CN112513017A - 二氢嘧啶衍生物及其在治疗hbv感染或hbv诱发疾病中的用途 - Google Patents

二氢嘧啶衍生物及其在治疗hbv感染或hbv诱发疾病中的用途 Download PDF

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CN112513017A CN201980043414.3A CN201980043414A CN112513017A CN 112513017 A CN112513017 A CN 112513017A CN 201980043414 A CN201980043414 A CN 201980043414A CN 112513017 A CN112513017 A CN 112513017A
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刘谦
梁超
万昭奎
张荣顺
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Abstract

本申请描述了可用于治疗或预防HBV感染或HBV诱发疾病、更特别地是HBV慢性感染或由HBV慢性感染诱发的疾病的二氢嘧啶衍生物，及其制药或医学应用。

Description

二氢嘧啶衍生物及其在治疗HBV感染或HBV诱发疾病中的用途
背景技术
慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染是重大的全球健康问题，影响超过5％的世界人口(全球超过3.5亿人，美国有125万人)。
尽管有预防性HBV疫苗可供使用，但慢性HBV感染的负担仍然是重大的全球医学问题，原因是发展中国家大多数地区的治疗选择并不理想，而且新感染率持续不变。
目前的治疗不能治愈，并且仅限于两类药剂(干扰素α和核苷类似物/病毒聚合酶抑制剂)；抗药性、疗效低和耐受性问题限制了其影响。HBV的治愈率低至少部分归因于用单一抗病毒剂难以完全抑制病毒产生的事实。然而，持续抑制HBV DNA减缓了肝脏疾病的进展并有助于预防肝细胞癌。目前HBV感染患者的治疗目标是将血清HBV DNA降至低水平或不可检测水平，并最终减少或预防肝硬化和肝细胞癌的发展。
HBV衣壳蛋白在病毒的生命周期中起着重要的作用。HBV衣壳/核心蛋白形成亚稳病毒颗粒或蛋白质壳，其在细胞间传代期间保护病毒基因组，并且还在病毒复制过程中发挥核心作用，包括基因组衣壳化、基因组复制和病毒体形态发生和外出。
衣壳结构还对环境提示作出反应，以便在病毒进入后允许不包被。
一致地，已经发现衣壳组装和拆卸的适当时机、适当的衣壳稳定性和核心蛋白的功能对于病毒感染性是至关重要的。
关于在治疗HBV感染中的二氢嘧啶衍生物的背景参考文献包括WO 2014/029193、CN 103664899、CN 103664925、和CN 103664897。
本领域需要可增加对病毒产生的抑制并可治疗、改善或预防HBV感染的治疗剂。将此类治疗剂作为单一疗法或与其他HBV治疗或辅助治疗组合施用HBV感染患者将导致显著降低的病毒载量、改善的预后、减少的疾病进展和增强的血清转化率。
发明内容
在一个方面，提供了具有式(I)的化合物
Figure BDA0002861103980000021
包括其氘化异构体、立体异构体和互变异构形式，
其中
Y1表示键或CR7R8；
其中
Y2表示键或CR7R8，其中R7和R8独立地选自氢和C1-C4烷基，并且A表示CH或N；或
Y2是CR9并且A是C，从而形成C＝C键，其中R9是氢或C1-C4烷基；
其中Y3表示CH；
或Y1和Y2表示键，并且存在另外的-CH2-直接连接A和Y3，以形成桥接的5元环烃；
其中Y4表示OH、OR14或R14，其中R14是C1-C4烷基；
其中Q表示键或5元至6元芳族环；
其中所述5元至6元芳族环任选地包含1-3个杂原子；
其中所述5元至6元芳族环任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下组成：
C1-C4烷基，
卤素，
OR13，其中R13是H或C1-C4烷基，
NR10R11，其中R10和R11独立地选自H和C1-C4烷基或R10和R11形成C4、C5或C6元环，
被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基，
被OR12取代的C1-C4烷基，其中每个R12是H或C1-C4烷基；
其中如果Q表示键，Y4选自由以下组成的组：
苯基，
吡唑基，
异噁唑基，
噻二唑基，
被C1-C4烷基取代的苯基，
被C1-C4烷基取代的吡唑基，
被C1-C4烷基取代的异噁唑基，和
被C1-C4烷基取代的噻二唑基；
其中L1选自由以下组成的组：
键，
C1-C4烷基，和
被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的C1-C4烷基，该组由以下组成：
C1-C4烷基，
卤素，
氧代，
OR7，其中R7独立地是氢或C1-C4烷基，和
被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基；
其中L2选自由以下组成的组：
键，
C1-C4烷基，和
任选地含有一个或多个杂原子的3-7元饱和环，该杂原子是氮
其中所述C1-C4烷基和所述3-7元饱和环的每一个任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下组成：
C1-C4烷基，
卤素，
OR15，其中R15独立地是氢或C1-C4烷基，和
被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基；
其中p是选自0和1的整数，更特别是1；
其中R1选自由以下组成的组：噻唑基、吡啶基、被一个或多个卤素取代的噻唑基和被一个或多个卤素取代的吡啶基；
其中R3是C1-C3烷基；并且
其中R4、R5和R6各自独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C3烷基和卤素；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个方面，本文提供了药物组合物，该药物组合物包含至少一种具有式I的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
在另一个方面，本文提供了药物组合物，该药物组合物包含至少一种披露的化合物以及药学上可接受的载体。在另一个方面，本文提供了治疗有需要的个体的HBV感染的方法，该方法包括向该个体施用治疗有效量的具有化学式I的化合物或其药学上可接受的盐。
在又另外的方面，本文提供了一种包含第一化合物和第二化合物的产品，所述第一化合物和第二化合物作为组合制剂用于在有需要的哺乳动物的HBV感染或HBV诱发疾病的预防或治疗中同时、分开或顺序使用，其中所述第一化合物不同于所述第二化合物，其中所述第一化合物是如权利要求1至8中任一项所述的化合物或如权利要求9所述的药物组合物，并且其中所述第二化合物是选自以下的HBV抑制剂：
-具有HBV复制抑制活性的细胞因子，
-具有免疫检查点调节活性的抗体，
-具有HBV衣壳组装抑制活性或具有TLR激动剂活性的取代的嘧啶，
-抗逆转录病毒核苷类似物，以及
-其组合。
在另一个方面，本文提供了抑制或减少有需要的个体体内的含HBV DNA颗粒或含HBV RNA颗粒的形成或存在的方法，该方法包括向该个体施用治疗有效量的具有式I的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，本文提供的任何方法可以进一步包括向该个体施用至少一种选自下组的另外的治疗剂，该组由以下组成：HBV聚合酶抑制剂、免疫调节剂、干扰素、病毒进入抑制剂、病毒成熟抑制剂、衣壳组装调节剂、逆转录酶抑制剂、亲环蛋白/TNF抑制剂、TLR激动剂、HBV疫苗及其任何组合。
在仍另外的方面，提供了用于产生具有式I的化合物的方法，其中p是1，并且A是CH，该方法包括：
使具有式III-1的活性酰基化合物
Figure BDA0002861103980000061
与R3-丙二酸酯反应成为具有式IV-1的中间体
Figure BDA0002861103980000062
使具有式IV-1的化合物与具有通式V和VI的化合物，即，
Figure BDA0002861103980000063
在碱存在下进行多组分反应，以提供具有式VII的中间体
Figure BDA0002861103980000064
使具有式VII的中间体进行酯水解，以提供具有式I的化合物。
可替代地，提供了用于产生具有式I的化合物的另一种方法，其中p是1，并且A是N，并且其中所产生的化合物是满足式II的化合物，该方法包括：
使具有式III-2的活性酰基化合物
Figure BDA0002861103980000071
与R3-丙二酸酯反应成为具有式IV-2的中间体
Figure BDA0002861103980000072
使具有式IV-2的化合物与具有通式V和VI的化合物，即，
Figure BDA0002861103980000073
在碱存在下进行多组分反应，以提供具有式VIII的中间体，
Figure BDA0002861103980000081
使具有式VIII的化合物进行脱保护反应，以提供具有式IX的中间体
Figure BDA0002861103980000082
使具有式IX的化合物进行偶联反应，以提供具有式XI的中间体
Figure BDA0002861103980000083
使具有式XI的中间体进行酯水解，以提供具有式II的化合物(在此式II等于式I)。
Figure BDA0002861103980000091
具体实施方式
本申请提供具有式(I)的化合物，
Figure BDA0002861103980000092
包括其氘化异构体、立体异构体和互变异构形式，
其中
Y1表示键或CR7R8；
其中
Y2表示键或CR7R8，其中R7和R8独立地选自氢和C1-C4烷基，并且A表示CH或N；或
Y2是CR9并且A是C，从而形成C＝C键，其中R9是氢或C1-C4烷基；
其中Y3表示CH；
或Y1和Y2表示键，并且存在另外的-CH2-直接连接A和Y3，以形成桥接的5元环烃；
其中Y4表示OH、OR14或R14，其中R14是C1-C4烷基；
其中Q表示键或5元至6元芳族环；
其中所述5元至6元芳族环任选地包含1-3个杂原子；
其中所述5元至6元芳族环任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下组成：
C1-C4烷基，
卤素，
OR13，其中R13是H或C1-C4烷基，
NR10R11，其中R10和R11独立地选自H和C1-C4烷基或R10和R11形成C4、C5或C6元环，
被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基，
被OR12取代的C1-C4烷基，其中每个R12是H或C1-C4烷基；
其中如果Q表示键，Y4选自由以下组成的组：
苯基，
吡唑基，
异噁唑基，
噻二唑基，
被C1-C4烷基取代的苯基，
被C1-C4烷基取代的吡唑基，
被C1-C4烷基取代的异噁唑基，和
被C1-C4烷基取代的噻二唑基；
其中L1选自由以下组成的组：
键，
C1-C4烷基，和
被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的C1-C4烷基，该组由以下组成：
C1-C4烷基，
卤素，
氧代，
OR7，其中R7独立地是氢或C1-C4烷基，和
被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基；
其中L2选自由以下组成的组：
键，
C1-C4烷基，和
任选地含有一个或多个杂原子的3-7元饱和环，所述杂原子是氮
其中所述C1-C4烷基和所述3-7元饱和环的每一个任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下组成：
C1-C4烷基，
卤素，
OR15，其中R15独立地是氢或C1-C4烷基，和
被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基；
其中p是选自0和1的整数，更特别是1；
其中R1选自由以下组成的组：噻唑基、吡啶基、被一个或多个卤素取代的噻唑基和被一个或多个卤素取代的吡啶基；
其中R3是C1-C3烷基；并且
其中R4、R5和R6各自独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C3烷基和卤素；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
本文提供了可用于治疗和预防受试者的HBV感染的化合物，例如具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
不受限于任何特定的作用机制，认为这些化合物调节或破坏HBV复制或感染性颗粒产生所必需的HBV组装和其他HBV核心蛋白功能和/或可以破坏HBV衣壳组装，产生具有大大降低的感染性或复制能力的空衣壳。换句话说，本文提供的化合物可以充当衣壳组装调节剂。
本文提供的化合物具有有效的抗病毒活性，表现出有利的代谢特性、组织分布、安全性和药物谱，并且适用于人类。披露的化合物可以调节(例如，加速、延迟、抑制、破坏或减少)正常病毒衣壳组装或拆卸，结合衣壳或改变细胞多蛋白和前体的代谢。当衣壳蛋白成熟时或在病毒感染期间可以进行调节。披露的化合物可以用于调节HBV cccDNA的活性或特性、或HBV RNA颗粒从感染细胞内产生或释放的方法中。
在一个实施例中，本文所述的化合物适用于单一疗法，并且针对自然或天然HBV株和对当前已知药物具有抗性的HBV株是有效的。在另一个实施例中，本文所述的化合物适用于组合疗法。
定义
下文列出了用于描述本发明的各个术语的定义。这些定义适用于如它们在整个说明书和权利要求书中使用的术语，除非在特定情况下另行限制，单独地或作为更大基团的一部分。
除非另外定义，本文使用的所有技术和科学术语通常具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。一般而言，本文使用的命名法和细胞培养、分子遗传学、有机化学和肽化学中的实验室程序是本领域众所周知且常用的那些。
如本文所用，冠词“一个”和“一种”是指一个/种或多于一个/种(即，至少一个/种)该冠词的语法宾语。举例来说，“一个要素”意指一个要素或多于一个要素。此外，术语“包括(including)”以及其他形式如“包括(include)”、“包括(includes)”和“包括(included)”的使用不是限制性的。
如本文所用，术语“约”将是本领域普通技术人员所理解的，并且将在一定程度上根据其使用的上下文而变化。如本文所用，当涉及如量、持续时间等的可测量值时，术语“约”意在包括相对于指定值的±20％或±10％(包括±5％、±1％和±0.1％)的变化，因为此类变化适于执行披露的方法。
如本文所用，术语“衣壳组装调节剂”是指破坏或加速或抑制或阻碍或延迟或减少或修饰正常衣壳组装(例如，在成熟期间)或正常衣壳拆卸(例如，在感染期间)或扰动衣壳稳定性从而诱导异常的衣壳形态和功能的化合物。在一个实施例中，衣壳组装调节剂加速衣壳组装或拆卸，从而诱导异常的衣壳形态。在另一个实施例中，衣壳组装调节剂与主要的衣壳组装蛋白(CA)相互作用(例如在活性位点与其结合，在变构位点与其结合，修改或阻碍折叠等)，从而破坏衣壳组装或拆卸。在又另一个实施例中，衣壳组装调节剂引起CA的结构或功能(例如，CA组装、拆卸、与底物结合、折叠成合适构象等的能力)的扰动，这减弱了病毒感染性或对病毒是致命的。
如本文所用，术语“治疗(treatment或treating)”被定义为向患者应用或施用治疗剂，即披露的化合物(单独地或与另一种药剂组合)，或向来自患者的分离的组织或细胞系应用或施用治疗剂(例如，用于诊断或离体应用)，该患者患有HBV感染、HBV感染的症状或患上HBV感染的可能性，目的是治愈、痊愈、减轻、缓解、改变、补救、改善、改进或影响HBV感染、HBV感染的症状或患上HBV感染的可能性。基于从药物基因组学领域获得的知识，此类治疗可以具体定制或修改。
如本文所用，术语“预防(prevent或prevention)”意指没有障碍或疾病发展(如果没有发生障碍或疾病)、或没有进一步的障碍或疾病发展(如果已经患上了该障碍或疾病)。还考虑到了预防与障碍或疾病相关的一些或全部症状的能力。
如本文所用，术语“患者”、“个体”或“受试者”是指人或非人类哺乳动物。非人类哺乳动物包括例如家畜以及宠物，如绵羊、牛、猪、犬科动物、猫科动物和鼠科哺乳动物。优选地，患者、受试者或个体是人。
如本文所用，术语“有效量”、“药学有效量”和“治疗有效量”是指无毒但足够提供期望的生物学结果的药剂量。该结果可以是疾病征象、症状或原因的减少和/或减轻，或任何其他期望的生物系统变化。本领域普通技术人员使用常规实验可以确定任何个体情况下的适当治疗量。
如本文所用，术语“药学上可接受的”是指不消除化合物的生物学活性或特性且相对无毒的材料(如载体或稀释剂)，即该材料可以向个体施用而不会引起不希望的生物学效应或以有害的方式与包含所述材料的组合物的任何组分相互作用。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指披露的化合物的衍生物，其中通过将现存的酸或碱部分转化为其盐形式而对母体化合物进行修饰。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基如胺的无机酸盐或有机酸盐；酸性残基如羧酸的碱金属盐或有机盐；等。本发明的药学上可接受的盐包括例如从无毒的无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐。本发明的药学上可接受的盐可以通过常规化学方法从含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，此类盐可以通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计算量的适当的碱或酸在水中或在有机溶剂中或者在两者的混合物中反应来制备；通常，非水性介质像醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。合适的盐的清单见于Remington'sPharmaceutical Sciences[雷明顿的药物科学],第17版,Mack Publishing Company[马克出版公司],伊斯顿,宾夕法尼亚州,1985,第1418页和Journal of PharmaceuticalScience[药物科学杂志],66,2(1977)中，将其各自通过引用以其全部内容并入本文。
如本文所用，术语“组合物”或“药物组合物”是指可用于本发明的至少一种化合物与药学上可接受的载体的混合物。药物组合物有助于将化合物向患者或受试者施用。本领域存在多种施用化合物的技术，包括但不限于静脉内、口服、气雾剂、肠胃外、眼部、肺部和局部施用。
如本文所用，术语“药学上可接受的载体”意指药学上可接受的材料、组合物或载体，如液体或固体填充剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、稀释剂、赋形剂、增稠剂、溶剂或囊封材料，这些材料涉及将可用于本发明的化合物在患者体内载运或输送或载运或输送到患者体内，使得它可以发挥预期功能。典型地，此类构建体从身体的一个器官或部分载运或输送到身体的另一个器官或部分。每种载体在与配制品的其他成分(包括可用于本发明的化合物)相容且对患者无害的意义上必须是“可接受的”。可充当药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；油，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，如丙二醇；多元醇，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；表面活性剂；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；以及药物配制品中使用的其他无毒相容物质。
如本文所用，“药学上可接受的载体”还包括与可用于本发明的化合物的活性相容并且对于患者来说在生理上是可接受的任何和所有的涂层剂、抗细菌剂和抗真菌剂以及吸收延迟剂等。补充活性化合物也可以掺入组合物中。“药学上可接受的载体”可以进一步包括可用于本发明的化合物的药学上可接受的盐。可以包括在用于实践本发明的药物组合物中的其他另外成分在本领域是已知的，并且例如描述于Remington's PharmaceuticalSciences[雷明顿的药物科学](Genaro编辑，马克出版公司(Mack Publishing Co.)，1985，伊斯顿，宾夕法尼亚州)，将其通过引用并入本文。
如本文所用，除非另有说明，术语“烷基”本身或作为另一个取代基的一部分意指具有指定碳原子数的直链或支链烃(即，C1-C3烷基意指具有1至3个碳原子的烷基，C1-C4烷基意指具有1至4个碳的烷基)，并且包括直链和支链。实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基。烷基的实施例包括但不限于C1-C10烷基，如C1-C6烷基，如C1-C4烷基。
如本文所用，除非另有说明，术语“卤代”或“卤素”单独的或作为另一个取代基的一部分意指氟、氯、溴或碘原子，优选氟、氯或溴，更优选氟或氯。
如本文所用，术语“3-7元饱和环”是指单环非芳族饱和基团，其中形成环的每个原子(即，骨架原子)是碳原子，除非此环含有一个或多个杂原子，如果这样进一步定义的话。3-7元饱和环包括具有3至7个环原子的基团。单环3-7元饱和环包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基。
如本文所用，任选地包含一个或多个杂原子的3-7元饱和环是指含有一个或多个，更特别是一个、两个或三个，甚至更特别是一个或两个，且最特别是一个各自选自O、S和N的环杂原子的杂脂环族基团。在一个实施例中，每个杂环基基团在其环体系中具有从3至7个原子，条件是所述基团的环不含两个相邻的O或S原子。除非另有说明，杂环系统可以在提供稳定结构的任何杂原子或碳原子处附接至分子的其余部分。
3元杂环基基团的实例包括但不限于氮杂环丙烷。4元杂环烷基基团的实例包括但不限于吖丁啶和β内酰胺。5元杂环基基团的实例包括但不限于吡咯烷、噁唑烷和噻唑烷二酮。6元杂环烷基基团的实例包括但不限于哌啶、吗啉和哌嗪。
杂环基基团的其他非限制性实例包括单环基团，如氮杂环丙烷、环氧乙烷、环硫乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、吡咯烷、吡咯啉、吡唑烷、咪唑啉、二氧戊环、环丁砜、四氢呋喃、噻吩烷、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉。
如本文所用，术语“芳族”是指具有一个或多个多不饱和环并且具有芳族特征的碳环或杂环，即具有(4n+2)个离域π(pi)电子，其中n是整数。
如本文所用，除非另有说明，单独使用或与其他术语组合使用的术语“芳基”意指含有一个或多个环(通常为一个、两个或三个环)的碳环芳族系统，其中此类环可以按悬垂方式附接在一起(如联苯)，或者可以稠合(如萘)。芳基基团的实例包括苯基、蒽基和萘基。优选实例是苯基(例如，C6-芳基)和联苯基(例如，C12-芳基)。在一些实施例中，芳基基团具有从6至16个碳原子。在一些实施例中，芳基基团具有六至十二个碳原子(例如，C6-C12-芳基)。在一些实施例中，芳基基团具有6个碳原子(例如，C6-芳基)。
如本文所用，术语“杂芳基”或“杂芳族”是指具有芳族特征的杂环。杂芳基取代基可以由碳原子数定义，例如C1-C9-杂芳基指示杂芳基基团中所含的碳原子数而不包括杂原子数。例如，C1-C9-杂芳基将包括另外的一至四个杂原子。多环杂芳基可以包括一个或多个部分饱和的环。杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基(包括例如，2-和4-嘧啶基)、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基(包括例如，2-吡咯基)、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基(包括例如，3-和5-吡唑基)、异噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,3,4-三唑基、四唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,3,4-噻二唑基和1,3,4-噁二唑基。
多环杂环和杂芳基的非限制性实例包括吲哚基(包括例如，3-、4-、5-、6-和7-吲哚基)、二氢吲哚基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基(包括例如，1-和5-异喹啉基)、1,2,3,4-四氢异喹啉基、噌啉基、喹喔啉基(包括例如，2-和5-喹喔啉基)、喹唑啉基、酞嗪基、1,8-萘啶基、1,4-苯并二噁烷基、香豆素、二氢香豆素、1,5-萘啶基、苯并呋喃基(包括例如，3-、4-、5-、6-和7-苯并呋喃基)、2,3-二氢苯并呋喃基、1,2-苯并异噁唑基、苯并噻吩基(包括例如，3-、4-、5-、6-和7-苯并噻吩基)、苯并噁唑基、苯并噻唑基(包括例如，2-苯并噻唑基和5-苯并噻唑基)、嘌呤基、苯并咪唑基(包括例如，2-苯并咪唑基)、苯并三唑基、硫代黄嘌呤基、咔唑基、咔啉基、吖啶基、吡咯双烷基和喹嗪基。
如本文所用，术语“取代”意指原子或原子基团替换氢作为附接至另一个基团的取代基。
如本文所用，术语“选自……”(例如，R4选自A、B和C)应理解为等同于术语“选自下组，该组由以下组成：……”(例如，“R4选自下组，该组由以下组成：A、B和C”)。
在具有式(I)的化合物的一个实施例中，Y4是OH、甲氧基或乙氧基。
在具有式(I)的化合物的一个实施例中，R3是甲基或乙基。
在具有式(I)的化合物的一个实施例中，R4、R5和R6各自独立地选自CH3、F、Cl和Br，更特别地选自F和Cl。
在具有式(I)的化合物的一个实施例中，Q选自由以下组成的组：噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、吡唑基、咪唑并基、噻唑基、噻二唑基、和苯基。
在具有式(I)的化合物的一个实施例中，Y1、Y2、和Y3是CH。
在具有式(I)的化合物的一个实施例中，L2是亚甲基、乙烯、异丁烯、或环丁烯。
明确包括前述实施例的所有组合。
在实施例中，具有式(I)的化合物选自满足以下式的化合物：
Figure BDA0002861103980000191
Figure BDA0002861103980000201
Figure BDA0002861103980000211
Figure BDA0002861103980000221
Figure BDA0002861103980000231
Figure BDA0002861103980000241
披露的化合物可以具有一个或多个立构中心，并且每个立构中心可以独立地以R或S构型存在。尽管所述化合物本身已被分离为单一立体异构体且为对映异构体/非对映异构体纯的，但是当立体中心的绝对立体化学尚未确定时，可以将在指定中心的立体构型指定为(*)。在一个实施例中，本文所述的化合物以光学活性或外消旋形式存在。应当理解，本文所述的化合物包括具有本文所述的治疗上有用的特性的外消旋、光学活性、区域异构和立体异构形式或其组合。
光学活性形式的制备以任何合适的方式实现，包括作为非限制性实例，通过用重结晶技术拆分外消旋形式、由光学活性起始材料合成、手性合成或使用手性固定相的色谱分离。在一个实施例中，一种或多种异构体的混合物用作本文所述的披露的化合物。在另一个实施例中，本文所述的化合物含有一个或多个手性中心。这些化合物通过任何方式制备，包括立体选择性合成、对映体选择性合成或对映异构体或非对映异构体混合物的分离。化合物及其异构体的拆分通过任何方式实现，包括作为非限制性实例，化学方法、酶促方法、分步结晶、蒸馏以及色谱法。
当不能确定化合物的绝对R或S立体化学时，可以通过如由色谱柱、洗脱液等确定的具体色谱条件下的色谱法之后的保留时间来确定。
在一个实施例中，披露的化合物可以作为互变异构体存在。所有互变异构体都包括在本文提供的化合物的范围内。
本文所述的化合物还包括同位素标记的化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子序数，但原子质量或质量数不同于自然界中常见的原子量或质量数的原子替换。适合包含在本文所述化合物中的同位素的实例包括但不限于2H、3H、11C、13C、14C、36Cl、18F、123I、125I、13N、15N、15O、17O、18O、32P和35S。在一个实施例中，同位素标记的化合物可用于药物和/或底物组织分布研究。在另一个实施例中，用较重的同位素如氘取代提供了较高的代谢稳定性(例如，增加的体内半衰期或降低的剂量需求)。
在又另一个实施例中，用正电子发射同位素如11C、18F、15O和13N取代可用于检查底物受体占据的正电子发射断层成像(PET)研究。同位素标记的化合物通过任何合适的方法或通过使用适当的同位素标记的试剂代替另外使用的未标记的试剂的方法来制备。
在一个实施例中，本文所述的化合物通过其他手段标记，包括但不限于使用发色团或荧光部分、生物发光标记或化学发光标记。
使用本文所述的技术和材料以及本领域技术人员已知的技术合成本文所述的化合物和具有不同取代基的其他相关化合物。用于制备本文所述的化合物的通用方法通过使用适当的试剂和条件来修改，以便引入如本文提供的式中所示的各个部分。
由可从商业来源获得或者使用本文所述的程序制备的化合物开始，使用任何合适的程序合成本文所述的化合物。通用合成方案在下文的实例中给出。
因此，提供了制备具有式(I)的化合物的方法，其中所述方法包括
使具有式III-1的活性酰基化合物
Figure BDA0002861103980000261
与R3-丙二酸酯反应成为具有式IV-1的中间体
Figure BDA0002861103980000262
使具有式IV-1的化合物与具有通式V和VI的化合物，即，
Figure BDA0002861103980000263
在碱存在下进行多组分反应，以提供具有式VII的中间体
Figure BDA0002861103980000264
使具有式VII的中间体进行酯水解，以提供具有式I的化合物。
在另一个实施例中，提供了用于产生具有式(I)的化合物的方法，其中p是1，并且A是N，并且其中所产生的化合物是满足式II的化合物，该方法包括：
使具有式III-2的活性酰基化合物
Figure BDA0002861103980000271
与R3-丙二酸酯反应成为具有式IV-2的中间体
Figure BDA0002861103980000272
使具有式IV-2的化合物与具有通式V和VI的化合物，即，
Figure BDA0002861103980000273
在碱存在下进行多组分反应，以提供具有式VIII的中间体，
Figure BDA0002861103980000274
使具有式VIII的化合物进行脱保护反应，以提供具有式IX的中间体
Figure BDA0002861103980000281
使具有式IX的化合物进行偶联反应，以提供具有式XI的中间体
Figure BDA0002861103980000282
使具有式XI的中间体进行酯水解，以提供具有式II的化合物：
Figure BDA0002861103980000283
方法
本文提供了治疗有需要的个体的HBV感染的方法，该方法包括向该个体施用治疗有效量的披露的化合物。
本文还提供了根除有需要的个体的HBV感染的方法，该方法包括向该个体施用治疗有效量的披露的化合物。
本文提供了减少有需要的个体体内与HBV感染相关的病毒载量的方法，该方法包括向该个体施用治疗有效量的披露的化合物。
另外，本文提供了减少有需要的个体的HBV感染复发的方法，该方法包括向该个体施用治疗有效量的披露的化合物。
本文提供了抑制或减少有需要的个体体内的含HBV DNA颗粒或含HBV RNA颗粒的形成或存在的方法，该方法包括向该个体施用治疗有效量的披露的化合物。
在某些方面，本文所述的方法和/或组合物对于抑制或减少在体外或在体内(例如，在细胞中、在组织中、在器官中(例如，在肝脏中)、在生物体等中)HBV相关颗粒的形成或存在是有效的。HBV相关颗粒可以含有HBV DNA(即，线性和/或共价闭合的环状DNA(cccDNA))和/或HBV RNA(即，前基因组RNA和/或亚基因组RNA)。因此，HBV相关颗粒包括含HBV DNA颗粒或含HBV RNA颗粒。
如本文所用，“HPV相关颗粒”是指感染性HBV病毒体(即，丹氏粒)和非感染性HBV亚病毒颗粒(即，HBV丝和/或HBV球)两者。HBV病毒体包含包括表面蛋白的外包膜、包含核心蛋白的核衣壳、至少一种聚合酶蛋白和HBV基因组。HBV丝和HBV球包含HBV表面蛋白，但缺乏核心蛋白、聚合酶和HBV基因组。HBV丝和HBV体也统称为表面抗原(HBsAg)颗粒。HBV球包含中和小HBV表面蛋白。HBV丝还包括中、小和大HBV表面蛋白。
HBV亚病毒颗粒可以包括非颗粒状或分泌型HBeAg，其作为HBV活性复制的标记。
本文提供了减少有需要的个体体内的HBV感染的不良生理影响的方法，该方法包括向该个体施用治疗有效量的披露的化合物。
本文还提供了减少、减缓或抑制有需要的个体的HBV感染的方法，该方法包括向该个体施用治疗有效量的披露的化合物。
本文提供了在有需要的个体体内诱导来自HBV感染的肝损伤逆转的方法，该方法包括向该个体施用治疗有效量的披露的化合物。
本文提供了减少有需要的个体体内的HBV感染的长期抗病毒治疗的生理影响的方法，该方法包括向该个体施用治疗有效量的披露的化合物。
本文提供了预防性地治疗有需要的个体的HBV感染的方法，其中所述个体患有潜伏性HBV感染，该方法包括向该个体施用治疗有效量的披露的化合物。
在一个实施例中，该个体是其他治疗类别的HBV药物(例如，HBV聚合酶抑制剂、干扰素、病毒进入抑制剂、病毒成熟抑制剂、文献描述的衣壳组装调节剂、不同或未知机制的抗病毒化合物等或其组合)难治的。在另一个实施例中，与其他治疗类别的HBV药物减少患有HBV感染的个体体内的病毒载量的程度相比，披露的方法以更大的程度或以更快的速度减少该个体体内的病毒载量。
在一个实施例中，与在预防性地治疗有需要的个体的HBV感染中获得相似结果所需的至少一种另外的治疗剂的单独施用相比，披露的化合物或其药学上可接受的盐的施用允许以更低的剂量或频率施用至少一种另外的治疗剂。
在一个实施例中，与选自下组的化合物的施用相比，披露的化合物或其药学上可接受的盐的施用以更大的程度或以更快的速度减少该个体体内的病毒载量，该组由以下组成：HBV聚合酶抑制剂、干扰素、病毒进入抑制剂、病毒成熟抑制剂、不同的衣壳组装调节剂、不同或未知机制的抗病毒化合物及其任何组合。
在一个实施例中，披露的方法减少患有HBV感染的个体体内的病毒载量，从而允许使用较低的剂量或不同方案的组合疗法。
在一个实施例中，与其他类别的HBV药物相比，披露的方法使得病毒突变或病毒抗性的发生率更低，从而允许长期治疗并最小化对治疗方案改变的需要。
在一个实施例中，与选自下组的化合物的施用相比，本发明的化合物或其药学上可接受的盐的施用使得病毒突变或病毒抗性的发生率更低，该组由以下组成：HBV聚合酶抑制剂、干扰素、病毒进入抑制剂、病毒成熟抑制剂、不同的衣壳组装调节剂、不同或未知机制的抗病毒化合物及其组合。
在一个实施例中，披露的方法将从HBV感染至非HBV感染或从可检测HBV病毒载量至不可检测HBV病毒载量的血清转化率提高至超出当前治疗方案的血清转化率。如本文所用，“血清转化”是指产生HBV抗体并变得可检测的时间段。
在一个实施例中，披露的方法增加或正常化或恢复正常健康，引起正常健康的完全恢复，恢复预期寿命，或解决有需要的个体体内的病毒感染。
在一个实施例中，披露的方法消除或减少从HBV感染的细胞释放的HBV RNA颗粒的数量，从而增强、延长或增加披露的化合物的治疗益处。
在一个实施例中，披露的方法根除被HBV感染的个体的HBV，从而避免了长期或终身治疗的需要，或缩短了治疗的持续时间，或允许减少其他抗病毒剂的给药。
在另一个实施例中，披露的方法进一步包括监测或检测受试者的HBV病毒载量，并且其中将该方法进行一段时间，包括直到HBV病毒不可检测为止。
因此，在一个实施例中，本文提供了治疗有需要的个体的HBV感染的方法，该方法包括向该个体施用治疗有效量的具有式I的化合物或其药学上可接受的盐。
因此，在一个实施例中，本文提供了治疗有需要的个体的HBV感染的方法，该方法包括向该个体施用治疗有效量的具有式I的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个实施例中，本文提供了治疗有需要的个体的HBV感染的方法，该方法包括向该个体施用治疗有效量的表1的化合物或其药学上可接受的盐。
在本文提供的任何方法的一个实施例中，该方法可以进一步包括监测受试者的HBV病毒载量，其中将该方法进行一段时间，使得HBV病毒不可检测。
组合疗法
披露的化合物可以与用于治疗HBV感染的一种或多种另外的化合物组合使用。这些另外的化合物可以包括其他披露的化合物和/或已知用于治疗、预防或减少HBV感染的症状或影响的化合物。此类化合物包括但不限于HBV聚合酶抑制剂、干扰素、病毒进入抑制剂、病毒成熟抑制剂、文献描述的衣壳组装调节剂、逆转录酶抑制剂、免疫调节剂、TLR激动剂以及具有不同或未知的影响HBV生命周期或影响HBV感染后果的机制的其他药剂。
在非限制性实例中，披露的化合物可以与选自下组的一种或多种药物(或其盐)组合使用，该组包括：
HBV逆转录酶抑制剂、及DNA和RNA聚合酶抑制剂，包括但不限于拉米夫定(3TC、Zeffix、Heptovir、Epivir和Epivir-HBV)、恩替卡韦(Baraclude、Entavir)、阿德福韦酯(adefovir dipivoxil)(Hepsara、Preveon、双-POM PMEA)、替诺福韦富马酸酯(tenofovirdisoproxil fumarate)(Viread、TDF或PMPA)；
干扰素，包括但不限于干扰素α(IFN-α)、干扰素β(IFN-β)、干扰素λ(IFN-λ)、和干扰素γ(IFN-γ)；
病毒进入抑制剂；
病毒成熟抑制剂；
文献描述的衣壳组装调节剂，如但不限于BAY 41-4109；
逆转录酶抑制剂；
免疫调节剂，如TLR激动剂；以及
不同或未知机制的药剂，如但不限于AT-61((E)-N-(1-氯-3-氧代-1-苯基-3-(哌啶-1-基)丙-1-烯-2-基)苯甲酰胺)、AT-130((E)-N-(1-溴-1-(2-甲氧基苯基)-3-氧代-3-(哌啶-1-基)丙-1-烯-2-基)-4-硝基苯甲酰胺)和类似的类似物。
在一个实施例中，另外的治疗剂是干扰素。术语“干扰素”或“IFN”是指抑制病毒复制和细胞增殖并调节免疫应答的高度同源物种特异性蛋白的家族中的任何成员。人干扰素分为三类：I型，其包括干扰素-α(IFN-α)、干扰素-β(IFN-β)和干扰素-ω(IFN-ω)；II型，其包括干扰素-γ(IFN-γ)；和III型，其包括干扰素-λ(IFN-λ)。如本文所用的术语“干扰素”包括已经开发并且可商购的干扰素的重组形式。如本文所用的术语“干扰素”也包括干扰素的亚型，如化学修饰或突变的干扰素。化学修饰的干扰素可以包括聚乙二醇化干扰素和糖基化干扰素。干扰素的实例还包括但不限于干扰素-α-2a、干扰素-α-2b、干扰素-α-n1、干扰素-β-1a、干扰素-β-1b、干扰素-λ-1、干扰素-λ-2和干扰素-λ-3。聚乙二醇化干扰素的实例包括聚乙二醇化干扰素-α-2a和聚乙二醇化干扰素α-2b。
因此，在一个实施例中，具有式I的化合物可以与选自下组的干扰素组合施用，该组由以下组成：干扰素α(IFN-α)、干扰素β(IFN-β)、干扰素λ(IFN-λ)和干扰素γ(IFN-γ)。在一个具体实施例中，干扰素是干扰素-α-2a、干扰素-α-2b或干扰素-α-n1。在另一个具体实施例中，干扰素-α-2a或干扰素-α-2b是聚乙二醇化的。在一个优选实施例中，干扰素-α-2a是聚乙二醇化干扰素-α-2a(PEGASYS)。
在另一个实施例中，另外的治疗剂选自免疫调节剂或免疫刺激剂疗法，其包括属于干扰素类别的生物制剂。
此外，另外的治疗剂可以是不同或未知机制的药剂，包括破坏HBV复制或持久性所需的其他一种或多种必需病毒蛋白或宿主蛋白的功能的药剂。
在另一个实施例中，另外的治疗剂是阻断病毒进入或成熟或靶向HBV聚合酶的抗病毒剂，如核苷或核苷酸或非核苷(核苷酸)聚合酶抑制剂。在组合疗法的另一实施例中，逆转录酶抑制剂或DNA或RNA聚合酶抑制剂是齐多夫定、去羟肌苷、扎西他滨、ddA、司他夫定、拉米夫定、阿巴卡韦、恩曲他滨、恩替卡韦、阿立他滨、阿替韦拉平(Atevirapine)、病毒唑、阿昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦、更昔洛韦、缬更昔洛韦、替诺福韦、阿德福韦、PMPA、西多福韦、依法韦仑、奈韦拉平、地拉夫定或埃曲韦林。
在一个实施例中，另外的治疗剂是免疫调节剂，其诱导天然的有限的免疫应答，导致诱导针对不相关病毒的免疫应答。换句话说，免疫调节剂可以影响抗原呈递细胞的成熟、T细胞的增殖和细胞因子释放(例如，IL-12、IL-18、IFN-α、IFN-β和IFN-γ及TNF-α等)，
在另外的实施例中，另外的治疗剂是TLR调节剂或TLR激动剂，如TLR-7激动剂或TLR-9激动剂。在组合疗法的另外的实施例中，TLR-7激动剂选自由以下组成的组：SM360320(9-苄基-8-羟基-2-(2-甲氧基-乙氧基)腺嘌呤)和AZD 8848([3-({[3-(6-氨基-2-丁氧基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)丙基][3-(4-吗啉基)丙基]氨基}甲基)苯基]乙酸甲酯)。
在本文提供的任何方法中，该方法可进一步包括向该个体施用至少一种HBV疫苗、核苷HBV抑制剂、干扰素或其任何组合。在一个实施例中，HBV疫苗是RECOMBIVAX HB、ENGERIX-B、ELOVAC B、GENEVAC-B或SHANVAC B中的至少一种。
在一个实施例中，本文所述的方法进一步包括施用至少一种选自下组的另外的治疗剂，该组由以下组成：核苷酸/核苷类似物、进入抑制剂、融合抑制剂以及这些或其他抗病毒机制的任何组合。
在另一个方面，本文提供了治疗有需要的个体的HBV感染的方法，该方法包括通过以下方式减少HBV病毒载量：向该个体施用治疗有效量的披露的化合物，单独地或与逆转录酶抑制剂组合；并且向该个体进一步施用治疗有效量的HBV疫苗。逆转录酶抑制剂可以是齐多夫定、去羟肌苷、扎西他滨、ddA、司他夫定、拉米夫定、阿巴卡韦、恩曲他滨、恩替卡韦、阿立他滨、阿替韦拉平、病毒唑、阿昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦、更昔洛韦、缬更昔洛韦、替诺福韦、阿德福韦、PMPA、西多福韦、依法韦仑、奈韦拉平、地拉夫定或埃曲韦林中的至少一种。
在另一个方面，本文提供了治疗有需要的个体的HBV感染的方法，该方法包括通过以下方式减少HBV病毒载量：向该个体施用治疗有效量的披露的化合物，单独地或与靶向HBV核酸的反义寡核苷酸或RNA干扰剂组合；并且向该个体进一步施用治疗有效量的HBV疫苗。反义寡核苷酸或RNA干扰剂与靶HBV核酸具有足够的互补性以抑制病毒基因组的复制、病毒RNA的转录或病毒蛋白的翻译。
在另一个实施例中，披露的化合物和至少一种另外的治疗剂是共配制的。在又另一个实施例中，披露的化合物和至少一种另外的治疗剂是共施用的。
对于本文所述的任何组合疗法，可以使用合适的方法计算协同效应，例如Sigmoid-Emax方程(Holford和Scheiner,19981,Clin.Pharmacokinet.[临床药物动力学]6:429-453)、Loewe加和性方程(Loewe和Muischnek,1926,Arch.Exp.Pathol Pharmacol.[实验病理学与药理学档案]114:313-326)和中值效应方程(Chou和Talalay,1984,Adv.EnzymeRegul.[酶调节进展]22:27-55)。上面提到的每个方程都可以应用于实验数据，以生成相应的图表以帮助评估药物组合的效果。与上述方程相关的对应图表分别是浓度-效应曲线、等效线图曲线和联合指数曲线。
在本文提供的施用组合疗法的任何方法的一个实施例中，该方法可以进一步包括监测或检测受试者的HBV病毒载量，其中将该方法进行一段时间，包括直到使得HBV病毒不可检测的时间为止。
施用/剂量/配制品
在另一方面，本文提供了药物组合物，该药物组合物包含至少一种披露的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
本发明的药物组合物中的活性成分的实际剂量水平可以改变以便获得对于具体患者、组合物和施用模式有效实现所希望的治疗应答，而对该患者无毒的活性成分的量。
具体地说，选择的剂量水平将取决于多种因素，包括所利用的具体组合物的活性、施用时间、该化合物的排泄速率、治疗持续时间、与该化合物组合使用的其他药物、化合物或材料、所治疗的患者的年龄、性别、体重、病状、一般健康状况和以前病史以及医学领域熟知的类似因素。
具有本领域普通技能的医生(例如，医师或兽医)可以容易地确定并且开出所需药物组合物的有效量。例如，医师或兽医能以低于实现期望的治疗效果所需的水平开始施用药物组合物以给药披露的化合物，并且逐渐增加剂量直到实现期望的效果。
在具体实施例中，以便于施用和剂量均一性的剂量单位形式来配制化合物是特别有利的。如本文所用剂量单位形式是指作为针对待治疗的患者的单一剂量适合的物理上离散的单位；每一单位含有经计算以产生期望的治疗效果的预定量的披露的化合物与所需药物载体的结合。本发明的剂量单位形式由以下因素决定并直接取决于以下因素：(a)披露的化合物的独特特征和待实现的特定治疗效果、和(b)混配/配制用于治疗患者的HBV感染的这种披露的化合物的领域中固有的限制。
在一个实施例中，使用一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体来配制本发明的组合物。在一个实施例中，本发明的药物组合物包含治疗有效量的披露的化合物以及药学上可接受的载体。
在一些实施例中，披露的化合物的剂量是从月1mg至约2,500mg。在一些实施例中，用于本文所述的组合物中的披露的化合物的剂量小于约10,000mg、或小于约8,000mg、或小于约6,000mg、或小于约5,000mg、或小于约3,000mg、或小于约2,000mg、或小于约1,000mg、或小于约500mg、或小于约200mg、或小于约50mg。类似地，在一些实施例中，如本文所述的第二化合物(即，用于HBV治疗的另一种药物)的剂量小于约1,000mg、或小于约800mg、或小于约600mg、或小于约500mg、或小于约400mg、或小于约300mg、或小于约200mg、或小于约100mg、或小于约50mg、或小于约40mg、或小于约30mg、或小于约25mg、或小于约20mg、或小于约15mg、或小于约10mg、或小于约5mg、或小于约2mg、或小于约1mg、或小于约0.5mg及其任何和所有全部或部分增量。
在一个实施例中，本发明涉及包装的药物组合物，该药物组合物包含容纳治疗有效量的披露的化合物的容器，该化合物是单独的或与第二药剂组合；以及使用该化合物治疗、预防或减少患者的HBV感染的一种或多种症状的说明书。
本发明任何组合物的施用途径包括口服、鼻腔、直肠、阴道内、肠胃外、口腔、舌下或局部。用于本发明的化合物可以配制用于通过任何合适的途径施用，如用于口服或肠胃外，例如经皮、经粘膜(例如，舌下、舌、(经)口腔、(经)尿道、阴道(例如，经阴道和阴道周围)、鼻(内)和(经)直肠)、膀胱内、肺内、十二指肠内、胃内、鞘内、皮下、肌肉内、皮内、动脉内、静脉内、支气管内、吸入和局部施用。
合适的组合物和剂型包括例如片剂、胶囊、囊片、丸剂、胶丸、锭剂、分散剂、悬浮剂、溶液剂、糖浆剂、颗粒剂、珠剂、经皮贴剂、凝胶剂、散剂、丸粒、乳浆剂、糖锭、乳膏、糊剂、膏药、洗剂、圆片、栓剂、用于鼻或口服施用的液体喷雾剂、用于吸入的干粉或雾化配制品、用于膀胱内施用的组合物和配制品等。应该理解，可用于本发明的配制品和组合物不限于本文所述的具体配制品和组合物。
对于口服施用，特别合适的是片剂、糖衣丸、液体、滴剂、栓剂或胶囊、囊片和胶丸。旨在用于口服的组合物可以根据本领域已知的任何方法制备，并且此类组合物可以含有一种或多种选自下组的药剂，该组由以下组成：适合于制造片剂的惰性、无毒的药学赋形剂。此类赋形剂包括例如惰性稀释剂，如乳糖；造粒剂和崩解剂，如玉米淀粉；粘合剂，如淀粉；以及润滑剂，如硬脂酸镁。片剂可以是未包衣的或者它们可以通过已知的技术包衣以精致或延迟活性成分的释放。用于口服的配制品也可以呈现为硬明胶胶囊，其中活性成分与惰性稀释剂混合。
对于肠胃外施用，可以将披露的化合物配制成用于注射或输注，例如静脉内、肌肉内或皮下注射或输注，或用于以推注剂量或连续输注施用。可以使用任选地含有其他配制剂(如悬浮剂、稳定剂或分散剂)的油性或水性载体中的悬浮液、溶液或乳液。
本领域的技术人员将认识到，或仅仅使用例行实验就能够确定本文所述的具体程序、实施例、权利要求和实例的许多等效物。此类等效物被认为在本发明的范围内，并且由所附的权利要求书涵盖。例如，应当理解，仅仅使用例行实验，使用本领域认可的替代物对于反应条件(包括但不限于反应时间、反应大小/体积)和实验试剂如溶剂、催化剂、压力、气氛条件例如氮气气氛和还原剂/氧化剂)进行修改，在本申请的范围内。
应当理解，无论在本文何处提供数值和范围，这些值和范围所涵盖的所有值和范围都意图被包括在本发明的范围内。此外，落入这些范围内的所有值以及值范围的上限或下限也是本申请所预期的。
以下实例进一步说明本发明的方面。然而，它们决不是对本文所述的本发明的教导或披露的限制。
实例
实例1：
通用方案1
Figure BDA0002861103980000391
通用方案2
Figure BDA0002861103980000401
具有通式I的最终化合物的通用合成描述在通用方案1中。具有通式IV-1的化合物可以使用方法A合成。如方法A中所述，例如具有通式III-1的酸被活化为酰基咪唑，并在碱性条件与丙二酸甲酯(或乙酯)钾盐偶联以生成中间体，该中间体进而经历脱羧以产生具有通式IV-1的酮酯。可以通过具有通式IV-1、V和VI的化合物在选择的溶剂(但不限于乙醇)中，在碱(但不限于乙酸钠NaOAc)的存在下的多组分反应(方法B)的化学方法合成具有通式VII的化合物。具有通式I的最终产物可以通过酯水解反应(方法C)合成。
具有通式II的最终化合物的通用合成描述在通用方案2中。具有通式IV-2的化合物可以使用方法A合成。如方法A中所述，具有通式III-2的酸通过与N,N-羰基二咪唑CDI反应而转化成活化酯，然后在碱性条件该活化酯与丙二酸甲酯(或乙酯)钾盐偶联以生成中间体，该中间体进而经历脱羧以产生具有通式IV-2的酮酯。可以通过具有通式IV-2、V和VI的化合物在选择的溶剂(但不限于乙醇)中，在碱(但不限于乙酸钠NaOAc)的存在下的多组分反应(方法B)的化学方法合成具有通式VIII的化合物。具有通式IX的游离胺可以通过脱保护反应(方法D)合成。可以通过SNAr反应(方法E)、并且之后通过酯水解反应(方法C)从通式IX和通式X合成具有通式II的化合物。通过形成酮酯中间体并且然后进行多组分反应程序合成一些具有通式II的最终化合物。
方法A
Figure BDA0002861103980000411
在室温下向乙腈中的具有通式III-1或III-2的酸(1当量)的溶液中加入N,N’-羰基二咪唑(1.1-2当量)。将混合物在氮气氛下在室温下搅拌2小时(混合物A)。在室温下，向丙二酸甲酯钾盐(2-2.1当量，R3是甲基)或丙二酸乙酯钾盐(2-2.1当量，R3是乙基)在乙腈中的悬浮液中添加氯化镁(2.1-2.5当量)和三乙胺(3-3.2当量)。在氮气氛下搅拌2小时后，向所得混合物中加入混合物A并在80℃-100℃下继续搅拌3小时至过夜的范围。然后将其冷却至室温并浓缩，以得到残余物，将该残余物通过硅胶柱色谱法纯化，以提供具有通式IV-1或IV-2的酮酯。
方法B
Figure BDA0002861103980000421
向乙醇中的具有通式IV-1或IV-2的酮酯(1当量)的溶液中加入具有通式V的醛(1当量)、具有通式VI的盐酸甲脒(1当量)和乙酸钠(1-1.2当量)。将混合物升温至70℃-100℃并在氮气氛下搅拌16小时至过夜。冷却至室温后，将其浓缩至干燥。将残余物从进二氯甲烷萃取，用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩以得到残余物，将该残余物通过硅胶柱色谱法纯化以提供具有通式VII、或通式VIII的二氢嘧啶产物。当适用时，使用手性色谱法分离和纯化具有通式VII或通式VIII的二氢嘧啶产物的立体异构体。
方法C
Figure BDA0002861103980000431
在0℃下，向具有通式VII(1当量)、或式XI(1当量)的酯的溶液在四氢呋喃:甲醇:水2:2:1的溶剂中添加氢氧化锂(2当量)。在0℃下搅拌2小时后，向混合物中加入水，并在减压下在室温下浓缩以除去挥发物。将残余物用1M盐酸水溶液酸化并通过硅胶柱色谱法纯化，以分别提供具有通式I、或II的最终化合物。当适用时，使用手性色谱法分离和纯化具有通式I和II的二氢嘧啶产物的立体异构体。
方法D
在室温下，向通式VIII(1当量)在二氯甲烷中的溶液中加入三氟乙酸(80当量)。在室温搅拌0.5小时后，将混合物在减压下浓缩，得到残余物，将其溶于乙酸乙酯中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤三次，用水洗涤三次，并用盐水洗涤三次，经Na2SO4(固体)干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩，以得到具有通式IX的最终化合物。
方法E
在室温下，向具有通式IX(1当量)和通式X(1当量)在溶剂(例如1,4-二噁烷，DMF)中的溶液中加入碱(例如三乙胺，N,N-二异丙基乙胺，或碳酸钾，5当量)。在100℃在氮气气氛下搅拌5小时并且冷却至室温后，将混合物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4(固体)干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩以得到残余物，将该残余物通过C18柱纯化，以得到具有通式XI的产物。当适用时，使用手性色谱法分离和纯化具有通式XI的二氢嘧啶产物的立体异构体。
部分I：具有通式III-1和III-2的酸的制备
酸1：4-(4-(甲氧基羰基)噁唑-2-基)环己烷-1-甲酸(A1)
Figure BDA0002861103980000451
中间体A1-2：
4-氧代环己烷甲酸苄酯
向N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中的4-氧代环己烷甲酸A1-1(20.0g，0.141mol)、碳酸钾(38.9g，0.282mol)的溶液中加入(溴甲基)苯(28.8g，0.169mol)。将混合物在室温下搅拌2天。将反应混合物倒入水(450mL)中，用乙酸乙酯(200mL)萃取三次。将合并的有机层用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4(固体)干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将该粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝10:1至5:1)纯化，以得到呈黄色油状物的标题化合物(30.0g，92％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.37-7.26(m,5H),5.12-5.05(m,2H),2.91-2.79(m,1H),2.41-2.31(m,2H),2.23-2.08(m,4H),1.87-1.72(m,2H)。
中间体A1-4：
苄基4-(甲氧基亚甲基)环己烷甲酸酯
在0℃下，向(甲氧基甲基)三苯基鏻氯化物A1-3(54.8g，0.160mol)在四氢呋喃(350mL)中的混合物中缓慢加入叔丁醇钾(17.9g，0.160mol)，以保持内部温度低于5℃。在此温度下搅拌1小时后，将苄基4-氧代环己烷甲酸酯A1-2(23.7g，0.100mol)在四氢呋喃(50mL)中的溶液加入到混合物中。将混合物缓慢温热至25℃并且在25℃下搅拌16分钟。将反应混合物用水(500mL)稀释。将有机相分离。将水层用乙酸乙酯(100mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4(固体)干燥并过滤。将滤液浓缩以得到残余物，将该残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝200:1至50:1)进行纯化以得到呈无色油状物的标题化合物(19.1g，72％产率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.38-7.29(m,5H),5.77(s,1H),5.11(s,2H),3.53(s,3H),2.76-2.71(m,1H),2.51-2.43(m,1H),2.13-2.08(m,1H),2.01-1.87(m,3H),1.79-1.71(m,1H),1.56-1.45(m,2H)。
中间体A1-5：
苄基4-甲酰基环己烷甲酸酯
在0℃下，向苄基4-(甲氧基亚甲基)环己烷-1-甲酸酯A1-4(19.1g，73.5mmol)在四氢呋喃(160mL)中的混合物加入6M盐酸水溶液(38.2mL，229mmol)。在25℃下搅拌2小时后，将反应混合物用盐水(300mL)淬灭。将有机层析出。将水层用乙酸乙酯(200mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4(固体)干燥并过滤。将滤液浓缩以得到呈黄色油状物的标题化合物(17.6g，98％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.65(s,0.4H),9.63(s,0.6H),7.37-7.31(m,5H),5.12(s,1.2H),5.11(s,0.8H),2.51-2.48(m,0.3H),2.35-2.22(m,1.5H),2.15-2.04(m,2.7H),1.99-1.93(m,0.5H),1.79-1.75(m,1H),1.71-1.66(m,1H),1.56-1.47(m,1.5H),1.34-1.26(m,1.5H)。
中间体A1-7：
甲基2-(4-((苄氧基)羰基)环己基)-2,5-二氢噁唑-4-甲酸酯
向(R)-甲基2-氨基-3-羟基丙酸盐酸盐A1-6(12.2g，78.7mmol)在二氯甲烷(350mL)中的混合物加入1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(24.1g，215mmol)。在25℃下在氮气气氛下搅拌20分钟后，向混合物中加入苄基4-甲酰基环己烷甲酸酯A1-5(17.6g，71.5mmol)在二氯甲烷(350mL)中的溶液。将混合物在氮气氛下在25℃下搅拌30分钟。在0℃，向混合物中加入N-氯代琥珀酰亚胺(10.5g，78.7mmol)并在0℃下将所得的混合物搅拌2小时。将反应混合物用饱和偏亚硫酸氢钠水溶液(300mL)淬灭。将有机相分离。将水层用二氯甲烷(100mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4(固体)干燥并过滤。将滤液浓缩以得到残余物，将该残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝20:1至5:1)进行纯化以得到呈无色油状物的标题化合物(18.4g，74％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-7.30(m,5H),5.72-5.67(m,1H),5.14-5.11(m,2H),4.86-4.71(m,2H),3.92(s,3H),2.68-2.66(m,0.2H),2.35-2.31(m,0.8H),2.28-2.19(m,0.6H),2.16-2.06(m,1.6H),1.94-1.91(m,0.8H),1.84-1.69(m,2H),1.62-1.40(m,3H),1.26-1.17(m,1H)。
中间体A1-8：
甲基2-(4-((苄氧基)羰基)环己基)噁唑-4-甲酸酯
将甲基2-(4-((苄氧基)羰基)环己基)-2,5-二氢噁唑-4-甲酸酯A1-7(5.00g,14.5mmol)、碳酸钾(2.30g，17.4mmol)在1,2-二氯乙烷(150mL)中的混合物在25℃下在氮气氛下搅拌30分钟。将N-溴代琥珀酰亚胺(3.13g，17.4mmol)加入到混合物中。回流30分钟后，将反应混合物冷却至室温，用饱和亚硫酸钠水溶液(50mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)淬灭并分离。将水层用乙酸乙酯(50mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4(固体)干燥并过滤。将滤液浓缩，得到残余物，将其通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝10:1至3:2)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(3.30g，66％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝1.823min,C19H21NO5的计算质量343.1,m/z实测值344.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(s,1H),7.39-7.31(m,5H),5.13(s,2H),3.90(s,3H),3.03-2.97(m,0.2H),2.87-2.79(m,0.8H),2.64-2.58(m,0.2H),2.45-2.37(m,0.8H),2.23-2.14(m,4H),1.98-1.85(m,1H),1.75-1.69(m,1H),1.63-1.52(m,2H)。
酸1：
4-(4-(甲氧基羰基)噁唑-2-基)环己烷甲酸
在氮气氛下，向甲基2-(4-((苄氧基)羰基)环己基)噁唑-4-甲酸酯A1-8(3.30g，9.60mmol)在乙酸乙酯(60mL)中的混合物加入10％wt.钯炭(660mg)。将混合物在氢气气氛(H2气囊)下在室温下搅拌16小时。将反应混合物过滤并将滤液浓缩以得到呈红色固体的标题化合物(1.30g，54％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(s,1H),3.91(s,3H),3.05-2.97(m,0.4H),2.88-2.79(m,0.6H),2.67-2.59(m,0.4H),2.43-2.33(m,0.6H),2.24-2.16(m,2H),2.10-2.02(m,2H),1.95-1.87(m,1H),1.76-1.50(m,3H)。
酸2：3-(4-(甲氧基羰基)噁唑-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸(A2)
Figure BDA0002861103980000491
中间体A2-2：
1-(叔丁基)3-甲基双环[1.1.1]戊烷-1,3-二甲酸酯
在室温下，向3-(甲氧基羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸A2-1(1.94g，11.2mmol)和二碳酸二叔丁酯(4.98g，22.8mmol)在叔丁醇(32mL)中的溶液中加入N,N-二甲基吡啶-4-胺(1.53g，12.5mmol)。在50℃下搅拌20小时后，将反应混合物在减压下浓缩以除去挥发物，并溶解于乙酸乙酯(100mL)中。将所得的溶液用水(50mL)、0.2M盐酸水溶液(70mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(60mL)、水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4(固体)干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩以得到呈白色固体的标题化合物(2.55g，得自1H NMR的纯度为90％，91％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.67(s,3H),2.45(s,6H),1.43(s,9H)。
中间体A2-3：
3-(叔丁氧基羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸
在0℃下，向1-叔丁基3-甲基双环[1.1.1]戊烷-1,3-二甲酸酯A2-2(2.55g，90％纯度，10.1mmol)在四氢呋喃(30mL)和水(10mL)中的溶液中加入氢氧化锂一水合物(651mg，15.5mmol)。在0℃下搅拌2.5小时后，将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，将其用水(10mL)稀释，并用乙酸乙酯(20mL)萃取。然后用0.2M盐酸盐水溶液将水层酸化至pH 3至4，并且用乙酸乙酯(40mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4(固体)干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩以得到呈白色固体的标题化合物(2.10g，得自1H NMR的纯度为90％，88％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.53(br s,1H),2.13(s,6H),1.39(s,9H)。
中间体A2-4：
叔丁基3-(羟基甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸酯
在-70℃下在氮气氛下，向3-(叔丁氧基羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸A2-3(2.10g，90％纯度，8.91mmol)在四氢呋喃(33ml)中的溶液中加入四氢呋喃(7ml)中的10M硼烷-二甲基硫醚络合物(1.4mL，14.0mmol)。使其温热至室温并在氮气氛下搅拌2小时后，将反应混合物在0℃下用水(15mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)淬灭并用乙酸乙酯(40mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4(固体)干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩，得到呈无色油状物的标题化合物(1.95g，得自1H NMR的纯度为90％，99％产率)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ3.61(s,2H),1.93(s,6H),1.43(s,9H)。
中间体A2-5：
叔丁基3-甲酰基双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸酯
在-78℃下在氮气氛下，向二甲亚砜(1.68g，21.5mmol)在二氯甲烷(80ml)中的溶液中缓慢加入乙二酰氯(1.38g，10.9mmol)。在相同温度下，允许将反应混合物温热至-60℃并且搅拌15分钟。在-60℃下，添加甲基3-(羟基甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸酯A2-4(1.95g，90％纯度，8.85mmol)在二氯甲烷(15ml)中的溶液后，将混合物在-60℃下搅拌30分钟。在-60℃加入三乙胺(4.52g，44.3mmol)后，将反应混合物在-60℃下搅拌30分钟。在-60℃下，将反应混合物用水(20ml)淬灭并温热至室温。将有机层分离。将水层用二氯甲烷(50ml)萃取两次。将合并的有机层用0.3M盐酸水溶液(150ml)、水(80mL)、和盐水(80mL)洗涤，经Na2SO4(固体)干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩以得到呈白色固体的标题化合物(1.84g，得自1H NMR的纯度为90％，95％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.53(s,1H),2.17(s,6H),1.40(s,9H)。
中间体A2-6：
甲基-2-(3-(叔丁氧基羰基)二环[1.1.1]戊-1-基)-2,3-二氢噁唑-4-甲酸酯
在室温下，向D-丝氨酸甲基酯盐酸盐A1-6(1.47g，9.45mmol)在二氯甲烷(60mL)中的悬浮液加入1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(2.90g，25.8mmol)。在氮气氛下在室温下搅拌30分钟后，将混合物加入叔丁基3-甲酰基双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸酯A2-5(1.84g，90％纯度，8.44mmol)在二氯甲烷(40mL)中的溶液中并在氮气氛下在室温下继续搅拌30分钟。然后在0℃加入1-氯吡咯烷-2,5-二酮(1.27g，9.32mmol)并将混合物在0℃在氮气氛下搅拌2小时。然后将其用饱和亚硫酸氢钠水溶液(20mL)和水(20mL)淬灭。将水层用二氯甲烷(50mL)萃取三次。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4(固体)干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩以得到残余物，将该残余物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷与石油醚:乙酸乙酯＝100％至3:1)进行纯化以得到呈白色固体的标题化合物(1.33g，得自1H NMR的纯度为90％，48％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝1.55min,C15H21NO5的计算质量295.1,m/z实测值296.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.83(dd,J＝6.4,4.8Hz,1H),4.79-4.68(m,2H),3.81(s,3H),1.87(s,6H),1.40(s,9H)。
酸2：
3-(4-(甲氧基羰基)噁唑-2-基)二环[1.1.1]戊烷-1-甲酸
在室温下，向甲基2-(3-(叔丁氧基羰基)二环[1.1.1]戊-1-基)-2,3-二氢噁唑-4-甲酸酯A2-6(1.33g，90％纯度，4.05mmol)在1,2-二氯甲烷(32mL)中的溶液加入
Figure BDA0002861103980000521
分子筛和碳酸钾(672mg，4.86mmol)。在室温下搅拌30分钟后，向混合物中加入1-溴吡咯烷-2,5-二酮(865mg，4.86mmol)，加热至回流20分钟，然后冷却至0℃。加入饱和硫代硫酸钠水溶液(6mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)将其淬灭。将所得混合物过滤并将滤液分离。将水层用二氯甲烷(30mL)萃取三次，然后用0.5M盐酸水溶液酸化至pH 2至3。将其用乙酸乙酯(30mL)萃取三次。将合并的乙酸乙酯层盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4(固体)干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩以得到呈白色固体的标题化合物(550mg，得自1H NMR的纯度为90％，51％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝0.29min,C11H11NO5的计算质量237.1,m/z实测值238.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.17(s,1H),3.91(s,3H),2.55(s,6H)。
酸3：4-(4-(乙氧基羰基)噁唑-2-基)环己-3-烯甲酸(A3)
Figure BDA0002861103980000531
中间体A3-1：
叔丁基4-氧代环己烷甲酸酯
向4-氧代环己烷甲酸A1-1(10.2g，98％纯度，70.3mmol)在叔丁醇(100mL)中的溶液中加入N,N-二甲基吡啶-4-胺(12.7g，95％纯度，98.5mmol)和二碳酸二叔丁酯(46.5g，99％纯度，211mmol)。将反应混合物在氮气氛下在室温下搅拌过夜。然后将其在真空中浓缩，并且将获得的残余物通过硅胶柱色谱法(石油:乙酸乙酯＝10:1)纯化，以得到呈无色油状物的标题化合物(13.3g，99％纯度，94％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.74-2.64(m,1H),2.44-2.33(m,2H),2.26-2.18(m,2H),2.11-2.03(m,2H),1.83-1.70(m,2H),1.41(s,9H)。
中间体A3-2：
叔丁基4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环己-3-烯甲酸酯
在-78℃下，向叔丁基4-氧代环己烷甲酸酯A3-1(2.00g，95％纯度，9.58mmol)和1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰基)甲烷磺酰胺(3.84g，10.5mmol)在无水四氢呋喃(30mL)中的溶液中经10分钟滴加四氢呋喃(12mL，12.0mmol)中的1.0M双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾。加入之后，将混合物在-78℃下搅拌30分钟。然后将混合物在室温下搅拌1.5小时。将混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(40mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4(固体)干燥并过滤。将滤液浓缩并通过硅胶色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝100:1至50:1)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(2.4g，得自HNMR的纯度为95％，72％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.89(s,1H),2.58-2.52(m,1H),2.43-2.28(m,4H),2.01-1.94(m,1H),1.85-1.76(m,1H),1.40(s,9H)。
中间体A3-3：
叔丁基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)环己-3-烯甲酸酯
在70℃下在氮气氛下，将叔丁基4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环己-3-烯甲酸酯A3-2(2.4g，6.90mmol，95％纯度)、双(频哪醇并)二硼(2.68g，10.35mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)(258mg，0.345mmol)和乙酸钾(1.73g，17.3mmol)在1,4-二噁烷(25mL)中的悬浮液搅拌过夜。将混合物冷却并且用水(50mL)稀释。将所得溶液用乙酸乙酯(50mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4(固体)干燥并过滤。将滤液浓缩，并通过硅胶色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝100:1至40:1)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(1.05g，得自HNMR的纯度为95％，47％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝1.71min,C17H29BO4的计算质量308.2,m/z实测值326.3[M+NH4]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.54(s,1H),2.45-2.37(m,1H),2.29-2.24(m,3H),2.14-2.06(m,1H),2.00-1.94(m,1H),1.58-1.50(m,1H),1.44(s,9H),1.26(s,12H)。
中间体A3-4：
乙基2-(4-(叔丁氧基羰基)环己-1-烯-1-基)噁唑-4-甲酸酯
在100℃在氮气氛下，将叔丁基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)环己-3-烯甲酸酯A3-3(950mg，95％纯度，2.93mmol)、乙基2-氯噁唑-4-甲酸酯(629mg，3.51mmol)、四(三苯基膦)钯(172mg，0.15mmol)和碳酸钾(1.24g，8.78mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的悬浮液搅拌过夜。冷却后，将混合物用水(100mL)稀释，并用乙酸乙酯(100mL)萃取两次。将合并的有机层用水(100mL)、并且然后盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4(固体)干燥并过滤。将滤液浓缩并通过硅胶色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)进行纯化以得到呈白色固体的标题化合物(630mg，得自HNMR的纯度为95％，64％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝1.73min,C17H23NO5的计算质量321.2,m/z实测值322.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(s,1H),6.85(s,1H),3.39(q,J＝7.2Hz,2H),2.76-2.72(m,1H),2.54-2.48(m,4H),2.15-2.09(m,1H),1.81-1.72(m,1H),1.46(s,9H),1.38(t,J＝7.2Hz,3H)。
酸3：
4-(4-(乙氧基羰基)噁唑-2-基)环己-3-烯甲酸
向乙基2-(4-(叔丁氧基羰基)环己-1-烯-1-基)噁唑-4-甲酸酯A3-4(630mg，95％纯度，1.86mmol)在二氯甲烷(2.5mL)中的溶液中加入三氟乙酸(2.5mL)。在室温下搅拌1小时后，将混合物浓缩以得到呈浅黄色固体的标题化合物(540mg，得自HNMR的纯度为90％，98％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝1.08min,C13H15NO5的计算质量265.1,m/z实测值266.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77(s,1H),6.78(s,1H),4.28(q,J＝7.2Hz,2H),2.60-2.53(m,2H),2.47-2.33(m,3H),2.08-2.03(m,1H),1.72-1.62(m,1H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H)。
酸4：4-(4-(甲氧基羰基)-5-甲基噁唑-2-基)环己烷甲酸(A4)
Figure BDA0002861103980000561
中间体A4-2：
4-((苄氧基)羰基)环己烷甲酸
在氮气氛下，向环己烷-1,4-二羧酸A4-1(10.5g，60.0mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液中加入碳酸钾(7.96g，57.0mmol)。将混合物在60℃下搅拌1小时，然后加入(溴甲基)苯(9.85g，57.0mmol)。将混合物在80℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物用1M盐酸水溶液酸化至pH 6并用乙酸乙酯(100mL)萃取两次。将分离的有机层用水(200mL)洗涤两次，经无水Na2SO4(固体)干燥，过滤并浓缩，得到呈白色固体的标题化合物(3.4g，23％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.03(br s,1H),7.38-7.29(m,5H),5.06(s,2H),2.34-2.26(m,1H),2.18-2.11(m,1H),1.96-1.87(m,4H),1.42-1.24(m,4H)。
中间体A4-4：
苄基4-(((2R,3R)-3-羟基-1-甲氧基-1-氧代丁-2-基)氨甲酰基)环己烷甲酸酯
向4-((苄氧基)羰基)环己烷甲酸A4-2(4.00g，14.4mmol)、(2R,3R)-甲基2-氨基-3-羟基丁酸盐酸盐A4-3(4.00g，23.2mmol)和1-羟基苯并三唑(2.40g，17.4mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液中加入三乙胺(4.50g，43.4mmol)。将所得的溶液冷却至0℃并且然后加入N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(3.40g，17.4mmol)。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物倒入水(200mL)中，并用乙酸乙酯(400mL)萃取两次。将合并的有机层用水(200mL)、盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4(固体)干燥并过滤。将滤液浓缩以得到呈无色油状物的标题化合物(4.00g，70％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝1.42min,C20H27NO6的计算质量377.2,m/z实测值378.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.37-7.35(m,5H),6.34(d,J＝8.7Hz,1H),5.13-5.08(m,2H),4.61-4.56(m,1H),4.38-4.32(m,1H),3.76-3.73(m,3H),2.37-1.98(m,7H),1.53-1.42(m,4H),1.21-1.16(m,3H)。
中间体A4-5：
甲基2-(4-((苄氧基)羰基)环己基)-5-甲基-4,5-二氢噁唑-4-甲酸酯
向苄基4-(((2R,3R)-3-羟基-1-甲氧基-1-氧代丁-2-基)氨甲酰基)环己烷甲酸酯A4-4(4.00g，10.6mmol)在乙腈(40mL)和二氯甲烷(15mL)中的溶液中加入三苯基膦(3.60g，13.8mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.90g，14.8mmol)。缓慢滴加四氯化碳(2.10g，13.8mmol)后，将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物冷却至0℃并在乙酸乙酯(100mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)中稀释。搅拌10分钟后，将有机层分离并用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4(固体)干燥并过滤。将滤液浓缩，并通过硅胶色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝10:1至4:1)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(3.80g，39％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝1.63min,C20H25NO5的计算质量359.2,m/z实测值360.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.38-7.29(m,5H),5.12-5.10(m,2H),4.87-4.71(m,2H),3.75-3.71(m,3H),2.57-2.51(m,0.5H),2.40-2.29(m,1.5H),2.13-1.92(m,4H),1.76-1.66(m,1H),1.52-1.46(m,3H),1.27-1.23(m,3H)。
中间体A4-6：
甲基2-(4-((苄氧基)羰基)环己基)-5-甲基噁唑-4-甲酸酯
向甲基2-(4-((苄氧基)羰基)环己基)-5-甲基-4,5-二氢噁唑-4-甲酸酯A4-5(1.00g，2.80mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中在0℃滴加无水1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(471mg，3.10mmol)，随后滴加三氯溴甲烷(608mg，3.10mmol)。在室温下搅拌过夜后，将混合物倾倒入饱和氯化铵水溶液(20mL)中，并用二氯甲烷(20mL)萃取两次。将合并的有机层经Na2SO4(固体)干燥并过滤。将滤液浓缩，并通过硅胶色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝8:1至5:1)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(450mg，45％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝1.70min,C20H23NO5的计算质量357.2,m/z实测值358.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39-7.31(m,5H),5.12(s,2H),3.89(s,3H),2.95-2.90(m,0.3H),2.78-2.72(m,0.7H),2.65-2.62(m,0.3H),2.59(s,3H),2.42-2.36(m,0.7H),2.20-1.98(m,4H),1.90-1.83(m,0.5H),1.76-1.70(m,0.5H),1.60-1.55(m,3H)。
酸4：
4-(4-(甲氧基羰基)-5-甲基噁唑-2-基)环己烷甲酸
向甲基2-(4-((苄氧基)羰基)环己基)-5-甲基噁唑-4-甲酸酯A4-6(1.42g，90％纯度，3.58mmol)在乙酸乙酯(35mL)中的溶液中加入10％wt.钯炭(420mg)。将混合物在氢气气氛(气囊)下在30℃下搅拌过夜。将反应混合物过滤，并且将滤液浓缩以得到呈白色固体的标题化合物(1.00g，90％纯度，94％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝0.30min,C13H17NO5的计算质量267.1,m/z实测值268.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.89(s,3H),2.81-2.73(m,1H),2.59(s,3H),2.42-2.35(m,1H),2.23-2.14(m,4H),1.70-1.48(m,4H)。
酸5：4-((4-(甲氧基羰基)噁唑-2-基)甲基)环己烷甲酸(A5)
Figure BDA0002861103980000591
中间体A5-2：
((4-(甲氧基羰基)噁唑-2-基)甲基)三苯基鏻氯化物
在室温下，向甲基2-(氯甲基)噁唑-4-甲酸酯A5-1(5.00g，28.2mmol)在无水甲苯(30mL)中的溶液中加入三苯基膦(7.50g，28.2mmol)。在85℃下在氮气氛下搅拌过夜后，将反应混合物冷却至室温并过滤以得到呈黄色固体的标题化合物(5.60g，得自1H NMR的纯度为99％，45％产率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.06-8.05(m,1H),7.94-7.87(m,6H),7.80-7.75(m,3H),7.69-7.62(m,6H),6.26(d,J＝15.3Hz,2H),3.81(s,3H)。
中间体A5-3：
甲基2-((4-((苄氧基)羰基)亚环己基)甲基)噁唑-4-甲酸酯
在-78℃下，向((4-(甲氧基羰基)噁唑-2-基)甲基)三苯基鏻氯化物A5-2(6.50g，99％纯度，14.7mmol)在无水二氯甲烷(45mL)中的溶液中加入2-甲基丙烷-2-醇钾(1.70g，6.03mmol)。在-78℃下在氮气氛下搅拌1小时后，缓慢加入苄基4-氧代环己烷甲酸酯A1-2(1.06g，4.50mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液。在室温下在氮气氛下搅拌16小时后，将混合物用二氯甲烷(60mL)稀释。将所得的溶液用水(100mL)，并且然后盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4(固体)干燥并过滤。将滤液浓缩以得到残余物，将该残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝10:1至3:1)纯化，以得到呈黄色油状物的标题化合物(1.00g，98％纯度，31％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝1.71min,C20H21NO5的计算质量355.1,m/z实测值356.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.79-8.75(m,1H),7.45-7.31(m,5H),6.17(s,1H),5.32(s,1H),5.11(s,1H),3.81(s,1.5H),3.61(s,1.5H),3.56-3.49(m,1H),2.73-2.64(m,1H),2.46-2.42(m,1H),2.35-2.26(m,2H),2.09-1.99(m,2H),1.62-1.46(m,2H)。
酸5：
4-((4-(甲氧基羰基)噁唑-2-基)甲基)环己烷甲酸
向甲基2-((4-((苄氧基)羰基)亚环己基)甲基)噁唑-4-甲酸酯A5-3(1.60g，98％纯度，4.41mmol)在甲醇(25mL)中的溶液中加入10％wt.钯炭(353mg)。将混合物在气囊的氢气气氛下在25℃下搅拌过夜。然后将混合物滤出并将滤液浓缩以得到呈浅黄色固体的标题化合物(1.30g，90％纯度，99％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝1.14min,C13H17NO5的计算质量267.1,m/z实测值266.1[M-H]-。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.86(br s,1H),8.75(s,1H),3.79(s,3H),2.72-2.67(m,2H),2.48-2.43(m,0.6H),2.15-2.07(m,0.4H),1.93-1.81(m,2.5H),1.71-1.68(m,1H),1.54-1.45(m,2.5H),1.30-1.17(m,2H),1.11-0.98(m,1H)。
酸6：4-(4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)噁唑-2-基)环己烷-1-甲酸(A6)
Figure BDA0002861103980000611
中间体A6-1：
苄基4-氨甲酰基环己烷甲酸酯
在室温下，向4-((苄氧基)羰基)环己烷甲酸A4-2(9.20g，35.1mmol)在乙酸乙酯(100mL)中的溶液中加入N,N’-羰基二咪唑(7.39g，52.6mmol)。在室温下搅拌1小时后，加入氨溶液(20mL)。将混合物在室温下搅拌20分钟。然后将混合物用水稀释，用1M盐酸水溶液(55mL)酸化，并用乙酸乙酯(100mL)萃取两次。将分离的有机层用碳酸氢盐水溶液(100mL)洗涤，经无水Na2SO4(固体)干燥，过滤并浓缩，以得到呈黄色固体的标题化合物(10.0g，99％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝0.61min,C15H19NO3的计算质量261.1,m/z质量实测值262.3[M+H]+。
中间体A6-3：
苄基4-(4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)噁唑-2-基)环己烷甲酸酯
向苄基4-氨甲酰基环己烷甲酸酯A6-1(6.00g，16.1mmol)在甲苯(50mL)和1,4-二噁烷(50mL)中的溶液中加入乙基4-氯-3-氧代丁酸酯A6-2(5.40g，32.2mmol)。将反应混合物加热至120℃并在120℃下在氮气氛下搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物浓缩并通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝10:1至7:1)纯化，以得到呈浅黄色油状物的标题化合物(5.30g，80％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝1.87min,C21H25NO5的计算质量371.2,m/z实测值372.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54-7.53(m,1H),7.39-7.31(m,5H),5.12(s,2H),4.25-4.13(m,2H),3.58(s,0.6H),3.57(s,1.4H),2.98-2.92(m,0.3H),2.78-2.72(m,0.7H),2.61-2.56(m,0.3H),2.43-2.35(m,0.7H),2.20-1.95(m,4H),1.88-1.73(m,1H),1.60-1.42(m,3H),1.32-1.24(m,3H)。
酸6：
4-(4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)噁唑-2-基)环己烷甲酸
向苄基4-(4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)噁唑-2-基)环己烷甲酸酯A6-3(3.00g，1.25mmol，90％纯度)在乙酸乙酯(50mL)中的溶液中加入10％wt.钯炭(1.00g)。将混合物在室温在氢气气氛下搅拌过夜。将10％钯炭滤出，并且将滤液浓缩以得到呈白色固体的标题化合物(2.10g，98％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.09(br s,1H),7.83-7.82(m,1H),4.09(q,J＝7.2Hz,2H),3.56(d,J＝1.2Hz,0.6H),3.54(d,J＝0.8Hz,1.4H),2.97-2.91(m,0.3H),2.78-2.70(m,0.7H),2.27-2.17(m,1H),2.05-2.02(m,1H),1.97-1.94(m,1H),1.85-1.71(m,2H),1.68-1.60(m,1H),1.49-1.41(m,3H),1.20-1.17(m,3H)。
酸7：4-(4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-甲基噁唑-2-基)环己烷甲酸(A7)
Figure BDA0002861103980000631
中间体A7-2：
苄基4-(4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-甲基噁唑-2-基)环己烷甲酸酯
在室温下在氮气氛下，向乙基4-溴-3-氧代戊酸酯A7-1(2.000g，80％纯度，6.123mmol)在1,4-二噁烷(60mL)和甲苯(60mL)中的溶液中加入苄基4-氨甲酰基环己烷甲酸酯A6-1(1.710g，80％纯度，6.133mmol)。在120℃下回流过夜后，允许反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩，以提供残余物，将该残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝10:1至5:1)纯化，以提供呈无色油状物的产物(360mg，得自1H NMR的纯度为80％，12％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝1.925min,C22H27NO5的计算质量385.2,m/z实测值386.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37-7.32(m,5H),5.12(s,2H),4.16(q,J＝7.2Hz,2H),3.44(s,2H),2.90-2.88(m,0.2H),2.71-2.67(m,0.7H),2.60-2.57(m,0.3H),2.40-2.35(m,0.8H),2.23(s,2.3H),2.18(s,0.7H),2.16-2.12(m,3H),2.02-1.97(m,1H),1.86-1.81(m,0.7H),1.72-1.69(m,0.3H),1.58-1.53(m,3H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H)。
酸7：
4-(4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-甲基噁唑-2-基)环己烷甲酸
向苄基4-(4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-甲基噁唑-2-基)环己烷甲酸酯A7-2(460mg，85％纯度，1.01mmol)在乙酸乙酯(10mL)中的溶液中加入10％wt.钯炭(55mg)。将混合物在室温在氢气气氛下搅拌过夜。然后将催化剂滤出并将滤液浓缩，以得到呈黄色油状物的标题化合物(310mg，得自1H NMR的纯度为80％，83％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.56(br s,1H),4.19-4.12(m,2H),3.47(s,2H),2.90-2.86(m,0.2H),2.75-2.69(m,0.7H),2.61-2.59(m,0.3H),2.38-2.33(m,0.8H),2.24(s,2.3H),2.19(s,0.7H),2.16-2.12(m,3H),2.02-1.96(m,1H),1.88-1.84(m,0.5H),1.72-1.67(m,0.5H),1.60-1.53(m,3H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H)。
酸8：1-(4-(叔丁氧基羰基)苯基)哌啶-4-甲酸(A8)
Figure BDA0002861103980000641
中间体A8-3：
乙基1-(4-(叔丁氧基羰基)苯基)哌啶-4-甲酸酯
在室温下，向叔丁基4-氟苯甲酸酯A8-1(589mg，3.00mmol)和乙基哌啶-4-甲酸酯A8-2(472mg，3.00mmol)在二甲亚砜(3mL)中的混合物中加入碳酸钾(1.24g，9.00mmol)。在120℃下搅拌16小时后，将混合物倾倒入水(20mL)中并用乙酸乙酯(30mL)萃取三次。将合并的有机层用水(30mL)洗涤，经Na2SO4(固体)干燥并浓缩，得到残余物，将其通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝50:1至10:1)纯化，以提供呈白色固体的标题化合物(480mg，48％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(d,J＝8.8Hz,2H),6.85(d,J＝8.8Hz,2H),4.15(q,J＝7.2Hz,2H),3.82-3.77(m,2H),2.96-2.89(m,2H),2.54-2.46(m,1H),2.04-1.99(m,2H),1.88-1.78(m,2H),1.57(s,9H),1.27(t,J＝7.2Hz,3H)。
酸8：
1-(4-(叔丁氧基羰基)苯基)哌啶-4-甲酸
在氮气氛下，向乙基1-(4-(叔丁氧基羰基)苯基)哌啶-4-甲酸酯A8-3(480mg，1.40mmol)在甲醇(6mL)和水(1.5mL)中的溶液中加入氢氧化锂一水合物(176mg，4.20mmol)。在室温下搅拌16小时后，将溶剂去除并将残余物用水(10mL)稀释，用1M盐酸盐水溶液酸化至pH 4，然后用乙酸乙酯(30mL)萃取三次。将合并的有机层经Na2SO4(固体)干燥并浓缩，以提供呈白色固体的标题化合物(400mg，94％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(d,J＝8.8Hz,2H),6.90(d,J＝8.8Hz,2H),3.86-3.82(m,2H),3.02-2.96(m,2H),2.64-2.57(m,1H),2.11-2.07(m,2H),1.95-1.85(m,2H),1.61(s,9H)。
酸9：4-(4-(3-甲氧基-3-氧代丙基)噁唑-2-基)环己烷-1-甲酸(A9)
Figure BDA0002861103980000661
中间体A9-2：
甲基5-溴-4-氧代戊酸酯
在0℃下，向4-戊酮酸A9-1(10.0g，84.4mmol)在甲醇(86mL)中的溶液中加入溴(13.6g，84.4mmol)。在室温下在氮气氛下搅拌1小时后，将反应混合物用水(20mL)稀释，并用二氯甲烷(100mL)萃取两次。将分离的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)洗涤，经无水Na2SO4(固体)干燥，过滤并浓缩，以得到残余物，将该残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)纯化，以得到呈黄色油状物的标题化合物(4.70g，27％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ4.36-4.33(m,2H),3.57-3.52(m,3H),2.85-2.79(m,2H),2.51-2.45(m,2H)。
中间体A9-3：
苄基4-(4-(3-甲氧基-3-氧代丙基)噁唑-2-基)环己烷甲酸酯
向苄基4-氨甲酰基环己烷甲酸酯A6-1(500mg，1.91mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中加入甲基5-溴-4-氧代戊酸酯A9-2(599mg，2.87mmol)。在120℃下搅拌过夜后，将混合物用水(20mL)稀释并用二氯甲烷(20mL)萃取两次。将分离的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)洗涤，经无水Na2SO4(固体)干燥，过滤并浓缩，以得到残余物，将该残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝10:1至5:1)纯化，以得到呈黄色油状物的标题化合物(1.20g，32％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.64(s,1H),7.35-7.29(m,5H),5.06(s,2H),3.55(s,3H),2.73-2.66(m,1H),2.67-2.62(m,2H),2.57-2.52(m,2H),2.42-2.33(m,1H),2.01-1.95(m,4H),1.52-1.36(m,4H)。
酸9：
4-(4-(3-甲氧基-3-氧代丙基)噁唑-2-基)环己烷甲酸
向苄基4-(4-(3-甲氧基-3-氧代丙基)噁唑-2-基)环己烷甲酸酯A9-3(1.43g，3.89mmol)在四氢呋喃(150mL)中的溶液中加入10％wt.钯炭(2.00g)。将反应混合物在氢气气氛(50psi)下在室温下搅拌过夜。将完全的反应混合物过滤并将滤液浓缩以得到呈白色固体的粗产物(980mg，91％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.06(br s,1H),7.64(d,J＝3.0Hz,1H),3.57-3.55(m,3H),2.70-2.67(m,1H),2.65-2.62(m,2H),2.48-2.37(m,2H),2.24-2.12(m,1H),2.01-1.91(m,4H),1.50-1.33(m,4H)。
酸10：4-(4-(3-乙氧基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)噁唑-2-基)环己烷-1-甲酸(A10)
Figure BDA0002861103980000681
中间体A10-2：
乙基4-氯-2,2-二甲基戊-4-烯酸酯
在-78℃下在氮气氛下，向异丁酸乙酯A10-1(10.0g，86.1mmol)在四氢呋喃(40mL)中的溶液中加入四氢呋喃(52mL，104mmol)中的2M二异丙基氨基锂。在-78℃下搅拌1小时后，在-78℃下加入2,3-二氯丙-1-烯(9.60g，86.5mmol)。然后将混合物缓慢温热至室温并且搅拌过夜。然后将其用饱和氯化铵水溶液(50mL)淬灭并用乙酸乙酯(50mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4(固体)干燥，过滤并浓缩以得到残余物，将该残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)进行纯化以得到呈无色油状物的所需化合物(13.0g，得自1H NMR的纯度为90％，71％产率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.22(s,1H),5.11(s,1H),4.11(q,J＝6.9Hz,2H),2.63(s,2H),1.27-1.22(m,9H)。
中间体A10-3：
乙基5-溴-2,2-二甲基-4-氧代戊酸酯
在氮气氛下，向乙基4-氯-2,2-二甲基戊-4-烯酸酯A10-2(11.0g，90％纯度，51.9mmol)在水(50mL)中的溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(11.0g，61.8mmol)。在室温下搅拌2小时后，将反应混合物用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(40mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4(固体)干燥并过滤。将滤液浓缩以得到残余物，将该残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)进行纯化以得到呈无色油状物的所需化合物(11.0g，得自1H NMR的纯度为90％，76％产率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.07(q,J＝7.2Hz,2H),3.85(s,2H),2.89(s,2H),1.22-1.45(m,9H)。
中间体A10-4：
苄基4-(4-(3-乙氧基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)噁唑-2-基)环己烷甲酸酯
在氮气氛下，向苄基4-氨甲酰基环己烷甲酸酯A6-1(7.00g，90％纯度，24.1mmol)在甲苯(20mL)和1,4-二噁烷(20mL)中的溶液中加入乙基5-溴-2,2-二甲基-4-氧代戊酸酯A10-3(10.0g，90％纯度，35.8mmol)。在120℃下搅拌过夜后，将反应混合物冷却至室温，用水(20mL)稀释，并用乙酸乙酯(20mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4(固体)干燥，过滤并浓缩以得到残余物，将该残余物通过C18柱(乙腈:水＝67％至72％)进行纯化以得到呈无色油状物标题化合物(2.40g，得自1H NMR的纯度为90％，23％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝1.65min,C24H31NO5的计算质量413.2,m/z实测值414.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.42-7.31(m,5H),7.27-7.25(m,1H),5.12(s,2H),4.12(q,J＝7.2Hz,2H),2.79-2.66(m,2H),2.48-1.63(m,10H),1.30-1.21(m,9H)。
酸10：
4-(4-(3-乙氧基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)噁唑-2-基)环己烷甲酸
在室温下，向苄基4-(4-(3-乙氧基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)噁唑-2-基)环己烷甲酸酯A10-4(1.40g，90％纯度，3.05mmol)在乙酸乙酯(10mL)中的溶液中加入10％wt.钯炭(500mg，4.70mmol)。在室温下在气囊的氢气气氛下搅拌过夜后，将反应混合物过滤并浓缩，以得到呈无色油状物的标题化合物(900mg，得自1H NMR的纯度为90％，82％产率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.25(s,1H),4.12(q,J＝7.2Hz,2H),2.76(s,2H),2.65-1.95(m,6H),1.89-1.40(m,4H),1.28-1.15(m,9H)。
酸11：4-(5-(乙氧基羰基)噁唑-2-基)环己烷甲酸和4-(5-(乙氧基羰基)噁唑-2-基)环己-3-烯甲酸的混合物(A11)
Figure BDA0002861103980000701
中间体A11-1：
苄基4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环己-3-烯甲酸酯
在氮气氛下在-60℃下，向苄基4-氧代环己烷甲酸酯A1-2(15.0g，98％纯度，63.3mmol)和1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰基)甲烷磺酰胺(27.2g，76.1mmol)在四氢呋喃(350mL)中的溶液中加入在四氢呋喃(85mL，85.0mmol)中的1M双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾。在-60℃下搅拌4小时后，将混合物用水(200ml)稀释，并且用乙酸乙酯(200mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，经Na2SO4(固体)干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩，得到残余物，将其通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝10:1至5:1)纯化，得到呈黄色油状物的所需化合物(12.5g，得自1H NMR的纯度为95％，51％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39-7.33(m,5H),7.77-7.75(m,1H),5.14(s,2H),2.69-2.62(m,1H),2.49-2.46(m,2H),2.43-2.39(m,2H),2.19-2.13(m,1H),2.00-1.89(m,1H)。
中间体A11-2：
苄基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)环己-3-烯甲酸酯
在室温下在氮气氛下，向苄基4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环己-3-烯甲酸酯A11-1(8.00g，95％纯度，20.9mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(15.9g，62.6mmol)和乙酸钾(6.14g，62.6mmol)在1,4-二噁烷(150mL)中的溶液中加入1,1'-双(二苯基膦)二茂铁-二氯钯(II)(0.76g，1.04mmol)。在氮气气氛下在80℃下搅拌过夜后，将混合物用水(70mL)和盐水(70mL)稀释。将有机层分离，并且将水相用乙酸乙酯(150mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4(固体)干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩，得到残余物，将其通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝10:1至5:1)纯化，然后将其进一步通过C18柱(乙腈:水＝85％至90％)纯化，得到呈黄色油状物的所需化合物(4.60g，95％纯度，61％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝0.26min,C20H27BO4的计算质量342.2,m/z实测值343.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39-7.32(m,5H),6.54(s,1H),5.13(s,2H),2.63-2.55(m,1H),2.38-2.35(m,2H),2.30-2.25(m,1H),2.17-2.01(m,2H),1.68-1.58(m,1H),1.26(s,12H)。
中间体A11-4：
乙基2-(4-((苄氧基)羰基)环己-1-烯-1-基)噁唑-5-甲酸酯
在室温下，向乙基2-氯噁唑-5-甲酸酯A11-3(3.00g，98％纯度，16.7mmol)在1,4-二噁烷(100mL)中的溶液中加入在水(20mL)中的苄基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)环己-3-烯甲酸酯A11-2(7.85g，95％纯度，21.8mmol)、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯钯(II)(1.30g，98％纯度，1.74mmol)和碳酸钾(4.80g，98％纯度，34.0mmol)。在100℃下在氮气氛下搅拌6小时后，允许混合物冷却至室温并用水(100mL)缓慢稀释，用乙酸乙酯(100mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4(固体)干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩以得到残余物，将该残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝3:1至1:1)进行纯化以得到呈白色固体的标题化合物(5.50g，得自1H NMR的纯度为95％，88％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝1.899min,C20H21NO5的计算质量355.1,m/z实测值356.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.97(s,1H),7.39-7.31(m,5H),6.89-6.88(m,1H),5.15(s,1H),5.14(s,1H),4.32(q,J＝7.2Hz,2H),2.79-2.72(m,1H),2.58-2.53(m,2H),2.49-2.37(m,2H),2.13-2.06(m,1H),1.77-1.67(m,1H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H)。
酸11：
4-(5-(乙氧基羰基)噁唑-2-基)环己烷甲酸和4-(5-(乙氧基羰基)噁唑-2-基)环己-3-烯甲酸的混合物
在氮气氛下在室温下，向乙基2-(4-((苄氧基)羰基)环己-1-烯-1-基)噁唑-5-甲酸酯A11-4(4.60g，95％纯度，12.3mmol)在甲醇(150mL)中的溶液中加入10％wt.钯炭(1.00g)。用氢气代替惰性氮气气氛后，将混合物在气囊的氢气气氛下，在25℃下搅拌1.5小时。将催化剂滤出，并将滤液在减压下浓缩，得到呈黄色油状物的标题产物(3.60g，90％纯度，99％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝0.224min和0.293min,C13H17NO5和C13H15NO5的计算质量267.1和265.1,m/z实测值分别为268.1[M+H]+和266.0[M+H]+。
酸12：4-(4-(1-乙氧基-2-甲基-1-氧代丙-2-基)噁唑-2-基)环己烷甲酸(A12)
Figure BDA0002861103980000731
中间体A12-1：
苄基4-(4-(1-乙氧基-2-甲基-1-氧代丙-2-基)噁唑-2-基)环己烷甲酸酯
在-70℃下，向苄基4-(4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)噁唑-2-基)环己烷甲酸酯A6-3(1.90g，90％纯度，4.60mmol)在无水四氢呋喃(20mL)中的溶液中滴加四氢呋喃(18.4mL，18.4mmol)中的1.0M六甲基二硅基胺基锂。在-70℃下搅拌1小时后，在-70℃下滴加碘甲烷(2.61g，18.4mmol)并允许所得的反应混合物温热至室温并继续搅拌过夜。然后将其用饱和氯化铵水溶液酸化至pH 7-8并用乙酸乙酯(30mL)萃取两次。将合并的有机层用水(30mL)洗涤两次，用盐水(30mL)洗涤两次，经Na2SO4(固体)干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈黄色油状物的标题化合物(1.90g，得自HNMR的纯度为80％，83％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝2.029min,C23H29NO5的计算质量399.2,m/z实测值400.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36-7.33(m,6H),5.12(s,2H),4.17-4.11(m,2H),2.98-2.94(m,0.3H),2.80-2.74(m,0.7H),2.60-2.57(m,0.2H),2.43-2.35(m,0.8H),2.17-1.96(m,4H),1.83-1.72(m,1H),1.60-1.54(m,3H),1.51(s,6H),1.24-1.19(m,3H)。
酸12：
4-(4-(1-乙氧基-2-甲基-1-氧代丙-2-基)噁唑-2-基)环己烷甲酸
向苄基4-(4-(1-乙氧基-2-甲基-1-氧代丙-2-基)噁唑-2-基)环己烷甲酸酯A12-1(1.90g，80％纯度，3.81mmol)在乙酸乙酯(20mL)中的溶液中在氮气氛下加入10％wt.钯炭(1g)。在氢气囊下在室温下搅拌2.5小时后，将混合物过滤并浓缩，得到呈白色固体的标题化合物(1.50g，粗品)。LC-MS(ESI)：RT＝1.22min,C16H23NO5的计算质量309.2,m/z实测值308.0[M-H]-。
酸13：4-(1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基)环己烷甲酸(A13)
Figure BDA0002861103980000741
中间体A13-1：
苄基4-(1H-吡唑-4-基)环己-3-烯甲酸酯
在室温下，向苄基4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环己-3-烯甲酸酯A11-1(10.0g，27.5mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(5.90g，30.4mmol)和碳酸铯(17.9g，54.9mmol)在1,4-二噁烷(100mL)和水(33mL)的混合溶剂中的悬浮液中加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)(1.20g，1.60mmol)。在95℃下在氮气氛下搅拌5小时并冷却至室温后，将混合物浓缩以得到残余物，将该残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝5:1至1:1)和C18柱(乙腈:水＝05％至95％)纯化，以提供呈棕色固体的所需产物(3.70g，48％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝1.78min，C17H18N2O2的计算质量282.1，m/z实测值283.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(s,0.5H),7.62(s,0.5H),7.58(s,2H),7.37-7.36(m,5H),6.37(s,0.2H),6.01(s,0.8H),5.15(s,2H),2.68-2.66(m,1H),2.45-2.40(m,4H),2.19-2.15(m,1H),1.88-1.84(m,1H)。
中间体A13-2：
苄基4-(1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基)环己-3-烯甲酸酯
在0℃下，向苄基4-(1H-吡唑-4-基)环己-3-烯甲酸酯A13-1(1.40g，4.96mmol)和碳酸钾(1.40g，10.0mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物中加入N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的乙基2-溴乙酸酯(1.08g，6.45mmol)。然后将混合物在45℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物倾倒入水(100mL)中并用乙酸乙酯(30mL)萃取四次。将合并的有机层浓缩以得到残余物，将该残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝10:1至3:1)随后C18柱(乙腈:水＝5％至95％)纯化，以得到呈淡绿色油状物的所需产物(1.10g，61％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝1.882min,C21H24N2O4的计算质量368.2,m/z实测值369.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(s,1H),7.39(s,1H),7.38-7.32(m,5H),5.99-5.98(m,1H),5.15(s,2H),4.86(s,2H),4.26-4.21(m,2H),2.69-2.62(m,1H),2.44-2.35(m,4H),2.17-2.13(m,1H),1.90-1.79(m,1H),1.32-1.24(m,3H)。
酸13：
4-(1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基)环己烷甲酸
在氮气氛下在室温下，向苄基4-(1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基)环己-3-烯甲酸酯A13-2(1.10g，2.99mmol)在甲醇(20mL)中的溶液中加入10％wt.钯炭(600mg)。然后将混合物在室温下在氢气气氛下搅拌过夜。合并另一批次(280mg)进行后处理。然后将混合物过滤并将滤液浓缩，以得到呈黑色油状物的所需产物(1.2g，粗品)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.41(s,1H),7.25(s,1H),4.86(s,2H),4.25-4.22(m,2H),2.73-2.59(m,2H),2.16-2.00(m,2H),1.90-1.77(m,2H),1.72-1.60(m,4H),1.31-1.24(m,3H)。
酸14：4-(1-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1H-吡唑-4-基)环己烷-1-甲酸(A14)
Figure BDA0002861103980000761
中间体A14-1：
苄基4-(1-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1H-吡唑-4-基)环己-3-烯甲酸酯
在室温下，向苄基4-(1H-吡唑-4-基)环己-3-烯甲酸酯A13-1(1.40g，95％纯度，4.71mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液中加入碳酸钾(1.95g，14.1mmol)和丙烯酸甲酯(486mg，5.65mmol)。在60℃下在氮气氛下搅拌过夜后，将其冷却并倾倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(30mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4(固体)干燥并过滤。将滤液浓缩以得到残余物，将该残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)进行纯化以得到呈白色油状物的标题化合物(1.40g，65％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(s,1H),7.39-7.30(m,6H),6.23-6.22(m,0.2H),5.95(br s,0.8H),5.15(s,2H),4.39-4.36(m,2H),3.68(s,3H),2.91-2.87(m,2H),2.68-2.61(m,1H),2.43-2.30(m,4H),2.18-2.12(m,1H),1.89-1.79(m,1H)。
酸14：
4-(1-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1H-吡唑-4-基)环己烷-1-甲酸
在室温下，向苄基4-(1-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1H-吡唑-4-基)环己-3-烯甲酸酯A14-1(1.60g，80％纯度，3.47mmol)在乙醇(40mL)中的溶液中加入10％wt.钯炭(500mg)。在气囊的氢气气氛下在室温下搅拌过夜后，将反应混合物过滤并将滤液在减压下浓缩以得到呈白色油状物的标题化合物(1.40g，得自1H NMR的纯度为65％，93％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(d,J＝2.0Hz,0.1H),7.52(d,J＝1.2Hz,0.2H),7.45(d,J＝2.0Hz,0.3H),7.36(s,0.7H),7.22(s,0.7H),5.65(br s,1H),4.45(t,J＝6.4Hz,0.5H),4.37(t,J＝6.4Hz,1.5H),3.68(d,J＝2.0Hz,3H),2.93-2.87(m,2H),2.64(br s,1H),2.47-2.30(m,0.4H),2.12-2.03(m,2.6H),1.86-1.79(m,1.3H),1.71-1.52(m,2.7H),1.36-1.26(m,2H)。
酸15：4-(1-(4-甲氧基-2-甲基-4-氧代丁-2-基)-1H-吡唑-4-基)环己烷甲酸(A15)
Figure BDA0002861103980000781
中间体A15-2：
苄基4-(1-(4-甲氧基-2-甲基-4-氧代丁-2-基)-1H-吡唑-4-基)环己-3-烯甲酸酯
在室温下，向苄基4-(1H-吡唑-4-基)环己-3-烯甲酸酯A13-1(3.00g，80％纯度，8.50mmol)和甲基3-甲基-2-丁烯酸酯A15-1(1.95g，17.9mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液中加入碳酸钾(3.53g，25.5mmol)。在90℃下搅拌48小时后，将反应混合物冷却至室温并用水(200mL)稀释。将其用乙酸乙酯(100mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4(固体)干燥并过滤。将滤液浓缩，得到残余物，将该残余物通过C18柱(乙腈:水＝60％至90％)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(2.40g，97.8％纯度，70％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(s,1H),7.46(s,1H),7.40-7.30(m,5H),5.97-5.95(m,1H),5.15(s,2H),3.58(s,3H),2.90(s,2H),2.69-2.61(m,1H),2.44-2.30(m,4H),2.18-2.12(m,1H),1.89-1.79(m,1H),1.70(s,6H)。
酸15：
4-(1-(4-甲氧基-2-甲基-4-氧代丁-2-基)-1H-吡唑-4-基)环己烷甲酸
在氮气氛下，向苄基4-(1-(4-甲氧基-2-甲基-4-氧代丁-2-基)-1H-吡唑-4-基)环己-3-烯甲酸酯A15-2(2.40g，97.8％纯度，5.92mmol)在甲醇(50mL)中的混合物中加入10％wt.钯活性炭(500mg)。在15℃下在氢气气氛(气囊)下搅拌16小时后，将混合物过滤并将滤液浓缩以得到呈白色固体的标题化合物(1.90g，得自1H NMR的纯度为90％，94％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.07(s,1H),7.56(s,0.4H),7.54(s,0.6H),7.28(s,0.4H),7.26(s,0.6H),3.47(s,1.2H),3.46(s,1.8H),2.84(s,2H),2.60-2.53(m,0.6H),2.42-2.34(m,0.4H),2.22-2.15(m,0.4H),1.95-1.85(m,2.6H),1.78-1.69(m,1.6H),1.63-1.51(m,9H),1.42-1.23(m,1.4H)。
酸16：4-(1-(4-甲氧基-4-氧代丁-2-基)-1H-吡唑-4-基)环己烷-1-甲酸(A16)
Figure BDA0002861103980000791
中间体A16-1：
苄基4-(1-(4-甲氧基-4-氧代丁-2-基)-1H-吡唑-4-基)环己-3-烯甲酸酯
在室温下，向苄基4-(1H-吡唑-4-基)环己-3-烯甲酸酯A13-1(6.40g，50％纯度，11.3mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液中加入(E)-甲基丁-2-烯酸酯(4.10g，40.9mmol)和碳酸钾(5.80g，42.0mmol)。在60℃下在氮气氛下搅拌过夜后，将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩，以得到残余物，将该残余物用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(80mL)萃取三次。将合并的有机层用水(80mL)洗涤两次，用盐水(80mL)洗涤两次，经Na2SO4(固体)干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩以得到粗产物，将该粗产物通过C18柱(乙腈:水＝65％至70％)进行纯化以得到呈浅黄色油状物的标题化合物(5.00g，得自1H NMR的纯度为70％，81％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(s,1H),7.37-7.30(m,6H),5.95(d,J＝1.6Hz,1H),5.15(s,2H),4.77-4.70(m,1H),3.64(s,3H),3.02-3.00(m,1H),2.76-2.72(m,1H),2.69-2.60(m,1H),2.44-2.33(m,4H),2.18-2.14(m,1H),1.89-1.80(m,1H),1.58-1.53(m,3H)。
酸16：
4-(1-(4-甲氧基-4-氧代丁-2-基)-1H-吡唑-4-基)环己烷-1-甲酸
向苄基4-(1-(4-甲氧基-4-氧代丁-2-基)-1H-吡唑-4-基)环己-3-烯甲酸酯A16-1(5.00g，70％纯度，9.15mmol)在甲醇(100mL)中的溶液中加入10％wt.钯炭(500mg)。在室温下在气囊的氢气气氛下搅拌16小时后，将混合物过滤并将滤液浓缩，以得到呈无色油状物的标题化合物(4.30g，得自1H NMR的纯度为62％，99％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37(s,1H),7.22(s,1H),6.21(t,J＝2.4H,1H),4.78-4.69(m,2H),3.64(s,3H),3.02-2.97(m,1H),2.76-2.72(m,1H),2.65-2.61(m,1.0H),2.11-2.03(m,2.4H),1.85-1.81(m,1.6H),1.71-1.67(m,3.2H),1.55-1.53(m,3H),1.42-1.25(m,0.8H)。
酸17：4-(1-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1H-吡唑-4-基)环己烷-1-甲酸(A17)
Figure BDA0002861103980000811
中间体A17-1：
苄基4-(1-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1H-吡唑-4-基)环己-3-烯甲酸酯
在室温下，向苄基4-(1H-吡唑-4-基)环己-3-烯甲酸酯A13-1(2.2g，7.8mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(400mL)中的溶液中加入丙烯酸甲基酯(1.34g，15.6mmol)和碳酸钾(2.15g，15.6mmol)。在50℃下在氮气氛下搅拌过夜后，将混合物冷却至室温，倒入水(80mL)中，并用乙酸乙酯(50mL)萃取三次。将合并的有机层用水(50mL)洗涤三次，用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4(固体)干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩，以得到粗产物，将该粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝4:1至2:1)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(1.8g，63％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝2.467min,的计算质量C21H24N2O4368.2,m/z实测值369.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(s,1H),7.44-7.36(m,6H),5.96-5.94(m,1H),5.15(s,2H),4.37(t,J＝6.8Hz,2H),3.68(s,3H),2.90-2.87(m,2H),2.68-2.61(m,1H),2.44-2.41(m,2H),2.36-2.32(m,2H),2.18-2.11(m,1H),1.89-1.79(m,1H)。
酸17：
4-(1-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1H-吡唑-4-基)环己烷-1-甲酸
向苄基4-(1-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1H-吡唑-4-基)环己-3-烯甲酸酯A17-1(1.80g，4.89mmol)在甲醇(20mL)中的溶液中加入10％wt钯炭(200mg)。将反应在室温下在氢气气氛下搅拌过夜。将完全的反应过滤，并且将滤液在减压下浓缩，以得到呈无色油状物的标题化合物(1.0g，75％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.04(br s,1H),7.47(s,1H),7.26(s,1H),4.27(t,J＝6.8Hz,2H),3.58(s,3H),2.83(t,J＝6.8Hz,2H),2.55-2.51(m,1H),2.50-2.49(m,1H),1.94-1.86(m,3H),1.73-1.70(m,2H),1.60-1.48(m,3H)。
酸18：(顺式)-4-(1-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)环己烷甲酸(A18)
Figure BDA0002861103980000831
Figure BDA0002861103980000841
中间体A18-2：
苄基4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)环己-3-烯甲酸酯
在室温下在氮气氛下，向苄基4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环己-3-烯甲酸酯A11-1(1.0g，90％纯度，2.47mmol)和3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑A18-1(857mg，4.12mmol)在1,4-二噁烷(20mL)和水(4mL)中的溶液中加入碳酸钾(1.12g，8.10mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)(198mg，0.27mmol)。在95℃下搅拌过夜后，将混合物在减压下浓缩，以得到粗品，将该粗品用水(10mL)稀释，并用乙酸乙酯(20mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4(固体)干燥并过滤。将滤液浓缩并通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝4:1至1:1)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(670mg，纯度73％，67％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝2.350min,C18H20N2O2的计算质量296.2,m/z实测值297.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44(s,1H),7.37-7.31(m,5H),5.78(s,1H),5.16(s,2H),2.71-2.64(m,1H),2.48-2.43(m,2H),2.42-2.37(m,2H),2.35(s,3H),2.20-2.10(m,1H),1.91-1.78(m,1H)。
中间体A18-3：
苄基4-(1-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)环己-3-烯甲酸酯和苄基4-(1-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)环己-3-烯甲酸酯的混合物
在室温下在氮气氛下，向苄基4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)环己-3-烯甲酸酯A18-2(500mg，73％纯度，1.23mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入碳酸钾(466mg，3.37mmol)和丙烯酸甲酯(291mg，3.38mmol)。在50℃下搅拌过夜后，将混合物用水(15mL)稀释，并用乙酸乙酯(10mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤三次，经Na2SO4(固体)干燥并过滤。将滤液浓缩并通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝4:1至1:1)进行纯化以得到粗产物，然后将该粗产物通过C18柱(乙腈:水＝5％至80％)进行进一步纯化以得到呈浅黄色油状物的标题化合物(300mg，95％纯度，61％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝2.509min,C22H26N2O4的计算质量382.2,m/z实测值383.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39-7.31(m,5H),7.27(s,1H),5.83-5.77(m,0.7H),5.67-5.62(m,0.3H),5.16(s,2H),4.30(t,J＝6.4Hz,2H),3.68(s,3H),2.89(t,J＝7.2Hz,0.5H),2.86(t,J＝6.4Hz,1.5H),2.71-2.62(m,1H),2.46-2.42(m,2H),2.40-2.33(m,2H),2.31(s,1H),2.30(s,2H),2.17-2.12(m,1H),1.92-1.79(m,1H)。
中间体A18-4：
4-(1-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)环己烷甲酸和4-(1-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)环己烷甲酸的混合物
向苄基4-(1-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)环己-3-烯甲酸酯和苄基4-(1-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)环己-3-烯甲酸酯A18-3(300mg，95％纯度，0.745mmol)的混合物在甲醇(5mL)中的溶液中加入10％wt.钯炭(30mg)。将反应在室温下在气囊的氢气气氛下搅拌过夜。将完全的反应过滤，并且将滤液在减压下浓缩，以得到呈无色油状物的标题化合物(220mg，90％纯度，90％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.15(br s,1H),7.33(s,0.8H),7.13(s,0.2H),4.17(t,J＝6.8Hz,2H),3.58(s,1.6H),3.57(s,1.4H),2.83-2.78(m,2H),2.56-2.53(m,1H),2.44-2.35(m,0.7H),2.33-2.23(m,0.3H),2.17(s,1H),2.06(s,2H),2.04-1.91(m,2H),1.67-1.51(m,3.4H),1.47-1.22(m,2.6H)。
中间体A18-5：
苄基4-(1-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)环己烷甲酸酯(2种立体异构体的混合物)和苄基4-(1-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)环己烷甲酸酯(2种立体异构体的混合物)的混合物
在室温下在氮气氛下，向4-(1-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)环己烷甲酸和4-(1-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)环己烷甲酸A18-4(220mg，90％纯度，0.673mmol)的混合物在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中加入碳酸钾(207mg，1.49mmol)和(溴甲基)苯(193mg，1.13mmol)。在室温下搅拌过夜后，将混合物用水(15mL)稀释并用乙酸乙酯(10mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤三次，经Na2SO4(固体)干燥并过滤。将滤液浓缩并通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝5:1至1:1)进行纯化以得到呈浅黄色油状物的标题化合物(240mg，得自1H NMR的纯度为95％，88％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝2.556min,C22H28N2O4的计算质量384.2,m/z实测值385.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.39-7.30(m,5H),7.21(s,0.3H),7.09(s,0.2H),7.05(s,0.5H),5.17(s,0.5H),5.16(s,1H),5.13(s,0.5H),4.30-4.25(m,2H),3.67(s,3H),2.91-2.83(m,2H),2.73-2.68(m,0.8H),2.49-2.31(m,1.2H),2.23-2.15(m,4H),2.12-1.87(m,1H),1.76-1.39(m,6H)。
中间体A18-5A、A18-5B和A18-5C：(顺式)-苄基4-(1-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)环己烷甲酸酯(单一的立体异构体)、(反式)-苄基4-(1-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)环己烷甲酸酯(单一的立体异构体)和(顺式)-苄基4-(1-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)环己烷甲酸酯和(反式)-苄基4-(1-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)环己烷甲酸酯(2种立体异构体的混合物)的混合物
苄基4-(1-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)环己烷甲酸酯和苄基4-(1-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)环己烷甲酸酯A18-5(7.90g，95％纯度，19.5mmol)的混合物通过手性制备型SFC(分离条件：柱：Chiralpak IE 5μm 20*250nm；流动相：CO2:MeOH＝60:40，以45g/min；温度：30℃；波长：214nm)进行分离，以提供呈浅黄色油状物的标题化合物A18-5A(4.35g，88％纯度，51％产率)、呈浅黄色油状物的A18-5B(1.04g，87％纯度，12％产率)和呈浅黄色油状物的A18-5C(1.70g，84％纯度，19％产率)。
A18-5A：LC-MS(ESI)：RT＝2.544min，C22H28N2O4的计算质量384.2，m/z实测值385.1[M+H]+。手性分析(柱：Chiralpak IE 5μm 4.6*250mm；流动相：CO2:MeOH＝60:40，以3g/min；温度：30℃；波长：230nm，背压：100巴，RT＝3.03min)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40-7.36(m,5H),7.05(s,1H),5.16(s,2H),4.27(t,J＝6.8Hz,2H),3.67(s,3H),2.84(t,J＝6.8Hz,2H),2.72-2.68(m,1H),2.48-2.41(m,1H),2.19-2.15(m,5H),1.76-1.71(m,2H),1.68-1.60(m,2H),1.52-1.42(m,2H)。
A18-5B:LC-MS(ESI)：RT＝2.689min，C22H28N2O4的计算质量384.2，m/z实测值385.1[M+H]+。手性分析(柱：Chiralpak IE 5μm 4.6*250mm；流动相：CO2:MeOH＝60:40，以3g/min；温度：30℃；波长：230nm，背压：100巴，RT＝3.71min)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39-7.30(m,5H),7.09(s,1H),5.13(s,2H),4.29(t,J＝6.4Hz,2H),3.67(s,3H),2.85(t,J＝6.4Hz,2H),2.41-2.32(m,2H),2.19(s,3H),2.11-2.06(m,2H),1.98-1.94(m,2H),1.63-1.53(m,2H),1.33-1.23(m,2H)。
A18-5C:LC-MS(ESI)：RT＝2.588min，C22H28N2O4的计算质量384.2，m/z实测值385.1[M+H]+。手性分析(柱：Chiralpak IE 5μm 4.6*250mm；流动相：CO2:MeOH＝60:40，以3g/min；温度：30℃；波长：230nm，背压：100巴，RT＝4.45min)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37-7.31(m,5H),7.21(s,1H),5.17(s,1.6H),5.13(s,0.4H),4.29-4.25(m,2H),3.67(s,3H),2.91-2.87(m,2H),2.75-2.67(m,0.8H),2.43-2.31(m,1.2H),2.25-2.17(m,4.5H),2.15-2.08(m,0.5H),1.91-1.87(m,0.5H),1.72-1.52(m,5H),1.43-1.37(m,0.5H)。
酸18：
(顺式)-4-(1-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)环己烷甲酸
向(顺式)-苄基4-(1-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)环己烷甲酸酯A18-5A(4.35g，88％纯度，9.96mmol)在甲醇(20mL)中的溶液中加入10％wt.钯炭(440mg)。在氢气气氛(气囊)下在室温下搅拌过夜后，将反应混合物过滤并将滤液在减压下浓缩以得到呈白色固体的标题化合物(3.22g，80％纯度，88％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝1.718min,C15H22N2O4的计算质量294.2,m/z实测值295.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.11(s,1H),7.33(s,1H),4.17(t,J＝6.8Hz,2H),3.58(s,3H),2.80(t,J＝6.8Hz,2H),2.59-2.57(m,1H),2.43-2.37(m,1H),2.06(s,3H),2.02-1.98(m,2H),1.67-1.63(m,2H),1.59-1.51(m,2H),1.40-1.34(m,2H)。
酸19：4-(1-(3-(叔丁氧基羰基)环丁基)-1H-吡唑-4-基)环己烷-1-甲酸(A19)
Figure BDA0002861103980000891
中间体A19-2：
叔丁基3-氧代环丁烷甲酸酯
在室温下，向3-氧代环丁烷甲酸A19-1(20.0g，98％纯度，0.172mol)在2-甲基丙烷-2-醇(200mL)中的溶液中缓慢加入N,N-二甲基吡啶-4-胺(8.48g，99％纯度，68.7mmol)和二碳酸二叔丁酯(75.5g，99.3％纯度，0.344mol)。在氮气气氛下于室温下搅拌12小时后，将反应混合物用1M盐酸盐水溶液(200mL)缓慢淬灭，并用二氯甲烷(200mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4(固体)干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物，将该残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝50:1至30:1)进行纯化以提供呈无色油状物的标题化合物(17.9g，得自1H NMR的纯度为95％，58％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.39-3.32(m,2H),3.27-3.20(m,2H),3.13-3.07(m,1H),1.47(s,9H)。
中间体A19-3：
叔丁基3-羟基环丁烷甲酸酯
在0℃下，向叔丁基3-氧代环丁烷甲酸酯A19-2(17.9g，95％纯度，0.100mol)在甲醇(180mL)中的溶液中加入四氢硼酸钠(3.86g，98.5％纯度，0.101mol)。在氮气气氛下在室温下搅拌1小时后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)缓慢淬灭，并用二氯甲烷(200mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4(固体)干燥，过滤并在减压下浓缩以给出呈无色油状物的标题化合物(17.9g，得自1H NMR的纯度为95％，99％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.15(br s,1H),2.59-2.46(m,3H),2.24-2.17(m,1H),2.12-2.04(m,2H),1.44(s,9H)。
中间体A19-4：
叔丁基3-((甲基磺酰基)氧基)环丁烷甲酸酯
在室温下，向叔丁基3-羟基环丁烷甲酸酯A19-3(5.00g，95％纯度，27.6mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中加入三乙胺(5.61g，99％纯度，54.9mmol)和甲烷磺酰氯(4.79g，99％纯度，41.4mmol)。在氮气气氛下在室温下搅拌1小时后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)缓慢淬灭，并用二氯甲烷(50mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4(固体)干燥，过滤并在减压下浓缩以提供呈黄色固体的标题化合物(7.10g，85％纯度，87％产率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.95-4.85(m,1H),3.00(s,3H),2.71-2.61(m,3H),2.55-2.46(m,2H),1.45(s,9H)。
中间体A19-5：
苄基4-(1-(3-(叔丁氧基羰基)环丁基)-1H-吡唑-4-基)环己-3-烯甲酸酯
在室温下，向苄基4-(1H-吡唑-4-基)环己-3-烯甲酸酯A13-1(3.00g，90％纯度，9.56mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液中加入叔丁基3-((甲基磺酰基)氧基)环丁烷甲酸酯A19-4(4.22g，85％纯度，14.3mmol)和碳酸铯(9.44g，99％纯度，28.7mmol)。在氮气氛下在120℃下搅拌12小时后，将反应混合物用水(50mL)缓慢淬灭并用乙酸乙酯(50mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4(固体)干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物，将该残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝20:1至10:1)进行纯化以提供呈黄色油状物的标题化合物(980mg，95％纯度，22％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝2.100min,C26H32N2O4的计算质量436.2,m/z实测值437.2[M+H]+。
酸19：
4-(1-(3-(叔丁氧基羰基)环丁基)-1H-吡唑-4-基)环己烷-1-甲酸
在氮气氛下在室温下，向苄基4-(1-(3-(叔丁氧基羰基)环丁基)-1H-吡唑-4-基)环己-3-烯甲酸酯A19-5(980mg，95％纯度，2.13mmol)在甲醇(20mL)中的溶液中加入10％wt.钯炭(100mg)。用氢气代替内部氮气气氛后，将混合物在氢气气氛(50psi)下于50℃搅拌过夜。冷却至室温并将内部压力释放至常压后，将催化剂滤出并将滤液在减压下浓缩，以得到呈灰色固体的标题化合物(490mg，95％纯度，63％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-7.17(m,2H),6.43(br s,1H),4.94-4.86(m,0.5H),4.66-4.57(m,0.5H),3.07-3.01(m,0.5H),2.84-2.76(m,1.5H),2.68-2.63(m,4H),2.53-2.50(m,0.8H),2.43-2.37(m,0.2H),2.00-1.98(m,2.5H),1.79-1.74(m,1.5H),1.66-1.58(m,3H),1.48(s,4H),1.45(s,5H),1.32-1.21(m,1H)。
酸20：4-(3-(甲氧基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己烷甲酸(A20)
Figure BDA0002861103980000921
中间体A20-2：
甲基1-甲基-5-硝基-1H-吡唑-3-甲酸酯和甲基1-甲基-3-硝基-1H-吡唑-5-甲酸酯的混合物
向甲基5-硝基-1H-吡唑-3-甲酸酯A20-1(8.4g，97％纯度，47.6mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中的溶液中加入碳酸钾(13.139g，95.068mmol)，然后在0℃下滴加碘甲烷(7.451g，52.495mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时。将溶剂在减压下浓缩以给出呈黄色固体的标题化合物(8.0g，88％纯度，80％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝1.11min和1.30min。
中间体A20-3A和A20-3B：
甲基5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸酯和甲基3-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸酯
在室温下，向A20-2(8.0g，88％纯度，38.0mmol)在乙醇(100mL)中的溶液中加入10％wt.钯炭(1.0g)。将反应混合物在氢气气氛(30psi)下在室温下搅拌过夜。将反应混合物过滤并将滤液浓缩以得到残余物，将该残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝2:1至二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物A20-3A(970mg，得自1HNMR的纯度为95％，16％产率)和A20-3B(5.26g，得自1HNMR的纯度为98％，89％产率)。
A20-3A:LC-MS(ESI)：RT＝0.32min,C6H9N3O2的计算质量155.1,m/z实测值156.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)6.08(s,1H),3.89(s,3H),3.75(s,3H),3.68(br s,2H)。
A20-3B:LC-MS(ESI)：RT＝0.38min,C6H9N3O2的计算质量155.1,m/z实测值156.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)6.11(s,1H),3.98(s,3H),3.83(s,3H),3.65(br s,2H)。
中间体A20-4：
甲基5-碘-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸酯
向甲基5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸酯A20-3A(970mg，95％纯度，5.94mmol)和碘化钾(2.2g，13.3mmol)在乙酸(10mL)和水(3mL)中的溶液中加入在水(7mL)中的亚硝酸钠(534mg，97％纯度，7.51mmol)。添加后，在0℃下，将反应混合物搅拌3小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)将混合物碱化至pH 7-8。将混合物通过乙酸乙酯(100mL)萃取两次。将合并的有机层通过盐水(100mL)洗涤两次，经Na2SO4(固体)干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩，得到残余物，将其通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)纯化，得到呈白色固体的标题化合物A20-4(700mg，95％纯度，40％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝1.26min,C6H7IN2O2的计算质量266.0,m/z实测值266.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)6.97(s,1H),4.00(s,3H),3.91(s,3H)。
中间体A20-6：
甲基5-(4-((苄氧基)羰基)环己-1-烯-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸酯
在90℃下在氮气氛下，将甲基5-碘-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸酯A20-4(550mg，95％纯度，1.96mmol)、苄基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)环己-3-烯甲酸酯A20-5(1.7g，91％纯度，4.5mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(232mg，0.201mmol)和碳酸钾(560mg，4.05mmol)在二噁烷(10mL)和水(0.5mL)中的混合物搅拌过夜。冷却至室温后，将溶剂在减压下除去，并将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)纯化，以得到呈黄色油状物的标题化合物A20-6(390mg，96％纯度，54％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝1.63min,C20H22N2O4的计算质量354.2,m/z实测值355.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.38-7.33(m,5H),6.64(s,1H),5.93-5.90(m,1H),5.16(s,2H),3.91(s,3H),3.87(s,3H),2.74-2.70(m,1H),2.53-2.50(m,2H),2.35-2.32(m,2H),2.17-2.14(m,1H),1.92-1.90(m,1H)。
酸20：
4-(3-(甲氧基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己烷甲酸
在室温下，向甲基5-(4-((苄氧基)羰基)环己-1-烯-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸酯A20-6(810mg，97％纯度，2.22mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中加入钯炭(80mg，10％wt)。将反应混合物在氢气气氛(50psi)下在50℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温并过滤。将滤液浓缩，得到呈白色固体的标题化合物A20(550mg，得自1HNMR的纯度为90％，84％产率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)6.61(s,0.8H),6.59(s,0.2H),3.91-3.89(m,6H),2.79-2.77(m,1H),2.66-2.42(m,2H),2.30-2.18(m,2H),2.05-2.03(m,1H),1.87-1.80(m,2H),1.74-1.66(m,2H)。
酸21：4-(5-(甲氧基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)环己烷甲酸(A21)
Figure BDA0002861103980000951
Figure BDA0002861103980000961
中间体A21-1：
N-甲氧基-N-甲基-4-氧代环己烷甲酰胺
在室温下，向4-氧代环己烷甲酸A1-1(20.0g，141mmol)在二氯甲烷(400mL)中的溶液中加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(20.5g，211mmol)和N,N'-羰基二咪唑(27.3g，169mmol)。在室温搅拌1小时后，将混合物用水(300mL)稀释，用二氯甲烷(400mL)萃取两次。将合并的有机层在减压下浓缩，以得到呈黄色油状物的标题化合物(13.3g，51％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝0.63min,C9H15NO3的计算质量185.1,m/z质量实测值186.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ3.75(s,3H),3.14(s,3H),2.54-2.43(m,3H),2.30-2.22(m,2H),2.05-1.99(m,2H),1.80-1.65(m,2H)
中间体A21-2：
N-甲氧基-N-甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酰胺
向N-甲氧基-N-甲基-4-氧代环己烷甲酰胺A21-1(13.3g，71.8mmol)和乙烷-1,2-二醇(15.5g，250mmol)在甲苯(150mL)中的溶液中加入4-甲基苯磺酸(3.69g，21.4mmol)。在室温下搅拌过夜后，将混合物浓缩，得到残余物，将其溶于二氯甲烷(100mL)中。将所得的溶液用水(100mL)洗涤并且然后在减压下浓缩，以得到呈黄色油状物的标题化合物(9.00g，55％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.92-3.86(m,4H),3.66-3.63(m,3H),3.13-3.12(m,3H),2.68-2.62(m,1H),1.86-1.74(m,6H),1.58-1.47(m,2H)
中间体A21-3：
1-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)乙酮
在0℃下，向N-甲氧基-N-甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酰胺A21-2(9.00g，39.2mmol)在无水四氢呋喃(60mL)中的溶液中滴加四氢呋喃(79mL，158mmol)中的2M溴化甲基镁。在0℃下搅拌1小时后，将混合物用饱和氯化铵水溶液(79mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(100mL)萃取三次。将分离的合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4(固体)干燥并在减压下浓缩，得到残留物，将其通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(4.00g，55％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝0.88min,C10H16O3的计算质量184.1,m/z质量实测值185.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.83-3.76(m,4H),2.40-2.29(m,1H),2.09-2.02(m,3H),1.78-1.72(m,2H),1.70-1.58(m,2H),1.46-1.40(m,4H)。
中间体A21-4：
乙基2-羟基-4-氧代-4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)丁-2-烯酸酯
在室温下，向1-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)乙酮A21-3(3.30g，17.9mmol)在甲苯(40mL)中的溶液中加入矿物油中的60％wt.氢化钠(716mg，17.9mmol)。在室温下搅拌1小时后，加入草酸二乙酯(3.93g，26.9mmol)。在室温下搅拌过夜后，将混合物用10％wt.柠檬酸水溶液酸化至pH 3至4并用乙酸乙酯(20mL)萃取两次。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4(固体)干燥，过滤并浓缩，得到残余物，将其通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝15:1)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(3.30g，65％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝1.45min,C14H20O6的计算质量284.1,m/z质量实测值285.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.24-7.13(m,1H),6.39(s,1H),4.28-4.19(m,2H),3.84-3.80(m,4H),2.4-2.47(m,1H),1.81-1.49(m,8H),1.27-1.16(m,3H)。
中间体A21-5A和A21-5B：
乙基1-甲基-3-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1H-吡唑-5-甲酸酯和乙基1-甲基-5-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1H-吡唑-3-甲酸酯
在室温下，向三乙胺(2.35g，23.2mmol)在乙醇(300mL)中的溶液中加入甲基硫酸肼(1.67g，11.6mmol)。在室温下搅拌1小时后，加入乙基2-羟基-4-氧代-4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)丁-2-烯酸酯A21-4(3.30g，11.6mmol)。在室温下搅拌过夜后，将混合物浓缩以得到残余物，将残余物溶解于乙酸乙酯(150mL)中。将所得的溶液用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4(固体)干燥、过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝4:1至2:1)纯化，以得到呈黄色油状物的标题化合物A21-5A(1.50g，44％产率)和A21-5B(520mg，15％产率)。
A21-5A:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.67(s,1H),4.32(q,J＝5.4Hz,2H),4.11(s,3H),3.96(s,4H),2.74-2.66(m,1H),1.99-1.95(m,2H),1.85-1.81(m,2H),1.78-1.63(m,4H),1.37(t,J＝5.4Hz,3H)。
A21-5B:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ6.49(s,1H),4.23(q,J＝5.4Hz,2H),3.88(s,4H),3.85(s,3H),2.84-2.77(m,1H),1.88-1.84(m,2H),1.76-1.73(m,2H),1.67-1.50(m,4H),1.27(t,J＝5.4Hz,3H)。
中间体A21-6：
乙基1-甲基-3-(4-氧代环己基)-1H-吡唑-5-甲酸酯
在室温下，向乙基1-甲基-3-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1H-吡唑-5-甲酸酯A21-5A(830mg，2.82mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入三氟乙酸(5mL)。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物浓缩以得到残余物，将残余物溶解于乙酸乙酯(40mL)中。将所得溶液用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)、盐水(15mL)洗涤，经Na2SO4(固体)干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩，得到呈黄色油状物的标题化合物(700mg，99％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝1.38min,C13H18N2O3的计算质量250.1,m/z质量实测值251.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ6.68-6.64(m,1H),4.35-4.28(m,2H),4.14-4.06(m,3H),3.18-3.06(m,1H),2.48-2.41(m,2H),2.27-2.26(m,2H),2.02-1.86(m,2H),1.68-1.53(m,2H),1.38-1.32(m,3H)。
中间体A21-8：
甲基3-(4-(甲氧基亚甲基)环己基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸酯
在0℃下在氮气氛下，向乙基1-甲基-3-(4-氧代环己基)-1H-吡唑-5-甲酸酯A21-6(736mg，2.94mmol)和(1-重氮-2-氧代丙基)磷酸二甲酯A21-7(840mg，4.37mmol)在无水甲醇(15mL)中的溶液中加入碳酸钾(845mg，6.11mmol)。在0℃下搅拌30分钟，并且然后在室温下搅拌2小时后，将反应混合物用水(20mL)稀释并且用乙酸乙酯(30mL)萃取两次。将合并的有机层用水(30mL)洗涤，用盐水(30mL)洗涤两次，经Na2SO4(固体)干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩以得到残余物，将该残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝15:1)纯化，以得到呈黄色油状物的标题化合物(380mg，49％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝1.78min,C14H20N2O3的计算质量264.2,m/z质量实测值265.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ6.64(s,1H),5.84(s,1H),3.98-3.97(m,3H),3.77-3.76(m,3H),3.45-3.44(m,3H),2.70-2.60(m,1H),1.92-1.60(m,4H),1.32-1.05(m,4H)。
中间体A21-9：
甲基3-(4-甲酰基环己基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸酯
在0℃下，向甲基3-(4-(甲氧基亚甲基)环己基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸酯A21-8(380mg，1.44mmol)在乙腈(18mL)中的溶液中加入1M盐酸水溶液(4mL，4.0mmol)。在室温下搅拌3小时后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液碱化至pH 7至8并用乙酸乙酯(20mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤两次，经Na2SO4(固体)干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈棕色油状物的粗标题化合物(300mg，83％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝1.43min,C13H18N2O3的计算质量250.1,m/z质量实测值251.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.63-9.59(m,1H),6.71-6.65(m,1H),4.05-4.00(m,3H),3.84-3.80(m,3H),2.70-2.62(m,1H)2.34-2.26(m,1H),2.01-1.97(m,2H),1.79-1.59(m,2H),1.49-1.41(m,2H),1.36-1.22(m,2H)。
酸21：
4-(5-(甲氧基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)环己烷甲酸
在0℃下，向甲基3-(4-甲酰基环己基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸酯A21-9(320mg，1.28mmol)在丙酮(15mL)和水(3mL)中的溶液中加入高锰酸钾(504mg，3.19mmol)。在0℃下搅拌1小时后，加入亚硫酸氢钠(660mg，6.34mmol)。然后将混合物用丙酮(10mL)和水(5mL)稀释。将所得悬浮液在室温下搅拌15分钟并通过硅藻土垫过滤。将滤液在室温下在减压下浓缩以除去丙酮。用柠檬酸(固体)将所得水溶液酸化至pH 3至4，并用乙酸乙酯(20mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4(固体)干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈白色固体的标题化合物(250mg，73％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.98(s,1H),6.67-6.64(m,1H),4.00-3.99(m,3H),3.79-3.78(m,3H),2.72-2.63(m,1H),2.27-2.11(m,0.5H),1.96-1.91(m,0.5H),1.89-1.78(m,2H),1.71-1.57(m,4H),1.43-1.32(m,2H)。
酸22：4-(1-(3-(叔丁氧基)-2,2-二甲基-3-氧代丙基)-1H-吡唑-4-基)环己烷-1-甲酸(A22)
Figure BDA0002861103980001011
中间体A22-2：
1-叔丁基3-甲基2,2-二甲基丙二酸酯
在0℃下向在矿物油中的60％wt.氢化钠(1.56g，39.0mmol)在四氢呋喃(40mL)中的悬浮液中滴加丙二酸叔丁基甲酯A22-1(3.50g，20.0mmol)。在该温度下搅拌30分钟后，滴加碘甲烷(5.54g，39.0mmol)，并在室温下继续搅拌另外5小时。然后将混合物用水(30mL)淬灭，并用乙酸乙酯(50mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4(固体)干燥并过滤。将滤液减压浓缩，得到呈棕色油状物的标题化合物(3.80g，94％产率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.72(s,3H),1.44(s,9H),1.40(s,6H)。
中间体A22-3：
叔丁基3-羟基-2,2-二甲基丙酸酯
在-78℃在氮气气氛下向1-叔丁基3-甲基2,2-二甲基丙二酸酯A22-2(5.00g，24.7mmol)在四氢呋喃(30mL)中的溶液中滴加在甲苯中的1.5M二异丁基氢化铝(41.3mL，61.9mmol)。在该温度下在氮气气氛下搅拌2小时并且在室温下过夜后，将混合物用水(50mL)淬灭，并用乙酸乙酯(100mL)萃取三次。将合并的有机层用水(200mL)和盐水(100mL)洗涤三次，经Na2SO4(固体)干燥并过滤。将滤液减压浓缩，得到呈白色油状物的标题化合物(2.00g，47％产率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.52(d,J＝5.4Hz,2H),2.58(br s,1H),1.47(s,9H),1.16(s,6H)。
中间体A22-4：
叔丁基2,2-二甲基-3-(甲苯磺酰基氧基)丙酸酯
在0℃向叔丁基3-羟基-2,2-二甲基丙酸酯A22-3(2.00g，11.5mmol)在吡啶(8mL)和二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入甲苯磺酰氯(5.49g，28.7mmol)。在室温下在氮气气氛下搅拌过夜后，将混合物浓缩并溶解在乙酸乙酯(40mL)和水(40mL)中，然后添加0.5M盐酸盐水溶液(24mL)并分离。将水层用乙酸乙酯(40mL)萃取两次。将合并的有机层用0.5M盐酸盐水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4(固体)干燥并过滤。将滤液浓缩并通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(1.80g，48％产率)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝8.1Hz,2H),7.35(d,J＝8.1Hz,2H),3.98(s,2H),2.46(s,3H),1.40(s,9H),1.14(s,6H)。
中间体A22-5：
苄基4-(1-(3-(叔丁氧基)-2,2-二甲基-3-氧代丙基)-1H-吡唑-4-基)环己-3-烯甲酸酯
在室温下，向苄基4-(1H-吡唑-4-基)环己-3-烯甲酸酯A13-1(1.18g，95％纯度，3.97mmol)和碳酸铯(2.60g，7.98mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的悬浮液加入叔丁基2,2-二甲基-3-(甲苯磺酰基氧基)丙酸酯A22-4(1.10g，95％纯度，3.18mmol)。在100℃下搅拌过夜后，将反应混合物用水(60mL)淬灭，并用乙酸乙酯(60mL)萃取三次。将合并的有机层用水(60mL)、盐水(60mL)洗涤，经Na2SO4(固体)干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩，得到残余物，将其通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝10:1至3:1)纯化，得到粗产物，将其进一步通过C18柱(乙腈:水＝70％至100％)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(700mg，得自1HNMR的纯度为95％，38％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝1.92min,C26H34N2O4的计算质量438.3,m/z实测值439.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(s,1H),7.39-7.30(m,6H),5.94(t,J＝4.0Hz,1H),5.14(s,2H),4.20(s,2H),2.68-2.61(m,1H),2.46-2.38(m,2H),2.37-2.27(m,2H),2.17-2.11(m,1H),1.88-1.78(m,1H),1.45(s,9H),1.15(s,6H)。
酸22：
4-(1-(3-(叔丁氧基)-2,2-二甲基-3-氧代丙基)-1H-吡唑-4-基)环己烷-1-甲酸
在室温下，向苄基4-(1-(3-(叔丁氧基)-2,2-二甲基-3-氧代丙基)-1H-吡唑-4-基)环己-3-烯甲酸酯A22-5(700mg，95％纯度，1.52mmol)在甲醇(30mL)中的溶液中加入10％wt.钯炭(400mg)。将反应在氢气气氛(50Psi)下在50℃下搅拌5小时。将催化剂滤出并将滤液浓缩，以得到呈无色油状物的标题化合物(570mg，得自1H NMR的纯度为90％，97％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝1.46和1.59min,C19H30N2O4的计算质量350.2,m/z实测值351.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31(d,J＝2.8Hz,1H),7.17(s,1H),4.19(s,2H),2.66-2.56(m,1.5H),2.48-2.42(m,0.3H),2.34-2.28(m,0.2H),2.12-1.98(m,2.5H),1.84-1.74(m,1.5H),1.69-1.53(m,3.2H),1.44-1.43(m,9H),1.35-1.25(m,0.8H),1.13-1.12(m,6H)。
酸23：2-(3-乙氧基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-5-甲酸(A23)
Figure BDA0002861103980001041
中间体A23-1：
苄基4-羟基环己烷甲酸酯
在氮气氛下在0℃下，向苄基4-氧代环己烷甲酸酯A1-2(17.3g，93％纯度，70.8mmol)在甲醇(150mL)中的溶液中加入硼氢化钠(5.40g，143mmol)。在0℃搅拌1.0小时后，将混合物用水(100mL)淬灭并用2M盐酸水溶液酸化至pH约1，然后用乙酸乙酯(200mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4(固体)干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩以给出残余物，将该残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝5:1至4:1)进行纯化以给出呈白色固体的所需化合物(13.5g，得自1H NMR的纯度为90％，76％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝1.53min,的计算质量C14H18O3234.1,m/z实测值235.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39-7.30(m,5H),5.13(s,0.7H),5.11(s,1.3H),3.92-3.88(m,0.3H),3.65-3.57(m,0.7H),2.47-2.42(m,0.3H),2.35-2.27(m,0.7H),2.05-2.01(m,3H),1.74-1.61(m,2H),1.58-1.47(m,2H),1.34-1.24(m,1H)。
中间体A23-2：
乙基1-(4-((苄氧基)羰基)环己基)-1H-吡唑-4-甲酸酯
在0℃下在氮气氛下，向苄基4-羟基环己烷甲酸酯A23-1(5.00g，90％纯度，19.8mmol)、乙基1H-吡唑-4-甲酸酯(2.78g，19.8mmol)和三苯基膦(10.4g，39.7mmol)在四氢呋喃(70mL)中的溶液中滴加二异丙基偶氮-1,2-二甲酸酯(8.03g，39.7mmol)。在氮气气氛下于0℃至室温搅拌16小时后，将混合物用水(80mL)淬灭，并用乙酸乙酯(100mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水(80mL)洗涤，经Na2SO4(固体)干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩，得到残余物，将该残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝10:1至5:1)纯化，并将其进一步通过C18柱(乙腈:水＝65％至72％)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(2.20g，得自1H NMR的纯度为90％，28％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝1.74min,C20H24N2O4的计算质量356.2,m/z实测值357.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(s,0.2H),7.90(s,0.2H),7.89(s,0.8H),7.87(s,0.8H),7.40-7.32(m,5H),5.17(s,1.6H),5.14(s,0.4H),4.32-4.26(m,2H),4.22-4.16(m,1H),2.75-2.70(m,0.8H),2.46-2.39(m,0.2H),2.28-2.18(m,2.5H),2.09-1.84(m,3H),1.84-1.64(m,2.5H),1.37-1.32(m,3H)。
酸23：
2-(3-乙氧基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-5-甲酸
向乙基1-(4-((苄氧基)羰基)环己基)-1H-吡唑-4-甲酸酯A23-2(2.15g，90％纯度，5.43mmol)在乙酸乙酯(26mL)中的溶液中加入10％wt.钯炭(400mg)。将混合物在氢气气氛(气囊)下在30℃下搅拌过夜。将催化剂滤出，并且将滤液浓缩以给出呈白色固体的标题化合物(1.58g，90％纯度，98％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝1.12min,C13H18N2O4的计算质量266.1,m/z实测值267.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(s,0.8H),7.93(s,0.2H),7.92(s,1H),4.29(q,J＝7.2Hz,2H),4.24-4.15(m,1H),2.78-2.66(m,1H),2.31-2.22(m,2.6H),2.12-1.99(m,3.4H),1.87-1.69(m,2H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H)。
酸24：4-(5-(乙氧基羰基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸(A24)
Figure BDA0002861103980001061
中间体A24-2：
乙基1-(4-((苄氧基)羰基)环己基)-1H-吡唑-5-甲酸酯
在0℃下，向苄基4-羟基环己烷甲酸酯A23-1(5.7g，90％纯度，21.9mmol)、乙基1H-吡唑-3-甲酸酯A24-1(4.70g，33.5mmol)和三苯基膦(11.7g，44.6mmol)在四氢呋喃(100mL)中的溶液中滴加偶氮二甲酸二异丙酯(9.04g，44.7mmol)。在室温下搅拌16小时后，将混合物浓缩并加入二氯甲烷(100mL)。将其用水(50mL)洗涤两次，然后用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4(固体)干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩，以留下黄色油状物，将其通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝50:1至30:1)纯化，并将其进一步通过C18柱(乙腈:水＝20％至80％)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(3.66g，96％纯度，45％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝1.62和1.63min,C20H24N2O4的计算质量356.2,m/z实测值357.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(d,J＝2.0Hz,1H),7.37-7.30(m,5H),6.83(d,J＝2.0Hz,1H),5.18(s,2H),5.17-5.11(m,1H),4.33(q,J＝7.2Hz,2H),2.78-2.69(m,1H),2.45-2.32(m,2H),2.17-2.06(m,2H),1.98-1.88(m,2H),1.80-1.68(m,2H),1.38(t,J＝7.2Hz,3H)。
酸24：
4-(5-(乙氧基羰基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸
在氮气氛下在室温下，向乙基1-(4-((苄氧基)羰基)环己基)-1H-吡唑-5-甲酸酯A24-2(2.0g，96％纯度，5.33mmol)在甲醇(50mL)中的溶液中加入10％wt.钯炭(284mg，0.267mmol)。在氢气气氛下在室温下搅拌16小时后，将混合物通过硅藻土垫过滤。将滤液在减压下浓缩以得到呈白色固体的标题化合物(1.45g，得自1H NMR的纯度为95％，97％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52(d,J＝1.6Hz,1H),6.83(d,J＝1.6Hz,1H),5.24-5.14(m,1H),4.34(q,J＝7.2Hz,2H),2.79-2.72(m,1H),2.44-2.35(m,2H),2.23-1.12(m,2H),1.99-1.90(m,2H),1.79-1.66(m,2H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H)。
酸25：4-(5-(乙氧基羰基)嘧啶-2-基)环己烷甲酸(A25)
Figure BDA0002861103980001081
中间体A25-2：
乙基2-(4-((苄氧基)羰基)环己-1-烯-1-基)嘧啶-5-甲酸酯
在氮气氛下，向苄基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)环己-3-烯甲酸酯A11-2(2.00g，5.84mmol)和乙基2-氯嘧啶-5-甲酸酯A25-1(0.90g，4.82mmol)在四氢呋喃(20mL)和水(5mL)中的溶液中加入碳酸钾(1.60g，11.6mmol)。将所得的混合物用氮气吹扫三次，并且然后加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)(200mg，0.29mmol)。然后将其再次用氮气吹扫三次并在70℃下搅拌过夜。冷却并用水(20mL)淬灭后，将混合物用乙酸乙酯(20mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4(固体)干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩，得到残余物，将其通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝8:1)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(230mg，13％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝1.80min,C21H22N2O4的计算质量366.2,m/z实测值367.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.18(s,2H),7.47(s,1H),7.38-7.33(m,5H),5.17(s,2H),4.42(q,J＝7.2Hz,2H),2.90-2.84(m,1H),2.76-2.69(m,1H),2.64-2.62(m,2H),2.58-2.49(m,1H),2.29-2.24(m,1H),1.92-1.82(m,1H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H)。
酸25：
4-(5-(乙氧基羰基)嘧啶-2-基)环己烷甲酸
向乙基2-(4-((苄氧基)羰基)环己-1-烯-1-基)嘧啶-5-甲酸酯A25-2(600mg，1.64mmol)在乙酸乙酯(25mL)中的溶液中加入10％wt.钯炭(300mg)。在室温在气囊的氢气气氛下搅拌过夜后，将反应混合物过滤。将滤液在减压下浓缩，得到呈白色固体的标题化合物(400mg，87％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝0.494min,C14H18N2O4的计算质量278.1,m/z实测值279.1[M+H]+。
酸26：4-(4-(乙氧基羰基)噻唑-2-基)环己烷甲酸(A26)
Figure BDA0002861103980001091
中间体A26-2：
1-叔丁基4-甲基环己烷-1,4-二甲酸酯
向4-(甲氧基羰基)环己烷甲酸A26-1(14.4g，75.8mmol)在叔丁醇(200mL)中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(43.9g，197mmol)和4-二甲基氨基吡啶(3.78g，30.3mmol)。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物在减压下浓缩以得到残余物，将残余物溶解于乙酸乙酯(200mL)中。将所得的溶液用1M盐酸水溶液(100mL)、饱和碳酸氢钠(100mL)、盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4(固体)干燥并过滤。将滤液浓缩并通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝100:1至20:1)纯化，以得到呈无色油状物的标题化合物(11.8g，58％产率，90％纯度)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.60(s,1.8H),3.59(s,1.2H),2.48-2.45(m,0.4H),2.40-2.09(m,1.6H),1.92-1.82(m,2H),1.76-1.53(m,4H),1.39(s,9H),1.34-1.24(m,2H)。
中间体A26-3：
4-(叔丁氧基羰基)环己烷甲酸
向1-叔丁基4-甲基环己烷-1,4-二甲酸酯A26-2(11.8g，90％纯度，43.8mmol)在四氢呋喃(39mL)和甲醇(13mL)中的溶液中加入氢氧化锂一水合物(1.87g，95％纯度，42.3mmol)在水(13mL)中的溶液。在0℃下搅拌6小时后，将混合物倾倒入水(150mL)中并用乙酸乙酯(100mL)洗涤。将水层用1M盐酸水溶液酸化至pH 2。所形成的固体通过过滤收集并减压干燥以得到呈白色固体的标题化合物(7.8g，77％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.07(br s,1H),2.40-2.31(m,1H),2.17-2.08(m,1H),1.93-1.83(m,2H),1.75-1.51(m,4H),1.39(s,9H),1.33-1.26(m,2H)。
中间体A26-4：
叔丁基4-氨甲酰基环己烷甲酸酯
在室温下，向4-(叔丁氧基羰基)环己烷甲酸A26-3(7.80g，34.2mmol)在乙酸乙酯(150mL)中的溶液中加入N,N-羰基二咪唑(7.20g，44.5mmol)。在室温下搅拌0.5小时后，加入25％wt.氢氧化铵水溶液(48.0g，34.2mmol)。在室温下继续搅拌另外的0.5小时。然后将分离的有机层用0.2M盐酸水溶液调节至PH 2-3，用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4(固体)干燥，过滤并浓缩，以得到粗产物，将该粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝10:1至6:1，然后100％乙酸乙酯)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(6.4g，82％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.13(s,1H),6.63(s,1H),2.38-2.35(m,0.5H),2.14-1.94(m,1.5H),1.85-1.71(m,3H),1.55-1.41(m,3H),1.37-1.34(m,9H),1.26-1.18(m,2H)。
中间体A26-5：
叔丁基4-氨基甲硫杂酰基环己烷甲酸酯
向叔丁基4-氨甲酰基环己烷甲酸酯A26-4(6.40g，28.2mmol)在四氢呋喃(100mL)中的溶液中加入2,4-双-(4-甲氧基-苯基)-[1,3,2,4]二噻二磷杂丁环2,4-二硫化物(5.70g，14.1mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌2小时。然后允许反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩以得到残余物，将该残余物用乙酸乙酯(50mL)稀释。将溶液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤至PH 7-8，然后用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4(固体)干燥，过滤并浓缩，以得到粗产物，将该粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝10:1至2:1)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(4.30g，62％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.26(s,1H),9.00(s,1H),2.42-2.35(m,1H),2.09-2.02(m,1H),1.87-1.83(m,2H),1.70-1.66(m,2H),1.55-1.42(m,2H),1.35-1.18(m,11H)。
中间体A26-6：
乙基2-(4-(叔丁氧基羰基)环己基)噻唑-4-甲酸酯
向叔丁基4-氨基甲硫杂酰基环己烷甲酸酯A26-5(3.20g，13.2mmol)在2-甲基丙烷-2-醇(50mL)中的溶液中加入乙基3-溴-2-氧代丙酸酯(3.2g，16.4mmol)。在室温下搅拌1小时后，将其温热至50℃并在50℃下搅拌2小时。冷却至室温后，将混合物浓缩以得到残余物将该残余物用乙酸乙酯(25mL)稀释。将溶液用饱和碳酸氢钠水溶液调节至PH 7-8。将分离的有机层用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4(固体)干燥，过滤并浓缩以得到残余物，将该残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝10:1至6:1)纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(2.6g，58％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41(s,0.5H),8.40(s,0.5H),4.29(q,J＝7.2Hz,2H),3.18-3.11(m,0.5H),3.04-2.97(m,0.5H),2.56-2.54(m,0.5H),2.29-2.22(m,0.5H),2.12-2.10(m,1H),1.98-1.88(m,3H),1.80-1.72(m,1H),1.67-1.61(m,1H),1.57-1.44(m,2H),1.40(s,9H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H)。
酸26：
4-(4-(乙氧基羰基)噻唑-2-基)环己烷甲酸
向乙基2-(4-(叔丁氧基羰基)环己基)噻唑-4-甲酸酯A26-6(2.60g，7.67mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入三氟乙酸(10mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。然后将溶剂除去，得到残余物，将其通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝10:1至2:1，然后100％乙酸乙酯)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(2.1g，96％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.39-8.36(m,1H),4.30-4.21(m,2H),3.15-3.08(m,0.6H),3.02-2.94(m,0.4H),2.57-2.52(m,0.6H),2.28-2.21(m,0.4H),2.11-2.06(m,1H),1.99-1.86(m,3H),1.78-1.56(m,2.5H),1.52-1.41(m,1.5H),1.29-1.23(m,3H)。
酸27：4-(3-(甲氧基羰基)异噁唑-5-基)环己烷甲酸(A27)
Figure BDA0002861103980001131
A27-1：
环己烷-1,4-二基二甲醇
在0℃下，向环己烷-1,4-二羧酸A4-1(50.0g，0.276mol)在四氢呋喃(500mL)中的溶液中加入10M硼烷-甲基硫醚络合物(80mL，0.800mol)。在室温下搅拌24小时后，将反应混合物用甲醇(100mL)和水(200mL)缓慢淬灭，然后用乙酸乙酯(200mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4(固体)干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物，将其通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(42.0g，得自1H NMR的纯度为90％，90％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.28(br s,2H),3.26-3.14(m,4H),1.71-1.69(m,3H),1.35-1.19(m,4H),0.84-0.77(m,3H)。
中间体A27-2：
(4-(羟基甲基)环己基)乙酸甲酯
在0℃下，向环己烷-1,4-二基二甲醇A27-1(80.0g，90％纯度，0.499mol)在四氢呋喃(500mL)中的溶液中加入矿物油中的60％wt.氢化钠(30.6g，1.25mol)和乙酰氯(41.3g，95％纯度，0.499mol)。在室温下搅拌12小时后。将反应混合物减压浓缩至干燥，得到残余物，将其通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(21.0g，得自1H NMR的纯度为95％，21％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.36(m,1H),3.82(d,J＝6.4Hz,1.6H),3.30-3.27(m,0.4H),3.21-3.18(m,1.6H),1.99(s,3H),1.75-1.70(m,3H),1.53-1.23(m,4H),0.94-0.87(m,3H)。
中间体A27-3：
(4-甲酰基环己基)乙酸甲酯
在-78℃下，向二甲亚砜(40.0g，99％纯度，0.507mol)在二氯甲烷(200mL)中的溶液中加入乙二酰氯(43.8g，98％纯度，0.338mol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液。在-78℃下搅拌1小时后，在-78℃下加入(4-(羟基甲基)环己基)甲基A27-2(22.1g，95％纯度，0.113mol)的溶液。在-78℃下搅拌3小时后，在-78℃下滴加三乙胺(57.6g，99％纯度，0.564mol)以淬灭反应。允许将反应混合物温热至室温并且用二氯甲烷(200mL)萃取三次。将合并的有机层经无水Na2SO4(固体)干燥，过滤并浓缩，以得到呈黄色油状物的标题化合物(16.0g，得自1HNMR的纯度为95％，73％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.57(s,0.5H),5.76(s,0.5H),3.85-3.79(m,2H),2.25-2.19(m,0.5H),2.01(s,3H),1.94-1.92(m,1H),1.79-1.70(m,2.5H),1.58-1.43(m,2H),1.22-1.11(m,1.5H),1.05-0.90(m,2.5H)。
中间体A27-4：
(4-乙炔基环己基)甲醇
在室温下，向(4-甲酰基环己基)乙酸甲酯A27-3(13.1g，95％纯度，67.7mmol)在甲醇(100mL)中的溶液中加入(1-重氮-2-氧代丙基)磷酸二甲酯(20.5g，95％纯度，101mmol)和碳酸钾(28.1g，203mmol)。在室温下在氮气氛下搅拌过夜后，允许混合物冷却至室温并过滤。将滤液在减压下浓缩以得到残余物，将该残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)进行纯化以提供呈白色固体的标题化合物(4.00g，得自1H NMR的纯度为95％，41％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.45(d,J＝6.4Hz,2H),2.22-2.16(m,1H),2.06-2.02(m,3H),1.84-1.80(m,2H),1.53-1.38(m,5H)。
中间体A27-5：
甲基5-(4-(羟基甲基)环己基)异噁唑-3-甲酸酯
向(4-乙炔基环己基)甲醇A27-4(1.16g，95％纯度，7.97mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中加入2-硝基乙酸甲酯(2.11g，90％纯度，15.9mmol)和三亚乙基二胺(110mg，98％纯度，0.961mmol)。在氮气氛下在80℃下搅拌过夜后，允许混合物冷却至室温并过滤。将滤液在减压下浓缩以得到残余物，将该残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)进行纯化以得到呈白色固体的标题化合物(1.30g，得自1H NMR的纯度为95％，65％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝1.484min,C12H17NO4的计算质量239.1,m/z实测值240.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.67(s,1H),3.88(s,3H),3.24(d,J＝6.0Hz,2H),2.85-2.78(m,1H),2.06-2.01(m,2H),1.84-1.80(m,2H),1.46-1.36(m,3H),1.08-0.98(m,2H)。
酸27：
4-(3-(甲氧基羰基)异噁唑-5-基)环己烷甲酸
在氮气氛下在室温下，向高碘酸(1.73g，99％纯度，7.52mmol)在乙腈(20mL)中的溶液中经2小时加入氧化铬(VI)(100mg，99％纯度，0.990mmol)。之后，在0℃下加入甲基5-(4-(羟基甲基)环己基)异噁唑-3-甲酸酯A27-5(928mg，95％纯度，3.69mmol)并在0℃下在氮气氛下继续搅拌2小时。然后将反应混合物用水(10mL)稀释，并用乙酸乙酯(10mL)萃取三次。将合并的有机层经无水Na2SO4(固体)干燥，过滤并浓缩，以得到呈白色固体的标题化合物(800mg，90％纯度，77％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝1.005min,C12H15NO5的计算质量253.1,m/z实测值254.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.13(br s,1H),6.69(s,1H),3.88(s,3H),2.91-2.84(m,1H),2.28-2.21(m,1H),2.07-1.97(m,4H),1.51-1.40(m,4H)。
酸28：4-(4-(乙氧基羰基)噻唑-2-基)环己烷甲酸(A28)
Figure BDA0002861103980001161
中间体A28-1：
苄基4-((羟基亚氨基)甲基)环己烷甲酸酯
向苄基4-甲酰基环己烷甲酸酯A1-5(17.6g，71.5mmol)在乙醇(348mL)中的溶液中加入乙酸钠(11.7g，143mmol)和盐酸羟胺(7.45g，107mmol)在水(26mL)中的溶液。在90℃搅拌1小时后，将混合物冷却至室温并滤出并且然后将滤液浓缩以得到残余物，将该残余物用乙酸乙酯(300mL)稀释。将有机相用水(60mL)洗涤三次，经Na2SO4(固体)干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩，以得到呈黄色油状物的标题化合物(17.5g，96％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝2.069min,的计算质量C15H19NO3261.1,m/z实测值262.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.97-10.71(m,0.3H),10.42-10.39(m,0.7H),7.34-7.27(m,5H),7.21-7.18(m,1H),5.09-5.05(m,2H),2.34-2.23(m,1H),2.16-2.02(m,1H),1.93-1.87(m,2H),1.79-1.74(m,2H),1.61-1.53(m,1H),1.49-1.21(m,3H)。
中间体A28-2：
乙基3-(4-((苄氧基)羰基)环己基)异噁唑-5-甲酸酯
在约5℃下，向1-氯吡咯烷-2,5-二酮(8.95g，67.0mmol)和吡啶(530mg，6.70mmol)在二氯甲烷(150mL)中的溶液中加入苄基4-((羟基亚氨基)甲基)环己烷甲酸酯A28-1(17.5g,67.0mmol)。在室温下搅拌10分钟后，将丙炔酸乙酯(8.22g，83.0mmol)和三乙胺(6.77g，67.0mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液加入到混合物中。将混合物在氮气氛下在18℃下搅拌2小时。将混合物用水(100mL)洗涤三次，经Na2SO4(固体)干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩，得到残余物，将其通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(11.0g，46％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝2.552min,C20H23NO5的计算质量357.2,m/z实测值358.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.38-7.28(m,5H),7.23-7.13(m,1H),5.08(s,2H),4.35-4.19(m,2H),3.10-2.64(m,1H),2.42-2.32(m,1H),2.03-1.95(m,2H),1.91-1.81(m,1H),1.77-1.59(m,2H),1.53-1.44(m,3H),1.32-1.23(m,3H)。
酸28：
4-(5-(乙氧基羰基)异噁唑-3-基)环己烷甲酸
在氮气氛下在室温下，向乙基3-(4-((苄氧基)羰基)环己基)异噁唑-5-甲酸酯A28-2(7.00g，19.0mmol)在乙醇(200mL)中的溶液中加入10％wt.钯炭(500mg)。用氢气代替内部氮气气氛后，将混合物在氢气气氛下，在25℃下搅拌15分钟。将催化剂滤出并将滤液在减压下浓缩以得到残余物，将其通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝3:1至1:1)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(2.30g，44％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝0.720min,C13H17NO5的计算质量267.1,m/z实测值268.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.06(s,1H),7.24(s,1H),4.31(q,J＝7.2Hz,2H),2.77-2.67(m,1H),2.25-2.16(m,1H),1.96-1.92(m,4H),1.53-1.34(m,4H),1.30-1.25(m,3H)。
酸29：5-甲基异噁唑-4-碳酰氯(A29)
酸30：4-(4-(甲氧基羰基)苯基)环己烷甲酸(A30)
Figure BDA0002861103980001181
中间体A30-1：
4-苄基4'-甲基2,3,4,5-四氢-[1,1'-联苯基]-4,4'-二甲酸酯
在室温下，向甲基4-溴苯甲酸酯(760mg，3.55mmol)、碳酸钾(1.37g，9.93mmol)和四(三苯基膦)钯(462mg，0.40mmol)在二噁烷(75mL)和水(15mL)中的溶液中加入苄基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)环己-3-烯甲酸酯A11-2(1.49g，3.94mmol)。在氮气氛下在90℃下搅拌12小时后，将反应混合物冷却至室温，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，将其通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(1.15g，83％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.95-7.86(m,2H),7.59-7.49(m,2H),7.40-7.33(m,5H),6.34(s,1H),5.14(s,2H),3.85-3.83(m,3H),2.75-2.66(m,1H),2.48-2.38(m,4H),2.14-2.08(m,1H),1.82-1.63(m,1H)。
酸30：
4-(4-(甲氧基羰基)苯基)环己烷甲酸
在室温下，向4-苄基4'-甲基2,3,4,5-四氢-[1,1'-联苯基]-4,4'-二甲酸酯A30-1(1.10g，3.97mmol)在甲醇(50mL)中的溶液中加入10％wt.钯炭(110mg)。在室温下在氢气气氛下搅拌过夜后，将反应混合物过滤并在减压下浓缩，以得到呈白色固体的标题化合物(800mg，97％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝0.27min,C15H18O4的计算质量262.1,m/z实测值261.2[M-H]-。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.90-7.87(m,2H),7.39-7.32(m,2H),3.83(s,3H),2.63(s,1.6H),2.30-2.22(m,0.4H),2.12-1.98(m,2H),1.85-1.44(m,6H)。
酸31：4-(1-(3-(叔丁氧基)-2,2-二甲基-3-氧代丙基)-1H-吡唑-4-基)环己烷-1-甲酸(A31)
Figure BDA0002861103980001201
中间体A31-2：
乙基2-氨基-2-(羟基亚氨基)乙酸酯
将水(150mL)滴加至氰基甲酸乙酯A31-1(25.5g，250mmol)、盐酸羟胺(26.1g，375mmol)和碳酸钠(20.5g，193mmol)在乙醇(250mL)中的搅拌混合物中。在室温下将混合物搅拌2小时后，将溶剂除去并将水层用二氯甲烷(900mL)萃取三次。将合并的有机层经Na2SO4(固体)干燥，过滤并浓缩，以提供呈白色固体的标题化合物(21.0g，88％产率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.52(br s,1H),5.15(s,2H),4.35-4.27(m,2H),1.36-1.31(m,3H)。
中间体A31-3：
叔丁基4-((2-乙氧基-1-(羟基亚氨基)-2-氧代乙基)氨甲酰基)环己烷甲酸酯
在室温下，向4-(叔丁氧基羰基)环己烷甲酸A26-3(1.60g，90％纯度，6.31mmol)在1,4-二噁烷(30mL)中的溶液中加入1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(947mg，90％纯度，6.31mmol)和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N2,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺盐酸盐(2.50g，90％纯度，12.7mmol)。在室温下搅拌1小时后，加入乙基2-氨基-2-(羟基亚氨基)乙酸酯A31-2(926mg，90％纯度，6.31mmol)。在80℃下搅拌过夜后，将其冷却至室温并浓缩，以得到残余物，将残余物用水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(100mL)萃取五次。将合并的有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4(固体)干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，将该残余物通过硅胶柱色谱法(100％二氯甲烷，然后二氯甲烷:乙酸乙酯＝6:1)纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(1.90g，得自1H NMR的纯度为95％，84％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝1.58min,C16H26N2O6的计算质量342.2,m/z实测值343.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ6.89(s,2H),4.27-4.15(m,2H),2.40-2.31(m,1H),2.15-2.10(m,1H),1.93-1.81(m,4H),1.38-1.29(m,12H),1.25-1.17(m,4H)
中间体A31-4：
乙基5-(4-(叔丁氧基羰基)环己基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酸酯
将(叔丁基4-((2-乙氧基-1-(羟基亚氨基)-2-氧代乙基)氨甲酰基)环己烷甲酸酯A31-3(1.90g，95％纯度，5.27mmol)在吡啶(20mL)中的溶液在120℃下搅拌过夜。然后将其冷却至室温，将溶剂除去以给出残余物，将该残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝10:1至4:1)进行纯化以给出呈黄色油状物的标题化合物(1.50g，得自1H NMR的纯度为95％，83％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝1.73min,C16H24N2O5的计算质量324.2,m/z实测值325.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ4.51-4.44(m,2H),3.24-3.13(m,1H),2.38-2.30(m,1H),2.23-2.18(m,2H),2.07-2.01(m,2H),1.72-1.45(m,13H),1.43-1.37(m,3H)
酸31：
4-(3-(乙氧基羰基)-1,2,4-噁二唑-5-基)环己烷甲酸
在室温下，向乙基5-(4-(叔丁氧基羰基)环己基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酸酯A31-4(1.50g，95％纯度，4.39mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入三氟乙酸(5mL)。在室温下搅拌过夜后，将混合物浓缩以给出残余物，将该残余物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷:乙酸乙酯＝1:1)进行纯化以给出呈黄色固体的标题化合物(1.20g，得自1H NMR的纯度为90％，92％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.09(s,1H),4.39-4.30(m,2H),3.10-3.00(m,1H),2.28-2.18(m,1H),2.09-2.05(m,2H),1.96-1.93(m,2H),1.59-1.39(m,4H),1.30-1.23(m,3H)。
酸32：1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-甲酸(A32)
酸33：(顺式)-1-(叔丁氧基羰基)-2-甲基哌啶-4-甲酸(A33)
Figure BDA0002861103980001221
中间体A33-2：
甲基2-异烟酸甲酯
向500mL烧瓶中加入2-甲基-异烟酸A33-1(10g，72.9mmol)、甲醇(200mL)和浓硫酸(10mL)。在85℃下搅拌6小时后，将反应混合物冷却至室温。将溶剂在减压下蒸发，以得到残余物，将该残余物用二氯甲烷(100mL)稀释并用饱和碳酸氢钠溶液(100mL)洗涤两次，经Na2SO4(固体)干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩，得到呈无色液体的标题化合物(10g，90％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝1.37min,C8H9NO2的计算质量151.1,m/z实测值151.9[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.63-8.61(m,1H),7.66(s,1H),7.60-7.57(m,1H),3.85(s,3H),2.53(s,3H)。
中间体A33-3：
(顺式)-1-叔丁基4-甲基2-甲基哌啶-1,4-二甲酸酯
向甲基2-异烟酸甲酯A33-2(6g，39.7mmol)在乙酸(60mL)中的溶液中加入和氧化铂(IV)(600mg，2.6mmol)。将混合物在40℃下在3MPa氢气气氛下搅拌3天。将混合物过滤并将滤液在减压下浓缩，以得到粗制中间体(11g，70.0mmol)。向粗制中间体在水(100mL)中的混合物中加入二碳酸二叔丁酯(18.3g，84.0mmol)和碳酸钾(14.5g，105.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物用乙酸乙酯(70mL)萃取两次。将合并的有机层经Na2SO4(固体)干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩，得到残余物，将其通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝10:1至9:1)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(9.2g，90％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝1.839min,C13H23NO4的计算质量257.2,m/z实测值258.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.20-4.15(m,1H),3.90-3.81(m,1H),3.71(s,3H),3.13-3.05(m,1H),2.62-2.56(m,1H),2.00-1.87(m,3H),1.79-1.72(m,1H),1.47(s,9H),1.08(d,J＝6.8Hz,3H)。
酸33：
(顺式)-1-(叔丁氧基羰基)-2-甲基哌啶-4-甲酸
在0℃下，向1-叔丁基4-甲基2-甲基哌啶-1,4-二甲酸酯A33-3(2.5g，9.72mmol)在四氢呋喃/水(13mL/6.5mL)中的溶液中加入氢氧化锂一水合物(2.16g，51.4mmol)在水(6mL)中的溶液。将反应混合物在30℃下搅拌4小时。将四氢呋喃在减压下除去。然后将残余物用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯(20mL)洗涤。将水层用1M盐酸水溶液酸化至pH 4至5并用乙酸乙酯(30mL)萃取。将有机层经Na2SO4(固体)干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩以给出呈白色固体的标题化合物(2.5g，90％纯度，95％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝0.39min,C12H21NO4的计算质量243.1,m/z实测值242.0[M-H]-。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.31(s,1H),4.06-3.99(m,1H),3.67-3.61(m,1H),3.06-2.98(m,1H),2.53-2.47(m,1H),1.88-1.76(m,3H),1.62-1.53(m,1H),1.39(s,9H),1.05(d,J＝6.8Hz,3H)。
酸34：1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-甲酸(A34)
酸35：叔丁基3-(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯(A35)
酸36：4-(5-(1-(甲氧基羰基)环丙基)嘧啶-2-基)环己烷-1-甲酸(A36)
Figure BDA0002861103980001251
中间体A36-2：
甲基1-(2-氯嘧啶-5-基)环丙烷甲酸酯
在0℃下，向甲基2-(2-氯嘧啶-5-基)乙酸酯A36-1(700mg，3.75mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(21mL)中的溶液中加入矿物油中的60％氢化钠(330mg，8.25mmol)。将所得的混合物在0℃下在氮气氛下搅拌30分钟，并且然后加入1,2-二溴乙烷(700mg，3.73mmol)。在室温搅拌1小时后，将反应混合物在0℃下用冰水(30mL)淬灭，并用乙酸乙酯(30mL)萃取两次。将合并的有机层用水(50mL)洗涤两次并用盐水(50mL)洗涤两次，经Na2SO4(固体)干燥并过滤。将滤液浓缩，并通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝20:1至9:1)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(456mg，57％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝1.36min，C9H9ClN2O2的计算质量212.0，m/z实测值213.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.59(s,2H),3.67(s,3H),1.75(dd,J＝7.2Hz,4.4Hz,2H),1.23(dd,J＝7.2Hz,4.4Hz,2H)。
中间体A36-3：
叔丁基4-(5-(1-(甲氧基羰基)环丙基)嘧啶-2-基)环己-3-烯甲酸酯
在室温下，向叔丁基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)环己-3-烯甲酸酯A3-3(600mg，1.95mmol)在1,4-二噁烷(38ml)和水(3.8mL)中的溶液中加入甲基1-(2-氯嘧啶-5-基)环丙烷甲酸酯A36-2(454mg，2.14mmol)、碳酸钾(538mg，3.89mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)(142mg，0.194mmol)。在100℃下在氮气氛下搅拌6小时后，将反应混合物冷却至室温，用水(100mL)缓慢稀释，并且然后用乙酸乙酯(50mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4(固体)干燥并过滤。将滤液浓缩，并通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝10:1至4:1)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(600mg，86％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝1.80min,C19H26N2O4的计算质量358.2,m/z实测值359.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62(s,2H),7.29-7.27(m,1H),3.65(s,3H),2.87-2.81(m,1H),2.57-2.47(m,4H),2.21-2.15(m,1H),1.83-1.73(m,1H),1.70(dd,J＝7.2Hz,4.0Hz,2H),1.47(s,9H),1.20(dd,J＝7.2Hz,4.0Hz,2H)。
中间体A36-4：
叔丁基4-(5-(1-(甲氧基羰基)环丙基)嘧啶-2-基)环己烷甲酸酯
在氮气氛下，向叔丁基4-(5-(1-(甲氧基羰基)环丙基)嘧啶-2-基)环己-3-烯甲酸酯A36-3(600mg，1.67mmol)和三乙胺(846mg，8.38mmol)在乙酸乙酯(20mL)中的混合物中加入10％wt.钯炭(200mg)。在氢气气氛(气囊压力)下在室温下搅拌16小时后，将混合物过滤。将滤液浓缩以得到呈褐色油状物的标题化合物(500mg，83％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝1.76min,C20H28N2O4的计算质量360.2,m/z实测值361.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.61(s,2H),3.65(s,3H),3.00-2.93(m,0.8H),2.90-2.83(m,0.2H),2.55-2.50(m,0.8H),2.30-2.22(m,0.2H),2.14-1.96(m,4.4H),1.92-1.85(m,1.6H),1.71-1.67(m,2.6H),1.63-1.53(m,1.6H),1.45(s,9H),1.20(dd,J＝7.2Hz,4.0Hz,2H)。
酸36：
4-(5-(1-(甲氧基羰基)环丙基)嘧啶-2-基)环己烷-1-甲酸
在0℃下，向叔丁基4-(5-(1-(甲氧基羰基)环丙基)嘧啶-2-基)环己烷甲酸酯A36-4(500mg，1.39mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入三氟乙酸(5mL)。在室温下搅拌2小时后，将混合物在减压下浓缩以得到呈褐色油状物的标题化合物(400mg，95％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝1.12min,1.27min,C16H20N2O4的计算质量304.1,m/z实测值305.1[M+H]+。
酸37：4-(4-(乙氧基羰基)-5-甲基嘧啶-2-基)环己烷-1-甲酸(A37)
Figure BDA0002861103980001271
中间体A37-2：
乙基2-(4-(叔-丁氧基羰基)环己-1-烯-1-基)-5-甲基嘧啶-4-甲酸酯
在氮气氛下，向乙基2-氯-5-甲基嘧啶-4-甲酸酯(3g，97％纯度，14.5mmol)A37-1和叔丁基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)环己-3-烯甲酸酯A3-3(5.947g，93％纯度，17.9mmol)在四氢呋喃(100mL)中的溶液中加入碳酸钾(4.151g，30.1mmol)在水(20mL)中的溶液，然后加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)(1.094g，1.50mmol)。在70℃下搅拌12小时后，将反应混合物冷却至室温并倾倒入水(60mL)中。将水层用乙酸乙酯(60mL)萃取两次。将合并的有机层经Na2SO4(固体)干燥并过滤。将滤液浓缩并通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(4.9g，纯度95.7％，93％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝2.009min,C19H26N2O4的计算质量346.2,m/z实测值347.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80(s,1H),7.19-7.18(m,1H),4.38(q,J＝7.2Hz,2H),2.70-2.66(m,1H),2.56-2.52(m,1H),2.46-2.37(m,3H),2.35(s,3H),2.07-2.03(m,1H),1.70-1.61(m,1H),1.42(s,9H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H)。
中间体A37-3：
乙基2-(4-(叔-丁氧基羰基)环己基)-5-甲基嘧啶-4-甲酸酯
在氮气氛下，向乙基2-(4-(叔-丁氧基羰基)环己-1-烯-1-基)-5-甲基嘧啶-4-甲酸酯A37-2(2g，95.7％纯度，5.53mmol)在乙酸乙酯(20mL)中的溶液中加入10％wt.钯炭(600mg)。在氢气气氛下在室温下搅拌12小时后，将混合物过滤。将滤液浓缩以给出呈无色油状物的标题化合物(2g，得自1H NMR的纯度为90％，94％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80(s,1H),4.39-4.34(m,2H),2.95-2.87(m,0.7H),2.82-2.75(m,0.3H),2.34(s,3H),1.98-1.85(m,4H),1.77-1.73(m,2H),1.63-1.56(m,3H),1.41(s,9H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H)。
酸37：
4-(4-乙氧基羰基)-5-甲基嘧啶-2-基)环己烷甲酸
在0℃下，向乙基2-(4-(叔-丁氧基羰基)环己基)-5-甲基嘧啶-4-甲酸酯A37-3(2g，90％纯度，5.17mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入三氟乙酸(5mL)。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物浓缩并且通过C18柱(乙腈:水＝20％至80％)纯化，以得到呈无色油状物的标题化合物(1.2g，97.7％纯度，78％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝1.111min,C15H20N2O4的计算质量292.1m/z实测值291.1[M-H]-。
酸38：4-(4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-5-甲基噁唑-2-基)环己烷甲酸(A38)
Figure BDA0002861103980001291
中间体A38-3：
2-(4-((苄氧基)羰基)环己烷甲酰胺)-4-甲氧基-4-氧代丁酸
在室温下，向2-氨基-4-甲氧基-4-氧代丁酸盐酸盐A38-2(600mg，98％纯度，3.20mmol)在丙酮(25mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)中的溶液中经30分钟滴加苄基4-(氯羰基)环己烷甲酸酯A38-1(1g，95％纯度，3.38mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液。在室温下搅拌2小时后，将混合物在减压下在室温下浓缩，得到残余物，将其用水(100mL)稀释，并用1M盐酸盐水溶液酸化至pH＝3至4。将所得混合物用乙酸乙酯(100mL)萃取两次。将合并的有机层用水(50mL)洗涤两次并用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4(固体)干燥并过滤。将滤液浓缩并通过C18柱(乙腈:水＝50％至70％)纯化，以提供呈黄色油状物的标题化合物(500mg，得自1H NMR的纯度为90％，36％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝1.48min,C20H25NO7的计算质量391.2,m/z实测值391.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.73(br s,1H),8.08-8.04(m,1H),7.40-7.30(m,5H),5.11(s,1.2H),5.08(m,0.8H),4.56-4.50(m,1H),3.58(s,1.2H),3.57(s,1.8H),2.79-2.73(m,1H),2.65-2.59(m,1H),2.36-2.24(m,1H),2.16-2.07(m,0.5H),1.95-1.90(m,2H),1.77-1.72(m,1H),1.64-1.53(m,3.5H),1.41-1.24(m,2H)。
中间体A38-4：
苄基4-((1-甲氧基-1,4-二氧代戊-3-基)氨甲酰基)环己烷甲酸酯
在室温下，向2-(4-((苄氧基)羰基)环己烷甲酰胺)-4-甲氧基-4-氧代丁酸A38-3(2.4g，95％纯度，5.8mmol)在甲苯(20mL)中的溶液中加入吡啶(11mL)和乙酸酐(9mL)。在90℃下搅拌2小时后，将混合物冷却至室温并在减压下浓缩，以得到残余物，将残余物溶解于水(20mL)中并用乙酸乙酯(20mL)萃取两次。将合并的有机层用水(10mL)洗涤两次并用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4(固体)干燥并过滤。将滤液浓缩并通过C18柱(乙腈:水＝50％至70％)纯化，以提供呈黄色油状物的标题化合物(1.0g，得自1H NMR的纯度为95％，42％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝1.52min,C21H27NO6的计算质量389.2,m/z实测值390.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.40-7.30(m,6H),5.11(s,1.2H),5.08(s,0.8H),4.50-4.45(m,1H),3.58(s,1H),3.57(s,2H),2.79-2.74(m,1H),2.68-2.62(m,1H),2.34-2.27(m,1H),2.06(s,1H),2.05(s,2H),1.96-1.91(m,2H),1.78-1.75(m,1H),1.62-1.53(m,4H),1.43-1.32(m,2H)。
中间体A38-5：
苄基4-(4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-5-甲基噁唑-2-基)环己烷甲酸酯
在0℃下，向苄基4-((1-甲氧基-1,4-二氧代戊-3-基)氨甲酰基)环己烷甲酸酯A38-4(860mg，95％纯度，2.10mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中的溶液中加入三氯化磷酰(985mg，6.3mmol)。在90℃下搅拌30分钟后，将混合物冷却至室温，溶解于水(50mL)中并用乙酸乙酯(100mL)萃取两次。将合并的有机层用水(50mL)洗涤两次并用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4(固体)干燥并过滤。将滤液浓缩并通过C18柱(乙腈:水＝50％至70％)纯化，以提供呈黄色油状物的标题化合物(530mg，得自1H NMR的纯度为95％，65％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝1.72min,C21H25NO5的计算质量371.2,m/z实测值372.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.39-7.29(m,5H),5.10(s,2H),3.60(s,3H),3.49(s,1.2H),3.48(s,0.8H),2.92-2.86(m,0.6H),2.72-2.61(m,1H),2.43-2.38(m,0.4H),2.21(s,3H),2.03-1.95(m,1.6H),1.84-1.75(m,3.4H),1.70-1.62(m,1.4H),1.52-1.41(m,1.6H)。
酸38：
4-(4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-5-甲基噁唑-2-基)环己烷甲酸
在室温下，向苄基4-(4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-5-甲基噁唑-2-基)环己烷甲酸酯A38-5(400mg，95％纯度，1.02mmol)在乙酸乙酯(20mL)和水(1mL)中的溶液中加入10％钯炭(40mg，wt.％)。在室温下在氢气气氛(气囊)下搅拌过夜后，将混合物过滤。将滤液减压浓缩，以提供呈无色油状物的标题化合物(300mg，得自1H NMR的纯度为95％，99％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.09(br s,1H),3.60(s,3H),3.48(s,1.2H),3.47(s,0.8H),2.89-2.85(m,0.6H),2.70-2.62(m,0.4H),2.45-2.42(m,0.6H),2.25-2.14(m,3.4H),2.05-2.00(m,0.6H),1.96-1.94(m,0.8H),1.83-1.69(m,3.6H),1.65-1.59(m,1.3H),1.49-1.34(m,1.7H)。
酸39：4-(5-(2-甲氧基-2-氧代乙基)嘧啶-2-基)环己烷-1-甲酸(A39)
Figure BDA0002861103980001321
中间体A39-1：
叔丁基4-(5-(2-甲氧基-2-氧代乙基)嘧啶-2-基)环己-3-烯甲酸酯
在95℃下在氮气氛下，将甲基2-(2-氯嘧啶-5-基)乙酸酯A36-1(1.8g，9.65mmol)、叔丁基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)环己-3-烯甲酸酯A3-3(2.79g，9.05mmol)、碳酸钾(2.47g，17.9mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)(0.76g，1.04mmol)在二噁烷(25mL)和水(2.5mL)中的混合物搅拌6小时。冷却至室温后，将混合物过滤，在减压下浓缩并通过硅胶色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)纯化，以得到呈棕色油状物的标题化合物(1.88g，得自1H NMR的纯度为95％，59％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝1.70min,C18H24N2O4的计算质量332.2,m/z实测值333.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66(s,2H),7.20(s,1H),3.77(s,2H),3.65(s,3H),2.71-2.67(m,1H),2.54-2.53(m,1H),2.47-2.32(m,3H),2.07-2.04(m,1H),1.69-1.63(m,1H),1.42(s,9H)。
中间体A39-2：
叔丁基4-(5-(2-甲氧基-2-氧代乙基)嘧啶-2-基)环己烷甲酸酯
在室温下，向叔丁基4-(5-(2-甲氧基-2-氧代乙基)嘧啶-2-基)环己-3-烯甲酸酯A39-1(1.42g，95％纯度，4.06mmol)在乙酸乙酯(10mL)和三乙胺(2.1g，20.8mmol)中的溶液中加入10％wt.钯炭(0.42g)。在室温下在氢气气氛下搅拌过夜后，将混合物过滤。将滤液在减压下浓缩，以得到呈棕色油状物的标题化合物(1.4g，得自1H NMR的纯度为90％，93％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝1.67min,C18H26N2O4的计算质量334.2,m/z实测值335.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64(s,2H),3.75(s,2H),3.65(s,3H),2.93-2.86(m,0.8H),2.78-2.74(m,0.2H),2.56-2.53(m,0.7H),2.23-2.18(m,0.3H),2.01-1.93(m,0.4H),1.90-1.87(m,3.6H),1.79-1.75(m,2H),1.64-1.56(m,2H),1.40(s,9H)。
酸39：
4-(5-(2-甲氧基-2-氧代乙基)嘧啶-2-基)环己烷甲酸
向叔丁基4-(5-(2-甲氧基-2-氧代乙基)嘧啶-2-基)环己烷甲酸酯A39-2(1.4g，90％纯度，3.77mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入三氟乙酸(5mL)。将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物减压浓缩，得到呈棕色油状物的化合物(1.2g，得自1H NMR的纯度为90％，100％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝1.10min,C14H18N2O4的计算质量278.1,m/z实测值279.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.63(s,2H),3.75(s,2H),3.65(s,3H),2.93-2.86(m,1H),2.31-2.15(m,1H),1.99-1.93(m,2H),1.89-1.83(m,1H),1.78-1.72(m,2H),1.63-1.56(m,2H),1.50-1.39(m,1H)。
酸40：1-(5-(4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-甲酸(A40)
Figure BDA0002861103980001341
中间体A40-2：
叔丁基1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-甲酸酯
在室温下，向1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-甲酸A40-1(14.8g，90％纯度，46.6mmol)在叔丁醇(150mL)中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(16.0g，73.3mmol)和4-二甲基氨基吡啶(12.0g，98.2mmol)。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物浓缩并通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)进行纯化以提供呈白色固体的标题化合物(13.0g，得自1H NMR的纯度为90％，73％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27(s,2H),4.57-4.52(m,2H),3.08-3.01(m,2H),2.51-2.43(m,1H),1.95-1.91(m,2H),1.70-1.60(m,2H),1.45(s,9H)。
中间体A40-3：
叔丁基1-(5-(4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-甲酸酯
在室温下在氮气氛下，向叔丁基1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-甲酸酯A40-2(1.2g，90％纯度，3.16mmol)、乙基哌啶-4-甲酸酯A40-3(600mg，3.82mmol)和碳酸铯(3.10g，9.51mmol)在1,4-二噁烷(60mL)中的溶液中加入二环己基(2',4',6'-三异丙基-[1,1'-联苯基]-2-基)膦(300mg，0.629mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(290mg，0.317mmol)。在100℃下在氮气氛下搅拌过夜后，将反应混合物冷却至室温，浓缩并通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝12:1至3:1)纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(980mg，得自1H NMR的纯度为90％，67％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝1.990min,C22H34N4O4的计算质量418.3,m/z实测值419.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(s,2H),4.54-4.49(m,2H),4.16(q,J＝7.2Hz,2H),3.35-3.30(m,2H),3.02-2.95(m,2H),2.73-2.67(m,2H),2.47-2.35(m,2H),2.05-2.01(m,2H),1.94-1.87(m,4H),1.71-1.62(m,2H),1.44(s,9H),1.27(t,J＝7.2Hz,3H)。
酸40：
1-(5-(4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-甲酸
在0℃下，向叔丁基1-(5-(4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-甲酸酯A40-4(980mg，90％纯度，2.11mmol)在二氯甲烷(6mL)中的溶液中加入三氟乙酸(3mL)。在室温下搅拌3小时后，将混合物倾倒入水(15mL)中并用乙酸乙酯(15mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4(固体)干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩以得到呈黄色固体的标题化合物(840mg，得自1H NMR的纯度为90％，98％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝1.269min,C18H26N4O4的计算质量362.2,m/z实测值363.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23(s,2H),4.56-4.51(m,2H),4.17(q,J＝7.2Hz,2H),3.41-3.36(m,2H),3.17-3.10(m,2H),2.84-2.78(m,2H),2.65-2.60(m,1H),2.47-2.41(m,1H),2.12-1.92(m,6H),1.80-1.70(m,2H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H)。
酸41：1-(5-(3-(叔丁氧基)-3-氧代丙基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸(A41)
Figure BDA0002861103980001361
中间体A41-3：
乙基1-(5-溴吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸酯
在氮气氛下在室温下，向乙基哌啶-4-甲酸酯A41-2(5.9g，37.5mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(80mL)中的溶液中加入碳酸铯(19.0g，58.3mmol)和5-溴-2-氟吡啶A41-1(5.0g，28.4mmol)。在100℃搅拌6小时后，将混合物冷却至室温并过滤。将滤液倾倒入水(100mL)中并用乙酸乙酯(150mL)萃取三次。将合并的有机层用水(200mL)和盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4(固体)干燥并过滤。将滤液浓缩并通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝50:1至20:1)进行纯化以得到呈无色油状物的标题化合物(7.1g，得自1H NMR的纯度为95％，76％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝1.66min,C13H17BrN2O2的计算质量312.0,m/z实测值313.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(d,J＝2.4Hz,1H),7.51(dd,J＝9.2Hz,2.8Hz,1H),6.56(d,J＝9.2Hz,1H),4.15(q,J＝7.2Hz,4H),3.00-2.93(m,2H),2.56-2.49(m,1H),2.01-1.95(m,2H),1.80-1.70(m,2H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H)。
中间体A41-5：
(E)-乙基1-(5-(3-(叔丁氧基)-3-氧代丙基-1-烯-1-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸酯
在室温下在氮气氛下，向乙基1-(5-溴吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸酯A41-3(3g，9.1mmol)和丙烯酸叔丁酯A41-4(2.40g，18.7mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(90mL)中的溶液中加入三(邻甲苯基)膦(1.40g，4.60mmol)、三乙胺(5.70g，56.3mmol)和二乙酰氧基钯(0.30g，1.34mmol)。在100℃下在氮气氛下搅拌过夜后，将混合物冷却至室温，倒入水(100mL)中，并用乙酸乙酯(150mL)萃取三次。将合并的有机层用水(250mL)和盐水(250mL)洗涤，经Na2SO4(固体)干燥并过滤。将滤液浓缩并通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝20:1至8:1)进行纯化以得到呈淡绿色固体的标题化合物(3.6g，得自1H NMR的纯度为90％，99％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝1.78min,C20H28N2O4的计算质量360.2,m/z实测值361.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(d,J＝2.4Hz,1H),7.63(dd,J＝9.2Hz,2.4Hz,1H),7.48(d,J＝15.6Hz,1H),6.64(d,J＝8.8Hz,1H),6.17(d,J＝16.0Hz,1H),4.29(dt,J＝13.6Hz,3.6Hz,2H),4.15(q,J＝7.2Hz,2H),3.09-3.02(m,2H),2.60-2.53(m,1H),2.02-1.98(m,2H),1.80-1.71(m,2H),1.53(s,9H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H)。
中间体A41-6：
乙基1-(5-(3-(叔丁氧基)-3-氧代丙基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸酯
向乙基1-(5-(3-(叔丁氧基)-3-氧代丙基-1-烯-1-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸酯A41-5(1.50g，90％纯度，3.75mmol)在乙醇(40mL)中的溶液中加入10％钯炭(450mg，wt.)。在30℃下在氢气气氛下搅拌过夜后，将混合物过滤并将滤液浓缩以得到呈棕色油状物的标题化合物(1.37g，得自1H NMR的纯度为90％，91％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝1.68min,C20H30N2O4的计算质量362.2,m/z实测值363.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(d,J＝2.4Hz,1H),7.33(dd,J＝8.8Hz,2.4Hz,1H),6.61(d,J＝8.8Hz,1H),4.19-4.12(m,4H),2.95-2.89(m,2H),2.77(t,J＝8.0Hz,2H),2.53-2.45(m,3H),2.02-1.96(m,2H),1.81-1.72(m,2H),1.42(s,9H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H)。
酸41：
1-(5-(3-(叔丁氧基)-3-氧代丙基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸
在氮气氛下在室温下，向乙基1-(5-(3-(叔丁氧基)-3-氧代丙基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸酯A41-6(1.37g，90％纯度，3.40mmol)在甲醇(32mL)和水(8mL)中的溶液中加入氢氧化锂一水合物(430mg，10.2mmol)。在室温下搅拌8小时后，将混合物倾倒入乙酸乙酯(80mL)中。将混合物用1M盐酸水溶液酸化至pH＝5至6，然后用水(40mL)洗涤两次并用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4(固体)干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩以得到呈棕色固体的标题化合物(1.1g，得自1H NMR的纯度为95％，92％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝0.94min,C18H26N2O4的计算质量334.2,m/z实测值335.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(d,J＝2.0Hz,1H),7.36(dd,J＝8.8Hz,2.4Hz,1H),6.64(d,J＝8.8Hz,1H),4.17-4.12(m,2H),3.00-2.94(m,2H),2.78(t,J＝8.0Hz,2H),2.61-2.53(m,1H),2.47(t,J＝8.0Hz,2H),2.05-2.02(m,2H),1.85-1.75(m,2H),1.42(s,9H)。
部分II：具有通式IV-1和IV-2的酮酯的制备
中间体KT1：(用方法A例示)
甲基2-(4-(3-甲氧基-3-氧代丙酰基)环己基)噁唑-4-甲酸酯
在室温下，向4-(4-(甲氧基羰基)噁唑-2-基)环己烷甲酸A1(1.30g，5.14mmol)在乙腈(18mL)中的溶液中加入N,N'-羰基二咪唑(998mg，6.17mmol)。将溶液在氮气氛下在室温下搅拌2小时(混合物A)。向钾3-甲氧基-3-氧代丙酸酯(1.67g，10.7mmol)和氯化镁(1.21g，12.8mmol)在乙腈(25mL)中的悬浮液中加入三乙胺(1.65g，16.3mmol)。在室温下在氮气氛下搅拌1小时后，将悬浮液加入混合物A中并在80℃下在氮气氛下继续搅拌3小时，然后将其冷却并在减压下浓缩，以得到残余物，将该残余物吸收进水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)中。将混合物用0.5M盐酸水溶液酸化，以得到澄清溶液并且然后分离有机相。将水层用乙酸乙酯(50mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4(固体)干燥并过滤。将滤液减压浓缩，得到呈无色油状物的标题化合物(1.55g，98.1％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝1.399min,C15H19NO6的计算质量309.1,m/z实测值310.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(s,1H),3.91(s,1.2H),3.90(s,1.8H),3.75(s,1.2H),3.73(s,1.8H),3.53(s,1.08H),3.51(s,0.72H),3.10-3.05(m,0.4H),2.87-2.77(m,0.6H),2.69-2.63(m,0.4H),2.56-2.50(m,0.6H),2.28-2.23(m,1H),2.-2.03(m,2H),1.89-1.83(m,1H),1.79-1.61(m,3H),1.54-1.44(m,1H)。
酮酯的光谱分析
中间体KT2：
甲基2-(4-(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)环己基)噁唑-4-甲酸酯
通过利用方法A的类似程序，从A1合成呈无色油状物的标题化合物。LC-MS(ESI)：RT＝1.454min,C16H21NO6的计算质量323.1,m/z实测值324.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(s,1H),4.23-4.16(m,2H),3.91(s,1.5H),3.90(s,1.5H),3.51-3.45(m,2H),3.09-3.05(m,0.4H),2.86-2.78(m,0.6H),2.69-2.63(m,0.4H),2.58-2.50(m,0.6H),2.23-2.02(m,3H),1.88-1.77(m,2H),1.68-1.54(m,2H),1.47-1.39(m,1H),1.30-1.26(m,3H)。
中间体KT3：
甲基2-(3-(3-甲氧基-3-氧代丙酰基)二环[1.1.1]戊-1-基)噁唑-4-甲酸酯
通过利用方法A的类似程序，从A2合成呈灰色固体的标题化合物。LC-MS(ESI)：RT＝1.815min,C14H15NO6的计算质量293.1,m/z实测值293.9[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.75(s,0.4H),8.17(s,1H),5.02(s,0.4H),3.91(s,3H),3.74(s,3H),3.52(s,1.2H),2.52(s,3.8H),2.44(m,2.2H)。
中间体KT4：
乙基2-(4-(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)环己-1-烯-1-基)噁唑-4-甲酸酯
通过利用方法A的类似程序，从A3合成呈灰色固体的标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝1.53min,C17H21NO6的计算质量335.1,m/z实测值336.3[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(s,1H),6.86(s,1H),4.39(q,J＝7.2Hz,2H),4.21(q,J＝7.2Hz,2H),3.61(s,0.5H),3.56(s,1.5H),2.87-2.77(m,2H),2.55-2.42(m,3H),2.20-2.16(m,1H),1.76-1.68(m,1H),1.38(t,J＝7.2Hz,3H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H)。
中间体KT5：
甲基2-(4-(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)环己基)-5-甲基噁唑-4-甲酸酯
通过利用方法A的类似程序，从A4合成呈白色固体的标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝1.57min,C17H23NO6的计算质量337.2,m/z实测值338.3[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ12.21(s,0.1H),5.02(s,0.1H),4.22(s,2H),3.92(d,J＝1.6Hz,3H),3.53(s,1.8H),3.02(s,0.4H),2.78-2.56(m,4.6H),2.26-2.09(m,4H),1.79-1.49(m,4H),1.34-1.28(m,3H)。
中间体KT6：
甲基2-((4-(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)环己基)甲基)噁唑-4-甲酸酯
通过利用方法A的类似程序，从A5合成呈黄色油状物的标题化合物，其无需进一步纯化即可直接使用。LC-MS(ESI)：RT＝1.65min,C17H23NO6的计算质量337.2,m/z实测值338.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73(s,1H),4.09-4.04(m,2H),3.79(s,3H),3.64-3.63(m,2H),2.73-2.69(m,2H),2.65-2.60(m,0.6H),2.44-2.37(m,0.4H),1.99-1.68(m,4H),1.59-1.48(m,2.7H),1.26-1.22(m,1.3H),1.19-1.16(m,3H),1.09-1.02(m,1H)。
中间体KT7：
甲基3-(4-(4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)噁唑-2-基)环己基)-3-氧代丙酸酯
通过利用方法A的类似程序，从A6合成呈黄色油状物的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(s,1H),4.22-4.16(m,2H),3.74-3.73(m,3H),3.60-3.56(m,2H),3.53-3.48(m,2H),3.03-3.00(m,0.3H),2.78-2.71(m,0.7H),2.62-2.61(m,0.3H),2.56-2.47(m,0.7H),2.24-2.12(m,2H),2.11-2.01(m,1.5H),1.84-1.76(m,1.5H),1.65-1.43(m,3H),1.30-1.24(m,3H)。
中间体KT8：
甲基3-(4-(4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-甲基噁唑-2-基)环己基)-3-氧代丙酸酯
通过利用方法A的类似程序，从A7合成呈黄色油状物的标题化合物。LC-MS(ESI)：RT＝1.55min,C18H25NO6的计算质量351.2,m/z实测值352.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.16(q,J＝6.8Hz,2H),3.75-3.73(m,3H),3.53(s,1.5H),3.51(s,0.5H),3.45(s,2H),2.96-2.93(m,0.2H),2.71-2.65(m,1H),2.54-2.48(m,0.8H),2.24(s,2H),2.19(s,1H),2.07-2.04(m,2H),1.86-1.74(m,2H),1.62-1.44(m,4H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H)。
中间体KT9：
乙基3-(4-(4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)噁唑-2-基)环己基)-3-氧代丙酸酯(2种立体异构体的混合物)
通过利用方法A的类似程序，从A6合成呈黄色油状物的标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝1.49min,C18H25NO6的计算质量351.2,m/z实测值352.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ12.2(s,0.1H),7.54(s,1H),4.99(s,0.1H),4.23-4.16(m,4H),3.61-3.58(m,1.8H),3.51-3.48(m,2H),3.04-2.99(m,0.3H),2.78-2.71(m,0.7H),2.65-2.60(m,0.3H),2.57-2.48(m,0.7H),2.24-1.98(m,4H),1.84-1.74(m,1H),1.65-1.47(m,3H),1.30-1.26(m,6H)。
中间体KT10：
乙基3-(4-(4-(3-甲氧基-3-氧代丙基)噁唑-2-基)环己基)-3-氧代丙酸酯
通过利用方法A的类似程序，从A9合成呈黄色油状物的标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.65(s,1H),4.06(q,J＝7.2Hz,2H),3.63(s,2H),3.56(s,3H),2.71-2.67(m,1H),2.65-2.63(m,2H),2.58-2.56(m,2H),2.05-2.01(m,2H),1.95-1.90(m,2H),1.70-1.55(m,1H),1.48-1.24(m,4H),1.15(t,J＝7.2Hz,3H)。
中间体KT11：
乙基3-(2-(4-(3-甲氧基-3-氧代丙酰基)环己基)噁唑-4-基)-2,2-二甲基丙酸酯
通过利用方法A的类似程序，从A10合成呈黄色油状物的标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.24(s,1H),4.11(q,J＝6.9Hz,2H),3.73-3.72(m,3H),3.52-3.50(m,2H),2.73(s,2H),2.71-2.64(m,1H),2.58-2.43(m,1H),2.24-2.19(m,1H),2.11-1.99(m,2H),1.84-1.38(m,5H),1.26-1.20(m,9H)。
中间体KT12：
乙基2-(4-(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)环己基)噁唑-5-甲酸酯(2种立体异构体的混合物)
中间体KT12-1：
乙基2-(4-(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)环己基)噁唑-5-甲酸酯和乙基2-(4-(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)环己-1-烯-1-基)噁唑-5-甲酸酯的混合物
通过利用方法A的类似程序，合成呈黄色油状物的标题化合物。LC-MS(ESI)：RT＝1.635min,C17H23NO6和C17H21NO6的计算质量337.2和335.1,m/z实测值分别为338.1[M+H]+和336.1[M+H]+。
中间体KT12：
乙基2-(4-(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)环己基)噁唑-5-甲酸酯(2种立体异构体的混合物)
在氮气氛下在室温下，向乙基2-(4-(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)环己-1-烯-1-基)噁唑-5-甲酸酯和乙基2-(4-(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)环己基)噁唑-5-甲酸酯KT12-1(3.48g，90％纯度，约9.34mmol))在甲醇(100mL)中的混合物中加入10％wt.钯炭(1.00g)。用氢气代替惰性氮气气氛后，将混合物在气囊的氢气气氛下，在25℃下搅拌1.5小时。将催化剂滤出并将滤液在减压下浓缩以给出呈黄色油状物的标题化合物(3.05g，得自1H NMR的纯度为90％，87％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝1.498min,C17H23NO6的计算质量337.2,m/z实测值338.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.89(s,0.5H),7.88(s,0.5H),4.31(q,J＝7.2Hz,2H),4.12-4.05(m,2H),3.68(s,1H),3.65(s,1H),3.17-3.14(m,0.6H),2.94-2.85(m,0.4H),2.72-2.63(m,0.5H),2.13-2.09(m,0.5H),1.99-1.97(m,2H),1.85-1.74(m,2H),1.64-1.57(m,2H),1.47-1.36(m,2H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H),1.21-1.16(m,3H)。
中间体KT13：
乙基3-(4-(4-(1-乙氧基-2-甲基-1-氧代丙-2-基)噁唑-2-基)环己基)-3-氧代丙酸酯
通过利用方法A的类似程序，从A12合成呈无色油状物的标题化合物。LC-MS(ESI)：RT＝2.138min,C20H29NO6的计算质量379.2,m/z实测值380.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37(s,1H),4.23-4.12(m,4H),3.50-3.48(m,2H),3.04-3.00(m,0.2H),2.81-2.72(m,0.8H),2.62-2.51(m,1H),2.20-2.00(m,3.5H),1.86-1.55(m,4.5H),1.51(s,6H),1.30-1.21(m,6H)。
中间体KT14：
乙基3-(4-(1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基)环己基)-3-氧代丙酸酯
通过利用方法A的类似程序，从A13合成呈粉红色油状物的标题化合物。LC-MS(ESI)：RT＝1.918min,C18H26N2O5的计算质量350.2,m/z实测值351.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.24(s,0.1H),12.17(s,0.1H),7.41(s,1H),7.25(s,1H),4.87(s,0.6H),4.85(s,1.4H),4.25-4.18(m,4H),3.51(s,0.5H),3.49(s,1.3H),2.75-2.65(m,1H),2.53-2.46(m,0.3H),2.11-1.67(m,6.7H),1.57-1.35(m,2H),1.30-1.26(m,6H)。
中间体KT15：
甲基3-(4-(1-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1H-吡唑-4-基)环己基)-3-氧代丙酸酯
通过利用方法A的类似程序，从A14合成标题化合物，其无需进一步纯化即可直接使用。LC-MS(ESI)：RT＝1.46min，C17H24N2O5的计算质量336.2，m/z实测值337.0[M+H]+。
中间体KT16：
甲基3-(4-(4-(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)环己基)-1H-吡唑-1-基)-3-甲基丁酸酯
通过利用方法A的类似程序，从A15合成呈黄色油状物的标题化合物。LC-MS(ESI)：RT＝1.867min,C20H30N2O5的计算质量378.2,m/z实测值379.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.37(s,0.4H),7.35(s,0.6H),7.29(s,0.4H),7.28(s,0.6H),4.23-4.15(m,2H),3.57(s,1.2H),3.56(s,1.8H),3.51(s,0.8H),3.50(s,1.2H),2.88(s,0.8H),2.87(s,1.2H),2.72-2.64(m,1.4H),2.53-2.43(m,0.6H),2.12-1.92(m,3H),1.83-1.73(m,3H),1.71-1.67(m,6H),1.53-1.30(m,1.5H),1.27-1.24(m,3.5H)。
中间体KT17：
甲基3-(4-(4-(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)环己基)-1H-吡唑-1-基)丁酸酯
通过利用方法A的类似程序，从A16合成呈棕色油状物的标题化合物，其无需进一步纯化即可直接使用。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36-7.33(m,1H),7.21-7.20(m,1H),4.77-4.68(m,1H),4.19(q,J＝7.2Hz,2H),3.64(s,3H),3.51-3.49(m,2H),3.06-2.95(m,1.4H),2.78-2.68(m,2.5H),2.09-1.91(m,2H),1.82-1.66(m,4H),1.58-1.53(m,4H),1.49-1.33(m,1H),1.30-1.26(m,3H)。
中间体KT18：
乙基3-(4-(1-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1H-吡唑-4-基)环己基)-3-氧代丙酸酯
通过利用方法A的类似程序，从A17合成呈无色油状物的标题化合物。LC-MS(ESI)：RT＝2.134min,C18H26N2O5的计算质量350.2,m/z实测值351.2[M+H]+。
中间体KT19：
乙基3-(4-(1-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)环己基)-3-氧代丙酸酯
通过利用方法A的类似程序，从A18合成呈浅黄色油状物的标题化合物。LC-MS(ESI)：RT＝2.592min,C19H28N2O5的计算质量364.2,m/z实测值365.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.34(s,0.1H),7.12(s,1H),5.07(s,0.1H),4.28(t,J＝6.8Hz,2H),4.23-4.18(m,2H),3.68(s,3H),3.52(s,1.8H),2.84(t,J＝6.8Hz,2H),2.77-2.71(m,0.7H),2.55-2.46(m,1H),2.40-2.30(m,0.3H),2.19(s,1H),2.18(s,2H),2.09-1.97(m,2.5H),1.77-1.64(m,3.5H),1.56-1.44(m,2H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H)。
中间体KT20：
叔丁基3-(4-(4-(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)环己基)-1H-吡唑-1-基)环丁烷甲酸酯
通过利用方法A的类似程序，从A19合成呈无色油状物的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40-7.29(m,2H),5.00-4.90(m,0.5H),4.70-4.62(m,0.5H),4.21-4.16(m,2H),3.61(s,0.3H),3.51-3.49(m,1.5H),3.36(s,0.2H),3.08-3.01(m,0.4H),2.87-2.78(m,1.6H),2.72-2.64(m,4H),2.17(s,1H),2.09-1.93(m,2H),1.84-1.76(m,1.5H),1.73-1.67(m,2.5H),1.49(s,4H),1.46(s,5H),1.33-1.25(m,5H)。
中间体KT21：
甲基5-(4-(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)环己基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸酯
通过利用方法A的类似程序，从A20合成呈无色油状物的标题化合物。LC-MS(ESI)：RT＝1.38min和1.43min，C17H24N2O5的计算质量336.2，m/z实测值337.2[M+H]+。
中间体KT22：
甲基3-(4-(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)环己基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸酯
通过利用方法A的类似程序，从A21合成呈黄色油状物的标题化合物。LC-MS(ESI)：RT＝1.52min,C17H24N2O5的计算质量336.2,m/z质量实测值337.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ6.68-6.66(m,1H),4.12-4.04(m,2H),4.02-3.99(m,3H),3.80-3.79(m,3H),3.66-3.61(m,2H),2.80-2.64(m,1H),2.01-1.98(m,1H),1.95-1.91(m,2H),1.82-1.61(m,4H),1.42-1.33(m,2H),1.18-1.12(m,3H)。
中间体KT23：
叔丁基3-(4-(4-(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)环己基)-1H-吡唑-1-基)-2,2-二甲基丙酸酯
通过利用方法A的类似程序，从A22合成呈无色油状物的标题化合物。LC-MS(ESI)：RT＝1.80min,C23H36N2O5的计算质量420.3,m/z实测值421.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.22-12.16(m,0.1H),7.32-7.27(m,1H),7.22-7.15(m,1H),4.98-4.97(m,0.1H),4.29-4.10(m,4H),3.60(s,0.1H),3.50(s,0.4H),3.47(s,1H),3.36(s,0.3H),2.88-2.44(m,1.5H),2.14-1.59(m,8.5H),1.45-1.44(m,9H),1.30-1.23(m,3H),1.14-1.13(m,6H)。
中间体KT24：
乙基1-(4-(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)环己基)-1H-吡唑-4-甲酸酯
通过利用方法A的类似程序，从A23合成呈白色固体的标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝1.55min,C17H24N2O5的计算质量336.2,m/z实测值337.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ12.35(s,0.1H),7.93(s,0.8H),7.92(s,0.2H),7.91(s,0.2H),7.90(s,0.8H),6.36(s,0.1H),4.29(q,J＝7.2Hz,2H),4.24-4.20(m,3H),3.53(s,1.5H),3.52(s,0.3H),2.82-2.77(m,0.7H),2.63-2.55(m,0.3H),2.30-2.03(m,5H),1.84-1.73(m,2H),1.63-1.56(m,1H),1.36-1.29(m,6H)。
中间体KT25：
乙基1-(4-(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)环己基)-1H-吡唑-5-甲酸酯
通过利用方法A的类似程序，从A24合成呈无色油状物的标题化合物。LC-MS(ESI)：RT＝1.88min,C17H24N2O5的计算质量336.2,m/z实测值337.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ12.41(s,0.1H),7.54-7.45(m,1H),6.87-6.80(m,1H),5.27-5.09(m,1.1H),4.38-4.29(m,2H),4.24-4.17(m,2H),3.61-3.48(m,1.8H),2.81-2.72(m,0.7H),2.64-2.53(m,0.3H),2.37-2.18(m,1.8H),2.14-1.99(m,2.4H),1.94-1.86(m,1.8H),1.84-1.71(m,2H),1.38(t,J＝7.2Hz,3H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H)。
中间体KT26：
乙基2-(4-(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)环己基)嘧啶-5-甲酸酯
通过利用方法A的类似程序，从A25合成呈黄色固体的标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝1.671min和1.987min,C18H24N2O5的计算质量348.2,m/z实测值349.1[M+H]+。
中间体KT27：
(反式)-乙基2-(4-(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)环己基)噻唑-4-甲酸酯
通过利用方法A的类似程序，从A26合成呈黄色油状物的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.15(s,0.1H),8.40(s,1H),5.10(m,0.1H),4.29(q,J＝7.2Hz,2H),4.12(q,J＝7.2Hz,2H),3.68(s,1.8H),3.01(tt,J＝12.0,3.6Hz,1H),2.57(tt,J＝12.0,3.6Hz,1H),2.16-2.13(m,2H),2.02-1.99(m,2H),1.58-1.48(m,2H),1.45-1.35(m,2H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H)。
中间体KT28：
甲基5-(4-(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)环己基)异噁唑-3-甲酸酯
通过利用方法A的类似程序，从A27合成呈黄色油状物的标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝1.721min,C16H21NO6的计算质量323.1,m/z实测值324.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.70(s,0.7H),6.68(s,0.3H),4.12-4.07(m,2H),3.88(s,3H),3.68(s,2H),2.90-2.84(m,1H),2.57-2.51(m,1H),2.10-2.07(m,2H),2.00-1.96(m,2H),1.51-1.36(m,4H),1.19(t,J＝7.0Hz,3H)。
中间体KT29：
乙基3-(4-(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)环己基)异噁唑-5-甲酸酯
通过利用方法A的类似程序，从A28合成呈黄色油状物的标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝2.114min,C17H23NO6的计算质量337.2,m/z实测值338.1[M+H]+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.25(s,1H),4.32(q,J＝7.2Hz,2H),4.06(q,J＝7.2Hz,2H),3.65(s,2H),2.77-2.66(m,1H),2.55-2.48(m,1H),2.03-1.89(m,4H),1.53-1.31(m,4H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H),1.16(t,J＝7.2Hz,3H)。
中间体KT30：
叔丁基4-(4-(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)哌啶-1-基)苯甲酸酯
通过利用方法A的类似程序，从A8合成呈黄色固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.18(br s,0.1H),7.86(d,J＝8.8Hz,2H),6.84(d,J＝8.8Hz,2H),5.00(s,0.1H),4.23-4.18(m,2H),3.92-3.84(m,2H),3.52(s,1.8H),2.93-2.82(m,2H),2.72-2.64(m,1H),2.00-1.93(m,2H),1.81-1.71(m,2H),1.57(s,9H),1.31-1.24(m,3H)。
中间体KT31：
甲基4-(4-(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)环己基)苯甲酸酯
通过利用方法A的类似程序，从A30合成呈无色油状物的标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.91-7.88(m,2H),7.41-7.32(m,2H),4.15-4.07(m,2H),3.84(s,3H),3.70(s,2H),2.86-2.58(m,2H),2.13-1.98(m,2H),1.89-1.37(m,6H),1.25-1.18(m,3H)。
中间体KT32：
(反式)-乙基5-(4-(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)环己基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酸酯
通过利用方法A的类似程序，从A31合成呈黄色固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.40(q,J＝7.2Hz,2H),4.10(q,J＝7.2Hz,2H),3.68(s,2H),3.11(tt,J＝11.6,4.0Hz,1H),2.56(tt,J＝12.0,3.6Hz,1H),2.19-2.15(m,2H),2.02-1.98(m,2H),1.57(qd,J＝12.4,3.6Hz,2H),1.40(qd,J＝12.0,3.2Hz,2H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H)。
中间体KT33：
叔丁基4-(3-甲氧基-3-氧代丙酰基)哌啶-1-甲酸酯
通过利用方法A的类似程序，从A32合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝2.484min,C14H23NO5的计算质量285.2,m/z实测值230.0[M+H-t-Bu]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.96(s,0.2H),4.10-4.06(m,2H),3.71(s,3H),3.49(s,1.8H),3.77(t,J＝16Hz,2H),2.60(tt,J＝11.3,3.83Hz,1H),1.84-1.80(m,2H),1.58-1.46(m,2H),1.44(s,9H)。
中间体KT34：
4-(2-乙氧基羰基-乙酰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
通过利用方法A的类似程序，从A32合成标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ12.17(s,0.2H),4.99(s,0.2H),4.26-4.03(m,4H),3.50(s,1.6H),2.87-2.72(m,2H),2.68-2.58(m,1H),1.94-1.76(m,2H),1.63-1.49(m,2H),1.46(s,9H),1.28(t,J＝10.5Hz,3H)。
中间体KT35：
叔丁基4-(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)-2-甲基哌啶-1-甲酸酯
通过利用方法A的类似程序，从A33合成呈无色油状物的标题化合物。LC-MS(ESI)：RT＝2.043min,C16H27NO5的计算质量313.2,m/z实测值314.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ12.24(s,0.1H),12.17(s,0.1H),5.02(s,0.1H),4.97(s,0.1H),4.20(q,J＝7.2Hz,2H),4.10-4.05(m,1H),3.87-3.81(m,1H),3.52(s,1H),3.49(s,0.6H)3.08-3.00(m,0.8H),2.86-2.70(m,1.2H),2.05-1.98(m,0.7H),1.89-1.85(m,2H),1.72-1.67(m,1.3H),1.46(s,9H),1.30-1.26(m,3H),1.14-1.11(m,3H)。
中间体KT36：
叔丁基3-(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)吡咯烷-1-甲酸酯
通过利用方法A的类似程序，从A34合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝1.939min,C14H23NO5的计算质量285.2,m/z实测值230.1[M-Boc+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.12(br s,0.2H),6.17(br s,0.2H),4.17(q,J＝7.2Hz,2H),3.64-3.58(m,1.4H),3.49(s,1.6H),3.39-3.27(m,3.6H),2.09-2.05(m,2H),1.42(s,9H),1.25(t,J＝7.2Hz,3H)。
中间体KT37：
叔丁基3-(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯
通过利用方法A的类似程序，从A35合成呈红色油状物的标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ12.17(br s,0.2H),5.06(s,0.2H),4.18(q,J＝7.2Hz,2H),4.10-4.00(m,4H),3.64-3.55(m,0.8H),3.45(s,1.6H),3.26-3.20(m,0.2H),1.41(s,9H),1.27(t,J＝7.2Hz,3H)。
中间体KT38：
叔丁基3-(3-甲氧基-3-氧代丙酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯
Figure BDA0002861103980001521
中间体KT38-3：
叔丁基3-(2,2-二甲基-4,6-二氧代-1,3-二噁烷-5-羰基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯
向1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-甲酸KT38-1(4.00g，19.9mmol)、2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮KT38-2(3.15g，21.9mmol)和4-二甲基氨基吡啶(3.64g，29.8mmol)在二氯甲烷(80mL)中的溶液中加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(4.58g，23.9mmol)。将反应混合物在氮气氛下在室温下搅拌过夜。然后将混合物用二氯甲烷(100mL)稀释并用5％硫酸氢钾水溶液(200mL)洗涤三次。将合并的有机层经Na2SO4(固体)干燥并过滤。将滤液浓缩以得到呈黄色油状物的标题化合物(6.3g，97％产率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.60-4.50(m,1H),4.27(t,J＝8.7Hz,2H),4.16-4.11(m,3H),1.75(s,6H),1.45(s,9H)。
中间体KT38：
叔丁基3-(3-甲氧基-3-氧代丙酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯
将叔丁基3-(2,2-二甲基-4,6-二氧代-1,3-二噁烷-5-羰基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯KT38-3(6.30g，19.3mmol)在甲醇(80mL)中的溶液加热至80℃。在80℃搅拌过夜后，允许混合物冷却至室温，在减压下浓缩并通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝4:1至2:1)纯化，以得到呈黄色油状物的标题化合物(3.3g，67％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝1.44min,C12H19NO5的计算质量257.1,m/z实测值258.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.11(s,0.2H),5.09(s,0.2H),4.13-4.03(m,4H),3.75(s,3H),3.65-3.57(m,1H),3.49(s,1.6H),1.43(s,9H)。
中间体KT39：
甲基1-(2-(4-(3-甲氧基-3-氧代丙酰基)环己基)嘧啶-5-基)环丙烷-1-甲酸酯
通过利用方法A的类似程序，从A36合成呈红色油状物的标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ12.17(br s,0.2H),5.06(s,0.2H),4.18(q,J＝7.2Hz,2H),4.10-4.00(m,4H),3.64-3.55(m,0.8H),3.45(s,1.6H),3.26-3.20(m,0.2H),1.41(s,9H),1.27(t,J＝7.2Hz,3H)。
中间体KT40：
乙基2-(4-(3-甲氧基-3-氧代丙酰基)环己基)-5-甲基嘧啶-4-甲酸酯
通过利用方法A的类似程序，从A37合成呈棕色油状物的标题化合物。LC-MS(ESI)：RT＝1.599min,C18H24N2O5的计算质量348.2,m/z实测值349.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.80(s,1H),4.37(q,J＝7.2Hz,2H),3.72(s,0.5H),3.69(s,1.5H),3.63(s,0.8H),3.62(s,2.2H),2.99-2.94(m,0.7H),2.82-2.73(m,1H),2.58-2.55(m,0.3H),2.34(s,3H),2.01-1.99(m,0.8H),1.91-1.85(m,3H),1.76-1.54(m,4.2H),1.32(t,J＝7.2H,3H)。
中间体KT41：
甲基3-(4-(4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-5-甲基噁唑-2-基)环己基)-3-氧代丙酸酯
通过利用方法A的类似程序，从A38合成呈无色油状物的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.69-3.65(m,2H),3.63-3.60(m,6H),3.49(s,1.2H),3.48(s,0.8H),2.94-2.89(m,0.5H),2.69-2.62(m,1H),2.56-2.52(m,0.3H),2.49-2.47(m,0.2H),2.21(s,3H),2.05-1.84(m,3H),1.74-1.65(m,3H),1.46-1.31(m,2H)。
中间体KT42：
甲基3-(4-(5-(2-甲氧基-2-氧代乙基)嘧啶-2-基)环己基)-3-氧代丙酸酯
通过利用方法A的类似程序，从A39合成呈无色油状物的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.61-8.59(m,2H),3.75-3.73(m,6H),3.60-3.29(m,2H),3.54-3.53(m,2H),3.06-3.02(m,0.5H),2.89-2.87(m,0.5H),2.73-2.70(m,0.5H),2.59-2.53(m,0.5H),2.18-2.07(m,3H),2.03-1.97(m,1H),1.91-1.85(m,1H),1.78-1.73(m,2H),1.58-1.53(m,1H)。
中间体KT43：
乙基1-(2-(4-(3-甲氧基-3-氧代丙酰基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)哌啶-4-甲酸酯
通过利用方法A的类似程序，从A40合成呈黄色固体的标题化合物。LC-MS(ESI)：RT＝1.671min，C21H30N4O5的计算质量418.2，m/z实测值419.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.10(s,2H),4.74-4.63(m,2H),4.16(q,J＝7.2Hz,2H),3.75(s,3H),3.54(s,2H),3.35-3.31(m,2H),2.98-2.87(m,2H),2.75-2.67(m,3H),2.43-2.34(m,1H),2.05-2.01(m,2H),1.95-1.82(m,4H),1.69-1.55(m,2H),1.27(t,J＝7.2Hz,3H)。
中间体KT44：
甲基3-(1-(5-(3-(叔丁氧基)-3-氧代丙基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-3-氧代丙酸酯
通过利用方法A的类似程序，从A41合成呈棕色油状物的标题化合物。LC-MS(ESI)：RT＝1.56min,C21H30N2O5的计算质量390.2,m/z实测值391.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.09(s,0.2H),8.02(d,J＝2.4Hz,1H),7.34(dd,J＝8.8Hz,2.4Hz,1H),6.61(d,J＝8.8Hz,1H),5.01(s,0.2H),4.32-4.23(m,2H),3.75-3.73(m,3H),3.54(s,1.6H),2.92-2.82(m,2H),2.77(t,J＝8.0Hz,2H),2.73-2.65(m,1H),2.47(t,J＝7.2Hz,2H),1.97-1.91(m,2H),1.71-1.67(m,2H),1.42(s,9H)。
部分III：具有通式V的芳基醛(P1)的制备
醛1，AL1：2-氯-4-氟-苯甲醛
醛2，AL2：2-氯-3-氟-苯甲醛
醛3，AL3：4-氟-2-甲基苯甲醛
醛4，AL4：2-溴-4-氟苯甲醛
醛5，AL5：3-氟-2-甲基-苯甲醛
醛6，AL6：2-溴-3,4-二氟苯甲醛
醛7，AL7：4-氟-2-甲基-苯甲醛
醛8，AL8：2-溴-3-氟-苯甲醛
醛9，AL9：2-氯-3,4-二氟苯甲酰胺
醛10，AL10：3,4-二氟-2-甲基苯甲醛
醛11，AL11：4-溴-2-氯苯甲醛
醛6，AL6：2-溴-3,4-二氟苯甲醛
Figure BDA0002861103980001561
中间体AL6-3：
2-溴-3,4-二氟-N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺
在室温下在氮气气氛下，向2-溴-3,4-二氟苯甲酸AL6-1(2.50g，10.6mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(25Ml)中的溶液中添加1-羟基苯并三唑(2.15g，15.9mmol)、N,N-二异丙基乙胺(6.84g，53.0mmol)和N-乙基-N‘-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(3.05g，15.9mmol)。将混合物搅拌10分钟，并添加N,O-二甲基羟胺盐酸盐AL6-2(1.04g，10.6mmol)。在室温搅拌过夜后，将混合物倒入水(80Ml)中，并用乙酸乙酯(75Ml)萃取两次。将分离的有机层用水(100Ml)洗涤两次，用盐水(50Ml)洗涤两次，经Na2SO4(固体)干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝10:1至5:1)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(1.9g，66％产率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.26-7.17(m,1H),7.14-7.09(m,1H),3.93-3.16(m,6H)。
醛6：
2-溴-3,4-二氟-苯甲醛
在氮气气氛下在-78℃下向2-溴-3,4-二氟-N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺AL6-3(1.90g，6.81mmol)在四氢呋喃(30Ml)中的溶液中滴加在甲苯中的1.5M氢化二异丁基铝(5.90Ml，8.85mmol)。在-78℃下搅拌1小时后，将混合物用水(40Ml)淬灭，用乙酸乙酯(75Ml)萃取三次。将分离的有机层用2M盐酸盐水溶液(30Ml)、水(40Ml)、盐水(20Ml)洗涤两次，经Na2SO4(固体)干燥并过滤。将滤液减压浓缩，得到残余物，将其通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝10:1至5:1)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(1.0g，67％产率)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.12(s,1H),7.81-7.65(m,2H)。
醛9，AL9：2-氯-3,4-二氟苯甲酰胺
中间体AL9-1：2-氯-3,4-二氟苯甲酸
将N1,N1,N2,N2-四甲基乙烷-1,2-二胺(3.7g，69.6mmol)在四氢呋喃(45Ml)中的溶液在氮气氛下冷却至-70℃，然后滴加己烷中的1.3M仲丁基锂(60Ml，75.9mmol)，随后经10分钟滴加3,4-二氟苯甲酸(5.0g，31.6mmol)在四氢呋喃(20Ml)中的溶液。将所得混合物在-70℃下搅拌1小时，并且然后滴加1,1,1,2,2,2-六氯乙烷(26g，110.8mmol)在THF(45Ml)中的溶液。继续在-70℃下搅拌2小时。将混合物温热至-10℃，用水(125Ml)淬灭，加入二乙醚(60Ml)，并且然后分离两相。将水层通过使用浓盐酸水溶液酸化至Ph 1并用二乙醚(125Ml)萃取两次。将合并的有机萃取物在真空中浓缩以得到黄色固体，将该固体用乙酸乙酯(30Ml)重结晶，以提供呈黄色固体的标题化合物(2.7g，45％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.69(br s,1H),7.75-7.71(m,1H),7.55-7.48(m,1H)。
中间体AL9-2：2-氯-3,4-二氟-N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺
在氮气氛下，在室温下，向2-氯-3,4-二氟苯甲酸中间体AL9-1(1.0g，5.2mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10Ml)中的溶液中加入1-羟基苯并三唑(1.1g，7.8mmol)、N,N-二异丙基乙胺(4.6Ml，26mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.5g，7.8mmol)。将所得混合物在室温下搅拌10分钟。加入O,N-二甲基-盐酸羟胺(0.5g，5.2mmol)并在室温下继续搅拌过夜。用水(20Ml)淬灭后，将混合物用乙酸乙酯(20Ml)萃取三次。将合并的有机层用水(20Ml)、盐水(20Ml)洗涤，经Na2SO4(固体)干燥，过滤并浓缩以留下残余物，将该残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝4:1至2:1)纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(1.06g，87％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.60-7.53(m,1H),7.42-7.38(m,1H),3.80-3.45(m,3H),3.39-3.06(m,3H)。
醛9：2-氯-3,4-二氟苯甲醛
在氮气气氛下在-78℃向2-氯-3,4-二氟-N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺中间体AL9-2(500mg，2.13mmol)在四氢呋喃(8Ml)中的溶液中滴加在甲苯中的1M氢化二异丁基铝(2.8Ml，2.8mmol)。加入之后，将混合物在-78℃下搅拌1小时。然后将其用水(15Ml)淬灭并用乙酸乙酯(25Ml)萃取三次。将合并的有机层用1M盐酸水溶液(10Ml)洗涤，经Na2SO4(固体)干燥，过滤并减压蒸发，剩下黄色残余物，将其通过硅胶柱色谱法(石油乙醚:乙酸乙酯＝20:1)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(200mg，53％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.23(s,1H),7.80-7.76(m,1H),7.69-7.62(m,1H)。
醛10，AL10：3,4-二氟-2-甲基苯甲醛
中间体AL10-1：3,4-二氟-N-甲氧基-N,2-二甲基苯甲酰胺
在室温下在氮气氛下向3,4-二氟-2-甲基苯甲酸(3.0g，17.4mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(30Ml)中的溶液中加入1-羟基苯并三唑(3.5g，26.2mmol)、N,N-二异丙基乙胺(15.4Ml，87.0mmol)和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(5.0g，26.2mmol)。在室温下搅拌10分钟后，向所得混合物中加入N,O-二甲基盐酸羟胺(1.7g，17.4mmol)并在室温下继续搅拌过夜。用水(50Ml)淬灭后，将混合物用乙酸乙酯(50Ml)萃取三次。将合并的有机层用水(50Ml)、盐水(50Ml)洗涤，经Na2SO4(固体)干燥并浓缩以留下残余物，将该残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝8:1至5:1)纯化，以得到呈黄色油状物的标题化合物(3.1g，84％产率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.07-6.96(m,2H),3.47(s,3H),3.30(s,3H),2.26(s,3H)。
醛10：3,4-二氟-2-甲基苯甲醛
在氮气氛下在-78℃下向3,4-二氟-N-甲氧基-N,2-二甲基苯甲酰胺AL10-1(3.1g，14.4mmol)在四氢呋喃(40Ml)中的溶液中滴加甲苯中的1.5M二异丁基氢化铝(12.5Ml，18.7mmol)。加入之后，将混合物在-78℃下搅拌1.5小时。然后将其用水(15Ml)淬灭并用乙酸乙酯(50Ml)萃取三次。将合并的有机层用水(50Ml)洗涤三次，用盐水(50Ml)洗涤，经Na2SO4(固体)干燥并在减压下蒸发以留下黄色残余物，将该残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝20:1至10:1)纯化，以得到呈无色油状物的标题化合物(1.87g，85％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.15(s,1H),7.61-7.57(m,1H),7.18-7.12(m,1H),2.61(s,3H)。
部分IV：具有通式VI的甲脒(P2)的制备
甲脒1：噻唑-2-甲脒盐酸盐(Ca1)
Figure BDA0002861103980001601
甲脒2：3,5-二氟吡啶脒盐酸盐(Ca2)
Figure BDA0002861103980001602
在氮气氛下在0℃下向氯化铵(1.89g，35.7mmol)在甲苯(100Ml)中的搅拌悬浮液中滴加甲苯中的2M三甲基铝(21Ml，42.8mmol)。然后将所得混合物升至室温并继续搅拌30分钟。加入3,5-二氟吡啶甲腈(5.00g，35.7mmol)在甲苯(50Ml)中的溶液，随后将反应混合物在80℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物倾倒入硅胶在二氯甲烷(50Ml)中的浆液中。搅拌10分钟后，将浆液过滤并用甲醇洗涤。将滤液在真空中浓缩，得到呈白色固体的标题化合物(1.90g，34％产率)。LC-MS(ESI):RT＝0.357min,C6H6ClF2N3的计算质量193.0,m/z实测值157.9[M+H-HCl]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.77(br s,2H),9.60(br s,2H),8.79(d,J＝1.6Hz,1H),8.41-8.35(m,1H)。
部分V：具有通式VII和VIII的二氢嘧啶的组装
化合物VII-1-X：(用方法B例示)
(反式)-甲基2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)噁唑-4-甲酸酯(单一的立体异构体)中间体VII-1-P和VII-1-Q：
(顺式)-甲基2-(-4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)噁唑-4-甲酸酯(2种立体异构体的混合物)和(反式)-甲基2-(-4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)噁唑-4-甲酸酯(2种立体异构体的混合物)
向甲基2-(4-(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)环己基)噁唑-4-甲酸酯KT1(1.55g，5.02mmol)、2-氯-3,4-二氟苯甲醛AL9(893mg，5.02mmol)和噻唑-2-甲脒盐酸盐Ca1(823mg，5.02mmol)在甲醇(40Ml)中的溶液中加入乙酸钠(412mg，5.02mmol)。将混合物加热至70℃持续16小时。允许混合物冷却至室温并在减压下浓缩以得到残余物，将该残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝5:1至2:1)纯化并进一步通过C18柱(乙腈:水＝30％至75％)纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物VII-1-P(320mg，12％产率)和呈黄色固体的VII-1-Q(700mg，26％产率)。VII-1-P：LC-MS(ESI)：RT＝1.63min，C26H23ClF2N4O5S的计算质量是576.1，m/z实测值576.9[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.55(d,J＝4.0Hz,1H),8.87-8.86(m,0.8H),8.71(s,0.2H),7.98-7.92(m,2H),7.48-7.41(m,1H),7.18-7.14(m,1H),6.02(s,0.3H),5.89(d,J＝3.6Hz,0.7H),3.90-3.86(m,0.3H),3.83(s,2.1H),3.82(s,0.9H),3.73-3.68(m,0.7H),3.53(s,2.1H),3.52(s,0.9H),3.31(s,0.3H),3.28(br s,0.7H),2.42-2.31(m,2H),1.96-1.44(m,6H)。
VII-1-Q：LC-MS(ESI)：RT＝1.967min，C26H23ClF2N4O5S的计算质量是576.1，m/z实测值577.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.58(d,J＝3.6Hz,0.6H),9.07(s,0.4H),8.78(d,J＝4.0Hz,1H),8.01(s,1.5H),7.95(d,J＝3.2Hz,0.5H),7.50-7.41(m,1H),7.23-7.15(m,1H),6.03(s,0.4H),5.93(d,J＝4.0Hz,0.6H),3.96-3.87(m,0.4H),3.80(s,3H),3.70-3.61(m,0.6H),3.54(s,1.8H),3.53(s,1.2H),3.10-3.01(m,0.4H),2.93-2.86(m,0.6H),2.26-2.14(m,2H),2.10-2.01(m,0.4H),1.95-1.50(m,5.6H)。
将(反式)-甲基2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)噁唑-4-甲酸酯VII-1-Q(700mg，1.15mmol，90％纯度)的立体异构混合物通过手性制备型SFC(柱：Chiralpak IC 5μm20*250mm；流动相：CO2:MeOH＝70:30，以50g/min；温度：40℃；波长：254nm；背压：100巴)纯化，以得到呈黄色固体的VII-1-X(280mg，41％产率，98.0％纯度，100％立体纯)和呈黄色固体的VII-1-Y(300mg，44％产率，98.2％纯度，98.0％立体纯)。
VII-1-X:LC-MS(ESI)：RT＝2.028min，C26H23ClF2N4O5S的计算质量是576.1，m/z实测值577.1[M+H]+。手性分析(柱：Chiralpak IC5μm 4.6*250mm；流动相：CO2:MeOH＝70:30，以3g/min；温度：40℃；波长：254nm，背压：100巴，RT＝6.41min)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(s,1H),8.17(s,0.5H),7.83(t,J＝2.8Hz,1H),7.51(d,J＝2.8Hz,0.4H),7.46(d,J＝3.2Hz,0.6H),7.39(d,J＝1.6Hz,0.5H),7.10-7.01(m,2H),6.19(s,0.6H),6.06(d,J＝2.4Hz,0.4H),4.09-4.02(m,0.6H),3.92(s,3H),3.86-3.78(m,0.4H),3.63(s,1.2H),3.60(s,1.8H),3.01-2.93(m,1H),2.36-2.11(m,2.5H),2.05-2.01(m,1.5H),1.92-1.78(m,3H),1.72-1.62(m,1H)。
VII-1-Y:LC-MS(ESI)：RT＝2.026min，C26H23ClF2N4O5S的计算质量是576.1，m/z实测值577.1[M+H]+。手性分析(柱：Chiralpak IC5μm 4.6*250mm；流动相：CO2:MeOH＝70:30，以3g/min；温度：40℃；波长：254nm，背压：100巴，RT＝7.98min)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(s,1H),8.17(s,0.5),7.83(d,J＝2.8Hz,1H),7.51(d,J＝3.2Hz,0.5H),7.46(d,J＝3.2Hz,0.5H),7.39(d,J＝1.2Hz,0.5H),7.10-6.99(m,2H),6.19(s,0.6H),6.06(d,J＝2.4Hz,0.4H),4.10-4.03(m,0.6H),3.92(s,3H),3.86-3.77(m,0.4H),3.63(s,1.2H),3.60(s,1.8H),3.01-2.95(m,1H),2.36-2.10(m,2.6H),2.05-2.01(m,1.4H),1.92-1.71(m,3H),1.68-1.61(m,1H)。
通过两个顺序反应步骤联合使用具有通式III-1或III-2的酸、芳基醛(P1)和甲脒(P2)组装具有通式VII/VIII的二氢嘧啶示于下表1中：
表1：
Figure BDA0002861103980001631
Figure BDA0002861103980001641
Figure BDA0002861103980001651
Figure BDA0002861103980001661
Figure BDA0002861103980001671
Figure BDA0002861103980001681
Figure BDA0002861103980001691
Figure BDA0002861103980001701
Figure BDA0002861103980001711
Figure BDA0002861103980001721
Figure BDA0002861103980001731
Figure BDA0002861103980001741
Figure BDA0002861103980001751
Figure BDA0002861103980001761
Figure BDA0002861103980001771
Figure BDA0002861103980001781
Figure BDA0002861103980001791
Figure BDA0002861103980001801
Figure BDA0002861103980001811
Figure BDA0002861103980001821
Figure BDA0002861103980001831
Figure BDA0002861103980001841
Figure BDA0002861103980001851
Figure BDA0002861103980001861
具有通式VII/VIII的组装的二氢嘧啶的光谱分析
化合物VII-2-Y：
(反式)-甲基2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)噁唑-4-甲酸酯(单一的立体异构体)中间体VII-2-P和VII-2-Q：
(顺式)-甲基2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)噁唑-4-甲酸酯(2种立体异构体的混合物)和(反式)-甲基2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)噁唑-4-甲酸酯(2种立体异构体的混合物)
通过利用方法B的类似程序，合成标题化合物。
化合物VII-2-P：LC-MS(ESI)：RT＝3.919min，C27H25ClF2N4O5S的计算质量是590.1，m/z实测值591.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(s,1H),8.17(s,1H),7.80-7.78(m,1H),7.45(d,J＝3.2Hz,0.3H),7.42(d,J＝2.8Hz,0.7H),7.09-6.96(m,2H),6.20(s,0.7H),6.06(d,J＝2.8Hz,0.3H),4.11-3.99(m,3H),3.94(s,2.1H),3.92(s,0.9H),3.38-3.33(m,0.7H),3.31-3.26(m,0.3H),2.57-2.43(m,2H),2.1-1.65(m,6H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H)。
化合物VII-2-Q：LC-MS(ESI)：RT＝4.351min，C27H25ClF2N4O5S的计算质量是590.1，m/z实测值591.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(s,1H),8.14(s,0.5H),7.83-7.82(m,1H),7.51(d,J＝3.2Hz,0.4H),7.46(d,J＝3.2Hz,0.6H),7.33(s,0.5H),7.12-6.99(m,2H),6.21(s,0.6H),6.08(d,J＝2.8Hz,0.4H),4.10-4.00(m,2.6H),3.92(s,3H),3.85-3.78(m,0.4H),3.02-2.93(m,1H),2.38-2.21(m,2.8H),2.15-2.01(m,1.2H),1.91-1.65(m,4H),1.17-1.12(m,3H)。
将(反式)-甲基2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)噁唑-4-甲酸酯VII-2-Q(160mg，0.270mmol，98.6％纯度)的立体异构混合物通过手性制备型HPLC(柱：Chiralpak IE 5μm 20*250mm；流动相：Hex:EtOH:DEA＝50:50:0.2，以25mL/min；温度：30℃；波长：230nm)进行分离，以得到化合物VII-2-X(70mg，43％产率，100％立体纯)和VII-2-Y(65mg，40％产率，99.6％立体纯)。
化合物VII-2-X：LC-MS(ESI)：RT＝2.878min，C27H25ClF2N4O5S的计算质量是590.1，m/z实测值591.1[M+H]+。手性分析(柱：Chiralpak IE 5μm 4.6*250mm；流动相：Hex:EtOH:DEA＝50:50:0.2，以1mL/min；波长：230nm，RT＝5.865min)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(s,1H),8.14(s,0.6H),7.83(d,J＝3.6Hz,1H),7.51(d,J＝3.2Hz,0.4H),7.46(d,J＝3.2Hz,0.6H),7.33(s,0.4H),7.12-6.99(m,2H),6.21(s,0.6H),6.08(d,J＝2.8Hz,0.4H),4.12-3.98(m,2.8H),3.92(s,3H),3.86-3.77(m,0.2H),3.03-2.92(m,1H),2.36-2.17(m,2.6H),2.10-2.01(m,1.2H),1.93-1.65(m,4.2H),1.17-1.12(m,3H)。
化合物VII-2-Y：LC-MS(ESI)：RT＝2.849min，C27H25ClF2N4O5S的计算质量是590.1，m/z实测值591.1[M+H]+。手性分析(柱：Chiralpak IE 5μm 4.6*250mm；流动相：Hex:EtOH:DEA＝50:50:0.2，以1mL/min；波长：230nm，RT＝6.610min)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(s,1H),8.15(s,0.5H),7.83-7.82(m,1H),7.51(d,J＝3.2Hz,0.4H),7.46(d,J＝2.8Hz,0.6H),7.33(s,0.5H),7.12-6.99(m,2H),6.21(s,0.6H),6.08(d,J＝2.4Hz,0.4H),4.10-4.00(m,2.8H),3.92(s,3H),3.85-3.78(m,0.2H),3.01-2.92(m,1H),2.38-2.17(m,2.8H),2.10-1.98(m,1.2H),1.92-1.65(m,4H),1.17-1.12(m,3H)。
化合物VII-3-H：
(反式)-甲基2-(4-(6-(3-氟-2-甲基苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)噁唑-4-甲酸酯(单一的立体异构体)中间体VII-3-1：
甲基2-(4-(3-(3-氟-2-甲基苯基)-2-(甲氧基羰基)丙烯酰)环己基)噁唑-4-甲酸酯
在室温下，向甲基2-(4-(3-甲氧基-3-氧代丙酰基)环己基)噁唑-4-甲酸酯KT1(700mg，1.86mmol)和3-氟-2-甲基苯甲醛AL5(307mg，2.22mmol)在丙-2-醇(30mL)中的溶液中加入一滴哌啶和一滴乙酸。在70℃在氮气氛下搅拌过夜后，将反应混合物冷却并在减压下浓缩，以得到残余物，将该残余物通过C18柱(乙腈:水＝62％至69％)纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(510mg，64％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝1.72min,C23H24FNO6的计算质量429.1,m/z实测值429.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18-8.11(m,1H),7.97-7.94(m,0.7H),7.79-7.75(m,0.3H),7.15-6.94(m,3H),3.91(s,2H),3.89(s,1H),3.85(s,1.3H),3.83(s,0.7H),3.70(s,0.7H),3.68(s,0.3H),3.13-3.05(m,0.3H),2.97-2.78(m,0.7H),2.73-2.66(m,0.3H),2.30-1.63(m,9.7H),1.46-1.24(m,2H)。
中间体VII-3-Q和VII-3-P：
(反式)-甲基2-(4-(6-(3-氟-2-甲基苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)噁唑-4-甲酸酯(2种立体异构体的混合物)和(顺式)-甲基2-(4-(6-(3-氟-2-甲基苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)噁唑-4-甲酸酯(2种立体异构体的混合物)
在室温下，向甲基2-(4-(3-(3-氟-2-甲基苯基)-2-(甲氧基羰基)丙烯酰)环己基)噁唑-4-甲酸酯VII-3-1(500mg，1.08mmol)和噻唑-2-甲脒盐酸盐Ca1(212mg，1.30mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(26mL)中的溶液中加入碳酸氢钠(273mg，3.25mmol)。在氮气气氛下于90℃搅拌过夜后，将反应混合物冷却并用水(100mL)稀释，用乙酸乙酯(100mL)萃取两次。将合并的有机层用水(30ml)、盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4(固体)干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩并通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝4:1至3:1至2:1)纯化，以得到呈黄色固体的化合物VII-3-P(53mg，8％产率)和呈黄色固体的VII-3-Q(82mg，14％产率)。
VII-3-P：LC-MS(ESI)：RT＝1.78min,C27H27FN4O5S的计算质量538.2,m/z实测值539.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27(s,1H),8.13(s,0.8H),7.76(d,J＝3.2Hz,1H),7.52(s,0.2H),7.40(d,J＝2.8Hz,1H),7.08-7.00(m,2H),6.91-6.85(m,1H),5.98(s,1H),4.10-4.04(m,0.8H),3.94(s,3H),3.76-3.73(m,0.2H),3.59(s,3H),3.38-3,31(m,1H),2.58-2.49(m,5H),2.05-1.77(m,6H)。
VII-3-Q：LC-MS(ESI)：RT＝1.76min,C27H27FN4O5S的计算质量538.2,m/z实测值539.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(d,J＝3.2Hz,1H),8.11(s,0.7H),7.80(d,J＝2.8Hz,1H),7.52(s,0.3H),7.50(d,J＝3.2Hz,0.2H),7.43(d,J＝3.6Hz,0.8H),7.15-7.00(m,2H),6.95-6.88(m,1H),6.01(s,0.8H),5.91(d,J＝2.0Hz,0.2H),4.09-4.05(m,0.8H),3.93(s,2.4H),3.92(s,0.6H),3.75-3.70(m,0.2H),3.60(s,2.4H),3.59(s,0.6H),3.02-2.94(m,1H),2.55(d,J＝2.0Hz,2.4H),2.40-2.21(m,3.6H),2.10-1.62(m,5H)。
将反式-甲基2-(4-(6-(3-氟-2-甲基苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)噁唑-4-甲酸酯VII-3-Q(98mg，0.164mmol)的立体异构混合物通过手性制备型HPLC(分离条件：柱：Chiralpak IE 5μm 20*250mm；流动相：Hex:EtOH:DEA＝80:20:0.3，以15mL/min；温度：30℃；波长：214nm)进行分离，以提供呈黄色固体的化合物VII-3-G(41mg，42％产率，100％立体纯)和VII-3-H(38mg，39％产率，97.7％立体纯)。
VII-3-G：LC-MS(ESI)：RT＝1.72min,C27H27FN4O5S的计算质量538.2,m/z实测值539.2[M+H]+。手性HPLC(柱：Chiralpak IE 5μm 4.6*250mm；流动相：Hex:EtOH:DEA＝80:20:0.2，以1mL/min；温度：30℃；波长：230nm，RT＝18.513min)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(d,J＝3.2Hz,1H),8.11(s,0.8H),7.80(d,J＝3.2Hz,1H),7.50(d,J＝3.2Hz,0.2H),7.43(d,J＝3.6Hz,1H),7.17-7.00(m,2H),6.95-6.88(m,1H),6.01(s,0.8H),5.91(d,J＝2.0Hz,0.2H),4.13-4.04(m,0.8H),3.93(s,2.4H),3.92(s,0.6H),3.75-3.69(m,0.2H),3.60(s,2.4H),3.59(s,0.6H),3.03-2.94(m,1H),2.55(d,J＝2.0Hz,2.4H),2.40-2.22(m,3.6H),2.10-1.62(m,5H)。
VII-3-H：LC-MS(ESI)：RT＝1.72min,C27H27FN4O5S的计算质量538.2,m/z实测值539.2[M+H]+。手性HPLC(柱：Chiralpak IE 5μm 4.6*250mm；流动相：Hex:EtOH:DEA＝80:20:0.2，以1mL/min；温度：30℃；波长：230nm，RT＝20.813min)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(d,J＝3.2Hz,1H),8.11(s,0.8H),7.80(d,J＝2.8Hz,1H),7.50(d,J＝2.8Hz,0.2H),7.43(d,J＝2.8Hz,1H),7.17-7.00(m,2H),6.95-6.88(m,1H),6.01(s,0.8H),5.91(d,J＝2.0Hz,0.2H),4.13-4.04(m,0.8H),3.93(s,3H),3.74-3.69(m,0.2H),3.60(s,3H),3.02-2.94(m,1H),2.55(d,J＝2.0Hz,2.4H),2.41-2.22(m,3.6H),2.10-1.62(m,5H)。
化合物VII-4-N：
(反式)-甲基2-(4-(6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)噁唑-4-甲酸酯(单一的立体异构体)
中间体VII-4-R：
甲基2-(4-(6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)噁唑-4-甲酸酯(4种立体异构体的混合物)
通过利用方法B的类似程序，合成呈黄色固体的标题化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(s,0.5H),8.18(s,0.5H),7.86(t,J＝2.8Hz,1H),7.54(d,J＝2.8Hz,1H),7.33-7.28(m,1H),7.16-7.11(m,1H),6.96-6.89(m,1H),6.20(s,0.5H),6.17(s,0.5H),3.93(s,1.5H),3.92(s,1.5H),3.62(s,1.5H),3.61(s,1.5H),3.39-3.30(m,1H),2.38-2.19(m,2H),2.00-1.64(m,6H),1.36-1.14(m,1H)。
中间体VII-4-M、VII-4-N和VII-4-P：
(反式)-甲基2-(4-(6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)噁唑-4-甲酸酯(单一的立体异构体)、(反式)-甲基2-(4-(6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)噁唑-4-甲酸酯(单一的立体异构体)
和(顺式)-甲基2-(4-(6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)噁唑-4-甲酸酯(2种立体异构体的混合物)
甲基2-(4-(6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)噁唑-4-甲酸酯VII-4-R(710mg，1.27mmol)的立体异构混合物通过手性制备型HPLC(柱：Chiralpak IE 5μm 20*250mm；流动相：Hex:EtOH:DEA＝60:40:0.2，以13mL/min；温度：30℃；波长：214nm)进行分离，以得到呈黄色固体的标题化合物VII-4-M(100mg，14％产率，100％立体纯)、VII-4-N(100mg，14％产率，100％立体纯)和VII-4-P(190mg，27％产率)。
VII-4-M：LC-MS(ESI)：RT＝1.72min，C26H24ClFN4O5S的计算质量558.1，m/z实测值559.0[M+H]+。手性分析(柱：Chiralpak IE 5μm 4.6*250mm；流动相：Hex:EtOH:DEA＝60:40:0.2，以1mL/min；波长：230nm，RT＝10.485min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.48-9.44(m,0.6H),9.02(s,0.4H),8.79(s,0.4H),8.78(s,0.6H),8.01-7.99(m,1.5H),7.95-7.94(m,0.4H),7.46-7.40(m,1H),7.39-732(m,1H),7.26-7.18(m,1H),6.02(s,0.4H),5.92(d,J＝3.6Hz,0.6H),3.94-3.85(m,0.4H),3.80(s,3H),3.70-3.61(m,0.7H),3.53(d,J＝5.2Hz,3H),3.10-3.01(m,0.4H),2.95-2.85(m,0.6H),2.24-2.16(m,2H),2.07-1.76(m,3.4H),1.73-1.51(m,2.6H)。
VII-4-N：LC-MS(ESI)：RT＝1.73min，C26H24ClFN4O5S的计算质量558.1，m/z实测值559.0[M+H]+。手性分析(柱：Chiralpak OJ-H 5μm 4.6*250mm；流动相：Hex:EtOH:DEA＝60:40:0.2，以1mL/min；波长：230nm，RT＝13.163min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.47-9.46(m,0.6H),9.01(s,0.4H),8.79(s,0.4H),8.78(s,0.6H),8.00-7.99(m,1.6H),7.95-7.94(m,0.4H),7.45-7.41(m,1H),7.38-7.33(m,1H),7.25-7.19(m,1H),6.02(s,0.4H),5.92(d,J＝3.2Hz,0.6H),3.96-3.86(m,0.4H),3.80(s,3H),3.71-3.61(m,0.6H),3.53(d,J＝5.6Hz,3H),3.11-3.00(m,0.4H),2.95-2.85(m,0.6H),2.25-2.12(m,2H),2.09-1.77(m,3.4H),1.73-1.50(m,2.6H)。
VII-4-P：LC-MS(ESI)：RT＝1.74min，C26H24ClFN4O5S的计算质量558.1，m/z实测值559.0[M+H]+。手性分析(柱：Chiralpak OJ-H 5μm 4.6*250mm；流动相：Hex:EtOH:DEA＝60:40:0.2，以1mL/min；波长：230nm，RT＝7.430min和7.778min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.43(s,0.7H),9.42(s,0.3H),8.86-8.85(m,1H),7.97-7.92(m,2H),7.42-7.39(m,1H),7.32-7.29(m,1H),7.20-7.19(m,1H),6.01(s,0.3H),5.88(d,J＝3.6Hz,0.7H),3.83(s,3H),3.75-3.66(m,1H),3.53(s,2.1H),3.52(s,0.9H),3.29-3.25(m,1H),2.44-2.29(m,2H),2.00-1.78(m,4H),1.72-1.58(m,1.3H),1.52-1.38(m,0.7H)。
化合物VII-5-Q：
(反式)-甲基2-(4-(6-(2-氯-3-氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)噁唑-4-甲酸酯(单一的立体异构体)
中间体VII-5-M和VII-5-N：
(顺式)-甲基-2-(4-(6-(2-氯-3-氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)噁唑-4-甲酸酯(2种立体异构体的混合物)和(反式)-甲基-2-(4-(6-(2-氯-3-氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)噁唑-4-甲酸酯(2种立体异构体的混合物)
通过利用方法B的类似程序，合成标题化合物。
VII-5-M:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29-8.24(m,1H),8.20-8.13(m,0.7H),7.83-7.74(m,1H),7.48-7.44(m,0.4H),7.43-7.41(m,0.6H),7.38-7.35(m,0.3H),7.19-7.08(m,2H),7.07-6.99(m,1H),6.25(s,0.6H),6.09(d,J＝2.8Hz,0.4H),4.15-4.02(m,1H),3.94(s,1.9H),3.92(s,1.1H),3.61(s,1.1H),3.59(s,1.9H),3.89-3.33(m,0.6H),3.31-3.26(m,0.4H),2.58-2.43(m,2H),2.00-1.90(m,3H),1.89-1.83(m,2H),1.77-1.65(m,1H)。
VII-5-N:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20-8.14(m,1.5H),7.81(d,J＝2.8Hz,1H),7.49(d,J＝3.2Hz,0.5H),7.45-7.42(m,1H),7.22-7.10(m,2H),7.08-6.99(m,1H),6.24(s,0.5H),6.10(d,J＝2.8Hz,0.5H),4.09-4.02(m,0.5H),3.91(s,3H),3.86-3.78(m,0.5H),3.60(s,1.4H),3.58(s,1.6H),3.04-2.94(m,1H),2.37-2.26(m,2H),2.23-2.20(m,1H),2.12-2.03(m,2H),1.98-1.85(m,2H),1.72-1.58(m,1H)。
将(反式)-甲基2-(4-(6-(2-氯-3-氟苯基)-5(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)噁唑-4-甲酸酯VII-5-N(300mg，90％纯度，0.483mmol)的立体异构混合物通过手性HPLC(分离条件：柱：Chiralpak IA 5μm 20*250mm，流动相：Hex:EtOH:DEA＝60:40:0.3，以20ml/min；温度：30℃；波长：214nm)进行分离，以提供呈黄色固体的标题化合物VII-5-P(119mg，得自NMR的纯度为95％，42％产率，99.8％立体纯)和VII-5-Q(129mg，得自NMR的纯度为95％，45％产率，96.9％立体纯)。
VII-5-P:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(s,1H),8.14(s,0.5H),7.86-7.80(m,1H),7.50(d,J＝3.2Hz,0.5H),7.45(d,J＝2.8Hz,0.5H),7.43(m,0.5H),7.22-7.20(m,0.6H),7.16-7.11(m,1.4H),7.10-7.00(m,1H),6.26(s,0.5H),6.12(d,J＝2.4Hz,0.5H),4.12-4.03(m,0.5H),3.92(s,3H),3.87-3.79(m,0.5H),3.62(s,1.5H),3.60(s,1.5H),3.03-2.92(m,1H),2.38-2.26(m,1.7H),2.26-2.14(m,1.2H),2.11-1.97(m,1.7H),1.86-1.71(m,3.4H)。手性分析(柱：Chiralpak IA 5μm 4.6*250mm；流动相：Hex:EtOH:DEA＝60:40:0.2，以1ml/min；柱温：30℃；波长：230nm，背压：100巴；RT＝6.960min)。
VII-5-Q:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19-8.18(m,1.5H),7.84-7.82(m,1H),7.50(d,J＝3.2Hz,0.5H),7.46(d,J＝3.2Hz,1H),7.22-7.15(m,2H),7.10-7.02(m,1H),6.26(s,0.5H),6.12(s,0.5H),4.10-4.04(m,0.5H),3.92(s,3H),3.86-3.81(m,0.5H),3.62(s,1.4H),3.60(s,1.6H),3.01-2.95(m,1H),2.35-2.28(m,1.6H),2.24-2.18(m,1.1H),2.10-2.01(m,1.7H),1.92-1.77(m,3.6H)。手性分析(柱：Chiralpak IA5μm 4.6*250mm；流动相：Hex:EtOH:DEA＝60:40:0.2，以1ml/min；柱温：30℃；波长：230nm，背压：100巴；RT＝9.952min)。
化合物VII-6-Q：
(反式)-甲基2-(4-(6-(4-氟-2-甲基苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)噁唑-4-甲酸酯(单一的立体异构体)中间体：VII-6-M和VII-6-N
(顺式)-甲基2-(4-(6-(4-氟-2-甲基苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)噁唑-4-甲酸酯(2种立体异构体的混合物)和(反式)-甲基2-(4-(6-(4-氟-2-甲基苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)噁唑-4-甲酸酯(2种立体异构体的混合物)
通过利用方法B的类似程序，合成标题化合物。
VII-6-M:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27(s,1H),8.12(s,0.8H),7.76(d,J＝3.2Hz,1H),7.43(d,J＝3.2Hz,0.2H),7.39(d,J＝3.2Hz,0.8H),7.32-7.28(m,0.2H),7.18-7.10(m,0.8H),7.00-6.96(m,0.2H),6.92-6.82(m,1.2H),6.79-6.72(m,0.8H),5.94(s,0.8H),5.85-5.81(m,0.2H),4.14-4.03(m,0.8H),3.94(s,2.3H),3.93(s,0.7H),3.81-3.73(m,0.2H),3.60(s,2.3H),3.59(s,0.7H),3.40-3.33(m,0.8H),3.31-3.26(m,0.2H),2.62(s,2.5H),2.58-2.49(m,2H),2.47(s,0.5H),2.08-1.91(m,3H),1.90-1.79(m,2H),1.75-1.68(m,1H)。
VII-6-N：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21-8.17(m,1H),8.12(s,0.7H),7.82-7.79(m,1H),7.50(d,J＝3.2Hz,0.3H),7.43(d,J＝3.2Hz,0.7H),7.35-7.29(m,0.3H),7.20-7.15(m,0.7H),7.09-7.05(m,0.3H),6.92-6.83(m,1.3H),6.82-6.75(m,0.7H),5.96(s,0.7H),5.88-5.85(m,0.3H),4.12-4.02(m,0.7H),3.93(s,2.2H),3.92(s,0.8H),3.73-3.70(m,0.3H),3.61(s,2.2H),3.60(s,0.8H),3.02-2.97(m,1H),2.64(s,2.2H),2.49(s,0.8H),2.41-2.30(m,1.8H),2.25-2.22(m,1.4H),2.12-2.01(m,1.2H),1.97-1.84(m,2H),1.71-1.57(m,1.6H)。
将(反式)-甲基2-(4-(6-(2-氯-3-氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)噁唑-4-甲酸酯VII-6-N(365mg，80％纯度，0.542mmol)的立体异构混合物通过手性制备型HPLC(分离条件：柱：Chiralpak IA 5μm 20*250mm，流动相：Hex:EtOH:DEA＝60:40:0.3，以22mL/min；温度：30℃；波长：214nm)进行分离，以提供呈黄色固体的标题化合物VII-6-P(105mg，得自1H NMR的纯度为95％，34％产率，100％立体纯)和VII-6-Q(110mg，得自1H NMR的纯度为95％，36％产率，94.5％立体纯)。
VII-6-P:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23-8.16(m,1H),8.11(s,0.7H),7.80(d,J＝3.2Hz,1H),7.50(d,J＝3.2Hz,0.3H),7.42(d,J＝2.8Hz,0.7H),7.35-7.30(m,0.3H),7.21-7.14(m,0.7H),7.02(s,0.3H),6.92-6.87(m,1.2H),6.84-6.75(m,0.8H),5.96(s,0.7H),5.89-5.83(m,0.3H),4.12-4.02(m,0.7H),3.93(s,3H),3.74-3.67(m,0.3H),3.60(s,3H),3.03-2.92(m,1H),2.64(s,2.2H),2.49(s,0.8H),2.39-2.33(m,1.7H),2.27-2.17(m,1.3H),2.12-1.99(m,1.4H),1.97-1.83(m,2H),1.82-1.65(m,1.6H)。手性分析：(柱：Chiralpak IA 5μm 4.6*250mm；流动相：Hex:EtOH:DEA＝60:40:0.2，以1mL/min；柱温：30℃；波长：230nm；RT＝6.321min)。
VII-6-Q:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20-8.16(m,1H),8.10(s,0.7H),7.80(d,J＝2.8Hz,1H),7.50(d,J＝3.2Hz,0.3H),7.42(d,J＝3.2Hz,0.7H),7.34-7.29(m,0.3H),7.18-7.15(m,0.7H),7.01(s,0.3H),6.91-6.87(m,1.2H),6.83-6.75(m,0.8H),5.95(s,0.7H),5.88-5.85(m,0.3H),4.12-4.02(m,0.7H),3.92(s,3H),3.72-3.66(m,0.3H),3.60(s,3H),3.02-2.93(m,1H),2.64(s,2.2H),2.49(s,0.8H),2.40-2.33(m,1.7H),2.27-2.22(m,1.3H),2.11-1.99(m,1.4H),1.95-1.83(m,2H),1.80-1.62(m,1.6H)。手性分析：(柱：Chiralpak IA 5μm 4.6*250mm；流动相：Hex:EtOH:DEA＝60:40:0.2，以1mL/min；柱温：30℃；波长：230nm；RT＝8.167min)。
化合物VII-7-N：
(反式)-甲基2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-2-(3,5-二氟吡啶-2-基)-5-(甲氧基羰基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)噁唑-4-甲酸酯(单一的立体异构体)
中间体VII-7-S：
(反式)-甲基2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-2-(3,5-二氟吡啶-2-基)-5-(甲氧基羰基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)噁唑-4-甲酸酯(2种立体异构体的混合物)
通过利用方法B的类似程序，合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝2.052min，C28H23ClF4N4O5的计算质量是606.0，m/z实测值607.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.70(s,1H),8.34-8.20(m,2H),7.09-6.97(m,2H),6.30(d,J＝6.0Hz,0.8H),6.05-6.02(m,0.2H),4.17-4.08(m,1H),3.95(s,2.4H),3.93(s,0.6H),3.61(s,3H),3.41-3.34(m,1H),2.54-2.46(m,1H),2.38-2.11(m,1H),2.05-1.91(m,3H),1.86-1.82(m,2H),1.71-1.58(m,1H)。
将(反式)-甲基2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-2-(3,5-二氟吡啶-2-基)-(甲氧基羰基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)噁唑-4-甲酸酯VII-7-S(340mg，90％纯度，0.504mmol)的立体异构混合物通过手性制备型HPLC(分离条件：柱：Chiralpak IC 5μm 20*250mm；流动相：Hex:EtOH＝50:50，以11mL/min；温度：30℃；波长：214nm)进行分离，以提供呈黄色固体的所需化合物VII-7-M(36mg，得自1H NMR的纯度为90％，11％产率，100％立体纯)和VII-7-N(101mg，得自1H NMR的纯度为90％，30％产率，98.5％立体纯)。
VII-7-M：手性分析：(柱：Chiralpak IC 5μm 4.6*250mm；流动相：Hex:EtOH:DEA＝50:50:0.2，以1mL/min；温度：40℃；波长：230nm，背压：100巴，RT＝7.887min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.32(s,0.7H),9.21(s,0.3H),8.79(s,0.7H),8.77(s,0.3H),8.58(d,J＝7.2Hz,1H),8.10-8.04(m,1H),7.54-7.44(m,1H),7.25-7.16(m,1H),6.04(s,0.7H),5.94(d,J＝2.4Hz,0.3H),4.00-3.92(m,0.6H),3.80(s,3H),3.70-3.64(m,0.4H),3.53(s,2H),3.51(s,1H),2.95-2.84(m,1H),2.29-2.16(m,2H),1.98-1.77(m,4H),1.68-1.54(m,2H)。
VII-7-N；手性分析：(柱：Chiralpak IC 5μm 4.6*250mm；流动相：Hex:EtOH＝50:50，以1mL/min；温度：30℃；波长：230nm，背压：100巴，RT＝12.115min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.31(s,0.7H),9.21(s,0.3H),8.79(s,0.7H),8.77(s,0.3H),8.59-8.57(m,1H),8.10-8.05(m,1H),7.53-7.44(m,1H),7.25-7.17(m,1H),6.05(s,0.7H),5.94(d,J＝3.2Hz,0.3H),3.99-3.93(m,0.7H),3.80(s,3H),3.71-3.63(m,0.3H),3.54(s,2H),3.51(s,1H),2.95-2.85(m,1H),2.23-2.13(m,2H),1.97-1.80(m,4H),1.70-1.53(m,2H)。
化合物VII-8-N：
甲基2-(3-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)二环[1.1.1]戊-1-基)噁唑-4-甲酸酯(单一的立体异构体)中间体VII-8-R：
甲基2-(3-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)二环[1.1.1]戊-1-基)噁唑-4-甲酸酯(2种立体异构体的混合物)
通过利用方法B的类似程序，合成呈黄色固体的标题化合物。LC-MS(ESI)：RT＝1.77min,C25H19ClF2N4O5S的计算质量560.1,m/z实测值561.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.62(d,J＝3.2Hz,0.6H),8.83(s,0.4H),8.80(s,0.6H),8.49(s,0.4H),8.03-8.01(m,1.6H),7.97-7.96(m,0.4H),7.51-7.44(m,1H),7.23-7.17(m,1H),6.00(s,0.4H),5.91(d,J＝3.2Hz,0.6H),3.80(s,3H),3.58-3.57(m,3H),2.68(s,2.3H),2.52(s,3.7H)。
将甲基2-(3-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)二环[1.1.1]戊-1-基)噁唑-4-甲酸酯VII-8-R(150mg，95％纯度，0.254mmol)的立体异构混合物通过手性制备型HPLC(分离条件：柱：Chiralpak IE 5μm 20*250mm；流动相：Hex:EtOH:DEA＝70:30:0.2，以12mL/min；温度：30℃；波长：230nm)进行分离，以提供呈黄色固体的标题化合物VII-8-M(60mg，95％纯度，40％产率，100％立体纯)和VII-8-N(60mg，95％纯度，40％产率，100％立体纯)。
VII-8-M：LC-MS(ESI)：RT＝1.80min,C25H19ClF2N4O5S的计算质量560.1,m/z实测值561.0[M+H]+。手性HPLC(柱：Chiralpak IE 5μm 4.6*250mm；流动相：Hex:EtOH:DEA＝70:30:0.2，以1.0mL/min；温度：30℃；波长：230nm，RT＝11.217min)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(d,J＝2.0Hz,1H),7.93(s,0.7H),7.84-7.82(m,1H),7.51(d,J＝3.2Hz,0.3H),7.46(d,J＝3.2Hz,0.7H),7.42(s,0.3H),7.10-7.01(m,2H),6.17(s,0.7H),6.05(d,J＝1.6Hz,0.3H),3.93(s,3H),3.66(s,1H),3.62(s,2H),2.76(s,4H),2.70(s,2H)。
VII-8-N：LC-MS(ESI)：RT＝1.80min,C25H19ClF2N4O5S的计算质量560.1,m/z实测值561.0[M+H]+。手性HPLC(柱：Chiralpak IE 5μm 4.6*250mm；流动相：Hex:EtOH:DEA＝70:30:0.2，以1.0mL/min；温度：30℃；波长：230nm，RT＝15.313min)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(d,J＝2.0Hz,1H),7.93(s,0.7H),7.84-7.82(m,1H),7.51(d,J＝3.2Hz,0.3H),7.46(d,J＝3.2Hz,0.7H),7.42(s,0.3H),7.10-7.01(m,2H),6.17(s,0.7H),6.05(d,J＝2.4Hz,0.3H),3.93(s,3H),3.66(s,1H),3.62(s,2H),2.76(s,4H),2.70(s,2H)。
化合物VII-9-F：
(反式)-甲基2-(4-(6-(2-氯-3-氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)噁唑-4-甲酸酯(单一的立体异构体)
中间体VII-9-M和VII-9-N：
(顺式)-甲基2-(4-(6-(2-氯-3-氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)噁唑-4-甲酸酯(2种立体异构体的混合物)和(反式)-甲基2-(4-(6-(2-氯-3-氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)噁唑-4-甲酸酯(2种立体异构体的混合物)
通过利用方法B的类似程序，合成呈黄色固体的标题化合物。
VII-9-M：LC-MS(ESI)：RT＝4.322min,C27H26ClFN4O5S的计算质量572.1,m/z实测值572.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(s,0.6H),8.26(s,0.4H),8.14(s,0.6H),7.81-7.76(m,1H),7.44(d,J＝3.2Hz,0.4H),7.41(d,J＝3.2Hz,0.6H),7.31-7.29(m,0.4H),7.21-7.09(m,2H),7.09-6.98(m,1H),6.27(s,0.6H),6.14-6.09(d,J＝8.0Hz,0.4H),4.14-3.97(m,3H),3.94(s,2H),3.92(s,1H),3.38-3.33(m,0.6H),3.31-3.26(m,0.4H),2.58-2.43(m,2H),2.15-2.03(m,0.5H),1.99-1.89(m,2.5H),1.89-1.77(m,2H),1.77-1.63(m,1H),1.16-1.08(m,3H)。
VII-9-N：LC-MS(ESI)：RT＝4.420min，C27H26ClFN4O5S的计算质量572.1，m/z实测值573.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.50(d,J＝3.6Hz,0.6H),8.98(s,0.4H),8.79(s,0.4H),8.78(s,0.6H),8.01-7.94(m,2H),7.42-7.28(m,2H),7.24-7.17(m,1H),6.09(s,0.4H),5.98(d,J＝3.6Hz,0.6H),4.01-3.94(m,2H),3.93-3.88(m,0.3H),3.80(s,3H),3.71-3.60(m,0.7H),3.10-3.03(m,0.4H),2.94-2.85(m,0.6H),2.26-2.11(m,2H),2.01-1.86(m,2.3H),1.86-1.67(m,1.7H),1.66-1.48(m,2H),1.11-1.00(m,3H)。
将VII-9-N(740mg，99.7％纯度，1.29mmol)的立体异构混合物通过手性制备型HPLC(柱：Chiralpak IE 5μm 20*250mm；流动相：Hex:EtOH:DEA＝60:40:0.3，以10ml/min；温度：30℃；波长：214nm)进行分离，以提供呈黄色固体的标题化合物VII-9-E(210mg，98.8％纯度，28％产率，100％ee)和呈黄色固体的VII-9-F(229mg，98.1％纯度，31％产率，99.7％ee)。
VII-9-E:LC-MS(ESI)：RT＝4.253min，C27H26ClFN4O5S的计算质量572.1，m/z实测值573.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(s,1H),8.13(s,0.5H),7.83(s,0.5H),7.82(s,0.5H),7.50(d,J＝3.2Hz,0.5H),7.45(d,J＝3.2Hz,0.5H),7.36(s,0.5H),7.24-7.12(m,2H),7.11-6.99(m,1H),6.28(s,0.5H),6.14(d,J＝2.4Hz,0.5H),4.10-3.98(m,2.5H),3.92(s,3H),3.88-3.79(m,0.5H),3.03-2.93(m,1H),2.38-2.16(m,2.8H),2.12-2.00(m,1.5H),1.94-1.65(m,3.7H),1.16-1.09(m,3H)。
VII-9-F:LC-MS(ESI)：RT＝2.265min，C27H26ClFN4O5S的计算质量572.1，m/z实测值573.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(s,1H),8.13(s,0.5H),7.84-7.81(m,1H),7.50(d,J＝3.2Hz,0.5H),7.45(d,J＝2.8Hz,0.5H),7.37(d,J＝2.4Hz,0.5H),7.24-7.13(m,2H),7.10-7.00(m,1H),6.28(s,0.5H),6.14(d,J＝2.8Hz,0.5H),4.09-4.01(m,2.5H),3.92(s,3H),3.87-3.79(m,0.5H),3.03-2.93(m,1H),2.38-2.16(m,2.8H),2.12-2.02(m,1.4H),1.96-1.74(m,3.1H),1.74-1.64(m,0.7H),1.17-1.09(m,3H)。
化合物VII-10-P：
(反式)-甲基2-(4-(6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)噁唑-4-甲酸酯(单一的立体异构体)
中间体：VII-10-X和VII-10-Y
(顺式)-甲基2-(4-(6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)噁唑-4-甲酸酯(2种立体异构体的混合物)和(反式)-甲基2-(4-(6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)噁唑-4-甲酸酯(2种立体异构体的混合物)
通过利用方法B的类似程序，合成呈黄色固体的标题化合物。
VII-10-X:LC-MS(ESI)：RT＝3.644min，C27H26ClFN4O5S的计算质量572.1，m/z实测值572.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.55(d,J＝3.2Hz,1H),7.86-7.84(m,1H),7.71-6.68(m,1H),7.40-7.34(m,1H),7.25-7.20(m,1H),7.06-7.00(m,1H),6.13(s,0.5H),6.05(s,0.5H),4.07-4.01(m,2.5H),3.91-3.81(m,3.5H),3.37-3.31(m,0.5H),3.30-3.24(m,0.5H),2.55-2.42(m,2H),2.10-1.79(m,4H),1.77-1.72(m,1.5H),1.57-1.53(m,0.5H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H)。
VII-10-Y:LC-MS(ESI)：RT＝2.496min，C27H26ClFN4O5S的计算质量572.1，m/z实测值572.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.48(s,1H),8.29-8.26(m,2H),7.57-7.53(m,1H),7.4-27.40(m,1H),7.24-7.19(m,1H),6.32(s,1H),4.17-4.10(m,2H),3.99-3.92(m,1H),3.88(s,3H),3.05-2.97(m,1H),2.32-2.29(m,2H),2.06-1.83(m,4H),1.76-1.68(m,2H),1.18(t,J＝7.2Hz,3H)。
将(反式)-甲基2-(4-(6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)噁唑-4-甲酸酯VII-10-Y(200mg，90％纯度，0.314mmol)的立体异构混合物通过手性制备型HPLC(柱：Chiralpak S-OJ 5μm 21*250mm；流动相：Hex:EtOH:DEA＝70:30:0.05，以20mL/min；温度：35℃；波长：254nm)进行分离，以得到呈黄色固体的标题化合物VII-10-P(80mg，99％纯度，44％产率，98.6％立体纯)和呈黄色固体的VII-10-Q(75mg，99.2％纯度，41％产率，99.9％立体纯)。
VII-10-P：LC-MS(ESI)：RT＝4.289min，C27H26ClFN4O5S的计算质量572.1，m/z实测值572.9[M+H]+。手性分析(柱：Chiralpak S-OJ 5μm 4.6*150mm；流动相：Hex:EtOH:DEA＝70:30:0.05，以1mL/min；波长：254nm，RT＝5.657min)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.37(s,0.5H),8.36(s,0.5H),7.84-7.83(m,0.5H),7.80-7.79(m,0.5H),7.66-7.65(m,1H),7.34-7.29(m,1H),7.16-7.11(m,1H),6.99-6.92(m,1H),6.06(s,0.5H),5.99(s,0.5H),3.98-3.92(m,2.5H),3.79(s,3H),3.74-3.67(m,0.5H),2.98-2.80(m,1H),2.24-2.03(m,2H),1.93-1.60(m,6H),1.07-1.02(m,3H)。
VII-10-Q：LC-MS(ESI)：RT＝4.289min，C27H26ClFN4O5S的计算质量572.1，m/z实测值572.9[M+H]+。手性分析(柱：Chiralpak S-OJ 5μm 4.6*150mm；流动相：Hex:EtOH:DEA＝70:30:0.05，以1mL/min；波长：254nm，RT＝7.812min)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.50(s,0.5H),8.49(s,0.5H),7.97-7.96(m,0.5H),7.92-7.92(m,0.5H),7.78-7.77(m,0.5H),7.46-7.42(m,1H),7.28-7.23(m,1H),7.11-7.04(m,1H),6.18(s,0.5H),6.11(s,0.5H),4.10-4.05(m,2.5H),3.91(s,3H),3.86-3.80(m,0.5H),3.14-2.93(m,1H),2.37-2.21(m,2H),2.14-1.73(m,6H),1.17(t,J＝7.2Hz,3H)。
化合物VII-11-Q：
(反式)-甲基2-(4-(5-(乙氧基羰基)-6-(3-氟-2-甲基苯基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)噁唑-4-甲酸酯(单一的立体异构体)中间体VII-11-M和VII-11-N：
(顺式)-甲基2-(4-(5-(乙氧基羰基)-6-(3-氟-2-甲基苯基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)噁唑-4-甲酸酯(2种立体异构体的混合物)和(反式)-甲基2-(4-(5-(乙氧基羰基)-6-(3-氟-2-甲基苯基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)噁唑-4-甲酸酯(2种立体异构体的混合物)
通过利用方法B的类似程序，合成呈黄色固体的标题化合物。
VII-11-M:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27(s,1H),8.12(s,1H),7.76(d,J＝3.2Hz,1H),7.46-7.43(m,0.2H),7.42-7.37(m,0.8H),7.14-6.99(m,2H),6.97-6.84(m,1H),6.01(s,0.8H),5.90(s,0.2H),4.16-3.98(m,3H),3.94(s,3H),3.40-3.33(m,0.8H),3.31-3.25(m,0.2H),2.57-2.45(m,4.5H),2.41-2.36(m,0.5H),1.98-1.91(m,1H),1.86-1.80(m,2H),1.75-1.67(m,3H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H)。
VII-11-N:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.24(s,1H),8.19-8.11(m,1H),7.89-7.83(m,1H),7.57-7.45(m,1H),7.19-7.05(m,2H),7.01-6.91(m,1H),6.07(s,0.8H),5.99(s,0.2H),4.13-4.04(m,3H),3.98(s,3H),3.02-2.99(m,1H),2.64-2.55(m,2H),2.52-2.22(m,4H),2.03-1.83(m,3H),1.81-1.58(m,2H),1.81(t,J＝7.2Hz,3H)。
将(反式)-甲基2-(4-(5-(乙氧基羰基)-6-(3-氟-2-甲基苯基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)噁唑-4-甲酸酯VII-11-N(376mg，90％纯度，0.612mmol)的立体异构混合物通过手性制备型SFC(柱：Chiralpak IC 5μm20*250mm；流动相：CO2:EtOH:DEA＝70:30:0.3，以50g/min；柱温：40℃；波长：214nm；背压：100巴)进行分离，以提供呈黄色固体的化合物VII-11-P(165mg，得自1H NMR的纯度为95％，产率46％，100％立体纯)和VII-11-Q(150mg，得自1H NMR的纯度为95％，产率42％，100％立体纯)。
VII-11-P:手性分析(柱：Chiralpak IC 5μm 4.6*250mm；流动相：CO2:EtOH:DEA＝70:30:0.2，以3g/min；柱温：40℃；波长：280nm，背压：100巴；RT＝4.38min)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.19(s,1H),8.10(s,0.7H),7.83-7.78(m,1H),7.52-7.40(m,1H),7.16-7.00(m,2.3H),6.96-6.87(m,1H),6.02(s,0.8H),5.97-5.91(m,0.2H),4.09-4.02(m,2.8H),3.92(s,3H),3.77-3.69(m,0.2H),2.94-2.91(m,1H),2.54(s,2.5H),2.45-2.41(m,0.5H),2.37-2.18(m,3H),2.13-2.08(m,0.5H),1.94-1.79(m,2.5H),1.76-1.54(m,2H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H)。
VII-11-Q:手性分析(柱：Chiralpak IC 5μm 4.6*250mm；流动相：CO2:EtOH:DEA＝70:30:0.2，以3g/min；柱温：40℃；波长：280nm，背压：100巴；RT＝5.03min)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.19(s,1H),8.10(s,0.7H),7.83-7.78(m,1H),7.53-7.49(m,0.2H),7.49-7.41(m,0.8H),7.18-7.15(m,0.3H),7.13-7.01(m,2H),6.99-6.86(m,1H),6.03(s,0.8H),5.96-5.91(m,0.2H),4.11-4.03(m,2.7H),3.93(s,3H),3.78-3.67(m,0.3H),2.97-2.94(m,1H),2.55(s,2.5H),2.42-2.41(m,0.5H),2.37-2.18(m,3H),2.13-2.05(m,1.3H),1.95-1.78(m,2.7H),1.71-1.60(m,1H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H)。
化合物VII-12-P：
(反式)-甲基2-(4-(5-(乙氧基羰基)-6-(4-氟-2-甲基苯基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)噁唑-4-甲酸酯(单一的立体异构体)中间体VII-12-X和VII-12-Y：
(顺式)-甲基2-(4-(5-(乙氧基羰基)-6-(4-氟-2-甲基苯基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)噁唑-4-甲酸酯(2种立体异构体的混合物)
和(反式)-甲基2-(4-(5-(乙氧基羰基)-6-(4-氟-2-甲基苯基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)噁唑-4-甲酸酯(2种立体异构体的混合物)
通过利用方法B的类似程序，合成呈黄色固体的标题化合物。
VII-12-X:LC-MS(ESI)：RT＝3.737min，C28H29FN4O5S的计算质量552.2，m/z实测值553.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27(s,1H),8.10(s,0.7H),7.76(d,J＝3.2Hz,1H),7.45(d,J＝3.2Hz,0.3H),7.39(d,J＝3.2Hz,0.8H),7.30-7.26(m,0.2H),7.17-7.14(m,0.8H),6.92-6.74(m,2.2H),5.95(s,0.8H),5.84(d,J＝2.0Hz,0.2H),4.11-3.99(m,3H),3.94(s,2H),3.93(s,1H),3.36(s,0.8H),3.28(s,0.2H),2.62(s,2.3H),2.55-2.47(m,2.7H),2.04-1.69(m,6H),1.15-1.10(m,3H)。
VII-12-Y:LC-MS(ESI)：RT＝4.521min，C28H29FN4O5S的计算质量552.2，m/z实测值553.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(s,0.7H),8.18(s,0.3H),8.08(s,0.7H),7.81-7.80(m,1H),7.50(d,J＝3.2Hz,0.3H),7.42(d,J＝2.8Hz,0.7H),7.33-7.29(m,0.3H),7.20-7.17(m,0.7H),6.97-6.90(m,0.3H),6.84-6.77(m,2H),5.97(s,0.7H),5.87(d,J＝2.0Hz,0.3H),4.11-4.01(m,3H),3.92(d,J＝2.0Hz,3H),3.02-2.94(m,1H),2.64(s,2H),2.49(s,1H),2.38-2.22(m,2.7H),2.10-1.62(m,5.3H),1.13(d,J＝7.2Hz,3H)。
将(反式)-甲基2-(4-(5-(乙氧基羰基)-6-(4-氟-2-甲基苯基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)噁唑-4-甲酸酯VII-12-Y(120mg，95％纯度，0.206mmol)的立体异构混合物通过手性制备型HPLC(柱：Chiralpak IC 5μm 20*250mm；流动相：Hex:EtOH:DEA＝80:20:0.3，以25mL/min；温度：30℃；波长：214nm)进行分离，以得到呈黄色固体的标题化合物VII-12-P(65mg，95.5％纯度，54％产率，100％立体纯)和VII-12-Q(50mg，97.8％纯度，43％产率，95.3％立体纯)。
VII-12-P：LC-MS(ESI)：RT＝2.037min，C28H29FN4O5S的计算质量552.2，m/z实测值553.1[M+H]+。手性分析(柱：Chiralpak IC 5μm 4.6*250mm；流动相：Hex:EtOH:DEA＝80:20:0.2，以1mL/min；波长：230nm，RT＝12.418min)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(d,J＝2.8Hz,1H),8.08(s,0.7H),7.81-7.80(m,1H),7.50(d,J＝2.8Hz,0.3H),7.42(d,J＝3.6Hz,0.7H),7.34-7.30(m,0.3H),7.20-7.17(m,0.8H),6.98-6.97(m,0.2H),6.89-6.75(m,2H),5.97(s,0.7H),5.87(d,J＝2.0Hz,0.3H),4.12-4.00(m,3H),3.93(s,2H),3.92(s,1H),3.03-2.93(m,1H),2.63(s,2H),2.49(s,1H),2.37-2.21(m,3H),2.04-1.67(m,5H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H)。
VII-12-Q：LC-MS(ESI)：RT＝2.037min，C28H29FN4O5S的计算质量552.2，m/z实测值553.1[M+H]+。手性分析(柱：Chiralpak IC 5μm 4.6*250mm；流动相：Hex:EtOH:DEA＝80:20:0.2，以1mL/min；波长：230nm，RT＝13.758min)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(d,J＝3.2Hz,1H),8.08(s,0.7H),7.81-7.80(m,1H),7.50(d,J＝3.2Hz,0.3H),7.42(d,J＝3.2Hz,0.7H),7.34-7.30(m,0.3H),7.20-7.17(m,0.8H),6.97-6.95(m,0.2H),6.90-6.77(m,2H),5.97(s,0.7H),5.87(d,J＝2.0Hz,0.3H),4.11-4.00(m,3H),3.93(s,2H),3.92(s,1H),3.01-2.93(m,1H),2.63(s,2.2H),2.49(s,0.8H),2.37-2.22(m,3H),2.10-1.65(m,5H),1.13(d,J＝7.2Hz,3H)。
化合物VII-13-P和化合物VII-13-Q：
2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己-1-烯-1-基)噁唑-4-甲酸酯(单一的立体异构体)和2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己-1-烯-1-基)噁唑-4-甲酸酯(单一的立体异构体)
中间体VII-13-R：
乙基2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己-1-烯-1-基)噁唑-4-甲酸酯(4种立体异构体的混合物)
通过利用方法B的类似程序，合成标题化合物。
中间体VII-13-R：LC-MS(ESI)：RT＝4.032min，C28H25ClF2N4O5S的计算质量是602.1，m/z实测值602.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.64-9.61(m,0.8H),9.15(s,0.1H),9.08(s,0.1H),8.81-8.78(m,1H),8.00-7.94(m,2H),7.51-7.45(m,1H),7.28-7.20(m,1H),6.94-6.90(m,1H),6.07(s,0.1H),6.05(s,0.1H),5.97-5.95(m,0.8H),4.29(q,J＝7.2Hz,2H),4.14(br s,0.2H),4.00-3.89(m,2.8H),2.75-2.58(m,2H),2.49-2.26(m,2H),2.08-1.83(m,2H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H),1.08-1.01(m,3H)。
将乙基2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己-1-烯-1-基)噁唑-4-甲酸酯VII-13-R(420mg，99.7％纯度，0.69mmol)的立体异构混合物通过手性制备型HPLC(第一分离条件：柱：Chiralpak ID 5μm 20*250mm；流动相：Hex:EtOH:DEA＝70:30:0.3，以15mL/min；波长：214nm；第二分离条件：柱：ChiralpakIF 5μm 20*250mm；流动相：CO2:MeOH＝60:40，以45g/min；柱温40℃；波长：254nm；背压：100巴；第三分离条件：柱：Chiralpak ID 5μm20*250mm；流动相：Hex:EtOH:DEA＝70:30:0.3，以15mL/min；波长：214nm)进行分离，以得到标题化合物VII-13-M(60mg，96.5％纯度，34％产率，98.2％de)、VII-13-N(80mg，95.2％纯度，45％产率，98.4％de)、VII-13-P(60mg，99.1％纯度，38％产率，100％de)和VII-13-Q(70mg，99.7％纯度，44％产率，99.5％de)。
VII-13-M:LC-MS(ESI)：RT＝4.227min,C28H25ClF2N4O5S的计算质量602.1,m/z实测值603.1[M+H]+。手性HPLC(柱：Chiralpak IF 5μm 4.6*250mm；流动相：CO2:MeOH＝60:40，以3g/min；温度：40℃；波长：254nm，RT＝3.85min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.63(d,J＝3.2Hz,0.7H),9.17(s,0.3H),8.81-8.79(m,1H),8.01-7.93(m,2H),7.51-7.45(m,1H),7.26-7.20(m,1H),6.93-6.90(m,1H),6.07(s,0.3H),5.97(d,J＝3.6Hz,0.7H),4.29(q,J＝7.2Hz,2H),4.13(br s,0.3H),4.00-3.88(m,2.7H),2.78-2.59(m,2H),2.46-2.36(m,2H),2.10-1.82(m,2H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H),1.08-1.01(m,3H)。
VII-13-N:LC-MS(ESI)：RT＝4.113min,C28H25ClF2N4O5S的计算质量602.1，m/z实测值602.9[M+H]+。手性HPLC(柱：Chiralpak IF 5μm 4.6*250mm；流动相：CO2:MeOH＝60:40，以3g/min；温度：40℃；波长：254nm，RT＝5.43min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.65(d,J＝3.2Hz,0.7H),9.09(s,0.3H),8.81-8.79(m,1H),8.02-7.94(m,2H),7.53-7.47(m,1H),7.28-7.25(m,1H),6.91-6.88(m,1H),6.05(s,0.2H),5.96(d,J＝3.2Hz,0.8H),4.29(q,J＝7.2Hz,2H),4.13(br s,0.3H),4.00-3.89(m,2.7H),2.76-2.58(m,2H),2.44-2.26(m,2H),2.20-1.99(m,2H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H),1.08-1.01(m,3H)。
VII-13-P:LC-MS(ESI)：RT＝3.346min,C28H25ClF2N4O5S的计算质量602.1,m/z实测值603.1[M+H]+。手性HPLC(柱：Chiralpak ID 5μm 4.6*250mm；流动相：Hex:EtOH:DEA＝70:30:0.2，以1.0mL/min；温度：30℃；波长：230nm，RT＝8.847min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.62(d,J＝3.2Hz,0.6H),9.16(s,0.4H),8.81-8.78(m,1H),8.01-7.93(m,2H),7.51-7.45(m,1H),7.26-7.20(m,1H),6.93-6.89(m,1H),6.07(s,0.3H),5.97(d,J＝2.8Hz,0.7H),4.29(q,J＝7.2Hz,2H),4.16-4.09(m,0.3H),4.00-3.87(m,2.7H),2.79-2.58(m,2H),2.46-2.33(m,2H),2.08-1.82(m,2H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H),1.08-1.01(m,3H)。
VII-13-Q:LC-MS(ESI)：RT＝3.604min,C28H25ClF2N4O5S的计算质量602.1,m/z实测值603.1[M+H]+。手性HPLC(柱：Chiralpak ID 5μm 4.6*250mm；流动相：Hex:EtOH:DEA＝70:30:0.2，以1.0mL/min；温度：30℃；波长：230nm，RT＝13.800min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.64(d,J＝3.2Hz,0.7H),9.08(s,0.3H),8.81-8.78(m,1H),8.01-7.93(m,2H),7.53-7.45(m,1H),7.28-7.25(m,1H),6.91-6.88(m,1H),6.05(s,0.2H),5.96(d,J＝3.6Hz,0.8H),4.29(q,J＝7.2Hz,2H),4.16-4.10(m,0.3H),4.00-3.89(m,2.7H),2.75-2.57(m,2H),2.44-2.26(m,2H),2.19-1.99(m,2H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H),1.08-1.01(m,3H)。
化合物VII-14-N：
(反式)-甲基2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)-5-甲基噁唑-4-甲酸酯(单一的立体异构体)
中间体VII-14-8：
(反式)-甲基2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)-5-甲基噁唑-4-甲酸酯(2种立体异构体的混合物)
通过利用方法B的类似程序，合成呈黄色固体的标题化合物。LC-MS(ESI)：RT＝1.723min,C28H27ClF2N4O5S的计算质量604.1,m/z实测值605.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(s,0.6H),7.83(d,J＝2.8Hz,1H),7.51(d,J＝3.2Hz,0.4H),7.46(d,J＝3.2Hz,0.6H),7.32(s,0.4H),7.12-7.01(m,2H),6.21(s,0.6H),6.08(d,J＝2.8Hz,0.4H),4.10-4.02(m,2.6H),3.91(s,3H),3.81(br s,0.4H),2.93-2.87(m,1H),2.61(s,3H),2.29-1.63(m,8H),1.17-1.12(m,3H)。
将(反式)-甲基2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)-5-甲基噁唑-4-甲酸酯VII-14-8(630mg，99％纯度，1.03mmol)的立体异构混合物通过手性制备型HPLC(分离条件：柱：Chiralpak IA 5μm 30*250mm；流动相：Hex:EtOH:DEA＝60:40:0.3，以22mL/min；波长：214nm)进行分离，以得到呈黄色固体的标题化合物VII-14-M(200mg，98.7％纯度，32％产率，100％立体纯)和另一种异构体(190mg，88％立体纯)，将其进一步通过手性制备型HPLC(柱：Chiralpak IA 5μm 30*250mm；流动相：Hex:EtOH:DEA＝80:20:0.3，以22mL/min；波长：214nm)进行纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物VII-14-N(60mg，99.9％纯度，9.6％产率，99.6％立体纯)。
VII-14-M:LC-MS(ESI)：RT＝3.051min,C28H27ClF2N4O5S的计算质量604.1,m/z实测值604.9[M+H]+。手性分析(柱：Chiralpak IA 5μm 4.6*250mm；流动相：Hex:EtOH:DEA＝80:20:0.2，以1.0mL/min；温度：30℃；波长：230nm，RT＝9.303min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.56(d,J＝3.6Hz,0.6H),9.00(s,0.4H),8.01-8.00(m,1.6H),7.95(d,J＝3.2Hz,0.4H),7.51-7.43(m,1H),7.22-7.17(m,1H),6.04(s,0.4H),5.93(d,J＝3.6Hz,0.6H),4.02-3.87(m,2.4H),3.79(s,3H),3.68-3.62(m,0.6H),3.01-2.94(m,0.4H),2.84-2.78(m,0.6H),2.56-2.55(m,3H),2.19-1.54(m,8H),1.11-1.04(m,3H)。
VII-14-N:LC-MS(ESI)：RT＝4.134min,C28H27ClF2N4O5S的计算质量604.1,m/z实测值605.0[M+H]+。手性分析(柱：Chiralpak IA 5μm 4.6*250mm；流动相：Hex:EtOH:DEA＝80:20:0.2，以1.0mL/min；温度：30℃；波长：230nm，RT＝11.057min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.55(d,J＝3.2Hz,0.6H),9.00(s,0.4H),8.01-8.00(m,1.6H),7.95(d,J＝3.2Hz,0.4H),7.51-7.43(m,1H),7.23-7.17(m,1H),6.04(s,0.4H),5.93(d,J＝3.6Hz,0.6H),4.02-3.86(m,2.4H),3.79(s,3H),3.67-3.61(m,0.6H),3.01-2.95(m,0.4H),2.84-2.77(m,0.6H),2.56-2.55(m,3H),2.16-1.51(m,8H),1.10-1.04(m,3H)。
化合物VII-15-M：
(反式)-甲基-2-((4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)甲基)噁唑-4-甲酸酯(单一的立体异构体)
中间体VII-15-R：
甲基2-((4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)甲基)噁唑-4-甲酸酯(4种立体异构体的混合物)
通过利用方法B的类似程序，合成呈黄色固体的标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝1.94min,C28H27ClF2N4O5S的计算质量604.1,m/z实测值604.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.57-9.48(m,0.7H),8.96(s,0.3H),8.80-8.78(m,1H),8.03-7.93(m,2H),7.50-7.42(m,1H),7.23-7.15(m,1H),6.03-6.02(m,0.4H),5.92-5.91(m,0.6H),3.99-3.92(m,2H),3.88-3.80(m,3.5H),3.74-3.66(m,0.2H),3.62-3.54(m,0.3H),3.21-3.19(m,0.3H),3.00-0.97(m,0.4H),2.75-2.74(m,1.3H),2.30-2.25(m,0.3H),2.09-1.38(m,7.7H),1.17-1.11(m,1H),1.09-1.02(m,3H)。
中间体VII-15-X和VII-15-Y：
(反式)-甲基2-((4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)甲基)噁唑-4-甲酸酯(2种立体异构体的混合物)和(顺式)-甲基2-((4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)甲基)噁唑-4-甲酸酯(2种立体异构体的混合物)
将甲基2-((4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)甲基)噁唑-4-甲酸酯VII-15-R(480mg，95％纯度，0.75mmol)的混合物通过手性制备型HPLC(柱：Chiralpak IC 5μm 20*250mm；流动相：Hex:EtOH:DEA＝80:20:0.3，以15mL/min；温度：30℃；波长：254nm)进行分离，以得到呈黄色固体的标题化合物VII-15-X(140mg，98％纯度，29％产率)和VII-15-Y(260mg，98％纯度，54％产率)。
中间体VII-15-X：手性分析(Chiralpak IC 5μm 4.6*250mm；流动相：Hex:EtOH:DEA＝80:20:0.2，以1mL/min；温度：30℃；波长：254nm，RT＝11.072min和11.491min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.53(d,J＝3.6Hz,0.5H),8.96(br s,0.5H),8.79-8.78(m,1H),8.00-7.94(m,2H),7.49-7.42(m,1H),7.21-7.14(m,1H),6.02(s,0.5H),5.91(d,J＝3.6Hz,0.5H),3.99-3.92(m,2H),3.86-3.80(m,3.5H),3.62-3.55(m,0.5H),2.79-2.70(m,2H),2.02-1.57(m,7H),1.18-1.02(m,5H)。
中间体VII-15-Y：手性分析(Chiralpak IC 5μm 4.6*250mm；流动相：Hex:EtOH:DEA＝80:20:0.2，以1mL/min；温度：30℃；波长：254nm，RT＝14.629min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.57(d,J＝3.2Hz,0.5H),9.48(s,0.5H),8.80-8.79(m,1H),8.03-7.93(m,2H),7.51-7.44(m,1H),7.24-7.15(m,1H),6.03(s,0.5H),5.93-5.92(d,J＝3.6Hz,0.5H),3.99-3.92(m,2H),3.99-3.80(m,3.5H),3.73-3.64(m,0.5H),3.21-3.19(m,1H),3.04-3.93(m,1H),2.33-2.27(m,1H),2.09-1.86(m,2H),1.63-1.38(m,6H),1.09-1.03(m,3H)。
将(反式)-甲基-4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)甲基)噁唑-4-甲酸酯VII-15-X(240mg，98％纯度，0.377mmol)的立体异构混合物通过手性制备型SFC(柱：Chiralpak IA 5μm 20*250mm；流动相：CO2:IPA＝75:25，以50g/min；柱温：40℃；波长：214nm，背压：100巴)进行分离，以得到呈黄色固体的化合物VII-15-M(110mg，95％纯度，46％产率，100％立体纯)和VII-15-N(80mg，95％纯度，33％产率，99％立体纯)。
VII-15-M：手性分析(Chiralpak IA 5μm 4.6*250mm；流动相：CO2:IPA＝75:25，以3g/min；柱温：40℃；波长：220nm，背压：100巴，RT＝4.98min)。
VII-15-N：手性分析(Chiralpak IA 5μm 4.6*250mm；流动相：CO2:IPA＝75:25，以3g/min；柱温：40℃；波长：220nm，背压：100巴，RT＝5.87min)。
化合物VII-16-N：
(反式)-甲基4-(2-氯-3,4-二氟苯基)-6-(4-(4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)噁唑-2-基)环己基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(单一的立体异构体)
中间体VII-16-X和VII-16-Y：
(反式)-甲基4-(2-氯-3,4-二氟苯基)-6-(4-(4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)噁唑-2-基)环己基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(2种立体异构体的混合物)和(顺式)-甲基4-(2-氯-3,4-二氟苯基)-6-(4-(4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)噁唑-2-基)环己基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(2种立体异构体的混合物)
通过利用方法B的类似程序，合成标题化合物。
中间体VII-16-X：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.59(d,J＝3.6Hz,0.7H),9.07(s,0.3H),8.01-8.00(m,1.5H),7.96-7.95(m,0.5H),7.86-7.85(m,1H),7.50-7.43(m,1H),7.22-7.15(m,1H),6.02(s,0.4H),5.93(d,J＝3.6Hz,0.6H),4.13-4.08(m,2H),3.94-3.89(m,0.5H),3.69-3.62(m,2.5H),3.54(s,1.8H),3.53(m,1.2H),3.00-2.94(m,0.4H),2.83-2.76(m,0.6H),2.18-2.10(m,2H),2.06-1.66(m,4H),1.62-1.48(m,2H),1.22-1.18(m,3H)。
中间体VII-16-Y：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.54(d,J＝3.6Hz,0.7H),8.49(s,0.3H),7.98-7.91(m,3H),7.48-7.40(m,1H),7.18-7.14(m,1H),6.02(s,0.3H),5.89(d,J＝3.6Hz,0.7H),4.12-4.06(m,2H),3.93-3.88(m,0.3H),3.71-3.66(m,1.4H),3.62(s,1.3H),3.53(s,1.8H),3.52(s,1.2H),3.29-2.27(m,0.3H),3.18-3.16(m,0.7H),2.34-2.24(m,2H),1.97-1.58(m,5.3H),1.44-1.41(m,0.7H),1.19-1.15(m,3H)。
将(反式)-甲基4-(2-氯-3,4-二氟苯基)-6-(4-(4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)噁唑-2-基)环己基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯VII-16-X(300mg，95％纯度，0.471mmol)的立体异构混合物通过手性制备型HPLC(柱：Chiralpak IE 5μm 20*250mm；流动相：Hex:EtOH:DEA＝50:50:0.3，以10mL/min，温度：30℃，波长：230nm)进行分离，以提供呈黄色固体的VII-16-M(110mg，得自1H NMR的纯度为95％，37％产率，100％立体纯)和VII-16-N(110mg，得自1H NMR的纯度为95％，37％产率，99.8％立体纯)。
VII-16-M:手性分析(柱：Chiralpak IE 5μm 4.6*250mm；流动相：Hex:EtOH:DEA＝50:50:0.2，以1.0mL/min；温度：30℃；波长：230nm，RT＝6.781min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.58-9.57(m,0.6H),9.05(s,0.4H),8.01(s,1.5H),7.96-7.95(m,0.5H),7.86-7.84(m,1H),7.50-7.43(m,1H),7.21-7.14(m,1H),6.02(s,0.4H),5.93-5.92(m,0.6H),4.10(q,J＝7.2Hz,2H),3.94-3.88(m,0.5H),3.68-3.61(m,0.5H),3.57(s,2H),3.54(s,1.8H),3.53(s,1.2H),3.00-2.94(m,0.4H),2.84-2.76(m,0.6H),2.18-2.10(m,2H),2.04-1.66(m,4H),1.61-1.51(m,2H),1.20(t,J＝7.2Hz,3H)。
VII-16-N:手性分析(柱：Chiralpak IE 5μm 4.6*250mm；流动相：Hex:EtOH:DEA＝50:50:0.2，以1.0mL/min；温度：30℃；波长：230nm，RT＝12.009min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.58-9.57(m,0.6H),9.05(s,0.4H),8.01(s,1.5H),7.96-7.95(m,0.5H),7.85-7.84(m,1H),7.50-7.43(m,1H),7.22-7.16(m,1H),6.02(s,0.4H),5.93-5.92(m,0.6H),4.10(q,J＝7.2Hz,2H),3.95-3.88(m,0.5H),3.67-3.61(m,0.5H),3.57(s,2H),3.54(s,1.8H),3.53(s,1.2H),,3.00-2.94(m,0.4H),2.83-2.76(m,0.6H),2.18-2.11(m,2H),2.04-1.67(m,4H),1.61-1.51(m,2H),1.20(t,J＝7.2Hz,3H)。
化合物VII-17-M：
(反式)-甲基4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(4-(4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)噁唑-2-基)环己基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(单一的立体异构体)中间体VII-17-X和VII-17-Y
(反式)-甲基4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(4-(4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)噁唑-2-基)环己基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(2种立体异构体的混合物)和(顺式)-甲基4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(4-(4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)噁唑-2-基)环己基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(2种立体异构体的混合物)
通过利用方法B的类似程序，合成标题化合物。
VII-17-X:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(s,0.4H),7.83-7.82(m,1H),7.56-7.54(m,1H),7.50(d,J＝3.2Hz,0.4H),7.46-7.45(d,J＝2.8Hz,0.6H),7.40(br s,0.6H),7.32-7.28(m,1H),7.14-7.12(m,1H),6.96-6.89(m,1H),6.19(s,0.6H),6.06-6.05(m,0.4H),4.23-4.18(m,2H),4.08-4.01(m,0.6H),3.84-3.78(m,0.4),3.62-3.60(m,4H),2.93-2.86(m,1H),2.33-2.14(m,3H),2.10-2.07(m,1H),1.88-1.64(m,4H),1.31-1.24(m,3H)。
VII-17-Y 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27(s,0.7H),7.83-7.82(d,J＝3.2Hz,0.7H),7.80-7.79(d,J＝2.8Hz,0.3H),7.65(s,0.7H),7.63(s,0.3H),7.47-7.46(d,J＝3.2Hz,0.3H),7.43-7.42(d,J＝3.2Hz,0.7H),7.35(br s,0.3H),7.30-7.25(m,1H),7.13-7.10(m,1H),6.94-6.86(m,1H),6.18(s,0.7H),6.04-6.03(d,J＝3.2Hz,0.3H),4.23-4.16(m,2H),4.13-4.05(m,0.7H),3.89-3.83(m,0.3H),3.73(s,1.4H),3.66(s,0.6H),3.61(s,0.5H),3.60(s,2.5H),3.29(s,0.7H),3.22-3.21(m,0.3H),2.50-2.35(m,2H),2.13-2.07(m,0.3H),1.98-1.78(m,5.7H),1.30-1.26(m,3H)。
将(反式)-甲基4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(4-(4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)噁唑-2-基)环己基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯VII-17-X(130mg，0.221mmol)的立体异构混合物通过手性制备型SFC(柱：Chiralpak IG 5μm 20*250mm；流动相：CO2:EtOH:DEA＝65:35:0.3，以50g/min；柱温：40℃；波长：230nm；背压：100巴)进行分离，以得到化合物VII-17-M(50mg，38％产率，100％立体纯)和VII-17-N(60mg，46％产率，99.2％立体纯)。
VII-17-M:手性分析(柱：Chiralpak IG 5μm 4.6*250mm；流动相：CO2:EtOH:DEA＝65:35:0.3，以3g/min；柱温：40℃；波长：230nm，背压：100巴，RT＝3.51min)。
VII-17-N:手性分析(柱：Chiralpak IG 5μm 4.6*250mm；流动相：CO2:EtOH:DEA＝65:35:0.3，以3g/min；柱温：40℃；波长：230nm，背压：100巴，RT＝4.28min)。
化合物VII-18-M：
(反式)-甲基4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(4-(4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)噁唑-2-基)环己基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(单一的立体异构体)中间体VII-18-X和VII-18-Y：
(反式)-甲基4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(4-(4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)噁唑-2-基)环己基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(2种立体异构体的混合物)和(顺式)-甲基4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(4-(4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)噁唑-2-基)环己基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(2种立体异构体的混合物)
通过利用方法B的类似程序，合成标题化合物。
中间体VII-18-Y：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(s,0.7H),7.82(d,J＝3.2Hz,0.7H),7.80(d,J＝3.2Hz,0.3H),7.65(s,0.7H),7.63(s,0.3H),7.46(d,J＝3.2Hz,0.3H),7.42(d,J＝3.2Hz,0.7H),7.41-7.38(m,0.3H),7.32-7.30(m,1H),7.00-6.91(m,1H),6.15(s,0.7H),5.99(d,J＝2.8Hz,0.3H),4.23-4.16(m,2H),4.13-4.07(m,0.7H),3.89-3.84(m,0.3H),3.73(s,1.3H),3.66(s,0.7H),3.61(s,1H),3.60(s,2H),3.30(br s,0.7H),3.22-3.21(m,0.3H),2.43-2.34(m,1.8H),2.13-2.07(m,0.3H),1.96-1.87(m,4.5H),1.83-1.76(m,1.4H),1.30-126(m,3H)。
中间体VII-18-X：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(s,0.5H),7.83(t,J＝3.2Hz,1H),7.59-7.56(m,1H),7.53-7.50(m,0.5H),7.49-7.46(m,0.5H),7.45-7.43(m,0.5H),7.35-7.30(m,2H),7.03-6.91(m,1H),6.17(s,0.5H),6.02(d,J＝2.4Hz,0.5H),4.20(q,J＝7.2Hz,2H),4.10-4.02(m,0.5H),3.86-3.77(m,0.5H),3.62(s,2H),3.60(s,3H),2.95-2.82(m,1H),2.37-2.25(m,1.5H),2.19-2.16(m,1H),2.08-2.01(m,1.5H),1.86-1.75(m,3H),1.70-1.57(m,1H),1.33-1.26(m,3H)。
将(反式)-甲基4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(4-(4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)噁唑-2-基)环己基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯VII-18-X(560mg，95％纯度，0.842mmol)的立体异构混合物通过手性制备型SFC(柱：Chiralpak IF 5μm20*250mm，流动相：CO2:EtOH:DEA＝70:30:0.3，以50g/min；柱温：40℃；波长：214nm；背压：100巴)进行分离，以提供呈黄色固体的标题化合物VII-18-M(103mg，90％纯度，17％产率，100％立体纯)和VII-18-N(145mg，90％纯度，25％产率，99.5％立体纯)。
VII-18-M：LC-MS(ESI)：RT＝1.92min，C28H28BrFN4O5S的计算质量631.5，m/z实测值632.8[M+H]+。手性分析(柱：Chiralpak IF 5μm 4.6*250mm；流动相：CO2:EtOH:DEA＝70:30:0.2，以5g/min；柱温：40℃；波长：214nm，背压：100巴，RT＝5.82min)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(s,0.5H),7.83-7.82(m,1H),7.56(s,1H),7.50-7.49(m,0.5H),7.44(d,J＝3.2Hz,1H),7.33-7.28(m,2H),7.03-6.90(m,1H),6.17(s,0.5H),6.02(d,J＝2.8Hz,0.5H),4.20(q,J＝7.2Hz,2H),4.10-4.00(m,0.5H),3.86-3.76(m,0.5H),3.62-3.60(m,5H),2.96-2.83(m,1H),2.37-2.02(m,4H),1.92-1.64(m,4H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H)。
VII-18-N：LC-MS(ESI)：RT＝1.90min，C28H28BrFN4O5S的计算质量631.5，m/z实测值632.8[M+H]+。手性分析(柱：Chiralpak IF 5μm 4.6*250mm；流动相：CO2:EtOH:DEA＝70:30:0.2，以5g/min；柱温：40℃；波长：214nm，背压：100巴，RT＝8.02min)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(s,0.5H),7.83-7.82(m,1H),7.56(s,1H),7.50-7.49(m,0.5H),7.44(d,J＝3.2Hz,1H),7.33-7.28(m,2H),7.01-6.91(m,1H),6.17(s,0.5H),6.02(d,J＝2.8Hz,0.5H),4.20(q,J＝7.2Hz,2H),4.10-4.01(m,0.5H),3.86-3.76(m,0.5H),3.62-3.60(m,5H),2.94-2.84(m,1H),2.36-2.02(m,4H),1.93-1.64(m,4H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H)。
化合物VII-19-M：
(反式)-甲基4-(2-溴-3-氟苯基)-6-(4-(4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)噁唑-2-基)环己基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(单一的立体异构体)中间体VII-19-1：
(反式)-甲基4-(2-溴-3-氟苯基)-6-(4-(4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)噁唑-2-基)环己基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(2种立体异构体的混合物)
通过利用方法B的类似程序，合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝2.097min，C28H28BrFN4O5S的计算质量630.1，m/z实测值631.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.92(s,0.5H),7.88(s,0.5H),7.75-7.72(m,2H),7.34-7.28(m,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),7.14-7.07(m,1H),6.20(s,0.5H),6.10(s,0.5H),4.18(q,J＝6.8Hz,2H),4.09-4.03(m,0.5H),3.85-3.81(m,0.5H),3.60-3.58(m,5H),3.00-2.84(m,1H),2.29-2.18(m,2H),2.13-2.06(m,1H),1.88-1.67(m,5H),1.29-1.23(m,3H)。
将(反式)-甲基4-(2-溴-3-氟苯基)-6-(4-(4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)噁唑-2-基)环己基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯VII-19-1(352mg，95％纯度，0.530mmol)的立体异构混合物通过手性制备型HPLC(柱：Chiralpak IE 5μm 20*250mm；流动相：Hex:EtOH:DEA＝50:50:0.3，以12mL/min；温度：30℃；波长：214nm)进行分离，以提供呈黄色固体的标题化合物VII-19-M(148mg，得自1H NMR的纯度为95％，42％产率)和VII-19-N(144mg，得自1H NMR的纯度为95％，41％产率)。
VII-19-M:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.49(br s,0.5H),9.03(s,0.5H),8.00(d,J＝3.2Hz,1.5H),7.94(d,J＝3.2Hz,0.5H),7.85(d,J＝4.8Hz,1H),7.44-7.39(m,1H),7.31-7.25(m,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,0.5H),7.16(d,J＝8.0Hz,0.5H),6.06(s,0.5H),5.97(s,0.5H),4.11(q,J＝7.2Hz,2H),3.95-3.90(m,0.5H),3.68-3.62(m,0.5H),3.58(s,2H),3.53(s,1.5H),3.52(s,1.5H),3.00-2.94(m,0.5H),2.84-2.78(m,0.5H),2.18-2.11(m,2H),2.05-2.02(m,0.5H),1.94-1.89(m,2H),1.82-1.76(m,1H),1.70-1.67(m,0.5H),1.63-1.51(m,2H),1.20(t,J＝7.2Hz,3H)。
VII-19-N:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.49(br s,0.5H),9.05(s,0.5H),8.00(d,J＝2.8Hz,1.5H),7.95(d,J＝2.8Hz,0.5H),7.86(d,J＝4.8Hz,1H),7.45-7.39(m,1H),7.32-7.25(m,1H),7.21(d,J＝7.6Hz,0.5H),7.16(d,J＝7.6Hz,0.5H),6.06(s,0.5H),5.97(s,0.5H),4.11(q,J＝7.2Hz,2H),3.96-3.90(m,0.5H),3.69-3.63(m,0.5H),3.58(s,2H),3.53(s,2H),3.52(s,1H),3.00-2.94(m,0.5H),2.84-2.78(m,0.5H),2.18-2.10(m,2H),2.06-2.00(m,0.5H),1.94-1.88(m,2H),1.82-1.77(m,1H),1.70-1.67(m,0.5H),1.60-1.51(m,2H),1.20(t,J＝7.2Hz,3H)。
化合物VII-20-N：
(反式)-甲基4-(2-氯-3-氟苯基)-6-(4-(4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)噁唑-2-基)环己基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(单一的立体异构体)中间体VII-20-3：
(反式)-甲基4-(2-氯-3-氟苯基)-6-(4-(4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)噁唑-2-基)环己基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(2种立体异构体的混合物)
通过利用方法B的类似程序，合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝1.89min，C28H28ClFN4O5S的计算质量586.2，m/z实测值586.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(s,0.5H),7.83(d,J＝3.2Hz,1H),7.56(s,1H),7.51-7.50(m,0.5H),7.46-7.45(m,0.5H),7.42(s,0.5H),7.23-7.12(m,2H),7.10-7.00(m,1H),6.26(s,0.6H),6.11(s,0.4H),4.20(q,J＝7.2Hz,2H),4.10-4.02(m,0.5H),3.89-3.78(m,0.5H),3.62-3.60(m,5H),2.95-2.87(m,1H),2.36-1.99(m,4H),1.91-1.67(m,3.6H),1.61-1.54(m,0.4H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H)。
将(反式)-甲基4-(2-氯-3-氟苯基)-6-(4-(4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)噁唑-2-基)环己基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯VII-20-3(400mg，90％纯度，0.613mmol)的立体异构混合物通过手性制备型HPLC(柱：Chiralpak IE 5μm 20*250mm；流动相：Hex:EtOH:DEA＝50:50:0.3，以13mL/min；温度：30℃；波长：230nm)进行分离，以得到呈黄色固体的标题化合物VII-20-M(148mg，90％纯度，37％产率，100％立体纯)和VII-20-N(150mg，90％纯度，37％产率，99.7％立体纯)。
VII-20-M:手性分析(柱：Chiralpak IE 5μm 4.6*250mm；流动相：Hex:EtOH:DEA＝50:50:0.2，以1mL/min；温度：30℃；波长：230nm，RT＝7.675min)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(d,J＝3.2Hz,1H),7.56(s,1H),7.47(br s,1H),7.23-7.13(m,2H),7.11-7.01(m,1H),6.32-6.09(m,1H),4.20(q,J＝7.2Hz,2H),3.98(br s,0.6H),3.86-3.73(m,0.4H),3.60(s,5H),2.93-2.85(m,1H),2.35-2.04(m,4H),2.02-1.72(m,4H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H)。
VII-20-N:手性分析(柱：Chiralpak IE 5μm 4.6*250mm；流动相：Hex:EtOH:DEA＝50:50:0.2，以1mL/min；温度：30℃；波长：230nm，RT＝10.297min)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(d,J＝3.2Hz,1H),7.56(s,1H),7.47(br s,1H),7.21-7.13(m,2H),7.09-7.00(m,1H),6.29-6.10(m,1H),4.20(q,J＝7.2Hz,2H),3.98(br s,0.6H),3.88-3.71(m,0.4H),3.60(s,5H),2.94-2.84(m,1H),2.36-2.07(m,4H),2.04-1.74(m,3H),1.68-1.57(m,1H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H)。
化合物VII-21-N：
(反式)-甲基6-(4-(4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)噁唑-2-基)环己基)-4-(3-氟-2-甲基苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(单一的立体异构体)
中间体VII-21-1：
(反式)-甲基6-(4-(4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)噁唑-2-基)环己基)-4-(3-氟-2-甲基苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(2种立体异构体的混合物)
通过利用方法B的类似程序，合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝1.87min，C29H31FN4O5S的计算质量566.2，m/z实测值566.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(s,1H),7.80(d,J＝2.8Hz,1H),7.56-7.55(m,1H),7.50(d,J＝2.8Hz,0.2H),7.42(d,J＝2.8Hz,0.8H),7.16-7.02(m,2H),6.90-6.88(m,1H),6.01(s,0.8H),5.91(d,J＝2.4Hz,0.2H),4.21(q,J＝7.2Hz,2H),4.12-4.04(m,1H),3.60(s,5H),2.93-2.87(m,1H),2.54(d,J＝2.0Hz,2.4H),2.40(d,J＝2.0Hz,0.6H),2.35-2.27(m,3H),2.09-1.98(m,1H),1.93-1.65(m,3.5H),1.59-1.55(m,0.5H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H)。
将(反式)-甲基6-(4-(4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)噁唑-2-基)环己基)-4-(3-氟-2-甲基苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯VII-21-1(400mg，90％纯度，0.635mmol)的立体异构混合物通过手性制备型HPLC(柱：Chiralpak IE 5μm 20*250mm；流动相：Hex:EtOH:DEA＝70:30:0.3，以13mL/min；温度：30℃；波长：230nm)进行分离，以得到呈黄色固体的标题化合物VII-21-M(60mg，90％纯度，15％产率，100％立体纯)和VII-21-N(100mg，90％纯度，25％产率，99.6％立体纯)。
VII-21-M：手性分析(柱：Chiralpak IE 5μm 4.6*250mm；流动相：Hex:EtOH:DEA＝70:30:0.2，以1mL/min；温度：30℃；波长：230nm，RT＝9.911min)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(s,1H),7.80(d,J＝2.8Hz,1H),7.56(s,1H),7.50(d,J＝3.2Hz,0.2H),7.42(d,J＝3.2Hz,0.8H),7.16-7.02(m,2H),6.95-6.88(m,1H),6.01(s,0.8H),5.91(d,J＝2.4Hz,0.2H),4.20(q,J＝7.2Hz,2H),4.12-4.04(m,1H),3.60(s,5H),2.93-2.87(m,1H),2.54(d,J＝2.0Hz,2.4H),2.40(d,J＝2.0Hz,0.6H),2.35-2.17(m,3H),2.09-1.98(m,1H),1.93-1.65(m,3.5H),1.59-1.55(m,0.5H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H)。
VII-21-N:手性分析(柱：Chiralpak IE 5μm 4.6*250mm；流动相：Hex:EtOH:DEA＝70:30:0.2，以1mL/min；温度：30℃；波长：230nm，RT＝12.043min)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(s,1H),7.80(d,J＝2.8Hz,1H),7.56(s,1H),7.50(d,J＝3.2Hz,0.2H),7.42(d,J＝3.2Hz,0.8H),7.16-7.00(m,2H),6.94-6.87(m,1H),6.01(s,0.8H),5.91(d,J＝2.0Hz,0.2H),4.20(q,J＝7.2Hz,2H),4.11-4.03(m,1H),3.60(s,5H),2.94-2.85(m,1H),2.54(d,J＝2.0Hz,2.4H),2.40(d,J＝2.0Hz,0.6H),2.36-2.17(m,3H),2.09-1.98(m,1H),1.93-1.65(m,3.5H),1.58-1.55(m,0.5H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H)。
化合物VII-22-S：
(反式)-甲基4-(2-氯-3,4-二氟苯基)-6-(4-(4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-甲基噁唑-2-基)环己基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(单一的立体异构体)
中间体VII-22：
甲基4-(2-氯-3,4-二氟苯基)-6-(4-(4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-甲基噁唑-2-基)环己基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(4种立体异构体的混合物)
通过利用方法B的类似程序，合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝2.172min,C29H29ClF2N4O5S的计算质量618.2,m/z实测值619.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(s,0.6H),7.83(d,J＝3.2Hz,1H),7.51(d,J＝3.2Hz,0.3H),7.46(d,J＝2.8Hz,0.7H),7.37(s,0.4H),7.10-7.00(m,2H),6.19(s,0.7H),6.05(d,J＝2.8Hz,0.3H),4.21-4.10(m,2H),4.06-4.00(m,0.6H),3.83-3.77(m,0.4H),3.63(s,1H),3.60(s,2H),3.47(s,2H),2.86-2.80(m,1H),2.32-2.30(m,1H),2.28(s,3H),2.16-2.13(m,1H),2.07-1.99(m,2H),1.86-1.62(m,4H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H)。
将甲基4-(2-氯-3,4-二氟苯基)-6-(4-(4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-甲基噁唑-2-基)环己基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯VII-22(300mg，90％纯度，0.436mmol)的立体异构混合物通过手性制备型HPLC(柱：Chiralpak IE 5μm 20mm*250mm；流动相：Hex:EtOH:DEA＝75:25:0.3，以15mL/min；温度：30℃；波长：214nm)进行分离，以提供呈黄色固体的标题化合物VII-22-R(85mg，得自1H NMR的纯度为90％，28％产率，96.4％立体纯)和VII-22-S(90mg，得自1H NMR的纯度为90％，30％产率，98.4％立体纯)。
VII-22-R:LC-MS(ESI)：RT＝2.281min，C29H29ClF2N4O5S的计算质量是618.2，m/z实测值619.1[M+H]+。手性分析(柱：Chiralpak IE 5μm 4.6 mm*250mm；流动相：Hex:EtOH:DEA＝75:25:0.2，以1.0mL/min；温度：30℃；波长：254nm，RT＝10.938min)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(s,0.6H),7.83(d,J＝3.2Hz,1H),7.51(d,J＝3.2Hz,0.3H),7.46(d,J＝3.2Hz,0.7H),7.38(s,0.4H),7.10-7.01(m,2H),6.19(s,0.7H),6.05(s,0.3H),4.18(q,J＝7.2Hz,2H),4.05-4.00(m,0.7H),3.83-3.77(m,0.3H),3.63(s,1H),3.60(s,2H),3.47(s,2H),2.86-2.80(m,1H),2.31-2.28(m,1H),2.26(s,3H),2.19-1.99(m,2.7H),1.87-1.70(m,4.3H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H)。
VII-22-S:LC-MS(ESI)：RT＝2.241min,C29H29ClF2N4O5S的计算质量618.2,m/z实测值619.1[M+H]+。手性分析(柱：Chiralpak IE 5μm 4.6mm*250mm；流动相：Hex:EtOH:DEA＝75:25:0.2，以1.0mL/min；温度：30℃；波长：254nm，RT＝12.525min)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(s,0.6H),7.83(d,J＝3.6Hz,1H),7.51(d,J＝3.2Hz,0.4H),7.46(d,J＝3.2Hz,0.6H),7.38(s,0.4H),7.10-7.00(m,2H),6.19(s,0.6H),6.05(d,J＝2.0Hz,0.4H),4.18(q,J＝6.8Hz,2H),4.06-4.00(m,0.7H),3.83-3.78(m,0.3H),3.63(s,1H),3.60(s,2H),3.47(s,2H),2.86-2.80(m,1H),2.30-2.28(m,1H),2.26(s,3H),2.16-1.98(m,2.5H),1.84-1.64(m,4.5H),1.28(t,J＝6.8Hz,3H)。
化合物VII-23-Y：
(反式)-乙基4-(2-氯-3,4-二氟苯基)-(4-(4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)噁唑-2-基)环己基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(单一的立体异构体)中间体VII-23-M和VII-23-N：
(反式)-乙基4-(2-氯-3,4-二氟苯基)-(4-(4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)噁唑-2-基)环己基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(2种立体异构体的混合物)和(顺式)-乙基4-(2-氯-3,4-二氟苯基)-(4-(4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)噁唑-2-基)环己基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(2种立体异构体的混合物)
通过利用方法B的类似程序，合成标题化合物。
VII-23-M：LC-MS(ESI)：RT＝3.140min,C29H29ClF2N4O5S的计算质量618.2,m/z实测值619.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.54(d,J＝2.8Hz,0.6H),8.98(s,0.4H),8.00(d,J＝3.6Hz,0.6H),7.99(s,1H),7.95(d,J＝3.2Hz,0.4H),7.84(d,J＝4.4Hz,1H),7.50-7.43(m,1H),7.23-7.17(m,1H),6.03(s,0.4H),5.93(d,J＝3.6Hz,0.6H),4.13-4.08(m,2H),4.01-3.94(m,2H),3.93-3.86(m,0.4H),3.68-3.61(m,0.6H),3.57(s,2H),3.01-2.92(m,0.4H),2.83-2.76(m,0.6H),2.20-2.10(m,2H),2.06-1.68(m,4H),1.61-1.47(m,2H),1.20(t,J＝7.2Hz,3H),1.10-1.03(m,3H)。
VII-23-N:LC-MS(ESI)：RT＝3.644min,C29H29ClF2N4O5S的计算质量618.2,m/z实测值619.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.48(d,J＝3.6Hz,0.7H),8.41(s,0.3H),7.97-7.90(m,3H),7.48-7.40(m,1H),7.19-7.14(m,1H),6.03(s,0.3H),5.90(d,J＝3.6Hz,0.7H),4.12-4.04(m,2H),4.01-3.94(m,2H),3.97-3.94(m,0.3H),3.72-3.66(m,1.4H),3.61(s,1.3H),3.28-3.26(m,0.3H),3.19-3.15(m,0.7H),2.36-2.22(m,2H),1.98-1.69(m,4.7H),1.64-1.59(m,0.7H),1.46-1.41(m,0.6H),1.19-1.13(m,3H),1.10-1.04(m,3H)。
将(反式)-乙基4-(2-氯-3,4-二氟苯基)-4-(4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)噁唑-2-基)环己基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯VII-23-M(400mg，0.647mmol)的立体异构混合物通过手性制备型HPLC(柱：Chiralpak IE 5μm20*250mm；流动相：Hex:EtOH:DEA＝40:60:0.2，以25mL/min；温度：30℃；波长：254nm)进行分离，以得到呈黄色固体的标题化合物VII-23-X(150mg，38％产率，99.8％纯度，100％立体纯)和VII-23-Y(150mg，38％产率，99.9％纯度，100％立体纯)。
VII-23-X:LC-MS(ESI)：RT＝4.463min,C29H29ClF2N4O5S的计算质量618.2,m/z实测值618.9[M+H]+。手性分析(柱：Chiralpak IE 5μm 4.6*250mm；流动相：Hex:EtOH:DEA＝40:60:0.2，以1.0mL/min；柱温：30℃；波长：230nm，RT＝6.153min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.54(d,J＝3.2Hz,0.6H),8.98(s,0.4H),8.01-8.00(m,1.6H),7.95(d,J＝3.2Hz,0.4H),7.85(d,J＝4.4Hz,1H),7.50-7.43(m,1H),7.23-7.17(m,1H),6.03(s,0.4H),5.93(d,J＝3.6Hz,0.6H),4.13-4.08(m,2H),4.01-3.94(m,2H),3.93-3.86(m,0.4H),3.68-3.61(m,0.6H),3.57(s,2H),3.00-2.93(m,0.4H),2.83-2.77(m,0.6H),2.19-2.10(m,2H),2.03-1.50(m,6H),1.20(t,J＝7.2Hz,3H),1.10-1.04(m,3H)。
VII-23-Y:LC-MS(ESI)：RT＝4.466min,C29H29ClF2N4O5S的计算质量618.2,m/z实测值618.9[M+H]+。手性分析(柱：Chiralpak IE 5μm 4.6*250mm；流动相：Hex:EtOH:DEA＝40:60:0.2，以1.0mL/min；柱温：30℃；波长：230nm，RT＝9.894min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.54(d,J＝3.6Hz,0.6H),8.98(s,0.4H),8.01-8.00(m,1.6H),7.95(d,J＝3.6Hz,0.4H),7.85(d,J＝4.0Hz,1H),7.50-7.43(m,1H),7.23-7.17(m,1H),6.03(s,0.4H),5.93(d,J＝3.6Hz,0.6H),4.10(q,J＝7.2Hz,2H),4.01-3.94(m,2H),3.93-3.87(m,0.4H),3.67-3.60(m,0.6H),3.57(s,2H),2.99-2.93(m,0.4H),2.83-2.76(m,0.6H),2.18-2.10(m,2H),2.04-1.67(m,4H),1.61-1.46(m,2H),1.20(t,J＝7.2Hz,3H),1.10-1.03(m,3H)。
化合物VII-24-M：
(反式)-乙基4-(2-氯-3,4-二氟苯基)-6-(4-(4-(3-甲氧基-3-氧代丙基)噁唑-2-基)环己基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(单一的立体异构体)
中间体VII-24-R：
(反式)-乙基4-(2-氯-3,4-二氟苯基)-6-(4-(4-(3-甲氧基-3-氧代丙基)噁唑-2-基)环己基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(2种立体异构体的混合物)
通过利用方法B的类似程序，合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝3.193min,C29H29ClF2N4O5S的计算质量618.2,m/z质量实测值619.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.55-9.54(d,J＝4.0Hz,0.6H),8.98(s,0.4H),8.00-7.95(m,2H),7.71-7.70(d,J＝4.0Hz,1H),7.50-7.43(m,1H),7.22-7.17(m,1H),6.03(s,0.4H),5.93(d,J＝3.6Hz,0.6H),3.99(q,J＝7.2Hz,2H),3.87-3.78(m,0.6H),3.67-3.64(m,0.4H),3.60(s,3H),2.97-2.91(m,0.4H),2.79-2.74(m,0.6H),2.70-2.68(m,2H),2.63-2.59(m,2H),2.16-2.10(m,2H),1.97-1.86(m,2H),1.81-1.66(m,2H)1.57-1.46(m,2H),1.10-1.03(m,3H)。
将VII-24-R(396mg，0.640mmol)的立体异构混合物通过手性制备型SFC(柱：Chiralpak IE 5μm 20*250mm；流动相：CO2:MeOH＝60:40，以50g/min；温度：30℃；波长：230nm；背压：100巴)进行分离，以得到呈黄色固体的标题化合物VII-24-M(80mg，20％产率，100％立体纯)和VII-24-N(90mg，23％产率，100％立体纯)。
VII-24-M:LC-MS(ESI)：RT＝4.857min,C29H29ClF2N4O5S的计算质量618.2,m/z质量实测值619.1[M+H]+。手性分析(柱：Chiralpak IE 5μm 4.6*250mm；流动相：CO2:EtOH＝60:40，以3.0g/min；柱温：40℃；波长：230nm，背压：100巴，RT＝3.92min)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.93(d,J＝3.2Hz,0.6H),7.89(d,J＝2.8Hz,0.4H),7.76-7.74(m,1H),7.55(d,J＝4.8Hz,1H),7.25-7.20(m,2H),6.15(s,0.6H),6.08(s,0.4H),4.06-4.03(m,2H),4.03-4.02(m,0.6H),3.84-3.76(m,0.4H),3.67(s,3H),2.98-2.92(m,0.6H),2.88-2.85(m,0.4H),2.81(t,J＝7.6Hz,2H),2.66(t,J＝7.6Hz,2H),2.29-2.15(m,2H),2.12-1.97(m,2H),1.94-1.79(m,2H),1.76-1.65(m,2H),1.17-1.12(m,3H)。
VII-24-N:LC-MS(ESI)：RT＝4.860min,C29H29ClF2N4O5S的计算质量618.2,m/z质量实测值619.1[M+H]+。手性分析(柱：Chiralpak IE 5μm 4.6*250mm；流动相：CO2:EtOH＝60:40，以3.0g/min；柱温：40℃；波长：230nm，背压：100巴，RT＝6.65min)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.93(d,J＝3.2Hz,0.6H),7.89(d,J＝2.8Hz,0.4H),7.76-7.74(m,1H),7.55(d,J＝4.8Hz,1H),7.27-7.18(m,2H),6.15(s,0.6H),6.08(s,0.4H),4.08-4.04(m,2H),4.03-4.02(m,0.5H),3.85-3.76(m,0.5H),3.67(s,3H),2.98-2.95(m,0.6H),2.89-2.84(m,0.4H),2.81(t,J＝7.6Hz,2H),2.66(t,J＝7.6Hz,2H),2.29-2.15(m,2H),2.12-1.97(m,2H),1.94-1.88(m,2H),1.79-1.65(m,2H),1.17-1.12(m,3H)。
化合物VII-25-N：
(反式)-甲基4-(2-氯-3,4-二氟苯基)-6-(4-(4-(3-乙氧基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)噁唑-2-基)环己基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(单一的立体异构体)
中间体VII-25-7：
(反式)-甲基4-(2-氯-3,4-二氟苯基)-6-(4-(4-(3-乙氧基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)噁唑-2-基)环己基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(2种立体异构体的混合物)
通过利用方法B的类似程序，合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝2.10min,C31H33ClF2N4O5S的计算质量646.2,m/z实测值646.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(s,0.6H),7.83(d,J＝3.2Hz,1H),7.51(d,J＝3.2Hz,0.4H),7.46(d,J＝3.2Hz,0.6H),7.38(s,0.4H),7.28(s,1H),7.11-6.99(m,2H),6.19(s,0.6H),6.05(d,J＝2.8Hz,0.4H),4.14(q,J＝6.8Hz,2H),4.04-4.00(m,0.6H),3.85-3.78(m,0.4H),3.63(s,1H),3.60(s,2H),2.90-2.81(m,1H),2.77-2.76(m,2H),2.31-2.07(m,3H),2.05-1.98(m,1H),1.90-1.69(m,3H),1.66-1.52(m,1H),1.28-1.23(m,9H)。
将(反式)-甲基4-(2-氯-3,4-二氟苯基)-6-(4-(4-(3-乙氧基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)噁唑-2-基)环己基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯VII-25-7(500mg，90％纯度，0.695mmol)的立体异构混合物通过手性制备型HPLC(柱：Chiralpak IE 5μm 20*250mm；流动相：Hex:EtOH:DEA＝80:20:0.2，以10mL/min；温度：30℃；波长：230nm)进行分离，以得到呈黄色固体的标题化合物VII-25-M(200mg，90％纯度，40％产率，100％立体纯)和VII-25-N(210mg，90％纯度，42％产率，100％立体纯)。
VII-25-M:手性分析(柱：Chiralpak IE 5μm 4.6*250mm；流动相：Hex:EtOH:DEA＝80:20:0.2，以1.0mL/min；温度：30℃；波长：230nm，RT＝8.385min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.60(d,J＝3.6Hz,0.6H),9.06(s,0.4H),8.01(s,1.6H),7.96-7.95(m,0.4H),7.67-7.66(m,1H),7.50-7.43(m,1H),7.24-7.13(m,1H),6.02(s,0.4H),5.93(d,J＝3.6Hz,0.6H),4.06(q,J＝7.2Hz,2H),3.93-3.86(m,0.5H),3.68-3.61(m,0.5H),3.53(s,1.8H),3.52(s,1.2H),2.97-2.89(m,0.5H),2.79-2.72(m,0.5H),2.66(s,2H),2.19-1.45(m,8H),1.20-1.14(m,9H)。
VII-25-N：手性分析(柱：Chiralpak IE 5μm 4.6*250mm；流动相：Hex:EtOH:DEA＝80:20:0.2，以1.0mL/min；温度：30℃；波长：230nm，RT＝10.968min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.60(d,J＝3.2Hz,0.6H),9.06(s,0.4H),8.01(s,1.5H),7.96-7.95(m,0.5H),7.67-7.66(m,1H),7.51-7.43(m,1H),7.26-7.13(m,1H),6.02(s,0.4H),5.93(d,J＝3.6Hz,0.6H),4.06(q,J＝7.2Hz,2H),3.94-3.85(m,0.5H),3.70-3.60(m,0.5H),3.53(s,1.8H),3.52(s,1.2H),3.00-2.89(m,0.5H),2.83-2.72(m,0.5H),2.66(s,2H),2.15-1.46(m,8H),1.20-1.14(m,9H)。
化合物VII-26-8：
(反式)-乙基2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)噁唑-5-甲酸酯(单一的立体异构体)中间体VII-26-5和VII-26-6：
(反式)-乙基2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)噁唑-5-甲酸酯(2种立体异构体的混合物)和(顺式)-乙基2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)噁唑-5-甲酸酯(2种立体异构体的混合物)
通过利用方法B的类似程序，合成标题化合物。
VII-26-5:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.58-9.53(m,0.7H),9.00(s,0.3H),8.02-7.92(m,2H),7.90(d,J＝2.8Hz,1H),7.51-7.44(m,1H),7.24-7.18(m,1H),6.04-6.03(m,0.4H),5.95-5.90(m,0.6H),4.32(q,J＝6.8Hz,2H),4.02-3.96(m,2H),3.94-3.87(m,0.4H),3.72-3.63(m,0.6H),3.15-3.07(m,0.4H),2.98-2.91(m,0.6H),2.23-2.04(m,2H),1.99-1.47(m,6H),1.30(t,J＝6.8Hz,3H),1.10-1.03(m,3H)。
VII-26-6:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.53(d,J＝3.2Hz,0.7H),8.63(s,0.3H),8.01-7.93(m,3H),7.49-7.41(m,1H),7.19-7.16(m,1H),6.04(s,0.3H),5.91(d,J＝3.6Hz,0.7H),4.34(q,J＝7.2Hz,2H),4.01-3.95(m,2H),3.92-3.86(m,0.3H),3.75-3.69(m,0.7H),3.42-3.35(m,0.3H),3.33-3.27(m,0.7H),2.40-2.33(m,2H),1.96-1.75(m,4H),1.70-1.47(m,2H),1.31(t,J＝6.8Hz,3H),1.11-1.05(m,3H)。
将(反式)-乙基2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)噁唑-5-甲酸酯VII-26-5(220mg，95％纯度，0.345mmol)的立体异构混合物通过手性制备型HPLC(柱：Chiralpak IE 5μm 20*250mm，流动相：Hex:EtOH:DEA＝70:30:0.3，以15mL/min，温度：30℃，波长：230nm)进行分离，以提供呈黄色固体的标题化合物VII-26-7(100mg，得自1H NMR的纯度为96％，46％产率，100％立体纯)、VII-26-8(98mg，得自1H NMR的纯度为97％，45％产率，98.7％立体纯)。
VII-26-7:LC-MS(ESI)：RT＝1.98min,C28H27ClF2N4O5S的计算质量604.1,m/z实测值604.8[M+H]+。手性分析(柱：Chiralpak IE 5μm 4.6*250mm，流动相：Hex:EtOH:DEA＝70:30:0.2，以1.0mL/min，温度：30℃，波长：230nm，RT＝9.657min)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.93(d,J＝3.2Hz,0.5H),7.89(d,J＝3.2Hz,0.5H),7.76-7.74(m,2H),7.28-7.19(m,2H),6.15(s,0.6H),6.09(s,0.4H),4.37(q,J＝7.2Hz,2H),4.11-4.02(m,2.6H),3.85-3.78(m,0.4H),3.12-2.93(m,1H),2.36-2.22(m,2H),2.15-1.71(m,6H),1.37(t,J＝6.8Hz,3H),1.17-1.12(m,3H)。
VII-26-8:LC-MS(ESI)：RT＝1.98min,C28H27ClF2N4O5S的计算质量604.1,m/z实测值604.8[M+H]+。手性分析(柱：Chiralpak IE 5μm 4.6*250mm，流动相：Hex:EtOH:DEA＝70:30:0.2，以1.0mL/min，温度：30℃，波长：230nm，RT＝11.066min)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.93(d,J＝3.2Hz,0.5H),7.89(d,J＝2.8Hz,0.5H),7.76-7.74(m,2H),7.28-7.19(m,2H),6.15(s,0.6H),6.08(s,0.4H),4.37(q,J＝7.2Hz,2H),4.11-4.02(m,2.5H),3.86-3.77(m,0.5H),3.11-2.92(m,1H),2.36-2.22(m,2H),2.15-1.66(m,6H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H),1.17-1.12(m,3H)。
化合物VII-27-R：
(反式)-乙基4-(2-氯-3,4-二氟苯基)-6-(4-(4-(1-乙氧基-2-甲基-1-氧代丙-2-基)噁唑-2-基)环己基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(2种立体异构体的混合物)
通过利用方法B的类似程序，合成呈黄色固体的标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝2.274min,C29H28ClF2N5O4S的计算质量646.2,m/z实测值647.1[M+H]+。
化合物VII-28-N：
(反式)-乙基4-(2-氯-3,4-二氟苯基)-6-(4-(1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基)环己基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(单一的立体异构体)
中间体VII-28-R：
乙基4-(2-氯-3,4-二氟苯基)-6-(4-(1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基)环己基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(4种立体异构体的混合物)
通过利用方法B的类似程序，合成呈黄色固体的标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝2.136min,C29H30ClF2N5O4S的计算质量617.2,m/z实测值618.1[M+H]+。
将VII-28-R(800mg，1.29mmol)的立体异构混合物通过手性制备型HPLC(第一分离条件：柱：Chiralpak IE(5μm 20*250mm)；流动相：Hex:EtOH:DEA＝60:40:0.3，以11mL/min；温度：30℃；波长：214nm；第二分离条件：柱：Chiralpak IG(5μm 20*250mm)；流动相：Hex:EtOH:DEA＝80:20:0.3，以15mL/min；温度：30℃；波长：230nm)进行分离，以提供呈黄色固体的VII-28-M(184mg，23％产率，96.9％立体纯)、VII-28-N(123mg，15％产率，99.7％立体纯)、VII-28-P(143mg，18％产率，100％立体纯)和VII-28-Q(120mg，15％产率，96.4％立体纯)。
VII-28-M:手性分析(柱：Chiralpak IE 5μm 4.6*250mm；流动相：Hex:EtOH:DEA＝50:50:0.2，以1mL/min；温度：30℃；波长：230nm；RT＝8.072min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.54(d,J＝3.6Hz,0.6H),8.93(s,0.4H),8.01-8.00(m,1.6H),7.96(d,J＝3.2Hz,0.4H),7.55(d,J＝5.2Hz,1H),7.51-7.46(m,1H),7.38(s,1H),7.23-7.18(m,1H),6.04(s,0.4H),5.93(d,J＝2.8Hz,0.6H),4.98(d,J＝2.0Hz,2H),4.15-4.10(m,2H),4.01-3.94(m,2H),3.89-3.85(m,0.4H),3.70-3.65(m,0.6H),2.67-2.64(m,0.4H),2.44-2.39(m,0.6H),2.06-1.81(m,5.4H),1.67-1.64(m,0.6H),1.45-1.34(m,2H),1.23-1.19(m,3H),1.10-1.05(m,3H)。
VII-28-N:手性分析(柱：Chiralpak IE 5μm 4.6*250mm；流动相：Hex:EtOH:DEA＝50:50:0.2，以1mL/min；温度：30℃；波长：230nm；RT＝10.392min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.54(d,J＝3.6Hz,0.6H),8.93(s,0.4H),8.01-7.99(m,1.6H),7.96(d,J＝3.2Hz,0.4H),7.55(d,J＝5.2Hz,1H),7.50-7.43(m,1H),7.38(s,1H),7.23-7.18(m,1H),6.04(s,0.4H),5.93(d,J＝3.6Hz,0.6H),4.98(d,J＝2.0Hz,2H),4.14(q,J＝7.2Hz,2H),4.01-3.94(m,2H),3.89-3.80(m,0.4H),3.70-3.62(m,0.6H),2.67-2.61(m,0.5H),2.47-2.40(m,0.5H),2.06-1.80(m,5.4H),1.68-1.63(m,0.6H),1.44-1.34(m,2H),1.21(t,J＝7.2Hz,3H),1.10-1.03(m,3H)。
VII-28-P:手性分析(柱：Chiralpak IG 5μm 4.6*250mm；流动相：Hex:EtOH:DEA＝80:20:0.2，以1mL/min；温度：30℃；波长：254nm；RT＝10.892min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.50(br s,0.7H),8.37(s,0.3H),7.99-7.94(m,2H),7.70(s,0.3H),7.66(s,0.7H),7.51(s,1H),7.49-7.41(m,1H),7.21-7.17(m,1H),6.03(s,0.3H),5.91(s,0.7H),5.04(s,2H),4.14(q,J＝7.2Hz,2H),4.01-3.94(m,2H),3.87-3.81(m,0.3H),3.76-3.70(m,0.7H),3.07-3.03(m,0.3H),3.01-2.97(m,0.7H),2.10-1.59(m,7.4H),1.43-1.39(m,0.6H),1.22-1.17(m,3H),1.09-1.06(m,3H)。
VII-28-Q:手性分析(柱：Chiralpak IG 5μm 4.6*250mm；流动相：Hex:EtOH:DEA＝80:20:0.2，以1mL/min；温度：30℃；波长：254nm；RT＝13.657min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.54(d,J＝3.2Hz,0.7H),8.37(s,0.3H),7.99-7.94(m,2H),7.70(s,0.3H),7.65(s,0.7H),7.50(s,1H),7.49-7.40(m,1H),7.20-7.16(m,1H),6.03(s,0.3H),5.91(d,J＝3.6Hz,0.7H),5.04(s,1.4H),5.03(s,0.6H),4.14(q,J＝7.2Hz,2H),4.00-3.97(m,2H),3.88-3.82(m,0.3H),3.75-3.69(m,0.7H),3.07-3.03(m,0.3H),3.01-2.97(m,0.7H),2.09-1.58(m,7.3H),1.42-1.39(m,0.7H),1.21-1.17(m,3H),1.10-1.06(m,3H)。
化合物VII-29-P：
(反式)-甲基4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(4-(1-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1H-吡唑-4-基)环己基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(单一的立体异构体)
中间体VII-29-5：
甲基4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(4-(1-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1H-吡唑-4-基)环己基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(4种立体异构体的混合物)
通过利用方法B的类似程序，合成呈黄色固体的标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝1.87min，C28H29ClFN5O4S的计算质量585.2，m/z实测值585.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.44(d,J＝3.2Hz,0.6H),8.93(s,0.2H),8.38(s,0.2H),8.01-7.95(m,2H),7.69(s,0.2H),7.63(s,0.5H),7.54-7.53(m,0.3H),7.45-7.31(m,3H),7.24-7.16(m,1H),6.02-6.01(m,0.3H),5.92-5.89(m,0.7H),4.36-4.26(m,2H),3.92-3.66(m,1H),3.59(d,J＝7.6Hz,3H),3.53(s,3H),3.02-2.96(m,1H),2.90-2.84(m,2H),2.12-1.54(m,7H),1.39-1.36(m,1H)。
将甲基4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(4-(1-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1H-吡唑-4-基)环己基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯VII-29-5(350mg，0.579mmol)的立体异构混合物通过手性制备型HPLC(柱：Chiralpak IE 5μm 20*250mm；流动相：Hex:EtOH:DEA＝50:50:0.3，以15mL/min；温度：30℃；波长：230nm)进行分离，以得到呈黄色固体的标题化合物组1(200mg，29％产率)、VII-29-P(40mg，得自1H NMR的纯度为95％，11％产率，99.7％立体纯)和VII-29-Q(40mg，得自NMR的纯度为95％，11％产率，99.6％立体纯)。将组1(200mg，0.34mmol)通过手性制备型HPLC(柱：Chiralpak OJ-H 5μm 50*250mm；流动相：MeOH:DEA＝100:0.1，以60mL/min；温度：35℃；波长：254nm)进行分离，以提供标题化合物VII-29-M(80mg，99％纯度，42％产率，100％立体纯)和VII-29-N(80mg，99％纯度，42％产率，99.9％立体纯)。
VII-29-M:LC-MS(ESI)：RT＝1.974min，C28H29ClFN5O4S的计算质量585.2，m/z实测值586.1[M+H]+。手性分析(柱：Chiralpak OJ-H 5μm 4.6*250mm；流动相：MeOH:DEA＝100:0.2，以1mL/min；温度：30℃；波长：230nm，RT＝5.320min)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(s,0.5H),7.81(d,J＝3.2Hz,0.4H),7.78(d,J＝3.2Hz,0.6H),7.56(s,0.6H),7.49(d,J＝3.2Hz,0.4H),7.47-7.45(m,1H),7.41(d,J＝3.6Hz,0.5H),7.37(s,1H),7.31-7.27(m,0.7H),7.24(s,0.3H),7.14-7.10(m,1H),6.95-6.86(m,1H),6.17(s,0.6H),6.04(d,J＝2.8Hz,0.4H),4.47-4.42(m,2H),4.05-3.99(m,0.6H),3.92-3.85(m,0.4H),3.67(s,3H),3.61-3.59(m,3H),3.11(s,0.6H),3.05(s,0.4H),2.98-2.92(m,2H),2.19-2.14(m,1.6H),2.06-1.80(m,3.4H),1.76-1.69(m,2H),1.60-1.48(m,1H)。
VII-29-N:LC-MS(ESI)：RT＝1.973min，C28H29ClFN5O4S的计算质量585.2，m/z实测值586.1[M+H]+。手性分析(柱：Chiralpak OJ-H 5μm 4.6*250mm；流动相：MeOH:DEA＝100:0.2，以1mL/min；温度：30℃；波长：230nm，RT＝6.864min)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(s,0.5H),7.81(d,J＝2.8Hz,0.4H),7.78(d,J＝2.8Hz,0.6H),7.56(s,0.6H),7.49(d,J＝2.8Hz,0.4H),7.47-7.45(m,1H),7.41(d,J＝3.2Hz,0.5H),7.37(s,1H),7.31-7.27(m,0.7H),7.24(s,0.3H),7.14-7.10(m,1H),6.95-6.86(m,1H),6.17(s,0.6H),6.04(d,J＝2.8Hz,0.4H),4.47-4.43(m,2H),4.06-3.98(m,0.6H),3.92-3.85(m,0.4H),3.67(s,3H),3.61-3.59(m,3H),3.11(s,0.6H),3.05(s,0.4H),2.97-2.92(m,2H),2.19-2.12(m,1.6H),2.03-1.84(m,3.4H),1.76-1.67(m,2H),1.61-1.48(m,1H)。
VII-29-P:LC-MS(ESI)：RT＝1.83min，C28H29ClFN5O4S的计算质量585.2，m/z实测值585.9[M+H]+。手性分析(柱：Chiralpak IE 5μm 4.6*250mm；流动相：Hex:EtOH:DEA＝50:50:0.2，以1mL/min；温度：30℃；波长：230nm，RT＝9.064min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.44(d,J＝3.2Hz,0.6H),8.92(s,0.4H),8.01-7.98(m,1.6H),7.95(d,J＝3.2Hz,0.4H),7.53(d,J＝5.6Hz,1H),7.45-7.41(m,1H),7.38-7.33(m,2H),7.24-7.19(m,1H),6.02(s,0.4H),5.91(d,J＝3.2Hz,0.6H),4.30-4.26(m,2H),3.93-3.84(m,0.4H),3.69-3.60(m,3.6H),3.52(d,J＝4.8Hz,3H),2.87-2.83(m,2H),2.68-2.55(m,0.6H),2.46-2.43(m,0.4H),2.05-1.74(m,5.4H),1.65-1.61(m,0.6H),1.44-1.30(m,2H)。
VII-29-Q:LC-MS(ESI)：RT＝1.83min，C28H29ClFN5O4S的计算质量585.2，m/z实测值585.9[M+H]+。手性分析(柱：Chiralpak IE 5μm 4.6*250mm；流动相：Hex:EtOH:DEA＝50:50:0.2，以1mL/min；温度：30℃；波长：230nm，RT＝12.766min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.44(d,J＝3.2Hz,0.6H),8.92(s,0.4H),8.01-7.98(m,1.6H),7.95(d,J＝3.2Hz,0.4H),7.53(d,J＝5.6Hz,1H),7.45-7.41(m,1H),7.38-7.33(m,2H),7.24-7.19(m,1H),6.02(s,0.4H),5.91(d,J＝3.2Hz,0.6H),4.30-4.26(m,2H),3.93-3.84(m,0.4H),3.69-3.60(m,3.6H),3.52(d,J＝4.8Hz,3H),2.87-2.83(m,2H),2.68-2.55(m,0.6H),2.46-2.43(m,0.4H),2.05-1.74(m,5.4H),1.65-1.61(m,0.6H),1.44-1.30(m,2H)。
化合物VII-30-10：
(反式)-乙基4-(2-氯-3,4-二氟苯基)-6-(4-(1-(4-甲氧基-2-甲基-4-氧代丁-2-基)-1H-吡唑-4-基)环己基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(单一的立体异构体)
中间体VII-30-5和VII-30-6：
(顺式)-乙基4-(2-氯-3,4-二氟苯基)-6-(4-(1-(4-甲氧基-2-甲基-4-氧代丁-2-基)-1H-吡唑-4-基)环己基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(2种立体异构体的混合物)和(反式)-乙基4-(2-氯-3,4-二氟苯基)-6-(4-(1-(4-甲氧基-2-甲基-4-氧代丁-2-基)-1H-吡唑-4-基)环己基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(2种立体异构体的混合物)
通过利用方法B的类似程序，合成呈黄色固体的标题化合物。
VII-30-5:LC-MS(ESI)：RT＝2.327min,C31H34ClF2N5O4S的计算质量645.2,m/z实测值646.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(s,0.7H),7.81(d,J＝3.2Hz,0.3H),7.74(d,J＝3.2Hz,0.7H),7.56(s,0.3H),7.49-7.46(m,2H),7.41(d,J＝3.2Hz,0.7H),7.30-7.28(s,0.3H),7.10-6.97(m,2H),6.18(s,0.7H),6.06(d,J＝2.8Hz,0.3H),4.11-3.97(m,2.8H),3.91-3.83(m,0.2H),3.58(s,0.6H),3.57(s,2.4H),3.15-3.10(m,0.8H),3.07-3.02(m,0.2H),2.96(s,1.6H),2.93(s,0.4H),2.22-2.09(m,2H),2.04-1.92(m,2.7H),1.89-1.81(m,1.3H),1.78(s,4.4H),1.75(s,1.6H),1.74-1.65(m,2H),1.17-1.13(m,3H)。
VII-30-6:LC-MS(ESI)：RT＝2.167min,C31H34ClF2N5O4S的计算质量645.2,m/z实测值646.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(s,0.8H),7.83(d,J＝3.6Hz,1H),7.52-7.49(m,0.2H),7.46(d,J＝3.2Hz,0.8H),7.43-7.41(m,1H),7.33(s,1.2H),7.13-6.99(m,2H),6.21(s,0.7H),6.08(d,J＝2.0Hz,0.3H),4.12-3.95(m,2.8H),3.83-3.76(m,0.2H),3.58(s,3H),2.89(s,2H),2.66-2.55(m,1H),2.18-1.92(m,4H),1.86-1.75(m,0.7H),1.71-1.68(m,6.3H),1.65-1.63(m,0.4H),1.61-1.46(m,2.6H),1.14(t,J＝6.8Hz,3H)。
将(反式)-乙基4-(2-氯-3,4-二氟苯基)-6-(4-(1-(4-甲氧基-2-甲基-4-氧代丁-2-基)-1H-吡唑-4-基)环己基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯VII-30-6(265mg，90％纯度，0.369mmol)的立体异构混合物通过手性制备型HPLC(分离条件：柱：ChiralpakIC 5μm 20*250mm；流动相：Hex:EtOH:DEA＝80:20:0.1，以60mL/min；温度：35℃；波长：214nm)进行分离，以得到呈黄色固体的标题化合物VII-30-9(110mg，得自1H NMR的纯度为95％，44％产率，99.9％立体纯)和呈黄色固体的标题化合物VII-30-10(80mg，得自1H NMR的纯度为95％，32％产率，99.9％立体纯)。
VII-30-9：LC-MS(ESI)：RT＝2.156min,C31H34ClF2N5O4S的计算质量645.2,m/z实测值646.2[M+H]+。手性分析(柱：Chiralpak IE 5μm 4.6*250mm；流动相：Hex:EtOH:DEA＝80:20:0.2，以1mL/min；波长：230nm，RT＝13.343min)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(s,0.8H),7.83(d,J＝2.8Hz,1H),7.51(d,J＝3.2Hz,0.3H),7.46(d,J＝2.8Hz,0.7H),7.44(s,0.3H),7.41(s,0.7H),7.33-7.32(m,1.2H),7.13-6.98(m,2H),6.21(s,0.7H),6.08(d,J＝2.0Hz,0.3H),4.11-3.98(m,2.8H),3.83-3.72(m,0.2H),3.58(s,3H),2.90(s,2H),2.67-2.55(m,1H),2.18-2.11(m,2.5H),2.05-1.92(m,2.5H),1.87-1.78(m,1H),1.72(s,6H),1.56-1.47(m,2H),1.16-1.13(m,3H)。
VII-30-10：LC-MS(ESI)：RT＝2.157min,C31H34ClF2N5O4S的计算质量645.2,m/z实测值646.2[M+H]+。手性分析(柱：Chiralpak IE 5μm 4.6*250mm；流动相：Hex:EtOH:DEA＝80:20:0.2，以1mL/min；波长：230nm，RT＝15.752min)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(s,0.8H),7.83(d,J＝3.2Hz,1H),7.51(d,J＝2.8Hz,0.3H),7.46(d,J＝3.2Hz,0.7H),7.43(s,0.3H),7.41(s,0.7H),7.33-7.31(m,1.2H),7.13-6.98(m,2H),6.21(s,0.7H),6.08(d,J＝2.0Hz,0.3H),4.13-3.95(m,2.8H),3.84-3.71(m,0.2H),3.58(s,3H),2.89(s,2H),2.66-2.54(m,1H),2.18-2.09(m,2.5H),2.05-1.91(m,2H),1.88-1.75(m,1.5H),1.72(s,1.8H),1.71(s,4.2H),1.61-1.56(m,2H),1.16-1.12(m,3H)。
化合物VII-31：
乙基4-(2-氯-3,4-二氟苯基)-6-(4-(1-(4-甲氧基-4-氧代丁-2-基)-1H-吡唑-4-基)环己基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(8种立体异构体的混合物)
通过利用方法B的类似程序，合成呈黄色固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.55-9.53(m,0.5H),8.93(s,0.2H),8.28-8.27(m,0.3H),8.01-7.99(m,1.3H),7.96-7.94(m,0.4H),7.91-7.90(m,0.3H),7.74-7.73(m,0.2H),7.66(s,0.4H),7.59-7.58(m,0.4H),7.49-7.42(m,1.6H),7.32(s,0.4H),7.24-7.16(m,1H),6.04-6.02(m,0.4H),5.93-5.90(m,0.6H),4.78-4.64(m,1H),4.06-3.96(m,2H),3.89-3.82(m,0.4H),3.75-3.65(m,0.6H),3.56-3.53(m,3H),3.02-2.76(m,3H),2.13-1.54(m,7H),1.48-1.32(m,4H),1.10-1.03(m,3H)。
化合物VII-32-N：
(反式)-乙基4-(2-氯-3,4-二氟苯基)-6-(4-(1-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1H-吡唑-4-基)环己基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(单一的立体异构体)
化合物VII-32：
乙基4-(2-氯-3,4-二氟苯基)-6-(4-(1-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1H-吡唑-4-基)环己基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(4种立体异构体的混合物)
通过利用方法B的类似程序，合成呈黄色固体的标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝2.803min,C29H30ClF2N5O4S的计算质量617.2,m/z实测值618.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(s,0.3H),8.06(s,0.3H),7.83-7.79(m,1H),7.56-7.36(m,2.5H),7.34-7.26(m,0.4H),7.24(s,0.5H),7.13-6.97(m,2H),6.21(s,0.3H),6.19(s,0.4H),6.08-6.06(m,0.3H),4.44(q,J＝7.2Hz,1H),4.39(q,J＝6.8Hz,1H),4.10-3.99(m,3H),3.70(s,1H),3.67(s,2H),3.11(br s,0.4H),3.04(br s,0.2H),2.96(t,J＝6.4Hz,1H),2.90(t,J＝6.8Hz,1H),2.64-2.55(m,0.4H),2.17-2.10(m,2H),2.03-1.84(m,3H),1.77-1.65(m,2H),1.57-1.46(m,1H),1.16-1.12(m,3H)。
将VII-32(770mg，1.25mmol)的立体异构混合物通过手性制备型HPLC(第一分离条件：柱：Chiralpak IA 5μm 20*250mm；流动相：Hex:EtOH:DEA＝60:40:0.2，以25mL/min；温度：30℃；波长：214nm)进行分离，以提供呈黄色固体的VII-32-F(170mg，22％产率)和VII-32-E(280mg，36％产率)。
将VII-32-F(170mg，0.28mmol)的立体异构混合物通过手性制备型HPLC(第二分离条件：柱：Chiralpak IE 5μm 20*250mm；流动相：Hex:EtOH:DEA＝40:60:0.2，以10mL/min；温度：30℃；波长：230nm)进行分离，以提供VII-32-M(60mg，35％产率，100％立体纯)和VII-32-N(29mg，29％产率，100％立体纯)；
化合物VII-32-F：LC-MS(ESI)：RT＝2.760min,C29H30ClF2N5O4S的计算质量617.2,m/z实测值618.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(s,0.7H),7.82(d,J＝3.2Hz,1H),7.50(d,J＝2.8Hz,0.3H),7.45(d,J＝3.2Hz,0.7H),7.40(s,0.3H),7.37(s,0.7H),7.32(s,0.3H),7.24(s,1H),7.14-7.09(m,1H),7.07-6.99(m,1H),6.21(s,0.7H),6.08(d,J＝2.4Hz,0.3H),4.38(t,J＝6.4Hz,2H),4.11-3.97(m,2.8H),3.83-3.76(m,0.2H),3.70(s,3H),2.90(t,J＝6.4Hz,2H),2.64-2.55(m,1H),2.17-2.01(m,4H),1.92-1.65(m,1.5H),1.59-1.44(m,2.5H),1.16-1.12(m,3H)。
化合物VII-32-E：LC-MS(ESI)：RT＝4.450min,C29H30ClF2N5O4S的计算质量617.2,m/z实测值617.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(s,0.7H),7.81(d,J＝2.8Hz,0.3H),7.79(d,J＝3.2Hz,0.7H),7.56(s,0.3H),7.50(d,J＝3.2Hz,0.3H),7.47(s,0.7H),7.45(s,0.3H),7.42(d,J＝3.2Hz,0.7H),7.36(s,0.7H),7.28(s,0.3H),7.12-6.97(m,1H),6.19(s,0.7H),6.06(d,J＝2.4Hz,0.3H),4.44(q,J＝6.8Hz,2H),4.11-3.93(m,2.7H),3.90-3.85(m,0.3H),3.67(s,3H),3.11(s,0.7H),3.04(s,0.3H),2.94(q,J＝6.4Hz,2H),2.17-2.12(m,1.5H),2.06-1.83(m,3.5H),1.76-1.61(m,2.5H),1.56-1.48(m,0.5H),1.16-1.12(m,3H)。
化合物VII-32-M：LC-MS(ESI)：RT＝3.872min,C29H30ClF2N5O4S的计算质量617.2,m/z实测值618.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(s,0.7H),7.87-7.86(m,1H),7.54(d,J＝3.2Hz,0.3H),7.49(d,J＝3.2Hz,0.7H),7.44(s,0.3H),7.42(s,0.7H),7.35(s,0.3H),7.28(s,1H),7.18-7.13(m,1H),7.11-7.03(m,1H),6.25(s,0.7H),6.12(d,J＝3.2Hz,0.3H),4.42(t,J＝6.8Hz,2H),4.15-4.02(m,2.8H),3.88-3.79(m,0.2H),3.74(s,3H),2.94(t,J＝6.8Hz,2H),2.68-2.59(m,1H),2.21-2.02(m,4H),1.96-1.65(m,2H),1.61-1.50(m,2H),1.20-1.16(m,3H)。
化合物VII-32-N：LC-MS(ESI)：RT＝3.876min,C29H30ClF2N5O4S的计算质量617.2,m/z实测值618.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(s,0.7H),7.87-7.86(m,1H),7.54(d,J＝3.2Hz,0.3H),7.49(d,J＝2.8Hz,0.7H),7.44(s,0.3H),7.42(s,0.7H),7.36(s,0.3H),7.28(s,1H),7.18-7.13(m,1H),7.11-7.03(m,1H),6.25(s,0.7H),6.12(d,J＝2.8Hz,0.3H),4.42(t,J＝6.4Hz,2H),4.15-4.02(m,2.8H),3.87-3.80(m,0.2H),3.74(s,3H),2.94(t,J＝6.4Hz,2H),2.68-2.58(m,1H),2.21-2.02(m,4H),1.96-1.66(m,2H),1.60-1.47(m,2H),1.20-1.16(m,3H)。
化合物VII-33-10：
(反式)-乙基4-(2-氯-3,4-二氟苯基)-6-(4-(1-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)环己基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(单一的立体异构体)
中间体VII-33-8：
乙基4-(2-氯-3,4-二氟苯基)-6-(4-(1-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)环己基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(4种立体异构体的混合物)
通过利用方法B的类似程序，合成呈黄色固体的标题化合物。LC-MS(ESI)：RT＝2.998min,C30H32ClF2N5O4S的计算质量631.2,m/z实测值632.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21-8.20(m,0.7H),7.84-7.83(m,1H),7.64(s,0.1H),7.57-7.55(m,0.2H),7.51(d,J＝3.2Hz,0.1H),7.47-7.45(m,1H),7.39-7.34(m,0.3H),7.14(s,0.6H),7.12-6.99(m,2H),6.22-6.21(m,0.7H),6.08(d,J＝2.4Hz,0.3H),4.39(t,J＝7.2Hz,1H),4.31(t,J＝6.8Hz,1H),4.15-3.90(m,3H),3.69(s,1.5H),3.67(s,1.5H),3.06-3.03(m,0.5H),2.99-2.92(m,1H),2.89-2.85(m,1H),2.53-2.47(m,0.5H),2.26(s,0.4H),2.24(s,2.6H),2.19-1.42(m,8H),1.17-1.13(m,3H)。
中间体VII-33-9、VII-33-10和VII-33-11：
(顺式)-乙基4-(2-氯-3,4-二氟苯基)-6-(4-(1-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)环己基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(2种立体异构体的混合物)、(反式)-乙基4-(2-氯-3,4-二氟苯基)-6-(4-(1-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)环己基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(单一的立体异构体)和(反式)-乙基4-(2-氯-3,4-二氟苯基)-6-(4-(1-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)环己基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(单一的立体异构体)
将乙基4-(2-氯-3,4-二氟苯基)-6-(4-(1-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)环己基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯VII-33-8(1.26g，90％纯度，1.79mmol)的立体异构混合物通过手性制备型HPLC(条件：柱：Chiralpak IG 5μm 20*250nm；流动相：Hex:EtOH:DEA＝70:30:0.3，以15mL/min；温度：30℃；波长：230nm)进行分离，以提供呈黄色固体的标题化合物VII-33-9(450mg，36％产率，90％纯度，97.5％立体纯)、呈黄色固体的VII-33-10(220mg，17％产率，90％纯度，95.1％立体纯)和呈黄色固体的VII-33-11(210mg，17％产率，90％纯度，99.2％立体纯)。
VII-33-9：LC-MS(ESI)：RT＝2.866min,C30H32ClF2N5O4S的计算质量631.2,m/z实测值632.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(s,0.6H),7.84(d,J＝3.2Hz,1H),7.64(s,0.5H),7.56(d,J＝2.8Hz,0.5H),7.46-7.44(m,1H),7.32(s,0.4H),7.13-6.99(m,2H),6.21(s,0.6H),6.08(d,J＝2.8Hz,0.4H),4.39(t,J＝7.2Hz,2H),4.15-3.88(m,3H),3.67(s,3H),3.05-2.99(m,0.7H),2.97-2.92(m,2.3H),2.24(s,3H),2.05-1.70(m,7.4H),1.60-1.41(m,0.6H),1.15(t,J＝7.2Hz,3H)。
VII-33-10：LC-MS(ESI)：RT＝2.823min,C30H32ClF2N5O4S的计算质量631.2,m/z实测值632.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)8.19(s,0.8H),7.84(d,J＝3.2Hz,1H),7.51(d,J＝2.8Hz,0.2H),7.46(d,J＝3.2Hz,0.8H),7.33(s,0.2H),7.14-7.10(m,2H),7.07-6.99(m,1H),6.21(s,0.8H),6.08(d,J＝2.4Hz,0.2H),4.31(t,J＝6.4Hz,2H),4.12-4.05(m,2.8H),3.98-3.85(m,0.2H),3.69(s,3H),2.87(d,J＝6.8Hz,2H),2.53-2.47(m,1H),2.26(s,0.7H),2.24(s,2.3H),2.14-1.98(m,4H),1.75-1.41(m,4H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H)。
VII-33-11：LC-MS(ESI)：RT＝2.819min,C30H32ClF2N5O4S的计算质量631.2,m/z实测值632.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)8.20(s,0.8H),7.84(d,J＝2.8Hz,1H),7.51(d,J＝2.4Hz,0.2H),7.46(d,J＝3.2Hz,0.8H),7.32(s,0.2H),7.14(s,1H),7.12-7.10(m,1H),7.07-6.99(m,1H),6.22(s,0.8H),6.08(s,0.2H),4.31(t,J＝6.8Hz,2H),4.15-3.98(m,2.8H),3.85-3.77(m,0.2H),3.69(s,3H),2.87(d,J＝6.4Hz,2H),2.53-2.47(m,1H),2.26(s,0.7H),2.24(s,2.3H),2.14-1.95(m,4H),1.75-1.42(m,4H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H)。
化合物VII-34：
乙基6-(4-(1-(3-(叔丁氧基羰基)环丁基)-1H-吡唑-4-基)环己基)-4-(2-氯-3,4-二氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(4种立体异构体的混合物)
通过利用方法B的类似程序，合成呈黄色固体的标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.19(br s,0.2H),8.08(br s,0.3H),7.84-7.82(m,0.6H),7.78-7.76(m,0.4H),7.57-7.33(m,3.5H),7.10-6.98(m,2H),6.21-6.19(m,0.7H),6.09-6.05(m,0.3H),5.06-4.93(m,0.4H),4.76-4.64(m,0.6H),4.11-4.02(m,3H),3.15-3.04(m,1H),2.88-2.73(m,4H),2.14-1.89(m,5H),1.78-1.72(m,2H),1.52-1.46(m,11H),1.17-1.12(m,3H)。
化合物VII-35-P：
(反式)-乙基4-(2-氯-3,4-二氟苯基)-6-(4-(3-(甲氧基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(单一的立体异构体)
中间体VII-35-X和VII-35-Y：
(顺式)-乙基4-(2-氯-3,4-二氟苯基)-6-(4-(3-(甲氧基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(2种立体异构体的混合物)和(反式)-乙基4-(2-氯-3,4-二氟苯基)-6-(4-(3-(甲氧基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(2种立体异构体的混合物)
通过利用方法B的类似程序，合成呈黄色固体的标题化合物。
VII-35-X:LC-MS(ESI)：RT＝1.81min,C28H28ClF2N5O4S的计算质量603.2,m/z实测值604.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.60(d,J＝3.6Hz,0.8H),8.74(s,0.2H),8.06-7.95(m,2H),7.50-7.43(m,1H),7.24-7.20(m,1H),6.92(s,1H),6.05(s,0.2H),5.93(d,J＝3.2Hz,0.8H),4.01-3.96(m,2H),3.88(s,3H),3.80(s,3H),3.78-3.74(m,1H),3.24-3.22(m,1H),2.14-2.11(m,1H),2.00-1.92(m,3H),1.85-1.76(m,2H),1.67-1.62(m,1H),1.52-1.48(m,1H),1.10-1.05(m,3H)。
VII-35-Y:LC-MS(ESI)：RT＝1.79min,C28H28ClF2N5O4S的计算质量603.2,m/z实测值604.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.56(d,J＝3.6Hz,0.6H),8.92(s,0.4H),8.01-7.96(m,2H),7.51-7.43(m,1H),7.23-7.20(m,1H),6.60-6.58(m,1H),6.04(s,0.4H),5.94(d,J＝3.6Hz,0.6H),4.01-3.95(m,2H),3.89(s,3H),3.77(s,3H),3.72-3.66(m,1H),2.97-2.91(m,0.5H),2.81-2.75(m,0.5H),2.04-1.85(m,5H),1.82-1.79(m,0.5H),1.71-1.67(m,0.5H),1.52-1.43(m,2H),1.11-1.04(m,3H)。
将乙基4-(2-氯-3,4-二氟苯基)-6-((反式)-4-(3-(甲氧基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯VII-35-Y(180mg，90％纯度，0.268mmol)的立体异构混合物通过手性制备型HPLC(分离条件：柱：Chiralpak ID 5μm 30*250mm；流动相：Hex:EtOH:DEA＝60:40:0.3，以13mL/min；温度：30℃；波长：230nm)进行分离，以提供呈黄色固体的VII-35-P(63mg，得自1HNMR的纯度为95％，37％产率，100％ee)和VII-35-Q(78mg，得自1HNMR的纯度为97％，47％产率，97％ee)。
VII-35-P:手性HPLC(柱：Chiralpak ID 5μm 4.6*250mm；流动相：Hex:EtOH:DEA＝60:40:0.2，以1.0mL/min；温度：30℃；波长：230nm，RT＝8.464min)。1H NMR(300MHz,CDCl3)8.15(s,0.5H),7.85-7.82(m,1H),7.52-7.46(m,1H),7.34(s,0.5H),7.10-7.01(m,2H),6.62(s,1H),6.21(s,0.6H),6.09(s,0.4H),4.16-4.07(m,2H),4.05-4.00(m,1H),3.94-3.92(m,6H),2.73-2.65(m,1H),2.22-1.99(m,5H),1.91-1.79(m,1H),1.72-1.64(m,2H),1.16-1.11(m,3H)。
VII-35-Q:LC-MS(ESI)：RT＝1.79min,C28H28ClF2N5O4S的计算质量603.2,m/z实测值604.1[M+H]+。手性HPLC(柱：Chiralpak ID 5μm 4.6*250mm；流动相：Hex:EtOH:DEA＝60:40:0.2，以1.0mL/min；温度：30℃；波长：230nm，RT＝10.400min)。1H NMR(300MHz,CDCl3)8.15(s,0.5H),7.85-7.82(m,1H),7.52-7.46(m,1H),7.34(s,0.5H),7.12-7.01(m,2H),6.62(s,1H),6.21(s,0.6H),6.08(s,0.4H),4.13-4.09(m,1H),4.06-4.00(m,2H),3.94-3.92(m,6H),2.74-2.67(m,1H),2.19-2.03(m,5H),1.87-1.80(m,1H),1.73-1.66(m,2H),1.17-1.11(m,3H)。
化合物VII-36-N：
(反式)-乙基4-(2-氯-3,4-二氟苯基)-6-(4-(5-(甲氧基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)环己基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(单一的立体异构体)
中间体VII-36-R：
(反式)-乙基4-(2-氯-3,4-二氟苯基)-6-(4-(5-(甲氧基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)环己基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(2种立体异构体的混合物)
通过利用方法B的类似程序，合成呈黄色固体的标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝1.95min,C28H28ClF2N5O4S的计算质量603.2,m/z质量实测值604.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.53(br s,0.5H),8.97(br s,0.5H),8.01-7.98(m,2H),7.50-7.44(m,1H),7.22-7.19(m,1H),6.74(s,1H),5.96(br s,1H),4.03(s,3H),3.98(q,J＝7.2Hz,2H),3.82(s,3H),3.69-3.63(m,0.6H),3.31(s,0.4H),2.77-2.60(m,1H),2.08-2.05(m,2H),1.92-1.85(m,2H),1.80-1.72(m,2H),1.55-1.49(m,2H),1.07(t,J＝7.2Hz,3H)。
将VII-36-R(100mg，0.166mg)的立体异构混合物通过手性制备型HPLC(柱：Chiralpak IE 5μm20*250mm；流动相：Hex:EtOH:DEA＝70:30:0.3，以12mL/min；温度：30℃；波长：230nm)进行分离，以得到呈黄色固体的化合物VII-36-M(30mg，30％产率)和VII-36-N(30mg，30％产率)。
VII-36-M：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.53(br s,0.5H),8.97(br s,0.5H),8.01-7.98(m,2H),7.50-7。44(m,1H),7.22-7.19(m,1H),6.74(s,1H),5.96(br s,1H),4.03(s,3H),3.98(q,J＝7.2Hz,2H),3.82(s,3H),3.69-3.63(m,0.6H),3.31(s,0.4H),2.77-2.60(m,1H),2.08-2.05(m,2H),1.93-1.85(m,2H),1.80-1.72(m,2H),1.55-1.45(m,2H),1.07(t,J＝7.2Hz,3H)。
VII-36-N：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.53(br s,0.5H),8.97(br s,0.5H),8.01-7.98(m,2H),7.50-7。44(m,1H),7.22-7.19(m,1H),6.74(s,1H),5.96(br s,1H),4.03(s,3H),3.98(q,J＝7.2Hz,2H),3.82(s,3H),3.69-3.63(m,0.6H),3.31(s,0.4H),2.77-2.60(m,1H),2.08-2.05(m,2H),1.93-1.85(m,2H),1.80-1.72(m,2H),1.55-1.45(m,2H),1.07(t,J＝7.2Hz,3H)。
化合物VII-37-4C：
(反式)-乙基6-(4-(1-(3-(叔丁氧基)-2,2-二甲基-3-氧代丙基)-1H-吡唑-3-基)环己基)-4-(2-氯-3,4-二氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(单一的立体异构体)
中间体VII-37：
乙基6-(4-(1-(3-(叔丁氧基)-2,2-二甲基-3-氧代丙基)-1H-吡唑-3-基)环己基)-4-(2-氯-3,4-二氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(4种立体异构体的混合物)
通过利用方法B的类似程序，合成呈黄色固体的标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝1.88and 1.91min,C34H40ClF2N5O4S的计算质量687.2,m/z实测值688.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.94-7.93(m,0.3H),7.90-7.85(m,0.7H),7.76-7.72(m,1H),7.54-7.53(m,0.8H),7.47(s,0.3H),7.41(s,0.3H),7.39-7.36(m,0.6H),7.24-7.18(m,2H),6.15-6.13(m,0.6H),6.08-6.06(m,0.4H),4.29-4.27(m,1H),4.22(s,1H),4.08-3.99(m,2.8H),3.87-3.79(m,0.2H),3.12-3.04(m,0.6H),2.69-2.57(m,0.4H),2.26-1.54(m,8H),1.47(s,4H),1.41(s,5H),1.17-1.12(m,9H)。
将乙基6-(4-(1-(3-(叔丁氧基)-2,2-二甲基-3-氧代丙基)-1H-吡唑-3-基)环己基)-4-(2-氯-3,4-二氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯VII-37(290mg，90％纯度，0.379mmol)的立体异构混合物通过手性制备型HPLC(第一分离条件：柱：Chiralpak IE 5μm 20*250mm；流动相：CO2:EtOH:DEA＝70:30:0.3，以50g/min；柱温：30℃；波长：230nm；背压：100巴；第二分离条件：柱：Chiralpak IE 5μm 20*250mm；流动相：CO2:EtOH:DEA＝70:30:0.3，以50g/min；柱温：30℃；波长：214nm；背压：100巴；第三分离条件：柱：Chiralpak IA 5μm 20*250mm；流动相：CO2:EtOH:DEA＝70:30:0.3，以45g/min；柱温：30℃；波长：214nm；背压：100巴)进行分离，以提供呈黄色固体的VII-37-4A(55mg，得自1H NMR的纯度为90％，19％产率，100％立体纯)、VII-37-4B(68mg，得自1H NMR的纯度为90％，23％产率，97.1％立体纯)、VII-37-4C(36mg，得自1H NMR的纯度为90％，12％产率，100％立体纯)和VII-37-4D(45mg，得自1H NMR的纯度为90％，16％产率，93.3％立体纯)。
VII-37-4A：LC-MS(ESI)：RT＝1.93min,C34H40ClF2N5O4S的计算质量687.2,m/z实测值687.9[M+H]+。手性分析(柱：Chiralpak IE 5μm 4.6*250mm；流动相：CO2:EtOH:DEA＝70:30:0.2，以3.0g/min；柱温：40℃；波长：230nm；背压：100巴，RT＝4.05min)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.88(d,J＝3.2Hz,0.4H),7.86(d,J＝3.2Hz,0.6H),7.75-7.73(m,1H),7.55-7.53(m,1.4H),7.47(s,0.6H),7.24-7.16(m,2H),6.13(s,0.6H),6.06(s,0.4H),4.29-4.27(m,2H),4.08-4.01(m,2.6H),3.88-3.81(m,0.4H),3.15-3.09(m,0.6H),3.07-3.02(m,0.4H),2.26-1.65(m,7.5H),1.50-1.43(m,0.5H),1.41(s,9H),1.17-1.12(m,9H)。
VII-37-4B：LC-MS(ESI)：RT＝1.92min,C34H40ClF2N5O4S的计算质量687.2,m/z实测值687.9[M+H]+。手性分析(柱：Chiralpak IE 5μm 4.6*250mm；流动相：CO2:EtOH:DEA＝70:30:0.2，以3.0g/min；柱温：40℃；波长：230nm；背压：100巴，RT＝4.77min)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.88(d,J＝3.2Hz,0.4H),7.86(d,J＝2.8Hz,0.6H),7.75-7.73(m,1H),7.55-7.53(m,1.4H),7.47(s,0.6H),7.24-7.15(m,2H),6.13(s,0.6H),6.06(s,0.4H),4.29-4.27(m,2H),4.08-4.00(m,2.6H),3.89-3.81(m,0.4H),3.15-3.09(m,0.6H),3.06-3.01(m,0.4H),2.25-1.65(m,7.5H),1.50-1.44(m,0.5H),1.41(s,9H),1.17-1.12(m,9H)。
VII-37-4C：LC-MS(ESI)：RT＝1.88min,C34H40ClF2N5O4S的计算质量687.2,m/z实测值687.9[M+H]+。手性分析(柱：Chiralpak IA 5μm 4.6*250mm；流动相：CO2:EtOH:DEA＝80:20:0.2，以3.0g/min；柱温：40℃；波长：230nm；背压：100巴，RT＝5.03min)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.94(d,J＝3.2Hz,0.7H),7.90(d,J＝3.2Hz,0.3H),7.76(d,J＝2.8Hz,1H),7.42(s,0.7H),7.39-7.36(m,1.3H),7.24-7.22(m,2H),6.15(s,0.7H),6.08(s,0.3H),4.22(s,2H),4.08-3.99(m,2.7H),3.81-3.73(m,0.3H),2.70-2.53(m,1H),2.18-1.71(m,6.3H),1.62-1.50(m,1.7H),1.47(s,9H),1.17-1.12(m,9H)。
VII-37-4D：LC-MS(ESI)：RT＝1.89min,C34H40ClF2N5O4S的计算质量687.2,m/z实测值687.9[M+H]+。手性分析(柱：Chiralpak IA 5μm 4.6*250mm；流动相：CO2:EtOH:DEA＝80:20:0.2，以3.0g/min；柱温：40℃；波长：230nm；背压：100巴，RT＝6.37min)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.94(d,J＝3.2Hz,0.7H),7.90(d,J＝2.8Hz,0.3H),7.76(d,J＝3.2Hz,1H),7.42(s,0.7H),7.39-7.36(m,1.3H),7.26-7.22(m,2H),6.15(s,0.7H),6.08(s,0.3H),4.22(s,2H),4.08-3.98(m,2.7H),3.81-3.74(m,0.3H),2.70-2.54(m,1H),2.17-1.70(m,6.2H),1.62-1.51(m,1.8H),1.47(s,9H),1.18-1.11(m,9H)。
化合物VII-38-N：
(反式)-乙基4-(2-氯-3,4-二氟苯基)-6-(4-(4-(乙氧基羰基)-1H-吡唑-1-基)环己基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(单一的立体异构体)中间体VII-38-X和VII-38-Y：
(顺式)-乙基4-(2-氯-3,4-二氟苯基)-6-(4-(4-(乙氧基羰基)-1H-吡唑-1-基)环己基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(2种立体异构体的混合物)和(反式)-乙基4-(2-氯-3,4-二氟苯基)-6-(4-(4-(乙氧基羰基)-1H-吡唑-1-基)环己基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(2种立体异构体的混合物)
通过利用方法B的类似程序，合成呈黄色固体的标题化合物。
VII-38-X：LC-MS(ESI)：RT＝4.266min,C28H28ClF2N5O4S的计算质量603.2,m/z实测值604.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.34(s,0.5H),8.21(s,0.5H),8.08(s,0.5H),8.05(s,0.5H),7.98(s,0.5H),7.83(d,J＝3.2Hz,0.6H),7.80(d,J＝3.2Hz,0.4H),7.47(d,J＝3.2Hz,0.5H),7.43(d,J＝3.2Hz,0.5H),7.35-7.29(m,0.5H),7.12-6.97(m,2H),6.20(s,0.5H),6.08(d,J＝2.4Hz,0.5H),4.55-4.45(m,1H),4.36-4.28(m,2H),4.24-4.13(m,0.5H),4.08-3.97(m,2.5H),2.68-2.44(m,2H),2.19-1.78(m,6H),1.39-1.33(m,3H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H)。
VII-38-Y：LC-MS(ESI)：RT＝4.148min,C28H28ClF2N5O4S的计算质量603.2,m/z实测值604.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(s,0.5H),7.98(s,0.5H),7.95(s,0.5H),7.93(s,1H),7.86-7.82(m,1H),7.52(d,J＝3.2Hz,0.6H),7.47(d,J＝2.8Hz,0.4H),7.34(d,J＝2.0Hz,0.5H),7.13-7.00(m,2H),6.21(s,0.4H),6.09(d,J＝2.8Hz,0.6H),4.34-4.26(m,3H),4.16-3.98(m,2.4H),3.92-3.82(m,0.6H),2.43-2.21(m,2.6H),2.17-2.09(m,1.4H),2.03-1.79(m,3.2H),1.74-1.66(m,0.8H),1.36(t,J＝6.4Hz,3H),1.18-1.11(m,3H)。
将(反式)-乙基4-(2-氯-3,4-二氟苯基)-6-(4-(4-(乙氧基羰基)-1H-吡唑-1-基)环己基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯VII-38-Y(150mg，97％纯度，0.249mmol)的立体异构混合物通过手性制备型HPLC(分离条件：柱：Chiralpak IA 5μm 20*250mm；流动相：Hex:EtOH:DEA＝80:20:0.2，以1.0mL/min；温度：30℃；波长：230nm)进行分离，然后进一步通过C18柱(乙腈:水＝50％至71％)进行纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物VII-38-M(59mg，96.7％纯度，39％产率，100％立体纯)和VII-38-N(54mg，98.6％纯度，36％产率，96.9％立体纯)。
VII-38-M:LC-MS(ESI)：RT＝4.475min,C28H28ClF2N5O4S的计算质量603.2,m/z实测值604.1[M+H]+。手性分析(柱：Chiralpak IA 5μm 4.6*250mm；流动相：Hex:EtOH:DEA＝80:20:0.2，以1.0mL/min；温度：30℃；波长：230nm，RT＝10.844min)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(br s,0.5H),8.00-7.95(m,1H),7.93(s,1H),7.85(d,J＝3.2Hz,1H),7.57-7.44(m,1H),7.37-7.32(m,0.5H),7.12-7.00(m,2H),6.21(s,0.5H),6.09(s,0.5H),4.33-4.28(m,3H),4.17-4.10(m,2.5H),3.93-3.82(m,0.5H),2.43-1.74(m,8H),1.35(t,J＝6.8Hz,3H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H)。
VII-38-N:LC-MS(ESI)：RT＝4.471min,C28H28ClF2N5O4S的计算质量603.2,m/z实测值604.0[M+H]+。手性分析(柱：Chiralpak IA 5μm 4.6*250mm；流动相：Hex:EtOH:DEA＝80:20:0.2，以1.0mL/min；温度：30℃；波长：230nm，RT＝13.803min)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(s,0.5H),7.97(s,0.5H),7.95(s,0.5H),7.93(s,1H),7.83-7.82(m,1H),7.51(d,J＝3.2Hz,0.5H),7.47(d,J＝2.8Hz,0.5H),7.34(br s,0.5H),7.13-6.99(m,2H),6.21(s,0.5H),6.09(d,J＝2.8Hz,0.5H),4.33-4.27(m,3H),4.16-3.99(m,2.5H),3.93-3.82(m,0.5H),2.45-2.03(m,4H),1.97-1.67(m,4H),1.36(t,J＝6.8Hz,3H),1.14(t,J＝6.8Hz,3H)。
化合物VII-39-N和化合物VII-39-P：
(顺式)-乙基4-(2-氯-3,4-二氟苯基)-6-(4-(5-(乙氧基羰基)-1H-吡唑-1-基)环己基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(单一的立体异构体)和(反式)-乙基4-(2-氯-3,4-二氟苯基)-6-(4-(5-(乙氧基羰基)-1H-吡唑-1-基)环己基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(单一的立体异构体)中间体VII-39-X和VII-39-Y：
(顺式)-乙基4-(2-氯-3,4-二氟苯基)-6-(4-(5-(乙氧基羰基)-1H-吡唑-1-基)环己基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(2种立体异构体的混合物)和(反式)-乙基4-(2-氯-3,4-二氟苯基)-6-(4-(5-(乙氧基羰基)-1H-吡唑-1-基)环己基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(2种立体异构体的混合物)
通过利用方法B的类似程序，合成呈黄色固体的标题化合物。
VII-39-X：LC-MS(ESI)：RT＝3.843min,C28H28ClF2N5O4S的计算质量603.2,m/z实测值603.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.57(d,J＝3.6Hz,0.6H),8.55(s,0.4H),8.07(d,J＝2.8Hz,0.4H),8.02-7.97(m,1.6H),7.75(d,J＝2.4Hz,0.4H),7.60(d,J＝2.0Hz,0.6H),7.51-7.40(m,1H),7.26-7.18(m,1H),6.97(d,J＝2.0Hz,0.4H),6.92(d,J＝2.0Hz,0.6H),6.05(s,0.4H),5.94(d,J＝3.6Hz,0.6H),5.51-5.45(m,0.4H),5.28-5.21(m,0.6H),4.31(qd,J＝7.2,2.8Hz,2H),4.10-4.03(m,0.4H),3.98(q,J＝7.2Hz,2H),3.83-3.75(m,0.6H),2.40-2.26(m,2H),2.23-1.99(m,3H),1.95-1.78(m,1.4H),1.74-1.65(m,1H),1.59-1.50(m,0.6H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H),1.12-1.03(m,3H)。
VII-39-Y：LC-MS(ESI)：RT＝4.435min,C28H28ClF2N5O4S的计算质量603.2,m/z实测值603.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.59(d,J＝3.2Hz,0.6H),9.32(s,0.4H),8.04-7.99(m,1.6H),7.95(d,J＝2.8Hz,0.4H),7.62-7.59(m,1H),7.51-7.43(m,1H),7.25-7.16(m,1H),6.88(d,J＝1.6Hz,1H),6.04(s,0.4H),5.94(d,J＝3.6Hz,0.6H),5.31-5.22(m,0.4H),5.18-5.09(m,0.6H),4.33(q,J＝7.2Hz,2H),4.04-3.93(m,2.4H),3.77-3.68(m,0.6H),2.25-2.15(m,0.4H),2.12-1.88(m,6.4H),1.85-1.79(m,0.6H),1.77-1.71(m,0.6H),1.34(td,J＝7.2,2.0Hz,3H),1.13-1.03(m,3H)。
将(顺式)-乙基4-(2-氯-3,4-二氟苯基)-6-(4-(5-(乙氧基羰基)-1H-吡唑-1-基)环己基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯VII-39-X(390mg，99.5％纯度，0.639mmol)的外消旋混合物通过手性制备型SFC(分离条件：柱：Chiralpak IE 5μm 20*250mm；流动相：CO2:MeOH＝75:25，以50g/min；柱温：40℃；波长：214nm，背压：100巴)进行分离，以提供呈黄色固体的VII-39-M(160mg，98.7％纯度，41％产率，100％立体纯)和VII-39-N(165mg，98.8％纯度，42％产率，100％立体纯)。
VII-39-M：LC-MS(ESI)：RT＝4.170min,C28H28ClF2N5O4S的计算质量603.2,m/z实测值603.9[M+H]+。手性分析(柱：Chiralpak IE 5μm 4.6*250mm；流动相：CO2:MeOH＝75:25，以3.00g/min；柱温：40℃；波长：230nm；背压：100巴，RT＝6.15min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.58(d,J＝3.6Hz,0.6H),8.55(s,0.4H),8.07(d,J＝2.8Hz,0.4H),8.02-7.96(m,1.6H),7.74(d,J＝2.0Hz,0.4H),7.60(d,J＝1.6Hz,0.6H),7.50-7.40(m,1H),7.26-7.17(m,1H),6.96(d,J＝2.0Hz,0.4H),6.91(d,J＝2.0Hz,0.6H),6.05(s,0.4H),5.94(d,J＝3.6Hz,0.6H),5.51-5.45(m,0.4H),5.28-5.20(m,0.6H),4.30(qd,J＝7.2,2.4Hz,2H),4.11-4.02(m,0.4H),3.98(q,J＝6.8Hz,2H),3.83-3.74(m,0.6H),2.40-2.26(m,2H),2.22-1.98(m,2.8H),1.95-1.78(m,1.6H),1.74-1.64(m,1H),1.58-1.49(m,0.6H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H),1.12-1.02(m,3H)。
VII-39-N：LC-MS(ESI)：RT＝4.172min,C28H28ClF2N5O4S的计算质量603.2,m/z实测值603.9[M+H]+。手性分析(柱：Chiralpak IE 5μm 4.6*250mm；流动相：CO2:MeOH＝75:25，以3.00g/min；柱温：40℃；波长：230nm；背压：100巴，RT＝7.12min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.58(d,J＝3.6Hz,0.6H),8.55(s,0.4H),8.07(d,J＝3.6Hz,0.4H),8.01-7.97(m,1.6H),7.75(d,J＝2.0Hz,0.4H),7.61(d,J＝2.0Hz,0.6H),7.51-7.40(m,1H),7.25-7.19(m,1H),6.97(d,J＝2.0Hz,0.4H),6.92(d,J＝2.0Hz,0.6H),6.06(s,0.4H),5.94(d,J＝3.6Hz,0.6H),5.51-5.46(m,0.4H),5.28-5.21(m,0.6H),4.31(qd,J＝7.2,2.4Hz,2H),4.11-4.03(m,0.4H),3.98(q,J＝6.8Hz,2H),3.83-3.75(m,0.6H),2.40-2.26(m,2H),2.23-1.98(m,2.8H),1.95-1.78(m,1.6H),1.74-1.64(m,1H),1.59-1.49(m,0.6H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H),1.12-1.03(m,3H)。
将(反式)-乙基4-(2-氯-3,4-二氟苯基)-6-(4-(5-(乙氧基羰基)-1H-吡唑-1-基)环己基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯VII-39-Y(410mg，99.5％纯度，0.672mmol)的外消旋混合物通过手性制备型HPLC(分离条件：柱：Chiralpak IG 5μm 20*250mm；流动相：Hex:IPA:DEA＝90:10:0.3，以15mL/min；波长：230nm)进行分离，以提供呈黄色固体的VII-39-P(170mg，99.5％纯度，42％产率，100％立体纯)和VII-39-Q(175mg，99.5％纯度，43％产率，99.8％立体纯)。
VII-39-P：LC-MS(ESI)：RT＝3.868min,C28H28ClF2N5O4S的计算质量603.2,m/z实测值603.9[M+H]+。手性分析(柱：Chiralpak IG 5μm 4.6*250mm；流动相：Hex:IPA:DEA＝90:10:0.2，以1.0mL/min；温度：30℃；波长：254nm，RT＝9.987min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.60(d,J＝3.2Hz,0.6H),9.32(s,0.4H),8.04-7.99(m,1.6H),7.95(d,J＝3.6Hz,0.4H),7.63-7.58(m,1H),7.51-7.44(m,1H),7.25-7.16(m,1H),6.88(d,J＝2.0Hz,1H),6.04(s,0.4H),5.94(d,J＝3.6Hz,0.6H),5.32-5.22(m,0.4H),5.18-5.09(m,0.6H),4.33(q,J＝7.2Hz,2H),4.04-3.93(m,2.4H),3.77-3.68(m,0.6H),2.25-2.15(m,0.4H),2.12-1.88(m,6.4H),1.86-1.79(m,0.6H),1.78-1.71(m,0.6H),1.34(td,J＝7.2,2.0Hz,3H),1.13-1.03(m,3H)。
VII-39-Q：LC-MS(ESI)：RT＝3.980min,C28H28ClF2N5O4S的计算质量603.2,m/z实测值603.9[M+H]+。手性分析(柱：Chiralpak IG 5μm 4.6*250mm；流动相：Hex:IPA:DEA＝90:10:0.2，以1.0mL/min；温度：30℃；波长：254nm，RT＝13.321min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.60(d,J＝3.2Hz,0.6H),9.32(s,0.4H),8.05-7.98(m,1.6H),7.95(d,J＝2.8Hz,0.4H),7.63-7.58(m,1H),7.51-7.44(m,1H),7.26-7.16(m,1H),6.88(d,J＝2.0Hz,1H),6.04(s,0.4H),5.94(d,J＝3.6Hz,0.6H),5.32-5.22(m,0.4H),5.18-5.08(m,0.6H),4.33(q,J＝7.2Hz,2H),4.05-3.93(m,2.4H),3.77-3.67(m,0.6H),2.26-2.14(m,0.4H),2.12-1.88(m,6.4H),1.85-1.79(m,0.6H),1.78-1.71(m,0.6H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H),1.13-1.03(m,3H)。
化合物VII-40-M：
(反式)-乙基2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)嘧啶-5-甲酸酯(单一的立体异构体)中间体VII-40-X和VII-40-Y：
(顺式)-乙基2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)嘧啶-5-甲酸酯(2种立体异构体的混合物)和(反式)-乙基2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)嘧啶-5-甲酸酯(2种立体异构体的混合物)
通过利用方法B的类似程序，合成呈黄色固体的标题化合物。
VII-40-X：LC-MS(ESI)：RT＝3.614min,C29H28ClF2N5O4S的计算质量615.2,m/z实测值615.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.37(s,1.5H),9.28(s,0.5H),8.34(s,1H),7.84(d,J＝3.2Hz,0.8H),7.78(d,J＝3.2Hz,0.2H),7.44(d,J＝2.8Hz,1H),7.11-6.96(m,2H),6.20(s,0.8H),6.05(d,J＝3.2Hz,0.2H),4.47(q,J＝7.2Hz,2H),4.22-4.17(m,0.8H),4.11-4.00(m,2H),3.96-3.91(m,0.2H),3.48(s,0.8H),3.40-3.36(m,0.2H),2.70-2.62(m,0.5H),2.53-2.47(m,1.5H),2.05-1.88(m,5H),1.80-1.78(m,1H),1.45(t,J＝7.2Hz,3H),1.15(t,J＝7.2Hz,3H)。
VII-40-Y：LC-MS(ESI)：RT＝1.97min,C29H28ClF2N5O4S的计算质量615.2,m/z实测值616.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.22(s,2H),8.21(s,0.6H),7.84(d,J＝2.8Hz,1H),7.51(d,J＝2.8Hz,0.4H),7.46(d,J＝3.2Hz,0.6H),7.32(s,0.4H),7.14-6.99(m,2H),6.22(s,0.6H),6.08(d,J＝2.8Hz,0.4H),4.44(q,J＝7.2Hz,2H),4.15-4.01(m,2.8H),3.91-3.85(m,0.2H),3.12-3.05(m,1H),2.29-2.08(m,4H),1.97-1.64(m,4H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H),1.15(t,J＝7.2Hz,3H)。
将(反式)-乙基2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)嘧啶-5-甲酸酯VII-40-Y(210mg，95％纯度，0.324mmol)的立体异构混合物通过手性制备型HPLC(柱：Chiralpak ID 5μm 20*250mm；流动相：Hex:EtOH:DEA＝40:60:0.3，以10mL/min；温度：30℃；波长：214nm)进行分离，以提供呈黄色固体的标题化合物VII-40-M(50mg，95.6％纯度，24％产率，100％立体纯)和VII-40-N(55mg，99.7％纯度，27％产率，100％立体纯)。
VII-40-M：LC-MS(ESI)：RT＝4.462min,C29H28ClF2N5O4S的计算质量615.2,m/z实测值616.1[M+H]+。手性分析(柱：Chiralpak ID 5μm 4.6*250mm；流动相：Hex:EtOH:DEA＝40:60:0.2，以1.0mL/min；温度：30℃；波长：230nm，RT＝7.153min)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.27-9.26(m,2H),8.26(s,0.7H),7.88-7.87(m,1H),7.55(d,J＝2.8Hz,0.3H),7.50(d,J＝3.2Hz,0.7H),7.36(s,0.3H),7.18-7.04(m,2H),6.26(s,0.6H),6.13(d,J＝2.4Hz,0.4H),4.48(q,J＝6.8Hz,2H),4.19-4.05(m,2.5H),3.95-3.89(m,0.5H),3.18-3.10(m,1H),2.33-2.13(m,4H),2.00-1.66(m,4H),1.46(t,J＝6.8Hz,3H),1.22-1.17(m,3H)。
VII-40-N：LC-MS(ESI)：RT＝3.396min,C29H28ClF2N5O4S的计算质量615.2,m/z实测值615.9[M+H]+。手性分析(柱：Chiralpak ID 5μm 4.6*250mm；流动相：Hex:EtOH:DEA＝40:60:0.2，以1.0mL/min；温度：30℃；波长：230nm，RT＝11.243min)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.26-9.25(m,2H),8.26(s,0.6H),7.88-7.87(m,1H),7.55(d,J＝2.8Hz,0.4H),7.49(d,J＝3.2Hz,0.6H),7.36(s,0.3H),7.18-7.04(m,2H),6.26(s,0.7H),6.12(d,J＝2.4Hz,0.3H),4.48(q,J＝7.2Hz,2H),4.19-4.04(m,2.7H),3.95-3.89(m,0.3H),3.17-3.10(m,1H),2.32-2.13(m,4H),2.01-1.69(m,4H),1.46(t,J＝7.8Hz,3H),1.22-1.17(m,3H)。
化合物VII-41-N：
(反式)-乙基2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)噻唑-4-甲酸酯(单一的立体异构体)中间体VII-41-R：
(反式)-乙基2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)噻唑-4-甲酸酯(2种立体异构体的混合物)
通过利用方法B的类似程序，合成呈黄色固体的标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝3.965min,C28H27ClF2N4O4S2的计算质量620.1,m/z实测值621.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.55(d,J＝3.6Hz,0.6H),8.98(s,0.4H),8.42(d,J＝4.8Hz,1H),8.02-8.01(m,1.6H),7.95(d,J＝2.8Hz,0.4H),7.51-7.44(m,1H),7.24-7.18(m,1H),6.05(s,0.4H),5.94(d,J＝3.2Hz,0.6H),4.30(q,J＝7.2Hz,2H),4.02-3.91(m,2.4H),3.73-3.65(m,0.6H),3.27-3.19(m,0.4H),3.13-3.05(m,0.6H),2.27-2.18(m,2H),2.10-1.82(m,3.5H),1.74-1.71(m,0.5H),1.64-1.56(m,2H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H),1.10-1.03(m,3H)。
将VII-41-R(300mg，0.48mmol)的立体异构混合物通过手性制备型HPLC(柱：Chiralpak AD 5μm 20*250mm；流动相：Hex:EtOH:DEA＝70:30:0.3，以15mL/min；温度：30℃；波长：214nm)进行分离，以得到峰1(122mg，41％产率，约90％纯度，100％立体纯)和峰2(110mg，37％产率，约90％纯度，98.6％立体纯)。部分峰1(30mg，90％纯度)和峰2(30mg，90％纯度)进一步通过制备型HPLC(柱：Gilson Xbrige C18(5μm 19*150mm)，流动相A：水(0.1％碳酸氢铵)，流动相B：乙腈，UV：214nm，流速：15mL/min，梯度：70％-98％(％B))纯化，以得到标题化合物VII-41-M(6.1mg，20％产率，98.3％纯度，100％立体纯)和VII-41-N(6.8mg，23％产率，99.7％纯度，98.6％立体纯)。
VII-41-M：LC-MS(ESI)：RT＝3.001min，C28H27ClF2N4O4S2的计算质量620.1，m/z实测值621.1[M+H]+。手性分析(柱：Chiralpak AD-H 5μm 4.6*250mm；流动相：Hex:EtOH:DEA＝70:30:0.2，以1mL/min；温度：30℃；波长：230nm；RT＝6.075min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.56(d,J＝3.2Hz,0.6H),8.99(s,0.4H),8.42(d,J＝5.2Hz,1H),8.02-8.01(m,1.6H),7.96(d,J＝3.2Hz,0.4H),7.51-7.44(m,1H),7.24-7.18(m,1H),6.05(s,0.4H),5.94(d,J＝3.6Hz,0.6H),4.30(q,J＝7.2Hz,2H),4.02-3.91(m,2.4H),3.72-3.66(m,0.6H),3.27-3.19(m,0.4H),3.13-3.05(m,0.6H),2.28-2.18(m,2H),2.08-1.82(m,3.5H),1.75-1.71(m,0.5H),1.65-1.53(m,2H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H),1.10-1.03(m,3H)。
VII-41-N：LC-MS(ESI)：RT＝3.952min,C28H27ClF2N4O4S2的计算质量620.1,m/z实测值621.1[M+H]+。手性分析(柱：Chiralpak AD-H 5μm 4.6*250mm；流动相：Hex:EtOH:DEA＝70:30:0.2，以1mL/min；温度：30℃；波长：230nm；RT＝8.428min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.56(d,J＝3.6Hz,0.6H),8.98(s,0.4H),8.42(d,J＝3.2Hz,1H),8.02-8.01(m,1.6H),7.95(d,J＝3.6Hz,0.4H),7.51-7.44(m,1H),7.24-7.18(m,1H),6.05(s,0.4H),5.94(d,J＝3.2Hz,0.6H),4.30(q,J＝7.2Hz,2H),4.02-3.90(m,2.4H),3.73-3.65(m,0.6H),3.27-3.20(m,0.4H),3.13-3.06(m,0.6H),2.28-2.18(m,2H),2.08-1.82(m,3.5H),1.75-1.71(m,0.5H),1.67-1.54(m,2H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H),1.10-1.05(m,3H)。
化合物VII-42-11：
(反式)-甲基5-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)异噁唑-3-甲酸酯(单一的立体异构体)和(反式)-乙基5-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)异噁唑-3-甲酸酯(单一的立体异构体)的混合物
中间体VII-42-9A和VII-42-9B：
(反式)-乙基5-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)异噁唑-3-甲酸酯(2种立体异构体的混合物)和(反式)-甲基5-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)异噁唑-3-甲酸酯(2种立体异构体的混合物)
通过利用方法B的类似程序，合成呈黄色固体的标题化合物。当使用乙醇作为溶剂时观察到酯交换反应。
VII-42-9A:LC-MS(ESI)：RT＝2.03min,C28H27ClF2N4O5S的计算质量604.1,m/z实测值604.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.59(d,J＝3.2Hz,0.6H),9.04(s,0.4H),8.01-7.95(m,2H),7.51-7.44(m,1H),7.23-7.18(m,1H),6.74(d,J＝10.0Hz,1H),6.04(s,0.4H),5.94(d,J＝3.2Hz,0.6H),4.39-4.34(m,2H),4.01-3.94(m,2.5H),3.71-3.65(m,0.5H),3.12-3.06(m,0.4H),2.99-2.92(m,0.6H),2.19-2.12(m,2.3H),2.07-1.78(m,3H),1.73-1.69(m,0.7H),1.60-1.50(m,2H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H),1.10-1.03(m,3H)。
VII-42-9B:LC-MS(ESI)：RT＝2.00min,C27H25ClF2N4O5S的计算质量590.1,m/z实测值590.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.59(s,0.6H),9.04(s,0.4H),8.02-7.96(m,2H),7.51-7.44(m,1H),7.22-7.19(m,1H),6.77-6.74(m,1H),6.03(s,0.4H),5.95(s,0.6H),4.00-3.95(m,2.5H),3.89(s,3H),3.73-3.65(m,0.5H),3.13-3.07(m,0.4H),3.00-2.94(m,0.6H),2.19-2.12(m,2H),1.97-1.72(m,4H),1.61-1.47(m,2H),1.07-1.06(m,3H)。
将(反式)-甲基5-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)异噁唑-3-甲酸酯VII-42-9B(200mg，90％纯度，0.305mmol)的立体异构混合物通过手性制备型HPLC(柱：Chiralpak IE 5μm20*250mm；流动相：Hex:EtOH:DEA＝50:50:0.3，以11mL/min；温度：30℃；波长：230nm)进行分离，以得到呈黄色固体的化合物VII-42-10(45mg，23％产率，100％立体纯)和VII-42-11(65mg，33％产率，99.8％立体纯)。当使用乙醇作为溶剂时观察到酯交换反应。
VII-42-10:LC-MS(ESI)：RT＝1.97min和2.02min,C27H25ClF2N4O5S的计算质量590.1和C28H27ClF2N4O5S的计算质量604.1,m/z实测值590.8和604.9[M+H]+。手性分析(柱：Chiralpak IE 5μm 4.6*250mm；流动相：Hex:EtOH:TEA＝50:50:0.2，以1.0mL/min；温度：30℃；波长：230nm，RT＝7.355和8.163min)。
VII-42-11:LC-MS(ESI)：RT＝1.97min和2.02min,C27H25ClF2N4O5S的计算质量590.1和C28H27ClF2N4O5S的计算质量604.1,m/z实测值590.9和604.9[M+H]+。手性分析(柱：Chiralpak IE 5μm 4.6*250mm；流动相：Hex:EtOH:TEA＝50:50:0.2，以1.0mL/min；温度：30℃；波长：230nm，RT＝11.346和13.670min)。
化合物VII-43-N：
(反式)-乙基3-4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)异噁唑-5-甲酸酯(单一的立体异构体)中间体VII-43-R：
(反式)-乙基3-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)异噁唑-5-甲酸酯(2种立体异构体的混合物)
通过利用方法B的类似程序，合成呈黄色固体的标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝3.918min,C28H27ClF2N4O5S的计算质量604.1,m/z实测值605.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.56(d,J＝3.2Hz,0.6H),9.02(s,0.4H),8.01(d,J＝3.2Hz,1.6H),7.95(d,J＝3.2Hz,0.4H),7.51-7.46(m,1H),7.38(s,0.4H),7.35(s,0.6H),7.24-7.18(m,1H),6.04(s,0.4H),5.94(d,J＝3.6Hz,0.6H),4.36(q,J＝7.2Hz,2H),3.99(q,J＝7.2Hz,2H),3.93-3.90(m,0.4H),3.74-3.66(m,0.6H),3.04-2.96(m,0.4H),2.87-2.79(m,0.6H),2.10-1.81(m,6H),1.72-1.54(m,2H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H),1.11-1.04(m,3H)。
将VII-43-R(1.20g，1.98mmol)的立体异构混合物通过手性制备型HPLC(柱：Chiralpak IE 5μm20*250mm，流动相：Hex:EtOH:DEA＝50:50:0.2，以1.0mL/min，温度：30℃，波长：214nm)进行分离，以提供化合物VII-43-M(436mg，36％产率，100％立体纯)和VII-43-N(376mg，31％产率，99.8％立体纯)。
VII-43-M:LC-MS(ESI)：RT＝3.207min,C28H27ClF2N4O5的计算质量604.1,m/z实测值605.1[M+H]+。手性分析(柱：Chiralpak IE 5μm 4.6*250mm；流动相：Hex:EtOH:DEA＝50:50:0.2，以1.0mL/min；温度：30℃；波长：230nm，RT＝6.378min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.55(d,J＝3.6Hz,0.6H),9.02(s,0.4H),8.01(d,J＝3.2Hz,1.6H),7.95(d,J＝3.2Hz,0.4H),7.51-7.43(m,1H),7.38(s,0.4H),7.35(s,0.6H),7.24-7.18(m,1H),6.04(s,0.4H),5.94(d,J＝3.2Hz,0.6H),4.36(q,J＝7.2Hz,2H),3.99(q,J＝7.2Hz,2H),3.94-3.91(m,0.4H),3.73-3.65(m,0.6H),3.03-2.95(m,0.4H),2.86-2.79(m,0.6H),2.11-1.78(m,6H),1.73-1.53(m,2H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H),1.11-1.04(m,3H)。
VII-43-N:LC-MS(ESI)：RT＝4.047min,C28H27ClF2N4O5的计算质量604.1,m/z实测值605.1[M+H]+。手性分析(柱：Chiralpak IE 5μm 4.6*250mm；流动相：Hex:EtOH:DEA＝50:50:0.2，以1.0mL/min；温度：30℃；波长：230nm，RT＝9.388min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.55(d,J＝3.6Hz,0.6H),9.02(s,0.4H),8.01(d,J＝3.2Hz,1.6H),7.95(d,J＝3.2Hz,0.4H),7.51-7.43(m,1H),7.38(s,0.4H),7.35(s,0.6H),7.24-7.18(m,1H),6.04(s,0.4H),5.94(d,J＝3.6Hz,0.6H)),4.36(q,J＝7.2Hz,2H),3.99(q,J＝7.2Hz,2H),3.94-3.91(m,0.4H),3.73-3.66(m,0.6H),3.04-2.96(m,0.4H),2.87-2.79(m,0.6H),2.11-1.72(m,6H),1.60-1.53(m,2H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H),1.11-1.04(m,3H)。
化合物VII-44-X：
(反式)-乙基4-(2-氯-3,4-二氟苯基)-6-(4-(4-(甲氧基羰基)苯基)环己基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(2种立体异构体的混合物)中间体VII-44-R：
乙基4-(2-氯-3,4-二氟苯基)-6-(4-(4-(甲氧基羰基)苯基)环己基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(4种立体异构体的混合物)
通过利用方法B的类似程序，合成呈黄色固体的标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝2.17min,2.21min,C30H28ClF2N3O4S的计算质量599.2,m/z实测值600.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.56-9.53(m,0.7H),8.96(s,0.3H),8.02-7.89(m,4H),7.60-7.44(m,3H),7.23-7.19(m,1H),6.05(s,0.4H),5.95-5.93(m,0.6H),4.02-3.95(m,2H),3.85-3.84(m,3.5H),3.75-3.68(m,0.5H),2.93-2.68(m,1H),1.99-1.54(m,8H),1.11-1.05(m,3H)。
将乙基4-(2-氯-3,4-二氟苯基)-6-(4-(4-(甲氧基羰基)苯基)环己基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯VII-44-R(300mg，0.50mmol)的立体异构混合物通过手性制备型SFC(分离条件：柱：Chiralpak IA 5μm 20*250mm；流动相：CO2:MeOH＝70:30，以50g/min；柱温：41.1℃；波长：230nm；背压：100巴)进行分离，以提供呈黄色固体的化合物VII-44-X(2种立体异构体的混合物)(200mg，67％产率)和VII-44-Y(2种立体异构体的混合物)(85mg，28％产率)。
中间体VII-44-X：LC-MS(ESI)：RT＝2.07min,C30H28ClF2N3O4S的计算质量599.2,m/z实测值600.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.54(d,J＝3.6Hz,0.6H),8.96(s,0.4H),8.02-8.00(m,1.5H),7.96(d,J＝2.8Hz,0.5H),7.92-7.89(m,2H),7.51-7.42(m,3H),7.24-7.18(m,1H),6.05(s,0.4H),5.94(d,J＝3.2Hz,0.6H),4.02-3.95(m,2.4H),3.84(s,3H),3.75-3.68(m,0.6H),2.86-2.78(m,0.4H),2.72-2.63(m,0.6H),2.03-1.81(m,5.4H),1.74-1.68(m,0.6H),1.63-1.53(m,2H),1.10-1.04(m,3H)。中间体VII-44-Y：LC-MS(ESI)：RT＝3.121min,C30H28ClF2N3O4S的计算质量599.2,m/z实测值600.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.56(d,J＝4.0Hz,0.8H),8.52(s,0.2H),7.99-7.93(m,4H),7.60-7.54(m,2H),7.50-7.40(m,1H),7.23-7.20(m,1H),6.04(s,0.2H),5.93(d,J＝3.6Hz,0.8H),4.01-3.94(m,2H),3.86-3.85(m,4H),3.13-3.10(m,0.2H),2.96-2.91(m,0.8H),2.35-2.25(m,2H),2.03-1.59(m,6H),1.10-1.04(m,3H)。
化合物VII-45-R：
(反式)-乙基5-(-4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酸酯(2种立体异构体的混合物)
通过利用方法B的类似程序，合成呈黄色固体的标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝4.364min,C27H26ClF2N5O5S的计算质量605.13,m/z实测值606.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(s,0.5H),7.84-7.82(m,1H),7.52(d,J＝2.8Hz,0.5H),7.47(d,J＝3.2Hz,0.5H),7.35(s,0.5H),7.12-7.00(m,2H),6.21(s,0.5H),6.09(d,J＝2.4Hz,0.5H),4.52(q,J＝7.2Hz,2H),4.14-4.00(m,2.5H),3.89-3.82(m,0.5H),3.19-3.12(m,1H),2.41-2.22(m,2.5H),2.15-2.04(m,1.5H),1.97-1.83(m,3H),1.75-1.62(m,1H),1.45(t,J＝7.2Hz,3H),1.17-1.12(m,3H)。
化合物VII-46-P：
甲基4-(2-氯-3,4-二氟苯基)-6-((反式)-4-(5-(1-(甲氧基羰基)环丙基)嘧啶-2-基)环己基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(单一的立体异构体)
中间体VII-46-Y：
甲基4-(2-氯-3,4-二氟苯基)-6-((反式)-4-(5-(1-(甲氧基羰基)环丙基)嘧啶-2-基)环己基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(2种立体异构体的混合物)
通过利用方法B的类似程序，合成呈黄色固体的标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝1.92min,C30H28ClF2N5O4S的计算质量627.2,m/z实测值628.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.65(s,0.6H),8.64(s,1.4H),8.24(s,0.7H),7.85-7.83(m,1H),7.52(d,J＝3.2Hz,0.3H),7.47(d,J＝2.8Hz,0.7H),7.38(d,J＝2.4Hz,0.3H),7.12-7.10(m,1H),7.06-6.99(m,1H),6.20(s,0.7H),6.06(d,J＝2.4Hz,0.3H),4.13-4.06(m,0.7H),3.87-3.85(m,0.3H),3.67(s,3H),3.64(s,0.9H),3.61(s,2.1H),3.06-2.98(m,1H),2.25-2.08(m,4H),1.99-1.84(m,3H),1.73-1.71(m,3H),1.24-1.21(m,2H)。将甲基4-(2-氯-3,4-二氟苯基)-6-((反式)-4-(5-(1-(甲氧基羰基)环丙基)嘧啶-2-基)环己基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯VII-46-Y(170mg，0.271mmol)的外消旋混合物通过手性制备型HPLC(分离条件：柱：Chiralpak IE 5um 20*250mm；流动相：MeOH:IPA:DEA＝90:10:0.3，以10mL/min；温度：30℃；波长：214nm)进行分离，以得到呈黄色固体的VII-46-P(50mg，得自1H NMR的纯度为95％，28％产率，100％立体纯)和VII-46-Q(50mg，得自1H NMR的纯度为95％，28％产率，99.8％立体纯)。
VII-46-P:LC-MS(ESI)：RT＝1.87min,C30H28ClF2N5O4S的计算质量627.2,m/z实测值628.3[M+H]+。手性分析(柱：Chiralpak ID 5um 4.6*250mm；流动相：MeOH:DCM:DEA＝90:10:0.2，以1mL/min；温度：30℃；波长：230nm，Rt＝5.543min)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.65(s,0.6H),8.64(s,1.4H),8.25(s,0.6H),7.84-7.83(m,1H),7.51(d,J＝3.2Hz,0.3H),7.46(d,J＝3.2Hz,0.7H),7.39(br s,0.4H),7.12-7.09(m,1H),7.05-7.01(m,1H),6.20(s,0.7H),6.07(d,J＝2.4Hz,0.3H),4.11-4.06(m,1H),3.67(s,3H),3.64(s,0.9H),3.61(s,2.1H),3.04-2.99(m,1H),2.28-2.21(m,3H),2.11-2.07(m,2H),1.95-1.90(m,2H),1.72-1.70(m,3H),1.26-1.24(m,2H)。
VII-46-Q:LC-MS(ESI)：RT＝1.87min,C30H28ClF2N5O4S的计算质量627.2,m/z实测值628.3[M+H]+。手性分析(柱：Chiralpak ID 5um 4.6*250mm；流动相：MeOH:DCM:DEA＝90:10:0.2，以1mL/min；温度：30℃；波长：230nm，Rt＝9.079min)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.64(s,2H),8.24(s,0.7H),7.84(d,J＝3.2Hz,1H),7.51(d,J＝2.8Hz,0.3H),7.46(d,J＝3.2Hz,0.7H),7.39(br s,0.3H),7.12-7.09(m,1H),7.05-7.01(m,1H),6.20(s,0.7H),6.07(s,0.3H),4.12-4.06(m,0.7H),3.88-3.83(m,0.3H),3.67(s,3H),3.64(s,0.9H),3.61(s,2.1H),3.05-2.99(m,1H),2.28-2.22(m,3H),2.11-2.08(m,2H),1.97-1.90(m,2H),1.73-1.70(m,3H),1.26-1.24(m,2H)。
化合物VII-47-N：
乙基2-((反式)-4-(6-(2-溴-3,4-二氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)-5-甲基嘧啶-4-甲酸酯(单一的立体异构体)
中间体VII-47-B：
乙基2-((反式)-4-(6-(2-溴-3,4-二氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)-5-甲基嘧啶-4-甲酸酯(2种立体异构体的混合物)
通过利用方法B的类似程序，合成呈黄色固体的标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝1.97min,C29H28BrF2N5O4S的计算质量659.1,m/z实测值660.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.67(s,0.4H),8.66(s,0.6H),8.25(s,0.6H),7.83(d,J＝3.2Hz,1H),7.51(d,J＝3.2Hz,0.4H),7.45(d,J＝3.2Hz,0.6H),7.43(s,0.4H),7.12-7.02(m,2H),6.19(s,0.6H),6.03(d,J＝2.8Hz,0.4H),4.52-4.46(m,2H),4.17-4.07(m,1H),3.63(s,1H),3.61(s,2H),3.12-3.03(m,1H),2.46(s,3H),2.28-2.18(m,2H),2.18-2.04(m,2H),2.03-1.90(m,2H),1.87-1.64(m,2H),1.45(t,J＝6.8Hz,3H)。
将乙基2-((反式)-4-(6-(2-溴-3,4-二氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)-5-甲基嘧啶-4-甲酸酯VII-47-B(127mg，95％纯度，0.183mmol)的外消旋混合物通过手性制备型HPLC(分离条件：柱：Chiralpak IG 5um 30*250mm，流动相：CO2:EtOH＝70:30，以60g/min；柱温：40℃；波长：230nm，背压：100巴)进行分离，以提供VII-47-M(40mg，得自1H NMR的纯度为90％，30％产率，99.6％立体纯)和VII-47-N(35mg，得自1H NMR的纯度为90％，26％产率，99.6％立体纯)。
中间体VII-47-M：LC-MS(ESI)：RT＝1.98min,C29H28BrF2N5O4S的计算质量659.1,m/z实测值660.2[M+H]+。手性分析(柱：Chiralpak IG 5μm 4.6*250mm；流动相：CO2:EtOH＝70:30，以3.0g/min；柱温：40℃；波长：230nm；背压：100巴,RT＝7.78min)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.66(s,1H),8.24(s,0.6H),7.83(d,J＝3.2Hz,1H),7.52-7.51(m,0.4H),7.45(d,J＝2.8Hz,0.6H),7.42(s,0.4H),7.12-7.04(m,2H),6.19(s,0.7H),6.03(s,0.3H),4.48(q,J＝6.8Hz,2H),4.15-4.08(m,1H),3.63(s,0.5H),3.60(s,2.5H),3.13-3.03(m,1H),2.46(s,3H),2.29-2.06(m,4H),2.03-1.89(m,2H),1.85-1.66(m,2H),1.45(t,J＝6.8Hz,3H)。
中间体VII-47-N：LC-MS(ESI)：RT＝1.97min,C29H28BrF2N5O4S的计算质量659.1,m/z实测值660.2[M+H]+。手性分析(柱：Chiralpak IG 5μm 4.6*250mm；流动相：CO2:EtOH＝70:30，以3.0g/min；柱温：40℃；波长：230nm；背压：100巴，RT＝8.83min)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.67(s,0.3H),8.66(s,0.7H),8.24(s,0.6H),7.83(d,J＝2.8Hz,1H),7.51(d,J＝6.4Hz,0.4H),7.46(d,J＝3.2Hz,0.6H),7.43(s,0.4H),7.12-7.03(m,2H),6.19(s,0.7H),6.04(d,J＝2.8Hz,0.3H),4.52-4.46(m,2H),4.17-4.06(m,1H),3.63(s,1H),3.61(s,2H),3.12-3.05(m,1H),2.46(s,3H),2.27-2.11(m,4H),2.08-1.93(m,2H),1.90-1.66(m,2H),1.45(t,J＝7.2Hz,3H)。
化合物VII-48-B：
(反式)-甲基4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(4-(4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-5-甲基噁唑-2-基)环己基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(单一的立体异构体)
中间体VII-48：
(反式)-甲基4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(4-(4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-5-甲基噁唑-2-基)环己基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(2种立体异构体的混合物)
通过利用方法B的类似程序，合成呈黄色固体的标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝1.86min，C28H28ClFN4O5S的计算质量586.1，m/z实测值586.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.41(d,J＝3.6Hz,0.6H),8.95(s,0.4H),8.00-7.93(m,2H),7.44-7.40(m,1H),7.37-7.32(m,1H),7.24-7.18(m,1H),6.02(s,0.4H),5.91(d,J＝3.6Hz,0.6H),3.90-3.84(m,0.4H),3.65-3.60(m,3.6H),3.53-3.50(m,5H),2.89-2.87(m,0.4H),2.76-2.69(m,0.6H),2.23(s,3H),2.17-2.07(m,2H),1.94-1.77(m,3H),1.68-1.62(m,1H),1.58-1.45(m,2H)。
将(反式)-甲基4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(4-(4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-5-甲基噁唑-2-基)环己基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯VII-48(180mg，95％纯度，0.291mmol)的外消旋混合物通过手性制备型HPLC(分离条件：Superchiral S-AD 5μm 21*250mm；流动相：Hex:EtOH:甲酸＝75:25:0.05，以20mL/min；温度：35℃；波长：220nm)进行分离，以得到呈黄色固体的化合物VII-48-A(65mg，得自1H NMR的纯度为95％，36％产率，98.6％立体纯)和呈黄色固体的标题化合物VII-48-B(70mg，得自1H NMR的纯度为95％，39％产率，96.4％立体纯)。
中间体VII-48-A：LC-MS(ESI)：RT＝1.84min，C28H28ClFN4O5S的计算质量586.1，m/z实测值587.1[M+H]+。手性分析(分析条件：柱：Chiralpak柱：IE 5μm 4.6*250mm；流动相：Hex:EtOH:DEA＝70:30:0.2，以1mL/min；温度：30℃；波长：254nm，RT＝10.302min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.44(br s,0.6H),8.97(s,0.4H),7.99(s,1.6H),7.94(s,0.4H),7.43-7.41(m,1H),7.37-7.32(m,1H),7.23-7.19(m,1H),6.02(s,0.4H),5.91(s,0.6H),3.91-3.85(m,0.4H),3.68-3.57(m,3.6H),3.53-3.50(m,5H),2.92-2.86(m,0.4H),2.75-2.69(m,0.6H),2.23(s,3H),2.14-2.07(m,2H),2.01-1.74(m,3.4H),1.68-1.65(m,0.6H),1.59-1.45(m,2H)。
中间体VII-48-B：LC-MS(ESI)：RT＝1.84min，C28H28ClFN4O5S的计算质量586.1，m/z实测值587.1[M+H]+。手性分析(分析条件：柱：Chiralpak柱：IE 5μm 4.6*250mm；流动相：Hex:EtOH:DEA＝70:30:0.2，以1mL/min；温度：30℃；波长：254nm，RT＝11.581min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.43(br s,0.6H),8.97(s,0.4H),7.99(s,1.6H),7.94(s,0.4H),7.43-7.41(m,1H),7.37-7.32(m,1H),7.23-7.19(m,1H),6.02(s,0.4H),5.91(s,0.6H),3.90-3.85(m,0.4H),3.65-3.62(m,3.6H),3.53-3.50(m,5H),2.92-2.86(m,0.4H),2.75-2.69(m,0.6H),2.23(s,3H),2.14-2.07(m,2H),2.01-1.74(m,3.4H),1.68-1.65(m,0.6H),1.59-1.46(m,2H)。
化合物VII-49-A：
甲基4-(2-氯-3,4-二氟苯基)-6-((反式)-4-(5-(2-甲氧基-2-氧代乙基)嘧啶-2-基)环己基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(单一的立体异构体)
中间体VII-49：
甲基4-(2-氯-3,4-二氟苯基)-6-((反式)-4-(5-(2-甲氧基-2-氧代乙基)嘧啶-2-基)环己基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(2种立体异构体的混合物)
通过利用方法B的类似程序，合成呈黄色固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.63-8.62(m,1.7H),8.60-8.58(m,0.3H),8.24(br s,0.7H),7.84-7.83(m,1H),7.52-7.51(m,0.3H),7.46-7.45(m,0.7H),7.39-7.37(m,0.3H),7.12-7.09(m,1H),7.05-7.00(m,1H),6.20(s,0.7H),6.06(d,J＝2.4Hz,0.3H),4.10-4.05(m,0.7H),3.87-3.84(m,0.3H),3.75(s,3H),3.64(s,1H),3.62(s,2H),3.61(s,2H),3.07-2.97(m,1H),2.24-2.20(m,3H),2.12-2.07(m,1H),1.94-1.87(m,2H),1.83-1.74(m,1H),1.69-1.64(m,1H)。
将甲基4-(2-氯-3,4-二氟苯基)-6-((反式)-4-(5-(2-甲氧基-2-氧代乙基)嘧啶-2-基)环己基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯VII-49(100mg，95％纯度，0.158mmol)的外消旋混合物通过手性制备型HPLC(分离条件：柱：Chiralpak IG 4.6μm 20*250mm；流动相：MeOH:DCM:DEA＝90:10:0.3，以18mL/min；温度：30℃；波长：254nm)进行分离，以得到呈黄色固体的VII-49-A(40mg，得自1H NMR的纯度为95％，40％产率，100％立体纯)和VII-49-B(40mg，得自1H NMR的纯度为95％，40％产率，100％立体纯)。
中间体VII-49-A：LC-MS(ESI)：RT＝1.82min,C28H26ClF2N5O4S的计算质量601.1,m/z实测值602.3[M+H]+。手性分析(柱：Chiralpak IG 5um 4.6*250mm；流动相：MeOH:DCM:DEA＝90:10:0.2，以1mL/min；温度：30℃；波长：254nm，RT＝7.300min)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.63-8.62(m,2H),8.24(s,0.7H),7.84-7.83(m,1H),7.52-7.50(m,0.3H),7.46-7.45(m,0.7H),7.38-7.37(m,0.3H),7.12-7.09(m,1H),7.03-6.98(m,1H),6.20(s,0.7H),6.06(d,J＝2.8Hz,0.3H),4.10-4.05(m,0.7H),3.87-3.84(m,0.3H),3.75(s,3H),3.64(s,1H),3.62(s,2H),3.61(s,2H),3.07-3.04(m,1H),2.28-2.20(m,3H),2.12-2.07(m,1H),1.96-1.89(m,2H),1.84-1.75(m,1H),1.67-1.58(m,1H)。
中间体VII-49-B：LC-MS(ESI)：RT＝1.81min,C28H26ClF2N5O4S的计算质量601.1,m/z实测值602.3[M+H]+。手性分析(柱：Chiralpak IG 5um 4.6*250mm；流动相：MeOH:DCM:DEA＝90:10:0.2，以1mL/min；温度：30℃；波长：254nm，RT＝10.123min)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.63-8.62(m,2H),8.24(br s,0.7H),7.84-7.83(m,1H),7.52-7.50(m,0.3H),7.46-7.45(m,0.7H),7.38-7.37(m,0.3H),7.12-7.09(m,1H),7.03-6.98(m,1H),6.20(s,0.7H),6.06(d,J＝2.8Hz,0.3H),4.10-4.05(m,0.7H),3.87-3.84(m,0.3H),3.75(s,3H),3.64(s,1H),3.62(s,2H),3.61(s,2H),3.07-3.04(m,1H),2.28-2.20(m,3H),2.12-2.07(m,1H),1.96-1.89(m,2H),1.84-1.75(m,1H),1.67-1.58(m,1H)。
化合物VII-50-A：
甲基4-(2-氯-4-氟苯基)-6-((反式)-4-(5-(2-甲氧基-2-氧代乙基)嘧啶-2-基)环己基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(单一的立体异构体+酸+乙基酯)
中间体VII-50：
甲基4-(2-氯-4-氟苯基)-6-((反式)-4-(5-(2-甲氧基-2-氧代乙基)嘧啶-2-基)环己基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(2种立体异构体的混合物)
通过利用方法B的类似程序，合成呈黄色固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.63(s,0.8H),8.62(s,1.2H),8.22(br s,0.7H),7.84-7.82(m,1H),7.50(d,J＝3.2Hz,0.4H),7.44(d,J＝3.2Hz,0.6H),7.40(br s,0.3H),7.33-7.27(m,1H),7.14-7.12(m,1H),6.96-6.89(m,1H),6.20(s,0.6H),6.06(d,J＝5.2Hz,0.4H),4.09-4.03(m,0.6H),3.87-3.83(m,0.4H),3.75(s,3H),3.63(s,1H),3.62(s,2H),3.61(s,2H),3.07-3.00(m,1H),2.24-2.08(m,4H),1.97-1.88(m,2H),1.82-1.76(m,1H),1.73-1.65(m,1H)。
将甲基4-(2-氯-4-氟苯基)-6-((反式)-4-(5-(2-甲氧基-2-氧代乙基)嘧啶-2-基)环己基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯VII-50(120mg，95％纯度，0.195mmol)的外消旋混合物通过手性制备型HPLC(分离条件：柱：Chiralpak IA4.6μm 20*250mm；流动相：Hex:EtOH:DEA＝40:60:0.3，以10mL/min；温度：30℃；波长：254nm)进行分离，以得到呈黄色固体的VII-50-A(酸和乙基酯的混合物，30mg，25％产率，100％立体纯)和VII-50-B(50mg，得自1H NMR的纯度为95％，42％产率，98％立体纯)。
混合物VII-50-A：手性分析(柱：Chiralpak IA 5um 4.6*250mm；流动相：Hex:EtOH:DEA＝40:60:0.2，以1mL/min；温度：30℃；波长：254nm，RT＝3.223min，7.171min)。LC-MS(ESI)：RT＝1.40min,1.83min,C28H27ClFN5O4S的计算质量584.1,m/z实测值570.1[M+H-14]+,598.2[M+H+14]+。
中间体VII-50-B：LC-MS(ESI)：RT＝1.78min，C28H27ClFN5O4S的计算质量583.1，m/z实测值584.2[M+H]+。手性分析(柱：Chiralpak IA 5um 4.6*250mm；流动相：Hex:EtOH:DEA＝40:60:0.2，以1mL/min；温度：30℃；波长：254nm，RT＝13.619min)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.63(s,0.8H),8.62(s,1.2H),8.22(br s,0.7H),7.84-7.83(m,1H),7.50(d,J＝6.0Hz,0.4H),7.45(d,J＝3.2Hz,0.6H),7.40(br s,0.3H),7.35-7.31(m,1H),7.14-7.12(m,1H),6.96-6.89(m,1H),6.20(s,0.6H),6.06(d,J＝2.8Hz,0.4H),4.10-4.04(m,0.6H),3.89-3.82(m,0.4H),3.75(s,3H),3.64(s,1H),3.62(s,2H),3.61(s,2H),3.06-2.98(m,1H),2.27-2.08(m,4H),1.97-1.67(m,4H)。
化合物VIII-1：
甲基6-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-4-(3,4-二氟-2-甲基苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(2种立体异构体的混合物)
通过利用方法B的类似程序，合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝1.96min,C26H30F2N4O4S的计算质量532.2m/z实测值533.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.56(d,J＝3.2Hz,0.8H),9.13(s,0.2H),7.99-7.91(m,2H),7.25-7.18(m,1H),7.11-7.08(m,0.8H),6.97-6.94(m,0.2H),5.82(s,0.2H),5.69(d,J＝3.2Hz,0.8H),4.14-4.00(m,2.2H),3.81-3.75(m,0.8H),3.52(s,3H),2.85-2.68(m,2H),2.43(s,3H),1.91-1.64(m,3H),1.52-1.48(m,1H),1.44(s,9H)。
将VIII-1(600mg，1.13mmol)的立体异构混合物通过手性制备型SFC(分离条件：柱：Chiralpak IG 5μm20*250mm；流动相：CO2:MeOH:DEA＝80:20:0.2，以50g/min；柱温40℃；波长：214nm；背压：100巴)进行分离，以提供呈黄色固体的标题化合物VIII-1-A(260mg，43％产率，100％立体纯)和VIII-1-B(270mg，45％产率，98.6％立体纯)。
VIII-1-A:LC-MS(ESI)：RT＝1.87min,C26H30F2N4O4S的计算质量532.2m/z实测值533.6[M+H]+。手性分析(柱：Chiralpak IG；流动相：CO2:MeOH:DEA＝80:20:0.2，以3.0g/min；柱温：40.1℃；波长：230nm，背压：100巴，RT＝3.08min)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.10(s,0.7H),7.80(s,1H),7.51(d,J＝2.1Hz,0.3H),7.43(d,J＝2.4Hz,0.7H),7.09-7.06(m,0.3H),7.04(s,0.2H),6.97-6.85(m,1.8H),5.93(s,0.8H),5.85(s,0.2H),4.39-4.16(m,2.8H),3.85-3.78(m,0.2H),3.60(s,3H),2.94-2.79(m,2H),2.57(s,2.3H),2.42(s,0.7H),2.00-1.97(m,1H),1.87-1.63(m,3H),1.50(s,9H)。
VIII-1-B:LC-MS(ESI)：RT＝1.87min,C26H30F2N4O4S的计算质量532.2m/z实测值533.7[M+H]+。手性分析(柱：Chiralpak IG；流动相：CO2:MeOH:DEA＝80:20:0.2，以3.0g/min；柱温：39.9℃；波长：230nm，RT＝3.96min)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.10(s,0.7H),7.80-7.79(m,1H),7.51(d,J＝2.1Hz,0.3H),7.43(d,J＝2.1Hz,0.7H),7.09-7.07(m,0.3H),7.05(s,0.2H),6.95-6.87(m,1.8H),5.93(s,0.8H),5.85(s,0.2H),4.37-4.15(m,2.7H),3.84-3.78(m,0.3H),3.60(s,3H),2.94-2.80(m,2H),2.57(s,2.3H),2.43(s,0.7H),2.01-1.97(m,1H),1.75-1.60(m,3H),1.50(s,9H)。
化合物VIII-2：
乙基6-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-4-(3-氟-2-甲基苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(2种立体异构体的混合物)
通过利用方法B的类似程序，合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝2.143min，C27H33FN4O4S的计算质量528.2，m/z实测值529.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(s,1H),7.80-7.78(m,1H),7.49(d,J＝2.8Hz,0.3H),7.42(d,J＝2.8Hz,0.7H),7.08-7.01(m,2H),6.95-6.88(m,1H),6.01(s,0.7H),5.92(d,J＝2.0Hz,0.3H),4.31-4.17(m,3H),4.08-3.99(m,2H),2.89-2.82(m,2H),2.54(d,J＝2.0Hz,2H),2.39(d,J＝1.6Hz,1H),2.03-2.00(m,1H),1.87-1.84(m,1H),1.69-1.56(m.2H),1.50(s,9H),1.13-1.09(m,3H)。
将乙基6-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-4-(3-氟-2-甲基苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯VIII-2(3.0g，85％纯度，4.82mmol)的立体异构混合物通过手性制备型HPLC(柱：Chiralpak IC 5μm 20mm*250mm；流动相：Hex:EtOH:DEA＝98:2:0.3，以22mL/min；温度：30℃；波长：214nm)进行分离，以提供呈黄色固体的标题化合物VIII-2-A(950mg，32％产率，90％纯度，100％立体纯)和VIII-2-B(650mg，23％产率，90％纯度，99.3％立体纯)。
VIII-2-A:手性HPLC(柱：Chiralpak IC 5μm 4.6mm*250mm；流动相：Hex:EtOH:DEA＝98:2:0.2，以1mL/min；柱温：40℃；波长：254nm，RT＝17.28min)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(s,0.7H),7.79(d,J＝3.2Hz,1H),7.49(d,J＝3.2Hz,0.3H),7.42(d,J＝3.2Hz,0.7H),7.16-7.01(m,2.3H),6.95-6.88(m,1H),6.01(s,0.7H),5.92(d,J＝2.4Hz,0.3H),4.38-4.17(m,2.7H),4.09-3.99(m,2H),3.86-3.80(m,0.3H),2.93-2.82(m,2H),2.53(s,2.2H),2.39(s,0.8H),2.06-2.00(m,1H),1.87-1.68(m,2H),1.62-1.55(m,1H),1.50(s,9H),1.13-1.09(m,3H)。
VIII-2-B:手性HPLC(柱：Chiralpak IC 5μm 4.6 mm*250mm；流动相：Hex:EtOH:DEA＝98:2:0.2，以1mL/min；柱温：40℃；波长：254nm，RT＝19.61min)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(s,0.7H),7.79(d,J＝2.8Hz,1H),7.50(d,J＝3.2Hz,0.3H),7.42(d,J＝3.2Hz,0.7H),7.15-7.01(m,2.3H),6.95-6.88(m,1H),6.01(s,0.7H),5.92(d,J＝2.0Hz,0.3H),4.35-4.17(m,2.7H),4.10-3.99(m,2H),3.86-3.81(m,0.3H),2.89-2.83(m,2H),2.54(s,2.2H),2.40(s,0.8H),2.03-2.00(m,1H),1.87-1.84(m,1H),1.73-1.68(m,1H),1.62-1.56(m,1H),1.50(s,9H),1.14-1.09(m,3H)。
化合物VIII-3：
乙基6-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(2种立体异构体的混合物)
通过利用方法B的类似程序，合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝2.169min，C27H33FN4O4S的计算质量528.2，m/z实测值529.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(s,1H),7.80-7.78(m,1H),7.50(d,J＝3.2Hz,0.3H),7.42(d,J＝3.2Hz,0.7H),7.06-6.79(m,3H),5.96(s,0.7H),5.87(d,J＝2.0Hz,0.3H),4.34-4.15(m,2.7H),4.07-4.00(m,2H),3.85-3.79(m,0.3H),2.89-2.86(m,2H),2.63(s,2H),2.48(s,1H),2.03-2.00(m,1H),1.87-1.83(m,1H),1.70-1.55(m,2H),1.50(s,9H),1.14-1.10(m,3H)。
将VIII-3(6.00g，90％纯度，10.2mmol)的立体异构混合物通过手性制备型SFC(柱：Chiralpak IG 5μm 20mm*250mm；流动相：CO2:MeOH:DEA＝75:25:0.3，以50g/min；柱温：40℃；波长：214nm，背压：100巴)进行分离，以提供呈黄色固体的标题化合物VIII-3-A(2.70g，90％纯度，45％产率，100％立体纯)和VIII-3-B(2.60g，90％纯度，43％产率，99.2％立体纯)。
VIII-3-A:手性分析(柱：Chiralpak IG 5μm 4.6mm*250mm；流动相：CO2:MeOH:DEA＝75:25:0.2，以3.00g/min；柱温：40℃；波长：214nm，背压：100巴，RT＝2.73min)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(s,0.7H),7.80-7.79(m,1H),7.50(d,J＝3.2Hz,0.3H),7.42(d,J＝3.2Hz,0.7H),7.32-7.28(m,0.3H),7.18-7.15(m,0.7H),7.00(s,0.3H),6.90-6.76(m,2H),5.96(s,0.7H),5.87(s,0.3H),4.35-4.16(m,2.7H),4.09-3.99(m,2H),3.84-3.79(m,0.3H),2.92-2.83(m,2H),2.63(s,2H),2.48(s,1H),2.03-2.00(m,1H),1.87-1.84(m,1H),1.72-1.59(m,2H),1.50(s,9H),1.14-1.09(m,3H)。
VIII-3-B:手性分析(柱：Chiralpak IG 5μm 4.6mm*250mm；流动相：CO2:MeOH:DEA＝75:25:0.2，以3.00g/min；柱温：40℃；波长：214nm，背压：100巴，RT＝3.59min)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(s,0.7H),7.79(d,J＝2.8Hz,1H),7.50(d,J＝3.2Hz,0.3H),7.42(d,J＝2.8Hz,0.7H),7.32-7.28(m,0.3H),7.18-7.15(m,0.7H),6.99(s,0.3H),6.90-6.76(m,2H),5.96(s,0.7H),5.87(d,J＝2.0Hz,0.3H),4.36-4.16(m,2.7H),4.09-3.99(m,2H),3.84-3.78(m,0.3H),2.92-2.83(m,2H),2.63(s,2H),2.49(s,1H),2.03-2.00(m,1H),1.87-1.79(m,1H),1.73-1.69(m,1H),1.61-1.56(m,1H),1.50(s,9H),1.15-1.10(m,3H)。
化合物VIII-4：
甲基6-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-4-(3-氟-2-甲基苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(2种立体异构体的混合物)
通过利用方法B的类似程序，合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝2.133min,C26H31FN4O4S的计算质量514.6,m/z实测值515.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(br s,1H),7.79-7.78(m,1H),7.49(d,J＝3.2Hz,0.3H),7.42(d,J＝3.2Hz,0.7H),7.17-7.00(m,2H),6.95-6.88(m,1H),6.01(s,0.7H),5.91(s,0.3H),4.40-4.17(m,2.7H),3.88-3.80(m,0.3H),3.59-3.58(m,3H),2.99-2.79(m,2H),2.54(d,J＝2Hz,2.2H),2.38(d,J＝2Hz,0.8H),2.04-1.59(m,4H),1.50(s,9H)。
将甲基6-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-4-(3-氟-2-甲基苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯VIII-4(5.0g，90％纯度，8.77mmol)的立体异构混合物通过手性制备型HPLC(分离条件：柱：Chiralpak IG 5μm 20*250mm；流动相：CO2:MeOH:DEA＝75:25:0.3，以50g/min；温度：30℃；波长：230nm)进行分离，以得到呈黄色固体的标题化合物VIII-4-A(2.2g，90％纯度，44％产率，99.1％立体纯)和VIII-4-B(2.0g，90％纯度，40％产率，100％立体纯)。
VIII-4-A：手性分析：(柱：Chiralpak IG 5μm 4.6*250mm；流动相：CO2:MeOH＝75:25，以3g/min；柱温：40℃；波长：214nm，背压：100巴，RT＝3.38min)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(s,1H),7.79-7.78(m,1H),7.50(d,J＝3.2Hz,0.3H),7.42(d,J＝3.2Hz,0.7H),7.16-7.04(m,2H),6.99-6.88(m,1H),6.00(s,0.7H),5.91(s,0.3H),4.43-4.16(m,2.7H),3.87-3.81(m,0.3H),3.59-3.58(m,3H),2.98-2.78(m,2H),2.54(d,J＝2Hz,2.2H),2.37(d,J＝2.4Hz,0.8H),2.03-1.59(m,4H),1.50(s,9H)。
VIII-4-B：手性分析：(柱：Chiralpak IG 5μm 4.6*250mm；流动相：CO2:MeOH＝75:25，以3g/min；柱温：40℃；波长：214nm，背压：100巴，RT＝2.91min)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(s,1H),7.79-7.78(m,1H),7.49(d,J＝3.2Hz,0.3H),7.42(d,J＝3.2Hz,0.7H),7.17-7.12(m,2H),7.00-6.88(m,1H),6.01(s,0.7H),5.91(d,J＝3.2Hz,0.3H),4.43-4.17(m,2.7H),3.88-3.80(m,0.3H),3.59-3.58(m,3H),2.98-2.79(m,2H),2.54(d,J＝2Hz,2.2H),2.39(d,J＝2Hz,0.8H),2.04-1.56(m,4H),1.50(s,9H)。
化合物VIII-5-B：
甲基6-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(单一的立体异构体)
中间体VIII-5-2：
甲基6-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(2种立体异构体的混合物)
通过利用方法B的类似程序，合成呈黄色固体的标题化合物。LC-MS(ESI)：RT＝1.79min，C26H31FN4O4S的计算质量514.2，m/z实测值515.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(s,0.7H),7.79(d,J＝2.8Hz,1H),7.49(d,J＝3.2Hz,0.3H),7.42(d,J＝2.8Hz,0.7H),7.32-7.28(m,0.3H),7.17-7.13(m,0.7H),7.07(s,0.3H),6.90-6.76(m,2H),5.95(s,0.7H),5.85(s,0.3H),4.40-4.20(m,2H),3.59(s,2H),3.58(s,1H),2.97-2.79(m,2H),2.63(s,2H),2.47(s,1H),2.02-1.97(m,1H),1.90-1.81(m,1H),1.72-1.59(m,3H),1.50(s,9H)。
将甲基6-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯VIII-5-2(2.00g，3.88mmol)的立体异构混合物通过手性制备型SFC(柱：Chiralpak IG 5μm20*250mm；流动相：CO2:MeOH:DEA＝75:25:0.3，以50g/min；柱温：40℃；波长：214nm；背压：100巴)进行分离，以提供呈黄色固体的标题化合物VIII-5-2A(684mg，34％产率，99.3％立体纯)和呈黄色固体的VIII-5-2B(607mg，30％产率，100％立体纯)。
VIII-5-2A:LC-MS(ESI)：RT＝1.89min，C26H31FN4O4S的计算质量514.2，m/z实测值515.1[M+H]+。手性分析(柱：Chiralpak IG 5μm 4.6*250mm；流动相：CO2:MeOH:DEA＝75:25:0.2，以3.0g/min；柱温：40℃；波长：280nm，背压：100巴；RT＝3.81min)。
VIII-5-2B:LC-MS(ESI)：RT＝1.88min，C26H31FN4O4S的计算质量514.2，m/z实测值515.1[M+H]+。手性分析(柱：Chiralpak IG 5μm 4.6*250mm；流动相：CO2:MeOH:DEA＝75:25:0.2，以3.0g/min；柱温：40℃；波长：280nm，背压：100巴；RT＝2.93min)。
化合物VIII-6：
甲基6-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-4-(2-氯-3-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(2种立体异构体的混合物)
通过利用方法B的类似程序，合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝1.55min,C25H28ClFN4O4S的计算质量534.2m/z实测值535.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.55(d,J＝3.6Hz,0.8H),9.14(s,0.2H),8.00-7.98(m,1.7H),7.93(d,J＝3.2Hz,0.3H),7.40-7.31(m,2H),7.21-7.15(m,1H),6.07(s,0.2H),5.97(d,J＝3.6Hz,0.8H),4.15-3.98(m,2.2H),3.84-3.76(m,0.8H),3.52(s,2.4H),3.51(s,0.6H),2.82-2.71(m,2H),1.99-1.65(m,4H),1.44(s,9H)。
将VIII-6(1.95g，3.65mmol)的立体异构混合物通过手性制备型SFC(柱：Chiralpak IG 5μm 20*250mm；流动相：CO2:MeOH＝70:30，以50g/min；柱温：41.1℃；波长：214nm；背压：100巴)进行分离，以提供呈黄色固体的标题化合物VIII-6-A(910mg，47％产率，100％立体纯)和VIII-6-B(960mg，49％产率，99.1％立体纯)。
VIII-6-A:LC-MS(ESI)：RT＝1.96min,C25H28ClFN4O4S的计算质量534.2,m/z实测值535.2[M+H]+。手性分析(柱：Chiralpak IG 5μm 4.6*250mm；流动相：CO2:MeOH＝70:30，以2.999g/min；温度：40℃；波长：230nm，RT＝2.74min)。
VIII-6-B:LC-MS(ESI)：RT＝1.96min,C25H28ClFN4O4S的计算质量534.2,m/z实测值535.3[M+H]+。手性分析(柱：Chiralpak IG 5μm 4.6*250mm；流动相：CO2:MeOH＝70:30，以2.999g/min；温度：40.4℃；波长：230nm，RT＝3.60min)。
化合物VIII-7：
甲基6-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸酯(2种立体异构体的混合物)
通过利用方法B的类似程序，合成标题化合物。
将VIII-7(7.00g，13.1mmol)的立体异构混合物进一步通过手性制备型HPLC(柱：Chiralpak IA 5μm 20*250mm；流动相：Hex:EtOH＝90:10，以23mL/min；温度：30℃；波长：230nm)进行分离，以提供立体异构体VIII-7-A(2.44g，35％产率)和VIII-7-B(1.56g，22％产率)。
VIII-7-A:SFC(分析条件：柱：Chiralpak IG；流动相：CO2:MeOH＝70:30，以1.0mL/min；温度：41℃；波长：230nm，RT＝2.59min)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(s,0.5H),7.81(t,J＝3.2Hz,1H),7.48(d,J＝3.2Hz,0.6H),7.44(d,J＝3.6Hz,0.4H),7.41(br s,0.5H),7.30-7.27(m,1H),7.15-7.11(m,1H),6.96-6.88(m,1H),6.19(s,0.4H),6.06(d,J＝2.8Hz,0.6H),4.35-4.21(m,2H),4.20-4.12(m,0.4H),3.96-3.89(m,0.6H),3.60(s,2.4H),3.59(s,0.6H),2.94-2.78(m,2H),2.10-1.79(m,3H),1.74-1.63(m,1H),1.50(s,9H)。
VIII-7-B:LC-MS(ESI)：RT＝2.191min,C25H28ClFN4O4S的计算质量534.2m/z实测值534.9[M+H]+。手性HPLC(柱：Chiralpak IA 5μm 4.6*250mm；流动相：Hex:EtOH＝85:15，以1.0mL/min；温度：30℃；波长：230nm，RT＝6.154min)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(s,0.5H),7.82(t,J＝3.2Hz,1H),7.47(dd,J＝20.4,3.0Hz,1H),7.41(br s,0.5H),7.30-7.28(m,1H),7.15-7.11(m,1H),6.96-6.88(m,1H),6.19(s,0.4H),6.06(d,J＝2.4Hz,0.6H),4.36-4.22(m,2H),4.20-4.12(m,0.4H),3.96-3.88(m,0.6H),3.60(s,2.4H),3.59(s,0.6H),2.95-2.79(m,2H),2.09-1.74(m,3H),1.63-1.58(m,1H),1.50(s,9H)。
化合物VIII-8：
乙基6-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(2种立体异构体的混合物)
通过利用方法B的类似程序，合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝2.01min，C26H30ClFN4O4S的计算质量548.2，m/z实测值549.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.47(d,J＝2.4Hz,0.7H),9.04(s,0.3H),8.01-7.99(m,1.7H),7.93-7.92(m,0.3H),7.43-7.34(m,2H),7.24-7.18(m,1H),6.03(s,0.2H),5.92(d,J＝3.2Hz,0.8H),4.11-4.01(m,2H),3.99-3.94(m,2H),3.83-3.75(m,1H),2.84-2.69(m,2H),1.91-1.66(m,3H),1.57-1.49(m,1H),1.43(s,9H),1.10-1.02(m,3H)。
将乙基6-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯VIII-8(2.50g，4.55mmol)的立体异构混合物通过手性制备型HPLC(分离条件：柱：Chiralpak IG 5μm 20*250mm；流动相：CO2:MeOH＝70:30，以50g/min；温度：30℃；波长：214nm；背压：100巴)进行分离，以得到呈黄色固体的化合物VIII-8-A(1.00g，40％产率，100％立体纯)和VIII-8-B(1.20g，48％产率，99.8％立体纯)。
VIII-8-A：手性分析(柱：Chiralpak IG 5μm 4.6*250mm；流动相：CO2:MeOH＝70:30，以3g/min；温度：30℃；波长：230nm，背压：100巴；RT＝2.5min)。
VIII-8-B：手性分析(柱：Chiralpak IG 5μm 4.6*250mm；流动相：CO2:MeOH＝70:30，以3g/min；温度：30℃；波长：230nm，背压：100巴；RT＝3.4min)。
化合物VIII-9：
乙基6-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-4-(2-氯-3-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(2种立体异构体的混合物)
通过利用方法B的类似程序，合成标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(br s,0.4H),7.82(d,J＝3.2Hz,1H),7.54-7.41(m,1H),7.35-7.29(m,0.6H),7.25-7.12(m,2H),7.10-7.00(m,1H),6.27(s,0.5H),6.14(s,0.5H),4.38-4.18(m,3H),4.08-3.90(m,2H),2.95-2.76(m,2H),2.01-1.61(m,4H),1.50(s,9H),1.11(t,J＝7.2Hz,3H)。
将乙基6-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-4-(2-氯-3-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯VIII-9(1.00g，1.82mmol)的立体异构混合物通过手性制备型SFC(柱：Chiralpak IG 5μm20*250mm；流动相：CO2:MeOH＝75:25，以50g/min；柱温：39.8℃；波长：214nm；背压：100巴)进行分离，以提供呈黄色固体的化合物VIII-9-A(410mg，41％产率，100％立体纯)和VIII-9-B(450mg，45％产率，100％立体纯)。
VIII-9-A:手性分析(柱：Chiralpak IG 5μm 4.6*250mm；流动相：CO2:MeOH＝80:20，以3g/min；柱温：40℃；波长：214nm；背压：100巴；RT＝4.69min)。
VIII-9-B:手性分析(柱：Chiralpak IG 5μm 4.6*250mm；流动相：CO2:MeOH＝80:20，以3g/min；柱温：40℃；波长：214nm；背压：100巴；RT＝5.92min)。
化合物VIII-10：
甲基6-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-4-(2-氯-3,4-二氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(2种立体异构体的混合物)
通过利用方法B的类似程序，合成标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(br s,0.5H),7.82(d,J＝3.2Hz,1H),7.51(d,J＝2.8Hz,0.5H),7.46(d,J＝3.2Hz,1H),7.10-6.98(m,2H),6.18(s,0.5H),6.06(s,0.5H),4.41-4.16(m,2H),3.97-3.91(m,0.4H),3.74-3.69(m,0.6H),3.61(s,1.2H),3.60(s,1.8H),3.02-2.78(m,2H),2.08-1.80(m,2H),1.73-1.58(m,2H),1.50(s,9H)。
将VIII-10(18.0g，32.6mmol)的立体异构混合物通过手性制备型SFC(柱：chiralpak IG 5μm20*250mm；流动相：CO2:MeOH＝70:30，以50g/min；共溶剂：MeOH；柱温：40℃；波长：230nm；背压：100巴)进行分离，以得到标题化合物VIII-10-A(8.0g，40％产率，100％立体纯)和VIII-10-B(8.0g，40％，100％立体纯)。
VIII-10-A：手性SFC：(柱：Chiralpak IG 5μm 4.6*250mm；流动相：CO2:MeOH:DEA＝70:30:0.2，以2.999g/min；柱温：39.6℃；波长：230nm，背压：100巴，RT＝2.37min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.62(br s,0.7H),9.20(s,0.3H),8.01-7.99(m,1.7H),7.94(d,J＝3.6Hz,0.3H),7.49-7.42(m,1H),7.23-7.15(m,1H),6.03(s,0.3H),5.94(s,0.7H),4.18-3.99(m,2.3H),3.85-3.76(m,0.7H),3.54(s,2H),3.53(s,1H),2.92-2.65(m,2H),1.96-1.51(m,4H),1.44(s,9H)。
VIII-10-B：手性SFC：(柱：Chiralpak IG 5μm 4.6*250mm；流动相：CO2:MeOH:DEA＝70:30:0.2，以2.999g/min；柱温：40℃；波长：230nm，背压：100巴，RT＝3.44min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.62(br s,0.7H),9.20(s,0.3H),8.01-7.99(m,1.7H),7.94(d,J＝3.6Hz,0.3H),7.49-7.42(m,1H),7.23-7.15(m,1H),6.03(s,0.3H),5.94(s,0.7H),4.18-3.99(m,2.3H),3.85-3.76(m,0.7H),3.54(s,1H),3.53(s,2H),2.92-2.65(m,2H),1.96-1.51(m,4H),1.44(s,9H)。
化合物VIII-11-6：
乙基6-(1-(叔丁氧基羰基)-2-甲基哌啶-4-基)-4-(2-氯-3,4-二氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(4种立体异构体的混合物)
通过利用方法B的类似程序，合成呈黄色固体的标题化合物。LC-MS(ESI)：RT＝2.13min,C27H31ClF2N4O4S的计算质量580.2,m/z实测值581.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.61-9.59(m,1H),8.00-7.98(m,1.7H),7.94(d,J＝3.2Hz,0.3H),7.49-7.43(m,1H),7.21-7.16(m,1H),6.05-6.02(m,0.3H),5.95-5.91(m,0.7H),4.47-4.29(m,1H),4.07-3.94(m,4H),3.02-2.82(m,1H),1.99-1.55(m,3H),1.43(s,9H),1.36-1.23(m,1H),1.18-1.16(m,3H),1.10-1.07(m,3H)。
化合物VIII-12：
乙基6-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-4-(2-氯-3,4-二氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(2种立体异构体的混合物)
通过利用方法B的类似程序，合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝2.05min,C26H29ClF2N4O4S的计算质量566.2,m/z实测值567.7[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(s,0.5H),7.82(d,J＝3.2Hz,1H),7.51(d,J＝2.8Hz,0.5H),7.46(d,J＝3.2Hz,0.5H),7.38(s,0.5H),7.10-6.99(m,2H),6.20(s,0.5H),6.08(s,0.5H),4.30(br s,1.5H),4.09-3.99(m,2H),3.97-3.89(m,0.5H),2.91-2.79(m,2H),1.80-1.74(m,3H),1.61-1.58(m,2H),1.50(s,9H),1.13(t,J＝6.8Hz,3H)。
将VIII-12(13.0g，22.9mmol)的立体异构混合物通过手性制备型HPLC(柱：Chiralpak IA 5μm 20*250mm；流动相：Hex:EtOH＝95:5，以25mL/min，温度：30℃；波长：214nm)进行分离，以提供化合物VIII-12-A(5g，38％产率，99.7％立体纯)和VIII-12-B(5g，38％产率，98.4％立体纯)。
VIII-12-A:LC-MS(ESI)：RT＝2.05min,C26H29ClF2N4O4S的计算质量566.2,m/z实测值567.6[M+H]+。手性分析(柱：Chiralpak IA 5μm4.6*250mm；流动相：Hex:EtOH＝95:5，以1.0mL/min；温度：30℃；波长：230nm；RT＝7.937min)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(s,0.5H),7.83-7.82(m,1H),7.51(d,J＝3.2Hz,0.4H),7.46(d,J＝3.2Hz,0.6H),7.34(s,0.5H),7.10-6.99(m,2H),6.20(s,0.6H),6.08(d,J＝2.4Hz,0.4H),4.36-4.14(m,2.6H),4.10-3.99(m,2H),3.97-3.89(m,0.4H),2.91-2.78(m,2H),2.10-1.63(m,3.5H),1.58-1.56(m,0.5H),1.50(s,9H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H)。
VIII-12-B:LC-MS(ESI)：RT＝2.05min,C26H29ClF2N4O4S的计算质量566.2,m/z实测值567.6[M+H]+。手性分析(柱：Chiralpak IA 5μm 4.6*250mm；流动相：Hex:EtOH＝95:5，以1.0mL/min；温度：30℃；波长：230nm；RT＝8.930min)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(s,0.5H),7.83-7.82(m,1H),7.51(d,J＝3.2Hz,0.4H),7.46(d,J＝3.2Hz,0.6H),7.34(s,0.5H),7.10-6.99(m,2H),6.20(s,0.6H),6.08(d,J＝2.4Hz,0.4H),4.36-4.14(m,2.6H),4.10-3.99(m,2H),3.97-3.89(m,0.4H),2.91-2.78(m,2H),2.10-1.63(m,3.5H),1.58-1.56(m,0.5H),1.50(s,9H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H)。
化合物VIII-13：
甲基4-(4-溴-2-氯苯基)-6-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(2种立体异构体的混合物)
通过利用方法B的类似程序，合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝2.13min,C25H28BrClN4O4S的计算质量594.1,m/z实测值594.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(s,0.4H),7.82(t,J＝2.8Hz,1H),7.56-7.54(m,1H),7.50(d,J＝2.8Hz,0.6H),7.46-7.42(m,1H),7.36-7.31(m,1H),7.19-7.16(m,1H),6.18(s,0.5H),6.04(d,J＝2.4Hz,0.5H),4.35-4.17(m,2.4H),3.97-3.90(m,0.6H),3.61(s,1.5H),3.59(s,1.5H),2.90-2.81(m,2H),1.96-1.62(m,4H),1.50(s,9H)。
将VIII-13(1.30g，90％纯度，1.96mmol)的立体异构混合物通过手性制备型HPLC(柱：Chiralpak AD 5μm 20*250mm；流动相：Hex:EtOH:DEA＝70:30:0.3，以15mL/min；柱温：40℃；波长：214nm)进行分离，以提供呈黄色固体的标题化合物VIII-13-2a(460mg，35％产率，得自HNMR的纯度为90％，100％立体纯)和VIII-13-2b(480mg，39％产率，得自HNMR的纯度为95％，96.2％立体纯)。
VIII-13-2a：LC-MS(ESI)：RT＝2.18min,C25H28BrClN4O4S的计算质量594.1,m/z实测值594.8[M+H]+。手性HPLC(柱：Chiralpak AD 5μm 4.6*250mm；流动相：Hex:EtOH:DEA＝70:30:0.2，以1mL/min；柱温：40℃；波长：230nm，RT＝4.34min)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(s,0.5H),7.82(t,J＝3.2Hz,1H),7.56(t,J＝2.4Hz,1H),7.50(d,J＝3.2Hz,0.5H),7.45(d,J＝3.2Hz,0.5H),7.43(d,J＝2.4Hz,0.5H),7.36-7.30(m,1H),7.19-7.16(m,1H),6.18(s,0.5H),6.04(d,J＝2.4Hz,0.5H),4.34-4.13(m,2.5H),3.96-3.90(m,0.5H),3.61(s,1.5H),3.59(s,1.5H),2.91-2.82(m,2H),1.96-1.67(m,3H),1.62-1.57(m,1H),1.50(s,9H)。
VIII-13-2b：LC-MS(ESI)：RT＝2.15min,C25H28BrClN4O4S的计算质量594.1,m/z实测值594.8[M+H]+。手性HPLC(柱：Chiralpak AD5μm 4.6*250mm；流动相：Hex:EtOH:DEA＝70:30:0.2，以1mL/min；柱温：40℃；波长：230nm，RT＝5.60min)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(s,0.5H),7.82(t,J＝3.6Hz,1H),7.56(t,J＝2.4Hz,1H),7.50(d,J＝3.2Hz,0.5H),7.45(d,J＝2.8Hz,0.5H),7.42(d,J＝2.4Hz,0.5H),7.37-7.31(m,1H),7.19-7.16(m,1H),6.18(s,0.5H),6.04(d,J＝2.4Hz,0.5H),4.35-4.14(m,2.5H),3.96-3.90(m,0.5H),3.61(s,1.5H),3.59(s,1.5H),2.92-2.81(m,2H),2.12-2.04(m,0.5H),1.96-1.64(m,3.5H),1.50(s,9H)。
化合物VIII-14：
甲基4-(2-溴-3,4-二氟苯基)-6-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(2种立体异构体的混合物)
通过利用方法B的类似程序，合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝1.96min,C25H27BrF2N4O4S的计算质量596.1,m/z实测值599.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.58(d,J＝3.2Hz,0.7H),9.16(s,0.3H),8.00-7.98(m,1.7H),7.93-7.92(m,0.3H),7.51-7.36(m,1H),7.23-7.12(m,1H),6.00(s,0.3H),5.92(d,J＝3.6Hz,0.7H),4.16-4.02(m,2.3H),3.82-3.76(m,0.7H),3.52(s,2.1H),3.51(s,0.9H),2.78(br s,2H),1.97-1.50(m,4H),1.44(s,9H)。
将VIII-14(950mg，1.59mmol)的立体异构混合物通过手性制备型SFC(柱：Chiralpak IG 5μm 20*250mm；流动相：CO2:MeOH:DEA＝70:30:0.2，以50g/min；柱温：41.1℃；波长：214nm；背压：100巴)进行分离，以提供呈黄色固体的标题化合物VIII-14-A(450mg，47％产率，100％立体纯)和VIII-14-B(460mg，48％产率，100％立体纯)。
VIII-14-A:LC-MS(ESI)：RT＝1.85min,C25H27BrF2N4O4S的计算质量596.1,m/z实测值597.5[M+H]+。手性分析(柱：Chiralpak IG 5μm 4.6*250mm；流动相：CO2:MeOH:DEA＝70:30:0.2，以2.999g/min；温度：40℃；波长：230nm，RT＝2.72min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.52(br s,0.7H),9.15(s,0.3H),8.00-7.92(m,2H),7.51-7.45(m,1H),7.23-7.13(m,1H),6.01(s,0.3H),5.92(s,0.7H),4.14-3.99(m,2.3H),3.82-3.76(m,0.7H),3.52(s,3H),2.86-2.71(m,2H),1.96-1.50(m,4H),1.44(s,9H)。
VIII-14-B:LC-MS(ESI)：RT＝1.85min,C25H27BrF2N4O4S的计算质量596.1,m/z实测值597.5[M+H]+。手性分析(柱：Chiralpak IG 5μm 4.6*250mm；流动相：CO2:MeOH:DEA＝70:30:0.2，以2.999g/min；温度：40℃；波长：230nm，RT＝3.99min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.57(d,J＝3.6Hz,0.7H),9.15(s,0.3H),8.00-7.92(m,2H),7.51-7.44(m,1H),7.23-7.12(m,1H),6.01(s,0.3H),5.92(d,J＝3.2Hz,0.7H),4.16-3.99(m,2.3H),3.82-3.75(m,0.7H),3.52-3.51(m,3H),2.92-2.71(m,2H),1.96-1.49(m,4H),1.44(s,9H)。
化合物VIII-15：
甲基4-(2-溴-3-氟苯基)-6-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(2种立体异构体的混合物)
通过利用方法B的类似程序，合成标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(s,0.5H),7.85-7.80(m,1H),7.52-7.47(m,1H),7.47-7.43(m,0.5H),7.25-7.18(m,1H),7.14-6.98(m,2H),6.25(s,0.5H),6.12-6.07(m,0.5H),4.41-4.16(m,2.5H),4.01-3.90(m,0.5H),3.65-3.56(m,3H),2.97-2.78(m,2H),2.02-1.80(m,2H),1.75-1.64(m,2H),1.54-1.47(m,9H)。
将甲基4-(2-溴-3-氟苯基)-6-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯VIII-15(6.40g，107mmol)的立体异构混合物通过手性制备型SFC(柱：Chiralpak IG 5μm 20*250mm；流动相：CO2:MeOH＝70:30，以50g/min；柱温：30℃；波长：214nm，背压：100巴)进行分离，以提供呈黄色固体的标题化合物VIII-15-A(2.60g，38％产率，100％立体纯)和VIII-15-B(2.90g，38％产率，99.5％立体纯)。
VIII-15-A:手性分析(柱：Chiralpak IG 5μm 4.6*250mm；CO2:MeOH＝70:30，以3.0g/min；柱温：40℃；波长：254nm，背压：100巴，RT＝3.25min)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(s,0.5H),7.83-7.81(m,1H),7.50-7.49(m,1H),7.45-7.44(m,0.5H),7.26-7.14(m,1H),7.10-6.98(m,2H),6.25(s,0.5H),6.10(s,0.5H),4.41-4.13(m,2.5H),4.00-3.92(m,0.5H),3.60-3.58(m,3H),2.97-2.77(m,2H),2.00-1.74(m,2H),1.64-1.55(m,2H),1.54-1.45(m,9H)。
VIII-15-B:手性分析(柱：Chiralpak IG 5μm 4.6*250mm；CO2:MeOH＝70:30，以3.0g/min；温度：40℃；波长：254nm，RT＝4.31min)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(s,0.5H),7.83-7.81(m,1H),7.52-7.48(m,1H),7.44-7.43(m,0.5H),7.26-7.17(m,1H),7.12-6.97(m,2H),6.25(s,0.5H),6.10(s,0.5H),4.37-4.09(m,2.5H),4.98-3.94(m,0.5H),3.63-3.59(m,3H),2.96-2.79(m,2H),2.01-1.81(m,2H),1.74-1.58(m,2H),1.51-1.45(m,9H)。
化合物VIII-16-2B：
甲基4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(单一的立体异构体)
中间体VIII-16-1：
甲基4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(2种立体异构体的混合物)
通过利用方法B的类似程序，合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝2.207min，C25H28BrFN4O4S的计算质量578.1，m/z实测值579.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(s,0.4H),7.83-7.81(m,1H),7.51-7.45(m,1.6H),7.34-7.30(m,1H),7.01-6.94(m,1H),6.17(s,0.4H),6.02(d,J＝2.8Hz,0.6H),4.32-4.17(m,2H),3.94-3.93(m,0.3H),3.61-3.60(m,3H),3.50-3.49(m,0.7H),2.86(br s,2H),2.10-1.66(m,3.3H),1.51(s,9H),1.46-1.35(m,0.7H)。
将甲基4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯VIII-16-1(5.00g，8.65mmol)的立体异构混合物通过手性SFC(柱：Chiralpak IG 5μm 20*250mm；流动相：CO2:MeOH＝70:30，以50g/min，温度：30℃；波长：214nm，背压：100巴)进行分离，以得到呈黄色固体的VIII-16-2A(1.6g，32％产率，100％立体纯)和呈黄色固体的VIII-16-2B(1.8g，36％产率，100％立体纯)。
VIII-16-2A:手性HPLC分析(柱：Chiralpak IG 5μm 4.6*250mm；流动相：CO2:MeOH＝70:30，以3.0g/min；温度：40℃；波长：220nm；RT＝2.98min)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(s,0.4H),7.84-7.81(m,1H),7.55-7.45(m,1.6H),7.33-7.31(m,1H),7.01-6.93(m,1H),6.17(s,0.4H),6.02(d,J＝2.8Hz,0.6H),4.36-4.14(m,2.4H),3.96-3.91(m,0.6H),3.61-3.60(m,3H),2.89(br s,2H),2.12-1.64(m,3.5H),1.58(s,0.5H),1.51(s,9H)。
VIII-16-2B:手性HPLC分析(柱：Chiralpak IG 5μm 4.6*250mm；流动相：CO2:MeOH＝70:30，以3.0g/min；温度：40℃；波长：230nm；RT＝4.46min)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(s,0.4H),7.83-7.81(m,1H),7.50-7.44(m,1.6H),7.35-7.33(m,1H),7.01-6.93(m,1H),6.17(s,0.4H),6.02(d,J＝2.8Hz,0.6H),4.37-4.14(m,2.4H),3.96-3.91(m,0.6H),3.61-3.60(m,3H),2.96-2.77(m,2H),2.11-1.63(m,3.5H),1.58(s,0.5H),1.51(s,9H)。
化合物VIII-17：
乙基-6-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)-4-(2-氯-3,4-二氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(4种立体异构体的混合物)
通过利用方法B的类似程序，合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝2.144min,C25H27ClF2N4O4S的计算质量552.1,m/z实测值553.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.27(s,0.3H),7.77-7.73(m,1H),7.46-7.35(m,1.7H),7.09-6.97(m,2H),6.15(s,0.3H),6.06-6.01(m,0.7H),4.76-4.65(m,0.3H),4.47-4.40(m,0.7H),4.04-3.95(m,2H),3.71-3.31(m,4H),2.39-1.99(m,2H),1.47-1.42(m,9H),1.10-1.04(m,3H)。
化合物VIII-18-2：
乙基6-(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)-4-(2-氯-3,4-二氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(2种立体异构体的混合物)
通过利用方法B的类似程序，合成呈黄色固体的标题化合物。LC-MS(ESI)：RT＝1.657min,C24H25ClF2N4O4S的计算质量538.1,m/z实测值539.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(s,0.1H),7.85-7.83(m,1H),7.54(d,J＝2.8Hz,0.9H),7.47-7.45(m,1H),7.10-7.07(m,2H),6.21(s,0.1H),6.10(d,J＝2.8Hz,0.9H),4.89-4.85(m,0.1H),4.64-4.56(m,0.9H),4.40-4.25(m,3H),4.17-4.13(m,1H),4.06(q,J＝7.2Hz,2H),1.49(s,9H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H)。
化合物VIII-19-4：
甲基6-(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(2种立体异构体的混合物)
通过利用方法B的类似程序，合成呈黄色固体的标题化合物。LC-MS(ESI)：RT＝1.56min，C23H24ClFN4O4S的计算质量506.1，m/z实测值507.4[M+H]+。
将VIII-19-4(9.00g，17.8mmol)的立体异构混合物通过手性制备型HPLC(柱：Chiralpak IC 5um 20*250mm，流动相：MeOH:EtOH＝70:30，以20mL/min，温度：30℃，波长：214nm)进行分离，以提供化合物VIII-19-4A(3.5g，39％产率，100％ee)和VIII-19-4B(3.58g，40％产率，99.4％ee)。
化合物VIII-19-4A：LC-MS(ESI)：RT＝1.55min，C23H24ClFN4O4S的计算质量506.1，m/z实测值507.6[M+H]+。手性HPLC(柱：Chiralpak IC 5μm 4.6*250mm；流动相：Hex:EtOH＝70:30，以1.0mL/min；温度：30℃；波长：230nm，RT＝6.015min)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.65(d,J＝3.6Hz,1H),8.04-7.93(m,2H),7.42-7.38(m,2H),7.21(dt,J＝8.8,3.2Hz,Hz,1H),5.94(d,J＝3.2Hz,1H),4.48-4.40(m,1H),4.14-3.99(m,4H),3.52(s,3H),1.42(s,9H)。
化合物VIII-19-4B：LC-MS(ESI)：RT＝1.56min，C23H24ClFN4O4S的计算质量506.1，m/z实测值507.6[M+H]+。手性HPLC(柱：Chiralpak IC 5μm 4.6*250mm；流动相：Hex:EtOH＝70:30，以1.0mL/min；温度：30℃；波长：230nm，RT＝7.158min)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.66-9.65(d,J＝2.8Hz,1H),8.04-8.02(m,2H),7.42-7.38(m,2H),7.21(dt,J＝8.8,3.2Hz,1H),5.94(d,J＝2.8Hz,1H),4.48-4.41(m,1H),4.13-3.97(m,4H),3.52(s,3H),1.42(s,9H)。
化合物VIII-20-6B：
甲基4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(1-(5-(4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(单一的立体异构体)中间体VIII-20-6：
甲基4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(1-(5-(4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(2种立体异构体的混合物)
通过利用方法B的类似程序，合成呈黄色固体的标题化合物。LC-MS(ESI)：RT＝1.933min,C32H35ClFN7O4S的计算质量667.2,m/z实测值668.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)8.15(s,1H),8.14(s,1H),7.80(d,J＝3.2Hz,0.5H),7.76(d,J＝3.2Hz,0.5H),7.46(d,J＝3.2Hz,0.5H),7.42(d,J＝3.2Hz,0.5H),7.33-7.29(m,1H),7.14-7.11(m,1H),6.97-6.89(m,1H),6.20(s,0.5H),6.07(d,J＝2.4Hz,0.5H),4.91-4.75(m,2H),4.30-4.24(m,0.5H),4.17(q,J＝7.2Hz,2H),4.05-3.99(m,0.5H),3.62(s,1.5H),3.61(s,1.5H),3.38-3.32(m,2H),3.05-2.93(m,2H),2.75-2.69(m,2H),2.42-2.36(m,1H),2.06-2.03(m,3H),1.96-1.89(m,3H),1.79-1.69(m,2H),1.27(t,J＝7.2Hz,3H)。
将甲基4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(1-(5-(4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯VIII-20-6(200mg，90％纯度，0.269mmol)的外消旋混合物通过手性制备型HPLC(分离条件：柱：Chiralpak IE 5um 20*250mm；流动相：MeOH:DCM:DEA＝80:20:0.3，以14mL/min；温度：30℃；波长：254nm)进行分离，以得到呈黄色固体的VIII-20-6A(90mg，得自1H NMR的纯度为90％，45％产率，100％立体纯)和VIII-20-6B(80mg，得自1H NMR的纯度为90％，40％产率，99.7％立体纯)。
VIII-20-6A：手性分析(柱：Chiralpak IE 5μm 4.6*250mm；流动相：MeOH:DCM:DEA＝80:20:0.2，以1mL/min；温度：30℃；波长：254nm，RT＝8.560min)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(s,1H),8.14(s,1H),7.81(d,J＝3.2Hz,0.5H),7.76(d,J＝3.2Hz,0.5H),7.47(d,J＝3.2Hz,0.5H),7.43(d,J＝3.2Hz,0.5H),7.32-7.29(m,1H),7.15-7.12(m,1H),6.97-6.89(m,1H),6.20(s,0.5H),6.07(d,J＝2.8Hz,0.5H),4.90-4.75(m,2H),4.31-4.25(m,0.5H),4.17(q,J＝7.2Hz,2H),4.05-3.99(m,0.5H),3.63(s,1.5H),3.61(s,1.5H),3.39-3.33(m,2H),2.98-2.94(m,2H),2.76-2.69(m,2H),2.43-2.37(m,1H),2.08-2.02(m,3H),1.96-1.89(m,3H),1.79-1.70(m,2H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H)。
VIII-20-6B：手性分析(柱：Chiralpak IE 5μm 4.6*250mm；流动相：MeOH:DCM:DEA＝80:20:0.2，以1mL/min；温度：30℃；波长：254nm，RT＝12.299min)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(s,1H),8.17(s,1H),7.84(d,J＝4.0Hz,0.5H),7.78(d,J＝4.0Hz,0.5H),7.50(d,J＝4.0Hz,0.5H),7.46(d,J＝4.0Hz,0.5H),7.36-7.31(m,1H),7.19-7.14(m,1H),7.01-6.91(m,1H),6.23(s,0.5H),6.10(d,J＝3.2Hz,0.5H),4.93-4.82(m,2H),4.34-4.26(m,0.5H),4.20(q,J＝9.6Hz,2H),4.08-4.02(m,0.5H),3.65(s,1.5H),3.64(s,1.5H),3.41-3.29(m,2H),3.00-2.95(m,2H),2.84-2.72(m,2H),2.46-2.39(m,1H),2.11-1.91(m,6H),1.78-1.69(m,2H),1.31(t,J＝9.6Hz,3H)。
化合物VIII-21-B：
乙基4-(2-溴-3-氟苯基)-6-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(单一的立体异构体)
中间体VIII-21：
乙基4-(2-溴-3-氟苯基)-6-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(2种立体异构体的混合物)
通过利用方法B的类似程序，合成呈黄色固体的标题化合物。LC-MS(ESI)：RT＝2.11min,C26H30BrFN4O4S的计算质量592.1,m/z实测值594.9[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.10(s,0.4H),7.82-7.80(m,1H),7.50-7.47(m,0.6H),7.44-7.39(m,1H),7.24-7.17(m,1H),7.13-7.11(m,1H),7.10-6.95(m,1H),6.26(s,0.5H),6.11(d,J＝2.4Hz,0.5H),4.36-4.14(m,2.4H),4.08-3.90(m,2.6H),2.94-2.77(m,2H),2.08-1.71(m,3H),1.62-1.54(m,1H),1.50(s,9H),1.13-1.08(m,3H)。
将VIII-21(7.60g，95％纯度，12.2mmol)的外消旋混合物通过手性制备型SFC(分离条件：柱：Chiralpak IG 5μm 20*250mm；流动相：CO2:MeOH＝75:25，以50g/min；柱温：40℃；波长：254nm；背压：100巴)进行分离，以提供呈黄色固体的标题化合物VIII-21-A(3.20g，95％纯度，42％产率，100％立体纯)和呈黄色固体的VIII-21-B(3.20g，95％纯度，42％产率，99.3％立体纯)。
VIII-21-A：LC-MS(ESI)：RT＝2.268min,C26H30BrFN4O4S的计算质量592.1,m/z实测值593.1[M+H]+。手性分析(柱：Chiralpak IG 5μm 20*250mm；流动相：CO2:MeOH＝75:25，以3.0g/min；柱温：40℃；波长：254nm；背压：100巴，RT＝3.98min)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.09(s,0.4H),7.82-7.80(m,1H),7.49-7.40(m,1.6H),7.24-7.17(m,1H),7.17-7.11(m,1H),7.07-6.98(m,1H),6.26(s,0.5H),6.12(s,0.5H),4.35-3.91(m,5H),2.93-2.78(m,2H),2.01-1.81(m,2H),1.71-1.56(m,2H),1.50(s,9H),1.10(t,J＝7.2Hz,3H)。
VIII-21-B：LC-MS(ESI)：RT＝2.249min,C26H30BrFN4O4S的计算质量592.1,m/z实测值593.0[M+H]+。手性分析(柱：Chiralpak IG 5μm 20*250mm；流动相：CO2:MeOH＝75:25，以3.0g/min；柱温：40℃；波长：254nm；背压：100巴，RT＝4.84min)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.14-8.08(m,0.3H),7.81(d,J＝3.0Hz,1H),7.51-7.34(m,1.7H),7.24-7.20(m,1H),7.07-7.00(m,1H),6.27-6.10(m,1H),4.39-3.90(m,5H),2.98-2.76(m,2H),2.06-1.77(m,2.5H),1.68-1.57(m,1.5H),1.50(s,9H),1.10(t,J＝7.2Hz,3H)。
化合物VIII-22-2：
乙基4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(单一的立体异构体)
中间体VIII-22：
乙基4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(2种立体异构体的混合物)
通过利用方法B的类似程序，合成呈黄色固体的标题化合物。LC-MS(ESI)：RT＝2.06min，C26H30BrFN4O4S的计算质量592.1，m/z实测值595.5[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.10(s,0.4H),7.86-7.80(m,1H),7.53-7.49(m,0.6H),7.47-7.44(m,0.4H),7.42-7.38(m,0.6H),7.35-7.30(m,2H),7.05-6.92(m,1H),6.20(s,0.4H),6.06(d,J＝1.2Hz,0.6H),4.39-4.16(m,2.4H),4.11-3.89(m,2.6H),2.97-2.76(m,2H),2.14-1.70(m,3H),1.61-1.56(m,1H),1.52(s,9H),1.18-1.09(m,3H)。
将乙基4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯VIII-22(820mg，90％纯度，1.24mmol)的外消旋混合物通过手性制备型HPLC(柱：Chiralpak IG 5μm 30mm*250mm；流动相：CO2:MeOH＝70:30，以55g/min；柱温：40℃；波长：214nm，背压：100巴)进行分离，以提供呈黄色固体的标题化合物VIII-22-1(380mg，得自1H NMR的纯度为90％，46％产率，100％立体纯)和VIII-22-2(370mg，得自1HNMR的纯度为90％，45％产率，99.8％立体纯)。
VIII-22-1：LC-MS(ESI)：RT＝2.128min,C26H30BrFN4O4S的计算质量592.1,m/z实测值593.0[M+H]+。手性分析(柱：Chiralpak IG 5μm 4.6*250mm；流动相：CO2:MeOH＝70:30，以3g/min；柱温：40℃；波长：230nm；背压：100巴，RT＝3.09min)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(br s,0.4H),7.82-7.80(m,1H),7.49(d,J＝2.8Hz,0.6H),7.43(d,J＝3.2Hz,0.4H),7.38(s,0.6H),7.33-7.28(m,2H),7.01-6.93(m,1H),6.18(s,0.4H),6.05(d,J＝2.4Hz,0.6H),4.37-4.14(m,2.4H),4.08-4.00(m,2H),3.95-3.89(m,0.6H),2.91-2.79(m,2H),2.07-1.81(m,2.6H),1.74-1.68(m,0.4H),1.64-1.58(m,1H),1.50(s,9H),1.15-1.10(m,3H)。
VIII-22-2：LC-MS(ESI)：RT＝2.128min,C26H30BrFN4O4S的计算质量592.1,m/z实测值593.0[M+H]+。手性分析(柱：Chiralpak IG 5μm 4.6*250mm；流动相：CO2:MeOH＝70:30，以3g/min；柱温：40℃；波长：230nm；背压：100巴，RT＝4.32min)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(br s,0.4H),7.82-7.80(m,1H),7.49(d,J＝3.2Hz,0.6H),7.43(d,J＝3.2Hz,0.4H),7.38(s,0.6H),7.33-7.28(m,2H),7.01-6.93(m,1H),6.18(s,0.4H),6.05(d,J＝2.4Hz,0.6H),4.36-4.14(m,2.4H),4.08-4.00(m,2H),3.95-3.89(m,0.6H),2.91-2.79(m,2H),2.07-1.81(m,2.6H),1.73-1.68(m,0.4H),1.64-1.58(m,1H),1.50(s,9H),1.14-1.10(m,3H)。
化合物VIII-23-B：
甲基6-(1-(5-(3-(叔丁氧基)-3-氧代丙基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(单一的立体异构体)中间体VIII-23：
甲基6-(1-(5-(3-(叔丁氧基)-3-氧代丙基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(2种立体异构体的混合物)
通过利用方法B的类似程序，合成呈黄色固体的标题化合物。LC-MS(ESI)：RT＝1.99min，C32H35ClFN5O4S的计算质量639.2，m/z实测值640.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(s,0.5H),8.07(s,1H),7.81(d,J＝2.8Hz,0.5H),7.77(d,J＝3.2Hz,0.5H),7.48-7.29(m,3.5H),7.15-7.12(m,1H),6.98-6.89(m,1H),6.70-6.66(m,1H),6.20(s,0.5H),6.07(d,J＝2.8Hz,0.5H),4.49-4.20(m,2.5H),4.03-3.95(m,0.5H),3.62(s,1.5H),3.61(s,1.5H),3.00-2.89(m,2H),2.82-2.77(m,2H),2.52-2.47(m,2H),2.30-2.20(m,0.5H),2.12-2.06(m,1H),2.00-1.94(m,1H),1.88-1.72(m,1.5H),1.44(s,9H)。
将甲基6-(1-(5-(3-(叔丁氧基)-3-氧代丙基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯VIII-23(220mg，95％纯度，0.326mmol)的外消旋混合物通过手性制备型HPLC(柱：Chiralpak IE 5μm 20*250mm；流动相：Hex:EtOH:DEA＝50:50:0.3，以10mL/min；温度：30℃；波长：254nm)进行分离，以得到呈黄色固体的标题化合物VIII-23-A(89mg，得自1H NMR的纯度为95％，40％产率，100％立体纯)和呈黄色固体的VIII-23-B(80mg，得自1H NMR的纯度为95％，36％产率，99.9％立体纯)。
VIII-23-A:LC-MS(ESI)：RT＝1.86min，C32H35ClFN5O4S的计算质量639.2，m/z实测值640.0[M+H]+。手性分析(柱：Chiralpak IE 5um 4.6*250mm；流动相：Hex:EtOH:DEA＝50:50:0.2，以1mL/min；温度：30℃；波长：254nm，RT＝7.100min)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(s,0.5H),8.07(s,1H),7.81(d,J＝3.2Hz,0.5H),7.77(d,J＝2.8Hz,0.5H),7.47(d,J＝3.2Hz,0.5H),7.43-7.29(m,3H),7.15-7.12(m,1H),6.98-6.89(m,1H),6.69-6.66(m,1H),6.20(s,0.5H),6.07(d,J＝2.4Hz,0.5H),4.49-4.33(m,2H),4.27-4.21(m,0.5H),4.02-3.95(m,0.5H),3.62(s,1.5H),3.61(s,1.5H),2.99-2.88(m,2H),2.82-2.77(m,2H),2.52-2.47(m,2H),2.30-2.20(m,0.5H),2.12-1.72(m,3.5H),1.44(s,9H)。
VIII-23-B:LC-MS(ESI)：RT＝1.85min,C32H35ClFN5O4S的计算质量639.2,m/z实测值640.0[M+H]+。手性分析(柱：Chiralpak IE 5um 4.6*250mm；流动相：Hex:EtOH:DEA＝50:50:0.2，以1mL/min；温度：30℃；波长：254nm，RT＝11.757min)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(s,0.5H),8.07(s,1H),7.81(d,J＝3.2Hz,0.5H),7.77(d,J＝3.2Hz,0.5H),7.47(d,J＝3.2Hz,0.5H),7.43-7.29(m,3H),7.15-7.12(m,1H),6.98-6.89(m,1H),6.69-6.66(m,1H),6.20(s,0.5H),6.07(d,J＝2.4Hz,0.5H),4.49-4.33(m,2H),4.27-4.21(m,0.5H),4.03-3.95(m,0.5H),3.62(s,1.5H),3.61(s,1.5H),2.99-2.88(m,2H),2.82-2.77(m,2H),2.52-2.47(m,2H),2.30-2.20(m,0.5H),2.13-1.72(m,3.5H),1.44(s,9H)。
部分VI：具有通式IX的游离胺(FA)产物的制备
游离胺1：(用方法D例示)
甲基4-(3,4-二氟-2-甲基苯基)-6-(哌啶-4-基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(FA1，单一的立体异构体)
在室温下，向甲基6-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-4-(3,4-二氟-2-甲基苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯VIII-1-B(270mg，0.510mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中加入三氟乙酸(3mL)。在室温搅拌0.5小时后，将混合物在减压下浓缩，得到残余物，将其溶于乙酸乙酯(50mL)中，并用饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)洗涤三次，用水(25mL)洗涤三次，并用盐水(25mL)洗涤三次，经Na2SO4固体干燥并过滤。将滤液减压浓缩，得到呈黄色固体的标题化合物(220mg，100％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝1.896min，C21H22F2N4O2S的计算质量是432.1，m/z实测值432.9[M+H]+。
具有通式IX的游离胺的光谱分析
游离胺2：
乙基4-(3-氟-2-甲基苯基)-6-(哌啶-4-基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(FA2，单一的立体异构体)
通过利用方法D的类似程序，从化合物VIII-2-B合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝1.53min，C22H25FN4O2S的计算质量428.2，m/z实测值429.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(s,0.4H),7.79(d,J＝3.2Hz,1H),7.52(d,J＝3.2Hz,0.6H),7.40(d,J＝3.2Hz,0.4H),7.14-7.01(m,2.6H)，6.97-6.88(m,1H),6.01(s,0.3H),5.93(s,0.7H),4.35-4.29(m,0.4H),4.06-3.93(m,2.6H),3.59-3.42(m,2H),3.10-2.93(m,2H),2.53(s,1H),2.39(s,2H),2.37-2.26(m,1H),2.15-2.08(m,1.3H),2.01-1.82(m,1.7H),1.13-1.08(m,3H)。
游离胺3：乙基4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-(哌啶-4-基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(FA3，单一的立体异构体)
通过利用方法D的类似程序，从化合物VIII-3-B合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝1.536min，C22H25FN4O2S的计算质量428.2，m/z实测值429.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49(s,0.3H),7.81-7.79(m,1H),7.53(d,J＝3.2Hz,0.7H),7.39(d,J＝2.8Hz,0.3H),7.30-7.28(m,0.7H),7.17-7.13(m,0.3H),7.09(s,0.7H),6.90-6.84(m,1.7H),6.81-6.76(m,0.3H),5.95(s,0.3H),5.88(d,J＝1.6Hz,0.7H),4.41-4.35(m,0.3H),4.06-3.92(m,2.7H),3.60-3.53(m,2H),3.11-3.00(m,2H),2.62(s,1H),2.48(s,2H),2.45-2.08(m,3H),2.01-1.97(m,0.3H),1.86-1.83(m,0.7H),1.13-1.08(m,3H)。
游离胺4：甲基4-(3-氟-2-甲基苯基)-6-(哌啶-4-基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(FA4，单一的立体异构体)
通过利用方法D的类似程序，从化合物VIII-4-A合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝1.481min，C21H23FN4O2S的计算质量414.5，m/z实测值415.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(s,1H),7.76(d,J＝2.8Hz,1H),7.50(d,J＝2.8Hz,0.4H),7.39(d,J＝3.2Hz,0.6H),7.26-7.06(m,2H),7.00-6.87(m,1H),5.99(s,0.6H),5.90(s,0.4H),4.25-4.17(m,0.6H),3.97-3.88(m,0.4H),3.58(s,3H),3.52-3.44(m,0.7H),3.32-3.25(m,1.3H),3.04-2.82(m,2H),2.53(s,2H),2.38(s,1H),2.35-2.19(m,1H),2.00-1.73(m,3H)。
游离胺5：甲基4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-(哌啶-4-基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(FA5，单一的立体异构体)
通过利用方法D的类似程序，从化合物VIII-5-2B合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝1.38min，C21H23FN4O2S的计算质量414.2，m/z实测值415.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.80(d,J＝3.2Hz,1H),7.64(d,J＝3.2Hz,1H),7.22-7.19(m,1H),6.83-6.73(m,2H),5.78(m,1H),4.00-3.80(m,1H),3.50(s,3H),3.19-3.13(m,2H),2.78-2.69(m,2H),2.46(s,3H),2.12-1.81(m,3H),1.65-1.62(m,1H)。
游离胺6：甲基4-(2-氯-3-氟苯基)-6-(哌啶-4-基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(FA6，单一的立体异构体)
通过利用方法D的类似程序，从化合物VIII-6-B合成标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)8.01(s,2H),7.38-7.18(m,3H),6.00(s,0.8H),5.76-5.74(m,0.2H),3.83-3.74(m,1H),3.53-3.48(m,3H),3.29-3.18(m,2H),2.86-2.71(m,2H),2.06-1.59(m,4H)。
游离胺7：甲基4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(哌啶-4-基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(FA7，单一的立体异构体)
通过利用方法D的类似程序，从化合物VIII-7-B合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝1.444min,C20H21Cl2FN4O2S的计算质量470.1,m/z实测值434.9[M-HCl+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00(br s,1H),8.60(br s,1H),8.02(dd,J＝4.4,3.2Hz,2H),7.43(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),7.36(dd,J＝8.8,6.0Hz,1H),7.21(td,J＝8.4,2.8Hz,1H),5.94(s,1H),3.86-3.79(m,1H),3.54(s,3H),3.40-3.35(m,2H),3.02-2.89(m,2H),2.19-2.02(m,2H),1.88(d,J＝14.4Hz,1H),1.72(d,J＝14.4Hz,1H)。
游离胺8：乙基4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(哌啶-4-基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(FA8，单一的立体异构体)
通过利用方法D的类似程序，从化合物VIII-8-B合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝1.897min，C21H22ClFN4O2S的计算质量448.1，m/z实测值449.1[M+H]+。
游离胺9：乙基4-(2-氯-3-氟苯基)-6-(哌啶-4-基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(FA9，单一的立体异构体)
通过利用方法D的类似程序，从化合物VIII-9-B合成标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.33(s,0.5H),7.86-7.78(m,1H),7.58-7.38(m,1.5H),7.20-6.96(m,3H),6.24(s,0.4H),6.10(s,0.6H),4.10-3.95(m,3H),3.56-3.39(m,2H),3.08-2.85(m,2H),2.38-2.15(m,1H),2.15-2.08(m,1H),1.92-1.74(m,2H),1.16-1.06(m,3H)。游离胺10：甲基4-(2-氯-3,4-二氟苯基)-6-(哌啶-4-基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(FA10，单一的立体异构体)
通过利用方法D的类似程序，从化合物VIII-10-B合成标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(s,0.4H),7.85-7.78(m,1H),7.53(d,J＝2.8Hz,1H),7.44(d,J＝3.2Hz,0.6H),7.12-6.96(m,2H),6.18(s,0.4H),6.07(s,0.6H),4.32-4.17(m,1H),4.07-3.92(m,2H),3.61(s,2H),3.60(s,1H),3.39-3.29(m,1H),3.11-2.85(m,2H),2.45-2.17(m,1.4H),2.04-1.81(m,2.6H)。
游离胺11：乙基4-(2-氯-3,4-二氟苯基)-6-(2-甲基哌啶-4-基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(FA11，4种立体异构体的混合物)
通过利用方法D的类似程序，从化合物VIII-11-6合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝1.774min，C22H23ClF2N4O2S的计算质量是480.1，m/z实测值481.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.01(d,J＝6.8Hz,2H),7.50-7.42(m,1H),7.24-7.18(m,1H),5.96(d,J＝10.8Hz,1H),4.13-4.04(m,1H),4.00-3.94(m,2H),3.67-3.53(m,1H),3.16-2.95(m,2H),2.12-1.92(m,2H),1.82-1.76(m,0.6H),1.66-1.61(m,1H),1.55-1.50(m,0.4H),1.25-1.23(m,3H),1.07(t,J＝7.2Hz,3H)。
游离胺12：乙基4-(2-氯-3,4-二氟苯基)-6-(哌啶-4-基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(FA12，单一的立体异构体)
通过利用方法D的类似程序，从化合物VIII-12-B合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝1.55min,C21H21ClF2N4O2S的计算质量466.1,m/z实测值467.1[M+H]+。
游离胺13：甲基4-(4-溴-2-氯苯基)-6-(哌啶-4-基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(FA13，单一的立体异构体)
通过利用方法D的类似程序，从化合物VIII-13-2b合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝1.61min,C20H20BrClN4O2S的计算质量494.0,m/z实测值494.7[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(s,0.6H),7.83-7.79(m,1H),7.56-7.55(m,1H),7.50(d,J＝3.2Hz,0.4H),7.44(d,J＝3.2Hz,0.8H),7.37(d,J＝2.0Hz,0.2H),7.35-7.30(m,1H),7.21-7.17(m,1H),6.17(s,0.6H),6.04(s,0.4H),4.18-4.12(m,0.6H),3.97-3.91(m,0.4H),3.61(s,1H),3.59(s,2H),3.30-3.20(m,2H),2.90-2.79(m,2H),2.19-2.13(m,0.5H),1.98-1.86(m,2.5H),1.83-1.62(m,2H)。
游离胺14：甲基4-(2-溴-3,4-二氟苯基)-6-(哌啶-4-基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(FA14，单一的立体异构体)
通过利用方法D的类似程序，从化合物VIII-14-B合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝1.64min,C20H19BrF2N4O2S的计算质量496.0,m/z实测值497.4[M+1]+。
游离胺15：甲基4-(2-溴-3-氟苯基)-6-(哌啶-4-基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(FA15，单一的立体异构体)
通过利用方法D的类似程序，从化合物VIII-15-B合成标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.59-9.01(m,1H),7.82(s,1H),7.58-7.37(m,2H),7.30-7.27(m,0.5H),7.25-7.23(m,0.5H),7.11-7.02(m,2H),6.24(s,0.2H),6.14-6.09(m,0.8H),4.09-4.01(m,0.8H),3.74(s,0.2H),3.67-3.51(m,5H),3.17-3.02(m,2H),2.53-2.38(m,1H),2.34-2.23(m,1H),2.13-2.07(m,1H),1.93-1.83(m,1H)。
游离胺16：甲基4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(哌啶-4-基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(FA16，单一的立体异构体)
通过利用方法D的类似程序，从化合物VIII-16-2B合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝1.903min，C20H20BrFN4O2S的计算质量478.1，m/z实测值479.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.34(s,0.3H),7.84-7.80(m,1H),7.53-7.52(m,1H),7.43-7.42(m,0.3H),7.34-7.31(m,1.2H),7.26-7.25(m,0.5H),7.03-6.93(m,1H),6.16(s,0.3H),6.04(s,0.7H),4.25-4.21(m,0.3H),4.06-4.00(m,0.7H),3.61-3.60(m,3H),3.56-3.49(m,1H),3.37-3.30(m,0.7H),3.09-2.85(m,3H),2.48-2.39(m,1.2H),2.35-2.21(m,0.8H),2.02-1.99(m,0.6H),1.92-1.81(m,1.4H)。
游离胺17：乙基4-(2-氯-3,4-二氟苯基)-6-(吡咯烷-3-基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(FA17，4种立体异构体的混合物)
通过利用方法D的类似程序，从化合物VIII-17合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝1.531min,C20H19ClF2N4O2S的计算质量452.1,m/z实测值453.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.45-10.33(m,1H),7.84(s,1H),7.41(s,1H),7.12-7.02(m,2H),6.17-6.15(m,1H),4.67(br s,1H),4.15-4.01(m,2H),3.36-3.19(m,2H),3.01-2.94(m,2H),2.46-2.10(m,1.5H),1.99-1.77(m,1.5H),1.15-1.10(m,3H)。
游离胺18：乙基6-(氮杂环丁烷-3-基)-4-(2-氯-3,4-二氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(FA18，2种立体异构体的混合物)
通过利用方法D的类似程序，从化合物VIII-18-2合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝1.555min,C19H17ClF2N4O2S的计算质量438.1,m/z实测值439.0[M+H]+。
游离胺19：甲基6-(氮杂环丁烷-3-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(FA19，2种立体异构体的混合物)
通过利用方法D的类似程序，从化合物VIII-19-4合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝1.32min，C18H16ClFN4O2S的计算质量406.1，m/z实测值407.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ8.01(d,J＝3.2Hz,1H),7.95(s,1H),7.44-7.40(m,2H),7.22-7.17(m,1H),5.98(s,1H),4.58(s,1H),3.96-3.88(m,4H),3.51(s,3H)。
游离胺19-1B：甲基6-(氮杂环丁烷-3-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯盐酸盐(FA19-1B，单一的立体异构体)
向甲基6-(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯VIII-19-4B(3.58g，7.07mmol)在甲醇(35mL)中的悬浮液中加入甲醇(35mL，14mmol)中的4M盐酸盐，将其在室温下搅拌1.5小时。将混合物浓缩，以得到残余物，将其通过硅胶色谱柱(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(2.76g，98％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.37(br s,2H),8.08(d,J＝2.8Hz,1H),8.04(d,J＝2.8Hz,1H),7.49-7.46(m,2H),7.42(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.19(td,J＝11.2,2.4Hz,1H),5.95(s,1H),4.58-4.49(m,1H),4.33-4.04(m,4H),3.52(s,3H)。
游离胺20：乙基4-(2-溴-3-氟苯基)-6-(哌啶-4-基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(FA20，单一的立体异构体)
通过利用方法D的类似程序，从化合物VIII-21-B合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝1.58min,C21H22BrFN4O2S的计算质量492.1,m/z实测值494.8[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.25(s,0.5H),7.83(d,J＝3.0Hz,0.4H),7.80(d,J＝2.7Hz,0.6H),7.51(d,J＝3.0Hz,0.4H),7.44(d,J＝3.0Hz,0.6H),7.23-7.14(m,1.5H),7.09-6.98(m,1H),6.27(s,0.6H),6.13(s,0.4H),4.24-3.97(m,3H),3.34-3.20(m,2H),2.94-2.80(m,2H),2.20-2.09(m,0.8H),1.93-1.63(m,3.2H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H)。
游离胺21：乙基4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(哌啶-4-基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(FA21，单一的立体异构体)
通过利用方法D的类似程序，从化合物VIII-22-2合成标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(br s,0.5H),7.82(d,J＝3.2Hz,0.5H),7.79(d,J＝3.2Hz,0.5H),7.49(d,J＝2.8Hz,0.5H),7.42(d,J＝3.2Hz,0.5H),7.38(br s,0.5H),7.33-7.28(m,2H),7.02-6.93(m,1H),6.18(s,0.5H),6.05(s,0.5H),4.19-4.13(m,0.5H),4.08-4.00(m,2H),3.97-3.92(m,0.5H),3.36-3.20(m,2H),2.92-2.79(m,2H),2.23-2.17(m,0.6H),1.91-1.83(m,2H),1.77-1.66(m,1.4H),1.15-1.10(m,3H)。
部分VII：用于偶联步骤的具有通式X的构建块(BB)的制备
构建块1：乙基2-(2-氯嘧啶-5-基)乙酸酯(BB1)
构建块2：甲基2-氯-5-甲基嘧啶-4-甲酸酯(BB2)
Figure BDA0002861103980003021
在0℃下在氮气氛下，向2-氯-5-甲基嘧啶-4-甲酸BB2-1(500mg，95％纯度，2.75mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中加入亚硫酰氯(662mg，99％纯度，5.51mmol)。在0℃搅拌30分钟并在室温下搅拌2小时后，将混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释。将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(40ml)洗涤三次。将有机层经Na2SO4(固体)干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩以给出呈黄色固体的标题化合物(415mg，99％纯度，80％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝0.837min,C7H7ClN2O2的计算质量186.0,m/z实测值187.0[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.64(s,1H),3.89(s,3H),2.39(s,3H)。
构建块3：甲基2-溴噻唑-5-甲酸酯(BB3)
构建块4：乙基2-氯-5-甲基嘧啶-4-甲酸酯(BB4)
Figure BDA0002861103980003031
将圆底烧瓶A用乙基2-氧代丙酸酯(27.0g，232.6mmol)填充并将烧瓶冷却至-10℃。加入乙酸(80mL)同时维持温度低于-5℃。滴加30％过氧化氢水溶液(26.4mL，258.4mmol)以维持温度在-5℃。将另一个烧瓶B用2-氯-5-甲基嘧啶BB4-1(10.0g，77.8mmol)、甲苯(80mL)和水(40mL)填充。将烧瓶B冷却至-10℃后，加入硫酸(12.4mL，228.2mmol)随后加入七水硫酸亚铁(64.8g，233.1mmol)。向烧瓶B中经1小时加入过氧化物溶液同时保持温度在0℃至-5℃。在添加之后，将反应混合物进一步搅拌30分钟。然后将其倾倒入冰水(1L)中。将混合物用乙酸乙酯(500mL)萃取三次。将合并的有机层用0.5M硫酸氢盐水溶液(500mL)和盐水(500mL)洗涤，经Na2SO4(固体)干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩，得到残余物，将其通过C18柱(乙腈:水＝30％至90％)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(8.50g，95％纯度，52％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝2.04min,C8H9ClN2O2的计算质量200.0,m/z质量实测值200.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.63(s,1H),4.48(q,J＝7.2Hz,2H),2.51(s,3H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H)。
构建块5：1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(BB5)
Figure BDA0002861103980003041
中间体BB5-2：
乙基1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸酯
在0℃下在氮气氛下，向乙基1H-吡唑-4-甲酸酯BB5-1(5.00g，35.7mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液中加入矿物油中的60％wt.氢化钠(2.50g，62.5mmol)。将反应混合物室温搅拌1小时并且然后加入碘甲烷(10.0g，70.5mmol)。在60℃下搅拌6小时后，将反应混合物冷却，用水(40mL)淬灭，并用乙酸乙酯(60mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4(固体)干燥并浓缩，以提供呈无色油状物的标题化合物(5.6g，得自1H NMR的纯度为80％，83％产率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.83(s,2H),4.26-4.19(m,2H),3.87(s,3H),1.36-1.26(m,3H)。
构建块5：
1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸
在室温下，向乙基1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸酯BB5-2(3.0g，80％纯度，15.6mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中加入在水(30mL)中的氢氧化钠(1.0g，25mmol)。回流过夜后，将反应混合物冷却，用1M盐酸水溶液(20mL)酸化直至PH 3并用乙酸乙酯(40mL)萃取三次。将合并的有机层用水(20mL)洗涤三次，经Na2SO4(固体)干燥并浓缩，以提供呈白色固体的标题化合物(1.8g，92％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝0.24min,C5H6N2O2的计算质量126.1,m/z实测值127.3[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.2(br s,1H),8.20(s,1H),7.77(s,1H),3.86(s,3H)。
构建块6：乙基2-氯噁唑-4-甲酸酯(BB6)
构建块7：2-氯嘧啶-5-甲酸(BB7)
构建块8：乙基2-氯-4-甲基嘧啶-5-甲酸酯(BB8)
构建块9：乙基2-(2-氯嘧啶-4-基)乙酸酯(BB9)
Figure BDA0002861103980003051
在0和5℃之间的温度下，将氢化钠(1.22g，60％wt.在矿物油中，30.5mmol)分批添加至乙基3-氧代丁酸酯(1.96g，98％纯度，14.8mmol)在四氢呋喃(100mL)中的溶液中。将反应混合物进行搅拌，允许温度缓慢升至室温。然后分批添加2,4-二氯嘧啶BB9-1(2.00g，95％纯度，12.7mmol)并将反应在70℃下搅拌4小时。冷却至室温后，将反应混合物倾倒入冰水(80mL)中并用乙酸乙酯(100mL)萃取两次。将合并的有机层经Na2SO4(固体)干燥，过滤并浓缩，以提供残余物，将其通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝4:1)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物BB9(700mg，90％纯度，25％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.59-8.57(m,1H),7.33-7.32(m,0.7H),7.27-7.26(m,0.3H),4.23-4.16(m,2H),3.99(s,0.5H),3.82-3.81(m,1.5H),1.30-1.23(m,3H)。
构建块10：乙基2-氯噁唑-5-甲酸酯(BB10)
构建块11：乙基2-溴噻唑-4-甲酸酯(BB11)
构建块12：乙基2-(2-氯-4-甲基嘧啶-5-基)乙酸酯(BB12)
Figure BDA0002861103980003061
中间体BB12-2：
2-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)乙酸
在室温下，向尿嘧啶BB12-1(23.0g，205mmol)在冰乙酸(800mL)中的溶液中加入过氧化苯甲酰(100g，413mmol)。在80℃下搅拌过夜并冷却至室温后，将混合物在减压下浓缩，以除去挥发物，然后将残余物用乙酸乙酯(200mL)洗涤，以得到呈白色固体的标题化合物(22g，得自1H NMR的纯度为35％(包括未反应的BB12-1)，22％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝0.22min，C6H6N2O4的计算质量170.0，m/z实测值168.9[M-H]-。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.28(br s,1H),11.12(s,1H),10.76(s,1H),7.36(s,1H),3.14(s,2H)。
中间体BB12-3：
乙基2-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)乙酸酯
在室温下，向2-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)乙酸BB12-2(22.0g，35％纯度，45.3mmol)在乙醇(220mL)中的溶液中加入硫酸(浓，4.0g，40.8mmol)。在90℃下搅拌过夜并冷却至室温后，将混合物在减压下浓缩，以除去挥发物，然后将残余物用乙酸乙酯(150mL)洗涤，以得到呈白色固体的标题化合物(19g，得自1H NMR的纯度为35％，74％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.14(s,1H),10.78(s,1H),7.38(s,1H),4.04(q,J＝7.2Hz,2H),3.21(s,2H),1.17(t,J＝7.2Hz,3H)。
中间体BB12-4：
乙基2-(2,4-二氯嘧啶-5-基)乙酸酯
在110℃下，将乙基2-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)乙酸酯BB12-3(19.0g，35％纯度，33.6mmol)在磷酰氯(300mL)中的混合物搅拌3小时。将其冷却至室温并在减压下浓缩以除去挥发物，并将残余物溶解于乙酸乙酯(500mL)中。加入冰水(200mL)，随后用乙酸乙酯(200mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，并且经Na2SO4(固体)干燥并且过滤。将滤液在减压下浓缩以得到粗产物，将该粗产物通过C18柱(乙腈:水＝40％至80％)进行纯化以得到呈黄色油状物的标题化合物(4.40g，得自1H NMR的纯度为90％，51％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝1.50min,C8H8Cl2N2O2的计算质量234.0,m/z实测值232.9[M-H]-。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.81(s,1H),4.13(q,J＝7.2Hz,2H),3.90(s,2H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H)。
构建块12：
乙基2-(2-氯-4-甲基嘧啶-5-基)乙酸酯
在氮气氛下在室温下，向乙基2-(2,4-二氯嘧啶-5-基)乙酸酯BB12-4(100mg，90％纯度，0.383mmol)在1,4-二噁烷(2mL)中的溶液中加入2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼杂环己烷(98.0mg，0.781mmol)、碳酸钾(159mg，1.15mmol)和四(三苯基膦)钯(44mg，0.038mmol)。在90℃下搅拌过夜后，冷却至室温，将反应混合物倾倒入水(10mL)中，并用乙酸乙酯(20mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，并且经Na2SO4(固体)干燥并且过滤。将滤液在减压下浓缩以得到粗产物，将该粗产物通过C18柱(乙腈:水＝40％至90％)纯化，以得到呈棕色油状物的标题化合物(27.0mg，95％纯度，31％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝0.89min，C9H11ClN2O2的计算质量214.1，m/z实测值214.9[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.53(s,1H),4.11(q,J＝7.2Hz,2H),3.84(s,2H),2.41(s,3H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H)。
构建块13：乙基2,5-二氯嘧啶-4-甲酸酯(BB13)
Figure BDA0002861103980003081
将圆底烧瓶A用乙基2-氧代丙酸酯(4.70g，40.5mmol)填充并将烧瓶冷却至-10℃，加入乙酸(13mL)同时维持温度低于-5℃。滴加33％过氧化氢水溶液(1.3mL，42.4mmol)以维持温度低于-5℃。将另一个烧瓶B用2,5-二氯嘧啶BB13-1(2.00g，13.2mmol)、甲苯(13mL)和水(7mL)填充。将烧瓶冷却至-15℃后，加入硫酸(2.2mL，41.3mmol)随后加入七水硫酸亚铁(11.2g，40.3mmol)。向烧瓶B中加入过氧化物溶液，其已经在烧瓶A中经1小时制备同时保持温度低于-10℃，将所得的混合物在相同的温度下搅拌30分钟。将反应混合物倾倒入冰水(200mL)中并用1M氢氧化钠水溶液中和至pH约7，并过滤。将滤饼用二氯甲烷(200mL)洗涤两次。将滤液合并并分离水层并用二氯甲烷(200mL)萃取两次。将合并的有机层用水(200mL)、盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4(固体)干燥并过滤。将滤液减压浓缩，得到残余物，将其通过硅胶色谱柱(石油醚:乙酸乙酯＝100:1至50:1)纯化，以提供呈无色油状物的标题化合物(300mg，96％纯度，10％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝1.682min,C7H6Cl2N2O2的计算质量220.0,m/z实测值221.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.73(s,1H),4.49(q,J＝7.2Hz,2H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H)。
构建块14：(顺式)-叔丁基3-(2-氯嘧啶-5-基)-3-羟基环丁烷甲酸酯(BB14)
Figure BDA0002861103980003091
在-78℃下在氮气氛下，向叔丁基3-氧代环丁烷甲酸酯BB14-1(2.00g，98％纯度，11.5mmol)和5-溴-2-氯嘧啶BB14-2(2.27g，98％纯度，1.50mmol)在无水四氢呋喃(120mL)中的溶液中经25分钟滴加己烷中的2.5M正丁基锂(4.8mL，12.0mmol)。在-78℃下搅拌1小时后，将反应混合物用饱和氯化铵水溶液(30mL)淬灭。将所得的混合物温热至室温，用水(80mL)稀释并用乙酸乙酯(80mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4(固体)干燥并过滤。将滤液浓缩以得到残余物，将该残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝10:1至5:1)纯化，以得到呈浅黄色固体的标题化合物(1.40g，90％纯度，38％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝1.51min，C13H17ClN2O3的计算质量284.1，m/z实测值284.8[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.76(s,2H),4.37(br s,1H),3.01-2.94(m,1H),2.87-2.81(m,2H),2.60-2.55(m,2H),1.50(s,9H)。
构建块15：乙基2-氯-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸酯(BB15)
构建块16：乙基5-溴-1,3,4-噻二唑-2-甲酸酯(BB16)
构建块18：甲基2-氟异烟酸甲酯(BB18)
Figure BDA0002861103980003101
在0℃下，向2-氟异烟酸BB18-1(400mg，2.84mmol)在甲醇(3mL)和二氯甲烷(9mL)中的溶液中滴加四氢呋喃中的2M重氮甲烷(1.5mL，3.00mmol)。在室温下搅拌2小时后，将混合物倾倒入水(10mL)中并将反应混合物用二氯甲烷(10mL)萃取三次。将合并的有机层在减压下浓缩以得到残余物，将该残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)纯化，以得到呈黄色油状物的标题化合物(140mg，26％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.47(d,J＝5.2Hz,1H),7.82-7.79(m,1H),7.60-7.59(m,1H),3.92(s,3H)。
构建块19：甲基6-氟烟酸甲酯(BB19)
构建块20：甲基6-氟吡啶甲酸酯(BB20)
构建块21：甲基6-氯嘧啶-4-甲酸酯(BB21)
构建块22：5-氯吡嗪-2-甲酸(BB22)
构建块23：2-氯嘧啶-4-甲酸(BB23)
构建块24：乙基2-溴-5-甲基噁唑-4-甲酸酯(BB24)
构建块25：乙基2-氯噁唑-5-甲酸酯(BB25)
构建块26：2-(2-乙氧基-2-氧代乙酰胺基)乙酸(BB26)
Figure BDA0002861103980003111
中间体BB26-2：
乙基2-((2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙酸酯
在0℃下，向叔丁基2-氨基乙酸酯盐酸盐BB26-1(2.00g，11.7mmol)和三乙胺(3.02g，29.2mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中滴加草酰氯单乙酯(1.6mL，14.0mmol)。添加后，将混合物在室温下搅拌3小时。然后将其用二氯甲烷(50mL)稀释并用1M盐酸水溶液(40mL)洗涤两次，用饱和碳酸氢钠水溶液(40mL)和盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4(固体)干燥并过滤。将滤液浓缩以给出呈浅黄色油状物的标题化合物(2.10g，得自1H NMR的纯度为95％，74％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝1.49min,C10H17NO5的计算质量231.1,m/z实测值176.0[M+H-56]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52(br s,1H),4.37(q,J＝7.2Hz,2H),4.02(d,J＝5.6Hz,2H),1.49(s,9H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H)。
构建块26：
2-(2-乙氧基-2-氧代乙酰胺基)乙酸
向乙基2-((2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙酸酯BB26-2(2.10g，95％纯度，8.63mmol)在二氯甲烷(21mL)中的溶液中加入三氟乙酸(7mL)。在室温下搅拌过夜后，将混合物浓缩以给出呈棕色油状物的标题化合物(2.10g，得自1H NMR的纯度为70％，97％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝0.32min,C6H9NO5的计算质量175.0,m/z实测值176.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(s,1H),4.38(q,J＝7.2Hz,2H),4.20(d,J＝5.6Hz,2H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H)。
构建块27：甲基6-氯-4-甲基哒嗪-3-甲酸酯(BB27)
Figure BDA0002861103980003121
将甲基4,6-二氯哒嗪-3-甲酸酯BB27-1(400mg，95％纯度，1.84mmol)、甲基硼酸(135mg，98％纯度，2.21mmol)和碳酸钾(768mg，99％纯度，5.50mmol)在四氢呋喃(10mL)中的混合物用氮气脱气10分钟。然后加入四(三苯基膦)钯(0)(112mg，95％纯度，0.092mmol)和氧化银(1.10g，95％纯度，4.51mmol)，并将溶液进一步用氮气再脱气5分钟。将小瓶密封并将反应在氮气氛下在80℃下加热过夜。然后将混合物冷却至室温并浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)纯化，以得到呈黄色油状物的标题化合物BB27(30mg，74％纯度，6％产率)和甲基4-氯-6-甲基哒嗪-3-甲酸酯BB27-2(53mg，53％纯度，8％产率)。
BB27：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46(s,1H),4.04(s,3H),2.59(s,3H)。
BB27-2：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(s,1H),4.04(s,3H),2.77(s,3H)。
构建块28：甲基6-氯-2-甲基嘧啶-4-甲酸酯(BB28)
Figure BDA0002861103980003131
中间体BB28-2：
6-氯-2-甲基嘧啶-4-醇
在0℃下，向13M硫酸水溶液(25mL，32.5mmol)经20分钟分批添加4,6-二氯-2-甲基嘧啶BB28-1(4.00g，97％纯度，23.8mmol)。在0℃下搅拌1.5小时并在室温下搅拌过夜后，将反应混合物倾倒入冰浴中的6M氢氧化钠水溶液(80mL)中。然后将所得的固体通过过滤收集，用温水(100mL)洗涤并在高真空下干燥以提供呈白色固体的所需产物(3.00g，得自1HNMR的纯度为95％，83％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.87(br s,1H),6.34(s,1H),2.30(s,3H)。
中间体BB28-3：
甲基6-羟基-2-甲基嘧啶-4-甲酸酯
将6-氯-2-甲基嘧啶-4-醇BB28-2(2.50g，95％纯度，16.4mmol)、N,N-二异丙基乙胺(3.30g，25.5mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)(605mg，0.827mmol)在甲醇(10mL)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的悬浮液在100℃下在一氧化碳气氛(5MPa)下加热16小时。然后将所得的固体通过过滤收集，用甲醇(30mL)，随后二乙醚(60mL)洗涤并在真空下干燥，以得到呈棕色固体的标题化合物(2.10g，得自1H NMR的纯度为95％，72％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.85(br s,1H),6.72(s,1H),3.82(s,3H),2.33(s,3H)。
构建块28：
甲基6-氯-2-甲基嘧啶-4-甲酸酯
将甲基6-羟基-2-甲基嘧啶-4-甲酸酯BB28-3(300mg，95％纯度，1.70mmol)在三氯化磷酰(10mL)中的混合物在110℃下搅拌30分钟。然后将混合物冷却至室温并浓缩，以得到残余物，将其通过制备型TLC(石油醚:乙酸乙酯＝8:1)纯化，以得到呈无色油状物的标题化合物(60mg，得自1H NMR的纯度为96％，18％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.96(s,1H),3.92(s,3H),2.70(s,3H)。
构建块29和构建块30：
甲基5-氯-3-甲基吡嗪-2-甲酸酯(BB29)和甲基6-氯-3-甲基吡嗪-2-甲酸酯(BB30)
Figure BDA0002861103980003151
中间体BB29-2：
甲基3-甲基吡嗪-2-甲酸酯
在室温下，向3-甲基吡嗪-2-甲酸BB29-1(1.0g，7.10mmol)在甲醇(30mL)中的溶液中加入浓盐酸水溶液(0.5mL，6mmol)。在85℃下搅拌过夜后，将混合物在减压下浓缩，以得到残余物，将其溶解于乙酸乙酯(5mL)中并用饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)洗涤两次。然后将合并的水层用乙酸乙酯(60mL)萃取两次。将合并的有机层用水(30mL)洗涤两次并用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4(固体)干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩以得到呈白色固体的标题化合物(850mg，85％纯度，67％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝0.738min,C7H8N2O2的计算质量152.1,m/z实测值153.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.64-8.61(m,1H),8.55-8.51(m,1H),4.05-4.00(m,3H),2.90-2.85(m,3H)。
中间体BB29-3：
3-(甲氧基羰基)-2-甲基吡嗪1-氧化物和2-(甲氧基羰基)-3-甲基吡嗪1-氧化物的混合物
在室温下，向甲基3-甲基吡嗪-2-甲酸酯BB29-2(100mg，85％纯度，0.560mmol)在氯仿(4mL)中的溶液中加入间氯过氧苯甲酸(168mg，85％纯度，0.83mmol)。在70℃持续3小时后，将混合物用水(10mL)稀释，然后用饱和碳酸氢钠水溶液碱化至pH 8至9并用二氯甲烷(30mL)萃取两次。将合并的有机层用水(10mL)洗涤两次并用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4(固体)干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩以留下残余物，将其通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(90mg，90％纯度，87％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝0.541min,C7H8N2O3的计算质量168.1,m/z实测值169.0[M+H]+。
构建块29和构建块30：
甲基5-氯-3-甲基吡嗪-2-甲酸酯(BB29)和甲基6-氯-3-甲基吡嗪-2-甲酸酯(BB30)
在室温下，向3-(甲氧基羰基)-2-甲基吡嗪1-氧化物和2-(甲氧基羰基)-3-甲基吡嗪1-氧化物BB29-3(680mg，90％纯度，3.64mmol)的混合物在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入三氯化磷酰(1mL)。在100℃搅拌1小时后，将反应混合物冷却并在0℃下缓慢加入1M碳酸钠水溶液(10mL)，然后用乙酸乙酯(50mL)萃取两次。将合并的有机层用水(30mL)洗涤两次并用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4(固体)干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩，以留下残余物，将其通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯:甲醇＝10:1)纯化，以得到白色固体，将其通过手性制备型HPLC(柱：Chiralpak ID 5μm 20mm*250mm；流动相：CO2:MeOH＝70:30，以50g/min；温度：40℃；波长：230nm)分离，以提供呈黄色固体的标题化合物BB29(250mg，95％纯度，39％产率，100％立体纯)和BB30(300mg，95％纯度，46％产率，98.9％立体纯)。
BB29:手性HPLC(柱：Chiralpak ID 5μm 4.6*250mm；流动相：CO2:MeOH＝70:30，以3g/min；温度：40℃；波长：280nm，RT＝3.17min)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.74(s,1H),3.91(s,3H),2.71(s,3H)。
BB30：手性HPLC(柱：Chiralpak ID 5μm 4.6*250mm；流动相：CO2:MeOH＝70:30，以3g/min；温度：40℃；波长：280nm，RT＝4.31min)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.91(s,1H),3.92(s,3H),2.73(s,3H)。
构建块31：乙基2-氯-6-甲基嘧啶-4-甲酸酯(BB31)
Figure BDA0002861103980003171
中间体BB31-3：
乙基2-羟基-6-甲基嘧啶-4-甲酸酯：
在室温下，向乙基2,4-二氧代戊酸酯BB31-1(5.00g，31.6mmol)和尿素BB31-2(1.90g，31.6mmol)在乙醇(40mL)中的溶液中加入浓盐酸水溶液(4.3mL)。在90℃搅拌16小时后，将反应混合物冷却至室温，用10M饱和氢氧化钠水溶液调节至PH 7-8并浓缩，以得到残余物，将其通过C18柱(乙腈:水＝1％至25％)纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物BB31-3(650mg，11％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.47(s,1H),4.31(q,J＝7.2Hz,2H),2.26(s,3H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H)。
构建块31：
乙基2-氯-6-甲基嘧啶-4-甲酸酯：
将乙基2-羟基-6-甲基嘧啶-4-甲酸酯BB31-3(550mg，3.02mmol)在磷酰氯(10mL)中的混合物在115℃下搅拌1小时。然后允许将其冷却至室温并将溶剂在减压下除去以得到残余物，将其用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)碱化至pH 8-9，并用乙酸乙酯(10mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4(固体)干燥并过滤。将滤液减压浓缩，得到残余物，将其通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝10:1至1:3)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(85mg，14％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(s,1H),4.49(q,J＝7.2Hz,2H),2.65(s,3H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H)。
构建块32：叔丁基6-氯-4-((4-甲氧基苄基)氧基)烟酸酯(BB32)
Figure BDA0002861103980003181
中间体BB32-2：
叔丁基4,6-二氯烟酸酯
在室温下，向4,6-二氯烟酸BB32-1(10.0g，0.05mol)在四氢呋喃(100mL)中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(22.7g，0.10mol)和4-二甲基氨基吡啶(1.20g，0.01mol)。在70℃下搅拌3小时后，将混合物冷却至室温并在减压下浓缩以得到残余物，将该残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝30:1至20:1)纯化，以提供呈无色油状物的标题化合物(11.0g，89％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝1.84min,C10H11Cl2NO2的计算质量247.0,m/z实测值247.9[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.76(s,1H),7.44(s,1H),1.61(s,9H)。
构建块32：
叔丁基6-氯-4-((4-甲氧基苄基)氧基)烟酸酯
在0℃下在氮气氛下，向(4-甲氧基苯基)甲醇(2.80g，20.3mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(35mL)中的溶液中分批加入矿物油中的60％wt.氢化钠(970mg，24.3mmol)。在0℃下搅拌1小时后，加入叔丁基4,6-二氯烟酸酯BB32-2(5.00g，20.2mmol)。将所得混合物在室温下搅拌3小时。然后将其用冰(50g)淬灭并用乙酸乙酯(100mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4(固体)干燥并过滤。将滤液减压浓缩，得到残余物，将其通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝20:1至10:1)纯化，以提供粗产物，将其进一步通过C18柱(乙腈:水＝30％至70％)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(2.50g，35％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝1.83min,C18H20ClNO4的计算质量349.1,m/z实测值349.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62(s,1H),7.38-7.36(m,2H),6.95-6.91(m,3H),5.11(s,2H),3.83(s,3H),1.50(s,9H)。
构建块33：叔丁基6-氯-5-氟烟酸甲酯(BB33)
Figure BDA0002861103980003191
中间体BB33-2：
6-氯-5-氟烟酸
在室温下，向2-氯-3-氟-5-甲基吡啶BB33-1(1.00g，6.86mmol)在水(5mL)和吡啶(5mL)中的溶液中加入高锰酸钾(2.20g，13.7mmol)。在100℃下在氮气氛下搅拌4小时后，将反应混合物冷却至室温并过滤。将滤液在减压下浓缩，得到呈白色固体的标题化合物(700mg，58％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝0.30min,C6H3ClFNO2的计算质量175.0,m/z实测值174.0[M-H]-。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.70(d,J＝1.2Hz,1H),8.06(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H)。
构建块33：
叔丁基6-氯-5-氟烟酸酯
在室温下，向6-氯-5-氟烟酸BB33-2(600mg，3.43mmol)在叔丁醇(20mL)中的溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(126mg，1.03mmol)和二碳酸二叔丁酯(1.50g，6.86mmol)。在80℃下搅拌过夜后，将反应混合物冷却至室温并过滤。将滤液减压浓缩，得到残余物，将其通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝50:1)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(300mg，38％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝1.80min,C10H11ClFNO2的计算质量231.1,m/z实测值232.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73(d,J＝1.6Hz,1H),8.27(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),1.57(s,9H)。
构建块34：甲基2-氯-3-氟异烟酸甲酯(BB34)
Figure BDA0002861103980003201
在0℃下，向2-氯-3-氟异烟酸BB34-1(200mg，95％纯度，1.08mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中滴加甲醇(1mL)和在二氯甲烷中的0.6M(重氮甲基)三甲基硅烷(0.6mL，0.360mmol)。在0℃下搅拌1小时后，将混合物用乙酸(0.5mL)淬灭并在真空中浓缩。然后将残余物在水(10mL)和二氯甲烷(1BB34-1)之间分配。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4(固体)干燥，过滤并浓缩，以得到呈浅色固体的标题化合物(205mg，得自1H NMR的纯度为90％，产率90％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.30(d,J＝4.8Hz,1H),7.70(t,J＝4.8Hz,1H),4.00-3.97(m,3H)。
构建块35：乙基2-氯-5-氟嘧啶-4-甲酸酯(BB35)
Figure BDA0002861103980003211
中间体BB35-3：
2-氯-4-(1-乙氧基乙烯基)-5-氟嘧啶
在室温下在氮气氛下，向2,4-二氯-5-氟嘧啶BB35-1(500mg，3.00mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡BB35-2(1.08g，3.00mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中加入四(三苯基膦)钯(347mg，0.300mmol)。将混合物在90℃下搅拌2小时。合并另一批次(500mg)进行后处理。将混合物冷却至室温并倾倒入水(30mL)中。将其用乙酸乙酯(20mL)萃取两次。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4(固体)干燥并过滤。将滤液减压浓缩，得到残余物，将其通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝50:1至10:1)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(1.7g，得自1H NMR的纯度为60％，86％产率，通过1H NMR的0.3当量SnBu3Cl)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(d,J＝2.8Hz,1H),5.31(d,J＝2.8Hz,1H),4.73(d,J＝2.8Hz,1H),3.97(q,J＝7.2Hz,2H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H)。
构建块35：
乙基2-氯-5-氟嘧啶-4-甲酸酯
在室温下，向2-氯-4-(1-乙氧基乙烯基)-5-氟嘧啶BB35-3(1.70g，60％纯度，5.03mmol)在二噁烷(50mL)和水(30mL)中的溶液中加入高碘酸钠(1.61g，7.53mmol)和高锰酸钾(0.32g，2.03mmol)。将混合物在室温下搅拌4小时。然后将不可溶固体从混合物中滤出并将滤液用乙酸乙酯(30mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4(固体)干燥并过滤。将滤液减压浓缩，得到残余物，将其通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝30:1至8:1)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(700mg，94.5％纯度，64％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝1.521min,C7H6ClFN2O2的计算质量204.0,m/z实测值205.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.70(d,J＝1.6Hz,1H),4.51(q,J＝7.2Hz,2H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H)。
构建块36：乙基2-氯-4,6-二甲基嘧啶-5-甲酸酯(BB36)
Figure BDA0002861103980003221
中间体BB36-2：
乙基2-羟基-4,6-二甲基-1,2-二氢嘧啶-5-甲酸酯
在室温下，向乙酰乙酸乙酯BB36-1(20.0g，0.154mol)、乙醛(7.50g，0.170mol)和尿素(10.2g，0.170mol)在无水乙醇(50mL)中的溶液中加入乙酸(30滴)。在95℃下在氮气氛下搅拌过夜后，允许混合物冷却至室温并用水(200mL)稀释。将出现的沉淀物通过过滤收集并用水(200mL)洗涤，随后用石油醚(167mL)和乙酸乙酯(33mL)的混合溶剂洗涤，以得到呈白色固体的所需产物(11.4g，36％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝1.65min，C9H14N2O3的计算质量198.1，m/z实测值199.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.98(s,1H),7.21(s,1H),4.13-4.03(m,3H),2.16(s,3H),1.19(t,J＝7.6Hz,3H),1.10(d,J＝6.0Hz,3H)。
中间体BB36-3：
乙基2-羟基-4,6-二甲基嘧啶-5-甲酸酯
在0℃下，向浓硝酸(20mL)和水(8mL)中的溶液中分批加入乙基2-羟基-4,6-二甲基-1,2-二氢嘧啶-5-甲酸酯BB36-2(5.00g，25.3mmol)。在0℃搅拌1小时后，将反应混合物通过碳酸氢钠(约15g，17.9mmol)碱化至pH约6。将水溶液用二氯甲烷和甲醇(v/v＝20/1，50mL)的混合溶剂萃取四次。浓缩合并的有机层，得到呈黄色固体的所需产物(3.00g，61％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝1.22min，C9H12N2O3的计算质量196.1，m/z实测值197.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.13(br s,1H),4.26(q,J＝6.8Hz,2H),2.35(s,6H),1.29(t,J＝6.8Hz,3H)。
中间体BB36-4：
乙基2-氯-4,6-二甲基嘧啶-5-甲酸酯
将乙基2-羟基-4,6-二甲基嘧啶-5-甲酸酯BB36-3(3.00g，15.3mmol)在磷酰氯中的混合物在90℃下在氮气氛下搅拌2天。冷却至室温后，将混合物浓缩，以得到残余物，将该残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝15:1)纯化，以得到呈浅黄色油状物的所需产物(1.60g，49％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝2.12min，C9H11ClN2O2的计算质量214.1，m/z实测值214.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.47-4.44(m,2H),2.56(s,6H),1.44-1.40(m,3H)。
构建块36：
2-氯-4,6-二甲基嘧啶-5-甲酸
在室温下，向乙基2-氯-4,6-二甲基嘧啶-5-甲酸酯BB36-4(100mg，0.443mmol)在水(4mL)和四氢呋喃(1mL)中的溶液中加入氢氧化钠(22mg，0.550mmol)。在室温下搅拌16小时后，将混合物在减压下浓缩以得到呈白色固体的粗标题化合物(110mg，60％纯度，80％产率)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。LC-MS(ESI)：RT＝0.27min，C7H7ClN2O2的计算质量186.0，m/z实测值186.9[M+H]+。
构建块37：乙基2-氯-5,6-二甲基嘧啶-4-甲酸酯(BB37)
Figure BDA0002861103980003241
中间体BB37-2：
2,4-二氯-6-(1-乙氧基乙烯基)-5-甲基嘧啶
在氮气氛下，向2,4,6-三氯-5-甲基嘧啶BB37-1(5.50g，27.9mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液中加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷基(10.0g，27.7mmol)和双(三苯基膦)氯化钯(II)(410mg，5.61mmol)。在氮气氛下在100℃下搅拌8小时后，将反应混合物冷却至室温，用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯(30mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4(固体)干燥，过滤并浓缩以得到残余物，将该残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)进行纯化以得到呈白色固体的所需化合物(4.00g，得自1HNMR的纯度为90％，55％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.78(d,J＝3.2Hz,1H),4.57(d,J＝3.2Hz,1H),3.93(q,J＝6.8Hz,2H),2.40(s,3H),1.39(t,J＝6.8Hz,3H)。
中间体BB37-3：
乙基2,6-二氯-5-甲基嘧啶-4-甲酸酯
将高碘酸钠(1.34g，8.49mmol)在水(5mL)中的悬浮液进行超声直至获得澄清溶液。然后在室温下加入2,4-二氯-6-(1-乙氧基乙烯基)-5-甲基嘧啶BB37-2(5.50g，90％纯度，21.2mmol)在1,4-二噁烷(25mL)和高锰酸钾(9.28g，43.4mmol)中的溶液。在室温下在氮气气氛下搅拌2小时后，将反应混合物用水(60mL)稀释，并用乙酸乙酯(60mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水(60mL)洗涤，经Na2SO4(固体)干燥，过滤并浓缩以得到残余物，将该残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)进行纯化以得到呈白色固体的标题化合物(4.00g，得自1H NMR的纯度为90％，72％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.46(q,J＝6.8Hz,2H),2.47(s,3H),1.41(t,J＝6.8Hz,3H)。
构建块37：
乙基2-氯-5,6-二甲基嘧啶-4-甲酸酯
在室温下，向乙基2,6-二氯-5-甲基嘧啶-4-甲酸酯BB37-3(2.00g，90％纯度，7.66mmol)和甲基硼酸(460mg，7.69mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中加入四(三苯基膦)钯(890mg，0.770mmol)和无水碳酸钾(3.20g，23.2mmol)。在氮气氛下在110℃下搅拌过夜后，将反应混合物冷却至室温，用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(20mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4(固体)干燥，过滤并浓缩以得到残余物，将该残余物通过C18柱(乙腈:水＝40％至70％)进行纯化以得到呈白色固体的标题化合物(600mg，得自1HNMR的纯度为90％，33％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.45(q,J＝7.2Hz,2H),2.58(s,3H),2.38(s,3H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H)。
构建块38：乙基2-氯-5-乙基嘧啶-4-甲酸酯(BB38)
Figure BDA0002861103980003261
中间体BB38-2：
乙基5-溴-2-氯嘧啶-4-甲酸酯
将圆底烧瓶A用乙基2-氧代丙酸酯(5.40g，98％纯度，45.6mmol)填充并将烧瓶冷却至-10℃。加入乙酸(20mL)同时维持温度低于-5℃。滴加30％过氧化氢水溶液(4.7mL，46.0mmol)以维持温度在-5℃。将另一个烧瓶B用5-溴-2-氯嘧啶(3.0g，98％纯度，15.2mmol)、甲苯(20mL)和水(10mL)填充。将烧瓶冷却至-10℃后，加入硫酸(2.5mL，46.0mmol)随后加入七水硫酸亚铁(13.2g，98％纯度，46.5mmol)。向烧瓶B中加入过氧化物溶液，其已经在烧瓶A中经1小时制备同时保持温度在-10℃。在添加之后，将反应混合物进一步搅拌30分钟。然后将其倾倒入冰水(100mL)中，用1N氢氧化钠水溶液中和至pH约7并经硅藻土过滤。将硅藻土用二氯甲烷(200mL)洗涤。将有机层分离并将水层用二氯甲烷(200mL)萃取。将合并的有机层用0.5M亚硫酸氢钠水溶液(200mL)和盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4(固体)干燥并过滤。将滤液浓缩以得到残余物，将该残余物通过硅胶色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝100:1至50:1)纯化，以得到呈无色油状物的标题化合物(850mg，90％纯度，19％产率)并回收呈白色固体的5-溴-2-氯嘧啶(1.5g，90％纯度，46％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝1.39min,C7H6BrClN2O2的计算质量263.9,265.9,m/z实测值265.0,267.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.85(s,1H),4.50(q,J＝7.2Hz,2H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H)。
中间体BB38-3：
乙基2-氯-5-乙烯基嘧啶-4-甲酸酯
在氮气氛下，向乙基5-溴-2-氯嘧啶-4-甲酸酯BB38-2(300mg，90％纯度，1.02mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(160mg，98％纯度，1.02mmol)和磷酸钾(661mg，98％纯度，3.05mmol)在甲苯(9mL)和水(3mL)中的混合物中加入乙酸钯(24mg，99％纯度，0.106mmol)和三环己基膦(61mg，95％纯度，0.207mmol)。在85℃下在氮气氛下搅拌16小时后，将混合物用水(20mL)稀释。将有机相分离，并且将水层用乙酸乙酯(10mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4(固体)干燥并过滤。将滤液浓缩以得到残余物，将该残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝100:1至10:1)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(100mg，90％纯度，41.6％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝1.67min,C9H9ClN2O2的计算质量212.0,m/z实测值212.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.89(s,1H),7.17-7.10(m,1H),5.84(d,J＝17.6Hz,1H),5.61(d,J＝11.2Hz,1H),4.48(q,J＝7.2Hz,2H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H)。
构建块38：
乙基2-氯-5-乙基嘧啶-4-甲酸酯
在氮气氛下，向乙基2-氯-5-乙烯基嘧啶-4-甲酸酯BB38-3(100mg，90％纯度，0.423mmol)在乙醇(5mL)中的溶液中加入二氧化铂(25mg，99％纯度，0.109mmol)。在20℃下在气囊的氢气气氛下搅拌1小时后，将反应混合物过滤并将滤液浓缩，以得到呈黑色固体的标题化合物(90mg，90％纯度，89.1％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝1.677min,C9H11ClN2O2的计算质量214.1,m/z实测值215.0[M+H]+。
构建块39：甲基3-(2-氯嘧啶-5-基)丙酸酯(BB39)
Figure BDA0002861103980003291
中间体BB39-2：
甲基3-(2-氯嘧啶-5-基)丙烯酸酯
在130℃下，将5-溴-2-氯嘧啶BB39-1(5.0g，26mmol)、丙烯酸甲酯(2.6g，31mmol)、三乙胺(5.7g，57mmol)、wt.乙酸钯(4mmol％，243mg)和三(间甲苯基)膦(8mmol％，630mg)在N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的悬浮液搅拌4小时。冷却至室温后，将混合物用水(300mL)淬灭，用乙酸乙酯(100mL)萃取两次。将合并的有机层在减压下浓缩以得到粗产物，将该粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝12:1至10:1)纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(600mg，12％产率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.76(s,2H),7.59(d,J＝15.9Hz,1H),6.58(d,J＝16.2Hz,1H),3.84(s,3H)。
构建块39：
甲基3-(2-氯嘧啶-5-基)丙酸酯
在室温下，向甲基3-(2-氯嘧啶-5-基)丙烯酸酯BB39-2(150mg，0.758mmol)在乙酸乙酯(20mL)和二氯甲烷(2ml)中的溶液中加入10％wt.钯炭(100mg)。在氢气气氛下在室温下搅拌过夜后，将反应混合物过滤并将滤液在减压下浓缩以得到呈黄色固体的标题化合物(15mg，10％产率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.63(s,0.5H),8.52(s,1.5H),3.68(s,3H),2.95(d,J＝7.2Hz,2H),2.67(d,J＝7.2Hz,2H)。
构建块40：甲基6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-甲酸酯(BB40)
构建块41：甲基6-氟-3-甲氧基吡嗪-2-甲酸酯(BB41)
Figure BDA0002861103980003301
在-20℃下，向甲基3,6-二氟吡嗪-2-甲酸酯BB41-1(400mg，2.30mmol)在甲醇(4mL)中的溶液中加入甲醇钠(122mg，2.26mmol)，然后将反应在0℃下搅拌1小时。在0℃下，将混合物用饱和氯化铵水溶液(30ml)淬灭并且然后用乙酸乙酯(30mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4(固体)干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩并通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝10:1至5:1)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(80mg，18％产率，96％纯度)。LC-MS(ESI)：RT＝1.34min,C7H7FN2O3的计算质量186.0,m/z实测值186.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(d,J＝8.4Hz,1H),4.09(s,3H),3.99(s,3H)。
构建块42：甲基2-氯-6-甲氧基嘧啶-4-甲酸酯(BB42)
Figure BDA0002861103980003302
在室温下，向甲基2,6-二氯嘧啶-4-甲酸酯BB42-1(1.00g，4.83mmol)在甲醇(20mL)中的溶液中加入碳酸钾(669mg，4.84mmol)。在室温下搅拌过夜后，将混合物在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物用水(20mL)稀释，并用乙酸乙酯(20mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4(固体)干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩，得到呈白色固体的标题化合物(200mg，21％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝1.53min,C7H7ClN2O3的计算质量202.0,m/z实测值203.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.45(s,1H),4.02(s,3H),3.90(s,3H)。
构建块43：乙基2-氯-4-甲氧基嘧啶-5-甲酸酯和乙基4-氯-2-甲氧基嘧啶-5-甲酸酯(BB43)的混合物
Figure BDA0002861103980003311
在室温下，向乙基2,4-二氯嘧啶-5-甲酸酯BB43-1(1.00g，99％纯度，5.52mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中加入甲醇钠(488mg，96％纯度，8.67mmol)。在此温度下搅拌2小时后，将混合物在减压下浓缩，以得到残余物，将该残余物在乙酸乙酯(15mL)和水(15mL)之间分配。将水层分离并用乙酸乙酯(15mL)萃取两次。将合并的有机层经Na2SO4(固体)干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物，将该残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝100:1至10:1)进行纯化以得到呈白色固体的标题化合物(640mg，65％产率，通过1H NMR的1:1)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.01(s,1H),8.86(s,1H),4.44-4.36(m,4H),4.14(s,3H),4.10(s,3H),1.43-1.37(m,6H)。
构建块44：甲基叔丁基6-氯-5-氟吡啶甲酸酯(BB44)
Figure BDA0002861103980003321
在室温下，向6-氯-5-氟皮考啉酸BB44-1(200mg，1.09mmol，96％纯度)在叔丁醇(4mL)中的溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(500mg，2.25mmol，98％纯度)和二碳酸二叔丁酯(150mg，1.20mmol，98％纯度)。在氮气气氛下在50℃下搅拌过夜后，将混合物用水(10mL)洗涤，并用乙酸乙酯(20mL)萃取两次。将合并的有机层经Na2SO4(固体)干燥并过滤。将滤液浓缩以得到残余物，将该残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝25:1至20:1)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(180mg，90％纯度，64％产率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.03-7.99(m,1H),7.58-7.53(m,1H),1.63(s,9H)。
构建块45：乙基2-氯-5-乙基嘧啶-4-甲酸酯(BB45)
Figure BDA0002861103980003322
中间体BB45-1：
乙基2-氯-5-(丙-1-烯-2-基)嘧啶-4-甲酸酯
在氮气氛下，向乙基5-溴-2-氯嘧啶-4-甲酸酯BB38-2(300mg，90％纯度，1.02mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(175mg，98％纯度，1.02mmol)和磷酸钾(661mg，98％纯度，3.05mmol)在甲苯(9mL)和水(3mL)中的混合物中加入乙酸钯(23mg，99％纯度，0.101mmol)和三环己基膦(60mg，95％纯度，0.203mmol)。在85℃下在氮气氛下搅拌16小时后，将反应混合物用水(20mL)稀释，并用乙酸乙酯(10mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4(固体)干燥并过滤。将滤液浓缩以得到残余物，将该残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝100:1至20:1)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(90mg，90％纯度，35％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝1.63min,C10H11ClN2O2的计算质量226.1,m/z实测值226.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62(s,1H),5.33(s,1H),5.07(s,1H),4.43(q,J＝7.2Hz,2H),2.11(s,3H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H)。
构建块45：
乙基2-氯-5-乙基嘧啶-4-甲酸酯
在氮气氛下，向乙基2-氯-5-(丙-1-烯-2-基)嘧啶-4-甲酸酯BB45-1(90mg，90％纯度，0.357mmol)在乙醇(5mL)中的溶液中加入二氧化铂(20mg，99％纯度，0.087mmol)。在20℃下在气囊的氢气气氛下搅拌1小时后，将反应混合物过滤并将滤液浓缩，以得到呈黑色固体的标题化合物(75mg，95％纯度，87％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝1.65min,C10H13ClN2O2的计算质量228.1,m/z实测值229.1[M+H]+。
构建块46：乙基2-(2-氯嘧啶-5-基)-2-甲基丙酸酯(BB46)
Figure BDA0002861103980003331
在氮气氛下在0℃下，向矿物油中的60％wt.氢化钠(50mg，1.25mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的混合物中缓慢加入碘甲烷(156mg，1.10mmol)和乙基2-(2-氯嘧啶-5-基)乙酸酯BB46-1(100mg，0.498mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液。在0℃下搅拌3小时后，将反应混合物用水(10mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(20mL)萃取三次。将合并的有机层用水(5mL)、盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4(固体)干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩以得到粗产物，将该粗产物通过C18柱(乙腈:水＝40％至80％)进行纯化以得到呈黄色油状物的标题化合物(65mg，得自1H NMR的纯度为90％，51％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝1.18min，C10H13ClN2O2的计算质量228.1，m/z实测值229.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.63(s,2H),4.16(q,J＝7.2Hz,2H),1.64(s,6H),1.23(t,J＝7.2Hz,3H)。
构建块47：甲基2-氯-4-(甲氧基甲基)噻唑-5-甲酸酯(BB47)
Figure BDA0002861103980003341
中间体BB47-2：
甲基2-氯-4-甲氧基-3-氧代丁酸酯
向甲基4-甲氧基-3-氧代丁酸酯BB47-1(2.0g，98％纯度，13.4mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入磺酰氯(1.2mL)。在室温下在氮气氛下搅拌过夜后，将混合物在减压下浓缩以得到残余物，将该残余物溶解于乙酸乙酯(100mL)中。将溶液用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4(固体)干燥，过滤并浓缩以得到残余物，将该残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)进行纯化以得到呈黄色油状物的标题化合物(1.6g，98.5％纯度，65％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝1.11min,C6H9ClO4的计算质量180.6,m/z实测值181.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.03(s,1H),4.24(s,2H),3.80(s,3H),3.39(s,3H)。
中间体BB47-3：
甲基2-氨基-4-(甲氧基甲基)噻唑-5-甲酸酯
将甲基2-氯-4-甲氧基-3-氧代丁酸酯BB47-2(1.6g，98.5％纯度，8.73mmol)和硫脲(671mg，99％纯度，8.73mmol)在乙醇(15mL)中的混合物在80℃下在氮气氛下搅拌过夜。然后将混合物冷却至室温并在减压下浓缩以得到残余物，将该残余物用饱和水性碳酸氢钠水溶液(20mL)稀释。将所得的固体通过过滤收集并从水(5mL)和乙醇(5mL)中重结晶以得到标题化合物(1.18g，91.9％纯度，61.4％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝0.35min，C7H10N2O3S的计算质量202.2，m/z实测值203.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ4.64(s,2H),3.78(s,3H),3.38(s,3H)。
构建块47：
甲基2-氯-4-(甲氧基甲基)噻唑-5-甲酸酯
向亚硝酸叔丁酯(74mg，95％纯度，0.628mmol)、氯化亚铜(57mg，97％纯度，0.554mmol)在乙腈(1mL)中的悬浮液中加入甲基2-氨基-4-(甲氧基甲基)噻唑-5-甲酸酯BB47-3(100mg，91.9％纯度，0.454mmol)。在室温下在氮气氛下搅拌2小时并在70℃下搅拌1小时后，将混合物冷却至室温并过滤。将滤液倾倒入6N盐酸水溶液(10mL)并用乙酸乙酯(20mL)萃取。将有机层用MgSO4(固体)干燥并浓缩，以得到残余物，将该残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)纯化，以得到呈黄色油状物的标题化合物(78mg，99％纯度，77％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝1.54min,C7H8ClNO3S的计算质量221.7,m/z实测值222.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.85(s,2H),3.90(s,3H),3.49(s,3H)。
构建块48：甲基2-氯-5-(三氟甲基)异烟酸酯(BB48)
构建块49：6-氯-4-(三氟甲基)烟酸(BB49)
构建块50：叔丁基2-氯-6-(三氟甲基)异烟酸酯(BB50)
Figure BDA0002861103980003361
将2-氯-6-(三氟甲基)异烟酸BB50-1(300mg，1.26mmol，95％纯度)、二碳酸二叔丁酯(410mg，1.88mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(170mg，1.39mmol)在2-甲基丙烷-2-醇(9mL)中的混合物在50℃下搅拌过夜。将溶剂除去并将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝100:1至30:1)纯化，以得到呈白色固体的标题产物(120mg，33％产率，99％纯度)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(s,1H),8.01(s,1H),1.62(s,9H)。
构建块51：苯甲酰氯(BB51)
构建块52：5-甲基异噁唑-4-碳酰氯(BB52)
构建块53：1H-吡唑-4-碳酰氯(BB53)
Figure BDA0002861103980003371
将1H-吡唑-4-甲酸BB51-1(641mg，5.72mmol)在亚硫酰氯(5mL)中的混合物在85℃下在氮气氛下搅拌过夜。然后将混合物浓缩以得到呈白色固体的标题化合物(680mg，91％产率)，将其直接用于下一步。
构建块54：2-氯-5-甲基嘧啶-4-甲酸(BB54)
构建块55：(反式)-3-(2-氯嘧啶-5-基)-3-羟基环丁烷甲酸(BB55)
Figure BDA0002861103980003372
在室温下，向(反式)-叔丁基3-(2-氯嘧啶-5-基)-3-羟基环丁烷甲酸酯BB14(150mg，0.530mmol)在无水二氯甲烷(15mL)中的混合物中加入三氟乙酸(0.5mL)和三乙基硅烷(565mg，4.86mmol)。在氮气氛下，在室温下搅拌2小时，30℃搅拌4小时并在50℃搅拌过夜后，加入三氟乙酸(4mL)。将获得的混合物在40℃下再搅拌6小时。然后将其冷却至室温并浓缩以得到残余物，将该残余物溶解于饱和碳酸氢钠水溶液(0.5mL)中。将水溶液用乙酸乙酯(3mL)萃取三次。浓缩合并的有机层，得到呈黄色固体的标题化合物(100mg，83％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝0.554min，C9H9ClN2O3的计算质量228.0，m/z实测值229.0[M+H]+。
构建块56：甲基2-氟-5-异烟酸甲酯(BB56)
构建块57：乙基2-氯-5-(二甲基氨基)嘧啶-4-甲酸酯(BB57)
Figure BDA0002861103980003381
中间体BB57-2：
乙基2-氯-5-氟嘧啶-4-甲酸酯
向圆底烧瓶中加入乙基2-氧代丙酸酯(7.01g，60.4mmol)并将混合物冷却至-10℃。向同一烧瓶中加入乙酸(10mL)，同时内部温度低于-5℃。滴加30％wt.过氧化氢水溶液(5.17g，45.6mmol)维持内部温度低于-5℃。向含有甲苯(25mL)并冷却至-10℃的另一个圆底烧瓶中加入2-氯-5-氟嘧啶BB57-1(2g，15.1mmol)、浓硫酸(2.5mL，46.0mmol)和七水硫酸亚铁(15.12g，45.3mmol)，同时内部温度低于-5℃。在氮气氛下在-10℃下，向此混合物中经0.5小时加入过氧化物溶液。将混合物在-10℃下搅拌0.5小时并温热至室温。在室温下搅拌过夜后，将混合物在0℃下用水(25mL)淬灭，倾倒入饱和碳酸氢钠溶液(300mL)中并用乙酸乙酯(60mL)萃取三次。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4(固体)干燥并过滤。将滤液浓缩并通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝50:1至20:1)进行纯化以得到呈黄色油状物的标题化合物(997mg，得自1H NMR的纯度为90％，29％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝1.41min,C7H6ClFN2O2的计算质量204.0,m/z实测值204.9[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.16(d,J＝2.4Hz,1H),4.42(q,J＝6.8Hz,2H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H)。
构建块57：
乙基2-氯-5-(二甲基氨基)嘧啶-4-甲酸酯
向乙基2-氯-5-氟嘧啶-4-甲酸酯BB57-2(200mg，90％纯度，0.88mmol)在乙酸乙酯(1mL)中的溶液中加入33％wt.二甲基胺水溶液(0.2mL，0.996mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时并且然后温热至室温。在室温下搅拌1小时后，将混合物浓缩以得到残余物，将该残余物通过制备型TLC(石油醚:乙酸乙酯＝8:1)纯化，以提供呈黄色油状物的标题化合物(180mg，得自1H NMR的纯度为95％，85％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝1.45min,C9H12ClN3O2的计算质量229.1,m/z实测值230.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55(s,1H),4.37(q,J＝7.2Hz,2H),2.91(s,6H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H)。
构建块58：乙基5-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-氯嘧啶-4-甲酸酯(BB58)
Figure BDA0002861103980003391
在0℃下，将氢化钠(528mg，60％wt.在矿物油中，13.2mmol)加入到四氢呋喃(50mL)中并搅拌3分钟，然后加入双(2,4-二甲氧基苄基)胺(1.47g，95％纯度，4.4mmol)并继续搅拌15分钟，随后加入乙基2-氯-5-氟嘧啶-4-甲酸酯BB57-2(1.0g，95％纯度，4.6mmol)并将所得的混合物在0℃下搅拌3小时。在0℃下，将混合物用冰水(40mL)淬灭并且然后将其用乙酸乙酯(50mL)萃取两次，将有机相合并用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4(固体)干燥并过滤。将滤液浓缩并通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)进行纯化以提供呈黄色油状物的标题化合物(900mg，得自1H NMR的纯度为95％，37％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝1.971min,C25H28ClN3O6的计算质量501.2,m/z实测值502.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.32(s,1H),7.10(d,J＝8.4Hz,2H),6.51(d,J＝2.0Hz,2H),6.47(dd,J＝8.0Hz,2.0Hz,2H),4.27(q,J＝7.2Hz,2H),4.23(s,4H),3.75-3.72(m,6H),3.62(s,6H),1.25(t,J＝7.2Hz,3H)。
构建块59：甲基2-溴-5-硝基异烟酸酯(BB59)
Figure BDA0002861103980003401
在0℃下，向2-溴-5-硝基异烟酸BB59-1(100mg，0.405mmol)和碳酸钠(130mg，1.23mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中加入碘甲烷(173mg，1.22mmol)。在0℃下搅拌2小时后，将混合物倾倒入乙酸乙酯(20mL)和水(10mL)中。然后将水层用乙酸乙酯(20mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水(120mL)洗涤，经Na2SO4(固体)干燥并过滤。将滤液浓缩并通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝10:1至5:1)进行纯化得到呈白色固体的标题化合物(85mg，得自1H NMR的纯度为95％，76％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.19(s,1H),8.24(s,1H),3.92(s,3H)。
构建块60：乙基2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-甲酸酯(BB60)
部分VIII：具有通式XI的二氢嘧啶的偶联
化合物XI-1-B：(用方法E例示)
甲基4-(3,4-二氟-2-甲基苯基)-6-(1-(5-(2-乙氧基-2-氧代乙基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(单一的立体异构体)
在室温下，向乙基2-(2-氯嘧啶-5-基)乙酸酯BB1(45mg，0.213mmol)和甲基4-(3,4-二氟-2-甲基苯基)-6-(哌啶-4-基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯FA1(100mg，93％纯度，0.220mmol)在1,4-二噁烷(3mL)中的溶液中加入三乙胺(112mg，1.11mmol)。在100℃在氮气气氛下搅拌5小时并且冷却至室温后，将混合物用水(20mL)稀释并且用乙酸乙酯(20mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4(固体)干燥并过滤。将滤液减压浓缩，得到残余物，将其通过C18柱(乙腈:水＝75％至85％)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(78mg，56％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝1.98min,C29H30F2N6O4S的计算质量596.2,m/z实测值597.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(d,J＝2.4Hz,2H),8.11(s,0.8H),7.79-7.75(m,1H),7.48(d,J＝3.2Hz,0.2H),7.41(d,J＝3.2Hz,0.8H),7.13-7.05(m,0.2H),6.96-6.86(m,2H),5.95(s,0.8H),5.86(d,J＝2.0Hz,0.2H),5.04-4.86(m,2H),4.38-4.30(m,0.8H),4.20-4.17(m,2H),3.98-3.92(m,0.2H),3.62(s,3H),3.45(s,1.6H),3.43(s,0.4H),3.09-2.97(m,2H),2.58(d,J＝2.4Hz,2.4H),2.43(d,J＝2.0Hz,0.6H),2.14-2.09(m,1H),1.98-1.89(m,1H),1.81-1.68(m,2H),1.26(q,J＝7.2Hz,3H)。
具有通式XI的二氢嘧啶的光谱分析
化合物XI-3-S：
乙基6-(1-(5-(2-乙氧基-2-氧代乙基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-4-(3-氟-2-甲基苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(单一的立体异构体)
通过利用方法E的类似程序，从化合物BB1和FA2合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝2.00min，C30H33FN6O4S的计算质量592.2，m/z实测值593.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27-8.26(m,2H),8.07(s,0.7H),7.78-7.74(m,1H),7.46(d,J＝3.2Hz,0.3H),7.39(d,J＝3.2Hz,0.7H),7.19-7.03(m,2.3H),6.95-6.88(m,1H),6.03(s,0.8H),5.93(d,J＝2.0Hz,0.2H),5.03-4.86(m,2H),4.37-4.32(m,0.8H),4.20-4.11(m,2.2H),4.09-4.01(m,2H),3.44(s,1.5H),3.43(s,0.5H),3.08-2.97(m,2H),2.54(s,2.3H),2.40(s,0.7H),2.15-2.09(m,1H),2.01-1.95(m,1H),1.82-1.66(m,2H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H),1.15-1.10(m,3H)。
化合物XI-4-B：
甲基2-(4-(5-(乙氧基羰基)-6-(4-氟-2-甲基苯基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-5-甲基嘧啶-4-甲酸酯(单一的立体异构体)
通过利用方法E的类似程序，从化合物BB2和FA3合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝2.137min，C29H31FN6O4S的计算质量578.2，m/z实测值579.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.50(d,J＝3.6Hz,0.8H),9.09(s,0.2H),8.45(s,0.2H),8.43(s,0.8H),8.01-7.88(m,2H),7.29-7.25(m,0.8H),7.17-7.14(m,0.2H),7.06-6.96(m,2H),5.81(s,0.2H),5.69(d,J＝3.2Hz,0.8H),4.88-4.73(m,2H),4.00-3.98(m,2.1H),3.93-3.88(m,3.9H),2.95-2.85(m,2H),2.67-2.55(m,3H),2.18(s,3H),1.99-1.77(m,3H),1.63-1.60(m,1H),1.10-1.06(m,3H)。
化合物XI-5-B：
甲基2-(4-(6-(3-氟-2-甲基苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-5-甲基嘧啶-4-甲酸酯(单一的立体异构体)
通过利用方法E的类似程序，从化合物BB2和FA4合成标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.57(d,J＝3.6Hz,0.8H),9.24(s,0.2H),8.45(s,0.2H),8.44(s,0.8H),7.98(d,J＝3.2Hz,0.8H),7.95(d,J＝3.2Hz,0.8H),7.93(d,J＝3.2Hz,0.2H),7.90(d,J＝2.8Hz,0.2H),7.23-7.14(m,2H),7.07-6.99(m,1H),5.86(s,0.2H),5.74(d,J＝3.2Hz,0.8H),4.89-4.74(m,2H),4.27-4.20(m,0.2H),3.94-3.91(m,0.8H),3.88(s,0.8H),3.87(s,2.2H),3.54(s,0.8H),3.53(s,2.2H),2.99-2.86(m,2H),2.45(d,J＝1.2Hz,0.8H),2.39(d,J＝1.6Hz,2.2H)2.18(s,3H),1.95-1.77(m,3H),1.64-1.60(m,1H)。
化合物XI-6-B：
甲基6-(1-(5-(2-乙氧基-2-氧代乙基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-4-(3-氟-2-甲基苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(单一的立体异构体)
通过利用方法E的类似程序，从化合物BB1和FA4合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝1.65min，C29H31FN6O4S的计算质量578.2，m/z实测值578.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.54(d,J＝3.6Hz,0.8H),9.18(s,0.2H),8.29-8.27(m,2H),7.97-7.88(m,2H),7.23-7.13(m,2H),7.07-7.00(m,1H),5.87(s,0.2H),5.74(d,J＝3.2Hz,0.8H),4.92-4.77(m,2H),4.24-4.19(m,0.2H),4.10(q,J＝7.2Hz,2H),3.93-3.88(m,0.8H),3.54(s,2H),3.53(s,3H),2.94-2.85(m,2H),2.46(s,0.7H),2.39(s,2.3H),1.92-1.58(m,4H),1.20(t,J＝7.2Hz,3H)。
化合物XI-9-B：
甲基4-(2-氯-3-氟苯基)-6-(1-(5-(2-乙氧基-2-氧代乙基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(单一的立体异构体)
通过利用方法E的类似程序，从化合物BB1和FA6合成标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.58(d,J＝3.2Hz,0.7H),9.22(s,0.3H),8.29(s,0.8H),8.28(s,1.2H),7.99-7.90(m,2H),7.41-7.29(m,2H),7.32-7.17(m,1H),6.08(s,0.3H),5.99(d,J＝3.6Hz,0.7H),4.90-4.77(m,2H),4.22-4.18(m,0.3H),4.13-4.07(m,2H),3.95-3.89(m,0.7H),3.55(s,3H),3.53(s,2H),2.97-2.86(m,2H),2.04-1.06(m,4H),1.20(t,J＝7.2Hz,3H)。
化合物XI-10-1：
甲基2-(4-(6-(2-氯-3-氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)噻唑-5-甲酸酯(单一的立体异构体)
通过利用方法E的类似程序，从化合物BB3和FA6合成标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.64(d,J＝4.0Hz,0.8H),9.38(s,0.2H),8.00-7.96(m,1.7H),7.92(d,J＝2.8Hz,0.3H),7.90(s,1H),7.41-7.30(m,2H),7.23-7.21(m,0.7H),7.18-7.16(m,0.3H),6.07(s,0.2H),5.99(d,J＝3.6Hz,0.8H),4.19-4.08(m,2.2H),3.93-3.87(m,0.8H),3.76(s,3H),3.54(s,2.2H),3.53(s,0.8H),3.27-3.19(m,2H),2.24-1.99(m,1H),1.94-1.90(m,1H),1.87-1.67(m,2H)。
化合物XI-13-S：
甲基4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(1-(4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(单一的立体异构体)
通过利用方法E的类似程序，从化合物BB9和FA7合成标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.50(d,J＝3.6Hz,0.7H),9.21(s,0.3H),8.33-8.31(m,1H),7.98(d,J＝3.2Hz,0.7H),7.95-7.93(m,1H),7.90(d,J＝3.2Hz,0.3H),7.44-7.31(m,2H),7.24-7.19(m,1H),6.59-6.57(m,1H),6.02(s,0.3H),5.93(d,J＝4.0Hz,0.7H),4.93-4.79(m,2H),4.20-4.09(m,2.3H),3.93-3.88(m,0.7H),3.66(s,2H),3.54(s,2H),3.53(s,1H),2.93-2.83(m,2H),2.06-1.99(m,0.3H),1.91-1.70(m,3H),1.62-1.58(m,0.7H),1.22-1.18(m,3H)。
化合物XI-14-A：
乙基2-(4-(6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-5-甲基嘧啶-4-甲酸酯(单一的立体异构体)
通过利用方法E的类似程序，从化合物BB4和FA7合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝2.00min，C28H28ClFN6O4S的计算质量598.2，m/z实测值599.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(d,J＝4.0Hz,1H),8.13(s,0.5H),7.81(d,J＝3.2Hz,0.5H),7.77(d,J＝3.2Hz,0.5H),7.47(d,J＝3.2Hz,0.5H),7.42-7.41(m,1H),7.32-7.29(m,1H),7.15-7.12(m,1H),6.97-6.89(m,1H),6.20(s,0.5H),6.07(d,J＝2.8Hz,0.5H),5.03-4.87(m,2H),4.43(q,J＝7.2Hz,2H),4.33-4.27(m,0.5H),4.07-4.01(m,0.5H),3.63(s,1.6H),3.61(s,1.4H),3.06-2.95(m,2H),2.28(s,1.5H),2.26(s,1.5H),2.17-2.13(m,0.8H),2.01-1.92(m,1.6H),1.80-1.68(m,1.6H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H)。
化合物XI-15-S：
甲基4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(1-(5-(2-乙氧基-2-氧代乙基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(单一的立体异构体)
通过利用方法E的类似程序，从化合物BB1和FA7合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝2.01min,C28H28ClFN6O4S的计算质量598.2,m/z实测值598.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27(s,1H),8.26(s,1H),8.13(br s,0.5H),7.81(d,J＝3.2Hz,0.5H),7.77(br s,0.5H),7.47(d,J＝3.2Hz,0.5H),7.42(s,1H),7.32-7.29(m,1H),7.15-7.12(m,1H),6.97-6.89(m,1H),6.21(s,0.5H),6.07(d,J＝3.2Hz,0.5H),5.03-4.85(m,2H),4.35-4.28(m,0.5H),4.20-4.03(m,2.5H),3.63(s,1.5H),3.61(s,1.5H),3.45(s,1H),3.43(s,1H),3.08-2.96(m,2H),2.20-2.09(m,1H),2.01-1.94(m,1.5H),1.81-1.67(m,1.5H),1.28(t,J＝8.8Hz,3H)。
化合物XI-16-B：
乙基2-(4-(6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸酯(单一的立体异构体)
通过利用方法E的类似程序，从化合物BB8和FA7合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝4.252min,C28H28ClFN6O4S的计算质量598.2,m/z实测值598.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.53(d,J＝3.6Hz,0.7H),9.29(s,0.3H),8.77(s,0.3H),8.76(s,0.7H),7.98(d,J＝2.8Hz,0.7H),7.95-7.93(m,1H),7.90(d,J＝3.2Hz,0.3H),7.45-7.41(m,1H),7.38-7.30(m,1H),7.24-7.19(m,1H),6.02(s,0.3H),5.93(d,J＝3.6Hz,0.7H),5.06-4.91(m,2H),4.25(q,J＝7.2Hz,2.2H),4.00-3.91(m,0.8H),3.55(s,2H),3.53(s,1H),3.05-2.96(m,2H),2.60(s,1H),2.59(s,2H),1.99-1.64(m,4H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H)。
化合物XI-18-S：
乙基2-(4-(6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)噁唑-4-甲酸酯(单一的立体异构体)
通过利用方法E的类似程序，从化合物BB6和FA7合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝3.051min，C26H25ClFN5O5S的计算质量573.1，m/z实测值573.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(s,0.3H),7.83-7.79(m,2H),7.49(d,J＝3.2Hz,0.7H),7.44(s,1H),7.30-7.28(m,1H),7.14(d,J＝8.0Hz,1H),6.98-6.89(m,1H),6.20(s,0.3H),6.07(s,0.7H),4.40-4.31(m,4H),4.28-4.25(m,0.4H),4.02-3.96(m,0.6H),3.61(s,3H),3.19-3.08(m,2H),2.26-1.69(m,4H),1.37(t,J＝6.8Hz,3H)。
化合物XI-19-2：
甲基2-(4-(6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)噻唑-5-甲酸酯(单一的立体异构体)
通过利用方法E的类似程序，从化合物BB3和FA7合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝1.63min，C25H23ClFN5O4S2的计算质量575.1，m/z实测值575.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.57(d,J＝3.6Hz,0.8H),9.35(s,0.2H),8.00-7.96(m,2H),7.92-7.90(m,1H),7.45-7.42(m,1H),7.39-7.31(m,1H),7.24-7.20(m,1H),6.02(s,0.2H),5.93(d,J＝3.6Hz,0.8H),4.19-4.08(m,2.2H),3.93-3.87(m,0.8H),3.76(s,3H),3.54(s,2.4H),3.53(s,0.6H),3.27-3.18(m,2H),2.08-1.67(m,4H)。
化合物XI-21-B：
乙基4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(1-(5-(2-乙氧基-2-氧代乙基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(单一的立体异构体)
通过利用方法E的类似程序，从化合物BB1和FA8合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝2.10min，C29H30ClFN6O4S的计算质量612.2，m/z实测值613.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(br s,2H),7.93(br s,1H),7.69(br s,1H),7.41-7.34(m,1H),7.17-7.16(m,1H),7.05-6.97(m,1H),6.25(br s,1H),5.23-5.09(m,2H),4.38-4.29(m,1H),4.22(q,J＝7.2Hz,2H),4.14-4.05(m,2H),3.57(br s,2H),3.42-3.28(m,2H),2.17-2.07(m,2H),2.01-1.95(m,2H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H),1.17-1.14(m,3H)。
化合物XI-23-B：
乙基4-(2-氯-3-氟苯基)-6-(1-(5-(2-乙氧基-2-氧代乙基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(单一的立体异构体)
通过利用方法E的类似程序，从化合物BB1和FA9合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝2.02min，C29H30ClFN6O4S的计算质量612.2，m/z实测值613.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(br s,2H),8.01(br s,1H),7.87(br s,1H),7.32-7.27(m,0.7H),7.24-7.15(m,2.3H),6.39(br s,1H),5.25-5.13(m,2H),4.46-4.36(m,1H),4.21(q,J＝6.4Hz,2H),4.11-4.07(m,2H),3.59(s,2H),3.37-3.24(m,2H),2.47-2.25(m,2H),2.19-2.09(m,1H),1.99-1.96(m,1H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H),1.16(t,J＝7.2Hz,3H)。
化合物XI-24-B：
(顺式)-甲基6-(1-(5-(3-(叔丁氧基羰基)-1-羟基环丁基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-4-(2-氯-3,4-二氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(单一的立体异构体)
通过利用方法E的类似程序，从化合物BB14和FA10合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝1.73min,C33H35ClF2N6O5S的计算质量700.2,m/z实测值701.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.64(d,J＝3.6Hz,0.7H),9.24(s,0.3H),8.50(s,0.6H),8.48(s,1.4H),7.99-7.91(m,2H),7.50-7.43(m,1H),7.22-7.16(m,1H),6.03(s,0.3H),5.94(d,J＝3.2Hz,0.7H),5.77(s,0.5H),5.75(s,0.5H),4.91-4.80(m,2H),4.22-4.16(m,0.3H),3.95-3.89(m,0.7H),3.55(s,2H),3.54(s,1H),2.95-2.87(m,2H),2.67-2.59(m,3H),2.45-2.41(m,2H),2.06-1.60(m,4H),1.41(s,9H)。
化合物XI-25-B：
乙基2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)噁唑-5-甲酸酯(单一的立体异构体)
通过利用方法E的类似程序，从化合物BB10和FA10合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝1.86min,C26H24ClF2N5O5S的计算质量591.1,m/z实测值591.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(s,0.4H),7.83-7.80(m,1H),7.58(s,0.6H),7.56(s,0.4H),7.51(d,J＝3.2Hz,0.6H),7.46(d,J＝3.2Hz,0.6H),7.43(s,0.4H),7.09-7.05(m,2H),6.19(s,0.3H),6.08(d,J＝2.4Hz,0.7H),4.48-4.30(m,4.4H),4.07-4.01(m,0.6H),3.62(s,2H),3.61(s,1H),3.25-3.14(m,2H),2.25-2.10(m,1H),2.02-1.72(m,3H),1.36(t,J＝6.4Hz,3H)。
化合物XI-26-B：
乙基5-氯-2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酸酯(单一的立体异构体)
通过利用方法E的类似程序，从化合物BB13和FA10合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝2.237min,C27H24Cl2F2N6O4S的计算质量636.1,m/z实测值639.0[M+H]+。
化合物XI-28-6：
甲基4-(2-氯-3,4-二氟苯基)-6-(1-(5-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-甲基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(单一的立体异构体)
通过利用方法E的类似程序，从化合物BB12和FA10合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝1.79min,C29H29ClF2N6O4S的计算质量630.2,m/z实测值630.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.63(d,J＝4.0Hz,0.7H),9.28(s,0.3H),8.11-8.10(m,1H),8.01-7.91(m,2H),7.50-7.42(m,1H),7.24-7.14(m,1H),6.02(s,0.3H),5.94(d,J＝3.6Hz,0.7H),4.94-4.79(m,2H),4.22-4.15(m,0.3H),4.09(q,J＝6.8Hz,2H),3.94-3.87(m,0.7H),3.57(s,2H),3.55(s,2.1H),3.53(s,0.9H),2.94-2.81(m,2H),2.26(s,0.9H),2.25(s,2.1H),2.10-2.01(m,0.3H),1.96-1.69(m,3H),1.63-1.59(m,0.7H),1.20(t,J＝6.8Hz,3H)。
化合物XI-29-S：
甲基4-(2-氯-3,4-二氟苯基)-6-(1-(5-(2-乙氧基-2-氧代乙基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(单一的立体异构体)
通过利用方法E的类似程序，从化合物BB1和FA10合成标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27-8.26(m,2H),8.16(s,1H),7.82-7.81(m,0.4H),7.78-7.77(m,0.6H),7.48-7.47(m,0.4H),7.44-7.43(m,0.6H),7.10-6.99(m,2H),6.20(s,0.6H),6.07-6.06(m,0.4H),5.04-4.86(m,2H),4.35-4.28(m,0.6H),4.20-4.04(m,2.4H),3.63(s,1.3H),3.61(s,1.7H),3.45(s,1.2H),3.43(s,0.8H),3.07-2.96(m,2H),2.20-2.08(m,0.7H),2.05-1.91(m,1.3H),1.79-1.67(m,2H),1.29-1.26(m,3H)。
化合物XI-30-B：
甲基4-(2-氯-3,4-二氟苯基)-6-(哌啶-4-基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(单一的立体异构体)
通过利用方法E的类似程序，从化合物BB3和FA10合成标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.68(d,J＝3.2Hz,0.8H),9.41(s,0.2H),8.01-7.96(m,1.7H),7.92(d,J＝3.2Hz,0.3H),7.90(s,1H),7.49-7.43(m,1H),7.24-7.20(m,0.7H),7.17-7.14(m,0.3H),6.02(s,0.2H),5.94(d,J＝3.6Hz,0.8H),4.18-4.08(m,2.1H),3.94-3.87(m,0.9H),3.76(s,3H),3.54(s,2.2H),3.53(s,0.8H),3.28-3.19(m,2H),2.27-2.04(m,1H),1.99-1.89(m,1H),1.86-1.68(m,2H)。
化合物XI-31-B：
2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸酯(单一的立体异构体)
通过利用方法E的类似程序，从化合物BB15和FA10合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝2.824min,C27H23ClF5N5O4S2的计算质量675.1,m/z实测值675.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.67(d,J＝3.6Hz,0.7H),9.42(s,0.3H),8.01-7.92(m,2H),7.49-7.42(m,1H),7.24-7.14(m,1H),6.03(s,0.3H),5.95(d,J＝4.0Hz,0.7H),4.25(q,J＝7.2Hz,2H),4.20-4.02(m,2.3H),3.94-3.86(m,0.7H),3.54(s,2.1H),3.53(s,0.9H),3.29-3.21(m,2H),2.29-1.83(m,3H),1.76-1.69(m,1H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H)。
化合物XI-32-B：
乙基2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)噻唑-4-甲酸酯(单一的立体异构体)
通过利用方法E的类似程序，从化合物BB11和FA10合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝1.86min，C26H24ClF2N5O4S2的计算质量607.1，m/z实测值608.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.64(d,J＝3.2Hz,0.7H),9.30(s,0.3H),8.00-7.96(m,1.7H),7.92(d,J＝3.2Hz,0.3H),7.70(s,1H),7.49-7.42(m,1H),7.24-7.15(m,1H),6.03(s,0.3H),5.94(d,J＝3.6Hz,0.7H),4.24(q,J＝7.2Hz,2H),4.16-3.98(m,2.3H),3.90-3.83(m,0.7H),3.54(s,2H),3.53(s,1H),3.20-3.06(m,2H),2.10-1.65(m,4H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H)。
化合物XI-33-B：
乙基2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)噁唑-4-甲酸酯(单一的立体异构体)
通过利用方法E的类似程序，从化合物BB6和FA10合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝2.077min,C26H24ClF2N5O5S的计算质量591.1,m/z实测值592.0[M+H]+。
化合物XI-34-10F：
乙基2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)-2-甲基哌啶-1-基)嘧啶-5-甲酸酯(2种立体异构体的混合物)
中间体XI-34-10：
乙基2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)-2-甲基哌啶-1-基)嘧啶-5-甲酸酯(4种立体异构体的混合物)
通过利用方法E的类似程序，从化合物BB7和FA11合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝2.18min,C29H29ClF2N6O4S的计算质量630.2,m/z实测值630.8[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.65-9.61(m,0.8H),9.28-9.07(m,0.2H),8.81(s,2H),7.97-7.95(m,2H),7.51-7.41(m,1H),7.26-7.15(m,1H),6.05-5.92(m,1H),5.37-5.18(m,1H),4.91-4.76(m,1H),4.27-4.25(m,3H),4.03-3.98(m,2H),3.19-3.07(m,1H),1.95-1.62(m,4H),1.28-1.24(m,6H),1.10-1.06(m,3H)。
将XI-34-10(550mg，0.87mmol)的立体异构混合物通过制备型HPLC(分离条件：柱：Chiralpak IA 20mm*250mm 5um流动相：Hex-EtOH-DEA-40-60-0.3，流速：22mL/min；波长：230nm)进行分离，以得到呈黄色固体的化合物组1XI-34-10A和XI-34-10B(240mg，43％产率，100％de)和呈黄色固体的组2XI-34-10F(140mg，25％产率，98.8％de)。将组1通过制备型HPLC(分离条件：柱：Chiralpak IE 4.6mm*250mm 5um；流动相：Hex:EtOH:DEA＝70:30:0.3，以12ml/min；波长：230nm)进行分离，以得到呈黄色固体的标题化合物XI-34-10A(100mg，41％产率，100％de)和XI-34-10B(100mg，41％产率，99.8％de)。
XI-34-10A：LC-MS(ESI)：RT＝2.28min，C29H29ClF2N6O4S的计算质量是630.2，m/z实测值630.9[M+H]+。手性HPLC(柱：Chiralpak IE 4.6mm*250mm 5um；流动相：Hex-EtOH-DEA-70-30-0.2，以1.0mL/min；波长：230nm，RT＝10.865min)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.82(s,0.8H),8.81(s,1.2H),7.86(s,0.4H),7.85(s,0.4H),7.70(s,0.6H),7.69(s,0.4H),7.27-7.21(m,2H),6.18(s,0.4H),6.11(s,0.6H),5.44-5.33(m,1H),5.01-4.90(m,1H),4.68-4.60(m,0.4H),4.36-4.30(m,2.6H),4.10-4.04(m,2H),3.25-3.13(m,1H),2.21-1.83(m,3.4H),1.71-1.68(m,0.6H),1.38-1.35(m,6H),1.17-1.12(m,3H)。
XI-34-10B：LC-MS(ESI)：RT＝2.31min,C29H29ClF2N6O4S的计算质量630.2,m/z实测值630.9[M+H]+。手性HPLC(柱：Chiralpak IE 4.6mm*250mm 5um；流动相：Hex-EtOH-DEA-70-30-0.2，以1.0mL/min；波长：230nm，RT＝14.122min)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.82(s,0.8H),8.81(s,1.2H),7.86-7.85(m,1H),7.69-7.68(m,1H),7.25-7.22(m,2H),6.16(s,0.4H),6.09(s,0.6H),5.42-5.28(m,1H),5.02-4.90(m,1H),4.67-4.60(m,0.4H),4.35-4.30(m,2.6H),4.11-4.04(m,2H),3.27-3.16(m,1H),2.11-1.81(m,3.4H),1.65-1.60(m,0.6H),1.37-1.31(m,6H),1.17-1.12(m,3H)。
XI-34-10F：LC-MS(ESI)：RT＝2.18min，C29H29ClF2N6O4S的计算质量是630.2，m/z实测值630.8[M+H]+。手性HPLC(柱：Chiralpak IA 4.6mm*250mm 5um；流动相：Hex-EtOH-DEA-40-60-0.2，以1.0mL/min；波长：230nm，RT＝10.549和11.719min)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.81(s,2H),7.85(d,J＝3.2Hz,1H),7.69(d,J＝3.2Hz,1H),7.25-7.21(m,2H),6.12(d,J＝7.6Hz,1H),5.41-5.31(m,1H),5.00-4.91(m,1H),4.60-4.45(m,1H),4.33(d,J＝7.2Hz,2H),4.10-4.05(m,2H),3.25-3.14(m,1H),2.20-1.72(m,4H),1.38-1.32(m,6H),1.16-1.13(m,3H)。
化合物XI-35-5R和XI-35-5S：
乙基6-(1-(4-(叔丁氧基羰基)苯基)哌啶-4-基)-4-(2-氯-3,4-二氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(单一的立体异构体)和乙基6-(1-(4-(叔丁氧基羰基)苯基)哌啶-4-基)-4-(2-氯-3,4-二氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(单一的立体异构体)
通过利用方法B的类似程序以得到呈黄色固体的外消旋产物(180mg)，将其通过手性制备型HPLC(分离条件：柱：Chiralpak IA 5μm 20*250mm；流动相：Hex:IPA:DEA＝70:30:0.3，以22mL/min；柱温：30℃；波长：214nm)进行分离，以提供呈黄色固体的标题化合物XI-35-5R(58mg，31％产率，100％ee)和XI-35-5S(48mg，26％产率，100％ee)。
XI-35-5R：手性分析(柱：Chiralpak IG 5μm 4.6*250mm；流动相：Hex:EtOH:DEA＝60:40:0.2，以1.0mL/min；温度：30℃；波长：230nm，RT＝10.261min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.61(d,J＝3.6Hz,0.8H),9.02(s,0.2H),8.00-7.93(m,2H),7.76-7.73(m,2H),7.50-7.43(m,1H),7.25-7.18(m,1H),7.02-6.99(m,2H),6.05(s,0.3H),5.95(d,J＝3.2Hz,0.7H),4.12-3.97(m,4H),3.88-3.82(m,1H),2.92-2.82(m,2H),2.06-1.89(m,2H),1.82-1.77(m,1H),1.68-1.63(m,1H),1.52(s,9H),1.11-1.04(m,3H)。
XI-35-5S：手性分析(柱：Chiralpak IG 5μm 4.6*250mm；流动相：Hex:EtOH:DEA＝60:40:0.2，以1.0mL/min；温度：30℃；波长：230nm，RT＝16.394min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.61(d,J＝3.6Hz,0.7H),9.02(s,0.3H),8.00-7.93(m,2H),7.76-7.73(m,2H),7.50-7.44(m,1H),7.25-7.18(m,1H),7.02-6.99(m,2H),6.05(s,0.3H),5.95(d,J＝3.6Hz,0.7H),4.12-3.97(m,4H),3.88-3.81(m,1H),2.94-2.82(m,2H),2.06-1.88(m,2.2H),1.82-1.79(m,1H),1.66-1.63(m,0.8H),1.52(s,9H),1.11-1.04(m,3H)。
化合物XI-36-S：
乙基-6-(1-(5-(叔丁氧基羰基)-4-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-4-(2-氯-3,4-二氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(单一的立体异构体)
通过利用方法E的类似程序，从化合物BB32和FA12合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝2.11min,C39H40ClF2N5O6S的计算质量779.2,m/z实测值779.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.62(d,J＝3.6Hz,0.8H),9.12(d,J＝4.0Hz,0.2H),8.40(s,0.3H),8.39(s,0.7H),8.00-7.93(m,2H),7.45-7.43(m,3H),7.25-7.20(m,1H),6.99-6.96(m,2H),6.48(s,0.3H),6.45(s,0.7H),6.04(s,0.3H),5.95(d,J＝3.2Hz,0.7H),5.15(s,2H),4.73-4.57(m,2H),4.03-3.92(m,3H),3.75(s,3H),2.98-2.88(m,2H),1.94-1.76(m,3.2H),1.67-1.60(m,0.8H),1.41(s,9H),1.10(t,J＝7.2Hz,3H)。
化合物XI-37-2：
乙基4-(2-氯-3,4-二氟苯基)-6-(1-(6-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(单一的立体异构体)
通过利用方法E的类似程序，从化合物BB20和FA12合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝3.676min,C28H26ClF2N5O4S的计算质量601.1,m/z实测值601.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.62(d,J＝3.6Hz,0.7H),9.15(s,0.3H),7.99-7.91(m,2H),7.71-7.67(m,1H),7.51-7.43(m,1H),7.30-7.28(m,1H),7.25-7.18(m,1H),7.13(d,J＝8.8Hz,1H),6.04(s,0.3H),5.95(d,J＝3.6Hz,0.7H),4.65-4.51(m,2H),4.21-4.12(m,0.3H),4.03-3.98(m,2H),3.93-3.87(m,0.7H),3.84(s,3H),2.95-2.82(m,2H),2.06-1.63(m,4H),1.11-1.05(m,3H)。
化合物XI-38-3：
乙基6-(1-(4-(叔丁氧基羰基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-4-(2-氯-3,4-二氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(单一的立体异构体)
通过利用方法E的类似程序，从化合物BB50和FA12合成标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.62(br s,0.7H),9.24(s,0.3H),7.99-7.90(m,2H),7.50-7.44(m,2H),7.25-7.17(m,2H),6.04(s,0.3H),5.95(br s,0.7H),4.64-4.50(m,2H),4.25-4.18(m,0.3H),4.03-3.93(m,2.7H),3.04-2.94(m,2H),2.13-1.84(m,3H),1.77-1.67(m,1H),1.57(s,9H),1.11-1.05(m,3H)。
化合物XI-39-S：
乙基4-(2-氯-3,4-二氟苯基)-6-(1-(4-(甲氧基羰基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(单一的立体异构体)
通过利用方法E的类似程序，从化合物BB48和FA12合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝4.322min,C29H25ClF5N5O4S的计算质量669.1,m/z实测值669.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.62(d,J＝3.2Hz,0.6H),9.32(s,0.4H),8.50(s,1H),7.99-7.90(m,2H),7.50-7.43(m,1H),7.24-7.15(m,2H),6.04(s,0.3H),5.95(d,J＝3.2Hz,0.7H),4.71-4.58(m,2H),4.26-4.20(m,0.3H),4.03-3.95(m,2.7H),3.87(s,3H),3.07-2.98(m,2H),2.12-1.66(m,4H),1.11-1.04(m,3H)。
化合物XI-40-B：
乙基4-(2-氯-3,4-二氟苯基)-6-(1-(3-氟-4-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(单一的立体异构体)
通过利用方法E的类似程序，从化合物BB34和FA12合成标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.28(s,0.5H),8.18-8.12(m,1H),7.85-7.78(m,1H),7.52-7.48(m,1H),7.46-7.43(m,0.5H),7.38-7.30(m,1H),7.16-7.01(m,2H),6.22(s,0.5H),6.10(s,0.5H),4.26-4.08(m,2H),4.00-3.95(m,3H),3.33-3.18(m,3H),3.12-2.90(m,1H),2.39-2.17(m,2H),2.04-1.80(m,3H),1.18-1.13(m,3H)。
化合物XI-41-B：
乙基4-(2-氯-3,4-二氟苯基)-6-(1-(4-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(单一的立体异构体)
通过利用方法E的类似程序，从化合物BB18和FA12合成标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.62(br s,0.7H),9.13(s,0.3H),8.30(d,J＝5.2Hz,1H),7.99-7.91(m,2H),7.51-7.43(m,1H),7.27-7.18(m,2H),7.03(d,J＝4.8Hz,1H),6.04(s,0.3H),5.95(s,0.7H),4.60-4.46(m,2H),4.20-4.13(m,0.3H),4.01-3.97(m,2H),3.96-3.90(m,0.7H),3.88(s,3H),2.99-2.86(m,2H),2.07-1.63(m,4H),1.11-1.05(m,3H)。
化合物XI-42-3B：
乙基6-(1-(6-(叔丁氧基羰基)-2-氯吡啶-3-基)哌啶-4-基)-4-(2-氯-3,4-二氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(单一的立体异构体)
通过利用方法E的类似程序，从化合物BB44和FA12合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝7.814min,C31H31Cl2F2N5O4S的计算质量677.1,m/z实测值677.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.64(d,J＝3.2Hz,0.8H),9.07(s,0.2H),8.02-8.00(m,1.7H),7.97-7.94(m,1.3H),7.69-7.65(m,1H),7.51-7.45(m,1H),7.26-7.22(m,1H),6.06(s,0.2H),5.96(d,J＝3.2Hz,0.8H),4.02-3.96(m,2.2H),3.85-3.79(m,0.8H),3.64-3.56(m,2H),2.86-2.78(m,2H),2.22-1.83(m,3.3H),1.70-1.67(m,0.7H),1.55(s,9H),1.11-1.05(m,3H)。
化合物XI-43-1：
乙基4-(2-氯-3,4-二氟苯基)-6-(1-(5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(单一的立体异构体)
通过利用方法E的类似程序，从化合物BB19和FA12合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝2.126min,C28H26ClF2N5O4S的计算质量601.1,m/z实测值602.0[M+H]+。
化合物XI-45-B：
乙基6-(1-(5-(叔丁氧基羰基)-3-氟吡啶-2-基)哌啶-4-基)-4-(2-氯-3,4-二氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(单一的立体异构体)
通过利用方法E的类似程序，从化合物BB33和FA12合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝3.940min,C31H31ClF3N5O4S的计算质量661.2,m/z实测值662.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.60(d,J＝3.6Hz,0.7H),9.13(s,0.3H),8.50-8.49(m,1H),7.99-7.91(m,2H),7.77-7.72(m,1H),7.50-7.43(m,1H),7.24-7.17(m,1H),6.04(s,0.3H),5.95(d,J＝3.2Hz,0.7H),4.55-4.39(m,2H),4.22-4.16(m,0.2H),4.03-3.91(m,2.8H),3.10-3.01(m,2H),2.16-1.76(m,3.5H),1.68-1.64(m,0.5H),1.53(s,9H),1.11-1.04(m,3H)。
化合物XI-46-S：
甲基6-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-4-甲基哒嗪-3-甲酸酯(单一的立体异构体)
通过利用方法E的类似程序，从化合物BB27和FA12合成标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.11(br s,0.3H),7.82-7.77(m,1H),7.49-7.44(m,1H),7.34(br s,0.7H),7.10-7.04(m,2H),6.71-6.67(m,1H),6.21(s,0.5H),6.09(s,0.5H),4.80-4.67(m,2H),4.47-4.33(m,0.5H),4.18-4.06(m,2.5H),3.98(s,1H),3.97(s,2H),3.21-3.12(m,2H),2.55(s,3H),2.13-2.09(m,1H),2.04-1.98(m,1.5H),1.83-1.73(m,1.5H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H)。
化合物XI-47-3：
乙基4-(2-氯-3,4-二氟苯基)-6-(1-(5-甲氧基-6-(甲氧基羰基)吡嗪-2-基)哌啶-4-基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(单一的立体异构体)
通过利用方法E的类似程序，从化合物BB41和FA12合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝4.167min,C28H27ClF2N6O5S的计算质量632.1,m/z实测值632.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.61(d,J＝3.6Hz,0.7H),9.11(s,0.3H),8.21(s,0.3H),8.19(s,0.7H),8.00-7.92(m,2H),7.50-7.43(m,1H),7.25-7.17(m,1H),6.04(s,0.3H),5.95(d,J＝3.2Hz,0.7H),4.43-4.27(m,2H),4.16-4.09(m,0.3H),4.02-3.95(m,2H),3.90-3.83(m,6.7H),2.95-2.80(m,2H),2.08-1.64(m,4H),1.11-1.05(m,3H)。
化合物XI-48-B：
乙基4-(2-氯-3,4-二氟苯基)-6-(1-(6-(甲氧基羰基)-5-甲基吡嗪-2-基)哌啶-4-基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(单一的立体异构体)
通过利用方法E的类似程序，从化合物BB30和FA12合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝1.858min,C28H27ClF2N6O4S的计算质量616.1,m/z实测值617.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(s,1H),8.15(s,0.5H),7.82(d,J＝3.2Hz,0.5H),7.78(d,J＝3.2Hz,0.5H),7.49(d,J＝3.2Hz,0.5H),7.44(d,J＝3.2Hz,0.5H),7.35(s,0.5H),7.11-7.00(m,2H),6.22(s,0.5H),6.10(d,J＝2.4Hz,0.5H),4.60-4.44(m,2H),4.34-4.28(m,0.5H),4.10-3.97(m,2.5H),3.96(s,3H),3.10-2.98(m,2H),2.66(s,1.5H),2.65(s,1.5H),2.24-1.96(m,3H),1.86-1.75(m,1H),1.15(t,J＝7.2Hz,3H)。
化合物XI-49-B：
乙基4-(2-氯-3,4-二氟苯基)-6-(1-(5-(甲氧基羰基)-6-甲基吡嗪-2-基)哌啶-4-基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(单一的立体异构体)
通过利用方法E的类似程序，从化合物BB29和FA12合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝2.127min,C28H27ClF2N6O4S的计算质量616.2,m/z实测值617.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(s,0.3H),8.06(s,1H),7.82-7.78(m,1H),7.49-7.44(m,1H),7.36(s,0.7H),7.10-7.00(m,2H),6.22(s,0.4H),6.11(d,J＝2.8Hz,0.6H),4.79-4.62(m,2H),4.40-4.35(m,0.4H),4.15-4.01(m,2.6H),3.95-3.94(m,3H),3.17-3.06(m,2H),2.75(s,3H),2.20-2.12(m,1H),2.06-2.02(m,0.8H),2.00-1.96(m,0.7H),1.84-1.72(m,1.5H),1.15(t,J＝7.2Hz,3H)。
化合物XI-50-S：
乙基2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)噁唑-5-甲酸酯(单一的立体异构体)
通过利用方法E的类似程序，从化合物BB10和FA12合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝4.410min,C27H26ClF2N5O5S的计算质量605.1,m/z实测值605.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.89-7.87(m,1H),7.73(d,J＝3.2Hz,1H),7.61(s,1H),7.26-7.22(m,2H),6.16(s,0.3H),6.10(s,0.7H),4.36-4.26(m,4.2H),4.09-4.02(m,2.8H),3.26-3.19(m,2H),2.18-1.92(m,3.3H),1.75-1.72(m,0.7H),1.34(t,J＝6.8Hz,3H),1.16-1.11(m,3H)。
化合物XI-52-S：
甲基6-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基嘧啶-4-甲酸酯(单一的立体异构体)
通过利用方法E的类似程序，从化合物BB40和FA12合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝2.004min,C28H27ClF2N6O5S的计算质量632.1,m/z实测值633.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(s,0.4H),7.86(d,J＝2.8Hz,0.6H),7.83(d,J＝3.2Hz,0.4H),7.53(d,J＝3.2Hz,0.6H),7.48(d,J＝2.8Hz,0.4H),7.39(br s,0.6H),7.13-7.04(m,3H),6.26(s,0.4H),6.14(d,J＝2.4Hz,0.6H),4.88-4.60(m,2H),4.19-4.07(m,3H),4.05(s,1.4H),4.04(s,1.6H),4.01(s,1.4H),4.00(s,1.6H),3.22-3.07(m,2H),2.19-2.12(m,1H),2.04-1.95(m,2H),1.82-1.71(m,1H),1.18(t,J＝7.2Hz,3H)。
化合物XI-53-S：
甲基6-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酸酯(单一的立体异构体)
通过利用方法E的类似程序，从化合物BB28和FA12合成标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.62(d,J＝3.6Hz,0.7H),9.31(s,0.3H),7.99-7.90(m,2H),7.50-7.42(m,1H),7.24-7.15(m,2H),6.03(s,0.3H),5.94(d,J＝3.6Hz,0.7H),4.73-4.56(m,2H),4.27-4.20(m,0.3H),4.04-3.94(m,2.7H),3.86(s,3H),3.03-2.93(m,2H),2.44(s,3H),2.11-2.01(m,0.3H),1.99-1.65(m,3.7H),1.11-1.04(m,3H)。
化合物XI-54-S：
甲基6-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酸酯(单一的立体异构体)
通过利用方法E的类似程序，从化合物BB21和FA12合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝3.966min,C27H25ClF2N6O4S的计算质量602.1,m/z实测值603.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.61(d,J＝3.6Hz,0.7H),9.27(s,0.3H),8.61-8.60(m,1H),7.98-7.90(m,2H),7.50-7.37(m,2H),7.24-7.15(m,1H),6.04(s,0.3H),5.95(d,J＝3.2Hz,0.7H),4.61(br s,1.6H),4.26-4.20(m,0.4H),4.03-3.93(m,3H),3.88(s,1H),3.87(s,2H),3.07-2.98(m,2H),2.14-1.66(m,4H),1.11-1.04(m,3H)。
化合物XI-56-B：
乙基2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-5,6-二甲基嘧啶-4-甲酸酯(单一的立体异构体)
通过利用方法E的类似程序，从化合物BB37和FA12合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝2.18min,C30H31ClF2N6O4S的计算质量644.2,m/z实测值644.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(s,0.6H),7.82-7.77(m,1H),7.50-7.48(m,0.4H),7.44-7.43(m,0.6H),7.33(s,0.4H),7.12-7.01(m,2H),6.21(s,0.6H),6.09(d,J＝2.4Hz,0.4H),4.47-4.40(m,2H),4.32-4.24(m,1H),4.11-3.98(m,2H),3.04-2.88(m,2H),2.40(s,3H),2.16(s,3H),2.09-1.81(m,6H),1.42(t,J＝6.8Hz,3H),1.15(t,J＝7.2Hz,3H)。
化合物XI-57-S：
甲基2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-6-甲氧基嘧啶-4-甲酸酯(单一的立体异构体)
通过利用方法E的类似程序，从化合物BB42和FA12合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝4.179min,C28H27ClF2N6O5S的计算质量632.1,m/z实测值632.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.60(d,J＝3.6Hz,0.7H),9.23(s,0.3H),7.99-7.90(m,2H),7.50-7.43(m,1H),7.25-7.17(m,1H),6.53(s,0.3H),6.52(s,0.7H),6.04(s,0.3H)，5.95(d,J＝3.6Hz,0.7H),4.94-4.83(m,2H),4.25-4.18(m,0.3H),4.03-3.93(m,2.7H),3.92(s,3H),3.85(s,3H),3.00-2.90(m,2H),2.09-1.65(m,4H),1.12-1.05(m,3H)。
化合物XI-58-S：
乙基2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-甲酸酯(单一的立体异构体)
通过利用方法E的类似程序，从化合物BB31和FA12合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝4.338min,C29H29ClF2N6O4S的计算质量630.2,m/z实测值630.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(s,0.5H),7.81(d,J＝2.8Hz,0.4H),7.76(d,J＝2.8Hz,0.6H),7.47(d,J＝3.2Hz,0.4H),7.43(d,J＝2.8Hz,0.6H),7.33(d,J＝2.4Hz,0.5H),7.14-6.98(m,3H),6.22(s,0.6H),6.10(d,J＝2.8Hz,0.4H),5.19-4.99(m,2H),4.44-4.36(m,2H),4.33-4.28(m,0.6H),4.13-4.00(m,2.4H),3.09-2.95(m,2H),2.43(s,1.2H),2.42(s,1.8H),2.25-1.90(m,2.5H),1.81-1.66(m,1.5H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H),1.17-1.13(m,3H)。
化合物XI-59-B：
乙基2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-5-异丙基嘧啶-4-甲酸酯(单一的立体异构体)
通过利用方法E的类似程序，从化合物BB45和FA12合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝2.569min,C31H33ClF2N6O4S的计算质量658.2,m/z实测值658.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(d,J＝1.2Hz,1H),8.13(s,0.6H),7.81(d,J＝3.2Hz,0.4H),7.78(d,J＝3.6Hz,0.6H),7.48(d,J＝2.8Hz,0.4H),7.43(d,J＝2.8Hz,0.6H),7.34(d,J＝2.4Hz,0.4H),7.12-6.98(m,2H),6.22(s,0.6H),6.09(d,J＝2.4Hz,0.4H),5.05-4.85(m,2H),4.43(q,J＝7.2Hz,2H),4.35-4.27(m,0.6H),4.13-3.99(m,2.4H),3.11-2.91(m,3H),2.18-2.03(m,1H),1.97-1.91(m,1H),1.79-1.65(m,2H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H),1.27-1.24(m,6H),1.15(t,J＝7.2Hz,3H)。
化合物XI-60-B：
乙基2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-5-乙基嘧啶-4-甲酸酯(单一的立体异构体)
通过利用方法E的类似程序，从化合物BB38和FA12合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝3.851min,C30H31ClF2N6O4S的计算质量644.2,m/z实测值644.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31(d,J＝2.8Hz,1H),8.13(s,0.6H),7.81(d,J＝2.8Hz,0.4H),7.78(d,J＝3.2Hz,0.6H),7.48(d,J＝3.2Hz,0.4H),7.43(d,J＝2.8Hz,0.6H),7.34(d,J＝2.4Hz,0.4H),7.12-7.00(m,2H),6.22(s,0.6H),6.09(d,J＝2.8Hz,0.4H),5.04-4.87(m,2H),4.43(q,J＝7.2Hz,2H),4.34-4.27(m,0.6H),4.13-3.99(m,2.4H),3.06-2.93(m,2H),2.67-2.60(m,2H),2.20-1.95(m,2.5H),1.80-1.68(m,1.5H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H),1.22-1.13(m,6H)。
化合物XI-61-B：
乙基5-氯-2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酸酯(单一的立体异构体)
通过利用方法E的类似程序，从化合物BB13和FA12合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝2.275min,C28H26Cl2F2N6O4S的计算质量650.1,m/z实测值651.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.34(d,J＝4.8Hz,1H),8.10(s,0.5H),7.81-7.78(m,1H),7.48(d,J＝2.8Hz,0.5H),7.43(d,J＝3.2Hz,0.5H),7.33(s,0.5H),7.12-7.01(m,2H),6.21(s,0.5H),6.09(d,J＝2.7Hz,0.5H),5.01-4.83(m,2H),4.49-4.42(m,2H),4.38-4.22(m,0.5H),4.11-3.98(m,2.5H),3.09-2.95(m,2H),2.14-1.88(m,2.5H),1.80-1.65(m,1.5H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H)。
化合物XI-62-B：
乙基2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-5-氟嘧啶-4-甲酸酯(单一的立体异构体)
通过利用方法E的类似程序，从化合物BB35和FA12合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝2.08min，C28H26ClF3N6O4S的计算质量是634.1，m/z实测值634.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(s,1H),8.11(s,0.4H),7.84-7.75(m,1H),7.52-7.41(m,1H),7.33(s,0.6H),7.14-7.00(m,2H),6.22(s,0.6H),6.10(s,0.4H),5.02-4.82(m,2H),4.45(q,J＝7.2Hz,2H),4.35-4.28(m,0.6H),4.11-3.99(m,2.4H),3.11-2.96(m,2H),2.18-2.09(m,1H),2.01-1.90(m,1.4H),1.80-1.65(m,1.6H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H),1.15(t,J＝6.8Hz,3H)。
化合物XI-64-B：
乙基2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-4-甲基噁唑-5-甲酸酯(单一的立体异构体)
通过利用方法E的类似程序，从化合物BB25和FA12合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝3.605min,C28H28ClF2N5O5S的计算质量619.2,m/z实测值620.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.63(d,J＝3.2Hz,0.7H),9.29(s,0.3H),8.00-7.91(m,2H),7.50-7.42(m,1H),7.24-7.16(m,1H)6.04(s,0.3H),5.95(d,J＝3.6Hz,0.7H),4.26-4.11(m,4.3H),4.02-3.95(m,2H),3.90-3.82(m,0.7H),3.16-3.06(m,2H),2.30-2.29(m,3H),2.23-1.80(m,3H),1.72-1.64(m,1H),1.29-1.23(m,3H),1.10-1.04(m,3H)。
化合物XI-66-N：
乙基4-(2-氯-3,4-二氟苯基)-6-(1-(5-(3-甲氧基-3-氧代丙基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(单一的立体异构体)
通过利用方法E的类似程序，从化合物BB39和FA12合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝3.407min,C29H29ClF2N6O4S的计算质量630.2,m/z实测值631.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.58(d,J＝3.6Hz,0.7H),9.12(s,0.3H),8.27(d,J＝4.8Hz,2H),7.98-7.90(m,2H),7.50-7.43(m,1H),7.24-7.17(m,1H),6.04(s,0.3H),5.94(d,J＝3.6Hz,0.7H),4.88-4.74(m,2H),4.19-4.13(m,0.3H),4.02-3.93(m,2H),3.90-3.87(m,0.7H),3.59(s,3H),2.93-2.82(m,2H),2.70-2.59(m,4H),2.05-1.70(m,3.3H),1.62-1.60(m,0.7H),1.11-1.04(m,3H)。化合物XI-67-B：
乙基4-(2-氯-3,4-二氟苯基)-6-(1-(5-(1-乙氧基-2-甲基-1-氧代丙-2-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(单一的立体异构体)
通过利用方法E的类似程序，从化合物BB46和FA12合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝1.90min,C31H33ClF2N6O4S的计算质量658.2,m/z实测值659.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.61(d,J＝3.2Hz,0.7H),9.20(s,0.3H),8.37(s,0.8H),8.36(m,1.2H),7.99-7.91(m,2H),7.50-7.43(m,1H),7.24-7.15(m,1H),6.04(s,0.3H),5.94(d,J＝3.2Hz,0.7H),4.92-4.77(m,2H),4.21-4.15(m,0.3H),4.11-4.06(m,2H),4.02-3.97(m,2H),3.95-3.87(m,0.7H),2.97-2.85(m,2H),2.08-1.61(m,4H),1.50(s,6H),1.70-1.04(m,6H)。
化合物XI-68-B：
乙基2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-5-甲基噁唑-4-甲酸酯(单一的立体异构体)
通过利用方法E的类似程序，从化合物BB24和FA12合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝3.178min,C28H28ClF2N5O5S的计算质量619.2,m/z实测值620.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.62(d,J＝3.6Hz,0.8H),9.16(s,0.2H),8.00-7.92(m,2H),7.50-7.43(m,1H),7.24-7.16(m,1H),6.04(s,0.3H),5.94(d,J＝3.6Hz,0.7H),4.26-4.20(m,2H),4.08-3.95(m,4.3H),3.84-3.78(m,0.7H),3.07-2.94(m,2H),2.48(s,3H),2.13-1.61(m,4H),1.27(t,J＝6.8Hz,3H),1.10-1.04(m,3H)。
化合物XI-69-B：
乙基-4-(2-氯-3,4-二氟苯基)-6-(1-(5-(2-乙氧基-2-氧代乙基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(单一的立体异构体)
通过利用方法E的类似程序，从化合物BB1和FA12合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝4.550min,C29H29ClF2N6O4S的计算质量630.2,m/z实测值630.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.59(d,J＝3.6Hz,0.7H),9.16(s,0.3H),8.28-8.27(m,2H),7.98-7.90(m,2H),7.50-7.42(m,1H),7.24-7.16(m,1H),6.04(s,0.3H),5.94(d,J＝3.2Hz,0.7H),4.91-4.76(m,2H),4.20-4.14(m,0.3H),4.10(q,J＝6.8Hz,2H),4.00(q,J＝6.8Hz,2H),3.95-3.88(m,0.7H),3.54(s,2H),2.93-2.84(m,2H),2.04-1.71(m,3.3H),1.63-1.60(m,0.7H),1.20(t,J＝6.8Hz,3H),1.11-1.04(m,3H)。
化合物XI-70-N：
乙基2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)噁唑-4-甲酸酯(单一的立体异构体)
通过利用方法E的类似程序，从化合物BB6和FA12合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝4.433min,C27H26ClF2N5O5S的计算质量605.1,m/z实测值606.1[M+H]+。手性分析(柱：Chiralpak IA 5μm 4.6*250mm；流动相：Hex:EtOH＝70:30，以1.0mL/min；温度：30℃；波长：230nm；RT＝8.799min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.60(s,0.7H),9.18(s,0.3H),8.30(d,J＝5.2Hz,1H),8.00-7.97(m,1.7H),7.92(d,J＝3.2Hz,0.3H),7.50-7.43(m,1H),7.24-7.17(m,1H),6.04(s,0.3H),5.95(s,0.7H),4.24(q,J＝7.2Hz,2H),4.14-3.95(m,4.3H),3.86-3.81(m,0.7H),3.12-3.01(m,2H),2.18-1.70(m,3H),1.66-1.63(m,1H),1.27(t,J＝7.2Hz,3H),1.11-1.04(m,3H)。
化合物XI-72-X和XI-72-S：
乙基2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基嘧啶-5-甲酸酯(单一的立体异构体)和乙基4-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基嘧啶-5-甲酸酯(单一的立体异构体)
通过利用方法E的类似程序，从化合物BB43和FA12合成标题化合物。
XI-72-X：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.63-9.62(m,0.7H),9.13(s,0.3H),8.51-8.48(m,1H),8.01-7.97(m,1.7H),7.93-7.92(m,0.3H),7.50-7.42(m,1H),7.25-7.16(m,1H),6.04(s,0.3H),5.96-5.95(s,0.7H),4.30-4.11(m,4H),4.05-3.89(m,6H),3.12-3.02(m,2H),2.13-1.76(m,3.3H),1.68-1.65(m,0.7H),1.34-1.30(m,3H),1.12-1.05(m,3H)。
XI-72-S：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.62-9.61(m,0.7H),9.28(s,0.3H),8.66-8.65(m,1H),7.99-7.94(m,1.7H),7.91-7.90(m,0.3H),7.50-7.43(m,1H),7.25-7.16(m,1H),6.04(s,0.3H),5.96-5.95(m,0.7H),5.02-4.85(m,2H),4.20(q,J＝7.2Hz,2.3H),4.04-3.93(m,5.7H),3.06-2.97(m,2H),2.16-1.67(m,4H),1.28-1.23(m,3H),1.11-1.04(m,3H)。
化合物XI-73-S：
乙基2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸酯(单一的立体异构体)
通过利用方法E的类似程序，从化合物BB8和FA12合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝4.640min,C29H29ClF2N6O4S的计算质量630.2,m/z实测值631.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.61(d,J＝3.2Hz,0.7H),9.26(s,0.3H),8.77-8.76(m,1H),7.99-7.90(m,2H),7.50-7.42(m,1H),7.24-7.16(m,1H),6.04(s,0.3H),5.95(d,J＝3.2Hz,0.7H),5.04-4.91(m,2H),4.28-4.22(m,2.3H),4.03-3.92(m,2.7H),3.04-2.96(m,2H),2.60-(s,1H),2.59(s,2H),2.10-1.66(m,4H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H),1.11-1.04(m,3H)。
化合物XI-75-S：
乙基5-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酸酯(单一的立体异构体)
通过利用方法E的类似程序，从化合物BB16和FA12合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝2.212min，C26H25ClF2N6O4S2的计算质量622.1，m/z实测值623.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6(一滴D2O))δ7.99-7.96(m,1.7H),7.91-7.90(m,0.3H),7.49-7.42(m,1H),7.24-7.17(m,1H),6.04(s,0.3H),5.95(s,0.7H),4.38-4.33(m,2H),4.20-4.06(m,2H),4.02-3.97(m,2H),3.95-3.87(m,1H),3.40-3.29(m,2H),2.33-1.85(m,3H),1.79-1.69(m,1H),1.32(t,J＝6.8Hz,3H),1.10-1.03(m,3H)。
化合物XI-76-B：
乙基5-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)噻唑-2-甲酸酯(单一的立体异构体)
Figure BDA0002861103980003701
中间体XI-76-B1：
乙基4-(2-氯-3,4-二氟苯基)-6-(1-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙酰胺基)乙酰基)哌啶-4-基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯
向2-(2-乙氧基-2-氧代乙酰胺基)乙酸BB26(122mg，70％纯度，0.488mmol)和N,N-二异丙基乙胺(215mg，1.63mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液中加入o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(205mg，0.528mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入(S*)-乙基4-(2-氯-3,4-二氟苯基)-6-(哌啶-4-基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯FA12(200mg，95％纯度，0.407mmol)。在室温下搅拌过夜后，将混合物倒入水(30mL)中，并用乙酸乙酯(30mL)萃取两次。将合并的有机层用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4(固体)干燥并过滤。将滤液浓缩以得到残余物，将该残余物通过硅胶色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝2:1至2:3)纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(130mg，90％纯度，46％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝1.45min,C27H28ClF2N5O6S的计算质量623.1,m/z实测值624.0[M+H]+。
化合物XI-76-B：
乙基5-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)噻唑-2-甲酸酯
在氮气氛下在室温下，向乙基4-(2-氯-3,4-二氟苯基)-6-(1-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙酰胺基)乙酰基)哌啶-4-基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯XI-76-B1(130mg，90％纯度，0.187mmol)在甲苯(2mL)中的溶液中加入2,4-双(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二噻二磷杂丁环2,4-二硫化物(劳森试剂(Lawesson’s reagent)，83mg，0.205mmol)。在110℃下搅拌3小时并且然后冷却至室温后，将混合物在减压下浓缩以除去挥发物，然后倾倒入盐水(10mL)中并用乙酸乙酯(20mL)萃取三次。将合并的有机层经Na2SO4(固体)干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩以得到粗产物，将该粗产物通过C18柱(乙腈:水＝50％至100％)纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(70mg，98％纯度，59％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.64(d,J＝4.0Hz,0.7H),9.18(m,0.3H),8.00-7.92(m,2H),7.50-7.44(m,1H),7.33-7.32(m,1H),7.25-7.17(m,1H),6.04(s,0.3H),5.95(d,J＝3.2Hz,0.7H),4.29(q,J＝3.2Hz,0.7H),4.02-3.95(m,2H),3.87-3.72(m,3H),3.19-3.04(m,2H),2.33-1.75(m,3.3H),1.69-1.65(m,0.7H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H),1.10-1.04(m,3H)。
化合物XI-77-S：
甲基2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-4-(甲氧基甲基)噻唑-5-甲酸酯(单一的立体异构体)
通过利用方法E的类似程序，从化合物BB47和FA12合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝4.022min，C28H28ClF2N5O5S2的计算质量651.1，m/z实测值652.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.64(d,J＝3.6Hz,0.8H),9.32(s,0.2H),8.00-7.91(m,2H),7.50-7.43(m,1H),7.25-7.16(m,1H),6.04(s,0.2H),5.95(d,J＝3.2Hz,0.8H),4.59(s,2H),4.16-4.06(m,2H),4.02-3.97(m,2H),3.95-3.87(m,1H),3.74(s,3H),3.32(s,2.4H),3.31(s,0.6H),3.24-3.15(m,2H),2.25-2.20(m,0.2H),2.09-1.68(m,3.8H),1.11-1.04(m,3H)。
化合物XI-78-S：
乙基2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)噻唑-5-甲酸酯(单一的立体异构体)
通过利用方法E的类似程序，从化合物BB3和FA12合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝3.944min，C27H26ClF2N5O4S2的计算质量621.1，m/z实测值622.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.64(d,J＝3.2Hz,0.7H),9.31(s,0.3H),8.00-7.91(m,2H),7.87(s,1H),7.50-7.43(m,1H),7.25-7.16(m,1H),6.04(s,0.3H),5.95(d,J＝3.2Hz,0.7H),4.25-4.08(m,4.2H),4.02-3.86(m,2.8H),3.26-3.17(m,2H),2.25-1.84(m,3H),1.77-1.68(m,1H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H),1.11-1.04(m,3H)。
化合物XI-79-S：
乙基2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸酯(单一的立体异构体)
通过利用方法E的类似程序，从化合物BB15和FA12合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝3.656min,C28H25ClF5N5O4S2的计算质量689.1,m/z实测值690.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.65(d,J＝3.2Hz,0.7H),9.35(s,0.3H),8.00-7.92(m,2H),7.50-7.43(m,1H),7.25-7.12(m,1H)6.04(s,0.3H),5.95(d,J＝3.2Hz,0.7H),4.28-4.02(m,4.3H),4.00-3.87(m,2.7H),3.27-3.20(m,2H),2.27-1.85(m,3H),1.76-1.70(m,1H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H),1.11-1.03(m,3H)。
化合物XI-80-S：
乙基2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)噻唑-4-甲酸酯(单一的立体异构体)
通过利用方法E的类似程序，从化合物BB11和FA12合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝1.84min，C27H26ClF2N5O4S2的计算质量621.1，m/z实测值622.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.63(d,J＝4.0Hz,0.7H),9.22(s,0.3H),8.00-7.96(m,1.7H),7.92(d,J＝3.2Hz,0.3H),7.70(s,1H),7.50-7.43(m,1H),7.25-7.17(m,1H),6.04(s,0.3H),5.95(d,J＝3.2Hz,0.7H),4.24(q,J＝7.2Hz,2H),4.13-3.95(m,4.3H),3.91-3.82(m,0.7H),3.17-3.04(m,2H),2.10-1.65(m,4H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H),1.01-1.04(m,3H)。
化合物XI-81-B：
乙基2-(4-(6-(4-溴-2-氯苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-5-甲基嘧啶-4-甲酸酯(单一的立体异构体)
通过利用方法E的类似程序，从化合物BB4和FA13合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝2.17min,C28H28BrClN6O4S的计算质量658.1,m/z实测值658.7[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29-8.28(m,1H),8.14(s,0.5H),7.81(d,J＝3.2Hz,0.5H),7.77(d,J＝3.2Hz,0.5H),7.56(s,1H),7.47(d,J＝3.2Hz,0.5H),7.43(d,J＝2.8Hz,1H),7.38-7.32(m,1H),7.21-7.18(m,1H),6.19(s,0.5H),6.05(d,J＝2.4Hz,0.5H),5.00-4.87(m,2H),4.43(q,J＝7.2Hz,2H),4.33-4.27(m,0.5H),4.07-4.02(m,0.5H),3.63(s,1.5H),3.61(s,1.5H),3.06-2.98(m,2H),2.28(s,1.5H),2.27(s,1.5H),2.19-2.05(m,1H),1.98-1.89(m,1.4H),1.78-1.67(m,1.6H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H)。
化合物XI-82-B：
甲基2-(4-(6-(2-溴-3,4-二氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)噻唑-5-甲酸酯(单一的立体异构体)
通过利用方法E的类似程序，从化合物BB3和FA14合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝2.064min,C25H22BrF2N5O4S2的计算质量637.0,m/z实测值637.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.67(d,J＝3.2Hz,0.7H),9.40(s,0.3H),8.00-7.95(m,2H),7.90(s,1H),7.53-7.46(m,1H),7.25-7.21(m,0.7H),7.16-7.13(m,0.3H),6.01(s,0.3H),5.94(d,J＝3.6Hz,0.7H),4.18-4.08(m,2.5H),3.93-3.87(m,0.5H),3.76(s,3H),3.54(s,2H),3.53(s,1H),3.28-3.18(m,2H),2.07-1.97(m,1.5H),1.92-1.84(m,1.5H),1.77-1.64(m,1H)。
化合物XI-83-B：
甲基2-(4-(6-(2-溴-3-氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)噻唑-5-甲酸酯(单一的立体异构体)
通过利用方法E的类似程序，从化合物BB3和FA15合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝2.033min，C25H23BrFN5O4S2的计算质量619.0，m/z实测值620.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(s,0.2H),7.92-7.91(m,1H),7.83(d,J＝3.2Hz,0.8H),7.79(d,J＝3.2Hz,0.2H),7.53(s,0.8H),7.50(d,J＝3.2Hz,0.8H),7.45(d,J＝3.2Hz,0.2H),7.25-7.20(m,1H),7.13-7.01(m,2H),6.27(s,0.2H),6.12(d,J＝2.8Hz,0.8H),4.37-4.19(m,2H),4.16-4.06(m,1H),3.85(s,0.6H),3.84(s,2.4H),3.61(s,2.4H),3.60(s,0.6H),3.34-3.22(m,2H),2.32-2.22(m,1H),2.16-2.02(m,2H),1.93-1.77(m,1H)。
化合物XI-84-N：
甲基2-(4-(6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)噻唑-5-甲酸酯(单一的立体异构体)
通过利用方法E的类似程序，从化合物BB3和FA16合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝2.745min，C25H23BrFN5O4S2的计算质量619.0，m/z实测值619.7[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(s,1H),7.91-7.90(m,1H),7.83-7.79(m,1H),7.50(d,J＝3.2Hz,1.7H),7.44(d,J＝2.8Hz,0.3H),7.34-7.32(m,1H),7.03-6.93(m,1H),6.18(s,0.2H),6.05(d,J＝2.4Hz,0.8H),4.35-4.15(m,2.2H),4.10-4.04(m,0.8H),3.85(s,0.5H),3.84(s,2.5H),3.62(s,2.5H),3.61(s,0.5H),3.33-3.21(m,2H),2.31-2.21(m,0.8H),2.15-1.97(m,2H),1.91-1.76(m,1.2H)。
化合物XI-85-M：
乙基2-(3-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)吡咯烷-1-基)噁唑-4-甲酸酯(单一的立体异构体)
化合物XI-85：
乙基2-(3-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)吡咯烷-1-基)噁唑-4-甲酸酯(4种立体异构体的混合物)
通过利用方法E的类似程序，从化合物BB6和FA17合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝4.271min,C26H24ClF2N5O5S的计算质量591.1,m/z实测值591.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.08-8.01(m,1H),7.87-7.86(m,1H),7.71-7.69(m,1H),7.28-7.23(m,2H),6.17(s,0.2H),6.11(d,J＝4.8Hz,0.8H),4.62-4.59(m,1H),4.34-4.28(m,2H),4.09-4.00(m,2.4H),3.88-3.62(m,3.6H),2.45-2.39(m,1H),2.33-2.28(m,1H),1.36-1.28(m,3H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H)。
将乙基-2-(3-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)吡咯烷-1-基)噁唑-4-甲酸酯XI-85(800mg，90％纯度，1.20mmol)的立体异构混合物通过手性制备型HPLC(柱：Chiralpak IF 5μm 20*250mm；流动相：Hex:EtOH:DEA＝70:30:0.3，以13mL/min；温度：30℃；波长：214nm)进行分离，以提供呈黄色固体的标题化合物XI-85-M(150mg，99.2％纯度，19％产率，100％立体纯)和组1(XI-85-N、XI-85-P和XI-85-Q的混合物，600mg)。将组1(600mg，0.960mmol)通过手性制备型HPLC(柱：Chiralpak IG 5μm20*250mm；流动相：Hex:EtOH:DEA＝70:30:0.3，以15mL/min；温度：30℃；波长：214nm)进行分离，以提供呈黄色固体的标题化合物XI-85-N(130mg，99.5％纯度，16％产率，100％立体纯)、XI-85-P(150mg，99.4％纯度，19％产率，100％立体纯)和XI-85-Q(130mg，99.2％纯度，16％产率，100％立体纯)。
XI-85-M：LC-MS(ESI)：RT＝3.806min,C26H24ClF2N5O5S的计算质量591.1,m/z实测值592.1[M+H]+。手性分析(柱：Chiralpak IF 5μm 4.6*250mm；流动相：Hex:EtOH:DEA＝70:30:0.2，以1mL/min；温度：30℃；波长：230nm，RT＝8.999min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.73(d,J＝3.6Hz,0.9H),9.42(s,0.1H),8.33(s,0.1H),8.28(s,0.9H),8.00-7.93(m,2H),7.50-7.43(m,1H),7.27-7.23(m,1H),6.05(s,0.1H),5.96(d,J＝3.2Hz,0.9H),4.47-4.43(m,1H),4.23(q,J＝7.2Hz,2H),3.99(q,J＝7.2Hz,2H),3.84-3.67(m,3H),3.56-3.53(m,1H),2.23-2.18(m,2H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H),1.09-1.02(m,3H)。
XI-85-N：LC-MS(ESI)：RT＝3.805min,C26H24ClF2N5O5S的计算质量591.1,m/z实测值592.1[M+H]+。手性分析(柱：Chiralpak IF 5μm 4.6*250mm；流动相：Hex:EtOH:DEA＝70:30:0.2，以1mL/min；温度：30℃；波长：230nm，RT＝7.434min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.72(d,J＝3.2Hz,0.8H),9.41(s,0.2H),8.33(s,0.2H),8.27(s,0.8H),8.00-7.94(m,2H),7.45(q,J＝8.8Hz,1H),7.27-7.23(m,1H),6.05(s,0.1H),5.96(d,J＝3.2Hz,0.9H),4.47-4.43(m,1H),4.21(q,J＝7.2Hz,2H),3.98(q,J＝6.8Hz,2H),3.84-3.66(m,3H),3.54(q,J＝7.2Hz,1H),2.22-2.17(m,2H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H),1.09-1.02(m,3H)。
XI-85-P：LC-MS(ESI)：RT＝3.786min,C26H24ClF2N5O5S的计算质量591.1,m/z实测值592.1[M+H]+。手性分析(柱：Chiralpak IG 5μm 4.6*250mm；流动相：Hex:EtOH:DEA＝70:30:0.2，以1mL/min；温度：30℃；波长：230nm，RT＝14.636min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.72(s,0.8H),9.44(s,0.2H),8.34(s,0.2H),8.27(s,0.8H),8.00-7.94(m,2H),7.53-7.46(m,1H),7.28-7.24(m,1H),6.07(s,0.2H),5.98(s,0.8H),4.47-4.44(m,1H),4.22(q,J＝6.8Hz,2H),3.99(q,J＝7.6Hz,2H),3.80-3.54(m,4H),2.34-2.29(m,2H),1.28(t,J＝6.8Hz,3H),1.11-1.05(m,3H)。
XI-85-Q：LC-MS(ESI)：RT＝3.792min,C26H24ClF2N5O5S的计算质量591.1,m/z实测值592.1[M+H]+。手性分析(柱：Chiralpak IG 5μm 4.6*250mm；流动相：Hex:EtOH:DEA＝70:30:0.2，以1mL/min；温度：30℃；波长：230nm，RT＝16.379min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.72(m,0.8H),9.44(s,0.2H),8.33(s,0.2H),8.26(s,0.8H),7.99-7.93(m,2H),7.52-7.45(m,1H),7.27-7.22(m,1H),6.06(s,0.1H),5.97(s,0.9H),4.48-4.44(m,1H),4.21(q,J＝6.8Hz,2H),3.97(q,J＝7.2Hz,2H),3.78-3.53(m,4H),2.33-2.27(m,2H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H),1.09-1.02(m,3H)。
化合物XI-86-N：
乙基2-(3-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-1-基)噁唑-4-甲酸酯(单一的立体异构体)中间体XI-86-R：
乙基-2-(3-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-1-基)噁唑-4-甲酸酯(2种立体异构体的混合物)
通过利用方法E的类似程序，从化合物BB6和FA18合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝2.189min,C25H22ClF2N5O5S的计算质量577.1,m/z实测值578.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.82(s,0.9H),9.48(s,0.1H),8.37(s,0.1H),8.32(s,0.9H),8.02-8.00(m,1.8H),9.48(d,J＝3.2Hz,0.2H),7.48-7.42(m,1H),7.31-7.28(m,1H),6.05(s,0.1H),5.97(s,0.9H),4.93-4.88(m,0.1H),4.71-4.64(m,0.9H),4.37-4.34(m,3H),4.30-4.21(m,3H),3.99(q,J＝7.2Hz,2H),1.26(t,J＝7.2H,3H),1.08(t,J＝7.2H,3H)。
将乙基2-(3-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-1-基)噁唑-4-甲酸酯XI-86-R(300mg，96％纯度，0.498mmol)的立体异构混合物通过手性制备型HPLC(分离条件：柱：Chiralpak IE 5μm20*250mm；流动相：Hex:EtOH＝70:30，以15mL/min；波长：214nm)进行分离，以得到化合物XI-86-M(90mg，99.8％纯度，31％产率，100％立体纯)和XI-86-N(80mg，99.5％纯度，28％产率，98.6％立体纯)。
XI-86-M：LC-MS(ESI)：RT＝4.130min,C25H22ClF2N5O5S的计算质量577.1,m/z实测值578.1[M+H]+。手性HPLC(柱：Chiralpak IE 5μm 4.6*250mm；流动相：Hex:EtOH＝70:30，以1.0mL/min；柱温：30℃；波长：230nm，RT＝16.261min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.83(s,1H),8.33(s,1H),8.00-8.02(m,2H),7.42-7.49(m,1H),7.28-7.32(m,1H),5.97(s,1H),4.64-4.69(m,1H),4.35-4.37(m,3H),4.21-4.31(m,3H),3.98(q,J＝7.2Hz,2H),1.27(t,J＝7.2Hz,3H),1.08(t,J＝6.8Hz,3H)。
XI-86-N：LC-MS(ESI)：RT＝4.135min,C25H22ClF2N5O5S的计算质量577.1,m/z实测值578.1[M+H]+。手性HPLC(柱：Chiralpak IE 5μm 4.6*250mm；流动相：Hex:EtOH＝70:30，以1.0mL/min；柱温：30℃；波长：230nm，RT＝18.383min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.82(d,J＝3.2Hz,0.9H),9.49(s,0.1H),8.38(0.1H),8.33(s,0.9H),,8.02-7.95(m,2H),7.49-7.42(m,1H),7.31-7.28(m,1H),6.05(s,0.1H),5.97(d,J＝3.2Hz,0.9H),4.91(s,0.1H),4.71-4.63(m,0.9H),4.37-4.34(m,3H),4.30-4.21(m,3H),3.98(q,J＝7.2Hz,2H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H),1.08(t,J＝7.2Hz,3H)。
化合物XI-87-S：
甲基4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(1-(4-(甲氧基羰基)-5-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(单一的立体异构体)
通过利用方法E的类似程序，从化合物BB56和FA7合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝2.028min,C28H27ClFN5O4S的计算质量583.1,m/z实测值584.1[M+H]+。
化合物XI-88-4：
乙基2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-5-(二甲基氨基)嘧啶-4-甲酸酯(单一的立体异构体)
通过利用方法E的类似程序，从化合物BB57和FA10合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝1.99min,C29H30ClF2N7O4S的计算质量645.2,m/z实测值645.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.62(s,0.7H),9.32(s,0.3H),8.51(s,0.3H),8.49(s,0.7H),7.99-7.91(m,2H),7.49-7.45(m,1H),7.23-7.14(m,1H),6.02(s,0.3H),5.94(s,0.7H),4.78-4.66(m,2H),4.34(q,J＝6.8Hz,2H),4.22-4.16(m,0.3H),3.92-3.87(m,0.7H),3.54(s,3H),2.96-2.82(m,2H),2.65(s,6H),2.08-1.60(m,4H),1.30(t,J＝6.8Hz,3H)。
化合物XI-89-2：
乙基5-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酸酯(单一的立体异构体)
通过利用方法E的类似程序，从化合物BB58和FA10合成标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(s,0.6H),8.04(s,0.6H),8.03(s,0.4H),7.81(d,J＝3.2Hz,0.4H),7.78(d,J＝3.2Hz,0.6H),7.49(d,J＝3.2Hz,0.4H),7.43(d,J＝3.2Hz,0.6H),7.40(d,J＝2.0Hz,0.4H),7.31-7.28(m,2H),7.11-6.98(m,2H),6.43(d,J＝8.4Hz,2H),6.39-6.38(m,2H),6.19(s,0.6H),6.06(d,J＝2.4Hz,0.4H),4.95-4.73(m,2H),4.37(q,J＝7.6Hz,2H),4.32-4.22(m,0.6H),4.11(s,2.4H),4.10(s,1.6H),4.05-3.96(m,0.4H),3.78(s,6H),3.71(s,6H),3.62(s,1.8H),3.60(s,1.2H),2.99-2.87(m,2H),2.18-2.03(m,0.5H),2.01-1.97(m,0.5H),1.96-1.86(m,1.5H),1.78-1.64(m,1.5H),1.35(t,J＝7.6Hz,3H)。
化合物XI-90-3：
甲基4-(2-氯-3,4-二氟苯基)-6-(1-(4-(甲氧基羰基)-5-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(单一的立体异构体)
通过利用方法E的类似程序，从化合物BB59和FA10合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝1.81min,C27H23ClF2N6O6S的计算质量632.1,m/z实测值633.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.99(s,1H),8.13(s,0.3H),7.83-7.79(m,1H),7.50(d,J＝3.2Hz,0.7H),7.45(s,1H),7.11-7.00(m,2H),6.62-6.10(m,1H),6.20(s,0.3H),6.08(d,J＝2.0Hz,0.7H),4.91-4.53(m,2H),4.44-4.37(m,0.3H),4.20-4.14(m,0.7H),3.96(s,3H),3.63(s,3H),3.25-3.15(m,2H),2.21-1.69(m,4H)。
化合物XI-91-1：
乙基2-(4-(6-(3,4-二氟-2-甲基苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-5-甲基嘧啶-4-甲酸酯(单一的立体异构体)
通过利用方法E的类似程序，从化合物BB4和FA1合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝2.04min,C29H30ClF2N6O4S的计算质量596.2,m/z实测值597.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(s,1H),8.10(s,0.8H),7.78-7.75(m,1H),7.47(s,0.2H),7.40(d,J＝3.2Hz,0.8H),7.10(br s,0.2H),7.04(br s,0.2H),6.96-6.86(m,1.8H),5.95(s,0.8H),5.86(s,0.2H),5.04-4.88(m,2H),4.42(q,J＝7.2Hz,2H),4.32(t,J＝12.4Hz,1H),3.61(s,3H),3.07-2.98(m,2H),2.57(s,2.5H),2.43(s,0.5H),2.28(s,3H),2.11-2.08(m,1H),1.97-1.94(m,1H),1.82-1.68(m,2H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H)。
化合物XI-92-1：
乙基2-(4-(6-(3,4-二氟-2-甲基苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-甲酸酯(单一的立体异构体)
通过利用方法E的类似程序，从化合物BB60和FA1合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝1.69min,C29H30F2N6O5S的计算质量612.2,m/z实测值613.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(s,1H),8.11(s,0.8H),7.79(d,J＝3.2Hz,0.2H),7.76(d,J＝3.2Hz,0.8H),7.48(d,J＝3.2Hz,0.2H),7.41(d,J＝3.2Hz,0.8H),7.12-7.08(m,0.2H),7.03(s,0.2H),6.96-6.86(m,1.8H),5.94(s,0.8H),5.86(d,J＝2.0Hz,0.2H),4.95-4.77(m,2H),4.44(q,J＝7.2Hz,2H),4.34-4.26(m,1H),3.87(s,2.4H),3.86(s,0.6H),3.61(s,3H),3.07-2.91(m,2H),2.57(d,J＝2.4Hz,2.4H),2.43(d,J＝2.4Hz,0.6H),2.12-2.05(m,1H),1.97-1.88(m,1H),1.82-1.65(m,2H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H)。
化合物XI-93-3：
乙基2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-5-乙氧基嘧啶-4-甲酸酯(单一的立体异构体)
通过利用方法E的类似程序，从化合物BB60和FA12合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝1.86min，C30H31ClF2N6O5S的计算质量是660.2，m/z实测值661.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(s,1H),8.14(s,0.6H),7.79(s,1H),7.49-7.41(m,1H),7.33(br s,0.4H),7.12-7.00(m,2H),6.22(s,0.6H),6.09(br s,0.4H),4.97-4.79(m,2H),4.45(q,J＝6.8Hz,2H),4.33-4.22(m,0.6H),4.08-4.04(m,4.4H),3.05-2.93(m,2H),2.15-1.90(m,2.4H),1.81-1.67(m,1.6H),1.43-1.38(m,6H),1.15(t,J＝7.2Hz,3H)。
化合物XI-94-1：
乙基2-(4-(6-(2-溴-3-氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-5-(二甲基氨基)嘧啶-4-甲酸酯(单一的立体异构体)
通过利用方法E的类似程序，从化合物BB57和FA20合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝2.06min,C30H33BrFN7O4S的计算质量685.1,687.1,m/z实测值688.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(s,0.5H),8.32(s,0.5H),8.11(s,0.5H),7.80(d,J＝2.8Hz,0.5H),7.77(d,J＝3.2Hz,0.5H),7.46(d,J＝2.8Hz,0.5H),7.42-7.40(m,1H),7.25-7.18(m,1H),7.16-7.14(m,1H),7.07-6.99(m,1H),6.28(s,0.5H),6.13(d,J＝2.4Hz,0.5H),4.97-4.81(m,2H),4.44(q,J＝7.2Hz,2H),4.35-4.26(m,0.5H),4.09-3.98(m,2.5H),3.04-2.90(m,2H),2.74(s,3H),2.73(s,3H),2.24-2.06(m,1H),2.02-1.94(m,1.5H),1.81-1.68(m,1.5H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H)。
化合物XI-95S：
乙基2-(4-(6-(2-溴-3-氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-5-甲基嘧啶-4-甲酸酯(单一的立体异构体)
通过利用方法E的类似程序，从化合物BB4和FA15合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝2.124min,C28H28BrFN6O4S的计算质量642.1,644.1,m/z实测值645.0[M+H]+。
化合物XI-96-1：
乙基2-(4-(6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-5-甲基嘧啶-4-甲酸酯(单一的立体异构体)
通过利用方法E的类似程序，从化合物BB4和FA16合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝1.81min,C28H28BrFN6O4S的计算质量642.1,m/z实测值643.0,645.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(d,J＝3.6Hz,1H),8.12(s,0.5H),7.80(d,J＝3.2Hz,0.5H),7.76(d,J＝3.2Hz,0.5H),7.47-7.44(m,1H),7.41(d,J＝3.2Hz,0.5H),7.34-7.28(m,2H),7.02-6.93(m,1H),6.18(s,0.5H),6.03(d,J＝2.4Hz,0.5H),5.03-4.87(m,2H),4.42(q,J＝7.2Hz,2H),4.34-4.28(m,0.5H),4.08-4.01(m,0.5H),3.62(s,2H),3.61(s,1H),3.07-2.95(m,2H),2.28(s,1.4H),2.26(s,1.6H),2.22-2.13(m,1H),2.01-1.93(m,1.5H),1.81-1.65(m,1.5H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H)。
化合物XI-97-1：
乙基2-(4-(6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-5-(二甲基氨基)嘧啶-4-甲酸酯(单一的立体异构体)
通过利用方法E的类似程序，从化合物BB57和FA21合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝2.051min,C30H33BrFN7O4S的计算质量是685.1,m/z实测值686.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.40(d,J＝3.6Hz,0.6H),9.14(s,0.4H),8.50(s,0.4H),8.49(s,0.6H),7.98-7.89(m,2H),7.57(dd,J＝8.4Hz,2.4Hz,1H),7.39-7.32(m,1H),7.29-7.22(m,1H),6.01(s,0.3H),5.92(d,J＝3.6Hz,0.7H),4.81-4.64(m,2H),4.40-4.34(m,2H),4.22-4.13(m,0.4H),4.06-3.95(m,2H),3.93-3.84(m,0.6H),2.88-2.82(m,2H),2.65(s,6H),1.99-1.61(m,4H),1.34-1.30(m,3H),1.12-1.07(m,3H)。
部分IX：分别将具有通式VII和通式XI的二氢嘧啶水解为具有通式I和通式II的最终产物。
化合物I-1-C：(用方法C例示)
(反式)-2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)噁唑-4-甲酸(单一的立体异构体)
在0℃下，向(反式)-甲基2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)噁唑-4-甲酸酯VII-1-X(120mg，0.198mmol，95％纯度)在四氢呋喃(2mL)、甲醇(2mL)和水(1mL)中的溶液中加入氢氧化锂一水合物(17.0mg，0.397mmol)。在0℃下搅拌2小时后，将混合物用水(10mL)稀释，并用1M盐酸盐水溶液酸化至pH 5至6。将水层用乙酸乙酯(10mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4(固体)干燥并过滤。将滤液浓缩，得到残余物，将其通过制备型HPLC(柱：Waters X-brigeC18(5μm 19*150mm)，流动相A：水(0.1％碳酸氢铵)，流动相B：乙腈，UV：214nm，流速：15mL/min，梯度：5％-70％(％B))纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(69.5mg，61％产率，98.4％纯度)。LC-MS(ESI)：RT＝3.683min,C25H21ClF2N4O5S的计算质量562.1,m/z实测值562.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.26(s,1H),7.92(d,J＝2.8Hz,1H),7.75(d,J＝3.2Hz,1H),7.26-7.18(m,2H),6.11(s,1H),4.10-3.74(m,1H),3.60(s,3H),3.03-2.90(m,1H),2.33-2.18(m,2H),2.10-1.66(m,6H)。
类似地利用酯水解的上述类似程序，可以制备以下酸：这些在下表2中示出，其中涉及相应的酯，将其参考其化合物编号(“Cpd.#”)而列出。
表2：
Figure BDA0002861103980003851
Figure BDA0002861103980003861
Figure BDA0002861103980003871
Figure BDA0002861103980003881
Figure BDA0002861103980003891
Figure BDA0002861103980003901
Figure BDA0002861103980003911
Figure BDA0002861103980003921
Figure BDA0002861103980003931
Figure BDA0002861103980003941
Figure BDA0002861103980003951
Figure BDA0002861103980003961
Figure BDA0002861103980003971
Figure BDA0002861103980003981
Figure BDA0002861103980003991
Figure BDA0002861103980004001
Figure BDA0002861103980004011
Figure BDA0002861103980004021
Figure BDA0002861103980004031
Figure BDA0002861103980004041
Figure BDA0002861103980004051
Figure BDA0002861103980004061
Figure BDA0002861103980004071
Figure BDA0002861103980004081
Figure BDA0002861103980004091
Figure BDA0002861103980004101
Figure BDA0002861103980004111
具有通式I和通式II的最终产物的光谱分析
化合物I-2-D：
(反式)-2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)噁唑-4-甲酸(单一的立体异构体)
从化合物VII-2-Y转化而来。
通过利用方法C的类似程序，合成标题化合物。LC-MS(ESI)：RT＝3.558min,C26H23ClF2N4O5S的计算质量576.1,m/z实测值577.1[M+H]+。手性分析(柱：Chiralpak IE 5μm4.6*250mm；流动相：Hex:EtOH:TFA＝70:30:0.2，以1.0mL/min；温度：30℃；波长：230nm，RT＝11.206min)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.23(s,1H),7.92(d,J＝2.8Hz,1H),7.75(d,J＝3.2Hz,1H),7.27-7.22(m,2H),6.12(s,1H),4.08-3.77(m,3H),3.03-2.90(m,1H),2.34-2.17(m,2H),2.12-1.66(m,6H),1.15(t,J＝7.2Hz,3H)
化合物I-3-D：
反式-2-(4-(6-(3-氟-2-甲基苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)噁唑-4-甲酸(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，从化合物VII-3-H合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝3.430min，C26H25FN4O5S的计算质量524.2，m/z实测值524.9[M+H]+。手性HPLC(柱：Chiralpak IA 5μm 4.6*250mm；流动相：Hex:IPA:TFA＝80:20:0.2，以1mL/min；温度：30℃；波长：254nm，RT＝14.346min)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.33(s,1H),7.93(d,J＝3.6Hz,1H),7.76(d,J＝2.8Hz,1H),7.17-7.13(m,2H),6.98-6.93(m,1H),5.96(s,1H),4.06-3.89(m,1H),3.63(s,3H),3.05-2.98(m,1H),2.50(s,3H),2.33-2.27(m,2H),2.15-1.75(m,6H)。
化合物I-4-B：
(反式)-2-(4-(6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)噁唑-4-甲酸(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，从化合物VII-4-N合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝4.127min,C25H22ClFN4O5S的计算质量544.1,m/z实测值544.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.17-8.83(m,1H),8.36(s,1H),8.01-7.93(m,2H),7.44-7.41(m,1H),7.36-7.34(m,1H),7.24-7.22(m,1H),6.02(s,0.4H),5.92(s,0.6H),3.97-3.85(m,0.4H),3.72-3.60(m,0.6H),3.54(s,1.8H),3.53(s,1.2H),3.06-2.94(m,0.4H),2.89-2.78(m,0.6H),2.25-2.09(m,2H),2.02-1.76(m,3H),1.73-1.52(m,3H)。
化合物I-5-B
(反式)-2-(4-(6-(2-氯-3-氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)噁唑-4-甲酸(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，从化合物VII-5-Q合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝3.127min,C25H22ClFN4O5S的计算质量544.1m/z实测值545.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.53(d,J＝3.2Hz,0.6H),9.05(s,0.4H),8.04-7.99(m,1.6H),7.98-7.91(m,1.4H),7.42-7.28(m,2H),7.24-7.16(m,1H),6.08(s,0.4H),5.98(d,J＝3.2Hz,0.6H),3.97-3.87(m,0.4H),3.72-3.61(m,0.6H),3.53(s,1.2H),3.52(s,1.8H),2.98-2.91(m,0.4H),2.83-2.72(m,0.6H),2.23-2.09(m,2H),2.07-1.99(0.4H),1.98-1.85(m,2H),1.84-1.74(m,1H),1.71-1.65(m,0.6H),1.64-1.46(m,2H)。
化合物I-6-B：
(反式)-2-(4-(6-(4-氟-2-甲基苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)噁唑-4-甲酸(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，从化合物VII-6-Q合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝3.099min，C26H25FN4O5S的计算质量524.15，m/z实测值525.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.51(s,0.7H),8.97(s,0.3H),8.03-7.90(m,3H),7.32-7.24(m,0.7H),7.19-7.12(m,0.3H),7.08-6.92(m,2H),5.81(s,0.3H),5.71-5.64(m,0.7H),3.98-3.88(m,0.3H),3.69-3.59(m,0.7H),3.53(s,3H),2.99-2.89(m,0.3H),2.83-2.71(m,0.7H),2.59(s,1H),2.50(s,2H),2.24-2.08(m,2H),2.06-1.75(m,3H),1.71-1.46(m,3H)。
化合物I-7-B：
(反式)-2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-2-(3,5-二氟吡啶-2-基)-5-(甲氧基羰基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)噁唑-4-甲酸(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，从化合物VII-7-N合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝3.399min,C27H21ClF4N4O5.HCl的计算质量629.4,m/z实测值592.9[M-HCl+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.94(br s,1H),8.67(s,1H),8.62(s,1H),8.16-8.09(m,1H),7.53-7.46(m,1H),7.24-7.21(m,1H),6.06(s,1H),4.02-3.84(m,1H),3.54(s,3H),2.93-2.84(m,1H),2.25-2.12(m,2H),1.96-1.89(m,2H),1.85-1.76(m,2H),1.66-1.51(m,2H)。
化合物I-8-B：
2-(3-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)二环[1.1.1]戊-1-基)噁唑-4-甲酸(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，从化合物VII-8-N合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝3.618min,C24H17ClF2N4O5S的计算质量546.1,m/z实测值546.8[M+H]+。手性HPLC(柱：Chiralpak IA 5μm 4.6*250mm；流动相：Hex:EtOH:TFA＝80:20:0.2，以1.0mL/min；温度：30℃；波长：230nm，RT＝11.842min)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.31(s,1H),7.92(d,J＝3.2Hz,1H),7.76(d,J＝3.2Hz,1H),7.27-7.19(m,2H),6.10(s,1H),3.62(s,3H),2.72(s,6H)。
化合物I-9-B：
(反式)-2-(4-(6-(2-氯-3-氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)噁唑-4-甲酸(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，从化合物VII-9-F合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝2.974min,C26H24ClFN4O5S的计算质量558.1,m/z实测值559.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.50(br s,0.6H),8.98(s,0.4H),8.63(s,0.6H),8.62(s,0.4H),8.04-7.92(m,2H),7.42-7.28(m,2H),7.25-7.17(m,1H),6.09(s,0.4H),5.98(s,0.6H),4.03-3.93(m,2H),3.92-3.88(m,0.3H),3.70-3.60(m,0.7H),3.07-3.01(m,0.4H),2.92-2.83(m,0.6H),2.25-2.12(m,2H),2.07-1.87(m,2.5H),1.85-1.77(m,1H),1.74-1.69(m,0.5H),1.66-1.49(m,2H),1.11-1.00(m,3H)。
化合物I-10-C：
(反式)-2-(4-(6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)噁唑-4-甲酸(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，从化合物VII-10-P合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝3.590min,C26H24ClFN4O5S的计算质量558.1,m/z实测值558.9[M+H]+。手性分析(柱：Chiralpak IE 5μm 4.6*250mm；流动相：Hex:EtOH:TFA＝80:20:0.2，以1.0mL/min；温度：30℃；波长：254nm，RT＝19.068min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.96(brs,1H),8.33(s,1H),8.01-8.00(m,1.5H),7.95(d,J＝2.8Hz,0.5H),7.44-7.41(m,1H),7.38-7.35(m,1H),7.25-7.20(m,1H),6.03(s,0.4H),5.93(s,0.6H),4.02-3.96(m,2H),3.91-3.87(m,0.3H),3.70-3.61(m,0.7H),3.01-2.95(m,0.4H),2.86-2.79(m,0.6H),2.20-2.13(m,2H),2.05-1.71(m,4H),1.64-1.48(m,2H),1.11-1.04(m,3H)。
化合物I-11-B：
(反式)-2-(4-(5-(乙氧基羰基)-6-(3-氟-2-甲基苯基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)噁唑-4-甲酸(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，从化合物VII-11-Q合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝3.668min，C27H27FN4O5S的计算质量538.2，m/z实测值538.9[M+H]+。手性分析(柱：Chiralpak IC 5μm 4.6*250mm；流动相：Hex:EtOH:TFA＝80:20:0.2，以1mL/min；温度：30℃；波长：254nm；RT＝11.136min)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.30(s,1H),7.90(d,J＝3.2Hz,1H),7.73(d,J＝3.2Hz,1H),7.17-7.08(m,2H),6.97-6.89(m,1H),5.93(s,1H),4.05(q,J＝7.2Hz,2H),4.01-3.81(m,1H),3.04-2.92(m,1H),2.47(s,3H),2.34-2.21(m,2H),2.14-2.03(m,1H),2.01-1.85(m,3H),1.84-1.68(m,2H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H)。
化合物I-12-C：
(反式)-2-(4-(5-(乙氧基羰基)-6-(4-氟-2-甲基苯基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)噁唑-4-甲酸(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，从化合物VII-12-P合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝3.345min,C27H27FN4O5S的计算质量538.2,m/z实测值539.2[M+H]+。手性分析(柱：Chiralpak OJ-H 5μm 4.6*250mm；流动相：Hex:EtOH:TFA＝60:40:0.2，以1.0mL/min；温度：30℃；波长：254nm，RT＝6.430min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.47(br s,0.7H),8.90(s,0.3H),8.36(s,1H),7.99-7.98(m,1.7H),7.93-7.92(m,0.3H),7.29-7.25(m,0.7H),7.18-7.15(m,0.3H),7.07-6.97(m,2H),5.82(s,0.3H),5.68(s,0.7H),4.01-3.84(m,2.3H),3.68-3.60(m,0.7H),3.02-2.96(m,0.3H),2.86-2.80(m,0.7H),2.56(s,0.7H),2.52(m,2.3H),2.20-2.13(m,2H),2.02-1.80(m,3H),1.71-1.48(m,3H),1.10-1.06(m,3H)。
化合物I-13-C：
2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己-1-烯-1-基)噁唑-4-甲酸(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，从化合物VII-13-P合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝3.177min,C26H21ClF2N4O5S的计算质量574.1,m/z实测值575.0[M+H]+。手性HPLC(柱：Chiralpak IA 5μm 4.6*250mm；流动相：Hex:EtOH:TFA＝70:30:0.2，以1.0mL/min；温度：30℃；波长：254nm，RT＝10.796min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.42(s,1H),8.01-7.93(m,2H),7.51-7.45(m,1H),7.26-7.20(m,1H),6.86-6.82(m,1H),6.07(s,0.3H),5.97(s,0.7H),4.12(br s,0.3H),4.01-3.90(m,2.7H),2.78-2.65(m,2H),2.44-2.33(m,2H),2.07-1.82(m,2H),1.08-1.01(m,3H)。
化合物I-13-D：
2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己-1-烯-1-基)噁唑-4-甲酸(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，从化合物VII-13-Q合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝3.176min,C26H21ClF2N4O5S的计算质量574.1,m/z实测值575.0[M+H]+。手性HPLC(柱：Chiralpak IA 5μm 4.6*250mm；流动相：Hex:EtOH:TFA＝70:30:0.2，以1.0mL/min；温度：30℃；波长：254nm，RT＝14.955min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43(s,1H),8.01-7.94(m,2H),7.53-7.47(m,1H),7.29-7.25(m,1H),6.83-6.81(m,1H),6.05(s,0.2H),5.96(s,0.8H),4.13(br s,0.3H),4.00-3.89(m,2.7H),2.75-2.57(m,2H),2.49-2.23(m,2H),2.07-1.99(m,2H),1.08-1.01(m,3H)。
化合物I-14-B：
(反式)-2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)-5-甲基噁唑-4-甲酸(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，从化合物VII-14-N合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝3.572min,C27H25ClF2N4O5S的计算质量590.1,m/z实测值591.1[M+H]+。手性分析(柱：Chiralpak IA 5μm 4.6*250mm；流动相：Hex:EtOH:TFA＝70:30:0.2，以1.0mL/min；温度：30℃；波长：254nm，RT＝10.076min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.01-8.00(m,1.6H),7.95(d,J＝2.8Hz,0.4H),7.50-7.43(m,1H),7.22-7.18(m,1H),6.04(s,0.4H),5.93(s,0.6H),4.02-3.87(m,2.4H),3.68-3.62(m,0.6H),2.98-2.91(m,0.4H),2.81-2.75(m,0.6H),2.53(s,3H),2.19-1.55(m,8H),1.11-1.04(m,3H)。
化合物I-15-A：
(反式)-2-((4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)甲基)噁唑-4-甲酸(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，从化合物VII-15-M合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝3.367min,C27H25ClF2N4O5S的计算质量590.1,m/z实测值591.0[M+H]+。手性分析(Chiralpak IA 5μm 4.6*250mm；流动相：Hex:IPA:TFA＝80:20:0.2，以1mL/min；温度：30℃；波长：254nm，RT＝10.887min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.93(s,1H),8.34(br s,1H),7.99-7.97(m,1.5H),7.94-7.93(m,0.5H),7.49-7.42(m,1H),7.21-7.15(m,1H),6.02(s,0.5H),5.91(s,0.5H),4.00-3.93(m,2H),3.86-3.79(m,0.5H),3.62-3.56(m,0.5H),2.69-2.67(m,2H),1.99-1.56(m,7H),1.21-1.04(m,5H)。
化合物I-16-B：
(反式)-2-(2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)噁唑-4-基)乙酸(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，从化合物VII-16-N合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝3.406min,C26H23ClF2N4O5S的计算质量576.1,m/z实测值577.2[M+H]+。手性分析(柱：Chiralpak IE 5μm 4.6*250mm；流动相：Hex:EtOH:TFA＝50:50:0.2，以1.0mL/min；温度：30℃；波长：254nm，RT＝7.928min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.01-7.95(m,2H),7.77(s,1H),7.49-7.43(m,1H),7.22-7.14(m,1H),6.02(s,0.4H),5.93(s,0.6H),3.94-3.87(m,0.5H),3.69-3.61(m,0.5H),3.53(s,3H),3.38(s,2H),2.99-2.92(m,0.5H),2.82-2.74(m,0.5H),2.18-2.10(m,2H),2.04-1.67(m,4H),1.61-1.48(m,2H)。
化合物I-17-A：
(反式)-2-(2-(4-(6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)噁唑-4-基)乙酸(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，从化合物VII-17-M合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝3.287min，C26H24ClFN4O5S的计算质量558.1，m/z实测值558.9[M+H]+。手性分析(柱：Chiralpak IE 5μm 4.6*250mm；流动相：Hex:EtOH:TFA＝60:40:0.2，以1.0mL/min；温度：30℃；波长：254nm，RT＝9.850min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.47(br s,0.6H),9.01(s,0.4H),8.00(s,1.6H),7.94(d,J＝3.2Hz,0.4H),7.81(d,J＝4.0Hz,1H),7.45-7.41(m,1H),7.38-7.33(m,1H),7.25-7.20(m,1H),6.02(s,0.4H),5.92(s,0.6H),3.92-3.87(m,0.3H),3.67-3.61(m,0.7H),3.54(s,2.5H),3.52(s,0.5H),3.45(s,2H),3.00-2.93(m,0.4H),2.82-2.76(m,0.6H),2.17-2.10(m,2H),2.01-1.76(m,3.4H),1.69-1.51(m,2.6H)。
化合物I-18-A：
(反式)-2-(2-(4-(6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)噁唑-4-基)乙酸(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，从化合物VII-18-M合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝3.438min，C26H24BrFN4O5S的计算质量602.1，m/z实测值602.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.31-8.29(m,2H),7.78(s,1H),7.61-7.55(m,2H),7.30-7.26(m,1H),6.35(s,1H),4.00-3.89(m,1H),3.70(s,3H),3.61(s,2H),3.05-2.93(m,1H),2.33-2.29(m,2H),2.18-1.92(m,4H),1.85-1.66(m,2H)。
化合物I-19-B：
(反式)-2-(2-(4-6-(2-溴-3-氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)噁唑-4-基)乙酸(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，从化合物VII-19-N合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝3.310min，C26H24BrFN4O5S的计算质量602.1，m/z实测值605.1[M+H]+。手性分析(柱：Chiralpak IE 5μm 4.6*250mm；流动相：Hex:EtOH:TFA＝60:40:0.2，以1mL/min；温度：30℃；波长：254nm，RT＝9.644min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.49(s,0.5H),9.02(s,0.5H),8.00(d,J＝2.8Hz,1.5H),7.94(d,J＝3.2Hz,0.5H),7.81(d,J＝4.0Hz,1H),7.44-7.39(m,1H),7.31-7.15(m,2H),6.06(s,0.5H),5.96(s,0.5H),3.96-3.88(m,0.5H),3.70-3.63(m,0.5H),3.53(s,1.5H),3.52(s,1.5H),3.44(s,2H),3.01-2.93(m,0.5H),2.84-2.78(m,0.5H),2.17-2.10(m,2H),2.01-1.95(m,0.5H),1.88-1.82(m,2H),1.78-1.76(m,1H),1.71-1.67(m,0.5H),1.61-1.51(m,2H)。
化合物I-20-B：
(反式)-2-(2-(4-(6-(2-氯-3-氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)噁唑-4-基)乙酸(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，从化合物VII-20-N合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝3.104min，C26H24ClFN4O5S的计算质量558.1，m/z实测值559.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.96(d,J＝2.4Hz,1H),7.82(br s,1H),7.72(s,1H),7.34-7.28(m,1H),7.25-7.23(m,1H),7.19-7.15(m,1H),6.19(s,1H),4.01-3.88(m,1H),3.60(s,3H),3.58(s,2H),2.98-2.89(m,1H),2.31-2.19(m,2H),2.11-1.85(m,4H),1.83-1.69(m,2H)。
化合物I-21-B：
(反式)-2-(2-(4-(6-(3-氟-2-甲基苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)噁唑-4-基)乙酸(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，从化合物VII-21-N合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝3.336min，C27H27FN4O5S的计算质量538.6，m/z实测值539.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.93(d,J＝3.6Hz,1H),7.76(d,J＝2.8Hz,1H),7.73(s,1H),7.21-7.12(m,2H),6.98-6.91(m,1H),5.96(s,1H),4.10-3.84(m,1H),3.62(s,3H),3.58(s,2H),3.02-2.90(m,1H),2.50(s,3H),2.38-2.19(m,2H),2.15-2.05(m,1H),2.03-1.70(m,5H)。
化合物I-22-B：
(反式)-2-(2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)-5-甲基噁唑-4-基)乙酸(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，从化合物VII-22-S合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝3.540min,C27H25ClF2N4O5S的计算质量590.1,m/z实测值591.2[M+H]+。手性分析(柱：Chiralpak IA 5μm 4.6mm*250mm；流动相：Hex:EtOH:TFA＝80:20:0.2，以1.0mL/min；温度：30℃；波长：254nm，RT＝9.844min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.07(brs,1H),8.01(s,1.6H),7.95(d,J＝3.2Hz,0.4H),7.50-7.44(m,1H),7.22-7.15(m,1H),6.02(s,0.4H),5.92(s,0.6H),3.93-3.87(m,0.5H),3.66-3.60(m,0.5H),3.54(s,1.6H),3.53(s,1.4H),3.36(s,2H),2.91-2.86(m,0.5H),2.75-2.69(m,0.5H),2.22(s,3H),2.15-1.49(m,8H)。
化合物I-23-B：
(反式)-2-(2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)噁唑-4-基)乙酸(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，从化合物VII-23-Y合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝3.341min,C27H25ClF2N4O5S的计算质量590.1,m/z实测值591.1[M+H]+。手性分析(柱：Chiralpak IE 5μm 4.6*250mm；流动相：Hex:EtOH:TFA＝50:50:0.2，以1.0mL/min；柱温：30℃；波长：230nm，RT＝8.867min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.59-9.51(m,0.6H),8.99(br s,0.4H),8.01-8.00(m,1.6H),7.95(d,J＝3.6Hz,0.4H),7.82(d,J＝4.4Hz,1H),7.50-7.43(m,1H),7.22-7.17(m,1H),6.03(s,0.4H),5.93(m,0.6H),4.01-3.95(m,2H),3.93-3.87(m,0.4H),3.67-3.61(m,0.6H),3.47(s,2H),3.00-2.92(m,0.4H),2.82-2.75(m,0.6H),2.19-2.10(m,2H),2.04-1.67(m,4H),1.61-1.47(m,2H),1.10-1.04(m,3H)。
化合物I-24：
(反式)-3-(2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)噁唑-4-基)丙酸(2种立体异构体的混合物)
通过利用方法C的类似程序，从化合物VII-24-R合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝3.880min,C28H27ClF2N4O5S的计算质量604.1,m/z质量实测值605.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.91(s,1H),7.75(s,1H),7.55(s,1H),7.22(d,J＝5.2Hz,2H),6.15(s,0.4H)6.08(s,0.6H),4.06-4.02(m,2H),3.80(s,1H),3.05-3.02(m,1H),2.95-2.79(m,2H),2.63-2.61(m,2H),2.24-2.00(m,4H),2.00-1.75(m,4H),1.14(t,J＝6.8Hz,3H)。
化合物I-24-A：
(反式)-3-(2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)噁唑-4-基)丙酸(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，从化合物VII-24-M合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝3.663min,C28H27ClF2N4O5S的计算质量604.1,m/z质量实测值605.1[M+H]+。手性分析(柱：Chiralpak IG 5μm 4.6*250mm；流动相：Hex:EtOH:TFA＝80:20:0.2，以1.0mL/min；温度：30℃；波长：254nm，RT＝11.811min)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.91(s,1H),7.75(d,J＝2.8Hz,1H),7.55(s,1H),7.24-7.22(m,2H),6.14(s,0.6H),6.09(s,0.4H),4.05(q,J＝7.2Hz,2H),4.02-3.98(m,0.6H),3.84-3.75(m,0.4H),2.98-2.87(m,1H),2.80(t,J＝7.6Hz,2H),2.61(t,J＝7.6Hz,2H),2.28-2.15(m,2H),2.08-1.97(m,2H),1.89-1.79(m,2H),1.76-1.67(m,2H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H)。
化合物I-25-B：
(反式)-3-(2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)噁唑-4-基)-2,2-二甲基丙酸(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，从化合物VII-25-N合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝3.045min,C29H29ClF2N4O5S的计算质量618.2,m/z实测值619.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.92(br s,1H),7.76-7.75(m,1H),7.52(s,1H),7.27-7.17(m,2H),6.16-6.04(m,1H),4.12-3.97(m,0.5H),3.88-3.72(m,0.5H),3.60(s,3H),3.00-2.82(m,1H),2.76(s,2H),2.29-1.98(m,4H),1.95-1.60(m,4H),1.21(s,6H)。
化合物I-26-B：
(反式)-2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)噁唑-5-甲酸(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，从化合物VII-26-8合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝3.782min,C26H23ClF2N4O5S的计算质量576.1,m/z实测值576.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.92(d,J＝3.2Hz,1H),7.76(d,J＝2.8Hz,1H),7.57(s,1H),7.27-7.22(m,2H),6.12(s,1H),4.05(q,J＝7.2Hz,2H),3.95-3.93(m,1H),3.05-2.97(m,1H),2.33-2.26(m,2H),2.09-2.01(m,1H),1.97-1.71(m,5H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H)。
化合物I-27-B：
(反式)-2-(2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)噁唑-4-基)-2-甲基丙酸(单一的立体异构体)
中间体I-27-R：
(反式)-2-(2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)噁唑-4-基)-2-甲基丙酸(2种立体异构体的混合物)
通过利用方法C的类似程序，从化合物VII-27-R合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝3.929min，C29H29ClF2N4O5S的计算质量是618.2，m/z实测值619.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.21(br s,1H),9.57(s,0.5H),8.98(s,0.5H),8.02-8.00(m,1.5H),7.96-7.45(m,0.5H),7.83-7.82(m,1H),7.51-7.44(m,1H),7.22-7.17(m,1H),6.04(s,0.4H),5.93(s,0.6H),4.01-3.94(m,2H),3.90-3.87(m,0.4H),3.68-3.61(m,0.6H),2.98-2.92(m,0.4H),2.82-2.76(m,0.6H),2.17-2.09(m,2H),2.03-1.66(m,4H),1.60-1.50(m,2H),1.41(s,6H),1.10-1.03(m,3H)。
将(反式)-2-(2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)噁唑-4-基)-2-甲基丙酸I-27-R(190mg，0.292mmol)的立体异构混合物通过手性制备型HPLC(分离条件：柱：Chiralpak IA 5μm20*250mm；流动相：Hex:EtOH:TFA＝85:15:0.2，以10ml/min；温度：30℃；波长：254nm)进行分离，以提供呈黄色固体的标题化合物I-27-A(40mg，95.4％纯度，21％产率)和I-27-B(35mg，97.9％纯度，19％产率)。
I-27-A：LC-MS(ESI)：RT＝4.290min,C29H29ClF2N4O5S的计算质量618.2,m/z实测值619.0[M+H]+。手性HPLC(柱：Chiralpak IA 5μm 4.6*250mm；流动相：Hex:EtOH:TFA＝85:15:0.2，以1.0mL/min；温度：30℃；波长：254nm，RT＝7.612min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(s,1H),8.01(s,1.3H),7.96-7.95(m,0.7H),7.76(s,1H),7.51-7.44(m,1H),7.22-7.18(m,1H),6.03(s,0.4H),5.93(s,0.6H),3.99-3.86(m,2.4H),3.68-3.61(m,0.6H),3.00-2.90(m,0.5H),2.85-2.76(m,0.5H),2.18-2.11(m,2H),2.06-1.66(m,4H),1.61-1.49(m,2H),1.38(s,6H),1.10-1.03(m,3H)。
I-27-B：LC-MS(ESI)：RT＝4.304min,C29H29ClF2N4O5S的计算质量618.2,m/z实测值619.0[M+H]+。手性HPLC(柱：Chiralpak IA 5μm 4.6*250mm；流动相：Hex:EtOH:TFA＝85:15:0.2，以1.0mL/min；温度：30℃；波长：254nm，RT＝8.661min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(s,1H),8.00(s,1.4H),7.96-7.95(m,0.6H),7.80(s,1H),7.51-7.44(m,1H),7.23-7.17(m,1H),6.03(s,0.4H),5.93(s,0.6H),4.01-3.86(m,2.4H),3.68-3.62(m,0.6H),2.97-2.92(m,0.5H),2.84-2.74(m,0.5H),2.17-2.08(m,2H),2.02-1.66(m,4H),1.60-1.50(m,2H),1.40(s,6H),1.10-1.03(m,3H)。
化合物I-28-B：
(反式)-2-(4-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)-1H-吡唑-1-基)乙酸(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，从化合物VII-28-N合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝3.381min,C27H26ClF2N5O4S的计算质量589.1,m/z实测值590.2[M+H]+。手性HPLC(柱：Chiralpak IE(5μm 4.6*250mm)；流动相：Hex:EtOH:TFA＝80:20:0.2，以1.0mL/min；温度：30℃；波长：254nm，RT＝18.729min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.95(brs,1H),8.02-7.99(m,1.6H),7.96(d,J＝2.8Hz,0.4H),7.51-7.44(m,2H),7.26(s,1H),7.23-7.17(m,1H),6.03(s,0.4H),5.92(s,0.6H),4.58(s,2H),4.00-3.95(m,2H),3.94-3.87(m,0.3H),3.69-3.63(m,0.7H),2.65-2.58(m,0.6H),2.50-2.45(m,0.4H),2.05-1.79(m,5.4H),1.66-1.63(m,0.6H),1.43-1.34(m,2H),1.10-1.05(m,3H)。
化合物I-29-C：
(反式)-3-(4-(4-(6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)-1H-吡唑-1-基)丙酸(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，从化合物VII-29-P合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝3.400min，C27H27ClFN5O4S的计算质量571.2，m/z实测值572.2[M+H]+。手性分析(柱：Chiralpak IC 5μm 4.6*250mm；流动相：Hex:EtOH:TFA＝80:20:0.2，以1mL/min；温度：30℃；波长：254nm，RT＝10.246min)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.92(d,J＝2.8Hz,1H),7.75(d,J＝3.2Hz,1H),7.49(s,1H),7.42-7.38(m,2H),7.24-7.22(m,1H),7.07-7.02(m,1H),6.11(s,1H),4.36(t,J＝6.4Hz,2H),3.93(br s,1H),3.59(s,3H),2.84(t,J＝6.4Hz,2H),2.67-2.57(m,1H),2.15-1.74(m,6H),1.59-1.45(m,2H)。
化合物I-30-D：
(反式)-3-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)-1H-吡唑-1-基)-3-甲基丁酸(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，从化合物VII-30-10合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝3.905min,C30H32ClF2N5O4S的计算质量631.2,m/z实测值632.0[M+H]+。手性分析(柱：Chiralpak IE 5μm 4.6*250mm；流动相：Hex:EtOH:TFA＝70:30:0.2，以1mL/min；波长：254nm，RT＝9.296min)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.86-7.78(m,1H),7.66(d,J＝3.2Hz,1H),7.51(s,1H),7.30(s,1H),7.17-7.08(m,2H),6.05(s,0.7H),5.98(s,0.3H),4.00-3.87(m,2.7H),3.75-3.63(m,0.3H),2.77(s,2H),2.62-2.43(m,1H),2.11-1.64(m,6H),1.60(s,6H),1.53-1.34(m,2H),1.04(t,J＝7.2Hz,3H)。
化合物I-31：
3-(4-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)-1H-吡唑-1-基)丁酸(8种立体异构体的混合物)
通过利用方法C的类似程序，从化合物VII-31合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝4.309和4.456min,C29H30ClF2N5O4S的计算质量617.2,m/z实测值618.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.93-7.92(m,0.5H),7.87(d,J＝3.2Hz,0.5H),7.75(d,J＝3.2Hz,0.5H),7.72(d,J＝2.8Hz,0.5H),7.68(s,0.5H),7.57-7.49(m,1H),7.39(s,0.5H),7.24-7.19(m,2H),6.14-6.05(m,1H),4.85-4.74(m,1H),4.07-4.01(m,2.7H),3.93-3.79(m,0.3H),3.13-3.06(m,0.5H),2.98-2.87(m,1H),2.83-2.72(m,1H),2.66-2.57(m,0.5H),2.21-1.69(m,7H),1.58-1.56(m,2H),1.50(d,J＝6.8Hz,2H),1.16-1.12(m,3H)。
化合物I-32-B：
3-(4-((反式)-4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)-1H-吡唑-1-基)丙酸(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，从化合物VII-32-N合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝3.261min,C28H28ClF2N5O4S的计算质量603.2,m/z实测值603.9[M+H]+。手性分析(柱：Chiralpak IE 5μm 4.6*250mm；流动相：Hex:EtOH:TFA＝80:20:0.2，以1.0mL/min，温度：30℃；波长：230nm，RT＝19.003min)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.92(d,J＝2.8Hz,1H),7.75(d,J＝3.2Hz,1H),7.49(s,1H),7.39(s,1H),7.26-7.22(m,2H),6.13(s,1H),4.36(t,J＝7.2Hz,2H),4.04(q,J＝7.2Hz,3H),2.82(t,J＝6.8Hz,2H),2.68-2.56(m,1H),2.13-1.70(m,6H),1.60-1.46(m,2H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H)。
化合物I-33-C：
(反式)-3-(4-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)丙酸(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，从化合物VII-33-10合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝3.668min,C29H30ClF2N5O4S的计算质量617.2,m/z实测值618.2[M+H]+。手性分析(柱：Chiralpak IA 5μm 4.6*250mm；流动相：Hex:IPA:TFA＝80:20:0.2，以1mL/min，温度：30℃；波长：254nm，RT＝8.339min)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.92(s,1H),7.75(d,J＝3.2Hz,1H),7.37(s,1H),7.26-7.22(m,2H),6.13(s,1H),4.28(t,J＝6.8Hz,2H),4.07-4.02(m,2.5H),3.97-3.73(m,0.5H),2.79(t,J＝6.4Hz,2H),2.62-2.45(m,1H),2.22(s,3H),2.03-1.73(m,6H),1.59-1.41(m,2H),1.14(t,J＝6.8Hz,3H)。
化合物I-34：
3-(4-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)-1H-吡唑-1-基)环丁烷甲酸(4种立体异构体的混合物)
在室温下，向乙基6-(4-(1-(3-(叔丁氧基羰基)环丁基)-1H-吡唑-4-基)环己基)-4-(2-氯-3,4-二氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯VII-34(50mg，95％纯度，0.069mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液中加入三氟乙酸(1mL)。在室温下在氮气氛下搅拌12小时后，将反应混合物在减压下浓缩，以得到残余物，将该残余物通过C18柱(乙腈:水(0.1％盐酸)＝5％至95％)纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(41mg，99.8％纯度，94％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝3.602min,C30H30ClF2N5O4S的计算质量629.2,m/z实测值630.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.30-8.27(m,0.1H),8.21-8.18(m,0.9H),8.11-8.10(m,1H),7.76(s,0.6H),7.64(s,0.4H),7.60(s,0.3H),7.57(s,0.3H),7.50(s,0.2H),7.47(s,0.2H),7.38-7.27(m,2H),6.29(s,0.4H),6.24(s,0.6H),5.11-5.02(m,0.5H),4.80-4.73(m,0.5H),4.14-4.08(m,2H),3.99-3.89(m,1H),3.20-3.10(m,1H),3.04-2.97(m,0.5H),2.88-2.83(m,0.5H),2.78-2.66(m,4H),2.27-2.15(m,2H),2.01-1.85(m,4H),1.80-1.77(m,0.5H),1.71-1.68(m,0.5H),1.61-1.45(m,1H),1.17(t,J＝7.2Hz,3H)。
化合物I-35-C：
(反式)-5-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，从化合物VII-35-P合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝2.531min,C27H26ClF2N5O4S的计算质量589.1,m/z实测值589.9[M+H]+。手性HPLC(柱：Chiralpak IE 5μm 4.6*250mm；流动相：Hex:EtOH:TFA＝70:30:0.2，以1.0mL/min；温度：30℃；波长：254nm，RT＝11.982min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.02-7.97(m,2H),7.51-7.44(m,1H),7.23-7.19(m,1H),6.43(s,1H),6.04(s,0.4H),5.94(s,0.6H),4.01-3.97(m,2H),3.85(s,3H),3.72-3.67(s,1H),2.94-2.88(m,0.5H),2.78-2.68(m,0.5H),2.05-1.85(m,5H),1.82-1.79(m,0.4H),1.71-1.68(m,0.6H),1.47-1.41(m,2H),1.11-1.04(m,3H)。
化合物I-36-B：
(反式)-3-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(单一的立体异构体)
通过利用化合物I-34的类似程序，从化合物VII-36-N合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝3.373min,C27H26ClF2N5O4S的计算质量589.1,m/z质量实测值590.0[M+H]+。手性分析：(柱：Chiralpak IA 5μm 4.6*250mm；流动相：Hex:IPA:TFA＝80:20:0.2，以1.0mL/min；柱温：30℃；波长：254nm，RT＝12.684min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.54(br s,0.6H),8.96(s,0.4H),8.02-7.99(m,1.5H),7.96-7.95(m,0.5H),7.51-7.44(m,1H),7.23-7.18(m,1H),6.57(s,1H),6.04(s,0.4H),5.93(s,0.6H),4.01(s,3H),4.00-3.92(m,2H),3.90-3.87(m,0.4H),3.69-3.63(m,0.6H),2.75-2.67(m,0.6H),2.62-2.58(m,0.4H),2.08-1.99(m,2H),1.96-1.85(m,2H),1.82-1.65(m,2H),1.53-1.40(m,2H),1.10-1.04(m,3H)。
化合物I-37-C：
(反式)-3-(4-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)-1H-吡唑-1-基)-2,2-二甲基丙酸(单一的立体异构体)
通过利用化合物I-34的类似程序，从化合物VII-37-4C合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝3.883min,C30H32ClF2N5O4S的计算质量631.2,m/z实测值632.3[M+H]+。手性分析(柱：Chiralpak IE 5μm 4.6*250mm；流动相：Hex:EtOH:TFA＝85:15:0.2，以1.0mL/min；温度：30℃；波长：254nm，RT＝15.769min)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.96-7.89(m,1H),7.76(d,J＝3.2Hz,1H),7.45(s,1H),7.37(s,1H),7.27-7.20(m,2H),6.15(s,0.7H),6.08(s,0.3H),4.27(s,2H),4.07-3.98(m,2.7H),3.86-3.72(m,0.3H),2.71-2.54(m,1H),2.20-1.68(m,6H),1.62-1.42(m,2H),1.17-1.12(m,9H)。
化合物I-38-B：
(反式)-1-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)-1H-吡唑-4-甲酸(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，从化合物VII-38-N合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝4.469min,C26H24ClF2N5O4S的计算质量575.1,m/z实测值575.9[M+H]+。手性分析(柱：Chiralpak IA 5μm 4.6*250mm；流动相：Hex:EtOH:TFA＝70:30:0.2，以1.0mL/min；温度：30℃；波长：254nm，RT＝10.027min)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.20(s,1H),7.96-7.88(m,2H),7.76(d,J＝2.8Hz,1H),7.24-7.22(m,2H),6.15-6.10(m,1H),4.41-4.27(m,1H),4.12-4.03(m,2.5H),3.89-3.81(m,0.5H),2.29-1.85(m,8H),1.15(t,J＝7.2Hz,3H)。
化合物I-39-B：
(顺式)-1-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)-1H-吡唑-5-甲酸(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，从化合物VII-39-N合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝3.547min,C26H24ClF2N5O4S的计算质量575.1,m/z实测值576.1[M+H]+。手性分析(柱：Chiralpak IE 5μm 4.6*250mm；流动相：Hex:EtOH:TFA＝90:10:0.2，以1.0mL/min；温度：30℃；波长：254nm，RT＝9.103min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ8.08(d,J＝3.2Hz,0.6H),7.99(d,J＝3.2Hz,0.4H),7.97(d,J＝3.2Hz,0.4H),7.96(d,J＝2.8Hz,0.6H),7.58(d,J＝1.6Hz,0.6H),7.50-7.41(m,1.4H),7.25-7.19(m,1H),6.74(d,J＝2.0Hz,0.4H),6.70(d,J＝1.6Hz,0.6H),6.05(s,0.6H),5.95(s,0.4H),5.79-5.73(m,0.6H),5.43-5.36(m,0.4H),4.15-4.03(m,0.6H),3.98(q,J＝7.2Hz,2H),3.81-3.73(m,0.4H),2.37-2.26(m,2H),2.24-2.15(m,1H),2.10-2.01(m,1H),1.99-1.75(m,2.6H),1.72-1.62(m,1H),1.56-1.47(m,0.4H),1.10-1.05(m,3H)。
化合物I-39-C：
(反式)-1-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)-1H-吡唑-5-甲酸(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，从化合物VII-39-P合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝3.091min,C26H24ClF2N5O4S的计算质量575.1,m/z实测值575.9[M+H]+。手性分析(柱：Chiralpak IF 5μm 4.6*250mm；流动相：Hex:EtOH:TFA＝95:5:0.2，以1.0mL/min；温度：30℃；波长：254nm，RT＝16.725min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ8.03-7.99(m,1H),7.97(d,J＝3.6Hz,0.6H),7.92(d,J＝2.8Hz,0.4H),7.50-7.42(m,2H),7.25-7.18(m,1H),6.66(d,J＝1.6Hz,1H),6.04(s,0.4H),5.95(s,0.6H),5.51-5.42(m,0.4H),5.40-5.32(m,0.6H),4.04-3.90(m,2.4H),3.74-3.69(m,0.6H),2.12-1.79(m,7.4H),1.76-1.68(m,0.6H),1.13-1.03(m,3H)。
化合物I-40-A：
(反式)-2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)嘧啶-5-甲酸(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，从化合物VII-40-M合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝3.422min,C27H24ClF2N5O4S的计算质量587.1,m/z实测值587.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.55(br s,0.4H),9.09(s,2H),9.03(s,0.6H),8.02-7.95(m,2H),7.51-7.44(m,1H),7.24-7.18(m,1H),6.04(s,0.5H),5.94(s,0.5H),4.02-3.95(m,2.4H),3.75-3.68(m,0.6H),3.11-3.05(m,0.5H),2.95-2.88(m,0.5H),2.16-2.13(m,2.4H),1.96-1.83(m,3H),1.74-1.67(m,2.6H),1.11-1.04(m,3H)。
化合物I-41-B：
(反式)-2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)噻唑-4-甲酸(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，从化合物VII-41-N合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝3.684min,C26H23ClF2N4O4S2的计算质量592.1,m/z实测值593.0[M+H]+。手性分析(柱：Chiralpak IE 5μm 4.6*250mm；流动相：Hex:EtOH:TFA＝70:30:0.2，以1mL/min；温度：30℃；波长：230nm；RT＝9.361min)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.12(s,1H),7.92(d,J＝3.2Hz,1H),7.75(d,J＝3.6Hz,1H),7.27-7.20(m,2H),6.13(s,1H),4.05(q,J＝7.2Hz,2H),4.03-3.93(m,1H),3.23-3.15(m,1H),2.36-2.30(m,2H),2.15-1.87(m,4H),1.80-1.72(m,2H),1.15(t,J＝7.2Hz,3H)。
化合物I-42-B：
(反式)-5-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)异噁唑-3-甲酸(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，从化合物VII-42-11合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝3.704min,C26H23ClF2N4O5S的计算质量576.1,m/z实测值577.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(d,J＝2.8Hz,1H),7.48(d,J＝2.4Hz,1H),7.09-7.01(m,2H),6.46(s,1H),6.16(s,1H),4.07-4.02(m,3H),2.99-2.93(m,1H),2.30-2.25(m,2H),2.15-2.10(m,1H),2.01-1.94(m,1H),1.88-1.81(m,1H),1.72-1.65(m,3H),1.13(t,J＝6.8Hz,3H)。
化合物I-43-B：
(反式)-4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)异噁唑-5-甲酸(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，从化合物VII-43-N合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝3.246min,C26H23ClF2N4O5S的计算质量576.1,m/z实测值576.9[M+H]+。手性分析：(柱：Chiralpak IA 5μm 4.6*250mm；流动相：Hex:IPA:TFA＝80:20:0.2，以1.0mL/min；柱温：30℃；波长：230nm，RT＝10.178min)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.92(d,J＝3.2Hz,1H),7.75(d,J＝3.2Hz,1H),7.25-7.22(m,2H),6.81(s,1H),6.13(s,1H),4.05(q,J＝7.2Hz,2H),4.01-3.92(m,1H),2.94-2.87(m,1H),2.21-2.05(m,3H),2.01-1.82(m,3H),1.75-1.61(m,2H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H)。
化合物I-44-A：
(反式)-4-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)苯甲酸(单一的立体异构体)
中间体I-44-E：
(反式)-4-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)苯甲酸(2种立体异构体的混合物)
通过利用方法C的类似程序，从化合物VII-44-X合成呈黄色固体的标题化合物。LC-MS(ESI)：RT＝3.922min,C29H26ClF2N3O4S的计算质量585.1,m/z实测值586.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(br s,1H),8.02-8.01(m,1.6H),7.96(d,J＝3.2Hz,0.4H),7.89-7.86(m,2H),7.51-7.44(m,1H),7.40-7.36(m,2H),7.24-7.19(m,1H),6.05(s,0.4H),5.94(s,0.6H),4.02-3.96(m,2.5H),3.75-3.69(m,0.5H),2.83-2.76(m,0.4H),2.69-2.63(m,0.6H),2.04-1.81(m,5.5H),1.73-1.70(m,0.5H),1.62-1.51(m,2H),1.11-1.05(m,3H)。
将(反式)-4-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)苯甲酸I-44-E(95mg，95％纯度，0.154mmol)的立体异构混合物通过手性制备型HPLC(分离条件：柱：Chiralpak IA 5μm 20*250mm；流动相：Hex:EtOH:TFA＝80:20:0.3，以15mL/min；温度：30℃；波长：254nm)进行分离，并进一步通过C18柱(乙腈:水＝75％至25％)进行纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物I-44-A(19mg，20％产率，98.7％纯度，100％立体纯)和I-44-B(19.0mg，21％产率，97.7％纯度，95.2％立体纯)。
I-44-A：LC-MS(ESI)：RT＝3.948min,C29H26ClF2N3O4S的计算质量585.1,m/z实测值586.0[M+H]+。手性分析(柱：Chiralpak IA 5μm 4.6*250mm；流动相：Hex:EtOH:TFA＝80:20:0.2，以1.0mL/min；温度：30℃；波长：254nm，RT＝9.681min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.81(br s,1H),9.58(br s,0.6H),9.00(s,0.4H),8.03-8.01(m,1.6H),7.97-7.96(m,0.4H),7.90-7.87(m,2H),7.51-7.39(m,3H),7.24-7.19(m,1H),6.05(s,0.4H),5.94(d,J＝2.0Hz,0.6H),4.03-3.93(m,2.4H),3.76-3.69(m,0.6H),2.85-2.78(m,0.4H),2.71-2.65(m,0.6H),2.08-1.85(m,5.5H),1.73-1.70(m,0.5H),1.64-1.50(m,2H),1.11-1.05(m,3H)。
I-44-B：LC-MS(ESI)：RT＝3.942min,C29H26ClF2N3O4S的计算质量585.1,m/z实测值586.0[M+H]+。手性分析(柱：Chiralpak IA 5μm 4.6*250mm；流动相：Hex:EtOH:TFA＝80:20:0.2，以1.0mL/min；温度：30℃；波长：254nm，RT＝11.272min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.77(br s,1H),9.57(s,0.6H),9.00(s,0.4H),8.03-8.01(m,1.6H),7.97-7.96(m,0.4H),7.91-7.87(m,2H),7.51-7.40(m,3H),7.24-7.19(m,1H),6.05(s,0.4H),5.94(d,J＝2.8Hz,0.6H),4.02-3.93(m,2.4H),3.76-3.68(m,0.6H),2.84-2.78(m,0.4H),2.71-2.65(m,0.6H),2.07-1.81(m,5.5H),1.75-1.69(m,0.5H),1.63-1.51(m,2H),1.11-1.05(m,3H)。
化合物I-45：
(反式)-5-(-4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酸(2种立体异构体的混合物)
通过利用方法C的类似程序，从化合物VII-45-R合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝3.070min,C25H22ClF2N5O5S的计算质量577.1,m/z实测值577.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.91(dd,J＝4.0,3.2Hz,1H),7.75(t,J＝2.8Hz,1H),7.26-7.18(m,2H),6.12(s,0.5H),6.11(s,0.5H),4.08-4.02(m,2H),3.97-3.91(m,0.5H),3.89-3.84(m,0.5H),3.18-3.12(m,0.5H),2.47-2.41(m,0.5H),2.36-2.30(m,1H),2.08-1.93(m,3H),1.91-1.74(m,3H),1.68-1.56(m,1H),1.16-1.12(m,3H)。
化合物I-46-C：
1-(2-((反式)-4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)嘧啶-5-基)环丙烷甲酸(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，从化合物VII-46-P合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝3.557min,C29H26ClF2N5O4S的计算质量613.1,m/z实测值614.2[M+H]+。手性分析(柱：Chiralpak IA 5um 4.6*250mm；流动相：Hex:EtOH:TFA＝50:50:0.2，以1mL/min；温度：30℃；波长：280nm，Rt＝6.186min)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.74(s,2H),7.95(s,1H),7.78(d,J＝2.8Hz,1H),7.26(d,J＝4.8Hz,2H),6.16(s,1H),4.14-4.07(m,0.7H),3.89-3.85(m,0.3H),3.63(s,3H),3.07-3.00(m,1H),2.20-2.15(m,3H),2.06-2.01(m,1H),1.95-1.88(m,4H),1.68(dd,J＝7.2Hz,4.0Hz,2H),1.32(dd,J＝7.2Hz,4.0Hz,2H)。
化合物I-47-D：
2-((反式)-4-(6-(2-溴-3,4-二氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)-5-甲基嘧啶-4-甲酸(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，从化合物VII-47-N合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝2.830min,C27H24BrF2N5O4S的计算质量631.1,m/z实测值632.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.77(s,0.1H),8.66(s,0.9H),7.91(d,J＝3.2Hz,0.9H),7.87(d,J＝3.2Hz,0.1H),7.74(d,J＝3.2Hz,0.9H),7.70(d,J＝3.2Hz,0.1H),7.31-7.16(m,2H),6.11(s,0.9H),6.09(s,0.1H),4.09-3.91(m,1H),3.60(s,3H),3.08-2.93(m,1H),2.48(s,0.3H),2.43(s,2.7H),2.20-2.05(m,3H),1.99-1.78(m,5H)。
化合物I-48-B：
(反式)-2-(2-(4-(6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)-5-甲基噁唑-4-基)乙酸(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，从化合物VII-48-B合成呈黄色固体的标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝3.986min，C27H26ClFN4O5S的计算质量572.1，m/z实测值573.1[M+H]+。手性分析(分析条件：柱：Chiralpak IA 5μm 4.6*250mm；流动相：Hex:EtOH:TFA＝80:20:0.2，以1mL/min；温度：30℃；波长：254nm，RT＝8.870min)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.94(br s,1H),7.78-7.77(m,1H),7.43-7.40(m,1H),7.26-7.24(m,1H),7.09-7.05(m,1H),6.16(s,0.6H),6.09(s,0.4H),4.10-3.98(m,0.5H),3.87-3.75(m,0.5H),3.62(s,3H),3.43(s,2H),2.93-2.85(m,1H),2.29-2.13(m,5H),2.02-1.69(m,6H)。
化合物I-49-A：
2-(2-((反式)-4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)嘧啶-5-基)乙酸(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，从化合物VII-49-A合成呈黄色固体的标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝3.485min,C27H24ClF2N5O4S的计算质量587.1,m/z实测值588.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.05(br s,1H),8.62(s,1H),8.61(s,1H),8.02-8.00(m,1.5H),7.95-7.94(m,0.5H),7.47-7.41(m,1H),7.25-7.14(m,1H),6.03(s,0.5H),5.94(s,0.5H),3.98-3.91(m,0.5H),3.73-3.68(m,0.5H),3.57(s,2H),3.54(s,1.5H),3.53(s,1.5H),3.03-2.98(m,0.5H),2.88-2.82(m,0.5H),2.10-1.69(m,8H)。
化合物I-50-A：
2-(2-((反式)-4-(6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)环己基)嘧啶-5-基)乙酸(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，从化合物VII-50-A合成呈黄色固体的标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝3.361min，C27H25ClFN5O4S的计算质量569.1，m/z实测值570.2[M+H]+。手性分析(柱：Chiralpak IA 5um 4.6*250mm；流动相：Hex:EtOH:TFA＝70:30:0.2，以1mL/min；温度：30℃；波长：254nm，RT＝8.867min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.41(br s,0.5H),9.00(br s,0.5H),8.64(s,1H),8.63(s,1H),8.01-8.00(m,1.5H),7.94-7.93(m,0.5H),7.43-7.32(m,2H),7.24-7.20(m,1H),6.03(s,0.4H),5.92(s,0.6H),3.98-3.88(m,0.5H),3.73-3.70(m,0.5H),3.63(s,2H),3.54(s,1.5H),3.53(s,1.5H),3.05-2.99(m,0.5H),2.86-2.79(m,0.5H),2.14-1.64(m,8H)。
化合物II-1-B：
2-(2-(4-(6-(3,4-二氟-2-甲基苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)乙酸(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，从化合物XI-1-B合成呈黄色固体的标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝3.839min,C27H26F2N6O4S的计算质量568.2,m/z实测值569.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.42(br s,1H),9.58(s,0.8H),9.24(s,0.2H),8.27(s,0.4H),8.26(s,1.6H),7.98(d,J＝3.2Hz,0.8H),7.94-7.93(m,1H),7.89(d,J＝3.2Hz,0.2H),7.27-7.17(m,1H),7.13-7.09(m,0.8H),6.98-6.95(m,0.2H),5.82(s,0.2H),5.70(s,0.8H),4.91-4.76(m,2H),4.24-4.17(m,0.2H),3.94-3.87(m,0.8H),3.54(s,3H),3.45(s,2H),2.97-2.84(m,2H),2.44(d,J＝1.6Hz,3H),2.07-1.59(m,4H)。
化合物II-2-B：
2-(4-(5-(乙氧基羰基)-6-(3-氟-2-甲基苯基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-5-甲基嘧啶-4-甲酸(单一的立体异构体)
通过利用方法E的类似程序，从化合物BB2和FA2合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝2.905min，C28H29FN6O4S的计算质量564.2，m/z实测值565.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.53(d,J＝2.8Hz,0.8H),9.10(s,0.2H),8.30-8.29(m,1H),7.97-7.88(m,2H),7.23-7.14(m,2H),7.07-7.01(m,1H),5.87(s,0.2H),5.74(d,J＝2.8Hz,0.8H),4.90-4.76(m,2H),4.22-4.15(m,0.2H),3.99(q,J＝7.2Hz,2H),3.92-3.87(m,0.8H),2.92-2.82(m,2H),2.45(s,0.6H),2.40(s,2.4H),2.13(s,3H),2.01-1.59(m,4H),1.08(t,J＝7.2Hz,3H)。
化合物II-3-B：
2-(2-(4-(5-(乙氧基羰基)-6-(3-氟-2-甲基苯基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)乙酸(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，从化合物XI-3-S合成呈黄色固体的标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝3.142min，C28H29FN6O4S的计算质量564.2，m/z实测值565.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.52(br s,0.7H),9.12(s,0.3H),8.28-8.26(m,2H),7.97-7.88(m,2H),7.23-7.13(m,2H),7.07-7.01(m,1H),5.87(s,0.2H),5.75(s,0.8H),4.91-4.77(m,2H),4.21-4.16(m,0.2H),3.99(q,J＝7.2Hz,2H),3.93-3.87(m,0.8H),3.42(s,2H),2.93-2.84(m,2H),2.45(s,0.7H),2.40(s,2.3H),2.09-1.59(m,4H),1.10-1.05(m,3H)。
化合物II-4-B：
2-(4-(5-(乙氧基羰基)-6-(4-氟-2-甲基苯基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-5-甲基嘧啶-4-甲酸(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，从化合物XI-4-B合成呈黄色固体的标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝3.299min,C28H29FN6O4S的计算质量564.2,m/z实测值565.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.33(s,1H),9.53(s,0.8H),9.10(s,0.2H),8.39(s,0.2H),8.38(s,0.8H),7.97-7.93(m,1.7H),7.92-7.88(m,0.3H),7.29-7.25(m,0.8H),7.17-7.14(m,0.2H),7.07-6.99(m,2H),5.82(s,0.2H),5.69(d,J＝2.8Hz,0.8H),4.91-4.76(m,2H),4.21-4.15(m,0.2H),4.00-3.98(m,2H),3.93-3.87(m,0.8H),2.94-2.84(m,2H),2.55-2.52(m,3H),2.18(s,3H),1.96-1.78(m,3H),1.71-1.59(m,1H),1.10-1.07(m,3H)。
化合物II-5-B：
6-(4-(6-(3-氟-2-甲基苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡啶甲酸(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，从化合物XI-5-B合成呈黄色固体的标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝4.362min,C27H27FN6O4S的计算质量550.2,m/z质量实测值551.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.54(d,J＝3.6Hz,0.8H),9.18(s,0.2H),8.37(s,0.2H),8.36(s,0.8H),7.97-7.88(m,2H),7.21-7.14(m,2H),7.07-7.00(m,1H),5.87(s,0.2H),5.75(d,J＝3.2Hz,0.8H),4.90-4.76(m,2H),4.25-4.19(m,0.2H),3.94-3.88(m,0.8H),3.54(s,3H),2.94-2.85(m,2H),2.46(s,0.8H),2.39(s,2.2H),2.17(s,3H),2.04-1.78(m,3H),1.71-1.59(m,1H)。
化合物II-6-B：
2-(2-(4-(6-(3-氟-2-甲基苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)乙酸(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，从化合物XI-6-B合成呈黄色固体的标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝4.064min，C27H27FN6O4S的计算质量550.2，m/z实测值551.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.56(br s,0.8H),9.22(s,0.2H),8.27-8.26(m,2H),7.97-7.88(m,2H),7.23-7.13(m,1.8H),7.07-7.00(m,1.2H),5.87(s,0.2H),5.74(s,0.8H),4.92-4.77(m,2H),4.25-4.19(m,0.2H),3.94-3.88(m,0.8H),3.54(s,3H),3.44(s,2H),2.94-2.85(m,2H),2.45(s,0.6H),2.39(s,2.4H),2.07-1.59(m,4H)。
化合物II-7-B：
2-(4-(6-(4-氟-2-甲基苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-5-甲基嘧啶-4-甲酸(单一的立体异构体)
通过利用方法E的类似程序，从化合物BB2和FA5合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝2.973min,C27H27FN6O4S的计算质量550.2,m/z实测值551.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.52(d,J＝3.2Hz,0.8H),9.06(s,0.2H),8.15-8.10(m,1H),7.98-7.86(m,2H),7.30-7.26(m,0.8H),7.18-7.13(m,0.2H),7.06-6.94(m,2H),5.81(s,0.2H),5.69(d,J＝3.2Hz,0.8H),4.90-4.72(m,2H),4.20-4.13(m,0.2H),3.91-3.81(m,0.8H),3.54(s,3H),2.89-2.76(m,2H),2.04(s,3H),1.94-1.71(m,3H),1.60-1.53(m,1H)。
化合物II-8-B：
2-(4-(6-(2-氯-3-氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-5-甲基嘧啶-4-甲酸(单一的立体异构体)
通过利用方法E的类似程序，从化合物BB2-1和FA6合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝2.920min，C26H24ClFN6O4S的计算质量570.1，m/z实测值571.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.57(s,0.7H),9.20(s,0.3H),8.33(s,0.3H),8.32(s,0.7H),7.98-7.94(m,1.7H),7.90(d,J＝3.2Hz,0.3H),7.41-7.29(m,2H),7.23-7.15(m,1H),6.05(s,0.3H),5.95(s,0.7H),4.88-4.76(m,2H),4.22-4.16(m,0.3H),3.94-3.88(m,0.7H),3.54(s,2.1H),3.53(s,0.9H),2.93-2.83(m,2H),2.14(s,3H),2.03-1.59(m,4H)。
化合物II-9-B：
2-(2-(4-(6-(2-氯-3-氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)乙酸(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，从化合物XI-9-B合成呈黄色固体的标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝3.242min,C26H24ClFN6O4S的计算质量570.1,m/z质量实测值571.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.57(s br,0.7H),9.23(s,0.3H)8.27(s,0.6H),8.26(s,1.4H),7.98-7.90(m,2H),7.41-7.29(m,2H),7.23-7.16(m,1H),6.08(s,0.3H),5.98(s,0.7H),4.91-4.76(m,2H),4.22-4.16(m,0.3H),3.95-3.88(m,0.7H),3.54(s,2.1H),3.53(s,0.9H),3.43(s,2H),2.96-2.85(m,2H),2.05-1.60(m,4H)。
化合物II-10-B：
2-(4-(6-(2-氯-3-氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)噻唑-5-甲酸(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，从化合物XI-10-1合成呈黄色固体的标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝3.167min,C24H21ClFN5O4S2的计算质量561.1,m/z质量实测值562.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.61(br s,0.5H),9.38(s,0.5H),8.00-7.96(m,1.7H),7.92-7.91(d，J＝3.2Hz,0.3H),7.71(s,1H),7.41-7.32(m,2H),7.23-7.21(m,0.7H),7.18-7.16(m,0.3H),6.07(s,0.2H),5.99(s,0.8H),4.20-4.05(m,2.3H),3.93-3.85(m,0.7H),3.54(s,2.2H),3.53(s,0.8H),3.22-3.13(m,2H),2.28-1.90(m,2H),1.85-1.69(m,2H)。
化合物II-11-X：
甲基6-(1-(1H-吡唑-4-羰基)哌啶-4-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(单一的立体异构体)
Figure BDA0002861103980004441
向1H-吡唑-4-碳酰氯BB53(225mg，1.73mmol)在乙腈(15mL)中的溶液中加入N,N-二甲基吡啶-4-胺(210mg，1.73mmol)、甲基4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(哌啶-4-基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯FA7(150mg，0.345mmol)和吡啶(0.54mL)。在室温下在氮气气氛下搅拌过夜后，将混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释并用水(15mL)洗涤。将水层用乙酸乙酯(10mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4(固体)干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩以得到粗产物，将该粗产物进一步通过C18柱(乙腈:水＝45％至95％)纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(76mg，98.6％纯度，42％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝7.739min，C24H22ClFN6O3S的计算质量528.1，m/z实测值529.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(s,0.3H),7.88-7.87(m,2H),7.83-7.81(m,1H),7.51(d,J＝2.8Hz,0.7H),7.48(d,J＝2.0Hz,0.7H),7.45(d,J＝3.2Hz,0.3H),7.30-7.28(m,1H),7.18-7.12(m,1H),7.01-6.91(m,1H),6.20(s,0.3H),6.08(d,J＝2.4Hz,0.7H),5.01-4.65(m,1H),4.48-4.33(m,0.4H),4.19-4.03(m,0.6H),3.62(s,3H),3.45-2.81(m,2H),2.23-1.96(m,4H),1.87-1.55(m,2H)。
化合物II-12-B：
甲基4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(1-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)哌啶-4-基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(单一的立体异构体)
Figure BDA0002861103980004451
在室温下,向甲基4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(哌啶-4-基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯FA7(50mg，0.115mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸BB5(20mg，0.159mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(40mg，0.209mmol)和4-二甲基氨基吡啶(4mg，0.033mmol)。在室温下搅拌过夜后，将所得混合物用水(15mL)稀释并用乙酸乙酯(20mL)萃取三次。将合并的有机层用水(20mL)洗涤三次，经Na2SO4(固体)干燥并浓缩。将残余物通过C18柱(乙腈:水＝70％至80％)纯化，以得到呈黄色固体的所需化合物(50mg，80％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝2.788min,C25H24ClFN6O3S的计算质量是542.1,m/z实测值542.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(s,0.3H),7.83-7.81(m,1H),7.75-7.73(m,1H),7.67-7.66(m,1H),7.51-7.50(m,0.7H),7.45(s,1H),7.30-7.28(m,1H),7.15-7.12(m,1H),6.97-6.87(m,1H),6.20(s,0.3H),6.07(s,0.7H),5.00-4.36(m,2H),4.33-4.27(m,0.3H),4.13-4.05(m,0.7H),3.94(s,3H),3.61-3.60(m,3H),3.50-2.75(m,2H),2.21-1.88(m,3H),1.81-1.70(m,1H)。
化合物II-13-A：
2-(2-(4-(6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)乙酸酯(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，从化合物XI-13-S合成呈黄色固体的标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝3.269min，C26H24ClFN6O4S的计算质量570.1，m/z实测值571.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.50(br s,0.7H),9.15(br s,0.3H),8.14(d,J＝5.2Hz,1H),7.95-7.92(m,2H),7.43-7.35(m,2H),7.24-7.19(m,1H),6.53-6.52(m,1H),6.01(brs,0.3H),5.93(s,0.7H),4.97-4.83(m,2H),4.19-4.11(m,0.3H),3.93-3.86(m,0.7H),3.54(s,3H),3.18(s,2H),2.87-2.77(m,2H),1.97-1.76(m,3.2H),1.62-1.58(m,0.8H)。
化合物II-14-A：
2-(4-(6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-5-甲基嘧啶-4-甲酸(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，从化合物XI-14-A合成呈黄色固体的标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝1.39min，C26H24ClFN6O4S的计算质量570.1，m/z实测值571.0[M+H]+。手性分析(柱：Chiralpak IA 5μm 4.6*250mm；流动相：Hex:EtOH:TFA＝70:30:0.2，以1.0mL/min；温度：30℃；波长：230nm，RT＝8.514min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.42(brs,1H),9.47(d,J＝3.6Hz,0.7H),9.15(s,0.3H),8.40(s,0.3H),8.39(s,0.7H),7.98-7.89(m,2H),7.43-7.32(m,2H),7.24-7.17(m,1H),6.02(s,0.3H),5.93(d,J＝3.6Hz,0.7H),4.88-4.76(m,2H),4.21-4.15(m,0.3H),3.94-3.88(m,0.7H),3.55(s,2H),3.53(s,1H),2.95-2.86(m,2H),2.19(s,3H),1.93-1.60(m,4H)。
化合物II-15-A：
2-(2-(4-(6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)乙酸(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，从化合物XI-15-S合成呈黄色固体的标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝2.712min,C26H24ClFN6O4S的计算质量570.1,m/z实测值571.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6加入一滴D2O)δ8.26(s,0.6H),8.25(s,1.4H),7.97-7.94(m,1H),7.89-7.85(m,1H),7.43-7.33(m,2H),7.23-7.17(m,1H),6.01(s,0.3H),5.94(s,0.7H),4.88-4.74(m,2H),4.19-4.11(m,0.3H),3.94-3.87(m,0.7H),3.55(s,2.1H),3.53(s,0.9H),3.43(s,2H),2.95-2.86(m,2H),2.01-1.59(m,4H)。
化合物II-16-B：
2-(4-(6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，从化合物XI-16-B合成呈黄色固体的标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝3.874min,C26H24ClFN6O4S的计算质量570.1,m/z实测值570.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.79(s,1H),7.87(d,J＝2.8Hz,1H),7.70(d,J＝2.8Hz,1H),7.42-7.38(m,1H),7.25-7.22(m,1H),7.09-7.02(m,1H),6.15(s,0.4H),6.08(s,0.6H),5.19-5.00(m,2H),4.38-4.28(m,0.3H),4.12-4.03(m,0.7H),3.61(s,3H),3.12-2.98(m,2H),2.65(s,3H),2.10-1.68(m,4H)。
化合物II-17-B：
2-(4-(6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-5-甲酸(单一的立体异构体)
Figure BDA0002861103980004481
通过利用方法E的类似程序，从化合物BB7和FA7合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝3.263min，C25H22ClFN6O4S的计算质量556.1，m/z实测值557.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.75(br s,1H),9.50(s,0.7H),9.26(s,0.3H),8.80-8.79(m,2H),7.98-7.89(m,2H),7.43-7.31(m,2H),7.24-7.20(m,1H),6.02(s,0.3H),5.94(s,0.7H),5.02-4.89(m,2H),4.26-4.20(m,0.3H),3.99-3.93(m,0.7H),3.55(s,2H),3.54(s,1H),3.09-3.00(m,2H),2.14-1.66(m,4H)。
化合物II-18-B：
2-(4-(6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)噁唑-4-甲酸(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，从化合物XI-18-S合成呈黄色固体的标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝3.226min，C24H21ClFN5O5S的计算质量545.1，m/z实测值546.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.89(s,2H),7.72(d,J＝3.2Hz,1H),7.42-7.38(m,1H),7.23(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.07-7.03(m,1H),6.09(s,1H),4.28-4.18(m,2.4H),4.02-3.94(m,0.6H),3.64(s,0.5H),3.60(s,2.5H),3.17-3.06(m,2H),2.19-2.02(m,2H),1.92-1.70(m,2H)。
化合物II-19-A：
2-(4-(6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)噻唑-5-甲酸(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，从化合物XI-19-2合成呈黄色固体的标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝2.059min，C24H21ClFN5O4S2的计算质量561.1，m/z实测值562.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.00-7.97(m,1.6H),7.92-7.91(m,0.4H),7.50(s,1H),7.44-7.32(m,2H),7.24-7.19(m,1H),6.02(s,0.2H),5.93(s,0.8H),4.12-4.01(m,2.2H),3.89-3.84(m,0.8H),3.54(s,2.1H),3.53(s,0.9H),3.15-3.06(m,2H),2.08-1.63(m,4H)。
化合物II-20-B：
2-(4-(6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-5-甲基嘧啶-4-甲酸(单一的立体异构体)
Figure BDA0002861103980004491
通过利用方法E的类似程序，从化合物BB54和FA8合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝3.999min,C27H26ClFN6O4S的计算质量584.1,m/z实测值584.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.51(d,J＝3.2Hz,0.7H),9.13(s,0.3H),8.35-8.33(m,1H),7.98-7.90(m,2H),7.45-7.33(m,2H),7.25-7.20(m,1H),6.03(s,0.3H),5.94(d,J＝3.6Hz,0.7H),4.89-4.76(m,2H),4.20-4.14(m,0.3H),4.00(q,J＝7.2Hz,2H),3.94-3.88(m,0.7H),2.92-2.83(m,2H),2.15(s,3H),2.02-1.60(m,4H),1.11-1.05(m,3H)。
化合物II-21-B：
2-(2-(4-(6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)乙酸(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，从化合物XI-21-B合成呈黄色固体的标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝3.311min，C27H26ClFN6O4S的计算质量584.1，m/z实测值585.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.49(s,0.7),9.13(s,0.3H),8.27-8.25(m,2H),7.97-7.93(m,2H),7.44-7.33(m,2H),7.26-7.18(m,1H),6.03(s,0.3H),5.94(s,0.7H),4.92-4.74(m,2H),4.22-4.13(m,0.4H),4.02-3.86(m,2.6H),3.42(s,2H),2.97-2.80(m,2H),2.07-1.56(m,4H),1.11-1.05(m,3H)。
化合物II-22-B：
2-(4-(6-(2-氯-3-氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-5-甲基嘧啶-4-甲酸(单一的立体异构体)
Figure BDA0002861103980004501
通过利用方法E的类似程序，从化合物BB2-1和FA9合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝3.279min，C27H26ClFN6O4S的计算质量584.1，m/z实测值585.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.54(s,0.7H),9.10(s,0.3H),8.26(s,1H),7.98-7.90(m,2H),7.39-7.31(m,2H),7.23-7.18(m,1H),6.09(s,0.3H),5.99(s,0.7H),4.88-4.76(m,2H),4.02-3.87(m,3H),2.90-2.81(m,2H),2.12(s,3H),1.91-1.72(m,3H),1.63-1.59(m,1H),1.10-1.03(m,3H)。
化合物II-23-B：
2-(2-(4-(6-(2-氯-3-氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)乙酸(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，从化合物XI-23-B合成呈黄色固体的标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝3.312min，C27H26ClFN6O4S的计算质量584.1，m/z实测值585.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.18(s,2H),7.77(d,J＝2.8Hz,1H),7.60(d,J＝3.2Hz,1H),7.24-7.13(m,2H),7.08-7.03(m,1H),6.07(br s,1H),4.98-4.82(m,1H),4.75-4.66(m,1H),4.26-3.93(m,3H),3.38(s,2H),2.96-2.85(m,2H),2.05-1.55(m,4H),1.04(t,J＝7.2Hz,3H)。
化合物II-24-B：
(顺式)-3-(2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-3-羟基环丁烷甲酸(单一的立体异构体)
通过利用方法E的类似程序，从化合物XI-24-B合成呈黄色固体的标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝2.322min,C29H27ClF2N6O5S的计算质量644.1,m/z实测值644.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50-8.49(m,1.9H),8.40-8.39(m,0.1H),7.99-7.91(m,2H),7.50-7.43(m,1H),7.22-7.16(m,1H),6.03(s,0.3H),5.94(s,0.7H),4.94-4.80(m,2H),4.23-4.16(m,0.3H),3.95-3.89(m,0.7H),3.55(s,2.1H),3.54(s,0.9H),2.95-2.87(m,2H),2.67-2.60(m,3H),2.45-2.39(m,2H),2.07-1.60(m,4H)。
化合物II-25-B：
2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)噁唑-5-甲酸(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，从化合物XI-25-B合成呈黄色固体的标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝3.769min,C24H20ClF2N5O5S的计算质量563.1,m/z实测值564.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.34(br s,1H),8.00-7.97(m,1.7H),7.92-7.91(m,0.3H),7.49-7.43(m,2H),7.24-7.14(m,1H),6.02(s,0.3H),5.94(s,0.7H),4.20-4.10(m,2.2H),3.88-3.83(m,0.8H),3.54(s,3H),3.13-3.04(m,2H),2.20-2.12(m,0.2H),2.01-1.81(m,2.8H),1.72-1.63(m,1H)。
化合物II-26-B：
5-氯-2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酸(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，从化合物XI-26-B合成呈黄色固体的标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝3.347min,C25H20Cl2F2N6O4S的计算质量608.1,m/z实测值609.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6+一滴D2O)δ8.42(s,1H),7.97-7.88(m,2H),7.47-7.40(m,1H),7.23-7.12(m,1H),6.00(s,0.4H),5.93(s,0.6H),4.83-4.67(m,2H),4.23-4.13(m,0.3H),3.96-3.85(m,0.7H),3.53(s,3H),3.00-2.87(m,2H),2.05-1.60(m,4H)。
化合物II-27-B：
2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-5-甲基嘧啶-4-甲酸(单一的立体异构体)
通过利用方法E的类似程序，从化合物FA10和BB2-1合成呈黄色固体的标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝3.064min,C26H23ClF2N6O4S的计算质量588.1,m/z实测值588.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.39(brs,1H),9.59(s,0.7H),9.22(s,0.3H),8.40(s,0.3H),8.39(s,0.7H),7.97(d,J＝3.2Hz,0.7H),7.94(d,J＝5.2Hz,1H),7.90(d,J＝3.2Hz,0.3H),7.49-7.41(m,1H),7.23-7.14(m,1H),6.02(s,0.3H),5.94(d,J＝3.6Hz,0.7H),4.90-4.74(m,2H),4.24-4.14(m,0.3H),3.96-3.86(m,0.7H),3.55(s,2H),3.54(s,1H),2.99-2.84(m,2H),2.19(s,3H),2.07-1.58(m,4H)。
化合物II-28-B：
2-(2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-4-甲基嘧啶-5-基)乙酸(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，从化合物XI-28-6合成呈黄色固体的标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝3.414min,C27H25ClF2N6O4S的计算质量602.1,m/z实测值603.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.08-8.06(m,1H),7.99-7.90(m,2H),7.50-7.42(m,1H),7.24-7.14(m,1H),6.02(s,0.3H),5.94(s,0.7H),4.94-4.79(m,2H),4.22-4.16(m,0.3H),3.94-3.86(m,0.7H),3.55(s,2.1H),3.54(s,0.9H),3.43(s,2H),2.93-2.80(m,2H),2.26(s,0.9H),2.25(s,2.1H),2.09-1.59(m,4H)。
化合物II-29-B：
2-(2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)乙酸(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，从化合物XI-29-S合成呈黄色固体的标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝3.349min,C26H23ClF2N6O4S的计算质量588.1,m/z实测值589.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.91(d,J＝3.2Hz,1H),7.75(d,J＝3.6Hz,1H),7.37(s,1H),7.32-7.24(m,2H),6.19(s,0.3H),6.13(s,0.7H),4.88-4.84(m,2H),4.50-4.45(m,0.3H),4.24-4.16(m,0.7H),4.13-4.06(m,2H),3.31-3.27(m,2H),2.64(s,3H),2.18-1.97(m,3.3H),1.90-1.87(m,0.7H),1.20-1.15(m,3H)。
化合物II-30-B：
2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)噻唑-5-甲酸(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，从化合物XI-30-B合成呈黄色固体的标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝3.253min,C24H20ClF2N5O4S2的计算质量579.1,m/z质量实测值580.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.62(br s,1H),9.67(d,J＝3.2Hz,0.8H),9.41(s,0.2H),8.01-7.96(m,1.7H),7.92(d,J＝3.2Hz,0.3H),7.80(s,1H),7.49-7.43(m,1H),7.24-7.14(m,1H),6.03(s,0.2H),5.94(d,J＝3.6Hz,0.8H),4.20-4.04(m,2.3H),3.93-3.86(m,0.7H),3.55(s,2.2H),3.53(s,0.8H),3.25-3.15(m,2H),2.25-1.90(m,2H),1.89-1.66(m,2H)。
化合物II-31-B：
2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，从化合物XI-31-B合成呈黄色固体的标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝3.317min,C25H19ClF5N5O4S2的计算质量647.1,m/z实测值648.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.67(s,0.7H),9.44(s,0.3H),8.01-7.92(m,2H),7.50-7.43(m,1H),7.25-7.14(m,2H),6.03(s,0.3H),5.94(s,0.7H),4.21-3.98(m,2.3H),3.92-3.85(m,0.7H),3.55(s,2.1H),3.53(s,0.9H),3.24-3.13(m,2H),2.30-1.82(m,3H),1.75-1.67(m,1H)。
化合物II-32-B：
2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)噻唑-4-甲酸(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，从化合物XI-32-B合成呈黄色固体的标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝3.348min，C24H20ClF2N5O4S2的计算质量579.1，m/z实测值580.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.91-7.85(m,1H),7.72(d,J＝3.2Hz,1H),7.49(s,1H),7.25-7.18(m,2H),6.16(s,0.3H),6.08(s,0.7H),4.29-4.10(m,2.4H),4.03-3.92(m,0.6H),3.60(s,3H),3.21-3.14(m,2H),2.26-1.91(m,3.3H),1.78-1.70(m,0.7H)。
化合物II-33-B：
2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)噁唑-4-甲酸(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，从化合物XI-33-B合成呈黄色固体的标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝3.836min,C24H20ClF2N5O5S的计算质量563.1,m/z实测值563.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.30(s,0.3H),8.18(s,0.7H),8.00-7.99(m,1.6H),7.95-7.93(m,0.4H),7.51-7.42(m,1H),7.27-7.16(m,1H),6.03(s,0.3H),5.94(s,0.7H),4.16-3.99(m,2H),3.91-3.78(m,1H),3.54(s,2H),3.53(s,1H),3.12-2.96(m,2H),2.14-1.61(m,4H)。
化合物II-34-F：
2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)-2-甲基哌啶-1-基)嘧啶-5-甲酸(2种立体异构体的混合物)
通过利用方法D的类似程序，从化合物XI-34-10F合成呈黄色固体的标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝3.337min,C27H25ClF2N6O4S的计算质量是602.1,m/z实测值602.9[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.79(s,0.4H),8.78(s,1.6H),7.99-7.92(m,2H),7.52-7.44(m,1H)，7.26-7.15(m，1H),6.06(s,0.1H),6.03(s,0.1H),5.97(s,0.4H),5.94(s,0.4H),5.36-5.21(m,1H),4.90-4.77(m,1H),4.53-4.46(m,0.3H),4.26-4.21(m,0.7H),4.05-4.00(m,2H),3.13-3.06(m,1H),2.12-1.66(m,4H),1.27-1.24(m,3H),1.12-1.07(m,3H)。
化合物II-35-A：
4-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)苯甲酸(单一的立体异构体)
通过利用方法D的类似程序，从化合物XI-35-5R合成呈黄色固体的标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝3.148min,C28H25ClF2N4O4S的计算质量586.1,m/z实测值587.1[M+H]+。手性分析(柱：Chiralpak ID 5μm 4.6*250mm；流动相：Hex:EtOH:TFA＝75:25:0.2，以1.0mL/min；温度：30℃；波长：230nm，RT＝8.375min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.99-7.96(m,1.7H),7.93-7.92(d,J＝2.8Hz,0.3H),7.78(d,J＝8.8Hz,2H),7.50-7.44(m,1H),7.24-7.19(m,1H),7.01(d,J＝8.8Hz,2H),6.05(s,0.3H),5.95(s,0.7H),4.13-3.97(m,4.2H),3.89-3.80(m,0.8H),2.95-2.82(m,2H),2.10-1.88(m,2.3H),1.82-1.79(m,1H),1.66-1.62(m,0.7H),1.11-1.04(m,3H)。
化合物II-36-B：
6-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-4-羟基烟酸(单一的立体异构体)
通过利用方法D的类似程序，从化合物XI-36-S合成呈黄色固体的标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝3.231min,C27H24ClF2N5O5S的计算质量603.1m/z实测值603.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.64(d,J＝3.2Hz,0.7H),9.20(s,0.3H),8.20-8.19(m,1H),8.00-7.97(m,1.7H),7.92(d,J＝3.2Hz,0.3H),7.50-7.43(m,1H),7.26-7.20(m,1H),7.19-7.00(m,0.7H),6.09(s,0.3H),6.07(s,0.7H),6.04(s,0.3H),5.94(d,J＝2.8Hz,0.7H),4.30-4.14(m,2.3H),4.02-3.95(m,2H),3.91-3.85(m,0.7H),3.02-2.94(m,2H),2.11-1.74(m,3H),1.69-1.63(m,1H),1.10-1.06(m,3H)。
化合物II-37-B：
6-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)吡啶甲酸(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，从化合物XI-37-2合成呈黄色固体的标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝3.474min,C27H24ClF2N5O4S的计算质量587.1,m/z实测值587.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.99-7.91(m,2H),7.68-7.64(m,1H),7.51-7.44(m,1H),7.28-7.18(m,2H),7.10-7.06(m,1H),6.05(s,0.3H),5.95(s,0.7H),4.68-4.53(m,2H),4.19-4.12(m,0.2H),4.03-3.96(m,2H),3.92-3.87(m,0.8H),2.94-2.80(m,2H),2.06-1.87(m,4H),1.12-1.05(m,3H)。
化合物II-38-B：
2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)异烟酸(单一的立体异构体)
通过利用方法D的类似程序，从化合物XI-38-3合成呈黄色固体的标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝2.938min,C28H23ClF5N5O4S的计算质量655.1,m/z实测值656.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.61(br s,0.6H),9.25(s,0.4H),7.99-7.90(m,2H),7.51-7.43(m,2H),7.30(s,0.6H),7.29(s,0.4H),7.25-7.17(m,1H),6.04(s,0.3H),5.95(s,0.7H),4.60-4.49(m,2H),4.25-4.17(m,0.4H),4.03-3.92(m,2.6H),3.05-2.89(m,2H),2.13-1.82(m,3H),1.76-1.66(m,1H),1.11-1.05(m,3H)。
化合物II-39-B：
2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)异烟酸(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，从化合物XI-39-S合成呈黄色固体的标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝2.728min,C28H23ClF5N5O4S的计算质量655.1,m/z实测值656.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ8.41(s,1H),7.98-7.88(m,2H),7.48-7.42(m,1H),7.24-7.18(m,1H),7.01-7.00(m,1H),6.04(s,0.3H),5.96(s,0.7H),4.68-4.55(m,2H),4.23-4.17(m,0.3H),4.03-3.91(m,2.7H),3.04-2.95(m,2H),2.04-1.64(m,4H),1.11-1.05(m,3H)。
化合物II-40-B：
2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-3-氟异烟酸(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，从化合物XI-40-B合成呈黄色固体的标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝4.321min,C27H23ClF3N5O4S的计算质量605.1,m/z实测值605.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.05(d,J＝4.8Hz,1H),7.91(d,J＝3.2Hz,1H),7.75(d,J＝3.2Hz,1H),7.26-7.24(m,2H),7.18-7.16(m,1H),6.13(s,1H),4.21-4.14(m,3H),4.07(q,J＝7.2Hz,2H),3.08-2.98(m,2H),2.23-2.06(m,2H),1.98-1.95(m,1H),1.83-1.79(m,1H),1.15(t,J＝7.2Hz,3H)。
化合物II-41-B：
2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)异烟酸(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，从化合物XI-41-B合成呈黄色固体的标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝3.589min,C27H24ClF2N5O4S的计算质量587.1,m/z质量实测值587.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.59(br s,0.7H),9.11(s,0.3H),8.24(d,J＝5.2Hz,1H),7.99-7.91(m,2H),7.51-7.44(m,1H),7.26-7.21(m,2H),7.02(d,J＝4.8Hz,1H),6.04(s,0.3H),5.95(s,0.7H),4.58-4.44(m,2H),4.18-4.12(m,0.3H),4.03-3.96(m,2H),3.93-3.87(m,0.7H),2.96-2.83(m,2H),2.04-1.62(m,4H),1.11-1.05(m,3H)。
化合物II-42-B：
6-氯-5-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)吡啶甲酸(单一的立体异构体)
通过利用方法D的类似程序，从化合物XI-42-3B合成呈黄色固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.02-8.00(m,1.7H),7.96-7.93(m,1.3H),7.64-7.61(m,1H),7.51-7.45(m,1H),7.25-7.21(m,1H),6.06(s,0.3H),5.95(s,0.7H),4.02-3.96(m,2.2H),3.84-3.78(m,0.8H),3.61-3.53(m,2H),2.84-2.76(m,2H),2.23-1.82(m,3.3H),1.69-1.66(m,0.7H),1.11-1.05(m,3H)。
化合物II-43-B：
6-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)烟酸(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，从化合物XI-43-1合成呈黄色固体的标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝3.394min,C27H24ClF2N5O4S的计算质量587.1,m/z实测值587.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.60(br s,0.7H),9.19(br s,0.3H),8.65(s,1H),8.00-7.90(m,3H),7.54-7.44(m,1H),7.27-7.15(m,1H),6.90-6.88(m,1H),6.04(s,0.3H),5.94(s,0.7H),4.72-4.53(m,2H),4.24-4.14(m,0.2H),4.05-3.92(m,2.8H),3.03-2.89(m,2H),2.01-1.62(m,4H),1.13-1.02(m,3H)。
化合物II-44-B：
6-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)烟酸(单一的立体异构体)
通过利用方法D的类似程序，从化合物FA12和BB49合成呈黄色固体的标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝3.719min,C28H23ClF5N5O4S的计算质量655.1,m/z实测值656.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.24(br s,1H),8.70(s,0.4H),8.69(s,0.6H),7.98-7.90(m,2H),7.50-7.42(m,1H),7.24-7.12(m,2H)6.04(s,0.3H),5.95(s,0.7H),4.77-4.58(m,2H),4.27-4.18(m,0.3H),4.03-3.95(m,2.7H),3.07-2.98(m,2H),2.16-1.82(m,3H),1.76-1.64(m,1H),1.11-1.04(m,3H)。
化合物II-45-B：
6-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-5-氟烟酸(单一的立体异构体)
通过利用方法D的类似程序，从化合物XI-45-B合成呈黄色固体的标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝3.468min,C27H23ClF3N5O4S的计算质量605.1,m/z实测值606.1[M+H]+。手性分析(柱：Chiralpak IA 5μm 4.6*250mm；流动相：Hex:EtOH:TFA＝70:30:0.2，以1.0mL/min；柱温：30℃；波长：230nm；RT＝5.833min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.17(s,1H),8.52(s,1H),7.99-7.91(m,2H),7.78(dd,J＝14.4,1.6Hz,1H),7.50-7.43(m,1H),7.24-7.17(m,1H),6.04(s,0.3H),5.95(s,0.7H),4.55-4.39(m,2H),4.21-4.16(m,0.3H),4.03-3.90(m,2.7H),3.10-3.01(m,2H),2.18-1.75(m,3.5H),1.67-1.64(m,0.5H),1.11-1.05(m,3H)。
化合物II-46-B：
6-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-4-甲基哒嗪-3-甲酸(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，从化合物XI-46-S合成呈黄色固体的标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝3.397min,C27H25ClF2N6O4S的计算质量602.1,m/z实测值603.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.88(d,J＝2.8Hz,1H),7.72(d,J＝2.8Hz,1H),7.31(s,1H),7.27-7.21(m,2H),6.12(br s,1H),4.72-4.64(m,2H),4.41-4.31(m,0.3H),4.18-4.13(m,0.7H),4.07(q,J＝7.2Hz,2H),3.22-3.13(m,2H),2.58(s,3H),2.18-1.79(m,4H),1.15(t,J＝7.2Hz,3H)。
化合物II-47-B：
6-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-3-甲氧基吡嗪-2-甲酸(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，从化合物XI-47-3合成呈黄色固体的标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝3.677min,C27H25ClF2N6O5S的计算质量618.1,m/z实测值619.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.62(s,0.7H),9.10(s,0.3H),8.05-7.92(m,3H),7.51-7.44(m,1H),7.25-7.18(m,1H),6.04(s,0.3H),5.95(s,0.7H),4.41-4.24(m,2H),4.14-3.95(m,2.4H),3.87-3.81(m,3.6H),2.91-2.76(m,2H),2.08-1.63(m,4H),1.11-1.05(m,3H)。
化合物II-48-B：
6-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡嗪-2-甲酸(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，从化合物XI-48-B合成呈黄色固体的标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝3.071min,C27H25ClF2N6O4S的计算质量602.1,m/z实测值603.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.61(s,0.7H),9.18(s,0.3H),8.39(s,0.3H),8.37(s,0.7H),7.99-7.91(m,2H),7.51-7.44(m,1H),7.24-7.17(m,1H),6.04(s,0.3H),5.95(s,0.7H),4.60-4.45(m,2H),4.20-4.14(m,0.3H),4.03-3.96(m,2H),3.92-3.86(m,0.7H),2.93-2.84(m,2H),2.48(s,3H),2.09-1.63(m,4H),1.11-1.05(m,3H)。
化合物II-49-B：
5-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡嗪-2-甲酸(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，从化合物XI-49-B合成呈黄色固体的标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝4.115min,C27H25ClF2N6O4S的计算质量602.1,m/z实测值602.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.94(br s,1H),7.77(d,J＝3.2Hz,1H),7.61(d,J＝3.2Hz,1H),7.12-7.11(m,2H),6.03-5.95(m,1H),4.70-4.50(m,2H),4.29-4.18(m,0.4H),4.00-3.93(m,2.6H),3.02-2.95(m,2H),2.63(s,3H),2.00-1.75(m,3.4H),1.70-1.64(m,0.6H),1.04(t,J＝7.2Hz,3H)。
化合物II-50-B：
2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)噁唑-5-甲酸(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，合成呈黄色固体的标题化合物。LC-MS(ESI)：RT＝3.054min,C25H22ClF2N5O5S的计算质量577.1,m/z实测值577.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.62(br s,0.7H),9.27(s,0.3H),8.00-7.91(m,2H),7.58-7.54(m,1H),7.50-7.43(m,1H),7.25-7.18(m,1H),6.04(s,0.3H),5.95(s,0.7H),4.22-4.12(m,2.3H),4.02-3.95(m,2H),3.89-3.83(m,0.7H),3.16-3.06(m,2H),2.22-1.64(m,4H),1.11-1.04(m,3H)。
化合物II-51-B：
5-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)吡嗪-2-甲酸(单一的立体异构体)
通过利用方法E的类似程序，从化合物BB22和FA12合成标题化合物。
Figure BDA0002861103980004641
LC-MS(ESI)：RT＝3.325min,C26H23ClF2N6O4S的计算质量是588.1,m/z实测值588.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.61(d,J＝3.6Hz,0.7H),9.25(s,0.3H),8.67(s,1H),8.43(s,0.4H),8.41(s,0.6H),7.98-7.90(m,2H),7.50-7.42(m,1H),7.24-7.16(m,1H),6.04(s,0.4H),5.95(s,0.6H),4.76-4.60(m,2H),4.27-4.20(m,0.3H),4.03-3.93(m,2.7H),3.11-3.00(m,2H),2.07-1.68(m,4H),1.11-1.04(m,3H)。
化合物II-52-B：
6-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基嘧啶-4-甲酸(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，合成呈黄色固体的标题化合物。LC-MS(ESI)：RT＝3.417min,C27H25ClF2N6O5S的计算质量618.1,m/z实测值618.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.26(br s,1H),7.98-7.91(m,2H),7.50-7.43(m,1H),7.19-7.16(m,1H),6.96-6.94(m,1H),6.04(s,0.3H),5.95(s,0.7H),4.70-4.43(m,2H),4.25-4.17(m,0.5H),4.03-3.91(m,2.5H),3.84(s,3H),3.03-2.94(m,2H),2.13-1.73(m,3H),1.64-1.60(m,1H),1.11-1.04(m,3H)。
化合物II-53-B：
6-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酸(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，合成呈黄色固体的标题化合物。LC-MS(ESI)：RT＝3.647min,C27H25ClF2N6O4S的计算质量602.1,m/z实测值603.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.91(d,J＝3.2Hz,1H),7.75(d,J＝3.6Hz,1H),7.37(s,1H),7.32-7.24(m,2H),6.19(s,0.3H),6.13(s,0.7H),4.88-4.84(m,2H),4.50-4.45(m,0.3H),4.24-4.16(m,0.7H),4.13-4.06(m,2H),3.31-3.27(m,2H),2.64(s,3H),2.18-1.97(m,3.3H),1.90-1.87(m,0.7H),1.20-1.15(m,3H)。
化合物II-54-B：
6-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酸(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，合成呈黄色固体的标题化合物。LC-MS(ESI)：RT＝3.373min,C26H23ClF2N6O4S的计算质量588.1,m/z实测值588.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.27(s,1H),8.57(d,J＝3.2Hz,1H),7.98-7.90(m,2H),7.50-7.43(m,1H),7.31-7.29(m,1H),7.24-7.16(m,1H),6.04(s,0.3H),5.95(s,0.7H),4.61(br s,1.6H),4.27-4.20(m,0.4H),4.03-3.93(m,3H),3.08-3.00(m,2H),2.12-1.67(m,4H),1.11-1.04(m,3H)。
化合物II-55-B：
(反式)-3-(2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-3-羟基环丁烷甲酸(单一的立体异构体)
通过利用方法E的类似程序，从化合物BB55和FA12合成标题化合物。
Figure BDA0002861103980004661
LC-MS(ESI)：RT＝3.604min,C30H29ClF2N6O5S的计算质量658.2,m/z实测值659.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(s,0.6H),8.49(s,1.4H),7.99-7.95(m,1.7H),7.91(s,0.3H),7.50-7.43(m,1H),7.24-7.17(m,1H),6.04(s,0.3H),5.94(s,0.7H),4.94-4.80(m,2H),4.22-4.14(m,0.3H),3.98(q,J＝7.2Hz,2H),3.95-3.89(m,0.7H),2.95-2.86(m,2H),2.68-2.62(m,4H),2.45-2.43(m,1H),1.93-1.61(m,4H),1.11-1.04(m,3H)。
化合物II-56-B：
2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-5,6-二甲基嘧啶-4-甲酸(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，从化合物XI-56-B合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝3.331min,C28H27ClF2N6O4S的计算质量616.2,m/z实测值617.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.90(d,J＝3.2Hz,1H),7.74(d,J＝3.2Hz,1H),7.31-7.23(m,2H),6.15(s,1H),5.05-4.95(m,2H),4.24-4.13(m,1H),4.09(q,J＝7.2Hz,2H),3.04-2.92(m,2H),2.44(s,3H),2.26(s,3H),2.05-1.75(m,4H),1.18(t,J＝7.2Hz,3H)。
化合物II-57-B：
2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-6-甲氧基嘧啶-4-甲酸(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，从化合物XI-57-S合成呈黄色固体的标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝3.541min,C27H25ClF2N6O5S的计算质量618.1,m/z实测值619.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.21(br s,1H),7.99-7.90(m,2H),7.50-7.43(m,1H),7.24-7.17(m,1H),6.41(s,0.4H),6.40(s,0.6H),6.04(s,0.4H),5.95(s,0.6H),4.98-4.86(m,2H),4.23-4.16(m,0.4H),4.03-3.91(m,2.6H),3.88(s,3H),2.96-2.86(m,2H),2.07-1.63(m,4H),1.12-1.05(m,3H)。
化合物II-58-B：
2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-甲酸(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，从化合物XI-58-S合成呈黄色固体的标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝3.508min,C27H25ClF2N6O4S的计算质量602.1,m/z实测值603.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.89-7.87(m,1H),7.72-7.71(m,1H),7.26-7.24(m,2H),7.04(s,1H),6.14(s,1H),5.14-5.07(m,2H),4.32-4.21(m,1H),4.14-4.06(m,2H),3.05-2.94(m,2H),2.43(s,3H),2.07-1.71(m,4H),1.18-1.15(m,3H)。
化合物II-59-B：
2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-5-异丙基嘧啶-4-甲酸(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，从化合物XI-59-B合成呈黄色固体的标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝3.327min,C29H29ClF2N6O4S的计算质量630.2,m/z实测值631.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.44(s,1H),7.87(d,J＝3.6Hz,1H),7.71(d,J＝2.8Hz,1H),7.27-7.22(m,2H),6.12(s,1H),4.99-4.93(m,2H),4.21-4.13(m,1H),4.07(q,J＝7.2Hz,2H),3.26-3.19(m,1H),3.04-2.94(m,2H),2.00-1.76(m,4H),1.27(d,J＝7.2Hz,6H),1.15(t,J＝7.2Hz,3H)。
化合物II-60-B：
2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-5-乙基嘧啶-4-甲酸(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，从化合物XI-60-B合成呈黄色固体的标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝2.832min,C28H27ClF2N6O4S的计算质量616.2,m/z实测值616.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.33(s,1H),7.87(d,J＝3.2Hz,1H),7.71(d,J＝3.2Hz,1H),7.27-7.22(m,2H),6.12(s,1H),4.98-4.94(m,2H),4.22-4.13(m,1H),4.06(q,J＝7.2Hz,2H),3.04-2.95(m,2H),2.70(q,J＝7.2Hz,2H),2.04-1.73(m,4H),1.20(d,J＝7.6Hz,3H),1.15(t,J＝7.2Hz,3H)。
化合物II-61-B：
5-氯-2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酸(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，从化合物XI-61-B合成呈黄色固体的标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝3.564min,C26H22Cl2F2N6O4S的计算质量622.1,m/z实测值623.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6+一滴D2O)δ8.44(s,1H),7.95-7.87(m,2H),7.47-7.40(m,1H),7.22-7.14(m,1H),6.01(s,0.4H),5.93(s,0.6H),4.82-4.66(m,2H),4.21-4.10(m,0.4H),4.00-3.88(m,2.6H),2.98-2.88(m,2H),2.05-1.59(m,4H),1.08-1.05(m,3H)。
化合物II-62-B：
2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-5-氟嘧啶-4-甲酸(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，从化合物XI-62-B合成呈黄色固体的标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝3.973min，C26H22ClF3N6O4S的计算质量是606.1，m/z实测值606.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.60(s,0.7H),9.16(s,0.3H),8.40(s,1H),8.02-7.93(m,1.7H),7.91(d,J＝3.6Hz,0.3H),7.52-7.42(m,1H),7.25-7.20(m,1H),6.04(s,0.3H),5.94(s,0.7H),4.84-4.66(m,2H),4.21-4.11(m,0.3H),4.04-3.95(m,2H),3.94-3.85(m,0.7H),2.97-2.82(m,2H),2.06-1.68(m,3.3H),1.65-1.57(m,0.7H),1.13-1.03(m,3H)。
化合物II-63-B：
2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-5-甲基嘧啶-4-甲酸(单一的立体异构体)
通过利用方法E的类似程序，从化合物BB2-1和FA12合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝2.909min,C27H25ClF2N6O4S的计算质量602.1,m/z实测值603.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.59(s,0.6H),9.15(s,0.4H),8.35(d,J＝4.0Hz,1H),7.98-7.90(m,2H),7.50-7.43(m,1H),7.24-7.16(m,1H),6.04(s,0.3H),5.95(s,0.7H),4.88-4.76(m,2H),4.21-4.15(m,0.2H),4.02-3.88(m,2.8H),2.95-2.84(m,2H),2.16(s,3H),2.02-1.61(m,4H),1.11-1.04(m,3H)。
化合物II-64-B：
锂2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-4-甲基噁唑-5-甲酸酯(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，从化合物XI-64-B合成呈黄色固体的锂盐形式的标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝3.019min,C26H23ClF2N5O5SLi的计算质量597.1,m/z实测值592.0[(M-Li+)+2H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.61(s,0.7H),9.20(s,0.3H),7.99-7.91(m,2H),7.50-7.44(m,1H),7.24-7.17(m,1H),6.03(s,0.3H),5.94(s,0.7H),4.14-3.95(m,4.3H),3.85-3.77(m,0.7H),3.00-2.87(m,2H),2.19(s,3H),2.12-1.58(m,4H),1.11-1.04(m,3H)。
化合物II-65-B：
2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酸(单一的立体异构体)
Figure BDA0002861103980004701
通过利用方法E的类似程序，从化合物BB23和FA12合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝3.255min,C26H23ClF2N6O4S的计算质量588.1,m/z实测值588.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.54-8.48(m,1H),7.87(s,1H),7.70(s,1H),7.28-7.19(m,2H),7.14-7.07(m,1H),6.13(s,1H),5.14-4.98(m,2.7H),4.12-4.03(m,2.3H),3.09-2.95(m,2H),2.09-1.70(m,4H),1.16(t,J＝2.8Hz,3H)。
化合物II-66-B：
3-(2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)丙酸(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，从化合物XI-66-N合成呈黄色固体的标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝3.832min,C28H27ClF2N6O4S的计算质量616.2,m/z实测值617.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.26(s,2H),7.87(d,J＝3.2Hz,1H),7.71(d,J＝3.2Hz,1H),7.25-7.22(m,2H),6.15-6.10(m,1H),4.97-4.90(m,1H),4.83-4.76(m,1H),4.29(s,0.5H),4.09-4.04(m,2.5H),3.03-2.93(m,2H),2.76(t,J＝7.6Hz,2H),2.58-2.53(m,2H),2.11-1.68(m,4H),1.15(t,J＝7.2Hz,3H)。
化合物II-67-B：
2-(2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基丙酸(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，从化合物XI-67-B合成呈黄色固体的标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝2.854min,C29H29ClF2N6O4S的计算质量630.2,m/z实测值631.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.61(br s,0.7H),9.23(s,0.3H),8.38(s,0.6H),8.37(s,1.4H),7.99-7.90(m,2H),7.50-7.43(m,1H),7.24-7.16(m,1H),6.03(s,0.3H),5.94(s,0.7H),4.92-4.77(m,2H),4.22-4.14(m,0.3H),4.02-3.87(m,2.7H),2.96-2.84(m,2H),2.09-1.61(m,4H),1.47(s,6H),1.11-1.04(m,3H)。
化合物II-68-B：
2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)5-甲基噁唑-4-甲酸(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，从化合物XI-68-B合成呈黄色固体的标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝3.571min,C26H24ClF2N5O5S的计算质量591.1,m/z实测值592.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.00-7.92(m,2H),7.50-7.43(m,1H),7.24-7.19(m,1H),6.04(s,0.3H),5.94(s,0.7H),4.07-3.96(m,4.2H),3.84-3.78(m,0.8H),3.01-2.93(m,2H),2.46(s,3H),2.06-1.60(m,4H),1.10-1.04(m,3H)。
化合物II-69-B：
2-(2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)乙酸(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，从化合物XI-69-B合成呈黄色固体的标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝3.467min,C27H25ClF2N6O4S的计算质量602.1,m/z实测值603.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.28(s,2H),7.87(d,J＝3.2Hz,1H),7.71(d,J＝3.2Hz,1H),7.25-7.23(m,2H),6.12(s,1H),5.06-4.89(m,2H),4.34-4.23(m,0.5H),4.10-3.99(m,2.5H),3.47(s,2H),3.05-2.95(m,2H),2.12-1.38(m,4H),1.15(t,J＝6.8Hz,3H)。
化合物II-70-B：
2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)噁唑-4-甲酸(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，从化合物XI-70-N合成呈黄色固体的标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝3.374min,C25H22ClF2N5O5S的计算质量577.1,m/z实测值578.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.88(s,2H),7.73(d,J＝3.2Hz,1H),7.25-7.22(m,2H),6.15-6.11(m,1H),4.29-4.17(m,2.5H),4.05(q,J＝7.2Hz,2H),3.93(br s,0.5H),3.16-3.06(m,2H),2.19-1.68(m,4H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H)。
化合物II-71-B：
2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-4,6-二甲基嘧啶-5-甲酸(单一的立体异构体)
通过利用方法E的类似程序，从化合物BB36和FA12合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝3.317min，C28H27ClF2N6O4S的计算质量是616.2，m/z实测值617.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.61(d,J＝2.0Hz,0.7H),9.28(s,0.3H),7.99-7.90(m,2H),7.51-7.42(m,1H),7.25-7.15(m,1H),6.03(s,0.3H),5.94(d,J＝2.0Hz,0.7H),5.03-4.86(m,2H),4.27-4.16(m,0.3H),4.04-3.89(m,2.7H),2.98-2.85(m,2H),2.40(d,J＝3.2Hz,6H),2.10-1.60(m,4H),1.11-1.04(m,3H)。
化合物II-72-B：
2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基嘧啶-5-甲酸(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，从化合物XI-72-S合成呈黄色固体的标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝3.583min,C27H25ClF2N6O5S的计算质量618.1,m/z实测值619.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.31(br s,1H),8.64-8.63(m,1H),7.99-7.95(m,1.7H),7.92-7.91(m,0.3H),7.50-7.44(m,1H),7.24-7.16(m,1H),6.04(s,0.3H),5.95(s,0.7H),4.98-4.88(m,2H),4.26-4.20(m,0.4H),4.03-3.94(m,2.6H),3.92(s,3H),3.04-2.96(m,2H),2.14-1.65(m,4H),1.11-1.04(m,3H)。
化合物II-73-B：
2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，从化合物XI-73-S合成呈黄色固体的标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝3.539min,C27H25ClF2N6O4S的计算质量602.1,m/z实测值602.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.81(s,1H),7.87(d,J＝3.2Hz,1H),7.71(d,J＝2.8Hz,1H),7.24(d,J＝6.4Hz,2H),6.16(s,0.4H),-6.11(s,0.6H),5.16-5.02(m,2H),4.40-4.30(m,0.4H),4.10-4.05(m,2.6H),3.09-3.00(m,2H),2.65(s,3H),2.10-1.70(m,4H),1.16(t,J＝7.2Hz,3H)。
化合物II-74-B：
2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-5-甲酸(单一的立体异构体)
Figure BDA0002861103980004741
通过利用方法E的类似程序，从化合物BB7和FA12合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝3.448min,C26H23ClF2N6O4S的计算质量588.1,m/z实测值589.1[M+H]+。手性HPLC(柱：Chiralpak IF 5μm 4.6*250mm；流动相：Hex:EtOH:TFA＝50:50:0.2，以1.0mL/min；温度：30℃；波长：230nm，RT＝12.275min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.68(brs,1H),9.61(s,0.7H),9.26(s,0.3H),8.80(s,0.6H),8.79(s,1.4H),7.98-7.90(m,2H),7.50-7.43(m,1H),7.24-7.16(m,1H),6.04(s,0.3H),5.95(s,0.7H),5.02-4.89(m,2H),4.27-4.20(m,0.3H),4.03-4.00(m,2.7H),3.09-2.99(m,2H),2.13-1.66(m,4H),1.11-1.04(m,3H)。
化合物II-75-X：
乙基6-(1-(1,3,4-噻二唑-2-基)哌啶-4-基)-4-(2-氯-3,4-二氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，从化合物XI-75-S合成呈黄色固体的标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝3.387min，C23H21ClF2N6O2S2的计算质量550.1，m/z实测值550.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.66(d,J＝3.6Hz,0.7H),9.26(s,0.3H),8.82(s,1H),8.01-7.92(m,2H),7.51-7.44(m,1H),7.25-7.17(m,1H),6.04(s,0.3H),5.95(d,J＝3.6Hz,0.7H),4.16-3.91(m,4.3H),3.88-3.84(m,0.7H),3.30-3.17(m,2H),2.28-1.65(m,4H),1.11-1.04(m,3H)。
化合物II-76-B：
5-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)噻唑-2-羧酸锂盐(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，从化合物XI-76-B合成呈黄色固体的锂盐形式的标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝3.003min,C25H21ClF2N5O4S2Li的计算质量599.1,m/z实测值591.9[M-Li]-。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.61(d,J＝3.2Hz,0.7H),9.04(s,0.3H),8.00-7.99(m,1.7H),7.94-7.93(m,0.3H),7.50-7.43(m,1H),7.25-7.18(m,1H),6.89(s,1H),6.04(s,0.3H),5.94(d,J＝3.2Hz,0.7H),4.02-3.95(m,2.3H),3.80-3.72(m,0.7H),3.63-3.54(m,2H),2.93-2.79(m,2H),2.20-1.97(m,2H),1.90-1.86(m,0.3H),1.80-1.77(m,1H),1.64-1.61(m,0.7H),1.10-1.04(m,3H)。
化合物II-77-B：
2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-4-(甲氧基甲基)噻唑-5-甲酸(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，从化合物XI-77-S合成呈黄色固体的标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝3.479min，C27H26ClF2N5O5S2的计算质量637.1，m/z实测值638.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.7(br s,1H),9.64(d,J＝2.0Hz,0.8H),9.33(s,0.2H),8.00-7.91(m,2H),7.50-7.44(m,1H),7.25-7.17(m,1H),6.04(s,0.2H),5.95(d,J＝2.4Hz,0.8H),4.59(s,2H),4.18-4.06(m,2H),4.02-3.95(m,2H),3.92-3.86(m,1H),3.31-3.30(m,3H),3.21-3.12(m,2H),2.24-2.20(m,0.2H),2.06-1.67(m,3.8H),1.11-1.04(m,3H)。
化合物II-78-B：
2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)噻唑-5-甲酸(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，从化合物XI-78-S合成呈黄色固体的标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝4.263min，C25H22ClF2N5O4S2的计算质量593.1，m/z实测值594.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.30(br s,1H),8.00-7.96(m,1.7H),7.92(d,J＝3.2Hz,0.3H),7.70(s,1H),7.47(dd,J＝17.6,9.6Hz,1H),7.25-7.16(m,1H),6.04(s,0.3H),5.95(s,0.7H),4.18-4.05(m,2.3H),4.02-3.96(m,2H),3.92-3.85(m,0.7H),3.21-3.12(m,2H),2.26-1.66(m,4H),1.11-1.04(m,3H)。
化合物II-79-B：
2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，从化合物XI-79-S合成呈黄色固体的标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝2.845min,C26H21ClF5N5O4S2的计算质量661.1,m/z实测值662.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.65(s,0.7H),9.36(s,0.3H),8.00-7.92(m,2H),7.50-7.44(m,1H),7.25-7.16(m,1H),6.04(s,0.3H),5.95(s,0.7H),4.19-3.92(m,4.3H),3.88-3.83(m,0.7H),3.19-3.11(m,2H),2.25-1.82(m,3H),1.75-1.66(m,1H),1.10-1.04(m,3H)。
化合物II-80-B2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)噻唑-4-甲酸(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，从化合物XI-80-S合成呈黄色固体的标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝3.473min，C25H22ClF2N5O4S2的计算质量593.1，m/z实测值594.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.00-7.97(m,1.7H),7.92(d,J＝3.2Hz,0.3H),7.58-7.54(m,1H),7.51-7.44(m,1H),7.25-7.17(m,1H),6.04(s,0.3H),5.95(s,0.7H),4.12-3.95(m,4.2H),3.91-3.82(m,0.8H),3.14-3.04(m,2H),2.15-1.65(m,4H),1.11-1.04(m,3H)。
化合物II-81-B：
2-(4-(6-(4-溴-2-氯苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-5-甲基嘧啶-4-甲酸(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，从化合物XI-81-B合成呈黄色固体的标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝3.308min,C26H24BrClN6O4S的计算质量630.1,m/z实测值631.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.50(s,0.7H),9.06(s,0.3H),8.00-7.91(m,3H),7.72-7.71(m,1H),7.57-7.55(m,1H),7.29-7.24(m,1H),6.01(s,0.3H),5.92(s,0.7H),4.84-4.73(m,2H),4.16-4.09(m,0.3H),3.89-3.83(m,0.7H),3.54(s,3H),2.83-2.74(m,2H),1.98(s,3H),1.93-1.68(m,3.4H),1.57-1.55(m,0.6H)。
化合物II-82-B：
2-(4-(6-(2-溴-3,4-二氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)噻唑-5-甲酸(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，从化合物XI-82-B合成呈黄色固体的标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝3.333min,C24H20BrF2N5O4S2的计算质量623.0,m/z实测值623.9[M+H]+。HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.68(s,0.7H),9.41(s,0.3H),8.00-7.96(m,1.7H),7.92(d,J＝3.2Hz,0.3H),7.77(s,1H),7.53-7.46(m,1H),7.25-7.21(m,0.7H),7.16-7.13(m,0.3H),6.01(s,0.3H),5.94(s,0.7H),4.17-4.06(m,2.3H),3.92-3.87(m,0.7H),3.54(s,2H),3.53(s,1H),3.24-3.18(m,2H),2.29-2.22(m,0.3H),2.08-197(m,1H),1.93-1.82(m,1.7H),1.76-1.67(m,1H)。
化合物II-83-B：
2-(4-(6-(2-溴-3-氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)噻唑-5-甲酸(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，从化合物XI-83-B合成呈黄色固体的标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝4.273min，C24H21BrFN5O4S2的计算质量605.0，m/z实测值605.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.00-7.96(m,1.6H),7.92-7.89(m,0.4H),7.64(s,1H),7.45-7.39(m,1H),7.32-7.28(m,1H),7.25-7.14(m,1H),6.06(s,0.3H),5.98(s,0.7H),4.17-4.04(m,2H),3.92-3.86(m,1H),3.54(s,2H),3.52(s,1H),3.23-3.11(m,2H),2.28-2.09(m,1H),2.05-1.97(m,1H),1.95-1.85(m,1H),1.82-1.65(m,1H)。
化合物II-84-B：
2-(4-(6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)噻唑-5-甲酸(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，从化合物XI-84-N合成呈黄色固体的标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝2.958min,C24H21BrFN5O4S2的计算质量605.0,m/z实测值606.0[M+H]+。手性分析(柱：Chiralpak ID 5μm 4.6*250mm；流动相：Hex:EtOH:TFA＝70:30:0.2，以1.0mL/min；温度：30℃；波长：214nm，RT＝11.972min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.58(brs,1H),9.55(d,J＝3.6Hz,0.7H),9.34(s,0.3H),8.00-7.96(m,1.8H),7.92-7.91(m,0.2H),7.78(s,1H),7.59-7.56(m,1H),7.38-7.24(m,2H),5.99(s,0.2H),5.91(d,J＝3.2Hz,0.8H),4.17-4.07(m,2.3H),3.92-3.86(m,0.7H),3.55(s,2.5H),3.53(s,0.5H),3.24-3.16(m,2H),2.04-1.75(m,3H),1.69-1.65(m,1H)。
化合物II-85-A：
2-(3-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)吡咯烷-1-基)噁唑-4-甲酸(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，从化合物XI-85-M合成呈黄色固体的标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝3.139min,C24H20ClF2N5O5S的计算质量563.1,m/z实测值563.8[M+H]+。手性分析(柱：Chiralpak IF 5μm 4.6*250mm；流动相：Hex:EtOH:TFA＝80:20:0.2，以1mL/min；柱温：30℃；波长：254nm，RT＝9.215min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98-7.94(m,3H),7.53-7.48(m,1H),7.25-7.22(m,1H),5.96(s,1H),4.76-4.69(m,0.1H),4.46-4.43(m,0.9H),3.99(q,J＝6.8Hz,2H),3.81-3.67(m,3H),3.55-3.49(m,1H),2.23-2.16(m,2H),1.07(t,J＝6.8Hz,3H)。
化合物II-86-B：
2-(3-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-1-基)噁唑-4-甲酸(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，从化合物XI-86-N合成呈黄色固体的标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝3.019min,C23H18ClF2N5O5S的计算质量549.1,m/z实测值549.8[M+H]+。手性HPLC(柱：Chiralpak OD-H 5μm 4.6*250mm；流动相：Hex:IPA:TFA＝70:30:0.2，以1.0mL/min；温度：30℃；波长：230nm，RT＝10.127min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04-8.00(m,3H),7.49-7.43(m,1H),7.31-7.27(m,1H),5.97(s,1H),4.65(br s,1H),4.34-4.22(m,4H),3.98(q,J＝7.2Hz,2H),1.08(t,J＝7.2Hz,3H)。
化合物II-87-A：
甲基6-(1-苯甲酰氮杂环丁烷-3-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(单一的立体异构体)
中间体II-87-X：
甲基6-(1-苯甲酰氮杂环丁烷-3-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(2种立体异构体的混合物)
在0℃下在氮气氛下，向甲基6-(氮杂环丁烷-3-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯FA19(150mg，0.37mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入三乙胺(57mg，0.56mmol)和苯甲酰氯BB51(52mg，0.37mmol)。在室温搅拌过夜后，将混合物在减压下浓缩，得到残留物，将其通过制备型HPLC(柱：Gilson X-bridge C18(5μm 19*150mm)，流动相A：水(0.1％碳酸氢铵)，流动相B：乙腈，UV：214nm，流速：20mL/min，梯度：40％-70％(％B))进行纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(156mg，62％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝3.383min，C25H20ClFN4O3S的计算质量510.1，m/z实测值510.9[M+H]+。手性分析(柱：Chiralpak IE 5μm 4.6*250mm；流动相：Hex:EtOH＝60:40，以1.0mL/min；温度：30℃；波长：230nm，RT＝12.587min和14.340min)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.69(d,J＝3.2Hz,1H),8.02-8.01(m,2H),7.68(t,J＝7.2Hz,2H),7.52-7.39(m,5H),7.25-7.14(m,1H),6.02(s,0.1H),5.95(d,J＝2.8Hz,0.9H),4.62-4.42(m,3H),4.39-4.19(m,2H),3.53(s,3H)。
将II-87-X(156mg，0.310mmol)的立体异构混合物通过手性制备型HPLC(柱：Chiralpak IE 5μm 20*250mm；流动相：Hex:EtOH＝60:40，以13mL/min；温度：30℃；波长：214nm)进行分离，以提供呈黄色固体的化合物II-87-A(38mg，24％产率，100％立体纯)和II-87-B(41mg，26％产率，99.1％立体纯)。
II-87-A：LC-MS(ESI)：RT＝3.379min，C25H20ClFN4O3S的计算质量510.1，m/z实测值510.9[M+H]+。手性分析(柱：Chiralpak IE 5μm 4.6*250mm；流动相：Hex:EtOH＝60:40，以1.0mL/min；温度：30℃；波长：230nm，RT＝12.433min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.69(s,1H),8.03-8.01(m,2H),7.68(t,J＝7.2Hz,2H),7.54-7.45(m,3H),7.43-7.39(m,2H),7.25-7.13(m,1H),6.02(s,0.1H),5.94(t,J＝2.8Hz,0.9H),4.62-4.42(m,3H),4.39-4.19(m,2H),3.53(s,3H)。
II-87-B：LC-MS(ESI)：RT＝3.379min，C25H20ClFN4O3S的计算质量510.1，m/z实测值510.9[M+H]+。手性分析(柱：Chiralpak IE 5μm 4.6*250mm；流动相：Hex:EtOH＝60:40，以1.0mL/min；温度：30℃；波长：230nm，RT＝14.174min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.69(s,1H),8.03-8.01(m,2H),7.69(t,J＝6.8Hz,2H),7.54-7.39(m,5H),7.25-7.14(m,1H),6.02(s,0.1H),5.94(t,J＝2.8Hz,0.9H),4.63-4.49(m,3H),4.44-4.19(m,2H),3.53(s,3H)。
化合物II-88-B：
甲基4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(1-(5-甲基异噁唑-4-羰基)氮杂环丁烷-3-基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(单一的立体异构体)
通过利用方法E的类似程序，从化合物BB52和FA19-1B合成标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝1.959min，C23H19ClFN5O4S的计算质量515.1，m/z实测值515.9[M+H]+。手性分析(柱：Chiralpak IA 5μm 4.6*250mm；流动相：Hex:EtOH＝60:40，以1.0mL/min；温度：30℃；波长：230nm，RT＝8.135min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.71(d,J＝2.8Hz,1H),8.84(d,J＝10.8Hz,1H),8.01(s,2H),7.45-7.41(m,2H),7.24-7.16(m,1H),5.95(s,1H),4.67-4.48(m,3H),4.36-4.13(m,2H),3.54(s,3H),2.65(s,3H)。
化合物II-89-B
2-(4-(6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-5-甲基异烟酸(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，从化合物XI-87-S合成呈黄色固体的标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝2.895min,C27H25ClFN5O4S的计算质量569.1,m/z实测值569.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.91(s,1H),7.88(d,J＝3.2Hz,1H),7.72(d,J＝3.2Hz,1H),7.42-7.39(m,1H),7.24-7.21(m,2H),7.07-7.03(m,1H),6.11(s,1H),4.38-4.31(m,2H),4.11(br s,1H),3.61(s,3H),3.15-3.06(m,2H),2.35(s,3H),2.13-1.98(m,3H),1.86-1.76(m,1H)。
化合物II-90-B：
1-(2-(4-(6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)哌啶-4-甲酸(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，从化合物VIII-20-6B合成呈黄色固体的标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝3.663min,C30H31ClFN7O4S的计算质量639.2,m/z实测值639.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.45(s,0.7H),9.04(s,0.3H),8.21(s,0.6H),8.20(s,1.4H),7.98-7.90(m,2H),7.44-7.40(m,1H),7.38-7.32(m,1H),7.24-7.17(m,1H),6.02(s,0.3H),5.93(s,0.7H),4.80-4.65(m,2H),4.15-4.09(m,0.3H),3.90-3.82(m,0.7H),3.54(s,2H),3.53(s,1H),3.40-3.36(m,2H),2.88-2.79(m,2H),2.69-2.64(m,2H),2.37-2.30(m,1H),1.97-1.56(m,8H)。
化合物II-91-B：
2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-5-(二甲基氨基)嘧啶-4-甲酸(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，从化合物XI-88-4合成呈黄色固体的标题化合物。
LC-MS(ESI)：RT＝3.720min,C27H26ClF2N7O4S的计算质量617.1,m/z实测值618.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.59(br s,0.7H),9.21(s,0.3H),8.54(s,0.7H),8.53(s,0.3H),7.99-7.90(m,2H),7.49-7.42(m,1H),7.24-7.15(m,1H),6.03(s,0.3H),5.94(s,0.7H),4.85-4.73(m,2H),4.21-4.14(m,0.3H),3.94-3.87(m,0.7H),3.55(s,2.1H),3.54(s,0.9H),2.96-2.85(m,2H),2.73(s,4.2H),2.72(s,1.8H),2.07-1.61(m,4H)。
化合物II-92-B：
5-氨基-2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酸(单一的立体异构体)
中间体XI-89-3：
5-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酸(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，从化合物XI-89-2合成呈黄色固体的化合物XI-89-3。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(s,0.5H),8.51(s,0.5H),8.13(s,0.5H),7.82(d,J＝2.8Hz,0.5H),7.79(d,J＝2.8Hz,0.5H),7.49(d,J＝2.8Hz,0.5H),7.45-7.43(m,1H),7.08-7.06(m,2H),7.01-6.98(m,2H),6.39-6.37(m,4H),6.19(s,0.5H),6.07(d,J＝2.8Hz,0.5H),5.08-4.94(m,2H),4.38-4.23(m,0.5H),4.16(s,4H),4.05-3.92(m,0.5H),3.78(s,6H),3.73(s,3H),3.72(s,3H),3.63(s,1.3H),3.61(s,1.7H),3.08-2.97(m,2H),2.15-2.01(m,2H),1.75-1.69(m,2H)。
化合物II-92-B：
5-氨基-2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酸(单一的立体异构体)
在室温下，向5-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酸XI-89-3(70mg，90％纯度，0.071mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液中加入三氟乙酸(1mL)。将混合物在室温下搅拌2小时后加入水(20mL)。将所得混合物用乙酸乙酯(20mL)萃取两次。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤直至pH约6，并且然后用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4(固体)干燥并过滤。将滤液浓缩并通过C18(乙腈:水＝40％至80％)纯化，以提供呈黄色固体的标题化合物(13mg，97.4％纯度，30％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝3.377min,C25H22ClF2N7O4S的计算质量589.1,m/z实测值590.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.57(s,0.6H),9.06(s,0.4H),8.32(s,0.4H),8.31(s,0.6H),7.99-7.95(m,2H),7.49-7.42(m,1H),7.24-7.15(m,1H),6.03(s,0.4H),5.94(s,0.6H),4.78-4.64(m,2H),4.15-4.08(m,0.3H),3.87-3.82(m,0.7H),3.54(s,1.8H),3.53(s,1.2H),2.87-2.73(m,2H),1.99-1.57(m,4H)。
化合物II-93-B：
2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-5-(二甲基氨基)异烟酸(单一的立体异构体)
中间体XI-90-4：
甲基6-(1-(5-氨基-4-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-4-(2-氯-3,4-二氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(单一的立体异构体)
向甲基4-(2-氯-3,4-二氟苯基)-6-(1-(4-(甲氧基羰基)-5-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯XI-90-3(120mg，95％纯度，0.18mmol)在乙醇(5mL)和水(2mL)中的溶液中加入氯化铵(25mg，0.467mmol)和铁粉(52mg，0.931mmol)。在80℃下搅拌1小时后，将混合物冷却至室温，倾倒入水(20mL)中并用乙酸乙酯(30mL)萃取两次。将合并的有机层浓缩并通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝3:1至1:1)纯化，以得到呈棕色固体的标题化合物(100mg，得自1H NMR的纯度为90％，83％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝1.73min,C27H25ClF2N6O4S的计算质量602.1,m/z实测值603.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(br s,0.7H),7.98(s,0.3H),7.97(s,0.7H),7.82-7.80(m,0.3H),7.79-7.76(m,0.7H),7.49-7.46(m,0.3H),7.44-7.42(m,0.7H),7.40-7.39(m,0.3H),7.15-6.99(m,3H),6.20(s,0.7H),6.07(d,J＝2.8Hz,0.3H),5.14-5.04(m,2H),4.43-4.34(m,0.3H),4.23-4.10(m,2.7H),3.92(s,3H),3.63(s,0.9H),3.61(s,2.1H),2.91-2.79(m,2H),2.37-1.73(m,4H)。
中间体XI-90-5：
甲基4-(2-氯-3,4-二氟苯基)-6-(1-(5-(二甲基氨基)-4-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(单一的立体异构体)
在0℃下，向甲基6-(1-(5-氨基-4-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-4-(2-氯-3,4-二氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯XI-90-4(100mg，90％纯度，0.149mmol)在甲醇(4mL)中的溶液中加入37％甲醛水溶液(30mg，0.37mmol)和乙酸(40mg，0.666mmol)。在室温下搅拌10分钟后，加入氰基硼氢化钠(20mg，0.318mmol)。在室温下搅拌2小时后，将混合物用氯化铵水溶液(5mL)淬灭并用乙酸乙酯(30mL)萃取两次。将合并的有机层浓缩并通过C18柱(乙腈:水＝70％至80％)纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(55mg，得自1H NMR的纯度为95％，55％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝1.83min,C29H29ClF2N6O4S的计算质量630.2,m/z实测值631.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(s,0.6H),8.09(s,0.4H),8.08(s,0.6H),7.82(d,J＝2.8Hz,0.4H),7.78(d,J＝3.2Hz,0.6H),7.48(d,J＝3.2Hz,0.4H),7.44(d,J＝2.8Hz,0.6H),7.40(d,J＝2.4Hz,0.4H),7.12-7.00(m,2H),6.92-6.91(m,1H),6.20(s,0.6H),6.07(d,J＝2.8Hz,0.4H),4.42-4.20(m,2.6H),4.02-3.98(m,0.4H),3.94(s,3H),3.63(s,1.3H),3.61(s,1.7H),3.00-2.88(m,2H),2.79(s,3.3H),2.78(s,2.7H),2.30-2.19(m,0.4H),2.11-1.72(m,3.6H)。
化合物II-93-B：
2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-5-(二甲基氨基)异烟酸(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，从化合物XI-90-5合成呈黄色固体的化合物II-93-B。
LC-MS(ESI)：RT＝4.043min,C28H27ClF2N6O4S的计算质量616.1,m/z实测值617.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.63(d,J＝2.8Hz,0.7H),9.19(s,0.3H),8.61(s,1H),8.00-7.91(m,2H),7.50-7.43(m,1H),7.23-7.15(m,2H),6.03(s,0.3H),5.94(d,J＝2.0Hz,0.7H),4.56-4.43(m,2H),4.20-4.12(m,0.3H),3.93-3.86(m,0.7H),3.55(s,2.1H),3.54(s,0.9H),3.00-2.83(m,8H),2.27-1.63(m,4H)。
化合物II-94-B：
2-(4-(6-(3,4-二氟-2-甲基苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-5-甲基嘧啶-4-甲酸(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，从化合物XI-91-1合成呈黄色固体的化合物II-94-B。
LC-MS(ESI)：RT＝3.971min,C27H26ClF2N6O4S的计算质量568.2,m/z实测值568.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.53(s,0.8H),9.04(s,0.2H),8.01(s,1H),7.97-7.93(m,1.8H),7.88(d,J＝3.2Hz,0.2H),7.27-7.17(m,1H),7.13-7.10(m,0.8H),7.00-6.96(m,0.2H),5.83(s,0.2H),5.70(d,J＝3.2Hz,0.8H),4.87-4.73(m,2H),4.19-4.12(m,0.2H),3.89-3.83(m,0.8H),3.55(s,0.8H),3.54(s,2.2H),2.88-2.74(m,2H),2.44(s,3H),1.97(s,3H),1.94-1.71(m,3.2H),1.57-1.54(m,0.8H)。
化合物II-95-B：
2-(4-(6-(3,4-二氟-2-甲基苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-甲酸(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，从化合物XI-92-1合成呈黄色固体的化合物II-95-B。
LC-MS(ESI)：RT＝4.210min,C27H26F2N6O5S的计算质量584.2,m/z实测值585.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.26(s,1H),7.87(d,J＝3.2Hz,1H),7.71(d,J＝3.2Hz,1H),7.12-7.09(m,1H),7.06-6.99(m,1H),5.88(s,1H),4.88-4.80(m,2H),4.18-4.07(m,1H),3.86(s,3H),3.62(s,3H),3.02-2.91(m,2H),2.51(d,J＝2.4Hz,3H),2.01-1.85(m,3H),1.77-1.73(m,1H)。
化合物II-96-B：
2-(4-(6-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-5-乙氧基嘧啶-4-甲酸(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，从化合物XI-93-3合成呈黄色固体的化合物II-96-B。
LC-MS(ESI)：RT＝3.626min,C28H27ClF2N6O5S的计算质量632.1,m/z实测值632.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.43(s,1H),7.78(d,J＝2.8Hz,1H),7.62(d,J＝3.2Hz,1H),7.20-7.10(m,2H),6.03(s,1H),4.73-4.63(m,2H),4.01-3.94(m,5H),2.94-2.78(m,2H),1.95-1.61(m,4H),1.27(t,J＝6.8Hz,3H),1.05(t,J＝7.2Hz,3H)。
化合物II-97-B：
2-(4-(6-(2-溴-3-氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-5-(二甲基氨基)嘧啶-4-甲酸(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，从化合物XI-94-1合成呈黄色固体的化合物II-97-B。
LC-MS(ESI)：RT＝3.670min,C28H29BrFN7O4S的计算质量657.1,m/z实测值658.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.85(s,1H),7.88(d,J＝2.8Hz,1H),7.72(d,J＝3.2Hz,1H),7.39-7.33(m,1H),7.25-7.24(m,1H),7.16-7.12(m,1H),6.19(s,1H),5.18-5.07(m,2H),4.33(br s,1H),4.08(q,J＝7.2Hz,2H),3.34-3.32(m,6H),3.12-2.96(m,2H),2.09-1.70(m,4H),1.15(t,J＝7.2Hz,3H)。
化合物II-98-B：
2-(4-(6-(2-溴-3-氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-5-甲基嘧啶-4-甲酸(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，从化合物XI-95S合成呈黄色固体的化合物II-98-B。
LC-MS(ESI)：RT＝4.078min,C26H24BrFN6O4S的计算质量614.1,m/z实测值614.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.49(s,0.6H),9.07(s,0.4H),8.12(s,1H),8.00-7.85(m,2H),7.47-7.35(m,1H),7.28-7.13(m,2H),6.06(s,0.3H),5.98(s,0.7H),4.91-4.68(m,2H),4.20-4.12(m,0.3H),3.94-3.82(m,0.7H),3.54(s,2.1H),3.52(s,0.9H),2.94-2.68(m,2H),1.99(s,3H),1.91-1.71(m,3.5H),1.62-1.54(m,0.5H)。
化合物II-99-B：
2-(4-(6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-5-甲基嘧啶-4-甲酸(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，从化合物XI-96-1合成呈黄色固体的化合物II-99-B。
LC-MS(ESI)：RT＝3.439min,C26H24BrFN6O4S的计算质量614.1,m/z实测值614.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.16(s,1H),7.86(d,J＝3.2Hz,1H),7.70(t,J＝2.8Hz,1H),7.42-7.38(m,2H),7.10(td,J＝8.4Hz,2.8Hz,1H),6.08(s,1H),5.02-4.95(m,2H),4.23-4.02(m,1H),3.61(s,3H),3.01-2.91(m,2H),2.19(s,3H),1.93-1.79(m,3H),1.75-1.65(m,1H)。
化合物II-100-B：
2-(4-(6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-5-(二甲基氨基)嘧啶-4-甲酸(单一的立体异构体)
通过利用方法C的类似程序，从化合物XI-97-1合成呈黄色固体的化合物II-100-B。
LC-MS(ESI)：RT＝3.638min,C28H29BrFN7O4S的计算质量657.1,m/z实测值657.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.63(s,0.4H),8.61(s,0.6H),8.07(s,0.4H),7.81(d,J＝2.8Hz,0.6H),7.76(d,J＝3.2Hz,0.4H),7.47(d,J＝3.2Hz,0.6H),7.43(d,J＝3.2Hz,0.4H),7.40(s,0.6H),7.33-7.28(m,2H),7.04-6.95(m,1H),6.20(s,0.4H),6.07(d,J＝2.4Hz,0.6H),5.15-4.99(m,2H),4.39-4.33(m,0.3H),4.11-4.01(m,2.7H),3.14-3.02(m,2H),2.88(s,2H),2.86(s,4H),2.19-2.09(m,1H),2.05-1.94(m,2H),1.80-1.75(m,1H),1.16-1.11(m,3H)。
化合物II-101-B：
3-(6-(4-(6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)丙酸(单一的立体异构体)
通过利用方法D的类似程序，从化合物VIII-23-B合成呈黄色固体的化合物II-101-B。
LC-MS(ESI)：RT＝3.252min,C28H27ClFN5O4S的计算质量583.1,m/z实测值583.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.96(s,1H),7.87(d,J＝3.2Hz,1H),7.72(d,J＝3.2Hz,1H),7.56-7.54(m,1H),7.42-7.38(m,1H),7.25-7.22(m,1H),7.07-7.03(m,1H),6.92-6.90(m,1H),6.10(br s,1H),4.43-3.96(m,3H),3.60(s,3H),3.03-2.93(m,2H),2.82(t,J＝7.2Hz,2H),2.57(t,J＝7.6Hz,2H),2.18-1.68(m,4H)。
实例2：HepG2.2.15细胞中的抗病毒测定
1.材料和设备
1.1.细胞系
HepG2.2.15(该HepG2.2.15细胞系可以通过转染HepG2细胞系产生，如Sells,Chen和Acs 1987(Proc.Natl.Acad.Sci.USA[美国国家科学院院刊]84:1005-1009)所述的，并且该HepG2细胞系可以从
Figure BDA0002861103980004901
在编号HB-8065TM下获得)。
试剂
DMEM/F12(INVITROGEN-11330032)
FBS(GIBCO-10099-141)
二甲亚砜(DMSO)(SIGMA-D2650)
青霉素-链霉素溶液(HYCLONE-SV30010)
NEAA(INVITROGEN-1114050)
L-谷氨酰胺(INVITROGEN-25030081)
遗传霉素选择性抗生素(G418，500mg/ml)(INVITROGEN-10131027)
胰蛋白酶消化液(INVITROGEN-25300062)
CCK8(BIOLOTE-35004)
QIAamp 96DNA Blood Kit(12)(QIAGEN-51162)
FastStart Universal Probe Mast Mix(ROCHE-04914058001)
1.2.耗材
96孔细胞培养板(COSTAR-3599)
Micro Amp Optical 96孔反应板(APPLIED BIOSYSTEMS-4306737)
Micro Amp Optical 384孔反应板(APPLIED BIOSYSTEMS)
1.3.设备
读板器(MOLECULAR DEVICES，SPECTRAMAX M2e)
离心机(BECKMAN，ALLEGRA-X15R)
实时PCR系统(APPLIED BIOSYSTEMS，QUANTSTUDIO 6)
实时PCR系统(APPLIED BIOSYSTEMS，7900HT)
2.方法
2.1.HBV抑制活性和细胞毒性测定
将细胞HepG2.2.15细胞在2％FBS培养基中以40,000个细胞/孔和5,000个细胞/孔的密度接种到96孔板中，分别用于HBV抑制活性和细胞毒性测定。接种后，将细胞板在37℃、5％CO2下孵育过夜。第二天，将含有化合物的培养基加入到细胞中，以处理细胞6天并在处理过程中用培养基补充一次。每种化合物采用8个剂量点、3倍稀释，化合物的最高浓度为10uM和100uM，分别用于HBV抑制活性和细胞毒性测定。
化合物处理6天后，向细胞毒性测定板的每个孔中加入20μl CCK-8试剂，将板在37℃、5％CO2下孵育2.5h，并且测量450nm波长处的吸光度，同时读取630nm波长处的吸光度作为参考。
通过q-PCR方法测量由化合物诱导的细胞培养基中的HBV DAN变化。简而言之，根据手册使用QIAamp 96DNA Blood Kit提取培养基中的HBV DNA，然后使用下表中的引物和探针通过q-PCR进行定量。
表3：
Figure BDA0002861103980004921
2.2.数据分析
通过GRAPHPAD PRISM软件计算EC50和CC50值。如果DMSO对照的CV％低于15％并且参考化合物显示预期的活性或细胞毒性，则认为此批实验的数据是合格的。
2.3.结果
参见表4。
表4：
Figure BDA0002861103980004922
Figure BDA0002861103980004931
Figure BDA0002861103980004941
Figure BDA0002861103980004951
Figure BDA0002861103980004961
Figure BDA0002861103980004971
Figure IDA0002861106010000011
Figure IDA0002861106010000021

Claims (15)

1.一种具有式(I)的化合物
Figure FDA0002861103970000011
包括其氘化异构体、立体异构体和互变异构形式，
其中
Y1表示键或CR7R8；
其中
Y2表示键或CR7R8，其中R7和R8独立地选自氢和C1-C4烷基，并且A表示CH或N；或
Y2是CR9并且A是C，从而形成C＝C键，其中R9是氢或C1-C4烷基；
其中Y3表示CH；
或Y1和Y2表示键，并且存在另外的-CH2-直接连接A和Y3，以形成桥接的5元环烃；
其中Y4表示OH、OR14或R14，其中R14是C1-C4烷基；
其中Q表示键或5元至6元芳族环；
其中所述5元至6元芳族环任选地包含1-3个杂原子；
其中所述5元至6元芳族环任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下组成：
C1-C4烷基，
卤素，
OR13，其中R13是H或C1-C4烷基，
NR10R11，其中R10和R11独立地选自H和C1-C4烷基或R10和R11形成C4、C5或C6元环，
被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基，
被OR12取代的C1-C4烷基，其中每个R12是H或C1-C4烷基；
其中如果Q表示键，Y4选自由以下组成的组：
苯基，
吡唑基，
异噁唑基，
噻二唑基，
被C1-C4烷基取代的苯基，
被C1-C4烷基取代的吡唑基，
被C1-C4烷基取代的异噁唑基，和
被C1-C4烷基取代的噻二唑基；
其中L1选自由以下组成的组：
键，
C1-C4烷基，和
被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的C1-C4烷基，该组由以下组成：
C1-C4烷基，
卤素，
氧代，
OR7，其中R7独立地是氢或C1-C4烷基，和
被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基；
其中L2选自由以下组成的组：
键，
C1-C4烷基，和
任选地含有一个或多个杂原子的3-7元饱和环，所述杂原子是氮
其中所述C1-C4烷基和所述3-7元饱和环的每一个任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下组成：
C1-C4烷基，
卤素，
OR15，其中R15独立地是氢或C1-C4烷基，和
被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基；
其中p是选自0和1的整数，更特别是1；
其中R1选自由以下组成的组：噻唑基、吡啶基、被一个或多个卤素取代的噻唑基和被一个或多个卤素取代的吡啶基；
其中R3是C1-C3烷基；并且
其中R4、R5和R6各自独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C3烷基和卤素；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
2.如权利要求1所述的化合物，其中Y4是OH、-甲氧基或乙氧基。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中R3是甲基或乙基。
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R4、R5和R6各自独立地选自CH3、F、Cl和Br，更特别地选自F和Cl。
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中Q选自由以下组成的组：噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、吡唑基、咪唑并基、噻唑基、噻二唑基、和苯基。
6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中Y1、Y2、和Y3是CH。
7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中L2是亚甲基、乙烯、异丁烯、或环丁烯。
8.如权利要求1所述的化合物，所述化合物选自满足下式的化合物：
Figure FDA0002861103970000041
Figure FDA0002861103970000051
Figure FDA0002861103970000061
Figure FDA0002861103970000071
Figure FDA0002861103970000081
Figure FDA0002861103970000091
9.一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1-8中任一项所述的化合物并进一步包含至少一种药学上可接受的载体。
10.如权利要求1-8中任一项所述的化合物或如权利要求9所述的药物组合物，用作药剂。
11.如权利要求1-8中任一项所述的化合物或如权利要求9所述的药物组合物，用于预防或治疗有需要的哺乳动物的HBV感染或HBV诱发疾病。
12.一种包含第一化合物和第二化合物的产品，所述第一化合物和第二化合物作为组合制剂用于在有需要的哺乳动物的HBV感染或HBV诱发疾病的预防或治疗中同时、分开或顺序使用，其中所述第一化合物不同于所述第二化合物，其中所述第一化合物是如权利要求1-8中任一项所述的化合物，并且其中所述第二化合物是选自以下的HBV抑制剂：
-具有HBV复制抑制活性的细胞因子，
-具有免疫检查点调节活性的抗体，
-具有HBV衣壳组装抑制活性或具有TLR激动剂活性的取代的嘧啶，
-抗逆转录病毒核苷类似物，以及
-其组合。
13.如权利要求12所述的产品，其中所述第二化合物是选自以下的HBV抑制剂：
-干扰素、干扰素-α、聚乙二醇化干扰素、聚乙二醇化干扰素-α，
-抗PD1抗体，
-具有HBV衣壳组装抑制活性或具有TLR7和/或TLR8和/或TLR9激动剂活性的取代的嘧啶，
-拉米夫定(或3TC，CAS登记号134678-17-4)、阿德福韦酯、替诺福韦地索普西富马酸盐)，和
-其组合。
14.一种用于产生如权利要求1所定义的具有式I的化合物的方法，其中p是1，并且A是CH，所述方法包括：
使具有式III-1的活性酰基化合物
Figure FDA0002861103970000101
与R3-丙二酸酯反应成为具有式IV-1的中间体
Figure FDA0002861103970000102
使具有式IV-1的化合物与具有通式V和VI的化合物，即，
Figure FDA0002861103970000103
在碱存在下进行多组分反应，以提供具有式VII的中间体
Figure FDA0002861103970000111
使具有式VII的中间体进行酯水解，以提供具有式I的化合物，其中p是1并且A是CH。
15.一种用于产生如权利要求1所定义的具有式I的化合物的方法，其中p是1，并且A是N，所述方法包括：
使具有式III-2的活性酰基化合物
Figure FDA0002861103970000112
与R3-丙二酸酯反应成为具有式IV-2的中间体
Figure FDA0002861103970000113
使具有式IV-2的化合物与具有通式V和VI的化合物，即，
Figure FDA0002861103970000121
在碱存在下进行多组分反应，以提供具有式VIII的中间体，
Figure FDA0002861103970000122
使具有式VIII的化合物进行脱保护反应，以提供具有式IX的中间体
Figure FDA0002861103970000123
使具有式IX的化合物进行偶联反应，以提供具有式XI的中间体
Figure FDA0002861103970000131
使具有式XI的中间体进行酯水解，以提供具有式I的化合物的化合物，其中p是1并且A是N。
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