JPS63310866A - 新規ポリヒドロベンズ［ｃ，ｄ］インドールスルホンアミド、その製造方法及び薬物におけるその使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規ポリヒドロベンズ［ｃ、ｄｌ　インドール
スルホンアミド、その製造方法及び薬剤としてのそれら
の使用に関するものである。

一般式 式中で Ｒ１は水素、アリール又はアルキルを表わし、Ｒ２は水
素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメ
チル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、アラルコ
キシ又は の基を表わし、ここで Ｒ３及びＲ４は同一であるか又は異なっており且つ水素
、アルキル、アリール、アラルキル又はアシルを表わし
、 且つ Ｘはシアン又はカルボキシルを表わす、の新規ポリヒド
ロベンズ［ｃ、ｄｌ　インドールスルホンアミド及びそ
れらの塩類が見出された。

本発明による新規化合物は、驚くべきことに、血小板凝
集抑制作用を示し、ヒト及び動物の臨床治療に使用する
ことができる。

本発明によるポリヒドロベンズ［ｃ、ｄｌ　インドール
スルホンアミドは、それらの塩類の形態としても存在す
る。一般に、無機又は有機塩基との塩類をここに挙げる
ことができる。

本発明の範囲内では生理学的に許容できる塩が好適であ
る。ポリヒドロベンズ［ｃ、ｄｌ　インドールスルホン
アミドの生理学的に許容できる塩は、遊離のカルボキシ
ル基（Ｘ　−Ｃ００Ｈ）を有する本発明の物質の金属塩
又はアンモニウム塩とすることができる。たとえば、ナ
トリウム、カリウム、マグネシウム又はカルシウムの塩
、且つまたアンモニアから誘導するアンモニウム塩、あ
るいは、たとえば、エチルアミン、ジエチルアミン、ト
リエチルアミン、ジェタノールアミン、トリエタノール
アミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタ
ノール、アルギニン又はエチレンジアミンのようなアミ
ンからの有機アミドが特に好適である。

本発明によるポリヒドロベンズ［ｃ、ｄ］インドールス
ルホンアミドは、いくつかの不斉炭素原子を有し、それ
故、種々の立体異性形態で存在することができる。本発
明は個々の異性体及びそれらの混合物の両者に関するも
のである。たとえば、ポリヒドロベンズ［ｃ、ｄｌイン
ドールスルホンアミドの以下の異性体形態を挙げること
ができる：″′−Ｘ し ＼＼Ｘ 式中で Ｒ１、Ｒ１及びＸは前記の意味を有している。

アルキルは一般に１〜１２炭素原子を有する枝分れ炭化
水素基を表わす。１乃至約６炭素原子を有する低級アル
キルが好適である。たとえば、メチル、エチノ呟プロピ
ル、イソプロピ／に、ブチル、イソブチル、ペンチル、
イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、イ
ソヘプチル、オクチル及びインオクチルを挙げることが
できる。

アリールは一般に６乃至約１２炭素原子を有する芳香族
基を表わす。フェニル、ナフチル及びビフェニルが好適
アリール基である。

アラルキルは一般にアルキレン基によって結合している
７〜１４炭素原子を有するアリール基を表わす。脂肪族
部分に１〜６炭素原子を有し、芳香族部分に６〜１２炭
素原子を有するアラルキル基が好適である。たとえば、
次のアラルキル基を挙げることができる：ベンジル、ナ
フチルメチル、フェネチル及びフェニルプロピル。

アルコキシは一般に酸素原子によって結合している１−
１２炭素原子を有する直鎖又は枝分れ炭化水素基を表わ
す。ｌ乃至約６炭素原子を有する低級アルコキシ基が好
適である。１〜４炭素原子を有するアルコキシ基が特に
好適である。たとえば、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペント
キシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ、
ヘプトキシ、イソへブトキシ、オクトキシ又はインオク
トキシを挙げることができる。

アラルコキシは一般に、その中でアルキレン鎖か酸素原
子によって結合している、７〜１４炭素原子を有するア
ラルキル基を表わす。脂肪族部分中に１〜６炭素原子を
、芳香族部分中に６〜１２炭素原子を有するアラルコキ
シ基が好適である。

たとえば、次のアラルコキシ基を挙げることができる：
ベンジロキシ、ナフチルメトキシ、フエネトキシ及びフ
ェニルプロポキシ。

アシルは一般に、カルボニル基によって結合しているフ
ェニル又はｌ乃至約６炭素原子を有する直鎖又は枝分れ
低級アルキルを表わす。フェニル及び４までの炭素原子
のアルキル基を有するものが好ましい。たとえば、ベン
ゾイル、アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボ
ニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル及び
イソブチルカルボニルを挙げることができる。

ハロゲンは一般にふっ素、塩素、臭素又はよう素、好ま
しくはふっ素、塩素又は臭素を表わす。

特に好適なハロゲンはふっ素又は塩素である。

好適な一般式（Ｉ）の化合物は、その中で、Ｒ１が水素
、フェニル又は低級アルキルを表わし、Ｒ２が水素、ふ
っ素、塩素、臭素、低級アルキル、低級アルコキシ、ト
リフルオロメチル、ヒドロキシル、ベンジロキシ又は の基を表わし、ここで Ｒ３及びＲ４は同−又は異なっており且つ水素、低級ア
ルキル、フェニル、ベンジル又はアセチルを表わし、 且つ Ｘがシアン又はカルボキシルを表わしているもの及びそ
れらの塩類である。

特に好適な一般式（Ｉ）の化合物は、その中で、Ｒ１は
水素、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルを表
わし、 Ｒ２は水素、ふっ素、塩素、メチノ呟エチル、プロピル
、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イ
ンプロポキシ、トリフルオロメチル又は の基を表わし、ここで Ｒ３及びＲ′は同一であるか又は異なっており且つ水素
、メチル、エチル又はプロピルを表わし、 且つ Ｘがシアノ又はカルボキシルを表わしているもの及びそ
れらの塩類である。

たとえば、以下のポリヒドロベンズ［ｃ、ｄ］インドー
ルスルホンアミドを挙げることができる；１−（２−シ
アンエチル）−４−（４−フルオロフェニル−スルホン
アミド）　−１，２，２ａ、３゜４．５−へキサヒドロ
ベンズ［ｃ、ｄｌ　インドール、 １−（２−カルボキシエチル）−４−（４−フルオロフ
ェニル−スルホンアミＦ）　　１，２．２ａ。

３．４．５−へキサヒドロベンズ［Ｃ，ｄｌインドール
、 １−（２−シアノエチル）−４−（４−フルオロフェニ
ル−スルホンアミド）−１，３，４，５−テトラヒドロ
ベンズ［ｃ、ｄｌ　インドーノ呟１−（２−カルボキシ
エチル）−４−（４−フルオロフェニル−スルホンアミ
Ｆ）−１，３，４゜５−テトラヒドロベンズ［ｃ、ｄ］
インドール、１−（２−シアノエチル）−４−（４−ク
ロロフェニル−スルホンアミド）−１，２，２ａ、３．
４゜５−へキサヒドロベンズ［ｃ、ｄ］インドール、１
−（２−カルボキシエチル）−４−（４−クロロフェニ
ル−スルホンアミ ３、４．５−へキサヒドロベンズ［ｃ，ｄ］インドール
、 ｌ−（２−シアノエチル）−４−　（４−クロロフェニ
ル−スルホンアミド）−１．３，４．５−テトラヒドロ
ベンズ［ｃ，ｄｌ　インドール、１−（２−カルボキシ
エチル）−４−（４−クロロフェニル−スルホンアミド
）−１．３．４．５−テトラヒドロベンズ［ｃ，ｄｌ　
インドール、■−（２−シアノエチル）−４−　（４−
メチルフェニル−スルホンアミド）　−１．２．２ａ．
３，４。

５−ヘキサヒドロベンズ［ｃ，ｄｌ　インドール、１−
（２−カルボキシエチル）−４−　（４−メチルフェニ
ル−スルホンアミ）’）　　　１．２．２ａ。

３、４．５−ヘキサヒドロベンズ［ｃ．ｄ］インドール
、 １−（２−シアンエチル）−４−　（４−メチルフェニ
ル−スルホンアミド）−１．３，４．５−テトラヒドロ
ベンズ［ｃ，ｄｌ　インドール、１−（２−カルボキシ
エチル）−４−　（４−メチルフェニル−スルホンアミ
）’）−１．３．４．５−テトラヒドロペン、（［ｃ，
ｄｌ　インドール、ｌ−（２−シアノエチル）−４−　
（４−メトキシフェニル−スルホンアミド）−１．２．
２ａ．３。

４、５−へキサヒドロベンズ［ｃ，ｄｌ　インドール、 ■−（２−力ルポキシエチル）−４−　（４−メトキシ
フェニル−スルホンアミ）’）　　１．２．２ａ。

３、４．５−ヘキサヒドロベンズ［ｃ，ｄｌインドール
、 ■−（２−シアノエチル）−４−　（４−メトキシフェ
ニル−スルホンアミド）−１．３．４．５−テトラヒド
ロベンズ［ｃ，ｄｌ　インドール、ｌ−（２−カルボキ
シエチル）　−４−　（４−メトキシフェニル−スルホ
ンアミｌ’）−１．３，４。

５−テトラヒドロベンズ［ｃ，ｄｌ　インドール、１−
（２−シアノエチル）−４−　（３−フルオロフェニル
−スルホンアミド）−１，２，２ａ、３゜４，５−ヘキ
サヒドロベンズ［ｃ、ｄｌ　インドール、 １−（２−カルボキシエチル”）　−４−（３−フルオ
ロフェニル−スルホンアミｔ’）　　１．２，２ａ。

３．４．５−へキサヒドロベンズ［ｃ、ｄｌ　インドー
ル、 ■＝（２−シアノエチル）−４−（３−フルオロフェニ
ル−スルホンアミド）−１，３，４，５−テトラヒドロ
ベンズ［ｃ、ｄｌ　インドール、１−（２−カルボキシ
エチル）　−４−（３−フルオロフェニル−スルホンア
ミＩ’）−１，３，４゜５−テトラヒドロベンズ［ｃ、
ｃｌ］　インドール、１−（２−シアンエチル）−４−
（３−クロロフェニル−スルホンアミド）−１，２，，
２ａ、３，４゜５−ヘキサヒドロベンズ［ｃ、ｄｌ　イ
ンドール、１−（２−カルボキシエチル）−４−（３−
クロロフェニル−スルホンアミＦ）　　　１．２．２ａ
。

３．４．５−ヘキサヒドロベンズ［ｃ、ｄ］インドール
、 ■−（２−シアノエチル”）−４−（３−クロロフェニ
ル−スルホンアミド）−１，３，４，５−テトラヒドロ
ベンズ［ｃ、ｄｌ　インドーノ呟１−（２−カルボキシ
エチル）−４−（３−クロロフェニル−スルホンアミド
”）−１，３，４，５−テトラヒドロベンズ［ｃ、ｄ］
インドール、１−（２−シアノエチル）−４−（’３−
メチルフェニルースルホンアミド）−１，２，２ａ、３
．４゜５−へキサヒドロベンズ［ｃ、ｄｌ　インドール
、１−（２−カルボキシエチル）−４−（３−メチルフ
ェニル−スルホンアミＦ）−１，２，２ａ。

３．４．５−ヘキサヒドロベンズ［ｃ、ｄ］インドール
、 １−（２−シアノエチル）−４−（３−メチルフェニル
−スルホンアミド’）−１，３，４，５−テトラヒドロ
ベンズ［ｃ、ｄｌ　インドール、１−（２−カルボキシ
エチル’）　−４−（３−メチルフェニル−スルホンア
ミド）−１，３，４，５−テトラヒドロベンズ［ｃ、ｄ
］インドール、１−（２−シアンエチル）−４−（３−
メトキシフェニル−スルホンアミド）−１，２，２ａ、
３゜４．５−へキサヒドロベンズ［ｃ、ｄｌ　インドー
ル、 １−（２−カルボキシエチル）−４−（３−メトキシフ
ェニル−スルホンアミＦ）−１，２，２ａ。

３．４．５−へキサヒドロベンズ［ｃ、ｄｌインドール
、 １−（２−シアンエチル）−４−（３−メトキシフェニ
ル−スルホンアミド）　−１，３，４，５−テトラヒド
ロベンズ［ｃ、ｄｌ　インドール、１−（２−カルボキ
シエチル）−４−（３−メトキシフェニル−スルホンア
ミ）’）−１，３，４゜５−テトラヒドロベンズ［ｃ、
ｄｌ　インドール、さらに、一般式（Ｕ） ＨＮ二、２゜ 式中で Ｒ１は水素、アリール又はアルキルを表わし、Ｒ２は水
素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメ
チル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、アラルコ
キシ又は の基を表わし、ここで Ｒ３及びＲ４は同一であるか又は異なっており且つ水素
、アルキル、アリール、アラルキル又はアシルを表わす
、 のＮ−置換へキサヒドロベンゾインドールスルホンアミ
ドを、不活性溶剤中で且つ場合によっては触媒の存在に
おいて、アクリロニトリルと反応させ、テトラヒドロベ
ンゾインドールスルホンアミドの製造の場合には、ヘキ
サヒドロベンゾインドールスルホンアミドを次いで不活
性溶剤の存在において酸化剤と反応させ、カルボキシル
化合物（Ｘ−ＣＯＯＨ）の場合には、シアノ化合物（Ｘ
−ＣＮ）を次いで加水分解し、且つ塩の製造の場合には
生成物を適当な塩基と反応させることを特徴とする、本
発明による一般式（Ｉ） Ｌ、、、。

式中で Ｒ１及びＲ２は前記の意味を有し、且つＸはシアノ又は
カルボキシルを表わす、のポリヒドロベンズ［ｃ、ｄ］
インドールスルホンアミドの製造のための方法が見出さ
れた。

本発明による方法は下式によって表わすことができる： 式（Ｉ）中に包含されるテトラヒドロベンゾインドール
スルホンアミドは式（Ｉａ）に相当する：式中で Ｒ１、Ｒ２及びＸは前記の意味を有する。

式ＣＩ）中に含まれるヘキサヒドロベンゾインドールス
ルホンアミドは式（Ｉｂ）に相当する：賢、 式中で Ｒ１、Ｒ２及びＸは前記の意味を有する。

本発明の方法の遂行においては、一般に、単離すること
ができる中間体が生じる。かくして、種々の工程段階で
本発明の方法を遂行することが可能である。しかしなが
ら、工程の異なる段階を組合わせることもできる。

アクリロニトリルとの反応に対して適する溶剤は反応条
件下に不活性な常用の有機溶剤である。

好適な溶剤は、たとえば、メタノール、エタノール、プ
ロパツール、イソプロパツール又はブタノールのような
アルコール、又はベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキ
サン、シクロヘキサン又は鉱油留分のような炭化水素を
包含する。同様に、上記の溶剤の混合物を用いることも
できる。場合によっては、アクリロニトリルを直接に大
過剰で溶剤として使用することもまた有利であること認
められている。

アクリロニトリルとの反応に対して必要に応じて用いる
適当な触媒は銅塩、水銀塩、パラジウム塩又は有機パラ
ジウム化合物である。好適な触媒は、たとえば塩化銅の
ようなハロゲン化銅、又は硫酸銅、酢酸銅あるいは銅ア
セトニルアセトナート、又は、たとえば塩化水銀のよう
なハロゲン化水銀を包含する。

アクリロニトリルとの反応は一般に０〜２００６Ｑ１好
ましくは５０〜１５０℃の範囲の温度において行なわれ
る。

本発明によるアクリロニトリルとの反応は一般に常圧に
おいて行なわれる。しかしながら、反応を加圧下に、た
とえば、好ましくは５．０００〜２０．０００バール、
さらに好ましくは７，０００〜１５．０００バールの範
囲で行なうことも可能である。

一般に、１モルのＮ−置換へキサヒドロベンズインドー
ルスルホンアミド当りに１〜２０モル、好ましくは１−
１０モルのアクリロニトリルを使用する。１００倍まで
、好ましくは５０倍に至るまでの過剰のアクリロニトリ
ルを溶剤として使用して、反応を行なうことが特に好ま
しい。

テトラヒドロベンゾインドールスルホンアミドの酸化剤
との反応においては、適当な溶剤は、反応条件下に不活
性な通常の有機溶剤である。好適な溶剤は、たとえばベ
ンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサ
ン又は鉱油留分のような炭化水素、又はたとえば塩化メ
チレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン又
はクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素を包含す
る。同様に、上記の溶剤の混合物を使用することもでき
る。

適当な酸化剤は、ヒドロ化合物のデヒドロ化合物への転
化に対して一般的に用いられる通常の無機又は有機酸化
剤である。好適な酸化剤は、たとえば臭素、塩素又は二
酸化マンガンのような無機化合物、あるいは、たとえば
Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド
、クロラニル又はジクロロジシアノベンゾキノンのよう
な有機ハロゲン化合物を包含する。クロラニルを用いる
ことが特に好適である。

酸化は一般に、２０〜２００℃、好ましくは５０〜１５
０℃の範囲で行なわれる。

酸化は一般に、常圧において行なわれる。しかしながら
、減圧において又は加圧において（たとえば０．５〜５
バールの範囲において）酸化を行なうこともまた可能で
ある。

一般に、ヘキサヒドロベンゾインドールスルホンアミド
１モル当りに１〜５、好ましくは２〜３モルの酸化剤を
使用する。

シアノ化合物の加水分解は、公知の方法で、たとえばア
ルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物又はアルコ
ラードのような塩基の存在において、たとえば水又はア
ルコールのような不活性溶剤中で、行なわれる。好適な
塩基は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化バ
リウム、ナトリウムメタノラード、カリウムメタノラー
ド、ナトリウムエタノラード、又はカリウムエタノラー
ドあるいはカリウムｔ−ブタノラードであり、これらを
水又はメタノールエタノール、プロパツールあるいはイ
ンプロパツール中で、あるいはこれらの溶剤の混合物中
で使用することが好ましい。

一般に１モルのシアノ化合物当りに１−１００モル、好
ましくは２〜５０モルの塩基を使用する。

加水分解は一般に０〜１００℃、好ましくは２０〜８０
℃の範囲で行なわれる。本発明に従って、たとえば次の
式（Ｉ［）のＮ−置換へキサヒドロベンズインドールス
ルホンアミドを用いる：４−（４−フルオロフェニル−
スルホンアミド）−１，２，２ａ、３．４．５−ヘキサ
ヒドロベンズ［ｃ、ｄ］ベインール、 ４−（４−クロロフェニル−スルホンアミド）−１，２
，２ａ、３．４．５−へキサヒドロベンズ［ｃ、ｄｌ　
インドール、 ４−（４−メチルフェニル−スルホンアミド）−１，２
，２ａ、３，４．５　１キサヒドロベンズ［ｃ、ｄｌ　
インドール、 ４−（４−メトキシフェニル−スルホンアミド）−１，
２，２ａ、３．４．５−ヘキサヒドロベンズ［ｃ、ｄｌ
　インドール、 ４−（３−フルオロフェニル−スルホンアミド）−１，
２，２ａ、３．４．５−ヘキサヒドロベンズ［ｃ、ｄ］
ベインール、 ４−（３−クロロフェニル−スルホンアミド）−１，２
，２ａ、３．４．５−ヘキサヒドロベンズ［ｃ、ｄ］ベ
インール、 ４−（３−メチルフェニル−スルホンアミド）−１．２
．２ａ、３．４．５−ヘキサヒドロベンズ［ｃ、ｄ］　
インドール、 ４−（３−メトキシフェニル−スルホンアミド）−１，
２，２ａ、３．４．５−ヘキサヒドロベンズ［ｃ、ｄ］
インドール、 一般式（Ｉ＋）のＮ−置換へキサヒドロベンゾインドー
ルスルホンアミドは新規である。

加うるに、一般式（ＩＩＩ） Ｒｓ′ 式中で Ｒ１は水素、アリール又はアルキルを表わし、且つ Ｒ５はアシル、好ましくはベンゾイルを表わす、のアミ
ノ化合物を、不活性溶剤中で、場合によっては塩基の存
在において、一般式 Ｒ１は前記の意味を有し、且つ Ｈａｌはふっ素、塩素、臭素、よう素、好ましくは塩素
又は臭素を表わす、 のハロゲン化スルホニルと反応させ、次いでアシル基を
除去することを特徴とする、一般式（ｎ）式中で Ｒ１は前記の意味を有し、 Ｒ”は水９、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリフ
ルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、
アラルコキシ又は の基を表わし、ここで Ｒ３及びＲ４は同一であるか又は異なっており且つ水素
、アルキル、アリール、アラルキル又はアシルを表わす
、 ル又はアシルを表わす、 のＮ−置換へキサヒドロベンズインドールスルホンアミ
ド類の製造方法が見出された。

本発明の方法は、たとえば、下式によって表わすことが
でさる： この方法において適当な溶剤は反応条件下に不活性な通
常の有機溶剤である。それらは、好ましくは、ジエチル
エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン又はグリフ
ールジメチルエーテルのよウナエーテル、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン又は鉱油
留分のような炭化水素、又はジクロロメタン、トリクロ
ロメタン、テトラクロロメタン、ジクロロエチレン、ト
リクロロエチレン又はクロロベンゼンのようなハロゲン
化炭化水素、あるいはジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミド、ヘキサメチルりん酸トリアミドのような
アミド、又はアセトニトリル、アセトンあるいはニトロ
メタンを包含する。同様に、上記の溶剤の混合物を用い
ることもできる。

使用することができる塩基は通常の塩基性化合物である
。それらは好ましくは、たとえば水酸化リチウム、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化バリウムのよ
うなアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、た
とえば水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物
、たとえば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸
カリウム又は炭酸カルシウムのようなアルカリ金属又は
アルカリ土類金属の炭酸塩、あるいは、たとえばナトリ
ウムメタノラード、ナトリウムエタノラード、カリウム
メタノラード、カリウムエタノラード又はカリウムｔ−
ブタノラードのようなアルカリ金属アルコラード、ある
いはリチウムジイソプロピルアミド又はナトリウムアミ
ドのようなアルカリ金属アミド、あるいはエチルジイソ
プロピルアミン、ベンジル−トリメチルアンモニウムヒ
ドロキシド、テトラメチルアンモニウムヒドロキシド、
ピリジン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン
、Ｎ−メチルピペリジン、ｌ、５−ジアザビシクロ［４
，３，０］　ノナ−５−エン又は１．５−ジアザビシク
ロ［５，４，０１ウンデカ−５−エンのような有機アミ
ンを包含する。

本発明の方法は一般に一３０℃乃至＋１５０℃、好まし
くは＋２０〜８０℃の温度で行なわれる。

本発明の方法は一般に常圧において行なわれる。

しかしながら、減圧下又は加圧下（たとえば０゜５〜２
００バールの範囲）において行なうこともできる。

一般に、１モルのアミノ化合物当りに１〜５モノ呟好ま
しくは１〜２モル、特に好ましくは１モルのハロゲン化
スルホニルヲ使用する。

アシル基は、たとえば、塩基の添加によって除去するこ
とができる。この場合に適する塩基は、アルカリ金属又
はアルカリ土類金属の水酸化物、たとえば、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム又は水酸化バリウム、あるいは
アルカリ金属炭酸化物、たとえば炭酸ナトリウム又は炭
酸カリウムのような通常の無機塩基である。この場合に
適当な溶剤は、水又はメタノール、エタン−４，プロパ
ツール、インプロパツール又はブタノールのようなアル
コールである。同様に上記の溶剤の混合物を用いること
もできる。一般に１モルのアシル化合物当りに１〜５モ
ル、好ましくは２〜４モルの塩基を使用する。アシル基
の除去は一般に０〜１５０℃１好ましくは２０〜１００
℃の温度で行われる。

出発物質として使用する一般式（ｍ）のアミン化合物は
公知であるか又は公知の方法によって合成することがで
きる。合成は下式によって表わすことができる： すなわち、一般式（ＩＶ）のケトンを、不活性溶剤中で
、必要に応じ助剤の存在において、アンモニア含有成分
を用いる常法によって還元的にアミノ化する。

この場合に適当な溶剤は反応条件下に不活性な通常の有
機溶剤である。それらは、好ましくは、メタノール、エ
タノール、プロパツール又はインプロパツールのような
アルコール、又はジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ラン又はジオキサンのようなエーテル、又は塩化メチレ
ン又はクロロホルムのような塩素化炭化水素あるいはア
セトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、氷酢酸又は上記の溶剤の混合物を包含する。

適当な還元剤は、たとえば水素化はう素ナトリウム、水
素化シアノはう素ナトリウム、又はアミノポラン錯体の
ような常用の水素化錯体、さらには、必要に応じ、たと
えばラネーニッケル又はパラジウムのような金属触媒の
存在における、水素である。

使用するアンモニア含有成分はアンモニア水溶液、ガス
状アンモニア、あるいはまた、塩化アンモニウム、硫酸
アンモニウム、酢酸アンモニウム又はぎ酸アンモニウム
のようなアンモニウム塩である。

反応は常圧、減圧又は加圧（０，５〜５バール）におい
て行なうことができる。一般に、金属水素化物錯体を用
いる場合には常圧で、水素を用いるときは加圧下に反応
を行なう。

還元的なアミノ化は一般に０−１５０℃、好ましくは２
０〜１００℃の温度範囲で行なわれる。

出発物質として用いる一般式（ＩＶ）のケトンは公知で
あるか、又は公知の方法［コルン７エルド、ウッドワー
ドら、ジャーナルオブアメリカンケミカルソサエティー
、−Ｌ」−１３０９６（１９５６）］によって合成する
ことができる。

新規ポリヒドロベンズ［ｃ、ｄｌ　インドールスルホン
アミド又はその塩Ｉコ、薬剤中の活性化合物として用い
ることができる。これらの活性化合物は血小板凝集抑制
作用を有する。これらは血栓症、血栓塞栓症、虚血の治
療において、抗喘息剤として及び抗アレルギー剤として
、好適に使用することができる。

新規活性化合物は、たとえば、錠剤、糖剤、丸剤、顆粒
、エーロゾル、シロップ、乳剤、懸濁剤及び液剤のよう
な通常の処方剤へと、不活性な無毒の製薬的に適する賦
形剤又は溶剤を使用する公知の方法によって、変換する
ことができる。何れの場合においても、治療的に活性な
化合物は、全混合物の重量で約０．５〜９０％の濃度で
、すなわち、後記の用量範囲を達成するために十分な量
で、存在させなければならない。

処方剤は、たとえば、適当ならば乳化剤及び／又は分散
剤を使用して、溶剤及び／又は担体を用いて活性化合物
を伸展することによって調製するが、その際に、たとえ
ば、希釈剤として水を使用する場合に、必要ならば有機
溶剤を補助溶剤として使用することができる。助剤の例
としては、以下のものを挙げることができる： 水、たとえばパラフィン（たとえば鉱油留分）、植物油
（たとえば落化生／ごま油）、アルコール（たとえばエ
タノール、グリセリン）のような有機溶剤、たとえば粉
砕した天然鉱物（たとえばカオリン、クレー、タルク、
チョーク）、粉砕した合成鉱物（たとえば高分散シリカ
、けい酸塩）のような担体、糖類（たとえばスクロース
、ラクトース及びデキストロース）、乳化剤（たとえば
ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレ
ン脂肪アルコールエーテル、アルキルスルホン酸塩及び
アリールスルホン酸塩）、分散剤（たとえば、リグニン
−亜硫酸廃液、メチルセルロース、殿粉及びポリビニル
ピロリドン）及び潤滑剤（たとえば、ステアリン酸マグ
ネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナト
リウム）。

投与は通常の方式で、好ましくは経口的又は非経口的に
、特に舌下的に又は静脈内的に、行なわれる。経口投与
の場合には、いうまでもなく、錠剤は、前記の賦形剤に
加えて、たとえば、くえん酸ナトリウム、炭酸カルシウ
ム及びりん酸二カルシウムのような添加剤、さらには殿
粉、好ましくはじゃがいも殿粉、ゼラチン、その他の種
々の添加剤をも含有することができる。その上、錠剤化
のために、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナ
トリウム及びタルクのような潤滑剤をも用いることがで
きる。水性の懸濁剤の場合には、上記の助剤に加えて、
種々の香味改善剤又は着色剤を活性化合物に添加するこ
とができる。

一般に、有効な結果を達成するためには、静脈内投与に
おいては体重ｋｇ当りに約０．００１〜ｌ　ｍｇ、好ま
しくは約０．０１−０．５１１１ｇを投与することが有
利なことが認められており、また経口投与においては投
与量は体重１にｇ当り約０゜０１〜２０ｍｇ、好ましく
は０．１〜１０ｍｇである。

しかしながら、上記の量からの逸脱が必要な場合もあり
、特に、体重又は投与方式、薬物に対する個人の対応性
、処方剤の種類及び投与の時点と間隔のような要因に従
って、それが必要となることがある。それ故、場合によ
っては上記の最低量よりも少量で十分なこともあり、一
方、他の場合には前記の上限を超えることが必要となる
。大量に投与する場合には、それを１日に数回の投与量
に分けることが望ましいこともある。

製造実施例 実施例　ｌ　中間体 Ａ、１−ベンゾイル−４−アミノ−１，２，２ａ。

３．４．５−ヘキサヒドロベンズ［ｃ、ｄｌインドール ３．５ｇの１−ベンゾイル−４−オキソ−１゜２．２ａ
、３，４．５−へキサヒドロ［ｃ、ｄｌインドールと９
．７ｇの酢酸アンモニウムを３５ｍＩ２のジクロロメタ
ンと３５ｍｆｆのメタノールの混合物中で２時間撹拌す
る。次いで０．７９ｇの水素化シアノはう素ナトリウム
を加え、反応溶液を室温で１時間撹拌する。後処理のた
めに、溶液を１５０ｍＱの酢酸エチルで希釈したのち、
２Ｎ硫酸で４回抽出する。水相を合わせて酢酸エチルで
洗い、２０％の濃度の水酸化ナトリウム溶液を用いてア
ルカリ性とする。溶液をジクロロメタンで４回抽出し、
硫酸ナトリウムを用いて乾燥したのち、蒸発乾固する。

残留物を溶離剤としてトルエン／エタノール（両者の比
を２０＝１から１０：ｌまで、次いでｌ：１まで段階的
に変化させる）を用いて２０ｇのシリカゲル６０上でク
ロマトグラフィーにかける。かくして得た一画分は蒸発
後に固体残留物として２．４１９の純生成物を与える。

収率：理論の６８．７％ 融点：１２６℃ Ｒ，値：０．１５（！−ルエン：エタノール１：ｌ）中
間体　Ｂ　ｌ−ベンゾイル−４−（４−フルオロフェニ
ル）スルホンアミＦ−１，２゜２ａ、３．４．５−ヘキ
サヒドロベン ズ［ｃ、ｄｌインドール １３．１９の１−ベンゾイル−４−アミノ−１゜２．２
ａ、３．４．５−ヘキサヒドロベンズ［ｃ。

ｄ］インドールと６．０６９のトリエチルアミンを７０
０ｍ（２のジクロロメタン中に溶解する。１００ｍＭの
ジクロロメタン中の１０９の塩化４−フルオロベンゼン
スルホニルを室温においてこの混合物中に滴下する。混
合物を室温においてさらに１時間撹拌する。次いで２Ｎ
硫酸で２回、水で１回、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で２
回、次いで水で１回洗浄する。硫酸ナトリウムを用いて
乾燥したのち蒸発させて、残留物を取得し、それは酢酸
エチル／エーテル混合物から１５．３９の結晶性生成物
を与える。

収率：理論の７５．１％ 融点：１７２℃ Ｒ，値：０．３９（１−ルエン／エタノール６：１）中
間体　Ｃ ４−（４−フルオロフェニルスルホンアミド）−１，２
，２ａ、３，４．５−ヘキサヒドロベンズ［ｃ、ｄ］イ
ンドール １５ｇの１−ベンゾイル−４−（４−フルオロフェニル
スルホンアミド）−１，２，２ａ、３゜４．５−へキサ
ヒドロベンズ［ｃ、ｄｌ　インドールを３５０ｍＱの濃
度１０％の水酸化ナトリウム溶液と３７０ｍＱのインプ
ロパツールの混合物中で２４時間還流下に加熱する。冷
却後に、反応溶液を減圧下に半量となるまで濃縮し、１
１２の水を加え、その混合物を酢酸エチルで４回抽出す
る。

合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥したのち蒸発
させる。固体残留物゛をトルエンから再結晶する。かく
して９．２ｇの結晶性生成物を取得する。

収率：理論の８０．７％ 融点：１６８℃ Ｒ１値：０．２７（トルエン／酢酸エチル８：２）中間
体　Ｄ ｌ−（２−シアノエチル”）−４−（４−フルオロフェ
ニルスルホンアミド）−１，２，２ａ、３゜４．５−へ
キサヒドロベンズ［ｃ、ｄｌ　インドール ７．９ｇの４−　（４−フルオロフェニルスルホンアミ
ド）−１，２，２ａ、３．４．５−ヘキサヒドロベンズ
［ｃ、ｄ］インドールを８０ｍＩ２の新しく蒸留したア
クリロニトリル中に溶解し、０゜７９の酢酸銅（Ｉ［）
を加える。反応溶液を還流下に１時間加熱する。冷却後
に、減圧下に蒸発させ、その残留物を溶離剤としてｌＯ
：ｌ〜６：ｌの比のトルエン−酢酸エチルを使用して２
０ｇのシリカゲル６０上でクロマトグラフィーにかける
。かくして得た一画分は、蒸発後に、油状残留物として
７ｇの生成物を与える。

収率：理論の７６．４％ Ｒ７値：０．５（トルエン／エタノール６：ｌ）実施例
　２ ■−（２−カルボキシエチル）−４−（４−フルオロフ
ェニルスルホンアミＦ）　　　ｌ、２．２ａ。

３．４．５−へキサヒドロベンズ［ｃ、ｄｌ　インドー
ル ３．５９の１−（２−シアノエチル）−４−（４−フル
オロフェニルスルホンアミ）’）−１，２゜２ａ、３，
４．５−ヘキサヒドロベンズ［ｃ、ｄ］インドールを７
０ｍＱのインプロパツール１００ｍＱの濃度１０％の水
酸化カリウム溶液の混合物中で還流下に４時間加熱する
。反応溶液を減圧下に濃縮し、ｌｏＯｍ（２の水で希釈
したのち、酢酸エチルを用いて２回抽出する。水相を６
Ｎ塩酸を用いて酸性としたのち、酢酸エチルで３回抽出
する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し
たのち蒸発させる。残留物はインプロパツールからの再
結晶後に２．２９の結晶性生成物を与える。

収率：理論の６０％ 融点：１３７℃ Ｒ，値：Ｑ、５７　（トルエン／エタノール３：ｌ）実
施例　３ ｌ−（２−シアノエチル）−４−（４−フルオロフェニ
ルスルホンアミド）−１，３，４，５−テトラヒドロベ
ンズ［ｃ、ｄｌ　インドール３．５９の１−（２−シア
ノエチル）　−４−（４−フルオロフェニルスルホンア
ミド）−１，２゜２ａ、３，４．５−へキサヒドロベ〉
・ズ［ｃ、ｄｌインドールと３ｇのクロラニルを還流下
に２４時間加熱する。冷却後に反応混合物をＩＮ水酸化
ナトリウム溶液で３回洗い、硫酸ナトリウムを用いて乾
燥したのち蒸発させる。残留物を溶離剤としてｌＯ：ｌ
の比のトルエン−酢酸エチルを用いて３０ｇのシリカゲ
ル６０上でクロマトグラフィーにかける。かくして得た
一画分は蒸発後に、１゜４３ｇの油状生成物を与える。

収率：理論の４０％ Ｒ，値：Ｑ、４４　（トルエン／アセトン３：１）実施
例　４ ■−（２−カルボキシエチル）−４−（４−フルオロフ
ェニルスルホンアミ）’）−１，３，４゜５−テトラヒ
ドロベンズ［ｃ、ｄ］インドール１．４９の１−（２−
シアノエチル）　−４−（４−フルオロフェニルスルホ
ンアミド）−１，３゜４．５−テトラヒドロベンズ［ｃ
、ｄｌ　インドールを３０ｍ１２のイソプロパツールと
４０ｍＱ−の濃度１０％の水酸化カリウム溶液の混合物
中で還流下に４時間加熱する。反応溶液を減圧下に濃縮
し、１００ｍＩ２の水で希釈し、酢酸エチルを用いて２
回抽出する。水相を６Ｎ塩酸を用いて酸性とし、酢酸エ
チルを用いて３回抽出する。硫酸ナトリウムを用いる乾
燥と蒸発後に、残留物を、ナトリウム塩に変えるｔ；め
に、２０ｍＱのメタノール中に溶解し、３．１ｍ１２の
１ＮＮａＯＨを加え、その混合物を減圧下に蒸発乾固す
る。かくして、１゜３ｇの固体ナトリウム塩を取得する
。

収率：理論の８４％ Ｒ，値：０．２７（トルエン／エタノール６：１）実施
例　５（使用実施例） 血小板凝集抑制作用の測定のために、男女の健康な被験
者からの血液を用いた。９部の血液に対して１部のくえ
ん酸ナトリウムの３．８％水溶液を抗凝固剤として用い
た。血小板に富んだくえん酸血漿（Ｐ　ＲＰ）を、遠心
分離によって、この血液から取得した（ユルゲンス／ベ
ラ−、クリニツシエ　メト−デンプルブルートゲリン　
ヌングスアナリーゼ（血液凝固分析の臨床的方法）；チ
ーメ　フエルラーグ、シュタットガルト、１９５９）。

これらの試験のために、０．８ｍＱのＰＲＰと０．１＋
ｎ＋２の活性化合物溶液を水浴中で３７℃において予備
培養した。次いで血小板凝集を、３７０Ｃにおいてアブ
レボメーター（テラビューティッシェ　ベリヒテ土ヱ、
８０〜８６、ｌ　９７３）中で濁度滴定法（ポルス、Ｂ
、Ｖ、Ｒ，、ジャーナルオブフイジオロシー（ロンドン
）、１６２．６７．１９６．２）によって測定した。そ
のために、予備培養試料に対してＯ，１ｍｆｆのコラー
ゲンを凝集開始剤として加えた。ＰＲＰ試料中の光学密
度の変化を６分間にわたって記録し且つ６分後の偏向を
測定した。それから対照試料との比較により抑制百分率
を計算した。

最低有効濃度範囲を限界濃度として第３表に示、す。

第３表

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中で Ｒ＾１は水素、アリール又はアルキルを表わし、Ｒ＾２
   は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリフルオ
   ロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、アラ
   ルコキシ又は 式▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表わし、 ここでＲ＾３及びＲ＾４は同一であるか又は異なるもの
   であり且つ水素、アルキル、アリール、アラルキル又は
   アシルを表わし、 且つ Ｘはシアノ又はカルボキシルを表わす、 のポリヒドロベンズ［ｃ、ｄ］インドールスルホンアミ
   ド類及びそれらの塩類。 ２、式中で： Ｒ＾１は水素、フェニル又は低級アルキルを表わし、Ｒ
   ＾２は水素、フッ素、塩素、臭素、低級アルキル、低級
   アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ベン
   ジルオキシ又は 式▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表わし、ここで Ｒ＾３及びＲ＾４は同一であるか又は異なっており且つ
   水素、低級アルキル、フェニル、ベンジル又はアセチル
   を表わし、 且つ ｘはシアノ又はカルボキシルを表わす、 特許請求の範囲第１項記載のポリヒドロベンズ［ｃ、ｄ
   ］インドールスルホンアミド類及びそれらの塩類。 ３、式中で： Ｒ＾１は水素、メチル、エチル、プロピル又はイソプロ
   ピルを表わし、 Ｒ＾２は水素、ふっ素、塩素、メチル、エチル、プロピ
   ル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、
   イソプロポキシ、トリフルオロメチル又は 式▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表わし、ここで Ｒ＾３及びＲ＾４は同一であるか又は異なっており且つ
   水素、メチル、エチル又はプロピルを表わし、 且つ Ｘはシアノ又はカルボキシルを表わす、 特許請求の範囲第１又は２項記載のポリヒドロベンズ［
   ｃ、ｄ］インドールスルホンアミド類及びそれらの塩類
   。 ４、臨床治療のための、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中で Ｒ＾１は水素、アリール又はアルキルを表わし、Ｒ＾２
   は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリフルオ
   ロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、アラ
   ルコキシ又は 式▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表わし、ここで Ｒ＾３及びＲ＾４は同一であるか又は異なっており且つ
   水素、アルキル、アリール、アラルキル又はアシルを表
   わし、 且つ ｘはシアノ又はカルボキシルを表わす、 のポリヒドロベンズ［ｃ、ｄ］インドールスルホンアミ
   ド類及びそれらの塩類。 ５、一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 式中で Ｒ＾１は水素、アリール又はアルキルを表わし、Ｒ＾１
   は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリフルオ
   ロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、アラ
   ルコキシ又は 式▲数式、化学式、表等があります▼　 の基を表わし、ここで Ｒ＾３及びＲ＾４は同一であるか又は異なっており且つ
   水素、アルキル、アリール、アラルキ ル又はアシルを表わす、 のＮ−置換ヘキサヒドロベンゾインドールスルホンアミ
   ド類を、不活性溶剤の存在において、且つ場合によって
   は触媒の存在において、アクリロニトリルと反応させ、
   テトラヒドロベンゾインドールスルホンアミド類の製造
   の場合には、次いで不活性溶剤の存在において、酸化剤
   と反応させ、カルボキシル化合物（Ｘ＝ＣＯＯＨ）の製
   造の場合には、シアノ基（Ｘ＝ＣＮ）を次いで加水分解
   し、且つ、生成物の塩の製造の場合には塩基と反応させ
   ることを特徴とする、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中で Ｒ＾１及びＲ＾２は前記の意味を有し、且つＸはシアノ
   又はカルボキシルを表わす、 のポリヒドロベンズ［ｃ、ｄ］インドールスルホンアミ
   ド類及びそれらの塩類の製造方法。 ６、アクリロニトリルとの反応を０〜２００℃の温度範
   囲で行なう特許請求の範囲第５項記載の方法。 ７、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 式中で Ｒ＾１は水素、アリール又はアルキルを表わし、且つ Ｒ＾２は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリ
   フルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル
   、アラルコキシ又は 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表わし、ここで Ｒ＾３及びＲ＾４は同一であるか又は異なっており且つ
   水素、アルキル、アリール又はアシル を表わす、 のヘキサヒドロベンズインドールスルホンアミド類。 ８、式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 式中で Ｒ＾１は水素、アリール又はアルキルを表わし、且つ Ｒ＾５はアシル、好ましくはベンゾイルを表わす、のア
   ミノ化合物を、不活性溶剤中で、場合によっては塩基の
   存在において、一般式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 式中で Ｒ＾１は上記の意味を有し、且つ Ｈａｌはふっ素、塩素、臭素、よう素、好ましくは塩素
   又は臭素を表わす、 のスルホニルハロゲニドと反応させ、次いでアシル基を
   除去することを特徴とする、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 式中で Ｒ＾１は前記の意味を有し且つ Ｒ＾２は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリ
   フルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル
   、アラルコキシ又は 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表わし、ここで Ｒ＾３及びＲ＾４は同一であるか又は異なっており且つ
   水素、アルキル、アリール、アラルキ ル又はアシルを表わす、 のＮ−置換ヘキサヒドロベンズインドールスルホンアミ
   ド類の製造方法。 ９、反応を−３０℃乃至＋１５０℃の温度範囲で行なう
   特許請求の範囲第８項記載の方法。 １０、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中で Ｒ＾１は水素、アリール又はアルキルを表わし、Ｒ＾２
   は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリフルオ
   ロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、アラ
   ルコキシ又は 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表わし、ここで Ｒ＾３及びＲ＾４は同一であるか又は異なっており且つ
   水素、アルキル、アリール、アラルキ ル又はアシルを表わし、且つ Ｘはシアノ又はカルボキシルを表わす、 のポリヒドロベンズ［ｃ、ｄ］インドールスルホンアミ
   ド類及び／又はそれらの塩類を含有する薬剤。 １１、全混合物に対して重量で０．５〜９０％のポリヒ
   ドロベンズ［ｃ、ｄ］インドールスルホンアミドを含有
   する特許請求の範囲第１０項記載の薬剤。 １２、薬剤の製造のための、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中で Ｒ＾１は水素、アリール又はアルキルを表わし、Ｒ＾２
   は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリフルオ
   ロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、アラ
   ルコキシ又は 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表わし、ここで Ｒ＾３及びＲ＾４は同一であるか又は異なっており且つ
   水素、アルキル、アリール、アラルキル又はアシルを表
   わし、 且つ Ｘはシアノ又はカルボキシルを表わす、 のポリヒドロベンズ［ｃ、ｄ］インドールスルホンアミ
   ド類及び／又はそれらの塩類の使用。 １３、血小板凝集抑制剤の製造のための特許請求の範囲
   第１２項記載の使用。 １４、血栓症、血栓塞栓症、虚血、喘息及びアレルギー
   の治療のための薬剤の製造のための特許請求の範囲第１
   ２及び１３項記載の使用。