JPS6212218B2

JPS6212218B2 -

Info

Publication number: JPS6212218B2
Application number: JP53137967A
Authority: JP
Inventors: Akinori Matsuzaki; Hiroshi Okabe; Seishiro Tanaka; Takao Ooya; Hiroyoshi Matsumoto
Original assignee: Banyu Phamaceutical Co Ltd
Current assignee: MSD KK
Priority date: 1978-11-10
Filing date: 1978-11-10
Publication date: 1987-03-17
Also published as: JPS5564561A

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野本発明は、アセチルサリチル酸とグアニジンよ
りなる新規な塩化合物、その製造法及びそれを含
有する薬剤に関するものである。従来技術従来の解熱鎮痛剤及び抗炎症剤としてはサリチ
ル酸誘導体、特にそのアセチル体であるアセチル
サリチル酸或いはメフエナム酸が挙げられる。
又、血小板凝集抑制剤及びプロスタグランジン生
成阻害剤としては、特公昭60―13013号公報に、
アセチルサリチル酸とグアニジンよりなる塩化合
物について記載されている。発明が解決しようとする問題点アセチルサリチル酸及びメフエナム酸は、水に
はほとんど溶けないため経口投与の場合、胃内出
血等の胃障害の副作用を伴なう。また、注射剤の調製が困難であるばかりでな
く、アセチルサリチル酸及びメフエナム酸の水溶
液は酸性であるので、血管及び筋肉に対する注射
液としては好ましいものではない。特公昭60―13013号公報に記載されたアセチル
サリチル酸とグアニジンよりなる塩化合物はその
血小板凝集抑制作用及びプロスタグランジン生成
阻害作用は、十分なものとは言えない。問題を解決するための手段本発明者は、塩基として各種グアニジンを用い
ることによつてアセチルサリチル酸とグアニジン
との塩を多数合成し、検討したところ、アセチル
サリチル酸より水に対する溶解性が更に大きく、
なお薬理的に高い活性を持つ化合物が得られるこ
とを見い出した。本発明により、アセチルサリチ
ル酸の水溶性を増し、なおかつ胃障害等の副作用
の少ない化合物を得ることができる。作用本発明は、一般式（）（式中ｎは０又は１であり、Ｒはキノリル基、
ナフチル基、シクロヘキシル基、ピペリジノ基、
モルホリノ基、ベンジル基、ｎ―ヘキシル基、Ｎ
―アルキルアニリノ基、ベンゾイルアミノ基又は
Ｎ，Ｎ―ジアルキルアミノフエニル基を示す。）
で表わされる、アセチルサリチル酸とグアニジン
よりなる新規な塩化合物及びそれを含有する解熱
鎮痛剤、抗炎症剤、血小板凝集抑制剤、プロスタ
グランジン生成阻害剤及びその製造法に関する。本発明に関わるサリチル酸誘導体はグアニジン
とアセチルサリチル酸とを反応させることによつ
て得ることができる。〓〓〓〓〓
本発明を詳細に説明すれば、次のようになる。一般式（）（式中ｎは０又は１であり、Ｒはキノリル基、
ナフチル基、シクロヘキシル基、ピペリジノ基、
モルホリノ基、ベンジル基、ｎ―ヘキシル基、Ｎ
―アルキルアニリノ基、ベンゾイルアミノ基又は
Ｎ，Ｎ―ジアルキルアミノフエニル基を示す。
HXはハロゲン化水素及び硫酸を示す。）で表わさ
れるグアニジン又はその塩を無水アルコールに溶
解する。なお本発明に用いたグアニジンは、
Charles.E.Braun（チヤールズ・イー・ブラウ
ン）J.Amer.Chem.Soc（ジヤーナルオブア
メリカンケミカルソサエテイー）55巻1281頁
（1933年）の方法により製した。必要に応じて、
ナトリウムアルコラート等のアルカリで中和し、
生じた沈澱を濾去後、過剰溶媒を留去する。残渣
にクロロホルム等の有機溶媒を加え、水洗、乾燥
した後、溶媒を留去する。得られた残渣を無水ク
ロロホルム等の反応に影響を及ぼさない溶媒に溶
解させ、室温でアセチルサリチル酸を撹拌下に加
える。グアニジンはアセチルサリチル酸１モルに
対して１乃至２モル好ましくは1.1〜1.2モルを用
いる。室温で３時間反応を行うと、反応はほぼ完
結する。生成物を濾取しエタノール―酢酸エチル
等の適当な溶媒で再結晶、或いはエーテル又はク
ロロホルム等で洗浄すると容易に精製することが
でき、本発明のアセチルサリチル酸とグアニジン
よりなる新規な塩化合物を得ることができる。本発明の新規な塩化合物は製剤的には静脈内及
び筋肉内に対して十分注射可能な溶液を製造する
ことができ、例えば蒸溜水、リンゲル液、人工輸
液、等張塩化ナトリウム液等により、注射薬とし
ての利用が考えられる。また、経口的には式
（）の化合物の水素イオン濃度は中性に近く、
胃に対する障害はアセチルサリチル酸に比べては
るかに少なく、粉剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤
等、公知の各種剤形の調製が可能であり、希釈剤
としては乳糖、ブドウ糖、でんぷん、炭酸マグネ
シウム、ステアリン酸マグネシウム等が挙げられ
る。有効量としては組成重量の0.5〜60重量％であ
る。実施例次に本発明の実施例を示す。実施例１ β―ナフチルグアニジンアセチルサリチレート β―ナフチルグアニジン塩酸塩4.4gを無水エタ
ノール中金属ナトリウムで脱塩し、生じた沈澱を
濾去し、過剰のエタノールを留去して、残渣を水
洗後乾燥し、クロロホルム150mlに懸濁させ、室
温で撹拌しながらアセチルサリチル酸3.0gを加え
ると反応液が透明になり、次いで白色結晶が析出
した。３時間撹拌後、結晶を濾取し、エタノール
―酢酸エチルで再結晶した。 mp 155〜156℃ 収量 2.9g（47.7％）実施例２Ｎ―アミジノモルホリンアセチルサリチレートＮ―アミジノモルホリン塩酸塩8.3gを無水エタ
ノール中金属ナトリウムで脱塩し、生じた沈澱を
濾去し、過剰のエタノールを留去して、残渣をベ
ンゼンで抽出し3.5gの遊離グアニジンを得た。こ
れにクロロホルムを加え、次いでアセチルサリチ
ル酸4.9gを加えて３時間室温で撹拌した。反応終
了後、生じた結晶を濾取してクロロホルム及びエ
ーテルで洗浄した。 mp 177〜177.5℃ 収量 6.6g（78.5％）実施例３８―キノリルグアニジンアセチルサリチレート８―キノリルグアニジン塩酸塩2.9gを無水エタ
ノール中金属ナトリウムで脱塩し、生じた沈澱を
濾去、過剰のエタノールを留去して、残渣を水洗
後乾燥し、クロロホルム250ml中に加え、次いで
アセチルサリチル酸2.1gを加えて、３時間室温で
撹拌した。反応終了後、生じた結晶を濾取し、ク
ロロホルムにて洗浄した。 mp 149〜150℃ 収量 4.0g（83.9％）次に実施例１乃至３の方法に準じて製造された
新規な塩化合物の物理定数を表１に例示する。但
し、本発明は、これらの例示によつて限定される
ものではない。なお、本発明の新規な塩化合物の
構造は、元素分析赤外吸収スペクトル及び¹H―
NMR―スペクトルによつて同定した。〓〓〓〓〓

【表】次に本発明の薬理試験例を示す。薬理作用１抗炎症作用体重350g前後の雄性モルモツトを用い、背部
を脱毛し、脱毛部位に紫外線を照射した。塩化合
物は、経口投与で照射１時間前、腹腔内投与では
30分前に投与し、炎症の程度をアスピリン及びメ
フエナム酸を対照として比較した。その結果を表
２に示す。

【表】２解熱鎮痛作用 (1) 解熱作用体重200〜250gの雄性ラツトを用い、５％ペプ
トン（0.5ml／100g体重）の皮下注射によつて惹
起される体温上昇（直腸温）の解熱作用を、アス
ピリン及びメフエナム酸を対照として比較した。
その結果を表３に示す。

【表】けるコントロールに対する抑制率
(2) 鎮痛作用鎮痛作用は、酢酸ライジング法により行つた。
すなわち、体重18〜20gの雄性マウスを用い、経
口投与では塩化合物投与の60分後、静脈内投与で
は10分後及び腹腔内投与では15分後に、それぞ
れ、0.7％酢酸水溶液0.2mlを腹腔内に投与して、
投与５分後から20分後までのライジングの回数を
測定し、アスピリン及びメフエナム酸を対照とし
て比較した。その結果を表４に示す。〓〓〓〓〓

【表】３血小板凝集抑制作用ボルン（Born）等の方法により行つた。すな
わち、凝集剤としてコラーゲンを添加することに
より、家兎多血小板血漿（PRP）の血小板凝集抑
制作用を、アスピリン及びメフエナム酸を対照と
して比較した。その結果を表５に示す。

【表】最終濃度
４プロスタグランジン生成阻害作用 In vitroに於いて、アラキドン酸添加による。
洗浄血小板浮遊液のマロンジアルデヒド生成抑制
作用を測定することにより、プロスタグランジン
生成阻害作用を、アスピリン及びメフエナム酸を
対照として比較した。その結果を表６に示す。

【表】５急性毒性及び胃腸障害 (1) 急性毒性塩化合物の、マウスに於けるLD₅₀（50％致死
量）を、アスピリン及びメフエナム酸とともに表
７に示す。

【表】 (2) 胃腸に及ぼす影響経口投与後、６及び14時間後の胃腸障害の程度
を、アスピリン及びメフエナム酸を対照として比
〓〓〓〓〓
較した。結果は、ほとんどの化合物に於いて障害がほと
んどないか、あるいはアスピリンやメフエナム酸
よりも障害の程度が軽かつた。なお、化合物２に
ついては、アスピリンと同程度の胃腸障害が見ら
れた。発明の効果本発明の化合物はアセチルサリチル酸に比べて
水溶性が大きく、血管及び筋肉に対して十分注射
可能な溶液を調製することができる。又、経口投
与する場合に於いても、その塩化合物の水素イオ
ン濃度はほとんど中性に近く、アセチルサリチル
酸に比べて胃腸に対する副作用のはるかに少ない
解熱鎮痛剤、抗炎症剤、血小板凝集抑制剤及びプ
ロスタグランジン生成物阻害剤として期待され
る。またこれらのことから、微小循環器系改善剤
としての使用も十分に考えられる。〓〓〓〓〓

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（）（式中ｎは０又は１であり、Ｒはキノリル基、
ナフチル基、シクロヘキシル基、ピペリジノ基、
モルホリノ基、ベンジル基、ｎ―ヘキシル基、Ｎ
―アルキルアニリノ基、ベンゾイルアミノ基又は
Ｎ，Ｎ―ジアルキルアミノフエニル基を示す。）
で表わされる、アセチルサリチル酸とグアニジン
よりなる塩化合物。２一般式（）（式中ｎは０又は１であり、Ｒはナフチル基又
はピペリジノ基を示す。）で表わされる、アセチ
ルサリチル酸とグアニジンよりなる塩化合物を少
なくとも１つ含有する解熱鎮痛剤。３一般式（）（式中ｎは０又は１であり、Ｒはシクロヘキシ
ル基、ピペリジノ基又はモルホリノ基を示す。）
で表わされる、アセチルサリチル酸とグアニジン
よりなる塩化合物を少なくとも一つ含有する抗炎
症剤。４一般式（）（式中ｎは０又は１であり、Ｒはキノリル基、
ナフチル基、シクロヘキシル基、ピペリジノ基、
モルホリノ基、ベンジル基、ｎ―ヘキシル基、Ｎ
―アルキルアニリノ基、ベンゾイルアミノ基又は
Ｎ，Ｎ―ジアルキルアミノフエニル基を示す。）
で表わされる、アセチルサリチル酸とグアニジン
よりなる塩化合物を少なくとも一つ含有する血小
板凝集抑制剤。５一般式（）〓〓〓〓
（式中ｎは０又は１であり、Ｒはキノリル基、
ナフチル基、シクロヘキシル基、ピペリジノ基、
モルホリノ基、ベンジル基、ｎ―ヘキシル基、Ｎ
―アルキルアニリノ基、ベンゾイルアミノ基又は
Ｎ，Ｎ―ジアルキルアミノフエニル基を示す。）
で表わされる、アセチルサリチル酸とグアニジン
よりなる塩化合物を少なくとも一つ含有するプロ
スタグランジン生成阻害剤。６一般式（）（式中ｎは０又は１であり、Ｒはキノリル基、
ナフチル基、シクロヘキシル基、ピペリジノ基、
モルホリノ基、ベンジル基、ｎ―ヘキシル基、Ｎ
―アルキルアニリノ基、ベンゾイルアミノ基又は
Ｎ，Ｎ―ジアルキルアミノフエニル基を示す。）
の製造法であつて、一般式（）（式中ｎは０又は１であり、Ｒはキノリル基、
ナフチル基、シクロヘキシル基、ピペリジノ基、
モルホリノ基、ベンジル基、ｎ―ヘキシル基、Ｎ
―アルキルアニリノ基、ベンゾイルアミノ基又は
Ｎ，Ｎ―ジアルキルアミノフエニル基を示す。
HXはハロゲン化水素又は硫酸を示す。）で表わさ
れる、グアニジンの塩とアセチルサリチル酸を反
応させることを特徴とする、アセチルサリチル酸
とグアニジンよりなる塩化合物の製造法。