MX2009002692A - Derivado de acido fenilacetico novedoso. - Google Patents

Derivado de acido fenilacetico novedoso.

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Hideo Kato
Osamu Nagata
Yoshiyuki Iwabuchi
Takahiro Sato
Junichiro Uda
Tutomu Inoue
Nobuhide Kawasaki
Ippei Tanaka
Naoki Kurita
Tomohiko Ishikawa
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Abstract

Un compuesto representado por la fórmula (1) o una sal de él (---- representa un enlace simple o un enlace doble; R1 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo; R2 y R3 representan átomos de hidrógeno o un grupo alquilo; R4 y R5 representan un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxilo, un átomo de halógeno, o un grupo amino di-alquilo-sustituido; R6 representa un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un grupo alcoxicarbonilo, o un grupo carboxi; R7 representa uno o dos de los sustituyentes sobre el anillo de benceno seleccionado del grupo formado por átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, grupo nitro, grupo ciano, grupo hidroxi, grupo animo, un grupo alquilo, y un grupo alcoxilo; A representa un anillo heterocíclico no aromático de 5 o 6 miembros que contiene uno o dos átomos de azufre contiguos (los átomos de azufre pueden independientemente formar un óxido); W---- representa un grupo oxo, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo hidroxi, un grupo alcoxilo, o un átomo de halógeno; y X representa un átomo de oxigeno o un átomo de azufre), o una sal de él, que tiene una acción supresora superior contra la producción de prostaglandina E2 y es útil como un ingrediente activo de medicamentos con reacciones adversas reducidas tales como trastornos gastrointestinales. (ver fórmula (1)).

Description

DERIVADO DE ÁCIDO FENILACETICO NOVEDOSO Campo Técnico La presente invención se relaciona con un derivado de ácido fenilacético novedoso que tiene una acción supresora superior contra la producción de prostaglandina E2 y es útil como un ingrediente activo de medicamentos con reacciones adversas reducidas tales como trastornos gastrointestinales.
Arte previo La urgencia urinaria con uresiestesia intolerable limita significativamente la calidad de vida (QOL) . Se sabe que los pacientes con polaquiuria (es decir, frecuencia urinaria) acompañada por urgencia urinaria son muy frecuentes entre los pacientes que padecen disuria. Aunque aún no se han dilucidado en forma completa las causas patológicas de ella, se considera que la sobreactividad del detrusor neurogénico o no neurogénico (músculo liso de la vejiga) constituye un antecedente común. Recientemente, la vejiga sobreactiva (OAB) es definida como "urgencia, con o sin incontinencia urinaria, generalmente con frecuencia y nocturia" por la Sociedad Internacional de Continencia (Neurourl . Urodyn., 2002). Recientemente, según la definición, la OAB representa aquellos síntomas expresados por la sobreactividad del detrusor, que no necesariamente necesita un diagnóstico basado en un análisis de uroflometría y se entiende como un síndrome acompañado por uno o más de los síntomas mencionados anteriormente además de la urgencia urinaria.
Como agentes terapéuticos para la OAB, los antagonistas del receptor de acetilcolina muscarínica (fármacos anticolinérgicos) hasta ahora se han desarrollado principalmente y se han aplicado clínicamente. Sin embargo, se considera que no satisfacen completamente las necesidades médicas, porque sus efectos per se son insuficientes, y además, las reacciones adversas derivadas del acción anticolinérgica tales como sequedad bucal y constipación no se eliminan satisfactoriamente.
Se han investigado agentes terapéuticos para la OAB, que tienen una forma de acción completamente diferente de aquella de los fármacos anticolinérgicos. Se sugiere que la prostaglandina E2 (PE2) contrae el músculo liso de la vejiga en sí a través del receptor de EPI y también actúa sobre el nervio sensorio como un sistema nervioso aferente en vejiga para acelerar el reflejo de urinación e inducir así la polaquiuria. Un denominado estado hiperestésico está involucrado en la expresión de la urgencia urinaria, y uno de los ejemplos de las causas de la hiperestesia en la OAB o en la cistitis intersticial es la participación del epitelio del tracto urinario en la regulación excitatoria de las terminales nerviosas sensorias. Diferentes sustancias tales como trifosfato de adenosina (ATP) , PG, acetilcolina, taquiquinina, péptido intestinal vasoactivo (VIP) , y óxido nítrico (NO) se liberan desde el epitelio del tracto urinario, y se cree que PG especialmente tiene efectos sobre la excitabilidad de las terminales nerviosas sensorias para producir la hiperestesia. En consecuencia, se espera un efecto curativo para la OAB para los supresores de la producción de PGE2.
Ya se sabe que, por ejemplo, los inhibidores de ciclooxigenasa (COX) que tienen una acción supresora de la producción de PG tales como ácido acetilsalicílico (aspirina, agente antiinflamatorio de tipo de ácido salicílico) , indometacina (agente antiinflamatorio de tipo de ácido indolacético) , flurbiprofeno (agente antiinflamatorio de tipo de ácido propiónico) , ibuprofeno (agente antiinflamatorio de tipo de ácido propiónico) , ácido mefenámico (agente antiinflamatorio de tipo de feno) y diclofenac (agente antiinflamatorio de tipo de ácido fenilacético) , es decir, fármacos antiinflamatorios no esteroides (NSAID) , tienen un efecto me orador de la polaquiuria (British Medical Journal, 2, pp.281-282, 1980; Journal of International Medical Research, 11, pp.11-17, 1983; Clinical and Experimental Pharmacology & Physiology, 13, p.139-142, 1986; Journal of Urology, 142, pp .1290-1292 , 1989; Presse Medícale, 24, pp.31-34, 1995; BJU International, 88, pp.126-127, 2000) . El artículo del British Medical Journal (1980) mencionado anteriormente describe que los inhibidores de la síntesis de prostaglandina del futuro serán más potentes y por consiguiente, serán más eficaces también para la vejiga inestable." También se informó que el loxoprofeno (agente antiinflamatorio de tipo de ácido propiónico) , que es uno de los analgésicos antipiréticos que se utilizan más ampliamente en la actualidad en Japón, también fue eficaz para los pacientes con nocturia (Abstracts of the general meeting in the 90th convention of the Japanese Urological Association (2002) PP-585, Journal of Japanese Urological Association, 93, p.394, 2002; Abstracts of the 24th annual meeting of the Japanese Society of Clinical Pharmacology and Therapeutics (2003) , Japanese Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics, 35, 175S, 2004; Acta Medica Okayama, 58, pp.45-49, 2004; Publicación de Solicitud de Patente Estadounidense US2004/0054008 ) .
Dado que los NSAID que incluyen los medicamentos mencionados anteriormente tienen formas de acción diferentes de aquel de los fármacos anticolinérgicos , las reacciones adversas provocadas por la acción anticolinérgica, tales como sequedad bucal y constipación observadas para los fármacos anticolinérgicos , se pueden evitar. Sin embargo, los NSAID existentes tienen una acción dañina sobre el tracto gastrointestinal (hemorragia del tracto digestivo, úlcera dolor epigástrico, dolor abdominal, náuseas y émesis, anorexia, estomatitis y similares) y se recomienda que los medicamentos, que incluyen loxoprofeno, que se considera que tienen una acción dañina relativamente débil (Oyó Yakuri (Applied Pharmacology), 21, pp.753-771, 1981; Yakuri to Chiryo (Japanese Pharmacology & Therapeutics , 14, pp.5191-5209, 1986), se utilicen con cuidado. En consecuencia, se han deseado agentes terapéuticos para la OAB que tienen una eficiencia más alta con seguridad superior.
[Documento que no es patente 1] Neurourol . Urodyn., 21, pp.167-178, 2002 [Documento que no es patente 2] British Medical Journal, 2, pp.281-282, 1980 [Documento que no es patente 3] Journal of International Medical Research, 11, pp.11-17, 1983 [Documento que no es patente 4] Clinical and Experimental Pharmacology & Physiology, 13, pp.139-142, 1986 [Documento que no es patente 5] Journal of Urology, 142, pp.1290-1292, 1989 [Documento que no es patente 6] Presse Medícale, 24, pp.31-34, 1995 [Documento que no es patente 7] BJU International, 88, pp.126-127, 2000 [Documento que no es patente 8] Abstracts of the general meeting in the 90th convention of the Japanese Urological Association (2002) PP-585, Journal of Japanese Urological Association, 93, p.394, 2002 [Documento que no es patente 9] Abstracts of the 24th annual meeting of the Japanese Society of Clinical Pharmacology and Therapeutics (2003) , Japanese Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics, 35, 175S, 2004 [Documento que no es patente 10] Acta Medica Okayama, 58, pp.45-49, 2004 [Documento de Patente 1] Publicación de Solicitud de Patente Estadounidense US2004/0054008 Descripción de la invención Objetivo que debe Alcanzar la invención Un objetivo de la presente invención es proporcionar un derivado de ácido fenilacético que tiene una acción inhibitoria superior contra la producción de prostaglandina E2 y es útil como un ingrediente activo seguro de medicamentos con reacciones adversas reducidas tales como trastornos gastrointestinales. El objetivo de la presente invención es, en particular, proporcionar un derivado de ácido fenilacético útil como un ingrediente activo de medicamentos que tienen alta eficacia para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de la vejiga sobreactiva (OAB) con reacciones adversas reducidas tales como trastornos gastrointestinales .
Medios para Alcanzar el Objetivo Los inventores de la presente invención realizaron diferentes investigaciones para alcanzar el objetivo mencionado. Como resultado, descubrieron que los derivados de ácido fenilacético novedosos representados por la siguiente fórmula general (1) tenía una acción supresora potente contra la producción de PGE2, y que eran útiles como ingredientes activos de medicamentos altamente seguros con trastornos gastrointestinales reducidos. La presente invención se realizó sobre la base de los hallazgos.
La presente invención por lo tanto proporciona un derivado de ácido fenilacético representado por la siguiente fórmula general (1), una sal de él o un hidrato o solvato de ellos: [Fórmula 1] en donde representa un enlace simple, o un enlace doble; R1 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de Ci-6; R2 y R3 independientemente representan un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de Ci-6; R4 y R5 independientemente representan un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxilo de Ci-6, un átomo de halógeno, o un grupo amino mono- o di- (alquilo de Ci-6) sustituido; R6 representa un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un grupo alcoxicarbonilo de Ci-6, o un grupo carboxi, siempre que cuando en >C (R6) C (R5) (R4) - representa un enlace doble, R4 y R6 no existen; R7 en uno o dos de los mismos o diferentes sustituyentes sobre el anillo de benceno seleccionado del grupo formado por un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo alquilo de Ci-6 y un grupo alcoxilo de Ci-6, A representa un anillo heterocíclico no aromático de 5 miembros o 6 miembros que contiene uno o dos átomos de azufre contiguos (los átomos de azufre pueden independientemente formar un óxido) ; W . representa un grupo oxo, o w representa dos de los mismos o diferentes sustituyentes seleccionados del grupo formado un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de Ci-6, un grupo hidroxi, un grupo alcoxilo de Ci-6; y un átomo de halógeno; y X representa un átomo oxígeno, o un átomo azufre.
De acuerdo con una realización preferida de la invención mencionada, en ella se proporciona el compuesto mencionado anteriormente, una sal de él, o un hidrato o solvato de ellos, en donde R2 es un átomo de hidrógeno, R3 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de Ci-6, tanto R4 como R5 son átomos de hidrógeno, o en >C (R6) C (R5) (R4) - es un enlace doble, o R4 es un átomo de hidrógeno, y R5 es un grupo hidroxi, o un átomo de halógeno, R6 es un átomo de hidrógeno, o un grupo ciano, R7 es uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo formado por un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, y un grupo alcoxilo de Ci-6, A es un anillo heterocíclico no aromático de 5 miembros o 6 miembros que contiene un átomo de azufre (el átomo de azufre puede formar un óxido) , y es un grupo oxo, dos átomos de hidrógeno, dos átomos de flúor, o una combinación de un átomo de hidrógeno y un grupo hidroxi .
Desde otro aspecto, la presente invención proporciona un medicamento que comprende una sustancia seleccionada del grupo formado por un compuesto representado por la fórmula general (1) mencionada anteriormente, una sal de él, y un hidrato o un solvato de ellos, como un ingrediente activo. El medicamento mencionado se puede utilizar para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de diferentes clases de enfermedades inflamatorias como un supresor contra la producción de PGE2, y también se puede usar para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de la vejiga sobreactiva y similares.
Desde aún otro aspecto, la presente invención proporciona un supresor contra la producción de PGE2 que comprende una sustancia seleccionada del grupo formado por un compuesto representado por la fórmula general (1) mencionada, una sal de ella, y un hidrato o un solvato de ellos como un ingrediente activo.
La presente invención también proporciona el uso de una sustancia seleccionada del grupo formado por un compuesto representado por la fórmula general (1) mencionada, una sal de él y un hidrato o un solvato de ellos para la fabricación de del medicamento mencionado o del supresor mencionado contra la producción de PGE2, un método para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de una enfermedad inflamatoria, que comprende el paso de administrar una cantidad profiláctica y/o terapéuticamente eficaz de una sustancia seleccionada del grupo formado por un compuesto representado por la fórmula general (1) mencionada, una sal de él, y un hidraito o un solvato de ellos, a un mamífero que incluye un humano y un método para suprimir la producción de PGE2 en un cuerpo vivo de un mamífero que incluye un humano, que comprende el paso de administrar una cantidad eficaz de una sustancia seleccionada del grupo formado por un compuesto representado por la fórmula general (1) mencionada, una sal de él, y un hidrato o un solvato de ellos al mamífero que incluye un humano.
Efecto de la invención Los compuestos de la presente invención representados por la fórmula general (1) mencionada y sales de ellos tienen una acción supresora potente contra la producción de PGE2 y reacciones adversas significativamente reducidas tales como trastornos gastrointestinales comparados con los agentes antiinflamatorios de tipo no esteroides convencionales. En consecuencia, un medicamento que comprende el compuesto de la presente invención o una sal de él como un ingrediente activo es muy útil como un ingrediente activo de un medicamento para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de diferentes clases de enfermedades inflamatorias, vejiga sobreactiva, y similares.
Mejor Forma de Realizar la Invención En la memoria descriptiva, el "grupo alquilo" puede ser cualquiera de los grupos alquilo recto, ramificado y cíclico y un grupo alquilo que comprende un grupo alquilo de una combinación ellos, y preferentemente un grupo alquilo recto o ramificado. Lo mismo se aplica a los grupos alquilo de los sustituyentes que tienen un grupo alquilo (grupo alcoxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo amino mono- o di - (alquilo de Ci-6) - sustituido y similares) .
Ejemplos del grupo alquilo de Ci-6 incluyen, por ejemplo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutilo, un grupo s -butilo, un grupo t-butilo, un grupo n-pentilo, un grupo n-hexilo, y similares .
Ejemplos del grupo alcoxilo de Ci-6 incluyen, por ejemplo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo n-propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo n-butoxi, un grupo isobutoxi, un grupo s-butoxi, un grupo t-butoxi, un grupo n-pentoxi, un grupo n-hexoxi y similares.
Ejemplos de grupo amino de mono- o di- (alquilo inferior) sustituido incluyen, por ejemplo, un grupo metilamino, un grupo etilamino, un grupo dimetilamino, un grupo dietilamino y similares .
Ejemplos del "átomo de halógeno" incluyen flúor, cloro, bromo y yodo .
Aunque R2 y R3 independientemente representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de Ci-6, se prefiere que tanto R2 como R3 son átomos de hidrógeno, o R2 es un átomo de hidrógeno, y R3 es un grupo alquilo de Ci-6 y es más preferido que R3 es un grupo alquilo de Ci-S.
Cuando en >C (R6) C (R5) (R4) - es un enlace simple, se prefiere que todos los R4, R5 y R6 son átomos de hidrógeno, o R4 y R6 son átomos de hidrógeno, y R5 es un grupo hidroxi o un átomo de halógeno, y se más preferido que la totalidad de R4, R5 y R6 son átomos de hidrógeno.
Cuando en >C (R6) C (R5) (R4) - es un enlace doble, se prefiere que R4 y R6 no existen, y R5 es un átomo de hidrógeno.
El símbolo "A" representa un anillo no aromático de 5 miembros o 6 miembros que contienen uno o dos átomos de azufre contiguos (los átomos de azufre pueden formar independientemente un óxido) . Ejemplos incluyen, por ejemplo, tetrahidrotiofeno, dihidrotiofeno, dihidrotiopirano ( tiaciclohexeno) , tetrahidrotiopirano (tiaciclohexano) , y similares, pero no se limitan a los mencionados anteriormente.
La posición existente de R7 sobre el anillo de benceno no se limita particularmente. Uno o dos de los mismos o diferentes sustituyentes representados por R7 pueden existir en posiciones sustituibles arbitrarias. R7 preferentemente representa uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo formado por un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo nitro, y un grupo alcoxilo de Ci-6. Además, la posición existente de A>C (R6) C(R5) (R4) - que une al anillo de benceno no se limita particularmente, y puede existir en una posición sustituible arbitraria. El grupo preferentemente se une en la posición para con respecto a -C (R2) (R3) -C (=X) -OR1.
W es preferentemente un grupo oxo, dos átomos de hidrógeno, dos átomos de flúor, o una combinación del átomo de hidrógeno y el grupo hidroxi, más preferentemente un grupo oxo, o una combinación del átomo de hidrógeno y el grupo hidroxi . X es preferentemente un átomo de azufre o un átomo de oxígeno, más preferentemente un átomo de oxígeno.
En cuanto a los compuestos de la presente invención, pueden existir isómeros o tautómeros geométricos basados en un enlace doble, y/o pueden existir enantiómeros y/o diastereómeros debido a la presencia de uno o dos átomos de carbono asimétricos. Cualquiera de los isómeros mencionados en formas puras, mezclas arbitrarias de los isómeros mencionados, racematos y similares están dentro del alcance de la presente invención. Además, los compuestos de la presente invención pueden formar una sal de adición de base o una sal de adición ácida que depende del tipo de sustituyente . No se limita particularmente un tipo de la sal y los ejemplos incluyen, por ejemplo, sales de metales tales como sales de sodio, sales de potasio y sales de calcio, sales de adición de base tales como sales de amonio, y sales de amina orgánica, sales de ácido mineral, tales como clorhidratos, sulfatos, y nitratos, sales de ácido orgánico tales como p-toluenosulfonatos , metanosulfonatos , tartratos, y maleatos y similares. Sin embargo, la sal no se limita a estos ejemplos. Además, los compuestos de la presente invención en una forma libre la forma de un ácido pueden existir como un hidrato o un solvato, y estas sustancias también están dentro del alcance de la presente invención. Ejemplos del hidrato incluyen, por ejemplo, 1/2 hidratos, monohidratos , dihidratos, y similares, pero el hidrato no se limita a estos ejemplos. El tipo de un solvente que forma el solvato no se limita particularmente, y ejemplos incluyen etanol, acetato de etilo, tetrahidrofurano, dioxano y similares. Sin embargo, el solvente no se limita a estos ejemplos.
Aunque el método para preparar los compuestos de la presente invención no se limita particularmente, éstos se pueden preparar, por ejemplo, los siguientes métodos de preparación. En estos métodos, algunas veces puede ser ventajoso para la preparación para introducir un grupo protector apropiado en un grupo funcional en un material inicial o un intermedio que depende del tipo del grupo funcional. Ejemplos de ese grupo funcional incluyen un grupo amino, un grupo carboxi y similares. Cuando la preparación se realiza introduciendo un grupo protector en un grupo funcional, un compuesto deseado se puede obtener removiendo apropiadamente el grupo protector en cualquiera de las etapas de preparación. Ejemplos del tipo de ese grupo protector y métodos para la introducción y desprotección de él incluyen aquellos descritos, por ejemplo, en Greene y Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis (Third Edition) " , y similar. <Método de Preparación 1> [Fórmula 2] (En la fórmula, n1 representa un número entero de 0 a 2 (cuando n1 es 0, significa que el metileno representado por (CHaJn1 no existe) , n2 representa 0 o 1 (cuando n2 es 0, significa que el metileno representado por (CH2)n2 no existe), los otros símbolos tienen los mismos significados que aquellos definidos anteriormente, y los mismos se aplican a las siguientes descripciones) .
Los compuestos representados por la fórmula general (4) se pueden obtener mediante la condensación de deshidratación de un benzaldehído sustituido representado por la fórmula (2) y un compuesto representado por la fórmula general (3) en una cantidad correspondiente a la reacción. Aunque esta reacción se puede realizar sin solvente, la reacción puede realizarse en un solvente orgánico tal como tetrahidrofurano, dioxano, tolueno, metanol, etanol y acetato de etilo. La reacción se puede realizar a una temperatura desde la temperatura ambiente hasta una temperatura bajo reflujo calentando con agitación, y se puede agregar una base y/o un ácido con el propósito de promover la reacción según sea el caso. Ejemplos de la base incluyen, por ejemplo, piperidina, hidróxido de sodio, y similares, y ejemplos del ácido incluyen ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido p- toluenosulfónico y similares. <Método de preparación 2> [Fórmula 3] Los compuestos representados por la fórmula general (8) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula general (5) con un agente de halogenacion en una cantidad correspondiente a la reacción en un solvente orgánico a una temperatura desde la temperatura ambiente hasta una temperatura bajo reflujo mediante calentamiento. Ejemplos del solvente orgánico incluyen, por ejemplo, cloroformo, tetracloruro de carbono, benceno, dioxano y similares. Ejemplos del agente de halogenacion incluyen cloruro de tionilo, pentacloruro de fósforo y similares. Los compuestos representados por la fórmula general (7) se pueden obtener sometiendo un compuesto representado por la fórmula general (6) a una reacción de saliente. Por ejemplo, se puede obtener un compuesto deseado haciendo reaccionar el compuesto a una temperatura desde la temperatura ambiente hasta una temperatura bajo reflujo calentando en un solvente orgánico tal como benceno en la presencia de un base tal como 1,8- diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno .
Además, los compuestos representados por la fórmula general (7) se pueden preparar mediante un paso haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula general (5) en un solvente orgánico tal como tolueno en la presencia de un ácido en una cantidad que corresponde a la reacción. Ejemplos del ácido incluyen, por ejemplo, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico y similares. <Método de Preparación 3> [Fórmula 4] Los compuestos representados por la fórmula general (8) se pueden preparar reduciendo un compuesto representado por la fórmula general (7) . Por ejemplo, se pueden preparar mediante un método de reducir un compuesto representado por la fórmula general (7) con un agente de reducción (por ejemplo, magnesio, amalgama de sodio y similares) en una cantidad que corresponde a la reacción en un solvente tal como tetrahidrofurano, dioxano, metanol, etanol , agua, ácido acético, o un solvente mezclado de ellos a una temperatura desde la temperatura ambiente hasta una temperatura bajo reflujo mediante calentamiento, una reacción de hidrogenación catalítica usando paladio/carbón activado, níquel de Raney, complejo de ilkinson, o similares como el catalizador, o similar. <Método de preparación [Fórmula 5] Los compuestos representados por la fórmula general (10) se pueden preparar, por ejemplo, realizando la reacción de Reformatsky descrita, por ejemplo, en Organic Synthesis III, 408, 1955 usando un compuesto representado por la fórmula general (2) , y una halotiolactona representada por la fórmula (9) . <Método de preparación 5> [Fórmula 6] Los compuestos representados por la fórmula general (12) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula general (2) con un compuesto representado por la fórmula general (11) en un solvente a una temperatura desde -78 hasta la temperatura ambiente en la presencia de una base en una cantidad que corresponde a la reacción. Como el solvente, se puede usar tetrahidrofurano o similar, y ejemplos de la base incluyen n-butillitio, y similares. <Método de preparación [Fórmula 7] Los compuestos representados por la fórmula general (14) se pueden preparar, por ejemplo, realizando la reacción de Wittig descrita, por ejemplo, en Synthesis, 65, 1975, usando un compuesto representado por la fórmula general (2) y un derivado de sal de fosfonio representado por la fórmula (13) . <Método de preparación 7> [Fórmula 8] ( 15 ) ( 16 ) Los compuestos representados por la fórmula general (16) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula general (15) con un agente de fluoración en una cantidad que corresponde a la reacción en un solvente orgánico a una temperatura desde la temperatura ambiente hasta un temperatura bajo reflujo mediante calentamiento. Por ejemplo, se puede obtener un compuesto deseado realizando la reacción sin el solvente o en un solvente orgánico tal como diclorometano, cloroformo, o triclorofluorometano con un agente de fluoración tal como trifluoruro de dietilaminoazufre a una temperatura desde la temperatura ambiente hasta una temperatura bajo reflujo mediante calentamiento. <Método de preparación 8> [Fórmula 9] ( 19 ) Los compuestos representados por la fórmula general (18) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula general (17) en un solvente orgánico a una temperatura desde la temperatura ambiente hasta una temperatura bajo reflujo mediante calentamiento en la presencia de ácido p-toluenosulfónico (TsOH) en una cantidad que corresponde a la reacción. Ejemplos del solvente orgánico incluyen, por ejemplo, tolueno, benceno, y similares. Además, los compuestos representados por la fórmula general (19) se pueden obtener tratando un compuesto representado por la fórmula general (19) en un solvente orgánico tal como tetrahidrofurano en la presencia de una base. Ejemplos de la base incluyen, por ejemplo, t-butóxido de potasio, y similares. Alternativamente, los compuestos representados por la fórmula general (19) pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula general (17) en un solvente orgánico a una temperatura desde la temperatura ambiente hasta una temperatura bajo reflujo mediante calentamiento en la presencia de un ácido en una cantidad que corresponde a la reacción. Ejemplos del solvente orgánico incluyen, por ejemplo, tolueno, benceno y similares. Ejemplos del ácido incluyen, por ejemplo, ácido p-toluenosulfónico, y similares . <Método de preparación 9> [Fórmula 10] (En la fórmula, R9 representa un grupo etoxicarbonilo, o un grupo ciano) .
Los compuestos representados por la fórmula general (22) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula general (21) y un compuesto bromuro de bencilo representado por la fórmula general (20) en un solvente orgánico a un temperatura desde la temperatura ambiente hasta una temperatura bajo reflujo mediante calentamiento en la presencia de una base en una cantidad correspondiente a la reacción. Ejemplos del solvente orgánico incluyen, por ejemplo, N,N- dimetilformamida, y similares. Ejemplos de la base incluyen, por ejemplo, hidruro de sodio, y similares.
Los compuestos representados por la fórmula general (23) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula general (22) en un solvente polar a una temperatura desde la temperatura ambiente hasta una temperatura bajo reflujo mediante calentamiento en la presencia de un ácido en una cantidad correspondiente a la reacción. Ejemplos del solvente polar incluyen, por ejemplo, 1,4-dioxano, agua y similares. Ejemplos del ácido incluyen, por ejemplo, ácido sulfúrico, ácido bromhídrico y similares. <Método de preparación 10> [Fórmula 11] Los compuestos representados por la fórmula general (25) se pueden preparar, por ejemplo, sometiendo un compuesto representado por la fórmula general (24) a una reacción usando pentasulfuro de fósforo, o el reactivo de Lawesson descrito en Organic Synthesis, 62, 158, 1984, o en Synthesis, 831, 1978. <Método de preparación [Fórmula 12] Los compuestos representados por la fórmula general (27) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula general (26) en un solvente orgánico a una temperatura desde una temperatura bajo enfriamiento con hielo hasta una temperatura bajo reflujo mediante calentamiento en la presencia de un agente de oxidación en una cantidad que corresponde a la reacción. Ejemplos del solvente orgánico incluyen, por ejemplo, diclorometano , y similares. Ejemplos del agente de oxidación incluyen, por ejemplo, ácido m-cloroperbenzoico, peróxido de hidrógeno y similares. <Método de preparación [Fórmula 13] Los compuestos representados por la fórmula general (17) se pueden preparar reduciendo un compuesto representado por la fórmula general (15) en un solvente orgánico a una temperatura desde una temperatura bajo enfriamiento con hielo hasta una temperatura bajo reflujo mediante calentamiento en la presencia de un agente de reducción en una cantidad que corresponde a la reacción. Ejemplos del agente de reducción incluyen, por ejemplo, borohidruro de sodio, borohidruro de litio, hidróxido de litio y aluminio, hidruro de diisobutilaluminio, y similares. Ejemplos del solvente incluyen, por ejemplo, tetrahidrofurano, dioxano, éter dietílico, diclorometano, metanol, etanol y similares. Estos solventes se pueden usar como una mezcla de ellos a una relación de mezcla correcta. <Método de preparación 13 > [Fórmula 14] Los compuestos representados por la fórmula general (17) se pueden preparar reduciendo un compuesto representado por la fórmula general (28) en un solvente orgánico, agua o un solvente mezclado de un solvente orgánico y agua en la presencia de una base, una fuente de hidrógeno y un catalizador en una cantidad que corresponde a la reacción a una temperatura desde la temperatura ambiente hasta una temperatura bajo reflujo mediante calentamiento. Ejemplos del solvente orgánico incluyen metanol, éter dimetílico de etilenglicol , dimetilformamida, y similares. Ejemplos de de la base incluyen trietilamina, piridina, carbonato de potasio, hidróxido de sodio, y similares. Ejemplos del catalizador incluyen tetrakis (trifenilfosfina) paladio, paladio/carbón activado, dicloruro de [1,2-bis (difenilfosfino) etano] níquel/trifenilfosfina, y similares. Ejemplos de la fuente de hidrógeno incluyen gas hidrógeno, formato de amonio, borohidruro de sodio, trietilsilano, y similares. Además, también se puede agregar cloruro de paladio, tristrifenilfosfinarodio, o similares. <Método de preparación 1 > Se pueden obtener ácidos libres sometiendo un compuesto éster obtenido mediante cualquiera de los métodos de preparación 1 a 13 a una reacción de hidrólisis ordinaria. Por ejemplo, la reacción se puede realizar en un solvente orgánico a una temperatura desde la temperatura ambiente bajo reflujo mediante calentamiento en la presencia de un ácido o una base en una cantidad correspondiente a la reacción. Ejemplos del ácido incluyen, por ejemplo, ácido sulfúrico, ácido bromhídrico, ácido trifluoroacético, y similares, y ejemplos de la base incluyen hidróxido de sodio, hidróxido de litio y similares. Cuando se preparan sales de los compuestos representados por la fórmula general (1) , los compuestos se pueden convertir en aquellos en la forma de una sal mediante un tratamiento en una forma convencional con un ácido tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido bromhídrico, ácido acético, ácido málico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido benzoico, ácido metanosulfónico, ácido p- toluenosulfónico, ácido láctico y ácido butírico, una base tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, hidróxido de calcio, alcóxido de sodio, meglumina, trometamina, olamina, y diolamina, o un aminoácido.
Los compuestos de la presente invención representados por la fórmula general (1) y preparados como se describió anteriormente se pueden aislar y purificar en forma libre o en la forma de una sal mediante operaciones ordinarias tales como extracción, concentración, evaporación, cristalización, filtración, recristalización, diferentes tipos de cromatografía y similares. Además, los isómeros tales como enantiómeros , estereoisómeros e isómeros de posición de los compuestos de la presente invención representados por la fórmula general (1) se pueden aislar y purificar, por ejemplo, mediante recristalización de fraccionado, método de columna quiral, método de diastereómero, o similares en una forma convencional .
Para el medicamento de la presente invención, se puede usar una sustancia seleccionada del grupo formado por un compuesto representado por la fórmula general (1) , una sal fisiológicamente aceptable de él, y un hidrato y solvato de él. Aunque la sustancia mencionada, por si, se puede usar como el medicamento de la presente invención, preferentemente se puede preparar y usar una composición farmacéutica que comprende uno o más tipos de aditivos farmacéuticos junto con la sustancia mencionada anteriormente. La forma de la composición farmacéutica no se limita particularmente, y se puede preparar como una composición farmacéutica en una forma arbitraria, por ejemplo, una composición farmacéutica para la administración oral tal como una tableta, pildora, cápsula, polvo, gránulo subtilizado, gránulo, solución, suspensión, y jarabe, una composición farmacéutica para la administración parenteral tal como inyección, parche, crema, ungüento, preparación transdérmica, inhalador, gota ocular, gota nasal, y supositorio y similar.
Los tipos de los aditivos farmacéuticos no se limitan particularmente, y los ejemplos incluyen, por ejemplo, bases, excipientes, lubricantes, agentes de recubrimiento, agentes de recubrimiento de azúcar, agentes humectantes, ligantes, agentes desintegradores, solventes, solubilizadores , agentes de disolución, auxiliares de disolución, agentes de suspensión, agentes de dispersión, emulsionadores , surfactantes , agentes isotónicos, agentes tampones, modificadores del pH, agentes sedantes, antisépticos, conservantes, estabilizadores, antioxidantes, colorantes, edulcorantes, y similares, pero no se limitan a estaos ejemplos. Aunque los aditivos farmacéuticos se pueden usar en forma independiente, se pueden usar dos o más clases de aditivos en una combinación adecuada. Ejemplos de las bases incluyen, por ejemplo, caolín, manteca de cacao, almidón de maíz, gel de hidróxido de aluminio secado, celulosa cristalina, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, macrogol, y similares. Ejemplos de los excipientes incluyen, por ejemplo, lactosa, sucrosa, almidón, D-manitol, almidón de maíz, celulosa cristalina, derivados de celulosa (hidroxipropilcelulosa) , calcio de carmelosa, hidroxipropilcelulosa sustituida inferior, y similares) , ácido silícico anhidro ligero, fosfato de hidrógeno de sodio y similares. Ejemplos de los lubricantes incluyen, por ejemplo, estearato de magnesio, estearato de calcio, talco, óxido de titanio y similares. Ejemplos de los agentes de recubrimiento incluyen, por ejemplo, calcio de carmelosa, óxido de titanio, estearato de aluminio, talco y similares. Ejemplos de los agentes de recubrimiento de azúcar incluyen, por ejemplo, sucrosa, lactosa, gelatina, parafina, celulosa cristalina, y similares. Ejemplos de los agentes humectantes incluyen, por ejemplo, glicerol, urea, macrogol, y similares. Ejemplos de los ligantes incluyen, por ejemplo, celulosa cristalina, sucrosa, acacia en polvo, arginato de sodio, carboximetiletilcelulosa, almidón, sucrosa, gelatina purificada, dextrina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, sodio de carboximetilcelulosa, carboximetiletilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, pululan, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, y similares.
Ejemplos del agente desintegrador incluyen, por ejemplo, sucrosa, lactosa, almidón, polvo de agar, crospovidona, carboximetilcelulosa, sodio de carboximetil almidón, carmelosa, hidroxipropilmetilcelulosa, ácido cítrico anhidro, laurilsulfato de sodio, fostato de dihidrógeno de sodio, y similares. Ejemplos de los solventes incluyen, por ejemplo, agua purificada, agua para inyección, etanol, glicerol, propilenglicol , macrogol, aceite de sésamo, aceite de maíz, ácido clorhídrico, ácido acético y similares. Ejemplos de los solubilizadores incluyen glicerol, estearato de polioxilo, polisorbato, macrogol, y similares. Ejemplos de los agentes de disolución incluyen, además de aquellos usados como los solventes mencionados anteriormente, hidróxido de sodio, carbonato de sodio, meglumina, y similares. Ejemplos de los auxiliares de disolución incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido acético, ácido cítrico, citrato de sodio, ácido aspártico, hidróxido de sodio, etanol, propilenglicol , D-manitol, benzoato de sodio, benzoato de bencilo, urea, trietanolamina, polisorbato, polivinilpirrolidona, macrogol y similares. Ejemplos de los agentes de suspensión incluyen, por ejemplo, goma arábiga, cloruro de benzalconio, caolín, carmelosa, laurilsulfato de sodio, ácido laurilaminopropiónico, monoestearato de glicerilo, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, sodio de carboximetilcelulosa, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, y similares.
Ejemplos de los agentes de dispersión incluyen, por ejemplo, citrato de sodio, óxido de aluminio ligero, óxido de titanio, estearato de zinc, polisorbato, macrogol, dextrina, hidroxipropilcelulosa sustituida baja, hidroxipropilcelulosa y similares. Ejemplos de los emulsionadores incluyen, por ejemplo, cloruro de benzalconio, glicerol, propilenglicol, cetanol, lecitina, lanolina, laurilsulfato de sodio, y similares. Ejemplos del surfactante incluyen, por ejemplo, escualano, cetanol, éter cetílico de polioxietileno, lauromacrogol , y similares. Ejemplos de los agentes isotónicos incluyen, por ejemplo, glucosa, D- sorbitol, cloruro de sodio, glicerol, D-manitol, y similares. Ejemplos de los agentes tampones incluyen, por ejemplo, los tampones de fosfato, acetato, carbonato, citrato y similares. Ejemplos de los modificadores del pH incluyen, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico y ácido fosfórico y sales de ellos, ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido cítrico, y ácido láctico y sales de ellos, y similarees. Ejemplos de los agentes sedantes incluyen, por ejemplo, creatinina, alcohol bencílico, y similares. Ejemplos de los antisépticos incluyen, por ejemplo, ésteres del ácido p-oxibenzoico, clorobutanol , alcohol bencílico, alcohol fenetílico, ácido deshidroacético, ácido sórbico y similares. Ejemplos de los conservantes incluyen, por ejemplo, ácido benzoico, ésteres del ácido p-oxibenzoico, ácido sórbico, y similares. Ejemplos de los estabilizadores incluyen, por ejemplo, taurina, aminoácido, ésteres del ácido p-oxibenzoico, alcohol bencílico, celulosa cristalina, macrogol, y similares. Ejemplos de los antioxidantes incluyen, por ejemplo, sulfito, ácido ascórbico y similares. Ejemplos de los colorantes incluyen, por ejemplo, colorantes, ß-caroteno, riboflavina, y similares. Ejemplos de los edulcorantes incluyen aspartamo, sucrosa, D-sorbitol, maltosa, y similares. Ejemplos de aromáticos incluyen esencia amarga, base amarga, y similares. Sin embargo, los aditivos farmacéuticos no se limitan a aquellos ejemplificados específicamente anteriormente.
Los compuestos de la presente invención representados por la fórmula general (1) tienen una acción inhibitoria superior, contra la producción de PGE2 que se demuestran específicamente con los ejemplos de ensayos en los ejemplos mencionados a continuación, y reacciones adversas de ellos tales como trastornos gastrointestinales se reducen significativamente. En consecuencia, el medicamento mencionado anteriormente es útil como un medicamento para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de una enfermedad arbitraria derivada de la sobreproducción de prostaglandina, especialmente la sobreproducción de PGE2. Ejemplos de la enfermedad que deriva de la sobreproducción de la prostaglandina incluyen, por ejemplo, diferentes inflamaciones, dolores, pirexias, enfermedades inmunológicas , enfermedades infecciosas, cánceres, complicaciones diabéticas, enfermedades obstétricas y ginecológicas, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades cardiovasculares, hemopatías, enfermedades renales, y enfermedades urológicas, y ejemplos preferidos incluyen reumatismo, influenza u otras infecciones virales, resfrío, dolor de espalda o de cuello, dolor de espalda inferior, dolor de cabeza, dolor de muelas, luxación, fibromiositis , neuralgia, sinovitis, artritis que incluye artritis reumatoide crónica, artritis degenerativa u osteoartritis , gota, espondilitis anquilosante, bursitis, quemadura, inflamación y dolor después de un trauma o de un tratamiento quirúrgico o dental, cáncer colorectal, carcinoma de mamas, carcinoma de piel, adenoma poliposis, enfermedad y condición relevante pra la proliferación de tumores metastásico, retinopatia diabética o angiogénesis de tumor, contracción del músculo liso, dismenorrea, trabajo de parto prematuro, asma, afección eosinof lica, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de poliglutamine, enfermedades por priones, esclerosis lateral amiotrófica, déficit óseo, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerativa, anemia, hipoprotrombinemia, hemofilia, enfermedad renal, enfermedad autoinmune, diferentes enfermedades alérgicas, trastorno cardiaco, enfermedad cerebrovascular, coagulación sanguínea, trombosis, vejiga sobreactiva (OAB, que incluye síntomas de, por ejemplo urgencia urinaria, polaquiuria, nocturia, y/o incontinencia urinaria) , cistitis (que incluye cistitis simpel aguda, cistitis crónica, cistitis compleja, cistitis intersticial, y otros diferentes tipos de cistitis) , prostatitis (que incluye prostatitis aguda y prostatitis crónica) , hipertrofia prostética, diverticulitis suburetral, infección de vías urinarias así como urgencia urinaria polaquiuria, nocturia, e incontinencia urinaria que acompañan a enfermedades diferentes de OAB, y similares, pero no se limitan a éstas. Entre estas enfermedades, las inflamaciones, dolores, pirexias, y enfermedades urológicas son preferidas como las enfermedades objetivo, y OAB (que incluye síntomas de, por ejemplo, urgencia urinaria, polaquiuria, nocturia, y/o incontinencia urinaria) , urgencia urinaria, polaquiuria, nocturia, e incontinencia urinaria que acompaña a enfermedades diferentes de la OAB se pueden mencionar como enfermedades objetivo particularmente preferidas. Como la enfermedades diferentes de la OAB, las enfermedades que derivan de enfermedades urológicas diferentes de la OAB o inflamación son preferidas y la cistitis (que incluye cistitis simple aguda, cistitis crónica, cistitis compleja, cistitis intersticial, y otros diferentes tipos de cistitis) , prostatitis (que incluye prostatitis aguda prostatitis crónica) , hipertrofia prostética, diverticulitis suburetral, e infección de las vías urinarias son enfermedades particularmente preferidas. El medicamento de la presente invención se puede usar como un medicamento para el tratamiento profiláctico y/o terapéutica de estas enfermedades o síndromes.
La dosis del medicamento de la presente invención no se limita particularmente, y se puede elegir adecuadamente según los síntomas, la edad y la sexualidad del paciente, el tipo de un ingrediente activo, el tipo de una composición farmacéutica, el tipo de un fármaco usado en combinación y similar. Por ejemplo, una dosis diaria para adultos se puede elegir generalmente de la gama de 0,1 a 1000 mg, preferentemente de 1 a 500 mg, y la dosis mencionada se puede administrar una vez por día o varias veces como partes divididas . Aunque el medicamento de la presente invención se puede administrar solo, el medicamento se puede administrar en combinación con otros medicamentos que tienen la misma eficacia o una diferente. Por ejemplo, el medicamento se puede usar junto con otro agente antiinflamatorio, agente antimicrobiano y similares.
Ejemplos La presente invención se explicará más específicamente con referencia a los siguientes ejemplos. Sin embargo, el alcance de la presente invención está limitado por los siguientes ejemplos.
Los significados de las abreviaturas usadas en los ejemplos y ejemplos de referencia son las siguientes: 1H-NMR: espectro de resonancia magnética nuclear de protón, CDC13 : cloroformo de deuterio, DMS0-d6: sulfóxido de dimetilo de deuterio, CD3OD: metanol de deuterio, Hz : hertz, J: constante de acoplamiento, m: multiplete, quint : quintuplete, q: quartete, dt : triplete doble, dd: doblete doble, ddd: doblete doble doble, t: triplete, d: doblete, s: singulete, br: ancho, Rf : factor de retardo, y M¡ concentración molar. NMR significa espectro de resonancia magnética nuclear de 270 MHz, y TMS (tetrametilsilano) se usó como una sustancia estándar interna.
Ejemplo 1: terc-Butil 2- [4- (4-oxotian-3-ilidenmetil) fenil ] propionato A una solución de terc-butil 2 - (4 - formilfenil) ropionato (2,0 g) , 4-oxotiano (12 g) y piperidina (1,0 mi) en tolueno 10,0 mi) se agregó ácido acético (2,0 mi) a temperatura ambiente, y luego la mezcla se refluyó calentando durante 3 horas. La mezcla de la reacción se enfrió con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, y luego se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y luego el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 6/1) para dar el compuesto del título (570 mg, 20%) . ¦""H-NMR (CDC13) d; 1,40 (9H, s), 1,46 (3H, d, J=7,3Hz), 2,88-2,95 (2H, m) , 2,99-3,07 (2H, m) , 3,63 (1H, q, J=7,3Hz), 3,84 (2H, s) , 7,28-7,36 (4H, m) , 7,51 (1H, s) .
Ejemplo 2: Ácido 2- [4- (4-Oxatian-3-ilidenmetil) fenil ] propionico Terc-Butil 2 - [4 - (4 -oxotian- 3 - ilidenmetil ) fenil] propionato (220 mg) obtenido en el Ejemplo 1 se disolvió en cloroformo (2,0 mi), a la solución se agregó ácido trifluoroacético (2,0 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de la reacción se enfrió con agua, y se extrajo con agua y solución salina saturada, y luego se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se evaporó bajo presión reducida y luego el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 3/2) para dar el compuesto del título (160 mg, 87%) . 1H-NMR (CDC13) d; 1,53 (3H, d, J=7,3Hz), 2,88-2,95 (2H, m) , 2,99-3,07 (2H, m) , 3,77 (1H, q, J=7,3Hz), 3,82 (2H, s) , 7,31 (2H, d, J=8,4Hz), 7,37 (2H, d, J=8,4Hz), 7,50 (1H, s) .
Ejemplo 3: terc-Butil 2- [4- (3-oxotian-2-ilidenmetil) fenil ] propionato Usando terc-butil 2- (4-formilfenil) propionato (500 mg) y 3-oxotiano (500 mg) , el compuesto del título (210 mg, 30%) se obtuvo en la misma forma que aquel del Ejemplo 1. XH- MR (CDCI3) d; 1,40 (9H, s) , 1,45 (3H, d, J=7,3Hz), 2,28-2,39 (2H, m) , 2,66-2,74 (2H, m) , 2,96-3,03 (2H, m) , 3,63 (1H, q, J=7,3Hz), 7,33 (2H, d, J=8,4Hz), 7,62 (1H, s), 7,63 (2H, d, J=8 , 4Hz) .
Ejemplo 4: Ácido 2- [4- (3-oxotian-2-ilidenmetil) fenil ]propiónico Terc-butil 2- [4- (3-oxotian-2-ilidenmetil) fenil] ropionato (210 mg) obtenido en el Ejemplo 3 se trató de la misma manera que aquel del Ejemplo 1 para dar el compuesto del título (80 mg, 40%) . """H-NMR (CDC13) d; 1,53 (3H, d, J=7,3Hz), 2,28-2,38 (2H, m) , 2,67-2,73 (2H, m) , 2,96-3,03 (2H, m) , 3,78 (1H, q, J=7,3Hz), 7,37 (2H, d, J=8,4Hz), 7,60 (1H, s) , 7,64 (2H, d, J=8,4Hz).
Ejemplo 5: Ácido 2- [4- (3-Hidroxitian-2-ilidenmetil ) fenil ] propionico Ácido 2- [4- (3-Oxotian-2-ilidenmetil) fenil] propionico (80 mg) obtenido en el Ejemplo 4 se disolvió en metanol (1,0 mi) y a la solución se agregó borohidruro de sodio (11 mg) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de la reacción se acidificó con 10% de ácido cítrico acuoso, y salmuera, y luego se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (24 mg, 30%) . ¦""H-NMR (CDCI3) d; 1,51 (3H, d, J=7,3Hz), 1,85-2,02 (3H, m) , 2,17-2,34 (1H, m) , 2,63-2,72 (2H, m) , 3,74 (1H, q, J=7,3Hz), 4,42-4,47 (1H, m) , 6,84 (1H, s) , 7,30 (2H, d, J=8,4Hz), 7,48 (2H, d, J=8 , 4Hz) .
Ejemplo 6: Metil 2- [4- (3-ciano-4-oxotiolan-3-ilmetil) fenil ] propionato 4-Ciano-3 -tetrahidrotiofenona (5,0 g) se disolvió en N,N-dimetilformamida (30 mi) , luego se agregó hidruro de sodio (aceite, 60%, 950 mg) bajo enfriamiento con hielo, y se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Luego, a la mezcla se agregó una solución de metil 2- (4-bromometilfenil) propionato (10,1 g) en , N-dimetilformamida (10,0 mi) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla de la reacción se agitó toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se enfrió con agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, y luego se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se evaporó bajo presión reducida y luego el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 5/1) para dar el compuesto del título (5,5 g, 46%) . ¦"¦H-NMR (CDC13) d; 1,50 (3H, d, J=7,3Hz), 3,01 (1H, d, J=12,4Hz), 3,11 (1H, d, J=13,8Hz), 3,20 (1H, d, J=13,8Hz), 3,23 (1H, d, J=12,4Hz), 3,41 (1H, d, J=18,lHz), 3,55 (1H, d, J=18,lHz), 3,68 (3H, s) , 3,73 (1H, q, J=7,3Hz), 7,27-7,31 (4H, m) Ejemplo 7: Ácido 2- [4- (3-Ciano-4 -oxotiolan-3-ilmetil) fenil] propionico Metil 2- [4- (3 -ciano-4 -oxotiolan-3 -ilmetil) fenil] propionato (2,0 g) obtenido en el Ejemplo 6 se disolvió en 1,4-dioxano (24 mi), luego se agregó un 47% de ácido bromhídrico acuoso (10,0 mi) y se agitó toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se enfrió con agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada y luego se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y luego el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 1/1) para dar el compuesto del título (1,36 g, 78%) . ^•H- MR (CDC13) d; 1,52 (3H, d, J=7,3Hz), 3,00 (1H, d, J=12,4Hz), 3,11 (1H, d, J=13,8Hz), 3,20 (1H, d, J=13,8Hz), 3,23 (1H, d, J=12,4Hz), 3,41 (1H, d, J=18,lHz), 3,55 (1H, d, J=18,lHz), 3,76 (1H, q, J=7,3Hz), 7,29 (2H, d, J=8,4Hz), 7,34 (2H, d, J=8,4Hz) .
Ejemplo 8: Ácido 2- [4- (4-Oxotiolan-3-ilmetil) fenil] propionico Ácido 2- [4- (3 -Ciano-4 -oxotiolan-3 -ilmetil) fenil] propionico (1,27 g) obtenido en el Ejemplo 7 se disolvió en 1,4-dioxano (10,0 mi), se agregó 30% de ácido sulfúrico acuoso (10,0 mi) a la solución y se agitó toda, la noche a 110. La mezcla de la reacción se enfrió con agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, y luego se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y luego el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 1/1) para dar el compuesto del título (550 mg, 50%) . 1H-NMR (CDC13) d; 1,47 (3H, d, J=7,0Hz), 2,55-2,65 (1H, m) , 2,67-2,83 (2H, m) , 2,97 (1H, dd, J=16,2Hz, 11,9Hz), 3,17 (1H, d, J=14,3Hz, 3,1Hz), 3,24 (1H, d, J=17,8Hz), 3,35 (1H, d, J=17,8Hz), 3,68 (1H, q, J=7,0Hz), 7,12 (2H, d, J=8,lHz), 7,23 (2H, d, J=8 , 1Hz) .
Ejemplo 9: Ácido 2- [4- (4-Hidroxitiolan-2-ilmetil) fenil ]propiónico Ácido 2- [4- (4-Oxotiolan-3-ilmetil) fenil] propiónico (24 mg) obtenido en el Ejemplo 8 se disolvió en etanol (1,0 mi), borohidruro de sodio (9,4 mg) se agregó agitando sobre un baño de hielo, y se agitó durante 1 hora. La mezcla de la reacción se enfrió con 2,0 M ácido clorhídrico acuoso y se extrajo con acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo, y las capas orgánicas se combinaron, y se lavaron con salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo/ácido acético = 50/50/1) para dar los compuestos del Ejemplo 9-A (cristales incoloros, 4,6 mg, 19%) y Ejemplo 9-B (aceite incoloro, 11,6 mg, 48%) .
Ejemplo 9-A Valor de Rf : 0,50 (hexano/acetato de etilo/ácido acético 50/50/1) 1H-NMR (CDC13) d; 1,44 (3H, d, J=7,3Hz), 2,30-2,60 (3H, m) , 2,70-2,90 (3H, m) , 3,05 (1H, dd, J=ll,lHz, 5,1Hz), 3,68 (1H, q, J=7,3Hz), 4,07 (1H, dd, J=9,7Hz, 4,7Hz), 7,16 (2H, d, J=8,4Hz), 7, 24 (2H, d, J=8,4Hz) .
Ejemplo 9-B Valor de Rf : 0,45 (hexano/acetato de etilo/ácido acético 50/50/1) 1H-NMR (CDCI3) d; 1,49 (3H, d, J=7,0Hz), 2,40-2,65 (3H, m) , 2,69 (1H, dd, J=18,4Hz, 8,1Hz), 2,81 (1H, dd, J=ll,3Hz, 3,8Hz), 2,93 (1H, dd, J=10,8Hz, 5,7Hz), 3,09 (1H, dd, J=ll,3Hz, 4,9Hz), 3,70 (1H, q, J=7,0Hz), 4,18 (1H, dd, J=8,4Hz, 4,1Hz), 7,13 (2H, d, J=8,lHz), 7,24 (2H, d, J=8,lHz).
Ejemplo 10: Ácido 2- [4- (2 , 3-Dihidrotiofen-3-ilmetil) fenil ] propiónico Ácido 2- [4- (4-Hidroxitiolan-3-ilmetil) fenil] propiónico (1,0 g) obtenido en el Ejemplo 9 se disolvió en tolueno (30 mi) , y ácido p- toluenosulfónico (710 mg) se agregó a la solución y se refluyó calentando durante 5 horas. Después de terminar la reacción, la mezcla de la reacción se enfrió con agua, y la capa orgánica se separó, y se lavó con agua y salmuera saturada. Luego, el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar un producto crudo de ácido 2- {4- [4- (4- toluenosulfoniloxi) tiolan-3-ilmetil] fenil}propiónico (700 mg) . Una parte del producto (474 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (4,0 mi) y se agregó terc-butóxido de potasio (506 mg) a la solución, y se refluyó calentando durante 5 horas. Después de terminar la reacción, la mezcla de la reacción se acidificó con 2,0 M ácido clorhídrico acuoso enfriando con hielo, y luego se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 1/1) para dar el compuesto del título (90 mg, 14,4% para 2 pasos) .
¦""H-NMR (CDCI3) d; 1,49 (3H, d, J=7,0Hz), 2,60-2,83 (2H, m) , 2,85-3,02 (1H, q, J=5,3Hz), 3,08-3,42 (2H, m) , 3,71 (1H, q, J=7,0Hz), 5,54 (1H, dd, J=5,9Hz, 2,4Hz), 6,15 (1H, dd, J=5,9Hz, 1.6Hz), 7,14 (2H, d, J=8,lHz), 7,25 (2H, d, J=8,lHz).
Ejemplo 11: Ácido 2- [4- (4-Oxotiolan-3-ilmetil) fenil] tiopropiónico Ácido 2- [4- (4-Oxotiolan-3-ilmetil) fenil] ropiónico (300 mg) obtenido en el Ejemplo 8 se disolvió en tolueno (3,0 mi) y a la solución se agregó el reactivo de Lawesson (729 mg) y luego la mezcla de la reacción se refluyó calentando durante 4 horas. Después de terminar la reacción, el solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 1/1) para dar el compuesto del título (166 mg, 52,4%). XH- MR (CDCI3) d; 1,50 (3H, d, J=7,0Hz), 2,54-2,66 (1H, m) , 2,66-2,82 (2H, m) , 2,86-3,06 (1H, m) , 3,20 (1H, dd, J=13,5, 2,7Hz), 3,26 (1H, d, J=17,8Hz), 3,37 (1H, d, J=17,8Hz), 3,87 (1H, q, J=7,0Hz), 7,17 (2H, d, J=8,4Hz), 7,23 (2H, d, J=8,4Hz).
Ejemplo 12: Ácido 2- [4- (4 -Hidroxitiolan-3-ilmetil) fenil ] tiopropiónico Ácido 2- [4- (4-Oxotiolan-3-ilmetil) fenil] tiopropiónico (100 mg) obtenido en el Ejemplo 11 se disolvió en tetrahidrofurano (5,0 mi), y a la solución se agregó borohidruro de sodio (16,2 mg) enfriando con hielo, y luego la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas . Después de terminar la rección, a la mezcla de la reacción se agregó 0,5 M de ácido sulfúrico acuoso, y la mezcla de la reacción se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 1/1) para dar los compuestos del Ejemplo 12-A (aceite marrón pálido, 16 mg, 15,9%) y del Ejemplo 12-B (aceite incoloro, 12 mg, 11,9%).
Ejemplo 12-A Valor de Rf : 0,25 (hexano/acetato de etilo = 1/4) ¦"¦H-NMR (CDC13) d; 1,50 (3H, d, J=7,0Hz), 2,30 (1H, m) , 2,67-3,09 (6H, m) , 3,87 (1H, q, J=7,0Hz), 4,30 (1H, brs) , 7,22 (4H, s) .
Ejemplo 12-B Valor de Rf : 0,20 (hexano/acetato de etilo = 1/4) Hí- R (CDC13) d; 1,0 (3H, d, J=7,0 Hz), 2,47-3,14 (7H, m) , 3,87 (1H, q, J=7,0Hz), 4,19 (1H, brs) , 7,11-7,24 (4H, m) .
Ejemplo 13: terc-Butil 2- [4- (3-oxotiolan- (Z) -2-ilidenmetil) fenil ] propionato Utilizando terc-butil-2 - (4-formilfenil) propionato (1,9 g) y 3-oxotiolano (1,24 g) , el compuesto del título (570 mg, 22%) se obtuvo en la misma forma que aquel del Ejemplo 1. ^-NMR (CDCI3) d; 1,40 (9H, s) , 1,46 (3H, d, J=7,3Hz), 2,80 (2H, t, J=7,3Hz), 3,25 (2H, t, J=7,3Hz), 3,64 (1H, q, J=7,3Hz), 7,36 (2H, d, J=8,4Hz), 7,44 (1H, s) , 7,58 (2H, d, J=8,4Hz) . Ejemplo 14: Ácido 2-{4- [3-Oxotiolan- (Z) -2-ilidenmetil ] enil }propiónico Utilizando terc-butil 2- {4- [3-oxotiolan- (Z) -2-ilidenmetil] fenil}propionato (560 mg) obtenido en el Ejemplo 13, el compuesto del título (180 mg, 48%) se obtuvo en la misma forma que aquel del Ejemplo 2. ""¦H-NMR (CDCI3) d; 1,53 (3H, d, J=7,3Hz), 2,80 (2H, t, J=7,3Hz), 3,25 (2H, t, J=7,3Hz), 3,78 (1H, q, J=7,3Hz), 7,39 (2H, d, J=8,4Hz), 7,43 (1H, s), 7,59 (2H, d, J=8,4Hz) .
Ejemplo 15: Etil 2-{4- [3-oxotiolan- (Z) -ilidenmetil ] fenil }propionato Usando etil 2- (4-formilfenil) ropionato (10,0 g) y 3-oxotiolano (4,75 g) el compuesto del título (6,8 g, 55%) se obtuvo en la misma forma que aquel del Ejemplo 1. 1H- MR (CDC13) d; 1,21 (3H, t, J=7,3Hz), 1,51 (3H, d, J=7,3Hz), 2,80 (2H, t, J=7,3Hz), 3,25 (2H, t, J=7,3Hz), 3,73 (1H, q, J=7,3Hz), 4,06-4,19 (2H, m) , 7,37 (2H, d, J=8,4Hz), 7,43 (1H, s) , 7,58 (2H, d, J=8,4Hz) .
Ejemplo 16: Etil 2- [4- (4-oxotiolan-3-ilidenmetil) fenil ] propionato El compuesto del título (0,33 g, 3%) se obtuvo como un componente minoritario en la misma forma que aquel del Ejemplo 15. ^-NMR (CDC13) d; 1,22 (3H, t, J=7,0Hz), 1,51 (3H, d, J=7,3Hz), 3,47 (2H, s) , 3,75 (1H, q, J=7,3Hz), 4,04 (2H, d, J=2,4Hz), 4,07-4,20 (2H, m) , 7,38 (2H, d, J=8,4Hz), 7,45 (1H, s), 7,48 (2H,d, J=8,4Hz) .
Ejemplo 17: Etil 2-{4- [3-hidroxitiolan- (Z) -ilidenmetil ] fenil }propionato Etil 2- {4- [3-oxotiolan- (Z) -2-ilidenmetil] fenil}propionato (6,8 g) obtenido en el Ejemplo 15 se disolvió en una solución (30 mi) de tetrahidrofurano (1/2) y a la solución se agregó hidróxido de sodio (900 mg) enfriando con hielo, y la mezcla de la reacción se agitó durante 20 minutos. A la mezcla de la reacción se agregó 10% de ácido cítrico acuoso, el solvente se evaporó bajo presión reducida, y luego el residuo se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, y luego se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y luego el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 5/2) para dar el compuesto del título (5,1 g, 75%) . XH-NMR (CDC13) d; 1,20 (3H, t, J=7,3Hz), 1,49 (3H, d, J=7,3Hz), 1,72 (1H, d, J=4,3Hz), 1,98-2,23 (2H, m) , 3,12-3,22 (1H, m) , 3,36-3,48 (1H, m) , 3,70 (1H, q, J=7,3Hz), 4,02-4,21 (2H. m) , 4,84-4,90 (1H, m) , 6,69 (1H, s) , 7,30 (2H, d, J=8,4Hz), 7,42 (2H, d, J=8, 4Hz) .
Ejemplo 18: Ácido 2-{4- [3-Hidroxitiolan- (Z) -2-ilidenmetil ] fenil }propiónico Etil 2- {4- [3 -hidroxitiolan- (Z) -2-ilidenmetil] fenil}propionato (5,1 g) obtenido en el Ejemplo 17 se disolvió en etanol (30 mi) y luego a la solución se agregó 2,0 M hidróxido de sodio acuoso (15 mi) y la mezcla de la reacción se agitó durante 2,5 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y luego el residuo se acidificó con 10% de ácido cítrico acuoso, y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, y luego se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y luego el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo/metanol = 20/1) para dar el compuesto del título (4,0 g, 87%) . """H-NMR (CDC13) d; 1,51 (3H, d, J=7,3Hz), 1,98-2,22 (2H, m) , 3,11-3,21 (1H, m) , 3,35-3,47 (1H, m) , 3,74 (1H, q, J=7,3Hz), 4,84-4,89 (1H, m) , 6,68 (1H, s), 7,31 (2H, d, J=8,4Hz), 7,42 (2H, d, J=8,4Hz) .
Ejemplo 19: Resolución óptica del Ácido 2- { 4- [3-hidroxitiolan-(Z) -2-ilidenmetil] fenil Jpropiónico El ácido 2 - {4 - [3 -Hidroxitiolan- (Z) -2 - ilidenmetil ] fenil }propiónico obtenido en el Ejemplo 18 se separó en 4 isómeros mediante cromatografía de líquidos de alto rendimiento en las siguientes condiciones . Instrumento: Aquellos de Shimadzu Corporation (bomba: LC-6AD, horno de columna: CTO-10ACVP, detector de radiación ultravioleta: SPD-10AVP) . Columna: CHIRALCEL OJ-H (Daicel Chemical Industries Ltd., Ltd.) Temperatura de la columna: 30 Solvente de desarrollo: hexano (que contiene un 0,1% de ácido trifluoroacético) /etanol = 72/28 (relación de volumen). Velocidad de flujo: 1,0 ml/minuto Longitud de onda de detección: 219 nm Ejemplo 19-A: Ácido (2S, 3' R) -2-{4- [3-Hidroxitiolan- (Z) -2-ilidenmetil] fenil Jpropiónico Tiempo de retención: 13,0 minutos 1H-N R (CDC13) d; 1,51 (3H, d, J=7,3Hz), 1,98-2,22 (2H, m) , 3,11-3,21 (1H, m) , 3,35-3,47 (1H, m) , 3,74 (1H, q, J=7,3Hz), 4,84-4,89 (1H, m) , 6,63 (1H, s) , 7,31 (2H, d, J=8,4Hz), 7,42 (2H, d, J=8, 4Hz) . [a]D20: 45 (c = 0,01, EtOH) Ejemplo 19-B: Ácido (2R, 3' R) -2- { 4- [3-Hidroxitiolan- (Z) -2-ilidenmetil] fenil }propiónico Tiempo de retención: 14,5 minutos 1H- MR (CDC13) d; 1,51 (3H, d, J=7,3Hz), 1,98-2,22 (2H, m) , 3,11-3,21 (1H, m) , 3,35-3,47 (1H, m) , 3,74 (1H, q, J=7,3Hz), 4,84-4,89 (1H, m) , 6,68 (1H, s) , 7,31 (2H, d, J=8,4Hz), 7,42 (2H, d, J=8,4Hz) . [a]D20: -55 (c = 0,01, EtOH) Ejemplo 19-C: Ácido (2S , 3' S) -2- { 4- [3-Hidroxitiolan- (Z) -2-ilidenmetil] fenil }propiónico Tiempo de retención: 17,2 minutos 1H-NMR (CDCI3) d; 1,51 (3H, d, J=7,3Hz), 1,98-2,22 (2H, m) , 3,11-3,21 (1H, m) , 3,35-3,47 (1H, m) , 3,74 (1H, q, J=7,3Hz), 4,84-4,89 (1H, m) , 6,68 (1H, s) , 7,31 (2H, d, J=8,4Hz), 7,42 (2H, d, J=8, Hz) . [a]D20: 54 (c == 0,01, EtOH) Ejemplo 19-D: Ácido (2R, 3' S) -2-{ 4- [3-Hdroxitiolan- (Z) -2-ilidenmetil ] fenil Ipropiónico Tiempo de retención: 19,4 minutos ¦""H-N R (CDC13) d; 1,51 (3H, d, J=7,3Hz), 1,98-2,22 (2H, m) , 3,11-3,21 (1H, m) , 3,35-3,47 (1H, m) , 3,74 (1H, q, J=7,3Hz), 4,84-4,89 (1H, m) , 6,68 (1H, s) , 7,31 (2H, d, J=8,4Hz), 7,42 (2H, d, J=8 , 4Hz) . [ 0í ] D2° : -46 (C = 0, 01, EtOH) Ejemplo 20: Ácido (2S) -2- [4- (2 , 5-Dihidrotiolan- (Z) -2-ilidenmetil ) fenil ] propiónico Ácido (2S,3S)-2-{4- [3-hidroxitiolan- (Z) -2-ilidenmetil] fenil }propiónico (100 mg) obtenido en el Ejemplo 19-C se disolvió en tolueno (2,0 mi) y a la solución se agregó ácido toluenosulfónico (86,3 mg) y la mezcla de la reacción se agitó durante 4 horas bajo reflujo calentando. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo/metanol = 50/1) para dar el compuesto del título (12 mg, 12,8%). ¦""H- MR (CDCI3) d; 1,50 (3H, d, J=7,3Hz), 3,72 (1H, q, J=7,3Hz), 4,13 (2H, s) , 6,79 (1H, d, J=3,5Hz), 6,92 (1H, dd, J=5,lHz, 3,5Hz), 7,58 (1H, d, J=5,lHz), 7,16-7,30 (4H, m) Ejemplo 21: Etil 2- [4- (4-Hidroxitiolan-3-ilidenmetil ) fenil ] propionato Usando etil 2- [4- (4-oxotiolan-3-ilidenmetil) fenil] ropionato (470 mg) obtenido en el Ejemplo 16, se obtuvo el compuesto del título (380 mg, 80%) en la misma forma que aquel del Ejemplo 17. 1H- MR (CDC13) d; 1,21 (3H, t, J=7,3Hz), 1,49 (3H, d, J=7,3Hz), 2,21 (1H, d, J=6,8H), 2,78 (1H, dd, J=ll,3, 4,6Hz), 3,03 (1H, dd, J=ll,3, 4,6Hz), 3,63-3,86 (3H, m) , 4,02-4,22 (2H, m) , 4,79-4,88 (1H, m) , 6,67 (1H, s) , 7,25 (2H, d, J=8,4Hz), 7,30 (2H, d, J=8, 4Hz) .
Ejemplo 22: Ácido 2- [4- (4-Hidroxitiolan-3-ilidenmetil ) fenil ] propiónico Utilizando 2- [4- (4-hidroxitiolan-3-ilidenmetil) fenil] ropionato (380 mg) obtenido en el Ejemplo 21, se obtuvo el compuesto del título en la misma forma que aquel del Ejemplo 18. ""¦H- MR (CDCI3) d; 1,51 (3H, d, J=7,3Hz), 2,78 (1H, dd, J=ll,3, 4,3Hz), 3,03 (1H, dd, J=ll,3, 4,3Hz), 3,65-3,80 (3H, m) , 4,78-4,83 (1H, m) , 6,66 (1H, s) , 7,15-7,40 (4H, m) .
Ejemplo 23: Ácido 2- [4- (4-Oxotiolan-3-ilidenmetil) fenil ]propiónico Utilizando etil 2- [4- (4 -oxotiolan- 3 -ilidenmetil) fenil] ropionato (1,0 g) obtenido en el Ejemplo 16, se obtuvo el compuesto del título (191,7 mg, 20%) en la misma forma que aquel del Ejemplo 8. ¦"¦H-NMR (CDC13) d; 1,54 (3H, d, J=7,3Hz), 3,46 (2H, s) , 3,80 (1H, q, J=7,3Hz), 4,03 (2H, d, J=2,4Hz), 7,38-7,52 (5H, m) .
Ejemplo 24: Etil 2- [4- (3 , 3-difluorotiolan-2-ilidenmetil) fenil] propionato Etil 2- [4- (3-oxotiolan-2-ilidenmetil) fenil] ropionato (200 mg) obtenido en el Ejemplo 15 se disolvió en trifluoruro de dietilaminoazufre (3,0 mi) y la solución se agitó a 80 durante 1 hora. Después de terminar la reacción, a la mezcla de la reacción se agregó agua, la separación en fases se realizó con acetato de etilo, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 3/1) para dar el compuesto del título (43 mg, 13, 3%) . ^- MR (CDCI3) d; 1,20 (3H, t, J=7,0Hz), 1,49 (3H, d, J=7,3Hz), 2,41-2,60 (2H, m) , 3,16 (2H, t, J=6,8Hz), 3,71 (1H, q, J=7,3Hz), 4,00-4,24 (2H, m) , 6,87-6,94 (1H, m) , 7,33 (2H, d, J=8,lHz), 7,43 (2H, d, J=8, 1Hz) .
Ejemplo 25: Ácido 2- [4- (3 , 3-Difluorotiolan-2-ilidenmetil ) fenil ] propionico Etil 2- [4- (3 , 3-difluorotiolan-2-ilidenmetil) fenil] propionato (43 mg) obtenido en el Ejemplo 24 se disolvió en una solución de etanol/agua (1/1, 1,0 mi) y a la solución se agregó hidróxido de litio monohidratado (20 mg) y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16,5 horas. Después de terminar la reacción, a la mezcla de la reacción se agregó 2,0 M ácido clorhídrico, la separación de fases se realizó con acetato de etilo y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo/metanol = 10/1) para dar el compuesto del título (33 , 3 mg, 85, 1%) . 1H-N R (CDC13) d; 1,51 (3H, d, J=7,3Hz), 2,39-2,62 (2H, m) , 3,16 (2H, t, J=6,8Hz), 3,75 (1H, q, J=7,3Hz), 6,87-6,92 (1H, m) , 7,34 (2H, d, J=8,lHz), 7,44 (2H, d, J=8,lHz) .
Ejemplo 26: Ácido 2- [4- (3-Oxotiolan-2-ilmetil ) fenil ] propionico Ácido 2- [4- (3-oxotiolan-2-ilidenmetil) fenil] propionico (500 mg) obtenido en el Ejemplo 14 se disolvió en una mezcla de metanol (20 mi) /tetrahidrofurano (10,0 mi) /agua (5,0 mi) /ácido acético (1,1 mi) y a la solución se agregó magnesio (150 mg) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y luego se agregó magnesio adicional (80 mg) , y la solución se agitó durante 2 horas. A la mezcla de la reacción se agregó agua y ácido acético, la solución se concentró bajo presión reducida. Se agregó salmuera saturada al residuo, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida, y el residuo resultante de purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 1/1) para dar el compuesto del título (132 mg, 26%) . ¦"¦H-NMR (CDC13) d; 1,50 (3H, d, J=7,3Hz), 2,48-2,95 (5H, m) , 3,29 (1H, dd, J=14,0, 4,1Hz), 3,63 (1H, dd, J=9,2, 4,1Hz), 3,72 (1H, q, J=7,3Hz), 7,20 (2H, d, J=8,lHz), 7,25 (2H, d, J=8,lHz).
Ejemplo 27: Ácido 2- [4- (3-Hidroxitiolan-2-ilmetil ) enil ] propionico Ácido 2- [4- (3-oxotiolan-2-ilmetil) fenil] propionico (100 mg) obtenido en el Ejemplo 26 se disolvió en metanol (3,0 1) y a la solución se agregó ácido clorhídrico concentrado (0,3 mi) y luego se agregó cianoborohidruro de sodio (50 mg) . La mezcla se agitó toda la noche, luego se concentró bajo presión reducida y se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió en metanol (3,0 mi), y a la solución se agregó hidróxido de litio acuoso monohidratado (16 mg, 2,0 mi). La mezcla se agitó durante 30 minutos, luego se concentró bajo presión reducida, luego el residuo se acidificó con ácido clorhídrico diluido y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, luego se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 1/1) para dar isómeros del compuesto del título, los compuestos del Ejemplo 27-A (cristales incoloros, 21 mg, 21%) y del Ejemplo 27-B (aceite incoloro, 44 mg, 44%) .
Ejemplo 27-A Valor de Rf : 0,35 (hexano/acetato de etilo = 1/1) ¦""H-NMR (CDC13) d; 1,50 (3H, d, J=7,0Hz), 1,81-1,98 (1H, m) , 2,13-2,25 (1H, m) , 2,82-2,98 (2H, m) , 3,00-3,13 (2H, m) , 3,61 (1H, ddd, J=7,8, 7,8, 3,0Hz), 3,72 (1H, q, J=7,0Hz), 4,19-4,25 (1H, m) , 7,22-7,26 (4H, m) .
Ejemplo 27-B Valor de Rf : 0,30 (hexano/acetato de etilo = 1/1) 1H- MR (CDC13) d; 1,50 (3H, d, J=7,0Hz), 2,06-2,16 (2H, m) , 2,75 (1H, dd, J=14,0, 8,1Hz), 2,88 (1H, dd, J=14,0, 7,3Hz), 2,91-3,00 (2H, m) , 3,61 (1H, ddd, J=8,l, 7,3, 3,2Hz), 3,72 (1H, q, J=7,0Hz), 4,19-4,25 (1H, m) , 7,17 (2H, d, J=8,lHz), 7,26 (2H, d, J=8 , 1Hz) .
Ejemplo 28: Ácido Etil 4- (3-oxotiolan-2-ilidenmetil ) fenilacético Desde etil 4-formilfenilacetato (590 mg) , se obtuvo el compuesto del título (950 mg, 78%) de la misma manera que alquel del Ejemplo 1. 1H-NMR(CDC13) d; 1,26 (3H, t, J=7,3Hz), 2,80 (2H, t, J=7,0Hz), 3,25 (2H, d, J=7,0Hz), 3,64 (2H, s) , 4,16 (2H, q, J=7,3Hz), 7,35 (2H, d, J=8,4Hz), 7,44 (1H, s) , 7,59 (2H, d, J=8,4Hz).
Ejemplo 29: Ácido 4- (3-Oxotiolan-2-ilidenmetil) fenuilacético Desde etil 4- (3-oxotiolan-2-ilidenmetil) fenilacetato (200 mg) obtenido en el Ejemplo 28, se obtuvo el compuesto del título (15,5 mg, 9%) en la misma forma que aquel del Ejemplo 25. 1H-NMR (CD3OD) d; 2,79 (2H, t, J=7,0Hz), 3,25-3,37 (2H, m) , 3,64 (2H, s) , 7,29-7,50 (3H, m) , 7,60 (2H, d, J=8,4Hz).
Ejemplo 30: Etil - (3-hidroxitiolan-2-ilidenmetil ) fenilacetato Desde etil 4- (3-oxotiolan-2-ilidenmetil) fenilacetato (300 mg) obtenido en el Ejemplo 28, se obtuvo el compuesto del título (250 mg, 83%) en la misma forma que aquel del Ejemplo 17. ^-NMRÍCDCla) d ; 1,24 (3H, t, J=7,0Hz), 1,99-2,22 (2H, m) , 3,11-3,21 (1H, m) , 3,35-3,47 (1H, m) , 3,60 (2H, s) , 4,14 (2H, q, J=7,0Hz), 4,86-4,90 (1H, m) , 6,69 (1H, s) , 7,28 (2H, d, J=8,lHz), 7, 42 (2H, d, J=8, 1Hz) .
Ejemplo 31: Ácido 4- (3-Hidroxitiolan-2-ilidenmetil) fenilacético Desde etil 4- (3-hidroxitiolan-2-ilidenmetil) fenilacetato (250 mg) obtenido en el Ejemplo 30, se obtuvo el compuesto del título (72,6 mg, 32%) en la misma forma que aquel del Ejemplo 25. 1H-NMR (CD3OD) d; 1,99-2,10 (2H, m) , 3,06-3,16 (1H, m) , 3,24-3,40 (1H, m) , 3,57 (2H, s) , 4,76 (1H, t, J=4,6Hz), 6,66 (1H, s) , 7,24 (2H, d, J=8 , 4Hz) , 7, 40 (2H, d, J=8,4Hz) Ejemplo 32: Etil 2-{4- [hidroxi (2-oxotiolan-3-il) metil ] fenil }propionato 3-Bromotiolan-2-ona (315 mg) y etil 2- (4-formilfenil) propionato (300 mg) se disolvieron en tetrahidrofurano y a la solución se agregó talco (147 mg) y una cantidad analítica de yodo, y la mezcla de la reacción se calentó hasta que la mezcla se refluyó. La mezcla de la reacción se agitó toda la noche a temperatura ambiente, luego el solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 5/1) para dar el compuesto del título (106 mg, 20%) . 1H-NMR (CDC13) d; 1,20 (3H, t, J=7,0Hz), 1,47 (3H, d, J=7,3Hz), 1,98 (1H, m) „ 2,31-2,52 (1H, m) , 2,72-2,85 (1H, m) , 2,87 (1H, br) , 3,10-3,32 (2H, m) , 3,69 (1H, q, J=7,3Hz), 4,00-4,22 (2H, m) , 5,33 (1H, d, J=2,2Hz), 7,18-7,21 (4H, s).
Ejemplo 33: Ácido 2-{4- [Hidroxi (2-oxotiolan-3-il) metil ] fenil }propiónico Etil 2- {4- [hidroxi ( 2 -oxotiolan- 3 - il) metil] fenil }propionato (106 mg) obtenido en el Ejemplo 32 se disolvió en 1,4-dioxano (2,0 mi) y a la solución se agregó un 30% de ácido sulfúrico acuoso (2,0 mi) y la solución se agitó toda la noche a temperatura ambiente. Después de terminar la reacción, a la mezcla de la reacción se agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo/metanol = 10/1) para dar el compuesto del título (64 mg, 66%) .
""¦H- MR (CDCI3) d; 1,49 (3H, d, J=7,0Hz), 1,96-2,11 (1H, m) , 2,39-2,50 (1H, m) , 2,72-2,86 (1H, m) , 3,10-3,30 (2H, m) , 3,71 (1H, dt , J=14,0, 7,0Hz), 5,32 (1H, d, J=2,4Hz), 7,29 (4H, s) .
Ejemplo 34: Etil 2- [4- (2-oxotiolan-3-ilidenmetil ) fenil] propionato Etil 2- {4- [Hidroxi (2-oxotiolan-3-il)metil] fenil}propionato (200 mg) obtenido en el Ejemplo 32 se disolvió en tolueno (3,0 mi) y a la solución se agregó ácido p- oluenosulfónico (200 mg) y se agitó durante 1 hora bajo reflujo calentando. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 5/1) para dar el compuesto del título (251 mg, 89%) . """H-NMR (CDCI3) d; 1,21 (3H, t, J=7,0Hz), 1,51 (H, d, J=7,3Hz), 3,26-3,42 (4H, m) , 3,74 (1H, q, J=7,3Hz), 4,02-4,24 (2H, m) , 7,26-7,49 (4H, m) .
Ejemplo 35: Ácido 2- [4- (2-Oxotiolan-3-ilidenmetil ) fenil ] propiónico Etil 2- [4- (2-oxotiolan-3-ilidenmetil) fenil] propionato (124 mg) obtenido en el Ejemplo 34 se disolvió en 1,4-dioxano (4,0 mi) y luego a la solución se agregó un 30% de ácido sulfúrico acuoso (4,0 mi) . La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 días, luego se agrega al agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo/metanol - 10/1) para dar el compuesto del título (65 mg, 58%) . ¦""H- R (CDC13) d; 1,53 (3H, d, J=7,3Hz), 3,20-3,48 (4H, m) , 3,78 (1H, q, J=7,3Hz), 7,20-7,54 (5H, m) .
Ejemplo 38: Etil 2- [4- (tiolan-2-ilidenmetil) fenil ] propionato Cloruro de ( 2 -Tetrahidrotienil ) trifenilfosfonio (5,8 g) se disolvió en tetrahidrofurano (30 mi) y a la solución se agregó gota a gota una solución 1,6 M de n-butillitio en hexano (9,5 mi) a -5 y luego la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Luego, a la mezcla de la reacción se agregó gota a gota una solución de etil 2- (4-formilfenil) propionato (3,6 g) en tetrahidrofurano (5,0 mi) a -5 y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de la reacción se enfrió con 10% de ácido cítrico acuoso y luego se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, y luego se seca sobre sulfato de sodio. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y luego el residuo se purificó medinate cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 7/1) para dar el compuesto del título (2,5 g, 58%) . 1H-NMR (CDC13) d; 1,20 y 1,21 (3H, 2t, J=7,3Hz), 1,48 (3H, d, J=7,3Hz), 1,97-2,20 (2H, m) , 2,77-2,88 (2H, m) , 3,08 y 3,19 (2H, 2t, J=7,3Hz), 3,68 (1H, q, J=7,3Hz), 4,02-4,21 (2H, m) , 6,40 y 6,46 (1H, 2s) , 7,17 y 7,27 (2H, 2d, J=8,4Hz), 7,24 y 7,38 (2H, 2d, J=8 , 4Hz) .
Ejemplo 37: Ácido 2- [4- (Tiolan-2-ilidenmetil ) fenil ] propionico Etil 2- [4- ( tiolan-2-ilidenmetil) fenil] propionato (450 mg) obtenido en el Ejemplo 36 se trató en la misma forma que aquel del Ejemplo 18 para dar el compuesto del título (390 mg, 96%) . ^- MR (CDCI3) d; 1,50 (3H, d, J=7,3Hz), 1,97-2,18 (2H, m) , 2,77-2,87 (2H, m) , 3,07 y 3,19 (2H, 2t, J=7,3Hz), 3,65-3,76 (1H, m) , 6,40 y 6,46 (1H, 2s), 7,17 y 7,28 (2H, 2d, J=8,4Hz), 7,25 y 7,39 (2H, 2d, J=8 , 4Hz) .
Ejemplo 38: Etil 2- { - [ (1 , 1-dioxotetrahidro-l .6-tiofen-2-il) hidroximetil ] fenil }propionato 1,1-Dióxido de tetrahidrotiofeno (1,5 g) se disolvió en tetrahidrofurano (10 mi) , y a la solución se agregó gota a gota una solución 1,6 M de n-butillitio en hexano (6,0 mi) a -60. La mezcla de la reacción se calentó gradualmente a 0, se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos, luego una solución de etil 2- (4-formilfenil) propionato (1,5 g) en tetrahidrofurano (2,0 mi) se agregó gota a gota a 0, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de la reacción se enfrió con un 10% de ácido cítrico acuoso, y luego se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, y luego se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y luego el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 2/1) para dar el compuesto del título (800 mg, 39%) . 1H-NMR (CDC13) d; 1,21 (3H, t, J=7,3Hz), 1,49 (3H, d, J=7,3Hz), 1,90-2,10 (2H, m) , 2,16-2,41 (2H, m) , 2,94-3,08 (1H, m) , 3,12-3,26 (2H, m) , 3,31 (1H, d, J=3,0Hz), 3,70 (1H, q, J=7,3Hz), 4,02-4,22 (2H, m) , 5,44-5,50 (1H, m) , 7,27-7,36 (4H, m) .
Ejemplo 39: Etil 2- { - [cloro- (1 , 1-dioxotetrahidro-l .6-tiofen-2-il)metil ] fenil }propionato Etil 2- {4- [ (1, 1-dioxotetrahidro-l .6-tiofen-l-il) hidroximetil] fenil }propionato (400 mg) obtenido en el Ejemplo 38 se disolvió en 1,4-dioxano (5,0 mi) y luego a la solución se agregó cloruro de tionilo (0,2 mi) y la mezcla se agitó a 70 toda la noche. La mezcla de la reacción se enfrió con carbonato de hidrógeno de sodio acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada y luego se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se evaporó bajo presión reducido para dar el compuesto del título (420 mg, 99%) . 1H-NMR (CDC13) d; 1,21 (3H, t, J=7,3Hz), 1,49 (3H, d, J=7,3Hz), 2,03-2,36 (3H, m) , 2,62-2,75 (1H, m) , 3,00-3,14 (1H, m) , 3,15-3,28 (1H, m) , 3,59-3,76 (2H, m) , 4,01-4,21 (2H, m) , 5,22 (1H, d, J=8,9Hz), 7,32 (2H, d, J=8,4Hz), 7,42 (2H, d, J=8,4Hz).
Ejemplo 40: Etil 2- [4- (1 , 1-dioxotetrahidro-l .6-tiofen-2-ilidenmetil ) enil ] propionato Etil 2-{4- [cloro- ( 1 , 1-dioxotetrahidro-l .6-tiofen-2-il)metil] fenil}propionato (420 mg) obtenido en el Ejemplo 39 se disolvió en benceno (7,0 mi) y a la solución se agregó 1,8-diazabiciclo [5.4.0] unde-7-eno (0,45 mi) y la mezcla se agitó durante 3 horas. La mezlcla de la reacción se lavó con agua y salmuera saturada, y luego se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y luego el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 3/1) para dar el compuesto del título (200 mg, 79%) .
XH-NMR (CDCI3) d 1,21 (3H, t, J=7,3Hz), 1,51 (3H, d, J=7,3Hz), 2,31 (2H, quint, J=7,3Hz), 3,00-3,12 (4H, m) , 3,73 (1H, q, J=7,3Hz), 4,04-4,22 (2H, m) , 7,24 (1H, t, J=2,7Hz), 7,33-7,42 (4H, m) .
Ejemplo 41: Ácido 2- [4- (1 , 1-Dioxotetrahidro-l .6-tiofen-2-ilidenmetil) fenil Ipropionico Etil 2- [4- (1, 1-dioxotetrahidro-l .6-tiofen-2-ilidenmetil) fenil] ropionato (200 mg) obtenido en el Ejemplo 40 se trató en la misma forma que aquel del Ejemplo 18 para dar el compuseto del título (150 mg, 55%) . 1H- MR (CDCI3) d; 1,53 (3H, d, J=7,3Hz), 2,31 (2H, quint, J=7,3Hz), 2,99-3,11 (4H, m) , 3,78 (1H, q, J=7,3Hz), 7,24 (1H, t, J=2,7Hz), 7,37-7,41 (4H, m) .
Ejemplo 42. Ácido 2- [4- (1 , 1-Dioxotetrahidro-l .6-tiofen-2-ilmetil ) enil ] propiónico El ácido 2- [4- (1, 1-dioxotetrahidro-l .6-tiofen-2-ilidenmetil) fenil] propiónico (90 mg) obtenido en el Ejemplo 41 se disolvió en metanol (2,0 mi) y a la solución se agregó un 5% de paladio/carbón activado (20 mg) y la mezcla se agitó durante 1 hora bajo flujo de hidrógeno. La mezcla de la reacción se filtró y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (hexano/acetato de etilo = 1/2) para dar el compuesto del título (63 mg, 70%) . ^-NMR (CDC13) d; 1,51 (3H, d, J=7,3Hz), 1,72-2,28 (4H, m) , 2,65-2,77 (1H, m) , 2,97-3,37 (4H, m) , 3,73 (1H, q, J=7,3Hz), 7,18 (2H, d, J=8,lHz), 7,28 (2H, d, J=8,lHz) .
Ejemplo 43: Ácido (2S,3' S) -2-{4- [3-Hidroxitiolan- (Z) -2-ilidenmetil ] fenil Ipropiónico El ácido (2S, 3' S) -2- {4- [3-Hidroxitiolan- (Z) -2-ilidenmetil] fenil }propiónico (200 mg) obtenido en el Ejemplo 29-C se disolvió en etanol (5,0 mi) a temperatura ambiente, y a la solución se agregó hidróxido de sodio monohidratado acuoso (31,7 mg, 1,0 mi) y la mezcla se agitó toda la noche. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el polvo resultante se disolvió en agua, y se extrajo con acetato de etilo. El agua se evaporó desde la capa acuosa bajo presión reducida para dar el compuesto del título (150,6 mg, 74%) .
^-NMR (DMSO-d6) d; 1,23 (3H, d, J=7,0Hz), 1,80-2,09 (2H, m) , 3,01-3,30 (3H, m) , 4,60-4,68 (1H, m) , 6,58 (1H, s) , 7,20-7,29 (4H, m) .
Ejemplo 44: Sal de sodio del ácido (2S,3' S) -2-{4- [3-Hidroxitiolan- (Z) -2-ilidenmetil ] fenil }propiónico Usando el ácido (2S, 3' S) -2- {4- [3-hdiroxitiolan- (Z) -2-ilidenmetil] fenil}propiónico (200 mg) obtenido en el Ejemplo 19-C e hidróxido de sodio (40 mg) , se obtuvo el compuesto del título (219,9 mg, 100%) en la misma forma que aquel del Ejemplo 38. ¦"¦H-NMR (DMSO-d6) d ; 1,23 (3H, d, J=7,0Hz), 1,79-2,08 (2H, m) , 3,01-3,26 (3H, m) , 4,59-4,68 (1H, m) , 6,57 (1H, s) , 7,18-7,29 (4H, m) .
Ejemplo 45: Sal de aminoetanol del ácido (2S,3' S) -2-{4- [3-Hidroxitiolan- (Z) -2-ilidenmetil ] fenil }propiónico El ácido (2S, 3' S) -2- {4- [3-Hidroxitiolan- (Z) -2-ilidenmetil] fenil}propiónico (500 mg) obtenido en el Ejemplo 19-C se disolvió en acetato de etilo (10 mi) a temperatura ambiente, y a la solución se agregó 2 -aminoetanol (116 mg) y luego la mezcla se refluyó calentando durante 1 hora. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego los cristales se tomaron mediante filtración para dar el compuesto del título (513,1 mg, 83%) . ^-NMR (DMSO-d6) d; 1,29 (3H, d, J=7,0Hz), 1,80-2,10 (2H, m) , 2,69 (2H, t, J=5,4Hz), 3,01-3,24 (2H, m) , 3,40-3,50 (3H, m) , 4,60-4,70 (1H„ m) , 6,59 (1H, s) , 7,20-7,35 (4H, m) .
Ejemplo 46: Sal de potasio del ácido (2S , 3' S) -2- { 4 - [3-Hidroxitiolan- (Z) -2-ilidenmetil ] fenil }propiónico Usando el ácido (2S, 3 ' S) -2- {4- [3-Hidroxitiolan- (Z) -2-ilidenmetil] fenil }propiónico (300 mg) obtenido en el Ejemplo 19-C e hidróxido de potasio (64 mg) , se obtuvo el compuesto del título (350 mg, 100%) en la misma forma que aquel del Ejemplo 38. ¦""H-NMR (DMSO-ds) d; 1,22 (3H, d, J=7,3Hz), 1,79-2,08 (2H, m) , 3,01-3,28 (3H, m) , 4,64 (1H, t, J=5,4Hz), 6,57 (1H, s) , 7,20-7,30 (4H, m) .
Ejemplo 47: Sal de calcio del Ácido (2S , 3' S) -2- { - [3- (hidroxitiolan- (Z) -2-ilidenmetil ] fenil }propiónico El ácido (2S, 3' S) -{4- [3-hidroxitiolan- (Z) -2-ilidenmetil] fenil}propiónico (300 mg) obtenido en el Ejemplo 19-C se disolvió en etanol (6,0 mi) a temperatura ambiente, y a la solución se agregó hidróxido de calcio acuoso (42,4 mg, 1,5 mi) y la mezcla se agitó durante 1 hora. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el polvo resultante se lavó con acetato de etilo para dar el compuesto del título (308 mg, 94%) . ¦""H-NMR (D SO-d6) d ; 1,28 (3H, d, J=7,0Hz), 1,80-2,08 (2H, m) , 3,02-3,24 (3H, m) , 4,60-4,68 (1H, m) , 5,37-5,50 (1H, brs) , 6,58 (1H, s) , 7,20-7,38 (4H, m) .
Ejemplo 48: Metil 2- (5-bromo-4-formil-2-metoxifenil) propionato A una suspensión de tetraacetato de plomo (16,8 g) en benceno (80 mi) se agregó a una solución de 2 -metoxi-4-metilacetofenona (5,35 g) en metanol (8,25 mi) y luego se agregó el complejo de trifluoruro de boro/éter dietílico (16,5 mi) gota a gota a la mezcla con agitación enfriando con hielo, y la mezcla se agitó toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se enfrió con agua fría, y se extrajo con benceno, y la capa orgánica se lavó sucesivamente con carbonato de hidrógeno de sodio acuoso saturado, agua, y salmuera saturada, y luego se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y luego el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 15/1) para dar etil 2-metoxi-4-metilfenilacetato (3,22 g) .
El etil 2-metoxi-4-metilfenilacetato resultante se disolvió en tetrahidrofurano (50 mi) y a la solución se agregó gota a gota una solución 1,0 M de bis (trimetilsilil) amida de sodio en tetrahidrofurano (19 mi) a -70, la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora, y luego se agregó yoduro de metilo (3,1 mi) gota a gota a la mezcla, y la mezcla se agitó también a -30 durante 1 hora. La mezcla de la reacción se enfrió con ácido clorhídrico acuoso 2 M (15 mi) y se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada y luego se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y luego el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de metilo = 7/1) para dar metil 2- (2-metoxi-4-metilfenil) propionato (2, 65 g) .
Metil 2- (2-metoxi-4-metilfenil) propionato (2,15 g) se disolvió en clorobenceno (20 mi) y a la solución se agregó N-bromosuccinimida (4,03 g) y 2 , 2 ' -azobisisobutironitrilo (20 mg) y la mezcla se agitó a 100 durante 1 hora. La mezcla de la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, y luego se filtróy el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 6/1) para dar metil 2- (5-bromo-4-bromometil-2-metoxifenil) ropionato (860 mg) .
A una solución de 2 -nitropropano (210 mg) en metanol (5 mi) se agregó metóxido de sodio (130 mg) y la solución se refluyó calentando durante 0,5 hora, y luego se enfrió sobre hielo. A esta mezcla de la reacción se agregó una solución de metil 2- (5-bromo-4-bromometil) -2 -metoxifenil) ropionato (860 mg) botenida anteriormente en metanol (4 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó agua al residuo, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico acuoso 1,0 M, agua, y solución salina saturada, y luego se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y luego el residuo se purificó mediante cromatografía de columna (hexano/acetato de etilo = 7/1) para dar el compuesto del título (540 mg) . ^"H-NMR (CDC13) d; 1,48 (3H, d, J=7,3Hz), 3,67 (3H, s) , 3,87 (3H, s) , 4,04 (1H, q, J=7,3Hz), 7,40 (1H, s) , 7,48 (1H, s) , 10,28 (1H, s) .
Ejemplo 49: Metil 2- [5-bromo-2-metoxi-4- (3-oxotiolan-2-ilidenmetil) fenil] propionato Utilizando metil 2- (5-bromo-4-formil-2-metoxifenil) propionato (540 mg) botenido en el Ejemplo 48 y 3-oxotiolano (370 mg) , el compuesto del título (230 mg, 35%) se obtuvo en la misma forma que aquel del Ejemplo 1.
!H-NMR (CDCI3) d; 1,46 (3H, d, J=7,3Hz), 2,83 (2H, t, J=7,3Hz), 3,26 (2H, t, J=7,3Hz), 3,68 (3H, s) , 3,88 (3H, s) , 4,00 (1H, q, J=7,3Hz), 7,32 (1H, s) , 7,45 (1H, s) , 7,73 (1H, s) .
Ejemplo 50: Metil 2- [5-bromo-4- (3-hidroxitiolan-2-ilidenmetil) -2-metoxifenil ] propionato Metil 2- [5-bromo-2-metoxi-4- (3 -oxotiolan-2 -ilidenmetil) fenil] propionato (230 mg) obtenido en el Ejemplo 49 se trató de la misma manera que aquel del Ejemplo 17 para dar el compuesto del título (130 mg, 99%) . ¦""H- MR (CDCI3) d; 1,44 (3H, d, J=7,3Hz), 1,77 (1H, d, J=4,3Hz), 2,01-2,27 (2H, m) , 3,11-3,21 (1H, m) , 3,36-3,48 (1H, m) , 3,67 (3H, s) , 3,86 (3H, s), 3,98 (1H, q, J=7,3Hz), 4,90-4,97 (1H, m) , 6,92 (1H, s) , 7,27 (1H, s), 7,38 (1H, s) .
Ejemplo 51: Ácido 2- [5-bromo-4- (3-hidroxitiolan-2-ilidenmetil) -2-metoxifenil ] propiónico Metil 2- [5-bromo-4- (3-hidroxitiolan-2-ilidenmetil) -2-metoxifenil] ropionato (140 mg) obtenido en el Ejemplo 50 se trató en la misma forma que aquel del Ejemplo 18 para dar el compuesto del título (110 mg, 78%) .
^-NMR (CDCI3) d; 1,48 (3H, d, J=7,3Hz), 2,01-2,27 (2H, m) , 3,11-3,21 (1H, m) , 3,37-3,49 (1H, m) , 3,88 (3H, s) , 4,03 (1H, q, J=7,3Hz), 4,90-4,96 (1H, m) , 6,92 (1H, s) , 7,29 (1H, s) , 7,42 (1H, s) .
Ejemplo 52: Metil 2- [4- (3-hidroxitiolan-2-ilidenmetil ) -2-metoxifenil ] propionato Metil 2- [5-bromo-4- (3-hidroxitiolan-2-ilidenmetil) -2-metoxifenil] propionato (50 mg) obtenido en el Ejemplo 50 se disolvió en éter dimetílico de etilenglicol (2 mi) y luego a la solución se agregó formato de amonio (25 mg) , trietilamina (0,1 mi) y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (50 mg) . La mezcla se agitó toda la noche a 80 en una atmósfera de argón. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y luego el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de metilo = 2/1) para dar el compuesto del título (30 mg, 72%) . ^-NMR (CDCI3) d; 1,44 (3H, d, J=7,3Hz), 1,69 (1H, d, J=4,3Hz), 1,97-2,23 (2H, m) , 3,10-3,22 (1H, m) , 3,34-3,48 (1H, m) , 3,65 (3H, s) , 3,86 (3H, s) , 4,04 (1H, q, J=7,3Hz), 4,82-4,90 (1H, m) , 6,69 (1H, s) , 7,00 (1H, dd, J=8,l, 1,6Hz), 7,04 (1H, d, J=l,6Hz), 7, 19 (1H, d, J=8 , 1Hz) .
Ejemplo 53: Ácido 2- [4- (3-Hidroxitiolan-2-ilidenmetil) -2-metoxifenil ] propiónico Metil 2- [4- (3-hidroxitiolan-2-ilidenmetil) -2-metoxifenil] ropionato (40 mg) obtenido en el Ejemplo 52 se trató en la misma forma que aquel del Ejemplo 18 para dar el compuesto del título (27 mg, 71%) . 1H-NMR (CDC13) d; 1,48 (3H, d, J=7,3Hz), 1,99-2,24 (2H, m) , 3,12-3,22 (1H, m) , 3,36-3,48 (1H, m) , 3,88 (3H, s) , 4,07 (1H, q, J=7,3Hz), 4,84-4,90 (1H, m) , 6,69 (1H, s) , 7,02 (1H, dd, J=8,l, 1,6Hz), 7,06 (1H, d, J=l,6Hz), 7,23 (1H, d, J=8,lHz).
Ejemplo 54: Metil 2- (4-formil-3-nitrofenil)propionato Usando 4-metil-3-nitrofenilacetofenona (8,96 g) como un material inicial, se obtuvo el compuesto del título (260 mg) en la misma forma que aquel del Ejemplo 48. 1H-N R (CDCI3) d; 1,56 (3H, d, J=7,3Hz), 3,71 (3H, s) , 3,90 (1H, q, J=7,3Hz), 7,72 (1H, dd, J=8,l, 1,9Hz), 7,94 (1H, d, J=8,lHz), 8,06 (1H, d, J=l,9Hz), 10,40 (1H, s) .
Ejemplo 55: Metil 2- [3-nitro-4- (3-oxotiolan-2-ilidenmetil) fenil ] propionato Usando metil 2- (4-formil-3-nitrofenil) propionato (360 mg) obtenido en el Ejemplo 54 y 3-oxotiolano (270 mg) , se obtuvo el compuesto del título (180 mg, 37%) en la misma forma que aquel del Ejemplo 1. XH-NMR (CDC13) d; 1,57 (3H, d, J=7,3Hz), 2,84 (2H, t, J=7,3Hz), 3,25 (2H, t, J=7,3Hz), 3,70 (3H, s), 3,83 (1H, q, J=7,3Hz), 7,61 (1H, dd, J=8,lHz, 1,9Hz), 7,70 (1H, s) , 7,81 (1H, d, J=8,lHz), 7, 94 (1H, d, J=l, 9Hz) .
Ejemplo 56: Metil 2- [4- (3-hidroxitiolan-2-ilidenmetil ) -3-nitrofenil ] propionato Metil 2- [3-nitro-4- (3-oxotiolan-2-ilidenmetil) fenil] propionato (180 mg) obtenido en el Ejemplo 55 se trató en la misma forma que aquel del Ejemplo 17 para dar el compuesto del título (125 mg, 69%) . 1H- MR (CDCI3 ) d; 1,55 (3H, d, J=7,3Hz), 1,84 (1H, d, J=4,3Hz), 2,05-2,25 (2H, m) , 3,08-3,19 (1H, m) , 3,32-3,44 (1H, m) , 3,69 (3H, s) , 3,79 (1H, q, J=7,3Hz), 4,85-4,92 (1H, m) , 7,04 (1H, s) , 7,54 (1H, dd, J=8,l, 1,9Hz), 7,79 (1H, d, J=8,lHz), 7,88 (1H, d, J=l, 9Hz) .
Ejemplo 57: Ácido 2- [4- (3-Hidroxitiolan-2-ilidenmetil) -3-nitrofenil ]propiónico El ácido metil 2- [4- (3-Hidroxitiolan-2-ilidenmetil) -3-nitrofenil] propiónico (125 mg) obtenido en el Ejemplo 56 se trató en la misma forma que aquel del Ejemplo 18 para dar el compuesto del título (110 mg, 92%) . ^- R (CDC13) d; 1,57 (3H, d, J=7,3Hz), 2,05-2,25 (2H, m) , 3,08-3,19 (1H, m) , 3,32-3,44 (1H, m) , 3,82 (1H, q, J=7,3Hz), 4,86-4,92 (1H, m) , 7,04 (1H, s) , 7,56 (1H, dd, J=8,l, 1,9Hz), 7,79 (1H, d, J=8,lHz), 7,90 (1H, d, J=l,9Hz) .
Ejemplo 58: Metil 2- (3-fluoro-4-formilfenil) propionato Usando 3 - fluoro-4 -metilacetofenona (5,0 g) como un material inicial, el compuesto del título (1,05 g) se obtuvo en la misma forma que aquel del Ejemplo 48. 1H-NMR (CDCI3) d; 1,53 (3H, d, J=7,3Hz), 3,70 (3H, s) , 3,79 (1H, q, J=7,3Hz), 7,15 (1H, dd, J=ll,6, 1,6Hz), 7,18-7,24 (1H, m) , 7,83 (1H, dd, J=7,8, 7,6Hz), 10,33 (1H, s) .
Ejemplo 59: Metil 2- [3-fluoro-4- (3-oxotiolan-2-ilidenmetil) fenil ] propionato Usando metil 2- (3-fluoro-4-formilfenil) ropionato (1,05 g) obtenido en el Ejemplo 58 y 3-oxotiolano (1,02 g) , el compuesto del título (770 mg, 52%) se obtuvo en la misma forma que aquel del Ejemplo 1. ¦""H-NMR (CDC13) d; 1,51 (3H, d, J=7,3Hz), 2,81 (2H, t, J=7,3Hz), 3,26 (2H, t, J=7,3Hz), 3,68 (3H, s), 3,74 (1H, q, J=7,3Hz), 7,07 (1H, dd, J=ll,3, 1.6Hz), 7,17 (1H, dd, J=8,l, 1,6Hz), 7,66 (1H, S) , 7,72 (1H, dd, J=8,4, 8,1Hz).
Ejemplo 60: Metil 2- [3-fluoro-4- (3-hidroxitiolan-2-ilidenmetil) fenil] propionato Metil 2- [3-fluoro-4- ( 3 -oxotiolan-2 - ilidenmetil ) fenil] propionato (200 mg) obtenido en el Ejemplo 59 se trató en la misma forma que aquel del Ejemplo 17 para dar el compuesto del título (200 mg, 99%) . 1H-NMR (CDCI3) d; 1,49 (3H, d, J=7,3Hz), 1,74 (1H, d, J=3,2Hz), 2,00-2,24 (2H, m) , 3,12-3,22 (1H, m) , 3,37-3,49 (1H, m) , 3,69 (3H, s) , 3,70 (1H, q, J=7,3Hz), 4,86-4,93 (1H, m) , 6,86 (1H, s) , 7,01 (1H, dd, J=ll,3, 1,6Hz), 7,10 (1H, dd, J=8,l, 1,6Hz), 7,64 (1H, dd, J=8 ,4, 8 , 1Hz) .
Ejemplo 61: Ácido 2- [3-Fluoro-4- (3-hidroxitiolan-2-ilidenmetil) fenil ] propiónico Metil 2- [3-fluoro-4- (3 -hidroxitiolan-2 -ilidenmetil) fenil] ropionato (200 mg) obtenido en el Ejemplo 60 se trató en la misma forma que aquel del Ejemplo 18 para dar el compuesto del título (170 mg, 89%) . ¦"¦H- MR (CDC13) d; 1,51 (3H, d, J=7,3Hz), 2,00-2,24 (2H, m) , 3,12-3,22 (1H, m) , 3,36-3,48 (1H, m) , 3,73 (1H, q, J=7,3Hz), 4,87-4,92 (1H, m) , 6,85 (1H, s) , 7,03 (1H, dd, J=ll,3, 1,6Hz), 7,13 (1H, dd, J=8,l, 1,6Hz), 7,65 (1H, dd, J=8,4, 8,1Hz).
Ejemplo 62: Metil 2- (3-cloro-4-formilfenil) propionato Usando 3-cloro-4-metilacetofenona (2,28 g) como un material inicial, se obtuvo el compuesto del título (170 mg) en la misma forma que aquel del Ejemplo 48. ¦""H-NMR (CDCI3) d; 1,53 (3H, d, J=7,3Hz), 3,69 (3H, s) , 3,76 (1H, q, J=7,3Hz), 7,32 (1H, dd, J=7,8, 1,6Hz), 7,41 (1H, d, J=l,6Hz), 7,89 (1H, d, J=7,8Hz), 10,44 (1H, s) .
Ejemplo 63: Metil 2- [3-cloro-4- (3-oxotiolan-2-ilidenmetil) fenil ] propionato Usando metil 2- (3-cloro-4-formilfenil) ropionato (170 mg) obtetnido en el Ejemplo 62 y 3-oxotiolano (115 mg) , se obtuvo el compuesto del título (50 mg, 21%) en la misma forma que aquel del Ejemplo 1. ^- MR (CDC13) d; 1,51 (3H, d, J=7,3Hz), 2,82 (2H, t, J=7,3Hz), 3,25 (2H, t, J=7,3Hz), 3,68 (3H, s) , 3,72 (1H, q, J=7,3Hz), 7,28 (1H, dd, J=8,l, 1,9Hz), 7,39 (1H, d, J=l,9Hz), 7,73 (1H, d, J=8, 1Hz) , 7,80 (1H, s) .
Ejemplo 64: Metil 2- [3-cloro-4- (3-hidroxitiolan-2-ilidenmetil) fenil ] propionato Metil 2- [3 -cloro-4- (3-oxotiolan-2-ilidenmetil) fenil] propionato (50 mg) obtenido en el Ejemplo 63 se trató en la misma forma que aquel del Ejemplo 17 para dar el compuesto del título (40 mg, 80%) . 1H-NMR (CDCI3) d; 1,49 (3H, d, J=7,3Hz), 1,76 (1H, d, J=4,3Hz), 2,01-2,25 (2H, m) , 3,10-3,21 (1H, m) , 3,35-3,47 (1H, m) , 3,67 (3H, s) , 3,68 (1H, q, J=7,3Hz), 4,88-4,95 (1H, m) , 6,98 (1H, s), 7,22 (1H, dd, J=8,l, 1,9Hz), 7,33 (1H, d, J=l,9Hz), 7,67 (1H, d, J=8 , 1Hz) .
Ejemplo 65: Ácido 2- [3-Cloro-4- (3-hidroxitiolan-2-ilidenmetil) fenil ]propiónico Metil 2- [3-cloro-4- (3-hidroxitiolan-2-ilidenmetil) fenil] propionato (40 mg) obtenido en el Ejemplo 64 se trató en a misma forma que aquel del Ejemplo 18 para dar el compuesto del titulo (33 mg, 82%) . Hi-NMR (CDC13) d; 1,51 (3H, d, J=7,3Hz), 2,01-2,26 (2H, m) , 3,09-3,21 (1H. m) , 3,35-3,47 (1H, m) , 3,71 (1H, q, J=7,3Hz), 4,88-4,95 (1H, m) , 6,97 (1H, s) , 7,24 (1H, dd, J=8,l, 1,9Hz), 7,35 (1H, d, J=l,9Hz), 7,68 (1H, d, J=8,lHz) .
Ejemplo 66: Metil 2- (3-formilfenil ) propionato Usando 3 ' -metilacetofenona (3,0 g) como un material inicial, se obtuvo el compuesto del titulo (720 mg) en la misma forma que aquel del Ejemplo 48. 1H-NMR (CDCI3) d; 1,55 (3H, d, J=7,3Hz), 3,68 (3H, s) , 3,83 (1H, q, J=7,3Hz), 7,50 (1H, t, J=7,6Hz), 7,59 (1H, ddd, J=7,6, 1,6, 1,4Hz), 7,79 (1H, ddd, J=7,6, 1,6, 1,4Hz), 7,82 (1H, dd, J=l,6, 1, 4Hz) , 10, 02 (1H, s) .
Ejemplo 67: Metil 2- [3- (3-oxotiolan-2-ilidenmetil) fenil] propionato Usando metil 2 - (3-formilfenil) propionato (720 mg) obtenido en el Ejemplo 66 y 3-oxotiolano (580 mg) , se obtuvo el compuesto del título (120 mg, 12%) en la misma forma que aquel del Ejemplo 1. ¦"¦H-NMR (CDC13) d; 1,53 (3H, d, J=7,3Hz), 2,80 (2H, t, J=7,3Hz), 3,25 (2H, t, J=7,3Hz), 3,68 (3H, s) , 3,77 (1H, q, J=7,3Hz), 7,28 (1H, d, J=7,6Hz), 7,39 (1H, t, J=7,6Hz), 7,44 (1H, s) , 7,52 (1H, d, J=7,6Hz), 7,56 (1H, s) .
Ejemplo 68: Metil 2- [3- (3-hidroxitiolan-2-ilidenmetil) fenil ]propionato Metil 2- [3- (3-oxotiolan-2-ilidenmetil) fenil] propionato (120 mg) obtenido en el Ejemplo 67 se trató en la misma forma que aquel del Ejemplo 17 para dar el compuesto del título (50 mg, 41%) . ¦""H-NMR (CDCI3) d; 1,51 (3H, d, J=7,3Hz), 1,70 (1H, d, J=4,3Hz), 1,99-2,24 (2H, m) , 3,12-3,22 (1H, m) , 3,36-3,48 (1H, m) , 3,67 (3H, s) , 3,74 (1H, q, J=7,3Hz), 4,84-4,91 (1H, m) , 6,71 (1H, s), 7,14 (1H, ddd, J=7,0, 1,9, 1,6Hz), 7,28-7,43 (3H, m) .
Ejemplo 69: Ácido 2- [3- (3-Hidroxitiolan-2-ilidenmetil ) fenil ] propiónico Metil 2- [3- (3-hidroxitiolan-2-ilidenmetil) fenil] ropionato (50 mg) obtenido en el Ejemplo 68 se trató en la misma forma que aquel del Ejemplo 18 para dar el compuesto del título (32 mg, 67%) . 1H-NMR (CDC13) d; 1,53 (3H, d, J=7,3Hz), 1,98-2,23 (2H, m) , 3,10-3,21 (1H, m) , 3,34-3,47 (1H, m) , 3,76 (1H, q, J=7,3Hz), 4,84-4,90 (1H, m) , 6,70 (1H, s) , 7,17 (1H, ddd, J=7,0, 1,9, 1,6Hz), 7,28-7, 44 (3H, m) .
Las fórmulas estructurales de los compuestos obtenidos en los ejemplos mencionados anteriormente se muestran en la tablas mencionadas a continuación.
[Tabla 1] ·· [Tabla 2] [Tabla 3] Ejemplo de Preparación (tableta) Compuesto del Ejemplo 19-C 5 , 0 mg Lactosa 50,8 mg (o cantidad adecuada) Almidón de maíz 24, 0 mg Celulosa cristalina 36,0 mg Hidroxipropilcelulosa 3 , 6 mg Estearato de magnesio 0,6 mg Total 120 , 0 mg Los componente mencionados anteriormente se pesaron en la relación de la formulación, y el polvo para la compresión se prepara mediante el método de granulación húmeda. La compresión se realizó usando el polvo precedente para obtener tabletas de manera tal que cada tableta contenga 5 mg del compuseto del Ejemplo 19-C.
Ejemplo de Ensayo 1: Método de evaluación in vitro (acción supresora contra la producción de PGE2 en células cultivadas humanas) Se inocularon células A549 sobre una placa de 24 receptáculos (105 células/receptáculo) y se cultivaron durante 1 día en el medio F-12 de Hann que contiene un 10% de suero bovino fetal (FBS) . El medio se removió, y las células se ensayaron con solución salina con tampón de fosfato de Dulbecco (PBS) y luego se cultivó durante 3 días en el medio F-12 de Hann que contiene 1 ng/ml de una IL-1 humana recombinante y FBS para inducir ciclooxigenasa 2. Después de que el medio se removió, y las células se lavaron con PBS, 0,99 mi de los medios F-12 de Hann que contiene una sustancia de ensayo (se disolvió en sulfóxido de dimetilo a una concentración final del 1% y se agregó) y se agregó 0,5 M L-glutationa reducida en las células, y las células se inocularon a 37 durante 30 minutos en un incubador de 5% de C02. Al cultivo se agregaron 10 1 de una solución de 0,5 mg/ml de ácido araquidónico en etanol (concentración final: 5 g/ml) y la reacción se realizó inoculando el cultivo a 37 y 50 rpm durante 30 minutos. Después de terminar la reacción, el medio se recogió inmediatamente, y la concentración de PGE2 en el medio se midió usando el Estuche Prostaglandina E2 Express E1A (Cayman Chemical) . Se agregó sulfóxido de dimetilo que no contenía la sustancia de ensayo al blanco para realizar la reacción. El experimento se realizó por duplicado. La velocidad de supresión de la sustancia del ensayo basado en el control se calculó usando la siguiente ecuación. Velocidad de supresión (100%) = 100 x [1 - (concentración de PGE2 en un medio que contiene la sustancia de ensayo - concentración de PGE2 en el medio de blanco) / (concentración de PGE2 en el medio de control - concentración de PGE2 en el medio de blanco) ] Tabla 4 Velocidad de supresión de la producción de PGE a 10 M Ej emplo Velocidad desupresión (%) 4 77,8 5 68,4 8 66,4 9-A 34.7 10 69,4 11 49,2 13 48,0 14 98, 5 15 36,9 18 99,5 19-C 101,4 19-D 44, 5 20 94 , 5 22 99,7 23 101,6 25 73, 3 26 79,6 27-A 40,0 27-B 76,3 29 96, 8 31 85, 9 35 44, 0 37 89,7 53 72, 8 57 91, 6 61 92, 8 65 100, 9 69 22, 8 LXP-2a 92, 0 LXP-2a: Metabolito activo de Loxoprofeno Ejemplo de ensayo 2: Método de evaluación in vivo 1. Efecto contra la polaquiuria en modelo de rata de polaquiuria de rata inducida por ciclofosfamida (CPA) A ratas SD machos de 7 semana, se les administró por vía intraperitoneal 150 mg/kg de CPA, y las ratas se mantuvieron sin comer durante 24 horas, y luego se usó para el ensayo. Treinta minutos después de la administración oral de la sustancia de ensayo, se administró vía oral la solución salina fisiológica (30 ml/kg) , se colocó a las ratas en una jaula de metabolismo para ratas, y luego se contó la frecuencia de urinación durante 3 horas. Para el recuento de la frecuencia de urinación, un plato para pesar colgado de una pickup FD se dispuso en una salida de orina en la parte inferior de la jaula de metabolismo, y la frecuencia de urinación se obtuvo basado en el cambio del volumen de urinación obtenido por un aparato de polígrafo. A un control (tratado con CPA) y u ncontrol intacto (sin tratamiento) , el solvente se administró por vía oral, y la frecuencia de urinación se contó de la misma manera. El índice de mejora de la polaquiuria inducido por el tratamiento con CPA en relación con el control se calculó de acuerdo con la siguiente ecuación, y se calculó también el valor de ED50 mediante el método de desviación basado en el índice de mejora en cada caso. índice de mejora (%) = Frecuencia de Urinación de control - Frecuencia de urinación observado con la sustancia de ensayo) /Frecuencia de urinación de control - Frecuencia de urinación de control intacto x 100 [Tabla 5] Ejemplo 19-C Loxoprofeno-Na Valor de ED50 (mg/kg) 0, 10 1, 80 2. Acción de inducción de lesión de mucosa gástrica mediante administración oral en ratas Se hambreó ratas SD machos de 7 semanas durante 24 horas, y luego se usaron para un ensayo. Cinco horas después de la administración oral de una sustancia de ensayo, se extrajo el estómago, y se hizo una incisión a lo largo de la curvatura mayor del estómago, y se fijó un espécimen de estómago en una solución de 1% de formalina con tampón neutro. El espécimen de estómago se observó bajo un microscopio estereoscópico y cuando el espécimen tuvo cuatro o más dolores hemorrágicos o úlceras que tenían un eje mayor de 0,5 mm o más, el resultado se juzgó como positivo. El índice positivo de cada dosis se calculó de acuerdo con la siguiente ecuación, y el valor de UD50 se calculó mediante el método de desviación. índice positivo (%) = Número de individuos que presentaron un resultado positivo para la lesión de mucosa gástrica/Número de animales usados x 100 [Tabla 6] Ejemplo 19-C Loxoprofeno-Na Valor de UD30 (rng/kg) 13, 8 25,5 3. Factor de seguridad Se obtuvo el factor de seguridad de acuerdo con la siguiente ecuación usando el valor de ED50 y el valor de UD50 obtenidos en los ensayos para le efecto anti -polaquiuria sobre el modelo de polaquiuria de ratas inducida por CPA y la acción de inducción de lesión de mucosa gástrica con una sola administración oral en ratas, respectivamente.
Factor de seguridad = Valor de UD50 (mg/kg) para acción de inducción de lesión de mucosa gástrica por una sola administración oral en ratas/valor de ED50 (mg/kg) para efecto anti-polaquiuria en modelo de polaquiuria de rata inducida por CPA [Tabla 7] Aplicabilidad industrial Los compuestos de la presente invención tienen una potente acción supresora contra la producción de PGE2 como se muestra en el Ejemplo de Ensayo 1, Tabla 4 y en consecuencia son útiles como agentes terapéuticos y/o profilácticos para diferentes enfermedades tales como inflamación, dolor, pirexia, enfermedades inmunológicas , enfermedades infecciosas, cáncer, enfermedades diabéticas, enfermedades obstétricas y ginecológicas, enfermedades neurodegenerativas, hemopatías, enfermedades renales y enfermedades urológicas causadas por PGE2. Además, tienen un notable efecto sobre la polaquiuria en el ensayo in vivo como se muestra en el Ejemplo de Ensayo 2, Tabla 5, y por consiguiente, son útiles como agentes terapéuticos y/o profilácticos para OAB así como para urgencia urinaria, polaquiuria, nocturia, e incontinencia urinaria con una enfermedad derivada de inflamación tal como cistitis. Además, los compuestos de la presente invención producen trastornos gastrointestinales relativamente ligeros, tales como trastorno de la mucosa gástrica observada para muchos de los NSAID, en el análisis comparativo de la eficacia que se muestra en las Tablas 6 y 7, y en consecuencia son útiles cmo medicamentos que tienen una gama amplia de dosis seguras .

Claims (7)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto representado por la siguiente fórmula (1), una sal de él, o un hidrato o solvato de él: [Fórmula 1] en donde representa un enlace simple o un enlace doble; R1 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de Ci-6; R2 y R3 independientemente representan átomos de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-6; R4 y R5 independientemente representan un átomo de hidrógneo, un grupo hidroxi , un grupo alcoxilo de Ci-6, un átomo de halógeno, o un grupo amino di - (alquilo de Ci-6) -sustituido; Rb representa un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un grupo alcoxicarbonilo de Ci-6; o un grupo carboxi , siempre que cuando en >C (R6) C (R5) (R4) - representa un enlace doble, R4 y R6 no existan; R7 es uno o dos de los mismos o diferentes sustituyentes sobre el anillo de benceno seleccionado del grupo formado por átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, grupo nitro, grupo ciano, grupo hidroxi, grupo amino, un grupo alquilo de Ci-6> y un grupo alcoxilo de Ci-6; A representa un anillo heterocíclico no aromático de 5 o 6 miembros que contiene uno o dos átomos de azufre contiguos (los átomos de azufre pueden independientemente formar un óxido) ; W representa un grupo oxo, o representa dos o de los mismos o diferentes sustituyentes seleccionados del grupo formado por un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de Ci-6, un grupo hidroxi, un grupo alcoxilo de Ci-6, y un átomo de halógeno; y X representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre.
  2. 2. El compuesto, una sal de él, o un hidrato o solvato de él de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R2 es un átomo de hidrógeno, R3 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de Ci-6, tanto R4 como R5 son átomos de hidrógeno, o en >C (R6) C(R5) (R4) - es un enlace doble, o R4 es un átomo de hidrógeno y R5 es un grupo hidroxi, o un átomo de halógeno, R6 es un átomo de hidrógeno o un grupo ciano, R7 es uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo formado por átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo nitro y un grupo alcoxilo de Ci-6, A es un anillo heterocíclico no aromático de 5 o 6 miembros (el átomo de azufre puede formar un óxido) y W es un grupo oxo, dos átomos de hidrógeno, dos átomos de flúor, o una combinación de un átomo de hidrógeno y un grupo hidroxi .
  3. 3. Un medicamento que comprende una sustancia seleccionada del grupo formado por el compuesto, una sal fisiológicamente aceptable de él, y un hidrato o un solvato de él de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 como un ingrediente activo.
  4. 4. El medicamento de acuerdo con la reivindicación 3, que está en la forma de una composición farmacéutica que comprende una o más clases de aditivos farmacéuticos junto con el ingrediente activo .
  5. 5. El medicamento de acuerdo con la reivindicación 3 o 4, que se usa para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de inflamación, dolor, pirexia, enfermedad inmunológica, enfermedad infecciosa, cáncer, enfermedad diabética, enfermedad obstétrica y enfermedad ginecológica, enfermedad neurodegenerativa, enfermedad cardiovascular, hemopatía, o enfermedad urológica.
  6. 6. El medicamento de acuerdo con la reivindicación 5, en donde la enfermedad urológica es urgencia urinaria, polaquiuria, nocturia, o incontinencia urinaria con vejiga sobreactiva o con una enfermedad diferente de la vejiga sobreactiva.
  7. 7. El medicamento de acuerdo con la reivindicación 6, en donde la enfermedad diferente de la vejiga sobreactiva es cistitis, prostatitis, hipertrofia prostética, diverticulitis suburetral, o infección de vías urinarias .
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