CN104945395A - 二氢嘧啶类化合物及其在药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种二氢嘧啶类化合物及其作为药物的用途，尤其是作为用于治疗和预防乙型肝炎的药物的应用。具体地说，本发明涉及通式(I)或(Ia)所示的化合物或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐，其中各变量如说明书所定义。本发明还涉及通式(I)或(Ia)所示的化合物或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐作为药物的用途，尤其是作为用于治疗和预防乙型肝炎的药物的用途。

Description

二氢嘧啶类化合物及其在药物中的应用
技术领域
本发明具体涉及一种二氢嘧啶类化合物及其药物组合物，进一步涉及所述化合物或所述药物组合物在制备药物中的用途，尤其是在制备用于预防、处理、治疗或减轻乙型肝炎(HBV)感染的药物中的用途。
背景技术
乙型肝炎病毒属于肝病毒科。它可引起急性的和或持续/渐进的慢性病。乙型肝炎病毒还可引起病理形态中的许多其他的临床表征——尤其是肝脏的慢性炎症、肝硬化和肝细胞的癌变。另外，与丁型肝炎的共同感染在疾病的发展过程中会产生不利影响。
被许可用于治疗慢性肝炎的常规药物是干扰素和拉米夫定(lamivudine)。然而，干扰素只具有中等的活性，并具有较高的毒副反应；虽然拉米夫定(lamivudine)具有良好的活性，但其耐药性在治疗过程中增幅迅速，并在停止治疗之后常常出现反弹效应，拉米夫定(3-TC)的IC50值为300nM(Science,299(2003),893-896)。
Deres等报道了以Bay41-4109、Bay39-5493为代表的杂芳环取代的二氢嘧啶类(HAP)化合物，该类化合物能够通过阻止正常核衣壳的形成起到抑制HBV复制的作用。Bay41-4109在临床研究中表现了较好的药物代谢参数(Science,299(2003),893-896)。对其作用机制的研究发现，杂芳环取代的二氢嘧啶类化合物通过与核心蛋白的113-143氨基酸残基作用，改变了形成核衣壳的二聚体之间的夹角，导致形成不稳定的膨胀核衣壳，加速核心蛋白的降解(Biochem.Pharmacol.66(2003),2273-2279)。
WO 2014029193和CN 103626752公开了二氢嘧啶类化合物及其在药物中的应用，尤其是作为用于治疗和预防乙型肝炎的药物的用途。专利CN 103626752描述了羧酸取代的二氢嘧啶类消旋体化合物，该类化合物能在细胞培养中抑制HBV的生长，其中，式(II)所示化合物的EC50值经过测定为360nm。
发明摘要
本发明提供了一系列羧酸取代的二氢嘧啶类化合物，本发明的化合物均为异构体形式，经过大量反复的实验摸索，拆分得到。例如，对式(II)所示化合物进行了拆分，得到式(III)所示的M1、M2、M3和M4四种异构体化合物，其中，M1、M2、M3和M4的EC50值分别为48nm、110nm、>16.4μM和>16.4μM，M1、M2的EC50值远优于式(II)所示化合物，M1的EC50值远优于M3，M1的EC50值优于M2，M2的EC50值远优于M4，另外，异构体之间药代动力学参数和肝微粒体稳定性也很有大差异，这是在阅读CN 103626752时不可能预料的。
本发明对羧酸取代的二氢嘧啶类异构体化合物的合成、抗病毒活性、药物代谢参数和肝微粒体稳定性等进行了研究，发现本发明的化合物对HBV具有出乎预料的抗病毒活性，表现了很好的药物代谢性质。本发明化合物能够有效地用作抗病毒药物，尤其是用作治疗和/或预防乙型肝炎的药物。
本发明涉及一种新的二氢嘧啶类化合物及其药物组合物，以及所述化合物或所述药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防、处理、治疗或减轻病毒性疾病，尤其是乙型肝炎(HBV)感染或乙型肝炎感染引起的疾病。本发明对羧酸取代的二氢嘧啶类异构体化合物的合成、抗病毒活性、药物代谢参数和肝微粒体稳定性等进行了研究。本发明的化合物均为异构体形式，不同异构体化合物的HBV抗病毒活性、药代动力学参数和肝微粒体稳定性有大差异，得到了具有出乎预料的抗HBV活性和药代性能很好的异构体化合物。
一方面，本发明涉及一种化合物，其为式(I)或(Ia)所示的化合物或式(I)或(Ia)所示化合物的对映异构体、非对映异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、氮氧化物或药学上可接受的盐，
其中，各R1独立地为氢、氟、氯、溴、碘、硝基、三氟甲基或氰基；
R2为甲基或乙基；
R3为噻唑基、恶唑基或咪唑基，其中，所述的噻唑基、恶唑基或咪唑基未被取代或被甲基或环丙基单取代；
Z为O或S；
R4为-(CR5R5a)t-C(＝O)-OH；
各R4a独立地为氢、甲基或异丙基；
各R5和R5a独立地为氢、氟或甲基，或R5和R5a和与之相连的碳原子一起形成环丙基或-C(＝O)；即，-(CR5R5a)t-中CR5R5a为环丙基或-C(＝O)；
n为1、2或3；
m为0、1或2；
t为1、2、3或4。
一些实施例中，R3为如下所示的子结构式：
一方面，本发明涉及一种药物组合物，该药物组合物含有本发明所述的化合物。
一些实施例中，本发明所述的药物组合物，进一步地包含药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或它们的组合。
一些实施例中，本发明所述的药物组合物，其进一步地包含抗HBV药物。
另一些实施例中，本发明所述的药物组合物，其中，所述抗HBV药物包括HBV聚合酶抑制剂、免疫调节剂或干扰素。
又一些实施例中，本发明所述的药物组合物，其中，所述抗HBV药物为选自拉米夫定、替比夫定、替诺福韦酯、恩替卡韦、阿德福韦酯、Alfaferone、Alloferon、西莫白介素、克拉夫定、恩曲他滨、法普洛韦、干扰素、宝甘灵CP、因特芬、干扰素α-1b、干扰素α、干扰素α-2a、干扰素β-1a、干扰素α-2、白细胞介素-2、米伏替酯、硝唑尼特、聚乙二醇干扰素α-2a、病毒唑、罗扰素-A、西佐喃、Euforavac、安普利近、Phosphazid、Heplisav、干扰素α-2b、左旋咪唑和丙帕锗中的至少一种。
另一方面，本发明涉及所述的化合物或所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防、处理、治疗或减轻患者病毒性疾病。
一些实施例中，本发明所述的用途，其中，所述病毒性疾病包括乙型肝炎感染或乙型肝炎感染引起的疾病。
另一些实施例中，本发明所述的用途，其中，所述乙型肝炎感染引起的疾病包括肝硬化或肝细胞癌变。
另一方面，本发明涉及所述化合物或药物组合物来制备用于预防、处理、治疗或减轻患者乙型肝炎疾病的药物的用途，包括给予患者如本发明所述的化合物或本发明所述的药物组合物的有效治疗剂量。
本发明另一方面涉及预防、处理、治疗或减轻患者HBV病症的方法，所述方法包含使用本发明的化合物药学上可接受的有效剂量对患者进行给药。
本发明另一方面涉及预防、处理、治疗或减轻患者HBV病症的方法，所述方法包含使用含有本发明的化合物的药物组合物的药学上可接受的有效剂量对患者进行给药。
本发明另一方面涉及使用一种本发明的化合物来生产用于预防、处理或治疗患者HBV病症，并减轻其严重程度的药物的用途。
本发明另一方面涉及使用一种包含本发明的化合物的药物组合物来生产用于预防、处理或治疗有机体HBV病症，并减轻其严重程度的药物的用途。
其中一些实施例是，所述有机体是哺乳动物；另一些实施例是，所述有机体是人类，诸如患者。一些实施例是，所述方法进一步地包含激酶与抗HBV药物的接触。
本发明另一方面涉及一种抑制HBV感染的方法，该方法包含细胞与本发明的化合物或组合物能有效抑制HBV的剂量接触。另一些实施例是，所述方法进一步地包含细胞与抗HBV药物的接触。
本发明另一方面涉及对患者HBV疾病的治疗，该方法包含患者需要有效治疗所需本发明的化合物或其组合物给药的剂量。另外一些实施例是，所述方法更进一步地包含抗HBV药物的给药。
本发明另一方面涉及一种抑制患者HBV感染的方法，该方法包含患者需要有效治疗所需本发明的化合物或其组合物给药的剂量。另外一些实施例是，所述方法进一步地包含抗HBV药物的给药。
本发明另一方面涉及式(I)或式(Ia)所包含的化合物的制备、分离和纯化的方法。
前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面。这些方面及其他的方面的内容将在下面做更加具体完整的描述。
本发明的详细说明书
定义和一般术语
现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如本发明权利要求定义的范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术等等)，以本申请为准。
应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。
除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。
除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS版本和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机化学一般原理可参考"Organic Chemistry",Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,和"March's Advanced Organic Chemistry”byMichael B.Smith and Jerry March,John Wiley&Sons,New York:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。
除非另有说明或者上下文中有明显的冲突，本文所使用的冠词“一”、“一个(种)”和“所述”旨在包括“至少一个”或“一个或多个”。因此，本文所使用的这些冠词是指一个或多于一个(即至少一个)宾语的冠词。例如，“一组分”指一个或多个组分，即可能有多于一个的组分被考虑在所述实施方案的实施方式中采用或使用。
本发明所使用的术语“患者”是指人(包括成人和儿童)或者其他动物。一些实施方案中，“患者”是指人。
术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
术语“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反)异构体、阻转异构体等。
术语“手性”是具有与其镜像不能重叠性质的分子；而“非手性”是指与其镜像可以重叠的分子。
术语“对映异构体”是指一个化合物的两个不能重叠但互成镜像关系的异构体。
术语“非对映异构体”是指有两个或多个手性中心并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体混合物可通过高分辨分析操作如电泳和色谱(例如HPLC)来分离。
像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，本发明的具体化合物，或者像实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。应了解术语“任选取代的”与术语“取代或非取代的”可以交换使用。一般而言，术语“取代的”，表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代时，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。其中，所述的取代基可以是，但并不限于：氢、氟、氯、溴、碘、硝基、三氟甲基、氰基、氧代(＝O)、亚甲基(＝CH2)、烷氧基、羟基、巯基、烷氨基、烷基、环烷基、氨基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、三氟甲氧基、三氟甲磺酰基或-(CR5R5a)t-C(＝O)-OH等，其中R5、R5a和t具有本发明所述的含义。
在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C1-6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“芳基”，则应该理解，该“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。
术语“烷基”或“烷基基团”，表示含有1至20个碳原子，饱和的直链或支链的一价烃基基团，其中，所述的烷基可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。除非另外详细说明，烷基基团含有1-20个碳原子。一些实施例中，烷基基团含有1-10个碳原子；另一些实施例中，烷基基团含有1-8个碳原子；另一些实施例中，烷基基团含有1-6个碳原子；另一些实施例中，烷基基团含有1-4个碳原子；另一些实施例中，烷基基团含有1-3个碳原子。
烷基基团的实例包括，但并不限于：甲基(Me，-CH3)、乙基(Et，-CH2CH3)、丙基(n-Pr，-CH2CH2CH3)、异丙基(i-Pr，-CH(CH3)2)、正丁基(n-Bu，-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基丙基或异丁基(i-Bu，-CH2CH(CH3)2)、1-甲基丙基或仲丁基(s-Bu，-CH(CH3)CH2CH3)、叔丁基(t-Bu，-C(CH3)3)、正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)等。
术语“卤代烷基”或“卤代烷氧基”表示烷基或烷氧基基团被一个或多个相同或不同的卤素原子所取代，其中，所述的烷基和烷氧基具有如本发明所述的含义。这样的实例包括，但并不限于：三氟甲基、三氟乙基、三氟甲氧基等。
术语“烯基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp2双键，其中，所述烯基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，其包括“cis”和“trans”的定位，或者"E"和"Z"的定位。一些实施例中，烯基基团包含2-8个碳原子；另一些实施例中，烯基基团包含2-6个碳原子；又一些实施例中，烯基基团包含2-4个碳原子。烯基基团的实例包括，但并不限于：乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)等。
术语“环烷基”表示含有3-12个碳原子的，单价或多价的非芳香性的饱和或部分不饱和单环、双环或三环体系。其中，所述环烷基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。一些实施例中，环烷基包含3-12个碳原子；另一些实施例中，环烷基包含3-8个碳原子；又一些实施例中，环烷基包含3-6个碳原子。环烷基基团的实例包括，但并不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。
术语“杂环基”是指包含3-12个环原子的，非芳香族的饱和或部分不饱和的单环、双环或三环体系，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子。其中，所述杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。除非另外说明，杂环基可以是碳基或氮基，且-CH2-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化物。一些实施例中，杂环基为C2-10杂环基，表示杂环基含有2-10个碳原子和至少一个选自O、S和N的杂原子；另一些实施例中，杂环基为C2-9杂环基，表示杂环基含有2-9个碳原子和至少一个选自O、S和N的杂原子；另一些实施例中，杂环基为C2-7杂环基，表示杂环基含有2-7个碳原子和至少一个选自O、S和N的杂原子；另一些实施例中，杂环基为C2-5杂环基，表示杂环基含有2-5个碳原子和至少一个选自O、S和N的杂原子。杂环基的实例包括，但不限于：吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢嘧啶基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基等。杂环基中-CH2-基团被-C(＝O)-取代的实例包括，但不限于：2-氧代吡咯烷基、2-哌啶酮基、3-吗啉酮基和3-硫代吗啉酮基等。
术语“卤素”或“卤原子”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
术语“烷氧基”表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。烷氧基基团的实例包括，但并不限于：甲氧基(MeO、-OCH3)、乙氧基(EtO、-OCH2CH3)、丙氧基(n-PrO、n-丙氧基、-OCH2CH2CH3)、异丙氧基(i-PrO、i-丙氧基、-OCH(CH3)2)、正丁氧基(n-BuO、n-丁氧基、-OCH2CH2CH2CH3)等。
术语“芳基”表示含有6-14个环原子，或6-12个环原子，或6-10个环原子的单环、双环和三环的碳环体系，其中，至少一个环体系是芳香族的，其中每一个环体系包含3-7个原子组成的环，且有一个或多个连接点与分子的其余部分相连。所述芳基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。术语“芳基”可以和术语“芳香环”交换使用。芳基基团的实例包括，但不限于：苯基、2,3-二氢-1H-茚基、萘基和蒽等。
术语“杂芳基”表示含有5-14个环原子，或5-12个环原子，或5-10个环原子，或5-6个环原子的单环、双环和三环体系，其中至少一个环体系是芳香族的，且至少一个环体系包含一个或多个选自氮、氧、硫的杂原子，其中每一个环体系包含5-7个原子组成的环，且有一个或多个连接点与分子其余部分相连。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳环”或“杂芳族化合物”交换使用。一些实施例中，杂芳基为C1-9杂芳基，表示杂芳基含有1-9个碳原子和至少一个选自O、S和N的杂原子；另一些实施例中，杂芳基为C1-7杂芳基，表示杂芳基含有1-7个碳原子和至少一个选自O、S和N的杂原子；另一些实施例中，杂芳基为C1-6杂芳基，表示杂芳基含有1-6个碳原子和至少一个选自O、S和N的杂原子；另一些实施例中，杂芳基为C1-5杂芳基，表示杂芳基含有1-5个碳原子和至少一个选自O、S和N的杂原子；另一些实施例中，杂芳基为C1-4杂芳基，表示杂芳基含有1-4个碳原子和至少一个选自O、S和N的杂原子；另一些实施例中，杂芳基为C1-3杂芳基，表示杂芳基含有1-3个碳原子和至少一个选自O、S和N的杂原子。这样的实例包括，但并不限于以下的单环：呋喃基(如2-呋喃基和3-呋喃基)、咪唑基(如N-咪唑基、1-甲基-1H-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基)、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、噻唑基(2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基)等；也包括以下的双环，但绝不限于这些双环：苯并噻唑基、苯并咪唑基等。
像本发明所描述的，取代基画一个键连接到中心的环上形成的环体系(如式a所示)代表取代基在环上任何可取代的位置都可以取代，如式b、c、d、e、f、g和h所示。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本文中通篇采用的描述方式“各…和…独立地为”、“…和…各自独立地为”和“…和…分别独立地为”可以互换，应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。例如，如式p，多个m的具体选项相互之间不受影响，多个R4a的具体选项互相之间不受影响。
像本发明所描述的，体系中有两个连接点与分子其余部分相连，例如，式q所示，表示既可以是E端也可以是E’端与分子其余部分相连，即在分子结构合理的情况下，两端的连接方式可以互换。
像本发明所描述的，双键上连接一个波浪键到其他的原子上形成的体系(如式k所示)代表含双键的化合物为(Z)构型或(E)构型，或者是(Z)构型与(E)构型的混合物。
除非其他方面表明，本发明所描述的结构式包括所有的同分异构形式(如对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构))：例如含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E)异构体，和(Z)、(E)的构象异构体。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体，非对映异构体，或几何异构体(或构象异构体)的混合物都属于本发明的范围。
本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(I)或式(Ia)所示化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯作为前体药物的有苯酯类、脂肪族(C1-24)酯类、酰氧基甲基酯类、碳酸酯、氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：T.Higuchi and V.Stella,Pro-drugs as Novel DeliverySystems,Vol.14of the A.C.S.Symposium Series,Edward B.Roche,ed.,Bioreversible Carriers in DrugDesign,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987,J.Rautio et al,Prodrugs:Designand Clinical Applications,Nature Review Drug Discovery,2008,7,255-270,and S.J.Hecker et al,Prodrugsof Phosphates and Phosphonates,Journal of Medicinal Chemistry,2008,51，2328-2345。
除非其他方面表明，本发明的化合物的所有互变异构形式都包含在本发明的范围内。另外，除非其他方面表明，本发明所描述的化合物的结构式包括一个或多个不同的原子的富集同位素。
术语“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化、还原、水解、酰氨化、脱酰氨作用、酯化、脱脂作用、酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。
本发明所使用的立体化学的定义和规则一般遵循S.P.Parker,Ed.,McGraw-Hill Dictionary ofChemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York；and Eliel,E.and Wilen,S.,"Stereochemistryof Organic Compounds",John Wiley&Sons,Inc.,New York,1994.
本发明的化合物的任何不对称原子(例如，碳等)都可以以外消旋或对映体富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型形式存在。在某些实施方案中，各不对称原子在(R)-或(S)-构型方面具有至少50％对映体过量，至少60％对映体过量，至少70％对映体过量，至少80％对映体过量，至少90％对映体过量，至少95％对映体过量，或至少99％对映体过量。
本发明的化合物所有的立体异构形式，包括但绝不限于：非对映体、对映异构体、阻转异构体和它们的混合物，如外消旋混合物，组成了本发明的一部分。很多有机化合物都以光学活性形式存在，即它们有能力旋转平面偏振光的平面。在描述光学活性化合物时，前缀D、L或R、S用来表示分子手性中心的绝对构型。前缀d、l或(+)、(-)用来命名化合物平面偏振光旋转的符号，(-)或l是指化合物是左旋的，前缀(+)或d是指化合物是右旋的。这些立体异构体的化学结构是相同的，但是它们的立体结构不一样。特定的立体异构体可以是对映体，异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。50：50的对映体混合物被称为外消旋混合物或外消旋体，这可能导致化学反应过程中没有立体选择性或立体定向性。
术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指等摩尔的两个对映异构体的混合物，缺乏光学活性。
术语“互变异构体”或“互变异构的形式”是指不同能量的可通过低能垒(low energy barrier)互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如质子互变异构体(protontautomer)(也称为质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体(valence tautomer)包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。酮-烯醇互变异构的具体实例是戊烷-2,4-二酮和4-羟基戊-3-烯-2-酮互变异构体的互变。互变异构的另一个实例是酚-酮互变异构。酚-酮互变异构的一个具体实例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互变异构体的互变。除非另外指出，本发明化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围内。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐是本领域熟知的，例如文献：S.M.Berge etal.,describe pharmaceutically acceptable salts in detail in J.PharmaceuticalSciences,66:1-19,1977.中详细描述了可药用的盐。药学上可接受的无毒酸形成的盐包括，但并不限于：无机酸盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、高氯酸盐；有机酸盐，如乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、丙二酸盐；或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括，己二酸盐、苹果酸盐、2-羟基丙酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、重硫酸盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊基丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等等。通过适当的碱得到的盐包括，碱金属、碱土金属、铵和N+(C1-4烷基)4的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。可以形成盐的碱金属或碱土金属包括钠、锂、钾、钙、镁等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵、季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物、氢氧化物、羧化物、硫酸化物、磷酸化物、硝酸化物、C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。
术语“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于：水、异丙醇、乙醇、甲醇、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙酸和氨基乙醇。
术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。
术语“保护基团”或“Pg”是指一个取代基与别的官能团起反应的时候，通常用来阻断或保护特定官能团的功能性。例如，“氨基的保护基团”是指一个取代基与氨基基团相连来阻断或保护化合物中氨基的功能性，合适的氨基保护基团包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)和9-芴亚甲氧羰基(Fmoc)。相似地，“羟基保护基团”是指羟基的取代基用来阻断或保护羟基的功能性，合适的保护基团包括乙酰基和甲硅烷基。“羧基保护基团”是指羧基的取代基用来阻断或保护羧基的功能性，一般的羧基保护基包括-CH2CH2SO2Ph、氰基乙基、2-(三甲基硅烷基)乙基、2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、2-(对硝基苯磺酰基)乙基、2-(二苯基膦基)乙基、硝基乙基等。对于保护基团一般的描述可参考文献：T W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,New York,1991；and P.J.Kocienski,Protecting Groups,Thieme,Stuttgart,2005。
另外，本发明公开的化合物，包括它们的盐，可以以它们的水合物形式或溶剂(例如乙醇、DMSO等等)的形式得到，用于它们的结晶。本发明公开化合物可以与药学上可接受的溶剂(包括水)固有地或通过设计形成溶剂化物。因此，本发明旨在包括溶剂化的和未溶剂化的形式。
本发明的任何结构式表示这些化合物未被同位素富集的形式以及同位素富集的形式。同位素富集的化合物具有本发明给出的通式描绘的结构，除了一个或多个原子被具有所选择原子量或质量数的原子替换。可引入本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I。
另一方面，本发明所述化合物包括同位素富集的本发明所定义的化合物，例如，其中存在放射性同位素，如3H、14C和18F的化合物，或者其中存在非放射性同位素，如2H和13C的化合物。该类同位素富集的化合物可用于代谢研究(使用14C)、反应动力学研究(使用例如2H或3H)、检测或成像技术，如正电子发射断层扫描术(PET)或包括药物或底物组织分布测定的单光子发射计算机断层成像术(SPECT)，或可用于患者的放疗中。18F富集的化合物对PET或SPECT研究而言是特别理想的。同位素富集的式(I)或(Ia)所示化合物可以通过本领域技术人员熟悉的常规技术或本发明中的实施例和制备过程所描述使用合适的同位素标记试剂替代原来使用过的未标记试剂来制备。
此外，较重同位素特别是氘(即，2H或D)的取代可提供某些治疗优点，这些优点是由代谢稳定性更高带来的。例如，体内半衰期增加或剂量需求降低或治疗指数得到改善带来的。应当理解，本发明中的氘被看做式(I)或(Ia)所示化合物的取代基。可以用同位素富集因子来定义该类较重同位素特别是氘的浓度。本发明所使用的术语“同位素富集因子”是指所指定同位素的同位素丰度和天然丰度之间的比例。如果本发明化合物的取代基被指定为氘，该化合物对各指定的氘原子而言具有至少3500(各指定氘原子处52.5％的氘掺入)、至少4000(60％的氘掺入)、至少4500(67.5％的氘掺入)，至少5000(75％的氘掺入)，至少5500(82.5％的氘掺入)、至少6000(90％的氘掺入)、至少6333.3(95％的氘掺入)、至少6466.7(97％的氘掺入)、至少6600(99％的氘掺入)或至少6633.3(99.5％的氘掺入)的同位素富集因子。本发明可药用的溶剂化物包括其中结晶溶剂可以是同位素取代的例如D2O、丙酮-d6、DMSO-d6的那些溶剂化物。
本发明化合物的描述
本发明涉及一种新的二氢嘧啶类化合物及其药物组合物，以及所述化合物或所述药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防、处理、治疗或减轻病毒性疾病，尤其是乙型肝炎(HBV)感染或乙型肝炎感染引起的疾病。
一方面，本发明涉及一种化合物，其为式(I)或(Ia)所示的化合物或式(I)或(Ia)所示化合物的对映异构体、非对映异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、氮氧化物或药学上可接受的盐，
其中，各R1独立地为氢、氟、氯、溴、碘、硝基、三氟甲基或氰基；
R2为甲基或乙基；
R3为噻唑基、恶唑基或咪唑基，其中，所述的噻唑基、恶唑基或咪唑基未被取代或被甲基或环丙基单取代；
Z为O或S；
R4为-(CR5R5a)t-C(＝O)-OH；
各R4a独立地为氢、甲基或异丙基；
各R5和R5a独立地为氢、氟或甲基，或R5和R5a和与之相连的碳原子一起形成环丙基，或形成如下基团：-C(＝O)；即，-(CR5R5a)t-中CR5R5a为环丙基或-C(＝O)；
n为1、2或3；
m为0、1或2；
t为1、2、3或4。
一些实施例中，R3为如下所示的子结构式：
另一些实施例中，本发明所述的化合物，其包含以下其中之一的结构或其中之一结构的对映异构体、非对映异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、氮氧化物或药学上可接受的盐：
一方面，本发明涉及一种药物组合物，该药物组合物包含本发明所述的化合物。
一些实施例中，本发明所述的药物组合物，进一步地包含药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或它们的组合。
一些实施例中，本发明所述的药物组合物，其进一步地包含抗HBV药物。
一些实施例中，本发明所述的药物组合物，其中，所述抗HBV药物包含HBV聚合酶抑制剂、免疫调节剂或干扰素。
一些实施例中，本发明所述的药物组合物，其中，所述抗HBV药物为选自拉米夫定、替比夫定、替诺福韦酯、恩替卡韦、阿德福韦酯、Alfaferone、Alloferon、西莫白介素、克拉夫定、恩曲他滨、法普洛韦、干扰素、宝甘灵CP、因特芬、干扰素α-1b、干扰素α、干扰素α-2、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素β-1a、白细胞介素-2、米伏替酯、硝唑尼特、聚乙二醇干扰素α-2a、病毒唑、罗扰素-A、西佐喃、Euforavac、rintatolimod(安普利近)、Phosphazid、Heplisav、左旋咪唑和丙帕锗中的至少一种。
另一方面，本发明还涉及所述化合物或所述药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防、处理、治疗或减轻患者病毒性疾病。
一些实施例中，本发明所述的用途，其中，所述病毒性疾病包含乙型肝炎感染或乙型肝炎感染引起的疾病。
另一些实施例中，本发明所述的用途，其中，所述乙型肝炎感染引起的疾病包含肝硬化或肝细胞癌变。
另一方面，本发明涉及所述化合物或药物组合物来制备用于预防、处理、治疗或减轻患者乙型肝炎疾病的药物的用途，包括给予患者如本发明所述的化合物或本发明所述的药物组合物的有效治疗剂量。
本发明另一方面涉及预防、处理、治疗或减轻患者HBV病症的方法，所述方法包含使用本发明的化合物药学上可接受的有效剂量对患者进行给药。
本发明另一方面涉及预防、处理、治疗或减轻患者HBV病症的方法，所述方法包含使用含有本发明的化合物的药物组合物的药学上可接受的有效剂量对患者进行给药。
本发明另一方面涉及使用一种本发明的化合物来生产用于预防、处理或治疗患者HBV病症，并减轻其严重程度的药物的用途。
本发明另一方面涉及使用一种包含本发明的化合物的药物组合物来生产用于预防、处理或治疗患者HBV病症，并减轻其严重程度的药物的用途。
其中一些实施例是，所述有机体是哺乳动物，另一些实施例是，所述有机体是人类。另一些实施例是，所述方法更进一步地包含激酶与抗HBV药物的接触。
本发明另一方面涉及一种抑制HBV感染的方法，该方法包含细胞与本发明的化合物或组合物能有效抑制HBV的剂量接触。另外一些实施例是，所述方法更进一步地包含细胞与抗HBV药物的接触。
本发明另一方面涉及对患者HBV疾病的治疗，该方法包含患者需要有效治疗所需本发明的化合物或其组合物给药的剂量。另外一些实施例是，所述方法更进一步地包含抗HBV药物的给药。
本发明另一方面涉及一种抑制患者HBV感染的方法，该方法包含患者需要有效治疗所需本发明的化合物或其组合物给药的剂量。另外一些实施例是，所述方法更进一步地包含抗HBV药物的给药。
本发明另一方面涉及式(I)或式(Ia)所包含的化合物的制备、分离和纯化的方法。
本发明还包含本发明的化合物及其药学上可接受的盐的应用，用于生产医药产品，所述医药产品能有效抑制HBV感染。本发明的化合物在生产有效抑制HBV感染药物中的应用。本发明的化合物同样用于生产一种医药品用来减轻、阻止、控制或治疗患者乙型肝炎的病症。本发明包含药物组合物，该药物组合物包括式(I)或(Ia)所代表的化合物与至少一个药学上可接受的载体、辅剂或稀释剂的结合所需的有效治疗用量。
本发明同样包含有效抑制HBV感染的疾病，或对此病症敏感的方法，该方法包含使用式(I)或(Ia)所代表化合物的治疗有效量对患者进行治疗。
除非其他方面表明，本发明的化合物所有的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐和前药都属于本发明的范围。
术语“药学上可接受的”是指从毒理学观点来看可接受用于制药应用且不会不利地与活性成分相互作用的物质。
本发明的化合物的盐还包括用于制备或纯化式(I)或(Ia)所示化合物的中间体或式(I)或(Ia)所示化合物分离的对映异构体的盐，但不一定是药学上可接受的盐。
如果本发明的化合物是碱性的，则想得到的盐可以通过文献上提供的任何合适的方法制备得到，例如，使用无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸等等；或者使用有机酸，如乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、苹果酸、2-羟基丙酸、枸橼酸、草酸、羟乙酸和水杨酸；吡喃糖酸，如葡萄糖醛酸和半乳糖醛酸；α-羟酸，如柠檬酸和酒石酸；氨基酸，如天门冬氨酸和谷氨酸；芳香族酸，如苯甲酸和肉桂酸；磺酸，如对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、三氟甲磺酸等等或它们的组合。
如果本发明的化合物是酸性的，则想得到的盐可以通过合适的方法制备得到，如，使用无机碱或有机碱，如氨(伯氨、仲氨、叔氨)，碱金属氢氧化物，铵，N+(R14)4的盐和碱土金属氢氧化物，等等。合适的盐包括，但并不限于，从氨基酸得到的有机盐，如甘氨酸和精氨酸，氨，如伯氨、仲氨和叔氨，N+(R14)4的盐，如R14是H、C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-4烷基等，和环状氨，如哌啶、吗啉和哌嗪等，和从钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂得到无机盐。也包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物、氢氧化物、羧化物、硫酸化物、磷酸化物、硝酸化物、C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。
本发明化合物的药物组合物、制剂、给药和化合物及药物组合物的用途
本发明的药物组合物的特点包括式(I)或(Ia)所示化合物，本发明所列出的化合物，或实施例1-34的化合物，和药学上可接受的载体、辅剂或赋形剂。本发明的组合物中化合物的量能有效的抑制乙型肝炎病毒，适用于治疗或减轻患者病毒引起的疾病尤其是急性和慢性持续的HBV病毒感染，HBV引发的慢性疾病可能导致病态变严重，慢性乙型肝炎病毒感染在许多情况下可导致肝硬化和/或肝细胞癌变。
本发明化合物适用于传染性肝炎的急性和慢性病毒感染的治疗，尤其是能有效的抑制乙型肝炎病毒(HBV)，适用于治疗或减轻患者病毒引起的疾病尤其是急性和慢性持续的HBV病毒感染，HBV引发的慢性疾病可能导致病态变严重，慢性乙型肝炎病毒感染在许多情况下可导致肝硬化和/或肝细胞癌变。
本发明包括药物制剂，除了无毒，惰性的制药学上合适的载体外，还含有一种或多种本发明的化合物或组合物或含有一种或多种活性成分或本发明的组合物。
上述药物制剂也可以包含本发明化合物以外的其他活性药物成分。
本发明的化合物存在自由形态，或合适的、作为药学上可接受的衍生物。根据本发明，药学上可接受的衍生物包括，但并不限于：药学上可接受的前药、盐、酯、酯类的盐，或能直接或间接地根据患者的需要给药的其他任何加合物或衍生物，本发明其他方面所描述的化合物，其代谢产物或他的残留物。
像本发明所描述的，本发明药学上可接受的组合物进一步包含药学上可接受的载体、辅剂或赋形剂，这些像本发明所应用的，包括任何溶剂、稀释剂、或其他液体赋形剂、分散剂或悬浮剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂、乳化剂、防腐剂、固体粘合剂或润滑剂等等，适合于特有的目标剂型。例如文献：InRemington:The Science and Practice of Pharmacy,21st edition,2005,ed.D.B.Troy,Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia,and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,eds.J.Swarbrick and J.C.Boylan,1988-1999,Marcel Dekker,New York中详细描述的内容，表明不同的载体可应用于药学上可接受的组合物的制剂和它们公知的制备方法。除了任何常规的载体媒介与本发明的化合物不相容的范围，例如所产生的任何不良的生物效应或与药学上可接受的组合物的任何其他组分以有害的方式产生的相互作用，它们的用途也是本发明所考虑的范围。
可作为药学上可接受载体的物质包括，但并不限于：离子交换剂；铝；氧化铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白如人血清蛋白；缓冲物质如磷酸盐；甘氨酸；山梨酸；山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物；水；电解质如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾；盐如氯化钠，锌盐；胶体硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸脂；蜡；聚乙烯-聚氧丙烯-阻断聚合体；羊毛脂；糖如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；树胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物；油如花生油，棉子油，红花油，麻油，橄榄油，玉米油和豆油；二醇类化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐；林格(氏)溶液；乙醇；磷酸缓冲溶液；和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁，着色剂，释放剂，包衣衣料，甜味剂，调味剂和香料，防腐剂和抗氧化剂。为方便起见，局部麻醉剂，防腐剂，缓冲剂等可直接溶于载体中。
本发明化合物的药物组合物，可以用以下所述的任意方式给与：口服给药、喷雾吸入法、局部给药、经直肠给药、经鼻给药、局部给药、阴道给药、非肠道给药如皮下、静脉、肌内、腹腔内、鞘内、心室内、胸骨内、或颅内注射或输液，或借助一种外植的储器用药。优选的方式为口服给药、肌注、向腹膜内给药或静脉注射。
本发明化合物或含有药学上可接受的组合物可以是以单位剂量形式给药。给药剂型可以是液体剂型、固体剂型。液体剂型可以是真溶液类、胶体类、微粒剂型、混悬剂型。其他剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、栓剂、冻干粉针剂、包合物、埋植剂、贴剂、擦剂等。
口服片剂和胶囊可以含有赋形剂如粘合剂，如糖浆、阿拉伯胶、山梨醇、黄芪胶或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂，如乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇、氨基乙酸；润滑剂，如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇、硅土；崩解剂，如马铃薯淀粉；或可接受的增润剂如月桂醇钠硫酸盐。片剂可以用制药学上公知的方法包衣。
口服液可以制成水合油的悬浮液、溶液、乳浊液、糖浆或酏剂，也可以制成干品，用前补充水或其它合适的媒质。这种液体制剂可以包含常规的添加剂，如悬浮剂、山梨醇、纤维素甲醚、葡萄糖糖浆、凝胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶、氢化的食用油脂、乳化剂，如卵磷脂、山梨聚醣单油酸盐、阿拉伯胶；或非水载体(可能包含可食用油)，如杏仁油，油脂如甘油、乙二醇、或乙醇；防腐剂，如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯、山梨酸。如需要可添加调味剂或着色剂。
栓剂可包含常规的栓剂基质，如可可黄油或其他甘油酯。
对胃外投药，液态剂型通常由化合物和一种消毒的载体制成。载体首选水。依照所选载体和药物浓度的不同，化合物既可溶于载体中也可制成悬浮溶液，在制成注射用溶液时先将化合物溶于水中，过滤消毒后装入封口瓶或安瓿中。
当皮肤局部施用时，本发明化合物可以制成适当的软膏，洗剂，或霜剂的形式，其中活性成分悬浮或溶解于一种或多种的载体中，其中软膏制剂可以使用的载体包括但不局限于：矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯、乳化蜡和水；洗剂和霜剂可使用的载体包括但不限于：矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、吐温60、十六烷酯蜡、十六碳烯芳醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
一般而言，已经证明有利的是无论在人体医药还是在兽医药中，本发明活性化合物的给药总量每24小时为约0.5-500mg，优选1-100mg/kg体重，如果合适的话，分多次单剂量给药，以达到所要求的效果。单剂量中含活性化合物的量优选为约1-80mg，更优选为1-50mg/kg体重，但也可以不按照上述的剂量，即取决于治疗对象的种类和体重、疾病的性质和严重程度、制剂的类型和药物的给药方式，以及给药周期或时间间隔。
本发明提供的药物组合物中还包含抗HBV药物，其中，抗HBV药物为HBV聚合酶抑制剂、免疫调节剂或干扰素。
HBV药物有拉米夫定、替比夫定、替诺福韦酯、恩替卡韦、阿德福韦酯、Alfaferone、Alloferon、西莫白介素、克拉夫定、恩曲他滨、法普洛韦、干扰素、宝甘灵CP、因特芬、干扰素α-1b、干扰素α、干扰素α-2a、干扰素β-1a、干扰素α-2、白细胞介素-2、米伏替酯、硝唑尼特、聚乙二醇干扰素α-2a、病毒唑、罗扰素-A、西佐喃、Euforavac、rintatolimod、Phosphazid、Heplisav、干扰素α-2b、左旋咪唑、丙帕锗等。
本发明另一方面涉及一种本发明的化合物或药物组合物来制备用于预防、处理、治疗或减轻患者乙型肝炎疾病的药物的用途，包括给予患者药学上可接受的有效剂量对患者进行给药。乙型肝炎疾病是指由乙肝病毒感染或乙型肝炎感染导致引起的肝脏疾病，包括急性肝炎、慢性肝炎、肝硬化和肝细胞癌。急性乙型肝炎病毒感染可以是无症状或表现为急性肝炎症状。慢性病毒感染患者患有活动性疾病，可发展为肝硬化和肝癌。
抗HBV药物可以与包含本发明的化合物的组合物分开给药，作为多给药方案的一部分。或者，那些药物可以是单剂型的一部分，与本发明的化合物混合在一起形成单个组合物。如果给药作为多给药方案的一部分，两个活性剂可以同时连续地或在一段时间内互相传递，从而得到目标试剂活性。
可以结合载体物质产生单剂型的化合物和组合物的用量(那些包含一个组合物像本发明所描述的)的改变取决于主治和特殊给药模式。正常地，本发明的组合物的量将不超过组合物包含作为唯一的活性剂的正常给药的量。另一方面，现公开的组合物的量的范围大约是现有组合物正常量的50％-100％，包含的试剂作为唯一活性治疗剂。在那些包含的组合物中，组合物将与本发明的化合物起协同作用。
本发明的化合物显示出较强的抗病毒作用。这类化合物对HBV具有出乎预料的抗病毒活性，因此适于用来治疗病毒引起的各种疾病，尤其是急性和慢性持久性HBV病毒感染引起的疾病。由HBV引起的慢性病毒性疾病可以导致各种不同严重程度的综合症状，众所周知，慢性乙肝病毒感染可导致肝硬化和/或肝细胞癌。
可用本发明化合物治疗的适应症的实例有：治疗可导致感染性肝炎的急性和慢性病毒感染的，例如乙型肝炎病毒感染。特别优选的是慢性乙型肝炎感染的治疗和急性乙型肝炎病毒感染的治疗。
本发明涉及本发明的化合物和组合物用于制备治疗和预防病毒性疾病特别是乙型肝炎的药物的用途。
一般合成方法
在本说明书中，如果在化学名称和化学结构间存在任何差异，结构是占优的。
一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式(I)或(Ia)所示。下面的合成方法和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。
所属领域的技术人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。
下面所描述的实施例，除非其他方面表明，所有的温度定为摄氏度(℃)。除非其他方面表明，试剂购买于商品供应商如Aldrich Chemical Company,Arco Chemical Company and Alfa Chemical Company，使用时都没有经过进一步纯化。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司和青岛海洋化工厂购买得到。
无水四氢呋喃，二氧六环，甲苯，乙醚是经过金属钠回流干燥得到。无水二氯甲烷和氯仿是经过氢化钙回流干燥得到。乙酸乙酯，石油醚，正己烷，N,N-二甲基乙酰胺和N,N-二甲基甲酰胺是经无水硫酸钠事先干燥使用。
以下反应一般是在氮气或氩气正压下或在无水溶剂上套一干燥管(除非其他方面表明)，反应瓶都塞上合适的橡皮塞，底物通过注射器打入。玻璃器皿均是经过干燥的。
色谱柱使用硅胶柱，硅胶(200-300目)购于青岛海洋化工厂。核磁共振光谱数据通过Bruker Avance400核磁共振谱仪或Bruker Avance III HD 600核磁共振谱仪来测定，以CDC13,d6-DMSO,CD3OD或d6-丙酮为溶剂(报导以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.25ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰),s,s(singlet，singlet，单峰，单峰)，d(doublet，双峰),t(triplet，三重峰),m(multiplet，多重峰),br(broadened，宽峰),dd(doublet of doublets，四重峰),ddd(doublet ofdoublet of doublets，双双二重峰),dt(doublet of triplets，双三重峰),ddt(doublet of doublet of triplets，双双三重峰),dddd(doublet of doublet of doublet of doublets，双双双二重峰),td(triplet of doublets，三双重峰)，br.s(broadened singlet，宽单峰)。偶合常数，用赫兹(Hz)表示。
低分辨率质谱(MS)数据通过配备G1312A二元泵和a G1316A TCC(柱温保持在30℃)的Agilent6320系列LC-MS的光谱仪来测定的，G1329A自动采样器和G1315B DAD检测器应用于分析，ESI源应用于LC-MS光谱仪。
低分辨率质谱(MS)数据通过配备G1311A四元泵和G1316A TCC(柱温保持在30℃)的Agilent 6120系列LC-MS的光谱仪来测定的，G1329A自动采样器和G1315D DAD检测器应用于分析，ESI源应用于LC-MS光谱仪。
以上两种光谱仪都配备了Agilent Zorbax SB-C18柱，规格为2.1×30mm，5μm。注射体积是通过样品浓度来确定；流速为0.6mL/min；HPLC的峰值是通过在210nm和254nm处的UV-Vis波长来记录读取的。流动相为0.1％的甲酸乙腈溶液(相A)和0.1％的甲酸超纯水溶液(相B)。梯度洗脱条件如表1所示：
表1：低分辨率质谱流动相的梯度洗脱条件
时间(min) A(CH3CN，0.1％HCOOH) B(H2O，0.1％HCOOH)
0-3 5-100 95-0
3-6 100 0
6-6.1 100-5 0-95
6.1-8 5 95
化合物纯度是通过Agilent 1100系列高效液相色谱(HPLC)来评价的，其中UV检测在210nm和254nm处，Zorbax SB-C18柱，规格为2.1×30mm，4μm，10分钟，流速为0.6mL/min，5-95％的(0.1％甲酸乙腈溶液)的(0.1％甲酸水溶液)，柱温保持在40℃。
化合物色谱制备分离是通过Agilent 1260系列高效液相色谱(HPLC)来实现的，其中UV检测在278nm处，Daicel CHIRALPAK IC柱，规格为10.0×250mm,5μm，40分钟，流速为2.0mL/min，正己烷-乙醇(97:3,v/v)，柱温保持在30℃。
下面简写词的使用贯穿本发明：
MeCN,CH3CN 乙腈
DCM,CH2Cl2 二氯甲烷
CDC13 氘代氯仿
DMSO-d6 氘代二甲基亚砜
Acetone-d6 氘代丙酮
D2O 氘代水
CCl4 四氯化碳
Boc 叔丁氧羰基
(Boc)2O 二碳酸二叔丁酯
PE 石油醚
v:v，v/v 体积比
EtOAc,EA 乙酸乙酯
NaHCO3 碳酸氢钠
NBS N-溴丁二酰亚胺
c 浓度
CuI 碘化亚铜
CbzCl 苯甲氧羰酰琥珀酰亚胺
THF 四氢呋喃
Pd/C，Pd-C 钯碳
MeOH，CH3OH 甲醇
MeLi 甲基锂
比旋光度，测定温度为25℃，使用D钠光
t1/2 半衰期
AUC 药时曲线下面积
Vss 稳态表观分布容积
CL,clearance 清除率
F,absolute bioavailability 生物利用度
Dose 剂量
Tmax 达峰时间
Cmax 最大浓度
hr*ng/mL 血药浓度*时间
合成方法
合成方法1
目标化合物7A可以通过合成方法1制备得到，其中R1、R2、R3、R4、R4a、Z、m和n具有如本发明所述的含义。化合物1A、化合物2A和化合物3A在碱性条件下，进行一锅反应得到化合物4A，化合物4A经色谱制备分离得到化合物5A，化合物5A进行溴化反应得到化合物6A，化合物6A与化合物6A-1或其盐反应得到目标化合物7A。
合成方法2
化合物13A可以通过合成方法2制备得到，其中，Z具有如本发明所述的含义，R为氢或甲基，Pg为氨基保护基，如Boc、Fmoc、Cbz等。化合物8A在氧化剂如戴斯-马丁氧化剂的作用下得到化合物9A，化合物9A与wittig试剂发生wittig反应得到化合物10A，化合物10A水解后得到化合物11A，化合物11A在还原剂的作用下发生还原反应得到化合物12A，化合物12A脱保护得到化合物13A。
合成方法3
化合物13A可以通过合成方法3制备得到，其中，Z具有如本发明所述的含义，R为氢或甲基，Pg为氨基保护基，如Boc、Fmoc、Cbz等。化合物10A在还原剂的作用下发生还原反应得到化合物14A，化合物14A水解后得到化合物12A，化合物12A脱保护得到化合物13A。
合成方法4
化合物21A可以通过合成方法4制备得到，其中，Z具有如本发明所述的含义，R为氢或甲基，Pg为氨基保护基，如Boc、Fmoc、Cbz等。化合物15A在还原剂的作用下得到化合物16A，化合物16A在氧化剂如戴斯-马丁氧化剂的作用下得到化合物17A，化合物17A与wittig试剂发生wittig反应得到化合物18A，化合物18A在还原剂的作用下得到化合物19A，化合物19A水解后得到化合物20A，化合物20A脱保护得到化合物21A。
合成方法5
化合物26A可以通过合成方法5制备得到，其中，Z具有如本发明所述的含义，R为氢或甲基，R6为氢、甲基、乙基、丙基或异丙基，Pg为氨基保护基，如Boc、Fmoc、Cbz等。化合物22A与wittig试剂发生wittig反应得到化合物23A，化合物23A在还原剂的作用下发生还原反应得到化合物24A，化合物24A水解后得到化合物25A，化合物25A脱保护得到化合物26A。
合成方法6
化合物30A可以通过合成方法6制备得到，其中，Z具有如本发明所述的含义，Pg为氨基保护基，如Boc、Fmoc、Cbz等。化合物27A在CuI与MeLi的作用下得到化合物28A，化合物28A水解得到化合物29A，化合物29A脱保护得到化合物30A。
合成方法7
目标化合物33A可以通过合成方法7制备得到，其中R1、R2、R3、R4、R4a、Z、m和n具有如本发明所述的含义。化合物4A经色谱制备分离得到化合物31A，化合物31A进行溴化反应得到化合物32A，化合物32A与化合物6A-1或其盐反应得到目标化合物33A。
具体实施方式
下面的实施例可以对本发明做进一步的描述，然而，这些实施例不应作为对本发明的范围的限制。
实施例1化合物(R)-4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯的合成
步骤1)化合物(R)-4-(2-溴-4-氟苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯的合成
取4-(2-溴-4-氟苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(5g,11.8mmol)(具体合成方法参照WO2010069147A)，溶于MeOH与DCM的混合溶剂(v:v＝1:1,20mL)，经色谱制备分离得到黄色固体(2g,40％)。
(c＝0.3023g/100mL,MeOH)；
MS(ESI,pos.ion)m/z:424.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.88(s,1H),7.97(d,1H),7.89(d,1H),7.54(dd,1H),7.35(dd,1H),7.23(td,1H),5.96(s,1H),3.93(q,2H),2.46(s,3H),1.03(t,3H).
步骤2)化合物(R)-4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯的合成
76℃下，将NBS(0.47g,2.64mmol)加入(R)-4-(2-溴-4-氟苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(1g,2.4mmol)的CCl4(20mL)溶液中，加毕，保温反应30分钟，冷却，浓缩反应液，残余物经柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝5/1)得到黄色固体(0.85g,70％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:503.9[M+H]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ10.23(s,1H),8.01(d,1H),7.98(d,1H),7.62(dd,1H),7.42(dd,1H),7.29(td,1H),6.01(s,1H),4.79(br,2H),4.01(q,2H),1.08(t,3H).
实施例2化合物3-((R)-4-(((R)-6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-2-基)丙酸的合成
步骤1)化合物(S)-2-(羟甲基)吗啉-4-甲酸苄酯的合成
于反应瓶中依次加入(S)-2-羟甲基吗啉盐酸盐(15g,97.6mmol)、THF(150mL)、水(150mL)和NaHCO3(16.4g,195.2mmol)，25℃搅拌10分钟，加入CbzCl(13.8mL,97.6mmol)，保温反应6小时，分液，有机层加入EtOAc(300mL)，用饱和食盐水(200mL×4)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后残余物经柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝3/1)得到无色油状物(25.9g,100％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:252.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.39-7.28(m,5H),5.18-5.11(m,2H),3.92(br,3H),3.67-3.52(m,4H),3.01(br.s,1H),2.83(br.s,1H),2.58(s,1H).
步骤2)化合物(S)-2-甲酰基吗啉-4-甲酸苄酯的合成
0℃下，将戴斯-马丁氧化剂(20.4g,48mmol)加入(S)-2-(羟甲基)吗啉-4-甲酸苄酯(10g,40mmol)的DCM(200mL)溶液中，加毕，保温反应1小时，加入饱和NaHCO3溶液(200mL)，0℃搅拌20分钟，分液，有机层依次用饱和NaHCO3溶液(200mL)、饱和氯化钠溶液(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液直接用于下一步反应。
步骤3)化合物(R)-2-(3-乙氧基-3-氧代丙基-1-烯-1-基)吗啉-4-甲酸苄酯的合成
25℃下，将(三苯基膦烯)乙酸乙酯(14g,40mmol)加入(S)-2-甲酰基吗啉-4-甲酸苄酯(9.96g,40mmol)的DCM(200mL)溶液中，保温反应12小时，过滤，浓缩滤液，残余物经柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝12/1)得到无色油状物(7g,55％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:320.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.41-7.32(m,5H),6.86-5.87(m,2H),5.20-5.15(m,2H),4.25-4.13(m,3H),4.10-4.04(m,1H),4.03-3.93(m,2H),3.63(q,1H),3.05(br.s,1H),2.76(br.s,1H),1.30(t,3H).
步骤4)化合物(R)-3-(4-((苄氧)羰基)吗啉-2-基)丙烯酸的合成
于反应瓶中依次加入(R)-2-(3-乙氧基-3-氧代丙基-1-烯-1-基)吗啉-4-甲酸苄酯(3.2g,10mmol)和乙醇(64mL)，25℃加入氢氧化锂一水合物(4.2g,100mmol)的水(64mL)溶液，保温反应1小时，浓缩反应液，向残余物中加入EtOAc(250mL)，用浓盐酸调pH至4-5，分液，有机层用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到无色油状物(2.9g,100％)。
MS(ESI,neg.ion)m/z:290.2[M-H]-；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ12.34(s,1H),7.38-7.32(m,5H),6.79-5.86(m,2H),5.14-5.09(m,2H),4.12-4.01(m,2H),3.89-3.78(m,2H),3.57-3.45(m,1H),3.01(br,1H),2.77(br,1H).
步骤5)化合物(R)-3-(吗啉-2-基)丙酸盐酸盐的合成
于反应瓶中依次加入(R)-3-(4-((苄氧)羰基)吗啉-2-基)丙烯酸(2.7g,9.3mmol)、Pd/C(10％,270mg)和乙醇(60mL)，氢气氛围下25℃反应12小时，过滤，滤液浓缩后得到无色油状物，加入EtOAc(40mL)，滴加氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,10mL)，25℃反应12小时，过滤，滤饼用EtOAc(40mL)洗涤，得到白色固体(1.62g,89％)。
MS(ESI,neg.ion)m/z:158.2[M-H]-；
1H NMR(400MHz,D2O):δ4.03(dd,1H),3.78-3.67(m,2H),3.25(t,2H),3.08(td,1H),2.85(dd,1H),2.27-2.23(m,2H),1.73-1.67(m,2H).
步骤6)化合物3-((R)-4-(((R)-6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-2-基)丙酸的合成
于反应瓶中依次加入(R)-4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(4.74g,9.42mmol)、(R)-3-(吗啉-2-基)丙酸盐酸盐(1.84g,9.42mmol)、碳酸钾(2.6g,18.84mmol)与无水乙醇(90mL)，氮气保护下30℃反应12小时，过滤，浓缩滤液，残余物经柱层析分离纯化(DCM/CH3OH(v/v)＝25/1)得到黄色固体(2.3g,42％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:581.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.06(s,1H),9.65(s,1H),8.02(d,1H),7.94(d,1H),7.57(dd,1H),7.39(dd,1H),7.22(td,1H),6.03(s,1H),3.96(q,2H),3.89-3.85(m,3H),3.61-3.47(m,2H),2.81-2.75(m,2H),2.38-2.21(m,3H),2.04-2.02(m,1H),1.65-1.60(m,2H),1.06(t,3H).
实施例3化合物3-((R)-4-(((R)-6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-2-基)-2-甲基丙酸的合成
步骤1)化合物(R)-2-(3-乙氧基-2-甲基-3-氧代丙烷-1-烯-1-基)吗啉-4-甲酸苄酯的合成
于反应瓶中依次加入(S)-2-甲酰基吗啉-4-甲酸苄酯(4.99g,20mmol)和DCM(180mL)，25℃加入乙氧甲酰基亚乙基三苯基膦(7.25g,20mmol)，保温反应12小时，过滤，滤液浓缩，残余物经柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝15/1)得到无色油状物(3g,45％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:334.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.38-7.30(m,5H),6.48(d,1H),5.12(s,2H),4.31-4.23(m,1H),4.13(q,2H),3.84-3.79(m,3H),3.52(td,1H),3.02(br,1H),2.83(br,1H),1.83(s,3H),1.22(t,3H).
步骤2)化合物(R)-3-(4-((苄氧)羰基)吗啉-2-基)-2-甲基丙烯酸的合成
于反应瓶中依次加入(R)-2-(3-乙氧基-2-甲基-3-氧代丙烷-1-烯-1-基)吗啉-4-甲酸苄酯(2.3g,6.9mmol)和乙醇(46mL)，25℃加入氢氧化锂一水合物(2.89g,69mmol)的水(23mL)溶液，加毕，保温反应1小时，浓缩反应液，向残余物中加入EtOAc(250mL)，用浓盐酸调pH至4-5，分液，有机层用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到无色油状物(2g,95％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:306.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.82(br,1H),7.41-7.33(m,5H),6.74(d,1H),5.19(s,2H),4.33-4.20(m,1H),4.05-3.85(m,3H),3.64-3.58(m,1H),3.20-3.05(m,1H),2.88(br,1H),1.93(s,3H).
步骤3)化合物3-((R)-4-((苄氧)羰基)吗啉-2-基)-2-甲基丙酸的合成
于反应瓶中依次加入(R)-3-(4-((苄氧)羰基)吗啉-2-基)-2-甲基丙烯酸(2g,6.6mmol)、Pd/C(10％,200mg)和乙醇(40mL)，10个大气压氢气氛围下25℃反应12小时，过滤，滤液浓缩后得到无色油状物(1.9 g,94％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:308.1[M+H]+；
1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ8.70(br,1H),7.41-7.33(m,5H),5.17(s,2H),4.07-3.85(m,3H),3.59-3.42(m,2H),3.02(br,1H),2.84-2.67(m,2H),2.03-1.78(m,1H),1.65-1.45(m,1H),1.31-1.22(m,3H).
步骤4)化合物2-甲基-3-((R)-吗啉-2-基)丙酸的合成
于反应瓶中加入3-((R)-4-((苄氧)羰基)吗啉-2-基)-2-甲基丙酸(0.7g,2.3mmol)和苯甲醚(14mL)，0℃氮气保护下，加入无水三氯化铝(1.84g,13.8mmol)，加毕，25℃反应12小时，冷却，搅拌下滴加水(20mL)，加入EtOAc(40mL)，分液，水层用EtOAc(40mL×4)萃取，再用氢化化钠溶液(3mol/L)调pH至7，离心，取上清液，浓缩上清液，得到白色固体(0.4g,100％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:174.3[M+H]+.
步骤5)化合物3-((R)-4-(((R)-6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-2-基)-2-甲基丙酸的合成
于反应瓶中依次加入(R)-4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.87g,1.73mmol)、2-甲基-3-((R)-吗啉-2-基)丙酸(0.3g,1.73mmol)、碳酸钾(0.48g,3.46mmol)和无水乙醇(20mL)，氮气保护下30℃反应12小时，过滤，浓缩滤液，残余物经柱层析分离纯化(DCM/CH3OH(v/v)＝25/1)得到黄色固体(0.55 g,53％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:595.2[M+H]+；
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ12.06(s,1H),9.67(s,1H),8.01-7.98(m,1H),7.94(d,1H),7.56(dd,1H),7.38(dd,1H),7.22(td,1H),6.03(s,1H),3.96(q,2H),3.90-3.86(m,2H),3.61-3.53(m,2H),2.76(dd,2H),2.48-2.33(m,1H),2.06-1.78(m,2H),1.68-1.58(m,1H),1.47-1.28(m,2H),1.09-1.04(m,6H).
实施例4化合物3-((R)-4-(((R)-6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-2-基)丁酸的合成
步骤1)化合物(2R)-2-(4-乙氧基-4-氧代丁基-2-基)吗啉-4-甲酸苄酯的合成
于反应瓶中加入CuI(1.64g,8.6mmol)和无水THF(100mL)，0℃氮气保护下，滴加甲基锂乙醚溶液(1.6mol/L,10.75mL,17.2mmol)，保温反应1小时后降温至-78℃，滴加(R)-2-(3-乙氧基-3-氧代丙基-1-烯-1-基)吗啉-4-甲酸苄酯(1.1g,3.44mmol)的无水THF(10mL)溶液，加毕，保温反应1小时，加入饱和氯化铵溶液(50mL)，用EtOAc(50mL×3)萃取，合并有机层，有机层用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物经柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝10/1)得到无色油状物(1.1g,94.8％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:336.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.43-7.27(m,5H),5.17(s,2H),4.18-4.11(m,2H),3.89(s,2H),3.50(d,1H),3.15(t,1H),3.01(s,1H),2.86-2.54(m,2H),2.23-2.06(m,2H),1.27(dd,3H),0.99(d,3H).
步骤2)化合物3-((R)-4-((苄氧基)羰基)吗啉-2-基)丁酸的合成
于反应瓶中依次加入(2R)-2-(4-乙氧基-4-氧代丁基-2-基)吗啉-4-甲酸苄酯(1.1g,3.28mmol)和乙醇(15mL)，25℃加入氢氧化钠(1.31g,32.8mmol)的水(15mL)溶液，加毕，保温反应1.5小时，浓缩反应液，残余物加入EtOAc(40mL)，浓盐酸调pH至2，分液，有机层用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到无色油状物(1.1g,100％)。
MS(ESI,neg.ion)m/z:306.2[M-H]-.
步骤3)化合物3-((R)-吗啉-2-基)-丁酸的合成
于反应瓶中依次加入3-((R)-4-((苄氧基)羰基)吗啉-2-基)丁酸(1.5g,4.88mmol)和苯甲醚(40mL)，0℃氮气保护下加入无水三氯化铝(3.91g,2.93mmol)，加毕，升温至25℃反应6小时，冷却，搅拌下滴加水(40mL)，加入EtOAc(40mL)，分液，水层用EtOAc(40mL)萃取，再用氢化化钠溶液(3mol/L)调pH至7，离心，取上清液，上清液浓缩后得到白色固体(0.85g,100％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:174.2[M+H]+.
步骤4)化合物3-((R)-4-(((R)-6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-2-基丁酸的合成
于反应瓶中依次加入(R)-4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.5g,1mmol)、3-((R)-吗啉-2-基)-丁酸(0.17g,1mmol)、碳酸钾(0.27g,2mmol)和无水乙醇(30mL)，氮气保护下30℃反应24小时，过滤，浓缩滤液，残余物经柱层析分离纯化(DCM/CH3OH(v/v)＝25/1)得到黄色固体(0.06g,10％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:595.20[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.08(s,1H),9.68(s,1H),8.01(d,1H),7.92(d,1H),7.59-7.24(m,3H),6.03(s,1H),4.65(br,1H),4.15-3.85(m,5H),3.75-3.55(m,3H),2.80-2.75(m,1H),2.39-2.35(m,1H),2.06-1.95(m,3H),1.22(d,3H),1.08(t,3H).
实施例5化合物3-((2R,3R)-4-(((R)-6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-2-甲基吗啉-3-基)丙酸的合成
步骤1)化合物(2S,3R)-2-(苄胺)-3-羟基丁酸的合成
于反应瓶中依次加入L-苏氨酸(16.7g,140mmol)、氢氧化钠溶液(2mol/L,70mL,140mmol)和苯甲醛(14.56g,137mmol)，25℃反应1小时，降温至0℃，分批加入硼氢化钠(3g,80mmol)，加毕，25℃反应12小时，用DCM(30mL×3)萃取，分液，水层冷却至10℃，用浓盐酸调pH至2，5℃搅拌析晶4小时，过滤得到白色固体(19.5g,68％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:210.1[M+H]+.
步骤2)化合物(2R,3S)-4-苄基-2-甲基-5-氧代吗啉-3-甲酸的合成
于反应瓶中依次加入(2S,3R)-2-(苄胺)-3-羟基丁酸(21.4g,102.4mmol)、THF(110mL)和碳酸钾(42.5g,307.2mmol)的水(70mL)溶液，0℃缓慢滴加氯乙酰氯(17.8g,157.7mmol)，滴毕，保温反应3小时，滴加氢氧化钠(16.4g,409.6mmol)的水(40mL)溶液，滴毕，5℃反应4小时，升温至25℃，反应液用石油醚(50mL×2)萃取，分液，水层冷却至15℃，缓慢滴加浓盐酸调pH至大量固体析出，10℃搅拌12小时，过滤，滤饼用水洗涤后，得到白色固体(18.1g,71％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:250.1[M+H]+.
步骤3)化合物((2R,3R)-4-苄基-2-甲基吗啉-3-基)甲醇的合成
0℃氮气保护下，将70％红铝甲苯溶液(153mL,549mmol)缓慢滴入(2R,3S)-4-苄基-2-甲基-5-氧代吗啉-3-甲酸(26.5g,106mmol)的甲苯(237mL)溶液中，滴毕，25℃反应12小时，降温至10℃，缓慢滴加乙醇(43mL)，滴毕，用氢氧化钠溶液(2mol/L,50mL×3)洗涤，分液，弃去水层，有机层用盐酸(2mol/L,100mL×2)萃取，分层后，弃去有机层，水层加入EtOAc(300mL)，用氢氧化钠溶液(2mol/L)调pH至7-8，分液，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩后得到淡黄色固体(12.2g,52％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:222.1[M+H]+.
步骤4)化合物(2R,3R)-3-(羟甲基)-2-甲基吗啉-4-甲酸叔丁酯的合成
于反应瓶中依次加入((2R,3R)-4-苄基-2-甲基吗啉-3-基)甲醇(9.5g,43mmol)，甲醇(100mL)、Pd/C(0.95g,10％)和(Boc)2O(10g,46mmol)，氢气氛围下25℃反应24小时，过滤，滤液浓缩，残余物经柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝2/1)得到淡黄色油状物(8.5g,85％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:132.2[M+H-100]+.
步骤5)化合物(2R,3S)-3-甲酰基-2-甲基吗啉-4-甲酸叔丁酯的合成
0℃将戴斯-马丁氧化剂(18.7g,44mmol)加入(2R,3R)-3-(羟甲基)-2-甲基吗啉-4-甲酸叔丁酯(8.5g,36.7mmol)的DCM(170mL)溶液中，加毕，保温反应3小时，加入饱和NaHCO3溶液(170mL)，搅拌30分钟，分液，有机层依次用饱和NaHCO3溶液(85mL×2)和饱和食盐水(85mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到无色油状物(5.8g,69％)。
步骤6)化合物(2R,3R)-3-(3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2-甲基吗啉-4-甲酸叔丁酯的合成
于反应瓶中加入(2R,3S)-3-甲酰基-2-甲基吗啉-4-甲酸叔丁酯(1.3g,5.6mmol)和DCM(40mL)，0℃下，加入乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦(1.95g,5.6mmol)，25℃反应12小时，浓缩反应液，残余物经柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝16/1)得到无色油状物(0.73g,41％)。
MS(ESI,Pos.ion)m/z:200.2[M+H-100]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ6.96(dd,1H),5.89(dd,1H),4.21-4.04(m,2H),4.04-3.90(m,1H),3.90-3.79(m,1H),3.79-3.22(m,4H),1.44(s,9H),1.40(s,3H),1.26(m,3H).
步骤7)化合物(2R,3R)-3-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-2-甲基吗啉-4-甲酸叔丁酯的合成
于反应瓶中加入(2R,3R)-3-(3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2-甲基吗啉-4-甲酸叔丁酯(0.73g,2.4mmol)、EtOAc(35mL)和Pd/C(10％,0.73g,6.86mmol)，氢气氛围下25℃反应12小时，过滤，滤液浓缩后得到无色油状物(0.7g,95％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:202.2[M+H-100]+.
步骤8)化合物3-((2R,3R)-4-(叔丁氧基羰基)-2-甲基吗啉-3-基)丙酸的合成
于反应瓶中加入(2R,3R)-3-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-2-甲基吗啉-4-甲酸叔丁酯(0.84g,2.8mmol)、乙醇(10mL)和氢氧化锂一水合物(1.2g,28mmol)的水(10mL)溶液，25℃反应30分钟，加入EtOAc(15mL)和水(10mL)，0℃滴加浓盐酸调节pH至5～6，分液，有机层用饱和食盐水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到无色油状物(0.62g,86％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:174.2[M+H-100]+；
MS(ESI,Neg.ion)m/z:272.2[M-H]-.
步骤9)化合物3-((2R,3R)-2-甲基吗啉-3-基)丙酸盐酸盐的合成
于反应瓶中加入3-((2R,3R)-4-(叔丁氧基羰基)-2-甲基吗啉-3-基)丙酸(0.62g,2.3mmol)和氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,40mL)，25℃反应4小时，过滤，滤饼用EtOAc(40mL)洗涤，得到灰白色固体(0.36g,92％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:174.1[M+H]+.
步骤10)化合物3-((2R,3R)-4-(((R)-6-(2-溴-4-氟苯)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-2-甲基吗啉-3-基)丙酸的合成
于反应瓶中加入3-((2R,3R)-2-甲基吗啉-3-基)丙酸盐酸盐(0.44g,2.1mmol)、乙醇(40mL)、碳酸钾(0.58g,4.2mmol)和(R)-4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(1.16g,2.3mmol)，25℃反应24小时，过滤，浓缩滤液，残余物经柱层析分离纯化(DCM/CH3OH(v/v)＝50/1)得到黄色固体(0.63g,50％)。
MS(ESI,Pos.ion)m/z:595.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.04(s,1H),9.73(s,1H),8.02(d,1H),7.94(d,1H),7.56(dd,1H),7.38(dd,1H),7.21(td,1H),6.02(s,1H),4.22(d,1H),3.96(q,2H),3.89-3.73(m,2H),3.57(t,1H),3.52-3.44(m,1H),2.82(d,1H),2.51-2.48(m,1H),2.34-2.12(m,3H),1.95-1.79(m,1H),1.77-1.57(m,1H),1.22(d,4H),1.06(t,3H).
实施例6化合物3-((2R,3R)-4-(((R)-6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-2-甲基吗啉-3-基)-2-甲基丙酸的合成
步骤1)化合物(2R,3R)-3-(3-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2-甲基吗啉-4-甲酸叔丁酯的合成
于反应瓶中加入(2R,3S)-3-甲酰基-2-甲基吗啉-4-甲酸叔丁酯(2.29g,10mmol)和DCM(100mL)，0℃加入2-(三苯基膦亚基)丙酸甲酯(3.48g,10mmol)，25℃反应12小时，浓缩反应液，残余物经柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝16/1)得到无色油状物(1.59g,53％)。
MS(ESI,Pos.ion)m/z:200.1[M+H-100]+.
步骤2)化合物(2R,3R)-3-(3-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-2-甲基吗啉-4-甲酸叔丁酯的合成
于反应瓶中加入(2R,3R)-3-(3-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基-1-烯-1-基)-2-甲基吗啉-4-甲酸叔丁酯(1.59g,5.3mmol)、甲醇(50mL)和Pd/C(1.59g,1.5mmol)，氢气氛围下25℃反应12小时，过滤，滤液浓缩后得到无色油状物(1.15g,72％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:202.2[M+H-100]+.
步骤3)化合物3-((2R,3R)-4-(叔丁氧基羰基)-2-甲基吗啉-3-基)-2-甲基丙酸的合成
于反应瓶中加入(2R,3R)-3-(3-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-2-甲基吗啉-4-甲酸叔丁酯(1.0g,3.3mmol)、乙醇(35mL)和氢氧化锂一水合物(1.38g,33mmol)的水(35mL)溶液，25℃反应30分钟，加入EtOAc(60mL)和水(30mL)，0℃下，滴加浓盐酸调节pH至5～6，分液，有机层用饱和食盐水(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到无色油状物(0.9g,90％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:188.1[M+H-100]+.
步骤4)化合物3-((2R,3R)-2-甲基吗啉-3-基)-2-甲基丙酸盐酸盐的合成
于反应瓶中加入3-((2R,3R)-4-(叔丁氧基羰基)-2-甲基吗啉-3-基)-2-甲基丙酸(0.9g,3mmol)和氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,60mL)，25℃反应4小时，浓缩反应液后得到浅棕色油状物(0.51g,76％)。MS(ESI,Pos.ion)m/z:188.3[M+H]+.
步骤5)化合物3-((2R,3R)-4-(((R)-6-(2-溴-4-氟苯)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-2-甲基吗啉-3-基)-2-甲基丙酸的合成
于反应瓶中加入3-((2R,3R)-2-甲基吗啉-3-基)-2-甲基丙酸盐酸盐(0.67g,3mmol)、乙醇(50mL)、碳酸钾(0.83g,6mmol)和(R)-4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(1.7g,3.3mmol)，25℃反应24小时，过滤，滤液浓缩，残余物经柱层析分离纯化(DCM/CH3OH(v/v)＝50/1)得到黄色固体(0.23g,13％)。
MS(ESI,Pos.ion)m/z:609.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.33(s,1H),8.07(d,1H),7.94(d,1H),7.58(dd,1H),7.45(dd,1H),7.26(td,1H),6.02(s,1H),4.88(d,1H),4.33(d,1H),4.05-3.85(m,5H),3.65-3.35(m,3H),2.68-2.61(m,1H),1.97-1.85(m,2H),1.26-1.06(m,9H).
实施例7化合物5-((R)-4-(((R)-6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-2-基)戊酸的合成
步骤1)化合物(R)-3-(吗啉-2-基)丙酸乙酯的合成
于反应瓶中依次加入(R)-2-(3-乙氧基-3-氧代丙基-1-烯-1-基)吗啉-4-甲酸苄酯(3.4g,10.65mmol)、Pd/C(10％,340mg)和乙醇(60mL)，氢气氛围下25℃反应12小时，过滤，滤液浓缩后得到无色油状物(1.9g,95.5％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:188.2[M+H]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ4.05(q,2H),3.70-3.67(m,2H),3.38(td,1H),3.75(d,1H),2.66-2.57(m,2H),2.37-2.27(m,3H),1.63-1.52(m,2H),1.18(t,3H).
步骤2)化合物(R)-2-(3-乙氧基-3氧代丙基)吗啉-4-甲酸叔丁酯的合成
于反应瓶中依次加入(R)-3-(吗啉-2-基)丙酸乙酯(1.83g,9.77mmol)、(Boc)2O(2.56g,11.73mmol)和乙醇(40mL)，25℃加入三乙胺(1.48g,14.66mmol)，保温反应12小时，浓缩反应液，向残余物中加入EtOAc(200mL)，有机层依次用1％盐酸(100mL×2)和饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到微黄油状物(2.8g,100％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:232.3[M+H-56]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ4.05(q,2H),3.80-3.67(m,3H),3.36-3.23(m,2H),2.83(br,1H),2.53(br,1H),2.43-2.30(m,2H),1.73-1.56(m,2H),1.40(s,9H),1.18(t,3H).
步骤3)化合物(R)-2-(3-羟丙基)吗啉-4-甲酸叔丁酯的合成
于反应瓶中依次加入四氢锂铝(0.43g,11.34mmol)，0℃加入无水THF(40mL)，滴加(R)-2-(3-乙氧基-3氧代丙基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(2.7g,9.45mmol)的无水THF(20mL)溶液，滴毕，保温反应1小时，依次加入水(0.5mL)、氢氧化钠溶液(10％,1mL)和水(1.5mL)，加毕，继续搅拌30分钟，向反应液中加入EtOAc(300mL)，分液，有机层用饱和食盐水(150mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物经柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝2/1)得到无色油状物(1.34g,58％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:190.2[M+H-56]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.93-3.82(m,3H),3.71-3.62(m,2H),3.53(td,1H),3.41-3.35(m,1H),2.93(td,1H),2.65(dd,1H),2.12(s,1H),1.75-1.68(m,2H),1.64-1.52(m,2H),1.48(s,9H).
步骤4)化合物(R)-2-(3-氧代丙基)吗啉-4-甲酸叔丁酯的合成
0℃下，将戴斯-马丁氧化剂(2.8g,6.6mmol)加入(R)-2-(3-羟丙基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(1.34g,5.5mmol)的DCM(50mL)溶液中，加毕，保温反应1小时，加入饱和NaHCO3溶液(50mL)，搅拌20分钟，分液，有机层依次用饱和NaHCO3溶液(50mL×2)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物直接用于下一步反应。
步骤5)化合物(R)-2-(5-乙氧基-5-氧代戊基-3-烯-1-基)吗啉-4-甲酸叔丁酯的合成
于反应瓶中依次加入(R)-2-(3-氧代丙基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(0.93g,3.83mmol)和DCM(50mL)，25℃加入(三苯基膦烯)乙酸乙酯(1.33g,3.83mmol)，保温反应12小时，过滤，滤液浓缩，残余物经柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝6/1)得到无色油状物(0.86g,72％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:214.3[M+H-100]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.99-6.91(m,1H),5.87-5.81(m,1H),4.19(q,2H),3.90-3.80(m,3H),3.48(td,1H),3.37-3.31(m,1H),2.95-2.75(m,1H),2.59(t,1H),2.42-2.22(m,2H),1.69-1.58(m,2H),1.46(s,9H),1.29(t,3H).
步骤6)化合物(R)-2-(5-乙氧基-5-氧代戊基)吗啉-4-甲酸叔丁酯的合成
于反应瓶中依次加入(R)-2-(5-乙氧基-5-氧代戊基-3-烯-1-基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(0.86g,2.74mmol)、Pd/C(10％,172mg)和乙醇(30mL)，氢气氛围下25℃反应12小时，过滤，浓缩滤液，得到无色油状物(0.75g,100％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:216.3[M+H-100]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.12(q,2H),3.88-3.78(m,3H),3.48(td,1H),3.35-3.27(m,1H),2.90(td,1H),2.56(t,1H),2.29(t,2H),1.69-1.59(m,2H),1.54-1.48(m,2H),1.46(s,9H),1.43-1.31(m,2H),1.25(t,3H).
步骤7)化合物(R)-5-(4-(叔丁氧羰基)吗啉-2-基)戊酸的合成
于反应瓶中依次加入(R)-2-(5-乙氧基-5-氧代戊基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(0.75g,2.38mmol)、乙醇(7.5mL)和氢氧化锂一水合物(1g,23.8mmol)的水(7.5mL)溶液，25℃反应1小时，加入EtOAc(180mL)和水(50mL)，用浓盐酸调pH至6-7，分液，有机层用饱和食盐水(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到无色油状物(0.5g,74％)。
MS(ESI,neg.ion)m/z:286.2[M-H]-；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.04(br,1H),3.95-3.75(m,3H),3.50(td,1H),3.38-3.30(m,1H),2.93(td,1H),2.58(t,1H),2.36(t,2H),1.73-1.63(m,2H),1.58-1.49(m,2H),1.47(s,9H),1.44-1.34(m,2H).
步骤8)化合物(R)-5-(吗啉-2-基)戊酸盐酸盐的合成
于反应瓶中依次加入(R)-5-(4-(叔丁氧羰基)吗啉-2-基)戊酸(0.5g,1.74mmol)、EtOAc(1mL)和氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,8mL)，25℃反应3小时，过滤，用少量乙酸乙酯润洗，25℃真空干燥6小时，得到白色固体(0.31g,80％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:188.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,D2O):δ4.03(dd,1H),3.81-3.71(m,2H),3.27(t,2H),3.10(td,1H),2.85(t,1H),2.32(t,2H),1.59-1.45(m,4H),1.44-1.27(m,2H).
步骤9)化合物5-((R)-4-(((R)-6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-2-基)戊酸的合成
于反应瓶中依次加入(R)-4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.34g,0.67mmol)、(R)-5-(吗啉-2-基)戊酸盐酸盐(0.15g,0.67mmol)、碳酸钾(0.19g,1.34mmol)和无水乙醇(20mL)，氮气保护下30℃反应12小时，过滤，滤液浓缩，残余物经柱层析分离纯化(DCM/CH3OH(v/v)＝25/1)得到黄色固体(0.3g,73％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:609.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.98(s,1H),9.69(s,1H),8.01(d,1H),7.92(d,1H),7.55(dd,1H),7.39(dd,1H),7.21(td,1H),6.04(s,1H),3.96(q,2H),3.90-3.86(m,3H),3.59(t,1H),3.47(br,1H),2.82(d,1H),2.72(d,1H),2.37-2.30(m,1H),2.16(t,2H),1.99(t,1H),1.47-1.22(m,6H),1.06(t,3H).
实施例8化合物3-((R)-4-(((R)-6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-基)丙酸的合成
步骤1)化合物(S)-3-甲酰基吗啉-4-甲酸叔丁酯的合成
0℃下，将戴斯-马丁氧化剂(3.44g,8.12mmol)加入(R)-3-(羟甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(1.47g,6.77mmol)的DCM(30mL)溶液中，加毕，保温反应1小时，加入饱和NaHCO3溶液(30mL)，搅拌30分钟，分液，有机层依次用饱和NaHCO3溶液(30mL×3)与饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后直接用于下一步反应。
步骤2)化合物(R)-3-(3-乙氧基-3-氧代丙基-1-烯-1-基)吗啉-4-甲酸叔丁酯的合成
于反应瓶中依次加入(S)-3-甲酰基吗啉-4-甲酸叔丁酯(1.46g,6.77mmol)和DCM(40mL)，25℃加入(三苯基膦烯)乙酸乙酯(2.36g,6.77mmol)，保温反应12小时，过滤，滤液浓缩，残余物经柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝10/1)得到无色油状物(1.05g,54％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:186.1[M+H-100]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.69(dd,1H),5.89(dd,1H),4.56(s,1H),4.20-4.12(m,2H),3.94-3.82(m,2H),3.77-3.65(m,2H),3.53-3.43(m,1H),3.27-3.10(m,1H),1.41(s,9H),1.29-1.23(m,3H).
步骤3)化合物(R)-3-(3-乙氧基-3-氧代丙基)吗啉-4-甲酸叔丁酯的合成
于反应瓶中依次加入(R)-3-(3-乙氧基-3-氧代丙基-1-烯-1-基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(1.05g,3.68mmol)、无水乙醇(20mL)和Pd/C(10％,0.2g)，氢气氛围下30℃反应12小时，过滤，滤液浓缩后得到无色油状物(0.96g,91％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:188.1[M+H-100]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.12(q,2H),3.98(s,1H),3.84-3.69(m,3H),3.56(dd,1H),3.42(td,1H),3.12(t,1H),2.37-2.27(m,2H),2.25-2.15(m,1H),1.92-1.83(m,1H),1.45(s,9H),1.25(t,3H).
步骤4)化合物(R)-3-(4-(叔丁氧羰基)吗啉-3-基)丙酸的合成
于反应瓶中依次加入(R)-3-(3-乙氧基-3-氧代丙基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(0.96g,3.34mmol)、无水乙醇(10mL)和氢氧化锂一水合物(1.4g,33.4mmol)的水(10mL)溶液，25℃反应30分钟，分别加入EtOAc(150mL)和水(50mL)，0℃下，用浓盐酸调pH至5-6，分液，有机层用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到无色油状物(0.85g,98％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:160.1[M+H-100]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.08(br,1H),4.03(br,1H),3.88-3.72(m,3H),3.58(dd,1H),3.44(td,1H),3.13(t,1H),2.43-2.29(m,2H),2.27-2.20(m,1H),1.94-1.83(m,1H),1.46(s,9H).
步骤5)化合物(R)-3-(吗啉-3-基)丙酸盐酸盐的合成
于反应瓶中依次加入(R)-3-(4-(叔丁氧羰基)吗啉-3-基)丙酸(0.9g,3.47mmol)和氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,15mL)，25℃反应4小时，过滤，得到白色固体(0.53g,78％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:160.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,D2O):δ4.04-3.96(m,2H),3.75-3.68(m,1H),3.52(dd,1H),3.40-3.35(m,1H),3.34-3.29(m,1H),3.22-3.15(m,1H),2.47(t,2H),1.83(ddd,2H).
步骤6)化合物3-((R)-4-(((R)-6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-基)丙酸的合成
于反应瓶中依次加入(R)-4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(6.5g,13mmol)、(R)-3-(吗啉-3-基)丙酸盐酸盐(2.5g,13mmol)、碳酸钾(3.4g,26mmol)和无水乙醇(200mL)，氮气保护下30℃反应12小时，过滤，滤液浓缩，残余物经柱层析分离纯化(DCM/CH3OH(v/v)＝25/1)得到黄色固体(4.1g,54％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:581.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.09(s,1H),9.83(s,1H),8.03(d,1H),7.94(d,1H),7.56(dd,1H),7.40(dd,1H),7.21(td,1H),6.03(s,1H),4.22(d,1H),3.97(q,2H),3.89(d,1H),3.79-3.71(m,2H),3.64-3.60(m,1H),3.41(dd,1H),2.88-2.83(m,1H),2.57-2.52(m,1H),2.47-2.44(m,1H),2.38-2.18(m,2H),1.80-1.73(m,1H),1.64-1.54(m,1H),1.06(t,3H).
实施例9化合物3-((R)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-2-基)丙酸的合成
步骤1)化合物(R)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯的合成
取4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(5g,13.2mmol)(具体合成方法参照WO2010069147A)，参照实施例1步骤1的方法实施得到黄色固体(2.1g,42％)。
(c＝0.3020g/100mL,MeOH)；
MS(ESI,pos.ion)m/z:380.2[M+H]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ9.92(s,1H),7.97(d,1H),7.90(d,1H),7.41(dd,1H),7.37(dd,1H),7.19(td,1H),6.00(s,1H),3.93(q,2H),2.46(s,3H),1.03(t,3H).
步骤2)化合物(R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯的合成
取(R)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.91g,2.4mmol)、CCl4(20mL)和NBS(0.47g,2.64mmol)，参照实施例1步骤2的方法实施得到黄色固体(0.8g,73％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:457.9[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.67(s,1H),8.01(d,1H),7.97(br,1H),7.44-7.41(m,2H),7.22(td,1H),5.99(s,1H),4.83(br,2H),4.02(q,2H),1.07(t,3H).
步骤3)化合物3-((R)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-2-基)丙酸的合成
取(R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.46g,1mmol)、(R)-3-(吗啉-2-基)丙酸盐酸盐(0.2g,1mmol)、碳酸钾(0.28g,2mmol)和无水乙醇(10mL)，参照实施例2步骤6的方法实施得到黄色固体(0.25g,47％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:537.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.65(s,1H),8.02(d,1H),7.94(d,1H),7.44-7.38(m,2H),7.18(td,1H),6.05(s,1H),3.96(q,2H),3.89-3.85(m,3H),3.59-3.46(m,2H),2.80-2.74(m,2H),2.36-2.21(m,3H),2.03-1.98(m,1H),1.64-1.59(m,2H),1.06(t,3H).
实施例10化合物3-((R)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-2-基)丙酸的合成
步骤1)化合物(R)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯的合成
取4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(5g,13.7mmol)(具体合成方法参照WO2010069147A)参照实施例1步骤1的方法实施得到黄色固体(2.1g,42％)。
(c＝0.5031g/100mL,MeOH)；
MS(ESI,pos.ion)m/z:366.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.81(d,1H),7.68(d,1H),7.36(dd,1H),7.29(dd,1H),7.11(td,1H),5.90(s,1H),3.41(s,3H),2.34(s,3H).
步骤2)化合物(R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯的合成
取(R)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(0.88g,2.4mmol)、CCl4(20mL)和NBS(0.47g,2.64mmol)，参照实施例1步骤2的方法实施得到黄色固体(0.78g,73％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:445.6[M+H]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ8.02(d,1H),7.96(br,1H),7.46-7.40(m,2H),7.22(td,1H),5.98(s,1H),4.83(br,2H),3.57(s,3H).
步骤3)化合物3-((R)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-2-基)丙酸的合成
取(R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(1g,2.25mmol)、(R)-3-(吗啉-2-基)丙酸盐酸盐(0.44g,2.25mmol)、碳酸钾(0.16g,1.1mmol)和无水乙醇(20mL)，参照实施例2步骤6的方法实施得到黄色固体(0.45g,38％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:522.9[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.12(s,1H),9.71(s,1H),8.03(d,1H),7.96(d,1H),7.44-7.38(m,2H),7.18(td,1H),6.02(s,1H),3.94-3.82(m,3H),3.62-3.54(m,2H),3.53(s,3H),2.78(dd,2H),2.38-2.26(m,3H),2.06-1.99(m,1H),1.66-1.59(m,2H).
实施例11化合物3-((R)-4-(((R)-6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-2-基)丙酸的合成
步骤1)化合物(R)-4-(2-溴-4-氟苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯的合成
取4-(2-溴-4-氟苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(5g,12.2mmol)(具体合成方法参照WO2010069147A)参照实施例1步骤1的方法实施得到黄色固体(2g,40％)。
(c＝0.3022g/100mL,MeOH)；
MS(ESI,pos.ion)m/z:410.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.79(d,1H),7.67(d,1H),7.42(dd,1H),7.36(dd,1H),7.15(td,1H),5.85(s,1H),3.40(s,3H),2.33(s,3H).
步骤2)化合物(R)-4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯的合成
取(R)-4-(2-溴-4-氟苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(0.98g,2.4mmol)、CCl4(20mL)和NBS(0.47g,2.64mmol)，参照实施例1步骤2的方法实施得到黄色固体(0.8g,68％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:489.9[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.87(d,1H),7.54(d,1H),7.40(dd,1H),7.35(dd,1H),7.03(td,1H),6.11(s,1H),4.97(d,1H),4.64(d,1H),3.69(s,3H).
步骤3)化合物3-((R)-4-(((R)-6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-2-基)丙酸的合成
取(R)-4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(0.49g,1mmol)、(R)-3-(吗啉-2-基)丙酸盐酸盐(0.2g,1mmol)、碳酸钾(0.14g,1mmol)和无水乙醇(10mL)，参照实施例2步骤6的方法实施得到黄色固体(0.26g,45％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:567.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.03(s,1H),9.69(s,1H),8.01(d,1H),7.93(d,1H),7.56(dd,1H),7.38(dd,1H),7.23(td,1H),6.01(s,1H),3.93-3.83(m,3H),3.60-3.53(m,2H),3.52(s,3H),2.77(dd,2H),2.38-2.25(m,3H),2.05-1.99(m,1H),1.65-1.59(m,2H).
实施例12化合物3-((R)-4-(((R)-6-(2,4-二氯苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-2-基)丙酸的合成
步骤1)化合物(R)-4-(2,4-二氯苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯的合成
取4-(2,4-二氯苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(5g,12.6mmol)(具体合成方法参照WO2010069147A)参照实施例1步骤1的方法实施得到黄色固体(1.9g,38％)。
(c＝0.3032g/100mL,MeOH)；
MS(ESI,pos.ion)m/z:396.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.93(s,1H),7.97(d,1H),7.90(d,1H),7.58(d,1H),7.41(dd,1H),7.35(d,1H),6.00(s,1H),3.93(q,2H),2.46(s,3H),1.03(t,3H).
步骤2)化合物(R)-4-(2,4-二氯苯基)-6-(溴甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯的合成
取(R)-4-(2,4-二氯苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.95g,2.4mmol)、CCl4(20mL)和NBS(0.47g,2.64mmol)，参照实施例1步骤2的方法实施得到黄色固体(0.74g,65％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:475.6[M+H]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ8.03(d,1H),7.98(d,1H),7.66-7.62(m,1H),7.47-7.35(m,2H),5.99(s,1H),4.82(br,2H),4.02(q,2H),1.09(t,3H).
步骤3)化合物3-((R)-4-(((R)-6-(2,4-二氯苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-2-基)丙酸的合成
取(R)-4-(2,4-二氯苯基)-6-(溴甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.98g,2.1mmol)、(R)-3-(吗啉-2-基)丙酸盐酸盐(0.4g,2.1mmol)、碳酸钾(0.58g,4.2mmol)和无水乙醇(20mL)，参照实施例2步骤6的方法实施得到黄色固体(0.71g,61％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:553.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.04(s,1H),9.66(s,1H),8.02(d,1H),7.95(d,1H),7.61(br,1H),7.38(br,2H),6.05(s,1H),3.96(q,2H),3.89-3.86(m,3H),3.61-3.46(m,2H),2.77(t,2H),2.36-2.23(m,3H),2.02(t,1H),1.63(dd,2H),1.05(t,3H).
实施例13化合物3-((R)-4-(((R)-6-(2,4-二氯苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-2-基)丙酸的合成
步骤1)化合物(R)-4-(2,4-二氯苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯的合成
取4-(2,4-二氯苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(5g,13.1mmol)(具体合成方法参照WO2008154820A)参照实施例1步骤1的方法实施得到黄色固体(1.9g,38％)。
(c＝0.3038g/100mL,MeOH)；
MS(ESI,pos.ion)m/z:382.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.99(s,1H),7.98(d,1H),7.90(d,1H),7.59(d,1H),7.40(dd,1H),7.33(d,1H),5.98(s,1H),3.49(s,3H),2.47(s,3H).
步骤2)化合物(R)-4-(2,4-二氯苯基)-6-(溴甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯的合成
取(R)-4-(2,4-二氯苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(0.92g,2.4mmol)、CCl4(20mL)和NBS(0.47g,2.64mmol)，参照实施例1步骤2的方法实施得到黄色固体(0.72g,65％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:459.9[M+H]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ9.91(s,1H),8.01(d,1H),7.96(d,1H),7.62(br,1H),7.40(br,2H),6.01(s,1H),4.86(br,2H),3.56(s,3H).
步骤3)化合物3-((R)-4-(((R)-6-(2,4-二氯苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-2-基)丙酸的合成
取(R)-4-(2,4-二氯苯基)-6-(溴甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(0.72g,1.56mmol)、(R)-3-(吗啉-2-基)丙酸盐酸盐(0.31g,1.56mmol)、碳酸钾(0.22g,1.56mmol)和无水乙醇(15mL)，参照实施例2步骤6的方法实施得到黄色固体(0.37g,44％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:538.8[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.03(s,1H),9.70(s,1H),8.01(d,1H),7.94(d,1H),7.59(br,1H),7.37(br,2H),6.04(s,1H),3.89-3.86(m,3H),3.63-3.57(m,1H),3.52(s,3H),3.49-3.47(m,1H),2.76(t,2H),2.39-2.24(m,3H),2.04(t,1H),1.63(dd,2H).
实施例14化合物3-((R)-4-(((R)-6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-基)丙酸的合成
取(R)-4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(0.98g,2mmol)、(R)-3-(吗啉-3-基)丙酸盐酸盐(0.39g,2mmol)、碳酸钾(0.14g,1mmol)和无水乙醇(20mL)，参照实施例2步骤6所述的方法实施得到黄色固体(0.52g,46％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:567.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.06(s,1H),9.81(s,1H),8.01(d,1H),7.96(d,1H),7.54(dd,1H),7.41(dd,1H),7.23(td,1H),6.02(s,1H),4.24(d,1H),3.90(d,1H),3.78-3.70(m,2H),3.65-3.61(m,1H),3.52(s,3H),3.42(dd,1H),2.89-2.83(m,1H),2.58-2.53(m,1H),2.48-2.43(m,1H),2.37-2.17(m,2H),1.81-1.72(m,1H),1.65-1.55(m,1H).
实施例15化合物3-((S)-4-(((R)-6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-基)丙酸的合成
步骤1)化合物(R)-3-甲酰基吗啉-4-甲酸叔丁酯的合成
0℃下，将戴斯-马丁氧化剂(5.1g,12mmol)加入(S)-3-(羟甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(2.17g,10mmol)的DCM(44mL)溶液，加毕，保温反应1小时，加入饱和NaHCO3溶液(40mL)，继续搅拌30分钟，分液，有机层依次用饱和NaHCO3溶液(40mL×3)和饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到微黄色油状物(1.72g,80％)。
步骤2)化合物(S)-3-(3-乙氧基-3-氧代丙基-1-烯-1-基)吗啉-4-甲酸叔丁酯的合成
25℃下，将(三苯基膦烯)乙酸乙酯(2.78g,8mmol)加入到(R)-3-甲酰基吗啉-4-甲酸叔丁酯(1.72g,8mmol)的DCM(40mL)溶液中，保温反应12小时，过滤，滤液浓缩，残余物经柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝10/1)得到无色油状物(1.78g,78％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:186.2[M+H-100]+.
步骤3)化合物(S)-3-(3-乙氧基-3-氧代丙基)吗啉-4-甲酸叔丁酯的合成
于反应瓶中依次加入(S)-3-(3-乙氧基-3-氧代丙基-1-烯-1-基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(1.78g,6.2mmol)、无水乙醇(40mL)和Pd/C(10％,0.2g)，氢气氛围下30℃反应12小时，过滤，滤液浓缩得到无色油状物(1.66g,93％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:188.1[M+H-100]+.
步骤4)化合物(S)-3-(4-(叔丁氧羰基)吗啉-3-基)丙酸的合成
于反应瓶中依次加入(S)-3-(3-乙氧基-3-氧代丙基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(1.66g,5.8mmol)、无水乙醇(10mL)和氢氧化锂一水合物(2.43g,58mmol)的水(10mL)溶液，25℃搅拌30分钟，加入EtOAc(150mL)和水(50mL)，0℃下，用浓盐酸调pH至5-6，分液，有机层用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到无色油状物(1.44g,96％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:160.1[M+H-100]+.
步骤5)化合物(S)-3-(吗啉-3-基)丙酸盐酸盐的合成
于反应瓶中依次加入(S)-3-(4-(叔丁氧羰基)吗啉-3-基)丙酸(1.44g,5.55mmol)和氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,15mL)，25℃反应4小时，过滤，得到白色固体(0.92g,85％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:160.3[M+H]+.
步骤6)化合物3-((S)-4-(((R)-6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-基)丙酸的合成
取(R)-4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.5g,1mmol)、(S)-3-(吗啉-3-基)丙酸盐酸盐(0.2g,1mmol)、碳酸钾(0.28g,2mmol)和无水乙醇(10mL)，参照实施例2步骤6的方法实施得到黄色固体(0.23g,39％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:580.9[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.14(br,1H),9.82(s,1H),8.02(d,1H),7.92(d,1H),7.54(dd,1H),7.40(dd,1H),7.22(td,1H),6.03(s,1H),4.18(d,1H),3.96(q,2H),3.91(d,1H),3.82-3.79(m,1H),3.74-3.71(m,1H),3.61-3.57(m,1H),3.37-3.32(m,1H),2.78-2.75(m,1H),2.57-2.53(m,1H),2.49-2.47(m,1H),2.38-2.32(m,2H),1.89-1.84(m,1H),1.68-1.58(m,1H),1.06(t,3H).
实施例16化合物3-((S)-4-(((R)-6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-基)丙酸的合成
取(R)-4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(0.98g,2mmol)、(S)-3-(吗啉-3-基)丙酸盐酸盐(0.4g,2mmol)、碳酸钾(0.28g,2mmol)和无水乙醇(20mL)，参照实施例2步骤6的方法实施得到黄色固体(0.42g,37％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:567.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.87(s,1H),8.03(d,1H),7.94(d,1H),7.56(dd,1H),7.38(dd,1H),7.23(td,1H),6.01(s,1H),4.18(d,1H),3.91(d,1H),3.83-3.79(m,1H),3.75-3.70(m,1H),3.61-3.56(m,1H),3.53(s,3H),3.47-3.40(m,1H),3.04-2.86(m,1H),2.77-2.75(m,1H),2.58-2.54(m,1H),2.37-2.22(m,2H),1.88-1.84(m,1H),1.65-1.58(m,1H).
实施例17化合物3-((S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-基)丙酸的合成
取(R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(1.38g,3mmol)、(S)-3-(吗啉-3-基)丙酸盐酸盐(0.6g,3mmol)、碳酸钾(0.83g,6mmol)和无水乙醇(30mL)，参照实施例2步骤6的方法实施得到黄色固体(0.56g,35％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:537.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.13(br,1H),9.81(s,1H),8.02(d,1H),7.94(d,1H),7.44-7.38(m,2H),7.18(td,1H),6.02(s,1H),4.20(d,1H),3.98(q,2H),3.92(d,1H),3.83-3.78(m,1H),3.75-3.72(m,1H),3.62-3.58(m,1H),3.37-3.33(m,1H),2.79-2.75(m,1H),2.58-2.53(m,1H),2.49-2.46(m,1H),2.39-2.32(m,2H),1.89-1.83(m,1H),1.66-1.58(m,1H),1.06(t,3H).
实施例18化合物3-((S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-基)丙酸的合成
取(R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(0.44g,1mmol)、(S)-3-(吗啉-3-基)丙酸盐酸盐(0.2g,1mmol)、碳酸钾(0.14g,1mmol)和无水乙醇(10mL)，参照实施例2步骤6的方法实施得到黄色固体(0.2g,39％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:523.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.87(s,1H),8.03(d,1H),7.94(d,1H),7.44-7.40(m,2H),7.16(td,1H),6.02(s,1H),4.20(d,1H),3.93(d,1H),3.84-3.79(m,1H),3.75-3.71(m,1H),3.62-3.56(m,1H),3.52(s,3H),3.48-3.41(m,1H),3.05-2.87(m,1H),2.78-2.75(m,1H),2.58-2.56(m,1H),2.38-2.23(m,2H),1.87-1.84(m,1H),1.66-1.58(m,1H).
实施例19化合物3-((S)-4-(((R)-6-(2,4-二氯苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-基)丙酸的合成
取(R)-6-(溴甲基)-4-(2,4-二氯苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(1g,2.1mmol)、(S)-3-(吗啉-3-基)丙酸盐酸盐(0.41g,2.1mmol)、碳酸钾(0.58g,4.2mmol)和无水乙醇(20mL)，参照实施例2步骤6的方法实施得到黄色固体(0.52g,45％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:552.9[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.84(s,1H),8.03(d,1H),7.95(d,1H),7.60(br,1H),7.40(br,2H),6.05(s,1H),4.18(d,1H),3.97(q,2H),3.90(d,1H),3.82-3.80(m,1H),3.74-3.72(m,1H),3.61-3.55(m,1H),3.37-3.35(m,1H),2.78-2.76(m,1H),2.56-2.54(m,1H),2.49-2.46(m,1H),2.35-2.20(m,2H),1.88-1.83(m,1H),1.64-1.54(m,1H),1.07(t,3H).
实施例20化合物3-((S)-4-(((R)-6-(2,4-二氯苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-基)丙酸的合成
取(R)-6-(溴甲基)-4-(2,4-二氯苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(0.46g,1mmol)、(S)-3-(吗啉-3-基)丙酸盐酸盐(0.2g,1mmol)、碳酸钾(0.14g,1mmol)和无水乙醇(10mL)，参照实施例2步骤6的方法实施得到黄色固体(0.22g,41％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:538.9[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.17(s,1H),9.89(s,1H),8.04(d,1H),7.95(d,1H),7.60(br,1H),7.42-7.37(m,2H),6.04(s,1H),4.18(d,1H),3.90(d,1H),3.84-3.80(m,1H),3.76-3.72(m,1H),3.61-3.56(m,1H),3.53(s,3H),3.46-3.42(m,1H),3.30-3.26(m,1H),2.80-2.75(m,1H),2.56-2.53(m,1H),2.37-2.22(m,2H),1.93-1.83(m,1H),1.62-1.58(m,1H).
实施例21化合物3-((S)-4-(((R)-6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-2-基)丙酸的合成
步骤1)化合物(R)-2-甲酰基吗啉-4-甲酸叔丁酯的合成
取(R)-2-(羟甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(2.17g,10mmol)、DCM(44mL)和戴斯-马丁氧化剂(5.1g,12mmol)，参照实施例14步骤1的方法实施得到无色油状物(1.81g,84％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:160.2[M+H-56]+.
步骤2)化合物(S)-2-(3-乙氧基-3-氧代丙基-1-烯-1-基)吗啉-4-甲酸叔丁酯的合成
取(R)-2-甲酰基吗啉-4-甲酸叔丁酯(1.81g,8.4mmol)、DCM(40mL)和(三苯基膦烯)乙酸乙酯(2.93g,8.4mmol)，参照实施例14步骤2中所述方法实施得到无色油状物(1.94g,81％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:186.1[M+H-100]+.
步骤3)化合物(S)-2-(3-乙氧基-3-氧代丙基)吗啉-4-甲酸叔丁酯的合成
取(S)-2-(3-乙氧基-3-氧代丙基-1-烯-1-基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(1.94g,6.8mmol)、无水乙醇(40mL)和Pd/C(10％,0.2g)，参照实施例14步骤3的方法实施得到无色油状物(1.78g,91％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:232.1[M+H-56]+.
步骤4)化合物(S)-3-(4-(叔丁氧羰基)吗啉-2-基)丙酸的合成
取(S)-2-(3-乙氧基-3-氧代丙基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(1.78g,6.2mmol)、无水乙醇(10mL)和氢氧化锂一水合物(2.6g,62mmol)的水(10mL)溶液，参照实施例14步骤4中所述的方法实施得到无色油状物(1.59g,99％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:160.2[M+H-100]+.
步骤5)化合物(S)-3-(吗啉-2-基)丙酸盐酸盐的合成
于反应瓶中依次加入(S)-3-(4-(叔丁氧羰基)吗啉-2-基)丙酸(1.59g,6.1mmol)和氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,15mL)，25℃反应4小时，过滤，得到白色固体(0.94g,79％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:160.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,D2O):δ4.10-4.02(m,1H),3.80-3.74(m,2H),3.32-3.25(m,2H),3.10(td,1H),2.89(t,1H),2.47-2.43(m,2H),1.88-1.70(m,2H).
步骤6)化合物3-((S)-4-(((R)-6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-2-基)丙酸的合成
取(R)-4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.5g,1mmol)、(S)-3-(吗啉-2-基)丙酸盐酸盐(0.2g,1mmol)、碳酸钾(0.28g,2mmol)和无水乙醇(10mL)，参照实施例2步骤6的方法实施得到黄色固体(0.33g,56％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:580.9[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.06(s,1H),9.66(s,1H),8.02(d,1H),7.95(d,1H),7.56(dd,1H),7.41(dd,1H),7.20(td,1H),6.03(s,1H),3.97(q,2H),3.93-3.83(m,3H),3.57-3.46(m,2H),2.88(d,1H),2.63(d,1H),2.37-2.22(m,3H),2.13-2.08(m,1H),1.75-1.65(m,2H),1.06(t,3H).
实施例22化合物3-((S)-4-(((R)-6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-2-基)丙酸的合成
取(R)-4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(1g,2mmol)、(S)-3-(吗啉-2-基)丙酸盐酸盐(0.39g,2mmol)、碳酸钾(0.28g,2mmol)和无水乙醇(10mL)，参照实施例2步骤6的方法实施得到黄色固体(0.54g,48％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:567.2[M+H]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ12.06(s,1H),9.70(s,1H),8.03(d,1H),7.94(d,1H),7.57(dd,1H),7.39(dd,1H),7.23(td,1H),6.02(s,1H),3.95(d,1H),3.86-3.80(m,2H),3.56-3.54(m,1H),3.53(s,3H),3.52-3.49(m,1H),2.88(d,1H),2.62(d,1H),2.37-2.21(m,3H),2.15-2.08(m,1H),1.72-1.64(m,2H).
实施例23化合物3-((S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-2-基)丙酸的合成
取(R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.46g,1mmol)、(S)-3-(吗啉-2-基)丙酸盐酸盐(0.2g,1mmol)、碳酸钾(0.28g,2mmol)和无水乙醇(10mL)，参照实施例2步骤6的方法实施得到黄色固体(0.29g,54％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:536.9[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.07(s,1H),9.65(s,1H),8.02(d,1H),7.94(d,1H),7.44-7.40(m,2H),7.19(td,1H),6.06(s,1H),3.97(q,2H),3.92-3.82(m,3H),3.58-3.46(m,2H),2.88(d,1H),2.63(d,1H),2.37-2.22(m,3H),2.08-1.99(m,1H),1.72-1.65(m,2H),1.05(t,3H).
实施例24化合物3-((S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-2-基)丙酸的合成
取(R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(0.89g,2mmol)、(S)-3-(吗啉-2-基)丙酸盐酸盐(0.4g,2mmol)、碳酸钾(0.28g,2mmol)和无水乙醇(20mL)，参照实施例2步骤6的方法实施得到黄色固体(0.41g,39％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:523.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.09(br,1H),9.70(s,1H),8.03(d,1H),7.94(d,1H),7.44-7.38(m,2H),7.18(td,1H),6.04(s,1H),3.95(d,1H),3.86-3.81(m,2H),3.57-3.54(m,1H),3.52(s,3H),3.50-3.47(m,1H),2.87(d,1H),2.62(d,1H),2.35-2.19(m,3H),2.14-2.08(m,1H),1.73-1.61(m,2H).
实施例25化合物3-((S)-4-(((R)-6-(2,4-二氯苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-2-基)丙酸的合成
取(R)-6-(溴甲基)-4-(2,4-二氯苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.48g,1mmol)、(S)-3-(吗啉-2-基)丙酸盐酸盐(0.2g,1mmol)、碳酸钾(0.28g,2mmol)和无水乙醇(10mL)，参照实施例2步骤6的方法实施得到黄色固体(0.34g,62％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:552.9[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.08(s,1H),9.66(s,1H),8.03(d,1H),7.95(d,1H),7.61(br,1H),7.40(br,2H),6.06(s,1H),3.98-3.93(m,3H),3.86-3.82(m,2H),3.58-3.48(m,2H),2.87(d,1H),2.63(d,1H),2.36-2.23(m,3H),2.10(t,1H),1.72-1.63(m,2H),1.06(t,3H).
实施例26化合物3-((S)-4-(((R)-6-(2,4-二氯苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-2-基)丙酸的合成
取(R)-6-(溴甲基)-4-(2,4-二氯苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(0.46g,1mmol)、(S)-3-(吗啉-2-基)丙酸盐酸盐(0.2g,1mmol)、碳酸钾(0.14g,1mmol)和无水乙醇(10mL)，参照实施例2步骤6的方法实施得到黄色固体(0.2g,37％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:539.1[M+H]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ12.06(s,1H),9.70(s,1H),8.03(d,1H),7.94(d,1H),7.59(br,1H),7.40(br,2H),6.03(s,1H),3.96(d,1H),3.85-3.80(m,2H),3.57-3.55(m,1H),3.52(s,3H),3.51-3.48(m,1H),2.88(d,1H),2.61(d,1H),2.38-2.21(m,3H),2.16-2.09(m,1H),1.72-1.65(m,2H).
实施例27化合物3-((2S,3S)-4-(((R)-6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-2-甲基吗啉-3-基)丙酸的合成
步骤1)化合物(2R,3S)-2-(苄胺)-3-羟基丁酸的合成
于反应瓶中依次加入D-苏氨酸(16.7g,140mmol)、氢氧化钠溶液(2mol/L,70mL,140mmol)和苯甲醛(14.56g,137mmol)，25℃反应1小时，降温至0℃，分批加入硼氢化钠(3g,80mmol)，加毕，升温至25℃反应12小时，用DCM(30mL×3)萃取，分液，弃去有机层，水层降温至5℃，用浓盐酸调pH至1-2，保温搅拌析晶4小时，过滤，得到白色固体(20.9g,73％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:210.1[M+H]+.
步骤2)化合物(2S,3R)-4-苄基-2-甲基-5-氧代吗啉-3-甲酸的合成
于反应瓶中依次加入(2R,3S)-2-(苄胺)-3-羟基丁酸(21.4g,102.4mmol)、THF(110mL)、碳酸钾(42.5g,307.2mmol)的水(70mL)溶液，0℃缓慢滴加氯乙酰氯(17.8g,157.7mmol)，滴毕，保温反应3小时，滴加氢氧化钠(16.4g,409.6mmol)的水(40mL)溶液，滴毕，降温至3℃反应4小时，随后升温至25℃，反应液用石油醚(50mL×2)萃取，水层冷却至15℃，缓慢滴加浓盐酸调pH至大量固体析出，10℃搅拌12小时，过滤，滤饼用水洗涤，得到白色固体(16.1g,63％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:250.1[M+H]+.
步骤3)化合物((2S,3S)-4-苄基-2-甲基吗啉-3-基)甲醇的合成
0℃氮气保护下，将70％红铝甲苯溶液(153mL,549mmol)缓慢滴入(2S,3R)-4-苄基-2-甲基-5-氧代吗啉-3-甲酸(26.5g,106mmol)的甲苯(237mL)溶液中，滴毕，25℃反应12小时，降温至10℃，缓慢滴加乙醇(43mL)，用氢氧化钠溶液(2mol/L,50mL×3)洗涤，分液，弃去水层，有机层用盐酸(2mol/L,100mL×2)萃取，分层，弃去有机层，水层中加入EtOAc(300mL)，用氢氧化钠溶液(2mol/L)调pH至8，分液，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩后得到淡黄色固体(9.5g,40％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:222.1[M+H]+.
步骤4)化合物(2S,3S)-3-(羟甲基)-2-甲基吗啉-4-甲酸叔丁酯的合成
于反应瓶中依次加入((2S,3S)-4-苄基-2-甲基吗啉-3-基)甲醇(9.5g,43mmol)、甲醇(100mL)、Pd/C(0.95g,10％)和(Boc)2O(10g,46mmol)，氢气氛围下25℃反应24小时，过滤，浓缩滤液，残余物经柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝2/1)得到淡黄色油状物(8.9g,90％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:132.2[M+H-100]+.
步骤5)化合物(2S,3S)-3-(3-乙氧基-3-氧代丙基-1-烯-1-基)-2-甲基吗啉-4-甲酸叔丁酯的合成
0℃下，将戴斯-马丁氧化剂(19.5g,46mmol)加入(2S,3S)-3-(羟甲基)-2-甲基吗啉-4-甲酸叔丁酯(8.9g,38mmol)的DCM(250mL)溶液中，加毕，保温反应3小时，加入2-(三苯基膦烯)乙酸乙酯(40g,115mmol)，升温至25℃反应12小时，加入饱和NaHCO3溶液(250mL)，搅拌1小时后静置分层，有机层依次用饱和NaHCO3溶液(150mL×2)和饱和食盐水(150mL×2)洗涤，无水Na2SO4干燥，有机层浓缩后，残余物经柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝20/1)得到淡黄色油状物(9.5g,83％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:200.2[M+H-100]+.
步骤6)化合物(2S,3S)-3-(3-乙氧基-3-氧代丙基-1-烯-1-基)-2-甲基吗啉-4-甲酸叔丁酯的合成
于反应瓶中依次加入(2S,3S)-3-(3-乙氧基-3-氧代丙基-1-烯-1-基)-2-甲基吗啉-4-甲酸叔丁酯(9.5 g,32mmol)、甲醇(200mL)和Pd/C(0.95g,10％)，氢气氛围下25℃反应12小时，过滤，浓缩滤液得到无色油状物(8g,83％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:202.3[M+H-100]+.
步骤7)化合物3-((2S,3S)-4-(叔丁氧基羰基)-2-甲基吗啉-3-基)-丙酸的合成
于反应瓶中依次加入(2S,3S)-3-(3-乙氧基-3-氧代丙基-1-烯-1-基)-2-甲基吗啉-4-甲酸叔丁酯(7.9g,26.2mmol)、乙醇(150mL)和氢氧化锂一水合物(4.2g,100mmol)的水(50mL)溶液，25℃反应30分钟，浓缩反应液，加入EtOAc(300mL)和水(100mL)，0℃下，用浓盐酸调pH至4-6，分液，有机层用饱和食盐水(100mL×2)洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到无色油状物(6.5g,91％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:174.2[M+H-100]+.
步骤8)化合物3-((2S,3S)-2-甲基吗啉-3-基)丙酸盐酸盐的合成
于反应瓶中依次加入3-((2S,3S)-4-(叔丁氧基羰基)-2-甲基吗啉-3-基)-丙酸(1g,3.7mmol)和氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,10mL)，25℃反应4小时，过滤，得到白色固体(0.6g,77％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:174.3[M+H]+；
1H NMR(600MHz,D2O):δ4.05(dd,1H),3.84-3.79(m,1H),3.74-3.70(m,1H),3.34(d,1H),3.21(td,1H),3.10(td,1H),2.55(t,2H),2.06-2.03(m,1H),1.82-1.76(m,1H),1.26(d,3H).
步骤9)化合物3-((2S,3S)-4-(((R)-6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-2-甲基吗啉-3-基)丙酸的合成
取(R)-4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.5g,1mmol)、3-((2S,3S)-2-甲基吗啉-3-基)丙酸盐酸盐(0.21g,1mmol)、碳酸钾(0.28g,2mmol)和无水乙醇(10mL)，参照实施例2步骤6的方法实施得到黄色固体(0.25g,42％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:594.6[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.11(s,1H),9.74(s,1H),8.02(d,1H),7.95(d,1H),7.56(dd,1H),7.39(dd,1H),7.19(td,1H),6.04(s,1H),4.16(d,1H),4.00-3.93(m,2H),3.86(d,1H),3.77-3.72(m,1H),3.59-3.53(m,1H),3.51-3.45(m,1H),2.66(d,1H),2.46-2.40(m,1H),2.37-2.30(m,3H),2.03-1.91(m,1H),1.80-1.73(m,1H),1.20(d,3H),1.06(t,3H).
实施例28化合物3-((2S,3S)-4-(((R)-6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-2-甲基吗啉-3-基)丙酸的合成
取(R)-4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(0.8g,1.64mmol)、3-((2S,3S)-2-甲基吗啉-3-基)丙酸盐酸盐(0.34g,1.64mmol)、碳酸钾(0.45g,3.3mmol)和无水乙醇(16mL)，参照实施例2步骤6的方法实施得到黄色固体(0.37g,39％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:581.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.10(s,1H),9.75(s,1H),8.01(d,1H),7.96(d,1H),7.54(dd,1H),7.40(dd,1H),7.20(td,1H),6.02(s,1H),4.18(d,1H),3.88(d,1H),3.78-3.73(m,1H),3.60-3.54(m,1H),3.52(s,3H),3.50-3.45(m,1H),2.68(d,1H),2.47-2.41(m,1H),2.36-2.30(m,3H),2.04-1.92(m,1H),1.81-1.73(m,1H),1.21(d,3H).
实施例29化合物3-((2S,3S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-2-甲基吗啉-3-基)丙酸的合成
取((R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.46g,1mmol)、3-((2S,3S)-2-甲基吗啉-3-基)丙酸盐酸盐(0.21g,1mmol)、碳酸钾(0.28g,2mmol)和无水乙醇(10mL)，参照实施例2步骤6的方法实施得到黄色固体(0.26g,47％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:551.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.12(s,1H),9.75(s,1H),8.02(d,1H),7.95(d,1H),7.42-7.36(m,2H),7.15(td,1H),6.06(s,1H),4.15(d,1H),4.02-3.91(m,2H),3.86(d,1H),3.75-3.73(m,1H),3.59-3.54(m,1H),3.51-3.45(m,1H),2.66(d,1H),2.46-2.40(m,1H),2.37-2.30(m,3H),2.03-1.92(m,1H),1.80-1.74(m,1H),1.20(d,3H),1.06(t,3H).
实施例30化合物3-((2S,3S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-2-甲基吗啉-3-基)丙酸的合成
取((R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(0.44g,1mmol)、3-((2S,3S)-2-甲基吗啉-3-基)丙酸盐酸盐(0.21g,1mmol)、碳酸钾(0.14g,1mmol)和无水乙醇(10mL)，参照实施例2步骤6的方法实施得到黄色固体(0.18g,34％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:537.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.11(s,1H),9.76(s,1H),8.02(d,1H),7.96(d,1H),7.44-7.40(m,2H),7.16(td,1H),6.01(s,1H),4.16(d,1H),3.88(d,1H),3.78-3.74(m,1H),3.60-3.55(m,1H),3.53(s,3H),3.50-3.46(m,1H),2.68(d,1H),2.48-2.42(m,1H),2.36-2.31(m,3H),2.04-1.93(m,1H),1.82-1.73(m,1H),1.21(d,3H).
实施例31化合物3-((2S,3S)-4-(((R)-6-(2,4,-二氯苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-2-甲基吗啉-3-基)丙酸的合成
取(R)-6-(溴甲基)-4-(2,4-二氯苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.48g,1mmol)、3-((2S,3S)-2-甲基吗啉-3-基)丙酸盐酸盐(0.21g,1mmol)、碳酸钾(0.28g,2mmol)和无水乙醇(10mL)，参照实施例2步骤6的方法实施得到黄色固体(0.28g,49％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:567.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.09(s,1H),9.76(s,1H),8.03(d,1H),7.96(d,1H),7.59(br,1H),7.38(br,2H),6.06(s,1H),4.15(d,1H),4.02-3.93(m,2H),3.87(d,1H),3.78-3.73(m,1H),3.60-3.54(m,1H),3.51-3.46(m,1H),2.67(d,1H),2.45-2.41(m,1H),2.38-2.30(m,3H),2.04-1.92(m,1H),1.81-1.73(m,1H),1.21(d,3H),1.08(t,3H).
实施例32化合物3-((2S,3S)-4-(((R)-6-(2,4,-二氯苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-2-甲基吗啉-3-基)丙酸的合成
取(R)-6-(溴甲基)-4-(2,4-二氯苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(0.46g,1mmol)、3-((2S,3S)-2-甲基吗啉-3-基)丙酸盐酸盐(0.21g,1mmol)、碳酸钾(0.14g,1mmol)和无水乙醇(10mL)，参照实施例2步骤6的方法实施得到黄色固体(0.18g,33％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:553.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.09(s,1H),9.76(s,1H),8.03(d,1H),7.94(d,1H),7.59(br,1H),7.39(br,1H),6.03(s,1H),4.17(d,1H),3.89(d,1H),3.78-3.74(m,1H),3.61-3.55(m,1H),3.53(s,3H),3.50-3.46(m,1H),2.67(d,1H),2.48-2.42(m,1H),2.37-2.31(m,3H),2.03-1.93(m,1H),1.82-1.73(m,1H),1.21(d,3H).
实施例33化合物3-((R)-4-(((R)-6-(2-氯苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-2-基)丙酸的合成
步骤1)化合物4-(2-氯苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯的合成
于反应瓶中依次加入2-噻唑甲脒盐酸盐(10.00g,61.11mmol)，2-氯苯甲醛(8.59g,61.11mmol)，乙酰乙酸甲酯(7.10g,61.11mmol)，无水乙酸钠(5.01g,61.11mmol)和无水甲醇(50mL)，70℃反应12小时，降温，搅拌6小时，过滤，滤饼分别用甲醇(10mL)和水(100mL)洗涤，干燥，得到黄色固体(12.54g,59％)。
MS(ESI.pos.ion)m/z:348.9[M+H]+.
步骤2)化合物(R)-4-(2-氯苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯的合成
取4-(2-氯苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(5g,14.38mmol)，参照实施例1步骤1的方法经色谱制备分离得到黄色固体(2.33g,47％)。
MS(ESI.pos.ion)m/z:348.9[M+H]+.
步骤3)化合物(R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯的合成
将(R)-4-(2-氯苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(332mg,0.95mmol)溶于四氯化碳(10mL)，40℃下分批加入NBS(190mg,1.05mmol)，加毕，继续反应10分钟，过滤，滤液浓缩得到黄色粘稠物(352mg,86％)，直接用于下一步反应。
步骤4)化合物3-((R)-4-(((R)-6-(2-氯苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-2-基)丙酸的合成
于反应瓶中加入(R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(352mg,0.82mmol)，碳酸钾(166mg,1.91mmol)，(R)-3-(吗啉-2-基)丙酸盐酸盐(161mg,0.82mmol)和无水乙醇(15mL)，25℃反应12小时，过滤，浓缩滤液，残余物经柱层析分离纯化(DCM/CH3OH(v/v)＝20/1)得到黄色固体(316mg,75％)。
MS(ESI.pos.ion)m/z:505.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.67(s,1H),8.01-7.91(m,2H),7.47-7.23(m,4H),6.08(s,1H),3.89(s,3H),3.56-3.50(m,4H),3.17(s,1H),2.80-2.73(m,2H),2.40-2.22(m,3H),2.02(t,1H),1.63(dd,2H).
实施例34化合物3-((R)-4-(((R)-6-(2-氯苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-2-基)丙酸的合成
步骤1)化合物4-(2-氯苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯的合成
于反应瓶中依次加入2-噻唑甲脒盐酸盐(10.00g,61.11mmol)，2-氯苯甲醛(8.59g,61.11mmol)，乙酰乙酸乙酯(7.95g,61.11mmol)，无水乙酸钠(5.01g,61.11mmol)和无水乙醇(50mL)，80℃反应12小时，降温，搅拌6小时，过滤，滤饼分别用乙醇(10mL)和水(100mL)洗涤，干燥，得到黄色固体(11.06g,50％)。
MS(ESI.pos.ion)m/z:361.6[M+H]+.
步骤2)化合物(R)-4-(2-氯苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯的合成
取4-(2-氯苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(5g,13.82mmol)，参照实施例1步骤1的方法经色谱制备分离得到黄色固体(2.12g,42％)。
MS(ESI.pos.ion)m/z:361.6[M+H]+.
步骤3)化合物(R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯的合成
取(R)-4-(2-氯苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(398mg,1.10mmol)，四氯化碳(10mL)和NBS(219mg,1.21mmol)，参照实施例33步骤3的方法实施得黄色粘稠物(340mg,70％)。步骤4)化合物3-((R)-4-(((R)-6-(2-氯苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-2-基)丙酸的合成
取(R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(340mg,0.77mmol)，碳酸钾(307mg,2.20mmol)，(R)-3-(吗啉-2-基)丙酸盐酸盐(150mg,0.77mmol)和无水乙醇(15mL)，参照实施例33步骤4的方法实施得黄色固体(155mg,35％)。
MS(ESI.pos.ion)m/z:520.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.62(s,1H),8.01-7.92(m,2H),7.48-7.22(m,4H),6.09(s,1H),3.96-3.82(m,5H),3.62-3.45(m,4H),3.17(s,1H),2.83-2.68(m,2H),2.35-2.25(m,3H),2.02(t,1H),1.65-1.60(m,2H).
实施例35化合物3-((R)-4-(((S)-6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-2-基)丙酸的合成
步骤1)化合物(S)-4-(2-溴-4-氟苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯的合成
将4-(2-溴-4-氟苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(5g,11.8mmol)，参照实施例1步骤1的方法经色谱制备分离得到黄色固体(1.74g,35％)。
MS(ESI.pos.ion)m/z:424.0[M+H]+.
步骤2)化合物(S)-4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯的合成
取(S)-4-(2-溴-4-氟苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(1g,2.4mmol)、CCl4(20mL)和NBS(0.47g,2.64mmol)，参照实施例1步骤2的方法实施得到黄色固体(0.83g,68％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:503.9[M+H]+.
步骤3)化合物3-((R)-4-(((S)-6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-2-基)丙酸的合成
取(S)-4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(4.74g,9.42mmol)、(R)-3-(吗啉-2-基)丙酸盐酸盐(1.84g,9.42mmol)、碳酸钾(2.6g,18.84mmol)与无水乙醇(90mL)，参照实施例2步骤6的方法实施得到黄色固体(2.14g,39％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:581.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.12(s,1H),9.65(s,1H),8.03(br,1H),7.94(br,1H),7.58(dd,1H),7.41(br,1H),7.23(br,1H),6.02(s,1H),3.97(q,2H),3.91-3.84(m,3H),3.62-3.51(m,2H),2.93-2.85(m,1H),2.68-2.62(m,1H),2.39-2.22(m,3H),2.13-2.06(m,1H),1.72-1.62(m,2H),1.06(t,3H).
实施例36化合物3-((S)-4-(((S)-6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-2-基)丙酸的合成
将(S)-4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.5g,1mmol)、(S)-3-(吗啉-2-基)丙酸盐酸盐(0.2g,1mmol)、碳酸钾(0.28g,2mmol)和无水乙醇(10mL)按实施例2步骤6的方法实施得到黄色固体(0.32g,54％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:580.9[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.01(br,1H),9.65(s,1H),8.01(d,1H),7.92(d,1H),7.56(dd,1H),7.40(dd,1H),7.21(td,1H),6.03(s,1H),3.96(q,2H),3.89-3.86(m,3H),3.60-3.47(m,2H),2.81-2.74(m,2H),2.37-2.31(m,1H),2.30-2.25(m,2H),2.02(t,1H),1.64(q,2H),1.05(t,3H).
实施例37化合物3-((R)-4-(((S)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-2-基)丙酸的合成
步骤1)化合物(S)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯的合成
取4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(5g,13.2mmol)，按实施例1步骤1的方法实施得到黄色固体(1.7g,34％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:380.2[M+H]+.
步骤2)化合物(S)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯的合成
将(S)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.91g,2.4mmol)、CCl4(20mL)和NBS(0.47g,2.64mmol)按实施例1步骤2的方法实施得到黄色固体(0.77g,70％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:457.9[M+H]+.
步骤3)化合物3-((R)-4-(((S)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-2-基)丙酸的合成
将(S)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.46g,1mmol)、(R)-3-(吗啉-2-基)丙酸盐酸盐(0.2g,1mmol)、碳酸钾(0.28g,2mmol)和无水乙醇(10mL)按实施例2步骤6的方法实施得到黄色固体(0.26g,50％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:537.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.65(s,1H),8.03(d,1H),7.96(d,1H),7.45-7.39(m,2H),7.18(td,1H),6.06(s,1H),3.96(q,2H),3.91-3.86(m,3H),3.61-3.48(m,2H),2.92-2.86(m,1H),2.69-2.64(m,1H),2.38-2.21(m,3H),2.03-1.99(m,1H),1.69-1.60(m,2H),1.06(t,3H).
实施例38化合物3-((S)-4-(((S)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-2-基)丙酸的合成
将(S)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.46g,1mmol)、(S)-3-(吗啉-2-基)丙酸盐酸盐(0.2g,1mmol)、碳酸钾(0.28g,2mmol)和无水乙醇(10mL)按实施例2步骤6的方法实施得到黄色固体(0.27g,50％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:536.9[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.01(br,1H),9.65(s,1H),8.01(d,1H),7.92(d,1H),7.47-7.38(m,2H),7.18(td,1H),6.03(s,1H),3.97(q,2H),3.90-3.87(m,3H),3.61-3.48(m,2H),2.83-2.75(m,2H),2.39-2.32(m,1H),2.31-2.26(m,2H),2.02(t,1H),1.65(q,2H),1.06(t,3H).
实施例39化合物3-((R)-4-(((S)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-2-基)丙酸的合成
步骤1)化合物(S)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯的合成
将4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(5g,13.7mmol)按实施例1步骤1的方法实施得到黄色固体(1.8g,36％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:366.1[M+H]+.
步骤2)化合物(S)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯的合成
将(S)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(0.88g,2.4mmol)、CCl4(20mL)和NBS(0.47g,2.64mmol)按实施例1步骤2的方法实施得到黄色固体(0.75g,70％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:445.6[M+H]+.
步骤3)化合物3-((R)-4-(((S)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-2-基)丙酸的合成
将(S)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(1g,2.25mmol)、(R)-3-(吗啉-2-基)丙酸盐酸盐(0.44g,2.25mmol)、碳酸钾(0.16g,1.1mmol)和无水乙醇(20mL)按实施例2步骤6的方法实施得到黄色固体(0.42g,35％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:522.9[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.13(br,1H),9.71(s,1H),8.04(d,1H),7.96(d,1H),7.45-7.39(m,2H),7.18(td,1H),6.03(s,1H),3.97-3.84(m,3H),3.64-3.55(m,2H),3.53(s,3H),2.91-2.84(m,1H),2.68-2.63(m,1H),2.38-2.25(m,3H),2.05-1.99(m,1H),1.64-1.59(m,2H).
实施例40化合物3-((S)-4-(((S)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-2-基)丙酸的合成
将(S)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(0.89g,2mmol)、(S)-3-(吗啉-2-基)丙酸盐酸盐(0.4g,2mmol)、碳酸钾(0.28g,2mmol)和无水乙醇(20mL)按实施例2步骤6的方法实施得到黄色固体(0.39g,37％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:523.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.02(br,1H),9.68(s,1H),8.02(d,1H),7.94(d,1H),7.46-7.39(m,2H),7.18(td,1H),6.03(s,1H),3.94-3.87(m,3H),3.63-3.55(m,2H),3.52(s,3H),2.87-2.73(m,2H),2.39-2.35(m,1H),2.32-2.26(m,2H),2.02(t,1H),1.65(q,2H).
实施例41化合物3-((R)-4-(((S)-6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-2-基)丙酸的合成
步骤1)化合物(S)-4-(2-溴-4-氟苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯的合成
将4-(2-溴-4-氟苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(5g,12.2mmol)按实施例1步骤1中的方法实施得到黄色固体(1.7g,34％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:410.0[M+H]+.
步骤2)化合物(S)-4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯的合成
将(S)-4-(2-溴-4-氟苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(0.98g,2.4mmol)、CCl4(20mL)和NBS(0.47g,2.64mmol)按实施例1步骤2的方法实施得到黄色固体(0.82g,70％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:489.9[M+H]+.
步骤3)化合物3-((R)-4-(((S)-6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-2-基)丙酸的合成
将(S)-4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(0.49g,1mmol)、(R)-3-(吗啉-2-基)丙酸盐酸盐(0.2g,1mmol)、碳酸钾(0.14g,1mmol)和无水乙醇(10mL)按实施例2步骤6的方法实施得到黄色固体(0.27g,54％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:567.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.03(s,1H),9.69(s,1H),8.02(d,1H),7.94(d,1H),7.57(dd,1H),7.38(dd,1H),7.23(td,1H),6.03(s,1H),3.94-3.84(m,3H),3.62-3.54(m,2H),3.52(s,3H),2.88-2.84(m,1H),2.67-2.62(m,1H),2.39-2.26(m,3H),2.06-1.99(m,1H),1.64-1.59(m,2H).
实施例42化合物3-((S)-4-(((S)-6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-2-基)丙酸的合成
将(S)-4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(1g,2mmol)、(S)-3-(吗啉-2-基)丙酸盐酸盐(0.39g,2mmol)、碳酸钾(0.28g,2mmol)和无水乙醇(10mL)按实施例2步骤6的方法实施得到黄色固体(0.52g,46％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:567.2[M+H]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ12.07(s,1H),9.71(s,1H),8.04(d,1H),7.94(d,1H),7.57(dd,1H),7.39(dd,1H),7.23(td,1H),6.04(s,1H),3.96(d,1H),3.87-3.81(m,2H),3.57-3.54(m,1H),3.53(s,3H),3.53-3.49(m,1H),2.88(d,1H),2.62(d,1H),2.38-2.20(m,3H),2.16-2.09(m,1H),1.73-1.65(m,2H).
实施例43化合物3-((R)-4-(((S)-6-(2,4-二氯苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-2-基)丙酸的合成
步骤1)化合物(S)-4-(2,4-二氯苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯的合成
取4-(2,4-二氯苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(5g,12.6mmol)按实施例1步骤1的方法实施得到黄色固体(1.5g,30％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:396.1[M+H]+.
步骤2)化合物(S)-4-(2,4-二氯苯基)-6-(溴甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯的合成
将(S)-4-(2,4-二氯苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.95g,2.4mmol)、CCl4(20mL)和NBS(0.47g,2.64mmol)按实施例1步骤2的方法实施得到黄色固体(0.73g,64％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:475.6[M+H]+.
步骤3)化合物3-((R)-4-(((S)-6-(2,4-二氯苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-2-基)丙酸的合成
将(S)-4-(2,4-二氯苯基)-6-(溴甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.98g,2.1mmol)、(R)-3-(吗啉-2-基)丙酸盐酸盐(0.41g,2.1mmol)、碳酸钾(0.58g,4.2mmol)和无水乙醇(20mL)按实施例2步骤6的方法实施得到黄色固体(0.69g,59％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:553.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.06(s,1H),9.66(s,1H),8.02(d,1H),7.94(d,1H),7.60(br,1H),7.38(br,2H),6.03(s,1H),3.96(q,2H),3.89-3.85(m,3H),3.60-3.47(m,2H),2.89-2.84(m,1H),2.66-2.63(m,1H),2.37-2.23(m,3H),2.10-2.05(m,1H),1.70-1.63(m,2H),1.06(t,3H).
实施例44化合物3-((S)-4-(((S)-6-(2,4-二氯苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-2-基)丙酸的合成
将(S)-6-(溴甲基)-4-(2,4-二氯苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.48g,1mmol)、(S)-3-(吗啉-2-基)丙酸盐酸盐(0.2g,1mmol)、碳酸钾(0.28g,2mmol)和无水乙醇(10mL)按实施例2步骤6的方法实施得到黄色固体(0.33g,60％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:552.9[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.04(br,1H),9.65(s,1H),8.01(d,1H),7.92(d,1H),7.58(br,1H),7.38(br,2H),6.04(s,1H),3.98(q,2H),3.91-3.87(m,3H),3.61-3.48(m,2H),2.86-2.65(m,2H),2.36-2.33(m,1H),2.31-2.24(m,2H),2.01(t,1H),1.66-1.63(m,2H),1.05(t,3H).
实施例45化合物3-((R)-4-(((S)-6-(2,4-二氯苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-2-基)丙酸的合成
步骤1)化合物(S)-4-(2,4-二氯苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯的合成
将4-(2,4-二氯苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(5g,13.1mmol)按实施例1步骤1的方法实施得到黄色固体(1.6g,32％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:382.1[M+H]+.
步骤2)化合物(S)-4-(2,4-二氯苯基)-6-(溴甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯的合成
将(S)-4-(2，4-二氯苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(0.92g，2.4mmol)、CCl4(20mL)和NBS(0.47g,2.64mmol)按实施例1步骤2的方法实施得到黄色固体(0.66g,60％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:459.9[M+H]+.
步骤3)化合物3-((R)-4-(((S)-6-(2,4-二氯苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-2-基)丙酸的合成
将(S)-4-(2,4-二氯苯基)-6-(溴甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(0.72g,1.56mmol)、(R)-3-(吗啉-2-基)丙酸盐酸盐(0.31g,1.56mmol)、碳酸钾(0.22g,1.56mmol)和无水乙醇(15mL)按实施例2步骤6的方法实施得到黄色固体(0.378g,45％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:538.8[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.09(br,1H),9.71(s,1H),8.02(d,1H),7.94(d,1H),7.59(s,1H),7.38(s,2H),6.05(s,1H),3.93-3.80(m,3H),3.57-3.54(m,2H),3.52(s,3H),2.88(d,1H),2.63(d,1H),2.38(q,2H),2.27-2.22(m,1H),2.11(t,1H),1.69-1.64(m,2H).
实施例46化合物3-((S)-4-(((S)-6-(2,4-二氯苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-2-基)丙酸的合成
将(S)-6-(溴甲基)-4-(2,4-二氯苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(0.46g,1mmol)、(S)-3-(吗啉-2-基)丙酸盐酸盐(0.2g,1mmol)、碳酸钾(0.14g,1mmol)和无水乙醇(10mL)按实施例2步骤6的方法实施得到黄色固体(0.19g,35％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:539.1[M+H]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ12.05(br,1H),9.70(s,1H),8.02(d,1H),7.94(d,1H),7.56(br,1H),7.39(br,2H),6.05(s,1H),3.91-3.84(m,3H),3.61-3.54(m,2H),3.53(s,3H),2.86-2.65(m,2H),2.36-2.33(m,1H),2.31-2.24(m,2H),2.01(t,1H),1.66-1.63(m,2H).
实施例47化合物3-((R)-4-(((S)-6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-基)丙酸的合成
取(S)-4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(6.5g,13mmol)、(R)-3-(吗啉-3-基)丙酸盐酸盐(2.5g,13mmol)、碳酸钾(3.4g,26mmol)和无水乙醇(200mL)，实施例8步骤6的方法实施得到黄色固体(3.8g,50％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:581.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.09(s,1H),9.85(s,1H),8.04(d,1H),7.96(d,1H),7.56(dd,1H),7.40(dd,1H),7.23(td,1H),6.05(s,1H),4.23(d,1H),3.98(q,2H),3.90(d,1H),3.79-3.71(m,2H),3.65-3.60(m,1H),3.41(dd,1H),2.89-2.84(m,1H),2.58-2.52(m,1H),2.49-2.44(m,1H),2.38-2.19(m,2H),1.82-1.74(m,1H),1.65-1.54(m,1H),1.06(t,3H).
实施例48化合物3-((S)-4-(((S)-6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-基)丙酸的合成
取(S)-4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.5g,1mmol)、(S)-3-(吗啉-3-基)丙酸盐酸盐(0.2g,1mmol)、碳酸钾(0.28g,2mmol)和无水乙醇(10mL)，按实施例2步骤6的方法实施得到黄色固体(0.21g,36％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:580.9[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.16(br,1H),9.83(s,1H),8.02(d,1H),7.92(d,1H),7.54(dd,1H),7.40(dd,1H),7.23(td,1H),6.05(s,1H),4.19(d,1H),3.96(q,2H),3.92(d,1H),3.83-3.79(m,1H),3.75-3.72(m,1H),3.61-3.56(m,1H),3.38-3.32(m,1H),2.79-2.76(m,1H),2.58-2.53(m,1H),2.49-2.47(m,1H),2.39-2.32(m,2H),1.89-1.85(m,1H),1.69-1.58(m,1H),1.06(t,3H).
实施例49化合物3-((R)-4-(((S)-6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-基)丙酸的合成
取(S)-4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(0.98g,2mmol)、(R)-3-(吗啉-3-基)丙酸盐酸盐(0.39g,2mmol)、碳酸钾(0.14g,1mmol)和无水乙醇(20mL)按实施例2步骤6的方法实施得到黄色固体(0.5g,44％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:567.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.06(s,1H),9.83(s,1H),8.02(d,1H),7.96(d,1H),7.56(dd,1H),7.41(dd,1H),7.23(td,1H),6.05(s,1H),4.24(d,1H),3.92(d,1H),3.79-3.71(m,2H),3.66-3.61(m,1H),3.52(s,3H),3.43(dd,1H),2.89-2.84(m,1H),2.58-2.54(m,1H),2.49-2.43(m,1H),2.38-2.17(m,2H),1.82-1.72(m,1H),1.65-1.55(m,1H).
实施例50化合物3-((S)-4-(((S)-6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-基)丙酸的合成
取(S)-4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(0.98g,2mmol)、(S)-3-(吗啉-3-基)丙酸盐酸盐(0.4g,2mmol)、碳酸钾(0.28g,2mmol)和无水乙醇(20mL)，参照实施例2步骤6的方法实施得到黄色固体(0.4g,35％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:567.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.89(s,1H),8.03(d,1H),7.94(d,1H),7.57(dd,1H),7.38(dd,1H),7.23(td,1H),6.04(s,1H),4.19(d,1H),3.92(d,1H),3.83-3.79(m,1H),3.76-3.71(m,1H),3.61-3.56(m,1H),3.53(s,3H),3.47-3.41(m,1H),3.06-2.86(m,1H),2.78-2.75(m,1H),2.59-2.54(m,1H),2.39-2.22(m,2H),1.88-1.85(m,1H),1.66-1.57(m,1H).
实施例51：用HBV HepG2.2.15细胞株进行体外抗HBV药效活性测定实验
1、实验方法：
通过qPCR检测细胞培养液病毒DNA含量，并计算化合物对病毒抑制一半时的浓度(EC50)，具体实验方法如下：
接种HepG2.2.15细胞到96孔细胞培养板(40,000细胞/孔)，第二天加入含不同浓度待测化合物的细胞培养液处理细胞(化合物最高终浓度为16.4μM，3倍梯度稀释，9个稀释点，双复孔)。第五天更换含待测药物的培养液，第八天收集培养上清并提取上清中的DNA。
病毒DNA提取：采用QIAamp 96DNA Blood Kit(QIAGEN 51161)。
定量PCR：按照PCR体系配置反应混合液，将混合液加入96孔PCR反应板(定量专用)；加入按比例稀释好的标准品模板(标准品模板最高浓度为1×107拷贝/微升，9倍稀释7个点，最低浓度为10拷贝/微升)；加入样本模板；用封板膜将96孔板封上；按照设定程序运行定量PCR仪。
化合物对HBV复制抑制百分率计算：％Inh.＝【1-加化合物处理HBV DNA量/DMSO对照处理HBVDNA量】×100。
计算化合物对HBV复制的EC50值：应用GraphPad Prism 5分析软件，选用“四参数斯谛方程”计算出EC50值。
2、实验结果：见表2
表2：化合物在HBV HepG2.2.15细胞株的抗HBV活性
实施例 EC50(nmol) 实施例 EC50(nmol)
实施例2 35 实施例15 7.94
实施例3 135 实施例16 9
实施例4 116 实施例17 12
实施例5 306 实施例18 10
实施例7 72 实施例19 6
实施例8 25 实施例20 5.5
实施例9 48 实施例21 93.6
实施例10 45 实施例22 89
实施例11 35 实施例23 110
实施例12 26 实施例24 107
实施例13 28 实施例25 86
实施例14 140 实施例26 82
实施例35 >12200 实施例49 >16400
实施例36 >14500 实施例50 >10900
实施例37 >16400 对照1 260
实施例38 >16400 对照2 360
实施例39 >15200 对照3 290
实施例40 >16400 对照4 250
实施例41 >12800 对照5 230
实施例42 >15300 对照6 210
实施例43 >11700 对照7 92
实施例44 >14900 对照8 90
实施例45 >11300 对照9 63
实施例46 >14200 对照10 59
实施例47 >16400 对照11 80
实施例48 >10300 对照12 75
备注：对照化合物的合成方法参见专利CN 103626752 A，对照1-12的化学名分别如下：
对照1为3-(4-((6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-2-基)丙酸；
对照2为3-(4-((6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-2-基)丙酸；
对照3为3-(4-((6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-2-基)丙酸；
对照4为3-(4-((6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-2-基)丙酸；
对照5为3-(4-((6-(2,4-二氯苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-2-基)丙酸；
对照6为3-(4-((6-(2,4-二氯苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-2-基)丙酸；
对照7为3-(4-((6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-基)丙酸；
对照8为3-(4-((6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-基)丙酸；
对照9为3-(4-((6-(2,4-二氯苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-基)丙酸；
对照10为3-(4-((6-(2,4-二氯苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-基)丙酸；
对照11为3-(4-((6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-基)丙酸；
对照12为3-(4-((6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-基)丙酸。
3、结论：
表2数据表明，本发明异构体化合物4位为R构型时显示出较强的抗HBV病毒作用，其活性数据远优于相应的消旋体化合物和4位为S构型时的异构体化合物。本申请发明人经过大量的实验研究，发现本发明异构体化合物4位为R构型时对HBV具有出乎预料的抗病毒活性，因此适用于治疗因HBV病毒感染引起的各种疾病。
实施例52：测试化合物在比格犬体内的PK测定实验
1、实验方法：
比格犬经口灌胃给予2.5mg/kg或5mg/kg或经静脉注射1mg/kg或2mg/kg的测试化合物。
给药后按时间点(0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8和24小时)静脉采血，收集于加EDTA-K2的抗凝管内。血浆样品经液液萃取后，在三重四极杆串联质谱仪上，以多重反应离子监测(MRM)方式进行定量分析。采用WinNonlin 6.3软件用非房室模型法计算药动学参数。
2、实验结果：见表3：
表3：化合物在比格犬体内的PK数据
注：N/A—表示没有进行相关检测；AUClast—0-24h的AUC；AUCINF—0-无穷时间的AUC；
表3结果显示：
比格犬灌胃给药后，实施例2、9、10、11、12和实施例13在比格犬体内吸收迅速，在血浆中的达峰时间分别1.33小时、0.5小时、0.833小时、0.75小时、0.5小时和0.667小时；药时曲线下面积AUClast：实施例2为47900hr*ng/mL，实施例9为24300×2＝48600(按剂量换算)hr*ng/mL，实施例10为27400×2＝54000(按剂量换算)hr*ng/mL，实施例11为23700×2＝47400(按剂量换算)hr*ng/mL，实施例12为15000×2＝30000(按剂量换算)hr*ng/mL，实施例13为32200×2＝64400(按剂量换算)hr*ng/mL。本发明化合物暴露量较好，药时曲线下面积AUClast较大，说明本发明化合物在比格犬体内的吸收好，体内稳定。由于吸收好及体内稳定性好，实施例2、9、10、11、12和实施例13的绝对生物利用度分别为114.1％、87.91％、115％、89.66％、84.48％和105.6％。
结果表明：药代实验数据表明，本发明化合物的药代性能很好，在抗HBV病毒方面有很好的应用前景。
实施例53：测试化合物在不同种属中的肝微粒体稳定性实验
1、实验方法：
向96孔板中加入空白溶液与肝微粒体的混合溶液30μL，在各孔中加入15μL含待测化合物的缓冲液，平行做两份样品。37℃预孵育10min后按时间点加入15μL NADPH溶液(8mM)，待测化合物的终浓度为1μM，肝微粒体的浓度为0.1mg/mL，NADPH终浓度为2mM。分别孵育0、15、30、60min，孵育结束后将150μL乙腈(含内标)加入混合体系中。乙腈稀释后的样品在4000rpm下离心5min，取150μL上清液至LC-MS/MS进行分析。
2、实验结果：见表4
表4：化合物在不同种属肝微粒体稳定性实验数据
3、结论：
表4结果显示，实施例2、9、10、11、12、13在人、狗、小鼠和猴肝微粒体中半衰期都较长，清除率较小，说明本发明化合物稳定性很好。
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (11)

1.一种化合物，其为式(I)或(Ia)所示的化合物或式(I)或(Ia)所示化合物的对映异构体、非对映异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、氮氧化物或药学上可接受的盐，
其中，各R1独立地为氢、氟、氯、溴、碘、硝基、三氟甲基或氰基；
R2为甲基或乙基；
R3为噻唑基、恶唑基或咪唑基，其中，所述的噻唑基、恶唑基或咪唑基未被取代或被甲基或环丙基单取代；
Z为O或S；
R4为-(CR5R5a)t-C(＝O)-OH；
各R4a独立地为氢、甲基或异丙基；
各R5和R5a独立地为氢、氟或甲基，或R5和R5a和与之相连的碳原子一起形成环丙基或-C(＝O)；
n为1、2或3；
m为0、1或2；
t为1、2、3或4。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，
R3为如下所示的子结构式：
3.根据权利要求1所述的化合物，其包含以下其中之一的结构或以下其中之一结构的对映异构体、非对映异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、氮氧化物或药学上可接受的盐：
4.一种药物组合物，其包含权利要求1-3任一项所述的化合物。
5.根据权利要求4所述药物组合物，其进一步地包含药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或它们的组合。
6.根据权利要求4或5所述的药物组合物，其进一步地包含抗HBV药物。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中，所述抗HBV药物包括HBV聚合酶抑制剂、免疫调节剂或干扰素。
8.根据权利要求6所述的药物组合物，其中，所述抗HBV药物为选自拉米夫定、替比夫定、替诺福韦酯、恩替卡韦、阿德福韦酯、Alfaferone、Alloferon、西莫白介素、克拉夫定、恩曲他滨、法普洛韦、干扰素、宝甘灵CP、因特芬、干扰素α-1b、干扰素α、干扰素α-2a、干扰素β-1a、干扰素α-2、白细胞介素-2、米伏替酯、硝唑尼特、聚乙二醇干扰素α-2a、病毒唑、罗扰素-A、西佐喃、Euforavac、安普利近、Phosphazid、Heplisav、干扰素α-2b、左旋咪唑和丙帕锗中的至少一种。
9.权利要求1-3任一项所述的化合物或权利要求4-8任一项所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防、处理、治疗或减轻患者病毒性疾病。
10.根据权利要求9所述的用途，其中，所述病毒性疾病包括乙型肝炎感染或乙型肝炎感染引起的疾病。
11.根据权利要求10所述的用途，其中，所述乙型肝炎感染引起的疾病包括肝硬化或肝细胞癌变。
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US (1) US9771358B2 (zh)
EP (1) EP3122747B1 (zh)
JP (1) JP2017512789A (zh)
KR (1) KR20160133563A (zh)
CN (1) CN104945395B (zh)
AU (1) AU2015236982B2 (zh)
CA (1) CA2938050A1 (zh)
MX (1) MX2016012573A (zh)
MY (1) MY196243A (zh)
RU (1) RU2682672C2 (zh)
SG (1) SG11201605896WA (zh)
WO (1) WO2015144093A1 (zh)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107400125A (zh) * 2016-05-19 2017-11-28 广东东阳光药业有限公司 二氢嘧啶衍生物的晶型、盐和复合物及其在药物中的应用
CN107674072A (zh) * 2016-08-01 2018-02-09 广东东阳光药业有限公司 二氢嘧啶衍生物及其酸加成物的制备方法
CN108329308A (zh) * 2018-05-16 2018-07-27 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 一种二氢嘧啶类化合物的固体形式及其制备方法
CN109021015A (zh) * 2018-07-12 2018-12-18 山东大学 二氢嘧啶-磷酰胺类衍生物及其制备方法与应用
CN113195499A (zh) * 2018-12-20 2021-07-30 詹森药业有限公司 杂芳基二氢嘧啶衍生物和治疗乙型肝炎感染的方法
WO2022166923A1 (zh) 2021-02-05 2022-08-11 和博医药有限公司 苯基二氢嘧啶类化合物及其应用

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG10201608528YA (en) 2011-12-21 2016-12-29 Novira Therapeutics Inc Hepatitis b antiviral agents
CR20200276A (es) 2012-08-28 2021-01-27 Janssen Sciences Ireland Uc Sulfamoilarilamidas y su uso como medicamentos para el tratamientos de la hepatitis b (divisional exp. 2015-0059)
JP6466348B2 (ja) 2013-02-28 2019-02-06 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー スルファモイル−アリールアミドおよびｂ型肝炎を処置するための医薬品としてのその使用
CA2922302C (en) 2013-04-03 2021-08-03 Janssen Sciences Ireland Uc N-phenyl-carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
JO3603B1 (ar) 2013-05-17 2020-07-05 Janssen Sciences Ireland Uc مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي
CN105960400B (zh) 2013-05-17 2019-05-31 爱尔兰詹森科学公司 氨磺酰基噻吩酰胺衍生物及其作为药物用于治疗乙型肝炎的用途
CA2935719C (en) 2013-07-25 2021-11-02 Janssen Sciences Ireland Uc Glyoxamide substituted pyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
AP2016009122A0 (en) 2013-10-23 2016-03-31 Janssen Sciences Ireland Uc Carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
CN104672225B (zh) 2013-11-27 2019-02-12 广东东阳光药业有限公司 二氢嘧啶衍生物的制备方法及其中间体
US9169212B2 (en) 2014-01-16 2015-10-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US10392349B2 (en) 2014-01-16 2019-08-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
KR20160128305A (ko) 2014-02-05 2016-11-07 노비라 테라퓨틱스, 인코포레이티드 Hbv 감염의 치료를 위한 병용 요법
PL3102572T3 (pl) 2014-02-06 2019-04-30 Janssen Sciences Ireland Uc Pochodne sulfamoilopirolamidu i ich zastosowanie jako leki do leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B
WO2016149581A1 (en) 2015-03-19 2016-09-22 Novira Therapeutics, Inc. Azocane and azonane derivatives and methods of treating hepatitis b infections
WO2016161268A1 (en) 2015-04-01 2016-10-06 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis b antviral agents
US10738035B2 (en) 2015-05-13 2020-08-11 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
US10875876B2 (en) 2015-07-02 2020-12-29 Janssen Sciences Ireland Uc Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
WO2017011552A1 (en) 2015-07-13 2017-01-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis b antiviral agents
US10301255B2 (en) 2015-07-22 2019-05-28 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
AU2016330964B2 (en) 2015-09-29 2021-04-01 Novira Therapeutics, Inc. Crystalline forms of a hepatitis B antiviral agent
US10280175B2 (en) 2016-02-02 2019-05-07 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
US10179792B2 (en) 2016-03-07 2019-01-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
AU2017248828A1 (en) 2016-04-15 2018-11-01 Janssen Sciences Ireland Uc Combinations and methods comprising a capsid assembly inhibitor
US10189846B2 (en) 2016-06-10 2019-01-29 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
MY194471A (en) 2016-11-18 2022-11-30 Sichuan Kelun Biotech Biopharmaceutical Co Ltd Dihydropyrimidine compound and preparation method and use thereof
US11166954B2 (en) 2016-11-18 2021-11-09 Sichuan Kelun-Biotech Biopharmaceutical Co., Ltd. Dihydropyrimidine compound and preparation method and use thereof
US11142527B2 (en) * 2017-06-26 2021-10-12 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Dihydropyrimidine compounds and uses thereof in medicine
US11639350B2 (en) 2017-06-27 2023-05-02 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryldihydropyrimidine derivatives and methods of treating hepatitis B infections
BR112020004112A2 (pt) 2017-08-28 2020-09-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. agentes antiviras da hepatite b
KR20200083552A (ko) 2017-11-02 2020-07-08 아이쿠리스 게엠베하 운트 코. 카게 B형 간염 바이러스 (hbv)에 활성인 신규 고활성 피라졸로-피페리딘 치환된 인돌-2-카르복스아미드
US11267825B2 (en) 2017-11-02 2022-03-08 Aicuris Gmbh & Co. Kg Highly active amino-thiazole substituted indole-2-carboxamides active against the hepatitis B virus (HBV)
TW201936192A (zh) 2017-12-06 2019-09-16 美商因那塔製藥公司 B 型肝炎抗病毒試劑
US10428070B2 (en) 2017-12-06 2019-10-01 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
US11058678B2 (en) 2018-01-22 2021-07-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Substituted heterocycles as antiviral agents
EA202092171A1 (ru) 2018-03-14 2020-12-01 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Анлимитед Компани Схема дозирования модулятора сборки капсида
US10729688B2 (en) 2018-03-29 2020-08-04 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
US11053235B2 (en) 2018-08-09 2021-07-06 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Substituted 1,4-dihydropyrimidines for the treatment of HBV infection or HBV-induced diseases
UY38383A (es) 2018-09-21 2020-04-30 Enanta Pharm Inc Heterociclos funcionalizados como agentes antivirales
AR117188A1 (es) 2018-11-02 2021-07-21 Aicuris Gmbh & Co Kg Derivados de urea 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a]pirazinas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb)
JP2022506351A (ja) 2018-11-02 2022-01-17 アイクリス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト Ｂ型肝炎ウイルス（ｈｂｖ）に対して活性を有する新規ウレア６，７－ジヒドロ－４ｈ－チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン
AR116946A1 (es) 2018-11-02 2021-06-30 Aicuris Gmbh & Co Kg Derivados de urea 6,7-dihidro-4h-pirazolo[4,3-c]piridinas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb)
AR116948A1 (es) 2018-11-02 2021-06-30 Aicuris Gmbh & Co Kg Derivados de urea 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a]pirazinas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb)
UY38434A (es) 2018-11-02 2020-05-29 Aicuris Gmbh & Co Kg Nuevas 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a]pirazin indol-2-carboxamidas activas contra el virus de la hepatitis b (hbv)
UY38436A (es) 2018-11-02 2020-05-29 Aicuris Gmbh & Co Kg Nuevas 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a] pirazinindol-2-carboxamidas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb)
EP3883570A4 (en) 2018-11-21 2022-07-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. FUNCTIONALIZED HETEROCYCLES AS ANTIVIRAL AGENTS
KR20210130753A (ko) 2019-02-22 2021-11-01 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 Hbv 감염 또는 hbv-유발성 질환의 치료에 유용한 아미드 유도체
BR112021021652A2 (pt) 2019-04-30 2021-12-21 Aicuris Gmbh & Co Kg Oxalil piperazinas inovadoras ativas contra o vírus da hepatite b (hbv)
JP2022533007A (ja) 2019-04-30 2022-07-21 アイクリス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト Ｂ型肝炎ウイルス（ｈｂｖ）に対し活性な新規のインドリジン－２－カルボキサミド
MX2021013085A (es) 2019-04-30 2021-11-17 Aicuris Gmbh & Co Kg Nuevas indol-2-carboxamidas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb).
AU2020265390A1 (en) 2019-04-30 2021-12-23 Aicuris Gmbh & Co. Kg Novel phenyl and pyridyl ureas active against the hepatitis B virus (HBV)
CN113795486A (zh) 2019-05-06 2021-12-14 爱尔兰詹森科学公司 用于治疗hbv感染或hbv诱发的疾病的酰胺衍生物
US11236111B2 (en) 2019-06-03 2022-02-01 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
US11472808B2 (en) 2019-06-04 2022-10-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrrolo[1,2-c]pyrimidines as hepatitis B antiviral agents
US11760755B2 (en) 2019-06-04 2023-09-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
CA3140690A1 (en) * 2019-06-18 2020-12-24 Helen Horton Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and dihydropyrimidine derivatives as capsid assembly modulators
US11738019B2 (en) 2019-07-11 2023-08-29 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Substituted heterocycles as antiviral agents
WO2021055425A2 (en) 2019-09-17 2021-03-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Functionalized heterocycles as antiviral agents
CN110615797A (zh) * 2019-10-11 2019-12-27 李丽丽 用于治疗乙型肝炎的化合物及其用途
US11802125B2 (en) 2020-03-16 2023-10-31 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Functionalized heterocyclic compounds as antiviral agents
US20240101549A1 (en) 2020-12-17 2024-03-28 Astrazeneca Ab N-(2-(4-cyanothiazolidin-3-yl)-2-oxoethyl)-quinoline-4-carboxamides

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101328171A (zh) * 2007-06-18 2008-12-24 张中能 一种溴苯基-取代的噻唑二氢嘧啶
CN103626752A (zh) * 2012-08-24 2014-03-12 广东东阳光药业有限公司 二氢嘧啶类化合物及其在药物中的应用
WO2014037480A1 (en) * 2012-09-10 2014-03-13 F. Hoffmann-La Roche Ag 6-amino acid heteroaryldihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0202654A3 (en) 1985-05-20 1987-12-16 E.R. Squibb & Sons, Inc. 5-carboxy-1,4-dihydropyrimidine derivatives
GB8906168D0 (en) 1989-03-17 1989-05-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
SE9702564D0 (sv) 1997-07-02 1997-07-02 Astra Ab New compounds
SE9702563D0 (sv) 1997-07-02 1997-07-02 Astra Ab Compounds
DE19817265A1 (de) 1998-04-18 1999-10-21 Bayer Ag Verwendung von Dihydropyrimidinen als Arzneimittel und neue Stoffe
DE19817262A1 (de) 1998-04-18 1999-10-21 Bayer Ag Neue 2-heterocyclisch substituierte Dihydropyrimidine
DE19817264A1 (de) 1998-04-18 1999-10-21 Bayer Ag Neue Dihydropyrimidine
AU4289100A (en) 1999-03-25 2000-10-16 Bayer Aktiengesellschaft Dihydropyrimidines and their use in the treatment of hepatitis
DE10012549A1 (de) 2000-03-15 2001-09-20 Bayer Ag Arzneimittel gegen virale Erkrankungen
DE10012824A1 (de) 2000-03-16 2001-09-20 Bayer Ag Arzneimittel gegen virale Erkrankungen
DE10012823A1 (de) 2000-03-16 2001-09-20 Bayer Ag Arzneimittel gegen virale Erkrankungen
DE10013126A1 (de) 2000-03-17 2001-09-20 Bayer Ag Arzneimittel gegen virale Erkrankungen
DE10013125A1 (de) 2000-03-17 2001-09-20 Bayer Ag Arzneimittel gegen virale Erkrankungen
US7157461B2 (en) 2003-07-23 2007-01-02 Bristol-Myers Squibb Co. Substituted dihydropyrimidine inhibitors of calcium channel function
CN101104617B (zh) 2006-07-10 2010-06-23 北京摩力克科技有限公司 二氢嘧啶类化合物及其用于制备治疗和预防病毒性疾病的药物的用途
CN101104604B (zh) 2006-07-10 2011-03-02 北京摩力克科技有限公司 光学纯二氢嘧啶类化合物及其用于制备治疗和预防病毒性疾病的药物的用途
CN101225084A (zh) 2007-01-16 2008-07-23 北京摩力克科技有限公司 二氢嘧啶类化合物及其用于制备治疗和预防病毒性疾病的药物的用途
WO2008154818A1 (fr) 2007-06-18 2008-12-24 Zhang, Zhongneng Thiazolyl-dihydropyrimidines à substitution fluorophényle
WO2008154820A1 (fr) 2007-06-18 2008-12-24 Zhang, Zhongneng Thiazolyl-dihydropyrimidines à substitution carbéthoxy
CN101328169B (zh) 2007-06-18 2011-05-25 张中能 一种乙氧碳酰基-取代噻唑二氢嘧啶
CN101744823B (zh) 2008-12-17 2013-06-19 广东东阳光药业有限公司 一种二氢嘧啶类化合物的固体分散体及其药用制剂
WO2010069147A1 (zh) 2008-12-17 2010-06-24 张中能 二氢嘧啶类化合物、其组合物及其应用
CN101575318B (zh) 2009-06-25 2012-02-08 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 二氢嘧啶类化合物及其用于制备治疗和/或预防病毒性疾病的药物的用途
WO2013019967A1 (en) 2011-08-02 2013-02-07 Scripps Research Institute, A Not-For-Profit Public Benefit Corporation Of California Modulators of virus assembly as antiviral agents
US9233933B2 (en) 2012-01-06 2016-01-12 Janssen Sciences Ireland Uc 4,4-disubstituted-1,4-dihydropyrimidines and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
US20130267517A1 (en) 2012-03-31 2013-10-10 Hoffmann-La Roche Inc. Novel 4-methyl-dihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
CN103664897B (zh) 2012-09-01 2018-04-03 广东东阳光药业有限公司 二氢嘧啶类化合物及其在药物中的应用
CN103664925B (zh) 2012-09-07 2018-01-23 广东东阳光药业有限公司 杂芳基取代的二氢嘧啶类化合物及其在药物中的应用
CN103664899B (zh) 2012-09-11 2017-06-16 广东东阳光药业有限公司 杂芳基取代的二氢嘧啶类化合物及其在药物中的应用
CA2889892A1 (en) 2012-11-09 2014-05-15 Indiana University Research And Technology Corporation Alternative uses for hbv assembly effectors
AU2014235957A1 (en) 2013-03-20 2015-10-01 Indiana University Research And Technology Corporation Fluorescent-HAP: a diagnostic stain for HBV cores in cells
BR112015028873A2 (pt) 2013-05-17 2017-07-25 Hoffmann La Roche heteroaril-diidro-pirimidinas interligados na posição 6, para o tratamento e profilaxia de infecção pelo vírus da hepatite b
CN104650069B (zh) 2013-11-19 2019-04-19 广东东阳光药业有限公司 4-甲基二氢嘧啶类化合物及其在药物中的应用
WO2015074546A1 (en) 2013-11-19 2015-05-28 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Dihydropyrimidine compounds and their application in pharmaceuticals
CN104650070B (zh) 2013-11-25 2018-09-14 广东东阳光药业有限公司 二氢嘧啶类化合物及其在药物中的应用
CN104672225B (zh) * 2013-11-27 2019-02-12 广东东阳光药业有限公司 二氢嘧啶衍生物的制备方法及其中间体
PL3114128T3 (pl) 2014-03-07 2019-06-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Nowe skondensowane w pozycji 6 heteroarylodihydropirymidyny stosowane w leczeniu i profilaktyce zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B
US9938301B2 (en) 2014-05-30 2018-04-10 Qilu Pharmaceutical Co., Ltd. Dihydropyrimido fused ring derivative as HBV inhibitor

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101328171A (zh) * 2007-06-18 2008-12-24 张中能 一种溴苯基-取代的噻唑二氢嘧啶
CN103626752A (zh) * 2012-08-24 2014-03-12 广东东阳光药业有限公司 二氢嘧啶类化合物及其在药物中的应用
WO2014037480A1 (en) * 2012-09-10 2014-03-13 F. Hoffmann-La Roche Ag 6-amino acid heteroaryldihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
杨秀岩等，: "以乙肝病毒核衣壳为靶标的二氢嘧啶类化合物及其作用机制研究进展.", 《中国药物化学杂志》 *

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107400125A (zh) * 2016-05-19 2017-11-28 广东东阳光药业有限公司 二氢嘧啶衍生物的晶型、盐和复合物及其在药物中的应用
CN107400125B (zh) * 2016-05-19 2020-02-11 广东东阳光药业有限公司 二氢嘧啶衍生物的晶型、盐和复合物及其在药物中的应用
CN107674072A (zh) * 2016-08-01 2018-02-09 广东东阳光药业有限公司 二氢嘧啶衍生物及其酸加成物的制备方法
CN107674072B (zh) * 2016-08-01 2020-11-24 广东东阳光药业有限公司 二氢嘧啶衍生物及其酸加成物的制备方法
US11434235B2 (en) 2018-05-16 2022-09-06 Sichuan Kelun-Biotech Biopharmaceutical Co., Ltd. Solid form of dihydropyrimidine compound and preparation method therefor and use thereof
CN108329308A (zh) * 2018-05-16 2018-07-27 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 一种二氢嘧啶类化合物的固体形式及其制备方法
WO2019218883A1 (zh) * 2018-05-16 2019-11-21 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 一种二氢嘧啶类化合物的固体形式及其制备方法和用途
CN111868057A (zh) * 2018-05-16 2020-10-30 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 一种二氢嘧啶类化合物的固体形式及其制备方法和用途
CN111868057B (zh) * 2018-05-16 2024-03-05 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 一种二氢嘧啶类化合物的固体形式及其制备方法和用途
CN108329308B (zh) * 2018-05-16 2022-11-01 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 一种二氢嘧啶类化合物的固体形式及其制备方法
CN109021015A (zh) * 2018-07-12 2018-12-18 山东大学 二氢嘧啶-磷酰胺类衍生物及其制备方法与应用
CN113195499A (zh) * 2018-12-20 2021-07-30 詹森药业有限公司 杂芳基二氢嘧啶衍生物和治疗乙型肝炎感染的方法
WO2022166923A1 (zh) 2021-02-05 2022-08-11 和博医药有限公司 苯基二氢嘧啶类化合物及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
US20160347746A1 (en) 2016-12-01
MY196243A (en) 2023-03-24
KR20160133563A (ko) 2016-11-22
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