KR20210025596A - 디하이드로피리미딘 유도체 및 hbv 감염 또는 hbv 유발성 질환의 치료에 있어서 이들의 용도 - Google Patents

디하이드로피리미딘 유도체 및 hbv 감염 또는 hbv 유발성 질환의 치료에 있어서 이들의 용도 Download PDF

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Abstract

본 출원은 HBV 감염 또는 HBV 유발성 질환, 더 구체적으로는 HBV 만성 감염 또는 HBV 만성 감염으로 인한 질환의 치료 또는 예방에 유용한 디하이드로피리미딘 유도체, 및 이의 제약 또는 의료 용도를 기술한다.

Description

디하이드로피리미딘 유도체 및 HBV 감염 또는 HBV 유발성 질환의 치료에 있어서 이들의 용도
만성 B형 간염 바이러스(HBV) 감염은 전 세계 인구의 5% 이상(전 세계 3억 5천만명 이상, 미국에서는 125만명 이상)에서 발생하는 중대한 세계적 건강 문제이다.
예방용 HBV 백신의 이용 가능성에도 불구하고, 만성 HBV 감염의 부담은 개발 도상국의 대부분의 지역에서의 차선의 치료 옵션과 새로운 감염의 지속적인 감염률로 인해 계속해서 중대한 전 세계적 의료 문제가 되고 있다.
현재의 치료법은 치유를 제공하지 않으며 단지 두 부류의 작용제(인터페론 알파 및 뉴클레오시드 유사체/바이러스 중합효소의 억제제)에 한정되고; 약물 내성, 낮은 효능, 및 내용성 문제가 이들의 효과를 제한한다. 낮은 HBV 치유율은 적어도 부분적으로, 바이러스 생성을 단일 항바이러스제로 완전히 억제하기는 어렵다는 사실에 기인한다. 그러나, HBV DNA의 지속적 억제는 간질환 진행을 둔화시키며, 간세포 암종을 예방하는 데 도움이 된다. HBV 감염 환자에 대한 현재 치료법의 목표는 혈청 HBV DNA를 낮은 수준 또는 검출 불가능한 수준까지 낮추고, 궁극적으로는 간경변 및 간세포 암종의 발병을 줄이거나 예방하는 것이다.
HBV 캡시드 단백질은 바이러스 수명 주기 동안 필수적인 기능을 한다. HBV 캡시드/코어 단백질은 세포간 계대 중에 바이러스 게놈을 보호하는 준안정 바이러스 입자 또는 단백질 쉘을 형성하고, 또한 게놈 캡시드화, 게놈 복제, 및 비리온의 형태 형성과 방출을 비롯해 바이러스 복제 과정에서 중추적인 역할을 한다.
캡시드 구조는 또한 환경적 신호에 반응하여 바이러스 침입 후 탈피(un-coating)를 허용한다.
일관되게, 캡시드 조립 및 분해의 적절한 타이밍, 적절한 캡시드 안정성, 및 코어 단백질 기능은 바이러스 감염성에 중요한 것으로 밝혀졌다.
HBV 감염의 치료에서의 디하이드로피리미딘 유도체에 대한 배경 참고문헌은 WO 2014/029193, CN103664899, CN103664925, 및 CN103664897을 포함한다.
바이러스 생성의 억제를 증가시킬 수 있고 HBV 감염을 치료, 개선, 또는 예방할 수 있는 치료제가 당업계에 필요하다. 이러한 치료제를 단독요법으로 또는 다른 HBV 치료 또는 보조 치료와 병용하여 HBV 감염 환자에게 투여하면, 바이러스 부담이 크게 감소하고, 예후가 개선되고, 질환의 진행이 감소하고, 혈청전환율이 향상될 것이다.
일 양태에서, 화학식 I의 화합물(이의 중수소화 이성체, 입체이성체, 및 호변이성체를 포함), 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다.
[화학식 I]
Figure pct00001
식 중,
Y1은 결합 또는 CR7R8을 나타내고;
Y2는 결합 또는 CR7R8(R7 및 R8은 독립적으로 수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고, A는 CH 또는 N을 나타냄)을 나타내거나;
Y2는 CR9이고, A는 C이므로 C=C 결합을 형성하고, R9는 수소 또는 C1-C4 알킬이고;
Y3은 CH를 나타내고;
또는 Y1 및 Y2는 결합을 나타내고, A와 Y3을 직접 연결하는 추가 -CH2-가 존재하여 가교된 5원 환형 탄화수소를 형성하고;
Y4는 OH, OR14, 또는 R14를 나타내고(R14는 C1-C4 알킬임);
Q는 결합 또는 5 내지 6원 방향족 고리를 나타내고,
상기 5 내지 6원 방향족 고리는 임의로 1~3개의 헤테로원자를 포함하고,
상기 5 내지 6원 방향족 고리는
C1-C4 알킬,
할로겐,
OR13(R13은 H 또는 C1-C4 알킬임),
NR10R11(R10 및 R11은 독립적으로 H 및 C1-C4 알킬로부터 선택되거나, R10과 R11은 C4, C5, 또는 C6원 고리를 형성함),
하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C4 알킬,
OR12(각각의 R12는 H 또는 C1-C4 알킬임)로 치환된 C1-C4 알킬
로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
Q가 결합인 경우, Y4는
페닐,
피라졸릴,
이속사졸릴,
티아디아졸릴,
C1-C4 알킬로 치환된 페닐,
C1-C4 알킬로 치환된 피라졸릴,
C1-C4 알킬로 치환된 이속사졸릴, 및
C1-C4 알킬로 치환된 티아디아졸릴
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L1은
결합,
C1-C4 알킬, 및
하나 이상의 치환기로 치환된 C1-C4 알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고(각각의 치환기는 독립적으로,
C1-C4 알킬,
할로겐,
옥소,
OR7(R7은 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬임), 및
하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C4 알킬
로 이루어진 군으로부터 선택됨);
L2는
결합,
C1-C4 알킬, 및
하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하는 3~7원 포화 고리(헤테로원자는 질소임)
로 이루어진 군으로부터 선택되고
(상기 C1-C4 알킬 및 상기 3~7원 포화 고리 각각은
C1-C4 알킬,
할로겐,
OR15(R15는 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬임), 및
하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C4 알킬
로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환됨);
p는 0 및 1로부터 선택되는 정수, 더 구체적으로는 1이고;
R1은 티아졸릴, 피리딜, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 티아졸릴, 및 하나 이상의 할로겐으로 치환된 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 C1-C3알킬이고;
R4, R5, 및 R6은 각각 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 양태에서, 화학식 I의 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다.
다른 양태에서, 적어도 하나의 개시된 화합물을 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다. 다른 양태에서, HBV 감염의 치료를 필요로 하는 개체에서 이를 치료하는 방법으로서 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공된다.
또 다른 양태에서, HBV 감염 또는 HBV 유발성 질환의 예방 또는 치료를 필요로 하는 포유동물에서 이의 예방 또는 치료에 동시에, 개별적으로, 또는 순차적으로 사용하기 위한 병용 제제로 제1 화합물 및 제2 화합물을 포함하는 제품으로서, 상기 제1 화합물은 상기 제2 화합물과 상이하고, 상기 제1 화합물은 청구항 1 내지 8 중 어느 한 항의 화합물 또는 청구항 9의 제약 조성물이고, 상기 제2 화합물은 다음 중에서 선택되는 HBV 억제제인, 제품이 본원에 제공된다.
- HBV 복제 억제 활성을 갖는 사이토카인,
- 면역 체크포인트 조절 활성을 갖는 항체,
- HBV 캡시드 조립 억제 활성을 갖거나 TLR 작용제 활성을 갖는 치환된 피리미딘,
- 항레트로바이러스 뉴클레오시드 유사체, 및
- 이들의 조합.
다른 양태에서, HBV DNA-함유 입자 또는 HBV RNA-함유 입자의 형성 또는 존재의 억제 또는 감소를 필요로 하는 개체에서 이를 억제하거나 감소시키는 방법으로서, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공된다.
일 구현예에서, 본원에 제공된 임의의 방법은, HBV 중합효소 억제제, 면역조절제, 인터페론, 바이러스 침입 억제제, 바이러스 성숙 억제제, 캡시드 조립 조절제, 역전사효소 억제제, 시클로필린/TNF 억제제, TLR-작용제, HBV 백신, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 추가 치료제를 개체에게 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
또 다른 양태에서, 화학식 I(p는 1이고, A는 CH임)의 화합물을 제조하는 방법으로서, 하기 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
화학식 III-1의 활성화된 아실 화합물을
[화학식 III-1]
Figure pct00002
,
R3-말로네이트와 반응시켜 화학식 IV-1의 중간체를 제공하는 단계
[화학식 IV-1]
Figure pct00003
;
화학식 IV-1의 화합물을 일반식 V 및 VI의 화합물, 즉
Figure pct00004
과,
염기의 존재하에 다성분 반응시켜 화학식 VII의 중간체를 제공하는 단계
[화학식 VII]
Figure pct00005
;
화학식 VII의 중간체를 에스테르 가수분해시켜 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계.
대안적으로, 화학식 I(p는 1이고, A는 N임)의 화합물을 제조하는 다른 방법이 제공되며, 제조된 화합물은 화학식 II를 만족하는 화합물이고, 이 방법은 하기 단계를 포함한다.
화학식 III-2의 활성화된 아실 화합물을
[화학식 III-2]
Figure pct00006
,
R3-말로네이트와 반응시켜 화학식 IV-2의 중간체를 제공하는 단계
[화학식 IV-2]
Figure pct00007
;
화학식 IV-2의 화합물을 일반식 V 및 VI의 화합물, 즉
Figure pct00008
과,
염기의 존재하에 다성분 반응시켜 화학식 VIII의 중간체를 제공하는 단계
[화학식 VIII]
Figure pct00009
;
화학식 VIII의 화합물을 탈보호 반응시켜 화학식 IX의 중간체를 제공하는 단계
[화학식 IX]
Figure pct00010
;
화학식 IX의 화합물을 커플링 반응시켜 화학식 XI의 중간체를 제공하는 단계
[화학식 XI]
Figure pct00011
;
화학식 XI의 중간체를 에스테르 가수분해시켜 화학식 II(여기서 화학식 II는 화학식 I과 동일)의 화합물을 제공하는 단계
[화학식 II]
Figure pct00012
.
본 출원은 화학식 I의 화합물(이의 중수소화 이성체, 입체이성체, 및 호변이성체를 포함), 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
[화학식 I]
Figure pct00013
식 중,
Y1은 결합 또는 CR7R8을 나타내고;
Y2는 결합 또는 CR7R8(R7 및 R8은 독립적으로 수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고, A는 CH 또는 N을 나타냄)을 나타내거나;
Y2는 CR9이고, A는 C이므로 C=C 결합을 형성하고, R9는 수소 또는 C1-C4 알킬이고;
Y3은 CH를 나타내고;
또는 Y1 및 Y2는 결합을 나타내고, A와 Y3을 직접 연결하는 추가 -CH2-가 존재하여 가교된 5원 환형 탄화수소를 형성하고;
Y4는 OH, OR14, 또는 R14를 나타내고(R14는 C1-C4 알킬임);
Q는 결합 또는 5 내지 6원 방향족 고리를 나타내고,
상기 5 내지 6원 방향족 고리는 임의로 1~3개의 헤테로원자를 포함하고,
상기 5 내지 6원 방향족 고리는
C1-C4 알킬,
할로겐,
OR13(R13은 H 또는 C1-C4 알킬임),
NR10R11(R10 및 R11은 독립적으로 H 및 C1-C4 알킬로부터 선택되거나, R10과 R11은 C4, C5, 또는 C6원 고리를 형성함),
하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C4 알킬,
OR12(각각의 R12는 H 또는 C1-C4 알킬임)로 치환된 C1-C4 알킬
로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
Q가 결합인 경우, Y4는
페닐,
피라졸릴,
이속사졸릴,
티아디아졸릴,
C1-C4 알킬로 치환된 페닐,
C1-C4 알킬로 치환된 피라졸릴,
C1-C4 알킬로 치환된 이속사졸릴, 및
C1-C4 알킬로 치환된 티아디아졸릴
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L1은
결합,
C1-C4 알킬, 및
하나 이상의 치환기로 치환된 C1-C4 알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고(각각의 치환기는 독립적으로,
C1-C4 알킬,
할로겐,
옥소,
OR7(R7는 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬임), 및
하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C4 알킬
로 이루어진 군으로부터 선택됨);
L2는
결합,
C1-C4 알킬, 및
하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하는 3~7원 포화 고리(헤테로원자는 질소임)
로 이루어진 군으로부터 선택되고
(상기 C1-C4 알킬 및 상기 3~7원 포화 고리 각각은
C1-C4 알킬,
할로겐,
OR15(R15는 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬임), 및
하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C4 알킬
로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환됨);
p는 0 및 1로부터 선택되는 정수, 더 구체적으로는 1이고;
R1은 티아졸릴, 피리딜, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 티아졸릴, 및 하나 이상의 할로겐으로 치환된 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 C1-C3알킬이고;
R4, R5, 및 R6은 각각 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
대상체의 HBV 감염 치료 및 예방에 유용한 화합물, 예를 들어 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다.
특정한 작용 기작에 구애됨이 없이, 이들 화합물은 HBV 복제 또는 감염성 입자의 생성에 필요한 HBV 조립 및 다른 HBV 코어 단백질 기능을 조절 또는 방해하는 것으로 여겨지고/지거나 HBV 캡시드 조립을 방해하여 감염성 또는 복제 능력이 크게 감소된 빈 캡시드를 초래할 수 있다. 다시 말해, 본원에 제공된 화합물은 캡시드 조립 조절제로서 작용할 수 있다.
본원에 제공된 화합물은 강력한 항바이러스 활성을 가지며, 유리한 대사 특성, 조직 분포, 안전성 및 제약 프로파일을 나타내며, 인간에서 사용하기에 적합하다. 개시된 화합물은 정상적인 바이러스 캡시드 조립 또는 분해를 조절하거나(예를 들어, 촉진하거나, 지연시키거나, 억제하거나, 방해하거나, 또는 감소시키거나), 캡시드에 결합하거나, 또는 세포 폴리단백질 및 전구체의 대사를 변경시킬 수 있다. 조절은 캡시드 단백질이 성숙할 때 또는 바이러스 감염 중에 일어날 수있다. 개시된 화합물은 감염 세포 내에서의 HBV RNA 입자의 생성 또는 방출, 또는 HBV cccDNA의 활성 또는 특성을 조절하는 방법에 사용될 수 있다.
일 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 단독요법에 적합하고, 자연 발생적 또는 천연 HBV 균주에 대해 그리고 현재 알려진 약물에 내성이 있는 HBV 균주에 대해 효과적이다. 다른 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 병용 요법에 사용하기에 적합하다.
정의
본 발명을 설명하기 위해 사용된 다양한 용어의 정의가 아래에 열거되어 있다. 이들 정의는 특정한 경우에 달리 제한되지 않는 한, 개별적으로 또는 더 큰 그룹의 일부로서 본 명세서 및 청구범위 전체에 걸쳐 사용되는 용어에 적용된다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어는 일반적으로, 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자가 통상적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 일반적으로, 본원에 사용된 명명법 및 세포 배양, 분자 유전학, 유기 화학, 및 펩티드 화학에서의 실험 절차는 당업계에서 잘 알려져 있고 통상적으로 사용되는 것들이다.
본원에 사용된 단수형은 하나 이상(즉, 적어도 하나)을 의미한다. 예를 들어, "요소"는 하나 이상의 요소를 의미한다. 또한, "포함하는"이라는 용어 및 "포함한다"와 "포함되는"과 같은 다른 형태의 사용은 한정적인 것이 아니다.
본원에 사용된 용어 "약"은 당업자에 의해 이해될 것이며, 사용되는 문맥에 따라 어느 정도 달라질 수 있다. 명시된 값으로부터 ±20% 또는 ±10%(±5%, ±1%, 및 ±0.1% 포함)의 편차는 개시된 방법을 수행하기에 적절하므로, 양, 시간적 기간 등과 같은 측정 가능한 값을 언급할 때 사용된 용어 "약"은 이러한 편차를 포함하는 의미이다.
본원에 사용된 용어 "캡시드 조립 조절제"는 정상적인 캡시드 조립(예를 들어, 성숙 과정) 또는 정상적인 캡시드 분해(예를 들어,감염 과정)를 방해하거나, 촉진하거나, 억제하거나, 저해하거나, 지연시키거나, 변경하거나, 또는 캡시드 안정성을 교란시켜 비정상적인 캡시드 형태 및 기능을 유도하는 화합물을 의미한다. 일 구현예에서, 캡시드 조립 조절제는 캡시드 조립 또는 분해를 촉진하여 비정상적인 캡시드 형태를 유도한다. 다른 구현예에서, 캡시드 조립 조절제는 주요 캡시드 조립 단백질(CA)과 상호작용(예를 들어, 활성 부위에서의 결합, 알로스테릭 부위에서의 결합, 폴딩의 변경 또는 저해 등)을 하여 캡시드 조립 또는 분해를 방해한다. 또 다른 구현예에서, 캡시드 조립 조절제는 CA의 구조 또는 기능(예를 들어, CA의 조립 능력, 분해 능력, 기질에의 결합 능력, 적합한 형태로의 폴딩 등)의 교란을 야기하며, 이는 바이러스 감염성을 약화시키거나 바이러스에 치명적이다.
본원에 사용된 용어 "치료"는 HBV 감염, HBV 감염 증상, 또는 HBV 감염 발생 가능성을 치유하거나, 낫게 하거나, 경감시키거나, 완화하거나, 변경하거나, 고치거나, 개선하거나, 호전시키거나, 이들에 영향을 줄 목적으로, HBV 감염, HBV 감염 증상, 또는 HBV 감염 발생 가능성이 있는 환자에게 치료제, 즉 개시된 화합물을 (단독으로 또는 다른 약제와 함께) 적용하거나 투여하는 것, 또는 (예를 들어, 진단 또는 생체외 적용을 위해) 환자로부터 단리된 조직 또는 세포주에 치료제를 적용하거나 투여하는 것으로 정의된다. 이러한 치료는 약물유전체학 분야에서 얻은 지식을 기반으로 구체적으로 조정되거나 변형될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "예방"은 장애 또는 질환의 발생이 없었던 경우 장애 또는 질환의 발생이 없다는 것, 또는 장애 또는 질환의 발생이 이미 있었던 경우 장애 또는 질환이 추가로 발생하지 않는다는 것을 의미한다. 장애 또는 질환과 관련된 증상의 일부 또는 전부를 예방할 수 있는 능력도 고려된다.
본원에 사용된 용어 "환자", "개체", 또는 "대상체"는 인간 또는 비인간 포유동물을 지칭한다. 비인간 포유동물은, 예를 들어 가축 및 애완 동물, 예컨대 양, 소, 돼지, 개, 고양이, 및 쥣과 포유동물을 포함한다. 바람직하게, 환자, 대상체, 또는 개체는 인간이다.
본원에 사용된 용어 "유효량", "제약적 유효량", 및 "치료 유효량"은 원하는 생물학적 결과를 제공하기에 충분하면서도 무독성인 작용제의 양을 의미한다. 그 결과는 질환의 징후, 증상, 또는 원인의 감소 또는 경감일 수 있거나, 또는 생체계의 임의의 다른 원하는 변경일 수 있다. 임의의 개별 경우에 적절한 치료량은 일상적인 실험을 사용하여 당업자에 의해 결정될 수 있다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는"이란 용어는 화합물의 생물학적 활성 또는 특성을 손상시키지 않고 비교적 무독성인 담체 또는 희석제와 같은 물질, 즉 바람직하지 않은 생물학적 효과를 일으키거나 이러한 물질을 함유하는 조성물의 임의의 성분과 유해한 방식으로 상호작용하지 않으면서 개체에게 투여될 수 있는 물질을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은, 기존의 산 또는 염기를 염 형태로 전환하여 모 화합물이 변형되어 있는 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다. 제약상 허용되는 염의 예는 아민과 같은 염기성 잔기의 광산(mineral acid) 또는 유기산; 카복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리염 또는 유기염 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 무독성 무기산 또는 유기산으로부터 형성된, 모 화합물의 통상적인 무독성 염을 포함한다. 본 발명의 제약상 허용되는 염은 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 통상적인 화학적 방법에 의해 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 물 또는 유기 용매 또는 이들의 혼합물에서 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 화학양론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있으며; 일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 바람직하다. 적합한 염의 목록은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 and Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)]에서 확인되며, 이들 각각은 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본원에 사용된 용어 "조성물" 또는 "제약 조성물"은 본 발명 내에서 유용한 적어도 하나의 화합물과 제약상 허용되는 담체의 혼합물을 의미한다. 제약 조성물은 환자 또는 대상체에게 화합물을 투여하는 것을 용이하게 한다. 화합물을 투여하는 다수의 기술(정맥내, 경구, 에어로졸, 비경구, 안구, 폐, 및 국소 투여를 포함하나, 이에 한정되지 않음)이 당업계에 존재한다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 담체"는, 본 발명 내에서 유용한 화합물을 의도된 기능을 수행할 수 있도록 환자 내로 또는 환자에게 운반하거나 수송하는 데 관여하는 제약상 허용되는 물질, 조성물, 또는 담체, 예컨대 액체 또는 고체의 충진제, 안정제, 분산제, 현탁제, 희석제, 부형제, 증점제, 용매, 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 일반적으로, 이러한 구성체는 하나의 기관, 또는 신체의 일부로부터 다른 기관, 또는 신체의 일부로 운반되거나 수송된다. 각각의 담체는 본 발명 내에서 유용한 화합물을 포함한 제형의 다른 성분과 상용성이고 환자에게 해롭지 않다는 의미에서 "허용 가능"해야 한다. 제약상 허용되는 담체 역할을 할 수 있는 물질의 일부 예는 다음을 포함한다: 당류, 예컨대 락토스, 글루코스, 및 수크로스; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 이의 유도체, 예컨대 소듐 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 및 셀룰로스 아세테이트; 분말형 트래거캔스; 맥아; 젤라틴; 활석; 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌제 왁스; 오일, 예컨대 낙화생유, 면실유, 홍화유, 호마유, 올리브유, 옥수수유, 및 대두유; 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; 폴리올, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 및 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 표면 활성제; 알긴산; 발열원이 없는 물; 등장 식염수; 링거액(Ringer’s solution); 에틸 알코올; 인산염 완충액; 및 제약 제형에 사용되는 기타 무독성 상용성 물질.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 담체"는 또한, 본 발명 내에서 유용한 화합물의 활성과 양립 가능하고 환자에게 생리학적으로 허용되는 모든 코팅, 항균 및 항진균 작용제, 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 보충적 활성 화합물도 조성물에 혼입될 수 있다. "제약상 허용되는 담체"는 본 발명 내에서 유용한 화합물의 제약상 허용되는 염을 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 실시에 사용되는 제약 조성물에 포함될 수 있는 기타 추가 성분은 당업계에 알려져 있으며, 예를 들어 본원에 참조로 포함되는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences (Genaro, Ed., Mack Publishing Co., 1985, Easton, PA)]에 기재되어 있다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 달리 명시되지 않는 한, 그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서, 지정된 탄소 원자수를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 의미하며(즉, C1-C3알킬은 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 의미하고, C1-C4알킬은 1 내지 4개의 탄소를 갖는 알킬을 의미함), 직쇄 또는 분지쇄를 포함한다. 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸을 포함한다. 알킬의 구현예는 C1-C10 알킬, 예컨대 C1-C6 알킬, 예컨대 C1-C4 알킬을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 달리 명시되지 않는 한, 단독으로 또는 다른 치환기의 일부로서, 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드 원자, 바람직하게는, 불소, 염소, 또는 브롬, 더 바람직하게는, 불소 또는 염소를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "3~7원 포화 고리"는, 이러한 고리가 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 것으로 추가로 정의되는 경우가 아닌 한, 고리를 형성하는 각각의 원자(즉, 골격 원자)가 탄소 원자인 단환 비방향족 포화 라디칼을 지칭한다. 3~7원 포화 고리는 3 내지 7개의 고리 원자를 갖는 그룹을 포함한다. 단환 3~7원 포화 고리는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸을 포함하나, 이에 한정되지 않는다..
본원에서 사용되는 바와 같이, 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하는 3~7원 포화 고리는, 1개 이상, 더 구체적으로는 1개, 2개, 또는 3개, 훨씬 더 구체적으로는 1개 또는 2개, 가장 구체적으로는 1개의 고리 헤테로원자(각각 O, S, 및 N으로부터 선택됨)를 포함하는 헤테로지환족기를 지칭한다. 일 구현예에서, 각각의 헤테로시클릴기는 고리 시스템 내에 3 내지 7개의 원자를 갖는다(단, 상기 기의 고리는 2개의 인접한 O 또는 S 원자를 함유하지 않음). 복소환 시스템은 달리 명시되지 않는 한, 안정한 구조를 제공하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있다.
3원 헤테로시클릴기의 예는 아지리딘을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 4원 헤테로시클로알킬기의 예는 아제티딘 및 베타 락탐을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 5원 헤테로시클릴기의 예는 피롤리딘, 옥사졸리딘, 및 티아졸리딘디온을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 6원 헤테로시클로알킬기의 예는 피페리딘, 모르폴린, 및 피페라진을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
헤테로시클릴기의 다른 비제한적 예는 단환기, 예컨대 아지리딘, 옥시란, 티이란, 아제티딘, 옥세탄, 티에탄, 피롤리딘, 피롤린, 피라졸리딘, 이미다졸린, 디옥솔란, 설포란, 테트라하이드로퓨란, 티오판, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "방향족"은 하나 이상의 다중불포화 고리를 갖고 방향족 특성을 갖는, 즉 (4n + 2)개의 비편재화 π(파이) 전자(n은 정수임)를 갖는 탄소환 또는 복소환을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용되는 용어 "아릴"은, 달리 명시되지 않는 한, 하나 이상의 고리(일반적으로 1개, 2개, 또는 3개의 고리)를 함유하는 탄소환 방향족 시스템을 의미하며, 이러한 고리들은 바이페닐과 같이 펜던트 방식으로 함께 부착될 수 있거나 나프탈렌과 같이 융합될 수 있다. 아릴기의 예는 페닐, 안트라실, 및 나프틸을 포함한다. 바람직한 예는 페닐(예를 들어, C6-아릴) 및 바이페닐(예를 들어, C12-아릴)이다. 일부 구현예에서, 아릴기는 6 내지 16개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 구현예에서, 아릴기는 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는다(예를 들어, C6-C12-아릴). 일부 구현예에서, 아릴기는 6개의 탄소 원자를 갖는다(예를 들어, C6-아릴).
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"은 방향족 특성을 갖는 복소환을 지칭한다. 헤테로아릴 치환기는 탄소 원자의 수에 의해 정의될 수 있으며, 예를 들어, C1-C9-헤테로아릴은 헤테로원자의 수를 포함하지 않고서 헤테로아릴기에 포함된 탄소 원자의 수를 나타낸다. 예를 들어, C1-C9-헤테로아릴은 1 내지 4개의 추가 헤테로원자를 포함할 것이다. 다환 헤테로아릴은 부분적으로 포화된 하나 이상의 고리를 포함할 수 있다. 헤테로아릴의 비제한적 예는 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐(예를 들어, 2- 및 4-피리미디닐 포함), 피리다지닐, 티에닐, 푸릴, 피롤릴(예를 들어, 2-피롤릴 포함), 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴(예를 들어, 3- 및 5-피라졸릴 포함), 이소티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 및 1,3,4-옥사디아졸릴을 포함한다.
다환 복소환 및 헤테로아릴의 비제한적 예는 인돌릴(예를 들어, 3-, 4-, 5-, 6-, 및 7-인돌릴 포함), 인돌리닐, 퀴놀릴, 테트라하이드로퀴놀릴, 이소퀴놀릴(예를 들어, 1- 및 5-이소퀴놀릴 포함), 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀릴, 신놀리닐, 퀴녹살리닐(예를 들어, 2- 및 5-퀴녹살리닐 포함), 퀴나졸리닐, 프탈라지닐, 1,8-나프티리디닐, 1,4-벤조디옥사닐, 쿠마린, 디하이드로쿠마린, 1,5-나프티리디닐, 벤조푸릴(예를 들어, 3-, 4-, 5-, 6-, 및 7-벤조푸릴 포함), 2,3-디하이드로벤조푸릴, 1,2-벤즈이속사졸릴, 벤조티에닐(예를 들어, 3-, 4-, 5-, 6-, 및 7-벤조티에닐 포함), 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴(예를 들어, 2-벤조티아졸릴 및 5-벤조티아졸릴 포함), 퓨리닐, 벤즈이미다졸릴(예를 들어, 2-벤즈이미다졸릴 포함), 벤조트리아졸릴, 티오잔티닐, 카바졸릴, 카볼리닐, 아크리디닐, 피롤리지디닐, 및 퀴놀리지디닐을 포함한다.
본원에 사용된 "치환된"이란 용어는 원자 또는 원자의 그룹이 수소를 다른 그룹에 부착된 치환기로 대체한 것을 의미한다.
본원에 사용된 "~로 부터 선택된"이란 용어(예를 들어, "R4는 A, B, 및 C로부터 선택된다")는 "~로 이루어진 군으로부터 선택된"이란 용어(예를 들어, "R4는 A, B, 및 C로 이루어진 군으로부터 선택된다")와 동등한 것으로 이해된다.
화학식 I의 화합물의 일 구현예에서, Y4는 OH, 메톡시, 또는 에톡시이다.
화학식 I의 화합물의 일 구현예에서, R3은 메틸 또는 에틸이다.
화학식 I의 화합물의 일 구현예에서, R4, R5, 및 R6은 각각 독립적으로 CH3, F, Cl, 및 Br로부터, 더 구체적으로는 F 및 Cl로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물의 일 구현예에서, Q는 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리딜, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물의 일 구현예에서, Y1, Y2, 및 Y3은 CH이다.
화학식 I의 화합물의 일 구현예에서, L2는 메틸렌, 에틸렌, 이소부틸렌, 또는 시클로부틸렌이다.
상기 구현예의 모든 조합이 명백히 포함된다.
구현예에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식들을 만족하는 화합물들로부터 선택된다.
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
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Figure pct00019
Figure pct00020
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Figure pct00026
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Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
개시된 화합물은 하나 이상의 입체중심을 가질 수 있으며, 각각의 입체중심은 독립적으로 R 또는 S 배열로 존재할 수 있다. 화합물 자체가 단일 입체이성체로서 단리되었고 거울상이성체/부분입체이성체적으로 순수하다 할지라도, 입체중심에서 절대 입체화학이 결정되지 않은 경우 입체화학 배열은 표시된 중심에서 (*)로 지정될 수 있다. 일 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 광학 활성 또는 라세미 형태로 존재한다. 본원에 기재된 화합물은 본원에 기재된 치료적으로 유용한 특성을 갖는 라세미, 광학 활성, 위치이성체, 및 입체이성체 형태, 또는 이들의 조합을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
광학 활성 형태의 제조는, 비제한적인 예로서 재결정화 기술을 이용한 라세미 형태의 분할, 광학 활성 출발 물질로부터의 합성, 키랄 합성, 또는 키랄 고정상을 이용한 크로마토그래피 분리를 포함하는 적합한 방식으로 달성된다. 일 구현예에서, 본원에 기재된 개시된 화합물로서 하나 이상의 이성체의 혼합물이 사용된다. 다른 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 포함한다. 이들 화합물은 입체선택적 합성, 거울상선택적 합성, 또는 거울상이성체 또는 부분입체이성체의 혼합물의 분리를 포함하는 임의의 수단에 의해 제조된다. 화합물 및 이의 이성체의 분할은, 비제한적인 예로서 화학 공정, 효소 공정, 분별 결정화, 증류, 및 크로마토그래피를 포함하는 임의의 수단에 의해 달성된다.
화합물의 절대 R 또는 S 입체화학이 결정될 수 없는 경우, 이는 크로마토그래피 컬럼, 용리액 등에 의해 결정되는 특정 크로마토그래피 조건에서의 크로마토그래피 후 체류 시간에 의해 확인될 수 있다.
일 구현예에서, 개시된 화합물은 호변이성체로서 존재할 수 있다. 모든 호변이성체가 본원에 제시된 화합물의 범주 내에 포함된다.
본원에 기재된 화합물은 또한, 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 일반적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와는 다른 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 하나 이상의 원자가 대체된 동위원소-표지 화합물을 포함한다. 본원에 기재된 화합물에 포함되기에 적합한 동위원소의 예는 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 36Cl, 18F, 123I, 125I, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 및 35S를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 일 구현예에서, 동위원소-표지 화합물은 약물 또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 다른 구현예에서, 중수소와 같은 더 무거운 동위원소에 의한 치환은 더 큰 대사 안정성(예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건)을 제공한다.
또 다른 구현예에서, 양전자 방출 동위원소(예컨대, 11C, 18F, 15O, 및 13N)에 의한 치환은 기질 수용체 점유율을 검사하기 위한 양전자 방출 단층촬영(PET) 연구에 유용하다. 동위원소-표지 화합물은 임의의 적합한 방법에 의해, 또는 비표지 시약을 사용하는 대신에 적절한 동위원소-표지 시약을 사용하는 공정에 의해 제조된다.
일 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 다른 수단(발색단 또는 형광성 모이어티, 생물발광 표지, 또는 화학발광 표지의 사용을 포함하나, 이에 한정되지 않음)에 의해 표지된다.
본원에 기재된 화합물, 및 상이한 치환기를 갖는 기타 관련 화합물은 본원에 기재된 기술 및 재료와, 당업자에게 알려진 기술을 이용하여 합성된다. 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 제조를 위한 일반적인 방법은 본원에 제공된 바와 같은 화학식에서 확인되는 다양한 모이어티의 도입을 위해 적절한 시약 및 조건을 사용하여 변경된다.
본원에 기재된 화합물은 상업적 공급원으로부터 입수 가능한 화합물로부터 출발하는 임의의 적합한 절차를 사용하여 합성되거나, 본원에 기재된 절차를 사용하여 제조된다. 일반적인 합성 반응식은 아래 실시예에서 제공된다.
따라서, 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다.
화학식 III-1의 활성화된 아실 화합물을
[화학식 III-1]
Figure pct00034
,
R3-말로네이트와 반응시켜 화학식 IV-1의 중간체를 제공하는 단계
[화학식 IV-1]
Figure pct00035
;
화학식 IV-1의 화합물을 일반식 V 및 VI의 화합물, 즉
Figure pct00036
과,
염기의 존재하에 다성분 반응시켜 화학식 VII의 중간체를 제공하는 단계
[화학식 VII]
Figure pct00037
;
화학식 VII의 중간체를 에스테르 가수분해시켜 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계.
다른 구현예에서, 화학식 I(p는 1이고, A는 N임)의 화합물을 제조하는 다른 방법이 제공되며, 제조된 화합물은 화학식 II를 만족하는 화합물이고, 이 방법은 하기 단계를 포함한다.
화학식 III-2의 활성화된 아실 화합물을
[화학식 III-2]
Figure pct00038
,
R3-말로네이트와 반응시켜 화학식 IV-2의 중간체를 제공하는 단계
[화학식 IV-2]
Figure pct00039
;
화학식 IV-2의 화합물을 일반식 V 및 VI의 화합물, 즉
Figure pct00040
과,
염기의 존재하에 다성분 반응시켜 화학식 VIII의 중간체를 제공하는 단계
[화학식 VIII]
Figure pct00041
;
화학식 VIII의 화합물을 탈보호 반응시켜 화학식 IX의 중간체를 제공하는 단계
[화학식 IX]
Figure pct00042
;
화학식 IX의 화합물을 커플링 반응시켜 화학식 XI의 중간체를 제공하는 단계
[화학식 XI]
Figure pct00043
;
화학식 XI의 중간체를 에스테르 가수분해시켜 화학식 II의 화합물을 제공하는 단계
[화학식 II]
Figure pct00044
.
방법
HBV 감염의 치료를 필요로 하는 개체에서 이를 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 개시된 화합물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공된다.
HBV 감염의 퇴치를 필요로 하는 개체에서 이를 퇴치하는 방법으로서, 치료 유효량의 개시된 화합물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 또한 본원에 제공된다.
HBV 감염과 관련된 바이러스 수치(viral load)의 감소를 필요로 하는 개체에서 이를 감소시키는 방법으로서, 치료 유효량의 개시된 화합물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공된다.
또한, HBV 감염의 재발의 감소를 필요로 하는 개체에서 이를 감소시키는 방법으로서, 치료 유효량의 개시된 화합물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공된다.
HBV DNA-함유 입자 또는 HBV RNA-함유 입자의 형성 또는 존재의 억제 또는 감소를 필요로 하는 개체에서 이를 억제하거나 감소시키는 방법으로서, 치료 유효량의 개시된 화합물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공된다.
특정 양태에서, 본원에 기재된 방법 및/또는 조성물은 시험관내 또는 생체내(예를 들어, 세포내, 조직내, 기관내(예를 들어, 간내), 유기체내 등)에서 HBV-관련 입자의 형성 또는 존재를 억제하거나 감소시키는 데 효과적이다. HBV-관련 입자는 HBV DNA(즉, 선형 및/또는 공유결합 폐환형 DNA(cccDNA) 및/또는 HBV RNA(즉, 프리-게놈(pre-genomic) RNA 및/또는 서브-게놈(sub-genomic) RNA)를 포함할 수 있다. 따라서, HBV-관련 입자는 HBV DNA-함유 입자 또는 HBV RNA-함유 입자를 포함한다.
본원에 사용된 "HPV-관련 입자"는 감염성 HBV 비리온(즉, 데인(Dane) 입자) 및 비감염성 HBV 서브바이러스 입자(즉, HBV 필라멘트 및/또는 HBV 구체) 모두를 지칭한다. HBV 비리온은 표면 단백질을 포함하는 외피, 코어 단백질을 포함하는 뉴클레오캡시드, 적어도 하나의 중합효소 단백질, 및 HBV 게놈을 포함한다. HBV 필라멘트 및 HBV 구체는 HBV 표면 단백질을 포함하지만, 코어 단백질, 중합효소, 및 HBV 게놈이 결여되어 있다. HBV 필라멘트 및 HBV 구체는 집합적으로 표면 항원(HBsAg) 입자로도 알려져 있다. HBV 구체는 중간 HBV 표면 단백질 및 작은 HBV 표면 단백질을 포함한다. HBV 필라멘트는 또한 중간 HBV 표면 단백질, 작은 HBV 표면 단백질, 및 큰 HBV 표면 단백질을 포함한다.
HBV 서브바이러스 입자는 HBV의 활성 복제를 위한 마커 역할을 하는 비미립자형 또는 분비형 HBeAg를 포함할 수 있다.
HBV 감염의 불리한 생리학적 영향의 감소를 필요로 하는 개체에서 이를 감소시키는 방법으로서, 치료 유효량의 개시된 화합물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공된다.
HBV 감염의 감소, 둔화, 또는 억제를 필요로 하는 개체에서 이를 감소시키거나, 둔화시키거나, 억제하는 방법으로서, 치료 유효량의 개시된 화합물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 또한 본원에 제공된다.
HBV 감염으로 의한 간 손상의 회복의 유도를 필요로 하는 개체에서 이를 유도하는 방법으로서, 치료 유효량의 개시된 화합물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공된다.
HBV 감염에 대한 장기간의 항바이러스 요법의 생리학적 영향의 감소를 필요로 하는 개체에서 이를 감소시키는 방법으로서, 치료 유효량의 개시된 화합물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공된다.
HBV 감염의 예방적 치료를 필요로 하는 잠복성 HBV 감염 개체에서 이를 예방적으로 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 개시된 화합물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공된다.
일 구현예에서, 개체는 다른 치료용 HBV 약물 부류(예를 들어, HBV 중합효소 억제제, 인터페론, 바이러스 침입 억제제, 바이러스 성숙 억제제, 문헌에 기재된 캡시드 조립 조절제, 확실하거나 알려지지 않은 기작의 항바이러스 화합물 등, 또는 이들의 조합)에 불응성이다. 다른 구현예에서, 개시된 방법은 다른 치료용 HBV 약물 부류가 개체의 바이러스 수치를 감소시키는 정도에 비해 더 많이 또는 더 빠른 속도로 HBV 감염 개체의 바이러스 수치를 감소시킨다.
일 구현예에서, 개시된 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염의 투여는, HBV 감염의 예방적 치료를 필요로 하는 개체에서 이를 예방적으로 치료함에 있어서 유사한 결과를 달성하는 데 필요한 적어도 하나의 추가 치료제의 단독 투여에 비해 더 낮은 용량 또는 빈도로 적어도 하나의 추가 치료제를 투여하는 것을 허용한다.
일 구현예에서, 개시된 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염의 투여는, HBV 중합효소 억제제, 인터페론, 바이러스 침입 억제제, 바이러스 성숙 억제제, 특유의 캡시드 조립 조절제, 확실하거나 알려지지 않은 기작의 항바이러스 화합물, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물의 투여에 비해 더 많이 또는 더 빠른 속도로 개체의 바이러스 수치를 감소시킨다.
일 구현예에서, 개시된 방법은 HBV 감염 개체의 바이러스 수치를 감소시켜, 더 낮은 용량 또는 다양한 병용 치료요법이 사용되도록 할 수 있다.
일 구현예에서, 개시된 방법은 다른 HBV 약물 부류에 비해 바이러스 돌연변이 또는 바이러스 내성의 발생률을 낮추어, 장기간의 치료를 가능하게 하고 치료 요법 변경의 필요성을 최소화할 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염의 투여는, HBV 중합효소 억제제, 인터페론, 바이러스 침입 억제제, 바이러스 성숙 억제제, 특유의 캡시드 조립 조절제, 확실하거나 알려지지 않은 기작의 항바이러스 화합물, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물의 투여보다 바이러스 돌연변이 또는 바이러스 내성의 발생률을 더 낮춘다.
일 구현예에서, 개시된 방법은 HBV 감염으로부터 HBV 비감염으로의, 또는 검출 가능한 HBV 바이러스 수치로부터 검출 불가능한 HBV 바이러스 수치로의 혈청전환율을 현재의 치료 요법의 혈청전환율보다 크게 증가시킨다. 본원에 사용된 "혈청전환"은 HBV 항체가 발생하여 검출 가능해지는 기간을 의미한다.
일 구현예에서, 개시된 방법은 필요로 하는 개체에서 정상적인 건강을 증가시키거나 정상화시키거나 회복시키거나, 정상적인 건강의 완전한 회복을 유도하거나, 기대 수명을 회복시키거나, 바이러스 감염을 해소시킨다.
일 구현예에서, 개시된 방법은 HBV 감염 세포에서 방출되는 HBV RNA 입자를 제거하거나 그 수를 감소시켜, 개시된 화합물의 치료적 이점을 향상, 연장, 또는 증가시킨다.
일 구현예에서, 개시된 방법은 HBV 감염 개체로부터 HBV를 퇴치하여, 장기간의 치료 또는 평생 치료의 필요성을 제거하거나, 치료 기간을 단축시키거나, 다른 항바이러스제 투여량의 감소를 가능하게 한다.
다른 구현예에서, 개시된 방법은 대상체의 HBV 바이러스 수치를 모니터링하거나 검출하는 단계를 추가로 포함하며, 이 방법은 HBV 바이러스가 검출되지 않을 때까지를 포함하는 기간 동안 수행된다.
따라서, 일 구현예에서, HBV 감염의 치료를 필요로 하는 개체에서 이를 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공된다.
따라서, 일 구현예에서, HBV 감염의 치료를 필요로 하는 개체에서 이를 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공된다.
다른 구현예에서, HBV 감염의 치료를 필요로 하는 개체에서 이를 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 표 1의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공된다.
본원에 제공된 임의의 방법의 구현예에서, 방법은 대상체의 HBV 바이러스 수치를 모니터링하는 단계를 추가로 포함할 수 있으며, 이 방법은 HBV 바이러스가 검출될 수 없게 되는 기간 동안 수행된다.
병용 요법
개시된 화합물은 HBV 감염의 치료에 유용한 하나 이상의 추가 화합물과 조합되어 유용할 수 있다. 이들 추가 화합물은 다른 개시된 화합물 및/또는 HBV 감염의 증상 또는 영향을 치료하거나, 예방하거나, 감소시키는 것으로 알려진 화합물을 포함할 수 있다. 이러한 화합물은 HBV 중합효소 억제제, 인터페론, 바이러스 침입 억제제, 바이러스 성숙 억제제, 문헌에 기재된 캡시드 조립 조절제, 역전사효소 억제제, 면역조절제, TLR-작용제, 및 HBV 수명 주기에 영향을 주거나 HBV 감염의 결과에 영향을 주는 확실하거나 알려지지 않은 기작을 갖는 다른 작용제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
비제한적인 예에서, 개시된 화합물은 다음을 포함하는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약물(또는 이의 염)과 병용될 수 있다.
HBV 역전사효소 억제제, 및 DNA 및 RNA 중합효소 억제제(라미부딘(3TC, Zeffix, Heptovir, Epivir, 및 Epivir-HBV), 엔테카비르(Baraclude, Entavir), 아데포비르 디피복실(Hepsara, Preveon, bis-POM PMEA), 테노포비르 디소프록실 푸마레이트(Viread, TDF, 또는 PMPA)를 포함하나, 이에 한정되지 않음);
인터페론(인터페론 알파(IFN-α), 인터페론 베타(IFN-β), 인터페론 람다(IFN-λ), 및 인터페론 감마(IFN-γ)를 포함하나, 이에 한정되지 않음);
바이러스 침입 억제제;
바이러스 성숙 억제제;
BAY 41-4109과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는, 문헌에 기재된 캡시드 조립 조절제;
역전사효소 억제제;
TLR-작용제와 같은 면역조절제; 및
AT-61((E)-N-(1-클로로-3-옥소-1-페닐-3-(피페리딘-1-일)프로프-1-엔-2-일)벤즈아미드), AT-130((E)-N-(1-브로모-1-(2-메톡시페닐)-3-옥소-3-(피페리딘-1-일)프로프-1-엔-2-일)-4-니트로벤즈아미드), 및 유사한 유사체와 같은, 그러나 이에 한정되지 않는, 확실하거나 알려지지 않은 기작의 작용제.
일 구현예에서, 추가 치료제는 인터페론이다. 용어 "인터페론" 또는 "IFN"은 바이러스 복제 및 세포 증식을 억제하고 면역 반응을 조절하는 고도로 상동성인 종특이적 단백질의 계열의 임의의 구성원을 의미한다. 인간 인터페론은 다음의 3가지 부류로 분류된다. 인터페론-알파(IFN-α), 인터페론-베타(IFN-β), 및 인터페론-오메가(IFN-ω)를 포함하는 I형, 인터페론-감마(IFN-γ)를 포함하는 II형, 및 인터페론-람다(IFN-λ)를 포함하는 III형. 개발되어 상업적으로 입수 가능한 인터페론의 재조합 형태는 본원에 사용된 용어 "인터페론"에 포함된다. 화학적으로 변형되거나 돌연변이된 인터페론과 같은 인터페론의 아형도 본원에 사용된 용어 "인터페론"에 포함된다. 화학적으로 변형된 인터페론은 페길화 인터페론 및 글리코실화 인터페론을 포함할 수 있다. 인터페론의 예는 또한, 인터페론-알파-2a, 인터페론-알파-2b, 인터페론-알파-n1, 인터페론-베타-1a, 인터페론-베타-1b, 인터페론-람다-1, 인터페론-람다-2, 및 인터페론-람다-3을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 페길화 인터페론의 예는 페길화 인터페론-알파-2a 및 페길화 인터페론 알파-2b를 포함한다.
따라서, 일 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 인터페론 알파(IFN-α), 인터페론 베타(IFN-β), 인터페론 람다(IFN-λ), 및 인터페론 감마(IFN-γ)로 이루어진 군으로부터 선택되는 인터페론과 함께 투여될 수 있다. 하나의 특정 구현예에서, 인터페론은 인터페론-알파-2a, 인터페론-알파-2b, 또는 인터페론-알파-n1이다. 다른 특정 구현예에서, 인터페론-알파-2a 또는 인터페론-알파-2b는 페길화된다. 바람직한 구현예에서, 인터페론-알파-2a는 페길화 인터페론-알파-2a(PEGASYS)이다.
다른 구현예에서, 추가 치료제는 인터페론 부류에 속하는 생물작용제를 포함하는 면역 조절제 또는 면역 자극제의 요법제로부터 선택된다.
또한, 추가 치료제는 HBV 복제 또는 지속성에 필요한 다른 필수 바이러스 단백질(들) 또는 숙주 단백질의 기능을 방해하는 작용제를 포함하는 확실하거나 알려지지 않은 기작의 작용제일 수 있다.
다른 구현예에서, 추가 치료제는 바이러스의 침입 또는 성숙을 차단하거나 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 또는 비-뉴클레오시드(뉴클레오티드) 중합효소 억제제와 같이 HBV 중합효소를 표적으로 하는 항바이러스제이다. 병용 요법의 추가 구현예에서, 역전사효소 억제제, 또는 DNA 또는 RNA 중합효소 억제제는 지도부딘(Zidovudine), 디다노신(Didanosine), 잘시타빈(Zalcitabine), ddA, 스타부딘(Stavudine), 라미부딘(Lamivudine), 아바카비르(Abacavir), 엠트리시타빈(Emtricitabine), 엔테카비르(Entecavir), 아프리시타빈(Apricitabine), 아테비라핀(Atevirapine), 리바비린, 아시클로비르, 팜시클로비르, 발라시클로비르, 간시클로비르, 발간시클로비르, 테노포비르(Tenofovir), 아데포비르(Adefovir), PMPA, 시도포비르, 에파비렌츠(Efavirenz), 네비라핀(Nevirapine), 델라비르딘(Delavirdine), 또는 에트라비린(Etravirine)이다.
일 구현예에서, 추가 치료제는 자연적인 제한된 면역 반응을 유도하여 관련없는 바이러스에 대한 면역 반응을 유도하는 면역조절제이다. 즉, 면역조절제는 항원 제시 세포의 성숙, T세포의 증식, 및 사이토카인 방출에 영향을 미칠 수 있다(예를 들어, 특히 IL-12, IL-18, IFN-알파, -베타, 및 -감마 및 TNF-알파).
추가 구현예에서, 추가 치료제는 TLR 조절제 또는 TLR 작용제, 예컨대 TLR-7 작용제 또는 TLR-9 작용제이다. 병용 요법의 추가 구현예에서, TLR-7 작용제는 SM360320(9-벤질-8-하이드록시-2-(2-메톡시-에톡시)아데닌) 및 AZD 8848(메틸 [3-({[3-(6-아미노-2-부톡시-8-옥소-7,8-디하이드로-9H-퓨린-9-일)프로필][3-(4-모르폴리닐)프로필]아미노}메틸)페닐]아세테이트)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 제공된 임의의 방법에서, 방법은 적어도 하나의 HBV 백신, 뉴클레오시드 HBV 억제제, 인터페론, 또는 이들의 임의의 조합을 개체에게 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 일 구현예에서, HBV 백신은 RECOMBIVAX HB, ENGERIX-B, ELOVAC B, GENEVAC-B, 또는 SHANVAC B 중 적어도 하나이다.
일 구현예에서, 본원에 기재된 방법은 뉴클레오티드/뉴클레오시드 유사체, 침입 억제제, 융합 억제제, 및 이들 또는 기타 항바이러스 기작의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 추가 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
다른 양태에서, HBV 감염의 치료를 필요로 하는 개체에서 이를 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 개시된 화합물을 단독으로 또는 역전사효소 억제제와 함께 개체에게 투여하여 투여하여 HBV 바이러스 수치를 감소시키는 단계; 및 치료 유효량의 HBV 백신을 개체에게 추가로 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공된다. 역전사효소 억제제는 지도부딘, 디다노신, 잘시타빈, ddA, 스타부딘, 라미부딘, 아바카비르, 엠트리시타빈, 엔테카비르, 아프리시타빈, 아테비라핀, 리바비린, 아시클로비르, 팜시클로비르, 발라시클로비르, 간시클로비르, 발간시클로비르, 테노포비르, 아데포비르, PMPA, 시도포비르, 에파비렌츠, 네비라핀, 델라비르딘, 또는 에트라비린 중 적어도 하나일 수 있다.
다른 양태에서, HBV 감염의 치료를 필요로 하는 개체에서 이를 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 개시된 화합물을 단독으로 또는 HBV 핵산을 표적으로 하는 안티센스 올리고뉴클레오티드 또는 RNA 간섭제와 함께 투여하여 HBV 바이러스 수치를 감소시키는 단계; 및 치료 유효량의 HBV 백신을 개체에게 추가로 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공된다. 안티센스 올리고뉴클레오티드 또는 RNA 간섭제는 바이러스 게놈의 복제, 바이러스 RNA의 전사, 또는 바이러스 단백질의 번역을 억제하기에 충분한, 표적 HBV 핵산에 대한 상보성을 가지고 있다.
다른 구현예에서, 개시된 화합물과 적어도 하나의 추가 치료제는 공동으로 제형화된다. 또 다른 구현예에서, 개시된 화합물과 적어도 하나의 추가 치료제는 공동으로 투여된다.
본원에 기재된 임의의 병용 요법에 있어서, 상승 효과는, 예를 들어 Sigmoid-Emax 방정식(Holford & Scheiner, 19981, Clin. Pharmacokinet. 6: 429-453), Loewe 상가성의 방정식(Loewe & Muischnek, 1926, Arch. Exp. Pathol Pharmacol. 114: 313-326), 및 메디안-효과 방정식(Chou & Talalay, 1984, Adv. Enzyme Regul. 22: 27-55)과 같은 적합한 방법을 이용해 계산될 수 있다. 상기 언급된 각각의 방정식을 실험 데이터에 적용하여 약물 조합의 효과를 평가하는 데 도움이 되는 상응하는 그래프를 생성할 수 있다. 상기 언급된 방정식과 관련된 상응하는 그래프는 각각 농도-효과 곡선(concentration-effect curve), 이소볼로그램 곡선(isobologram curve), 및 조합 지수 곡선(combination index curve)이다.
본원에 제공된 병용 요법제를 투여하는 방법들 중 임의의 방법의 일 구현예에서, 방법은 대상체의 HBV 바이러스 수치를 모니터링하거나 검출하는 단계를 추가로 포함할 수 있으며, 이 방법은 HBV 바이러스가 검출되지 않을 때까지를 포함하는 기간 동안 수행된다.
투여/투여량/제형
다른 양태에서, 적어도 하나의 개시된 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다.
본 발명의 제약 조성물 중 활성 성분의 실제 투여량 수준은 환자에 대한 독성 없이 특정 환자, 조성물, 및 투여 방식에 대해 원하는 치료 반응을 달성하는 데 효과적인 활성 성분의 양이 얻어지도록 변화될 수 있다.
특히, 선택되는 투여량 수준은 사용된 특정 화합물의 활성, 투여 시간, 화합물의 배출 속도, 치료 지속기간, 본 화합물과 병용되는 기타 약물, 화합물, 또는 물질, 치료받는 환자의 연령, 성별, 체중, 병태, 전반적 건강, 및 이전의 병력, 및 의학 분야에 잘 알려진 유사 요인을 비롯한 다양한 요인에 따라 달라질 것이다.
당업계의 통상의 지식을 가진 의사, 예를 들어 의료진 또는 수의사는 필요한 제약 조성물의 유효량을 쉽게 결정하고 처방할 수 있다. 예를 들어, 의사 또는 수의사는 원하는 치료 효과를 달성하기 위해 필요한 것보다 더 낮은 수준의 개시된 화합물이 투약되도록 제약 조성물의 투여를 시작하고, 원하는 효과가 달성될 때까지 투여량을 점진적으로 증가시킬 수 있다.
특정 구현예에서, 투여 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 단위 제형(dosage unit form)으로 화합물을 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본원에 사용된 단위 제형은 치료될 환자를 위한 단일 투여량으로 적합한 물리적으로 분리된 단위를 의미하며, 각각의 단위는 필요한 제약 비히클과 관련하여 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 소정량의 개시된 화합물을 포함한다. 본 발명의 단위 제형은 (a) 개시된 화합물의 고유 특성 및 달성될 특정 치료 효과, 및 (b) 환자의 HBV 감염 치료를 위한 이러한 개시된 화합물의 배합/제형화 기술 분야에 내재된 한계에 좌우되고 이에 직접적으로 의존한다.
일 구현예에서, 본 발명의 조성물은 제약상 허용되는 하나 이상의 부형제 또는 담체를 사용하여 제형화된다. 일 구현예에서, 본 발명의 제약 조성물은 치료 유효량의 개시된 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함한다.
일부 구현예에서, 개시된 화합물의 용량은 약 1 mg 내지 약 2,500 mg이다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 조성물에 사용되는 개시된 화합물의 용량은 약 10,000 mg 미만, 또는 약 8,000 mg 미만, 또는 약 6,000 mg 미만, 또는 약 5,000 mg 미만, 또는 약 3,000 mg 미만, 또는 약 2,000 mg 미만, 또는 약 1,000 mg 미만, 또는 약 500 mg 미만, 또는 약 200 mg 미만, 또는 약 50 mg 미만이다. 유사하게, 일부 구현예에서, 본원에 기재된 제2 화합물(즉, HBV 치료를 위한 다른 약물)의 용량은 약 1,000 mg 미만, 또는 약 800 mg 미만, 또는 약 600 mg 미만, 또는 약 500 mg 미만, 또는 약 400 mg 미만, 또는 약 300 mg 미만, 또는 약 200 mg 미만, 또는 약 100 mg 미만, 또는 약 50 mg 미만, 또는 약 40 mg 미만, 또는 약 30 mg 미만, 또는 약 25 mg 미만, 또는 약 20 mg 미만, 또는 약 15 mg 미만, 또는 약 10 mg 미만, 또는 약 5 mg 미만, 또는 약 2 mg 미만, 또는 약 1 mg 미만, 또는 약 0.5 mg 미만, 및 이의 모든 전체 증분 또는 부분적 증분이다.
일 구현예에서, 본 발명은 치료 유효량의 개시된 화합물을 단독으로 또는 제2 약제와 함께 담는 용기; 및 환자에서 HBV 감염의 하나 이상의 증상을 치료하거나, 예방하거나, 감소시키기 위한 화합물 사용 설명서를 포함하는 패키징된 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 임의의 조성물의 투여 경로는 경구, 비강, 직장, 질내, 비경구, 협측, 설하, 또는 국소 투여를 포함한다. 본 발명에 사용하기 위한 화합물은 임의의 적합한 경로, 예컨대 경구 또는 비경구, 예를 들어 경피, 경점막(예를 들어, 설하, 설측, (경)협측, (경)요도, 질(예를 들어, 경질 및 질주위), 비강(내), 및 (경)직장), 방광내, 폐내, 십이지장내, 위내, 척수강내, 피하, 근육내, 피내, 동맥내, 정맥내, 기관지내, 흡입, 및 국소 투여로 투여하기 위해 제형화될 수 있다.
적합한 조성물 및 투여 형태는, 예를 들어 정제, 캡슐, 캐플릿, 환제, 겔캡, 트로키, 분산액, 현탁액, 용액, 시럽, 과립, 비드, 경피 패치, 겔, 산제, 펠렛, 마그마, 로젠지, 크림, 페이스트, 플라스터, 로션, 디스크, 좌제, 비강 또는 경구 투여용 액체 스프레이, 흡입용 건조 분말 또는 에어로졸형 제형, 방광내 투여용 조성물 및 제형 등을 포함한다. 본 발명에 유용한 제형 및 조성물은 본원에 기재된 특정 제형 및 조성물에 한정되지 않음을 이해해야 한다.
경구용으로는, 정제, 당의정, 액체, 드롭, 좌제, 또는 캡슐, 캐플릿, 및 겔캡이 특히 적합하다. 경구용 조성물은 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있으며, 이러한 조성물은 정제의 제조에 적합한 비활성, 무독성 제약 부형제들로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 이러한 부형제는, 예를 들어 락토스와 같은 비활성 희석제; 옥수수 전분과 같은 과립 및 붕해제; 전분과 같은 결합제; 및 스테아르산마그네슘과 같은 활택제를 포함한다. 정제는 코팅되지 않을 수 있거나, 외형을 위해 또는 활성 성분의 방출을 지연시키기 위해 공지 기술에 의해 코팅될 수 있다. 경구용 제형은 활성 성분이 비활성 희석제와 혼합된 경질 젤라틴 캡슐로 제공될 수도 있다.
비경구 투여의 경우, 개시된 화합물은 주사 또는 주입용으로, 예를 들어 정맥내, 근육내, 또는 피하 주사 또는 주입용으로, 또는 볼루스 용량 또는 연속 주입 투여용으로 제형화될 수 있다. 선택적으로 현탁제, 안정화제, 또는 분산제와 같은 다른 제형화제를 함유하는, 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액, 또는 에멀젼이 사용될 수 있다.
당업자는 본원에 기재된 특정 절차, 구현예, 청구범위, 및 실시예에 대한 수많은 등가물을 단지 일상적인 실험을 사용하여 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 그리고 본원에 첨부된 청구범위에 포함되는 것으로 간주된다. 예를 들어, 당업계에서 인식되는 대안의 사용 및 단지 일상적인 실험의 사용에 의한, 반응 조건(반응 시간, 반응 크기/부피, 및 실험 시약, 예컨대 용매, 촉매, 압력, 대기 조건, 예를 들어 질소 분위기, 및 환원제/산화제를 포함하나, 이에 한정되지 않음)의 변형이 본 출원의 범주 내에 있음을 이해해야 한다.
본원에서 값 및 범위가 제공되는 모든 경우, 이러한 값 및 범위에 포함되는 모든 값 및 범위는 본 발명의 범주 내에 포함되는 의미로 이해되어야 한다. 또한, 이들 범위에 속하는 모든 값은 물론, 값 범위의 상한 또는 하한도 본 출원에서 고려된다.
하기 실시예는 본 발명의 양태를 추가로 예시한다. 그러나, 이들 실시예가 본원에 기재된 본 발명의 교시나 개시를 결코 제한하지는 않는다.
실시예
실시예 1:
일반 반응식 1
Figure pct00045
일반 반응식 2
Figure pct00046
일반식 I의 최종 화합물의 일반적인 합성은 일반 반응식 1에 설명되어 있다. 일반식 IV-1의 화합물은 방법 A로 합성될 수 있다. 방법 A에 설명된 바와 같이, 일반식 III-1의 산이, 예를 들어 아실 이미다졸로 활성화되고, 염기성 조건에서 메틸(또는 에틸) 칼륨 말로네이트와 커플링되어 중간체를 생성하고, 이는 이어서 탈카복실화를 거쳐 일반식 IV-1의 케토에스테르를 생성한다. 일반식 VII의 화합물은 선택된 용매(에탄올, 이에 한정되지 않음)에서 염기(아세트산나트륨 NaOAc, 이에 한정되지 않음)의 존재하에 일반식 IV-1, V, 및 VI의 화합물과의 다성분 반응(방법 B)의 화학적 방법을 통해 합성될 수 있다. 일반식 I의 최종 생성물은 에스테르 가수분해 반응(방법 C)을 통해 합성될 수 있다.
일반식 II의 최종 화합물의 일반적인 합성은 일반 반응식 2에 설명되어 있다. 일반식 IV-2의 화합물은 방법 A로 합성될 수 있다. 방법 A에 설명된 바와 같이, 일반식 III-2의 산이 N,N-카보닐디이미다졸 CDI와 반응하여 활성화된 에스테르로 변환되고, 이는 이어서 염기성 조건에서 메틸(또는 에틸) 칼륨 말로네이트와 커플링되어 중간체를 생성하고, 이는 이어서 탈카복실화를 거쳐 일반식 IV-2의 케토에스테르를 생성한다. 일반식 VIII의 화합물은 선택된 용매(에탄올, 이에 한정되지 않음)에서 염기(아세트산나트륨 NaOAc, 이에 한정되지 않음)의 존재하에 일반식 IV-2, V, 및 VI의 화합물과의 다성분 반응(방법 B)의 화학적 방법을 통해 합성될 수 있다. 일반식 IX의 유리 아민은 탈보호 반응(방법 D)에 의해 합성될 수 있다. 일반식 II의 화합물은 일반식 IX 및 일반식 X로부터 SNAr 반응(방법 E)에 이은 에스테르 가수분해 반응(방법 C)을 통해 합성될 수 있다. 일반식 II의 최종 화합물의 일부는 케토에스테르 중간체 형성에 이은 다성분 반응 절차를 통해 합성되었다.
방법 A
Figure pct00047
아세토니트릴 중의 일반식 III-1 또는 III-2의 산(1 당량)의 용액에 N,N'-카보닐디이미다졸(1.1~2 당량)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다(혼합물 A). 아세토니트릴 중의 메틸 칼륨 말로네이트(2~2.1 당량, R3은 메틸) 또는 에틸 칼륨 말로네이트(2~2.1 당량, R3은 에틸)의 현탁액에 염화마그네슘(2.1~2.5 당량) 및 트리에틸아민(3~3.2 당량)을 실온에서 첨가하였다. 질소 분위기하에 2시간 동안 교반한 후, 생성된 혼합물에 혼합물 A를 첨가하고, 80~100℃에서 3시간 내지 하룻밤 동안 계속 교반하였다. 이어서, 이를 실온까지 냉각시키고 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 일반식 IV-1 또는 IV-2의 케토에스테르를 수득하였다.
방법 B
Figure pct00048
에탄올 중의 일반식 IV-1 또는 IV-2의 케토에스테르(1 당량)의 용액에 일반식 V의 알데히드(1 당량), 일반식 VI의 카복사미드 염산염(1 당량), 및 아세트산나트륨(1~1.2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 70~100℃까지 가온시키고, 질소 분위기하에 16시간 내지 하룻밤 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 이를 농축 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄으로부터 추출하고, 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 일반식 VII 또는 일반식 VIII의 디하이드로피리미딘 생성물을 수득하였다. 해당되는 경우, 일반식 VII 또는 일반식 VIII의 디하이드로피리미딘 생성물의 입체이성체를 키랄 크로마토그래피를 사용하여 단리하고 정제하였다.
방법 C
Figure pct00049
테트라하이드로퓨란:메탄올:물 2:2:1의 용매 중의 일반식 VII(1 당량) 또는 화학식 XI(1 당량)의 에스테르의 용액에 수산화리튬 수화물(2 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물에 물을 첨가하고, 실온에서 감압하에 농축시켜 휘발 성분을 제거하였다. 잔류물을 1 M 염산염 수용액으로 산성화하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 일반식 I 또는 II의 최종 화합물을 각각 수득하였다. 해당되는 경우, 일반식 I 및 II의 디하이드로피리미딘 생성물의 입체이성체를 키랄 크로마토그래피를 사용하여 단리하고 정제하였다.
방법 D
디클로로메탄 중의 일반식 VIII(1 당량)의 용액에 트리플루오로아세트산(80 당량)을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 0.5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 감압하에 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 3회, 물로 3회, 염수로 3회 세척하고, Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 일반식 IX의 최종 화합물을 수득하였다.
방법 E
용매(예컨대, 1,4-디옥산, DMF) 중의 일반식 IX(1 당량) 및 일반식 X(1 당량)의 용액에 염기(예컨대, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 또는 탄산칼륨, 5 당량)를 실온에서 첨가하였다. 질소 분위기하에 100℃에서 5시간 동안 교반하고 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 C18 컬럼으로 정제하여 일반식 XI의 생성물을 수득하였다. 해당되는 경우, 일반식 XI의 디하이드로피리미딘 생성물의 입체이성체를 키랄 크로마토그래피를 사용하여 단리하고 정제하였다.
파트 I: 일반식 III-1 및 III-2의 산의 제조
산 1: 4-(4-(메톡시카보닐)옥사졸-2-일)시클로헥산-1-카복실산(A1)
Figure pct00050
중간체 A1-2:
벤질 4-옥소시클로헥산카복실레이트
N,N-디메틸포름아미드(100 mL) 중의 4-옥소시클로헥산카복실산 A1-1(20.0 g, 0.141 mol), 탄산칼륨(38.9 g, 0.282 mol)의 용액에 (브로모메틸)벤젠(28.8 g, 0.169 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(450 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(200 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 물(100 mL), 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 얻고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 10:1에서 5:1까지)로 정제하여 표제 화합물(30.0 g, 92% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.37 - 7.26 (m, 5H), 5.12 - 5.05 (m, 2H), 2.91 - 2.79 (m, 1H), 2.41 - 2.31 (m, 2H), 2.23 - 2.08 (m, 4H), 1.87 - 1.72 (m, 2H).
중간체 A1-4:
벤질 4-(메톡시메틸렌)시클로헥산카복실레이트
테트라하이드로퓨란(350 mL) 중의 (메톡시메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드 A1-3(54.8 g, 0.160 mol)의 혼합물에 칼륨 tert-부톡사이드(17.9 g, 0.160 mol)를 0℃에서 서서히 첨가하여 내부 온도를 5℃ 미만으로 유지하였다. 이 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 테트라하이드로퓨란(50 mL) 중의 벤질 4-옥소시클로헥산카복실레이트 A1-2(23.7 g, 0.100 mol)의 용액을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 25℃까지 서서히 가온시키고, 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(500 mL)로 희석하였다. 유기상을 분리하였다. 수층을 에틸 아세테이트(100 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 200:1에서 50:1까지)로 정제하여 표제 화합물(19.1 g, 72% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.29 (m, 5H), 5.77 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 2.76 - 2.71 (m, 1H), 2.51 - 2.43 (m, 1H), 2.13 - 2.08 (m, 1H), 2.01 - 1.87 (m, 3H), 1.79 - 1.71 (m, 1H), 1.56 - 1.45 (m, 2H).
중간체 A1-5:
벤질 4-포르밀시클로헥산카복실레이트
테트라하이드로퓨란(160 mL) 중의 벤질 4-(메톡시메틸렌)시클로헥산-1-카복실레이트 A1-4(19.1 g, 73.5 mmol)의 혼합물에 6 M 염산염 수용액(38.2 mL, 229 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 25℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 염수(300 mL)로 ??칭하였다. 유기층을 분리하였다. 수층을 에틸 아세테이트(200 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수(200 mL)로 세척하고, Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축시켜 표제 화합물(17.6 g, 98% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.65 (s, 0.4H), 9.63 (s, 0.6H), 7.37 - 7.31 (m, 5H), 5.12 (s, 1.2H), 5.11 (s, 0.8H), 2.51 - 2.48 (m, 0.3H), 2.35 - 2.22 (m, 1.5H), 2.15 - 2.04 (m, 2.7H), 1.99 - 1.93 (m, 0.5H), 1.79 - 1.75 (m, 1H), 1.71 - 1.66 (m, 1H), 1.56 - 1.47 (m, 1.5H), 1.34 - 1.26 (m, 1.5H).
중간체 A1-7:
메틸 2-(4-((벤질옥시)카보닐)시클로헥실)-2,5-디하이드로옥사졸-4-카복실레이트
디클로로메탄(350 mL) 중의 (R)-메틸 2-아미노-3-하이드록시프로파노에이트 염산염 A1-6(12.2 g, 78.7 mmol)의 혼합물에 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄(24.1 g, 215 mmol)을 첨가하였다. 질소 분위기하에 25℃에서 20분 동안 교반한 후, 혼합물에 디클로로메탄(350 mL) 중의 벤질 4-포르밀시클로헥산카복실레이트 A1-5(17.6 g, 71.5 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기하에 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물에 N-클로로석신이미드(10.5 g, 78.7 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 메타중아황산나트륨 수용액(300 mL)으로 ??칭하였다. 유기상을 분리하였다. 수층을 디클로로메탄(100 mL)으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 20:1에서 5:1까지)로 정제하여 표제 화합물(18.4 g, 74% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.30 (m, 5H), 5.72 - 5.67 (m, 1H), 5.14 - 5.11 (m, 2H), 4.86 - 4.71 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.68 - 2.66 (m, 0.2H), 2.35 - 2.31 (m, 0.8H), 2.28 - 2.19 (m, 0.6H), 2.16 - 2.06 (m, 1.6H), 1.94 - 1.91 (m, 0.8H), 1.84 - 1.69 (m, 2H), 1.62 - 1.40 (m, 3H), 1.26 - 1.17 (m, 1H).
중간체 A1-8:
메틸 2-(4-((벤질옥시)카보닐)시클로헥실)옥사졸-4-카복실레이트
1,2-디클로로에탄(150 mL) 중의 메틸 2-(4-((벤질옥시)카보닐)시클로헥실)-2,5-디하이드로옥사졸-4-카복실레이트 A1-7(5.00 g, 14.5 mmol), 탄산칼륨(2.30 g, 17.4 mmol)의 혼합물을 질소 분위기하에 25℃에서 30분 동안 교반하였다.
혼합물에 N-브로모석신이미드(3.13 g, 17.4 mmol)를 첨가하였다. 30분 동안 환류시킨 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 포화 아황산나트륨 수용액(50 mL), 포화 중탄산나트륨 수용액(50 mL)으로 ??칭하고, 분리하였다. 수층을 에틸 아세테이트(50 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 10:1에서 3:2까지)로 정제하여 표제 화합물(3.30 g, 66% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 1.823분, C19H21NO5에 대한 질량 계산치 343.1, m/z 실측치 344.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (s, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.03 - 2.97 (m, 0.2H), 2.87 - 2.79 (m, 0.8H), 2.64 - 2.58 (m, 0.2H), 2.45 - 2.37 (m, 0.8H), 2.23 - 2.14 (m, 4H), 1.98 - 1.85 (m, 1H), 1.75 - 1.69 (m, 1H), 1.63 - 1.52 (m, 2H).
산 1:
4-(4-(메톡시카보닐)옥사졸-2-일)시클로헥산카복실산
에틸 아세테이트(60 mL) 중의 메틸 2-(4-((벤질옥시)카보닐)시클로헥실)옥사졸-4-카복실레이트 A1-8(3.30 g, 9.60 mmol)의 혼합물에 목탄 상의 10 wt% 팔라듐(600 mg)을 질소 분위기하에 첨가하였다. 혼합물을 수소 분위기(H2 벌룬)하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켜 표제 화합물(1.30 g, 54% 수율)을 적색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.05 - 2.97 (m, 0.4H), 2.88 - 2.79 (m, 0.6H), 2.67 - 2.59 (m, 0.4H), 2.43 - 2.33 (m, 0.6H), 2.24 - 2.16 (m, 2H), 2.10 - 2.02 (m, 2H), 1.95 - 1.87 (m, 1H), 1.76 - 1.50 (m, 3H).
산 2: 3-(4-(메톡시카보닐)옥사졸-2-일)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-카복실산(A2)
Figure pct00051
중간체 A2-2:
1-( tert -부틸) 3-메틸 바이시클로[1.1.1]펜탄-1,3-디카복실레이트
tert-부탄올(32 mL) 중의 3-(메톡시카보닐)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-카복실산 A2-1(1.94 g, 11.2 mmol) 및 디-tert-부틸 디카보네이트(4.98 g, 22.8 mmol)의 용액에 N,N-디메틸피리딘-4-아민(1.53 g, 12.5 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 50℃에서 20시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 휘발 성분을 제거하고, 에틸 아세테이트(100 mL)에 용해시켰다. 생성된 용액을 물(50 mL), 0.2 M 염산염 수용액(70 mL), 포화 중탄산나트륨 수용액(60 mL), 물(50 mL), 및 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 표제 화합물(2.55 g, 1H NMR에 의한 순도 90%, 91% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.67 (s, 3H), 2.45 (s, 6H), 1.43 (s, 9H).
중간체 A2-3:
3-( tert -부톡시카보닐)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-카복실산
테트라하이드로퓨란(30 mL) 및 물(10 mL) 중의 1-tert-부틸 3-메틸 바이시클로[1.1.1]펜탄-1,3-디카복실레이트 A2-2(2.55 g, 90% 순도, 10.1 mmol)의 용액에 수산화리튬 일수화물(651 mg, 15.5 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 2.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 물(10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(20 mL)로 추출하였다. 이어서, 이 수용액을 0.2 M 염산염 수용액을 이용해 pH 3~4로 산성화하고, 에틸 아세테이트(40 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수(40 mL)로 세척하고, Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 표제 화합물(2.10 g, 1H NMR에 의한 순도 90%, 88% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.53 (br s, 1H), 2.13 (s, 6H), 1.39 (s, 9H).
중간체 A2-4:
tert -부틸 3-(하이드록시메틸)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-카복실레이트
테트라하이드로퓨란(33 mL) 중의 3-(tert-부톡시카보닐)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-카복실산 A2-3(2.10 g, 90% 순도, 8.91 mmol)의 용액에 테트라하이드로퓨란(7 mL) 중의 10 M 보란-디메틸설파이드 착물(1.4 mL, 14.0 mmol)을 질소 분위기하에 -70℃에서 첨가하였다. 실온까지 가온시키고 질소 분위기하에 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 0℃에서 물(15 mL) 및 포화 중탄산나트륨 수용액(15 mL)으로 ??칭하고, 에틸 아세테이트(40 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수(40 mL)로 세척하고, Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 표제 화합물(1.95 g, 1H NMR에 의한 순도 90%, 99% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.61 (s, 2H), 1.93 (s, 6H), 1.43 (s, 9H).
중간체 A2-5:
tert -부틸 3-포르밀바이시클로[1.1.1]펜탄-1-카복실레이트
디클로로메탄(80 mL) 중의 디메틸설폭사이드(1.68 g, 21.5 mmol)의 용액에 염화옥살릴(1.38 g, 10.9 mmol)을 질소 분위기하에 -78℃에서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -60℃까지 가온시키고, 동일한 온도에서 15분 동안 교반하였다. 디클로로메탄(15 mL) 중의 메틸 3-(하이드록시메틸)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-카복실레이트 A2-4(1.95 g, 90% 순도, 8.85 mmol)의 용액을 -60℃에서 첨가한 후, 혼합물을 -60℃에서 30분 동안 교반하였다. 트리에틸아민(4.52 g, 44.3 mmol)을 -60℃에서 첨가한 후, 반응 혼합물을 -60℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -60℃에서 물(20 mL)로 ??칭하고 실온까지 가온시켰다. 유기층을 분리하였다. 수층을 디클로로메탄(50 mL)으로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 0.3 M 염산염 수용액(150 mL), 물(80 mL), 및 염수(80 mL)로 세척하고, Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 표제 화합물(1.84 g, 1H NMR에 의한 순도 90%, 95% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.53 (s, 1H), 2.17 (s, 6H), 1.40 (s, 9H).
중간체 A2-6:
메틸-2-(3-( tert -부톡시카보닐)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-2,3-디하이드로옥사졸-4-카복실레이트
디클로로메탄(60 mL) 중의 D-세린 메틸 에스테르 염산염 A1-6(1.47 g, 9.45 mmol)의 현탁액에 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄(2.90 g, 25.8 mmol)을 첨가하였다. 질소 분위기하에 실온에서 30분 동안 교반한 후, 혼합물에 디클로로메탄(40 mL) 중의 tert-부틸 3-포르밀바이시클로[1.1.1]펜탄-1-카복실레이트 A2-5(1.84 g, 90% 순도, 8.44 mmol)의 용액을 첨가하고, 질소 분위기하에 실온에서 30분 동안 계속 교반하였다. 이어서, 1-클로로피롤리딘-2,5-디온(1.27 g, 9.32 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기하에 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 포화 피로아황산나트륨 수용액(20 mL) 및 물(20 mL)로 ??칭하였다. 수층을 디클로로메탄(50 mL)으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄에서 석유 에테르:에틸 아세테이트까지 = 100%에서 3:1까지)로 정제하여 표제 화합물(1.33 g, 1H NMR에 의한 순도 90%, 48% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 1.55분, C15H21NO5에 대한 질량 계산치 295.1, m/z 실측치 296.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 5.83 (dd, J = 6.4, 4.8 Hz, 1H), 4.79 - 4.68 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 1.87 (s, 6H), 1.40 (s, 9H).
산 2:
3-(4-(메톡시카보닐)옥사졸-2-일)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-카복실산
1,2-디클로로에탄(32 mL) 중의 메틸 2-(3-(tert-부톡시카보닐)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-2,3-디하이드로옥사졸-4-카복실레이트 A2-6(1.33 g, 90% 순도, 4.05 mmol)의 용액에 4Å 분자체 및 탄산칼륨(672 mg, 4.86 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 혼합물에 1-브로모피롤리딘-2,5-디온(865 mg, 4.86 mmol)을 첨가하고, 20분 동안 가열 환류시킨 후, 0℃까지 냉각시켰다. 이를 포화 티오황산나트륨 수용액(6 mL) 및 포화 중탄산나트륨 수용액(10 mL)을 첨가하여 ??칭하였다. 생성된 혼합물을 여과하고 여액을 분리하였다. 수층을 디클로로메탄(30 mL)으로 3회 추출한 후, 0.5 M 염산염 수용액을 이용해 pH 2~3으로 산성화하였다. 이를 에틸 아세테이트(30 mL)로 3회 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 표제 화합물(550 mg, 1H NMR에 의한 순도 90%, 51% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 0.29분, C11H11NO5에 대한 질량 계산치 237.1, m/z 실측치 238.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.55 (s, 6H).
산 3: 4-(4-(에톡시카보닐)옥사졸-2-일)시클로헥스-3-엔카복실산(A3)
Figure pct00052
중간체 A3-1:
tert -부틸 4-옥소시클로헥산카복실레이트
tert-부탄올(100 mL) 중의 4-옥소시클로헥산카복실산 A1-1(10.2 g, 98% 순도, 70.3 mmol)의 용액에 N,N-디메틸피리딘-4-아민(12.7 g, 95% 순도, 98.5 mmol) 및 디-tert-부틸디카보네이트(46.5 g, 99% 순도, 211 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기하에 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 이를 진공에서 농축시키고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 10:1)로 정제하여 표제 화합물(13.3 g, 99% 순도, 94% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 2.74 - 2.64 (m, 1H), 2.44 -2.33 (m, 2H), 2.26 - 2.18 (m, 2H), 2.11 - 2.03 (m, 2H), 1.83 - 1.70 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).
중간체 A3-2:
tert -부틸 4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)시클로헥스-3-엔카복실레이트
건조 테트라하이드로퓨란(30 mL) 중의 tert-부틸 4-옥소시클로헥산카복실레이트 A3-1(2.00 g, 95% 순도, 9.58 mmol) 및 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-((트리플루오로메틸)설포닐) 메탄설폰아미드(3.84 g, 10.5 mmol)의 용액에 테트라하이드로퓨란 중의 1.0 M 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드(12 mL, 12.0 mmol)를 -78℃에서 10분에 걸쳐 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(40 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 100:1에서 50:1까지)로 정제하여 표제 화합물(2.4 g, HNMR에 의한 순도 95%, 72% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 5.89 (s, 1H), 2.58 - 2.52 (m, 1H), 2.43 - 2.28 (m, 4H), 2.01 - 1.94 (m, 1H), 1.85 - 1.76 (m, 1H), 1.40 (s, 9H).
중간체 A3-3:
tert -부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로헥스-3-엔카복실레이트
1,4-디옥산(25 mL) 중의 tert-부틸 4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)시클로헥스-3-엔카복실레이트 A3-2(2.4 g, 6.90 mmol, 95% 순도), 비스(피나콜레이토)디보론(2.68 g, 10.35 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(258 mg, 0.345 mmol), 및 아세트산칼륨(1.73 g, 17.3 mmol)의 현탁액을 질소 분위기하에 70℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고 물(50 mL)로 희석하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트(50 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 100:1에서 40:1까지)로 정제하여 표제 화합물(1.05 g, HNMR에 의한 순도 95%, 47% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 1.71분, C17H29BO4에 대한 질량 계산치 308.2, m/z 실측치 326.3 [M+NH4]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.54 (s, 1H), 2.45 - 2.37 (m, 1H), 2.29 - 2.24 (m, 3H), 2.14 - 2.06 (m, 1H), 2.00 - 1.94 (m, 1H), 1.58 - 1.50 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.26 (s, 12H).
중간체 A3-4:
에틸 2-(4-( tert -부톡시카보닐)시클로헥스-1-엔-1-일)옥사졸-4-카복실레이트
N,N-디메틸포름아미드(30 mL) 중의 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일) 시클로헥스-3-엔카복실레이트 A3-3(950 mg, 95% 순도, 2.93 mmol), 에틸 2-클로로옥사졸-4-카복실레이트(629 mg, 3.51 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(172 mg, 0.15 mmol), 및 탄산칼륨(1.24 g, 8.78 mmol)의 현탁액을 질소 분위기하에 100℃에서 밤새 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 물(100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(100 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 물(100 mL)로 세척한 후 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 10:1)로 정제하여 표제 화합물(630 mg, HNMR에 의한 순도 95%, 64% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 1.73분, C17H23NO5에 대한 질량 계산치 321.2, m/z 실측치 322.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 3.39 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.76 - 2.72 (m, 1H), 2.54 - 2.48 (m, 4H), 2.15 - 2.09 (m, 1H), 1.81 - 1.72 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
산 3:
4-(4-(에톡시카보닐)옥사졸-2-일)시클로헥스-3-엔카복실산
디클로로메탄(2.5 mL) 중의 에틸 2-(4-(tert-부톡시카보닐)시클로헥스-1-엔-1-일)옥사졸-4-카복실레이트 A3-4(630 mg, 95% 순도, 1.86 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(2.5 mL)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시켜 표제 화합물(540 mg, HNMR에 의한 순도 90%, 98 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 1.08분, C13H15NO5에 대한 질량 계산치 265.1, m/z 실측치 266.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.77 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.28 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.60 - 2.53 (m, 2H), 2.47 - 2.33 (m, 3H), 2.08 - 2.03 (m, 1H), 1.72 - 1.62 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
산 4: 4-(4-(메톡시카보닐)-5-메틸옥사졸-2-일)시클로헥산카복실산(A4)
Figure pct00053
중간체 A4-2:
4-((벤질옥시)카보닐)시클로헥산카복실산
N,N-디메틸포름아미드(50 mL) 중의 시클로헥산-1,4-디카복실산 A4-1(10.5 g, 60.0 mmol)의 용액에 탄산칼륨(7.96 g, 57.0 mmol)을 질소 분위기하에 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반한 후, (브로모메틸)벤젠(9.85 g, 57.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 1 M 염산염 수용액을 이용해 pH 6으로 산성화하고, 에틸 아세테이트(100 mL)로 2회 추출하였다. 분리된 유기층을 물(200 mL)로 2회 세척하고, 무수 Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 표제 화합물(3.4 g, 23% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.03 (br s, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 5H), 5.06 (s, 2H), 2.34 - 2.26 (m, 1H), 2.18 - 2.11 (m, 1H), 1.96 - 1.87 (m, 4H), 1.42 - 1.24 (m, 4H).
중간체 A4-4:
벤질 4-(((2 R ,3 R )-3-하이드록시-1-메톡시-1-옥소부탄-2-일)카바모일)시클로헥산카복실레이트
N,N-디메틸포름아미드(50 mL) 중의 4-((벤질옥시)카보닐)시클로헥산카복실산 A4-2(4.00 g, 14.4 mmol), (2R,3R)-메틸 2-아미노-3-하이드록시부타노에이트 염산염 A4-3(4.00 g, 23.2 mmol), 및 1-하이드록시벤조트리아졸(2.40 g, 17.4 mmol)의 용액에 트리에틸아민(4.50 g, 43.4 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃까지 냉각시킨 후, N 1-((에틸이미노)메틸렌)-N 3,N 3-디메틸프로판-1,3-디아민 염산염(3.40 g, 17.4 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 물(200 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(400 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 물(200 mL), 염수(200 mL)로 세척하고, Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축시켜 표제 화합물(4.00 g, 70% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 1.42분, C20H27NO6에 대한 질량 계산치 377.2, m/z 실측치 378.4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.37 - 7.35 (m, 5H), 6.34 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.13 - 5.08 (m, 2H), 4.61 - 4.56 (m, 1H), 4.38 - 4.32 (m, 1H), 3.76 - 3.73 (m, 3H), 2.37 - 1.98 (m, 7H), 1.53 - 1.42 (m, 4H), 1.21 - 1.16 (m, 3H).
중간체 A4-5:
메틸 2-(4-((벤질옥시)카보닐)시클로헥실)-5-메틸-4,5-디하이드로옥사졸-4-카복실레이트
아세토니트릴(40 mL) 및 디클로로메탄(15 mL) 중의 벤질 4-(((2R,3R)-3-하이드록시-1-메톡시-1-옥소부탄-2-일)카바모일)시클로헥산카복실레이트 A4-4(4.00 g, 10.6 mmol)의 용액에 트리페닐포스핀(3.60 g, 13.8 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸렌아민(1.90 g, 14.8 mmol)을 첨가하였다.
사염화탄소(2.10 g, 13.8 mmol)를 서서히 적가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트(100 mL) 및 포화 중탄산나트륨 수용액(100 mL)에 희석하였다. 10분 동안 교반한 후, 유기층을 분리하고 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 10:1에서 4:1까지)로 정제하여 표제 화합물(3.80 g, 39% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 1.63분, C20H25NO5에 대한 질량 계산치 359.2, m/z 실측치 360.3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.29 (m, 5H), 5.12 - 5.10 (m, 2H), 4.87 - 4.71 (m, 2H), 3.75 - 3.71 (m, 3H), 2.57 - 2.51 (m, 0.5H), 2.40 - 2.29 (m, 1.5H), 2.13 - 1.92 (m, 4H), 1.76 - 1.66 (m, 1H), 1.52 - 1.46 (m, 3H), 1.27 - 1.23 (m, 3H).
중간체 A4-6:
메틸 2-(4-((벤질옥시)카보닐)시클로헥실)-5-메틸옥사졸-4-카복실레이트
디클로로메탄(10 mL) 중의 메틸 2-(4-((벤질옥시)카보닐)시클로헥실)-5-메틸-4,5-디하이드로 옥사졸-4-카복실레이트 A4-5(1.00 g, 2.80 mmol)의 용액에 건조 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔(471 mg, 3.10 mmol)을 0℃에서 적가한 후 브로모트리클로로메탄(608 mg, 3.10 mmol)을 첨가하였다.
실온에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액(20 mL)에 붓고, 디클로로메탄(20 mL)으로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 8:1에서 5:1까지)로 정제하여 표제 화합물(450 mg, 45% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 1.70분, C20H23NO5에 대한 질량 계산치 357.2, m/z 실측치 358.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.31 (m, 5H), 5.12 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.95 - 2.90 (m, 0.3H), 2.78 - 2.72 (m, 0.7H), 2.65 - 2.62 (m, 0.3H), 2.59 (s, 3H), 2.42 - 2.36 (m, 0.7H), 2.20 - 1.98 (m, 4H), 1.90 - 1.83 (m, 0.5H), 1.76 - 1.70 (m, 0.5H), 1.60 - 1.55 (m, 3H).
산 4:
4-(4-(메톡시카보닐)-5-메틸옥사졸-2-일)시클로헥산카복실산
에틸 아세테이트(35 mL) 중의 메틸 2-(4-((벤질옥시)카보닐)시클로헥실)-5-메틸옥사졸-4-카복실레이트 A4-6(1.42 g, 90% 순도, 3.58 mmol)의 용액에 목탄 상의 10 wt% 팔라듐(420 mg)을 첨가하였다.
혼합물을 수소 분위기(벌룬)하에 30℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켜 표제 화합물(1.00 g, 90% 순도, 94% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 0.30분, C13H17NO5에 대한 질량 계산치 267.1, m/z 실측치 268.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.89 (s, 3H), 2.81 - 2.73 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.42 - 2.35 (m, 1H), 2.23 - 2.14 (m, 4H), 1.70 - 1.48 (m, 4H).
산 5: 4-((4-(메톡시카보닐)옥사졸-2-일)메틸)시클로헥산카복실산(A5)
Figure pct00054
중간체 A5-2:
((4-(메톡시카보닐)옥사졸-2-일)메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드
건조 톨루엔(30 mL) 중의 메틸 2-(클로로메틸)옥사졸-4-카복실레이트 A5-1(5.00 g, 28.2 mmol)의 용액에 트리페닐포스핀(7.50 g, 28.2 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 질소 분위기하에 85℃에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 여과하여 표제 화합물(5.60 g, 1H NMR에 의한 순도 99%, 45% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.06 - 8.05 (m, 1H), 7.94 - 7.87 (m, 6H), 7.80 - 7.75 (m, 3H), 7.69 - 7.62 (m, 6H), 6.26 (d, J = 15.3 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H).
중간체 A5-3:
메틸 2-((4-((벤질옥시)카보닐)시클로헥실리덴)메틸)옥사졸-4-카복실레이트
건조 디클로로메탄(45 mL) 중의 ((4-(메톡시카보닐)옥사졸-2-일)메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드 A5-2(6.50 g, 99% 순도, 14.7 mmol)의 용액에 칼륨 2-메틸프로판-2-올레이트(1.70 g, 6.03 mmol)를 -78℃에서 첨가하였다. 질소 분위기하에 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물에 디클로로메탄(5 mL) 중의 벤질 4-옥소시클로헥산카복실레이트 A1-2(1.06 g, 4.50 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 질소 분위기하에 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 혼합물을 디클로로메탄(60 mL)으로 희석하였다. 생성된 용액을 물(100 mL)로 세척한 후 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 10:1에서 3:1까지)로 정제하여 표제 화합물(1.00 g, 98% 순도, 31% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 1.71분, C20H21NO5에 대한 질량 계산치 355.1, m/z 실측치 356.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.79 - 8.75 (m, 1H), 7.45 - 7.31 (m, 5H), 6.17 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 5.11 (s, 1H), 3.81 (s, 1.5H), 3.61 (s, 1.5H), 3.56 - 3.49 (m, 1H), 2.73 - 2.64 (m, 1H), 2.46 - 2.42 (m, 1H), 2.35 - 2.26 (m, 2H), 2.09 - 1.99 (m, 2H), 1.62 - 1.46 (m, 2H).
산 5:
4-((4-(메톡시카보닐)옥사졸-2-일)메틸)시클로헥산카복실산
메탄올(25 mL) 중의 메틸 2-((4-((벤질옥시)카보닐)시클로헥실리덴)메틸)옥사졸-4-카복실레이트 A5-3(1.60 g, 98% 순도, 4.41 mmol)의 용액에 목탄 상의 10 wt% 팔라듐(353 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 수소 벌룬 분위기하에 25℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과 제거하고, 여액을 농축시켜 표제 화합물(1.30 g, 90% 순도, 99% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 1.14분, C13H17NO5에 대한 질량 계산치 267.1, m/z 실측치 266.1 [M-H]-. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.86 (br s, 1H), 8.75 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.72 - 2.67 (m, 2H), 2.48 - 2.43 (m, 0.6H), 2.15 - 2.07 (m, 0.4H), 1.93 - 1.81 (m, 2.5H), 1.71 - 1.68 (m, 1H), 1.54 - 1.45 (m, 2.5H), 1.30 - 1.17 (m, 2H), 1.11 - 0.98 (m, 1H).
산 6: 4-(4-(2-에톡시-2-옥소에틸)옥사졸-2-일)시클로헥산-1-카복실산(A6)
Figure pct00055
중간체 A6-1:
벤질 4-카바모일시클로헥산카복실레이트
에틸 아세테이트(100 mL) 중의 4-((벤질옥시)카보닐)시클로헥산카복실산 A4-2(9.20 g, 35.1 mmol)의 용액에 N,N'-카보닐디이미다졸(7.39 g, 52.6 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 암모니아 용액(20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물로 희석하고, 1 M 염산염 수용액(55 mL)을 이용해 산성화하고, 에틸 아세테이트(100 mL)로 2회 추출하였다. 분리된 유기층을 중탄산염 수용액(100 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 표제 화합물(10.0 g, 99% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 0.61분, C15H19NO3에 대한 질량 계산치 261.1, m/z 실측치 질량 262.3 [M+H]+.
중간체 A6-3:
벤질 4-(4-(2-에톡시-2-옥소에틸)옥사졸-2-일)시클로헥산카복실레이트
톨루엔(50 mL) 및 1,4-디옥산(50 mL) 중의 벤질 4-카바모일시클로헥산카복실레이트 A6-1(6.00 g, 16.1 mmol)의 용액에 에틸 4-클로로-3-옥소부타노에이트 A6-2(5.40 g, 32.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃로 가열하고, 질소 분위기하에 120℃에서 밤새 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 10:1에서 7:1까지)로 정제하여 표제 화합물(5.30 g, 80% 수율)을 담황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 1.87분, C21H25NO5에 대한 질량 계산치 371.2, m/z 실측치 372.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 - 7.53 (m, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 5H), 5.12 (s, 2H), 4.25 - 4.13 (m, 2H), 3.58 (s, 0.6H), 3.57 (s, 1.4H), 2.98 - 2.92 (m, 0.3H), 2.78 - 2.72 (m, 0.7H), 2.61 - 2.56 (m, 0.3H), 2.43 - 2.35 (m, 0.7H), 2.20 - 1.95 (m, 4H), 1.88 - 1.73 (m, 1H), 1.60 - 1.42 (m, 3H), 1.32 - 1.24 (m, 3H).
산 6:
4-(4-(2-에톡시-2-옥소에틸)옥사졸-2-일)시클로헥산카복실산
에틸 아세테이트(50 mL) 중의 벤질 4-(4-(2-에톡시-2-옥소에틸)옥사졸-2-일)시클로헥산카복실레이트 A6-3(3.00 g, 1.25 mmol, 90% 순도)의 용액에 목탄 상의 10 wt% 팔라듐(1.00 g)을 첨가하였다. 혼합물을 수소 분위기하에 실온에서 밤새 교반하였다. 목탄 상의 10% 팔라듐을 여과 제거하고, 여액을 농축시켜 표제 화합물(2.10 g, 98% 수율)을 연한 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.09 (br s, 1H), 7.83 - 7.82 (m, 1H), 4.09 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.56 (d, J = 1.2 Hz, 0.6H), 3.54 (d, J = 0.8 Hz, 1.4H), 2.97 - 2.91 (m, 0.3H), 2.78 - 2.70 (m, 0.7H), 2.27 - 2.17 (m, 1H), 2.05 - 2.02 (m, 1H), 1.97 - 1.94 (m, 1H), 1.85 - 1.71 (m, 2H), 1.68 - 1.60 (m, 1H), 1.49 - 1.41 (m, 3H), 1.20 - 1.17 (m, 3H).
산 7: 4-(4-(2-에톡시-2-옥소에틸)-5-메틸옥사졸-2-일)시클로헥산카복실산(A7)
Figure pct00056
중간체 A7-2:
벤질 4-(4-(2-에톡시-2-옥소에틸)-5-메틸옥사졸-2-일)시클로헥산카복실레이트
1,4-디옥산(60 mL) 및 톨루엔(60 mL) 중의 에틸 4-브로모-3-옥소펜타노에이트 A7-1(2.000 g, 80% 순도, 6.123 mmol)의 용액에 벤질 4-카바모일시클로헥산카복실레이트 A6-1(1.710 g, 80% 순도, 6.133 mmol)을 질소 분위기하에 실온에서 첨가하였다. 120℃에서 밤새 환류시킨 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 감압하에 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 10:1에서 5:1까지)로 정제하여 생성물(360 mg, 1H NMR에 의한 순도 80%, 12% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 1.925분, C22H27NO5에 대한 질량 계산치 385.2, m/z 실측치 386.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 - 7.32 (m, 5H), 5.12 (s, 2H), 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.90 -2.88 (m, 0.2H), 2.71 - 2.67 (m, 0.7H), 2.60 - 2.57 (m, 0.3H), 2.40 - 2.35 (m, 0.8H), 2.23 (s, 2.3H), 2.18 (s, 0.7H), 2.16 - 2.12 (m, 3H), 2.02 - 1.97 (m, 1H), 1.86 - 1.81 (m, 0.7H), 1.72 - 1.69 (m, 0.3H), 1.58 -1.53 (m, 3H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
산 7:
4-(4-(2-에톡시-2-옥소에틸)-5-메틸옥사졸-2-일)시클로헥산카복실산
에틸 아세테이트(10 mL) 중의 벤질 4-(4-(2-에톡시-2-옥소에틸)-5-메틸옥사졸-2-일)시클로헥산카복실레이트 A7-2(460 mg, 85% 순도, 1.01 mmol)의 용액에 목탄 상의 10 wt% 팔라듐(55 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 수소 분위기하에 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 촉매를 여과 제거하고, 여액을 농축시켜 표제 화합물(310 mg, 1H NMR에 의한 순도 80%，83% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.56 (br s, 1H), 4.19 - 4.12 (m, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.90 - 2.86 (m, 0.2H), 2.75 - 2.69 (m, 0.7H), 2.61 - 2.59 (m, 0.3H), 2.38 - 2.33 (m, 0.8H), 2.24 (s, 2.3H), 2.19 (s, 0.7H), 2.16 - 2.12 (m, 3H), 2.02 - 1.96 (m, 1H), 1.88 - 1.84 (m, 0.5H), 1.72 - 1.67 (m, 0.5H), 1.60 - 1.53 (m, 3H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
산 8: 1-(4-( tert -부톡시카보닐)페닐)피페리딘-4-카복실산(A8)
Figure pct00057
중간체 A8-3:
에틸 1-(4-( tert -부톡시카보닐)페닐)피페리딘-4-카복실레이트
디메틸 설폭사이드(3 mL) 중의 tert-부틸 4-플루오로벤조에이트 A8-1(589 mg, 3.00 mmol) 및 에틸 피페리딘-4-카복실레이트 A8-2(472 mg, 3.00 mmol)의 혼합물에 탄산칼륨(1.24 g, 9.00 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 120℃에서 16시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물(20 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(30 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 물(30 mL)로 세척하고, Na2SO4(s)로 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 50:1에서 10:1까지)로 정제하여 표제 화합물(480 mg, 48% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.82 - 3.77 (m, 2H), 2.96 - 2.89 (m, 2H), 2.54 - 2.46 (m, 1H), 2.04 - 1.99 (m, 2H), 1.88 - 1.78 (m, 2H), 1.57 (s, 9H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
산 8:
1-(4-( tert -부톡시카보닐)페닐)피페리딘-4-카복실산
메탄올(6 mL) 및 물(1.5 mL) 중의 에틸 1-(4-(tert-부톡시카보닐)페닐)피페리딘-4-카복실레이트 A8-3(480 mg, 1.40 mmol)의 용액에 수산화리튬 일수화물(176 mg, 4.20 mmol)을 질소 분위기하에 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 물(10 mL)로 희석하고, 1 M 염산염 수용액을 이용해 pH 4로 산성화한 후, 에틸 아세테이트(30 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4(s)로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물(400 mg, 94% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.86 - 3.82 (m, 2H), 3.02 - 2.96 (m, 2H), 2.64 - 2.57 (m, 1H), 2.11 - 2.07 (m, 2H), 1.95 - 1.85 (m, 2H), 1.61 (s, 9H).
산 9: 4-(4-(3-메톡시-3-옥소프로필)옥사졸-2-일)시클로헥산-1-카복실산(A9)
Figure pct00058
중간체 A9-2:
메틸 5-브로모-4-옥소펜타노에이트
메탄올(86 mL) 중의 4-옥소펜탄산 A9-1(10.0 g, 84.4 mmol)의 용액에 브롬(13.6 g, 84.4 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 질소 분위기하에 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고, 디클로로메탄(100 mL)으로 2회 추출하였다. 분리된 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액(20 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 5:1)로 정제하여 표제 화합물(4.70 g, 27% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 4.36 - 4.33 (m, 2H), 3.57 - 3.52 (m, 3H), 2.85 - 2.79 (m, 2H) , 2.51 - 2.45 (m, 2H).
중간체 A9-3:
벤질4-(4-(3-메톡시-3-옥소프로필)옥사졸-2-일)시클로헥산카복실레이트
N,N-디메틸포름아미드(5 mL) 중의 벤질 4-카바모일시클로헥산카복실레이트 A6-1(500 mg, 1.91 mmol)의 용액에 메틸 5-브로모-4-옥소펜타노에이트 A9-2(599 mg, 2.87 mmol)를 첨가하였다. 120℃에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고, 디클로로메탄(20 mL)으로 2회 추출하였다. 분리된 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액(20 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 10:1에서 5:1까지)로 정제하여 표제 화합물(1.20 g, 32% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.64 (s, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 5H), 5.06 (s, 2H), 3.55 (s, 3H), 2.73 - 2.66 (m, 1H), 2.67 - 2.62 (m, 2H), 2.57 - 2.52 (m, 2H), 2.42 - 2.33 (m, 1H), 2.01 - 1.95 (m, 4H), 1.52 - 1.36 (m, 4H).
산 9:
4-(4-(3-메톡시-3-옥소프로필)옥사졸-2-일)시클로헥산카복실산
테트라하이드로퓨란(150 mL) 중의 벤질4-(4-(3-메톡시-3-옥소프로필)옥사졸-2-일) 시클로헥산카복실레이트 A9-3(1.43 g, 3.89 mmol)의 용액에 목탄 상의 10 wt% 팔라듐(2.00 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기(50 psi)하에 실온에서 밤새 교반하였다. 완료된 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켜 미정제 생성물(980 mg, 91% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.06 (br s, 1H), 7.64 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.57 - 3.55 (m, 3H), 2.70 - 2.67 (m, 1H), 2.65 - 2.62 (m, 2H), 2.48 - 2.37 (m, 2H), 2.24 - 2.12 (m, 1H), 2.01 - 1.91 (m, 4H), 1.50 - 1.33 (m, 4H).
산 10: 4-(4-(3-에톡시-2,2-디메틸-3-옥소프로필)옥사졸-2-일)시클로헥산-1-카복실산(A10)
Figure pct00059
중간체 A10-2:
에틸 4-클로로-2,2-디메틸펜트-4-에노에이트
테트라하이드로퓨란(40 mL) 중의 에틸 이소부티레이트 A10-1(10.0 g, 86.1 mmol)의 용액에 테트라하이드로퓨란 중의 2 M 리튬 디이소프로필아미드(52 mL, 104 mmol)를 질소 분위기하에 -78℃에서 첨가하였다. -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 2,3-디클로로프로프-1-엔(9.60 g, 86.5 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온까지 서서히 가온시키고 밤새 교반하였다. 이어서, 이를 포화 염화암모늄 수용액(50 mL)으로 ??칭하고, 에틸 아세테이트(50 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 10:1)로 정제하여 목적 화합물(13.0 g, 1H NMR에 의한 순도 90%, 71% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.22 (s, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.11 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.63 (s, 2H), 1.27 - 1.22 (m, 9H).
중간체 A10-3:
에틸 5-브로모-2,2-디메틸-4-옥소펜타노에이트
물(50 mL) 중의 에틸 4-클로로-2,2-디메틸펜트-4-에노에니트 A10-2(11.0 g, 90% 순도, 51.9 mmol)의 용액에 N-브로모석신이미드(11.0 g, 61.8 mmol)를 질소 분위기하에 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(40 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 10:1)로 정제하여 목적 화합물(11.0 g, 1H NMR에 의한 순도 90%, 76% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.07 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 2.89 (s, 2H), 1.22 - 1.45 (m, 9H).
중간체 A10-4:
벤질 4-(4-(3-에톡시-2,2-디메틸-3-옥소프로필)옥사졸-2-일)시클로헥산카복실레이트
톨루엔(20 mL) 및 1,4-디옥산(20 mL) 중의 벤질 4-카바모일시클로헥산카복실레이트 A6-1(7.00 g, 90% 순도, 24.1 mmol)의 용액에 에틸 5-브로모-2,2-디메틸-4-옥소펜타노에이트 A10-3(10.0 g, 90% 순도, 35.8 mmol)을 질소 분위기하에 첨가하였다. 120℃에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물(20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(20 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 C18 컬럼(아세토니트릴:물 = 67%에서 72%까지)으로 정제하여 표제 화합물(2.40 g, 1H NMR에 의한 순도 90%, 23% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 1.65분, C24H31NO5에 대한 질량 계산치 413.2, m/z 실측치 414.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.31 (m, 5H), 7.27 - 7.25 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.79 - 2.66 (m, 2H), 2.48 - 1.63 (m, 10H), 1.30 - 1.21 (m, 9H).
산 10:
4-(4-(3-에톡시-2,2-디메틸-3-옥소프로필)옥사졸-2-일)시클로헥산카복실산
에틸 아세테이트(10 mL) 중의 벤질 4-(4-(3-에톡시-2,2-디메틸-3-옥소프로필)옥사졸-2-일)시클로헥산카복실레이트 A10-4(1.40 g, 90% 순도, 3.05 mmol)의 용액에 목탄 상의 10 wt% 팔라듐(500 mg, 4.70 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 수소 벌룬 분위기하에 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고 농축시켜 표제 화합물(900 mg, 1H NMR에 의한 순도 90%, 82% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.25 (s, 1H), 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.76 (s, 2H), 2.65 - 1.95 (m, 6H), 1.89 - 1.40 (m, 4H), 1.28 - 1.15 (m, 9H).
산 11: 4-(5-(에톡시카보닐)옥사졸-2-일)시클로헥산카복실산과 4-(5-(에톡시카보닐)옥사졸-2-일)시클로헥스-3-엔카복실산의 혼합물(A11)
Figure pct00060
중간체 A11-1:
벤질 4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)시클로헥스-3-엔카복실레이트
테트라하이드로퓨란(350 mL) 중의 벤질 4-옥소시클로헥산카복실레이트 A1-2(15.0 g, 98% 순도, 63.3 mmol) 및 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-((트리플루오로메틸)설포닐)메탄설폰아미드(27.2 g, 76.1 mmol)의 용액에 테트라하이드로퓨란 중의 1 M 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드(85 mL, 85.0 mmol)를 질소 분위기하에 -60℃에서 첨가하였다. -60℃에서 4시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물(200 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(200 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수(150 mL)로 세척하고, Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 10:1에서 5:1까지)로 정제하여 목적 화합물(12.5 g, 1H NMR에 의한 순도 95%, 51% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.33 (m, 5H), 7.77 - 7.75 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 2.69 - 2.62 (m, 1H), 2.49 - 2.46 (m, 2H), 2.43 - 2.39 (m, 2H), 2.19 - 2.13 (m, 1H), 2.00 - 1.89 (m, 1H).
중간체 A11-2:
벤질 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로헥스-3-엔카복실레이트
1,4-디옥산(150 mL) 중의 벤질 4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)시클로헥스-3-엔카복실레이트 A11-1(8.00 g, 95% 순도, 20.9 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란)(15.9 g, 62.6 mmol), 및 아세트산칼륨(6.14 g, 62.6 mmol)의 용액에 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드(0.76 g, 1.04 mmol)를 질소 분위기하에 실온에서 첨가하였다. 질소 분위기하에 80℃에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 물(70 mL) 및 염수(70 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 수상을 에틸 아세테이트(150 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하였다.여액을 감압하에 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 10:1에서 5:1까지)로 정제한 후 C18 컬럼(아세토니트릴:물 = 85%에서 90%까지)으로 추가로 정제하여 목적 화합물(4.60 g, 95% 순도, 61% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 0.26분, C20H27BO4에 대한 질량 계산치 342.2, m/z 실측치 343.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.32 (m, 5H), 6.54 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 2.63 - 2.55 (m, 1H), 2.38 - 2.35 (m, 2H), 2.30 - 2.25 (m, 1H), 2.17 - 2.01 (m, 2H), 1.68 - 1.58 (m, 1H), 1.26 (s, 12H).
중간체 A11-4:
에틸 2-(4-((벤질옥시)카보닐)시클로헥스-1-엔-1-일)옥사졸-5-카복실레이트
1,4-디옥산(100 mL) 중의 에틸 2-클로로옥사졸-5-카복실레이트 A11-3(3.00 g, 98% 순도, 16.7 mmol)의 용액에 물(20 mL) 중의 벤질 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로헥스-3-엔카복실레이트 A11-2(7.85 g, 95% 순도, 21.8 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II) 디클로라이드(1.30 g, 98% 순도, 1.74 mmol), 및 탄산칼륨(4.80 g, 98% 순도, 34.0 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 질소 분위기하에 100℃에서 6시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물(100 mL)로 서서히 희석하고, 에틸 아세테이트(100 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 3:1에서 1:1까지)로 정제하여 표제 화합물(5.50 g, 1H NMR에 의한 순도 95%, 88% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 1.899분, C20H21NO5에 대한 질량 계산치 355.1, m/z 실측치 356.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.97 (s, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 5H), 6.89 - 6.88 (m, 1H), 5.15 (s, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.32 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.79 - 2.72 (m, 1H), 2.58 - 2.53 (m, 2H), 2.49 - 2.37 (m, 2H), 2.13 - 2.06 (m, 1H), 1.77 - 1.67 (m, 1H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
산 11:
4-(5-(에톡시카보닐)옥사졸-2-일)시클로헥산카복실산과 4-(5-(에톡시카보닐)옥사졸-2-일)시클로헥스-3-엔카복실산의 혼합물
메탄올(150 mL) 중의 에틸 2-(4-((벤질옥시)카보닐)시클로헥스-1-엔-1-일)옥사졸-5-카복실레이트 A11-4(4.60 g, 95% 순도, 12.3 mmol)의 용액에 목탄 상의 10 wt% 팔라듐(1.00 g)을 질소 분위기하에 실온에서 첨가하였다. 불활성 질소 분위기를 수소 가스로 대체한 후, 혼합물을 수소 벌룬 분위기하에 25℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켜 표제 생성물(3.60 g, 90% 순도, 99% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 0.224분 및 0.293분, C13H17NO5 및 C13H15NO5 각각에 대한 질량 계산치 267.1 및 265.1, m/z 실측치 268.1 [M+H]+ 및 266.0 [M+H]+.
산 12: 4-(4-(1-에톡시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥사졸-2-일)시클로헥산카복실산(A12)
Figure pct00061
중간체 A12-1:
벤질 4-(4-(1-에톡시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥사졸-2-일)시클로헥산카복실레이트
건조 테트라하이드로퓨란(20 mL) 중의 벤질 4-(4-(2-에톡시-2-옥소에틸)옥사졸-2-일)시클로헥산카복실레이트 A6-3(1.90 g, 90% 순도, 4.60 mmol)의 용액에 테트라하이드로퓨란 중의 1.0 M 리튬 헥사메틸디실라지드(18.4 mL, 18.4 mmol)를 -70℃에서 적가하였다. -70℃에서 1시간 동안 교반한 후, 요오도메탄(2.61 g, 18.4 mmol)을 -70℃에서 적가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고 밤새 계속 교반하였다. 이어서, 이를 포화 염화암모늄 수용액을 이용해 pH 7~8로 산성화하고, 에틸 아세테이트(30 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 물(30 mL)로 2회, 염수(30 mL)로 2회 세척하고, Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 표제 화합물(1.90 g, HNMR에 의한 순도 80%, 83% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 2.029분, C23H29NO5에 대한 질량 계산치 399.2, m/z 실측치 400.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 - 7.33 (m, 6H), 5.12 (s, 2H), 4.17 - 4.11 (m, 2H), 2.98 - 2.94 (m, 0.3H), 2.80 - 2.74 (m, 0.7H), 2.60 - 2.57 (m, 0.2H), 2.43 - 2.35 (m, 0.8H), 2.17 - 1.96 (m, 4H), 1.83 - 1.72 (m, 1H), 1.60 - 1.54 (m, 3H), 1.51 (s, 6H), 1.24 - 1.19 (m, 3H).
산 12:
4-(4-(1-에톡시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥사졸-2-일)시클로헥산카복실산
에틸 아세테이트(20 mL) 중의 벤질 4-(4-(1-에톡시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥사졸-2-일)시클로헥산카복실레이트 A12-1(1.90 g, 80% 순도, 3.81 mmol)의 용액에 목탄 상의 10 wt% 팔라듐(1 g)을 질소 분위기하에 첨가하였다.
수소 벌룬하에 실온에서 2.5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하고 농축시켜 표제 화합물(1.50 g, 미정제)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 1.22분, C16H23NO5에 대한 질량 계산치 309.2, m/z 실측치 308.0 [M-H]-.
산 13: 4-(1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-1 H -피라졸-4-일)시클로헥산카복실산(A13)
Figure pct00062
중간체 A13-1:
벤질 4-(1 H -피라졸-4-일)시클로헥스-3-엔카복실레이트
1,4-디옥산(100 mL)과 물(33 mL)의 혼합 용매 중의 벤질 4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)시클로헥스-3-엔카복실레이트 A11-1(10.0 g, 27.5 mmol) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(5.90 g, 30.4 mmol) 및 탄산세슘(17.9 g, 54.9 mmol)의 현탁액에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(1.20 g, 1.60 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 질소 분위기하에 95℃에서 5시간 동안 교반하고 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 5:1에서 1:1까지) 및 C18 컬럼(아세토니트릴:물 = 0.5%에서 95%까지)으로 정제하여 목적 생성물(3.70 g, 48% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 1.78분, C17H18N2O2에 대한 질량 계산치 282.1, m/z 실측치 283.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (s, 0.5H), 7.62 (s, 0.5H), 7.58 (s, 2H), 7.37 - 7.36 (m, 5H), 6.37 (s, 0.2H), 6.01 (s, 0.8H), 5.15 (s, 2H), 2.68 - 2.66 (m, 1H), 2.45- 2.40 (m, 4H), 2.19 - 2.15 (m, 1H), 1.88 - 1.84 (m, 1H).
중간체 A13-2:
벤질 4-(1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-1 H -피라졸-4-일)시클로헥스-3-엔카복실레이트
N,N-디메틸포름아미드(20 mL) 중의 벤질 4-(1H-피라졸-4-일)시클로헥스-3-엔카복실레이트 A13-1(1.40 g, 4.96 mmol)과 탄산칼륨(1.40 g, 10.0 mmol)의 혼합물에 N,N-디메틸포름아미드(15 mL) 중의 에틸 2-브로모아세테이트(1.08 g, 6.45 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 45℃에서 밤새 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 물(100 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(30 mL)로 4회 추출하였다. 합한 유기층을 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 10:1에서 3:1까지)로 정제한 후 C18 컬럼(아세토니트릴:물 = 5%에서 95%까지)으로 정제하여 목적 생성물(1.10 g, 61% 수율)을 담록색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 1.882분, C21H24N2O4에 대한 질량 계산치 368.2, m/z 실측치 369.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 5H), 5.99 - 5.98 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.26 - 4.21 (m, 2H), 2.69 - 2.62 (m, 1H), 2.44 - 2.35 (m, 4H), 2.17 - 2.13 (m, 1H), 1.90 - 1.79 (m, 1H), 1.32 - 1.24 (m, 3H).
산 13:
4-(1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-1 H -피라졸-4-일)시클로헥산카복실산
메탄올(20 mL) 중의 벤질 4-(1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-일)시클로헥스-3-엔카복실레이트 A13-2(1.10 g, 2.99 mmol)의 용액에 목탄 상의 10 wt% 팔라듐(600 mg)을 질소 분위기하에 실온에서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 수소 분위기하에 실온에서 밤새 교반하였다. 추가 배치(280 mg)를 합하여 후처리를 실시하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켜 목적 생성물(1.2 g, 미정제)을 흑색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.25 - 4.22 (m, 2H), 2.73 - 2.59 (m, 2H), 2.16 - 2.00 (m, 2H), 1.90 - 1.77 (m, 2H), 1.72 - 1.60 (m, 4H), 1.31 - 1.24 (m, 3H).
산 14: 4-(1-(3-메톡시-3-옥소프로필)-1H-피라졸-4-일)시클로헥산-1-카복실산(A14)
Figure pct00063
중간체 A14-1:
벤질 4-(1-(3-메톡시-3-옥소프로필)-1 H -피라졸-4-일)시클로헥스-3-엔카복실레이트
N,N-디메틸포름아미드(15 mL) 중의 벤질 4-(1H-피라졸-4-일)시클로헥스-3-엔카복실레이트 A13-1(1.40 g, 95% 순도, 4.71 mmol)의 용액에 탄산칼륨(1.95 g, 14.1 mmol) 및 메틸 아크릴레이트(486 mg, 5.65 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 질소 분위기하에 60℃에서 밤새 교반한 후, 이를 냉각시키고, 물(50 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(30 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 3:1)로 정제하여 표제 화합물(1.40 g, 65% 수율)을 백색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (s, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 6H), 6.23 - 6.22 (m, 0.2H), 5.95 (br s, 0.8H), 5.15 (s, 2H), 4.39 - 4.36 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.91 - 2.87 (m, 2H), 2.68 - 2.61 (m, 1H), 2.43 - 2.30 (m, 4H), 2.18 - 2.12 (m, 1H), 1.89 - 1.79 (m, 1H).
산 14:
4-(1-(3-메톡시-3-옥소프로필)-1H-피라졸-4-일)시클로헥산-1-카복실산
에탄올(40 mL) 중의 벤질 4-(1-(3-메톡시-3-옥소프로필)-1H-피라졸-4-일)시클로헥스-3-엔카복실레이트 A14-1(1.60 g, 80% 순도, 3.47 mmol)의 용액에 목탄 상의 10 wt% 팔라듐(500 mg)을 실온에서 첨가하였다. 수소 벌룬 분위기하에 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켜 표제 화합물(1.40 g, 1H NMR에 의한 순도 65%, 93% 수율)을 백색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (d, J = 2.0 Hz, 0.1H), 7.52 (d, J = 1.2 Hz, 0.2H), 7.45 (d, J = 2.0 Hz, 0.3H), 7.36 (s, 0.7H), 7.22 (s, 0.7H), 5.65 (br s, 1H), 4.45 (t, J = 6.4 Hz, 0.5H), 4.37 (t, J = 6.4 Hz, 1.5H), 3.68 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 2.93 - 2.87 (m, 2H), 2.64 (br s, 1H), 2.47 - 2.30 (m, 0.4H), 2.12 - 2.03 (m, 2.6H), 1.86 - 1.79 (m, 1.3H), 1.71 - 1.52 (m, 2.7H), 1.36 - 1.26 (m, 2H).
산 15: 4-(1-(4-메톡시-2-메틸-4-옥소부탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)시클로헥산카복실산(A15)
Figure pct00064
중간체 A15-2:
벤질 4-(1-(4-메톡시-2-메틸-4-옥소부탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)시클로헥스-3-엔카복실레이트
N,N-디메틸포름아미드(30 mL) 중의 벤질 4-(1H-피라졸-4-일)시클로헥스-3-엔카복실레이트 A13-1(3.00 g, 80% 순도, 8.50 mmol) 및 메틸 3-메틸-2-부테노에이트 A15-1(1.95 g, 17.9 mmol)의 용액에 탄산칼륨(3.53 g, 25.5 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 90℃에서 48시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 물(200 mL)로 희석하였다. 이를 에틸 아세테이트(100 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 C18 컬럼(아세토니트릴:물 = 60%에서 90%까지)으로 정제하여 표제 화합물(2.40 g, 97.8% 순도, 70% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 5H), 5.97 - 5.95 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.90 (s, 2H), 2.69 - 2.61 (m, 1H), 2.44 - 2.30 (m, 4H), 2.18 - 2.12 (m, 1H), 1.89 - 1.79 (m, 1H), 1.70 (s, 6H).
산 15:
4-(1-(4-메톡시-2-메틸-4-옥소부탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)시클로헥산카복실산
메탄올(50 mL) 중의 벤질 4-(1-(4-메톡시-2-메틸-4-옥소부탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)시클로헥스-3-엔카복실레이트 A15-2(2.40 g, 97.8% 순도, 5.92 mmol)의 혼합물에 활성탄 상의 10 wt% 팔라듐(500 mg)을 질소 분위기하에 첨가하였다. 수소 분위기(벌룬)하에 15℃에서 16시간 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켜 표제 화합물(1.90 g, 1H NMR에 의한 순도 90%, 94% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.07 (s, 1H), 7.56 (s, 0.4H), 7.54 (s, 0.6H), 7.28 (s, 0.4H), 7.26 (s, 0.6H), 3.47 (s, 1.2H), 3.46 (s, 1.8H), 2.84 (s, 2H), 2.60 - 2.53 (m, 0.6H), 2.42 - 2.34 (m, 0.4H), 2.22 - 2.15 (m, 0.4H), 1.95 - 1.85 (m, 2.6H), 1.78 - 1.69 (m, 1.6H), 1.63 - 1.51 (m, 9H), 1.42 - 1.23 (m, 1.4H).
산 16: 4-(1-(4-메톡시-4-옥소부탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)시클로헥산-1-카복실산(A16)
Figure pct00065
중간체 A16-1:
벤질 4-(1-(4-메톡시-4-옥소부탄-2-일)-1 H -피라졸-4-일)시클로헥스-3-엔카복실레이트
N,N-디메틸포름아미드(30 mL) 중의 벤질 4-(1H-피라졸-4-일)시클로헥스-3-엔카복실레이트 A13-1(6.40 g, 50% 순도, 11.3 mmol)의 용액에 (E)-메틸 부트-2-에노에이트(4.10 g, 40.9 mmol) 및 탄산칼륨(5.80 g, 42.0 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 질소 분위기하에 60℃에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 감압하에 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 물(100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(80 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 물(80 mL)로 2회, 염수(80 mL)로 2회 세척하고, Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 미정제 생성물을 얻고, 이를 C18 컬럼(아세토니트릴:물 = 65%에서 70%까지)으로 정제하여 표제 화합물(5.00 g, 1H NMR에 의한 순도 70%, 81% 수율)을 담황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (s, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 6H), 5.95 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.77 - 4.70 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.02 - 3.00 (m, 1H), 2.76 - 2.72 (m, 1H), 2.69 - 2.60 (m, 1H), 2.44 - 2.33 (m, 4H), 2.18 - 2.14 (m, 1H), 1.89 - 1 .80 (m, 1H), 1.58 - 1.53 (m, 3H).
산 16:
4-(1-(4-메톡시-4-옥소부탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)시클로헥산-1-카복실산
메탄올(100 mL) 중의 벤질 4-(1-(4-메톡시-4-옥소부탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)시클로헥스-3-엔카복실레이트 A16-1(5.00 g, 70% 순도, 9.15 mmol)의 용액에 목탄 상의 10 wt% 팔라듐(500 mg)을 첨가하였다. 수소 벌룬 분위기하에 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켜 표제 화합물(4.30 g, 1H NMR에 의한 순도 62%, 99% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.21 (t, J = 2.4 H, 1H), 4.78 - 4.69 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.02 - 2.97 (m, 1H), 2.76 - 2.72 (m, 1H), 2.65 - 2.61 (m, 1.0H), 2.11 - 2.03 (m, 2.4H), 1.85 - 1.81 (m, 1.6H), 1.71 - 1.67 (m, 3.2H), 1.55 - 1.53 (m, 3H), 1.42 - 1.25 (m, 0.8H).
산 17: 4-(1-(3-메톡시-3-옥소프로필)-1H-피라졸-4-일)시클로헥산-1-카복실산(A17)
Figure pct00066
중간체 A17-1:
벤질 4-(1-(3-메톡시-3-옥소프로필)-1 H -피라졸-4-일)시클로헥스-3-엔카복실레이트
N,N-디메틸포름아미드(400 mL) 중의 벤질 4-(1H-피라졸-4-일)시클로헥스-3-엔카복실레이트 A13-1(2.2 g, 7.8 mmol)의 용액에 아크릴산 메틸 에스테르(1.34 g, 15.6 mmol) 및 탄산칼륨(2.15 g, 15.6 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 질소 분위기하에 50℃에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물(80 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(50 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 물(50 mL)로 3회 세척하고, 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 미정제 생성물을 얻고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 4:1에서 2:1까지)로 정제하여 표제 화합물(1.8 g, 63% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 2.467분, C21H24N2O4에 대한 질량 계산치 368.2, m/z 실측치 369.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (s, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 6H), 5.96 - 5.94 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.37 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.90 - 2.87 (m, 2H), 2.68 - 2.61 (m, 1H), 2.44 - 2.41 (m, 2H), 2.36 - 2.32 (m, 2H), 2.18 - 2.11 (m, 1H), 1.89 -1.79 (m, 1H).
산 17:
4-(1-(3-메톡시-3-옥소프로필)-1 H -피라졸-4-일)시클로헥산-1-카복실산
메탄올(20 mL) 중의 벤질 4-(1-(3-메톡시-3-옥소프로필)-1H-피라졸-4-일)시클로헥스-3-엔카복실레이트 A17-1(1.80 g, 4.89 mmol)의 용액에 목탄 상의 10 wt% 팔라듐(200 mg)을 첨가하였다. 반응물을 수소 분위기하에 실온에서 밤새 교반하였다. 완료된 반응물을 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켜 표제 화합물(1.0 g, 75% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.04 (br s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 4.27 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.83 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.55 - 2.51 (m, 1H), 2.50 - 2.49 (m, 1H), 1.94 - 1.86 (m, 3H), 1.73 - 1.70 (m, 2H), 1.60 - 1.48 (m, 3H).
산 18: ( cis )-4-(1-(3-메톡시-3-옥소프로필)-3-메틸-1 H -피라졸-4-일)시클로헥산카복실산(A18)
Figure pct00067
중간체 A18-2:
벤질 4-(3-메틸-1 H -피라졸-4-일)시클로헥스-3-엔카복실레이트
1,4-디옥산(20 mL) 및 물(4 mL) 중의 벤질 4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)시클로헥스-3-엔카복실레이트 A11-1(1.0 g, 90% 순도, 2.47 mmol) 및 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 A18-1(857 mg, 4.12 mmol)의 용액에 탄산칼륨(1.12 g, 8.10 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(198 mg, 0.27 mmol)을 질소 분위기하에 실온에서 첨가하였다. 95℃에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 감압하에 농축시켜 미정제물을 얻고, 이를 물(10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(20 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 4:1에서 1:1까지)로 정제하여 표제 화합물(670 mg, 73% 순도, 67% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 2.350분, C18H20N2O2에 대한 질량 계산치 296.2, m/z 실측치 297.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (s, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 5H), 5.78 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 2.71 - 2.64 (m, 1H), 2.48 - 2.43 (m, 2H), 2.42 - 2.37 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 1.91 - 1.78 (m, 1H).
중간체 A18-3:
벤질 4-(1-(3-메톡시-3-옥소프로필)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)시클로헥스-3-엔카복실레이트와 벤질 4-(1-(3-메톡시-3-옥소프로필)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)시클로헥스-3-엔카복실레이트의 혼합물
N,N-디메틸포름아미드(10 mL) 중의 벤질 4-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)시클로헥스-3-엔카복실레이트 A18-2(500 mg, 73% 순도, 1.23 mmol)의 용액에 탄산칼륨(466 mg, 3.37 mmol) 및 메틸 아크릴레이트(291 mg, 3.38 mmol)를 질소 분위기하에 실온에서 첨가하였다. 50℃에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 물(15 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(10 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10 mL)로 3회 세척하고, Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 4:1에서 1:1까지)로 정제하여 미정제 생성물을 얻은 후, C18 컬럼(아세토니트릴:물 = 5%에서 80%까지)으로 추가로 정제하여 표제 화합물(300 mg, 95% 순도, 61% 수율)을 담황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 2.509분, C22H26N2O4에 대한 질량 계산치 382.2, m/z 실측치 383.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.31 (m, 5H), 7.27 (s, 1H), 5.83 - 5.77 (m, 0.7H), 5.67 - 5.62 (m, 0.3H), 5.16 (s, 2H), 4.30 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.89 (t, J = 7.2 Hz, 0.5H), 2.86 (t, J = 6.4 Hz, 1.5H), 2.71 - 2.62 (m, 1H), 2.46 - 2.42 (m, 2H), 2.40 - 2.33 (m, 2H), 2.31 (s, 1H), 2.30 (s, 2H), 2.17 - 2.12 (m, 1H), 1.92 - 1.79 (m, 1H).
중간체 A18-4:
4-(1-(3-메톡시-3-옥소프로필)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)시클로헥산카복실산과 4-(1-(3-메톡시-3-옥소프로필)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)시클로헥산카복실산의 혼합물
메탄올(5 mL) 중의 벤질 4-(1-(3-메톡시-3-옥소프로필)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)시클로헥스-3-엔카복실레이트와 벤질 4-(1-(3-메톡시-3-옥소프로필)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)시클로헥스-3-엔카복실레이트 A18-3(300 mg, 95% 순도, 0.745 mmol)의 혼합물의 용액에 목탄 상의 10 wt% 팔라듐(30 mg)을 첨가하였다. 반응물을 수소 벌룬 분위기하에 실온에서 밤새 교반하였다. 완료된 반응물을 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켜 표제 화합물(220 mg, 90% 순도, 90% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.15 (br s, 1H), 7.33 (s, 0.8H), 7.13 (s, 0.2H), 4.17 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.58 (s,1.6H), 3.57 (s, 1.4H), 2.83 - 2.78 (m, 2H), 2.56 - 2.53 (m, 1H), 2.44 - 2.35 (m, 0.7H), 2.33 - 2.23 (m, 0.3H), 2.17 (s, 1H), 2.06 (s, 2H), 2.04 - 1.91(m, 2H), 1.67 - 1.51 (m, 3.4H), 1.47 - 1.22 (m, 2.6H).
중간체 A18-5:
벤질 4-(1-(3-메톡시-3-옥소프로필)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)시클로헥산카복실레이트(2가지 입체이성체의 혼합물)와 벤질 4-(1-(3-메톡시-3-옥소프로필)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)시클로헥산카복실레이트(2가지 입체이성체의 혼합물)의 혼합물
N,N-디메틸포름아미드(5 mL) 중의 4-(1-(3-메톡시-3-옥소프로필)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)시클로헥산카복실산과 4-(1-(3-메톡시-3-옥소프로필)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)시클로헥산카복실산 A18-4(220 mg, 90% 순도, 0.673 mmol)의 혼합물의 용액에 탄산칼륨(207 mg, 1.49 mmol) 및 (브로모메틸)벤젠(193 mg, 1.13 mmol)을 질소 분위기하에 실온에서 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 물(15 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(10 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10 mL)로 3회 세척하고, Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 5:1에서 1:1까지)로 정제하여 표제 화합물(240 mg, 1H NMR에 의한 순도 95%, 88% 수율)을 담황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 2.556분, C22H28N2O4에 대한 질량 계산치 384.2, m/z 실측치 385.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.30 (m, 5H), 7.21 (s, 0.3H), 7.09 (s, 0.2H), 7.05 (s, 0.5H), 5.17 (s, 0.5H), 5.16 (s, 1H), 5.13 (s, 0.5H), 4.30 - 4.25 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.91 - 2.83 (m, 2H), 2.73 - 2.68 (m, 0.8H), 2.49 - 2.31 (m, 1.2H), 2.23 - 2.15 (m, 4H), 2.12 - 1.87 (m, 1H), 1.76 - 1.39 (m, 6H).
중간체 A18-5A, A18-5B, 및 A18-5C: ( cis )-벤질 4-(1-(3-메톡시-3-옥소프로필)-3-메틸-1 H -피라졸-4-일)시클로헥산 카복실레이트(단일 입체이성체), ( trans )-벤질 4-(1-(3-메톡시-3-옥소프로필)-3-메틸-1 H -피라졸-4-일)시클로헥산카복실레이트(단일 입체이성체) 및 ( cis )-벤질 4-(1-(3-메톡시-3-옥소프로필)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)시클로헥산카복실레이트와 ( trans )-벤질 4-(1-(3-메톡시-3-옥소프로필)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)시클로헥산카복실레이트의 혼합물(2가지 입체이성체의 혼합물)
벤질 4-(1-(3-메톡시-3-옥소프로필)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)시클로헥산카복실레이트와 벤질 4-(1-(3-메톡시-3-옥소프로필)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)시클로헥산카복실레이트 A18-5(7.90 g, 95% 순도, 19.5 mmol)의 혼합물을 키랄 분취용 SFC(분리 조건: 컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 20 * 250 nm; 이동상: CO2: MeOH = 60: 40 (45 g/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm)로 분리하여 표제 화합물 A18-5A(4.35 g, 88% 순도, 51% 수율)를 담황색 오일로서, A18-5B(1.04 g, 87% 순도, 12% 수율)를 담황색 오일로서, 그리고 A18-5C(1.70 g, 84% 순도, 19% 수율)를 담황색 오일로서 수득하였다.
A18-5A: LC-MS (ESI): RT = 2.544분, C22H28N2O4에 대한 질량 계산치 384.2, m/z 실측치 385.1 [M+H]+. 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: CO2: MeOH = 60: 40 (3 g/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, 배압: 100 bar, RT = 3.03분). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.36 (m, 5H), 7.05 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.27 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.84 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.72 - 2.68 (m, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 2.19 - 2.15 (m, 5H), 1.76 - 1.71 (m, 2H), 1.68 - 1.60 (m, 2H), 1.52 - 1.42 (m, 2H).
A18-5B: LC-MS (ESI): RT = 2.689분, C22H28N2O4에 대한 질량 계산치 384.2, m/z 실측치 385.1 [M+H]+. 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: CO2: MeOH = 60: 40 (3 g/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, 배압: 100 bar, RT = 3.71분). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.30 (m, 5H), 7.09 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.29 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.85 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.41 - 2.32(m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.11 - 2.06 (m, 2H), 1.98 - 1.94 (m, 2H), 1.63 - 1.53 (m, 2H), 1.33 - 1.23 (m, 2H).
A18-5C: LC-MS (ESI): RT = 2.588분, C22H28N2O4에 대한 질량 계산치 384.2, m/z 실측치 385.1 [M+H]+. 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: CO2: MeOH = 60: 40 (3 g/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, 배압: 100 bar, RT = 4.45분). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 - 7.31 (m, 5H), 7.21 (s, 1H), 5.17 (s, 1.6H), 5.13 (s, 0.4H), 4.29 - 4.25 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.91 - 2.87 (m, 2H), 2.75 - 2.67 (m, 0.8H), 2.43 - 2.31 (m, 1.2H), 2.25 - 2.17 (m, 4.5H), 2.15 - 2.08 (m, 0.5H), 1.91 - 1.87 (m, 0.5H), 1.72 - 1.52 (m, 5H), 1.43 - 1.37 (m, 0.5H).
산 18:
( cis )-4-(1-(3-메톡시-3-옥소프로필)-3-메틸-1 H -피라졸-4-일)시클로헥산카복실산
메탄올(20 mL) 중의 (cis)-벤질 4-(1-(3-메톡시-3-옥소프로필)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)시클로헥산카복실레이트 A18-5A(4.35 g, 88% 순도, 9.96 mmol)의 용액에 목탄 상의 10 wt% 팔라듐(440 mg)을 첨가하였다. 수소 분위기(벌룬)하에 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켜 표제 화합물(3.22 g, 80% 순도, 88% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 1.718분, C15H22N2O4에 대한 질량 계산치 294.2, m/z 실측치 295.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.11 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 4.17 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.80 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.59 - 2.57 (m, 1H), 2.43 - 2.37 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 2.02 - 1.98 (m, 2H), 1.67 - 1.63 (m, 2H), 1.59 - 1.51 (m, 2H), 1.40 - 1.34 (m, 2H).
산 19: 4-(1-(3-( tert -부톡시카보닐)시클로부틸)-1H-피라졸-4-일)시클로헥산-1-카복실산(A19)
Figure pct00068
중간체 A19-2:
tert -부틸 3-옥소시클로부탄카복실레이트
2-메틸프로판-2-올(200 mL) 중의 3-옥소시클로부탄카복실산 A19-1(20.0 g, 98% 순도, 0.172 mol)의 용액에 N,N-디메틸피리딘-4-아민(8.48 g, 99% 순도, 68.7 mmol) 및 디-tert-부틸 디카보네이트(75.5 g, 99.3% 순도, 0.344 mol)를 실온에서 서서히 첨가하였다. 질소 분위기하에 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 1 M 염산염 수용액(200 mL)으로 서서히 ??칭하고, 에틸 아세테이트(200 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수(200 mL)로 세척하고, Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 50:1에서 30:1까지)로 정제하여 표제 화합물(17.9 g, 1H NMR에 의한 순도 95%, 58% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.39 - 3.32 (m, 2H), 3.27 - 3.20 (m, 2H), 3.13 - 3.07 (m, 1H), 1.47 (s, 9H).
중간체 A19-3:
tert -부틸 3-하이드록시시클로부탄카복실레이트
메탄올(180 mL) 중의 tert-부틸 3-옥소시클로부탄카복실레이트 A19-2(17.9 g, 95% 순도, 0.100 mol)의 용액에 나트륨 테트라하이드로보레이트(3.86 g, 98.5% 순도, 0.101 mol)를 0℃에서 첨가하였다. 질소 분위기하에 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액(200 mL)으로 서서히 ??칭하고, 에틸 아세테이트(200 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수(200 mL)로 세척하고, Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 표제 화합물(17.9 g, 1H NMR에 의한 순도 95%, 99% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.15 (br s, 1H), 2.59 - 2.46 (m, 3H), 2.24 - 2.17 (m, 1H), 2.12 - 2.04 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
중간체 A19-4:
tert -부틸 3-((메틸설포닐)옥시)시클로부탄카복실레이트
디클로로메탄(50 mL) 중의 tert-부틸 3-하이드록시시클로부탄카복실레이트 A19-3(5.00 g, 95% 순도, 27.6 mmol)의 용액에 트리에틸아민(5.61 g, 99% 순도, 54.9 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드(4.79 g, 99% 순도, 41.4 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 질소 분위기하에 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액(50 mL)으로 서서히 ??칭하고, 디클로로메탄(50 mL)으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 표제 화합물(7.10 g, 85% 순도, 87% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.95 - 4.85 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.71 - 2.61 (m, 3H), 2.55 - 2.46 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
중간체 A19-5:
벤질 4-(1-(3-( tert -부톡시카보닐)시클로부틸)-1 H -피라졸-4-일)시클로헥스-3-엔카복실레이트
N,N-디메틸포름아미드(30 mL) 중의 벤질 4-(1H-피라졸-4-일)시클로헥스-3-엔카복실레이트 A13-1 (3.00 g, 90% 순도, 9.56 mmol)의 용액에 tert-부틸 3-((메틸설포닐)옥시)시클로부탄카복실레이트 A19-4(4.22 g, 85% 순도, 14.3 mmol) 및 탄산세슘(9.44 g, 99% 순도, 28.7 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 질소 분위기하에 120℃에서 12시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물(50 mL)로 서서히 ??칭하고, 에틸 아세테이트(50 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 20:1에서 10:1까지)로 정제하여 표제 화합물(980 mg, 95% 순도, 22% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 2.100분, C26H32N2O4에 대한 질량 계산치 436.2, m/z 실측치 437.2 [M+H]+.
산 19:
4-(1-(3-( tert -부톡시카보닐)시클로부틸)-1 H -피라졸-4-일)시클로헥산-1-카복실산
메탄올(20 mL) 중의 벤질 4-(1-(3-(tert-부톡시카보닐)시클로부틸)-1H-피라졸-4-일)시클로헥스-3-엔카복실레이트 A19-5(980 mg, 95% 순도, 2.13 mmol)의 용액에 목탄 상의 10 wt% 팔라듐(100 mg)을 질소 분위기하에 실온에서 첨가하였다. 내부 질소 분위기를 수소 가스로 대체한 후, 혼합물을 수소 분위기(50 psi)하에 50℃에서 밤새 교반하였다. 실온까지 냉각시키고 내부 압력을 상압으로 풀어준 후, 촉매를 여과 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켜 표제 화합물(490 mg, 95% 순도, 63% 수율)을 회색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.17 (m, 2H), 6.43(br s, 1H), 4.94 - 4.86 (m, 0.5H), 4.66 - 4.57 (m, 0.5H), 3.07 - 3.01 (m, 0.5H), 2.84 - 2.76 (m, 1.5H), 2.68 - 2.63 (m, 4H), 2.53 - 2.50 (m, 0.8H), 2.43 - 2.37 (m, 0.2H), 2.00 - 1.98 (m, 2.5H), 1.79 - 1.74 (m, 1.5H), 1.66 - 1.58 (m, 3H), 1.48 (s, 4H), 1.45 (s, 5H), 1.32 - 1.21 (m, 1H).
산 20: 4-(3-(메톡시카보닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산 카복실산(A20)
Figure pct00069
중간체 A20-2:
메틸 1-메틸-5-니트로-1H-피라졸-3-카복실레이트와 메틸 1-메틸-3-니트로-1H-피라졸-5-카복실레이트의 혼합물
N,N-디메틸포름아미드(100 mL) 중의 메틸 5-니트로-1H-피라졸-3-카복실레이트 A20-1(8.4 g, 97% 순도, 47.6 mmol)의 용액에 탄산칼륨(13.139 g, 95.068 mmol)을 첨가한 후, 요오도메탄(7.451 g, 52.495 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 농축시켜 표제 화합물(8.0 g, 88% 순도, 80% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 1.11분 및 1.30분.
중간체 A20-3A 및 A20-3B:
메틸 5-아미노-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실레이트 및 메틸 3-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-카복실레이트
에탄올(100 mL) 중의 A20-2(8.0 g, 88% 순도, 38.0 mmol)의 용액에 목탄 상의 10 wt% 팔라듐(1.0 g)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기(30 psi)하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 2:1에서 디클로로메탄:메탄올 = 20:1까지)로 정제하여 표제 화합물 A20-3A(970 mg, 1HNMR에 의한 순도 95%, 16% 수율) 및 A20-3B(5.26 g, 1HNMR에 의한 순도 98%, 89% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
A20-3A: LC-MS (ESI): RT = 0.32분, C6H9N3O2에 대한 질량 계산치 155.1, m/z 실측치 156.2[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 6.08 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.68 (br s, 2H).
A20-3B: LC-MS (ESI): RT = 0.38분, C6H9N3O2에 대한 질량 계산치 155.1, m/z 실측치 156.2[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 6.11 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.65 (br s, 2H).
중간체 A20-4:
메틸 5-요오도-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실레이트
아세트산(10 mL) 및 물(3 mL) 중의 메틸 5-아미노-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실레이트 A20-3A(970 mg, 95% 순도, 5.94 mmol) 및 요오드화칼륨(2.2 g, 13.3 mmol)의 용액에 물(7 mL) 중의 아질산나트륨(534 mg, 97% 순도, 7.51 mmol)을 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반한 이후에, 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액(200 mL)을 이용해 pH 7~8로 염기성화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100 mL)로 2회 세척하고, Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 5:1)로 정제하여 표제 화합물 A20-4(700 mg, 95% 순도, 40% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 1.26분, C6H7IN2O2에 대한 질량 계산치 266.0, m/z 실측치 266.9[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 6.97 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.91 (s, 3H).
중간체 A20-6:
메틸 5-(4-((벤질옥시)카보닐)시클로헥스-1-엔-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실레이트
디옥산(10 mL) 및 물(0.5 mL) 중의 메틸 5-요오도-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실레이트 A20-4(550 mg, 95% 순도, 1.96 mmol), 벤질 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로헥스-3-엔카복실레이트 A20-5(1.7 g, 91% 순도, 4.5 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0)(232 mg, 0.201 mmol), 및 탄산칼륨(560 mg, 4.05 mmol)의 혼합물을 질소 분위기하에 90℃에서 밤새 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 3:1)로 정제하여 표제 화합물 A20-6(390 mg, 96% 순도, 54% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 1.63분, C20H22N2O4에 대한 질량 계산치 354.2, m/z 실측치 355.2[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.38 - 7.33 (m, 5H), 6.64 (s, 1H), 5.93 - 5.90 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.74 -2.70 (m, 1H), 2.53 - 2.50 (m, 2H), 2.35 - 2.32 (m, 2H), 2.17 - 2.14 (m, 1H), 1.92 - 1.90 (m, 1H).
산 20:
4-(3-(메톡시카보닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산카복실산
메탄올(5 mL) 중의 메틸 5-(4-((벤질옥시)카보닐)시클로헥스-1-엔-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실레이트 A20-6(810 mg, 97% 순도, 2.22 mmol)의 용액에 목탄 상의 팔라듐(80 mg, 10 wt%)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기(50 psi)하에 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 여과하였다. 여액을 농축시켜 표제 화합물 A20(550 mg, 1HNMR에 의한 순도 90%, 84% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 6.61 (s, 0.8H), 6.59 (s, 0.2H), 3.91 - 3.89 (m, 6H), 2.79 - 2.77 (m, 1H), 2.66 - 2.42 (m, 2H), 2.30 - 2.18 (m, 2H), 2.05 - 2.03 (m, 1H), 1.87 - 1.80 (m, 2H), 1.74 - 1.66 (m, 2H).
산 21: 4-(5-(메톡시카보닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)시클로헥산카복실산(A21)
Figure pct00070
중간체 A21-1:
N -메톡시- N -메틸-4-옥소시클로헥산카복사미드
디클로로메탄(400 mL) 중의 4-옥소시클로헥산카복실산 A1-1(20.0 g, 141 mmol)의 용액에 N,O-디메틸하이드록실아민 염산염(20.5 g, 211 mmol) 및 N,N'-카보닐디이미다졸(27.3 g, 169 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물(300 mL)로 희석하고, 디클로로메탄(400 mL)으로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 감압하에 농축시켜 표제 화합물(13.3 g, 51% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 0.63분, C9H15NO3에 대한 질량 계산치 185.1, m/z 실측치 질량 186.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 3.75 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.54 - 2.43 (m, 3H), 2.30 - 2.22 (m, 2H), 2.05 - 1.99 (m, 2H), 1.80 - 1.65 (m, 2H)
중간체 A21-2:
N -메톡시- N -메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카복사미드
톨루엔(150 mL) 중의 N-메톡시-N-메틸-4-옥소시클로헥산카복사미드 A21-1(13.3 g, 71.8 mmol) 및 에탄-1,2-디올(15.5 g, 250 mmol)의 용액에 4-메틸벤젠설폰산(3.69 g, 21.4 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 디클로로메탄(100 mL)에 용해시켰다. 생성된 용액을 물(100 mL)로 세척한 후, 감압하에 농축시켜 표제 화합물(9.00 g, 55% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 3.92 - 3.86 (m, 4H), 3.66 - 3.63 (m, 3H), 3.13 - 3.12 (m, 3H), 2.68 - 2.62 (m, 1H), 1.86 - 1.74 (m, 6H), 1.58 - 1.47 (m, 2H)
중간체 A21-3:
1-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)에타논
무수 테트라하이드로퓨란(60 mL) 중의 N-메톡시-N-메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카복사미드 A21-2(9.00 g, 39.2 mmol)의 용액에 테트라하이드로퓨란 중의 2 M 메틸마그네슘 브로마이드(79 mL, 158 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 포화 수성 염화암모늄(79 mL)으로 ??칭한 이후에, 에틸 아세테이트(100 mL)로 3회 추출하였다. 분리되어 합한 유기층을 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4(s)로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 10:1)로 정제하여 표제 화합물(4.00 g, 55% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 0.88분, C10H16O3에 대한 질량 계산치 184.1, m/z 실측치 질량 185.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 3.83 - 3.76 (m, 4H), 2.40 - 2.29 (m, 1H), 2.09 - 2.02 (m, 3H), 1.78 - 1.72 (m, 2H), 1.70 - 1.58 (m, 2H), 1.46 - 1.40 (m, 4H).
중간체 A21-4:
에틸 2-하이드록시-4-옥소-4-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)부트-2-에노에이트
톨루엔(40 mL) 중의 1-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)에타논 A21-3(3.30 g, 17.9 mmol)의 용액에 미네랄 오일 중의 60 wt% 수소화나트륨(716 mg, 17.9 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 디에틸 옥살레이트(3.93 g, 26.9 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 10 wt% 시트르산 수용액을 이용해 pH 3~4로 산성화하고, 에틸 아세테이트(20 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 물(20 mL), 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 15:1)로 정제하여 표제 화합물(3.30 g, 65% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 1.45분, C14H20O6에 대한 질량 계산치 284.1, m/z 실측치 질량 285.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.24 - 7.13 (m, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.28 - 4.19 (m, 2H), 3.84 - 3.80 (m, 4H), 2.4 - 2.47 (m, 1H), 1.81 - 1.49 (m, 8H), 1.27 - 1.16 (m, 3H).
중간체 A21-5A 및 A21-5B:
에틸 1-메틸-3-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-1 H -피라졸-5-카복실레이트 및 에틸 1-메틸-5-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-1 H -피라졸-3-카복실레이트
에탄올(300 mL) 중의 트리에틸아민(2.35 g, 23.2 mmol)의 용액에 메틸히드라진 설페이트(1.67 g, 11.6 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 에틸 2-하이드록시-4-옥소-4-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)부트-2-에노에이트 A21-4(3.30 g, 11.6 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 에틸 아세테이트(150 mL)에 용해시켰다. 생성된 용액을 물(100 mL), 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 4:1에서 2:1까지)로 정제하여 표제 화합물 A21-5A(1.50 g, 44% 수율) 및 A21-5B(520 mg, 15% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
A21-5A: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.67 (s, 1H), 4.32 (q, J = 5.4 Hz, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.96 (s, 4H), 2.74 - 2.66 (m, 1H), 1.99 - 1.95 (m, 2H), 1.85 - 1.81 (m, 2H), 1.78 - 1.63 (m, 4H), 1.37 (t, J = 5.4 Hz, 3H).
A21-5B: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.49 (s, 1H), 4.23 (q, J = 5.4 Hz, 2H), 3.88 (s, 4H), 3.85 (s, 3H), 2.84 - 2.77 (m, 1H), 1.88 - 1.84 (m, 2H), 1.76 - 1.73 (m, 2H), 1.67 - 1.50 (m, 4H), 1.27 (t, J = 5.4 Hz, 3H).
중간체 A21-6:
에틸 1-메틸-3-(4-옥소시클로헥실)-1 H -피라졸-5-카복실레이트
디클로로메탄(20 mL) 중의 에틸 1-메틸-3-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-1H-피라졸-5-카복실레이트 A21-5A(830 mg, 2.82 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(5 mL)을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 에틸 아세테이트(40 mL)에 용해시켰다. 생성된 용액을 포화 중탄산나트륨 수용액(50 mL), 염수(15 mL)로 세척하고, Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 표제 화합물(700 mg, 99% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 1.38분, C13H18N2O3에 대한 질량 계산치 250.1, m/z 실측치 질량 251.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 6.68 - 6.64 (m, 1H), 4.35 - 4.28 (m, 2H), 4.14 - 4.06 (m, 3H), 3.18 - 3.06 (m, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 2H), 2.27 - 2.26 (m, 2H), 2.02 - 1.86 (m, 2H), 1.68 - 1.53 (m, 2H), 1.38 - 1.32 (m, 3H).
중간체 A21-8:
메틸 3-(4-(메톡시메틸렌)시클로헥실)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카복실레이트
건조 메탄올(15 mL) 중의 에틸 1-메틸-3-(4-옥소시클로헥실)-1H-피라졸-5-카복실레이트 A21-6(736 mg, 2.94 mmol) 및 디메틸 (1-디아조-2-옥소프로필)포스포네이트 A21-7(840 mg, 4.37 mmol)의 용액에 탄산칼륨(845 mg, 6.11 mmol)을 질소 분위기하에 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 이후에 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(30 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 물(30 mL), 염수(30 mL)로 2회 세척하고, Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 15:1)로 정제하여 표제 화합물(380 mg, 49% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 1.78분, C14H20N2O3에 대한 질량 계산치 264.2, m/z 실측치 질량 265.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 6.64 (s, 1H), 5.84 (s, 1H), 3.98 - 3.97 (m, 3H), 3.77 - 3.76 (m, 3H), 3.45 - 3.44 (m, 3H), 2.70 - 2.60 (m, 1H), 1.92 - 1.60 (m, 4H), 1.32 - 1.05 (m, 4H).
중간체 A21-9:
메틸 3-(4-포르밀시클로헥실)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카복실레이트
아세토니트릴(18 mL) 중의 메틸 3-(4-(메톡시메틸렌)시클로헥실)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복실레이트 A21-8(380 mg, 1.44 mmol)의 용액에 1 M 염산염 수용액(4 mL, 4.0 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액을 이용해 pH 7~8로 염기성화하고, 에틸 아세테이트(20 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 mL)로 2회 세척하고, Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 미정제 표제 화합물(300 mg, 83% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 1.43분, C13H18N2O3에 대한 질량 계산치 250.1, m/z 실측치 질량 251.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.63 - 9.59 (m, 1H), 6.71 - 6.65 (m, 1H), 4.05 - 4.00 (m, 3H), 3.84 - 3.80 (m, 3H), 2.70 - 2.62 (m, 1H) 2.34 - 2.26 (m, 1H), 2.01- 1.97 (m, 2H), 1.79 - 1.59 (m, 2H), 1.49 - 1.41 (m, 2H), 1.36 - 1.22 (m, 2H).
산 21:
4-(5-(메톡시카보닐)-1-메틸-1 H -피라졸-3-일)시클로헥산카복실산
아세톤(15 mL) 및 물(3 mL) 중의 메틸 3-(4-포르밀시클로헥실)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복실레이트 A21-9(320 mg, 1.28 mmol)의 용액에 과망간산칼륨(504 mg, 3.19 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 중아황산나트륨(660 mg, 6.34 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 아세톤(10 mL) 및 물(5 mL)로 희석하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 15분 동안 교반하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 실온에서 감압하에 농축시켜 아세톤을 제거하였다. 생성된 수용액을 시트르산(s)을 이용해 pH 3~4로 산성화하고 에틸 아세테이트(20 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 표제 화합물(250 mg, 73% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.98 (s, 1H), 6.67 - 6.64 (m, 1H), 4.00 - 3.99 (m, 3H), 3.79 - 3.78 (m, 3H), 2.72 - 2.63 (m, 1H), 2.27 - 2.11 (m, 0.5H), 1.96 - 1.91 (m, 0.5H), 1.89 - 1.78 (m, 2H), 1.71 - 1.57 (m, 4H), 1.43 - 1.32 (m, 2H).
산 22: 4-(1-(3-( tert -부톡시)-2,2-디메틸-3-옥소프로필)-1 H -피라졸-4-일)시클로헥산-1-카복실산(A22)
Figure pct00071
중간체 A22-2:
1- tert -부틸 3-메틸 2,2-디메틸말로네이트
테트라하이드로퓨란(40 mL) 중의 미네랄 오일(1.56 g, 39.0 mmol) 중 60 wt% 수소화나트륨의 현탁액에 tert-부틸 메틸 말로네이트 A22-1(3.50 g, 20.0 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 이 온도에서 30분 동안 교반한 후, 요오도메탄(5.54 g, 39.0 mmol)을 적가하고, 이를 실온에서 추가 5시간 동안 계속 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물(30 mL)로 ??칭하고, 에틸 아세테이트(50 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 표제 화합물(3.80 g, 94% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.72 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.40 (s, 6H).
중간체 A22-3:
tert -부틸 3-하이드록시-2,2-디메틸프로파노에이트
테트라하이드로퓨란(30 mL) 중의 1-tert-부틸 3-메틸 2,2-디메틸말로네이트 A22-2(5.00 g, 24.7 mmol)의 용액에 톨루엔 중의 1.5 M 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(41.3 mL, 61.9 mmol)를 질소 분위기하에 -78℃에서 적가하였다. 이 온도에서 질소 분위기하에 2시간 동안 교반한 이후에 실온에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 물(50 mL)로 ??칭하고, 에틸 아세테이트(100 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 물(200 mL)로 3회 세척하고, 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 표제 화합물(2.00 g, 47% 수율)을 백색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.52 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.58 (br s, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.16 (s, 6H).
중간체 A22-4:
tert -부틸 2,2-디메틸-3-(토실옥시)프로파노에이트
피리딘(8 mL) 및 디클로로메탄(20 mL) 중의 tert-부틸 3-하이드록시-2,2-디메틸프로파노에이트 A22-3(2.00 g, 11.5 mmol)의 용액에 염화토실(5.49 g, 28.7 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 질소 분위기하에 실온에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트(40 mL) 및 물(40 mL)에 용해시킨 후, 0.5 M 염산염 수용액(24 mL)을 첨가하고, 분리하였다. 수층을 에틸 아세테이트(40 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 0.5 M 염산염 수용액(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 10:1)로 정제하여 표제 화합물(1.80 g, 48% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.98 (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.14 (s, 6H).
중간체 A22-5:
벤질 4-(1-(3-( tert- 부톡시)-2,2-디메틸-3-옥소프로필)-1 H -피라졸-4-일)시클로헥스-3-엔카복실레이트
N,N-디메틸포름아미드(30 mL) 중의 벤질 4-(1H-피라졸-4-일)시클로헥스-3-엔카복실레이트 A13-1(1.18 g, 95% 순도, 3.97 mmol) 및 탄산세슘(2.60 g, 7.98 mmol)의 현탁액에 tert-부틸 2,2-디메틸-3-(토실옥시)프로파노에이트 A22-4(1.10 g, 95% 순도, 3.18 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 100℃에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 물(60 mL)로 ??칭하고, 에틸 아세테이트(60 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 물(60 mL), 염수(60 mL)로 세척하고, Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 10:1에서 3:1까지)로 정제하여 미정제 생성물을 얻고, 이를 C18 컬럼(아세토니트릴:물 = 70%에서 100%까지)으로 추가로 정제하여 표제 화합물(700 mg, 1H NMR에 의한 순도 95%, 38% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 1.92분, C26H34N2O4에 대한 질량 계산치 438.3, m/z 실측치 439.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (s, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 6H), 5.94 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 2.68 - 2.61 (m, 1H), 2.46 - 2.38 (m, 2H), 2.37 - 2.27 (m, 2H), 2.17 - 2.11 (m, 1H), 1.88 - 1.78 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.15 (s, 6H).
산 22:
4-(1-(3-( tert -부톡시)-2,2-디메틸-3-옥소프로필)-1 H -피라졸-4-일)시클로헥산-1-카복실산
메탄올(30 mL) 중의 벤질 4-(1-(3-(tert-부톡시)-2,2-디메틸-3-옥소프로필)-1H-피라졸-4-일)시클로헥스-3-엔카복실레이트 A22-5(700 mg, 95% 순도, 1.52 mmol)의 용액에 목탄 상의 10 wt% 팔라듐(400 mg)을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 수소 분위기(50 Psi)하에 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과 제거하고, 여액을 농축시켜 표제 화합물(570 mg, 1H NMR에 의한 순도 90%，97% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 1.46분 및 1.59분, C19H30N2O4에 대한 질량 계산치 350.2, m/z 실측치 351.1[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.19 (s, 2H), 2.66 - 2.56 (m, 1.5H), 2.48 - 2.42 (m, 0.3H), 2.34 - 2.28 (m, 0.2H), 2.12 - 1.98 (m, 2.5H), 1.84 - 1.74 (m, 1.5H), 1.69 - 1.53 (m, 3.2H), 1.44 - 1.43 (m, 9H), 1.35 - 1.25 (m, 0.8H), 1.13 - 1.12 (m, 6H).
산 23: 2-(3-에톡시-2,2-디메틸-3-옥소프로필)-4,5,6,7-테트라하이드로-2 H -인다졸-5-카복실산(A23)
Figure pct00072
중간체 A23-1:
벤질 4-하이드록시시클로헥산카복실레이트
메탄올(150 mL) 중의 벤질 4-옥소시클로헥산카복실레이트 A1-2(17.3 g, 93% 순도, 70.8 mmol)의 용액에 수소화붕소나트륨(5.40 g, 143 mmol)을 질소 분위기하에 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 1.0시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물(100 mL)로 ??칭하고, 2 M 염산염 수용액을 이용해 pH 약 1로 산성화한 후, 에틸 아세테이트(200 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 5:1에서 4:1까지)로 정제하여 목적 화합물(13.5 g, 1H NMR에 의한 순도 90%, 76% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 1.53분, C14H18O3에 대한 질량 계산치 234.1, m/z 실측치 235.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.30 (m, 5H), 5.13 (s, 0.7H), 5.11 (s, 1.3H), 3.92 - 3.88 (m, 0.3H), 3.65 - 3.57 (m, 0.7H), 2.47 - 2.42 (m, 0.3H), 2.35 - 2.27 (m, 0.7H), 2.05 - 2.01 (m, 3H), 1.74 - 1.61 (m, 2H), 1.58 - 1.47 (m, 2H), 1.34 - 1.24 (m, 1H).
중간체 A23-2:
에틸 1-(4-((벤질옥시)카보닐)시클로헥실)-1 H -피라졸-4-카복실레이트
테트라하이드로퓨란(70 mL) 중의 벤질 4-하이드록시시클로헥산카복실레이트 A23-1(5.00 g, 90% 순도, 19.8 mmol), 에틸 1H-피라졸-4-카복실레이트(2.78 g, 19.8 mmol), 및 트리페닐포스핀(10.4 g, 39.7 mmol)의 용액에 디이소프로필 디아진-1,2-디카복실레이트(8.03 g, 39.7 mmol)를 질소 분위기하에 0℃에서 적가하였다. 질소 분위기하에 0℃ 내지 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물(80 mL)로 ??칭하고, 에틸 아세테이트(100 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수(80 mL)로 세척하고, Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 10:1에서 5:1까지)로 정제하고, C18 컬럼(아세토니트릴:물 = 65%에서 72%까지)으로 추가로 정제하여 표제 화합물(2.20 g, 1H NMR에 의한 순도 90%, 28% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 1.74분, C20H24N2O4에 대한 질량 계산치 356.2, m/z 실측치 357.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (s, 0.2H), 7.90 (s, 0.2H), 7.89 (s, 0.8H), 7.87 (s, 0.8H), 7.40 - 7.32 (m, 5H), 5.17 (s, 1.6H), 5.14 (s, 0.4H), 4.32 - 4.26 (m, 2H), 4.22 - 4.16 (m, 1H), 2.75 - 2.70 (m, 0.8H), 2.46 - 2.39 (m, 0.2H), 2.28 - 2.18 (m, 2.5H), 2.09 - 1.84 (m, 3H), 1.84 - 1.64 (m, 2.5H), 1.37 - 1.32 (m, 3H).
산 23:
2-(3-에톡시-2,2-디메틸-3-옥소프로필)-4,5,6,7-테트라하이드로-2 H -인다졸-5-카복실산
에틸 아세테이트(26 mL) 중의 에틸 1-(4-((벤질옥시)카보닐)시클로헥실)-1H-피라졸-4-카복실레이트 A23-2(2.15 g, 90% 순도, 5.43 mmol)의 용액에 목탄 상의 10 wt% 팔라듐(400 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 수소 분위기(벌룬)하에 30℃에서 밤새 교반하였다. 촉매를 여과 제거하고, 여액을 농축시켜 표제 화합물(1.58 g, 90% 순도, 98% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 1.12분, C13H18N2O4에 대한 질량 계산치 266.1, m/z 실측치 267.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (s, 0.8H), 7.93 (s, 0.2H), 7.92 (s, 1H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.24 - 4.15 (m, 1H), 2.78 - 2.66 (m, 1H), 2.31 - 2.22 (m, 2.6H), 2.12 - 1.99 (m, 3.4H), 1.87 - 1.69 (m, 2H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
산 24: 4-(5-(에톡시카보닐)-1 H -피라졸-1-일)시클로헥산카복실산(A24)
Figure pct00073
중간체 A24-2:
에틸 1-(4-((벤질옥시)카보닐)시클로헥실)-1 H -피라졸-5-카복실레이트
테트라하이드로퓨란(100 mL) 중의 벤질 4-하이드록시시클로헥산카복실레이트 A23-1(5.7 g, 90% 순도, 21.9 mmol), 에틸 1H-피라졸-3-카복실레이트 A24-1(4.70 g, 33.5 mmol), 및 트리페닐포스핀(11.7 g, 44.6 mmol)의 용액에 디이소프로필 아조디카복실레이트(9.04 g, 44.7 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시키고, 디클로로메탄(100 mL)을 첨가하였다. 이를 물(50 mL)로 2회 세척한 다음, 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 황색 오일을 남기고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 50:1에서 30:1까지)로 정제하고, C18 컬럼(아세토니트릴:물 = 20%에서 80%까지)으로 추가로 정제하여 표제 화합물(3.66 g, 96% 순도, 45% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 1.62분 및 1.63분, C20H24N2O4에 대한 질량 계산치 356.2, m/z 실측치 357.3[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 5H), 6.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 5.17 - 5.11 (m, 1H), 4.33 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.78 - 2.69 (m, 1H) , 2.45 - 2.32 (m, 2H), 2.17 - 2.06 (m, 2H), 1.98 - 1.88 (m, 2H), 1.80 - 1.68 (m, 2H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
산 24:
4-(5-(에톡시카보닐)-1 H -피라졸-1-일)시클로헥산카복실산
메탄올(50 mL) 중의 에틸 1-(4-((벤질옥시)카보닐)시클로헥실)-1H-피라졸-5-카복실레이트 A24-2(2.0 g, 96% 순도, 5.33 mmol)의 용액에 목탄 상의 10 wt% 팔라듐(284 mg, 0.267 mmol)을 질소 분위기하에 실온에서 첨가하였다. 수소 분위기하에 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 표제 화합물(1.45 g, 1H NMR에 의한 순도 95%, 97% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.24 - 5.14 (m, 1H), 4.34 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.79 - 2.72 (m, 1H), 2.44 - 2.35 (m, 2H), 2.23 - 1.12 (m, 2H), 1.99 - 1.90 (m, 2H), 1.79 - 1.66 (m, 2H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
산 25: 4-(5-(에톡시카보닐)피리미딘-2-일)시클로헥산카복실산(A25)
Figure pct00074
중간체 A25-2:
에틸 2-(4-((벤질옥시)카보닐)시클로헥스-1-엔-1-일)피리미딘-5-카복실레이트
테트라하이드로퓨란(20 mL) 및 물(5 mL) 중의 벤질 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로헥스-3-엔카복실레이트 A11-2(2.00 g, 5.84 mmol) 및 에틸 2-클로로피리미딘-5-카복실레이트 A25-1(0.90 g, 4.82 mmol)의 용액에 탄산칼륨(1.60 g, 11.6 mmol)을 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소로 3회 퍼징한 후, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(200 mg, 0.29 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 이를 질소로 다시 3회 퍼징하고 70℃에서 밤새 교반하였다. 냉각시키고 물(20 mL)로 ??칭한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 8:1)로 정제하여 표제 화합물(230 mg, 13% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 1.80분, C21H22N2O4에 대한 질량 계산치 366.2, m/z 실측치 367.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.18 (s, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 5H), 5.17 (s, 2H), 4.42 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.90 - 2.84 (m, 1H), 2.76 - 2.69 (m, 1H), 2.64 - 2.62 (m, 2H), 2.58 - 2.49 (m, 1H), 2.29 - 2.24 (m, 1H), 1.92 - 1.82 (m, 1H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
산 25:
4-(5-(에톡시카보닐)피리미딘-2-일)시클로헥산카복실산
에틸 아세테이트(25 mL) 중의 에틸 2-(4-((벤질옥시)카보닐)시클로헥스-1-엔-1-일)피리미딘-5-카복실레이트 A25-2(600 mg, 1.64 mmol)의 용액에 목탄 상의 10 wt% 팔라듐(300 mg)을 첨가하였다. 수소 벌룬 분위기하에 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 표제 화합물(400 mg, 87% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 0.494분, C14H18N2O4에 대한 질량 계산치 278.1, m/z 실측치 279.1 [M+H]+.
산 26: 4-(4-(에톡시카보닐)티아졸-2-일)시클로헥산카복실산(A26)
Figure pct00075
중간체 A26-2:
1- tert -부틸 4-메틸 시클로헥산-1,4-디카복실레이트
tert-부탄올(200 mL) 중의 4-(메톡시카보닐)시클로헥산카복실산 A26-1(14.4 g, 75.8 mmol)의 용액에 디-tert-부틸 디카보네이트(43.9 g, 197 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(3.78 g, 30.3 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 에틸 아세테이트(200 mL)에 용해시켰다. 생성된 용액을 1 M 염산염 수용액(100 mL), 포화 중탄산나트륨(100 mL), 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 100:1에서 20:1까지)로 정제하여 표제 화합물(11.8 g, 58% 수율, 90% 순도)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 3.60 (s, 1.8H), 3.59 (s, 1.2H), 2.48 - 2.45 (m, 0.4H), 2.40 - 2.09 (m, 1.6H), 1.92 - 1.82 (m, 2H), 1.76 - 1.53 (m, 4H), 1.39 (s, 9H), 1.34 - 1.24 (m, 2H).
중간체 A26-3:
4-( tert -부톡시카보닐)시클로헥산카복실산
테트라하이드로퓨란(39 mL) 및 메탄올(13 mL) 중의 1-tert-부틸 4-메틸 시클로헥산-1,4-디카복실레이트 A26-2(11.8 g, 90% 순도, 43.8 mmol)의 용액에 물(13 mL) 중의 수산화리튬 일수화물(1.87 g, 95% 순도, 42.3 mmol)의 용액을 첨가하였다. 0℃에서 6시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물(150 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(100 mL)로 세척하였다. 수층을 1 M 염산염 수용액을 이용해 pH 2로 산성화하였다. 형성된 고체를 여과로 회수하고, 감압하에 건조시켜 표제 화합물(7.8 g, 77% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.07 (br s, 1H), 2.40 - 2.31 (m, 1H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 1.93 - 1.83 (m, 2H), 1.75 - 1.51 (m, 4H), 1.39 (s, 9H), 1.33 - 1.26 (m, 2H).
중간체 A26-4:
tert -부틸 4-카바모일시클로헥산카복실레이트
에틸 아세테이트(150 mL) 중의 4-(tert-부톡시카보닐)시클로헥산카복실산 A26-3(7.80 g, 34.2 mmol)의 용액에 N,N-카보닐디이미다졸(7.20 g, 44.5 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 0.5시간 동안 교반한 후, 25 wt% 수산화암모늄 수용액(48.0 g, 34.2 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 추가 0.5시간 동안 계속 교반하였다. 이어서, 분리된 유기층을 0.2 M 염산염 수용액을 이용해 pH 2~3으로 조정하고, 물(100 mL), 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 얻고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 10:1에서 6:1까지, 이어서 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(6.4 g, 82% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.13 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 2.38 - 2.35 (m, 0.5H), 2.14 - 1.94 (m, 1.5H), 1.85 - 1.71 (m, 3H), 1.55 - 1.41 (m, 3H), 1.37 - 1.34 (m, 9H), 1.26 - 1.18 (m, 2H).
중간체 A26-5:
tert -부틸 4-카바모티오일시클로헥산카복실레이트
테트라하이드로퓨란(100 mL) 중의 tert-부틸 4-카바모일시클로헥산카복실레이트 A26-4(6.40 g, 28.2 mmol)의 용액에 2,4-비스-(4-메톡시-페닐)-[1,3,2,4]디티아디포스페탄 2,4-디설파이드(5.70 g, 14.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 실온까지 냉각시키고 감압하에 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하였다. 용액을 포화 나트륨 디카보네이트 수용액을 이용해 pH 7~8까지 세척한 후, 물(50 mL), 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 얻고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 10:1에서 2:1까지)로 정제하여 표제 화합물(4.30 g, 62% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.26 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 2.42 - 2.35 (m, 1H), 2.09 - 2.02 (m, 1H), 1.87 - 1.83 (m, 2H), 1.70 - 1.66 (m, 2H), 1.55 - 1.42 (m, 2H), 1.35 - 1.18 (m, 11H).
중간체 A26-6:
에틸 2-(4-( tert -부톡시카보닐)시클로헥실)티아졸-4-카복실레이트
2-메틸프로판-2-올(50 mL) 중의 tert-부틸 4-카바모티오일시클로헥산카복실레이트 A26-5(3.20 g, 13.2 mmol)의 용액에 에틸 3-브로모-2-옥소프로파노에이트(3.2 g, 16.4 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 이를 50℃까지 가온시키고 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 에틸 아세테이트(25 mL)로 희석하였다. 포화 나트륨 디카보네이트 수용액을 이용해 용액의 pH를 7~8로 조정하였다. 분리된 유기층을 물(10 mL), 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 10:1에서 6:1까지)로 정제하여 표제 화합물(2.6 g, 58% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.41 (s, 0.5H), 8.40 (s, 0.5H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.18 - 3.11 (m, 0.5H), 3.04 - 2.97 (m, 0.5H), 2.56 - 2.54 (m, 0.5H), 2.29 - 2.22 (m, 0.5H), 2.12 - 2.10 (m, 1H), 1.98 - 1.88 (m, 3H), 1.80 - 1.72 (m, 1H), 1.67 - 1.61 (m, 1H), 1.57 - 1.44 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
산 26:
4-(4-(에톡시카보닐)티아졸-2-일)시클로헥산카복실산
디클로로메탄(20 mL) 중의 에틸 2-(4-(tert-부톡시카보닐)시클로헥실)티아졸-4-카복실레이트 A26-6(2.60 g, 7.67 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(10 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 제거하여 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 10:1에서 2:1까지, 이어서 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(2.1 g, 96% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.39 - 8.36 (m, 1H), 4.30 - 4.21 (m, 2H), 3.15 - 3.08 (m, 0.6H), 3.02 - 2.94 (m, 0.4H), 2.57 - 2.52 (m, 0.6H), 2.28 - 2.21 (m, 0.4H), 2.11 - 2.06 (m, 1H), 1.99 - 1.86 (m, 3H), 1.78 - 1.56 (m, 2.5H), 1.52 - 1.41 (m, 1.5H), 1.29 - 1.23 (m, 3H).
산 27: 4-(3-(메톡시카보닐)이속사졸-5-일)시클로헥산카복실산(A27)
Figure pct00076
A27-1:
시클로헥산-1,4-디일디메탄올
테트라하이드로퓨란(500 mL) 중의 시클로헥산-1,4-디카복실산 A4-1(50.0 g, 0.276 mol)의 용액에 10 M 보란-메틸 설파이드 착물(80 mL, 0.800 mol)을 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 메탄올(100 mL)로 서서히 ??칭하고 물(200 mL)로 ??칭한 후, 에틸 아세테이트(200 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수(200 mL)로 세척하고, Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 3:1)로 정제하여 표제 화합물(42.0 g, 1H NMR에 의한 순도 90%, 90% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 4.28 (br s, 2H), 3.26 - 3.14 (m, 4H), 1.71 - 1.69 (m, 3H), 1.35 - 1.19 (m, 4H), 0.84 - 0.77 (m, 3H).
중간체 A27-2:
(4-(하이드록시메틸)시클로헥실)메틸 아세테이트
테트라하이드로퓨란(500 mL) 중의 시클로헥산-1,4-디일디메탄올 A27-1(80.0 g, 90% 순도, 0.499 mol)의 용액에 미네랄 오일 중의 60 wt% 수소화나트륨(30.6 g, 1.25 mol) 및 염화아세틸(41.3 g, 95% 순도, 0.499 mol)을 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축 건조시켜 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 3:1)로 정제하여 표제 화합물(21.0 g, 1H NMR에 의한 순도 95%, 21% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 4.36 (m, 1H), 3.82 (d, J = 6.4 Hz, 1.6H), 3.30 - 3.27 (m, 0.4H), 3.21 - 3.18 (m, 1.6H), 1.99 (s, 3H), 1.75 - 1.70 (m, 3H), 1.53 - 1.23 (m, 4H), 0.94 - 0.87 (m, 3H).
중간체 A27-3:
(4-포르밀시클로헥실)메틸 아세테이트
디클로로메탄(200 mL) 중의 디메틸 설폭사이드(40.0 g, 99% 순도, 0.507 mol)의 용액에 디클로로메탄(50 mL) 중의 염화옥살릴(43.8 g, 98% 순도, 0.338 mol)의 용액을 -78℃에서 첨가하였다. -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, (4-(하이드록시메틸)시클로헥실)메틸 A27-2(22.1 g, 95% 순도, 0.113 mol)의 용액을 -78℃에서 첨가하였다. -78℃에서 3시간 동안 교반한 후, 트리에틸아민(57.6 g, 99% 순도, 0.564 mol)을 -78℃에서 적가하여 반응물을 ??칭하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 디클로로메탄(200 mL)으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 표제 화합물(16.0 g, 1H NMR에 의한 순도 95%, 73% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.57 (s, 0.5H), 5.76 (s, 0.5H), 3.85 - 3.79 (m, 2H), 2.25 - 2.19 (m, 0.5H), 2.01 (s, 3H), 1.94 - 1.92 (m, 1H), 1.79 - 1.70 (m, 2.5H), 1.58 - 1.43 (m, 2H), 1.22 - 1.11 (m, 1.5H), 1.05 - 0.90 (m, 2.5H).
중간체 A27-4:
(4-에티닐시클로헥실)메탄올
메탄올(100 mL) 중의 (4-포르밀시클로헥실)메틸 아세테이트 A27-3(13.1 g, 95% 순도, 67.7 mmol)의 용액에 디메틸 (1-디아조-2-옥소프로필)포스포네이트(20.5 g, 95% 순도, 101 mmol) 및 탄산칼륨(28.1 g, 203 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 질소 분위기하에 실온에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 실온까지 냉각시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 5:1)로 정제하여 표제 화합물(4.00 g, 1H NMR에 의한 순도 95%, 41% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.45 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.22 - 2.16 (m, 1H), 2.06 - 2.02 (m, 3H), 1.84 - 1.80 (m, 2H), 1.53 - 1.38 (m, 5H).
중간체 A27-5:
메틸 5-(4-(하이드록시메틸)시클로헥실)이속사졸-3-카복실레이트
메탄올(10 mL) 중의 (4-에티닐시클로헥실)메탄올 A27-4(1.16 g, 95% 순도, 7.97 mmol)의 용액에 메틸 2-니트로아세테이트(2.11 g, 90% 순도, 15.9 mmol) 및 트리에틸렌디아민(110 mg, 98% 순도, 0.961 mmol)을 첨가하였다. 질소 분위기하에 80℃에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 실온까지 냉각시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 3:1)로 정제하여 표제 화합물(1.30 g, 1H NMR에 의한 순도 95%, 65% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 1.484분, C12H17NO4에 대한 질량 계산치 239.1, m/z 실측치 240.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 6.67 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.24 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.85 - 2.78 (m, 1H), 2.06 - 2.01 (m, 2H), 1.84 - 1.80 (m, 2H), 1.46 - 1.36 (m, 3H), 1.08 - 0.98 (m, 2H).
산 27:
4-(3-(메톡시카보닐)이속사졸-5-일)시클로헥산카복실산
아세토니트릴(20 mL) 중의 과요오드산(1.73 g, 99% 순도, 7.52 mmol)의 용액에 크롬(VI) 산화물(100 mg, 99% 순도, 0.990 mmol)을 질소 분위기하에 실온에서 2시간에 걸쳐 첨가하였다. 이후, 메틸 5-(4-(하이드록시메틸)시클로헥실)이속사졸-3-카복실레이트 A27-5(928 mg, 95% 순도, 3.69 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 질소 분위기하에 0℃에서 2시간 동안 계속 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(10 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 표제 화합물(800 mg, 90% 순도, 77% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 1.005분, C12H15NO5에 대한 질량 계산치 253.1, m/z 실측치 254.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.13 (br s, 1H), 6.69 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.91 - 2.84 (m, 1H), 2.28 - 2.21 (m, 1H), 2.07 - 1.97 (m, 4H), 1.51 - 1.40 (m, 4H).
산 28: 4-(4-(에톡시카보닐)티아졸-2-일)시클로헥산카복실산(A28)
Figure pct00077
중간체 A28-1:
벤질 4-((하이드록시이미노)메틸)시클로헥산카복실레이트
에탄올(348 mL) 중의 벤질 4-포르밀시클로헥산카복실레이트 A1-5(17.6 g, 71.5 mmol)의 용액에 아세트산나트륨(11.7 g, 143 mmol) 및 물(26 mL) 중의 하이드록실아민 염산염(7.45 g, 107 mmol)의 용액을 첨가하였다. 90℃에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 실온까지 냉각시키고 여과 제거한 이후에, 여액을 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 에틸 아세테이트(300 mL)로 희석하였다. 유기상을 물(60 mL)로 3회 세척하고, Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 표제 화합물(17.5 g, 96% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 2.069분, C15H19NO3에 대한 질량 계산치 261.1, m/z 실측치 262.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.97 - 10.71 (m, 0.3H), 10.42 - 10.39 (m, 0.7H), 7.34 - 7.27 (m, 5H), 7.21 - 7.18 (m, 1H), 5.09 - 5.05 (m, 2H), 2.34 - 2.23 (m, 1H), 2.16 - 2.02 (m, 1H), 1.93 - 1.87 (m, 2H), 1.79 - 1.74 (m, 2H), 1.61 - 1.53 (m, 1H), 1.49 - 1.21 (m, 3H).
중간체 A28-2:
에틸 3-(4-((벤질옥시)카보닐)시클로헥실)이속사졸-5-카복실레이트
디클로로메탄(150 mL) 중의 1-클로로피롤리딘-2,5-디온(8.95 g, 67.0 mmol) 및 피리딘(530 mg, 6.70 mmol)의 용액에 벤질 4-((하이드록시이미노)메틸)시클로헥산카복실레이트 A28-1(17.5 g, 67.0 mmol)을 약 5℃에서 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, 에틸 프로리올레이트(8.22 g, 83.0 mmol) 및 디클로로메탄(30 mL) 중의 트리에틸아민(6.77 g, 67.0 mmol)의 용액을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기하에 18℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(100 mL)로 3회 세척하고, Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 3:1)로 정제하여 표제 화합물(11.0 g, 46% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 2.552분, C20H23NO5에 대한 질량 계산치 357.2, m/z 실측치 358.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.38 - 7.28 (m, 5H), 7.23 - 7.13 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.35 - 4.19 (m, 2H), 3.10 - 2.64 (m, 1H), 2.42 - 2.32 (m, 1H), 2.03 - 1.95 (m, 2H), 1.91 - 1.81 (m, 1H), 1.77 - 1.59 (m, 2H), 1.53 - 1.44 (m, 3H), 1.32 - 1.23 (m, 3H).
산 28:
4-(5-(에톡시카보닐)이속사졸-3-일)시클로헥산카복실산
에탄올(200 mL) 중의 에틸 3-(4-((벤질옥시)카보닐)시클로헥실)이속사졸-5-카복실레이트 A28-2(7.00 g, 19.0 mmol)의 용액에 목탄 상의 10 wt% 팔라듐(500 mg)을 질소 분위기하에 실온에서 첨가하였다. 내부 질소 분위기를 수소 가스로 대체한 후, 혼합물을 수소 분위기하에 25℃에서 15분 동안 교반하였다. 촉매를 여과 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 3:1에서 1:1까지)로 정제하여 표제 화합물(2.30 g, 44% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 0.720분, C13H17NO5에 대한 질량 계산치 267.1, m/z 실측치 268.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.06 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.31 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.77 - 2.67 (m, 1H), 2.25 - 2.16 (m, 1H), 1.96 - 1.92 (m, 4H), 1.53 - 1.34(m, 4H), 1.30 - 1.25 (m, 3H).
산 29: 5-메틸이속사졸-4-카보닐 클로라이드(A29)
산 30: 4-(4-(메톡시카보닐)페닐)시클로헥산카복실산(A30)
Figure pct00078
중간체 A30-1:
4-벤질 4'-메틸 2,3,4,5-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-4,4'-디카복실레이트
디옥산(75 mL) 및 물(15 mL) 중의 메틸 4-브로모벤조에이트(760 mg, 3.55 mmol), 탄산칼륨(1.37 g, 9.93 mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(462 mg, 0.40 mmol)의 용액에 벤질 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로헥스-3-엔카복실레이트 A11-2(1.49 g, 3.94 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 질소 분위기하에 90℃에서 12시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 20:1)로 정제하여 표제 화합물(1.15 g, 83% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.95 - 7.86 (m, 2H), 7.59 - 7.49 (m, 2H), 7.40 - 7.33 (m, 5H), 6.34 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.85 - 3.83 (m, 3H), 2.75 - 2.66 (m, 1H), 2.48 - 2.38 (m, 4H), 2.14 - 2.08 (m, 1H), 1.82 - 1.63 (m, 1H).
산 30:
4-(4-(메톡시카보닐)페닐)시클로헥산카복실산
메탄올(50 mL) 중의 4-벤질 4'-메틸 2,3,4,5-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-4,4'-디카복실레이트 A30-1(1.10 g, 3.97 mmol)의 용액에 목탄 상의 10 wt% 팔라듐(110 mg)을 실온에서 첨가하였다. 수소 분위기하에 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고 감압하에 농축시켜 표제 화합물(800 mg, 97% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 0.27분, C15H18O4에 대한 질량 계산치 262.1, m/z 실측치 261.2 [M-H]-. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.90 - 7.87 (m, 2H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.63 (s, 1.6H), 2.30 - 2.22 (m, 0.4H), 2.12 - 1.98 (m, 2H), 1.85 - 1.44 (m, 6H).
산 31: 4-(1-(3-( tert -부톡시)-2,2-디메틸-3-옥소프로필)-1H-피라졸-4-일)시클로헥산-1-카복실산(A31)
Figure pct00079
중간체 A31-2:
에틸 2-아미노-2-(하이드록시이미노)아세테이트
에탄올(250 mL) 중의 에틸 카보노시안산염 A31-1(25.5 g, 250 mmol), 하이드록실아민 염산염(26.1 g, 375 mmol), 및 탄산나트륨(20.5 g, 193 mmol)의 교반 혼합물에 물(150 mL)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 용매를 제거하고, 수층을 디클로로메탄(900 mL)으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 표제 화합물(21.0 g, 88% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.52 (br s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.35 - 4.27 (m, 2H), 1.36 - 1.31 (m, 3H).
중간체 A31-3:
tert -부틸 4-((2-에톡시-1-(하이드록시이미노)-2-옥소에틸)카바모일)시클로헥산카복실레이트
1,4-디옥산(30 mL) 중의 4-(tert-부톡시카보닐)시클로헥산카복실산 A26-3(1.60 g, 90% 순도, 6.31 mmol)의 용액에 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-올(947 mg, 90% 순도, 6.31 mmol) 및 N 1-((에틸이미노)메틸렌)-N 2,N 2-디메틸에탄-1,2-디아민 염산염(2.50 g, 90% 순도, 12.7 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 에틸 2-아미노-2-(하이드록시이미노)아세테이트 A31-2(926 mg, 90% 순도, 6.31 mmol)를 첨가하였다. 80℃에서 밤새 교반한 후, 이를 실온까지 냉각시키고 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 물(50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(100 mL)로 5회 추출하였다. 합한 유기층을 물(50 mL), 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(100% 디클로로메탄에 이어서 디클로메탄:에틸 아세테이트 = 6:1)로 정제하여 표제 화합물(1.90 g, 1H NMR에 의한 순도 95%, 84% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 1.58분, C16H26N2O6에 대한 질량 계산치 342.2, m/z 실측치 343.3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 6.89 (s, 2H), 4.27 - 4.15 (m, 2H), 2.40 - 2.31 (m, 1H), 2.15 - 2.10 (m, 1H), 1.93 - 1.81 (m, 4H), 1.38 - 1.29 (m, 12H), 1.25 - 1.17 (m, 4H)
중간체 A31-4:
에틸 5-(4-( tert -부톡시카보닐)시클로헥실)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복실레이트
피리딘(20 mL) 중의 (tert-부틸 4-((2-에톡시-1-(하이드록시이미노)-2-옥소에틸)카바모일)시클로헥산카복실레이트 A31-3(1.90 g, 95% 순도, 5.27 mmol)의 용액을 120℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 이를 실온까지 냉각시키고, 용매를 제거하여 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 10:1에서 4:1까지)로 정제하여 표제 화합물(1.50 g, 1H NMR에 의한 순도 95%, 83% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 1.73분, C16H24N2O5에 대한 질량 계산치 324.2, m/z 실측치 325.3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 4.51 - 4.44 (m, 2H), 3.24 - 3.13 (m, 1H), 2.38 - 2.30 (m, 1H), 2.23 - 2.18 (m, 2H), 2.07 - 2.01 (m, 2H), 1.72 - 1.45 (m, 13H), 1.43 - 1.37 (m, 3H)
산 31:
4-(3-(에톡시카보닐)-1, 2, 4-옥사디아졸-5-일)시클로헥산카복실산
디클로로메탄(10 mL) 중의 에틸 5-(4-(tert-부톡시카보닐)시클로헥실)-1,2,4 -옥사디아졸-3-카복실레이트 A31-4(1.50 g, 95% 순도, 4.39 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(5 mL)을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:에틸 아세테이트 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물(1.20 g, 1H NMR에 의한 순도 90%, 92% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.09 (s, 1H), 4.39 - 4.30 (m, 2H), 3.10 - 3.00 (m, 1H), 2.28 - 2.18 (m, 1H), 2.09 - 2.05 (m, 2H), 1.96 - 1.93 (m, 2H), 1.59 - 1.39 (m, 4H), 1.30 - 1.23 (m, 3H).
산 32: 1-( tert -부톡시카보닐)피페리딘-4-카복실산(A32)
산 33: ( cis )-1-( tert -부톡시카보닐)-2-메틸피페리딘-4-카복실산(A33)
Figure pct00080
중간체 A33-2:
메틸 2-메틸이소니코티네이트
500 mL의 플라스크에 2-메틸-이소니콘산 A33-1(10 g, 72.9 mmol), 메탄올(200 mL) 및 진한 황산(10 mL)을 첨가하였다. 85℃에서 6시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 용매를 감압하에 증발시켜 잔류물을 얻고, 이를 디클로로메탄(100 mL)으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액(100 mL)으로 2회 세척하고, Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 표제 화합물(10 g, 90% 수율)을 무색 액체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 1.37분, C8H9NO2에 대한 질량 계산치 151.1, m/z 실측치 151.9 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.63 - 8.61 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.60 - 7.57 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.53 (s, 3H).
중간체 A33-3:
( cis )-1- tert -부틸 4-메틸 2-메틸피페리딘-1,4-디카복실레이트
아세트산(60 mL) 중의 메틸 2-메틸이소니코티네이트 A33-2(6 g, 39.7 mmol)의 용액에 백금(IV) 산화물(600 mg, 2.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 3 MPa의 수소 분위기하에 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켜 미정제 중간체(11 g, 70.0 mmol)를 수득하였다. 물(100 mL) 중의 미정제 중간체의 혼합물에 디-tert-부틸 디카보네이트(18.3 g, 84.0 mmol) 및 탄산칼륨(14.5 g, 105.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(70 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 잔류물을 남기고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 10:1에서 9:1까지)로 정제하여 표제 화합물(9.2 g, 90% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 1.839분, C13H23NO4에 대한 질량 계산치 257.2, m/z 실측치 258.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.20 - 4.15 (m, 1H), 3.90 - 3.81 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.13 - 3.05 (m, 1H), 2.62 - 2.56 (m, 1H), 2.00 - 1.87 (m, 3H), 1.79 - 1.72 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
산 33:
( cis )-1-( tert -부톡시카보닐)-2-메틸피페리딘-4-카복실산
테트라하이드로퓨란/물(13 mL/6.5 mL) 중의 1-tert-부틸 4-메틸 2-메틸피페리딘-1,4-디카복실레이트 A33-3(2.5 g, 9.72 mmol)의 용액에 물(6 mL) 중의수산화리튬 일수화물(2.16 g, 51.4 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 4시간 동안 교반하였다. 감압하에서 테트라하이드로퓨란을 제거하였다. 이어서, 잔류물을 물(30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(20 mL)로 세척하였다. 수층을 1 M 염산염 수용액을 이용해 pH 4~5로 산성화하고, 에틸 아세테이트(30 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 표제 화합물(2.5 g, 90% 순도, 95% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 0.39분, C12H21NO4에 대한 질량 계산치 243.1, m/z 실측치 242.0 [M-H]-. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.31 (s, 1H), 4.06 - 3.99 (m, 1H), 3.67 - 3.61 (m, 1H), 3.06 - 2.98 (m, 1H), 2.53 - 2.47 (m, 1H), 1.88 - 1.76 (m, 3H), 1.62 - 1.53 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.05 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
산 34: 1-( tert -부톡시카보닐)피롤리딘-3-카복실산(A34)
산 35: tert -부틸 3-(3-에톡시-3-옥소프로파노일)아제티딘-1-카복실레이트(A35)
산 36: 4-(5-(1-(메톡시카보닐)시클로프로필)피리미딘-2-일)시클로헥산-1-카복실산(A36)
Figure pct00081
중간체 A36-2:
메틸 1-(2-클로로피리미딘-5-일)시클로프로판카복실레이트
N,N-디메틸포름아미드(21 mL) 중의 메틸 2-(2-클로로피리미딘-5-일)아세테이트 A36-1(700 mg, 3.75 mmol)의 용액에 미네랄 오일 중의 60% 수소화나트륨(330 mg, 8.25 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기하에 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 1,2-디브로모메탄(700 mg, 3.73 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 0℃ 얼음물(30 mL)로 ??칭하고, 에틸 아세테이트(30 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 물(50 mL)로 2회, 염수(50 mL)로 2회 세척하고, Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 20:1에서 9:1까지)로 정제하여 표제 화합물(456 mg, 57% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 1.36분, C9H9ClN2O2에 대한 질량 계산치 212.0, m/z 실측치 213.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 1.75 (dd, J = 7.2 Hz, 4.4 Hz, 2H), 1.23 (dd, J = 7.2 Hz, 4.4 Hz, 2H).
중간체 A36-3:
tert -부틸 4-(5-(1-(메톡시카보닐)시클로프로필)피리미딘-2-일)시클로헥스-3-엔카복실레이트
1,4-디옥산(38 mL) 및 물(3.8 mL) 중의 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로헥스-3-엔카복실레이트 A3-3(600 mg, 1.95 mmol)의 용액에 메틸 1-(2-클로로피리미딘-5-일)시클로프로판카복실레이트 A36-2(454 mg, 2.14 mmol), 탄산칼륨(538 mg, 3.89 mmol), 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(142 mg, 0.194 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 질소 분위기하에 100℃에서 6시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물(100 mL)로 서서히 희석한 이후에, 에틸 아세테이트(50 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 10:1에서 4:1까지)로 정제하여 표제 화합물(600 mg, 86% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 1.80분, C19H26N2O4에 대한 질량 계산치 358.2, m/z 실측치 359.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (s, 2H), 7.29 - 7.27 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.87 -2.81 (m, 1H), 2.57 - 2.47 (m, 4H), 2.21 - 2.15 (m, 1H), 1.83 - 1.73 (m, 1H), 1.70 (dd, J = 7.2 Hz, 4.0 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.20 (dd, J = 7.2 Hz, 4.0 Hz, 2H).
중간체 A36-4:
tert -부틸 4-(5-(1-(메톡시카보닐)시클로프로필)피리미딘-2-일)시클로헥산카복실레이트
에틸 아세테이트(20 mL) 중의 tert-부틸 4-(5-(1-(메톡시카보닐)시클로프로필)피리미딘-2-일) 시클로헥스-3-엔카복실레이트 A36-3(600 mg, 1.67 mmol)과 트리에틸아민(846 mg, 8.38 mmol)의 혼합물에 목탄 상의 10 wt% 팔라듐(200 mg)을 질소 분위기하에 첨가하였다. 수소 분위기(벌룬 압력)하에 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하였다. 여액을 농축시켜 표제 화합물(500 mg, 83% 수율)을 갈색을 띤 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 1.76분, C20H28N2O4에 대한 질량 계산치 360.2, m/z 실측치 361.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.00 -2.93 (m, 0.8H), 2.90 - 2.83 (m, 0.2H), 2.55 - 2.50 (m, 0.8H), 2.30 - 2.22 (m, 0.2H), 2.14 - 1.96 (m, 4.4H), 1.92 - 1.85 (m, 1.6H), 1.71 - 1.67 (m, 2.6H), 1.63 - 1.53 (m, 1.6H), 1.45 (s, 9H), 1.20 (dd, J = 7.2 Hz, 4.0 Hz, 2H).
산 36:
4-(5-(1-(메톡시카보닐)시클로프로필)피리미딘-2-일)시클로헥산-1-카복실산
디클로로메탄(10 mL) 중의 tert-부틸 4-(5-(1-(메톡시카보닐)시클로프로필)피리미딘-2-일) 시클로헥산카복실레이트 A36-4(500 mg, 1.39 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(5 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 감압하에 농축시켜 표제 화합물(400 mg, 95% 수율)을 갈색을 띤 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 1.12분, 1.27분, C16H20N2O4에 대한 질량 계산치 304.1, m/z 실측치 305.1 [M+H]+.
산 37: 4-(4-(에톡시카보닐)-5-메틸피리미딘-2-일)시클로헥산-1-카복실산(A37)
Figure pct00082
중간체 A37-2:
에틸 2-(4-(tert-부톡시카보닐)시클로헥스-1-엔-1-일)-5-메틸피리미딘-4-카복실레이트
테트라하이드로퓨란(100 mL) 중의 에틸 2-클로로-5-메틸피리미딘-4-카복실레이트(3 g, 97% 순도, 14.5 mmol) A37-1 및 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2- 디옥사보롤란-2-일)시클로헥스-3-엔카복실레이트 A3-3(5.947 g, 93% 순도, 17.9 mmol)의 용액에 물(20 mL) 중의 탄산칼륨(4.151 g, 30.1 mmol)의 용액을 첨가한 후, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II)(1.094 g, 1.50 mmol)을 질소 분위기하에 첨가하였다. 70℃에서 12시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 물(60 mL)에 부었다. 수층을 에틸 아세테이트(60 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 10:1)로 정제하여 표제 화합물(4.9 g, 95.7% 순도, 93% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 2.009분, C19H26N2O4에 대한 질량 계산치 346.2, m/z 실측치 347.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.80 (s, 1H), 7.19 - 7.18 (m, 1H), 4.38 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.70 - 2.66 (m, 1H), 2.56 - 2.52 (m, 1H), 2.46 - 2.37 (m, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.07 - 2.03 (m, 1H), 1.70 - 1.61 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
중간체 A37-3:
에틸 2-(4-(tert-부톡시카보닐)시클로헥실)-5-메틸피리미딘-4-카복실레이트
에틸 아세테이트(20 mL) 중의 에틸 2-(4-(tert-부톡시카보닐)시클로헥스-1-엔-1-일)-5-메틸피리미딘-4-카복실레이트 A37-2(2 g, 95.7% 순도, 5.53 mmol)의 용액에 목탄 상의 10 wt% 팔라듐(600 mg)을 질소 분위기하에 첨가하였다. 수소 분위기하에 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하였다. 여액을 농축시켜 표제 화합물(2 g, 1H NMR에 의한 순도 90%, 94% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.80 (s, 1H), 4.39 - 4.34 (m, 2H), 2.95 - 2.87 (m, 0.7H), 2.82 - 2.75 (m, 0.3H), 2.34 (s, 3H), 1.98 - 1.85 (m, 4H), 1.77 - 1.73 (m, 2H), 1.63 - 1.56 (m, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
산 37:
4-(4-에톡시카보닐)-5-메틸피리미딘-2-일)시클로헥산카복실산
디클로로메탄(5 mL) 중의 에틸 2-(4-(tert-부톡시카보닐)시클로헥실)-5-메틸피리미딘-4- 카복실레이트 A37-3(2 g, 90% 순도, 5.17 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(5 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고, C18 컬럼(아세토니트릴:물 = 20%에서 80%까지)으로 정제하여 표제 화합물(1.2 g, 97.7% 순도, 78% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 1.111분, C15H20N2O4에 대한 질량 계산치 292.1 m/z 실측치 291.1 [M-H]-.
산 38: 4-(4-(2-메톡시-2-옥소에틸)-5-메틸옥사졸-2-일)시클로헥산카복실산(A38)
Figure pct00083
중간체 A38-3:
2-(4-((벤질옥시)카보닐)시클로헥산카복사미도)-4-메톡시-4-옥소부탄산
아세톤(25 mL) 및 포화 중탄산나트륨 수용액(25 mL) 중의 2-아미노-4-메톡시-4-옥소부탄산 염산염 A38-2(600 mg, 98% 순도, 3.20 mmol)의 용액에 테트라하이드로퓨란(5 mL) 중의 벤질 4-(클로로카보닐)시클로헥산카복실레이트 A38-1(1 g, 95% 순도, 3.38 mmol)의 용액을 실온에서 30분에 걸쳐 적가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 실온에서 감압하에 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 물(100 mL)로 희석하고, 1 M 염산염 수용액을 이용해 pH = 3~4로 산성화하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 물(50 mL)로 2회 세척하고, 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축시키고, C18 컬럼(아세토니트릴:물 = 50%에서 70%까지)으로 정제하여 표제 화합물(500 mg, 1H NMR에 의한 순도 90%, 36% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 1.48분, C20H25NO7에 대한 질량 계산치 391.2, m/z 실측치 391.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.73 (br s, 1H), 8.08 - 8.04 (m, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 5H), 5.11 (s, 1.2H), 5.08 (m, 0.8H), 4.56 - 4.50 (m, 1H), 3.58 (s, 1.2H), 3.57 (s, 1.8H), 2.79 - 2.73 (m, 1H), 2.65 - 2.59 (m, 1H), 2.36 - 2.24 (m, 1H), 2.16 - 2.07 (m, 0.5H), 1.95 - 1.90 (m, 2H), 1.77 - 1.72 (m, 1H), 1.64 - 1.53 (m, 3.5H), 1.41 - 1.24 (m, 2H).
중간체 A38-4:
벤질 4-((1-메톡시-1,4-디옥소펜탄-3-일)카바모일)시클로헥산카복실레이트
톨루엔(20 mL) 중의 2-(4-((벤질옥시)카보닐)시클로헥산카복사미도)-4-메톡시-4-옥소부탄산 A38-3(2.4 g, 95% 순도, 5.8 mmol)의 용액에 피리딘(11 mL) 및 아세트산 무수물(9 mL)을 실온에서 첨가하였다. 90℃에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 실온까지 냉각시키고 감압하에 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 물(20 mL)에 용해시키고, 에틸 아세테이트(20 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 물(10 mL)로 2회 세척하고, 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축시키고, C18 컬럼(아세토니트릴:물 = 50%에서 70%까지)으로 정제하여 표제 화합물(1.0 g, 1H NMR에 의한 순도 95%, 42% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 1.52분, C21H27NO6에 대한 질량 계산치 389.2, m/z 실측치 390.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.40 - 7.30 (m, 6H), 5.11 (s, 1.2H), 5.08 (s, 0.8H), 4.50 - 4.45 (m, 1H), 3.58 (s, 1H), 3.57 (s, 2H), 2.79 - 2.74 (m, 1H), 2.68 - 2.62 (m, 1H), 2.34 - 2.27 (m, 1H), 2.06 (s, 1H), 2.05 (s, 2H), 1.96 - 1.91 (m, 2H), 1.78 - 1.75 (m, 1H), 1.62 - 1.53 (m, 4H), 1.43 - 1.32 (m, 2H).
중간체 A38-5:
벤질 4-(4-(2-메톡시-2-옥소에틸)-5-메틸옥사졸-2-일)시클로헥산카복실레이트
N,N-디메틸포름아미드(8 mL) 중의 벤질 4-((1-메톡시-1,4-디옥소펜탄-3-일)카바모일)시클로헥산카복실레이트 A38-4(860 mg, 95% 순도, 2.10 mmol)의 용액에 삼염화포스포릴(985 mg, 6.3 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 90℃에서 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물(50 mL)에 용해시키고, 에틸 아세테이트(100 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 물(50 mL)로 2회 세척하고, 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축시키고, C18 컬럼(아세토니트릴:물 = 50%에서 70%까지)으로 정제하여 표제 화합물(530 mg, 1H NMR에 의한 순도 95%, 65% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 1.72분, C21H25NO5에 대한 질량 계산치 371.2, m/z 실측치 372.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.39 - 7.29 (m, 5H), 5.10 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.49 (s, 1.2H), 3.48 (s, 0.8H), 2.92 - 2.86 (m, 0.6H), 2.72 - 2.61 (m, 1H), 2.43 - 2.38 (m, 0.4H), 2.21 (s, 3H), 2.03 - 1.95 (m, 1.6H), 1.84 - 1.75(m, 3.4H), 1.70 - 1.62 (m, 1.4H), 1.52 - 1.41 (m, 1.6H).
산 38:
4-(4-(2-메톡시-2-옥소에틸)-5-메틸옥사졸-2-일)시클로헥산카복실산
에틸 아세테이트(20 mL) 및 물(1 mL) 중의 벤질 4-(4-(2-메톡시-2-옥소에틸)-5-메틸옥사졸-2-일)시클로헥산카복실레이트 A38-5(400 mg, 95% 순도, 1.02 mmol)의 용액에 목탄 상의 10% 팔라듐(40 mg, wt%)을 실온에서 첨가하였다. 수소 분위기(벌룬)하에 실온에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 표제 화합물(300 mg, 1H NMR에 의한 순도 95%, 99% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.09 (br s, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.48 (s, 1.2H), 3.47 (s, 0.8H), 2.89 - 2.85 (m, 0.6H), 2.70 - 2.62 (m, 0.4H), 2.45 - 2.42 (m, 0.6H), 2.25 - 2.14 (m, 3.4H), 2.05 - 2.00 (m, 0.6H), 1.96 - 1.94 (m, 0.8H), 1.83 - 1.69 (m, 3.6H), 1.65 - 1.59 (m, 1.3H), 1.49 - 1.34 (m, 1.7H).
산 39: 4-(5-(2-메톡시-2-옥소에틸)피리미딘-2-일)시클로헥산-1-카복실산(A39)
Figure pct00084
중간체 A39-1:
tert- 부틸 4-(5-(2-메톡시-2-옥소에틸)피리미딘-2-일)시클로헥스-3-엔카복실레이트
디옥산(25 mL) 및 물(2.5 mL) 중의 메틸 2-(2-클로로피리미딘-5-일)아세테이트 A36-1(1.8 g, 9.65 mmol), tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로헥스-3-엔카복실레이트 A3-3(2.79 g, 9.05 mmol), 탄산칼륨(2.47 g, 17.9 mmol), 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(0.76 g, 1.04 mmol)의 혼합물을 질소 분위기하에 95℃에서 6시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 감압하에 농축시키고, 실리카 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 10:1)로 정제하여 표제 화합물(1.88 g, 1H NMR에 의한 순도 95%, 59% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 1.70분, C18H24N2O4에 대한 질량 계산치 332.2, m/z 실측치 333.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.66 (s, 2H), 7.20 (s, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.71 - 2.67 (m, 1H), 2.54 - 2.53 (m, 1H), 2.47 - 2.32 (m, 3H), 2.07 - 2.04 (m, 1H), 1.69 - 1.63 (m, 1H), 1.42 (s, 9H).
중간체 A39-2:
tert -부틸 4-(5-(2-메톡시-2-옥소에틸)피리미딘-2-일)시클로헥산카복실레이트
에틸 아세테이트(10 mL) 중의 tert-부틸 4-(5-(2-메톡시-2-옥소에틸)피리미딘-2-일)시클로헥스-3-엔카복실레이트 A39-1(1.42 g, 95% 순도, 4.06 mmol) 및 트리에틸아민(2.1 g, 20.8 mmol)의 용액에 목탄 상의 10 wt% 팔라듐(0.42 g)을 실온에서 첨가하였다. 수소 분위기의 실온에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 표제 화합물(1.4 g, 1H NMR에 의한 순도 90%, 93% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 1.67분, C18H26N2O4에 대한 질량 계산치 334.2, m/z 실측치 335.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.64 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.93 - 2.86 (m, 0.8H), 2.78 - 2.74 (m, 0.2H), 2.56 - 2.53 (m, 0.7H), 2.23 - 2.18 (m, 0.3H), 2.01 - 1.93 (m, 0.4H), 1.90 - 1.87 (m, 3.6H), 1.79 - 1.75 (m, 2H), 1.64 - 1.56 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).
산 39:
4-(5-(2-메톡시-2-옥소에틸)피리미딘-2-일)시클로헥산카복실산
디클로로메탄(10 mL) 중의 tert-부틸 4-(5-(2-메톡시-2-옥소에틸)피리미딘-2-일)시클로헥산 카복실레이트 A39-2(1.4 g, 90% 순도, 3.77 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시켜 화합물(1.2 g, 1H NMR에 의한 순도 90%, 100% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 1.10분, C14H18N2O4에 대한 질량 계산치 278.1, m/z 실측치 279.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.93 - 2.86 (m, 1H), 2.31 - 2.15 (m, 1H), 1.99 - 1.93 (m, 2H), 1.89 - 1.83 (m, 1H), 1.78 - 1.72 (m, 2H), 1.63 - 1.56 (m, 2H), 1.50 - 1.39 (m, 1H).
산 40: 1-(5-(4-(에톡시카보닐)피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실산(A40)
Figure pct00085
중간체 A40-2:
tert -부틸 1-(5-브로모피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실레이트
tert-부탄올(150 mL) 중의 1-(5-브로모피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실산 A40-1(14.8 g, 90% 순도, 46.6 mmol)의 용액에 디-tert-부틸 디카보네이트(16.0 g, 73.3 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(12.0 g, 98.2 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 20:1)로 정제하여 표제 화합물(13.0 g, 1H NMR에 의한 순도 90%, 73% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 (s, 2H), 4.57 - 4.52 (m, 2H), 3.08 - 3.01 (m, 2H), 2.51 - 2.43 (m, 1H), 1.95 - 1.91 (m, 2H), 1.70 - 1.60 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
중간체 A40-3:
tert -부틸 1-(5-(4-(에톡시카보닐)피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실레이트
1,4-디옥산(60 mL) 중의 tert-부틸 1-(5-브로모피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실레이트 A40-2(1.2 g, 90% 순도, 3.16 mmol), 에틸 피페리딘-4-카복실레이트 A40-3(600 mg, 3.82 mmol), 및 탄산세슘(3.10 g, 9.51 mmol)의 용액에 디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필-[1,1'-바이페닐]-2-일) 포스핀(300 mg, 0.629 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(290 mg, 0.317 mmol)을 질소 분위기하에 실온에서 첨가하였다. 질소 분위기하에 100℃에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 12:1에서 3:1까지)로 정제하여 표제 화합물(980 mg, 1H NMR에 의한 순도 90%, 67% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 1.990분, C22H34N4O4에 대한 질량 계산치 418.3, m/z 실측치 419.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (s, 2H), 4.54 - 4.49 (m, 2H), 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.35 - 3.30 (m, 2H), 3.02 - 2.95 (m, 2H), 2.73 - 2.67 (m, 2H), 2.47 - 2.35 (m, 2H), 2.05 - 2.01 (m, 2H), 1.94 - 1.87 (m, 4H), 1.71 - 1.62 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
산 40:
1-(5-(4-(에톡시카보닐)피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실산
디클로로메탄(6 mL) 중의 tert-부틸 1-(5-(4-(에톡시카보닐)피페리딘-1-일)피리미딘-2-일) 피페리딘-4-카복실레이트 A40-4(980 mg, 90% 순도, 2.11 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(3 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물(15 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(15 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 표제 화합물(840 mg, 1H NMR에 의한 순도 90%, 98% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 1.269분, C18H26N4O4에 대한 질량 계산치 362.2, m/z 실측치 363.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (s, 2H), 4.56 - 4.51 (m, 2H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.41 - 3.36 (m, 2H), 3.17 - 3.10 (m, 2H), 2.84 - 2.78 (m, 2H), 2.65 - 2.60 (m, 1H), 2.47 - 2.41 (m, 1H), 2.12 - 1.92 (m, 6H), 1.80 - 1.70 (m, 2H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
산 41: 1-(5-(3-(tert-부톡시)-3-옥소프로필)피리딘-2-일)피페리딘-4-카복실산(A41)
Figure pct00086
중간체 A41-3:
에틸 1-(5-브로모피리딘-2-일)피페리딘-4-카복실레이트
N,N-디메틸포름아미드(80 mL) 중의 에틸 피페리딘-4-카복실레이트 A41-2(5.9 g, 37.5 mmol)의 용액에 탄산세슘(19.0 g, 58.3 mmol) 및 5-브로모-2-플루오로피리딘 A41-1(5.0 g, 28.4 mmol)을 질소 분위기하에 실온에서 첨가하였다. 100℃에서 6시간 동안 교반한 후, 혼합물을 실온까지 냉각시키고 여과하였다. 여액을 물(100 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(150 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 물(200 mL) 및 염수(200 mL)로 세척하고, Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 50:1에서 20:1까지)로 정제하여 표제 화합물(7.1 g, 1H NMR에 의한 순도 95%, 76% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 1.66분, C13H17BrN2O2에 대한 질량 계산치 312.0, m/z 실측치 313.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 9.2 Hz, 2.8 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 3.00 - 2.93 (m, 2H), 2.56 - 2.49 (m, 1H), 2.01 - 1.95 (m, 2H), 1.80 - 1.70 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
중간체 A41-5:
( E )-에틸 1-(5-(3-( tert -부톡시)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-카복실레이트
N,N-디메틸포름아미드(90 mL) 중의 에틸 1-(5-브로모피리딘-2-일)피페리딘-4-카복실레이트 A41-3(3 g, 9.1 mmol) 및 tert-부틸 아크릴레이트 A41-4(2.40 g, 18.7 mmol)의 용액에 트리-o-톨릴포스핀(1.40 g, 4.60 mmol), 트리에틸아민(5.70 g, 56.3 mmol), 및 디아세톡시팔라듐(0.30 g, 1.34 mmol)을 질소 분위기하에 실온에서 첨가하였다. 질소 분위기하에 100℃에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물(100 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(150 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 물(250 mL) 및 염수(250 mL)로 세척하고, Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 20:1에서 8:1까지)로 정제하여 표제 화합물(3.6 g, 1H NMR에 의한 순도 90%, 99% 수율)을 담녹색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 1.78분, C20H28N2O4에 대한 질량 계산치 360.2, m/z 실측치 361.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 9.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.29 (dt, J = 13.6 Hz, 3.6 Hz, 2H), 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.09 - 3.02 (m, 2H), 2.60 - 2.53 (m, 1H), 2.02 - 1.98 (m, 2H), 1.80 - 1.71 (m, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
중간체 A41-6:
에틸 1-(5-(3-(tert-부톡시)-3-옥소프로필)피리딘-2-일)피페리딘-4-카복실레이트
에탄올(40 mL) 중의 에틸 1-(5-(3-(tert-부톡시)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-카복실레이트 A41-5(1.50 g, 90% 순도, 3.75 mmol)의 용액에 목탄 상의 10 wt% 팔라듐(450 mg)을 첨가하였다. 수소 분위기하에 30℃에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켜 표제 화합물(1.37 g, 1H NMR에 의한 순도 90%, 91% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 1.68분, C20H30N2O4에 대한 질량 계산치 362.2, m/z 실측치 363.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.19 - 4.12 (m, 4H), 2.95 - 2.89 (m, 2H), 2.77 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.53 - 2.45 (m, 3H), 2.02 - 1.96 (m, 2H), 1.81 - 1.72 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
산 41:
1-(5-(3-( tert -부톡시)-3-옥소프로필)피리딘-2-일)피페리딘-4-카복실산
메탄올(32 mL) 및 물(8 mL) 중의 에틸 1-(5-(3-(tert-부톡시)-3-옥소프로필)피리딘-2-일)피페리딘-4-카복실레이트 A41-6(1.37 g, 90% 순도, 3.40 mmol)의 용액에 수산화리튬 일수화물(430 mg, 10.2 mmol)을 질소 분위기하에 실온에서 첨가하였다. 실온에서 8시간 동안 교반한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트(80 mL)에 부었다. 혼합물을 1 M 염산염 수용액을 이용해 pH = 5~6으로 산성화한 후, 물(40 mL)로 2회 세척하고, 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 표제 화합물(1.1 g, 1H NMR에 의한 순도 95%, 92% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 0.94분, C18H26N2O4에 대한 질량 계산치 334.2, m/z 실측치 335.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.17 - 4.12 (m, 2H), 3.00 - 2.94 (m, 2H), 2.78 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.61 - 2.53 (m, 1H), 2.47 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.05 - 2.02 (m, 2H), 1.85 - 1.75 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).
파트 II: 일반식 IV-1 및 IV-2의 케토에스테르의 제조
중간체 KT1: (방법 A로 예시)
메틸 2-(4-(3-메톡시-3-옥소프로파노일)시클로헥실)옥사졸-4-카복실레이트
아세토니트릴(18 mL) 중의 4-(4-(메톡시카보닐)옥사졸-2-일)시클로헥산카복실산 A1(1.30 g, 5.14 mmol)의 용액에 N,N'-카보닐디이미다졸(998 mg, 6.17 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 용액을 질소 분위기하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다(혼합물 A). 아세토니트릴(25 mL) 중의 칼륨 3-메톡시-3-옥소프로파노에이트(1.67 g, 10.7 mmol) 및 염화마그네슘(1.21 g, 12.8 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민(1.65 g, 16.3 mmol)을 첨가하였다. 질소분위기하에 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 현탁액을 혼합물 A에 첨가하고, 질소 분위기하에 80℃에서 3시간 동안 계속 교반하였다. 이어서, 이를 냉각시키고 감압하에 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 물(100 mL) 및 에틸 아세테이트(100 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 0.5 M 염산염 수용액으로 산성화하여 투명한 용액을 얻은 후, 유기상을 분리하였다. 수층을 에틸 아세테이트(50 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 표제 화합물(1.55 g, 98.1% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 1.399분, C15H19NO6에 대한 질량 계산치 309.1, m/z 실측치 310.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 3.91 (s, 1.2H), 3.90 (s, 1.8H), 3.75 (s, 1.2H), 3.73 (s, 1.8H), 3.53 (s, 1.08H), 3.51 (s , 0.72H), 3.10 - 3.05 (m, 0.4H), 2.87 - 2.77 (m, 0.6H), 2.69 - 2.63 (m, 0.4H), 2.56 - 2.50 (m, 0.6H), 2.28 - 2.23 (m, 1H), 2. - 2.03 (m, 2H), 1.89 - 1.83 (m, 1H), 1.79 - 1.61 (m, 3H), 1.54 - 1.44 (m, 1H).
케토에스테르의 스펙트럼 분석
중간체 KT2:
메틸 2-(4-(3-에톡시-3-옥소프로파노일)시클로헥실)옥사졸-4-카복실레이트
방법 A의 유사한 절차를 이용하여, A1로부터 표제 화합물을 무색 오일로서 합성하였다. LC-MS (ESI): RT = 1.454분, C16H21NO6에 대한 질량 계산치 323.1, m/z 실측치 324.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 4.23 - 4.16 (m, 2H), 3.91 (s, 1.5H), 3.90 (s, 1.5H), 3.51 - 3.45 (m, 2H), 3.09 - 3.05 (m, 0.4H), 2.86 - 2.78 (m, 0.6H), 2.69 - 2.63 (m, 0.4H), 2.58 - 2.50 (m, 0.6H), 2.23 - 2.02 (m, 3H), 1.88 - 1.77 (m, 2H), 1.68 - 1.54 (m, 2H), 1.47 - 1.39 (m, 1H), 1.30 - 1.26 (m, 3H).
중간체 KT3:
메틸 2-(3-(3-메톡시-3-옥소프로파노일)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)옥사졸-4-카복실레이트
방법 A의 유사한 절차를 이용하여, A2로부터 표제 화합물을 회색 고체로서 합성하였다. LC-MS (ESI): RT = 1.815분, C14H15NO6에 대한 질량 계산치 293.1, m/z 실측치 293.9 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.75 (s, 0.4H), 8.17 (s, 1H), 5.02 (s, 0.4H), 3.91 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.52 (s, 1.2H), 2.52 (s, 3.8H), 2.44 (m, 2.2H).
중간체 KT4:
에틸 2-(4-(3-에톡시-3-옥소프로파노일)시클로헥스-1-엔-1-일)옥사졸-4-카복실레이트
방법 A의 유사한 절차를 이용하여, A3으로부터 표제 화합물을 회색 고체로서 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 1.53분, C17H21NO6에 대한 질량 계산치 335.1, m/z 실측치 336.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.39 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.21 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.61 (s, 0.5H), 3.56 (s, 1.5H), 2.87 - 2.77 (m, 2H), 2.55 - 2.42 (m, 3H), 2.20 - 2.16 (m, 1H), 1.76 - 1.68 (m, 1H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
중간체 KT5:
메틸 2-(4-(3-에톡시-3-옥소프로파노일)시클로헥실)-5-메틸옥사졸-4-카복실레이트
방법 A의 유사한 절차를 이용하여, A4로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 1.57분, C17H23NO6에 대한 질량 계산치 337.2, m/z 실측치 338.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.21 (s, 0.1H), 5.02 (s, 0.1H), 4.22 (s, 2H), 3.92 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 3.53 (s, 1.8H), 3.02 (s, 0.4H), 2.78 - 2.56 (m, 4.6H), 2.26 - 2.09 (m, 4H), 1.79 - 1.49 (m, 4H), 1.34 - 1.28 (m, 3H).
중간체 KT6:
메틸 2-((4-(3-에톡시-3-옥소프로파노일)시클로헥실)메틸)옥사졸-4-카복실레이트
방법 A의 유사한 절차를 이용하여, A5로부터 표제 화합물을 황색 오일로서 합성하고, 이를 추가 정제 없이 직접 사용하였다. LC-MS (ESI): RT = 1.65분, C17H23NO6에 대한 질량 계산치 337.2, m/z 실측치 338.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.73 (s, 1H), 4.09 - 4.04 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.64 - 3.63 (m, 2H), 2.73 - 2.69 (m, 2H), 2.65 - 2.60 (m, 0.6H), 2.44 - 2.37 (m, 0.4H), 1.99 - 1.68 (m, 4H), 1.59 - 1.48 (m, 2.7H), 1.26 - 1.22 (m, 1.3H), 1.19 - 1.16 (m, 3H), 1.09 - 1.02 (m, 1H).
중간체 KT7:
메틸 3-(4-(4-(2-에톡시-2-옥소에틸)옥사졸-2-일)시클로헥실)-3-옥소프로파노에이트
방법 A의 유사한 절차를 이용하여, A6으로부터 표제 화합물을 황색 오일로서 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (s, 1H), 4.22 - 4.16 (m, 2H), 3.74 - 3.73 (m, 3H), 3.60 - 3.56 (m, 2H), 3.53 - 3.48 (m, 2H), 3.03 - 3.00 (m, 0.3H), 2.78 - 2.71 (m, 0.7H), 2.62 - 2.61 (m, 0.3H), 2.56 - 2.47 (m, 0.7H), 2.24 - 2.12 (m, 2H), 2.11 - 2.01 (m, 1.5H), 1.84 - 1.76 (m, 1.5H), 1.65 - 1.43 (m, 3H), 1.30 - 1.24 (m, 3H).
중간체 KT8:
메틸 3-(4-(4-(2-에톡시-2-옥소에틸)-5-메틸옥사졸-2-일)시클로헥실)-3-옥소프로파노에이트
방법 A의 유사한 절차를 이용하여, A7로부터 표제 화합물을 황색 오일로서 합성하였다. LC-MS (ESI): RT = 1.55분, C18H25NO6에 대한 질량 계산치 351.2, m/z 실측치 352.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.16 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.75 - 3.73 (m, 3H), 3.53 (s, 1.5H), 3.51 (s, 0.5H), 3.45 (s, 2H), 2.96 - 2.93 (m, 0.2H), 2.71 - 2.65 (m, 1H), 2.54 - 2.48 (m, 0.8H), 2.24 (s, 2H), 2.19 (s, 1H), 2.07 - 2.04 (m, 2H), 1.86 - 1.74 (m, 2H), 1.62 - 1.44 (m, 4H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
중간체 KT9:
에틸 3-(4-(4-(2-메톡시-2-옥소에틸)옥사졸-2-일)시클로헥실)-3-옥소프로파노에이트(2가지 입체이성체의 혼합물)
방법 A의 유사한 절차를 이용하여, A6으로부터 표제 화합물을 황색 오일로서 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 1.49분, C18H25NO6에 대한 질량 계산치 351.2, m/z 실측치 352.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.2 (s, 0.1H), 7.54 (s, 1H), 4.99 (s, 0.1H), 4.23 - 4.16 (m, 4H), 3.61 - 3.58 (m, 1.8H) , 3.51 - 3.48 (m, 2H), 3.04 - 2.99 (m, 0.3H), 2.78 - 2.71 (m, 0.7H), 2.65 - 2.60 (m, 0.3H), 2.57 - 2.48 (m, 0.7H), 2.24 - 1.98 (m, 4H), 1.84 - 1.74 (m, 1H), 1.65 - 1.47 (m, 3H), 1.30 - 1.26 (m, 6H).
중간체 KT10:
에틸 3-(4-(4-(3-메톡시-3-옥소프로필)옥사졸-2-일)시클로헥실)-3-옥소프로파노에이트
방법 A의 유사한 절차를 이용하여, A9로부터 표제 화합물을 황색 오일로서 합성하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.65 (s, 1H), 4.06 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.56 (s, 3H), 2.71 - 2.67 (m, 1H), 2.65 - 2.63 (m, 2H), 2.58 - 2.56 (m, 2H), 2.05 - 2.01 (m, 2H), 1.95 - 1.90 (m, 2H), 1.70 - 1.55 (m, 1H), 1.48 - 1.24 (m, 4H) , 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
중간체 KT11:
에틸 3-(2-(4-(3-메톡시-3-옥소프로파노일)시클로헥실)옥사졸-4-일)-2,2-디메틸프로파노에이트
방법 A의 유사한 절차를 이용하여, A10으로부터 표제 화합물을 황색 오일로서 합성하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.24 (s, 1H), 4.11 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.73 - 3.72 (m, 3H), 3.52 - 3.50 (m, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.71 - 2.64 (m, 1H), 2.58 - 2.43 (m, 1H), 2.24 - 2.19 (m, 1H), 2.11 - 1.99 (m, 2H), 1.84 - 1.38 (m, 5H), 1.26 - 1.20 (m, 9H).
중간체 KT12:
에틸 2-(4-(3-에톡시-3-옥소프로파노일)시클로헥실)옥사졸-5-카복실레이트(2가지 입체이성체의 혼합물)
중간체 KT12-1:
에틸 2-(4-(3-에톡시-3-옥소프로파노일)시클로헥실)옥사졸-5-카복실레이트와 에틸 2-(4-(3-에톡시-3-옥소프로파노일)시클로헥스-1-엔-1-일)옥사졸-5-카복실레이트의 혼합물
방법 A의 유사한 절차를 이용하여, 표제 화합물을 황색 오일로서 합성하였다. LC-MS (ESI): RT = 1.635분, C17H23NO6 및 C17H21NO6 각각에 대한 질량 계산치 337.2 및 335.1, m/z 실측치 338.1 [M+H]+ 및 336.1 [M+H]+.
중간체 KT12:
에틸 2-(4-(3-에톡시-3-옥소프로파노일)시클로헥실)옥사졸-5-카복실레이트(2가지 입체이성체의 혼합물)
메탄올(100 mL) 중의 에틸 2-(4-(3-에톡시-3-옥소프로파노일)시클로헥스-1-엔-1-일)옥사졸-5-카복실레이트와 에틸 2-(4-(3-에톡시-3-일옥소프로파노시클로헥실)옥사졸-5-카복실레이트 KT12-1(3.48 g, 90% 순도, 약 9.34 mmol))의 혼합물에 목탄 상의 10 wt% 팔라듐(1.00 g)을 질소 분위기하에 실온에서 첨가하였다. 불활성 질소 분위기를 수소 가스로 대체한 후, 혼합물을 수소 벌룬 분위기하에 25℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켜 표제 화합물(3.05 g, 1H NMR에 의한 순도 90%，87% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 1.498분, C17H23NO6에 대한 질량 계산치 337.2, m/z 실측치 338.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.89 (s, 0.5H), 7.88 (s, 0.5H), 4.31 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.12 - 4.05 (m, 2H), 3.68 (s, 1H), 3.65 (s, 1H), 3.17 - 3.14 (m, 0.6H), 2.94 - 2.85 (m, 0.4H), 2.72 - 2.63 (m, 0.5H), 2.13 - 2.09 (m, 0.5H), 1.99 - 1.97 (m, 2H), 1.85 - 1.74 (m, 2H), 1.64 - 1.57 (m, 2H), 1.47 - 1.36 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.21 - 1.16 (m, 3H).
중간체 KT13:
에틸 3-(4-(4-(1-에톡시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥사졸-2-일)시클로헥실)-3-옥소프로파노에이트
방법 A의 유사한 절차를 이용하여, A12로부터 표제 화합물을 무색 오일로서 합성하였다. LC-MS (ESI): RT = 2.138분, C20H29NO6에 대한 질량 계산치 379.2, m/z 실측치 380.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 (s, 1H), 4.23 - 4.12 (m, 4H), 3.50 - 3.48 (m, 2H), 3.04 - 3.00 (m, 0.2H), 2.81 - 2.72 (m, 0.8H), 2.62 - 2.51 (m, 1H), 2.20 - 2.00 (m, 3.5H), 1.86 - 1.55 (m, 4.5H), 1.51 (s, 6H), 1.30 - 1.21 (m, 6H).
중간체 KT14:
에틸 3-(4-(1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-1 H -피라졸-4-일)시클로헥실)-3-옥소프로파노에이트
방법 A의 유사한 절차를 이용하여, A13으로부터 표제 화합물을 분홍색 오일로서 합성하였다. LC-MS (ESI): RT = 1.918분, C18H26N2O5에 대한 질량 계산치 350.2, m/z 실측치 351.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.24 (s, 0.1H), 12.17 (s, 0.1H), 7.41 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.87 (s, 0.6H), 4.85 (s, 1.4H), 4.25 - 4.18 (m, 4H), 3.51 (s, 0.5H), 3.49 (s, 1.3H), 2.75 - 2.65 (m, 1H), 2.53 - 2.46 (m, 0.3H), 2.11 - 1.67 (m, 6.7H), 1.57 - 1.35 (m, 2H), 1.30 - 1.26 (m, 6H).
중간체 KT15:
메틸 3-(4-(1-(3-메톡시-3-옥소프로필)-1H-피라졸-4-일)시클로헥실)-3-옥소프로파노에이트
방법 A의 유사한 절차를 이용하여, A14로부터 표제 화합물을 합성하고, 이를 추가 정제 없이 직접 사용하였다. LC-MS (ESI): RT = 1.46분, C17H24N2O5에 대한 질량 계산치 336.2, m/z 실측치 337.0 [M+H]+.
중간체 KT16:
메틸 3-(4-(4-(3-에톡시-3-옥소프로파노일)시클로헥실)-1H-피라졸-1-일)-3-메틸부타노에이트
방법 A의 유사한 절차를 이용하여, A15로부터 표제 화합물을 황색 오일로서 합성하였다. LC-MS (ESI): RT = 1.867분, C20H30N2O5에 대한 질량 계산치 378.2, m/z 실측치 379.2 [M+H]+. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 (s, 0.4H), 7.35 (s, 0.6H), 7.29 (s, 0.4H), 7.28 (s, 0.6H), 4.23 - 4.15 (m, 2H), 3.57 (s, 1.2H), 3.56 (s, 1.8H), 3.51 (s, 0.8H), 3.50 (s, 1.2H), 2.88 (s, 0.8H), 2.87 (s, 1.2H), 2.72 - 2.64 (m, 1.4H), 2.53 - 2.43 (m, 0.6H), 2.12 - 1.92 (m, 3H), 1.83 - 1.73 (m, 3H), 1.71 - 1.67 (m, 6H), 1.53 - 1.30 (m, 1.5H), 1.27 - 1.24 (m, 3.5H).
중간체 KT17:
메틸 3-(4-(4-(3-에톡시-3-옥소프로파노일)시클로헥실)-1H-피라졸-1-일)부타노에이트
방법 A의 유사한 절차를 이용하여, A16으로부터 표제 화합물을 갈색 오일로서 합성하고, 이를 추가 정제 없이 직접 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 - 7.33 (m, 1H), 7.21 - 7.20 (m, 1H), 4.77 - 4.68 (m, 1H), 4.19 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.51 - 3.49 (m, 2H), 3.06 - 2.95 (m, 1.4H), 2.78 - 2.68 (m, 2.5 H), 2.09 - 1.91 (m, 2H), 1.82 - 1.66 (m, 4H), 1.58 - 1.53 (m, 4H), 1.49 - 1.33 (m, 1H), 1.30 - 1.26 (m, 3H).
중간체 KT18:
에틸 3-(4-(1-(3-메톡시-3-옥소프로필)-1H-피라졸-4-일)시클로헥실)-3-옥소프로파노에이트
방법 A의 유사한 절차를 이용하여, A17로부터 표제 화합물을 무색 오일로서 합성하였다. LC-MS (ESI): RT = 2.134분, C18H26N2O5에 대한 질량 계산치 350.2, m/z 실측치 351.2 [M+H]+.
중간체 KT19:
에틸 3-(4-(1-(3-메톡시-3-옥소프로필)-3-메틸-1 H -피라졸-4-일)시클로헥실)-3-옥소프로파노에이트
방법 A의 유사한 절차를 이용하여, A18로부터 표제 화합물을 담황색 오일로서 합성하였다. LC-MS (ESI): RT = 2.592분, C19H28N2O5에 대한 질량 계산치 364.2, m/z 실측치 365.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.34 (s, 0.1H), 7.12 (s, 1H), 5.07 (s, 0.1H), 4.28 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.23 - 4.18 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.52 (s, 1.8H), 2.84 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.77 - 2.71 (m, 0.7H), 2.55 - 2.46 (m, 1H), 2.40 - 2.30 (m, 0.3H), 2.19 (s, 1H), 2.18 (s, 2H), 2.09 - 1.97 (m, 2.5H), 1.77 - 1.64 (m, 3.5H), 1.56 - 1.44 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
중간체 KT20:
tert -부틸 3-(4-(4-(3-에톡시-3-옥소프로파노일)시클로헥실)-1H-피라졸-1-일)시클로부탄카복실레이트
방법 A의 유사한 절차를 이용하여, A19로부터 표제 화합물을 무색 오일로서 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.29 (m, 2H), 5.00 - 4.90 (m, 0.5H), 4.70 - 4.62 (m, 0.5H), 4.21 - 4.16 (m, 2H), 3.61 (s, 0.3H), 3.51 - 3.49 (m, 1.5H), 3.36 (s, 0.2H), 3.08 - 3.01 (m, 0.4H), 2.87 - 2.78 (m, 1.6H), 2.72 - 2.64 (m, 4H), 2.17 (s, 1H), 2.09 - 1.93 (m, 2H), 1.84 - 1.76 (m, 1.5H), 1.73 - 1.67 (m, 2.5H), 1.49 (s, 4H), 1.46 (s, 5H), 1.33 - 1.25 (m, 5H).
중간체 KT21:
메틸 5-(4-(3-에톡시-3-옥소프로파노일)시클로헥실)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실레이트
방법 A의 유사한 절차를 이용하여, A20으로부터 표제 화합물을 무색 오일로서 합성하였다. LC-MS (ESI): RT = 1.38분 및 1.43분, C17H24N2O5에 대한 질량 계산치 336.2, m/z 실측치 337.2[M+H]+.
중간체 KT22:
메틸 3-(4-(3-에톡시-3-옥소프로파노일)시클로헥실)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카복실레이트
방법 A의 유사한 절차를 이용하여, A21로부터 표제 화합물을 황색 오일로서 합성하였다. LC-MS (ESI): RT = 1.52분, C17H24N2O5에 대한 질량 계산치 336.2, m/z 실측치 질량 337.3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 6.68 - 6.66 (m, 1H), 4.12 - 4.04 (m, 2H), 4.02 - 3.99 (m, 3H), 3.80 - 3.79 (m, 3H), 3.66 - 3.61 (m, 2H), 2.80 - 2.64 (m, 1H), 2.01 - 1.98 (m, 1H), 1.95 - 1.91 (m, 2H), 1.82 - 1.61 (m, 4H), 1.42 - 1.33 (m, 2H), 1.18 - 1.12 (m, 3H).
중간체 KT23:
tert -부틸 3-(4-(4-(3-에톡시-3-옥소프로파노일)시클로헥실)-1H-피라졸-1-일)-2,2-디메틸프로파노에이트
방법 A의 유사한 절차를 이용하여, A22로부터 표제 화합물을 무색 오일로서 합성하였다. LC-MS (ESI): RT = 1.80분, C23H36N2O5에 대한 질량 계산치 420.3, m/z 실측치 421.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.22 - 12.16 (m, 0.1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 4.98 - 4.97 (m, 0.1H), 4.29 - 4.10 (m, 4H), 3.60 (s, 0.1H), 3.50 (s, 0.4H), 3.47 (s, 1H), 3.36 (s, 0.3H), 2.88 - 2.44 (m, 1.5H), 2.14 - 1.59 (m, 8.5H), 1.45 - 1.44 (m, 9H), 1.30 - 1.23 (m, 3H), 1.14 - 1.13 (m, 6H).
중간체 KT24:
에틸 1-(4-(3-에톡시-3-옥소프로파노일)시클로헥실)-1 H -피라졸-4-카복실레이트
방법 A의 유사한 절차를 이용하여, A23으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 1.55분, C17H24N2O5에 대한 질량 계산치 336.2, m/z 실측치 337.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.35 (s, 0.1H), 7.93 (s, 0.8H), 7.92 (s, 0.2H), 7.91 (s, 0.2H), 7.90 (s, 0.8H), 6.36 (s, 0.1H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.24 - 4.20 (m, 3H), 3.53 (s, 1.5H), 3.52 (s, 0.3H), 2.82 - 2.77 (m, 0.7H), 2.63 - 2.55 (m, 0.3H), 2.30 - 2.03 (m, 5H), 1.84 - 1.73 (m, 2H), 1.63 - 1.56 (m, 1H), 1.36 - 1.29 (m, 6H).
중간체 KT25:
에틸 1-(4-(3-에톡시-3-옥소프로파노일)시클로헥실)-1 H -피라졸-5-카복실레이트
방법 A의 유사한 절차를 이용하여, A24로부터 표제 화합물을 무색 오일로서 합성하였다. LC-MS (ESI): RT = 1.88분, C17H24N2O5에 대한 질량 계산치 336.2, m/z 실측치 337.4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.41 (s, 0.1H), 7.54 - 7.45 (m, 1H), 6.87 - 6.80 (m, 1H), 5.27 - 5.09 (m, 1.1H), 4.38 - 4.29 (m, 2H), 4.24 - 4.17 (m, 2H), 3.61 - 3.48 (m, 1.8H), 2.81 - 2.72 (m, 0.7H), 2.64 - 2.53 (m, 0.3H), 2.37 - 2.18 (m, 1.8H), 2.14 - 1.99 (m, 2.4H), 1.94 - 1.86 (m, 1.8H), 1.84 - 1.71 (m, 2H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
중간체 KT26:
에틸 2-(4-(3-에톡시-3-옥소프로파노일)시클로헥실)피리미딘-5-카복실레이트
방법 A의 유사한 절차를 이용하여, A25로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 1.671분 및 1.987분, C18H24N2O5에 대한 질량 계산치 348.2, m/z 실측치 349.1[M+H]+.
중간체 KT27:
( trans )-에틸 2-(4-(3-에톡시-3-옥소프로파노일)시클로헥실)티아졸-4-카복실레이트
방법 A의 유사한 절차를 이용하여, A26으로부터 표제 화합물을 황색 오일로서 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.15 (s, 0.1H), 8.40 (s, 1H), 5.10 (m, 0.1H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.68 (s, 1.8H), 3.01 (tt, J = 12.0, 3.6 Hz, 1H), 2.57 (tt, J = 12.0, 3.6 Hz, 1H), 2.16 - 2.13 (m, 2H), 2.02 - 1.99 (m, 2H), 1.58 - 1.48 (m, 2H), 1.45 - 1.35 (m, 2H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
중간체 KT28:
메틸 5-(4-(3-에톡시-3-옥소프로파노일)시클로헥실)이속사졸-3-카복실레이트
방법 A의 유사한 절차를 이용하여, A27로부터 표제 화합물을 황색 오일로서 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 1.721분, C16H21NO6에 대한 질량 계산치 323.1, m/z 실측치 324.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 6.70 (s, 0.7H), 6.68 (s, 0.3H), 4.12 - 4.07 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 2.90 - 2.84 (m, 1H), 2.57 - 2.51 (m, 1H), 2.10 - 2.07 (m, 2H), 2.00 - 1.96 (m, 2H), 1.51- 1.36 (m, 4H), 1.19 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
중간체 KT29:
에틸 3-(4-(3-에톡시-3-옥소프로파노일)시클로헥실)이속사졸-5-카복실레이트
방법 A의 유사한 절차를 이용하여, A28로부터 표제 화합물을 황색 오일로서 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 2.114분, C17H23NO6에 대한 질량 계산치 337.2, m/z 실측치 338.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.25 (s, 1H), 4.32 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.06 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.77 - 2.66 (m, 1H), 2.55 - 2.48 (m, 1H), 2.03 - 1.89 (m, 4H), 1.53 - 1.31 (m, 4H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
중간체 KT30:
tert -부틸 4-(4-(3-에톡시-3-옥소프로파노일)피페리딘-1-일)벤조에이트
방법 A의 유사한 절차를 이용하여, A8로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.18 (br s, 0.1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.00 (s, 0.1H), 4.23 - 4.18 (m, 2H), 3.92 - 3.84 (m, 2H), 3.52 (s, 1.8H), 2.93 - 2.82 (m, 2H), 2.72 - 2.64 (m, 1H), 2.00 - 1.93 (m, 2H), 1.81 - 1.71 (m, 2H), 1.57 (s, 9H), 1.31 - 1.24 (m, 3H).
중간체 KT31:
메틸 4-(4-(3-에톡시-3-옥소프로파노일)시클로헥실)벤조에이트
방법 A의 유사한 절차를 이용하여, A30으로부터 표제 화합물을 무색 오일로서 합성하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.91 - 7.88 (m, 2H), 7.41 - 7.32 (m, 2H), 4.15 - 4.07 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 2.86 - 2.58 (m, 2H), 2.13 - 1.98 (m, 2H), 1.89 - 1.37 (m, 6H), 1.25 - 1.18 (m, 3H).
중간체 KT32:
( trans )-에틸 5-(4-(3-에톡시-3-옥소프로파노일)시클로헥실)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복실레이트
방법 A의 유사한 절차를 이용하여, A31로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 4.40 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.10 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.11 (tt, J = 11.6, 4.0 Hz, 1H), 2.56 (tt, J = 12.0, 3.6 Hz, 1H), 2.19 - 2.15 (m, 2H), 2.02 - 1.98 (m, 2H), 1.57 (qd, J = 12.4, 3.6 Hz, 2H), 1.40 (qd, J = 12.0, 3.2 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
중간체 KT33:
tert -부틸 4-(3-메톡시-3-옥소프로파노일)피페리딘-1-카복실레이트
방법 A의 유사한 절차를 이용하여, A32로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 2.484분, C14H23NO5에 대한 질량 계산치 285.2, m/z 실측치 230.0 [M+H-t-Bu]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.96 (s, 0.2H), 4.10-4.06 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.49 (s, 1.8H), 3.77 (t, J = 16 Hz, 2H), 2.60 (tt, J = 11.3, 3.83 Hz, 1H), 1.84-1.80 (m, 2H), 1.58-1.46 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
중간체 KT34:
4-(2-에톡시카보닐-아세틸)-피페리딘-1-카복실산 tert -부틸 에스테르
방법 A의 유사한 절차를 이용하여, A32로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.17 (s, 0.2 H), 4.99 (s, 0.2H), 4.26 - 4.03 (m, 4H), 3.50 (s, 1.6H), 2.87 - 2.72 (m, 2H), 2.68 - 2.58 (m, 1H), 1.94 - 1.76 (m, 2H), 1.63 - 1.49 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.28 (t, J = 10.5 Hz, 3H).
중간체 KT35:
tert -부틸 4-(3-에톡시-3-옥소프로파노일)-2-메틸피페리딘-1-카복실레이트
방법 A의 유사한 절차를 이용하여, A33으로부터 표제 화합물을 무색 오일로서 합성하였다. LC-MS (ESI): RT = 2.043분, C16H27NO5에 대한 질량 계산치 313.2, m/z 실측치 314.1 [M+H]+. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.24 (s, 0.1H), 12.17 (s, 0.1H), 5.02 (s, 0.1H), 4.97 (s, 0.1H), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.10 - 4.05 (m, 1H), 3.87 - 3.81 (m, 1H), 3.52 (s, 1H), 3.49 (s, 0.6H) 3.08 - 3.00 (m, 0.8H), 2.86 - 2.70 (m, 1.2H), 2.05 - 1.98 (m, 0.7H), 1.89 - 1.85 (m, 2H), 1.72 - 1.67 (m, 1.3H), 1.46 (s, 9H), 1.30 - 1.26 (m, 3H), 1.14 - 1.11 (m, 3H).
중간체 KT36:
tert -부틸 3-(3-에톡시-3-옥소프로파노일)피롤리딘-1-카복실레이트
방법 A의 유사한 절차를 이용하여, A34로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 1.939분, C14H23NO5에 대한 질량 계산치 285.2, m/z 실측치 230.1 [M-Boc+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.12 (br s, 0.2H), 6.17 (br s, 0.2H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.64 - 3.58 (m, 1.4H), 3.49 (s, 1.6H), 3.39 - 3.27 (m, 3.6H), 2.09 - 2.05 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
중간체 KT37:
tert -부틸 3-(3-에톡시-3-옥소프로파노일)아제티딘-1-카복실레이트
방법 A의 유사한 절차를 이용하여, A35로부터 표제 화합물을 적색 오일로서 합성하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.17 (br s, 0.2H), 5.06 (s, 0.2H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.10 - 4.00 (m, 4H), 3.64 - 3.55 (m, 0.8H), 3.45 (s, 1.6H), 3.26 - 3.20 (m, 0.2H), 1.41 (s, 9H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
중간체 KT38:
tert -부틸 3-(3-메톡시-3-옥소프로파노일)아제티딘-1-카복실레이트
Figure pct00087
중간체 KT38-3:
tert -부틸 3-(2,2-디메틸-4,6-디옥소-1,3-디옥산-5-카보닐)아제티딘-1-카복실레이트
디클로로메탄(80 mL) 중의 1-(tert-부톡시카보닐)아제티딘-3-카복실산 KT38-1(4.00 g, 19.9 mmol), 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 KT38-2(3.15 g, 21.9 mmol), 및 4-디메틸아미노피리딘(3.64 g, 29.8 mmol)의 용액에 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 염산염(4.58 g, 23.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기하에 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 디클로로메탄(100 mL)으로 희석하고, 5% 중황산칼륨 수용액(200 mL)으로 3회 세척하였다. 합한 유기층을 Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축시켜 표제 화합물(6.3 g, 97% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.60 - 4.50 (m, 1H), 4.27 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.16 - 4.11 (m, 3H), 1.75 (s, 6H), 1.45 (s, 9H).
중간체 KT38:
tert -부틸 3-(3-메톡시-3-옥소프로파노일)아제티딘-1-카복실레이트
메탄올(80 mL) 중의 tert-부틸 3-(2,2-디메틸-4,6-디옥소-1,3-디옥산-5-카보닐)아제티딘-1-카복실레이트 KT38-3(6.30 g, 19.3 mmol)의 용액을 80℃로 가열하였다.
80℃에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 감압하에 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 4:1에서 2:1까지)로 정제하여 표제 화합물(3.3 g, 67% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 1.44분, C12H19NO5에 대한 질량 계산치 257.1, m/z 실측치 258.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.11 (s, 0.2H), 5.09 (s, 0.2H), 4.13 - 4.03 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.65 - 3.57 (m, 1H), 3.49 (s, 1.6H), 1.43 (s, 9H).
중간체 KT39:
메틸 1-(2-(4-(3-메톡시-3-옥소프로파노일)시클로헥실)피리미딘-5-일)시클로프로판-1-카복실레이트
방법 A의 유사한 절차를 이용하여, A36으로부터 표제 화합물을 적색 오일로서 합성하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.17 (br s, 0.2H), 5.06 (s, 0.2H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.10 - 4.00 (m, 4H), 3.64 - 3.55 (m, 0.8H), 3.45 (s, 1.6H), 3.26 - 3.20 (m, 0.2H), 1.41 (s, 9H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
중간체 KT40:
에틸 2-(4-(3-메톡시-3-옥소프로파노일)시클로헥실)-5-메틸피리미딘-4-카복실레이트
방법 A의 유사한 절차를 이용하여, A37로부터 표제 화합물을 갈색 오일로서 합성하였다. LC-MS (ESI): RT = 1.599분, C18H24N2O5에 대한 질량 계산치 348.2, m/z 실측치 349.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 8.80 (s, 1H), 4.37 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.72 (s, 0.5H), 3.69 (s, 1.5H), 3.63 (s, 0.8H), 3.62 (s, 2.2H), 2.99 - 2.94 (m, 0.7H), 2.82 - 2.73 (m, 1H), 2.58 - 2.55 (m, 0.3H), 2.34 (s, 3H), 2.01 - 1.99 (m, 0.8H), 1.91 - 1.85 (m, 3H), 1.76 - 1.54 (m, 4.2H), 1.32 (t, J = 7.2H, 3H).
중간체 KT41:
메틸 3-(4-(4-(2-메톡시-2-옥소에틸)-5-메틸옥사졸-2-일)시클로헥실)-3-옥소프로파노에이트
방법 A의 유사한 절차를 이용하여, A38로부터 표제 화합물을 무색 오일로서 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.69 - 3.65 (m, 2H), 3.63 - 3.60 (m, 6H), 3.49 (s, 1.2H), 3.48 (s, 0.8H), 2.94 - 2.89 (m, 0.5H), 2.69 - 2.62 (m, 1H), 2.56 - 2.52 (m, 0.3H), 2.49 - 2.47 (m, 0.2H), 2.21 (s, 3H), 2.05 - 1.84 (m, 3H), 1.74 - 1.65 (m, 3H), 1.46 - 1.31 (m, 2H).
중간체 KT42:
메틸 3-(4-(5-(2-메톡시-2-옥소에틸)피리미딘-2-일)시클로헥실)-3-옥소프로파노에이트
방법 A의 유사한 절차를 이용하여, A39로부터 표제 화합물을 무색 오일로서 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 - 8.59 (m, 2H), 3.75 - 3.73 (m, 6H), 3.60 - 3.29 (m, 2H), 3.54 - 3.53 (m, 2H), 3.06 - 3.02 (m, 0.5H), 2.89 - 2.87 (m, 0.5H), 2.73 - 2.70 (m, 0.5H), 2.59 - 2.53 (m, 0.5H), 2.18 - 2.07 (m, 3H), 2.03 - 1.97 (m, 1H), 1.91 - 1.85 (m, 1H), 1.78 - 1.73 (m, 2H), 1.58 - 1.53 (m, 1H).
중간체 KT43:
에틸 1-(2-(4-(3-메톡시-3-옥소프로파노일)피페리딘-1-일)피리미딘-5-일)피페리딘-4-카복실레이트
방법 A의 유사한 절차를 이용하여, A40으로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다. LC-MS (ESI): RT = 1.671분, C21H30N4O5에 대한 질량 계산치 418.2, m/z 실측치 419.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.10 (s, 2H), 4.74 - 4.63 (m, 2H), 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 3.35 - 3.31 (m, 2H), 2.98 - 2.87 (m, 2H), 2.75 - 2.67 (m, 3H), 2.43 - 2.34 (m, 1H), 2.05 - 2.01 (m, 2H), 1.95 - 1.82 (m, 4H), 1.69 - 1.55 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
중간체 KT44:
메틸 3-(1-(5-(3-( tert -부톡시)-3-옥소프로필)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)-3-옥소프로파노에이트
방법 A의 유사한 절차를 이용하여, A41로부터 표제 화합물을 갈색 오일로서 합성하였다. LC-MS (ESI): RT = 1.56분, C21H30N2O5에 대한 질량 계산치 390.2, m/z 실측치 391.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.09 (s, 0.2H), 8.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.01 (s, 0.2H), 4.32 - 4.23 (m, 2H), 3.75 - 3.73 (m, 3H), 3.54 (s, 1.6H), 2.92 - 2.82 (m, 2H), 2.77 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.73 - 2.65 (m, 1H), 2.47 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.97 - 1.91 (m, 2H), 1.71 - 1.67 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).
파트 III: 일반식 V의 아릴 알데히드(P1)의 제조
알데히드 1, AL1: 2-클로로-4-플루오로-벤즈알데히드
알데히드 2, AL2: 2-클로로-3-플루오로-벤즈알데히드
알데히드 3, AL3: 4-플루오로-2-메틸벤즈알데히드
알데히드 4, AL4: 2-브로모-4-플루오로벤즈알데히드
알데히드 5, AL5: 3-플루오로-2-메틸-벤즈알데히드
알데히드 6, AL6: 2-브로모-3,4-디플루오로벤즈알데히드
알데히드 7, AL7: 4-플루오로-2-메틸-벤즈알데히드
알데히드 8, AL8: 2-브로모-3-플루오로-벤즈알데히드
알데히드 9, AL9: 2-클로로-3,4-디플루오로벤즈알데히드
알데히드 10, AL10: 3,4-디플루오로-2-메틸벤즈알데히드
알데히드 11, AL11: 4-브로모-2-클로로벤즈알데히드
알데히드 6, AL6: 2-브로모-3,4-디플루오로벤즈알데히드
Figure pct00088
중간체 AL6-3:
2-브로모-3,4-디플루오로- N -메톡시- N -메틸-벤즈아미드
N,N-디메틸포름아미드(25 mL) 중의 2-브로모-3,4-디플루오로-벤조산 AL6-1(2.50 g, 10.6 mmol)의 용액에 1-하이드록시벤조트리아졸(2.15 g, 15.9 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(6.84 g, 53.0 mmol), 및 N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 염산염(3.05 g, 15.9 mmol)을 질소 분위기하에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, N,O-디메틸하이드록실아민 염산염 AL6-2(1.04 g, 10.6 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 물(80 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(75 mL)로 2회 추출하였다. 분리된 유기층을 물(100 mL)로 2회, 염수(50 mL)로 2회 세척하고, Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 10:1에서 5:1까지)로 정제하여 표제 화합물(1.9 g, 66% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.26 - 7.17 (m, 1H), 7.14 - 7.09 (m, 1H), 3.93 - 3.16 (m, 6H).
알데히드 6:
2-브로모-3,4-디플루오로-벤즈알데히드
테트라하이드로퓨란(30 mL) 중의 2-브로모-3,4-디플루오로-N-메톡시-N-메틸-벤즈아미드 AL6-3(1.90 g, 6.81 mmol)의 용액에 톨루엔 중의 1.5 M 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(5.90 mL, 8.85 mmol)를 질소 분위기하에 -78℃에서 적가하였다. -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물(40 mL)로 ??칭하고, 에틸 아세테이트(75 mL)로 3회 추출하였다. 분리된 유기층을 2 M 염산염 수용액(30 mL), 물(40 mL)로 세척하고, 염수(20 mL)로 2회 세척하고, Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 10:1에서 5:1까지)로 정제하여 표제 화합물(1.0 g, 67% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.12 (s, 1H), 7.81 - 7.65 (m, 2H).
알데히드 9, AL9: 2-클로로-3,4-디플루오로벤즈알데히드
중간체 AL9-1: 2-클로로-3,4-디플루오로벤조산
테트라하이드로퓨란(45 mL) 중의 N1,N1,N2,N2-테트라메틸에탄-1,2-디아민(3.7 g, 69.6 mmol)의 용액을 질소 분위기하에 -70℃까지 냉각시킨 후, 헥산 중의 1.3 M sec-부틸리튬(60 mL, 75.9 mmol)에 이어 테트라하이드로퓨란(20 mL) 중의 3,4-디플루오로벤조산(5.0 g, 31.6 mmol)의 용액을 10분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안 교반한 후, THF(45 mL) 중의 1,1,1,2,2,2-헥사클로로에탄(26 g, 110.8 mmol)의 용액을 적가하였다. -70℃에서 2시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 -10℃까지 가온시키고, 물(125 mL)로 ??칭하고, 디에틸 에테르(60 mL)를 첨가한 후, 2개의 상을 분리하였다. 수층을 진한 염산염 수용액을 이용해 pH 1로 산성화하고, 디에틸 에테르(125 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 진공에서 농축시켜 황색 고체를 얻고, 이를 에틸 아세테이트(30 mL)로 재결정화하여 표제 화합물(2.7 g, 45% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.69 (br s, 1H), 7.75 - 7.71 (m, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 1H).
중간체 AL9-2: 2-클로로-3,4-디플루오로-N-메톡시-N-메틸-벤즈아미드
N,N-디메틸포름아미드(10 mL) 중의 2-클로로-3,4-디플루오로벤조산 중간체 AL9-1(1.0 g, 5.2 mmol)의 용액에 1-하이드록시벤조트리아졸(1.1 g, 7.8 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(4.6 mL, 26 mmol), 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 염산염(1.5 g, 7.8 mmol)을 질소 분위기하에 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. O,N-디메틸-하이드록실아민 염산염(0.5 g, 5.2 mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 계속 교반하였다. 물(20 mL)로 ??칭한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 물(20 mL), 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 4:1에서 2:1까지)로 정제하여 표제 화합물(1.06 g, 87% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.60 - 7.53 (m, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 1H), 3.80 - 3.45 (m, 3H), 3.39 - 3.06 (m, 3H).
알데히드 9: 2-클로로-3,4-디플루오로벤즈알데히드
테트라하이드로퓨란(8 mL) 중의 2-클로로-3,4-디플루오로-N-메톡시-N-메틸-벤즈아미드 중간체 AL9-2(500 mg, 2.13 mmol)의 용액에 톨루엔 중의 1 M 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(2.8 mL, 2.8 mmol)를 질소 분위기하에 -78℃에서 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 물(15 mL)로 ??칭하고, 에틸 아세테이트(25 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 1 M 염산 수용액(10 mL)으로 세척하고, Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켜 황색 잔류물을 남기고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 20:1)로 정제하여 표제 화합물(200 mg, 53% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.23 (s, 1H), 7.80 - 7.76 (m, 1H), 7.69 - 7.62 (m, 1H).
알데히드 10, AL10: 3,4-디플루오로-2-메틸벤즈알데히드
중간체 AL10-1: 3,4-디플루오로-N-메톡시-N,2-디메틸벤즈아미드
N,N-디메틸포름아미드(30 mL) 중의 3,4-디플루오로-2-메틸벤조산(3.0 g, 17.4 mmol)의 용액에 1-하이드록시벤조트리아졸(3.5 g, 26.2 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(15.4 mL, 87.0 mmol), 및 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민 염산염(5.0 g, 26.2 mmol)을 질소 분위기하에 실온에서 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, 생성된 혼합물에 N,O-디메틸하이드록실아민 염산염(1.7 g, 17.4 mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 계속 교반하였다. 물(50 mL)로 ??칭한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 물(50 mL), 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4(s)로 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 8:1에서 5:1까지)로 정제하여 표제 화합물(3.1 g, 84% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.07 - 6.96 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
알데히드 10: 3,4-디플루오로-2-메틸벤즈알데히드
테트라하이드로퓨란(40 mL) 중의 3,4-디플루오로-N-메톡시-N,2-디메틸벤즈아미드 AL10-1(3.1 g, 14.4 mmol)의 용액에 톨루엔 중의 1.5 M 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(12.5 mL, 18.7 mmol)를 질소 분위기하에 -78℃에서 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 물(15 mL)로 ??칭하고, 에틸 아세테이트(50 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 물(50 mL)로 3회 세척하고, 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4(s)로 건조시키고, 감압하에 증발시켜 황색 잔류물을 남기고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 20:1에서 10:1까지)로 정제하여 표제 화합물(1.87 g, 85% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.15 (s, 1H), 7.61 - 7.57 (m, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 2.61 (s, 3H).
파트 IV: 일반식 VI의 카복사미딘(P2)의 제조
카복사미딘 1: 티아졸-2-카복사미딘 염산염(Ca1)
Figure pct00089
카복사미딘 2: 3,5-디플루오로피콜린이미다미드 염산염(Ca2)
Figure pct00090
톨루엔(100 mL) 중의 염화암모늄(1.89 g, 35.7 mmol)의 교반 현탁액에 톨루엔 중의 2 M 트리메틸알루미늄(21 mL, 42.8 mmol)을 질소 분위기하에 0℃에서 적가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 실온까지 가온시키고, 30분 동안 계속 교반하였다. 톨루엔(50 mL) 중의 3,5-디플루오로피콜리노니트릴(5.00 g, 35.7 mmol)의 용액을 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 디클로로메탄 중의 실리카겔 슬러리(50 mL)에 부었다. 10분 동안 교반한 후, 슬러리를 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물(1.90 g, 34% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 0.357분, C6H6ClF2N3에 대한 질량 계산치 193.0, m/z 실측치 157.9 [M+H-HCl]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.77 (br s, 2H), 9.60 (br s, 2H), 8.79 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.41 - 8.35 (m, 1H).
파트 V: 일반식 VII 및 VIII의 디하이드로피리미딘 조합
화합물 VII-1-X: (방법 B로 예시)
( trans )-메틸 2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-
2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)옥사졸-4-카복실레이트(단일 입체이성체)
중간체 VII-1-P 및 VII-1-Q:
( cis )-메틸 2-(-4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)옥사졸-4-카복실레이트(2가지 입체이성체의 혼합물) 및 ( trans )-메틸 2-(-4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)옥사졸-4-카복실레이트(2가지 입체이성체의 혼합물)
메탄올(40 mL) 중의 메틸 2-(4-(3-에톡시-3-일옥소프로파노시클로헥실)옥사졸-4-카복실레이트 KT1(1.55 g, 5.02 mmol), 2-클로로-3,4-디플루오로벤즈알데히드 AL9(893 mg, 5.02 mmol), 및 티아졸-2-카복시미다미드 염산염 Ca1(823 mg, 5.02 mmol)의 용액에 아세트산나트륨(412 mg, 5.02 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃까지 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 감압하에 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 5:1에서 2:1까지)로 정제하고, C18 컬럼(아세토니트릴:물 = 30%에서 75%까지)으로 추가로 정제하여 표제 화합물 VII-1-P(320 mg, 12% 수율)를 황색 고체로서, 그리고 VII-1-Q(700 mg, 26% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. VII-1-P: LC-MS (ESI): RT = 1.63분, C26H23ClF2N4O5S에 대한 질량 계산치 576.1, m/z 실측치 576.9 [M+H]+. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.55 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.87 - 8.86 (m, 0.8H), 8.71 (s, 0.2H), 7.98 - 7.92 (m, 2H), 7.48 - 7.41 (m, 1H), 7.18 - 7.14 (m, 1H), 6.02 (s, 0.3H), 5.89 (d, J = 3.6 Hz, 0.7H), 3.90 - 3.86 (m, 0.3H), 3.83 (s, 2.1H), 3.82 (s, 0.9H), 3.73 - 3.68 (m, 0.7H), 3.53 (s, 2.1H), 3.52 (s, 0.9H), 3.31 (s, 0.3H), 3.28 (br s, 0.7H), 2.42 - 2.31 (m, 2H), 1.96 - 1.44 (m, 6H).
VII-1-Q: LC-MS (ESI): RT = 1.967분, C26H23ClF2N4O5S에 대한 질량 계산치 576.1, m/z 실측치 577.0 [M+H]+. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.58 (d, J = 3.6 Hz, 0.6H), 9.07 (s, 0.4H), 8.78 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.01 (s, 1.5H), 7.95 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.50 - 7.41 (m, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 6.03 (s, 0.4H), 5.93 (d, J = 4.0 Hz, 0.6H), 3.96 - 3.87 (m, 0.4H), 3.80 (s, 3H), 3.70 - 3.61 (m, 0.6H), 3.54 (s, 1.8H), 3.53 (s, 1.2H), 3.10 - 3.01 (m, 0.4H), 2.93 - 2.86 (m, 0.6H), 2.26 - 2.14 (m, 2H), 2.10 - 2.01 (m, 0.4H), 1.95 - 1.50 (m, 5.6H).
(trans)-메틸 2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)옥사졸-4-카복실레이트 VII-1-Q(700 mg, 1.15 mmol, 90% 순도)의 입체이성체 혼합물을 키랄 분취용 SFC(컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: CO2: MeOH = 70: 30 (50 g/분); 컬럼 온도: 40℃; 파장: 254 nm; 배압: 100 bar)로 정제하여 VII-1-X(280 mg, 41% 수율, 98.0% 순도, 100% 입체순도)를 황색 고체로서, 그리고 VII-1-Y(300 mg, 44% 수율, 98.2% 순도, 98.0% 입체순도)를 황색 고체로서 수득하였다.
VII-1-X: LC-MS (ESI): RT = 2.028분, C26H23ClF2N4O5S에 대한 질량 계산치 576.1, m/z 실측치 577.1 [M+H]+. 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: CO2: MeOH = 70: 30 (3 g/분); 컬럼 온도: 40℃; 파장: 254 nm, 배압: 100 bar, RT = 6.41분). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 8.17 (s, 0.5H), 7.83 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.8 Hz, 0.4H), 7.46 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 7.39 (d, J = 1.6 Hz, 0.5H), 7.10 - 7.01 (m, 2H), 6.19 (s, 0.6H), 6.06 (d, J = 2.4 Hz, 0.4 H), 4.09 - 4.02 (m, 0.6H), 3.92 (s, 3H), 3.86 - 3.78 (m, 0.4H), 3.63 (s, 1.2H), 3.60 (s, 1.8H), 3.01 - 2.93 (m, 1H), 2.36 - 2.11 (m, 2.5H), 2.05 - 2.01 (m, 1.5H), 1.92 - 1.78 (m, 3H), 1.72 - 1.62 (m, 1H).
VII-1-Y: LC-MS (ESI): RT = 2.026분, C26H23ClF2N4O5S에 대한 질량 계산치 576.1, m/z 실측치 577.1 [M+H]+. 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: CO2: MeOH = 70: 30 (3 g/분); 컬럼 온도: 40℃; 파장: 254 nm, 배압: 100 bar, RT = 7.98분). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 8.17 (s, 0.5), 7.83 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.46 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.39 (d, J = 1.2 Hz, 0.5H), 7.10 - 6.99 (m, 2H), 6.19 (s, 0.6H), 6.06 (d, J = 2.4 Hz, 0.4H), 4.10 - 4.03 (m, 0.6H), 3.92 (s, 3H), 3.86 - 3.77 (m, 0.4H), 3.63 (s, 1.2H), 3.60 (s, 1.8H), 3.01 - 2.95 (m, 1H), 2.36 - 2.10 (m, 2.6H), 2.05 - 2.01 (m, 1.4H), 1.92 - 1.71 (m, 3H), 1.68 - 1.61 (m, 1H).
순차적인 두 반응을 통해 일반식 III-1 또는 III-2의 산, 아릴 알데히드(P1) 및 카복사미딘(P2)과 혼합된 일반식 VII/VIII의 디하이드로피리미딘 조합을 아래 표 1에 나타낸다.
Figure pct00091
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일반식 VII/VIII의 조합된 디하이드로피리미딘의 스펙트럼 분석
화합물 VII-2-Y:
( trans )-메틸 2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)옥사졸-4-카복실레이트(단일 입체이성체)
중간체 VII-2-P 및 VII-2-Q:
( cis )-메틸 2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)옥사졸-4-카복실레이트(2가지 입체이성체의 혼합물) 및 ( trans )-메틸 2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)옥사졸-4-카복실레이트(2가지 입체이성체의 혼합물)
방법 B의 유사한 절차를 이용하여, 표제 화합물을 합성하였다.
화합물 VII-2-P: LC-MS (ESI): RT = 3.919분, C27H25ClF2N4O5S에 대한 질량 계산치 590.1, m/z 실측치 591.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.80 - 7.78 (m, 1H), 7.45 (d, J = 3.2 Hz, 0.3H), 7.42 (d, J = 2.8 Hz, 0.7H), 7.09 - 6.96 (m, 2H), 6.20 (s, 0.7H), 6.06 (d, J = 2.8 Hz, 0.3H), 4.11 - 3.99 (m, 3H), 3.94 (s, 2.1H), 3.92 (s, 0.9H), 3.38 - 3.33 (m, 0.7H), 3.31 - 3.26 (m, 0.3H), 2.57 - 2.43 (m, 2H), 2.1 - 1.65 (m, 6H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
화합물 VII-2-Q: LC-MS (ESI): RT = 4.351분, C27H25ClF2N4O5S에 대한 질량 계산치 590.1, m/z 실측치 591.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 8.14 (s, 0.5H), 7.83 - 7.82 (m, 1H), 7.51 (d, J = 3.2 Hz, 0.4H), 7.46 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 7.33 (s, 0.5H), 7.12 - 6.99 (m, 2H), 6.21 (s, 0.6H), 6.08 (d, J = 2.8 Hz, 0.4H), 4.10 - 4.00 (m, 2.6H), 3.92 (s, 3H), 3.85 - 3.78 (m, 0.4H), 3.02 - 2.93 (m, 1H), 2.38 - 2.21 (m, 2.8H), 2.15 - 2.01 (m, 1.2H), 1.91 - 1.65 (m, 4H), 1.17 - 1.12 (m, 3H).
(trans)-메틸 2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)옥사졸-4-카복실레이트 VII-2-Q(160 mg, 0.270 mmol, 98.6% 순도)의 입체이성체 혼합물을 키랄 분취용 HPLC(컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: DEA = 50: 50: 0.2 (25 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm)로 분리하여 화합물 VII-2-X(70 mg, 43% 수율, 100% 입체순도) 및 VII-2-Y(65 mg, 40% 수율, 99.6% 입체순도)를 수득하였다.
화합물 VII-2-X: LC-MS (ESI): RT = 2.878분, C27H25ClF2N4O5S에 대한 질량 계산치 590.1, m/z 실측치 591.1 [M+H]+. 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: DEA = 50: 50: 0.2 (1 mL/분); 파장: 230 nm, RT = 5.865분). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 8.14 (s, 0.6H), 7.83 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 3.2 Hz, 0.4H), 7.46 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 7.33 (s, 0.4H), 7.12 - 6.99 (m, 2H), 6.21 (s, 0.6H), 6.08 (d, J = 2.8 Hz, 0.4H), 4.12 - 3.98 (m, 2.8H), 3.92 (s, 3H), 3.86 - 3.77 (m, 0.2H), 3.03 - 2.92 (m, 1H), 2.36 - 2.17 (m, 2.6H), 2.10 - 2.01 (m, 1.2H), 1.93 - 1.65 (m, 4.2H), 1.17 - 1.12 (m, 3H).
화합물 VII-2-Y: LC-MS (ESI): RT = 2.849분, C27H25ClF2N4O5S에 대한 질량 계산치 590.1, m/z 실측치 591.1 [M+H]+. 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: DEA = 50: 50: 0.2 (1 mL/분); 파장: 230 nm, RT = 6.610분). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 8.15 (s, 0.5H), 7.83 - 7.82 (m, 1H), 7.51 (d, J = 3.2 Hz, 0.4H), 7.46 (d, J = 2.8 Hz, 0.6H), 7.33 (s, 0.5H), 7.12 - 6.99 (m, 2H), 6.21 (s, 0.6H), 6.08 (d, J = 2.4 Hz, 0.4H), 4.10 - 4.00 (m, 2.8H), 3.92 (s, 3H), 3.85 - 3.78 (m, 0.2H), 3.01 - 2.92 (m, 1H), 2.38 - 2.17 (m, 2.8H), 2.10 - 1.98 (m, 1.2H), 1.92 - 1.65 (m, 4H), 1.17 - 1.12 (m, 3H).
화합물 VII-3-H:
(trans) -메틸 2-(4-(6-(3-플루오로-2-메틸페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)옥사졸-4-카복실레이트(단일 입체이성체)
중간체 VII-3-1:
메틸 2-(4-(3-(3-플루오로-2-메틸페닐)-2-(메톡시카보닐)아크릴로일)시클로헥실)옥사졸-4-카복실레이트
프로판-2-올(30 mL) 중의 메틸 2-(4-(3-메톡시-3-일옥소프로파노시클로헥실)옥사졸-4-카복실레이트 KT1(700 mg, 1.86 mmol) 및 3-플루오로-2-메틸벤즈알데히드 AL5(307 mg, 2.22 mmol)의 용액에 피페리딘 한 방울과 아세트산 한 방울을 실온에서 첨가하였다. 질소 분위기하에 70℃에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 감압하에 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 C18 컬럼(아세토니트릴:물 = 62%에서 69%까지)으로 정제하여 표제 화합물(510 mg, 64% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 1.72분, C23H24FNO6에 대한 질량 계산치 429.1, m/z 실측치 429.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 - 8.11 (m, 1H), 7.97-7.94 (m, 0.7H), 7.79-7.75 (m, 0.3H), 7.15 - 6.94 (m, 3H), 3.91 (s, 2H), 3.89 (s, 1H), 3.85 (s, 1.3H), 3.83 (s, 0.7H), 3.70 (s, 0.7H), 3.68 (s, 0.3H), 3.13 - 3.05 (m, 0.3H), 2.97 - 2.78 (m, 0.7H), 2.73 - 2.66 (m, 0.3H), 2.30 - 1.63 (m, 9.7H), 1.46 - 1.24 (m, 2H).
중간체 VII-3-Q 및 VII-3-P:
(trans) -메틸 2-(4-(6-(3-플루오로-2-메틸페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)옥사졸-4-카복실레이트(2가지 입체이성체의 혼합물) 및 (cis) -메틸 2-(4-(6-(3-플루오로-2-메틸페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)옥사졸-4-카복실레이트(2가지 입체이성체의 혼합물)
N,N-디메틸포름아미드(26 mL) 중의 메틸 2-(4-(3-(3-플루오로-2-메틸페닐)-2-(메톡시카보닐)아크릴로일)시클로헥실)옥사졸-4-카복실레이트 VII-3-1(500 mg, 1.08 mmol) 및 티아졸-2-카복시미다미드 염산염 Ca1(212 mg, 1.30 mmol)의 용액에 중탄산나트륨(273 mg, 3.25 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 질소 분위기하에 90℃에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 물(100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(100 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 물(30 mL), 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 4:1에서 3:1까지, 3:1에서 2:1까지)로 정제하여 화합물 VII-3-P(53 mg, 8% 수율)를 황색 고체로서, 그리고 VII-3-Q(82 mg, 14% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
VII-3-P: LC-MS (ESI): RT = 1.78분, C27H27FN4O5S에 대한 질량 계산치 538.2, m/z 실측치 539.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 (s, 1H), 8.13 (s, 0.8H), 7.76 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.52 (s, 0.2H), 7.40 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.08 - 7.00 (m, 2H), 6.91 - 6.85(m, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.10 - 4.04 (m, 0.8H), 3.94 (s, 3H), 3.76 - 3.73 (m, 0.2H), 3.59 (s, 3H), 3.38 - 3,31 (m, 1H), 2.58 - 2.49 (m, 5H), 2.05 - 1.77 (m, 6H).
VII-3-Q: LC-MS (ESI): RT = 1.76분, C27H27FN4O5S에 대한 질량 계산치 538.2, m/z 실측치 539.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.11 (s, 0.7H), 7.80 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 0.3H), 7.50 (d, J = 3.2 Hz, 0.2H), 7.43 (d, J = 3.6 Hz, 0.8H), 7.15 - 7.00 (m, 2H), 6.95 - 6.88 (m, 1H), 6.01 (s, 0.8H), 5.91 (d, J = 2.0 Hz, 0.2H), 4.09 - 4.05 (m, 0.8H), 3.93 (s, 2.4H), 3.92 (s, 0.6H), 3.75 - 3.70 (m, 0.2H), 3.60 (s, 2.4H), 3.59 (s, 0.6H), 3.02 - 2.94 (m, 1H), 2.55 (d, J = 2.0 Hz, 2.4H), 2.40 - 2.21 (m, 3.6H), 2.10 - 1.62 (m, 5H).
trans-메틸 2-(4-(6-(3-플루오로-2-메틸페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)옥사졸-4-카복실레이트 VII-3-Q(98 mg, 0.164 mmol)의 입체이성체 혼합물을 키랄 분취용 HPLC(분리 조건: 컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: DEA = 80: 20: 0.3 (15 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm)로 분리하여 화합물 VII-3-G(41 mg, 42% 수율, 100% 입체순도) 및 VII-3-H(38 mg, 39% 수율, 97.7% 입체순도)를 황색 고체로서 수득하였다.
VII-3-G: LC-MS (ESI): RT = 1.72분, C27H27FN4O5S에 대한 질량 계산치 538.2, m/z 실측치 539.2 [M+H]+. 키랄 HPLC(컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: DEA = 80: 20: 0.2 (1 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, RT = 18.513분). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.11 (s, 0.8H), 7.80 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 3.2 Hz, 0.2H), 7.43 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.17 - 7.00 (m, 2H), 6.95 - 6.88 (m, 1H), 6.01 (s, 0.8H), 5.91 (d, J = 2.0 Hz, 0.2H), 4.13 - 4.04 (m, 0.8H), 3.93 (s, 2.4H), 3.92 (s, 0.6H), 3.75 - 3.69 (m, 0.2H), 3.60 (s, 2.4H), 3.59 (s, 0.6H), 3.03 - 2.94 (m, 1H), 2.55 (d, J = 2.0 Hz, 2.4H), 2.40 - 2.22 (m, 3.6H), 2.10 - 1.62 (m, 5H).
VII-3-H: LC-MS (ESI): RT = 1.72분, C27H27FN4O5S에 대한 질량 계산치 538.2, m/z 실측치 539.2 [M+H]+. 키랄 HPLC(컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: DEA = 80: 20: 0.2 (1 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, RT = 20.813분). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.11 (s, 0.8H), 7.80 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.8 Hz, 0.2H), 7.43 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.17 - 7.00 (m, 2H), 6.95 - 6.88 (m, 1H), 6.01 (s, 0.8H), 5.91 (d, J = 2.0 Hz, 0.2H), 4.13 - 4.04 (m, 0.8H), 3.93 (s, 3H), 3.74 - 3.69 (m, 0.2H), 3.60 (s, 3H), 3.02 - 2.94 (m, 1H), 2.55 (d, J = 2.0 Hz, 2.4H), 2.41 - 2.22 (m, 3.6H), 2.10 - 1.62 (m, 5H).
화합물 VII-4-N:
( trans )-메틸 2-(4-(6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)옥사졸-4-카복실레이트(단일 입체이성체)
중간체 VII-4-R:
메틸 2-(4-(6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)옥사졸-4-카복실레이트(4가지 입체이성체의 혼합물)
방법 B의 유사한 절차를 이용하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (s, 0.5H), 8.18 (s, 0.5H), 7.86 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 7.16 - 7.11 (m, 1H), 6.96 - 6.89 (m, 1H), 6.20 (s, 0.5H), 6.17 (s, 0.5H), 3.93 (s, 1.5H), 3.92 (s, 1.5H), 3.62 (s, 1.5H), 3.61 (s, 1.5H), 3.39 - 3.30 (m, 1H), 2.38 - 2.19 (m, 2H), 2.00 - 1.64 (m, 6H), 1.36 - 1.14 (m, 1H).
중간체 VII-4-M, VII-4-N, 및 VII-4-P:
( trans )-메틸 2-(4-(6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)옥사졸-4-카복실레이트(단일 입체이성체), ( trans )-메틸 2-(4-(6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)옥사졸-4-카복실레이트(단일 입체이성체), 및 ( cis )-메틸 2-(4-(6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)옥사졸-4-카복실레이트(2가지 입체이성체의 혼합물)
메틸 2-(4-(6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)옥사졸-4-카복실레이트 VII-4-R(710 mg, 1.27 mmol)의 입체이성체 혼합물을 키랄 분취용 HPLC(컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: DEA = 60: 40: 0.2 (13 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm)로 분리하여 표제 화합물 VII-4-M(100 mg, 14% 수율, 100% 입체순도), VII-4-N(100 mg, 14% 수율, 100% 입체순도), 및 VII-4-P(190 mg, 27% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
VII-4-M: LC-MS (ESI): RT = 1.72분, C26H24ClFN4O5S에 대한 질량 계산치 558.1, m/z 실측치 559.0 [M+H]+. 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: DEA = 60: 40: 0.2 (1 mL/분); 파장: 230 nm, RT = 10.485분). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.48 - 9.44 (m, 0.6H), 9.02 (s, 0.4H), 8.79 (s, 0.4H), 8.78 (s, 0.6H), 8.01 - 7.99 (m, 1.5H), 7.95 - 7.94 (m, 0.4H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.39 - 732 (m, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 1H), 6.02 (s, 0.4H), 5.92 (d, J = 3.6 Hz, 0.6H), 3.94 - 3.85 (m, 0.4H), 3.80 (s, 3H), 3.70 - 3.61 (m, 0.7H), 3.53 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 3.10 - 3.01 (m, 0.4H), 2.95 - 2.85 (m, 0.6H), 2.24 - 2.16 (m, 2H), 2.07 - 1.76 (m, 3.4H), 1.73 - 1.51 (m, 2.6H).
VII-4-N: LC-MS (ESI): RT = 1.73분, C26H24ClFN4O5S에 대한 질량 계산치 558.1, m/z 실측치 559.0 [M+H]+. 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 OJ - H 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: DEA = 60: 40: 0.2 (1 mL/분); 파장: 230 nm, RT = 13.163분). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.47 - 9.46 (m, 0.6H), 9.01 (s, 0.4H), 8.79 (s, 0.4H), 8.78 (s, 0.6H), 8.00 - 7.99 (m, 1.6H), 7.95 - 7.94 (m, 0.4H), 7.45 - 7.41 (m, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 6.02 (s, 0.4H), 5.92 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 3.96 - 3.86 (m, 0.4H), 3.80 (s, 3H), 3.71 - 3.61 (m, 0.6H), 3.53 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 3.11 - 3.00 (m, 0.4H), 2.95 - 2.85 (m, 0.6H), 2.25 - 2.12 (m, 2H), 2.09 - 1.77 (m, 3.4H), 1.73 - 1.50 (m, 2.6H).
VII-4-P: LC-MS (ESI): RT = 1.74분, C26H24ClFN4O5S에 대한 질량 계산치 558.1, m/z 실측치 559.0 [M+H]+. 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 OJ - H 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: DEA = 60: 40: 0.2 (1 mL/분); 파장: 230 nm, RT = 7.430분 및 7.778분). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.43 (s, 0.7H), 9.42 (s, 0.3H), 8.86 - 8.85 (m, 1H), 7.97 - 7.92 (m, 2H), 7.42 - 7.39 (m, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 1H), 7.20 - 7.19 (m, 1H), 6.01 (s, 0.3H), 5.88 (d, J = 3.6 Hz, 0.7H), 3.83 (s, 3H), 3.75 - 3.66 (m, 1H), 3.53 (s, 2.1H), 3.52 (s, 0.9H), 3.29 - 3.25 (m, 1H), 2.44 - 2.29 (m, 2H), 2.00 - 1.78 (m, 4H), 1.72 - 1.58 (m, 1.3H), 1.52 - 1.38 (m, 0.7H).
화합물 VII-5-Q:
( trans )-메틸 2-(4-(6-(2-클로로-3-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)옥사졸-4-카복실레이트(단일 입체이성체)
중간체 VII-5-M 및 VII-5-N:
( cis )-메틸-2-(4-(6-(2-클로로-3-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)옥사졸-4-카복실레이트(2가지 입체이성체의 혼합물)
및 ( trans )-메틸-2-(4-(6-(2-클로로-3-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)옥사졸-4-카복실레이트(2가지 입체이성체의 혼합물)
방법 B의 유사한 절차를 이용하여, 표제 화합물을 합성하였다.
VII-5-M: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29 - 8.24 (m, 1H), 8.20 - 8.13 (m, 0.7H), 7.83 - 7.74 (m, 1H), 7.48 - 7.44 (m, 0.4H), 7.43 - 7.41 (m, 0.6H), 7.38 - 7.35 (m, 0.3H), 7.19 - 7.08 (m, 2H), 7.07 - 6.99 (m, 1H), 6.25 (s, 0.6H), 6.09 (d, J = 2.8 Hz, 0.4H), 4.15 - 4.02 (m, 1H), 3.94 (s, 1.9H), 3.92 (s, 1.1H), 3.61 (s, 1.1H), 3.59 (s, 1.9H), 3.89 - 3.33 (m, 0.6H), 3.31 - 3.26 (m, 0.4H), 2.58 - 2.43 (m, 2H), 2.00 - 1.90 (m, 3H), 1.89 - 1.83 (m, 2H), 1.77 - 1.65 (m, 1H).
VII-5-N: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 - 8.14 (m, 1.5H), 7.81 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.45 - 7.42 (m, 1H), 7.22 - 7.10 (m, 2H), 7.08 - 6.99 (m, 1H), 6.24 (s, 0.5H), 6.10 (d, J = 2.8 Hz, 0.5H), 4.09 - 4.02 (m, 0.5H), 3.91 (s, 3H), 3.86 - 3.78 (m, 0.5H), 3.60 (s, 1.4H), 3.58 (s, 1.6H), 3.04 - 2.94 (m, 1H), 2.37 - 2.26 (m, 2H), 2.23 - 2.20 (m, 1H), 2.12 - 2.03 (m, 2H), 1.98 - 1.85 (m, 2H), 1.72 - 1.58 (m, 1H).
(trans)-메틸 2-(4-(6-(2-클로로-3-플루오로페닐)-5(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)옥사졸-4-카복실레이트 VII-5-N(300 mg, 90% 순도, 0.483 mmol)의 입체이성체 혼합물을 키랄 HPLC(분리 조건: 컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 20 * 250 mm, 이동상: Hex: EtOH: DEA = 60: 40: 0.3 (20 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm)로 분리하여 표제 화합물 VII-5-P(119 mg, NMR에 의한 순도 95%, 42% 수율, 99.8% 입체순도) 및 VII-5-Q(129 mg, NMR에 의한 순도 95%, 45% 수율, 96.9% 입체순도)를 황색 고체로서 수득하였다.
VII-5-P: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 8.14 (s, 0.5H), 7.86 - 7.80 (m, 1H), 7.50 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.45 (d, J = 2.8 Hz, 0.5H), 7.43 (m, 0.5H), 7.22 - 7.20 (m, 0.6H), 7.16 - 7.11 (m, 1.4H), 7.10 - 7.00 (m, 1H), 6.26 (s, 0.5H), 6.12 (d, J = 2.4 Hz, 0.5H), 4.12 - 4.03 (m, 0.5H), 3.92 (s, 3H), 3.87 - 3.79 (m, 0.5H), 3.62 (s, 1.5H), 3.60 (s, 1.5H), 3.03 - 2.92 (m, 1H), 2.38 - 2.26 (m, 1.7H), 2.26 - 2.14 (m, 1.2H), 2.11 - 1.97 (m, 1.7H), 1.86 - 1.71 (m, 3.4H). 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: DEA = 60: 40: 0.2 (1 mL/분); 컬럼 온도: 30℃; 파장: 230 nm, 배압: 100 bar; RT = 6.960분).
VII-5-Q: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 - 8.18 (m, 1.5H), 7.84 - 7.82 (m, 1H), 7.50 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.46 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 2H), 7.10 - 7.02 (m, 1H), 6.26 (s, 0.5H), 6.12 (s, 0.5H), 4.10 - 4.04 (m, 0.5H), 3.92 (s, 3H), 3.86 - 3.81 (m, 0.5H), 3.62 (s, 1.4H), 3.60 (s, 1.6H), 3.01 - 2.95 (m, 1H), 2.35 - 2.28 (m, 1.6H), 2.24 - 2.18 (m, 1.1H), 2.10 - 2.01 (m, 1.7H), 1.92 - 1.77 (m, 3.6H). 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: DEA = 60: 40: 0.2 (1 mL/분); 컬럼 온도: 30℃; 파장: 230 nm, 배압: 100 bar; RT = 9.952분).
화합물 VII-6-Q:
( trans )-메틸 2-(4-(6-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)옥사졸-4-카복실레이트(단일 입체이성체)
중간체: VII-6-M 및 VII-6-N
( cis )-메틸 2-(4-(6-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)옥사졸-4-카복실레이트(2가지 입체이성체의 혼합물) 및 ( trans )-메틸 2-(4-(6-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)옥사졸-4-카복실레이트(2가지 입체이성체의 혼합물)
방법 B의 유사한 절차를 이용하여, 표제 화합물을 합성하였다.
VII-6-M: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 (s, 1H), 8.12 (s, 0.8H), 7.76 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 3.2 Hz, 0.2H), 7.39 (d, J = 3.2 Hz, 0.8H), 7.32 - 7.28 (m, 0.2H), 7.18 - 7.10 (m, 0.8H), 7.00 - 6.96 (m, 0.2H), 6.92 - 6.82 (m, 1.2H), 6.79 - 6.72 (m, 0.8H), 5.94 (s, 0.8H), 5.85 - 5.81 (m, 0.2H), 4.14 - 4.03 (m, 0.8H), 3.94 (s, 2.3H), 3.93 (s, 0.7H), 3.81 - 3.73 (m, 0.2H), 3.60 (s, 2.3H), 3.59 (s, 0.7H), 3.40 - 3.33 (m, 0.8H), 3.31 - 3.26 (m, 0.2H), 2.62 (s, 2.5H), 2.58 - 2.49 (m, 2H), 2.47 (s, 0.5H), 2.08 - 1.91 (m, 3H), 1.90 - 1.79 (m, 2H), 1.75 - 1.68 (m, 1H).
VII-6-N: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 - 8.17 (m, 1H), 8.12 (s, 0.7H), 7.82 - 7.79 (m, 1H), 7.50 (d, J = 3.2 Hz, 0.3H), 7.43 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 7.35 - 7.29 (m, 0.3H), 7.20 - 7.15 (m, 0.7H), 7.09 - 7.05 (m, 0.3H), 6.92 - 6.83 (m, 1.3H), 6.82 - 6.75 (m, 0.7H), 5.96 (s, 0.7H), 5.88 - 5.85 (m, 0.3H), 4.12 - 4.02 (m, 0.7H), 3.93 (s, 2.2H), 3.92 (s, 0.8H), 3.73 - 3.70 (m, 0.3H), 3.61 (s, 2.2H), 3.60 (s, 0.8H), 3.02 - 2.97 (m, 1H), 2.64 (s, 2.2H), 2.49 (s, 0.8H), 2.41 - 2.30 (m, 1.8H), 2.25 - 2.22 (m, 1.4H), 2.12 - 2.01 (m, 1.2H), 1.97 - 1.84 (m, 2H), 1.71 - 1.57 (m, 1.6H).
(trans)-메틸 2-(4-(6-(2-클로로-3-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)옥사졸-4-카복실레이트 VII-6-N(365 mg, 80% 순도, 0.542 mmol)의 입체이성체 혼합물을 키랄 분취용
HPLC(분리 조건: 컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 20 * 250 mm, 이동상: Hex: EtOH: DEA = 60: 40: 0.3 (22 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm)로 분리하여 표제 화합물 VII-6-P(105 mg, 1H NMR에 의한 순도 95%, 34% 수율, 100% 입체순도) 및 VII-6-Q(110 mg, 1H NMR에 의한 순도 95%, 36% 수율, 94.5% 입체순도)를 황색 고체로서 수득하였다.
VII-6-P: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 - 8.16 (m, 1H), 8.11 (s, 0.7H), 7.80 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 3.2 Hz, 0.3H), 7.42 (d, J = 2.8 Hz, 0.7H), 7.35 - 7.30 (m, 0.3H), 7.21 - 7.14 (m, 0.7H), 7.02 (s, 0.3H), 6.92 - 6.87 (m, 1.2H), 6.84 - 6.75 (m, 0.8H), 5.96 (s, 0.7H), 5.89 - 5.83 (m, 0.3H), 4.12 - 4.02 (m, 0.7H), 3.93 (s, 3H), 3.74 - 3.67 (m, 0.3H), 3.60 (s, 3H), 3.03 - 2.92 (m, 1H), 2.64 (s, 2.2H), 2.49 (s, 0.8H), 2.39 - 2.33 (m, 1.7H), 2.27 - 2.17 (m, 1.3H), 2.12 - 1.99 (m, 1.4H), 1.97 - 1.83 (m, 2H), 1.82 - 1.65 (m, 1.6H). 키랄 분석: (컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: DEA = 60: 40: 0.2 (1 mL/분); 컬럼 온도: 30℃; 파장: 230 nm; RT = 6.321분).
VII-6-Q: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 - 8.16 (m, 1H), 8.10 (s, 0.7H), 7.80 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 3.2 Hz, 0.3H), 7.42 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 7.34 - 7.29 (m, 0.3H), 7.18 - 7.15 (m, 0.7H), 7.01 (s, 0.3H), 6.91 - 6.87 (m, 1.2H), 6.83 - 6.75 (m, 0.8H), 5.95 (s, 0.7H), 5.88 - 5.85 (m, 0.3H), 4.12 - 4.02 (m, 0.7H), 3.92 (s, 3H), 3.72 - 3.66 (m, 0.3H), 3.60 (s, 3H), 3.02 - 2.93 (m, 1H), 2.64 (s, 2.2H), 2.49 (s, 0.8H), 2.40 - 2.33 (m, 1.7H), 2.27 - 2.22 (m, 1.3H), 2.11 - 1.99 (m, 1.4H), 1.95 - 1.83 (m, 2H), 1.80 - 1.62 (m, 1.6H). 키랄 분석: (컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: DEA = 60: 40: 0.2 (1 mL/분); 컬럼 온도: 30℃; 파장: 230 nm; RT = 8.167분).
화합물 VII-7-N:
( trans )-메틸 2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-2-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-5-(메톡시카보닐)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)옥사졸-4-카복실레이트(단일 입체이성체)
중간체 VII-7-S:
( trans )-메틸 2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-2-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-5-(메톡시카보닐)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)옥사졸-4-카복실레이트(2가지 입체이성체의 혼합물)
방법 B의 유사한 절차를 이용하여, 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 2.052분, C28H23ClF4N4O5에 대한 질량 계산치 606.0, m/z 실측치 607.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.70 (s, 1H), 8.34 - 8.20 (m, 2H), 7.09 - 6.97 (m, 2H), 6.30 (d, J = 6.0 Hz, 0.8H), 6.05 - 6.02 (m, 0.2H), 4.17 - 4.08 (m, 1H), 3.95 (s, 2.4H), 3.93 (s, 0.6H), 3.61 (s, 3H), 3.41 - 3.34 (m, 1H), 2.54 - 2.46 (m, 1H), 2.38 - 2.11 (m, 1H), 2.05 - 1.91 (m, 3H), 1.86 - 1.82 (m, 2H), 1.71 - 1.58 (m, 1H).
(trans)-메틸 2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-2-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-(메톡시카보닐)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)옥사졸-4-카복실레이트 VII-7-S(340 mg, 90% 순도, 0.504 mmol)의 입체이성체 혼합물을 키랄 분취용 HPLC(분리 조건: 컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH = 50: 50 (11 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm)로 분리하여 목적 화합물 VII-7-M(36 mg, 1H NMR에 의한 순도 90%, 11% 수율, 100% 입체순도) 및 VII-7-N(101 mg, 1H NMR에 의한 순도 90%, 30% 수율, 98.5% 입체순도)를 황색 고체로서 수득하였다.
VII-7-M: 키랄 분석: (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: DEA = 50: 50: 0.2 (1 mL/분); 온도: 40℃; 파장: 230 nm, 배압: 100 bar, RT = 7.887분). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.32 (s, 0.7H), 9.21 (s, 0.3H), 8.79 (s, 0.7H), 8.77 (s, 0.3H), 8.58 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.10 - 8.04 (m, 1H), 7.54 - 7.44 (m, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 1H), 6.04 (s, 0.7H), 5.94 (d, J = 2.4 Hz, 0.3H), 4.00 - 3.92 (m, 0.6H), 3.80 (s, 3H), 3.70 - 3.64 (m, 0.4H), 3.53 (s, 2H), 3.51 (s, 1H), 2.95 - 2.84 (m, 1H), 2.29 - 2.16 (m, 2H), 1.98 - 1.77 (m, 4H), 1.68 - 1.54 (m, 2H).
VII-7-N: 키랄 분석: (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH = 50: 50 (1 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, 배압: 100 bar, RT = 12.115분). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.31 (s, 0.7H), 9.21 (s, 0.3H), 8.79 (s, 0.7H), 8.77 (s, 0.3H), 8.59 - 8.57 (m, 1H), 8.10 - 8.05 (m, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 6.05 (s, 0.7H), 5.94 (d, J = 3.2 Hz, 0.3H), 3.99 - 3.93 (m, 0.7H), 3.80 (s, 3H), 3.71 - 3.63 (m, 0.3H), 3.54 (s, 2H), 3.51 (s, 1H), 2.95 - 2.85 (m, 1H), 2.23 - 2.13 (m, 2H), 1.97 - 1.80 (m, 4H), 1.70 - 1.53 (m, 2H).
화합물 VII-8-N:
메틸 2-(3-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)옥사졸-4-카복실레이트(단일 입체이성체)
중간체 VII-8-R:
메틸 2-(3-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)옥사졸-4-카복실레이트(2가지 입체이성체의 혼합물)
방법 B의 유사한 절차를 이용하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다. LC-MS (ESI): RT = 1.77분, C25H19ClF2N4O5S에 대한 질량 계산치 560.1, m/z 실측치 561.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.62 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 8.83 (s, 0.4H), 8.80 (s, 0.6H), 8.49 (s, 0.4H), 8.03 - 8.01 (m, 1.6H), 7.97 - 7.96 (m, 0.4H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 6.00 (s, 0.4H), 5.91 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 3.80 (s, 3H), 3.58 - 3.57 (m, 3H), 2.68 (s, 2.3H), 2.52 (s, 3.7H).
메틸 2-(3-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)옥사졸-4-카복실레이트 VII-8-R(150 mg, 95% 순도, 0.254 mmol)의 입체이성체 혼합물을 키랄 분취용 HPLC(분리 조건: 컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: DEA = 70: 30: 0.2 (12 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm)로 분리하여 표제 화합물 VII-8-M(60 mg, 95% 순도, 40% 수율, 100% 입체순도) 및 VII-8-N(60 mg, 95% 순도, 40% 수율, 100% 입체순도)을 황색 고체로서 수득하였다.
VII-8-M: LC-MS (ESI): RT = 1.80분, C25H19ClF2N4O5S에 대한 질량 계산치 560.1, m/z 실측치 561.0 [M+H]+. 키랄 HPLC(컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: DEA = 70: 30: 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, RT = 11.217분). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.93 (s, 0.7H), 7.84 - 7.82 (m, 1H), 7.51 (d, J = 3.2 Hz, 0.3H), 7.46 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 7.42 (s, 0.3H), 7.10 - 7.01 (m, 2H), 6.17 (s, 0.7H), 6.05 (d, J = 1.6 Hz, 0.3H), 3.93 (s, 3H), 3.66 (s, 1H), 3.62 (s, 2H), 2.76 (s, 4H), 2.70 (s, 2H).
VII-8-N: LC-MS (ESI): RT = 1.80분, C25H19ClF2N4O5S에 대한 질량 계산치 560.1, m/z 실측치 561.0 [M+H]+. 키랄 HPLC(컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: DEA = 70: 30: 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, RT = 15.313분). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.93 (s, 0.7H), 7.84 - 7.82 (m, 1H), 7.51 (d, J = 3.2 Hz, 0.3H), 7.46 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 7.42 (s, 0.3H), 7.10 - 7.01 (m, 2H), 6.17 (s, 0.7H), 6.05 (d, J = 2.4 Hz, 0.3H), 3.93 (s, 3H), 3.66 (s, 1H), 3.62 (s, 2H), 2.76 (s, 4H), 2.70 (s, 2H).
화합물 VII-9-F:
( trans )-메틸 2-(4-(6-(2-클로로-3-플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)옥사졸-4-카복실레이트(단일 입체이성체)
중간체 VII-9-M 및 VII-9-N:
( cis )-메틸 2-(4-(6-(2-클로로-3-플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)옥사졸-4-카복실레이트(2가지 입체이성체의 혼합물)
및 ( trans )-메틸 2-(4-(6-(2-클로로-3-플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)옥사졸-4-카복실레이트(2가지 입체이성체의 혼합물)
방법 B의 유사한 절차를 이용하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다.
VII-9-M: LC-MS (ESI): RT = 4.322분, C27H26ClFN4O5S에 대한 질량 계산치 572.1, m/z 실측치 572.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29 (s, 0.6H), 8.26 (s, 0.4H), 8.14 (s, 0.6H), 7.81 - 7.76 (m, 1H), 7.44 (d, J = 3.2 Hz, 0.4H), 7.41 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 7.31 - 7.29 (m, 0.4H), 7.21 - 7.09 (m, 2H), 7.09 - 6.98 (m, 1H), 6.27 (s, 0.6H), 6.14 - 6.09 (d, J = 8.0 Hz, 0.4H), 4.14 - 3.97 (m, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.92 (s, 1H), 3.38 - 3.33 (m, 0.6H), 3.31 - 3.26 (m, 0.4H), 2.58 - 2.43 (m, 2H), 2.15 - 2.03 (m, 0.5H), 1.99 - 1.89 (m, 2.5H), 1.89 - 1.77 (m, 2H), 1.77 - 1.63 (m, 1H), 1.16 - 1.08 (m, 3H).
VII-9-N: LC-MS (ESI): RT = 4.420분, C27H26ClFN4O5S에 대한 질량 계산치 572.1, m/z 실측치 573.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.50 (d, J = 3.6 Hz, 0.6H), 8.98 (s, 0.4H), 8.79 (s, 0.4H), 8.78 (s, 0.6H), 8.01 - 7.94 (m, 2H), 7.42 - 7.28 (m, 2H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 6.09 (s, 0.4H), 5.98 (d, J = 3.6 Hz, 0.6H), 4.01 - 3.94 (m, 2H), 3.93 - 3.88 (m, 0.3H), 3.80 (s, 3H), 3.71 - 3.60 (m, 0.7H), 3.10 - 3.03 (m, 0.4H), 2.94 - 2.85 (m, 0.6H), 2.26 - 2.11 (m, 2H), 2.01 - 1.86 (m, 2.3H), 1.86 - 1.67 (m, 1.7H), 1.66 - 1.48 (m, 2H), 1.11 - 1.00 (m, 3H).
VII-9-N(740 mg, 99.7% 순도, 1.29 mmol)의 입체이성체 혼합물을 키랄 분취용 HPLC(컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: DEA = 60: 40:0.3 (10 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm)로 분리하여 표제 화합물 VII-9-E(210 mg, 98.8% 순도, 28% 수율, 100% ee)를 황색 고체로서, 그리고 VII-9-F(229 mg, 98.1% 순도, 31% 수율, 99.7% ee)를 황색 고체로서 수득하였다.
VII-9-E: LC-MS (ESI): RT = 4.253분, C27H26ClFN4O5S에 대한 질량 계산치 572.1, m/z 실측치 573.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 8.13 (s, 0.5H), 7.83 (s, 0.5H), 7.82 (s, 0.5H), 7.50 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.45 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.36 (s, 0.5H), 7.24 - 7.12 (m, 2H), 7.11 - 6.99 (m, 1H), 6.28 (s, 0.5H), 6.14 (d, J = 2.4 Hz, 0.5H), 4.10 - 3.98 (m, 2.5H), 3.92 (s, 3H), 3.88 - 3.79 (m, 0.5H), 3.03 - 2.93 (m, 1H), 2.38 - 2.16 (m, 2.8H), 2.12 - 2.00 (m, 1.5H), 1.94 - 1.65 (m, 3.7H), 1.16 - 1.09 (m, 3H).
VII-9-F: LC-MS (ESI): RT = 2.265분, C27H26ClFN4O5S에 대한 질량 계산치 572.1, m/z 실측치 573.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 8.13 (s, 0.5H), 7.84 - 7.81 (m, 1H), 7.50 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.45 (d, J = 2.8 Hz, 0.5H), 7.37 (d, J = 2.4 Hz, 0.5H), 7.24 - 7.13 (m, 2H), 7.10 - 7.00 (m, 1H), 6.28 (s, 0.5H), 6.14 (d, J = 2.8 Hz, 0.5H), 4.09 - 4.01 (m, 2.5H), 3.92 (s, 3H), 3.87 - 3.79 (m, 0.5H), 3.03 - 2.93 (m, 1H), 2.38 - 2.16 (m, 2.8H), 2.12 - 2.02 (m, 1.4H), 1.96 - 1.74 (m, 3.1H), 1.74 - 1.64 (m, 0.7H), 1.17 - 1.09 (m, 3H).
화합물 VII-10-P:
( trans )-메틸 2-(4-(6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)옥사졸-4-카복실레이트(단일 입체이성체)
중간체: VII-10-X 및 VII-10-Y
( cis )-메틸 2-(4-(6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)옥사졸-4-카복실레이트(2가지 입체이성체의 혼합물)
및 ( trans )-메틸 2-(4-(6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)옥사졸-4-카복실레이트(2가지 입체이성체의 혼합물)
방법 B의 유사한 절차를 이용하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다.
VII-10-X: LC-MS (ESI): RT = 3.644분, C27H26ClFN4O5S에 대한 질량 계산치 572.1, m/z 실측치 572.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.55 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.86 - 7.84 (m, 1H), 7.71 - 6.68 (m, 1H), 7.40 - 7.34 (m, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.06 - 7.00 (m, 1H), 6.13 (s, 0.5H), 6.05 (s, 0.5H), 4.07 - 4.01 (m, 2.5H), 3.91 - 3.81 (m, 3.5H), 3.37 - 3.31 (m, 0.5H), 3.30 - 3.24 (m, 0.5H), 2.55 - 2.42 (m, 2H), 2.10 - 1.79 (m, 4H), 1.77 - 1.72 (m, 1.5H), 1.57 - 1.53 (m, 0.5H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
VII-10-Y: LC-MS (ESI): RT = 2.496분, C27H26ClFN4O5S에 대한 질량 계산치 572.1, m/z 실측치 572.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.48 (s, 1H), 8.29 - 8.26 (m, 2H), 7.57 - 7.53 (m, 1H), 7.4 - 2 7.40 (m, 1H), 7.24 - 7.19 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.17 - 4.10 (m, 2H), 3.99 - 3.92 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.05 - 2.97 (m, 1H), 2.32 - 2.29 (m, 2H), 2.06 - 1.83 (m, 4H), 1.76 - 1.68 (m, 2H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
(trans)-메틸 2-(4-(6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)옥사졸-4-카복실레이트 VII-10-Y(200 mg, 90% 순도, 0.314 mmol)의 입체이성체 혼합물을 키랄 분취용 HPLC(컬럼: 키랄팩 S-OJ 5 μm 21 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: DEA = 70: 30: 0.05 (20 mL/분); 온도: 35℃; 파장: 254 nm)로 분리하여 표제 화합물 VII-10-P(80 mg, 99% 순도, 44% 수율, 98.6% 입체순도)를 황색 고체로서, 그리고 VII-10-Q(75 mg, 99.2% 순도, 41% 수율, 99.9% 입체순도)를 황색 고체로서 수득하였다.
VII-10-P: LC-MS (ESI): RT = 4.289분, C27H26ClFN4O5S에 대한 질량 계산치 572.1, m/z 실측치 572.9 [M+H]+. 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 S-OJ 5 μm 4.6 * 150 mm; 이동상: Hex: EtOH: DEA = 70: 30: 0.05 (1 mL/분); 파장: 254 nm, RT = 5.657분). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.37 (s, 0.5H), 8.36 (s, 0.5H), 7.84 - 7.83 (m, 0.5H), 7.80 - 7.79 (m, 0.5H), 7.66 - 7.65 (m, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 1H), 7.16 - 7.11 (m, 1H), 6.99 - 6.92 (m, 1H), 6.06 (s, 0.5H), 5.99 (s, 0.5H), 3.98 - 3.92 (m, 2.5H), 3.79 (s, 3H), 3.74 - 3.67 (m, 0.5H), 2.98 - 2.80 (m, 1H), 2.24 - 2.03 (m, 2H), 1.93 - 1.60 (m, 6H), 1.07 - 1.02 (m, 3H).
VII-10-Q: LC-MS (ESI): RT = 4.289분, C27H26ClFN4O5S에 대한 질량 계산치 572.1, m/z 실측치 572.9 [M+H]+. 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 S-OJ 5 μm 4.6 * 150 mm; 이동상: Hex: EtOH: DEA = 70: 30: 0.05 (1 mL/분); 파장: 254 nm, RT = 7.812분). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.50 (s, 0.5H), 8.49 (s, 0.5H), 7.97 - 7.96 (m, 0.5H), 7.92 - 7.92 (m, 0.5H), 7.78 - 7.77 (m, 0.5H), 7.46 - 7.42 (m, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 7.11 - 7.04 (m, 1H), 6.18 (s, 0.5H), 6.11 (s, 0.5H), 4.10 - 4.05 (m, 2.5H), 3.91 (s, 3H), 3.86 - 3.80 (m, 0.5H), 3.14 - 2.93 (m, 1H), 2.37 - 2.21 (m, 2H), 2.14 - 1.73 (m, 6H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
화합물 VII-11-Q:
( trans )-메틸 2-(4-(5-(에톡시카보닐)-6-(3-플루오로-2-메틸페닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)옥사졸-4-카복실레이트(단일 입체이성체)
중간체 VII-11-M 및 VII-11-N:
( cis )-메틸 2-(4-(5-(에톡시카보닐)-6-(3-플루오로-2-메틸페닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)옥사졸-4-카복실레이트(2가지 입체이성체의 혼합물) 및 ( trans )-메틸 2-(4-(5-(에톡시카보닐)-6-(3-플루오로-2-메틸페닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)옥사졸-4-카복실레이트(2가지 입체이성체의 혼합물)
방법 B의 유사한 절차를 이용하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다.
VII-11-M: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.76 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.46 - 7.43 (m, 0.2H), 7.42 - 7.37 (m, 0.8H), 7.14 - 6.99 (m, 2H), 6.97 - 6.84 (m, 1H), 6.01 (s, 0.8H), 5.90 (s, 0.2H), 4.16 - 3.98 (m, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.40 - 3.33 (m, 0.8H), 3.31 - 3.25 (m, 0.2H), 2.57 - 2.45 (m, 4.5H), 2.41 - 2.36 (m, 0.5H), 1.98 - 1.91 (m, 1H), 1.86 - 1.80 (m, 2H), 1.75 - 1.67 (m, 3H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
VII-11-N: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.24 (s, 1H), 8.19 - 8.11 (m, 1H), 7.89 - 7.83 (m, 1H), 7.57 - 7.45 (m, 1H), 7.19 - 7.05 (m, 2H), 7.01 - 6.91 (m, 1H), 6.07 (s, 0.8H), 5.99 (s, 0.2H), 4.13 - 4.04 (m, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.02 - 2.99 (m, 1H), 2.64 - 2.55 (m, 2H), 2.52 - 2.22 (m, 4H), 2.03 - 1.83 (m, 3H), 1.81 - 1.58 (m, 2H), 1.81 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
(trans)-메틸 2-(4-(5-(에톡시카보닐)-6-(3-플루오로-2-메틸페닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)옥사졸-4-카복실레이트 VII-11-N(376 mg, 90% 순도, 0.612 mmol)의 입체이성체 혼합물을 키랄 분취용 SFC(컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: CO2: EtOH: DEA = 70: 30: 0.3 (50 g/분); 컬럼 온도: 40℃; 파장: 214 nm; 배압: 100 bar)로 분리하여 화합물 VII-11-P(165 mg, 1H NMR에 의한 순도 95%, 수율 46%, 100% 입체순도) 및 VII-11-Q(150 mg, 1H NMR에 의한 순도 95%, 수율 42%, 100% 입체순도)를 황색 고체로서 수득하였다.
VII-11-P: 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: CO2: EtOH: DEA = 70: 30: 0.2 (3 g/분); 컬럼 온도: 40℃; 파장: 280 nm, 배압: 100 bar; RT = 4.38분). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.19 (s, 1H), 8.10 (s, 0.7H), 7.83 - 7.78 (m, 1H), 7.52 - 7.40 (m, 1H), 7.16 - 7.00 (m, 2.3H), 6.96 - 6.87 (m, 1H), 6.02 (s, 0.8H), 5.97 - 5.91 (m, 0.2H), 4.09 - 4.02 (m, 2.8H), 3.92 (s, 3H), 3.77 - 3.69 (m, 0.2H), 2.94 - 2.91 (m, 1H), 2.54 (s, 2.5H), 2.45 - 2.41 (m, 0.5H), 2.37 - 2.18 (m, 3H), 2.13 - 2.08 (m, 0.5H), 1.94 - 1.79 (m, 2.5H), 1.76 - 1.54 (m, 2H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
VII-11-Q: 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: CO2: EtOH: DEA = 70: 30: 0.2 (3 g/분); 컬럼 온도: 40℃; 파장: 280 nm, 배압: 100 bar; RT = 5.03분). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.19 (s, 1H), 8.10 (s, 0.7H), 7.83 - 7.78 (m, 1H), 7.53 - 7.49 (m, 0.2H), 7.49 - 7.41 (m, 0.8H), 7.18 - 7.15 (m, 0.3H), 7.13 - 7.01 (m, 2H), 6.99 - 6.86 (m, 1H), 6.03 (s, 0.8H), 5.96 - 5.91 (m, 0.2H), 4.11 - 4.03 (m, 2.7H), 3.93 (s, 3H), 3.78 - 3.67 (m, 0.3H), 2.97 - 2.94 (m, 1H), 2.55 (s, 2.5H), 2.42 - 2.41 (m, 0.5H), 2.37 - 2.18 (m, 3H), 2.13 - 2.05 (m, 1.3H), 1.95 - 1.78 (m, 2.7H), 1.71 - 1.60 (m, 1H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
화합물 VII-12-P:
( trans )-메틸 2-(4-(5-(에톡시카보닐)-6-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)옥사졸-4-카복실레이트(단일 입체이성체)
중간체 VII-12-X 및 VII-12-Y:
( cis )-메틸 2-(4-(5-(에톡시카보닐)-6-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)옥사졸-4-카복실레이트(2가지 입체이성체의 혼합물)
및 ( trans )-메틸 2-(4-(5-(에톡시카보닐)-6-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)옥사졸-4-카복실레이트(2가지 입체이성체의 혼합물)
방법 B의 유사한 절차를 이용하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다.
VII-12-X: LC-MS (ESI): RT = 3.737분, C28H29FN4O5S에 대한 질량 계산치 552.2, m/z 실측치 553.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 (s, 1H), 8.10 (s, 0.7H), 7.76 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 3.2 Hz, 0.3H), 7.39 (d, J = 3.2 Hz, 0.8H), 7.30 - 7.26 (m, 0.2H), 7.17 - 7.14 (m, 0.8H), 6.92 - 6.74 (m, 2.2H), 5.95 (s, 0.8H), 5.84 (d, J = 2.0 Hz, 0.2H), 4.11 - 3.99 (m, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.93 (s, 1H), 3.36 (s, 0.8H), 3.28 (s, 0.2H), 2.62 (s, 2.3H), 2.55 - 2.47 (m, 2.7H), 2.04 - 1.69 (m, 6H), 1.15 - 1.10 (m, 3H).
VII-12-Y: LC-MS (ESI): RT = 4.521분, C28H29FN4O5S에 대한 질량 계산치 552.2, m/z 실측치 553.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (s, 0.7H), 8.18 (s, 0.3H), 8.08 (s, 0.7H), 7.81 - 7.80 (m, 1H), 7.50 (d, J = 3.2 Hz, 0.3H), 7.42 (d, J = 2.8 Hz, 0.7H), 7.33 - 7.29 (m, 0.3H), 7.20 - 7.17 (m, 0.7H), 6.97 - 6.90 (m, 0.3H), 6.84 - 6.77 (m, 2H), 5.97 (s, 0.7H), 5.87 (d, J = 2.0 Hz, 0.3H), 4.11 - 4.01 (m, 3H), 3.92 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 3.02 - 2.94 (m, 1H), 2.64 (s, 2H), 2.49 (s, 1H), 2.38 - 2.22 (m, 2.7H), 2.10 - 1.62 (m, 5.3H), 1.13 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
(trans)-메틸 2-(4-(5-(에톡시카보닐)-6-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)옥사졸-4-카복실레이트 VII-12-Y(120 mg, 95% 순도, 0.206 mmol)의 입체이성체 혼합물을 키랄 분취용 HPLC(컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: DEA = 80: 20: 0.3 (25 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm)로 분리하여 표제 화합물 VII-12-P(65 mg, 95.5% 순도, 54% 수율, 100% 입체순도) 및 VII-12-Q(50 mg, 97.8% 순도, 43% 수율, 95.3% 입체순도)를 황색 고체로서 수득하였다.
VII-12-P: LC-MS (ESI): RT = 2.037분, C28H29FN4O5S에 대한 질량 계산치 552.2, m/z 실측치 553.1 [M+H]+. 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: DEA = 80: 20: 0.2 (1 mL/분); 파장: 230 nm, RT = 12.418분). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.08 (s, 0.7H), 7.81 - 7.80 (m, 1H), 7.50 (d, J = 2.8 Hz, 0.3H), 7.42 (d, J = 3.6 Hz, 0.7H), 7.34 - 7.30 (m, 0.3H), 7.20 - 7.17 (m, 0.8H), 6.98 - 6.97 (m, 0.2H), 6.89 - 6.75 (m, 2H), 5.97 (s, 0.7H), 5.87 (d, J = 2.0 Hz, 0.3H), 4.12 - 4.00 (m, 3H), 3.93 (s, 2H), 3.92 (s, 1H), 3.03 - 2.93 (m, 1H), 2.63 (s, 2H), 2.49 (s, 1H), 2.37 - 2.21 (m, 3H), 2.04 - 1.67 (m, 5H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
VII-12-Q: LC-MS (ESI): RT = 2.037분, C28H29FN4O5S에 대한 질량 계산치 552.2, m/z 실측치 553.1 [M+H]+. 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: DEA = 80: 20: 0.2 (1 mL/분); 파장: 230 nm, RT = 13.758분). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.08 (s, 0.7H), 7.81 - 7.80 (m, 1H), 7.50 (d, J = 3.2 Hz, 0.3H), 7.42 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 7.34 - 7.30 (m, 0.3H), 7.20 - 7.17 (m, 0.8H), 6.97 - 6.95 (m, 0.2H), 6.90 - 6.77 (m, 2H), 5.97 (s, 0.7H), 5.87 (d, J = 2.0 Hz, 0.3H), 4.11 - 4.00 (m, 3H), 3.93 (s, 2H), 3.92 (s, 1H), 3.01 - 2.93 (m, 1H), 2.63 (s, 2.2H), 2.49 (s, 0.8H), 2.37 - 2.22 (m, 3H), 2.10 - 1.65 (m, 5H), 1.13 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
화합물 VII-13-P 및 화합물 VII-13-Q:
2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥스-1-엔-1-일)옥사졸-4-카복실레이트(단일 입체이성체) 및 2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥스-1-엔-1-일)옥사졸-4-카복실레이트(단일 입체이성체)
중간체 VII-13-R:
에틸 2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥스-1-엔-1-일)옥사졸-4-카복실레이트(4가지 입체이성체의 혼합물)
방법 B의 유사한 절차를 이용하여, 표제 화합물을 합성하였다.
중간체 VII-13-R: LC-MS (ESI): RT = 4.032분, C28H25ClF2N4O5S에 대한 질량 계산치 602.1, m/z 실측치 602.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.64 - 9.61 (m, 0.8H), 9.15 (s, 0.1H), 9.08 (s, 0.1H), 8.81 - 8.78 (m, 1H), 8.00 - 7.94 (m, 2H), 7.51 - 7.45 (m, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 1H), 6.94 - 6.90 (m, 1H), 6.07 (s, 0.1H), 6.05 (s, 0.1H), 5.97 - 5.95 (m, 0.8H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.14 (br s, 0.2H), 4.00 - 3.89 (m, 2.8H), 2.75 - 2.58 (m, 2H), 2.49 - 2.26 (m, 2H), 2.08 - 1.83 (m, 2H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.08 - 1.01 (m, 3H).
에틸 2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥스-1-엔-1-일)옥사졸-4-카복실레이트 VII-13-R(420 mg, 99.7% 순도, 0.69 mmol)의 입체이성체 혼합물을 키랄 분취용 HPLC(첫 번째 분리 조건: 컬럼: 키랄팩 ID 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: DEA = 70: 30: 0.3 (15 mL/분); 파장: 214 nm; 두 번째 분리 조건: 컬럼: 키랄팩 IF 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: CO2: MeOH = 60: 40 (45 g/분); 컬럼 온도: 40℃; 파장: 254 nm; 배압: 100 bar; 세 번째 분리 조건: 컬럼: 키랄팩 ID 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: DEA = 70: 30: 0.3 (15 mL/분); 파장: 214 nm)로 분리하여 표제 화합물 VII-13-M(60 mg, 96.5% 순도, 34% 수율, 98.2% de), VII-13-N(80 mg, 95.2% 순도, 45% 수율, 98.4% de), VII-13-P(60 mg, 99.1% 순도, 38% 수율, 100% de), 및 VII-13-Q(70 mg, 99.7% 순도, 44% 수율, 99.5% de)를 수득하였다.
VII-13-M: LC-MS (ESI): RT = 4.227분, C28H25ClF2N4O5S에 대한 질량 계산치 602.1, m/z 실측치 603.1 [M+H]+. 키랄 HPLC(컬럼: 키랄팩 IF 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: CO2: MeOH = 60: 40 (3 g/분); 온도: 40℃; 파장: 254 nm, RT = 3.85분). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.63 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 9.17 (s, 0.3H), 8.81 - 8.79 (m, 1H), 8.01 - 7.93 (m, 2H), 7.51 - 7.45 (m, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 6.93 - 6.90 (m, 1H), 6.07 (s, 0.3H), 5.97 (d, J = 3.6 Hz, 0.7H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.13 (br s, 0.3H), 4.00 - 3.88 (m, 2.7H), 2.78 - 2.59 (m, 2H), 2.46 - 2.36 (m, 2H), 2.10 - 1.82 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.08 - 1.01 (m, 3H).
VII-13-N: LC-MS (ESI): RT = 4.113분, C28H25ClF2N4O5S에 대한 질량 계산치 602.1, m/z 실측치 602.9 [M+H]+. 키랄 HPLC(컬럼: 키랄팩 IF 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: CO2: MeOH = 60: 40 (3 g/분); 온도: 40℃; 파장: 254 nm, RT = 5.43분). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.65 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 9.09 (s, 0.3H), 8.81 - 8.79 (m, 1H), 8.02 - 7.94 (m, 2H), 7.53 - 7.47 (m, 1H), 7.28 - 7.25 (m, 1H), 6.91 - 6.88 (m, 1H), 6.05 (s, 0.2H), 5.96 (d, J = 3.2 Hz, 0.8H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.13 (br s, 0.3H), 4.00 - 3.89 (m, 2.7H), 2.76 - 2.58 (m, 2H), 2.44 - 2.26 (m, 2H), 2.20 - 1.99 (m, 2H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.08 - 1.01 (m, 3H).
VII-13-P: LC-MS (ESI): RT = 3.346분, C28H25ClF2N4O5S에 대한 질량 계산치 602.1, m/z 실측치 603.1 [M+H]+. 키랄 HPLC(컬럼: 키랄팩 ID 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: DEA = 70: 30: 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, RT = 8.847분). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.62 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 9.16 (s, 0.4H), 8.81 - 8.78 (m, 1H), 8.01 - 7.93 (m, 2H), 7.51 - 7.45 (m, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 6.93 - 6.89 (m, 1H), 6.07 (s, 0.3H), 5.97 (d, J = 2.8 Hz, 0.7H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.16 - 4.09 (m, 0.3H), 4.00 - 3.87 (m, 2.7H), 2.79 - 2.58 (m, 2H), 2.46 - 2.33 (m, 2H), 2.08 - 1.82 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.08 - 1.01 (m, 3H).
VII-13-Q: LC-MS (ESI): RT = 3.604분, C28H25ClF2N4O5S에 대한 질량 계산치 602.1, m/z 실측치 603.1 [M+H]+. 키랄 HPLC(컬럼: 키랄팩 ID 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: DEA = 70: 30: 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, RT = 13.800분). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.64 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 9.08 (s, 0.3H), 8.81 - 8.78 (m, 1H), 8.01 - 7.93 (m, 2H), 7.53 - 7.45 (m, 1H), 7.28 - 7.25 (m, 1H), 6.91 - 6.88 (m, 1H), 6.05 (s, 0.2H), 5.96 (d, J = 3.6 Hz, 0.8H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.16 - 4.10 (m, 0.3H), 4.00 - 3.89 (m, 2.7H), 2.75 - 2.57 (m, 2H), 2.44 - 2.26 (m, 2H), 2.19 - 1.99 (m, 2H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.08 - 1.01 (m, 3H).
화합물 VII-14-N:
( trans )-메틸 2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)-5-메틸옥사졸-4-카복실레이트(단일 입체이성체)
중간체 VII-14-8:
( trans )-메틸 2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)-5-메틸옥사졸-4-카복실레이트(2가지 입체이성체의 혼합물)
방법 B의 유사한 절차를 이용하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다. LC-MS (ESI): RT = 1.723분, C28H27ClF2N4O5S에 대한 질량 계산치 604.1, m/z 실측치 605.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 0.6H), 7.83 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 3.2 Hz, 0.4H), 7.46 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 7.32 (s, 0.4H), 7.12 - 7.01 (m, 2H), 6.21 (s, 0.6H), 6.08 (d, J = 2.8 Hz, 0.4H), 4.10 - 4.02 (m, 2.6H), 3.91 (s, 3H), 3.81 (br s, 0.4H), 2.93 - 2.87 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.29 - 1.63 (m, 8H), 1.17 - 1.12 (m, 3H).
(trans)-메틸 2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)-5-메틸옥사졸-4-카복실레이트 VII-14-8(630 mg, 99% 순도, 1.03 mmol)의 입체이성체 혼합물을 키랄 분취용 HPLC(분리 조건: 컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 30 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: DEA = 60: 40: 0.3 (22 mL/분); 파장: 214 nm)로 분리하여 표제 화합물 VII-14-M(200 mg, 98.7% 순도, 32% 수율, 100% 입체순도)을 황색 고체로서, 그리고 다른 이성체(190 mg, 88% 입체순도)를 수득하고, 이를 키랄 분취용 HPLC(컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 30 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: DEA = 80: 20: 0.3 (22 mL/분); 파장: 214 nm)로 추가로 정제하여 표제 화합물 VII-14-N(60 mg, 99.9% 순도, 9.6% 수율, 99.6% 입체순도)을 황색 고체로서 수득하였다.
VII-14-M: LC-MS (ESI): RT = 3.051분, C28H27ClF2N4O5S에 대한 질량 계산치 604.1, m/z 실측치 604.9 [M+H]+. 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: DEA = 80: 20: 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, RT = 9.303분). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.56 (d, J = 3.6 Hz, 0.6H), 9.00 (s, 0.4H), 8.01 - 8.00 (m, 1.6H), 7.95 (d, J = 3.2 Hz, 0.4H), 7.51 - 7.43 (m, 1H), 7.22 - 7.17 (m, 1H), 6.04 (s, 0.4H), 5.93 (d, J = 3.6 Hz, 0.6H), 4.02 - 3.87 (m, 2.4H), 3.79 (s, 3H), 3.68 - 3.62 (m, 0.6H), 3.01 - 2.94 (m, 0.4H), 2.84 - 2.78 (m, 0.6H), 2.56 - 2.55 (m, 3H), 2.19 - 1.54 (m, 8H), 1.11 - 1.04 (m, 3H).
VII-14-N: LC-MS (ESI): RT = 4.134분, C28H27ClF2N4O5S에 대한 질량 계산치 604.1, m/z 실측치 605.0 [M+H]+. 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: DEA = 80: 20: 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, RT = 11.057분). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.55 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 9.00 (s, 0.4H), 8.01 - 8.00 (m, 1.6H), 7.95 (d, J = 3.2 Hz, 0.4H), 7.51 - 7.43 (m, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 6.04 (s, 0.4H), 5.93 (d, J = 3.6 Hz, 0.6H), 4.02 - 3.86 (m, 2.4H), 3.79 (s, 3H), 3.67 - 3.61 (m, 0.6H), 3.01 - 2.95 (m, 0.4H), 2.84 - 2.77 (m, 0.6H), 2.56 - 2.55 (m, 3H), 2.16 - 1.51 (m, 8H), 1.10 - 1.04 (m, 3H).
화합물 VII-15-M:
( trans )-메틸-2-((4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6 -디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)메틸)옥사졸-4-카복실레이트(단일 입체이성체)
중간체 VII-15-R:
메틸2-((4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6- 디하이드로 피리미딘-4-일)시클로헥실)메틸)옥사졸-4-카복실레이트(4가지 입체이성체의 혼합물)
방법 B의 유사한 절차를 이용하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 1.94분, C28H27ClF2N4O5S에 대한 질량 계산치 604.1, m/z 실측치 604.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.57 - 9.48 (m, 0.7H), 8.96 (s, 0.3H), 8.80 - 8.78 (m, 1H), 8.03 - 7.93 (m, 2H), 7.50 - 7.42 (m, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 6.03 - 6.02 (m, 0.4H), 5.92 - 5.91 (m, 0.6H), 3.99 - 3.92 (m, 2H), 3.88 - 3.80 (m, 3.5H), 3.74 - 3.66 (m, 0.2H), 3.62 - 3.54 (m, 0.3H), 3.21 - 3.19 (m, 0.3H), 3.00 - 0.97 (m, 0.4H), 2.75 - 2.74 (m, 1.3H), 2.30 - 2.25 (m, 0.3H), 2.09 - 1.38 (m, 7.7H), 1.17 - 1.11 (m, 1H), 1.09 - 1.02 (m, 3H).
중간체 VII-15-X 및 VII-15-Y:
( trans )-메틸 2-((4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6 -디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)메틸)옥사졸-4-카복실레이트(2가지 입체이성체의 혼합물) 및 ( cis )-메틸 2-((4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6 -디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)메틸)옥사졸-4-카복실레이트(2가지 입체이성체의 혼합물)
메틸 2-((4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)메틸)옥사졸-4-카복실레이트 VII-15-R(480 mg, 95% 순도, 0.75 mmol)의 혼합물을 키랄 분취용 HPLC(컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: DEA = 80: 20: 0.3 (15 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 254 nm)로 분리하여 표제 화합물 VII-15-X(140 mg, 98% 순도, 29% 수율) 및 VII-15-Y(260 mg, 98% 순도, 54% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
중간체 VII-15-X: 키랄 분석(키랄팩 IC 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: DEA = 80: 20: 0.2 (1 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 254 nm, RT = 11.072분 및 11.491분). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.53 (d, J = 3.6 Hz, 0.5H), 8.96 (br s, 0.5H), 8.79 - 8.78 (m, 1H), 8.00 - 7.94 (m, 2H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 6.02 (s, 0.5H), 5.91 (d, J = 3.6 Hz, 0.5H), 3.99 - 3.92 (m, 2H), 3.86 - 3.80 (m, 3.5H), 3.62 - 3.55 (m, 0.5H), 2.79 - 2.70 (m, 2H), 2.02 - 1.57 (m, 7H), 1.18 - 1.02 (m, 5H).
중간체 VII-15-Y: 키랄 분석(키랄팩 IC 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: DEA = 80: 20: 0.2 (1 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 254 nm, RT = 14.629분). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.57 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 9.48 (s, 0.5H), 8.80 - 8.79 (m, 1H), 8.03 - 7.93 (m, 2H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 1H), 6.03 (s, 0.5H), 5.93 - 5.92 (d, J = 3.6 Hz, 0.5H), 3.99 - 3.92 (m, 2H), 3.99 - 3.80 (m, 3.5H), 3.73 - 3.64 (m, 0.5H), 3.21 - 3.19 (m, 1H), 3.04 - 3.93 (m, 1H), 2.33 - 2.27 (m, 1H), 2.09 - 1.86 (m, 2H), 1.63 - 1.38 (m, 6H), 1.09 - 1.03 (m, 3H).
(trans)-메틸-4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)메틸)옥사졸-4-카복실레이트 VII-15-X(240 mg, 98% 순도, 0.377 mmol)의 입체이성체 혼합물을 키랄 분취용 SFC(컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: CO2: IPA = 75: 25 (50 g/분); 컬럼 온도: 40℃; 파장: 214 nm, 배압: 100 bar)로 분리하여 화합물 VII-15-M(110 mg, 95% 순도, 46% 수율, 100% 입체순도) 및 VII-15-N(80 mg, 95% 순도, 33% 수율, 99% 입체순도)을 황색 고체로서 수득하였다.
VII-15-M: 키랄 분석(키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: CO2: IPA = 75: 25 (3 g/분); 컬럼 온도: 40℃; 파장: 220 nm, 배압: 100 bar, RT = 4.98분).
VII-15-N: 키랄 분석(키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: CO2: IPA = 75: 25 (3 g/분); 컬럼 온도: 40℃; 파장: 220 nm, 배압: 100 bar, RT = 5.87분).
화합물 VII-16-N:
( trans )-메틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(4-(4-(2-에톡시-2-옥소에틸)옥사졸-2-일)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(단일 입체이성체)
중간체 VII-16-X 및 VII-16-Y:
( trans )-메틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(4-(4-(2-에톡시-2-옥소에틸)옥사졸-2-일)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(2가지 입체이성체의 혼합물) 및 ( cis )-메틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(4-(4-(2-에톡시-2-옥소에틸)옥사졸-2-일)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(2가지 입체이성체의 혼합물)
방법 B의 유사한 절차를 이용하여, 표제 화합물을 합성하였다.
중간체 VII-16-X: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.59 (d, J = 3.6 Hz, 0.7H), 9.07 (s, 0.3H), 8.01 - 8.00 (m, 1.5H), 7.96 - 7.95 (m, 0.5H), 7.86 - 7.85 (m, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 6.02 (s, 0.4H), 5.93 (d, J = 3.6 Hz, 0.6H), 4.13 - 4.08 (m, 2H), 3.94 - 3.89 (m, 0.5H), 3.69 - 3.62 (m, 2.5H), 3.54 (s, 1.8H), 3.53 (m, 1.2H), 3.00 - 2.94 (m, 0.4H), 2.83 - 2.76 (m, 0.6H), 2.18 - 2.10 (m, 2H), 2.06 - 1.66 (m, 4H), 1.62 - 1.48 (m, 2H), 1.22 - 1.18 (m, 3H).
중간체 VII-16-Y: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.54 (d, J = 3.6 Hz, 0.7H), 8.49 (s, 0.3H), 7.98 - 7.91 (m, 3H), 7.48 - 7.40 (m, 1H), 7.18 - 7.14 (m, 1H), 6.02 (s, 0.3H), 5.89 (d, J = 3.6 Hz, 0.7H), 4.12 - 4.06 (m, 2H), 3.93 - 3.88 (m, 0.3H), 3.71 - 3.66 (m, 1.4H), 3.62 (s, 1.3H), 3.53 (s, 1.8H), 3.52 (s, 1.2H), 3.29 - 2.27 (m, 0.3H), 3.18 - 3.16 (m, 0.7H), 2.34 - 2.24 (m, 2H), 1.97 - 1.58 (m, 5.3H), 1.44 - 1.41 (m, 0.7H), 1.19 - 1.15 (m, 3H).
(trans)-메틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(4-(4-(2-에톡시-2-옥소에틸)옥사졸-2-일)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 VII-16-X(300 mg, 95% 순도, 0.471 mmol)의 입체이성체 혼합물을 키랄 분취용 HPLC(컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: DEA = 50:50:0.3 (10 mL/분), 온도: 30℃, 파장: 230 nm)로 분리하여 VII-16-M(110 mg, 1H NMR에 의한 순도 95%, 37% 수율, 100% 입체순도) 및 VII-16-N(110 mg, 1H NMR에 의한 순도 95%, 37% 수율, 99.8% 입체순도)을 황색 고체로서 수득하였다.
VII-16-M: 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: DEA = 50: 50: 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, RT = 6.781분). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.58 - 9.57 (m, 0.6H), 9.05 (s, 0.4H), 8.01 (s, 1.5H), 7.96 - 7.95 (m, 0.5H), 7.86 - 7.84 (m, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 6.02 (s, 0.4H), 5.93 - 5.92 (m, 0.6H), 4.10 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.94 - 3.88 (m, 0.5H), 3.68 - 3.61 (m, 0.5H), 3.57 (s, 2H), 3.54 (s, 1.8H), 3.53 (s, 1.2H), 3.00 - 2.94 (m, 0.4H), 2.84 - 2.76 (m, 0.6H), 2.18 - 2.10 (m, 2H), 2.04 - 1.66 (m, 4H), 1.61 - 1.51 (m, 2H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
VII-16-N: 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: DEA = 50: 50: 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, RT = 12.009분). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.58 - 9.57 (m, 0.6H), 9.05 (s, 0.4H), 8.01 (s, 1.5H), 7.96 - 7.95 (m, 0.5H), 7.85 - 7.84 (m, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 6.02 (s, 0.4H), 5.93 - 5.92 (m, 0.6H), 4.10 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.95 - 3.88 (m, 0.5H), 3.67 - 3.61 (m, 0.5H), 3.57 (s, 2H), 3.54 (s, 1.8H), 3.53 (s, 1.2H),, 3.00 - 2.94 (m, 0.4H), 2.83 - 2.76 (m, 0.6H), 2.18 - 2.11 (m, 2H), 2.04 - 1.67 (m, 4H), 1.61 - 1.51 (m, 2H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
화합물 VII-17-M:
( trans )-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(4-(4-(2-에톡시-2-옥소에틸)옥사졸-2-일)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(단일 입체이성체)
중간체 VII-17-X 및 VII-17-Y
( trans )-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(4-(4-(2-에톡시-2-옥소에틸)옥사졸-2-일)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(2가지 입체이성체의 혼합물) 및 ( cis )-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(4-(4-(2-에톡시-2-옥소에틸)옥사졸-2-일)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(2가지 입체이성체의 혼합물)
방법 B의 유사한 절차를 이용하여, 표제 화합물을 합성하였다.
VII-17-X: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 0.4H), 7.83 - 7.82 (m, 1H), 7.56 - 7.54 (m, 1H), 7.50 (d, J = 3.2 Hz, 0.4H), 7.46 - 7.45 (d, J = 2.8 Hz, 0.6H), 7.40 (br s, 0.6H), 7.32 - 7.28 (m, 1H), 7.14 - 7.12 (m, 1H), 6.96 - 6.89 (m, 1H), 6.19 (s, 0.6H), 6.06 - 6.05 (m, 0.4H), 4.23 - 4.18 (m, 2H), 4.08 - 4.01 (m, 0.6H), 3.84 - 3.78 (m, 0.4), 3.62 - 3.60 (m, 4H), 2.93 - 2.86 (m, 1H), 2.33 - 2.14 (m, 3H), 2.10 - 2.07 (m, 1H), 1.88 - 1.64 (m, 4H), 1.31- 1.24 (m, 3H).
VII-17-Y 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 (s, 0.7H), 7.83 - 7.82 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 7.80 - 7.79 (d, J = 2.8 Hz, 0.3H), 7.65 (s, 0.7H), 7.63 (s, 0.3H), 7.47 - 7.46 (d, J = 3.2 Hz, 0.3H), 7.43 - 7.42 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 7.35 (br s, 0.3H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 7.13 - 7.10 (m, 1H), 6.94 - 6.86 (m, 1H), 6.18 (s, 0.7H), 6.04 - 6.03 (d, J = 3.2 Hz, 0.3H), 4.23 - 4.16 (m, 2H), 4.13 - 4.05 (m, 0.7H), 3.89 - 3.83 (m, 0.3H), 3.73 (s, 1.4H), 3.66 (s, 0.6H), 3.61 (s, 0.5H), 3.60 (s, 2.5H), 3.29 (s, 0.7H), 3.22 - 3.21 (m, 0.3H), 2.50 - 2.35 (m, 2H), 2.13 - 2.07 (m, 0.3H), 1.98 - 1.78 (m, 5.7H), 1.30 - 1.26 (m, 3H).
(trans)-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(4-(4-(2-에톡시-2-옥소에틸)옥사졸-2-일)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 VII-17-X(130 mg, 0.221 mmol)의 입체이성체 혼합물을 키랄 분취용 SFC(컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: CO2: EtOH: DEA = 65: 35: 0.3 (50 g/분); 컬럼 온도: 40℃; 파장: 230 nm; 배압: 100 bar)로 분리하여 화합물 VII-17-M(50 mg, 38% 수율, 100% 입체순도) 및 VII-17-N(60 mg, 46% 수율, 99.2% 입체순도)을 수득하였다.
VII-17-M: 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: CO2: EtOH: DEA = 65: 35: 0.3 (3 g/분); 컬럼 온도: 40℃; 파장: 230 nm, 배압: 100 bar, RT = 3.51분).
VII-17-N: 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: CO2: EtOH: DEA = 65: 35: 0.3 (3 g/분); 컬럼 온도: 40℃; 파장: 230 nm, 배압: 100 bar, RT = 4.28분).
화합물 VII-18-M:
( trans )-메틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(4-(4-(2-에톡시-2-옥소에틸)옥사졸-2-일)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(단일 입체이성체)
중간체 VII-18-X 및 VII-18-Y:
( trans )-메틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(4-(4-(2-에톡시-2-옥소에틸)옥사졸-2-일)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(2가지 입체이성체의 혼합물) 및 ( cis )-메틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(4-(4-(2-에톡시-2-옥소에틸)옥사졸-2-일)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(2가지 입체이성체의 혼합물)
방법 B의 유사한 절차를 이용하여, 표제 화합물을 합성하였다.
중간체 VII-18-Y: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (s, 0.7H), 7.82 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 7.80 (d, J = 3.2 Hz, 0.3H), 7.65 (s, 0.7H), 7.63 (s, 0.3H), 7.46 (d, J = 3.2 Hz, 0.3H), 7.42 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 7.41 - 7.38 (m, 0.3H), 7.32 - 7.30 (m, 1H), 7.00 - 6.91 (m, 1H), 6.15 (s, 0.7H), 5.99 (d, J = 2.8 Hz, 0.3H), 4.23 - 4.16 (m, 2H), 4.13 - 4.07 (m, 0.7H), 3.89 - 3.84 (m, 0.3H), 3.73 (s, 1.3H), 3.66 (s, 0.7H), 3.61 (s, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.30 (br s, 0.7H), 3.22 - 3.21 (m, 0.3H), 2.43 - 2.34 (m, 1.8H), 2.13 - 2.07 (m, 0.3H), 1.96 - 1.87 (m, 4.5H), 1.83 - 1.76 (m, 1.4H), 1.30 - 126 (m, 3H).
중간체 VII-18-X: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 0.5H), 7.83 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 7.59 - 7.56 (m, 1H), 7.53 - 7.50 (m, 0.5H), 7.49 - 7.46 (m, 0.5H), 7.45 - 7.43 (m, 0.5H), 7.35 - 7.30 (m, 2H), 7.03 - 6.91 (m, 1H), 6.17 (s, 0.5H), 6.02 (d, J = 2.4 Hz, 0.5H), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.10 - 4.02 (m, 0.5H), 3.86 - 3.77 (m, 0.5H), 3.62 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.95 - 2.82 (m, 1H), 2.37 - 2.25 (m, 1.5H), 2.19 - 2.16 (m, 1H), 2.08 - 2.01 (m, 1.5H), 1.86 - 1.75 (m, 3H), 1.70 - 1.57 (m, 1H), 1.33 - 1.26 (m, 3H).
(trans)-메틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(4-(4-(2-에톡시-2-옥소에틸)옥사졸-2-일)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 VII-18-X(560 mg, 95% 순도, 0.842 mmol)의 입체이성체 혼합물을 키랄 분취용 SFC(컬럼: 키랄팩 IF 5 μm 20 * 250 mm, 이동상: CO2: EtOH: DEA = 70: 30: 0.3 (50 g/분); 컬럼 온도: 40℃; 파장: 214 nm; 배압: 100 bar)로 분리하여 표제 화합물 VII-18-M(103 mg, 90% 순도, 17% 수율, 100% 입체순도) 및 VII-18-N(145 mg, 90% 순도, 25% 수율, 99.5% 입체순도)을 황색 고체로서 수득하였다.
VII-18-M: LC-MS (ESI): RT = 1.92분, C28H28BrFN4O5S에 대한 질량 계산치 631.5, m/z 실측치 632.8 [M+H]+. 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IF 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: CO2: EtOH: DEA = 70: 30: 0.2 (5 g/분); 컬럼 온도: 40℃; 파장: 214 nm, 배압: 100 bar, RT = 5.82분). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 0.5H), 7.83 - 7.82 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.50 - 7.49 (m, 0.5H), 7.44 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 7.03 - 6.90 (m, 1H), 6.17 (s, 0.5H), 6.02 (d, J = 2.8 Hz, 0.5H), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.10 - 4.00 (m, 0.5H), 3.86 - 3.76 (m, 0.5H), 3.62 - 3.60 (m, 5H), 2.96 - 2.83 (m, 1H), 2.37 - 2.02 (m, 4H), 1.92 - 1.64 (m, 4H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
VII-18-N: LC-MS (ESI): RT = 1.90분, C28H28BrFN4O5S에 대한 질량 계산치 631.5, m/z 실측치 632.8 [M+H]+. 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IF 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: CO2: EtOH: DEA = 70: 30: 0.2 (5 g/분); 컬럼 온도: 40℃; 파장: 214 nm, 배압: 100 bar, RT = 8.02분). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (s, 0.5H), 7.83 - 7.82 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.50 - 7.49 (m, 0.5H), 7.44 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 7.01 - 6.91 (m, 1H), 6.17 (s, 0.5H), 6.02 (d, J = 2.8 Hz, 0.5H), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.10 - 4.01 (m, 0.5H), 3.86 - 3.76 (m, 0.5H), 3.62 - 3.60 (m, 5H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.36 - 2.02 (m, 4H), 1.93 - 1.64 (m, 4H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
화합물 VII-19-M：
( trans )-메틸 4-(2-브로모-3-플루오로페닐)-6-(4-(4-(2-에톡시-2-옥소에틸)옥사졸-2-일)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(단일 입체이성체)
중간체 VII-19-1:
( trans )-메틸 4-(2-브로모-3-플루오로페닐)-6-(4-(4-(2-에톡시-2-옥소에틸)옥사졸-2-일)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(2가지 입체이성체의 혼합물)
방법 B의 유사한 절차를 이용하여, 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 2.097분, C28H28BrFN4O5S에 대한 질량 계산치 630.1, m/z 실측치 631.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.92 (s, 0.5H), 7.88 (s, 0.5H), 7.75 - 7.72 (m, 2H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 1H), 6.20 (s, 0.5H), 6.10 (s, 0.5H), 4.18 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.09 - 4.03 (m, 0.5H), 3.85 - 3.81 (m, 0.5H), 3.60 - 3.58 (m, 5H), 3.00 - 2.84 (m, 1H), 2.29 - 2.18 (m, 2H), 2.13 - 2.06 (m, 1H), 1.88 - 1.67 (m, 5H), 1.29 - 1.23 (m, 3H).
(trans)-메틸 4-(2-브로모-3-플루오로페닐)-6-(4-(4-(2-에톡시-2-옥소에틸)옥사졸-2-일)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 VII-19-1(352 mg, 95% 순도, 0.530 mmol)의 입체이성체 혼합물을 키랄 분취용 HPLC(컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: DEA = 50: 50: 0.3 (12 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm)로 정제하여 표제 화합물 VII-19-M(148 mg, 1H NMR에 의한 순도 95%, 42% 수율) 및 VII-19-N(144 mg, 1H NMR에 의한 순도 95%, 41% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
VII-19-M: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.49 (br s, 0.5H), 9.03 (s, 0.5H), 8.00 (d, J = 3.2 Hz, 1.5H), 7.94 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.85 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 0.5H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 0.5H), 6.06 (s, 0.5H), 5.97 (s, 0.5H), 4.11 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.95 - 3.90 (m, 0.5H), 3.68 - 3.62 (m, 0.5H), 3.58 (s, 2H), 3.53 (s, 1.5H), 3.52 (s, 1.5H), 3.00 - 2.94 (m, 0.5H), 2.84 - 2.78 (m, 0.5H), 2.18 - 2.11 (m, 2H), 2.05 - 2.02 (m, 0.5H), 1.94 - 1.89 (m, 2H), 1.82 - 1.76 (m, 1H), 1.70 - 1.67 (m, 0.5H), 1.63 - 1.51 (m, 2H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
VII-19-N: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.49 (br s, 0.5H), 9.05 (s, 0.5H), 8.00 (d, J = 2.8 Hz, 1.5H), 7.95 (d, J = 2.8 Hz, 0.5H), 7.86 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 0.5H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 0.5H), 6.06 (s, 0.5H), 5.97 (s, 0.5H), 4.11 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.96 - 3.90 (m, 0.5H), 3.69 - 3.63 (m, 0.5H), 3.58 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.52 (s, 1H), 3.00 - 2.94 (m, 0.5H), 2.84 - 2.78 (m, 0.5H), 2.18 - 2.10 (m, 2H), 2.06 - 2.00 (m, 0.5H), 1.94 - 1.88 (m, 2H), 1.82 - 1.77 (m, 1H), 1.70 - 1.67 (m, 0.5H), 1.60 - 1.51 (m, 2H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
화합물 VII-20-N:
( trans )-메틸 4-(2-클로로-3-플루오로페닐)-6-(4-(4-(2-에톡시-2-옥소에틸)옥사졸-2-일)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(단일 입체이성체)
중간체 VII-20-3:
( trans )-메틸 4-(2-클로로-3-플루오로페닐)-6-(4-(4-(2-에톡시-2-옥소에틸)옥사졸-2-일)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(2가지 입체이성체의 혼합물)
방법 B의 유사한 절차를 이용하여, 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 1.89분, C28H28ClFN4O5S에 대한 질량 계산치 586.2, m/z 실측치 586.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 0.5H), 7.83 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.51 - 7.50 (m, 0.5H), 7.46 - 7.45 (m, 0.5H), 7.42 (s, 0.5H), 7.23 - 7.12 (m, 2H), 7.10 - 7.00 (m, 1H), 6.26 (s, 0.6H), 6.11 (s, 0.4H), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.10 - 4.02 (m, 0.5H), 3.89 - 3.78 (m, 0.5H), 3.62 - 3.60 (m, 5H), 2.95 - 2.87 (m, 1H), 2.36 - 1.99 (m, 4H), 1.91 - 1.67 (m, 3.6H), 1.61 - 1.54 (m, 0.4H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
(trans)-메틸 4-(2-클로로-3-플루오로페닐)-6-(4-(4-(2-에톡시-2-옥소에틸)옥사졸-2-일)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 VII-20-3(400 mg, 90% 순도, 0.613 mmol)의 입체이성체 혼합물을 키랄 분취용 HPLC(컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: DEA = 50: 50: 0.3 (13 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm)로 분리하여 표제 화합물 VII-20-M(148 mg, 90% 순도, 37% 수율, 100% 입체순도) 및 VII-20-N(150 mg, 90% 순도, 37% 수율, 99.7% 입체순도)을 황색 고체로서 수득하였다.
VII-20-M: 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: DEA = 50: 50: 0.2 (1 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, RT = 7.675분). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.47 (br s, 1H), 7.23 - 7.13 (m, 2H), 7.11 - 7.01 (m, 1H), 6.32 - 6.09 (m, 1H), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.98 (br s, 0.6H), 3.86 - 3.73 (m, 0.4H), 3.60 (s, 5H), 2.93 - 2.85 (m, 1H), 2.35 - 2.04 (m, 4H), 2.02 - 1.72 (m, 4H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
VII-20-N: 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: DEA = 50: 50: 0.2 (1 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, RT = 10.297분). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.47 (br s, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 2H), 7.09 - 7.00 (m, 1H), 6.29 - 6.10 (m, 1H), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.98 (br s, 0.6H), 3.88 - 3.71 (m, 0.4H), 3.60 (s, 5H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.36 - 2.07 (m, 4H), 2.04 - 1.74 (m, 3H), 1.68 - 1.57 (m, 1H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
화합물 VII-21-N：
( trans )-메틸 6-(4-(4-(2-에톡시-2-옥소에틸)옥사졸-2-일)시클로헥실)-4-(3-플루오로-2-메틸페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(단일 입체이성체)
중간체 VII-21-1:
( trans )-메틸 6-(4-(4-(2-에톡시-2-옥소에틸)옥사졸-2-일)시클로헥실)-4-(3-플루오로-2-메틸페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(2가지 입체이성체의 혼합물)
방법 B의 유사한 절차를 이용하여, 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 1.87분, C29H31FN4O5S에 대한 질량 계산치 566.2, m/z 실측치 566.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (s, 1H), 7.80 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.56 - 7.55 (m, 1H), 7.50 (d, J = 2.8 Hz, 0.2H), 7.42 (d, J = 2.8 Hz, 0.8H), 7.16 - 7.02 (m, 2H), 6.90 - 6.88 (m, 1H), 6.01 (s, 0.8H), 5.91 (d, J = 2.4 Hz, 0.2H), 4.21 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.12 - 4.04 (m, 1H), 3.60 (s, 5H), 2.93 - 2.87 (m, 1H), 2.54 (d, J = 2.0 Hz, 2.4H), 2.40 (d, J = 2.0 Hz, 0.6H), 2.35 - 2.27 (m, 3H), 2.09 - 1.98 (m, 1H), 1.93 - 1.65 (m, 3.5H), 1.59 - 1.55 (m, 0.5H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
(trans)-메틸 6-(4-(4-(2-에톡시-2-옥소에틸)옥사졸-2-일)시클로헥실)-4-(3-플루오로-2-메틸페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 VII-21-1(400 mg, 90% 순도, 0.635 mmol)의 입체이성체 혼합물을 키랄 분취용 HPLC(컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: DEA = 70: 30: 0.3 (13 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm)로 분리하여 표제 화합물 VII-21-M(60 mg, 90% 순도, 15% 수율, 100% 입체순도) 및 VII-21-N(100 mg, 90% 순도, 25% 수율, 99.6% 입체순도)을 황색 고체로서 수득하였다.
VII-21-M: 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: DEA = 70: 30: 0.2 (1 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, RT = 9.911분). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (s, 1H), 7.80 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.50 (d, J = 3.2 Hz, 0.2H), 7.42 (d, J = 3.2 Hz, 0.8H), 7.16 - 7.02 (m, 2H), 6.95 - 6.88 (m, 1H), 6.01 (s, 0.8H), 5.91 (d, J = 2.4 Hz, 0.2H), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.12 - 4.04 (m, 1H), 3.60 (s, 5H), 2.93 - 2.87 (m, 1H), 2.54 (d, J = 2.0 Hz, 2.4H), 2.40 (d, J = 2.0 Hz, 0.6H), 2.35 - 2.17 (m, 3H), 2.09 - 1.98 (m, 1H), 1.93 - 1.65 (m, 3.5H), 1.59 - 1.55 (m, 0.5H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
VII-21-N: 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: DEA = 70: 30: 0.2 (1 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, RT = 12.043분). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (s, 1H), 7.80 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.50 (d, J = 3.2 Hz, 0.2H), 7.42 (d, J = 3.2 Hz, 0.8H), 7.16 - 7.00 (m, 2H), 6.94 - 6.87 (m, 1H), 6.01 (s, 0.8H), 5.91 (d, J = 2.0 Hz, 0.2H), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.11 - 4.03 (m, 1H), 3.60 (s, 5H), 2.94 - 2.85 (m, 1H), 2.54 (d, J = 2.0 Hz, 2.4H), 2.40 (d, J = 2.0 Hz, 0.6H), 2.36 - 2.17 (m, 3H), 2.09 - 1.98 (m, 1H), 1.93 - 1.65 (m, 3.5H), 1.58 - 1.55 (m, 0.5H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
화합물 VII-22-S:
(trans)- 메틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(4-(4-(2-에톡시-2-옥소에틸)-5-메틸옥사졸-2-일)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(단일 입체이성체)
중간체 VII-22:
메틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(4-(4-(2-에톡시-2-옥소에틸)-5-메틸옥사졸-2-일)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(4가지 입체이성체의 혼합물)
방법 B의 유사한 절차를 이용하여, 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 2.172분, C29H29ClF2N4O5S에 대한 질량 계산치 618.2, m/z 실측치 619.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 0.6H), 7.83 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 3.2 Hz, 0.3H), 7.46 (d, J = 2.8 Hz, 0.7H), 7.37 (s, 0.4H), 7.10 - 7.00 (m, 2H), 6.19 (s, 0.7H), 6.05 (d, J = 2.8 Hz, 0.3H), 4.21 - 4.10 (m, 2H), 4.06 - 4.00 (m, 0.6H), 3.83 - 3.77 (m, 0.4H), 3.63 (s, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.86 - 2.80 (m, 1H), 2.32 - 2.30 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.16 - 2.13 (m, 1H), 2.07 - 1.99 (m, 2H), 1.86 - 1.62 (m, 4H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
메틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(4-(4-(2-에톡시-2-옥소에틸)-5-메틸옥사졸-2-일)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 VII-22(300 mg, 90% 순도, 0.436 mmol)의 입체이성체 혼합물을 키랄 분취용 HPLC(컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 20 mm * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: DEA = 75: 25: 0.3 (15 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm)로 분리하여 표제 화합물 VII-22-R(85 mg, 1H NMR에 의한 순도 90%, 28% 수율, 96.4% 입체순도) 및 VII-22-S(90 mg, 1H NMR에 의한 순도 90%, 30% 수율, 98.4% 입체순도)를 황색 고체로서 수득하였다.
VII-22-R: LC-MS (ESI): RT = 2.281분, C29H29ClF2N4O5S에 대한 질량 계산치 618.2, m/z 실측치 619.1 [M+H]+. 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 mm * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: DEA = 75: 25: 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 254 nm, RT = 10.938분). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 0.6H), 7.83 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 3.2 Hz, 0.3H), 7.46 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 7.38 (s, 0.4H), 7.10 - 7.01 (m, 2H), 6.19 (s, 0.7H), 6.05 (s, 0.3H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.05 - 4.00 (m, 0.7H), 3.83 - 3.77 (m, 0.3H), 3.63 (s, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.86 - 2.80 (m, 1H), 2.31 - 2.28 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.19 - 1.99 (m, 2.7H), 1.87 - 1.70 (m, 4.3H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
VII-22-S: LC-MS (ESI): RT = 2.241분, C29H29ClF2N4O5S에 대한 질량 계산치 618.2, m/z 실측치 619.1 [M+H]+. 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 mm * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: DEA = 75: 25: 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 254 nm, RT = 12.525분). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 0.6H), 7.83 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 3.2 Hz, 0.4H), 7.46 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 7.38 (s, 0.4H), 7.10 - 7.00 (m, 2H), 6.19 (s, 0.6H), 6.05 (d, J = 2.0 Hz, 0.4H), 4.18 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.06 - 4.00 (m, 0.7H), 3.83 - 3.78 (m, 0.3H), 3.63 (s, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.86 - 2.80 (m, 1H), 2.30 - 2.28 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.16 - 1.98 (m, 2.5H), 1.84 - 1.64 (m, 4.5H), 1.28 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
화합물 VII-23-Y:
( trans )-에틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-(4-(4-(2-에톡시-2-옥소에틸)옥사졸-2-일)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(단일 입체이성체)
중간체 VII-23-M 및 VII-23-N:
( trans )-에틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-(4-(4-(2-에톡시-2-옥소에틸)옥사졸-2-일)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(2가지 입체이성체의 혼합물) 및 ( cis )-에틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-(4-(4-(2-에톡시-2-옥소에틸)옥사졸-2-일)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(2가지 입체이성체의 혼합물)
방법 B의 유사한 절차를 이용하여, 표제 화합물을 합성하였다.
VII-23-M: LC-MS (ESI): RT = 3.140분, C29H29ClF2N4O5S에 대한 질량 계산치 618.2, m/z 실측치 619.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.54 (d, J = 2.8 Hz, 0.6H), 8.98 (s, 0.4H), 8.00 (d, J = 3.6 Hz, 0.6H), 7.99 (s, 1H), 7.95 (d, J = 3.2 Hz, 0.4H), 7.84 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 6.03 (s, 0.4H), 5.93 (d, J = 3.6 Hz, 0.6H), 4.13 - 4.08 (m, 2H), 4.01 - 3.94 (m, 2H), 3.93 - 3.86 (m, 0.4H), 3.68 - 3.61 (m, 0.6H), 3.57 (s, 2H), 3.01 - 2.92 (m, 0.4H), 2.83 - 2.76 (m, 0.6H), 2.20 - 2.10 (m, 2H), 2.06 - 1.68 (m, 4H), 1.61 - 1.47 (m, 2H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.10 - 1.03 (m, 3H).
VII-23-N: LC-MS (ESI): RT = 3.644분, C29H29ClF2N4O5S에 대한 질량 계산치 618.2, m/z 실측치 619.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ9.48 (d, J = 3.6 Hz, 0.7H), 8.41 (s, 0.3H), 7.97 - 7.90 (m, 3H), 7.48 - 7.40 (m, 1H), 7.19 - 7.14 (m, 1H), 6.03 (s, 0.3H), 5.90 (d, J = 3.6 Hz, 0.7H), 4.12 - 4.04 (m, 2H), 4.01 - 3.94 (m, 2H), 3.97 - 3.94 (m, 0.3H), 3.72 - 3.66 (m, 1.4H), 3.61 (s, 1.3H), 3.28 - 3.26 (m, 0.3H), 3.19 - 3.15 (m, 0.7H), 2.36 - 2.22 (m, 2H), 1.98 - 1.69 (m, 4.7H), 1.64 - 1.59 (m, 0.7H), 1.46 - 1.41 (m, 0.6H), 1.19 - 1.13 (m, 3H), 1.10 - 1.04 (m, 3H).
(trans)-에틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-4-(4-(2- 에톡시-2-옥소에틸)옥사졸-2-일)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 VII-23-M(400 mg, 0.647 mmol)의 입체이성체 혼합물을 키랄 분취용 HPLC(컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: DEA = 40: 60: 0.2 (25 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 254 nm)로 분리하여 표제 화합물 VII-23-X(150 mg, 38% 수율, 99.8% 순도, 100% 입체순도) 및 VII-23-Y(150 mg, 38% 수율, 99.9% 순도, 100% 입체순도)를 황색 고체로서 수득하였다.
VII-23-X: LC-MS (ESI): RT = 4.463분, C29H29ClF2N4O5S에 대한 질량 계산치 618.2, m/z 실측치 618.9 [M+H]+. 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: DEA = 40: 60: 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, RT = 6.153분). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.54 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 8.98 (s, 0.4H), 8.01 - 8.00 (m, 1.6H), 7.95 (d, J = 3.2 Hz, 0.4H), 7.85 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 6.03 (s, 0.4H), 5.93 (d, J = 3.6 Hz, 0.6H), 4.13 - 4.08 (m, 2H), 4.01 - 3.94 (m, 2H), 3.93 - 3.86 (m, 0.4H), 3.68 - 3.61 (m, 0.6H), 3.57 (s, 2H), 3.00 - 2.93 (m, 0.4H), 2.83 - 2.77 (m, 0.6H), 2.19 - 2.10 (m, 2H), 2.03 - 1.50 (m, 6H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.10 - 1.04 (m, 3H).
VII-23-Y: LC-MS (ESI): RT = 4.466분, C29H29ClF2N4O5S에 대한 질량 계산치 618.2, m/z 실측치 618.9 [M+H]+. 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: DEA = 40: 60: 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, RT = 9.894분). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.54 (d, J = 3.6 Hz, 0.6H), 8.98 (s, 0.4H), 8.01 - 8.00 (m, 1.6H), 7.95 (d, J = 3.6 Hz, 0.4H), 7.85 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 6.03 (s, 0.4H), 5.93 (d, J = 3.6 Hz, 0.6H), 4.10 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.01 - 3.94 (m, 2H), 3.93 - 3.87 (m, 0.4H), 3.67 - 3.60 (m, 0.6H), 3.57 (s, 2H), 2.99 - 2.93 (m, 0.4H), 2.83 - 2.76 (m, 0.6H), 2.18 - 2.10 (m, 2H), 2.04 - 1.67 (m, 4H), 1.61 - 1.46 (m, 2H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.10 - 1.03 (m, 3H).
화합물 VII-24-M：
( trans )-에틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(4-(4-(3-메톡시-3-옥소프로필)옥사졸-2-일)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(단일 입체이성체)
중간체 VII-24-R:
( trans )-에틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(4-(4-(3-메톡시-3-옥소프로필)옥사졸-2-일)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(2가지 입체이성체의 혼합물)
방법 B의 유사한 절차를 이용하여, 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.193분, C29H29ClF2N4O5S에 대한 질량 계산치 618.2, m/z 실측치 질량 619.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.55 - 9.54(d, J = 4.0 Hz, 0.6H), 8.98 (s, 0.4H), 8.00 - 7.95 (m, 2H), 7.71 - 7.70 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.22 - 7.17 (m, 1H), 6.03 (s, 0.4H), 5.93 (d, J = 3.6 Hz, 0.6H), 3.99 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.87 - 3.78 (m, 0.6H), 3.67 - 3.64 (m, 0.4H), 3.60 (s, 3H), 2.97 - 2.91 (m, 0.4H), 2.79 - 2.74 (m, 0.6H), 2.70 - 2.68 (m, 2H), 2.63 - 2.59 (m, 2H), 2.16 - 2.10 (m, 2H), 1.97 - 1.86 (m, 2H), 1.81 - 1.66 (m, 2H) 1.57 - 1.46 (m, 2H), 1.10 - 1.03 (m, 3H).
VII-24-R(396 mg, 0.640 mmol)의 입체이성체 혼합물을 키랄 분취용 SFC(컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: CO2: MeOH = 60: 40 (50 g/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm; 배압: 100 bar)로 분리하여 표제 화합물 VII-24-M(80 mg, 20% 수율, 100% 입체순도) 및 VII-24-N(90 mg, 23% 수율, 100% 입체순도)을 황색 고체로서 수득하였다.
VII-24-M: LC-MS (ESI): RT = 4.857분, C29H29ClF2N4O5S에 대한 질량 계산치 618.2, m/z 실측치 질량 619.1 [M+H]+. 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: CO2: EtOH = 60: 40 (3.0 g/분); 컬럼 온도: 40℃; 파장: 230 nm, 배압: 100 bar, RT = 3.92분). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.93 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 7.89 (d, J = 2.8 Hz, 0.4H), 7.76 - 7.74 (m, 1H), 7.55 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 6.15 (s, 0.6H), 6.08 (s, 0.4H), 4.06 - 4.03 (m, 2H), 4.03 - 4.02 (m, 0.6H), 3.84 - 3.76 (m, 0.4H), 3.67 (s, 3H), 2.98 - 2.92 (m, 0.6H), 2.88 - 2.85 (m, 0.4H), 2.81 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.29 - 2.15 (m, 2H), 2.12 - 1.97 (m, 2H), 1.94 - 1.79 (m, 2H), 1.76 - 1.65 (m, 2H), 1.17 - 1.12 (m, 3H).
VII-24-N: LC-MS (ESI): RT = 4.860분, C29H29ClF2N4O5S에 대한 질량 계산치 618.2, m/z 실측치 질량 619.1 [M+H]+. 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: CO2: EtOH = 60: 40 (3.0 g/분); 컬럼 온도: 40℃; 파장: 230 nm, 배압: 100 bar, RT = 6.65분). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.93 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 7.89 (d, J = 2.8 Hz, 0.4H), 7.76 - 7.74 (m, 1H), 7.55 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.27 - 7.18 (m, 2H), 6.15 (s, 0.6H), 6.08 (s, 0.4H), 4.08 - 4.04 (m, 2H), 4.03 - 4.02 (m, 0.5H), 3.85 - 3.76 (m, 0.5H), 3.67 (s, 3H), 2.98 - 2.95 (m, 0.6H), 2.89 - 2.84 (m, 0.4H), 2.81 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.29 - 2.15 (m, 2H), 2.12 - 1.97 (m, 2H), 1.94 - 1.88 (m, 2H), 1.79 - 1.65 (m, 2H), 1.17 - 1.12 (m, 3H).
화합물 VII-25-N:
( trans )-메틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(4-(4-(3-에톡시-2,2-디메틸-3-옥소프로필)옥사졸-2-일)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(단일 입체이성체)
중간체 VII-25-7:
( trans )-메틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(4-(4-(3-에톡시-2,2-디메틸-3-옥소프로필)옥사졸-2-일)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(2가지 입체이성체의 혼합물)
방법 B의 유사한 절차를 이용하여, 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 2.10분, C31H33ClF2N4O5S에 대한 질량 계산치 646.2, m/z 실측치 646.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 0.6H), 7.83 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 3.2 Hz, 0.4H), 7.46 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 7.38 (s, 0.4H), 7.28 (s, 1H), 7.11 - 6.99 (m, 2H), 6.19 (s, 0.6H), 6.05 (d, J = 2.8 Hz, 0.4H), 4.14 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.04 - 4.00 (m, 0.6H), 3.85 - 3.78 (m, 0.4H), 3.63 (s, 1H), 3.60 (s, 2H), 2.90 - 2.81 (m, 1H), 2.77 - 2.76 (m, 2H), 2.31 - 2.07 (m, 3H), 2.05 - 1.98 (m, 1H), 1.90 - 1.69 (m, 3H), 1.66 - 1.52 (m, 1H), 1.28 - 1.23 (m, 9H).
(trans)-메틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(4-(4-(3-에톡시-2,2-디메틸-3-옥소프로필)옥사졸-2-일)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 VII-25-7(500 mg, 90% 순도, 0.695 mmol)의 입체이성체 혼합물을 키랄 분취용 HPLC(컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: DEA = 80: 20: 0.2 (10 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm)로 분리하여 표제 화합물 VII-25-M(200 mg, 90% 순도, 40% 수율, 100% 입체순도) 및 VII-25-N(210 mg, 90% 순도, 42% 수율, 100% 입체순도)을 황색 고체로서 수득하였다.
VII-25-M: 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: DEA = 80: 20: 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, RT = 8.385분). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.60 (d, J = 3.6 Hz, 0.6H), 9.06 (s, 0.4H), 8.01 (s, 1.6H), 7.96 - 7.95 (m, 0.4H), 7.67 - 7.66 (m, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.24 - 7.13 (m, 1H), 6.02 (s, 0.4H), 5.93 (d, J = 3.6 Hz, 0.6H), 4.06 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.93 - 3.86 (m, 0.5H), 3.68 - 3.61 (m, 0.5H), 3.53 (s, 1.8H), 3.52 (s, 1.2H), 2.97 - 2.89 (m, 0.5H), 2.79 - 2.72 (m, 0.5H), 2.66 (s, 2H), 2.19 - 1.45 (m, 8H), 1.20 - 1.14 (m, 9H).
VII-25-N: 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: DEA = 80: 20: 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, RT = 10.968분). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.60 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 9.06 (s, 0.4H), 8.01 (s, 1.5H), 7.96 - 7.95 (m, 0.5H), 7.67 - 7.66 (m, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 1H), 7.26 - 7.13 (m, 1H), 6.02 (s, 0.4H), 5.93 (d, J = 3.6 Hz, 0.6H), 4.06 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.94 - 3.85 (m, 0.5H), 3.70 - 3.60 (m, 0.5H), 3.53 (s, 1.8H), 3.52 (s, 1.2H), 3.00 - 2.89 (m, 0.5H), 2.83 - 2.72 (m, 0.5H), 2.66 (s, 2H), 2.15 - 1.46 (m, 8H), 1.20 - 1.14 (m, 9H).
화합물 VII-26-8:
( trans )-에틸 2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)옥사졸-5-카복실레이트(단일 입체이성체)
중간체 VII-26-5 및 VII-26-6:
( trans )-에틸 2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)옥사졸-5-카복실레이트(2가지 입체이성체의 혼합물) 및 ( cis )-에틸 2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)옥사졸-5-카복실레이트(2가지 입체이성체의 혼합물)
방법 B의 유사한 절차를 이용하여, 표제 화합물을 합성하였다.
VII-26-5: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.58 - 9.53 (m, 0.7H), 9.00 (s, 0.3H), 8.02 - 7.92 (m, 2H), 7.90 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 6.04 - 6.03 (m, 0.4H), 5.95 - 5.90 (m, 0.6H), 4.32 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.02 - 3.96 (m, 2H), 3.94 - 3.87 (m, 0.4H), 3.72 - 3.63 (m, 0.6H), 3.15 - 3.07 (m, 0.4H), 2.98 - 2.91 (m, 0.6H), 2.23 - 2.04 (m, 2H), 1.99 - 1.47 (m, 6H), 1.30 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.10 - 1.03 (m, 3H).
VII-26-6: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.53 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 8.63 (s, 0.3H), 8.01 - 7.93 (m, 3H), 7.49 - 7.41 (m, 1H), 7.19 - 7.16 (m, 1H), 6.04 (s, 0.3H), 5.91 (d, J = 3.6 Hz, 0.7H), 4.34 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.01 - 3.95 (m, 2H), 3.92 - 3.86 (m, 0.3H), 3.75 - 3.69 (m, 0.7H), 3.42 - 3.35 (m, 0.3H), 3.33 - 3.27 (m, 0.7H), 2.40 - 2.33 (m, 2H), 1.96 - 1.75 (m, 4H), 1.70 - 1.47 (m, 2H), 1.31 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.11 - 1.05 (m, 3H).
(trans)-에틸 2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)옥사졸-5-카복실레이트 VII-26-5(220 mg, 95% 순도, 0.345 mmol)의 입체이성체 혼합물을 키랄 분취용 HPLC(컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 20 * 250 mm, 이동상: Hex: EtOH: DEA = 70: 30: 0.3 (15 mL/분), 온도: 30℃, 파장: 230 nm)로 분리하여 표제 화합물 VII-26-7(100 mg, 1H NMR에 의한 순도 96%, 46% 수율, 100% 입체순도), VII-26-8(98 mg, 1H NMR에 의한 순도 97%, 45% 수율, 98.7% 입체순도)을 황색 고체로서 수득하였다.
VII-26-7: LC-MS (ESI): RT = 1.98분, C28H27ClF2N4O5S에 대한 질량 계산치 604.1, m/z 실측치 604.8 [M+H]+. 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm, 이동상: Hex: EtOH: DEA = 70: 30: 0.2 (1.0 mL/분), 온도: 30℃, 파장: 230 nm, RT = 9.657분). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.93 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.89 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.76 - 7.74 (m, 2H), 7.28 - 7.19 (m, 2H), 6.15 (s, 0.6H), 6.09 (s, 0.4H), 4.37 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.11 - 4.02 (m, 2.6H), 3.85 - 3.78 (m, 0.4H), 3.12 - 2.93 (m, 1H), 2.36 - 2.22 (m, 2H), 2.15 - 1.71 (m, 6H), 1.37 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.17 - 1.12 (m, 3H).
VII-26-8: LC-MS (ESI): RT = 1.98분, C28H27ClF2N4O5S에 대한 질량 계산치 604.1, m/z 실측치 604.8 [M+H]+. 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm, 이동상: Hex: EtOH: DEA = 70: 30: 0.2 (1.0 mL/분), 온도: 30℃, 파장: 230 nm, RT = 11.066분). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.93 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.89 (d, J = 2.8 Hz, 0.5H), 7.76 - 7.74 (m, 2H), 7.28 - 7.19 (m, 2H), 6.15 (s, 0.6H), 6.08 (s, 0.4H), 4.37 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.11 - 4.02 (m, 2.5H), 3.86 - 3.77 (m, 0.5H), 3.11 - 2.92 (m, 1H), 2.36 - 2.22 (m, 2H), 2.15 - 1.66 (m, 6H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.17 - 1.12 (m, 3H).
화합물 VII-27-R:
( trans )-에틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(4-(4-(1-에톡시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥사졸-2-일)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(2가지 입체이성체의 혼합물)
방법 B의 유사한 절차를 이용하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 2.274분, C29H28ClF2N5O4S에 대한 질량 계산치 646.2, m/z 실측치 647.1 [M+H]+.
화합물 VII-28-N:
( trans )-에틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(4-(1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-1 H -피라졸-4-일)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(단일 입체이성체)
중간체 VII-28-R:
에틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(4-(1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-1 H -피라졸-4-일)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(4가지 입체이성체의 혼합물)
방법 B의 유사한 절차를 이용하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 2.136분, C29H30ClF2N5O4S에 대한 질량 계산치 617.2, m/z 실측치 618.1 [M+H]+.
VII-28-R(800 mg, 1.29 mmol)의 입체이성체 혼합물을 키랄 분취용 HPLC(첫 번째 분리 조건: 컬럼: 키랄팩 IE (5 μm 20 * 250 mm); 이동상: Hex: EtOH: DEA = 60: 40: 0.3 (11 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm; 두 번째 분리 조건: 컬럼: 키랄팩 IG (5 μm 20 * 250 mm); 이동상: Hex: EtOH: DEA = 80: 20: 0.3 (15 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm)로 분리하여 VII-28-M(184 mg, 23% 수율, 96.9% 입체순도), VII-28-N(123 mg, 15% 수율, 99.7% 입체순도), VII-28-P(143 mg, 18% 수율, 100% 입체순도), 및 VII-28-Q(120 mg, 15% 수율, 96.4% 입체순도)를 황색 고체로서 수득하였다.
VII-28-M: 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: DEA = 50: 50: 0.2 (1 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm; RT = 8.072분). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.54 (d, J = 3.6 Hz, 0.6H), 8.93 (s, 0.4H), 8.01 - 8.00 (m, 1.6H), 7.96 (d, J = 3.2 Hz, 0.4H), 7.55 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 6.04 (s, 0.4H), 5.93 (d, J = 2.8 Hz, 0.6H), 4.98 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.15 - 4.10 (m, 2H), 4.01 - 3.94 (m, 2H), 3.89 - 3.85 (m, 0.4H), 3.70 - 3.65 (m, 0.6H), 2.67 - 2.64 (m, 0.4H), 2.44 - 2.39 (m, 0.6H), 2.06 - 1.81 (m, 5.4H), 1.67 - 1.64 (m, 0.6H), 1.45 - 1.34 (m, 2H), 1.23 - 1.19 (m, 3H), 1.10 - 1.05 (m, 3H).
VII-28-N: 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: DEA = 50: 50: 0.2 (1 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm; RT = 10.392분). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.54 (d, J = 3.6 Hz, 0.6H), 8.93 (s, 0.4H), 8.01 - 7.99 (m, 1.6H), 7.96 (d, J = 3.2 Hz, 0.4H), 7.55 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 6.04 (s, 0.4H), 5.93 (d, J = 3.6 Hz, 0.6H), 4.98 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.01 - 3.94 (m, 2H), 3.89 - 3.80 (m, 0.4H), 3.70 - 3.62 (m, 0.6H), 2.67 - 2.61 (m, 0.5H), 2.47 - 2.40 (m, 0.5H), 2.06 - 1.80 (m, 5.4H), 1.68 - 1.63 (m, 0.6H), 1.44 - 1.34 (m, 2H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.10 - 1.03 (m, 3H).
VII-28-P: 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: DEA = 80: 20: 0.2 (1 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 254 nm; RT = 10.892분). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.50 (br s, 0.7H), 8.37 (s, 0.3H), 7.99 - 7.94 (m, 2H), 7.70 (s, 0.3H), 7.66 (s, 0.7H), 7.51 (s, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 1H), 7.21 - 7.17 (m, 1H), 6.03 (s, 0.3H), 5.91 (s, 0.7H), 5.04 (s, 2H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.01 - 3.94 (m, 2H), 3.87 - 3.81 (m, 0.3H), 3.76 - 3.70 (m, 0.7H), 3.07 - 3.03 (m, 0.3H), 3.01 - 2.97 (m, 0.7H), 2.10 - 1.59 (m, 7.4H), 1.43 - 1.39 (m, 0.6H), 1.22 - 1.17 (m, 3H), 1.09 - 1.06 (m, 3H).
VII-28-Q: 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: DEA = 80: 20: 0.2 (1 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 254 nm; RT = 13.657분). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.54 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 8.37 (s, 0.3H), 7.99 - 7.94 (m, 2H), 7.70 (s, 0.3H), 7.65 (s, 0.7H), 7.50 (s, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 1H), 7.20 - 7.16 (m, 1H), 6.03 (s, 0.3H), 5.91 (d, J = 3.6 Hz, 0.7H), 5.04 (s, 1.4H), 5.03 (s, 0.6H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.00 - 3.97 (m, 2H), 3.88 - 3.82 (m, 0.3H), 3.75 - 3.69 (m, 0.7H), 3.07 - 3.03 (m, 0.3H), 3.01 - 2.97 (m, 0.7H), 2.09 - 1.58 (m, 7.3H), 1.42 - 1.39 (m, 0.7H), 1.21 - 1.17 (m, 3H), 1.10 - 1.06 (m, 3H).
화합물 VII-29-P:
( trans )-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(4-(1-(3-메톡시-3-옥소프로필)-1 H -피라졸-4-일)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(단일 입체이성체)
중간체 VII-29-5:
메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(4-(1-(3-메톡시-3-옥소프로필)-1 H -피라졸-4-일)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(4가지 입체이성체의 혼합물)
방법 B의 유사한 절차를 이용하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 1.87분, C28H29ClFN5O4S에 대한 질량 계산치 585.2, m/z 실측치 585.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.44 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 8.93 (s, 0.2H), 8.38 (s, 0.2H), 8.01 - 7.95 (m, 2H), 7.69 (s, 0.2H), 7.63 (s, 0.5H), 7.54 - 7.53 (m, 0.3H), 7.45 - 7.31 (m, 3H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 6.02 - 6.01 (m, 0.3H), 5.92 - 5.89 (m, 0.7H), 4.36 - 4.26 (m, 2H), 3.92 - 3.66 (m, 1H), 3.59 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.02 - 2.96 (m, 1H), 2.90 - 2.84 (m, 2H), 2.12 - 1.54 (m, 7H), 1.39 - 1.36 (m, 1H).
메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(4-(1-(3-메톡시-3-옥소프로필)-1H-피라졸-4-일)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 VII-29-5(350 mg, 0.579 mmol)의 입체이성체 혼합물을 키랄 분취용 HPLC(컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: DEA = 50: 50: 0.3 (15 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm)로 분리하여 표제 화합물 그룹 1(200 mg, 29% 수율), VII-29-P(40 mg, 1H NMR에 의한 순도 95%, 11% 수율, 99.7% 입체순도), 및 VII-29-Q(40 mg, NMR에 의한 순도 95%, 11% 수율, 99.6% 입체순도)를 황색 고체로서 수득하였다. 그룹 1(200 mg, 0.34 mmol)을 키랄 분취용 HPLC(컬럼: 키랄팩 OJ-H 5 μm 50 * 250 mm; 이동상: MeOH: DEA = 100: 0.1 (60 mL/분); 온도: 35℃; 파장: 254 nm)로 분리하여 표제 화합물 VII-29-M(80 mg, 99% 순도, 42% 수율, 100% 입체순도) 및 VII-29-N(80 mg, 99% 순도, 42% 수율, 99.9% 입체순도)을 수득하였다.
VII-29-M: LC-MS (ESI): RT = 1.974분, C28H29ClFN5O4S에 대한 질량 계산치 585.2, m/z 실측치 586.1 [M+H]+. 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 OJ-H 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: MeOH: DEA = 100: 0.2 (1 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, RT = 5.320분). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (s, 0.5H), 7.81 (d, J = 3.2 Hz, 0.4H), 7.78 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 7.56 (s, 0.6H), 7.49 (d, J = 3.2 Hz, 0.4H), 7.47 - 7.45 (m, 1H), 7.41 (d, J = 3.6 Hz, 0.5H), 7.37 (s, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 0.7H), 7.24 (s, 0.3H), 7.14 - 7.10 (m, 1H), 6.95 - 6.86 (m, 1H), 6.17 (s, 0.6H), 6.04 (d, J = 2.8 Hz, 0.4H), 4.47 - 4.42 (m, 2H), 4.05 - 3.99 (m, 0.6H), 3.92 - 3.85 (m, 0.4H), 3.67 (s, 3H), 3.61 - 3.59 (m, 3H), 3.11 (s, 0.6H), 3.05 (s, 0.4H), 2.98 - 2.92 (m, 2H), 2.19 - 2.14 (m, 1.6H), 2.06 - 1.80 (m, 3.4H), 1.76 - 1.69 (m, 2H), 1.60 - 1.48 (m, 1H).
VII-29-N: LC-MS (ESI): RT = 1.973분, C28H29ClFN5O4S에 대한 질량 계산치 585.2, m/z 실측치 586.1 [M+H]+. 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 OJ-H 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: MeOH: DEA = 100: 0.2 (1 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, RT = 6.864분). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (s, 0.5H), 7.81 (d, J = 2.8 Hz, 0.4H), 7.78 (d, J = 2.8 Hz, 0.6H), 7.56 (s, 0.6H), 7.49 (d, J = 2.8 Hz, 0.4H), 7.47 - 7.45 (m, 1H), 7.41 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.37 (s, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 0.7H), 7.24 (s, 0.3H), 7.14 - 7.10 (m, 1H), 6.95 - 6.86 (m, 1H), 6.17 (s, 0.6H), 6.04 (d, J = 2.8 Hz, 0.4H), 4.47 - 4.43 (m, 2H), 4.06 - 3.98 (m, 0.6H), 3.92 - 3.85 (m, 0.4H), 3.67 (s, 3H), 3.61 - 3.59 (m, 3H), 3.11 (s, 0.6H), 3.05 (s, 0.4H), 2.97 - 2.92 (m, 2H), 2.19 - 2.12 (m, 1.6H), 2.03 - 1.84 (m, 3.4H), 1.76 - 1.67 (m, 2H), 1.61 - 1.48 (m, 1H).
VII-29-P: LC-MS (ESI): RT = 1.83분, C28H29ClFN5O4S에 대한 질량 계산치 585.2, m/z 실측치 585.9 [M+H]+. 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: DEA = 50: 50: 0.2 (1 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, RT = 9.064분). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.44 (d, J = 3.2Hz, 0.6H), 8.92 (s, 0.4H), 8.01 - 7.98 (m, 1.6H), 7.95 (d, J = 3.2 Hz, 0.4H), 7.53 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.45 - 7.41 (m, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 2H), 7.24 - 7.19 (m, 1H), 6.02 (s, 0.4H), 5.91 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 4.30 - 4.26 (m, 2H), 3.93 - 3.84 (m, 0.4H), 3.69 - 3.60 (m, 3.6H), 3.52 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.87 - 2.83 (m, 2H), 2.68 - 2.55 (m, 0.6H), 2.46 - 2.43 (m, 0.4H), 2.05 - 1.74 (m, 5.4H), 1.65 - 1.61 (m, 0.6H), 1.44 - 1.30 (m, 2H).
VII-29-Q: LC-MS (ESI): RT = 1.83분, C28H29ClFN5O4S에 대한 질량 계산치 585.2, m/z 실측치 585.9 [M+H]+. 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: DEA = 50: 50: 0.2 (1 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, RT = 12.766분). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.44 (d, J = 3.2Hz, 0.6H), 8.92 (s, 0.4H), 8.01 - 7.98 (m, 1.6H), 7.95 (d, J = 3.2 Hz, 0.4H), 7.53 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.45 - 7.41 (m, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 2H), 7.24 - 7.19 (m, 1H), 6.02 (s, 0.4H), 5.91 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 4.30 - 4.26 (m, 2H), 3.93 - 3.84 (m, 0.4H), 3.69 - 3.60 (m, 3.6H), 3.52 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.87 - 2.83 (m, 2H), 2.68 - 2.55 (m, 0.6H), 2.46 - 2.43 (m, 0.4H), 2.05 - 1.74 (m, 5.4H), 1.65 - 1.61 (m, 0.6H), 1.44 - 1.30 (m, 2H).
화합물 VII-30-10:
( trans )-에틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(4-(1-(4-메톡시-2-메틸-4-옥소부탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(단일 입체이성체)
중간체 VII-30-5 및 VII-30-6:
( cis )-에틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(4-(1-(4-메톡시-2-메틸-4-옥소부탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(2가지 입체이성체의 혼합물) 및
( trans )-에틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(4-(1-(4-메톡시-2-메틸-4-옥소부탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(2가지 입체이성체의 혼합물)
방법 B의 유사한 절차를 이용하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다.
VII-30-5: LC-MS (ESI): RT = 2.327분, C31H34ClF2N5O4S에 대한 질량 계산치 645.2, m/z 실측치 646.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (s, 0.7H), 7.81 (d, J = 3.2 Hz, 0.3H), 7.74 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 7.56 (s, 0.3H), 7.49 - 7.46 (m, 2H), 7.41 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 7.30 - 7.28 (s, 0.3H), 7.10 - 6.97 (m, 2H), 6.18 (s, 0.7H), 6.06 (d, J = 2.8 Hz, 0.3H), 4.11 - 3.97 (m, 2.8H), 3.91 - 3.83 (m, 0.2H), 3.58 (s, 0.6H), 3.57 (s, 2.4H), 3.15 - 3.10 (m, 0.8H), 3.07 - 3.02 (m, 0.2H), 2.96 (s, 1.6H), 2.93 (s, 0.4H), 2.22 - 2.09 (m, 2H), 2.04 - 1.92 (m, 2.7H), 1.89 - 1.81 (m, 1.3H), 1.78 (s, 4.4H), 1.75 (s, 1.6H), 1.74 - 1.65 (m, 2H), 1.17 - 1.13 (m, 3H).
VII-30-6: LC-MS (ESI): RT = 2.167분, C31H34ClF2N5O4S에 대한 질량 계산치 645.2, m/z 실측치 646.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (s, 0.8H), 7.83 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.52 - 7.49 (m, 0.2H), 7.46 (d, J = 3.2 Hz, 0.8H), 7.43 - 7.41 (m, 1H), 7.33 (s, 1.2H), 7.13 - 6.99 (m, 2H), 6.21 (s, 0.7H), 6.08 (d, J = 2.0 Hz, 0.3H), 4.12 - 3.95 (m, 2.8H), 3.83 - 3.76 (m, 0.2H), 3.58 (s, 3H), 2.89 (s, 2H), 2.66 - 2.55 (m, 1H), 2.18 - 1.92 (m, 4H), 1.86 - 1.75 (m, 0.7H), 1.71 - 1.68 (m, 6.3H), 1.65 - 1.63 (m, 0.4H), 1.61 - 1.46 (m, 2.6H), 1.14 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
(trans)-에틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(4-(1-(4-메톡시-2-메틸-4-옥소부탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 VII-30-6(265 mg, 90% 순도, 0.369 mmol)의 입체이성체 혼합물을 키랄 분취용
HPLC(분리 조건: 컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: DEA = 80: 20: 0.1 (60 mL/분); 온도: 35℃; 파장: 214 nm)로 분리하여 표제 화합물 VII-30-9(110 mg, 1H NMR에 의한 순도 95%, 44% 수율, 99.9% 입체순도)를 황색 고체로서, 그리고 표제 화합물 VII-30-10(80 mg, 1H NMR에 의한 순도 95%, 32% 수율, 99.9% 입체순도)을 황색 고체로서 수득하였다.
VII-30-9: LC-MS (ESI): RT = 2.156분, C31H34ClF2N5O4S에 대한 질량 계산치 645.2, m/z 실측치 646.2 [M+H]+. 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: DEA = 80: 20: 0.2 (1 mL/분); 파장: 230 nm, RT = 13.343분). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (s, 0.8H), 7.83 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 3.2 Hz, 0.3H), 7.46 (d, J = 2.8 Hz, 0.7H), 7.44 (s, 0.3H), 7.41 (s, 0.7H), 7.33 - 7.32 (m, 1.2H), 7.13 - 6.98 (m, 2H), 6.21 (s, 0.7H), 6.08 (d, J = 2.0 Hz, 0.3H), 4.11 - 3.98 (m, 2.8H), 3.83 - 3.72 (m, 0.2H), 3.58 (s, 3H), 2.90 (s, 2H), 2.67 - 2.55 (m, 1H), 2.18 - 2.11 (m, 2.5H), 2.05 - 1.92 (m, 2.5H), 1.87 - 1.78 (m, 1H), 1.72 (s, 6H), 1.56 - 1.47 (m, 2H), 1.16 - 1.13 (m, 3H).
VII-30-10: LC-MS (ESI): RT = 2.157분, C31H34ClF2N5O4S에 대한 질량 계산치 645.2, m/z 실측치 646.2 [M+H]+. 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: DEA = 80: 20: 0.2 (1 mL/분); 파장: 230 nm, RT = 15.752분). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (s, 0.8H), 7.83 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.8 Hz, 0.3H), 7.46 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 7.43 (s, 0.3H), 7.41 (s, 0.7H), 7.33 - 7.31 (m, 1.2H), 7.13 - 6.98 (m, 2H), 6.21 (s, 0.7H), 6.08 (d, J = 2.0 Hz, 0.3H), 4.13 - 3.95 (m, 2.8H), 3.84 - 3.71 (m, 0.2H), 3.58 (s, 3H), 2.89 (s, 2H), 2.66 - 2.54 (m, 1H), 2.18 - 2.09 (m, 2.5H), 2.05 - 1.91 (m, 2H), 1.88 - 1.75 (m, 1.5H), 1.72 (s, 1.8H), 1.71 (s, 4.2H), 1.61 - 1.56 (m, 2H), 1.16 - 1.12 (m, 3H).
화합물 VII-31:
에틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(4-(1-(4-메톡시-4-옥소부탄-2-일)-1 H -피라졸-4-일)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(8가지 입체이성체의 혼합물)
방법 B의 유사한 절차를 이용하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.55 - 9.53 (m, 0.5H), 8.93 (s, 0.2H), 8.28 - 8.27 (m, 0.3H), 8.01 - 7.99 (m, 1.3H), 7.96 - 7.94 (m, 0.4H), 7.91 - 7.90 (m, 0.3H), 7.74 - 7.73 (m, 0.2H), 7.66 (s, 0.4H), 7.59 - 7.58 (m, 0.4H), 7.49 - 7.42 (m, 1.6H), 7.32 (s, 0.4H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 6.04 - 6.02 (m, 0.4H), 5.93 - 5.90 (m, 0.6H), 4.78 - 4.64 (m, 1H), 4.06 - 3.96 (m, 2H), 3.89 - 3.82 (m, 0.4H), 3.75 - 3.65 (m, 0.6H), 3.56 - 3.53 (m, 3H), 3.02 - 2.76 (m, 3H), 2.13 - 1.54 (m, 7H), 1.48 - 1.32 (m,4H), 1.10 - 1.03 (m, 3H).
화합물 VII-32-N:
( trans )-에틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(4-(1-(3-메톡시-3-옥소프로필)-1H-피라졸-4-일)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(단일 입체이성체)
화합물 VII-32:
에틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(4-(1-(3-메톡시-3-옥소프로필)-1H-피라졸-4-일)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(4가지 입체이성체의 혼합물)
방법 B의 유사한 절차를 이용하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 2.803분, C29H30ClF2N5O4S에 대한 질량 계산치 617.2, m/z 실측치 618.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (s, 0.3H), 8.06 (s, 0.3H), 7.83 - 7.79 (m, 1H), 7.56 - 7.36 (m, 2.5H), 7.34 - 7.26 (m, 0.4H), 7.24 (s, 0.5H), 7.13 - 6.97 (m, 2H), 6.21 (s, 0.3H), 6.19 (s, 0.4H), 6.08 - 6.06 (m, 0.3H), 4.44 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.39 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.10 - 3.99 (m, 3H), 3.70 (s, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.11 (br s, 0.4H), 3.04 (br s, 0.2H), 2.96 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.90 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.64 - 2.55 (m, 0.4H), 2.17 - 2.10 (m, 2H), 2.03 - 1.84 (m, 3H), 1.77 - 1.65 (m, 2H), 1.57 - 1.46 (m, 1H), 1.16 - 1.12 (m, 3H).
VII-32(770 mg, 1.25 mmol)의 입체이성체 혼합물을 키랄 분취용 HPLC(첫 번째 분리 조건: 컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: DEA = 60: 40: 0.2 (25 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm)로 분리하여 VII-32-F(170 mg, 22% 수율) 및 VII-32-E(280 mg, 36% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
VII-32-F(170 mg, 0.28 mmol)의 입체이성체 혼합물을 키랄 분취용 HPLC(두 번째 분리 조건: 컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: DEA = 40: 60: 0.2 (10 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm)로 분리하여 VII-32-M(60 mg, 35% 수율, 100% 입체순도) 및 VII-32-N(29 mg, 29% 수율, 100% 입체순도)을 수득하였다.
화합물 VII-32-F: LC-MS (ESI): RT = 2.760분, C29H30ClF2N5O4S에 대한 질량 계산치 617.2, m/z 실측치 618.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 0.7H), 7.82 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.8 Hz, 0.3H), 7.45 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 7.40 (s, 0.3H), 7.37 (s, 0.7H), 7.32 (s, 0.3H), 7.24 (s, 1H), 7.14 - 7.09 (m, 1H), 7.07 - 6.99 (m, 1H), 6.21 (s, 0.7H), 6.08 (d, J = 2.4 Hz, 0.3H), 4.38 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.11 - 3.97 (m, 2.8H), 3.83 - 3.76 (m, 0.2H), 3.70 (s, 3H), 2.90 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.64 - 2.55 (m, 1H), 2.17 - 2.01 (m, 4H), 1.92 - 1.65 (m, 1.5H), 1.59 - 1.44 (m, 2.5H), 1.16 - 1.12 (m, 3H).
화합물 VII-32-E: LC-MS (ESI): RT = 4.450분, C29H30ClF2N5O4S에 대한 질량 계산치 617.2, m/z 실측치 617.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (s, 0.7H), 7.81 (d, J = 2.8 Hz, 0.3H), 7.79 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 7.56 (s, 0.3H), 7.50 (d, J = 3.2 Hz, 0.3H), 7.47 (s, 0.7H), 7.45 (s, 0.3H), 7.42 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 7.36 (s, 0.7H), 7.28 (s, 0.3H), 7.12 - 6.97 (m, 1H), 6.19 (s, 0.7H), 6.06 (d, J = 2.4 Hz, 0.3H), 4.44(q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.11 - 3.93 (m, 2.7H), 3.90 - 3.85 (m, 0.3H), 3.67 (s, 3H), 3.11 (s, 0.7H), 3.04 (s, 0.3H), 2.94 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.17 - 2.12 (m, 1.5H), 2.06 - 1.83(m, 3.5H), 1.76 - 1.61 (m, 2.5H), 1.56 -1.48 (m, 0.5H), 1.16 -1.12 (m, 3H).
화합물 VII-32-M: LC-MS (ESI): RT = 3.872분, C29H30ClF2N5O4S에 대한 질량 계산치 617.2, m/z 실측치 618.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (s, 0.7H), 7.87 - 7.86 (m, 1H), 7.54 (d, J = 3.2 Hz, 0.3H), 7.49 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 7.44 (s, 0.3H), 7.42 (s, 0.7H), 7.35 (s, 0.3H), 7.28 (s, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 1H), 6.25 (s, 0.7H), 6.12 (d, J = 3.2 Hz, 0.3H), 4.42 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.15 - 4.02 (m, 2.8H), 3.88 - 3.79 (m, 0.2H), 3.74 (s, 3H), 2.94 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.68 - 2.59 (m, 1H), 2.21 - 2.02 (m, 4H), 1.96 - 1.65 (m, 2H), 1.61 - 1.50 (m, 2H), 1.20 - 1.16 (m, 3H).
화합물 VII-32-N: LC-MS (ESI): RT = 3.876분, C29H30ClF2N5O4S에 대한 질량 계산치 617.2, m/z 실측치 618.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (s, 0.7H), 7.87 - 7.86 (m, 1H), 7.54 (d, J = 3.2 Hz, 0.3H), 7.49 (d, J = 2.8 Hz, 0.7H), 7.44 (s, 0.3H), 7.42 (s, 0.7H), 7.36 (s, 0.3H), 7.28 (s, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 1H), 6.25 (s, 0.7H), 6.12 (d, J = 2.8 Hz, 0.3H), 4.42 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.15 - 4.02 (m, 2.8H), 3.87 - 3.80 (m, 0.2H), 3.74 (s, 3H), 2.94 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.68 - 2.58 (m, 1H), 2.21 - 2.02 (m, 4H), 1.96 - 1.66 (m, 2H), 1.60 - 1.47 (m, 2H), 1.20 - 1.16 (m, 3H).
화합물 VII-33-10:
( trans )-에틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(4-(1-(3-메톡시-3-옥소프로필)-3-메틸-1 H -피라졸-4-일)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(단일 입체이성체)
중간체 VII-33-8:
에틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(4-(1-(3-메톡시-3-옥소프로필)-3-메틸-1 H -피라졸-4-일)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(4가지 입체이성체의 혼합물)
방법 B의 유사한 절차를 이용하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다. LC-MS (ESI): RT = 2.998분, C30H32ClF2N5O4S에 대한 질량 계산치 631.2, m/z 실측치 632.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 - 8.20 (m, 0.7H), 7.84 - 7.83 (m, 1H), 7.64 (s, 0.1H), 7.57 - 7.55 (m, 0.2H), 7.51 (d, J = 3.2 Hz, 0.1H), 7.47 - 7.45 (m, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 0.3H), 7.14 (s, 0.6H), 7.12 - 6.99 (m, 2H), 6.22 - 6.21 (m, 0.7H), 6.08 (d, J = 2.4 Hz, 0.3H), 4.39 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.15 - 3.90 (m, 3H), 3.69 (s, 1.5H), 3.67 (s, 1.5H), 3.06 - 3.03 (m, 0.5H), 2.99 - 2.92 (m, 1H), 2.89 - 2.85 (m, 1H), 2.53 - 2.47 (m, 0.5H), 2.26 (s, 0.4H), 2.24 (s, 2.6H), 2.19 - 1.42 (m, 8H), 1.17 - 1.13 (m, 3H).
중간체 VII-33-9, VII-33-10, 및 VII-33-11:
( cis )-에틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(4-(1-(3-메톡시-3-옥소프로필)-3-메틸-1 H -피라졸-4-일)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(2가지 입체이성체의 혼합물), ( trans )-에틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(4-(1-(3-메톡시-3-옥소프로필)-3-메틸-1 H -피라졸-4-일)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(단일 입체이성체), 및 ( trans )-에틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(4-(1-(3-메톡시-3-옥소프로필)-3-메틸-1 H -피라졸-4-일)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(단일 입체이성체)
에틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(4-(1-(3-메톡시-3-옥소프로필)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 VII-33-8(1.26 g, 90% 순도, 1.79 mmol)의 입체이성체 혼합물을 키랄 분취용 HPLC(조건: 컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 20 * 250 nm; 이동상: Hex: EtOH: DEA = 70: 30: 0.3 (15 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm)로 분리하여 표제 화합물 VII-33-9(450 mg, 36% 수율, 90% 순도, 97.5% 입체순도)를 황색 고체로서, VII-33-10(220 mg, 17% 수율, 90% 순도, 95.1% 입체순도)을 황색 고체로서, 그리고 VII-33-11(210 mg, 17% 수율, 90% 순도, 99.2% 입체순도)을 황색 고체로서 수득하였다.
VII-33-9: LC-MS (ESI): RT = 2.866분, C30H32ClF2N5O4S에 대한 질량 계산치 631.2, m/z 실측치 632.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (s, 0.6H), 7.84 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.64 (s, 0.5H), 7.56 (d, J = 2.8 Hz, 0.5H), 7.46 - 7.44 (m, 1H), 7.32 (s, 0.4H), 7.13 - 6.99 (m, 2H), 6.21 (s, 0.6H), 6.08 (d, J = 2.8 Hz, 0.4H), 4.39 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.15 - 3.88 (m, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.05 - 2.99 (m, 0.7H), 2.97 - 2.92 (m, 2.3H), 2.24 (s, 3H), 2.05 - 1.70 (m, 7.4H), 1.60 - 1.41 (m, 0.6H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
VII-33-10: LC-MS (ESI): RT = 2.823분, C30H32ClF2N5O4S에 대한 질량 계산치 631.2, m/z 실측치 632.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.19 (s, 0.8H), 7.84 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.8 Hz, 0.2H), 7.46 (d, J = 3.2 Hz, 0.8H), 7.33 (s, 0.2H), 7.14 - 7.10 (m, 2H), 7.07 - 6.99 (m, 1H), 6.21 (s, 0.8H), 6.08 (d, J = 2.4 Hz, 0.2H), 4.31 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.12 - 4.05 (m, 2.8H), 3.98 - 3.85 (m, 0.2H), 3.69 (s, 3H), 2.87 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.53 - 2.47 (m, 1H), 2.26 (s, 0.7H), 2.24(s, 2.3H), 2.14 - 1.98 (m, 4H), 1.75 - 1.41 (m, 4H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
VII-33-11: LC-MS (ESI): RT = 2.819분, C30H32ClF2N5O4S에 대한 질량 계산치 631.2, m/z 실측치 632.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.20 (s, 0.8H), 7.84 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.4 Hz, 0.2H), 7.46 (d, J = 3.2 Hz, 0.8H), 7.32 (s, 0.2H), 7.14 (s, 1H), 7.12 - 7.10 (m, 1H), 7.07 - 6.99 (m, 1H), 6.22 (s, 0.8H), 6.08 (s, 0.2H), 4.31 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.15 - 3.98 (m, 2.8H), 3.85 - 3.77 (m, 0.2H), 3.69 (s, 3H), 2.87 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.53 - 2.47 (m, 1H), 2.26 (s, 0.7H), 2.24(s, 2.3H), 2.14 - 1.95 (m, 4H), 1.75 - 1.42 (m, 4H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
화합물 VII-34:
에틸 6-(4-(1-(3-( tert -부톡시카보닐)시클로부틸)-1 H -피라졸-4-일)시클로헥실)-4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(4가지 입체이성체의 혼합물)
방법 B의 유사한 절차를 이용하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.19 (br s, 0.2H), 8.08 (br s, 0.3H), 7.84 - 7.82 (m, 0.6H), 7.78 - 7.76 (m, 0.4H), 7.57 - 7.33 (m, 3.5H), 7.10 - 6.98 (m, 2H), 6.21 - 6.19 (m, 0.7H), 6.09 - 6.05 (m, 0.3H), 5.06 - 4.93 (m, 0.4H), 4.76 - 4.64 (m, 0.6H), 4.11 - 4.02 (m, 3H), 3.15 - 3.04 (m, 1H), 2.88 - 2.73 (m, 4H), 2.14 - 1.89 (m, 5H), 1.78 - 1.72 (m, 2H), 1.52 - 1.46 (m, 11H), 1.17 - 1.12 (m, 3H).
화합물 VII-35-P:
( trans )-에틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(4-(3-(메톡시카보닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(단일 입체이성체)
중간체 VII-35-X 및 VII-35-Y:
( cis )-에틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(4-(3-(메톡시카보닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(2가지 입체이성체의 혼합물) 및 ( trans )-에틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(4-(3-(메톡시카보닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(2가지 입체이성체의 혼합물)
방법 B의 유사한 절차를 이용하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다.
VII-35-X: LC-MS (ESI): RT = 1.81분, C28H28ClF2N5O4S에 대한 질량 계산치 603.2, m/z 실측치 604.2[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 9.60 (d, J = 3.6 Hz, 0.8H), 8.74 (s, 0.2H), 8.06 - 7.95 (m, 2H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.05 (s, 0.2H), 5.93 (d, J = 3.2 Hz, 0.8H), 4.01 - 3.96 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.78 - 3.74 (m, 1H), 3.24 - 3.22 (m, 1H), 2.14 - 2.11 (m, 1H), 2.00 - 1.92 (m, 3H), 1.85 - 1.76 (m, 2H), 1.67 - 1.62 (m, 1H), 1.52 - 1.48 (m, 1H), 1.10 - 1.05 (m, 3H).
VII-35-Y: LC-MS (ESI): RT = 1.79분, C28H28ClF2N5O4S에 대한 질량 계산치 603.2, m/z 실측치 604.2[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 9.56 (d, J = 3.6 Hz, 0.6H), 8.92 (s, 0.4H), 8.01 - 7.96 (m, 2H), 7.51 - 7.43 (m, 1H), 7.23 - 7.20 (m, 1H), 6.60 - 6.58 (m, 1H), 6.04 (s, 0.4H), 5.94 (d, J = 3.6 Hz, 0.6H), 4.01 - 3.95 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.72 - 3.66 (m, 1H), 2.97 - 2.91 (m, 0.5H), 2.81 - 2.75 (m, 0.5H), 2.04 - 1.85 (m, 5H), 1.82 - 1.79 (m, 0.5H), 1.71 - 1.67 (m, 0.5H), 1.52 - 1.43 (m, 2H), 1.11 - 1.04 (m, 3H).
에틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-((trans)-4-(3-(메톡시카보닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 VII-35-Y(180 mg, 90% 순도, 0.268 mmol)의 입체이성체 혼합물을 키랄 분취용 HPLC(분리 조건: 컬럼: 키랄팩 ID 5 μm 30 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: DEA = 60: 40: 0.3 (13 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm)로 분리하여 VII-35-P (63 mg, 1HNMR에 의한 순도 95%, 37% 수율, 100% ee) 및 VII-35-Q(78 mg, 1HNMR에 의한 순도 97%, 47% 수율, 97% ee)를 황색 고체로서 수득하였다.
VII-35-P: 키랄 HPLC(컬럼: 키랄팩 ID 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: DEA = 60: 40: 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, RT = 8.464분). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.15 (s, 0.5H), 7.85 - 7.82 (m, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 1H), 7.34 (s, 0.5H), 7.10 - 7.01 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.21 (s, 0.6H), 6.09 (s, 0.4H), 4.16 - 4.07 (m, 2H), 4.05 - 4.00 (m, 1H), 3.94 - 3.92 (m, 6H), 2.73 - 2.65 (m, 1H), 2.22 - 1.99 (m, 5H), 1.91 - 1.79 (m, 1H), 1.72 - 1.64 (m, 2H), 1.16 - 1.11 (m, 3H).
VII-35-Q: LC-MS (ESI): RT = 1.79분, C28H28ClF2N5O4S에 대한 질량 계산치 603.2, m/z 실측치 604.1 [M+H]+. 키랄 HPLC(컬럼: 키랄팩 ID 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: DEA = 60: 40: 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, RT = 10.400분). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.15 (s, 0.5H), 7.85 - 7.82 (m, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 1H), 7.34 (s, 0.5H), 7.12 - 7.01 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.21 (s, 0.6H), 6.08 (s, 0.4H), 4.13 - 4.09 (m, 1H), 4.06 - 4.00 (m, 2H), 3.94 - 3.92 (m, 6H), 2.74 - 2.67 (m, 1H), 2.19 - 2.03 (m, 5H), 1.87 - 1.80 (m, 1H), 1.73 - 1.66 (m, 2H), 1.17 - 1.11 (m, 3H).
화합물 VII-36-N:
( trans )-에틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(4-(5-(메톡시카보닐)-1-메틸-1 H -피라졸-3-일)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(단일 입체이성체)
중간체 VII-36-R:
( trans )-에틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(4-(5-(메톡시카보닐)-1-메틸-1 H -피라졸-3-일)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(2가지 입체이성체의 혼합물)
방법 B의 유사한 절차를 이용하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 1.95분, C28H28ClF2N5O4S에 대한 질량 계산치 603.2, m/z 실측치 질량 604.0 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 9.53 (br s, 0.5H), 8.97 (br s, 0.5H), 8.01 - 7.98 (m, 2H), 7.50 - 7.44 (m, 1H), 7.22 - 7.19 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.96 (br s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.98 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.69 - 3.63 (m, 0.6H), 3.31 (s, 0.4H), 2.77 - 2.60 (m, 1H), 2.08 - 2.05 (m, 2H), 1.92 - 1.85 (m, 2H), 1.80 - 1.72 (m, 2H), 1.55 - 1.49 (m, 2H), 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
VII-36-R(100 mg, 0.166 mg)의 입체이성체 혼합물을 키랄 분취용 HPLC(컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: DEA =70: 30: 0.3 (12 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm)로 분리하여 화합물 VII-36-M(30 mg, 30% 수율) 및 VII-36-N(30 mg, 30% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
VII-36-M: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 9.53 (br s, 0.5H), 8.97 (br s, 0.5H), 8.01- 7.98 (m, 2H), 7.50 - 7. 44 (m, 1H), 7.22 - 7.19 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.96 (br s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.98 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.69 - 3.63 (m, 0.6H), 3.31 (s, 0.4H), 2.77 - 2.60 (m, 1H), 2.08 - 2.05 (m, 2H), 1.93 - 1.85 (m, 2H), 1.80 - 1.72 (m, 2H), 1.55 - 1.45 (m, 2H), 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
VII-36-N: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 9.53 (br s, 0.5H), 8.97 (br s, 0.5H), 8.01 - 7.98 (m, 2H), 7.50 - 7. 44 (m, 1H), 7.22 - 7.19 (m, 1H), 6.74(s, 1H), 5.96 (br s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.98 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.69 - 3.63 (m, 0.6H), 3.31 (s, 0.4H), 2.77 - 2.60 (m, 1H), 2.08 - 2.05 (m, 2H), 1.93 - 1.85 (m, 2H), 1.80 - 1.72 (m, 2H), 1.55 - 1.45 (m, 2H), 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
화합물 VII-37-4C:
( trans )-에틸 6-(4-(1-(3-( tert -부톡시)-2,2-디메틸-3-옥소프로필)-1 H -피라졸-3-일)시클로헥실)-4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(단일 입체이성체)
중간체 VII-37:
에틸 6-(4-(1-(3-( tert -부톡시)-2,2-디메틸-3-옥소프로필)-1 H -피라졸-3-일)시클로헥실)-4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(4가지 입체이성체의 혼합물)
방법 B의 유사한 절차를 이용하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 1.88분 및 1.91분, C34H40ClF2N5O4S에 대한 질량 계산치 687.2, m/z 실측치 688.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.94 - 7.93 (m, 0.3H), 7.90 - 7.85 (m, 0.7H), 7.76 - 7.72 (m, 1H), 7.54 - 7.53 (m, 0.8H), 7.47 (s, 0.3H), 7.41 (s, 0.3H), 7.39 - 7.36 (m, 0.6H), 7.24 - 7.18 (m, 2H), 6.15 - 6.13 (m, 0.6H), 6.08 - 6.06 (m, 0.4H), 4.29 - 4.27 (m, 1H), 4.22 (s, 1H), 4.08 - 3.99 (m, 2.8H), 3.87 - 3.79 (m, 0.2H), 3.12 - 3.04 (m, 0.6H), 2.69 - 2.57 (m, 0.4H), 2.26 - 1.54 (m, 8H), 1.47 (s, 4H), 1.41 (s, 5H), 1.17 - 1.12 (m, 9H).
에틸 6-(4-(1-(3-(tert-부톡시)-2,2-디메틸-3-옥소프로필)-1H-피라졸-3-일)시클로헥실)-4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 VII-37(290 mg, 90% 순도, 0.379 mmol)의 입체이성체 혼합물을 키랄 분취용 HPLC(첫 번째 분리 조건: 컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: CO2: EtOH: DEA = 70: 30: 0.3 (50 g/분); 컬럼 온도: 30℃; 파장: 230 nm; 배압 100 bar; 두 번째 분리 조건: 컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: CO2: EtOH: DEA = 70: 30: 0.3 (50 g/분); 컬럼 온도: 30℃; 파장: 214 nm; 배압 100 bar; 세 번째 분리 조건: 컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: CO2: EtOH: DEA = 70: 30: 0.3 (45 g/분); 컬럼 온도: 30℃; 파장: 214 nm; 배압 100 bar)로 분리하여 VII-37-4A(55 mg, 1H NMR에 의한 순도 90%, 19% 수율, 100% 입체순도), VII-37-4B(68 mg, 1H NMR에 의한 순도 90%, 23% 수율, 97.1% 입체순도), VII-37-4C(36 mg, 1H NMR에 의한 순도 90%, 12% 수율, 100% 입체순도), 및 VII-37-4D(45 mg, 1H NMR에 의한 순도 90%, 16% 수율, 93.3% 입체순도)를 황색 고체로서 수득하였다.
VII-37-4A: LC-MS (ESI): RT = 1.93분, C34H40ClF2N5O4S에 대한 질량 계산치 687.2, m/z 실측치 687.9 [M+H]+. 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: CO2: EtOH: DEA = 70: 30: 0.2 (3.0 g/분); 컬럼 온도: 40℃; 파장: 230 nm; 배압 100 bar, RT = 4.05분). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.88 (d, J = 3.2 Hz, 0.4H), 7.86 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 7.75 - 7.73 (m, 1H), 7.55 - 7.53 (m, 1.4H), 7.47 (s, 0.6H), 7.24 - 7.16 (m, 2H), 6.13 (s, 0.6H), 6.06 (s, 0.4H), 4.29 - 4.27 (m, 2H), 4.08 - 4.01 (m, 2.6H), 3.88 - 3.81 (m, 0.4H), 3.15 - 3.09 (m, 0.6H), 3.07 - 3.02 (m, 0.4H), 2.26 - 1.65 (m, 7.5H), 1.50 - 1.43 (m, 0.5H), 1.41 (s, 9H), 1.17 - 1.12 (m, 9H).
VII-37-4B: LC-MS (ESI): RT = 1.92분, C34H40ClF2N5O4S에 대한 질량 계산치 687.2, m/z 실측치 687.9 [M+H]+. 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: CO2: EtOH: DEA = 70: 30: 0.2 (3.0 g/분); 컬럼 온도: 40℃; 파장: 230 nm; 배압 100 bar, RT = 4.77분). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.88 (d, J = 3.2 Hz, 0.4H), 7.86 (d, J = 2.8 Hz, 0.6H), 7.75 - 7.73 (m, 1H), 7.55 - 7.53 (m, 1.4H), 7.47 (s, 0.6H), 7.24 - 7.15 (m, 2H), 6.13 (s, 0.6H), 6.06 (s, 0.4H), 4.29 - 4.27 (m, 2H), 4.08 - 4.00 (m, 2.6H), 3.89 - 3.81 (m, 0.4H), 3.15 - 3.09 (m, 0.6H), 3.06 - 3.01 (m, 0.4H), 2.25 - 1.65 (m, 7.5H), 1.50 - 1.44 (m, 0.5H), 1.41 (s, 9H), 1.17 - 1.12 (m, 9H).
VII-37-4C: LC-MS (ESI): RT = 1.88분, C34H40ClF2N5O4S에 대한 질량 계산치 687.2, m/z 실측치 687.9 [M+H]+. 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: CO2: EtOH: DEA = 80: 20: 0.2 (3.0 g/분); 컬럼 온도: 40℃; 파장: 230 nm; 배압 100 bar, RT = 5.03분). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.94 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 7.90 (d, J = 3.2 Hz, 0.3H), 7.76 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.42 (s, 0.7H), 7.39 - 7.36 (m, 1.3H), 7.24 - 7.22 (m, 2H), 6.15 (s, 0.7H), 6.08 (s, 0.3H), 4.22 (s, 2H), 4.08 - 3.99 (m, 2.7H), 3.81 - 3.73 (m, 0.3H), 2.70 - 2.53 (m, 1H), 2.18 - 1.71 (m, 6.3H), 1.62 - 1.50 (m, 1.7H), 1.47 (s, 9H), 1.17 - 1.12 (m, 9H).
VII-37-4D: LC-MS (ESI): RT = 1.89분, C34H40ClF2N5O4S에 대한 질량 계산치 687.2, m/z 실측치 687.9 [M+H]+. 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: CO2: EtOH: DEA = 80: 20: 0.2 (3.0 g/분); 컬럼 온도: 40℃; 파장: 230 nm; 배압 100 bar, RT = 6.37분). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.94 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 7.90 (d, J = 2.8 Hz, 0.3H), 7.76 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.42 (s, 0.7H), 7.39 - 7.36 (m, 1.3H), 7.26 - 7.22 (m, 2H), 6.15 (s, 0.7H), 6.08 (s, 0.3H), 4.22 (s, 2H), 4.08 - 3.98 (m, 2.7H), 3.81 - 3.74 (m, 0.3H), 2.70 - 2.54 (m, 1H), 2.17 - 1.70 (m, 6.2H), 1.62 - 1.51 (m, 1.8H), 1.47 (s, 9H), 1.18 - 1.11 (m, 9H).
화합물 VII-38-N:
( trans )-에틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(4-(4-(에톡시카보닐)-1 H -피라졸-1-일)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(단일 입체이성체)
중간체 VII-38-X 및 VII-38-Y:
( cis )-에틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(4-(4-(에톡시카보닐)-1 H -피라졸-1-일)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(2가지 입체이성체의 혼합물) 및 ( trans )-에틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(4-(4-(에톡시카보닐)-1 H -피라졸-1-일)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(2가지 입체이성체의 혼합물)
방법 B의 유사한 절차를 이용하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다.
VII-38-X: LC-MS (ESI): RT = 4.266분, C28H28ClF2N5O4S에 대한 질량 계산치 603.2, m/z 실측치 604.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (s, 0.5H), 8.21 (s, 0.5H), 8.08 (s, 0.5H), 8.05 (s, 0.5H), 7.98 (s, 0.5H), 7.83 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 7.80 (d, J = 3.2 Hz, 0.4H), 7.47 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.43 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.35 - 7.29 (m, 0.5H), 7.12 - 6.97 (m, 2H), 6.20 (s, 0.5H), 6.08 (d, J = 2.4 Hz, 0.5H), 4.55 - 4.45 (m, 1H), 4.36 - 4.28 (m, 2H), 4.24 - 4.13 (m, 0.5H), 4.08 - 3.97 (m, 2.5H), 2.68 - 2.44 (m, 2H), 2.19 - 1.78 (m, 6H), 1.39 - 1.33 (m, 3H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
VII-38-Y: LC-MS (ESI): RT = 4.148분, C28H28ClF2N5O4S에 대한 질량 계산치 603.2, m/z 실측치 604.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (s, 0.5H), 7.98 (s, 0.5H), 7.95 (s, 0.5H), 7.93 (s, 1H), 7.86 - 7.82 (m, 1H), 7.52 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 7.47 (d, J = 2.8 Hz, 0.4H), 7.34 (d, J = 2.0 Hz, 0.5H), 7.13 - 7.00 (m, 2H), 6.21 (s, 0.4H), 6.09 (d, J = 2.8 Hz, 0.6H), 4.34 - 4.26 (m, 3H), 4.16 - 3.98 (m, 2.4H), 3.92 - 3.82 (m, 0.6H), 2.43 - 2.21 (m, 2.6H), 2.17 - 2.09 (m, 1.4H), 2.03 - 1.79 (m, 3.2H), 1.74 - 1.66 (m, 0.8H), 1.36 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 1.18 - 1.11 (m, 3H).
(trans)-에틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(4-(4-(에톡시카보닐)-1H-피라졸-1-일)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 VII-38-Y(150 mg, 97% 순도, 0.249 mmol)의 입체이성체 혼합물을 키랄 분취용 HPLC(분리 조건: 컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: DEA = 80:20:0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm)로 분리한 후, C18 컬럼(아세토니트릴:물 = 50%에서 71%까지)으로 추가로 정제하여 표제 화합물 VII-38-M(59 mg, 96.7% 순도, 39% 수율, 100% 입체순도) 및 VII-38-N(54 mg, 98.6% 순도, 36% 수율, 96.9% 입체순도)을 황색 고체로서 수득하였다.
VII-38-M: LC-MS (ESI): RT = 4.475분, C28H28ClF2N5O4S에 대한 질량 계산치 603.2, m/z 실측치 604.1 [M+H]+. 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: DEA = 80: 20: 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, RT = 10.844분). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (br s, 0.5H), 8.00 - 7.95 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.85 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.57 - 7.44 (m, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 0.5H), 7.12 - 7.00 (m, 2H), 6.21 (s, 0.5H), 6.09 (s, 0.5H), 4.33 - 4.28 (m, 3H), 4.17 - 4.10 (m, 2.5H), 3.93 - 3.82 (m, 0.5H), 2.43 - 1.74 (m, 8H), 1.35 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
VII-38-N: LC-MS (ESI): RT = 4.471분, C28H28ClF2N5O4S에 대한 질량 계산치 603.2, m/z 실측치 604.0 [M+H]+. 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: DEA = 80: 20: 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, RT = 13.803분). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (s, 0.5H), 7.97 (s, 0.5H), 7.95 (s, 0.5H), 7.93 (s, 1H), 7.83 - 7.82 (m, 1H), 7.51 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.47 (d, J = 2.8 Hz, 0.5H), 7.34 (br s, 0.5H), 7.13 - 6.99 (m, 2H), 6.21 (s, 0.5H), 6.09 (d, J = 2.8 Hz, 0.5H), 4.33 - 4.27 (m, 3H), 4.16 - 3.99 (m, 2.5H), 3.93 - 3.82 (m, 0.5H), 2.45 - 2.03 (m, 4H), 1.97 - 1.67 (m, 4H), 1.36 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.14 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
화합물 VII-39-N 및 화합물 VII-39-P:
( cis )-에틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(4-(5-(에톡시카보닐)-1 H -피라졸-1-일)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(단일 입체이성체) 및 ( trans )-에틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(4-(5-(에톡시카보닐)-1 H -피라졸-1-일)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(단일 입체이성체)
중간체 VII-39-X 및 VII-39-Y:
( cis )-에틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(4-(5-(에톡시카보닐)-1 H -피라졸-1-일)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(2가지 입체이성체의 혼합물) 및 ( trans )-에틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(4-(5-(에톡시카보닐)-1 H -피라졸-1-일)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(2가지 입체이성체의 혼합물)
방법 B의 유사한 절차를 이용하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다.
VII-39-X: LC-MS (ESI): RT = 3.843분, C28H28ClF2N5O4S에 대한 질량 계산치 603.2, m/z 실측치 603.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.57 (d, J = 3.6 Hz, 0.6H), 8.55 (s, 0.4H), 8.07 (d, J = 2.8 Hz, 0.4H), 8.02 - 7.97 (m, 1.6H), 7.75 (d, J = 2.4 Hz, 0.4H), 7.60 (d, J = 2.0 Hz, 0.6H), 7.51 - 7.40 (m, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 1H), 6.97 (d, J = 2.0 Hz, 0.4H), 6.92 (d, J = 2.0 Hz, 0.6H), 6.05 (s, 0.4H), 5.94 (d, J = 3.6 Hz, 0.6H), 5.51 - 5.45 (m, 0.4H), 5.28 - 5.21 (m, 0.6H), 4.31 (qd, J = 7.2, 2.8 Hz, 2H), 4.10 - 4.03 (m, 0.4H), 3.98 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.83 - 3.75 (m, 0.6H), 2.40 - 2.26 (m, 2H), 2.23 - 1.99 (m, 3H), 1.95 - 1.78 (m, 1.4H), 1.74 - 1.65 (m, 1H), 1.59 - 1.50 (m, 0.6H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.12 - 1.03 (m, 3H).
VII-39-Y: LC-MS (ESI): RT = 4.435분, C28H28ClF2N5O4S에 대한 질량 계산치 603.2, m/z 실측치 603.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.59 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 9.32 (s, 0.4H), 8.04 - 7.99 (m, 1.6H), 7.95 (d, J = 2.8 Hz, 0.4H), 7.62 - 7.59 (m, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 1H), 6.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.04 (s, 0.4H), 5.94 (d, J = 3.6 Hz, 0.6H), 5.31 - 5.22 (m, 0.4H), 5.18 - 5.09 (m, 0.6H), 4.33 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.04 - 3.93 (m, 2.4H), 3.77 - 3.68 (m, 0.6H), 2.25 - 2.15 (m, 0.4H), 2.12 - 1.88 (m, 6.4H), 1.85 - 1.79 (m, 0.6H), 1.77 - 1.71 (m, 0.6H), 1.34 (td, J = 7.2, 2.0 Hz, 3H), 1.13 - 1.03 (m, 3H).
(cis)-에틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(4-(5-(에톡시카보닐)-1H-피라졸-1-일)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 VII-39-X(390 mg, 99.5% 순도, 0.639 mmol)의 라세미 혼합물을 키랄 분취용 SFC(분리 조건: 컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: CO2: MeOH = 75: 25 (50 g/분); 컬럼 온도: 40℃; 파장: 214 nm, 배압: 100 bar)로 분리하여 VII-39-M(160 mg, 98.7% 순도, 41% 수율, 100% 입체순도) 및 VII-39-N(165 mg, 98.8% 순도, 42% 수율, 100% 입체순도)을 황색 고체로서 수득하였다.
VII-39-M: LC-MS (ESI): RT = 4.170분, C28H28ClF2N5O4S에 대한 질량 계산치 603.2, m/z 실측치 603.9 [M+H]+. 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: CO2: MeOH = 75: 25 (3.00 g/분); 컬럼 온도: 40℃; 파장: 230 nm; 배압: 100 bar, RT = 6.15분). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.58 (d, J = 3.6 Hz, 0.6H), 8.55 (s, 0.4H), 8.07 (d, J = 2.8 Hz, 0.4H), 8.02 - 7.96 (m, 1.6H), 7.74 (d, J = 2.0 Hz, 0.4H), 7.60 (d, J = 1.6 Hz, 0.6H), 7.50 - 7.40 (m, 1H), 7.26 - 7.17 (m, 1H), 6.96 (d, J = 2.0 Hz, 0.4H), 6.91 (d, J = 2.0 Hz, 0.6H), 6.05 (s, 0.4H), 5.94 (d, J = 3.6 Hz, 0.6H), 5.51 - 5.45 (m, 0.4H), 5.28 - 5.20 (m, 0.6H), 4.30 (qd, J = 7.2, 2.4 Hz, 2H), 4.11 - 4.02 (m, 0.4H), 3.98 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.83 - 3.74 (m, 0.6H), 2.40 - 2.26 (m, 2H), 2.22 - 1.98 (m, 2.8H), 1.95 - 1.78 (m, 1.6H), 1.74 - 1.64 (m, 1H), 1.58 - 1.49 (m, 0.6H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.12 - 1.02 (m, 3H).
VII-39-N: LC-MS (ESI): RT = 4.172분, C28H28ClF2N5O4S에 대한 질량 계산치 603.2, m/z 실측치 603.9 [M+H]+. 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: CO2: MeOH = 75: 25 (3.00 g/분); 컬럼 온도: 40℃; 파장: 230 nm; 배압: 100 bar, RT = 7.12분). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.58 (d, J = 3.6 Hz, 0.6H), 8.55 (s, 0.4H), 8.07 (d, J = 3.6 Hz, 0.4H), 8.01 - 7.97 (m, 1.6H), 7.75 (d, J = 2.0 Hz, 0.4H), 7.61 (d, J = 2.0 Hz, 0.6H), 7.51 - 7.40 (m, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 6.97 (d, J = 2.0 Hz, 0.4H), 6.92 (d, J = 2.0 Hz, 0.6H), 6.06 (s, 0.4H), 5.94 (d, J = 3.6 Hz, 0.6H), 5.51 - 5.46 (m, 0.4H), 5.28 - 5.21 (m, 0.6H), 4.31 (qd, J = 7.2, 2.4 Hz, 2H), 4.11 - 4.03 (m, 0.4H), 3.98 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.83 - 3.75 (m, 0.6H), 2.40 - 2.26 (m, 2H), 2.23 - 1.98 (m, 2.8H), 1.95 - 1.78 (m, 1.6H), 1.74 - 1.64 (m, 1H), 1.59 - 1.49 (m, 0.6H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.12 - 1.03 (m, 3H).
(trans)-에틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(4-(5-(에톡시카보닐)-1H-피라졸-1-일)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 VII-39-Y(410 mg, 99.5% 순도, 0.672 mmol)의 라세미 혼합물을 키랄 분취용 HPLC(분리 조건: 컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex: IPA: DEA = 90: 10: 0.3 (15 mL/분); 파장: 230 nm)로 분리하여 VII-39-P(170 mg, 99.5% 순도, 42% 수율, 100% 입체순도) 및 VII-39-Q(175 mg, 99.5% 순도, 43% 수율, 99.8% 입체순도)를 황색 고체로서 수득하였다.
VII-39-P: LC-MS (ESI): RT = 3.868분, C28H28ClF2N5O4S에 대한 질량 계산치 603.2, m/z 실측치 603.9 [M+H]+. 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: IPA: DEA = 90: 10: 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 254 nm, RT = 9.987분). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.60 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 9.32 (s, 0.4H), 8.04 - 7.99 (m, 1.6H), 7.95 (d, J = 3.6 Hz, 0.4H), 7.63 - 7.58 (m, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 1H), 6.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.04 (s, 0.4H), 5.94 (d, J = 3.6 Hz, 0.6H), 5.32 - 5.22 (m, 0.4H), 5.18 - 5.09 (m, 0.6H), 4.33 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.04 - 3.93 (m, 2.4H), 3.77 - 3.68 (m, 0.6H), 2.25 - 2.15 (m, 0.4H), 2.12 - 1.88 (m, 6.4H), 1.86 - 1.79 (m, 0.6H), 1.78 - 1.71 (m, 0.6H), 1.34 (td, J = 7.2, 2.0 Hz, 3H), 1.13 - 1.03 (m, 3H).
VII-39-Q: LC-MS (ESI): RT = 3.980분, C28H28ClF2N5O4S에 대한 질량 계산치 603.2, m/z 실측치 603.9 [M+H]+. 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: IPA: DEA = 90: 10: 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 254 nm, RT = 13.321분). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.60 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 9.32 (s, 0.4H), 8.05 - 7.98 (m, 1.6H), 7.95 (d, J = 2.8 Hz, 0.4H), 7.63 - 7.58 (m, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.26 - 7.16 (m, 1H), 6.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.04 (s, 0.4H), 5.94 (d, J = 3.6 Hz, 0.6H), 5.32 - 5.22 (m, 0.4H), 5.18 - 5.08 (m, 0.6H), 4.33 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.05 - 3.93 (m, 2.4H), 3.77 - 3.67 (m, 0.6H), 2.26 - 2.14 (m, 0.4H), 2.12 - 1.88 (m, 6.4H), 1.85 - 1.79 (m, 0.6H), 1.78 - 1.71 (m, 0.6H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.13 - 1.03 (m, 3H).
화합물 VII-40-M:
( trans )-에틸 2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)피리미딘-5-카복실레이트(단일 입체이성체)
중간체 VII-40-X 및 VII-40-Y:
( cis )-에틸 2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)피리미딘-5-카복실레이트(2가지 입체이성체의 혼합물) 및 ( trans )-에틸 2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)피리미딘-5-카복실레이트(2가지 입체이성체의 혼합물)
방법 B의 유사한 절차를 이용하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다.
VII-40-X: LC-MS (ESI): RT = 3.614분, C29H28ClF2N5O4S에 대한 질량 계산치 615.2, m/z 실측치 615.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.37 (s, 1.5H), 9.28 (s, 0.5H), 8.34 (s, 1H), 7.84 (d, J = 3.2 Hz, 0.8H), 7.78 (d, J = 3.2 Hz, 0.2H), 7.44 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.11 - 6.96 (m, 2H), 6.20 (s, 0.8H), 6.05 (d, J = 3.2 Hz, 0.2H), 4.47 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.22 - 4.17 (m, 0.8H), 4.11 - 4.00 (m, 2H), 3.96 - 3.91 (m, 0.2H), 3.48 (s, 0.8H), 3.40 - 3.36 (m, 0.2H), 2.70 - 2.62 (m, 0.5H), 2.53 - 2.47 (m, 1.5H), 2.05 - 1.88 (m, 5H), 1.80 - 1.78 (m, 1H), 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
VII-40-Y: LC-MS (ESI): RT = 1.97분, C29H28ClF2N5O4S에 대한 질량 계산치 615.2, m/z 실측치 616.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.22 (s, 2H), 8.21 (s, 0.6H), 7.84 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.8 Hz, 0.4H), 7.46 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 7.32 (s, 0.4H), 7.14 - 6.99 (m, 2H), 6.22 (s, 0.6H), 6.08 (d, J = 2.8 Hz, 0.4H), 4.44 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.15 - 4.01 (m, 2.8H), 3.91 - 3.85 (m, 0.2H), 3.12 - 3.05 (m, 1H), 2.29 - 2.08 (m, 4H), 1.97- 1.64 (m, 4H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
(trans)-에틸 2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)피리미딘-5-카복실레이트 VII-40-Y(210 mg, 95% 순도, 0.324 mmol)의 입체이성체 혼합물을 키랄 분취용 HPLC(컬럼: 키랄팩 ID 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: DEA = 40: 60: 0.3 (10 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm)로 분리하여 표제 화합물 VII-40-M(50 mg, 95.6% 순도, 24% 수율, 100% 입체순도) 및 VII-40-N(55 mg, 99.7% 순도, 27% 수율, 100% 입체순도)을 황색 고체로서 수득하였다.
VII-40-M: LC-MS (ESI): RT = 4.462분, C29H28ClF2N5O4S에 대한 질량 계산치 615.2, m/z 실측치 616.1 [M+H]+. 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 ID 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: DEA = 40: 60: 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, RT = 7.153분). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.27 - 9.26 (m, 2H), 8.26 (s, 0.7H), 7.88 - 7.87 (m, 1H), 7.55 (d, J = 2.8 Hz, 0.3H), 7.50 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 7.36 (s, 0.3H), 7.18 - 7.04 (m, 2H), 6.26 (s, 0.6H), 6.13 (d, J = 2.4 Hz, 0.4H), 4.48 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.19 - 4.05 (m, 2.5H), 3.95 - 3.89 (m, 0.5H), 3.18 - 3.10 (m, 1H), 2.33 - 2.13 (m, 4H), 2.00 - 1.66 (m, 4H), 1.46 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.22 - 1.17 (m, 3H).
VII-40-N: LC-MS (ESI): RT = 3.396분, C29H28ClF2N5O4S에 대한 질량 계산치 615.2, m/z 실측치 615.9 [M+H]+. 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 ID 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: DEA = 40: 60: 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, RT = 11.243분). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.26 - 9.25 (m, 2H), 8.26 (s, 0.6H), 7.88 - 7.87 (m, 1H), 7.55 (d, J = 2.8 Hz, 0.4H), 7.49 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 7.36 (s, 0.3H), 7.18 - 7.04 (m, 2H), 6.26 (s, 0.7H), 6.12 (d, J = 2.4 Hz, 0.3H), 4.48 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.19 - 4.04 (m, 2.7H), 3.95 - 3.89 (m, 0.3H), 3.17 - 3.10 (m, 1H), 2.32 - 2.13 (m, 4H), 2.01 - 1.69 (m, 4H), 1.46 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 1.22 - 1.17 (m, 3H).
화합물 VII-41-N:
( trans )-에틸 2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)티아졸-4-카복실레이트(단일 입체이성체)
중간체 VII-41-R:
( trans )-에틸 2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)티아졸-4-카복실레이트(2가지 입체이성체의 혼합물)
방법 B의 유사한 절차를 이용하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.965분, C28H27ClF2N4O4S2에 대한 질량 계산치 620.1, m/z 실측치 621.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.55 (d, J = 3.6 Hz, 0.6H), 8.98 (s, 0.4H), 8.42 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.02 - 8.01 (m, 1.6H), 7.95 (d, J = 2.8 Hz, 0.4H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 6.05 (s, 0.4H), 5.94 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 4.30 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.02 - 3.91 (m, 2.4H), 3.73 - 3.65 (m, 0.6H), 3.27 - 3.19 (m, 0.4H), 3.13 - 3.05 (m, 0.6H), 2.27 - 2.18 (m, 2H), 2.10 - 1.82 (m, 3.5H), 1.74 - 1.71 (m, 0.5H), 1.64 - 1.56 (m, 2H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.10 - 1.03 (m, 3H).
VII-41-R(300 mg, 0.48 mmol)의 입체이성체 혼합물을 키랄 분취용 HPLC(컬럼: 키랄팩 AD 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: DEA = 70: 30: 0.3 (15 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm)로 분리하여 피크 1(122 mg, 41% 수율, 약 90% 순도, 100% 입체순도) 및 피크 2(110 mg, 37% 수율, 약 90% 순도, 98.6% 입체순도)를 수득하였다. 피크 1(30 mg, 90% 순도) 및 피크 2(30 mg, 90% 순도)의 일부를 분취용 HPLC(컬럼: Gilson Xbrige C18(5 μm 19 * 150 mm), 이동상 A: 물(0.1% 중탄산암모늄), 이동상 B: 아세토니트릴, UV: 214 nm, 유량: 15 mL/분, 구배: 70~98%(%B))로 추가로 정제하여 표제 화합물 VII-41-M(6.1 mg, 20% 수율, 98.3% 순도, 100% 입체순도) 및 VII-41-N(6.8 mg, 23% 수율, 99.7% 순도, 98.6% 입체순도)을 수득하였다.
VII-41-M: LC-MS (ESI): RT = 3.001분, C28H27ClF2N4O4S2에 대한 질량 계산치 620.1, m/z 실측치 621.1 [M+H]+. 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 AD-H 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: DEA = 70: 30: 0.2 (1 mL/분); 온도: 30℃;파장: 230 nm; RT = 6.075분). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.56 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 8.99 (s, 0.4H), 8.42 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.02 - 8.01 (m, 1.6H), 7.96 (d, J = 3.2 Hz, 0.4H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 6.05 (s, 0.4H), 5.94 (d, J = 3.6 Hz, 0.6H), 4.30 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.02 - 3.91 (m, 2.4H), 3.72 - 3.66 (m, 0.6H), 3.27 - 3.19 (m, 0.4H), 3.13 - 3.05 (m, 0.6H), 2.28 - 2.18 (m, 2H), 2.08 - 1.82 (m, 3.5H), 1.75 - 1.71 (m, 0.5H), 1.65 - 1.53 (m, 2H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.10 - 1.03 (m, 3H).
VII-41-N: LC-MS (ESI): RT = 3.952분, C28H27ClF2N4O4S2에 대한 질량 계산치 620.1, m/z 실측치 621.1 [M+H]+. 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 AD-H 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: DEA = 70: 30: 0.2 (1 mL/분); 온도: 30℃;파장: 230 nm; RT = 8.428분). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.56 (d, J = 3.6 Hz, 0.6H), 8.98 (s, 0.4H), 8.42 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.02 - 8.01 (m, 1.6H), 7.95 (d, J = 3.6 Hz, 0.4H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 6.05 (s, 0.4H), 5.94 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 4.30 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.02 - 3.90 (m, 2.4H), 3.73 - 3.65 (m, 0.6H), 3.27 - 3.20 (m, 0.4H), 3.13 - 3.06 (m, 0.6H), 2.28 - 2.18 (m, 2H), 2.08 - 1.82 (m, 3.5H), 1.75 - 1.71 (m, 0.5H), 1.67 - 1.54 (m, 2H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.10 - 1.05 (m, 3H).
화합물 VII-42-11:
( trans )-메틸 5-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)이속사졸-3-카복실레이트(단일 입체이성체)와 ( trans )-에틸 5-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)이속사졸-3-카복실레이트(단일 입체이성체)의 혼합물
중간체 VII-42-9A 및 VII-42-9B:
( trans )-에틸 5-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)이속사졸-3-카복실레이트(2가지 입체이성체의 혼합물) 및 ( trans )-메틸 5-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)이속사졸-3-카복실레이트(2가지 입체이성체의 혼합물)
방법 B의 유사한 절차를 이용하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다. 에탄올을 용매로 사용한 경우 에스테르교환 반응이 관찰되었다.
VII-42-9A: LC-MS (ESI): RT = 2.03분, C28H27ClF2N4O5S에 대한 질량 계산치 604.1, m/z 실측치 604.8 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.59 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 9.04 (s, 0.4H), 8.01 - 7.95 (m, 2H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 6.74 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.04 (s, 0.4H), 5.94 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 4.39 - 4.34 (m, 2H), 4.01 - 3.94 (m, 2.5H), 3.71 - 3.65 (m, 0.5H), 3.12 - 3.06 (m, 0.4H), 2.99 - 2.92 (m, 0.6H), 2.19 - 2.12 (m, 2.3H), 2.07 - 1.78 (m, 3H), 1.73 - 1.69 (m, 0.7H), 1.60 - 1.50 (m, 2H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.10 - 1.03 (m, 3H).
VII-42-9B: LC-MS (ESI): RT = 2.00분, C27H25ClF2N4O5S에 대한 질량 계산치 590.1, m/z 실측치 590.8 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.59 (s, 0.6H), 9.04 (s, 0.4H), 8.02 - 7.96 (m, 2H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.22 - 7.19 (m, 1H), 6.77 - 6.74 (m, 1H), 6.03 (s, 0.4H), 5.95 (s, 0.6H), 4.00 - 3.95 (m, 2.5H), 3.89 (s, 3H), 3.73 - 3.65 (m, 0.5H), 3.13 - 3.07 (m, 0.4H), 3.00 - 2.94 (m, 0.6H), 2.19 - 2.12 (m, 2H), 1.97 - 1.72 (m, 4H), 1.61 - 1.47 (m, 2H), 1.07 - 1.06 (m, 3H).
(trans)-메틸 5-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)이속사졸-3-카복실레이트 VII-42-9B(200 mg, 90% 순도, 0.305 mmol)의 입체이성체 혼합물을 키랄 분취용 HPLC(컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: DEA = 50: 50: 0.3 (11 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm)로 분리하여 화합물 VII-42-10(45 mg, 23% 수율, 100% 입체순도) 및 VII-42-11(65 mg, 33% 수율, 99.8% 입체순도)을 황색 고체로서 수득하였다. 에탄올을 용매로 사용한 경우 에스테르교환 반응이 관찰되었다.
VII-42-10: LC-MS (ESI): RT = 1.97분 및 2.02분, C27H25ClF2N4O5S 및 C28H27ClF2N4O5S에 대한 질량 계산치 590.1 및 604.1, m/z 실측치 590.8 및 604.9 [M+H]+. 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: TEA = 50: 50: 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, RT = 7.355분 및 8.163분).
VII-42-11: LC-MS (ESI): RT = 1.97분 및 2.02분, C27H25ClF2N4O5S 및 C28H27ClF2N4O5S에 대한 질량 계산치 590.1 및 604.1, m/z 실측치 590.9 및 604.9 [M+H]+. 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: TEA = 50: 50: 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, RT = 11.346분 및 13.670분).
화합물 VII-43-N:
(trans)-에틸 3-4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)이속사졸-5-카복실레이트(단일 입체이성체)
중간체 VII-43-R:
(trans) -에틸 3-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)이속사졸-5-카복실레이트(2가지 입체이성체의 혼합물)
방법 B의 유사한 절차를 이용하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.918분, C28H27ClF2N4O5S에 대한 질량 계산치 604.1, m/z 실측치 605.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.56 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 9.02 (s, 0.4H), 8.01 (d, J = 3.2 Hz, 1.6H), 7.95 (d, J = 3.2 Hz, 0.4H), 7.51 - 7.46 (m,1H), 7.38 (s, 0.4H), 7.35 (s, 0.6H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 6.04 (s, 0.4H), 5.94 (d, J = 3.6 Hz, 0.6H), 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.99 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.93 - 3.90 (m, 0.4H), 3.74 - 3.66 (m, 0.6H), 3.04 - 2.96 (m, 0.4H), 2.87 - 2.79 (m, 0.6H), 2.10 - 1.81 (m, 6H), 1.72 - 1.54 (m, 2H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.11 - 1.04 (m, 3H).
VII-43-R(1.20 g, 1.98 mmol)의 입체이성체 혼합물을 키랄 분취용 HPLC(컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 20 * 250 mm, 이동상: Hex: EtOH: DEA = 50: 50: 0.2 (1.0 mL/분), 온도: 30℃, 파장: 214 nm)로 분리하여 화합물 VII-43-M(436 mg, 36% 수율, 100% 입체순도) 및 VII-43-N(376 mg, 31% 수율, 99.8% 입체순도)을 수득하였다.
VII-43-M: LC-MS (ESI): RT = 3.207분, C28H27ClF2N4O5에 대한 질량 계산치 604.1, m/z 실측치 605.1 [M+H]+. 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: DEA = 50: 50: 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, RT = 6.378분). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.55 (d, J = 3.6 Hz, 0.6H), 9.02 (s, 0.4H), 8.01 (d, J = 3.2 Hz, 1.6H), 7.95 (d, J = 3.2 Hz, 0.4H), 7.51 - 7.43 (m, 1H), 7.38 (s, 0.4H), 7.35 (s, 0.6H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 6.04 (s, 0.4H), 5.94 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.99 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.94 - 3.91 (m, 0.4H), 3.73 - 3.65 (m, 0.6H), 3.03 - 2.95 (m, 0.4H), 2.86 - 2.79 (m, 0.6H), 2.11 - 1.78 (m, 6H), 1.73 - 1.53 (m, 2H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.11 - 1.04 (m, 3H).
VII-43-N: LC-MS (ESI): RT = 4.047분, C28H27ClF2N4O5에 대한 질량 계산치 604.1, m/z 실측치 605.1 [M+H]+. 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: DEA = 50: 50: 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, RT = 9.388분). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.55 (d, J = 3.6 Hz, 0.6H), 9.02 (s, 0.4H), 8.01 (d, J = 3.2 Hz, 1.6H), 7.95 (d, J = 3.2 Hz, 0.4H), 7.51 - 7.43 (m, 1H), 7.38 (s, 0.4H), 7.35 (s, 0.6H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 6.04 (s, 0.4H), 5.94 (d, J = 3.6 Hz, 0.6H)), 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.99 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.94 - 3.91 (m, 0.4H), 3.73 - 3.66 (m, 0.6H), 3.04 - 2.96 (m, 0.4H), 2.87 - 2.79 (m, 0.6H), 2.11 - 1.72 (m, 6H), 1.60 - 1.53 (m, 2H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.11 - 1.04 (m, 3H).
화합물 VII-44-X:
( trans )-에틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(4-(4-(메톡시카보닐)페닐)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(2가지 입체이성체의 혼합물)
중간체 VII-44-R:
에틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(4-(4-(메톡시카보닐)페닐)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(4가지 입체이성체의 혼합물)
방법 B의 유사한 절차를 이용하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 2.17분, 2.21분, C30H28ClF2N3O4S에 대한 질량 계산치 599.2, m/z 실측치 600.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.56 - 9.53 (m, 0.7H), 8.96 (s, 0.3H), 8.02 - 7.89 (m, 4H), 7.60 - 7.44 (m, 3H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 6.05 (s, 0.4H), 5.95 - 5.93 (m, 0.6H), 4.02 - 3.95 (m, 2H), 3.85 - 3.84 (m, 3.5H), 3.75 - 3.68 (m, 0.5H), 2.93 - 2.68 (m, 1H), 1.99 - 1.54 (m, 8H), 1.11 - 1.05 (m, 3H).
에틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(4-(4-(메톡시카보닐)페닐)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 VII-44-R(300 mg, 0.50 mmol)의 입체이성체 혼합물을 키랄 분취용 SFC(분리 조건: 컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: CO2: MeOH = 70: 30 (50 g/분); 컬럼 온도: 41.1℃; 파장: 230 nm; 배압: 100 bar)로 분리하여 화합물 VII-44-X(2가지 입체이성체의 혼합물)(200 mg, 67% 수율) 및 VII-44-Y(2가지 입체이성체의 혼합물)(85 mg, 28% 수율)를 수득하였다.
중간체 VII-44-X: LC-MS (ESI): RT = 2.07분, C30H28ClF2N3O4S에 대한 질량 계산치 599.2, m/z 실측치 600.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.54 (d, J = 3.6 Hz, 0.6H), 8.96 (s, 0.4H), 8.02 - 8.00 (m, 1.5H), 7.96 (d, J = 2.8 Hz, 0.5H), 7.92 - 7.89 (m, 2H), 7.51 - 7.42 (m, 3H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 6.05 (s, 0.4H), 5.94 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 4.02 - 3.95 (m, 2.4H), 3.84 (s, 3H), 3.75 - 3.68 (m, 0.6H), 2.86 - 2.78 (m, 0.4H), 2.72 - 2.63 (m, 0.6H), 2.03 - 1.81 (m, 5.4H), 1.74 - 1.68 (m, 0.6H), 1.63 - 1.53 (m, 2H), 1.10 - 1.04 (m, 3H). 중간체 VII-44-Y: LC-MS (ESI): RT = 3.121분, C30H28ClF2N3O4S에 대한 질량 계산치 599.2, m/z 실측치 600.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.56 (d, J = 4.0 Hz, 0.8 H), 8.52 (s, 0.2H), 7.99 - 7.93 (m, 4H), 7.60 - 7.54 (m, 2H), 7.50 - 7.40 (m, 1H), 7.23 - 7.20 (m, 1H), 6.04 (s, 0.2H), 5.93 (d, J = 3.6 Hz, 0.8 H), 4.01 - 3.94 (m, 2H), 3.86 - 3.85 (m, 4H), 3.13 - 3.10 (m, 0.2H), 2.96 - 2.91 (m, 0.8H), 2.35 - 2.25 (m, 2H), 2.03 - 1.59 (m, 6H), 1.10 - 1.04 (m, 3H).
화합물 VII-45-R:
( trans )-에틸 5-(-4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복실레이트(2가지 입체이성체의 혼합물)
방법 B의 유사한 절차를 이용하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 4.364분, C27H26ClF2N5O5S에 대한 질량 계산치 605.13, m/z 실측치 606.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 0.5H), 7.84 - 7.82 (m, 1H), 7.52 (d, J = 2.8 Hz, 0.5H), 7.47 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.35 (s, 0.5H), 7.12 - 7.00 (m, 2H), 6.21 (s, 0.5H), 6.09 (d, J = 2.4 Hz, 0.5H), 4.52 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.14 - 4.00 (m, 2.5H), 3.89 - 3.82 (m, 0.5H), 3.19 - 3.12 (m, 1H), 2.41 - 2.22 (m, 2.5H), 2.15 - 2.04 (m, 1.5H), 1.97 - 1.83 (m, 3H), 1.75 - 1.62 (m, 1H), 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.17 - 1.12 (m, 3H).
화합물 VII-46-P:
메틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-((trans)-4-(5-(1-(메톡시카보닐)시클로프로필)피리미딘-2-일)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(단일 입체이성체)
중간체 VII-46-Y:
메틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-((trans)-4-(5-(1-(메톡시카보닐)시클로프로필)피리미딘-2-일)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(2가지 입체이성체의 혼합물)
방법 B의 유사한 절차를 이용하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 1.92분, C30H28ClF2N5O4S에 대한 질량 계산치 627.2, m/z 실측치 628.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.65 (s, 0.6H), 8.64 (s, 1.4H), 8.24 (s, 0.7H), 7.85 - 7.83 (m, 1H), 7.52 (d, J = 3.2 Hz, 0.3H), 7.47 (d, J = 2.8 Hz, 0.7H), 7.38 (d, J = 2.4 Hz, 0.3H), 7.12 - 7.10 (m, 1H), 7.06 - 6.99 (m, 1H), 6.20 (s, 0.7H), 6.06 (d, J = 2.4 Hz, 0.3H), 4.13 - 4.06 (m, 0.7H), 3.87 - 3.85 (m, 0.3H), 3.67 (s, 3H), 3.64 (s, 0.9H), 3.61 (s, 2.1H), 3.06 - 2.98 (m, 1H), 2.25 - 2.08 (m, 4H), 1.99 - 1.84 (m, 3H), 1.73 - 1.71 (m, 3H), 1.24 - 1.21 (m, 2H). 메틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-((trans)-4-(5-(1-(메톡시카보닐)시클로프로필)피리미딘-2-일)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 VII-46-Y(170 mg, 0.271 mmol)의 라세미 혼합물을 키랄 분취용 HPLC(분리 조건: 컬럼: 키랄팩 IE 5 um 20 * 250 mm; 이동상: MeOH: IPA: DEA = 90: 10: 0.3 (10 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm)로 분리하여 VII-46-P(50 mg, 1H NMR에 의한 순도 95%, 28% 수율, 100% 입체순도) 및 VII-46-Q(50 mg, 1H NMR에 의한 순도 95%, 28% 수율, 99.8% 입체순도)를 황색 고체로서 수득하였다.
VII-46-P: LC-MS (ESI): RT = 1.87분, C30H28ClF2N5O4S에 대한 질량 계산치 627.2, m/z 실측치 628.3 [M+H]+. 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 ID 5 um 4.6 * 250 mm; 이동상: MeOH: DCM: DEA = 90: 10: 0.2 (1 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, Rt = 5.543분). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.65 (s, 0.6H), 8.64 (s, 1.4H), 8.25 (s, 0.6H), 7.84 - 7.83 (m, 1H), 7.51 (d, J = 3.2 Hz, 0.3H), 7.46 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 7.39 (br s, 0.4H), 7.12 - 7.09 (m, 1H), 7.05 - 7.01 (m, 1H), 6.20 (s, 0.7H), 6.07 (d, J = 2.4 Hz, 0.3H), 4.11 - 4.06 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.64 (s, 0.9H), 3.61 (s, 2.1H), 3.04 - 2.99 (m, 1H), 2.28 - 2.21 (m, 3H), 2.11 - 2.07 (m, 2H), 1.95 - 1.90 (m, 2H), 1.72 - 1.70 (m, 3H), 1.26 - 1.24 (m, 2H).
VII-46-Q: LC-MS (ESI): RT = 1.87분, C30H28ClF2N5O4S에 대한 질량 계산치 627.2, m/z 실측치 628.3 [M+H]+. 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 ID 5 um 4.6 * 250 mm; 이동상: MeOH: DCM: DEA = 90: 10: 0.2 (1 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, Rt = 9.079분). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64 (s, 2H), 8.24 (s, 0.7H), 7.84 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.8 Hz, 0.3H), 7.46 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 7.39 (br s, 0.3H), 7.12 - 7.09 (m, 1H), 7.05 - 7.01 (m, 1H), 6.20 (s, 0.7H), 6.07 (s, 0.3H), 4.12 - 4.06 (m, 0.7H), 3.88 - 3.83 (m, 0.3H), 3.67 (s, 3H), 3.64 (s, 0.9H), 3.61 (s, 2.1H), 3.05 - 2.99 (m, 1H), 2.28 - 2.22 (m, 3H), 2.11 - 2.08 (m, 2H), 1.97 - 1.90 (m, 2H), 1.73 - 1.70 (m, 3H), 1.26 - 1.24 (m, 2H).
화합물 VII-47-N:
에틸 2-(( trans )-4-(6-(2-브로모-3,4-디플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)-5-메틸피리미딘-4-카복실레이트(단일 입체이성체)
중간체 VII-47-B:
에틸 2-(( trans )-4-(6-(2-브로모-3,4-디플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)-5-메틸피리미딘-4-카복실레이트(2가지 입체이성체의 혼합물)
방법 B의 유사한 절차를 이용하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 1.97분, C29H28BrF2N5O4S에 대한 질량 계산치 659.1, m/z 실측치 660.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67 (s, 0.4H), 8.66 (s, 0.6H), 8.25 (s, 0.6H), 7.83 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 3.2 Hz, 0.4H), 7.45 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 7.43 (s, 0.4H), 7.12 - 7.02 (m, 2H), 6.19 (s, 0.6H), 6.03 (d, J = 2.8 Hz, 0.4H), 4.52 - 4.46 (m, 2H), 4.17 - 4.07 (m, 1H), 3.63 (s, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.12 - 3.03 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.28 - 2.18 (m, 2H), 2.18 - 2.04 (m, 2H), 2.03 - 1.90 (m, 2H), 1.87 - 1.64 (m, 2H), 1.45 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
에틸 2-((trans)-4-(6-(2-브로모-3,4-디플루오로페닐) -5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)-5-메틸피리미딘-4-카복실레이트 VII-47-B(127 mg, 95% 순도, 0.183 mmol)의 라세미 혼합물을 키랄 분취용 HPLC(분리 조건: 컬럼: 키랄팩 IG 5 um 30 * 250 mm, 이동상: CO2: EtOH = 70: 30 (60 g/분); 컬럼 온도: 40℃; 파장: 230 nm, 배압: 100 bar)로 분리하여 VII-47-M(40 mg, 1H NMR에 의한 순도 90%, 30% 수율, 99.6% 입체순도) 및 VII-47-N(35 mg, 1H NMR에 의한 순도 90%, 26% 수율, 99.6% 입체순도)을 수득하였다.
중간체 VII-47-M: LC-MS (ESI): RT = 1.98분, C29H28BrF2N5O4S에 대한 질량 계산치 659.1, m/z 실측치 660.2 [M+H]+. 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: CO2: EtOH = 70: 30 (3.0 g/분); 컬럼 온도: 40℃; 파장: 230 nm; 배압 100 bar, RT = 7.78분). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 8.24 (s, 0.6H), 7.83 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.52 - 7.51 (m, 0.4H), 7.45 (d, J = 2.8 Hz, 0.6H), 7.42 (s, 0.4H), 7.12 - 7.04 (m, 2H), 6.19 (s, 0.7H), 6.03 (s, 0.3H), 4.48 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.15 - 4.08 (m, 1H), 3.63 (s, 0.5H), 3.60 (s, 2.5H), 3.13 - 3.03 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.29 - 2.06 (m, 4H), 2.03 - 1.89 (m, 2H), 1.85 - 1.66 (m, 2H), 1.45 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
중간체 VII-47-N: LC-MS (ESI): RT = 1.97분, C29H28BrF2N5O4S에 대한 질량 계산치 659.1, m/z 실측치 660.2 [M+H]+. 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: CO2: EtOH = 70: 30 (3.0 g/분); 컬럼 온도: 40℃; 파장: 230 nm; 배압 100 bar, RT = 8.83분). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67 (s, 0.3H), 8.66(s, 0.7H), 8.24 (s, 0.6H), 7.83 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 6.4 Hz, 0.4H), 7.46 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 7.43 (s, 0.4H), 7.12 - 7.03 (m, 2H), 6.19 (s, 0.7H), 6.04 (d, J = 2.8 Hz, 0.3H), 4.52 - 4.46 (m, 2H), 4.17 - 4.06 (m, 1H), 3.63 (s, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.12 - 3.05 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.27 - 2.11 (m, 4H), 2.08 - 1.93 (m, 2H), 1.90 - 1.66 (m, 2H), 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
화합물 VII-48-B:
( trans )-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(4-(4-(2-메톡시-2-옥소에틸)-5-메틸옥사졸-2-일)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(단일 입체이성체)
중간체 VII-48:
( trans )-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(4-(4-(2-메톡시-2-옥소에틸)-5-메틸옥사졸-2-일)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(2가지 입체이성체의 혼합물)
방법 B의 유사한 절차를 이용하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 1.86분, C28H28ClFN4O5S에 대한 질량 계산치 586.1, m/z 실측치 586.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.41 (d, J = 3.6 Hz, 0.6H), 8.95 (s, 0.4H), 8.00 - 7.93 (m, 2H), 7.44 - 7.40 (m, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 6.02 (s, 0.4H), 5.91 (d, J = 3.6 Hz, 0.6H), 3.90 - 3.84 (m, 0.4H), 3.65 - 3.60 (m, 3.6H), 3.53 - 3.50 (m, 5H), 2.89 - 2.87 (m, 0.4H), 2.76 - 2.69 (m, 0.6H), 2.23 (s, 3H), 2.17 - 2.07 (m, 2H), 1.94 - 1.77 (m, 3H), 1.68 - 1.62 (m, 1H), 1.58 - 1.45 (m, 2H).
(trans)-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(4-(4-(2-메톡시-2-옥소에틸)-5-메틸옥사졸-2-일)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 VII-48(180 mg, 95% 순도, 0.291 mmol)의 라세미 혼합물을 키랄 분취용 HPLC(분리 조건: 수퍼키랄 S-AD 5 μm 21 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: 포름산 = 75: 25: 0.05 (20 mL/분); 온도: 35℃; 파장: 220 nm)로 분리하여 화합물 VII-48-A(65 mg, 1H NMR에 의한 순도 95%, 36% 수율, 98.6% 입체순도)를 황색 고체로서, 그리고 표제 화합물 VII-48-B(70 mg, 1H NMR에 의한 순도 95%, 39% 수율, 96.4% 입체순도)를 황색 고체로서 수득하였다.
중간체 VII-48-A: LC-MS (ESI): RT = 1.84분, C28H28ClFN4O5S에 대한 질량 계산치 586.1, m/z 실측치 587.1 [M+H]+. 키랄 분석(분석 조건: 컬럼: 키랄팩 컬럼: IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: DEA = 70: 30: 0.2 (1 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 254 nm, RT = 10.302분). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.44 (br s, 0.6H), 8.97 (s, 0.4H), 7.99 (s, 1.6H), 7.94 (s, 0.4H), 7.43 - 7.41 (m, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 6.02 (s, 0.4H), 5.91 (s, 0.6H), 3.91 - 3.85 (m, 0.4H), 3.68 - 3.57 (m, 3.6H), 3.53 - 3.50 (m, 5H), 2.92 - 2.86 (m, 0.4H), 2.75 - 2.69 (m, 0.6H), 2.23 (s, 3H), 2.14 - 2.07 (m, 2H), 2.01 - 1.74 (m, 3.4H), 1.68 - 1.65 (m, 0.6H), 1.59 - 1.45 (m, 2H).
중간체 VII-48-B: LC-MS (ESI): RT = 1.84분, C28H28ClFN4O5S에 대한 질량 계산치 586.1, m/z 실측치 587.1 [M+H]+. 키랄 분석(분석 조건: 컬럼: 키랄팩 컬럼: IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: DEA = 70: 30: 0.2 (1 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 254 nm, RT = 11.581분). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.43 (br s, 0.6H), 8.97 (s, 0.4H), 7.99 (s, 1.6H), 7.94 (s, 0.4H), 7.43 - 7.41 (m, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 6.02 (s, 0.4H), 5.91 (s, 0.6H), 3.90 - 3.85 (m, 0.4H), 3.65 - 3.62 (m, 3.6H), 3.53 - 3.50 (m, 5H), 2.92 - 2.86 (m, 0.4H), 2.75 - 2.69 (m, 0.6H), 2.23 (s, 3H), 2.14 - 2.07 (m, 2H), 2.01 - 1.74 (m, 3.4H), 1.68 - 1.65 (m, 0.6H), 1.59 - 1.46 (m, 2H).
화합물 VII-49-A:
메틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(( trans )-4-(5-(2-메톡시-2-옥소에틸)피리미딘-2-일)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(단일 입체이성체)
중간체 VII-49:
메틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(( trans )-4-(5-(2-메톡시-2-옥소에틸)피리미딘-2-일)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(2가지 입체이성체의 혼합물)
방법 B의 유사한 절차를 이용하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 - 8.62 (m, 1.7H), 8.60 - 8.58 (m, 0.3H), 8.24 (br s, 0.7H), 7.84 - 7.83 (m, 1H), 7.52 -7.51 (m, 0.3H), 7.46 - 7.45 (m, 0.7H), 7.39 - 7.37 (m, 0.3H), 7.12 - 7.09 (m, 1H), 7.05 - 7.00 (m, 1H), 6.20 (s, 0.7H), 6.06 (d, J = 2.4 Hz, 0.3H), 4.10 - 4.05 (m, 0.7H), 3.87 - 3.84 (m, 0.3H), 3.75 (s, 3H), 3.64 (s, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.07 - 2.97 (m, 1H), 2.24 - 2.20 (m, 3H), 2.12 - 2.07 (m, 1H), 1.94 - 1.87 (m, 2H), 1.83 - 1.74 (m, 1H), 1.69 - 1.64 (m, 1H).
메틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-((trans)-4-(5-(2-메톡시-2-옥소에틸)피리미딘-2-일)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 VII-49(100 mg, 95% 순도, 0.158 mmol)의 라세미 혼합물을 키랄 분취용 HPLC(분리 조건: 컬럼: 키랄팩 IG 4.6 μm 20 * 250 mm; 이동상: MeOH: DCM: DEA = 90: 10: 0.3 (18 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 254 nm)로 분리하여 VII-49-A(40 mg, 1H NMR에 의한 순도 95%, 40% 수율, 100% 입체순도) 및 VII-49-B(40 mg, 1H NMR에 의한 순도 95%, 40% 수율, 100% 입체순도)를 황색 고체로서 수득하였다.
중간체 VII-49-A: LC-MS (ESI): RT = 1.82분, C28H26ClF2N5O4S에 대한 질량 계산치 601.1, m/z 실측치 602.3 [M+H]+. 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IG 5 um 4.6 * 250 mm; 이동상: MeOH: DCM: DEA = 90: 10: 0.2 (1 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 254 nm, RT = 7.300분). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 - 8.62 (m, 2H), 8.24 (s, 0.7H), 7.84 - 7.83 (m, 1H), 7.52 - 7.50 (m, 0.3H), 7.46 - 7.45 (m, 0.7H), 7.38 - 7.37 (m, 0.3H), 7.12 - 7.09 (m, 1H), 7.03 - 6.98 (m, 1H), 6.20 (s, 0.7H), 6.06 (d, J = 2.8 Hz, 0.3H), 4.10 - 4.05 (m, 0.7H), 3.87 - 3.84 (m, 0.3H), 3.75 (s, 3H), 3.64 (s, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.07 - 3.04 (m, 1H), 2.28 - 2.20 (m, 3H), 2.12 - 2.07 (m, 1H), 1.96 - 1.89 (m, 2H), 1.84 - 1.75 (m, 1H), 1.67 - 1.58 (m, 1H).
중간체 VII-49-B: LC-MS (ESI): RT = 1.81분, C28H26ClF2N5O4S에 대한 질량 계산치 601.1, m/z 실측치 602.3 [M+H]+. 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IG 5 um 4.6 * 250 mm; 이동상: MeOH: DCM: DEA = 90: 10: 0.2 (1 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 254 nm, RT = 10.123분). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 - 8.62 (m, 2H), 8.24 (br s, 0.7H), 7.84 - 7.83 (m, 1H), 7.52 - 7.50 (m, 0.3H), 7.46 - 7.45 (m, 0.7H), 7.38 - 7.37 (m, 0.3H), 7.12 - 7.09 (m, 1H), 7.03 - 6.98 (m, 1H), 6.20 (s, 0.7H), 6.06 (d, J = 2.8 Hz, 0.3H), 4.10 - 4.05 (m, 0.7H), 3.87 - 3.84 (m, 0.3H), 3.75 (s, 3H), 3.64 (s, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.07 - 3.04 (m, 1H), 2.28 - 2.20 (m, 3H), 2.12 - 2.07 (m, 1H), 1.96 - 1.89 (m, 2H), 1.84 - 1.75 (m, 1H), 1.67 - 1.58 (m, 1H).
화합물 VII-50-A:
메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(( trans )-4-(5-(2-메톡시-2-옥소에틸)피리미딘-2-일)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(단일 입체이성체 + 산 + 에틸 에스테르)
중간체 VII-50:
메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(( trans )-4-(5-(2-메톡시-2-옥소에틸)피리미딘-2-일)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(2가지 입체이성체의 혼합물)
방법 B의 유사한 절차를 이용하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (s, 0.8H), 8.62 (s, 1.2H), 8.22 (br s, 0.7H), 7.84 - 7.82 (m, 1H), 7.50 (d, J = 3.2 Hz, 0.4H), 7.44 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 7.40 (br s, 0.3H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 7.14 - 7.12 (m, 1H), 6.96 - 6.89 (m, 1H), 6.20 (s, 0.6H), 6.06 (d, J = 5.2 Hz, 0.4H), 4.09 - 4.03 (m, 0.6H), 3.87 - 3.83 (m, 0.4H), 3.75 (s, 3H), 3.63 (s, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.07 - 3.00 (m, 1H), 2.24 - 2.08 (m, 4H), 1.97 - 1.88 (m, 2H), 1.82 - 1.76 (m, 1H), 1.73 - 1.65 (m, 1H).
메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-((trans)-4-(5-(2-메톡시-2-옥소에틸)피리미딘-2-일)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 VII-50(120 mg, 95% 순도, 0.195 mmol)의 라세미 혼합물을 키랄 분취용 HPLC(분리 조건: 컬럼: 키랄팩 IA 4.6 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: DEA = 40: 60: 0.3 (10 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 254 nm)로 분리하여 VII-50-A(산과 에틸 에스테르의 혼합물, 30 mg, 25% 수율, 100% 입체순도) 및 VII-50-B(50 mg, 1H NMR에 의한 순도 95%, 42% 수율, 98% 입체순도)를 황색 고체로서 수득하였다.
혼합물 VII-50-A: 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IA 5 um 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: DEA = 40: 60: 0.2 (1 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 254 nm, RT = 3.223분, 7.171분). LC-MS (ESI): RT = 1.40분, 1.83분, C28H27ClFN5O4S에 대한 질량 계산치 584.1, m/z 실측치 570.1 [M+H-14]+, 598.2 [M+H+14]+.
중간체 VII-50-B: LC-MS (ESI): RT = 1.78분, C28H27ClFN5O4S에 대한 질량 계산치 583.1, m/z 실측치 584.2 [M+H]+. 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IA 5 um 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: DEA = 40: 60: 0.2 (1 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 254 nm, RT = 13.619분). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (s, 0.8H), 8.62 (s, 1.2H), 8.22 (br s, 0.7H), 7.84 - 7.83 (m, 1H), 7.50 (d, J = 6.0 Hz, 0.4H), 7.45 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 7.40 (br s, 0.3H), 7.35 - 7.31 (m, 1H), 7.14 - 7.12 (m, 1H), 6.96 - 6.89 (m, 1H), 6.20 (s, 0.6H), 6.06 (d, J= 2.8 Hz, 0.4H), 4.10 - 4.04 (m, 0.6H), 3.89 - 3.82 (m, 0.4H), 3.75 (s, 3H), 3.64 (s, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.06 - 2.98 (m, 1H), 2.27 - 2.08 (m, 4H), 1.97 - 1.67 (m, 4H).
화합물 VIII-1:
메틸 6-(1-( tert -부톡시카보닐)피페리딘-4-일)-4-(3,4-디플루오로-2-메틸페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(2가지 입체이성체의 혼합물)
방법 B의 유사한 절차를 이용하여, 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 1.96분, C26H30F2N4O4S에 대한 질량 계산치 532.2 m/z 실측치 533.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.56 (d, J = 3.2 Hz, 0.8H), 9.13 (s, 0.2H), 7.99 - 7.91 (m, 2H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 7.11 - 7.08 (m, 0.8H), 6.97 - 6.94 (m, 0.2H), 5.82 (s, 0.2H), 5.69 (d, J = 3.2 Hz, 0.8H), 4.14 - 4.00 (m, 2.2H), 3.81 - 3.75 (m, 0.8H), 3.52 (s, 3H), 2.85 - 2.68 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.91 - 1.64 (m, 3H), 1.52 - 1.48 (m, 1H), 1.44 (s, 9H).
VIII-1(600 mg, 1.13 mmol)의 입체이성체 혼합물을 키랄 분취용 SFC(분리 조건: 컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: CO2: MeOH: DEA = 80: 20: 0.2 (50 g/분); 컬럼 온도: 40℃; 파장: 214 nm; 배압: 100 bar)로 분리하여 표제 화합물 VIII-1-A(260 mg, 43% 수율, 100% 입체순도) 및 VIII-1-B(270 mg, 45% 수율, 98.6% 입체순도)를 황색 고체로서 수득하였다.
VIII-1-A: LC-MS (ESI): RT = 1.87분, C26H30F2N4O4S에 대한 질량 계산치 532.2 m/z 실측치 533.6 [M+H]+. 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IG; 이동상: CO2: MeOH: DEA = 80: 20: 0.2 (3.0 g/분); 컬럼 온도: 40.1℃; 파장: 230 nm, 배압: 100 bar, RT = 3.08분). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.10 (s, 0.7H), 7.80 (s, 1H), 7.51 (d, J = 2.1 Hz, 0.3H), 7.43 (d, J = 2.4 Hz, 0.7H), 7.09 - 7.06 (m, 0.3H), 7.04 (s, 0.2H), 6.97 - 6.85 (m, 1.8H), 5.93 (s, 0.8H), 5.85 (s, 0.2H), 4.39 - 4.16 (m, 2.8H), 3.85 - 3.78 (m, 0.2H), 3.60 (s, 3H), 2.94 - 2.79 (m, 2H), 2.57 (s, 2.3H), 2.42 (s, 0.7H), 2.00 - 1.97 (m, 1H), 1.87 - 1.63 (m, 3H), 1.50 (s, 9H).
VIII-1-B: LC-MS (ESI): RT = 1.87분, C26H30F2N4O4S에 대한 질량 계산치 532.2 m/z 실측치 533.7 [M+H]+. 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IG; 이동상: CO2: MeOH: DEA = 80: 20: 0.2 (3.0 g/분); 컬럼 온도: 39.9℃; 파장: 230 nm, RT = 3.96분). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.10 (s, 0.7H), 7.80 - 7.79 (m, 1H), 7.51 (d, J = 2.1 Hz, 0.3H), 7.43 (d, J = 2.1 Hz, 0.7H), 7.09 - 7.07 (m, 0.3H), 7.05 (s, 0.2H), 6.95 - 6.87 (m, 1.8H), 5.93 (s, 0.8H), 5.85 (s, 0.2H), 4.37 - 4.15 (m, 2.7H), 3.84 - 3.78 (m, 0.3H), 3.60 (s, 3H), 2.94 - 2.80 (m, 2H), 2.57 (s, 2.3H), 2.43 (s, 0.7H), 2.01 - 1.97 (m, 1H), 1.75 - 1.60 (m, 3H), 1.50 (s, 9H).
화합물 VIII-2:
에틸 6-(1-( tert -부톡시카보닐)피페리딘-4-일)-4-(3-플루오로-2-메틸페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(2가지 입체이성체의 혼합물)
방법 B의 유사한 절차를 이용하여, 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 2.143분, C27H33FN4O4S에 대한 질량 계산치 528.2, m/z 실측치 529.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (s, 1H), 7.80 - 7.78 (m, 1H), 7.49 (d, J = 2.8 Hz, 0.3H), 7.42 (d, J = 2.8 Hz, 0.7H), 7.08 - 7.01 (m, 2H), 6.95 - 6.88 (m, 1H), 6.01 (s, 0.7H), 5.92 (d, J = 2.0Hz, 0.3H), 4.31 - 4.17 (m, 3H), 4.08 - 3.99 (m, 2H), 2.89 - 2.82 (m, 2H), 2.54 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 2.39 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.03 - 2.00 (m, 1H), 1.87 - 1.84 (m, 1H), 1.69 - 1.56 (m. 2H), 1.50 (s, 9H), 1.13 - 1.09 (m, 3H).
에틸 6-(1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)-4-(3-플루오로-2-메틸페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 VIII-2(3.0 g, 85% 순도, 4.82 mmol)의 입체이성체 혼합물을 키랄 분취용 HPLC(컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 20 mm * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: DEA = 98: 2: 0.3 (22 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm)로 분리하여 표제 화합물 VIII-2-A(950 mg, 32% 수율, 90% 순도, 100% 입체순도) 및 VIII-2-B(650 mg, 23% 수율, 90% 순도, 99.3% 입체순도)를 황색 고체로서 수득하였다.
VIII-2-A: 키랄 HPLC(컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 4.6 mm * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: DEA = 98: 2: 0.2 (1 mL/분); 컬럼 온도: 40℃; 파장: 254 nm, RT = 17.28분). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (s, 0.7H), 7.79 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 3.2 Hz, 0.3H), 7.42 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 7.16 - 7.01 (m, 2.3H), 6.95 - 6.88 (m, 1H), 6.01 (s, 0.7H), 5.92 (d, J = 2.4 Hz, 0.3H), 4.38 - 4.17 (m, 2.7H), 4.09 - 3.99 (m, 2H), 3.86 - 3.80 (m, 0.3H), 2.93 - 2.82 (m, 2H), 2.53 (s, 2.2H), 2.39 (s, 0.8H), 2.06 - 2.00 (m, 1H), 1.87 - 1.68 (m, 2H), 1.62 - 1.55 (m, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.13 - 1.09 (m, 3H).
VIII-2-B: 키랄 HPLC(컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 4.6 mm * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: DEA = 98: 2: 0.2 (1 mL/분); 컬럼 온도: 40℃; 파장: 254 nm, RT = 19.61분). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (s, 0.7H), 7.79 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 3.2 Hz, 0.3H), 7.42 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 7.15 - 7.01 (m, 2.3H), 6.95 - 6.88 (m, 1H), 6.01 (s, 0.7H), 5.92 (d, J = 2.0 Hz, 0.3H), 4.35 - 4.17 (m, 2.7H), 4.10 - 3.99 (m, 2H), 3.86 - 3.81 (m, 0.3H), 2.89 - 2.83 (m, 2H), 2.54 (s, 2.2H), 2.40 (s, 0.8H), 2.03 - 2.00 (m, 1H), 1.87 - 1.84 (m, 1H), 1.73 - 1.68 (m, 1H), 1.62 - 1.56 (m, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.14 - 1.09 (m, 3H).
화합물 VIII-3:
에틸 6-(1-( tert -부톡시카보닐)피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(2가지 입체이성체의 혼합물)
방법 B의 유사한 절차를 이용하여, 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 2.169분, C27H33FN4O4S에 대한 질량 계산치 528.2, m/z 실측치 529.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (s, 1H), 7.80 - 7.78 (m, 1H), 7.50 (d, J = 3.2 Hz, 0.3H), 7.42 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 7.06 - 6.79 (m, 3H), 5.96 (s, 0.7H), 5.87 (d, J = 2.0 Hz, 0.3H), 4.34 - 4.15 (m, 2.7H), 4.07 - 4.00 (m, 2H), 3.85 - 3.79 (m, 0.3H), 2.89 - 2.86 (m, 2H), 2.63 (s, 2H), 2.48 (s, 1H), 2.03 - 2.00 (m, 1H), 1.87 - 1.83 (m, 1H), 1.70 - 1.55 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.14 - 1.10 (m, 3H).
VIII-3(6.00 g, 90% 순도, 10.2 mmol)의 입체이성체 혼합물을 키랄 분취용 SFC(컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 20 mm * 250 mm; 이동상: CO2:MeOH: DEA = 75: 25: 0.3 (50 g/분); 컬럼 온도: 40℃; 파장: 214 nm, 배압: 100 bar)로 분리하여 표제 화합물 VIII-3-A(2.70 g, 90% 순도, 45% 수율, 100% 입체순도) 및 VIII-3-B(2.60 g, 90% 순도, 43% 수율, 99.2% 입체순도)를 황색 고체로서 수득하였다.
VIII-3-A: 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 4.6 mm * 250 mm; 이동상: CO2:MeOH: DEA = 75: 25: 0.2 (3.00 g/분); 컬럼 온도: 40℃; 파장: 214 nm, 배압: 100 bar, RT = 2.73분). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 0.7H), 7.80 - 7.79 (m, 1H), 7.50 (d, J = 3.2 Hz, 0.3H), 7.42 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 7.32 - 7.28 (m, 0.3H), 7.18 - 7.15 (m, 0.7H), 7.00 (s, 0.3H), 6.90 - 6.76 (m, 2H), 5.96 (s, 0.7H), 5.87 (s, 0.3H), 4.35 - 4.16 (m, 2.7H), 4.09 - 3.99 (m, 2H), 3.84 - 3.79 (m, 0.3H), 2.92 - 2.83 (m, 2H), 2.63(s, 2H), 2.48 (s, 1H), 2.03 - 2.00 (m, 1H), 1.87 - 1.84 (m, 1H), 1.72 - 1.59 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.14 - 1.09 (m, 3H).
VIII-3-B: 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 4.6 mm * 250 mm; 이동상: CO2:MeOH: DEA = 75: 25: 0.2 (3.00 g/분); 컬럼 온도: 40℃; 파장: 214 nm, 배압: 100 bar, RT = 3.59분). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 0.7H), 7.79 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 3.2 Hz, 0.3H), 7.42 (d, J = 2.8 Hz, 0.7H), 7.32 - 7.28 (m, 0.3H), 7.18 - 7.15 (m, 0.7H), 6.99 (s, 0.3H), 6.90 - 6.76 (m, 2H), 5.96 (s, 0.7H), 5.87 (d, J = 2.0 Hz, 0.3H), 4.36 - 4.16 (m, 2.7H), 4.09 - 3.99 (m, 2H), 3.84 - 3.78 (m, 0.3H), 2.92 - 2.83 (m, 2H), 2.63 (s, 2H), 2.49 (s, 1H), 2.03 - 2.00 (m, 1H), 1.87 - 1.79 (m, 1H), 1.73 - 1.69 (m, 1H), 1.61 - 1.56 (m, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.15 - 1.10 (m, 3H).
화합물 VIII-4:
메틸 6-(1-( tert -부톡시카보닐)피페리딘-4-일)-4-(3-플루오로-2-메틸페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(2가지 입체이성체의 혼합물)
방법 B의 유사한 절차를 이용하여, 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 2.133분, C26H31FN4O4S에 대한 질량 계산치 514.6, m/z 실측치 515.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (br s, 1H), 7.79 - 7.78 (m, 1H), 7.49 (d, J = 3.2 Hz, 0.3H), 7.42 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 7.17 - 7.00 (m, 2H), 6.95 - 6.88 (m, 1H), 6.01 (s, 0.7H), 5.91 (s, 0.3H), 4.40 - 4.17 (m, 2.7H), 3.88 - 3.80 (m, 0.3H), 3.59 - 3.58 (m, 3H), 2.99 - 2.79 (m, 2H), 2.54 (d, J = 2 Hz, 2.2H), 2.38 (d, J = 2 Hz, 0.8H), 2.04 - 1.59 (m, 4H), 1.50 (s, 9H).
메틸 6-(1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)-4-(3-플루오로-2- 메틸페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 VIII-4(5.0 g, 90% 순도, 8.77 mmol)의 입체이성체 혼합물을 키랄 분취용
HPLC(분리 조건: 컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: CO2: MeOH: DEA = 75: 25: 0.3 (50 g/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm)로 분리하여 표제 화합물 VIII-4-A(2.2 g, 90% 순도, 44% 수율, 99.1% 입체순도) 및 VIII-4-B(2.0 g, 90% 순도, 40% 수율, 100% 입체순도)를 황색 고체로서 수득하였다.
VIII-4-A: 키랄 분석: (컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: CO2:MeOH = 75:25 (3 g/분); 컬럼 온도: 40℃; 파장: 214 nm, 배압: 100 bar, RT = 3.38분). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 7.79 - 7.78 (m, 1H), 7.50 (d, J = 3.2 Hz, 0.3H), 7.42 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 7.16 - 7.04 (m, 2H), 6.99 - 6.88 (m, 1H), 6.00 (s, 0.7H), 5.91 (s, 0.3H), 4.43 - 4.16 (m, 2.7H), 3.87 - 3.81 (m, 0.3H), 3.59 - 3.58 (m, 3H), 2.98 - 2.78 (m, 2H), 2.54 (d, J = 2 Hz, 2.2H), 2.37 (d, J = 2.4 Hz, 0.8H), 2.03 - 1.59 (m, 4H), 1.50 (s, 9H).
VIII-4-B: 키랄 분석: (컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: CO2:MeOH = 75:25 (3 g/분); 컬럼 온도: 40℃; 파장: 214 nm, 배압: 100 bar, RT = 2.91분). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (s, 1H), 7.79 - 7.78 (m, 1H), 7.49 (d, J = 3.2 Hz, 0.3H), 7.42 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 7.17 - 7.12 (m, 2H), 7.00 - 6.88 (m, 1H), 6.01 (s, 0.7H), 5.91 (d, J = 3.2 Hz, 0.3H), 4.43 - 4.17 (m, 2.7H), 3.88 - 3.80 (m, 0.3H), 3.59 - 3.58 (m, 3H), 2.98 - 2.79 (m, 2H), 2.54 (d, J = 2 Hz, 2.2H), 2.39 (d, J = 2 Hz, 0.8H), 2.04 - 1.56 (m, 4H), 1.50 (s, 9H).
화합물 VIII-5-B:
메틸 6-(1-( tert -부톡시카보닐)피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(단일 입체이성체)
중간체 VIII-5-2:
메틸 6-(1-( tert -부톡시카보닐)피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(2가지 입체이성체의 혼합물)
방법 B의 유사한 절차를 이용하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다. LC-MS (ESI): RT = 1.79분, C26H31FN4O4S에 대한 질량 계산치 514.2, m/z 실측치 515.4 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 0.7H), 7.79 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 3.2 Hz, 0.3H), 7.42 (d, J = 2.8 Hz, 0.7H), 7.32 - 7.28 (m, 0.3H), 7.17 - 7.13 (m, 0.7H), 7.07 (s, 0.3H), 6.90 - 6.76 (m, 2H), 5.95 (s, 0.7H), 5.85 (s, 0.3H), 4.40 - 4.20 (m, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.58 (s, 1H), 2.97 - 2.79 (m, 2H), 2.63 (s, 2H), 2.47 (s, 1H), 2.02 - 1.97 (m, 1H), 1.90 - 1.81 (m, 1H), 1.72 - 1.59 (m, 3H), 1.50 (s, 9H).
메틸 6-(1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 VIII-5-2(2.00 g, 3.88 mmol)의 입체이성체 혼합물을 키랄 분취용 SFC(컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: CO2: MeOH: DEA= 75: 25: 0.3 (50 g/분); 컬럼 온도: 40℃; 파장: 214 nm; 배압: 100 bar)로 분리하여 표제 화합물 VIII-5-2A(684 mg, 34% 수율, 99.3% 입체순도)를 황색 고체로서, 그리고 VIII-5-2B(607 mg, 30% 수율, 100% 입체순도)를 황색 고체로서 수득하였다.
VIII-5-2A: LC-MS (ESI): RT = 1.89분, C26H31FN4O4S에 대한 질량 계산치 514.2, m/z 실측치 515.1 [M+H]+. 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: CO2: MeOH: DEA = 75: 25: 0.2 (3.0 g/분); 컬럼 온도: 40℃; 파장: 280 nm, 배압: 100 bar; RT = 3.81분).
VIII-5-2B: LC-MS (ESI): RT = 1.88분, C26H31FN4O4S에 대한 질량 계산치 514.2, m/z 실측치 515.1 [M+H]+. 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: CO2: MeOH: DEA = 75: 25: 0.2 (3.0 g/분); 컬럼 온도: 40℃; 파장: 280 nm, 배압: 100 bar; RT = 2.93분).
화합물 VIII-6:
메틸 6-(1-( tert -부톡시카보닐)피페리딘-4-일)-4-(2-클로로-3-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(2가지 입체이성체의 혼합물)
방법 B의 유사한 절차를 이용하여, 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 1.55분, C25H28ClFN4O4S에 대한 질량 계산치 534.2 m/z 실측치 535.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.55 (d, J = 3.6 Hz, 0.8H), 9.14 (s, 0.2H), 8.00 - 7.98 (m, 1.7H), 7.93 (d, J = 3.2 Hz, 0.3H), 7.40 - 7.31 (m, 2H), 7.21 - 7.15 (m, 1H), 6.07 (s, 0.2H), 5.97 (d, J = 3.6 Hz, 0.8H), 4.15 - 3.98 (m, 2.2H), 3.84 - 3.76 (m, 0.8H), 3.52 (s, 2.4H), 3.51 (s, 0.6H), 2.82 - 2.71 (m, 2H), 1.99 - 1.65 (m, 4H), 1.44 (s, 9H).
VIII-6(1.95 g, 3.65 mmol)의 입체이성체 혼합물을 키랄 분취용 SFC(컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: CO2: MeOH = 70: 30 (50 g/분); 컬럼 온도: 41.1℃; 파장: 214 nm; 배압: 100 bar)로 분리하여 표제 화합물 VIII-6-A(910 mg, 47% 수율, 100% 입체순도) 및 VIII-6-B(960 mg, 49% 수율, 99.1% 입체순도)를 황색 고체로서 수득하였다.
VIII-6-A: LC-MS (ESI): RT = 1.96분, C25H28ClFN4O4S에 대한 질량 계산치 534.2, m/z 실측치 535.2 [M+H]+. 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: CO2: MeOH = 70: 30 (2.999 g/분); 온도: 40℃; 파장: 230 nm, RT = 2.74분).
VIII-6-B: LC-MS (ESI): RT = 1.96분, C25H28ClFN4O4S에 대한 질량 계산치 534.2, m/z 실측치 535.3 [M+H]+. 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: CO2: MeOH = 70: 30 (2.999 g/분); 온도: 40.4℃; 파장: 230 nm, RT = 3.60분).
화합물 VIII-7:
메틸 6-(1-( tert -부톡시카보닐)피페리딘-4-일)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로-피리미딘-5-카복실레이트(2가지 입체이성체의 혼합물)
방법 B의 유사한 절차를 이용하여, 표제 화합물을 합성하였다.
VIII-7(7.00 g, 13.1 mmol)의 입체이성체 혼합물을 키랄 분취용 HPLC(컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH = 90: 10 (23 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm)로 추가로 분리하여 입체이성체 VIII-7-A(2.44 g, 35% 수율) 및 VIII-7-B(1.56 g, 22% 수율)를 수득하였다.
VIII-7-A: SFC(분석 조건: 컬럼: 키랄팩 IG; 이동상: CO2:MeOH=70:30 (1.0 mL/분); 온도: 41℃; 파장: 230 nm, RT = 2.59분). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (s, 0.5H), 7.81 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 7.44 (d, J = 3.6 Hz, 0.4H), 7.41 (br s, 0.5H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 7.15 - 7.11 (m, 1H), 6.96 - 6.88 (m, 1H), 6.19 (s, 0.4H), 6.06 (d, J = 2.8 Hz, 0.6H), 4.35 - 4.21 (m, 2H), 4.20 - 4.12 (m, 0.4H), 3.96 - 3.89 (m, 0.6H), 3.60 (s, 2.4H), 3.59 (s, 0.6H), 2.94 - 2.78 (m, 2H), 2.10 - 1.79 (m, 3H), 1.74 - 1.63 (m, 1H), 1.50 (s, 9H).
VIII-7-B: LC-MS (ESI): RT = 2.191분, C25H28ClFN4O4S에 대한 질량 계산치 534.2 m/z 실측치 534.9 [M+H]+. 키랄 HPLC(컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH = 85: 15 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, RT = 6.154분). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (s, 0.5H), 7.82 (t, J = 3.2　Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 20.4, 3.0 Hz, 1H), 7.41 (br s, 0.5H), 7.30 - 7.28 (m, 1H), 7.15 - 7.11 (m, 1H), 6.96 - 6.88 (m, 1H), 6.19 (s, 0.4H), 6.06 (d, J = 2.4 Hz, 0.6H), 4.36 - 4.22 (m, 2H), 4.20 - 4.12 (m, 0.4H), 3.96 - 3.88 (m, 0.6H), 3.60 (s, 2.4H), 3.59 (s, 0.6H), 2.95 - 2.79 (m, 2H), 2.09 - 1.74 (m, 3H), 1.63 - 1.58 (m, 1H), 1.50 (s, 9H).
화합물 VIII-8:
에틸 6-(1-( tert -부톡시카보닐)피페리딘-4-일)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(2가지 입체이성체의 혼합물)
방법 B의 유사한 절차를 이용하여, 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 2.01분, C26H30ClFN4O4S에 대한 질량 계산치 548.2, m/z 실측치 549.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.47 (d, J = 2.4 Hz, 0.7H), 9.04 (s, 0.3H), 8.01 - 7.99 (m, 1.7H), 7.93 - 7.92 (m, 0.3H), 7.43 - 7.34 (m, 2H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 6.03 (s, 0.2H), 5.92 (d, J = 3.2 Hz, 0.8H), 4.11 - 4.01 (m, 2H), 3.99 - 3.94 (m, 2H), 3.83 - 3.75 (m, 1H), 2.84 - 2.69 (m, 2H), 1.91 - 1.66 (m, 3H), 1.57 - 1.49 (m, 1H), 1.43 (s, 9H) , 1.10 - 1.02 (m, 3H).
에틸 6-(1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 VIII-8(2.50 g, 4.55 mmol)의 입체이성체 혼합물을 키랄 분취용 HPLC(분리 조건: 컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: CO2: MeOH = 70: 30 (50 g/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm; 배압: 100 bar)로 분리하여 화합물 VIII-8-A(1.00 g, 40% 수율, 100% 입체순도) 및 VIII-8-B(1.20 g, 48% 수율, 99.8% 입체순도)를 황색 고체로서 수득하였다.
VIII-8-A: 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: CO2: MeOH = 70: 30 (3 g/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, 배압: 100 bar; RT = 2.5분).
VIII-8-B: 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: CO2: MeOH = 70: 30 (3 g/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, 배압: 100 bar; RT = 3.4분).
화합물 VIII-9:
에틸 6-(1-( tert -부톡시카보닐)피페리딘-4-일)-4-(2-클로로-3-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(2가지 입체이성체의 혼합물)
방법 B의 유사한 절차를 이용하여, 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11(br s, 0.4H), 7.82 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.54 - 7.41 (m, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 0.6H), 7.25 - 7.12 (m, 2H), 7.10 - 7.00 (m, 1H), 6.27 (s, 0.5H), 6.14 (s, 0.5H), 4.38 - 4.18 (m, 3H), 4.08 - 3.90 (m, 2H), 2.95 - 2.76 (m, 2H), 2.01 - 1.61 (m, 4H), 1.50 (s, 9H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
에틸 6-(1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)-4-(2-클로로-3-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 VIII-9(1.00 g, 1.82 mmol)의 입체이성체 혼합물을 키랄 분취용 SFC(컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: CO2: MeOH = 75: 25 (50 g/분); 컬럼 온도: 39.8℃; 파장: 214 nm; 배압: 100 bar)로 분리하여 화합물 VIII-9-A(410 mg, 41% 수율, 100% 입체순도) 및 VIII-9-B(450 mg, 45% 수율, 100% 입체순도)를 황색 고체로서 수득하였다.
VIII-9-A: 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: CO2: MeOH = 80: 20 (3 g/분); 컬럼 온도: 40℃; 파장: 214 nm; 배압: 100 bar; RT = 4.69분).
VIII-9-B: 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: CO2: MeOH = 80: 20 (3 g/분); 컬럼 온도: 40℃; 파장: 214 nm; 배압: 100 bar; RT = 5.92분).
화합물 VIII-10:
메틸 6-(1-( tert -부톡시카보닐)피페리딘-4-일)-4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(2가지 입체이성체의 혼합물)
방법 B의 유사한 절차를 이용하여, 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.16 (br s, 0.5H), 7.82 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.8 Hz, 0.5H), 7.46 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.10 - 6.98 (m, 2H), 6.18 (s, 0.5H), 6.06 (s, 0.5H), 4.41 - 4.16 (m, 2H), 3.97 - 3.91 (m, 0.4H), 3.74 - 3.69 (m, 0.6H), 3.61 (s, 1.2H), 3.60 (s, 1.8H), 3.02 - 2.78 (m, 2H), 2.08 - 1.80 (m, 2H), 1.73 - 1.58 (m, 2H), 1.50 (s, 9H).
VIII-10(18.0 g, 32.6 mmol)의 입체이성체 혼합물을 키랄 분취용 SFC(컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: CO2: MeOH = 70: 30 (50 g/분); 공용매: MeOH; 컬럼 온도 40℃; 파장: 230 nm; 배압: 100 bar)로 분리하여 표제 화합물 VIII-10-A(8.0 g, 40% 수율, 100% 입체순도) 및 VIII-10-B(8.0 g, 40%, 100% 입체순도)를 수득하였다.
VIII-10-A: 키랄 SFC: (컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: CO2: MeOH: DEA = 70: 30: 0.2 (2.999 g/분); 컬럼 온도: 39.6℃; 파장: 230 nm, 배압: 100 bar, RT = 2.37분). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.62 (br s, 0.7H), 9.20 (s, 0.3H), 8.01 - 7.99 (m, 1.7H), 7.94 (d, J = 3.6 Hz, 0.3H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 6.03 (s, 0.3H), 5.94 (s, 0.7H), 4.18 - 3.99 (m, 2.3H), 3.85 - 3.76 (m, 0.7H), 3.54 (s, 2H), 3.53 (s, 1H), 2.92 - 2.65 (m, 2H), 1.96 - 1.51 (m, 4H), 1.44 (s, 9H).
VIII-10-B: 키랄 SFC: (컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: CO2: MeOH: DEA = 70: 30: 0.2 (2.999 g/분); 컬럼 온도: 40℃; 파장: 230 nm, 배압: 100 bar, RT = 3.44분). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.62 (br s, 0.7H), 9.20 (s, 0.3H), 8.01 - 7.99 (m, 1.7H), 7.94 (d, J = 3.6 Hz, 0.3H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 6.03 (s, 0.3H), 5.94 (s, 0.7H), 4.18 - 3.99 (m, 2.3H), 3.85 - 3.76 (m, 0.7H), 3.54 (s, 1H), 3.53 (s, 2H), 2.92 - 2.65 (m, 2H), 1.96 - 1.51 (m, 4H), 1.44 (s, 9H).
화합물 VIII-11-6:
에틸 6-(1-( tert -부톡시카보닐)-2-메틸피페리딘-4-일)-4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(4가지 입체이성체의 혼합물)
방법 B의 유사한 절차를 이용하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다. LC-MS (ESI): RT = 2.13분, C27H31ClF2N4O4S에 대한 질량 계산치 580.2, m/z 실측치 581.0 [M+H]+. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.61 - 9.59(m, 1H), 8.00 - 7.98 (m, 1.7H), 7.94 (d, J = 3.2 Hz, 0.3H), 7.49 - 7.43 (m, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 1H), 6.05 - 6.02 (m, 0.3H), 5.95 - 5.91 (m, 0.7H), 4.47 - 4.29 (m, 1H), 4.07 - 3.94 (m, 4H), 3.02 - 2.82 (m, 1H), 1.99 - 1.55 (m, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.36 - 1.23 (m, 1H), 1.18 - 1.16 (m, 3H), 1.10 - 1.07 (m, 3H).
화합물 VIII-12:
에틸 6-(1-( tert -부톡시카보닐)피페리딘-4-일)-4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(2가지 입체이성체의 혼합물)
방법 B의 유사한 절차를 이용하여, 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 2.05분, C26H29ClF2N4O4S에 대한 질량 계산치 566.2, m/z 실측치 567.7 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (s, 0.5H), 7.82 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.8 Hz, 0.5H), 7.46 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.38 (s, 0.5H), 7.10 - 6.99 (m, 2H), 6.20 (s, 0.5H), 6.08 (s, 0.5H), 4.30 (br s, 1.5H), 4.09 - 3.99 (m, 2H), 3.97 - 3.89 (m, 0.5H), 2.91 - 2.79 (m, 2H), 1.80 - 1.74 (m, 3H), 1.61 - 1.58 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.13 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
VIII-12(13.0 g, 22.9 mmol)의 입체이성체 혼합물을 키랄 분취용 HPLC(컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH = 95: 5 (25 mL/분), 온도: 30℃; 파장: 214 nm)로 분리하여 화합물 VIII-12-A(5 g, 38% 수율, 99.7% 입체순도) 및 VIII-12-B(5 g, 38% 수율, 98.4% 입체순도)를 수득하였다.
VIII-12-A: LC-MS (ESI): RT = 2.05분, C26H29ClF2N4O4S에 대한 질량 계산치 566.2, m/z 실측치 567.6 [M+H]+. 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH = 95: 5 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm; RT = 7.937분). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (s, 0.5H), 7.83 - 7.82 (m, 1H), 7.51 (d, J = 3.2 Hz, 0.4H), 7.46 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 7.34 (s, 0.5H), 7.10 - 6.99 (m, 2H), 6.20 (s, 0.6H), 6.08 (d, J = 2.4 Hz, 0.4H), 4.36 - 4.14 (m, 2.6H), 4.10 - 3.99 (m, 2H), 3.97 - 3.89 (m, 0.4H), 2.91 - 2.78 (m, 2H), 2.10 - 1.63 (m, 3.5H), 1.58 - 1.56 (m, 0.5H), 1.50 (s, 9H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
VIII-12-B: LC-MS (ESI): RT = 2.05분, C26H29ClF2N4O4S에 대한 질량 계산치 566.2, m/z 실측치 567.6 [M+H]+. 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH = 95: 5 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm; RT = 8.930분). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (s, 0.5H), 7.83 - 7.82 (m, 1H), 7.51 (d, J = 3.2 Hz, 0.4H), 7.46 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 7.34 (s, 0.5H), 7.10 - 6.99 (m, 2H), 6.20 (s, 0.6H), 6.08 (d, J = 2.4 Hz, 0.4H), 4.36 - 4.14 (m, 2.6H), 4.10 - 3.99 (m, 2H), 3.97 - 3.89 (m, 0.4H), 2.91 - 2.78 (m, 2H), 2.10 - 1.63 (m, 3.5H), 1.58 - 1.56 (m, 0.5H), 1.50 (s, 9H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
화합물 VIII-13:
메틸 4-(4-브로모-2-클로로페닐)-6-(1-( tert -부톡시카보닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(2가지 입체이성체의 혼합물)
방법 B의 유사한 절차를 이용하여, 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 2.13분, C25H28BrClN4O4S에 대한 질량 계산치 594.1, m/z 실측치 594.8 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (s, 0.4H), 7.82 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.56 - 7.54 (m, 1H), 7.50 (d, J = 2.8 Hz, 0.6H), 7.46 - 7.42 (m, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 7.19 - 7.16 (m, 1H), 6.18 (s, 0.5H), 6.04 (d, J = 2.4 Hz, 0.5H), 4.35 - 4.17 (m, 2.4H), 3.97 - 3.90 (m, 0.6H), 3.61 (s, 1.5H), 3.59 (s, 1.5H), 2.90 - 2.81 (m, 2H), 1.96 - 1.62 (m, 4H), 1.50 (s, 9H).
VIII-13(1.30 g, 90% 순도, 1.96 mmol)의 입체이성체 혼합물을 키랄 분취용 HPLC(컬럼: 키랄팩 AD 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: DEA = 70: 30: 0.3 (15 mL/분); 컬럼 온도: 40℃; 파장: 214 nm)로 분리하여 표제 화합물 VIII-13-2a(460 mg, 35% 수율, HNMR에 의한 순도 90%, 100% 입체순도) 및 VIII-13-2b(480 mg, 39% 수율, HNMR에 의한 순도 95%, 96.2% 입체순도)를 황색 고체로서 수득하였다.
VIII-13-2a: LC-MS (ESI): RT = 2.18분, C25H28BrClN4O4S에 대한 질량 계산치 594.1, m/z 실측치 594.8 [M+H]+. 키랄 HPLC(컬럼: 키랄팩 AD 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: DEA = 70: 30: 0.2 (1 mL/분); 컬럼 온도: 40℃; 파장: 230 nm, RT = 4.34분). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (s, 0.5H), 7.82 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.45 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.43 (d, J = 2.4 Hz, 0.5H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 7.19 - 7.16 (m, 1H), 6.18 (s, 0.5H), 6.04 (d, J = 2.4 Hz, 0.5H), 4.34 - 4.13 (m, 2.5H), 3.96 - 3.90 (m, 0.5H), 3.61 (s, 1.5H), 3.59 (s, 1.5H), 2.91 - 2.82 (m, 2H), 1.96 - 1.67 (m, 3H), 1.62 - 1.57 (m, 1H), 1.50 (s, 9H).
VIII-13-2b: LC-MS (ESI): RT = 2.15분, C25H28BrClN4O4S에 대한 질량 계산치 594.1, m/z 실측치 594.8 [M+H]+. 키랄 HPLC(컬럼: 키랄팩 AD 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: DEA = 70: 30: 0.2 (1 mL/분); 컬럼 온도: 40℃; 파장: 230 nm, RT = 5.60분). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (s, 0.5H), 7.82 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.45 (d, J = 2.8 Hz, 0.5H), 7.42 (d, J = 2.4 Hz, 0.5H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.19 - 7.16 (m, 1H), 6.18 (s, 0.5H), 6.04 (d, J = 2.4 Hz, 0.5H), 4.35 - 4.14 (m, 2.5H), 3.96 - 3.90 (m, 0.5H), 3.61 (s, 1.5H), 3.59 (s, 1.5H), 2.92 - 2.81 (m, 2H), 2.12 - 2.04 (m, 0.5H), 1.96 - 1.64 (m, 3.5H), 1.50 (s, 9H).
화합물 VIII-14:
메틸 4-(2-브로모-3,4-디플루오로페닐)-6-(1-( tert -부톡시카보닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(2가지 입체이성체의 혼합물)
방법 B의 유사한 절차를 이용하여, 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 1.96분, C25H27BrF2N4O4S에 대한 질량 계산치 596.1, m/z 실측치 599.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.58 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 9.16 (s, 0.3H), 8.00 - 7.98 (m, 1.7H), 7.93 - 7.92 (m, 0.3H), 7.51 - 7.36 (m, 1H), 7.23 - 7.12 (m, 1H), 6.00 (s, 0.3H), 5.92 (d, J = 3.6 Hz, 0.7H), 4.16 - 4.02 (m, 2.3H), 3.82 - 3.76 (m, 0.7H), 3.52 (s, 2.1H), 3.51 (s, 0.9H), 2.78 (br s, 2H), 1.97 - 1.50 (m, 4H), 1.44 (s, 9H).
VIII-14(950 mg, 1.59 mmol)의 입체이성체 혼합물을 키랄 분취용 SFC(컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: CO2: MeOH: DEA = 70: 30: 0.2 (50 g/분); 컬럼 온도: 41.1℃; 파장: 214 nm; 배압: 100 bar)로 분리하여 표제 화합물 VIII-14-A(450 mg, 47% 수율, 100% 입체순도) 및 VIII-14-B(460 mg, 48% 수율, 100% 입체순도)를 황색 고체로서 수득하였다.
VIII-14-A: LC-MS (ESI): RT = 1.85분, C25H27BrF2N4O4S에 대한 질량 계산치 596.1, m/z 실측치 597.5 [M+H]+. 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: CO2: MeOH: DEA= 70: 30: 0.2 (2.999 g/분); 온도: 40℃; 파장: 230 nm, RT = 2.72분). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.52 (br s, 0.7H), 9.15 (s, 0.3H), 8.00 - 7.92 (m, 2H), 7.51 - 7.45 (m, 1H), 7.23 - 7.13 (m, 1H), 6.01 (s, 0.3H), 5.92 (s, 0.7H), 4.14 - 3.99 (m, 2.3H), 3.82 - 3.76 (m, 0.7H), 3.52 (s, 3H), 2.86 - 2.71 (m, 2H), 1.96 - 1.50 (m, 4H), 1.44 (s, 9H).
VIII-14-B: LC-MS (ESI): RT = 1.85분, C25H27BrF2N4O4S에 대한 질량 계산치 596.1, m/z 실측치 597.5 [M+H]+. 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: CO2: MeOH: DEA= 70: 30: 0.2 (2.999 g/분); 온도: 40℃; 파장: 230 nm, RT = 3.99분). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.57 (d, J = 3.6 Hz, 0.7H), 9.15 (s, 0.3H), 8.00 - 7.92 (m, 2H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.23 - 7.12 (m, 1H), 6.01 (s, 0.3H), 5.92 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 4.16 - 3.99 (m, 2.3H), 3.82 - 3.75 (m, 0.7H), 3.52 - 3.51 (m, 3H), 2.92 - 2.71 (m, 2H), 1.96 - 1.49 (m, 4H), 1.44 (s, 9H).
화합물 VIII-15:
메틸 4-(2-브로모-3-플루오로페닐)-6-(1-( tert -부톡시카보닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(2가지 입체이성체의 혼합물)
방법 B의 유사한 절차를 이용하여, 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (s, 0.5H), 7.85 - 7.80 (m, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 1H), 7.47 - 7.43 (m, 0.5H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 7.14 - 6.98 (m, 2H), 6.25 (s, 0.5H), 6.12 - 6.07 (m, 0.5H), 4.41 - 4.16 (m, 2.5H), 4.01 - 3.90 (m, 0.5H), 3.65 - 3.56 (m, 3H), 2.97 - 2.78 (m, 2H), 2.02 - 1.80 (m, 2H), 1.75 - 1.64 (m, 2H), 1.54 - 1.47 (m, 9H).
메틸 4-(2-브로모-3-플루오로페닐)-6-(1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 VIII-15(6.40 g, 107 mmol)의 입체이성체 혼합물을 키랄 분취용 SFC(컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: CO2: MeOH = 70: 30 (50 g/분); 컬럼 온도: 30℃; 파장: 214 nm, 배압: 100 bar)로 분리하여 표제 화합물 VIII-15-A(2.60 g, 38% 수율, 100% 입체순도) 및 VIII-15-B(2.90 g, 38% 수율, 99.5% 입체순도)를 황색 고체로서 수득하였다.
VIII-15-A: 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 4.6 * 250 mm; CO2: MeOH = 70: 30 (3.0 g/분); 컬럼 온도: 40℃; 파장: 254 nm, 배압: 100 bar, RT = 3.25분). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (s, 0.5H), 7.83 - 7.81 (m, 1H), 7.50 - 7.49 (m, 1H), 7.45 - 7.44 (m, 0.5H), 7.26 - 7.14 (m, 1H), 7.10 - 6.98 (m, 2H), 6.25 (s, 0.5H), 6.10 (s, 0.5H), 4.41 - 4.13 (m, 2.5H), 4.00 - 3.92 (m, 0.5H), 3.60 - 3.58 (m, 3H), 2.97 - 2.77 (m, 2H), 2.00 - 1.74 (m, 2H), 1.64 - 1.55 (m, 2H), 1.54 - 1.45 (m, 9H).
VIII-15-B: 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 4.6 * 250 mm; CO2: MeOH = 70:30 (3.0 g/분); 온도: 40℃; 파장: 254 nm, RT = 4.31분). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (s, 0.5H), 7.83 - 7.81 (m, 1H), 7.52 - 7.48 (m, 1H), 7.44 - 7.43 (m, 0.5H), 7.26 - 7.17 (m, 1H), 7.12 - 6.97 (m, 2H), 6.25 (s, 0.5H), 6.10 (s, 0.5H), 4.37 - 4.09 (m, 2.5H), 4.98 - 3.94 (m, 0.5H), 3.63 - 3.59 (m, 3H), 2.96 - 2.79 (m, 2H), 2.01 - 1.81 (m, 2H), 1.74 - 1.58 (m, 2H), 1.51 - 1.45 (m, 9H).
화합물 VIII-16-2B:
메틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(1-( tert -부톡시카보닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(단일 입체이성체)
중간체 VIII-16-1:
메틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(1-( tert -부톡시카보닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(2가지 입체이성체의 혼합물)
방법 B의 유사한 절차를 이용하여, 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 2.207분, C25H28BrFN4O4S에 대한 질량 계산치 578.1, m/z 실측치 579.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (s, 0.4H), 7.83 - 7.81 (m, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 1.6H), 7.34 - 7.30 (m, 1H), 7.01 - 6.94 (m, 1H), 6.17 (s, 0.4H), 6.02 (d, J = 2.8 Hz, 0.6H), 4.32 - 4.17 (m, 2H), 3.94 - 3.93 (m, 0.3H), 3.61 - 3.60 (m, 3H), 3.50 - 3.49 (m, 0.7H), 2.86 (br s, 2H), 2.10 - 1.66 (m, 3.3H), 1.51 (s, 9H), 1.46 - 1.35 (m, 0.7H).
메틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 VIII-16-1(5.00 g, 8.65 mmol)의 입체이성체 혼합물을 키랄 SFC(컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: CO2: MeOH = 70: 30 (50 g/분), 온도: 30℃; 파장: 214 nm, 배압: 100 bar)로 분리하여 VIII-16-2A(1.6 g, 32% 수율, 100% 입체순도)를 황색 고체로서, 그리고 VIII-16-2B(1.8 g, 36% 수율, 100% 입체순도)를 황색 고체로서 수득하였다.
VIII-16-2A: 키랄 HPLC 분석(컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상:CO2: MeOH = 70: 30, (3.0 g/분); 온도: 40℃; 파장: 220 nm; RT = 2.98분). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (s, 0.4H), 7.84 - 7.81 (m, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 1.6H), 7.33 - 7.31 (m, 1H), 7.01 - 6.93 (m, 1H), 6.17 (s, 0.4H), 6.02 (d, J = 2.8 Hz, 0.6H), 4.36 - 4.14 (m, 2.4H), 3.96 - 3.91 (m, 0.6H), 3.61 - 3.60 (m, 3H), 2.89 (br s, 2H), 2.12 - 1.64 (m, 3.5H), 1.58 (s, 0.5H), 1.51 (s, 9H).
VIII-16-2B: 키랄 HPLC 분석(컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: CO2: MeOH = 70: 30 (3.0 g/분); 온도: 40℃; 파장: 230 nm; RT = 4.46분). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (s, 0.4H), 7.83 - 7.81 (m, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 1.6H), 7.35 - 7.33 (m, 1H), 7.01 - 6.93 (m, 1H), 6.17 (s, 0.4H), 6.02 (d, J = 2.8 Hz, 0.6H), 4.37 - 4.14 (m, 2.4H), 3.96 - 3.91 (m, 0.6H), 3.61 - 3.60 (m, 3H), 2.96 - 2.77 (m, 2H), 2.11 - 1.63 (m, 3.5H), 1.58 (s, 0.5H), 1.51 (s, 9H).
화합물 VIII-17:
에틸-6-(1-( tert -부톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(4가지 입체이성체의 혼합물)
방법 B의 유사한 절차를 이용하여, 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 2.144분, C25H27ClF2N4O4S에 대한 질량 계산치 552.1, m/z 실측치 553.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.27 (s, 0.3H), 7.77 - 7.73 (m, 1H), 7.46 - 7.35 (m, 1.7H), 7.09 - 6.97 (m, 2H), 6.15 (s, 0.3H), 6.06 - 6.01 (m, 0.7H), 4.76 - 4.65 (m, 0.3H), 4.47 - 4.40 (m, 0.7H), 4.04 - 3.95 (m, 2H), 3.71 - 3.31 (m, 4H), 2.39 - 1.99 (m, 2H), 1.47 - 1.42 (m, 9H), 1.10 - 1.04 (m, 3H).
화합물 VIII-18-2:
에틸 6-(1-( tert -부톡시카보닐)아제티딘-3-일)-4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(2가지 입체이성체의 혼합물)
방법 B의 유사한 절차를 이용하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다. LC-MS (ESI): RT = 1.657분, C24H25ClF2N4O4S에 대한 질량 계산치 538.1, m/z 실측치 539.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (s, 0.1H), 7.85 - 7.83 (m, 1H), 7.54 (d, J = 2.8 Hz, 0.9H), 7.47 - 7.45 (m, 1H), 7.10 - 7.07 (m, 2H), 6.21 (s, 0.1H), 6.10 (d, J = 2.8 Hz, 0.9H), 4.89 - 4.85 (m, 0.1H), 4.64 - 4.56 (m, 0.9H), 4.40 - 4.25 (m, 3H), 4.17 - 4.13 (m, 1H), 4.06 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
화합물 VIII-19-4:
메틸 6-(1-( tert -부톡시카보닐)아제티딘-3-일)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(2가지 입체이성체의 혼합물)
방법 B의 유사한 절차를 이용하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다. LC-MS (ESI): RT = 1.56분, C23H24ClFN4O4S에 대한 질량 계산치 506.1, m/z 실측치 507.4 [M+H]+.
VIII-19-4(9.00 g, 17.8 mmol)의 입체이성체 혼합물을 키랄 분취용 HPLC(컬럼: 키랄팩 IC 5 um 20*250 mm, 이동상: MeOH: EtOH = 70: 30 (20 mL/분), 온도: 30℃, 파장: 214 nm)로 분리하여 화합물 VIII-19-4A(3.5 g, 39% 수율, 100% ee) 및 VIII-19-4B(3.58 g, 40% 수율, 99.4% ee)를 수득하였다.
화합물 VIII-19-4A: LC-MS (ESI): RT = 1.55분, C23H24ClFN4O4S에 대한 질량 계산치 506.1, m/z 실측치 507.6 [M+H]+. 키랄 HPLC(컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH = 70: 30 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, RT = 6.015분); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.65 (d, J =3.6 Hz, 1H), 8.04 - 7.93 (m, 2H), 7.42 - 7.38 (m, 2H), 7.21(dt, J = 8.8, 3.2 Hz, Hz, 1H), 5.94 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.48 - 4.40 (m, 1H), 4.14 - 3.99 (m, 4H), 3.52 (s, 3H), 1.42 (s, 9H).
화합물 VIII-19-4B: LC-MS (ESI): RT = 1.56분, C23H24ClFN4O4S에 대한 질량 계산치 506.1, m/z 실측치 507.6 [M+H]+. 키랄 HPLC(컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH = 70: 30 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, RT = 7.158분); 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 9.66 - 9.65 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.04 - 8.02 (m, 2H), 7.42 - 7.38 (m, 2H), 7.21 (dt, J = 8.8, 3.2 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.48 - 4.41 (m, 1H), 4.13 - 3.97 (m, 4H), 3.52 (s, 3H), 1.42 (s, 9H).
화합물 VIII-20-6B:
메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(1-(5-(4-(에톡시카보닐)피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(단일 입체이성체)
중간체 VIII-20-6:
메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(1-(5-(4-(에톡시카보닐)피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(2가지 입체이성체의 혼합물)
방법 B의 유사한 절차를 이용하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다. LC-MS (ESI): RT = 1.933분, C32H35ClFN7O4S에 대한 질량 계산치 667.2, m/z 실측치 668.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.15 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.80 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.76 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.46 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.42 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.14 - 7.11 (m, 1H), 6.97 - 6.89 (m, 1H), 6.20 (s, 0.5H), 6.07 (d, J = 2.4 Hz, 0.5H), 4.91 - 4.75 (m, 2H), 4.30 - 4.24 (m, 0.5H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.05 - 3.99 (m, 0.5H), 3.62 (s, 1.5H), 3.61 (s, 1.5H), 3.38 - 3.32 (m, 2H), 3.05 - 2.93 (m, 2H), 2.75 - 2.69 (m, 2H), 2.42 - 2.36 (m, 1H), 2.06 - 2.03 (m, 3H), 1.96 - 1.89 (m, 3H), 1.79 - 1.69 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(1-(5-(4-(에톡시카보닐) 피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 VIII-20-6(200 mg, 90% 순도, 0.269 mmol)의 라세미 혼합물을 키랄 분취용 HPLC(분리 조건: 컬럼: 키랄팩 IE 5 um 20 * 250 mm; 이동상: MeOH: DCM: DEA = 80: 20: 0.3 (14 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 254 nm)로 분리하여 VIII-20-6A(90 mg, 1H NMR에 의한 순도 90%, 45% 수율, 100% 입체순도) 및 VIII-20-6B(80 mg, 1H NMR에 의한 순도 90%, 40% 수율, 99.7% 입체순도)를 황색 고체로서 수득하였다.
VIII-20-6A: 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: MeOH: DCM: DEA = 80: 20: 0.2 (1 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 254 nm, RT = 8.560분). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.81 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.76 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.47 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.43 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.32 - 7.29 (m, 1H), 7.15 - 7.12 (m, 1H), 6.97 - 6.89 (m, 1H), 6.20 (s, 0.5H), 6.07 (d, J = 2.8 Hz, 0.5H), 4.90 - 4.75 (m, 2H), 4.31 - 4.25 (m, 0.5H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.05 - 3.99 (m, 0.5H), 3.63 (s, 1.5H), 3.61 (s, 1.5H), 3.39 - 3.33 (m, 2H), 2.98 - 2.94 (m, 2H), 2.76 - 2.69 (m, 2H) , 2.43 - 2.37 (m, 1H), 2.08 - 2.02 (m, 3H), 1.96 - 1.89 (m, 3H), 1.79 - 1.70 (m, 2H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
VIII-20-6B: 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: MeOH: DCM: DEA = 80: 20: 0.2 (1 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 254 nm, RT = 12.299분). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.84 (d, J = 4.0 Hz, 0.5H), 7.78 (d, J = 4.0 Hz, 0.5H), 7.50 (d, J = 4.0 Hz, 0.5H), 7.46 (d, J = 4.0 Hz, 0.5H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 7.19 - 7.14 (m, 1H), 7.01 - 6.91 (m, 1H), 6.23 (s, 0.5H), 6.10 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 4.93 - 4.82 (m, 2H), 4.34 - 4.26 (m, 0.5H), 4.20 (q, J = 9.6 Hz, 2H), 4.08 - 4.02 (m, 0.5H), 3.65 (s, 1.5H), 3.64 (s, 1.5H), 3.41 - 3.29 (m, 2H), 3.00 - 2.95 (m, 2H), 2.84 - 2.72 (m, 2H) , 2.46 - 2.39 (m, 1H), 2.11 - 1.91 (m, 6H), 1.78 - 1.69 (m, 2H), 1.31 (t, J = 9.6 Hz, 3H).
화합물 VIII-21-B:
에틸 4-(2-브로모-3-플루오로페닐)-6-(1-( tert -부톡시카보닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(단일 입체이성체)
중간체 VIII-21:
에틸 4-(2-브로모-3-플루오로페닐)-6-(1-( tert -부톡시카보닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(2가지 입체이성체의 혼합물)
방법 B의 유사한 절차를 이용하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다. LC-MS (ESI): RT = 2.11분, C26H30BrFN4O4S에 대한 질량 계산치 592.1, m/z 실측치 594.9 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.10 (s, 0.4H), 7.82 - 7.80 (m, 1H), 7.50 - 7.47 (m, 0.6H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 7.13 - 7.11 (m, 1H), 7.10 - 6.95 (m, 1H), 6.26 (s, 0.5H), 6.11 (d, J = 2.4 Hz, 0.5H), 4.36 - 4.14 (m, 2.4H), 4.08 - 3.90 (m, 2.6H), 2.94 - 2.77 (m, 2H), 2.08 - 1.71 (m, 3H), 1.62 - 1.54 (m, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.13 - 1.08 (m, 3H).
VIII-21(7.60 g, 95% 순도, 12.2 mmol)의 라세미 혼합물을 키랄 분취용 SFC(분리 조건: 컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: CO2: MeOH = 75: 25 (50 g/분); 컬럼 온도:.: 40℃; 파장: 254 nm; 배압: 100 Bar)로 분리하여 표제 화합물 VIII-21-A(3.20 g, 95% 순도, 42% 수율, 100% 입체순도)를 황색 고체로서, 그리고 VIII-21-B(3.20 g, 95% 순도, 42% 수율, 99.3% 입체순도)를 황색 고체로서 수득하였다.
VIII-21-A: LC-MS (ESI): RT = 2.268분, C26H30BrFN4O4S에 대한 질량 계산치 592.1, m/z 실측치 593.1 [M+H]+. 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: CO2: MeOH = 75: 25 (3.0 g/분); 컬럼 온도:.: 40℃; 파장: 254 nm; 배압: 100 Bar, RT = 3.98분). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 0.4H), 7.82 - 7.80 (m, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 1.6H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 7.17 - 7.11 (m, 1H), 7.07 - 6.98 (m, 1H), 6.26 (s, 0.5H), 6.12 (s, 0.5H), 4.35 - 3.91 (m, 5H), 2.93 - 2.78 (m, 2H), 2.01 - 1.81 (m, 2H), 1.71 - 1.56 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
VIII-21-B: LC-MS (ESI): RT = 2.249분, C26H30BrFN4O4S에 대한 질량 계산치 592.1, m/z 실측치 593.0 [M+H]+. 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: CO2: MeOH = 75: 25 (3.0 g/분); 컬럼 온도:.: 40℃; 파장: 254 nm; 배압: 100 Bar, RT = 4.84분). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.14 - 8.08 (m, 0.3H), 7.81 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.51 - 7.34 (m, 1.7H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 7.07 - 7.00 (m, 1H), 6.27 - 6.10 (m, 1H), 4.39 - 3.90 (m, 5H), 2.98 - 2.76 (m, 2H), 2.06 - 1.77 (m, 2.5H), 1.68 - 1.57 (m, 1.5H), 1.50 (s, 9H), 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
화합물 VIII-22-2:
에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(1-( tert -부톡시카보닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(단일 입체이성체)
중간체 VIII-22:
에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(1-( tert -부톡시카보닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(2가지 입체이성체의 혼합물)
방법 B의 유사한 절차를 이용하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다. LC-MS (ESI): RT = 2.06분, C26H30BrFN4O4S에 대한 질량 계산치 592.1, m/z 실측치 595.5 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.10 (s, 0.4H), 7.86 - 7.80 (m, 1H), 7.53 - 7.49 (m, 0.6H), 7.47 - 7.44 (m, 0.4H), 7.42 - 7.38 (m, 0.6H), 7.35 - 7.30 (m, 2H), 7.05 - 6.92 (m, 1H), 6.20 (s, 0.4H), 6.06 (d, J = 1.2 Hz, 0.6H), 4.39 - 4.16 (m, 2.4H), 4.11 - 3.89 (m, 2.6H), 2.97 - 2.76 (m, 2H), 2.14 - 1.70 (m, 3H), 1.61 - 1.56 (m, 1H), 1.52 (s, 9H), 1.18 - 1.09 (m, 3H).
에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 VIII-22(820 mg, 90% 순도, 1.24 mmol)의 라세미 혼합물을 키랄 분취용
HPLC(컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 30 mm * 250 mm; 이동상: CO2: MeOH = 70: 30 (55 g/분); 컬럼 온도: 40℃; 파장: 214 nm, 배압: 100 bar)로 분리하여 표제 화합물 VIII-22-1(380 mg, 1H NMR에 의한 순도 90%, 46% 수율, 100% 입체순도) 및 VIII-22-2(370 mg, 1H NMR에 의한 순도 90%, 45% 수율, 99.8% 입체순도)를 황색 고체로서 수득하였다.
VIII-22-1: LC-MS (ESI): RT = 2.128분, C26H30BrFN4O4S에 대한 질량 계산치 592.1, m/z 실측치 593.0 [M+H]+. 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: CO2: MeOH = 70: 30 (3 g/분); 컬럼 온도: 40℃; 파장: 230 nm; 배압: 100 bar, RT = 3.09분). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (br s, 0.4H), 7.82 - 7.80 (m, 1H), 7.49 (d, J = 2.8 Hz, 0.6H), 7.43 (d, J = 3.2 Hz, 0.4H), 7.38 (s, 0.6H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 7.01 - 6.93 (m, 1H), 6.18 (s, 0.4H), 6.05 (d, J = 2.4 Hz, 0.6H), 4.37 - 4.14 (m, 2.4H), 4.08 - 4.00 (m, 2H), 3.95 - 3.89 (m, 0.6H), 2.91 - 2.79 (m, 2H), 2.07 - 1.81 (m, 2.6H), 1.74 - 1.68 (m, 0.4H), 1.64 - 1.58 (m, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.15 - 1.10 (m, 3H).
VIII-22-2: LC-MS (ESI): RT = 2.128분, C26H30BrFN4O4S에 대한 질량 계산치 592.1, m/z 실측치 593.0 [M+H]+. 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: CO2: MeOH = 70: 30 (3 g/분); 컬럼 온도: 40℃; 파장: 230 nm; 배압: 100 bar, RT = 4.32분). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (br s, 0.4H), 7.82 - 7.80 (m, 1H), 7.49 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 7.43 (d, J = 3.2 Hz, 0.4H), 7.38 (s, 0.6H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 7.01 - 6.93 (m, 1H), 6.18 (s, 0.4H), 6.05 (d, J = 2.4 Hz, 0.6H), 4.36 - 4.14 (m, 2.4H), 4.08 - 4.00 (m, 2H), 3.95 - 3.89 (m, 0.6H), 2.91 - 2.79 (m, 2H), 2.07 - 1.81 (m, 2.6H), 1.73 - 1.68 (m, 0.4H), 1.64 - 1.58 (m, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.14 - 1.10 (m, 3H).
화합물 VIII-23-B:
메틸 6-(1-(5-(3-( tert -부톡시)-3-옥소프로필)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(단일 입체이성체)
중간체 VIII-23:
메틸 6-(1-(5-(3-( tert -부톡시)-3-옥소프로필)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(2가지 입체이성체의 혼합물)
방법 B의 유사한 절차를 이용하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다. LC-MS (ESI): RT = 1.99분, C32H35ClFN5O4S에 대한 질량 계산치 639.2, m/z 실측치 640.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 0.5H), 8.07 (s, 1H), 7.81 (d, J = 2.8 Hz, 0.5H), 7.77 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.48 - 7.29 (m, 3.5H), 7.15 - 7.12 (m, 1H), 6.98 - 6.89 (m, 1H), 6.70 - 6.66 (m, 1H), 6.20 (s, 0.5H), 6.07 (d, J=2.8 Hz, 0.5H), 4.49 - 4.20 (m, 2.5H), 4.03 - 3.95 (m, 0.5H), 3.62 (s, 1.5H), 3.61 (s, 1.5H), 3.00 - 2.89 (m, 2H), 2.82 - 2.77 (m, 2H), 2.52 - 2.47 (m, 2H), 2.30 - 2.20 (m, 0.5H), 2.12 - 2.06 (m, 1H), 2.00 - 1.94 (m, 1H), 1.88 - 1.72 (m, 1.5H), 1.44 (s, 9H).
메틸 6-(1-(5-(3-(tert-부톡시)-3-옥소프로필)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 VIII-23(220 mg, 95% 순도, 0.326 mmol)의 라세미 혼합물을 키랄 분취용 HPLC(컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: DEA = 50: 50: 0.3 (10 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 254 nm)로 분리하여 표제 화합물 VIII-23-A(89 mg, 1H NMR에 의한 순도 95%, 40% 수율, 100% 입체순도)를 황색 고체로서, 그리고 VIII-23-B(80 mg, 1H NMR에 의한 순도 95%, 36% 수율, 99.9% 입체순도)를 황색 고체로서 수득하였다.
VIII-23-A: LC-MS (ESI): RT = 1.86분, C32H35ClFN5O4S에 대한 질량 계산치 639.2, m/z 실측치 640.0 [M+H]+. 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IE 5 um 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: DEA = 50: 50: 0.2 (1 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 254 nm, RT = 7.100분). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 0.5H), 8.07 (s, 1H), 7.81 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.77 (d, J = 2.8 Hz, 0.5H), 7.47 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.43 - 7.29 (m, 3H), 7.15 - 7.12 (m, 1H), 6.98 - 6.89 (m, 1H), 6.69 - 6.66 (m, 1H), 6.20 (s, 0.5H), 6.07 (d, J = 2.4 Hz, 0.5H), 4.49 - 4.33 (m, 2H), 4.27 - 4.21 (m, 0.5H), 4.02 - 3.95 (m, 0.5H), 3.62 (s, 1.5H), 3.61 (s, 1.5H), 2.99 - 2.88 (m, 2H), 2.82 - 2.77 (m, 2H), 2.52 - 2.47 (m, 2H), 2.30 - 2.20 (m, 0.5H), 2.12 - 1.72 (m, 3.5H), 1.44 (s, 9H).
VIII-23-B: LC-MS (ESI): RT = 1.85분, C32H35ClFN5O4S에 대한 질량 계산치 639.2, m/z 실측치 640.0 [M+H]+. 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IE 5 um 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: DEA = 50: 50: 0.2 (1 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 254 nm, RT = 11.757분). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 0.5H), 8.07 (s, 1H), 7.81 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.77 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.47 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.43 - 7.29 (m, 3H), 7.15 - 7.12 (m, 1H), 6.98 - 6.89 (m, 1H), 6.69 - 6.66 (m, 1H), 6.20 (s, 0.5H), 6.07 (d, J=2.4 Hz, 0.5H), 4.49 - 4.33 (m, 2H), 4.27 - 4.21 (m, 0.5H), 4.03 - 3.95 (m, 0.5H), 3.62 (s, 1.5H), 3.61 (s, 1.5H), 2.99 - 2.88 (m, 2H), 2.82 - 2.77 (m, 2H), 2.52 - 2.47 (m, 2H), 2.30 - 2.20 (m, 0.5H), 2.13 - 1.72 (m, 3.5H), 1.44 (s, 9H).
파트 VI: 일반식 IX의 유리 아민(FA) 생성물의 제조
유리 아민 1: (방법 D로 예시)
메틸 4-(3,4-디플루오로-2-메틸페닐)-6-(피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(FA1, 단일 입체이성체)
디클로로메탄(3 mL) 중의 메틸 6-(1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)-4-(3,4-디플루오로-2-메틸페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 VIII-1-B(270 mg, 0.510 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(3 mL)을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 0.5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 감압하에 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 에틸 아세테이트(50 mL)에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액(25 mL)으로 3회, 물(25 mL)로 3회, 염수(25 mL)로 3회 세척하고, Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 표제 화합물(220 mg, 100% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 1.896분, C21H22F2N4O2S에 대한 질량 계산치 432.1, m/z 실측치 432.9 [M+H]+.
일반식 IX의 유리 아민의 스펙트럼 분석
유리 아민 2:
에틸 4-(3-플루오로-2-메틸페닐)-6-(피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(FA2, 단일 입체이성체)
방법 D의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 VIII-2-B로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 1.53분, C22H25FN4O2S에 대한 질량 계산치 428.2, m/z 실측치 429.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (s, 0.4H), 7.79 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 7.40 (d, J = 3.2 Hz, 0.4H), 7.14 - 7.01 (m, 2.6H)，6.97 - 6.88 (m, 1H), 6.01 (s, 0.3H), 5.93 (s, 0.7H), 4.35 - 4.29 (m, 0.4H), 4.06 - 3.93 (m, 2.6H), 3.59 - 3.42 (m, 2H), 3.10 - 2.93 (m, 2H), 2.53 (s, 1H), 2.39 (s, 2H), 2.37 - 2.26 (m, 1H), 2.15 - 2.08 (m, 1.3H), 2.01 - 1.82 (m, 1.7H), 1.13 - 1.08 (m, 3H).
유리 아민 3: 에틸 4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-(피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(FA3, 단일 입체이성체)
방법 D의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 VIII-3-B로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 1.536분, C22H25FN4O2S에 대한 질량 계산치 428.2, m/z 실측치 429.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (s, 0.3H), 7.81 - 7.79 (m, 1H), 7.53 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 7.39 (d, J = 2.8 Hz, 0.3H), 7.30 - 7.28 (m, 0.7H), 7.17 - 7.13 (m, 0.3H), 7.09 (s, 0.7H), 6.90 - 6.84 (m, 1.7H), 6.81 - 6.76 (m, 0.3H), 5.95 (s, 0.3H), 5.88 (d, J = 1.6 Hz, 0.7H), 4.41 - 4.35 (m, 0.3H), 4.06 - 3.92 (m, 2.7H), 3.60 - 3.53 (m, 2H), 3.11 - 3.00 (m, 2H), 2.62 (s, 1H), 2.48 (s, 2H), 2.45 - 2.08 (m, 3H), 2.01 - 1.97 (m, 0.3H), 1.86 - 1.83 (m, 0.7H), 1.13 - 1.08 (m, 3H).
유리 아민 4: 메틸 4-(3-플루오로-2-메틸페닐)-6-(피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(FA4, 단일 입체이성체)
방법 D의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 VIII-4-A로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 1.481분, C21H23FN4O2S에 대한 질량 계산치 414.5, m/z 실측치 415.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (s, 1H), 7.76 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.8 Hz, 0.4H), 7.39 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 7.26 - 7.06 (m, 2H), 7.00 - 6.87 (m, 1H), 5.99 (s, 0.6H), 5.90 (s, 0.4H), 4.25 - 4.17 (m, 0.6H), 3.97 - 3.88 (m, 0.4H), 3.58 (s, 3H), 3.52 - 3.44 (m, 0.7H), 3.32 - 3.25 (m, 1.3H), 3.04 - 2.82 (m, 2H), 2.53 (s, 2H), 2.38 (s, 1H), 2.35 - 2.19 (m, 1H), 2.00 - 1.73 (m, 3H).
유리 아민 5: 메틸 4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-(피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(FA5, 단일 입체이성체)
방법 D의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 VIII-5-2B로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 1.38분, C21H23FN4O2S에 대한 질량 계산치 414.2, m/z 실측치 415.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.80 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.22 - 7.19 (m, 1H), 6.83 - 6.73 (m, 2H), 5.78 (m, 1H), 4.00 - 3.80 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.19 - 3.13 (m, 2H), 2.78 - 2.69 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.12 - 1.81 (m, 3H), 1.65 - 1.62 (m, 1H).
유리 아민 6: 메틸 4-(2-클로로-3-플루오로페닐)-6-(피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(FA6, 단일 입체이성체)
방법 D의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 VIII-6-B로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) 8.01 (s, 2H), 7.38 - 7.18 (m, 3H), 6.00 (s, 0.8H), 5.76 - 5.74 (m, 0.2H), 3.83 - 3.74 (m, 1H), 3.53 - 3.48 (m, 3H), 3.29 - 3.18 (m, 2H), 2.86 - 2.71 (m, 2H), 2.06 - 1.59 (m, 4H).
유리 아민 7: 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(FA7, 단일 입체이성체)
방법 D의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 VIII-7-B로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 1.444분, C20H21Cl2FN4O2S에 대한 질량 계산치 470.1, m/z 실측치 434.9 [M-HCl+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.00 (br s, 1H), 8.60 (br s, 1H), 8.02 (dd, J = 4.4, 3.2 Hz, 2H), 7.43 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.8, 6.0 Hz, 1H), 7.21 (td, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 3.86 - 3.79 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.40 - 3.35 (m, 2H), 3.02 - 2.89 (m, 2H), 2.19 - 2.02 (m, 2H), 1.88 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 1.72 (d, J = 14.4 Hz, 1H).
유리 아민 8: 에틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(FA8, 단일 입체이성체)
방법 D의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 VIII-8-B로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 1.897분, C21H22ClFN4O2S에 대한 질량 계산치 448.1, m/z 실측치 449.1 [M+H]+.
유리 아민 9: 에틸 4-(2-클로로-3-플루오로페닐)-6-(피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(FA9, 단일 입체이성체)
방법 D의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 VIII-9-B로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.33 (s, 0.5H), 7.86 -7.78 (m, 1H), 7.58 - 7.38 (m, 1.5H), 7.20 - 6.96 (m, 3H), 6.24 (s, 0.4H), 6.10 (s, 0.6H), 4.10 - 3.95 (m, 3H), 3.56 - 3.39 (m, 2H), 3.08 - 2.85 (m, 2H), 2.38 - 2.15 ( m, 1H), 2.15 - 2.08 (m, 1H), 1.92 - 1.74 (m, 2H), 1.16 - 1.06 (m, 3H).
유리 아민 10: 메틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(FA10, 단일 입체이성체)
방법 D의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 VIII-10-B로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (s, 0.4H), 7.85 - 7.78 (m, 1H), 7.53 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 7.12 - 6.96 (m, 2H), 6.18 (s, 0.4H), 6.07 (s, 0.6H), 4.32 - 4.17 (m, 1H), 4.07 - 3.92 (m, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.60 (s, 1H), 3.39 - 3.29 (m, 1H), 3.11 - 2.85 (m, 2H), 2.45 - 2.17 (m, 1.4H), 2.04 - 1.81 (m, 2.6H).
유리 아민 11: 에틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(2-메틸피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(FA11, 4가지 입체이성체의 혼합물)
방법 D의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 VIII-11-6으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 1.774분, C22H23ClF2N4O2S에 대한 질량 계산치 480.1, m/z 실측치 481.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.01 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.50 - 7.42 (m, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 5.96 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.13 - 4.04 (m, 1H), 4.00 - 3.94 (m, 2H), 3.67 - 3.53 (m, 1H), 3.16 - 2.95 (m, 2H), 2.12 - 1.92 (m, 2H), 1.82 - 1.76 (m, 0.6H), 1.66 - 1.61 (m, 1H), 1.55 - 1.50 (m, 0.4H), 1.25 - 1.23 (m, 3H), 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
유리 아민 12: 에틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(FA12, 단일 입체이성체)
방법 D의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 VIII-12-B로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 1.55분, C21H21ClF2N4O2S에 대한 질량 계산치 466.1, m/z 실측치 467.1 [M+H]+.
유리 아민 13: 메틸 4-(4-브로모-2-클로로페닐)-6-(피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(FA13, 단일 입체이성체)
방법 D의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 VIII-13-2b로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 1.61분, C20H20BrClN4O2S에 대한 질량 계산치 494.0, m/z 실측치 494.7 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (s, 0.6H), 7.83 - 7.79 (m, 1H), 7.56 - 7.55 (m, 1H), 7.50 (d, J = 3.2 Hz, 0.4H), 7.44 (d, J = 3.2 Hz, 0.8H), 7.37 (d, J = 2.0 Hz, 0.2H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 7.21 - 7.17 (m, 1H), 6.17 (s, 0.6H), 6.04 (s, 0.4H), 4.18 - 4.12 (m, 0.6H), 3.97 - 3.91 (m, 0.4H), 3.61 (s, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.30 - 3.20 (m, 2H), 2.90 - 2.79 (m, 2H), 2.19 - 2.13 (m, 0.5H), 1.98 - 1.86 (m, 2.5H), 1.83 - 1.62 (m, 2H).
유리 아민 14: 메틸 4-(2-브로모-3,4-디플루오로페닐)-6-(피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(FA14, 단일 입체이성체)
방법 D의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 VIII-14-B로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 1.64분, C20H19BrF2N4O2S에 대한 질량 계산치 496.0, m/z 실측치 497.4 [M+1]+.
유리 아민 15: 메틸 4-(2-브로모-3-플루오로페닐)-6-(피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(FA15, 단일 입체이성체)
방법 D의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 VIII-15-B로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.59 - 9.01 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.58 - 7.37(m, 2H), 7.30 - 7.27 (m, 0.5H), 7.25 - 7.23 (m, 0.5H), 7.11 - 7.02 (m, 2H), 6.24 (s, 0.2H), 6.14 - 6.09 (m, 0.8H), 4.09 - 4.01 (m, 0.8H), 3.74 (s, 0.2H), 3.67 - 3.51 (m, 5H), 3.17 - 3.02 (m, 2H), 2.53 - 2.38 (m, 1H), 2.34 - 2.23 (m, 1H), 2.13 - 2.07 (m, 1H), 1.93 - 1.83 (m, 1H).
유리 아민 16: 메틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(FA16, 단일 입체이성체)
방법 D의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 VIII-16-2B로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 1.903분, C20H20BrFN4O2S에 대한 질량 계산치 478.1, m/z 실측치 479.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (s, 0.3H), 7.84 - 7.80 (m, 1H), 7.53 - 7.52 (m, 1H), 7.43 - 7.42 (m, 0.3H), 7.34 - 7.31 (m, 1.2H), 7.26 - 7.25 (m, 0.5H), 7.03 - 6.93 (m, 1H), 6.16 (s, 0.3H), 6.04 (s, 0.7H), 4.25 - 4.21 (m, 0.3H), 4.06 - 4.00 (m, 0.7H), 3.61 - 3.60 (m, 3H), 3.56 - 3.49 (m, 1H), 3.37 - 3.30 (m, 0.7H), 3.09 - 2.85 (m, 3H), 2.48 - 2.39 (m, 1.2H), 2.35 - 2.21 (m, 0.8H), 2.02 - 1.99 (m, 0.6H), 1.92 - 1.81 (m, 1.4H).
유리 아민 17: 에틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(피롤리딘-3-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(FA17, 4가지 입체이성체의 혼합물)
방법 D의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 VIII-17로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 1.531분, C20H19ClF2N4O2S에 대한 질량 계산치 452.1, m/z 실측치 453.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.45 - 10.33 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.12 - 7.02 (m, 2H), 6.17 - 6.15 (m, 1H), 4.67 (br s, 1H), 4.15 - 4.01 (m, 2H), 3.36 - 3.19 (m, 2H), 3.01 - 2.94 (m, 2H), 2.46 - 2.10 (m, 1.5H), 1.99 - 1.77 (m, 1.5H), 1.15 - 1.10 (m, 3H).
유리 아민 18: 에틸 6-(아제티딘-3-일)-4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(FA18, 2가지 입체이성체의 혼합물)
방법 D의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 VIII-18-2로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 1.555분, C19H17ClF2N4O2S에 대한 질량 계산치 438.1, m/z 실측치 439.0 [M+H]+.
유리 아민 19: 메틸 6-(아제티딘-3-일)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(FA19, 2가지 입체이성체의 혼합물)
방법 D의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 VIII-19-4로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 1.32분, C18H16ClFN4O2S에 대한 질량 계산치 406.1, m/z 실측치 407.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 + D2O) δ 8.01 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.44 - 7.40 (m, 2H), 7.22 - 7.17 (m, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 3.96 - 3.88 (m, 4H), 3.51 (s, 3H).
유리 아민 19-1B: 메틸 6-(아제티딘-3-일)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 염산염(FA19-1B, 단일 입체이성체)
메탄올(35 mL) 중의 메틸 6-(1-(tert-부톡시카보닐)아제티딘-3-일)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 VIII-19-4B(3.58 g, 7.07 mmol)의 현탁액에 메탄올 중의 4 M 염산염(35 mL, 14 mmol)을 첨가하고, 이를 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 컬럼(디클로로메탄:메탄올 = 10:1)으로 정제하여 표제 화합물(2.76 g, 98% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.37 (br s, 2H), 8.08 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.49 - 7.46 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.19 (td, J = 11.2, 2.4 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.58 - 4.49 (m, 1H), 4.33 - 4.04 (m, 4H), 3.52 (s, 3H).
유리 아민 20: 에틸 4-(2-브로모-3-플루오로페닐)-6-(피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(FA20, 단일 입체이성체)
방법 D의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 VIII-21-B로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 1.58분, C21H22BrFN4O2S에 대한 질량 계산치 492.1, m/z 실측치 494.8 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.25 (s, 0.5H), 7.83 (d, J = 3.0 Hz, 0.4H), 7.80 (d, J = 2.7 Hz, 0.6H), 7.51 (d, J = 3.0 Hz, 0.4H), 7.44 (d, J = 3.0 Hz, 0.6H), 7.23 - 7.14 (m, 1.5H), 7.09 - 6.98 (m, 1H), 6.27 (s, 0.6H), 6.13 (s, 0.4H), 4.24 - 3.97 (m, 3H), 3.34 - 3.20 (m, 2H), 2.94 - 2.80 (m, 2H), 2.20 - 2.09 (m, 0.8H), 1.93 - 1.63 (m, 3.2H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
유리 아민 21: 에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(FA21, 단일 입체이성체)
방법 D의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 VIII-22-2로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (br s, 0.5H), 7.82 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.79 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.49 (d, J = 2.8 Hz, 0.5H), 7.42 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.38 (br s, 0.5H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 7.02 - 6.93 (m, 1H), 6.18 (s, 0.5H), 6.05 (s, 0.5H), 4.19 - 4.13 (m, 0.5H), 4.08 - 4.00 (m, 2H), 3.97 - 3.92 (m, 0.5H), 3.36 - 3.20 (m, 2H), 2.92 - 2.79 (m, 2H), 2.23 - 2.17 (m, 0.6H), 1.91 - 1.83 (m, 2H), 1.77 - 1.66 (m, 1.4H), 1.15 - 1.10 (m, 3H).
파트 VII: 커플링 단계를 위한 일반식 X의 빌딩 블록(BB)의 제조
빌딩 블록 1: 에틸 2-(2-클로로피리미딘-5-일)아세테이트(BB1)
빌딩 블록 2: 메틸 2-클로로-5-메틸피리미딘-4-카복실레이트(BB2)
Figure pct00110
메탄올(10 mL) 중의 2-클로로-5-메틸피리미딘-4-카복실산 BB2-1(500 mg, 95% 순도, 2.75 mmol)의 용액에 염화티오닐(662 mg, 99% 순도, 5.51 mmol)을 질소 분위기하에 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 그리고 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트(200 mL)로 희석하였다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액(40 mL)으로 3회 세척하였다. 유기층을 Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 표제 화합물(415 mg, 99% 순도, 80% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 0.837분, C7H7ClN2O2에 대한 질량 계산치 186.0, m/z 실측치 187.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.64 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).
빌딩 블록 3: 메틸 2-브로모티아졸-5-카복실레이트(BB3)
빌딩 블록 4: 에틸 2-클로로-5-메틸피리미딘-4-카복실레이트(BB4)
Figure pct00111
둥근 바닥 플라스크 A를 에틸 2-옥소프로파노에이트(27.0 g, 232.6 mmol)로 채우고, 플라스크를 -10℃까지 냉각시켰다. 온도를 -5℃ 미만으로 유지하면서 아세트산(80 mL)을 첨가하였다. 온도가 -5℃로 유지되도록 30% 과산화수소 수용액(26.4 mL, 258.4 mmol)을 적가하였다. 다른 플라스크 B를 2-클로로-5-메틸피리미딘 BB4-1(10.0 g, 77.8 mmol), 톨루엔(80 mL), 및 물(40 mL)로 채웠다. 플라스크 B를 -10℃까지 냉각시킨 후, 황산(12.4 mL, 228.2 mmol)을 첨가한 다음, 황산철 7수화물(64.8 g, 233.1 mmol)을 첨가하였다. 온도를 0℃ 내지 -5℃로 유지하면서 1시간에 걸쳐 과산화물 용액을 플라스크 B에 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 30분 동안 더 교반하였다. 이어서, 이를 얼음물(1 L)에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트(500 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 0.5 M 중황산염 수용액(500 mL) 및 염수(500 mL)로 세척하고, Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공에서 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 C18 컬럼(아세토니트릴:물 = 30%에서 90%까지)으로 정제하여 표제 화합물(8.50 g, 95% 순도, 52% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 2.04분, C8H9ClN2O2에 대한 질량 계산치 200.0, m/z 실측치 질량 200.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (s, 1H), 4.48 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
빌딩 블록 5: 1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산(BB5)
Figure pct00112
중간체 BB5-2:
에틸 1-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
테트라하이드로퓨란(20 mL) 중의 에틸 1H-피라졸-4-카복실레이트 BB5-1(5.00 g, 35.7 mmol)의 용액에 미네랄 오일 중의 60 wt% 수소화나트륨(2.50 g, 62.5 mmol)을 질소 분위기하에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 요오도메탄(10.0 g, 70.5 mmol)을 첨가하였다. 60℃에서 6시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 물(40 mL)로 ??칭하고, 에틸 아세테이트(60 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4(s)로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물(5.6 g, 1H NMR에 의한 순도 80%, 83% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.83 (s, 2H), 4.26 - 4.19 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 1.36 - 1.26 (m, 3H).
빌딩 블록 5:
1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산
에탄올(10 mL) 중의 에틸 1-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트 BB5-2(3.0 g, 80% 순도, 15.6 mmol)의 용액에 물(30 mL) 중의 수산화나트륨(1.0 g, 25 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 밤새 환류시킨 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 1 M 염산염 수용액(20 mL)을 이용해 pH 3까지 산성화하고, 에틸 아세테이트(40 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 물(20 mL)로 3회 세척하고, Na2SO4(s)로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물(1.8 g, 92% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 0.24분, C5H6N2O2에 대한 질량 계산치 126.1, m/z 실측치 127.3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.2 (br s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 3.86 (s, 3H).
빌딩 블록 6: 에틸 2-클로로옥사졸-4-카복실레이트(BB6)
빌딩 블록 7: 2-클로로피리미딘-5-카복실산(BB7)
빌딩 블록 8: 에틸 2-클로로-4-메틸피리미딘-5-카복실레이트(BB8)
빌딩 블록 9: 에틸 2-(2-클로로피리미딘-4-일)아세테이트(BB9)
Figure pct00113
0℃에서 5℃ 사이의 온도에서, 수소화나트륨(1.22 g, 미네랄 오일 중의 60 wt%, 30.5 mmol)을 테트라하이드로퓨란(100 mL) 중의 에틸 3-옥소부타노에이트(1.96 g, 98% 순도, 14.8 mmol)의 용액에 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하여 온도를 서서히 실온까지 올렸다. 이어서, 2,4-디클로로피리미딘 BB9-1(2.00 g, 95% 순도, 12.7 mmol)을 조금씩 첨가하고, 반응물을 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 얼음물(80 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(100 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 4:1)로 정제하여 표제 화합물 BB9(700 mg, 90% 순도, 25% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 - 8.57 (m, 1H), 7.33 - 7.32 (m, 0.7H), 7.27 - 7.26 (m, 0.3H), 4.23 - 4.16 (m, 2H), 3.99 (s, 0.5H), 3.82 - 3.81 (m, 1.5H), 1.30 - 1.23 (m, 3H).
빌딩 블록 10: 에틸 2-클로로옥사졸-5-카복실레이트(BB10)
빌딩 블록 11: 에틸 2-브로모티아졸-4-카복실레이트(BB11)
빌딩 블록 12: 에틸 2-(2-클로로-4-메틸피리미딘-5-일)아세테이트(BB12)
Figure pct00114
중간체 BB12-2:
2-(2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-일)아세트산
빙초산(800 mL) 중의 우라실 BB12-1(23.0 g, 205 mmol)의 용액에 과산화벤조일(100 g, 413 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 80℃에서 밤새 교반하고 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 감압하에 농축시켜 휘발 성분을 제거한 이후에, 잔류물을 에틸 아세테이트(200 mL)로 세척하여 표제 화합물(22 g, 1H NMR에 의한 순도 35%(미반응 BB12-1 포함), 22% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 0.22분, C6H6N2O4에 대한 질량 계산치 170.0, m/z 실측치 168.9 [M-H]-. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.28 (br s, 1H), 11.12 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 3.14 (s, 2H).
중간체 BB12-3:
에틸 2-(2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-일)아세테이트
에탄올(220 mL) 중의 2-(2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-일)아세트산 BB12-2(22.0 g, 35% 순도, 45.3 mmol)의 용액에 황산(conc., 4.0 g, 40.8 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 90℃에서 밤새 교반하고 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 감압하에 농축시켜 휘발 성분을 제거한 이후에, 잔류물을 에틸 아세테이트(150 mL)로 세척하여 표제 화합물(19 g, 1H NMR에 의한 순도 35%, 74% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.14 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.04 (q, J = 7.2Hz, 2H), 3.21 (s, 2H), 1.17 (t, J = 7.2Hz, 3H).
중간체 BB12-4:
에틸 2-(2,4-디클로로피리미딘-5-일)아세테이트
옥시염화인(300 mL) 중의 에틸 2-(2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-일)아세테이트 BB12-3(19.0 g, 35% 순도, 33.6 mmol)의 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이를 실온까지 냉각시키고 감압하에 농축시켜 휘발 성분을 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(500 mL)에 용해시켰다. 얼음물(200 mL)을 첨가한 후, 에틸 아세테이트(200 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 미정제 생성물을 얻고, 이를 C18 컬럼(아세토니트릴:물 = 40%에서 80%까지)으로 정제하여 표제 화합물(4.40 g, 1H NMR에 의한 순도 90%, 51% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 1.50분, C8H8Cl2N2O2에 대한 질량 계산치 234.0, m/z 실측치 232.9 [M-H]-. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.81 (s, 1H), 4.13(q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.90 (s, 2H), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
빌딩 블록 12:
에틸 2-(2-클로로-4-메틸피리미딘-5-일)아세테이트
1,4-디옥산(2 mL) 중의 에틸 2-(2,4-디클로로피리미딘-5-일)아세테이트 BB12-4(100 mg, 90% 순도, 0.383 mmol)의 용액에 2,4,6-트리메틸-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리보리난(98.0 mg, 0.781 mmol), 탄산칼륨(159 mg, 1.15 mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(44 mg, 0.038 mmol)을 질소 분위기하에 실온에서 첨가하였다. 질소 분위기하에 90℃에서 밤새 교반하고 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물(10 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(20 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 미정제 생성물을 얻고, 이를 C18 컬럼(아세토니트릴:물 = 40%에서 90%까지)으로 정제하여 표제 화합물(27.0 mg, 95% 순도, 31% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 0.89분, C9H11ClN2O2에 대한 질량 계산치 214.1, m/z 실측치 214.9 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.53 (s, 1H), 4.11 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.84 (s, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
빌딩 블록 13: 에틸 2,5-디클로로피리미딘-4-카복실레이트(BB13)
Figure pct00115
둥근 바닥 플라스크 A를 에틸 2-옥소프로파노에이트(4.70 g, 40.5 mmol)로 채우고, 플라스크를 -10℃까지 냉각시키고, 온도를 -5℃ 미만으로 유지하면서 아세트산(13 mL)을 첨가하였다. 온도가 -5℃ 미만으로 유지되도록 33% 과산화수소 수용액(1.3 mL, 42.4 mmol)을 적가하였다. 다른 플라스크 B를 2,5-디클로로피리미딘 BB13-1(2.00 g, 13.2 mmol), 톨루엔(13 mL), 및 물(7 mL)로 채웠다. 플라스크를 -15℃까지 냉각시킨 후, 황산(2.2 mL, 41.3 mmol)을 첨가한 다음, 황산철 7수화물(11.2 g, 40.3 mmol)을 첨가하였다. 온도를 -10℃ 미만으로 유지하면서 플라스크 B에 플라스크 A에서 제조된 과산화물 용액을 1시간에 걸쳐 첨가하고, 생성된 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물(200 mL)에 붓고, 1 M 수산화나트륨 수용액을 이용해 pH 약 7로 중화시키고, 여과하였다. 케이크를 디클로라이드메탄(200 mL)으로 2회 세척하였다. 여액을 합하고, 수층을 분리하고, 디클로라이드메탄(200 mL)으로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 물(200 mL), 염수(200 mL)로 세척하고, Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 컬럼(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 100:1에서 50:1까지)로 정제하여 표제 화합물(300 mg, 96% 순도, 10% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 1.682분, C7H6Cl2N2O2에 대한 질량 계산치 220.0, m/z 실측치 221.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.73 (s, 1H), 4.49 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
빌딩 블록 14: ( cis )- tert -부틸 3-(2-클로로피리미딘-5-일)-3-하이드록시시클로부탄카복실레이트(BB14)
Figure pct00116
건조 테트라하이드로퓨란(120 mL) 중의 tert-부틸 3-옥소시클로부탄카복실레이트 BB14-1(2.00 g, 98% 순도, 11.5 mmol) 및 5-브로모-2-클로로피리미딘 BB14-2(2.27 g, 98% 순도, 1.50 mmol)의 용액에 헥산 중의 2.5 M n-부틸리튬(4.8 mL, 12.0 mmol)을 질소 분위기하에 -78℃에서 25분에 걸쳐 적가하였다. -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액(30 mL)으로 ??칭하였다. 생성된 혼합물을 실온까지 가온시키고, 물(80 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(80 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 10:1에서 5:1까지)로 정제하여 표제 화합물(1.40 g, 90% 순도, 38% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 1.51분, C13H17ClN2O3에 대한 질량 계산치 284.1, m/z 실측치 284.8 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.76 (s, 2H), 4.37 (br s, 1H), 3.01 - 2.94 (m, 1H), 2.87 - 2.81 (m, 2H), 2.60 - 2.55 (m, 2H), 1.50 (s, 9H).
빌딩 블록 15: 에틸 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)티아졸-5-카복실레이트(BB15)
빌딩 블록 16: 에틸 5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-카복실레이트(BB16)
빌딩 블록 18: 메틸 2-플루오로이소니코티네이트(BB18)
Figure pct00117
메탄올(3 mL) 및 디클로로메탄(9 mL) 중의 2-플루오로이소니콘산 BB18-1(400 mg, 2.84 mmol)의 용액에 테트라하이드로퓨란 중의 2 M 디아조메탄(1.5 mL, 3.00 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물(10 mL)에 붓고, 생성된 혼합물을 디클로로메탄(10 mL)으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 감압하에 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 10:1)로 정제하여 표제 화합물(140 mg, 26% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.82 - 7.79 (m, 1H), 7.60 - 7.59 (m, 1H), 3.92 (s, 3H).
빌딩 블록 19: 메틸 6-플루오로니코티네이트(BB19)
빌딩 블록 20: 메틸 6-플루오로피콜리네이트(BB20)
빌딩 블록 21: 메틸 6-클로로피리미딘-4-카복실레이트(BB21)
빌딩 블록 22: 5-클로로피라진-2-카복실산(BB22)
빌딩 블록 23: 2-클로로피리미딘-4-카복실산(BB23)
빌딩 블록 24: 에틸 2-브로모-5-메틸옥사졸-4-카복실레이트(BB24)
빌딩 블록 25: 에틸 2-클로로옥사졸-5-카복실레이트(BB25)
빌딩 블록 26: 2-(2-에톡시-2-옥소아세트아미도)아세트산(BB26)
Figure pct00118
중간체 BB26-2:
에틸 2-((2-( tert -부톡시)-2-옥소에틸)아미노)-2-옥소아세테이트
디클로로메탄(30 mL) 중의 tert-부틸 2-아미노아세테이트 염산염 BB26-1(2.00 g, 11.7 mmol) 및 트리에틸아민(3.02 g, 29.2 mmol)의 용액에 에틸 옥살릴 일염화물(1.6 mL, 14.0 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 디클로로메탄(50 mL)으로 희석하고, 1 M 염산염 수용액(40 mL)으로 2회 세척하고, 포화 중탄산나트륨 수용액(40 mL) 및 염수(40 mL)로 세척하고, Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축시켜 표제 화합물(2.10 g, 1H NMR에 의한 순도 95%, 74% 수율)을 담황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 1.49분, C10H17NO5에 대한 질량 계산치 231.1, m/z 실측치 176.0 [M+H-56]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (br s, 1H), 4.37 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.02 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
빌딩 블록 26:
2-(2-에톡시-2-옥소아세트아미도)아세트산
디클로로메탄(21 mL) 중의 에틸 2-((2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)아미노)-2-옥소아세테이트 BB26-2(2.10 g, 95% 순도, 8.63 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(7 mL)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 농축시켜 표제 화합물(2.10 g, 1H NMR에 의한 순도 70%, 97% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 0.32분, C6H9NO5에 대한 질량 계산치 175.0, m/z 실측치 176.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (s, 1H), 4.38 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.20 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
빌딩 블록 27: 메틸 6-클로로-4-메틸피리다진-3-카복실레이트(BB27)
Figure pct00119
테트라하이드로퓨란(10 mL) 중의 메틸 4,6-디클로로피리다진-3-카복실레이트 BB27-1(400 mg, 95% 순도, 1.84 mmol), 메틸보론산(135 mg, 98% 순도, 2.21 mmol), 및 탄산칼륨(768 mg, 99% 순도, 5.50 mmol)의 혼합물을 질소로 10분 동안 탈기시켰다. 이어서, 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0)(112 mg, 95% 순도, 0.092 mmol) 및 산화은(1.10 g, 95% 순도, 4.51 mmol)을 첨가하고, 용액을 추가 5분 동안 질소로 더 탈기시켰다. 바이알을 밀봉하고, 반응물을 질소 분위기하에 80℃로 밤새 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 3:1)로 정제하여 표제 화합물 BB27(30 mg, 74% 순도, 6% 수율) 및 메틸 4-클로로-6-메틸피리다진-3-카복실레이트 BB27-2(53 mg, 53% 순도, 8% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
BB27: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.59 (s, 3H).
BB27-2: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.77 (s, 3H).
빌딩 블록 28: 메틸 6-클로로-2-메틸피리미딘-4-카복실레이트(BB28)
Figure pct00120
중간체 BB28-2:
6-클로로-2-메틸피리미딘-4-올
13 M 황산 수용액(25 mL, 32.5 mmol)에 4,6-디클로로-2-메틸피리미딘 BB28-1(4.00 g, 97% 순도, 23.8 mmol)을 0℃에서 20분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 0℃에서 1.5시간 동안 그리고 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 빙조에서 6 M 수산화나트륨 수용액(80 mL)에 부었다. 이어서, 생성된 고체를 여과로 회수하고, 따뜻한 물(100 mL)로 세척하고, 고진공하에 건조시켜 목적 생성물(3.00 g, 1H NMR에 의한 순도 95%, 83% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.87 (br s, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 2.30 (s, 3 H).
중간체 BB28-3:
메틸 6-하이드록시-2-메틸피리미딘-4-카복실레이트
메탄올(10 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드(10 mL) 중의 6-클로로-2-메틸피리미딘-4-올 BB28-2(2.50 g, 95% 순도, 16.4 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(3.30 g, 25.5 mmol), 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(605 mg, 0.827 mmol)의 현탁액을 일산화탄소 분위기(5 MPa)하에 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 생성된 고체를 여과로 회수하고, 메탄올(30 mL)로 세척한 후, 디에틸 에테르(60 mL)로 세척하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물(2.10 g, 1H NMR에 의한 순도 95%, 72% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.85 (br s, 1H), 6.72 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).
빌딩 블록 28:
메틸 6-클로로-2-메틸피리미딘-4-카복실레이트
삼염화포스포릴(10 mL) 중의 메틸 6-하이드록시-2-메틸피리미딘-4-카복실레이트 BB28-3(300 mg, 95% 순도, 1.70 mmol)의 혼합물을 110℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온까지 냉각시키고 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 분취용 TLC(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 8:1)로 정제하여 표제 화합물(60 mg, 1H NMR에 의한 순도 96%, 18% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.96 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.70 (s, 3H).
빌딩 블록 29 및 빌딩 블록 30:
메틸 5-클로로-3-메틸피라진-2-카복실레이트(BB29) 및 메틸 6-클로로-3-메틸피라진-2-카복실레이트(BB30)
Figure pct00121
중간체 BB29-2:
메틸 3-메틸피라진-2-카복실레이트
메탄올(30 mL) 중의 3-메틸피라진-2-카복실산 BB29-1(1.0 g, 7.10 mmol)의 용액에 진한 염산염 수용액(0.5 mL, 6 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 85℃에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 감압하에 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 에틸 아세테이트(5 mL)에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액(15 mL)으로 2회 세척하였다. 이어서, 합한 수층을 에틸 아세테이트(60 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 물(30 mL)로 2회 세척하고, 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 표제 화합물(850 mg, 85% 순도, 67% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 0.738분, C7H8N2O2에 대한 질량 계산치 152.1, m/z 실측치 153.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.64 - 8.61 (m, 1H), 8.55 - 8.51 (m, 1H), 4.05 - 4.00 (m, 3H), 2.90 - 2.85 (m, 3H).
중간체 BB29-3:
3-(메톡시카보닐)-2-메틸피라진 1-옥사이드와 2-(메톡시카보닐)-3-메틸피라진 1-옥사이드의 혼합물
클로로포름(4 mL) 중의 메틸 3-메틸피라진-2-카복실레이트 BB29-2(100 mg, 85% 순도, 0.560 mmol)의 용액에 메타-클로로퍼옥시벤조산(168 mg, 85% 순도, 0.83 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 70℃에서 3시간 동안 후, 혼합물을 물(10 mL)로 희석한 이후에, 포화 중탄산나트륨 수용액을 이용해 pH 8~9로 염기성화하고, 디클로로메탄(30 mL)으로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 물(10 mL)로 2회 세척하고, 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 잔류물을 남기고, 이를 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올 = 10:1)로 정제하여 표제 화합물(90 mg, 90% 순도, 87% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 0.541분, C7H8N2O3에 대한 질량 계산치 168.1, m/z 실측치 169.0 [M+H]+.
빌딩 블록 29 및 빌딩 블록 30:
메틸 5-클로로-3-메틸피라진-2-카복실레이트(BB29) 및 메틸 6-클로로-3-메틸피라진-2-카복실레이트(BB30)
N,N-디메틸포름아미드(10 mL) 중의 3-(메톡시카보닐)-2-메틸피라진 1-옥사이드와 2-(메톡시카보닐)-3-메틸피라진 1-옥사이드의 혼합물 BB29-3(680 mg, 90% 순도,3.64 mmol)의 용액에 삼염화포스포릴(1 mL)을 실온에서 첨가하였다. 100℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 1 M 탄산나트륨 수용액(10 mL)을 0℃에서 서서히 첨가한 후, 에틸 아세테이트(50 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 물(30 mL)로 2회 세척하고, 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 잔류물을 남기고, 이를 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:메탄올 = 10:1)로 정제하여 백색 고체를 얻고, 이를 키랄 분취용 HPLC(컬럼: 키랄팩 ID 5 μm 20 mm * 250 mm; 이동상: CO2: MeOH = 70: 30 (50 g/분); 온도: 40℃; 파장: 230 nm)로 분리하여 표제 화합물 BB29(250 mg, 95% 순도, 39% 수율, 100% 입체순도) 및 BB30(300 mg, 95% 순도, 46% 수율, 98.9% 입체순도)을 황색 고체로서 수득하였다.
BB29: 키랄 HPLC(컬럼: 키랄팩 ID 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: CO2: MeOH = 70: 30 (3 g/분); 온도: 40℃; 파장: 280 nm, RT = 3.17분). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.74 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.71 (s, 3H).
BB30: 키랄 HPLC(컬럼: 키랄팩 ID 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: CO2: MeOH = 70: 30 (3 g/분); 온도: 40℃; 파장: 280 nm, RT = 4.31분). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.91 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.73 (s, 3H).
빌딩 블록 31: 에틸 2-클로로-6-메틸피리미딘-4-카복실레이트(BB31)
Figure pct00122
중간체 BB31-3:
에틸 2-하이드록시-6-메틸피리미딘-4-카복실레이트:
에탄올(40 mL) 중의 에틸 2,4-디옥소펜타노에이트 BB31-1(5.00 g, 31.6 mmol) 및 우레아 BB31-2(1.90 g, 31.6 mmol)의 용액에 진한 염산염 수용액(4.3 mL)을 실온에서 첨가하였다. 90℃에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 10 M 포화 수산화나트륨 수용액을 이용해 pH 7~8로 조정하고, 농축시켜서 잔류물을 얻고, 이를 C18 컬럼(아세토니트릴:물 = 1%에서 25%까지)으로 정제하여 표제 화합물 BB31-3(650 mg, 11% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 6.47 (s, 1H), 4.31 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
빌딩 블록 31:
에틸 2-클로로-6-메틸피리미딘-4-카복실레이트:
옥시염화인(10 mL) 중의 에틸 2-하이드록시-6-메틸피리미딘-4-카복실레이트 BB31-3(550 mg, 3.02 mmol)의 혼합물을 115℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 실온까지 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거하여 잔류물을 얻고, 이를 포화 중탄산나트륨 수용액(20 mL)을 이용해 pH 8~9로 염기성화하고, 에틸 아세테이트(10 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 10:1에서 1:3까지)로 정제하여 표제 화합물(85 mg, 14% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (s, 1H), 4.49 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
빌딩 블록 32: tert -부틸 6-클로로-4-((4-메톡시벤질)옥시)니코티네이트(BB32)
Figure pct00123
중간체 BB32-2:
tert -부틸 4,6-디클로로니코티네이트
테트라하이드로퓨란(100 mL) 중의 4,6-디클로로니코틴산 BB32-1(10.0 g, 0.05 mol)의 용액에 디-tert-부틸 디카보네이트(22.7 g, 0.10 mol) 및 4-디메틸아미노피리딘(1.20 g, 0.01 mol)을 실온에서 첨가하였다. 70℃에서 3시간 동안 교반한 후, 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 감압하에 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 30:1에서 20:1까지)로 정제하여 표제 화합물(11.0 g, 89% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 1.84분, C10H11Cl2NO2에 대한 질량 계산치 247.0, m/z 실측치 247.9 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.76 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 1.61 (s, 9H).
빌딩 블록 32:
tert -부틸 6-클로로-4-((4-메톡시벤질)옥시)니코티네이트
N,N-디메틸포름아미드(35 mL) 중의 (4-메톡시페닐)메탄올(2.80 g, 20.3 mmol)의 용액에 미네랄 오일 중의 60 wt% 수소화나트륨(970 mg, 24.3 mmol)을 질소 분위기하에 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, tert-부틸 4,6-디클로로니코티네이트 BB32-2(5.00 g, 20.2 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 얼음(50 g)으로 ??칭하고, 에틸 아세테이트(100 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 20:1에서 10:1까지)로 정제하여 미정제 생성물을 얻고, 이를 C18 컬럼(아세토니트릴:물 = 30%에서 70%까지)으로 추가로 정제하여 표제 화합물(2.50 g, 35% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 1.83분, C18H20ClNO4에 대한 질량 계산치 349.1, m/z 실측치 349.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (s, 1H), 7.38 - 7.36 (m, 2H), 6.95 - 6.91 (m, 3H), 5.11 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.50 (s, 9H).
빌딩 블록 33: tert -부틸 6-클로로-5-플루오로니코티네이트(BB33)
Figure pct00124
중간체 BB33-2:
6-클로로-5-플루오로니코틴산
물(5 mL) 및 피리딘(5 mL) 중의 2-클로로-3-플루오로-5-메틸피리딘 BB33-1(1.00 g, 6.86 mmol)의 용액에 과망간산칼륨(2.20 g, 13.7 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 질소 분위기하에 100℃에서 4시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 표제 화합물(700 mg, 58% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 0.30분, C6H3ClFNO2에 대한 질량 계산치 175.0, m/z 실측치 174.0 [M-H]-. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.70 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H).
빌딩 블록 33:
tert -부틸 6-클로로-5-플루오로니코티네이트
tert-부탄올(20 mL) 중의 6-클로로-5-플루오로니코틴산 BB33-2(600 mg, 3.43 mmol)의 용액에 4-디메틸아미노피리딘(126 mg, 1.03 mmol) 및 디-tert-부틸 디카보네이트(1.50 g, 6.86 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 80℃에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 50:1)로 정제하여 표제 화합물(300 mg, 38% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 1.80분, C10H11ClFNO2에 대한 질량 계산치 231.1, m/z 실측치 232.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.73 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 1.57 (s, 9H).
빌딩 블록 34: 메틸 2-클로로-3-플루오로이소니코티네이트(BB34)
Figure pct00125
디클로로메탄(3 mL) 중의 2-클로로-3-플루오로이소니콘산 BB34-1(200 mg, 95% 순도, 1.08 mmol)의 용액에 메탄올(1 mL) 및 디클로로메탄 중의 0.6 M (디아조메틸)트리메틸실란(0.6 mL, 0.360 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 아세트산(0.5 mL)으로 ??칭하고, 진공에서 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 물(10 mL)과 디클로로메탄 사이에 분배하였다(1BB34-1). 합한 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 표제 화합물(205 mg, 1H NMR에 의한 순도 90%, 수율 90%)을 옅은색의 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.30 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.00 - 3.97 (m, 3H).
빌딩 블록 35: 에틸 2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-카복실레이트(BB35)
Figure pct00126
중간체 BB35-3:
2-클로로-4-(1-에톡시비닐)-5-플루오로피리미딘
N,N-디메틸포름아미드(5 mL) 중의 2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘 BB35-1(500 mg, 3.00 mmol) 및 트리부틸 (1-에톡시비닐) 주석 BB35-2(1.08 g, 3.00 mmol)의 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(347 mg, 0.300 mmol)을 질소 분위기하에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 추가 배치(500 mg)를 합하여 후처리를 실시하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고 물(30 mL)에 부었다. 이를 에틸 아세테이트(20 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 물(20 mL), 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 50:1에서 10:1까지)로 정제하여 표제 화합물(1.7 g, 1H NMR에 의한 순도 60%, 86% 수율, 1H NMR에 의한 0.3 당량의 SnBu3Cl)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.97 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
빌딩 블록 35:
에틸 2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-카복실레이트
디옥산(50 mL) 및 물(30 mL) 중의 2-클로로-4-(1-에톡시에테닐)-5-플루오로피리미딘 BB35-3(1.70 g, 60% 순도, 5.03 mmol)의 용액에 과요오드산나트륨(1.61 g, 7.53 mmol) 및 과망간산칼륨(0.32 g, 2.03 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물로부터 불용성 교체를 여과 제거하고, 여액을 에틸 아세테이트(30 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 30:1에서 8:1까지)로 정제하여 표제 화합물(700 mg, 94.5% 순도, 64% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 1.521분, C7H6ClFN2O2에 대한 질량 계산치 204.0, m/z 실측치 205.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.70 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.51 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
빌딩 블록 36: 에틸 2-클로로-4,6-디메틸피리미딘-5-카복실레이트(BB36)
Figure pct00127
중간체 BB36-2:
에틸 2-하이드록시-4,6-디메틸-1,2-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트
무수 에탄올(50 mL) 중의 에틸 아세토아세테이트 BB36-1(20.0 g, 0.154 mol), 아세트알데히드(7.50 g, 0.170 mol), 및 우레아(10.2 g, 0.170 mol)의 용액에 아세트산(30 방울)을 실온에서 첨가하였다. 질소 분위기하에 95℃에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물(200 mL)로 희석하였다. 발생된 침전물을 여과로 회수하고 물(200 mL)로 세척한 후, 석유 에테르(167 mL)와 에틸 아세테이트(33 mL)의 혼합 용매로 세척하여 목적 생성물(11.4 g, 36% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 1.65분, C9H14N2O3에 대한 질량 계산치 198.1, m/z 실측치 199.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.98 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.13 - 4.03 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.19 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.10 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
중간체 BB36-3:
에틸 2-하이드록시-4,6-디메틸피리미딘-5-카복실레이트
진한 질산(20 mL) 및 물(8 mL)의 용액에 에틸 2-하이드록시-4,6-디메틸-1,2-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 BB36-2(5.00 g, 25.3 mmol)를 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 중탄산나트륨(약 15 g, 17.9 mmol)을 이용해 pH 약 6으로 염기성화하였다. 수용액을 디클로로메탄과 메탄올의 혼합 용매(v/v = 20/1, 50 mL)로 4회 추출하였다. 합한 유기층을 농축시켜 목적 생성물(3.00 g, 61% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 1.22분, C9H12N2O3에 대한 질량 계산치 196.1, m/z 실측치 197.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.13 (br s, 1H), 4.26 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.35 (s, 6H), 1.29 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
중간체 BB36-4:
에틸 2-클로로-4,6-디메틸피리미딘-5-카복실레이트
옥시염화인 중의 에틸 2-하이드록시-4,6-디메틸피리미딘-5-카복실레이트 BB36-3(3.00 g, 15.3 mmol)의 혼합물을 질소 분위기하에 90℃에서 2일 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 15:1)로 정제하여 목적 생성물(1.60 g, 49% 수율)을 담황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 2.12분, C9H11ClN2O2에 대한 질량 계산치 214.1, m/z 실측치 214.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.47 - 4.44 (m, 2H), 2.56 (s, 6H), 1.44 - 1.40 (m, 3H).
빌딩 블록 36:
2-클로로-4,6-디메틸피리미딘-5-카복실산
물(4 mL) 및 테트라하이드로퓨란(1 mL) 중의 에틸 2-클로로-4,6-디메틸피리미딘-5-카복실레이트 BB36-4(100 mg, 0.443 mmol)의 용액에 수산화나트륨(22 mg, 0.550 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 혼합물을 감압하에 농축시켜 미정제 표제 화합물(110 mg, 60% 순도, 80% 수율)을 백색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LC-MS (ESI): RT = 0.27분, C7H7ClN2O2에 대한 질량 계산치 186.0, m/z 실측치 186.9 [M+H]+.
빌딩 블록 37: 에틸 2-클로로-5,6-디메틸피리미딘-4-카복실레이트(BB37)
Figure pct00128
중간체 BB37-2:
2,4-디클로로-6-(1-에톡시비닐)-5-메틸피리미딘
N,N-디메틸포름아미드(30 mL) 중의 2,4,6-트리클로로-5-메틸피리미딘 BB37-1(5.50 g, 27.9 mmol)의 용액에 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난(10.0 g, 27.7 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(410 mg, 5.61 mmol)를 질소 분위기하에 첨가하였다. 질소 분위기하에 100℃에서 8시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물(30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(30 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 20:1)로 정제하여 목적 화합물(4.00 g, 1H NMR에 의한 순도 90%, 55% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.78 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.93 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.39 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
중간체 BB37-3:
에틸 2,6-디클로로-5-메틸피리미딘-4-카복실레이트
물(5 mL) 중의 과요오드산나트륨(1.34 g, 8.49 mmol)의 현탁액을 투명한 용액이 얻어질 때까지 초음파 처리하였다. 이어서, 과망간산칼륨(9.28 g, 43.4 mmol) 및 1,4-디옥산(25 mL) 중의 2,4-디클로로-6-(1-에톡시비닐)-5-메틸피리미딘 BB37-2(5.50 g, 90% 순도, 21.2 mmol)의 용액을 실온에서 첨가하였다. 질소 분위기하에 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물(60 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(60 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수(60 mL)로 세척하고, Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 20:1)로 정제하여 표제 화합물(4.00 g, 1H NMR에 의한 순도 90%, 72% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.46 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.41 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
빌딩 블록 37:
에틸 2-클로로-5,6-디메틸피리미딘-4-카복실레이트
1,4-디옥산(10 mL) 중의 에틸 2,6-디클로로-5-메틸피리미딘-4-카복실레이트 BB37-3(2.00 g, 90% 순도, 7.66 mmol) 및 메틸보론산(460 mg, 7.69 mmol)의 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(890 mg, 0.770 mmol) 및 탄산칼륨 무수물(3.20 g, 23.2 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 질소 분위기하에 110℃에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물(20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(20 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 C18 컬럼(아세토니트릴:물 = 40%에서 70%까지)으로 정제하여 표제 화합물(600 mg, 1H NMR에 의한 순도 90%, 33% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.45 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
빌딩 블록 38: 에틸 2-클로로-5-에틸피리미딘-4-카복실레이트(BB38)
Figure pct00129
중간체 BB38-2:
에틸 5-브로모-2-클로로피리미딘-4-카복실레이트
둥근 바닥 플라스크 A를 에틸 2-옥소프로파노에이트(5.40 g, 98% 순도, 45.6 mmol)로 채우고, 플라스크를 -10℃까지 냉각시켰다. 온도를 -5℃ 미만으로 유지하면서 아세트산(20 mL)을 첨가하였다. 온도가 -5℃로 유지되도록 30% 과산화수소 수용액(4.7 mL, 46.0 mmol)을 적가하였다. 다른 플라스크 B를 5-브로모-2-클로로피리미딘(3.0 g, 98% 순도, 15.2 mmol), 톨루엔(20 mL), 및 물(10 mL)로 채웠다. 플라스크를 -10℃까지 냉각시킨 후, 황산(2.5 mL, 46.0 mmol)을 첨가한 다음, 황산철 7수화물(13.2 g, 98% 순도, 46.5 mmol)을 첨가하였다. 온도를 -10℃로 유지하면서 플라스크 B에 플라스크 A에서 제조된 과산화물 용액을 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 30분 동안 더 교반하였다. 이어서, 이를 얼음물(100 mL)에 붓고, 1 N 수산화나트륨 수용액을 이용해 pH 약 7로 중화시키고, 셀라이트로 여과하였다. 셀라이트를 디클로로메탄(200 mL)으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 디클로로메탄(200 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 0.5 M 중아황산나트륨 수용액(200 mL) 및 염수(200 mL)로 세척하고, Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 100:1에서 50:1까지)로 정제하여 표제 화합물(850 mg, 90% 순도, 19% 수율)을 무색 오일로서 수득하고, 5-브로모-2-클로로피리미딘(1.5 g, 90% 순도, 46% 수율)을 백색 고체로서 회수하였다. LC-MS (ESI): RT = 1.39분, C7H6BrClN2O2에 대한 질량 계산치 263.9, 265.9, m/z 실측치 265.0, 267.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.85 (s, 1H), 4.50 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
중간체 BB38-3:
에틸 2-클로로-5-비닐피리미딘-4-카복실레이트
톨루엔(9 mL) 및 물(3 mL) 중의 에틸 5-브로모-2-클로로피리미딘-4-카복실레이트 BB38-2(300 mg, 90% 순도, 1.02 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥소보롤란(160 mg, 98% 순도, 1.02 mmol), 및 인산칼륨(661 mg, 98% 순도, 3.05 mmol)의 혼합물에 팔라듐 아세테이트(24 mg, 99% 순도, 0.106 mmol) 및 트리시클로헥실 포스핀(61 mg, 95% 순도, 0.207 mmol)을 질소 분위기하에 첨가하였다. 질소 분위기하에 85℃에서 16시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물(20 mL)로 희석하였다. 유기상을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트(10 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 100:1에서 10:1까지)로 정제하여 표제 화합물(100 mg, 90% 순도, 41.6% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 1.67분, C9H9ClN2O2에 대한 질량 계산치 212.0, m/z 실측치 212.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.89 (s, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 1H), 5.84 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.48 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
빌딩 블록 38:
에틸 2-클로로-5-에틸피리미딘-4-카복실레이트
에탄올(5 mL) 중의 에틸 2-클로로-5-비닐피리미딘-4-카복실레이트 BB38-3(100 mg, 90% 순도, 0.423 mmol)의 용액에 이산화백금(25 mg, 99% 순도, 0.109 mmol)을 질소 분위기하에 첨가하였다. 수소 벌룬 분위기하에 20℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켜 표제 화합물(90 mg, 90% 순도, 89.1% 수율)을 흑색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 1.677분, C9H11ClN2O2에 대한 질량 계산치 214.1, m/z 실측치 215.0 [M+H]+.
빌딩 블록 39: 메틸 3-(2-클로로피리미딘-5-일)프로파노에이트(BB39)
Figure pct00130
중간체 BB39-2:
메틸 3-(2-클로로피리미딘-5-일)아크릴레이트
N,N-디메틸포름아미드(30 mL) 중의 5-브로모-2-클로로피리미딘 BB39-1(5.0 g, 26 mmol), 메틸 아크릴레이트(2.6 g, 31 mmol), 트리에틸아민(5.7 g, 57 mmol), 팔라듐 아세테이트(4 mmol%, 243 mg), 및 트리-m-톨릴포스핀(8 mmol%, 630 mg)의 현탁액을 130℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 물(300 mL)로 ??칭하고, 에틸 아세테이트(100 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 감압하에 농축시켜 미정제 생성물을 얻고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 12:1에서 10:1까지)로 정제하여 표제 화합물(600 mg, 12% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.76 (s, 2H), 7.59 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H).
빌딩 블록 39:
메틸 3-(2-클로로피리미딘-5-일)프로파노에이트
에틸 아세테이트(20 mL) 및 디클로로메탄(2 mL) 중의 메틸 3-(2-클로로피리미딘-5-일)아크릴레이트 BB39-2(150 mg, 0.758 mmol)의 용액에 목탄 상의 10 wt% 팔라듐(100 mg)을 실온에서 첨가하였다. 수소 분위기하에 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켜 표제 화합물(15 mg, 10% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.63 (s, 0.5H), 8.52 (s, 1.5H), 3.68 (s, 3H), 2.95 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.67 (d, J = 7.2 Hz, 2H).
빌딩 블록 40: 메틸 6-클로로-2-메톡시피리미딘-4-카복실레이트(BB40)
빌딩 블록 41: 메틸 6-플루오로-3-메톡시피라진-2-카복실레이트(BB41)
Figure pct00131
메탄올(4 mL) 중의 메틸 3,6-디플루오로피라진-2-카복실레이트 BB41-1(400 mg, 2.30 mmol)의 용액에 나트륨 메톡사이드(122 mg, 2.26 mmol)를 -20℃에서 첨가한 후, 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 포화 염화암모늄 수용액(30 mL)으로 ??칭한 후, 에틸 아세테이트(30 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하였다.여액을 감압하에 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 10:1에서 5:1까지)로 정제하여 표제 화합물(80 mg, 18% 수율, 96% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 1.34분, C7H7FN2O3에 대한 질량 계산치 186.0, m/z 실측치 186.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.99 (s, 3H).
빌딩 블록 42: 메틸 2-클로로-6-메톡시피리미딘-4-카복실레이트(BB42)
Figure pct00132
메탄올(20 mL) 중의 메틸 2,6-디클로로피리미딘-4-카복실레이트 BB42-1(1.00 g, 4.83 mmol)의 용액에 탄산칼륨(669 mg, 4.84 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 감압하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 물(20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(20 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 표제 화합물(200 mg, 21% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 1.53분, C7H7ClN2O3에 대한 질량 계산치 202.0, m/z 실측치 203.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.45 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.90 (s, 3H).
빌딩 블록 43: 에틸 2-클로로-4-메톡시피리미딘-5-카복실레이트와 에틸 4-클로로-2-메톡시피리미딘-5-카복실레이트의 혼합물(BB43)
Figure pct00133
메탄올(10 mL) 중의 에틸 2,4-디클로로피리미딘-5-카복실레이트 BB43-1(1.00 g, 99% 순도, 5.52 mmol)의 용액에 나트륨 메톡사이드(488 mg, 96% 순도, 8.67 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 이 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 감압하에 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 에틸 아세테이트(15 mL)와 물(15 mL) 사이에 분배하였다. 수층을 분리하고 에틸 아세테이트(15 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 100:1에서 10:1까지)로 정제하여 표제 화합물(640 mg, 65% 수율, 1H NMR에 의한 1:1)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.01 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 4.44 - 4.36 (m, 4H), 4.14 (s, 3H), 4.10 (s, 3H), 1.43 - 1.37 (m, 6H).
빌딩 블록 44: 메틸 tert -부틸 6-클로로-5-플루오로피콜리네이트(BB44)
Figure pct00134
tert-부탄올(4 mL) 중의 6-클로로-5-플루오로피콜린산 BB44-1(200 mg, 1.09 mmol, 96% 순도)의 용액에 4-디메틸아미노피리딘(500 mg, 2.25 mmol, 98% 순도) 및 디-tert-부틸 디카보네이트(150 mg, 1.20 mmol, 98% 순도)를 실온에서 첨가하였다. 질소 분위기하에 50℃에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 물(10 mL)로 세척하고, 에틸 아세테이트(20 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 25:1에서 20:1까지)로 정제하여 표제 화합물(180 mg, 90% 순도, 64% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.03 - 7.99 (m, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 1H), 1.63 (s, 9H).
빌딩 블록 45: 에틸 2-클로로-5-에틸피리미딘-4-카복실레이트(BB45)
Figure pct00135
중간체 BB45-1:
에틸 2-클로로-5-(프로프-1-엔-2-일)피리미딘-4-카복실레이트
톨루엔(9 mL) 및 물(3 mL) 중의 에틸 5-브로모-2-클로로피리미딘-4-카복실레이트 BB38-2(300 mg, 90% 순도, 1.02 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-디옥소보롤란(175 mg, 98% 순도, 1.02 mmol), 및 인산칼륨(661 mg, 98% 순도, 3.05 mmol)의 혼합물에 팔라듐 아세테이트(23 mg, 99% 순도, 0.101 mmol) 및 트리시클로헥실 포스핀(60 mg, 95% 순도, 0.203 mmol)을 질소 분위기하에 첨가하였다. 질소 분위기하에 85℃에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(10 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 100:1에서 20:1까지)로 정제하여 표제 화합물(90 mg, 90% 순도, 35% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 1.63분, C10H11ClN2O2에 대한 질량 계산치 226.1, m/z 실측치 226.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (s, 1H), 5.33 (s, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.43 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
빌딩 블록 45:
에틸 2-클로로-5-에틸피리미딘-4-카복실레이트
에탄올(5 mL) 중의 에틸 2-클로로-5-(프로프-1-엔-2-일)피리미딘-4-카복실레이트 BB45-1(90 mg, 90% 순도, 0.357 mmol)의 용액에 이산화백금(20 mg, 99% 순도, 0.087 mmol)을 질소 분위기하에 첨가하였다. 수소 벌룬 분위기하에 20℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켜 표제 화합물(75 mg, 95% 순도, 87% 수율)을 흑색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 1.65분, C10H13ClN2O2에 대한 질량 계산치 228.1, m/z 실측치 229.1 [M+H]+.
빌딩 블록 46: 에틸 2-(2-클로로피리미딘-5-일)-2-메틸프로파노에이트(BB46)
Figure pct00136
N,N-디메틸포름아미드(3 mL) 중의 미네랄 오일 중 60 wt% 수소화나트륨(50 mg, 1.25 mmol)의 혼합물에 N,N-디메틸포름아미드(3 mL) 중의 요오도메탄(156 mg, 1.10 mmol) 및 에틸 2-(2-클로로피리미딘-5-일)아세테이트 BB46-1(100 mg, 0.498 mmol)의 용액을 질소 분위기하에 0℃에서 서서히 첨가하였다. 0℃에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물(10 mL)로 ??칭한 후, 에틸 아세테이트(20 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 물(5 mL), 염수(5 mL)로 세척하고, Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 미정제 생성물을 얻고, 이를 C18 컬럼(아세토니트릴:물 = 40%에서 80%까지)으로 정제하여 표제 화합물(65 mg, 1H NMR에 의한 순도 90%, 51% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 1.18분, C10H13ClN2O2에 대한 질량 계산치 228.1, m/z 실측치 229.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (s, 2H), 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.64 (s, 6H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
빌딩 블록 47: 메틸 2-클로로-4-(메톡시메틸)티아졸-5-카복실레이트(BB47)
Figure pct00137
중간체 BB47-2:
메틸 2-클로로-4-메톡시-3-옥소부타노에이트
디클로로메탄(20 mL) 중의 메틸 4-메톡시-3-옥소부타노에이트 BB47-1(2.0 g, 98% 순도, 13.4 mmol)의 용액에 설퍼릴 클로라이드(1.2 mL)를 첨가하였다. 질소 분위기하에 실온에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 감압하에 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 에틸 아세테이트(100 mL)에 용해시켰다. 용액을 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 5:1)로 정제하여 표제 화합물(1.6 g, 98.5% 순도, 65% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 1.11분, C6H9ClO4에 대한 질량 계산치 180.6, m/z 실측치 181.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.03 (s, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.39 (s, 3H).
중간체 BB47-3:
메틸 2-아미노-4-(메톡시메틸)티아졸-5-카복실레이트
에탄올(15 mL) 중의 메틸 2-클로로-4-메톡시-3-옥소부타노에이트 BB47-2(1.6 g, 98.5% 순도, 8.73 mmol)와 티오우레아(671 mg, 99% 순도, 8.73 mmol)의 혼합물을 질소 분위기하에 80℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온까지 냉각시키고 감압하에 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 포화 중탄산나트륨 수용액(20 mL)으로 희석하였다. 생성된 고체를 여과로 회수하고, 물(5 mL) 및 에탄올(5 mL)로부터 재결정화하여 표제 화합물(1.18 g, 91.9% 순도, 61.4% 수율)을 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 0.35분, C7H10N2O3S에 대한 질량 계산치 202.2, m/z 실측치 203.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 4.64 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.38 (s, 3H).
빌딩 블록 47:
메틸 2-클로로-4-(메톡시메틸)티아졸-5-카복실레이트
아세토니트릴(1 mL) 중의 tert-부틸 니트릴(74 mg, 95% 순도, 0.628 mmol), 염화제1구리(57 mg, 97% 순도, 0.554 mmol)의 현탁액에 메틸 2-아미노-4-(메톡시메틸)티아졸-5-카복실레이트 BB47-3(100 mg, 91.9% 순도, 0.454 mmol)을 첨가하였다. 질소 분위기하에 실온에서 2시간 동안 그리고 70℃에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 실온까지 냉각시키고 여과하였다. 여액을 6 N 염산염 수용액(10 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(20 mL)로 추출하였다. 유기층을 MgSO4(s)로 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 5:1)로 정제하여 표제 화합물(78 mg, 99% 순도, 77% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 1.54분, C7H8ClNO3S에 대한 질량 계산치 221.7, m/z 실측치 222.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.85 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.49 (s, 3H).
빌딩 블록 48: 메틸 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)이소니코티네이트(BB48)
빌딩 블록 49: 6-클로로-4-(트리플루오로메틸)니코틴산(BB49)
빌딩 블록 50: tert -부틸 2-클로로-6-(트리플루오로메틸)이소니코티네이트(BB50)
Figure pct00138
2-메틸프로판-2-올(9 mL) 중의 2-클로로-6-(트리플루오로메틸)이소니콘산 BB50-1(300 mg, 1.26 mmol, 95% 순도), 디-tert-부틸 디카보네이트(410 mg, 1.88 mmol), 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민(170 mg, 1.39 mmol)의 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 100:1에서 30:1까지)로 정제하여 표제 생성물(120 mg, 33% 수율, 99% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 1.62 (s, 9H).
빌딩 블록 51: 염화벤조일(BB51)
빌딩 블록 52: 5-메틸이속사졸-4-카보닐 클로라이드(BB52)
빌딩 블록 53: 1 H -피라졸-4-카보닐 클로라이드(BB53)
Figure pct00139
염화티오닐(5 mL) 중의 1H-피라졸-4-카복실산 BB51-1(641 mg, 5.72 mmol)의 혼합물을 질소 분위기하에 85℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시켜 표제 화합물(680 mg, 91% 수율)을 백색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
빌딩 블록 54: 2-클로로-5-메틸피리미딘-4-카복실산(BB54)
빌딩 블록 55: ( trans )-3-(2-클로로피리미딘-5-일)-3-하이드록시시클로부탄카복실산(BB55)
Figure pct00140
무수 디클로로메탄(15 mL) 중의 (trans)-tert-부틸 3-(2-클로로피리미딘-5-일)-3-하이드록시시클로부탄카복실레이트 BB14(150 mg, 0.530 mmol)의 혼합물에 트리플루오로아세트산(0.5 mL) 및 트리에틸실란(565 mg, 4.86 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 질소 분위기하에 실온에서 2시간 동안, 30℃에서 4시간 동안, 50℃에서 밤새 교반한 후, 트리플루오로아세트산(4 mL)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 40℃에서 추가 6시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 실온까지 냉각시키고 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 포화 중탄산나트륨 수용액(0.5 mL)에 용해시켰다. 수용액을 에틸 아세테이트(3 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 농축시켜 표제 화합물(100 mg, 83% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 0.554분, C9H9ClN2O3에 대한 질량 계산치 228.0, m/z 실측치 229.0 [M+H]+.
빌딩 블록 56: 메틸 2-플루오로-5-메틸이소니코티네이트(BB56)
빌딩 블록 57: 에틸 2-클로로-5-(디메틸아미노)피리미딘-4-카복실레이트(BB57)
Figure pct00141
중간체 BB57-2:
에틸 2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-카복실레이트
둥근 바닥 플라스크에 에틸 2-옥소프로파노에이트(7.01 g, 60.4 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 -10℃까지 냉각시켰다. 동일한 플라스크에, 내부 온도를 -5℃ 미만으로 유지하면서 아세트산(10 mL)을 첨가하였다. 내부 온도를 -5℃ 미만으로 유지하면서 30 wt% 과산화수소 수용액(5.17 g, 45.6 mmol)을 적가하였다. 톨루엔(25 mL)이 들어있고 -10℃로 냉각된 다른 둥근 바닥 플라스크에, 내부 온도를 -5℃ 미만으로 유지하면서 2-클로로-5-플루오로피리미딘 BB57-1(2 g, 15.1 mmol), 진한 황산(2.5 mL, 46.0 mmol), 및 황산철 7수화물(15.12 g, 45.3 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물에 과산화물 용액을 질소 분위기하에 -10℃에서 0.5시간에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 -10℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 실온까지 가온시켰다. 실온에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 0℃에서 물(25 mL)로 ??칭하고, 포화 중탄산나트륨 용액(300 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(60 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 포화 중탄산나트륨 용액(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 50:1에서 20:1까지)로 정제하여 표제 화합물(997 mg, 1H NMR에 의한 순도 90%, 29% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 1.41분, C7H6ClFN2O2에 대한 질량 계산치 204.0, m/z 실측치 204.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.42 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
빌딩 블록 57:
에틸 2-클로로-5-(디메틸아미노)피리미딘-4-카복실레이트
에틸 아세테이트(1 mL) 중의 에틸 2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-카복실레이트 BB57-2(200 mg, 90% 순도, 0.88 mmol)의 용액에 33 wt% 디메틸아민 수용액(0.2 mL, 0.996 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 실온까지 가온시켰다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 분취용 TLC(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 8:1)로 정제하여 표제 화합물(180 mg, 1H NMR에 의한 순도 95%, 85% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 1.45분, C9H12ClN3O2에 대한 질량 계산치 229.1, m/z 실측치 230.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.55 (s, 1H), 4.37 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.91 (s, 6H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
빌딩 블록 58: 에틸 5-(비스(2,4-디메톡시벤질)아미노)-2-클로로피리미딘-4-카복실레이트(BB58)
Figure pct00142
수소화나트륨(528 mg, 미네랄 오일 중의 60 wt%, 13.2 mmol)을 테트라하이드로퓨란(50 mL)에 0℃에서 첨가하고, 3분 동안 교반한 후, 비스(2,4-디메톡시벤질)아민(1.47 g, 95% 순도, 4.4 mmol)을 첨가하고 15분 동안 계속 교반한 다음, 에틸 2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-카복실레이트 BB57-2(1.0 g, 95% 순도, 4.6 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 얼음물(40 mL)로 ??칭한 후, 이를 에틸 아세테이트(50 mL)로 2회 추출하고, 유기상을 합하고, 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 10:1)로 정제하여 표제 화합물(900 mg, 1H NMR에 의한 순도 95%, 37% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 1.971분, C25H28ClN3O6에 대한 질량 계산치 501.2, m/z 실측치 502.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.32 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.51 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 6.47 (dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 2H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.23 (s, 4H), 3.75 - 3.72 (m, 6H), 3.62 (s, 6H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
빌딩 블록 59: 메틸 2-브로모-5-니트로이소니코티네이트(BB59)
Figure pct00143
N,N-디메틸포름아미드(2 mL) 중의 2-브로모-5-니트로이소니콘산 BB59-1(100 mg, 0.405 mmol) 및 탄산나트륨(130 mg, 1.23 mmol)의 용액에 요오도메탄(173 mg, 1.22 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL) 및 물(10 mL)에 부었다. 이어서, 수층을 에틸 아세테이트(20 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수(120 mL)로 세척하고, Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 10:1에서 5:1까지)로 정제하여 표제 화합물(85 mg, 1H NMR에 의한 순도 95%, 76% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.19 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 3.92 (s, 3H).
빌딩 블록 60: 에틸 2-클로로-5-메톡시피리미딘-4-카복실레이트(BB60)
파트 VIII: 일반식 XI의 디하이드로피리미딘의 커플링
화합물 XI-1-B: (방법 E로 예시)
메틸 4-(3,4-디플루오로-2-메틸페닐)-6-(1-(5-(2-에톡시-2-옥소에틸)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(단일 입체이성체)
1,4-디옥산(3 mL) 중의 에틸 2-(2-클로로피리미딘-5-일)아세테이트 BB1(45 mg, 0.213 mmol) 및 메틸 4-(3,4-디플루오로-2-메틸페닐)-6-(피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 FA1(100 mg, 93% 순도, 0.220 mmol)의 용액에 트리에틸아민(112 mg, 1.11 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 질소 분위기하에 100℃에서 5시간 동안 교반하고 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(20 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 C18 컬럼(아세토니트릴:물 = 75%에서 85%까지)으로 정제하여 표제 화합물(78 mg, 56% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 1.98분, C29H30F2N6O4S에 대한 질량 계산치 596.2, m/z 실측치 597.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 8.11 (s, 0.8H), 7.79 - 7.75 (m, 1H), 7.48 (d, J = 3.2 Hz, 0.2H), 7.41 (d, J = 3.2 Hz, 0.8H), 7.13 - 7.05 (m, 0.2H), 6.96 - 6.86 (m, 2H), 5.95 (s, 0.8H), 5.86 (d, J = 2.0 Hz, 0.2H), 5.04 - 4.86 (m, 2H), 4.38 - 4.30 (m, 0.8H), 4.20 - 4.17 (m, 2H), 3.98 - 3.92 (m, 0.2H), 3.62 (s, 3H), 3.45 (s, 1.6H), 3.43 (s, 0.4H), 3.09 - 2.97 (m, 2H), 2.58 (d, J = 2.4 Hz, 2.4H), 2.43 (d, J = 2.0 Hz, 0.6H), 2.14 - 2.09 (m, 1H), 1.98 - 1.89 (m, 1H), 1.81 - 1.68 (m, 2H), 1.26 (q, J = 7.2 Hz, 3H).
일반식 XI의 디하이드로피리미딘의 스펙트럼 분석
화합물 XI-3-S:
에틸 6-(1-(5-(2-에톡시-2-옥소에틸)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-4-(3-플루오로-2-메틸페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(단일 입체이성체)
방법 E의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 BB1 및 FA2로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 2.00분, C30H33FN6O4S에 대한 질량 계산치 592.2, m/z 실측치 593.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 - 8.26 (m, 2H), 8.07 (s, 0.7H), 7.78 - 7.74 (m, 1H), 7.46 (d, J = 3.2 Hz, 0.3H), 7.39 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 7.19 - 7.03 (m, 2.3H), 6.95 - 6.88 (m, 1H), 6.03 (s, 0.8H), 5.93 (d, J = 2.0 Hz, 0.2H), 5.03 - 4.86 (m, 2H), 4.37 - 4.32 (m, 0.8H), 4.20 - 4.11 (m, 2.2H), 4.09 - 4.01 (m, 2H), 3.44 (s, 1.5H), 3.43 (s, 0.5H), 3.08 - 2.97 (m, 2H), 2.54 (s, 2.3H), 2.40 (s, 0.7H), 2.15 - 2.09 (m, 1H), 2.01 - 1.95 (m, 1H), 1.82 - 1.66 (m, 2H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.15 - 1.10 (m, 3H).
화합물 XI-4-B:
메틸 2-(4-(5-(에톡시카보닐)-6-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)-5-메틸피리미딘-4-카복실레이트(단일 입체이성체)
방법 E의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 BB2 및 FA3으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 2.137분, C29H31FN6O4S에 대한 질량 계산치 578.2, m/z 실측치 579.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.50 (d, J = 3.6 Hz, 0.8H), 9.09 (s, 0.2H), 8.45 (s, 0.2H), 8.43 (s, 0.8H), 8.01 - 7.88 (m, 2H), 7.29 - 7.25 (m, 0.8H), 7.17 - 7.14 (m, 0.2H), 7.06 - 6.96 (m, 2H), 5.81 (s, 0.2H), 5.69 (d, J = 3.2 Hz, 0.8H), 4.88 - 4.73 (m, 2H), 4.00 - 3.98 (m, 2.1H), 3.93 - 3.88 (m, 3.9H), 2.95 - 2.85 (m, 2H), 2.67 - 2.55 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.99 - 1.77(m, 3H), 1.63 - 1.60 (m, 1H), 1.10 - 1.06 (m, 3H).
화합물 XI-5-B:
메틸 2-(4-(6-(3-플루오로-2-메틸페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)-5-메틸피리미딘-4-카복실레이트(단일 입체이성체)
방법 E의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 BB2 및 FA4로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO - d 6) δ 9.57 (d, J = 3.6 Hz, 0.8H), 9.24 (s, 0.2H), 8.45 (s, 0.2H), 8.44 (s, 0.8H), 7.98 (d, J = 3.2 Hz, 0.8H), 7.95 (d, J = 3.2 Hz, 0.8H), 7.93 (d, J = 3.2 Hz, 0.2H), 7.90 (d, J = 2.8 Hz, 0.2H), 7.23 - 7.14 (m, 2H), 7.07 - 6.99 (m, 1H), 5.86 (s, 0.2H), 5.74 (d, J = 3.2 Hz, 0.8H), 4.89 - 4.74 (m, 2H), 4.27 - 4.20 (m, 0.2H), 3.94 - 3.91 (m, 0.8H), 3.88 (s, 0.8H), 3.87(s, 2.2H), 3.54 (s, 0.8H), 3.53 (s, 2.2H), 2.99 - 2.86 (m, 2H), 2.45 (d, J = 1.2 Hz, 0.8H), 2.39 (d, J = 1.6 Hz, 2.2H) 2.18 (s, 3H), 1.95 - 1.77(m, 3H), 1.64 - 1.60 (m, 1H).
화합물 XI-6-B:
메틸 6-(1-(5-(2-에톡시-2-옥소에틸)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-4-(3-플루오로-2-메틸페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(단일 입체이성체)
방법 E의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 BB1 및 FA4로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 1.65분, C29H31FN6O4S에 대한 질량 계산치 578.2, m/z 실측치 578.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.54 (d, J = 3.6 Hz, 0.8H), 9.18 (s, 0.2H), 8.29 - 8.27 (m, 2H), 7.97 - 7.88 (m, 2H), 7.23 - 7.13 (m, 2H), 7.07 - 7.00 (m, 1H), 5.87 (s, 0.2H), 5.74 (d, J = 3.2 Hz, 0.8H), 4.92 - 4.77 (m, 2H), 4.24 - 4.19 (m, 0.2H), 4.10 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.93 - 3.88 (m, 0.8H), 3.54 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 2.94 - 2.85 (m, 2H), 2.46 (s, 0.7H), 2.39 (s, 2.3H), 1.92 - 1.58 (m, 4H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
화합물 XI-9-B:
메틸 4-(2-클로로-3-플루오로페닐)-6-(1-(5-(2-에톡시-2-옥소에틸)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(단일 입체이성체)
방법 E의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 BB1 및 FA6으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.58 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 9.22 (s, 0.3H), 8.29 (s, 0.8H), 8.28 (s, 1.2H), 7.99 - 7.90 (m, 2H), 7.41 - 7.29 (m, 2H), 7.32 - 7.17 (m, 1H), 6.08 (s, 0.3H), 5.99 (d, J = 3.6 Hz, 0.7H), 4.90 - 4.77 (m, 2H), 4.22 - 4.18 (m, 0.3H), 4.13 - 4.07 (m, 2H), 3.95 - 3.89 (m, 0.7H), 3.55 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 2.97 - 2.86 (m, 2H), 2.04 - 1.06 (m, 4H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
화합물 XI-10-1:
메틸 2-(4-(6-(2-클로로-3-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)티아졸-5-카복실레이트(단일 입체이성체)
방법 E의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 BB3 및 FA6으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.64 (d, J = 4.0 Hz, 0.8H), 9.38 (s, 0.2H), 8.00 - 7.96 (m, 1.7H), 7.92 (d, J = 2.8 Hz, 0.3H), 7.90 (s, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 2H), 7.23 - 7.21 (m, 0.7H), 7.18 - 7.16 (m, 0.3H), 6.07 (s, 0.2H), 5.99 (d, J = 3.6 Hz, 0.8H), 4.19 - 4.08 (m, 2.2H), 3.93 - 3.87 (m, 0.8H), 3.76 (s, 3H), 3.54 (s, 2.2H) , 3.53 (s, 0.8H), 3.27 - 3.19 (m, 2H), 2.24 - 1.99 (m, 1H), 1.94 - 1.90 (m, 1H), 1.87 - 1.67 (m, 2H).
화합물 XI-13-S:
메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(1-(4-(2-에톡시-2-옥소에틸)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(단일 입체이성체)
방법 E의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 BB9 및 FA7로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.50 (d, J = 3.6 Hz, 0.7H), 9.21 (s, 0.3H), 8.33 - 8.31 (m, 1H), 7.98 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 7.95 - 7.93 (m, 1H), 7.90 (d, J = 3.2 Hz, 0.3H), 7.44 - 7.31 (m, 2H), 7.24 - 7.19 (m, 1H), 6.59 - 6.57 (m, 1H), 6.02 (s, 0.3H), 5.93 (d, J = 4.0 Hz, 0.7H), 4.93 - 4.79 (m, 2H), 4.20 - 4.09 (m, 2.3H), 3.93 - 3.88 (m, 0.7H), 3.66 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.53 (s, 1H), 2.93 - 2.83 (m, 2H), 2.06 - 1.99 (m, 0.3H), 1.91 - 1.70 (m, 3H), 1.62 - 1.58 (m, 0.7H), 1.22 - 1.18 (m, 3H).
화합물 XI-14-A:
에틸 2-(4-(6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)-5-메틸피리미딘-4-카복실레이트(단일 입체이성체)
방법 E의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 BB4 및 FA7로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 2.00분, C28H28ClFN6O4S에 대한 질량 계산치 598.2, m/z 실측치 599.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.13 (s, 0.5H), 7.81 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.77 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.47 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.42 - 7.41 (m, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 1H), 7.15 - 7.12 (m, 1H), 6.97 - 6.89 (m, 1H), 6.20 (s, 0.5H), 6.07 (d, J = 2.8 Hz, 0.5H), 5.03 - 4.87 (m, 2H), 4.43 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.33 - 4.27 (m, 0.5H), 4.07 - 4.01 (m, 0.5H), 3.63 (s, 1.6H), 3.61 (s, 1.4H), 3.06 - 2.95 (m, 2H), 2.28 (s, 1.5H), 2.26 (s, 1.5H), 2.17 - 2.13 (m, 0.8H), 2.01 - 1.92 (m, 1.6H), 1.80 - 1.68 (m, 1.6H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
화합물 XI-15-S:
메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(1-(5-(2-에톡시-2-옥소에틸)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(단일 입체이성체)
방법 E의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 BB1 및 FA7로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 2.01분, C28H28ClFN6O4S에 대한 질량 계산치 598.2, m/z 실측치 598.8 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.13 (br s, 0.5H), 7.81 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.77 (br s, 0.5H), 7.47 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.42 (s, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 1H), 7.15 - 7.12 (m, 1H), 6.97 - 6.89 (m, 1H), 6.21 (s, 0.5H), 6.07 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 5.03 - 4.85 (m, 2H), 4.35 - 4.28 (m, 0.5H), 4.20 - 4.03 (m, 2.5H), 3.63 (s, 1.5H), 3.61 (s, 1.5H), 3.45 (s, 1H), 3.43 (s, 1H), 3.08 - 2.96 (m, 2H), 2.20 - 2.09 (m, 1H), 2.01 - 1.94 (m, 1.5H), 1.81 - 1.67 (m, 1.5H), 1.28 (t, J = 8.8 Hz, 3H).
화합물 XI-16-B:
에틸 2-(4-(6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)-4-메틸피리미딘-5-카복실레이트(단일 입체이성체)
방법 E의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 BB8 및 FA7로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 4.252분, C28H28ClFN6O4S에 대한 질량 계산치 598.2, m/z 실측치 598.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.53 (d, J = 3.6 Hz, 0.7H), 9.29 (s, 0.3H), 8.77 (s, 0.3H), 8.76 (s, 0.7H), 7.98 (d, J = 2.8 Hz, 0.7H), 7.95 - 7.93 (m, 1H), 7.90 (d, J = 3.2 Hz, 0.3H), 7.45 - 7.41 (m, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 1H), 7.24 - 7.19 (m, 1H), 6.02 (s, 0.3H), 5.93 (d, J = 3.6 Hz, 0.7H), 5.06 - 4.91 (m, 2H), 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2.2H), 4.00 - 3.91 (m, 0.8H), 3.55 (s, 2H), 3.53 (s, 1H), 3.05 - 2.96 (m, 2H), 2.60 (s, 1H), 2.59 (s, 2H), 1.99 - 1.64 (m, 4H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
화합물 XI-18-S:
에틸 2-(4-(6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)옥사졸-4-카복실레이트(단일 입체이성체)
방법 E의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 BB6 및 FA7로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.051분, C26H25ClFN5O5S에 대한 질량 계산치 573.1, m/z 실측치 573.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (s, 0.3H), 7.83 - 7.79 (m, 2H), 7.49 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 7.44 (s, 1H), 7.30 - 7.28 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 - 6.89 (m, 1H), 6.20 (s, 0.3H), 6.07 (s, 0.7H), 4.40 - 4.31 (m, 4H), 4.28 - 4.25 (m, 0.4H), 4.02 - 3.96 (m, 0.6H), 3.61 (s, 3H), 3.19 - 3.08 (m, 2H), 2.26 - 1.69 (m, 4H), 1.37 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
화합물 XI-19-2:
메틸 2-(4-(6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)티아졸-5-카복실레이트(단일 입체이성체)
방법 E의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 BB3 및 FA7로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 1.63분, C25H23ClFN5O4S2에 대한 질량 계산치 575.1, m/z 실측치 575.8 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.57 (d, J = 3.6 Hz, 0.8H), 9.35 (s, 0.2H), 8.00 - 7.96 (m, 2H), 7.92 - 7.90 (m, 1H), 7.45 - 7.42 (m, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 6.02 (s, 0.2H), 5.93 (d, J = 3.6 Hz, 0.8H), 4.19 - 4.08 (m, 2.2H), 3.93 - 3.87 (m, 0.8H), 3.76 (s, 3H), 3.54 (s, 2.4H), 3.53 (s, 0.6H), 3.27 - 3.18 (m, 2H), 2.08 - 1.67 (m, 4H).
화합물 XI-21-B:
에틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(1-(5-(2-에톡시-2-옥소에틸)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(단일 입체이성체)
방법 E의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 BB1 및 FA8로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 2.10분, C29H30ClFN6O4S에 대한 질량 계산치 612.2, m/z 실측치 613.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (br s, 2H), 7.93 (br s, 1H), 7.69 (br s, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 1H), 7.17 - 7.16 (m, 1H), 7.05 - 6.97 (m, 1H), 6.25 (br s, 1H), 5.23 - 5.09 (m, 2H), 4.38 - 4.29 (m, 1H), 4.22 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.14 - 4.05 (m, 2H), 3.57 (br s, 2H), 3.42 - 3.28 (m, 2H), 2.17 - 2.07 (m, 2H), 2.01 - 1.95 (m, 2H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.17 - 1.14 (m, 3H).
화합물 XI-23-B:
에틸 4-(2-클로로-3-플루오로페닐)-6-(1-(5-(2-에톡시-2-옥소에틸)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(단일 입체이성체)
방법 E의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 BB1 및 FA9로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 2.02분, C29H30ClFN6O4S에 대한 질량 계산치 612.2, m/z 실측치 613.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (br s, 2H), 8.01 (br s, 1H), 7.87 (br s, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 0.7H), 7.24 - 7.15 (m, 2.3H), 6.39 (br s, 1H), 5.25 - 5.13 (m, 2H), 4.46 - 4.36 (m, 1H), 4.21 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 4.11 - 4.07 (m, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.37 - 3.24 (m, 2H), 2.47 - 2.25 (m, 2H), 2.19 - 2.09 (m, 1H), 1.99 - 1.96 (m, 1H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
화합물 XI-24-B:
( cis )-메틸 6-(1-(5-(3-( tert -부톡시카보닐)-1-하이드록시시클로부틸)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(단일 입체이성체)
방법 E의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 BB14 및 FA10으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 1.73분, C33H35ClF2N6O5S에 대한 질량 계산치 700.2, m/z 실측치 701.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.64 (d, J = 3.6 Hz, 0.7H), 9.24 (s, 0.3H), 8.50 (s, 0.6H), 8.48 (s, 1.4H), 7.99 - 7.91 (m, 2H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 6.03 (s, 0.3H), 5.94 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 5.77 (s, 0.5H), 5.75 (s, 0.5H), 4.91 - 4.80 (m, 2H), 4.22 - 4.16 (m, 0.3H), 3.95 - 3.89 (m, 0.7H), 3.55 (s, 2H), 3.54 (s, 1H), 2.95 - 2.87 (m, 2H), 2.67 - 2.59 (m, 3H), 2.45 - 2.41 (m, 2H), 2.06 - 1.60 (m, 4H), 1.41 (s, 9H).
화합물 XI-25-B:
에틸 2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)옥사졸-5-카복실레이트(단일 입체이성체)
방법 E의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 BB10 및 FA10으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 1.86분, C26H24ClF2N5O5S에 대한 질량 계산치 591.1, m/z 실측치 591.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (s, 0.4H), 7.83 - 7.80 (m, 1H), 7.58 (s, 0.6H), 7.56 (s, 0.4H), 7.51 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 7.46 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 7.43 (s, 0.4H), 7.09 - 7.05 (m, 2H), 6.19 (s, 0.3H), 6.08 (d, J = 2.4 Hz, 0.7H), 4.48 - 4.30 (m, 4.4H), 4.07 - 4.01 (m, 0.6H), 3.62 (s, 2H), 3.61 (s, 1H), 3.25 - 3.14 (m, 2H), 2.25 - 2.10 (m, 1H), 2.02 - 1.72 (m, 3H), 1.36 (t, J = 6.4 Hz, 3H).
화합물 XI-26-B:
에틸 5-클로로-2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-카복실레이트(단일 입체이성체)
방법 E의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 BB13 및 FA10으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 2.237분, C27H24Cl2F2N6O4S에 대한 질량 계산치 636.1, m/z 실측치 639.0 [M+H]+.
화합물 XI-28-6:
메틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(1-(5-(2-에톡시-2-옥소에틸)-4-메틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(단일 입체이성체)
방법 E의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 BB12 및 FA10으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 1.79분, C29H29ClF2N6O4S에 대한 질량 계산치 630.2, m/z 실측치 630.8 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.63 (d, J = 4.0 Hz, 0.7H), 9.28 (s, 0.3H), 8.11 - 8.10 (m, 1H), 8.01 - 7.91 (m, 2H), 7.50 - 7.42 (m, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 1H), 6.02 (s, 0.3H), 5.94 (d, J = 3.6 Hz, 0.7H), 4.94 - 4.79 (m, 2H), 4.22 - 4.15 (m, 0.3H), 4.09 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.94 - 3.87 (m, 0.7H), 3.57 (s, 2H), 3.55 (s, 2.1H), 3.53 (s, 0.9H), 2.94 - 2.81 (m, 2H), 2.26 (s, 0.9H), 2.25 (s, 2.1H), 2.10 - 2.01 (m, 0.3H), 1.96 - 1.69 (m, 3H), 1.63 - 1.59 (m, 0.7H), 1.20 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
화합물 XI-29-S:
메틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(1-(5-(2-에톡시-2-옥소에틸)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(단일 입체이성체)
방법 E의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 BB1 및 FA10으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 - 8.26 (m, 2H), 8.16 (s, 1H), 7.82 - 7.81 (m, 0.4H), 7.78 - 7.77 (m, 0.6H), 7.48 - 7.47 (m, 0.4H), 7.44 - 7.43 (m, 0.6H), 7.10 - 6.99 (m, 2H), 6.20 (s, 0.6H), 6.07 - 6.06 (m, 0.4H), 5.04 - 4.86 (m, 2H), 4.35 - 4.28 (m, 0.6H), 4.20 - 4.04 (m, 2.4H), 3.63 (s, 1.3H), 3.61 (s, 1.7H), 3.45 (s, 1.2H), 3.43 (s, 0.8H), 3.07 - 2.96 (m, 2H), 2.20 - 2.08 (m, 0.7H), 2.05 - 1.91 (m, 1.3H), 1.79 - 1.67 (m, 2H), 1.29- 1.26 (m, 3H).
화합물 XI-30-B:
메틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(단일 입체이성체)
방법 E의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 BB3 및 FA10으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.68 (d, J = 3.2 Hz, 0.8H), 9.41 (s, 0.2H), 8.01 - 7.96 (m, 1.7 H), 7.92 (d, J = 3.2 Hz, 0.3H), 7.90 (s, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 0.7H), 7.17 - 7.14 (m, 0.3H), 6.02 (s, 0.2H), 5.94 (d, J = 3.6 Hz, 0.8H), 4.18 - 4.08 (m, 2.1H), 3.94 - 3.87 (m, 0.9H), 3.76 (s, 3H), 3.54 (s, 2.2H), 3.53 (s, 0.8H), 3.28 - 3.19 (m, 2H), 2.27 - 2.04 (m, 1H), 1.99 - 1.89 (m, 1H), 1.86 - 1.68 (m, 2H).
화합물 XI-31-B:
2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)티아졸-5-카복실레이트(단일 입체이성체)
방법 E의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 BB15 및 FA10으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 2.824분, C27H23ClF5N5O4S2에 대한 질량 계산치 675.1, m/z 실측치 675.8 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.67 (d, J = 3.6 Hz, 0.7H), 9.42 (s, 0.3H), 8.01 - 7.92 (m, 2H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 1H), 6.03 (s, 0.3H), 5.95 (d, J = 4.0 Hz, 0.7H), 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.20 - 4.02 (m, 2.3H), 3.94 - 3.86 (m, 0.7H), 3.54 (s, 2.1H), 3.53 (s, 0.9H), 3.29 - 3.21 (m, 2H), 2.29 - 1.83 (m, 3H), 1.76 - 1.69 (m, 1H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
화합물 XI-32-B:
에틸 2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)티아졸-4-카복실레이트(단일 입체이성체)
방법 E의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 BB11 및 FA10으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 1.86분, C26H24ClF2N5O4S2에 대한 질량 계산치 607.1, m/z 실측치 608.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.64 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 9.30 (s, 0.3H), 8.00 - 7.96 (m, 1.7H), 7.92 (d, J = 3.2 Hz, 0.3H), 7.70 (s, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 1H), 6.03 (s, 0.3H), 5.94 (d, J = 3.6 Hz, 0.7H), 4.24 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.16 - 3.98 (m, 2.3H), 3.90 - 3.83 (m, 0.7H), 3.54 (s, 2H), 3.53 (s, 1H), 3.20 - 3.06 (m, 2H), 2.10 - 1.65 (m, 4H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
화합물 XI-33-B:
에틸 2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)옥사졸-4-카복실레이트(단일 입체이성체)
방법 E의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 BB6 및 FA10으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 2.077분, C26H24ClF2N5O5S에 대한 질량 계산치 591.1, m/z 실측치 592.0 [M+H]+.
화합물 XI-34-10F:
에틸 2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)-2-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-5-카복실레이트(2가지 입체이성체의 혼합물)
중간체 XI-34-10:
에틸 2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)-2-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-5-카복실레이트(4가지 입체이성체의 혼합물)
방법 E의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 BB7 및 FA11로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 2.18분, C29H29ClF2N6O4S에 대한 질량 계산치 630.2, m/z 실측치 630.8 [M+H]+ . 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.65 - 9.61 (m, 0.8H), 9.28 - 9.07 (m, 0.2H), 8.81 (s, 2H), 7.97 - 7.95 (m, 2H), 7.51 - 7.41 (m, 1H), 7.26 - 7.15 (m, 1H), 6.05 - 5.92 (m, 1H), 5.37 - 5.18 (m, 1H), 4.91 - 4.76 (m, 1H), 4.27 - 4.25 (m, 3H), 4.03 - 3.98 (m, 2H), 3.19 - 3.07 (m, 1H), 1.95 - 1.62 (m, 4H), 1.28 - 1.24 (m, 6H), 1.10 - 1.06 (m, 3H).
XI-34-10(550 mg, 0.87 mmol)의 입체이성체 혼합물을 분취용 HPLC(분리 조건: 컬럼: 키랄팩 IA 20 mm * 250 mm 5 um 이동상: Hex-EtOH-DEA-40-60-0.3 유량: 22 mL/분; 파장: 230 nm)로 분리하여 화합물 그룹 1 XI-34-10A 및 XI-34-10B(240 mg, 43% 수율, 100% de)를 황색 고체로서, 그리고 그룹 2 XI-34-10F(140 mg, 25% 수율, 98.8% de)를 황색 고체로서 수득하였다. 그룹 1을 분취용 HPLC(분리 조건: 컬럼: 키랄팩 IE 4.6 mm*250 mm 5 um; 이동상: Hex:EtOH:DEA=70:30:0.3 (12 mL/분); 파장: 230 nm)로 분리하여 표제 화합물 XI-34-10A(100 mg, 41% 수율, 100% de)를 황색 고체로서, 그리고XI-34-10B(100 mg, 41% 수율, 99.8% de)를 수득하였다.
XI-34-10A: LC-MS (ESI): RT = 2.28분, C29H29ClF2N6O4S에 대한 질량 계산치 630.2, m/z 실측치 630.9 [M+H]+. 키랄 HPLC(컬럼: 키랄팩 IE 4.6 mm * 250 mm 5 um; 이동상: Hex-EtOH-DEA-70-30-0.2 (1.0 mL/분); 파장: 230 nm, RT = 10.865분). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.82 (s, 0.8H), 8.81 (s, 1.2H), 7.86 (s, 0.4H), 7.85 (s, 0.4H), 7.70 (s, 0.6H), 7.69 (s, 0.4H), 7.27 - 7.21 (m, 2H), 6.18 (s, 0.4H), 6.11 (s, 0.6H), 5.44 - 5.33 (m, 1H), 5.01 - 4.90 (m, 1H), 4.68 - 4.60 (m, 0.4H), 4.36 - 4.30 (m, 2.6H), 4.10 - 4.04 (m, 2H), 3.25 - 3.13 (m, 1H), 2.21 - 1.83 (m, 3.4H), 1.71 - 1.68 (m, 0.6H), 1.38 - 1.35 (m, 6H), 1.17 - 1.12 (m, 3H).
XI-34-10B: LC-MS (ESI): RT = 2.31분, C29H29ClF2N6O4S에 대한 질량 계산치 630.2, m/z 실측치 630.9 [M+H]+. 키랄 HPLC(컬럼: 키랄팩 IE 4.6 mm * 250 mm 5 um; 이동상: Hex-EtOH-DEA-70-30-0.2 (1.0 mL/분); 파장: 230 nm, RT = 14.122분). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.82 (s, 0.8H), 8.81 (s, 1.2H), 7.86 - 7.85 (m, 1H), 7.69 - 7.68 (m, 1H), 7.25 - 7.22 (m, 2H), 6.16 (s, 0.4H), 6.09 (s, 0.6H), 5.42 - 5.28 (m, 1H), 5.02 - 4.90 (m, 1H), 4.67 - 4.60 (m, 0.4H), 4.35 - 4.30 (m, 2.6H), 4.11 - 4.04 (m, 2H), 3.27 - 3.16 (m, 1H), 2.11 - 1.81 (m, 3.4H), 1.65 - 1.60 (m, 0.6H), 1.37 - 1.31 (m, 6H), 1.17 - 1.12 (m, 3H).
XI-34-10F: LC-MS (ESI): RT = 2.18분, C29H29ClF2N6O4S에 대한 질량 계산치 630.2, m/z 실측치 630.8 [M+H]+. 키랄 HPLC(컬럼: 키랄팩 IA 4.6 mm*250 mm 5 um; 이동상: Hex-EtOH-DEA-40-60-0.2 (1.0 mL/분); 파장: 230 nm, RT = 10.549분 및 11.719분). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.81 (s, 2H), 7.85 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 2H), 6.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.41 - 5.31 (m, 1H), 5.00 - 4.91 (m, 1H), 4.60 - 4.45 (m, 1H), 4.33 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.10 - 4.05 (m, 2H), 3.25 - 3.14 (m, 1H), 2.20 - 1.72 (m, 4H), 1.38 - 1.32 (m, 6H), 1.16 - 1.13 (m, 3H).
화합물 XI-35-5R 및 XI-35-5S:
에틸 6-(1-(4-( tert -부톡시카보닐)페닐)피페리딘-4-일)-4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(단일 입체이성체) 및 에틸 6-(1-(4-( tert -부톡시카보닐)페닐)피페리딘-4-일)-4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(단일 입체이성체)
방법 B의 유사한 절차를 이용하여 라세미 생성물(180 mg)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 키랄 분취용 HPLC(분리 조건: 컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex: IPA: DEA = 70: 30: 0.3 (22 mL/분); 컬럼 온도: 30℃; 파장: 214 nm)로 분리하여 표제 화합물 XI-35-5R(58 mg, 31% 수율, 100% ee) 및 XI-35-5S(48 mg, 26% 수율, 100% ee)를 황색 고체로서 수득하였다.
XI-35-5R: 키랄 분석(컬럼:키랄팩 IG 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: DEA = 60: 40: 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, RT = 10.261분). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.61 (d, J = 3.6 Hz, 0.8H), 9.02 (s, 0.2H), 8.00 - 7.93 (m, 2H), 7.76 - 7.73 (m, 2H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 7.02 - 6.99 (m, 2H), 6.05 (s, 0.3H), 5.95 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 4.12 - 3.97 (m, 4H), 3.88 - 3.82 (m, 1H), 2.92 - 2.82 (m, 2H), 2.06 - 1.89 (m, 2H), 1.82 - 1.77 (m, 1H), 1.68 - 1.63 (m, 1H), 1.52 (s, 9H), 1.11 - 1.04 (m, 3H).
XI-35-5S: 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: DEA = 60: 40: 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, RT = 16.394분). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.61 (d, J = 3.6 Hz, 0.7H), 9.02 (s, 0.3H), 8.00 - 7.93 (m, 2H), 7.76 - 7.73 (m, 2H), 7.50 - 7.44 (m, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 7.02 - 6.99 (m, 2H), 6.05 (s, 0.3H), 5.95 (d, J = 3.6 Hz, 0.7H), 4.12 - 3.97 (m, 4H), 3.88 - 3.81 (m, 1H), 2.94 - 2.82 (m, 2H), 2.06 - 1.88 (m, 2.2H), 1.82 - 1.79 (m, 1H), 1.66 - 1.63 (m, 0.8H), 1.52 (s, 9H), 1.11 - 1.04 (m, 3H).
화합물 XI-36-S:
에틸-6-(1-(5-( tert -부톡시카보닐)-4-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)-4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(단일 입체이성체)
방법 E의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 BB32 및 FA12로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 2.11분, C39H40ClF2N5O6S에 대한 질량 계산치 779.2, m/z 실측치 779.8 [M+H]+ . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.62 (d, J = 3.6 Hz, 0.8H), 9.12 (d, J = 4.0 Hz, 0.2H), 8.40 (s, 0.3H), 8.39 (s, 0.7H), 8.00 - 7.93 (m, 2H), 7.45 - 7.43 (m, 3H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 6.99 - 6.96 (m, 2H), 6.48 (s, 0.3H), 6.45 (s, 0.7H), 6.04 (s, 0.3H), 5.95 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 5.15 (s, 2H), 4.73 - 4.57 (m, 2H), 4.03 - 3.92 (m, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.98 - 2.88 (m, 2H), 1.94 - 1.76 (m, 3.2H), 1.67 - 1.60 (m, 0.8H), 1.41 (s, 9H), 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
화합물 XI-37-2:
에틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(1-(6-(메톡시카보닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(단일 입체이성체)
방법 E의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 BB20 및 FA12로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.676분, C28H26ClF2N5O4S에 대한 질량 계산치 601.1, m/z 실측치 601.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.62 (d, J = 3.6 Hz, 0.7H), 9.15 (s, 0.3H), 7.99 - 7.91 (m, 2H), 7.71 - 7.67 (m, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 1H), 7.30 - 7.28 (m, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.04 (s, 0.3H), 5.95 (d, J = 3.6 Hz, 0.7H), 4.65 - 4.51 (m, 2H), 4.21 - 4.12 (m, 0.3H), 4.03 - 3.98 (m, 2H), 3.93 - 3.87 (m, 0.7H), 3.84 (s, 3H), 2.95 - 2.82 (m, 2H), 2.06 - 1.63 (m, 4H), 1.11 - 1.05 (m, 3H).
화합물 XI-38-3:
에틸 6-(1-(4-( tert -부톡시카보닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)-4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(단일 입체이성체)
방법 E의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 BB50 및 FA12로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.62 (br s, 0.7H), 9.24 (s, 0.3H), 7.99 - 7.90 (m, 2H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 7.25 - 7.17 (m, 2H), 6.04 (s, 0.3H), 5.95 (br s, 0.7H), 4.64 - 4.50 (m, 2H), 4.25 - 4.18 (m, 0.3H), 4.03 - 3.93 (m, 2.7H), 3.04 - 2.94 (m, 2H), 2.13 - 1.84 (m, 3H), 1.77 - 1.67 (m, 1H), 1.57 (s, 9H), 1.11 - 1.05 (m, 3H).
화합물 XI-39-S:
에틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(1-(4-(메톡시카보닐)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(단일 입체이성체)
방법 E의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 BB48 및 FA12로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 4.322분, C29H25ClF5N5O4S에 대한 질량 계산치 669.1, m/z 실측치 669.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.62 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 9.32 (s, 0.4H), 8.50 (s, 1H), 7.99 - 7.90 (m, 2H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 2H), 6.04 (s, 0.3H), 5.95 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 4.71 - 4.58 (m, 2H), 4.26 - 4.20 (m, 0.3H), 4.03 - 3.95 (m, 2.7H), 3.87 (s, 3H), 3.07 - 2.98 (m, 2H), 2.12 - 1.66 (m, 4H), 1.11 - 1.04 (m, 3H).
화합물 XI-40-B:
에틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(1-(3-플루오로-4-(메톡시카보닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(단일 입체이성체)
방법 E의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 BB34 및 FA12로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 0.5H), 8.18 - 8.12 (m, 1H), 7.85 - 7.78 (m, 1H), 7.52 - 7.48 (m, 1H), 7.46 - 7.43 (m, 0.5H), 7.38 - 7.30 (m, 1H), 7.16 - 7.01 (m, 2H), 6.22 (s, 0.5H), 6.10 (s, 0.5H), 4.26 - 4.08 (m, 2H), 4.00 - 3.95 (m, 3H), 3.33 - 3.18 (m, 3H), 3.12 - 2.90 (m, 1H), 2.39 - 2.17 (m, 2H), 2.04 - 1.80 (m, 3H), 1.18 - 1.13 (m, 3H).
화합물 XI-41-B:
에틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(1-(4-(메톡시카보닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(단일 입체이성체)
방법 E의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 BB18 및 FA12로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.62 (br s, 0.7H), 9.13 (s, 0.3H), 8.30 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.99 - 7.91 (m, 2H), 7.51 - 7.43 (m, 1H), 7.27 - 7.18 (m, 2H), 7.03 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.04 (s, 0.3H), 5.95 (s, 0.7H), 4.60 - 4.46 (m, 2H), 4.20 - 4.13 (m, 0.3H), 4.01 - 3.97 (m, 2H), 3.96 - 3.90 (m, 0.7H), 3.88 (s, 3H), 2.99- 2.86 (m, 2H), 2.07 - 1.63 (m, 4H), 1.11 - 1.05(m, 3H).
화합물 XI-42-3B:
에틸 6-(1-(6-( tert -부톡시카보닐)-2-클로로피리딘-3-일)피페리딘-4-일)-4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(단일 입체이성체)
방법 E의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 BB44 및 FA12로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 7.814분, C31H31Cl2F2N5O4S에 대한 질량 계산치 677.1, m/z 실측치 677.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.64 (d, J = 3.2 Hz, 0.8H), 9.07 (s, 0.2H), 8.02 - 8.00 (m, 1.7H), 7.97 - 7.94 (m, 1.3H), 7.69 - 7.65 (m, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 1H), 6.06 (s, 0.2H), 5.96 (d, J = 3.2 Hz, 0.8H), 4.02 - 3.96 (m, 2.2H), 3.85 - 3.79 (m, 0.8H), 3.64 - 3.56 (m, 2H), 2.86 - 2.78 (m, 2H), 2.22 - 1.83 (m, 3.3H), 1.70 - 1.67 (m, 0.7H), 1.55 (s, 9H), 1.11 - 1.05 (m, 3H).
화합물 XI-43-1:
에틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(1-(5-(메톡시카보닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(단일 입체이성체)
방법 E의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 BB19 및 FA12로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 2.126분, C28H26ClF2N5O4S에 대한 질량 계산치 601.1, m/z 실측치 602.0 [M+H]+.
화합물 XI-45-B:
에틸 6-(1-(5-( tert -부톡시카보닐)-3-플루오로피리딘-2-일)피페리딘-4-일)-4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(단일 입체이성체)
방법 E의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 BB33 및 FA12로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.940분, C31H31ClF3N5O4S에 대한 질량 계산치 661.2, m/z 실측치 662.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.60 (d, J = 3.6 Hz, 0.7H), 9.13 (s, 0.3H), 8.50 - 8.49 (m, 1H), 7.99 - 7.91 (m, 2H), 7.77 - 7.72 (m, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 6.04 (s, 0.3H), 5.95 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 4.55 - 4.39 (m, 2H), 4.22 - 4.16 (m, 0.2H), 4.03 - 3.91 (m, 2.8H), 3.10 - 3.01 (m, 2H), 2.16 - 1.76 (m, 3.5H), 1.68 - 1.64 (m, 0.5H), 1.53 (s, 9H), 1.11 - 1.04 (m, 3H).
화합물 XI-46-S:
메틸 6-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)-4-메틸피리다진-3-카복실레이트(단일 입체이성체)
방법 E의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 BB27 및 FA12로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.11 (br s, 0.3H), 7.82 - 7.77 (m, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 1H), 7.34 (br s, 0.7H), 7.10 - 7.04 (m, 2H), 6.71 - 6.67 (m, 1H), 6.21 (s, 0.5H), 6.09 (s, 0.5H), 4.80 - 4.67 (m, 2H), 4.47 - 4.33 (m, 0.5H), 4.18 - 4.06 (m, 2.5H), 3.98 (s, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.21 - 3.12 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.13 - 2.09 (m, 1H), 2.04 - 1.98 (m, 1.5H), 1.83 - 1.73 (m, 1.5H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
화합물 XI-47-3:
에틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(1-(5-메톡시-6-(메톡시카보닐)피라진-2-일)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(단일 입체이성체)
방법 E의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 BB41 및 FA12로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 4.167분, C28H27ClF2N6O5S에 대한 질량 계산치 632.1, m/z 실측치 632.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.61 (d, J = 3.6 Hz, 0.7H), 9.11 (s, 0.3H), 8.21 (s, 0.3H), 8.19 (s, 0.7H), 8.00 - 7.92 (m, 2H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 6.04 (s, 0.3H), 5.95 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 4.43 - 4.27 (m, 2H), 4.16 - 4.09 (m, 0.3H), 4.02 - 3.95 (m, 2H), 3.90 - 3.83 (m, 6.7H), 2.95 - 2.80 (m, 2H), 2.08 - 1.64 (m, 4H), 1.11 - 1.05 (m, 3H).
화합물 XI-48-B:
에틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(1-(6-(메톡시카보닐)-5-메틸피라진-2-일)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(단일 입체이성체)
방법 E의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 BB30 및 FA12로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 1.858분, C28H27ClF2N6O4S에 대한 질량 계산치 616.1, m/z 실측치 617.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.24 (s, 1H), 8.15 (s, 0.5H), 7.82 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.78 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.49 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.44 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.35 (s, 0.5H), 7.11 - 7.00 (m, 2H), 6.22 (s, 0.5H), 6.10 (d, J = 2.4 Hz, 0.5H), 4.60 - 4.44 (m, 2H), 4.34 - 4.28 (m, 0.5H), 4.10 - 3.97 (m, 2.5H), 3.96 (s, 3H), 3.10 - 2.98 (m, 2H), 2.66 (s, 1.5H), 2.65 (s, 1.5H), 2.24 - 1.96 (m, 3H), 1.86 - 1.75 (m, 1H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
화합물 XI-49-B:
에틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(1-(5-(메톡시카보닐)-6-메틸피라진-2-일)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(단일 입체이성체)
방법 E의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 BB29 및 FA12로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 2.127분, C28H27ClF2N6O4S에 대한 질량 계산치 616.2, m/z 실측치 617.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (s, 0.3H), 8.06 (s, 1H), 7.82 - 7.78 (m, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 1H), 7.36 (s, 0.7H), 7.10 - 7.00 (m, 2H), 6.22 (s, 0.4H), 6.11 (d, J = 2.8 Hz, 0.6H), 4.79 - 4.62 (m, 2H), 4.40 - 4.35 (m, 0.4H), 4.15 - 4.01 (m, 2.6H), 3.95 - 3.94 (m, 3H), 3.17 - 3.06 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.20 - 2.12 (m, 1H), 2.06 - 2.02 (m, 0.8H), 2.00 - 1.96 (m, 0.7H), 1.84 - 1.72 (m, 1.5H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
화합물 XI-50-S:
에틸 2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)옥사졸-5-카복실레이트(단일 입체이성체)
방법 E의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 BB10 및 FA12로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 4.410분, C27H26ClF2N5O5S에 대한 질량 계산치 605.1, m/z 실측치 605.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.89 - 7.87 (m, 1H), 7.73 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 2H), 6.16 (s, 0.3H), 6.10 (s, 0.7H), 4.36 - 4.26 (m, 4.2H), 4.09 - 4.02 (m, 2.8H), 3.26 - 3.19 (m, 2H), 2.18 - 1.92 (m, 3.3H), 1.75 - 1.72 (m, 0.7H), 1.34 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.16 - 1.11 (m, 3H).
화합물 XI-52-S:
메틸 6-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시피리미딘-4-카복실레이트(단일 입체이성체)
방법 E의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 BB40 및 FA12로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 2.004분, C28H27ClF2N6O5S에 대한 질량 계산치 632.1, m/z 실측치 633.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (s, 0.4H), 7.86 (d, J = 2.8 Hz, 0.6H), 7.83 (d, J = 3.2 Hz, 0.4H), 7.53 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 7.48 (d, J = 2.8 Hz, 0.4H), 7.39 (br s, 0.6H), 7.13 - 7.04 (m, 3H), 6.26 (s, 0.4H), 6.14 (d, J = 2.4 Hz, 0.6H), 4.88 - 4.60 (m, 2H), 4.19 - 4.07 (m, 3H), 4.05 (s, 1.4H), 4.04 (s, 1.6H), 4.01 (s, 1.4H), 4.00 (s, 1.6H), 3.22 - 3.07 (m, 2H), 2.19 - 2.12 (m, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 2H), 1.82 - 1.71 (m, 1H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
화합물 XI-53-S:
메틸 6-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)-2-메틸피리미딘-4-카복실레이트(단일 입체이성체)
방법 E의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 BB28 및 FA12로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.62 (d, J = 3.6 Hz, 0.7H), 9.31 (s, 0.3H), 7.99 - 7.90 (m, 2H), 7.50 - 7.42 (m, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 2H), 6.03 (s, 0.3H), 5.94 (d, J = 3.6 Hz, 0.7H), 4.73 - 4.56 (m, 2H), 4.27 - 4.20 (m, 0.3H), 4.04 - 3.94 (m, 2.7H), 3.86 (s, 3H), 3.03 - 2.93 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.11 - 2.01 (m, 0.3H), 1.99 - 1.65 (m, 3.7H), 1.11 - 1.04 (m, 3H).
화합물 XI-54-S:
메틸 6-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-카복실레이트(단일 입체이성체)
방법 E의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 BB21 및 FA12로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.966분, C27H25ClF2N6O4S에 대한 질량 계산치 602.1, m/z 실측치 603.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.61 (d, J = 3.6 Hz, 0.7H), 9.27 (s, 0.3H), 8.61 - 8.60 (m, 1H), 7.98 - 7.90 (m, 2H), 7.50 - 7.37 (m, 2H), 7.24 - 7.15 (m, 1H), 6.04 (s, 0.3H), 5.95 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 4.61 (br s, 1.6H), 4.26 - 4.20 (m, 0.4H), 4.03 - 3.93 (m, 3H), 3.88 (s, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.07 - 2.98 (m, 2H), 2.14 - 1.66 (m, 4H), 1.11 - 1.04 (m, 3H).
화합물 XI-56-B:
에틸 2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)-5,6-디메틸피리미딘-4-카복실레이트(단일 입체이성체)
방법 E의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 BB37 및 FA12로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 2.18분, C30H31ClF2N6O4S에 대한 질량 계산치 644.2, m/z 실측치 644.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (s, 0.6H), 7.82 - 7.77 (m, 1H), 7.50 - 7.48 (m, 0.4H), 7.44 - 7.43 (m, 0.6H), 7.33 (s, 0.4H), 7.12 - 7.01 (m, 2H), 6.21 (s, 0.6H), 6.09 (d, J = 2.4 Hz, 0.4H), 4.47 - 4.40 (m, 2H), 4.32 - 4.24 (m, 1H), 4.11 - 3.98 (m, 2H), 3.04 - 2.88 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.09 - 1.81 (m, 6H), 1.42 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
화합물 XI-57-S:
메틸 2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)-6-메톡시피리미딘-4-카복실레이트(단일 입체이성체)
방법 E의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 BB42 및 FA12로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 4.179분, C28H27ClF2N6O5S에 대한 질량 계산치 632.1, m/z 실측치 632.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.60 (d, J = 3.6 Hz, 0.7H), 9.23 (s, 0.3H), 7.99 - 7.90 (m, 2H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 6.53 (s, 0.3H), 6.52 (s, 0.7H), 6.04 (s, 0.3H)，5.95 (d, J = 3.6 Hz, 0.7H), 4.94 - 4.83 (m, 2H), 4.25 - 4.18 (m, 0.3H), 4.03 - 3.93 (m, 2.7H), 3.92 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.00 - 2.90 (m, 2H), 2.09 - 1.65 (m, 4H), 1.12 - 1.05 (m, 3H).
화합물 XI-58-S:
에틸 2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)-6-메틸피리미딘-4-카복실레이트(단일 입체이성체)
방법 E의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 BB31 및 FA12로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 4.338분, C29H29ClF2N6O4S에 대한 질량 계산치 630.2, m/z 실측치 630.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (s, 0.5H), 7.81 (d, J = 2.8 Hz, 0.4H), 7.76 (d, J = 2.8 Hz, 0.6H), 7.47 (d, J = 3.2 Hz, 0.4H), 7.43 (d, J = 2.8 Hz, 0.6H), 7.33 (d, J = 2.4 Hz, 0.5H), 7.14 - 6.98 (m, 3H), 6.22 (s, 0.6H), 6.10 (d, J = 2.8 Hz, 0.4H), 5.19 - 4.99 (m, 2H), 4.44 - 4.36 (m, 2H), 4.33 - 4.28 (m, 0.6H), 4.13 - 4.00 (m, 2.4H), 3.09 - 2.95 (m, 2H), 2.43 (s, 1.2H), 2.42 (s, 1.8H), 2.25 - 1.90 (m, 2.5H), 1.81 -1.66 (m,1.5H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.17 - 1.13 (m, 3H).
화합물 XI-59-B:
에틸 2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)-5-이소프로필피리미딘-4-카복실레이트(단일 입체이성체)
방법 E의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 BB45 및 FA12로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 2.569분, C31H33ClF2N6O4S에 대한 질량 계산치 658.2, m/z 실측치 658.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.13 (s, 0.6H), 7.81 (d, J = 3.2 Hz, 0.4H), 7.78 (d, J = 3.6 Hz, 0.6H), 7.48 (d, J = 2.8 Hz, 0.4H), 7.43 (d, J = 2.8 Hz, 0.6H), 7.34 (d, J = 2.4 Hz, 0.4H), 7.12 - 6.98 (m, 2H), 6.22 (s, 0.6H), 6.09 (d, J = 2.4 Hz, 0.4H), 5.05 - 4.85 (m, 2H), 4.43 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.35 - 4.27 (m, 0.6H), 4.13 - 3.99 (m, 2.4H), 3.11 - 2.91 (m, 3H), 2.18 - 2.03 (m, 1H), 1.97 - 1.91 (m, 1H), 1.79 - 1.65 (m, 2H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.27 - 1.24 (m, 6H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
화합물 XI-60-B:
에틸 2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)-5-에틸피리미딘-4-카복실레이트(단일 입체이성체)
방법 E의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 BB38 및 FA12로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.851분, C30H31ClF2N6O4S에 대한 질량 계산치 644.2, m/z 실측치 644.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.13 (s, 0.6H), 7.81 (d, J = 2.8 Hz, 0.4H), 7.78 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 7.48 (d, J = 3.2 Hz, 0.4H), 7.43 (d, J = 2.8 Hz, 0.6H), 7.34 (d, J = 2.4 Hz, 0.4H), 7.12 - 7.00 (m, 2H), 6.22 (s, 0.6H), 6.09 (d, J = 2.8 Hz, 0.4H), 5.04 - 4.87 (m, 2H), 4.43 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.34 - 4.27 (m, 0.6H), 4.13 - 3.99 (m, 2.4H), 3.06 - 2.93 (m, 2H), 2.67 - 2.60 (m, 2H), 2.20 - 1.95 (m, 2.5H), 1.80 - 1.68 (m, 1.5H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.22 - 1.13 (m, 6H).
화합물 XI-61-B:
에틸 5-클로로-2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-카복실레이트(단일 입체이성체)
방법 E의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 BB13 및 FA12로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 2.275분, C28H26Cl2F2N6O4S에 대한 질량 계산치 650.1, m/z 실측치 651.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.34 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.10 (s, 0.5H), 7.81 - 7.78 (m, 1H), 7.48 (d, J = 2.8 Hz, 0.5H), 7.43 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.33 (s, 0.5H), 7.12 - 7.01 (m, 2H), 6.21 (s, 0.5H), 6.09 (d, J = 2.7 Hz, 0.5H), 5.01 - 4.83 (m, 2H), 4.49 - 4.42 (m, 2H), 4.38 - 4.22 (m, 0.5H), 4.11 - 3.98 (m, 2.5H), 3.09 - 2.95 (m, 2H), 2.14 - 1.88 (m, 2.5H), 1.80 - 1.65 (m, 1.5H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
화합물 XI-62-B:
에틸 2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)-5-플루오로피리미딘-4-카복실레이트(단일 입체이성체)
방법 E의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 BB35 및 FA12로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 2.08분, C28H26ClF3N6O4S에 대한 질량 계산치 634.1, m/z 실측치 634.8 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (s, 1H), 8.11 (s, 0.4H), 7.84 - 7.75 (m, 1H), 7.52 - 7.41 (m, 1H), 7.33 (s, 0.6H), 7.14 - 7.00 (m, 2H), 6.22 (s, 0.6H), 6.10 (s, 0.4H), 5.02 - 4.82 (m, 2H), 4.45 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.35 - 4.28 (m, 0.6H), 4.11 - 3.99 (m, 2.4H), 3.11 - 2.96 (m, 2H), 2.18 - 2.09 (m, 1H), 2.01 - 1.90 (m, 1.4H), 1.80 - 1.65 (m, 1.6H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.15 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
화합물 XI-64-B:
에틸 2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)-4-메틸옥사졸-5-카복실레이트(단일 입체이성체)
방법 E의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 BB25 및 FA12로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.605분, C28H28ClF2N5O5S에 대한 질량 계산치 619.2, m/z 실측치 620.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.63 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 9.29 (s, 0.3H), 8.00 - 7.91 (m, 2H), 7.50 - 7.42 (m, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 1H) 6.04 (s, 0.3H), 5.95 (d, J = 3.6 Hz, 0.7H), 4.26 - 4.11 (m, 4.3H), 4.02 - 3.95 (m, 2H), 3.90 - 3.82 (m, 0.7H), 3.16 - 3.06 (m, 2H), 2.30 - 2.29 (m, 3H), 2.23 - 1.80 (m, 3H), 1.72 - 1.64 (m, 1H), 1.29 - 1.23 (m, 3H), 1.10 - 1.04 (m, 3H).
화합물 XI-66-N:
에틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(1-(5-(3-메톡시-3-옥소프로필)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(단일 입체이성체)
방법 E의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 BB39 및 FA12로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.407분, C29H29ClF2N6O4S에 대한 질량 계산치 630.2, m/z 실측치 631.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.58 (d, J = 3.6 Hz, 0.7H), 9.12 (s, 0.3H), 8.27 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.98 - 7.90 (m, 2H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 6.04 (s, 0.3H), 5.94 (d, J = 3.6 Hz, 0.7H), 4.88 - 4.74 (m, 2H), 4.19 - 4.13 (m, 0.3H), 4.02 - 3.93 (m, 2H), 3.90 - 3.87 (m, 0.7H), 3.59 (s, 3H), 2.93 - 2.82 (m, 2H), 2.70 - 2.59 (m, 4H), 2.05 - 1.70 (m, 3.3H), 1.62 - 1.60 (m, 0.7H), 1.11 - 1.04 (m, 3H).
화합물 XI-67-B:
에틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(1-(5-(1-에톡시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(단일 입체이성체)
방법 E의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 BB46 및 FA12로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 1.90분, C31H33ClF2N6O4S에 대한 질량 계산치 658.2, m/z 실측치 659.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.61 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 9.20 (s, 0.3H), 8.37 (s, 0.8H), 8.36 (m, 1.2H), 7.99 - 7.91 (m, 2H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 1H), 6.04 (s, 0.3H), 5.94 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 4.92 - 4.77 (m, 2H), 4.21 - 4.15 (m, 0.3H), 4.11 - 4.06 (m, 2H), 4.02 - 3.97 (m, 2H), 3.95 - 3.87 (m, 0.7H), 2.97 - 2.85 (m, 2H), 2.08 - 1.61 (m, 4H), 1.50 (s, 6H), 1.70 - 1.04 (m, 6H).
화합물 XI-68-B:
에틸 2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)-5-메틸옥사졸-4-카복실레이트(단일 입체이성체)
방법 E의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 BB24 및 FA12로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.178분, C28H28ClF2N5O5S에 대한 질량 계산치 619.2, m/z 실측치 620.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.62 (d, J = 3.6 Hz, 0.8H), 9.16 (s, 0.2H), 8.00 - 7.92 (m, 2H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 6.04 (s, 0.3H), 5.94 (d, J = 3.6 Hz, 0.7H), 4.26 - 4.20 (m, 2H), 4.08 - 3.95 (m, 4.3H), 3.84 - 3.78 (m, 0.7H), 3.07 - 2.94 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.13 - 1.61 (m, 4H), 1.27 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.10 - 1.04 (m, 3H).
화합물 XI-69-B:
에틸-4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(1-(5-(2-에톡시-2-옥소에틸)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(단일 입체이성체)
방법 E의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 BB1 및 FA12로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 4.550분, C29H29ClF2N6O4S에 대한 질량 계산치 630.2, m/z 실측치 630.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.59 (d, J = 3.6 Hz, 0.7H), 9.16 (s, 0.3H), 8.28 - 8.27 (m, 2H), 7.98 - 7.90 (m, 2H), 7.50 - 7.42 (m, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 6.04 (s, 0.3H), 5.94 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 4.91 - 4.76 (m, 2H), 4.20 - 4.14 (m, 0.3H), 4.10 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.00 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.95 - 3.88 (m, 0.7H), 3.54 (s, 2H), 2.93 - 2.84 (m, 2H), 2.04 - 1.71 (m, 3.3H), 1.63 - 1.60 (m, 0.7H), 1.20 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.11 - 1.04 (m, 3H).
화합물 XI-70-N:
에틸 2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)옥사졸-4-카복실레이트(단일 입체이성체)
방법 E의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 BB6 및 FA12로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 4.433분, C27H26ClF2N5O5S에 대한 질량 계산치 605.1, m/z 실측치 606.1 [M+H]+. 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH = 70: 30 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm; RT = 8.799분). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.60 (s, 0.7H), 9.18 (s, 0.3H), 8.30 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.00 - 7.97 (m, 1.7H), 7.92 (d, J = 3.2 Hz, 0.3H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 6.04 (s, 0.3H), 5.95 (s, 0.7H), 4.24 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.14 - 3.95 (m, 4.3H), 3.86 - 3.81 (m, 0.7H), 3.12 - 3.01 (m, 2H), 2.18 - 1.70 (m, 3H), 1.66 - 1.63 (m, 1H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.11 - 1.04 (m, 3H).
화합물 XI-72-X 및 XI-72-S:
에틸 2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시피리미딘-5-카복실레이트(단일 입체이성체) 및 에틸 4-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시피리미딘-5-카복실레이트(단일 입체이성체)
방법 E의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 BB43 및 FA12로부터 표제 화합물을 합성하였다.
XI-72-X: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.63 - 9.62 (m, 0.7H), 9.13 (s, 0.3H), 8.51 - 8.48 (m, 1H), 8.01 - 7.97 (m, 1.7H), 7.93 - 7.92 (m, 0.3H), 7.50 - 7.42 (m, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 1H), 6.04 (s, 0.3H), 5.96 - 5.95 (s, 0.7H), 4.30 - 4.11 (m, 4H), 4.05 - 3.89 (m, 6H), 3.12 - 3.02 (m, 2H), 2.13 - 1.76 (m, 3.3H), 1.68 - 1.65 (m, 0.7H), 1.34 - 1.30 (m, 3H), 1.12 - 1.05 (m, 3H).
XI-72-S: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.62 - 9.61 (m, 0.7H), 9.28 (s, 0.3H), 8.66 - 8.65 (m, 1H), 7.99 - 7.94 (m, 1.7H), 7.91 - 7.90 (m, 0.3H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 1H), 6.04 (s, 0.3H), 5.96 - 5.95 (m, 0.7H), 5.02 - 4.85 (m, 2H), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2.3H), 4.04 - 3.93 (m, 5.7H), 3.06 - 2.97 (m, 2H), 2.16 - 1.67 (m, 4H), 1.28 - 1.23 (m, 3H), 1.11 - 1.04 (m, 3H).
화합물 XI-73-S:
에틸 2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)-4-메틸피리미딘-5-카복실레이트(단일 입체이성체)
방법 E의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 BB8 및 FA12로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 4.640분, C29H29ClF2N6O4S에 대한 질량 계산치 630.2, m/z 실측치 631.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.61 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 9.26 (s, 0.3H), 8.77 - 8.76 (m, 1H), 7.99 - 7.90 (m, 2H), 7.50 - 7.42 (m, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 6.04 (s, 0.3H), 5.95 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 5.04 - 4.91 (m, 2H), 4.28 - 4.22 (m, 2.3H), 4.03 - 3.92 (m, 2.7H), 3.04 - 2.96 (m, 2H), 2.60 -(s, 1H), 2.59 (s, 2H), 2.10 - 1.66 (m, 4H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.11 - 1.04 (m, 3H).
화합물 XI-75-S:
에틸 5-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)-1,3,4-티아디아졸-2-카복실레이트(단일 입체이성체)
방법 E의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 BB16 및 FA12로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 2.212분, C26H25ClF2N6O4S2에 대한 질량 계산치 622.1, m/z 실측치 623.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 (D2O 한 방울)) δ 7.99 - 7.96 (m, 1.7H), 7.91 - 7.90 (m, 0.3H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 6.04 (s, 0.3H), 5.95 (s, 0.7H), 4.38 - 4.33 (m, 2H), 4.20 - 4.06 (m, 2H), 4.02 - 3.97 (m, 2H), 3.95 - 3.87 (m, 1H), 3.40 - 3.29 (m, 2H), 2.33 - 1.85 (m, 3H), 1.79 - 1.69 (m, 1H), 1.32 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.10 - 1.03 (m, 3H).
화합물 XI-76-B:
에틸 5-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)티아졸-2-카복실레이트(단일 입체이성체)
Figure pct00144
중간체 XI-76-B1:
에틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(1-(2-(2-에톡시-2-옥소아세트아미도)아세틸)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트
N,N-디메틸포름아미드(4 mL) 중의 2-(2-에톡시-2-옥소아세트아미도)아세트산 BB26(122 mg, 70% 순도, 0.488 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(215 mg, 1.63 mmol)의 용액에 o-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(205 mg, 0.528 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, (S*)-에틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 FA12(200 mg, 95% 순도, 0.407 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 물(30 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(30 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 물(30 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 2:1에서 2:3까지)로 정제하여 표제 화합물(130 mg, 90% 순도, 46% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 1.45분, C27H28ClF2N5O6S에 대한 질량 계산치 623.1, m/z 실측치 624.0 [M+H]+.
화합물 XI-76-B:
에틸 5-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)티아졸-2-카복실레이트
톨루엔(2 mL) 중의 에틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(1-(2-(2-에톡시-2-옥소아세트아미도)아세틸)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 XI-76-B1(130 mg, 90% 순도, 0.187 mmol)의 용액에 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3,2,4-디티아디포스페탄 2,4-디설파이드(Lawesson 시약, 83 mg, 0.205 mmol)를 질소 분위기하에 실온에서 첨가하였다. 110℃에서 3시간 동안 교반한 이후에 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 감압하에 농축시켜 휘발 성분을 제거하고 나서, 염수(10 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(20 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 미정제 생성물을 얻고, 이를 C18 컬럼(아세토니트릴:물 = 50%에서 100%까지)으로 정제하여 표제 화합물(70 mg, 98% 순도, 59% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.64 (d, J = 4.0 Hz, 0.7H), 9.18 (m, 0.3H), 8.00 - 7.92 (m, 2H), 7.50 - 7.44 (m, 1H), 7.33 - 7.32 (m, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 6.04 (s, 0.3H), 5.95 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 4.29 (q, J = 3.2 Hz, 0.7H), 4.02 - 3.95 (m, 2H), 3.87 - 3.72 (m, 3H), 3.19 - 3.04 (m, 2H), 2.33 - 1.75 (m, 3.3H), 1.69 - 1.65 (m, 0.7H),1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.10 - 1.04 (m, 3H).
화합물 XI-77-S:
메틸 2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)-4-(메톡시메틸)티아졸-5-카복실레이트(단일 입체이성체)
방법 E의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 BB47 및 FA12로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 4.022분, C28H28ClF2N5O5S2에 대한 질량 계산치 651.1, m/z 실측치 652.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.64 (d, J = 3.6 Hz, 0.8H), 9.32 (s, 0.2H), 8.00 - 7.91 (m, 2H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 1H), 6.04 (s, 0.2H), 5.95 (d, J = 3.2 Hz, 0.8H), 4.59 (s, 2H), 4.16 - 4.06 (m, 2H), 4.02 - 3.97 (m, 2H), 3.95 - 3.87 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.32 (s, 2.4H), 3.31 (s, 0.6H), 3.24 - 3.15 (m, 2H), 2.25 - 2.20 (m, 0.2H), 2.09 - 1.68 (m, 3.8H), 1.11 - 1.04 (m, 3H).
화합물 XI-78-S:
에틸 2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)티아졸-5-카복실레이트(단일 입체이성체)
방법 E의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 BB3 및 FA12로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.944분, C27H26ClF2N5O4S2에 대한 질량 계산치 621.1, m/z 실측치 622.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.64 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 9.31 (s, 0.3H), 8.00 - 7.91 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 1H), 6.04 (s, 0.3H), 5.95 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 4.25 - 4.08 (m, 4.2H), 4.02 - 3.86 (m, 2.8H), 3.26 - 3.17 (m, 2H), 2.25 - 1.84 (m, 3H), 1.77 - 1.68 (m, 1H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.11 - 1.04 (m, 3H).
화합물 XI-79-S:
에틸 2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)티아졸-5-카복실레이트(단일 입체이성체)
방법 E의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 BB15 및 FA12로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.656분, C28H25ClF5N5O4S2에 대한 질량 계산치 689.1, m/z 실측치 690.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.65 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 9.35 (s, 0.3H), 8.00 - 7.92 (m, 2H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.25 - 7.12 (m, 1H) 6.04 (s, 0.3H), 5.95 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 4.28 - 4.02 (m, 4.3H), 4.00 - 3.87 (m, 2.7H), 3.27 - 3.20 (m, 2H), 2.27 - 1.85 (m, 3H), 1.76 - 1.70 (m, 1H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.11 - 1.03 (m, 3H).
화합물 XI-80-S:
에틸 2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)티아졸-4-카복실레이트(단일 입체이성체)
방법 E의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 BB11 및 FA12로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 1.84분, C27H26ClF2N5O4S2에 대한 질량 계산치 621.1, m/z 실측치 622.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.63 (d, J = 4.0 Hz, 0.7H), 9.22 (s, 0.3H), 8.00 - 7.96 (m, 1.7H), 7.92 (d, J = 3.2 Hz, 0.3H), 7.70 (s, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 6.04 (s, 0.3H), 5.95 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 4.24 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.13 - 3.95 (m, 4.3H), 3.91 - 3.82 (m, 0.7H), 3.17 - 3.04 (m, 2H), 2.10 - 1.65 (m, 4H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.01 - 1.04 (m, 3H). 화합물 XI-81-B:
에틸 2-(4-(6-(4-브로모-2-클로로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)-5-메틸피리미딘-4-카복실레이트(단일 입체이성체)
방법 E의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 BB4 및 FA13으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 2.17분, C28H28BrClN6O4S에 대한 질량 계산치 658.1, m/z 실측치 658.7 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29 - 8.28 (m, 1H), 8.14 (s, 0.5H), 7.81 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.77 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.56 (s, 1H), 7.47 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.43 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.21 - 7.18 (m, 1H), 6.19 (s, 0.5H), 6.05 (d, J = 2.4 Hz, 0.5H), 5.00 - 4.87 (m, 2H), 4.43 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.33 - 4.27 (m, 0.5H), 4.07 - 4.02 (m, 0.5H), 3.63 (s, 1.5H), 3.61 (s, 1.5H), 3.06 - 2.98 (m, 2H), 2.28 (s, 1.5H), 2.27 (s, 1.5H), 2.19 - 2.05 (m, 1H), 1.98 - 1.89 (m, 1.4H), 1.78 - 1.67 (m, 1.6H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
화합물 XI-82-B:
메틸 2-(4-(6-(2-브로모-3,4-디플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)티아졸-5-카복실레이트(단일 입체이성체)
방법 E의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 BB3 및 FA14로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 2.064분, C25H22BrF2N5O4S2에 대한 질량 계산치 637.0, m/z 실측치 637.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.67 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 9.40 (s, 0.3H), 8.00 - 7.95 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 0.7H), 7.16 - 7.13 (m, 0.3H), 6.01 (s, 0.3H), 5.94 (d, J = 3.6 Hz, 0.7H), 4.18 - 4.08 (m, 2.5H), 3.93 - 3.87 (m, 0.5H), 3.76 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 3.53 (s, 1H), 3.28 - 3.18 (m, 2H), 2.07 - 1.97 (m, 1.5 H), 1.92 - 1.84 (m, 1.5H), 1.77 - 1.64 (m, 1H).
화합물 XI-83-B:
메틸 2-(4-(6-(2-브로모-3-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)티아졸-5-카복실레이트(단일 입체이성체)
방법 E의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 BB3 및 FA15로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 2.033분, C25H23BrFN5O4S2에 대한 질량 계산치 619.0, m/z 실측치 620.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 0.2H), 7.92 - 7.91 (m, 1H), 7.83 (d, J = 3.2 Hz, 0.8H), 7.79 (d, J = 3.2 Hz, 0.2H), 7.53 (s, 0.8H), 7.50 (d, J = 3.2 Hz, 0.8H), 7.45 (d, J = 3.2 Hz, 0.2H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.13 - 7.01 (m, 2H), 6.27 (s, 0.2H), 6.12 (d, J = 2.8 Hz, 0.8H), 4.37 - 4.19 (m, 2H), 4.16 - 4.06 (m, 1H), 3.85 (s, 0.6H), 3.84 (s, 2.4H), 3.61 (s, 2.4H), 3.60 (s, 0.6H), 3.34 - 3.22 (m, 2H), 2.32 - 2.22 (m, 1H), 2.16 - 2.02 (m, 2H), 1.93 - 1.77 (m, 1H).
화합물 XI-84-N:
메틸 2-(4-(6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)티아졸-5-카복실레이트(단일 입체이성체)
방법 E의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 BB3 및 FA16으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 2.745분, C25H23BrFN5O4S2에 대한 질량 계산치 619.0, m/z 실측치 619.7 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (s, 1H), 7.91 - 7.90 (m, 1H), 7.83 - 7.79 (m, 1H), 7.50 (d, J = 3.2 Hz, 1.7H), 7.44 (d, J = 2.8 Hz, 0.3H), 7.34 - 7.32 (m, 1H), 7.03 - 6.93 (m, 1H), 6.18 (s, 0.2H), 6.05 (d, J = 2.4 Hz, 0.8H), 4.35 - 4.15 (m, 2.2H), 4.10 - 4.04 (m, 0.8H), 3.85 (s, 0.5H), 3.84 (s, 2.5H), 3.62 (s, 2.5H), 3.61 (s, 0.5H), 3.33 - 3.21 (m, 2H), 2.31 - 2.21 (m, 0.8H), 2.15 - 1.97 (m, 2H), 1.91 - 1.76 (m, 1.2H).
화합물 XI-85-M:
에틸 2-(3-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피롤리딘-1-일)옥사졸-4-카복실레이트(단일 입체이성체)
화합물 XI-85:
에틸 2-(3-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피롤리딘-1-일)옥사졸-4-카복실레이트(4가지 입체이성체의 혼합물)
방법 E의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 BB6 및 FA17로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 4.271분, C26H24ClF2N5O5S에 대한 질량 계산치 591.1, m/z 실측치 591.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.08 - 8.01 (m, 1H), 7.87 - 7.86 (m, 1H), 7.71 - 7.69 (m, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 2H), 6.17 (s, 0.2H), 6.11 (d, J = 4.8 Hz, 0.8H), 4.62 - 4.59 (m, 1H), 4.34 - 4.28 (m, 2H), 4.09 - 4.00 (m, 2.4H), 3.88 - 3.62 (m, 3.6H), 2.45 - 2.39 (m, 1H), 2.33 - 2.28 (m, 1H), 1.36 -1.28 (m, 3H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
에틸-2-(3-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피롤리딘-1-일)옥사졸-4-카복실레이트 XI-85(800 mg, 90% 순도, 1.20 mmol)의 입체이성체 혼합물을 키랄 분취용
HPLC(컬럼: 키랄팩 IF 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: DEA = 70: 30: 0.3 (13 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm)로 분리하여 표제 화합물 XI-85-M(150 mg, 99.2% 순도, 19% 수율, 100% 입체순도) 및 그룹 1(XI-85-N, XI-85-P, 및 XI-85-Q의 혼합물, 600 mg)을 황색 고체로서 수득하였다. 그룹 1(600 mg, 0.960 mmol)을 키랄 분취용 HPLC(컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: DEA = 70: 30: 0.3 (15 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm)로 분리하여 표제 화합물 XI-85-N(130 mg, 99.5% 순도, 16% 수율, 100% 입체순도), XI-85-P(150 mg, 99.4% 순도, 19% 수율, 100% 입체순도), 및 XI-85-Q(130 mg, 99.2% 순도, 16% 수율, 100% 입체순도)를 황색 고체로서 수득하였다.
XI-85-M: LC-MS (ESI): RT = 3.806분, C26H24ClF2N5O5S에 대한 질량 계산치 591.1, m/z 실측치 592.1 [M+H]+. 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IF 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: DEA = 70: 30: 0.2 (1 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, RT = 8.999분). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.73 (d, J = 3.6 Hz, 0.9H), 9.42 (s, 0.1H), 8.33 (s, 0.1H), 8.28 (s, 0.9H), 8.00 - 7.93 (m, 2H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 6.05 (s, 0.1H), 5.96 (d, J = 3.2 Hz, 0.9H), 4.47 - 4.43 (m, 1H), 4.23 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.99 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.84 - 3.67 (m, 3H), 3.56 - 3.53 (m, 1H), 2.23 - 2.18 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.09 - 1.02 (m, 3H).
XI-85-N: LC-MS (ESI): RT = 3.805분, C26H24ClF2N5O5S에 대한 질량 계산치 591.1, m/z 실측치 592.1 [M+H]+. 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IF 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: DEA = 70: 30: 0.2 (1 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, RT = 7.434분). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.72 (d, J = 3.2 Hz, 0.8H), 9.41 (s, 0.2H), 8.33 (s, 0.2H), 8.27 (s, 0.8H), 8.00 - 7.94 (m, 2H), 7.45 (q, J = 8.8 Hz, 1H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 6.05 (s, 0.1H), 5.96 (d, J = 3.2 Hz, 0.9H), 4.47 - 4.43 (m, 1H), 4.21 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.98 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.84 - 3.66 (m, 3H), 3.54 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.22 - 2.17 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.09 - 1.02 (m, 3H).
XI-85-P: LC-MS (ESI): RT = 3.786분, C26H24ClF2N5O5S에 대한 질량 계산치 591.1, m/z 실측치 592.1 [M+H]+. 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: DEA = 70: 30: 0.2 (1 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, RT = 14.636분). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.72 (s, 0.8H), 9.44 (s, 0.2H), 8.34 (s, 0.2H), 8.27 (s, 0.8H), 8.00 - 7.94 (m, 2H), 7.53 - 7.46 (m, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 6.07 (s, 0.2H), 5.98 (s, 0.8H), 4.47 - 4.44 (m, 1H), 4.22 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.99 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.80 - 3.54 (m, 4H), 2.34 - 2.29 (m, 2H), 1.28 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.11 - 1.05 (m, 3H).
XI-85-Q: LC-MS (ESI): RT = 3.792분, C26H24ClF2N5O5S에 대한 질량 계산치 591.1, m/z 실측치 592.1 [M+H]+. 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: DEA = 70: 30: 0.2 (1 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, RT = 16.379분). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.72 (m, 0.8H), 9.44 (s, 0.2H), 8.33 (s, 0.2H), 8.26 (s, 0.8H), 7.99 - 7.93 (m, 2H), 7.52 - 7.45 (m, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 6.06 (s, 0.1H), 5.97 (s, 0.9H), 4.48 - 4.44 (m, 1H), 4.21 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.97 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.78 - 3.53 (m, 4H), 2.33 - 2.27 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.09 - 1.02 (m, 3H).
화합물 XI-86-N:
에틸 2-(3-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)아제티딘-1-일)옥사졸-4-카복실레이트(단일 입체이성체)
중간체 XI-86-R:
에틸-2-(3-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)아제티딘-1-일)옥사졸-4-카복실레이트(2가지 입체이성체의 혼합물)
방법 E의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 BB6 및 FA18로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 2.189분, C25H22ClF2N5O5S에 대한 질량 계산치 577.1, m/z 실측치 578.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.82 (s, 0.9H), 9.48 (s, 0.1H), 8.37 (s, 0.1H), 8.32 (s, 0.9H), 8.02 - 8.00 (m, 1.8H), 9.48 (d, J = 3.2 Hz, 0.2H), 7.48 - 7.42 (m, 1H), 7.31 - 7.28 (m, 1H), 6.05 (s, 0.1H), 5.97 (s, 0.9H), 4.93 - 4.88 (m, 0.1H), 4.71 - 4.64 (m, 0.9H), 4.37 - 4.34 (m, 3H), 4.30 - 4.21 (m, 3H), 3.99 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.2 H, 3H), 1.08 (t, J = 7.2 H, 3H).
에틸 2-(3-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)아제티딘-1-일)옥사졸-4-카복실레이트 XI-86-R(300 mg, 96% 순도, 0.498 mmol)의 입체이성체 혼합물을 키랄 분취용 HPLC(분리 조건: 컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH = 70: 30 (15 mL/분); 파장: 214 nm)로 분리하여 화합물 XI-86-M(90 mg, 99.8% 순도, 31% 수율, 100% 입체순도) 및 XI-86-N(80 mg, 99.5% 순도, 28% 수율, 98.6% 입체순도)을 수득하였다.
XI-86-M: LC-MS (ESI): RT = 4.130분, C25H22ClF2N5O5S에 대한 질량 계산치 577.1, m/z 실측치 578.1 [M+H]+. 키랄 HPLC(컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH = 70: 30 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, RT = 16.261분). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.83 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.00 - 8.02 (m, 2H), 7.42 - 7.49 (m, 1H), 7.28 - 7.32 (m, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.64 - 4.69 (m, 1H), 4.35 - 4.37 (m, 3H), 4.21 - 4.31 (m, 3H), 3.98 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.08 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
XI-86-N: LC-MS (ESI): RT = 4.135분, C25H22ClF2N5O5S에 대한 질량 계산치 577.1, m/z 실측치 578.1 [M+H]+. 키랄 HPLC(컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH = 70: 30 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, RT = 18.383분). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.82 (d, J = 3.2 Hz, 0.9H), 9.49 (s, 0.1H), 8.38 (0.1H), 8.33 (s, 0.9H), , 8.02 - 7.95 (m, 2H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.31 - 7.28 (m, 1H), 6.05 (s, 0.1H), 5.97 (d, J = 3.2 Hz, 0.9H), 4.91 (s, 0.1H), 4.71 - 4.63 (m, 0.9H), 4.37 - 4.34 (m, 3H), 4.30 - 4.21 (m, 3H), 3.98 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
화합물 XI-87-S:
메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(1-(4-(메톡시카보닐)-5-메틸피리딘-2-일)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(단일 입체이성체)
방법 E의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 BB56 및 FA7로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 2.028분, C28H27ClFN5O4S에 대한 질량 계산치 583.1, m/z 실측치 584.1 [M+H]+ .
화합물 XI-88-4:
에틸 2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)-5-(디메틸아미노)피리미딘-4-카복실레이트(단일 입체이성체)
방법 E의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 BB57 및 FA10으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 1.99분, C29H30ClF2N7O4S에 대한 질량 계산치 645.2, m/z 실측치 645.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.62 (s, 0.7H), 9.32 (s, 0.3H), 8.51 (s, 0.3H), 8.49 (s, 0.7H), 7.99 - 7.91 (m, 2H), 7.49 - 7.45 (m, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 1H), 6.02 (s, 0.3H), 5.94 (s, 0.7H), 4.78 - 4.66 (m, 2H), 4.34 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.22 - 4.16 (m, 0.3H), 3.92 - 3.87 (m, 0.7H), 3.54 (s, 3H), 2.96 - 2.82 (m, 2H), 2.65 (s, 6H), 2.08 - 1.60 (m, 4H), 1.30 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
화합물 XI-89-2:
에틸 5-(비스(2,4-디메톡시벤질)아미노)-2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-카복실레이트(단일 입체이성체)
방법 E의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 BB58 및 FA10으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 0.6H), 8.04 (s, 0.6H), 8.03 (s, 0.4H), 7.81 (d, J = 3.2 Hz, 0.4H), 7.78 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 7.49 (d, J = 3.2 Hz, 0.4H), 7.43 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 7.40 (d, J = 2.0 Hz, 0.4H), 7.31 - 7.28 (m, 2H), 7.11 - 6.98 (m, 2H), 6.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.39 - 6.38 (m, 2H), 6.19 (s, 0.6H), 6.06 (d, J = 2.4 Hz, 0.4H), 4.95 - 4.73 (m, 2H), 4.37 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 4.32 - 4.22 (m, 0.6H), 4.11 (s, 2.4H), 4.10 (s, 1.6H), 4.05 - 3.96 (m, 0.4H), 3.78 (s, 6H), 3.71 (s, 6H), 3.62 (s, 1.8H), 3.60 (s, 1.2H), 2.99 - 2.87 (m, 2H), 2.18 - 2.03 (m, 0.5H), 2.01 - 1.97 (m, 0.5H), 1.96 - 1.86 (m, 1.5H), 1.78 - 1.64 (m, 1.5H), 1.35 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
화합물 XI-90-3:
메틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(1-(4-(메톡시카보닐)-5-니트로피리딘-2-일)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(단일 입체이성체)
방법 E의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 BB59 및 FA10으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 1.81분, C27H23ClF2N6O6S에 대한 질량 계산치 632.1, m/z 실측치 633.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.99 (s, 1H), 8.13 (s, 0.3H), 7.83 - 7.79 (m, 1H), 7.50 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 7.45 (s, 1H), 7.11 - 7.00 (m, 2H), 6.62 - 6.10 (m, 1H), 6.20 (s, 0.3H), 6.08 (d, J = 2.0 Hz, 0.7H), 4.91 - 4.53 (m, 2H), 4.44 - 4.37 (m, 0.3H), 4.20 - 4.14 (m, 0.7H), 3.96 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.25 - 3.15 (m, 2H), 2.21 - 1.69 (m, 4H).
화합물 XI-91-1:
에틸 2-(4-(6-(3,4-디플루오로-2-메틸페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)-5-메틸피리미딘-4-카복실레이트(단일 입체이성체)
방법 E의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 BB4 및 FA1로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 2.04분, C29H30ClF2N6O4S에 대한 질량 계산치 596.2, m/z 실측치 597.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H), 8.10 (s, 0.8H), 7.78 - 7.75 (m, 1H), 7.47 (s, 0.2H), 7.40 (d, J = 3.2 Hz, 0.8H), 7.10 (br s, 0.2H), 7.04 (br s, 0.2H), 6.96 - 6.86 (m, 1.8H), 5.95 (s, 0.8H), 5.86 (s, 0.2H), 5.04 - 4.88 (m, 2H), 4.42 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.32 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.07 - 2.98 (m, 2H), 2.57 (s, 2.5H), 2.43 (s, 0.5H), 2.28 (s, 3H), 2.11 - 2.08 (m, 1H), 1.97 - 1.94 (m, 1H), 1.82 - 1.68 (m, 2H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
화합물 XI-92-1:
에틸 2-(4-(6-(3,4-디플루오로-2-메틸페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)-5-메톡시피리미딘-4-카복실레이트(단일 입체이성체)
방법 E의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 BB60 및 FA1로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 1.69분, C29H30F2N6O5S에 대한 질량 계산치 612.2, m/z 실측치 613.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (s, 1H), 8.11 (s, 0.8H), 7.79 (d, J = 3.2 Hz, 0.2H), 7.76 (d, J = 3.2 Hz, 0.8H), 7.48 (d, J = 3.2 Hz, 0.2H), 7.41 (d, J = 3.2 Hz, 0.8H), 7.12 - 7.08 (m, 0.2H), 7.03 (s, 0.2H), 6.96 - 6.86 (m, 1.8H), 5.94 (s, 0.8H), 5.86 (d, J = 2.0 Hz, 0.2H), 4.95 - 4.77 (m, 2H), 4.44 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.34 - 4.26 (m, 1H), 3.87 (s, 2.4H), 3.86 (s, 0.6H), 3.61 (s, 3H), 3.07 - 2.91 (m, 2H), 2.57 (d, J = 2.4 Hz, 2.4H), 2.43 (d, J = 2.4 Hz, 0.6H), 2.12 - 2.05 (m, 1H), 1.97 - 1.88 (m, 1H), 1.82 - 1.65 (m, 2H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
화합물 XI-93-3:
에틸 2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)-5-에톡시피리미딘-4-카복실레이트(단일 입체이성체)
방법 E의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 BB60 및 FA12로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 1.86분, C30H31ClF2N6O5S에 대한 질량 계산치 660.2, m/z 실측치 661.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (s, 1H), 8.14 (s, 0.6H), 7.79 (s, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 1H), 7.33 (br s, 0.4H), 7.12 - 7.00 (m, 2H), 6.22 (s, 0.6H), 6.09 (br s, 0.4H), 4.97 - 4.79 (m, 2H), 4.45 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.33 - 4.22 (m, 0.6H), 4.08 - 4.04 (m, 4.4H), 3.05 - 2.93 (m, 2H), 2.15 - 1.90 (m, 2.4H), 1.81 - 1.67 (m, 1.6H), 1.43 - 1.38 (m, 6H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
화합물 XI-94-1:
에틸 2-(4-(6-(2-브로모-3-플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)-5-(디메틸아미노)피리미딘-4-카복실레이트(단일 입체이성체)
방법 E의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 BB57 및 FA20으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 2.06분, C30H33BrFN7O4S에 대한 질량 계산치 685.1, 687.1, m/z 실측치 688.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (s, 0.5H), 8.32 (s, 0.5H), 8.11 (s, 0.5H), 7.80 (d, J = 2.8 Hz, 0.5H), 7.77 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.46 (d, J = 2.8 Hz, 0.5H), 7.42 - 7.40 (m, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 7.16 - 7.14 (m, 1H), 7.07 - 6.99 (m, 1H), 6.28 (s, 0.5H), 6.13 (d, J = 2.4 Hz, 0.5H), 4.97 - 4.81 (m, 2H), 4.44 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.35 - 4.26 (m, 0.5H), 4.09 - 3.98 (m, 2.5H), 3.04 - 2.90 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.24 - 2.06 (m, 1H), 2.02 - 1.94 (m, 1.5H), 1.81 - 1.68 (m, 1.5H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
화합물 XI-95S:
에틸 2-(4-(6-(2-브로모-3-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)-5-메틸피리미딘-4-카복실레이트(단일 입체이성체)
방법 E의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 BB4 및 FA15로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 2.124분, C28H28BrFN6O4S에 대한 질량 계산치 642.1, 644.1, m/z 실측치 645.0 [M+H]+.
화합물 XI-96-1:
에틸 2-(4-(6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)-5-메틸피리미딘-4-카복실레이트(단일 입체이성체)
방법 E의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 BB4 및 FA16으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 1.81분, C28H28BrFN6O4S에 대한 질량 계산치 642.1, m/z 실측치 643.0, 645.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.12 (s, 0.5H), 7.80 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.76 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.47 - 7.44 (m, 1H), 7.41 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.34 - 7.28 (m, 2H), 7.02 - 6.93 (m, 1H), 6.18 (s, 0.5H), 6.03 (d, J = 2.4 Hz, 0.5H), 5.03 - 4.87 (m, 2H), 4.42 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.34 - 4.28 (m, 0.5H), 4.08 - 4.01 (m, 0.5H), 3.62 (s, 2H), 3.61 (s, 1H), 3.07 - 2.95 (m, 2H), 2.28 (s, 1.4H), 2.26 (s, 1.6H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 2.01 - 1.93 (m, 1.5H), 1.81 - 1.65 (m, 1.5H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
화합물 XI-97-1:
에틸 2-(4-(6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)-5-(디메틸아미노)피리미딘-4-카복실레이트(단일 입체이성체)
방법 E의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 BB57 및 FA21로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 2.051분, C30H33BrFN7O4S에 대한 질량 계산치 685.1, m/z 실측치 686.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.40 (d, J = 3.6 Hz, 0.6H), 9.14 (s, 0.4H), 8.50 (s, 0.4H), 8.49 (s, 0.6H), 7.98 - 7.89 (m, 2H), 7.57 (dd, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 7.29 - 7.22 (m, 1H), 6.01 (s, 0.3H), 5.92 (d, J = 3.6 Hz, 0.7H), 4.81 - 4.64 (m, 2H), 4.40 - 4.34 (m, 2H), 4.22 - 4.13 (m, 0.4H), 4.06 - 3.95 (m, 2H), 3.93 - 3.84 (m, 0.6H), 2.88 - 2.82 (m, 2H), 2.65 (s, 6H), 1.99 - 1.61 (m, 4H), 1.34 - 1.30 (m, 3H), 1.12 - 1.07 (m, 3H).
파트 IX: 일반식 VII 및 일반식 XI의 디하이드로피리미딘을 각각 일반식 I 및 일반식 II의 최종 생성물로 가수분해
화합물 I-1-C: (방법 C로 예시)
( trans )-2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)옥사졸-4-카복실산(단일 입체이성체)
테트라하이드로퓨란(2 mL), 메탄올(2 mL), 물(1 mL) 중의 (trans)-메틸 2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)옥사졸-4-카복실레이트 VII-1-X(120 mg, 0.198 mmol, 95% 순도)의 용액에 수산화리튬 일수화물(17.0 mg, 0.397 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고, 1 M 염산염 수용액을 이용해 pH 5~6으로 산성화하였다. 수층을 에틸 아세테이트(10 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 분취용 HPLC(컬럼:Waters X-brige C18(5 μm 19 * 150 mm), 이동상 A: 물(0.1% 중탄산암모늄), 이동상 B: 아세토니트릴, UV: 214 nm, 유량: 15 mL/분, 구배: 5~70%(%B))로 정제하여 표제 화합물(69.5 mg, 61% 수율, 98.4% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 3.683분, C25H21ClF2N4O5S에 대한 질량 계산치 562.1, m/z 실측치 562.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.26 (s, 1H), 7.92 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 6.11 (s, 1H), 4.10 - 3.74 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.03 - 2.90 (m, 1H), 2.33 - 2.18 (m, 2H), 2.10 - 1.66 (m, 6H).
유사하게, 상기 유사한 에스테르 가수분해 절차를 이용하여 다음의 산을 제조할 수 있다. 이들은 상응하는 에스테르와 관련하여 아래 표 2에 나타나 있으며, 화합물 번호("Cpd.#")를 참조하여 나열되어 있다.
Figure pct00145
Figure pct00146
Figure pct00147
Figure pct00148
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Figure pct00162
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Figure pct00167
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일반식 I 및 일반식 II의 최종 생성물의 스펙트럼 분석
화합물 I-2-D:
( trans )-2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)옥사졸-4-카복실산(단일 입체이성체)
화합물 VII-2-Y로부터 변환.
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 표제 화합물을 합성하였다. LC-MS (ESI): RT = 3.558분, C26H23ClF2N4O5S에 대한 질량 계산치 576.1, m/z 실측치 577.1 [M+H]+. 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: TFA = 70: 30: 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, RT = 11.206분). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.23 (s, 1H), 7.92 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 2H), 6.12 (s, 1H), 4.08 - 3.77 (m, 3H), 3.03 - 2.90 (m, 1H), 2.34 - 2.17 (m, 2H), 2.12 - 1.66 (m, 6H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
화합물 I-3-D:
trans -2-(4-(6-(3-플루오로-2-메틸페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)옥사졸-4-카복실산(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 VII-3-H로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.430분, C26H25FN4O5S에 대한 질량 계산치 524.2, m/z 실측치 524.9 [M+H]+. 키랄 HPLC(컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: IPA: TFA = 80: 20: 0.2 (1 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 254 nm, RT = 14.346분). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.33 (s, 1H), 7.93 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.17 - 7.13 (m, 2H), 6.98 - 6.93 (m, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.06 - 3.89 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.05 - 2.98 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.33 - 2.27 (m, 2H), 2.15 - 1.75 (m, 6H).
화합물 I-4-B:
( trans )-2-(4-(6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)옥사졸-4-카복실산(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 VII-4-N으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 4.127분, C25H22ClFN4O5S에 대한 질량 계산치 544.1, m/z 실측치 544.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.17 - 8.83 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.01 - 7.93 (m, 2H), 7.44 - 7.41 (m, 1H), 7.36 - 7.34 (m, 1H), 7.24 - 7.22 (m, 1H), 6.02 (s, 0.4H), 5.92 (s, 0.6H), 3.97 - 3.85 (m, 0.4H), 3.72 - 3.60 (m, 0.6H), 3.54 (s, 1.8H), 3.53 (s, 1.2H), 3.06 - 2.94 (m, 0.4H), 2.89 - 2.78 (m, 0.6H), 2.25 - 2.09 (m, 2H), 2.02 - 1.76 (m, 3H), 1.73 - 1.52 (m, 3H).
화합물 I-5-B
( trans )-2-(4-(6-(2-클로로-3-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)옥사졸-4-카복실산(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 VII-5-Q로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.127분, C25H22ClFN4O5S에 대한 질량 계산치 544.1 m/z 실측치 545.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.53 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 9.05 (s, 0.4H), 8.04 - 7.99 (m, 1.6H), 7.98 - 7.91 (m, 1.4H), 7.42 - 7.28 (m, 2H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 6.08 (s, 0.4H), 5.98 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 3.97 - 3.87 (m, 0.4H), 3.72 - 3.61 (m, 0.6H), 3.53 (s, 1.2H), 3.52 (s, 1.8H), 2.98 - 2.91 (m, 0.4H), 2.83 - 2.72 (m, 0.6H), 2.23 - 2.09 (m, 2H), 2.07 - 1.99 (0.4H), 1.98 - 1.85 (m, 2H), 1.84 - 1.74 (m, 1H), 1.71 - 1.65 (m, 0.6H), 1.64 - 1.46 (m, 2H).
화합물 I-6-B:
( trans )-2-(4-(6-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)옥사졸-4-카복실산(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 VII-6-Q로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.099분, C26H25FN4O5S에 대한 질량 계산치 524.15, m/z 실측치 525.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.51 (s, 0.7H), 8.97 (s, 0.3H), 8.03 - 7.90 (m, 3H), 7.32 - 7.24 (m, 0.7H), 7.19 - 7.12 (m, 0.3H), 7.08 - 6.92 (m, 2H), 5.81 (s, 0.3H), 5.71 - 5.64 (m, 0.7H), 3.98 - 3.88 (m, 0.3H), 3.69 - 3.59 (m, 0.7H), 3.53 (s, 3H), 2.99 - 2.89 (m, 0.3H), 2.83 - 2.71 (m, 0.7H), 2.59 (s, 1H), 2.50 (s, 2H), 2.24 - 2.08 (m, 2H), 2.06 - 1.75 (m, 3H), 1.71 - 1.46 (m, 3H).
화합물 I-7-B:
( trans )-2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-2-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-5-(메톡시카보닐)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)옥사졸-4-카복실산(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 VII-7-N으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.399분, C27H21ClF4N4O5에 대한 질량 계산치 HCl 629.4, m/z 실측치 592.9 [M-HCl+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.94 (br s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.16 - 8.09 (m, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 1H), 7.24 - 7.21 (m, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.02 - 3.84 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.93 - 2.84 (m, 1H), 2.25 - 2.12 (m, 2H), 1.96 - 1.89 (m, 2H), 1.85 - 1.76 (m, 2H), 1.66 - 1.51 (m, 2H).
화합물 I-8-B:
2-(3-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)옥사졸-4-카복실산(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 VII-8-N으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.618분, C24H17ClF2N4O5S에 대한 질량 계산치 546.1, m/z 실측치 546.8 [M+H]+. 키랄 HPLC(컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: TFA = 80: 20: 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, RT = 11.842분). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.31 (s, 1H), 7.92 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 2H), 6.10 (s, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.72 (s, 6H).
화합물 I-9-B:
( trans )-2-(4-(6-(2-클로로-3-플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)옥사졸-4-카복실산(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 VII-9-F로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 2.974분, C26H24ClFN4O5S에 대한 질량 계산치 558.1, m/z 실측치 559.1[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.50 (br s, 0.6H), 8.98 (s, 0.4H), 8.63 (s, 0.6H), 8.62 (s, 0.4H), 8.04 - 7.92 (m, 2H), 7.42 - 7.28 (m, 2H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 6.09 (s, 0.4H), 5.98 (s, 0.6H), 4.03 - 3.93 (m, 2H), 3.92 - 3.88 (m, 0.3H), 3.70 - 3.60 (m, 0.7H), 3.07 - 3.01 (m, 0.4H), 2.92 - 2.83 (m, 0.6H), 2.25 - 2.12 (m, 2H), 2.07 - 1.87 (m, 2.5H), 1.85 -1.77 (m, 1H), 1.74 - 1.69 (m, 0.5H), 1.66 - 1.49 (m, 2H), 1.11 - 1.00 (m, 3H).
화합물 I-10-C:
( trans )-2-(4-(6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)옥사졸-4-카복실산(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 VII-10-P로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.590분, C26H24ClFN4O5S에 대한 질량 계산치 558.1, m/z 실측치 558.9 [M+H]+. 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: TFA = 80: 20: 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 254 nm, RT = 19.068분). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.96 (br s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.01 - 8.00 (m, 1.5H), 7.95 (d, J = 2.8 Hz, 0.5H), 7.44 - 7.41 (m, 1H), 7.38 - 7.35 (m, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 6.03 (s, 0.4H), 5.93 (s, 0.6H), 4.02 - 3.96 (m, 2H), 3.91 - 3.87 (m, 0.3H), 3.70 - 3.61 (m, 0.7H), 3.01 - 2.95 (m, 0.4H), 2.86 - 2.79 (m, 0.6H), 2.20 - 2.13 (m, 2H), 2.05 - 1.71 (m, 4H), 1.64 - 1.48 (m, 2H), 1.11 - 1.04 (m, 3H).
화합물 I-11-B:
( trans )-2-(4-(5-(에톡시카보닐)-6-(3-플루오로-2-메틸페닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)옥사졸-4-카복실산(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 VII-11-Q로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.668분, C27H27FN4O5S에 대한 질량 계산치 538.2, m/z 실측치 538.9 [M+H]+. 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: TFA = 80: 20: 0.2 (1 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 254 nm; RT = 11.136분). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.30 (s, 1H), 7.90 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.17 - 7.08 (m, 2H), 6.97 - 6.89 (m, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.05 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.01 - 3.81 (m, 1H), 3.04 - 2.92 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.34 - 2.21 (m, 2H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 2.01 - 1.85 (m, 3H), 1.84 - 1.68 (m, 2H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
화합물 I-12-C:
( trans )-2-(4-(5-(에톡시카보닐)-6-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)옥사졸-4-카복실산(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 VII-12-P로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.345분, C27H27FN4O5S에 대한 질량 계산치 538.2, m/z 실측치 539.2 [M+H]+. 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 OJ-H 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: TFA = 60: 40: 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 254 nm, RT = 6.430분). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.47 (br s, 0.7H), 8.90 (s, 0.3H), 8.36 (s, 1H), 7.99 - 7.98 (m, 1.7H), 7.93 - 7.92 (m, 0.3H), 7.29 - 7.25 (m, 0.7H), 7.18 - 7.15 (m, 0.3H), 7.07 - 6.97 (m, 2H), 5.82 (s, 0.3H), 5.68 (s, 0.7H), 4.01 - 3.84 (m, 2.3H), 3.68 - 3.60 (m, 0.7H), 3.02 - 2.96 (m, 0.3H), 2.86 - 2.80 (m, 0.7H), 2.56 (s, 0.7H), 2.52 (m, 2.3H), 2.20 - 2.13 (m, 2H), 2.02 - 1.80 (m, 3H), 1.71 - 1.48 (m, 3H), 1.10 - 1.06 (m, 3H).
화합물 I-13-C:
2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥스-1-엔-1-일)옥사졸-4-카복실산(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 VII-13-P로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.177분, C26H21ClF2N4O5S에 대한 질량 계산치 574.1, m/z 실측치 575.0 [M+H]+. 키랄 HPLC(컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: TFA = 70: 30: 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 254 nm, RT = 10.796분). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.42 (s, 1H), 8.01 - 7.93 (m, 2H), 7.51 - 7.45 (m, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 6.86 - 6.82 (m, 1H), 6.07 (s, 0.3H), 5.97 (s, 0.7H), 4.12 (br s, 0.3H), 4.01 - 3.90 (m, 2.7H), 2.78 - 2.65 (m, 2H), 2.44 - 2.33 (m, 2H), 2.07 - 1.82 (m, 2H), 1.08 - 1.01 (m, 3H).
화합물 I-13-D:
2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥스-1-엔-1-일)옥사졸-4-카복실산(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 VII-13-Q로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.176분, C26H21ClF2N4O5S에 대한 질량 계산치 574.1, m/z 실측치 575.0 [M+H]+. 키랄 HPLC(컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: TFA = 70: 30: 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 254 nm, RT = 14.955분). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.43 (s, 1H), 8.01 - 7.94 (m, 2H), 7.53 - 7.47 (m, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 6.83 - 6.81 (m, 1H), 6.05 (s, 0.2H), 5.96 (s, 0.8H), 4.13 (br s, 0.3H), 4.00 - 3.89 (m, 2.7H), 2.75 - 2.57 (m, 2H), 2.49 - 2.23 (m, 2H), 2.07 - 1.99 (m, 2H), 1.08 - 1.01 (m, 3H).
화합물 I-14-B:
( trans )-2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)-5-메틸옥사졸-4-카복실산(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 VII-14-N으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.572분, C27H25ClF2N4O5S에 대한 질량 계산치 590.1, m/z 실측치 591.1 [M+H]+. 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: TFA = 70: 30: 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 254 nm, RT = 10.076분). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.01 - 8.00 (m, 1.6H), 7.95 (d, J = 2.8 Hz, 0.4H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 6.04 (s, 0.4H), 5.93 (s, 0.6H), 4.02 - 3.87 (m, 2.4H), 3.68 - 3.62 (m, 0.6H), 2.98 - 2.91 (m, 0.4H), 2.81 - 2.75 (m, 0.6H), 2.53 (s, 3H), 2.19 - 1.55 (m, 8H), 1.11 - 1.04 (m, 3H).
화합물 I-15-A:
( trans )-2-((4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)메틸)옥사졸-4-카복실산(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 VII-15-M으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.367분, C27H25ClF2N4O5S에 대한 질량 계산치 590.1, m/z 실측치 591.0 [M+H]+. 키랄 분석(키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: IPA: TFA = 80: 20: 0.2 (1 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 254 nm, RT = 10.887분). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.93 (s, 1H), 8.34 (br s, 1H), 7.99 - 7.97 (m, 1.5H), 7.94 - 7.93 (m, 0.5H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.21 - 7.15 (m, 1H), 6.02 (s, 0.5H), 5.91 (s, 0.5H), 4.00 - 3.93 (m, 2H), 3.86 - 3.79 (m, 0.5H), 3.62 - 3.56 (m, 0.5H), 2.69 - 2.67 (m, 2H), 1.99 - 1.56 (m, 7H), 1.21 - 1.04 (m, 5H).
화합물 I-16-B:
( trans )-2-(2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)옥사졸-4-일)아세트산(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 VII-16-N으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.406분, C26H23ClF2N4O5S에 대한 질량 계산치 576.1, m/z 실측치 577.2 [M+H]+. 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: TFA = 50: 50: 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 254 nm, RT = 7.928분). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.01 - 7.95 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 1H), 6.02 (s, 0.4H), 5.93 (s, 0.6H), 3.94 - 3.87 (m, 0.5H), 3.69 - 3.61 (m, 0.5H), 3.53 (s, 3H), 3.38 (s, 2H), 2.99 - 2.92 (m, 0.5H), 2.82 - 2.74 (m, 0.5H), 2.18 - 2.10 (m, 2H), 2.04 - 1.67 (m, 4H), 1.61 - 1.48 (m, 2H).
화합물 I-17-A:
( trans )-2-(2-(4-(6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)옥사졸-4-일)아세트산(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 VII-17-M으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.287분, C26H24ClFN4O5S에 대한 질량 계산치 558.1, m/z 실측치 558.9 [M+H]+. 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH:TFA = 60: 40: 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 254 nm, RT = 9.850분). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.47 (br s, 0.6H), 9.01 (s, 0.4H), 8.00 (s, 1.6H), 7.94 (d, J = 3.2 Hz, 0.4H), 7.81 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.45 - 7.41 (m, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 6.02 (s, 0.4H), 5.92 (s, 0.6H), 3.92 - 3.87 (m, 0.3H), 3.67 - 3.61 (m, 0.7H), 3.54 (s, 2.5H), 3.52 (s, 0.5H), 3.45 (s, 2H), 3.00 - 2.93 (m, 0.4H), 2.82 - 2.76 (m, 0.6H), 2.17 - 2.10 (m, 2H), 2.01 - 1.76 (m, 3.4H), 1.69 - 1.51 (m, 2.6H).
화합물 I-18-A:
( trans )-2-(2-(4-(6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)옥사졸-4-일)아세트산(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 VII-18-M으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.438분, C26H24BrFN4O5S에 대한 질량 계산치 602.1, m/z 실측치 602.8 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.31 - 8.29 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 2H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.00 - 3.89 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 3.05 - 2.93 (m, 1H), 2.33 - 2.29 (m, 2H), 2.18 - 1.92 (m, 4H), 1.85 - 1.66 (m, 2H).
화합물 I-19-B:
( trans )-2-(2-(4-6-(2-브로모-3-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)옥사졸-4-일)아세트산(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 VII-19-N으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.310분, C26H24BrFN4O5S에 대한 질량 계산치 602.1, m/z 실측치 605.1 [M+H]+. 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: TFA = 60: 40: 0.2 (1 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 254 nm, RT = 9.644분). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.49 (s, 0.5H), 9.02 (s, 0.5H), 8.00 (d, J = 2.8 Hz, 1.5H), 7.94 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.81 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 7.31 - 7.15 (m, 2H), 6.06 (s, 0.5H), 5.96 (s, 0.5H), 3.96 - 3.88 (m, 0.5H), 3.70 - 3.63 (m, 0.5H), 3.53 (s, 1.5H), 3.52 (s, 1.5H), 3.44 (s, 2H), 3.01 - 2.93 (m, 0.5H), 2.84 - 2.78 (m, 0.5H), 2.17 - 2.10 (m, 2H), 2.01 - 1.95 (m, 0.5H), 1.88 - 1.82 (m, 2H), 1.78 - 1.76 (m, 1H), 1.71 - 1.67 (m, 0.5H), 1.61 - 1.51 (m, 2H).
화합물 I-20-B:
( trans )-2-(2-(4-(6-(2-클로로-3-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)옥사졸-4-일)아세트산(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 VII-20-N으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.104분, C26H24ClFN4O5S에 대한 질량 계산치 558.1, m/z 실측치 559.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.82 (br s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 7.25 - 7.23 (m, 1H), 7.19 - 7.15 (m, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.01 - 3.88 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 2.98 - 2.89 (m, 1H), 2.31 - 2.19 (m, 2H), 2.11 - 1.85 (m, 4H), 1.83 - 1.69 (m, 2H).
화합물 I-21-B:
( trans )-2-(2-(4-(6-(3-플루오로-2-메틸페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)옥사졸-4-일)아세트산(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 VII-21-N으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.336분, C27H27FN4O5S에 대한 질량 계산치 538.6, m/z 실측치 539.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.93 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.21 - 7.12 (m, 2H), 6.98 - 6.91 (m, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.10 - 3.84 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.02 - 2.90 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.38 - 2.19 (m, 2H), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 2.03 - 1.70 (m, 5H).
화합물 I-22-B:
( trans )-2-(2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)-5-메틸옥사졸-4-일)아세트산(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 VII-22-S로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.540분, C27H25ClF2N4O5S에 대한 질량 계산치 590.1, m/z 실측치 591.2 [M+H]+. 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 4.6 mm * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH:TFA = 80: 20: 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 254 nm, RT = 9.844분). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.07 (br s, 1H), 8.01 (s, 1.6H), 7.95 (d, J = 3.2 Hz, 0.4H), 7.50 - 7.44 (m, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 6.02 (s, 0.4H), 5.92 (s, 0.6H), 3.93 - 3.87 (m, 0.5H), 3.66 - 3.60 (m, 0.5H), 3.54 (s, 1.6H), 3.53 (s, 1.4H), 3.36 (s, 2H), 2.91 - 2.86 (m, 0.5H), 2.75 - 2.69 (m, 0.5H), 2.22 (s, 3H), 2.15 - 1.49 (m, 8H).
화합물 I-23-B:
( trans )-2-(2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)옥사졸-4-일)아세트산(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 VII-23-Y로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.341분, C27H25ClF2N4O5S에 대한 질량 계산치 590.1, m/z 실측치 591.1 [M+H]+. 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: TFA = 50: 50: 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, RT = 8.867분). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.59 - 9.51 (m, 0.6H), 8.99 ( br s, 0.4H), 8.01 - 8.00 (m, 1.6H), 7.95 (d, J = 3.6 Hz, 0.4H), 7.82 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.22 - 7.17 (m, 1H), 6.03 (s, 0.4H), 5.93 (m, 0.6H), 4.01 - 3.95 (m, 2H), 3.93 - 3.87 (m, 0.4H), 3.67 - 3.61 (m, 0.6H), 3.47 (s, 2H), 3.00 - 2.92 (m, 0.4H), 2.82 - 2.75 (m, 0.6H), 2.19 - 2.10 (m, 2H), 2.04 - 1.67 (m, 4H), 1.61 - 1.47 (m, 2H), 1.10 - 1.04 (m, 3H).
화합물 I-24:
( trans )-3-(2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)옥사졸-4-일)프로판산(2가지 입체이성체의 혼합물)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 VII-24-R로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.880분, C28H27ClF2N4O5S에 대한 질량 계산치 604.1, m/z 실측치 질량 605.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.91 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.22 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 6.15 (s, 0.4H) 6.08 (s, 0.6H), 4.06 - 4.02 (m, 2H), 3.80 (s, 1H), 3.05 - 3.02 (m, 1H), 2.95 - 2.79 (m, 2H), 2.63 - 2.61 (m, 2H), 2.24 - 2.00 (m, 4H), 2.00 - 1.75 (m, 4H), 1.14 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
화합물 I-24-A:
( trans )-3-(2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)옥사졸-4-일)프로판산(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 VII-24-M으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.663분, C28H27ClF2N4O5S에 대한 질량 계산치 604.1, m/z 실측치 질량 605.1 [M+H]+. 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: TFA = 80: 20: 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 254 nm, RT = 11.811분). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.91 (s, 1H), 7.75 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.24 - 7.22 (m, 2H), 6.14 (s, 0.6H), 6.09 (s, 0.4H), 4.05 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.02 - 3.98 (m, 0.6H), 3.84 - 3.75 (m, 0.4H), 2.98 - 2.87 (m, 1H), 2.80 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.28 - 2.15 (m, 2H), 2.08 - 1.97 (m, 2H), 1.89 - 1.79 (m, 2H), 1.76 - 1.67 (m, 2H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
화합물 I-25-B:
( trans )-3-(2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)옥사졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 VII-25-N으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.045분, C29H29ClF2N4O5S에 대한 질량 계산치 618.2, m/z 실측치 619.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.92 (br s, 1H), 7.76 - 7.75 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.27 - 7.17 (m, 2H), 6.16 - 6.04 (m, 1H), 4.12 - 3.97 (m, 0.5H), 3.88 - 3.72 (m, 0.5H), 3.60 (s, 3H), 3.00 - 2.82 (m, 1H), 2.76 (s, 2H), 2.29 - 1.98 (m, 4H), 1.95 - 1.60 (m, 4H), 1.21 (s, 6H).
화합물 I-26-B:
( trans )-2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)옥사졸-5-카복실산(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 VII-26-8로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.782분, C26H23ClF2N4O5S에 대한 질량 계산치 576.1, m/z 실측치 576.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.92 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 2H), 6.12 (s, 1H), 4.05 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.95 - 3.93 (m, 1H), 3.05 - 2.97 (m, 1H), 2.33 - 2.26 (m, 2H), 2.09 - 2.01 (m, 1H), 1.97 - 1.71 (m, 5H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
화합물 I-27-B:
( trans )-2-(2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)옥사졸-4-일)-2-메틸프로판산(단일 입체이성체)
중간체 I-27-R:
( trans )-2-(2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)옥사졸-4-일)-2-메틸프로판산(2가지 입체이성체의 혼합물)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 VII-27-R로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.929분, C29H29ClF2N4O5S에 대한 질량 계산치 618.2, m/z 실측치 619.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.21 (br s, 1H), 9.57 (s, 0.5H), 8.98 (s, 0.5H), 8.02 - 8.00 (m, 1.5H), 7.96 - 7.45 (m, 0.5H), 7.83 - 7.82 (m, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.22 - 7.17 (m, 1H), 6.04 (s, 0.4H), 5.93 (s, 0.6H), 4.01 - 3.94 (m, 2H), 3.90 - 3.87 (m, 0.4H), 3.68 - 3.61 (m, 0.6H), 2.98 - 2.92 (m, 0.4H), 2.82 - 2.76 (m, 0.6H), 2.17 - 2.09 (m, 2H), 2.03 - 1.66 (m, 4H), 1.60 - 1.50 (m, 2H), 1.41 (s, 6H), 1.10 - 1.03 (m, 3H).
(trans)-2-(2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)옥사졸-4-일)-2-메틸프로판산 I-27-R(190 mg, 0.292 mmol)의 입체이성체 혼합물을 키랄 분취용
HPLC(분리 조건: 컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: TFA = 85: 15: 0.2 (10 mL/분); 온도 30℃; 파장: 254 nm)로 분리하여 표제 화합물 I-27-A(40 mg, 95.4% 순도, 21% 수율) 및 I-27-B(35 mg, 97.9% 순도, 19% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
I-27-A: LC-MS (ESI): RT = 4.290분, C29H29ClF2N4O5S에 대한 질량 계산치 618.2, m/z 실측치 619.0 [M+H]+. 키랄 HPLC(컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: TFA = 85: 15: 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 254 nm, RT = 7.612분). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.99 (s, 1H), 8.01 (s, 1.3H), 7.96 - 7.95 (m, 0.7H), 7.76 (s, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 6.03 (s, 0.4H), 5.93 (s, 0.6H), 3.99 - 3.86 (m, 2.4H), 3.68 - 3.61 (m, 0.6H), 3.00 - 2.90 (m, 0.5H), 2.85 - 2.76 (m, 0.5H), 2.18 - 2.11 (m, 2H), 2.06 - 1.66 (m, 4H), 1.61 - 1.49 (m, 2H), 1.38 (s, 6H), 1.10 - 1.03 (m, 3H).
I-27-B: LC-MS (ESI): RT = 4.304분, C29H29ClF2N4O5S에 대한 질량 계산치 618.2, m/z 실측치 619.0 [M+H]+. 키랄 HPLC(컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: TFA = 85: 15: 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 254 nm, RT = 8.661분). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.99 (s, 1H), 8.00 (s, 1.4H), 7.96 - 7.95 (m, 0.6H), 7.80 (s, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 6.03 (s, 0.4H), 5.93 (s, 0.6H), 4.01 - 3.86 (m, 2.4H), 3.68 - 3.62 (m, 0.6H), 2.97 - 2.92 (m, 0.5H), 2.84 - 2.74 (m, 0.5H), 2.17 - 2.08 (m, 2H), 2.02 - 1.66 (m, 4H), 1.60 - 1.50 (m, 2H), 1.40 (s, 6H), 1.10 - 1.03 (m, 3H).
화합물 I-28-B:
( trans )-2-(4-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)-1 H -피라졸-1-일)아세트산(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 VII-28-N으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.381분, C27H26ClF2N5O4S에 대한 질량 계산치 589.1, m/z 실측치 590.2 [M+H]+. 키랄 HPLC(컬럼: 키랄팩 IE (5 μm 4.6 * 250 mm); 이동상: Hex: EtOH: TFA = 80: 20: 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 254 nm, RT = 18.729분). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.95 (br s, 1H), 8.02 - 7.99 (m, 1.6H), 7.96 (d, J = 2.8 Hz, 0.4H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 6.03 (s, 0.4H), 5.92 (s, 0.6H), 4.58 (s, 2H), 4.00 - 3.95 (m, 2H), 3.94 - 3.87 (m, 0.3H), 3.69 - 3.63 (m, 0.7H), 2.65 - 2.58 (m, 0.6H), 2.50 - 2.45 (m, 0.4H), 2.05 - 1.79 (m, 5.4H), 1.66 - 1.63 (m, 0.6H), 1.43 - 1.34 (m, 2H), 1.10 - 1.05 (m, 3H).
화합물 I-29-C:
( trans )-3-(4-(4-(6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)-1 H -피라졸-1-일)프로판산(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 VII-29-P로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.400분, C27H27ClFN5O4S에 대한 질량 계산치 571.2, m/z 실측치 572.2 [M+H]+. 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: TFA = 80: 20: 0.2 (1 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 254 nm, RT = 10.246분). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.92 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 2H), 7.24 - 7.22 (m, 1H), 7.07 - 7.02 (m, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.36 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.93 (br s, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.84 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.67 - 2.57 (m, 1H), 2.15 - 1.74 (m, 6H), 1.59 - 1.45 (m, 2H).
화합물 I-30-D:
( trans )-3-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)-1H-피라졸-1-일)-3-메틸부탄산(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 VII-30-10으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.905분, C30H32ClF2N5O4S에 대한 질량 계산치 631.2, m/z 실측치 632.0 [M+H]+. 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: TFA = 70: 30: 0.2 (1 mL/분); 파장: 254 nm, RT = 9.296분). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.86 - 7.78 (m, 1H), 7.66 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.17 - 7.08 (m, 2H), 6.05 (s, 0.7H), 5.98 (s, 0.3H), 4.00 - 3.87 (m, 2.7H), 3.75 - 3.63 (m, 0.3H), 2.77 (s, 2H), 2.62 - 2.43 (m, 1H), 2.11 - 1.64 (m, 6H), 1.60 (s, 6H), 1.53 - 1.34 (m, 2H), 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
화합물 I-31:
3-(4-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)-1 H -피라졸-1-일)부탄산(8가지 입체이성체의 혼합물)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 VII-31로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 4.309분 및 4.456분, C29H30ClF2N5O4S에 대한 질량 계산치 617.2, m/z 실측치 618.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.93 - 7.92 (m, 0.5H), 7.87 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.75 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.72 (d, J = 2.8 Hz, 0.5H), 7.68 (s, 0.5H), 7.57 - 7.49 (m, 1H), 7.39 (s, 0.5H), 7.24 - 7.19 (m, 2H), 6.14 - 6.05 (m, 1H), 4.85 - 4.74 (m, 1H), 4.07 - 4.01 (m, 2.7H), 3.93 - 3.79 (m, 0.3H), 3.13 - 3.06 (m, 0.5H), 2.98 - 2.87 (m, 1H), 2.83 - 2.72 (m, 1H), 2.66 - 2.57 (m, 0.5H), 2.21 - 1.69 (m, 7H), 1.58 - 1.56 (m, 2H), 1.50 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.16 - 1.12 (m, 3H).
화합물 I-32-B:
3-(4-(( trans )-4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)-1H-피라졸-1-일)프로판산(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 VII-32-N으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.261분, C28H28ClF2N5O4S에 대한 질량 계산치 603.2, m/z 실측치 603.9 [M+H]+. 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: TFA = 80: 20: 0.2 (1.0 mL/분), 온도: 30℃; 파장: 230 nm, RT = 19.003분). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.92 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 2H), 6.13 (s, 1H), 4.36 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.04 (q, J = 7.2 Hz, 3H), 2.82 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.68 - 2.56 (m, 1H), 2.13 - 1.70 (m, 6H), 1.60 - 1.46 (m, 2H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
화합물 I-33-C:
( trans )-3-(4-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-메틸-1 H -피라졸-1-일)프로판산(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 VII-33-10으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.668분, C29H30ClF2N5O4S에 대한 질량 계산치 617.2, m/z 실측치 618.2 [M+H]+. 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: IPA: TFA = 80: 20: 0.2 (1 mL/분), 온도: 30℃; 파장: 254 nm, RT = 8.339분). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.92 (s, 1H), 7.75 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 2H), 6.13 (s, 1H), 4.28 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.07 - 4.02 (m, 2.5H), 3.97 - 3.73 (m, 0.5H), 2.79 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.62 - 2.45 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.03 - 1.73 (m, 6H), 1.59 - 1.41 (m, 2H), 1.14 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
화합물 I-34:
3-(4-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)-1 H -피라졸-1-일)시클로부탄카복실산(4가지 입체이성체의 혼합물)
디클로로메탄(1 mL) 중의 에틸 6-(4-(1-(3-(tert-부톡시카보닐)시클로부틸)-1H-피라졸-4-일)시클로헥실)-4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 VII-34(50 mg, 95% 순도, 0.069 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(1 mL)을 실온에서 첨가하였다. 질소 분위기하에 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 C18 컬럼(아세토니트릴:물(0.1% 염산) = 5%에서 95%까지)으로 정제하여 표제 화합물(41 mg, 99.8% 순도, 94% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 3.602분, C30H30ClF2N5O4S에 대한 질량 계산치 629.2, m/z 실측치 630.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.30 - 8.27 (m, 0.1H), 8.21 - 8.18 (m, 0.9H), 8.11 - 8.10 (m, 1H), 7.76 (s, 0.6H), 7.64 (s, 0.4H), 7.60 (s, 0.3H), 7.57 (s, 0.3H), 7.50 (s, 0.2H), 7.47 (s, 0.2H), 7.38 - 7.27 (m, 2H), 6.29 (s, 0.4H), 6.24 (s, 0.6H), 5.11 - 5.02 (m, 0.5H), 4.80 - 4.73 (m, 0.5H), 4.14 - 4.08 (m, 2H), 3.99 - 3.89 (m, 1H), 3.20 - 3.10 (m, 1H), 3.04 - 2.97 (m, 0.5H), 2.88 - 2.83 (m, 0.5H), 2.78 - 2.66 (m, 4H), 2.27 - 2.15 (m, 2H), 2.01 - 1.85 (m, 4H), 1.80 - 1.77 (m, 0.5H), 1.71 - 1.68 (m, 0.5H), 1.61 - 1.45 (m, 1H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
화합물 I-35-C:
( trans )-5-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 VII-35-P로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 2.531분, C27H26ClF2N5O4S에 대한 질량 계산치 589.1, m/z 실측치 589.9 [M+H]+. 키랄 HPLC(컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: TFA = 70: 30: 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 254 nm, RT = 11.982분). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 8.02 - 7.97 (m, 2H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.04 (s, 0.4H), 5.94 (s, 0.6H), 4.01 - 3.97 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.72 - 3.67 (s, 1H), 2.94 - 2.88 (m, 0.5H), 2.78 - 2.68 (m, 0.5H), 2.05 - 1.85 (m, 5H), 1.82 - 1.79 (m, 0.4H), 1.71 - 1.68 (m, 0.6H), 1.47 - 1.41 (m, 2H), 1.11 - 1.04 (m, 3H).
화합물 I-36-B:
( trans )-3-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카복실산(단일 입체이성체)
화합물 I-34에 대한 유사한 절차를 이용하여, 화합물 VII-36-N으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.373분, C27H26ClF2N5O4S에 대한 질량 계산치 589.1, m/z 실측치 질량 590.0 [M+H]+. 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: IPA: TFA = 80: 20: 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 254 nm, RT = 12.684분). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.54 (br s, 0.6H), 8.96 (s, 0.4H), 8.02 - 7.99 (m, 1.5H), 7.96 - 7.95 (m, 0.5H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.04 (s, 0.4H), 5.93 (s, 0.6H), 4.01 (s, 3H), 4.00 - 3.92 (m, 2H), 3.90 - 3.87 (m, 0.4H), 3.69 - 3.63 (m, 0.6H), 2.75 - 2.67 (m, 0.6H), 2.62 - 2.58 (m, 0.4H), 2.08 - 1.99 (m, 2H), 1.96 - 1.85 (m, 2H), 1.82 - 1.65 (m, 2H), 1.53 - 1.40 (m, 2H), 1.10 - 1.04 (m, 3H).
화합물 I-37-C:
( trans )-3-(4-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)-1 H -피라졸-1-일)-2,2-디메틸프로판산(단일 입체이성체)
화합물 I-34에 대한 유사한 절차를 이용하여, 화합물 VII-37-4C로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.883분, C30H32ClF2N5O4S에 대한 질량 계산치 631.2, m/z 실측치 632.3 [M+H]+. 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: TFA = 85: 15: 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 254 nm, RT = 15.769분). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.96 - 7.89 (m, 1H), 7.76 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 2H), 6.15 (s, 0.7H), 6.08 (s, 0.3H), 4.27 (s, 2H), 4.07 - 3.98 (m, 2.7H), 3.86 - 3.72 (m, 0.3H), 2.71 - 2.54 (m, 1H), 2.20 - 1.68 (m, 6H), 1.62 - 1.42 (m, 2H), 1.17 - 1.12 (m, 9H).
화합물 I-38-B:
( trans )-1-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)-1 H -피라졸-4-카복실산(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 VII-38-N으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 4.469분, C26H24ClF2N5O4S에 대한 질량 계산치 575.1, m/z 실측치 575.9 [M+H]+. 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: TFA = 70: 30: 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 254 nm, RT = 10.027분). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.20 (s, 1H), 7.96 - 7.88 (m, 2H), 7.76 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.24 - 7.22 (m, 2H), 6.15 - 6.10 (m, 1H), 4.41 - 4.27 (m, 1H), 4.12 - 4.03 (m, 2.5H), 3.89 - 3.81 (m, 0.5H), 2.29 - 1.85 (m, 8H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
화합물 I-39-B:
( cis )-1-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)-1 H -피라졸-5-카복실산(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 VII-39-N으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.547분, C26H24ClF2N5O4S에 대한 질량 계산치 575.1, m/z 실측치 576.1 [M+H]+. 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: TFA = 90: 10: 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 254 nm, RT = 9.103분). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 + D2O) δ 8.08 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 7.99 (d, J = 3.2 Hz, 0.4H), 7.97 (d, J = 3.2 Hz, 0.4H), 7.96 (d, J = 2.8 Hz, 0.6H), 7.58 (d, J = 1.6 Hz, 0.6H), 7.50 - 7.41 (m, 1.4H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 6.74 (d, J = 2.0 Hz, 0.4H), 6.70 (d, J = 1.6 Hz, 0.6H), 6.05 (s, 0.6H), 5.95 (s, 0.4H), 5.79 - 5.73 (m, 0.6H), 5.43 - 5.36 (m, 0.4H), 4.15 - 4.03 (m, 0.6H), 3.98 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.81 - 3.73 (m, 0.4H), 2.37 - 2.26 (m, 2H), 2.24 - 2.15 (m, 1H), 2.10 - 2.01 (m, 1H), 1.99 - 1.75 (m, 2.6H), 1.72 - 1.62 (m, 1H), 1.56 - 1.47 (m, 0.4H), 1.10 - 1.05 (m, 3H).
화합물 I-39-C:
( trans )-1-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)-1 H -피라졸-5-카복실산(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 VII-39-P로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.091분, C26H24ClF2N5O4S에 대한 질량 계산치 575.1, m/z 실측치 575.9 [M+H]+. 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IF 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: TFA = 95: 5: 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 254 nm, RT = 16.725분). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 + D2O) δ 8.03 - 7.99 (m, 1H), 7.97 (d, J = 3.6 Hz, 0.6H), 7.92 (d, J = 2.8 Hz, 0.4H), 7.50 - 7.42 (m, 2H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 6.66 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.04 (s, 0.4H), 5.95 (s, 0.6H), 5.51 - 5.42 (m, 0.4H), 5.40 - 5.32 (m, 0.6H), 4.04 - 3.90 (m, 2.4H), 3.74 - 3.69 (m, 0.6H), 2.12 - 1.79 (m, 7.4H), 1.76 - 1.68 (m, 0.6H), 1.13 - 1.03 (m, 3H).
화합물 I-40-A:
( trans )-2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)피리미딘-5-카복실산(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 VII-40-M으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.422분, C27H24ClF2N5O4S에 대한 질량 계산치 587.1, m/z 실측치 587.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.55 (br s, 0.4H), 9.09 (s, 2H), 9.03 (s, 0.6H), 8.02 - 7.95 (m, 2H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 6.04 (s, 0.5H), 5.94 (s, 0.5H), 4.02 - 3.95 (m, 2.4H), 3.75 - 3.68 (m, 0.6H), 3.11 - 3.05 (m, 0.5H), 2.95 - 2.88 (m, 0.5H), 2.16 - 2.13 (m, 2.4H), 1.96 - 1.83 (m, 3H), 1.74 - 1.67 (m, 2.6H), 1.11 - 1.04 (m, 3H).
화합물 I-41-B:
( trans )-2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)티아졸-4-카복실산(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 VII-41-N으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.684분, C26H23ClF2N4O4S2에 대한 질량 계산치 592.1, m/z 실측치 593.0 [M+H]+. 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: TFA = 70: 30: 0.2 (1 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm; RT = 9.361분). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.12 (s, 1H), 7.92 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 2H), 6.13 (s, 1H), 4.05 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.03 - 3.93 (m, 1H), 3.23 - 3.15 (m, 1H), 2.36 - 2.30 (m, 2H), 2.15 - 1.87 (m, 4H), 1.80 - 1.72 (m, 2H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
화합물 I-42-B:
( trans )-5-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)이속사졸-3-카복실산(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 VII-42-11로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.704분, C26H23ClF2N4O5S에 대한 질량 계산치 576.1, m/z 실측치 577.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.09 - 7.01 (m, 2H), 6.46 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.07 - 4.02 (m, 3H), 2.99 - 2.93 (m, 1H), 2.30 - 2.25 (m, 2H), 2.15 - 2.10 (m, 1H), 2.01 - 1.94 (m, 1H), 1.88 - 1.81 (m, 1H), 1.72 - 1.65 (m, 3H), 1.13 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
화합물 I-43-B:
( trans )-4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)이속사졸-5-카복실산(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 VII-43-N으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.246분, C26H23ClF2N4O5S에 대한 질량 계산치 576.1, m/z 실측치 576.9 [M+H]+. 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: IPA: TFA = 80: 20: 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, RT = 10.178분). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.92 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.25 - 7.22 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.05 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.01 - 3.92 (m, 1H), 2.94 - 2.87 (m, 1H), 2.21 - 2.05 (m, 3H), 2.01 - 1.82 (m, 3H), 1.75 - 1.61 (m, 2H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
화합물 I-44-A:
( trans )-4-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)벤조산(단일 입체이성체)
중간체 I-44-E:
( trans )-4-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)벤조산(2가지 입체이성체의 혼합물)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 VII-44-X로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다. LC-MS (ESI): RT = 3.922분, C29H26ClF2N3O4S에 대한 질량 계산치 585.1, m/z 실측치 586.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.99 (br s, 1H), 8.02 - 8.01 (m, 1.6H), 7.96 (d, J = 3.2 Hz, 0.4H), 7.89 - 7.86 (m, 2H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 2H), 7.24 - 7.19 (m, 1H), 6.05 (s, 0.4H), 5.94 (s, 0.6H), 4.02 - 3.96 (m, 2.5H), 3.75 - 3.69 (m, 0.5H), 2.83 - 2.76 (m, 0.4H), 2.69 - 2.63 (m, 0.6H), 2.04 - 1.81 (m, 5.5H), 1.73 - 1.70 (m, 0.5H), 1.62 - 1.51 (m, 2H), 1.11 - 1.05 (m, 3H).
(trans)-4-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)벤조산 I-44-E(95 mg, 95% 순도, 0.154 mmol)의 입체이성체 혼합물 키랄 분취용 HPLC(분리 조건: 컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: TFA = 80: 20: 0.3 (15 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 254 nm)로 분리하고, C18 컬럼(아세토니트릴:물 = 70%에서 25%까지)으로 추가로 정제하여 표제 화합물 I-44-A(19 mg, 20% 수율, 98.7% 순도, 100% 입체순도) 및 I-44-B(19.0 mg, 21% 수율, 97.7% 순도, 95.2% 입체순도)를 황색 고체로서 수득하였다.
I-44-A: LC-MS (ESI): RT = 3.948분, C29H26ClF2N3O4S에 대한 질량 계산치 585.1, m/z 실측치 586.0 [M+H]+. 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: TFA = 80: 20: 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 254 nm, RT = 9.681분).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.81 (br s, 1H), 9.58 (br s, 0.6H), 9.00 (s, 0.4H), 8.03 - 8.01 (m, 1.6H), 7.97 - 7.96 (m, 0.4H), 7.90 - 7.87 (m, 2H), 7.51 - 7.39 (m, 3H), 7.24 - 7.19 (m, 1H), 6.05 (s, 0.4H), 5.94 (d, J = 2.0 Hz, 0.6H), 4.03 - 3.93 (m, 2.4H), 3.76 - 3.69 (m, 0.6H), 2.85 - 2.78 (m, 0.4H), 2.71 - 2.65 (m, 0.6H), 2.08 - 1.85 (m, 5.5H), 1.73 - 1.70 (m, 0.5H), 1.64 - 1.50 (m, 2H), 1.11 - 1.05 (m, 3H).
I-44-B: LC-MS (ESI): RT = 3.942분, C29H26ClF2N3O4S에 대한 질량 계산치 585.1, m/z 실측치 586.0 [M+H]+. 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: TFA = 80: 20: 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 254 nm, RT = 11.272분).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.77 (br s, 1H), 9.57 (s, 0.6H), 9.00 (s, 0.4H), 8.03 - 8.01 (m, 1.6H), 7.97 - 7.96 (m, 0.4H), 7.91 - 7.87 (m, 2H), 7.51 - 7.40 (m, 3H), 7.24 - 7.19 (m, 1H), 6.05 (s, 0.4H), 5.94 (d, J = 2.8 Hz, 0.6H), 4.02 - 3.93 (m, 2.4H), 3.76 - 3.68 (m, 0.6H), 2.84 - 2.78 (m, 0.4H), 2.71 - 2.65 (m, 0.6H), 2.07 - 1.81 (m, 5.5H), 1.75 - 1.69 (m, 0.5H), 1.63 - 1.51 (m, 2H), 1.11 - 1.05 (m, 3H).
화합물 I-45:
( trans )-5-(-4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복실산(2가지 입체이성체의 혼합물)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 VII-45-R로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.070분, C25H22ClF2N5O5S에 대한 질량 계산치 577.1, m/z 실측치 577.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.91 (dd, J = 4.0, 3.2 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 6.12 (s, 0.5H), 6.11 (s, 0.5H), 4.08 - 4.02 (m, 2H), 3.97 - 3.91 (m, 0.5H), 3.89 - 3.84 (m, 0.5H), 3.18 - 3.12 (m, 0.5H), 2.47 - 2.41 (m, 0.5H), 2.36 - 2.30 (m, 1H), 2.08 - 1.93 (m, 3H), 1.91 - 1.74 (m, 3H), 1.68 - 1.56 (m, 1H), 1.16 - 1.12 (m, 3H).
화합물 I-46-C:
1-(2-((trans)-4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)피리미딘-5-일)시클로프로판카복실산(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 VII-46-P로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.557분, C29H26ClF2N5O4S에 대한 질량 계산치 613.1, m/z 실측치 614.2 [M+H]+. 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IA 5 um 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: TFA = 50: 50: 0.2 (1 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 280 nm, Rt = 6.186분). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.74 (s, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.78 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 6.16 (s, 1H), 4.14 - 4.07 (m, 0.7H), 3.89 - 3.85 (m, 0.3H), 3.63 (s, 3H), 3.07 - 3.00 (m, 1H), 2.20 - 2.15 (m, 3H), 2.06 - 2.01 (m, 1H), 1.95 - 1.88 (m, 4H), 1.68 (dd, J = 7.2 Hz, 4.0 Hz, 2H), 1.32 (dd, J = 7.2 Hz, 4.0 Hz, 2H).
화합물 I-47-D:
2-(( Trans )-4-(6-(2-브로모-3,4-디플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)-5-메틸피리미딘-4-카복실산(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 VII-47-N으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 2.830분, C27H24BrF2N5O4S에 대한 질량 계산치 631.1, m/z 실측치 632.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.77 (s, 0.1H), 8.66 (s, 0.9H), 7.91 (d, J = 3.2 Hz, 0.9H), 7.87 (d, J = 3.2 Hz, 0.1H), 7.74 (d, J = 3.2 Hz, 0.9H), 7.70 (d, J = 3.2 Hz, 0.1H), 7.31 - 7.16 (m, 2H), 6.11 (s, 0.9H), 6.09 (s, 0.1H), 4.09 - 3.91 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.08 - 2.93 (m, 1H), 2.48 (s, 0.3H), 2.43 (s, 2.7H), 2.20 - 2.05 (m, 3H), 1.99 - 1.78 (m, 5H).
화합물 I-48-B:
( trans )-2-(2-(4-(6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)-5-메틸옥사졸-4-일)아세트산(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 VII-48-B로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.986분, C27H26ClFN4O5S에 대한 질량 계산치 572.1, m/z 실측치 573.1 [M+H]+. 키랄 분석(분석 조건: 컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: TFA = 80: 20: 0.2 (1 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 254 nm, RT = 8.870분). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.94 (br s, 1H), 7.78 - 7.77 (m, 1H), 7.43 - 7.40 (m, 1H), 7.26 - 7.24 (m, 1H), 7.09 - 7.05 (m, 1H), 6.16 (s, 0.6H), 6.09 (s, 0.4H), 4.10 - 3.98 (m, 0.5H), 3.87 - 3.75 (m, 0.5H), 3.62 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 2.93 - 2.85 (m, 1H), 2.29 - 2.13 (m, 5H), 2.02 - 1.69 (m, 6H).
화합물 I-49-A:
2-(2-(( trans )-4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)피리미딘-5-일)아세트산(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 VII-49-A로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.485분, C27H24ClF2N5O4S에 대한 질량 계산치 587.1, m/z 실측치 588.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.05 (br s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.02 - 8.00 (m, 1.5H), 7.95 - 7.94 (m, 0.5H), 7.47 -7.41 (m, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 1H), 6.03 (s, 0.5H), 5.94 (s, 0.5H), 3.98 - 3.91 (m, 0.5H), 3.73 -3.68 (m, 0.5H), 3.57 (s, 2H), 3.54 (s, 1.5H), 3.53 (s, 1.5H), 3.03 - 2.98 (m, 0.5H), 2.88 - 2.82 (m, 0.5H), 2.10 - 1.69 (m, 8H).
화합물 I-50-A:
2-(2-(( trans )-4-(6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)시클로헥실)피리미딘-5-일)아세트산(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 VII-50-A로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.361분, C27H25ClFN5O4S에 대한 질량 계산치 569.1, m/z 실측치 570.2 [M+H]+. 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IA 5 um 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: TFA = 70: 30: 0.2 (1 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 254 nm, RT = 8.867분).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.41 (br s, 0.5H), 9.00 (br s, 0.5H), 8.64 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.01 - 8.00 (m, 1.5H), 7.94 - 7.93 (m, 0.5H), 7.43 - 7.32 (m, 2H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 6.03 (s, 0.4H), 5.92 (s, 0.6H), 3.98 - 3.88 (m, 0.5H), 3.73 - 3.70 (m, 0.5H), 3.63 (s, 2H), 3.54 (s, 1.5H), 3.53 (s, 1.5H), 3.05 - 2.99 (m, 0.5H), 2.86 - 2.79 (m, 0.5H), 2.14 - 1.64 (m, 8H).
화합물 II-1-B:
2-(2-(4-(6-(3,4-디플루오로-2-메틸페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5-일)아세트산(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 XI-1-B로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.839분, C27H26F2N6O4S에 대한 질량 계산치 568.2, m/z 실측치 569.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.42 (br s, 1H), 9.58 (s, 0.8H), 9.24 (s, 0.2H), 8.27 (s, 0.4H), 8.26 (s, 1.6H), 7.98 (d, J = 3.2 Hz, 0.8H), 7.94 - 7.93 (m, 1H), 7.89 (d, J = 3.2 Hz, 0.2H), 7.27 - 7.17 (m, 1H), 7.13 - 7.09 (m, 0.8H), 6.98 - 6.95 (m, 0.2H), 5.82 (s, 0.2H), 5.70 (s, 0.8H), 4.91 - 4.76 (m, 2H), 4.24 - 4.17 (m, 0.2H), 3.94 - 3.87 (m, 0.8H), 3.54 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 2.97 - 2.84 (m, 2H), 2.44 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 2.07 - 1.59 (m, 4H).
화합물 II-2-B:
2-(4-(5-(에톡시카보닐)-6-(3-플루오로-2-메틸페닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)-5-메틸피리미딘-4-카복실산(단일 입체이성체)
방법 E의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 BB2 및 FA2로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 2.905분, C28H29FN6O4S에 대한 질량 계산치 564.2, m/z 실측치 565.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.53 (d, J = 2.8 Hz, 0.8H), 9.10 (s, 0.2H), 8.30 - 8.29 (m, 1H), 7.97 - 7.88 (m, 2H), 7.23 - 7.14 (m, 2H), 7.07 - 7.01 (m, 1H), 5.87 (s, 0.2H), 5.74 (d, J = 2.8 Hz, 0.8H), 4.90 - 4.76 (m, 2H), 4.22 - 4.15 (m, 0.2H), 3.99 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.92 - 3.87 (m, 0.8H), 2.92 - 2.82 (m, 2H), 2.45 (s, 0.6H), 2.40 (s, 2.4H), 2.13 (s, 3H), 2.01 - 1.59 (m, 4H), 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
화합물 II-3-B:
2-(2-(4-(5-(에톡시카보닐)-6-(3-플루오로-2-메틸페닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5-일)아세트산(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 XI-3-S로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.142분, C28H29FN6O4S에 대한 질량 계산치 564.2, m/z 실측치 565.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.52 (br s, 0.7H), 9.12 (s, 0.3H), 8.28 - 8.26 (m, 2H), 7.97 - 7.88 (m, 2H), 7.23 - 7.13 (m, 2H), 7.07 - 7.01 (m, 1H), 5.87 (s, 0.2H), 5.75 (s, 0.8H), 4.91 - 4.77 (m, 2H), 4.21 - 4.16 (m, 0.2H), 3.99 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.93 - 3.87 (m, 0.8H), 3.42 (s, 2H), 2.93 - 2.84 (m, 2H), 2.45 (s, 0.7H), 2.40 (s, 2.3H), 2.09 - 1.59 (m, 4H), 1.10 - 1.05 (m, 3H).
화합물 II-4-B:
2-(4-(5-(에톡시카보닐)-6-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)-5-메틸피리미딘-4-카복실산(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 XI-4-B로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.299분, C28H29FN6O4S에 대한 질량 계산치 564.2, m/z 실측치 565.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.33 (s, 1H), 9.53 (s, 0.8H), 9.10 (s, 0.2H), 8.39 (s, 0.2H), 8.38 (s, 0.8H), 7.97 - 7.93 (m, 1.7H), 7.92 - 7.88 (m, 0.3H), 7.29 - 7.25 (m, 0.8H), 7.17 - 7.14 (m, 0.2H), 7.07 - 6.99 (m,2H), 5.82 (s, 0.2H), 5.69 (d, J = 2.8 Hz, 0.8H), 4.91 - 4.76 (m, 2H), 4.21 - 4.15 (m, 0.2H), 4.00 - 3.98 (m, 2H), 3.93 - 3.87 (m, 0.8H), 2.94 - 2.84 (m, 2H), 2.55 - 2.52 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.96 - 1.78 (m, 3H), 1.71 - 1.59 ( m, 1H), 1.10 - 1.07 (m, 3H).
화합물 II-5-B:
6-(4-(6-(3-플루오로-2-메틸페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피콜린산(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 XI-5-B로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 4.362분, C27H27FN6O4S에 대한 질량 계산치 550.2, m/z 실측치 질량 551.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.54 (d, J = 3.6 Hz, 0.8H), 9.18 (s, 0.2H), 8.37 (s, 0.2H), 8.36 (s, 0.8H), 7.97 - 7.88 (m, 2H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 7.07 - 7.00 (m, 1H), 5.87 (s, 0.2H), 5.75 (d, J = 3.2 Hz, 0.8H), 4.90 - 4.76 (m, 2H), 4.25 - 4.19 (m, 0.2H), 3.94 - 3.88 (m, 0.8H), 3.54 (s, 3H), 2.94 - 2.85 (m, 2H), 2.46 (s, 0.8H), 2.39 (s, 2.2H), 2.17 (s, 3H), 2.04 - 1.78 (m, 3H), 1.71 - 1.59 (m, 1H).
화합물 II-6-B:
2-(2-(4-(6-(3-플루오로-2-메틸페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5-일)아세트산(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 XI-6-B로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 4.064분, C27H27FN6O4S에 대한 질량 계산치 550.2, m/z 실측치 551.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.56 (br s, 0.8H), 9.22 (s, 0.2H), 8.27 - 8.26 (m, 2H), 7.97 - 7.88 (m, 2H), 7.23 - 7.13 (m, 1.8H), 7.07 - 7.00 (m, 1.2H), 5.87 (s, 0.2H), 5.74 (s, 0.8H), 4.92 - 4.77 (m, 2H), 4.25 - 4.19 (m, 0.2H), 3.94 - 3.88 (m, 0.8H), 3.54 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 2.94 - 2.85 (m, 2H), 2.45 (s, 0.6H), 2.39 (s, 2.4H), 2.07 - 1.59 (m, 4H).
화합물 II-7-B:
2-(4-(6-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)-5-메틸피리미딘-4-카복실산(단일 입체이성체)
방법 E의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 BB2 및 FA5로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 2.973분, C27H27FN6O4S에 대한 질량 계산치 550.2, m/z 실측치 551.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.52 (d, J = 3.2 Hz, 0.8H), 9.06 (s, 0.2H), 8.15 - 8.10 (m, 1H), 7.98 - 7.86 (m, 2H), 7.30 - 7.26 (m, 0.8H), 7.18 - 7.13 (m, 0.2H), 7.06 - 6.94 (m, 2H), 5.81 (s, 0.2H), 5.69 (d, J = 3.2 Hz, 0.8H), 4.90 - 4.72 (m, 2H), 4.20 - 4.13 (m, 0.2H), 3.91 - 3.81 (m, 0.8H), 3.54 (s, 3H), 2.89 - 2.76 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.94 - 1.71 (m, 3H), 1.60 - 1.53 (m, 1H).
화합물 II-8-B:
2-(4-(6-(2-클로로-3-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)-5-메틸피리미딘-4-카복실산(단일 입체이성체)
방법 E의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 BB2-1 및 FA6으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 2.920분, C26H24ClFN6O4S에 대한 질량 계산치 570.1, m/z 실측치 571.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO - d 6) δ 9.57 (s, 0.7H), 9.20 (s, 0.3H), 8.33 (s, 0.3H), 8.32 (s, 0.7H),7.98 - 7.94 (m, 1.7H), 7.90 (d, J = 3.2 Hz, 0.3H), 7.41 - 7.29 (m, 2H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 6.05 (s, 0.3H), 5.95 (s, 0.7H), 4.88 - 4.76 (m, 2H), 4.22 - 4.16 (m, 0.3H), 3.94 - 3.88 (m, 0.7H), 3.54 (s, 2.1H), 3.53 (s, 0.9H), 2.93 - 2.83 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.03 - 1.59 (m, 4H).
화합물 II-9-B:
2-(2-(4-(6-(2-클로로-3-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5-일)아세트산(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 XI-9-B로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.242분, C26H24ClFN6O4S에 대한 질량 계산치 570.1, m/z 실측치 질량 571.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.57 (s br, 0.7H), 9.23 (s, 0.3H) 8.27 (s, 0.6H), 8.26 (s, 1.4H), 7.98 - 7.90 (m, 2H), 7.41 - 7.29 (m, 2H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 6.08 (s, 0.3H), 5.98 (s, 0.7H), 4.91 - 4.76 (m, 2H), 4.22 - 4.16 (m, 0.3H), 3.95 - 3.88 (m, 0.7H), 3.54 (s, 2.1H), 3.53 (s, 0.9H), 3.43 (s, 2H), 2.96 - 2.85 (m, 2H), 2.05 - 1.60 (m, 4H).
화합물 II-10-B:
2-(4-(6-(2-클로로-3-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)티아졸-5-카복실산(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 XI-10-1로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.167분, C24H21ClFN5O4S2에 대한 질량 계산치 561.1, m/z 실측치 질량 562.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.61 (br s, 0.5H), 9.38 (s, 0.5H), 8.00 - 7.96 (m, 1.7 H), 7.92 - 7.91 (d，J = 3.2 Hz, 0.3H), 7.71 (s, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 2H), 7.23 - 7.21 (m, 0.7H), 7.18 - 7.16 (m, 0.3H), 6.07 (s, 0.2H), 5.99 (s, 0.8H), 4.20 - 4.05 (m, 2.3H), 3.93 - 3.85 (m, 0.7H), 3.54 (s, 2.2H) , 3.53 (s, 0.8H), 3.22 - 3.13 (m, 2H), 2.28 - 1.90 (m, 2H), 1.85 - 1.69 (m, 2H).
화합물 II-11-X:
메틸 6-(1-(1H-피라졸-4-카보닐)피페리딘-4-일)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(단일 입체이성체)
Figure pct00170
아세토니트릴(15 mL) 중의 1H-피라졸-4-카보닐 클로라이드 BB53(225 mg, 1.73 mmol)의 용액에 N,N-디메틸피리딘-4-아민(210 mg, 1.73 mmol), 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일) -1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 FA7(150 mg, 0.345 mmol), 및 피리딘(0.54 mL)을 첨가하였다. 질소 분위기하에 실온에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL)로 희석하고, 물(15 mL)로 세척하였다. 수층을 에틸 아세테이트(10 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 미정제 생성물을 얻고, 이를 C18 컬럼(아세토니트릴:물 = 45%에서 95%까지)으로 추가로 정제하여 표제 화합물(76 mg, 98.6% 순도, 42% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 7.739분, C24H22ClFN6O3S에 대한 질량 계산치 528.1, m/z 실측치 529.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 0.3H), 7.88 - 7.87 (m, 2H), 7.83 - 7.81 (m, 1H), 7.51 (d, J = 2.8 Hz, 0.7H), 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 0.7H), 7.45 (d, J = 3.2 Hz, 0.3H), 7.30 - 7.28 (m, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 7.01 - 6.91 (m ,1H), 6.20 (s, 0.3H), 6.08 (d, J = 2.4 Hz, 0.7H), 5.01 - 4.65 (m, 1H), 4.48 - 4.33 (m, 0.4H), 4.19 - 4.03 (m, 0.6H), 3.62 (s, 3H), 3.45 - 2.81 (m, 2H), 2.23 - 1.96 (m, 4H), 1.87 - 1.55 (m, 2H).
화합물 II-12-B:
메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(1-(1-메틸-1H-피라졸-4-카보닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(단일 입체이성체)
Figure pct00171
디클로로메탄(10 mL) 중의 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 FA7(50 mg, 0.115 mmol)의 용액에 1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 BB5(20 mg, 0.159 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 염산염(40 mg, 0.209 mmol), 및 4-디메틸아미노피리딘(4 mg, 0.033 mmol)을 실온에서 첨가하였다.
실온에서 밤새 교반한 후, 생성된 혼합물을 물(15 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(20 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 물(20 mL)로 3회 세척하고, Na2SO4(s)로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 C18 컬럼(아세토니트릴:물 = 70%에서 80%까지)으로 정제하여 목적 화합물(50 mg, 80% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 2.788분, C25H24ClFN6O3S에 대한 질량 계산치 542.1, m/z 실측치 542.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 0.3H), 7.83 - 7.81 (m, 1H), 7.75 - 7.73 (m, 1H), 7.67 - 7.66 (m, 1H), 7.51 - 7.50 (m, 0.7H), 7.45 (s, 1H), 7.30 - 7.28 (m, 1H), 7.15 - 7.12 (m, 1H), 6.97 - 6.87 (m, 1H), 6.20 (s, 0.3H), 6.07 (s, 0.7H), 5.00 - 4.36 (m, 2H), 4.33 - 4.27 (m, 0.3H), 4.13 - 4.05 (m, 0.7H), 3.94 (s, 3H), 3.61 - 3.60 (m, 3H), 3.50 - 2.75 (m, 2H), 2.21 - 1.88 (m, 3H), 1.81 - 1.70 (m, 1H).
화합물 II-13-A:
2-(2-(4-(6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아세테이트(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 XI-13-S로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.269분, C26H24ClFN6O4S에 대한 질량 계산치 570.1, m/z 실측치 571.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.50 (br s, 0.7H), 9.15 (br s, 0.3H), 8.14 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.95 - 7.92 (m, 2H), 7.43 - 7.35 (m, 2H), 7.24 - 7.19 (m, 1H), 6.53 - 6.52 (m, 1H), 6.01 (br s, 0.3H), 5.93 (s, 0.7H), 4.97 - 4.83 (m, 2H), 4.19 - 4.11 (m, 0.3H), 3.93 - 3.86 (m, 0.7H), 3.54 (s, 3H), 3.18 (s, 2H), 2.87 - 2.77 (m, 2H), 1.97 - 1.76 (m, 3.2H), 1.62 - 1.58 (m, 0.8H).
화합물 II-14-A:
2-(4-(6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)-5-메틸피리미딘-4-카복실산(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 XI-14-A로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 1.39분, C26H24ClFN6O4S에 대한 질량 계산치 570.1, m/z 실측치 571.0 [M+H]+. 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: TFA = 70: 30: 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, RT = 8.514분). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.42 (br s, 1H), 9.47 (d, J = 3.6 Hz, 0.7H), 9.15 (s, 0.3H), 8.40 (s, 0.3H), 8.39 (s, 0.7H), 7.98 - 7.89 (m, 2H), 7.43 - 7.32 (m, 2H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 6.02 (s, 0.3H), 5.93 (d, J = 3.6 Hz, 0.7H), 4.88 - 4.76 (m, 2H), 4.21 - 4.15 (m, 0.3H), 3.94 - 3.88 (m, 0.7H), 3.55 (s, 2H), 3.53 (s, 1H), 2.95 - 2.86 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.93 - 1.60 (m, 4H).
화합물 II-15-A:
2-(2-(4-(6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5-일)아세트산(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 XI-15-S로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 2.712분, C26H24ClFN6O4S에 대한 질량 계산치 570.1, m/z 실측치 571.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, D2O 한 방울 첨가) δ 8.26 (s, 0.6H), 8.25 (s, 1.4H), 7.97 - 7.94 (m, 1H), 7.89 - 7.85 (m, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 2H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 6.01 (s, 0.3H), 5.94 (s, 0.7H), 4.88 - 4.74 (m, 2H), 4.19 - 4.11 (m, 0.3H), 3.94 - 3.87 (m, 0.7H), 3.55 (s, 2.1H), 3.53 (s, 0.9H), 3.43 (s, 2H), 2.95 - 2.86 (m, 2H), 2.01 - 1.59 (m, 4H).
화합물 II-16-B:
2-(4-(6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)-4-메틸피리미딘-5-카복실산(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 XI-16-B로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.874분, C26H24ClFN6O4S에 대한 질량 계산치 570.1, m/z 실측치 570.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.79 (s, 1H), 7.87 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 1H), 7.25 - 7.22 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.15 (s, 0.4H), 6.08 (s, 0.6H), 5.19 - 5.00 (m, 2H), 4.38 - 4.28 (m, 0.3H), 4.12 - 4.03 (m, 0.7H), 3.61 (s, 3H), 3.12 - 2.98 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.10 - 1.68 (m, 4H).
화합물 II-17-B:
2-(4-(6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카복실산(단일 입체이성체)
Figure pct00172
방법 E의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 BB7 및 FA7로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.263분, C25H22ClFN6O4S에 대한 질량 계산치 556.1, m/z 실측치 557.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.75 (br s, 1H), 9.50 (s, 0.7H), 9.26 (s, 0.3H), 8.80 - 8.79 (m, 2H), 7.98 - 7.89 (m, 2H), 7.43 - 7.31 (m, 2H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 6.02 (s, 0.3H), 5.94 (s, 0.7H), 5.02 - 4.89 (m, 2H), 4.26 - 4.20 (m, 0.3H), 3.99 - 3.93 (m, 0.7H), 3.55 (s, 2H), 3.54 (s, 1H), 3.09 - 3.00 (m, 2H), 2.14 - 1.66 (m, 4H).
화합물 II-18-B:
2-(4-(6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)옥사졸-4-카복실산(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 XI-18-S로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.226분, C24H21ClFN5O5S에 대한 질량 계산치 545.1, m/z 실측치 546.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.89 (s, 2H), 7.72 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 1H), 7.23 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.07 - 7.03 (m, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.28 - 4.18 (m, 2.4H), 4.02 - 3.94 (m, 0.6H), 3.64 (s, 0.5H), 3.60 (s, 2.5H), 3.17 - 3.06 (m, 2H), 2.19 - 2.02 (m, 2H), 1.92 - 1.70 (m, 2H).
화합물 II-19-A:
2-(4-(6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)티아졸-5-카복실산(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 XI-19-2로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 2.059분, C24H21ClFN5O4S2에 대한 질량 계산치 561.1, m/z 실측치 562.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.00 - 7.97 (m, 1.6H), 7.92 - 7.91 (m, 0.4H), 7.50 (s, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 2H), 7.24 - 7.19 (m, 1H), 6.02 (s, 0.2H), 5.93 (s, 0.8H), 4.12 - 4.01 (m, 2.2H), 3.89 - 3.84 (m, 0.8H), 3.54 (s, 2.1H), 3.53 (s, 0.9H), 3.15 - 3.06 (m, 2H), 2.08 - 1.63 (m, 4H).
화합물 II-20-B:
2-(4-(6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)-5-메틸피리미딘-4-카복실산(단일 입체이성체)
Figure pct00173
방법 E의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 BB54 및 FA8로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT =3.999분, C27H26ClFN6O4S에 대한 질량 계산치 584.1, m/z 실측치 584.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.51 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 9.13 (s, 0.3H), 8.35 - 8.33 (m, 1H), 7.98 - 7.90 (m, 2H), 7.45 - 7.33 (m, 2H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 6.03 (s, 0.3H), 5.94 (d, J = 3.6 Hz, 0.7H), 4.89 - 4.76 (m, 2H), 4.20 - 4.14 (m, 0.3H), 4.00 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.94 - 3.88 (m, 0.7H), 2.92 - 2.83 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.02 - 1.60 (m, 4H), 1.11 - 1.05 (m, 3H).
화합물 II-21-B:
2-(2-(4-(6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5-일)아세트산(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 XI-21-B로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.311분, C27H26ClFN6O4S에 대한 질량 계산치 584.1, m/z 실측치 585.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.49 (s, 0.7), 9.13 (s, 0.3H), 8.27 - 8.25 (m, 2H), 7.97 - 7.93 (m, 2H), 7.44 - 7.33 (m, 2H), 7.26 - 7.18 (m, 1H), 6.03 (s, 0.3H), 5.94 (s, 0.7H), 4.92 - 4.74 (m, 2H), 4.22 - 4.13 (m, 0.4H), 4.02 - 3.86 (m, 2.6H), 3.42 (s, 2H), 2.97 - 2.80 (m, 2H), 2.07 - 1.56 (m, 4H), 1.11 - 1.05 (m, 3H).
화합물 II-22-B:
2-(4-(6-(2-클로로-3-플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)-5-메틸피리미딘-4-카복실산(단일 입체이성체)
Figure pct00174
방법 E의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 BB2-1 및 FA9로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.279분, C27H26ClFN6O4S에 대한 질량 계산치 584.1, m/z 실측치 585.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.54 (s, 0.7H), 9.10 (s, 0.3H), 8.26 (s, 1H), 7.98 - 7.90 (m, 2H), 7.39 - 7.31 (m, 2H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 6.09 (s, 0.3H), 5.99 (s, 0.7H), 4.88 - 4.76 (m, 2H), 4.02 - 3.87 (m, 3H), 2.90 - 2.81 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.91 - 1.72 (m, 3H), 1.63 - 1.59 (m, 1H), 1.10 - 1.03 (m, 3H).
화합물 II-23-B:
2-(2-(4-(6-(2-클로로-3-플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5-일)아세트산(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 XI-23-B로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.312분, C27H26ClFN6O4S에 대한 질량 계산치 584.1, m/z 실측치 585.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.18 (s, 2H), 7.77 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.13 (m, 2H), 7.08 - 7.03 (m, 1H), 6.07 (br s, 1H), 4.98 - 4.82 (m, 1H), 4.75 - 4.66 (m, 1H), 4.26 - 3.93 (m, 3H), 3.38 (s, 2H), 2.96 - 2.85 (m, 2H), 2.05 - 1.55 (m, 4H), 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
화합물 II-24-B:
( cis )-3-(2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5-일)-3-하이드록시시클로부탄카복실산(단일 입체이성체)
방법 E의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 XI-24-B로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 2.322분, C29H27ClF2N6O5S에 대한 질량 계산치 644.1, m/z 실측치 644.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.50 - 8.49 (m, 1.9H), 8.40 - 8.39 (m, 0.1H), 7.99 - 7.91 (m, 2H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 6.03 (s, 0.3H), 5.94 (s, 0.7H), 4.94 - 4.80 (m, 2H), 4.23 - 4.16 (m, 0.3H), 3.95 - 3.89 (m, 0.7H), 3.55 (s, 2.1H), 3.54 (s, 0.9H), 2.95 - 2.87 (m, 2H), 2.67 - 2.60 (m, 3H), 2.45 - 2.39 (m, 2H), 2.07 - 1.60 (m, 4H).
화합물 II-25-B:
2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)옥사졸-5-카복실산(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 XI-25-B로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.769분, C24H20ClF2N5O5S에 대한 질량 계산치 563.1, m/z 실측치 564.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.34 (br s, 1H), 8.00 - 7.97 (m, 1.7H), 7.92 - 7.91 (m, 0.3H), 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.24 - 7.14 (m, 1H), 6.02 (s, 0.3H), 5.94 (s, 0.7H), 4.20 - 4.10 (m, 2.2H), 3.88 - 3.83 (m, 0.8H), 3.54 (s, 3H), 3.13 - 3.04 (m, 2H), 2.20 - 2.12 (m, 0.2H), 2.01 - 1.81 (m, 2.8H), 1.72 - 1.63 (m, 1H).
화합물 II-26-B:
5-클로로-2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-카복실산(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 XI-26-B로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.347분, C25H20Cl2F2N6O4S에 대한 질량 계산치 608.1, m/z 실측치 609.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 + D2O 한 방울) δ 8.42 (s, 1H), 7.97 - 7.88 (m, 2H), 7.47 - 7.40 (m, 1H), 7.23 - 7.12 (m, 1H), 6.00 (s, 0.4H), 5.93 (s, 0.6H), 4.83 - 4.67 (m, 2H), 4.23 - 4.13 (m, 0.3H), 3.96 - 3.85 (m, 0.7H), 3.53 (s, 3H), 3.00 - 2.87 (m, 2H), 2.05 - 1.60 (m, 4H).
화합물 II-27-B:
2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)-5-메틸피리미딘-4-카복실산(단일 입체이성체)
방법 E의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 FA10 및 BB2-1로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.064분, C26H23ClF2N6O4S에 대한 질량 계산치 588.1, m/z 실측치 588.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.39 (brs, 1H), 9.59 (s, 0.7H), 9.22 (s, 0.3H), 8.40 (s, 0.3H), 8.39 (s, 0.7H), 7.97 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 7.94 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 3.2 Hz, 0.3H), 7.49 - 7.41 (m, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 1H), 6.02 (s, 0.3H), 5.94 (d, J = 3.6 Hz, 0.7H), 4.90 - 4.74 (m, 2H), 4.24 - 4.14 (m, 0.3H), 3.96 - 3.86 (m, 0.7H), 3.55 (s, 2H), 3.54 (s, 1H), 2.99 - 2.84 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.07 - 1.58 (m, 4H).
화합물 II-28-B:
2-(2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)-4-메틸피리미딘-5-일)아세트산(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 XI-28-6으로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.414분, C27H25ClF2N6O4S에 대한 질량 계산치 602.1, m/z 실측치 603.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.08 - 8.06 (m, 1H), 7.99 - 7.90 (m, 2H), 7.50 - 7.42 (m, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 1H), 6.02 (s, 0.3H), 5.94 (s, 0.7H), 4.94 - 4.79 (m, 2H), 4.22 - 4.16 (m, 0.3H), 3.94 - 3.86 (m, 0.7H), 3.55 (s, 2.1H), 3.54 (s, 0.9H), 3.43 (s, 2H), 2.93 - 2.80 (m, 2H), 2.26 (s, 0.9H), 2.25 (s, 2.1H), 2.09 - 1.59 (m, 4H).
화합물 II-29-B:
2-(2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5-일)아세트산(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 XI-29-S로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.349분, C26H23ClF2N6O4S에 대한 질량 계산치 588.1, m/z 실측치 589.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.91 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 2H), 6.19 (s, 0.3H), 6.13 (s, 0.7H), 4.88 - 4.84 (m, 2H), 4.50 - 4.45 (m, 0.3H), 4.24 - 4.16 (m, 0.7H), 4.13 - 4.06 (m, 2H), 3.31 - 3.27 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.18 - 1.97 (m, 3.3H), 1.90 - 1.87 (m, 0.7H), 1.20 - 1.15 (m, 3H).
화합물 II-30-B:
2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)티아졸-5-카복실산(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 XI-30-B로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.253분, C24H20ClF2N5O4S2에 대한 질량 계산치 579.1, m/z 실측치 질량 580.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.62 (br s, 1H), 9.67 (d, J = 3.2 Hz, 0.8H), 9.41 (s, 0.2H), 8.01 - 7.96 (m, 1.7 H), 7.92 (d, J = 3.2 Hz, 0.3H), 7.80 (s, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 1H), 6.03 (s, 0.2H), 5.94 (d, J = 3.6 Hz, 0.8H), 4.20 - 4.04 (m, 2.3H), 3.93 - 3.86 (m, 0.7H), 3.55 (s, 2.2H), 3.53 (s, 0.8H), 3.25 - 3.15 (m, 2H), 2.25 - 1.90 (m, 2H), 1.89 - 1.66 (m, 2H).
화합물 II-31-B:
2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)티아졸-5-카복실산(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 XI-31-B로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.317분, C25H19ClF5N5O4S2에 대한 질량 계산치 647.1, m/z 실측치 648.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.67 (s, 0.7H), 9.44 (s, 0.3H), 8.01 - 7.92 (m, 2H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 2H), 6.03 (s, 0.3H), 5.94 (s, 0.7H), 4.21 - 3.98 (m, 2.3H), 3.92 - 3.85 (m, 0.7H), 3.55 (s, 2.1H), 3.53 (s, 0.9H), 3.24 - 3.13 (m, 2 H), 2.30 - 1.82 (m, 3H), 1.75 - 1.67 (m, 1H).
화합물 II-32-B:
2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)티아졸-4-카복실산(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 XI-32-B로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.348분, C24H20ClF2N5O4S2에 대한 질량 계산치 579.1, m/z 실측치 580.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.91 - 7.85 (m, 1H), 7.72 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 2H), 6.16 (s, 0.3H), 6.08 (s, 0.7H), 4.29 - 4.10 (m, 2.4H), 4.03 - 3.92 (m, 0.6H), 3.60 (s, 3H), 3.21 - 3.14 (m, 2H), 2.26 - 1.91 (m, 3.3H), 1.78 - 1.70 (m, 0.7H).
화합물 II-33-B:
2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)옥사졸-4-카복실산(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 XI-33-B로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.836분, C24H20ClF2N5O5S에 대한 질량 계산치 563.1, m/z 실측치 563.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.30 (s, 0.3H), 8.18 (s, 0.7H), 8.00 - 7.99 (m, 1.6H), 7.95 - 7.93 (m, 0.4H), 7.51 - 7.42 (m, 1H), 7.27 - 7.16 (m, 1H), 6.03 (s, 0.3H), 5.94 (s, 0.7H), 4.16 - 3.99 (m, 2H), 3.91 - 3.78 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.53 (s, 1H), 3.12 - 2.96 (m, 2H), 2.14 - 1.61 (m, 4H).
화합물 II-34-F:
2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)-2-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-5-카복실산(2가지 입체이성체의 혼합물)
방법 D의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 XI-34-10F로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.337분, C27H25ClF2N6O4S에 대한 질량 계산치 602.1, m/z 실측치 602.9 [M+H]+,1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.79 (s, 0.4H), 8.78 (s, 1.6H), 7.99 - 7.92 (m, 2H), 7.52 - 7.44 (m, 1H)，7.26 - 7.15 (m，1H), 6.06 (s, 0.1H), 6.03 (s, 0.1H), 5.97 (s, 0.4H), 5.94 (s, 0.4H), 5.36 - 5.21 (m, 1H), 4.90 - 4.77 (m, 1H), 4.53 - 4.46 (m, 0.3H), 4.26 - 4.21 (m, 0.7H), 4.05 - 4.00 (m, 2H), 3.13 - 3.06 (m, 1H), 2.12 - 1.66 (m, 4H), 1.27 - 1.24 (m, 3H), 1.12 - 1.07 (m, 3H).
화합물 II-35-A:
4-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)벤조산(단일 입체이성체)
방법 D의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 XI-35-5R로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.148분, C28H25ClF2N4O4S에 대한 질량 계산치 586.1, m/z 실측치 587.1 [M+H]+. 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 ID 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: TFA = 75: 25: 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, RT = 8.375분). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.99 - 7.96 (m, 1.7H), 7.93 - 7.92 (d, J = 2.8 Hz, 0.3H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.50 - 7.44 (m, 1H), 7.24 - 7.19 (m, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.05 (s, 0.3H), 5.95 (s, 0.7H), 4.13 - 3.97 (m, 4.2H), 3.89 - 3.80 (m, 0.8H), 2.95 - 2.82 (m, 2H), 2.10 - 1.88 (m, 2.3H), 1.82 - 1.79 (m, 1H), 1.66 - 1.62 (m, 0.7H), 1.11 - 1.04 (m, 3H).
화합물 II-36-B:
6-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)-4-하이드록시니코틴산(단일 입체이성체)
방법 D의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 XI-36-S로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.231분, C27H24ClF2N5O5S에 대한 질량 계산치 603.1 m/z 실측치 603.9 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.64 (d, J = 3.2Hz, 0.7H), 9.20 (s, 0.3H), 8.20 - 8.19 (m, 1H), 8.00 - 7.97 (m, 1.7H), 7.92 (d, J = 3.2 Hz, 0.3H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 7.19 - 7.00 (m, 0.7H), 6.09 (s, 0.3H), 6.07 (s, 0.7H), 6.04 (s, 0.3H), 5.94 (d, J = 2.8 Hz, 0.7H), 4.30 - 4.14 (m, 2.3H), 4.02 - 3.95 (m, 2H), 3.91 - 3.85 (m, 0.7H), 3.02 - 2.94 (m, 2H), 2.11 - 1.74 (m, 3H), 1.69 - 1.63 (m, 1H), 1.10 - 1.06 (m, 3H).
화합물 II-37-B:
6-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)피콜린산(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 XI-37-2로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.474분, C27H24ClF2N5O4S에 대한 질량 계산치 587.1, m/z 실측치 587.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.99 - 7.91 (m, 2H), 7.68 - 7.64 (m, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.28 - 7.18 (m, 2H), 7.10 - 7.06 (m, 1H), 6.05 (s, 0.3H), 5.95 (s, 0.7H), 4.68 - 4.53 (m, 2H), 4.19 - 4.12 (m, 0.2H), 4.03 - 3.96 (m, 2H), 3.92 - 3.87 (m, 0.8H), 2.94 - 2.80 (m, 2H), 2.06 - 1.87 (m, 4H), 1.12 - 1.05 (m, 3H).
화합물 II-38-B:
2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)이소니콘산(단일 입체이성체)
방법 D의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 XI-38-3으로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 2.938분, C28H23ClF5N5O4S에 대한 질량 계산치 655.1, m/z 실측치 656.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.61 (br s, 0.6H), 9.25 (s, 0.4H), 7.99 - 7.90 (m, 2H), 7.51 - 7.43 (m, 2H), 7.30 (s, 0.6H), 7.29 (s, 0.4H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 6.04 (s, 0.3H), 5.95 (s, 0.7H), 4.60 - 4.49 (m, 2H), 4.25 - 4.17 (m, 0.4H), 4.03 - 3.92 (m, 2.6H), 3.05 - 2.89 (m, 2H), 2.13 - 1.82 (m, 3H), 1.76 - 1.66 (m, 1H), 1.11 - 1.05 (m, 3H).
화합물 II-39-B:
2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)이소니콘산(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 XI-39-S로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 2.728분, C28H23ClF5N5O4S에 대한 질량 계산치 655.1, m/z 실측치 656.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 + D2O) δ 8.41 (s, 1H), 7.98 - 7.88 (m, 2H), 7.48 - 7.42 (m, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 7.01 - 7.00 (m, 1H), 6.04 (s, 0.3H), 5.96 (s, 0.7H), 4.68 - 4.55 (m, 2H), 4.23 - 4.17 (m, 0.3H), 4.03 - 3.91 (m, 2.7H), 3.04 - 2.95 (m, 2H), 2.04 - 1.64 (m, 4H), 1.11 - 1.05 (m, 3H).
화합물 II-40-B:
2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)-3-플루오로이소니콘산(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 XI-40-B로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 4.321분, C27H23ClF3N5O4S에 대한 질량 계산치 605.1, m/z 실측치 605.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.05 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.26 - 7.24 (m, 2H), 7.18 - 7.16 (m, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.21 - 4.14 (m, 3H), 4.07 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.08 - 2.98 (m, 2H), 2.23 - 2.06 (m, 2H), 1.98 - 1.95 (m, 1H), 1.83 - 1.79 (m, 1H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
화합물 II-41-B:
2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)이소니콘산(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 XI-41-B로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.589분, C27H24ClF2N5O4S에 대한 질량 계산치 587.1, m/z 실측치 질량 587.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.59 (br s, 0.7H), 9.11(s, 0.3H), 8.24 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.99 - 7.91 (m, 2H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 7.02 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.04 (s, 0.3H), 5.95 (s, 0.7H), 4.58 - 4.44 (m, 2H), 4.18 - 4.12 (m, 0.3H), 4.03 - 3.96 (m, 2H), 3.93 - 3.87 (m, 0.7H), 2.96 - 2.83 (m, 2H), 2.04 - 1.62 (m, 4H), 1.11 - 1.05 (m,3H).
화합물 II-42-B:
6-클로로-5-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)피콜린산(단일 입체이성체)
방법 D의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 XI-42-3B로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.02 - 8.00 (m, 1.7H), 7.96 - 7.93 (m, 1.3H), 7.64 - 7.61 (m, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 6.06 (s, 0.3H), 5.95 (s, 0.7H), 4.02 - 3.96 (m, 2.2H), 3.84 - 3.78 (m, 0.8H), 3.61 - 3.53 (m, 2H), 2.84 - 2.76 (m, 2H), 2.23 - 1.82 (m, 3.3H), 1.69 - 1.66 (m, 0.7H), 1.11 - 1.05 (m, 3H).
화합물 II-43-B:
6-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)니코틴산(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 XI-43-1로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.394분, C27H24ClF2N5O4S에 대한 질량 계산치 587.1, m/z 실측치 587.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.60 (br s, 0.7H), 9.19 (br s, 0.3H), 8.65 (s, 1H), 8.00 - 7.90 (m, 3H), 7.54 - 7.44 (m, 1H), 7.27 - 7.15 (m, 1H), 6.90 - 6.88 (m, 1H), 6.04 (s, 0.3H), 5.94 (s, 0.7H), 4.72 - 4.53 (m, 2H), 4.24 - 4.14 (m, 0.2H), 4.05 - 3.92 (m, 2.8H), 3.03 - 2.89 (m, 2H), 2.01 - 1.62 (m, 4H), 1.13 - 1.02 (m, 3H).
화합물 II-44-B:
6-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)니코틴산(단일 입체이성체)
방법 D의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 FA12 및 BB49로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.719분, C28H23ClF5N5O4S에 대한 질량 계산치 655.1, m/z 실측치 656.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.24 (br s, 1H), 8.70 (s, 0.4H), 8.69 (s, 0.6H), 7.98 - 7.90 (m, 2H), 7.50 - 7.42 (m, 1H), 7.24 - 7.12 (m, 2H) 6.04 (s, 0.3H), 5.95 (s, 0.7H), 4.77 - 4.58 (m, 2H), 4.27 - 4.18 (m, 0.3H), 4.03 - 3.95 (m, 2.7H), 3.07 - 2.98 (m, 2H), 2.16 - 1.82 (m, 3H), 1.76 - 1.64 (m, 1H), 1.11 - 1.04 (m, 3H).
화합물 II-45-B:
6-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)-5-플루오로니코틴산(단일 입체이성체)
방법 D의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 XI-45-B로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.468분, C27H23ClF3N5O4S에 대한 질량 계산치 605.1, m/z 실측치 606.1 [M+H]+. 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: TFA = 70: 30: 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm; RT = 5.833분). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.17 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.99 - 7.91 (m, 2H), 7.78 (dd, J = 14.4, 1.6 Hz, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 6.04 (s, 0.3H), 5.95 (s, 0.7H), 4.55 - 4.39 (m, 2H), 4.21 - 4.16 (m, 0.3H), 4.03 - 3.90 (m, 2.7H), 3.10 - 3.01 (m, 2H), 2.18 - 1.75 (m, 3.5H), 1.67 - 1.64 (m, 0.5H), 1.11 - 1.05 (m, 3H).
화합물 II-46-B:
6-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)-4-메틸피리다진-3-카복실산(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 XI-46-S로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.397분, C27H25ClF2N6O4S에 대한 질량 계산치 602.1, m/z 실측치 603.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.88 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 2H), 6.12 (br s, 1H), 4.72 - 4.64 (m, 2H), 4.41 - 4.31 (m, 0.3H), 4.18 - 4.13 (m, 0.7H), 4.07 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.22 - 3.13 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.18 - 1.79 (m, 4H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
화합물 II-47-B:
6-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)-3-메톡시피라진-2-카복실산(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 XI-47-3으로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.677분, C27H25ClF2N6O5S에 대한 질량 계산치 618.1, m/z 실측치 619.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.62 (s, 0.7H), 9.10 (s, 0.3H), 8.05 - 7.92 (m, 3H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 6.04 (s, 0.3H), 5.95 (s, 0.7H), 4.41 - 4.24 (m, 2H), 4.14 - 3.95 (m, 2.4H), 3.87 - 3.81 (m, 3.6H), 2.91 - 2.76 (m, 2H), 2.08 -1.63 (m, 4H), 1.11 -1.05 (m, 3H).
화합물 II-48-B:
6-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피라진-2-카복실산(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 XI-48-B로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.071분, C27H25ClF2N6O4S에 대한 질량 계산치 602.1, m/z 실측치 603.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.61 (s, 0.7H), 9.18 (s, 0.3H), 8.39 (s, 0.3H), 8.37 (s, 0.7H), 7.99 - 7.91 (m, 2H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 6.04 (s, 0.3H), 5.95 (s, 0.7H), 4.60 - 4.45 (m, 2H), 4.20 - 4.14 (m, 0.3H), 4.03 - 3.96 (m, 2H), 3.92 - 3.86 (m, 0.7H), 2.93 - 2.84 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.09 - 1.63 (m, 4H), 1.11 - 1.05 (m, 3H).
화합물 II-49-B:
5-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피라진-2-카복실산(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 XI-49-B로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 4.115분, C27H25ClF2N6O4S에 대한 질량 계산치 602.1, m/z 실측치 602.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.94 (br s, 1H), 7.77 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.12 - 7.11 (m, 2H), 6.03 - 5.95 (m, 1H), 4.70 - 4.50 (m, 2H), 4.29 - 4.18 (m, 0.4H), 4.00 - 3.93 (m, 2.6H), 3.02 - 2.95 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.00 - 1.75 (m, 3.4H), 1.70 - 1.64 (m, 0.6H), 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
화합물 II-50-B:
2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)옥사졸-5-카복실산(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다. LC-MS (ESI): RT = 3.054분, C25H22ClF2N5O5S에 대한 질량 계산치 577.1, m/z 실측치 577.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.62 (br s, 0.7H), 9.27 (s, 0.3H), 8.00 - 7.91 (m, 2H), 7.58 - 7.54 (m, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 6.04 (s, 0.3H), 5.95 (s, 0.7H), 4.22 - 4.12 (m, 2.3H), 4.02 - 3.95 (m, 2H), 3.89 - 3.83 (m, 0.7H), 3.16 - 3.06 (m, 2H), 2.22 - 1.64 (m, 4H), 1.11 - 1.04 (m, 3H).
화합물 II-51-B:
5-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)피라진-2-카복실산(단일 입체이성체)
방법 E의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 BB22 및 FA12로부터 표제 화합물을 합성하였다.
Figure pct00175
LC-MS (ESI): RT = 3.325분, C26H23ClF2N6O4S에 대한 질량 계산치 588.1, m/z 실측치 588.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.61 (d, J = 3.6 Hz, 0.7H), 9.25 (s, 0.3H), 8.67 (s, 1H), 8.43 (s, 0.4H), 8.41 (s, 0.6H), 7.98 - 7.90 (m, 2H), 7.50 - 7.42 (m, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 6.04 (s, 0.4H), 5.95 (s, 0.6H), 4.76 - 4.60 (m, 2H), 4.27 - 4.20 (m, 0.3H), 4.03 - 3.93 (m, 2.7H), 3.11 - 3.00 (m, 2H), 2.07 - 1.68 (m, 4H), 1.11 - 1.04 (m, 3H).
화합물 II-52-B:
6-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시피리미딘-4-카복실산(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다. LC-MS (ESI): RT = 3.417분, C27H25ClF2N6O5S에 대한 질량 계산치 618.1, m/z 실측치 618.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.26 (br s, 1H), 7.98 - 7.91 (m, 2H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.19 - 7.16 (m, 1H), 6.96 - 6.94 (m, 1H), 6.04 (s, 0.3H), 5.95 (s, 0.7H), 4.70 - 4.43 (m, 2H), 4.25 - 4.17 (m, 0.5H), 4.03 - 3.91 (m, 2.5H), 3.84 (s, 3H), 3.03 - 2.94 (m, 2H), 2.13 - 1.73 (m, 3H), 1.64 - 1.60 (m, 1H), 1.11 - 1.04 (m, 3H).
화합물 II-53-B:
6-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)-2-메틸피리미딘-4-카복실산(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다. LC-MS (ESI): RT = 3.647분, C27H25ClF2N6O4S에 대한 질량 계산치 602.1, m/z 실측치 603.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.91 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 2H), 6.19 (s, 0.3H), 6.13 (s, 0.7H), 4.88 - 4.84 (m, 2H), 4.50 - 4.45 (m, 0.3H), 4.24 - 4.16 (m, 0.7H), 4.13 - 4.06 (m, 2H), 3.31 - 3.27 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.18 - 1.97 (m, 3.3H), 1.90 - 1.87 (m, 0.7H), 1.20 - 1.15 (m, 3H).
화합물 II-54-B:
6-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-카복실산(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다. LC-MS (ESI): RT = 3.373분, C26H23ClF2N6O4S에 대한 질량 계산치 588.1, m/z 실측치 588.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.27 (s, 1H), 8.57 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.98 - 7.90 (m, 2H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.31 - 7.29 (m, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 6.04 (s, 0.3H), 5.95 (s, 0.7H), 4.61 (br s, 1.6H), 4.27 - 4.20 (m, 0.4H), 4.03 - 3.93 (m, 3H), 3.08 - 3.00 (m, 2H), 2.12 - 1.67 (m, 4H), 1.11 - 1.04 (m, 3H).
화합물 II-55-B:
( trans )-3-(2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5-일)-3-하이드록시시클로부탄카복실산(단일 입체이성체)
방법 E의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 BB55 및 FA12로부터 표제 화합물을 합성하였다.
Figure pct00176
LC-MS (ESI): RT = 3.604분, C30H29ClF2N6O5S에 대한 질량 계산치 658.2, m/z 실측치 659.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.50 (s, 0.6H), 8.49 (s, 1.4H), 7.99 - 7.95 (m, 1.7H), 7.91 (s, 0.3H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 6.04 (s, 0.3H), 5.94 (s, 0.7H), 4.94 - 4.80 (m, 2H), 4.22 - 4.14 (m, 0.3H), 3.98 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.95 - 3.89 (m, 0.7H), 2.95 - 2.86 (m, 2H), 2.68 - 2.62 (m, 4H), 2.45 - 2.43 (m, 1H), 1.93 - 1.61 (m, 4H), 1.11 - 1.04 (m, 3H).
화합물 II-56-B:
2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)-5,6-디메틸피리미딘-4-카복실산(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 XI-56-B로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.331분, C28H27ClF2N6O4S에 대한 질량 계산치 616.2, m/z 실측치 617.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.90 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 2H), 6.15 (s, 1H), 5.05 - 4.95 (m, 2H), 4.24 - 4.13 (m, 1H), 4.09 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.04 - 2.92 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.05 - 1.75 (m, 4H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
화합물 II-57-B:
2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)-6-메톡시피리미딘-4-카복실산(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 XI-57-S로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.541분, C27H25ClF2N6O5S에 대한 질량 계산치 618.1, m/z 실측치 619.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.21 (br s, 1H), 7.99 - 7.90 (m, 2H), 7.50 -7.43 (m, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 6.41 (s, 0.4H), 6.40 (s, 0.6H), 6.04 (s, 0.4H), 5.95 (s, 0.6H), 4.98 - 4.86 (m, 2H), 4.23 - 4.16 (m, 0.4H), 4.03 - 3.91 (m, 2.6H), 3.88 (s, 3H), 2.96 - 2.86 (m, 2H), 2.07 - 1.63 (m, 4H), 1.12 - 1.05 (m, 3H).
화합물 II-58-B:
2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)-6-메틸피리미딘-4-카복실산(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 XI-58-S로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.508분, C27H25ClF2N6O4S에 대한 질량 계산치 602.1, m/z 실측치 603.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.89 - 7.87 (m, 1H), 7.72 - 7.71 (m, 1H), 7.26 - 7.24 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.14 - 5.07 (m, 2H), 4.32 - 4.21 (m, 1H), 4.14 - 4.06 (m, 2H), 3.05 - 2.94 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.07 - 1.71 (m, 4H), 1.18 - 1.15 (m, 3H).
화합물 II-59-B:
2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)-5-이소프로필피리미딘-4-카복실산(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 XI-59-B로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.327분, C29H29ClF2N6O4S에 대한 질량 계산치 630.2, m/z 실측치 631.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (s, 1H), 7.87 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 2H), 6.12 (s, 1H), 4.99 - 4.93 (m, 2H), 4.21 - 4.13 (m, 1H), 4.07 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.26 - 3.19 (m, 1H), 3.04 - 2.94 (m, 2H), 2.00 - 1.76 (m, 4H), 1.27 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
화합물 II-60-B:
2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)-5-에틸피리미딘-4-카복실산(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 XI-60-B로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 2.832분, C28H27ClF2N6O4S에 대한 질량 계산치 616.2, m/z 실측치 616.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.33 (s, 1H), 7.87 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 2H), 6.12 (s, 1H), 4.98 - 4.94 (m, 2H), 4.22 - 4.13 (m, 1H), 4.06 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.04 - 2.95 (m, 2H), 2.70 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.04 - 1.73 (m, 4H), 1.20 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
화합물 II-61-B:
5-클로로-2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-카복실산(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 XI-61-B로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.564분, C26H22Cl2F2N6O4S에 대한 질량 계산치 622.1, m/z 실측치 623.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 + D2O 한 방울) δ 8.44 (s, 1H), 7.95 - 7.87 (m, 2H), 7.47 - 7.40 (m, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 1H), 6.01 (s, 0.4H), 5.93 (s, 0.6H), 4.82 - 4.66 (m, 2H), 4.21 - 4.10 (m, 0.4H), 4.00 - 3.88 (m, 2.6H), 2.98 - 2.88 (m, 2H), 2.05 - 1.59 (m, 4H), 1.08 - 1.05 (m, 3H).
화합물 II-62-B:
2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)-5-플루오로피리미딘-4-카복실산(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 XI-62-B로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.973분, C26H22ClF3N6O4S에 대한 질량 계산치 606.1, m/z 실측치 606.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.60 (s, 0.7H), 9.16 (s, 0.3H), 8.40 (s, 1H), 8.02 - 7.93 (m, 1.7H), 7.91 (d, J = 3.6 Hz, 0.3H), 7.52 - 7.42 (m, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 6.04 (s, 0.3H), 5.94 (s, 0.7H), 4.84 - 4.66 (m, 2H), 4.21 - 4.11 (m, 0.3H), 4.04 - 3.95 (m, 2H), 3.94 - 3.85 (m, 0.7H), 2.97 - 2.82 (m, 2H), 2.06 - 1.68 (m, 3.3H), 1.65 - 1.57 (m, 0.7H), 1.13 - 1.03 (m, 3H).
화합물 II-63-B:
2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)-5-메틸피리미딘-4-카복실산(단일 입체이성체)
방법 E의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 BB2-1 및 FA12로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 2.909분, C27H25ClF2N6O4S에 대한 질량 계산치 602.1, m/z 실측치 603.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.59 (s, 0.6H), 9.15 (s, 0.4H), 8.35 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.98 - 7.90 (m, 2H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 6.04 (s, 0.3H), 5.95 (s, 0.7H), 4.88 - 4.76 (m, 2H), 4.21 - 4.15 (m, 0.2H), 4.02 - 3.88 (m, 2.8H), 2.95 - 2.84 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.02 - 1.61 (m, 4H), 1.11 - 1.04 (m, 3H).
화합물 II-64-B:
리튬 2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)-4-메틸옥사졸-5-카복실레이트(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 XI-64-B로부터 표제 화합물을 황색 고체의 리튬염 형태로서 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.019분, C26H23ClF2N5O5SLi에 대한 질량 계산치 597.1, m/z 실측치 592.0 [(M-Li+)+2H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.61 (s, 0.7H), 9.20 (s, 0.3H), 7.99 - 7.91 (m, 2H), 7.50 - 7.44 (m, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 6.03 (s, 0.3H), 5.94 (s, 0.7H), 4.14 - 3.95 (m, 4.3H), 3.85 - 3.77 (m, 0.7H), 3.00 - 2.87 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.12 - 1.58 (m, 4H), 1.11 - 1.04 (m, 3H).
화합물 II-65-B:
2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-카복실산(단일 입체이성체)
Figure pct00177
방법 E의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 BB23 및 FA12로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.255분, C26H23ClF2N6O4S에 대한 질량 계산치 588.1, m/z 실측치 588.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.54 - 8.48 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 2H), 7.14 - 7.07 (m, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.14 - 4.98 (m, 2.7H), 4.12 - 4.03 (m, 2.3H), 3.09 - 2.95 (m, 2H), 2.09 - 1.70 (m, 4H), 1.16 (t, J = 2.8 Hz, 3H).
화합물 II-66-B:
3-(2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5-일)프로판산(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 XI-66-N으로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.832분, C28H27ClF2N6O4S에 대한 질량 계산치 616.2, m/z 실측치 617.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.26 (s, 2H), 7.87 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.25 - 7.22 (m, 2H), 6.15 - 6.10 (m, 1H), 4.97 - 4.90 (m, 1H), 4.83 - 4.76 (m, 1H), 4.29 (s, 0.5H), 4.09 - 4.04 (m, 2.5H), 3.03 - 2.93 (m, 2H), 2.76 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.58 - 2.53 (m, 2H), 2.11 - 1.68 (m, 4H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
화합물 II-67-B:
2-(2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5-일)-2-메틸프로판산(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 XI-67-B로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 2.854분, C29H29ClF2N6O4S에 대한 질량 계산치 630.2, m/z 실측치 631.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.61 (br s, 0.7H), 9.23 (s, 0.3H), 8.38 (s, 0.6H), 8.37 (s, 1.4H), 7.99 - 7.90 (m, 2H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 6.03 (s, 0.3H), 5.94 (s, 0.7H), 4.92 - 4.77 (m, 2H), 4.22 - 4.14 (m, 0.3H), 4.02 - 3.87 (m, 2.7H), 2.96 - 2.84 (m, 2H), 2.09 - 1.61 (m, 4H), 1.47 (s, 6H), 1.11 - 1.04 (m, 3H).
화합물 II-68-B:
2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)5-메틸옥사졸-4-카복실산(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 XI-68-B로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.571분, C26H24ClF2N5O5S에 대한 질량 계산치 591.1, m/z 실측치 592.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.00 - 7.92 (m, 2H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.24 - 7.19 (m, 1H), 6.04 (s, 0.3H), 5.94 (s, 0.7H), 4.07 - 3.96 (m, 4.2H), 3.84 - 3.78 (m, 0.8H), 3.01 - 2.93 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.06 - 1.60 (m, 4H), 1.10 - 1.04 (m, 3H).
화합물 II-69-B:
2-(2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5-일)아세트산(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 XI-69-B로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.467분, C27H25ClF2N6O4S에 대한 질량 계산치 602.1, m/z 실측치 603.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.28 (s, 2H), 7.87 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.25 - 7.23 (m, 2H), 6.12 (s, 1H), 5.06 - 4.89 (m, 2H), 4.34 - 4.23 (m, 0.5H), 4.10 - 3.99 (m, 2.5H), 3.47 (s, 2H), 3.05 - 2.95 (m, 2H), 2.12 - 1.38 (m, 4H), 1.15 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
화합물 II-70-B:
2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)옥사졸-4-카복실산(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 XI-70-N으로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.374분, C25H22ClF2N5O5S에 대한 질량 계산치 577.1, m/z 실측치 578.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.88 (s, 2H), 7.73 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.25 - 7.22 (m, 2H), 6.15 - 6.11 (m, 1H), 4.29 - 4.17 (m, 2.5H), 4.05 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.93 (br s, 0.5H), 3.16 - 3.06 (m, 2H), 2.19 - 1.68 (m, 4H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
화합물 II-71-B:
2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)-4,6-디메틸피리미딘-5-카복실산(단일 입체이성체)
방법 E의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 BB36 및 FA12로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.317분, C28H27ClF2N6O4S에 대한 질량 계산치 616.2, m/z 실측치 617.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.61 (d, J = 2.0 Hz, 0.7H), 9.28 (s, 0.3H), 7.99 - 7.90 (m, 2H), 7.51 - 7.42 (m, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 1H), 6.03 (s, 0.3H), 5.94 (d, J = 2.0 Hz, 0.7H), 5.03 - 4.86 (m, 2H), 4.27 - 4.16 (m, 0.3H), 4.04 - 3.89 (m, 2.7H), 2.98 - 2.85 (m, 2H), 2.40 (d, J = 3.2 Hz, 6H), 2.10 - 1.60 (m, 4H), 1.11 - 1.04 (m, 3H).
화합물 II-72-B:
2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시피리미딘-5-카복실산(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 XI-72-S로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.583분, C27H25ClF2N6O5S에 대한 질량 계산치 618.1, m/z 실측치 619.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.31 (br s, 1H), 8.64 - 8.63 (m, 1H), 7.99 - 7.95 (m, 1.7H), 7.92 - 7.91 (m, 0.3H), 7.50 - 7.44 (m, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 6.04 (s, 0.3H), 5.95 (s, 0.7H), 4.98 - 4.88 (m, 2H), 4.26 - 4.20 (m, 0.4H), 4.03 - 3.94 (m, 2.6H), 3.92 (s, 3H), 3.04 - 2.96 (m, 2H), 2.14 - 1.65 (m, 4H), 1.11 - 1.04 (m, 3H).
화합물 II-73-B:
2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)-4-메틸피리미딘-5-카복실산(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 XI-73-S로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.539분, C27H25ClF2N6O4S에 대한 질량 계산치 602.1, m/z 실측치 602.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.81 (s, 1H), 7.87 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.16 (s, 0.4H),- 6.11 (s, 0.6H), 5.16 - 5.02 (m, 2H), 4.40 - 4.30 (m, 0.4H), 4.10 - 4.05 (m, 2.6H), 3.09 - 3.00 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.10 - 1.70 (m, 4H), 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
화합물 II-74-B:
2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카복실산(단일 입체이성체)
Figure pct00178
방법 E의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 BB7 및 FA12로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.448분, C26H23ClF2N6O4S에 대한 질량 계산치 588.1, m/z 실측치 589.1 [M+H]+. 키랄 HPLC(컬럼: 키랄팩 IF 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: TFA = 50: 50: 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, RT = 12.275분). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.68 (br s, 1H), 9.61 (s, 0.7H), 9.26 (s, 0.3H), 8.80 (s, 0.6H), 8.79 (s, 1.4H), 7.98 - 7.90 (m, 2H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 6.04 (s, 0.3H), 5.95 (s, 0.7H), 5.02 - 4.89 (m, 2H), 4.27 - 4.20 (m, 0.3H), 4.03 - 4.00 (m, 2.7H), 3.09 - 2.99 (m, 2H), 2.13 - 1.66 (m, 4H), 1.11 - 1.04 (m, 3H).
화합물 II-75-X:
에틸 6-(1-(1,3,4-티아디아졸-2-일)피페리딘-4-일)-4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 XI-75-S로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.387분, C23H21ClF2N6O2S2에 대한 질량 계산치 550.1, m/z 실측치 550.8 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.66 (d, J = 3.6 Hz, 0.7H), 9.26 (s, 0.3H), 8.82 (s, 1H), 8.01 - 7.92 (m, 2H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 6.04 (s, 0.3H), 5.95 (d, J = 3.6 Hz, 0.7H), 4.16 - 3.91 (m, 4.3H), 3.88 - 3.84 (m, 0.7H), 3.30 - 3.17 (m, 2H), 2.28 - 1.65 (m, 4H), 1.11 - 1.04 (m, 3H).
화합물 II-76-B:
5-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)티아졸-2-카복실레이트 리튬염(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 XI-76-B로부터 표제 화합물을 황색 고체의 리튬염 형태로서 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.003분, C25H21ClF2N5O4S2Li에 대한 질량 계산치 599.1, m/z 실측치 591.9 [M-Li]-. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.61 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 9.04 (s, 0.3H), 8.00 - 7.99 (m, 1.7H), 7.94 - 7.93 (m, 0.3H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.04 (s, 0.3H), 5.94 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 4.02 - 3.95 (m, 2.3H), 3.80 - 3.72 (m, 0.7H), 3.63 - 3.54 (m, 2H), 2.93 - 2.79 (m, 2H), 2.20 - 1.97 (m, 2 H), 1.90 - 1.86 (m, 0.3H),1.80 - 1.77 (m, 1H), 1.64 - 1.61 (m, 0.7H), 1.10 - 1.04 (m, 3H).
화합물 II-77-B:
2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)-4-(메톡시메틸)티아졸-5-카복실산(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 XI-77-S로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.479분, C27H26ClF2N5O5S2에 대한 질량 계산치 637.1, m/z 실측치 638.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.7 (br s, 1H), 9.64 (d, J = 2.0 Hz, 0.8H), 9.33 (s, 0.2H), 8.00 - 7.91 (m, 2H), 7.50 - 7.44 (m, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 6.04 (s, 0.2H), 5.95 (d, J = 2.4 Hz, 0.8H), 4.59 (s, 2H), 4.18 - 4.06 (m, 2H), 4.02 - 3.95 (m, 2H), 3.92 - 3.86 (m, 1H), 3.31 - 3.30 (m, 3H), 3.21 - 3.12 (m, 2H), 2.24 - 2.20 (m, 0.2H), 2.06 - 1.67 (m, 3.8H), 1.11 - 1.04 (m, 3H).
화합물 II-78-B:
2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)티아졸-5-카복실산(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 XI-78-S로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 4.263분, C25H22ClF2N5O4S2에 대한 질량 계산치 593.1, m/z 실측치 594.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.30 (br s, 1H), 8.00 - 7.96 (m, 1.7H), 7.92 (d, J = 3.2 Hz, 0.3H), 7.70 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 17.6, 9.6 Hz, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 1H), 6.04 (s, 0.3H), 5.95 (s, 0.7H), 4.18 - 4.05 (m, 2.3H), 4.02 - 3.96 (m, 2H), 3.92 - 3.85 (m, 0.7H), 3.21 - 3.12 (m, 2H), 2.26 - 1.66 (m, 4H), 1.11 - 1.04 (m, 3H).
화합물 II-79-B:
2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)티아졸-5-카복실산(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 XI-79-S로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 2.845분, C26H21ClF5N5O4S2에 대한 질량 계산치 661.1, m/z 실측치 662.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.65 (s, 0.7H), 9.36 (s, 0.3H), 8.00 - 7.92 (m, 2H), 7.50 - 7.44 (m, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 1H), 6.04 (s, 0.3H), 5.95 (s, 0.7H), 4.19 - 3.92 (m, 4.3H), 3.88 - 3.83 (m, 0.7H), 3.19 - 3.11 (m, 2 H), 2.25 - 1.82 (m, 3H), 1.75 - 1.66 (m, 1H), 1.10 - 1.04 (m, 3H).
화합물 II-80-B
2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)티아졸-4-카복실산(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 XI-80-S로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.473분, C25H22ClF2N5O4S2에 대한 질량 계산치 593.1, m/z 실측치 594.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.00 - 7.97 (m, 1.7H), 7.92 (d, J = 3.2 Hz, 0.3H), 7.58 - 7.54 (m, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 6.04 (s, 0.3H), 5.95 (s, 0.7H), 4.12 - 3.95 (m, 4.2H), 3.91 - 3.82 (m, 0.8H), 3.14 - 3.04 (m, 2H), 2.15 - 1.65 (m, 4H), 1.11 - 1.04 (m, 3H).
화합물 II-81-B:
2-(4-(6-(4-브로모-2-클로로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)-5-메틸피리미딘-4-카복실산(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 XI-81-B로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.308분, C26H24BrClN6O4S에 대한 질량 계산치 630.1, m/z 실측치 631.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.50 (s, 0.7H), 9.06 (s, 0.3H), 8.00 - 7.91 (m, 3H), 7.72 - 7.71 (m, 1H), 7.57 - 7.55 (m, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 6.01 (s, 0.3H), 5.92 (s, 0.7H), 4.84 - 4.73 (m, 2H), 4.16 - 4.09 (m, 0.3H), 3.89 - 3.83 (m, 0.7H), 3.54 (s, 3H), 2.83 - 2.74 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.93 - 1.68 (m, 3.4H), 1.57 - 1.55 (m, 0.6H).
화합물 II-82-B:
2-(4-(6-(2-브로모-3,4-디플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)티아졸-5-카복실산(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 XI-82-B로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.333분, C24H20BrF2N5O4S2에 대한 질량 계산치 623.0, m/z 실측치 623.9 [M+H]+. H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.68 (s, 0.7H), 9.41 (s, 0.3H), 8.00 - 7.96 (m, 1.7H), 7.92 (d, J = 3.2 Hz, 0.3H), 7.77 (s, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 0.7H), 7.16 - 7.13 (m, 0.3H), 6.01 (s, 0.3H), 5.94 (s, 0.7H), 4.17 - 4.06 (m, 2.3H), 3.92 - 3.87 (m, 0.7H), 3.54 (s, 2H), 3.53 (s, 1H), 3.24 - 3.18 (m, 2H), 2.29 - 2.22 (m, 0.3H), 2.08 - 197 (m, 1H), 1.93 - 1.82 (m, 1.7H), 1.76 - 1.67 (m, 1H).
화합물 II-83-B:
2-(4-(6-(2-브로모-3-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)티아졸-5-카복실산(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 XI-83-B로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 4.273분, C24H21BrFN5O4S2에 대한 질량 계산치 605.0, m/z 실측치 605.8 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.00 - 7.96 (m, 1.6H), 7.92 - 7.89 (m, 0.4H), 7.64 (s, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 1H), 6.06 (s, 0.3H), 5.98 (s, 0.7H), 4.17 - 4.04 (m, 2H), 3.92 - 3.86 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.52 (s, 1H), 3.23 - 3.11 (m, 2H), 2.28 - 2.09 (m, 1H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.82 - 1.65 (m, 1H).
화합물 II-84-B:
2-(4-(6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)티아졸-5-카복실산(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 XI-84-N로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 2.958분, C24H21BrFN5O4S2에 대한 질량 계산치 605.0, m/z 실측치 606.0 [M+H]+. 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 ID 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: TFA = 70: 30: 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm, RT = 11.972분). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.58 (br s, 1H), 9.55 (d, J = 3.6 Hz, 0.7H), 9.34 (s, 0.3H), 8.00 - 7.96 (m, 1.8H), 7.92 - 7.91 (m, 0.2H), 7.78 (s, 1H), 7.59 - 7.56 (m, 1H), 7.38 - 7.24 (m, 2H), 5.99 (s, 0.2H), 5.91 (d, J = 3.2 Hz, 0.8H), 4.17 - 4.07 (m, 2.3H), 3.92 - 3.86 (m, 0.7H), 3.55 (s, 2.5H), 3.53 (s, 0.5H), 3.24 - 3.16 (m, 2H), 2.04 - 1.75 (m, 3H), 1.69 - 1.65 (m, 1H).
화합물 II-85-A:
2-(3-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피롤리딘-1-일)옥사졸-4-카복실산(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 XI-85-M으로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.139분, C24H20ClF2N5O5S에 대한 질량 계산치 563.1, m/z 실측치 563.8 [M+H]+. 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IF 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH: TFA = 80: 20: 0.2 (1 mL/분); 컬럼 온도: 30℃; 파장: 254 nm, RT = 9.215분). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.98 - 7.94 (m, 3H), 7.53 - 7.48 (m, 1H), 7.25 - 7.22 (m, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.76 - 4.69 (m, 0.1H), 4.46 - 4.43 (m, 0.9H), 3.99 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.81 - 3.67 (m, 3H), 3.55 - 3.49 (m, 1H), 2.23 - 2.16 (m, 2H), 1.07 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
화합물 II-86-B:
2-(3-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)아제티딘-1-일)옥사졸-4-카복실산(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 XI-86-N으로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.019분, C23H18ClF2N5O5S에 대한 질량 계산치 549.1, m/z 실측치 549.8 [M+H]+. 키랄 HPLC(컬럼: 키랄팩 OD-H 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: IPA: TFA = 70: 30: 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, RT = 10.127분). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.04 - 8.00 (m, 3H), 7.49 - 7.43 (m, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.65 (br s, 1H), 4.34 - 4.22 (m, 4H), 3.98 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
화합물 II-87-A:
메틸 6-(1-벤조일아제티딘-3-일)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(단일 입체이성체)
중간체 II-87-X:
메틸 6-(1-벤조일아제티딘-3-일)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(2가지 입체이성체의 혼합물)
디클로로메탄(10 mL) 중의 메틸 6-(아제티딘-3-일)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 FA19(150 mg, 0.37 mmol)의 용액에 트리에틸아민(57 mg, 0.56 mmol) 및 염화벤조일 BB51(52 mg, 0.37 mmol)을 질소 분위기하에 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 감압하에 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 분취용 HPLC(컬럼: Gilson X-bridge C18 (5 μm 19 * 150 mm), 이동상 A: 물(0.1% 중탄산암모늄), 이동상 B: 아세토니트릴, UV: 214 nm, 유량: 20 mL/분, 구배: 40~70%(%B))로 정제하여 표제 화합물(156 mg, 62% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 3.383분, C25H20ClFN4O3S에 대한 질량 계산치 510.1, m/z 실측치 510.9 [M+H]+. 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH = 60: 40 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, RT = 12.587분 및 14.340분). 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.69 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.02 - 8.01 (m, 2H), 7.68 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.52 - 7.39 (m, 5H), 7.25 - 7.14 (m, 1H), 6.02 (s, 0.1H), 5.95 (d, J = 2.8 Hz, 0.9H), 4.62 - 4.42 (m, 3H), 4.39 - 4.19 (m, 2H), 3.53 (s, 3H).
II-87-X(156 mg, 0.310 mmol)의 입체이성체 혼합물을 키랄 분취용 HPLC(컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH = 60: 40 (13 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm)로 분리하여 화합물 II-87-A(38 mg, 24% 수율, 100% 입체순도) 및 II-87-B(41 mg, 26% 수율, 99.1% 입체순도)를 황색 고체로서 수득하였다.
II-87-A: LC-MS (ESI): RT = 3.379분, C25H20ClFN4O3S에 대한 질량 계산치 510.1, m/z 실측치 510.9 [M+H]+. 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH = 60: 40 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, RT = 12.433분). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.69 (s, 1H), 8.03 - 8.01 (m, 2H), 7.68 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.54 - 7.45 (m, 3H), 7.43 - 7.39 (m, 2H), 7.25 - 7.13 (m, 1H), 6.02 (s, 0.1H), 5.94 (t, J = 2.8 Hz, 0.9H), 4.62 - 4.42 (m, 3H), 4.39 - 4.19 (m, 2H), 3.53 (s, 3H).
II-87-B: LC-MS (ESI): RT = 3.379분, C25H20ClFN4O3S에 대한 질량 계산치 510.1, m/z 실측치 510.9 [M+H]+. 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH = 60: 40 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, RT = 14.174분). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.69 (s, 1H), 8.03 - 8.01 (m, 2H), 7.69 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 7.54 - 7.39 (m, 5H), 7.25 - 7.14 (m, 1H), 6.02 (s, 0.1H), 5.94 (t, J = 2.8 Hz, 0.9H), 4.63 - 4.49 (m, 3H), 4.44 - 4.19 (m, 2H), 3.53 (s, 3H).
화합물 II-88-B:
메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(1-(5-메틸이속사졸-4-카보닐)아제티딘-3-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(단일 입체이성체)
방법 E의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 BB52 및 FA19-1B로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 1.959분, C23H19ClFN5O4S에 대한 질량 계산치 515.1, m/z 실측치 515.9 [M+H]+. 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex: EtOH = 60: 40 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, RT = 8.135분). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 9.71 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 8.01 (s, 2H), 7.45 - 7.41 (m, 2H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.67 - 4.48 (m, 3H), 4.36 - 4.13 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 2.65 (s, 3H).
화합물 II-89-B
2-(4-(6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)-5-메틸이소니콘산(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 XI-87-S로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 2.895분, C27H25ClFN5O4S에 대한 질량 계산치 569.1, m/z 실측치 569.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.91 (s, 1H), 7.88 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.42 - 7.39 (m, 1H), 7.24 - 7.21 (m, 2H), 7.07 - 7.03 (m, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.38 - 4.31 (m, 2H), 4.11 (br s, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.15 - 3.06 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.13 - 1.98 (m, 3H), 1.86 - 1.76 (m, 1H).
화합물 II-90-B:
1-(2-(4-(6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5-일)피페리딘-4-카복실산(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 VIII-20-6B로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.663분, C30H31ClFN7O4S에 대한 질량 계산치 639.2, m/z 실측치 639.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.45 (s, 0.7H), 9.04 (s, 0.3H), 8.21 (s, 0.6H), 8.20 (s, 1.4H), 7.98 - 7.90 (m, 2H), 7.44 - 7.40 (m, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 6.02 (s, 0.3H), 5.93 (s, 0.7H), 4.80 - 4.65 (m, 2H), 4.15 - 4.09 (m, 0.3H), 3.90 - 3.82 (m, 0.7H), 3.54 (s, 2H), 3.53 (s, 1H), 3.40 - 3.36 (m, 2H), 2.88 - 2.79 (m, 2H), 2.69 - 2.64 (m, 2H) , 2.37 - 2.30 (m, 1H), 1.97 - 1.56 (m, 8H).
화합물 II-91-B:
2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)-5-(디메틸아미노)피리미딘-4-카복실산(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 XI-88-4로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.720분, C27H26ClF2N7O4S에 대한 질량 계산치 617.1, m/z 실측치 618.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.59 (br s, 0.7H), 9.21 (s, 0.3H), 8.54 (s, 0.7H), 8.53 (s, 0.3H), 7.99 - 7.90 (m, 2H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 1H), 6.03 (s, 0.3H), 5.94 (s, 0.7H), 4.85 - 4.73 (m, 2H), 4.21 - 4.14 (m, 0.3H), 3.94 - 3.87 (m, 0.7H), 3.55 (s, 2.1H), 3.54 (s, 0.9H), 2.96 - 2.85 (m, 2H), 2.73 (s, 4.2H), 2.72 (s, 1.8H), 2.07 - 1.61 (m, 4H).
화합물 II-92-B:
5-아미노-2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-카복실산(단일 입체이성체)
중간체 XI-89-3:
5-(비스(2,4-디메톡시벤질)아미노)-2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-카복실산(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 XI-89-2로부터 화합물 XI-89-3을 황색 고체로서 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (s, 0.5H), 8.51 (s, 0.5H), 8.13 (s, 0.5H), 7.82 (d, J = 2.8 Hz, 0.5H), 7.79 (d, J = 2.8 Hz, 0.5H), 7.49 (d, J = 2.8 Hz, 0.5H), 7.45 - 7.43 (m, 1H), 7.08 - 7.06 (m, 2H), 7.01 - 6.98 (m, 2H), 6.39 - 6.37 (m, 4H), 6.19 (s, 0.5H), 6.07 (d, J = 2.8 Hz, 0.5H), 5.08 - 4.94 (m, 2H), 4.38 - 4.23 (m, 0.5H), 4.16 (s, 4H), 4.05 - 3.92 (m, 0.5H), 3.78 (s, 6H), 3.73 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.63 (s, 1.3H), 3.61 (s, 1.7H), 3.08 - 2.97 (m, 2H), 2.15 - 2.01 (m, 2H), 1.75 - 1.69 (m, 2H).
화합물 II-92-B:
5-아미노-2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-카복실산(단일 입체이성체)
디클로로메탄(1 mL) 중의 5-(비스(2,4-디메톡시벤질)아미노)-2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-카복실산 XI-89-3(70 mg, 90% 순도, 0.071 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(1 mL)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 물(20 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 포화 중탄산나트륨 용액으로 pH 약 6까지 세척한 후, 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축시키고, C18(아세토니트릴:물 = 40%에서 80%까지)로 정제하여 표제 화합물(13 mg, 97.4% 순도, 30% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 3.377분, C25H22ClF2N7O4S에 대한 질량 계산치 589.1, m/z 실측치 590.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.57 (s, 0.6H), 9.06 (s, 0.4H), 8.32 (s, 0.4H), 8.31 (s, 0.6H), 7.99 - 7.95 (m, 2H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 1H), 6.03 (s, 0.4H), 5.94 (s, 0.6H), 4.78 - 4.64 (m, 2H), 4.15 - 4.08 (m, 0.3H), 3.87 - 3.82 (m, 0.7H), 3.54 (s, 1.8H), 3.53 (s, 1.2H), 2.87 - 2.73 (m, 2H), 1.99 - 1.57 (m, 4H).
화합물 II-93-B:
2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)-5-(디메틸아미노)이소니콘산(단일 입체이성체)
중간체 XI-90-4:
메틸 6-(1-(5-아미노-4-(메톡시카보닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)-4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(단일 입체이성체)
에탄올(5 mL) 및 물(2 mL) 중의 메틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(1-(4-(메톡시카보닐)-5-니트로피리딘-2-일)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 XI-90-3(120 mg, 95% 순도, 0.18 mmol)의 용액에 염화암모늄(25 mg, 0.467 mmol) 및 철 분말(52 mg, 0.931 mmol)을 첨가하였다. 80℃에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물(20 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(30 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 3:1에서 1:1까지)로 정제하여 표제 화합물(100 mg, 1H NMR에 의한 순도 90%, 83% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 1.73분, C27H25ClF2N6O4S에 대한 질량 계산치 602.1, m/z 실측치 603.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (br s, 0.7H), 7.98 (s, 0.3H), 7.97 (s, 0.7H), 7.82 - 7.80 (m, 0.3H), 7.79 - 7.76 (m, 0.7H), 7.49 - 7.46 (m, 0.3H), 7.44 - 7.42 (m, 0.7H), 7.40 - 7.39 (m, 0.3H), 7.15 - 6.99 (m, 3H), 6.20 (s, 0.7H), 6.07 (d, J = 2.8 Hz, 0.3H), 5.14 - 5.04 (m, 2H), 4.43 - 4.34 (m, 0.3H), 4.23 - 4.10 (m, 2.7H), 3.92 (s, 3H), 3.63 (s, 0.9H), 3.61 (s, 2.1H), 2.91 - 2.79 (m, 2H), 2.37 - 1.73 (m, 4H).
중간체 XI-90-5:
메틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(1-(5-(디메틸아미노)-4-(메톡시카보닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(단일 입체이성체)
메탄올(4 mL) 중의 메틸 6-(1-(5-아미노-4-(메톡시카보닐)피리딘-2-일) 피페리딘-4-일)-4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 XI-90-4(100 mg, 90% 순도, 0.149 mmol)의 용액에 37% 포름알데히드 수용액(30 mg, 0.37 mmol) 및 아세트산(40 mg, 0.666 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, 나트륨 시아노트리하이드로보레이트(20 mg, 0.318 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 염화암모늄 수용액(5 mL)으로 ??칭하고, 에틸 아세테이트(30 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 농축시키고, C18 컬럼(아세토니트릴:물 = 70%에서 80%까지)으로 정제하여 표제 화합물(55 mg, 1H NMR에 의한 순도 95%, 55% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 1.83분, C29H29ClF2N6O4S에 대한 질량 계산치 630.2, m/z 실측치 631.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (s, 0.6H), 8.09 (s, 0.4H), 8.08 (s, 0.6H), 7.82 (d, J = 2.8 Hz, 0.4H), 7.78 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 7.48 (d, J = 3.2 Hz, 0.4H), 7.44 (d, J = 2.8 Hz, 0.6H), 7.40 (d, J = 2.4 Hz, 0.4H), 7.12 - 7.00 (m, 2H), 6.92 - 6.91 (m, 1H), 6.20 (s, 0.6H), 6.07 (d, J = 2.8 Hz, 0.4H), 4.42 - 4.20 (m, 2.6H), 4.02 - 3.98 (m, 0.4H), 3.94 (s, 3H), 3.63 (s, 1.3H), 3.61 (s, 1.7H), 3.00 - 2.88 (m, 2H), 2.79 (s, 3.3H), 2.78 (s, 2.7H), 2.30 - 2.19 (m, 0.4H), 2.11 - 1.72 (m, 3.6H).
화합물 II-93-B:
2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)-5-(디메틸아미노)이소니콘산(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 XI-90-5로부터 화합물 II-93-B를 황색 고체로서 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 4.043분, C28H27ClF2N6O4S에 대한 질량 계산치 616.1, m/z 실측치 617.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.63 (d, J = 2.8 Hz, 0.7H), 9.19 (s, 0.3H), 8.61 (s, 1H), 8.00 - 7.91 (m, 2H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 2H), 6.03 (s, 0.3H), 5.94 (d, J = 2.0 Hz, 0.7H), 4.56 - 4.43 (m, 2H), 4.20 - 4.12 (m, 0.3H), 3.93 - 3.86 (m, 0.7H), 3.55 (s, 2.1H), 3.54 (s, 0.9H), 3.00 - 2.83 (m, 8H), 2.27 - 1.63 (m, 4H).
화합물 II-94-B:
2-(4-(6-(3,4-디플루오로-2-메틸페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)-5-메틸피리미딘-4-카복실산(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 XI-91-1로부터 화합물 II-94-B를 황색 고체로서 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.971분, C27H26ClF2N6O4S에 대한 질량 계산치 568.2, m/z 실측치 568.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.53 (s, 0.8H), 9.04 (s, 0.2H), 8.01 (s, 1H), 7.97 - 7.93 (m, 1.8H), 7.88 (d, J = 3.2 Hz, 0.2H), 7.27 - 7.17 (m, 1H), 7.13 - 7.10 (m, 0.8H), 7.00 - 6.96 (m, 0.2H), 5.83 (s, 0.2H), 5.70 (d, J = 3.2 Hz, 0.8H), 4.87 - 4.73 (m, 2H), 4.19 - 4.12 (m, 0.2H), 3.89 - 3.83 (m, 0.8H), 3.55 (s, 0.8H), 3.54 (s, 2.2H), 2.88 - 2.74 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.94 - 1.71 (m, 3.2H), 1.57 - 1.54 (m, 0.8H).
화합물 II-95-B:
2-(4-(6-(3,4-디플루오로-2-메틸페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)-5-메톡시피리미딘-4-카복실산(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 XI-92-1로부터 화합물 II-95-B를 황색 고체로서 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 4.210분, C27H26F2N6O5S에 대한 질량 계산치 584.2, m/z 실측치 585.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.26 (s, 1H), 7.87 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.12 - 7.09 (m, 1H), 7.06 - 6.99 (m, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.88 - 4.80 (m, 2H), 4.18 - 4.07 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.02 - 2.91 (m, 2H), 2.51 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 2.01 - 1.85 (m, 3H), 1.77 - 1.73 (m, 1H).
화합물 II-96-B:
2-(4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)-5-에톡시피리미딘-4-카복실산(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 XI-93-3으로부터 화합물 II-96-B를 황색 고체로서 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.626분, C28H27ClF2N6O5S에 대한 질량 계산치 632.1, m/z 실측치 632.9 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43 (s, 1H), 7.78 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.20 - 7.10 (m, 2H), 6.03 (s, 1H), 4.73 - 4.63 (m, 2H), 4.01 - 3.94 (m, 5H), 2.94 - 2.78 (m, 2H), 1.95 - 1.61 (m, 4H), 1.27 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.05 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
화합물 II-97-B:
2-(4-(6-(2-브로모-3-플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)-5-(디메틸아미노)피리미딘-4-카복실산(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 XI-94-1로부터 화합물 II-97-B를 황색 고체로서 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.670분, C28H29BrFN7O4S에 대한 질량 계산치 657.1, m/z 실측치 658.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.85 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 1H), 7.25 - 7.24 (m, 1H), 7.16 - 7.12 (m, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.18 - 5.07 (m, 2H), 4.33 (br s, 1H), 4.08 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.34 - 3.32 (m, 6H), 3.12 - 2.96 (m, 2H), 2.09 - 1.70 (m, 4H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
화합물 II-98-B:
2-(4-(6-(2-브로모-3-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)-5-메틸피리미딘-4-카복실산(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 XI-95S로부터 화합물 II-98-B를 황색 고체로서 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 4.078분, C26H24BrFN6O4S에 대한 질량 계산치 614.1, m/z 실측치 614.8 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (s, 0.6H), 9.07 (s, 0.4H), 8.12 (s, 1H), 8.00 - 7.85 (m, 2H), 7.47 - 7.35 (m, 1H), 7.28 - 7.13 (m, 2H), 6.06 (s, 0.3H), 5.98 (s, 0.7H), 4.91 - 4.68 (m, 2H), 4.20 - 4.12 (m, 0.3H), 3.94 - 3.82 (m, 0.7H), 3.54 (s, 2.1H), 3.52 (s, 0.9H), 2.94 - 2.68 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.91 - 1.71 (m, 3.5H), 1.62 - 1.54 (m, 0.5H).
화합물 II-99-B:
2-(4-(6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)-5-메틸피리미딘-4-카복실산(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 XI-96-1로부터 화합물 II-99-B를 황색 고체로서 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.439분, C26H24BrFN6O4S에 대한 질량 계산치 614.1, m/z 실측치 614.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.16 (s, 1H), 7.86 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 2H), 7.10 (td, J = 8.4 Hz, 2.8 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.02 - 4.95 (m, 2H), 4.23 - 4.02 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.01 - 2.91 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.93 - 1.79 (m, 3H), 1.75 - 1.65 (m, 1H).
화합물 II-100-B:
2-(4-(6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)-5-(디메틸아미노)피리미딘-4-카복실산(단일 입체이성체)
방법 C의 유사한 절차를 이용하여, 화합물 XI-97-1로부터 화합물 II-100-B를 황색 고체로서 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.638분, C28H29BrFN7O4S에 대한 질량 계산치 657.1, m/z 실측치 657.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (s, 0.4H), 8.61 (s, 0.6H), 8.07 (s, 0.4H), 7.81 (d, J = 2.8 Hz, 0.6H), 7.76 (d, J = 3.2 Hz, 0.4H), 7.47 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 7.43 (d, J = 3.2 Hz, 0.4H), 7.40 (s, 0.6H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 7.04 - 6.95 (m, 1H), 6.20 (s, 0.4H), 6.07 (d, J = 2.4 Hz, 0.6H), 5.15 - 4.99 (m, 2H), 4.39 - 4.33 (m, 0.3H), 4.11 - 4.01 (m, 2.7H), 3.14 - 3.02 (m, 2H), 2.88 (s, 2H), 2.86 (s, 4H), 2.19 - 2.09 (m, 1H), 2.05 - 1.94 (m, 2H), 1.80 - 1.75 (m, 1H), 1.16 - 1.11 (m, 3H).
화합물 II-101-B:
3-(6-(4-(6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)프로판산(단일 입체이성체)
방법 D의 유사 절차를 이용하여, 화합물 VIII-23-B로부터 화합물 II-101-B를 황색 고체로서 합성하였다.
LC-MS (ESI): RT = 3.252분, C28H27ClFN5O4S에 대한 질량 계산치 583.1, m/z 실측치 583.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.96 (s, 1H), 7.87 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.56 - 7.54 (m, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 1H), 7.25 - 7.22 (m, 1H), 7.07 - 7.03 (m, 1H), 6.92 - 6.90 (m, 1H), 6.10 (br s, 1H), 4.43 - 3.96 (m, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.03 - 2.93 (m, 2H), 2.82 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.18 - 1.68 (m, 4H).
실시예 2: HepG2.2.15 세포에서의 항바이러스 검정
1. 재료 및 장비
1.1 세포주
HepG2.2.15(HepG2.2.15 세포주는 문헌[Sells, Chen, and Acs 1987 (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84: 1005-1009)]에 기재된 바와 같이 HepG2 세포주의 형질감염에 의해 제조될 수 있고, HepG2 세포주는 번호 HB-8065™로 ATCC®에서 입수 가능함).
시약
DMEM/F12(INVITROGEN-11330032)
FBS(GIBCO-10099-141)
디메틸 설폭사이드(DMSO) (SIGMA-D2650)
페니실린-스트렙토마이신 용액(HYCLONE-SV30010)
NEAA(INVITROGEN-1114050)
L-글루타민(INVITROGEN-25030081)
Geneticin 선별 항생제(G418, 500mg/ml) (INVITROGEN-10131027)
트립시나제 분해 용액(INVITROGEN-25300062)
CCK8(BIOLOTE-35004)
QIAamp 96 DNA 혈액 키트(12) (QIAGEN-51162)
FastStart 범용 프로브 마스터 믹스(ROCHE-04914058001)
1.2 소모품
96웰 세포 배양 플레이트(COSTAR- 3599)
Micro Amp 광학 96웰 반응 플레이트(APPLIED BIOSYSTEMS-4306737)
Micro Amp 광학 384웰 반응 플레이트(APPLIED BIOSYSTEMS)
1.3 장비
플레이트 리더(MOLECULAR DEVICES, SPECTRAMAX M2e)
원심분리기(BECKMAN, ALLEGRA-X15R)
실시간 PCR 시스템(APPLIED BIOSYSTEMS, QUANTSTUDIO 6)
실시간 PCR 시스템(APPLIED BIOSYSTEMS, 7900HT)
2. 방법
2.1 HBV 억제 활성 및 세포독성의 결정
HepG2.2.15 세포를 HBV 억제 활성 및 세포독성 결정을 위해 각각 40,000개 세포/웰 및 5,000개 세포/웰의 밀도로 2% FBS 배양 배지의 96웰 플레이트 내에 접종한다. 접종 후, 세포 플레이트를 37℃, 5% CO2에서 밤새 인큐베이션한다. 다음날, 화합물을 함유하는 배지를 세포에 첨가하여 세포를 6일 동안 처리하고, 치료 중간에 배지를 한 차례 새롭게 한다. 각 화합물의 3배 희석물을 이용한 8개의 용량점(dose point)을 채용하였으며, HBV 억제 활성 및 세포독성 결정을 위한 화합물의 최고 농도는 각각 10 μM 및 100 μM이었다.
6일간의 화합물 처리 후, 세포독성 검정 플레이트의 각각의 웰에 20 μl의 CCK-8 시약을 첨가하고, 플레이트를 37℃, 5% CO2에서 2.5시간 동안 인큐베이션하고, 450 nm 파장에서의 흡광도를 측정하고, 동시에 기준으로서 630 nm 파장에서의 흡광도를 판독한다.
화합물에 의해 유도되는 세포 배양 배지에서의 HBV DNA 변화를 q- PCR 방법으로 측정한다. 간단히 설명하면, 매뉴얼에 따라 QIAamp 96 DNA 혈액 키트를 사용하여 배양 배지의 HBV DNA를 추출한 후, 아래 표의 프라이머 및 프로브를 사용하여 q-PCR에 의해 정량화한다.
Figure pct00179
2.2 데이터 분석
EC50 및 CC50 값은 GRAPHPAD PRISM 소프트웨어에 의해 계산된다. DMSO 대조군의 CV%가 15% 미만이고 참조 화합물이 예상 활성 또는 세포독성을 나타내는 경우, 이 실험 배치의 데이터는 적격한 것으로 간주된다.
2.3. 결과
표 4 참조.
Figure pct00180
Figure pct00181
Figure pct00182
Figure pct00183

Claims (15)

  1. 화학식 I의 화합물(이의 중수소화 이성체, 입체이성체, 및 호변이성체를 포함), 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
    [화학식 I]
    Figure pct00184

    (식 중,
    Y1은 결합 또는 CR7R8을 나타내고;
    Y2는 결합 또는 CR7R8(R7 및 R8은 독립적으로 수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고, A는 CH 또는 N을 나타냄)을 나타내거나;
    Y2는 CR9이고, A는 C이므로 C=C 결합을 형성하고, R9는 수소 또는 C1-C4 알킬이고;
    Y3은 CH를 나타내고;
    또는 Y1 및 Y2는 결합을 나타내고, A와 Y3을 직접 연결하는 추가 -CH2-가 존재하여 가교된 5원 환형 탄화수소를 형성하고;
    Y4는 OH, OR14, 또는 R14를 나타내고(R14는 C1-C4 알킬임);
    Q는 결합 또는 5 내지 6원 방향족 고리를 나타내고,
    상기 5 내지 6원 방향족 고리는 임의로 1~3개의 헤테로원자를 포함하고,
    상기 5 내지 6원 방향족 고리는
    C1-C4 알킬,
    할로겐,
    OR13(R13은 H 또는 C1-C4 알킬임),
    NR10R11(R10 및 R11은 독립적으로 H 및 C1-C4 알킬로부터 선택되거나, R10과 R11은 C4, C5, 또는 C6원 고리를 형성함),
    하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C4 알킬,
    OR12(각각의 R12는 H 또는 C1-C4 알킬임)로 치환된 C1-C4 알킬
    로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    Q가 결합인 경우, Y4는
    페닐,
    피라졸릴,
    이속사졸릴,
    티아디아졸릴,
    C1-C4 알킬로 치환된 페닐,
    C1-C4 알킬로 치환된 피라졸릴,
    C1-C4 알킬로 치환된 이속사졸릴, 및
    C1-C4 알킬로 치환된 티아디아졸릴
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    L1은
    결합,
    C1-C4 알킬, 및
    하나 이상의 치환기로 치환된 C1-C4 알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고(각각의 치환기는 독립적으로,
    C1-C4 알킬,
    할로겐,
    옥소,
    OR7(R7은 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬임), 및
    하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C4 알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택됨);
    L2는
    결합,
    C1-C4 알킬, 및
    하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하는 3~7원 포화 고리(헤테로원자는 질소임)
    로 이루어진 군으로부터 선택되고
    (상기 C1-C4 알킬 및 상기 3~7원 포화 고리 각각은
    C1-C4 알킬,
    할로겐,
    OR15(R15는 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬임), 및
    하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C4 알킬
    로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환됨);
    p는 0 및 1로부터 선택되는 정수, 더 구체적으로는 1이고;
    R1은 티아졸릴, 피리딜, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 티아졸릴, 및 하나 이상의 할로겐으로 치환된 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 C1-C3알킬이고;
    R4, R5, 및 R6은 각각 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택됨)
  2. 제1항에 있어서, Y4는 OH, -메톡실, 또는 에톡실인, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R3은 메틸 또는 에틸인, 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R4, R5, 및 R6은 각각 독립적으로 CH3, F, Cl, 및 Br로부터, 더 구체적으로는 F 및 Cl로부터 선택되는, 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Q는 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리딜, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Y1, Y2, 및 Y3은 CH인, 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, L2는 메틸렌, 에틸렌, 이소부틸렌, 또는 시클로부틸렌인, 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 하기 화학식들을 만족하는 화합물들로부터 선택되는 화합물.
    Figure pct00185

    Figure pct00186

    Figure pct00187

    Figure pct00188

    Figure pct00189

    Figure pct00190

    Figure pct00191

    Figure pct00192

    Figure pct00193

    Figure pct00194

    Figure pct00195

    Figure pct00196

    Figure pct00197

    Figure pct00198

    Figure pct00199

    Figure pct00200

    Figure pct00201

    Figure pct00202

    Figure pct00203

    Figure pct00204
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하고, 제약상 허용되는 적어도 하나의 담체를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  10. 약제로 사용하기 위한, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 제9항의 제약 조성물.
  11. HBV 감염 또는 HBV 유발성 질환의 예방 또는 치료를 필요로 하는 포유동물에서 이를 예방 또는 치료하는 데 사용하기 위한, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 제9항의 제약 조성물.
  12. HBV 감염 또는 HBV 유발성 질환의 예방 또는 치료를 필요로 하는 포유동물에서 이의 예방 또는 치료에 동시에, 개별적으로, 또는 순차적으로 사용하기 위한 병용 제제로 제1 화합물 및 제2 화합물을 포함하는 제품으로서, 상기 제1 화합물은 상기 제2 화합물과 상이하고, 상기 제1 화합물은 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물이고, 상기 제2 화합물은 다음 중에서 선택되는 HBV 억제제인, 제품:
    - HBV 복제 억제 활성을 갖는 사이토카인,
    - 면역 체크포인트 조절 활성을 갖는 항체,
    - HBV 캡시드 조립 억제 활성을 갖거나 TLR 작용제 활성을 갖는 치환된 피리미딘,
    - 항레트로바이러스 뉴클레오시드 유사체, 및
    - 이들의 조합.
  13. 제12항에 있어서, 상기 제2 화합물은 다음 중에서 선택되는 HBV 억제제인, 제품:
    - 인터페론, 인터페론-알파, 페그인터페론, 페그인터페론-알파,
    - 항PD1 항체,
    - HBV 캡시드 조립 억제 활성을 갖거나 TLR7 및/또는 TLR8 및/또는 TLR9 작용제 활성을 갖는 치환된 피리미딘,
    - 라미부딘(또는 3TC, CAS 등록 번호 134678-17-4), 아데포비르 디피복실, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 및
    - 이들의 조합.
  14. 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 I(p는 1이고, A는 CH임)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
    화학식 III-1의 활성화된 아실 화합물을
    [화학식 III-1]
    Figure pct00205
    ,
    R3-말로네이트와 반응시켜 화학식 IV-1의 중간체를 제공하는 단계
    [화학식 IV-1]
    Figure pct00206
    ;
    화학식 IV-1의 화합물을 일반식 V 및 VI의 화합물, 즉
    Figure pct00207
    과,
    염기의 존재하에 다성분 반응시켜 화학식 VII의 중간체를 제공하는 단계
    [화학식 VII]
    Figure pct00208
    ;
    화학식 VII의 중간체를 에스테르 가수분해시켜 화학식 I(p는 1이고, A는 CH임)의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는 방법.
  15. 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 I(p는 1이고, A는 N임)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
    화학식 III-2의 활성화된 아실 화합물을
    [화학식 III-2]
    Figure pct00209
    ,
    R3-말로네이트와 반응시켜 화학식 IV-2의 중간체를 제공하는 단계
    [화학식 IV-2]
    Figure pct00210
    ;
    화학식 IV-2의 화합물을 일반식 V 및 VI의 화합물, 즉
    Figure pct00211
    과,
    염기의 존재하에 다성분 반응시켜 화학식 VIII의 중간체를 제공하는 단계
    [화학식 VIII]
    Figure pct00212
    ;
    화학식 VIII의 화합물을 탈보호 반응시켜 화학식 IX의 중간체를 제공하는 단계
    [화학식 IX]
    Figure pct00213
    ;
    화학식 IX의 화합물을 커플링 반응시켜 화학식 XI의 중간체를 제공하는 단계
    [화학식 XI]
    Figure pct00214
    ;
    화학식 XI의 중간체를 에스테르 가수분해시켜 화학식 I(p는 1이고, A는 N임)의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는 방법.
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