JPS6019909B2 - ２―〔４―（３―メチル―２―チエニル）フエニル〕プロピオン酸及びその非毒性塩 - Google Patents
２―〔４―（３―メチル―２―チエニル）フエニル〕プロピオン酸及びその非毒性塩Info
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- JPS6019909B2 JPS6019909B2 JP5989580A JP5989580A JPS6019909B2 JP S6019909 B2 JPS6019909 B2 JP S6019909B2 JP 5989580 A JP5989580 A JP 5989580A JP 5989580 A JP5989580 A JP 5989580A JP S6019909 B2 JPS6019909 B2 JP S6019909B2
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Description
本発明は式
で表わされる新規な２−〔４一（３−メチル−２−チェ
ニル）フェニル〕プロピオン酸及びその非毒性塩に関す
る。 従来、抗炎症、鎮痛又は抗リューマチ作用を有する非ス
テロイド系薬物が多数開発されているが、一般に主作用
が弱いか、もしくは毒性が強いなどの欠点のほか重篤な
副作用を有するため長期間運用困難である等の欠点を有
している。 また、２−〔（２−チエニル）フエニル〕プロピオン酸
類が英国特許第１，１１９ ３３４号で知られているが
、具体的に開示されている化合物は少なく、しかも物性
及び薬理に関する具体的データ一は記載されていない。 本発明者らは、抗炎症、鎮痛及び抗リューマチ作用が強
く、毒性が低く、かつ副作用（消化器障害等）が少なく
長期間運用可能があるなどの特長を有する抗炎症、鎮痛
及び抗リューマチ剤としてすぐれた薬物の開発を目的と
して研究を重ねた結果、前記英国特許第１，１１９，３
３４号に具体的に開示されていない新規な〔１〕式の化
合物及びその非毒性塩が上記目的を充分みたしているば
かりでなく、前記英国特許第１，１１９，３３４号明細
書に包含される代表的対照化合物等と対比して極めて優
れていることを知得し、本発明を完成するに至った。本
発明の〔１〕式の化合物の非毒性塩としては、従来当該
分野で知られている非毒性塩類があげられる。 具体的には、例えば、ナトリウム、カリウム等のアルカ
リ金属との塩；カルシウム、マグネシウム、アルミニウ
ム等のアルカリ士類金属との塩；及び各種の塩基性アミ
ノ酸、例えば、Ｄ，ＬまたはＤＬ−リジン，Ｄ，Ｌまた
はＤＬ−ヒドロキシルリジン，Ｄ，ＬまたはＤＬーアル
ギニン，Ｄ，ＬまたはＤＬ−オルニチンなどとの塩をあ
げることができる。また、本発明の〔１〕式の化合物に
は、Ｄ，ＬまたはＤＬ−体が存在するが、本発明にはい
ずれも包含される。 次に、本発明の〔１〕式の化合物の抗炎症作用、鎮痛作
用、抗リューマチ作用、毒性、及び消化器障害作用につ
いて、種々の類縁化合物等と対比して説明する。‘ィ’
抗炎症及び抗リューマチ試験 ｍ マウス腹膜炎法 ｄｄＹ系雄性マウス（体重約２０夕）を用い、試験化合
物を経ロ投与し、２晩ご後に４％（Ｗｔ／Ｖ）」ポンタ
ミンスカイブル一（Ｐｏｎｔａｍｉｎｅｓｋｙｂｌｕｅ
）の生理食塩水溶液を０．１の【／１０夕の割合で静脈
内投与し、さらに１０分後に０．７％（ｖ／Ｖ）酢酸の
生理食塩水溶液を０．１の‘／１０夕の割合で腹腔内投
与した。 そして３０分後にクロロホルムで窒息死させ、直ちに開
腹して腹腔内に漏出した色素を水で洗いだして全量を３
０泌とし、６２０冊山で吸光度を測定し、ついで体重２
０夕当り漏出した色素量を求めて、作用を比較した。そ
の結果を表−１に示す。 表−Ｉ （注） （本発明化合物） ｄ−異性体は における光学異性体であり、ラ セミ体は光学分割していないも のを意味する。 （英国特許第１，１１９，３３４号に 包含されるが具体的記載かな い。 本発明〔１〕式の化合物の同族体。 ）（英国特許第１，１１９，３３４号に 包含されるが具体的記載がな い。 ）（英国特許第１，１１９，３３４号に 実施例があるが、物性の記載が ない。 ）（ジクロフエナツクナトリウム） （インドメサシン） なお、対照化合物Ｃ，〜Ｃ３の化合物はラセミ体。 （ｉｉ） カラゲニン浮腫法 一夜絶食した１群６匹の肴竜（Ｄｏｎｒｙｕ）系磁性ラ
ット（体重約１４０夕／匹）を用い、水を４泌／ラット
経口負荷し、３０分後に試験化合物を経口投与した。 ついで３０分後に１％カラゲニン生理食塩水溶液を左後
藤に０．１泌皮下授与し、カラゲニン投与１時間後から
１時間毎に５時間目までの足容積を水銀マノメータより
圧トランスジューサーを介して測定し、対照群の０．５
％Ｔｗｅｅｎ８０投与群の浮腫増加率と比較して、次式
より５時間の平均浮腫抑制率を求めた。その結果を表−
２に示す。浮腫抑制率（％） 試験化合物投与群浮腫率）ＸＩ。 〇対照群浮腫率 表‐２ （注） （英国特許第１，１１９，３３４号に 包含されるが、具体的記載がな い。 本発明〔１〕式の化合物の同族体。 ）（英国特許第１，１１９，３３４号に 包含されるが、具体的記載がな い。 ）（英国特許第１，１１９，紙４号に 包含されるが、具体的記載がな い。 ）（英国特許第１，１１９，３３４号に 包含されるが、具体的記載がな い。 ）（英国特許第１，１１９，３３４号に 包含されるが、具体的記載がな い。 ＞（英国特許第１，１１９，３３４号に 包含されるが、具体的記載がな い。 本発明〔１〕式の化合物が２ープロピオン酸誘導体であ
る のに対し、これは酢酸誘導 体。 ）なお、対照化合物Ａ６〜Ｃ，ｏの化合物はラセミ体。 『ｌｉ）アジュバント関節炎 スプラグードウレイ（Ｓｐｒａ籾ｅ−Ｄａｗｌｅｙ）系
雌性ラット（体重１８０〜２００夕）の左後願に、牛酪
菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｂｕｔのｉｃｕｍ）の
乾燥死菌を流動パラフィンで６０の９／１０の‘の割合
で懸濁した液を０．１の‘／匹宛皮下注射し、１４日後
に炎症足の足容積の大きさを揃え、１週間試験化合物を
連続経口投与し、１週間の平均浮腫抑制率を求めた。 その結果を表−３に示す。表‐３ ‘ロ’鎮痛作用 ｄｄｙ系雄性マウス（体重２２±２夕−１群８匹使用）
に試験化合物を経口投与し、３０分後に０．０２％フエ
ニルベンゾキノンの２４％ポリエチレングリコール水溶
液を０．１の‘／１０タ腹腔内投与し、５分後から１０
分間に生じるラィジング（Ｍｉｔｈｉｎｇ）回数を測定
し、０．５％Ｔｗｅｅｎ８の茂与群の回数と比較して、
次式により抑制率を求めた。 その結果を表−４に示す。抑制率＝（１−試験化合物投
与群平均Ｗｒｉ仇ｉｎｇ回数）ＸＩ。 〇対照群平均Ｗｒｉ仇ｉｎｇ回数表‐４ し一 毒性試験 ｛ｉ｝ 経口急性毒性 ウィスター（Ｗｉｓｔａｒ）系雄性ラット（体重１６０
〜１７０夕）を用い、経口急性毒性（ＬＤ５。 値）を調べた。その結果を表−５に示す。表−５ （ｉｉ） 運用試験 〔１〕（ラセミ体及びｄ−異性体）、Ｃ，〜Ｃ５の各化
合物及び０．５％Ｔｗｅｅｎ８０を１群８匹のゥィスタ
−（Ｗｉｓｔａｒ）系雄性ラット（体重約２００夕）に
２０の９／ｋ９宛（Ｃ５の化合物は５の９／ｋ９宛１週
間連続経口投与したところ、Ｃ４及びＣ５の投与群は全
部死亡した。 Ｃ２の投与群では死亡例はなかったが０．５％Ｔｗｅｅ
ｎ８０投与群に比し、発育障害が弱いながら認められた
。 なお、〔１〕、Ｃ，及びＣ３の投与群では死亡例がなく
、かつ発育障害も認められなかった。 臼 消化器障害試験 （ｉ）１群７匹のＳｐｒａ趣ｅ−Ｄａｗｌｅｙ系磁性ラ
ット（体重１８０タ前後）を用い、４８時間絶食後、０
．５％Ｔｗｅｅｎ８０に懸濁した試験化合物溶液を１の
‘／１００夕の割合で経口投与し、１８時間後にクロロ
ホルムで窒息死させて胃を摘出し、１％ホルマリン５私
を胃内に注入して胃粘膜を固定させ、ついで大賀にそっ
て切り開き、青粘膜障害の程度を肉眼的損傷の強さによ
り０〜４の５段階に分類して調べ、又、腸管障害につい
ては濃蕩の有無より調べた。 その結果を表−６に示す。表−６※ ３／７例死亡 （ｉｉ） 非絶食下に１郡１０匹の春竜（Ｄｏｎひｕ）
系雄性ラット（体重１８０タ前後）を用い、前記（ｉ）
と同様に試験化合物を経口投与し、８時間後に２回目の
投与、さらに２回目から１印時間後に３回目の投与を行
ない、最終投与の５時間後に前記（ｉ）と同様に処置し
、胃粘膜障害及び腸管障害を０〜４の５段階に分類して
調べた。 その結果を表−７に示す。表−７ 表−１〜３より明らかな如く、本発明化合物は抗炎症及
び抗リューマチ作用において市販されているインドメサ
シン（Ｃ５）と同等以上の効果を有し、又ジクロフェナ
ツクナトリウム（Ｃ４）より優れていることが認められ
、又英国特許第１，１１９，３３４号明細書に包含され
る対照化合物（Ｃ，〜Ｃ３及びＣ６〜Ｃ，．）の作用に
より顕著に優れている。 又表−４より、本発明の化合物の鎮痛作用もインドメサ
シン（Ｃ５）と同等で、ジクロフェナックナトリウム（
Ｃ４）より強く、しかも英国特許第１，１１９ ３３４
号明細書に包含される対照化合物（Ｃ，〜Ｃ３及びＣ６
〜Ｃ，．）の作抑より著しく優れている。さらに、本発
明の化合物は、表−５にみられるように、対照化合物（
Ｃ２、ＣＪ 又びＣ５）に比し、低毒性であること、特
にし一−（ｉｉ）の連用試験において対照化合物（Ｃ２
、Ｃ４及びＣ５）と顕著な差を有していることがわかる
。 また、本発明の化合物は、表−６及び表−７より明らか
なように、対照化合物（Ｃ２、Ｃ３及びＣ５）に比して
副作用は一段と少ない。以上の説明から明らかな如く、
本発明の化合物の効果は、英国特許第１，１１９，３３
４号明細書に包含される対照化合物（Ｃ，〜Ｃ３及びＣ
６〜Ｃ，．）はもちろん、ジクロ．フェナツクナトリウ
ム（Ｃ４）及びインドメサシン（Ｃ５）より総合的に顕
著に優れている。 しかも、上述した様に、主作用、毒性、副作用の点には
本発明の化合物とＣ，〜Ｃ９の対照化合物とは全く異な
る性質を有し、本発明の化合物は好ましい選択的作用を
有し連用可能などの優れた性質を有している。このよう
な特徴のある性質は、チオフェン核の３位にメチル基が
置換されていることによって始めて得られたもので、実
に驚くべきことである。また本発明の化合物は、以下に
説明する如く、前述の抗炎症、抗リューマチ及び鎮痛試
験（マウス腹膜炎法、カラゲニン浮腫法、アジュバント
関節炎）だけでなく、その他の消炎鎮痛剤としての試験
（プロスタグラジン生合成阻害作用、ラット系球体腎炎
に対する作用、尿酸排出促進作用、解熱作用等）からみ
ても、従来の消炎鎮痛剤に比して総合的に顕著に優れて
おり、抗炎症、鎮痛及び抗リューマチ剤として極めて有
用な性質を有している。 的 その他の試験（ｉ）プロスタグランジン生合成阻害
作用モルモット肺ホモジネートをプロスタグランジン生
合成酵素標本としてＴＢＡ法 （ｍｉｏ舷ｒｂｊｔｕｒｉｃａｃｉｄ）により、試験化
合物のプロスタグランジン生合成阻害活性を調べたので
、その結果を表−８に示す。 表‐８ （ｉｉ）ラット系球体啓炎に対する作用 ラット啓皮質粥で感作した家兎の血清より得た抗うツト
賢家兎血清を用いてＷｉｓねｒ系雌性ラット（１８０〜
２００夕）に系球体賢炎を惹起させ、安定した蛋白尿を
生ずるラットを用いて試験化合物を２週間連続経口投与
し、蛋白漏出に対する抑制作用を調べた。 その結果を泰一９に示す。表−９ ※１ 従来知られている代表的消炎鎮痛剤、なおＣ４の
化合物は作用か弱い。 ※２ 臨床的に繁用されているステロイド性抗炎症剤。
（ｌｉｉ） 尿酸排池促進作用ｌ ｐｈｅｎｏｌｒｅｄ
排他抑制作用が尿酸排池促進と相関するというＢｒｏｄ
ｉｅ，Ｂ．Ｂ．ｅｔａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．ｅｘｐ．
Ｂｉｏｌ．ｍｅｄ．８６８８４（１９５４）の方法を応
用して調べた。 即ち、体重２〜３ｋｇの雄性家兎を用い、試験化合物を
腹腔内投与し、３０分後にｐｈｅｎｏｌｒｅｄ（ＰＳＰ
）懸濁液を７５の９／ｋ９の割合で耳静脈より投与し、
その３０分後に耳静脈から採血し、遠Ｄ分離後血清を生
理食塩水で稀釈した０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で
発色させる。 ５６０の仏で吸光度を測定して血清中のｐｈｅｎｏｌｒ
ｅｄ濃度を求め、その結果を表一１０に示す。 表‐１０ ※１ 従来知られている代表的消炎鎮痛剤。 なおＣ５の化合物は、尿酸排他促進作用が極めて弱い。 ２ Ｗｉｓねｒ系雄性ラット（１５０〜２００夕）を用
い、終夜絶食した後、試験化合物を経口投与し、１時間
後に１％ＣＭＣ溶液 に懸濁した尿酸１００の９／ｋ９を腹腔内投与により負
荷し、その３０分後に頚静脈から採血し、血※中の尿酸
濃度を尿酸測定キ ットにより求めたので、その結果を表一 １１に示す。 表−１１ 『の 解熱作用 Ｍｙｃｏ戊ｃｔｅｒｉ山ｍｂｕｔｙｒｉｃｕｍの乾燥死
菌を流動パラフィンで０．６の９／０．１の‘の割合に
懸濁したものを雌性Ｗｉｓｔａｒ系ラット（体重約１８
０夕）の後藤に０．１肌を皮下投与して１４時間後に発
熱ラットをグループ分けし試験化合物を経口投与して解
熱効果を調べた。 その結果を表−１２に示す。表−１２ 以上の如く、本発明の化合物は、英国特許第１，１１９
３３４号に包含される類似の対照化合物に比して、自
明な範囲を越える顕著に優れた作用を有し、又、代表的
な公知の消炎鎮痛剤と比較しても作用及び安全性の点に
おいて、一段と顔れた性質を有し、抗炎症、鎮痛及び抗
リューマチ剤として実に有用な物質である。 次に有効量及び投与方法について説明する。 本発明の〔１〕式の化合物及びその非議性塩は常法に従
き、製薬上の恒体又は賦形剤と混合し、カプセル剤、散
剤、額粒剤、丸剤、錠剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、
注射剤又は坐剤などの製剤として、経口又は非経口経路
で投与することができる。一般に炎症、痛み、発熱を効
果的に除去するための〔１〕式の化合物又はその非議性
塩の１日服用量（１日１〜３回服用）は、体重ｌｋ９当
り１〜５０の９であり、症状に応じて適宜増減できる。
このため前記各製剤は、１単位当り１０〜１００雌の活
性成分を含有させるのが好都合である。さらに具体的に
は、散剤、類粒剤、カプセル剤、丸剤又は錠剤などの固
形製剤の場合、活性成分は少なくとも１つ以上の賦形剤
、たとえばデンプン類、乳糖、白糖などと混合するとよ
く、額粒剤、丸剤及び錠剤の場合には、賦形剤以外に、
たとえば、各種のデンプン糊液、メチルセルロース、ゼ
ラチン溶液、結晶セルロースなどの結合剤、及びデンプ
ン、カンテン、カルボキシメチルセルロースカルシウム
の崩壊剤が含まれていてもよい。また、錠剤の場合には
、たとえば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸
、タルクなどの滑沢剤が含まれていてもよく、さらに必
要に応じて、腸溶皮膜を施すこともできる。その他懸濁
剤、乳剤、シロップ剤、注射剤、坐剤などについても常
法を適用して製造することができる。次に錠剤の代表的
処方割合を示す。 その１ その２ 次に本発明の〔１〕式の化合物の製造法について説明す
る。 すなわち、本発明の〔１〕式の化合物は、次式の如く、
Ｗｍはｒｇ−舷ｃｈｍａｎｎ−Ｈｅｙ反応（Ｊ．Ａｍ．
Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，４８，１３７２（１９２６）：０ｒ
餌ｎｌｃＲｅａｃｔｊｏｎＶｏｉＤ，２２４一２６１頁
）を利用して、
ニル）フェニル〕プロピオン酸及びその非毒性塩に関す
る。 従来、抗炎症、鎮痛又は抗リューマチ作用を有する非ス
テロイド系薬物が多数開発されているが、一般に主作用
が弱いか、もしくは毒性が強いなどの欠点のほか重篤な
副作用を有するため長期間運用困難である等の欠点を有
している。 また、２−〔（２−チエニル）フエニル〕プロピオン酸
類が英国特許第１，１１９ ３３４号で知られているが
、具体的に開示されている化合物は少なく、しかも物性
及び薬理に関する具体的データ一は記載されていない。 本発明者らは、抗炎症、鎮痛及び抗リューマチ作用が強
く、毒性が低く、かつ副作用（消化器障害等）が少なく
長期間運用可能があるなどの特長を有する抗炎症、鎮痛
及び抗リューマチ剤としてすぐれた薬物の開発を目的と
して研究を重ねた結果、前記英国特許第１，１１９，３
３４号に具体的に開示されていない新規な〔１〕式の化
合物及びその非毒性塩が上記目的を充分みたしているば
かりでなく、前記英国特許第１，１１９，３３４号明細
書に包含される代表的対照化合物等と対比して極めて優
れていることを知得し、本発明を完成するに至った。本
発明の〔１〕式の化合物の非毒性塩としては、従来当該
分野で知られている非毒性塩類があげられる。 具体的には、例えば、ナトリウム、カリウム等のアルカ
リ金属との塩；カルシウム、マグネシウム、アルミニウ
ム等のアルカリ士類金属との塩；及び各種の塩基性アミ
ノ酸、例えば、Ｄ，ＬまたはＤＬ−リジン，Ｄ，Ｌまた
はＤＬ−ヒドロキシルリジン，Ｄ，ＬまたはＤＬーアル
ギニン，Ｄ，ＬまたはＤＬ−オルニチンなどとの塩をあ
げることができる。また、本発明の〔１〕式の化合物に
は、Ｄ，ＬまたはＤＬ−体が存在するが、本発明にはい
ずれも包含される。 次に、本発明の〔１〕式の化合物の抗炎症作用、鎮痛作
用、抗リューマチ作用、毒性、及び消化器障害作用につ
いて、種々の類縁化合物等と対比して説明する。‘ィ’
抗炎症及び抗リューマチ試験 ｍ マウス腹膜炎法 ｄｄＹ系雄性マウス（体重約２０夕）を用い、試験化合
物を経ロ投与し、２晩ご後に４％（Ｗｔ／Ｖ）」ポンタ
ミンスカイブル一（Ｐｏｎｔａｍｉｎｅｓｋｙｂｌｕｅ
）の生理食塩水溶液を０．１の【／１０夕の割合で静脈
内投与し、さらに１０分後に０．７％（ｖ／Ｖ）酢酸の
生理食塩水溶液を０．１の‘／１０夕の割合で腹腔内投
与した。 そして３０分後にクロロホルムで窒息死させ、直ちに開
腹して腹腔内に漏出した色素を水で洗いだして全量を３
０泌とし、６２０冊山で吸光度を測定し、ついで体重２
０夕当り漏出した色素量を求めて、作用を比較した。そ
の結果を表−１に示す。 表−Ｉ （注） （本発明化合物） ｄ−異性体は における光学異性体であり、ラ セミ体は光学分割していないも のを意味する。 （英国特許第１，１１９，３３４号に 包含されるが具体的記載かな い。 本発明〔１〕式の化合物の同族体。 ）（英国特許第１，１１９，３３４号に 包含されるが具体的記載がな い。 ）（英国特許第１，１１９，３３４号に 実施例があるが、物性の記載が ない。 ）（ジクロフエナツクナトリウム） （インドメサシン） なお、対照化合物Ｃ，〜Ｃ３の化合物はラセミ体。 （ｉｉ） カラゲニン浮腫法 一夜絶食した１群６匹の肴竜（Ｄｏｎｒｙｕ）系磁性ラ
ット（体重約１４０夕／匹）を用い、水を４泌／ラット
経口負荷し、３０分後に試験化合物を経口投与した。 ついで３０分後に１％カラゲニン生理食塩水溶液を左後
藤に０．１泌皮下授与し、カラゲニン投与１時間後から
１時間毎に５時間目までの足容積を水銀マノメータより
圧トランスジューサーを介して測定し、対照群の０．５
％Ｔｗｅｅｎ８０投与群の浮腫増加率と比較して、次式
より５時間の平均浮腫抑制率を求めた。その結果を表−
２に示す。浮腫抑制率（％） 試験化合物投与群浮腫率）ＸＩ。 〇対照群浮腫率 表‐２ （注） （英国特許第１，１１９，３３４号に 包含されるが、具体的記載がな い。 本発明〔１〕式の化合物の同族体。 ）（英国特許第１，１１９，３３４号に 包含されるが、具体的記載がな い。 ）（英国特許第１，１１９，紙４号に 包含されるが、具体的記載がな い。 ）（英国特許第１，１１９，３３４号に 包含されるが、具体的記載がな い。 ）（英国特許第１，１１９，３３４号に 包含されるが、具体的記載がな い。 ＞（英国特許第１，１１９，３３４号に 包含されるが、具体的記載がな い。 本発明〔１〕式の化合物が２ープロピオン酸誘導体であ
る のに対し、これは酢酸誘導 体。 ）なお、対照化合物Ａ６〜Ｃ，ｏの化合物はラセミ体。 『ｌｉ）アジュバント関節炎 スプラグードウレイ（Ｓｐｒａ籾ｅ−Ｄａｗｌｅｙ）系
雌性ラット（体重１８０〜２００夕）の左後願に、牛酪
菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｂｕｔのｉｃｕｍ）の
乾燥死菌を流動パラフィンで６０の９／１０の‘の割合
で懸濁した液を０．１の‘／匹宛皮下注射し、１４日後
に炎症足の足容積の大きさを揃え、１週間試験化合物を
連続経口投与し、１週間の平均浮腫抑制率を求めた。 その結果を表−３に示す。表‐３ ‘ロ’鎮痛作用 ｄｄｙ系雄性マウス（体重２２±２夕−１群８匹使用）
に試験化合物を経口投与し、３０分後に０．０２％フエ
ニルベンゾキノンの２４％ポリエチレングリコール水溶
液を０．１の‘／１０タ腹腔内投与し、５分後から１０
分間に生じるラィジング（Ｍｉｔｈｉｎｇ）回数を測定
し、０．５％Ｔｗｅｅｎ８の茂与群の回数と比較して、
次式により抑制率を求めた。 その結果を表−４に示す。抑制率＝（１−試験化合物投
与群平均Ｗｒｉ仇ｉｎｇ回数）ＸＩ。 〇対照群平均Ｗｒｉ仇ｉｎｇ回数表‐４ し一 毒性試験 ｛ｉ｝ 経口急性毒性 ウィスター（Ｗｉｓｔａｒ）系雄性ラット（体重１６０
〜１７０夕）を用い、経口急性毒性（ＬＤ５。 値）を調べた。その結果を表−５に示す。表−５ （ｉｉ） 運用試験 〔１〕（ラセミ体及びｄ−異性体）、Ｃ，〜Ｃ５の各化
合物及び０．５％Ｔｗｅｅｎ８０を１群８匹のゥィスタ
−（Ｗｉｓｔａｒ）系雄性ラット（体重約２００夕）に
２０の９／ｋ９宛（Ｃ５の化合物は５の９／ｋ９宛１週
間連続経口投与したところ、Ｃ４及びＣ５の投与群は全
部死亡した。 Ｃ２の投与群では死亡例はなかったが０．５％Ｔｗｅｅ
ｎ８０投与群に比し、発育障害が弱いながら認められた
。 なお、〔１〕、Ｃ，及びＣ３の投与群では死亡例がなく
、かつ発育障害も認められなかった。 臼 消化器障害試験 （ｉ）１群７匹のＳｐｒａ趣ｅ−Ｄａｗｌｅｙ系磁性ラ
ット（体重１８０タ前後）を用い、４８時間絶食後、０
．５％Ｔｗｅｅｎ８０に懸濁した試験化合物溶液を１の
‘／１００夕の割合で経口投与し、１８時間後にクロロ
ホルムで窒息死させて胃を摘出し、１％ホルマリン５私
を胃内に注入して胃粘膜を固定させ、ついで大賀にそっ
て切り開き、青粘膜障害の程度を肉眼的損傷の強さによ
り０〜４の５段階に分類して調べ、又、腸管障害につい
ては濃蕩の有無より調べた。 その結果を表−６に示す。表−６※ ３／７例死亡 （ｉｉ） 非絶食下に１郡１０匹の春竜（Ｄｏｎひｕ）
系雄性ラット（体重１８０タ前後）を用い、前記（ｉ）
と同様に試験化合物を経口投与し、８時間後に２回目の
投与、さらに２回目から１印時間後に３回目の投与を行
ない、最終投与の５時間後に前記（ｉ）と同様に処置し
、胃粘膜障害及び腸管障害を０〜４の５段階に分類して
調べた。 その結果を表−７に示す。表−７ 表−１〜３より明らかな如く、本発明化合物は抗炎症及
び抗リューマチ作用において市販されているインドメサ
シン（Ｃ５）と同等以上の効果を有し、又ジクロフェナ
ツクナトリウム（Ｃ４）より優れていることが認められ
、又英国特許第１，１１９，３３４号明細書に包含され
る対照化合物（Ｃ，〜Ｃ３及びＣ６〜Ｃ，．）の作用に
より顕著に優れている。 又表−４より、本発明の化合物の鎮痛作用もインドメサ
シン（Ｃ５）と同等で、ジクロフェナックナトリウム（
Ｃ４）より強く、しかも英国特許第１，１１９ ３３４
号明細書に包含される対照化合物（Ｃ，〜Ｃ３及びＣ６
〜Ｃ，．）の作抑より著しく優れている。さらに、本発
明の化合物は、表−５にみられるように、対照化合物（
Ｃ２、ＣＪ 又びＣ５）に比し、低毒性であること、特
にし一−（ｉｉ）の連用試験において対照化合物（Ｃ２
、Ｃ４及びＣ５）と顕著な差を有していることがわかる
。 また、本発明の化合物は、表−６及び表−７より明らか
なように、対照化合物（Ｃ２、Ｃ３及びＣ５）に比して
副作用は一段と少ない。以上の説明から明らかな如く、
本発明の化合物の効果は、英国特許第１，１１９，３３
４号明細書に包含される対照化合物（Ｃ，〜Ｃ３及びＣ
６〜Ｃ，．）はもちろん、ジクロ．フェナツクナトリウ
ム（Ｃ４）及びインドメサシン（Ｃ５）より総合的に顕
著に優れている。 しかも、上述した様に、主作用、毒性、副作用の点には
本発明の化合物とＣ，〜Ｃ９の対照化合物とは全く異な
る性質を有し、本発明の化合物は好ましい選択的作用を
有し連用可能などの優れた性質を有している。このよう
な特徴のある性質は、チオフェン核の３位にメチル基が
置換されていることによって始めて得られたもので、実
に驚くべきことである。また本発明の化合物は、以下に
説明する如く、前述の抗炎症、抗リューマチ及び鎮痛試
験（マウス腹膜炎法、カラゲニン浮腫法、アジュバント
関節炎）だけでなく、その他の消炎鎮痛剤としての試験
（プロスタグラジン生合成阻害作用、ラット系球体腎炎
に対する作用、尿酸排出促進作用、解熱作用等）からみ
ても、従来の消炎鎮痛剤に比して総合的に顕著に優れて
おり、抗炎症、鎮痛及び抗リューマチ剤として極めて有
用な性質を有している。 的 その他の試験（ｉ）プロスタグランジン生合成阻害
作用モルモット肺ホモジネートをプロスタグランジン生
合成酵素標本としてＴＢＡ法 （ｍｉｏ舷ｒｂｊｔｕｒｉｃａｃｉｄ）により、試験化
合物のプロスタグランジン生合成阻害活性を調べたので
、その結果を表−８に示す。 表‐８ （ｉｉ）ラット系球体啓炎に対する作用 ラット啓皮質粥で感作した家兎の血清より得た抗うツト
賢家兎血清を用いてＷｉｓねｒ系雌性ラット（１８０〜
２００夕）に系球体賢炎を惹起させ、安定した蛋白尿を
生ずるラットを用いて試験化合物を２週間連続経口投与
し、蛋白漏出に対する抑制作用を調べた。 その結果を泰一９に示す。表−９ ※１ 従来知られている代表的消炎鎮痛剤、なおＣ４の
化合物は作用か弱い。 ※２ 臨床的に繁用されているステロイド性抗炎症剤。
（ｌｉｉ） 尿酸排池促進作用ｌ ｐｈｅｎｏｌｒｅｄ
排他抑制作用が尿酸排池促進と相関するというＢｒｏｄ
ｉｅ，Ｂ．Ｂ．ｅｔａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．ｅｘｐ．
Ｂｉｏｌ．ｍｅｄ．８６８８４（１９５４）の方法を応
用して調べた。 即ち、体重２〜３ｋｇの雄性家兎を用い、試験化合物を
腹腔内投与し、３０分後にｐｈｅｎｏｌｒｅｄ（ＰＳＰ
）懸濁液を７５の９／ｋ９の割合で耳静脈より投与し、
その３０分後に耳静脈から採血し、遠Ｄ分離後血清を生
理食塩水で稀釈した０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で
発色させる。 ５６０の仏で吸光度を測定して血清中のｐｈｅｎｏｌｒ
ｅｄ濃度を求め、その結果を表一１０に示す。 表‐１０ ※１ 従来知られている代表的消炎鎮痛剤。 なおＣ５の化合物は、尿酸排他促進作用が極めて弱い。 ２ Ｗｉｓねｒ系雄性ラット（１５０〜２００夕）を用
い、終夜絶食した後、試験化合物を経口投与し、１時間
後に１％ＣＭＣ溶液 に懸濁した尿酸１００の９／ｋ９を腹腔内投与により負
荷し、その３０分後に頚静脈から採血し、血※中の尿酸
濃度を尿酸測定キ ットにより求めたので、その結果を表一 １１に示す。 表−１１ 『の 解熱作用 Ｍｙｃｏ戊ｃｔｅｒｉ山ｍｂｕｔｙｒｉｃｕｍの乾燥死
菌を流動パラフィンで０．６の９／０．１の‘の割合に
懸濁したものを雌性Ｗｉｓｔａｒ系ラット（体重約１８
０夕）の後藤に０．１肌を皮下投与して１４時間後に発
熱ラットをグループ分けし試験化合物を経口投与して解
熱効果を調べた。 その結果を表−１２に示す。表−１２ 以上の如く、本発明の化合物は、英国特許第１，１１９
３３４号に包含される類似の対照化合物に比して、自
明な範囲を越える顕著に優れた作用を有し、又、代表的
な公知の消炎鎮痛剤と比較しても作用及び安全性の点に
おいて、一段と顔れた性質を有し、抗炎症、鎮痛及び抗
リューマチ剤として実に有用な物質である。 次に有効量及び投与方法について説明する。 本発明の〔１〕式の化合物及びその非議性塩は常法に従
き、製薬上の恒体又は賦形剤と混合し、カプセル剤、散
剤、額粒剤、丸剤、錠剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、
注射剤又は坐剤などの製剤として、経口又は非経口経路
で投与することができる。一般に炎症、痛み、発熱を効
果的に除去するための〔１〕式の化合物又はその非議性
塩の１日服用量（１日１〜３回服用）は、体重ｌｋ９当
り１〜５０の９であり、症状に応じて適宜増減できる。
このため前記各製剤は、１単位当り１０〜１００雌の活
性成分を含有させるのが好都合である。さらに具体的に
は、散剤、類粒剤、カプセル剤、丸剤又は錠剤などの固
形製剤の場合、活性成分は少なくとも１つ以上の賦形剤
、たとえばデンプン類、乳糖、白糖などと混合するとよ
く、額粒剤、丸剤及び錠剤の場合には、賦形剤以外に、
たとえば、各種のデンプン糊液、メチルセルロース、ゼ
ラチン溶液、結晶セルロースなどの結合剤、及びデンプ
ン、カンテン、カルボキシメチルセルロースカルシウム
の崩壊剤が含まれていてもよい。また、錠剤の場合には
、たとえば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸
、タルクなどの滑沢剤が含まれていてもよく、さらに必
要に応じて、腸溶皮膜を施すこともできる。その他懸濁
剤、乳剤、シロップ剤、注射剤、坐剤などについても常
法を適用して製造することができる。次に錠剤の代表的
処方割合を示す。 その１ その２ 次に本発明の〔１〕式の化合物の製造法について説明す
る。 すなわち、本発明の〔１〕式の化合物は、次式の如く、
Ｗｍはｒｇ−舷ｃｈｍａｎｎ−Ｈｅｙ反応（Ｊ．Ａｍ．
Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，４８，１３７２（１９２６）：０ｒ
餌ｎｌｃＲｅａｃｔｊｏｎＶｏｉＤ，２２４一２６１頁
）を利用して、
〔０〕式のｐーアミノベンゼン譲導体と
〔ｍ〕式の３−メチルチオフェンから合成される〔Ｗ〕
式の化合物を出発原料として常法により得ることができ
る。 〔式中、Ｒ，は−ＣＯＣＨ３，一ＣＯＯ日，一ＣＯＯア
ルキル，一ＣＮ，一ＮＨ２，ハロゲン原子，一ＣＯＣＨ
○，一ＣＯＣＯＯＨ，一ＣＯＣＯＯアルキル等を意味す
る。 〕そして、〔Ｗ〕式の化合物より〔１〕式の化合物を得
るには、たとえば、それ自体自明な次式に示される方法
がある。 また、〔Ｎ〕式の化合物より〔１〕式の化合物を得る他
の方法としては、たとえば、椿公昭４０−７４９１号、
同４３−２２２９７号、同４７−１８１０５号、同４７
−２４５５ぴ号、袴関昭５２−７１４３５号、同５２−
７１４３７号、英国特許第１，０１２，４８ぴ号、同第
１，１１９ ３３４号、同第１，４５９ 雌４号、米国
特許第４１４，４２８号、持開昭４７−３４２５７号、
同４９−５５６２２号、同４９一９５９３６号、同４９
一９５９３７号、同４９−１０８０４び号、同５０一４
０４０号、同５０一４０５４び号、同５０一４０５４１
号、同５０−１３１９４０号、同５１−１２７０４２号
、同５１一１３８６４３号、同５１−１４９２３９号、
同５２一６２２３３号、同５２一６２３７号、同５２−
７７０２８号及び同５２−８３４２７号に記載された方
法があげられる。 〔１〕式の化合物の光学異性体は、たとえば〔１〕式の
ラセミ体を常法により光学分割することにより得ること
ができる。以上の様にして得られる〔１〕式の化合物は
、常法に従ってその非毒性塩に変換することができる。
つぎに、本発明の化合物の製造法を実施例をあげて説明
する。 実施例 １ （１’ ４一（３−メチル一２ーチエニル）アセトフェ
ノンの合成（ｉ）方法（ｉ） ４一アミノアセトフェノンの塩酸塩２７夕（０．１５７
モル）をメタノール３０机上、酢酸３０のＺ及び３ーメ
チルチオフエン１５０夕（１．５３モル）よりなる混液
に懸濁分散し、ついでこれに亜硝酸ィソアミル２８夕（
０．２３７モル）を加える。 縄拝しながら、室温下に、さらに無水の酢酸ナトリウム
１５夕（０．１８３モル）を少しづつ添加する。その間
、水冷しながら２０〜３０ｑｏに保つようにする。全量
添加後、４時間燈拝し、溶媒を減圧蟹去し、残留物にジ
ィソプロピルェーテルを加えて抽出する。有機層をアル
カリ水洗後、無水硫酸マグネシウムで脱水し、ついで、
活性炭処理し、溶媒を留去して残留物を減圧蒸留すれば
淡黄色の４一（３−メチル−２ーチエニル）アセトフエ
ノン２０夕（収率斑．８％）を得る。沸点 １８０〜
１８２０／６凧日タ ＩＲ（液膜）；しｃ＝。 １６６＆汝‐ＩＮＭＲ（ＣＤＣ１３）： ６０ＭＨＺ
， 内部標準ＴＭＳ ↑値；７．６８（ｓ，チオフェンの３位ＣＨ３，３Ｈ）
７．４４（ｓ，一ＣＯＣ瓜，乳Ｈ）３．１６（ｄ、チオ
フェン４位日 ＩＨ，Ｊ＝ＳＬ） ２．８３（ｄ，チオフェン５位日 ＩＨ，Ｊ＝ＳＬ） ２．５５（ｄ，ベンゼン３，５位日 が，Ｊ＝８Ｌ） ２．１１（ｄ，ベンゼン２，６位日 が，Ｊ＝がＬ） （ｉｉ）方法（ｉｉ｝ ３ーメチルチオフエン１５０夕（１．５３モル）とメタ
ノール５０の‘を混合し、−１０〜０℃に冷去したのち
、これに、４−アミノアセトフェノンのジアゾニゥム塩
と４２％側弗化水素酸とから得られた４−アセチルベン
ゼンアゾニウムテトラフルオロボレート４３夕（０．１
８３モル）を加える。 ついで、粉末状ナトリウムメチラート９．９夕（純度９
５％）（０．１８３モル）を含むメタノール溶液７０の
上を縄梓下、一１０〜０℃で徐々に滴下する。その間、
激しく窒素ガスが発生する。滴下後、徐々に室温に昇温
させ、２０〜３０こ０で３時間燈梓後、減圧下に溶媒及
び過剰の３−メチルチオフェンを留去する。 残留物にジイソプロピルェーテルを加えて加熱して抽出
した後、その有機層をアルカリ水洗し、ついで飽和食塩
水で脱水後溶媒を留去する。以下方法（ｉ）と同様に処
理すれば４一（３ーメチルー２−チエニル）アセトフエ
ノン２１夕（収率５３％）を得る。ｏｉｉ） 方法側 ３ーメチルチオフエン１２０夕（１．２２モル）と４−
アミノアセトフエノン４０夕（０．２９６モル）を混合
し、懸濁分散させる。 これに蝿梓下、２０午０で亜硝酸ィソアミル４１．５夕
（０．３５５モル）を徐々に滴下する。全量滴下後還流
下に１時間反応させ、ついで常圧蒸留により過剰の３ー
メチルチオフェンを回収した後、残留物を方法（ｉ）又
は（ｉｉ）と同様の方法で処理すれば４−（３−メチル
一２ーチエニル）アセトフヱノン２３夕（収率３６％）
を得る。■ ３ーメチル−３−〔４一（３ーメチルー２
ーチェニル）フェニル〕グリシジル酸メチルの合成。 ４一（３ーメチル−２−チエニル）アセトフェノン２０
夕（０．０９２５モル）をテトラヒドロフラン１５０地
に溶解し、ついでモノクロル酢酸メチル２０夕（０．１
８４モル）を加え溶解させる。 これを−５〜０℃に冷却し、ナトリウムメチラート（純
度９５％）１０．５夕（０．１８５モル）を同温度で徐
々に添加する。全量添加後、同温度で１時間燈梓し、さ
らに室温で１時間鰯拝し、ついで３０分間還流する。溶
媒を減圧下に蟹却した後、これにジイソプロピルェーテ
ル１００の‘、水５０Ｍを加えた後、一旦その有機層を
分取し、徴量の不溶物を取り去るため、これをセラィト
炉過する。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し
た後、溶媒を蟹去すれば、殆んど純粋なオイル状の３−
メチル−３−〔４−（３−メチル−２ーチェニル）フェ
ニル〕グリシジル酸メチル２５夕（収率９２％）を得る
。ＩＲ（液膜）；しｃ：。 １７８０の‐１糊 ３ーメチル−３一〔４一（３−メ
チル−２ーチェニル）フェニル〕グリシジル酸の合成カ
セィカリ（純度８５％）７．５夕（０．１１５モル）を
含むエタノール溶液１００叫に３−メチル−３−〔４一
（３−メチル−２ーチエニル）フエニル）グリシジル酸
メチル３０夕（０．１０４モル）を加えた後、１時間還
流を行う。 エタノールを轡去した後、これに水２００Ｍを加え、つ
いで不溶物を除くため、ベンゼン１００舷を加え、よく
振浸し、分液した水層を１０％塩酸水でｐＨ３に調整す
ると油状物が生成する。これをジィソプロピルェーテル
で抽出し、その有機層を分取した後、硫酸マグネシウム
で乾燥、ついでジィソブロピルェーテルを織圧留去すれ
ば油状の３ーメチル−３一〔４−（３ーメチルー２ーチ
エニル）フェニル〕グリシジル酸１７夕（収率６０％）
を得る。ＩＲ（液膜）；しｃ：ｏ １７２比ネ‐１ｔ４
１ ２一〔４一（３ーメチル−２ーチヱニル）フェニル
〕プロピオンアルデヒドの合成３ーメチルー３−〔４一
（３−メチル−２−チェニル）フェニル〕グリシジル酸
１７夕（０．０６２モル）をトルェン１００の【に溶解
し、１時間還流する。 炭酸ガスの発生が止んだ後、冷却し、その反応液に１０
％重曹水１００の‘を加え、有機層を洗浄する。つぎに
、その有機曹を飽和食塩水で脱水後、活性炭処理し、溶
媒を減圧蟹去する。この残留物にｎーヘキサン１００の
‘を加え、加熱還流し加熱抽出を行い、不溶物と分ける
。更に、この残留不溶物に対して、ｎーヘキサン５０叫
宛を用い同様な操作を２回行う。集められたｎーヘキサ
ンを留去すれば殆んど純粋な２−〔４−（３−メチル−
２−チエニル）フエニル〕プロピオンアルデヒド１２夕
（収率８５％）を得る。ＩＲ（液膜）：〃ｃ＝。 １７１５伽‐１【５１ ２−〔４一（３−メチル−２
ーチエニル）フェニル〕プロピオン酸の合成２一〔４−
（３ーメチルー２ーチエニル）フヱニル〕プロピオンア
ルデヒド９２（０．０３９１モル）をアセトン９０Ｍ、
水３０の‘の混合溶媒に溶解し、一５〜０℃に冷却調整
する。 過マンガン酸カリウム６．１夕（０．０３９モル）を同
温度に保ちながら、瀦洋下に徐々に添加する。全量添加
し、同温度で１時間櫨梓後、３０％週酸化水素ｌｏｗ‘
を少ずつ滴下し、過剰に存在する過マンガン酸カリを消
失させる。つぎに、その反応液をセラィト炉遇して、二
酸化マンガンを除いた後、アセトンを加熱留去する。こ
の濃縮液に１規定カセィソーダ液ｌｏＭを加え、ついで
、ジィソプロピルエーテルを加えて抽出する。分液した
水層をｐＨ７．５に調整し、セラィト炉遇して徴量の不
溶物を除いた後、その水層を１０％塩酸水で中和し、ｐ
Ｈ５．５に調整する。この時、遊離した油状物をジィソ
プロピルェーテルで抽出し、その有機層を硫酸マグネシ
ウムで乾燥、次いで活性炭処理した後、ジィソプロピル
ェーテルを蟹去する。その残留物にｎーヘキサンを加え
結晶化すれば、２一〔４一（３ーメチルー２ーチエニル
）フヱニル〕プロピオン酸の粗結晶４．５夕（収率４７
％）を得る。これをｎーヘキサンーシクロヘキサンの混
合溶媒より再結晶すれば、融点９６〜９７ｏｏを示す結
晶を得る。 瓜（ＫＢｒ）；〃ｃ：ｏ １７００の‐ＩＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ３）；６０Ｍ世， 内部標準ＴＭＳ． ↑値； ‘６） ２一〔４一（３−メチル−２ーチエニル）フェ
ニル〕プロピオン酸のナトリウム塩の２水和物の合成２
一〔４−（３ーメチルー２−チエニル）フェニル〕プロ
ピオン酸４．９夕（０．０２モル）をＩＮ−水酸化ナト
リウム水溶液１９．５の‘に加え３０分間燈幹する。 これにクロロホルム２０の‘を加え、不落物を抽出しク
ロロホルム層を除去する。水層を加熱減圧下に濃縮し、
得られた残留物をトルェン−水ージオキサンの混合溶媒
より再結晶すれば、融点２０６〜２０７ｑ０を示す２−
〔４一（３−メチル−２ーチエニル）フエニル〕プロピ
オン酸のナトリウムの２水和物を得る。カールフィッシ
ャー法によって水分を測定した。 実測値１１．７８％ 理論値１１．８４％実施例 ２ （１’ ２，３ージメチルー３一〔４−（３−メチル−
２ーチェニル）フェニル〕グリシジル酸メチルの合成４
一（３−メチル一２−チエニル）アセトフエノン５．０
夕（０．０２３モル）と、ａ−クロロプロピオン酸メチ
ル８５夕（０．０６９３モル）をｔｅ比．ーブタノール
３０の‘に溶解させ、２０〜３０℃にてカリウム−ｔｅ
ｎ．ーブトキシド６．５夕（０．０班モル）を徐々に添
加する。 添加後、室温にて１時間蝿辞し、ついで１時間還流下蝿
拝する。反応終了後、にｒｔ．−ブタノールを減圧留去
し、残簿にシクロヘキサン３０舷、水３０の‘を加え抽
出する。水洗後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、シ
クロヘキサンを減圧蟹去すれば、殆んど純粋なオイル状
の２，３−ジメチル−３−〔４−（３ーメチルー２ーチ
エニル）フエニル〕グリシジル酸メチル７．１夕（収率
１００％）を得る。ｍ（液膜）；〃ｃ＝。 １７３０，
１７５０仇‐Ｉ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）６加 Ｍ比， 内部標準ＴＭＳシス，トランス混合物 ７値： ７．６６（ｓ，チオフエンの ３位ＣＱ，知日） ６．２２（ｓ，一ＣＯＯＣＨ３， 細） ３．１９（ｄ，チオフェンの４位日， ＩＨ，Ｊ＝９Ｈｚ ２．９１（ｄ，チオフェンの５位日． ＩＨ，Ｊ＝班Ｚ） ２．６６（ｓ，ベンゼンの２，３， ５，６位日，４Ｈ） ｛２） ３一〔４一（３ーメチルー２−チヱニル）フェ
ニル〕一２ーブタノンの合成上記【１１で得られた２，
３−ジメチル−３一〔４−（３−メチル一２−チエニル
）フエニル〕グリシジル酸メチル７．１夕（０．０２３
５モル）をエタノール２１泌に溶解させ、室温下ナトリ
ウムメチラート１．７夕（０．０３１５モル）を加えて
縄拝し、ついで水０．５肌を添加し、徐々に加熱し、３
０分間還流する。 反応混合物よりエタノールを減圧下に留去し、残溝をキ
シレン４０の【に分散させ、酢酸５の【を加え、４時間
加熱還流させる。 反応終了後、キシレン層を水洗し、次いで、ＩＮーカセ
ィソーダ２０地で洗浄し、再び水で洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去すれば、
油状の３−〔４−（３−メチル−２ーチエニル）フヱニ
ル〕−２ーブタノン４．３夕（収率７６％）を得る。Ｉ
Ｒ（液腹）；しｃ＝０ １７０５仇‐ｌ ＮＭＲ（ＣＣ１４） ６仙肘ｚ， 内部標準ＴＭＳ ィ値： ＩＨ，Ｊ＝７Ｈｚ） ３．２４（ｄ，チオフエソの ４位日，ＩＨ，Ｊ＝班ｚ） ２．９７（ｄ，チオフエンの ５位日，ＩＨ，Ｊ＝班ｚ） ２．９０（ｄ，ベンゼンの２， ６位日，が，Ｊ＝班Ｚ） ２．６８（ｄ，ベンゼンの ３，５位日，２日，Ｊ：班Ｚ） （３１ ２−〔４−（３ーメチル−２ーチエニル）フェ
ニル〕プロピオン酸の合成上記｛２１で得られた３一〔
４−（３−メチル一２ーチエニル）フヱニル〕−２−ブ
タノン４．３夕（０．０１７６モル）をジオキサン４０
の‘に溶解させた溶液に、臭素９．１夕、水酸化ナトリ
ウ９．１夕から調製した次亜臭秦酸ナトリウム溶液２０
の‘を３０〜４０ｏｏにて滴下し、同温度で１時間嬢梓
する。 その後、水４０叫、クロロホルム２０の【を加えて不純
物を抽出する。ついで、水層にシクロヘキサン２０の‘
を加えて塩酸を用い柵３に調整し、有機層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を蟹去すれば、結晶
状の２−〔４一（３−メチル一２−チエニル）フエニル
）プロピオン酸酸３．０夕（収率７６．２％）を得る。
この結晶をシクロヘキサンで再結晶したものは、実施例
１一蹴で得られたものと浪融試験した結果、融点降下は
認められなかった。実施例 ３０１ ２−〔４一（３−
メチル一２ーチエニル）フェニル）プロピオンアルデヒ
ドの合成４一（３ーメチルー２ーチエニル）アセトフエ
ノン５．０夕（０．０２３２モル）をアセトニトリル２
５の【に溶解させ、ついでメチル硫酸トリメチルスルホ
ニウム８．７夕（０．０４６モル）を添加し、更に室温
下で蝿拝しながらナトリウムメチラート２．５夕（０．
０４６４モル）を添加し、１時間鷹幹を続ける。 次いで、溶媒を減圧下に蟹去し、残澄にトルェン２０の
【を加え、水で数回洗浄する。そして無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶媒を減圧下に蟹去すれば、殆んど純粋
な油状の２−〔４一（３−メチル−２−チエニル）フエ
ニル〕−２ーメチルオキシラン５．２夕（収率９７．４
％）を得る。これをトルェン２５の‘に溶解させ、乳鉢
で粉砕したモレキュラーシーブス４Ａを０．５夕加え、
１時間還流させた後、モレキュラーシーブスを炉別し、
溶媒を減圧下に蟹去すれば、油状の２一〔４一（３−メ
チル−２ーチェニル）フェニル〕プ。ピオン酸アルデヒ
ド５．１夕を（収率聡％）を得る。ＩＲ（液膜）；しＣ
＝ｏ ．１７１５伽‐１ リＣＨ ２７０５ ２８０５伽‐１ （−ＣＨ。 ）ＮＭＲ（ＣＣ１４）６０ＭＨｚ， 内部標準ＴＭＳ ７値： ３日，Ｊ＝７Ｈｚ） ７．７７（Ｓ，チオフエンの ３位Ｃ馬，９Ｈ） ＩＨ，Ｊ＝７ＨＺ） ３．２１（ｄ，チオフエンの ４位日，ＩＨ，Ｊ：斑ｚ） ２．９３（ｄ，チオフエンの ５位日，ＩＨ，Ｊｉ班Ｚ） ２．９０（ｄ，ベンゼンの ２，６位日，２日，Ｊ＝母Ｈｚ） ２．６１（ｄ，ベンゼンの ３，５位日，が，Ｊ：班Ｚ） （２） ２一〔４−（３ーメチルー２ーチエニル）フェ
ニル〕プロピオン酸の合成スルフアミン酸３．２夕（０
．０おモル）を水２０の‘に溶解させ、これに、上記｛
１１で得られた２−〔４一（３−メチル−２ーチエニル
）フエニル〕プロピオン酸アルデヒド５．０夕（０．０
２１７モル）をクロロホルム２０机‘に溶解させた溶液
を添加する。 次いで０〜１０午０に保ちながら蝿梓下に函塩素酸ナト
リウム（純度８４％）２．６夕（０．０２４２モル）を
溶解させた水溶液１０の‘を徐々に滴下反応させる。全
量滴下後、１０分間縄拝し、次いで重亜硫酸ナトリウム
２．６夕（０．０２５モル）を添加する。更に、３０分
間縄梓後静層分液し、有機層を、水２０の‘で洗浄した
後、ＩＮ−水酸化ナトリウム水溶液２５松を加え、アル
カリ抽出する。次いでこのアルカリ抽出層にシクロヘキ
サン２０の上を加え、縄梓下に５％塩酸を徐々に加えて
ｐＨ４に調整する。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去すれば、油状物
質が得られる。 これに、少量のｎーヘキサンを加えて結晶化させれば、
２一〔４−（３−メチル−２ーチェニル）フェニル〕プ
ロピオン酸４．８夕（収率９０％）を得る。実施例 ４ ‘１） ５−〔４一（３ーメチルー２ーチエニル）フェ
ニル〕−５−メチルヒダントィンの合成４一（３−メチ
ル一２−チエニル）アセトフエノン５．０夕（０．０２
３２モル）をエタノール５０のこと水３４の‘との混合
溶媒に溶解させ、炭酸アンモニウム１１夕およびシアン
化カリウム３１夕を加、６０〜６５３○で１０時間反応
させる。 反応終了後、ェタノ−ルを留去すると白色固形物を得る
。これを水に分散させ、水洗し炉取すれば、結晶状の５
一〔４一（３−メチル一２ーチヱニル）フエニル〕一５
ーメチルヒダントイン６１夕（収率９６％）を得る。融
点 ２０１−２０２．５℃ （酢酸エチルより再結
晶）ｍ（ＫＢｒ）；州Ｈ３２３０， ３２８比〆‐１ レｃ：ｏ １７２５１７７比カー１ ■ ２−アミノ−２一〔４一（３−メチル一２−チェニ
ル）フヱニル〕プロピオン酸の合成上記０１で得られた
５−〔４−（３−メチル−２ーチエニル）フエニル〕一
５−メチルヒダントイン５．０夕（０．０１８３モル）
を、水酸化ナトリウム３．０夕と水３０のから調整した
溶液に添加し、ボンベロ−ル中、１７０℃で４時間加熱
加水分解させる。 反応終了後、冷却すれば結晶が析出する。この反応液を
塩酸でｐＨ５に調整し、結晶を炉駁し、これを水で洗浄
すれば、２−ァミノ−２一〔４−（３−メチル一２ーチ
エニル）フェニル〕プロピオン酸４．４夕（収率９２％
）を得る。融点 ２５０℃以上 ■ ２−ジメチルアミノー２一〔４一（３ーメチル−２
−チヱニル）フェニル〕プロピオン酸の合成上記｛２１
で得られた２−アミノ−２−〔４−（３−メチル−２ー
チエニル）フヱニル〕プロピオン酸４．０夕（０．０１
５３モル）を、ギ酸８の‘およびホルムアルデヒド（４
０％）５の‘との混合液に添加し、１時間還流した後、
溶媒を減圧下に蟹去し、白色固形物を得る。 それをアセトンで洗浄すれば、２−ジメチルアミノー２
一〔４一（３ーメチル−２ーチエニル）フエニル〕プロ
ピオン酸３．６夕（収率８１％）を得る。‘４） ２−
〔４−（３−メチル−２ーチエニル）フェニル〕プロピ
オン酸の合成上記｛３｝で得られた２ージメチルアミノ
ー２−〔４一（３ーメチル−２−チエニル）フエニル〕
プロピオン酸３．０夕（０．０１０３モル）を１００の
‘のエタノール中に加え、パラジウム−炭素（１０％）
１．５夕を添加して、６０〜７０℃にて常圧接触還元を
行う。 理論量の水素を吸収させた後、パラジウム−炭素を炉別
し、溶媒を減圧下に留去すれば、２−〔４−（３ーメチ
ル−２−チヱニル）フェニル〕プロピオン酸２．４夕（
収率９４．７％）を得る。このものをシクロへ千サンで
再結晶したものは、実施例１一風で得られたものと渡融
試験した結果、融劇降下は認められなかつた。実施例
５ ‘１１ ２一〔４一（３ーメチルー２−チエニル）フェ
ニル〕ブロピオン酸アルデヒドの合成削状のマグネシウ
ム１．３夕（０．０５３５モル）を無水テトラヒドロフ
ラン２０の【中に分散させ、つきに燭拝しながら臭化エ
チル５．０夕を徐々に滴下し、滴下終了後、更に３び分
間還流する。 反応終了後、この液を０℃に冷却し、クロロメチルェー
テル５．０夕を、０〜１０℃に保ちながら滴下し、つい
で、４一（３−メチル一２−チエニル）フセトフエノン
５．０２（０．０２３２モル）を１０の‘の無水テトラ
ヒドロフランに溶かした溶液を同温度にて滴下し、室温
にて２時間縄拝する。この反応混合物を、水５０の上に
塩化アンモニウム５．０夕を溶かした溶液中に投入し、
更にジヱチルェーテル５０の‘を加える。エーテル層を
分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を
減圧下に留去する。務澄に酢酸２０泌を加え、４時間還
流を行った後、溶媒を減圧下に蟹去する。残澄を、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ベンゼン
：ｎーヘキサン＝２：１）で精製すれば、２−〔４−（
３ーメチルー２ーチェニル）フェニル〕プロピオン酸ア
ルデヒド２．５夕（収率４７％）を得る。｛２１ ２一
〔４一（３−メチル−２−チエニル）フェニル〕プロピ
オン酸の合成上記【１１で得られた２−〔４−（３−メ
チル−２ーチェニル）フェニル〕プロピオン酸アルデヒ
ドより実施例１一風と同様な方法で、２−〔４−（３ー
メチルー２ーチエニル）フエニル〕プロピオン酸を得た
。 実施例 ６ ２−〔４−（３ーメチル−２−チエニル）フェニル〕ブ
ロピオン酸の合成無水テトラヒドロフラン５０泌に、削
状マグネシウム１．２夕（０．０５モル）を加え、窒素
気流下に臭化エチルを一滴加え、ついで４−（３−メチ
ル−２−チェニル）一１ーブロモベンゼン〔沸点１７１
−１７尊０／１６〜１７側Ｈｇ〕１０夕（０．０３９５
モル）を加え、３船ご間還流して、冷却する。 この溶液に無水塩化亜鉛２．８夕（０．０２０５モル）
を無水テトラヒドロフラン５０叫に溶解させた溶液を加
え、常温で３時間縄拝する。更に、この溶液に、エチル
５ーフロモプロピオネート７．２夕（０．０３９８モル
）を添加し、５０〜６ぴ０で１時間蝿拝した後、溶媒を
減圧下に鰭去する。残笹に洲−塩酸５０泌およびベンゼ
ン５０私を加え、有機層を分取し、水洗後、溶媒を減圧
下に留去する。更に、この残澄に水酸化ナトリウム２．
３夕を含むエタノール溶液５０羽を加え、３時間加熱還
流する。次いでエタノールを蟹去し、得られた残澄に水
１００の‘およびベンゼン５０の‘を加え、水層を分取
する。この水層を塩酸で中和し、析出する油状物質をシ
クロヘキサンを用いて抽出する。抽出液を硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去し、得られた残留物
を、シリカゲルカラムクロマトグラフイー（展開溶媒シ
クロヘキサン）で精製すれば、目的とする２−〔４−（
３ーメチル−２−チエニル）フエニル〕プロピオン酸３
２夕（収率３２．９％）を得る。実施例 ７○｝ ３ー
メチルー２−〔４一（３ーメチルー２ーチェニル）フェ
ニル〕グリシドニトリルの合成４一（３−メチル一２−
チエニル）アセトフェノン１５夕（０．０６９４モル）
をキシレン５０の‘に溶解させ、ついでクロロアセトニ
トリル６．６夕（０．０８７４モル）を加える。 この溶液を−２０〜一１０午０に冷却しておき、ナトリ
ウム第３アミレート（ナトリウムアミド ３．３４９と
第３アミルアルコール７．５夕をキシレン１１肋【中で
、６０ｑ０にて４時間燈拝して調整された。）溶液を−
５〜０℃に保持しながら、徐々に滴下する。全量滴下終
了後、同温度で１時間燈し、更に室温で１時間鷹拝し、
水４０泌を加える。次に反応混合物を炉過して、有機層
を分取し、更に水層にキシレン３０泌を加えて有機層を
分取し、両方の有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を減圧下に留去する。得られた残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフイー（展開溶媒ベンゼ
ン：へキサン：２，：１）にて精製すれば、油状の３−
メチル−３一〔４一（３ーメチルー２−チエニル）フエ
ニル〕グリシドニトリル６．９夕（収率３９％）を得る
。，Ｒ（液膜）；しｃ＝Ｎ ２２５０ 伽‐Ｉ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）６０Ｍ世， 内部標準ＴＭＳ ↑値；８．１０，８．０２（ｓ， ７．６７（ｓ，チオフエンの ３位ＣＱ，細） ３．１０（ｄ，チオフエンの ４位日，ＩＨ，Ｊ＝田ｚ） ２．８２（ｄ，チオフエンの ５位日，ＩＨ，Ｊ＝班ｚ） ２．２５〜２．９１（ｍ，ベンゼンの ２，３，５，６位日，山Ｈ） ‘２１ ２ーアセトキシー３ーメチル−３−〔４−（３
ーメチル−２ーチエニル）フエニル〕アクリロニトリル
の合成上記｛１｝で得られた３ーメチル−３一〔４一（
３−メチル一２−チエニル）フエニル〕グリシドニトリ
ル３．７夕（０．０１４５モル）を含むトルェン溶液３
０の‘に、乾燥塩化水素を飽和させ、更に１時間擬梓す
れば５ーヒドロキシ−３ーメチルー３−〔４一（３ーメ
チルー２ーチエニル）フェニル〕一３ークロロプロビオ
ニトリルが生成する。 ついで残存する塩化水素を乾燥窒素ガスを通じることに
より輝散させた後この反応液に、ピリジン１．４３夕（
０．０１８１モル）および無水酢酸１．７０夕（０．０
１６７モル）を加え、次いでトリエチルアミン２．１夕
（０．０２０７モル）を加え、１５時間還流する。反応
液を塩酸で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒
を減圧下に蟹去すれば、油状の２−アセトキシー３−メ
チル一３−〔４一（３ーメチル−２−チエニル）フエニ
ル〕アクリロニトリル４．２夕（収率９２％）を得る。
，Ｒ（液膜）；しｃ＝Ｎ 松３比松‐１ レｃ＝０ １７７０弧‐Ｉ 【３｝ ２−〔４−（３ーメチルー２−チエニル）フェ
ニル〕プロピオン酸の合成上記■で得られた２ーアセト
キシ−３−メチルー３一〔４一（３−メチル一２ーチエ
ニル）フエニル〕アクリロニトリル４．２夕（０．０１
４モル）をトルェン３０の‘に溶解させ、メタノール１
５Ｍおよび３０％水酸化ナトリウム水溶液１０泌を加え
、約８時間擬梓下還流させる。 水槽を分取し、さらに有機層に５％水酸化ナトリウム水
溶液２０の‘を加える。水層を分敬し、両方の水層を合
わせ、これを濃塩酸約１肋‘で酸性に調整して酢酸エチ
ル３０叫づつで２回抽出する。得られた酢酸エチル溶液
を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去す
る・。その残留物にｎーヘキサンを加え結晶化させれば
、２一〔４一（３−メチル一２−チエニル）フエニル〕
プロピオン酸３．２夕（収率９２％）を得る。実施例
８ 【１１ ２−ヒドロキシー３一〔４一（３ーメチルー２
ーチェニル）フヱニル〕−３ーブテン酸メチルの合成実
施例１〜｛２）で得られた３ーメチルー３−〔４−（３
ーメチル−２ーチエニル）フエニル〕グリシジル酸メチ
ル７．０夕（０．０２４３モル）をトルェン３５の上に
落籍させ、濃硫酸０．０５叫を含むジオキサン溶液０．
４５の‘を室温にて添加し、３０分間燈梓反応させる。 次いで反応液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、濃縮すれば、油状の２−ヒドロキシー３−〔４−
（３−メチル一２ーチエニル）フエニル〕一３−ブテン
酸メチル７．０夕を得る。ＩＲ（液膜）：しｏＨ ３４
８０弧‐１ レｃ＝ｏ １７４比ネ‐１ （２１ ２一〔４一（３ーメチルー２ーチエニル）フェ
ニル〕プロピオン酸の合成上記｛１’で得られた２−ヒ
ド。 キシー３一〔４一（３ーメチル−２ーチエニル）フエニ
ル〕一３−ブテン酸メチル７．０夕（０．０２４３モル
）を無水メタノール１４のと１こ溶解させ、金属ナトリ
ウム０．７３夕（０．０３２モル）と無水メタノール１
０の【より調整したナトリウムメチラートのメタノール
溶液を室温下加え、２時間燈梓を続ける。続いて、水２
０の‘を加え徐々に加熱し、３０分間還流する。ついで
反応混合物を室温まで冷却し、３０％過酸化水素水４．
２の‘を徐々に加え、４０〜５ぴＣにて１時間擬洋する
。反応溶液にシクロヘキサン３０の‘を加え、洲−塩酸
にてＰＨ３．０に調整し、有機層を分取し無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を鱗去する。残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒ベンゼ
ン：酢酸エチル＝３：１）で精製すれば、結晶状の２一
〔４−（３ーメチル−２−チェニル）フェニル〕プロピ
オン酸３．３夕（収率５５％）を得る。この結晶をシク
ロヘキサンで再結晶したものは、実施例１−‘５｝で得
るれたものと鷹融試験した結果、融刺降下はみられなか
った。実施例 ９ ｛１）２ーヱトキシ−３ーメチル−３−〔４−（３ーメ
チル−２ーチエニル）フエニル〕アクリロニトリルの合
成実施例７一‘１１で得られた３−メチル−３−〔４一
（３−メチル一２ーチエニル）フエニル〕グリシドニト
リル２．５５夕（０．０１０モル）をトルェン３０の‘
に溶解させ、乾燥塩化水素を飽和させ、１時間燈梓する
。 ついで残存する塩化水素を乾燥窒素ガスを通じることに
より輝散させる。次に、ナトリウムアミド０．５０夕（
０．０１３モル）と、フロモエタン２．１８夕（０．０
２０モル）を加えた後、室温にて５時間損拝し、さらに
トリェチルアミン１．５夕（０．０１５モル）を加え、
５時間還流させる。反応混合物に水１００の‘を加え、
十分振渇する。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、溶媒を減圧下に蟹去すれば、油状の２ーェトキ
シ−３−メチル−３−〔４−（３−メチル一２ーチエニ
ル）フエニル〕アクリロニトリル２．４夕（収率８５％
）を得る。，Ｒ（液膜）；しＣ＝Ｎ２２５０肌‐Ｉ （２） ３−メチル一３一〔４一（３ーメチルー２ーチ
エニル）フエニル〕−２ーオキソプロピオニトリルの合
成上記ｍで得られた２−ェトキシー３ーメチルー３一〔
４一（３−メチル−２ーチエニル）フエニル〕アクリロ
ニトリル２．４夕（０．００８５モル）をトルェン３０
の‘に溶解させ、濃塩酸４の‘およびメタノール４泌を
加え、６時間還流下鷹拝する。 反応終了後、反応混合物に水５０の‘を加え、有機層を
分取する。さらに、水層にトルェン２０の‘を加え、有
機層を分取する。両方の有機層を合わせ水５０の上で十
分洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、′溶媒を
減圧下に留去すれば、油状の３−メチル−３−〔４−（
３−メチル一２ーチエニル）フエニル〕一２ーオキソプ
ロピオニトリル１．８夕（収率滋％）を得る。，Ｒ（液
膜）：レｃ＝Ｎ狐帆‐１ レｃ＝ｏ １７５３次‐１ 【３１ ２−〔４一（３−メチル−２ーチエニル）フェ
ニル〕プロピオン酸の合成上記‘２１で得られた３ーメ
チル−３一〔４一（３ーメチルー２ーチエニル）フエニ
ル〕一２ーオキソブロピオニトリル１．８夕（０．００
７２モル）をトルェン３０の‘に溶解させ、メタノール
１５の‘および２０％水酸化ナトリウム水溶液２０の【
を加え、７時間還流下燈梓する。 反応終了後、水層を分取し、有機層と５％水酸化ナトリ
ウム水溶液２０の‘で洗浄する。この洗浄溶液と、前記
水層を合わせ、濃塩酸約１０の‘で酸性に調整し、酢酸
メチル３０泌ずつで２回抽出し、酢酸ェテル液を無水硫
酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を減圧下に留去する。そ
の残留物にｎ−へキサンを加え結晶化させれば、２一〔
４−（３−メチル−２ーチェニル）フェニル〕プロピオ
ン酸１．０夕（収率５７％）を得る。実施例 １０ 【１） ｛１−〔４一（３ーメチル−２−チエニル）フ
ェニル〕ェチリデン｝シアノ酢酸メチルの合成。 ４−（３ーメチルー２−チエニル）アセトフェノン４．
３２夕（０．０２０モル）とシアノ酢酸メチル２．２６
夕（０．０２２８モル）酢酸アンモニウム０．２３夕（
０．００３モル）、酢酸１．８０夕（０．０３０モル）
をベンゼン５０叫に溶解させ、混合物を還流下に縄辞し
ながら反応により生成する水をベンゼンと共擁させて除
去する。 ４時間後、酢酸アンモニウム０．２３夕（０．００３モ
ル）と、酢酸０．６０夕（０．０１０モル）を反応容器
内に追加し、さらに６時間加熱する。 反応液を冷却し、水５０の‘を加え、轍しく振鰹した後
、分液したベンゼン層を無水流酸ナトリウムで乾燥し減
圧下にベンゼンを留去する。得られた残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーにより、ベンゼン：へキサ
ン＝２：１で溶出して目的とする画分を濃縮すれば、｛
１−〔４一（３ーメチル−２−チェニル）フェニル〕ェ
チリデン｝シア／酢酸メチル５．００夕（収率８４％）
を得る。，Ｒ（液膜）：レｃ＝Ｎ ２２５比ネ‐１ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：６瓜の比， 内部標準ＴＭＳ ７値：７．６９（ｓ．チオフェンの ３位ＣＨ３，細） ３．１９（ｄ，チオフヱンの ４位日，ＩＨ，Ｊ：折ｚ） ２．８９（ｄ，チオフエンの ５位日，ＩＨ，Ｊ＝胡ｚ） ２．５７（ｓ，ベンゼンの２，３， ５，６位日，岬） ｛２）３一〔４−（３ーメチルー２−チエニル）フエニ
ル〕一２，３ーエポキシー２−メトキシカルニルーブチ
ルアミドの合成。 ｛１−〔４−（３−メチル一２ーチエニル）フェニル〕
ェチリデン｝シアノ酢酸メチル５．００夕（０．０１総
モル）とリン酸二カリウム１．６８夕（０．００９６モ
ル）をメタノール２０羽に溶解させ、５５〜６０００に
加溢する。 激しく鷹拝しながら３０％過酸化水素水７．２５の【（
０．０６４モル）を１時間を要して徐々に加える。滴下
終了後同温でさらに１時間蝿拝する。水２０の‘、ベン
ゼン７０Ｍを加え、よく振溢した後、分液したベンゼン
層を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液１０の【で洗浄し
、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶媒を
蟹去すれば、３一〔４−（３−メチル−２−チエニル）
フエニル〕一２，３−エポキシー２ーメトキシカルボニ
ルーブチルアミド４．９８夕（収率８９％）を得る。Ｉ
Ｒ（液膜）；しｃ＝ｏ １７５０， １６８０Ｃの一１ レＮＨ ３３４０，３４７５仇‐１ 【３， ３一〔４一（３ーメチルー２ーチエニル）フヱ
ニル〕−２一オキソープチルアミドの合成３−〔４一（
３ーメチルー２ーチエニル）フエニル〕−２，３ーエポ
キシー２ーメトキシカルボニルーブチルアミド３．３２
夕（０．０１０モル）をメタノール５の‘に溶解させ、
次いでＩＮ水酸化カリウムーメタノール溶液１５の上（
０．０１５モル）を徐々に添加し、室温で１時間蝿拝す
る。 減圧下メタノールを留去した後水４０の‘を加え、次い
で不純物を除くため、ベンゼン２０の‘を加え、よく娘
盤する。分液した水層にＩＮ塩酸１７の‘（０．０１７
モル）を徐々に加え、蝿拝しながら、９ぴ０に加熱し脱
炭酸させる。１時間加熱後、冷却し、ジェチルェーテル
７０机【で抽出し、その有機層を分取した後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、次いでジェチルェーテルを減圧
蟹去すれば、３一〔４−（３−メチル−２ーチェニル）
フエニル〕一２一オキソーブチルアミド２．１２（収率
７７％）を得る。 融点１１６〜１１７０（ｎーヘキサン −ベンゼンより再結晶） ＩＲ（ＫＢｒ）；レＣ＝。 １６５０， １７０５仇‐Ｉ ＮＭＲ（ＣＯＣｌ３）：６０Ｍ比， 内部標準ＴＭＳ ７値： ３．２０（ｄ，チオフヱンの ４位日，ＩＨ，Ｊ：胡ｚ） ２．９１（ｄ，チオフエンの ５位日，ＩＨ，Ｊ＝凪ｚ） ２．７４（ｓ，ベンゼンの２， ３，５，６位日，山Ｈ） ‘４）２−〔４−（３ーメチル−２−チエニル）フェニ
ル〕プロピオン酸の合成３−〔４−（３−メチル一２−
チエニル）フエニル〕−２一オキソーブチルアミド２．
００夕（０．００７３モル）をクロロホルム１０の【に
溶かした溶液をＩＮ水酸化ナトリウム水溶液３６．５の
【（０．０３６５モル）と臭素１．５夕（０．００９４
モル）から調整した次頭臭素酸ナトリウム溶液に０〜５
℃で滴下する。 滴下終了後、０℃で、２時間櫨拝する。不純物を除くた
め、反応液にクロロホルム２０叫を加え、よく振溢し、
分液した水層に、亜硫酸ナトリウム０．１６夕（０．０
０１５モル）を加え、次いで、濃塩酸を加え、水層の風
を１〜２とする。ベンゼン５０泌で抽出し、その有機層
を分取した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いでベン
ゼンを減圧留去する。その残留物にｎ−へキサンを加え
、結晶化すれば、融点９５〜９６ｑｏを示す２一〔４−
（３ーメチルー２ーチエニル）フェニル〕プロピオン酸
の粗結晶１．４３夕（収率８１％）を得る。実施例 １
１ 【１’〔４−（３−メチル一２−チエニル）フエニル〕
マロン酸ジェチルの合成エタノール５０のＺに金属ナト
リウム１．４夕（０．０６モル）を加え、溶解させた後
、４一（３−メチル−２−チェニル）フェニル酢酸エチ
ル〔ＩＲ（液膜）：Ｗ＝。 １７３５の‐１〕１０夕（０．０斑モル）を加え、次
いで炭酸ジェチル１４．３夕（０．１２１モル）を加え
、３び分間、５０〜６０ｑｏに保ち櫨拝する。次いでエ
タノールを減圧下に蟹去し、残留物にＩＮ−塩酸１５の
上およびベンゼン２５０の‘を加え、十分振溢した後、
有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を減圧下に蟹去する。得られた残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイー（展開溶媒：ベンゼン：ｎーヘキ
サン＝２ミ１）により精製すれば、油状の〔４−（３−
メチル−２−チェニル）フェニル〕マロン酸ジェチル７
．８夕（収率斑％）を得る。ｍ（液膜）；しｃ＝ｏ １
７３５弧‐１ ■ ａーメチル−ａ一〔４−（３ーメチルー２−チェニ
ル）フェニル〕マロン酸ジェチルの合成メタノール２５
泌に、金属ナトリウム０．４０夕（０．０１７モル）を
加え、溶解させ、これに、上記｛１１で得られた〔４−
（３ーメチルー２−チェニル）フェニル〕マロン酸ジェ
チル５夕（０．０１５モル）を加え、１び分闇経過した
後、ョウ化メチル６７夕（０．０４７モル）を加えて、
室温下で２時間縄拝する。 次いでＩＮ−塩酸１０泌およびベンゼン３０叫を加え、
十分振遼した後、有機層を分取し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去すれば、油状のａ−メ
チル−ａ−〔４一（３−メチル一２−チエニル）フエニ
ル〕マロン酸ジェチル４．３夕（収率８３％）を得る。
ｍ（液膜）：レｃ＝。 １７３５次‐１‘３１ ２一〔４一（３ーメチルー２
ーチエニル）フェニル）プロピオン酸の合成メタノール
３０の‘に水酸化ナトリウム１．４夕（０．０３５モル
）を加え、溶解させた後、上記【２１で得られたａ−メ
チル−ａ−〔４−（３−メチル−２ーチェニル）フェニ
ル〕マロン酸ジェチル４夕（０．０１２モル）を加え、
１時間加熱還流させる。 次いで水２０の【およびベンゼン２０Ｍを加え、十分振
盤した後、水層を分取し、１０％塩酸を用いてｐＨＩに
調整し、遊離してくる油状物をジイソプロピルェーテル
で抽出し、分取した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥して、活性炭処理した後、溶媒を減圧下に蟹去する。
そして得られた残留物にａーヘキサンを加え結晶化させ
れば、２−〔４−（３ーメチルー２ーチヱニル）フェニ
ル〕ブロピオン酸２．４夕（収率８５％）を得る。実施
例 １２ ｄ−２−〔４一（３−メチル一２ーチエニル）フヱニル
〕プロピオン酸の合成ｄｌ−２−〔４一（３ーメチル−
２ーチエニル）フェニル〕プロピオン酸６．００夕（０
．０２４４モル）を２４叫の酢酸エチルに溶解させ、櫨
拝しながら２０００でＤ（一）一ａーフエニルグリシン
メチルエステル２．０６夕（０．０１２５モル）を１８
舷の酢酸エチルに溶解させた液を９０分で滴下する。 ついで、得られた懸濁液をこの温度で３０分櫨拝した後
、３０分間を要し１０ｑｏまで冷却してから、更に同温
度で３０分間縄拝する。この懸濁液を猿過し、得られた
結晶をあらかじめ冷却した酢酸エチル１８の【で洗う。
ついで、この結晶を４０凧Ｚの酢酸エチルに６５℃で加
熱溶解させ、１ｏｏ０まで徐々に冷却して晶析させる。
次に得られた結晶を櫨過し、冷却した酢酸エチルで洗っ
た後５０００で乾燥すれば、ｄ−２−〔４一（３−メチ
ル−２−チエニル）フエニル〕プロピオン酸のＤ（一）
−ａ−フェニルグリシンメチルェステル塩２．８７夕を
得る。次に前記の塩２．８７夕を３０叫の酢酸エチルに
懸濁し、２０の‘の０．則−塩酸を加え、５℃で１０分
間燈梓する。 得られた均一の酢酸ェチ層を水洗し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、溶媒を減圧下に留去する。そのオイ
ル状の残綾に種晶１帆【と１０泌のｎ−へキサンを添加
し、燈拝して結晶化させた後渡過すれば、ｄ−２一〔４
一（３−メチル−２ーチェニル）フヱニル〕プロピオン
酸１．５３夕を得る。融点 ６２〜６３ｑＯ 〔ａ〕宵ｉ十５１．３０ （Ｃ＝１．５０ＥｔＯＨ）
〔ｍ〕式の３−メチルチオフェンから合成される〔Ｗ〕
式の化合物を出発原料として常法により得ることができ
る。 〔式中、Ｒ，は−ＣＯＣＨ３，一ＣＯＯ日，一ＣＯＯア
ルキル，一ＣＮ，一ＮＨ２，ハロゲン原子，一ＣＯＣＨ
○，一ＣＯＣＯＯＨ，一ＣＯＣＯＯアルキル等を意味す
る。 〕そして、〔Ｗ〕式の化合物より〔１〕式の化合物を得
るには、たとえば、それ自体自明な次式に示される方法
がある。 また、〔Ｎ〕式の化合物より〔１〕式の化合物を得る他
の方法としては、たとえば、椿公昭４０−７４９１号、
同４３−２２２９７号、同４７−１８１０５号、同４７
−２４５５ぴ号、袴関昭５２−７１４３５号、同５２−
７１４３７号、英国特許第１，０１２，４８ぴ号、同第
１，１１９ ３３４号、同第１，４５９ 雌４号、米国
特許第４１４，４２８号、持開昭４７−３４２５７号、
同４９−５５６２２号、同４９一９５９３６号、同４９
一９５９３７号、同４９−１０８０４び号、同５０一４
０４０号、同５０一４０５４び号、同５０一４０５４１
号、同５０−１３１９４０号、同５１−１２７０４２号
、同５１一１３８６４３号、同５１−１４９２３９号、
同５２一６２２３３号、同５２一６２３７号、同５２−
７７０２８号及び同５２−８３４２７号に記載された方
法があげられる。 〔１〕式の化合物の光学異性体は、たとえば〔１〕式の
ラセミ体を常法により光学分割することにより得ること
ができる。以上の様にして得られる〔１〕式の化合物は
、常法に従ってその非毒性塩に変換することができる。
つぎに、本発明の化合物の製造法を実施例をあげて説明
する。 実施例 １ （１’ ４一（３−メチル一２ーチエニル）アセトフェ
ノンの合成（ｉ）方法（ｉ） ４一アミノアセトフェノンの塩酸塩２７夕（０．１５７
モル）をメタノール３０机上、酢酸３０のＺ及び３ーメ
チルチオフエン１５０夕（１．５３モル）よりなる混液
に懸濁分散し、ついでこれに亜硝酸ィソアミル２８夕（
０．２３７モル）を加える。 縄拝しながら、室温下に、さらに無水の酢酸ナトリウム
１５夕（０．１８３モル）を少しづつ添加する。その間
、水冷しながら２０〜３０ｑｏに保つようにする。全量
添加後、４時間燈拝し、溶媒を減圧蟹去し、残留物にジ
ィソプロピルェーテルを加えて抽出する。有機層をアル
カリ水洗後、無水硫酸マグネシウムで脱水し、ついで、
活性炭処理し、溶媒を留去して残留物を減圧蒸留すれば
淡黄色の４一（３−メチル−２ーチエニル）アセトフエ
ノン２０夕（収率斑．８％）を得る。沸点 １８０〜
１８２０／６凧日タ ＩＲ（液膜）；しｃ＝。 １６６＆汝‐ＩＮＭＲ（ＣＤＣ１３）： ６０ＭＨＺ
， 内部標準ＴＭＳ ↑値；７．６８（ｓ，チオフェンの３位ＣＨ３，３Ｈ）
７．４４（ｓ，一ＣＯＣ瓜，乳Ｈ）３．１６（ｄ、チオ
フェン４位日 ＩＨ，Ｊ＝ＳＬ） ２．８３（ｄ，チオフェン５位日 ＩＨ，Ｊ＝ＳＬ） ２．５５（ｄ，ベンゼン３，５位日 が，Ｊ＝８Ｌ） ２．１１（ｄ，ベンゼン２，６位日 が，Ｊ＝がＬ） （ｉｉ）方法（ｉｉ｝ ３ーメチルチオフエン１５０夕（１．５３モル）とメタ
ノール５０の‘を混合し、−１０〜０℃に冷去したのち
、これに、４−アミノアセトフェノンのジアゾニゥム塩
と４２％側弗化水素酸とから得られた４−アセチルベン
ゼンアゾニウムテトラフルオロボレート４３夕（０．１
８３モル）を加える。 ついで、粉末状ナトリウムメチラート９．９夕（純度９
５％）（０．１８３モル）を含むメタノール溶液７０の
上を縄梓下、一１０〜０℃で徐々に滴下する。その間、
激しく窒素ガスが発生する。滴下後、徐々に室温に昇温
させ、２０〜３０こ０で３時間燈梓後、減圧下に溶媒及
び過剰の３−メチルチオフェンを留去する。 残留物にジイソプロピルェーテルを加えて加熱して抽出
した後、その有機層をアルカリ水洗し、ついで飽和食塩
水で脱水後溶媒を留去する。以下方法（ｉ）と同様に処
理すれば４一（３ーメチルー２−チエニル）アセトフエ
ノン２１夕（収率５３％）を得る。ｏｉｉ） 方法側 ３ーメチルチオフエン１２０夕（１．２２モル）と４−
アミノアセトフエノン４０夕（０．２９６モル）を混合
し、懸濁分散させる。 これに蝿梓下、２０午０で亜硝酸ィソアミル４１．５夕
（０．３５５モル）を徐々に滴下する。全量滴下後還流
下に１時間反応させ、ついで常圧蒸留により過剰の３ー
メチルチオフェンを回収した後、残留物を方法（ｉ）又
は（ｉｉ）と同様の方法で処理すれば４−（３−メチル
一２ーチエニル）アセトフヱノン２３夕（収率３６％）
を得る。■ ３ーメチル−３−〔４一（３ーメチルー２
ーチェニル）フェニル〕グリシジル酸メチルの合成。 ４一（３ーメチル−２−チエニル）アセトフェノン２０
夕（０．０９２５モル）をテトラヒドロフラン１５０地
に溶解し、ついでモノクロル酢酸メチル２０夕（０．１
８４モル）を加え溶解させる。 これを−５〜０℃に冷却し、ナトリウムメチラート（純
度９５％）１０．５夕（０．１８５モル）を同温度で徐
々に添加する。全量添加後、同温度で１時間燈梓し、さ
らに室温で１時間鰯拝し、ついで３０分間還流する。溶
媒を減圧下に蟹却した後、これにジイソプロピルェーテ
ル１００の‘、水５０Ｍを加えた後、一旦その有機層を
分取し、徴量の不溶物を取り去るため、これをセラィト
炉過する。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し
た後、溶媒を蟹去すれば、殆んど純粋なオイル状の３−
メチル−３−〔４−（３−メチル−２ーチェニル）フェ
ニル〕グリシジル酸メチル２５夕（収率９２％）を得る
。ＩＲ（液膜）；しｃ：。 １７８０の‐１糊 ３ーメチル−３一〔４一（３−メ
チル−２ーチェニル）フェニル〕グリシジル酸の合成カ
セィカリ（純度８５％）７．５夕（０．１１５モル）を
含むエタノール溶液１００叫に３−メチル−３−〔４一
（３−メチル−２ーチエニル）フエニル）グリシジル酸
メチル３０夕（０．１０４モル）を加えた後、１時間還
流を行う。 エタノールを轡去した後、これに水２００Ｍを加え、つ
いで不溶物を除くため、ベンゼン１００舷を加え、よく
振浸し、分液した水層を１０％塩酸水でｐＨ３に調整す
ると油状物が生成する。これをジィソプロピルェーテル
で抽出し、その有機層を分取した後、硫酸マグネシウム
で乾燥、ついでジィソブロピルェーテルを織圧留去すれ
ば油状の３ーメチル−３一〔４−（３ーメチルー２ーチ
エニル）フェニル〕グリシジル酸１７夕（収率６０％）
を得る。ＩＲ（液膜）；しｃ：ｏ １７２比ネ‐１ｔ４
１ ２一〔４一（３ーメチル−２ーチヱニル）フェニル
〕プロピオンアルデヒドの合成３ーメチルー３−〔４一
（３−メチル−２−チェニル）フェニル〕グリシジル酸
１７夕（０．０６２モル）をトルェン１００の【に溶解
し、１時間還流する。 炭酸ガスの発生が止んだ後、冷却し、その反応液に１０
％重曹水１００の‘を加え、有機層を洗浄する。つぎに
、その有機曹を飽和食塩水で脱水後、活性炭処理し、溶
媒を減圧蟹去する。この残留物にｎーヘキサン１００の
‘を加え、加熱還流し加熱抽出を行い、不溶物と分ける
。更に、この残留不溶物に対して、ｎーヘキサン５０叫
宛を用い同様な操作を２回行う。集められたｎーヘキサ
ンを留去すれば殆んど純粋な２−〔４−（３−メチル−
２−チエニル）フエニル〕プロピオンアルデヒド１２夕
（収率８５％）を得る。ＩＲ（液膜）：〃ｃ＝。 １７１５伽‐１【５１ ２−〔４一（３−メチル−２
ーチエニル）フェニル〕プロピオン酸の合成２一〔４−
（３ーメチルー２ーチエニル）フヱニル〕プロピオンア
ルデヒド９２（０．０３９１モル）をアセトン９０Ｍ、
水３０の‘の混合溶媒に溶解し、一５〜０℃に冷却調整
する。 過マンガン酸カリウム６．１夕（０．０３９モル）を同
温度に保ちながら、瀦洋下に徐々に添加する。全量添加
し、同温度で１時間櫨梓後、３０％週酸化水素ｌｏｗ‘
を少ずつ滴下し、過剰に存在する過マンガン酸カリを消
失させる。つぎに、その反応液をセラィト炉遇して、二
酸化マンガンを除いた後、アセトンを加熱留去する。こ
の濃縮液に１規定カセィソーダ液ｌｏＭを加え、ついで
、ジィソプロピルエーテルを加えて抽出する。分液した
水層をｐＨ７．５に調整し、セラィト炉遇して徴量の不
溶物を除いた後、その水層を１０％塩酸水で中和し、ｐ
Ｈ５．５に調整する。この時、遊離した油状物をジィソ
プロピルェーテルで抽出し、その有機層を硫酸マグネシ
ウムで乾燥、次いで活性炭処理した後、ジィソプロピル
ェーテルを蟹去する。その残留物にｎーヘキサンを加え
結晶化すれば、２一〔４一（３ーメチルー２ーチエニル
）フヱニル〕プロピオン酸の粗結晶４．５夕（収率４７
％）を得る。これをｎーヘキサンーシクロヘキサンの混
合溶媒より再結晶すれば、融点９６〜９７ｏｏを示す結
晶を得る。 瓜（ＫＢｒ）；〃ｃ：ｏ １７００の‐ＩＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ３）；６０Ｍ世， 内部標準ＴＭＳ． ↑値； ‘６） ２一〔４一（３−メチル−２ーチエニル）フェ
ニル〕プロピオン酸のナトリウム塩の２水和物の合成２
一〔４−（３ーメチルー２−チエニル）フェニル〕プロ
ピオン酸４．９夕（０．０２モル）をＩＮ−水酸化ナト
リウム水溶液１９．５の‘に加え３０分間燈幹する。 これにクロロホルム２０の‘を加え、不落物を抽出しク
ロロホルム層を除去する。水層を加熱減圧下に濃縮し、
得られた残留物をトルェン−水ージオキサンの混合溶媒
より再結晶すれば、融点２０６〜２０７ｑ０を示す２−
〔４一（３−メチル−２ーチエニル）フエニル〕プロピ
オン酸のナトリウムの２水和物を得る。カールフィッシ
ャー法によって水分を測定した。 実測値１１．７８％ 理論値１１．８４％実施例 ２ （１’ ２，３ージメチルー３一〔４−（３−メチル−
２ーチェニル）フェニル〕グリシジル酸メチルの合成４
一（３−メチル一２−チエニル）アセトフエノン５．０
夕（０．０２３モル）と、ａ−クロロプロピオン酸メチ
ル８５夕（０．０６９３モル）をｔｅ比．ーブタノール
３０の‘に溶解させ、２０〜３０℃にてカリウム−ｔｅ
ｎ．ーブトキシド６．５夕（０．０班モル）を徐々に添
加する。 添加後、室温にて１時間蝿辞し、ついで１時間還流下蝿
拝する。反応終了後、にｒｔ．−ブタノールを減圧留去
し、残簿にシクロヘキサン３０舷、水３０の‘を加え抽
出する。水洗後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、シ
クロヘキサンを減圧蟹去すれば、殆んど純粋なオイル状
の２，３−ジメチル−３−〔４−（３ーメチルー２ーチ
エニル）フエニル〕グリシジル酸メチル７．１夕（収率
１００％）を得る。ｍ（液膜）；〃ｃ＝。 １７３０，
１７５０仇‐Ｉ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）６加 Ｍ比， 内部標準ＴＭＳシス，トランス混合物 ７値： ７．６６（ｓ，チオフエンの ３位ＣＱ，知日） ６．２２（ｓ，一ＣＯＯＣＨ３， 細） ３．１９（ｄ，チオフェンの４位日， ＩＨ，Ｊ＝９Ｈｚ ２．９１（ｄ，チオフェンの５位日． ＩＨ，Ｊ＝班Ｚ） ２．６６（ｓ，ベンゼンの２，３， ５，６位日，４Ｈ） ｛２） ３一〔４一（３ーメチルー２−チヱニル）フェ
ニル〕一２ーブタノンの合成上記【１１で得られた２，
３−ジメチル−３一〔４−（３−メチル一２−チエニル
）フエニル〕グリシジル酸メチル７．１夕（０．０２３
５モル）をエタノール２１泌に溶解させ、室温下ナトリ
ウムメチラート１．７夕（０．０３１５モル）を加えて
縄拝し、ついで水０．５肌を添加し、徐々に加熱し、３
０分間還流する。 反応混合物よりエタノールを減圧下に留去し、残溝をキ
シレン４０の【に分散させ、酢酸５の【を加え、４時間
加熱還流させる。 反応終了後、キシレン層を水洗し、次いで、ＩＮーカセ
ィソーダ２０地で洗浄し、再び水で洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去すれば、
油状の３−〔４−（３−メチル−２ーチエニル）フヱニ
ル〕−２ーブタノン４．３夕（収率７６％）を得る。Ｉ
Ｒ（液腹）；しｃ＝０ １７０５仇‐ｌ ＮＭＲ（ＣＣ１４） ６仙肘ｚ， 内部標準ＴＭＳ ィ値： ＩＨ，Ｊ＝７Ｈｚ） ３．２４（ｄ，チオフエソの ４位日，ＩＨ，Ｊ＝班ｚ） ２．９７（ｄ，チオフエンの ５位日，ＩＨ，Ｊ＝班ｚ） ２．９０（ｄ，ベンゼンの２， ６位日，が，Ｊ＝班Ｚ） ２．６８（ｄ，ベンゼンの ３，５位日，２日，Ｊ：班Ｚ） （３１ ２−〔４−（３ーメチル−２ーチエニル）フェ
ニル〕プロピオン酸の合成上記｛２１で得られた３一〔
４−（３−メチル一２ーチエニル）フヱニル〕−２−ブ
タノン４．３夕（０．０１７６モル）をジオキサン４０
の‘に溶解させた溶液に、臭素９．１夕、水酸化ナトリ
ウ９．１夕から調製した次亜臭秦酸ナトリウム溶液２０
の‘を３０〜４０ｏｏにて滴下し、同温度で１時間嬢梓
する。 その後、水４０叫、クロロホルム２０の【を加えて不純
物を抽出する。ついで、水層にシクロヘキサン２０の‘
を加えて塩酸を用い柵３に調整し、有機層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を蟹去すれば、結晶
状の２−〔４一（３−メチル一２−チエニル）フエニル
）プロピオン酸酸３．０夕（収率７６．２％）を得る。
この結晶をシクロヘキサンで再結晶したものは、実施例
１一蹴で得られたものと浪融試験した結果、融点降下は
認められなかった。実施例 ３０１ ２−〔４一（３−
メチル一２ーチエニル）フェニル）プロピオンアルデヒ
ドの合成４一（３ーメチルー２ーチエニル）アセトフエ
ノン５．０夕（０．０２３２モル）をアセトニトリル２
５の【に溶解させ、ついでメチル硫酸トリメチルスルホ
ニウム８．７夕（０．０４６モル）を添加し、更に室温
下で蝿拝しながらナトリウムメチラート２．５夕（０．
０４６４モル）を添加し、１時間鷹幹を続ける。 次いで、溶媒を減圧下に蟹去し、残澄にトルェン２０の
【を加え、水で数回洗浄する。そして無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶媒を減圧下に蟹去すれば、殆んど純粋
な油状の２−〔４一（３−メチル−２−チエニル）フエ
ニル〕−２ーメチルオキシラン５．２夕（収率９７．４
％）を得る。これをトルェン２５の‘に溶解させ、乳鉢
で粉砕したモレキュラーシーブス４Ａを０．５夕加え、
１時間還流させた後、モレキュラーシーブスを炉別し、
溶媒を減圧下に蟹去すれば、油状の２一〔４一（３−メ
チル−２ーチェニル）フェニル〕プ。ピオン酸アルデヒ
ド５．１夕を（収率聡％）を得る。ＩＲ（液膜）；しＣ
＝ｏ ．１７１５伽‐１ リＣＨ ２７０５ ２８０５伽‐１ （−ＣＨ。 ）ＮＭＲ（ＣＣ１４）６０ＭＨｚ， 内部標準ＴＭＳ ７値： ３日，Ｊ＝７Ｈｚ） ７．７７（Ｓ，チオフエンの ３位Ｃ馬，９Ｈ） ＩＨ，Ｊ＝７ＨＺ） ３．２１（ｄ，チオフエンの ４位日，ＩＨ，Ｊ：斑ｚ） ２．９３（ｄ，チオフエンの ５位日，ＩＨ，Ｊｉ班Ｚ） ２．９０（ｄ，ベンゼンの ２，６位日，２日，Ｊ＝母Ｈｚ） ２．６１（ｄ，ベンゼンの ３，５位日，が，Ｊ：班Ｚ） （２） ２一〔４−（３ーメチルー２ーチエニル）フェ
ニル〕プロピオン酸の合成スルフアミン酸３．２夕（０
．０おモル）を水２０の‘に溶解させ、これに、上記｛
１１で得られた２−〔４一（３−メチル−２ーチエニル
）フエニル〕プロピオン酸アルデヒド５．０夕（０．０
２１７モル）をクロロホルム２０机‘に溶解させた溶液
を添加する。 次いで０〜１０午０に保ちながら蝿梓下に函塩素酸ナト
リウム（純度８４％）２．６夕（０．０２４２モル）を
溶解させた水溶液１０の‘を徐々に滴下反応させる。全
量滴下後、１０分間縄拝し、次いで重亜硫酸ナトリウム
２．６夕（０．０２５モル）を添加する。更に、３０分
間縄梓後静層分液し、有機層を、水２０の‘で洗浄した
後、ＩＮ−水酸化ナトリウム水溶液２５松を加え、アル
カリ抽出する。次いでこのアルカリ抽出層にシクロヘキ
サン２０の上を加え、縄梓下に５％塩酸を徐々に加えて
ｐＨ４に調整する。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去すれば、油状物
質が得られる。 これに、少量のｎーヘキサンを加えて結晶化させれば、
２一〔４−（３−メチル−２ーチェニル）フェニル〕プ
ロピオン酸４．８夕（収率９０％）を得る。実施例 ４ ‘１） ５−〔４一（３ーメチルー２ーチエニル）フェ
ニル〕−５−メチルヒダントィンの合成４一（３−メチ
ル一２−チエニル）アセトフエノン５．０夕（０．０２
３２モル）をエタノール５０のこと水３４の‘との混合
溶媒に溶解させ、炭酸アンモニウム１１夕およびシアン
化カリウム３１夕を加、６０〜６５３○で１０時間反応
させる。 反応終了後、ェタノ−ルを留去すると白色固形物を得る
。これを水に分散させ、水洗し炉取すれば、結晶状の５
一〔４一（３−メチル一２ーチヱニル）フエニル〕一５
ーメチルヒダントイン６１夕（収率９６％）を得る。融
点 ２０１−２０２．５℃ （酢酸エチルより再結
晶）ｍ（ＫＢｒ）；州Ｈ３２３０， ３２８比〆‐１ レｃ：ｏ １７２５１７７比カー１ ■ ２−アミノ−２一〔４一（３−メチル一２−チェニ
ル）フヱニル〕プロピオン酸の合成上記０１で得られた
５−〔４−（３−メチル−２ーチエニル）フエニル〕一
５−メチルヒダントイン５．０夕（０．０１８３モル）
を、水酸化ナトリウム３．０夕と水３０のから調整した
溶液に添加し、ボンベロ−ル中、１７０℃で４時間加熱
加水分解させる。 反応終了後、冷却すれば結晶が析出する。この反応液を
塩酸でｐＨ５に調整し、結晶を炉駁し、これを水で洗浄
すれば、２−ァミノ−２一〔４−（３−メチル一２ーチ
エニル）フェニル〕プロピオン酸４．４夕（収率９２％
）を得る。融点 ２５０℃以上 ■ ２−ジメチルアミノー２一〔４一（３ーメチル−２
−チヱニル）フェニル〕プロピオン酸の合成上記｛２１
で得られた２−アミノ−２−〔４−（３−メチル−２ー
チエニル）フヱニル〕プロピオン酸４．０夕（０．０１
５３モル）を、ギ酸８の‘およびホルムアルデヒド（４
０％）５の‘との混合液に添加し、１時間還流した後、
溶媒を減圧下に蟹去し、白色固形物を得る。 それをアセトンで洗浄すれば、２−ジメチルアミノー２
一〔４一（３ーメチル−２ーチエニル）フエニル〕プロ
ピオン酸３．６夕（収率８１％）を得る。‘４） ２−
〔４−（３−メチル−２ーチエニル）フェニル〕プロピ
オン酸の合成上記｛３｝で得られた２ージメチルアミノ
ー２−〔４一（３ーメチル−２−チエニル）フエニル〕
プロピオン酸３．０夕（０．０１０３モル）を１００の
‘のエタノール中に加え、パラジウム−炭素（１０％）
１．５夕を添加して、６０〜７０℃にて常圧接触還元を
行う。 理論量の水素を吸収させた後、パラジウム−炭素を炉別
し、溶媒を減圧下に留去すれば、２−〔４−（３ーメチ
ル−２−チヱニル）フェニル〕プロピオン酸２．４夕（
収率９４．７％）を得る。このものをシクロへ千サンで
再結晶したものは、実施例１一風で得られたものと渡融
試験した結果、融劇降下は認められなかつた。実施例
５ ‘１１ ２一〔４一（３ーメチルー２−チエニル）フェ
ニル〕ブロピオン酸アルデヒドの合成削状のマグネシウ
ム１．３夕（０．０５３５モル）を無水テトラヒドロフ
ラン２０の【中に分散させ、つきに燭拝しながら臭化エ
チル５．０夕を徐々に滴下し、滴下終了後、更に３び分
間還流する。 反応終了後、この液を０℃に冷却し、クロロメチルェー
テル５．０夕を、０〜１０℃に保ちながら滴下し、つい
で、４一（３−メチル一２−チエニル）フセトフエノン
５．０２（０．０２３２モル）を１０の‘の無水テトラ
ヒドロフランに溶かした溶液を同温度にて滴下し、室温
にて２時間縄拝する。この反応混合物を、水５０の上に
塩化アンモニウム５．０夕を溶かした溶液中に投入し、
更にジヱチルェーテル５０の‘を加える。エーテル層を
分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を
減圧下に留去する。務澄に酢酸２０泌を加え、４時間還
流を行った後、溶媒を減圧下に蟹去する。残澄を、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ベンゼン
：ｎーヘキサン＝２：１）で精製すれば、２−〔４−（
３ーメチルー２ーチェニル）フェニル〕プロピオン酸ア
ルデヒド２．５夕（収率４７％）を得る。｛２１ ２一
〔４一（３−メチル−２−チエニル）フェニル〕プロピ
オン酸の合成上記【１１で得られた２−〔４−（３−メ
チル−２ーチェニル）フェニル〕プロピオン酸アルデヒ
ドより実施例１一風と同様な方法で、２−〔４−（３ー
メチルー２ーチエニル）フエニル〕プロピオン酸を得た
。 実施例 ６ ２−〔４−（３ーメチル−２−チエニル）フェニル〕ブ
ロピオン酸の合成無水テトラヒドロフラン５０泌に、削
状マグネシウム１．２夕（０．０５モル）を加え、窒素
気流下に臭化エチルを一滴加え、ついで４−（３−メチ
ル−２−チェニル）一１ーブロモベンゼン〔沸点１７１
−１７尊０／１６〜１７側Ｈｇ〕１０夕（０．０３９５
モル）を加え、３船ご間還流して、冷却する。 この溶液に無水塩化亜鉛２．８夕（０．０２０５モル）
を無水テトラヒドロフラン５０叫に溶解させた溶液を加
え、常温で３時間縄拝する。更に、この溶液に、エチル
５ーフロモプロピオネート７．２夕（０．０３９８モル
）を添加し、５０〜６ぴ０で１時間蝿拝した後、溶媒を
減圧下に鰭去する。残笹に洲−塩酸５０泌およびベンゼ
ン５０私を加え、有機層を分取し、水洗後、溶媒を減圧
下に留去する。更に、この残澄に水酸化ナトリウム２．
３夕を含むエタノール溶液５０羽を加え、３時間加熱還
流する。次いでエタノールを蟹去し、得られた残澄に水
１００の‘およびベンゼン５０の‘を加え、水層を分取
する。この水層を塩酸で中和し、析出する油状物質をシ
クロヘキサンを用いて抽出する。抽出液を硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去し、得られた残留物
を、シリカゲルカラムクロマトグラフイー（展開溶媒シ
クロヘキサン）で精製すれば、目的とする２−〔４−（
３ーメチル−２−チエニル）フエニル〕プロピオン酸３
２夕（収率３２．９％）を得る。実施例 ７○｝ ３ー
メチルー２−〔４一（３ーメチルー２ーチェニル）フェ
ニル〕グリシドニトリルの合成４一（３−メチル一２−
チエニル）アセトフェノン１５夕（０．０６９４モル）
をキシレン５０の‘に溶解させ、ついでクロロアセトニ
トリル６．６夕（０．０８７４モル）を加える。 この溶液を−２０〜一１０午０に冷却しておき、ナトリ
ウム第３アミレート（ナトリウムアミド ３．３４９と
第３アミルアルコール７．５夕をキシレン１１肋【中で
、６０ｑ０にて４時間燈拝して調整された。）溶液を−
５〜０℃に保持しながら、徐々に滴下する。全量滴下終
了後、同温度で１時間燈し、更に室温で１時間鷹拝し、
水４０泌を加える。次に反応混合物を炉過して、有機層
を分取し、更に水層にキシレン３０泌を加えて有機層を
分取し、両方の有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を減圧下に留去する。得られた残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフイー（展開溶媒ベンゼ
ン：へキサン：２，：１）にて精製すれば、油状の３−
メチル−３一〔４一（３ーメチルー２−チエニル）フエ
ニル〕グリシドニトリル６．９夕（収率３９％）を得る
。，Ｒ（液膜）；しｃ＝Ｎ ２２５０ 伽‐Ｉ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）６０Ｍ世， 内部標準ＴＭＳ ↑値；８．１０，８．０２（ｓ， ７．６７（ｓ，チオフエンの ３位ＣＱ，細） ３．１０（ｄ，チオフエンの ４位日，ＩＨ，Ｊ＝田ｚ） ２．８２（ｄ，チオフエンの ５位日，ＩＨ，Ｊ＝班ｚ） ２．２５〜２．９１（ｍ，ベンゼンの ２，３，５，６位日，山Ｈ） ‘２１ ２ーアセトキシー３ーメチル−３−〔４−（３
ーメチル−２ーチエニル）フエニル〕アクリロニトリル
の合成上記｛１｝で得られた３ーメチル−３一〔４一（
３−メチル一２−チエニル）フエニル〕グリシドニトリ
ル３．７夕（０．０１４５モル）を含むトルェン溶液３
０の‘に、乾燥塩化水素を飽和させ、更に１時間擬梓す
れば５ーヒドロキシ−３ーメチルー３−〔４一（３ーメ
チルー２ーチエニル）フェニル〕一３ークロロプロビオ
ニトリルが生成する。 ついで残存する塩化水素を乾燥窒素ガスを通じることに
より輝散させた後この反応液に、ピリジン１．４３夕（
０．０１８１モル）および無水酢酸１．７０夕（０．０
１６７モル）を加え、次いでトリエチルアミン２．１夕
（０．０２０７モル）を加え、１５時間還流する。反応
液を塩酸で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒
を減圧下に蟹去すれば、油状の２−アセトキシー３−メ
チル一３−〔４一（３ーメチル−２−チエニル）フエニ
ル〕アクリロニトリル４．２夕（収率９２％）を得る。
，Ｒ（液膜）；しｃ＝Ｎ 松３比松‐１ レｃ＝０ １７７０弧‐Ｉ 【３｝ ２−〔４−（３ーメチルー２−チエニル）フェ
ニル〕プロピオン酸の合成上記■で得られた２ーアセト
キシ−３−メチルー３一〔４一（３−メチル一２ーチエ
ニル）フエニル〕アクリロニトリル４．２夕（０．０１
４モル）をトルェン３０の‘に溶解させ、メタノール１
５Ｍおよび３０％水酸化ナトリウム水溶液１０泌を加え
、約８時間擬梓下還流させる。 水槽を分取し、さらに有機層に５％水酸化ナトリウム水
溶液２０の‘を加える。水層を分敬し、両方の水層を合
わせ、これを濃塩酸約１肋‘で酸性に調整して酢酸エチ
ル３０叫づつで２回抽出する。得られた酢酸エチル溶液
を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去す
る・。その残留物にｎーヘキサンを加え結晶化させれば
、２一〔４一（３−メチル一２−チエニル）フエニル〕
プロピオン酸３．２夕（収率９２％）を得る。実施例
８ 【１１ ２−ヒドロキシー３一〔４一（３ーメチルー２
ーチェニル）フヱニル〕−３ーブテン酸メチルの合成実
施例１〜｛２）で得られた３ーメチルー３−〔４−（３
ーメチル−２ーチエニル）フエニル〕グリシジル酸メチ
ル７．０夕（０．０２４３モル）をトルェン３５の上に
落籍させ、濃硫酸０．０５叫を含むジオキサン溶液０．
４５の‘を室温にて添加し、３０分間燈梓反応させる。 次いで反応液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、濃縮すれば、油状の２−ヒドロキシー３−〔４−
（３−メチル一２ーチエニル）フエニル〕一３−ブテン
酸メチル７．０夕を得る。ＩＲ（液膜）：しｏＨ ３４
８０弧‐１ レｃ＝ｏ １７４比ネ‐１ （２１ ２一〔４一（３ーメチルー２ーチエニル）フェ
ニル〕プロピオン酸の合成上記｛１’で得られた２−ヒ
ド。 キシー３一〔４一（３ーメチル−２ーチエニル）フエニ
ル〕一３−ブテン酸メチル７．０夕（０．０２４３モル
）を無水メタノール１４のと１こ溶解させ、金属ナトリ
ウム０．７３夕（０．０３２モル）と無水メタノール１
０の【より調整したナトリウムメチラートのメタノール
溶液を室温下加え、２時間燈梓を続ける。続いて、水２
０の‘を加え徐々に加熱し、３０分間還流する。ついで
反応混合物を室温まで冷却し、３０％過酸化水素水４．
２の‘を徐々に加え、４０〜５ぴＣにて１時間擬洋する
。反応溶液にシクロヘキサン３０の‘を加え、洲−塩酸
にてＰＨ３．０に調整し、有機層を分取し無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を鱗去する。残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒ベンゼ
ン：酢酸エチル＝３：１）で精製すれば、結晶状の２一
〔４−（３ーメチル−２−チェニル）フェニル〕プロピ
オン酸３．３夕（収率５５％）を得る。この結晶をシク
ロヘキサンで再結晶したものは、実施例１−‘５｝で得
るれたものと鷹融試験した結果、融刺降下はみられなか
った。実施例 ９ ｛１）２ーヱトキシ−３ーメチル−３−〔４−（３ーメ
チル−２ーチエニル）フエニル〕アクリロニトリルの合
成実施例７一‘１１で得られた３−メチル−３−〔４一
（３−メチル一２ーチエニル）フエニル〕グリシドニト
リル２．５５夕（０．０１０モル）をトルェン３０の‘
に溶解させ、乾燥塩化水素を飽和させ、１時間燈梓する
。 ついで残存する塩化水素を乾燥窒素ガスを通じることに
より輝散させる。次に、ナトリウムアミド０．５０夕（
０．０１３モル）と、フロモエタン２．１８夕（０．０
２０モル）を加えた後、室温にて５時間損拝し、さらに
トリェチルアミン１．５夕（０．０１５モル）を加え、
５時間還流させる。反応混合物に水１００の‘を加え、
十分振渇する。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、溶媒を減圧下に蟹去すれば、油状の２ーェトキ
シ−３−メチル−３−〔４−（３−メチル一２ーチエニ
ル）フエニル〕アクリロニトリル２．４夕（収率８５％
）を得る。，Ｒ（液膜）；しＣ＝Ｎ２２５０肌‐Ｉ （２） ３−メチル一３一〔４一（３ーメチルー２ーチ
エニル）フエニル〕−２ーオキソプロピオニトリルの合
成上記ｍで得られた２−ェトキシー３ーメチルー３一〔
４一（３−メチル−２ーチエニル）フエニル〕アクリロ
ニトリル２．４夕（０．００８５モル）をトルェン３０
の‘に溶解させ、濃塩酸４の‘およびメタノール４泌を
加え、６時間還流下鷹拝する。 反応終了後、反応混合物に水５０の‘を加え、有機層を
分取する。さらに、水層にトルェン２０の‘を加え、有
機層を分取する。両方の有機層を合わせ水５０の上で十
分洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、′溶媒を
減圧下に留去すれば、油状の３−メチル−３−〔４−（
３−メチル一２ーチエニル）フエニル〕一２ーオキソプ
ロピオニトリル１．８夕（収率滋％）を得る。，Ｒ（液
膜）：レｃ＝Ｎ狐帆‐１ レｃ＝ｏ １７５３次‐１ 【３１ ２−〔４一（３−メチル−２ーチエニル）フェ
ニル〕プロピオン酸の合成上記‘２１で得られた３ーメ
チル−３一〔４一（３ーメチルー２ーチエニル）フエニ
ル〕一２ーオキソブロピオニトリル１．８夕（０．００
７２モル）をトルェン３０の‘に溶解させ、メタノール
１５の‘および２０％水酸化ナトリウム水溶液２０の【
を加え、７時間還流下燈梓する。 反応終了後、水層を分取し、有機層と５％水酸化ナトリ
ウム水溶液２０の‘で洗浄する。この洗浄溶液と、前記
水層を合わせ、濃塩酸約１０の‘で酸性に調整し、酢酸
メチル３０泌ずつで２回抽出し、酢酸ェテル液を無水硫
酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を減圧下に留去する。そ
の残留物にｎ−へキサンを加え結晶化させれば、２一〔
４−（３−メチル−２ーチェニル）フェニル〕プロピオ
ン酸１．０夕（収率５７％）を得る。実施例 １０ 【１） ｛１−〔４一（３ーメチル−２−チエニル）フ
ェニル〕ェチリデン｝シアノ酢酸メチルの合成。 ４−（３ーメチルー２−チエニル）アセトフェノン４．
３２夕（０．０２０モル）とシアノ酢酸メチル２．２６
夕（０．０２２８モル）酢酸アンモニウム０．２３夕（
０．００３モル）、酢酸１．８０夕（０．０３０モル）
をベンゼン５０叫に溶解させ、混合物を還流下に縄辞し
ながら反応により生成する水をベンゼンと共擁させて除
去する。 ４時間後、酢酸アンモニウム０．２３夕（０．００３モ
ル）と、酢酸０．６０夕（０．０１０モル）を反応容器
内に追加し、さらに６時間加熱する。 反応液を冷却し、水５０の‘を加え、轍しく振鰹した後
、分液したベンゼン層を無水流酸ナトリウムで乾燥し減
圧下にベンゼンを留去する。得られた残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーにより、ベンゼン：へキサ
ン＝２：１で溶出して目的とする画分を濃縮すれば、｛
１−〔４一（３ーメチル−２−チェニル）フェニル〕ェ
チリデン｝シア／酢酸メチル５．００夕（収率８４％）
を得る。，Ｒ（液膜）：レｃ＝Ｎ ２２５比ネ‐１ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：６瓜の比， 内部標準ＴＭＳ ７値：７．６９（ｓ．チオフェンの ３位ＣＨ３，細） ３．１９（ｄ，チオフヱンの ４位日，ＩＨ，Ｊ：折ｚ） ２．８９（ｄ，チオフエンの ５位日，ＩＨ，Ｊ＝胡ｚ） ２．５７（ｓ，ベンゼンの２，３， ５，６位日，岬） ｛２）３一〔４−（３ーメチルー２−チエニル）フエニ
ル〕一２，３ーエポキシー２−メトキシカルニルーブチ
ルアミドの合成。 ｛１−〔４−（３−メチル一２ーチエニル）フェニル〕
ェチリデン｝シアノ酢酸メチル５．００夕（０．０１総
モル）とリン酸二カリウム１．６８夕（０．００９６モ
ル）をメタノール２０羽に溶解させ、５５〜６０００に
加溢する。 激しく鷹拝しながら３０％過酸化水素水７．２５の【（
０．０６４モル）を１時間を要して徐々に加える。滴下
終了後同温でさらに１時間蝿拝する。水２０の‘、ベン
ゼン７０Ｍを加え、よく振溢した後、分液したベンゼン
層を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液１０の【で洗浄し
、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶媒を
蟹去すれば、３一〔４−（３−メチル−２−チエニル）
フエニル〕一２，３−エポキシー２ーメトキシカルボニ
ルーブチルアミド４．９８夕（収率８９％）を得る。Ｉ
Ｒ（液膜）；しｃ＝ｏ １７５０， １６８０Ｃの一１ レＮＨ ３３４０，３４７５仇‐１ 【３， ３一〔４一（３ーメチルー２ーチエニル）フヱ
ニル〕−２一オキソープチルアミドの合成３−〔４一（
３ーメチルー２ーチエニル）フエニル〕−２，３ーエポ
キシー２ーメトキシカルボニルーブチルアミド３．３２
夕（０．０１０モル）をメタノール５の‘に溶解させ、
次いでＩＮ水酸化カリウムーメタノール溶液１５の上（
０．０１５モル）を徐々に添加し、室温で１時間蝿拝す
る。 減圧下メタノールを留去した後水４０の‘を加え、次い
で不純物を除くため、ベンゼン２０の‘を加え、よく娘
盤する。分液した水層にＩＮ塩酸１７の‘（０．０１７
モル）を徐々に加え、蝿拝しながら、９ぴ０に加熱し脱
炭酸させる。１時間加熱後、冷却し、ジェチルェーテル
７０机【で抽出し、その有機層を分取した後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、次いでジェチルェーテルを減圧
蟹去すれば、３一〔４−（３−メチル−２ーチェニル）
フエニル〕一２一オキソーブチルアミド２．１２（収率
７７％）を得る。 融点１１６〜１１７０（ｎーヘキサン −ベンゼンより再結晶） ＩＲ（ＫＢｒ）；レＣ＝。 １６５０， １７０５仇‐Ｉ ＮＭＲ（ＣＯＣｌ３）：６０Ｍ比， 内部標準ＴＭＳ ７値： ３．２０（ｄ，チオフヱンの ４位日，ＩＨ，Ｊ：胡ｚ） ２．９１（ｄ，チオフエンの ５位日，ＩＨ，Ｊ＝凪ｚ） ２．７４（ｓ，ベンゼンの２， ３，５，６位日，山Ｈ） ‘４）２−〔４−（３ーメチル−２−チエニル）フェニ
ル〕プロピオン酸の合成３−〔４−（３−メチル一２−
チエニル）フエニル〕−２一オキソーブチルアミド２．
００夕（０．００７３モル）をクロロホルム１０の【に
溶かした溶液をＩＮ水酸化ナトリウム水溶液３６．５の
【（０．０３６５モル）と臭素１．５夕（０．００９４
モル）から調整した次頭臭素酸ナトリウム溶液に０〜５
℃で滴下する。 滴下終了後、０℃で、２時間櫨拝する。不純物を除くた
め、反応液にクロロホルム２０叫を加え、よく振溢し、
分液した水層に、亜硫酸ナトリウム０．１６夕（０．０
０１５モル）を加え、次いで、濃塩酸を加え、水層の風
を１〜２とする。ベンゼン５０泌で抽出し、その有機層
を分取した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いでベン
ゼンを減圧留去する。その残留物にｎ−へキサンを加え
、結晶化すれば、融点９５〜９６ｑｏを示す２一〔４−
（３ーメチルー２ーチエニル）フェニル〕プロピオン酸
の粗結晶１．４３夕（収率８１％）を得る。実施例 １
１ 【１’〔４−（３−メチル一２−チエニル）フエニル〕
マロン酸ジェチルの合成エタノール５０のＺに金属ナト
リウム１．４夕（０．０６モル）を加え、溶解させた後
、４一（３−メチル−２−チェニル）フェニル酢酸エチ
ル〔ＩＲ（液膜）：Ｗ＝。 １７３５の‐１〕１０夕（０．０斑モル）を加え、次
いで炭酸ジェチル１４．３夕（０．１２１モル）を加え
、３び分間、５０〜６０ｑｏに保ち櫨拝する。次いでエ
タノールを減圧下に蟹去し、残留物にＩＮ−塩酸１５の
上およびベンゼン２５０の‘を加え、十分振溢した後、
有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を減圧下に蟹去する。得られた残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイー（展開溶媒：ベンゼン：ｎーヘキ
サン＝２ミ１）により精製すれば、油状の〔４−（３−
メチル−２−チェニル）フェニル〕マロン酸ジェチル７
．８夕（収率斑％）を得る。ｍ（液膜）；しｃ＝ｏ １
７３５弧‐１ ■ ａーメチル−ａ一〔４−（３ーメチルー２−チェニ
ル）フェニル〕マロン酸ジェチルの合成メタノール２５
泌に、金属ナトリウム０．４０夕（０．０１７モル）を
加え、溶解させ、これに、上記｛１１で得られた〔４−
（３ーメチルー２−チェニル）フェニル〕マロン酸ジェ
チル５夕（０．０１５モル）を加え、１び分闇経過した
後、ョウ化メチル６７夕（０．０４７モル）を加えて、
室温下で２時間縄拝する。 次いでＩＮ−塩酸１０泌およびベンゼン３０叫を加え、
十分振遼した後、有機層を分取し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去すれば、油状のａ−メ
チル−ａ−〔４一（３−メチル一２−チエニル）フエニ
ル〕マロン酸ジェチル４．３夕（収率８３％）を得る。
ｍ（液膜）：レｃ＝。 １７３５次‐１‘３１ ２一〔４一（３ーメチルー２
ーチエニル）フェニル）プロピオン酸の合成メタノール
３０の‘に水酸化ナトリウム１．４夕（０．０３５モル
）を加え、溶解させた後、上記【２１で得られたａ−メ
チル−ａ−〔４−（３−メチル−２ーチェニル）フェニ
ル〕マロン酸ジェチル４夕（０．０１２モル）を加え、
１時間加熱還流させる。 次いで水２０の【およびベンゼン２０Ｍを加え、十分振
盤した後、水層を分取し、１０％塩酸を用いてｐＨＩに
調整し、遊離してくる油状物をジイソプロピルェーテル
で抽出し、分取した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥して、活性炭処理した後、溶媒を減圧下に蟹去する。
そして得られた残留物にａーヘキサンを加え結晶化させ
れば、２−〔４−（３ーメチルー２ーチヱニル）フェニ
ル〕ブロピオン酸２．４夕（収率８５％）を得る。実施
例 １２ ｄ−２−〔４一（３−メチル一２ーチエニル）フヱニル
〕プロピオン酸の合成ｄｌ−２−〔４一（３ーメチル−
２ーチエニル）フェニル〕プロピオン酸６．００夕（０
．０２４４モル）を２４叫の酢酸エチルに溶解させ、櫨
拝しながら２０００でＤ（一）一ａーフエニルグリシン
メチルエステル２．０６夕（０．０１２５モル）を１８
舷の酢酸エチルに溶解させた液を９０分で滴下する。 ついで、得られた懸濁液をこの温度で３０分櫨拝した後
、３０分間を要し１０ｑｏまで冷却してから、更に同温
度で３０分間縄拝する。この懸濁液を猿過し、得られた
結晶をあらかじめ冷却した酢酸エチル１８の【で洗う。
ついで、この結晶を４０凧Ｚの酢酸エチルに６５℃で加
熱溶解させ、１ｏｏ０まで徐々に冷却して晶析させる。
次に得られた結晶を櫨過し、冷却した酢酸エチルで洗っ
た後５０００で乾燥すれば、ｄ−２−〔４一（３−メチ
ル−２−チエニル）フエニル〕プロピオン酸のＤ（一）
−ａ−フェニルグリシンメチルェステル塩２．８７夕を
得る。次に前記の塩２．８７夕を３０叫の酢酸エチルに
懸濁し、２０の‘の０．則−塩酸を加え、５℃で１０分
間燈梓する。 得られた均一の酢酸ェチ層を水洗し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、溶媒を減圧下に留去する。そのオイ
ル状の残綾に種晶１帆【と１０泌のｎ−へキサンを添加
し、燈拝して結晶化させた後渡過すれば、ｄ−２一〔４
一（３−メチル−２ーチェニル）フヱニル〕プロピオン
酸１．５３夕を得る。融点 ６２〜６３ｑＯ 〔ａ〕宵ｉ十５１．３０ （Ｃ＝１．５０ＥｔＯＨ）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる２−〔４−（３−メチル−２−チエニル）
フエニル〕プロピオン酸及びその非毒性塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5989580A JPS6019909B2 (ja) | 1980-05-08 | 1980-05-08 | ２―〔４―（３―メチル―２―チエニル）フエニル〕プロピオン酸及びその非毒性塩 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5989580A JPS6019909B2 (ja) | 1980-05-08 | 1980-05-08 | ２―〔４―（３―メチル―２―チエニル）フエニル〕プロピオン酸及びその非毒性塩 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13894377A Division JPS5481260A (en) | 1977-11-21 | 1977-11-21 | 2-4-(3-methyl-2-thienyl)phenyl propionic acid, its nontoxic salt and antiphlogistics, analgesics, and antirheumatics containing them |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5649376A JPS5649376A (en) | 1981-05-02 |
| JPS6019909B2 true JPS6019909B2 (ja) | 1985-05-18 |
Family
ID=13126300
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5989580A Expired JPS6019909B2 (ja) | 1980-05-08 | 1980-05-08 | ２―〔４―（３―メチル―２―チエニル）フエニル〕プロピオン酸及びその非毒性塩 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6019909B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW200827343A (en) * | 2006-09-11 | 2008-07-01 | Fuji Yakuhin Co Ltd | Novel phenylacetic acid derivative |
-
1980
- 1980-05-08 JP JP5989580A patent/JPS6019909B2/ja not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5649376A (en) | 1981-05-02 |
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