JPH02193965A - 新規な２―ハロゲン置換ｎ―インドリルエチル―スルホンアミド、それらの製造方法、及び薬物におけるそれらの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な２−ハロゲン置換Ｎ−インドリルエチ
ル−スルホンアミド、それらの製造方法、及び薬物にお
けるそれらの使用に関する。

Ｎ−インドリルエチル−スルホンアミド及びＮ−ジヒド
ロインドリルエチル−スルホンアミドが、血小板凝集抑
制そしてトロンボキサンＡ２拮抗作用（ｔｈｒｏｍｂｏ
ｘａｎｅ　Ａ　、　−ａｎＬａｇｏｎｉｓＬｉｃ　ａｃ
ｔｉｏｎ）を有することは知られている［ＤＯＳ　（ド
イツ公開特許明細書）　３，５１４，６９６及びＤＯＳ
　（ドイツ公開特許明細書）　　３，６１３，６２３参
照］。

−線式（Ｉ） ［式中、 Ｒ１は、 水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、カルボキシル、
または８までの炭素原子を有するアルコキシカルボニル
を表すか、あるいは８までの炭素原子を有する直鎖のま
たは分岐したアルキルを表すか、あるいはカルボキシル
、ハロゲン、各々の場合において８までの炭素原子を有
するアルコキシまたはアルコキシカルボニル よって随時置換された、３〜８の炭素原子を有するシク
ロアルキルを表すか、あるいは式−Ｓ（０）、Ｒ’　　
−ＮＲ’Ｒ’または一〇Ｒ番の基を表し、ここで Ｒ５は、８までの炭素原子を有する直鎮のまたは分岐し
たアルキルまたは６〜ｌＯの炭素原子を有するアリール
を表し、 Ｒ’及びＲ７は、同一または異なっていて、そして水素
、８までの炭素原子を有する直鎖のまたは分岐したアル
キル、６〜ＩＯの炭素原子を有するアリール、またはア
セチルを表し、 Ｒ″は、水素、８までの炭素原子を有する直鎖のまたは
分岐したアルキルまたはアルキルスルホニル、各々の場
合において６〜ｌＯの炭素原子ををするアリールまｔ：
はアリールスルホニル、またはトリフルオロメチルを表
し、そして ｎは、数０、ｌまたは２を表し、 Ｒ２は、 ハロゲン、フェニル、ヒドロキシルまたはシアノによっ
て随時置換された、１０までの炭素原子を有する直鎖の
または分岐したアルキルを表すか、あるいは ハロゲン、シアン、トリフルオロメチル、トリフルオロ
メトキシ、トリフルオロメチルチオ、各々の場合におい
て８までの炭素原子を有するアルキル、アルコキシ、ア
ルコキシカルボニルまたはアルキルチオ、ヒドロキシル
、カルボキシル、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキ
シ及びベンジルチオを含有して成る群からの５までの同
一のまたは異なるＲ換基によって、あるいは式−Ｎ　Ｒ
’Ｒ’の基によって随時置換された、６〜１０の炭素原
子を有するアリールを表し、ここで Ｒ６及びＲ７は、上で述べた意味を有し、Ｒ３は、ハロ
ゲンを表し、 Ｒ４は、水素、または８までの炭素原子を有する直鎖の
または分岐したアルキルを表すか、あるいはフェニルを
表すか、あるいはアミノを表し、そして ｍは、数２．３または４の一つを表す］の新規な２−ハ
ロゲン置換Ｎ−インドリルエチル−スルホンアミド及び
それらの塩がここに見い出された。

本発明による２−ハロゲン置換Ｎ−インドリルエチル−
スルホンアミドはまた、それらの塩の形で存在すること
ができる。ここで一般に有機または無機塩基との塩を述
べることができる。

本発明の明細書においては、生理学的に受は入れられる
塩が好ましい、２−ハロゲン置換Ｎ−インドリルエチル
−スルホンアミドの生理学的に受は入れられる塩は、遊
離のカルボキシル基を有する本発明による物質の金属ま
たはアンモニウム塩でよい。特に好ましい塩は、例えば
、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウ
ム塩、そしてアンモニアまたは有機アミン、例えばエチ
ルアミン、ジーまたはトリエチルアミン、ジーまたはト
リエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチ
ルアミノエタノール はエチレンジアミンから誘導されるアンモニウム塩であ
る。

驚くべきことに、本発明による物質は、血小板凝集抑制
そしてトロンボキサンＡ，拮抗作用を示しそして人及び
動物の治療処置のために使用することができる。

好ましい化合物は、−線式（１） ［式中、 Ｒ１は、 水素、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、カル
ボキシル、または６までの炭素原子を有するアルコキシ
カルボニルを表すか、あるいは ６までの炭素原子を有する直鎖のまたは分岐したアルキ
ルを表すか、あるいはカルボキシル、フッ素、塩素、臭
素、各々の場合において６までの炭素原子を有するアル
コキシまたはアルコキシカルボニル、シアノまたはヒド
ロキシルによって随時置換された、３〜６の炭素原子を
有するシクロアルキルを表すか、あるいは 式−Ｓ（０）、Ｒ’　　−ＮＲ“Ｒ′または一ＯＲ”の
基を表し、ここで ＲＳは、６までの炭素原子を有する直鎖のまたは分岐し
たアルキル、またはフェニルを表し、 Ｒ６及びＲ７は、同一または異なっていて、そして水素
、６までの炭素原子を有する直鎖のまたは分岐したアル
キル、フェニルまたはアセチルを表し、 Ｒｍは、水素、各々の場合において６までの炭素原子を
有する直鎖のまたは分岐したアルキルまたはアルキルス
ルホニル、フェニルまたはトリフルオロメチルを表し、
そして ｎは、数０、ｌまたは２を表し、 Ｒ２は、 フッ素、塩素、臭素、フェニル、ヒドロキシルまｔこは
シアノによって随時置換された、８までの炭素原子を有
する直鎖のまたは分岐したアルキルを表すか、あるいは フッ素、塩素、臭素、シアノ、トリフルオロメチル、ト
リフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、各々の
場合において６までの炭素原子を有するアルキル、アル
コキシ、アルコキシカルボニルまたはアルキルチす、ヒ
ドロキシル、カルボキシル、フェニル、フェノキシ、ベ
ンジルオキシ及びベンジルチオを含有して成る群からの
３までの同一のまたは異なる置換基によって、あるいは
式−ＮＲ・Ｒ１の基によって随時置換されたフェニルを
表し、ここで Ｒ８及びＲ′は、上で述べた意味を有し、Ｒ３は、フッ
素、塩素、臭素またはヨウ素を表し、 Ｒ４は、水素、または６までの炭素原子を有する直鎖の
または分岐したアルキルを表すか、あるいはフェニルを
表し、そして ｍは、数２または３の一つを表す１ の化合物及びそれらの塩である。

特に好ましい化合物は、−線式（Ｉ） 〔式中、 Ｒ１は、 水素、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルを表すか
、あるいは メチル、エチルまたはプロピルを表すか、あるいは 式−Ｎ　Ｒ’Ｒ’または−ＯＲ”の基を表し、ここで Ｒ６及びＲ７は、同一または異なっていて、そして水素
、メチル、エチルまたはプロピルを表し、そして Ｒ８は、水素、メチルまたはエチルを表し、 Ｒ２は、 フッ素、塩素、フェニル、ヒドロキシルまたはシアノに
よって随時置換されたメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチルまたはｔｅｒｔ、−ブチルを表すか、
あるいは７ツ素、塩素、臭素、シアノ、トリフルオロメ
チル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ
、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
ｔｅｒｔ、−ブチル、メトキシ、エトキシ、メトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニル、メチルチオ、エチルチ
オ、ヒドロキシル、カルボキシル、フェニル、フェノキ
シ、ベンジルオキシ及びベンジルチオを含有して成る群
からの３までの同一のまたは異なる置換基によって、あ
るいは式−ＮＲｇ　ＲＦの基によって随時置換されたフ
ェニルを表し、ここで Ｒ６及びＲ７は、上で述べた意味を有し、Ｒ３は、７ツ
素、塩素または臭素を表し、Ｒ１は、水素、４までの炭
素原子を有する直鎖のまたは分岐したアルキル、または
フェニルを表し、そして ｍは、数２を表す］ の化合物及びそれらの塩である。

本発明による一般式（Ｉ）の化合物の製造方法であって
、 一１般式（ＩＩ） ＣＨｓ　　ＣＨｓ　　Ｃ００Ｒ’ ［式中、 ＲＩ　Ｒ２、Ｒ１及びｍは、上で述べた意味を有する］ のインドールを、ハロゲン、例えばフッ素、塩素または
臭素と反応させ、そして、Ｒ１がアルキルまたはフェニ
ルを表す場合には、生成物を塩基によって加水分解して
対応する酸（Ｒ４−水素）を生成し、そしてＲ４がアミ
ノを表す場合には、生成する（ａｃｃｏｒｄｉｎｇ）エ
ステルまたは酸（Ｒ４−水素、アルキルまたはフェニル
）を通常の活性化された条件でアンモニアによって処理
することを特徴とする、方法が、さらにまた、見い出さ
れた。

式中、Ｒ４がアルキルを表す一般式（Ｉｔ）のインドー
ルの反応が好ましい。

一般式（ＩＩ）のインドールは、多くの場合知られてい
る［００５　（ドイツ公開特許明細書）　３，５１４．
６９６参照］か、あるいはそれらは、ＤＯ５（ドイツ公
開特許明細書）　３，６１３．６２３中に述べられた方
法によって製造することができる。

本発明によるプロセスの段階は、以下の式によって表す
ことができる： ■ ＣＨｔ　　ＣＨ２Ｃ００ＣＨｓ ＣＨｘ　　ＣＨｔ　　Ｃ０ＯＨ ＧＨｚ　　ＣＨｔ　　Ｃ００ＣＲ３ ａＯＨ −介 ＣＨｔ　　ＣＨｘ　　Ｃ０ＯＨ 本発明によるプロセスの段階のための溶媒は、反応条件
下で変化しない不活性な有機溶媒でよい。

これらは、好ましくは、炭化水素、例えばベンゼン、ト
ルエン、キシレン、シクロヘキサン、ヘキサンまたは石
油留分、塩素化炭化水素、例えば塩化メチレンまｔこは
クロロホルム、ジメチルホルムアミド 本ハロゲン化は、一般に一２０℃〜＋３０℃、好ましく
は一り０℃〜Ｏ℃の温度範囲で実施される。

−線式（ｎ）のインドール１モルあたり、一般に１〜２
０モル、好ましくは１〜ｌＯモルのハロゲンが使用され
る。

本発明によるプロセスの段階は、一般に常圧下で実施さ
れる。しかしながら、本方法を減圧または加圧下で（例
えば０．５〜５ｂａｒの圧力範囲で）実施することもま
た可能である。

式中Ｒ４がアルキルまたはフェニルを表す一般式（Ｉ）
の化合物の、対応する酸を生成する加水分解は、溶媒、
例えば水またはアルコール中で、塩基、例えばアルカリ
金属またはアルカリ土金属水酸化物またはアルカルート
（ａｌｋａｎｏｌａｔｅｓ）の存在下でそれ自体公知の
方法で実施される。好ましく使用される塩基は、好まし
くは水あるいはメタノール、エタノール、フロパノール
またはインプロパノール中のあるいはこれらの溶媒の混
合物中の水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バ
リウム、ナトリウムメタルート、カリウムメタルート、
ナトリウムエタルレートまたはカリウムエタルレートで
ある。

２−ハロゲン置換Ｎ−　（２−　［１−　（２−アルコ
キンカルボニルエチル）−１Ｈ−インドール−３イル］
）エチル−スルホンアミド１モルあたり、一般に１〜１
００モル、好ましくは２〜２０モルの塩基が使用される
。

この加水分解は、０℃〜ｔｏｏ’ｃ１好ましくは２０°
Ｃ〜８０℃の温度範囲で実施される。

新規な２−ハロゲン置換Ｎ−インドリルエチル−スルホ
ンアミド及びそれらの塩は、薬物中の活性化合物として
使用することができる。本活性化合物は、血小板凝集抑
制そしてトロンボキサンＡ。

拮抗作用を有する。それらは、好ましくは、抗喘息剤（
ａｎｔｉａｓｔｈｍａｔｉｃｓ）としてそして抗アレル
ギー剤（ａｎｔｉａｌｌｅｒｇｉｃｓ）として血栓症（
　ｔｈｒｏｍｂｏｓｅｓ）　、血栓閉塞症（　ｔｈｒｏ
ｏ＋ｂｏｓｍｂｏｌ　ｉｓｍｓ）及び虚血（　ｉｓｃｈ
ａｅｍｉａｓ）の処置のために使用することができる。

血小板凝集抑制作用を測定するｔ；めに、両方の性の健
康なボランティアの血液を使用した。９部の血液を、抗
凝集剤としての３．８％濃度のクエン酸ナトリウム水溶
液１部と混合した。この血液から遠心分離によって血小
板に富んだクエン酸塩血漿（ＰＰＰ）　　（ｐｌａｔｅ
ｌｅｔ−ｒｔｃｈ　ｃｉｔｒａｔｅ　ｐｌａｓｍａ）が
得られる（ユルゲンス／ベラ−（Ｊｔｌｒｇｅｎｓ／　
Ｂａ１ｌｅｒ）　、血液凝集分析の臨床方法、チーメ　
７エルラーク　シュツットガルト（Ｔｈｉｅｍｅ　Ｖｅ
ｒｌａｇ　Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ）　１９５９）。

これらの検査のために、０．８ｍｌのＰＲＰ及びＯ，ｌ
＋１の活性化合物溶液を、水浴中で３７°Ｃで予備培養
した。次に血小板凝集を、凝集メータｃ　ａｇｇｒｅｇ
ｏｍｅｔｅｒ）中で３７℃で（治療報告書（Ｔｈｅｒａ
ｐｅｕｔ　１ｓｈｅＢｅｒｉｃｈｔｅ）　４７．８０−
８６．１９７５）比濁分析（ｔｕｒｂｉｄｏｍｅｔｒｉ
ｃ）方法（ポーン（Ｂｏｒｎ）　、Ｇ、Ｖ、Ｒ，、Ｊ、
フィシオル、　（Ｐｈｙｓｉｏｌ、）　　（ロンドン）
　、　１６２．６７．１９６２）によって測定した。こ
のために、０．１ｍｌのコラーゲン、凝集誘導剤を、予
備培養されたサンプルに添加した。ＰＰＰのサンプル中
の光学濃度の変化を６分の時間にわたって記録しそして
６分後の偏向（ｄｅｆ　ｆａｃｔ　１ｏｎ）を測定した
。このために、対照と比較した抑制パーセントを計算し
た。最小効果濃度の範囲を限界濃度として述べる。

限界濃度は、０．００３と１０ｍｇ／Ｑの間である。

実施例２１： Ｅ　Ｃ＝　０．０１−０．０３ｍｇ／Ｑ。

実施例２２： Ｅ　Ｃ−０，０３−０゜ｌｌｌ１ｇ／Ｑ。

新規な本活性化合物は、それ自体は公知である方法で不
活性な非毒性の製薬上適当な賦形剤まＩ；は溶媒を用い
て、通常のｗＲ製物、例えば錠剤、カプセル、糖衣錠、
丸薬、顆粒、エアロゾル、シロップ、乳化液、懸濁液及
び液剤に転換することができる。ここで治療上活性な化
合物は、各々の場合において、指示された投薬範囲を達
成するために充分である、約０．５ないし９０重量％、
好ましくは５ないし７０重量％の濃度で存在しなければ
ならない。　本調製物は、例えば、活性化合物を溶媒及
び／または賦形剤によって伸展することによって、もし
適切ならば乳化剤及び／または分散剤を用いて、製造さ
れ、そして、例えば希釈剤として水を使用する場合には
、もし適切ならば有機溶媒を補助溶媒として使用するこ
とができる。

述べられてよい補助剤の例は以下の通りである：水、非
毒性有機溶媒例えばパラフィン（例えば石油留分）、植
物油（例えば落花生（ｇｒｏｕｎｄｎｕｔ）油／ごま油
）、アルコール（例えばエチルアルコールまたはグリセ
ロール）及びグリコール（例えばプロピレングリフール
またはポリエチレングリコール）、固体賦形剤、例えば
天然岩粉末（例えばカオリン、アルミナ、タルクまたは
チコーク）、合成岩粉末（例えば高度分散ケイ酸または
シリケート）、糖（例えばサッカロース、ラクトース及
びグルコース）、乳化剤（例えばポリオキシエチレン脂
肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪族アルコールエ
ーテル、アルキルスルホネート及ヒアリールスルホ不一
ト）、分散剤（例えばリグニン−サルファイド廃液、メ
チルセルロース、澱粉及びポリビニルピロリドン）及び
潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルり、ス
テアリン酸及びナトリウムラウリルスルフェート）。

投与は、通常の方法で、好ましくは経口的にまたは非経
口的に、特に舌から（ｐｅｒｌｉｎｇｕａｌｌｙ）また
は静脈注射によって実施することができる。経口使用の
場合には、もちろん、錠剤はまた、述べられた賦形剤に
加えて、種々の付加的な物質、例えば澱粉、好ましくは
ジャガイモの澱粉、ゼラチンなどと一緒に、クエン酸ナ
トリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムのご
とき添加物を含んでよい。さらにまた、潤滑剤、例えば
ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムラウリルスルフ
ェート てよい。経口使用を意図した水性懸濁液及び／またはエ
リキシルの場合には、上述の補助剤に加えて種々の風味
改良剤または着色剤を本活性化合物に添加してよい。

非経口使用の場合には、適当な液体賦形剤を使用して、
本活性化合物の溶液を使用してよい。

一般に、静脈内投与の場合には、効果的な結果を達成す
るためには、体重１ｋｇあたり約０．００１ないし１ｍ
ｇｓ好ましくは約１０１ないし０．５ｍｇの量を投与す
ることが有利であることが判明しＩ；。経口投与の場合
には、投薬量は、一般に、体重１ｋｇあたり約０．０１
ナイＬ　２０＋ｏｇ、好まＬ　＜　ハ０．１ナイＬ　ｌ
Ｏａｇテある。

これに拘わらず、特に体重または投与経路の性質、薬物
ｌこ対する個人個人の挙動、その調製物の性質、及び投
与が行われる時間または間隔に依存して、述べられた量
からずらすことが有利であろう。かくして、ある場合に
は、上で述べられた最小量以下で首尾よくやるのに充分
であろうし、万能の場合には、述べられた上限を越えね
ばならない。比較的大量が投与される場合には、これら
を数個の一日にわたる個々の投薬に分割することが推奨
されよう。

実施例１ Ｎ−［２−（ＩＨ−インドール−３−イル）］］エチル
ー４−メチルフェニル １７、５ｇ　（１１０ミリモル）のトリプトアミン及び
１８、０ｇ　（２２０ミリモル）の酢酸ナトリウムを２
５Ｏｎ＋　１のエタノール中に溶解する。１００ｍｌの
エタノール中に溶解した２０．９７ｇ　（１１０ミリモ
ル）の１）−トルエンスルホニルクロリドを０℃で滴加
する。この混合物を最初に室温で１時間そして次に還流
下で１時間撹拌する。引き続いて、透明な溶液が生成す
るような量の水を添加する。エタノールのいくらかを留
去する。生成物が晶出する。これを吸引濾別しそしてイ
ングロバノールから再結晶する。

収量：　２０．７ｇ　（理論の６０％）融点：１１８℃ Ｒ　、−０．６　（　１−ルエン：エタノール３：１）
薄層クロマトグラフィー、アルミニウムホイル、シリカ
ゲル６０Ｆ，、い層厚さ０．２１１ＩＩ１１１アート。

（Ａｒｔ．）　　５５６２メルク 実施例２ Ｎ−［２−シアノエチル］　−Ｎ−　（２−　［１−　
（２−シアノエチル）−１８−インドール−３−イル）
］］エチルー４−メチルフェニル）スルホンアミド１０
ｇの実施例１からの化合物を１５００１１のジオキサン
中に溶解する。次にｌｏｍｌのアクリロニトリルを添加
する。４ｍｌのメタノール中に溶解した１ｍｌの水酸化
ベンジルトリメチルアンモニウム溶液（４０％濃度）を
この溶液に添加する。この混合物を８０℃で５時間撹拌
しそして次に水の中に導入する。それを酢酸エチルで３
回抽出する。有機相を水で洗浄し、ＩＪｇＳＯ，上で乾
燥し、吸引濾過しそしてロータリーエバポレータで濃縮
する。小量のエーテルによって生成物が晶出する。それ
をエタノール／アセトニトリル（１：ｌ）から再結晶す
る。

収量：　ｌＯ．１ｇ　（理論の７５．５％）融点＝８８
°Ｃ Ｒ　、＝０−５　（　トルエン：エタノール３：１）薄
層クロマトグラフィー、アルミニウムホイル、シリカゲ
ル６０　Ｆ□い層厚さ０．２ｍｍ，アート。

５５６２メルク 実施例３ Ｎ−　（２−　［１−　（２−カルボキシエチルンドー
ル−３−イルＪ）エチル−（４−メチルフェニル）スル
ホンアミド （ＣＨ２）！ ■ ＯＯＨ １０ｇの実施例２からの化合物を３００ｍｌの１０％濃
度の水酸化カリウム溶液中で３時間還流下で撹拌する。

次にこの混合物を６モル濃度のＨＣＩによって酸性にし
そしてクロロホルムによって３回抽出する。

有機相を水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ，上で乾燥しそして
ロータリーエバポレータで濃縮する。小量の酢酸エチル
によって生成物が晶出する。それを吸引濾別する。

収量：　４．７ｇ　（理論の５１．１％）融点＝１２６
℃ Ｒ＋−０，３２（トルエン：エタノール３：ｌ）薄層ク
ロマトグラフィー、アルミニウムホイル、シリカゲル６
０Ｆｚｓい層厚さ０゜２＋ｎｍ、アート。

５５６２メルク 実施例４ Ｎ−（２−［１−（２−メトキシカルボニル−エチル）
−ＩＨ−インドール−３−イル］）エチル−（４−メチ
ルフェニル）スルホンアミド １００ｇの塩化チオニルを、撹拌しながら一２０°Ｃで
４００ｍ　ｌのメタノールに滴加する。添加が終了する
と、この混合物を同じ温度でさらに５分間撹拌する。そ
れを−５０℃に冷却しそして２０ｇ　（５４ミリモル）
の実施例３からの化合物を添加する。この反応混合物を
室温で２時間撹拌した後で、それをロータリーエバポレ
ータで濃縮する。残る残査を酢酸エチル中に溶解しそし
てこの溶液を飽和した重炭酸ナトリウム溶液及び水によ
って次々と洗浄し、［９マグネシウム上で乾燥しそして
濃縮する。エーテルによって生成物が晶出する。それを
吸引濾別する。

収量：　２０．Ｏｇ　（理論の９６．５％）融点：　１
０１’ｃ Ｒ、−０，６３（トルエン：エタノール３：ｌ）薄層ク
ロマトグラフィー、アルミニウムホイル、シリカゲル６
０Ｆ！ｓ＊−層厚さ０．２ｍｍ、アート。

５５６２メルク 表１中に表示された化合物を実施例４の指示と同様にし
て製造した： 表１＝ ＣＨ２ＣＨ２Ｃ００ＣＨｓ 木（トルエン：エタノール３：１） 薄層クロマトグラフィー、アルミニウムホイル、シリカ
ゲル６０　Ｆ□い層厚さ０．２＋ａｍ。

アート、５５６２メルク 実施例９ ２−ブロモ−３−［２−（４−トルイルスルホニルアミ
ノ）エチル］　−インドール−ｔ−ブロヒオン酸メチル ４．０ｇ（１０ミリモル）の実施例４からの化合物を２
５０ｎ＋　１の無水塩化メチレン中に溶解する。２００
ｍ　ｌの無水塩化メチレン中の１．６ｇの臭素を４５分
にわたって一５℃で滴加する。添加が終了すると、この
混合物を引き統いて０℃でさらに３０分間撹拌する。

この反応混合物を飽和した重炭酸ナトリウム溶液によっ
て２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥しそしてロー
タリーエバポレータで濃縮する。溶離剤としてトルエン
：酢酸エチル（２：ｌ）を用いるシリカゲル上での残査
のクロマトグラフィーは・薄黄色の樹脂を与える。

収量：　３．５ｇ　（理論の７３．１％）Ｒ＋−０，６
９（トルエン：酢酸エチル３：Ｉ）薄層クロマトグラフ
ィー、アルミニウムホイル、シリカゲル６０　Ｆ　１１
０層厚さ０．２ｎｎ＋１アート。

５５６２メルク 表２中に表示された化合物を実施例９の指示と同様にし
て製造した； 表２： 「 ＣＨｔ　　ＣＨ意ＣＯＯＣＨｓ ＊（トルエン：エタノール３：Ｉ） 薄層クロマトグラフィー、アルミニウムホイル、シリカ
ゲル６０Ｆｚｓい層厚さ０−２ｍｍ。

アート、　５５６２メルク 実施例１７ ２−ブロモ−３−［２−（４−トルイルスルホニルアミ
ノ）エチル］　−インドール−１−プロピオン酸２０ｍ
１の１モル濃度の水酸化ナトリウム溶液を、０°Ｃで６
０ｍ１の１．２−ジメトキシエタン中の実施例９からの
２．７ｇ　（５，６ミリモル）の化合物の溶液に添加し
そしてこの混合物を０°Ｃで３０分間そして次に室温で
１時間撹拌する。水相を分離しそしてエーテルで２回抽
出する。次に水相を、氷で冷却しながら、１モル濃度の
塩酸で酸性にする。沈析した油性の生成物を塩化メチレ
ンで３回抽出しそして合わせた有機相を水で洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥しそしてロータリーエバポレー
タで濃縮する。小量のトルエンによって生成物が晶出す
る。

これを吸引濾別する。

収量：　２．Ｏｇ　（理論の７６．３％）融点：ｌ１８
℃ Ｒ、−０，５０（トルエン：エタノール３：ｉ）薄層ク
ロマトグラフィー、アルミニウムホイル、シリカゲル６
０ｐｚｓい層厚さ０．２ｍｍ、アート。

５５６２メルク 実施例１８ ２−ブロモ−３−［２−（４−フルオロ−フェニルスル
ホニルアミノ）エチル〕　−インドール−１−プロピオ
ン酸 ＣＨ，−ＣＨｘ　　Ｃ００Ｈ １，４５ｇ　（５ミリモル）のＮ−（２−［１−（２−
カルポキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］）
エチル−（４−フルオロ−フェニル）−スルホンアミド
を１００ｍ　ｌの無水塩化メチレン中に溶解し、そして
ｌｏＯｍｌの塩化メチレン中の０−２６ｍ１の臭素を１
時間にわたって０℃で滴加する。この反応混合物を０℃
でさらに１時間撹拌しそして次にロータリーエバポレー
タで濃縮する。溶離剤としてトルエン／エタノール（６
：ｌ）を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーは薄
黄色のオイルを与える。これを塩化メチレン／エーテル
混合物によって結晶化する。

収量：　３０３ｍｇ　（理論の１７．５％）融点：１３
１’Ｃ！ Ｒ１−０，４６ 薄層クロマトグラフィー、アルミニウムホイル、シリカ
ゲル６０Ｆ２ｓい層厚さ０　、２ｍｍ、アート。

５５６２　メルク 表３中に表示された化合物を実施例１７及び１８の指示
と同様にして製造した。

表３： ＣＨ，−ＣＨ，−ＧＯＯＨ 木（トルエン：エタノール 薄層クロマトグラフィー、アルミニウムホイル、シリカ
ゲル６０Ｆｚｓ４、層厚さ０．２ｍｍ。

アート、　５５６２メルク 本発明の主なる特徴及び態様は以下の通りである。

■）−線式（Ｉ） ＣＨ，−ＣＨ．−ＣＯＯＲ’ ｃ式中、 Ｒ１は、 水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、カルボキシル、
または８までの炭素原子を有するアルコキシカルボニル
を表すか、あるいは８までの炭素原子を宵する直鎖のま
たは分岐しＩ；アルキルを表すか、あるいはカルボキシ
ル、ハロゲン、各々の場合において８までの炭素原子を
有するアルコキシまたはアルコキシカルボニル、シアノ
またはヒドロキシルｊこよって随時置換された、３〜８
の炭素ぶ子を有するシクロアルキルを表すか、あるいは
式−Ｓ（０）、ＲＳ，−ＮＲ’Ｒ’；！たは一ＯＲ’の
基を表し、ここで Ｒ５は、・８までの炭素原子を有する直鎖のまたは分岐
したアルキルまたは６〜１０の炭素原子を有するアリー
ルを表し、 Ｒ“及びＲ７は、同一または異なっていて、そして水素
、８までの炭素原子を有する直鎖のまたは分岐したアル
キル、６〜ｌＯの炭素原子を有するアリール、またはア
セチルを表し、 Ｒｓは、水素、８までの炭素原子を有する直鎖のまたは
分岐したアルキルまたはアルキルスルホニル、各々の場
合において６〜ｌＯの炭素原子を有するアリールまたは
アリールスルホニル、またはトリフルオロメチルを表し
、そして ｎは、数０、ｌまｌ；は２を表し、 Ｒ２は、 ハロゲン、フェニル、ヒドロキシルまたはシアノによっ
て随時置換された、ｌＯまでの炭素原子を有する直鎖の
または分岐したアルキルを表すか、あるいは ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロ
メトキシ、トリフルオロメチルチオ、各々の場合におい
て８までの炭素原子を有するアルキル、アルコキシ、ア
ルコキシカルボニルまたはアルキルチオ、ヒドロキシル
、カルボキシル ジルオキシ及びベンジルチオを含有して成る群からの５
までの同一のまたは異なる置換基ｌこよって、あるいは
式−ＮＲ’Ｒ’の基によって随時置換された、６〜１０
の炭素原子を有するアリールを表し、ここで Ｒ６及びＲ７は、上で述べた意味を有し、Ｒ３は、ハロ
ゲンを表し、 Ｒ４は、水素、または８までの炭素原子を有する直鎖の
または分岐したアルキルを表すか、あるいはフェニルを
表し、そして ｍは、数２、３または４の一つを表す］の２−ハロゲン
置換Ｎ−インドリルエチル−スルホンアミド及びそれら
の塩。

２）［式中、 Ｒｓは、 水素、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、カル
ボキシル、まＩ；は６までの炭素原子を有するアルコキ
シカルボニルを表すか、あるいは ６までの炭素原子を有する直鎖のまたは分岐したアルキ
ルを表すか、あるいはカルボキシル、フッ素、塩素、臭
素、各々の場合において６までの炭素原子を有するアル
コキシまたはアルコキシカルボニル、シアノまたはヒド
ロキシルによって随時置換された、３〜６の炭素原子を
有するシクロアルキルを表すか、あるし゛は 式−Ｓ（０）、Ｒｓ　−ＮＲ＠Ｒ’まｊ；は−ＯＲ・の
基を表し、ここで Ｒ５は、６までの炭素原子を有する直鎖のまたは分岐し
たアルキル、またはフェニルを表し、 Ｒ６及びＲ７は、同一または異なっていて、そして水素
、６までの炭素原子を有する直鎖のまたは分岐したアル
キル、フェニルまたはアセチルを表し、 Ｒａは、水素、各々の場合において６までの炭素原子を
有する直鎖のまたは分岐したアルキルまたはアルキルス
ルホニル、フェニルまたはトリフルオロメチルを表し、
そして ｎは、数０、ｌまたは２を表し、 Ｒ２は、 フッ素、塩素、臭素、フェニル、ヒドロキシルまたはシ
アノによって随時置換された、８までの炭素原子を有す
る直鎖のまたは分岐したアルキルを表すか、あるいは フッ素、塩素、臭素、シアン、トリフルオロメチル、ト
リフルオロメトキン、トリフルオロメチルチオ、各々の
場合に８いて６までの炭素原子を有するアルキル、アル
コキシ、アルコキシカルボニル ドロキシル、カルボキシル、フェニル、フェノキシ、ベ
ンジルオキシ及びベンジルチオを含有して成る群からの
３までの同一のまたは異なる置換基によって、あるいは
式−ＮＲ＠Ｒ’（７）基によって随時置換されたフェニ
ルを表し、ここで Ｒ６及びＲｓは、上で述べた意味を有し、Ｒ１は、フッ
素、塩素、臭素またはヨウ素を表し、 Ｒ４は、水素、または６までの炭素原子を有する直鎖の
または分岐したアルキルを表すか、あるいはフェニルを
表し、そして ｍは、数２または３の一つを表す］ の、上記ｌに記載の式（Ｉ）の２−ハロゲン置換Ｎ−イ
ンドリルエチル−スルホンアミド及びそれらの塩。

３）Ｅ式中、 Ｒ１は、 水素、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルを表すか
、あるいは メチル、エチルまたはプロピルを表すか、あるいは 式−Ｎ　Ｒ’Ｒ’または−ＯＲ’の基を表し、ここで Ｒｓ及びＲ２は、同一または異なっていて、そして水素
、メチル、エチルまたはプロピルを表し、そして Ｒ８は、水素、メチルまたはエチルを表し、 Ｒ１は、 フッ素％　塩素％　フェニル、ヒドロキシルまたはシア
ノによって随時置換されたメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチルまたはｔｅｒｔ、−ブチルを表す
か、あるいはフッ素、塩素、臭素、シアノ、トリフルオ
ロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル
チオ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、ｔａｒｔ、−ブチル、メトキシ、エトキシ、メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、メチルチオ、エチ
ルチオ、ヒドロキシル、カルボキシル、フェニル、フェ
ノキシ、ベンジルオキシ及びベンジルチオを含有して成
る群からの３までの同一のまＩ；は異なる置換基によっ
て、あるいは式−ＮＲ＠Ｒ７の基によって随時置換され
たフェニルを表し、ここで Ｒ１及びＲ７は、上で述べた意味を有し、Ｒ３は、フッ
素、塩素または臭素を表し、Ｒ４は、水素、４までの炭
素原子を有する直鎖のまたは分岐したアルキル、または
フェニルを表し、そして ｍは、数２を表す］ の、上記ｌに記載の式Ｉの２−ハロゲン置換Ｎ−インド
リルエチル−スルホンアミド ４）−線式 ［式中、 Ｒ１は、 水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、カルボキシル、
または８までの炭素原子を有するアルコキシカルボニル
を表すか、あるいは８までの炭素原子を有する直鎖のま
たは分岐したアルキルを表すか、あるいはカルボキシル
、ハロゲン、各々の場合において８までの炭素原子を有
するアルコキシまたはアルコキシカルボニル、シアノま
たはヒドロキシルによって随時置換された、３〜８の炭
素原子を有するシクロアルキルを表すか、あるいは式−
Ｓ（０）、Ｒ’　　−ＮＲ’Ｒ’またはーＯＲ’の基を
表し、ここで Ｒｓは、８までの炭素原子を有する直鎖のまたは分岐し
たアルキルまたは６〜１０の炭素原子を有するアリール
を表し、 Ｒ１及びＲ７は、同一または異なっていて、そして水素
、８までの炭素原子を有する直鎖のまたは分岐したアル
キル、６〜ｌＯの炭素原子を有するアリール、またはア
セチルを表し、 Ｒ８は、水素、８までの炭素原子を有する直鎖のまたは
分岐したアルキルまたはアルキルスルホニル、各々の場
合において６〜１０の炭素原子を有するアリールまたは
アリールスルホニル、またはトリフルオロメチルを表し
、そして ｎは、数０．ｌまたは２を表し、 Ｒ８は、 ハロゲン、フェニル、ヒドロキシルまたはシアノによっ
て随時置換された、ｌＯまでの炭素原子を有する直鎖の
または分岐したアルキルを表すか、あるいは ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロ
メトキシ、トリフルオロメチルチオ、各々の場合におい
て８までの炭素原子を有するアルキル、アルコキシ、ア
ルコキシカルボニルまたはアルキルチオ、ヒドロキシル
、カルボキシル、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキ
シ及びベンジルチオを含有して成る群からの５までの同
一のまたは異なる置換基によって、あるいは式−ＮＲ’
Ｒ’の基によって随時置換された、６〜１０の炭素原子
を有するアリールを表し、ここで Ｒ″及びＲ２は、上で述べた意味を有し、Ｒ３は、ハロ
ゲンを表し、 Ｒ・は、水素、または８までの炭素原子を有する直鎖の
または分岐したアルキルを表すか、あるいはフェニルを
表し、そして ｍは、数２．３または４の一つを表す］の化合物及びそ
れらの塩の製造方法であって、−線式（ｎ） ［式中、 Ｒ’Ｒ”、Ｒ４及びｍは、上で述べた意味を有する］ のインドールを、ハロゲン、例えばフッ素、塩素または
臭素と反応させ、そして、Ｒ’がアルキルまたはフェニ
ルを表す場合には、生成物を塩基によって加水分解して
対応する酸（Ｈ４−水素）を生成することを特徴とする
、方法。

５）病気を防除するための、上記１に記載の２−ハロゲ
ン置換Ｎ−インドリルエチル−スルホンアミロ）少なく
とも一つの上記ｌに記載の２−ハロゲン置換Ｎ−インド
リルエチル−スルホンアミドを含む薬物。

７）上記１に記載の式Ｉの化合物を、もし適切ならば通
常の補助剤及び賦形剤の助けを借りて、適当な投与形に
せしめることを特徴とする、上記６に記載の薬物の製造
方法。

８）薬物の製造のための、上記ｌに記載の２−ハロゲン
置換Ｍ−インドリルエチル−スルホンアミドの使用。

９）血栓症、血栓閉塞症、虚血、喘息及びアレルギーの
処置のための薬物の製造のための、上記ｌに記載の２−
ハロゲン置換Ｎ−インドリルエチル−スルホンアミドの
使用。

１０）病気を防除するための、上記ｌに記載の２−ハロ
ゲン置換Ｎ−インドリルエチル−スルホンアミドの使用
。

１１）血栓症、血栓閉塞症、虚血、喘息及びアレルギー
の処置のための、上記ｌに記載の２−ハロゲン１ｔａＮ
−インドリルエチル−スルホンアミドの使用。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、 Ｒ＾１は、 −水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、カルボキシル
   、または８までの炭素原子を有するアルコキシカルボニ
   ルを表すか、あるいは −８までの炭素原子を有する直鎖のまたは分岐したアル
   キルを表すか、あるいはカルボキシル、ハロゲン、各々
   の場合において８までの炭素原子を有するアルコキシま
   たはアルコキシカルボニル、シアノまたはヒドロキシル
   によって随時置換されていてもよい、３〜８の炭素原子
   を有するシクロアルキルを表すか、あるいは −式−Ｓ（Ｏ）＿■Ｒ＾５、−ＮＲ＾６Ｒ＾７、または
   −ＯＲ＾８の基を表し、ここで Ｒ＾５は、８までの炭素原子を有する直鎖 のまたは分岐したアルキルまたは６〜１０ の炭素原子を有するアリールを表し、 Ｒ＾６及びＲ＾７は、同一または異なっていて、そして
   水素、８までの炭素原子を有する直 鎖のまたは分岐したアルキル、６〜１０の 炭素原子を有するアリール、またはアセチ ルを表し、 Ｒ＾８は、水素、８までの炭素原子を有す る直鎖のまたは分岐したアルキルまたはア ルキルスルホニル、各々の場合において６ 〜１０の炭素原子を有するアリールまたは アリールスルホニル、またはトリフルオロ メチルを表し、そして ｎは、数０、１または２を表し、 Ｒ＾２は、 −ハロゲン、フェニル、ヒドロキシルまたはシアノによ
   って随時置換されていてもよい、 １０までの炭素原子を有する直鎖のまたは分岐したアル
   キルを表すか、あるいは −ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオ
   ロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、各々の場合にお
   いて８までの炭素原子を有するアルキル、アルコキシ、
   アルコキシカルボニルまたはアルキルチオ、ヒドロキシ
   ル、カルボキシル、フエニル、フェノキシ、ベンジルオ
   キシ及びベンジルチオを含有して成る群からの５までの
   同一のまたは異なる置換基によって、あるいは式−ＮＲ
   ＾６Ｒ＾７の基によって随時置換されていてもよい、６
   〜１０の炭素原子を有するアリールを表し、ここで Ｒ＾６及びＲ＾７は、上で述べた意味を有し、Ｒ＾３は
   、ハロゲンを表し、 Ｒ＾４は、水素、または８までの炭素原子 を有する直鎖のまたは分岐したアルキルを表すか、ある
   いはフェニルを表し、そして ｍは、数２、３または４の一つを表す］ の２−ハロゲン置換Ｎ−インドリルエチル−スルホンア
   ミド類及びそれらの塩。 ２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、 Ｒ＾１は、 −水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、カルボキシル
   、または８までの炭素原子を有するアルコキシカルボニ
   ルを表すか、あるいは −８までの炭素原子を有する直鎖のまたは分岐したアル
   キルを表すか、あるいはカルボキシル、ハロゲン、各々
   の場合において８までの炭素原子を有するアルコキシま
   たはアルコキシカルボニル、シアノまたはヒドロキシル
   によって随時置換されていてもよい、３〜８の炭素原子
   を有するシクロアルキルを表すか、あるいは −式−Ｓ（Ｏ）＿■Ｒ＾５、−ＮＲ＾６Ｒ＾７または−
   ＯＲ＾８の基を表し、ここで Ｒ＾５は、８までの炭素原子を有する直鎖 のまたは分岐したアルキルまたは６〜１０ の炭素原子を有するアリールを表し、 Ｒ＾６及びＲ＾７は、同一または異なっていて、そして
   水素、８までの炭素原子を有する直 鎖のまたは分岐したアルキル、６〜１０の 炭素原子を有するアリール、またはアセチ ルを表し、 Ｒ＾５は、水素、８までの炭素原子を有す る直鎖のまたは分岐したアルキルまたはア ルキルスルホニル、各々の場合において６ 〜１０の炭素原子を有するアリールまたは アリールスルホニル、またはトリフルオロ メチルを表し、そして ｎは、数０、１または２を表し、 Ｒ＾２は、 −ハロゲン、フェニル、ヒドロキシルまたはシアノによ
   って随時置換されていてもよい、１０までの炭素原子を
   有する直鎖のまたは分岐したアルキルを表すか、あるい
   は −ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオ
   ロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、各々の場合にお
   いて８までの炭素原子を有するアルキル、アルコキシ、
   アルコキシカルボニルまたはアルキルチオ、ヒドロキシ
   ル、カルボキシル、フェニル、フェノキシ、ベンジルオ
   キシ及びベンジルチオを含有して成る群からの５までの
   同一のまたは異なる置換基によって、あるいは式−ＮＲ
   ＾６Ｒ＾７の基によって随時置換されていてもよい、６
   〜１０の炭素原子を有するアリールを表し、ここで Ｒ＾６及びＲ＾７は、上で述べた意味を有し、Ｒ＾３は
   、ハロゲンを表し、 Ｒ＾４は、水素、または８までの炭素原子を有する直鎖
   のまたは分岐したアルキルを表すか、あるいはフェニル
   を表し、そして ｍは、数２、３または４の一つを表す］ の化合物及びそれらの塩の製造方法であって、一般式（
   II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、 Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾４及びｍは、上で述べた意味を有
   する］ のインドール類を、ハロゲン例えばフッ素、塩素または
   臭素と反応させ、そしてＲ＾４がアルキルまたはフェニ
   ルを表す場合には、生成物を塩基によって加水分解して
   対応する酸（Ｒ＾４＝水素）を生成することを特徴とす
   る方法。 ３）少なくとも一つの請求項１記載の２−ハロゲン置換
   Ｎ−インドリルエチル−スルホンアミド類を含む薬物。 ４）請求項１記載の式 I の化合物を、もし適切ならば
   通常の補助剤及び賦形剤の助けを借りて、適当な投与形
   にせしめることを特徴とする請求項３記載の薬物の製造
   方法。 ５）薬物の製造のための、請求項１記載の２−ハロゲン
   置換Ｎ−インドリルエチル−スルホンアミド類の使用。