JPS5890584A - 新規な抗炎症薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、抗炎症及び鎮痛活性を有する新規なベンゾチ
アジン誘導体に関する。

鎮痛及び抗炎症活性が付与さｎたベンゾチアジン構造を
有する化合物類については、米国特許第３．５９１，５
８４号及び米国特許第４，０７４，０４８号にその記載
がある。そこＫは、３．４−ジヒドロ−４−ケト−２Ｈ
−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド−１，
１ジオキシド化合物類の系列及びそｎらの互変異性構造
によって構造的に関係する４−ヒドロキシ誘導体類が報
告されている。４−位のヒドロキシル基をエステル化し
てそのアセチル誘導体類を形成することについては、Ｊ
、　Ｍｅｄ。

Ｃｈｅｍ、　　ｌ　６　、４４　、１９７３にその記載
があり、認められているが、か工うな化合物類（表！、
化合物２及び７）の抗炎症活性は、かなり低下する。

したがって、結果として互変異性体のエノール型が安定
化されるエステル結合を形成することは、出発化合物類
の薬剤活性に関して逆の効果をもたらすと考えるべきで
ある。

本願発明者は、式 で表わされる熟知０Ｎ−（２−ピリジル）−２−メチル
−４−ヒドロキシ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３
−カルボキサミド−１，１ジオキシドを出発原料として
多くのアセチル化誘導体を製造し、か工うな結論を実験
的に確認した。

一般に、その活性−毒性の観察に関して、出発原料から
得られたものと同等以上の生物学的成果をもたらすため
には、エステル結合か弱すぎる場合を除いて、製造した
全ての化合物は治療的効能の著しい低下を示した。

その結果、出発原料に比べて毒性の低い及び／又は、胃
に対する損傷度の少ないベンゾチアシイ銹導体を得るべ
く試みられるアシル化による方法は、実現不可能な方法
と思われた。

本願発明者は、特許請求の範囲中に記載された式 で表わさｎるＮ−（２−ピリジル）−２−メチル−４−
シンナモイルオキシ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−
３−カルボキサミド−１，１ジオキシドである新規なエ
ステル化合物においては、驚くべきことに、上に記し次
エステルの欠点が取り除かれ、かつ、出発原料と比較し
て高い許容性及び抗炎症−鎮痛活性が付与さｎ、出発原
料Ｌ６著しく高い治療指数を示すこと、を見いだした、
そしてこれが、本発明の目的である。

本発明の目的である化合物（Ｉ）は、文献に記載さｆ′
したことのない新規な化合物である。ｃｒｔは、融点１
５７−１５８Ｃを有する無色の結晶性の固体で、水、酢
酸エチル、エタノール、ジエチルエーテルにはわずかに
港解し、ジクロルエタン又は、ジメチルホルムアミドに
は溶解する。

　６− 特許請求の範囲に記載された化合物は、いくつかの異な
る方法によって合成することができる。

出発原料Ｎ−（２−ピリジル）−２−メチル−４−ヒド
ロキシ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルがキ
サミド−１，１ジオキシドのエステル化工程は、たとえ
ば、シンナモイルクロリドと反応させることによって実
施され、好ましくは、エステル化工程中に生成する塩化
水素の受容体としてピリジン又は、トリエチルアミンの
存在下に実施される。反応溶媒として、過剰の有機塩基
を用いることができ、この場合に、ジメチルホルムアミ
ド尋の特別な溶媒を用いることができる。反応温度は、
ＯＣ乃至使用する溶媒の沸点までの範囲とし、好ましく
は、室温よりや＼高い温度である０反ろ時間は、他の条
件によって異るが、１５分乃至２時間の範囲であるが、
まれに反応時間が１２時間に及んだこともあった。得ら
れた生成物は、該分野の技術に熟達した者に工つて知ら
れている方法、たとえば、反応混合物に過剰の水を加え
、固体生成物を沈澱させ、ついでろ過することによって
回収する等の方法で分離される。つぎの工程を実施しな
いでも、その生成物は、高水準の純度で得らｎるが、も
し必要ならば、更に酢酸エチル等の適切な溶媒から結晶
化させることによって精製することができる。

式（１）で表わされる新規な化合物の生物学的活性を、
それ自身臨床的に用いられている出発原料（Ｉｆ）及び
熟知の抗炎症剤及び鎮痛剤と比較した。

化合物（１）をスイスマウス（Ｉｓ−ｚｏｔ）の一群に
対して７日間経口投与し、一方、対照としての１群に対
して、出発原料値）を同様の実験条件下に与えた。

化合物（１）にツイテは、ＬＤ、、＞２００”Ｆ／’ｐ
で６す、出発原料（ＩＩ）は、ＬＤ、、＝２５０’Ｆ／
’Ｆ（１９２−３２５）を示した。

化合物（１）の鎮痛活性については、ヘングーショット
（Ｈｅｎｄｅｒｓｈｏｔ　）によるフェニルキノン苦悶
法（ｔｈｅ　ｐｈｅｎｉ　ｌｑｕｉｎｏｍｓ　”ｖｒ４
ｔｈ１ｎｇ　’　ｍｅｔｈｏｄ　）　（Ｊ、　Ｐｈ＊ｒ
ｍ。

＆ｐ、Ｔｈｅｒａｐ、、１２５，２３７．１９５９）に
よってマウスを使って検査し−た。薬剤投与Ｃ５１１１
７り経口投与）から１時間後の動物に対する防鏝パーセ
ントは、５０ｓであることが認められた。この値は、対
照である化合物■の同量を投与した場合と比べて同等以
上のものである。

一方、ランダルーセリット（Ｒａｎｄａｌｌ−８＠１ｆ
ｔｔｏ　）による古典的な方法ＣＡｒｃｈ、Ｉｎｔ、　
Ｐｈｓｍａｅ、　、　ＣＸＩ　。

４０９．１９５７）を用いて、ラットを使って鎮痛活性
を評価したところ、エステル化合物（１）は、−化合物
（磨）より高い効能を示した。実際に、薬剤を同一投与
量で用い、同一実験時間について比較したところ（１０
−４０１１Ｆ／り経口投与；ｌ−５時間）、化合物（Ｉ
）についての疼痛限界値（炎症を起した足の疼痛耐性）
は、対照化合物（ＩＩ）より高かった。

抗炎症活性を、ウィンター（Ｗｉｎｔｅｒ）の方法に工
り、検査した（Ｐｒｏｃ、８ｏｅ、＆ｐ、田ｏｆ、　′
Ｍ１１ｄ、、　１１　ｉ　＊５４４．１９６２）。１−
カラゲエニンの０．２−をラットの足の裏の展膜に浮腫
を起させるために注射し、同時に、浮臆を防ぐために、
生成物を１０−４０ツ／りの投与量で経口投与を行った
。

化合物の効能を、所定の時間（１−５；２４時９− 間）にプラチスモグラフイー（Ｐｌａｔｉｓｍｏｇｒａ
ｐｈｙ　）によって確かめた。化合物（１）について得
られた結果は、少くとも対照化合物として用いた出発原
料（Ｉｔ）の結果と比較して優れたものであった。上述
のテストの結果からも、ｔた、補助的な活性である解熱
活性及び許容性（ラットにおける亜急性の毒性）からも
、化合物（１）は、出発原料値）と比較して薬理学的大
要において優れていることが認められる。

一方、この化合物について強調すべきことは、化合物（
１）を得るために出発原料値）をエステル化すると、出
発原料（ＩＩ）の潰瘍遺伝因子効果が著しく低下するこ
とである。よく知ら扛ている抗炎症化合物類、多くのコ
ルチコステロイド類、アセチルサリチル酸、インドメタ
シン、フェニルプタゾ／、フェニルアルカン酸類等の全
ては、好ましくない派生的な効果を示すが、はとんどの
ものが、一定の潰瘍遺伝因子効果としての副作用を有し
ている。

又、化合物（シに関連するベンゾチアシン誘導体類も類
似の効果を示す、つま夛、薬剤に対して中程度の不耐性
を有している場合、胃噌囃等が、次第　１０− に胃潰瘍発生に進み、素因を与えられた患者においては
、出血を導く。

新規な化合物（１）の胃損傷効果を、２４時間絶食した
ラットを使って検査した。薬剤を経口投与してから５時
間後、動物を殺し、それらの胃の粘膜について、出血の
条痕、病変又は潰瘍の証拠を観察した。他の化合物につ
いてもか工うな試験を行い、特に対照化合物（ｆｆ）と
の比較を行ったところ、対照化合物（１０は、０．５−
１ツ／りで明らかに潰瘍遺伝因子効果を示し九が、化合
物（１）は、２倍の投与量においても完全にその効果を
示すに至らなかつ次。上に掲げたデータから、本発明の
化合物は、経口、直腸、局所等の用途に適した製薬調合
品として投与するか、又は、適当に＠解させて、非経口
的な投与を行うことにＪりて、多くの病理学上の症候群
の治療に臨床的に広く用いることができることが明らか
となった。

最適な投与量は、投与の方法、病気の重さ等に工って明
らかに変化するが、１乃至５０ヤ／１人を１日１回又は
２回投与する。該化合物は、適切な製剤組成物に製剤さ
ｎた場合、他の薬品との関連において投与される。経口
投与の場合は、薬剤は、錠剤、カプセル、粒状剤、シロ
ップ、水性懸濁液に製剤される。錠剤を製造する場合、
好ましいキャリアーとしては、通常の成分の他に澱粉及
び潤沢剤、特にステアリン酸マグネシウムが使用さｎる
。カプセルは、硬い又は軟かいゼラチンを使って製造し
、活性薬剤のみ力為らなる場合と、各種の希釈剤、たと
えば、ラクトース、メルク、高分子量のポリエチレング
リコール等の混合物を含む場合がある。通常の粒状剤又
は沸騰粒状剤は、独りずつの服用容器に分配することが
できるので便利である。液状配合物の場合、化合物を砂
糖（シロップのため）、カルボキシメチルセルロース等
の懸濁剤、エタノール及びグリセリン等のアルコール類
、乳化剤及び賦香料等と混合して水浴液とするか又は懸
濁粒子の形とする。直腸投与の場合は、通常の賦形剤と
は異なる直腸投与のための賦形剤を混合し、ココバター
、脂肪酸グリ女リド類が使用さ扛るのであろう。局所用
の配合物とじては、軟膏、クリーム及びローションがあ
シ、一方、非経口投与用の配合物の場合は、塩の形成又
は、製薬上認容しうる物質と水溶性複合体を形成させる
ことに工って又は、適切なＳ＊を用いて、殺菌消毒され
た活性成分を含む、溶液としたものである。

活性化合物の合成を次の実施例に工つて説明するが、こ
れに工って本発明が限定されるものてはない。

実施例１ １５０−の無水ピリジンに、室温で、攪拌下に９．９　
＃　（０，０３ｍｏｌ）のＮ−（２−ピリジル）−２−
メチル−４−ヒドロキシ−２Ｈ−１，２−ぺ／ジチアジ
ン−３−カルホキサミド−１，１ジオ中シトを加え次、
透明な溶液が得られた時、５ｔ（０，０３ｍｏｌ）のシ
ンナモイルクロリドを加え、室温で２時間攪拌を続けた
。

反応混合物を水（９００ｓｊ）に注ぎ、無色の結晶であ
る沈澱愉（１３，４＃）を回収した。酢酸エチル（１１
ｖｏｌ　）から結晶化することによって、はソ純粋なＮ
−（２−ピリジル）−２−メチル−４−シ　１３− ノナモイルオキシ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３
−カルボキサミド−１，１ジオキシドが得られ次。こｎ
は、結晶化により更に純度を高めることができ、このよ
うにして分析用試料を得たＯｍ、ｐ１５７−１５８Ｃ；
　ＴＬＣ，シリカゲル吸着剤Ｍｅｒｃｌｈ　Ｆａｓｔ　
、ｆｌＪ離剤ニジクロルメタン−メタノール（９８：　
２）、　Ｒ４＝０．６９ 元素分析： 計算値　Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、０，８．　　Ｃ６２，４６＊
；Ｈ４，１５＊ｉＮ　　９．１１チ；８６，９４％ 実測値　　　　　　、　　Ｃｓｚ、３４−；Ｈ４，３６
チ；Ｎ　　８．８１＊；　８５．８７１ 実施例２ ジメチルホルムアミド（７５ｍ）に５　＃　（０，０１
５ｍｏｌ　）のＮ−（２−ピリジル）−２−メチル−４
−ヒドロキシ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カ
ルボキサミド−１，１ジオキシドを溶解しり溶液に、２
．５１１　（０，０１５ｍｏｌ　）のシンナモイルクロ
リドを加えた。混合物に１．１９　ｔ　（０，０１５ｍ
ｏｌ）の無水ピリジンを加え、室温で１時間攪拌し、つ
　１４− いで、５０ｏ−のジエチルエーテルで希釈した。

沈澱した固体をろ過に工り回収し、エチルアルコールを
混練することにニジ洗浄した。４．９ｔの乾燥した化合
物（１）を得たが、この生成物は、実施例１の生成物と
比較して、その物理化学的定数において優れていた。

実施例３ ジメチルホルムアミド（５０ｍ）　Ｋ５　＃（０，０１
５ｍｏｌ　）のＮ−（２−ピリジル）−２−メチル−４
−ヒドロキシ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カ
ルボキサミド−１，１ジオキシドを溶解した溶液に、２
．５１？　（０，０１５ｍｏｌ）のシンナモイルクロリ
ド及び１．５２　ｔ　（０，０１５ｍｏｌ　）のトリエ
チルアミンを加えた。この混合物を室温で３０分攪拌し
た。式（１）で示される最終生成物をジエチルニー洗浄
し、ろ過し、そして最後に乾燥した。

無色の結晶性生成物（ｍ、ｐ、１５５−１５７Ｃ）の収
量は、５．１５＃であった。物質の融点は、（りの基準
試料と混合しても降下しなかった。

第１頁の続き ０発　明　者　ロレンツオ・フエラリ イタリア共和国ミラン・ビア・ ビエラ８

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 で表・わされゐＮ−（２−ピリジル）−２−メチル−４
   −シンナモイルオキシ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン
   −３−カルボキサミド−１，１ジオキシドである化合愉
   。 ２）桂皮酸又はその官能基を有する誘導体を。 適切な無水有機溶媒に溶解したＮ−（２−ピリジル）−
   ２−メチル−４−ヒト寧キク−２Ｈ−１゜２−ベンゾチ
   アジン−３１カルボキサミド−１゜１ジオキシドと縮合
   させる次式（１） で表わされるＮ−（２−ピリジル）−２−メチル−４−
   シンナモイルオキクー２Ｈ−１，！−ベンゾチアジンー
   ３−カルボキサミド−１，１ジオキシドの製造方法。 ３）桂皮酸の官能基を有する誘導体が、シンナ毫イルク
   ロリドである特許請求の範囲第２項記載の方法。 ４）用いる溶媒が、ピリジン及びジメチルホルムアミド
   からなる群より選択される特許請求の範１１ｇ２項記載
   の方法。 ５）反応混合物中に、ピリジン又はトリエチルアミン以
   外の塩化水素受容体が存在する特許請求の範囲第３項記
   載の方法。 リ　治療的に認容しうる適切なキャリアーとの混合物中
   に１次式（１） で表わされるＮ−（２−ピリジル）−２−メチル−４−
   シンナモイルオキシ−２Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−
   ３，−カルボキサミド−１，ｌジオキシドをその治療的
   有効量において含有する抗炎症。 鎮痛及び解熱活性を有する薬剤組成物。