HU201524B

HU201524B - Process for producing polyhydrobenz(c,d)indolesulfonamides and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient

Info

Publication number: HU201524B
Application number: HU882900A
Authority: HU
Inventors: Ulrich Rosentreter; Horst Boeshagen; Folker Lieb; Hermann Oediger; Ulrich Niewoehner; Friedel Seuter; Elisabeth Perzborn; Volker-Bernd Fiedler
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1987-06-05
Filing date: 1988-06-03
Publication date: 1990-11-28
Also published as: EP0293716A3; US4853406A; HUT48585A; KR890000422A; DE3718892A1; EP0293716A2; JPS63310866A

Description

A találmány tárgya eljárás új polihidrobenz [c, d] indol- szulfonamidok, sóik és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.

Az A-0 162 695 számú európai szabadalmi leírás bizonyos módon szubsztituált benzidol-szulfonamidokat ismertet. Ezen vegyületeknek azonban nincs trombocita aggregáció gátló hatásuk.

A találmány azon a felismerésen alapul, hogy bizonyos új polihidrobenz [c, d] indol-szulfonamidok meglepő módon trombocitaaggregációt gátló hatást mutatnak, és emberek és állatok terápiás kezelésére alkalmazhatók.

Az új perhidrobenz [c, d] indol-szulfonamidok az (I) általános képlettel írhatók le - a képletben

R² jelentése 4 helyzetű halogénatom, és

X jelentése cianocsoport vagy karboxilcsoport, adott esetben jelenlevő vegyértékkötés.

A találmány szerint előállított polihidrobenz [c, d] indol- szulfonamidok sók formájában is előfordulnak. Són itt szerves és szervetlen bázisokkal alkotott sókat értünk.

A találmány keretén belül előnyben részesítjük a fiziológiailag elfogadható sókat. A polihidrobenz [c, d] indol-szulfonamidok fiziológiai szempontból ártalmatlan sói közül megemlítjük azoknak a találmány szerint előállított vegyületeknek, amelyek szabad karboxilcsoporttal rendelkeznek (X jelentése -COOH csoport), a fém-, illetve ammóniumsóit. Különösen előnyösek például a nátrium-, kálium-, magnéziumvagy kalciumsók, valamint az ammóniumsók, amelyek ammóniából vagy szerves aminokból vezethetők le. Ilyenek például az etil-amin, dietil-amin, trietilamin, dietanol-amin, trietanol-amin, diciklohexilamin, dimetil-amino-etanol, arginin vagy az etiléndiamin.

A találmány szerint előállított perhidrobenz [c, d] indol- szulfonamidoknak több aszimmetriás szénatomjuk is van, ezért különböző sztereoizomer formában létezhetnek. Mind az egyes izomerek, mind ezek keverékei a találmány tárgyát képezik. Például megemlítjük a polihidrobenz [c, d] indol-szulfonamidok (1/1), (1/2), (1/3) és (1/4) általános képletű izomerformáit. A képletekben R² és X jelentése megegyezik a (I) képletnél megadott jelentéssel.

Halogén fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot, előnyösen fluor-, klór- vagy brómatomot értünk.

Különösen előnyös halogénatomok a fluor- és a klóratom.

A (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok a vegyületek, amelyek képletében

R² jelentése fluor-, klór- vagy brómatom.

Ugyancsak előnyös vegyületek ezeknek a vegyületeknek a sói is.

A (I) általános képletű vegyületek közül különösen előnyösek azok, amelyek képletében

R² jelentése fluor vagy ldóratom.

Szintén különösen előnyös vegyületek ezen vegyületei sói is.

A találmány szerint előállított polihidrobenz [c, d] indol- szulfonamidok közül példaként a következő vegyületeket említjük meg:

l-(2-ciano-etil)-4-(4-fluor-fenil-szulfonamido)-l,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz [c,d] indol, l-(2-karboxi-etil)-4-(4-fluor-fenil-szulfonamido)-l,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz [c, d] indol, l-(2-ciano-etil)-4-(4-fluor-fenil-szulfonamido)-1,3,4,5-tetrahidrobenz [c, d] indol, l-(2-karboxi-etil)-4-(4-fluor-fenil-szulfonamido)-1,3,4,5-tetrahidrobenz [c, d] indol, l-(2-ciano-etil)-4-(4-klór-fenil-szulfonamido)-l,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz [c, d] indol, l-(2-karboxi-etil)-4-(4-klór-fenil-szulfonamido)-l,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz [c, d] indol, l-(2-ciano-etil)-4-(4-klór-fenil-szulfonamido)-1,3,4,5-tetrahidrobenz [c, d] indol, l-(2-karboxi-etil)-4-(4-klór-fenil-szulfonamido)-1,3,4,5-tetrahidrobenz [c, d] indol.

A találmány szerinti eljárást az (I) általános képletű polihidrobenz [c, d] indol-szulfonamidok és sóik előállítására, a képletben

R² jelentése 4 helyzetű halogénatom,

X jelentése cianocsoport vagy karboxilcsoport, úgy végezzük, hogy egy (II) általános képletű N-szubsztituálatlan hexahidrobenzindol- szulfonamidot - a képletben R²jelentése ugyanaz, mint az (I) képletben - akril-nitrillel, inért oldószerben, adott esetben katalizátor jelenlétében reagáltatunk, majd tetrahidrobenzindolszulfonamidok előállítása esetén a hexahidrobenzindol- szulfonamidokat inért oldószer jelenlétében oxidálószerrel reagáltatjuk, majd a karboxilvegyületek előállítása esetén (olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében X jelentése -COOH csoport) a cianovegyületeket (olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X jelentése -CN csoport) elszappanosítjuk, majd sók előállítása esetén a megfelelő bázisokkal reagáltatjuk.

A találmány szerinti eljárást az 1. reakcióvázlaton mutatjuk be.

A (I) általános képletű vegyületek körében tartozó tetrahidrobenzindol-szulfonamidok az (la) általános képlettel írhatók le. A képletben

R² és X jelentése megegyezik az (I) általános képletű vegyületnél megadott jelentéssel.

Az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó hexahidrobenzindol-szulfonamidok az (Ib) általános képlettel írhatók le. A képletben

R² és X jelentése megegyezik az (I) általános képletnél megadott jelentéssel.

A találmány szerinti eljárás megvalósításánál általában közbenső termékek keletkeznek, amelyek izolálhatok. Tehát a találmány szerinti eljárást több eljárási lépésben is meg lehet valósítani. Ugyancsak lehetséges azonban a különböző eljárási lépések összevonása.

Az akril-nitrillel végzett reakcióhoz alkalmas oldószerek általában a szokásos szerves oldószerek, amelyek a reakció körülményei között változatlanok maradnak. Ide tartoznak előnyösen alkoholok, például a metanol, etanol, propanol, izopropanol, vagy a butanol, valamint szénhidrogének, például benzol, toluol, xilol, hexán, ciklohexán, vagy különféle kőolajfrakciók. Az említett oldószerek keverékét is alkalmazhatjuk. Bizonyos esetekben előnyös az akrilnitril nagy feleslegben való oldószerként történő alkalmazása. Az akril- nitrillel végzett reakcióhoz katalizátorként adott esetben megfelelnek bizonyos rézsók, higanysók, palládiumsók vagy szerves palládium-vegyületek. Előnyös vegyületek a réz-halogenidek, például a réz-klorid vagy a réz-szulfát, réz-acetát

HU 201524 Β vagy réz- acetonil-acetonát, vagy higany-halogenidek, például a higany- klorid.

Az akril-nitrillel végzett reakciót általában 0 ’C és 200 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen 50 és 150 ’C közötti hőmérsékleten végezzük.

A találmány szerinti reakciót az akril-nitrillel általában normál nyomáson végezzük. Lehetséges azonban a reakciót túlnyomáson is végezni, például előnyös az 5000 és 20 000 bar közötti nyomástartomány, ezen belül a 7000 és 15 000 bar közötti tartomány.

Az akril-nitrilből általában 1 mól N-szubsztituálatlan hexahidrobenzindol-szulfonamidra 1-20 mólt, előnyösen 1-10 mólt alkalmazunk. Különösen előnyösen járunk el, ha oldószerként is alkil-nitrilt alkalmazunk, ilyenkor az alkil-nitrilből legfeljebb százszoros, előnyösen ötvenszeres felesleget alkalmazunk.

A tetrhidorbenzindol-szulfonamidok oxidálószerekkel történő reakciójánál oldószerként megfelelnek a szokásos szerves oldószerek, amelyek a reakció körülményei között változatlanok maradnak. Ilyenek előnyösen a szénhidrogének, például a benzol, toluol, xilol, hexén, ciklohexán, vagy különféle kőolajfrakciók, vagy a halogénezett szénhidrogének, például a metilén-klorid, a kloroform, a tetraklórozott szénhidrogének, diklór-etán vagy a klór-benzol. Az említett oldószerek keverékét is alkalmazhatjuk.

Oxidálószerként a szokásos szervetlen vagy szerves oxidálószerek alkalmasak, amelyek hidrovegyületek dehidrovegyületekké történő alakításánál általában használatosak. Ide tartoznak bizonyos szervetlen vegyületek, például a bróm a klór vagy mangán-dioxid vagy szerves halogénvegyületek, például az N-klórszukcinimid, N- bróm-szukcinimid, kloranil vagy a diklór-diciano-benzokinon. Különösen előnyösen a kloranilt alkalmazunk.

Az oxidációt általában +20 és +200 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen +50 és +150 ’C közötti hőmérsékleten végezzük.

Az oxidációt általában normál nyomáson végezzük. Lehetséges azonban az oxidáció csökkentett nyomáson vagy nagyobb nyomáson, például 0,5 és 5 bar közötti nyomáson való elvégzése is.

Az oxidálószerből 1 mól hexahidrobenzindol-szulfonamidra vonatkoztatva általában 1-5, előnyösen 2-3 mólt alkalmazunk.

A cianovegyületek elszappanosítását ismert módon, bázisok jelenlétében, például alkáli- vagy alkáliföldfém-hidroxidok vagy -alkoholátok jelenlétében inért oldószerekben, például vízben vagy alkoholokban végezzük. Bázisként előnyösen alkalmazunk nátriumhidroxidot, kálium-hidroxidot vagy bárium-hidroxidot, nátrium-metanolátot, kálium-metanolátot, nátrium-etanolátot vagy kálium-etanolátot, vagy kálium-tercierbutanolátot. A reakciót előnyösen vízben vagy metanolban, etanolban, propanolban vagy izopropanolban vagy ezen oldószerek keverékében végezzük.

mól cianovegyület általában 1-100, előnyösen 2-50 mól bázist alkalmazunk.

Az elszappanosítási általában 0 és 100 ’C, előnyösen 20 és 80 ’C közötti hőmérsékleten végezzük.

A találmány szerinti eljárásban alkalmazott Nszubsztituálatlan hexahidrobenzindol-szulfonamidok közül megemlítjük a következő (Π) képletű vegyületeket:

4-(4-fluor-fenil-szulfonamido)-l,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz [c, d] indol,

4-(4-klór-fenil-szulfonamido)-1,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz [c, d] indol,

A (II) általános képletű N-szubsztituálatlan hexahidrobenzindol- szulfonamidok új vegyületek. A (Π) képletben

R² jelentése 4 helyzetű halogénatom,

Ezeket úgy állítjuk elő, hogy (ΙΠ) általános képletű amino- vegyületeket a képletben R⁵ jelentése acilcsoport, előnyösen benzoilcsoport - (IV) általános képletű szulfonsav- halogenidekkel - a képletben

Hal jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, előnyösen klór- vagy brómatom - inért oldószerekben adott esetben bázis jelenlétében reagáltatjuk, majd végül az acilcsoportot lehasítjuk.

Ezt az eljárást például a 2. reakcióvázlat mutatja be. A reakcióhoz oldószerként megfelelnek a szokásos szerves oldószerek, amelyek a reakció körülményei között nem változnak. Ilyenek például előnyösen az éterek, így a dietil-éter, dioxán, tetrahidrofurán, vagy a glikol-dimetiléter, valamint a szénhidrogének, így a benzol, toluol, xilol, hexán, ciklohexán vagy kőolajfrakciók. Ezenkívül halogénezett szénhidrogének, így a diklór-metán, triklór-metán, tetraklór-metán, diklór-etilén, triklór-etilén és a klór-benzol, valamint az etil-acetát, a trietil-amin, piridin, dimetil-szulfoxid vagy különféle amidok, így a dimetil-formamid, dimetil-acetamid, hexametil-foszforsav- triamid vagy az acetonitril, aceton vagy nitro-metán. Az említett oldószerek keverékét is alkalmazhatjuk.

Bázisként a szokásosan alkalmazott bázikus vegyületeket használhatjuk. Ide tartoznak előnyösen az alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidok, például a lítium-hidroxid, nátrium- hidroxid, kálium-hidroxid vagy a bárium-hidroxid, vagy az alkálifém-hidridek, például a nátrium-hidrid vagy az alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonátok, például nátriu-karbonát, nátrium- hidrogén-karbonát, kálium-karbonát vagy kalcium-karbonát vagy alkálifém-alkoholátok, például a nátrium-metanolát, nátrium-etanolát, kálium- metanolát vagy kálium-etanolát, vagy a kálium-tercier-butanolát. Ezenkívül alkálifém-amidok például lítiumdiizopropil-amid vagy nátrium-amid vagy szerves aminok, például etil-diizopropil-amin, benzil-trimetilammónium-hidroxid, tetrabutil-ammónium-hidroxid, piridin, dimetil-amino-piridin, trietil-amin, N-metil-piperidin, l,5-diaza-biciklo-[4.3.0]non-5-én vagy 1,5diaza- biciklo[5.4.0]undec-5-én.

A reakciót -30 és +150 ’C közötti, előnyösen +20 és +80 ’C közötti hőmérsékleten végezzük.

A reakciót általában normál nyomáson végezzük, lehetséges azonban csökkentett nyomáson vagy túlnyomáson is dolgozni (például 0,5 és 200 bar közötti nyomástartományban).

mól aminovegyületre általában 1-5 mól, előnyösen 1-2 mól, különösen előnyösen 1 mól szulfonsav-halogenidet alkalmazunk.

Az acilcsoport lehasítsát például bázis hozzáadásával végezhetjük. Bázisként itt a szokásos szervetlen bázisokat alkalmazhatjuk, például alkálifém- vagy alkáliföldfém- hidroxidokat, így nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, bárium- hidroxidot, valamint alkálifém-karbonátokat, így nátrium- karbonátot vagy kálium-karbonátot. A reakcióhoz oldószerként vizet

HU 201524 Β vagy alkoholt, például metanolt, etanolt, propánok, izopropanolt vagy butanolt használhatunk, vagy az említett oldószerek keverékében dolgozunk. 1 mól acilvegyületre általában 1-5 mól, előnyösen 2-4 mól bázist alkalmazunk.

Az acilcsoport lehasítása általában 0 °C és 150 ’C, előnyösen 20 és 100 ’C közötti hőmérséklettartományban történik.

A kiindulási anyagként alkalmazott (III) általános képletű aminovegyületek ismert vegyületek vagy ismert módszerekkel elöállithatók. Előállításukat a 3. reakcióvázlaton mutatjuk be. A reakció során az (V) általános képletű ketonokat szokásos módszerekkel, inért oldószerekben, adott esetben ammóniatartalmú komponenesek, mint segédanyagok jelenlétében reduktív körülmények között amináljuk.

Oldószerként a szokásos szerves oldószerek felelnek meg, amelyek a reakció körülményei között nem változnak. Ide tartoznak előnyösen az alkoholok, így a metanol, etanol, propanol, vagy izopropanol, vagy éterek, így a dietil-éter, tetrahidrofurán vagy a dioxán, vagy klórozott szénhidrogének, így a metilén-klorid vagy a kloroform, vagy az acetonitril, a dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid, jégecet vagy az említett oldószerek keveréke.

Redukálószerként a szokásos komplex hidridek alkalmazhatók, például a nátrium-bór-hidrid, nátriumciano-bórhidrid vagy amino- borán-komplexek vagy hidrogén, adott esetben fém-katalizátor, például Raney-nikkel vagy palládium jelenlétében.

Ammóniatartalmú komponensként megemlítjük a vizes ammóniaoldatot, gázalakú ammóniát vagy ammóniumsókat, így az ammónium-kloridot, ammónium-szulfátot, ammónium-acetátot vagy ammóniumformiátot.

A reakciót véghezhetjük normál nyomáson, de csökkentett vagy nagy nyomáson is (0,5 és 5 bar közötti nyomáson).

Általában komplex fémhidridek alkalmazása esetén normál nyomáson, hidrogén alkalmazása esetén túlnyomáson dolgozunk.

A reduktív aminálást 0 és 150 ’C, előnyösen 20 és 100 ’C közötti hőmérsékleten végezzük.

A kiindulási anyagként alkalmazott (V) általános képletű ketonok ismert vegyületek vagy ismert módszerekkel előállíthatok [Komfeld, Woodward és munkatársai: J. Amer, Chem. Soc., 78, 3096 (1956)]

Az új polihidrobenzo[c, djindol-szulfonamidok, illetve sóik hatóanyagként gyógyszerkészítményekben alkalmazhatók. A hatóanyagoknak trombocita-aggregációgátló hatásuk van. Előnyösen alkalmazhatók trombózis, tromboembólia, ischémia kezelésére, valamint asztmaellenes és allergiaellenes szerként is.

Az új hatóanyagokat az ismert módon a szokásos készítményekké, így tablettává, kapszulává, drazsévá pirulává, granulátummá, aeroszollá, sziruppá, emulzióvá szuszpenzióvá és oldattá alakítjuk inért, nem toxikus, gyógyászatilag alkalmas hordozóanyagok vagy oldószerek segítségével. A terápiás hatással rendelkező vegyület koncentrációja mintegy 0,5-90 tömeg % a teljes keverékre vonatkoztatva, vagyis ezen belül olyan érték, amely szükséges a megadott dózisszint eléréséhez.

A készítmények elöállithatók olymódon, hogy a hatóanyagot oldószerrel és/vagy hordozóanyaggal ke4 verjük el, adott esetben emulgeáló és/vagy diszpergáló szerek alkalmazásával, amikoris abban az esetben, ha hígítószerként vizet használunk, segédoldószerként adott esetben szerves oldószereket is alkalmazhatunk.

Alkalmas segédanyagok például a víz, nem toxikus szerves oldószerek, így parrafinok (például kőolajfrakciók), növényi olajok (például mogyoró- vagy szezámolaj), alkoholok (például etanol, glicerin), szilárd hordozóanyagok, például természetes kőzetlisztek (például kaolin, timföld, talkum, kréta), mesterséges szervetlen porok (például magas diszperzitás fokú kovasav vagy szilikátok), cukrok (például nád-, tejés szőlőcukor), emulgeálószerek (például poli(oxi-etilén)-zsírsav-észter, poli(oxi-etilén)-zsíralkohol-éter, alkil-szulfonát, aril- szulfonát), diszpergálószerek (például lignin, szulfit-szennylug, metil-cellulóz, keményítő és poli(vinil-pirrolidon) és csúsztatóanyagok (például magnézium-sztearát, talkum, sztearinsav és nátrium-lauril-szulfát).

Az adagolást a szokásos módon végezzük, előnyösen orálisan vagy parenterálisan, különösen perlinguálisan vagy intravénásán. Orális adagolás esetén a tabletta a fent felsorolt hordozóanyagok mellett természetesen egyéb anyagokat, így nátrium-citrátot, kalcium-karbonátot és dikalcium-foszfátot is tartalmazhat, más adalékanyagokkal, így keményítővel, előnyösen burgonyakeményítővel, zselatin és más hasonló anyaggal együtt. A tablettázáshoz alkalmazhatók még csúsztatóanyagok, így magnézium- sztearát, nátrium-lauril-szulfát és talkum is. Orális adagolásra szánt vizes szuszpenzió esetén a hatóanyagok a fent felsorolt segédanyagok mellett különböző izanyagokkal és színezőanyagokkal is keverhetők.

Általában előnyösnek bizonyult az intravénás adagolásnál mintegy 0,001-1 mg/kg testtömeg, előnyösen mintegy 0,01-0,5 mg/kg testtömeg napi dózist, orális adagolásnál mintegy 0,01-20 mg/kg testtömeg, előnyösen 0,1-10 mg/kg testtömeg napi dózist alkalmazni.

Bizonyos esetekben mégis szükséges lehet az előírttól eltérő mennyiségek alkalmazása, a testtömegtől, az alkalmazott adagolási módtól, a betegtől és a beteg gyógyszerekkel szemben mutatott érzékenységétől, valamint az adagolás idejétől és intervallumától függően. így bizonyos esetekben elegendő lehet kisebb mennyiségek adagolása is, míg más esetekben nagyobb mennyiségek adagolása szükséges. Nagyobb mennyiségek adagolása esetén célszerű ezt a dózist egy teljes napra elosztva, több részletben beadni.

A következőkben néhány előállítási példával közelebbről is bemutatjuk a találmányt.

1. példa

A) I-Benzoil-4-amino-l,2,2a-3,4,5-hexahidrobenz[c, djindol (Lásd a (VI) képlet.)

3,5 g l-benzoil-4-oxo-l,2,2a,3,4,5-hexahidro[c, d]indolt 9,7 g ammónium-acetáttal 35 ml diklór-metán és 35 ml metanol keverékében 2 órán keresztül keverünk. Ekkor hozzáadunk 0,79 g nátrium-cianobór-hidridet és a reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A feldolgozáshoz 150 ml jégecettel hígítjuk és négyszer extraháljuk 2n sósavval. Az egyesített vizes fázisokat etil-acetáttal mossuk és 20 %-os nátrium-hidroxiddal lugosítjuk. Ezután négy-41

HU 201524 Β szer extraháljuk az oldatot diklór-metánnal, nátriumszulfáton szárítjuk és lepároljuk. A maradékot 20 g Kiesel-gél 60 szilikagél kromatografáljuk. Eluálószerként toluol/etanol keverékét alkalmazzuk. A komponensek arányát lépésenként változtatjuk 20:1- ről 10:l-re, majd l:l-re. így olyan frakciót kapunk, amely lepárlás után 2,41 g szilárd maradékként megjelenő tiszta terméket eredményez.

Kitermelés: az elméleti 68,7 %-a.

Olvadáspont: 126 ‘C.

Rf-értéke: 0,15 (toluol/etanol 1:1 arányú keverékében).

Β) 1 -Benzoil-4-(4-fluor-fenil-szulfonamido-l,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[c, djindol (Lásd a (VII) képletet.)

13,1 g l-benzoil-4-amino-l,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[c, d]indolt 6,06 g trietil-aminnal együtt 700 ml dikór-metánban oldunk. Az elegyhez szobahőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 10 g 4-fluor- benzolszulfonsav-klorid 100 ml diklór-metánnal készített oldatát. A reakcióelegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután kétszer 2n kénsavval, egyszer vízzel, kétszer 2n nátrium- hidroxiddal és egyszer vízzel mossuk. A nátrium-szulfáton történő szárítás és lepárlás után kapott maradékot etil-acetát/éter keverékéből kristályosítjuk ki és 15,3 g terméket kapunk.

Kitermelés: az elméleti 75,1 %-a.

Olvadáspont: 172 ’C,

Rf-értéke: 0,39 (toluol/etanol 6:1 arányú keveréke).

C) 4-(4-Fluor-fenil-szulfonamido)-l,2,2a,3,4,5-fwxahidrobenzfc, djindol (Lásd a (VIII) képletet.) g l-benzoil-4-(4-fluor-fenil-szulfonamido)1,2,2a,3,4,5- hexahidrobenz[c, d]indolt 350 ml 10 %-os kálium-hidroxid és 370 ml izopropanol keverékében 24 órán keresztül reflux hőmérsékleten melegítjük. A reakcióelegyet lehűlés után vákuumban felére sűrítjük, 1 liter vizet adunk hozzá és négyszer extraháljuk etil- acetáttal. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert lepároljuk róla. A szilárd maradékot toluolból átkristályosítjuk. 9,2 g kristályos terméket kapunk.

Kitermelés: az elméleti 80,7 %-a.

Olvadáspont: 168 °C.

Rp 0,27 (eluálószer toluol/etilacetát 8:2 arányú keveréke).

D) l-(2-Ciano-etil)-4-(4-fluor-fenil-szulfortamido)-1,2,2a,3,4,5- hexahidrobenzfc, djindol (Lásd a (IX) képletet.)

7,9 g 4-(4-fluor-fenil)-szulfonamido-l,2,2a,3,4,5hexahidrobenz[c, djindolt 80 ml frissen desztillált akril- nitrilben oldunk és hozzáadunk 0,7 g réz (ü)-acetátot. A reakcióelegyet 1 órán keresztül reflux hőmérsékleten melegítjük, majd lehűtjük és vákuumban besűrítjük. A maradékot 20 g Kiesel- gél 60 szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként toluol/etilacetát keverékét használjuk. Az eluálószerek arányát 10:1-től 6:1-ig változtatjuk. így olyan frakciót kapunk, amelyből lepárlás után 7 g olajos terméket kapunk.

Kitermelés: az elméleti 76,4 %-a.

Rf-értéke: 0,5 (eluálószer toluol/etanol 6:1 arányú keveréke).

2. példa

I-(2-Karboxi-etil)-4-(4-fluor-fenil-szulfonamido)-1,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[c, djindol (Lásd a (X) képletet.)

3,5 g l-(2-ciano-etil)-4-(4-fluor-fenil-szulfonamido)- l,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[c, djindolt 70 ml izopropanol és 100 ml 10 %-os kálium-hidroxid keverékében 4 órán keresztül reflux hőmérsékleten melegítünk. A reakcióelegyet vákuumban besűrítjük, 100 ml vízzel hígítjuk és kétszer extraháljuk etil-acetáttal. A vizes fázist 6n sósavval savanyítjuk, majd háromszor extraháljuk etil-acetáttal. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk és besűrítjük. A maradékot izopropanolból átkristályosítjuk, így 2,2 g kristályos terméket kapunk.

Kitermelés: az elméleti 60 %-a.

Olvadáspont 137 ’C.

Rf-értéke: 0,57 (toluol/etanol 3:1 arányú keverékével).

3. példa ]-(2-Ciano-etil)-4-(4-fluor-fenil-szulfonamido)-1,3,4,5-tetrahidrobenzjc, djindol (Lásd a (XI) képletet.)

3,5 g l-(2-ciano-etil)-4-(4-fluor-fenil-szulfonamido)- l,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[c, djindolt 3 g kloranillal 24 órán keresztül reflux hőmérsékleten melegítjük. Lehűlés után a reakcióelegyet háromszor mossuk In nátrium-hidroxiddal, majd nátrium-szulfáton szárítjuk és lepároljuk az oldószert. A maradékot 30 g Kiesel-gél 60 szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként toluol/etil-acetát 10:1 arányú keverékét használjuk. így olyan frakciót kapunk, amely lepárlás után 1,43 g olajos terméket ad.

Kitermelés: az elméleti 40 %-a.

Rf-értéke: 0,44 (toluol/aceton 3:1 arányú keverékével).

4. példa

I-(2-Karboxi-etil)-4-(4-fluor-fenil-szulfonamido)-1,3,4,5-tetrahidrobenzjc, djindol (Lásd a (XII) képletet.)

1,4 g l-(2-ciano-etil)-4-(4-fluor-fenil-szulfonamido)-l,3,4,5- tetrahidrobenz[c, djindolt 30 ml izopropanol és 40 ml 10 %-os kálium-hidroxid keverékében 4 órán keresztül reflux hőmérsékleten melegítünk. A reakcióelegyet ezután vákuumban besűrítjük, 100 ml vízzel hígítjuk és kétszer extraháljuk etil-acetáttal. A vizes fázist 6n sósavval savanyítjuk, majd háromszor extraháljuk etil- acetáttal. A szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert lepároljuk és a maradékot a nátriumsó előállításához 20 ml metanolban oldjuk, hozzáadunk 3,1 ml In nátrium-hidroxidot és vákuumban szárazra pároljuk. így 1,3 g szilárd nátriumsót kapunk.

Kitermelés: az elméleti 84 %-a.

Rf-értéke: 0,27 (eluálószer toluol/etanol 6:1 arányú keveréke).

5. példa

A trombocita aggregációgátló hatás meghatározásáshoz mindkét nembeli egészséges vizsgálati sze5

HU 201524 Β mélytől vett vért használunk. Antikoagulánsként egy rész 3,8 %-os vizes nátrium-citrát oldathoz 9 rész vért keverünk. Centrifugálissal ebből a vérből vérlemezkékben gazdag citrátplazmát nyerünk (PRP). (A módszert Jürgends és Beller irja le a „Klinische Methoden dér Blutgerinnungsanalyse” [Thime Verlag, Stuttgart (1959)] irodalmi helyen.

A vizsgálatainkhoz 0,8 ml PRP-t és 0,1 ml hatóanyag-oldatot 37 ’C-on vízfürdőn előinkubálunk. A trombocita aggregációt turbidimetriás módszerrel [Bort, B.V.: J. Physiol. (London), 762, 67 (1962) szerint] aggregométerben 37 ’C-on határozzuk meg [Therapeutische Berichte 47, 80-86 (1975)]. Ehhez az előinkubált mintát 0,1 ml kollagénnel, aggregációt kiváltó szerrel reagáltatjuk. A PRP mintában az optikai sűrűség változását 6 percen keresztül felrajzoljuk, és meghatározzuk a 6 perc utáni kitérést. Ebből számoljuk ki az összehasonlító mintához képest mutatott százalékos gátlóhatást. Határkoncentrációként a legkisebb hatásos koncentrációtartományt adjuk meg (3. táblázat).

Példaszám Gátlóhatás mg/1 (határkoncentráció)

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás (I) általános képletű polihidrobenzo[c, d]indol-szulfonamidok és sóik előállítására - a képletben

R² jelentése 4 helyzetű halogénatom,

X jelentése cianocsoport vagy karboxilcsoport, adott esetben jelenlevő vegyértékkötés, azzal jellemezve, hogy (II) általános képletű Nszubsztituálatlan hexahidrobenzindol-szulfonamidokat - a képletben R² jelentése ugyanaz, mint az a) képletben - akril-nitrillel, inért oldószerben, adott esetben katalizátor jelenlétében reagáltatunk, majd kívánt esetben, tetrahidrobenzindol-szulfonamidok előállítása esetén a hexahidrobenzindol-szulfonamidokat inért olddószer jelenlétében oxidálószerrel reagáltatjuk, és/vagy karboxivegyületek előállítása esetén [azaz olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében X jelentése -COOH csoport] a cianovegyületeket [azaz az olyan (I) általános képletű vegyűleteket, amelyek képletében X jelentése -CN csoport] elszappanosítjuk, majd sók előállítása esetén a karboxivegyületeket megfelelő bázisokkal reagáltatjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az akril-nitrillel a reakciót 0 és 200 ’C közötti hőmérsékleten végezzük.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) 10 általános képletű polihidrobenz[c, d]indol-szulfonamidok és sóik előállítására, amelyek képletében R² jelentése fluor-, klór- vagy brómatom,

X jelentése ciano- vagy karboxilcsoport, adott esetben jelenlevő vegyértékkötés,

15 azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű polihidrobenz[c,d]indol-szulfonamidok és sóik előállítására, amelyek

20 képletében

R² jelentése fluor- vagy klóratom,

X jelentése ciano- vagy karboxilcsoport, jelentése adott esetben jelenlevő vegyértékkötés, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített

25 kiindulási anyagokat alkalmazunk.
5. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy annak sóját - a képletben -, R² és X az 1.

30 igénypontban megadott jelentésű - gyógyszerészeti célra alkalmas vivőanyaggal és/vagy gyógyszerészeti segédanyaggal keverjük össze, és a keveréket adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk.
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy

35 a teljes keverékre vonatkoztatva 0,5-90 tömeg % (I) általános képletű vegyületet alkalmazunk.
7. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot trombocita aggregációgátló gyógyászati készítménnyé alakítjuk.

40 8. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot, tromboembólia, ischémia, asztma és allergia kezelésére alkalmas gyógyászati készítménnyé alakítjuk.