로폭시)-1,1-다이메틸-10-옥소-2,3,3a,7,8,10-헥사하이드로-1H-퓨로[3,2-f]피리도[1,2-c]피롤로[2,1-a]프탈라진-11-카복실산
Figure pct00075
에틸 5-(3-메톡시프로폭시)-1,1-다이메틸-10-옥소-2,3,3a,7,8,10-헥사하이드로-1H-퓨로[3,2-f]피리도[1,2-c]피롤로[2,1-a]프탈라진-11-카복실레이트(0.21 g, 0.45 mmol), 메탄올(5 mL) 및 수산화 리튬(55 mg, 2.2 mmol)을 반응 플라스크에 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 반응시켰다. LC-MS는 반응의 완료를 감지했다. 이 반응 혼합물에 1M 염산을 가하여, pH를 5 내지 6으로 조정하였다. 생성된 혼합물을 다이클로로메탄(20 mL×2)으로 추출하였다. 유기 층을 합치고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(DCM/MeOH(V/V) = 15/1)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체(75 mg, 0.17 mmol, 38%)로서 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 440.9[M+1]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 15.98 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.95 - 4.85 (m, 1H), 4.80 - 4.72 (m, 1H), 4.64 - 4.53 (m, 1H), 4.29 - 4.16 (m, 2H), 3.75 - 3.52 (m, 3H), 3.47 - 3.38 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.52 - 2.32 (m, 2H), 2.19 - 2.06 (m, 2H), 1.93 - 1.84 (m, 1H), 1.69 - 1.56 (m, 1H), 1.38 (s, 3H), 0.67 (s, 3H).
실시예 13 : 5-(2-사이클로프로필에톡시)-1,1-다이메틸-10-옥소-2,3,3a,7,8,10-헥사하이드로-1H-퓨로[3,2-f]피리도[1,2-c]피롤로[2,1-a]프탈라진-11-카복실산
Figure pct00076
에틸 5-하이드록시-1,1-다이메틸-10-옥소-2,3,3a,7,8,10-헥사하이드로-1H-퓨로[3,2-f]피리도[1,2-c]피롤로[2,1-a]프탈라진-11-카복실레이트 및 (2-브로모에틸)사이클로프로판으로부터 출발하여, 실시예 12의 단계 11 내지 12의 합성 방법을 참조하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 436.9[M+1]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 16.00 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.95 - 4.85 (m, 1H), 4.83 - 4.74 (m, 1H), 4.64 - 4.51 (m, 1H), 4.25 - 4.13 (m, 2H), 3.77 - 3.63 (m, 1H), 3.47 - 3.35 (m, 1H), 2.52 - 2.33 (m, 2H), 1.93 - 1.83 (m, 1H), 1.79 - 1.75 (m, 2H), 1.69 - 1.57 (m, 1H), 1.39 (s, 3H), 0.93 - 0.79 (m, 1H), 0.68 (s, 3H), 0.56 - 0.47 (m, 2H), 0.19 - 0.11 (m, 2H).
실시예 14 : 5-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-1,1-다이메틸-10-옥소-2,3,3a,7,8,10-헥사하이드로-1H-퓨로[3,2-f]피리도[1,2-c]피롤로[2,1-a]프탈라진-11-카복실산
Figure pct00077
에틸 5-하이드록시-1,1-다이메틸-10-옥소-2,3,3a,7,8,10-헥사하이드로-1H-퓨로[3,2-f]피리도[1,2-c]피롤로[2,1-a]프탈라진-11-카복실레이트 및 PhN(OTf)2로부터 출발하여, 실시예 8의 단계 1의 합성 방법을 참조하여, 에틸 1,1-다이메틸-10-옥소-5-(((트라이플루오로메틸)설폰일)옥시)-2,3,3a,7,8,10-헥사하이드로-1H-퓨로[3,2-f]피리도[1,2-c]피롤로[2,1-a]프탈라진-11-카복실레이트는 수득하였다. 이어서, 에틸 1,1-다이메틸-10-옥소-5-(((트라이플루오로메틸)설폰일)옥시)-2,3,3a,7,8,10-헥사하이드로-1H-퓨로[3,2-f]피리도[1,2-c]피롤로[2,1-a]프탈라진-11-카복실레이트 및 이소프로필-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로부터 출발하여, 실시예 9의 합성 방법을 참조하여, 목적하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 461.4[M+1]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 15.93 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.96 (td, J = 10.2, 3.8 Hz, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.70 - 4.51 (m, 2H), 3.73 (dt, J = 15.6, 10.6 Hz, 1H), 3.53 - 3.38 (m, 1H), 2.61 - 2.37 (m, 2H), 1.98 - 1.80 (m, 2H), 1.58 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.39 (s, 3H), 0.68 (s, 3H).
실시예 15 : 4-(2-사이클로프로필에톡시)-7-이소프로필-11-옥소-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]프탈라진-10-카복실산
Figure pct00078
단계 1 : 7-(벤질옥시)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-폼알데하이드
Figure pct00079
7-(벤질옥시)-5-브로모-2,3-다이하이드로벤조퓨란(21.0 g, 68.8 mmol) 및 무수 THF(650 mL)를 2구 플라스크에 순차적으로 가했다. 이 반응 혼합물을 탈기시키고, 질소로 3회 재충전하고, -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, n-헥산 중 n-BuLi의 용액(2.50 M, 36.5 mL)을 상기 혼합물에 천천히 가했다. 첨가 후, 이 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 여기에 DMF(11.7 mL)를 한꺼번에 신속히 가했다. 첨가 후, 7시간 동안 반응을 지속하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 빙욕 내에서 냉각된 포화된 염화 암모늄 용액(1000 mL)에 천천히 부었다. 첨가 후, 이 혼합물을 5분 동안 교반하고, 밤새 정치하였다. 이 혼합물에 200 mL의 EA를 가하고, 유기 층을 수집하였다. 수집된 유기 층을 포화된 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(PE/EA(V/V) = 5/1)로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체(8.00 g, 31.5 mmol, 45.70%)로서 수득하였다.
단계 2 : N-((7-(벤질옥시)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메틸)프로판-2-아민
Figure pct00080
7-(벤질옥시)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-카브알데하이드(7.50 g, 29.5 mmol), MeOH(177 mL), 2-이소프로필아민(6.10 g, 103 mmol) 및 AcOH(354 mg, 5.90 mmol)를순차적으로 2구 플라스크에 가했다. 첨가 후, 이 혼합물을 질소 보호 하에 60℃로 가열하고, 시스템이 투명해질 때까지 교반하였다. 상기 혼합물을 2시간 동안 연속적으로 교반하고, 이어서 0℃로 이동시켰다. NaBH4(3.35 g, 88.6 mmol)를 상기 혼합물에 분획들로 나누어 가했다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고, 실온에서 3시간 동안 반응시키고, 이어서 진공 중에서 농축하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(120 mL) 및 물(100 mL)로 희석하고, 이어서 분배하였다. 상부 유기 층을 수집하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(120 mL×1)로 추출하였다. 유기 층을 합쳤다. 합친 유기 층을 포화된 염화 나트륨 용액으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공 중에서 농축하여, 표제 화합물을 무색 유성 생성물(8.77 g, 29.5 mmol, 100%)로서 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 298.0 [M+H]+.
단계 3 : N-((7-(벤질옥시)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메틸)-N-이소프로필나이트로사민
Figure pct00081
N-((7-(벤질옥시)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메틸)프로판-2-아민(8.77 g, 29.5 mmol) 및 THF(118 mL)를 2구 플라스크에 순차적으로 가했다. 이어서, H2O(22.4 g) 및 아세트산(4.42 mL, 77.1 mmol) 중 나트륨 나이트라이트(5.09 g, 73.8 mmol)의 용액을 가했다. 생성된 혼합물을 50℃로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하였다. 여기에 에틸 아세테이트(60 mL)를 가하여, 잔사를 용해시켰다. 이어서, 이 혼합물을 포화된 염화 나트륨 용액으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(PE/EA(V/V) = 10/1)로 정제하여, 표제 화합물을 연황색 유성 생성물(8.96 g, 27.5 mmol, 93.10%)로서 수득하였다.
단계 4 : N-((7-(벤질옥시)-4-브로모-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메틸)-N-이소프로필나이트로사민
Figure pct00082
N-((7-(벤질옥시)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메틸)-N-이소프로필나이트로사민(8.96 g, 27.5 mmol), DMF(90.0 mL) 및 NBS(5.13 g, 28.8 mmol)를 순차적으로 2구 플라스크에 가했다. 첨가 후, 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 EA(200 mL) 및 포화된 식염수(200 mL)를 가했다. 유기 층을 수집하였다. 수집된 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하여, 표제 화합물을 흑색 고체(11.1 g, 27.4 mmol, 99.80%)로서 수득하였다.
단계 5 : 1-((7-(벤질옥시)-4-브로모-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메틸)-1-이소프로필하이드라진
Figure pct00083
N-((7-(벤질옥시)-4-브로모-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메틸)-N-이소프로필나이트로사민(11.1 g, 27.4 mmol), TFA(78.0 mL) 및 에탄올(26.0 mL)을 2구 플라스크에 순차적으로 가했다. 이어서, 이 혼합물을 50℃로 가열하고, Zn(10.4 g, 159 mmol)을 3개의 분획으로 나누어 가했다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 필터 케이크를 EA(80 mL)로 세척하였다. 여액을 수집하고, 용매를 감압 하에 증발시켜, 표제 화합물을 회색을 띠는 흑색 고체로서 수득하였으며, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 6 : 에틸 1-(((7-(벤질옥시)-4-브로모-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메틸)(이소프로필)아미노)-4-옥소-1,4-다이하이드로피리딘-3-카복실레이트
Figure pct00084
1-((7-(벤질옥시)-4-브로모-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메틸)-1-이소프로필하이드라진(10.7 g, 27.3 mmol), 에틸 4-옥소-4H-피란-3-카복실레이트(7.0 g, 41.6 mmol) 및 에탄올(160 mL)을 2구 플라스크에 순차적으로 가했다. 이 반응 혼합물을 탈기시키고, 질소로 3회 재충전하고, 이어서 60℃로 가열하고, 질소 보호 하에 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 포화된 중탄산 나트륨 용액(200 mL)으로 희석하였다. 유기 층을 수집하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(DCM/MeOH(V/V) = 20/1)로 정제하여, 표제 화합물을 적색을 띤 갈색 고체(8.00 g, 14.8 mmol, 54.00%)로서 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 541.2 [M+H]+.
단계 7 : 에틸 4-(벤질옥시)-7-이소프로필-11-옥소-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]프탈라진-10-카복실레이트
Figure pct00085
에틸 1-(((7-(벤질옥시)-4-브로모-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메틸)(이소프로필)아미노)-4-옥소-1,4-다이하이드로피리딘-3-카복실레이트(4.82 g, 8.90 mmol), PdBr2(237 mg, 0.89021 mmol), 칼륨 아세테이트(1.75 g, 17.8 mmol) 및 DMF(53.0 mL)를 2구 플라스크에 순차적으로 가했다. 첨가 후, 이 반응 혼합물을 탈기시키고, 질소로 재충전하고, 이어서 130℃로 가열하고, 질소 보호 하에 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 필터 케이크를 EA(100 mL)로 세척하였다. 여액을 수집하고, EA(75 mL) 및 물(100 mL)을 가했다. 유기 층을 수집하고, 포화된 염수(100 mL)로 세척하였다. 수집된 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 진공 중에서 농축하여, 표제 화합물을 갈색 고체(2.0 g, 4.34 mmol, 48.80%)로서 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 461.4 [M+H]+.
단계 8 : 에틸 4-하이드록시-7-이소프로필-11-옥소-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]프탈라진-10-카복실레이트
Figure pct00086
에틸 4-(벤질옥시)-7-이소프로필-11-옥소-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]프탈라진-10-카복실레이트(2.00 g, 4.34 mmol), MeOH(20.0 mL) 및 Pd/C(400 mg, 질량비: 10%)를 2구 플라스크에 순차적으로 가했다. 이 반응 혼합물을 탈기시키고, 수소로 3회 재충전하고, 이어서 수소 분위기 하에 실온에서 12시간 동안 반응시켰다. 이 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 메탄올(30 mL) 및 DCM(60 mL)으로 세척하였다. 여액을 수집하고, 진공 중에서 농축하여, 표제 화합물을 갈색을 띤 황색 고체(1.40 g, 3.78 mmol, 87%)로서 수득하였다.
단계 9 : 에틸 4-(2-사이클로프로필에톡시)-7-이소프로필-11-옥소-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]프탈라진-10-카복실레이트
Figure pct00087
에틸 4-하이드록시-7-이소프로필-11-옥소-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]프탈라진-10-카복실레이트(300 mg, 0.81 mmol), DMF(10.0 mL), 2-사이클로프로필에틸메탄설포네이트(332 mg, 2.02 mmol) 및 K2CO3(279 mg, 2.02 mmol)를 2구 플라스크에 순차적으로 가했다. 첨가 후, 이 혼합물을 70℃에서 8시간 동안 반응시켰다. 이 반응 혼합물을 EA(30 mL) 및 포화된 염수(30 mL)로 희석하였다. 유기 층을 수집하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(DCM/MeOH(V/V) = 20/1)로 정제하여, 표제 화합물을 갈색을 띤 황색 고체(355 mg, 0.81 mmol, 99.96%)로서 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 438.8 [M+H]+.
단계 10 : 4-(2-사이클로프로필에톡시)-7-이소프로필-11-옥소-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]프탈라진-10-카복실산
Figure pct00088
에틸 4-(2-사이클로프로필에톡시)-7-이소프로필-11-옥소-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]프탈라진-10-카복실레이트(355 mg, 0.81 mmol), MeOH(5.00 mL), THF(5.00 mL) 및 수산화 리튬 일수화물(170 mg, 4.05 mmol)을 2구 플라스크에 순차적으로 가했다. 첨가 후, 이 혼합물을 실온에서 5시간 동안 반응시켰다. 이 혼합물을 진공 중에서 농축하였다. 이 반응 혼합물을 메탄올(3 mL)로 희석하고, 3 M 묽은 염산을 천천히 적가하여, pH를 3 내지 4로 조정하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 빙욕 하에 10분 동안 방치하고 여과하였다. 필터 케이크를 메탄올(5 mL)로 세척하고, 진공 중에서 건조시켜, 표제 화합물을 연황색 고체(148 mg, 0.36 mmol, 44%)로서 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 411.8 [M+H]+.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 15.78 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.18 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.50 - 3.48 (m, 3H), 3.03 - 2.94 (m, 2H), 1.76 (dd, J = 13.8, 6.9 Hz, 2H), 1.02 (s, 6H), 0.84 - 0.78(m,1H), 0.51 (dd, J = 8.0, 4.5 Hz, 2H), 0.14 (q, J = 5.4 Hz, 2H).
실시예 16 : 7-이소프로필-4-(3-메톡시프로폭시)-11-옥소-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]프탈라진-10-카복실산
Figure pct00089
에틸 4-하이드록시-7-이소프로필-11-옥소-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]프탈라진-10-카복실레이트 및 1-브로모-3-메톡시프로판으로부터 출발하여, 실시예 2의 합성 단계 12 및 13의 실험 방법을 참조하여, 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 414.8 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 15.78 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.69 (s, 1H),4.85 - 4.65m, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.21 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 5.9 Hz, 3H), 3.49 (s, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.01 - 2.92 (m, 1H), 2.17 - 2.06 (m, 2H), 1.01 (s, 6H).
실시예 17 : 7-이소프로필-4-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-11-옥소-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]프탈라진-10-카복실산
Figure pct00090
에틸 4-하이드록시-7-이소프로필-11-옥소-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]프탈라진-10-카복실레이트, PhN(OTf)2 및 이소프로필-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로부터 출발하여, 실시예 9의 합성 방법을 참조하여, 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 435.3 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 15.75 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.63 - 4.54 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.05 - 2.94 (m, 1H), 1.68 - 1.54 (m, 12H).
실시예 3A : (S)-4-(2-사이클로프로필에톡시)-7-이소프로필-11-옥소-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실산
Figure pct00091
단계 1 : (S)-1-(7-(벤질옥시)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-3-메틸부탄-2-아민
Figure pct00092
1-(7-(벤질옥시)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-3-메틸부탄-2-아민(10.0 g, 32.15 mmol)을 EA(1000 mL)에 가했다. 이 혼합물을 30분 동안 교반하고, 이어서 상기 혼합물에 EA(1000 mL) 중 (2S)-2-아세틸아미노-3-메틸-부티르산(2.59 g, 16.26 mmol)의 용액을 가했다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 EA(100 mL)로 세척하였다. H2O(100 mL) 및 DCM(100 mL) 중 Na2CO3(10.3 g, 97.2 mmol)의 용액을 생성된 고체에 가했다. 이 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 유기 상을 수집하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하여, 표제 화합물을 백색 고체(3.3 g, 10.6 mmol, 30%, ee = 98.98%)로서 수득하였다.
단계 2 : (S)-4-(2-사이클로프로필에톡시)-7-이소프로필-11-옥소-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실산
Figure pct00093
먼저, (S)-1-(7-(벤질옥시)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-3-메틸부탄-2-아민으로부터 출발하여, 실시예 2의 합성 단계 7 내지 11을 참조하여, 에틸 (S)-4-하이드록시-7-이소프로필-11-옥소-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도-[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실레이트를 수득할 수 있다. 이어서, 에틸 (S)-4-하이드록시-7-이소프로필-11-옥소-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실레이트 및 2-사이클로프로필에틸메탄설포네이트로부터 출발하여, 실시예 3의 합성 방법을 참조하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 410.1[M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 16.016 (b, 1H), 8.494 (s, 1H), 6.927 (s, 1H), 6.709 (s, 1H), 4.906 - 4.849 (m, 1H), 4.609 - 4.537 (m, 1H), 4.212 - 4.172 (m, 2H), 3.894 - 3.861 (m, 1H), 3.739 - 3.648 (m, 1H), 3.407 - 3.320 (m, 2H), 3.104 - 3.065 (m, 1H), 1.829 - 1.668 (m, 4H), 0.958 (d, J = 6.4Hz, 3H), 0.862 (d, J = 6.8Hz, 3H), 0544 - 0.500 (m, 2H), 0.156 - 0.132 (m, 2H).
실시예 10A : 4-(1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-7-이소프로필-11-옥소-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실산
Figure pct00094
먼저, 에틸 (S)-4-하이드록시-7-이소프로필-11-옥소-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실레이트로부터 출발하여, 실시예 8의 합성 단계 1을 참조하여, 에틸 (S)-7-이소프로필-11-옥소-4-(((트라이플루오로메틸)설폰일)옥시)-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실레이트를 수득할 수 있다. 이어서, 에틸 (S)-7-이소프로필-11-옥소-4-(((트라이플루오로메틸)설폰일)옥시)-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실레이트 및 1-(다이플루오로메틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로부터 출발하여, 실시예 9의 합성 방법을 참조하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 442.0 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 /D2O) δ16.044 (b, 1H), 8.596 (s, 1H), 8.413 (s, 1H), 8.114 (s, 1H), 7.602 - 7.495 (m, 1H), 7.352 (s, 1H), 6.953 (s, 1H), 4.960 - 4.862 (m, 1H), 4.678 - 4.526 (m, 1H), 4.174 - 3.988 (m, 1H), 3.790 - 3.632 (m, 1H), 3.443 - 3.237 (m, 2H), 3.191 - 3.098 (m, 1H), 1.723 - 1.613 (m, 1H), 0.889 - 0.750 (m, 6H).
실시예 18 : 7-이소프로필-4-(n-옥틸옥시)-11-옥소-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실산
Figure pct00095
에틸 4-하이드록시-7-이소프로필-11-옥소-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실레이트 및 n-옥틸 브로마이드로부터 출발하여, 실시예 2의 합성 단계 12 내지 13을 참조하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 454.30[M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 16.01 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.88 (td, J = 10.2, 4.1 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 19.5, 9.4 Hz, 1H), 4.11 (td, J = 6.7, 3.4 Hz, 2H), 3.87 (dd, J = 9.9, 3.5 Hz, 1H), 3.69 (dt, J = 15.4, 10.5 Hz, 1H), 3.36 (ddd, J = 17.0, 10.8, 4.4 Hz, 2H), 3.12 - 3.02 (m, 1H), 1.95 - 1.71 (m, 4H), 1.54 - 1.21 (m, 9H), 1.01 - 0.83 (m, 9H).
실시예 19 : 4-(3-시아노프로폭시)-7-이소프로필-11-옥소-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실산
Figure pct00096
에틸 4-하이드록시-7-이소프로필-11-옥소-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실레이트 및 4-브로모부티로 나이트릴로부터 출발하여, 실시예 2의 합성 단계 12 내지 13을 참조하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 409.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.91 - 4.81 (m, 1H), 4.56 (dd, J = 19.6, 9.3 Hz, 1H), 4.30 - 4.19 (m, 2H), 3.85 (dd, J = 9.8, 3.7 Hz, 1H), 3.68 (dt, J = 15.6, 10.5 Hz, 1H), 3.43 - 3.27 (m, 2H), 3.07 (dd, J = 16.0, 1.1 Hz, 1H), 2.71 - 2.56 (m, 2H), 2.26 - 2.12 (m, 2H), 1.83 - 1.69 (m, 1H), 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 20 : 4-(2-에틸부톡시)-7-이소프로필-11-옥소-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실산
Figure pct00097
에틸 4-하이드록시-7-이소프로필-11-옥소-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실레이트 및 3-(브로모메틸)펜탄으로부터 출발하여, 실시예 2의 합성 단계 12 내지 13을 참조하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 426.3 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.91 - 4.80 (m, 1H), 4.54 (dd, J = 19.5, 9.4 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.86 (dd, J = 9.8, 3.7 Hz, 1H), 3.66 (dt, J = 15.4, 10.5 Hz, 1H), 3.42 - 3.27 (m, 2H), 3.06 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 1.82 - 1.69 (m, 2H), 1.58 - 1.40 (m, 4H), 1.00 - 0.89 (m, 9H), 0.84 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 21 : 4-(이소펜틸옥시)-7-이소프로필-11-옥소-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실산
Figure pct00098
에틸 4-하이드록시-7-이소프로필-11-옥소-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실레이트 및 1-브로모-3-메틸부탄으로부터 출발하여, 실시예 2의 합성 단계 12 내지 13을 참조하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 412.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 - 8.40 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.94 - 4.77 (m, 1H), 4.55 (dd, J = 19.5, 9.4 Hz, 1H), 4.18 - 4.06 (m, 2H), 3.86 (dd, J = 9.8, 3.6 Hz, 1H), 3.67 (dt, J = 15.4, 10.5 Hz, 1H), 3.41 - 3.26 (m, 2H), 3.06 (dd, J = 16.0, 1.0 Hz, 1H), 1.91 - 1.80 (m, 1H), 1.80 - 1.67 (m, 3H), 0.97 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.84 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 21A : (S)-4-(이소펜틸옥시)-7-이소프로필-11-옥소-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실산
Figure pct00099
에틸 (S)-4-하이드록시-7-이소프로필-11-옥소-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실레이트 및 1-브로모-3-메틸부탄으로부터 출발하여, 실시예 21의 합성 방법을 참조하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 412.2[M+H]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 16.03 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.88 (td, J = 10.0, 4.0 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 19.4, 9.4 Hz, 1H), 4.14 (h, J = 9.2 Hz, 2H), 3.89 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.69 (dt, J = 15.5, 10.5 Hz, 1H), 3.41 - 3.29 (m, 2H), 3.08 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 1.86 (tt, J = 13.3, 6.7 Hz, 1H), 1.76 (dt, J = 6.6, 4.6 Hz, 3H), 0.99 (dd, J = 6.6, 3.4 Hz, 6H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 22 : 4-(사이클로펜틸메톡시)-7-이소프로필-11-옥소-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실산
Figure pct00100
에틸 4-하이드록시-7-이소프로필-11-옥소-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실레이트 및 (브로모메틸)사이클로펜탄으로부터 출발하여, 실시예 2의 합성 단계 12 내지 13을 참조하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 424.3 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.89 - 4.80 (m, 1H), 4.54 (dd, J = 19.5, 9.4 Hz, 1H), 4.01 - 3.91 (m, 2H), 3.86 (dd, J = 9.6, 3.5 Hz, 1H), 3.66 (dt, J = 15.4, 10.5 Hz, 1H), 3.39 - 3.24 (m, 2H), 3.05 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 2.49 - 2.35 (m, 1H), 1.93 - 1.82 (m, 2H), 1.82 - 1.70 (m, 2H), 1.69 - 1.53 (m, 3H), 1.44 - 1.29 (m, 2H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 22A : (S)-4-(사이클로펜틸메톡시)-7-이소프로필-11-옥소-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실산
Figure pct00101
에틸 (S)-4-하이드록시-7-이소프로필-11-옥소-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실레이트 및 (브로모메틸)사이클로펜탄으로부터 출발하여, 실시예 22의 합성 방법을 참조하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 424.2[M+H]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 16.03 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.88 (td, J = 10.1, 4.0 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 19.5, 9.4 Hz, 1H), 3.98 (p, J = 9.0 Hz, 2H), 3.88 (dd, J = 9.8, 3.9 Hz, 1H), 3.69 (dt, J = 15.4, 10.5 Hz, 1H), 3.36 (ddd, J = 21.3, 13.0, 4.4 Hz, 2H), 3.08 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 2.49 - 2.38 (m, 1H), 1.96 - 1.85 (m, 2H), 1.81 - 1.77 (m, 1H), 1.67 (dd, J = 15.8, 9.1 Hz, 2H), 1.61 (ddd, J = 11.8, 7.6, 3.5 Hz, 2H), 1.43 - 1.33 (m, 2H), 0.94 (t, J = 12.3 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 11.1 Hz, 3H).
실시예 23 : 4-(사이클로프로필메톡시)-7-이소프로필-11-옥소-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실산
Figure pct00102
에틸 4-하이드록시-7-이소프로필-11-옥소-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실레이트 및 (브로모메틸)사이클로프로판으로부터 출발하여, 실시예 2의 합성 단계 12 내지 13을 참조하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 396.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.97 - 4.77 (m, 1H), 4.56 (dd, J = 19.5, 9.4 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.84 (dd, J = 9.8, 3.5 Hz, 1H), 3.67 (dt, J = 15.5, 10.5 Hz, 1H), 3.41 - 3.24 (m, 2H), 3.04 (dd, J = 15.9, 1.2 Hz, 1H), 1.82 - 1.72 (m, 1H), 1.39 - 1.28 (m, 1H), 0.92 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.84 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.71 - 0.59 (m, 2H), 0.44 - 0.22 (m, 2H).
실시예 23A : (S)-4-(사이클로프로필메톡시)-7-이소프로필-11-옥소-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실산
Figure pct00103
에틸 (S)-4-하이드록시-7-이소프로필-11-옥소-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실레이트 및 (브로모메틸)사이클로프로판으로부터 출발하여, 실시예 23의 합성 방법을 참조하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 396.1[M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 16.02 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.88 (td, J = 10.1, 4.1 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 19.4, 9.4 Hz, 1H), 3.94 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 3.93-3.85 (m, 1H), 3.69 (dt, J = 15.5, 10.5 Hz, 1H), 3.36 (ddd, J = 13.9, 9.0, 4.1 Hz, 2H), 3.06 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 1.94 - 1.66 (m, 1H), 1.43 - 1.21 (m, 1H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.73 - 0.62 (m, 2H), 0.44 - 0.34 (m, 2H).
실시예 24 : 7-이소프로필-4-(4-(메톡시메틸)티아졸-2-일)-11-옥소-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실산
Figure pct00104
단계 1 : (2-브로모티아졸-5-일)메탄올
Figure pct00105
메틸 2-브로모티아졸-5-카복실레이트(4.0 g, 18 mmol)를 THF(80 mL)에 용해시키고, 이어서 이 용액에 NaBH4(2.0 g, 53 mmol), LiCl(2.3 g, 54 mmol) 및 H2O(16 mL)를 가했다. 생성된 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 후처리: 염화 암모늄(30 mL)의 포화된 수용액을 상기 혼합물에 가하고, 이어서 이 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL×3)로 추출하였다. 유기 층을 합치고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(EA)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체(3.2 g, 16 mmol, 92%)로서 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 194.0 [M+H]+.
단계 2 : 2-브로모-5-(메톡시메틸)티아졸
Figure pct00106
NaH(1.1 g, 28 mmol, 60 질량%)를 100 mL의 2구 플라스크에 가하고, 이어서 THF(30 mL)를 가했다. 이 혼합물을 -10℃로 냉각시켰다. THF(30 mL) 중의 (2-브로모티아졸-5-일)메탄올(2.66 g, 13.7 mmol) 용액을 상기 혼합물에 적가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서, CH3I(1.71 mL, 27.5 mmol)를 천천히 가하고, 이 반응물을 -10℃에서 밤새 교반하였다. 후처리: 상기 혼합물에 물(15 mL)을 천천히 가하여, 반응을 켄칭하고, 이어서 생성된 혼합물을 EA(35 mL×3)로 추출하였다. 유기 층을 합치고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(PE/EA(V/V) = 5/1)로 정제하여, 표제 화합물을 갈색 오일(1.0 g, 4.8 mmol, 35%)로서 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 208.0 [M+H]+.
단계 3 : 4-(메톡시메틸)-2-(트라이부틸스탄일)티아졸
Figure pct00107
2-브로모-4-(메톡시메틸)티아졸(200 mg, 0.96 mmol)을 THF(10 mL)에 용해시켰다. 이 용액을 -78℃로 냉각시키고, 30분 동안 교반하고, 이어서 n-부틸 리튬(1.2 mL, 3.0 mmol)을 적가하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 여기에 트라이-n-부틸주석 클로라이드(0.32 mL, 1.15 mmol)를 가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 계속 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 천천히 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 PE로 세척하였다. 여액을 진공 중에서 농축하여, 표제 화합물을 무색 액체(0.40 g, 0.96 mmol, 100.0%)로서 수득하고, 다음 반응에 직접 사용하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 419.8 [M+H]+.
단계 4 : 7-이소프로필-4-(4-(메톡시메틸)티아졸-2-일)-11-옥소-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실산
Figure pct00108
에틸 7-이소프로필-11-옥소-4-(((트라이플루오로메틸)설폰일)옥시)-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실레이트 및 4-(메톡시메틸)-2-(트라이부틸스탄일)티아졸로부터 출발하여, 실시예 8의 합성 단계 2를 참조하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 452.7 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 15.72 (b, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.97 - 4.88 (m, 1H), 4.67 - 4.54 (m, 3H), 3.97 - 3.89 (m, 1H), 3.85 - 3.72 (m, 1H), 3.55 - 3.43 (m, 4H), 3.40 - 3.33 (m, 1H), 3.26 - 3.18 (m, 1H), 2.08 - 2.00 (m, 1H), 0.99 (d, J = 3.2Hz, 3H), 0.92 (d, J = 2.4Hz, 3H).
실시예 25 : 4-([1,1'-바이페닐]-4-일)-7-이소프로필-11-옥소-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실산
Figure pct00109
[1,1'-바이페닐]-4-일보론산 및 에틸 7-이소프로필-11-옥소-4-(((트라이플루오로메틸)설폰일)옥시)-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실레이트로부터 출발하여, 실시예 9의 합성 방법을 참조하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 478.0 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 15.82 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.91 (td, J = 10.0, 3.9 Hz, 1H), 4.60 (q, J = 19.5, 9.3 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 9.6, 3.9 Hz, 1H), 3.80 - 3.69 (m, 1H), 3.47 - 3.39 (m, 1H), 3.36 (dd, J = 16.2, 4.4 Hz, 1H), 3.20 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 1.85 - 1.76 (m, 1H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 26 : 7-이소프로필-4-(4-메톡시페닐)-11-옥소-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실산
Figure pct00110
에틸 7-이소프로필-11-옥소-4-(((트라이플루오로메틸)설폰일)옥시)-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실레이트 및 2-(4-메톡시페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보란으로부터 출발하여, 실시예 9의 합성 방법을 참조하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 432.2[M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 15.95 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.12 - 6.89 (m, 3H), 4.87 (s, 1H), 4.57 (dd, J = 18.3, 9.0 Hz, 1H), 4.05 - 3.80 (m, 4H), 3.72 (dd, J = 24.9, 10.4 Hz, 1H), 3.51 - 3.26 (m, 2H), 3.20 (s, 1H), 1.82 (s, 1H), 0.93 (dd, J = 35.4, 5.9 Hz, 6H).
실시예 27 : 7-이소프로필-4-(3-메톡시페닐)-11-옥소-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실산
Figure pct00111
에틸 7-이소프로필-11-옥소-4-(((트라이플루오로메틸)설폰일)옥시)-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실레이트 및 2-(3-메톡시페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란으로부터 출발하여, 실시예 9의 합성 방법을 참조하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 432.3M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 15.90 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.39 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.97 - 6.91 (m, 1H), 4.88 (td, J = 10.0, 3.7 Hz, 1H), 4.58 (q, J = 9.3 Hz, 1H), 4.02 - 3.91 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.80 - 3.65 (m, 1H), 3.48 - 3.28 (m, 2H), 3.19 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 1.84 - 1.71 (m, 1H), 0.91 (dt, J = 29.6, 14.7 Hz, 6H).
실시예 28 : 7-이소프로필-11-옥소-4-(4-페녹시페닐)-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실산
Figure pct00112
에틸 7-이소프로필-11-옥소-4-(((트라이플루오로메틸)설폰일)옥시)-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실레이트 및 4-페녹시페닐 보론산으로부터 출발하여, 실시예 9의 합성 방법을 참조하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 494.4 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 15.81 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.17 - 7.13 (m, 1H), 7.11 - 7.05 (m, 4H), 7.04 (s, 1H), 4.90 - 4.85 (m, 1H), 4.58 (q, J = 19.6, 9.2 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.74 - 3.70 (m, 1H), 3.44 - 3.40 (m, 1H), 3.34 (dd, J = 15.6, 3.7 Hz, 1H), 3.18 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 1.82 - 1.77 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 29 : 7-이소프로필-11-옥소-4-(피리딘-4-일)-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실산
Figure pct00113
에틸 7-이소프로필-11-옥소-4-(((트라이플루오로메틸)설폰일)옥시)-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실레이트 및 피리딘-4-보론산으로부터 출발하여, 실시예 9의 합성 방법을 참조하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 403.0 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.68 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 8.48 (s, 1H), 8.29 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.93 - 4.86 (m, 1H), 4.58 (dd, J = 19.2, 9.0 Hz, 2H), 3.73 - 3.64 (m, 2H), 3.40 - 3.30 (m, 2H), 1.58 (dd, J = 8.1, 5.0 Hz, 1H), 0.85 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.75 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 30 : 7-이소프로필-11-옥소-4-(피리미딘-5-일)-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실산
Figure pct00114
에틸 7-이소프로필-11-옥소-4-(((트라이플루오로메틸)설폰일)옥시)-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실레이트 및 피리미딘-5-보론산으로부터 출발하여, 실시예 9의 합성 방법을 참조하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 404.2[M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 16.34 (s, 1H), 9.21 (s, 2H), 9.17 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.57 (dd, J = 18.5, 9.1 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.98 - 3.83 (m, 1H), 3.27 (s, 1H), 1.57 (s, 1H), 1.24 (s, 2H), 0.88 (t, J = 8.8 Hz, 3H), 0.78 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 31 : 4-(사이클로프로필에틴일)-7-이소프로필-11-옥소-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실산
Figure pct00115
단계 1 : 에틸 4-(사이클로프로필에틴일)-7-이소프로필-11-옥소-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실레이트
Figure pct00116
사이클로프로판 아세틸렌(0.05 mL, 0.60 mmol), 7-이소프로필-11-옥소-4-(((트라이플루오로메틸)설폰일)옥시)-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실산(150 mg, 0.30 mmol), 트라이에틸아민(0.17 mL), DMF(6.00 mL), CuI(11.0 mg, 0.06 mmol) 및 (PPh3)2PdCl2(42.0 mg, 0.06 mmol)를 2구 플라스크에 순차적으로 가했다. 첨가 후, 상기 플라스크의 공기를 질소로 3회 교체하였다. 이 혼합물을 질소 보호 하에 90℃로 가열하고, 2.5시간 동안 반응시켰다. 이 반응 혼합물에, DCM(20 mL) 및 포화된 염수(20 mL)를 가했다. 유기 층을 수집하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 중에서 증류하여, 용매를 제거하였다. 잔사를 박막 크로마토그래피(DCM/MeOH(V/V) = 20/1)로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체(124 mg, 0.30 mmol, 99.30%)로서 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 418.0[M+H]+.
단계 2 : 4-(사이클로프로필에틴일)-7-이소프로필-11-옥소-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실산
Figure pct00117
에틸 4-(사이클로프로필에틴일)-7-이소프로필-11-옥소-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실레이트(124 mg, 0.30 mmol), MeOH(8.00 mL), THF(2.00 mL) 및 수산화 리튬 일수화물(100 mg, 2.38 mmol)을 단일 목 플라스크에 순차적으로 가했다. 첨가 후, 이 혼합물을 실온에서 12시간 동안 반응시켰다. 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 잔사를 박막 크로마토그래피(DCM/MeOH(V/V) = 20/1)로 정제하여, 표제 화합물을 연황색 고체(100 mg, 0.26 mmol, 86.46%)로서 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 390.1 [M+H]+.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 15.73 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.91 - 4.84 (m, 1H), 4.58 (q, J = 19.3, 9.4 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 10.0, 3.1 Hz, 1H), 3.74 - 3.62 (m, 2H), 3.39 - 3.32 (m, 1H), 3.23 (dd, J = 15.5, 4.6 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 15.9, 1.6 Hz, 1H), 1.72 - 1.66 (m, 1H), 0.96 - 0.80(m, 10H).
실시예 32 : 4-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-7-이소프로필-11-옥소-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실산
Figure pct00118
에틸 7-이소프로필-11-옥소-4-(((트라이플루오로메틸)설폰일)옥시)-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실레이트 및 1-사이클로프로필-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로부터 출발하여, 실시예 9의 합성 방법을 참조하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 432.4[M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 15.91 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.94 (s, 1H), 4.62 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.69 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.34 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.17 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 1.77 (s, 1H), 1.13 (dd, J = 33.8, 12.1 Hz, 4H), 0.92 (dd, J = 36.3, 5.6 Hz, 6H).
실시예 33 : 4-(1-사이클로부틸-1H-피라졸-4-일)-7-이소프로필-11-옥소-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실산
Figure pct00119
에틸 7-이소프로필-11-옥소-4-(((트라이플루오로메틸)설폰일)옥시)-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실레이트 및 11-사이클로부틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로부터 출발하여, 실시예 9의 합성 방법을 참조하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 446.4 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.97 - 4.89 (m, 1H), 4.82 (t, 1H), 4.61 (q, J = 19.7, 9.1 Hz, 1H), 3.89 - 3.82 (m, 1H), 3.78 - 3.62 (m, 2H), 3.44 - 3.35 (m, 1H), 3.34 - 3.27 (m, 1H), 3.18 - 3.11 (m, 1H), 2.66 - 2.44 (m, 4H), 1.95 - 1.82 (m, 2H), 0.95 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 34 : 7-이소프로필-11-옥소-4-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실산
Figure pct00120
에틸 7-이소프로필-11-옥소-4-(((트라이플루오로메틸)설폰일)옥시)-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실레이트 및 1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로부터 출발하여, 실시예 9의 합성 방법을 참조하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 476.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.97 - 4.89 (m, 1H), 4.61 (q, J = 19.6, 9.4 Hz, 1H), 4.46 - 4.37 (m, 1H), 4.19 - 4.09 (m, 2H), 3.89 - 3.81 (m, 1H), 3.76 - 3.67 (m, 1H), 3.62 - 3.53 (m, 2H), 3.45 - 3.27 (m, 3H), 3.20 - 3.12 (m, 1H), 2.22 - 2.07 (m, 4H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 35 : 7-이소프로필-4-(1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-11-옥소-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실산
Figure pct00121
에틸 7-이소프로필-11-옥소-4-(((트라이플루오로메틸)설폰일)옥시)-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실레이트 및 1-(옥세탄-3-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로부터 출발하여, 실시예 9의 합성 방법을 참조하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 448.4 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 15.83 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.56 - 5.48 (m, 1H), 5.10 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 4.98 - 4.90 (m, 1H), 4.62 (q, J = 19.2, 9.4 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.77 - 3.67 (m, 1H), 3.49 (s, 1H), 3.45 - 3.37 (m, 1H), 3.33 (dd, J = 15.4, 4.3 Hz, 1H), 3.17 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 1.80 - 1.73 (m, 1H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 36 : 4-(1-(1-(3급-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-7-이소프로필-11-옥소-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실산
Figure pct00122
에틸 7-이소프로필-11-옥소-4-(((트라이플루오로메틸)설폰일)옥시)-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실레이트 및 3급-부틸 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트로부터 출발하여, 실시예 9의 합성 방법을 참조하여, 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 575.5[M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 15.92 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.93 (td, J = 10.1, 3.8 Hz, 1H), 4.61 (q, J = 9.3 Hz, 1H), 4.38 - 4.29 (m, 2H), 3.90 (dd, J = 9.8, 3.4 Hz, 1H), 3.72 (dt, J = 15.7, 10.5 Hz, 1H), 3.47 - 3.28 (m, 2H), 3.17 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.92 (s, 1H), 2.18 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 2.06 - 1.91 (m, 2H), 1.78 - 1.71 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 37 : 7-이소프로필-4-(1-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-11-옥소-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실산
Figure pct00123
단계 1 : 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘
Figure pct00124
3급-부틸 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(1.5 g, 4.0 mmol) 및 DCM(5 mL)을 반응 플라스크에 가했다. 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 이어서 트라이플루오로아세트산(5 mL)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 진공 중에서 증류 제거하였다. 여기에 메탄올(50 mL)을 가했다. 탄산 칼륨 고체를 사용하여 pH를 6으로 조정하였다. 고체를 여과로 제거하고, 여액을 진공 중에서 농축하여, 표제 화합물을 연황색 유성 액체(1.1 g, 4.0 mmol, 100%)로서 수득하고, 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 2 : 1-이소프로필-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘
Figure pct00125
4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘(1.10 g, 4.0 mmol)을 상기 반응 플라스크에 가하고, 이어서 아세토나이트릴(20 mL)을 가하여 용해시켰다. 이 용액에 K2CO3(1.1 g, 8.0 mmol) 및 2-요오도프로판(1 g, 5.88 mmol)을 가했다. 생성된 혼합물을 70℃로 가열하고, 5시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 이 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고, 이어서 다이클로로메탄(10 mL×3)으로 추출하였다. 유기 층을 합치고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공 중에서 증류하여, 용매를 제거함으로써, 표제 화합물을 연황색 유성 액체(1.17 g, 3.67 mmol, 92.4%)로 얻었으며 다음 단계에 직접 사용하였다.
MS (ESI, 위치) m/z : 320.1 [M + H] +.
단계 3 : 7-이소프로필-4-(1-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-11-옥소-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실산
Figure pct00126
에틸 7-이소프로필-11-옥소-4-(((트라이플루오로메틸)설폰일)옥시)-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실레이트 및 1-이소프로필-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘으로부터 출발하여, 실시예 9의 합성 방법을 참고하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 517.2[M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 15.94 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.93 (td, J = 9.9, 3.7 Hz, 1H), 4.61 (q, J = 9.4 Hz, 1H), 4.26 - 4.13 (m, 1H), 3.89 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.72 (dt, J = 15.5, 10.4 Hz, 1H), 3.46 - 3.27 (m, 2H), 3.17 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 3.05 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.82 (dt, J = 13.0, 6.5 Hz, 1H), 2.35 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.24 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 2.13 - 2.00 (m, 2H), 1.79 - 1.72 (m, 1H), 1.08 (t, J = 11.3 Hz, 6H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 38 : 4-(1-(1-(사이클로프로필설폰일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-7-이소프로필-11-옥소-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실산
Figure pct00127
단계 1 : 1-(사이클로프로필설폰일)-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘
Figure pct00128
4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘(700 mg, 2.5 mmol)을 -10℃에서 DCM(12 mL) 및 메탄올(3 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 트라이에틸아민(3.54 mL, 25.3 mmol)을 가하고, 이어서 사이클로프로필설폰일 클로라이드(0.643 mL, 6.31 mmol)를 천천히 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 후처리: 생성된 혼합물에 포화된 염화 암모늄(20 mL)을 가하여, 반응을 켄칭하였다. 이 혼합물을 DCM(10 mL×2)으로 추출하였다. 유기 층을 합치고, 포화된 식염수(20 mL)로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 수집하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 표제 화합물을 연한 황색 고체(0.89 g, 2.3 mmol, 92%)로서 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 382.1[M+H]+.
단계 2 : 4-(1-(1-(사이클로프로필설폰일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-7-이소프로필-11-옥소-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실산
Figure pct00129
에틸 7-이소프로필-11-옥소-4-(((트라이플루오로메틸)설폰일)옥시)-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실레이트 및 1-(사이클로프로필설폰일)-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일] 피페리딘으로부터 출발하여, 실시예 9의 합성 방법을 참고하여, 표제 화합물이 연황색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 579.7[M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.01 - 4.87 (m, 1H), 4.62 (dd, J = 19.1, 9.5 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 3.81 - 3.68 (m, 1H), 3.41 (dd, J = 10.0, 5.7 Hz, 1H), 3.33 (s, 2H), 3.20 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 3.08 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.39 (td, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 2.28 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 2.23 - 2.08 (m, 2H), 1.77 (s, 1H), 1.16 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 1.05 (dd, J = 10.1, 4.8 Hz, 2H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 39 : 7-이소프로필-4-(3-메톡시프로폭시)-2,2-다이메틸-11-옥소-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실산
Figure pct00130
단계 1 : 2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로벤조퓨란-7-일 아세테이트
Figure pct00131
2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로벤조퓨란-7-올(5 g, 30.45 mmol), DCM(100 mL), 트라이에틸아민(6.35 mL, 45.6 mmol) 및 DMAP(0.379 g, 3.04 mmol)를 반응 플라스크에 가하고, 이 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 여기에 아세트산 무수물(3.17 mL, 33.5 mmol)을 적가하고, 이 혼합물을 실온으로 가열하고, 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 이 혼합물을 포화된 중탄산 나트륨(100 mL), 물(100 mL), 염산(100 mL, 1M) 및 포화된 염화 나트륨(100 mL)으로 순차적으로 세척하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 증류하여, 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(PE/EA(V/V) = 10/1)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 유성 액체(6.28 g, 30.45 mmol, 100%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.81 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.06 (s, 2H), 2.31 (d, J = 15.6 Hz, 3H), 1.48 (d, J = 20.2 Hz, 6H).
단계 2 : 5-브로모-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로벤조퓨란-7-일 아세테이트
Figure pct00132
반응 플라스크에, 2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로벤조퓨란-7-일 아세테이트(6.28 g, 30.45 mmol), 아세토나이트릴(100 mL) 및 NBS(8.30 g, 45.67 mmol)를 가했다. 첨가 후, 이 혼합물을 60℃로 가열하고, 12시간 동안 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 진공 중에서 증류 제거하였다. 잔사에, 포화된 티오설페이트 용액(100 mL)을 가하여, 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(40 mL×3)로 추출하였다다. 유기 층을 합치고, 합친 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공 중에서 증류하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EA(V/V) = 20/1)로 정제하여, 표제 화합물을 연황색 고체(6.56 g, 23.0 mmol, 75.6%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.13 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 3.03 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.48 (s, 6H).
단계 3 : 5-브로모-2,2-다이메틸-2,3-다이벤조퓨란-7-올
Figure pct00133
반응 플라스크에, 5-브로모-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로벤조퓨란-7-일 아세테이트(6.56 g, 23.0 mmol)를 가하고, 메탄올(100 mL)을 가하여 용해시켰다. 이어서, 탄산 칼륨(3.04 g, 46.1 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 70℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 용매를 진공 중에서 증류 제거하였다. 이 혼합물에 물(20 mL)을 가하고, 이어서 혼합물에 1 M 염산을 가하여, pH를 산성으로 조정하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL×2)로 추출하였다. 유기 층을 합치고, 합친 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 진공 중에서 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(PE/EA(V/V) = 10/1)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 유성 액체(3.96 g, 16.31 mmol, 70.9%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.91 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 3.04 (s, 2H), 1.50 (s, 6H).
단계 4 : 7-이소프로필-4-(3-메톡시프로폭시)-2,2-다이메틸-11-옥소-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실산
Figure pct00134
5-브로모-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로벤조퓨란-7-올로부터 출발하여, 실시예 2의 합성 단계 4 내지 13을 참조하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 442.3[M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 16.04 (s, 1H), 8.49 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.28 - 4.19 (m, 2H), 3.86 (dd, J = 9.5, 3.9 Hz, 1H), 3.62 - 3.53 (m, 2H), 3.48 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.39 (d, J = 9.1 Hz, 3H), 3.32 (dd, J = 15.6, 4.4 Hz, 1H), 3.23 - 3.15 (m, 1H), 3.06 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 2.13 (p, J = 6.1 Hz, 2H), 1.77 - 1.74 (m, 1H), 1.66 (d, J = 10.3 Hz, 3H), 1.43 (d, J = 10.4 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 40 : 4-(2-사이클로프로필에톡시)-7-이소프로필-2,2-다이메틸-11-옥소-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실산
Figure pct00135
먼저, 5-브로모-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로벤조퓨란-7-올부터 출발하여, 실시예 2의 합성 단계 4 내지 11을 참조하여, 에틸 4-하이드록시-7-이소프로필-2,2-다이메틸-11-옥소-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실레이트를 수득할 수 있다. 이어서, 에틸 4-하이드록시-7-이소프로필-2,2-다이메틸-11-옥소-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실레이트 및 (2-브로모에틸)사이클로프로판으로부터 출발하여, 실시예 2의 합성 단계 12 및 13을 참조하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 438.3[M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 16.05 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 6.86 (d, J = 25.5 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 25.9 Hz, 1H), 4.27 - 4.15 (m, 2H), 3.86 (dd, J = 9.7, 3.7 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 3.33 (dd, J = 15.8, 4.8 Hz, 1H), 3.19 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 3.12 - 3.01 (m, 1H), 1.76 (dd, J = 14.1, 7.1 Hz, 3H), 1.64 (d, J = 25.7 Hz, 3H), 1.45 (s, 3H), 0.96 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.85 - 0.80 (m, 1H), 0.56 - 0.46 (m, 2H), 0.14 (q, J = 4.9 Hz, 2H).
실시예 41 : 4-(1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-7-이소프로필-2,2-다이메틸-11-옥소-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실산
Figure pct00136
에틸 4-하이드록시-7-이소프로필-2,2-다이메틸-11-옥소-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실레이트 및 1-(다이플루오로메틸)-4-(트라이부틸주석)-1H-피라졸로부터 출발하여, 실시예 10의 합성 방법을 참조하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 470.2[M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 15.83 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.37 (d, J = 36.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 60.5 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 3.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 3.35 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.19 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 1.74 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.28 (s, 1H), 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 42 : 7-사이클로프로필-4-(2-사이클로프로필에톡시)-11-옥소-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]프탈라진-10-카복실산
Figure pct00137
7-(벤질옥시)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-카브알데하이드 및 사이클로프로필아민으로부터 출발하여, 실시예 15의 합성 단계 2 내지 10을 참조하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 409.2[M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 15.84 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.20 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.57 (s, 1H), 3.49 (s, 1H), 2.43 (dq, J = 10.0, 3.5 Hz, 1H), 1.77 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 0.86 (s, 3H), 0.59 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 0.51 (dt, J = 5.5, 5.1 Hz, 2H), 0.14 (q, J = 4.9 Hz, 2H).
실시예 43 : 4-(1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-7-이소프로필-11-옥소-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]프탈라진-10-카복실산
Figure pct00138
에틸 4-하이드록시-7-이소프로필-11-옥소-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]프탈라진-10-카복실레이트, PhN(OTf)2 및 1-다이플루오로메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로부터 출발하여, 실시예 17의 합성 방법을 참조하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 443.1[M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 16.22 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.05 - 7.73 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.34 (s, 4H), 2.90 - 2.81 (m, 1H), 0.96 (s, 6H).
실시예 44 : 4-(1-(1,1-다이옥소테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)-7-이소프로필-11-옥소-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]프탈라진-10-카복실산
Figure pct00139
에틸 7-이소프로필-11-옥소-4-(((트라이플루오로메틸)설폰일)옥시)-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실레이트 및 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피라졸-1-일]테트라하이드로티오피란 1,1-다이옥사이드로부터 출발하여, 실시예 9의 합성 방법을 참조하여, 표제 화합물을 황백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 524.4[M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.58 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 5.03 - 4.92 (m, 1H), 4.71 - 4.54 (m, 2H), 4.05 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 10.5, 5.2 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 3.36 (s, 2H), 3.24 (t, J = 15.3 Hz, 3H), 2.81 - 2.65 (m, 2H), 2.60 (s, 2H), 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.7 Hz, 4H).
실시예 45 : 4-(2-사이클로프로필에톡시)-11-옥소-7-페닐-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]프탈라진-10-카복실산
Figure pct00140
단계 1 : 에틸 1-((3급-부톡시카보닐)아미노)-4-옥소-1,4-다이하이드로피리딘-3-카복실레이트
Figure pct00141
건조 반응 플라스크에, 에틸 4-옥소-4H-피란-3-카복실레이트(8.5 g, 51 mmol)를 가하고, 에탄올(85 mL)을 가하여 용해시켰다. 이어서, 3급-부틸 카바자이트(13 g, 98.37 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 환류로 가온하고, 밤새 교반하였다. 교반을 중지하고, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(DCM/MeOH(V/V) = 10/1)로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체(9.24 g, 32.7 mmol, 65%)로서 수득하였다.
MS(ESI,양이온)m/z: 283.1[M+H]+.
단계 2 : 7-(벤질옥시)-4-요오도-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-폼알데하이드
Figure pct00142
7-벤질옥시-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-폼알데하이드(3.2 g, 13 mmol), 메탄올(32 mL, 791 mmol), 요오드(3.4 g, 13 mmol) 및 은 설페이트(4.1 g, 12 mmol)를 단일 목 플라스크에 가했다. 이 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 후처리: 이 반응 혼합물에 나트륨 티오설페이트 고체를 가하여, 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 중에서 농축하여, 표제 화합물을 황색 고체(4.2 g, 11 mmol, 88%)로서 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 380.9[M+H]+.
단계 3 : (7-(벤질옥시)-4-요오도-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄올
Figure pct00143
7-(벤질옥시)-4-요오도-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-폼알데하이드(4.0 g, 11 mmol)를 THF(40 mL)에 용해시켰다. 이 혼합물을 실온에서 교반하였다. 이어서, NaBH4(0.88 g, 21 mmol)를 0℃에서 천천히 가했다. 이어서, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 진공 중에서 농축하였다. 이어서, 수성 층을 물(20 mL) 및 EA(20 mL×3)로 추출하였다. 유기 층을 합치고, 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(PE/EA(V/V) = 1/1)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체(3.3 g, 8.6 mmol, 82%)로서 수득하였다.
단계 4 : 7-(벤질옥시)-5-클로로메틸-4-요오도-2,3-다이하이드로벤조퓨란
Figure pct00144
(7-(벤질옥시)-4-요오도-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄올(3 g, 7.85 mmol), DCM(15 mL) 및 다이클로로설폭사이드(1.1 mL)를 100 mL의 단일 목 플라스크에 가했다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 후처리: 생성된 혼합물을 진공 중에서 농축하여, 표제 화합물을 백색 고체(3.0 g, 7.5 mmol, 95%)로서 수득하였다.
단계 5 : 메틸 1-(((7-(벤질옥시)-4-요오도-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메틸)(3급-부톡시카보닐)아미노)-4-옥소-1,4-다이하이드로피리딘-3-카복실레이트
Figure pct00145
7-(벤질옥시)-5-클로로메틸-4-요오도-2,3-다이하이드로벤조퓨란(3.0 g, 7.5 mmol) 및 에틸 1-((3급-부톡시카보닐)아미노)-4-옥소-1,4-다이하이드로피리딘-3-카복실레이트(1.6 g, 5.7 mmol)를 MeCN(30 mL)에 용해시키고, 이어서 탄산 칼륨(3.2 g, 23 mmol) 및 요오드화 칼륨(0.094 g, 0.57 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 90℃에서 20시간 동안 교반하였다. 후처리: 상기 혼합물을 여과하고, 진공 중에서 농축하여, 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(DCM/MeOH(V/V) = 15/1)로 추가 정제하여, 표제 화합물을 갈색 오일(3.0 g, 4.6 mmol, 82%)로서 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 632.9[M+H]+.
단계 6 : 메틸 4-(벤질옥시)-7-3급-부톡시카보닐-11-옥소-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]프탈라진-10-카복실레이트
Figure pct00146
메틸 1-(((7-(벤질옥시)-4-요오도-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메틸)(3급-부톡시카보닐)아미노)-4-옥소-1,4-다이하이드로피리딘-3-카복실레이트(3.0 g, 4.6 mmol), 칼륨 아세테이트(0.91 g, 9.3 mmol), DMF(15 mL), 팔라듐 브로마이드(0.26 g, 0.93 mmol)를 단일 목 플라스크에 가했다. 상기 플라스크의 공기를 질소로 3회 교체했다. 이 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 후처리: 이 반응 혼합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(DCM/CH3OH (V/V) = 20/1)로 직접 정제하여, 표제 화합물을 회흑색 고체(2.1 g, 4.0 mmol, 87%)로서 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 505.3[M+H]+.
단계 7 : 메틸 4-(벤질옥시)-11-옥소-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]프탈라진-10-카복실레이트
Figure pct00147
에틸 4-(벤질옥시)-7-3급-부톡시카보닐-11-옥소-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]프탈라진-10-카복실레이트(2.1 g, 4.2 mmol)를 DCM(8 mL) 및 TFA(8 mL, 86.71 mmol)에 용해시켰다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 후처리: DCM(100 mL) 및 물(100 mL)을 연속적으로 가하고, 이어서 생성된 혼합물을 DCM(100 mL×3)으로 추출하였다. 유기 층을 합치고, 포화된 염수(100 mL×3)로 세척하고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(DCM/CH3OH (V/V) = 15/1)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체(1.3 g, 3.2 mmol, 77%)로서 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 405.1[M+H]+.
단계 8 : 메틸 4-(벤질옥시)-11-옥소-7-페닐-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]프탈라진-10-카복실레이트
Figure pct00148
에틸 4-(벤질옥시)-11-옥소-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]프탈라진-10-카복실레이트(400 mg, 0.99 mmol), Xantphos(0.236 g, 0.396 mmol), Pd(dba)2(0.116 g, 0.198 mmol), 탄산 세슘 (0.48 g, 1.48 mmol), DMF(10 mL) 및 요오도벤젠(0.45 mL, 3.9 mmol)을 단일 목 플라스크에 가했다. 상기 플라스크의 공기를 질소로 대체하였다. 이 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. 후처리: 반응을 완료하고, 가열을 중지하였다. 이 혼합물을 물(30 mL)로 희석하고, 이어서 DCM(50 mL×3)으로 추출하였다. 유기 층을 합치고, 포화된 염수로 3회 세척하고, 진공 중에서 농축하여, 잔사를 수득하고, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(DCM/MeOH(V/V) = 10/1)로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체(0.5 g, 1 mmol, 100%)로서 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 481.2[M+H]+.
단계 9 : 메틸 4-하이드록시-11-옥소-7-페닐-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]프탈라진-10-카복실레이트
Figure pct00149
단일 목 플라스크에, 메틸 4-(벤질옥시)-11-옥소-7-페닐-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]프탈라진-10-카복실레이트(0.45 g, 0.94 mmol)를 가하고, 메탄올(14 mL) 및 DCM(1.4 mL)을 가하여 용해시켰다. 이어서, 팔라듐/탄소(0.25 g, 0.23 mmol, 10 질량%)를 가했다. 상기 플라스크의 공기를 수소로 대체하였다. 이 혼합물을 수소 분위기 하에 8시간 동안 반응시켰다. 후처리: 생성된 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, DCM/MeOH(V/V, 10/1) 용액으로 세척하였다. 여액을 수집하고, 진공 중에서 농축하여, 표제 화합물을 갈색 고체(0.38 g, 0.97 mmol, 100%)로서 수득하고, 다음 단계에 직접 사용하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 391.2[M+H]+.
단계 10 : 메틸 4-(2-사이클로프로필에톡시)-11-옥소-7-페닐-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]프탈라진-10-카복실레이트
Figure pct00150
메틸 4-하이드록시-11-옥소-7-페닐-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]프탈라진-10-카복실레이트(0.35 g, 0.90 mmol), 탄산 칼륨(0.50 g, 3.6 mmol) 및 2-사이클로프로필에틸메탄설포네이트(0.44 g, 2.7 mmol)를 DMF(10 mL)에 용해시켰다. 이 혼합물을 80℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 후처리: 상기 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 이 혼합물을 물(30 mL)로 희석하고, DCM(10 mL×3)으로 추출하였다. 유기 층을 합쳤다. 합친 유기 층을 물(20 mL×3)로 세척하고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(DCM/CH3OH (V/V) = 15/1)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체(0.32 g, 0.70 mmol, 78%)로서 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 459.2[M+H]+.
단계 11 : 4-(2-사이클로프로필에톡시)-11-옥소-7-페닐-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]프탈라진-10-카복실산
Figure pct00151
단일 목 플라스크에, 메틸 4-(2-사이클로프로필에톡시)-11-옥소-7-페닐-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]프탈라진-10-카복실레이트(0.32 g, 0.70 mmol), 메탄올(20 mL, 494 mmol), H2O(2 mL) 및 LiOHㅇH2O(0.146 g, 3.48 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 후처리: 상기 혼합물을 진공 중에서 농축하고, 1M 염산을 잔사에 가하여, pH를 3 내지 4로 조정하였다. 이어서, 이 혼합물을 DCM(10 mL×3)으로 추출하였다. 유기 층을 합치고, 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(DCM/CH3OH (V/V) = 15/1)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체(0.078 g, 0.18 mmol, 25%)로서 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 445.2[M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 15.64 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.05 - 6.99 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.58 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.71 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 4.09 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.69 (dd, J = 13.8, 6.9 Hz, 3H), 0.47 (q, J = 5.5 Hz, 2H), 0.12 - 0.06 (m, 2H).
실시예 46 : 4-(2-사이클로프로필에톡시)-7-(사이클로프로필설폰일)-11-옥소-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]프탈라진-10-카복실산
Figure pct00152
먼저, 에틸 4-옥소-4H-피란-3-카복실레이트 및 사이클로프로판설폰일 하이드라자이드로부터 출발하여, 실시예 45의 합성 단계 1 내지 6을 참조하여, 에틸 4-(벤질옥시)-7-(사이클로프로필설폰일)-11-옥소-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]프탈라진-10-카복실레이트를 수득할 수 있다. 이어서, 에틸 4-(벤질옥시)-7-(사이클로프로필설폰일)-11-옥소-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]프탈라진-10-카복실레이트로부터 출발하여, 실시예 45의 합성 단계 9 내지 11을 참조하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 473.1[M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 15.04 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.13 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.90 (td, J = 10.0, 4.7 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 4.61 (q, J = 9.7 Hz, 1H), 4.27 - 4.13 (m, 2H), 3.70 (dt, J = 15.8, 10.3 Hz, 1H), 3.48 (s, 1H), 3.45 - 3.30 (m, 1H), 1.76 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.15 - 1.05 (m, 1H), 0.94 (dd, J = 14.6, 6.6 Hz, 1H), 0.89 - 0.81 (m, 2H), 0.72 - 0.62 (m, 1H), 0.52 (dt, J = 7.9, 5.1 Hz, 2H), 0.14 (q, J = 4.8 Hz, 2H).
실시예 47 : 4-(2-사이클로프로필에톡시)-11-옥소-7-(티아졸-2-일)-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]프탈라진-10-카복실산
Figure pct00153
2-브로모티아졸 및 에틸 4-(벤질옥시)-11-옥소-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]프탈라진-10-카복실레이트로부터 출발하여, 실시예 45의 합성 단계 8 내지 11을 참조하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 452.1[M+H]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 15.39 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.25 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.84 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.00 - 4.53 (m, 4H), 4.16 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.73 (q, J = 6.9 Hz, 3H), 0.84 (ddt, J = 10.1, 7.3, 4.6 Hz, 2H), 0.52 - 0.47 (m, 2H), 0.12 (q, J = 4.7 Hz, 2H).
실시예 48 : 4-(2-사이클로프로필에톡시)-7-이소부티릴-11-옥소-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]프탈라진-10-카복실산
Figure pct00154
먼저, 에틸 4-옥소-4H-피란-3-카복실레이트 및 이소부틸 하이드라자이드로부터 출발하여, 실시예 45의 합성 단계 1 내지 6을 참조하면, 에틸 4-(벤질옥시)-7-(이소부틸아실)-11-옥소-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]프탈라진-10-카복실레이트를 수득할 수 있다. 이어서, 에틸 4-(벤질옥시)-7-(이소부틸아실)-11-옥소-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]프탈라진-10-카복실레이트로부터 출발하여, 실시예 45의 합성 단계 9 내지 11을 참조하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 439.0[M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 16.12 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.45 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.47 (dd, J = 18.4, 9.3 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.80 (dd, J = 25.3, 10.2 Hz, 1H), 3.43 (s, 1H), 3.06 (s, 1H), 1.64 (dd, J = 13.2, 6.5 Hz, 2H), 1.22 (s, 3H), 0.81 (s, 4H), 0.43 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 0.13 (d, J = 3.9 Hz, 2H).
실시예 49 : 7-사이클로펜틸-4-(2-사이클로프로필에톡시)-11-옥소-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실산
Figure pct00155
먼저, 7-(벤질옥시)-5-브로모-2,3-다이하이드로벤조퓨란 및 1-사이클로펜틸에탄온으로부터 출발하여, 실시예 2의 합성 단계 5 내지 11을 참조하여, 에틸 7-사이클로펜틸-4-하이드록실-11-옥소-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실레이트를 수득할 수 있다. 이어서, 에틸 7-사이클로펜틸-4-하이드록실-11-옥소-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실레이트 및 (2-브로모에틸)프로판으로부터 출발하여, 실시예 2의 합성 단계 12 내지 13을 참조하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 436.25[M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 16.04 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.88 (td, J = 10.1, 4.1 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 19.5, 9.4 Hz, 1H), 4.26 - 4.12 (m, 2H), 4.03 (dd, J = 10.2, 4.0 Hz, 1H), 3.69 (dt, J = 15.4, 10.5 Hz, 1H), 3.46- 3.32 (m, 2H), 2.98 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 2.03 - 1.86 (m, 1H), 1.85- 1.60 (m, 6H), 1.51 - 1.40 (m, 2H), 1.39- 1.20 (m, 2H), 0.96 - 0.78 (m, 1H), 0.56 - 0.49 (m, 2H), 0.17- 0.12 (m, 2H).
실시예 50 : 7-사이클로프로필-4-(2-사이클로프로필에톡시)-11-옥소-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실산
Figure pct00156
먼저, 7-(벤질옥시)-5-브로모-2,3-다이하이드로벤조퓨란 및 1-사이클로프로필에탄온으로부터 출발하여, 실시예 2의 합성 단계 5 내지 11을 참조하여, 에틸 7-사이클로프로필-4-하이드록실-11-옥소-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실레이트를 수득할 수 있다. 이어서, 에틸 7-사이클로프로필-4-하이드록실-11-옥소-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실레이트 및 (2-브로모에틸)프로판으로부터 출발하여, 실시예 2의 합성 단계 12 내지 13을 참조하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 408.2[M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 16.10 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.82 (td, J = 9.5, 5.4 Hz, 1H), 4.62 (q, J = 9.3 Hz, 1H), 4.26 - 4.13 (m, 2H), 3.75 - 3.55 (m, 1H), 3.50 - 3.30 (m, 3H), 3.07 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.85 - 1.70 (m, 2H), 1.15 - 1.03 (m, 1H), 0.94 - 0.80 (m, 1H), 0.78 - 0.65 (m, 2H), 0.64 - 0.56 (m, 1H), 0.55 - 0.49 (m, 2H), 0.48 - 0.40 (m, 1H), 0.15 (q, J = 4.8 Hz, 2H).
실시예 51 : 7-사이클로프로필-4-(1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-11-옥소-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실산
Figure pct00157
에틸 7-사이클로프로필-4-하이드록시-11-옥소-2,6,7,11-테트라하이드로-1H-퓨로[2,3-h]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-카복실레이트 및 1-(다이플루오로메틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로부터 출발하여, 실시예 10의 합성 방법을 참조하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 440.2[M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.91 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 81.8, 36.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.87 (td, J = 9.8, 4.7 Hz, 1H), 4.61 (q, J = 9.3 Hz, 1H), 4.08 - 3.96 (m, 1H), 3.83 (dt, J = 16.0, 10.0 Hz, 1H), 3.49 - 3.42 (m, 2H), 3.10 (dd, J = 15.6, 2.3 Hz, 1H), 0.97 - 0.85 (m, 1H), 0.66 (dd, J = 10.9, 5.8 Hz, 1H), 0.59 - 0.48 (m, 1H), 0.48 - 0.38 (m, 2H).
생물학적 활성 시험
HBV 세포주
HepG2.2.15 세포(SELLS, PNAS, 1987 및 SELLS, JV, 1988)의 염색체 통합은 완전한 HBV 게놈을 가지며, 바이러스 RNA 및 바이러스 단백질을 안정적으로 발현시킨다. HepG2.2.15 세포는 성숙한 B형 간염 바이러스 입자와 HBsAg를 배양 배지 내로 분비할 수 있다. HepG 2.2.15 세포에 의해 분비되는 바이러스 입자 DNA 및 HBsAg는 qPCR 및 ELISA로 정량화할 수 있으며, 바이러스 복제 및 HBsAg 분비에 대한 화합물의 효과를 검출할 수 있다.
시험 1 : HBV 바이러스 복제에 대한 본 발명의 화합물의 억제 실험
시험 방법
HepG 2.2.15 세포를 96-웰 세포 배양 플레이트에 세포 당 8,000개로 2회씩 접종하고, 세포가 완전히 자랄 때까지 3일 동안 배양하였다. 세포를 4배 연속 희석된 화합물로 10일 동안 처리하고, 격일로 1회 투여하였다. 모든 구멍 내 DMSO의 최종 농도는 0.5%였고, DMSO를 무-약물 대조군으로서 사용하였다. 11일째에, HBV DNA의 정량적 검출을 위해 상청액을 수집하였다.
바이러스 게놈 DNA는 qPCR 방법으로 검출하였으며, HBV 프라이머는 다음과 같다:
HBV-For-202, CAGGCGGGGTTTTTCTTGTTGA(서열 번호 1);
HBV-Rev-315, GTGATTGGAGGTTGGGGACTGC(서열 번호 2).
SYBR 프리믹스 엑스 태크(Premix Ex Taq) II-타카라(Takara) DRR081S 키트를 사용하였으며, 1 μL의 세포 배양 상청액을 주형으로 사용하였다. HBV 게놈을 포함하는 플라스미드를 사용하여 표준 곡선을 만들고, 상기 표준 곡선을 사용하여 바이러스 카피 수를 계산하였다. 농도-바이러스 카피 수를 그래프패드 프리즘(Graphpad Prism) 5 소프트웨어를 사용하여 처리하고, 바이러스 복제를 억제하는 화합물의 IC50은 4-매개변수 비선형 회귀 모델로 계산하였다.
결론 : HBV 바이러스 복제에 대한 본 발명의 화합물의 억제 실험은, 본 발명의 화합물이 HBV DNA 복제에 대해 우수한 억제 활성을 가짐을 보여주며, 이때 본원에 제공된 화합물의 HBV DNA 복제에 대한 억제 활성의 IC50은 0.1 μM 미만이고, 대부분의 화합물의 경우, HBV DNA 복제에 대한 억제 활성의 IC50은 0.05 μM 미만이다.
HBV DNA 복제에 대한 본 발명의 몇몇 화합물의 억제 활성을 하기 표 2에 제공한다.
표 2 : HBV DNA 복제에 대한 본 발명의 몇몇 화합물의 억제 활성
Figure pct00158
시험 2 : HBsAg 분비에 대한 본 발명의 화합물의 억제 실험
시험 방법
HepG 2.2.15 세포를 96-웰 세포 배양 플레이트에 세포 당 8,000개로 2회씩 접종하고, 세포가 완전히 자랄 때까지 3일 동안 배양하였다. 세포를 4배 연속 희석된 화합물로 10일 동안 처리하고, 격일로 1회 투여하였다. 모든 구멍에서 DMSO의 최종 농도는 0.5%였고, DMSO는 무-약물 대조군으로서 사용하였다. 11일째에, HBsAg의 정량적 검출을 위해 상청액을 수집하였다.
화합물 처리 후, 세포에서 분비되는 HBsAg 수준을 ELISA 방법으로 검출하였으며, 상기 방법은 B형 간염 표면 항원 진단 키트(상하이 커후아 바이오테크 캄파니 리미티드(Shanghai Kehua Biotech Co., Ltd.) S10910113)를 사용하였다. 25 μL의 상청액(PBS를 75 μL까지 희석)을 ELISA 플레이트의 웰당 가하고, 키트 양성 대조군과 음성 대조군을 설정했다. ELISA 플레이트를 커버 페이퍼로 막고, 37℃에서 60분 동안 배양하였다. ELISA 플레이트를 꺼내어, 커버 페이퍼를 떼어 내고, 50 μL의 효소 접합체를 각각의 웰에 가했다. ELISA 플레이트를 진탕기에서 10초 동안 진동시키고, 커버 페이퍼로 막고, 37℃에서 30분 동안 배양하였다. ELISA 플레이트를 꺼내어, 커버 페이퍼를 떼어 내고, ELISA 플레이트를 5회 세척하였다. 매번, 구멍 내 액체를 버리고, 세척액을 구멍에 채우고, 60초 동안 방치하고, 건조시키고, 액체 잔사를 흡수성 종이에서 두드려 건조시켰다. 새로 준비된 현상액 A와 현상액 B의 혼합물을 세척 직후 모든 웰에 가했다: 웰당 100 μL. ELISA 플레이트를 진탕기에서 10초 동안 진동시키고, 커버 페이퍼로 막고, 37℃에서 30분 동안 배양하였다. 50 μL의 정지액을 모든 웰에 가했다. 엔비젼(Envision) 플레이트 판독기 상에서 450 nm의 파장에서 흡광도를 판독하였다. 농도-HBsAg OD450을 그래프패드 프리즘 5 소프트웨어를 사용하여 처리하였으며, HBsAg 분비를 억제하는 화합물의 IC50은 4-매개변수 비선형 회귀 모델로 계산하였다.
결론 : HBsAg 분비에 대한 본 발명의 화합물의 억제 실험은, 본 발명의 화합물이 HBsAg 분비에 대한 우수한 억제 활성을 가짐을 보여주며, 이때 본원에 제공된 화합물의 HBsAg 분비에 대한 억제 활성의 IC50은 0.1 μM 미만이고, 대부분의 화합물에서 HBsAg 분비에 대한 억제 활성의 IC50은 0.05μM 미만이다.
HBsAg 분비에 대한 본 발명의 몇몇 화합물의 억제 활성을 하기 표 3에 제공한다.
표 3 : HBsAg 분비에 대한 몇몇 화합물의 억제 활성
Figure pct00159
시험 3 : 비글 견, 마우스 및 래트에서의 본 발명의 화합물의 약동학적 실험
(1) 비글 견의 PK 시험 실험
본 발명의 화합물의 생체 내 PK 시험을 비글 견(10 내지 12 kg의 체중, 수컷, 10 내지 12월령, 경구 투여 그룹 당 3마리, 정맥 주사 그룹 당 3마리)에서 수행하였다.
시험 방법
비글 견에게, 2.5 mg/kg 또는 5 mg/kg의 시험 화합물을 경구 투여하거나 1 mg/kg 또는 2 mg/kg의 시험 화합물을 정맥내 주사하였다.
투여 후, 일정한 시점(0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 24시간)에 정맥혈을 수집하고, EDTA-K2가 첨가된 항-응고 튜브에 수집하였다. 혈장 샘플을 액-액 추출로 추출하고, 삼중 4극 직렬 질량 분광계 상의 다중 반응 이온 모니터링(MRM)으로 정량 분석하였다. 약동학적 매개 변수는 윈논린(WinNonLin) 6.3 소프트웨어에 의한 비-구획 방법을 사용하여 계산하였다.
비글 견에서, 본 발명의 몇몇 화합물의 약동학적 실험 결과를 하기 표 4에 제공한다.
표 4 : 비글 견에서의 본 발명의 몇몇 화합물의 약동학 실험 결과
Figure pct00160
결론 : 상기 약동학적 데이터는, 본 발명의 화합물이 정맥내 또는 경구 투여시 비글 견에서 우수한 흡수(AUC(0-t) 및 AUC(INF)) 및 우수한 경구 생체 이용률(F)을 비롯하여 우수한 약동학적 특성을 나타냄을 보여준다.
(2) ICR 마우스에서의 PK 시험 실험
본 발명의 화합물의 생체 내 PK 시험을 ICR 마우스(20 내지 25 g의 체중, 수컷, 45 내지 60일령, 경구 투여 그룹 당 3마리, 정맥 주사 그룹 당 3마리)에서 수행하였다.
시험 방법
ICR 마우스에, 시험 화합물 10 mg/kg을 경구 투여하거나 시험 화합물 2 mg/kg 또는 10 mg/kg을 정맥내 주사하였다. 투여 후, 눈꺼풀 정맥혈을 일정 시점(0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 및 24 시간)에 수집하여, EDTA-K2가 첨가된 항-응고 튜브에 수집하였다. 혈장 샘플을 액체-액체 추출로 추출하고, 삼중 4극 직렬 질량 분광계 상의 다중 반응 이온 모니터링(MRM)으로 정량 분석하였다. 약동학적 매개 변수는 윈논린 6.3 소프트웨어에 의한 비-구획 방법을 사용하여 계산하였다.
결론 : 상기 약동학적 데이터는, 본 발명의 화합물이 ICR 마우스에서 우수한 약동학적 특성을 가지며 항-HBV 바이러스에 대한 우수한 적용 전망을 가짐을 보여준다.
(3) SD 래트에서의 PK 시험 실험
본 발명의 화합물의 생체 내 PK 시험을 SD 래트(200 내지 250 g의 체중, 수컷, 2 내지 3월령, 경구 투여 그룹 당 3마리, 정맥 주사 그룹 당 3마리)에서 수행하였다.
시험 방법
SD 래트에 2.5 mg/kg 또는 5 mg/kg의 시험 화합물을 경구 투여하거나 0.5 mg/kg 또는 1 mg/kg의 시험 화합물을 정맥내 주사하였다. 투여 후 일정 시점(0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 5, 7, 24 시간)에 정맥혈을 수집하여, EDTA-K2가 첨가된 항-응고 튜브에 수집하였다. 혈장 샘플은 액-액 추출로 추출하고, 삼중 4극 직렬 질량 분광계 상의 다중 반응 이온 모니터링(MRM)으로 정량 분석하였다. 약동학적 매개 변수는 윈논린 6.3 소프트웨어에 의한 비-구획 방법을 사용하여 계산하였다.
SD 래트에서, 본 발명의 몇몇 화합물의 약동학 실험 결과를 하기 표 5에 제공한다.
표 5 : SD 래트에서의 본 발명의 몇몇 화합물의 약동학 실험 결과
Figure pct00161
결론 : 상기 약동학적 데이터는, 본 발명의 화합물이 우수한 흡수(AUC(0-t) and AUC(INF)) 및 우수한 경구 생체 이용률 (F)을 비롯하여 정맥내 또는 경구 투여시 SD 래트에서 우수한 약동학적 특성을 나타냄을 보여준다.
시험 4 : 상이한 종의 간 마이크로솜에서의 본 발명의 화합물의 안정성 시험
시험 방법
블랭크 용액과 간 마이크로솜의 혼합 용액 30 μL를 96-웰 플레이트에 가하고, 시험 화합물이 포함된 완충액 15 μL를 각각의 웰에 가하여, 2개의 샘플을 병렬로 만들었다. 이를 37℃에서 10분 동안 사전 배양한 후, 15 μL의 NADPH 용액(8 mM)을 0분, 15분, 20분 및 60분 시점에 가했으며, 시험 화합물의 최종 농도는 1 μM였고, 간 마이크로솜의 농도는 0.1 mg/mL였고, NADPH의 최종 농도는 2 mM이었다. 이를 0분, 15분, 30분 및 60분 동안 배양한 후, 150 L의 아세토나이트릴(내부 표준물 포함)을 이 혼합 시스템에 가했다. 아세토나이트릴로 희석된 샘플을 4000 rpm에서 5분 동안 원심 분리하였다. 분석을 위해, 150 μL의 상청액을 LC-MS/MS에 보냈다.
결론 : 간 마이크로솜 안정성의 실험 데이터는, 본 발명의 화합물이 상이한 종의 간 마이크로솜에서 우수한 안정성을 가짐을 보여준다.

Claims (27)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, N-옥사이드, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure pct00162

    상기 식에서,
    R1은 R1aO- 또는 RaRbN-이고;
    X는 CR7 또는 N이고;
    고리 A는 5개의 고리 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로사이클릴 또는 5 내지 6개의 탄소 원자로 이루어진 카보사이클릴이고;
    R3은 수소, 중수소, F, Cl, Br, 하이드록시, 시아노, C1-6 알킬, C2-6 알킨일, C3-7 사이클로알킬, 3 내지 10개의 고리 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5 내지 10개의 고리 원자의 헤테로아릴 또는 R10-C0-4 알킬렌-O-이고, 이때 C1-6 알킬, C2-6 알킨일, C3-7 사이클로알킬, 3 내지 10개의 고리 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5 내지 10개의 고리 원자의 헤테로아릴 및 R10-C0-4 알킬렌-O-의 -C0-4 알킬렌-은 각각 독립적으로 비치환되거나 1, 2, 3 또는 4개의 Rg로 치환되고;
    R10은 중수소, R11O-, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 3 내지 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 또는 5 내지 10개의 고리 원자로 이루어진 헤테로아릴이며, 이때 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 3 내지 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 및 5 내지 10개의 고리 원자로 이루어진 헤테로아릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 1, 2, 3 또는 4개의 Rj로 치환되고;
    Rj 및 Rg는 각각 독립적으로 중수소, F, Cl, Br, CN, =O, HO-, HOOC-, R11O-, R12-S(=O)2-, R13-(C=O)-, R14-S(=O)2-O-, R15-S(=O)2-N(Rc)-, R16-N(Rc)-S(=O)2-, R17-(C=O)-N(Rc)-S(=O)2-, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬아미노, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-7 사이클로알킬, 3 내지 10개의 고리 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 또는 5 내지 10개의 고리 원자로 이루어진 헤테로아릴이고, 이때 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬아미노, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-7 사이클로알킬, 3 내지 10개의 고리 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 및 5 내지 10개의 고리 원자로 이루어진 헤테로아릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 1, 2, 3 또는 4개의 Rw로 치환되고;
    R11, R12, R12a, R13, R13a, R14, R15, R16 및 R17은 각각 독립적으로 수소, 중수소, RaRbN-, C1-6 알킬, C2-6 알킨일, C3-6 사이클로알킬, 3 내지 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, C6-10 아릴 C1-3 알킬렌 또는 5 내지 10개의 고리 원자로 이루어진 헤테로아릴이고, 이때 C1-6 알킬, C2-6 알킨일, C3-6 사이클로알킬, 3 내지 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, C6-10 아릴 C1-3 알킬렌 및 5 내지 10개의 고리 원자로 이루어진 헤테로아릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 F, Cl, Br, CN, HO-, =O, HOOC-, RaRbN-S(=O)2-, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 할로알콕시, C1-6 알킬아미노, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5 내지 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로아릴, 3 내지 6개의 고리 원자의 헤테로사이클릴, C1-6 알콕시 C1-4 알킬렌 및 C1-4 알킬아미노 C1-4 알킬렌으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
    각각의 Rw는 독립적으로 중수소, F, Cl, Br, HO-, HOOC-, =O, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬아미노, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, 3급-부톡시카보닐, C1-6 알킬-S(=O)2-, C3-6 사이클로알킬-S(=O)2- 또는 C3-7 사이클로알킬이고, 이때 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬아미노, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, 3급-부톡시카보닐, C1-6 알킬-S(=O)2-, C3-6 사이클로알킬-S(=O)2- 및 C3-7 사이클로알킬은 각각 독립적으로 비치환되거나 F, Cl, Br, CN, OH, =O, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 할로알콕시 및 C1-6 알킬아미노로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
    R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 중수소, F, Cl, Br, R12a-S(=O)2-, R13a-(C=O)-, C1-6 알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 알콕시, C2-6 알킨일, C2-6 알켄일, C3-7 사이클로알킬, 페닐, 5 내지 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로아릴 또는 3 내지 10개의 고리 원자로 이루어진 헤테로사이클릴이고, 이때 C1-6 알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 알콕시, C2-6 알킨일, C2-6 알켄일, C3-7 사이클로알킬, 페닐, 5 내지 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로아릴 및 3 내지 10개의 고리 원자로 이루어진 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 1, 2, 3 또는 4개의 Rw로 치환되거나; 또는
    R6 및 R4는, 이들이 부착된 원자와 함께, 5 내지 6개의 고리 원자로 이루어진 카보사이클릴 또는 5 내지 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로사이클릴을 형성하고, 이때 5 내지 6개의 고리 원자로 이루어진 카보사이클릴 및 5 내지 6개의 고리 원자의 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 1, 2, 3 또는 4개의 Rw로 치환되고;
    각각의 R2는 독립적으로 수소, 중수소, F, Cl, Br, =O, C1-6 알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 알콕시, C2-6 알킨일, C2-6 알켄일, C3-7 사이클로알킬, 페닐 또는 3 내지 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로사이클릴이고, 이때 C1-6 알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 알콕시, C2-6 알킨일, C2-6 알켄일, C3-7 사이클로알킬, 페닐 및 3 내지 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 1, 2, 3 또는 4개의 Rw로 치환되거나; 또는
    동일한 탄소 원자에 연결된 2개의 R2는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, C3-6 사이클로알킬 또는 -(C=O)-를 형성하고, 이때 C3-6 사이클로알킬은 비치환되거나 1, 2, 3, 또는 4개의 Rw로 치환되고;
    R1a, Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 3 내지 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로사이클릴 또는 5 내지 10개의 고리 원자로 이루어진 헤테로아릴이고, 이때 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 3 내지 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로사이클릴 및 5 내지 10개의 고리 원자로 이루어진 헤테로아릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 F, Cl, Br, CN, HO-, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 및 C1-6 알킬아미노로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
    n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 II의 화합물:
    Figure pct00163

    상기 식에서, X1은 -O-, -NH-, -S-, -CH2-O-, -O-CH2-, -CH2- 또는 -CH2-CH2-이다.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R3이 수소, 중수소, F, Cl, Br, 하이드록시, 시아노, C1-4 알킬, C2-4 알킨일, C3-6 사이클로알킬, 3 내지 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, 페닐, 5개의 고리 원자로 이루어진 헤테로아릴, 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로아릴 또는 R10-C0-3 알킬렌-O-이고, 이때 C1-4 알킬, C2-4 알킨일, C3-6 사이클로알킬, 3 내지 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, 페닐, 5개의 고리 원자로 이루어진 헤테로아릴, 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로아릴 및 R10-C0-3 알킬렌-O-의 -C0-3 알킬렌-은 각각 독립적으로 비치환되거나 1, 2, 3 또는 4개의 Rg로 치환되고;
    R10이 중수소, R11O-, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, 3 내지 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, 페닐, 5개의 고리 원자로 이루어진 헤테로아릴 또는 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로아릴이며, 이때 C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, 3 내지 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, 페닐, 5개의 고리 원자로 이루어진 헤테로아릴 및 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로아릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 1, 2, 3 또는 4개의 Rj로 치환되는, 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 수소, 중수소, F, Cl, Br, 하이드록시, 시아노, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 에틴일, 프로파길, 프로핀일, 부트-1-인-4-일, 부트-2-인-1-일, 부트-1-인-1-일, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 아제티딘일, 옥세탄일, 티에탄일, 옥시란일, 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티오펜일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 피페리딘일, 모폴린일, 티오모폴린일, 피페라진일, 퓨릴, 피롤릴, 피리딜, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 1,3,5-트라이아진일, 티아졸릴, 티엔일, 피라진일, 피리다진일, 피리미딘일, R10-O-, R10-CH2-O-, R10-(CH2)2-O- 또는 R10-(CH2)3-O-이고, 이때 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 에틴일, 프로파길, 프로핀일, 부트-1-인-4-일, 부트-2-인-1-일, 부트-1-인-1-일, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 아제티딘일, 옥세탄일, 티에탄일, 옥시란일, 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티오펜일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 피페리딘일, 모폴린일, 티오모폴린일, 피페라진일, 퓨릴, 피롤릴, 피리딜, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 1,3,5-트라이아진일, 티아졸릴, 티엔일, 피라진일, 피리다진일, 피리미딘일, R10-CH2-O-의 -CH2-, R10-(CH2)2-O-의 -(CH2)2- 및 R10-(CH2)3-O-의 -(CH2)3-는 각각 독립적으로 비치환되거나 1, 2, 3 또는 4개의 Rg로 치환되고;
    R10이 중수소, R11O-, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 아제티딘일, 옥세탄일, 티에탄일, 옥시란일, 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티오펜일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 피페리딘일, 모폴린일, 티오모폴린일, 피페라진일, 퓨릴, 피롤릴, 피리딜, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 1,3,5-트라이아진일, 티아졸릴, 티엔일, 피라진일, 피리다진일 또는 피리미딘일이고, 이때 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 아제티딘일, 옥세탄일, 티에탄일, 옥시란일, 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티오펜일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 피페리딘일, 모폴린일, 티오모폴린일, 피페라진일, 퓨릴, 피롤릴, 피리딜, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 1,3,5-트라이아진일, 티아졸릴, 티엔일, 피라진일, 피리다진일 및 피리미딘일은 각각 독립적으로 비치환되거나 1, 2, 3 또는 4개의 Rj로 치환되는, 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Rj 및 Rg가 각각 독립적으로 중수소, F, Cl, Br, CN, =O, HO-, HOOC-, R11O-, R12-S(=O)2-, R13-(C=O)-, R14-S(=O)2-O-, R15-S(=O)2-N(Rc)-, R16-N(Rc)-S(=O)2-, R17-(C=O)-N(Rc)-S(=O)2-, 아미노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬아미노, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, C3-6 사이클로알킬, 3 내지 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, 페닐, 5개의 고리 원자로 이루어진 헤테로아릴 또는 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로아릴이고, 이때 아미노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬아미노, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, C3-6 사이클로알킬, 3 내지 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, 페닐, 5개의 고리 원자로 이루어진 헤테로아릴 및 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로아릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 1, 2, 3 또는 4개의 Rw로 치환되고;
    R11, R12, R12a, R13, R13a, R14, R15, R16 및 R17은 각각 독립적으로 수소, 중수소, RaRbN-, C1-4 알킬, C2-4 알킨일, C3-6 사이클로알킬, 3 내지 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, 페닐, 페닐 C1-2 알킬렌, 5개의 고리 원자로 이루어진 헤테로아릴 또는 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로아릴이고, 이때 C1-4 알킬, C2-4 알킨일, C3-6 사이클로알킬, 3 내지 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, 페닐, 페닐 C1-2 알킬렌, 5개의 고리 원자로 이루어진 헤테로아릴 및 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로아릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 F, Cl, Br, CN, HO-, =O, HOOC-, RaRbN-S(=O)2-, 아미노, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 할로알콕시, C1-4 알킬아미노, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, 페닐, C3-6 사이클로알킬, 5개의 고리 원자로 이루어진 헤테로아릴, 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로아릴, 3 내지 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, C1-4 알콕시 C1-3 알킬렌 및 C1-4 알킬아미노 C1-3 알킬렌으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되는, 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Rj 및 Rg가 각각 독립적으로 중수소, F, Cl, Br, CN, =O, HO-, HOOC-, R11O-, R12-S(=O)2-, R13-(C=O)-, R14-S(=O)2-O-, R15-S(=O)2-N(Rc)-, R16-N(Rc)-S(=O)2-, R17-(C=O)-N(Rc)-S(=O)2-, 아미노, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 메톡시, 에톡시, 1-프로폭시, 2-프로폭시, 1-부톡시, 2-메틸-1-프로폭시, 2-부톡시, C1-3 알킬티오, C1-3 알킬아미노, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 아제티딘일, 옥세탄일, 티에탄일, 옥시란일, 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티오펜일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 피페리딘일, 모폴린일, 티오모폴린일, 피페라진일, 퓨릴, 피롤릴, 피리딜, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 1,3,5-트라이아진일, 티아졸릴, 티엔일, 피라진일, 피리다진일 또는 피리미딘일이고, 이때 아미노, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 메톡시, 에톡시, 1-프로폭시, 2-프로폭시, 1-부톡시, 2-메틸-1-프로폭시, 2-부톡시, C1-3 알킬티오, C1-3 알킬아미노, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 아제티딘일, 옥세탄일, 티에탄일, 옥시란일, 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티오펜일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 피페리딘, 모폴린일, 티오모폴린일, 피페라진일, 퓨릴, 피롤릴, 피리딜, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 1,3,5-트라이아진일, 티아졸릴, 티엔일, 피라진일, 피리다진일 및 피리미딘일은 각각 독립적으로 비치환되거나 1, 2, 3 또는 4개의 Rw로 치환되고;
    R11, R12, R12a, R13, R13a, R14, R15, R16 및 R17은 각각 독립적으로 수소, 중수소, RaRbN-, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, C2-4 알킨일, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 아제티딘일, 옥세탄일, 티에탄일, 옥시란일, 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티오펜일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 피페리딘일, 모폴린일, 티오모폴린일, 피페라진일, 페닐, 페닐 C1-2 알킬렌, 퓨릴, 피롤릴, 피리딜, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 1,3,5-트라이아진일, 티아졸릴, 티엔일, 피라진일, 피리다진일 또는 피리미딘일이고, 이때 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, C2-4 알킨일, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 아제티딘일, 옥세탄일, 티에탄일, 옥시란일, 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티오펜일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 피페리딘일, 모폴린일, 티오모폴린일, 피페라진일, 페닐, 페닐 C1-2 알킬렌, 퓨릴, 피롤릴, 피리딜, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 1,3,5-트라이아진일, 티아졸릴, 티엔일, 피라진일, 피리다진일 및 피리미딘일은 각각 독립적으로 비치환되거나 F, Cl, Br, CN, HO-, =O, HOOC-, RaRbN-S(=O)2-, 아미노, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 알킬티오, C1-3 할로알콕시, C1-3 알킬아미노, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, 페닐, C3-6 사이클로알킬, 5개의 고리 원자로 이루어진 헤테로아릴, 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로아릴, 3 내지 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, C1-3 알콕시 C1-2 알킬렌 및 C1-3 알킬아미노 C1-2 알킬렌으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되는, 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 Rw가 독립적으로 중수소, F, Cl, Br, HO-, HOOC-, =O, 아미노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬아미노, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, 3급-부톡시카보닐, C1-4 알킬-S(=O)2-, 사이클로프로필-S(=O)2-, 사이클로펜틸-S(=O)2-, 사이클로헥실-S(=O)2- 또는 C3-6 사이클로알킬이고, 이때 아미노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬아미노, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, 3급-부톡시카보닐, C1-4 알킬-S(=O)2-, 사이클로프로필-S(=O)2-, 사이클로펜틸-S(=O)2-, 사이클로헥실-S(=O)2- 및 C3-6 사이클로알킬은 각각 독립적으로 비치환되거나 F, Cl, Br, CN, OH, =O, 아미노, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 할로알콕시 및 C1-4 알킬아미노로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
    R4, R5, R6, R7, R8 및 R9가 각각 독립적으로 수소, 중수소, F, Cl, Br, R12a-S(=O)2-, R13a-(C=O)-, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, C1-4 알킬아미노, C1-4 알콕시, C2-4 알킨일, C2-4 알켄일, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 퓨릴, 피롤릴, 피리딜, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 1,3,5-트라이아진일, 티아졸릴, 티엔일, 피라진일, 피리다진일, 피리미딘일 또는 3 내지 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로사이클릴이고, 이때 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, C1-4 알킬아미노, C1-4 알콕시, C2-4 알킨일, C2-4 알켄일, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 퓨릴, 피롤릴, 피리딜, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 1,3,5-트라이아진일, 티아졸릴, 티엔일, 피라진일, 피리다진일, 피리미딘일 및 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 1, 2, 3 또는 4개의 Rw로 치환되거나; 또는
    R6 및 R4가, 이들이 부착된 원자와 함께, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 피페리딘일, 모폴린일, 티오모폴린일 또는 피페라진일을 형성하고, 이때 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 피페리딘일, 모폴린일, 티오모폴린일 및 피페라진일은 각각 독립적으로 비치환되거나 1, 2, 3 또는 4개의 Rw로 치환되는, 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    본원에 기술된 각각의 Rw가 독립적으로 중수소, F, Cl, Br, HO-, HOOC-, =O, 아미노, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬아미노, C2-4 알켄일, 에틴일, 프로파길, 프로핀일, 부트-1-인-4-일, 부트-2-인-1-일, 부트-1-인-1-일, 3급-부톡시카보닐, C1-4 알킬-S(=O)2-, 사이클로프로필-S(=O)2-, 사이클로펜틸-S(=O)2-, 사이클로헥실-S(=O)2-, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고, 이때 아미노, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬아미노, C2-4 알켄일, 에틴일, 프로파길, 프로핀일, 부트-1-인-4-일, 부트-2-인-1-일, 부트-1-인-1-일, 3급-부톡시카보닐, C1-4 알킬-S(=O)2-, 사이클로프로필-S(=O)2-, 사이클로펜틸-S(=O)2-, 사이클로헥실-S(=O)2-, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실은 각각 독립적으로 비치환되거나 F, Cl, Br, CN, OH, =O, 아미노, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 할로알콕시 및 C1-4 알킬아미노로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
    R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 중수소, F, Cl, Br, R12a-S(=O)2-, R13a-(C=O)-, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, C1-4 알킬아미노, C1-4 알콕시, 에틴일, 프로파길, 프로핀일, 부트-1-인-4-일, 부트-2-인-1-일, 부트-1-인-1-일, C2-4 알켄일, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 퓨릴, 피롤릴, 피리딜, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 1,3,5-트라이아진일, 티아졸릴, 티엔일, 피라진일, 피리다진일, 피리미딘일, 아제티딘일, 옥세탄일, 티에탄일, 옥시란일, 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티오펜일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 피페리딘일, 모폴린일, 티오모폴린일 또는 피페라진일이고, 이때 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, C1-4 알킬아미노, C1-4 알콕시, 에틴일, 프로파길, 프로핀일, 부트-1-인-4-일, 부트-2-인-1-일, 부트-1-인-1-일, C2-4 알켄일, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 퓨릴, 피롤릴, 피리딜, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 1,3,5-트라이아진일, 티아졸릴, 티엔일, 피라진일, 피리다진일, 피리미딘일, 아제티딘일, 옥세탄일, 티에탄일, 옥시란일, 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티오펜일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 피페리딘일, 모폴린일, 티오모폴린일 및 피페라진일은 각각 독립적으로 비치환되거나 1, 2, 3 또는 4개의 Rw로 치환되거나; 또는
    R6 및 R4가, 이들이 부착된 원자와 함께, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 피페리딘일, 모폴린일, 티오모폴린일 또는 피페라진일을 형성하고, 이때 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 피페리딘일, 모폴린일, 티오모폴린일 및 피페라진일은 각각 독립적으로 비치환되거나 1, 2, 3 또는 4개의 Rw로 치환되는, 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R2가 독립적으로 수소, 중수소, F, Cl, Br, =O, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, C1-4 알킬아미노, C1-4 알콕시, C2-4 알킨일, C2-4 알켄일, C3-6 사이클로알킬, 페닐 또는 3 내지 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로사이클릴이며, 이때 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, C1-4 알킬아미노, C1-4 알콕시, C2-4 알킨일, C2-4 알켄일, C3-6 사이클로알킬, 페닐 및 3 내지 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 1, 2, 3 또는 4개의 Rw로 치환되거나; 또는
    동일한 탄소 원자에 연결된 2개의 R2가, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 -C(=O)-를 형성하고, 이때 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실은 각각 독립적으로 비치환되거나 1, 2, 3 또는 4개의 Rw로 치환되고;
    R1a, Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, C1-4 알콕시, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 3 내지 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, 5개의 고리 원자로 이루어진 헤테로아릴 또는 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로아릴이고, 이때 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, C1-4 알콕시, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 3 내지 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, 5개의 고리 원자로 이루어진 헤테로아릴 및 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로아릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 F, Cl, Br, CN, HO-, 아미노, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시 및 C1-4 알킬아미노로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되는, 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화학식 III의 화합물:
    Figure pct00164

    상기 식에서,
    X1은 -O-, -NH-, -S-, -CH2-O-, -O-CH2-, -CH2- 또는 -CH2-CH2-이고;
    R2a, R2b, R2c 및 R2d는 각각 독립적으로 수소, 중수소, F, Cl, Br, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, C1-4 알킬아미노, C1-4 알콕시, C2-4 알킨일, C2-4 알켄일, C3-6 사이클로알킬, 페닐 또는 3 내지 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로사이클릴이고, 이때 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, C1-4 알킬아미노, C1-4 알콕시, C2-4 알킨일, C2-4 알켄일, C3-6 사이클로알킬, 페닐 및 3 내지 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 1, 2, 3 또는 4개의 Rw로 치환되거나; 또는
    R2a 및 R2b는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 -C(=O)-를 형성하고, 이때 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실은 각각 독립적으로 비치환되거나 1, 2, 3 또는 4개의 Rw로 치환되거나; 또는
    R2c 및 R2d는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 -C(=O)-를 형성하고, 이때 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실은 각각 독립적으로 비치환되거나 1, 2, 3 또는 4개의 Rw로 치환된다.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 중 하나의 화합물을 포함하는 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, N-옥사이드, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure pct00165

    Figure pct00166

    Figure pct00167

    Figure pct00168

    Figure pct00169

    Figure pct00170

    Figure pct00171

    Figure pct00172
    .
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하고, 임의적으로, 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 이의 조합물을 추가로 포함하는 약학 조성물.
  13. 제 12 항에 있어서,
    다른 항-HBV 약물을 추가로 포함하는 약학 조성물.
  14. 제 13 항에 있어서,
    상기 다른 항-HBV 약물이 HBV 중합효소 억제제, 면역 조절제 또는 인터페론 인, 약학 조성물.
  15. 제 14 항에 있어서,
    상기 다른 항-HBV 약물이 라미부딘, 텔비부딘, 테노포비어, 엔테카비어, 아데포비어 디피복실, 알파페론, 알로페론, 셀몰루킨, 클라피딘, 엠트리시타빈, 파시클로비어, 인터페론, 바오간링(Baoganling) CP, 인테프로펜, 인터페론 α-1b, 인터페론 α, 인터페론 α-2a, 인터페론 β-1a, 인터페론 α-2, 인터루킨-2, 미보테이트, 날로졸리딘, 페그인터페론 α-2a, 리바비린, 인터페론-A, 실로스타즈, 유포라박(Euforavac), 아플로리, 포스파지드(Phosphazid), 헤플리사브(Heplisav), 인터페론 α-2b, 레바미솔 또는 프로파펜인, 약학 조성물.
  16. 대상체에서 바이러스성 질환을 예방, 치료 또는 경감하기 위한 약제의 제조에 있어서의 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제 12 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항의 약학 조성물의 용도.
  17. 제 16 항에 있어서,
    상기 바이러스성 질환이 B형 간염 바이러스 감염 또는 B형 간염 바이러스 감염에 의해 야기되는 질환인, 용도.
  18. 제 17 항에 있어서,
    상기 B형 간염 바이러스 감염에 의해 야기되는 질환이 간경변 또는 간세포 암종인, 용도.
  19. HBsAg의 형성 또는 분비를 억제하고/하거나 HBV DNA의 형성을 억제하기 위한 약제의 제조에 있어서의 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제 12 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항의 약학 조성물의 용도.
  20. 대상체에서 바이러스성 질환을 예방, 치료 또는 경감하는 데 사용하기 위한 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제 12 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항의 약학 조성물.
  21. 제 20 항에 있어서,
    상기 바이러스성 질환이 B형 간염 바이러스 감염 또는 B형 간염 바이러스 감염에 의해 야기되는 질환인, 화합물 또는 약학 조성물.
  22. 제 21 항에 있어서,
    상기 B형 간염 바이러스 감염에 의해 야기되는 질환이 간경변 또는 간세포 암종인, 화합물 또는 약학 조성물.
  23. HBsAg의 형성 또는 분비를 억제하고/하거나 HBV DNA의 형성을 억제하는데 사용하기 위한 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제 11 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항의 약학 조성물.
  24. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제 12 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항의 약학 조성물의 치료 효과량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 바이러스성 질환을 예방, 치료 또는 경감하는 방법.
  25. 제 24 항에 있어서,
    상기 바이러스성 질환이 B형 간염 바이러스 감염 또는 B형 간염 바이러스 감염에 의해 야기되는 질환인, 방법.
  26. 제 25 항에 있어서,
    상기 B형 간염 바이러스 감염에 의해 야기되는 질환이 간경변 또는 간세포 암종인, 방법.
  27. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제 12 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항의 약학 조성물의 치료 효과량을 투여하는 것을 포함하는, HBsAg의 형성 또는 분비를 억제하고/하거나 HBV DNA의 형성을 억제하는 방법.
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