CN114989097A - 一种5-氨基-6-氯嘧啶-4-羧酸乙酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种5‑氨基‑6‑氯嘧啶‑4‑羧酸乙酯的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：(1)4,6‑二氯‑5‑氨基嘧啶与三丁基(1‑烷氧基乙烯基)锡经过Stille偶联反应得到4‑氯‑6‑(1‑乙氧基乙烯基)嘧啶‑5‑胺；(2)4‑氯‑6‑(1‑乙氧基乙烯基)嘧啶‑5‑胺在氧化剂的作用下将烯键氧化成羰基，制得5‑氨基‑6‑氯嘧啶‑4‑羧酸乙酯。本发明直接从氨基出发，仅用两步反应即可制备得到5‑氨基‑6‑氯嘧啶‑4‑羧酸乙酯，本发明原料易得、反应条件温、且操作简单且反应步骤短。
Description
技术领域
本发明涉及药物中间体技术领域，尤其是涉及一种5-氨基-6-氯嘧啶-4-羧酸乙酯的制备方法。
背景技术
嘧啶由2个氮原子取代苯分子间位上的2个碳形成，和吡啶一样，是一种保留了芳香性的杂环化合物。它的衍生物广泛存在于有机体的核酸内，许多重要的药物含有这个环系，是一种重要的药物中间体。
在形成DNA和RNA的五种碱基中，有三种是嘧啶的衍生物：胞嘧啶，胸腺嘧啶和尿嘧啶。嘧啶及其衍生物在医药和农药领域具有广泛的应用。如抗癌药物5-氟尿嘧啶是临床广泛使用的抗代谢、抗肿瘤药物，对多种肿瘤有抑制作用，用于治疗肠癌、胃癌、乳腺癌等多种癌症具有较好的临床效果，其单体或是与聚酯、聚酯烃、聚酯酰胺、脱氧核糖核酸、呋喃、氮氧自由基相连的5-氟尿嘧啶衍生物都具有抗肿瘤作用。在农药方面嘧啶衍生物是一类重要农药种类，目前在售的农药品种中含有嘧啶基团的有50多种，如除草剂嘧啶水杨酸酯和杀菌剂嘧菌胺等。
1-[(2-羟乙氧基)甲基]-6-(苯硫基)胸腺嘧啶(HEPT)是已经进入临床有研究的抗艾滋主要化合物。经过广泛的构效关系研究、合成和筛选，发现一些HEPT类化合物具有较强的HIV病毒抑制作用，毒副作用小，而且该类化合物具有广泛的抗耐药作用。
5-氨基-6-氯嘧啶-4-羧酸乙酯是一种重要的药物中间体，但是目前合成方法未见报道，需要开发一种新的合成方法。
发明内容
针对现有技术存在的上述问题，本发明提供了一种5-氨基-6-氯嘧啶-4-羧酸乙酯的制备方法。本发明直接从氨基出发，仅用两步反应即可制备得到5-氨基-6-氯嘧啶-4-羧酸乙酯，本发明原料易得、反应条件温、且操作简单且反应步骤短。
本发明的技术方案如下：
一种5-氨基-6-氯嘧啶-4-羧酸乙酯的制备方法，所述制备方法按照如下流程进行：
具体包括如下步骤：
(1)4,6-二氯-5-氨基嘧啶与三丁基(1-烷氧基乙烯基)锡经过Stille偶联反应得到4-氯-6-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-5-胺；
(2)4-氯-6-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-5-胺在氧化剂的作用下将烯键氧化成羰基，制得5-氨基-6-氯嘧啶-4-羧酸乙酯。
步骤(1)中，Stille偶联反应的具体过程为：
将4,6-二氯-5-氨基嘧啶、1.0～1.2当量三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡和0.5～2％当量钯催化剂溶于溶剂中，氮气保护下加热到80～120℃反应6～12h，将反应混合物冷却到室温，后处理，制得所述4-氯-6-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-5-胺。所述溶剂为二氧六环、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃中的一种或多种。
后处理包括过滤、萃取、纯化；过滤是指在反应混合物中加入过量的饱和氟化钾水溶液搅拌1-2h，后过滤，收集滤液；滤液用乙酸乙酯萃取，萃取液经过水洗干燥浓缩后再通过硅胶柱层析纯化。
过量的饱和氟化钾溶液是指溶液中氟化钾的含量大于5当量。
所述钯催化剂为四三苯基膦钯、二三苯基膦二氯化钯、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(Xphos-Pd-G2)中的一种或多种。
步骤(2)中，具体过程为：将4-氯-6-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-5-胺溶于溶剂中，冰水浴冷却降温到0～5℃，加入1.2-3当量的1mol/L的高碘酸钠水溶液，在不断搅拌下将0.5-1当量的高锰酸钾固体慢慢加入确保反应温度低于30℃，然后将反应混合物置于室温反应0.5～1.5h，反应混合物直接用二氯甲烷萃取，萃取液用硫代硫酸钠溶液洗涤后经过水洗干燥浓缩后再通过硅胶柱层析纯化得到目标化合物5-氨基-6-氯嘧啶-4-羧酸乙酯。所述溶剂为四氢呋喃、二氧六环、丙酮中一种或多种。
本发明有益的技术效果在于：
本发明提供了一种5-氨基-6-氯嘧啶-4-羧酸乙酯的合成方法，该方法直接以4,6-二氯-5-氨基嘧啶为原料，仅两步反应就可以得到目标产品。
本发明原料是市场化的产品，来源广泛，且原料本身自带氨基和氯，有效减少了官能团转化带来的各种副反应，降低了制备难度。本发明反应条件温和，操作简单。
附图说明
图1为本发明反应流程示意图；
图2为本发明实施例1制得5-氨基-6-氯嘧啶-4-羧酸乙酯的质谱图；
图3为本发明实施例1制得5-氨基-6-氯嘧啶-4-羧酸乙酯的核磁图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例，对本发明进行具体描述。
实施例1
一种5-氨基-6-氯嘧啶-4-羧酸乙酯的制备方法，包括如下步骤：
(1)4-氯-6-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-5-胺的合成
将4,6-二氯-5-氨基嘧啶(1.0g，6.1mmol)，三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(2.4g，6.7mmol)和Xphos-Pd-G2(24.0mg，0.03mmol)溶于10mL DMSO中，氮气保护下加热到80℃反应6h，将反应混合物冷却到室温，加入3mL饱和氟化钾水溶液搅拌1h，过滤除去有机锡试剂；滤液用50mL水稀释，乙酸乙酯萃取三次，萃取液经过水洗干燥浓缩后再通过硅胶柱层析(PE/EA＝15/1)纯化得到4-氯-6-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-5-胺(755.0mg，62％)。
(2)5-氨基-6-氯嘧啶-4-羧酸乙酯的合成
将4-氯-6-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-5-胺(755.0mg，3.8mmol)溶于5mL丙酮中，冰水浴冷却降温到0℃，加入5mL 1mol/L的高碘酸钠水溶液，在不断搅拌下将KMnO4(600.0mg，3.8mmol)分多次慢慢加入，确保反应温度低于30℃，然后将反应混合物置于室温反应1.5h。反应混合物直接用二氯甲烷萃取，萃取液用硫代硫酸钠溶液洗涤后经过水洗干燥浓缩后再通过硅胶柱层析(PE/EA＝4/1)纯化得到目标化合物5-氨基-6-氯嘧啶-4-羧酸乙酯(320.0mg，42％)，结构鉴定数据见图2和图3。LCMS(ESI):m/z,202,204(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.41(s,1H),6.22(s,2H),4.47(q,J＝7.1Hz,2H),1.45(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例2
一种5-氨基-6-氯嘧啶-4-羧酸乙酯的制备方法，包括如下步骤：
(1)4-氯-6-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-5-胺的合成
将4,6-二氯-5-氨基嘧啶(50.0g，304.9mmol)，三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(121.1g，335.4mmol)和四三苯基膦钯(7.0g，6.1mmol)溶于500mL二氧六环中，氮气保护下加热到110℃反应12h，将反应混合物冷却到室温，加入100mL饱和氟化钾水溶液搅拌2h，过滤除去有机锡试剂；滤液用2L水稀释，乙酸乙酯萃取三次，萃取液经过水洗干燥浓缩后再通过硅胶柱层析(PE/EA＝15/1)纯化得到4-氯-6-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-5-胺(36.5g，60％)。
(2)5-氨基-6-氯嘧啶-4-羧酸乙酯的合成
将4-氯-6-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-5-胺(36.5g，182.9mmol)溶于300mL二氧六环中，冰水浴冷却降温到0℃，加入365mL 1mol/L的高碘酸钠水溶液，在不断搅拌下将KMnO4(14.5g，91.5mmol)分多次慢慢加入，确保反应温度低于30℃，然后将反应混合物置于室温反应1h。反应混合物直接用二氯甲烷萃取，萃取液用硫代硫酸钠溶液洗涤后经过水洗干燥浓缩后再通过硅胶柱层析(PE/EA＝4/1)纯化得到目标化合物5-氨基-6-氯嘧啶-4-羧酸乙酯(20.3g，55％)。
实施例3
一种5-氨基-6-氯嘧啶-4-羧酸乙酯的制备方法，包括如下步骤：
(1)4-氯-6-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-5-胺的合成
将4,6-二氯-5-氨基嘧啶(1.0g，6.1mmol)，三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(2.2g，6.1mmol)和Xphos-Pd-G2(24.0mg，0.03mmol)溶于10mL DMF中，氮气保护下加热到120℃反应6h，将反应混合物冷却到室温，加入3mL饱和氟化钾水溶液搅拌1h，过滤除去有机锡试剂；滤液用50mL水稀释，乙酸乙酯萃取三次，萃取液经过水洗干燥浓缩后再通过硅胶柱层析(PE/EA＝15/1)纯化得到4-氯-6-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-5-胺(511.0mg，42％)
(2)5-氨基-6-氯嘧啶-4-羧酸乙酯的合成
4-氯-6-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-5-胺(511.0mg，2.6mmol)溶于5mL THF中，冰水浴冷却降温到0℃，加入7mL 1mol/L的高碘酸钠水溶液，在不断搅拌下将KMnO4(285.0mg，1.8mmol)分多次慢慢加入，确保反应温度低于30℃，然后将反应混合物置于室温反应0.5h。反应混合物直接用二氯甲烷萃取，萃取液用硫代硫酸钠溶液洗涤后经过水洗干燥浓缩后再通过硅胶柱层析(PE/EA＝4/1)纯化得到目标化合物5-氨基-6-氯嘧啶-4-羧酸乙酯(351.0mg，68％)。
实施例4
一种5-氨基-6-氯嘧啶-4-羧酸乙酯的制备方法，包括如下步骤：
(1)4-氯-6-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-5-胺的合成
将4,6-二氯-5-氨基嘧啶(1.0g，6.1mmol)，三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(2.6g，7.3mmol)和二三苯基膦二氯化钯(43.0mg，0.06mmol)溶于10mL THF中，氮气保护下闷罐加热到100℃反应10h，将反应混合物冷却到室温，加入3mL饱和氟化钾水溶液搅拌1h，过滤除去有机锡试剂。滤液用30mL水稀释，乙酸乙酯萃取三次，萃取液经过水洗干燥浓缩后再通过硅胶柱层析(PE/EA＝15/1)纯化得到4-氯-6-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-5-胺(572.0mg，47％)。
(2)5-氨基-6-氯嘧啶-4-羧酸乙酯的合成
4-氯-6-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-5-胺(572.0mg，2.9mmol)溶于5mL丙酮中，冰水浴冷却降温到0℃，加入6mL 1mol/L的高碘酸钠水溶液，在不断搅拌下将KMnO4(226.0mg，1.4mmol)分多次慢慢加入，确保反应温度低于30℃，然后将反应混合物置于室温反应1h。反应混合物直接用二氯甲烷萃取，萃取液用硫代硫酸钠溶液洗涤后经过水洗干燥浓缩后再通过硅胶柱层析(PE/EA＝4/1)纯化得到目标化合物5-氨基-6-氯嘧啶-4-羧酸乙酯(364.0mg，63％)。
Claims (8)
1.一种5-氨基-6-氯嘧啶-4-羧酸乙酯的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
(1)4,6-二氯-5-氨基嘧啶与三丁基(1-烷氧基乙烯基)锡经过Stille偶联反应得到4-氯-6-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-5-胺；
(2)4-氯-6-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-5-胺在氧化剂的作用下将烯键氧化成羰基，制得5-氨基-6-氯嘧啶-4-羧酸乙酯。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，Stille偶联反应的具体过程为：
将4,6-二氯-5-氨基嘧啶、1.0～1.2当量三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡和0.5～2％当量钯催化剂溶于溶剂中，氮气保护下加热到80～120℃反应6～12h，将反应混合物冷却到室温，后处理，制得所述4-氯-6-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-5-胺。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，后处理包括过滤、萃取、纯化；过滤是指在反应混合物中加入过量的饱和氟化钾水溶液搅拌1-2h，后过滤，收集滤液；滤液用乙酸乙酯萃取，萃取液经过水洗干燥浓缩后再通过硅胶柱层析纯化。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，过量的饱和氟化钾溶液是指溶液中氟化钾的含量大于5当量。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为二氧六环、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃中的一种或多种。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述钯催化剂为四三苯基膦钯、二三苯基膦二氯化钯、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)中的一种或多种。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，具体过程为：将4-氯-6-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-5-胺溶于溶剂中，冰水浴冷却降温到0～5℃，加入1.2-3当量的1mol/L的高碘酸钠水溶液，在不断搅拌下将0.5-1当量的高锰酸钾固体慢慢加入确保反应温度低于30℃，然后将反应混合物置于室温反应0.5～1.5h，反应混合物直接用二氯甲烷萃取，萃取液用硫代硫酸钠溶液洗涤后经过水洗干燥浓缩后再通过硅胶柱层析纯化得到目标化合物5-氨基-6-氯嘧啶-4-羧酸乙酯。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为四氢呋喃、二氧六环、丙酮中一种或多种。
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| CN113185465A (zh) * | 2021-05-26 | 2021-07-30 | 无锡捷化医药科技有限公司 | 一种4-乙基-5-氨基嘧啶的制备方法 |
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