CN103626752A - 二氢嘧啶类化合物及其在药物中的应用 - Google Patents

二氢嘧啶类化合物及其在药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种二氢嘧啶类化合物及其作为药物的用途，尤其是作为用于治疗和预防乙型肝炎的药物的应用。具体地说，本发明涉及通式(I)或(Ia)所示的化合物或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐，其中各变量如说明书所定义。本发明还涉及通式(I)或(Ia)所示的化合物或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐作为药物的用途，尤其是作为用于治疗和预防乙型肝炎的药物的用途。

Description

二氢嘧啶类化合物及其在药物中的应用
技术领域
本发明涉及一种二氢嘧啶类化合物及其作为药物的用途，尤其是作为用于治疗和预防乙型肝炎的药物的应用。本发明还涉及这些二氢嘧啶类化合物同其他抗病毒剂组成的组合物，和含有这些组合物的药物，及其用于治疗和预防乙型肝炎(HBV)感染的应用。
背景技术
乙型肝炎病毒属于肝病毒科。它可引起急性的和或持续/渐进的慢性病。乙型肝炎病毒还引起病理形态中的许多其他的临床表征—尤其是肝脏的慢性炎症、肝硬化和肝细胞的癌变。另外，与丁型肝炎的共同感染在疾病的发展过程中会产生不利影响。
被许可用于治疗慢性肝炎治疗的常规药剂是干扰素和拉米夫定(lamivudine)。然而，干扰素只具有中等的活性，并具有较高的毒副反应；虽然拉米夫定(lamivudine)具有良好的活性，但其耐药性在治疗过程中增幅迅速，并在停止治疗之后常常出现反弹效应，拉米夫定(3-TC)＞的IC50值为300nM(Science，299(2003)，893-896)。
Deres等报道了以Bay41-4109、Bay39-5493为代表的杂芳环取代的二氢嘧啶类(HAP)化合物，该类化合物能够通过阻止正常核衣壳的形成起到抑制HBV复制的作用。Bay41-4109在临床研究中表现了较好的药物代谢参数(Science，299(2003)，893-896)。对其作用机制的研究发现，杂芳环取代的二氢嘧啶类化合物通过与核心蛋白的113-143氨基酸残基作用，改变了形成核衣壳的二聚体之间的夹角，导致形成不稳定的膨胀核衣壳，加速核心蛋白的降解(Biochem.Pharmacol.66(2003)，2273-2279)。
目前仍然需要有新的能够有效地用作抗病毒药物的化合物，尤其是用作治疗和/或预防乙型肝炎的药物。
发明摘要
本发明涉及到新型氮唑类化合物和治疗与预防HBV感染的方法。
特别地，本发明所涉及的化合物，及其药学上可接受的组合物，都可以有效抑制HBV感染。
一方面，本发明涉及一种如式(I)或(Ia)所示的化合物，
Figure BDA0000371396160000011
或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐，其中：
A为一个键、-O-、-S-或-NR5-；
R为-X-A；
所述X为-(CR7R7a)m-或-C(=O)-；
所述Z为式(II)或式(IIa)所示的子结构式：
Figure BDA0000371396160000021
其中，各B独立地为一个键、-(CR7R7a)m-或-C(=O)-；
各W独立地为CR7、或N；
各Y独立地为-(CR7R7a)m-、-O-、-S-、-S(=O)q-或-NR6-；
所述R1为芳基或杂芳基；
所述R2为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基或烷氧羰基；
所述R3为芳基或杂芳基；
所述R4为氢或者C1-C4烷基；
所述R5为氢、烷基、-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8、烯基或炔基；
所述各R6独立地为烷基、-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8、烯基或炔基；
各R7a和R7独立地为氢、F、C1、Br、烷基、卤代烷基、-(CH2)m-OH或-(CH2)m-C(=O)O-R8；
各R8和R8a独立地为氢、烷基、卤代烷基、氨基烷基、Boc-NH-烷基、烷氧基、-(CH2)m-OH、-(CH2)m-C(=O)O-(CH2)m-H或-(CH2)m-OC(=O)-(CH2)m-H；
各R9独立地为-(CR7R7a)t-OH、-(CR7R7a)m-S(=O)q-R8、-(CR7R7a)m-OS(=O)q-R8、-(CR7R7a)m-S(=O)qO-R8、-(CR7R7a)m-C(=O)-R8、-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8、-(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)O-R8、-(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)-R8、-(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8、-(CR7R7a)t-OC(=O)-R8、三唑基、四唑基或-(CR7R7a)m-C(=O)N(R8)2；且当R9为-(CR7R7a)t-OH时，R3为芳基、呋喃基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、吡咯基、嘧啶基、哒嗪基、噻唑基、二唑基、三唑基、四唑基、噻吩基、吡唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡嗪基、吡喃基或三嗪基；
各n独立地为1、2或3；
各t独立地为1、2、3或4；
各m独立地为0、1、2、3或4；
各q独立地为0、1或2；和
其中，所述的芳基、杂芳基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、烷氧羰基、芳基烷基、杂芳基烷基、氨基烷基、烷氧基、呋喃基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、吡咯基、嘧啶基、哒嗪基、噻唑基、二唑基、三唑基、四唑基、噻吩基、吡唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡嗪基、吡喃基、三嗪基、杂环基和杂环基烷基可以任选地被氢、氟、氯、溴、碘、烷基、烷氧基、氰基、羟基、硝基、烷氨基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8a、卤代烷基取代的芳基、卤素取代的芳基、-(CR7R7a)m-C(=O)N(R8a)2或三氟甲磺酰基单取代或相同或不同的多取代。
在其中一些实施方案：Z为如式(III)或式(IIIa)所示的子结构式：
Figure BDA0000371396160000022
其中，各B独立地为一个键或-(CR7R7a)m-；
所述各Y独立地为-(CR7R7a)m-、-O-、-S-、-S(=O)q-或-NR6-；
所述各R6独立地为C1-C4烷基、-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8、C2-C4烯基或C2-C4炔基；
所述各R7a和R7虫立地为氢、F、C1、Br、C1-C4烷基、-(CH2)m-OH、C1-C4卤代烷基或-(CH2)m-C(=O)O-R8；
所述各R8独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、氨基C1-C4烷基、Boc-NH-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-(CH2)m-OH、-(CH2)m-C(=O)O-(CH2)m-H或-(CH2)m-OC(=O)-(CH2)m-H；
所述各R9独立地为-(CR7R7a)t-OH、-(CR7R7a)m-C(=O)-R8、-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8、-(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)O-R8、-(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)-R8、-(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8、-(CR7R7a)t-OC(=O)-R8、三唑基、四唑基或-(CR7R7a)m-C(=O)N(R8)2；且当R9为-(CR7R7a)t-OH时，R3为C6-C10芳基、呋喃基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、吡咯基、嘧啶基、哒嗪基、噻唑基、二唑基、三唑基、四唑基、噻吩基、吡唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡嗪基、吡喃基或三嗪基；
各n独立地为1或2；
各t独立地为1、2、3或4；
各m独立地为0、1、2、3或4。
在另一些实施方案，其中：Z为如下所示的子结构式：
Figure BDA0000371396160000031
各R6独立地为甲基、乙基或丙基；
各R7和R7a独立地为氢、甲基、乙基、-(CH2)m-OH、-(CH2)m-C(=O)O-R8或丙基；
各R8独立地为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、氨基甲基、1-氨基-2-甲基丙基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、1-氨基丁基、1-氨基丙基、2-氨基丙基、Boc-NH-甲基、1-Boc-NH-2-甲基丙基、1-Boc-NH-乙基、2-Boc-NH-乙基、1-Boc-NH-丁基、1-Boc-NH-丙基、2-Boc-NH-丙基、甲氧基、乙氧基、-(CH2)m-OH、-(CH2)m-C(=O)O-(CH2)m-H、-(CH2)m-OC(=O)-(CH2)m-H或叔丁基；
各R9独立地为三唑基、四唑基、-(CR7R7a)t-OH、-(CR7R7a)m-C(=O)-R8、-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8、-(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)O-R8、-(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)-R8、-(CR7R7a)t-OC(=O)-R8或-(CR7R7a)m-C(=O)N(R8)2；且当R9为-(CR7R7a)t-OH时，R3为苯基、呋喃基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、吡咯基、嘧啶基、哒嗪基、噻唑基、二唑基、三唑基、四唑基、噻吩基、吡唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡嗪基、吡喃基或三嗪基。
在一些实施方案，R3为C6-C10芳基或者5-6元的杂芳基，所述杂芳基和芳基可以被一个或者多个选自氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、氰基、羟基、硝基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8a、-(CR7R7a)m-C(=O)N(R8a)2或三氟甲磺酰基的取代基单取代或相同或不同的多取代。
各R7a和R7独立地为氢、F、C1、Br、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-(CH2)m-OH或-(CH2)m-C(=O)O-R8；
各R8和R8a独立地为氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、氨基C1-C4烷基、Boc-NH-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-(CH2)m-OH、-(CH2)m-C(=O)O-(CH2)m-H或-(CH2)m-OC(=O)-(CH2)m-H；
在另外一些实施方案，R3为以下的子结构式：
Figure BDA0000371396160000041
其中各X1独立地为O、S、NR11或CR12R12a；
X2，X3，X4，X5，X6可以相同或者不同，各X2，X3，X4，X5，X6独立地为N或CR12；其中，X2，X3，X4，X5和X6至多同时四个为N；
各R10独立地为氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、氰基、羟基、硝基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8a、-(CR7R7a)m-C(=O)N(R8a)2或三氟甲磺酰基；
各R11独立地为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、三氟甲基、-(CR7R7a)m-C(=O)N(R8a)2或-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8a；
各R12和R12a独立地为氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、氰基、羟基、硝基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8a、-(CR7R7a)m-C(=O)N(R8a)2或三氟甲磺酰基；
各R7a和R7独立地为氢、F、C1、Br、C1-C4烷基、-(CH2)m-OH、C1-C4卤代烷基或-(CH2)m-C(=O)O-R8；
各R8和R8a独立地为氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、氨基C1-C4烷基、Boc-NH-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-(CH2)m-OH、-(CH2)m-C(=O)O-(CH2)m-H或-(CH2)m-OC(=O)-(CH2)m-H；
各m独立地为0、1、2、3或4；
各p独立地为0、1、2或3。
在另一些实施方案，R3为以下的子结构式：
Figure BDA0000371396160000042
各R10独立地为氢、氟、氯、甲基、乙基、氰基、羟基、硝基、氨基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8a、-(CR7R7a)m-C(=O)N(R8a)2或三氟甲磺酰基；
各R11独立地为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、三氟甲基或-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8a；
各R7a和R7独立地为氢、甲基、乙基、-(CH2)m-OH、-(CH2)m-C(=O)O-R8或丙基；
各R8和R8a独立地为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、氨基甲基、1-氨基-2-甲基丙基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、1-氨基丁基、1-氨基丙基、2-氨基丙基、Boc-NH-甲基、1-Boc-NH-2-甲基丙基、1-Boc-NH-乙基、2-Boc-NH-乙基、1-Boc-NH-丁基、1-Boc-NH-丙基、2-Boc-NH-丙基、甲氧基、乙氧基、-(CH2)m-OH、-(CH2)m-C(=O)O-(CH2)m-H、-(CH2)m-OC(=O)-(CH2)m-H或者叔丁基；
各p独立地为0、1、2或3。
在一些实施方案，R1为C6-C10芳基，其中所述芳基可被氢、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、硝基、4-三氟甲基苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基或三氟甲基单取代或相同或不同的多取代；
R2为氢或C1-C4烷基；
R5为氢或C1-C4烷基。
在另外一些实施方案，R1为苯基，其中所述苯基可被氢、氟、氯、溴、硝基、4-三氟甲基苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基或三氟甲基单取代或相同或不同的多取代。
在一些实施方案，本发明具有如通式(Ⅳ)或(Ⅳa)所示的化合物，
Figure BDA0000371396160000051
或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐，其中：
Z为式(II)或式(IIa)所示的子结构式：
其中，各B独立地为一个键或-(CR7R7a)m-；
各W独立地为CR7或N；
各Y独立地为-(CR7R7a)m-、-O-、-S-、-S(=O)q-或-NR6-；
R2为氢或C1-C4烷基；
R3为C6-C10芳基或5-6元杂芳基；其中所述杂芳基、芳基可被氢、氟、氯、甲基、乙基、丙基、氰基、三氟甲基、甲氧基、-(CR7R7a)m-C(=O)N(R8a)2或-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8a单取代或相同或不同的多取代；
各R6独立地为C1-C4烷基；
各R7a和R7虫立地为氢、-(CH2)m-OH、-(CH2)m-C(=O)O-R8或C1-C4烷基；
各R8和R8a独立地为氢、氨基C1-C4烷基、Boc-NH-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-(CH2)m-OH、-(CH2)m-C(=O)O-(CH2)m-H、-(CH2)m-OC(=O)-(CH2)m-H或C1-C6烷基；
各R9独立地为三唑基、四唑基、-(CR7R7a)t-OH、-(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)O-R8、-(CR7R7a)m-C(=O)-R8、-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8、-(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)-R8、-(CR7R7a)t-OC(=O)-R8或-(CR7R7a)m-C(=O)N(R8)2；且当R9为-(CR7R7a)t-OH时，R3为C6-C10芳基、呋喃基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、吡咯基、嘧啶基、哒嗪基、噻唑基、二唑基、三唑基、四唑基、噻吩基、吡唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡嗪基、吡喃基或三嗪基；
各R13独立地为氢、氟、氯、溴、氰基、硝基、4-三氟甲基苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基或三氟甲基；
各n独立地为1或2；
各t独立地为1、2、3或4；
各m独立地为0、1、2、3或4；
各q独立地为0、1或2。
在其中一些实施方案中，Z为式(II)或式(IIa)所示的子结构式：
其中，各B独立地为一个键或-(CR7R7a)m-；
各W独立地为CR7或N；
各Y独立地为-(CR7R7a)m-、-O-、-S-、-S(=O)q-或-NR6-；
各R6独立地为甲基、乙基或者丙基；
各R7a和R7独立地为氢、甲基、-(CH2)m-OH、-(CH2)m-C(=O)O-R8、乙基或丙基；
各R8独立地为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、氨基甲基、1-氨基-2-甲基丙基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、1-氨基丁基、1-氨基丙基、2-氨基丙基、Boc-NH-甲基、1-Boc-NH-2-甲基丙基、1-Boc-NH-乙基、2-Boc-NH-乙基、1-Boc-NH-丁基、1-Boc-NH-丙基、2-Boc-NH-丙基、甲氧基、乙氧基、-(CH2)m-OH、-(CH2)m-C(=O)O-(CH2)m-H、-(CH2)m-OC(=O)-(CH2)m-H或叔丁基；
各R8a独立地为氢、甲基、乙基、异丙基或丙基；
各R9独立地为-(CR7R7a)t-OH、-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8、-(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)O-R8、-(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)-R8、-(CR7R7a)t-OC(=O)-R8、三唑基、四唑基或-(CR7R7a)m-C(=O)N(R8)2；且当R9为-(CR7R7a)t-OH时，R3为苯基、呋喃基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、吡咯基、嘧啶基、哒嗪基、噻唑基、二唑基、三唑基、四唑基、噻吩基、吡唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡嗪基、吡喃基或三嗪基；
各m独立地为0、1、2、3或4；
各t独立地为1、2、3或4；
在另一些实施方案，Z独立地选自以下的子结构式：
Figure BDA0000371396160000062
Figure BDA0000371396160000071
一些实施方案中，R3选自以下的子结构式：
Figure BDA0000371396160000082
Figure BDA0000371396160000091
一方面，本发明还提供了一种含本发明所述的化合物的药物组合物，该药物组合物含有本发明所述的化合物，及其在药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或它们的组合。
在一些实施例中，本发明所述的药物组合物，其进一步地包含抗HBV药物。
在一些实施例中，本发明所述的药物组合物，其中抗HBV药物为HBV聚合酶抑制剂、免疫调节剂或干扰素。
在一些实施例中，本发明所述的药物组合物，其中抗HBV药物有拉米夫定，替比夫定，替诺福韦酯，恩替卡韦，阿德福韦酯，Alfaferone，Alloferon，西莫白介素，克拉夫定，恩曲他滨，法普洛韦，干扰素，宝甘灵CP，因特芬，干扰素α-1b，干扰素α，干扰素α-2a，干扰素β-1a，干扰素α-2，白细胞介素-2，米伏替酯，硝唑尼特，聚乙二醇干扰素α-2a，病毒唑，罗扰素-A，西佐喃，Euforavac，安普利近，Phosphazid，Heplisav，干扰素α-2b，左旋咪唑或丙帕锗。
另一方面，本发明还提供了所述化合物或所述药物组合物在制备用于预防、处理、治疗或减轻患者病毒性疾病的药物中的用途。
在一些实施例中，本发明所述的用途，其中所述病毒性疾病是指乙型肝炎感染或乙型肝炎感染引起的疾病。
在另外一些实施例中，本发明所述的用途，其中所述乙型肝炎感染引起疾病是指肝硬化或肝细胞癌变。
另一方面，本发明涉及所述的化合物或药物组合物来制备用于预防、处理、治疗或减轻患者乙型肝炎疾病的药品的用途，包括给予患者如本发明所述的化合物或本发明所述的药物组合物的有效治疗剂量。
本发明另一方面涉及预防、处理、治疗或减轻患者HBV病症的方法，所述方法包含使用本发明的化合物药学上可接受的有效剂量对患者进行给药。
本发明另一方面涉及预防、处理、治疗或减轻患者HBV病症的方法，所述方法包含使用含有本发明的化合物的药物组合物的药学上可接受的有效剂量对患者进行给药。
本发明另一方面涉及使用一种本发明的化合物来生产用于预防、处理或治疗患者HBV病症，并减轻其严重程度的药品的用途。
本发明另一方面涉及使用一种包含本发明的化合物的药物组合物来生产用于预防、处理或治疗患者HBV病症，并减轻其严重程度的药品的用途。
其中一些实施例是，所述有机体是哺乳动物，另外一些实施例是，所述有机体是人类。另外一些实施例是，所述方法更进一步地包含激酶与HBV治疗剂的接触。
本发明另一方面涉及一种抑制HBV感染的方法，该方法包含细胞与本发明的化合物或组合物能有效抑制HBV的剂量接触。另外一些实施例是，所述方法更进一步地包含细胞与HBV剂的接触。
本发明另一方面涉及对患者HBV疾病的治疗，该方法包含患者需要有效治疗所需本发明的化合物或其组合物给药的剂量。另外一些实施例是，所述方法更进一步地包含HBV的给药。
本发明另一方面涉及一种抑制患者HBV感染的方法，该方法包含患者需要有效治疗所需本发明的化合物或其组合物给药的剂量。另外一些实施例是，所述方法更进一步地包含HBV治疗的给药。
本发明另一方面涉及式(I)或式(Ia)所包含的化合物的制备、分离和纯化的方法。
前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面。这些方面及其他的方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。
本发明的详细说明书
定义和一般术语
本发明将会把确定的具体化的内容所对应的文献详细列出，实施例都伴随有结构式和化学式的图解。本发明有预期地涵盖所有的选择余地、变体和同等物，这些可能像权利要求所定义的那样包含在现有发明领域。所属领域的技术人员将识别许多类似或等同于在此所描述的方法和物质，这些可以应用于本发明的实践中去。本发明绝非限于方法和物质的描述。有很多文献和相似的物质与本发明申请相区别或抵触，其中包括但绝不限于术语的定义，术语的用法，描述的技术，或像本发明申请所控制的范围。
本发明将应用以下定义除非其他方面表明。根据本发明的目的，化学元素根据元素周期表，CAS版本和化学药品手册，75，thEd，1994来定义。另外，有机化学一般原理见″Organic Chemistry,″Thomas Sorrell，University Science Books，Sausalito：1999，and″March′s Advanced Organic Chemistry,″by Michael B.Smithand Jerry March，John Wiley&Sons，New York：2007，因此所有的内容都融合了参考文献。
像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。一般而言，术语“取代的”，表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以有一个取代基在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。其中所述的取代基可以是，但并不限于，羟基，氨基，卤素，氰基，三氟甲氧基，芳基烷基，杂芳基烷基，卤代烷基，杂环基烷基，烷氨基，三氟甲磺酰基，芳基，杂芳基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳氧基，羟基取代烷基，环烷基，环烷基烷基，烷氧羰基，卤代烷基取代的芳基，卤素取代的芳基，-(CR7R7a)m-C(=O)N(R8a)2，-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8，-(CR7R7a)m-C(=O)R8，-(CR7R7a)m-C(=O)-(CR7R7a)m-OH，-(CR7R7a)t-OC(=O)-R8，-(CR7R7a)m-C(=O)-(CR7R7a)m-O-(CR7R7a)m-O-R8，-(CR7R7a)m-C(=O)-(CR7R7a)m-N(R7R7a)，-(CR7R7a)m-S(=O)q-R8，-(CR7R7a)m-OS(=O)q-R8，-(CR7R7a)m-S(=O)qO-R8，-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8a，-(CH2)m-OH，-(CH2)m-C(=O)O-(CH2)m-H，-(CH2)m-OC(=O)-(CH2)m-H，-(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)O-R8，-(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)-R8，-(CR7R7a)t-OH，-(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8或-(CR7R7a)m-C(=O)N(R8)2等等。其中R7，R7a，R8，R8a，m，q，和t具有本发明所述的含义。
本发明使用的术语“烷基”包括1-20个碳原子饱和直链或支链的单价烃基，其中烷基可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。其中一些实施例是，烷基基团含有1-10个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1-8个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1-6个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1-4个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1-3个碳原子。烷基基团更进一步的实例包括，但并不限于，甲基(Me，-CH3)，乙基(Et，-CH2CH3)，正丙基(n-Pr，-CH2CH2CH3)，异丙基(i-Pr，-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu，-CH2CH2CH2CH3)，2-甲基丙基或异丁基(i-Bu，-CH2CH(CH3)2)，1-甲基丙基或仲丁基(s-Bu，-CH(CH3)CH2CH3)，叔丁基(t-Bu，-C(CH3)3)，正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)，3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))，2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)，3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)，2，3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)，3，3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)，正庚基，正辛基，等等。术语“烷基”和其前缀“烷”在此处使用，都包含直链和支链的饱和碳链。术语“烷撑”在此处使用，表示从直链或支链饱和碳氢化物消去两个氢原子得到的饱和二价烃基，这样的实例包括，但并不限于，亚甲基，次乙基，次异丙基等等。
本发明使用的术语“卤代脂肪族”或者“卤代烷基”表示脂肪族基团或者烷基被一个或多个相同或不同的卤原子所取代，其中脂肪族基团或者烷基具有如本发明所述的含义，卤原子即氟，氯，溴或碘，这样的实例包括，但并不限于三氟甲基，三氟乙基等。
本发明使用的术语“羟基脂肪族”，“-(CR7R7a)t-OH”，“-(CR7R7a)m-OH”，“羟基取代烷基”，“羟基烷基”表示脂肪族基团或者烷基基团被一个或多个羟基基团所取代，其中t，m，脂肪族基团或者烷基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于羟乙基，2-羟基丙基，羟甲基等。
术语“链烯基”，“烯基”表示2-12个碳原子直链或支链的一价烃基，其中至少一个位置为不饱和状态，即一个C-C为sp2双键，其中链烯基的基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，包括基团有“反”“正”或″E″″Z″的定位，其中具体的实例包括，但并不限于，乙烯基(-CH=CH2)，烯丙基(-CH2CH=CH2)，等等。
术语“炔基”表示2-12个碳原子直链或支链的一价烃基，其中至少一个位置为不饱和状态，即一个C-C为sp三键，其中炔基基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，具体的实例包括，但并不限于，乙炔基(-C≡CH)，炔丙基
Figure BDA0000371396160000111
等等。
术语“环状脂肪族”，“碳环”，“碳环基”或“环烷基”是指一价或多价，非芳香族，饱和或部分不饱和环，包括3-12个碳原子的单环或7-12个碳原子的二环。具有7-12个原子的双碳环可以是二环[4，5]，[5，5]，[5，6]或[6，6]体系，同时具有9或10个原子的双碳环可以是二环[5，6]或[6，6]体系。合适的环状脂肪族基团包括，但并不限于，环烷基，环烯基和环炔基。环状脂肪族基团的实例进一步包括，但绝不限于，环丙基，环丁基，环戊基，1-环戊基-1-烯基，1-环戊基-2-烯基，1-环戊基-3-烯基，环己基，1-环己基-1-烯基，1-环己基-2-烯基，1-环己基-3-烯基，环己二烯基，环庚基，环辛基，环壬基，环癸基，环十一烷基，环十二烷基，等等。并且所述“环状脂肪族”，碳环”，“碳环基”或“环烷基”可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，羟基，氨基，卤素，氰基，三氟甲氧基，芳基烷基，杂芳基烷基，卤代烷基，杂环基烷基，烷氨基，三氟甲磺酰基，芳基，杂芳基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳氧基，环烷基，环烷基烷基，烷氧羰基，羟基取代烷基，卤代烷基取代的芳基，卤素取代的芳基，-(CR7R7a)m-C(=O)N(R8a)2，-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8，-(CR7R7a)m-C(=O)R8，-(CR7R7a)m-C(=O)-(CR7R7a)m-OH，-(CH2)m-OH，-(CH2)m-C(=O)O-(CH2)m-H，-(CH2)m-OC(=O)-(CH2)m-H，-(CR7R7a)t-OC(=O)-R8，-(CR7R7a)m-C(=O)-(CR7R7a)m-O-(CR7R7a)m-O-R8，-(CR7R7a)m-C(=O)-(CR7R7a)m-N(R7R7a)，-(CR7R7a)m-S(=O)q-R8，-(CR7R7a)m-OS(=O)q-R8，-(CR7R7a)m-S(=O)qO-R8，-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8a，-(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)O-R8，-(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)-R8，-(CR7R7a)t-OH，-(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8或-(CR7R7a)m-C(=O)N(R8)2等等，其中R7，R7a，R8，m，R8a，q，和t具有本发明所述的含义。
术语“杂环”，“杂环基”，“杂脂环族”或“杂环的”在此处可交换使用，都是指单环，双环或三环体系，其中环上一个或多个原子可以独立任选地被杂原子所取代，环可以是完全饱和的或包含一个或多个不饱和度，但绝不是芳香族类，只有一个连接点连接到其他分子上去。一个或多个环上的氢原子独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。其中一些实施例是，“杂环”，“杂环基”，“杂脂环族”或“杂环的”基团是3-7元环的单环(1-6个碳原子和选自N，O，P，S的1，2或3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO2，PO，PO2的基团，当所述的环为三元环时，其中只有一个杂原子)，或7-10元的双环(4-9个碳原子和选自N，O，P，S的1，2或3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO2，PO，PO2的基团)。
杂环基可以是碳基或杂原子基。“杂环基”同样也包括杂环基团与饱和或部分不饱和环或杂环稠合所形成的基团。杂环的实例包括，但并不限于，吡咯烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，噻噁烷基，哌嗪基，高哌嗪基，氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，高哌啶基，环氧丙基，氮杂环庚基，氧杂环庚基，硫杂环庚基，氧氮杂卓基，二氮杂卓基，硫氮杂卓基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，二氢吲哚基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，二氧杂环己基，1，3-二氧戊基，吡唑啉基，二噻烷基，二噻茂烷基，二氢噻吩基，吡唑烷基咪唑啉基，咪唑烷基，1，2，3，4-四氢异喹啉基，3-氮杂双环[3.1.0]己基，3-氮杂双环[4.1.0]庚基，氮杂双环[2.2.2]己基，3H-吲哚基喹嗪基和N-吡啶基尿素。杂环基团的实例还包括，1，1-二氧硫代吗啉基，和其中环上两个碳原子被氧原子所取代如嘧啶二酮基。并且所述杂环基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，羟基，氨基，卤素，氰基，三氟甲氧基，芳基烷基，杂芳基烷基，卤代烷基，杂环基烷基，烷氨基，三氟甲磺酰基，芳基，杂芳基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳氧基，羟基取代烷基，环烷基，环烷基烷基，烷氧羰基，卤代烷基取代的芳基，卤素取代的芳基，-(CR7R7a)m-C(=O)N(R8a)2，-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8，-(CR7R7a)m-C(=O)R8，-(CR7R7a)m-C(=O)-(CR7R7a)m-OH，-(CR7R7a)t-OC(=O)-R8，-(CR7R7a)m-C(=O)-(CR7R7a)m-O-(CR7R7a)m-O-R8，-(CR7R7a)m-C(=O)-(CR7R7a)m-N(R7R7a)，-(CR7R7a)m-S(=O)q-R8，-(CR7R7a)m-OS(=O)q-R8，-(CR7R7a)m-S(=O)qO-R8，-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8a，-(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)O-R8，-(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)-R8，-(CR7R7a)t-OH，-(CH2)m-OH，-(CH2)m-C(=O)O-(CH2)m-H，-(CH2)m-OC(=O)-(CH2)m-H，-(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8或-(CR7R7a)m-C(=O)N(R8)2等等，其中R7，R7a，R8，R8a，m，q，和t具有本发明所述的含义。
术语“杂环基烷基”包括杂环基取代的烷基；术语“杂环基烷氧基”包括杂环基取代的烷氧基，其中氧原子与分子的其余部分相连；术语“杂环基烷氨基”包括杂环基取代的烷氨基，其中氮原子与分子的其余部分相连；其中杂环基，烷基，烷氧基和烷氨基基团具有如本发明所述的含义。这样的实例包括，但并不限于吡咯-2-甲基，吗啉-4-甲基，吡咯-2-甲氧基，哌啶-2-乙氧基，哌嗪-2-乙氨基，吗啉-4-丙氧基，吗啉-4-乙氨基等。
术语“杂原子”表示一个或多个O，S，N，P和Si，包括N，S和P任何氧化态的形式；伯，仲，叔胺和季铵盐的形式；或者杂环中氮原子上的氢被取代的形式，例如，N(像3，4-二氢-2H-吡咯基中的N)，NH(像吡咯烷基中的NH)或NR(像N-取代的吡咯烷基中的NR)。
术语“卤素”或“卤原子”是指F，Cl，Br或I。
本发明所使用的术语“不饱和的”表示部分含有一个或多个不饱和度。
本发明中所使用的术语“烷氧基”，涉及到烷基，像本发明所定义的，通过氧原子(“烷氧基”)连接到主要的碳链上。
术语“卤代烷基”，“卤代烯基”或“卤代烷氧基”表示烷基，烯基或烷氧基可以被一个或多个相同或不同的卤素原子所取代的情况。其中烷基，烯基和烷氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于三氟甲基，三氟甲氧基，2-氟乙烯基等。
术语“芳基”可以单独使用或作为“芳烷基”“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”的一大部分，表示共含有6-14元环的单环，双环，和三环的碳环体系，其中，至少一个环体系是芳香族的，其中每一个环体系包含3-7元环，且只有一个附着点与分子的其余部分相连。术语“芳基”可以和术语“芳香环”交换使用，如芳香环可以包括苯基，萘基和蒽。并且所述芳基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，羟基，氨基，卤素，氰基，三氟甲氧基，芳基烷基，杂芳基烷基，卤代烷基，杂环基烷基，烷氨基，三氟甲磺酰基，芳基，杂芳基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳氧基，羟基取代烷基，环烷基，环烷基烷基，烷氧羰基，卤代烷基取代的芳基，卤素取代的芳基，-(CR7R7a)m-C(=O)N(R8a)2，-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8，-(CR7R7a)m-C(=O)R8，-(CR7R7a)m-C(=O)-(CR7R7a)m-OH，-(CR7R7a)m-C(=O)-(CR7R7a)m-O-(CR7R7a)m-O-R8，-(CR7R7a)m-C(=O)-(CR7R7a)m-N(R7R7a)，-(CR7R7a)m-S(=O)q-R8，-(CR7R7a)m-OS(=O)q-R8，-(CR7R7a)m-S(=O)qO-R8，-(CR7R7a)m-C(=O)OR8a，-(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)O-R8，-(CR7R7a)t-OH，-(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)-R8，-(CH2)m-OH，-(CH2)m-C(=O)O-(CH2)m-H，-(CH2)m-OC(=O)-(CH2)m-H，-(CR7R7a)t-OC(=O)-R8，-(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8或-(CR7R7a)m-C(=O)N(R8)2等等，其中R7，R7a，R8，R8a，m，q，和t具有本发明所述的含义。
术语“杂芳基”可以单独使用或作为“杂芳基烷基”或“杂芳基烷氧基”的一大部分，表示共含有5-14元环的单环，双环，和三环体系，其中至少一个环体系是芳香族的，且至少一个环体系包含一个或多个相同或不同的杂原子，其中每一个环体系包含3-7元环，且只有一个附着点与分子其余部分相连。术语“杂芳基”可以与术语“芳杂环”或“杂芳族化合物”交换使用。并且所述杂芳基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，羟基，氨基，卤素，氰基，三氟甲氧基，芳基烷基，杂芳基烷基，卤代烷基，杂环基烷基，烷氨基，三氟甲磺酰基，芳基，杂芳基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳氧基，羟基取代烷基，环烷基，环烷基烷基，烷氧羰基，卤代烷基取代的芳基，卤素取代的芳基，-(CR7R7a)m-C(=O)N(R8a)2，-(CR7R7a)m-C(=O)-(CR7R7a)m-OH，-(CR7R7a)t-OC(=O)-R8，-(CR7R7a)m-C(=O)-(CR7R7a)m-O-(CR7R7a)m-O-R8，-(CR7R7a)m-C(=O)-(CR7R7a)m-N(R7R7a)，-(CR7R7a)m-S(=O)q-R8，-(CR7R7a)m-OS(=O)q-R8，-(CR7R7a)m-S(=O)qO-R8，-(CR7R7a)m-C(=O)-R8，-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8，-(CR7R7a)m-C(=O)OR8a，-(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)O-R8，-(CH2)m-OH，-(CH2)m-C(=O)O-(CH2)m-H，-(CH2)m-OC(=O)-(CH2)m-H，-(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)-R8，-(CR7R7a)t-OH，-(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8或-(CR7R7a)m-C(=O)N(R8)2等等，其中R7，R7a，R8，R8a，m，q，和t具有本发明所述的含义。
另外一些实施例是，芳杂环包括以下的单环，但并不限于这些单环：2-呋喃基，3-呋喃基，N-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基，3-异噁唑基，4-异噁唑基，5-异噁唑基，2-噁唑基，4-噁唑基，5-噁唑基，N-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，哒嗪基(如3-哒嗪基)，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，四唑基(如5-四唑基)，三唑基(如2-三唑基和5-三唑基)，2-噻吩基，3-噻吩基，吡喃基，吡唑基(如2-吡唑基)，异噻唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，5-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，2，3-三唑基，1，2，3-硫代二唑基，1，3，4-硫代二唑基，1，2，5-硫代二唑基，吡嗪基，1，3，5-三嗪基，二唑基，噻二唑基，三嗪基；也包括以下的双环，但绝不限于这些双环：苯并噻唑基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基(如2-吲哚基)，嘌呤基，喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)，异喹啉基(如1-异喹啉基，3-异喹啉基或4-异喹啉基)等。
术语“杂芳基烷基”表示烷基基团被一个或多个相同或不同的杂芳基基团所取代，其中烷基基团和杂芳基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于吡啶-2-乙基，噻唑-2-甲基，咪唑-2-乙基，嘧啶-2-丙基等。
术语“磺酰基”，无论是单独使用还是和其他的术语像“烷基磺酰基”连用，分别表示二价的基团-SO2-。术语“烷基磺酰基”是指烷基取代的磺酰基基团，形成烷基磺酰基(例如：-SO2CH3)。
术语“氨磺酰”，“氨基磺酰基”或“氨磺酰基”表示氨基取代的磺酰基基团，形成氨磺酰基(例如：-SO2NH2)。
术语“羧基”，无论是单独使用还是和其他术语连用，如“羧烷基”，表示-CO2H；术语“羰基”，无论是单独使用还是和其他术语连用，如“氨基羰基”或“酰氧基”，表示-(C=O)-。
术语“烷硫基”包括C1-10直链或支链的烷基连接到二价的硫原子上，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。其中一些实施例是，烷硫基是较低级的C1-3烷硫基，这样的实例包括，但并不限于甲硫基(CH3S-)，乙硫基等。
术语“芳烷基”，“芳基烷基”包括芳基取代的烷基基团，其中芳基和烷基基团具有如本发明所述的含义。其中一些实施例是，芳烷基基团或芳基烷基基团是指“较低级的芳烷基”基团，即芳基基团连接到C1-6的烷基基团上。另外一些实施例是，芳烷基基团或芳基烷基基团是指含C1-3的烷基的“苯烷撑”。其中具体实例包括苄基，二苯基甲基，苯乙基等。并且芳烷基上的芳基可以进一步被羟基，氨基，卤素，氰基，三氟甲氧基，芳基烷基，杂芳基烷基，卤代烷基，杂环基烷基，烷氨基，三氟甲磺酰基，芳基，杂芳基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳氧基，羟基取代烷基，环烷基，环烷基烷基，烷氧羰基，卤代烷基取代的芳基，卤素取代的芳基，-(CR7R7a)m-C(=O)N(R8a)2，-(CR7R7a)t-OC(=O)-R8，-(CR7R7a)m-C(=O)-(CR7R7a)m-OH，-(CR7R7a)m-C(=O)-(CR7R7a)m-O-(CR7R7a)m-O-R8，-(CH2)m-OH，-(CH2)m-C(=O)O-(CH2)m-H，-(CH2)m-OC(=O)-(CH2)m-H，-(CR7R7a)m-C(=O)-(CR7R7a)m-N(R7R7a)，-(CR7R7a)m-S(=O)q-R8，-(CR7R7a)m-OS(=O)q-R8，-(CR7R7a)m-S(=O)qO-R8，-(CR7R7a)m-C(=O)-R8，-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8a，-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8，-(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)O-R8，-(CR7R7a)t-OH，-(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)-R8，-(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8或-(CR7R7a)m-C(=O)N(R8)2所取代，其中R7，R7a，R8a，R8，m，q，和t具有本发明所述的含义。
术语“烷基氨基”，“烷氨基”包括“N-烷基氨基”和“N，N-二烷基氨基”，其中氨基基团分别独立地被一个或两个相同或不同的烷基基团所取代，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。其中一些实施例是，烷基氨基是一个或两个C1-6烷基连接到氮原子上的较低级的烷基氨基基团。另外一些实施例是，烷基氨基是C1-3的较低级的烷基氨基基团。合适的烷基氨基基团可以是单烷基氨基或二烷基氨基，这样的实例包括，但并不限于，N-甲氨基，N-乙氨基，N，N-二甲氨基，N，N-二乙氨基等等。
术语“氨基烷基”包括被一个或多个氨基所取代的C1-10直链或支链烷基基团，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。其中一些实施例是，氨基烷基是被一个或多个氨基基团所取代的C1-6“较低级的氨基烷基”，这样的实例包括，但并不限于，氨甲基，氨乙基，氨丙基，氨丁基和氨己基。
术语“烷氧羰基”表示烷基-O-C(=O)-，其中烷基具有如本发明所述的含义。其中一些实施例是，烷氧羰基中的烷基基团是C1-6较低级的烷基，这样的实例包括，但并不限于，甲氧基羰基，乙氧基羰基，和丙氧基羰基。
术语“羧基烷基”包括可以被一个或多个羧基所取代的C1-10直链或支链烷基，其中羧基和烷基基团具有如本发明所述的含义。这样的实例包括，但并不限于，羧甲基，羧丙基等等。
术语“卤代烷基取代的芳基”包括可以被一个或多个相同或不同的卤代烷基所取代的芳基，其中卤代烷基和芳基基团具有如本发明所述的含义。这样的实例包括，但并不限于，2-三氟甲基苯基，3，5-二(三氟甲基)苯基，3-三氟甲基苯基，4-三氟甲基苯基，2,6-二(三氟甲基)苯基等等。
术语“卤素取代的芳基”包括可以被一个或多个相同或不同的卤原子所取代的芳基，其中卤原子(卤素)和芳基基团具有如本发明所述的含义。这样的实例包括，但并不限于，氟苯基，二氟苯基，三氟苯基，氯苯基，二氯苯基，三氯苯基，溴苯基，三溴苯基，二溴苯基，氟氯苯基，氟溴苯基，氯溴苯基等等。
术语“环烷基烷基”表示烷基基团可以被一个或多个相同或不同的环烷基基团所取代，其中环烷基和烷基基团具有如本发明所述的含义。这样的实例包括，但并不限于环己基甲基，环丙基乙基等。所述的环烷基可以进一步被卤素，烷基，烷氧基和羟基所取代。
像本发明所描述的，取代基画一个键连接到中心的环上形成的环体系(如下式所示)代表取代基在环上任何可取代的位置都可以取代。例如，式a代表环上任何可能被取代的位置，如式b所示；或者式c代表环上任何可能被取代的位置，如式d所示。
Figure BDA0000371396160000151
除非其他方面表明，本发明所描述的结构式包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构，和几何异构(或构象异构))：例如含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E)异构体，和(Z)、(E)的构象异构体。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体，非对映异构体，或几何异构体(或构象异构体)的混合物都属于本发明的范围。
本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(I)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族(C1-24)酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：T.Higuchi and V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems，Vol.14of the A.C.S.Symposium Series，Edward B.Roche，ed.，Bioreversible Carriers in Drug Design，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，J.Rautio et al，Prodrugs：Design andClinical Applications，Nature Review Drug Discovery，2008，7，255-270，and S.J.Hecker et al，Prodrugs ofPhosphates and Phosphonates，Journal of Medicinal Chemistry，2008，51，2328-2345。
除非其他方面表明，本发明的化合物的所有互变异构形式都包含在本发明的范围之内。另外，除非其他方面表明，本发明所描述的化合物的结构式包括一个或多个不同的原子的富集同位素。
“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。
本发明中立体化学的定义和惯例的使用通常参考以下文献：S.P.Parker,Ed.，McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York；and Eliel，E.and Wilen，S.，″Stereochemistry of Organic Compounds″，John Wiley&Sons，Inc.，New York，1994.本发明的化合物可以包含不对称中心或手性中心，因此存在不同的立体异构体。本发明的化合物所有的立体异构形式，包括但绝不限于，非对映体，对映异构体，阻转异构体，和它们的混合物，如外消旋混合物，组成了本发明的一部分。很多有机化合物都以光学活性形式存在，即它们有能力旋转平面偏振光的平面。在描述光学活性化合物时，前缀D、L或R、S用来表示分子手性中心的绝对构型。前缀d、l或(+)、(-)用来命名化合物平面偏振光旋转的符号，(-)或l是指化合物是左旋的，前缀(+)或d是指化合物是右旋的。这些立体异构体的化学结构是相同的，但是它们的立体结构不一样。特定的立体异构体可以是对映体，异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。50∶50的对映体混合物被称为外消旋混合物或外消旋体，这可能导致化学反应过程中没有立体选择性或立体定向性。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指等摩尔的两个对映异构体的混合物，缺乏光学活性。
术语“互变异构体”或“互变异构的形式”是指不同能量的结构的同分异构体可以通过低能垒互相转化。例如质子互变异构体(即质子移变的互变异构体)包括通过质子迁移的互变，如酮式-烯醇式和亚胺-烯胺的同分异构化作用。原子价(化合价)互变异构体包括重组成键电子的互变。
本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Berge et al.，describe pharmaceutically acceptable salts in detail inJ.Pharmaceutical Sciences，66：1-19，1977.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，和有机酸盐如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐，苹果酸盐，2-羟基丙酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，反丁烯二酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐，等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N+(C1-4烷基)4的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。
本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸，氨基乙醇。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。
术语“保护基团”或“Pg”是指一个取代基与别的官能团起反应的时候，通常用来阻断或保护特殊的功能性。例如，“氨基的保护基团”是指一个取代基与氨基基团相连来阻断或保护化合物中氨基的功能性，合适的氨基保护基团包括乙酰基，三氟乙酰基，叔丁氧羰基(BOC)，苄氧羰基(CBZ)和9-芴亚甲氧羰基(Fmoc)。相似地，“羟基保护基团”是指羟基的取代基用来阻断或保护羟基的功能性，合适的保护基团包括乙酰基和甲硅烷基。“羧基保护基团”是指羧基的取代基用来阻断或保护羧基的功能性，一般的羧基保护基包括-CH2CH2SO2Ph，氰基乙基，2-(三甲基硅烷基)乙基，2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基，2-(对甲苯磺酰基)乙基，2-(对硝基苯磺酰基)乙基，2-(二苯基膦基)乙基，硝基乙基，等等。对于保护基团一般的描述可参考文献：T W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons，New York，1991；and P.J.Kocienski，Protecting Groups，Thieme，Stuttgart，2005。
本发明化合物的描述
本发明所涉及的化合物，及其药学上可接受的组合物，都可以有效抑制HBV感染。
一方面，本发明涉及一种如式(I)或(Ia)所示的化合物，
Figure BDA0000371396160000171
或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐，其中：
A为一个键、-O-、-S-或-NR5-；
R为-X-Z；
所述X为-(CR7R7a)m-或-C(=O)-；
所述Z为式(II)或式(IIa)所示的子结构式：
Figure BDA0000371396160000172
其中，各B独立地为一个键、-(CR7R7a)m-或-C(=O)-；
各W独立地为CR7或N；
各Y独立地为-(CR7R7a)m-、-O-、-S-、-S(=O)q-或-NR6-；
所述R1为芳基或杂芳基；
所述R2为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基或烷氧羰基；
所述R3为芳基或杂芳基；
所述R4为氢或者C1-C4烷基；
所述R5为氢、烷基、-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8、烯基或炔基；
所述各R6独立地为烷基、-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8、烯基或炔基；
各R7a和R7独立地为氢、F、Cl、Br、烷基、卤代烷基、-(CH2)m-OH或-(CH2)m-C(=O)O-R8；
各R8和R8a独立地为氢、烷基、卤代烷基、氨基烷基、Boc-NH-烷基、烷氧基、-(CH2)m-OH、-(CH2)m-C(=O)O-(CH2)m-H或-(CH2)m-OC(=O)-(CH2)m-H；
各R9独立地为-(CR7R7a)t-OH、-(CR7R7a)m-S(=O)q-R8、-(CR7R7a)m-OS(=O)q-R8、-(CR7R7a)m-S(=O)qO-R8、-(CR7R7a)m-C(=O)-R8、-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8、-(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)O-R8、-(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)-R8、-(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8、-(CR7R7a)t-OC(=O)-R8、三唑基、四唑基或-(CR7R7a)m-C(=O)N(R8)2；且当R9为-(CR7R7a)t-OH时，R3为芳基、呋喃基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、吡咯基、嘧啶基、哒嗪基、噻唑基、二唑基、三唑基、四唑基、噻吩基、吡唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡嗪基、吡喃基或三嗪基；
各n独立地为1、2或3；
各t独立地为1、2、3或4；
各m独立地为0、1、2、3或4；
各q独立地为0、1或2；和
其中，所述的芳基、杂芳基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、烷氧羰基、芳基烷基、杂芳基烷基、氨基烷基、烷氧基、呋喃基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、吡咯基、嘧啶基、哒嗪基、噻唑基、二唑基、三唑基、四唑基、噻吩基、吡唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡嗪基、吡喃基、三嗪基、杂环基和杂环基烷基可以任选地被氢、氟、氯、溴、碘、烷基、烷氧基、氰基、羟基、硝基、烷氨基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8a、卤代烷基取代的芳基、卤素取代的芳基、-(CR7R7a)m-C(=O)N(R8a)2或三氟甲磺酰基单取代或相同或不同的多取代。
在其中一些实施方案：Z为如式(III)或式(IIIa)所示的子结构式：
Figure BDA0000371396160000181
其中，各B独立地为一个键或-(CR7R7a)m-；
所述各Y独立地为-(CR7R7a)m-、-O-、-S-、-S(=O)q-或-NR6-；
所述各R6独立地为C1-C4烷基、-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8、C2-C4烯基或C2-C4炔基；
所述各R7a和R7独立地为氢、F、Cl、Br、C1-C4烷基、-(CH2)m-OH、C1-C4卤代烷基或-(CH2)m-C(=O)O-R8；
所述各R8独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、氨基C1-C4烷基、Boc-NH-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-(CH2)m-OH、-(CH2)m-C(=O)O-(CH2)m-H或-(CH2)m-OC(=O)-(CH2)m-H；
所述各R9独立地为-(CR7R7a)t-OH、-(CR7R7a)m-C(=O)-R8、-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8、-(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)O-R8、-(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)-R8、-(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8、-(CR7R7a)t-OC(=O)-R8、三唑基、四唑基或-(CR7R7a)m-C(=O)N(R8)2；且当R9为-(CR7R7a)t-OH时，R3为C6-C10芳基、呋喃基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、吡咯基、嘧啶基、哒嗪基、噻唑基、二唑基、三唑基、四唑基、噻吩基、吡唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡嗪基、吡喃基或三嗪基；
各n独立地为1、或2；
各t独立地为1、2、3或4；
各m独立地为0、1、2、3或4。
在另一些实施方案，其中:Z为如下所示的子结构式:
Figure BDA0000371396160000182
Figure BDA0000371396160000191
各R6独立地为甲基、乙基或丙基；
各R7和R7a独立地为氢、甲基、乙基、-(CH2)m-OH、-(CH2)m-C(=O)O-R8或丙基；
各R8独立地为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、氨基甲基、1-氨基-2-甲基丙基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、1-氨基丁基、1-氨基丙基、2-氨基丙基、Boc-NH-甲基、1-Boc-NH-2-甲基丙基、1-Boc-NH-乙基、2-Boc-NH-乙基、1-Boc-NH-丁基、1-Boc-NH-丙基、2-Boc-NH-丙基、甲氧基、乙氧基、-(CH2)m-OH、-(CH2)m-C(=O)O-(CH2)m-H、-(CH2)m-OC(=O)-(CH2)m-H或叔丁基；
各R9独立地为三唑基、四唑基、-(CR7R7a)t-OH、-(CR7R7a)m-C(=O)-R8、-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8、-(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)O-R8、-(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)-R8、-(CR7R7a)t-OC(=O)-R8或-(CR7R7a)m-C(=O)N(R8)2；且当R9为-(CR7R7a)t-OH时，R3为苯基、呋喃基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、吡咯基、嘧啶基、哒嗪基、噻唑基、二唑基、三唑基、四唑基、噻吩基、吡唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡嗪基、吡喃基或三嗪基。
在一些实施方案，R3为C6-C10芳基或者5-6元的杂芳基，所述杂芳基和芳基可以被一个或者多个选自氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、氰基、羟基、硝基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8a、-(CR7R7a)m-C(=O)N(R8a)2或三氟甲磺酰基的取代基单取代或相同或不同的多取代。
各R7a和R7独立地为氢、F、Cl、Br、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-(CH2)m-OH或-(CH2)m-C(=O)O-R8；
各R8和R8a独立地为氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、氨基C1-C4烷基、Boc-NH-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-(CH2)m-OH、-(CH2)m-C(=O)O-(CH2)m-H或-(CH2)m-OC(=O)-(CH2)m-H；
在另外一些实施方案，R3为以下的子结构式：
Figure BDA0000371396160000192
其中各X1独立地为O、S、NR11或CR12R12a；
X2，X3，X4，X5，X6可以相同或者不同，各X2，X3，X4，X5，X6独立地为N或CR12；其中，X2，X3，X4，X5和X6至多同时四个为N；
各R10独立地为氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、氰基、羟基、硝基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8a、-(CR7R7a)m-C(=O)N(R8a)2或三氟甲磺酰基；
各R11独立地为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、三氟甲基、-(CR7R7a)m-C(=O)N(R8a)2或-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8a；
各R12和R12a独立地为氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、氰基、羟基、硝基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8a、-(CR7R7a)m-C(=O)N(R8a)2或三氟甲磺酰基；
各R7a和R7独立地为氢、F、Cl、Br、C1-C4烷基、-(CH2)m-OH、C1-C4卤代烷基或-(CH2)m-C(=O)O-R8；
各R8和R8a独立地为氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、氨基C1-C4烷基、Boc-NH-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-(CH2)m-OH、-(CH2)m-C(=O)O-(CH2)m-H或-(CH2)m-OC(=O)-(CH2)m-H；
各m独立地为0、1、2、3或4；
各p独立地为0、1、2或3。
在另一些实施方案，R3为以下的子结构式：
Figure BDA0000371396160000201
各R10独立地为氢、氟、氯、甲基、乙基、氰基、羟基、硝基、氨基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8a、-(CR7R7a)m-C(=O)N(R8a)2或三氟甲磺酰基；
各R11独立地为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、三氟甲基或-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8a；
各R7a和R7独立地为氢、甲基、乙基、-(CH2)m-OH、-(CH2)m-C(=O)O-R8或丙基；
各R8和R8a独立地为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、氨基甲基、1-氨基-2-甲基丙基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、1-氨基丁基、1-氨基丙基、2-氨基丙基、Boc-NH-甲基、1-Boc-NH-2-甲基丙基、1-Boc-NH-乙基、2-Boc-NH-乙基、1-Boc-NH-丁基、1-Boc-NH-丙基、2-Boc-NH-丙基、甲氧基、乙氧基、-(CH2)m-OH、-(CH2)m-C(=O)O-(CH2)m-H、-(CH2)m-OC(=O)-(CH2)m-H或者叔丁基；
各p独立地为0、1、2或3。
在一些实施方案，R1为C6-C10芳基，其中所述芳基可被氢、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、硝基、4-三氟甲基苯基、3,5-二(三氟甲基)苯基或三氟甲基单取代或相同或不同的多取代；
R2为氢或C1-C4烷基；
R5为氢或C1-C4烷基。
在另外一些实施方案，R1为苯基，其中所述苯基可被氢、氟、氯、溴、硝基、4-三氟甲基苯基、3,5-二(三氟甲基)苯基或三氟甲基单取代或相同或不同的多取代。
在一些实施方案，本发明具有如通式(Ⅳ)或(IVa)所示的化合物，
Figure BDA0000371396160000202
或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐，其中：
Z为式(II)或式(IIa)所示的子结构式：
Figure BDA0000371396160000211
其中，各B独立地为一个键或-(CR7R7a)m-；
各W独立地为CR7或N；
各Y独立地为-(CR7R7a)m-、-O-、-S-、-S(=O)q-或-NR6-；
R2为氢或C1-C4烷基；
R3为C6-C10芳基或5-6元杂芳基；其中所述杂芳基、芳基可被氢、氟、氯、甲基、乙基、丙基、氰基、三氟甲基、甲氧基、-(CR7R7a)m-C(=O)N(R8a)2或-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8a单取代或相同或不同的多取代；
各R6独立地为C1-C4烷基；
各R7a和R7独立地为氢、-(CH2)m-OH、-(CH2)m-C(=O)O-R8或C1-C4烷基；
各R8和R8a独立地为氢、氨基C1-C4烷基、Boc-NH-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-(CH2)m-OH、-(CH2)m-C(=O)O-(CH2)m-H、-(CH2)m-OC(=O)-(CH2)m-H或C1-C6烷基；
各R9独立地为三唑基、四唑基、-(CR7R7a)t-OH、-(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)O-R8、-(CR7R7a)m-C(=O)-R8、-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8、-(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)-R8、-(CR7R7a)t-OC(=O)-R8或-(CR7R7a)m-C(=O)N(R8)2；且当R9为-(CR7R7a)t-OH时，R3为C6-C10芳基、呋喃基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、吡咯基、嘧啶基、哒嗪基、噻唑基、二唑基、三唑基、四唑基、噻吩基、吡唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡嗪基、吡喃基或三嗪基；
各R13独立地为氢、氟、氯、溴、氰基、硝基、4-三氟甲基苯基、3,5-二(三氟甲基)苯基或三氟甲基；
各n独立地为1或2；
各t独立地为1、2、3或4；
各m独立地为0、1、2、3或4；
各q独立地为0、1或2。
在其中一些实施方案中，Z为式(II)或式(IIa)所示的子结构式：
Figure BDA0000371396160000212
其中，各B独立地为一个键或-(CR7R7a)m-；
各W独立地为CR7或N；
各Y独立地为-(CR7R7a)m-、-O-、-S-、-S(=O)q-或-NR6-；
各R6独立地为甲基、乙基或者丙基；
各R7a和R7独立地为氢、甲基、-(CH2)m-OH、-(CH2)m-C(=O)O-R8、乙基或丙基；
各R8独立地为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、氨基甲基、1-氨基-2-甲基丙基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、1-氨基丁基、1-氨基丙基、2-氨基丙基、Boc-NH-甲基、1-Boc-NH-2-甲基丙基、1-Boc-NH-乙基、2-Boc-NH-乙基、1-Boc-NH-丁基、1-Boc-NH-丙基、2-Boc-NH-丙基、甲氧基、乙氧基、-(CH2)m-OH、-(CH2)m-C(=O)O-(CH2)m-H、-(CH2)m-OC(=O)-(CH2)m-H或叔丁基；
各R8a独立地为氢、甲基、乙基、异丙基或丙基；
各R9独立地为-(CR7R7a)t-OH、-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8、-(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)O-R8、-(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)-R8、-(CR7R7a)t-OC(=O)-R8、三唑基、四唑基或-(CR7R7a)m-C(=O)N(R8)2；且当R9为-(CR7R7a)t-OH时，R3为苯基、呋喃基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、吡咯基、嘧啶基、哒嗪基、噻唑基、二唑基、三唑基、四唑基、噻吩基、吡唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡嗪基、吡喃基或三嗪基；
各m独立地为0、1、2、3或4；
各t独立地为1、2、3或4；
在另一些实施方案，Z独立地选自以下的子结构式：
Figure BDA0000371396160000231
一些实施方案中，R3选自以下的子结构式：
Figure BDA0000371396160000241
本发明涉及到以下其中之一的化合物或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐：
Figure BDA0000371396160000242
Figure BDA0000371396160000251
Figure BDA0000371396160000261
Figure BDA0000371396160000271
Figure BDA0000371396160000281
Figure BDA0000371396160000301
Figure BDA0000371396160000311
Figure BDA0000371396160000321
Figure BDA0000371396160000331
Figure BDA0000371396160000351
Figure BDA0000371396160000361
Figure BDA0000371396160000371
Figure BDA0000371396160000381
一方面，本发明还提供了一种含本发明所述的化合物的药物组合物，该药物组合物含有本发明所述的化合物，及其在药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或它们的组合。
在一些实施例中，本发明所述的药物组合物，其进一步地包含抗HBV药物。
在一些实施例中，本发明所述的药物组合物，其中抗HBV药物为HBV聚合酶抑制剂、免疫调节剂或干扰素。
在一些实施例中，本发明所述的药物组合物，其中抗HBV药物有拉米夫定，替比夫定，替诺福韦酯，恩替卡韦，阿德福韦酯，Alfaferone，Alloferon，西莫白介素，克拉夫定，恩曲他滨，法普洛韦，干扰素，宝甘灵CP，因特芬，干扰素α-1b，干扰素α，干扰素α-2，干扰素α-2a，干扰素α-2b，干扰素β-1a，白细胞介素-2，米伏替酯，硝唑尼特，聚乙二醇干扰素α-2a，病毒唑，罗扰素-A，西佐喃，Euforavac，rintatolimod(安普利近)，Phosphazid，Heplisav，左旋咪唑或丙帕锗。
另一方面，本发明还提供了所述化合物或所述药物组合物在制备用于预防、处理、治疗或减轻患者病毒性疾病的药物中的用途。
在一些实施例中，本发明所述的用途，其中所述病毒性疾病是指乙型肝炎感染或乙型肝炎感染引起的疾病。
在另外一些实施例中，本发明所述的用途，其中所述乙型肝炎感染引起疾病是指肝硬化或肝细胞癌变。
另一方面，本发明涉及所述的化合物或药物组合物来制备用于预防、处理、治疗或减轻患者乙型肝炎疾病的药品的用途，包括给予患者如本发明所述的化合物或本发明所述的药物组合物的有效治疗剂量。
本发明另一方面涉及预防、处理、治疗或减轻患者HBV病症的方法，所述方法包含使用本发明的化合物药学上可接受的有效剂量对患者进行给药。
本发明另一方面涉及预防、处理、治疗或减轻患者HBV病症的方法，所述方法包含使用含有本发明的化合物的药物组合物的药学上可接受的有效剂量对患者进行给药。
本发明另一方面涉及使用一种本发明的化合物来生产用于预防、处理或治疗患者HBV病症，并减轻其严重程度的药品的用途。
本发明另一方面涉及使用一种包含本发明的化合物的药物组合物来生产用于预防、处理或治疗患者HBV病症，并减轻其严重程度的药品的用途。
其中一些实施例是，所述有机体是哺乳动物，另外一些实施例是，所述有机体是人类。另外一些实施例是，所述方法更进一步地包含激酶与HBV治疗剂的接触。
本发明另一方面涉及一种抑制HBV感染的方法，该方法包含细胞与本发明的化合物或组合物能有效抑制HBV的剂量接触。另外一些实施例是，所述方法更进一步地包含细胞与HBV剂的接触。
本发明另一方面涉及对患者HBV疾病的治疗，该方法包含患者需要有效治疗所需本发明的化合物或其组合物给药的剂量。另外一些实施例是，所述方法更进一步地包含HBV的给药。
本发明另一方面涉及一种抑制患者HBV感染的方法，该方法包含患者需要有效治疗所需本发明的化合物或其组合物给药的剂量。另外一些实施例是，所述方法更进一步地包含HBV治疗的给药。
本发明另一方面涉及式(I)或式(Ia)所包含的化合物的制备、分离和纯化的方法。
本发明还包含本发明的化合物及其药学上可接受的盐的应用，用于生产医药产品有效抑制HBV感染，包括那些本发明所描述的。本发明的化合物在生产有效抑制HBV感染药物中的应用。本发明的化合物同样用于生产一种医药品用来减轻，阻止，控制或治疗患者乙型肝炎的病症。本发明包含药物组合物，该药物组合物包括式(I)或(Ia)所代表的化合物与至少一个药学上可接受的载体，辅剂或稀释剂的结合所需的有效治疗用量。
本发明同样包含有效抑制HBV感染的疾病，或对此病症敏感的方法，该方法包含使用式(I)或(Ia)所代表化合物的治疗有效量对患者进行治疗。
除非其他方面表明，本发明的化合物所有的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，盐和药学上可接受的前药都属于本发明的范围。
具体地说，盐是药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的”包括物质或组合物必须是适合化学或毒理学地，与组成制剂的其他组分和用于治疗的哺乳动物有关。
本发明的化合物的盐还包括用于制备或纯化式(I)或(Ia)所示化合物的中间体或式(I)或(Ia)所示化合物分离的对映异构体的盐，但不一定是药学上可接受的盐。
如果本发明的化合物是碱性的，则想得到的盐可以通过文献上提供的任何合适的方法制备得到，例如，使用无机酸，如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸和磷酸等等。或者使用有机酸，如乙酸，马来酸，琥珀酸，扁桃酸，富马酸，丙二酸，丙酮酸，苹果酸，2-羟基丙酸，枸橼酸，草酸，羟乙酸和水杨酸；吡喃糖酸，如葡萄糖醛酸和半乳糖醛酸；α-羟酸，如柠檬酸和酒石酸；氨基酸，如天门冬氨酸和谷氨酸；芳香族酸，如苯甲酸和肉桂酸；磺酸，如对甲苯磺酸，苯磺酸，甲磺酸，乙磺酸，三氟甲磺酸等等或它们的组合。
如果本发明的化合物是酸性的，则想得到的盐可以通过合适的方法制备得到，如，使用无机碱或有机碱，如氨(伯氨，仲氨，叔氨)，碱金属氢氧化物，铵，N+(R14)4的盐和碱土金属氢氧化物，等等。合适的盐包括，但并不限于，从氨基酸得到的有机盐，如甘氨酸和精氨酸，氨，如伯氨、仲氨和叔氨，N+(R14)4的盐，如R14是H、C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-4烷基等，和环状氨，如哌啶，吗啉和哌嗪等，和从钠，钙，钾，镁，锰，铁，铜，锌，铝和锂得到无机盐。也包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。
本发明的化合物的组合物，制剂，给药和化合物及组合物的用途
根据另一方面，本发明的药物组合物的特点包括式(I)或(Ia)的化合物，本发明所列出的化合物，或实施例1-157的化合物，和药学上可接受的载体，辅剂，或赋形剂。本发明的组合物中化合物能有效的抑制乙型肝炎病毒，适用于病毒引起的疾病尤其是急性和慢性持续的HBV病毒感染的治疗，HBV引发的慢性病毒病可能导致病态变严重，慢性乙型肝炎病毒感染在许多情况下可导致肝硬化和／或肝细胞癌变。
对本发明的化合物来说，可能被提及的指示区域是，例如：可能导致传染性肝炎的急性和慢性病毒感染的治疗，例如，乙肝病毒感染。本发明的化合物尤其适合治疗慢性乙肝感染和急性和慢性乙肝病毒感染。
本发明包括药物制剂，除了无毒，惰性的制药学上合适的载体外，还含有一种或多种本发明的化合物(I)或(Ia)或组合物或含有一种或多种活性成分(I)或(Ia)或本发明的组合物。
上述药物制剂也可以包含化合物(I)或(Ia)以外的其他活性药物成分。
本发明的化合物存在自由形态，或合适的、作为药学上可接受的衍生物。根据本发明，药学上可接受的衍生物包括，但并不限于，药学上可接受的前药，盐，酯，酯类的盐，或能直接或间接地根据患者的需要给药的其他任何加合物或衍生物，本发明其他方面所描述的化合物，其代谢产物或他的残留物。
像本发明所描述的，本发明药学上可接受的组合物进一步包含药学上可接受的载体，辅剂，或赋形剂，这些像本发明所应用的，包括任何溶剂，稀释剂，或其他液体赋形剂，分散剂或悬浮剂，表面活性剂，等渗剂，增稠剂，乳化剂，防腐剂，固体粘合剂或润滑剂，等等，适合于特有的目标剂型。如以下文献所描述的：In Remington：The Science and Practice of Pharmacy，21st edition，2005，ed.D.B.Troy，Lippincott Williams&Wilkins，Philadelphia，and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，eds.J.Swarbrick and J.C.Boylan，1988-1999，Marcel Dekker，New York，综合此处文献的内容，表明不同的载体可应用于药学上可接受的组合物的制剂和它们公知的制备方法。除了任何常规的载体媒介与本发明的化合物不相容的范围，例如所产生的任何不良的生物效应或与药学上可接受的组合物的任何其他组分以有害的方式产生的相互作用，它们的用途也是本发明所考虑的范围。
可作为药学上可接受载体的物质包括，但并不限于，离子交换剂；铝；氧化铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白如人血清蛋白；缓冲物质如磷酸盐；甘氨酸；山梨酸；山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物；水；电解质如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾；盐如氯化钠，锌盐；胶体硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸脂；蜡；聚乙烯-聚氧丙烯-阻断聚合体；羊毛脂；糖如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；树胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物；油如花生油，棉子油，红花油，麻油，橄榄油，玉米油和豆油；二醇类化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐；林格(氏)溶液；乙醇；磷酸缓冲溶液；和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁，着色剂，释放剂，包衣衣料，甜味剂，调味剂和香料，防腐剂和抗氧化剂。为方便起见，局部麻醉剂，防腐剂，缓冲剂等可直接溶于载体中。
本发明化合物的的药物组合物，可以以下方面的任意方式施与：口服给药，喷雾吸入法，局部给药，经直肠给药，经鼻给药，局部给药，阴道给药，非肠道给药如皮下，静脉，肌内，腹腔内，鞘内，心室内，胸骨内，或颅内注射或输液，或借助一种外值的储器用药。优选的方式为口服给药，肌注，向腹膜内给药或静脉注射。
本发明化合物或含有药学上可接受的组合物可以是以单位剂量形式给药。给药剂型可以是液体剂型、固体剂型。液体剂型可以是真溶液类、胶体类、微粒剂型、混悬剂型。其他剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、栓剂、冻干粉针剂、包合物、埋植剂、贴剂、擦剂等。
口服片剂和胶囊可以含有赋形剂如粘合剂，如糖浆，阿拉伯胶，山梨醇，黄芪胶，或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂，如乳糖，蔗糖，玉米淀粉，磷酸钙，山梨醇，氨基乙酸；润滑剂，如硬脂酸镁，滑石，聚乙二醇，硅土；崩解剂，如马铃薯淀粉；或可接受的增润剂如月桂醇钠硫酸盐。片剂可以用制药学上公知的方法包衣。
口服液可以制成水合油的悬浮液，溶液，乳浊液，糖浆或酏剂，也可以制成干品，用前补充水或其它合适的媒质。这种液体制剂可以包含常规的添加剂，如悬浮剂，山梨醇，纤维素甲醚，葡萄糖糖浆，凝胶，羟乙基纤维素，羧甲基纤维素，硬脂酸铝凝胶，氢化的食用油脂，乳化剂，如卵磷脂，山梨聚醣单油酸盐，阿拉伯胶；或非水载体(可能包含可食用油)，如杏仁油，油脂如甘油，乙二醇，或乙醇；防腐剂，如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯，山梨酸。如需要可添加调味剂或着色剂。
栓剂可包含常规的栓剂基质，如可可黄油或其他甘油酯。
对胃外投药，液态剂型通常由化合物和一种消毒的载体制成。载体首选水。依照所选载体和药物浓度的不同，化合物既可溶于载体中也可制成悬浮溶液，在制成注射用溶液时先将化合物溶于水中，过滤消毒后装入封口瓶或安瓿中。
当皮肤局部施用时，本发明化合物可以制成适当的软膏，洗剂，或霜剂的形式，其中活性成分悬浮或溶解于一种或多种的载体中，其中软膏制剂可以使用的载体包括但不局限于：矿物油，液体凡士林，白凡士林，丙二醇，聚氧化乙烯，聚氧化丙烯，乳化蜡和水；洗剂和霜剂可使用的载体包括但不限于：矿物油，脱水山梨糖醇单硬脂酸酯，吐温60，十六烷酯蜡，十六碳烯芳醇，2-辛基十二烷醇，苄醇和水。
一般而言，已经证明有利的是无论在人体医药还是在兽医药中，本发明活性化合物的给药总量每24小时为约0.5-500mg，优选1-100mg/kg体重，如果合适的话，分多次单剂量给药，以达到所要求的效果。单剂量中含活性化合物的量优选为约1-80mg，更优选为1-50mg/kg体重，但也可以不按照上述的剂量，即取决于治疗对象的种类和体重、疾病的性质和严重程度、制剂的类型和药物的给药方式，以及给药周期或时间间隔。
本发明提供的药物组合物中还包含抗HBV药物。其中抗HBV药物为HBV聚合酶抑制剂、免疫调节剂或干扰素。
HBV药物有拉米夫定，替比夫定，替诺福韦酯，恩替卡韦，阿德福韦酯，Alfaferone，Alloferon，西莫白介素，克拉夫定，恩曲他滨，法普洛韦，干扰素，宝甘灵CP，因特芬，干扰素α-1b，干扰素α，干扰素α-2a，干扰素β-1a，干扰素α-2，白细胞介素-2，米伏替酯，硝唑尼特，聚乙二醇干扰素α-2a，病毒唑，罗扰素-A，西佐喃，Euforavac，rintatolimod，Phosphazid，Heplisav，干扰素α-2b，左旋咪唑或丙帕锗等。
本发明另一方面涉及一种本发明的化合物或药物组合物来制备用于预防、处理、治疗或减轻患者乙型肝炎疾病的药品的用途，包括给予患者药学上可接受的有效剂量对患者进行给药。乙型肝炎疾病是指由乙肝病毒感染或乙型肝炎感染导致引起的肝脏疾病，包括急性肝炎，慢性肝炎，肝硬化和干细胞癌。急性乙型肝炎病毒感染可以是无症状或表现为急性肝炎症状。慢性病毒感染患者患有活动性疾病，可发展为肝硬化和肝癌。
抗HBV药物可以与包含本发明的化合物的组合物分开给药，作为多给药方案的一部分。或者，那些药物可以是单剂型的一部分，与本发明的化合物混合在一起形成单个组合物。如果给药作为多给药方案的一部分，两个活性剂可以同时连续地或在一段时间内互相传递，从而得到目标试剂活性。
可以结合载体物质产生单剂型的化合物和组合物的用量(那些包含一个组合物像本发明所描述的)的改变取决于主治和特殊给药模式。正常地，本发明的组合物的量将不超过组合物包含作为唯一的活性剂的正常给药的量。另一方面，现公开的组合物的量的范围大约是现有组合物正常量的50％-100％，包含的试剂作为唯一活性治疗剂。在那些包含的组合物中，组合物将与本发明的化合物起协同作用。
本发明的化合物显示出较强的抗病毒作用。这类化合物对HBV具有出乎预料的抗病毒活性，因此适于用来治疗病毒引起的各种疾病，尤其是急性和慢性持久性HBV病毒感染引起的疾病。由HBV引起的慢性病毒性疾病可以导致各种不同严重程度的综合症状，众所周知，慢性乙肝病毒感染可导致肝硬化和/或肝细胞癌。
可用本发明化合物治疗的适应症的实例有：治疗可导致感染性肝炎的急性和慢性病毒感染的，例如异性肝炎病毒感染。特别优选的是慢性乙型肝炎感染的治疗和急性乙型肝炎病毒感染的治疗。
本发明还涉及，本发明的化合物和组合物用于制备治疗和预防病毒性疾病特别是乙型肝炎的药物的用途。
一般合成方法
一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式(I)或(Ia)所示。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。
所属领域的技术人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。
下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度(℃)。试剂购买于商品供应商如Aldrich Chemical Company，Arco Chemical Company and Alfa Chemical Company，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到。
色谱柱使用硅胶柱，硅胶(200-300目)购于青岛海洋化工厂。核磁共振光谱以CDCl3，d6-DMSO，CD3OD或d6-丙酮为溶剂(报导以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.25ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰)，d(doublet，双峰)，t(triplet，三重峰)，m(multiplet，多重峰)，br(broadened，宽峰)，dd(doublet of doublets，四重峰)，dt(doublet of triplets，双三重峰)，br.s(broadened singlet，宽单峰)。偶合常数，用赫兹(Hz)表示。
低分辨率质谱(MS)数据通过配备G1312A二元泵和a G1316ATCC(柱温保持在30℃)的Agilent6320系列LC-MS的光谱仪来测定的，G1329A自动采样器和G1315B DAD检测器应用于分析，ESI源应用于LC-MS光谱仪。
低分辨率质谱(MS)数据通过配备G1311A四元泵和G1316ATCC(柱温保持在30℃)的Agilent6120系列LC-MS的光谱仪来测定的，G1329A自动采样器和G1315D DAD检测器应用于分析，ESI源应用于LC-MS光谱仪。
以上两种光谱仪都配备了AgilentZorbax SB-C18柱，规格为2.1×30mm，5μm。注射体积是通过样品浓度来确定；流速为0.6mL/min；HPLC的峰值是通过在210nm和254nm处的UV-Vis波长来记录读取的。流动相为0.1％的甲酸乙腈溶液(相A)和0.1％的甲酸超纯水溶液(相B)。梯度洗脱条件如表1所示：
表1：梯度洗脱条件
时间(min) A(CH3CN，0.1％HCOOH) B(H2O，0.1％HCOOH)
0-3 5-100 95-0
3-6 100 0
6-6.1 100-5 0-95
6.1-8 5 95
化合物纯化是通过Agilent 1100系列高效液相色谱(HPLC)来评价的，其中UV检测在210nm和254nm处，Zorbax SB-C18柱，规格为2.1×30mm，4μm，10分钟，流速为0.6mL/min，5-95％的(0.1％甲酸乙腈溶液)的(0.1％甲酸水溶液)，柱温保持在40℃。
下面简写词的使用贯穿本发明：
MeCN，CH3CN  乙腈
DCM，CH2Cl2  二氯甲烷
CHCl3  氯仿，三氯甲烷
CDCl3  氘代氯仿
CCl4  四氯化碳
Boc  叔丁氧羰基
PE  石油醚
EtOAc，EA  乙酸乙酯
HCl  盐酸
K2CO3  碳酸钾
NaHCO3  碳酸氢钠
NaOH  氢氧化钠
NaCl  氯化钠
Na2SO4  硫酸钠
Et3N，TEA  三乙胺
NBS  N-溴丁二酰亚胺
D2O  重水
H2O  水
mL  毫升
RT，rt  室温
Rt  保留时间
H2  氢气
EDC.HCl  1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐
HOAt  1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑
DIPEA  N，N-二异丙基乙胺
DCC  N，N’-二环己基碳二亚胺
DMF  二甲基甲酰胺
LiAlH4  四氢铝锂
THF  四氢呋喃
DMSO   二甲基亚砜
Pd/C，Pd-C  钯碳
CuCN  氰化亚铜
CH3OH  甲醇
N2  氮气
NH4C1  氯化铵
Ac2O  乙酸酐
t1/2  半衰期
AUC  药时曲线下面积
Vss  稳态表观分布容积
CL，clearance 清除率
F，absolute bioavailability  生物利用度
Dose  剂量
Tmax  达峰时间
Cmax  最大浓度
hr*ng/mL  血药浓度*时间
中间体的合成
中间体3A的合成方案：
Figure BDA0000371396160000441
中间体3A可以通过如下过程制得：化合物1A与化合物2A在酸性条件下反应，制备得到化合物3A。
中间体5A的合成方案：
Figure BDA0000371396160000442
中间体5A可以通过如下过程制得：化合物4A在碱性条件下反应，制备得到化合物5A。
中间体8A的合成方案：
中间体8A可以通过此方法制备得到，其中R8，为烷基氨基，烷氧基，或氨基。化合物6A通过酰化后，再与化合物7A反应，制备得到化合物8A。
中间体12A的合成方案：
Figure BDA0000371396160000451
中间体12A可以通过此方法制备得到。化合物9A通过与苄溴反应，生成化合物10A，然后硼烷四氢呋喃还原得到化合物11A，再通过钯碳还原反应，制备得到化合物12A。
中间体18A的合成方案：
Figure BDA0000371396160000452
中间体18A可以通过此方法制备得到。化合物13A通过与苯甲醛，硼氢化钠反应，生成化合物14A，然后在碱性条件下，与氯乙酰氯反应，生成化合物15A，再进一步与苄溴反应得到化合物16A，化合物16A经过硼烷四氢呋喃还原得到化合物17A，再通过钯碳还原反应，制备得到化合物18A。
中间体22A的合成方案：
Figure BDA0000371396160000453
中间体22A可以通过此方法制备得到。化合物19A通过与2-氨基乙醇反应，生成化合物21A，然后在乙酸存在条件下，与氯化氢乙酸乙酯反应，制备得到化合物22A。
中间体25A的合成方案：
Figure BDA0000371396160000454
中间体25A可以通过此方法制备得到，其中R13，和n具有如本发明所述的含义。醛23A与化合物24A在碱性条件下，四(三苯基膦)钯催化下，反应生成化合物25A。
中间体28A的合成方案：
Figure BDA0000371396160000455
中间体28A可以通过此方法制备得到。其中R3具有如本发明所述的含义。化合物26A与氰化亚铜反应生成化合物27A，然后与甲醇钠、氯化铵反应生成化合物28A；或化合物27A与羟胺盐酸盐反应，再经钯碳还原得到化合物28A。
中间体34A的合成方案：
Figure BDA0000371396160000461
中间体体34A可以通过此方法制备得到。化合物29A通过还原和溴化得到化合物31A，然后与化合物32A反应得到化合物33A，再经过还原反应制备得到化合物34A。
中间体36A的合成方案：
Figure BDA0000371396160000462
中间体36A可以通过此方法制备得到。化合物33A通过两次还原反应制备得到化合物36A。
中间体44A的合成方案：
Figure BDA0000371396160000463
中间体44A可以通过此方法制备得到。化合物37A与化合物38A反应得到化合物39A，然后与化合物40A反应，在进一步在甲醇中回流得到化合物41A，然后通过甲基化，钯碳还原和碱性条件下水解得到化合物44A。
中间体47A的合成方案：
Figure BDA0000371396160000464
中间体47A可以通过此方法制备得到。化合物45A与叠氮化钠、氯化铵反应得到化合物46A，然后脱保护还原得到化合物47A。
中间体53A的合成方案：
Figure BDA0000371396160000471
中间体53A可以通过此方法制备得到。化合物48A通过氧化得到化合物49A，然后与50A反应得到化合物51A，然后经碱性水解，还原，成盐反应制备得到化合物53A。
中间体60A的合成方案：
Figure BDA0000371396160000472
中间体60A可以通过此方法制备得到。化合物49A与化合物50A反应制备得到化合物54A，然后通过还原烯基，进一步还原酯基得到化合物60A。
中间体61A的合成方案：
Figure BDA0000371396160000473
中间体61A可以通过此方法制备得到。化合物55A通过氨解制备得到化合物61A。
中间体的69A合成方案：
Figure BDA0000371396160000474
中间体69A可以通过此方法制备得到。化合物62A与醛63A反应生成化合物64A，然后与氯乙酰氯反应生成化合物66A，再与苄溴反应，生成化合物67A。化合物67A经过一次还原反应，生成化合物68A，再经过一次还原，制备得到化合物69A。
化合物的合成
本发明通式(I)或(Ia)化合物可通过下述方法制备：
实施方案1：
Figure BDA0000371396160000481
嘧啶类化合物6，可以通过反应方案1的方法制备得到，其中R1，R2，R3，A，和Z具有如本发明所述的含义。脒或其盐酸盐类化合物1、醛类化合物2和化合物3在适当的惰性溶剂(如醇类试剂)中，成环得到化合物4。
将化合物4和溴化剂在惰性溶剂中进行反应，得到溴代产物5，随后在碱性条件下，在适当的惰性溶剂中与ZH取代反应得到产物6。
实施方案2：
Figure BDA0000371396160000482
另外，嘧啶类化合物6，可以通过反应方案2的方法制备得到，其中R1，R2，R3，A，和Z具有如本发明所述的含义。脒或其盐酸盐类化合物7、醛类化合物2和化合物3在适当的惰性溶剂(如醇类试剂)中，成环得到化合物8。
将化合物8和氯化剂进行反应，得到化合物9。然后化合物9和R3H在适当的惰性溶剂中，生成化合物4；将化合物4和溴化剂在惰性溶剂中进行反应，得到溴代产物5，随后在碱性条件下，在适当的惰性溶剂中与ZH取代反应得到产物6。
实施方案3：
Figure BDA0000371396160000491
嘧啶类化合物12，可以通过反应方案3的方法制备得到，其中R1，R2，R3，A，和Z具有如本发明所述的含义。将化合物4和甲基化试剂反应生成化合物10，化合物10与溴化剂在惰性溶剂中进行反应，得到溴代产物11，随后在碱性条件下，在适当的惰性溶剂中与ZH取代反应得到产物12。
实施方案4：
Figure BDA0000371396160000492
嘧啶类化合物14，可以通过反应方案4的方法制备得到，其中，当Z1为-(CR7R7a)t-OH，Z2为-(CR7R7a)t-OC(=O)-R8；当Z1为-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8时，Z2为-(CR7R7a)m-C(=O)N(R8)2；R1，R2，R3，R7，R7a，R8，m，t和A，具有如本发明所述的含义。将化合物5和Z1H反应生成化合物13，化合物13通过酯化或酰胺反应，和进一步水解得到产物14。
实施方案5：
Figure BDA0000371396160000493
嘧啶类化合物19，可以通过反应方案5的方法制备得到，其中R3为被-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8a取代的杂芳基；R3”为被-(CR7R7a)m-C(=O)N(R8a)2取代的杂芳基；R1，R2，A，R7，R7a，R8a，m，和Z具有如本发明所述的含义。脒或其盐酸盐类化合物15、醛类化合物2和化合物3在适当的惰性溶剂(如醇类试剂)中，成环得到化合物16。将化合物16通过酰胺化反应生成17，化合物17和溴化剂在惰性溶剂中进行反应，得到溴代产物18，随后在碱性条件下，在适当的惰性溶剂中与ZH取代反应得到产物19。
具体实施方式
下面的实施例可以对本发明做进一步的描述，然而，这些实施例不应作为对本发明的范围的限制。
实施例1：4-((5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-6-(2-三氟甲基苯基)-3，6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸
步骤1)6-甲基-4-(2-三氟甲基苯基)-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
于干燥反应瓶中依次加入2-三氟甲基苯甲醛(8.7g，50mmol)、噻唑-2-甲脒盐酸盐(8.2g，50mmol)、乙酰乙酸乙酯(7.8g，60mmol)、乙酸钠(5.33g，65mmol)、和无水乙醇(90mL)，在氮气保护下80℃条件下回流12h，过滤，滤液减压蒸除溶剂，产物粗品柱层析分离纯化(石油醚／乙酸乙酯(V／V)=3／1)，得到黄色固体(12.62g，64％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m／z：396.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.79(d，1H)，7.77(d，1H)，7.67-7.30(m，4H)，6.19(s，1H)，5.13(bts，1H)，3.99(q，2H)，2.6(s，3H)，1.01(t，3H).
步骤2)6-(溴甲基)-2-(噻唑-2-基)-4-(2-(三氟甲基)苯基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
于干燥反应瓶中依次加入6-甲基-4-(2-三氟甲基苯基)-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(7.9g，20mmol)、CCl4(100mL)，在氮气保护下将体系升温至60℃。氮气流保护加入NBS(3.74g，21mmol)，加毕继续反应10min，冷却至25℃，过滤，滤液减压蒸除溶剂，产物粗品柱层析分离纯化(石油醚／乙酸乙酯(V／V)=3／1)，得黄色固体(6.64g，70％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m／z：474.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.81(d，1H)，7.72(d，1H)，7.68-7.31(m，4H)，6.18(s，1H)，5.13(br.s，1H)，4.53(dd，2H)，3.99(q，2H)，1.01(t，3H).
步骤3)4-((5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-6-(2-三氟甲基苯基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸
于干燥反应瓶中依次加入6-(溴甲基)-2-(噻唑-2-基)-4-(2-(三氟甲基)苯基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(3.8g，8mmol)、3-吗啉甲酸盐酸盐(2.62g，16mmol)、无水乙醇(130mL)、碳酸钾(4.2g，30mmol)，25℃下搅拌12h。过滤，滤液减压蒸除溶剂，产物粗品柱层析分离纯化(二氯甲烷／甲醇(V／V)=30／1)，得到黄色固体(2.1g，50％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m／z：525.2[M+1]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.80(d，1H)，7.69(d，1H)，7.50-7.41(m，3H)，7.35-7.29(m，1H)，6.16(s，1H)，4.50-4.35(m，1H)，4.25-4.02(m，3H)，3.99-3.77(m，4H)，3.67-3.59(m，1H)，3.45-3.20(m，1H)，3.79-3.69(m，1H)，1.01(t，3H)。
实施例2：4-((5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-6-(2-硝基苯基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸
Figure BDA0000371396160000502
步骤1)6-甲基-4-(2-硝基苯基)-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
于500mL干燥反应瓶中依次加入邻硝基苯甲醛(10g，66mmol)、乙酰乙酸乙酯(8.6g，66mmol)、噻唑-2-甲脒盐酸盐(10.8g，66mmol)、无水醋酸钠(5.5g，66mmol)、无水乙醇(250mL)，88℃反应16h。冷却至25℃，过滤，滤液减压蒸除溶剂。产物粗品柱层析分离纯化(石油醚／乙酸乙酯(V／V)=3／1)，得淡黄色固体(12g，48％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m／z：373.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.80(d，1H)，7.62(d，1H)，7.52-7.48(m，2H)，7.45-7.40(m，1H)，7.37-7.32(m，1H)，6.06(s，1H)，4.01-3.85(m，2H)，2.51(s，3H)，1.13(t，3H).
步骤2)6-(溴甲基-4-(2-硝基苯基)-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
于干燥反应瓶中依次加入6-甲基-4-(2-硝基苯基)-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(7.45g，20mmol)、CCl4(100mL)，氮气保护下升温至60℃。氮气流保护加入NBS(3.74g，21mmol)，加毕继续反应10min，冷却至25℃，过滤，滤液减压蒸除溶剂，产物粗品柱层析分离纯化(石油醚／乙酸乙酯(V／V)=3／1)，得黄色固体(6.32g，70％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m／z：451.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.73(d，1H)，7.63(d，1H)，7.52-7.49(m，2H)，7.45-7.39(m，1H)，7.37-7.33(m，1H)，6.07(s，1H)，4.66(dd，2H)，4.01-3.85(m，2H)，1.13(t，3H).
步骤3)4-((5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-6-(2-硝基苯基)-3，6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸
于干燥反应瓶中依次加入6-(溴甲基-4-(2-硝基苯基)-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(2.4g，5.3mmol)、3-吗啉甲酸盐酸盐(0.9g，5.37mmol)、碳酸钾(1.48g，10.74mmol)、无水乙醇(60mL)，25℃搅拌12h。过滤，滤液减压蒸除溶剂，产物粗品柱层析分离纯化(二氯甲烷／甲醇(V／V)=25／1)，得到淡黄色固体(1.1g，41％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m／z：502.2[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.88(s，1H)，8.01(d，1H)，7.93(d，1H)，7.82-7.80(m，1H)，7.65-7.61(m，1H)，7.50-7.45(m，2H)，6.23(s，1H)，4.11(br.s，1H)，3.97-3.89(m，2H)，3.81-3.79(m，2H)，3.70-3.56(m，4H)，3.05-2.99(m，1H)，2.49-2.31(m，1H)，1.04(t，3H).
实施例3：4-((5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-6-(2-溴-4-氟苯基)-3，6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸
Figure BDA0000371396160000511
于100mL干燥三颈瓶中依次加入6-溴甲基-4-(2-溴-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(3.02g，6mmol)(具体合成参照WO2010069147A)、3-吗啉甲酸盐酸盐(1g，6mmol)、三乙胺(1.21g，12mmol)、无水乙醇(40mL)，氮气保护下搅拌12h。减压蒸除溶剂，产物粗品柱层析分离纯化(二氯甲烷／甲醇(V／V)=25／1)，得到黄色固体(1.5g，45％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m／z：553.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.69(br.s，1H)，9.84(s，1H)，8.04(d，1H)，7.95(d，1H)，7.58-7.55(m，1H)，7.40-7.36(m，1H)，7.24-7.19(m，1H)，6.02(s，1H)，4.13(br.s，2H)，3.97-3.94(m，2H)，3.92-3.81(m，2H)，3.74-3.66(m，2H)，3.53-3.51(m，1H)，3.08-3.06(m，1H)，2.54-2.52(m，1H)，1.06(t，3H).
实施例4：4-(5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-6-(2-氯-4-氟苯基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸
Figure BDA0000371396160000521
将6-溴甲基-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(2-92g，6.36mmol)(具体合成参照WO2010069147A)、3-吗啉甲酸盐酸盐(1.07g，6.36mmol)按实施例3的合成方法得黄色固体(1.2g，37％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：509.2[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.84(s，1H)，8.04(d，1H)，7.94(d，1H)，7.43-7.38(m，2H)，7.19-7.16(m，1H)，6.05(s，1H)，4.12(br.s，2H)，3.97-3.95(m，2H)，3.93-3.84(m，2H)，3.71-3.61(m，2H)，3.53-3.51(m，1H)，3.12-3.05(m，1H)，2.55-2.53(m，1H)，1.07(t，3H).
实施例5：4-(5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-6-(2，4-二氯苯基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸
Figure BDA0000371396160000522
将6-溴甲基-4-(2，4-二氯苯基)-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(3.56g，7.5mmol)(具体合成参照WO2010069147A)、3-吗啉甲酸盐酸盐(1.26g，7.5mmol)按实施例3的合成方法得黄色固体(1.7g，43％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m／z：525.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.86(s，1H)，8.03(d，1H)，7.94(d，1H)，7.60-7.59(m，1H)，7.41-7.38(m，2H)，6.05(s，1H)，4.22-4.00(m，2H)，3.98-3.95(m，2H)，3.94-3.80(m，2H)，3.71-3.61(m，2H)，3.60-3.59(m，1H)，3.10-3.02(m，1H)，2.43-2.38(m，1H)，1.07(t，3H).
实施例6：4-((5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-6-(2-溴-4-氟苯基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸
Figure BDA0000371396160000523
将6-溴甲基-4-(2-溴-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(4.11g，8.4mmol)(具体合成参照WO2010069147A)、3-吗啉甲酸盐酸盐(1.4g，8.4mmol)按实施例3的合成方法得到黄色固体(2.1g，46％)。
MS-ESI：(EsI，pos.ion)m／z：539.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.89(s，1H)，8.03-8.02(m，1H)，7.94(d，1H)，7.57-7.54(m，1H)，7.39-7.35(m，1H)，7.22-7.17(m，1H)，6.01(s，1H)，4.19-4.05(m，2H)，3.93-3.82(m，2H)，3.75(s，3H)，3.70-3.60(m，3H)，3.09-3.07(m，1H)，2.55-2.35(m，1H).
实施例7：4-((5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-6-(2-氯-4-氟苯基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸
Figure BDA0000371396160000531
将6-溴甲基-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(2.94g，6.6mmol)(具体合成参照WO2010069147A)、3-吗啉甲酸盐酸盐(1.1g，6.6mmol)按实施例3的合成方法得黄色固体(1.5g，46％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m／z：495.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.89(s，1H)，8.03(d，1H)，7.92(d，1H)，7.43-7.36(m，2H)，7.18-7.13(m，1H)，6.03(s，1H)，4.11-4.05(m，2H)，3.89-3.81(m，2H)，3.71-3.65(m，2H)，3.52(s，3H)，3.07-3.06(m，1H)，2.61-2.35(m，2H).
实施例8：4-((5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-6-(2，4-二氯苯基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸
将6-溴甲基-4-(2，4-二氯苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(3.02g，6.54mmol)(具体合成参照WO2010069147A)、3-吗啉甲酸盐酸盐(1.1g，6.54mmol)按实施例3的合成方法得黄色固体(1.5g，45％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m／z：511.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.80(br.s，1H)，7.85(br.s，1H)，7.47(br.s，1H)，7.40-7.39(m，1H)，7.23-7.21(m，1H)，7.19-7.16(m，1H)，6.17(s，1H)，4.42-4.31(m，1H)，4.19-3.95(m，3H)，3.86-3.79(m，2H)，3.59(s，3H)，3.57-3.56(m，1H)，3.25-3.11(m，1H)，2.65-2.59(m，1H).
实施例9：4-(5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-6-(2-溴-4-氟苯基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-2-甲酸
Figure BDA0000371396160000541
将6-溴甲基-4-(2-溴-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.6g，1.2mmol)、2-吗啉甲酸盐酸盐(0.3g，1.8mmol)，按实施例3的合成方法得黄色固体(0.2g，30％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m／z：553.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.56(s，1H)，8.00-7.98(m，1H)，7.92(d，1H)，7.56-7.53(m，1H)，7.42-7.35(m，1H)，7.25-7.17(m，1H)，6.02(s，1H)，4.17-4.15(m，1H)，4.04-3.87(m，4H)，3.64-3.56(m，2H)，3.06-2.85(m，2H)，2.69-2.39(m，2H)，1.06-1.02(m，3H).
实施例10：4-((5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-6-(2-氯-4-氟苯基)-3，6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-2-甲酸
Figure BDA0000371396160000542
将6-溴甲基-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.69g，1.5mmol)、2-吗啉甲酸盐酸盐(0.3g，1.8mmol)，按实施例3的合成方法，得黄色固体(0.32g，42％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m／z：509.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.57(s，1H)，8.01-8.00(m，1H)，7.94(d，1H)，7.44-7.41(m，2H)，7.19-7.15(m，1H)，6.06(s，1H)，4.17-4.16(m，1H)，4.15-3.93(m，4H)，3.65-3.57(m，2H)，3.06-2.86(m，2H)，2.69-2.45(m，2H)，1.07-1.03(m，3H).
实施例11：4-((5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-6-(2，4-二氯苯基)-3，6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-2-甲酸
将6-溴甲基-4-(2，4-二氯苯基)-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(1.43g，3mmol)、2-吗啉甲酸盐酸盐(0.5g，3mmol)，按实施例3的合成方法得黄色固体(0.49g，31％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m／z：525.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.56(s，1H)，7.99-7.97(m，1H)，7.92(d，1H)，7.59-7.58(m，1H)，7.36-7.35(m，2H)，6.02(s，1H)，4.14-4.11(m，1H)，3.96-3.88(m，4H)，3.63-3.51(m，2H)，3.05-2.85(m，2H)，2.67-2.35(m，2H)，1.05(t，3H).
实施例12：4-(5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-6-(2-溴-4-氟苯基)-3，6-二-氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-2-甲酸
Figure BDA0000371396160000551
将6-溴甲基-4-(2-溴-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(1.22g，2.5mmol)、2-吗啉甲酸盐酸盐(0.5g，3mmol)按实施例3的合成方法得黄色固体(0.54g，40％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m／z：539.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.60(s，1H)，8.01-7.99(m，1H)，7.94(d，1H)，7.58-7.55(m，1H)，7.40-7.37(m，1H)，7.23-7.18(m，1H)，6.02(s，1H)，4.20-4.15(m，1H)，4.01-3.88(m，4H)，3.65-3.61(m，2H)，3.52(s，3H)，2.70-2.39(m，2H).
实施例13：4-((5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-6-(2-氯-4-氟苯基)-3，6-二-氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-2-甲酸
Figure BDA0000371396160000552
将6-溴甲基-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(1.11g，2.5mmol)、2-吗啉甲酸盐酸盐(0.5g，3mmol)按实施例3的合成方法得黄色固体(0.5g，40％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m／z：495.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.64(s，1H)，8.02-8.01(m，1H)，7.94(d，1H)，7.45-7.39(m，2H)，7.20-7.17(m，1H)，6.05(s，1H)，4.17-4.16(m，1H)，4.03-3.88(m，4H)，3.55(s，3H)，3.08-2.86(m，2H)，2.72-2.40(m，2H).
实施例14：4-((5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-6-(2，4-二氯苯基)-3，6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-2-甲酸
Figure BDA0000371396160000553
将6-溴甲基-4-(2，4-二氯苯基)-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(1.15g，2.5mmol)、2-吗啉甲酸盐酸盐(0.5g，3mmol)按实施例3的合成方法得黄色固体(0.47g，37％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m／z：511.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.60(br.s，1H)，7.85-7.83(m，1H)，7.45-7.43(m，1H)，7.40-7.39(m，1H)，7.25-7.24(m，1H)，7.20-7.16(m，1H)，6.19(s，1H)，4.43-4.38(m，1H)，4.22-3.95(m，2H)，3.93-3.85(m，2H)，3.59(s，3H)，3.18-3.05(m，2H)，2.81-2.61(m，2H).
实施例15：2-(4-((6-(2，4-二氯苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3，6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-基)乙酸
Figure BDA0000371396160000561
将3-吗啉乙酸盐酸盐(0.11g，0.61mmol)、6-溴甲基-4-(2，4-二氯苯基)-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.29g，0.61mmol)按照实施例1步骤3的合成方法得淡黄色固体(0.2g，60％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m／z：539.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.12(br.s，1H)，9.71(br.s，1H)，8.03(d，1H)，7.94(d，1H)，7.59(br.s，1H)，7.41-7.34(m，2H)，6.04(s，1H)，4.20-3.90(m，4H)，3.75-3.45(m，4H)，3.10-2.65(m，3H)，2.45(br.s，2H)，1.05(t，3H).
实施例16：2-(4-((6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3，6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-基)乙酸
将3-吗啉乙酸盐酸盐(0.07g，0.39mmol)、6-溴甲基-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.18g，0.39mmol)按照实施例1步骤3的合成方法得淡黄色固体(0.14g，67％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m／z：523.2[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.10(br.s，1H)，9.71(br.s，1H)，8.03(d，1H)，7.94(d，1H)，7.43-7.40(m，2H)，7.16-7.12(m，1H)，6.04(s，1H)，4.15-3.89(m，4H)，3.74-3.50(m，4H)，3.08-2.65(m，3H)，2.40(br.s，2H)，1.05(t，3H).
实施例17：2-(4-((6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3，6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-基)乙酸
Figure BDA0000371396160000563
将3-吗啉乙酸盐酸盐(0.25g，1.4mmol)、6-溴甲基-4-(2-溴-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.7g，1.4mmol)按照实施例1步骤3的合成方法得淡黄色固体(0.57g，72％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：567.1[M+1]+；
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.13(br.s，1H)，9.74(br.s，1H)，8.03(d，1H)，7.94(d，1H)，7.58-7.55(m，1H)，7.40-7.36(m，1H)，7.24-7.19(m，1H)，6.01(s，1H)，4.18-3.91(m，4H)，3.76-3.52(m，4H)，3.09-2.66(m，3H)，2.41(br.s，2H)，1.07(t，3H).
实施例18：3-(4-((6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3，6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-基)丙酸
Figure BDA0000371396160000571
1)N-Boc-3-吗啉丙酸
冰浴下于干燥反应瓶依次加入甲酸(2.26mL，58.9mmol)、三乙胺(3.36mL，24.11mmol)，搅拌5min，得三乙胺甲酸盐。随后加入N-Boc-3-吗啉甲醛(0.47g，2.2mmol)、丙二酸亚异丙酯(0.32g，2.2mmol)，100℃反应5h。冰浴冷却，向反应液中加入氢氧化钠水溶液(2mol/L，40mL)，水层用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有机层弃去，向水层中加入乙酸乙酯(80mL)，搅拌下用盐酸水溶液(1mol/L)调pH至4-5，萃取分层，水层用乙酸乙酯(80mL)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，得白色固体(0.23g，40％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z204.1[M+1-56]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.13-4.10(m，1H)，3.84-3.81(m，2H)，3.80-3.74(m，1H)，3.71-3.41(m，2H)，3.12-3.10(m，1H)，2.38-2.35(m，2H)，2.25-2.21(m，1H)，1.90-1.85(m，1H)，1.46(s，9H).
步骤2)3-(吗啉-3-基)丙酸盐酸盐
于干燥反应瓶中依次加入3-(4-(N-Boc)吗啉-3-基)丙酸(0.3g，1.2mmol)、乙酸乙酯(2mL)、氯化氢乙酸乙酯溶液(6mol/L，6mL)，密闭搅拌2h，过滤，用乙酸乙酯(4mL)洗涤，得白色固体(0.21g，90％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：160.3[M+1]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.06-3.91(m，2H)，3.76-3.70(m，1H)，3.54-3.51(m，1H)，3.48-3.36(m，2H)，3.30-3.18(m，1H)，2.53-2.48(m，2H)，1.90-1.80(m，2H).
步骤3)3-(4-((6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3，6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-基)丙酸
将6-溴甲基-4-(2-溴-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(1g，2mmol)、3-吗啉丙酸盐酸盐(0.39g，2mmol)按照实施例1步骤3的合成方法得到黄色固体(0.55g，47％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：581.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.68(s，1H)，7.85(s，1H)，7.45(s，1H)，7.32-7.29(m，2H)，6.99-6.96(m，1H)，6.18(s，1H)，4.26-4.07(m，1H)，4.04-4.00(m，3H)，3.92-3.88(m，1H)，3.85-3.81(m，1H)，3.73-3.68(m，1H)，3.58-3.53(m，1H)，2.89-2.86(m，1H)，2.64(br.s，1H)，2.52-2.46(m，2H)，2.38-2.34(m，1H)，1.92-1.89(m，1H)，1.28-1.24(m，2H)，1.13(t，3H).
实施例19：3-(4-((6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3，6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-基)丙酸
Figure BDA0000371396160000581
将6-溴甲基-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.92g，2mmol)、3-吗啉丙酸盐酸盐(0.39g，2mmol)按照实施例1步骤3的合成方法得到黄色固体(0.45g，42％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：537.2[M+1]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ12.88(br.s，1H)，9.71(s，1H)，7.95(br.s，1H)，7.55(br.s，1H)，7.39-7.29(m，2H)，7.12-7.01(m，1H)，6.12(s，1H)，4.26-4.11(m，1H)，4.09-4.01(m，3H)，3.95-3.87(m，1H)，3.84-3.80(m，1H)，3.75-3.69(m，1H)，3.59-3.52(m，1H)，2.89-2.83(m，1H)，2.63(br.s，1H)，2.53-2.46(m，2H)，2.38-2.32(m，1H)，1.92-1.88(m，1H)，1.28-1.23(m，2H)，1.13(t，3H).
实施例20：3-(4-((6-(2，4-二氯苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3，6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-基)丙酸
Figure BDA0000371396160000582
将6-溴甲基-4-(2，4-二氯苯基)-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.95g，2mmol)、3-吗啉丙酸盐酸盐(0.39g，2mmol)按照实施例1步骤3的合成方法得到黄色固体(0.61g，55％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：553.2[M+1]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ12.75(br.s，1H)，9.64(s，1H)，7.93(d，1H)，7.55(d，1H)，7.41-7.28(m，2H)，7.09-7.01(m，1H)，6.13(s，1H)，4.20-4.07(m，1H)，4.05-3.94(m，3H)，3.92-3.86(m，1H)，3.84-3.80(m，1H)，3.75-3.67(m，1H)，3.58-3.52(m，1H)，2.89-2.83(m，1H)，2.63(br.s，1H)，2.52-2.45(m，2H)，2.38-2.33(m，1H)，1.92-1.86(m，1H)，1.28-1.23(m，2H)，1.13(t，3H).
实施例21：(3S)-4-((6-(2，4-二氯苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3，6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-6，6-二甲基吗啉-3-甲酸
Figure BDA0000371396160000583
步骤1)(S)-6，6-二甲基吗啉-3-甲酸
于25mL干燥茄形瓶中依次加入(S)-6，6-二甲基吗啉-3-甲酸甲酯(0.2g，1.2mmol)(合成方法参考WO2008024692)、无水甲醇(4mL)，搅拌溶解完全后，加入氢氧化钠(0.1g，2.4mmol)的水(1mL)溶液。25℃搅拌2h，停止搅拌，冰浴下用浓盐酸调pH至1-2减压蒸除溶剂，得白色固体(0.19g，100％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：160.3[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ3.76-3.72(m，1H)，3.68-3.62(m，1H)，3.41-3.36(m，1H)，2.66(d，1H)，2.45(d，1H)，1.11(s，3H)，1.08(s，3H).
步骤2)(3S)-4-((6-(2，4-二氯苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3，6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-6，6-二甲基吗啉-3-甲酸
将(S)-6，6-二甲基吗啉-3-甲酸盐酸盐(0.1g，0.51mmol)、6-溴甲基-4-(2，4-二氯苯基)-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.24g，0.51mmol)按照实施例1步骤3的合成方法得黄色固体(0.19g，68％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：553.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.81(br.s，1H)，7.44(br.s，1H)，7.40-7.38(m，1H)，7.30-7.26(m，1H)，7.18-7.16(m，1H)，6.19(s，1H)，4.38-4.21(m，2H)，4.12-3.85(m，4H)，3.45-3.43(m，1H)，2.90-2.79(m，1H)，2.37-2.32(m，1H)，1.25(s，3H)，1.24(s，3H)，1.11(t，3H).
实施例22：(3S)-4-((6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3，6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-6，6-二甲基吗啉-3-甲酸
Figure BDA0000371396160000591
将(3S)-6，6－二甲基吗啉－3－甲酸盐酸盐(0.1g，0.51mmol)、6－溴甲基-4-(2-溴-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.26g，0.51mmol)按照实施例1步骤3的合成方法得得黄色固体(0.18g，63％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：581.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.72(s，1H)，7.82(d，1H)，7.45(d，1H)，7.34-7.30(m，2H)，7.01-6.93(m，1H)，6.16(s，1H)，4.39-4.21(m，2H)，4.13-3.85(m，4H)，3.46-3.43(m，1H)，2.91-2.79(m，1H)，2.38-2.32(m，1H)，1.26(s，3H)，1.23(s，3H)，1.10(t，3H).
实施例23：(3S)-4-((6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3，6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-6，6-二甲基吗啉-3-甲酸
Figure BDA0000371396160000592
将(3S)-6，6-二甲基吗啉-3-甲酸盐酸盐(0.1g，0.51mmol)、6-溴甲基-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.26g，0.51mmol)按照实施例1步骤3的合成方法得黄色固体(0.16g，59％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：537.2[M+1]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ12.65(br.s，1H)，9.69(s，1H)，7.93(br.s，1H)，7.58(br.s，1H)，7.38-7.28(m，2H)，7.15-7.01(m，1H)，6.15(s，1H)，4.37-4.20(m，2H)，4.14-3.84(m，4H)，3.45-3.42(m，1H)，2.92-2.80(m，1H)，2.39-2.33(m，1H)，1.27(s，3H)，1.22(s，3H)，1.11(t，3H).
实施例24：(3S)-4-((6-(2，4-二氯苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3，6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-6，6-二甲基吗啉-3-甲酸甲酯
Figure BDA0000371396160000601
于100mL茄形瓶中依次加入(3S)-6，6-二甲基吗啉-3-甲酸甲酯(0.26g，1.52mmol)、6-溴甲基-4-(2，4-二氯苯基)-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.72g，1.52mmol)、K2CO3(0.42g，3.04mmol)、CH3CN(40mL)，25℃下搅拌3h，过滤，滤液减压蒸除溶剂。产物粗品柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝3/1)，得黄色油状物(0.55g，64％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：567.2[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.44(br.s，1H)，8.02(d，1H)，7.99(d，1H)，7.62-7.60(m，1H)，7.50-7.48(m，1H)，7.38-7.36(m，1H)，6.05(s，1H)，4.38-4.20(m，2H)，4.13-3.85(m，4H)，3.70(s，3H)，3.46-3.43(m，1H)，2.91-2.79(m，1H)，2.37-2.31(m，1H)，1.26(s，3H)，1.23(s，3H)，1.09(t，3H).
实施例25：4-(2-溴-4-氟苯基)-6-((3-胺甲酰基吗啉代)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure BDA0000371396160000602
步骤1)3-吗啉甲酰胺
于干燥反应瓶中依次加入3-吗啉甲酸甲酯盐酸盐(0.55g，3.0mmol)、氨气甲醇溶液(7mol/L，20mL)，50℃封管反应24h，减压蒸除溶剂，得半固体黏状物(0.39g，99％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：131.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz，D2O)：δ4.16-4.13(m，1H)，3.94-3.91(m，1H)，3.83-3.80(m，1H)，3.78-3.68(m，2H)，3.35-3.31(m，1H)，3.20-3.15(m，1H).
步骤2)4-(2-溴-4-氟苯基)-6-((3-胺甲酰基吗啉代)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
于100mL干燥三颈瓶中依次加入6-溴甲基-4-(2-溴-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(3.02g，6mmol)、3-吗啉甲酰胺(0.78g，6mmol)、碳酸钾(1.66g，12mmol)、无水乙醇(70mL)，氮气保护下搅拌12h。过滤，滤液减压蒸除溶剂，产物粗品柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇(V/V)＝100/1)，得到黄色固体(1.66g，50％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：552.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.05(s，1H)，8.01(d，1H)，7.92(d，1H)，7.57-7.53(m，1H)，7.38-7.35(m，1H)，7.24-7.21(m，1H)，6.01(s，1H)，4.13-4.00(m，1H)，3.95-3.93(m，2H)，3.87-3.67(m，3H)，3.63-3.53(m，2H)，3.01-2.87(m，1H)，2.79-2.69(m，1H)，2.60-2.56(m，1H)，1.06(t，3H).
实施例26：4-(2-氯-4-氟苯基)-6-((3-胺甲酰基吗啉)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure BDA0000371396160000611
将6-溴甲基-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(2.75g，6mmol)、3-吗啉甲酰胺(0.78g，6mmol)参考实施例25的合成方法得到黄色固体(1.37g，45％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：508.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.04(s，1H)，8.02(d，1H)，7.91(d，1H)，7.43-7.40(m，1H)，7.39-7.36(m，1H)，7.24-7.17(m，1H)，6.04(s，1H)，4.13-4.05(m，1H)，3.96-3.93(m，2H)，3.89-3.86(m，1H)，3.67-3.41(m，4H)，3.00-2.86(m，1H)，2.79-2.67(m，1H)，2.58-2.54(m，1H)，1.03(t，3H).
实施例27：6-((3-胺甲酰基吗啉)甲基)-4-(2，4-二氯苯基)-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure BDA0000371396160000612
将6-溴甲基-4-(2，4-二氯苯基)-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(2.85g，6mmol)、3-吗啉甲酰胺(0.78g，6mmol)参考实施例25的合成方法得黄色固体(1.54g，49％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：524.0[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.06(s，1H)，8.02(d，1H)，7.91(d，1H)，7.68-7.62(m，1H)，7.58-7.38(m，1H)，7.24-7.20(m，1H)，6.03(s，1H)，4.12-4.05(m，1H)，3.95-3.85(m，3H)，3.75-3.66(m，1H)，3.62-3.57(m，1H)，3.55-3.35(m，2H)，3.00-2.87(m，1H)，2.79-2.65(m，1H)，2.57-2.54(m，1H)，1.03(t，3H).
实施例28：(3S)-4-((6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3，6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸
Figure BDA0000371396160000613
于250mL茄形瓶中依次加入4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(7.7g，15.3mmol)、(S)-3-吗啉甲酸(2g，15.3mmol)、碳酸钾(4.23g，30.6mmol)、无水乙醇(154mL)，25℃搅拌16h，过滤，滤液减压蒸除溶剂，产物粗品柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇(V/V)＝25/1)，得黄色固体(7.26g，86％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：553.2[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.90(s，1H)，9.84(s，1H)，8.04(d，1H)，7.95(d，1H)，7.57-7.55(m，1H)，7.43-7.37(m，1H)，7.23-7.19(m，1H)，6.03(s，1H)，4.30-3.92(m，5H)，3.84-3.82(m，1H)，3.74-3.52(m，3H)，3.11-3.07(m，1H)，2.55-2.39(m，1H)，1.06(t，3H).
实施例29：(3S)-4-((6-(2，4-二氯苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3，6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸
Figure BDA0000371396160000621
将6-(溴甲基)-4-(2，4-二氯苯基)-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(1.6g，3.37mmol)、(S)-3-吗啉甲酸(0.44g，3.37mmol)参考实施例28的合成方法得黄色固体(1.42g，80％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：525.1[M+1]+；
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ12.90(br.s，1H)，9.84(s，1H)，8.04(d，1H)，7.95(d，1H)，7.60(br.s，1H)，7.41-7.37(m，2H)，6.06(s，1H)，4.28-4.02(m，2H)，4.01-3.92(m，3H)，3.84-3.82(m，1H)，3.73-3.71(m，1H)，3.67-3.64(m，1H)，3.62-3.52(m，1H)，3.10-3.07(m，1H)，2.54-2.40(m，1H)，1.06(t，3H).
实施例30：(3S)-4-((6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3，6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸
Figure BDA0000371396160000622
将6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(1.55g，3.37mmol)、(S)-3-吗啉甲酸(0.44g，3.37mmol)参考实施例28的合成方法得黄色固体(1.48g，86％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：509.1[M+1]+；
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ12.91(br.s，1H)，9.85(s，1H)，8.03(br.s，1H)，7.94(br.s，1H)，7.44-7.39(m，2H)，7.18-7.15(m，1H)，6.05(s，1H)，4.27-4.05(m，2H)，4.00-3.92(m，3H)，3.84-3.83(m，1H)，3.75-3.71(m，1H)，3.66-3.64(m，1H)，3.61-3.52(m，1H)，3.09-3.07(m，1H)，2.54-2.39(m，1H)，1.06(t，3H).
实施例31：(3S)-4-((6-(2，4-二氯苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3，6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸
Figure BDA0000371396160000631
将6-(溴甲基)-4-(2，4-二氯苯基)-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(1.55g，3.37mmol)、(S)-3-吗啉甲酸(0.44g，3.37mmol)按实施例28的合成方法得黄色固体(1.41g，82％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：511.1[M+1]+；
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ12.89(br.s，1H)，10.05(br.s，1H)，8.02(br.s，1H)，7.94(br.s，1H)，7.60-7.58(m，1H)，7.43-7.36(m，2H)，6.03(s，1H)，4.19-4.02(m，2H)，3.91-3.86(m，2H)，3.68(br.s，2H)，3.51(s，3H)，3.43(br.s，1H)，3.08-3.02(m，1H)，2.52-2.44(m，1H).
实施例32：(3S)-4-((6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3，6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸
Figure BDA0000371396160000632
将6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(1.5g，3.37mmol)、(S)-3-吗啉甲酸(0.44g，3.37mmol)按实施例28的合成方法得黄色固体(1.33g，80％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：495.1[M+1]+；
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ12.90(br.s，1H)，9.89(br.s，1H)，8.03(br.s，1H)，7.94(br.s，1H)，7.43-7.37(m，2H)，7.18-7.15(m，1H)，6.04(s，1H)，4.25-4.01(m，2H)，3.99-3.90(m，1H)，3.85-3.83(m，1H)，3.71-3.61(m，2H)，3.51(s，3H)，3.44-3.41(m，1H)，3.09-3.07(m，1H)，2.51-2.44(m，1H).
实施例33：(3S)-4-((6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3，6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸
Figure BDA0000371396160000633
将6-(溴甲基)-4-(2-溴-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(1.65g，3.37mmol)、(S)-3-吗啉甲酸(0.44g，3.37mmol)按实施例28的合成方法得黄色固体(1.51g，83％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：539.0[M+1]+；
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ12.88(br.s，1H)，10.07(br.s，1H)，8.02(br.s，1H)，7.93(br.s，1H)，7.56-7.54(m，1H)，7.40-7.37(m，1H)，7.22-7.19(m，1H)，6.01(s，1H)，4.19-4.03(m，2H)，3.88-3.82(m，2H)，3.68-3.66(m，2H)，3.51(s，3H)，3.44-3.40(m，1H)，3.07-2.99(m，1H)，2.42-2.40(m，1H).
实施例34：(2R，3S)-4-((6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3，6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-2-甲基吗啉-3-甲酸
Figure BDA0000371396160000641
步骤1)(2R，3S)-2-甲基-4-苄基-5-氧代吗啉-3-甲酸苄酯
于50mL反应瓶中依次加入(2R，3S)-2-甲基-4-苄基-5-氧代-3-吗啉甲酸(1.07g，4.25mmol)(合成方法参考Helvetica ChimicaActa，87，2004)、碳酸钾(1.16g，8.5mmol)、乙腈(20mL)、苄溴(0.87g，5.1mmol)，65℃反应6h，过滤，滤液减压蒸除溶剂，产物粗品柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝4/1)，得无色油状物(1.23g，85％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：340.3[M+1]+；
1H NMR(600MHz，CDCl3)：δ7.42-7.18(m，10H)，5.52(d，1H)，5.22(q，2H)，4.33(q，2H)，4.23-4.21(m，1H)，3.76-3.74(m，2H)，1.23(d，3H).
步骤2)(2R，3S)-2-甲基-4-苄基-3-吗啉甲酸苄酯
于250mL干燥反应瓶中依次加入(2R，3S)-2-甲基-4-苄基-5-氧代-3-吗啉甲酸苄酯(15.7g，46.1mmol)、THF(60mL)，氮气保护下降温至-10℃，缓慢滴加硼烷四氢呋喃溶液(1mol/L，69.2mL)，控制在1h内滴加完毕，滴毕，升温至25℃搅拌16h。随后降温至-10℃左右，缓慢滴加甲醇至无气泡冒出，随后再加入水(10mL)。减压蒸除溶剂，向残余物中加入乙酸乙酯(150mL)，有机层依次用2mol/L氢氧化钠溶液洗涤(50mL×2)、饱和食盐(50mL×2)洗涤，有机层减压蒸除溶剂，得无色油状物(13g，86.7％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：326.3[M+1]+；
1H NMR(600MHz，CDCl3)：δ7.33-7.27(m，10H)，5.22(s，2H)，3.80-3.70(m，4H)，3.27(d，1H)，2.90(d，1H)，2.71(d，1H)，2.22-2.18(m，1H)，1.15(d，3H).
步骤3)(2R，3S)-2-甲基-3-吗啉甲酸
于250mL茄形瓶中依次加入(2R，3S)-2-甲基-4-苄基-3-吗啉甲酸苄酯(10g，30.76mmol)、无水甲醇(100mL)、Pd/C(10％，1g)，H2氛围下25℃搅拌12h。过滤，滤液减压蒸除溶剂，得白色固体(3.8g，85％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：146.2[M+1]+；
1H NMR(600MHz，D2O)：δ4.01-3.98(m，1H)，3.82-3.77(m，1H)，3.76-3.72(m，1H)，3.37(d，1H)，3.27-3.24(m，1H)，3.19-3.14(m，1H)，1.26(d，3H).
步骤4)(2R，3S)-4-((6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3，6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-2-甲基吗啉-3-甲酸
将4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.96g，1.9mmol)、(2R，3S)-2-甲基-3-吗啉甲酸(0.28g，1.9mmol)、无水碳酸钾(0.53g，3.8mmol)、无水乙醇(35mL)，氮气保护下25℃搅拌12h。过滤，滤液减压蒸除溶剂。产物粗品柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇(V/V)=15/1)，得黄色固体(0.48g，45％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：567.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.1(br.s，1H)，9.88(s，1H)，8.03-8.01(m，1H)，7.94-7.92(m，1H)，7.58-7.54(m，1H)，7.41-7.33(m，1H)，7.24-7.18(m，1H)，6.03(s，1H)，4.18-4.08(m，1H)，4.02-3.93(m，2H)，3.91-3.70(m，2H)，3.68-3.51(m，3H)，2.98-2.89(m，1H)，2.72-2.47(m，1H)，1.26(br.s，3H)，1.04(t，3H).
实施例35：(2R，3S)-4-((6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3，6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-2-甲基吗啉-3-甲酸
将4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.87g，1.9mmol)、(2R，3S)-2-甲基-3-吗啉甲酸(0.28g，1.9mmol)按实施例34的合成方法得黄色固体(0.6g，60％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：523.2[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.93(br.s，1H)，9.86(s，1H)，8.03(d，1H)，7.94(d，1H)，7.45-7.38(m，2H)，7.20-7.16(m，1H)，6.05(s，1H)，4.19-4.09(m，1H)，4.03-3.93(m，2H)，3.90-3.71(m，2H)，3.69-3.50(m，3H)，2.99-2.88(m，1H)，2.73-2.47(m，1H)，1.25(br.s，3H)，1.06(t，3H).
实施例36：(2R，3S)-4-((6-(2，4-二氯苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3，6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-2-甲基吗啉-3-甲酸
Figure BDA0000371396160000652
将6-(溴甲基)-4-(2，4-二氯苯基)-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.9g，1.9mmol)、(2R，3S)-2-甲基-3-吗啉甲酸(0.28g，1.9mmol)按实施例34的合成方法得黄色固体(0.43g，42％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：539.1[M+1]+；
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ12.91(br.s，1H)，9.85(s，1H)，8.04(d，1H)，7.96(d，1H)，7.58-7.55(m，1H)，7.42-7.37(m，2H)，6.06(s，1H)，4.17-4.08(m，1H)，4.02-3.92(m，2H)，3.92-3.71(m，2H)，3.69-3.52(m，3H)，2.99-2.89(m，1H)，2.71-2.47(m，1H)，1.25(br.s，3H)，1.06(t，3H).
实施例37：(2R，3S)-4-((6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3，6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-2-甲基吗啉-3-甲酸
Figure BDA0000371396160000661
将4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(0.93g，1.9mmol)、(2R，3S)-2-甲基-3-吗啉甲酸(0.28g，1.9mmol)按实施例34的合成方法得黄色固体(0.52g，49％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：553.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.0(br.s，1H)，9.87(s，1H)，8.03(d，1H)，7.93(d，1H)，7.57-7.53(m，1H)，7.40-7.32(m，1H)，7.25-7.17(m，1H)，6.04(s，1H)，4.18-4.07(m，1H)，4.02-3.92(m，1H)，3.91-3.85(m，1H)，3.72(s，3H)，3.68-3.50(m，3H)，2.98-2.87(m，1H)，2.73-2.47(m，1H)，1.27(br.s，3H).
实施例38：(2R，3S)-4-((6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3，6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-2-甲基吗啉-3-甲酸
将4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(0.85g，1.9mmol)、(2R，3S)-2-甲基-3-吗啉甲酸(0.28g，1.9mmol)按实施例34的合成方法得黄色固体(0.5g，52％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：509.2[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.94(br.s，1H)，9.87(s，1H)，8.04(d，1H)，7.92(d，1H)，7.46-7.39(m，2H)，7.21-7.15(m，1H)，6.04(s，1H)，4.19-4.08(m，1H)，4.03-3.94(m，1H)，3.89-3.79(m，1H)，3.71(s，3H)，3.69-3.51(m，3H)，2.99-2.87(m，1H)，2.74-2.48(m，1H)，1.25(br.s，3H).
实施例39：(2R，3S)-4-((6-(2，4-二氯苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3，6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-2-甲基吗啉-3-甲酸
Figure BDA0000371396160000663
将6-(溴甲基)-4-(2，4-二氯苯基)-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(0.88g，1.9mmol)、(2R，3S)-2-甲基-3-吗啉甲酸(0.28g，1.9mmol)按实施例34的合成方法得黄色固体(0.51g，51％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：525.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.93(br.s，1H)，9.84(s，1H)，8.04(d，1H)，7.96(d，1H)，7.59-7.56(m，1H)，7.43-7.38(m，2H)，6.05(s，1H)，4.18-4.09(m，1H)，4.03-3.93(m，1H)，3.91-3.80(m，1H)，3.72(s，3H)，3.68-3.51(m，3H)，2.99-2.89(m，1H)，2.69-2.47(m，1H)，1.27(br.s，3H).
实施例40：4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(((S)-3-(羟甲基)吗啉)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure BDA0000371396160000671
将4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(1g，2mmol)、(S)-3-羟甲基吗啉(0.24g，2mmol)按实施例25步骤2的合成方法得淡黄色固体粉末(0.6g，55％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：539.2[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.86(br.s，1H)，8.04(d，1H)，7.95(d，1H)，7.58-7.56(m，1H)，7.43-7.38(m，1H)，7.25-7.19(m，1H)，6.03(s，1H)，4.83-4.74(m，1H)，4.37-4.24(m，1H)，4.01-3.89(m，3H)，3.82-3.69(m，2H)，3.59-3.38(m，4H)，2.86-2.69(m，1H)，2.57-2.43(m，1H)，1.06(t，3H).
实施例41：4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(((S)-3-(羟甲基)吗啉)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure BDA0000371396160000672
将4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.92g，2mmol)、(S)-3-羟甲基吗啉(0.24g，2mmol)按实施例25步骤2的合成方法得淡黄色固体粉末(0.6g，61％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：495.2[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.86(br.s，1H)，8.04(d，1H)，7.94(d，1H)，7.46-7.38(m，2H)，7.20-7.16(m，1H)，6.04(s，1H)，4.83-4.74(m，1H)，4.38-4.25(m，1H)，4.03-3.88(m，3H)，3.83-3.68(m，2H)，3.61-3.38(m，4H)，2.87-2.68(m，1H)，2.58-2.43(m，1H)，1.06(t，3H).
实施例42：4-(2，4-二氯苯基)-6-(((S)-3-(羟甲基)吗啉)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure BDA0000371396160000673
将6-(溴甲基)-4-(2，4-二氯苯基)-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.95g，2mmol)、(S)-3-羟甲基吗啉(0.24g，2mmol)按实施例25步骤2的合成方法得淡黄色固体粉末(0.42g，41％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：511.2[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.85(br.s，1H)，8.03(d，1H)，7.94(d，1H)，7.60-7.58(m，1H)，7.39-7.37(m，2H)，6.05(s，1H)，4.81(br.s，1H)，4.35-4.22(m，1H)，3.99-3.92(m，3H)，3.87-3.77(m，2H)，3.59-3.40(m，4H)，2.84-2.66(m，1H)，2.60-2.56(m，1H)，2.48-2.40(m，1H)，1.05(t，3H).
实施例43：4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(((S)-3-(羟甲基)吗啉)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯
将4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(0.98g，2mmol)、(S)-3-羟甲基吗啉(0.24g，2mmol)按实施例25步骤2的合成方法得淡黄色固体粉末(0.56g，53％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：525.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.87(br.s，1H)，8.04(d，1H)，7.94(d，1H)，7.59-7.56(m，1H)，7.44-7.38(m，1H)，7.25-7.18(m，1H)，6.04(s，1H)，4.83-4.73(m，1H)，4.37-4.25(m，1H)，4.03-3.89(m，1H)，3.83-3.76(m，1H)，3.69(s，3H)，3.59-3.37(m，4H)，2.87-2.69(m，1H)，2.57-2.42(m，1H).
实施例44：4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(((S)-3-(羟甲基)吗啉)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯
Figure BDA0000371396160000682
将4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(0.89g，2mmol)、(S)-3-羟甲基吗啉(0.24g，2mmol)按实施例25步骤2的合成方法得淡黄色固体粉末(0.38g，39％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：481.2[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.83(br.s，1H)，8.02(d，1H)，7.92(d，1H)，7.48-7.36(m，2H)，7.21-7.16(m，1H)，6.03(s，1H)，4.82-4.74(m，1H)，4.38-4.26(m，1H)，4.05-3.88(m，2H)，3.83-3.75(m，1H)，3.71(s，3H)，3.62-3.35(m，4H)，2.88-2.67(m，1H)，2.58-2.44(m，1H).
实施例45：4-(2，4-二氯苯基)-6-(((S)-3-(羟甲基)吗啉)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯
Figure BDA0000371396160000691
将6-(溴甲基)-4-(2，4-二氯苯基)-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(0.92g，2mmol)、(S)-3-羟甲基吗啉(0.24g，2mmol)按实施例25步骤2的合成方法得淡黄色固体粉末(0.44g，44％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：497.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.84(br.s，1H)，8.04(d，1H)，7.92(d，1H)，7.61-7.59(m，1H)，7.38-7.36(m，2H)，6.03(s，1H)，4.81(br.s，1H)，4.35-4.24(m，1H)，3.99-3.91(m，2H)，3.87-3.78(m，1H)，3.71(s，3H)，3.58-3.39(m，4H)，2.85-2.66(m，1H)，2.61-2.56(m，1H)，2.49-2.41(m，1H).
实施例46：(3S)-4-((6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3，6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-2，2-二甲基吗啉-3-甲酸
Figure BDA0000371396160000692
步骤1)(S)-2-(苄胺)-3-羟基-3-甲基丁酸
于250mL干燥颈瓶中依次加入(S)-2-氨基-3-羟基-3-甲基丁酸(18.6g，140mmol)、2mol/LNaOH水溶液(70mL，140mmol)、苯甲醛(14.56g，137mmol)，25摄氏度下搅拌1h，随后降温至0℃，分批加入硼氢化钠(3g，80mmol)，2h内加完，内温控制在10℃以下，加毕，升温至25℃，继续搅拌12h。
停止搅拌，水层用二氯甲烷萃取(30mL×3)，有机层弃去。水层降温至5℃，搅拌下用浓盐酸调pH至1～2，5℃下继续搅拌析晶4h，过滤，得白色固体(18.8g，60％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：224.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz，D2O)：δ7.35(s，5H)，4.24(q，2H)，3.63-3.61(m，1H)，1.25-1.23(m，6H).
步骤2)(S)-4-苄基-2，2-二甲基-5-氧代吗啉-3-甲酸
于500mL三颈瓶中依次加入(S)-2-(苄胺)-3-羟基-3-甲基丁酸(22.86g，102.4mmol)、四氢呋喃(110mL)、碳酸钾(42.5g，307.2mmol)水(70mL)溶液，降温至0℃，缓慢滴加氯乙酰氯(17.8g，157.7mmol)，1h内滴完，滴毕，0℃左右继续搅拌3h，随后滴加预先配置好的氢氧化钠(16.4g，409.6mmol)的水(40mL)溶液，1h内滴完，滴毕，降温至3～5℃，该温度下继续搅拌4h。随后升温至室温，反应液用石油醚萃取(50mL×2)，水层冷却至3℃以下，缓慢滴加浓盐酸调pH至2，控温在6℃以下，搅拌12h，过滤，滤饼用水洗涤，得白色固体(18.6g，69％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：264.1[M+1]+；
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ12.83(br.s，1H)，7.36-7.26(m，5H)，5.29(d，1H)，4.32-4.10(m，3H)，3.73(d，1H)，1.21-1.17(m，6H).
步骤3)(S)-4-苄基-2，2-二甲基-5-氧代吗啉-3-甲酸苄酯
将(S)-4-苄基-2，2-二甲基-5-氧代吗啉-3-甲酸(11.2g，42.5mmol)、苄溴(8.72g，51mmol)参考实施例34步骤1的合成方法得白色固体(8.11g，54％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：354.2[M+1]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.36-7.31(m，5H)，7.30-7.20(m，5H)，5.60(d，1H)，5.26(q，2H)，4.40-4.37(m，1H)，4.33-4.08(m，3H)，1.24-1.19(m，6H).
步骤4)(S)-4-苄基-2，2-二甲基吗啉-3-甲酸苄酯
将(S)-4-苄基-2，2-二甲基-5-氧代吗啉-3-甲酸苄酯(163g，461mmol)、硼烷四氢呋喃溶液(1mol/L，692mL)参考实施例34步骤2的合成方法得无色油状物(133g，85％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：340.2[M+1]+；
1H NMR(600MHz，CDCl3)：δ7.33-7.27(m，10H)，5.25(s，2H)，3.89-3.70(m，4H)，3.24(d，1H)，2.72(d，1H)，2.25-2.18(m，1H)，1.25-1.17(m，6H).
步骤5)(S)-2，2-二甲基吗啉-3-甲酸
将(S)-4-苄基-2，2-二甲基吗啉-3-甲酸苄酯(10.4g，30.8mmol)、Pd/C(10％，1g)参考实施例34步骤3的合成方法得白色固体(3.4g，70％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：160.1[M+1]+；
1H NMR(600MHz，D2O)：δ4.06-3.98(m，1H)，3.85-3.77(m，1H)，3.76-3.75(m，1H)，3.27-3.26(m，1H)，3.19-3.13(m，1H)，1.26-1.19(m，6H).
步骤6)(3S)-4-((6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3，6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-2，2-二甲基吗啉-3-甲酸
于250mL茄形瓶中依次加入4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(7.7g，15.3mmol)、(S)-2，2-二甲基吗啉-3-甲酸(2.44g，15.3mmol)、碳酸钾(4.23g，30.6mmol)、无水乙醇(154mL)，25℃搅拌16h，过滤，滤液减压蒸除溶剂，产物粗品柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇(V/V)=25/1)，得黄色固体(5.8g，65％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：581.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.90(s，1H)，9.87(s，1H)，8.06(d，1H)，7.92(d，1H)，7.58-7.55(m，1H)，7.43-7.37(m，1H)，7.25-7.19(m，1H)，6.06(s，1H)，4.20-4.07(m，1H)，4.02-3.93(m，2H)，3.90-3.70(m，2H)，3.68-3.49(m，3H)，2.69-2.47(m，1H)，1.27-1.21(m，6H).
实施例47：(3S)-4-((6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3，6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-2，2-二甲基吗啉-3-甲酸
Figure BDA0000371396160000701
将6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(6.8g，15.3mmol)、(S)-2，2-二甲基吗啉-3-甲酸(2.44g，15.3mmol)按实施例46步骤6的合成方法得黄色固体(4.4g，55％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：523.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.93(s，1H)，9.83(s，1H)，8.04(d，1H)，7.94(d，1H)，7.59-7.55(m，1H)，7.44-7.37(m，1H)，7.26-7.19(m，1H)，6.05(s，1H)，4.20-4.09(m，1H)，3.95-3.70(m，2H)，3.71(s，3H)，3.68-3.48(m，3H)，2.69-2.49(m，1H)，1.27-1.22(m，6H).
实施例48：4-((6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-3-甲基-2-(噻唑-2-基)-3，6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸
步骤1)4-(2-氯-4-氟苯基)-1，6-二甲基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
于100mL茄形瓶中依次加4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(2g，5.3mmol)、碳酸钾(1.47g，10.6mmol)、乙腈(50mL)、碘甲烷(0.97g，6.84mmol)，70℃反应12h。冷却至室温，过滤，滤液减压蒸除溶剂，产物粗品柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=3/1)，得黄褐色固体(1.0g，48％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：394.0[M+1]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.86(d，1H)，7.54-7.50(m，1H)，7.48(d，1H)，7.09-7.07(m，1H)，6.95-6.90(m，1H)，5.92(s，1H)，4.09(q，2H)，3.54(s，3H)，2.49(s，3H)，1.19(t，3H).
步骤2)6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-1-甲基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
将4-(2-氯-4-氟苯基)-1，6-二甲基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.4g，1.02mmol)、NBS(0.2g，1.12mmol)按实施例1步骤2的合成方法得黄色油状物(0.19g，40％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：472.10[M+1]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.86(d，1H)，7.54-7.50(m，1H)，7.48(d，1H)，7.09-7.07(m，1H)，6.95-6.90(m，1H)，5.92(s，1H)，4.84(d，1H)，4.60(d，1H)，4.09(q，2H)，3.54(s，3H)，1.19(t，3H).
步骤3)4-((6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-3-甲基-2-(噻唑-2-基)-3，6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸
将6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-1-甲基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.48g，1.02mmol)、3-吗啉甲酸(0.4g，3.06mmol)按实施例1步骤3的合成方法得黄色固体(0.1g，20％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：523.2[M+1]+；
1H NMR(400MHz，D2O)：δ8.08(d，2H)，7.60-7.56(m，1H)，7.33-7.31(m，1H)，7.12-7.10(m，1H)，6.23(s，1H)，4.38(d，1H)，4.21(d，1H)，4.08-3.80(m，6H)，3.69-3.57(m，2H)，3.41(s，3H)，3.26-3.22(m，1H)，1.10(t，3H).
实施例49：6-(((S)-3-((((S)-2-氨基-3-甲基丁酰基)氧基)甲基)吗啉)甲基)-4-(2-溴-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure BDA0000371396160000721
于100mL三颈瓶中依次加入4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(((S)-3-(羟甲基)吗啉)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(1g，1.9mmol)、Boc-L-缬氨酸(0.83g，3.8mmol)、4-二甲氨基吡啶(23mg，0.19mmol)、二氯甲烷(30mL)，搅拌溶解完全后，缓慢滴加DCC(0.59g，2.85mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液，15min内滴毕，滴毕，25℃搅拌12h，过滤，滤液减压蒸除溶剂，向残余物中加入氯化氢乙酸乙酯溶液(6mol/L，40mL)，25℃搅拌12h，向反应液中加入乙酸乙酯(2()()mL)及水(100mL)，氨水调pH至8-9，有机层无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，产物粗品柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇(V/V)=30/1)，得黄色固体(0.65g，54％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：638.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.22(br.s，1H)，8.82(br.s，2H)，8.12-8.08(m，1H)，7.62-7.55(m，1H)，7.30-7.26(m，1H)，6.03(s，1H)，4.30-4.21(m，3H)，4.06-3.94(m，3H)，3.88-3.72(m，4H)，3.68-3.52(m，2H)，2.89-2.74(m，2H)，2.06-1.98(m，1H)，1.08-1.04(m，3H)，0.82-0.74(m，6H).
实施例50：6-(((S)-3-((((S)-2-氨基-3-甲基丁酰基)氧基)甲基)吗啉)甲基)-4-(2，4-二氯苯基)-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure BDA0000371396160000722
将4-(2，4-二氯苯基)-6-(((S)-3-(羟甲基)吗啉)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(1g，1.96mmol)、Boc-L-缬氨酸(0.83g，3.8mmol)按实施例49的合成方法得黄色固体(0.43g，36％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：610.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.85(br.s，1H)，8.74(br.s，2H)，8.05(br.s，2H)，7.61(s，1H)，7.48-7.41(m，2H)，6.04(s，1H)，4.29-4.20(m，3H)，4.07-3.94(m，3H)，3.89-3.72(m，4H)，3.68-3.52(m，2H)，2.89-2.75(m，2H)，2.06-1.96(m，1H)，1.08-1.04(m，3H)，0.82-0.74(m，6H).
实施例51：4-((6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3，6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸甲酯
Figure BDA0000371396160000723
将4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(1.1g，2.2mmol)、3-吗啉甲酸甲酯(0.4g，2.2mmol)按实施例24的合成方法得黄色固体(0.62g，50％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：567.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.74(s，1H)，8.03(d，1H)，7.94(d，1H)，7.57-7.54(m，1H)，7.41-7.37(m，1H)，7.24-7.18(m，1H)，6.02(s，1H)，4.32-4.09(m，2H)，4.05-4.00(m，1H)，3.99-3.92(m，2H)，3.83-3.73(m，3H)，3.70(s，3H)，3.65-3.52(m，1H)，3.10-3.04(m，1H)，2.58-2.42(m，1H)，1.06(t，3H).
实施例52：4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(((S)-3-(羟胺甲酰基)吗啉代)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
于50mL茄形瓶中依次加入(3S)-4-((6-(2-溴-4-氟-苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3，6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-羧酸(0.74g，1.36mmol)、EDC.HCl(0.31g，1.62mmol)、HOAt(185mg，1.36mmol)、DIPEA(210mg，1.62mmol)，二氯甲烷(20mL)，搅拌溶解完全后降温至-10℃，搅拌30min，缓慢滴加O-(叔丁基二甲基硅)羟胺(0.2g，1.36mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液，滴毕，升温至25℃，搅拌12h。减压蒸除溶剂，向残余物中加入氯化氢乙酸乙酯溶液(6mol/L，10mL)，25℃搅拌2h，向反应液中加入乙酸乙酯(200mL)及水(100mL)，氨水调pH至7，有机层无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，产物粗品柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇(V/V)＝30/1)，得黄色固体(0.05g，6.5％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：568.2[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.30(br.s，1H)，9.86(br.s，1H)，8.04(d，1H)，7.95(d，1H)，7.57-7.55(m，1H)，7.43-7.37(m，1H)，7.23-7.19(m，1H)，6.02(s，1H)，4.32-4.15(m，3H)，4.10-3.91(m，2H)，3.84-3.82(m，1H)，3.74-3.52(m，3H)，3.11-3.07(m，1H)，2.55-2.39(m，1H)，1.05(t，3H).
实施例53：4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(((S)-3-(甲氧基氨甲酰基)吗啉)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure BDA0000371396160000732
于25mL反应瓶中依次加入4-((6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3，6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸(0.5g，0.9mmol)、甲氧基胺盐酸盐(0.2g，2.25mmol)、EDC.HCl(1g，5.2mmol)、HOAt(1g，7.3mmol)、TEA(1.45g，14.3mmol)、二氯甲烷(30mL)，0℃搅拌1h，随后升温至25℃搅拌10h。减压蒸除溶剂，产物粗品柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇(V/V)＝30/1)，得黄色固体(0.4g，76％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：582.0[M+1]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.98(d，1H)，7.71(d，1H)，7.40-7.33(m，2H)，7.09-7.05(m，1H)，6.18(s，1H)，4.72-4.65(m，1H)，4.55-4.44(m，1H)，4.31-4.21(m，2H)，4.11-4.00(m，3H)，3.94-3.84(m，2H)，3.80(s，3H)，3.56-3.40(m，2H)，3.35-3.27(m，1H)，1.12(t，3H).
实施例54：4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(((S)-3-((2-羟乙基)氨甲酰基)吗啉代)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure BDA0000371396160000741
将(3S)-4-((6-(2-溴-4-氟-苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3，6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-羧酸(0.5g，0.9mmol)、氨基乙醇(72mg，1.2mmol)按实施例53的合成方法得黄色固体(0.3g，56％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：596.0[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.93(s，1H)，8.27(br.s，1H)，8.04(d，1H)，7.92(d，1H)，7.57-7.54(m，1H)，7.41-7.37(m，1H)，7.24-7.19(m，1H)，6.02(s，1H)，4.73-4.68(m，1H)，4.14-4.00(m，2H)，3.95-3.88(m，2H)，3.86-3.71(m，2H)，3.68-3.50(m，2H)，3.45-3.38(m，1H)，3.33-3.27(m，1H)，3.22-3.14(m，2H)，3.00-2.81(m，1H)，2.48-2.41(m，1H)，1.06(t，3H).
实施例55：6-(((S)-3-((2-乙酰氧乙基)氨甲酰基)吗啉)甲基)-4-(2-溴-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
步骤1)(S)-3-((2-羟乙基)氨甲酰)吗啉-4-甲酸叔丁酯
于50mL茄形瓶中依次加入N-Boc-(S)-3-吗啉甲酸甲酯(0.93g，3.8mmol)、甲醇(2mL)、2-氨基乙醇(5g，81.9mmol)，氮气保护下80℃下反应7h，减压蒸除溶剂，向残余物中加入乙酸乙酯(100mL)、乙酸(5mL)，有机层用饱和食盐水洗涤(80mL×6)，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，得白色固体(0.8g，77％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：175.1[M+1-100]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.01(br.s，1H)，7.89(s，1H)，4.69(br.s，1H)，4.28-4.12(m，2H)，3.77-3.69(m，1H)，3.57-3.51(m，2H)，3.40-3.30(m，3H)，3.25-3.14(m，2H)，1.37(s，9H).
步骤2)(S)-2-(吗啉-3-甲酰胺)乙酸乙酯盐酸盐
于50mL茄形瓶中依次加入(S)-3-((2-羟乙基)氨甲酰)吗啉-4-甲酸叔丁酯(0.33g，1.2mmol)、冰醋酸(0.5mL)、氯化氢乙酸乙酯溶液(6mol/L，15mL)，25℃密闭搅拌反应12h，减压蒸除溶剂，得半固体黏状物(0.21g，70％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：217.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz，D2O)：δ4.65(br.s，1H)，4.31-4.18(m，2H)，3.82-3.71(m，1H)，3.60-3.50(m，2H)，3.46-3.35(m，3H)，3.23-3.11(m，2H)，1.98(s，3H).
步骤3)6-(((S)-3-((2-乙酰氧乙基)氨甲酰基)吗啉)甲基)-4-(2-溴-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
将4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-乙酸乙酯(0.6g，1.2mmol)、(S)-2-(吗啉-3-甲酰胺)乙酸乙酯盐酸盐(0.3g，1.2mmol)按实施例24的合成方法得黄色固体粉末(0.2g，26％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：638.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.96(s，1H)，8.41(d，1H)，8.33(d，1H)，7.57-7.54(m，1H)，7.39-7.36(m，1H)，7.25-7.18(m，1H)，6.03(s，1H)，4.13-4.03(m，2H)，4.02-3.90(m，2H)，3.86-3.77(m，2H)，3.74-3.56(m，2H)，3.55-3.50(m，1H)，3.40-3.36(m，1H)，3.31-3.25(m，2H)，3.00-2.80(m，1H)，2.48-2.31(m，2H)，1.96(s，3H)，1.03(t，3H).
实施例56：(3S)-4-((5-(乙氧羰基)-6-(5-氟-4′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-2-基)-2-(噻唑-2-基)-3，6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸
Figure BDA0000371396160000751
步骤1)5-氟-4′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-2-甲醛
于100mL茄形瓶中依次加入2-溴-4-氟苯甲醛(2g，9.85mmol)、4-三氟甲基苯硼酸(2.25g，11.82mmol)、醋酸钾(2.42g，24.63mmol)、四(三苯基膦)钯(1.14g，0.98mmol)、DMF(40mL)、水(13mL)，氮气保护下100℃反应3h。停止反应，冷却至25℃，向反应液中加入乙酸乙酯(250mL)，有机层用饱和食盐水洗涤(200mL×3)，有机层无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，产物粗品柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝70/1)，得无色油状物(2.11g，79％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：269.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.81(s，1H)，8.07-8.03(m，1H)，7.88(dd，4H)，7.52-7.47(m，1H)，7.45-7.42(m，1H).
步骤2)4-(5-氟-4′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-2-基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
将5-氟-4′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-2-甲醛(2.11g，7.87mmol)、乙酰乙酸乙酯(1.23g，9.44mmol)、2-甲脒噻唑盐酸盐(1.29g，7.87mmol)按实施例1步骤1的合成方法得黄色固体粉末(1.22g，32％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：490.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.90(s，1H)，7.99(d，1H)，7.93(d，1H)，7.89(s，4H)，7.46-7.42(m，1H)，7.28-7.23(m，1H)，7.17-7.14(m，1H)，5.50(s，1H)，3.84(q，2H)，2.45(s，3H)，0.87(t，3H).
步骤3)6-(溴甲基)-4-(5-氟-4′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-2-基)-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
将4-(5-氟-4′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-2-基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(5g，10.2mmol)、NBS(2.2g，12.2mmol)按实施例1步骤2的合成方法得黄色固体(3.48g，60％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：568.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.98(s，1H)，7.96(d，1H)，7.90(d，1H)，7.80(s，4H)，7.47-7.41(m，1H)，7.28-7.21(m，1H)，7.16-7.11(m，1H)，5.58(s，1H)，4.66(dd，2H)，3.94(q，2H)，0.93(t，3H).
步骤4)(3S)-4-((5-(乙氧羰基)-6-(5-氟-4′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-2-基)-2-(噻唑-2-基)-3，6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸
将6-(溴甲基)-4-(5-氟-4′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-2-基)-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(3g，5.3mmol)、(S)-3-吗啉甲酸(0.69g，5.3mmol)按实施例1步骤3的合成方法得黄色固体(1.64g，50％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：619.3[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.96(br.s，1H)，9.87(br.s，1H)，8.04(d，1H)，7.96(d，1H)，7.89(s，4H)，7.51-7.46(m，1H)，7.25-7.22(m，1H)，7.18-7.15(m，1H)，5.56(s，1H)，4.23-4.10(m，1H)，4.08-4.04(m，1H)，4.02-3.96(m，1H)，3.88-3.83(m，3H)，3.75-3.63(m，2H)，3.57-3.45(m，1H)，3.07-3.04(m，1H)，2.38-2.36(m，1H)，0.90(t，3H).
实施例57：(3S)-4-((5-(乙氧羰基)-6-(5-氟-3′，5′-双(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-2-基)-2-(噻唑-2-基-3，6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸
Figure BDA0000371396160000761
步骤1)5-氟-3′，5′-双(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-2-甲醛
将2-溴-4-氟苯甲醛(1.53g，7.5mmol)、3，5-双(三氟甲基)苯硼酸(2.3g，9mmol)按实施例56步骤1的合成方法得白色固体(2.34g，92％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：337.0[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.82(s，1H)，8.23(s，3H)，8.12-8.08(m，1H)，7.58-7.52(m，2H).
步骤2)4-(5-氟-3′，5′-双(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-2-基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
将5-氟-3′，5′-双(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-2-甲醛(2.34g，6.96mmol)、乙酰乙酸乙酯(1.1g，8.35mmol)、2-甲脒噻唑盐酸盐(1.14g，6.96mmol)按实施例1步骤1的合成方法得黄色固体粉末(1g，26％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：558.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.97(s，1H)，8.42(s，2H)，8.23(s，1H)，7.99(d，1H)，7.95(d，1H)，7.47-7.43(m，1H)，7.34-7.29(m，2H)，5.34(s，1H)，3.80(q，2H)，2.46(s，3H)，0.87(t，3H).
步骤3)6-(溴甲基)-4-(5-氟-3′，5′-双(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-2-基)-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
将4-(5-氟-3′，5′-双(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-2-基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(5.69g，10.2mmo1)、NBS(2.2g，12.2mmol)按实施例1步骤2的合成方法得黄色固体(3.57g，55％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：636.0[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.98(s，1H)，8.43(s，2H)，8.24(s，1H)，7.98(d，1H)，7.96(d，1H)，7.48-7.44(m，1H)，7.35-7.28(m，2H)，5.40(s，1H)，4.62(dd，2H)，3.88(q，2H)，0.89(t，3H).
步骤4)(3S)-4-((5-(乙氧羰基)-6-(5-氟-3′，5′-双(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-2-基)-2-(噻唑-2-基-3，6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸
将6-(溴甲基)-4-(5-氟-3′，5′-双(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-2-基)-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(3.37g，5.3mmol)、(S)-3-吗啉甲酸(0.69g，5.3mmol)按实施例1步骤3的合成方法得黄色固体(2.11g，58％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：687.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.94(br.s，1H)，8.44(s，2H)，8.24(s，1H)，8.04(d，1H)，7.97(d，1H)，7.51-7.46(m，1H)，7.37-7.27(m，2H)，5.38(s，1H)，4.26-4.12(m，1H)，4.05-3.96(m，1H)，3.85-3.76(m，3H)，3.67-3.57(m，2H)，3.50-3.42(m，2H)，3.07-3.03(m，1H)，2.47-2.38(m，1H)，0.89(t，3H).
实施例58：2-(4-((6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3，6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酰氨基)乙酸
步骤1)4-(2-溴-4-氟苯基)-6-((3-((2-乙氧基-2-氧代乙基)氨甲酰基)吗啉代)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure BDA0000371396160000772
将4-((6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3，6-二氢吡啶-4-基)甲基)吗啉-3-羧酸(0.5g，0.9mmo1)、甘氨酸乙酯盐酸盐(0.15g，1.1mmol)按实施例53的合成方法得黄色固体(0.27g，47％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：638.2[M+1]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.89-7.84(m，1H)，7.54-7.46(m，1H)，7.39-7.30(m，2H)，7.07-6.92(m，1H)，6.22(s，1H)，4.45-4.18(m，2H)，4.16-4.03(m，6H)，4.01-3.81(m，3H)，3.78-3.50(m，1H)，3.42-3.36(m，1H)，3.08-2.85(m，1H)，2.75-2.51(m，1H)，1.31-1.23(m，3H)，1.17-1.13(m，3H).
步骤2)2-(4-((6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3，6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酰氨基)乙酸
于50mL茄形瓶中依次加入4-(2-溴-4-氟苯基)-6-((3-((2-乙氧基-2-羰乙基)氨基甲酰基)吗啉代)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.2g，0.31mmol)、乙醇(6mL)、氢氧化钠(0.13g，3.1mmol)水(1mL)溶液，25℃搅拌20min。，搅拌下用浓盐酸调pH至6～7，减压蒸除溶剂，粗品柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(V/V)＝25/1)，得黄色固体(0.14g，74％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：610.0[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.41(br.s，1H)，9.94(br.s，1H)，8.60(br.s，1H)，8.04(d，1H)，7.93(d，1H)，7.57-7.54(m，1H)，7.38-7.33(m，1H)，7.25-7.21(m，1H)，5.99(s，1H)，4.16-3.96(m，2H)，3.94-3.84(m，2H)，3.82-3.71(m，3H)，3.60-3.51(m，2H)，3.39-3.35(m，2H)，2.99-2.77(m，1H)，2.46-2.40(m，1H)，1.07-1.02(m，3H).
实施例59：1-((6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3，6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-4-羟基吡咯-2-甲酸
Figure BDA0000371396160000781
将4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(1.92g，3.81mmol)、羟脯氨酸(0.5g，3.81mmol)、参考实施例28制备方法得黄色固体(1.37g，65％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：553.2[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.41(br.s，1H)，9.86(br.s，1H)，7.99(d，1H)，7.92(d，1H)，7.59-7.54(m，1H)，7.45-7.35(m，1H)，7.28-7.20(m，1H)，6.02(s，1H)，5.09-5.01(m，1H)，4.40-4.30(m，3H)，3.99-3.94(m，3H)，3.76-3.66(m，1H)，2.07(br.s，2H)，1.06(t，3H).
实施例60：4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(((S)-3-(甲氧基(甲基)氨甲酰基)吗啉代)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure BDA0000371396160000782
将(3S)-4-((6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3，6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸(4g，7.2mmol)、N，O-二甲基羟胺盐酸盐(0.84g，8.64mmol)参考实施例53的合成方法得黄色固体(1.5g，35％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：596.0[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.93(br.s，1H)，8.04(d，1H)，7.95(d，1H)，7.58-7.55(m，1H)，7.43-7.38(m，1H)，7.26-7.20(m，1H)，6.02(s，1H)，4.20-4.05(m，1H)，3.98-3.88(m，4H)，3.82-3.79(m，1H)，3.76(s，3H)，3.70-3.56(m，3H)，3.25-3.15(m，1H)，3.13(s，3H)，2.65-2.58(m，1H)，1.07(t，3H).
实施例61：(3S)-4-((6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)噻唑-2-基)-3，6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸
步骤1)2-(2-氰基噻唑-4-基)乙酸乙酯
于250mL三颈瓶中依次加入氰化亚铜(7.28g，80mmol)、无水乙腈(30mL)、亚硝酸叔丁酯(10mL，80mmol)，升温至50℃，滴加2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酸乙酯(7.5g，40mmol)的无水乙腈(20mL)溶液，1h内加完，继续反应2.5h。减压蒸除溶剂，产物粗品柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝25/1)，得微黄色液体(2g，25％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ4.01(q，2H)，3.72(s，2H)，1.16(t，3H).
步骤2)2-(2-甲脒噻唑-4-基)乙酸甲酯盐酸盐
于50mL茄形瓶中依次加入2-(2-氰基噻唑-4-基)乙酸乙酯(2.17g，11mmol)、甲醇钠(0.84g，15.5mmol)、氯化铵(0.88g，16.5mmol)、无水甲醇(50mL)，氮气保护下25℃搅拌反应24h。过滤，滤液减压蒸除溶剂，向残余物中加入丙酮(12mL)，搅拌3h，过滤，产品用少量丙酮润洗，得浅黄色固体(1.63g，63％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：200.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz，D2O)：δ6.76(s，1H)，3.77(s，3H)，3.68(s，2H).
步骤3)4-(2-溴-4-氟苯基)-2-(4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)噻唑-2-基)-6-甲基-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
将2-(2-甲脒噻唑-4-基)乙酸甲酯盐酸盐(2.35g，10mmol)、2-溴-4-氟苯甲醛(2.03g，10mmol)、乙酰乙酸乙酯(1.56g，12mmol)按实施例1步骤1的合成方法得黄色固体(2.48g，50％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：496.2[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.84(br.s，1H)，7.77(s，1H)，7.55-7.20(m，3H)，5.89(s，1H)，3.92(q，2H)，3.90(s，2H)，3.62(s，3H)，2.47(s，3H)，1.03(t，3H).
步骤4)4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
将4-(2-溴-4-氟苯基)-2-(4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)噻唑-2-基)-6-甲基-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(1g，2mmol)、NBS(0.39g，2.2mmol)按实施例1步骤2的合成方法得黄色固体(0.81g，70％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：574.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.88(br.s，1H)，7.78(s，1H)，7.56-7.23(m，3H)，6.01(s，1H)，4.68(dd，2H)，3.98(q，2H)，3.91(s，2H)，3.62(s，3H)，1.06(t，3H).
步骤5)(3S)-4-((6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)噻唑-2-基)-3，6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸
将4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(1.15g，2mmol)、(S)-3-吗啉甲酸(0.39g，3mmol)按实施例1步骤3的合成方法得黄色固体(0.75g，60％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：625.0[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.93(br.s，1H)，7.72(s，1H)，7.56-7.54(m，1H)，7.43-7.37(m，1H)，7.21-7.17(m，1H)，6.02(br.s，1H)，4.37-4.09(m，2H)，4.06-3.94(m，3H)，3.91(s，2H)，3.83-3.74(m，2H)，3.65(s，3H)，3.55-3.49(m，2H)，3.11-3.08(m，1H)，2.50-2.34(m，1H)，1.06(t，3H).
实施例62：(3S)-4-((6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(4-(2-(甲胺)-2-氧代乙基)噻唑-2-基)-3，6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸
Figure BDA0000371396160000801
步骤1)2-(2-(4-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-6-甲基-1，4-二氢嘧啶-2-基)噻唑-4-基)乙酸
将4-(2-溴-4-氟苯基)-2-(4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)噻唑-2-基)-6-甲基-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(1g，2mmol)、氢氧化钠(0.24g，6mmol)按实施例58步骤2的合成方法得黄色固体(0.87g，90％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：482.0[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.87(br.s，1H)，7.79(s，1H)，7.53-7.21(m，3H)，5.99(s，1H)，4.01(q，2H)，3.92(s，2H)，2.49(s，3H)，1.08(t，3H).
步骤2)4-(2-溴-4-氟苯基)-6-甲基-2-(4-(2-(甲胺基)-2-氧代乙基)噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
于干燥反应瓶中依次加入2-(2-(4-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-6-甲基-1，4-二氢嘧啶-2-基)噻唑-4-基)乙酸(3g，6.2mmol)、EDC.HCl(1.55g，8.06mmol)、HOAt(0.84g，6.2mmol)、DIPEA(1.6g，12.4mmol)、DMF(60mL)，搅拌溶解完全后降温至-10℃，搅拌30min，加入甲胺盐酸盐(0.63g，9.3mmol)，继续搅拌1h，随后升温至50℃，继续搅拌4h。
向反应液中加入乙酸乙酯(150mL)，有机层用饱和食盐水洗涤(100mL×6)，有机层减压蒸除溶剂，产物粗品柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝3/1)，得黄色固体(1.2g，39％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：496.2[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.84(br.s，1H)，7.77(s，1H)，7.55-7.20(m，3H)，5.89(s，1H)，3.92(q，2H)，3.90(s，2H)，3.51(s，3H)，2.44(s，3H)，1.08(t，3H).
步骤3)4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(4-(2-(甲胺基)-2-氧代乙基)噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
将4-(2-溴-4-氟苯基)-6-甲基-2-(4-(2-(甲胺基)-2-氧代乙基噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(1g，2mmol)、NBS(0.39g，2.2mmol)按实施例1步骤2的合成方法得黄色固体(0.63g，55％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：573.0[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.83(br.s，1H)，7.79(s，1H)，7.56-7.21(m，3H)，6.04(s，1H)，4.65(dd，2H)，3.99(q，2H)，3.90(s，2H)，3.52(s，3H)，1.07(t，3H).
步骤4)(3S)-4-((6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(4-(2-(甲胺)-2-氧代乙基)噻唑-2-基)-3，6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸
将4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(4-(2-(甲胺基)-2-氧代乙基)噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(1.15g，2mmol)、(S)-3-吗啉甲酸(0.39g，3mmol)按实施例1步骤3的合成方法得黄色固体(0.66g，53％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：624.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.86(br.s，1H)，9.93(br.s，1H)，7.76(s，1H)，7.56-7.47(m，1H)，7.43-7.35(m，1H)，7.21-7.15(m，1H)，6.02(s，1H)，4.37-4.11(m，2H)，4.06-3.96(m，3H)，3.91(s，2H)，3.85-3.74(m，2H)，3.56(s，3H)，3.54-3.45(m，2H)，3.11-3.08(m，1H)，2.50-2.38(m，1H)，1.06(t，3H).
实施例63：4-((6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(4-(2-(异丙氨基)-2-氧代乙基)噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸
Figure BDA0000371396160000811
步骤1)4-(2-溴-4-氟苯基)-2-(4-(2-(异丙氨基)-2-氧代乙基)噻唑-2-基)-6-甲基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
将2-(2-(4-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-6-甲基-1,4-二氢嘧啶-2-基)噻唑-4-基)乙酸(3g，6.2mmol)、异丙胺(0.55g，9.3mmol)按实施例62步骤2的合成方法得黄色固体(1.46g，45％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：523.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.88(br.s，1H)，7.75(s，1H)，7.51-7.20(m，3H)，5.92(s，1H)，4.01(q，2H)，3.90(s，2H)，3.86-3.82(m，1H)，2.49(s，3H)，1.08(t，3H)，0.97-0.89(m，6H).
步骤2)4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(4-(2-(异丙氨基)-2-氧代乙基)噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
将4-(2-溴-4-氟苯基)-2-(4-(2-(异丙氨基)-2-氧代乙基)噻唑-2-基)-6-甲基-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(1.05g，2mmol)、NBS(0.39g，2.2mmol)按实施例1步骤2的合成方法得黄色固体(0.6g，50％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：601.0[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.88(br.s，1H)，7.76(s，1H)，7.51-7.24(m，3H)，6.01(s，1H)，4.68-4.57(m，2H)，4.06(q，2H)，3.94(s，2H)，3.85-3.80(m，1H)，1.05(t，3H)，0.97-0.84(m，6H).
步骤3)4-((6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(4-(2-(异丙氨基)-2-氧代乙基)噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶4-基)甲基)吗啉-3-甲酸
将4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(4-(2-(异丙氨基)-2-氧代乙基)噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(1.2g，2mmol)、3-吗啉甲酸(0.39g，3mmol)按实施例1步骤3的合成方法黄色固体(0.64g，49％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：652.2[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.83(br.s，1H)，9.96(br.s，1H)，7.78(s，1H)，7.56-7.46(m，1H)，7.45-7.35(m，1H)，7.21-7.15(m，1H)，6.05(s，1H)，4.38-4.12(m，2H)，4.09-3.94(m，3H)，3.93(s，2H)，3.89-3.75(m，3H)，3.50-3.45(m，2H)，3.12-3.08(m，1H)，2.53-2.38(m，1H)，1.06(t，3H)，0.95-0.83(m，6H).
实施例64：4-(2-溴-4-氟苯基)-6-((2-((2-羟乙基)氨甲酰基)吗啉代)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure BDA0000371396160000821
将4-((6-(2-溴-4-氟-苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉代-2-甲酸(0.5g，0.9mmol)、氨基乙醇(72mg，1.2mmol)按实施例53的合成方法得黄色固体(0.32g，60％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：596.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.63(s，1H)，8.01(d，1H)，7.95(d，1H)，7.59-7.56(m，1H)，7.42-7.38(m，1H)，7.25-7.19(m，1H)，6.03(s，1H)，4.72-4.68(m，1H)，4.03-3.92(m，5H)，3.71-3.61(m，1H)，3.43-3.39(m，2H)，3.17-3.14(m，2H)，2.99-2.81(m，1H)，2.67-2.39(m，1H)，2.34-2.21(m，2H)，1.05(t，3H).
实施例65：2-(4-((6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-2-甲酰氨基)乙酸
Figure BDA0000371396160000822
步骤1)4-(2-溴-4-氟苯基)-6-((2-((2-乙氧基-2-羰乙基)氨甲酰基)吗啉代)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
将4-((6-(2-溴-4-氟-苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-2-甲酸(0.8g，1.45mmol)、甘氨酸乙酯盐酸盐(0.31g，2.17mmol)按实施例53的合成方法得黄色固体(0.76g，82％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：638.2[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.62(br.s，1H)，8.19(br.s，1H)，8.02(d，1H)，7.95(d，1H)，7.59(dd，1H)，7.42-7.39(m，1H)，7.25-7.19(m，1H)，6.04(s，1H)，4.12-4.07(m，2H)，4.06-4.03(m，1H)，4.02-3.99(m，2H)，3.98-3.89(m，3H)，3.83(t，2H)，3.73-3.64(m，1H)，3.17-2.97(m，1H)，2.86-2.69(m，1H)，2.46-2.22(m，2H)，1.21-1.16(m，3H)，1.06(t，3H).
步骤2)2-(4-((6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-2-甲酰氨基)乙酸
将4-(2-溴-4-氟苯基)-6-((2-((2-乙氧基-2-羰乙基)氨基甲酰基)吗啉代)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.5g，0.8mmol)、NaOH(0.32g，8mmol)按实施例58步骤2的合成方法得黄色固体(0.43g，88％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：610.2[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.27(br.s，1H)，9.63(s，1H)，8.01(d，1H)，7.95(d，1H)，7.58-7.56(m，1H)，7.42-7.39(m，1H)，7.25-7.20(m，1H)，6.04(s，1H)，4.06-3.89(m，6H)，3.77-3.64(m，3H)，3.17-2.98(m，1H)，2.86-2.69(m，1H)，2.46-2.22(m，2H)，1.06(t，3H).
实施例66：4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(((S)-2-(羟甲基)吗啉代)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure BDA0000371396160000831
将4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯(1g，2mmol)、(S)-吗啉-2-甲醇盐酸盐(0.34g，2.2mmol)按实施例25步骤2的合成方法得黄色固体(0.25g，23％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：539.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.66(d，1H)，8.01(d，1H)，7.94(d，1H)，7.56-7.48(m，1H)，7.40-7.32(m，1H)，7.20-7.13(m，1H)，6.02(s，1H)，3.98-3.34(m，7H)，2.95-2.62(m，4H)，2.45-2.00(m，2H)，1.05(t，3H).
实施例67：2-((4-((6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-基)甲基)-3-乙氧基-3-氧代丙酸
步骤1)2-((4-苄基吗啉-3-基)甲基)丙二酸二乙酯
于干燥反应瓶中依次加入丙二酸二乙酯(1.78g，11.1mmol)、DMF(25mL)、氢氧化钠(0.22g，5.55mmol)、4-苄基-3-(溴甲基)吗啉(1g，3.7mmol)(合成方法参考Helvetica Chimica Acta，87，2004)，氮气保护下80℃反应4h，停止加热，降温至25℃。加入乙酸乙酯(200mL)，有机层用饱和氯化钠水溶液(100mL×6)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥。产物粗品柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=15/1)，得无色油状物(1.15g，89％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：350.3[M+1]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.35-7.24(m，5H)，4.20-4.15(m，4H)，4.04(d，1H)，3.81-3.79(m，1H)，3.70-3.68(m，1H)，3.60-3.54(m，2H)，3.46-3.43(m，1H)，3.35(d，1H)，2.74-2.71(m，1H)，2.51(br.s，1H)，2.39-2.35(m，1H)，2.26(m，1H)，2.20-2.15(m，1H)，1.29-1.25(m，6H).
步骤2)2-(吗啉-3-甲基)丙二酸二乙酯
将2-((4-苄基吗啉-3-基)甲基)丙二酸二乙酯(1g，2.86mmol)按实施例34步骤3的合成方法得无色油状物(0.66g，89％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：260.2[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ4.17-4.06(m，4H)，4.01-3.66(m，2H)，3.55-3.42(m，2H)，3.31-3.15(m，1H)，3.08-2.87(m，2H)，2.54-2.50(m，1H)，2.47-2.23(m，1H)，1.86-1.69(m，1H)，1.23-1.16(m，6H).
步骤3)2-((44(6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-基)甲基)丙二酸二乙酯
将4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.77g，1.53mmol)、2-(吗啉-3-甲基)丙二酸二乙酯(0.4g，1.53mmol)按实施例24的合成方法得浅黄色固体(0.32g，47％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：681.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.67(br.s，1H)，8.01(d，1H)，7.95(d，1H)，7.58-7.56(m，1H)，7.42-7.37(m，1H)，7.24-7.18(m，1H)，6.04(m，1H)，4.25-4.04(m，5H)，4.02-3.89(m，4H)，3.72-3.60(m，4H)，2.96-2.62(m，5H)，1.17-1.04(m，9H).
步骤4) 2-((4-((6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-基)甲基)-3-乙氧基-3-羰基丙酸
于干燥反应瓶中依次加入2-((4-((6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-基)甲基)丙二酸二乙酯(0.3g，0.44mmol)、无水乙醇(6mL)、氢氧化钠(17.6mg，0.44mmol)的水(1mL)溶液，25℃搅拌4h，减压蒸除溶剂，产物粗品柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇(V/V)=25/1)，得黄色固体(0.22g，75％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：653.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.03(br.s，1H)，9.72(br.s，1H)，8.07(d，1H)，7.94(d，1H)，7.58-7.55(m，1H)，7.41-7.38(m，1H)，7.25-7.21(m，1H)，6.02(s，1H)，4.23-4.10(m，2H)，4.04-3.87(m，5H)，3.75-3.59(m，3H)，2.97-2.90(m，1H)，2.81-2.66(m，3H)，2.60(br.s，1H)，1.18-1.04(m，6H).
实施例68：4-(2-溴-4-氟苯基)-6-((3-(3-羟基-2-(羟甲基)丙基)吗啉代)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure BDA0000371396160000841
步骤1)2-((4-苄基吗啉-3-基)甲基)丙烷-1,3-二醇
于干燥反应瓶中加入氢化锂铝(0.35g，9.32mmol)，降温至0℃，加入无水四氢呋喃(15mL)，搅拌均匀后加入2-((4-苄基吗啉-3-基)甲基)丙二酸二乙酯(0.93g，2.66mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液，氮气保护下70℃反应6h，停止加热，冷却至30℃左右。向反应液中依次加入水(0.5mL)、10％氢氧化钠水溶液(0.5mL)、水(3mL)，搅拌10min，过滤，滤液减压蒸除溶剂，产物粗品柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=3/1)，得无色油状物(0.38g，54％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：266.3[M+1]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.33-7.29(m，5H)，4.25(d，1H)，3.85-3.83(m，1H)，3.76-3.59(m，7H)，3.33(d，1H)，2.77-2.74(m，1H)，2.66(br.s，1H)，2.31-2.27(m，1H)，1.93-1.89(m，1H)，1.84-1.80(m，1H)，1.74-1.69(m，2H).
步骤2)2-(吗啉代-3-甲基)丙烷-1,3-二醇
将2-((4-苄基吗啉-3-基)甲基)丙烷-1，3-二醇(0.18g，0.68mmol)、Pd/C(10％，25mg)按实施例34步骤3的合成方法得无色油状物(0.1g，83％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：176.3[M+1]+；
1H NMR(400MHz，CH3OH-d4)：δ4.38-4.18(m，1H)，4.14-3.91(m，2H)，3.74-3.57(m，5H)，3.55-3.50(m，1H)，3.45-3.36(m，2H)，3.25(br.s，1H)，3.13-3.07(m，1H)，2.99-2.83(m，1H)，2.17-2.14(m，1H)，1.77-1.61(m，2H).
步骤3)4-(2-溴-4-氟苯基)-6-((3-(3-羟基-2-(羟甲基)丙基)吗啉代)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
将4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.34g，0.68mmol)、2-(吗啉代-3-基甲基)丙烷-1，3-二醇(0.12g，0.68mmol)按实施例25步骤2的合成方法得黄色固体(0.18g，44％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：597.2[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.86(br.s，1H)，8.03(d，1H)，7.95(d，1H)，7.58-7.55(m，1H)，7.39-7.36(m，1H)，7.23-7.17(m，1H)，6.02(s，1H)，4.45-4.36(m，2H)，4.20-4.13(m，1H)，3.99(q，2H)，3.89-3.79(m，2H)，3.75-3.68(m，1H)，3.64-3.57(m，1H)，3.46-3.35(m，3H)，3.26-3.21(m，1H)，2.82-2.62(m，2H)，1.54-1.30(m，3H)，1.07(t，3H).
实施例69：4-((6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸
Figure BDA0000371396160000851
步骤1)5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-甲腈
将5-甲基-2-氨基-1，3，4-噻二唑(11.5g，100mmol)、CuCN(10.75g，120mmol)按实施例61步骤1的合成方法得白色固体(1.6g，13％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：126.2[M+1]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.94(s，3H).
步骤2)5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-甲脒盐酸盐
将5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-甲腈(1.25g，10mmol)、甲醇钠(0.54g，10mmol)、氯化铵(0.64g，12mmol)按实施例61步骤2的合成方法得浅黄色固体(1.25g，70％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：143.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz，D2O)：δ2.99(s，3H).
步骤3)4-(2-溴-4-氟苯基)-6-甲基-2-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
将5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-甲脒盐酸盐(1.8g，10mmol)、2-溴-4-氟苯甲醛(2.03g，10mmol)、乙酰乙酸乙酯(1.56g，12mmol)按实施例1步骤1的合成方法得黄色固体(1.0g，25％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：440.9[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.24(br.s，1H)，7.56-7.21(m，3H)，5.98(s，1H)，3.93(q，2H)，2.72(s，3H)，2.46(s，3H)，1.10(t，3H).
步骤4)4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
将4-(2-溴-4-氟苯基)-6-甲基-2-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.88g，2mmol)、NBS(0.36g，2mmol)按实施例1步骤2的合成方法得黄色固体(0.73g，70％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：517.2[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.25(br.s，1H)，7.57-7.20(m，3H)，6.01(s，1H)，4.65-4.43(m，2H)，3.92(q，2H)，2.78(s，3H)，1.08(t，3H).
步骤5)4-((6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸
将4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(1.04g，2mmol)、3-吗啉甲酸(0.26g，2mmol)按实施例1步骤3的合成方法得黄色固体(0.63g，55％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：568.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.85(br.s，1H)，7.33-6.98(m，3H)，6.18(s，1H)，4.11-4.09(m，1H)，4.06(q，2H)，4.02-4.01(m，1H)，3.95-3.88(m，1H)，3.83-3.65(m，3H)，3.58-3.45(m，1H)，3.23-3.13(m，1H)，2.74(s，3H)，2.63-2.57(m，1H)，1.13(t，3H).
实施例70：4-((6-(2，4-二氯苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(1，3，4-噻二唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸
Figure BDA0000371396160000861
步骤1)2-氰基-1,3,4-噻二唑
将2-氨基-1,3,4-噻二唑(4.05g，40mmol)、CuCN(7.2g，80mmol)按实施例61步骤1的合成方法得红色液体(1.78g，40％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m／z：102.3[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.56(s，1H).
步骤2)1,3,4-噻二唑-2-甲脒盐酸盐
将2-氰基噻二唑(1.11g，0.01mol)、甲醇钠(0.81g，15mmol)、氯化铵(0.96g，18mmol)按实施例61步骤2的合成方法得灰白色固体(1.15g，70％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：129.0[M+1]+；
1H NMR(400MHz，D2O)：δ9.52(s，1H).
步骤3)4-(2，4-二氯苯基)-6-甲基-2-(1，3，4-噻二唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
将1,3,4-噻二唑-2-甲脒盐酸盐(1.43g，8.69mmol)、2,4-二氯苯甲醛(1.52g，8.69mmol)、乙酰乙酸乙酯(1.36g，10.5mmol)按实施例1步骤1的合成方法得黄色固体(1.83g，53％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m／z：397.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.36(br.s，1H)，9.71(s，1H)，7.62-7.40(m，3H)，6.06(s，1H)，3.99(q，2H)，2.53(s，3H)，1.06(t，3H).
步骤4)6-(溴甲基)-4-(2，4-二氯苯基)-2-(1，3，4-噻二唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
将4-(2，4-二氯苯基)-6-甲基-2-(1，3,4-噻二唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(1g，2.5mmol)、NBS(0.5g，2.8mmol)按实施例1步骤2的合成方法得黄色固体(0.71g，60％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：475.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.38(br.s，1H)，9.70(s，1H)，7.61-7.38(m，3H)，6.05(s，1H)，4.65-4.48(m，2H)，4.01(q，2H)，1.06(t，3H).
步骤5)4-((6-(2，4-二氯苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(1，3，4-噻二唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸
将6-(溴甲基)-4-(2，4-二氯苯基)-2-(1，3,4-噻二唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.7g，1.5mmol)、3-吗啉甲酸(0.2g，1.5mmol)按实施例1步骤3的合成方法得黄色固体(0.44g，56％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m／z：526.0[M+1]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.17(s，1H)，7.41-7.39(m，1H)，7.29-7.26(m，1H)，7.21-7.17(m，1H)，6.23(s，1H)，4.35-4.15(m，2H)，4.10-3.92(m，4H)，3.85-3.78(m，2H)，3.62-3.51(m，1H)，3.25-3.15(m，1H)，2.65-2.59(m，1H)，1.10(t，3H).
实施例71：4-((6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(13,4-噻二唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸
Figure BDA0000371396160000871
步骤1)4-(2-溴-4-氟苯基)-6-甲基-2-(1，3，4-噻二唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
将1，3，4-噻二唑-2-甲脒盐酸盐(1.43g，8.69mmol)、2-溴-4-氟苯甲醛(1.76g，8.69mmol)、乙酰乙酸乙酯(1.36g，10.5mmol)按实施例1步骤1的合成方法得黄色固体(1.74g，47％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m／z：425.0[M+1]+;
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.37(br.s，1H)，9.68(s，1H)，7.57-7.23(m，3H)，6.01(s，1H)，4.03(q，2H)，2.51(s，3H)，1.06(t，3H).
步骤2)4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(1，3，4-噻二唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
将4-(2-溴-4-氟苯基)-6-甲基-2-(1，3，4-噻二唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(1.06g，2.5mmol)、NBS(0.5g，2.8mmol)按实施例1步骤2的合成方法得黄色固体(0.89g，71％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m／z：503.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)∶δ10.38(br.s，1H)，9.69(s，1H)，7.56-7.22(m，3H)，6.00(s，1H)，4.65-4.47(m，2H)，4.03(q，2H)，1.08(t，3H).
步骤3)4-((6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(1，3，4-噻二唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸
将4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(1，3，4-噻二唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.76g，1.5mmol)、3-吗啉甲酸(0.2g，1.5mmol)按实施例1步骤3的合成方法得黄色固体(0.6g，72％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m／z：554.0[M+1]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.17(s，1H)，7.35-7.26(m，2H)，7.01-6.97(m，1H)，6.22(s，1H)，4.32-4.13(m，2H)，4.11-3.91(m，4H)，3.86-3.76(m，2H)，3.61-3.49(m，1H)，3.26-3.14(m，1H)，2.66-2.58(m，1H)，1.13(t，3H).
实施例72：4-((6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸
Figure BDA0000371396160000881
步骤1)4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
将1,3,4-噻二唑-2-甲脒盐酸盐(1.43g，8.69mmol)、2-氯-4-氟苯甲醛(1.38g，8.69mmol)、乙酰乙酸乙酯(1.36g，10.5mmol)按实施例1步骤1的合成方法得黄色固体(1.82g，55％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m／z：381.0[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.36(br.s，1H)，9.71(s，1H)，7.62-7.40(m，3H)，6.03(s，1H)，3.99(q，2H)，2.52(s，3H)，1.10(t，3H).
步骤2)6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
将4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-2-(1，3，4-噻二唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.76g，2mmol)、NBS(0.36g，2mmol)按实施例1步骤2的合成方法得黄色固体(0.46g，50％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m／z：459.0[M+1]+;
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.96(br.s，1H)，9.71(s，1H)，7.60-7.39(m，3H)，6.01(s，1H)，4.59-4.41(m，2H)，4.01(q，2H)，1.03(t，3H).
步骤3)4-((6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸
将6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(1，3,4-噻二唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.69g，1.5mmol)、3-吗啉甲酸(0.2g，1.5mmol)按实施例1步骤3的合成方法得黄色固体(0.47g，61％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m／z：510.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.18(s，1H)，7.34-7.26(m，1H)，7.15-7.11(m，1H)，6.96-6.92(m，1H)，6.23(s，1H)，4.35-4.11(m，2H)，4.09-3.98(m，4H)，3.90-3.79(m，2H)，3.61-3.50(m，1H)，3.26-3.13(m，1H)，2.61(br.s，1H)，1.12(t，3H).
实施例73：4-((6-(2，4-二氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(1，3，4-噻二唑-2-基)-3，6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸
步骤1)4-(2，4-二氟苯基)-6-甲基-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
将1,3,4-噻二唑-2-甲脒盐酸盐(1.43g，8.69mmol)、2,4-二氟苯甲醛(1.23g，8.69mmol)、乙酰乙酸乙酯(1.36g，10.5mmol)按实施例1步骤1的合成方法得黄色固体(1.3g，4l％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：365.1[M+１]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.15(s，1H)，7.85(br.s，1H)，7.30-7.27(m，1H)，6.83-6.78(m，2H)，6.06(s，1H)，4.08(q，2H)，2.48(s，3H)，1.17(t，3H).
步骤2)6-(溴甲基)-4-(2，4-二氟苯基)-2-(1，3，4-噻二唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
将4-(2，4-二氟苯基)-6-甲基-2-(1，3，4-噻二唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.73g，2mmol)，NBS(0.36g，2mmol)按实施例1步骤2的合成方法得黄色固体(0.53g，60％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：443.0[M+1]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.17(s，1H)，7.86(br.s，1H)，7.30-7.27(m，1H)，6.83-6.78(m，2H)，6.05(s，1H)，4.61-4.49(m，2H)，4.06(q，2H)，1.17(t，3H).
步骤3)4-((6-(2，4-二氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(1，3，4-噻二唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸
将6-(溴甲基)－4-(2，4-二氟苯基)-2-(1，3,4-噻二唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.66g，1.5mmol)、3-吗啉甲酸(0.2g，1.5mmol)按实施例1步骤3的合成方法得黄色固体(0.3g，41％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：494.1[M+１]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.17(s，1H)，7.31-7.28(m，1H)，6.82-6.79(m，2H)，6.05(s，1H)，4.2１-4.1１(m，1H)，4.09-3.92(m，5H)，3.85-3.78(m，2H)，3.56-3.45(m，1H)，3.19-3.09(m，1H)，2.62-2.56(m，1H)，1.12(t，3H).
实施例74：2-(4-((6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-2-基)乙酸
Figure BDA0000371396160000891
将4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.69g，1.37mmol)、2-吗啉乙酸盐酸盐(0.3g，1.65mmol)参考实施例3制备方法得黄色固体(0.46g，60％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：567.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.57(br.s，1H)，7.85(d，1H)，7.44(d，1H)，7.32-7.27(m，2H)，6.98-6.94(m，1H)，6.19(s，1H)，4.14-3.84(m，7H)，2.78-2.35(m，6H)，1.13(t，3H).
实施例75：2-(4-((6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-2-基)乙酸
Figure BDA0000371396160000892
将4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.63g，1.37mmol)、2-吗啉乙酸盐酸盐(0.3g，1.65mmol)参考实施例3制备方法得黄色固体(0.38g，53％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：523.2[M+１]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.57(br.s，1H)，7.85(d，1H)，7.44(d，1H)，7.31-7.27(m，1H)，7.13-7.11(m，1H)，6.93-6.89(m，1H)，6.21(s，1H)，4.08-3.82(m，7H)，2.90-2.24(m，6H)，1.13(t，3H).
实施例76：2-(4-((6-(2，4-二氯苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-2-基)乙酸
Figure BDA0000371396160000901
将6-(溴甲基)-4-(2，4-二氯苯基)-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.65g，1.37mmol)、2-吗啉乙酸盐酸盐(0.3g，1.65mmol)实施例3制备方法得黄色固体(0.36g，49％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：539.2[M+1]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.60(br.s，1H)，7.83(d，1H)，7.59-7.54(m，1H)，7.42(d，1H)，7.41-7.35(m，2H)，6.19(s，1H)，4.08-3.93(m，3H)，3.91-3.85(m，2H)，3.84-3.79(m，2H)，2.90-2.75(m，2H)，2.73-2.56(m，2H)，2.43-2.24(m，2H)，1.08(t，3H).
实施例77：4-((6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸异丙酯
Figure BDA0000371396160000902
步骤1)3-吗啉甲酸异丙酯盐酸盐
于干燥反应瓶中依次加入3-吗啉甲酸盐酸盐(2g，12mmol)、异丙醇(30mL)，二氯亚砜(1.9g，15.6mmol)，氮气保护下80℃反应6h，减压蒸除溶剂，得微褐色油状物(2.39g，95％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：174.1[M+1]+；
步骤2)4-((6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸异丙酯
将4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(2.52g，5mmol)、3-吗啉甲酸异丙酯盐酸盐(1.05g，5mmol)按实施例24的合成方法得黄色固体(1.79g，60％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：595.0[M+1]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.78(br.s，1H)，7.85(d，1H)，7.43(d，1H)，7.34-7.26(m，2H)，6.96-6.94(m，1H)，6.18(s，1H)，5.14-5.08(m，1H)，4.29-4.19(m，1H)，4.08-3.99(m，4H)，3.95-3.91(m，1H)，3.89-3.80(m，2H)，3.47-3.40(m，1H)，3.17-3.07(m，1H)，2.54-2.48(m，1H)，1.30-1.25(m，6H)，1.13(t，3H).
实施例78：4-((6-(2，4-二氯苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸异丙酯
Figure BDA0000371396160000911
将6-(溴甲基)-4-(2，4-二氯苯基)-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(2.38g，5mmol)、3-吗啉甲酸异丙酯盐酸盐(1.05g，5mmol)按实施例24的合成方法得黄色固体(1.79g，63％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：567.1[M+１]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.79(br.s，1H)，7.86-7.84(m，1H)，7.43-7.41(m，1H)，7.40-7.38(m，1H)，7.30-7.24(m，1H)，7.17-7.14(m，1H)，6.21(s，1H)，5.15-5.07(m，1H)，4.28-4.18(m，1H)，4.10-3.99(m，4H)，3.94-3.91(m，1H)，3.89-3.80(m，2H)，3.46-3.41(m，1H)，3.19-3.08(m，1H)，2.53-2.49(m，1H)，1.29-1.23(m，6H)，1.15(t，3H).
实施例79：4-((6-(2，4-二氯苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸特戊酰氧甲基酯
Figure BDA0000371396160000912
于25mL干燥反应瓶中依次加入4-((6-(2，4-二氯苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸(0.12g，0.23mmol)、三乙胺(0.06g，0.6mmol)、DMF(6mL)、特戊酰氧甲基氯(0.12g，0.8mmol)，60℃下反应3h。冷却至25℃，加入二氯甲烷(100mL)，有机层饱和食盐水洗涤(80mL×6)，有机层无水硫酸钠干燥。产物粗品柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝8/1)，得黄色油状物(0.09g，62％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：539.1[M+１]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.7１(br.s，1H)，7.85-7.83(m，1H)，7.43(d，1H)，7.39(d，1H)，7.30-7.23(m，1H)，7.18-7.14(m，1H)，6.20(s，1H)，5.87-5.79(m，2H)，4.30-4.21(m，1H)，4.09-3.98(m，5H)，3.83-3.81(m，2H)，3.55-3.49(m，1H)，3.25-3.15(m，1H)，2.57-2.48(m，1H)，1.25(s，9H)，1.18(t，3H).
实施例80：4-((6-(2，4-二氯苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸异丙氧羰基甲基酯
Figure BDA0000371396160000921
将4-((6-(2，4-二氯苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸(0.22g，0.4mmol)、异丙氧羰氧甲基氯(0.25g，1.64mmol)按实施例79的合成方法得黄色油状物(0.12g，47％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：641.1[M+１]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.67(br.s，1H)，7.84(br.s，1H)，7.43(d，1H)，7.38(d，1H)，7.31-7.23(m，1H)，7.18-7.14(m，1H)，6.20(s，1H)，5.82(s，2H)，4.92-4.88(m，1H)，4.33-4.18(m，2H)，4.15-4.03(m，3H)，3.82(br.s，2H)，3.56-3.52(m，1H)，3.23-3.15(m，1H)，2.56-2.46(m，1H)，1.42-1.25(m，6H)，1.13(t，3H).
实施例81：4-(2，4-二氯苯基)-6-((3-(异丙胺甲酰基)吗啉)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure BDA0000371396160000922
步骤1)N-异丙基吗啉-3-甲酰胺
于25mL干燥反应瓶中依次加入3-吗啉甲酸甲酯盐酸盐(0.22g，1.2mmol)，异丙胺(2.78g，47mmol)，氮气保护下60℃反应12h。减压蒸除溶剂，得微褐色黏状物(0.2g，95％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：173.2[M+１]+；
步骤2)4-(2，4-二氯苯基)-6-((3-(异丙胺甲酰基)吗啉)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
将Ｎ－异丙基吗啉-3-甲酰胺(0.21g，1.2mmol)、6-(溴甲基)-4-(2，4-二氯苯基)-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.57g，１.2mmol)按实施例24的合成方法得黄色固体(0.2g，30％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：566.1[M+１]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.59(s，1H)，7.89-7.86(m，1H)，7.49-7.39(m，2H)，7.27-7.18(m，2H)，6.22(s，1H)，4.31-4.18(m，1H)，4.15-3.99(m，4H)，3.95-3.83(m，2H)，3.76-3.66(m，2H)，3.30-3.27(m，1H)，2.95-2.89(m，1H)，2.65-2.49(m，1H)，1.26-1.11(m，6H)，1.07(t，3H).
实施例82：4-(2-溴-4-氟苯基)-64(3-(异丙胺甲酰基)吗啉代)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure BDA0000371396160000923
将N-异丙基吗啉-3-甲酰胺(0.21g，1.2mmol)、4-(2-溴－4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.6g，1.2mmol)按实施例24的合成方法得黄色固体(0.25g，35％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：594.1[M+１]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.58(s，1H)，7.88-7.85(m，1H)，7.48(d，1H)，7.35(d，1H)，7.31-7.25(m，1H)，6.98-6.93(m，1H)，4.33-4.15(m，1H)，4.12-3.99(m，4H)，3.93-3.82(m，2H)，3.78-3.67(m，2H)，3.29-3.22(m，1H)，2.94-2.81(m，1H)，2.66-2.62(m，1H)，1.20-1.12(m，3H)，1.08(d，3H)，0.98(d，3H).
实施例83：4-((6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-3-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-2-甲酸
Figure BDA0000371396160000931
步骤1)1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-3-氰基
将3-氰基-1H-1，2，4-三氮唑(2.35g，25mmol)、碘甲烷(3.53g，25mmol)按实施例48步骤1的合成方法得白色固体(2.3g，85％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：１09.0[M+１]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.29(s，1H)，3.19(s，3H).
步骤2)1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲脒盐酸盐
将1-甲基-1H-1，2，4-三氮唑-3-氰基(20g，185mmol)、甲醇钠(14g，259mmol)、氯化胺(14.8g，277.5mmol)按实施例61步骤2的合成方法得白色固体(23.44g，78.8％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：126.1[M+１]+；
1H NMR(400MHz，D2O)：δ8.40(s，1H)，3.89(s，3H).
步骤3)4-(2-溴-4-氟苯基)-6-甲基-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-3-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
将2-溴-4-氟苯甲醛(4g，20mmol)、乙酰乙酸乙酯(2.6g，20mmol)、1-甲基-1H-1，2，4-三氮唑-3-甲脒盐酸盐(3.3g，20mmol)按实施例1步骤1的合成方法得黄色固体粉末(5.3g，63％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：422,1[M+１]十；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.03(s，1H)，7.39-6.93(m，3H)，6.15(s，1H)，4.07-4.02(m，2H)，3.96(s，3H)，2.53(s，3H)，1.14(t，3H).
步骤4)4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-3-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
将4-(2-溴－4-氟苯基)-6-甲基-2-(1-甲基-1H-1，2，4-三氮唑-3-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(5g，12mmol)、氯仿(150mL)、NBS(2.1g，12mmol)按实施例1步骤2的合成方法得黄色固体(2.4g，40％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：501.0[M+１]+;
1H NMR(400MHz，DMSO-d６)：δ9.81(br.s，1H)，8.06(s，1H)，7.35-6.90(m，3H)，6.11(s，1H)，4.23(q，2H)，4.01(q，2H)，3.92(s，3H)，1.15(t，3H).
步骤5)4-((6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-3-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-2-甲酸
将4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(1-甲基-1H-1，2，4-三氮唑-3-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(1g，2mmol)、2-吗啉甲酸盐酸盐(0.34g，2mmol)按实施例1步骤3的合成方法得黄色固体(0.42g，38％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：551.1[M+１]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.09(s，1H)，7.36-6.93(m，3H)，6.20(s，1H)，4.20-3.99(m，4H)，3.95(s，3H)，3.93-3.80(m，3H)，2.73-2.36(m，4H)，1.09(t，3H).
实施例84：2-(4-((6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-3-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-2-基)乙酸
Figure BDA0000371396160000941
将4-(2-溴－4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(1-甲基-1H-1，2，4-三氮唑-3-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(1g，2mmol)、2-吗啉乙酸盐酸盐(0.36g，2mmol)按实施例1步骤3的合成方法得黄色固体(0.47g，42％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：565.1[M+１]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.09(s，1H)，7.34-6.94(m，3H)，6.22(s，1H)，4.13-3.84(m，7H)，3.95(s，3H)，2.94-2.18(m，6H)，1.14-1.11(m，3H).
实施例85：2-(4-((6-(2-溴-4-氟苯基)-2-(3-氰基-1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-5-(乙氧氧基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-2-基)乙酸
Figure BDA0000371396160000942
步骤1)4-(2-溴-4-氟苯基)-6-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸乙酯
于100mL茄形瓶中依次加入脲(2.90g，48mmol)、乙酰乙酸乙酯(5.22g，40mmol)、2-溴－4-氟苯甲醛(8.12g，40mmol)、三甲基氯硅烷(3.75g，35mmol)、碘化钠(4.85g，35mmol)、无水乙腈(50mL)，于25℃下避光搅拌12h。过滤，用少量乙腈润洗，得白色固体(5.72g，40％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：357.0[M+１]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，)：δ9.80(br.s，1H)，9.22(br.s，1H)，6.97-6.85(m，3H)，6.10(s，1H)，4.06(q，2H)，2.52(s，3H)，1.12(t，3H).
步骤2)4-(2-溴-4-氟苯基)-2-氯-6-甲基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
于100mL茄形瓶中依次加入4-(2-溴－4-氟苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酸乙酯(3.56g，10mmol)、三氯氧磷(15mL)，氮气保护下于110℃反应4h，降温至25℃，减压蒸除三氯氧磷。向残余物中加入氯仿(100mL)，用浓氨水调pH值至6～8。有机层用水洗涤(80mL×3)，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，产物粗品柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝5/1)，得白色固体(1.73g，46％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：375.0[M+１]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.82(br.s，1H)，6.92-6.83(m，3H)，6.12(s，1H)，4.08(q，2H)，2.52(s，3H)，1.08(t，3H).
步骤3)4-(2-溴-4-氟苯基)-2-(3-氰基-1,2,4-三氮唑-1-基)-6-甲基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
将4-(2-溴－4-氟苯基)-2-氯-6-甲基-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(3.77g，10mmol)、3-氰基-1，2，4-三氮唑(2.82g，30mmol)按实施例48步骤1的合成方法得淡黄色固体(2.16g，50％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：433.0[M+１]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.68(br.s，1H)，8.14(s，1H)，7.53-7.19(m，3H)，6.12(s，1H)，4.06(q，2H)，2.46(s，3H)，1.12(t，3H).
步骤4)4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(3-氰基-1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
将4-(2-溴－4-氟苯基)-2-(3-氰基-1，2，4-三氮唑-1-基)-6-甲基-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.35g，0.8mmol)、氯仿(15mL)、NBS(0.14g，0.81mmol)按实施例1步骤2的合成方法得淡黄色油状物(0.33g，80％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：511.0[M+１]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.67(br.s，1H)，8.15(s，1H)，7.52-7.18(m，3H)，6.10(s，1H)，4.59-4.40(m，2H)，4.09(q，2H)，1.10(t，3H).
步骤5)2-(4-((6-(2-溴-4-氟苯基)-2-(3-氰基-1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-5-(乙氧氧基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-2-基)乙酸
将4-(2-溴－4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(3-氰基-1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.32g，0.62mmol)、2-吗啉乙酸盐酸盐(0.2g，1.1mmol)按实施例1步骤3的合成方法得淡黄色固体(0.14g，40％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：576.1[M+１]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.3(br.s，1H)，9.46(br.s，1H)，7.75(s，1H)，7.59-7.57(m，1H)，7.50-7.39(m，1H)，7.28-7.24(m，1H)，6.08(s，1H)，4.14-4.02(m，1H)，4.07-3.88(m，4H)，3.83-3.52(m，2H)，2.92-2.62(m，2H)，2.48-2.35(m，2H)，2.32-2.05(m，2H)，1.04(t，3H).
实施例86：4-((6-(2-溴-4-氟苯基)-2-(3-氰基-1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-5-(乙氧羰基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-2-甲酸
Figure BDA0000371396160000951
将4-(2-溴－4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(3-氰基-1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.32g，0.63mmol)、2-吗啉甲酸盐酸盐(0.13g，0.75mmol)按实施例3的合成方法得淡黄色固体(0.15g，42％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：562.1[M+１]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.17(s，1H)，8.03(s，1H)，7.85(s，1H)，7.58-7.22(m，3H)，6.07(s，1H)，4.11-3.97(m，2H)，3.86-3.71(m，2H)，3.67-3.41(m，4H)，3.25-2.91(m，3H)，1.05(t，3H).
实施例87：4-((6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸
Figure BDA0000371396160000961
步骤1)4-(2-溴-4-氟苯基)-6-甲基-2-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
将4-(2-溴－4-氟苯基)-2-氯-6-甲基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(15.04g，40mmol)、1H-1，2，4-三氮唑(8.28g，120mmol)按实施例48步骤1的合成方法得黄色固体(9.8g，60％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：408.1[M+1]+；
1H NMR：(400MHz，CDCl3)：δ9.80(s，1H)，8.93(s，1H)，8.03(s，1H)，7.29-6.97(m，3H)，6.12(s，1H)，4.06(q，2H)，2.52(s，3H)，1.08(t，3H).
步骤2)4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
将4-(2-溴－4-氟苯基)-6-甲基-2-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(1.23g，3mmol)、NBS(0.54g，3mmol)按实施例1步骤2的合成方法得黄色固体(1.02g，70％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：486.0[M+１]+；
1H NMR：(400MHz，CDCl3)：δ9.82(s，1H)，8.90(s，1H)，8.01(s，1H)，7.27-6.95(m，3H)，6.10(s，1H)，4.56-4.41(m，2H)，4.05(q，2H)，1.07(t，3H).
步骤3)4-((6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸
将4-(2-溴－4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(1.75g，3.6mmol)、3-吗啉甲酸盐酸盐(0.6g，3.6mmol)按实施例1步骤3的合成方法得淡黄色固体(0.6g，31％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：537.1[M+１]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.80(s，1H)，8.93(s，1H)，8.03(s，1H)，7.36-6.97(m，3H)，6.17(s，1H)，4.20-4.00(m，4H)，3.85-3.62(m，4H)，3.58-3.45(m，1H)，3.22-3.11(m，1H)，2.62-2.56(m，1H)，1.12(t，3H).
实施例88：4-((6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-2-甲酸
Figure BDA0000371396160000962
将4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.5g，1.03mmol)、2-吗啉甲酸盐酸盐(0.21g，1.23mmol)按实施例1步骤3的合成方法得淡黄色固体(0.18g，33％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：537.1[M+1]+;
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ9.60(s，1H)，9.08(s，1H)，8.31(s，1H)，7.58-7.23(m，3H)，6.06(s，1H)，4.16-3.88(m，7H)，2.68-2.32(m，4H)，1.19(t，3H).
实施例89：2-(4-((6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-2-基)乙酸
Figure BDA0000371396160000971
将4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.5g，1.03mmol)、2-吗啉乙酸盐酸盐(0.19g，1.03mmol)按实施例1步骤3的合成方法得得黄色固体(0.22g，39％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：551.1[M+1]+;
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ9.55(s，1H)，8.89(s，1H)，8.04(s，1H)，7.35-6.98(m，3H)，6.17(s，1H)，4.15-3.82(m，7H)，2.67-2.37(m，6H)，1.12(t，3H).
实施例90：2-(4-((6-(2-溴-4-氟苯基)-2-(1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1H-1,2,4-三氮唑-3-基)-5-(乙氧羰基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-2-基)乙酸
Figure BDA0000371396160000972
步骤1)2-(3-氰基-1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-乙酸乙酯
将3-氰基-1H-1，2，4-三氮唑(5g，53.15mmol)、溴乙酸乙酯(8.88g，53.15mmol)按实施例48步骤1的合成方法得白色固体(8g，84％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：181.2[M+1]+；
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.34(s，1H)，5.06(s，2H)，4.31(q，2H)，1.32(t，3H).
步骤2)2-(3-甲脒-1H-1,2,4-三氮唑-1-基)乙酸甲酯盐酸盐
将2-(3-氰基-1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-乙酸乙酯(2g，11.2mmol)、甲醇钠(0.85g，15.68mmol)、氯化胺(0.89g，16.8mmol)按实施例61步骤2的合成方法得灰白色固体(1.35g，55％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：184.2[M+1]+；
1HNMR(400MHz，D2O)：δ8.60(s，1H)，8.34(s，1H)，5.26(s，2H)，3.73(s，3H).
步骤3)4-(2-溴-4-氟苯基)-2-(1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1H-1,2,4-三氮唑-3-基)-6-甲基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
将2-溴-4-氟苯甲醛(0.55g，2.73mmol)、乙酰乙酸乙酯(0.35g，2.73mmol)、2-(3-甲脒-1H-1，2，4-三氮唑-1-基)乙酸甲酯盐酸盐(0.6g，2.73mmol)按实施例1步骤1的合成方法得黄色固体(0.6g，45％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：494.1[M+1]+；
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.21(s，1H)，7.39-7.35(m，1H)，7.28-7.26(m，1H)，6.97-6.94(m，1H)，6.16(s，1H)，5.05(s，2H)，4.25(q，2H)，4.05(q，2H)，2.52(br.s，3H)，1.28(t，3H)，1.12(t，3H).
步骤4)4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1H-1,2,4-三氮唑-3-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
将4-(2-溴-4-氟苯基)-2-(1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1H-1，2，4-三氮唑-3-基)-6-甲基-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.45g，0.91mmol)、NBS(0.16g，0.91mmol)按实施例1步骤2的合成方法得黄色固体(0.36g，69％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：572.0[M+1]+；
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.23(s，1H)，7.45-7.41(m，1H)，7.31-7.27(m，1H)，7.03-6.99(m，1H)，6.10(s，1H)，5.03(s，2H)，4.99(d，1H)，4.67(d，1H)，4.26(q，2H)，4.13(q，2H)，1.29(t，3H)，1.17(t，3H).
步骤5)2-(4-((6-(2-溴-4-氟苯基)-2-(1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1H-1,2,4-三氮唑-3-基)-5-(乙氧羰基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-2-基)乙酸
将4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1H-1，2，4-三氮唑-3-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.57g，1mmol)，2-吗啉乙酸盐酸盐(0.3g，1.65mmol)按实施例1步骤3的合成方法得黄色固体(0.34g，53％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：637.2[M+1]+;
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.23(s，1H)，7.34-7.30(m，1H)，7.28-7.26(m，1H)，6.96-6.92(m，1H)，6.24(s，1H)，5.3(s，2H)，4.24(q，2H)，4.13-3.82(m，7H)，2.80-2.15(m，6H)，1.28(t，3H)，1.14(t，3H).
实施例91：4-((6-(2-溴-4-氟苯基)-2-(1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1H-1,2,4-三氮唑-3-基)-5-(乙氧羰基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-2-甲酸
Figure BDA0000371396160000981
将4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1H-1，2，4-三氮唑-3-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.57g，1mmol)、2-吗啉甲酸盐酸盐(0.2g，1.2mmol)按实施例1步骤3的合成方法得黄色固体(0.13g，20％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：623.1[M+1]+；
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.21(s，1H)，7.34-7.26(m，2H)，6.97-6.96(m，1H)，6.22(s，1H)，5.03(s，2H)，4.42-4.35(m，1H)，4.30-4.22(m，4H)，4.04-3.99(m，2H)，3.97-3.72(m，2H)，2.92-2.69(m，4H)，1.30(t，3H)，1.12(t，3H).
实施例92：1-((6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吡咯-2-甲酸
Figure BDA0000371396160000991
将4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(1g，2mmol)、脯氨酸(0.23g，2mmol)按实施例28的合成方法得黄色固体(0.27g，25％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：537.1[M+1]+；
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.85(br.s，1H)，7.63-7.56(m，2H)，7.40-7.33(m，2H)，7.09-7.07(m，1H)，6.15(s，1H)，4.81-4.64(m，1H)，4.22-4.12(m，1H)，4.07(q，2H)，3.95-3.3.68(m，2H)，2.95-2.86(m，1H)，2.44-2.34(m，2H)，2.09-1.92(m，2H)，1.10(t，3H).
实施例93：1-((6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0000371396160000992
将4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(1g，2mmol)、高脯氨酸(0.26g，2mmol)按实施例28的合成方法得黄色固体(0.3g，27％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：551.0[M+1]+；
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.84-7.80(m，2H)，7.50(br.s，1H)，7.33-7.26(m，2H)，7.05-6.95(m，1H)，6.14(s，1H)，4.45-4.35(m，1H)，4.05(q，2H)，3.75-3.45(m，4H)，2.15-1.95(m，2H)，1.78-1.45(m，4H)，1.10(t，3H).
实施例94：(2S)-1-((6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吡咯-2-甲酸
Figure BDA0000371396160000993
将4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.5g，1.03mmol)、L-脯氨酸(0.12g，1.03mmol)按实施例28的合成方法得黄色固体(0.18g，33％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：521.1[M+1]+;
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ9.23(s，1H)，7.94(s，1H)，7.37-7.02(m，3H)，6.15(d，1H)，4.63-4.62(m，1H)，4.35-4.25(m，2H)，4.05(q，2H)，3.83-3.75(m，1H)，2.95-2.85(m，1H)，2.45-2.34(m，2H)，2.09-1.95(m，2H)，1.12(t，3H).
实施例95：4-(6-(2-氯-4-氟苯基)-2-(3，5-二氟吡啶-2-基)-5-(乙氧羰基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸
Figure BDA0000371396160001001
将6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(3，5-二氟吡啶-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.75g，1.53mmol)(合成方法参考US7074784)、3-吗啉甲酸(0.2g，1.53mmol)按实施例28的合成方法得黄色固体(0.54g，65％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：539.1[M+1]+；
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.75(s，1H)，8.55(d，1H)，8.05-7.95(m，1H)，7.45-7.35(m，2H)，7.25-7.15(m，1H)，6.0(s，1H)，4.30-4.04(m，2H)，4.02-3.92(m，3H)，3.84-3.72(m，2H)，3.68-3.52(m，2H)，3.11-3.07(m，1H)，2.55-2.39(m，1H)，1.06(t，3H).
实施例96：2-(4-((6-(2-溴-4-氟苯基)-2-(3，5-二氟吡啶-2-基)-5-(乙氧羰基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-基)乙酸
Figure BDA0000371396160001002
将4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(3，5-二氟吡啶-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.82g，1.53mmol)(合成方法参考US7074784)、3-吗啉乙酸盐酸盐(0.28g，1.53mmol)按实施例28的合成方法得黄色固体(0.38g，42％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：597.1[M+1]+;
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.75(s，1H)，8.55(d，1H)，8.05-7.95(m，1H)，7.58-7.55(m，1H)，7.44-7.38(m，1H)，7.24-7.18(m，1H)，4.19-3.90(m，4H)，3.77-3.53(m，4H)，3.11-2.69(m，3H)，2.51-2.41(m，2H)，1.07(t，3H).
实施例97：2-(4-((6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-基)乙酸
Figure BDA0000371396160001011
步骤1)4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
将2-氯-4-氟苯甲醛(5g，31.5mmol)、乙酰乙酸乙酯(4.1g，31.5mmol)、3-氟吡啶甲脒盐酸盐(5.53g，31.5mmol)按实施例1步骤1的合成方法得黄色固体(5.56g，45％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：392.1[M+1]+；
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.03(s，1H)，8.80-8.16(m，1H)，7.78(dd，1H)，7.67-7.44(m，2H)，7.36(dd，1H)，7.04-6.92(m，1H)，6.27(s，1H)，4.08(q，2H)，2.51(s，3H)，1.10(t，3H).
步骤2)6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(3-氟吡啶-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
将4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(3g，7.7mmol)、NBS(1.51g，8.47mmol)按实施例1步骤2的合成方法得黄色固体(2.2g，62％)
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：470.0[M+1]+；
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.75(s，1H)，8.50-8.32(m，1H)，7.78(dd，1H)，7.65-7.43(m，2H)，7.36-7.26(m，1H)，7.04-6.91(m，1H)，6.19(s，1H)，4.89-4.67(m，2H)，4.18(q，2H)，1.10(t，3H).
步骤3)2-(4-((6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-基)乙酸
将6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(3-氟吡啶-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.72g，1.53mmol)、3-吗啉乙酸盐酸盐(0.28g，1.53mmol)按实施例1步骤3的合成方法得黄色固体(0.39g，48％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：535.2[M+1]+;
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.80(s，1H)，8.59-8.51(m，1H)，7.62-7.51(m，2H)，7.42-7.35(m，2H)，7.17-7.12(m，1H)，6.15(s，1H)，4.20-3.91(m，4H)，3.81-3.52(m，4H)，3.11-2.65(m，3H)，2.56-2.45(m，2H)，1.05(t，3H).
实施例98：4-((6-(2，4-二氯苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸
Figure BDA0000371396160001012
步骤1)4-(2，4-二氯苯基)-2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
将2,4-二氯苯甲醛(5.51g，31.5mmol)、乙酰乙酸乙酯(4.1g，31.5mmol)、3-氟吡啶甲脒盐酸盐(5.53g，31.5mmol)按实施例1步骤1的合成方法得黄色固体(6.94g，54％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：408.1[M+1]+；
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.02(s，1H)，8.78-8.25(m，1H)，7.72(d，1H)，7.65-7.42(m，2H)，7.25-7.11(m，2H)，6.31(s，1H)，4.08(q，2H)，2.46(s，3H)，1.16(t，3H).
步骤2)6-(溴甲基)-4-(2，4-二氯苯基)-2-(3-氟吡啶-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
将4-(2，4-二氯苯基)-2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(3.14g，7.7mmol)、NBS(1.51g，8.47mmol)按实施例1步骤2的合成方法得黄色固体(2.44g，65％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：486.0[M+1]+；
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.08(s，1H)，8.71-8.49(m，1H)，7.72(d，1H)，7.65-7.42(m，2H)，7.25-7.11(m，2H)，6.23(s，1H)，4.65-4.56(m，2H)，4.10(q，2H)，1.10(t，3H).
步骤3)4-((6-(2，4-二氯苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸
将6-(溴甲基)-4-(2，4-二氯苯基)-2-(3-氟吡啶-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.75g，1.53mmol)、3-吗啉甲酸(0.2g，1.53mmol)按实施例1步骤3的合成方法得黄色固体(0.34g，41％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：537.1[M+1]+；
1HNMR(400MHzDMSO-d6)：δ9.83(s，1H)，8.59-8.50(m，1H)，7.62-7.50(m，3H)，7.42-7.37(m，2H)，6.07(s，1H)，4.29-4.04(m，2H)，4.01-3.91(m，3H)，3.85-3.82(m，1H)，3.74-3.71(m，1H)，3.66-3.64(m，1H)，3.61-3.52(m，1H)，3.11-3.07(m，1H)，2.54-2.41(m，1H)，1.07(t，3H).
实施例99：4-((6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(吡啶-3-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸
Figure BDA0000371396160001021
步骤1)4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-2-(吡啶-3-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
将2-氯-4-氟苯甲醛(5g，31.5mmol)、乙酰乙酸乙酯(4.1g，31.5mmol)、3-吡啶甲脒盐酸盐(4.97g，31.5mmol)按实施例1步骤1的合成方法得黄色固体(5.89g，50％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：374.1[M+1]+；
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.88(s，1H)，9.08(d，1H)，8.75-8.65(m，1H)，8.30-8.20(m，1H)，7.78-7.68(m，1H)，7.58(t，1H)，7.36(dd，1H)，7.04-6.92(m，1H)，6.23(s，1H)，4.08(q，2H)，2.26(s，3H)，1.16(t，3H).
步骤2)6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(吡啶-3-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
将4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-2-(吡啶-3-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(5g，13.4mmol)、NBS(2.87g，16.1mmol)按实施例1步骤2的合成方法得黄色固体(4.25g，70％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：452.0[M+1]+；
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.03(s，1H)，908(d，1H)，8.75-8.65(m，1H)，8.30-8.19(m，1H)，7.78-7.68(m，1H)，7.58-7.47(m，1H)，7.36-7.26(m，1H)，7.04-6.94(m，1H)，6.18(s，1H)，4.85-4.65(m，2H)，4.06(q，2H)，1.12(t，3H).
步骤3)4-((6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(吡啶-3-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸
将6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(吡啶-3-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(1g，2.2mmol)、3-吗啉甲酸(0.29g，2.2mmol)按实施例1步骤3的合成方法得黄色固体(0.39g，35％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：503.2[M+1]+;
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.39(s，1H)，9.90(s，1H)，9.30-8.94(m，1H)，8.75(dd，1H)，8.30-8.21(m，1H)，7.78(dd，1H)，7.58-7.45(m，1H)，7.36-7.24(m，1H)，7.04-6.93(m，1H)，6.03(s，1H)，4.41-3.87(m，4H)，3.82-3.16(m，3H)，2.91-2.34(m，4H)，1.10(t，3H).
实施例100：4-((6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(吡嗪-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸
Figure BDA0000371396160001031
步骤1)4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-2-(吡嗪-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
将2-氯-4-氟苯甲醛(5g，31.5mmol)、乙酰乙酸乙酯(4.1g，31.5mmol)、吡嗪-2-甲脒盐酸盐(5g，31.5mmol)按实施例1步骤1的合成方法得黄色固体(4.84g，41％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：375.1[M+1]+；
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.88(s，1H)，9.34(s，1H，8.94-8.66(m，2H)，7.78(dd，1H)，7.36(dd，1H)，7.04-6.99(m，1H)，6.21(s，1H)，4.03(q，2H)，2.51(s，3H)，1.12(t，3H).
步骤2)6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(吡嗪-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
将4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-2-(吡嗪-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(5.02g，13.4mmol)、NBS(2.87g，16.1mmol)按实施例1步骤2的合成方法得黄色固体(3.95g，65％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：453.0[M+1]+；
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.52(s，1H)，9.34(s，1H)，9.00-8.48(m，2H)，7.78-7.60(m，1H)，7.36-7.21(m，1H)，7.04-6.92(m，1H)，6.25(s，1H)，4.61-4.50(m，2H)，4.09(q，2H)，1.16(t，3H).
步骤3)4-((6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(吡嗪-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸
将6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(吡嗪-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(1g，2.2mmol)、3-吗啉甲酸(0.29g，2.2mmol)按实施例1步骤3的合成方法得黄色固体(0.32g，29％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：504.2[M+1]+;
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.65(br.s，1H)，10.4(s，1H)，9.34(s，1H)，8.98-8.41(m，2H)，7.70-7.58(m，1H)，7.36-7.19(m，1H)，7.14-7.08(m，1H)，6.01(s，1H)，4.28-4.15(m，1H)，4.04(q，2H)，3.91-3.75(m，2H)，3.70-3.43(m，3H)，3.37(s，1H)，3.02-2.21(m，2H)，1.15(t，3H).
实施例101：4-((6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(2，4，6-三氟苯基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸
Figure BDA0000371396160001041
步骤1)4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(2，4，6-三氟苯基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
将4-(2-溴-4-氟苯基)-6-甲基-2-(2，4，6-三氟苯基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(6.31g，13.4mmol)(合成方法参考CN200610098646.3)、NBS(2.87g，16.1mmol)按实施例1步骤2的合成方法得黄色固体(4.1g，55％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：549.0[M+1]+；
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.23(s，1H)，7.35-7.10(m，2H)，7.09-6.98(m，1H)，6.63-6.49(m，2H)，6.33(s，1H)，4.89-4.59(m，2H)，4.12(q，2H)，1.09(t，3H).
步骤2)4-((6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(2，4，6-三氟苯基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸
将4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(2，4，6-三氟苯基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(1.21g，2.2mmol)、3-吗啉甲酸(0.29g，2.2mmol)按实施例1步骤3的合成方法得黄色固体(0.44g，33％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：600.1[M+1]+；
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.98(br.s，1H)，10.26(s，1H)，7.34-7.24(m，2H)，7.19-6.99(m，1H)，6.64-6.44(m，2H)，6.05(s，1H)，4.02-3.89(m，3H)，3.82-3.40(m，4H)，3.02-2.27(m，4H)，1.19(t，3H).
实施例102：4-((6-(2，4-二氯苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-2-甲酸
Figure BDA0000371396160001042
将6-(溴甲基)-4-(2，4-二氯苯基)-2-(3-氟吡啶-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.75g，1.53mmol)、2-吗啉甲酸(0.26g，1.53mmol)按实施例1步骤3的合成方法得黄色固体(0.35g，43％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：537.1[M+1]+；
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.83(s，1H)，8.59-8.50(m，1H)，7.62-7.50(m，3H)，7.42-7.37(m，2H)，6.02(s，1H)，4.14-4.10(m，1H)，3.97-3.88(m，4H)，3.64-3.51(m，2H)，3.06-2.85(m，2H)，2.63-2.35(m，2H)，1.05(t，3H).
实施例103：4-((6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(吡啶-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸
Figure BDA0000371396160001051
将6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(吡啶-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.69g，1.53mmol)(合成方法参考WO2010069147)、3-吗啉甲酸(0.2g，1.53mmol)参考实施例28制备方法得黄色固体(0.42g，55％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：503.2[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.69(s，1H)，10.12(s，1H)，8.72(dd，1H)，8.34(dd，1H)，8.13-7.99(m，1H)，7.78-7.67(m，1H)，7.57-7.28(m，2H)，7.04-6.89(m，1H)，5.98(s，1H)，4.41-3.87(m，4H)，3.77-3.32(m，3H)，2.98-2.25(m，4H)，1.10(t，3H).
实施例104：4-((6-(2-溴-4-氟苯基)-2-(3-氯吡啶-2-基)-5-(乙氧羰基)-3，6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸
Figure BDA0000371396160001052
步骤1)4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(3-氯吡啶-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
将4-(2-溴-4-氟苯基)-2-(3-氯吡啶-2-基)-6-甲基-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(6.07g，13.4mmol)(合成方法参考WO2000058302)、NBS(2.87g，16.1mmol)按实施例1步骤2的合成方法得黄色固体(3.5g，49％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：530.0[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.04(s，1H)，8.80(dd，1H)，8.16(dd，1H)，7.78-7.65(m，1H)，7.35-7.23(m，2H)，7.19-6.97(m，1H)，6.60(s，1H)，4.97-4.79(m，2H)，4.02(q，2H)，1.12(t，3H).
步骤2)4-((6-(2-溴-4-氟苯基)-2-(3-氯吡啶-2-基)-5-(乙氧羰基)-3，6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸
将4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(3-氯吡啶-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.81g，1.53mmol)、3-吗啉甲酸(0.2g，1.53mmol)按实施例1步骤3的合成方法得黄色固体(0.36g，40％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：581.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.48(s，1H)，9.88(s，1H)，8.80(dd，1H)，8.43-7.98(m，1H)，7.68-7.57(m，1H)，7.32-7.27(m，2H)，7.19-6.97(m，1H)，5.94(s，1H)，4.66-3.87(m，4H)，3.85-3.23(m，3H)，2.91-2.21(m，4H)，1.13(t，3H).
实施例105：2-(4-((6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-苯基-3，6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-基)乙酸
Figure BDA0000371396160001061
将4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-苯基-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.76g，1.53mmol)(合成方法参考WO2010069147)、3-吗啉乙酸盐酸盐(0.28g，1.53mmol)按实施例28的合成方法得黄色固体(0.42g，49％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：560.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.31(s，1H)，10.17(s，1H)，7.85-7.67(m，2H)，7.56-7.44(m，3H)，7.38-7.28(m，1H)，7.31-7.26(m，1H)，7.10-6.99(m，1H)，6.25(s，1H)，4.21-3.94(m，3H)，3.76-3.43(m，2H)，3.27-3.06(m，1H)，3.00-2.95(m，2H)，2.72-2.65(m，1H)，2.62-2.58(m，2H)，2.52-2.47(m，1H)，2.33-2.11(m，1H)，1.08(t，3H).
实施例106：4-((6-(2，4-二氯苯基)-5-(乙氧羰基)-3，6-二氢-[2，2′-双嘧啶]-4-基)甲基)吗啉-2-甲酸
Figure BDA0000371396160001062
将6-(溴甲基)-4-(2，4-二氯苯基)-1，4-二氢-[2，2′-双嘧啶]-5-甲酸乙酯(0.72g，1.53mmol)(合成方法参考WO2010069147)、2-吗啉甲酸盐酸盐(0.26g，1.53mmol)按实施例28的合成方法得黄色固体(0.45g，56％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：520.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.86(s，1H)，9.84(s，1H)，9.09(d，2H)，7.87-7.80(m，1H)，7.72(d，1H)，7.25-7.09(m，2H)，6.23(s，1H)，4.01(q，2H)，3.81-3.76(m，1H)，3.72-3.39(m，3H)，3.05-2.88(m，1H)，2.79-2.57(m，3H)，2.50-2.45(m，1H)，1.06(t，3H).
实施例107：3-(4-((6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(3-氟吡啶-2-基)-3，6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-基)丙酸
Figure BDA0000371396160001063
将6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(3-氟吡啶-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.72g，1.53mmol)、3-吗啉丙酸盐酸盐(0.3g，1.53mmol)按实施例28的合成方法得黄色固体(0.3g，36％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：549.3[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.80(s，1H)，8.59-8.51(m，1H)，7.62-7.51(m，2H)，7.42-7.35(m，2H)，7.17-7.12(m，1H)，6.13(s，1H)，4.26-4.10(m，1H)，4.09-4.02(m，3H)，3.95-3.88(m，1H)，3.84-3.81(m，1H)，3.76-3.69(m，1H)，3.59-3.53(m，1H)，2.89-2.82(m，1H)，2.63(br.s，1H)，2.54-2.45(m，2H)，2.38-2.33(m，1H)，1.93-1.88(m，1H)，1.29-1.23(m，2H)，1.13(t，3H).
实施例108：3-(4-((6-(2，4-二氯苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-4-基)-3，6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-2-基)丙酸
Figure BDA0000371396160001071
步骤1)6-(溴甲基)-4-(2，4-二氯苯基)-2-(噻唑-4-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
将4-(2，4-二氯苯基)-6-甲基-2-(噻唑-4-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(5.31g，13.4mmol)(合成方法参考CN200610098646.3)、NBS(2.87g，16.1mmol)按实施例1步骤2的合成方法得黄色固体(3.63g，57％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：474.0[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.06(s，1H)，9.11(d，1H)，8.44(d，1H)，7.96-7.60(m，1H)，7.25-7.15(m，2H)，6.27(s，1H)，4.56-4.43(m，2H)，4.08(q，2H)，1.11(t，3H).
步骤2)3-(4-((6-(2，4-二氯苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-4-基)-3，6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-2-基)丙酸
将6-(溴甲基)-4-(2，4-二氯苯基)-2-(噻唑-4-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.73g，1.53mmol)、2-吗啉丙酸盐酸盐(0.3g，1.53mmol)按实施例28的合成方法得黄色固体(0.38g，45％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：553.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.71(s，1H)，10.04(s，1H)，9.11(d，1H)，8.44(d，1H)，7.94-7.48(m，1H)，7.35-7.27(m，2H)，6.35(s，1H)，3.98(q，2H)，3.78-3.44(m，3H)，3.37-3.22(m，2H)，2.83-2.54(m，3H)，2.33-2.13(m，2H)，2.12-2.09(m，1H)，1.67-1.57(m，2H)，1.06(t，3H).
实施例109：4-((2-(5-氯噻唑-4-基)-6-(2，4-二氯苯基)-5-(乙氧羰基)-3，6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸
Figure BDA0000371396160001072
步骤1)6-(溴甲基)-2-(5-氯噻唑-4-基)-4-(2，4-二氯苯基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
将2-(5-氯噻唑-4-基)-4-(2，4-二氯苯基)-6-甲基-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(5.77g，13.4mmol)(合成方法参考CN200610098646.3)、NBS(2.87g，16.1mmol)按实施例1步骤2的合成方法得黄色固体(3.3g，48％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：508.0[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.03(s，1H)，8.89(s，1H)，7.94-7.48(m，1H)，7.29-7.12(m，2H)，6.31(s，1H)，5.03-4.87(m，2H)，4.08(q，2H)，1.16(t，3H).
步骤2)4-((2-(5-氯噻唑-4-基)-6-(2，4-二氯苯基)-5-(乙氧羰基)-3，6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸
将6-(溴甲基)-2-(5-氯噻唑-4-基)-4-(2，4-二氯苯基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.78g，1.53mmol)、3-吗啉甲酸(0.2g，1.53mmol)按实施例28的合成方法得黄色固体(0.29g，34％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：559.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.69(s，1H)，11.30(s，1H)，8.89(s，1H)，8.00-7.50(m，1H)，7.20-7.10(m，2H)，6.31(s，1H)，4.39-3.96(m，4H)，3.91-3.30(m，3H)，3.02-2.32(m，4H)，1.03(t，3H).
实施例110：4-((6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(呋喃-2-基)-3，6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸
Figure BDA0000371396160001081
将4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(呋喃-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.74g，1.53mmol)(合成方法参考WO2010069147)、3-吗啉甲酸(0.2g，1.53mmol)按实施例28的合成方法得黄色固体(0.31g，38％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：536.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.39(s，1H)，10.10(s，1H)，7.98(dd，1H)，7.48-7.19(m，3H)，7.17-7.00(m，1H)，6.75-6.63(m，1H)，6.25(s，1H)，4.09(q，2H)，3.96-3.91(m，1H)，3.90-3.41(m，4H)，2.85-2.35(m，4H)，1.06(t，3H).
实施例111：4-((6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻吩-2-基)-3，6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸
Figure BDA0000371396160001082
将6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻吩-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.7g，1.53mmol)(合成方法参考WO2010069147)、3-吗啉甲酸(0.2g，1.53mmol)按实施例28的合成方法得黄色固体(0.33g，43％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：508.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.59(s，1H)，10.11(s，1H)，7.78(dd，1H)，7.67(dd，1H)，7.45(dd，1H)，7.36(dd，1H)，7.21-6.95(m，2H)，5.89(s，1H)，4.19(s，1H)，4.09-3.83(m，3H)，3.75-3.40(m，3H)，2.88-2.44(m，4H)，1.18(t，3H).
实施例112：4-((6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噁唑-2-基)-3，6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸
Figure BDA0000371396160001091
步骤1)2-甲脒恶唑盐酸盐
将2-氰基噁唑(0.94g，10mmol)、甲醇钠(0.81g，15mmol)、氯化铵(0.96g，18mmol)按实施例61步骤2的合成方法得灰白色固体(1.25g，85％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：112.0[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.67(s，1H)，7.59(d，1H)，7.14(d，1H)，6.89(s，2H).
步骤2)4-(2-溴-4-氟苯基)-6-甲基-2-(噁唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
将2-甲脒恶唑盐酸盐(1.28g，8.69mmol)、2-溴-4-氟苯甲醛(1.76g，8.69mmol)、乙酰乙酸乙酯(1.36g，10.5mmol)按实施例1步骤1的合成方法得黄色固体(1.35g，38％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：408.0[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.82(s，1H)，7.58(d，1H)，7.33-7.25(m，2H)，7.19-7.00(m，2H)，6.13(s，1H)，4.07(q，2H)，2.45(s，3H)，1.19(t，3H).
步骤3)4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(噁唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
将4-(2-溴-4-氟苯基)-6-甲基-2-(噁唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(5.47g，13.4mmol)、NBS(2.87g，16.1mmol)按实施例1步骤2的合成方法得黄色固体(3.3g，51％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：486.0[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.10(s，1H)，7.60(d，1H)，7.33-7.25(m，2H)，7.20-7.03(m，2H)，6.03(s，1H)，4.95-4.69(m，2H)，4.02(q，2H)，1.04(t，3H).
步骤4)4-((6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噁唑-2-基)-3，6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸
将4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(噁唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.75g，1.53mmol)、3-吗啉甲酸(0.2g，1.53mmol)按实施例1步骤3的合成方法得黄色固体(0.29g，35％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：537.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.79(s，1H)，9.95(s，1H)，7.58(d，1H)，7.32-7.23(m，2H)，7.21-7.07(m，2H)，6.09(s，1H)，4.24-4.13(m，1H)，4.08-3.85(m，3H)，3.79-3.39(m，3H)，2.96-2.41(m，4H)，1.06(t，3H).实施例113：2-(4-((6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(1，2，4-噻二唑-5-基)-3，6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-基)乙酸
Figure BDA0000371396160001092
步骤1)1，2，4-噻二唑-5-氰基
将5-氨基-1，2，4-噻二唑(4.05g，40mmol)、氰化亚铜(7.2g，80mmol)按实施例61步骤1的合成方法得粉红色液体(2.04g，46％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：112.0[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ6.46(s，1H).
步骤2)1，2，4-噻二唑-5-甲脒盐酸盐
将1，2，4-噻二唑-5-氰基(1.11g，10mmol)、甲醇钠(0.81g，15mmol)、氯化铵(0.96g，18mmol)按实施例61步骤2的合成方法得灰白色固体(1.32g，80％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：129.0[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.12(s，1H)，6.90(s，2H)，6.32(s，1H).
步骤3)4-(2-溴-4-氟苯基)-6-甲基-2-(1，2，4-噻二唑-5-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
将1，2，4-噻二唑-5-甲脒盐酸盐(1.43g，8.69mmol)、2-溴-4-氟苯甲醛(1.76g，8.69mmol)、乙酰乙酸乙酯(1.36g，10.5mmol)按实施例1步骤1的合成方法得黄色固体(1.3g，35％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：425.0[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.70(s，1H)，7.31-7.28(m，2H)，7.20-7.12(m，1H)，6.25(s，1H)，6.10(s，1H)，4.08(q，2H)，2.51(s，3H)，1.12(t，3H).
步骤4)4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(1，2，4-噻二唑-5-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
将4-(2-溴-4-氟苯基)-6-甲基-2-(1，2，4-噻二唑-5-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(5.7g，13.4mmol)、NBS(2.87g，16.1mmol)按实施例1步骤2的合成方法得黄色固体(2.7g，40％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：503.0[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.04(s，1H)，7.30-7.20(m，2H)，7.17-7.02(m，1H)，6.26(s，1H)，6.13(s，1H)，4.73(s，2H)，4.08(q，2H)，1.16(t，3H).
步骤5)2-(4-((6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(1，2，4-噻二唑-5-基)-3，6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-基)乙酸
将4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(1，2，4-噻二唑-5-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.77g，1.53mmol)、3-吗啉乙酸盐酸盐(0.28g，1.53mmol)按实施例1步骤3的合成方法得黄色固体(0.29g，33％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：568.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.41(s，1H)，9.68(s，1H)，7.38(dd，1H)，7.31(dd，1H)，7.10-6.99(m，1H)，6.18(s，1H)，5.91(s，1H)，4.04(q，2H)，3.76-3.48(m，2H)，3.43-3.26(m，2H)，3.21-3.03(m，1H)，2.99-2.89(m，1H)，2.82-2.53(m，4H)，2.29-2.04(m，1H)，1.16(t，3H).
实施例114：2-(4-((6-(2，4-二氯苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3，6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-基)丙酸
Figure BDA0000371396160001101
将6-(溴甲基)-4-(2，4-二氯苯基)-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.73g，1.53mmol)、2-(吗啉-3-基)丙酸盐酸盐(0.3g，1.53mmol)按实施例28的合成方法得黄色固体(0.34g，40％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：553.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.63(s，1H)，9.88(s，1H)，8.10(d，1H)，7.93(d，1H)，7.72(d，1H)，7.25-7.09(m，2H)，6.09(s，1H)，4.19-3.98(m，3H)，3.73-3.47(m，2H)，3.40-3.25(m，1H)，3.15-3.08(m，1H)，3.00-2.92(m，1H)，2.84-2.48(m，3H)，2.37-2.28(m，1H)，1.46-0.82(m，6H).
实施例115：4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(((S)-2-(羟甲基)四氢吡咯-1-基)甲基)-2-(1H-1，2，4-三氮唑-3-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure BDA0000371396160001111
步骤1)1H-1，2，4-三氮唑-3-甲脒盐酸盐
将1H-1，2，4-三氮唑-3-氰基(0.94g，10mmol)、甲醇钠(0.81g，15mmol)、氯化铵(0.96g，18mmol)按实施例61步骤2的合成方法得灰白色固体(0.59g，40％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：112.0[M+1]+；
1H NMR(400MHz，D2O)：δ8.52(s，1H)，2.65(br.s，2H).
步骤2)4-(2-溴-4-氟苯基)-6-甲基-2-(1H-1，2，4-三氮唑-3-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
将1H-1，2，4-三氮唑-3-甲脒盐酸盐(1.28g，8.69mmol)、2-溴-4-氟苯甲醛(1.76g，8.69mmol)、乙酰乙酸乙酯(1.36g，10.5mmol)按实施例1步骤1的合成方法得黄色固体(1.06g，30％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：408.0[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.62(s，1H)，8.50(s，1H)，7.42-7.15(m，3H)，6.06(s，1H)，4.01(q，2H)，2.52(s，3H)，1.08(t，3H).
步骤3)4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(1H-1，2，4-三氮唑-3-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
将4-(2-溴-4-氟苯基)-6-甲基-2-(1H-1，2，4-三氮唑-3-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.82g，2mmol)、氯仿(40mL)、NBS(0.39g，2.2mmol)按实施例1步骤2的合成方法得黄色固体(0.44g，45％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：486.0[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.63(s，1H)，8.51(s，1H)，7.40-7.16(m，3H)，6.03(s，1H)，4.65-4.49(m，2H)，4.03(q，2H)，1.06(t，3H).
步骤4)4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(((S)-2-(羟甲基)四氢吡咯-1-基)甲基)-2-(1H-1，2，4-三氮唑-3-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
将4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(1H-1，2，4-三氮唑-3-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.75g，1.53mmol)、L-脯氨醇盐酸盐(0.21g，1.53mmol)按实施例25步骤2的合成方法得黄色固体(0.25g，32％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：507.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.77(s，1H)，8.27(s，1H)，7.32-7.23(m，2H)，7.17-6.98(m，1H)，5.97(s，1H)，4.48(s，1H)，4.32(s，1H)，4.07(q，2H)，3.67(s，1H)，3.46-3.00(m，2H)，3.00-2.73(m，1H)，2.63-2.26(m，2H)，1.88-1.25(m，4H)，1.16(t，3H).
实施例116：4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(((S)-2-(2-羟丙烷-2-基)四氢吡咯-1-基)甲基)-2-(1H-1，2，4-三氮唑-3-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure BDA0000371396160001121
将4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(1H-1，2，4-三氮唑-3-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.75g，1.53mmol)、(S)-2-(四氢吡咯-2-基)丙烷-2-羟基盐酸盐(0.25g，1.53mmol)按实施例25步骤2的合成方法得黄色固体(0.21g，26％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：535.2[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.97(s，1H)，8.30(s，1H)，7.35-7.22(m，2H)，7.17-7.03(m，1H)，6.12(s，1H)，5.08-4.92(m，2H)，4.01(q，2H)，3.10-2.71(m，1H)，2.64-2.19(m，2H)，1.80-1.33(m，5H)，1.26-1.08(m，9H).
实施例117：4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(((R)-2-(羟基甲基)吗啉)甲基)-2-(1H-1，2，4-三氮唑-3-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
将4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(1H-1，2，4-三氮唑-3-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.75g，1.53mmol)、(R)-2-羟甲基吗啉盐酸盐(0.24g，1.53mmol)按实施例25步骤2的合成方法得黄色固体(0.41g，51％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：523.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.64(s，1H)，8.50(s，1H)，7.41-7.17(m，3H)，6.06(s，1H)，4.23-4.03(m.3H)，3.98-3.34(m，6H)，2.95-2.62(m，2H)，2.45-2.23(m，2H)，1.05(t，3H).
实施例118：6-((3-(5H-四氮唑-5-基)吗啉)甲基)-4-(2-溴-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure BDA0000371396160001123
步骤1)3-(5H-四氮唑-5-基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
于干燥反应瓶中依次加入N-Boc-3-氰基吗啉(5g，23.6mmol，制备方法参考J.Med.Chem.2007，50(20)，4953-4975)、叠氮化钠(1.53g，23.6mmol)、氯化铵(0.63g，11.8mmo1)、无水DMF(30mL)，100℃反应72h，冷却至25℃，向反应液中加入乙酸乙酯(300mL)，有机层饱和食盐水洗涤(150mL×6)，有机层减压蒸除溶剂，产物粗品柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=1/1)，得微褐色固体(2.5g，41％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：200.1[M+1-56]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ3.93-3.86(m，1H)，3.83-3.73(m，1H)，3.70-3.60(m，2H)，3.58-3.46(m，2H)，3.45-3.34(m，1H)，1.41(s，9H).
步骤2)3-(5H-四氮唑-5-基)吗啉盐酸盐
将3-(5H-四氮唑-5-基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(2g，7.8mmo1)、氯化氢乙酸乙酯溶液(6mol/L，30mL)按实施例18步骤2的合成方法得灰色固体(1.05g，70％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：156.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ3.68-3.50(m，2H)，3.28-3.15(m，1H)，3.14-2.99(m，2H)，2.96-2.90(m，1H)，2.87-2.78(m，1H)，1.92(br.s，1H).
步骤3)6-((3-(5H-四氮唑-5-基)吗啉)甲基)-4-(2-溴-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1，４-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
将4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(噻唑-2基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.5g，1mmol)、3-(5H-四氮唑-5-基)吗啉盐酸盐(0.19g，1mmol)按实施例28的合成方法得黄色固体(0.24g，42％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：577.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.01(s，1H)，8.10(d，1H)，7.93(d，1H)，7.34-7.23(m，2H)，7.19-6.93(m，1H)，6.09(s，1H)，4.18-3.86(m，3H)，3.72-3.41(m，3H)，3.17-3.08(m，1H)，2.86-2.46(m，3H)，2.14-2.05(m，1H)，1.06(t，3H).
实施例119：4-((6-(2，4-二氯苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-3，6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-羧酸
步骤1)4-(三氟甲基)噻唑-2-甲腈
将4-(三氟甲基)噻唑-2-氨基(2.52g，15mmol)、CuCN(2.95g，33mmol)按实施例61步骤1的合成方法得油状液体(0.90g，34％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：179.0[M+1]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.15(s，1H).
步骤2)4-(三氟甲基)噻唑-2-甲脒乙酸盐
于干燥反应瓶中依次加入4-(三氟甲基)噻唑-2-甲腈(0.9g，5mmol)、二氯甲烷(20mL)、羟胺盐酸盐(0.35g，5mmol)、三乙胺(1.1mL，7.5mmol)，25℃搅拌2h。减压蒸除溶剂，粗产品柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=10/1)，得白色固体。向上述固体中依次加入乙酸(25mL)、Ac2O(0.32mL，3.33mmol)和Pd-C(10％，0.2g)，H2氛围下25℃搅拌12h。过滤，滤液减压蒸除溶剂，粗品用乙酸乙酯(2mL)及乙醚(10mL)混合溶剂结晶得白色固体(0.74g，58％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：196.0[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.44(s，1H)，3.12(br.s，2H)，1.99(s，3H).
步骤3)4-(2，4-二氯苯基)-6-甲基-2-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
将2，4-二氯苯甲醛(0.26g，1.49mmol)，4-(三氟甲基)噻唑-2-甲脒乙酸盐(0.38g，1.49mmol)，乙酰乙酸乙酯(0.2g，1.49mmol)按实施例1步骤1的合成方法得黄色固体(0.44g，64％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：464.0[M+1]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.33(d，1H)，7.17(d，1H)，7.08-7.01(m，1H)，6.96(s，1H)，5.99(br.s，1H)，4.16(q，2H)，2.53(s，3H)，1.25(t，3H).
步骤4)6-(溴甲基)-4-(2，4-二氯苯基)-2-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯
将4-(2，4-二氯苯基)-6-甲基-2-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.44g，0.94mmol)、NBS(0.21g，0.94mmol)按实施例1步骤2的合成方法得黄色固体(0.36g，70％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：541.9[M+1]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.33(s，1H)，7.11-7.07(m，1H)，7.00(s，1H)，6.72(s，1H)，5.99(d，1H)，4.76(dd，2H)，4.21(q，2H)，1.07(t，3H).
步骤5)4-((6-(2，4-二氯苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-3，6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸
将6-(溴甲基)-4-(2，4-二氯苯基)-2-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.1g，0.18mmol)、3-吗啉甲酸(0.03g，0.18mmol)按实施例1步骤3的合成方法得黄色固体(0.09g，80％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：593.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.67(br.s，1H)，7.32(s，1H)，7.69-7.59(m，1H)，7.23-7.07(m，2H)，6.17(s，1H)，4.30-3.92(m，5H)，3.84-3.82(m，1H)，3.74-3.52(m，3H)，3.11-3.07(m，1H)，2.55-2.39(m，1H)，1.06(t，3H).
实施例120：4-((6-(2-溴-4-氟代苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(5-氟噻唑-2-基)-3，6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-羧酸
Figure BDA0000371396160001141
步骤1)5-氟噻唑-2-甲腈
将5-氟噻唑-2-胺(2.36g，20mmol)(合成方法参考《合成化学》，19(1)，139-141，2011)、CuCN(3.94g，44mmol)按实施例61步骤1的合成方法得微褐色液体(0.51g，20％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：129.0[M+1]+.
步骤2)5-氟噻唑-2-甲脒乙酸盐
将5-氟噻唑-2-甲腈(0.5g，4mmol)、羟胺盐酸盐(0.56g，8mmol)按实施例119步骤2的合成方法得灰白色固体(0.5g，63％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：146.0[M+1]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.72(d，1H)，3.23(br.s，2H)，1.89(s，3H).
步骤3)4-(2-溴-4-氟代苯基)-2-(5-氟噻唑-2-基)-6-甲基-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
将2-溴-4-氟苯甲醛(0.22g，1.07mmol)，5-氟噻唑-2-甲脒乙酸盐(0.22g，1.07mmol)，乙酰乙酸乙酯(0.14g，1.07mmol)按实施例1步骤1的合成方法得黄色固体(0.21g，45％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：442.0[M+1]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.86(d，1H)，7.60-7.51(m，1H)，7.40-7.29(m，1H)，7.19-7.10(m，1H)，5.98(br.s，1H)，4.16(q，2H)，2.53(s，3H)，1.25(t，3H).
步骤4)4-(2-溴-4-氟代苯基)-6-(溴甲基)-2-(5-氟噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
将4-(2-溴-4-氟苯基)-2-(5-氟噻唑-2-基)-6-甲基-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯(0.51g，1.16mmol)、NBS(0.21g，1.16mmol)按实施例1步骤2的合成方法得黄色固体(0.52g，86％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：519.9[M+1]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.86(d，1H)，7.60-7.52(m，1H)，7.40-7.25(m，1H)，7.19-7.08(m，1H)，5.98(br.s，1H)，5.74(d，1H)，4.64(d，1H)，4.21(q，2H)，1.27(t，3H).
步骤5)4-((6-(2-溴-4-氟代苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(5-氟噻唑-2-基)-3，6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-羧酸
将4-(2-溴-4-氟代苯基)-6-(溴甲基)-2-(5-氟噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯(0.63g，1.2mmol)、3-吗啉甲酸(0.23g，1.4mmol)按照实施例28制备方法得微黄色固体(0.41g，60％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：571.0[M+1]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.82(s，1H)，7.86(d，1H)，7.59-7.50(m，1H)，7.41-7.22(m，1H)，7.19-7.07(m，1H)，5.98(br.s，1H)，4.33-3.91(m，5H)，3.86-3.82(m，1H)，3.75-3.51(m，3H)，3.14-3.08(m，1H)，2.58-2.37(m，1H)，1.06(t，3H).
实施例121：4-((6-(2-氯-4-氟代苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(5-氟噻唑-2-基)-3，6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸
Figure BDA0000371396160001151
步骤1)4-(2-氯-4-氟代苯基)-2-(5-氟噻唑-2-基)-6-甲基-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
将2-氯-4-氟苯甲醛(0.17g，1.07mmol)，5-氟噻唑-2-甲脒乙酸盐(0.22g，1.07mmol)，乙酰乙酸乙酯(0.14g，1.07mmol)按实施例1步骤1的合成方法得黄色固体(0.17g，39％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：398.0[M+1]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.88(d，1H)，7.40-7.28(m，2H)，7.17-7.09(m，1H)，6.00(d，1H)，4.16(q，2H)，2.47(s，3H)，1.20(t，3H).
步骤2)4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(5-氟噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
将4-(2-氯-4-氟代苯基)-2-(5-氟噻唑-2-基)-6-甲基-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯(0.17g，0.41mmol)、NBS(0.07g，0.41mmol)按实施例1步骤2的合成方法得黄色固体(0.13g，65％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：476.0[M+1]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.81(d，1H)，7.40-7.22(m，2H)，7.17-7.10(m，1H)，6.03(d，1H)，5.74(d，1H)，4.64(d，1H)，4.21(q，2H)，1.17(t，3H).
步骤3)4-((6-(2-氯-4-氟代苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(5-氟噻唑-2-基)-3，6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸
将4-(2-氯-4-氟代苯基)-6-(溴甲基)-2-(5-氟噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯(0.2g，0.41mmol)、3-吗啉甲酸盐酸盐(0.07g，0.41mmol)按实施例1步骤3的合成方法得黄色固体(0.2g，90％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：527.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.88(d，1H)，7.40-7.24(m，2H)，7.17-7.10(m，1H)，6.00(s，1H)，4.33-3.92(m，5H)，3.87-3.82(m，1H)，3.72-3.52(m，3H)，3.13-3.07(m，1H)，2.52-2.39(m，1H)，1.03(t，3H).
实施例122：4-((6-(2，4-二氯苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(5-氟噻唑-2-基)-3，6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-羧酸
Figure BDA0000371396160001161
步骤1)4-(2，4-二氯苯基)-2-(5-氟噻唑-2-基)-6-甲基-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
将2，4-二氟苯甲醛(0.21g，1.22mmol)，5-氟噻唑-2-甲脒乙酸盐(0.25g，1.22mmol)，乙酰乙酸乙酯(0.16g，1.22mmol)按实施例1步骤1的合成方法得黄色固体(0.41g，80％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：414.0[M+1]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.87(s，1H)，7.59(s，1H)，7.36(s，2H)，6.00(s，1H)，4.16(q，2H)，2.43(s，3H)，1.05(t，3H).
步骤2)4-(2，4-二氯代苯基)-6-(溴甲基)-2-(5-氟噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯
将4-(2，4-二氯代苯基)-2-(5-氟噻唑-2-基)-6-甲基-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯(0.44g，1.06mmol)、NBS(0.19g，1.06mmol)按实施例1步骤2的合成方法得黄色固体(0.36g，70％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：491.9[M+1]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.87(s，1H)，7.59(s，1H)，7.36(s，2H)，6.00(s，1H)，5.68(d，1H)，4.60(d，1H)，4.11(q，2H)，1.07(t，3H).
步骤3)4-((6-(2，4-二氯代苯基-5-(乙氧基羰基)-2-(5-氟噻唑-2-基)-3，6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸
将4-(2，4-二氯代苯基)-6-(溴甲基)-2-(5-氟噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯(0.52g，1.06mmol)、3-吗啉甲酸盐酸盐(0.21g，1.28mmol)按实施例1步骤3的合成方法得微黄色固体(0.35g，60％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：543.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.89(s，1H)，7.87(s，1H)，7.59(s，1H)，7.36(s，2H)，6.00(s，1H)，4.28-3.92(m，5H)，3.85-3.82(m，1H)，3.71-3.52(m，3H)，3.09-3.07(m，1H)，2.52-2.37(m，1H)，1.09(t，3H).
实施例123：4-((6-(2-溴-4-氟代苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(1-甲基-1H-1，2，4-三氮唑-3-基)-3，6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸
Figure BDA0000371396160001171
将4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯(0.5g，1mmol)、3-吗啉甲酸盐酸盐(0.17g，1mmol)按实施例1步骤3的合成方法得黄色固体(0.25g，45％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：551.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.03(s，1H)，7.60(s，1H)，7.37-7.29(m，1H)，7.26-7.13(m，1H)，6.95-6.84(m，1H)，6.21(s，1H)，4.33-3.99(m，5H)，3.96(s，3H)，3.81-3.78(m，1H)，3.71-3.52(m，3H)，3.11-3.07(m，1H)，2.52-2.39(m，1H)，1.06(t，3H).
实施例124：1-((6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-4-甲基哌嗪-2-羧酸
Figure BDA0000371396160001172
步骤1)1，4-二苄基哌嗪-2-甲酸乙酯
将N，N-二苄基乙二胺(24g，100mmol)溶于甲苯(100mL)中，在该溶液中加入三乙胺(24.2g，240mmol)，加热至80℃。缓慢滴加2，3-二溴丙酸乙酯(27.3g，105mmol)的甲苯(100mL)溶液，0.5h滴完。反应12h。冷却体系，饱和NaHCO3溶液洗涤，干燥有机层，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=5/1)，得黄色油状液体(22.7g，67％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：339.2[M+1]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.34-7.22(m，10H)，4.20-4.08(m，2H)，3.92(d，1H)，3.62-3.48(m，2H)，3.38(d，1H)，3.35-3.24(m，1H)，3.12-3.02(m，1H)，2.80-2.59(m，2H)，2.57-2.38(m，3H)，1.24(t，3H).
步骤2)1-苄基哌嗪-2-甲酸乙酯
将1，4-二苄基哌嗪-2-羧酸乙酯(6.76g，20mmol)溶于1，2-二氯乙烷(20mL)中，降温至0℃，将1-氯乙基氯甲酸酯(3.15g，22mmol)缓慢滴加入反应体系中，30min滴毕。0℃下继续反应15min后开始加热至90℃，反应1h，蒸除溶剂，残余物中加入甲醇(15mL)，70℃搅拌1h。将体系旋干后用水稀释，然后用二氯甲烷洗去有机杂质。水层用NaHCO3碱化pH至9，二氯甲烷萃取，干燥，旋干后得黄色油状液体(3.06g，60％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：249.2[M+1]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.26-7.15(m，5H)，4.15(q，2H)，3.60(dd，2H)，3.15-3.02(m，3H)，2.91-2.72(m，3H)，2.24-2.17(m，1H)，1.68(br.s，1H)，1.23(t，3H).
步骤3)1-苄基-4-甲基哌嗪-2-甲酸乙酯
将1-苄基哌嗪-2-甲酸乙酯(3.03g，12.2mmol)，碘甲烷(1.73g，12.2mmol)按实施例48步骤1的合成方法得黄色油状产品(2.33g，73％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：263.2[M+1]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.34-7.24(m，5H)，4.21(q，2H)，3.90(d，1H)，3.52-3.45(m，1H)，3.30(t，1H)，3.02(br.s，1H)，2.64(br.s，2H)，2.36-2.26(m，3H)，2.25(s，3H)，1.27(t，3H).
步骤4)4-甲基哌嗪-2-甲酸乙酯
将1-苄基-4-甲基哌嗪-2-甲酸乙酯(44mmol，11.54g)、Pd-C(10％，1g)按实施例34步骤3的合成方法得无色油状产物(6.2g，82％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：173.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.21(q，2H)，3.69(d，1H)，3.52-3.46(m，1H)，3.30(t，1H)，3.02(br.s，1H)，2.36-2.28(m，3H)，2.26(s，3H)，1.29(t，3H).
步骤5)4-甲基哌嗪-2-羧酸
将4-甲基哌嗪-2-甲酸乙酯(1.03g，6mmol)、NaOH(0.48g，12mmol)按实施例21步骤1的合成方法得无色油状液体(0.86g，100％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：145.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.69(d，1H)，3.54-3.48(m，1H)，3.30(t，1H)，3.02(br.s，1H)，2.36-2.27(m，3H)，2.26(s，3H).
步骤6)1-((6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3，6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-4-甲基哌嗪-2-羧酸
将4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(1.5g，3mmol)、4-甲基哌嗪-2-羧酸(0.43g，3mmol)按实施例1步骤3的合成方法得黄色固体(1.00g，59％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：566.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.90(br.s，1H)，8.00-7.96(m，1H)，7.87-7.82(m，1H)，7.52-7.48(m，1H)，7.39-7.31(m，1H)，7.24-7.18(m，1H)，6.01(s，1H)，4.30-3.92(m，2H)，3.69-3.56(m，2H)，3.52-3.39(m，2H)，3.30-3.15(m，1H)，3.02(br.s，1H)，2.36-2.29(m，3H)，2.26(s，3H)，1.06(t，3H).
实施例125：4-((6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-3，6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-羧酸
Figure BDA0000371396160001181
将4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(1g，2mmol)(合成方法参考WO2010069147)、3-吗啉甲酸(0.26g，2mmol)、按实施例28的合成方法得微黄色固体(0.49g，45％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：550.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.83(s，1H)，7.69-7.48(m，2H)，7.32-7.28(m，1H)，7.23-7.12(m，2H)，6.17(s，1H)，4.30-3.88(m，5H)，3.84-3.78(m，1H)，3.74-3.50(m，3H)，3.49(s，3H)，3.11-3.03(m，1H)，2.55-2.34(m，1H)，1.06(t，3H).
实施例126：6-(((S)-2-((((S)-2-氨基-3-甲基丁酰基)氧基)甲基)吗啉代)甲基)-4-(2-溴-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
将4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(((S)-2-(羟甲基)吗啉)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(1g，1.9mmol)、N-Boc-L-缬氨酸(0.63g，2.9mmol)按实施例49的合成方法得黄色固体(0.57g，47％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：638.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz，D2O)：δ7.92-7.87(m，2H)，7.49-7.41(m，2H)，7.13-7.09(m，1H)，6.15(br.s，1H)，4.51-4.35(m，4H)，4.34-4.19(m，2H)，4.11-3.98(m，4H)，3.79-3.66(m，2H)，3.44-3.28(m，2H)，2.31-2.25(m，1H)，1.07-1.03(m，3H)，0.98-0.91(m，6H).
实施例127：4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(((S)-2-(羟甲基)吗啉代)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯
Figure BDA0000371396160001192
将4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.92g，2mmol)、(S)-吗啉-2-甲醇(0.34g，2.2mmol)按实施例25步骤2的合成方法得黄色固体(0.30g，30％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：495.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.68(d，1H)，7.96(d，1H)，7.80(d，1H)，7.56-7.50(m，1H)，7.40-7.35(m，1H)，7.20-7.16(m，1H)，6.00(s，1H)，3.98-3.30(m，7H)，2.97-2.61(m，4H)，2.45-2.05(m，2H)，1.05(t，3H).
实施例128：4-(2，4-二氯苯基)-6-(((S)-2-(羟甲基)吗啉代)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯
Figure BDA0000371396160001201
将4-(2，4-二氯苯基)-6-(溴甲基)-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯(0.95g，2mmol)、(S)-吗啉-2-甲醇(0.34g，2.2mmol)按实施例25步骤2的合成方法得黄色固体(0.34g，33％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：511.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.64(d，1H)，8.00(d，1H)，7.90(d，1H)，7.56-7.46(m，1H)，7.38-7.29(m，1H)，7.20-7.13(m，1H)，6.02(s，1H)，3.98-3.29(m，7H)，2.99-2.62(m，4H)，2.45-2.01(m，2H)，1.05(t，3H).
实施例129：3-(4-((6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3，6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-2-基)丙酸
Figure BDA0000371396160001202
步骤1)2-(3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)吗啉-4-甲酸苄酯
将2-甲酰基吗啉-4-甲酸苄酯(1.5g，6mmol)，甲氧甲酰基亚甲基三苯基膦(2.01g，6mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，在氮气保护下25℃搅拌12h，减压蒸除溶剂，粗品柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=3/1)得无色油状产品(0.88g，48％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：306.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.35-7.29(m，5H)，6.82-6.78(m，1H)，6.09-6.01(m，1H)，5.15-5.10(m，2H)，4.20-4.11(q，2H)，3.94-3.88(m，2H)，3.77-3.65(m，3H)，3.60-3.58(m，1H)，3.02(br.s，1H)，2.74(br.s，1H).
步骤2)3-(4-((苄氧)羰基)吗啉-2-基)丙烯酸
将2-(3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)吗啉-4-甲酸苄酯(0.86g，2.82mmol)、NaOH(1.12g，28.2mmol)按实施例21步骤1的合成方法得无色油状物(0.79g，96％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：292.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.37-7.19(m，5H)，6.82-6.79(m，1H)，6.09-6.02(m，1H)，5.15-5.08(m，2H)，4.10-4.01(m，2H)，3.94-3.80(m，2H)，3.60-3.55(m，1H)，3.02(br.s，1H)，2.74(br.s，1H).
步骤3)3-(吗啉-2-基)丙酸
将3-(4-((苄氧)羰基)吗啉-2-基)丙烯酸(0.52g，1.8mmol)、Pd-C(10％，0.05g)按实施例34步骤3的合成方法得白色固体(0.2g，70％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m/z：160.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.66-3.52(m，3H)，2.96-2.69(m，4H)，2.33-2.21(m，2H)，1.69-1.54(m，2H).
步骤4)3-(4-((6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3，6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-2-基)丙酸
将4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯(0.7g，1.4mmo1)、2-吗啉丙酸(0.22g，1.4mmol)按实施例28的合成方法得黄色固体(0.40g，50％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m／z：581.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.81(s，1H)，7.84(d，1H)，7.43-7.36(m，1H)，7.33(d，1H)，7.28(d，1H)，6.95-6.87(m，1H)，6.19(s，1H)，4.30-3.92(m，5H)，3.84-3.82(m，1H)，3.74-3.52(m，3H)，2.82-2.69(m，3H)，2.55-2.14(m，3H)，1.06(t，3H).
实施例130：3-(4-((6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-2-基)丙酸
Figure BDA0000371396160001211
将4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯(0.64g，1.4mmol)、2-吗啉丙酸(0.22g，1.4mmol)按实施例28的合成方法得黄色固体(0.45g，60％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m／z：537.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.91(br.s，1H)，9.82(s，1H)，7.89(d，1H)，7.42-7.37(m，1H)，7.30(d，1H)，7.26(d，1H)，6.99-6.89(m，1H)，6.20(s，1H)，4.33-3.92(m，5H)，3.84-3.80(m，1H)，3.71-3.52(m，3H)，2.82-2.65(m，3H)，2.55-2.19(m，3H)，1.05(t，3H).
实施例131：3-(4-((6-(2，4-二氯苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3，6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-2-基)丙酸
将4-(2，4-二氯苯基)-6-(溴甲基)-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯(0.67g，1.4mmol)、2-吗啉丙酸(0.22g，1.4mmol)按实施例28的合成方法得黄色固体(0.35g，45％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m／z：553.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.90(br.s，1H)，9.86(br.s，1H)，7.79(d，1H，)，7.41-7.39(m，1H)，7.32(d，1H)，7.26(d，1H)，7.00-6.89(m，1H)，6.09(s，1H)，4.30-3.92(m，5H)，3.88-3.82(m，1H)，3.78-3.52(m，3H)，2.89-2.69(m，3H)，2.57-2.14(m，3H)，1.05(t，3H).
实施例132：4-(2-溴-4-氟苯基)-6-((2-(3-甲氧基-3-氧代丙基)吗啉代)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure BDA0000371396160001221
步骤1)3-(吗啉-2-基)丙酸甲酯
将2-(3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)吗啉-4-甲酸苄酯(6.47g，21.2mmol)，Pd-C(10％，0.65g)按实施例34步骤3的合成方法得无色油状物(3.21g，87％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m／z：174.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz，CDC13)：δ3.66-3.49(m，3H)，2.96-2.78(m，4H)，2.33-2.21(m，2H)，1.69-1.55(m，2H)，1.29-1.21(m，3H).
步骤2)4-(2-溴-4-氟苯基)-6-((2-(3-甲氧基-3-氧代丙基)吗啉代基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
将4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯(1g，2mmol)、2-吗啉丙酸甲酯(0.38g，2.2mmol)按实施例25步骤2的合成方法得黄色固体(0.53g，45％)。
MS(ESI，pos.ion)m／z：595.1[M+1]+；
1H NMR(600MHz，CDC13)：δ9.63(s，1H)，7.84(t，1H)，7.43(d，1H)，7.30-7.27(m，1H)，6.96-6.83(m，1H)，6.20(s，1H)，4.00-3.85(m，5H)，3.65(s，1H)，3.63-3.51(m，2H)，2.92-2.82(m，1H)，2.79-2.65(m，3H)，2.39-2.14(m，4H)，1.65-1.58(m，2H)，1.09(t，3H).
实施例133：4-(2-溴-4-氟苯基)-6-((2-(3-羟基丙基)吗啉基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯
步骤1)(3-(吗啉-2-基)丙烷-1-醇
将3-(吗啉-2-基)丙酸甲酯(0.69g，4mmol)、LiAlH4(0.23g，6mmol)按实施例68步骤1操作，得无色油状物(0.43g，75％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m／z：146.1[M+1]＋.
步骤2)4-(2-溴-4-氟苯基)-6-((2-(3-羟基丙基)吗啉代)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
将4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯(1.26g，2.5mmol)、(3-(吗啉-2-基)丙烷-1-醇(0.43g，3mmol)按实施例25步骤2的合成方法得黄色固体(1.0g，70％)。
MS(ESI，pos.ion)m／z：567.1[M+1]+；
1H NMR(600MHz，CDCl3)：δ9.68(s，1H)，8.01-7.99(m，1H)，7.92-7.89(m，1H)，7.53-7.49(m，1H)，7.41-7.38(m，1H)，7.20-7.16(m，1H)，6.04(s，1H)，4.03-3.73(m，5H)，3.62-3.59(m，4H)，2.78-2.65(m，2H)，2.46-2.33(m，3H)，2.23-2.07(m，1H)，1.82-1.70(m，2H)，1.23(t，3H).
实施例134：6-((2-(3-(甲基氨基)-3-氧代丙基)吗啉代)甲基)-4-(2-溴-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure BDA0000371396160001231
将3-(4-((6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-2-基)丙酸(0.69g，1.19mmol)、甲胺盐酸盐(0.12g，1.8mmol)按实施例62步骤2的合成方法得黄色固体(0.27g，38％)。
MS(ESI，pos.ion)m／z：594.1[M+1]+；
1H NMR(600MHz，CDCl3)：δ9.65(s，1H)，8.04(d，1H)，7.94(d，1H)，7.70-7.68(m，1H)，7.55-7.50(m，1H)，7.39-7.31(m，1H)，7.23-7.19(m，1H)，6.03(s，1H)，4.00-3.85(m，3H)，3.63-3.51(m，2H)，3.05(s，3H)，2.92-2.82(m，1H)，2.79-2.65(m，3H)，2.39-2.14(m，4H)，1.65-1.48(m，2H)，1.09(t，3H).
实施例135：6-((2-(3-氨基-3-氧代丙基)吗啉代)甲基)-4-(2-溴-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure BDA0000371396160001232
步骤1)3-(吗啉-2-基)丙酰胺
将3-(吗啉-2-基)丙酸甲酯(0.58g，3.35mmol)、氨气甲醇溶液(10mL，7mol／L)按实施例25步骤1的合成方法得微褐色油状物(0.41g，78％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m／z：159.1[M+1]+；
步骤2)6-((2-(3-氨基-3-氧代丙基)吗啉代)甲基)-4-(2-溴-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
将4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯(1.51g，3mmo1)、3-(吗啉-2-基)丙酰胺(0.47g，3mmo1)按实施例25步骤2的合成方法得黄色固体产品(1.5g，86％)。
MS(ESI，pos.ion)m／z：580.1[M+1]+；
1H NMR(600MHz，CDCl3)：δ9.69(d，1H)，8.06-8.01(m，1H)，7.97-7.90(m，1H)，7.60-7.54(m，1H)，7.42-7.39(m，1H)，7.27-7.16(m，2H)，6.72(d，1H)，6.07(d，1H)，4.00-3.85(m，5H)，3.63-3.51(m，2H)，2.92-2.82(m，1H)，2.79-2.65(m，1H)，2.39-2.14(m，4H)，1.65-1.60(m，2H)，1.09(t，3H).
实施例136：4-(2-溴-4-氟苯基)-6-((-3-(甲基氨基甲酰基)吗啉代)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯
Figure BDA0000371396160001241
将4-((6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸(2g，3.6mmol)、甲胺盐酸盐(0.49g，7.2mmol)按实施例62步骤2的合成方法得黄色固体(0.69g，34％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m／z：566.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.95(d，1H)，8.15-8.08(m，1H)，8.02(t，1H)，7.91-7.87(m，1H)，7.54-7.51(m，1H)，7.38-7.31(m，1H)，7.21-7.18(m，1H)，6.00(d，1H)，4.28-3.92(m，5H)，3.86-3.82(m，1H)，3.74-3.50(m，3H)，3.11-3.07(m，1H)，3.07(s，3H)，2.55-2.39(m，1H)，1.06(t，3H).
实施例137：4-((6-(2-溴-4-氟苯基)-2-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)-5-(甲氧羰基)-3,6---氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸
Figure BDA0000371396160001242
步骤1)6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-甲腈
将6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-胺(9g，50mmol)、CuCN(8.96g，100mmol)按实施例61步骤1的合成方法得白色固体(2.1g，22％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m／z：191.0[M+1]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.08(d，1H)，7.36(q，1H)，7.24(dd，1H)，3.65(s，3H).
步骤2)6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-甲脒盐酸盐
将6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-甲腈(1g，5.26mmol)、甲醇钠(0.28g，5.26mmol)、NH4Cl(0.6g，11mmol)按实施例61步骤2的合成方法得白色固体(0.96g，75％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m／z：208.0[M+1]+.
步骤3)4-(2-溴-4-氟苯基)-2-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)-6-甲基-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯
将6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-甲脒盐酸盐(2.4g，10mmol)，2-溴-4-氟苯甲醛(2.03g，10mmol)，乙酰乙酸甲酯(1.16g，10mmol)按实施例1步骤1的合成方法得黄色固体(2.7g，55％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m／z：490.0[M+1]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.06-7.85(m，2H)，7.59-7.29(m，2H)，7.17-6.93(m，2H)，6.19-6.05(m，1H)，3.88-3.87(m，3H)，3.63-3.60(m，3H)，2.59-2.55(m，3H).
步骤4)4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯
将4-(2-溴-4-氟苯基)-2-(6-甲基苯并[d]噻唑-2-基)-6-甲基-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸甲酯(1.29g，2.63mmol)、二氯甲烷(50mL)、NBS(0.47g，2.63mmol)按实施例1步骤2的合成方法得黄色固体(0.82g，55％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m／z：567.9[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.97(d，1H)，7.69(d，1H)，7.58(dd，1H)，7.41(m，1H)，7.25(m，1H)，7.17(dd，1H)，5.99(m，1H)，4.86(br.s，2H)，3.85(s，3H)，3.57(s，3H).
步骤5)4-((6-(2-溴-4-氟苯基)-2-(6-甲氧苯并[d]噻唑-2-基)-5-(甲氧羰基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸
将4-(2-溴-4-氟苯基)-2-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)-6-甲基-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸甲酯(0.46g，0.8mmol)、3-吗啉甲酸(0.21g，1.6mmol)实施例1步骤3的合成方法得微黄色固体(0.30g，60％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m／z：619.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.9(br.s，1H)，9.85(s，1H)，7.97(d，1H)，7.69(d，1H)，7.58(dd，1H)，7.41-7.38(m，1H)，7.25-7.21(m，1H)，7.17(dd，1H)，5.99(s，1H)，4.27-3.92(m，4H)，3.84-3.79(m，1H)，3.75(s，3H)，3.74-3.65(m，2H)，3.57(s，3H)，3.11-3.07(m，1H)，2.55-2.39(m，1H).
实施例138：4-(2-溴-4-氟苯基)-6-((3-(羟甲基)吗啉代)甲基)-2-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
步骤1)4-(2-溴-4-氟苯基)-2-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)-6-甲基-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
将6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-甲脒盐酸盐(2.4g，10mmol)，2-溴-4-氟苯甲醛(2.03g，10mmol)，乙酰乙酸乙酯(1.3g，10mmol)按实施例1步骤1的合成方法得黄色固体(3.1g，62％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m／z：504.0[M+1]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.06-7.85(m，2H)，7.59-7.29(m，2H)，7.17-6.93(m，2H)，6.19-6.05(m，1H)，3.88-3.87(m，2H)，3.63-3.60(m，3H)，2.59-2.55(m，3H)，1.05(t，3H).
步骤2)4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
将4-(2-溴-4-氟苯基)-2-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)-6-甲基-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(1.26g，2.5mmol)、二氯甲烷(50mL)、NBS(0.47g，2.63mmol)按实施例1步骤2的合成方法得黄色固体(0.82g，55％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m／z：581.9[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.02-7.82(m，2H)，7.56-7.29(m，2H)，7.18-6.93(m，2H)，6.09-6.05(m，1H)，4.99(dd，2H)，3.88-3.83(m，2H)，3.65-3.60(m，3H)，2.59-2.55(m，3H)，1.05(t，3H).
步骤3)4-(2-溴-4-氟苯基)-6-((3-(羟甲基)吗啉代)甲基)-2-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
将4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.58g，1mmol)、3-吗啉甲醇盐酸盐(0.18g，1.2mmol)按实施例25步骤2的合成方法得微黄色固体(0.50g，80％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m／z：619.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.99(d，1H)，7.69-7.60(m，1H)，7.57-7.50(m，1H)，7.40-7.38(m，1H)，7.25-7.20(m，1H)，7.17-7.10(m，1H)，5.99(s，1H)，4.31-3.99(m，4H)，3.92(s，3H)，3.84-3.81(m，1H)，3.79-3.53(m，4H)，3.11-3.07(m，3H)，2.55-2.39(m，1H)，1.05(t，3H).
实施例139：4-((6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(5-甲氧基噻唑-2-基)-3，6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸
步骤1)5-甲氧基噻唑-2-甲腈的合成
将2-氨基-5-甲氧基噻唑(2.6g，20mmol)、CuCN(4g，44mmol)按实施例61步骤1的合成方法得微褐色油状物(0.84g，30％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m／z：141.0[M+1]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.04(s，1H)，3.83(s，3H).
步骤2)5-甲氧基噻唑-2-甲脒盐酸盐
将5-甲氧基噻唑-2-甲腈(0.74g，5.26mmol)、甲醇钠(0.28g，5.26mmol)、NH4Cl(0.6g，11mmol)，按实施例61步骤2的合成方法得白色固体(0.51g，50％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m／z：158.2[M+1]+.
步骤3)4-(2-溴-4-氟苯基)-2-(5-甲氧基噻唑-2-基)-6-甲基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
将2-溴-4-氟苯甲醛(3.46g，17mmol)，5-甲氧基噻唑-2-甲脒盐酸盐(3.3g，17mmol)，乙酰乙酸乙酯(2.2g，17mmol)按实施例1步骤1的合成方法得黄色固体(4.56g，59％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m／z：454.0[M+1]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.37-7.35(m，1H)，7.32-7.17(m，2H)，7.11(s，1H)，6.03(s，1H)，4.12(q，2H)，3.87(s，3H)，2.46(s，3H)，1.14(t，3H).
步骤4)4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(5-甲氧基噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
将4-(2-溴-4-氟苯基)-2-(5-甲氧基噻唑-2-基)-6-甲基-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(2g，4.4mmol)、二氯甲烷(50mL)、NBS(0.78g，4.4mmol)按实施例1步骤2的合成方法得黄色固体(0.80g，34％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m／z：532.0[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.39-7.36(m，1H)，7.31-7.28(m，1H)，7.08(s，1H)，6.99-6.91(m，1H)，6.03(s，1H)，4.90-4.82(m，1H)，4.56-4.51(m，1H)，4.12(q，2H)，3.95(s，3H)，1.14(t，3H).
步骤5)4-((6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(5-甲氧基噻唑-2-基)-3，6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸
将4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(5-甲氧基噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.53g，1mmol)、3-吗啉甲酸盐酸盐(0.2g，1.2mmol)按实施例1步骤3的合成方法得微黄色固体(0.30g，52％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m／z：583.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.23(br.s，1H)，9.79(br.s，1H)，7.53-7.50(m，1H)，7.40(s，1H)，7.35-7.31(m，1H)，7.19-7.15(m，1H)，5.95(s，1H)，4.24-3.92(m，4H)，3.90(s，3H)，3.86-3.81(m，4H)，3.72-3.52(m，2H)，3.11-3.07(m，1H)，1.14(t，3H).
实施例140：4-((6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(5-(三氟甲基)噻唑-2-基)-3，6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸
步骤1)5-(三氟甲基)噻唑-2-腈
将2-氨基-5-(三氟甲基)噻唑(2.52g，15mmol)、CuCN(2.7g，30.24mmol)按实施例61步骤1的合成方法得油状液体(1.25g，47％)。
MS(ESI，pos.ion)m／z：179.0[M+1]+；
1H NMR(600MHz，CDCl3)：δ7.19(s，1H).
步骤2)5-(三氟甲基)噻唑-2-甲脒盐酸盐
将5-(三氟甲基)噻唑-2-腈(1.25g，7mmol)、甲醇钠(0.38g，7mmol)、NH4Cl(0.76g，14mmol)按实施例61步骤2的合成方法灰白色固体(1.3g，80％)。
MS(ESI，pos.ion)m／z：196.0[M+1]+；
步骤3)4-(2-溴-4-氟苯基)-6-甲基-2-(5-(三氟甲基)噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
将5-(三氟甲基)噻唑-2-甲脒盐酸盐(0.93g，4mmol)，2-溴-4-氟苯甲醛(0.81g，4mmol)，乙酰乙酸乙酯(0.55g，4.2mmol)按实施例1步骤1的合成方法得黄色固体(0.45g，23％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m／z：492.0[M+1]+；
1H NMR(600MHz，CDCl3)：δ8.06(s，1H)，7.30-7.18(m，2H)，6.99-6.91(m，2H)，6.15(s，1H)，4.06(q，2H)，2.54(s，3H)，1.13(t，3H).
步骤4)4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(5-(三氟甲基)噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯
将4-(2-溴-4-氟苯基)-6-甲基-2-(5-(三氟甲基)噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯(0.44g，0.89mmol)、DCM(30mL)、NBS(0.17g，0.94mmol)按实施例1步骤2的合成方法得黄色固体(0.37g，72％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m／z：569.9[M+1]+；
1H NMR(6()()MHz，CDCl3)：δ8.06(s，1H)，7.34-7.28(m，2H)，6.98-6.90(m，2H)，6.15(s，1H)，4.88(dd，2H)，3.97(s，2H)，1.12(t，3H).
步骤5)4-((6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(5-(三氟甲基)噻唑-2-基)-3，6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸
将4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(5-(三氟甲基)噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.37g，0.65mmol)、3-吗啉甲酸(0.1g，0.71mmol)按实施例1步骤3的合成方法得黄色固体(0.26g，65％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m／z：621.0[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.31(br.s，1H)，9.82(s，1H)，8.66(s，1H)，7.58-7.51(m，1H)，7.39-7.31(m，1H)，7.22-7.17(m，1H)，6.05(br.s，1H)，4.28-3.90(m，5H)，3.88-3.82(m，1H)，3.77-3.52(m，3H)，3.16-3.07(m，1H)，2.59-2.39(m，1H)，1.06(t，3H).
实施例141：4-((6-(2-氯苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸
Figure BDA0000371396160001281
步骤1)4-(2-氯)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
将2-氯苯甲醛(10g，71.1mmol)、乙酰乙酸乙酯(11.1g，85.3mmol)、2-噻唑甲脒盐酸盐(11.63g，71.1mmol)按实施例1步骤1的合成方法得黄色固体(14.2g，55％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m／z：362.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.67(s，1H)，8.14(d，1H)，7.83(d，1H)，7.35-7.07(m，4H)，6.24(s，1H)，3.98(q，2H)，2.53(s，3H)，1.10(t，3H).
步骤2)6-(溴甲基)-4-(2-氯苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
将4-(2-氯)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(10g，27.6mmol)、NBS(5.41g，30.4mmol)按实施例1步骤2的合成方法得黄色固体(7.3g，60％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m／z：440.0[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.73(s，1H)，8.04(d，1H)，7.89(d，1H)，7.39-7.07(m，4H)，6.14(S，1H)，4.92(dd，2H)，4.02(q，2H)，1.12(t，3H).
步骤3)4-((6-(2-氯苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸
将6-(溴甲基)-4-(2-氯苯基)-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(2g，4.5mmol)、3-吗啉甲酸盐酸盐(0.75g，4.5mmol)按实施例1步骤3的合成方法得黄色固体(0.99g，45％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m／z：491.0[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.83(s，1H)，9.75(s，1H)，8.02(d，1H)，7.91(d，1H)，7.49-7.11(m，4H)，6.03(s，1H)，4.23-3.98(m，5H)，3.91-3.87(m，1H)，3.78-3.54(m，3H)，3.17-3.07(m，1H)，2.57-2.39(m，1H)，1.09(t，3H).
实施例142：4-((6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(1，3，4-噻二唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉基-2-甲酸
将6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(1，3，4-噻二唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.69g，1.5mmol)、2-吗啉甲酸盐酸盐(0.25g，1.5mmol)按实施例1步骤3合成方法得黄色固体(0.43g，56％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m／z：510.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.86(br.s，1H)，9.90(s，1H)，9.00(s，1H)，7.78(dd，1H)，7.36(dd，1H)，7.04-6.97(m，1H)，5.97(s，1H)，4.08(q，2H)，3.94(s，1H)，3.80(t，1H)，3.59-3.43(m，2H)，3.19-3.10(m，1H)，2.77-2.56(m，3H)，2.54(s，1H)，1.16(t，3H).
实施例143：4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(((S)-2-(2-羟丙-2-基)吗啉)甲基)-2-(1H-1，2，4-三氮唑-3-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure BDA0000371396160001291
将4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(1H-1，2，4-三氮唑-3-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.75g，1.53mmol)、(S)-2-(吗啉-2-基)丙烷-2-醇盐酸盐(0.28g，1.53mmol)按实施例25步骤2的合成方法得黄色固体(0.19g，22％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m／z：551.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.44(s，1H)，8.30(s，1H)，7.63-6.71(m，3H)，6.22(s，1H)，4.47(s，1H)，4.08(q，2H)，3.83-3.78(m，1H)，3.59-3.41(m，2H)，3.37(d，2H)，2.82-2.79(m，1H)，2.67-2.56(m，2H)，2.23-2.17(m，1H)，1.42-0.92(m，9H).
实施例144：2-(4-((6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(吡嗪-2-基)-3，6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-2-基)乙酸
Figure BDA0000371396160001292
将6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(吡嗪-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(1g，2.2mmol)、2-吗啉乙酸盐酸盐(0.4g，2.2mmol)按实施例1步骤3的合成方法得黄色固体(0.36g，32％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m／z：518.2[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.90(br.s，1H)，9.99(s，1H)，9.55-9.17(m，1H)，9.01-8.41(m，2H)，7.78(dd，1H)，7.36(dd，1H)，7.04-6.97(m，1H)，6.32(s，1H)，4.23-3.84(m，3H)，3.75(s，1H)，3.59-3.46(m，2H)，2.77-2.56(m，4H)，2.50-2.45(m，1H)，2.22-2.10(m，2H)，1.16(t，3H).
实施例145：2-(4-((6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(2，4，6-三氟苯基)-3，6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-基)乙酸
将4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(2，4，6-三氟苯基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(1.21g，2.2mmol)、3-吗啉乙酸盐酸盐(0.4g，2.2mmol)按实施例1步骤3合成方法得黄色固体(0.58g，43％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m／z：614.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.01(br.s，1H)，11.06(s，1H)，7.35-7.24(m，2H)，7.17-7.02(m，1H)，6.80-6.37(m，2H)，5.89(s，1H)，4.08(q，2H)，3.73(s，1H)，3.70-3.43(m，3H)，3.41(s，1H)，3.29(dd，1H)，3.02-2.81(m，1H)，2.80-2.48(m，3H)，2.24-2.16(m，1H)，1.16(t，3H).
实施例146：2-(4-((6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3，6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-基)-2-甲基丙酸
Figure BDA0000371396160001302
将6-溴甲基-4-(2-溴-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(3.02g，6mmol)、2-甲基-2-(吗啉-3-基)丙酸盐酸盐(1.26g，6mmol)按实施例1步骤3的合成方法得黄色固体(1.39g，39％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m／z：595.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.38(br.s，1H)，10.02(s，1H)，8.10(d，1H)，7.93(d，1H)，7.34-7.26(m，2H)，7.18-7.05(m，1H)，6.04(s，1H)，4.08(q，2H)，3.91(s，1H)，3.72-3.50(m，2H)，3.40(dd，1H)，2.71-2.59(m，3H)，2.39-2.25(m，2H)，1.33-0.99(m，9H).
实施例147：3-(4-((6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3，6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-基)-3，3-二甲基丙酸
将6-溴甲基-4-(2-溴-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(3.02g，6mmol)、3-甲基-3-(吗啉-3-基)丁酸盐酸盐(1.34g，6mmol)按实施例1步骤3的合成方法得黄色固体(1.5g，41％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m／z：609.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.99(br.s，1H)，10.81(s，1H)，8.09(d，1H)，7.92(d，1H)，7.34-7.15(m，2H)，7.11-6.99(m，1H)，6.23(s，1H)，4.07(q，2H)，3.82(s，1H)，3.71-3.48(m，2H)，3.46-3.31(m，2H)，3.27-3.04(m，2H)，2.67-2.51(m，2H)，2.52(s，2H)，1.16(t，3H)，0.92(s，6H).
实施例148：3-(4-((6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3，6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-基)-2-甲基丙酸
Figure BDA0000371396160001311
将6-溴甲基-4-(2-溴-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(3.02g，6mmol)、2-甲基-3-(吗啉-3-基)丙酸盐酸盐(1.26g，6mmol)按实施例1步骤3的合成方法得黄色固体(0.89g，25％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m／z：595.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.86(br.s，1H)，10.63(s，1H)，8.10(d，1H)，7.93(d，1H)，7.35-7.19(m，2H)，7.15-7.02(m，1H)，6.37(s，1H)，4.08(q，2H)，3.81(s，1H)，3.72-3.46(m，2H)，3.43-3.02(m，3H)，2.86(t，1H)，2.67-2.56(m，2H)，2.50-2.19(m，2H)，1.59(t，1H)，1.16(t，3H)，1.07(d，3H).
实施例149：4-((6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3，6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-6，6-二甲基吗啉-(S)-3-甲酸甲酯
Figure BDA0000371396160001312
将(S)-6，6-二甲基吗啉-3-甲酸甲酯(0.26g，1.52mmol)、6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.7g，1.52mmol)按实施例24的合成方法得黄色油状物(0.17g，20％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m／z：551.2[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.15(s，1H)，8.01(dd，2H)，7.78(dd，1H)，7.36(dd，1H)，7.04-7.01(m，1H)，5.99(s，1H)，4.32(dd，1H)，4.08(dd，3H)，3.66(s，3H)，3.60(dd，1H)，2.88-2.47(m，3H)，2.26(d，1H)，1.25(s，6H)，1.16(t，3H).
实施例150：4-((6-(2-溴代-4-氟苯)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3，6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-6，6-二甲基吗啉-(S)-3-甲酸甲酯
Figure BDA0000371396160001321
将(3S)-6，6-二甲基吗啉-3-甲酸甲酯(0.26g，1.52mmol)、6-(溴甲基)-4-(2-溴-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.76g，1.52mmol)按实施例24的合成方法得黄色油状物(0.24g，27％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m／z：595.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.15(s，1H)，8.02(dd，2H)，7.35-7.21(m，2H)，7.19-6.98(m，1H)，5.95(s，1H)，4.33(dd，1H)，4.18-3.91(m，3H)，3.66(s，3H)，3.60(dd，1H)，2.91-2.43(m，3H)，2.27(d，1H)，1.27(s，6H)，1.13(t，3H).
实施例151：4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(((R)-2-((丙酰氧基)甲基)吗啉)甲基)-2-(1H-1，2，4-三氮唑-3-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
将4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(((R)-2-(羟基甲基)吗啉)甲基)-2-(1H-1，2，4-三氮唑-3-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(2g，3.8mmol)、丙酸(0.37g，5mmol)按实施例49的合成方法得黄色油状物(0.84g，38％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m／z：579.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.78(s，1H)，8.30(s，1H)，7.34-7.23(m，2H)，7.19-6.97(m，1H)，5.89(s，1H)，4.52-4.18(m，2H)，4.17-3.95(m，3H)，3.79-3.41(m，3H)，3.21(s，1H)，2.94-2.54(m，3H)，2.41(q，2H)，2.29-2.02(m，1H)，1.18-1.16(m，6H).
实施例152：4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(((R)-2-((异丁酰氧基)甲基)吗啉)甲基)-2-(1H-1，2，4-三氮唑-3-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure BDA0000371396160001323
将4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(((R)-2-(羟基甲基)吗啉)甲基)-2-(1H-1，2，4-三氮唑-3-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(2g，3.8mmol)、异丁酸(0.44g，5mmol)按实施例49的合成方法得黄色油状物(0.79g，35％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m／z：593.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.85(s，1H)，8.30(s，1H)，7.35-7.24(m，2H)，7.20-7.01(m，1H)，5.91(s，1H)，4.40-4.17(m，2H)，4.15-4.00(m，3H)，3.59-3.43(m，2H)，3.37(d，2H)，2.92-2.42(m，4H)，2.31-1.92(m，1H)，1.33-0.98(m，9H).
实施例153：4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(((R)-2-((特戊酰氧基)甲基)吗啉)甲基)-2-(1H-1，2，4-三氮唑-3-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure BDA0000371396160001331
将4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(((R)-2-(羟基甲基)吗啉)甲基)-2-(1H-1，2，4-三氮唑-3-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(2g，3.8mmol)、特戊酸(0.51g，5mmol)按实施例49操作得黄色油状物(0.99g，43％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m／z：607.2[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.76(s，1H)，8.32(s，1H)，7.33-7.23(m，2H)，7.19-7.00(m，1H)，6.51(s，1H)，4.47-4.18(m，2H)，4.16-3.97(m，3H)，3.57-3.48(m，2H)，3.43(d，2H)，2.81-2.59(m，3H)，2.47(dd，1H)，1.26(s，9H)，1.16(t，3H).
实施例154：4-(2-溴-4-氟苯基)-6-((3-(羟基甲基)吗啉代)甲基)-2-(5-甲氧基噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
将4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(5-甲氧基噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.53g，1mmol)、吗啉-3-基甲醇盐酸盐(0.18g，1.2mmol)按实施例25步骤2的合成方法得微黄色固体(0.27g，48％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m／z：569.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.22(s，1H)，7.33-7.20(m，2H)，7.24(s，1H)，7.18-6.99(m，1H)，5.54(s，1H)，4.47(d，2H)，4.08(q，2H)，3.83(s，3H)，3.68-3.45(m，2H)，3.34(dd，1H)，3.24-2.95(m，3H)，2.64-2.58(m，2H)，2.51(s，1H)，1.90-1.88(m，1H)，1.16(t，3H).
实施例155：4-(2-溴-4-氟苯基)-6-((3-(羟基甲基)吗啉基)甲基)-2-(5-(三氟甲基)噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
将4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(5-(三氟甲基)噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.74g，1.3mmol)、吗啉-3-基甲醇盐酸盐(0.23g，1.5mmol)按实施例25步骤2的合成方法得微黄色固体(0.34g，43％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m／z：607.1[M+]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.09(s，1H)，7.32-7.27(m，2H)，7.25(s，1H)，7.16-7.06(m，1H)，6.12(s，1H)，4.49(s，1H)，4.33(s，1H)，4.08(q，2H)，3.81-3.47(m，2H)，3.34(dd，1H)，3.25-2.97(m，3H)，2.61-2.56(m，2H)，2.45(s，1H)，1.88-1.79(m，1H)，1.16(t，3H).
实施例156：6-(((R)-3-((((S)-2-氨基丁酰)氧基)甲基)吗啉基)甲基)-4-(2-溴-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure BDA0000371396160001342
将4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(((S)-3-(羟甲基)吗啉)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(1g，1.9mmol)、Boc-L-2-氨基丁酸(0.61g，3mmol)按实施例49的合成方法得黄色油状物(0.37g，31％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m／z：624.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.17(s，1H)，8.90(br.s，2H)，8.10(d，1H)，7.93(d，1H)，7.37-7.28(m，2H)，7.19-7.01(m，1H)，6.28(s，1H)，4.35(dd，1H)，4.22-3.86(m，4H)，3.74-3.44(m，2H)，3.25(dd，1H)，3.16-2.96(m，2H)，2.71-2.63(m，2H)，2.48(s，1H)，2.36-2.23(m，1H)，2.06-1.68(m，2H)，1.16(t，3H)，0.86(t，3H).
实施例157：(3S)-4-((6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3，6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-甲基吗啉-3-甲酸
Figure BDA0000371396160001343
步骤1)(S)-2-(苄胺)-3-羟基-2-甲基丙酸
将2-甲基-L-丝氨酸(1.2g，10mmol)、苯甲醛(1.06g，10mmol)按实施例46步骤1的制备方法得灰色固体(1.05g，50％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m／z：210.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.19(s，1H)，7.38-7.26(m，5H)，4.90(s，1H)，3.98-3.77(m，4H)，2.78(br.s，1H)，1.49(s，3H).
步骤2)(S)-4-苄基-3-甲基-5-氧代吗啉-3-甲酸
将(S)-2-(苄胺)-3-羟基-2-甲基丙酸(2.09g，10mmol)、氯乙酰氯(1.74g，15.4mmol)按实施例46步骤2的制备方法得灰色固体(1.62g，65％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m／z：250.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.03(s，1H)，7.41-7.21(m，5H)，4.86(s，1H)，4.54(d，1H)，4.31(s，2H)，4.15(s，1H)，4.00(d，1H)，1.69(s，3H).
步骤3)(S)-4-苄基-3-甲基-5-氧代吗啉-3-甲酸苄酯
将(S)-4-苄基-3-甲基-5-氧代吗啉-3-甲酸(2.49g，10mmol)、苄溴(2.05g，12mmol)按实施例34步骤1的制备方法得无色油状物(2.38g，70％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m／z：340.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.41-7.24(m，10H)，5.24(s，2H)，4.40(d，2H)，4.24(s，2H)，3.86(dd，2H)，1.74(s，3H).
步骤4)(S)-4-苄基-3-甲基吗啉-3-甲酸苄酯
将(S)-4-苄基-3-甲基-5-氧代吗啉-3-甲酸苄酯(3.4g，10mmol)、硼烷四氢呋喃溶液(1mol／L，20mL)按实施例34步骤2的制备方法得无色油状物(2.3g，70％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m／z：326.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.30-7.16(m，10H)，5.26(s，2H)，3.68-3.51(m，5H)，3.23(d，1H)，2.77-2.55(m，2H)，1.54(s，3H).
步骤5)(S)-3-甲基吗啉-3-甲酸
将(S)-4-苄基-3-甲基吗啉-3-甲酸苄酯(3.26g，10mmol)、Pd／C(10％，0.33g)按实施例34步骤3的制备方法得灰色固体(0.97g，67％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m／z：146.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.11(s，1H)，3.72-3.52(m，3H)，3.17(d，1H)，3.01-2.78(m，2H)，2.06(s，1H)，1.49(s，3H).
步骤6)(3S)-4-((6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3，6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-甲基吗啉-3-甲酸
将4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.77g，1.53mmol)、(S)-3-甲基吗啉-3-甲酸(0.22g，1.53mmol)按实施例46步骤6的合成方法制备得黄色固体(0.52g，60％)。
MS-ESI：(ESI，pos.ion)m／z：567.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.45(s，1H)，9.87(s，1H)，8.10(d，1H)，7.93(d，1H)，7.34-7.10(m，3H)，5.94(s，1H)，4.08(q，2H)，3.92-3.50(m，6H)，3.21-2.98(m，2H)，1.49(s，3H)，1.16(s，3H).
实施例158：用HBV HepG2.2.15细胞株进行体外抗HBV药效活性测定实验
1、实验方法：
qPCR检测细胞培养液病毒DNA含量并计算化合物对病毒的抑制百分率(％，Inh)，具体实验方法如下：
接种HepG2.2.15细胞到96孔微孔板(40,000细胞／孔)，第二天加入含待检验化合物的细胞培养液处理细胞，测抑制百分比的化合物做双副孔，化合物终浓度为500nmol。第五天更换含药物的培养液，第八天收集培养上清并提取上清中的DNA。
病毒DNA提取：参照QIAamp96DNABlood Kit(QIAGEN51161)。
定量PCR：按照PCR体系配置反应混合液；将混合液加入384孔PCR反应板(定量专用)；加入按比例稀释好的标准品模板(标准品模板最高浓度为1×107copies／ul，9倍稀释7个点，最低浓度为10copies／ul)；加入样本模板；用封板膜将384孔板封上；按照程序运行定量PCR仪。
化合物对HBV复制抑制百分率计算：％Inh.=【1-加化合物处理HBV DNA量／DMSO对照处理HBVDNA量】×100。
2、实验结果：见表2
表2：本发明的化合物的体外抑制HBV复制的抑制百分率(％Inh)
Figure BDA0000371396160001361
3、结论：
本发明所述的化合物显示出较强的抗HBV病毒的作用。这类化合物对HBV具有出乎预料的抗病毒活性，因此适用于治疗因HBV病毒感染引起的各种疾病。
实施例159：测试化合物在ICR小鼠体内的PK测定实验
1、实验方法：
ICR小鼠经口灌胃给予10mg/kg或经尾静脉注射2mg/kg或10mg/kg的测试化合物。
给药后按时间点(0.083，0.25，0.5，1，2，4，6，8和24小时)眼眶静脉采血，收集于加EDTA-K2的抗凝管内。血浆样品经液液萃取后，在三重四极杆串联质谱仪上，以多重反应离子监测(MRM)方式进行定量分析。采用WinNonlin6.1软件用非房室模型法计算药动学参数。
2、实验结果：见表3
表3：化合物在ICR小鼠体内的PK数据
注：对照-乙基4-(2-溴-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-6-(4-吗啉甲基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯(具体合成参见专利WO2008154817)；N/A-表示没有进行相关检测；AUClast-0-24h的AUC；AUCINF-0-无穷时间的AUC；
表3结果显示：ICR小鼠灌胃给药后，实施例74和实施例129在小鼠体内吸收迅速，在血浆中的达峰时间分别0.25小时和0.08小时，实施例74的AUClast为7892hr*ng/mL，实施例129的AUClast为5332.25hr*ng/mL，两者暴露量均较好，且明显高于对照，说明化合物在小鼠体内的吸收良好。静脉给药后，实施例74和实施例129的清除率分别为0.93和1.22L/h/Kg，稳态表观分布容积分别为0.82和0.9L/kg。以实施例的AUClast计算，小鼠灌胃给予10mg/kg实施例74和实施例129的绝对生物利用度分别为74.2％和65.24％，生物利用度均较好，远高于对照的7.75％。
结果表明：通过活性对比试验数据，本发明中大部分化合物的活性高于对照化合物，在抗HBV病毒方面有很好的应用前景。
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (20)

1.一种如式(I)或(Ia)所示的化合物，
Figure FDA0000371396150000011
或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐，其中：
A为一个键、-O-、-S-、或-NR5-；
R为-X-Z；
X为-(CR7R7a) m-或-C(＝O)-；
Z为式(II)或式(IIa)所示的子结构式：
Figure FDA0000371396150000012
其中，各B独立地为一个键、-(CR7R7a)m-、或-C(＝O)-；
各W独立地为CR7、或N；
各Y独立地为-(CR7R7a)m-、-O-、-S-、-S(＝O)q-或-NR6-；
R1为芳基或杂芳基；
R2为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基或烷氧羰基；
R3为芳基或杂芳基；
R4为氢、或者C1-C4烷基；
R5为氢、烷基、-(CR7R7a)m-C(＝O)O-R8、烯基或炔基；
各R6独立地为烷基、-(CR7R7a)m-C(＝O)O-R8、烯基或炔基；
各R7a和R7独立地为氢、F、Cl、Br、烷基、卤代烷基、-(CH2)m-OH或-(CH2)m-C(＝O)O-R8；
各R8和R8a独立地为氢、烷基、卤代烷基、氨基烷基、Boc-NH-烷基、烷氧基、-(CH2)m-OH、-(CH2)m-C(＝O)O-(CH2)m-H、或-(CH2)m-OC(＝O)-(CH2)m-H；
各R9独立地为-(CR7R7a)t-OH、-(CR7R7a)m-S(＝O)q-R8、-(CR7R7a)m-OS(＝O)q-R8、-(CR7R7a)m-S(＝O)qO-R8、-(CR7R7a)m-C(＝O)-R8、-(CR7R7a)m-C(＝O)O-R8、-(CR7R7a)m-C(＝O)O-(CR7R7a)m-OC(＝O)O-R8、-(CR7R7a)m-C(＝O)O-(CR7R7a)m-OC(＝O)-R8、-(CR7R7a)m-C(＝O)O-(CR7R7a)m-C(＝O)O-R8、-(CR7R7a)t-OC(＝O)-R8、三唑基、四唑基或-(CR7R7a)m-C(＝O)N(R8)2；且当R9为-(CR7R7a)t-OH时，R3为芳基、呋喃基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、吡咯基、嘧啶基、哒嗪基、噻唑基、二唑基、三唑基、四唑基、噻吩基、吡唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡嗪基、吡喃基、或三嗪基；
各n独立地为1、2或3；
各t独立地为1、2、3或4；
各m独立地为0、1、2、3、或4；
各q独立地为0、1或2；和
其中，所述的芳基、杂芳基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、烷氧羰基、芳基烷基、杂芳基烷基、氨基烷基、烷氧基、呋喃基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、吡咯基、嘧啶基、哒嗪基、噻唑基、二唑基、三唑基、四唑基、噻吩基、吡唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡嗪基、吡喃基、三嗪基、杂环基和杂环基烷基可以任选地被氢、氟、氯、溴、碘、烷基、烷氧基、氰基、羟基、硝基、烷氨基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、-(CR7R7a)m-C(＝O)O-R8a、卤代烷基取代的芳基、卤素取代的芳基、-(CR7R7a)m-C(＝O)N(R8a)2或三氟甲磺酰基单取代或相同或不同的多取代。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中：
所述Z为如式(III)或式(IIIa)所示的子结构式：
Figure FDA0000371396150000021
其中，各B独立地为一个键、或-(CR7R7a)m-；
各Y独立地为-(CR7R7a)m-、-O-、-S-、-S(＝O)q-或-NR6-；
各R6独立地为C1-C4烷基、-(CR7R7a)m-C(＝O)O-R8、C2-C4烯基或C2-C4炔基；
各R7a和R7独立地为氢、F、Cl、Br、C1-C4烷基、-(CH2)m-OH、C1-C4卤代烷基或-(CH2)m-C(＝O)O-R8；
各R8独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、氨基C1-C4烷基、Boc-NH-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-(CH2)m-OH、-(CH2)m-C(＝O)O-(CH2)m-H、或-(CH2)m-OC(＝O)-(CH2)m-H；
各R9独立地为-(CR7R7a)t-OH、-(CR7R7a)m-C(＝O)-R8、-(CR7R7a)m-C(＝O)O-R8、-(CR7R7a)m-C(＝O)O-(CR7R7a)m-OC(＝O)O-R8、-(CR7R7a)m-C(＝O)O-(CR7R7a)m-OC(＝O)-R8、-(CR7R7a)m-C(＝O)O-(CR7R7a)m-C(＝O)O-R8、-(CR7R7a)t-OC(＝O)-R8、三唑基、四唑基、或-(CR7R7a)m-C(＝O)N(R8)2；且当R9为-(CR7R7a)t-OH时，R3为C6-C10芳基、呋喃基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、吡咯基、嘧啶基、哒嗪基、噻唑基、二唑基、三唑基、四唑基、噻吩基、吡唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡嗪基、吡喃基、或三嗪基；
各n独立地为1、或2；
各t独立地为1、2、3或4
各m独立地为0、1、2、3、或4。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中：
所述Z为如下所示的子结构式：
Figure FDA0000371396150000022
Figure FDA0000371396150000031
或
Figure FDA0000371396150000032
各R6独立地为甲基、乙基、或丙基；
各R7和R7a独立地为氢、甲基、乙基、-(CH2)m-OH、-(CH2)m-C(＝O)O-R8或丙基；
各R8独立地为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、氨基甲基、1-氨基-2-甲基丙基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、1-氨基丁基、1-氨基丙基、2-氨基丙基、Boc-NH-甲基、1-Boc-NH-2-甲基丙基、1-Boc-NH-乙基、2-Boc-NH-乙基、1-Boc-NH-丁基、1-Boc-NH-丙基、2-Boc-NH-丙基、甲氧基、乙氧基、-(CH2)m-OH、-(CH2)m-C(＝O)O-(CH2)m-H、-(CH2)m-OC(＝O)-(CH2)m-H或叔丁基；
各R9独立地为三唑基、四唑基、-(CR7R7a)t-OH、-(CR7R7a)m-C(＝O)-R8、-(CR7R7a)m-C(＝O)O-R8、-(CR7R7a)m-C(＝O)O-(CR7R7a)m-OC(＝O)O-R8、-(CR7R7a)m-C(＝O)O-(CR7R7a)m-OC(＝O)-R8、-(CR7R7a)t-OC(＝O)-R8、或-(CR7R7a)m-C(＝O)N(R8)2；且当R9为-(CR7R7a)t-OH时，R3为苯基、呋喃基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、吡咯基、嘧啶基、哒嗪基、噻唑基、二唑基、三唑基、四唑基、噻吩基、吡唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡嗪基、吡喃基、或三嗪基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中：
R3为C6-C10芳基或者5-6元的杂芳基，所述杂芳基和芳基可被一个或者多个选自氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、氰基、羟基、硝基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、-(CR7R7a)m-C(＝O)O-R8a、-(CR7R7a)m-C(＝O)N(R8a)2或三氟甲磺酰基的取代基单取代或相同或不同的多取代；
各R7a和R7独立地为氢、F、Cl、Br、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-(CH2)m-OH或-(CH2)m-C(＝O)O-R8；
各R8a和R8独立地为氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、氨基C1-C4烷基、Boc-NH-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-(CH2)m-OH、-(CH2)m-C(＝O)O-(CH2)m-H、或-(CH2)m-OC(＝O)-(CH2)m-H。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中，R3为以下的子结构式：
或
Figure FDA0000371396150000034
其中各X1独立地为O、S、NR11、或CR12R12a；
X2，X3，X4，X5，X6可相同或者不同，各X2，X3，X4，X5，X6独立地为N或CR12；其中，X2，X3，X4，X5和X6至多同时四个为N；
各R10独立地为氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、氰基、羟基、硝基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、-(CR7R7a)m-C(＝O)O-R8a、-(CR7R7a)m-C(＝O)N(R8a)2或三氟甲磺酰基；
各R11独立地为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、三氟甲基、-(CR7R7a)m-C(＝O)N(R8a)2或-(CR7R7a)m-C(＝O)O-R8a；
各R12和R12a独立地为氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、氰基、羟基、硝基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、-(CR7R7a)m-C(＝O)O-R8a、-(CR7R7a)m-C(＝O)N(R8a)2或三氟甲磺酰基；
各R7a和R7独立地为氢、F、C1、Br、C1-C4烷基、-(CH2)m-OH、C1-C4卤代烷基或-(CH2)m-C(＝O)O-R8；
各R8a和R8独立地为氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、氨基C1-C4烷基、Boc-NH-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-(CH2)m-OH、-(CH2)m-C(＝O)O-(CH2)m-H、或-(CH2)m-OC(＝O)-(CH2)m-H；
各m独立地为0、1、2、3、或4；
各p独立地为0、1、2或3。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中，R3为以下的子结构式：
Figure FDA0000371396150000041
各R10独立地为氢、氟、氯、甲基、乙基、氰基、羟基、硝基、氨基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、-(CR7R7a)m-C(＝O)O-R8a、-(CR7R7a)m-C(＝O)N(R8a)2或三氟甲磺酰基；
各R11独立地为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、三氟甲基、或-(CR7R7a)m-C(＝O)O-R8a；
各R7a和R7独立地为氢、甲基、乙基、-(CH2)m-OH、-(CH2)m-C(＝O)O-R8或丙基；
各R8和R8a独立地为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、氨基甲基、1-氨基-2-甲基丙基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、1-氨基丁基、1-氨基丙基、2-氨基丙基、Boc-NH-甲基、1-Boc-NH-2-甲基丙基、1-Boc-NH-乙基、2-Boc-NH-乙基、1-Boc-NH-丁基、1-Boc-NH-丙基、2-Boc-NH-丙基、甲氧基、乙氧基、-(CH2)m-OH、-(CH2)m-C(＝O)O-(CH2)m-H、-(CH2)m-OC(＝O)-(CH2)m-H或者叔丁基；
各p独立地为0、1、2或3。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中：
R1为C6-C10芳基，其中所述芳基可被氢、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、硝基、4-三氟甲基苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基或三氟甲基单取代或相同或不同的多取代；
R2为氢、或C1-C4烷基；
R5为氢、或C1-C4烷基。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中：
R1为苯基，其中所述苯基可被氢、氟、氯、溴、硝基、4-三氟甲基苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基或三氟甲基单取代或相同或不同的多取代。
9.根据权利要求1所述的化合物，其具有如式(IV)或(IVa)所示的结构，
或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐，其中：
Z为式(II)或式(IIa)所示的子结构式：
Figure FDA0000371396150000052
其中，各B独立地为一个键、或-(CR7R7a)m-；
各W独立地为CR7、或N；
各Y独立地为-(CR7R7a)m-、-O-、-S-、-S(＝O)q-或-NR6-；
R2为氢、或C1-C4烷基；
R3为C6-C10芳基或5-6元杂芳基；其中所述杂芳基、芳基可被氢、氟、氯、甲基、乙基、丙基、氰基、三氟甲基、甲氧基、-(CR7R7a)m-C(＝O)N(R8a)2或-(CR7R7a)m-C(＝O)O-R8a单取代或相同或不同的多取代；
各R6独立地为C1-C4烷基；
各R7a和R7独立地为氢、-(CH2)m-OH、-(CH2)m-C(＝O)O-R8或C1-C4烷基；
各R8和R8a独立地为氢、氨基C1-C4烷基、Boc-NH-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-(CH2)m-OH、-(CH2)m-C(＝O)O-(CH2)m-H、-(CH2)m-OC(＝O)-(CH2)m-H或C1-C6烷基；
各R9独立地为三唑基、四唑基、-(CR7R7a)t-OH、-(CR7R7a)m-C(＝O)O-(CR7R7a)m-OC(＝O)O-R8、-(CR7R7a)m-C(＝O)-R8、-(CR7R7a)m-C(＝O)O-R8、-(CR7R7a)m-C(＝O)O-(CR7R7a)m-OC(＝O)-R8、-(CR7R7a)t-OC(＝O)-R8、或-(CR7R7a)m-C(＝O)N(R8)2；且当R9为-(CR7R7a)t-OH时，R3为C6-C10芳基、呋喃基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、吡咯基、嘧啶基、哒嗪基、噻唑基、二唑基、三唑基、四唑基、噻吩基、吡唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡嗪基、吡喃基、或三嗪基；
各R13独立地为氢、氟、氯、溴、氰基、硝基、4-三氟甲基苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基或三氟甲基；
各n独立地为1、或2；
各t独立地为1、2、3、或4；
各m独立地为0、1、2、3、或4；
各q独立地为0、1、或2。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中：Z为式(II)或式(IIa)所示的子结构式：
Figure FDA0000371396150000053
其中，各B独立地为一个键、或-(CR7R7a)m-；
各W独立地为CR7、或N；
各Y独立地为-(CR7R7a)m-、-O-、-S-、-S(＝O)q-或-NR6-；
各R6独立地为甲基、乙基或者丙基；
各R7a和R7独立地为氢、甲基、-(CH2)m-OH、-(CH2)m-C(＝O)O-R8、乙基或丙基；
各R8独立地为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、氨基甲基、1-氨基-2-甲基丙基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、1-氨基丁基、1-氨基丙基、2-氨基丙基、Boc-NH-甲基、1-Boc-NH-2-甲基丙基、1-Boc-NH-乙基、2-Boc-NH-乙基、1-Boc-NH-丁基、1-Boc-NH-丙基、2-Boc-NH-丙基、甲氧基、乙氧基、-(CH2)m-OH、-(CH2)m-C(＝O)O-(CH2)m-H、-(CH2)m-OC(＝O)-(CH2)m-H或叔丁基；
各R8a独立地为氢、甲基、乙基、异丙基或丙基；
各R9独立地为-(CR7R7a)t-OH、-(CR7R7a)m-C(＝O)O-R8、-(CR7R7a)m-C(＝O)O-(CR7R7a)m-OC(＝O)O-R8、-(CR7R7a)m-C(＝O)O-(CR7R7a)m-OC(＝O)-R8、-(CR7R7a)t-OC(＝O)-R8、三唑基、四唑基、或-(CR7R7a)m-C(＝O)N(R8)2；且当R9为-(CR7R7a)t-OH时，R3为苯基、呋喃基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、吡咯基、嘧啶基、哒嗪基、噻唑基、二唑基、三唑基、四唑基、噻吩基、吡唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡嗪基、吡喃基、或三嗪基；
各m独立地为0、1、2、3、或4；
各t独立地为1、2、3、或4。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中：
Z选自以下的子结构式：
Figure FDA0000371396150000061
Figure FDA0000371396150000071
Figure FDA0000371396150000081
或
Figure FDA0000371396150000082
12.根据权利要求9所述的化合物，其中：
R3选自以下的子结构式：
Figure FDA0000371396150000083
13.根据权利要求1所述的化合物，包含以下其中之一的结构：
Figure FDA0000371396150000084
Figure FDA0000371396150000101
Figure FDA0000371396150000121
Figure FDA0000371396150000131
Figure FDA0000371396150000141
Figure FDA0000371396150000151
Figure FDA0000371396150000171
Figure FDA0000371396150000191
Figure FDA0000371396150000211
Figure FDA0000371396150000221
Figure FDA0000371396150000231
Figure FDA0000371396150000241
或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐。
14.一种药物组合物，包含权利要求1-13任一所述的化合物，及其药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或它们的组合。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，其更进一步地包含抗HBV药物。
16.根据权利要求15所述的药物组合物，其中抗HBV药物为HBV聚合酶抑制剂、免疫调节剂或干扰素。
17.根据权利要求15所述的药物组合物，其中抗HBV药物有拉米夫定，替比夫定，替诺福韦酯，恩替卡韦，阿德福韦酯，Alfaferone，Alloferon，西莫白介素，克拉夫定，恩曲他滨，法普洛韦，干扰素，宝甘灵CP，因特芬，干扰素α-1b，干扰素α，干扰素α-2a，干扰素β-1a，干扰素α-2，白细胞介素-2，米伏替酯，硝唑尼特，聚乙二醇干扰素α-2a，病毒唑，罗扰素-A，西佐喃，Euforavac，安普利近，Phosphazid，Heplisav，干扰素α-2b，左旋咪唑，或丙帕锗。
18.权利要求1-13任一所述的化合物或权利要求14-17任一所述的药物组合物在制备预防、处理、治疗或减轻患者病毒性疾病的药物中的用途。
19.根据权利要求18所述的用途，其中病毒性疾病是指乙型肝炎感染或乙型肝炎感染引起的疾病。
20.根据权利要求19所述的用途，其中乙型肝炎感染引起疾病是指肝硬化或肝细胞癌变。
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