JP2023500408A - Ｃｆｔｒ活性の欠損が介在する状態を治療するための５員ヘテロアリールアミノスルホンアミド - Google Patents

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Abstract

本発明は、ヘテロアリール化合物、その薬学的に許容される塩、及びその薬学的調製物に関する。本明細書には、ＣＦＴＲ活性の欠損が介在する疾患及び状態、特に嚢胞性線維症の治療方法における組成物及びこのような化合物の使用も記載されている。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年１１月１２日に出願され、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国仮特許出願第６２／９３４，２９３号の優先権及び利益を主張する。
背景
常染色体劣性疾患である嚢胞性線維症（ＣＦ）は、ｃＡＭＰ活性化形質膜クロライドチャネル、嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）の機能不全によって引き起こされ、肺、膵臓及び他の臓器に損傷を与える可能性がある。ＣＦＴＲをコードする遺伝子が同定され、配列決定されている（Ｇｒｅｇｏｒｙ，Ｒ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｎａｔｕｒｅ ３４７：３８２－３８６（非特許文献1）、Ｒｉｃｈ，Ｄ．Ｐ．ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｎａｔｕｒｅ ３４７：３５８－３６２（非特許文献2）、Ｒｉｏｒｄａｎ，Ｊ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４５：１０６６－１０７３（非特許文献3）を参照されたい）。ＡＴＰ結合カセット（ＡＢＣ）スーパーファミリーのメンバーであるＣＦＴＲは、２つの６回膜貫通ドメイン（ＭＳＤ１及びＭＳＤ２）、２つのヌクレオチド結合ドメイン（ＮＢＤ１及びＮＢＤ２）、調節領域（Ｒ）、及び４つの細胞質ループ（ＣＬ１－４）からなる。通常、ＣＦＴＲタンパク質は、主に上皮細胞の頂端膜に位置し、そこでは塩化物、炭酸Ｈ及びチオシアネートを含む陰イオンを細胞内外に伝導するように機能する。ＣＦＴＲは、上皮ナトリウムチャネルＥＮａＣを含む他の電解質チャネルにわたって調節役割を有し得る。
嚢胞性線維症患者では、ＣＦＴＲの欠如または機能障害は、膵不全及び吸収不良を特徴とする外分泌腺機能障害及び多系統疾患、ならびに肺における異常な粘液線毛クリアランス、粘液うっ滞、慢性肺感染及び炎症、肺機能の低下、及び最終的には呼吸不全をもたらす。
ＣＦＴＲ遺伝子において１，９００超の変異が同定されているが、各ＣＦＴＲ変異がチャネル機能にどのように影響を及ぼし得るかの詳細な理解は、サブセットについてのみ既知である。（Ｄｅｒｉｃｈｓ，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｒｅｖｉｅｗ，２２：１２７，５８－６５（２０１３）（非特許文献4））。最も頻繁なＣＦＴＲ変異は、第１のヌクレオチド結合ドメイン（ＮＢＤ１）の残基５０８におけるフェニルアラニンのインフレーム欠失（ΔＦ５０８）である。嚢胞性線維症患者の８０％超は、少なくとも１つの対立遺伝子の残基５０８における欠失を有する。この重要なフェニルアラニンの喪失は、ＣＦＴＲ ＮＢＤ１ドメインを生理学的温度で立体構造的に不安定にし、ＮＢＤ１とＣＦＴＲの第２の膜貫通ドメイン（ＩＣＬ４）との間のドメイン間界面の完全性を損なう。ΔＦ５０８変異は、ミスフォールドしたＣＦＴＲタンパク質の産生を引き起こし、それは原形質膜へ輸送されるのではなく、代わりに小胞体に保持され、ユビキチン－プロテアソーム系による分解の標的となる。
原形質膜における機能的ＣＦＴＲチャネルの喪失は、イオン恒常性及び気道表面の水分補給を破壊し肺機能の低下につながる。線毛周囲液量の減少及び粘液粘度の増加は、粘液線毛クリアランスを妨げ、慢性感染及び炎症をもたらす。肺において、ＣＦＴＲ機能の喪失は、変化したアニオンコンダクタンスの下流に多数の生理学的影響を引き起こし、膵臓、腸、及び胆嚢などの追加の臓器の機能障害を引き起こす。
部分的には、ＣＦＴＲのミスフォールディング及び機能障害の機械的側面の研究に誘導されて、ＣＦＴＲチャネル機能を増加させることができる小分子ＣＦＴＲモジュレーターが同定されている。ＣＦＴＲを調節する化合物の同定にもかかわらず、この致命的な疾患の治療はなく、新しい化合物及び新しい治療方法の同定、ならびに患者における嚢胞性線維症及び他のＣＦＴＲが介在する状態及び疾患の重症度の治療または軽減のための新しい方法が必要である。
Ｇｒｅｇｏｒｙ，Ｒ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｎａｔｕｒｅ ３４７：３８２－３８６ Ｒｉｃｈ，Ｄ．Ｐ．ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｎａｔｕｒｅ ３４７：３５８－３６２ Ｒｉｏｒｄａｎ，Ｊ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４５：１０６６－１０７３ Ｄｅｒｉｃｈｓ，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｒｅｖｉｅｗ，２２：１２７，５８－６５（２０１３）
概要
ある特定の態様では、本出願は、式（Ｉ）：
Figure 2023500408000001
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を対象とし、
式中、
Ｒ１は、水素またはＣ１－６アルキルであり、
Ｘは、Ｃ１－６アルキル、５員～６員アリール、４員～１０員ヘテロシクロアルキル、または５員～６員ヘテロアリールであり、これらの各々は、０個～３個出現するＲ２で置換されており、
Ｃｙ１は、Ｃ３－９シクロアルキル、５員～６員アリール、４員～１０員ヘテロシクロアルキルまたは５員～６員ヘテロアリールであり、これらの各々は、０個～３個出現するＲ３で置換されており、
Ｃｙ２は、Ｃ３－９シクロアルキル、５員～６員アリール、４員～１０員ヘテロシクロアルキル、または５員～６員ヘテロアリールであり、これらの各々は、１個～３個出現するＲ４で置換されており、
各Ｒ２は、独立して、ヒドロキシル、ハロ、－ＮＨ２、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、４員～１０員ヘテロシクロアルキル、５員～６員ヘテロアリール、Ｃ３－９シクロアルキル、Ｃ３－９シクロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｎ（Ｒａ）（Ｒ５）、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）－Ｒ５、－Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２－Ｒ５、－ＳＯ２－Ｒ５、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒ５）、－Ｓ（Ｏ）－Ｒ５、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）－Ｒ５または－Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２であり、各Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－９シクロアルキルまたは４員～１０員ヘテロシクロアルキルは、０個～３個出現するＲ５によってさらに置換されており、
各Ｒ３は、独立して、ハロ、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－８アルケニル、Ｃ１－８アルコキシ、Ｃ１－８ハロアルキル、Ｃ１－８ハロアルコキシ、Ｃ３－９シクロアルキル、Ｃ１－４アルキル－Ｃ３－９シクロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ－Ｃ３－９シクロアルキル、Ｃ３－９シクロアルコキシ、Ｃ３－９シクロアルケニル、５員～６員アリール、アラルキル、アラルコキシ、５員～６員ヘテロアリール、４員～１０員ヘテロシクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒ７）または－Ｎ（Ｒａ）（Ｒ８）であり、各Ｃ３－９シクロアルキル、Ｃ３－９シクロアルコキシ、Ｃ１－８ハロアルコキシ、Ｃ１－８アルコキシ、４員～１０員ヘテロシクロアルキル、５員～６員アリール、５員～６員ヘテロアリール、シクロアルケニル、Ｃ１－４アルキル－Ｃ３－９シクロアルキルまたはＣ１－４アルコキシ－Ｃ３－９シクロアルキルは、０個～３個出現するＲ７でさらに置換されており、
各Ｒ４は、独立して、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｎ（Ｒａ）２または４員～１０員ヘテロシクロアルキルであり、各４員～１０員ヘテロシクロアルキルは、０個～３個のＲｂでさらに置換されてもよく、
各Ｒ５は、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－９シクロアルキル、ヒドロキシル、－ＳＯ２－Ｒ６、－ＣＯ２Ｈ、－ＮＨ２、－ＣＯ２－Ｃ１－４アルキルまたは４員～１０員ヘテロシクロアルキルであり、各Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－９シクロアルキルまたは４員～１０員ヘテロシクロアルキルは、０個～３個出現するＲ６によってさらに置換されており、
各Ｒ６は、独立して、ヒドロキシル、－ＮＨ２、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、－ＣＯ２Ｈまたは－ＣＯ２－（Ｃ１－４アルキル）であり、
各Ｒ７は、独立して、ハロ、Ｃ１－５アルキル、Ｃ１－５アルコキシ、Ｃ１－５ハロアルキル、Ｃ１－５ハロアルコキシ、Ｃ１－５ハロアルケニル、Ｃ３－７シクロアルキル、ヒドロキシル、５員～６員アリール、アラルキル、アラルコキシ、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｃ１－４アルキル）、５員～６員ヘテロアリールまたは４員～１０員ヘテロシクロアルキルであり、各Ｃ３－７シクロアルキル、５員～６員アリールまたは４員～１０員ヘテロシクロアルキルは、０個～３個出現するＲ８によってさらに置換されており、
各Ｒ８は、独立して、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－４アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｃ１－４アルキル）であり、
各Ｒａは、独立して、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、
各Ｒｂは、Ｃ１－４アルキルであり、
式中、
ａ）Ｃｙ１がフェニルであり、３個出現するＲ３を有する場合、各Ｒ３は、メトキシではなく、
ｂ）Ｘ及びＣｙ２が各々フェニルである場合、Ｒ２及びＲ４は、各々メチルではなく、
ｃ）Ｒ３及びＲ４は、同時にｔｅｒｔ－ブチルまたは同時にメトキシではなく、
ｄ）Ｃｙ１及びＣｙ２が一置換フェニルである場合、Ｘは、チエニルではなく、
ｅ）Ｃｙ１及びＣｙ２が一置換フェニルである場合、Ｒ２は、ＯＨではなく、Ｒ３は、Ｃｌではなく、Ｒ４は、ＯＭｅではない。
本明細書に開示されるのは、ＣＦＴＲ活性の欠損を治療し、それによってＣＦＴＲ活性の欠損が媒介する疾患または状態を治療する方法である。そのような疾患及び状態としては、嚢胞性線維症、先天性両側輸精管欠損症（ＣＢＡＶＤ）、急性、再発性、または慢性膵炎、播種性気管支拡張症、喘息、アレルギー性肺アスペルギルス症、先天性肺炎、腸管吸収不良、セリアック病、鼻ポリポーシス、非結核性抗酸菌症、膵臓性脂肪便、腸閉鎖症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性副鼻腔炎、ドライアイ症、プロテインＣ欠乏症、無βリポタンパク血症、リソソーム蓄積症、１型乳糜血症、軽度肺疾患、脂質処理欠損症、１型遺伝性血管性浮腫、凝固－線維素溶解、遺伝性ヘモクロマトーシス、ＣＦＴＲ関連メタボリックシンドローム、慢性気管支炎、便秘、膵機能不全、遺伝性肺気腫、及びシェーグレン症候群が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、疾患は、嚢胞性線維症である。
ある特定の実施形態では、本発明は、有効量のいずれかの本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物などの本発明の化合物）と、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤とを含む、ＣＦＴＲ活性の欠損に関連する疾患及び状態の治療または予防における対象における使用に好適な薬学的組成物を提供する。ある特定の実施形態では、薬学的調製物は、本明細書に記載される状態または疾患を治療または予防することにおける使用のためであり得る。
本明細書では、一次療法のみの能力を超えて治療的利益を増強することができる式（Ｉ）の化合物とＣＦＴＲ活性剤との併用療法が提供される。
詳細な説明
ある特定の態様では、本出願は、式（Ｉ）：
Figure 2023500408000002
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を対象とし、
式中、
Ｒ１は、水素またはＣ１－６アルキルであり、
Ｘは、Ｃ１－６アルキル、５員～６員アリール、４員～１０員ヘテロシクロアルキル、または５員～６員ヘテロアリールであり、これらの各々は、０個～３個出現するＲ２で置換されており、
Ｃｙ１は、Ｃ３－９シクロアルキル、５員～６員アリール、４員～１０員ヘテロシクロアルキルまたは５員～６員ヘテロアリールであり、これらの各々は、０個～３個出現するＲ３で置換されており、
Ｃｙ２は、Ｃ３－９シクロアルキル、５員～６員アリール、４員～１０員ヘテロシクロアルキル、または５員～６員ヘテロアリールであり、これらの各々は、１個～３個出現するＲ４で置換されており、
各Ｒ２は、独立して、ヒドロキシル、ハロ、－ＮＨ２、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、４員～１０員ヘテロシクロアルキル、５員～６員ヘテロアリール、Ｃ３－９シクロアルキル、Ｃ３－９シクロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｎ（Ｒａ）（Ｒ５）、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）－Ｒ５、－Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２－Ｒ５、－ＳＯ２－Ｒ５、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒ５）、－Ｓ（Ｏ）－Ｒ５、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）－Ｒ５または－Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２であり、各Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－９シクロアルキルまたは４員～１０員ヘテロシクロアルキルは、０個～３個出現するＲ５によってさらに置換されており、
各Ｒ３は、独立して、ハロ、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－８アルケニル、Ｃ１－８アルコキシ、Ｃ１－８ハロアルキル、Ｃ１－８ハロアルコキシ、Ｃ３－９シクロアルキル、Ｃ１－４アルキル－Ｃ３－９シクロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ－Ｃ３－９シクロアルキル、Ｃ３－９シクロアルコキシ、Ｃ３－９シクロアルケニル、５員～６員アリール、アラルキル、アラルコキシ、５員～６員ヘテロアリール、４員～１０員ヘテロシクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒ７）または－Ｎ（Ｒａ）（Ｒ８）であり、各Ｃ３－９シクロアルキル、Ｃ３－９シクロアルコキシ、Ｃ１－８ハロアルコキシ、Ｃ１－８アルコキシ、４員～１０員ヘテロシクロアルキル、５員～６員アリール、５員～６員ヘテロアリール、シクロアルケニル、Ｃ１－４アルキル－Ｃ３－９シクロアルキルまたはＣ１－４アルコキシ－Ｃ３－９シクロアルキルは、０個～３個出現するＲ７でさらに置換されており、
各Ｒ４は、独立して、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｎ（Ｒａ）２または４員～１０員ヘテロシクロアルキルであり、各４員～１０員ヘテロシクロアルキルは、０個～３個のＲｂでさらに置換されてもよく、
各Ｒ５は、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－９シクロアルキル、ヒドロキシル、－ＳＯ２－Ｒ６、－ＣＯ２Ｈ、－ＮＨ２、－ＣＯ２－Ｃ１－４アルキルまたは４員～１０員ヘテロシクロアルキルであり、各Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－９シクロアルキルまたは４員～１０員ヘテロシクロアルキルは、０個～３個出現するＲ６によってさらに置換されており、
各Ｒ６は、独立して、ヒドロキシル、－ＮＨ２、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、－ＣＯ２Ｈまたは－ＣＯ２－（Ｃ１－４アルキル）であり、
各Ｒ７は、独立して、ハロ、Ｃ１－５アルキル、Ｃ１－５アルコキシ、Ｃ１－５ハロアルキル、Ｃ１－５ハロアルコキシ、Ｃ１－５ハロアルケニル、Ｃ３－７シクロアルキル、ヒドロキシル、５員～６員アリール、アラルキル、アラルコキシ、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｃ１－４アルキル）、５員～６員ヘテロアリールまたは４員～１０員ヘテロシクロアルキルであり、各Ｃ３－７シクロアルキル、５員～６員アリールまたは４員～１０員ヘテロシクロアルキルは、０個～３個出現するＲ８によってさらに置換されており、
各Ｒ８は、独立して、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－４アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｃ１－４アルキル）であり、
各Ｒａは、独立して、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、
各Ｒｂは、Ｃ１－４アルキルであり、
式中、
ａ）Ｃｙ１がフェニルであり、３個出現するＲ３を有する場合、各Ｒ３は、メトキシではなく、
ｂ）Ｘ及びＣｙ２が各々フェニルである場合、Ｒ２及びＲ４は、各々メチルではなく、
ｃ）Ｒ３及びＲ４は、同時にｔｅｒｔ－ブチルまたは同時にメトキシではなく、
ｄ）Ｃｙ１及びＣｙ２が一置換フェニルである場合、Ｘは、チエニルではなく、
ｅ）Ｃｙ１及びＣｙ２が一置換フェニルである場合、Ｒ２は、ＯＨではなく、Ｒ３は、Ｃｌではなく、Ｒ４は、ＯＭｅではない。
本明細書で開示されるのは、式（Ｉ）：
Figure 2023500408000003
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ｒ１は、水素であり、
Ｘは、５員～６員アリールまたは５員～６員ヘテロアリールであり、これらの各々は、０個～３個出現するＲ２で置換されており、
Ｃｙ１は、５員～６員アリール、４員～１０員ヘテロシクロアルキルまたは５員～６員ヘテロアリールであり、これらの各々は、０個～３個出現するＲ３で置換されており、
Ｃｙ２は、５員～６員アリールであり、これは１個～３個出現するＲ４で置換されており、
各Ｒ２は、独立して、ハロ、－ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－８ハロアルコキシ、５員～６員ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒａ）（Ｒ５）、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）－Ｒ５、－ＳＯ－Ｒ５または－ＳＯ２－Ｒ５であり、
各Ｒ３は、独立して、ハロ、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－８アルコキシ、Ｃ１－８ハロアルコキシ、Ｃ３－９シクロアルキル、Ｃ３－９シクロアルコキシ、または４員～１０員ヘテロシクロアルキルであり、各Ｃ３－９シクロアルキル、Ｃ３－９シクロアルコキシ、Ｃ１－８ハロアルコキシ、Ｃ１－８アルコキシ、及び４員～１０員ヘテロシクロアルキルは、０個～３個出現するＲ７でさらに置換されており、
各Ｒ４は、独立して、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、またはＣ１－６ハロアルキルであり、
各Ｒ５は、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－９シクロアルキル、ヒドロキシル、または－ＣＯ２Ｈであり、各Ｃ１－６アルキル、またはＣ３－９シクロアルキルは、０個～３個出現するＲ６によってさらに置換されており、
各Ｒ６は、独立して、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルキル、－ＣＯ２Ｈまたは－ＣＯ２－（Ｃ１－４アルキル）であり、
各Ｒ７は、独立して、ハロ、Ｃ１－５アルキル、Ｃ１－５ハロアルコキシ、Ｃ３－７シクロアルキル、及びヒドロキシルであり、
各Ｒａは、独立して、ＨまたはＣ１－６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１が、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１が、Ｃ１－６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。
いくつかの実施形態では、Ｘが、０個～３個出現するＲ２で置換されたアリールである。いくつかの実施形態では、Ｘが、０個～３個出現するＲ２で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｘが、０個出現するＲ２で置換されたフェニルである。
いくつかの実施形態では、Ｘが、１個出現するＲ２で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２が、－ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２が、ヒドロキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２が、ハロ（例えば、フルオロ、クロロまたはブロモ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２が、ニトロである。いくつかの実施形態では、Ｒ２が、Ｃ１－６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシまたはイソプロポキシ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２が、０個～３個出現するＲ５で置換されたＣ１－６ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチルまたは２，２，２－トリフルオロエチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２が、０個出現するＲ５で置換されたＣ１－６ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチルまたは２，２，２－トリフルオロエチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２が、１個出現するＲ５で置換されたＣ１－６ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチルまたは２，２，２－トリフルオロエチル）である。さらなる実施形態では、Ｒ５が、ヒドロキシルである。
いくつかの実施形態では、Ｘが、１個出現するＲ２で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２が、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２が、０個～３個出現するＲ５で置換されたＣ１－６ハロアルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシまたはジフルオロメトキシ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２が、０個出現するＲ５で置換されたＣ１－６ハロアルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシまたはジフルオロメトキシ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２が、０個～３個出現するＲ５で置換されたＣ１－６アルキル（例えば、メチルまたはイソプロピル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２が、０個出現するＲ５で置換されたＣ１－６アルキル（例えば、メチルまたはイソプロピル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２が、１個出現するＲ５で置換されたＣ１－６アルキル（例えば、メチルまたはイソプロピル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ５が、ヒドロキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５が、－ＳＯ２－Ｒ６である。いくつかの実施形態では、Ｒ６が、Ｃ１－４アルキル（例えば、メチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２が、－Ｓ（Ｏ）－Ｒ５である。いくつかの実施形態では、Ｒ５が、Ｃ１－６アルキル（例えば、メチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２が、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２である。いくつかの実施形態では、両方のＲ５が、Ｃ１－６アルキル（例えば、メチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２が、－Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２－Ｒ５である。いくつかの実施形態では、Ｒａが、Ｈであり、Ｒ５が、Ｃ１－６アルキル（例えば、メチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒａが、Ｈであり、Ｒ５が、Ｃ１－６ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒａが、Ｃ１－６アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ５が、Ｃ１－６アルキル（例えば、メチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒａが、Ｃ１－６アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ５が、Ｃ１－６ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２が、－ＳＯ２Ｒ５である。いくつかの実施形態では、Ｒ５が、－ＮＨ２である。
いくつかの実施形態では、Ｘが、１個出現するＲ２で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２が、０個～３個出現するＲ５で置換されたヘテロアリール（例えば、１－ピラゾリルまたは５－ピラゾリル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２が、０個出現するＲ５で置換されたヘテロアリール（例えば、１－ピラゾリルまたは５－ピラゾリル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２が、－Ｎ（Ｒａ）（Ｒ５）である。いくつかの実施形態では、Ｒａが、Ｈであり、Ｒ５が、Ｃ１－６アルキル（例えば、メチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒａが、Ｃ１－６アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ５が、Ｃ１－６アルキル（例えば、メチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒａが、Ｈであり、Ｒ５が、Ｃ１－６ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチルまたは１，１，１－トリフルオロイソプロピル）である。いくつかの実施形態では、Ｒａが、Ｈであり、Ｒ５が、０個～３個出現するＲ６で置換されたヘテロシクロアルキル（例えば、３－テトラヒドロフラニル）である。いくつかの実施形態では、Ｒａが、Ｈであり、Ｒ５が、０個出現するＲ６で置換されたヘテロシクロアルキル（例えば、３－テトラヒドロフラニル）である。いくつかの実施形態では、Ｒａが、Ｈであり、Ｒ５が、０個～３個出現するＲ６でさらに置換されたＣ３－９シクロアルキル（例えば、シクロブチルまたはシクロペンチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒａが、Ｈであり、Ｒ５が、０個出現するＲ６でさらに置換されたＣ３－９シクロアルキル（例えば、シクロブチルまたはシクロペンチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒａが、Ｈであり、Ｒ５が、１個出現するＲ６でさらに置換されたＣ３－９シクロアルキル（例えば、シクロブチルまたはシクロペンチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ６が、－ＣＯ２Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ６が、－Ｃ（Ｏ）２－Ｃ１－４アルキル（例えば、－ＣＯ２Ｍｅまたは－ＣＯ２Ｅｔ）である。いくつかの実施形態では、Ｒａが、Ｈであり、Ｒ５が、２個出現するＲ６でさらに置換されたＣ３－９シクロアルキル（例えば、シクロブチルまたはシクロペンチル）である。いくつかの実施形態では、１個出現するＲ６が、ヒドロキシルであり、他の出現が、Ｃ１－４アルキル（例えば、メチル）である。
いくつかの実施形態では、Ｘが、１個出現するＲ２で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２が、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）－Ｒ５である。いくつかの実施形態では、Ｒａが、Ｈであり、Ｒ５が、０個～３個出現するＲ６で置換されたＣ１－６アルキル（例えば、メチル、エチルまたはイソプロピル）である。いくつかの実施形態では、Ｒａが、Ｈであり、Ｒ５が、０個出現するＲ６で置換されたＣ１－６アルキル（例えば、メチル、エチルまたはイソプロピル）である。いくつかの実施形態では、Ｒａが、Ｈであり、Ｒ５が、１個出現するＲ６で置換されたＣ１－６アルキル（例えば、メチル、エチルまたはイソプロピル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ６が、－ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ６が、ヒドロキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒａが、Ｈであり、Ｒ５が、Ｃ１－６ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒａが、Ｈであり、Ｒ５が、０個～３個出現するＲ６で置換されたＣ３－９シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）である。いくつかの実施形態では、Ｒａが、Ｈであり、Ｒ５が、０個出現するＲ６で置換されたＣ３－９シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）である。いくつかの実施形態では、Ｒａが、Ｈであり、Ｒ５が、１個出現するＲ６でさらに置換されたＣ３－９シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ６が、ハロ（例えば、フルオロ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ６が、Ｃ１－４ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２が、０個～３個出現するＲ５で置換されたヘテロシクロアルキル（例えば、Ｎ－ピロリジニル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２が、０個出現するＲ５で置換されたヘテロシクロアルキル（例えば、Ｎ－ピロリジニル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２が、１個出現するＲ５で置換されたヘテロシクロアルキル（例えば、Ｎ－ピロリジニル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ５が、０個～３個出現するＲ６で置換されたＣ１－６アルキル（例えば、メチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ５が、０個出現するＲ６で置換されたＣ１－６アルキル（例えば、メチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２が、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）（Ｒ５）である。いくつかの実施形態では、Ｒａが、Ｈであり、Ｒ５が、０個～３個出現するＲ６で置換されたＣ１－６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒａが、Ｈであり、Ｒ５が、０個出現するＲ６で置換されたＣ１－６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒａが、Ｈであり、Ｒ５が、１個出現するＲ６で置換されたＣ１－６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ６が、ヒドロキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２が、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）－Ｒ５である。いくつかの実施形態では、Ｒａが、Ｈであり、Ｒ５が、０個～３個出現するＲ６で置換されたＣ１－６アルキル（例えば、メチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒａが、Ｈであり、Ｒ５が、０個出現するＲ６で置換されたＣ１－６アルキル（例えば、メチル）である。
いくつかの実施形態では、Ｘが、
Figure 2023500408000004
Figure 2023500408000005
である。
いくつかの実施形態では、Ｘが、２個出現するＲ２で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ２が、ハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）である。いくつかの実施形態では、各Ｒ２が、フルオロである。いくつかの実施形態では、各Ｒ２が、クロロである。いくつかの実施形態では、１つのＲ２が、－ＮＨ２であり、１つのＲ２が、ハロ（例えば、フルオロ）である。いくつかの実施形態では、一方のＲ２が、Ｃ１－６アルキル（例えば、メチル）であり、他方のＲ２が、Ｃ１－６ハロアルキル（例えば、ジフルオロメチル）である。いくつかの実施形態では、一方のＲ２が、ハロ（例えば、フルオロ）であり、他方のＲ２が、－Ｎ（Ｒａ）（Ｒ５）（例えば、－ＮＨＭｅ）である。いくつかの実施形態では、Ｒａが、Ｈであり、Ｒ５が、Ｃ１－６アルキル（例えば、メチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒａが、Ｈであり、Ｒ５が、０個～３個出現するＲ６でさらに置換されたＣ３－９シクロアルキル（例えば、シクロペンチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒａが、Ｈであり、Ｒ５が、１個出現するＲ６でさらに置換されたＣ３－９シクロアルキル（例えば、シクロペンチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ６が、Ｃ１－６アルキル（例えば、メチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒａが、Ｈであり、Ｒ５が、０個～３個出現するＲ６でさらに置換されたヘテロシクロアルキル（例えば、３－ピロリジニル）である。いくつかの実施形態では、Ｒａが、Ｈであり、Ｒ５が、１個出現するＲ６でさらに置換されたヘテロシクロアルキル（例えば、３－ピロリジニル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ６が、Ｃ１－４アルキル（例えば、メチル）である。
いくつかの実施形態では、Ｘが、
Figure 2023500408000006
である。
いくつかの実施形態では、Ｘが、３個出現するＲ２で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、２つのＲ２が、ハロ（例えば、フルオロ）であり、残りのＲ２が、－ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｘが、
Figure 2023500408000007
である。
いくつかの実施形態では、Ｘが、０個～３個出現するＲ２で置換された５員～６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｘが、０個～３個出現するＲ２で置換されたピリジニル、ピラゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、インドリル、チアゾリル、チオフェニルまたはフラニルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｘが、０個～３個出現するＲ２で置換された２－ピリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｘが、０個出現するＲ２で置換された２－ピリジニルである。
いくつかの実施形態では、Ｘが、１個出現するＲ２で置換された２－ピリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２が、－ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２が、ハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２が、０個～３個出現するＲ５で置換されたＣ１－６アルキル（例えば、メトキシまたはイソプロポキシ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２が、０個出現するＲ５で置換されたＣ１－６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシまたはイソプロポキシ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２が、１個出現するＲ５で置換されたＣ１－６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシまたはイソプロポキシ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ５が、０個～３個出現するＲ６で置換されたＣ３－９シクロアルキル（例えば、シクロプロピルまたはシクロブチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ５が、１個出現するＲ６で置換されたＣ３－９シクロアルキル（例えば、シクロプロピルまたはシクロブチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ６が、Ｃ１－４ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ５が、２個出現するＲ６で置換されたＣ３－９シクロアルキル（例えば、シクロプロピルまたはシクロブチル）である。いくつかの実施形態では、両方のＲ６が、ハロ（例えば、フルオロ）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２が、－Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２－Ｒ５である。いくつかの実施形態では、Ｒａが、Ｈであり、Ｒ５が、０個～３個出現するＲ６で置換されたＣ１－６アルキル（例えば、メチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒａが、Ｈであり、Ｒ５が、０個出現するＲ６で置換されたＣ１－６アルキル（例えば、メチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２が、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）－Ｒ５である。いくつかの実施形態では、Ｒａが、Ｈであり、Ｒ５が、０個～３個出現するＲ６で置換されたＣ１－６アルキル（例えば、メチルまたはイソプロピル）である。いくつかの実施形態では、Ｒａが、Ｈであり、Ｒ５が、０個出現するＲ６で置換されたＣ１－６アルキル（例えば、メチルまたはイソプロピル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２が、－Ｎ（Ｒａ）（Ｒ５）である。いくつかの実施形態では、Ｒａが、Ｈであり、Ｒ５が、０個～３個出現するＲ６で置換されたＣ１－６アルキル（例えば、メチルまたはネオペンチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒａが、Ｈであり、Ｒ５が、０個出現するＲ６で置換されたＣ１－６アルキル（例えば、メチルまたはネオペンチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒａが、Ｈであり、Ｒ５が、１個出現するＲ６で置換されたＣ１－６アルキル（例えば、メチルまたはネオペンチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ６が、－ＣＯ２Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ６が、－ＣＯ２－Ｃ１－４アルキル（例えば、－ＣＯ２Ｍｅまたは－ＣＯ２Ｅｔ）である。いくつかの実施形態では、Ｒａが、Ｃ１－６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり、Ｒ５が、０個～３個出現するＲ６で置換されたＣ１－６アルキル（例えば、メチルまたはイソプロピル）である。いくつかの実施形態では、Ｒａが、Ｃ１－６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり、Ｒ５が、０個出現するＲ６で置換されたＣ１－６アルキル（例えば、メチルまたはイソプロピル）である。いくつかの実施形態では、Ｒａが、Ｈであり、Ｒ５が、０個～３個出現するＲ６で置換されたＣ３－９シクロアルキル（例えば、シクロプロピルまたはシクロペンチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒａが、Ｈであり、Ｒ５が、０個出現するＲ６で置換されたＣ３－９シクロアルキル（例えば、シクロプロピルまたはシクロペンチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒａが、Ｈであり、Ｒ５が、１個出現するＲ６で置換されたＣ３－９シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロヘキシルまたはシクロペンチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ６が、－ＣＯ２Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ６が、－ＣＯ２－Ｃ１－４アルキル（例えば、－ＣＯ２Ｍｅまたは－ＣＯ２Ｅｔ）である。いくつかの実施形態では、Ｒａが、Ｈであり、Ｒ５が、０個～３個出現するＲ６で置換されたＣ１－６ハロアルキル（例えば、１，１，１－トリフルオロイソプロピル）である。いくつかの実施形態では、Ｒａが、Ｈであり、Ｒ５が、０個出現するＲ６で置換されたＣ１－６ハロアルキル（例えば、１，１，１－トリフルオロイソプロピル）である。いくつかの実施形態では、Ｒａが、Ｃ１－６アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ５が、０個～３個出現するＲ６で置換されたＣ１－６ハロアルキル（例えば、２，２，２－トリフルオロエチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒａが、Ｃ１－６アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ５が、０個出現するＲ６で置換されたＣ１－６ハロアルキル（例えば、２，２，２－トリフルオロエチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２が、０個出現するＲ５で置換されたＣ３－９シクロアルコキシ（例えば、シクロプロポキシ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２が、Ｃ１－６ハロアルコキシ（例えば、トリフルオロメチル、２，２－ジフルオロエチル、１，１，１－トリフルオロイソプロピル、１，１，１－トリフルオロ－ｔｅｒｔ－ブチルまたは１，３－ジフルオロイソプロピル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２が、０個～３個出現するＲ５で置換されたＣ３－９シクロアルキル（例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２が、１個出現するＲ５で置換されたＣ３－９シクロアルキル（例えば、シクロプロピルまたはシクロヘキシル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ５が、－ＣＯ２Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ５が、－ＣＯ２－Ｒ６である。いくつかの実施形態では、Ｒ６が、Ｃ１－４アルキル（例えば、メチル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２が、０個～３個出現するＲ５で置換されたヘテロシクロアルキル（例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２が、０個出現するＲ５で置換されたヘテロシクロアルキル（例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２が、２個出現するＲ５で置換されたヘテロシクロアルキル（例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニル）である。いくつかの実施形態では、両方の出現するＲ５が、ハロ（例えば、フルオロ）である。いくつかの実施形態では、両方の出現するＲ５が、０個～３個出現するＲ６で置換されたＣ１－６アルキル（例えば、メチル）である。いくつかの実施形態では、両方の出現するＲ５が、０個出現するＲ６で置換されたＣ１－６アルキル（例えば、メチル）である。いくつかの実施形態では、一方の出現するＲ５が、－ＣＯ２Ｈであり、他方の出現するＲ５が、０個～３個出現するＲ６でさらに置換されたＣ１－６アルキル（例えば、メチル）である。いくつかの実施形態では、一方の出現するＲ５が、－ＣＯ２Ｈであり、他方の出現するＲ５が、０個出現するＲ６でさらに置換されたＣ１－６アルキル（例えば、メチル）である。いくつかの実施形態では、一方の出現するＲ５が、－ＣＯ２－Ｃ１－４アルキル（例えば、－ＣＯ２Ｍｅ）であり、他方の出現するＲ５が、０個～３個出現するＲ６でさらに置換されたＣ１－６アルキル（例えば、メチル）である。いくつかの実施形態では、一方の出現するＲ５が、－ＣＯ２－Ｃ１－４アルキル（例えば、－ＣＯ２Ｍｅ）であり、他方の出現するＲ５が、０個出現するＲ６でさらに置換されたＣ１－６アルキル（例えば、メチル）である。
いくつかの実施形態では、Ｘが、
Figure 2023500408000008
である。
いくつかの実施形態では、Ｘが、２個出現するＲ２で置換された２－ピリジニルである。いくつかの実施形態では、一方のＲ２が、－ＮＨ２であり、他方が、ハロ（例えば、フルオロ）である。いくつかの実施形態では、一方のＲ２が、ヒドロキシルであり、他方が、ハロ（例えば、フルオロ）である。
いくつかの実施形態では、Ｘが、
Figure 2023500408000009
である。
いくつかの実施形態では、Ｘが、０個～３個出現するＲ２で置換された３－ピラゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｘが、０個出現するＲ２で置換された３－ピラゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｘが、１個出現するＲ２で置換された３－ピラゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２が、Ｃ１－６アルキル（例えば、メチル）である。いくつかの実施形態では、Ｘが、
Figure 2023500408000010
である。
いくつかの実施形態では、Ｘが、０個～３個出現するＲ２で置換された４－イソキサゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｘが、０個出現するＲ２で置換された４－イソキサゾリルである。
いくつかの実施形態では、Ｘが、２個出現するＲ２で置換された４－イソキサゾリルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ２が、独立して、Ｃ１－６アルキル（例えば、メチル）である。いくつかの実施形態では、Ｘが、
Figure 2023500408000011
である。
いくつかの実施形態では、Ｘが、０個～３個出現するＲ２で置換された３－ピリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｘが、０個出現するＲ２で置換された３－ピリジニルである。
いくつかの実施形態では、Ｘが、１個出現するＲ２で置換された３－ピリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２が、－ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２が、Ｃ１－６アルコキシ（例えば、メトキシ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２が、－Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２－Ｒ５である。いくつかの実施形態では、Ｒａが、Ｈであり、Ｒ５が、０個～３個出現するＲ６で置換されたＣ１－６アルキル（例えば、メチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒａが、Ｈであり、Ｒ５が、０個出現するＲ６で置換されたＣ１－６アルキル（例えば、メチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２が、０個～３個出現するＲ５で置換されたヘテロシクロアルキル（例えば、Ｎ－オキセタニル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２が、０個出現するＲ５で置換されたヘテロシクロアルキル（例えば、Ｎ－オキセタニル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２が、０個出現するＲ５で置換されたＮ－オキセタニルである。
いくつかの実施形態では、Ｘが、
Figure 2023500408000012
である。
いくつかの実施形態では、Ｘが、０個～３個出現するＲ２で置換された５－チアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｘが、０個出現するＲ２で置換された５－チアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｘが、１個出現するＲ２で置換された５－チアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２が、－ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２が、ハロ（例えば、クロロ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２が、－Ｎ（Ｒａ）（Ｒ５）である。いくつかの実施形態では、Ｒａが、Ｈであり、Ｒ５が、０個出現するＲ６で置換されたＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２が、－ＮＨＥｔである。いくつかの実施形態では、Ｒａが、Ｈであり、Ｒ５が、１個出現するＲ６（例えば、メチルまたはエチル）で置換されたＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６が、ヒドロキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２が、
Figure 2023500408000013
である。
いくつかの実施形態では、Ｘが、
Figure 2023500408000014
である。
いくつかの実施形態では、Ｘが、０個～３個出現するＲ２で置換された４－ピラゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｘが、０個出現するＲ２で置換された４－ピラゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｘが、１個出現するＲ２で置換された４－ピラゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２が、Ｃ１－６ハロアルキル（例えば、ジフルオロメチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２が、０個～３個出現するＲ５で置換されたヘテロシクロアルキル（例えば、３－テトラヒドロフラニル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２が、０個出現するＲ５で置換されたヘテロシクロアルキル（例えば、３－テトラヒドロフラニル）である。
いくつかの実施形態では、Ｘが、
Figure 2023500408000015
である。
いくつかの実施形態では、Ｘが、２個出現するＲ２で置換された４－ピラゾリルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ２が、独立して、Ｃ１－６アルキル（例えば、メチル）である。いくつかの実施形態では、一方のＲ２が、Ｃ１－６アルキル（例えば、メチル）であり、他方のＲ２が、Ｃ１－６ハロアルキル（例えば、１，１，１－トリフルオロイソプロピル）である。
いくつかの実施形態では、Ｘが、
Figure 2023500408000016
である。
いくつかの実施形態では、Ｘが、０個～３個出現するＲ２で置換された６－インドリルである。いくつかの実施形態では、Ｘが、０個出現するＲ２で置換された６－インドリルである。
いくつかの実施形態では、Ｘが、０個～３個出現するＲ２で置換された４－ピリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｘが、０個出現するＲ２で置換された４－ピリジニルである。
いくつかの実施形態では、Ｘが、１個出現するＲ２で置換された４－ピリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２が、－ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２が、－Ｎ（Ｒａ）（Ｒ５）である。いくつかの実施形態では、Ｒａが、Ｃ１－６アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ５が、０個～３個出現するＲ６で置換されたＣ１－６アルキル（例えば、メチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒａが、Ｃ１－６アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ５が、０個出現するＲ６で置換されたＣ１－６アルキル（例えば、メチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２が、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）－Ｒ５である。いくつかの実施形態では、Ｒａが、Ｈであり、Ｒ５が、０個～３個出現するＲ６で置換されたＣ１－６アルキル（例えば、メチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒａが、Ｈであり、Ｒ５が、０個出現するＲ６で置換されたＣ１－６アルキル（例えば、メチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２が、０個～３個出現するＲ５で置換されたヘテロシクロアルキル（例えば、Ｎ－ピロリジニル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２が、０個出現するＲ５で置換されたヘテロシクロアルキル（例えば、Ｎ－ピロリジニル）である。
いくつかの実施形態では、Ｘが、
Figure 2023500408000017
である。
いくつかの実施形態では、Ｘが、２個出現するＲ２で置換された４－ピリジニルである。いくつかの実施形態では、一方のＲ２が、－ＮＨ２であり、他方のＲ２が、ヒドロキシルである。
いくつかの実施形態では、Ｘが、０個～３個出現するＲ２で置換された４－チアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｘが、０個出現するＲ２で置換された４－チアゾリルである。
いくつかの実施形態では、Ｘが、１個出現するＲ２で置換された４－チアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２が、－ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｘが、
Figure 2023500408000018
である。
いくつかの実施形態では、Ｘが、０個～３個出現するＲ２で置換された３－チアゾリルである。
いくつかの実施形態では、Ｘが、０個～３個出現するＲ２で置換された３－チオフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｘが、０個出現するＲ２で置換された３－チオフェニルである。
いくつかの実施形態では、Ｘが、１個出現するＲ２で置換された３－チオフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２が、ニトロである。いくつかの実施形態では、Ｒ２が、－ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｘが、
Figure 2023500408000019
である。
いくつかの実施形態では、Ｃｙ２が、
Figure 2023500408000020
である。
いくつかの実施形態では、Ｃｙ２が、１個～３個出現するＲ４で置換されたアリールである。いくつかの実施形態では、Ｃｙ２が、１個～３個出現するＲ４で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｃｙ２が、１個出現するＲ４で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１－６アルキル（例えば、メチルもしくはイソプロピル）、Ｃ１－６ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２－フルオロイソプロピルもしくはフルオロメチル）、Ｃ１－６アルコキシ（例えば、メトキシ、イソプロポキシもしくは３，３－ジメチルブトキシ）、Ｃ１－６ハロアルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシ）またはＣ３－６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）である。いくつかの実施形態では、Ｃｙ２が、
Figure 2023500408000021
である。
いくつかの実施形態では、Ｃｙ２が、２個出現するＲ４で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、両方のＲ４が、Ｃ１－６アルキル（例えば、メチル）である。いくつかの実施形態では、両方のＲ４が、ハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）である。いくつかの実施形態では、両方のＲ４が、Ｃ１－６ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチルまたはジフルオロメチル）である。いくつかの実施形態では、一つのＲ４が、Ｃ１－６アルキル（例えば、メチル）であり、一つのＲ４が、Ｃ１－６アルコキシ（例えば、イソプロポキシ）である。いくつかの実施形態では、一つのＲ４が、Ｃ１－６アルコキシ（例えば、イソプロポキシ）であり、一つのＲ４が、ハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）である。いくつかの実施形態では、一つのＲ４が、Ｃ１－６ハロアルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシ、１，１，１－トリフルオロイソプロポキシまたはジフルオロメトキシ）であり、一つのＲ４が、ハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）である。いくつかの実施形態では、一つのＲ４が、Ｃ１－６アルキル（例えば、メチル）であり、一つのＲ４が、ハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）である。いくつかの実施形態では、一つのＲ４が、Ｃ１－６アルコキシ（例えば、イソプロポキシ）であり、一つのＲ４が、Ｃ１－６アルキル（例えば、メチル）である。いくつかの実施形態では、一つのＲ４が、Ｃ１－６ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチルまたは１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）であり、一つのＲ４が、ハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）である。いくつかの実施形態では、一つのＲ４が、Ｃ１－６アルコキシ（例えば、イソプロポキシまたは３，３－ジメチルブトキシ）であり、一つのＲ４が、Ｃ１－６ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）である。いくつかの実施形態では、一つのＲ４が、Ｃ１－６アルキル（例えば、メチル）であり、一つのＲ４が、Ｃ１－６ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチルまたはジフルオロメチル）である。いくつかの実施形態では、一つのＲ４が、－Ｎ（Ｒａ）２（例えば、－Ｎ（ＣＨ３）２）であり、一つのＲ４が、ハロ（例えば、フルオロ）である。いくつかの実施形態では、Ｃｙ２が、
Figure 2023500408000022
である。
いくつかの実施形態では、Ｃｙ２が、３個出現するＲ４で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、２つのＲ４が、Ｃ１－６アルキル（例えば、メチル）であり、１つのＲ４が、Ｃ１－６ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）である。いくつかの実施形態では、Ｃｙ２が、
Figure 2023500408000023
である。
いくつかの実施形態では、Ｃｙ２が、１個～３個出現するＲ４で置換された５員～６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｃｙ２が、１個～３個出現するＲ４で置換された３－ピリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｃｙ２が、１個出現するＲ４で置換された３－ピリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４が、０個～３個出現するＲｂで置換された４員～１０員ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４が、０個～３個出現するＲｂで置換されたＮ－ピロリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４が、３個出現するＲｂ（例えば、メチル）で置換されたＮ－ピロリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｃｙ２が、
Figure 2023500408000024
である。
いくつかの実施形態では、Ｃｙ２が、１個～３個出現するＲ４で置換された３－ピラゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｃｙ２が、１個出現するＲ４で置換された３－ピラゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４が、Ｃ１－６アルキル（例えば、イソプロピル）である。いくつかの実施形態では、Ｃｙ２が、２個出現するＲ４で置換された３－ピラゾリルである。いくつかの実施形態では、一つのＲ４が、Ｃ１－６アルキル（例えば、イソプロピル）であり、一つのＲ４が、Ｃ１－６ハロアルキル（例えば、トリフルオロアルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｃｙ２が、
Figure 2023500408000025
である。
いくつかの実施形態では、Ｃｙ１が、０個～３個出現するＲ３で置換されたアリールである。いくつかの実施形態では、Ｃｙ１が、０個～３個出現するＲ３で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｃｙ１が、０個出現するＲ３で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｃｙ１が、１個出現するＲ３で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３が、０個出現するＲ７で置換されたＣ１－８アルキル（例えば、ｏ－イソプロピル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３が、０個出現するＲ７で置換されたＣ１－８ハロアルキル（例えば、ｍ－トリフルオロメチル、ｍ－１，１－ジフルオロ－３，３－ジメチルブチルまたはｍ－１，１－ジフルオロ－４，４－ジメチルペンチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３が、０個出現するＲ７で置換されたＣ１－８アルコキシ（例えば、ｍ－メトキシ、ｍ－３，３－ジメチルブトキシ、ｐ－３，３－ジメチルブトキシ、ｍ－ネオペンチルオキシ、ｍ－２－エチルブトキシ、ｍ－（４，４－ジメチルペンタン－２－イル）オキシまたはｍ－（３，３－ジメチルペンチル）オキシ）である。いくつかの実施形態では、Ｃｙ１が、
Figure 2023500408000026
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３が、１個出現するＲ７で置換されたＣ１－８アルコキシ（例えば、メトキシまたはエトキシ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３が、１個出現するＲ７で置換されたメトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ７が、０個出現するＲ８でさらに置換された５員～６員ヘテロアリール（例えば、５－チアゾリル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ７が、１個出現するＲ８で置換された４員～１０員ヘテロシクロアルキル（例えば、２－アゼチジニル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ８が、Ｃ１－４アルキル（例えば、イソプロピル）、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－４アルキル）（例えば、Ｃ（Ｏ）－ｔ－ブチル）またはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｃ１－４アルキル）（例えば、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ｔ－ブチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３が、１個出現するＲ７で置換されたエトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ７が、０個出現するＲ８で置換されたヘテロシクロアルキル（例えば、Ｎ－モルホリニル）である。いくつかの実施形態では、Ｃｙ１が、
Figure 2023500408000027
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３が、０個出現するＲ７で置換されたＣ１－８ハロアルコキシ（例えば、ｍ－トリフルオロメトキシ、ｍ－２，２，２－トリフルオロエトキシ、ｍ－３，３，３－トリフルオロプロポキシ、ｍ－３，３，３－トリフルオロ－２－メチルプロポキシ、ｍ－４，４，４－トリフルオロ－３－メチルブトキシ、ｍ－３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジメチルプロポキシ、ｍ－２－フルオロ－３，３－ジメチルブトキシ、ｍ－１，１－ジフルオロ－３，３－ジメチルブトキシまたはｍ－２，２－ジフルオロ－３，３－ジメチルブトキシ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３が、０個～３個出現するＲ７でさらに置換されたＣ３－９シクロアルキル（例えば、シクロペンチル）である。いくつかの実施形態では、Ｃｙ１が、
Figure 2023500408000028
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３が、１個出現するＲ７で置換されたｍ－シクロペンチルまたはｐ－シクロペンチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７が、Ｃ１－４ハロアルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ７が、Ｃ１－４ハロアルキル（例えば、１，１－ジフルオロエチルまたは２－２－ジフルオロプロピル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３が、２個出現するＲ７で置換されたｍ－シクロペンチルである。いくつかの実施形態では、両方のＲ７が、Ｃ１－４アルキル（例えば、メチル）である。いくつかの実施形態では、Ｃｙ１が、
Figure 2023500408000029
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３が、０個～３個出現するＲ７でさらに置換されたＣ３－９シクロアルコキシ（例えば、シクロペントキシ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３が、１個出現するＲ７で置換されたｍ－シクロペントキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ７が、Ｃ１－４アルキル（例えば、メチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３が、２個出現するＲ７で置換されたｍ－シクロペントキシである。いくつかの実施形態では、両方のＲ７が、Ｃ１－４アルキル（例えば、メチル）である。いくつかの実施形態では、Ｃｙ１が、
Figure 2023500408000030
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３が、０個～３個出現するＲ７で置換されたＣ１－４アルキル－Ｃ３－９シクロアルキル（例えば、シクロペンチルメチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３が、３個出現するＲ７で置換されたシクロペンチルメチルである。いくつかの実施形態では、２つのＲ７が、ハロ（例えば、フルオロ）であり、他のＲ７が、ヒドロキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ３が、０個～３個出現するＲ７で置換されたＣ１－４アルコキシ－Ｃ３－９シクロアルキル（例えば、シクロヘキシルメトキシ、シクロプロピルメトキシまたは２－シクロプロピルエトキシ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３が、１個出現するＲ７で置換されたシクロプロピルメトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ７が、Ｃ１－４アルキル（例えば、メチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ７が、Ｃ１－４ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３が、１個出現するＲ７で置換された２－シクロプロピルエトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ７が、Ｃ１－４ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３が、２個出現するＲ７で置換されたシクロヘキシルメトキシである。いくつかの実施形態では、両方のＲ７が、ハロ（例えば、フルオロ）である。いくつかの実施形態では、Ｃｙ１が、
Figure 2023500408000031
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３が、０個～３個出現するＲ７で置換されたヘテロアリール（例えば、３－イソキサゾリル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３が、０個出現するＲ７で置換されたヘテロアリール（例えば、３－イソキサゾリル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３が、１個出現するＲ７で置換されたヘテロアリール（例えば、３－イソキサゾリル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ７が、Ｃ１－４ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３が、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ７である。いくつかの実施形態では、Ｒ７が、０個～３個出現するＲ８で置換されたヘテロシクロアルキル（例えば、Ｎ－ピロリジニル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ７が、０個出現するＲ８で置換されたヘテロシクロアルキル（例えば、Ｎ－ピロリジニル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ７が、１個出現するＲ８で置換されたヘテロシクロアルキル（例えば、Ｎ－ピロリジニル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ８が、Ｃ１－４ハロアルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ７が、２個出現するＲ８で置換されたヘテロシクロアルキル（例えば、Ｎ－ピロリジニル）である。いくつかの実施形態では、各Ｒ８が、ハロ（例えば、フルオロ）である。いくつかの実施形態では、Ｃｙ１が、
Figure 2023500408000032
である。
いくつかの実施形態では、Ｃｙ１が、２個出現するＲ３で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、一方のＲ３が、ハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）であり、他方のＲ３が、０個出現するＲ７でさらに置換されたＣ１－８アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、３，３－ジメチルブトキシ、２，３－ジメチルブトキシ、ネオペンチルオキシ、（３－メチルブタニル－２－イル）オキシ、２，３，３－トリメチルブトキシまたは（４，４－ジメチルペンタン－２－イル）オキシ）である。いくつかの実施形態では、Ｃｙ１が、
Figure 2023500408000033
である。
いくつかの実施形態では、一方のＲ３が、ハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）であり、他方のＲ３が、１個出現するＲ７で置換されたＣ１－８アルコキシ（例えば、イソペンチオキシ、２，３，３－トリメチルブトキシまたは２，３－ジメチルブトキシ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ７が、ヒドロキシルである。いくつかの実施形態では、Ｃｙ１が、
Figure 2023500408000034
である。
いくつかの実施形態では、一方のＲ３が、ハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）であり、他方のＲ８が、２個出現するＲ７で置換されたＣ１－８アルコキシ（例えば、プロポキシまたは２，３－ジメチルブトキシ）である。いくつかの実施形態では、両方のＲ７が、ヒドロキシルである。いくつかの実施形態では、一方のＲ７が、ヒドロキシルであり、他方のＲ７が、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－４アルキル（例えば、－ＣＯ２Ｍｅ）である。いくつかの実施形態では、Ｃｙ１が、
Figure 2023500408000035
である。
いくつかの実施形態では、一方のＲ３が、ハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）であり、他方のＲ３が、０個出現するＲ７で置換されたＣ１－８アルキル（例えば、メチル、エチル、イソブチルまたはネオペンチル）である。いくつかの実施形態では、Ｃｙ１が、
Figure 2023500408000036
である。
いくつかの実施形態では、一方のＲ３が、ハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）であり、他方のＲ３が、０個出現するＲ７で置換されたＣ１－８ハロアルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、３，３，３－トリフルオロプロポキシ、２，２－ジフルオロ－３，３－ジメチルブトキシまたは３，３，３－トリフルオロ－２－メチルプロポキシ）である。いくつかの実施形態では、Ｃｙ１が、
Figure 2023500408000037
である。
いくつかの実施形態では、一方のＲ３が、ハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）であり、他方のＲ３が、１個出現するＲ７で置換されたＣ１－８ハロアルコキシ（例えば、３，３，３－トリフルオロプロポキシ、（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシまたは４，４，４－トリフルオロ－３－メチルブトキシ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ７が、ヒドロキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７が、Ｃ１－４アルコキシ（例えば、メトキシ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ７が、アラルコキシ（例えば、ベンゾキシ）である。いくつかの実施形態では、Ｃｙ１が、
Figure 2023500408000038
である。
いくつかの実施形態では、一方のＲ３が、ハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）であり、他方のＲ３が、１個出現するＲ７で置換されたＣ３－９アルコキシ（例えば、シクロペントキシまたはシクロヘキシルオキシ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ７が、Ｃ１－４ハロアルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ７が、Ｃ１－４アルキル（例えば、ｔ－ブチル）である。いくつかの実施形態では、一方のＲ３が、ハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）であり、他方のＲ３が、２個出現するＲ７で置換されたＣ３－９アルコキシ（例えば、シクロペントキシまたはシクロヘキシルオキシ）である。いくつかの実施形態では、両方のＲ７が、Ｃ１－４アルキル（例えば、メチル）である。いくつかの実施形態では、一方のＲ３が、０個出現するＲ７で置換されたＣ１－８ハロアルキル（例えば、ジフルオロメチル）であり、他方のＲ３が、０個出現するＲ７で置換されたＣ１－８アルコキシ（例えば、３，３－ジメチルブトキシ）である。いくつかの実施形態では、一方のＲ３が、ハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）であり、他方のＲ３が、２個出現するＲ７で置換されたＣ３－９シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）である。いくつかの実施形態では、両方のＲ７が、Ｃ１－４アルキル（例えば、メチル）である。いくつかの実施形態では、Ｃｙ１が、
Figure 2023500408000039
である。
いくつかの実施形態では、一方のＲ３が、ハロ（例えば、フルオロ）であり、他方のＲ３が、１個出現するＲ７で置換されたアリール（例えば、フェニル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ７が、Ｃ１－４アルキル（例えば、イソプロピル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ７が、Ｃ１－４ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）である。いくつかの実施形態では、Ｃｙ１が、
Figure 2023500408000040
である。
いくつかの実施形態では、一方のＲ３が、ハロ（例えば、フルオロ）であり、他方のＲ３が、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７である。いくつかの実施形態では、Ｒ７が、０個出現するＲ８で置換されたヘテロシクロアルキル（例えば、モルホリニル）である。いくつかの実施形態では、一方のＲ３が、ハロ（例えば、フルオロ）であり、他方のＲ３が、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒ７）である。いくつかの実施形態では、Ｒａが、Ｈであり、Ｒ７が、Ｃ１－５アルキル（例えば、ｔｅｒｔ－ブチルまたはネオペンチル）である。いくつかの実施形態では、一方のＲ３が、ハロ（例えば、フルオロ）であり、他方のＲ３が、アラルコキシ（例えば、ベンジルオキシ）である。いくつかの実施形態では、Ｃｙ１が、
Figure 2023500408000041
である。
いくつかの実施形態では、一方のＲ３が、ハロ（例えば、フルオロ）であり、他方のＲ３が、２個出現するＲ７で置換されたＣ３－９シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、両方のＲ７が、Ｃ１－５アルキル（例えば、メチル）である。いくつかの実施形態では、一方のＲ３が、ハロ（例えば、フルオロ）であり、他方のＲ３が、１個出現するＲ７で置換されたＣ１－４アルコキシ－Ｃ３－９シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７が、Ｃ１－５ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）である。いくつかの実施形態では、一方のＲ３が、ハロ（例えば、フルオロ）であり、他方のＲ３が、２個出現するＲ７で置換されたＣ１－４アルコキシ－Ｃ３－９シクロアルキル（メトキシシクロブチルまたはメトキシシクロヘキシル）である。いくつかの実施形態では、両方のＲ７が、ハロ（例えば、フルオロ）である。いくつかの実施形態では、一方のＲ３が、ハロ（例えば、クロロ）であり、他方のＲ３が、２個出現するＲ７で置換されたＣ３－９シクロアルケニル（例えば、シクロヘキセニル）である。いくつかの実施形態では、両方のＲ７が、Ｃ１－５アルキル（例えば、メチル）である。いくつかの実施形態では、一方のＲ３が、ハロ（例えば、フルオロ）であり、他方のＲ３が、Ｃ１－８アルケニル（例えば、２－メチルプロプ－１－エン－１－イル）である。いくつかの実施形態では、一方のＲ３が、ハロ（例えば、フルオロ）であり、他方のＲ３が、１個出現するＲ７で置換されたヘテロシクロアルキル（例えば、ピロリジニル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ７が、Ｃ１－５アルキル（例えば、ｔｅｒｔ－ブチル）である。いくつかの実施形態では、Ｃｙ１が、
Figure 2023500408000042
である。
いくつかの実施形態では、Ｃｙ１が、３個出現するＲ３で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、２つのＲ３が、ハロ（例えば、フルオロ）であり、他のＲ３が、０個出現するＲ７で置換されたＣ１－８アルコキシ（例えば、ネオペンチルオキシまたは３，３－ジメチルブトキシ）である。いくつかの実施形態では、２つのＲ３が、ハロ（例えば、フルオロ）であり、他のＲ３が、２個出現するＲ７で置換されたＣ３－９シクロアルコキシ（例えば、シクロペントキシ）である。いくつかの実施形態では、両方のＲ７が、Ｃ１－５アルキル（例えば、メチル）である。いくつかの実施形態では、Ｃｙ１が、
Figure 2023500408000043
である。
いくつかの実施形態では、Ｃｙ１が、０個～３個出現するＲ３で置換されたヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｃｙ１が、０個出現するＲ３で置換されたヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｃｙ１が、１個出現するＲ３で置換されたヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｃｙ１が、１個出現するＲ３で置換されたヘテロシクロアルキル（例えば、Ｎ－アゼチジニル、Ｎ－ピロリジニル、Ｎ－モルホリニル、Ｎ－ピペリジニル、Ｎ－ピペリジン－２－オンリー、Ｎ－ピロリジン－２－オンリー、３－テトラヒドロピラニル、３－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラニル）、２Ｎ－６－オキサ－９－アザスピロ［４．５］デカニルまたは２Ｎ－６－オキサ－２，９－ジアザスピロ［４．５］デカニル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３が、０個出現するＲ７で置換されたＣ１－８アルキル（例えば、ネオペンチル、４，４－ジメチルペンチル、３－メチルブチルまたは３，３－ジメチルブチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３が、１個出現するＲ７で置換されたＣ１－８アルキル（例えば、３，３－ジメチルブチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ７が、ヒドロキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３が、０個出現するＲ７で置換されたＣ１－８アルコキシ（例えば、３，３－ジメチルブトキシ、ネオペンチルオキシまたはｔｅｒｔ－ブトキシ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３が、Ｃ１－８ハロアルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３が、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ７である。いくつかの実施形態では、Ｒ７が、Ｃ１－５アルコキシ（例えば、ｔｅｒｔ－ブトキシ）である。いくつかの実施形態では、Ｃｙ１が、
Figure 2023500408000044
である。
いくつかの実施形態では、Ｃｙ１が、２個出現する置換Ｒ３で置換されたヘテロシクロアルキル（例えば、Ｎ－ピペリジニル、９－（オキサ－９－アザスピロ［４．５］デカニル）または２－（３－オキサ－１－アザスピロ［４．４］ノン－１－エニル））である。いくつかの実施形態では、一方のＲ３が、Ｃ１－８アルキル（例えば、メチル）であり、他方のＲ３が、Ｃ１－８アルコキシ（例えば、ｔｅｒｔ－ブトキシ）である。いくつかの実施形態では、両方のＲ３が、Ｃ１－８アルキル（例えば、メチル）である。いくつかの実施形態では、Ｃｙ１が、
Figure 2023500408000045
である。
いくつかの実施形態では、Ｃｙ１が、３個出現する置換Ｒ３で置換されたヘテロシクロアルキル（例えば、９－（オキサ－９－アザスピロ［４．５］デカニル））である。いくつかの実施形態では、３つのＲ３が、Ｃ１－８アルキル（例えば、メチル）である。いくつかの実施形態では、Ｃｙ１が、
Figure 2023500408000046
である。
いくつかの実施形態では、Ｃｙ１が、０個～３個出現するＲ３で置換されたヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｃｙ１が、０個出現するＲ３で置換されたヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｃｙ１が、１個出現するＲ３で置換されたヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｃｙ１が、１個出現する置換Ｒ３で置換されたヘテロアリール（例えば、４－チアゾリル、２－ピリジニル、４－ピリジニル、１－ピラゾリル、３－ピラゾリル、２－チオフェニル、４－ピラゾリルまたは２－（１，３，４－チアジアゾリル））である。いくつかの実施形態では、Ｒ３が、０個出現するＲ７で置換されたＣ１－８アルキル（例えば、３，３－ジメチルブチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３が、０個出現するＲ７で置換されたＣ１－８アルコキシ（例えば、３，３－ジメチルブトキシ、ネオペンチルオキシまたは４，４－ジメチルペンチルオキシ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３が、０個出現するＲ７で置換されたＣ１－８ハロアルコキシ（例えば、２，２，２－トリフルオロエトキシ、３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジメチルプロポキシ及び２，２－ジフルオロ－３，３－ジメチルブトキシ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、１個出現するＲ７で置換されたＣ１－８ハロアルキル（例えば、４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチルブチルまたは５，５，５－トリフルオロ－４，４－ジメチルペンタン－２－イル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ７が、ヒドロキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３が、１個出現するＲ７で置換されたヘテロシクロアルキル（例えば、Ｎ－ピロリジニル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ７が、Ｃ１－５ハロアルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３が、０個出現するＲ７で置換されたＣ１－４アルコキシ－Ｃ３－９シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３が、
Figure 2023500408000047
である。いくつかの実施形態では、Ｒ３が、３個出現するＲ７で置換されたＣ１－４アルキル－Ｃ３－９シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、２つのＲ７が、ハロ（例えば、フルオロ）であり、１つのＲ７が、ヒドロキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３が、
Figure 2023500408000048
である。いくつかの実施形態では、Ｒ３が、１個出現するＲ７で置換されたＣ３－９シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ７が、Ｃ１－５ハロアルキル（例えば、１，１－ジフルオロエチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ７が、Ｃ１－５ハロアルケニル（例えば、１－フルオロエチリデニル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３が、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７である。いくつかの実施形態では、Ｒ７が、３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジメチルプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７が、２個出現するＲ８で置換されたＣ３－７シクロアルキル（例えば、シクロペンチル）である。いくつかの実施形態では、両方のＲ８が、ハロ（例えば、フルオロ）である。いくつかの実施形態では、Ｃｙ１が、
Figure 2023500408000049
である。
いくつかの実施形態では、Ｃｙ１が、２個出現するＲ３で置換されたヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｃｙ１が、２個出現するＲ３で置換された２－ピリジニルである。いくつかの実施形態では、一方のＲ３が、ハロ（例えば、フルオロ）であり、他方のＲ３が、０個出現するＲ７で置換されたＣ１－８アルコキシ（例えば、３，３－ジメチルブトキシ）である。いくつかの実施形態では、一方のＲ３が、０個出現するＲ７で置換されたＣ１－８ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）であり、他方のＲ３が、０個出現するＲ７で置換されたＣ１－８アルコキシ（例えば、３，３－ジメチルブトキシ）である。いくつかの実施形態では、Ｃｙ１が、２個出現するＲ３で置換された２－チオフェニルである。いくつかの実施形態では、一方のＲ３が、ハロ（例えば、クロロ）であり、他方のＲ３が、０個出現するＲ７で置換されたＣ１－８アルコキシ（例えば、３，３－ジメチルブトキシ）である。いくつかの実施形態では、Ｃｙ１が、
Figure 2023500408000050
である。
いくつかの実施形態では、Ｃｙ１が、０個～３個出現するＲ３で置換されたＣ３－９シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｃｙ１が、０個出現するＲ３で置換されたＣ３－９シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）である。いくつかの実施形態では、Ｃｙ１が、１個出現するＲ３で置換されたＣ３－９シクロアルキル（例えば、シクロヘキシルまたはシクロペンチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３が、Ｃ１－８アルコキシ（例えば、３，３－ジメチルブトキシ）である。いくつかの実施形態では、Ｃｙ１が、
Figure 2023500408000051
である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の表１に示される以下の化合物から選択される。
（表１）
Figure 2023500408000052
Figure 2023500408000053
Figure 2023500408000054
Figure 2023500408000055
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Figure 2023500408000196
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Figure 2023500408000200
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Figure 2023500408000230
Figure 2023500408000231
Figure 2023500408000232
Figure 2023500408000233
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Figure 2023500408000235
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Figure 2023500408000239
Figure 2023500408000240
Figure 2023500408000241
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Figure 2023500408000247
Figure 2023500408000248
Figure 2023500408000249
Figure 2023500408000250
Figure 2023500408000251
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の表２に示される以下の化合物から選択される。
（表２）
Figure 2023500408000252
Figure 2023500408000253
Figure 2023500408000254
Figure 2023500408000255
Figure 2023500408000256
Figure 2023500408000257
Figure 2023500408000258
Figure 2023500408000259
Figure 2023500408000260
Figure 2023500408000261
Figure 2023500408000262
Figure 2023500408000263
Figure 2023500408000264
Figure 2023500408000265
Figure 2023500408000266
Figure 2023500408000267
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Figure 2023500408000269
Figure 2023500408000270
定義
別段に定義されない限り、本明細書において使用される全ての技術的及び科学的用語は、本開示の当業者によって一般に理解される意味を有する。以下の参考文献は、当業者に、本開示で使用される用語の多くの一般的な定義を提供する：Ｓｉｎｇｌｅｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（２ｎｄ ｅｄ．１９９４）、Ｔｈｅ Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｗａｌｋｅｒ ｅｄ．，１９８８）、Ｔｈｅ Ｇｌｏｓｓａｒｙ ｏｆ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｒ．Ｒｉｅｇｅｒ ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．），Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ（１９９１）、及びＨａｌｅ ＆ Ｍａｒｈａｍ，Ｔｈｅ Ｈａｒｐｅｒ Ｃｏｌｌｉｎｓ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｙ（１９９１）。本明細書で使用される場合、以下の用語は、別段の指定がない限り、以下でそれらに帰属する意味を有する。
本開示において、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含有する」、及び「有する」などは、米国特許法においてそれらに帰せられる意味を有し得、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などを意味し得、「から実質的になる」または「実質的になる」という用語は、同様に、米国特許法において帰せられる意味を有し、これらの用語は制限がなく、引用されるものの基本的または新規の特徴が引用されるもの以上のものの存在によって変化しない限り、引用されるもの以上のものの存在を許容するが、先行技術の実施形態は除外する。
具体的に述べられるか、文脈から明らかでない限り、本明細書で使用される、「または」という用語は、包括的であることが理解される。具体的に述べられるか、文脈から明らかでない限り、本明細書で使用される、「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」という用語は、単数形または複数形であることが理解される。
「アシル」という用語は、当該技術分野で認識されており、一般式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）－、好ましくはアルキルＣ（Ｏ）－によって表される基を指す。
「アシルアミノ」という用語は、当該技術分野で認識されており、アシル基で置換されたアミノ基を指し、例えば、式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）ＮＨ－によって表され得る。
「アシルオキシ」という用語は、当該技術分野で認識されており、一般式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）Ｏ－、好ましくはアルキルＣ（Ｏ）Ｏ－によって表される基を指す。
「アルコキシ」という用語は、結合している酸素を有するアルキル基、好ましくは低級アルキル基を指す。代表的なアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシなどを含む。
「アルコキシアルキル」という用語は、アルコキシ基で置換されたアルキル基を指し、一般式アルキル－Ｏ－アルキルによって表され得る。
本明細書で使用される場合、「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの二重結合を含有する脂肪族基を指し、「非置換アルケニル」及び「置換アルケニル」の両方を含むことが意図され、後者は、アルケニル基の１つ以上の炭素上に水素に代わる置換基を有するアルケニル部分を指す。そのような置換基は、１つ以上の二重結合に含まれるか、または含まれない１つ以上の炭素上で出現し得る。さらに、そのような置換基は、安定性が抑制される場合を除いて、下記で考察するようにアルキル基に対して企図されるもの全てを含む。例えば、１つ以上のアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基によるアルケニル基の置換が企図される。
「アルキル」基または「アルカン」は、完全飽和の直鎖または分岐非芳香族炭化水素である。典型的に、直鎖または分岐アルキル基は、別途定義されない限り、１個～約２０個の炭素原子、好ましくは１個～約１０個、より好ましくは１個～６個を有する。直鎖及び分岐アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシル、ペンチル、及びオクチルを含む。Ｃ１－Ｃ６直鎖または分岐アルキル基は、「低級アルキル」基とも称される。
さらに、「アルキル」（または「低級アルキル」）という用語は、本明細書、実施例、及び特許請求の範囲全体で使用される場合、「非置換アルキル」及び「置換アルキル」の両方を含むことが意図され、後者は、炭化水素骨格の１つ以上の炭素上に水素に代わる置換基を有するアルキル部分を指す。そのような置換基は、別段の定めがない限り、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシルなど）、チオカルボニル（チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメートなど）、アルコキシ、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分を含み得る。適切な場合、炭化水素鎖上で置換された部分自体が置換され得ることは、当業者によって理解されるであろう。例えば、置換アルキルの置換基は、アミノ、アジド、イミノ、アミド、ホスホリル（ホスホネート及びホスフィネートを含む）、スルホニル（スルフェート、スルホンアミド、スルファモイル、及びスルホネートを含む）、及びシリル基、ならびにエーテル、アルキルチオ、カルボニル（ケトン、アルデヒド、カルボキシレート、及びエステルを含む）、－ＣＦ３、－ＣＮなどの置換及び非置換形態を含み得る。例示的な置換アルキルは、以下に説明される。シクロアルキルは、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノアルキル、カルボニル置換アルキル、－ＣＦ３、－ＣＮなどでさらに置換され得る。
「Ｃｘ－ｙ」という用語は、アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシなどの化学部分と併用される場合、鎖中にｘ個～ｙ個の炭素を含有する基を含むことを意味する。例えば、「Ｃｘ－ｙアルキル」という用語は、トリフルオロメチル及び２，２，２－トリフルオロエチルなどのハロアルキル基を含む、鎖内にｘ個～ｙ個の炭素を含有する直鎖アルキル及び分岐鎖アルキル基を含む、置換または非置換の飽和炭化水素基を指す。Ｃ０アルキルは、基が末端位置にある場合は水素を、内部にある場合は結合を示す。「Ｃ２－ｙアルケニル」及び「Ｃ２－ｙアルキニル」という用語は、上記のアルキルと長さ及び可能な置換が類似しているが、それぞれ少なくとも１つの二重結合または三重結合を含有する置換または非置換不飽和脂肪族基を指す。
「アルキルアミノ」という用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも１つのアルキル基で置換されたアミノ基を指す。
「アルキルチオ」という用語は、本明細書で使用される場合、アルキル基で置換されたチオール基を指し、一般式アルキルＳ－によって表され得る。
本明細書で使用される「ハロアルキル」という用語は、少なくとも１つの水素が、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードなどのハロゲンで置き換えられているアルキル基を指す。例示的なハロアルキル基としては、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２－フルオロエチル、２，２－ジフルオロエチル、及び２，２，２－トリフルオロエチルが挙げられる。
「アルキニル」という用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも１つの三重結合を含有する脂肪族基を指し、「非置換アルキニル」及び「置換アルキニル」の両方を含むことが意図され、後者は、アルキニル基の１つ以上の炭素上に水素に代わる置換基を有するアルキニル部分を指す。そのような置換基は、１つ以上の三重結合に含まれるか、または含まれない１つ以上の炭素上で出現し得る。さらに、そのような置換基は、安定性が抑制される場合を除いて、上記で考察したようにアルキル基に対して企図されるもの全てを含む。例えば、１つ以上のアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基によるアルキニル基の置換が企図される。
「アミド」という用語は、本明細書で使用される場合、
Figure 2023500408000271
の基を指し、式中、各Ｒ１０が、独立して、水素またはヒドロカルビル基を表すか、または２つのＲ１０が、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、環構造に４個～８個の原子を有する複素環を完成させる。
「アミン」及び「アミノ」という用語は、当該技術分野で認識されており、非置換及び置換アミンの両方、ならびにその塩、例えば、
Figure 2023500408000272
によって表され得る部分を指し、式中、各Ｒ１０は、独立して、水素またはヒドロカルビル基を表すか、または２つのＲ１０が、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、環構造に４個～８個の原子を有する複素環を完成させる。「アミノアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、アミノ基で置換されたアルキル基を指す。
「アラルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、アリール基で置換されたアルキル基を指す。
「アリール」という用語は、本明細書で使用される場合、置換または非置換単環芳香族基を含み、環の各原子は炭素である。好ましくは、環は、５員～６員環、より好ましくは６員環である。「アリール」という用語は、２つ以上の炭素が２つの隣接する環に共通している、２つ以上の環式環を有する多環式環系も含み、それらの環のうちの少なくとも１つは芳香族であり、例えば、その他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／またはヘテロシクリルであり得る。アリール基は、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、フェノール、アニリンなどを含む。
「カルバミン酸塩」という用語は、当該技術分野で認識されており、
Figure 2023500408000273
の基を指し、式中、Ｒ９及びＲ１０が、独立して、水素またはアルキル基などのヒドロカルビル基を表すか、またはＲ９及びＲ１０が、介在する原子（複数可）と一緒になって、環構造に４個～８個の原子を有する複素環を完成させる。
「炭素環」及び「炭素環式」という用語は、本明細書で使用される場合、飽和または不飽和環を指し、その環の各原子は炭素である。炭素環という用語は、芳香族炭素環及び非芳香族炭素環の両方を含む。非芳香族炭素環は、全ての炭素原子が飽和されているシクロアルカン環、及び少なくとも１つの二重結合を含有するシクロアルケン環の両方を含む。
「炭素環」という用語は、３員～１０員単環式環及び８員～１２員二環式環を含む。二環式炭素環の各環は、飽和環、不飽和環、及び芳香族環から選択され得る。炭素環は、１個、２個、または３個以上の原子が２つの環間で共有される、二環式分子を含む。「縮合炭素環」という用語は、環のそれぞれが２つの隣接した原子を他方の環と共有する、二環式炭素環を指す。縮合炭素環の各環は、飽和環、不飽和環、及び芳香族環から選択され得る。例示的な実施形態では、芳香族環、例えば、フェニルは、飽和環または不飽和環、例えば、シクロヘキサン、シクロペンタン、またはシクロヘキセンに縮合され得る。飽和、不飽和、及び芳香族二環式環の任意の組み合わせが、原子価が許す場合、炭素環式の定義に含まれる。例示的な「炭素環」は、シクロペンタン、シクロヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、１，５－シクロオクタジエン、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン、ビシクロ［４．２．０」オクタ－３－エン、ナフタレン、及びアダマンタンを含む。例示的な縮合炭素環は、デカリン、ナフタレン、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン、ビシクロ［４．２．０］オクタン、４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インデン及びビシクロ［４．１．０］ヘプタ－３－エンを含む。「炭素環」は、水素原子を担持することができる任意の１つ以上の位置で置換され得る。
「シクロアルキル」基は、完全に飽和される環式炭化水素である。「シクロアルキル」は、単環式環及び二環式環を含む。典型的に、単環式シクロアルキル基は、別途定義されない限り、３個～約１０個の炭素原子、より典型的には３個～９個の炭素原子を有する。二環式シクロアルキルの第２の環は、飽和環、不飽和環、及び芳香族環から選択され得る。シクロアルキルは、１個、２個、または３個以上の原子が２つの環間で共有される、二環式分子を含む。「縮合シクロアルキル」という用語は、環のそれぞれが２つの隣接した原子を他方の環と共有する、二環式シクロアルキルを指す。縮合二環式シクロアルキルの第２の環は、飽和環、不飽和環、及び芳香族環から選択され得る。
「シクロアルケニル」基は、１つ以上の二重結合を含む環式炭化水素である。シクロアルケニル環は、３～１０個の炭素原子を有し得る。したがって、シクロアルケニル基は、単環式または多環式であり得る。そのような多環式シクロアルケニル基の個々の環は、共有結合置換に加えて、異なる結合性、例えば、縮合、架橋、スピロなどを有することができる。例示的なシクロアルケニル基には、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、１，３－シクロヘキサジエニル、１，４－シクロヘキサジエニル、及び１，５－シクロオクタジエニルが含まれる。
例示的なシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルナニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、オクタヒドロ－ペンタレニル、スピロ［４．５］デカニル、シクロプロピル、及びアダマンチルを含む。
「カルボシクリルアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、炭素環基で置換されたアルキル基を指す。
「炭酸塩」という用語は、当該技術分野で認識されており、基－ＯＣＯ２－Ｒ１０を指し、式中、Ｒ１０が、ヒドロカルビル基を表す。
「カルボキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、式－ＣＯ２Ｈによって表される基を指す。
「エステル」という用語は、本明細書で使用される場合、基－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０を指し、式中、Ｒ１０が、ヒドロカルビル基を表す。
「エーテル」という用語は、本明細書で使用される場合、酸素を介して別のヒドロカルビル基に結合されたヒドロカルビル基を指す。したがって、ヒドロカルビル基のエーテル置換基は、ヒドロカルビル－Ｏ－であり得る。エーテルは、対称または非対称のいずれであってもよい。エーテルの例として、複素環－Ｏ－複素環及びアリール－Ｏ－複素環を含むが、これらに限定されない。エーテルは、一般式アルキル－Ｏ－アルキルによって表され得る「アルコキシアルキル」基を含む。
「ハロ」及び「ハロゲン」という用語は、本明細書で使用される場合、ハロゲンを意味し、クロロ、フルオロ、ブロモ、及びヨードを含む。
「ヘタラルキル」及び「ヘテロアラルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、ヘタリール基で置換されたアルキル基を指す。
「ヘテロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、炭素原子及び少なくとも１つのヘテロ原子の飽和鎖または不飽和鎖を指し、いずれの２つのヘテロ原子も隣接していない。
「ヘテロアリール」及び「ヘタリール」という用語は、置換または非置換芳香族単環構造、好ましくは３員～１０員環、より好ましくは５員～９員環、例えば５員～６員環を含み、それらの環構造は、少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは１個～４個のヘテロ原子、より好ましくは１個または２個のヘテロ原子を含む。「ヘテロアリール」及び「ヘタリール」という用語は、２つ以上の炭素が２つの隣接する環に共通している、２つ以上の環式環を有する多環式環系も含み、それらの環のうちの少なくとも１つはヘテロ芳香族であり、例えば、その他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／またはヘテロシクリルであり得る。ヘテロアリール基は、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、及びピリミジンなどを含む。
そのような多環式ヘテロアリール基の個々の環は、共有結合置換に加えて、異なる結合性、例えば、縮合などを有してもよい。例示的なヘテロアリール基には、フリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、１，３，５－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，３，５－チアジアゾリル、１，２，３－チアジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、１，２，４－トリアジニル、１，２，３－トリアジニル、１，３，５－トリアジニル、ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジニル、シンノリル、プテリジニル、プリニル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１］ピリンジニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、５，６，７，８－テトラヒドロ－キノリン－３－イル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイミダゾリル、チアナフテニル、イソチアナフテニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、インドリル、インドリジニル、インダゾリル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾオキサジニルなどが挙げられる。一般に、ヘテロアリール基は、典型的には、炭素原子を介して主構造に結合される。
「ヘテロ原子」という用語は、本明細書で使用される場合、炭素または水素以外の任意の元素の原子を意味する。好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄である。
「ヘテロシクリル」、「複素環」、及び「複素環式」という用語は、置換または非置換非芳香族環構造、好ましくは３員～１０員環、より好ましくは３員～７員環であって、それらの環構造が、少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは１個～４個のヘテロ原子、より好ましくは１個または２個のヘテロ原子を含むものを指す。「ヘテロシクリル」及び「複素環式」という用語は、２つ以上の炭素が２つの隣接する環に共通している、２つ以上の環式環を有する多環式環系も含み、それらの環のうちの少なくとも１つは複素環式であり、例えば、その他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／またはヘテロシクリルであり得る。ヘテロシクリル基は、例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ラクトン、ラクタムなどを含む。
かかる多環式ヘテロシクロアルキル基の個々の環は、共有結合置換に加えて、異なる結合性、例えば、縮合、架橋、スピロなどを有することができる。例示的なヘテロシクロアルキル基には、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、チオピラニル、アジンジニル（ａｚｉｎｄｉｎｙｌ）、アゼチジニル、オキシラニル、メチレンジオキシル、クロメニル、バルビツリル、イソキサゾリジニル、１，３－オキサゾリジン－３－イル、イソチアゾリジニル、１，３－チアゾリジン－３－イル、１，２－ピラゾリジン－２－イル、１，３－ピラゾリジン－１－イル、ピペリジニル、チオモルホリニル、１，２－テトラヒドロチアジン－２－イル、１，３－テトラヒドロチアジン－３－イル、テトラヒドロチアジアジニル、モルホリニル、１，２－テトラヒドロジアジン－２－イル、１，３－テトラヒドロジアジン－１－イル、テトラヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジン－２－オニル、ピペリジン－３－オニル、クロマニル、２－ピロリニル、３－ピロリニル、イミダゾリジニル、２－イミダゾリジニル、１，４－ジオキサニル、８－アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３－アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル、オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジニル、３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、２－アザスピロ［４．４］ノナニル、７－オキサ－１－アザ－スピロ［４．４］ノナニル、７－アザビシクロ［２．２．２］ヘプタニル、オクタヒドロ－１Ｈ－インドリルなどが含まれる。一般に、ヘテロシクロアルキル基は、典型的には、炭素原子または窒素原子を介して主構造に結合している。
「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、複素環基で置換されたアルキル基を指す。
「ヒドロカルビル」という用語は、本明細書で使用される場合、＝Ｏまたは＝Ｓ置換基を有しない、典型的に少なくとも１つの炭素－水素結合及び主に炭素骨格を有するが、任意選択的にヘテロ原子を含み得る炭素原子を介して結合される基を指す。したがって、メチル、エトキシエチル、２－ピリジル、及びトリフルオロメチルのような基は、本出願の目的でヒドロカルビルであると考えられるが、アセチル（結合炭素上に＝Ｏ置換基を有する）及びエトキシ（炭素ではなく酸素を介して結合された）などの置換基はヒドロカルビルではない。ヒドロカルビル基として、アリール、ヘテロアリール、炭素環、ヘテロシクリル、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。
「ヒドロキシアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、ヒドロキシ基で置換されたアルキル基を指す。
アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシなどの化学部分と併用される場合、「低級」という用語は、置換基中に１０個以下、好ましくは６個以下の非水素原子が存在する基を含むことを意味する。「低級アルキル」は、例えば、１０個以下、好ましくは６個以下の炭素原子を含有するアルキル基を指す。ある特定の実施形態では、本明細書に定義されるアシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシ置換基は、それらが単独で現れるか、または他の置換基と組み合わせて、例えば、ヒドロキシアルキル及びアラルキルの列挙において（この場合、例えば、アリール基内の原子は、アルキル置換基中の炭素原子を数えるときに数には含められない）現れるかに関わらず、それぞれ低級アシル、低級アシルオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、または低級アルコキシである。
「ポリシクリル」、「多環」、及び「多環式」という用語は、２つ以上の環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／またはヘテロシクリル）を指し、２個以上の原子が２つの隣接する環に共通し、例えば、それらの環は「縮合環」である。多環の環のそれぞれは、置換または非置換であり得る。ある特定の実施形態では、多環の各環は、環に３個～１０個の原子、好ましくは５個～７個を含有する。
「シリル」という用語は、３つのヒドロカルビル部分が結合したケイ素部分を指す。
「置換された」という用語は、骨格の１つ以上の炭素上に水素に代わる置換基を有する部分を指す。「置換」または「～で置換された」は、そのような置換が、置換された原子及び置換基の許容される価数に従い、この置換が安定な化合物、例えば、例として再配置、環化、削除などによる変換を自発的に生じない安定な化合物をもたらすという暗黙の条件を含むことが理解されよう。本明細書において使用される場合、「置換された」という用語は、有機化合物の全ての許容される置換基を含むことが企図される。幅広い態様において、許容される置換基は、非環式及び環式、分岐及び非分岐、炭素環式及び複素環式、芳香族及び非芳香族の、有機化合物の置換基を含む。許容される置換基は、適切な有機化合物に対して１つ以上であり、同じかまたは異なり得る。本発明の目的で、窒素などのヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たす、水素置換基及び／または本明細書に記載される有機化合物の任意の許容される置換基を有し得る。置換基は、本明細書に記載される任意の置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシルなど）、チオカルボニル（チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメートなど）、アルコキシ、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分を含み得る。当業者であれば、適切な場合、置換基自体が置換され得ることを理解するであろう。「非置換」と特に明記しない限り、本明細書における化学部分に対する言及は、置換バリアントを含むことが理解される。例えば、「アリール」基または部分に対する言及は、置換及び非置換変異体の両方を暗示的に含む。
「スルフェート」という用語は、当該技術分野で認識されており、基－ＯＳＯ３Ｈ、またはその薬学的に許容される塩を指す。
「スルホンアミド」という用語は、当該技術分野で認識されており、一般式
Figure 2023500408000274
によって表される基を指し、式中、Ｒ９及びＲ１０が、独立して、水素もしくはアルキルなどのヒドロカルビルを表すか、またはＲ９及びＲ１０が、介在する原子（複数可）と一緒になって、環構造に４個～８個の原子を有する複素環を完成させる。
「スルホキシド」という用語は、当該技術分野で認識されており、基－Ｓ（Ｏ）－Ｒ１０を指し、式中、Ｒ１０は、ヒドロカルビルを表す。
「スルホン酸塩」という用語は、当該技術分野で認識されており、基ＳＯ３Ｈ、またはその薬学的に許容される塩を指す。
「スルホン」という用語は、当該技術分野で認識されており、基－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ１０を指し、式中、Ｒ１０は、ヒドロカルビルを表す。
「チオアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、チオール基で置換されたアルキル基を指す。
「チオエステル」という用語は、本明細書で使用される場合、基－Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０または－ＳＣ（Ｏ）Ｒ１０を指し、式中、Ｒ１０は、ヒドロカルビルを表す。
「チオエーテル」という用語は、本明細書で使用される場合、エーテルに相当し、式中、酸素は硫黄と置換される。
「尿素」という用語は、当該技術分野で認識されており、一般式
Figure 2023500408000275
によって表され得、式中、Ｒ９及びＲ１０が、独立して、水素もしくはアルキルなどのヒドロカルビルを表すか、またはＲ１０及び介在する原子（複数可）と一緒になったＲ９のいずれかの出現が、環構造に４個～８個の原子を有する複素環を完成させる。
「保護基」という用語は、分子中の反応性官能基に結合した場合、官能基の反応性をマスク、低減、または防止する原子の群を指す。典型的に、保護基は、合成の経過中に所望される場合、選択的に除去され得る。保護基の例は、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３ｒｄ Ｅｄ．，１９９９，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ＮＹ ａｎｄ Ｈａｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｖｏｌｓ．１－８，１９７１－１９９６，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ＮＹに見出すことができる。代表的な窒素保護基として、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢＺ」）、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、トリメチルシリル（「ＴＭＳ」）、２－トリメチルシリル－エタンスルホニル（「ＴＥＳ」）、トリチル及び置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（「ＦＭＯＣ」）、ニトロ－ベラトリルオキシカルボニル（「ＮＶＯＣ」）などを含むが、これらに限定されない。代表的なヒドロキシル保護基として、ベンジル及びトリチルエーテルなどのヒドロキシル基がアシル化（エステル化）またはアルキル化されるもの、ならびにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル（例えば、ＴＭＳまたはＴＩＰＳ基）、グリコールエーテル（例えば、エチレングリコール及びプロピレングリコール誘導体）、及びアリルエーテルを含むが、これらに限定されない。
本発明はまた、様々な異性体及びそれらの混合物を含む。本発明のある特定の化合物は、様々な立体異性体の形態で存在し得る。立体異性体は、それらの空間配置においてのみ異なる化合物である。エナンチオマーは、鏡像が重ね合わせることができない立体異性体の対であり、最も一般的な理由は、それらがキラル中心として機能する非対称に置換された炭素原子を含有するためである。「エナンチオマー」とは、互いに鏡像であり、重ね合わせることができない一対の分子のうちの１つを意味する。ジアステレオマーは、鏡像としては関係のない立体異性体であり、最も一般的な理由は、それらが２つ以上の非対称に置換された炭素原子を含有するためである。「Ｒ」及び「Ｓ」は、１個以上のキラル炭素原子の周りの置換基の立体配置を表す。キラル中心がＲまたはＳとして定義されていない場合、純粋なエナンチオマーまたは両方の構成の混合物のいずれかが存在する。
「ラセミ体」または「ラセミ混合物」は、等モル量の２つのエナンチオマーの化合物を意味し、このような混合物は光学活性を示さない、すなわち、それらは偏光面を回転させない。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、ラセミであり得る。
ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、１つのエナンチオマーで富化され得る。例えば、本発明の化合物は、約３０％超のエナンチオマー過剰率、約４０％超のエナンチオマー過剰率、約５０％超のエナンチオマー過剰率、約６０％超のエナンチオマー過剰率、約７０％超のエナンチオマー過剰率、約８０％超のエナンチオマー過剰率、約９０％超のエナンチオマー過剰率、またはさらに約９５％以上のエナンチオマー過剰率を有し得る。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、２つ以上の立体中心を有し得る。ある特定のそのような実施形態では、本発明の化合物は、１つ以上のジアステレオマーで富化され得る。例えば、本発明の化合物は、約３０％超のジアステレオマー過剰率、約４０％超のジアステレオマー過剰率、約５０％超のジアステレオマー過剰率、約６０％超のジアステレオマー過剰率、約７０％超のジアステレオマー過剰率、約８０％超のジアステレオマー過剰率、約９０％超のジアステレオマー過剰率、またはさらに約９５％以上のジアステレオマー過剰率を有し得る。
ある特定の実施形態では、治療調製物は、主に（例えば、式（Ｉ）の）化合物の１つのエナンチオマーを提供するように富化され得る。エナンチオマー的に富化された混合物は、例えば、１つのエナンチオマーを少なくとも約６０モルパーセント、またはより好ましくは少なくとも約７５、約９０、約９５、もしくはさらには約９９モルパーセント含み得る。ある特定の実施形態では、１つのエナンチオマーで富化された化合物は、実質的に他のエナンチオマーを含まず、実質的に含まないとは、問題の物質が、例えば、組成物または化合物混合物中の他のエナンチオマーの量と比較して、約１０％未満、または約５％未満、または約４％未満、または約３％未満、または約２％未満、または約１％未満を占めることを意味する。例えば、組成物または化合物混合物が、約９８グラムの第１のエナンチオマー及び約２グラムの第２のエナンチオマーを含有する場合、約９８モルパーセントの第１のエナンチオマー及び約２％のみの第２のエナンチオマーを含有すると言われるであろう。
ある特定の実施形態では、治療調製物は、主に（例えば、式（Ｉ）の）化合物の１つのジアステレオマーを提供するように富化され得る。ジアステレオマー的に富化された混合物は、例えば、１つのジアステレオマーを少なくとも約６０モルパーセント、またはより好ましくは少なくとも約７５、約９０、約９５、もしくはさらには約９９モルパーセント含み得る。
本発明の化合物は、異性体特異的合成によって、または異性体混合物から分割されるかのいずれかで、個々の異性体として調製され得る。従来の分割技術には、光学活性の酸を使用して異性体対の各異性体の遊離塩基の塩を形成すること（続いて、遊離塩基の分別結晶化及び再生）、光学活性のアミンを使用して異性体対の各異性体の酸形態の塩を形成すること（続いて、遊離酸の分別結晶化及び再生）、光学的に純粋な酸、アミンまたはアルコールを使用して異性体対の各異性体のエステルまたはアミドを形成すること（続いて、キラル補助剤のクロマトグラフィーによる分離及び除去）、または様々な周知のクロマトグラフィーの方法を使用して出発物質または最終生成物のいずれかの異性体混合物を分割することを含む。開示される化合物の立体化学が構造によって命名または描写される場合、命名または描写される立体異性体は、他の立体異性体と比較して、少なくとも約６０重量％、約７０重量％、約８０重量％、約９０重量％、約９９重量％、または約９９．９重量％純粋である。単一のエナンチオマーが構造によって命名または描写される場合、描写または命名されるエナンチオマーは、少なくとも約６０重量％、約７０重量％、約８０重量％、約９０重量％、約９９重量％、または約９９．９重量％光学的に純粋である。光学純度の重量パーセントは、存在するエナンチオマーの重量を、存在するエナンチオマーの合計重量とその光学異性体の重量で割った比率である。
本出願を通じて与えられた化合物の図的記述では、太い先細の線
Figure 2023500408000276
は、不斉炭素が属する環の平面より上にある置換基を示し、点線
Figure 2023500408000277
は、不斉炭素が属する環の平面より下にある置換基を示す。
本明細書で使用する場合、本発明の化合物は、例えば、実質的に純粋な幾何（シスまたはトランス）異性体、ジアステレオマー、光学異性体（対掌体）、ラセミ体、またはそれらの混合物として、可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体、またはそれらの混合物のうちの１つの形態であり得る。
開示される化合物の同位体標識形態は、通常より多くの天然存在比で生じるものとは異なる原子質量または質量数を有する１つまたは複数の原子によって置き換えられた化合物の１個以上の原子を有する。商業的に容易に入手でき、周知の方法によって開示される化合物に組み込まれ得る同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン酸、フッ素、及び塩素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、及び３６Ｃｌが含まれる。本明細書に提供される同位体標識化合物は、通常、非同位体標識反応物質を同位体標識反応物質に置き換えて、本明細書に開示される手順を実行することによって、調製することができる。
そのようなより重い同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体濃縮係数（ｉｓｏｔｏｐｉｃ ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ ｆａｃｔｏｒ）によって定義され得る。本明細書で使用される「同位体濃縮係数」という用語は、特定の同位体の同位体存在比と天然存在比との間の比率を意味する。本発明の化合物中の水素原子が重水素で置き換えられる場合、そのような化合物は、指定された重水素ごとに、少なくとも３５００（各指定された重水素原子における５２．５％の重水素組み込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素組み込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素組み込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素組み込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素組み込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素組み込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素組み込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素組み込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素組み込み）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素組み込み）の同位体濃縮係数を有する。
本明細書に提供される同位体標識化合物は、多くの有益な方法で使用することができる。１４Ｃが組み込まれている化合物は、薬剤及び／または基質組織分布アッセイに好適である。トリチウム（３Ｈ）及び炭素－１４（１４Ｃ）は、調製が簡単で優れた検出可能性のため、好ましい同位体である。より重い同位体、例えば、重水素（２Ｈ）は、より高い代謝安定性のため治療上の利点を有する。代謝は、一次速度論的同位体効果を受け、より重い同位体がより低い基底エネルギーを有し、律速の結合破壊の低減を引き起こす。代謝を遅くすることは、インビボ半減期の増加または必要な投与量の低減、または治療指数の改善をもたらす可能性がある。
さらなる考察については、Ｓ．Ｌ．Ｈａｒｂｅｓｏｎ ａｎｄ Ｒ．Ｄ．Ｔｕｎｇ，Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１１，４６，４０３－４１７、Ｆｏｓｔｅｒ，Ａ．Ｂ．，“Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，”Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，５：５２４－５２７（１９８４）及びＦｏｓｔｅｒ，Ａ．Ｂ．，“Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃｓ：Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，”Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１４：１－４０（１９８５）を参照されたい。
代謝安定性は、身体の様々な臓器における化合物の処理によって影響を受け得る。例えば、薬物動態プロファイルが悪い化合物は、酸化的代謝を受けやすい。現在利用可能なインビトロ肝臓ミクロソームアッセイは、このタイプの酸化的代謝の経過に関する貴重な情報を提供し、これは、次に、本明細書に開示されるような重水素化化合物の合理的な設計を支援する。改善は、インビボ半減期（ｔ１／２）、最大治療効果における濃度（Ｃｍａｘ）、用量応答曲線下面積（ＡＵＣ）、及びバイオアベイラビリティの増加、ならびにクリアランス、用量及び材料コストの低減の観点など、当該技術分野で既知のいくつかのアッセイで測定することができる。
重水素化化合物の別の効果は、望ましくない毒性代謝産物を減少または排除することであり得る。例えば、毒性のある代謝産物が酸化的炭素－水素（Ｃ－Ｈ）結合切断を通じて生じる場合、重水素化類似体は、特定の酸化が律速段階でない場合であっても、より遅い反応時間を有し、望ましくない代謝産物の産生を遅くする。例えば、Ｈａｎｚｌｉｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５５，３９９２－３９９７，１９９０，Ｒｅｉｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５２，３３２６－３３３４，１９８７，Ｆｏｓｔｅｒ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．１４，１－４０，１９８５，Ｇｉｌｌｅｔｔｅ ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３３（１０）２９２７－２９３７，１９９４、及びＪａｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ １６（４），６８３－６８８，１９９３を参照されたい。
投与が企図される「対象」という用語には、ヒト（すなわち、任意の年齢層の男性または女性、例えば、小児対象（例えば、幼児、子ども、青年）または成人対象（例えば、若年成人、中年成人、もしくは高齢成人））及び／または別の霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、及び／またはイヌなどの商業関連哺乳動物を含む、哺乳動物、及び／またはニワトリ、アヒル、ガチョウ、ウズラ、及び／またはシチメンチョウなどの商業関連鳥類を含む、鳥類が含まれるが、これらに限定されない。好ましい対象はヒトである。
本明細書で使用される場合、障害または状態を「予防する」治療薬は、統計的試料において、未治療の対照試料に対して治療した試料中の障害もしくは状態の発生を低減する、または発生を遅延させる、または未治療の対照試料に対して障害もしくは状態の１つ以上の症状の重症度を低減する化合物を指す。
「治療すること」という用語は、疾患（例えば、本明細書に記載される疾患もしくは障害）の発症もしくは進行を減少させる、抑制する、減弱させる、縮小させる、停止させる、もしくは安定させること、疾患の重症度を軽減すること、または疾患に関連する症状を改善することを意味する。治療は、疾患、障害または状態の症状を治療することを含む。いかなる理論にも束縛されるものではないが、いくつかの実施形態では、治療は、欠損したＣＦＴＲ活性を増強することを含む。望ましくない状態（例えば、対象の疾患または他の望ましくない状態）の臨床的発現前に投与される場合、治療は予防的であり（すなわち、望ましくない状態の発症から対象を保護する）、一方、望ましくない状態の症状の発現後に投与される場合、治療は治療的である（すなわち、既存の望ましくない状態またはその副作用を縮小、寛解、または安定化させることが意図される）。
本明細書で使用される場合、「プロドラッグ」という用語は、活性薬物を放出するために、生物体内での自発的または酵素的のいずれかの生体変換を必要とする、親薬物分子の薬理学的誘導体を意味する。例えば、プロドラッグは、ある特定の代謝条件下で切断可能な基を有し、切断されると本発明の化合物となる、本発明の化合物の変形体または誘導体である。その結果、そのようなプロドラッグは、生理学的条件下で加溶媒分解を受けるか、または酵素分解を受けるときに、インビボで薬学的に活性である。本明細書におけるプロドラッグ化合物は、生物体内で活性薬物を放出するのに必要な生体内変換ステップの数、及び前駆体型形態で存在する官能基の数に応じて、シングル、ダブル、トリプルなどと呼ばれ得る。プロドラッグ形態は、しばしば、哺乳類生物における溶解性、組織適合性、または遅延放出の利点を提供する（Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｐｐ．７－９，２１－２４，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ １９８５及びＳｉｌｖｅｒｍａｎ，Ｔｈｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｃｔｉｏｎ，ｐｐ．３５２－４０１，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，１９９２を参照されたい）。当該技術分野で一般的に既知であるプロドラッグとしては、周知の酸誘導体、例えば、親酸と好適なアルコールとの反応によって調製されたエステル、親酸化合物とアミンとの反応によって調製されたアミド、アシル化塩基誘導体を形成するように反応させた塩基性基などが挙げられる。もちろん、他のプロドラッグ誘導体を、本明細書に開示される他の特徴と組み合わせて、バイオアベイラビリティを高めることができる。
したがって、当業者は、遊離アミノ、アミド、ヒドロキシ、またはカルボン酸基を有する本開示の化合物のある特定のものが、プロドラッグに変換され得ることを理解するであろう。プロドラッグには、アミノ酸残基、または２つ以上（例えば、２、３、または４つ）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖を有する化合物であって、それらがペプチド結合を介して本開示の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ、またはカルボン酸基に共有結合している化合物が含まれる。アミノ酸残基には、一般的に３つの文字記号で指定される２０個の天然に存在するアミノ酸が含まれ、また、４－ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソデモシン、３－メチルヒスチジン、ノルバリン、β－アラニン、ガンマ－アミノ酪酸、シトルリンホモシステイン、ホモセリン、オルニチン、及びメチオニンスルホンも含まれる。プロドラッグはまた、本明細書に開示される任意の上記置換基に共有結合される炭酸塩、カルバメート、アミドまたはアルキルエステル部分を有する化合物を含む。
本明細書で使用される「治療有効量」は、所望の治療効果を達成するのに十分な量を指す。例えば、治療有効量は、嚢胞性線維症の少なくとも１つの兆候または症状を改善するのに十分な量を指すことができる。
治療方法に対する「応答」は、とりわけ、負の症状の減少または寛解、疾患またはその症状の進行の減少、有益な症状または臨床転帰の増加、副作用の軽減、疾患の安定化、疾患の部分的または完全な救済などを含むことができる。
本明細書で使用される場合、「ＣＦＴＲ」は、嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス制御因子を意味する。ＣＦＴＲイオンチャネルの機能の欠陥は、ＣＦＴＲの機能喪失変異から生じる。そのような変異は、外分泌腺機能障害、異常な粘液線毛クリアランスを引き起こし、嚢胞性線維症を引き起こす。嚢胞性線維症（ＣＦ）患者における最も一般的なＣＦＴＲ変異は、５０８位におけるフェニルアラニンについてのコドンの３つのヌクレオチドの特異的欠失をもたらす。この変異は、世界中の約７０％のＣＦ患者に見られ、「ΔＦ５０８」と称される。ΔＦ５０８変異は、ＣＦＴＲ ＮＢＤ１ドメインの安定性を低下させ、ＣＦＴＲドメイン間アセンブリを制限する。ＣＦは常染色体劣性疾患であるため、ΔＦ５０８ ＣＦＴＲ変異を保有するＣＦ患者は、ＣＦＴＲの第２の欠陥コピーも保有しなければならない。ＣＦ患者において、およそ２０００種の異なるＣＦ原因のＣＦＴＲ変異が同定されている。ΔＦ５０８ ＣＦＴＲ変異を有するＣＦ患者は、その変異についてホモ接合体であり得る（ΔＦ５０８／ΔＦ５０８）。ＣＦ患者はまた、そのような患者が担持する第２のＣＦＴＲ対立遺伝子が代わりに異なるＣＦＴＲ機能喪失変異を含有する場合、ΔＦ５０８ヘテロ接合体であり得る。そのようなＣＦＴＲ変異としては、Ｇ５４２Ｘ、Ｇ５５１Ｄ、Ｎ１３０３Ｋ、Ｗ１２８２Ｘ、Ｒ５５３Ｘ、Ｒ１１７Ｈ、Ｒ１１６２Ｘ、Ｒ３４７Ｐ、Ｇ８５Ｅ、Ｒ５６０Ｔ、Ａ４５５Ｅ、ΔＩ５０７、Ｇ１７８Ｒ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ９７０Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｓ１２５５Ｐ、及びＧ１３４９Ｄが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、「ＣＦＴＲモジュレーター」という用語は、ＣＦＴＲの活性を増加させる化合物を指す。ある特定の態様では、ＣＦＴＲモジュレーターは、ＣＦＴＲコレクター（corrector）もしくはＣＦＴＲポテンシエーター、またはコレクター及びポテンシエーターの活性を有する二重作用化合物である。これらの二重作用剤は、変異が合成ＣＦＴＲタンパク質の欠如または低減量をもたらす場合に有用である。
本明細書で使用される場合、「ＣＦＴＲコレクター」という用語は、細胞表面での機能的ＣＦＴＲタンパク質の量を増加させ、したがって、ＣＦＴＲを介したイオン輸送を増強する化合物を指す。ＣＦＴＲコレクターは、ＣＦＴＲタンパク質のミスフォールディング、特にＣＦＴＲ内の変異から生じるそのようなミスフォールディングを部分的に「救出する」ことにより、ＣＦＴＲの成熟及び細胞表面上での機能的発現を可能にする。ＣＦＴＲコレクターは、ＣＦＴＲフォールディングを促進する方法で細胞のフォールディング環境を改変してよく、ＣＦＴＲタンパク質と直接相互作用してそのフォールディング、立体構造の成熟または安定性を改変する化合物を含んでよい。コレクターの例としては、ＶＸ－８０９、ＶＸ－６６１、ＶＸ－１５２、ＶＸ－４４０、ＶＸ－４４５、ＶＸ－６５９、ＶＸ－１２１、ＶＸ－９８３、ＵＳ２０１９／０２４８８０９Ａ１に記載される化合物、ＧＬＰＧ２２２２、ＧＬＰＧ２７３７、ＧＬＰＧ３２２１、ＧＬＰＧ２８５１、ＦＤＬ１６９、ＦＤＬ３０４、ＦＤＬ２０５２１６０、ＦＤ２０３５６５９、及びＰＴＩ－８０１が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「ＣＦＴＲポテンシエーター」という用語は、細胞表面に位置するＣＦＴＲタンパク質のイオンチャネル活性を増加させ、イオン輸送を増強させる化合物を指す。ＣＦＴＲポテンシエーターは、ＣＦＴＲ変異から生じる、欠陥したチャネル機能を回復させる、または別様に細胞表面におけるＣＦＴＲの活性を増加させるものである。ポテンシエーターの例としては、アイバカフトール（ＶＸ７７０）、重水素化アイバカフトール（ＣＰＴ６５６、ＶＸ－５６１）、ＰＴＩ－８０８、ＱＢＷ２５１、ＧＬＰＧ１８３７、ＧＬＰＧ２４５１、ＡＢＢＶ－３０６７、ＡＢＢＶ－９７４、ＡＢＢＶ－１９１、ＦＤＬ１７６、及びゲニステインが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「ＣＦＴＲ疾患または状態」は、ＣＦＴＲ活性の欠損に関連する疾患または状態を指し、例えば、嚢胞性線維症、先天性両側輸精管欠損症（ＣＢＡＶＤ）、急性、再発性、または慢性膵炎、播種性気管支拡張症、喘息、アレルギー性肺アスペルギルス症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの喫煙関連肺疾患、鼻副鼻腔炎、先天性肺炎、腸管吸収不良、セリアック病、鼻ポリポーシス、非結核性抗酸菌症、膵臓性脂肪便、腸閉鎖症、ドライアイ症、プロテインＣ欠乏症、無βリポタンパク血症、リソソーム蓄積症、１型乳糜血症、軽度肺疾患、脂質処理欠損症、１型遺伝性血管性浮腫、凝固－繊維素溶解、遺伝性ヘモクロマトーシス、ＣＦＴＲ関連メタボリックシンドローム、慢性気管支炎、便秘、膵機能不全、遺伝性肺気腫、及びシェーグレン症候群を指す。
使用方法
本明細書に開示されるのは、細胞内のＣＦＴＲ活性の欠損を治療する方法であって、細胞を式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、方法である。ある特定の実施形態では、細胞に接触させることは、それを必要とする対象において行われ、それによって、ＣＦＴＲ活性の欠損が介在する疾患または障害を治療する。
また、本明細書に開示されるのは、ＣＦＴＲ活性の欠損が介在する疾患または障害を治療する方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法である。いくつかの実施形態では、対象は、哺乳動物、好ましくはヒトである。いくつかの実施形態では、疾患は、上皮膜を横切る液量の調節、特にＣＦまたはＣＯＰＤなどの閉塞性気道疾患に関連する。
そのような疾患及び状態としては、嚢胞性線維症、喘息、喫煙誘導性ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、鼻副鼻腔炎、便秘、膵炎、膵機能不全、先天性両側輸精管欠損症（ＣＢＡＶＤ）によって引き起こされる男性不妊症、軽度肺疾患、特発性膵炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）、先天性肺炎、腸管吸収不良、セリアック病、鼻ポリポーシス、非結核性抗酸菌症、膵臓性脂肪便、腸閉鎖症、肝疾患、遺伝性肺気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固－線維素溶解欠損症、プロテインＣ欠乏症、１型遺伝性血管性浮腫、脂質処理欠損症、家族性高コレステロール血症、１型乳糜血症、無βリポタンパク血症、リソソーム蓄積症、Ｉ細胞病／偽性ハーラー症、ムコ多糖症、サンドホフ／テイ・サックス病、クリグラー・ナジャー病ＩＩ型、多腺性内分泌障害症／高インスリン血症（ｈｙｐｅｒｉｎｓｕｌｅｍｉａ）、真性糖尿病、ラロン小人症、ミエロペルオキシダーゼ（ｍｙｌｅｏｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ）欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカノーシス（ｇｌｙｃａｎｏｓｉｓ）ＣＤＧ１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ＡＣＴ欠損症、尿崩症（ＤＩ）、下垂体性（ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｅａｌ）ＤＩ、腎原性（ｎｅｐｒｏｇｅｎｉｃ）ＤＩ、シャルコー・マリー・トゥース症候群、ペリツェウス（Ｐｅｒｌｉｚａｅｕｓ）・メルツバッハー病、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経障害、ハンチントン病、脊髄小脳（ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｕｌｌａｒ）失調症Ｉ型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体症（ｄｅｎｔａｔｏｒｕｂａｌ ｐａｌｌｉｄｏｌｕｙｓｉａｎ）、筋強直性ジストロフィー、海綿状脳症、遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病、ファブリー病、ストロイスラー・シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、ドライアイ症、シェーグレン症候群、骨粗しょう症、骨減少症、骨の治癒及び骨の成長、骨修復、骨再生、骨吸収の減少、骨沈着の増加、ゴーハム症候群、クロライドチャネル病、先天性筋強直症、バーター症候群ＩＩＩ型、デント症候群、過剰驚愕症、てんかん、過剰驚愕症、リソソーム蓄積症、アンジェルマン症候群、原発性線毛ジスキネジア（ＰＣＤ）、内臓逆位を伴うＰＣＤ、内臓逆位を伴わないＰＣＤ、ならびに線毛無形成（ｃｉｌｉａｒｙ ａｐｌａｓｉａ）が挙げられるが、これらに限定されない。
そのような疾患及び状態としては、嚢胞性線維症、先天性両側輸精管欠損症（ＣＢＡＶＤ）、急性、再発性、または慢性膵炎、播種性気管支拡張症、喘息、アレルギー性肺アスペルギルス症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性副鼻腔炎、先天性肺炎、腸管吸収不良、セリアック病、鼻ポリポーシス、非結核性抗酸菌症、膵臓性脂肪便、腸閉鎖症、ドライアイ症、プロテインＣ欠乏症、無βリポタンパク血症、リソソーム蓄積症、１型乳糜血症、軽度肺疾患、脂質処理欠損症、１型遺伝性血管性浮腫、凝固－線維素溶解、遺伝性ヘモクロマトーシス、ＣＦＴＲ関連メタボリックシンドローム、慢性気管支炎、便秘、膵機能不全、遺伝性肺気腫、及びシェーグレン症候群が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、疾患は、嚢胞性線維症である。
本明細書に提供されるのは、嚢胞性線維症を治療する方法であり、それを必要とする対象に、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。嚢胞性線維症の重症度を軽減する方法も本明細書に提供され、それを必要とする対象に、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。いくつかの実施形態では、対象は、嚢胞性線維症を発症するリスクがあり、投与は、対象における嚢胞性線維症の症状の発症前に行われる。
本明細書に提供されるのは、ＣＦＴＲ活性の欠損が介在する疾患または状態の治療に使用するための、本明細書に開示される化合物である。ＣＦＴＲ活性の欠損が介在する疾患または状態を治療するための薬剤の製造のための、本明細書に開示される化合物の使用も本明細書に提供される。
本明細書に記載される化合物及び方法は、ＣＦＴＲ活性が欠損しており、ΔＦ５０８などのＣＦＴＲ変異を有する対象を治療するために使用することができる。ΔＦ５０８変異は、ＣＦＴＲのＮＢＤ１ドメインの安定性、ＣＦＴＲドメイン－ドメインアセンブリの能力、またはそれらの両方を低下させることによって、正常なＣＦＴＲフォールディング、安定性、輸送、及び機能を妨げる。ＩＣＬ４界面に対する影響により、ＩＣＬ４指向性メカニズムを備えたＣＦＴＲコレクターは、以下の変異を有する対象において有効であり得る：ΔＦ５０８－ＣＦＴＲ（全ＣＦ患者の７０％超が少なくとも１つのコピーを有している）及びＩＣＬ４界面の不安定性を引き起こす変異、例えば、Ｇ８５Ｅ、Ｈ１３９Ｒ、Ｈ１０５４Ｄ、Ｌ１０６５Ｐ、Ｌ１０７７Ｐ、Ｒ１０６６Ｃ、ならびにＩＣＬ４界面安定性が損なわれる他のＣＦＴＲ変異。
本明細書に提供されるのは、インビトロまたはインビボでの生体試料中のＣＦＴＲまたはその断片の活性を測定する際に使用するためのキットである。キットには次のものを含めることができる。（ｉ）本明細書に開示される化合物、または開示される化合物を含む薬学的組成物及び、（ｉｉ）ａ）化合物または組成物を生体試料と接触させることと、ｂ）該ＣＦＴＲまたはその断片の活性を測定することと、に対する使用説明書。いくつかの実施形態では、生体試料は、哺乳動物またはそれらの抽出物から得られる生検材料であり、血液、唾液、尿、糞便、精液、涙、他の体液、またはそれらの抽出物である。いくつかの実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。
併用療法
本明細書で使用される場合、「併用療法」という用語は、２つ以上のＣＦＴＲ調節物質を、またはＣＦＴＲ調節物質、及び抗生物質、ＥＮａＣ阻害剤、ＧＳＮＯ（Ｓ－ニトロソチオールｓ－ニトログルタントチオン）還元酵素阻害剤などの薬剤、及びＣＲＩＳＰＲ Ｃａｓ矯正療法またはシステムを（ＵＳ２００７／００２２５０７などに記載されているように）対象（例えば、ヒト）に投与することを意味する。
ある特定の実施形態では、ＣＦＴＲ活性の欠損が介在する疾患または状態の治療または予防方法は、本明細書に開示される化合物を、１つ以上の他の治療剤（複数可）と併せて投与することを含む。いくつかの実施形態では、１つの他の治療剤が投与される。他の実施形態では、少なくとも２つの他の治療剤が投与される。
追加の治療剤としては、例えば、ＥＮａＣ阻害剤、粘液溶解剤、気管支拡張剤、抗生物質、抗感染剤、抗炎症剤、イオンチャネル調節剤、遺伝子療法で使用される治療剤、気道表面液を低減する及び／または気道表面ＰＨを低減する薬剤、ＣＦＴＲコレクター、及びＣＦＴＲポテンシエーター、またはＣＦＴＲ活性を調節する他の薬剤が挙げられる。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の治療剤は、１つ以上のＣＦＴＲモジュレーター、１つ以上のＣＦＴＲコレクター、及び１つ以上のＣＦＴＲポテンシエーターから選択される。
ＣＦＴＲモジュレーター、コレクター及びポテンシエーターの非限定的な例としては、ＶＸ－７７０（アイバカフトール（Ｉｖａｃａｆｔｏｒ））、ＶＸ－８０９（ルマカフトール（Ｌｕｍａｃａｆｔｏｒ）、３－（６－（１－（２，２－５ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド）－３－メチルピリジン－２－イル）安息香酸、ＶＸ－６６１（デザカフトール（Ｔｅｚａｃａｆｔｏｒ）、１－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－Ｎ－［１－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロピル］－６－フルオロ－２－（２－ヒドロキシ－１，１－ジメチルエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル］－シクロプロパンカルボキサミド）、ＶＸ－９８３、ＶＸ－１５２、ＶＸ－４４０、ＶＸ－４４５、ＶＸ－６５９、ＶＸ－３７１、ＶＸ－１２１、オルカムビ（Ｏｒｋａｍｂｉ）、ＵＳ２０１９／０２４８８０９Ａ１に記載されている化合物、アタルレン（Ａｔａｌｕｒｅｎ）（ＰＴＣ１２４）（３－［５－（２－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］安息香酸）、ＰＴＩ－１３０（Ｐｒｏｔｅｏｓｔａｓｉｓ）、ＰＴＩ－８０１、ＰＴＩ－８０８、ＰＴＩ－４２８、Ｎ９１１１５．７４（カボソンスタット（ｃａｖｏｓｏｎｓｔａｔ））、ＱＢＷ２５１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＷＯ２０１１／１１３８９４に記載されている化合物、Ｎ３０ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓの化合物（例えば、ＷＯ２０１４／１８６７０４）、重水素化アイバカフトール（例えば、ＣＴＰ－６５６またはＶＸ－５６１）、ＧＬＰＧ２２２２、ＧＬＰＧ３２２１、ＧＬＰＧ２４５１、ＧＬＰＧ３０６７、ＧＬＰＧ２８５１、ＧＬＰＧ２７３７、ＧＬＰＧ１８３７（Ｎ－（３－カルバモイル－５，５，７，７－テトラメチル－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）、ＧＬＰＧ２６６５（Ｇａｌａｐａｇｏｓ）、ＡＢＢＶ－１９１（Ａｂｂｖｉｅ）、ＡＢＢＶ－９７４、ＦＤＬ１６９（Ｆｌａｔｌｅｙ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｌａｂ）、ＦＤＬ１７６、ＦＤＬ４３８、ＦＤＬ３０４、ＦＤ２０５２１６０、ＦＤ１８８１０４２、ＦＤ２０２７３０４、ＦＤ２０３５６５９、ＦＤ２０３３１２９、ＦＤ１８６０２９３、ＣＦＦＴ－Ｐｏｔ０１、ＣＦＦＴ－Ｐｏｔ－０２、Ｐ－１０３７、グリセロール、フェニルブチレートなどが挙げられる。抗炎症剤の非限定的な例は、Ｎ６０２２（３－（５－（４－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）１０フェニル）－１－（４－カルバモイル－２－メチルフェニル）－’Ｈ－ピロール－２－イル）プロパン酸）、イブプロフェン、レナバサム（Ｌｅｎａｂａｓｕｍ）（アナバサム（ａｎａｂａｓｕｍ））、アセビルスタット（Ａｃｅｂｉｌｕｓｔａｔ）（ＣＴＸ－４４３０）、ＬＡＵ－７ｂ、ＰＯＬ６０１４、ドコサヘキサエン酸、α－１アンチトリプシン、シルデナフィルである。追加の治療剤としては、粘液溶解剤、粘液レオロジーの改質剤（高張生理食塩水、マンニトール、及びオリゴ糖ベースの療法など）、気管支拡張剤、抗感染薬（タゾバクタム、ピペラシリン、リファンピン、メロペナム（ｍｅｒｏｐｅｎｕｍ）、セフタジジム、アズトレオナム、トブラマイシン、ホスホマイシン、アジスロマイシン、バンコマイシン、ガリウム、及びコリスチンなど）、感染症治療薬、抗炎症剤、本発明の化合物以外のＣＦＴＲ調節剤、及び栄養剤も挙げられるが、これらに限定されない。追加の治療剤は、パンクレリパーゼまたはリプロタマーゼ（Ｌｉｐｒｏｔａｍａｓｅ）で治療することができる膵外分泌機能不全などの嚢胞性線維症の併存症状態の治療を含むことができる。
ＣＦＴＲポテンシエーターの例としては、アイバカフトール（ＶＸ－７７０）、ＣＴＰ－６５６、ＮＶＳ－ＱＢＷ２５１、ＰＴＩ－８０８、ＡＢＢＶ－３０６７、ＡＢＢＶ－９７４、ＡＢＢＶ－１９１、ＦＤＬ１７６、ＦＤ１８６０２９３、ＧＬＰＧ２４５１、ＧＬＰＧ１８３７、及びＮ－（３－カルバモイル－５，５，７，７－テトラメチル－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミドが挙げられるが、これらに限定されない。ポテンシエーターの例はまた、以下の刊行物に開示されている：ＷＯ２００５／１２０４９７、ＷＯ２００８／１４７９５２、ＷＯ２００９／０７６５９３、ＷＯ２０１０／０４８５７３、ＷＯ２００６／００２４２１、ＷＯ２００８／１４７９５２、ＷＯ２０１１／０７２２４１、ＷＯ２０１１／１１３８９４、ＷＯ２０１３／０３８３７３、ＷＯ２０１３／０３８３７８、ＷＯ２０１３／０３８３８１、ＷＯ２０１３／０３８３８６、ＷＯ２０１３／０３８３９０、ＷＯ２０１４／１８０５６２、ＷＯ２０１５／０１８８２３、ならびに米国特許出願第１４／２７１，０８０号、同第１４／４５１，６１９号及び同第１５／１６４，３１７号。
コレクターの非限定的な例としては、ルマカフトール（ＶＸ－８０９）、１－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－Ｎ－｛１－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロピル］－６－フルオロ－２－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル｝シクロプロパンカルボキサミド（ＶＸ－６６１）、ＶＸ－９８３、ＧＬＰＧ２２２２、ＧＬＰＧ２６６５、ＧＬＰＧ２７３７、ＧＬＰＧ３２２１、ＧＬＰＧ２８５１、ＶＸ－１５２、ＶＸ－４４０、ＶＸ－１２１、ＶＸ－４４５、ＶＸ－６５９、ＰＴＩ－８０１、ＦＤＬ１６９、ＦＤＬ３０４、ＦＤ２０５２１６０、及びＦＤ２０３５６５９が挙げられる。コレクターの例は、ＵＳ２０１６／００９５８５８Ａ１、ＵＳ２０１９／０２４８８０９Ａ１、及び米国出願第１４／９２５，６４９号及び同第１４／９２６，７２７号にも開示されている。
ある特定の実施形態では、追加の治療剤は、ＣＦＴＲアンプリファイアである。ＣＦＴＲアンプリファイアは、ポテンシエーター及びコレクターなどの既知のＣＦＴＲモジュレーターの効果を増強する。ＣＦＴＲアンプリファイアの例としては、ＰＴＩ１３０及びＰＴＩ－４２８が挙げられる。アンプリファイアの例はまた、以下の刊行物にも開示されている：ＷＯ２０１５／１３８９０９及びＷＯ２０１５／１３８９３４。
ある特定の実施形態では、追加の治療剤は、上皮ナトリウムチャネル遮断薬（ＥＮａＣ）の活性を、チャネルを遮断することによって直接的に、またはＥＮａＣ活性の増加をもたらすプロテアーゼ（例えば、セリンプロテアーゼ、チャネル活性化プロテアーゼ）の調節によって間接的に低下させる薬剤である。このような薬剤の例としては、カモスタット（トリプシン様プロテアーゼ阻害剤）、ＱＡＵ１４５、５５２－０２、ＥＴＤ００１、ＧＳ－９４１１、ＩＮＯ－４９９５、Ａｅｒｏｌｙｔｉｃ、アミロライド、ＡＺＤ５６３４、及びＶＸ－３７１が挙げられる。上皮性ナトリウムチャネル遮断薬（ＥＮａＣ）の活性を低下させる追加の薬剤は、例えば、ＰＣＴ国際公開第２００９／０７４５７５号及び同第２０１３／０４３７２０号、ならびに米国特許第８，９９９，９７６号に見出すことができる。
一実施形態では、ＥＮａＣ阻害剤は、ＶＸ－３７１である。一実施形態では、ＥＮａＣ阻害剤は、ＳＰＸ－１０１（Ｓ１８）である。
ある特定の実施形態では、追加の治療剤は、非ＣＦＴＲ Ｃｌ－チャネルＴＭＥＭ１６Ａの活性を調節する薬剤である。このような薬剤の非限定的な例としては、ＴＭＥＭ１６Ａ活性化剤、デヌホソル、メリチン、シンナムアルデヒド、３，４，５－トリメトキシ－Ｎ－（２－メトキシエチル）－Ｎ－（４－フェニル－２－チアゾリル）ベンズアミド、ＩＮＯ－４９９５、ＣＬＣＡ１、ＥＴＸ００１、ＥＴＤ００２及びホスファチジルイノシトールジＣ８－ＰＩＰ２、ならびにＴＭＥＭ１６Ａ阻害剤、１０ｂｍ、アルクチゲニン、デヒドロアンドログラフォリド、Ａｎｉ９、ニクロサミド、及びベンズブロマロンが挙げられる。
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物を第２の治療剤と組み合わせることは、アデノシンによって媒介されるがん及び他の疾患または障害の治療における相乗効果を有する可能性がある。他の実施形態では、この組み合わせは、相加効果を有し得る。
薬学的組成物
本発明の組成物及び方法は、治療を必要とする対象を治療するために用いられ得る。ある特定の実施形態では、対象は、ヒトなどの哺乳動物、または非ヒト哺乳動物である。ヒトなどの対象に投与される場合、組成物または化合物は、好ましくは、例えば本発明の化合物及び薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物として投与される。薬学的に許容される担体は、当該技術分野において周知であり、例えば、水もしくは生理学的緩衝生理食塩水などの水溶液、またはグリコール、グリセロール、オリーブ油などの油、または注入可能な有機エステルなどの他の溶媒もしくは媒体を含む。好ましい実施形態では、そのような薬学的組成物がヒト投与用、特に侵襲性投与経路用（すなわち、上皮障壁を介した輸送または拡散を回避する注入または埋込みなどの経路）である場合、水溶液はパイロジェンを含まないか、または実質的にパイロジェンを含まない。賦形剤は、例えば、薬剤の遅延放出をもたらすか、または１つ以上の細胞、組織、もしくは臓器を選択的に標的するように選択することができる。薬学的組成物は、錠剤、カプセル（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルを含む）、顆粒、再構成のための凍結乾燥体、粉末、溶液、シロップ、坐薬、注入液などの単位剤形であり得る。組成物は、経皮送達系、例えば、皮膚パッチにも存在し得る。組成物は、点眼薬などの局所投与に好適な溶液中に存在させることもできる。
薬学的に許容される担体は、例えば、本発明の化合物などの化合物の安定化、溶解度の増加、または化合物の吸収の増加に作用する生理学的に許容される薬剤を含有することができる。そのような生理学的に許容される薬剤には、例えば、グルコース、スクロースまたはデキストランなどの炭水化物、アスコルビン酸またはグルタチオンなどの抗酸化剤、キレート剤、低分子量タンパク質または他の安定剤または賦形剤が含まれる。生理学的に許容される薬剤を含む薬学的に許容される担体の選択は、例えば、組成物の投与経路に依存する。調製物または薬学的組成物は、自己乳化型薬物送達システムまたは自己微細乳化型薬物送達システムであり得る。薬学的組成物（調製物）は、リポソームまたは他のポリマーマトリックスであってもよく、これらは例えば本発明の化合物をその中に組み込むことができる。例えば、リン脂質または他の脂質を含むリポソームは、比較的容易に作製及び投与される、無毒性の、生理学的に許容される、代謝可能な担体である。
本明細書で用いられる「薬学的に許容される」という表現は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を起こさずに対象の組織と接触させて使用するのに好適であり、安全な医学的判断の範囲内にあり、妥当な利益／リスク比に見合う、化合物、材料、組成物及び／または剤形を指す。
本明細書で使用される「薬学的に許容される担体」という表現は、液体または固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル化材料などの薬学的に許容される材料、組成物またはビヒクルを意味する。各担体は、製剤の他の成分と適合性があり、対象に有害ではないという意味で「許容される」ことでなければならない。薬学的に許容される担体として機能できる材料の例には、以下が含まれる：（１）ラクトース、グルコース、及びスクロースのような糖類、（２）トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプンのようなデンプン、（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロースなどのセルロース、及びその誘導体、（４）粉末トラガカント、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）ココアバター及び坐剤ワックスのような賦形剤、（９）落花生油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及び大豆油のような油、（１０）プロピレングリコールのようなグリコール、（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコールのようなポリオール、（１２）オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルのようなエステル、（１３）寒天、（１４）水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムのような緩衝剤、（１５）アルギン酸、（１６）パイロジェンを含まない水、（１７）等張生理食塩水、（１８）リンゲル液、（１９）エチルアルコール、（２０）リン酸緩衝溶液、及び（２１）薬学的製剤に用いられる他の非毒性適合性の物質、を含む。
薬学的組成物（調製物）は、例えば経口（例えば、水性または非水性の溶液または懸濁液のような飲薬、錠剤、カプセル（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルを含む）、ボーラス、粉末、顆粒、舌に適用するためのペースト）、口腔粘膜（例えば舌下）からの吸収、肛門、直腸、または膣（例えば、ペッサリー、クリーム、またはフォームとして）によって、非経口（筋肉内、静脈内、皮下、または髄腔内を含む、例えば無菌溶液または懸濁液として）によって、経鼻、腹腔内、皮下、経皮的に（例えば、皮膚に貼付されたパッチとして）、及び局所的（例えば、皮膚に塗布されるクリーム、軟膏もしくはスプレーとして、または点眼薬として）を含む、多くの投与経路のいずれかによって対象に投与することができる。化合物は吸入用に製剤化されてもよい。ある特定の実施形態では、化合物は、単に滅菌水に溶解または懸濁され得る。適切な投与経路及びそれに好適な組成物の詳細は、例えば、米国特許第６，１１０，９７３号、同第５，７６３，４９３号、同第５，７３１，０００号、同第５，５４１，２３１号、同第５，４２７，７９８号、同第５，３５８，９７０号、同第４，１７２，８９６号、ならびにそこに引用されている特許に見出すことができる。
本製剤は、好都合に単位剤形で提供することができ、薬学の分野において周知である任意の方法によって調製することができる。単一剤形を生成するために担体材料と組み合わせられ得る有効成分の量は、治療される対象及び特定の投与様式に依存して変動するであろう。単一剤形を生成するために担体材料と組み合わせられ得る有効成分の量は、概して治療的効果を生成する化合物のその量である。概して、１００パーセントのうち、この量は、有効成分の約１パーセント～約９９パーセント、好ましくは約５パーセント～約７０パーセント、最も好ましくは約１０パーセント～約３０パーセントの範囲である。
これらの製剤または組成物を調製する方法は、本発明の化合物などの活性化合物を担体及び任意選択的に、１つ以上の副成分と会合させるステップを含む。一般に、製剤は、本発明の化合物を液体担体または微粉化固体担体またはその両方と均一かつ密接に会合させ、次いで、必要に応じて、産物を成形することによって調製される。
経口投与に好適な本発明の製剤は、所定の量の本発明の化合物を有効成分として各々含有する、カプセル（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルを含む）、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ（風味付けされた基剤、通常はスクロース及びアカシアまたはトラガカントを使用する）、凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｅ）、粉末、顆粒の形態、または水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液、または水中油型もしくは油中水型液体乳剤、またはエリキシル剤もしくはシロップ、またはパスティル（ゼラチン及びグリセリン、もしくはスクロース及びアカシアなどの不活性ベースを使用する）、及び／または口腔洗浄剤などであり得る。本発明の化合物はまた、ボーラス、舐剤、またはペーストとして投与されてもよい。
経口投与用の固体剤形（カプセル（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルを含む）、錠剤、丸剤、糖衣錠、粉末、顆粒など）を調製するには、有効成分を、１つ以上の薬学的に許容される担体例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、及び／または以下のいずれかと混合される：（１）充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及び／またはケイ酸、（２）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及び／またはアカシア、（３）保湿剤、例えば、グリセロール、（４）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウム、（５）溶液遅延剤、例えば、パラフィン、（６）吸収促進剤、例えば、四級アンモニウム化合物、（７）湿潤剤、例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロール、（８）吸収剤、例えば、カオリン及びベントナイト粘土、（９）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物、（１０）修飾及び非修飾シクロデキストリンなどの錯化剤、ならびに（１１）着色剤。カプセル（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルを含む）、錠剤、及び丸剤の場合、本薬学的組成物はまた、緩衝剤も含み得る。類似した型の固形組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量のポレチレングリコール、及び同様物の賦形剤を使用して、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として用いられ得る。
錠剤は、圧縮または成形によって、任意選択的に１つ以上の副成分とともに、作製され得る。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤、または分散剤を使用して調製され得る。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末の化合物の混合物を好適な機械で成形することによって作製され得る。
錠剤、ならびに糖衣錠、カプセル（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルを含む）、丸剤及び顆粒などの薬学的組成物の他の固体剤形は、任意選択的に刻み目を付けるかまたは腸溶性コーティング及び薬学的製剤の分野で周知である他のコーティングなどのコーティング及びシェルで調製することができる。それらはまた、例えば、所望の放出プロファイルを提供するための様々な割合のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソーム及び／またはミクロスフェアを使用して、その中の有効成分の徐放または制御放出を提供するように製剤化することもできる。それらは、例えば、細菌保持フィルターに通して濾過することにより、または使用直前に滅菌水もしくは他の注入可能な滅菌媒体中に溶解することができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことにより滅菌され得る。これらの組成物はまた、任意選択的に不透明化剤を含有し得、それらが有効成分（複数可）のみを、または優先的に、胃腸管のある特定の部分において、任意選択的に、遅延した様式で放出する組成物であり得る。使用され得る埋封組成物の例は、ポリマー物質及びワックスを含む。有効成分はまた、適切な場合、上述の賦形剤のうちの１つ以上とともにマイクロカプセル化された形態であってもよい。
経口投与に有用な液体剤形は、薬学的に許容される乳剤、再構成用の凍結乾燥剤、マイクロエマルジョン剤、溶剤、懸濁剤、シロップ剤、及びエリキシル剤を含む。有効成分に加えて、液体剤形は、例えば当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、シクロデキストリン及びその誘導体、可溶化剤及び乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物などを含有することができる。
不活性希釈剤に加えて、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤、及び懸濁剤、甘味剤、香味剤、着色剤、芳香剤、及び防腐剤などのアジュバントを含むこともできる。
懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微晶質セルロース、メタ水酸化アルミニウム（ａｌｕｍｉｎｕｍ ｍｅｔａｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）、ベントナイト、寒天、及びトラガカント、ならびにそれらの混合物を含有してもよい。
直腸、膣、または尿道投与用の薬学的組成物の製剤は、坐剤として提供することができ、これは、１つ以上の活性化合物を、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックス、またはサリチル酸塩を含む１つ以上の好適な非刺激性賦形剤または担体と混合することによって調製することができ、それは室温で固体であるが、体温では液体であるため、直腸腔または膣腔で融解して活性化合物を放出する。
口への投与のための薬学的組成物の製剤は、口腔洗浄剤、経口スプレー、または経口軟膏として提供されてもよい。
代替的または追加的に、組成物は、カテーテル、ステント、ワイヤ、または他の管腔内デバイスを介した送達のために製剤化することができる。そのようなデバイスを介した送達は、膀胱、尿道、尿管、直腸、または腸への送達に特に有用であり得る。
膣投与に好適な製剤には、適切であることが当該技術分野で既知であるような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー製剤も含まれる。
局所または経皮投与用の剤形には、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ及び吸入剤が含まれる。活性化合物は、薬学的に許容される担体と、必要とされ得る場合には、任意の保存剤、緩衝剤、または噴霧剤と、滅菌条件下で混合され得る。
軟膏、ペースト、クリーム及びゲルは、活性化合物に加えて、動物性及び植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛、またはそれらの混合物などの賦形剤を含有してよい。
粉末及びスプレーは、活性化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含有することができる。スプレーは、クロロフルオロ炭化水素などの通常の噴射剤、ならびにブタン及びプロパンなどの揮発性非置換炭化水素を追加で含有することができる。
経皮パッチは、身体への本発明の化合物の制御された送達を提供するという追加の利点を有する。そのような剤形は、適切な培地に活性化合物を溶解または分散させることによって作製され得る。吸収増強剤もまた、皮膚を横切る化合物の流動を増加させるために使用され得る。このようなフラックスの速度は、速度制御膜を提供することによって、またはポリマーマトリックスもしくはゲル中に化合物を分散させることによってのいずれかで、制御され得る。
眼科製剤、眼軟膏剤、粉末、及び溶液等もまた、本開示の範囲内であることが企図される。例示的な眼科製剤は、米国特許公開第２００５／００８００５６号、同第２００５／００５９７４４号、同第２００５／００３１６９７号及び同第２００５／００４０７４号、ならびに米国特許第６，５８３，１２４号に記載されており、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。必要に応じて、液体眼科製剤は、涙液、房水または硝子体液と同様の特性を有するか、またはそのような流体と適合性がある。好ましい投与経路は、局所投与（例えば、点眼薬などの局所投与、またはインプラントを介した投与）である。
本明細書で使用される「非経口投与」及び「非経口的に投与される」という表現は、経腸及び局所投与以外の、通常は注射による投与様式を意味し、限定するものではないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内及び胸骨内の注射及び注入が含まれる。
非経口投与に好適な薬学的組成物は、１つ以上の薬学的に許容される滅菌等張水性または非水性溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、または使用直前に滅菌注射用溶液または分散液に再構成できる滅菌粉末と組み合わせた、１つ以上の活性化合物を含み、これらは抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、製剤を対象レシピエントの血液と等張にする溶質、または懸濁化剤または増ちょう剤を含有していてよい。
本発明の薬学的組成物において用いられ得る好適な水性及び非水性担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、及びそれらの好適な混合物、オリーブ油などの植物油、ならびにオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルが挙げられる。適正な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材の使用によって、分散の場合には要求される粒子サイズの維持によって、及び界面活性剤の使用によって、維持することができる。
これらの組成物はまた、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤などのアジュバントを含むことができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸など、を含めることによって確保することができる。糖類、塩化ナトリウムなどの等張剤を組成物中に含むこともまた望ましい場合がある。加えて、注射用剤型の持続的吸収は、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなどの吸収を遅延させる薬剤の包含によって、もたらされ得る。
場合によっては、薬物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることが望ましい。これは、難水溶性を有する結晶、または非晶質材料の液体懸濁液の使用によって達成することができる。薬物の吸収速度は、次にその溶解速度に依存することができ、それは、今度は結晶サイズ及び結晶形態に依存することができる。代替的に、非経口的に投与された剤形の薬物形態の遅延吸収は、薬物を油ビヒクルに溶解または懸濁させることによって達成される。
注射可能なデポー形態は、ポリラクチド－ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中で対象化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することにより作られる。薬物対ポリマーの比率、及び使用する特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出の速度を制御できる。他の生分解性ポリマーの例として、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射可能製剤は、生体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルジョン中に薬物を封じ込めることによっても調製される。
本発明の方法で使用するために、活性化合物は、それ自体で、または例えば薬学的に許容される担体と組み合わせて０．１～９９．５％（より好ましくは、０．５～９０％）の有効成分を含む薬学的組成物として、与えることができる。
導入の方法は、充電式または生分解性のデバイスによって提供されてもよい。タンパク質性（ｐｒｏｔｅｉｎａｃｉｏｕｓ）バイオ医薬品を含む薬物の制御送達のために、近年、様々な徐放性高分子デバイスが開発され、インビボで試験されている。生分解性ポリマーと非分解性ポリマーの両方を含む様々な生体適合性ポリマー（ヒドロゲルを含む）を使用して、特定の標的部位で化合物を徐放するためのインプラントを形成できる。
薬学的組成物中の有効成分の実際の投薬レベルは、患者に対して毒性にならずに特定患者、組成物、及び投与形態に対する所望の治療反応を達成するために有効な有効成分の量を得るように変更することができる。
選択された投薬レベルは、用いられる特定化合物または化合物の組み合わせ、またはそのエステル、塩、もしくはアミドの活性、投与経路、投与時間、用いられる特定化合物（複数可）の排泄速度、治療期間、用いられる特定化合物（複数可）と併用される他の薬物、化合物、及び／または材料、治療される患者の年齢、性別、体重、状態、一般的な健康状態、及び以前の病歴、ならびに医学分野において周知の同様の因子を含む多様な因子に依存する。
当該分野において通常の技術を有する医師または獣医は、必要とされる薬学的組成物の治療上有効な量を容易に決定し、処方することができる。例えば、医師または獣医は、所望の治療効果を達成するために必要なレベルよりも低いレベルで薬学的組成物または化合物の投与を開始し、所望の効果が達成されるまで、投薬量を徐々に増加することができる。「治療有効量」とは、所望の治療効果を引き出すのに十分な化合物の濃度を意味する。化合物の有効量は、対象の体重、性別、年齢、及び病歴によって異なることは一般に理解される。有効量に影響する他の因子は、対象の状態の重症度、治療される障害、化合物の安定性、及び所望される場合は、本発明の化合物とともに投与される別の種類の治療剤を含み得るが、これらに限定されない。より大きな総用量を、薬剤の複数投与によって送達することができる。有効性及び投与量を決定する方法は、当業者に既知である（Ｉｓｓｅｌｂａｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １３ｅｄ．，１８１４－１８８２、参照により本明細書に組み込まれる）。
一般に、本発明の組成物及び方法で使用される活性化合物の好適な１日用量は、治療効果を生じるために有効な最低用量である化合物の量である。そのような有効用量は、一般に上記の因子に依存する。
所望される場合、有効な１日用量の活性化合物は、別個に投与される１回、２回、３回、４回、５回、６回、またはそれ以上の副用量として、１日中適切な間隔で、任意選択的に単位剤形で投与され得る。本発明のある特定の実施形態では、活性化合物は、１日２回または３回投与され得る。好ましい実施形態では、活性化合物は、１日１回投与される。
ある特定の実施形態では、投薬は、３＋３デザインに従う。従来の３＋３デザインは、用量とともに毒性が増加する細胞傷害性薬物の、古典的な仮定を超える用量毒性曲線のモデリングを必要としない。このルールベースのデザインは、３人の患者のコホートで進行し、第１のコホートは、動物毒性学的データからの外挿に基づいて安全であると考えられる開始用量で治療され、その後のコホートは、事前に固定された漸増用量レベルで治療される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の３回の用量は、経口で約１００ｍｇ～約１０００ｍｇの範囲であり、例えば、約２００ｍｇ～約８００ｍｇ、例えば、約４００ｍｇ～約７００ｍｇ、例えば、約１００ｍｇ～約４００ｍｇ、例えば、約５００ｍｇ～約１０００ｍｇであり、さらに例えば、約５００ｍｇ～約６００ｍｇである。投与は、食物なしで服用した場合には１日３回、食物と一緒に服用した場合には１日２回である。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の３回の用量は、約４００ｍｇ～約８００ｍｇ、例えば、約４００ｍｇ～約７００ｍｇ、例えば、約５００ｍｇ～約８００ｍｇ、さらに例えば、１日２回、約５００ｍｇ～約６００ｍｇの範囲である。ある特定の好ましい実施形態では、約６００ｍｇを超える用量が、１日に２回投与される。
コホート内の３人の患者のうちのいずれも用量制限毒性を経験しない場合、他の３人の患者が、次のより高い用量レベルで治療される。しかしながら、最初の３人の患者のうちの１人が用量制限毒性を経験した場合、さらに３人の患者が同じ用量レベルで治療される。用量漸増は、３～６人の患者のコホートのうちの少なくとも２人の患者が用量制限毒性を経験する（すなわち、その用量レベルで用量制限毒性を有する患者の約３３％以上）まで続く。第ＩＩ相試験の推奨用量は、従来、この毒性用量レベルのすぐ下の用量レベルとして定義されている。
ある特定の実施形態では、投与スケジュールは、約４０ｍｇ／ｍ２～約１００ｍｇ／ｍ２、例えば、約５０ｍｇ／ｍ２～約８０ｍｇ／ｍ２、及びさらに約７０ｍｇ／ｍ２～約９０ｍｇ／ｍ２などで４週間のサイクルうちの３週間、ＩＶによるものであってよい。
ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、単独で、または別の種類の治療剤と併用して投与され得る。本明細書で使用される場合、「併用投与（ｃｏｎｊｏｉｎｔ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」という表現は、以前に投与された治療用化合物が依然として体内で有効である間に、第２の化合物が投与されるように、２つ以上の異なる治療化合物の任意の形態の投与を指す（例えば、２つの化合物が対象において同時に有効であり、２つの化合物の相乗効果を含み得る）。例えば、異なる治療用化合物は、同時または逐次のいずれかで、同じ製剤または別個の製剤のいずれかで投与され得る。ある特定の実施形態では、異なる治療用化合物は、互いに１時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、７２時間、または１週間以内に投与され得る。したがって、そのような治療を受ける対象は、異なる治療化合物の併用効果から利益を得ることができる。
ある特定の実施形態では、本発明の化合物と１つ以上の追加の治療剤（複数可）（例えば、１つ以上の追加の化学療法剤（複数可））との併用投与は、本発明の化合物（例えば、式ＩまたはＩａの化合物）または１つ以上の追加の治療剤（複数可）の各個別投与と比べて、改善された有効性を提供する。ある特定のそのような実施形態では、併用投与は、相加効果を提供し、相加効果は、本発明の化合物と１つ以上の追加の治療剤（複数可）との個別投与の各効果の合計を指す。
本発明は、本発明の組成物及び方法における本発明の化合物の薬学的に許容される塩の使用を含む。本発明の化合物の塩は、酸及び化合物の塩基性基（アミノ官能基など）、または塩基及び化合物の酸性基（カルボキシル官能基など）の間で形成される。別の実施形態によれば、化合物は、薬学的に許容される酸付加塩である。
「薬学的に許容される塩」とは、レシピエントに投与されると、本発明の化合物を直接的にまたは間接的に提供することができる任意の無毒の塩を意味する。「薬学的に許容される対イオン」は、レシピエントへの投与時に塩から放出されるときに毒性がない塩のイオン性部分である。
一般に、薬学的に許容される塩を形成するために使用される酸としては、無機酸、例えば、二硫化水素、塩酸、臭化水素酸、ヨウ素酸、硫酸、及びリン酸、ならびに有機酸、例えば、パラ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、重酒石酸（ｂｉｔａｒｔａｒｉｃ ａｃｉｄ）、アスコルビン酸、マレイン酸、ベシル酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、ギ酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、乳酸、シュウ酸、パラ－ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、及び酢酸、ならびに関連する無機酸及び有機酸が挙げられる。したがって、そのような薬学的に許容される塩として、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン－１，４－ジカルボン酸塩、ヘキシン－１，６－ジカルボン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β－ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン－１－スルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、マンデル酸塩、ならびにその他の塩が挙げられる。一実施形態では、薬学的に許容される酸付加塩には、塩酸及び臭化水素酸などの鉱酸で形成された塩、特にフマル酸及びマレイン酸などの有機酸で形成された塩が含まれる。
ある特定の実施形態では、本発明の企図される塩には、アルキル、ジアルキル、トリアルキルまたはテトラ－アルキルアンモニウム塩が含まれるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、本発明の企図される塩には、Ｌ－アルギニン、ベネンタミン（ｂｅｎｅｎｔｈａｍｉｎｅ）、ベンザチン、ベタイン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２－（ジエチルアミノ）エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－メチルグルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ－イミダゾール、リチウム、Ｌ－リジン、マグネシウム、４－（２－ヒドロキシエチル）モルホリン、ピペラジン、カリウム、１－（２－ヒドロキシエチル）ピロリジン、ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン、及び亜鉛塩が含まれるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、本発明の企図される塩には、Ｎａ、Ｃａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｚｎまたは他の金属塩が含まれるが、これらに限定されない。
薬学的に許容される酸付加塩は、例えば、水、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミドなどとの様々な溶媒和物として存在することもできる。そのような溶媒和物の混合物を調製することもできる。そのような溶媒和物の源は、結晶化の溶媒に由来し得るか、調製もしくは結晶化の溶媒に内在し得るか、またはそのような溶媒に偶発的であり得る。
湿潤剤、乳化剤、ならびに滑沢剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムなど、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、及び芳香剤、防腐剤、ならびに酸化防止剤もまた、組成物中に存在し得る。
薬学的に許容される抗酸化剤の例には、（１）例えば、アスコルビン酸、塩酸システイン、二硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなどの水溶性抗酸化剤、（２）例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α－トコフェロールなどの油溶性抗酸化剤、及び（３）クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などの金属キレート化剤、が含まれる。
本開示の具体的な実施形態は、調製及びスキームを参照して説明されるが、そのような実施形態は、単なる例示であり、本開示の原理の適用を表すことができる多くの可能な具体的な実施形態のうちのほんの少数を例示するに過ぎないことを理解されたい。様々な変更及び修正は、本開示の利益を考慮すると当業者には明白であり、添付の特許請求の範囲でさらに定義される本開示の趣旨及び範囲内であるとみなされる。
他に定義されない限り、本明細書中で使用する全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。他の化合物または方法が、実施または試験において使用され得るが、ある特定の好ましい方法が、以下の調製及びスキームの文脈において記載される。
本明細書に記載される化合物を生成するために、いくつかの合成プロトコールを使用した。これらの合成プロトコール（以下のスキームを参照されたい）は、共通の交差点を有しており、本明細書に記載される化合物の合成に代替的に使用され得る。
一般的スキーム
式（Ｉ）の化合物及び中間体は、スキーム１～９に示される一般手順により調製され得る。
スキーム１．
Figure 2023500408000278
スキーム１は、中間体Ａ、アリールメチルケトンの合成を示す。アリールメチルケトンに変換され得る任意の市販の出発物質は、当該技術分野において周知の従来の化学反応を使用して、この場合に適用可能である。例えば、酸をメトキシ（メチル）アミン（２）とカップリングさせることにより、酸１をワインレブアミド（３）に変換してもよい（ステップ１ａ）。次いで、グリニャール試薬またはメチルリチウムなどのメチルアニオン源を、ワインレブアミドに添加して（ステップ２ａ）、所望のアリールメチルケトン、中間体Ａを形成してもよい。代替的に、アリールハロゲン化物誘導体（４）をスティルカップリングして（ステップ１ｂ）、アリールメチルケトン中間体Ａを形成してもよい。さらに代替的に、アルデヒドを、グリニャール試薬またはメチルリチウムとの反応でアルコール（７）に変換し（ステップ１ｃ）、続いて酸化してもよい（ステップ２ｂ）。
スキーム２．
Figure 2023500408000279
スキーム２において、アリールメチルケトン（中間体Ａ）は、中間体Ａを、三臭化ピリジニウムなどの臭素化剤で処理することにより、アリールブロモメチルケトン（８）に変換されてもよい（ステップ１ｄ）。室温または高温で、エタノールなどの極性溶媒中のチオ尿素との８の縮合により、アリールアミノチアゾール９が得られる（ステップ２ｄ）。ハロゲン（Ｘ＝臭素またはヨウ素）置換基を、ＮＢＳまたはＮＩＳなどの適切なハロゲン化剤で９を処理することにより、アリールアミノチアゾールの５位に導入して（ステップ３ｄ）、中間体Ｂを得てもよい。
スキーム３．
Figure 2023500408000280
スキーム３は、アリールアミノチアゾール（中間体Ｃ）の調製方法を示す。アリールメチルケトン（中間体Ａ）を、高温で、Ｘ－ホス－Ｐｄなどの触媒を使用してアリールブロミド（１０）とカップリングさせ、ケトン１１を得る（ステップ１ｅ）。臭化アリール１０は、ハロゲン化アルキルまたはアルキルトリフレートによる置換フェノールのアルキル化などの適切な反応で得られる（例示的な例については、「中間体の調製」を参照されたい）。１１のチオ尿素との縮合（ステップ２ｅ）により、中間体Ｃを得る。
スキーム４．
Figure 2023500408000281
スキーム４において、臭化アリール１０は、当該技術分野で周知の従来の化学反応（ステップ１ｆ）により、アリールボロン酸またはピナコールボロンエステル（中間体Ｄ１またはＤ２）に変換される。Ｄ１及びＤ１の両方は、中間体Ｃの合成において互換的に使用され得る。
スキーム５．
Figure 2023500408000282
スキーム５は、ボロン酸またはピナコールボロンエステル（Ｄ１またはＤ２）と中間体Ｂとのカップリング（ステップ１ｇ）により、中間体Ｃを調製するための代替方法を示す。
スキーム６．
Figure 2023500408000283
スキーム６において、中間体Ｃ中のアミノ基を、高温でのＣｕＢｒ２触媒反応により、中間体Ｇ中の臭素置換基に変換する（ステップ１ｈ）。
スキーム７．
Figure 2023500408000284
スキーム７は、置換基Ｃｙ１が窒素結合基を含有する、中間体Ｇの調製を示す。ステップ１ｉにおいて、チアゾール中のアミノ基（中間体Ｂ）を、ｔｅｒｔ－ブチル亜硝酸塩媒介反応を介して除去して、次のステップ５位のハロゲン置換反応の合併症を回避することができる。５位のハロゲンをアミノ基に置き換えた後（ステップ２ｉ）、２位のハロゲンを単純臭素化またはヨウ素化反応によって再導入して（ステップ３ｉ）、中間体Ｇを得ることができる。
スキーム８．式（Ｉ）の化合物の合成、方法１。
Figure 2023500408000285
スキーム８は、アミノチアゾール（中間体Ｃ）とアリールスルホニルクロリドとの直接的なスルホンアミド形成反応による、式（Ｉ）の化合物の合成方法１を示す（ステップ１ｊ）。
スキーム９．式（Ｉ）の化合物の合成、方法２。
Figure 2023500408000286
スキーム９は、臭化物誘導体（中間体Ｇ）とスルホンアミド（中間体Ｒ）とのＢｕｃｈｗａｌｄカップリング反応（ステップ１ｋ）による式（Ｉ）の化合物の合成方法２を示す。市販されていないスルホンアミド（中間体Ｒ）の合成については、「中間体の調製」という表題のセクションを参照されたい。
分析手順
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、ＡＳＷ ５ｍｍプローブを備えたＧｅｍｉｎｉ ４００またはＶａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ ４００質量分析計で、４００ＭＨｚにて実行され、別段の記載がない限り、通常、Ｄ２Ｏ、ＤＭＳＯ－Ｄ６またはＣＤＣｌ３などの重水素化溶媒中で周囲温度で記録される。化学シフト値（δ）は、内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を基準にして、百万分率（ｐｐｍ）で示される。
保持時間（ＲＴ）及び関連する質量イオンを決定するための高圧液体クロマトグラフィー－質量分析（ＬＣＭＳ）実験を、以下の方法のうちの１つを使用して行った。
Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ質量分析計を使用して、質量スペクトル（ＭＳ）を記録した。一般的に、使用された方法は、正のエレクトロスプレーイオン化であり、質量ｍ／ｚを１００～１０００スキャンした。液体クロマトグラフィーをＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ １１００ Ｓｅｒｉｅｓ Ｂｉｎａｒｙ Ｐｕｍｐ ＆ Ｄｅｇａｓｓｅｒで実施した。使用された補助検出器は次のとおりであった：Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ １１００シリーズＵＶ検出器、波長＝２２０ｎｍ及びＳｅｄｅｒｅ ＳＥＤＥＸ ７５蒸発光散乱（ＥＬＳ）検出器温度＝４６℃、Ｎ２圧力＝４ｂａｒ。
ＬＣＴ：グラジエント（ＡｃＮ＋０．０５％ＴＦＡ）：（Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ）＝５：９５（０分）→９５：５（２．５分）→９５：５（３分）。カラム：ＹＭＣ Ｊｓｐｈｅｒｅ ３３×２ ４μＭ、１ｍｌ／分
ＭＵＸ：カラム：ＹＭＣ Ｊｓｐｈｅｒｅ ３３×２、１ｍｌ／分
グラジエント（ＡｃＮ＋０．０５％ＴＦＡ）：（Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ）＝５：９５（０分）→９５：５（３．４分）→９５：５（４．４分）。
ＬＣＴ２：ＹＭＣ Ｊｓｐｈｅｒｅ ３３×２ ４μＭ、（ＡｃＮ＋０．０５％ＴＦＡ）：（Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ）＝５：９５（０分）→９５：５（３．４分）→９５：５（４．４分）。
ＱＵ：ＹＭＣ Ｊｓｐｈｅｒｅ ３３×２ １ｍｌ／分、（ＡｃＮ＋０．０８％ギ酸）：（Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸）＝５：９５（０分）→９５：５（２．５分）→９５：５（３．０分）。
中間体の調製
このセクション「中間体の調製」は、実施例の調製において使用される一般的な中間体の合成を示す。全ての中間体を列挙することは意図されていない。むしろ、本明細書に示される手順は、単なる例示目的である。実施例の合成に使用される方法には、いかなる限定または制限も課されるべきではない。
中間体Ａ－１
１－（２－イソプロピルフェニル）エタン－１－オン
Figure 2023500408000287
ステップ１．
Figure 2023500408000288
ＤＭＦ（１３ｍＬ）中の２－イソプロピル安息香酸（１．３９ｇ、８．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（６．４２ｇ、１６．８９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．２５ｇ、１２．８８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２．５７ｇ、２５．４６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を、同じ温度で３時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。抽出物を水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。こうして得られた粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）により精製して、２－イソプロピル－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミド（１．５０ｇ、８５．５％）を無色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．
Figure 2023500408000289
ＴＨＦ（１７ｍＬ）中の２－イソプロピル－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミド（１．７５ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（８．５ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ、３．０Ｍ）をＮ２下、０℃で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。抽出物を水（４０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）により精製して、１－（２－イソプロピルフェニル）エタン－１－オン（１．２５ｇ、９１．３％）を無色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ａ－２
１－（２－イソプロポキシ－６－メチルフェニル）エタン－１－オン
Figure 2023500408000290
ステップ１．
Figure 2023500408000291
ＤＭＦ（９０ｍＬ）中の２－ヒドロキシ－６－メチル安息香酸（５．０ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１８．１６ｇ、１３１．６ｍｍｏｌ）、及び２－ヨードプロパン（１９．５８ｇ、１１５ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、２－ヒドロキシ－６－メチル－安息香酸が残留していることを示し、２－ヨードプロパン（１１．１９ｇ、６５．８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（９．０８ｇ、６５．８ｍｍｏｌ）を室温で追加添加し、反応混合物を５０℃でさらに４時間撹拌した。室温まで冷却した後、水（２５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中８％の酢酸エチル）により精製して、生成物イソプロピル２－イソプロポキシ－６－メチルベンゾエートを無色の油状物（７．６４８ｇ、収率９９％）として得た。
ＬＣＭＳ：保持時間２．２４分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．
Figure 2023500408000292
水酸化カリウム（５４．５ｇ、９７１ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（２７ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）中のイソプロピル２－イソプロポキシ－６－メチルベンゾエート（７．６５ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）の混合物に室温で添加し、得られた混合物を１００℃で一晩撹拌した。水（３０ｍＬ）で希釈し、混合物を０℃で６ＮのＨＣｌでｐＨ＝２に酸性化し、次いで酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（８０ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物２－イソプロポキシ－６－メチル安息香酸を淡黄色の油状物（５．２８ｇ）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．６９ （ｍ， １ Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ３ Ｈ）， １．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ６ Ｈ） ｐｐｍ。
ＬＣＭＳ：保持時間１．８４分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １７７［Ｍ－ＯＨ］＋。
ステップ３．
Figure 2023500408000293
ボラン－メチルスルフィド錯体（５２．５ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ、２．０Ｍ）を、テトラヒドロフラン（４５ｍＬ）中の２－イソプロポキシ－６－メチル安息香酸（５．１ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で滴下添加した。得られた混合物を６０℃で３時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を、２．０Ｍの水酸化ナトリウム溶液で約ｐＨ＝８に調整し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（８０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物（２－イソプロポキシ－６－メチルフェニル）メタノールを黄色の油状物（４．２１ｇ）として得て、これをさらに精製することなく、次のステップに直接使用した。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間１．９５分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １６３［Ｍ－ＯＨ］＋。
ステップ４．
Figure 2023500408000294
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の（２－イソプロポキシ－６－メチルフェニル）メタノール（４．２１ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、活性化二酸化マンガン（４０．７ｇ、４６８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０℃で３時間撹拌した。さらなる活性化二酸化マンガン（４０．７ｇ、４６８ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を５０℃で１８時間撹拌した。二酸化マンガンを、セライトを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させて、粗生成物２－イソプロポキシ－６－メチルベンズアルデヒドを黄色の油状物（３．６ｇ）として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．１５分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５．
Figure 2023500408000295
テトラヒドロフラン（３０．０ｍＬ）中の２－イソプロポキシ－６－メチルベンズアルデヒド（３．６０ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化メチルマグネシウム（２０．２ｍＬ、ジエチルエーテル中の３．０Ｍ溶液、６０．６ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、０℃で添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、水（１２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物１－（２－イソプロポキシ－６－メチルフェニル）エタン－１－オールを淡黄色の油状物（３．８２ｇ）として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．０７分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １７７［Ｍ－ＯＨ］＋。
ステップ６．
Figure 2023500408000296
活性化二酸化マンガン（４４ｇ、５０６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の１－（２－イソプロポキシ－６－メチルフェニル）エタン－１－オール（３．８２ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を５０℃で１４時間撹拌し、活性化二酸化マンガン（１７ｇ、１９５．５ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）を追加添加した。得られた混合物を５０℃で３時間撹拌した。二酸化マンガンを、セライトを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中５％酢酸エチル）により精製して、１－（２－イソプロポキシ－６－メチルフェニル）エタン－１－オンを淡黄色の油状物（３．１４ｇ、４ステップで収率６２％）として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．１２分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．７３－６．７７ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．５６ （ｍ， １ Ｈ）， ２．４９ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３ Ｈ）， １．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ６ Ｈ） ｐｐｍ。
中間体Ａ－３
１－（２－イソプロポキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）エタン－１－オン
Figure 2023500408000297
ステップ１．
Figure 2023500408000298
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）安息香酸（２．５０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン（１．１８ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４．６１ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７．８２ｇ、６０．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。２つの層を分離し、水溶液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮してＳＧＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）により精製し、所望の化合物２－ヒドロキシ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミドを無色の油状物（２．４０ｇ、７９．４％）として得た。
ＬＣ保持時間１．７７分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．
Figure 2023500408000299
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２－ヒドロキシ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（３．８０ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、２－ヨードプロパン（２．５９ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４．２１ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、４０℃で一晩撹拌した。次いで、ＥＡ（５０ｍＬ）で２回、及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１）により精製して、２－イソプロポキシ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（３．６０ｇ、８１％）を淡黄色の油状物として得た。
ＬＣ保持時間２．０３分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３．
Figure 2023500408000300
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２－イソプロポキシ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（２．００ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（３．４２ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１）により精製して、表題中間体（１．２０ｇ、７１％）を淡黄色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．２２分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ａ－４
１－（２－シクロプロピルフェニル）エタン－１－オン
Figure 2023500408000301
ステップ１．
Figure 2023500408000302
窒素雰囲気下、トルエン（４０ｍＬ）及び水（４．０ｍＬ）中の１－（２－ブロモフェニル）エタン－１－オン（２．００ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１．１２ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（７．４６ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）、及びトリシクロヘキシルホスフィン（２８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸パラジウム（１１３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃に加熱し、同じ温度で３時間撹拌し、次いで室温に冷却した。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）により精製して、表題中間体（１．４０ｇ、収率８７．０％）を黄色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．０２分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ａ－５
１－（２－メチル－６－（トリフルオロメチル）フェニル）エタン－１－オン
Figure 2023500408000303
ステップ１．
Figure 2023500408000304
トルエン（５０ｍＬ）中の２－ブロモ－１－メチル－３－（トリフルオロメチル）ベンゼン（２．００ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）、トリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（４．３０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１９４ｍｇ、ｃａｔ．）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、１２０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＳＧＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）により精製して、中間体を軽質の油状物として得た。次いで、ＴＨＦ（４０ｍＬ）及び６ＮのＨＣｌ水溶液（８０ｍＬ）で処理し、混合物を室温で６時間撹拌した。混合物をＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、１－（２－メチル－６－（トリフルオロメチル）フェニル）エタン－１－オンを黄色の油状物（１．５０ｇ，８８．７％）として得た。
中間体Ａ－６
１－（２－（ジフルオロメチル）－６－メチルフェニル）エタン－１－オン
Figure 2023500408000305
ステップ１．
Figure 2023500408000306
ＴＨＦ（５３．６ｍＬ）中の２－ブロモ－３－メチル安息香酸メチル（７．５０ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１．８７ｇ、４９．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、Ｈ２Ｏ／１５％ＮａＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１：３）を添加した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。混合物を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物（２－ブロモ－３－メチルフェニル）メタノール（６．００ｇ、９１．１％）を得た。
ＬＣＭＳ（酸）：ＬＣ保持時間２．０１分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２００［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．
Figure 2023500408000307
ＣＨ２Ｃｌ２（６０．０ｍＬ）中の（２－ブロモ－３－メチル－フェニル）メタノール（６．００ｇ、０．０２９８ｍｏｌ）の溶液に、デス・マーチンペルヨージナン（１２．７ｇ、２９．８ｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、炭酸水素アンモニア溶液で洗浄した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物２－ブロモ－３－メチルベンズアルデヒド（５．６０ｇ、９４．２％）を得た。
ＬＣＭＳ（酸）：ＬＣ保持時間２．０９分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３．
Figure 2023500408000308
ＣＨ２Ｃｌ２（３０．０ｍＬ）中の２－ブロモ－３－メチル－ベンズアルデヒド（５．６０ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（６．７９ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、ＤＣＭ溶液を炭酸水素アンモニア溶液で洗浄した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をＳＧＣ（ＰＥ）により精製して、表題生成物２－ブロモ－１－（ジフルオロメチル）－３－メチルベンゼン（４．００ｇ、６４．３％）を得た。
ＬＣＭＳ（酸）：ＬＣ保持時間２．０９分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４．
Figure 2023500408000309
トルエン（２０．０ｍＬ）中の２－ブロモ－１－（ジフルオロメチル）－３－メチル－ベンゼン（４．００ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．０５ｇ、０．９０５ｍｍｏｌ）及びトリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（７．８４ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、フッ化カリウム水溶液を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。混合物を、ＴＨＦ中のＨＣｌ（１２Ｎ）を添加し、３時間撹拌した。次いで、混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。混合物をＳＧＣ（ＰＥ）により精製して、表題生成物１－（２－（ジフルオロメチル）－６－メチルフェニル）エタン－１－オン（３．００ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（酸）：ＬＣ保持時間１．９７分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ａ－７
１－（２，６－ジメチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）エタン－１－オン
Figure 2023500408000310
ステップ１．
Figure 2023500408000311
１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中の２－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）アニリン（９．０ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルボロン酸（３．３７ｇ、５６．２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（６１３ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１８．３ｇ、５６．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。混合物に水（２００ｍＬ）を添加した。次いで、水溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、２－メチル－４－（トリフルオロメチル）アニリン（５．２０ｇ、６３．３％）を黄色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間１．９２分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．
Figure 2023500408000312
ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）中の２－メチル－４－（トリフルオロメチル）アニリン（５．２０ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（６．２７ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物に水（１００ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、２－ブロモ－６－メチル－４－（トリフルオロメチル）アニリン（５．１０ｇ、収率７１．８％）を黄色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．１９分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３．
Figure 2023500408000313
１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中の２－ブロモ－６－メチル－４－（トリフルオロメチル）アニリン（５．１ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルボロン酸（１．８１ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（３２８ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（９．８２ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。混合物に水（２００ｍＬ）を添加し、次いで酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、２，６－ジメチル－４－（トリフルオロメチル）アニリン（３．６０ｇ、収率７５．８％）を黄色の油状物として得た。粗製物を、さらに精製することなく次のステップで直接使用した。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．０１分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４．
Figure 2023500408000314
ＨＣｌ（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）中の２，６－ジメチル－４－（トリフルオロメチル）アニリン（３．６ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で冷却した。亜硝酸ナトリウム（３．９４ｇ、５７．１ｍｍｏｌ）水溶液を滴下添加した。混合物を現在の温度で２０分間撹拌した。ＫＩ（６．３２ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）水溶液を滴下添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物に水（１００ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をＳＧＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１）により精製して、２－ヨード－１，３－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ベンゼン（３．００ｇ、収率５２．５％）を黄色の油状物として得た。
ステップ５．
Figure 2023500408000315
トルエン（８０ｍＬ）中の２－ヨード－１，３－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ベンゼン（３．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（５．４２ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１１９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ａｒ下、１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、濃縮ＨＣｌ（２０．０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で６時間撹拌し、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ）により精製して、表題化合物（１．７０ｇ、７７．９％）を無色の油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ））：δ ７．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ６Ｈ） ｐｐｍ。
中間体Ａ－８
１－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル）エタン－１－オン
Figure 2023500408000316
ステップ１．
Figure 2023500408000317
ボラン－メチルスルフィド錯体（４４．６ｍＬ、８９．２ｍｍｏｌ、２．０Ｍ）を、２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）安息香酸（５．０ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で滴下添加した。得られた混合物を６０℃で２７時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応物質が残留していたことを示した。次いで、ボラン－メチルスルフィド錯体（３３．５ｍＬ、６６．９ｍｍｏｌ、２．０Ｍ）を０℃で滴下添加した。得られた混合物を６０℃で６５時間反応させた。室温に冷却した後、反応混合物を、２．０Ｍの水酸化ナトリウム溶液で約ｐＨ＝１１に調整し、水（２００ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×２回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル）メタノールを褐色の固体（６．２３ｇ）として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間１．８９分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １９３［Ｍ－１７］＋。
ステップ２．
Figure 2023500408000318
デス・マーチンペルヨージナン（１８．９ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（６．２３ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。得られた反応混合物を、室温で１９時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジエチルエーテル（５０ｍＬ）中に懸濁し、１０分間撹拌した。次いで得られた白色の固体を、セライトを通して濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中６％酢酸エチル）により精製して、２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを淡黄色の油状物（３．４７ｇ、収率７５％、２ステップ）として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間１．９５分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚは観察されなかった。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ １０．５０ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７２－７．６６ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １ Ｈ） ｐｐｍ。
ステップ３．
Figure 2023500408000319
ＭｅＭｇＢｒ（２７．８ｍＬ、ジエチルエーテル中の３．０Ｍ溶液、８３．４ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（４０．０ｍＬ）中の２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（３．４７ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で滴下添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物１－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル）エタン－１－オールを淡黄色の油状物（３．７８ｇ）として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．０８分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２０７［Ｍ－ＯＨ］＋。
ステップ４．
Figure 2023500408000320
デス・マーチンペルヨージナン（１４．２ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４０．０ｍＬ）中の１－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル）エタン－１－オール（３．７８ｇ、粗製物、１６．７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で少量ずつ添加した。得られた反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をジエチルエーテル（４０ｍＬ）中に懸濁した。得られた混合物を１０分間撹拌した。次いで、得られた白色の固体を、セライトを通して濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中１０％酢酸エチル）により精製して、１－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル）エタン－１－オンを淡黄色の油状物（２．６３ｇ、収率７１％、２ステップ）として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．１５分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ａ－９
１－（２－イソプロポキシフェニル）エタン－１－オン
Figure 2023500408000321
ステップ１．
Figure 2023500408000322
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の１－（２－ヒドロキシフェニル）エタン－１－オン（４．０ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）、２－ヨードプロパン（６．４９ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（８．１２ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。混合物をブライン（３００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）により精製して、所望の化合物１－（２－イソプロポキシフェニル）エタン－１－オン（４．４１ｇ、８４．２％）を淡黄色の油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．１， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．１， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６２２ （ｓ， ３Ｈ）， １．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ） ｐｐｍ。
中間体Ｂ－１
５－ヨード－４－（２－イソプロピルフェニル）チアゾール－２－アミン
Figure 2023500408000323
ステップ１．
Figure 2023500408000324
ＤＣＭ（８．０ｍＬ）中の１－（２－イソプロピルフェニル）エタン－１－オン（８３５ｍｇ、５．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、過臭化臭化水素酸ピリジン（１．６４ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。抽出物を水（４０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。得られた粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）により精製して、２－ブロモ－１－（２－イソプロピルフェニル）エタン－１－オン（１１６７ｍｇ、９３．９％）を無色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．
Figure 2023500408000325
エタノール（１２ｍＬ）中の２－ブロモ－１－（２－イソプロピルフェニル）エタン－１－オン（１．１７ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、チオ尿素（７４１ｍｇ、９．７４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＮａＯＨ水溶液（２．０Ｍ）によりｐＨ＝１２に塩基性化し、酢酸エチル（１０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相を、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２０ｍＬ×２）、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）により精製して、４－（２－イソプロピルフェニル）チアゾール－２－アミン（１．００ｇ、９４．７％）を淡黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：保持時間２．２４分。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３．
Figure 2023500408000326
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４－（２－イソプロピルフェニル）チアゾール－２－アミン（１２５０ｍｇ、５．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＩＳ（１．４８ｍｇ、６．６１ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（１５０ｍｇ、０．９１４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、反応混合物を同じ温度で３時間撹拌した。混合物をＥＡ（２００ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）により精製して、５－ヨード－４－（２－イソプロピルフェニル）チアゾール－２－アミン（１２８６ｍｇ、６５．２％）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３４５［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ｂ－２ａ
５－ブロモ－４－（２，６－ジメチルフェニル）チアゾール－２－アミン
Figure 2023500408000327
中間体Ｂ－２ｂ
４－（２，６－ジメチルフェニル）－５－ヨードチアゾール－２－アミン
Figure 2023500408000328
ステップ１．
Figure 2023500408000329
１－（２，６－ジメチルフェニル）エタン－１－オン（５．００ｇ、３３．７８ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（６０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、三臭化ピリジニウム（１０．８１ｇ、３３．７８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、溶液が淡黄色または無色になるまで室温で一晩撹拌した。溶媒をジクロロメタン（２００ｍＬ）で抽出し、水（３００ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、真空下で濃縮して、２－ブロモ－１－（２，６－ジメチルフェニル）エタン－１－オン（７．２９ｇ、８２．１％）を黄色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．０６分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．
Figure 2023500408000330
エタノール（７５ｍＬ）中の２－ブロモ－１－（２，６－ジメチルフェニル）エタン－１－オン（７．２９ｇ、３２．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、チオ尿素（２．４４ｇ、３２．１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２時間還流させた。溶媒を除去した後、得られた白色の沈殿物を懸濁し、水／飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０／７０、２５０ｍＬ）中で１時間洗浄した。溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して粗製物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）により精製して、４－（２，６－ジメチルフェニル）チアゾール－２－アミン（５．３０ｇ、８０．８％）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間１．４５分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３ａ．
Figure 2023500408000331
無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の４－（２，６－ジメチルフェニル）チアゾール－２－アミン（１．０ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（８７２．５ｍｇ、４．９０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌した後、混合物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（８０ｍＬ）との間に分配した。有機相を水（１５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して粗製物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）により精製して、５－ブロモ－４－（２，６－ジメチルフェニル）チアゾール－２－アミン（０．９６４ｇ、６９．５％）を淡黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間１．９２分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３ｂ．
Figure 2023500408000332
テトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）中の４－（２，６－ジメチルフェニル）チアゾール－２－アミン（５００ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－ヨードスクシンイミド（５５１ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で３時間反応させた。反応を、水（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し（温度を約４０℃で制御）、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）により精製して、表題化合物４－（２，６－ジメチルフェニル）－５－ヨードチアゾール－２－アミン（６００ｍｇ、７４％）を褐色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間１．８５分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ－３
４－（２，６－ジメチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－ヨードチアゾール－２－アミン
Figure 2023500408000333
ステップ１．
Figure 2023500408000334
アセトニトリル（６０ｍＬ）中の１－（２，６－ジメチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）エタン－１－オン（中間体Ａ－７）（１．７ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、三臭化ピリジニウム（２．０１ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、真空下で濃縮して、粗２－ブロモ－１－（２，６－ジメチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）エタン－１－オン（１．９０ｇ）を得た。
ステップ２．
Figure 2023500408000335
エタノール（５０．０ｍＬ）中の２－ブロモ－１－（２，６－ジメチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）エタン－１－オン（１．９０ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、チオ尿素（３７７ｍｇ、４．９６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４時間還流させた。溶媒を真空下で除去した後。残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）で２０分間撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ／ＥＡ＝３：１）により精製して、表題化合物、４－（２，６－ジメチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール－２－アミン（１．１０ｇ、収率８９．６％）を無色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間１．６８分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３．
Figure 2023500408000336
ＣＨ３ＣＮ（６０ｍＬ）中の４－（２，６－ジメチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール－２－アミン（１．３０ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＩＳ（１．０７ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、溶媒をｒｏｔａｖａｐｏｒ上で除去した。残渣に水（１００ｍＬ）を添加し、ＥＡ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３：１）により精製して、４－（２，６－ジメチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－ヨードチアゾール－２－アミン（１．３０ｇ、６１．５％）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．１５分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ－４
５－ヨード－４－（２－メチル－６－（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール－２－アミン
Figure 2023500408000337
ステップ１．
Figure 2023500408000338
ＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）中の１－［２－メチル－６－（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン（中間体Ａ５）（１．５０ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）の混合物に、三臭化ピリジニウム（２．３７ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。得られた混合物を室温で１２時間撹拌し、混合物を濃縮した。残渣をブライン（７０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、２－ブロモ－１－［２－メチル－６－（トリフルオロメチル）フェニル］エタノンを褐色の固体（１．８０ｇ、８６．３％）として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．１０９分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．
Figure 2023500408000339
エタノール（３０ｍＬ）中の２－ブロモ－１－［２－メチル－６－（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン（１．８ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、チオ尿素（４８７ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＳＧＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）により精製して、４－［２－メチル－６－（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール－２－アミンを黄色の固体（７００ｍｇ、４２．３％）として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間１．８５分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３．
Figure 2023500408000340
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４－［２－メチル－６－（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール－２－アミン（７００ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＩＳ（７３２ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。添加後、混合物を１２時間撹拌した。混合物を、Ｎ２を吹き込むことにより乾燥させた。残渣をブライン（６０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（４０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（４０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、５－ヨード－４－（２－メチル－６－（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール－２－アミンを褐色の固体（９６０ｍｇ、９２．２％）として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間１．６８６分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ－５
５－ブロモ－４－（２－（ジフルオロメチル）－６－メチルフェニル）チアゾール－２－アミン
Figure 2023500408000341
ステップ１．
Figure 2023500408000342
ＣＨ２Ｃｌ２（３０．０ｍＬ）中の１－［２－（ジフルオロメチル）－６－メチル－フェニル］エタノン（中間体Ａ－６）（３．００ｇ、０．０１６３ｍｏｌ）の溶液に、三臭化ピリジニウム（３．１９ｇ、０．０１７９ｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈した。水溶液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物２－ブロモ－１－（２－（ジフルオロメチル）－６－メチルフェニル）エタン－１－オン（３．７０ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（酸）：ＬＣ保持時間２．０３分。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．
Figure 2023500408000343
ＥｔＯＨ（３０．０ｍＬ）中の２－ブロモ－１－（２－（ジフルオロメチル）－６－メチルフェニル）エタン－１－オン（３．７０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、チオ尿素（１．０７ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈した。水溶液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をＳＧＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）により精製して、表題生成物４－（２－（ジフルオロメチル）－６－メチルフェニル）チアゾール－２－アミン（２．７０ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（酸）：ＬＣ保持時間１．６０分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３．
Figure 2023500408000344
ＴＨＦ（３０．０ｍＬ）中の４－［２－（ジフルオロメチル）－６－メチル－フェニル］チアゾール－２－アミン（２．７０ｇ、０．０１１２ｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（２．００ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈した。水溶液をＥｔＯＡｃ（１０．０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をＳＧＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）により精製して、表題生成物５－ブロモ－４－（２－（ジフルオロメチル）－６－メチルフェニル）チアゾール－２－アミン（２．２０ｇ、６１．３％）を得た。
ＬＣＭＳ（酸）：ＬＣ保持時間２．０４分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ－６
５－ヨード－４－（２－イソプロポキシ－６－メチルフェニル）チアゾール－２－アミン
Figure 2023500408000345
ステップ１．
Figure 2023500408000346
アセトニトリル（３０ｍＬ）中の１－（２－イソプロポキシ－６－メチルフェニル）エタン－１－オン（３．１４ｍｇ、１６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、三臭化ピリジニウム（５．２１ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で１７時間撹拌した。ＬＣＭＳは、１－（２－イソプロポキシ－６－メチルフェニル）エタノンが残っていたことを示し、三臭化ピリジニウム（１．５６ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）を室温で追加添加した。得られた混合物を室温でさらに３時間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物２－ブロモ－１－（２－イソプロポキシ－６－メチルフェニル）エタン－１－オンを黄色の油状物（４．８８２ｇ）として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．２０分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．
Figure 2023500408000347
エタノール（２５ｍＬ）中の２－ブロモ－１－（２－イソプロポキシ－６－メチルフェニル）エタン－１－オン（４．８８ｇ、粗製物、１６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、チオ尿素（１．８７ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、水（３０ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）で希釈した。水溶液を酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中の３５％酢酸エチル）により精製して、４－（２－イソプロポキシ－６－メチルフェニル）チアゾール－２－アミンを白色の固体（３．２１ｇ、２ステップにわたって収率８０％）として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．０５分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．４０ （ｓ， １ Ｈ）， ４．９６ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．３２ （ｍ， １ Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３ Ｈ）， １．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ６ Ｈ） ｐｐｍ。
ステップ３．
Figure 2023500408000348
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の４－（２－イソプロポキシ－６－メチルフェニル）チアゾール－２－アミン（３．２１ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、１－ヨードピロリジン－２，５－ジオン（２．９ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を室温で１．５時間撹拌し、追加の１－ヨードピロリジン－２，５－ジオン（０．８７１ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた反応混合物を室温でさらに４０分間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、水（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）、及びブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物５－ヨード－４－（２－イソプロポキシ－６－メチルフェニル）チアゾール－２－アミンを褐色の固体（５．５４ｇ）として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間１．７９分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．３６ （ｂｒ， ２ Ｈ）， ４．３８ （ｍ， １ Ｈ）， ２．０９ （ｓ， ３ Ｈ）， １．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ６ Ｈ） ｐｐｍ。
中間体Ｂ－７
４－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－ヨードチアゾール－２－アミン
Figure 2023500408000349
ステップ１．
Figure 2023500408000350
アセトニトリル（２０．０ｍＬ）中の１－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル）エタン－１－オン（２．６２５ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、三臭化ピリジニウム（４．５３ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）を添加した。次いで、水溶液を酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物２－ブロモ－１－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル）エタン－１－オンを黄色の油状物（３．３２ｇ）として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．１７分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．
Figure 2023500408000351
エタノール（２４ｍＬ）中の２－ブロモ－１－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル）エタン－１－オン（３．３２ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、チオ尿素（１．２６ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で７０時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、水（７０ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）で希釈した。水溶液を酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中の３３％酢酸エチル）により精製して、４－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール－２－アミンを褐色の固体（２．１７ｇ、２ステップにわたって収率６７％）として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間１．８１分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．６５－７．６３ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４２ （ｍ， １ Ｈ）， ６．４９ （ｓ， １ Ｈ）， ５．０６ （ｓ， ２ Ｈ） ｐｐｍ。
ステップ３．
Figure 2023500408000352
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の４－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール－２－アミン（２．１８ｇ、７．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、１－ヨードピロリジン－２，５－ジオン（２．１１ｇ、９．３７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して褐色の固体を得て、これを石油エーテル（３０ｍＬ）及びジクロロメタン（０．５ｍＬ）中に懸濁し、室温で３０分間撹拌した。濾過後、生成物４－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－ヨードチアゾール－２－アミンを褐色の固体（３．１４ｇ）として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間＝２．０４分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．６８ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．２２ （ｂｒ， ｓ， ２ Ｈ） ｐｐｍ。
中間体Ｂ－８
５－ブロモ－４－（２－イソプロポキシフェニル）チアゾール－２－アミン
Figure 2023500408000353
ステップ１．
Figure 2023500408000354
アセトニトリル（５０ｍＬ）中の１－（２－イソプロポキシフェニル）エタン－１－オン（１．７８ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、三臭化ピリジニウム（３．２０ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、溶液が淡黄色または無色になるまで室温で一晩撹拌した。混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出した。ＤＣＭ溶液を水（８０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、真空下で濃縮して、２－ブロモ－１－（２－イソプロポキシフェニル）エタン－１－オン（２．４１ｇ、９３．８％）を黄色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．１０分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．
Figure 2023500408000355
エタノール（５０ｍＬ）中の２－ブロモ－１－（２－イソプロポキシフェニル）エタン－１－オン（２．４１ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、チオ尿素（７４２ｍｇ、９．７５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２時間還流させた。溶媒を除去した後、得られた白色の沈殿物を懸濁し、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）水溶液中で１時間洗浄した。溶液を酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、所望の化合物４－（２－イソプロポキシフェニル）チアゾール－２－アミン（２．２０ｇ、収率１００％）を黄色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間１．５６分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３．
Figure 2023500408000356
無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の４－（２－イソプロポキシフェニル）チアゾール－２－アミン（２．２０ｇ、９．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（１．６７ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌した後、混合物を、酢酸エチル（２００ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）との間に分配した。有機相を水（１５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）により精製して、所望の化合物５－ブロモ－４－（２－イソプロポキシフェニル）チアゾール－２－アミン（１．７０ｇ、５８％）を赤褐色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間１．８５分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ－９
５－ヨード－４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール－２－アミン
Figure 2023500408000357
中間体Ｂ－９は、中間体Ｂ－７と実質的に同じ方法で調製した。
中間体Ｂ－１０
４－（２，２－ジメチルシクロペンチル）チアゾール－２－アミン
Figure 2023500408000358
ステップ１．
Figure 2023500408000359
脱水トルエン（１８０ｍＬ）中のＮａＨ（５．１２ｇ、１３４ｍｍｏｌの６０％鉱油分散体）の撹拌懸濁液に、２－メチルシクロヘキサン－１－オン（１０．００ｇ、８９．２ｍｏｌ）を１００℃で２時間滴下添加した。これに、ＣＨ３Ｉ（１９．００ｇ、１３４ｍｏｌ）を６０℃で２時間にわたって滴下添加した。混合物を６０℃でさらに２時間撹拌した。冷却後、ＮａＯＭｅ（１０．６０ｇ、１９６ｍｍｏｌ）及びＨＣＯ２Ｍｅ（１１．２ｇ、１５２ｍｍｏｌ）の混合物を５℃で混合物に添加し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した後、氷水（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。水層を１０％のＨＣｌ水溶液で酸性化し、エーテルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、（Ｅ）－６－（ヒドロキシメチレン）－２，２－ジメチルシクロヘキサン－１－オン（９．００ｇ、６５％）を褐色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．０９分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．
Figure 2023500408000360
１３ｍＬのｔ－ＢｕＯＨ中の（Ｅ）－６－（ヒドロキシメチレン）－２，２－ジメチルシクロヘキサン－１－オン（７．５０ｇ、４８．６ｍｍｏｌ）の溶液に、３０％のＨ２Ｏ２（６．０６ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた溶液を１００℃で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。この溶液に８０ｍＬの水を添加し、次いでエーテルで抽出した。有機物を２ＮのＮａＯＨ溶液（２００ｍＬ×５）で洗浄した。抽出物を４ＮのＨＣｌで酸性化し、次いでＥｔ２Ｏ（１５０ｍＬ×２）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２，２－ジメチルシクロペンタン－１－カルボン酸（５．５ｇ、７９％）を黄色の油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ２．０９－１．４９ （ｍ， ７Ｈ）， １．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９６ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ。
ステップ３．
Figure 2023500408000361
ＳＯＣｌ２（１０ｍＬ）中の２，２－ジメチルシクロペンタン－１－カルボン酸（２．５０ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）の反応混合物を、５０℃で２時間加熱した。次いで、反応混合物を濃縮した。得られた残渣をＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、２Ｍのジアゾメチル（トリメチル）シラン（２２ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、０℃に冷却し、ＡｃＯＨ中の４０％ ＨＢｒ（１０．５０ｇ、５２．７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を０℃で２０分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＨ（１２ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、チオ尿素（１．３４ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃で１時間加熱した。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、ＮａＨＣＯ３でｐＨを調整した。水溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。酢酸エチル溶液を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、４－（２，２－ジメチルシクロペンチル）チアゾール－２－アミン（７５０ｍｇ、２１％）を褐色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間１．３２分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｃ－１
５－（３－（３，３－ジメチルブトキシ）フェニル）－４－（２－イソプロピルフェニル）チアゾール－２－アミン
Figure 2023500408000362
ステップ１．
Figure 2023500408000363
１．４－ジオキサン（８０ｍＬ）中の３－ブロモフェノール（５．００ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）の溶液に、１－ブロモ－３，３－ジメチル－ブタン（６．２０ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１４．１ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＡｒ雰囲気下、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。合わせた有機層を真空下で濃縮した。こうして得られた粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ＰＥ）により精製して、１－ブロモ－３－（３，３－ジメチルブトキシ）ベンゼン（７．４０ｇ、９９．６％）を黄色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．７３分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２８０［Ｍ＋Ｎａ］＋
ステップ２．
Figure 2023500408000364
トルエン（２０ｍＬ）中の１－ブロモ－３－（３，３－ジメチルブトキシ）ベンゼン（１．８０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の溶液に、１－（２－イソプロピルフェニル）エタノン（１．１４ｇ、７ｍｍｏｌ）、続いてｔ－ＢｕＯＫ（１．５７ｇ、１４ｍｍｏｌ）及びＸ－ホス－Ｐｄ（５５．２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＡｒ雰囲気下、６５℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。合わせた有機層を真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４％）により精製して、２－［３－（３，３－ジメチルブトキシ）フェニル］－１－（２－イソプロピルフェニル）エタノン（１．８０ｇ、７６．０％）を黄色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．６分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３．
Figure 2023500408000365
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２－［３－（３，３－ジメチルブトキシ）フェニル］－１－（２－イソプロピルフェニル）エタノン（１．８０ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、チオ尿素（４８６ｍｇ、６．３８ｍｍｏｌ）、続いてＫＨＣＯ３（６３８ｍｇ、６．３８ｍｍｏｌ）及びＢｒＣＣｌ３（２．１１ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＡｒ雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）の水溶液でクエンチし、ＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を真空下で濃縮した。粗製物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４０％）により精製して、５－（３－（３，３－ジメチルブトキシ）フェニル）－４－（２－イソプロピルフェニル）チアゾール－２－アミン（８００ｍｇ、３８．１％）を褐色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．６分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｃ－２
５－（３－（２，２－ジフルオロ－３，３－ジメチルブトキシ）－４－フルオロフェニル）－４－（２－イソプロピルフェニル）チアゾール－２－アミン
Figure 2023500408000366
ステップ１．
Figure 2023500408000367
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－フルオロフェノール（５．００ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、２－ｔｅｒｔ－ブチルオキシラン（３．９３ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１７．０８ｇ、５２．４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を８０℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、水（３５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出し、水（１００ｍＬ×２）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中の５％酢酸エチル）により精製して、１－（５－ブロモ－２－フルオロフェノキシ）－３，３－ジメチルブタン－２－オールを無色の油状物（４．０６８ｇ、収率５３％）として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．１９分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２７５［Ｍ－ＯＨ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．１１－７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６－７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ６９．８－６．９３ （ｍ， １Ｈ）， ４．１６－４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３－３．７１ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７ （ｓ， １Ｈ）， １．０１ （ｓ， ９Ｈ） ｐｐｍ。
ステップ２．
Figure 2023500408000368
ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の１－（５－ブロモ－２－フルオロフェノキシ）－３，３－ジメチルブタン－２－オール（４．０７ｇ、１４ｍｍｏｌ）の溶液に、（１，１－ジアセトキシ－３－オキソ－１λ５，２－ベンズヨードキソール－１－イル）酢酸塩（８．８９ｇ、２１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣にジエチルエーテル（６０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で３時間撹拌し、セライトを通して濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中の５％酢酸エチル）により精製して、１－（５－ブロモ－２－フルオロフェノキシ）－３，３－ジメチルブタン－２－オンを黄色の油状物（３．５０ｇ、収率８７％）として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．２８分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ））：δ ７．０７－７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ６．９９－６．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９４ （ｓ， ２Ｈ）， １．２５ （ｓ， ９Ｈ） ｐｐｍ。
ステップ３．
Figure 2023500408000369
無水ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の１－（５－ブロモ－２－フルオロフェノキシ）－３，３－ジメチルブタン－２－オン（３．５ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－エチル－Ｎ－（トリフルオロ－λ４－スルファニル）エタンアミン（９．７６ｇ、６０．５ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、０℃で添加した。得られた混合物を室温で４０時間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。ＣＯ２進化が停止した後、水溶液をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中の１０％酢酸エチル）により精製して、粗生成物４－ブロモ－２－（２，２－ジフルオロ－３，３－ジメチルブトキシ）－１－フルオロベンゼンを黄色の油状物（２．８３ｇ、収率７５％）として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．３６分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚは観察されなかった。
ステップ４．
Figure 2023500408000370
無水トルエン（１２ｍＬ）中の４－ブロモ－２－（２，２－ジフルオロ－３，３－ジメチルブトキシ）－１－フルオロベンゼン（１．００ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、１－（２－イソプロピルフェニル）エタノン（５００ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（８３０ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）、続いてＸＰｈｏｓ前触媒（２５ｍｇ、０．０３０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、密封管中で窒素雰囲気下、６０℃で６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中の１０％酢酸エチル）により精製して、所望の生成物２－（３－（２，２－ジフルオロ－３，３－ジメチルブトキシ）－４－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピルフェニル）エタン－１－オンを淡黄色の油状物（９７７ｍｇ、収率８１％）として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．４１分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５．
Figure 2023500408000371
ＤＭＦ（８．０ｍＬ）中の２－（３－（２，２－ジフルオロ－３，３－ジメチルブトキシ）－４－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピルフェニル）エタン－１－オン（９７７ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、チオ尿素（２２７ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）、重炭酸カリウム（３２４ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）、及びブロモトリクロロメタン（０．４９ｍＬ、４．９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃で４時間撹拌した。室温に冷却した後、反応物を水（８０ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）で希釈した。水溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物５－（３－（２，２－ジフルオロ－３，３－ジメチルブトキシ）－４－フルオロフェニル）－４－（２－イソプロピルフェニル）チアゾール－２－アミンを白色の固体（１９５ｍｇ、収率１８％）として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．１６分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｃ－３
５－（３－（２，２－ジフルオロ－３，３－ジメチルブトキシ）フェニル）－４－（２－イソプロピルフェニル）チアゾール－２－アミン
Figure 2023500408000372
ステップ１．
Figure 2023500408000373
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の１－（３－ブロモフェノキシ）－３，３－ジメチルブタン－２－オン（４．３６ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）及び撹拌溶液に、ＤＡＳＴ（５．１８ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に温め、一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費されたことを示した。混合物に飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）で抽出し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。粗製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１）により精製して、無色の油状物として所望の化合物を約５０％（１．２２ｇ、２５．９％）含有する混合物化合物１－ブロモ－３－（２，２－ジフルオロ－３，３－ジメチルブトキシ）ベンゼンを得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．３９分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．
Figure 2023500408000374
トルエン（１５ｍＬ）中の１－ブロモ－３－（２，２－ジフルオロ－３，３－ジメチルブトキシ）ベンゼン（１．２２ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、１－（２－イソプロピルフェニル）エタン－１－オン（７４３ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ）及びｔ－ＢｕＯＫ（９３２ｍｇ、８．３２ｍｍｏｌ）、続いてＸ－ｐｈｏｓ－Ｐｄ（３０．８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、Ａｒ下、６０℃で５時間撹拌した。室温に冷却した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を完全に撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機洗浄液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１）により精製して、所望の化合物２－（３－（２，２－ジフルオロ－３，３－ジメチルブトキシ）フェニル）－１－（２－イソプロピルフェニル）エタン－１－オン（１．２３ｇ、７８．９％）を淡黄色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．４６分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９７［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ３．
Figure 2023500408000375
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の２－（３－（２，２－ジフルオロ－３，３－ジメチルブトキシ）フェニル）－１－（２－イソプロピルフェニル）エタン－１－オン（１．２３ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、チオ尿素（３００ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）、ＫＨＣＯ３（３９４ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）、及びＢｒＣＣｌ３（１．３０ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃に加熱し、２時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水（８０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製物を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の化合物５－（３－（２，２－ジフルオロ－３，３－ジメチルブトキシ）フェニル）－４－（２－イソプロピルフェニル）チアゾール－２－アミン（３２０ｍｇ、収率２２．６％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．０８分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｃ－４
５－（３－（３，３－ジメチルブトキシ）フェニル）－４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール－２－アミン
Figure 2023500408000376
ステップ１．
Figure 2023500408000377
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１－ブロモ－３，３－ジメチルブタン（３．６４ｇ、２２．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３－ブロモフェノール（３．４３ｇ、１９．８３ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１２．９３ｇ、３９．６９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２０時間撹拌した。次いで、反応物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２００ｍＬ×２）で抽出した。有機溶液をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／１０）により精製して、（４．６１ｇ、９０．４％）の１－ブロモ－３－（３，３－ジメチルブトキシ）ベンゼンを無色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．６４分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２８２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ）：７．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０－７．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８６－６．８３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０１ （ｓ， ９Ｈ） ｐｐｍ。
ステップ２．
Figure 2023500408000378
ＸＰｈｏｓプレ触媒（２２ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）及びＣ４Ｈ９ＯＫ（６６２ｍｇ、５．９１ｍｍｏｌ）を、撹拌棒を備えた試験管に添加した。試験管をテフロンセプタムで裏打ちされたスクリューキャップで密封し、脱気／アルゴンで埋め戻した。１－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）エタン－１－オン（５５８ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）及び１－ブロモ－３－（３，３－ジメチルブトキシ）ベンゼン（７５６ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）及びトルエン（６．０ｍＬ）を、シリンジを介して連続して反応容器に添加した。反応物を６０℃まで５時間加熱した。室温に冷却した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４．０ｍＬ）を反応混合物に添加し、得られた混合物を激しく振盪した。次いで、この混合物を分液漏斗に注ぎ入れ、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。得られた残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ機器を用いたシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）により精製して、２－（３－（３，３－ジメチルブトキシ）フェニル）－１－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）エタン－１－オン（８２０ｍｇ、７６．６％）を淡黄色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．３４分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３８７［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ３．
Figure 2023500408000379
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－（３－（３，３－ジメチルブトキシ）フェニル）－１－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）エタン－１－オン（８２０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＨＣＯ３（３３９ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）、チオ尿素（２５９ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）、及びＣＢｒＣｌ３（８５２ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、７０℃で１時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／１）により精製して、５－（３－（３，３－ジメチルブトキシ）フェニル）－４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール－２－アミン（１３０ｍｇ、１３．７％）を淡黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．２２分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｃ－５
４－（２，６ジイメチルフェニル）－５－（３－（３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジメチルプロポキシ）フェニル）チアゾール－２－アミン
Figure 2023500408000380
中間体Ｃ－５は、中間体Ｃ－３と実質的に同じプロトコールで調製した。
中間体Ｃ－６ａ
５－（３－（３，３－ジメチルブトキシ）－５－フルオロフェニル）－４－（２，６－ジメチルフェニル）チアゾール－２－アミン
Figure 2023500408000381
中間体Ｃ－６ａは、中間体Ｃ－３と実質的に同じプロトコールで調製した。
中間体Ｃ－６ｂ
５－（３－（３，３－ジメチルブトキシ）フェニル）－４－（２，６－ジメチルフェニル）チアゾール－２－アミン
Figure 2023500408000382
中間体Ｃ－６ｂは、中間体Ｃ－３と実質的に同じプロトコールで調製した。
中間体Ｃ－７
５－（３－（３，３－ジメチルブトキシ）－５－フルオロフェニル）－４－（２－イソプロピルフェニル）チアゾール－２－アミン
Figure 2023500408000383
ステップ１．
Figure 2023500408000384
トルエン（４０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の（３－（３，３－ジメチルブトキシ）－５－フルオロフェニル）ボロン酸（中間体Ｄ－１）（５１２ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（１０６ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ）及び５－ヨード－４－（２－イソプロピルフェニル）チアゾール－２－アミン（中間体Ｂ－１）（５５５ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２で５分間泡立てた。次いで、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１８８ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を充填した。混合物を８０℃で１２時間撹拌し、次いで室温に冷却した。混合物をＥｔＯＡｃと水との間に分配した。有機層を乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、５－（３－（３，３－ジメチルブトキシ）－５－フルオロフェニル）－４－（２－イソプロピルフェニル）チアゾール－２－アミン（５００ｍｇ、７５．３％）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｃ－８
５－（３－（３，３－ジメチルブトキシ）－５－フルオロフェニル）－４－（２－メチル－６－（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール－２－アミン
Figure 2023500408000385
ステップ１．
Figure 2023500408000386
トルエン（２０ｍＬ）、エタノール（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の、５－ヨード－４－［２－メチル－６－（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール－２－アミン（中間体Ｂ－４）（９６０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、（３－（３，３－ジメチルブトキシ）－５－フルオロフェニル）ボロン酸（中間体Ｄ－１）（７２０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５７９ｍｇ、ｃａｔ．）、及びＮａ２ＣＯ３（７９５ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、８０℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＳＧＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）により精製して、表題中間体を黄色の固体として得た（４００ｍｇ、３６％）。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．２３４分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｃ－９
５－（３－（３，３－ジメチルブトキシ）フェニル）－４－（２－メチル－６－（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール－２－アミン
Figure 2023500408000387
中間体Ｃ－９は、中間体Ｃ－８と同じ方法で調製した。
中間体Ｃ－１０
４－（２，６－ジメチルフェニル）－５－（３－フルオロ－５－（ネオペンチルオキシ）フェニル）チアゾール－２－アミン
Figure 2023500408000388
ステップ１．
Figure 2023500408000389
トルエン／エタノール／Ｈ２Ｏ（３０／１５／７．５ｍＬ）中の（３－フルオロ－５－（ネオペンチルオキシ）フェニル）ボロン酸（中間体Ｄ－６）（８００ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４－（２，６－ジメチルフェニル）－５－ヨードチアゾール－２－アミン（中間体Ｂ－２ｂ）（６０２ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（７７０ｍｇ、７．２７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）により精製して、生成物４－（２，６－ジメチルフェニル）－５－（３－フルオロ－５－（ネオペンチルオキシ）フェニル）チアゾール－２－アミン（５１０ｍｇ、５５％）を褐色の油状物として得た。
ＬＣ保持時間２．２７分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｃ－１１
５－（３－（３，３－ジメチルブトキシ）－５－フルオロフェニル）－４－（２，６－ジメチルフェニル）チアゾール－２－アミン
Figure 2023500408000390
ステップ１．
Figure 2023500408000391
トルエン／エタノール／Ｈ２Ｏ（５２．５ｍＬ、ｖ／ｖ／ｖ＝４／２／１）中の５－ブロモ－４－（２，６－ジメチルフェニル）チアゾール－２－アミン（中間体Ｂ－２ａ）（９６４ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、（３－（３，３－ジメチルブトキシ）－５－フルオロフェニル）ボロン酸（中間体Ｄ－１）（９８１ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（３９３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３（１．０８ｇ、１０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をアルゴン雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を水（１５０ｍＬ）及びブライン（１５０ｍＬ）中に溶解した。水溶液を酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固させて粗製物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）により精製して、所望の化合物５－（３－（３，３－ジメチルブトキシ）－５－フルオロフェニル）－４－（２，６－ジメチルフェニル）チアゾール－２－アミン（６７０ｍｇ、４９．４％）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．４９分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４００［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｃ－１２
５－（３－（２，２－ジフルオロ－３，３－ジメチルブトキシ）フェニル）－４－（２－イソプロポキシ－６－メチルフェニル）チアゾール－２－アミン
Figure 2023500408000392
この中間体は、中間体Ｃ－１１と同じ方法で調製した。
中間体Ｄ－１
（３－（３，３－ジメチルブトキシ）－５－フルオロフェニル）ボロン酸
Figure 2023500408000393
ステップ１．
Figure 2023500408000394
ＮＭＰ（２２ｍＬ）中の３－ブロモ－５－フルオロフェノール（４．８０ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１６．４ｇ、５０．３ｍｍｏｌ）及び３，３－ジメチルブチル４－メチルベンゼンスルホネート（７．７３ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１３８℃で一晩撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。残渣をＳＧＣ（ＰＥ＝１００％）により精製して、１－ブロモ－３－（３，３－ジメチルブトキシ）－５－フルオロベンゼンを無色の油状物として得た（６．５５ｇ、９３．５％）。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．１８分。分子イオンは観察されなかった。
ステップ２．
Figure 2023500408000395
無水ＴＨＦ（６５ｍＬ）中の１－ブロモ－３－（３，３－ジメチルブトキシ）－５－フルオロベンゼン（６．５５ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）の冷却（－７８℃）及び撹拌溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、２６．２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を３０分間撹拌した。反応温度を－７８℃に維持しながら、ホウ酸トリイソプロピル（６．７２ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を室温に温め、室温で２時間撹拌した。反応混合物に水及び２ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）を添加し、さらに２時間撹拌した。反応の完了後、酢酸エチル（６０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）を添加した。２つの層を分離し、有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して（３－（３，３－ジメチルブトキシ）－５－フルオロフェニル）ボロン酸（５．３０ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．１２分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｄ－２
［３－（３，３－ジメチルブトキシ）フェニル］ボロン酸
Figure 2023500408000396
ステップ１．
Figure 2023500408000397
ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の３－ブロモフェノール（７ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－３，３－ジメチルブタン（８．６８ｇ、５２．６ｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１１．２ｇ、８０．９ｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、ブライン（４００ｍＬ）で希釈し、次いで酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機溶液をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をコンビフラッシュ（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１で溶出）により精製して、１－ブロモ－３－（３，３－ジメチルブトキシ）ベンゼン（６．９０ｇ、６６．３％）を軽質の油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．４７分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．
Figure 2023500408000398
１－ブロモ－３－（３，３－ジメチルブトキシ）ベンゼン（３．０ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのテトラヒドロフラン中に溶解し、溶液を冷却浴（アセトン／ドライアイス）中で－７０℃に冷却した。ｎ－ブチルリチウム溶液（５．１３ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ）を、温度が－６０℃を超えて上昇しないように、アルゴン下で滴下添加した。－７０℃で１．５時間撹拌した後、温度が－６０℃を超えて上昇しないように、ホウ酸トリメチル（３．６４ｇ、３５ｍｍｏｌ）も滴下添加した。寒中で１時間撹拌した後、混合物を２時間の経過で２５℃に温めた。反応溶液に、５００ｍＬの塩酸（６Ｎ）を添加した。混合物を、２５℃で１５時間撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を回転式蒸発器上で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル上、ＰＥ／ＥＡ＝５／１）により精製して、表題化合物、［３－（３，３－ジメチルブトキシ）フェニル］ボロン酸（１．６７ｇ、６４．５％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間１．９９分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｄ－３
２－（２－フルオロ－５－（ネオペンチルオキシ）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン
Figure 2023500408000399
ステップ１．
Figure 2023500408000400
ＮＭＰ（１０ｍＬ）中の３－ブロモ－４－フルオロフェノール（２．００ｇ、１０．４７ｍｍｏｌ）、ネオペンチル４－メチルベンゼンスルホネート（３．００ｇ、１２．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．９０ｇ、２０．９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１５０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５０ｍＬ）で抽出した。有機溶液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／５０）により精製して、２－ブロモ－１－フルオロ－４－（ネオペンチルオキシ）ベンゼン（２．４０ｇ、８８％）を無色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．
Figure 2023500408000401
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の２－ブロモ－１－フルオロ－４－（ネオペンチルオキシ）ベンゼン（１．０ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（１．４６ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．１３ｇ、１１．４９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２８０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を８０℃で３時間撹拌した。反応混合物に水（５０ｍＬ）を添加し、次いでＥＡ（５０ｍＬ）で抽出した。有機溶液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ）により精製して、２－（２－フルオロ－５－（ネオペンチルオキシ）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（９６０ｍｇ、粗製物）を無色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
上記で詳述した手順を使用して、以下の中間体を同様に合成した。
中間体Ｄ－４
４，４，５，５－テトラメチル－２－（３－（ネオペンチルオキシ）フェニル）－１，３，２－ジオキサボロラン
Figure 2023500408000402
中間体Ｄ－５
２－（３－フルオロ－５－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン
Figure 2023500408000403
中間体Ｄ－６
（３－フルオロ－５－（ネオペンチルオキシ）フェニル）ボロン酸
Figure 2023500408000404
中間体Ｄ－７
２－（４－クロロ－３－（ネオペンチルオキシ）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン
Figure 2023500408000405
中間体Ｄ－８
（４－フルオロ－３－（３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジメチルプロポキシ）フェニル）ボロン酸
Figure 2023500408000406
中間体Ｄ－９
２－（３－（（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロヘキシル）オキシ）－５－フルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン
Figure 2023500408000407
中間体Ｄ－１０
１－ブロモ－３－（２－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エトキシ）ベンゼン
Figure 2023500408000408
ステップ１．
Figure 2023500408000409
無水テトラヒドロフラン（３５ｍＬ）中の１－（トリフルオロメチル）シクロプロパン－１－カルボン酸（６．０ｇ、３８．９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ボラン－メチルスルフィド錯体（２９．２ｍＬ、ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液、５８．４ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、室温で添加した。得られた反応混合物を４０℃で１８時間撹拌した。反応物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（１２０ｍＬ）を添加することによってクエンチした。得られた固体を濾別した。濾液をジエチルエーテル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機溶液を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メタノールを淡黄色の油状物（５．１１ｇ）として得た。
ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚは観察されなかった。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ３．７３ （ｓ， ２Ｈ）， １．０５－１．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７８ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ。
ステップ２．
Figure 2023500408000410
無水ジクロロメタン（８０ｍＬ）中の（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メタノール（５．１１ｇ、３８．９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（１６．３ｍＬ、１１６．９ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、０℃で添加し、続いて４－メチルベンゼンスルホニルクロリド（９．６２ｇ、５０．６ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（４３６ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（８０ｍＬ）で希釈し、有機層を２ＭのＨＣｌ（９０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）、及びブライン（８０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル４－メチルベンゼンスルホネートを淡黄色の油状物（７．３０ｇ、２ステップにわたって６４％）として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．０８分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）， １．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８４ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ。
ステップ３．
Figure 2023500408000411
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル４－メチルベンゼンスルホネート（３．００ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、シアン化カリウム（０．９９５ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）、及び１８－クラウン－６（４．０４ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）の混合物を、５５℃で１８時間撹拌した。得られた混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（８０ｍＬ×２）及びブライン（８０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）アセトニトリルを黄色の油状物（１．３１ｇ）として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．０８分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚは観察されなかった。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ２．８１ （ｓ， ２Ｈ）， １．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９４ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ。
ステップ４．
Figure 2023500408000412
エタノール（３０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の２－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）アセトニトリル（１．３１ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）、及び水酸化ナトリウム（７．０３ｇ、１７６ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１８時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（２０ｍＬ）中に溶解した。ｐＨを、塩化水素（４Ｎ）でｐＨ２．０に調整した。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、２－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）酢酸を褐色の油状物（１．３１ｇ）として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．５０分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚは観察されなかった。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ２．６０ （ｓ， ２Ｈ）， １．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８６ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ。
ステップ５．
Figure 2023500408000413
無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の２－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）酢酸（１．３１ｇ、７．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ボラン－メチルスルフィド錯体（７．８ｍＬ、ＴＨＦ中の２．０Ｍ溶液、１５．６ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、０℃で添加した。得られた反応混合物を４０℃で１８時間撹拌した。反応物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）によってクエンチした。室温に冷却した後、得られた固体を濾別し。濾液をジエチルエーテル（３０ｍＬ×３）で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、２－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エタン－１－オールを淡黄色の油状物（１．２１ｇ）として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．５６分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚは観察されなかった。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ３．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６７ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ。
ステップ６．
Figure 2023500408000414
無水ジクロロメタン（１２ｍＬ）中の２－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エタン－１－オール（０．９１ｇ、粗製物、５．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（１．７９ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、０℃で添加し、続いて４－メチルベンゼンスルホニルクロリド（１．６９ｇ、８．８６ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（７２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で約６５時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、有機層を２ＭのＨＣｌ（４０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エチル４－メチルベンゼンスルホネートを黄色の油状物（１．２６ｇ）として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．１４分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３３１［Ｍ＋Ｎａ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）， １．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６５ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ。
ステップ７
Figure 2023500408000415
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エチル４－メチルベンゼンスルホネート（１．２６ｇ、粗製物、４．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、３－ブロモフェノール（９１６ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３．９８ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１２０℃で一晩撹拌した。反応物を水（１２０ｍＬ）で希釈した。水溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ×２）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル）により精製し、１－ブロモ－３－（２－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エトキシ）ベンゼンを黄色の油状物として得た（７５７ｍｇ、５ステップにわたって収率３６％）。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．４０分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．１６－７．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８２－６．８０ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７３ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ。
中間体Ｄ－１１ａ
２－［３－（３，３－ジメチルシクロペントキシ）－５－フルオロ－フェニル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン
Figure 2023500408000416
ステップ１．
Figure 2023500408000417
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３－ブロモ－５－フルオロ－フェノール（８３６ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、３，３－ジメチルシクロペンタノール（５００ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１．７２ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）を添加し、続いてアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．２９ｍＬ、６．５７ｍｍｏｌ）をアルゴン下、０℃で添加した。得られた混合物を室温で一晩反応させた。溶媒を真空下で除去した。残渣をＦＣＣ（ＰＥ＝１００％）により精製して、所望の化合物、１－ブロモ－３－（３，３－ジメチルシクロペントキシ）－５－フルオロ－ベンゼン（８９０ｍｇ、７１％）を無色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．６７分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．
Figure 2023500408000418
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の１－ブロモ－３－（３，３－ジメチルシクロペントキシ）－５－フルオロ－ベンゼン（４８０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（５０９ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６２ｍｇ、ｃａｔ．）及び酢酸カリウム（４９１ｍｇ、５．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＡｒ下、８０℃で３時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＡｃＯＥｔ（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をＦＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）により精製して、所望の化合物２－［３－（３，３－ジメチルシクロペントキシ）－５－フルオロ－フェニル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（７３０ｍｇ、７１％）を無色の油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．１２ － ７．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．９， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２ （ｔｔ， Ｊ ＝ ６．９， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２５ － ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．１， ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５３ － １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．３５ （ｓ， １２Ｈ）， １．１４ （ｓ， ３Ｈ）， １．０５ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ。
中間体Ｄ－１１ｂ
２－（３－（（３，３－ジメチルシクロペンチル）オキシ）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン
Figure 2023500408000419
中間体Ｄ－１１ｂは、中間体Ｄ－１１ａと実質的に同じプロトコールで調製した。
中間体Ｄ－１２
（３－（３，３－ジメチルシクロペンチル）フェニル）ボロン酸
Figure 2023500408000420
ステップ１．
Figure 2023500408000421
無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（５．２ｇ、５１．４ｍｍｏｌ）の溶液をＡｒ下、０℃に冷却し、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１８．８ｍＬ、４７．１ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を０℃で１５分間撹拌し、次いで－７８℃に冷却した。無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の３，３－ジメチルシクロペンタノン（７．３７ｇ、４０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を－７８℃で２時間撹拌した。無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）中のＰｈＮＴｆ２（１６．８０ｇ、４７．１ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を０℃に温め、一晩撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ入れ、Ｅｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、３，３－ジメチルシクロペンタ－１－エン－１－イルトリフルオロメタンスルホネート及び４，４－ジメチルシクロペンタ－１－エン－１－イルトリフルオロメタンスルホネート（８．００ｇ、７６．６％）の混合物を無色の油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ５．５６－５．４９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６－２．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２－２．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３－２．２１ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１５ （ｓ， ３Ｈ）， １．１４ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ。
ステップ２．
Figure 2023500408000422
トルエン／ＥｔＯＨ／水（６０ｍＬ／３０ｍＬ／１５ｍＬ）中の３，３－ジメチルシクロペンタ－１－エン－１－イルトリフルオロメタンスルホネートの溶液に、４，４－ジメチルシクロペンタ－１－エン－１－イルトリフルオロメタンスルホネート（２．００ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）、（３－ニトロフェニル）ボロン酸（１．７１ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２３６ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（２．６０ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で１６時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）に取り入れ、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ）により精製して、１－（３，３－ジメチルシクロペンタ－１－エン－１－イル）－３－ニトロベンゼン及び１－（４，４－ジメチルシクロペンタ－１－エン－１－イル）－３－ニトロベンゼン（１．３０ｇ、７３．１％）を黄色の油状物として得た。
１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ８．２３－８．２０ （ｍ， １Ｈ）， ８．０６－８．０３ （ｍ， １Ｈ）， ７．７２－７．６９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２４－６．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０－２．７６ （ｍ， １Ｈ）， ２．５７－２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０－２．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１９ （ｓ， ３Ｈ）， １．１６ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ。
ステップ３．
Figure 2023500408000423
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の１－（３，３－ジメチルシクロペンタ－１－エン－１－イル）－３－ニトロベンゼン及び１－（４，４－ジメチルシクロペンタ－１－エン－１－イル）－３－ニトロベンゼン（１．３０ｇ、６．００ｍｍｏｌ）の溶液に、１０重量％のＰｄ／Ｃ（１３０ｍｇ）をＡｒ雰囲気下、室温で添加した。フラスコを水素でパージし、水素雰囲気（１気圧）下で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、３－（３，３－ジメチルシクロペンチル）アニリン（７００ｍｇ、６２％）を黄色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間１．９５３分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ （ｓ， １Ｈ）， ６．５２－６．４９ （ｍ， １Ｈ）， ３．５９ （ｂｒ， ２Ｈ）， ３．１４－３．０９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０－２．０６ （ｍ， １Ｈ）， １．８５－１．４７ （ｍ， ５Ｈ）， １．１６ （ｓ， ３Ｈ）， １．１４ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ。
ステップ４．
Figure 2023500408000424
無水ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の３－（３，３－ジメチルシクロペンチル）アニリン（７００ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）溶液に、ＣｕＢｒ２（４４５ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）及び亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（３４３ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を還流させながら１５分間撹拌した。ＬＣＭＳ分析によりチェックしたアリコートは、反応が完了したことを示した。反応物を、水（８０ｍＬ）の添加によりクエンチした。水溶液を酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させて粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５０／１）により精製して、所望の化合物１－ブロモ－３－（３，３－ジメチルシクロペンチル）ベンゼン（４７８ｍｇ、５３．９％）を黄色の油状物として得た。
１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ））：δ ７．４１－７．１３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５７－３．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７－１．５０ （ｍ， ６Ｈ）， １．１２ （ｓ， ３Ｈ）， １．１０ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ。
ステップ５．
Figure 2023500408000425
無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の１－ブロモ－３－（３，３－ジメチルシクロペンチル）ベンゼン（４７０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の冷却及び撹拌溶液に、ｎ－ブチルリチウム（１．３４ｍＬ、３．３４ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ溶液）を－７８℃で滴下添加した。添加後、反応混合物を－７８℃で０．５時間撹拌した。次いで、ホウ酸トリメチル（３４７ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下添加し、得られた混合物を－７８℃で１時間撹拌した。次いで、反応物を２時間にわたって徐々に室温に温めた。この溶液に、塩酸（６．０Ｎ、５ｍＬ）を０℃で添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）で希釈した。水溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物（３－（３，３－ジメチルシクロペンチル）フェニル）ボロン酸（４００ｍｇ、粗製物）を黄色の固体として得た。
１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ））：δ ７．６８－７．２３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２０－３．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７－１．３０ （ｍ， ６Ｈ）， １．１６ （ｓ， ３Ｈ）， １．１４ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ。
中間体Ｄ－１３
４，４，５，５－テトラメチル－２－（３－（３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジメチルプロポキシ）フェニル）－１，３，２－ジオキサボロラン
Figure 2023500408000426
ステップ１．
Figure 2023500408000427
Ｅｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）中の３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジメチルプロパン酸（１０．０ｇ、６４．１ｍｍｏｌ）の冷却撹拌溶液に、ＬｉＡｌＨ４（４．８７ｇ、１２８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了したら、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）、ＮａＯＨ（１５％、５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で反応をクエンチした。混合物を、セライトパッドを通して濾過した。濾液を濃縮して、３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（８．４０ｇ、９２．３％）を黄色の油状物として得た。
ステップ２．
Figure 2023500408000428
Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）中の３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（８．４ｇ、５９．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（４．７３ｇ、１１８ｍｍｏｌ）、続いて４－メチルベンゼンスルホニルクロリド（１２．４ｇ、６５．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をある温度で一晩撹拌した。２つの層を分離し、有機層を水（１２０ｍＬ×３）及びＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を真空下で濃縮し、溶離液としてＰＥ：ＥＡ（５：１）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジメチルプロピル－４－メチルベンゼンスルホネート（１２．６ｇ、収率７１．９％）を黄色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ（酸性）：ＬＣ保持時間２．１３０分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３．
Figure 2023500408000429
ＤＭＳＯ（６０ｍＬ）中の３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジメチルプロピル４－メチルベンゼンスルホネート（６．００ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、３－ブロモフェノール（３．５０ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１９．８ｇ、６０．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を撹拌しながら１３０℃で一晩加熱した。反応が完了したら、混合物を室温に冷却し、ＥＡ（１００ｍＬ）で希釈した。有機溶液をＨ２Ｏ（１００ｍＬ×３）で洗浄した。有機溶液を真空下で濃縮し、溶出液としてＰＥを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１－ブロモ－３－（３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジメチルプロポキシ）ベンゼン（４．２０ｇ、６９．８％）を黄色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ（酸性）：ＬＣ保持時間２．３３７分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚは観察されなかった。
ステップ４．
Figure 2023500408000430
１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）中の１－ブロモ－３－（３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジメチルプロポキシ）ベンゼン（４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン（５．１３ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＯＯＫ（３．３０ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９８５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をアルゴン下、８０℃で一晩加熱した。反応混合物を濃縮し、ＳＧＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製して、４，４，５，５－テトラメチル－２－（３－（３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジメチルプロポキシ）フェニル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２．９３ｇ、収率６３．２％）を黄色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ（酸性）：ＬＣ保持時間２．５３９分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｄ－１４
２－（３－（２，２－ジフルオロ－３，３－ジメチルブトキシ）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン
Figure 2023500408000431
ステップ１．
Figure 2023500408000432
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３－ブロモフェノール（１．９ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、２－（ｔｅｒｔ－ブチル）オキシラン（１．６５ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（７．１６ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を８０℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、水（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機溶液をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中９％酢酸エチル）により精製して、１－（３－ブロモフェノキシ）－３，３－ジメチルブタン－２－オールを無色の油状物（２．４６ｇ、収率８２％）として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．２４分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．１７－７．０６ （ｍ， ３ Ｈ）， ６．８７－６．８４ （ｍ， １ Ｈ）， ４．１０－４．０７ （ｍ， １ Ｈ）， ３．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．６９－３．６６ （ｍ， １ Ｈ）， ２．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．０１ （ｓ， ９ Ｈ） ｐｐｍ。
ステップ２．
Figure 2023500408000433
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の１－（３－ブロモフェノキシ）－３，３－ジメチルブタン－２－オール（２．４６ｇ、９．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、（１，１－ジアセトキシ－３－オキソ－１λ５，２－ベンズヨードキソール－１－イル）アセテート（５．７３ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中１０％酢酸エチル）により精製して、１－（３－ブロモフェノキシ）－３，３－ジメチルブタン－２－オンを無色の油状物（２．１８ｇ、収率８９％）として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．１８分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．１６－７．１０ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １ Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．８５ （ｓ， ２ Ｈ）， １．２５ （ｓ， ９ Ｈ） ｐｐｍ。
ステップ３．
Figure 2023500408000434
無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の１－（３－ブロモフェノキシ）－３，３－ジメチルブタン－２－オン（２．１８ｇ、８．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－エチル－Ｎ－（トリフルオロ－λ４－スルファニル）エタンアミン（５．１８ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、０℃で滴下添加した。得られた混合物を室温で６５時間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。ＣＯ２進化が停止した後、水溶液をジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル）により精製して、１－ブロモ－３－（２，２－ジフルオロ－３，３－ジメチルブトキシ）ベンゼンを無色の油状物（１．５６ｇ、収率６６％）として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．３５分。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚは観察されなかった。
１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．１８－７．１０ （ｍ， ３ Ｈ）， ６．８８ （ｍ， １ Ｈ）， ４．２３ （ｔ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．１４ （ｓ， ９ Ｈ） ｐｐｍ。
ステップ４．
Figure 2023500408000435
無水１，４－ジオキサン（２０．０ｍＬ）中の１－ブロモ－３－（２，２－ジフルオロ－３，３－ジメチルブトキシ）ベンゼン（１．５６ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（２．０３ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．５６ｇ、１５．９６ｍｍｏｌ）、及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３８９ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をアルゴン雰囲気下、９０℃で一晩撹拌した。固体を濾別し、水（１２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中３％酢酸エチル）により精製して、２－（３－（２，２－ジフルオロ－３，３－ジメチルブトキシ）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを無色の油状物（１．３４ｇ、収率７４％）として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．４２分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｄ－１５
２－（４－（ジフルオロメトキシ）－３－（３，３－ジメチルブトキシ）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン
Figure 2023500408000436
ステップ１．
Figure 2023500408000437
ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の４－ブロモ－２－フルオロベンズアルデヒド（８．０ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）の溶液に、２－メチルプロパン－２－アミン（１４．４ｇ、１９７ｍｍｏｌ）及び硫酸マグネシウム（３３．２ｇ、２７６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で４３時間撹拌した。溶液を濾過し、濃縮して（Ｅ）－１－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）メタンイミンを黄色の油状物（１０．２ｇ）として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．０４分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．
Figure 2023500408000438
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０重量％、４．７４ｇ、１１９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の３，３－ジメチルブタン－１－オール（４．８４ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下、０℃で滴下添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでＤＭＦ（３０ｍＬ）中の（Ｅ）－１－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）メタンイミン（１０．２ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を水（３０ｍＬ）で０℃にてクエンチし、水（２５０ｍＬ）で希釈し、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１５０ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して黄色の固体を得て、これをテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）及び酢酸（１２ｍＬ）で処理した。１８時間後、この溶液を飽和炭酸ナトリウム水溶液で塩基性にし、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中の４％酢酸エチル）により精製して、４－ブロモ－２－（３，３－ジメチルブトキシ）ベンズアルデヒドを白色の固体（９．５４ｇ、２ステップにわたって収率８５％）として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．５６分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ １０．４ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７０－７．６８ （ｍ， １ Ｈ）， ７．１７－７．１５ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．０２ （ｓ， ９ Ｈ） ｐｐｍ。
ステップ３．
Figure 2023500408000439
ジクロロメタン（７０ｍＬ）中の４－ブロモ－２－（３，３－ジメチルブトキシ）ベンズアルデヒド（６．９ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、３－クロロベンゼンカルボペルオキソ酸（８５重量％、７．３７ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）を添加した。１５時間撹拌した後、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を０℃で添加し、水溶液がＫｌ紙陰性になるまで溶液を撹拌した。次いで、混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、メタノール（４０ｍＬ）及び１Ｎの水酸化ナトリウム（７０ｍＬ）で０℃にて処理した。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を１Ｍの重硫酸カリウム溶液（ｐＨ約４）で酸性化し、次いで、ジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中の４％酢酸エチル）により精製して、４－ブロモ－２－（３，３－ジメチルブトキシ）フェノールを黄色の油状物（５．７７ｇ、収率８７％）として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．３４分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚは観察されなかった。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ６．９８－６．９６ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．５７ （ｓ， １ Ｈ）， ４．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．００ （ｓ， ９ Ｈ） ｐｐｍ。
ステップ４．
Figure 2023500408000440
ＭｅＣＮ（２７ｍＬ）中の４－ブロモ－２－（３，３－ジメチルブトキシ）フェノール（１．２５ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（２７ｍＬ）中のＫＯＨ（５．０ｇ、８９．１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を－７８℃の浴中で直ちに冷却し、ジエチル（ブロモジフルオロメチル）ホスホネート（２．４４ｇ、９．１５ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコを密封し、冷浴を除去した。混合物を５時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物を１ＭのＮａＯＨ、Ｈ２Ｏ及びブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（１００％ ＰＥ）により精製して、４－ブロモ－１－（ジフルオロメトキシ）－２－（３，３－ジメチルブトキシ）ベンゼン（１．３０ｇ、８７．９％）を無色の油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ））：δ ７．１０－７．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７１－６．３４ （ｔ， １Ｈ）， ４．０８－４．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０－１．７６ （ｍ， ２Ｈ）， １．０２ （ｓ， ９Ｈ） ｐｐｍ。
１９Ｆ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ））：δ －８１．７０９ ｐｐｍ。
ステップ５．
Figure 2023500408000441
２５ｍＬのジオキサン中の４－ブロモ－１－（ジフルオロメトキシ）－２－（３，３－ジメチルブトキシ）ベンゼン（８００ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．２６ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（７２９ｍｇ、７．４３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９０．５ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＡｒ下、９０℃で５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで濾過した。濾液を濃縮して、２－（４－（ジフルオロメトキシ）－３－（３，３－ジメチルブトキシ）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（９１７ｍｇ、収率１００％）を褐色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間１．９５５分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｄ－１６
４，４，５，５－テトラメチル－２－（６－ネオペンチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン
Figure 2023500408000442
ステップ１．
Figure 2023500408000443
脱水ジクロロメタン（５０．０ｍＬ）中の３，３－ジメチルブタナール（１．０ｇ、９．９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフル酸（１．８ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を滴下添加し、続いて、ブタ－３－イン－１－オール（１．０５ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で処理した。次いで、ＤＣＭ（８０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。次いで、有機化合物を濃縮乾固させた。混合物をＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製して、６－ネオペンチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルトリフルオロメタンスルホネート（１．７０ｇ、５６．３％）を黄色の油状物として得た。
ステップ２．
Figure 2023500408000444
１，４－ジオキサン（６０ｍＬ）中の６－ネオペンチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルトリフルオロメタンスルホネート（１．７ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２．１４ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＯＯＫ（１．１０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４１１ｍｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）の反応混合物を、Ａｒ下、８０℃で一晩加熱した。反応混合物を濃縮して、４，４，５，５－テトラメチル－２－（６－ネオペンチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３，２－ジオキサボロランを得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．５０分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｄ－１７
（６－（３，３－ジメチルブトキシ）ピリジン－２－イル）ボロン酸
Figure 2023500408000445
ステップ１．
Figure 2023500408000446
脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３，３－ジメチルブタン－１－オール（５００ｍｇ、４．８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（２９３．５８ｍｇ、７．３４ｍｍｏｌ、６０％）を０℃で添加した。反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。反応混合物に、２，６－ジブロモピリジン（１．１６ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を室温で１２時間撹拌した。反応物をＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させて粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル）により精製して、２－ブロモ－６－（３，３－ジメチルブトキシ）ピリジン（１．８ｇ、７１％ ２バッチ）を無色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２６０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２．
Figure 2023500408000447
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の２－ブロモ－６－（３，３－ジメチルブトキシ）ピリジン（０．５ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ－ブチルリチウム（１．４２ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下、－７８℃で添加した。反応物をこの温度で１時間撹拌し、次いで、ホウ酸トリイソプロピル（４３６．３ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に温め、この温度で１３時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝８／１）は、出発物質が消費されたことを示した。混合物にＭｅＯＨ（３ｍＬ）を添加し、ｐＨをＨＣｌ（２Ｍ）で３に調整し、蒸発させて有機溶媒を除去し、ｐＨをＮａＨＣＯ３で７に調整し、ＥＡ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣をＰＥ（１０ｍＬ）中に懸濁し、濾過して、（６－（３，３－ジメチルブトキシ）ピリジン－２－イル）ボロン酸（０．２０ｇ、４６．２９％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ） δ ８．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９７ － １．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．０６ （ｓ， ９Ｈ） ｐｐｍ。
中間体Ｄ－１８
２－（３－（１，１－ジフルオロ－４，４－ジメチルペンチル）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン
Figure 2023500408000448
ステップ１．
Figure 2023500408000449
マグネシウム（削り状）（２．１０ｇ、８６．４２ｍｍｏｌ）を、最初に６０ｍＬのＥｔ２Ｏ中に充填した。１スパチュラチップのヨウ素を添加し、１０ｍＬのＥｔ２Ｏ中の（１７．５００ｇ、１０６ｍｍｏｌ）の１－ブロモ－３，３－ジメチルブタンの溶液をゆっくりと添加した。反応混合物を還流下で２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応溶液（３，３－ジメチルブチル）臭化マグネシウムを、次のステップに直接使用した。
ステップ２．
Figure 2023500408000450
Ｅｔ２Ｏ（３０ｍＬ）中の３－ブロモベンズアルデヒド（５．４２ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）の溶液に、（３，３－ジメチルブチル）臭化マグネシウム（７０ｍＬ、８６．４２ｍｍｏｌ）をＮ２下、室温で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。抽出物をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾液１－（３－ブロモフェニル）－４，４－ジメチルペンタン－１－オールを、次のステップに直接使用した。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．３４分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２７２［Ｍ＋Ｈ＋。
ステップ３．
Figure 2023500408000451
脱水ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の１－（３－ブロモフェニル）－４，４－ジメチルペンタン－１－オール（７．９５ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＰＣＣ（１７．６０ｇ、８１．７ｍｍｏｌ）を窒素下、０℃で２時間添加した。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を濾過した。濾液を濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝９８／２）により精製して、１－（３－ブロモフェニル）－４，４－ジメチルペンタン－１－オン（６．９５ｇ、３ステップ８８．１％）を淡黄色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．３３分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４．
Figure 2023500408000452
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１－（３－ブロモフェニル）－４，４－ジメチルペンタン－１－オン（１．７４ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＡＳＴ（４．５０ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）を窒素下、室温で添加した。反応混合物を８６℃で１４時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ入れた。水層をｐＨ８に調整した。次いで、水溶液をＥＡで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ）により精製して、１－ブロモ－３－（１，１－ジフルオロ－４，４－ジメチルペンチル）ベンゼン（１．５９ｇ、７９．９％）を無色の油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１１－２．０３ （ｍ， ２Ｈ）， １．３５－１．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９０ （ｓ， ９Ｈ） ｐｐｍ。
ステップ５．
Figure 2023500408000453
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の１－ブロモ－３－（１，１－ジフルオロ－４，４－ジメチルペンチル）ベンゼン（２６６ｍｇ、０．９１３ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＫ（２７０ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（２５５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスファン（２７ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（８４ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２保護下、８５℃で２０時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮して、２－（３－（１，１－ジフルオロ－４，４－ジメチルペンチル）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（２３５ｍｇ、１００％）を無色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．１９分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２５６．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｄ－１９
３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）イソキサゾール
Figure 2023500408000454
ステップ１．
Figure 2023500408000455
ナトリウム（３４７ｍｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を、不活性条件下でエタノール（１０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、エタノール（１０ｍＬ）中の２，２，２－トリフルオロ酢酸エチル（２．８６ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）の溶液、続いてエタノール（１０ｍＬ）中の１－（３－ブロモフェニル）エタノン（２．００ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を８５℃で一晩還流した。反応の完了後、反応物をＨＣｌ（１Ｎ）水溶液（３０ｍＬ）でクエンチした。溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、ブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄した。溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、１－（３－ブロモフェニル）－４，４，４－トリフルオロ－ブタン－１，３－ジオン（４．１２ｇ）を赤色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間１．１８分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．
Figure 2023500408000456
ＮａＯＨ（１４２ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）水溶液中の塩酸ヒドロキシルアミン（２３６ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）の水溶液に、１－（３－ブロモフェニル）－４，４，４－トリフルオロ－ブタン－１，３－ジオン（１ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を２０～３０℃で１時間にわたって添加した。得られた混合物を還流下で４５分間加熱した。室温に冷却した後、混合物を氷水（５０ｍＬ）に注ぎ入れた。沈殿物を濾別した。溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、３－（３－ブロモフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロイソキサゾール－５－オール（８１０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．０２分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３．
Figure 2023500408000457
トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）中の３－（３－ブロモフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロイソキサゾール－５－オール（８１０ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で一晩還流した。反応の完了後、反応物をＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）でクエンチした。水溶液を酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出した。次いで、有機溶液を水（３０ｍＬ）で洗浄した。溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。溶液を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（１１％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、生成物（１９０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間１．５４分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚは観察されなかった。
ステップ４．
Figure 2023500408000458
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の３－（３－ブロモフェニル）－５－（トリフルオロメチル）イソキサゾール（２００ｍｇ、０．６８５ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１７４ｍｇ、０．６８５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２５．１ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（１３４ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、８０℃で一晩加熱した。反応の完了後、混合物を濾過した。濾液を酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出した。有機溶液を水（２５ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶液を減圧下で濃縮して、３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）イソキサゾールを褐色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間１．５９分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｄ－２０
４，４，５，５－テトラメチル－２－（３－（（１Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル）フェニル）－１，３，２－ジオキサボロラン
Figure 2023500408000459
ステップ１．
Figure 2023500408000460
４０ｍＬのジオキサン及び４ｍＬのＨ２Ｏ中の６．８４ｇ（３４．２ｍｍｏｌ）の（３－ブロモフェニル）ボロン酸、１８８．６ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ）のアセチルアセトナトビス（エチレン）ロジウム（Ｉ）及び４５５ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ）のＳ－ＢＩＮＡＰの混合物に、窒素下で、２．０ｇ（２４．４ｍｍｏｌ）のシクロペンタ－２－エン－１－オンを添加した。５．０時間還流した後、反応物を濃縮した。残渣を１００ｍＬのＥｔＯＡｃと１００ｍＬの１Ｎ ＮａＨＣＯ３との間に分配した。相を分離した後、有機層を１００ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）により精製して、４．７０ｇの（Ｓ）－３－（３－ブロモフェニル）シクロペンタン－１－オンを淡黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．１４分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．
Figure 2023500408000461
無水テトラヒドロフラン（４０．０ｍＬ）中の（Ｓ）－３－（３－ブロモフェニル）シクロペンタン－１－オン（４．５８ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）の溶液を－７８℃に冷却し、アルゴン雰囲気下で同じ温度でＤＩＢＡＬ（トルエン中１Ｍ）（７６．７ｍＬ）を添加した。次いで、混合物を緩やかに室温に温め、室温で一晩撹拌した。次いで、飽和酒石酸カリウムナトリウム四水和物溶液（８０ｍＬ）を添加し、さらに１時間撹拌し、混合物を、セライトプラグを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをフラッシュ逆相カラムにより精製して、（３Ｓ）－３－（３－ブロモフェニル）シクロペンタン－１－オール（３．２５ｇ、７０．４％）を無色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．０５分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２２５［Ｍ－Ｈ２Ｏ］＋。
ステップ３．
Figure 2023500408000462
フラスコに、ＡｇＯＴｆ（３．２０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を充填し、Ｓｅｌｅｃｔ－Ｆ（登録商標）（２．２０ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）、ＫＦ（９６４ｍｇ、１６．６ｍｍｏｌ）及び（３Ｓ）－３－（３－ブロモフェニル）シクロペンタン－１－オール（１．０ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）をアルゴンでパージし、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加し、続いてＴＭＳＣＦ３（１．７７ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、２－フルオロピリジン（１．２１ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴン下、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％ ＰＥ）により精製して、１－ブロモ－３－（（１Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル）ベンゼン（４０２ｍｇ、３１．４％）を無色の油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．２， ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．８， ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ２８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３９ － ２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６１ － ２．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１６ － １．５９ （ｍ， ５Ｈ） ｐｐｍ。
ステップ４．
Figure 2023500408000463
ジオキサン（２０ｍＬ）中の１－ブロモ－３－［（１Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル］ベンゼン（１．０ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）の反応混合物に、２，４，４，５，５－ペンタメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１．３８ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（７９３ｍｇ、８．０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７０．９ｍｇ、９．７０×１０－５ｍｏｌ）を添加し、アルゴン下、９０℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、ＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、有機相を濃縮し、ＳＧＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製して、４，４，５，５－テトラメチル－２－［３－［（１Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル］フェニル］－１，３，２－ジオキサボロラン（７２０ｍｇ、収率６２．５％）を軽質の油状物として得た。
ＬＣＭＳ（酸性）：ＬＣ保持時間２．４１、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｄ－２１
１－ブロモ－３－（（１Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル）ベンゼン
Figure 2023500408000464
ステップ１．
Figure 2023500408000465
シクロペンタ－２－エン－１－オン（１．０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（２．０ｍＬ）中の（３－ブロモフェニル）ボロン酸（２．９４ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）、アセチルアセトナトビス（エチレン）ロジウム（Ｉ）（１８９ｍｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）、及び（Ｒ）－（＋）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（７５８ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の混合物に、アルゴン雰囲気下、室温で添加した。得られた反応混合物を１０５℃で５．５時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により精製して、（Ｒ）－３－（３－ブロモフェニル）シクロペンタン－１－オンを淡黄色の油状物（２．５５ｇ、収率８８％）として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．００分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．４０－７．３７ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２３－７．１７ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．４３－３．３５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．７０－２．６３ （ｍ， １ Ｈ）， ２．５１－２．４１ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．３５－２．２６ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０２－１．９２ （ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ。
ステップ２．
Figure 2023500408000466
水素化ジイソブチルアルミニウム（６．３ｍＬ、トルエン中の１Ｍ溶液、６．３ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）中の（Ｒ）－３－（３－ブロモフェニル）シクロペンタン－１－オン（１．０ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下、－７８℃で添加し、得られた反応混合物を、同じ温度で２．０時間撹拌した。反応物を、－７８℃でメタノール（５．０ｍＬ）を滴下添加することによりクエンチした。次いで、混合物を室温に温め、飽和酒石酸カリウムナトリウム四水和物水溶液（５０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中の３０％酢酸エチル）により精製して、（３Ｒ）－３－（３－ブロモフェニル）シクロペンタン－１－オールを無色の油状物（７９８ｍｇ、収率７９％）として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間１．９７分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２２３［Ｍ－Ｈ２Ｏ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．４４－７．３７ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３３－７．３０ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２３－７．１４ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．５５－４．４３ （ｍ， １ Ｈ）， ３．４１－２．９７ （ｍ， １ Ｈ）， ２．４９－２．０７ （ｍ， ２ Ｈ）， １．９５－１．７９ （ｍ， ２ Ｈ）， １．７４－１．５８ （ｍ， ２ Ｈ） ｐｐｍ。
ステップ３．
Figure 2023500408000467
（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（１．４１ｇ、９．９３ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（１５．０ｍＬ）中の（３Ｒ）－３－（３－ブロモフェニル）シクロペンタン－１－オール（７９８ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸銀（２．５５ｇ、９．９３ｍｍｏｌ）、１－クロロメチル－４－フルオロ－１，４－ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）（１．７５８ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）及びフッ化カリウム（０．７６８ｇ、１３．２４ｍｍｏｌ）の混合物に、アルゴン雰囲気下、室温で添加し、続いて２－フルオロピリジン（０．９６３ｇ、９．９３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で９４時間撹拌した。セライトパッドを通して濾過し、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１００％石油エーテル）により精製して、１－ブロモ－３－（（１Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル）ベンゼンを無色の油状物（４６８ｍｇ、収率４６％）として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．７４分。ＭＳ（ＥＳＩ）は観察されなかった。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．４０－７．３３ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．１９－７．１３ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．９０－４．７９ （ｍ， １ Ｈ）， ３．３７－２．９８ （ｍ， １ Ｈ）， ２．５９－２．３２ （ｍ， １ Ｈ）， ２．２９－１．６３ （ｍ， ５ Ｈ） ｐｐｍ。
中間体Ｄ－２２
２－（３－（３－（１，１－ジフルオロエチル）シクロペンチル）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン
Figure 2023500408000468
ステップ１．
Figure 2023500408000469
トルエン（５０ｍＬ）中の３－オキソシクロペンタン－１－カルボン酸メチル（２．５６ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（９．３５ｇ、７２．３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、続いてＴｆ２Ｏ（１２．８０ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下、０℃で添加した。得られた混合物を５０℃で２時間撹拌した。混合物を水（４００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。抽出物を水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。こうして得られた粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）により精製して、３－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロペンタ－２－エン－１－カルボン酸メチル（４．９３ｇ、１００％）を黄色の油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ５．７４－５．６１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８２－３．６２ （ｍ， １Ｈ）， ３．３５－２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８７－２．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３７－２．３０ （ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ。
ステップ２．
Figure 2023500408000470
１，２－ジメトキシエタン／Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ、ｖ／ｖ＝５／１）中の３－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロペンタ－２－エン－１－カルボン酸メチル（４９３０ｍｇ、１８．０ｍｍｏｌ）の溶液に、（３－（ベンジルオキシ）フェニル）ボロン酸（４．１８ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（５２０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、及びＮａＨＣＯ３（４．５７ｇ、５４．４９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をアルゴン雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を水（２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。こうして得られた粗生成物を、シリカゲル上のシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１）により精製して、３－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）シクロペンタ－２－エン－１－カルボン酸メチル（２．６３ｇ、４７．５％ ２ステップ）を黄色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．２７分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３．
Figure 2023500408000471
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の３－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）シクロペンタ－２－エン－１－カルボン酸メチル（２．６３ｇ、８．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１２１０ｍｇ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、セライトプラグを通して濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）により精製して、３－（３－ヒドロキシフェニル）シクロペンタン－１－カルボン酸メチル（１．４５ｇ、７７．２％）を黄色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間１．５４分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４．
Figure 2023500408000472
アセトン（３０ｍＬ）中の３－（３－ヒドロキシフェニル）シクロペンタン－１－カルボン酸メチル（１．４５ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、（ブロモメチル）ベンゼン（２２２０ｍｇ、１２．９８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２７３５ｍｇ、１９．７９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＮ２雰囲気下、５５℃で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。こうして得られた粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）により精製して、３－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）シクロペンタン－１－カルボン酸メチル（２．０４ｇ、１００％）を黄色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．２６分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３３３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ５．
Figure 2023500408000473
ＴＨＦ（８ｍＬ）ＭｅＯＨ（４ｍＬ）及び水（０．７５ｍＬ）中の３－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）シクロペンタン－１－カルボン酸メチル（２．０４ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２０６０ｍｇ、４９．０５ｍｍｏｌ）を室温でゆっくりと添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。塩酸（２Ｎ）を、ｐＨ４まで溶液に添加した。次いで、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、３－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）シクロペンタン－１－カルボン酸（２．１７ｇ、１００％）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間１．３８分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６．
Figure 2023500408000474
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の３－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）シクロペンタン－１－カルボン酸（２１７５ｍｇ、７．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（５５８０ｍｇ、１４．６８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．０８ｇ、１１．１２ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２８５０ｍｇ、２２．０５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を、同じ温度で１６時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。抽出物を水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。こうして得られた粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）により精製して、３－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルシクロペンタン－１－カルボキサミド（２．１９ｇ、８８％）を無色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．１６分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７．
Figure 2023500408000475
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルシクロペンタン－１－カルボキサミド（２６９０ｍｇ、７．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（７．９ｍＬ、２３．７ｍｍｏｌ、３．０Ｍ）をＮ２下、０℃で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。抽出物を水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）により精製して、１－（３－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）シクロペンチル）エタン－１－オン（２．３１ｇ、９９％）を無色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．２２分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ８．
Figure 2023500408000476
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の１－（３－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）シクロペンチル）エタン－１－オン（１．５０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＡＳＴ（４．０ｍＬ）を窒素下、０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。抽出物を水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。得られた粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝９５／５）により精製して、１－（ベンジルオキシ）－３－（３－（１，１－ジフルオロエチル）シクロペンチル）ベンゼン（１．３６ｇ、８４．９％）を無色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．４７分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ９．
Figure 2023500408000477
ＥＡ（５０ｍＬ）中の１－（ベンジルオキシ）－３－（３－（１，１－ジフルオロエチル）シクロペンチル）ベンゼン（２．０４ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１．０４ｇ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応流体を、セライトプラグを通して濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝６／１）により精製して、３－（３－（１，１－ジフルオロエチル）シクロペンチル）フェノール（１．２５ｇ、８５．６％）を黄色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．０３分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ１０．
Figure 2023500408000478
ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の３－（３－（１，１－ジフルオロエチル）シクロペンチル）フェノール（２２３ｍｇ、０．９８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（８０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）及びＴｆ２Ｏ（３３５ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。添加が完了した後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮した。残渣をＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機溶液を合わせ、ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、ＳＧＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５％）により精製して、３－（３－（１，１－ジフルオロエチル）シクロペンチル）フェニルトリフルオロメタンスルホネート（１７１ｍｇ、４８．４％）を無色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．３７分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３８１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ１１．
Figure 2023500408000479
ジオキサン（２．５ｍＬ）中の３－（３－（１，１－ジフルオロエチル）シクロペンチル）フェニルトリフルオロメタンスルホネート（１７１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１０８ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１４５ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。出発物質が消費されたことをＴＬＣが示すまで、反応物を１６時間還流で加熱した。混合物をＥＡ（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機溶液をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾液を濃縮し、２－（３－（３－（１，１－ジフルオロエチル）シクロペンチル）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１９５ｍｇ、１００％）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間１．９６分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｄ－２３
２－（３－（３－（２，２－ジフルオロプロピル）シクロペンチル）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン
Figure 2023500408000480
ステップ１．
Figure 2023500408000481
無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の３－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）シクロペンタン－１－カルボン酸（２．１０ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（８０８ｍｇ、２１．３ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、０℃でゆっくりと添加した。添加後、混合物を室温に温め、同じ温度で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費されたことを示した。混合物を、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ及び水に０℃で添加し、混合物をさらに１時間撹拌した。混合物を、セライトパッドを通して濾過した。濾液を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。有機溶液を水（１００ｍＬ）及びブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーカラム（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）により精製して、所望の化合物（３－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）シクロペンチル）メタノール（１．６６ｇ、８３．０％）を無色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．１５分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．
Figure 2023500408000482
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の（３－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）シクロペンチル）メタノール（１．６６ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（７１．８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１．７８ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）、及びＴｓＣｌ（１．６８ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、０℃で添加した。混合物を室温に温め、同じ温度で一晩撹拌した。混合物を氷水に注ぎ入れ、ＤＣＭ（６０ｍＬ）で抽出した。ＤＣＭ溶液をＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、（３－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）シクロペンチル）メチル４－メチルベンゼンスルホネート（２．４７ｇ）を黄色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．３８分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５９［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ３．
Figure 2023500408000483
ＤＭＦ（３０．０ｍＬ）中の（３－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）シクロペンチル）メチル４－メチルベンゼンスルホネート（２．４７ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、１８－クラウン－６（２．２４ｇ、８．４９ｍｍｏｌ）及びＫＣＮ（５５２ｍｇ、８．４９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、油浴中５５℃で一晩撹拌した。得られた溶液を室温に冷却し、次いで、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮して粗製物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーカラム（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）により精製して、２－（３－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）シクロペンチル）アセトニトリル（１．４９ｇ、９０．４％）を無色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．２２分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４．
Figure 2023500408000484
エタノール（３０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３．０ｍＬ）中の２－（３－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）シクロペンチル）アセトニトリル（１．４９ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（４．０９ｇ、１００．３ｍｇ）を添加した。反応物を８０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を水（６０ｍＬ）中に溶解した。ｐＨを、塩化水素（１Ｎ）で４に調整した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物２－（３－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）シクロペンチル）酢酸（１．４８ｇ）を淡黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．１３分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５．
Figure 2023500408000485
ＤＣＭ（３５ｍＬ）中の２－（３－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）シクロペンチル）酢酸（１．４８ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ－メトキシメタンアミン塩酸塩（６９８ｍｇ、７．１５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．７２ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．８５ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物をＤＣＭ（８０ｍＬ）で希釈し、ブライン（６０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）により精製して、所望の化合物２－（３－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）シクロペンチル）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルアセトアミド（１．４３ｇ、８４．９％）を無色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．２４分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６．
Figure 2023500408000486
脱水テトラヒドロフラン（２５．０ｍＬ）中の２－（３－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）シクロペンチル）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルアセトアミド（１．４３ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、臭化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中３Ｍ、２．７０ｍＬ、８．０９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（６０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）により精製して、表題化合物１－（３－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）シクロペンチル）プロパン－２－オン（１．１５ｇ、９２．２％）を無色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．２８分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７．
Figure 2023500408000487
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１－（３－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）シクロペンチル）プロパン－２－オン（９５４ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）撹拌溶液に、ＤＡＳＴ（１２．０ｍＬ）をアルゴン雰囲気下で添加した。次いで、混合物を緩やかに室温に温め、室温で一晩撹拌した。窒素ガスを吹き込むことにより、混合物を濃縮乾固させた。粗製物を酢酸エチル（８０ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（６０ｍＬ）及びブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮乾固させて、所望の化合物１－（ベンジルオキシ）－３－（３－（２，２－ジフルオロプロピル）シクロペンチル）ベンゼン（６６５ｍｇ、７０．６％）を淡黄色の油状物を得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．４２分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ８．
Figure 2023500408000488
ＥｔＯＡｃ（２０．０ｍＬ）中の１－（ベンジルオキシ）－３－（３－（２，２－ジフルオロプロピル）シクロペンチル）ベンゼン（６６５ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（６００ｍｇ）を窒素雰囲気下で添加した。次いで、混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費されたことを示し、混合物を、セライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。粗製物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、水（８０ｍＬ）及びブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、３－（３－（２，２－ジフルオロプロピル）シクロペンチル）フェノール（３１５ｍｇ）を黄色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．１０分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ９．
Figure 2023500408000489
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の３－（３－（２，２－ジフルオロプロピル）シクロペンチル）フェノール（１５８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（５１．９ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、続いてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（２２３ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加した。添加が完了した後、反応混合物をある温度で一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）により精製して、所望の化合物３－（３－（２，２－ジフルオロプロピル）シクロペンチル）フェニルトリフルオロメタンスルホネート（１９０ｍｇ、７７．６％）を淡黄色の油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．６， １３．２， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４３ － １．７５ （ｍ， １０Ｈ）， １．７４ － １．４４ （ｍ， １１Ｈ）， １．３９ － １．１６ （ｍ， ３Ｈ） ｐｐｍ。
ステップ１０．
Figure 2023500408000490
１，４－ジオキサン（８．０ｍＬ）中の３－（３－（２，２－ジフルオロプロピル）シクロペンチル）フェニルトリフルオロメタンスルホネート（１７０ｍｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１７４ｍｇ、０．６８５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１１２ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）及び１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）－ジクロリドジクロロメタン複合体（１１．２ｍｇ、ｃａｔ．）をＡｒ雰囲気下で添加した。溶液を９０℃で一晩撹拌した。反応の完了後、溶液を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、濾過した。濾液を、水（５０ｍＬ×３）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。水相を酢酸エチル（５０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させて、２－（３－（３－（２，２－ジフルオロプロピル）シクロペンチル）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１２０ｍｇ、収率７５．０％）を黄色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．４５分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｄ－２４
１－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピロリジン
Figure 2023500408000491
ステップ１．
Figure 2023500408000492
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＮａＨ（８．０５ｇ、２０１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のピロール（９．０ｇ、１３４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した。３０分後、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のベンゼンスルホニルクロリド（２３．７０ｇ、１３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５時間撹拌した。反応物を水（２００ｍＬ）でクエンチした。ＴＨＦを減圧下で蒸発させた。残渣を濾過し、固体ケーキを水で洗浄し、乾燥させて、１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－ピロール（２６．００ｇ、８９．８％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．０４分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．
Figure 2023500408000493
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－ピロール（９．０ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－２－メチルプロパン（４．７９ｇ、５２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｌＣｌ３（８．６８ｇ、６５．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。添加後、混合物を室温で６時間撹拌した。混合物を水（１５０ｍＬ）でクエンチした。水溶液をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＳＧＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２：１）により精製して、３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－ピロール（６．００ｇ、収率４９．８％）を黄色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．２５分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３．
Figure 2023500408000494
ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ／６０ｍＬ）中の３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－ピロール（６．０ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（１２．８ｇ、２２８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流で５時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水（５０ｍＬ）に取り入れた。水溶液をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＳＧＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５：１）により精製して、３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピロール（２．２０ｇ、収率７８．４％）を黄色の油状物として得た。
ステップ４．
Figure 2023500408000495
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピロール（２．２０ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（１Ｎ、１．０ｍＬ）及びＰｔＯ２（２０３ｍｇ）をＡｒ雰囲気下、室温で添加した。フラスコを水素でパージし、水素下、室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、エーテルで洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、３－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピロリジン（１．８０ｇ、７９．２％）を黄色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間１．４３分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １２８［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ５．
Figure 2023500408000496
管中のＮＭＰ（１０．０ｍＬ）中の１－ブロモ－３，５－ジフルオロベンゼン（２．０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、３－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピロリジン（１．４５ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６．６８ｇ、５１．８ｍｍｏｌ）を添加した。管を密封し、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を水及びＥｔＯＡｃ（各１０ｍＬ） ｐｐｍで希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で逆抽出した。次いで、合わせた有機層をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＳＧＣ（ＰＥ）により精製して、１－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピロリジン（２．４０ｇ、５１．７％）を無色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間３．０４分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３０２［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ｅ－１ａ
３－（ネオペンチルオキシ）－１Ｈ－ピラゾール
Figure 2023500408000497
及び
中間体Ｅ－１ｂ
３－（３，３－ジメチルブトキシ）－１Ｈ－ピラゾール
Figure 2023500408000498
ステップ１．
Figure 2023500408000499
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の（Ｅ）－３－メトキシアクリル酸メチル（６．００ｇ、５１．７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒドラジン水和物（３０ｍＬ）を室温で添加した。混合物溶液を還流下で１６時間撹拌した。反応が完了した後、溶媒を除去した。残渣（３．６９ｇ、４３．９３ｍｍｏｌ）をピリジン（３０ｍＬ）中に溶解し、Ａｃ２Ｏ（４．７ｇ、４６．１２ｍｍｏｌ）を９５℃でゆっくりと添加した。次いで、混合物を９５℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔ２Ｏ（６０ｍＬ）に取り入れた。スラリーを室温で一晩撹拌した。固体を濾過により収集し、Ｅｔ２Ｏ（３０ｍＬ）ですすいで、１－（３－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタン－１－オン（４．３２ｇ、７８％）を淡黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ １２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２ａ．
Figure 2023500408000500
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１－（３－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタン－１－オン（４．３２ｇ、３４．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２，２－ジメチルプロパン－１－オール（３．００ｇ、３４．２９ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（９．８８ｇ、３７．７２ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（７．６２ｇ、３７．７２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機溶液をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／１０）により精製し、１－（３－（ネオペンチルオキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタン－１－オン（３．３ｇ、４９％）を淡黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ １９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３ａ．
Figure 2023500408000501
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／３ｍＬ）中の１－（３－（ネオペンチルオキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタン－１－オン（３．３ｇ、１６．８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（６７３ｍｇ、１６．８４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物溶液を室温で１６時間撹拌した。反応物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機物をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／５）により精製して、３－（ネオペンチルオキシ）－１Ｈ－ピラゾール（２．００ｇ、８０％）を黄色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ １５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２ｂ
Figure 2023500408000502
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の１－（３－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタン－１－オン（３．８ｇ、３０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２，２－ジメチルプロパン－１－オール（３．６９ｇ、３６．１９ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１１．８５ｇ、４５．２４ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（９．１４ｇ、４５．２４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機溶液をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１－（３－（３，３－ジメチルブトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタン－１－オン（８．８０ｇ）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３ｂ．
Figure 2023500408000503
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ／１０ｍＬ）中の１－（３－（３，３－ジメチルブトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタン－１－オン（８．８０ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（１．６８ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機溶液をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／４）により精製し、３－（３，３－ジメチルブトキシ）－１Ｈ－ピラゾール（２．６ｇ、２ステップにわたって５１％）を黄色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ １６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｅ－２
３－（（４，４－ジメチルペンチル）オキシ）－１Ｈ－ピラゾール
Figure 2023500408000504
ステップ１．
Figure 2023500408000505
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４，４－ジメチルペンタン－１－オール（１．５ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１－（３－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタン－１－オン（１．３６ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ｐ（４．２４ｇ、０．０１６２ｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（３．２７ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を６０℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）により精製して、１－（３－（（４，４－ジメチルペンチル）オキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタン－１－オン（１．８０ｇ、７４．４％）を無色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．
Figure 2023500408000506
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の１－（３－（（４，４－ジメチルペンチル）オキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタン－１－オン（１．８０ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（０．３２ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、３－（（４，４－ジメチルペンチル）オキシ）－１Ｈ－ピラゾール（１．２ｇ、８２％）を無色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ １８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｅ－３
３－（３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジメチルプロポキシ）－１Ｈ－ピラゾール
Figure 2023500408000507
ステップ１．
Figure 2023500408000508
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（２．５７ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１－（３－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタン－１－オン（２．９０ｇ、２０．４ｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（８．０３ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル（６．１９ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を６０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）により精製して、１－（３－（３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジメチルプロポキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタン－１－オン（３．５０ｇ、６８．５％）を黄色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．
Figure 2023500408000509
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の１－（３－（３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジメチルプロポキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタン－１－オン（３．５ｇ、０．０１４ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（０．６１５ｇ、１５．４ｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、３－（３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジメチルプロポキシ）－１Ｈ－ピラゾールを得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間１．５８分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２０８．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ７．３７ （ｓ， １Ｈ）， ５．７６ （ｓ， １Ｈ）， ４．１３ （ｓ， ２Ｈ）， １．２６ （ｓ， ６Ｈ） ｐｐｍ。
中間体Ｅ－４
３－（３－（１，１－ジフルオロエチル）シクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール
Figure 2023500408000510
ステップ１．
Figure 2023500408000511
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の３－オキソシクロペンタン－１－カルボン酸（３．５０ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化オキサリル（６．９３ｇ、５４．６ｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．２ｍＬ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した後、溶媒を除去した。残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）中に溶解した。この溶液にＤＩＰＥＡ（７．０６ｇ、５４．６ｍｏｌ）を添加し、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン（２．００ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を室温で１６時間撹拌し、真空下で濃縮して、所望の生成物Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－３－オキソシクロペンタン－１－カルボキサミド（４．２０ｇ、収率８９．８％）を黄色の固体として得た。
ステップ２．
Figure 2023500408000512
無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のＮ－メトキシ－Ｎ－メチル－３－オキソシクロペンタン－１－カルボキサミド（３．６０ｇ、０．０２１ｍｏｌ）の溶液に、ＬＤＡ（２７ｍＬ、ＴＨＦ中の１Ｍ、２７ｍｏｌ）を－７８℃でゆっくりと添加し、混合物を－７８℃で２時間撹拌した。無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－フェニル－Ｎ－（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（９．０２ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を０℃に温め、一晩撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、Ｅｔ２Ｏ（８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）及びブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、３－（メトキシ（メチル）カルバモイル）シクロペンタ－１－エン－１－イルトリフルオロメタンスルホネート（５．００ｇ）を黄色の固体として得た。
ステップ３．
Figure 2023500408000513
トルエン／エタノール／Ｈ２Ｏ（１７５ｍＬ、ｖ／ｖ／ｖ＝４／２／１）中の３－（メトキシ（メチル）カルバモイル）シクロペンタ－１－エン－１－イルトリフルオロメタンスルホネート（３．５０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１．７９ｇ、９．２３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１．３３ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３．１９ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をアルゴン雰囲気下、８０℃で一晩撹拌し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固させて粗製物を得た。粗製物を、フラッシュ逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロペンタ－２－エン－１－カルボキサミド（１．３０ｇ、５０．９％）を淡黄色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ ２２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４．
Figure 2023500408000514
ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中のＮ－メトキシ－Ｎ－メチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロペンタ－２－エン－１－カルボキサミド（１．３０ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．０６２５ｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物をＨ２下、室温で１６時間撹拌した。溶媒を濃縮して、Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロペンタン－１－カルボキサミド（１．１０ｇ、８３．９％）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ ２２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５．
Figure 2023500408000515
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＮ－メトキシ－Ｎ－メチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロペンタン－１－カルボキサミド（１．１ｇ、０．００４９３ｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（１．３６ｇ、９．８５ｍｍｏｌ）及びＭＯＭＢｒ（０．７３９ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－メトキシ－３－（１－（メトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－Ｎ－メチルシクロペンタン－１－カルボキサミド（１．２０ｇ、９１％）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６．
Figure 2023500408000516
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＮ－メトキシ－３－（１－（メトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－Ｎ－メチルシクロペンタン－１－カルボキサミド（１．２０ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（４．４９ｍＬ、１３．５ｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。次いで、混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、１－（３－（１－（メトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロペンチル）エタン－１－オン（０．８３ｇ、８３％）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７．
Figure 2023500408000517
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１－（３－（１－（メトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロペンチル）エタン－１－オン（０．７３ｇ、０．００３２８ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＡＳＴ（２．１８ｇ、９．８５ｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、３－（３－（１，１－ジフルオロエチル）シクロペンチル）－１－（メトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール（０．２５ｇ、３１％）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ８．
Figure 2023500408000518
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の３－（３－（１，１－ジフルオロエチル）シクロペンチル）－１－（メトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール（０．２ｇ、０．０００８１９ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を添加した。次いで、混合物を６０℃で１６時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、３－（３－（１，１－ジフルオロエチル）シクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール（０．１１ｇ、６７．１％）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｅ－５
３－（３，３－ジメチルブトキシ）ピペリジン
Figure 2023500408000519
ステップ１．
Figure 2023500408000520
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（１．００ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（４００ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、１－ヨード－３，３－ジメチルブタン（１．４０ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃から室温まで１６時間撹拌した。反応混合物に水（５０ｍＬ）を添加し、ＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機溶液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１０／１）を溶出液として使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（３，３－ジメチルブトキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（１３０ｍｇ、収率７％）を無色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３０８［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ２．
Figure 2023500408000521
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（３，３－ジメチルブトキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、溶液を濃縮して、３－（３，３－ジメチルブトキシ）ピペリジン（８０ｍｇ、収率９５％）を白色の固体として得た。
中間体Ｅ－６
（Ｓ）－３－（３，３－ジメチルブトキシ）ピロリジン塩酸塩
Figure 2023500408000522
ステップ１．
Figure 2023500408000523
ＮＭＰ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキシレート（２．００ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、１－ブロモ－３，３－ジメチルブタン（２．１０ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃から室温まで１６時間撹拌した。反応混合物に水（１００ｍＬ）を添加した。次いで、水溶液をＥＡ（１００ｍＬ×２）で抽出した。ＥＡ溶液をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（８／１）を溶出液として使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（３，３－ジメチルブトキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（２７０ｍｇ、収率９％）を無色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２９４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ２．
Figure 2023500408000524
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（３，３－ジメチルブトキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（２７０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、それを濃縮して、（Ｓ）－３－（３，３－ジメチルブトキシ）ピロリジン塩酸塩（１９０ｍｇ、収率９２％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ １７２［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ｅ－７
（Ｒ）－３－（３，３－ジメチルブトキシ）ピロリジン塩酸塩
Figure 2023500408000525
中間体Ｅ－７は、中間体Ｅ－６と実質的に同じ方法により調製した。
中間体Ｅ－８
２，２－ジメチル－６－オキサ－９－アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩
Figure 2023500408000526
ステップ１．
Figure 2023500408000527
無水エチルエーテル（１００ｍＬ）中のＣｕＩ（６．８５ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジエトキシメタン（４７ｍＬ、７５ｍｍｏｌ、１．６Ｍ）中のメチルリチウムの溶液を、０℃で３０分間にわたって添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。上記混合物に、３－メチルシクロペンタ－２－エン－１－オン（２．８８ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を０℃で３０分間にわたって滴下添加した。得られた混合物を０℃でさらに２時間撹拌した。次いで、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５０ｍＬ）でクエンチし、濾過した。濾液をエチルエーテル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させて、３，３－ジメチルシクロペンタン－１－オン（２．５２ｇ）を得た。
ステップ２．
Figure 2023500408000528
３０ｍＬのＴＨＦ中の３，３－ジメチルシクロペンタン－１－オン（２．５２ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルシリルホルモニトリル（３．３５ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）及びＺｎＩ２（７２ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で３時間、６０℃で３時間撹拌した。得られた固体を濾別し、濾液を蒸発させて、３，３－ジメチル－１－（（トリメチルシリル）オキシ）シクロペンタン－１－カルボニトリルを得た。
ステップ３．
Figure 2023500408000529
５０ｍＬのＴＨＦ中の３，３－ジメチル－１－（（トリメチルシリル）オキシ）シクロペンタン－１－カルボニトリル（４．７６ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（２７ｍＬ、１．０ｍｏｌ）中の水素化リチウムアルミニウムの溶液をアルゴン雰囲気下、０℃で滴下添加した。室温で１６時間撹拌した後、水酸化ナトリウム溶液（２０％）を冷却しながらゆっくりと添加した。酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した後、固体を濾別した。濾液を蒸発させて、１－（アミノメチル）－３，３－ジメチルシクロペンタン－１－オール（６．２２ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間１．３１４分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４．
Figure 2023500408000530
水（３０ｍＬ）中の炭酸カリウム（６．２２ｇ、４５．１ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸エチル（３０ｍＬ）中の１－（アミノメチル）－３，３－ジメチルシクロペンタン－１－オール（３．２３ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を０℃に冷却し、次いで、２－クロロアセチルクロリド（２．８ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）で滴下処理した。添加の完了後、反応混合物を２５℃に温め、１６時間撹拌した。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、２－クロロ－Ｎ－（（１－ヒドロキシ－３，３－ジメチルシクロペンチル）メチル）アセトアミド（４．９５ｇ）を得た。
ステップ５．
Figure 2023500408000531
ｔｅｒｔ－ブタノール（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブトキシドカリウム（５．０６ｇ、４５．１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（（１－ヒドロキシ－３，３－ジメチルシクロペンチル）メチル）アセトアミド（４．９５ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を３０分間にわたって添加した。得られた混合物を、濃縮する前に室温で１６時間撹拌した。残渣をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、濃縮して、２，２－ジメチル－６－オキサ－９－アザスピロ［４．５］デカン－８－オン（４．１３ｇ）を得た。
ステップ６．
Figure 2023500408000532
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２，２－ジメチル－６－オキサ－９－アザスピロ［４．５］デカン－８－オン（４．１３ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン－ボラン（７．７５ｇ、９０．２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を２時間還流した。次いで、反応物を室温に冷却した。ＭｅＯＨを慎重に添加し、混合物を真空下で濃縮した。得られた混合物に、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミン（１０．５ｇ、９０．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を７８℃で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、真空下で濃縮して粗製物を得た。粗生成物に、ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）を添加し、室温で１時間撹拌した。次いで、濃縮して、２，２－ジメチル－６－オキサ－９－アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩（５６６ｍｇ、６ステップで収率７％）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（酸性）：ＬＣ保持時間１．４２分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｅ－９
２，２，８－トリメチル－６－オキサ－９－アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩
Figure 2023500408000533
中間体Ｅ－９は、中間体Ｅ－８と同様に合成した。
中間体Ｅ－１０
２－（トリフルオロメトキシ）－６－オキサ－９－アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩
Figure 2023500408000534
ステップ１．
Figure 2023500408000535
３０ｍＬの脱水トルエン中の水素化ナトリウム（２．８５ｇ、７１．３ｍｍｏｌ、パラフィン油中６０％）の冷却した撹拌懸濁液に、トルエン（１０ｍＬ）中のシクロペンタ－３－エン－１－オール（４．００ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）の溶液を不活性（Ｎ２）雰囲気下でゆっくりと添加した。ガス形成を捉えた後、トルエン（２０ｍＬ）中のＢｎＢｒ（８．９４ｇ、５２．３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、得られた混合物を１２時間加熱還流した。トルエン中のメタノールを少量ずつ添加し、残留ＮａＨを分解した。反応混合物を水と酢酸エチル（各２０ｍＬ）との間に分配し、２つの相を分離した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をコンビフラッシュ（１００％ ＰＥ）により精製して、（（シクロペンタ－３－エン－１－イルオキシ）メチル）ベンゼン（８．００ｇ、収率９６．６％）を黄色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ（酸性）：ＬＣ保持時間２．１８分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚは観察されなかった。
ステップ２．
Figure 2023500408000536
ＤＣＭ（８０ｍＬ）中の（（シクロペンタ－３－エン－１－イルオキシ）メチル）ベンゼン（８．００ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で、ｍ－ＣＰＢＡ（８．６９ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した後、室温にゆっくりと温めた。反応混合物を、飽和ＮａＨＳＯ３及びＮａＨＣＯ３溶液（１：１、１５０ｍＬ）でゆっくりとクエンチした。反応物をＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュ（ＰＥ中のＥＡ＝０～５％）により精製して、３－（ベンジルオキシ）－６－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン（７．０６ｇ、８０．８％）を黄色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ（酸性）：ＬＣ保持時間１．８７５、１．９５分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２１３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ３．
Figure 2023500408000537
８０ｍＬのＴＨＦ中の３－（ベンジルオキシ）－６－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン（７．０６ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（４４．５ｍＬ、４４．５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）の溶液を０℃で滴下添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、すぐに室温に５分間温めた。ガスが進化を止めるまで、この混合物に、セライト／Ｎａ２ＳＯ４１０Ｈ２Ｏ（１：１、合計１００ｇ）を添加した。固体混合物をエーテルに溶解し、セライトのプラグを通して濾過して、３－（ベンジルオキシ）シクロペンタン－１－オール（３．４４ｇ、４８．２％）を黄色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ（酸性）：ＬＣ保持時間１．８３分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４．
Figure 2023500408000538
４０ｍＬのＴＨＦ中の３－（ベンジルオキシ）シクロペンタン－１－オール（３．４４ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス・マーチンペルヨージナン（１５．２０ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で４時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＳＯ３及びＮａＨＣＯ３溶液（１：１、１００ｍＬ）でゆっくりとクエンチした。反応物をＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、３－（ベンジルオキシ）シクロペンタン－１－オン（２．６７ｇ、７８．５％）を黄色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ（酸性）：ＬＣ保持時間１．８９６分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５．
Figure 2023500408000539
２５ｍＬのテトラヒドロ－フラン中の３－（ベンジルオキシ）シクロペンタン－１－オン（２．１０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルシリルホルモニトリル（１．７５ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）及びＺｎＩ２（３５２ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で６時間、６０℃で１６時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を蒸発させた。残渣をＳＧＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）により精製して、３－（ベンジルオキシ）－１－（（トリメチルシリル）オキシ）シクロペンタン－１－カルボニトリル（２．２５ｇ、７０．４％）を黄色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ（酸性）：ＬＣ保持時間２．６６分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３１２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ６．
Figure 2023500408000540
１５ｍＬのテトラヒドロフラン中の３－（ベンジルオキシ）－１－（（トリメチルシリル）オキシ）シクロペンタン－１－カルボニトリル（２．２５ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン（９．３３ｍＬ、９．３３ｍｍｏｌ）中の水素化リチウムアルミニウムの溶液をアルゴン雰囲気下、０℃で滴下添加した。室温で１６時間撹拌した後、水酸化ナトリウム溶液（２０％）を、冷却しながらゆっくりと添加した。酢酸エチルで希釈した後、固体を濾過し、有機濾液を蒸発させて、１－（アミノメチル）－３－（ベンジルオキシ）シクロペンタン－１－オール（１．６０ｇ、９３．０％）を黄色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ（酸性）：ＬＣ保持時間１．２９６分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７．
Figure 2023500408000541
水（１５ｍＬ）中の炭酸カリウム（２．０ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸エチル（１５ｍＬ）中の１－（アミノメチル）－３－（ベンジルオキシ）シクロペンタン－１－オール（１．６０ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を０℃に冷却し、次いで、２－クロロアセチルクロリド（９８０ｍｇ、８．６８ｍｍｏｌ）で処理した。添加の完了後、反応混合物を２５℃に温め、１６時間撹拌した。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、Ｎ－（（３－（ベンジルオキシ）－１－ヒドロキシシクロペンチル）メチル）－２－クロロアセトアミド（１．９０ｇ、８８．２％）を黄色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ（酸性）：ＬＣ保持時間１．８６分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ８．
Figure 2023500408000542
ｔｅｒｔ－ブタノール（１５ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．４３ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＮ－（（３－（ベンジルオキシ）－１－ヒドロキシシクロペンチル）メチル）－２－クロロアセトアミド（１．９０ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌し続けた後、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間に分配した。有機層を分離し、ブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、濃縮して、２－（ベンジルオキシ）－６－オキサ－９－アザスピロ［４．５］デカン－８－オン（１．５０ｇ、９０．０％）を得た。
ＬＣＭＳ（酸性）：ＬＣ保持時間１．８１、１．８４分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ９．
Figure 2023500408000543
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２－（ベンジルオキシ）－６－オキサ－９－アザスピロ［４．５］デカン－８－オン（１．３０ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン－ボラン（１４．９ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を２時間還流し、次いで室温に冷却した。ＭｅＯＨを慎重に添加し、溶媒を減圧下で濃縮した。得られた混合物に、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミン（２．３１ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７５℃℃で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、真空下で濃縮して、２－（ベンジルオキシ）－６－オキサ－９－アザスピロ［４．５］デカン（１．１５ｇ、９３．５％）を黄色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ（酸性）：ＬＣ保持時間１．５３１、１．５５８分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ１０．
Figure 2023500408000544
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中の２－（ベンジルオキシ）－６－オキサ－９－アザスピロ［４．５］デカン（１．２０ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）の反応溶液に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（３．１８ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（１．５４ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応溶液を濃縮した。残渣をＥＡ（５０ｍＬ）に取り入れた。ＥＡ溶液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機物を濃縮し、ＳＧＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ベンジルオキシ）－６－オキサ－９－アザスピロ［４．５］デカン－９－カルボキシレート（１．２０ｇ、７１．２％）を黄色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ（酸性）：ＬＣ保持時間２．２０５、２．２４２分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２９２［Ｍ－ｔＢＵ］＋。
ステップ１１．
Figure 2023500408000545
ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（ベンジルオキシ）－６－オキサ－９－アザスピロ［４．５］デカン－９－カルボキシレート（１．２０ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃを添加した。フラスコを水素化装置に取り付けた。システムを水素下で５時間撹拌した。触媒を濾別した。濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル２－ヒドロキシ－６－オキサ－９－アザスピロ［４．５］デカン－９－カルボキシレート（８１０ｍｇ、９１．１％）を無色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ（酸性）：ＬＣ保持時間１．７３６分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２０２［Ｍ－ｔ－ＢＵ］＋。
ステップ１２．
Figure 2023500408000546
フラスコに、ＡｇＯＴｆ（１．６５ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）、Ｓｅｌｅｃｔ－Ｆ（１．１４ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）、ＫＦ（４９７ｍｇ、８．５５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル２－ヒドロキシ－６－オキサ－９－アザスピロ［４．５］デカン－９－カルボキシレート（５５０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を充填した。フラスコをアルゴンでパージした。次いで、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）、続いてＴＭＳＣＦ３（９１２ｍｇ、６．４１ｍｍｏｌ）及び２－フルオロピリジン（６２３ｍｇ、６．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下、室温で一晩撹拌した。混合物を、セライトパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、コンビフラッシュ（１００％ ＰＥ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（トリフルオロメトキシ）－６－オキサ－９－アザスピロ［４．５］デカン－９－カルボキシレート（４２０ｍｇ、６０．４％）を黄色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．１７０分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２７０［Ｍ－ｔ－ＢＵ］＋。
ステップ１３．
Figure 2023500408000547
ジオキサン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（トリフルオロメトキシ）－６－オキサ－９－アザスピロ［４．５］デカン－９－カルボキシレート（６５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／１，４－ジオキサン（１０．０ｍＬ）を添加した。溶液を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮して、２－（トリフルオロメトキシ）－６－オキサ－９－アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩（５２３ｍｇ、１００％）を黄色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間１．２８分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｅ－１１
ｔｅｒｔ－ブチル６－オキサ－２，９－ジアザスピロ［４．５］デカン－９－カルボキシレート
Figure 2023500408000548
ステップ１．
Figure 2023500408000549
ＤＭＳＯ（１２０ｍＬ）中のＮａＨ（３．０１ｇ、７５．３３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（１９．５９ｇ、８９．０３ｍｍｏｌ）、続いて１－ベンジルピロリジン－３－オン（１２．００ｇ、６８．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水（５００ｍＬ）の添加によりクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物を水（３００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、５－ベンジル－１－オキサ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン（１２．００ｇ、９２．６％）を褐色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間１．３７０分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．
Figure 2023500408000550
６０ｍＬのＭｅＯＨ中の５－ベンジル－１－オキサ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン（１２．００ｇ、６３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、９０ｍＬの２８％ ＮＨ４ＯＨを０℃で滴下添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、５００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、水（２００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、コンビフラッシュ（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ＝０～１０％）により精製して、３－（アミノメチル）－１－ベンジルピロリジン－３－オール（５．９３ｇ、４５．３％）を黄色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間１．１０分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023500408000551
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の３－（アミノメチル）－１－ベンジルピロリジン－３－オール（６．０８ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（８．９５ｇ、８８．４ｍｍｏｌ）、続いて２－クロロアセチルクロリド（３．３３ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）をＡｒ下、－２０℃で滴下添加した。反応混合物を同じ温度で０．５時間撹拌し、次いで室温に１時間温めた。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）、続いて飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮して粗生成物を得て、これを自動フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ ０～５％）により精製して、生成物Ｎ－（（１－ベンジル－３－ヒドロキシピロリジン－３－イル）メチル）－２－クロロアセトアミド（４．７０ｇ、収率５６％）を黄色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間０．５７８分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３．
Figure 2023500408000552
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ－（（１－ベンジル－３－ヒドロキシピロリジン－３－イル）メチル）－２－クロロアセトアミド（０．３５ｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＨＦ（１．０Ｍ、１．４９ｍＬ、１．４９ｍｍｏｌ）中のｔ－ＢｕＯＫの溶液をＡｒ下、０℃で添加した。混合物を同じ温度で１５分間、次いで室温で１時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物を飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、続いてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で除去して粗生成物を得て、これを自動フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ ０～５％）により精製して、生成物２－ベンジル－６－オキサ－２，９－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－オン（１７８ｍｇ、収率５８％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間１．２５１分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４．
Figure 2023500408000553
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の２－ベンジル－６－オキサ－２，９－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－オン（２．３６ｇ、９．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ４（１４．４ｍＬ、１Ｍ、１４．４ｍｍｏｌ、１．５当量）をＡｒ下、０℃で添加した。混合物を１時間加熱還流した。次いで、反応物を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）、続いてＮａ２ＣＯ３（２．０３ｇ、１９．２ｍｍｏｌ、２．０当量）及び（Ｂｏｃ）２Ｏ（４．１８ｇ、１９．２ｍｍｏｌ、２．０当量）の添加によりクエンチした。混合物を室温で３時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物を飽和ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で除去して粗生成物を得て、これを自動フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中のＥｔＯＡｃ ０～２０％）により精製して、生成物ｔｅｒｔ－ブチル２－ベンジル－６－オキサ－２，９－ジアザスピロ［４．５］デカン－９－カルボキシレート（２．５９ｇ、収率８２％）を無色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間１．４８４分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５．
Figure 2023500408000554
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－ベンジル－６－オキサ－２，９－ジアザスピロ［４．５］デカン－９－カルボキシレート（３．００ｇ、９．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２．０ｇ）及びギ酸アンモニウム（４．００ｇ、６３．４ｍｍｏｌ、７．０当量）を室温で添加した。混合物を１時間加熱還流した。Ｐｄ／Ｃを濾過によって除去し、濾液を真空下で濃縮して、生成物ｔｅｒｔ－ブチル６－オキサ－２，９－ジアザスピロ［４．５］デカン－９－カルボキシレート（２．０ｇ、収率９１．５％）を無色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間１．４１７分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｅ－１２
２－ネオペンチルモルホリン
Figure 2023500408000555
ステップ１．
Figure 2023500408000556
１５ｍＬのＭｅＯＨ中の４，４－ジメチルペンタン－２－オン（１．０ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｒ２（１．４０ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗１－ブロモ－４，４－ジメチルペンタン－２－オン（１．６９ｇ、１００％）を褐色の油状物として得た。
ステップ２．
Figure 2023500408000557
４０ｍＬのＣＨ３ＣＮ中の１－ブロモ－４，４－ジメチルペンタン－２－オン（１．６９ｇ、８．７５ｍｍｏｌ）の反応溶液に、２－（ベンジルアミノ）エタノール（１．９９ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．８１ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に溶解した。酢酸エチル溶液をブライン（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより精製して、１－（ベンジル（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－４，４－ジメチルペンタン－２－オン（５００ｍｇ、２１．７％）を黄色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間１．６２４分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３．
Figure 2023500408000558
１０ｍＬのＭｅＯＨ中の１－（ベンジル（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－４，４－ジメチルペンタン－２－オン（５００ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（３５１ｍｇ、９．４９ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬ×４回）。有機溶液をブライン、水で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１－（ベンジル（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－４，４－ジメチルペンタン－２－オール（４３０ｍｇ、８５．３％）を黄色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間１．５５５分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４．
Figure 2023500408000559
１０ｍＬのＴＨＦ中の１－（ベンジル（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－４，４－ジメチルペンタン－２－オール（４００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｈ３Ｐ（１．１９ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（９１３ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）を室温で滴下添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌによりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。固体を濾別した。濾液を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により精製して、４－ベンジル－２－ネオペンチルモルホリン（１００ｍｇ、２６．７％）をピンク色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．０４７分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５．
Figure 2023500408000560
３０ｍＬのＭｅＯＨ中の４－ベンジル－２－ネオペンチルモルホリン（１００ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）の反応溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を添加した。反応物をＨ２下、室温で４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して、２－ネオペンチルモルホリン（４５ｍｇ、７０．８％）をピンク色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間１．５２９分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｅ－１３
２－（３，３－ジメチルブチル）モルホリン塩酸塩
Figure 2023500408000561
ステップ１．
Figure 2023500408000562
５０ｍＬのＤＣＭ中の２－（ベンジルアミノ）エタン－１－オール（２０．００ｇ、１３２ｍｍｏｌ）の溶液に、５０ｍＬのＨ２Ｏ中のＮａＯＨ（５．２９ｇ、１３２ｍｍｏｌ）及び２－クロロアセチルクロリド（１４．９ｇ、１３２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を分離し、水で洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ－ベンジル－２－クロロ－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）アセトアミド（２９．００ｇ、９６％）を黄色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間１．５２３分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．
Figure 2023500408000563
１００ｍＬのｔ－ＢｕＯＨ中のｔ－ＢｕＯＫ（２３．７０ｇ、２１１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１００ｍＬのＴＨＦ中のＮ－ベンジル－２－クロロ－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）アセトアミド（２４．００ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、１８０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。酢酸エチル溶液を水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４－ベンジルモルホリン－３－オン（１８．００ｇ、８９．３％）を黄色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間１．５１２分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３．
Figure 2023500408000564
６０ｍＬのＴＨＦ中の４－ベンジルモルホリン－３－オン（５．００ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１２．６ｍＬ、３１．４ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。反応混合物を－７８℃で４５分間撹拌した後、３，３－ジメチルブタナール（３．１４ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を－７８℃で１時間撹拌し、次いで室温に一晩温めた。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液によりクエンチした。水溶液をＥＡ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機溶液を濃縮し、コンビフラッシュ（ＰＥ中のＥＡ＝０～１００％）により精製して、４－ベンジル－２－（１－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブチル）モルホリン－３－オン（３．７８ｇ、４９％）を黄色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．００６分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４．
Figure 2023500408000565
２０ｍＬのＴＨＦ中の４－ベンジル－２－（１－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブチル）モルホリン－３－オン（３．４８ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ３・ＴＨＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、３５．８ｍＬ、３５．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５５℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）によりクエンチし、次いで濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中に溶解した。メタノール溶液に、ＴＭＥＤＡ（５．５４ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。反応物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に溶解した。ＥｔＯＡｃ溶液をブライン（８０ｍＬ×２）で洗浄し、濃縮して、粗１－（４－ベンジルモルホリン－２－イル）－３，３－ジメチルブタン－１－オール（３．０ｇ、９０％）を黄色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間１．５２６分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５．
Figure 2023500408000566
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１－（４－ベンジルモルホリン－２－イル）－３，３－ジメチルブタン－１－オール（１．０ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（８８ｍｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（７２８ｍｇ、７．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却した。ＴｓＣｌ（８２５ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）によりクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。ＤＣＭ溶液を水で洗浄し、濃縮した。次いで、残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により精製して、１－（４－ベンジルモルホリン－２－イル）－３，３－ジメチルブチル４－メチルベンゼンスルホネート（８４０ｍｇ、５４％）を黄色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間１．６９７分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６．
Figure 2023500408000567
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１－（４－ベンジルモルホリン－２－イル）－３，３－ジメチルブチル４－メチルベンゼンスルホネート（８４０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１Ｍ、５．８４ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を一晩還流した。反応混合物を室温に冷却し、Ｎａ２ＳＯ４水溶液（２ｍＬ）でクエンチし、濾過した。濾液ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせたＥｔＯＡｃ溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）により精製して、４－ベンジル－２－（３，３－ジメチルブチル）モルホリン（２８３ｍｇ、５５．６％）を黄色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間１．６６１分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７．
Figure 2023500408000568
５０ｍＬのＭｅＯＨ中の４－ベンジル－２－（３，３－ジメチルブチル）モルホリン（２８３ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、５００ｍｇの１０％のＰｄ／Ｃを添加した。反応混合物をＨ２下、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を２ｍＬのＤＣＭ中に溶解し、５ｍＬのジオキサン中の４ｍ ＨＣｌを添加した。反応混合物を室温で２０分間撹拌し、濃縮して、２－（３，３－ジメチルブチル）モルホリン塩酸塩（２００ｍｇ、８８．９％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間１．４８８分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｅ－１４
２－（４，４－ジメチルペンチル）モルホリン
Figure 2023500408000569
ステップ１．
Figure 2023500408000570
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の塩化オキシリル（１．９３ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＳＯ（０．７９ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）を－７８℃でゆっくりと添加し、得られた混合物をこの温度で３０分間撹拌した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－カルボキシレート（３．００ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の溶液を、１０分間にわたってゆっくりと添加し、１時間撹拌した。次いで、ＴＥＡ（６．２９ｇ、６２．１ｍｍｏｌ）を滴下添加し、０．５時間撹拌した。反応混合物を室温にゆっくりと温め、次いで水（３０ｍＬ）でクエンチした。ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した後、有機層をＨＣｌ（１０ｍＬ、１Ｍ）、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）、次いでブライン（３０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル２－ホルミルモルホリン－４－カルボキシレートを黄色の油状物（２ｇ、収率６７％）として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間１．４９分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １６０［Ｍ－ｔ－ＢＵ］＋。
ステップ２．
Figure 2023500408000571
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の（３，３－ジメチルブチル）（トリフェニル）ホスホニウムメタンスルホネート（２．０５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油上６０％、２２３ｍｇ、９．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を３０分間撹拌した。反応混合物に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－ホルミルモルホリン－４－カルボキシレート（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、混合物を５０℃で４時間撹拌した。塩酸（１Ｎ）を添加し、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。抽出物を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣を、ＰＥ／ＥＡ（２０／１）を溶出液として使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（４，４－ジメチルペント－１－エン－１－イル）モルホリン－４－カルボキシレート（４９０ｍｇ、収率３７％）を無色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．３０分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２２８［Ｍ－ｔ－ＢＵ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ５．７２－７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ５．４３－５．３８ （ｍ， １ Ｈ）， ４．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８－３．５２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９４ （ｔ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６８ （ｓ， １Ｈ）， ２．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９０ （ｓ， ９Ｈ） ｐｐｍ。
ステップ３．
Figure 2023500408000572
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（４，４－ジメチルペント－１－エン－１－イル）モルホリン－４－カルボキシレート（４３０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４ｍＬ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応溶液を濃縮して、（Ｅ）－２－（４，４－ジメチルペント－１－エン－１－イル）モルホリン（２５０ｍｇ、収率９０％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間１．４８分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４．
Figure 2023500408000573
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の（Ｅ）－２－（４，４－ジメチルペント－１－エン－１－イル）モルホリン（２５０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１００ｍｇ）を添加した。反応混合物をＨ２下、室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、濃縮して、２－（４，４－ジメチルペンチル）モルホリン（２２０ｍｇ、収率８７％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間１．５４分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｅ－１５
４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－メチルピロリジン
Figure 2023500408000574
ステップ１．
Figure 2023500408000575
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の１－ベンジル２－メチル４－ヒドロキシピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（５．６７ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル２，２，２－トリクロロエタンイミデート（３．６ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、追加のｔｅｒｔ－ブチル２，２，２－トリクロロエタンイミデート（３．６ｍＬ）を添加し、室温で０．５時間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチル２，２，２－トリクロロエタンイミデート（２９．１ｍＬ）の残りの部分を、数回に分けて添加した。添加が完了した後、溶液を室温で４８時間撹拌した。反応混合物にＤＣＭ（６０ｍＬ）を添加した。混合物を、セライトプラグを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固させて粗製物を得て、これを逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物１－ベンジル２－メチル４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（１．７５ｇ、２５．７％）を無色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．１２分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．
Figure 2023500408000576
無水テトラヒドロフラン（４０．０ｍＬ）中の１－ベンジル２－メチル４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（１．７５ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）の冷却した撹拌溶液に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（トルエン中１Ｍ）（２０．９ｍＬ）を－７８℃で添加した。反応物をアルゴン雰囲気下、同じ温度で撹拌した。次いで、混合物を緩やかに室温に温め、室温で一晩撹拌した。次いで、飽和酒石酸カリウムナトリウム四水和物溶液（４０ｍＬ）を添加し、１時間撹拌した。混合物を、セライトプラグを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）により精製して、所望の化合物ベンジル４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（８５０ｍｇ、５３．０％）を淡黄色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間１．９９分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３．
Figure 2023500408000577
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のベンジル４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（７００ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｓＣｌ（５２１ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（６９０ｍｇ、６．８３ｍｍｏｌ）を氷浴温度で添加した。次いで、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮乾固させ、残渣を酢酸エチル（８０ｍＬ）中に溶解した。酢酸エチル溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）により精製して、所望の化合物ベンジル４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（８６０ｍｇ、９８．０％）を無色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．０８分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４．
Figure 2023500408000578
ジオキサン（３０ｍＬ）中のベンジル４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（８６０ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｂｕ４Ｎ）ＢＨ４（２．２９ｇ、９．９２ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加した。次いで、混合物を１００℃に加熱し、同じ温度で５時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈した。酢酸エチル溶液を水（８０ｍＬ）及びブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した。水相を酢酸エチル（８０ｍＬ×２）で逆抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）により精製して、所望の化合物ベンジル４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（５３０ｍｇ、８１．５％）を無色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．２２分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３１４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ５．
Figure 2023500408000579
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－メチルピロリジン－１－カルボン酸ベンジル（５３０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（１５０ｍｇ）を添加した。混合物を水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。混合物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で希釈し、セライトプラグを通して濾過した。濾液を濃縮乾固させて粗製物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％ ＥＡ）により精製して、所望の化合物４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－メチルピロリジン（７０ｍｇ、２４．５％）を淡黄色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間１．３５分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｅ－１６
（２Ｒ，４Ｒ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－メチルピロリジン
Figure 2023500408000580
中間体Ｅ－１６は、上記の中間体Ｅ－１５と実質的に同じ方法で調製した。
中間体Ｅ－１７
３－（３，３－ジメチルブチル）ピロリジン－２－オン
Figure 2023500408000581
ステップ１．
Figure 2023500408000582
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（３．１８ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（１３．７ｍＬ、３４．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、０．５時間撹拌した。混合物を－７８℃に冷却し、１－ベンジルピロリジン－２－オン（５ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０．５時間撹拌し、次いで１－ブロモ－３，３－ジメチル－ブタン（７．０７ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）を添加し、－７８℃から室温まで１６時間撹拌した。反応物を水（２ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル溶液をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄した。水層を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をコンビフラッシュ（ＰＥ中のＥＡ＝０～１０％）により精製して、１－ベンジル－３－（３，３－ジメチルブチル）ピロリジン－２－オン（２．９０ｇ、収率３９．２％）を黄色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ（酸性）：ＬＣ保持時間２．２１分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．
Figure 2023500408000583
トルエン（６ｍＬ）中の１－ベンジル－３－（３，３－ジメチルブチル）ピロリジン－２－オン（１．８ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸（４．１７ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロウェーブオーブン内で１９５℃にて４０分間撹拌した。混合物を少量の飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（５０ｍＬ）で抽出した。ＥＡ溶液をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗残渣をコンビフラッシュ（ＰＥ中のＥＡ＝６０％～１００％）により精製して、３－（３，３－ジメチルブチル）ピロリジン－２－オン（５００ｍｇ、収率４２．６％）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（酸性）：ＬＣ保持時間１．８９分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｇ－１ａ
２－ブロモ－５－（３－（３，３－ジメチルブトキシ）－５－フルオロフェニル）－４－（２，６－ジメチルフェニル）チアゾール
Figure 2023500408000584
ステップ１．
Figure 2023500408000585
ＣＨ３ＣＮ（８．０ｍＬ）中の５－［３－（３，３－ジメチルブトキシ）－５－フルオロ－フェニル］－４－（２，６－ジメチルフェニル）チアゾール－２－アミン（中間体Ｃ－１１）（１．００ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＢｒ２（５６１ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル亜硝酸塩（２５９ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させた。残渣をＳＧＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５０／１）により精製して、２－ブロモ－５－（３－（３，３－ジメチルブトキシ）－５－フルオロフェニル）－４－（２，６－ジメチルフェニル）チアゾールを赤色の固体（９８０ｍｇ、８４％）として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間１．９５分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の中間体は、適切な中間体Ｃ－ｘｘを使用して、中間体Ｇ－１ａと実質的に同じプロトコールで調製した。
中間体Ｇ－１ｂ
２－ブロモ－５－（３－（３，３－ジメチルブトキシ）－５－フェニル）－４－（２，６－ジメチルフェニル）チアゾール
Figure 2023500408000586
中間体Ｇ－２ａ
２－ブロモ－５－（３－（３，３－ジメチルブトキシ）－５－フルオロフェニル）－４－（２－イソプロピルフェニル）チアゾール
Figure 2023500408000587
中間体Ｇ－２ｂ
２－ブロモ－５－（３－（３，３－ジメチルブトキシ）フェニル）－４－（２－イソプロピルフェニル）チアゾール
Figure 2023500408000588
中間体Ｇ－３
２－ブロモ－５－（３－（２，２－ジフルオロ－３，３－ジメチルブトキシ）－４－フルオロフェニル）－４－（２－イソプロピルフェニル）チアゾール
Figure 2023500408000589
中間体Ｇ－４
２－ブロモ－５－（３－（２，２－ジフルオロ－３，３－ジメチルブトキシ）フェニル）－４－（２－イソプロピルフェニル）チアゾール
Figure 2023500408000590
中間体Ｇ－５
２－ブロモ－５－（３－（３，３－ジメチルブトキシ）フェニル）－４－（２－メチル－６－（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール
Figure 2023500408000591
中間体Ｇ－６
２－ブロモ－５－（３－（２，２－ジフルオロ－３，３－ジメチルブトキシ）フェニル）－４－（２－イソプロポキシ－６－メチルフェニル）チアゾール
Figure 2023500408000592
中間体Ｇ－７
２－ブロモ－５－（３－（３，３－ジメチルブトキシ）－５－フルオロフェニル）－４－（２－イソプロポキシ－６－メチルフェニル）チアゾール
Figure 2023500408000593
中間体Ｒ－１
３－エトキシベンゼンスルホンアミド
Figure 2023500408000594
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１－ブロモ－３－エトキシ－ベンゼン（１．１０ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のｎ－ＢｕＬｉ（７０１ｍｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を－７８℃でゆっくりと添加した。反応物を－７８℃で２時間撹拌した後、ＳＯ２（１．７５ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を－７８℃で１時間撹拌した。反応物を室温に温めた。次いで、反応物を減圧下で濃縮乾固させた。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解した。この溶液にＮＣＳ（１．１ｇ、８．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した後、濃縮ＮＨ４ＯＨ（２０ｍＬ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。酢酸エチル溶液をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、３－エトキシベンゼンスルホンアミド（８２９ｍｇ、７５．３％）を得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間１．２８分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２１８［Ｍ＋ＮＨ４］＋
中間体Ｒ－２
３－イソプロポキシベンゼンスルホンアミド
Figure 2023500408000595
ステップ１．
Figure 2023500408000596
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３－ブロモフェノール（１．００ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）及び２－ヨードプロパン（１．１８ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１．０４ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５５℃に１２時間加熱し、次いで室温に冷却した。混合物に水（２０ｍＬ）を添加した。次いで、得られた水溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。混合物をＳＧＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）により精製して、１－ブロモ－３－イソプロポキシベンゼン（８８０ｍｇ、収率７０．８％）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．３２分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．
Figure 2023500408000597
トルエン（２０ｍＬ）中の１－ブロモ－３－イソプロポキシベンゼン（６７０ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、フェニルメタンチオール（７２１ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８０５ｍｇ、６．２３ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（１８０ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１４３ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をアルゴン雰囲気下、１００℃で３時間撹拌した。混合物をＴＬＣにより試験して、出発物質が消費されたことを確認した。室温に冷却した後、反応混合物を、セライトを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を水（６０ｍＬ）中に溶解した。次いで、水溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）により精製して、ベンジル（３－イソプロポキシフェニル）スルファン（８００ｍｇ、収率８９％）を無色の油状物として得た。
ステップ３．
Figure 2023500408000598
酢酸／水（１０ｍＬ／５ｍＬ）中のベンジル（３－イソプロポキシフェニル）スルファン（１．００ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－クロロスクシンイミド（１．３９ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、この温度で１０分間撹拌した。得られた混合物を、反応物が完全に消費されるまで（約３時間）、２５℃で撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）で希釈した。水溶液をジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に再溶解した。この溶液に、濃縮水酸化アンモニウム（１０ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。２つの層を分離した。水相をジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、３－イソプロポキシベンゼンスルホンアミド（６００ｍｇ、収率８０．４％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間１．７８分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｒ－３
３－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2023500408000599
ステップ１．
Figure 2023500408000600
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の３－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］スルファモイル］安息香酸メチル（２．００ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＢＨ４（２．００Ｍ、２２．０ｍＬ、０．０４３９ｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。添加後、混合物を１８℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費され、所望のＭＳが検出されたことを示した。反応物ＨＣｌ（１５ｍＬ、２Ｍ）でクエンチした。水溶液をＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）により精製して、３－（ヒドロキシメチル）－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ベンゼンスルホンアミド（１．８０ｇ、収率９５．９％）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間１．９３分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５０［Ｍ＋Ｎａ］＋
ステップ２．
Figure 2023500408000601
脱水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３－（ヒドロキシメチル）－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］－ベンゼンスルホンアミド（１．８０ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス・マーチンペルヨージナン（１０．７ｇ、２５．３ｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費され、所望のＭＳが検出されたことを示した。混合物に、Ｎａ２ＣＯ３（１５ｍＬ）及びＮａ２ＳＯ３（１５ｍＬ）水溶液を添加した。得られた水溶液をＤＣＭ（８ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させて粗製物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）により精製して、３－ホルミル－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］－ベンゼンスルホンアミド（１．７０ｇ、収率９４．９％）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．０４分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４８［Ｍ＋Ｎａ］＋
ステップ３．
Figure 2023500408000602
ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の３－ホルミル－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ベンゼンスルホンアミド（１．７０ｇ、４．００ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（２．２７ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、続いてＴＢＡＦ（１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、混合物を室温で１６時間撹拌した。追加のＴＢＡＦ（１５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌した。反応混合物にＨＣｌ（１Ｍ、１５ｍＬ）を添加した。得られた水溶液をＥＡ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させて粗生成物を得て、これを分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）により精製して、Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］－３－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシ－エチル）ベンゼンスルホンアミド（０．４４０ｇ、収率１７．３％）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．０４分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５１８［Ｍ＋Ｎａ］＋
ステップ４．
Figure 2023500408000603
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］－３－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシ－エチル）ベンゼンスルホンアミド（０．４４０ｇ、０．８８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５０６ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳが検出されたことを示した。混合物を蒸発乾固させて粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、３－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシ－エチル）ベンゼンスルホンアミド（０．０８００ｇ、収率３５．３％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１８ （ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ。
中間体Ｒ－４
メチル３－メチル－１－（３－スルファモイルフェニル）ピペリジン－３－カルボキシレート
Figure 2023500408000604
ステップ１．
Figure 2023500408000605
ジオキサン（１０．０ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－メチルピペリジン－１，３－ジカルボキシレート（２．００ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（４．００Ｍ、１１．２ｍＬ、４４．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝８／１）は、出発物質が完全に消費され、新しいスポットが形成されたことを示した。混合物を蒸発乾固させて、３－メチルピペリジン－３－カルボン酸メチル塩酸塩（０．１４０ｇ、収率９９．７％）を白色の固体として得た。
ステップ２．
Figure 2023500408000606
ＤＭＳＯ（８．００ｍＬ）中の３－メチルピペリジン－３－カルボン酸メチル塩酸塩（０．５００ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、３－ブロモベンゼンスルホンアミド（０．５０８ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．７１４ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３０．０％、０．３２８ｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）、及びＬ－プロリン（０．０８９２ｇ、０．７７５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２で３回パージした。混合物を９０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望のＭＳを示した。混合物にＨ２Ｏ（１６ｍＬ）を添加した。得られた水溶液をＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させて粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、３－メチル－１－（３－スルファモイルフェニル）ピペリジン－３－カルボン酸メチル（０．１００ｇ、収率１２．４％）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間１．８２分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｒ－６
３－（ジメチルホスホリル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2023500408000607
ステップ１．
Figure 2023500408000608
１，４－ジオキサン（１５．０ｍＬ）中の３－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ベンゼンスルホンアミド（４７６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチルホスフィンオキシド（７８．１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１５２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（３５．３ｍｇ、０．０４８３ｍｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（１１６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１日間、６０℃で１日間、及び１００℃で１日間撹拌した。揮発物を真空下で除去した。残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ機器を用いたシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１～１０／１）により精製して、３－ジメチルホスホリル－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ベンゼンスルホンアミド（４００ｍｇ、８４％）を淡黄色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間１．８２分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．
Figure 2023500408000609
ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を、３－ジメチルホスホリル－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ベンゼンスルホンアミド（４００ｍｇ、０．８４５ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を室温で週末にかけて撹拌した。揮発物を真空下で除去して、３－ジメチルホスホリルベンゼンスルホンアミド（１８０ｍｇ、９１％）を淡黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間０．９１分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２３４［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ｒ－７
３－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2023500408000610
ステップ１．
Figure 2023500408000611
２－ブタノン（１２０ｍＬ）中の３－ブロモベンゼンスルホンアミド（５．３７ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＭＢＣｌ（１０．６８ｇ、６８．２ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（３４１ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（９．４１ｇ、６８．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下、８５℃で一晩撹拌した。反応の完了後、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（８０ｍＬ）中に溶解した。ＤＣＭ溶液を水（６０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、３－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（７．７８ｇ、７１．８％）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間１．９５分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５００［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ２．
Figure 2023500408000612
１，４－ジオキサン（１５．０ｍＬ）中の３－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ベンゼンスルホンアミド（１．４３ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｈ－ピラゾール（３０６ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブトキシドナトリウム（７２１ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５７ｍｇ、ｃａｔ）及び１，１０－フェナントロリン（１０８ｍｇ、ｃａｔ）を、グローブボックス内で添加した。得られた混合物を１２０℃で一晩反応させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン（１５０ｍＬ）で希釈した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（８０ｍＬ）、水（８０ｍＬ）及びブラインで洗浄した。合わせた有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をＦＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）により精製して、標的化合物Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］－３－ピラゾール－１－イル－ベンゼンスルホンアミド（６００ｍｇ、４３％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．１９分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３．
Figure 2023500408000613
ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］－３－ピラゾール－１－イル－ベンゼンスルホンアミド（７００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５．０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩反応させた。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解した。ＤＣＭ溶液を水（５０ｍＬ×２）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）、及びブラインで洗浄した。ＤＣＭ溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣をＦＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）により精製して、標的化合物３－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンゼンスルホンアミド（２３０ｍｇ、６８％）を淡黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間１．５９分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｒ－８
３－（ジフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2023500408000614
ステップ１．
Figure 2023500408000615
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の３－ブロモベンズアルデヒド（２．０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（２．８６ｍＬ、２１．６ｍｍｏｌ）を氷浴中で添加した。得られた溶液を周囲温度で一晩撹拌した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）の添加によりクエンチした。分離後、有機溶液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留油をＦＣＣ（ＰＥ＝１００％）により精製して、所望の化合物、１－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）ベンゼン（１．２０ｇ、５４％）を無色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間１．３６分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ － ６．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ５６．４ Ｈｚ；５６ Ｈｚ， １Ｈ） ｐｐｍ。
ステップ２．
Figure 2023500408000616
脱水ＴＨＦ（１２．０ｍＬ）中の１－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）ベンゼン（１．２ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（ＴＨＦ中２．５Ｍ、２．９６ｍＬ）を－７８℃で滴下添加した。１時間撹拌した後、二酸化硫黄（液体）をフラスコに注ぎ入れた。反応物を室温に温め、５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭ（１２．０ｍＬ）で希釈した。この溶液にＮＣＳ（１．１６ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、濃縮ＮＨ４ＯＨ（１２．０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル（８０ｍＬ）中に溶解した。酢酸エチル溶液を水（１００ｍＬ×２）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をＦＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、所望の化合物、３－（ジフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（７８０ｍｇ、６５％）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間０．８１分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚは観察されなかった。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０４ － ７．７６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３３－７．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ５５．６ Ｈｚ；５５．２ Ｈｚ， １Ｈ） ｐｐｍ。
中間体Ｒ－９
３－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2023500408000617
ステップ１．
Figure 2023500408000618
２－ブタノン（１００ｍＬ）中の３－ニトロベンゼンスルホンアミド（５．０５ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＭＢＣｌ（１１．７５ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（３７５ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１０．３５ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を窒素雰囲気下、８５℃で一晩撹拌した。反応の完了後、混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１５０ｍＬ）中に溶解した。ＤＣＭ溶液を水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固させて、所望の化合物Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－３－ニトロベンゼンスルホンアミド（９．２ｇ、８３．１７％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．２２分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６５［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ２．
Figure 2023500408000619
メタノール（６０ｍＬ）及び水（１２ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－３－ニトロベンゼンスルホンアミド（９．２０ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄粉末（１１．６ｇ、２０７．９ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（１１．１０ｇ、２０７．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を加熱還流し、３０分間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮乾固させた。残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）中に溶解し、セライトプラグを通して濾過した。濾液を水（２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過した。濾液を真空下で濃縮乾固させ、粗製物を逆相カラムにより精製して、３－アミノ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（４．２６ｇ、収率４９．７％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．１０分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３．
Figure 2023500408000620
氷浴中のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の３－アミノ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（８２４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（２６４ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）のスラリーに、内部温度が５℃未満となるような速度でニートＴＦＡ（２．２２ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。次いで、１，１，１－トリフルオロプロパン－２－オン（５６０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ））をアルゴン雰囲気下、５分間にわたって添加した。一晩撹拌した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（６０ｍＬ）に０℃でゆっくりと注ぎ入れた。次いで、混合物を、固体ＮａＨＣＯ３を少量ずつ添加することにより中和した。混合物を３０分間撹拌し、沈殿した固体を濾別した。濾液の２相を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮乾固させて、Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－３－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド（７５５ｍｇ）を黄色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．１７分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４．
Figure 2023500408000621
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－３－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アミノ）－ベンゼンスルホンアミド（７５５ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳ分析によりチェックしたアリコートは、反応が完了したことを示した。反応物を、窒素を吹き込むことにより濃縮乾固させ、次いで、水（６０ｍＬ）に注ぎ入れた。次いで、水溶液をＤＣＭ（６０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮乾固させて粗製物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）により精製して、所望の化合物３－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド（１７０ｍｇ、収率４２．７％）を黄色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間１．８３分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｒ－１０
３－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゼンスルホンアミド
Figure 2023500408000622
ステップ１．
Figure 2023500408000623
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の３－ブロモ－２－フルオロ－アニリン（２．５ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、氷浴中のＮａＨ（１．３２ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を３０分間撹拌した後、１－（クロロメチル）－４－メトキシ－ベンゼン（４．２８ｍＬ、３１．６ｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を室温に温め、室温で一晩撹拌した。反応物を１００ｍＬの氷に慎重に注ぎ入れた。２つの層を分離し、水相を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗製物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）により精製して、表題化合物、３－ブロモ－２－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アニリン（５．８６ｇ、９８％）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．４５分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．
Figure 2023500408000624
脱水ＴＨＦ（１２．０ｍＬ）中の３－ブロモ－２－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）アニリン（２．０ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、２．２３ｍＬ）を－７８℃で滴下添加した。１時間撹拌した後、二酸化硫黄（液体）をフラスコに注ぎ入れた。反応物を室温に温め、５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭ（２０．０ｍＬ）で希釈した。ＤＣＭ溶液にＮＣＳ（９３１ｍｇ、６．９７ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、濃縮ＮＨ４ＯＨ（２０．０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を、窒素を吹き込むことにより除去した。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解した。ＤＣＭ溶液を水（１００ｍＬ×２）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、粗製物をＦＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、所望の化合物、３－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゼンスルホンアミド（１．２０ｇ、６０％）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間１．７２分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｒ－１１
３－アミノ－２－フルオロベンゼンスルホンアミド
Figure 2023500408000625
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体Ｒ－１０（２．５ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１０．０ｍＬ）を添加した。反応溶液を７５℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ×２）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製物をＳＧＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、表題化合物（８６０ｍｇ、７７．９％）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（酸性）：ＬＣ保持時間１．３９０、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｒ－１２
３－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－４－フルオロベンゼンスルホンアミド
Figure 2023500408000626
中間体Ｒ－１２は、中間体Ｒ－１０と同じ方法で調製した。
中間体Ｒ－１３
３－アミノ－４－フルオロベンゼンスルホンアミド
Figure 2023500408000627
中間体Ｒ－１３は、中間体Ｒ－１１と同じ方法で調製した。
実施例の調製
実施例１．
Ｎ－（４－（２，６－ジメチルフェニル）－５－（３－フルオロ－５－（ネオペンチルオキシ）フェニル）チアゾール－２－イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2023500408000628
ステップ１．
Figure 2023500408000629
トルエン／エタノール／Ｈ２Ｏ（３０／１５／７．５ｍＬ）中の中間体Ｄ－６（８００ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、中間体Ｂ－２ｂ（６０２ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（７７０ｍｇ、７．２７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた水溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）により精製して、表題化合物（５１０ｍｇ、５５％）を褐色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．２７分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．
Figure 2023500408000630
ピリジン（８ｍＬ）中の４－（２，６－ジメチルフェニル）－５－（３－フルオロ－５－（ネオペンチルオキシ）フェニル）チアゾール－２－アミン（５１０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンゼンスルホニルクロリド（１．１７ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。その後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（８ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１８４ｍｇ、２６．５％）を黄色の固体として得た。
ＬＣ保持時間２．４２分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．９８－８．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８－７．５６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２８－７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３－７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４５－６．４９ （ｍ， １Ｈ） ６．３７－３．３８ （ｍ， １Ｈ）， ６．２５－６．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ６Ｈ）， ０．９６ （ｓ， ９Ｈ） ｐｐｍ。
実施例２．
Ｎ－（５－（３－（３，３－ジメチルブトキシ）－５－フルオロフェニル）－４－（２－メチル－６－（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール－２－イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2023500408000631
ステップ１．
Figure 2023500408000632
ピリジン（１０ｍＬ）中の５－［３－（３，３－ジメチルブトキシ）－５－フルオロ－フェニル］－４－［２－メチル－６－（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール－２－アミン（中間体Ｃ－８）（１３０ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンゼンスルホニルクロリド（７５．８ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣をブライン（３０ｍＬ）で希釈した。得られた水溶液をＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨ中のＫ２ＣＯ３（６９０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を１時間撹拌した。混合物を濃縮し、粗製物を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を黄色の固体（６２．５ｍｇ、３６．７％）として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．４２４分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ９．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６７－７．４８ （ｍ， ６Ｈ）， ６．４８ （ｄ， Ｊ ＝１０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， １．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９５ （ｓ， ９Ｈ） ｐｐｍ。
実施例３
Ｎ－（５－（３－（３，３－ジメチルブトキシ）－５－フルオロフェニル）－４－（２－イソプロピルフェニル）チアゾール－２－イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2023500408000633
ステップ１．
Figure 2023500408000634
ピリジン（５．０ｍＬ）中の中間体Ｃ－７（２２０．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（６５．１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、続いてベンゼンスルホニルクロリド（２８３．０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で１６時間撹拌した。溶液をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチした。水溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（４０．６ｍｇ、１３．８％）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．５１分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ８．０４－７．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６１－７．３８ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２５－７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４９－６．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３３－６．３１ （ｓ， １Ｈ）， ３．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８５－２．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１０－１．０２ （ｍ， ６Ｈ）， ０．９１ （ｓ， ９Ｈ） ｐｐｍ。
実施例４．
Ｎ－（４－（２－イソプロポキシフェニル）－５－（３－（ネオペンチルオキシ）フェニル）チアゾール－２－イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2023500408000635
ステップ１．
Figure 2023500408000636
トルエン／エタノール／Ｈ２Ｏ（３．５ｍＬ、ｖ／ｖ／ｖ＝４／２／１）中の中間体Ｂ－８（５００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、（３－（ネオペンチルオキシ）フェニル）ボロン酸（４００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１８５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（５１０ｍｇ、４．８１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をアルゴン雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、次いで濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）により精製して、表題化合物（５８０ｍｇ、９１．６％）を赤褐色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間１．９７分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．
Figure 2023500408000637
無水ピリジン（３ｍＬ）中の４－（２－イソプロポキシフェニル）－５－（３－（ネオペンチルオキシ）フェニル）チアゾール－２－アミン（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンゼンスルホニルクロリド（８８．５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴン雰囲気によりパージした後、氷浴中で０℃に冷却した。反応混合物を１００℃に加熱し、一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（８０ｍＬ）で希釈した。水溶液を酢酸エチル（８０ｍＬ）で抽出した。有機層を再び水（８０ｍＬ）及びブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得た。粗製物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）により精製して、表題化合物（６６．８ｍｇ、４９．４％）を淡黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．３３分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ， クロロホルム－ｄ）） δ ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５４－７．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．１， ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４－６．７３ （ｍ， ４Ｈ）， ４．６２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．０， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４３ （ｓ， ２Ｈ）， １．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．９９ （ｓ， ９Ｈ） ｐｐｍ。
実施例５
Ｎ－（５－（３－（３，３－ジメチルブトキシ）－５－フルオロフェニル）－４－（４－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）チアゾール－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2023500408000638
ステップ１．
Figure 2023500408000639
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４－（４－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）チアゾール－２－アミン（１．４ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、１－ヨードピロリジン－２，５－ジオン（１．００ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、水（７０ｍＬ）を添加し、室温で２時間撹拌した。混合物を濾過して、４－（４－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）－５－ヨードチアゾール－２－アミン（１．５０ｇ、収率７６％）を褐色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間１．９５分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．
Figure 2023500408000640
トルエン／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ／４０ｍＬ／２０ｍＬ）中の４－（４－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）－５－ヨードチアゾール－２－アミン（１．４０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、［３－（３，３－ジメチルブトキシ）－５－フルオロ－フェニル］ボロン酸（中間体Ｄ－１）（１．５６ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（８５８ｍｇ、８．１ｍｍｏｌ）を、室温で１分間、Ａｒでパージしながら添加した。この系に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３７４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を撹拌しながら３時間１００℃に加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をコンビフラッシュ（ＰＥ中のＥＡ＝０～３０％）により精製して、表題化合物（１．３０ｇ、収率６４％）を褐色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．２１分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３．
Figure 2023500408000641
ピリジン（３ｍＬ）中の５－（３－（３，３－ジメチルブトキシ）－５－フルオロフェニル）－４－（４－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）チアゾール－２－アミン（３００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホニルクロリド（３２５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、マイクロウェーブオーブン内で１３０℃にて２時間撹拌した。次いで、反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチした。得られた水溶液をＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出した。ＥＡ溶液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ－Ｈ２Ｏ／０．０５％ ＴＦＡ）により精製して、表題化合物（１１５ｍｇ、収率３０％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（酸性）：ＬＣ保持時間２．２２分、ｍ／ｚ ６４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４）：７．７０ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１－７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄｄ， Ｊ＝２．４， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３－６．８８ （ｍ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１－６．５７ （ｍ， １Ｈ）， ６．５３－６．５０ （ｍ， １Ｈ）， ６．４４ （ｓ， １Ｈ）， ５．０６－５．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８７－３．７６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６２ （ｔ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２６ （ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９５ （ｓ， ９Ｈ） ｐｐｍ。
実施例６
Ｎ－（４－（２，６－ジメチルフェニル）－５－（３－（３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジメチルプロポキシ）フェニル）チアゾール－２－イル）－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド
Figure 2023500408000642
表題化合物を、実施例５、ステップ３と同じ方法で、中間体Ｃ－５を１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホニルクロリドとカップリングすることにより合成した。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．２１分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ９．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ），７．３３－７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．１７－７．１４ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８０－６．７８ （ｍ， １Ｈ）， ６．７３－６．７１ （ｍ，１Ｈ）， ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ６Ｈ）， １．２１ （ｓ， ６Ｈ） ｐｐｍ。
実施例７
３－アミノ－Ｎ－（５－（３－（３，３－ジメチルブトキシ）－５－フルオロフェニル）－４－（２，６－ジメチルフェニル）チアゾール－２－イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2023500408000643
ステップ１．
Figure 2023500408000644
トルエン（３０ｍＬ）、エタノール（１５ｍＬ）及び水（８ｍＬ）中の４－（２，６－ジメチルフェニル）－５－ヨード－チアゾール－２－アミン（中間体Ｂ－２ｂ）（１．００ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、［３－（３，３－ジメチルブトキシ）－５－フルオロ－フェニル］ボロン酸（中間体Ｄ－１）（８７３ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（９６３ｍｇ、９．０９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３５０ｍｇ、ｃａｔ．）を添加した。反応物をＡｒ雰囲気下、８０℃に１２時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した。有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、残渣をコンビフラッシュ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）により精製して、表題化合物（１．３０ｇ、８６％）を褐色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．１５分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．
Figure 2023500408000645
ピリジン（１０．０ｍＬ）中の５－［３－（３，３－ジメチルブトキシ）－５－フルオロ－フェニル］－４－（２，６－ジメチルフェニル）チアゾール－２－アミン（１．０ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、３－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１．６７ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をマイクロウェーブオーブン内で１３０℃にて２時間加熱した。反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（８０ｍＬ）の添加によりクエンチした。水溶液を酢酸エチル（８０ｍＬ×２）で抽出した。２層の分離後、有機溶液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）により精製して、表題化合物（７８０ｍｇ、５３％）を褐色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．３５分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３．
Figure 2023500408000646
ＭｅＯＨ（９．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．０ｍＬ）中のＮ－［５－［３－（３，３－ジメチルブトキシ）－５－フルオロ－フェニル］－４－（２，６－ジメチルフェニル）チアゾール－２－イル］－３－ニトロ－ベンゼンスルホンアミド（７８０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｚｎ（３．４７ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（２．８９ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を還流で３時間撹拌した。得られた混合物を濾過した。濾液を濃縮した。残渣を水（１００ｍＬ）中で希釈した。得られた水溶液を酢酸エチル（８０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物（５５０ｍｇ、７４％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．２７分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４－７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．４， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４０－６．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ６Ｈ）， １．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ０．９５ （ｓ， ９Ｈ） ｐｐｍ。
実施例８
３－アミノ－Ｎ－［５－［３－（３，３－ジメチルブトキシ）フェニル］－４－［２－（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール－２－イル］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2023500408000647
ステップ１．
Figure 2023500408000648
トルエン（２０ｍＬ）、エタノール（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の５－ヨード－４－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール－２－アミン（中間体Ｂ－９）（７００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、［３－（３，３－ジメチルブトキシ）フェニル］ボロン酸（中間体Ｄ－２）（５４６ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（６０１ｍｇ、５．６７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２３５ｍｇ、ｃａｔ．）の混合物を８０℃に加熱し、アルゴン雰囲気下で１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をコンビフラッシュ（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）により精製して、表題化合物（７００ｍｇ、８８％）を褐色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．０９分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．
Figure 2023500408000649
ピリジン（１０．０ｍＬ）中の５－［３－（３，３－ジメチルブトキシ）フェニル］－４－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール－２－アミン（７５０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、３－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１．１９ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をマイクロウェーブオーブン内で１３０℃にて３時間加熱した。窒素を吹き込むことによる溶媒の除去後、残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）により精製して、所望の化合物、Ｎ－［５－［３－（３，３－ジメチルブトキシ）フェニル］－４－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール－２－イル］－３－ニトロ－ベンゼンスルホンアミド（５７０ｍｇ、５３％）を褐色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．２８分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３．
Figure 2023500408000650
ＭｅＯＨ（９．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３．０ｍＬ）中のＮ－［５－［３－（３，３－ジメチルブトキシ）フェニル］－４－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール－２－イル］－３－ニトロ－ベンゼンスルホンアミド（４００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、Ｚｎ粉末（１．７２ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（１．４３ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）の混合物を、還流で１時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濃縮した。残渣を水（８０ｍＬ）中に溶解した。水溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、表題化合物（３５０ｍｇ、９２％）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．１８分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｓ， ５Ｈ）， ７．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２５．１， １７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３４．２， ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ６．４７ （ｓ， １Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ２Ｈ）， １．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２８ （ｓ， １Ｈ）， ０．９４ （ｓ， ９Ｈ） ｐｐｍ。
実施例９
３－アミノ－Ｎ－（５－（３－（３，３－ジメチルブトキシ）－５－フルオロフェニル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール－２－イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2023500408000651
ステップ１．
Figure 2023500408000652
トルエン／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（４／２／１）（７ｍＬ）中の５－ヨード－４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール－２－アミン（１．６７ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）、中間体Ｄ－１（３．０６ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．４３ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（３００ｍｇ）の溶液に、８０℃で一晩撹拌した。反応物を室温に冷却し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をＳＧＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）で精製して粗製物を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、５－（３－（３，３－ジメチルブトキシ）－５－フルオロフェニル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール－２－アミン（２３９ｍｇ、収率１２．１％）を褐色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．２６分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．
Figure 2023500408000653
ピリジン（２ｍＬ）中の５－（３－（３，３－ジメチルブトキシ）－５－フルオロフェニル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール－２－アミン（９０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、３－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１３６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間、５５℃で５時間撹拌した。反応物を室温に冷却した。溶媒を蒸発させた。残渣を分取ＴＬＣにより精製して、Ｎ－（５－（３－（３，３－ジメチルブトキシ）－５－フルオロフェニル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール－２－イル）－３－ニトロベンゼンスルホンアミド（１１０ｍｇ、収率８６％）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．３３分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚは観察されなかった。
ステップ３．
Figure 2023500408000654
Ｎ－（５－（３－（３，３－ジメチルブトキシ）－５－フルオロフェニル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール－２－イル）－３－ニトロベンゼンスルホンアミド（１１０ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）メタノール（１０ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃを添加した。反応フラスコを水素化装置に取り付けた。反応物を、水素下、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、３－アミノ－Ｎ－（５－（３－（３，３－ジメチルブトキシ）－５－フルオロフェニル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（４４ｍｇ、４２％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．２４分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４８－７．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９２ （ｓ， ９Ｈ） ｐｐｍ。
実施例１０．
３－アミノ－Ｎ－（５－（３－（３，３－ジメチルブトキシ）フェニル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール－２－イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2023500408000655
表題化合物は、上記の実施例８と同様に合成した。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．２７分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１－７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６７ （ｓ， １Ｈ）， ３．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９４ （ｓ， ９Ｈ） ｐｐｍ。
実施例１１
３－アミノ－Ｎ－（５－（３－（３，３－ジメチルブトキシ）－５－フルオロフェニル）－４－（２－イソプロピルフェニル）チアゾール－２－イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2023500408000656
ステップ１．
Figure 2023500408000657
中間体Ｄ－１（５１２ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１０６ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ）及び中間体Ｂ－１（５５５ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の溶液を、トルエン（４０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）に懸濁した。混合物をＮ２で５分間泡立て、次いで、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１８８ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を充填した。混合物を８０℃で１２時間撹拌し、次いで室温に冷却した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間に分配した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）により精製して、５－（３－（３，３－ジメチルブトキシ）－５－フルオロフェニル）－４－（２－イソプロピルフェニル）チアゾール－２－アミン（５００ｍｇ、７５．３％）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．
Figure 2023500408000658
ピリジン（２．０ｍＬ）中の５－（３－（３，３－ジメチルブトキシ）－５－フルオロフェニル）－４－（２－イソプロピルフェニル）チアゾール－２－アミン（３００ｍｇ、０．７２７ｍｍｏｌ）の溶液に、３－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（５８０ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波反応器中、１３０℃で２時間撹拌した。溶液をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチした。水溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、Ｎ－（５－（３－（３，３－ジメチルブトキシ）－５－フルオロフェニル）－４－（２－イソプロピルフェニル）チアゾール－２－イル）－３－ニトロベンゼンスルホンアミド（４００ｍｇ、９１．９％）を黄色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．１６分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３．
Figure 2023500408000659
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）中のＮ－（５－（３－（３，３－ジメチルブトキシ－５－フルオロフェニル）－４－（２－イソプロピルフェニル）チアゾール－２－イル）－３－ニトロベンゼンスルホンアミド（４００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（８００ｍｇ、９．１ｍｍｏｌ）及びＦｅ（１．２２ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６０℃で３時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。抽出物を水（４０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）により精製して、表題化合物（２９５ｍｇ、収率７７．８％）を無色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２．
５－アミノ－Ｎ－（４－（２，６－ジメチルフェニル）－５－（４－フルオロ－３－（３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジメチルプロポキシ）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－フルオロベンゼンスルホンアミド
Figure 2023500408000660
ステップ１．
Figure 2023500408000661
トルエン／エタノール／Ｈ２Ｏ（５２．５ｍＬ、ｖ／ｖ／ｖ＝４／２／１）中の中間体Ｂ－２ｂ（６３２ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体Ｄ－８（６４３ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２２１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（６０８．６ｍｇ、５．７４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をアルゴン雰囲気下、８０℃で一晩撹拌した。反応物を室温に冷却し、次いで濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）中に溶解した。得られた水溶液を酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固させて粗生成物を得て、これをフラッシュ逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物（２７０ｍｇ、収率４６．０％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．１３分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．
Figure 2023500408000662
無水ＭｅＣＮ（５．０ｍＬ）中の４－（２，６－ジメチルフェニル）－５－（４－フルオロ－３－（３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジメチルプロポキシ）フェニル）チアゾール－２－アミン（２７０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＢｒ２（８２．４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル亜硝酸塩（６３．４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を８０℃で１５分間撹拌した。アリコートをＬＣＭＳ分析によりチェックし、これは反応が完了したことを示した。反応物を、水（２０ｍＬ）の添加によりクエンチした。水溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させて粗製物を得た。粗製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１）により精製して、２－ブロモ－４－（２，６－ジメチルフェニル）－５－（４－フルオロ－３－（３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジメチルプロポキシ）フェニル）チアゾール（２１０ｍｇ、６７．９％）を黄色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．２５分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３．
Figure 2023500408000663
無水ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の２－ブロモ－４－（２，６－ジメチルフェニル）－５－（４－フルオロ－３－（３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジメチルプロポキシ）フェニル）チアゾール（１０５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、５－アミノ－２－フルオロベンゼンスルホンアミド（５９．６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４．０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８６．５ｍｇ、０．６３ｍＬ）及びＮ，Ｎ’－ジメチル－１，２－エタンジアミン（９．３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を窒素下、グローブボックス内で添加した。反応物を１００℃に加熱し、同じ温度で一晩撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）に注ぎ入れた。得られた水溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。酢酸エチル溶液をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。粗製物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の化合物（６１．８ｍｇ、４８．３％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．２２分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ６Ｈ）， １．２１ （ｓ， ６Ｈ） ｐｐｍ。
実施例１３．
Ｎ－（４－（２，６－ジメチルフェニル）－５－（３－（３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジメチルプロポキシ）フェニル）ピリジン－２－イル）－３－（（３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2023500408000664
ステップ１．
Figure 2023500408000665
トルエン：エタノール：Ｈ２Ｏ＝４：２：１（８ｍＬ、４ｍＬ、２ｍＬ）中の４，４，５，５－テトラメチル－２－［３－（３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジメチル－プロポキシ）フェニル］－１，３，２－ジオキサボロラン（６００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、中間体Ｂ－２ｂ（５７４ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（５５４ｍｇ、５．２３ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０１ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、撹拌しながら９０℃で一晩加熱した。反応が完了したら、混合物をＥＡ（２０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５ｍＬ）との間に分配した。水溶液をＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機溶液を真空下で濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０％）により精製して、所望の生成物４－（２，６－ジメチルフェニル）－５－［３－（３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジメチル－プロポキシ）フェニル］チアゾール－２－アミン（４００ｍｇ、５４．６％）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間１．９３分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．
Figure 2023500408000666
ＣＨ３ＣＮ（８ｍＬ）中の４－（２，６－ジメチルフェニル）－５－［３－（３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジメチル－プロポキシ）フェニル］チアゾール－２－アミン（４００ｍｇ、０．９５１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＣｕＢｒ２（１４９ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル亜硝酸塩（９８ｍｇ、０．９５１ｍｍｏｌ）をＡｒ雰囲気下、室温で添加した。次いで、混合物を８０℃に１５分間加熱した。混合物を濃縮し、残渣をＳＧＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１）により精製して、２－ブロモ－４－（２，６－ジメチルフェニル）－５－（３－（３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジメチルプロポキシ）フェニル）チアゾールを黄色の固体（３００ｍｇ、収率６５．１％）として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．３２分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３．
Figure 2023500408000667
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－ブロモ－４－（２，６－ジメチルフェニル）－５－（３－（３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジメチルプロポキシ）フェニル）チアゾール（１２０ｍｇ、０．２４８ｍｏｌ）の撹拌溶液に、３－［（３－ヒドロキシ－３－メチル－シクロブチル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド（６３．５ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４．７１ｍｇ、ｃａｔ．）、Ｋ２ＣＯ３（１０３ｍｇ、０．７４３ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ’－ジメチル－１，２－エタンジアミン（５３．７ｍｇ、ｃａｔ．）を窒素下、グローブボックス内で添加した。反応混合物を１００℃に加熱し、一晩撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機物をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を黄色の固体（５３．７ｍｇ、３２．９％）として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間１．６７分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．３３－７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５－７．１４ （ｄ， １Ｈ）， ６．８０－６．７９ （ｄ， １Ｈ）， ６．７７－６．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８０－６．７７ （ｍ， １Ｈ），６．７３－６．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５０ （ｓ， １Ｈ）， ３．５９－３．５６ （ｍ， １Ｈ）， ３．５１ （ｓ， １Ｈ）， ２．６７－２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ６Ｈ），１．９６－１．８０ （ｍ， ４Ｈ）， １．４５－１．４０ （ｍ， ３Ｈ）， １．２１ （ｓ， ６Ｈ） ｐｐｍ。
実施例１４
３－アミノ－Ｎ－（５－（３－（３，３－ジメチルブトキシ）フェニル）－４－（２－メチル－６－（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール－２－イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2023500408000668
ステップ１．
Figure 2023500408000669
トルエン／エタノール／Ｈ２Ｏ（７０ｍＬ、ｖ／ｖ／ｖ＝４／２／１）中の中間体Ｂ－４（１．００ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体Ｄ－２（６９７ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（３０１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（８２８ｍｇ、７．８１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をアルゴン雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を水（１５０ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）に取り入れた。得られた水溶液を酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固させて粗製物を得て、これを逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５－（３－（３，３－ジメチルブトキシ）フェニル）－４－（２－メチル－６－（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール－２－アミン（２３０ｍｇ、２０．３％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．３２分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．
Figure 2023500408000670
無水ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の５－（３－（３，３－ジメチルブトキシ）フェニル）－４－（２－メチル－６－（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール－２－アミン（２３０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＢｒ２（７１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル亜硝酸塩（５４．５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を８０℃で１５分間撹拌した。ＬＣＭＳ分析によりチェックしたアリコートは、反応が完了したことを示した。反応物を、水（１００ｍＬ）の添加によりクエンチした。水溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固させて粗製物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１）により精製して、２－ブロモ－５－（３－（３，３－ジメチルブトキシ）フェニル）－４－（２－メチル－６－（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール（１５０ｍｇ、５６．８％）を淡黄色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．３６分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３．
Figure 2023500408000671
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－ブロモ－５－（３－（３，３－ジメチルブトキシ）フェニル）－４－（２－メチル－６－（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール（１５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、３－ニトロベンゼンスルホンアミド（９１．３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１２４．２ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチル－１，２－エタンジアミン（１３．３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を窒素下、グローブボックス内で添加した。反応混合物を１００℃に加熱し、一晩撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。得られた水溶液を酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出した。有機溶液をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させて粗製物を得た。粗製物を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物Ｎ－（５－（３－（３，３－ジメチルブトキシ）フェニル）－４－（２－メチル－６－（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール－２－イル）－３－ニトロベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、８０．５％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．３９分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４．
Figure 2023500408000672
メタノール（１０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中のＮ－（５－（３－（３，３－ジメチルブトキシ）フェニル）－４－（２－メチル－６－（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール－２－イル）－３－ニトロベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄粉末（１．８０ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（１．７３ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、撹拌しながら３０分間還流した。次いで、混合物を減圧下で濃縮乾固させた。残渣を酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、セライトプラグを通して濾過した。濾液を水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮乾固させ、粗製物を逆相カラム及び分取ＴＬＣにより精製して、表題化合物（１８．９ｍｇ、収率１９．９％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．３２分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３４－７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２５．４， ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４５ （ｓ， １Ｈ）， ３．７４－３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３Ｈ）， １．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９２ （ｓ， ９Ｈ） ｐｐｍ。
実施例１５
２－アミノ－Ｎ－（５－（３－（３，３－ジメチルブトキシ）－５－フルオロフェニル）－４－（２－メチル－６－（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール－２－イル）ピリジン－４－スルホンアミド
Figure 2023500408000673
ステップ１．
Figure 2023500408000674
ＮＭＰ（１ｍＬ）中の２－ブロモ－５－（３－（３，３－ジメチルブトキシ）－５－フルオロフェニル）－４－（２－メチル－６－（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール（実施例１４、ステップ１及び２の合成と同じプロトコールにより得られた）（１１５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、２－フルオロピリジン－４－スルホンアミド、ＣｕＩ（４．２４ｍｇ、ｃａｔ．）、（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（６．３２ｍｇ、ｃａｔ．）、及びＮａ２ＣＯ３（７０．８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＮ２雰囲気下、１００℃で５時間撹拌した。混合物を、室温に冷却した後、ブライン（２０ｍＬ）で希釈した。次いで、得られた水溶液をＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（５－（３－（３，３－ジメチルブトキシ）－５－フルオロフェニル）－４－（２－メチル－６－（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－フルオロピリジン－４－スルホンアミド（６０ｍｇ、４４％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．４１分。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．
Figure 2023500408000675
ＮＭＰ（２ｍＬ）中のＮ－（５－（３－（３，３－ジメチルブトキシ）－５－フルオロフェニル）－４－（２－メチル－６－（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－フルオロピリジン－４－スルホンアミド（６０ｍｇ）の溶液に、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加した。反応物を１３０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、２－アミノ－Ｎ－（５－（３－（３，３－ジメチルブトキシ）－５－フルオロフェニル）－４－（２－メチル－６－（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール－２－イル）ピリジン－４－スルホンアミド（２１．８ｍｇ、３６．５％）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間１．４分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｓ， １Ｈ）， ６．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， １．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９３ （ｓ， ９Ｈ） ｐｐｍ。
実施例１６
Ｎ－（５－（３－（３，３－ジメチルブトキシ）フェニル）－４－（２，６－ジメチルフェニル）チアゾール－２－イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2023500408000676
ステップ１．
Figure 2023500408000677
ピリジン（５．０ｍＬ）中の５－［３－（３，３－ジメチルブトキシ）フェニル］－４－（２，６－ジメチルフェニル）チアゾール－２－アミン（０．２００ｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）（中間体Ｃ－６ｂ）の溶液に、ベンゼンスルホニルクロリド（０．２７８ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈した。得られた水溶液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．１１ｇ、６１．３％）を得た。
ＬＣＭＳ（酸）：ＬＣ保持時間２．３６分。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ８．００－７．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５９－７．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３０－７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５－７．０９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７６－６．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ６Ｈ）， １．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９２ （ｓ， ９Ｈ） ｐｐｍ。
実施例１７
Ｎ－（５－（３－（３，３－ジメチルブトキシ）－５－フルオロフェニル）－４－（２，６－ジメチルフェニル）チアゾール－２－イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2023500408000678
ステップ１．
Figure 2023500408000679
ピリジン（３．０ｍＬ）中の５－［３－（３，３－ジメチルブトキシ）－５－フルオロ－フェニル］－４－（２，６－ジメチルフェニル）チアゾール－２－アミン（中間体Ｃ－６ａ）（３００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の混合物に、ベンゼンスルホニルクロリド（０．１９２ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をマイクロ波オーブン内で１３０℃にて３時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、次いでブライン（２０ｍＬ）で希釈した。水溶液を酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物、Ｎ－［５－［３－（３，３－ジメチルブトキシ）－５－フルオロ－フェニル］－４－（２，６－ジメチルフェニル）チアゾール－２－イル］ベンゼンスルホンアミド（２０６ｍｇ、５１％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間１．７６分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ９．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ３２．１， ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．３５－７．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ６．５５－６．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ６Ｈ）， １．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９５ （ｓ， ９Ｈ） ｐｐｍ。
実施例１８
３－アミノ－Ｎ－（５－（３－（３，３－ジメチルブトキシ）フェニル）－４－（２－イソプロピルフェニル）チアゾール－２－イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2023500408000680
ステップ１．
Figure 2023500408000681
ピリジン（１０ｍＬ）中の中間体Ｃ－１（３００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、３－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（３３６ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。混合物をブライン（５０ｍＬ）で希釈した。得られた水溶液をＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＳＧＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）により精製して、Ｎ－（５－（３－（３，３－ジメチルブトキシ）フェニル）－４－（２－イソプロピルフェニル）チアゾール－２－イル）－３－ニトロベンゼンスルホンアミド（３５０ｍｇ、７９．４％）を黄色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．５４５分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．
Figure 2023500408000682
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ／２０ｍＬ）中のＮ－（５－（３－（３，３－ジメチルブトキシ）フェニル）－４－（２－イソプロピルフェニル）チアゾール－２－イル）－３－ニトロベンゼンスルホンアミド（３５０ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（６４０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）及びＦｅ粉末（６６４ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を還流で１時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させた。残渣にＥＡ（５０ｍＬ）を添加し、濾過した。濾液を濃縮し、粗製物を分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ：８０／２０）により精製して、３－アミノ－Ｎ－（５－（３－（３，３－ジメチルブトキシ）フェニル）－４－（２－イソプロピルフェニル）チアゾール－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（３２０ｍｇ、９６．４％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．３９３分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．５０－７．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２９－７．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５－６．８２ （ｍ， １Ｈ）， ６．７７－６．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５１－６．５０ （ｍ， １Ｈ）， ３．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８８－２．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０８ （ｓ， ６Ｈ）， ０．９３ （ｓ， ９Ｈ） ｐｐｍ。
実施例１９
Ｎ－（３－（Ｎ－（５－（３－（３，３－ジメチルブトキシ）フェニル）－４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール－２－イル）スルファモイル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド
Figure 2023500408000683
ステップ１．
Figure 2023500408000684
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の実施例８（８０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１１０ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボン酸（２０ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（８５ｍｇ、０．８４２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた溶液を室温で２．５時間撹拌し、次いで濃縮した。こうして得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（８０ｍｇ、９０％）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．２４分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８－７．５７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９－６．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４９ （ｓ， １Ｈ）， ３．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８２－１．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９９－０．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９４ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９０－０．８７ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ。
実施例２０
Ｎ－（３－（Ｎ－（５－（３－（３，３－ジメチルブトキシ）フェニル）－４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール－２－イル）スルファモイル）フェニル）－１－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド
Figure 2023500408000685
実施例２０を、実施例１９と実質的に同じプロトコールで合成した。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．２６分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９－７．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７４－７．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４９ （ｓ， １Ｈ）， ３．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４４－１．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９５ （ｓ， ９Ｈ） ｐｐｍ。
実施例２１
Ｎ－（５－（３－（３，３－ジメチルブトキシ）フェニル）－４－（２－イソプロピルフェニル）チアゾール－２－イル）－３－（メチルアミノ）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2023500408000686
ステップ１．
Figure 2023500408000687
無水ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の中間体Ｃ－１（１．０ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＢｒ２（３３９ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル亜硝酸塩（２６１ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を撹拌し、１５分間還流した。アリコートをＬＣＭＳ分析によりチェックし、反応が完了したことを示した。反応物を、水（８０ｍＬ）の添加によりクエンチした。得られた水溶液を酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固させて粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）により精製して、２－ブロモ－５－（３－（３，３－ジメチルブトキシ）フェニル）－４－（２－イソプロピルフェニル）チアゾール（１．０ｇ、８１．８％）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．６２７分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．
Figure 2023500408000688
ＮＭＰ（８ｍＬ）中の２－ブロモ－５－（３－（３，３－ジメチルブトキシ）フェニル）－４－（２－イソプロピルフェニル）チアゾール（３００ｍｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）の溶液に、３－（メチルアミノ）ベンゼンスルホンアミド（１５８ｍｇ、０．８４９ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２０８ｍｇ、１９．６ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（１８．６ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（１２．４ｍｇ、０．０６５４ｍｍｏｌ）を窒素下、室温で添加した。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却した。混合物に水（２０ｍＬ）を添加した。得られた水溶液を酢酸エチル（６０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機溶液をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（５－（３－（３，３－ジメチルブトキシ）フェニル）－４－（２－イソプロピルフェニル）チアゾール－２－イル）－３－（メチルアミノ）ベンゼンスルホンアミド（２８０ｍｇ、７５．１％）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．５３４分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．４９－７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３－７．２４ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８－６．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．５１ （ｍ， １Ｈ）， ３．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８７－２．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０８ （ｓ， ６Ｈ）， ０．９４ （ｓ， ９Ｈ） ｐｐｍ。
実施例２２
３－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（５－（３－（３，３－ジメチルブトキシ）フェニル）－４－（２，６－ジメチルフェニル）チアゾール－２－イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2023500408000689
ステップ１．
Figure 2023500408000690
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の２－ブロモ－５－［３－（３，３－ジメチルブトキシ）フェニル］－４－（２，６－ジメチルフェニル）チアゾール（中間体Ｇ－１ｂ）（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、３－（ジフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｒ－８）（５６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（５ｍｇ、ｃａｔ．）及びＮ，Ｎ’－ジメチル－１，２－エタンジアミン（４ｍｇ、ｃａｔ．）をグローブボックス内で添加した。得られた混合物を１００℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈した。有機物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）及びブラインで洗浄した。有機溶液を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（４９．４ｍｇ、３９％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．４３分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ９．０６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５－８．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ － ７．６１ （ｔ， Ｊ＝ ８ Ｈｚ；７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３－７．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ；７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７－７．１３ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８７－６．５９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．５０ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７－３．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ；７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ６Ｈ）， １．６４－１．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ；７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９５ （ｓ， ９Ｈ） ｐｐｍ。
実施例２３
３－アミノ－Ｎ－（５－（３－（２，２－ジフルオロ－３，３－ジメチルブトキシ）フェニル）－４－（２－イソプロピルフェニル）チアゾール－２－イル）－２－フルオロベンゼンスルホンアミド
Figure 2023500408000691
ステップ１．
Figure 2023500408000692
無水ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の中間体Ｃ－３（３２０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＢｒ２（８４．７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル亜硝酸塩（７６．６ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を８０℃で１５分間撹拌した。アリコートをＬＣＭＳ分析によりチェックし、これは反応が完了したことを示した。反応物を、水（８０ｍＬ）の添加によりクエンチした。得られた水溶液を酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固させて粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１）により精製して、所望の化合物、２－ブロモ－５－（３－（２，２－ジフルオロ－３，３－ジメチルブトキシ）フェニル）－４－（２－イソプロピルフェニル）チアゾール（２５０ｍｇ、６８．０％）を淡黄色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．３２分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．
Figure 2023500408000693
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の２－ブロモ－５－（３－（２，２－ジフルオロ－３，３－ジメチルブトキシ）フェニル）－４－（２－イソプロピルフェニル）チアゾール（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、３－アミノ－２－フルオロベンゼンスルホンアミド（１１５．０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７．７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１６７ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ’－ジメチル－１，２－エタンジアミン（１７．９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を窒素下、グローブボックス内で添加した。反応混合物を１００℃に加熱し、一晩撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）に注ぎ入れた。得られた水溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固させて粗生成物を得て、これを逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物３－アミノ－Ｎ－（５－（３－（２，２－ジフルオロ－３，３－ジメチルブトキシ）フェニル）－４－（２－イソプロピルフェニル）チアゾール－２－イル）－２－フルオロベンゼンスルホンアミド（５４．９ｍｇ、２２．５％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．３２分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） ７．５３ － ７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ － ７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １９．６， １０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｔ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ５５．３ Ｈｚ， １５Ｈ） ｐｐｍ。
実施例２４
Ｎ－（５－（３－（２，２－ジフルオロ－３，３－ジメチルブトキシ）－４－フルオロフェニル）－４－（２－イソプロピルフェニル）チアゾール－２－イル）－３－（（３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2023500408000694
ステップ１．
Figure 2023500408000695
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の中間体Ｇ－３（１００ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）の溶液に、３－［（３－ヒドロキシ－３－メチル－シクロブチル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド（６０ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８１ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（４ｍｇ、０．０１９５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’－ジメチル－１，２－エタンジアミン（５ｍｇ、０．０５８５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を、密封管中で窒素雰囲気下、１００℃で１８時間撹拌した。室温に冷却した後、反応物を水（６０ｍＬ）で希釈した。得られた水溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＰＬＣにより精製して、表題化合物を白色の固体（７２．５ｍｇ、収率５４％）として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．２４分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．４８－７．３９ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３０－７．２１ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １ Ｈ）， ６．９９－６．９４ （ｍ， １ Ｈ）， ６．７８－６．７５ （ｍ， １ Ｈ）， ６．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．５７－６．５４ （ｍ， １ Ｈ）， ３．８５ （ｔ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．５６－３．５０ （ｍ， １ Ｈ）， ２．８４－２．７７ （ｓ， １ Ｈ）， ２．６３－２．５８ （ｍ， ２ Ｈ）， １．９８－１．９３ （ｍ， ２ Ｈ）， １．３７ （ｓ， ３ Ｈ）， １．０６ （ｓ， ９ Ｈ）， １．０３ （ｓ， ６ Ｈ） ｐｐｍ。
実施例２５
３－アミノ－Ｎ－（５－（３－（３，３－ジメチルブトキシ）－５－フルオロフェニル）－４－（２，６－ジメチルフェニル）チアゾール－２－イル）－２－フルオロベンゼンスルホンアミド
Figure 2023500408000696
ステップ１．
Figure 2023500408000697
ＮＭＰ（１０．０ｍＬ）中の２－ブロモ－５－［３－（３，３－ジメチルブトキシ）－５－フルオロ－フェニル］－４－（２，６－ジメチルフェニル）チアゾール（中間体Ｇ－１ａ）（５００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、３－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｒ－１０）（６９８ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３７４ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（２１ｍｇ、ｃａｔ．）及びＮ，Ｎ’－ジメチル－１，２－エタンジアミン（１９ｍｇ、ｃａｔ．）をグローブボックス内で添加した。得られた混合物を、撹拌しながら１００℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈した。有機溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）及びブラインで洗浄した。次いで、有機溶液を減圧下で濃縮した。残渣をＦＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）により精製して、標的化合物、３－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－Ｎ－［５－［３－（３，３－ジメチルブトキシ）－５－フルオロ－フェニル］－４－（２，６－ジメチルフェニル）チアゾール－２－イル］－２－フルオロ－ベンゼンスルホンアミド（４００ｍｇ、４６％）を黄色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．６７分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８１２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２．
Figure 2023500408000698
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の３－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－Ｎ－［５－［３－（３，３－ジメチルブトキシ）－５－フルオロ－フェニル］－４－（２，６－ジメチルフェニル）チアゾール－２－イル］－２－フルオロ－ベンゼンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩反応させた。溶媒を減圧下で除去した。残渣を水（５０ｍＬ）中に溶解した。得られた水溶液をＤＣＭ（４０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を蒸発乾固させた。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の化合物、３－アミノ－Ｎ－［５－［３－（３，３－ジメチルブトキシ）－５－フルオロ－フェニル］－４－（２，６－ジメチルフェニル）チアゾール－２－イル］－２－フルオロ－ベンゼンスルホンアミド（９６ｍｇ、３４％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．３６分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．３５－７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．５， ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５１－６．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ６Ｈ）， １．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９４ （ｓ， ９Ｈ） ｐｐｍ。
実施例２６
５－アミノ－Ｎ－（５－（３－（２，２－ジフルオロ－３，３－ジメチルブトキシ）－４－フルオロフェニル）－４－（２－イソプロピルフェニル）チアゾール－２－イル）－２－フルオロベンゼンスルホンアミド
Figure 2023500408000699
ステップ１．
Figure 2023500408000700
アセトニトリル（９ｍＬ）中の中間体Ｃ－２（１９５ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）の混合物に、臭化銅（５８ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）ｔｅｒｔ－ブチル亜硝酸塩（４５ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を８０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中１０％酢酸エチル）により精製して、生成物２－ブロモ－５－（３－（２，２－ジフルオロ－３，３－ジメチルブトキシ）－４－フルオロフェニル）－４－（２－イソプロピルフェニル）チアゾール（１７１ｍｇ、収率７７％）を黄色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．２７分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．
Figure 2023500408000701
無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２－ブロモ－５－（３－（２，２－ジフルオロ－３，３－ジメチルブトキシ）－４－フルオロフェニル）－４－（２－イソプロピルフェニル）チアゾール（１７１ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）の溶液に、５－アミノ－２－フルオロ－ベンゼンスルホンアミド（７６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（６ｍｇ、０．０３３４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’－ジメチル－１，２－エタンジアミン（９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、密封管中で窒素雰囲気下、１００℃で５時間撹拌した。室温に冷却した後、反応物を水（３０ｍＬ）で希釈した。水溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、５－アミノ－Ｎ－（５－（３－（２，２－ジフルオロ－３，３－ジメチルブトキシ）－４－フルオロフェニル）－４－（２－イソプロピルフェニル）チアゾール－２－イル）－２－フルオロベンゼンスルホンアミドを白色の固体（１２３．２ｍｇ、収率５９％）として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．２５分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．４９－７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１－７．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．００－６．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８０－６．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５８－６．５６ （ｍ， １Ｈ）， １．０７ （ｔ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８７－２．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．０８ （ｍ， １５Ｈ） ｐｐｍ。
実施例２７
Ｎ－（５－（３－（３，３－ジメチルブトキシ）フェニル）－４－（２，６－ジメチルフェニル）チアゾール－２－イル）－３－（メチルアミノ）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2023500408000702
ステップ１．
Figure 2023500408000703
ＮＭＰ（５ｍＬ）中の２－ブロモ－５－（３－（３，３－ジメチルブトキシ）フェニル）－４－（２，６－ジメチルフェニル）チアゾール（中間体Ｇ－１ａ）（３００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、３－（メチルアミノ）ベンゼンスルホンアミド（１２６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２３３ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１２．８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、及びＮ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（１９．２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を１１０℃で１１時間撹拌した。次いで、混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ入れた。得られた水溶液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－［５－［３－（３，３－ジメチルブトキシ）フェニル］－４－（２，６－ジメチルフェニル）チアゾール－２－イル］－３－（メチルアミノ）ベンゼンスルホンアミド（２２６ｍｇ、６１％）を淡黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間１．８０分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．２６ （ｓ， ４ Ｈ）， ７．１２－７．０８ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．７３－６．６６ （ｍ， ３ Ｈ）， ６．４５ （ｓ， １ Ｈ）， ３．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．８１ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．０９ （ｓ， ６ Ｈ）， １．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ０．９２ （ｓ， ９ Ｈ） ｐｐｍ。
実施例２８
Ｎ－（５－（３－（（３，３－ジメチルシクロペンチル）オキシ）フェニル）－４－（２，６－ジメチルフェニル）チアゾール－２－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2023500408000704
ステップ１．
Figure 2023500408000705
トルエン／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（４／２／１、１７５ｍＬ）中の２－［３－（３，３－ジメチルシクロペントキシ）フェニル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（中間体Ｄ－１１ｂ）（４．１１ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、４－（２，６－ジメチルフェニル）－５－ヨード－チアゾール－２－アミン（中間体Ｂ－２ｂ）（３．３０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３．１８ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８０９ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル（８０ｍＬ）中に溶解した。有機溶液をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＦＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）により精製して粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＝７０％）により精製して、所望の化合物５－［３－（３，３－ジメチルシクロペントキシ）フェニル］－４－（２，６－ジメチルフェニル）チアゾール－２－アミン（７００ｍｇ、収率１８％）を褐色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間１．４８分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．
Figure 2023500408000706
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の５－［３－（３，３－ジメチルシクロペントキシ）フェニル］－４－（２，６－ジメチルフェニル）チアゾール－２－アミン（３２０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の懸濁物に、ＣｕＢｒ２（１４５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル亜硝酸塩（８４ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加した。得られた混合物を８０℃に１５分間加熱した。反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＦＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１）により精製して、所望の化合物２－ブロモ－５－［３－（３，３－ジメチルシクロペントキシ）フェニル］－４－（２，６－ジメチルフェニル）チアゾール（２４０ｍｇ、６５％）を無色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間１．９７分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３．
Figure 2023500408000707
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の２－ブロモ－５－［３－（３，３－ジメチルシクロペントキシ）フェニル］－４－（２，６－ジメチルフェニル）チアゾール（１２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、３－ピラゾール－１－イルベンゼンスルホンアミド（中間体Ｒ－７）（７０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０９ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’－ジメチル－１，２－エタンジアミン（５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を１００℃に一晩加熱した後、室温に冷却し、水（１５０ｍＬ）でクエンチした。水溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮乾固させた。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、標的化合物Ｎ－（５－（３－（（３，３－ジメチルシクロペンチル）オキシ）フェニル）－４－（２，６－ジメチルフェニル）チアゾール－２－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンゼンスルホンアミド（２９．１ｍｇ、１９％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ９．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２－７．８９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｔ， １Ｈ）， ７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６－７．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７５－６．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５１ （ｓ， １Ｈ）， ６．４６ （ｓ， １Ｈ）， ４．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．９１ － １．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ － １．５８ （ｍ， ３Ｈ）， １．４７－１．３４ （ｍ， ２Ｈ）， １．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９８ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ。
実施例２９
Ｎ－（５－（３－（（３，３－ジメチルシクロペンチル）オキシ）フェニル）－４－（２，６－ジメチルフェニル）チアゾール－２－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2023500408000708
ステップ１．
Figure 2023500408000709
ピリジン（４．０ｍＬ）中の５－［３－（３，３－ジメチルシクロペントキシ）フェニル］－４－（２，６－ジメチルフェニル）チアゾール－２－アミン（３８０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、３－ブロモベンゼンスルホニルクロリド（４９５ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を、窒素を吹き込むことにより除去した。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過及び濃縮後、残渣をＦＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）により精製して、所望の化合物、３－ブロモ－Ｎ－（５－（３－（（３，３－ジメチルシクロペンチル）オキシ）フェニル）－４－（２，６－ジメチルフェニル）チアゾール－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（３２０ｍｇ、５４％）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間１．８２分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９－７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７５－６．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４６ （ｓ， １Ｈ）， ４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．９４－１．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．７４－１．５４ （ｍ， ３Ｈ）， １．４８－１．３５ （ｍ， ２Ｈ）， １．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９８ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ。
ステップ２．
Figure 2023500408000710
トルエン／エタノール／水＝４／２／１（合計１７．５ｍｌ）中の３－ブロモ－Ｎ－［５－［３－（３，３－ジメチルシクロペントキシ）フェニル］－４－（２，６－ジメチルフェニル）チアゾール－２－イル］ベンゼンスルホンアミド（２７０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、（２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピラゾール－３－イル）ボロン酸（１１２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１４０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２６ｍｇ、触媒量）を添加した。得られた混合物を加熱還流し、一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の化合物、Ｎ－（５－（３－（（３，３－ジメチルシクロペンチル）オキシ）フェニル）－４－（２，６－ジメチルフェニル）チアゾール－２－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゼンスルホンアミド（５３．９ｍｇ、２０％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間１．６８分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｔ， １Ｈ）， ７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５ － ７．０９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７２ （ｍ， １Ｈ）， ６．５４ （ｓ， １Ｈ）， ６．４５ （ｓ， １Ｈ）， ４．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．９２ － １．８３ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ － １．５５ （ｍ， ３Ｈ）， １．４７ － １．３２ （ｍ， ２Ｈ）， １．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９９ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ。
実施例３０
６－アミノ－Ｎ－（５－（３－（３，３－ジメチルブトキシ）フェニル）－４－（２－イソプロピルフェニル）チアゾール－２－イル）ピリジン－２－スルホンアミド
Figure 2023500408000711
ステップ１．
Figure 2023500408000712
ＮＭＰ（６ｍＬ）中の２－ブロモ－５－［３－（３，３－ジメチルブトキシ）フェニル］－４－（２－イソプロピルフェニル）チアゾール（中間体Ｇ－２ｂ）（３００ｍｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）の溶液に、６－フルオロピリジン－２－スルホンアミド（１５８ｍｇ、０．８９７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２０８ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１２．４ｍｇ、０．０６５４ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（１８．６ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈した。水溶液を酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－［５－［３－（３，３－ジメチルブトキシ）フェニル］－４－（２－イソプロピルフェニル）チアゾール－２－イル］－６－フルオロ－ピリジン－２－スルホンアミド（２５０ｍｇ、６６．９％）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．４９５分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．
Figure 2023500408000713
ＮＭＰ（６ｍＬ）中のＮ－［５－［３－（３，３－ジメチルブトキシ）フェニル］－４－（２－イソプロピルフェニル）チアゾール－２－イル］－６－フルオロ－ピリジン－２－スルホンアミド（３００ｍｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）を添加した。溶液を密封管中、１３０℃で１８時間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）で希釈した。得られた水溶液をＥＡ（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物６－アミノ－Ｎ－（５－（３－（３，３－ジメチルブトキシ）フェニル）－４－（２－イソプロピルフェニル）チアゾール－２－イル）ピリジン－２－スルホンアミド（５３．２ｍｇ、収率１１％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．２７３分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３１
６－アミノ－Ｎ－（５－（３－（３，３－ジメチルブトキシ）－５－フルオロフェニル）－４－（２，６－ジメチルフェニル）チアゾール－２－イル）ピリジン－２－スルホンアミド
Figure 2023500408000714
ステップ１．
Figure 2023500408000715
ＮＭＰ（８．０ｍＬ）中の２－ブロモ－５－［３－（３，３－ジメチルブトキシ）－５－フルオロ－フェニル］－４－（２，６－ジメチルフェニル）チアゾール（中間体Ｇ－１ａ）（４００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、６－フルオロピリジン－２－スルホンアミド（２２９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２２９ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、トランス－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（６１ｍｇ、ｃａｔ．）、及びヨウ化銅（Ｉ）（１６ｍｇ、ｃａｔ．）を、グローブボックス内で添加した。反応物を１００℃で５時間加熱した。反応物をブライン（８０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の化合物、Ｎ－［５－［３－（３，３－ジメチルブトキシ）－５－フルオロ－フェニル］－４－（２，６－ジメチルフェニル）チアゾール－２－イル］－６－フルオロ－ピリジン－２－スルホンアミド（３８０ｍｇ、７９％）を無色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．４０分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．
Figure 2023500408000716
ＮＨ４ＯＨ（４０．０ｍＬ）中のＮ－［５－［３－（３，３－ジメチルブトキシ）－５－フルオロ－フェニル］－４－（２，６－ジメチルフェニル）チアゾール－２－イル］－６－フルオロ－ピリジン－２－スルホンアミド（３８０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液を、スチールボム中で１３０℃に１６時間加熱した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物、６－アミノ－Ｎ－（５－（３－（３，３－ジメチルブトキシ）－５－フルオロフェニル）－４－（２，６－ジメチルフェニル）チアゾール－２－イル）ピリジン－２－スルホンアミド（８２．１ｍｇ、２２％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．３４分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．４， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４２－６．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ６Ｈ）， １．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９４ （ｓ， ９Ｈ） ｐｐｍ。
実施例３２
２－アミノ－Ｎ－（５－（３－（３，３－ジメチルブトキシ）－５－フルオロフェニル）－４－（２，６－ジメチルフェニル）チアゾール－２－イル）ピリジン－４－スルホンアミド
Figure 2023500408000717
ステップ１．
Figure 2023500408000718
ＮＭＰ（２ｍＬ）中の２－ブロモ－５－［３－（３，３－ジメチルブトキシ）－５－フルオロ－フェニル］－４－（２，６－ジメチルフェニル）チアゾール（中間体Ｇ－１ａ）（１５０ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）の溶液に、２－フルオロピリジン－４－スルホンアミド（１１４ｍｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（８６ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、トランス－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（２３ｍｇ、ｃａｔ．）、及びヨウ化銅（Ｉ）（６ｍｇ、ｃａｔ．）を、グローブボックス内で添加した。溶液を１００℃で５時間加熱した。反応物をブライン（１０ｍＬ）で希釈した。得られた水溶液を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出物を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣をＦＣＣ（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＝１／１）により精製して、所望の化合物、Ｎ－［５－［３－（３，３－ジメチルブトキシ）－５－フルオロ－フェニル］－４－（２，６－ジメチルフェニル）チアゾール－２－イル］－２－フルオロ－ピリジン－４－スルホンアミド（１２０ｍｇ、３９．８％）を褐色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間１．７０分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．
Figure 2023500408000719
ＮＭＰ（３ｍＬ）中のＮ－［５－［３－（３，３－ジメチルブトキシ）－５－フルオロ－フェニル］－４－（２，６－ジメチルフェニル）チアゾール－２－イル］－２－フルオロ－ピリジン－４－スルホンアミド（１２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、濃縮水酸化アンモニウム（２０ｍＬ）をスチールボム内で添加した。反応物を１３０℃で１２時間撹拌した。混合物をＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を黄色の固体（５２．１ｍｇ、４３．６％）として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間１．６２７分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ８．０９ －８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５－７．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０ （ｓ， １Ｈ）， ６．９１ （ｍ， １Ｈ）， ６．７７－６．７４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５０－６．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２６ （ｓ， １Ｈ）， ３．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０２ （ｓ， ６Ｈ）， １．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８４ （ｓ， ９Ｈ） ｐｐｍ。
実施例３３
２－アミノ－Ｎ－（５－（３－（３，３－ジメチルブトキシ）－５－フルオロフェニル）－４－（２－イソプロピルフェニル）チアゾール－２－イル）ピリジン－４－スルホンアミド
Figure 2023500408000720
ステップ１．
Figure 2023500408000721
１－メチル－２－ピロリジノン（１２．０ｍＬ）中の中間体Ｇ－２ａ（５３３ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、２－フルオロピリジン－４－スルホンアミド（２３６ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３５３ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（２１ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）及びトランス－（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（４７ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、密封管中で添加した。反応物を１００℃で５時間撹拌した。室温に冷却した後、反応物を水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた水溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物Ｎ－（５－（３－（３，３－ジメチルブトキシ）－５－フルオロフェニル）－４－（２－イソプロピルフェニル）チアゾール－２－イル）－２－フルオロピリジン－４－スルホンアミドを黄色の固体（１０８ｍｇ、収率１７％）として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．０５分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．
Figure 2023500408000722
水酸化アンモニウム（３０ｍＬ）中のＮ－（５－（３－（３，３－ジメチルブトキシ）－５－フルオロフェニル）－４－（２－イソプロピルフェニル）チアゾール－２－イル）－２－フルオロピリジン－４－スルホンアミド（１０８ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）の懸濁液を管内で密封し、１３０℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を水（１５ｍＬ）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（１５ｍＬ）中に溶解した。得られた水溶液を酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（２１．６ｍｇ、収率２０％）を淡黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間１．９８分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．５４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．００ （ｓ， １ Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．３６ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．１３ （ｂｒ， ２ Ｈ）， ３．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．７９ （ｍ， １ Ｈ）， １．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ０．９８ （ｓ， ６ Ｈ）， ０．９２ （ｓ， ９ Ｈ） ｐｐｍ。
実施例３４
２－アミノ－Ｎ－（５－（３－（３，３－ジメチルブトキシ）－５－フルオロフェニル）－４－（２－イソプロポキシ－６－メチルフェニル）チアゾール－２－イル）ピリジン－４－スルホンアミド
Figure 2023500408000723
ステップ１．
Figure 2023500408000724
ＮＭＰ（９ｍＬ）中の中間体Ｇ－７（４０５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、２－フルオロピリジン－４－スルホンアミド（１６９ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２５４ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びトランス－（１Ｒ，２Ｒ）Ｎ，Ｎ’－ジメチル－シクロヘキサン－１，２－ジアミン（３４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、密封管中で窒素雰囲気下、１００℃で５時間撹拌した。室温に冷却した後、反応物を水（６０ｍＬ）で希釈した。得られた水溶液を酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（５－（３－（３，３－ジメチルブトキシ）－５－フルオロフェニル）－４－（２－イソプロポキシ－６－メチルフェニル）チアゾール－２－イル）－２－フルオロピリジン－４－スルホンアミド（１２５ｍｇ、収率２６％）を褐色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．６４分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．
Figure 2023500408000725
ＮＭＰ（３．０ｍＬ）中のＮ－（５－（３－（３，３－ジメチルブトキシ）－５－フルオロフェニル）－４－（２－イソプロポキシ－６－メチルフェニル）チアゾール－２－イル）－２－フルオロピリジン－４－スルホンアミド（１２５ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化アンモニウム（２０ｍＬ）を添加した。反応物を密封管中、１３０℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を水（４０ｍＬ）に取り入れた。水溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、２－アミノ－Ｎ－（５－（３－（３，３－ジメチルブトキシ）－５－フルオロフェニル）－４－（２－イソプロポキシ－６－メチルフェニル）チアゾール－２－イル）ピリジン－４－スルホンアミド（４０．４ｍｇ、収率３２％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間１．９９分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０５－７．０２ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．８７－６．７８ （ｍ， ３ Ｈ）， ６．４６－６．４２ （ｍ， ３ Ｈ）， ５．７９ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．４５－４．３９ （ｍ， １ Ｈ）， ３．７５－３．６４ （ｍ， ２ Ｈ）， １．９７ （ｓ， ３ Ｈ）， １．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ０．９３ （ｓ， ９ Ｈ） ｐｐｍ。
実施例３５
２－アミノ－Ｎ－（５－（３－（３，３－ジメチルブトキシ）－５－フルオロフェニル）－４－（２，６－ジメチルフェニル）チアゾール－２－イル）ピリジン－３－スルホンアミド
Figure 2023500408000726
ステップ１．
Figure 2023500408000727
ピリジン（１５ｍＬ）中の中間体Ｃ－１１（６００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、２－クロロピリジン－３－スルホニルクロリド（９５８ｍｇ、４．５２ｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（３７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃に加熱し、同じ温度で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、水（８０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた酢酸エチル溶液を水（８０ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。粗製物を、フラッシュ逆相カラムにより精製して、所望の化合物２－クロロ－Ｎ－（５－（３－（３，３－ジメチルブトキシ）－５－フルオロフェニル）－４－（２，６－ジメチルフェニル）チアゾール－２－イル）ピリジン－３－スルホンアミド（３３０ｍｇ、３８．２％）を褐色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．４４分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．
Figure 2023500408000728
２－クロロ－Ｎ－（５－（３－（３，３－ジメチルブトキシ）－５－フルオロフェニル）－４－（２，６－ジメチルフェニル）チアゾール－２－イル）ピリジン－３－スルホンアミド（３３０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を密封した詰まったタンクに入れ、水酸化アンモニウム（２５ｍＬ）を添加した。混合物を１３０℃に加熱し、同じ温度で一晩撹拌した。室温に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（８０ｍＬ）に取り入れた。酢酸エチル溶液を水（８０ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮乾固させて粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の化合物２－アミノ－Ｎ－（５－（３－（３，３－ジメチルブトキシ）－５－フルオロフェニル）－４－（２，６－ジメチルフェニル）チアゾール－２－イル）ピリジン－３－スルホンアミド（５６．１ｍｇ、１７．６％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．４４分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ８．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．４， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ７．０， ３．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０９ （ｓ， ６Ｈ）， １．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９３ （ｓ， ９Ｈ） ｐｐｍ。
実施例３６
（Ｓ）－２－（（６－（Ｎ－（５－（３－（３，３－ジメチルブトキシ）フェニル）－４－（２－イソプロピルフェニル）チアゾール－２－イル）スルファモイル）ピリジン－２－イル）アミノ）－３，３－ジメチルブタン酸
Figure 2023500408000729
ステップ１．
Figure 2023500408000730
無水ＮＭＰ（３．０ｍＬ）中の２－ブロモ－５－［３－（３，３－ジメチルブトキシ）フェニル］－４－（２－イソプロピルフェニル）チアゾール（中間体Ｇ－２ｂ）（１４０ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）の溶液に、６－フルオロピリジン－２－スルホンアミド（８０．７ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ））、ＣｕＩ（５．８ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１２９ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）及びＮ１、Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（１３．０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を窒素下、グローブボックス内で添加した。反応物を１００℃に加熱し、同じ温度で一晩撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）に注ぎ入れた。得られた水溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。粗製物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の化合物（９０ｍｇ、５３．２％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．５１分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．
Figure 2023500408000731
ＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）中のＮ－［５－［３－（３，３－ジメチルブトキシ）フェニル］－４－（２－イソプロピルフェニル）チアゾール－２－イル］－６－フルオロ－ピリジン－２－スルホンアミド（９０．０ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）の溶液に、（２Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチル－ブタン酸メチル（７０．８ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２１１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１００℃で一晩撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（５０ｍＬ）及びブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過した。濾液を濃縮乾固させて粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１０．９ｍｇ、１０．１％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．３分。ＭＳ（ＥＳＩ）６６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．４９－７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３－７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１２－７．０９ （ｍ， １Ｈ）， ６．７３－６．７１ （ｍ， ２Ｈ），６．５０－６．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０７ （ｓ， １Ｈ）， ３．６１－３．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６ （ｓ， １Ｈ）， １．５９－１．５６ （ｔ， ２Ｈ）， １．０２－０．９１ （ｍ， ２４Ｈ） ｐｐｍ。
実施例３７
２－アミノ－Ｎ－（５－（２－（４，４－ジメチルペンチル）モルホリノ）－４－（２，６－ジメチルフェニル）チアゾール－２－イル）ピリジン－４－スルホンアミド
Figure 2023500408000732
ステップ１．
Figure 2023500408000733
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体Ｂ－２ａ（８００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ－ＢｕＯＮＯ（３７８ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を５０℃で４時間撹拌した。次いで、反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた水溶液をＥＡ（５０ｍＬ）で抽出した。ＥＡ溶液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで濃縮して、５－ブロモ－４－（２，６－ジメチルフェニル）チアゾール（０．６０ｇ、収率７９．２％）を褐色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（酸性）：ＬＣ保持時間２．１７分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．
Figure 2023500408000734
ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の５－ブロモ－４－（２，６－ジメチルフェニル）チアゾール（１．００ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２－（４，４－ジメチルペンチル）モルホリン塩酸塩（中間体Ｅ－１４）（９９２ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（３．０ｍｇ、９．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物にＥＡ（５０ｍＬ）を添加した。有機溶液をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、濃縮して、２－（４，４－ジメチルペンチル）－４－（４－（２，６－ジメチルフェニル）チアゾール－５－イル）モルホリン（１．２０ｇ、収率８６％）を赤色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（酸性）：ＬＣ保持時間２．６２分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３．
Figure 2023500408000735
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－（４，４－ジメチルペンチル）－４－（４－（２，６－ジメチルフェニル）チアゾール－５－イル）モルホリン（１．２０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の反応混合物に、ＮＢＳ（５７３ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、次いで濃縮した。残渣を、コンビフラッシュ（ＰＥ中のＥＡ＝０～１０％）により精製して、４－（２－ブロモ－４－（２，６－ジメチルフェニル）チアゾール－５－イル）－２－（４，４－ジメチルペンチル）モルホリン（０．９０ｇ、収率６１．９％）を黄色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ（酸性）：ＬＣ保持時間２．９３分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５０、４５２。［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４．
Figure 2023500408000736
５ｍＬのＮＭＰ中の４－（２－ブロモ－４－（２，６－ジメチルフェニル）チアゾール－５－イル）－２－（４，４－ジメチルペンチル）モルホリン（４８０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、２－フルオロピリジン－４－スルホンアミド（３７５ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２８２ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（７５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、及びＣｕＩ（２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の反応混合物を、グローブボックス内で１１０℃にて一晩加熱した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、次いで水（１０ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭ溶液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（５－（２－（４，４－ジメチルペンチル）モルホリノ）－４－（２，６－ジメチルフェニル）チアゾール－２－イル）－２－フルオロピリジン－４－スルホンアミド（２００ｍｇ、収率３６．６％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（酸性）：ＬＣ保持時間２．４０分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５．
Figure 2023500408000737
ＮＭＰ（２ｍＬ）及びＮＨ４ＯＨ（２０ｍＬ）中のＮ－（５－（２－（４，４－ジメチルペンチル）モルホリノ）－４－（２，６－ジメチルフェニル）チアゾール－２－イル）－２－フルオロピリジン－４－スルホンアミド（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の反応混合物を、詰まったタンク内で密封し、１３０℃で１２時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ－Ｈ２Ｏ／０．０５％ＦＡ）により精製して、表題化合物（３０ｍｇ、収率４３％）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（酸性）：ＬＣ保持時間１．９５分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４））：δ ８．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６－７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０５ （ｓ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１－３．７８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５１－３．４５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８４－２．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４６－２．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ６Ｈ）， １．３９－１．０７ （ｍ， ７Ｈ）， ０．８６ （ｓ， ９Ｈ） ｐｐｍ。
実施例３８
３－アミノ－Ｎ－（５－（２，２－ジメチル－６－オキサ－９－アザスピロ［４．５］デカン－９－イル）－４－（２，６－ジメチルフェニル）チアゾール－２－イル）－２－フルオロベンゼンスルホンアミド
Figure 2023500408000738
ステップ１．
Figure 2023500408000739
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の中間体Ｂ－２ａ（５００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル亜硝酸塩（２３６ｍｇ、０．２．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で４時間撹拌した。次いで、反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチした。得られた水溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ溶液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮乾固させた。残渣をＳＧＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製して、５－ブロモ－４－（２，６－ジメチルフェニル）チアゾール（２９９ｍｇ、６３．１％）を黄色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ（酸性）：ＬＣ保持時間２．１９８分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．
Figure 2023500408000740
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の５－ブロモ－４－（２，６－ジメチルフェニル）チアゾール（２９９ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、３，３－ジメチル－６－オキサ－９－アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩（中間体Ｅ－８）（２９８ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．０９ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、反応物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈した。ＥＡ溶液をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製して、９－（４－（２，６－ジメチルフェニル）チアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－６－オキサ－９－アザスピロ［４．５］デカン（２８６ｍｇ、収率７１．９％）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（酸性）：ＬＣ保持時間２．４７１分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３．
Figure 2023500408000741
１０ｍＬのＴＨＦ中の９－（４－（２，６－ジメチルフェニル）チアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－６－オキサ－９－アザスピロ［４．５］デカン（２８６ｍｇ、０．８０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（１５０ｍｇ、０．８４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製物を得て、これを分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製して、９－（２－ブロモ－４－（２，６－ジメチルフェニル）チアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－６－オキサ－９－アザスピロ［４．５］デカン（３０２ｍｇ、８６．５％）を無色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間４．３８８分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４．
Figure 2023500408000742
９－（２－ブロモ－４－（２，６－ジメチルフェニル）チアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－６－オキサ－９－アザスピロ［４．５］デカン（２７５ｍｇ、０．６３２ｍｍｏｌ）、３－アミノ－２－フルオロ－ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｒ－１１）（１４４ｍｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１６７ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエタン－１，２－ジアミン（１１．１ｍｇ、ｃａｔ．）及びヨウ化銅（Ｉ）（１２ｍｇ、ｃａｔ．）の混合物を、グローブボックス内で１００℃にて一晩撹拌しながら加熱した。反応物を室温に冷却し、ブライン（５０ｍＬ）で希釈し、次いで酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、３－アミノ－Ｎ－（５－（２，２－ジメチル－６－オキサ－９－アザスピロ［４．５］デカン－９－イル）－４－（２，６－ジメチルフェニル）チアゾール－２－イル）－２－フルオロベンゼンスルホンアミド（９３．０ｍｇ、２７．０％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（酸性）：ＬＣ保持時間２．２１２分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ７．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．１１－６．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５６ （ｄｄ， ２Ｈ）， ２．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．７７－１．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．４５ （ｍ， ３Ｈ）， １．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ０．７４ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ。
実施例３９
３－アミノ－Ｎ－（５－（２，２－ジメチル－６－オキサ－９－アザスピロ［４．５］デカン－９－イル）－４－（２－イソプロピルフェニル）チアゾール－２－イル）－２－フルオロベンゼンスルホンアミド
Figure 2023500408000743
実施例３９は、上記の実施例３８と同じプロトコールに従って、中間体Ｂ－１から出発して合成した。
ＬＣＭＳ（酸性）：ＬＣ保持時間２．２７分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）：７．４９－７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９－７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１８－７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６－６．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６２－３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９８－２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２－２．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６３－２．５６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０－１．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．５１－１．３８ （ｍ， ３Ｈ）， １．２５－１．００ （ｍ， ８Ｈ）， ０．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ０．７９ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ。
実施例４０
Ｎ－（５－（３－（（４，４－ジメチルペンチル）オキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール－２－イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2023500408000744
ステップ１．
Figure 2023500408000745
ピリジン（１０ｍＬ）中の中間体Ｂ－９（１．３ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ベンゼンスルホニルクロリド（０．７４４ｇ、０．００４２１ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒をｒｏｔａｖａｐｏｒ上で除去し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）により精製して、Ｎ－（５－ヨード－４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（１．８ｇ、７４．４％）を褐色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．
Figure 2023500408000746
ＤＭＦ（６ｍＬ）中のＮ－（５－ヨード－４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（０．８４ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、中間体Ｅ－２（０．２５ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０２６１ｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）及びＮ１，Ｎ２－ジメチルエタン－１，２－ジアミン（０．０１２１ｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を１００℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸留により除去した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（５－（３－（（４，４－ジメチルペンチル）オキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（０．０５３ｇ、収率６．８％）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８４－７．８１ （ｍ， １Ｈ）， ７．６４－７．４５ （ｍ， ７Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７３－１．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．３１－１．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９１ （ｓ， ９Ｈ） ｐｐｍ。
実施例４１
Ｎ－（４－（２，６－ジメチルフェニル）－５－（３－（ネオペンチルオキシ）フェニル）チアゾール－２－イル）チオフェン－３－スルホンアミド
Figure 2023500408000747
ステップ１．
Figure 2023500408000748
ＤＣＭ（８ｍＬ）中の４－（２，６－ジメチルフェニル）－５－（３－フルオロ－５－（ネオペンチルオキシ）フェニル）チアゾール－２－アミン（２１０ｍｇ、０．５７３ｍｍｏｌ）の溶液に、チオフェン－３－スルホニルクロリド（１５３ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２１５ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．５ｍＬ）を室温で添加した。得られた混合物を、同じ温度で１６時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物を水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。こうして得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（４－（２，６－ジメチルフェニル）－５－（３－（ネオペンチルオキシ）フェニル）チアゾール－２－イル）チオフェン－３－スルホンアミド（６５ｍｇ）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．３２分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ６．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４９ （ｓ， １Ｈ）， ３．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ６Ｈ）， ０．９５ （ｓ， ９Ｈ） ｐｐｍ。
実施例４２
３－アミノ－Ｎ－（５－（３－（３，３－ジメチルブトキシ）－５－フルオロフェニル）－４－（２，６－ジメチルフェニル）チアゾール－２－イル）－４－フルオロベンゼンスルホンアミド
Figure 2023500408000749
ステップ１．
Figure 2023500408000750
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－ブロモ－５－［３－（３，３－ジメチルブトキシ）－５－フルオロ－フェニル］－４－（２，６－ジメチルフェニル）チアゾール（中間体Ｇ－１ａ）（１３０ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）の溶液に、３－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－４－フルオロ－ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｒ－１２）（１４５ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５．３４ｍｇ、０．０２８１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（８９．４ｍｇ、０．８４３ｍｍｏｌ）、Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（３．９９ｍｇ、０．０２８１ｍｍｏｌ）を窒素下、グローブボックス内で添加した。反応混合物を、撹拌しながら１００℃に５時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、次いで酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、３－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－Ｎ－（５－（３－（３，３－ジメチルブトキシ）－５－フルオロフェニル）－４－（２，６－ジメチルフェニル）チアゾール－２－イル）－４－フルオロベンゼンスルホンアミド（１４１ｍｇ、２９．６％）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間１．８６９分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．
Figure 2023500408000751
ＤＣＭ中の３－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－Ｎ－（５－（３－（３，３－ジメチルブトキシ）－５－フルオロフェニル）－４－（２，６－ジメチルフェニル）チアゾール－２－イル）－４－フルオロベンゼンスルホンアミド（０．１４ｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（５ｍＬ）を添加した。次いで、反応物を室温で３２時間撹拌した。次いで、混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、水溶液のｐＨをｐＨ７．０に調整した。次いで、水溶液を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、３－アミノ－Ｎ－（５－（３－（３，３－ジメチルブトキシ）－５－フルオロフェニル）－４－（２，６－ジメチルフェニル）チアゾール－２－イル）－４－フルオロベンゼンスルホンアミド（２０ｍｇ、２０．３％）を淡黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間１．７０５分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．５４－７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０－７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４－７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７－６．９７ （ｍ， ３Ｈ）， ６．４２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２６ （ｓ， １Ｈ）， ３．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０４ （ｓ， ６Ｈ）， １．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９２ （ｓ， ９Ｈ） ｐｐｍ。
実施例４３Ａ
３－アミノ－Ｎ－（５－（３－フルオロ－５－（（（１Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル）オキシ）フェニル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール－２－イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2023500408000752
及び
実施例４３Ｂ
３－アミノ－Ｎ－（５－（３－フルオロ－５－（（（１Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル）オキシ）フェニル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール－２－イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2023500408000753
ステップ１．
Figure 2023500408000754
フラスコに、ＡｇＯＴｆ（１２ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）、Ｓｅｌｅｃｔ－Ｆ（８．２９ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）、ＫＦ（３．６２ｇ、６２．４ｍｍｏｌ）及び３－（ベンジルオキシ）シクロペンタン－１－オール（３．０ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を充填した。Ａｒでパージした後、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）、続いてＴＭＳＣＦ３（６．６５ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）、及び２－フルオロピリジン（４．５５ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＡｒ下、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、コンビフラッシュ（１００％ ＰＥ）により精製して、（（（３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル）オキシ）メチル）ベンゼン（１．５ｇ、収率３６％）を黄色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．２５３、２．２９３分。
１ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ １．５７－１．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．９１－２．０５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２３－２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５－３．９８ （ｍ， １Ｈ）， ４．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６２－４．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３－７．３７ （ｍ， ５Ｈ）；
１９ＦＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ －５８．５４９。
ステップ２．
Figure 2023500408000755
Ｅｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）中の（（（３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル）オキシ）メチル）ベンゼン（３．０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（１ｇ）を添加した。反応混合物を、Ｈ２下、室温で２日間撹拌した。触媒を濾別した。濾液を濃縮して、３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンタン－１－オール（１．９６ｇ、１００％）を黄色の油状物として得た。
Figure 2023500408000756
５ｍＬのＤＣＭ中の３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンタン－１－オール（５００ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（４３８ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物をＤＣＭで希釈した。ＤＣＭ溶液をＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチルメタンスルホネート（７３０ｍｇ、１００％）を褐色の油状物として得た。
Figure 2023500408000757
２ｍＬのＮＭＰ中の３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチルメタンスルホネート（７３０ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－［５－（３－フルオロ－５－ヒドロキシ－フェニル）－４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール－２－イル］－３－ニトロ－ベンゼンスルホンアミド（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２２６ｍｇ、０．６９５ｍｍｏｌ）を密封管中で添加した。反応物を１００℃で一晩加熱した。反応物を室温に冷却し、次いで水（２０ｍＬ）に注ぎ入れた。次いで、得られた水溶液をＥＡで抽出した。合わせたＥＡ抽出物を水（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、Ｎ－（５－（３－フルオロ－５－（（３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル）オキシ）フェニル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール－２－イル）－３－ニトロベンゼンスルホンアミド（９０ｍｇ、４６．８％）を黄色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間１．６８４、１．７０３分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023500408000758
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及び飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２ｍＬ）中のＮ－（５－（３－フルオロ－５－（（３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル）オキシ）フェニル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール－２－イル）－３－ニトロベンゼンスルホンアミド（９０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の反応物に、Ｆｅ（７２．７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を１時間還流した。反応混合物を室温に冷却、濾過した。
濾液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、２つの画分を得た。第１の溶出化合物を、実施例４３Ａ（５．８ｍｇ、収率６．７％）として白色の固体として指定し、第２の溶出化合物を、実施例４３Ｂ（２．８ｍｇ、収率３．２４％）として黄色の固体として指定した。
実施例４３Ａ：ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間１．９３２分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ） δ ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２０－７．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８６－６．８９ （ｍ， １Ｈ）， ６．６２－６．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４５ （ｓ， １Ｈ）， ４．９５－４．９７ （ｍ， １Ｈ）， ４．７２－４．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５－２．１１ （ｍ， ３Ｈ）， １．８７－１．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０－１．７２ （ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ。
実施例４３Ｂ：ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間１．８９９分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ） δ ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２０－７．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８５－６．８８ （ｍ， １Ｈ）， ６．６２－６．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４７ （ｓ， １Ｈ）， ４．７５－４．７７ （ｍ， １Ｈ）， ４．６０－４．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８－２．２５ （ｍ， １Ｈ）， １．９６－２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２－１．８６ （ｍ， ３Ｈ） ｐｐｍ。
絶対立体化学は不明である。
実施例４４Ａ１
Ｎ－（５－（３－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル）フェニル）－４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール－２－イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2023500408000759
及び
実施例４４Ａ２
Ｎ－（５－（３－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル）フェニル）－４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール－２－イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2023500408000760
ステップ１．
Figure 2023500408000761
４０ｍＬのジオキサン及び４ｍＬのＨ２Ｏ中の（３－ブロモフェニル）ボロン酸（６．８４ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、アセチルアセトナトビス（エチレン）ロジウム（Ｉ）（１８８．６ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－（＋）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（Ｓ－ＢＩＮＡＰ）（４５５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、及びシクロペンタ－２－エン－１－オン（２．００ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。反応混合物を加熱還流した。５．０時間還流した後、混合物を濃縮した。残渣を１００ｍＬのＥｔＯＡｃと１００ｍＬの１Ｎ ＮａＨＣＯ３との間に分配した。相を分離した後、有機層を１００ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）により精製して、４．７０ｇの表題化合物（Ｓ）－３－（３－ブロモフェニル）シクロペンタン－１－オンを淡黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．１４分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．
Figure 2023500408000762
無水テトラヒドロフラン（４０．０ｍＬ）中の（Ｓ）－３－（３－ブロモフェニル）シクロペンタン－１－オン（４．５８ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、ＤＩＢＡＬ（トルエン中１Ｍ、７６．７ｍＬ）を－７８℃で添加した。反応物をアルゴン雰囲気下、同じ温度で撹拌した。次いで、混合物を緩やかに室温に温め、室温で一晩撹拌した。次いで、飽和酒石酸カリウムナトリウム四水和物溶液（８０ｍＬ）を添加し、さらに１時間撹拌した。混合物を、セライトプラグを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製物を得て、これをフラッシュ逆相カラムにより精製して、（３Ｓ）－３－（３－ブロモフェニル）シクロペンタン－１－オール（３．２５ｇ、７０．４％）を無色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．０５分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２２５［Ｍ－ＯＨ］＋。
ステップ３．
Figure 2023500408000763
フラスコに、ＡｇＯＴｆ（３．２０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、Ｓｅｌｅｃｔ－Ｆ（２．２０ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）、ＫＦ（９６４ｍｇ、１６．６ｍｍｏｌ）及び（３Ｓ）－３－（３－ブロモフェニル）シクロペンタン－１－オール（１．０ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）を充填し、次いでＡｒでパージした。このフラスコに、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）、続いてＴＭＳＣＦ３（１．７７ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）及び２－フルオロピリジン（１．２１ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＡｒ下、室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を、セライトパッドを通して濾過した。濾液を濃縮乾固させた。残渣をコンビフラッシュ（１００％ ＰＥ）により精製して、所望の化合物１－ブロモ－３－（（１Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル）ベンゼン（４０２ｍｇ、３１．４％）を無色の油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．２， ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．８， ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ２８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３９－２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６１－２．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１６－１．５９ （ｍ， ５Ｈ） ｐｐｍ。
ステップ４．
Figure 2023500408000764
トルエン（２．５ｍＬ）中の１－ブロモ－３－（（１Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル）ベンゼン（４００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、１－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）エタン－１－オン（２４３ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、ｔ－ＢｕＯＫ（２９０ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応フラスコをアルゴンでパージした。次いで、Ｘｐｈｏｓ－Ｐｄ（１０．２ｍｇ、０．０１２９ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。反応物を６５℃に加熱し、４時間撹拌した。室温に冷却した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）を反応溶液に添加した。得られた混合物を完全に撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝ｂ２０／１）により精製して、２－（３－（（１Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル）フェニル）－１－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）エタン－１－オン（４３５ｍｇ、８０．７％）を淡黄色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．３４分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５．
Figure 2023500408000765
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－（３－（（１Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル）フェニル）－１－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）エタン－１－オン（４００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、チオ尿素（８７．６ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、ＫＨＣＯ３（１１５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、及びＢｒＣＣｌ３（３８０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃に加熱し、２時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水（６０ｍＬ）に注ぎ入れた。得られた水溶液を、酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）により精製して、所望の化合物５－（３－（（１Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル）フェニル）－４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール－２－アミン（２２０ｍｇ、４８．５％）を淡黄色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．１７分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６．
Figure 2023500408000766
無水ピリジン（２．０ｍＬ）中の５－（３－（（１Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル）フェニル）－４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール－２－アミン（２２０ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンゼンスルホニルクロリドをアルゴン雰囲気下、０℃（氷浴）で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物に水（３０ｍＬ）を添加した。水溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、水（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。粗残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、２つの画分を得た。溶出した第１の化合物を、実施例４４Ａ１（４８．０ｍｇ、１６．８％）として、淡黄色の固体として指定した。溶出した第２の化合物を、実施例４４Ａ２（２６．３ｍｇ、９．２％）として、淡黄色の固体として指定した。
絶対立体化学は不明である。
実施例４４Ａ１：ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．２６分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．０， ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ４．６６ （ｓ， １Ｈ）， ２．８７ － ２．７５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７ － ２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１－１．８６ （ｍ ２Ｈ）， １．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １９．２， １０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ） ｐｐｍ。
実施例４４Ａ２：ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．２８分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６－７．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｓ， １Ｈ）， ４．７５ （ｓ， １Ｈ）， ３．３０－３．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９－２．０６ （ｍ， ３Ｈ）， １．９２ （ｓ， １Ｈ）， １．６７－１．５４ （ｍ， １Ｈ）， １．４５－１．３１ （ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ。
実施例４４Ｂ１
Ｎ－（５－（３－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル）フェニル）－４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール－２－イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2023500408000767
及び
実施例４４Ｂ２
Ｎ－（５－（３－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル）フェニル）－４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール－２－イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2023500408000768
実施例４４Ｂ１及び実施例４４Ｂ２は、ステップ１において（Ｓ）－（＋）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（Ｓ－ＢＩＮＡＰ）の代わりに（Ｒ）－（＋）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（Ｒ－ＢＩＮＡＰ）を使用することを除いて、実施例４４Ａ１及び実施例４４Ａ２と実質的に同一のプロトコールで合成した。
粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して２つの画分を得た実施例４４Ａ１及び実施例４４Ａ２と同じ。溶出した第１の化合物を、実施例４４Ｂ１（１２３．９ｍｇ、収率２７％）として指定し、溶出した第２の化合物を、実施例４４Ｂ２（８９．３ｍｇ、収率２０％）として指定した。
絶対立体化学は不明である。
実施例４４Ｂ１：ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．２８分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３－７．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５０－７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｓ， １Ｈ）， ４．７６－４．７１ （ｍ， １Ｈ）， ２．９０－２．８３ （ｍ， １ Ｈ）， ２．４０－２．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．９９－１．８６ （ｍ， ３Ｈ）， １．６１－１．５２ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ。
実施例４４Ｂ２：ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．３０分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５－７．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５１－７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｓ， １Ｈ）， ４．７７－４．７４ （ｍ， １Ｈ）， ３．２１－３．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０－２．０６ （ｍ， ３Ｈ）， １．９５－１．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．６５－１．５７ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ。
実施例４５（Ａ１、Ａ２、Ｂ１、Ｂ２）：
以下の実施例４５Ａ１及び実施例４５Ａ２を、ステップ１において（Ｓ）－（＋）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（Ｓ－ＢＩＮＡＰ）を使用して、実施例４４Ａ１及び実施例４４Ａ２に記載の手順に従って、ステップ１において（Ｒ）－（＋）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（Ｒ－ＢＩＮＡＰ）を使用して、実施例４５Ｂ１及び実施例４５Ｂ２に記載の手順に従って、同様に合成した。両方の場合において、ステップ６においてフェニルスルホニルクロリドの代わりに１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホニルクロリドを使用する。
ＳＴ１－ＨＭ７８０３－Ａ，Ｂ
実施例４５Ａ１
１，３－ジメチル－Ｎ－（５－（３－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル）フェニル）－４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド
Figure 2023500408000769
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．１７分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．０， ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｓ， １Ｈ）， ４．７４ （ｓ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９５－２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４－２．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０４－１．８３ （ｍ， ３Ｈ）， １．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．８， ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ） ｐｐｍ。
実施例４５Ａ２
１，３－ジメチル－Ｎ－（５－（３－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル）フェニル）－４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド
Figure 2023500408000770
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．１９分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８－７．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｓ， １Ｈ）， ４．７６ （ｓ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０－２．１４ （ｍ， ３Ｈ）， １．９３ （ｓ， １Ｈ）， １．６７－１．５５ （ｍ， ２Ｈ）， １．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２Ｈｚ， １Ｈ） ｐｐｍ。
立体化学の割り当ては恣意的に行われた。第１の溶出化合物を、実施例４５Ａ１として指定し、第２の溶出化合物を、実施例４５Ａ２として指定した。
実施例４５Ｂ１
１，３－ジメチル－Ｎ－（５－（３－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル）フェニル）－４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド
Figure 2023500408000771
４５Ｂ１：ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．１６分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｐ１：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６４－７．５７ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１５ （ｔ， Ｊ ＝ １５．６， ８．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８８ （ｓ， １ Ｈ）， ４．７４ （ｓ， １ Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．９１－２．８３ （ｍ， １ Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．００－１．９０ （ｍ， ３ Ｈ）， １．６０－１．５５ （ｍ， ２ Ｈ）， １．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １ Ｈ） ｐｐｍ。
実施例４５Ｂ２
１，３－ジメチル－Ｎ－（５－（３－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル）フェニル）－４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド
Figure 2023500408000772
４５Ｂ２：
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．１８分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６５－７．５７ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１５ （ｔ， Ｊ ＝ １５．６， ８．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８３ （ｓ， １ Ｈ）， ４．７６ （ｓ，１ Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．２３－３．１４ （ｍ， １ Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．１９－２．０６ （ｍ， ３ Ｈ）， １．９６－１．９２ （ｍ， １ Ｈ）， １．６４－１．５６ （ｍ， １ Ｈ）， １．４１－１．３４ （ｍ， １ Ｈ） ｐｐｍ。
立体化学の割り当ては恣意的に行われた。第１の溶出化合物を、実施例４５Ｂ１として指定し、第２の溶出化合物を、実施例４５Ｂ２として指定した。
実施例４６（Ａ１、Ａ２、Ｂ１、Ｂ２）
実施例４６（Ａ１、Ａ２、Ｂ１、Ｂ２）を、対応する出発材料及びキラル触媒を選択することにより、実施例４５（Ａ１、Ａ２、Ｂ１、Ｂ２）に記載される手順に従って同様に合成した。
実施例４６Ａ１
Ｎ－（４－（２－イソプロピルフェニル）－５－（３－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル）フェニル）チアゾール－２－イル）－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド
Figure 2023500408000773
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．２９分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０－７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０－７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｓ， １Ｈ）， ４．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９０－２．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４０－２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．００－１．８４ （ｍ， ３Ｈ）， １．５９－１．５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．００ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ） ｐｐｍ。
実施例４６Ａ２
Ｎ－（４－（２－イソプロピルフェニル）－５－（３－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル）フェニル）チアゾール－２－イル）－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド
Figure 2023500408000774
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．３２分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０－７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ － ７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ４．７４－４．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２１－３．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．６， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１７－１．９９ （ｍ， ３Ｈ）， １．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．８， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５９－１．４９ （ｍ， １Ｈ）， １．３４－１．３０ （ｍ， １Ｈ）， ０．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ） ｐｐｍ。
実施例４６Ｂ１
Ｎ－（４－（２－イソプロピルフェニル）－５－（３－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル）フェニル）チアゾール－２－イル）－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド
Figure 2023500408000775
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．２６分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．８２ （ｓ， １ Ｈ）， ７．４８ （ｍ，１ Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３０ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．１９－７．１５ （ｔ， Ｊ ＝ １６．０， ８．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８９ （ｓ， １ Ｈ）， ４．７２ （ｓ， １ Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．９０－２．７９ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．４０－２．３２ （ｍ， １ Ｈ）， １．９６－１．８７ （ｍ， ３ Ｈ）， １．５９ （ｍ， ２ Ｈ）， ０．１０ （ｓ， ６ Ｈ） ｐｐｍ。
実施例４６Ｂ２
Ｎ－（４－（２－イソプロピルフェニル）－５－（３－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル）フェニル）チアゾール－２－イル）－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド
Figure 2023500408000776
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．２７分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．８４ （ｓ， １ Ｈ）， ７．５０ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３２ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．２１－７．１７ （ｔ， Ｊ ＝ １５．６， ７．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０９ （ｓ， １ Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８４ （ｓ， １ Ｈ）， ４．７５ （ｓ， １ Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．２１－３．１４ （ｍ， １ Ｈ）， ２．８７－２．８２ （ｍ， １ Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．１８－２．０３ （ｍ， ３ Ｈ）， １．９３－１．８８ （ｍ， １ Ｈ）， １．６０－１．５６ （ｍ， １ Ｈ）， １．３７－１．２７ （ｍ， １ Ｈ）， １．０１ （ｓ， ６ Ｈ） ｐｐｍ。
実施例４７Ａ１
３－アミノ－２－フルオロ－Ｎ－（５－（３－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル）フェニル）－４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール－２－イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2023500408000777
及び
実施例４７Ａ２
３－アミノ－２－フルオロ－Ｎ－（５－（３－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル）フェニル）－４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール－２－イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2023500408000778
ステップ１．
Figure 2023500408000779
無水ＭｅＣＮ（５．０ｍＬ）中の５－（３－（（１Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル）フェニル）－４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール－２－アミン（実施例４４Ａ、ステップ５の合成から得られた）（３３０ｍｇ、０．６９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＢｒ２（９３．５ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル亜硝酸塩（７１．９ｍｇ、０．６９８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を８０℃で１５分間撹拌した。ＬＣＭＳ分析によりチェックしたアリコートは、反応が完了したことを示した。反応物を、水（２０ｍＬ）の添加によりクエンチした。水溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。粗残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）により精製して、所望の化合物２－ブロモ－５－（３－（（１Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル）フェニル）－４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール（２２０ｍｇ、５８．７％）を淡黄色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．１８分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．
Figure 2023500408000780
無水ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の２－ブロモ－５－（３－（（１Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル）フェニル）－４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール（２２０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体Ｒ－１１（１１７ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７．８ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１７０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’－ジメチル－１，２－エタンジアミン（１８．２ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）を窒素下、グローブボックス内で添加した。反応物を１００℃に加熱し、同じ温度で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）に注ぎ入れた。得られた水溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。粗製物を分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例４７Ａ１（２９．８ｍｇ、１１．３％）を淡黄色の固体として、及び実施例４７Ａ２（１３．９ｍｇ、５．２５％）もまた淡黄色の固体として得た。
立体化学の割り当ては恣意的に行われた。第１の溶出化合物を、実施例４７Ａ１として指定し、第２の溶出化合物を、実施例４７Ａ２として指定した。絶対立体化学は不明である。
実施例４７Ａ１
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．１８分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６－７．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｓ， １Ｈ）， ４．７３ （ｓ， １Ｈ）， ３．８９ （ｓ， １Ｈ）， ２．９５－２．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５－２．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４－１．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２－１．４５ （ｍ， ２Ｈ）， １．２５ （ｓ， １Ｈ） ｐｐｍ。
実施例４７Ａ２
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．２０分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７－７．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ４．７６ （ｓ， １Ｈ）， ３．８９ （ｓ， １Ｈ）， ３．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．６， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２０－２．０７ （ｍ， ３Ｈ）， １．９２ （ｓ， １Ｈ）， １．６８－１．５４ （ｍ， １Ｈ）， １．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．４， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ） ｐｐｍ。
実施例４７Ｂ１及び実施例４７Ｂ２：
実施例４７Ｂ１及び実施例４７Ｂ２は、実施例４４Ｂ、ステップ５の合成から得られた中間体２－ブロモ－５－（３－（（１Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル）フェニル）－４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾールを使用することにより、実施例４７Ａ１及び４７Ａ２の合成におけるプロトコールに従って同様に合成した。
実施例４７Ｂ１
３－アミノ－２－フルオロ－Ｎ－（５－（３－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル）フェニル）－４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール－２－イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2023500408000781
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．１７分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．８４－７．８２ （ｍ， １Ｈ）， ７．６４－７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１－７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４－７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９－７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１－７．０９ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３－６．９９ （ｍ， １Ｈ）， ６．９６－６．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｓ， １Ｈ）， ４．７６－４．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９ （ｂｒ， ２Ｈ）， ２．９３－２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２－２．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．９９－１．８６ （ｍ， ３Ｈ）， １．６１－１．５３ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ。
実施例４７Ｂ２
３－アミノ－２－フルオロ－Ｎ－（５－（３－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル）フェニル）－４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール－２－イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2023500408000782
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．２１分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５－７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７－７．１３ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８－７．０６ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３－６．９９ （ｍ， １Ｈ）， ６．９６－６．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ４．７６－４．７５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２１－３．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０－２．０６ （ｍ， ３Ｈ）， １．９６－１．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．６５－１．５７ （ｍ， １Ｈ）， １．４０－１．３５ （ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ。
実施例４８（Ａ１、Ａ２、Ｂ１、及びＢ２）：
実施例４８（Ａ１、Ａ２、Ｂ１、及びＢ２）は、上記で詳述したプロトコールにより、実施例４７（Ａ１、Ａ２、Ｂ１、及びＢ２）に類似して合成した。
実施例４８Ａ１
３－アミノ－２－フルオロ－Ｎ－（４－（２－イソプロピルフェニル）－５－（３－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル）フェニル）チアゾール－２－イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2023500408000783
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．３３７分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ （ｍ， ５Ｈ）， ６．８９ （ｓ， １Ｈ）， ４．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ （ｍ， ３Ｈ）， １．５４ （ｍ， ２Ｈ）， １．０２ （ｓ， ６Ｈ） ｐｐｍ。
実施例４８Ａ２
３－アミノ－２－フルオロ－Ｎ－（４－（２－イソプロピルフェニル）－５－（３－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル）フェニル）チアゾール－２－イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2023500408000784
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．３６２分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ７．０２ （ｍ， ５Ｈ）， ６．８４ （ｓ， １Ｈ）， ４．７４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．０２ （ｓ， ６Ｈ） ｐｐｍ。
実施例４８Ｂ１
３－アミノ－２－フルオロ－Ｎ－（４－（２－イソプロピルフェニル）－５－（３－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル）フェニル）チアゾール－２－イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2023500408000785
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．２６分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．４９－７．４５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４０－７．３３ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３０－７．２６ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．１９－７．１５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０４－６．８９ （ｍ， ４ Ｈ）， ４．７４－４．６９ （ｍ， １ Ｈ）， ３．９０ （ｂｒ， ２ Ｈ）， ２．８９－２．８０ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．３９－２．３２ （ｍ， １ Ｈ）， １．９９－１．８５ （ｍ， ３ Ｈ）， １．６０－１．４８ （ｍ， ２ Ｈ）， １．０１ （ｓ， ６ Ｈ） ｐｐｍ。
実施例４８Ｂ２
３－アミノ－２－フルオロ－Ｎ－（４－（２－イソプロピルフェニル）－５－（３－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル）フェニル）チアゾール－２－イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2023500408000786
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．３０分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．５０－７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１－７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０－７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９－７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７－６．９４ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８２ （ｓ， １Ｈ）， ４．７３－４．７０ （ｓ， １Ｈ）， ３．８９ （ｂｒ， ２Ｈ）， ３．２１－３．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８７－２．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６－２．００ （ｍ， ３Ｈ）， １．９３－１．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．５９－１．５１ （ｍ， １Ｈ）， １．３７－１．３０ （ｍ， １Ｈ）， １．００ （ｓ， ６Ｈ） ｐｐｍ。
表３．実施例４９～５０９
「中間体の調製」のセクションに記載されている適切な中間体及び市販の出発物質を使用して、実施例１～４８の合成に示す方法により、または実施例１～４８に類似して、以下の実施例を合成した。
（表３）実施例４９～５０９
Figure 2023500408000787
Figure 2023500408000788
Figure 2023500408000789
Figure 2023500408000790
Figure 2023500408000791
Figure 2023500408000792
Figure 2023500408000793
Figure 2023500408000794
Figure 2023500408000795
Figure 2023500408000796
Figure 2023500408000797
Figure 2023500408000798
Figure 2023500408000799
Figure 2023500408000800
Figure 2023500408000801
Figure 2023500408000802
Figure 2023500408000803
Figure 2023500408000804
Figure 2023500408000805
Figure 2023500408000806
Figure 2023500408000807
Figure 2023500408000808
Figure 2023500408000809
Figure 2023500408000810
Figure 2023500408000811
Figure 2023500408000812
Figure 2023500408000813
Figure 2023500408000814
Figure 2023500408000815
Figure 2023500408000816
Figure 2023500408000817
Figure 2023500408000818
Figure 2023500408000819
Figure 2023500408000820
Figure 2023500408000821
Figure 2023500408000822
Figure 2023500408000823
Figure 2023500408000824
Figure 2023500408000825
Figure 2023500408000826
Figure 2023500408000827
Figure 2023500408000828
Figure 2023500408000829
Figure 2023500408000830
Figure 2023500408000831
Figure 2023500408000832
Figure 2023500408000833
Figure 2023500408000834
Figure 2023500408000835
Figure 2023500408000836
Figure 2023500408000837
Figure 2023500408000838
Figure 2023500408000839
Figure 2023500408000840
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生物学的アッセイ
実施例５１０：３μＭでの、ＤＭＳＯに対するＴＥＣＣ２４ ＡＵＣ倍数（ｆｏｌｄ）
試験薬剤のＣＦＴＲ介在経上皮性塩化物輸送への影響を、ＴＥＣＣ２４記録分析を使用して測定した。試験薬剤を、ＤＭＳＯに溶解した。溶解した試験薬剤を、ＤＭＥＭ／Ｆ１２、Ｕｌｔｒｏｓｅｒ Ｇ（２％、Ｃｒｅｓｃｅｎｔ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、カタログ番号６７０４２）、Ｈｙｃｌｏｎｅ Ｆｅｔａｌ Ｃｌｏｎｅ ＩＩ（２％、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、カタログ番号ＳＨ３００６６．０２）、ウシ脳抽出物（０．２５％、Ｌｏｎｚａ、カタログ番号ＣＣ－４０９８）、インスリン（２．５μｇ／ｍＬ）、ＩＬ－１３（１０ｎｇ／ｍＬ）、ヒドロコルチゾン（２０ｎＭ）、トランスフェリン（２．５μｇ／ｍＬ）、トリヨードチロニン（５００ｎＭ）、エタノールアミン（２５０ｎＭ）、エピネフリン（１．５μＭ）、ホスホスホエタノールアミン（２５０ｎＭ）、及びレチノイン酸（１０ｎＭ）を含むインキュベーション培地と混合した。トランスウェルＨＴＳ ２４ウェル細胞培養インサート（Ｃｏｓｔａｒ、カタログ番号３３７８）上で増殖させた、ΔＦ５０８ホモ接合ＣＦドナーからの初代ヒト気管支上皮細胞（ＣＦ－ＨＢＥ細胞、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｎｏｒｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ Ｃｙｓｔｉｃ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ Ｔｉｓｓｕｅ Ｐｒｏｃｕｒｅｍｅｎｔ Ｃｅｎｔｅｒから）を、インキュベーション培地に溶解させた試験剤または対照に曝露した。ＣＦ－ＨＢＥ細胞を３６．５℃で４８時間培養した後、ＴＥＣＣ２４記録を、試験薬剤、陽性対照またはビヒクル（ＤＭＳＯ）の存在下または非存在下で行った。
インキュベーション後、試験薬剤または対照処理されたＣＦ－ＨＢＥ細胞を含有するトランスウェル細胞培養インサートをＴＥＣＣ２４装置（ＴＥＣＣ ｖ７またはＭＴＥＣＣ ｖ２、ＥＰ Ｄｅｓｉｇｎ）に装填し、電流クランプモードで構成されたウェルごとに４個のＡｇＣｌ電極を使用して経上皮電圧（ＶＴ）及び抵抗（ＴＥＥＲ）を記録した。頂端側及び基底側の浴液は、両方とも（ｍＭで）１４０ＮａＣｌ、５ＫＣｌ、２ＣａＣｌ２、１ＭｇＣｌ２、１０Ｈｅｐｅｓ、及び１０グルコース（ＮａＯＨでｐＨ７．４に調整）を含有した。基底Ｎａ＋吸収を阻害するために、ＥＮａＣ阻害剤ベンザミル（１０μＭ）を浴に添加した。次に、アデニル酸シクラーゼ活性化剤であるフォルスコリン（１０μＭ）を浴に添加して、ＣＦＴＲを活性化した。フォルスコリン刺激のＣｌ－輸送は、検出されたシグナルが塩化物依存性であることを確認するために、基底外側塩化物共輸送体ＮＫＣＣ１の阻害剤であるブメタニド（２０μＭ）を浴に添加することによって停止させた。ＶＴ及びＴＥＥＲの記録は、ＴＥＣＣまたはＭＴＥＣＣソフトウェア（ＥＰ Ｄｅｓｉｇｎ）を使用して、通常の間隔でデジタルで取得した。ＶＴ及びＴＥＥＲを等価な経上皮Ｃｌ－電流（ＩＥＱ）に変換し、フォルスコリンとブメタニドの添加の間のＩＥＱ時間経過の曲線下面積（ＡＵＣ）を、Ｅｘｃｅｌ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）を使用して生成した。有効性は、試験薬剤ＡＵＣをビヒクルＡＵＣで割った比率として表す。ＡＵＣに基づくＥＣ５０は、Ｈｉｌｌ Ｓｌｏｐｅ固定＝１のＰｒｉｓｍソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ）における非線形回帰ｌｏｇ（アゴニスト）対応答関数を用いて生成される。
試験薬剤がＣＦ－ＨＢＥ細胞中のビヒクルと比較してフォルスコリン刺激されたＩＥＱのＡＵＣを増加させ、この増加がブメタニドによって阻害された場合、試験薬剤はＣＦＴＲコレクターとみなされた。
化合物１～５０９の生物学的データが、以下の表４に提示される。
（表４）化合物１～５０９の生物学的データ
Figure 2023500408000915
Figure 2023500408000916
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Figure 2023500408000922
Figure 2023500408000923
ＮＤは、未決定、
「Ａ」は、ＡＵＣ＞５を意味し、「Ｂ」は、ＡＵＣ２～５を意味し、
「Ｃ」は、ＡＵＣ＜２を意味する。

Claims (138)

  1. 式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
    Figure 2023500408000924
    式中、
    Ｒ１が、水素またはＣ１－６アルキルであり、
    Ｘが、Ｃ１－６アルキル、５員～６員アリール、４員～１０員ヘテロシクロアルキル、または５員～６員ヘテロアリールであり、これらの各々が、０個～３個出現するＲ２で置換されており、
    Ｃｙ１が、Ｃ３－９シクロアルキル、５員～６員アリール、４員～１０員ヘテロシクロアルキル、または５員～６員ヘテロアリールであり、これらの各々が、０個～３個出現するＲ３で置換されており、
    Ｃｙ２が、Ｃ３－９シクロアルキル、５員～６員アリール、４員～１０員ヘテロシクロアルキル、または５員～６員ヘテロアリールであり、これらの各々が、１個～３個出現するＲ４で置換されており、
    各Ｒ２が、独立して、ヒドロキシル、ハロ、－ＮＨ２、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、４員～１０員ヘテロシクロアルキル、５員～６員ヘテロアリール、Ｃ３－９シクロアルキル、Ｃ３－９シクロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｎ（Ｒａ）（Ｒ５）、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）－Ｒ５、－Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２－Ｒ５、－ＳＯ２－Ｒ５、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒ５）、－Ｓ（Ｏ）－Ｒ５、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）－Ｒ５または－Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２であり、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－９シクロアルキルまたは４員～１０員ヘテロシクロアルキルの各々が、０個～３個出現するＲ５によってさらに置換されており、
    各Ｒ３が、独立して、ハロ、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－８アルケニル、Ｃ１－８アルコキシ、Ｃ１－８ハロアルキル、Ｃ１－８ハロアルコキシ、Ｃ３－９シクロアルキル、Ｃ１－４アルキル－Ｃ３－９シクロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ－Ｃ３－９シクロアルキル、Ｃ３－９シクロアルコキシ、Ｃ３－９シクロアルケニル、５員～６員アリール、アラルキル、アラルコキシ、５員～６員ヘテロアリール、４員～１０員ヘテロシクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒ７）または－Ｎ（Ｒａ）（Ｒ８）であり、Ｃ３－９シクロアルキル、Ｃ３－９シクロアルコキシ、Ｃ１－８ハロアルコキシ、Ｃ１－８アルコキシ、４員～１０員ヘテロシクロアルキル、５員～６員アリール、５員～６員ヘテロアリール、シクロアルケニル、Ｃ１－４アルキル－Ｃ３－９シクロアルキルまたはＣ１－４アルコキシ－Ｃ３－９シクロアルキルの各々は、０個～３個出現するＲ７でさらに置換されており、
    各Ｒ４が、独立して、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｎ（Ｒａ）２または４員～１０員ヘテロシクロアルキルであり、各４員～１０員ヘテロシクロアルキルが、０個～３個のＲｂでさらに置換されていてもよく、
    各Ｒ５が、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－９シクロアルキル、ヒドロキシル、－ＳＯ２－Ｒ６、－ＣＯ２Ｈ、－ＮＨ２、－ＣＯ２－Ｃ１－４アルキルまたは４員～１０員ヘテロシクロアルキルであり、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－９シクロアルキルまたは４員～１０員ヘテロシクロアルキルの各々が、０個～３個出現するＲ６によってさらに置換されており、
    各Ｒ６が、独立して、ヒドロキシル、－ＮＨ２、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、－ＣＯ２Ｈまたは－ＣＯ２－（Ｃ１－４アルキル）であり、
    各Ｒ７が、独立して、ハロ、Ｃ１－５アルキル、Ｃ１－５アルコキシ、Ｃ１－５ハロアルキル、Ｃ１－５ハロアルコキシ、Ｃ１－５ハロアルケニル、Ｃ３－７シクロアルキル、ヒドロキシル、５員～６員アリール、アラルキル、アラルコキシ、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｃ１－４アルキル）、５員～６員ヘテロアリールまたは４員～１０員ヘテロシクロアルキルであり、Ｃ３－７シクロアルキル、５員～６員アリールまたは４員～１０員ヘテロシクロアルキルの各々が、０個～３個出現するＲ８によってさらに置換されており、
    各Ｒ８が、独立して、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－４アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｃ１－４アルキル）であり、
    各Ｒａが、独立して、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、
    各Ｒｂが、Ｃ１－４アルキルであり、
    ここで、
    ａ）Ｃｙ１がフェニルであり、３個出現するＲ３を有する場合、各Ｒ３は、メトキシではなく、
    ｂ）Ｘ及びＣｙ２が各々フェニルである場合、Ｒ２及びＲ４は、各々メチルではなく、
    ｃ）Ｒ３及びＲ４は、同時にｔｅｒｔ－ブチルであることも同時にメトキシであることもなく、
    ｄ）Ｃｙ１及びＣｙ２が一置換フェニルである場合、Ｘは、チエニルではなく、かつ
    ｅ）Ｃｙ１及びＣｙ２が一置換フェニルである場合、Ｒ２は、ＯＨではなく、Ｒ３は、Ｃｌではなく、Ｒ４は、ＯＭｅではない。
  2. Ｒ１が、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１が、Ｃ１－６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）である、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｘが、０個～３個出現するＲ２で置換されたアリール（例えば、フェニル）である、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. Ｘが、０個出現するＲ２で置換されたフェニルである、請求項４に記載の化合物。
  6. Ｘが、１個出現するＲ２で置換されたフェニルである、請求項４に記載の化合物。
  7. Ｒ２が、０個～３個出現するＲ５で置換されたヘテロアリール（例えば、１－ピラゾリルまたは５－ピラゾリル）である、請求項６に記載の化合物。
  8. Ｒ２が、－Ｎ（Ｒａ）（Ｒ５）である、請求項６に記載の化合物。
  9. Ｒａが、ＨまたはＣ１－６アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ５が、Ｃ１－６アルキル（例えば、メチル）である、請求項８に記載の化合物。
  10. Ｒａが、Ｈであり、Ｒ５が、０個または１個出現するＲ６で置換された、Ｃ１－６ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチルまたは１，１，１－トリフルオロイソプロピル）、ヘテロシクロアルキル（例えば、３－テトラヒドロフラニル）、及びＣ３－９シクロアルキル（例えば、シクロブチルまたはシクロペンチル）から選択される、請求項８に記載の化合物。
  11. Ｒ６が、－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ（Ｏ）２－Ｃ１－４アルキル（例えば、－ＣＯ２Ｍｅまたは－ＣＯ２Ｅｔ）、ヒドロキシル、及びＣ１－４アルキル（例えば、メチル）から選択される、請求項１０に記載の化合物。
  12. Ｒ２が、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）－Ｒ５である、請求項６に記載の化合物。
  13. Ｒａが、Ｈであり、
    Ｒ５が、Ｃ１－６アルキル（例えば、メチル、エチルまたはイソプロピル）及びＣ３－９シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）から選択され、各々が、０個～３個出現するＲ６で置換されている、
    請求項１２に記載の化合物。
  14. Ｒ６が、－ＮＨ２、ヒドロキシル、ハロ（例えば、フルオロ）、及びＣ１－４ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）から選択される、請求項１３に記載の化合物。
  15. Ｒ２が、０個～３個出現するＲ５で置換されたヘテロシクロアルキル（例えば、Ｎ－ピロリジニル）である、請求項６に記載の化合物。
  16. 各Ｒ５が、０個～３個出現するＲ６で置換されたＣ１－６アルキル（例えば、メチル）から選択される、請求項１５に記載の化合物。
  17. Ｒ２が、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）（Ｒ５）である、請求項６に記載の化合物。
  18. Ｒａが、Ｈであり、Ｒ５が、０個～３個出現するＲ６で置換されたＣ１－６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）である、請求項１７に記載の化合物。
  19. Ｒ２が、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）－Ｒ５である、請求項６に記載の化合物。
  20. Ｒａが、Ｈであり、Ｒ５が、０個～３個出現するＲ６で置換されたＣ１－６アルキル（例えば、メチル）である、請求項１９に記載の化合物。
  21. Ｘが、
    Figure 2023500408000925
    Figure 2023500408000926
    である、請求項６に記載の化合物。
  22. Ｘが、２個出現するＲ２で置換されたフェニルである、請求項４に記載の化合物。
  23. 各Ｒ２が、ハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）である、請求項２２に記載の化合物。
  24. 一つのＲ２が、－ＮＨ２であり、一つのＲ２が、ハロ（例えば、フルオロ）である、請求項２２に記載の化合物。
  25. 一方のＲ２が、Ｃ１－６アルキル（例えば、メチル）であり、他方のＲ２が、Ｃ１－６ハロアルキル（例えば、ジフルオロメチル）である、請求項２２に記載の化合物。
  26. 一方のＲ２が、ハロ（例えば、フルオロ）であり、他方のＲ２が、－Ｎ（Ｒａ）（Ｒ５）（例えば、－ＮＨＭｅ）である、請求項２２に記載の化合物。
  27. Ｒａが、Ｈであり、Ｒ５が、０個～３個出現するＲ６で置換されたＣ３－９シクロアルキル（例えば、シクロペンチル）である、請求項２６に記載の化合物。
  28. Ｒａが、Ｈであり、Ｒ５が、０個～３個出現するＲ６で置換されたヘテロシクロアルキル（例えば、３－ピロリジニル）である、請求項２６に記載の化合物。
  29. Ｒ６が、Ｃ１－６アルキル（例えば、メチル）である、請求項２７または２８に記載の化合物。
  30. Ｘが、
    Figure 2023500408000927
    である、請求項２２に記載の化合物。
  31. Ｘが、３個出現するＲ２で置換されたフェニルである、請求項４に記載の化合物。
  32. ２つのＲ２が、ハロ（例えば、フルオロ）であり、残りのＲ２が、－ＮＨ２である、請求項３１に記載の化合物。
  33. Ｘが、
    Figure 2023500408000928
    である、請求項３２に記載の化合物。
  34. Ｘが、０個～３個出現するＲ２で置換された５員～６員ヘテロアリールである、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物。
  35. Ｘが、０個～３個出現するＲ２で置換された、ピリジニル、ピラゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、インドリル、チアゾリル、チオフェニルまたはフラニルから選択される、請求項３４に記載の化合物。
  36. Ｘが、
    －ＮＨ２、ハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）、及び、０個～３個出現するＲ５で置換されたＣ１－６アルコキシ（例えば、メトキシまたはイソプロポキシ）
    から選択される１つのＲ２で置換された２－ピリジニルである、請求項３４に記載の化合物。
  37. Ｒ５が、１個または２個出現するＲ６で置換されたＣ３－９シクロアルキル（例えば、シクロプロピルまたはシクロブチル）である、請求項３６に記載の化合物。
  38. Ｒ６が、Ｃ１－４ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）及びハロ（例えば、フルオロ）から選択される、請求項３７に記載の化合物。
  39. Ｒ２が、－Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２－Ｒ５である、請求項３４に記載の化合物。
  40. Ｒａが、Ｈであり、Ｒ５が、０個～３個出現するＲ６で置換されたＣ１－６アルキル（例えば、メチル）である、請求項３９に記載の化合物。
  41. Ｒ２が、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）－Ｒ５または－Ｎ（Ｒａ）（Ｒ５）である、請求項３４に記載の化合物。
  42. Ｒａが、Ｈであり、Ｒ５が、０個～３個出現するＲ６で置換されたＣ１－６アルキル（例えば、メチルまたはイソプロピルまたはネオペンチル）である、請求項４１に記載の化合物。
  43. Ｒａが、Ｃ１－６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり、Ｒ５が、０個～３個出現するＲ６で置換されたＣ１－６アルキル（例えば、メチルまたはイソプロピル）である、請求項４１に記載の化合物。
  44. Ｒａが、Ｈであり、Ｒ５が、０個～３個出現するＲ６で置換されたＣ３－９シクロアルキル（例えば、シクロプロピルまたはシクロペンチル）である、請求項４１に記載の化合物。
  45. Ｒａが、Ｈであり、Ｒ５が、０個～３個出現するＲ６で置換されたＣ１－６ハロアルキル（例えば、１，１，１－トリフルオロイソプロピル）である、請求項４１に記載の化合物。
  46. Ｒａが、Ｃ１－６アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ５が、０個～３個出現するＲ６で置換されたＣ１－６ハロアルキル（例えば、２，２，２－トリフルオロエチル）である、請求項４１に記載の化合物。
  47. Ｒ６が、－ＣＯ２Ｈまたは－ＣＯ２－Ｃ１－４アルキル（例えば、－ＣＯ２Ｍｅまたは－ＣＯ２Ｅｔ）である、請求項４２～４６のいずれか１項に記載の化合物。
  48. Ｒ２が、０個～３個出現するＲ５で置換された、Ｃ３－９シクロアルコキシ（例えば、シクロプロポキシ）、Ｃ１－６ハロアルコキシ（例えば、トリフルオロメチル、２，２－ジフルオロエチル、１，１，１－トリフルオロイソプロピル、１，１，１－トリフルオロ－ｔｅｒｔ－ブチルまたは１，３－ジフルオロイソプロピル）、及びＣ３－９シクロアルキル（例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）から選択される、請求項３４に記載の化合物。
  49. Ｒ２が、０個～３個出現するＲ５で置換されたヘテロシクロアルキル（例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニル）である、請求項３４に記載の化合物。
  50. Ｒ５が、ハロ（例えば、フルオロ）、０個～３個出現するＲ６で置換されたＣ１－６アルキル（例えば、メチル）から選択され、Ｒ６が、－ＣＯ２Ｈ、及び－ＣＯ２－Ｃ１－４アルキル（例えば、－ＣＯ２Ｍｅ）から選択される、請求項４９に記載の化合物。
  51. Ｘが、
    Figure 2023500408000929
    である、請求項３４に記載の化合物。
  52. Ｘが、２個出現するＲ２で置換された２－ピリジニルである、請求項３４に記載の化合物。
  53. Ｒ２が、－ＮＨ２、ヒドロキシル、及びハロ（例えば、フルオロ）から選択される、請求項５２に記載の化合物。
  54. Ｘが、
    Figure 2023500408000930
    である、請求項５３に記載の化合物。
  55. Ｘが、０個～３個出現するＲ２で置換された、３－ピラゾリルまたは４－イソキサゾリルである、請求項３４に記載の化合物。
  56. Ｘが、
    Figure 2023500408000931
    である、請求項５５に記載の化合物。
  57. Ｘが、０個～３個出現するＲ２で置換された３－ピリジニルである、請求項３４に記載の化合物。
  58. Ｒ２が、－ＮＨ２、－Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２－Ｒ５、Ｃ１－６アルコキシ（例えば、メトキシ）、及びヘテロシクロアルキル（例えば、Ｎ－オキセタニル）から選択される、請求項５７に記載の化合物。
  59. Ｒａが、Ｈであり、Ｒ５が、０個～３個出現するＲ６で置換されたＣ１－６アルキル（例えば、メチル）である、請求項５８に記載の化合物。
  60. Ｘが、
    Figure 2023500408000932
    である、請求項５８に記載の化合物。
  61. Ｘが、０個～３個出現するＲ２で置換された５－チアゾリルである、請求項３４に記載の化合物。
  62. Ｒ２が、－ＮＨ２、ハロ（例えば、クロロ）、及び－Ｎ（Ｒａ）（Ｒ５）から選択される、請求項６１に記載の化合物。
  63. Ｒａが、Ｈであり、Ｒ５が、０個または１個出現するＲ６で置換されたＣ１－６アルキル（例えば、エチル）である、請求項６２に記載の化合物。
  64. が、
    Figure 2023500408000933
    である、請求項６２に記載の化合物。
  65. Ｘが、０個～３個出現するＲ２で置換された４－ピラゾリルである、請求項３４に記載の化合物。
  66. Ｒ２が、ハロアルキル（例えば、ジフルオロメチル）、及びヘテロシクロアルキル（例えば、３－テトラヒドロフラニル）から選択される、請求項６２に記載の化合物。
  67. Ｘが、
    Figure 2023500408000934
    である、請求項６６に記載の化合物。
  68. Ｘが、Ｃ１－６アルキル（例えば、メチル）及びＣ１－６ハロアルキル（例えば、１，１，１－トリフルオロイソプロピル）から選択される２個出現するＲ２で置換された４－ピラゾリルである、請求項３４に記載の化合物。
  69. Ｘが、
    Figure 2023500408000935
    である、請求項６８に記載の化合物。
  70. Ｘが、０個～３個出現するＲ２で置換された、６－インドリル、３－チアゾリル、４－チアゾリル、３－チオフェニル、４－ピリジニルである、請求項３４に記載の化合物。
  71. Ｒ２が、－ＮＨ２、ニトロ、ヒドロキシル、－Ｎ（Ｒａ）（Ｒ５）、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）－Ｒ５、及び、０個～３個出現するＲ５で置換されたヘテロシクロアルキル（例えば、Ｎ－ピロリジニル）から選択される、請求項７０に記載の化合物。
  72. Ｒａが、ＨまたはＣ１－６アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ５が、０個～３個出現するＲ６で置換されたＣ１－６アルキル（例えば、メチル）である、請求項７１に記載の化合物。
  73. Ｘが、
    Figure 2023500408000936
    である、請求項７１に記載の化合物。
  74. Ｃｙ２が、１個～３個出現するＲ４で置換されたアリールである、請求項１～７３のいずれか１項に記載の化合物。
  75. Ｒ４が、Ｃ１－６アルキル（例えば、メチルまたはイソプロピル）、Ｃ１－６ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２－フルオロイソプロピルまたはフルオロメチル）、Ｃ１－６アルコキシ（例えば、メトキシ、イソプロポキシまたは３，３－ジメチルブトキシ）、Ｃ１－６ハロアルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシ）及びＣ３－６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）から選択される、請求項７４に記載の化合物。
  76. Ｃｙ２が、
    Figure 2023500408000937
    である、請求項７５に記載の化合物。
  77. Ｃｙ２が、２個または３個出現するＲ４で置換されたフェニルである、請求項７５に記載の化合物。
  78. Ｒ４が、ハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）、Ｃ１－６ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチルまたはジフルオロメチル）、Ｃ１－６アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１－６アルコキシ（例えば、イソプロポキシ）、Ｃ１－６ハロアルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシ、１，１，１－トリフルオロイソプロポキシまたはジフルオロメトキシ）及び－Ｎ（Ｒａ）２（例えば、－Ｎ（ＣＨ３）２）から選択される、請求項７７に記載の化合物。
  79. Ｃｙ２が、
    Figure 2023500408000938
    である、請求項７５に記載の化合物。
  80. Ｃｙ２が、１個～３個出現するＲ４で置換された５員～６員ヘテロアリール（例えば、３－ピリジニル）である、請求項１～７４のいずれか１項に記載の化合物。
  81. Ｒ４が、０個～３個出現するＲｂで置換された４員～１０員ヘテロシクロアルキル（例えば、Ｎ－ピロリジニル）である、請求項８１に記載の化合物。
  82. Ｃｙ２が、
    Figure 2023500408000939
    である、請求項８１に記載の化合物。
  83. Ｃｙ２が、Ｃ１－６アルキル（例えば、イソプロピル）及びＣ１－６ハロアルキル（例えば、トリフルオロアルキル）から選択される１個～３個出現するＲ４で置換された３－ピラゾリルである、請求項８１に記載の化合物。
  84. Ｃｙ２が、
    Figure 2023500408000940
    である、請求項８３に記載の化合物。
  85. Ｃｙ２が、
    Figure 2023500408000941
    である、請求項１～７４のいずれか１項に記載の化合物。
  86. Ｃｙ１が、０個～３個出現するＲ３で置換されたアリール（例えば、フェニル）である、請求項１～８５のいずれか１項に記載の化合物。
  87. Ｒ３が、Ｃ１－８アルキル（例えば、ｏ－イソプロピル）、Ｃ１－８ハロアルキル（例えば、ｍ－トリフルオロメチル、ｍ－１，１－ジフルオロ－３，３－ジメチルブチルまたはｍ－１，１－ジフルオロ－４，４－ジメチルペンチル）、及びＣ１－８アルコキシ（例えば、ｍ－メトキシ、ｍ－３，３－ジメチルブトキシ、ｐ－３，３－ジメチルブトキシ、ｍ－ネオペンチルオキシ、ｍ－２－エチルブトキシ、ｍ－（４，４－ジメチルペンタン－２－イル）オキシまたはｍ－（３，３－ジメチルペンチル）オキシ））から選択される、請求項８６に記載の化合物。
  88. Ｃｙ１が、
    Figure 2023500408000942
    である、請求項８７に記載の化合物。
  89. Ｒ３が、５員～６員ヘテロアリール（例えば、５－チアゾリル）及び４員～１０員ヘテロシクロアルキル（例えば、２－アゼチジニルまたはＮ－モルホリニル）から選択される１個出現するＲ７で置換されている、Ｃ１－８アルコキシ（例えば、メトキシまたはエトキシ）である、請求項８７に記載の化合物。
  90. Ｒ７が、Ｃ１－４アルキル（例えば、イソプロピル）、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－４アルキル）（例えば、Ｃ（Ｏ）－ｔ－ブチル）及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｃ１－４アルキル）（例えば、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ｔ－ブチル）から選択される１個のＲ８でさらに置換されている、請求項８９に記載の化合物。
  91. Ｃｙ１が、
    Figure 2023500408000943
    である、請求項８７に記載の化合物。
  92. Ｒ３が、Ｃ１－８ハロアルコキシ（例えば、ｍ－トリフルオロメトキシ、ｍ－２，２，２－トリフルオロエトキシ、ｍ－３，３，３－トリフルオロプロポキシ、ｍ－３，３，３－トリフルオロ－２－メチルプロポキシ、ｍ－４，４，４－トリフルオロ－３－メチルブトキシ、ｍ－３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジメチルプロポキシ、ｍ－２－フルオロ－３，３－ジメチルブトキシ、ｍ－１，１－ジフルオロ－３，３－ジメチルブトキシまたはｍ－２，２－ジフルオロ－３，３－ジメチルブトキシ）またはシクロアルキル（例えば、シクロペンチル）である、請求項８７に記載の化合物。
  93. Ｃｙ１が、
    Figure 2023500408000944
    である、請求項８７に記載の化合物。
  94. Ｒ３が、Ｃ１－４ハロアルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシ）、Ｃ１－４ハロアルキル（例えば、１，１－ジフルオロエチルまたは２－２－ジフルオロプロピル）及びＣ１－４アルキル（例えば、メチル）から選択される１個出現するＲ７で置換された、ｍ－シクロペンチルまたはｐ－シクロペンチルである、請求項８７に記載の化合物。
  95. Ｃｙ１が、
    Figure 2023500408000945
    である、請求項９５に記載の化合物。
  96. Ｒ３が、Ｃ１－４アルキル（例えば、メチル）から選択される０個～３個出現するＲ７でさらに置換されたＣ３－９シクロアルコキシ（例えば、シクロペントキシ）である、請求項８７に記載の化合物。
  97. Ｃｙ１が、
    Figure 2023500408000946
    である、請求項９７に記載の化合物。
  98. Ｒ３が、０個～３個出現するＲ７で置換された、Ｃ１－４アルキル－Ｃ３－９シクロアルキル（例えば、シクロペンチルメチル）またはＣ１－４アルコキシ－Ｃ３－９シクロアルキル（例えば、シクロヘキシルメトキシ、シクロプロピルメトキシまたは２－シクロプロピルエトキシ）である、請求項８７に記載の化合物。
  99. Ｒ７が、ハロ（例えば、フルオロ）、ヒドロキシル、Ｃ１－４アルキル（例えば、メチル）及びＣ１－４ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）から選択される、請求項９８に記載の化合物。
  100. Ｃｙ１が、
    Figure 2023500408000947
    である、請求項９９に記載の化合物。
  101. Ｒ３が、０個～３個出現するＲ７または－Ｃ（Ｏ）－Ｒ７で置換されたヘテロアリール（例えば、３－イソキサゾリル）である、請求項８７に記載の化合物。
  102. Ｒ７が、０個～３個出現するＲ８で置換された、Ｃ１－４ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）またはヘテロシクロアルキル（例えば、Ｎ－ピロリジニル）である、請求項１０１に記載の化合物。
  103. Ｒ８が、Ｃ１－４ハロアルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシ）またはハロ（例えば、フルオロ）である、請求項１０２に記載の化合物。
  104. Ｃｙ１が、
    Figure 2023500408000948
    である、請求項１０２に記載の化合物。
  105. Ｃｙ１が、２個出現するＲ３で置換されたフェニルである、請求項８７に記載の化合物。
  106. 各Ｒ３が、独立して、ハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）、Ｃ１－８アルキル（例えば、メチル、エチル、イソブチルまたはネオペンチル）、Ｃ１－８ハロアルキル（例えば、ジフルオロメチル）、Ｃ３－９シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、Ｃ１－８アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、３，３－ジメチルブトキシ、２，３－ジメチルブトキシ、ネオペンチルオキシ、（３－メチルブタニル－２－イル）オキシ、２，３，３－トリメチルブトキシ、（４，４－ジメチルペンタン－２－イル）オキシ、イソペンチオキシ、２，３，３－トリメチルブトキシまたは２，３－ジメチルブトキシ）、Ｃ３－９アルコキシ（例えば、シクロペントキシまたはシクロヘキシルオキシ）、Ｃ１－８ハロアルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、３，３，３－トリフルオロプロポキシ、２，２－ジフルオロ－３，３－ジメチルブトキシ、３，３，３－トリフルオロ－２－メチルプロポキシ、（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシまたは４，４，４－トリフルオロ－３－メチルブトキシ）、Ｃ１－４アルコキシ－Ｃ３－９－シクロアルキル（メトキシシクロブチルまたはメトキシシクロヘキシル）、Ｃ３－９シクロアルケニル（例えば、シクロヘキセニル）、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロシクロアルキル（例えば、ピロリジニル）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７、及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒ７）から選択される、請求項１０５に記載の化合物。
  107. Ｒ３が、ヒドロキシル、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－４アルキル（例えば、－ＣＯ２Ｍｅ）、Ｃ１－４アルキル（例えば、メチル、イソプロピル、ｔ－ブチル、ネオペンチル）、Ｃ１－８アルケニル（例えば、２－メチルプロプ－１－エン－１－イル）、Ｃ１－４アルコキシ（例えば、メトキシ）、アラルコキシ（例えば、ベンゾキシ）、Ｃ１－４ハロアルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシ）、及びヘテロシクロアルキル（例えば、モルホリニル）から選択される少なくとも１個のＲ７でさらに置換されている、請求項１０６に記載の化合物。
  108. Ｃｙ１が、
    Figure 2023500408000949
    Figure 2023500408000950
    Figure 2023500408000951
    である、請求項１０６に記載の化合物。
  109. Ｃｙ１が、３個出現するＲ３で置換されたフェニルである、請求項８７に記載の化合物。
  110. 各Ｒ３が、独立して、ハロ（例えば、フルオロ）、Ｃ１－８アルコキシ（例えば、ネオペンチルオキシまたは３，３－ジメチルブトキシ）、及びＣ３－９シクロアルコキシ（例えば、シクロペントキシ）から選択される、請求項１０９に記載の化合物。
  111. Ｒ３が、Ｃ１－５アルキル（例えば、メチル）から選択される少なくとも１個のＲ７でさらに置換されている、請求項１１０に記載の化合物。
  112. Ｃｙ１が、
    Figure 2023500408000952
    である、請求項１１０に記載の化合物。
  113. Ｃｙ１が、０個～３個出現するＲ３で置換されたヘテロシクロアルキルである、請求項１～８６のいずれか１項に記載の化合物。
  114. 前記ヘテロシクロアルキルが、Ｎ－アゼチジニル、Ｎ－ピロリジニル、Ｎ－モルホリニル、Ｎ－ピペリジニル、Ｎ－ピペリジン－２－オンリー、Ｎ－ピロリジン－２－オンリー、３－テトラヒドロピラニル、３－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラニル）、２Ｎ－６－オキサ－９－アザスピロ［４．５］デカニル、２Ｎ－６－オキサ－２，９－ジアザスピロ［４．５］デカニル、９－（オキサ－９－アザスピロ［４．５］デカニル）及び２－（３－オキサ－１－アザスピロ［４．４］ノン－１－エニルから選択される、請求項１１３に記載の化合物。
  115. Ｒ３が、Ｃ１－８アルキル（例えば、メチル、ネオペンチル、４，４－ジメチルペンチル、３－メチルブチルまたは３，３－ジメチルブチル）、Ｃ１－８アルコキシ（例えば、３，３－ジメチルブトキシ、ネオペンチルオキシまたはｔｅｒｔ－ブトキシ）、Ｃ１－８ハロアルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシ）、及び－Ｃ（Ｏ）－Ｒ７から選択される、請求項１１４に記載の化合物。
  116. Ｃｙ１が、
    Figure 2023500408000953
    である、請求項１１４に記載の化合物。
  117. Ｃｙ１が、０個～３個出現するＲ３で置換されたヘテロアリールである、請求項１～８６のいずれか１項に記載の化合物。
  118. 前記ヘテロアリールが、４－チアゾリル、２－ピリジニル、４－ピリジニル、１－ピラゾリル、３－ピラゾリル、２－チオフェニル、４－ピラゾリル及び２－（１，３，４－チアジアゾリル）から選択される、請求項１１７に記載の化合物。
  119. Ｒ３が、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ）、Ｃ１－８アルキル（例えば、３，３－ジメチルブチル）、Ｃ１－８ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル、１，１－ジフルオロエチル、４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチルブチルまたは５，５，５－トリフルオロ－４，４－ジメチルペンタン－２－イル）、Ｃ１－８アルコキシ（例えば、３，３－ジメチルブトキシ、ネオペンチルオキシまたは４，４－ジメチルペンチルオキシ）、Ｃ１－８ハロアルコキシ（例えば、２，２，２－トリフルオロエトキシ、３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジメチルプロポキシ及び２，２－ジフルオロ－３，３－ジメチルブトキシ）、Ｃ３－９シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、ヘテロシクロアルキル（例えば、Ｎ－ピロリジニル）、Ｃ１－４アルキル－Ｃ３－９シクロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ－Ｃ３－９シクロアルキル、
    Figure 2023500408000954
    及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ７から選択される、請求項１１８に記載の化合物。
  120. Ｒ３が、ハロ（例えば、フルオロ）、ヒドロキシル、Ｃ１－５ハロアルキル（例えば、１，１－ジフルオロエチル）、Ｃ１－５ハロアルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシ）、及びＣ３－７シクロアルキル（例えば、シクロペンチル）から選択される少なくとも１個のＲ７によって置換されている、請求項１１９に記載の化合物。
  121. Ｃｙ１が、
    Figure 2023500408000955
    である、請求項１１８に記載の化合物。
  122. Ｃｙ１が、０個～３個出現するＲ３で置換されたシクロアルキルである、請求項１～８６のいずれか１項に記載の化合物。
  123. 前記シクロアルキルが、シクロヘキシルまたはシクロペンチルであり、Ｒ３が、Ｃ１－８アルコキシ（例えば、３，３－ジメチルブトキシ）である、請求項１２２に記載の化合物。
  124. Ｃｙ１が、
    Figure 2023500408000956
    である、請求項１２３に記載の化合物。
  125. Ｒ１が、水素であり、
    Ｘが、５員～６員アリールまたは５員～６員ヘテロアリールであり、これらの各々が、０個～３個出現するＲ２で置換されており、
    Ｃｙ１が、５員～６員アリール、４員～１０員ヘテロシクロアルキルまたは５員～６員ヘテロアリールであり、これらの各々が、０個～３個出現するＲ３で置換されており、
    Ｃｙ２が、５員～６員アリールであり、これが１個～３個出現するＲ４で置換されており、
    各Ｒ２が、独立して、ハロ、－ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－８ハロアルコキシ、５員～６員ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒａ）（Ｒ５）、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）－Ｒ５、－ＳＯ－Ｒ５または－ＳＯ２－Ｒ５であり、
    各Ｒ３が、独立して、ハロ、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－８アルコキシ、Ｃ１－８ハロアルコキシ、Ｃ３－９シクロアルキル、Ｃ３－９シクロアルコキシ、または４員～１０員ヘテロシクロアルキルであり、Ｃ３－９シクロアルキル、Ｃ３－９シクロアルコキシ、Ｃ１－８ハロアルコキシ、Ｃ１－８アルコキシ、及び４員～１０員ヘテロシクロアルキルの各々が、０個～３個出現するＲ７でさらに置換されており、
    各Ｒ４が、独立して、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、またはＣ１－６ハロアルキルであり、
    各Ｒ５が、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－９シクロアルキル、ヒドロキシル、または－ＣＯ２Ｈであり、Ｃ１－６アルキルまたはＣ３－９シクロアルキルの各々が、０個～３個出現するＲ６によってさらに置換されており、
    各Ｒ６が、独立して、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルキル、－ＣＯ２Ｈまたは－ＣＯ２－（Ｃ１－４アルキル）であり、
    各Ｒ７が、独立して、ハロ、Ｃ１－５アルキル、Ｃ１－５ハロアルコキシ、Ｃ３－７シクロアルキル、及びヒドロキシルであり、
    各Ｒａが、独立して、ＨまたはＣ１－６アルキルである、
    請求項１に記載の化合物。
  126. 表１に示される任意の化合物から選択される、化合物。
  127. 表２に示される任意の化合物から選択される、化合物。
  128. ＣＦＴＲコレクター（corrector）である、請求項１～１２７のいずれか１項に記載の化合物。
  129. 請求項１～１２８のいずれか１項に記載の化合物、及び薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、薬学的組成物。
  130. １つ以上のＣＦＴＲ治療剤をさらに含む、請求項１２９に記載の薬学的組成物。
  131. 細胞におけるＣＦＴＲ活性の欠損を治療する方法であって、前記細胞を請求項１～１２８のいずれか１項に記載の化合物と接触させることを含む、前記方法。
  132. 前記細胞を接触させることが、それを必要とする対象において行われ、それによってＣＦＴＲが介在する状態及び／または疾患を治療する、請求項１３１に記載の方法。
  133. 前記疾患または状態が、嚢胞性線維症、喘息、喫煙誘導性ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、鼻副鼻腔炎、便秘、膵炎、膵機能不全、先天性両側輸精管欠損症（ＣＢＡＶＤ）によって引き起こされる男性不妊症、軽度肺疾患、特発性膵炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）、先天性肺炎、腸管吸収不良、セリアック病、鼻ポリポーシス、非結核性抗酸菌症、膵臓性脂肪便、腸閉鎖症、肝疾患、遺伝性肺気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固－線維素溶解欠損症、プロテインＣ欠乏症、１型遺伝性血管性浮腫、脂質処理欠損症、家族性高コレステロール血症、１型乳糜血症、無βリポタンパク血症、リソソーム蓄積症、Ｉ細胞病／偽性ハーラー症、ムコ多糖症、サンドホフ／テイ・サックス病、クリグラー・ナジャー病ＩＩ型、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカノーシス（ｇｌｙｃａｎｏｓｉｓ）ＣＤＧ１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ＡＣＴ欠損症、尿崩症（ＤＩ）、下垂体性（ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｅａｌ）ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー・マリー・トゥース症候群、ペリツェウス・メルツバッハー病、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経障害、ハンチントン病、脊髄小脳失調症Ｉ型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体（ｄｅｎｔａｔｏｒｕｂａｌ ｐａｌｌｉｄｏｌｕｙｓｉａｎ）、筋強直性ジストロフィー、海綿状脳症、遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病、ファブリー病、ストロイスラー・シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、ドライアイ症、シェーグレン症候群、骨粗しょう症、骨減少症、骨の治癒及び骨の成長、骨修復、骨再生、骨吸収の減少、骨沈着の増加、ゴーハム症候群、クロライドチャネル病、先天性筋強直症、バーター症候群ＩＩＩ型、デント病、過剰驚愕症、てんかん、過剰驚愕症、リソソーム蓄積症、アンジェルマン症候群、原発性線毛機能不全症（ＰＣＤ）、内臓逆位を伴うＰＣＤ、内臓逆位を伴わないＰＣＤ、ならびに線毛無形成（ｃｉｌｉａｒｙ ａｐｌａｓｉａ）から選択される、請求項１３２に記載の方法。
  134. 前記疾患または状態が、嚢胞性線維症、先天性両側輸精管欠損症（ＣＢＡＶＤ）、急性、再発性、または慢性の膵炎、播種性気管支拡張症、喘息、アレルギー性肺アスペルギルス症、先天性肺炎、腸管吸収不良、セリアック病、鼻ポリポーシス、非結核性抗酸菌症、膵臓性脂肪便、腸閉鎖症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性副鼻腔炎、ドライアイ症、プロテインＣ欠乏症、無βリポタンパク血症、リソソーム蓄積症、１型乳糜血症、軽度肺疾患、脂質処理欠損症、１型遺伝性血管性浮腫、凝固－線維素溶解、遺伝性ヘモクロマトーシス、ＣＦＴＲ関連メタボリックシンドローム、慢性気管支炎、便秘、膵機能不全、遺伝性肺気腫、及びシェーグレン症候群から選択される、請求項１３２または１３３に記載の方法。
  135. 前記疾患または状態が、嚢胞性線維症である、請求項１３３～１３４のいずれか一項に記載の方法。
  136. 対象における嚢胞性線維症またはその症状を治療する方法であって、前記対象に、治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
  137. 前記対象が、ヒトである、請求項１３６に記載の方法。
  138. 前記対象が、嚢胞性線維症を発症するリスクを有し、前記投与するステップが、前記対象における嚢胞性線維症の症状の発症前に実施される、請求項１３６または１３７に記載の方法。
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