KR0179080B1 - 2-(4-아미노벤조일아미노)벤즈아미드유도체와 그 제조방법 및 이를 함유하는 소염진통제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 2-(4-아미노벤조일아미노)벤즈아미드유도체에 관한 것으로 더욱 자세하게 새로운 2-(4-아미노벤조일아미노)벤즈아미드 유도체 및 이들의 제조방법과 그것의 용도에 관한 것이다.
종래의 천연물성분인 멜란드린과 그의 에스테르유도체들은 진통작용이 다소 약한 문제점이 있어 이러한 구조에 여러 작용기를 도입하여 진통 및 소염작용이 우수하고 독성과 위장장해등의 부작용이 거의 없는 약리학적 및 생리학적으로 탁월한 하기 구조식(I)의 2-(4-아미노벤조일아미노)벤즈아미드 유도체 및 그 제조방법을 제공한다.
상기의 구조식(I)의 화합물은 우수한 소염진통작용을 나타내는 화합물로 기존에 널리 쓰이고 있는 소염진통제들의 흔한 문제점인 위장장해등의 부작용과 독성이 거의 없는 안정성이 탁월한 화합물이다.

Description

2-(4-아미노벤조일아미노)벤즈아미드유도체와그 제조방법 및 이를 함유하는 소염 진통제
본 발명은 하기일반식(I)의 2-(4-아미노벤조일아미노)벤즈아미드유도체에 관한 것으로 더욱 자세하게는 새로운 2-(4-아미노벤조일아미노)벤즈아미드유도체 및 이들의 제조방법과 그것의 용도에 관한 것이다.
상기식에서, R1은 수소원자이거나 아세틸이거나, 또는 에톡시, 아세틸옥시, 할로겐등의 치환기가 있는 벤조일이나 피리딜카르보닐기이고, R2는 메틸, 이소부틸등의 탄소수 1내지 4의 알킬기이거나, 벤질기 또는 입체특이성을 갖는 α-메틸벤질기와 같이 고리에 치환기가 없는 아릴알킬기이며, R3는 수소원자이거나 아세틸기, 또는 알콕시치환기가 있는 벤조일이나 피리딜카르보닐기를 나타낸다.
본 발명의 일반식(I)의 기본골격인 하기 구조식(II)의 멜란드린은 예로부터 약용으로 지혈, 진통, 최유, 유방암, 혈류개선, 유선염, 이하 선염등의 치료에 널리 사용되어온 민간 약용식물인 장구채(석죽과, 왕불유행,Melandrium firmum)에서 분리된 천연물[Phytochemistry, Vol. 26, 2099-2100(1987)]로서 그 합성방법과 그의 소염 및 진통작용에 대해서는 이미 여러문헌에 발표되었으며 [약학회지, 35권, 332-334(1991), 약학회지, 38권, 281-285 및 345-350(1994)], 멜란드린의 유도체인 하기 일반구조식(III)의 N-치환카르보닐-5-히드록시안 트라닐산 유도체들이 소염진통에 유용한 화합물로서 국내에 선행출원되어 공개되었다.[출원번호 92-13614, 공개번호 94-2219]
상기 일반구조식(III)에서, Raa는 n-C3H7또는 n-C4H9이고, Rb는 p-치환된 벤젠유도체 또는 메틸이속사졸 유도체 및 2-페녹시메탄 유도체이다.
그러나 상술한 천연물성분인 구조식(II)의 멜란드린 구조식(III)의 에스테르 유도체들은 진통작용이 다소 약한 문제점이 있었다.
따라서 본 발명은 천연물의 약용성분인 멜란드린의 구조에 여러 가지 치환기를 도입하여 진통 및 소염작용이 우수하고 독성과 위장 장해등의 부작용이 거의 없는 약리학적 및 생리학적으로 탁월한 화합물들을 제공하는데 그 목적이 있다.
본 발명의 화합물중에서 가장 바람직한 화합물은 일반식(I)에서 R1이 수소원자이거나 아세틸옥시가 치환된 벤조일기일 때, R2가 메틸, 벤질기 또는 입체특이성을 갖는 α-메틸벤질기이고 R3가 아세틸기인 화합물이며, 특히(R)-형태의 입체특이성을 갖는 화합물이 더욱 바람직하다.
본 발명의 일반식(I)의 2-(4-아미노벤조일아미노)벤즈아미드유도체는 다음공정에 의해 제조할 수 있다.
본 발명의 일반식(I, R1=수소, R3=아세틸기)의 화합물 합성의 경우는, (i)하기 일반식 (IV, R4=수소)의 5-히드록시안트라닐산을 산촉매하에 에스테르화반응을 시켜서 하기 일반식(IV, R4=에틸)의 화합물을 제조하는 단계 : (ii)하기 구조식(V)의 4-아세틸마미노벤조산을 피발로일 클로라이드와 같은 산염화물과 반응시켜 반응성이 좋은 산무수물을 생성시킨후 하기 일반식(IV, R4=에틸)의 아민화합물을 반응시켜서 하기구조식(IV)의 에스테를 중간체를 제조하는 단계; (iii)하기 구조식(VI)의 에스테를 유도체를 메틸아민, 이소부틸아민, 벤질아미, 또는 입체특이성을 갖는 α-메틸벤질아민등과 같은 치환반응성이 좋은 일급아민과 반응시켜서 일반식(I, R1=수소, R3=아세틸기)의 화합물을 제조하는 단계에 의해서 제조할 수 있다.
상기식에서, R4는 수소원자 또는 에틸이다.
(iv)또한, 일반식(I, R1= 수소원자 이외의 치환기이고, R3=아세틸기 )의 화합물합성의 경우에는, 상기(iii)단계에서 합성한 일반식(I, R1=수소, R3=아세틸기)의 화합물을 아세트산무수물, 아세틸 클로라이드와 같은 아세틸화제와 반응시키거나, 또는 니코틴산, 4-에톡시벤조산, 3-클로로벤조산, 2-아세틸옥시벤조산등과 같은 방향족 유기산을 피발로일 클로라이드와 같은 산염화물과 반으시켜서 산무수물 유도체로 활성화시킨 후, (iii)단계의 일반식(I, R1=수소, R3=아세틸기)의 화합물과 반응시켜서 제조할 수 있다.
(v) 그리고, 일반식(I, R1=수소원자이고, R3=아세틸기)의 화합물 합성의 경우에는 상기 (iii)단계에서 합성한 일반식(I, R1=수소, R3=아세틸기)의 화합물을 염산과 같은 강한 무기산으로 아세틸기를 제거하여 하기구조식(VII)의 화합물을 제조할 수 있으며, (vi)또한, 일반식(I, R1=수소원자이고, R3=알콕시치환기가 있는 벤조일이나, 피리딜카르보닐기)의 화합물 합성의 경우는, 니코틴산, 이소니코틴산, 4-에톡시벤조산등의 방향족 유기산을 피발로일 클로라이드와 같은 산염화물과 반응시켜서 산무수물 유도체로 활성화시킨 후, (v)단계에서 합성한 하기일반식(VII)의 화합물과 반응시켜서 제조할 수 있다.
상기 식에서 R2는 앞에서 정의한 바와같다.
본 발명의 일반식(I)의 화합물을 합성하기 위한 출발물질인 일반식(IV, R4=수소)의 5-히드록시안트라닐산, 구조식(V)의 4-아세틸아미노벤조산, 그리고 일반식(I)의 R1,R3위치의 치환기 도입을 위한 니코틴산, 이소니코틴산, 4-에톡시벤조산, 3-클로로벤조산, 2-아세틸 옥시벤조산등은 시판되는 상품으로 싼값에 구입할 수 있다.
상술한제조방법중에서, (i)단계 반응은 황산, 무수염산, 파라톨루엔설폰산등의 산촉매하에 무수 에탄올을 용매로 하여 2일간 환류시키면, 일반식(IV, R4=에틸)의 화합물을 용이하게 제조할 수 있다.
(ii)단계 반응은 구조식(V)의 4-아세틸아미노벤소산을 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 테트라히드로푸란등과 같은 비극성용매내에서 피발로일 클로라이드와 같이 널리 사용되는 산염화물과 반응시켜서 반응성이 활성화된 산무수물을 생성시킨후 (i)단계에서 얻은 일반식(IV, R4=에틸)의 에틸 5-히드록시안트라닐레이트와 반응시킨다. 이때 염기로는 피리딘, 6-루티딘,N,N-디메틸아닐린등과 같은 삼급아민을 사용함이 바람직하다.
이 반응은 20°~40℃온도 범위내에서 25시간내에 잘 진행되며, 일반식(IV, R4=에틸)의 페놀기에 보호기를 사용하지 않고도 그대로 반응시킬수 있는 특징이 있다.
(iii)단계 반응은 (ii)단계에서 합성한 구조식(VI)의 에스테르 유도체를 보통 메탄올, 에탄올, 이소프로판올등의 용매비등온도하에서 전술한 일급아민들과 반응시켜서 수행할 수 있다.
(iv)단계와 (vi)단계 반응은 앞에서 상술한 (ii)단계 반응조건과 같은 원리로 진행되는데 방향족 유기산의 성질에 따라 반응온도가 더 높을 수도 있으며, (iv)단계 반응의 수행시에는 삼급염기로서 트리에틸아민, N-메틸모포린, N-에틸피페리딘등과 같은 강한 염기를 사용해야 하며, 반면에(vi)단계 반응은 피리딘, 2,6-루티딘, N,N-디메틸아닐린등과 같이 염기도가 다소 낮은 삼급유기염기를 사용함이 더욱 바람직하다.
상기와 같은 방법에 따라 제조된 일반식(I)의 2-(4-아미노벤조일아미노)벤즈아미드유도체의 구체적인 예를 들면 다음과 같은 것들이 있다.
전술한 바와같이, 본 발명에 따른 일반식(I)의 2-4-(4-아미노벤조일아미노)벤즈아미드유도체는 우수한 진통효과를 갖고 고용량 투여시에도 위장장해등의 부작용과 독성이 거의 없는 매우 안전한 신규화합물이다.
이하 본 발명을 실시예에 의해 더욱 상세히 설명하겠지만 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
2-(4-아미노벤조일아미노)-5-히드로시-N-메틸벤즈아미드(I-1)의 합성.
단계(1) 에틸 5-히드록시안트라닐레이트의 합성.
무수 에탄올 400ml에 5-히드록시안트라닐산 70g을 넣고, 무수 에탄올에 염산가스를 통과시켜서 만든 염산 에탄올용액(약 25%) 100ml를 가한후, 가열하여 2일간 환류시킨다.
냉각하여 약간 감압하여 과량의 염산가스를 제거하고 물 800ml와 5N-수산화나트륨 수용액을 가하여 pH=8~9로 조정한다.
석출된 고체를 여과하고 탄산칼륨 수용액과 물로 세척한 후 에틸 아세테이트와 에탄올의 혼합용매로 재결정하여 건조하면 72.1g(수율 87%)의 에틸 5-히드록시안트라닐레이트를 얻는다.
단계(2) 2-(4-아미노벤조일아미노)-5-히드록시벤조산 에틸 에스테르의 합성.
메틸렌 클로라이드 300ml 에 4-아세틸아미노벤조산 17.9g과 트리에틸아민 15.4ml를 차례로 가하고 냉각하여 10℃이하에서 피발로일클로라이드 14ml를 서서히 가한 후 1시간동안 교반한다. 상기 단계(1)에서 얻은 에틸 5-히드록시안트라닐레이트 18.2g과 2,8-루티딘 13ml를 가한후 가영하여 30℃에서 20시간동안 반응시킨다. 반응완결후 상온으로 냉각하여 석출된 고체를 여과하여 메틸렌 클로라이드와 메탄올로 세척하고, 다시 5% 탄산나트륨 수용액과 물로 세척하여 건조하면 27.4g(수율 80%)의 2-(4-아세틸아미노벤조일아미노)-5-히드록시벤조산 에틸 에스테르를 얻는다.
단계 (3) 2-(4-아세틸아미노벤조일아미노)-5-히드록시-N-메틸벤즈아미드의 합성.
메탄올 80ml에 상기 단계(2)에서 얻은 2-(4-아세틸아미노벤조일아미노)-5-히드록시벤조산 에틸 에스테르 10.3g을 넣고 메틸아민(40% 메탄올용액) 30ml를 가한후 가열하여 45℃에서 5시간 동안 반응시킨다. 반응완결후 냉각하여 석출되는 고체를 여과, 세척하여 건조하면 9g(수율 92%)의 목적 화합물을 얻는다.
[실시예 2]
2-(4-아세틸아미노벤조일아미노)-5-히드록시-N-이소부틸벤즈아미드(I-2)의 합성.
실시예 1의 단계(2)에서 얻은 2-(4-아세틸아미노벤조일아미노)-5-히드록시벤조산 에틸 에스테르 3.42g을 메탄올 25ml에 넣고 이소부틸아민 8ml를 가한후 16시간동안 환류시킨다. 냉각하여 물 60ml를 가하고 염산으로 중화시켜서(pH=7-8) 석출된 고체를 여과하고 물과 메탄올로 세척, 건조하면 3.1g(수율 84%)의 목적 화합물을 얻는다.
[실시예 3]
2-(4-아세틸아미노벤조일아미노)-N-벤질-5-히드록시벤즈아미드(I-3)의 합성.
실시예 1의 단계(2)에서 얻은 2-(4-아세틸아미노벤조일아미노)-5-히드록시벤조산 에틸 에스테르 5.14g을 무수 에탄올 40ml에 넣고 벤질아민 10ml를 가한 후 75℃에서 20시간 동안 반응시킨다. 반응액을 냉가갛여 40℃에서 4N-염산 수용액을 가하여 pH=8로 중화한 후에 물 40ml를 더 가한다. 상온에서 1시간동안 더 교반한후 여과하고 물과 에탄올로 세척하여 건조하면 5.14g(수율 85%)의 목적 화합물을 얻는다.
[실시예 4]
2-(4-아세틸아미노벤조일아미노)-5-히드록시-N-(α-(R)-메틸벤질)벤즈아미드(I-4)의 합성.
실시예 1의 단계(2)에서 얻은 2-(4-아세틸아미노벤조일아미노)-5-히드록시벤조산 에틸 에스테르로부터 (R)-(+)-α-메틸벤질아민을 사용하여 실시예 3의 방법으로 목적화합물을 제조한다.(수율 76%)
[실시예 5]
2-(4-아세틸아미노벤조일아미노)-5-히드록시-N-(α-(S)-메틸벤질)벤즈아미드(I-5)의 합성.
실시예 1의 단계(2)에서 얻은 2-(4-아세틸아미노벤조일아미노)-5-히드록시벤조산 에틸 에스테르로부터 (S)-(-)-α-메틸벤질아민을 사용하여 실시예 3의 방법으로 목적화합물을 제조한다.(수율 73%)
[실시예 6]
2-(4-아미노벤조일아미노)-5-히드록시-N-메틸벤즈아미드(I-6)의 합성.
실시예 1의 단계(3)에서 얻은 2-(4-아세틸아미노벤조일아미노)-5-N-히드록시-N-메틸벤즈아미드 6.54g을 무수 에탄올 80ml에 넣고 무수 에탄올에 염산가스를 통과시켜서 만든 염산 에탄올용액 (약 25%) 20ml를 가한후 65℃에서 2시간동안 반응시킨다.
10℃로 냉각하여 석출된 고체를 여과하고 에탄올로 세척하면 염산염의 결정이 분리된다. 이 결정을 물 80ml와 메탄올 20ml에 넣고 5%탄산나트륨 수용액을 가하여 중화한후 (pH=8)여과, 물 세척하여 건조하면 5.2g(수율 91%)의 목적 화합물을 얻는다.
[실시예 7]
5-히드록시-N-메틸-2-[4-(3-피리딜카르보닐)아미노벤조일아미노]벤즈아미드(I-7)의 합성.
메틸렌 클로라이드 20ml에 니코틴산 1.23g과 트리에틸아민 1.5ml를 차례로 가하고 냉각하여 10℃이하에서 피발로일 클로라이드 1.4ml를 서서히 가하고 1시간동안 교반한다. 실시예 6에서 얻은 2-(4-아미노벤조일아미노)-5-히드록시-N-메틸벤즈아미드 2.85g과 피리딘 0.9ml를 가한후 가열하여 40℃에서 16시간동안 반응시킨다. 반응완결후 냉각하여 15℃에서 여과, 세척하여 얻은 고체를 에탄올 30ml와 물 10ml에 넣고 2N-염산을 가하여 산성화시킨다. (pH=3) 여과한 결정을 다시 메탄올 10ml와 물 30ml에 넣고 5%탄산나트륨 수용액을 가하여 pH=8로 마주고 20℃에서 교반후 여과하여 얻은 결정을 건조하면 3g(수율 78%)의 목적 화합물을 얻는다.
[실시예 8]
5-히드록시-N-메틸-2-[4-(4-피리딜카르보닐)아미노벤조일아미노]벤즈아미드(I-8)의 합성.
실시예 6에서 얻은 2-(4-아미노벤조일아미노)-5-히드록시-N-메틸벤즈아미드로부터, 니코틴산 대신 이소니코틴산을 사용하여 실시예 7의 방법으로 목적화합물을 제조한다.(수율 76%)
[실시예 9]
2-[4-(4-에톡시벤조일)아미노벤조일아미노]-5-히드록시-N-메틸벤즈아미드(I-9)의 합성.
실시예 8에서 얻은 2-(4-아미노벤조일아미노)-5-히드록시-N-메틸벤즈아미드로부터 니코틴산 대신 4-에톡시벤조산을 사용하여 실시예 7의 방법으로 목적화합물을 제조한다.(수율 85%)
[실시예 10]
2-(4-아세틸아미노벤조일아미노)-5-아세틸옥시-N-메틸벤즈아미드(I-10)의 합성.
테트라히드로푸란 40ml에 실시예 1의 단계(3)에서 얻은 2-(4-아세틸아미노벤조일아미노)-5-히드록시-N-메틸벤즈아미드 3.3g과 트리에틸아민 2.1ml를 차례로 가하고, 가열하여 35℃에서 아세틸 클로라이드 0.95ml를 테트라히드로푸란 10ml에 녹인 용액을 20분동안 서서히 적하한다. 35°~40℃에서 30분동안 더 반응시킨 후에 메틸렌 클로라이드 20ml를 가하고 냉각하여 10℃에서 석출된 결정을 여과하고 메탄올로 세척하여 건조하면 3.35g(수율 90%)의 목적화합물을 얻는다.
[실시예 11]
2-(4-아세틸아미노벤조일아미노)-N-메틸-5-(3-피리딜카르보닐)옥시벤즈아미드(I-11)의 합성.
테트라히드로푸란 40ml에 니코틴산 3.7g과 트리에틸아민 4.5ml를 차례로 가하고 냉각하여 10℃이하에서 피발로일 클로라이드 4.2ml를 서서히 가하고 1시간동안 교반한다. 실시예 1의 단계(3)에서 얻은 2-(4-아세틸아미노벤조일아미노)-5-히드록시-N-메틸벤즈아미드 6.54g과 트리에틸아민 3.3ml를 가한 후 가열하여 40°~45℃에서 12시간동안 반응시킨다. 반응완결후 용매를 감압농축하고 얻어지는 혼합고체를 메탄올 40ml와 물 20ml에 넣고 상온에서 트리에틸아민 2.5ml를 가하여 교반후 여과하고 메탄올로 세척하여 건조하면 7.43g(수율 86%)의 목적화합물을 얻는다.
[실시예 12]
2-(4-아세틸아미노벤조일아미노)-5(4-에톡시벤조일)옥시-N-메틸벤즈아미드(I-12)의 합성.
실시예 1의 단계(3)에서 얻은 2-(4-아세틸아미노벤조일아미노)-5-히드록시-N-메틸벤즈아미드로부터, 니코틴산 대신 4-에톡시 벤조산을 사용하여 실시예 11의 방법으로 목적화합물을 제조한다.(수율 82%)
[실시예 13]
2-(4-아세틸아미노벤조일아미노)-5-(2-아세틸옥시벤조일)옥시-N-벤질벤즈아미드 (I-13)의 합성.
실시예 3에서 얻은 2-(4-아세틸아미노벤조일아미노)-N-벤질-5-히드록시벤즈아미드로부터, 니코틴산 대신 2-아세틸옥시벤조산을 사용하여 실시예 11의 방법으로 목적화합물을 제조한다.(수율 89%)
[실시예 14]
2-(4-아세틸아미노벤조일아미노)-N-벤질-5-(3-클로로벤조일)옥시벤즈아미드(I-14)의 합성.
실시예 3에서 얻은 2-(4-아세틸아미노벤조일아미노)-N-벤질-5-히드록시벤즈아미드로부터, 니코틴산 대신 3-클로로벤조산을 사용하여 실시예 11의 방법으로 목적화합물을 제조한다.(수율 80%)
[실시예 15]
2-(4-아세틸아미노벤조일아미노)-5-(3-클로로벤조일)옥시-N-이소부틸벤즈아미드(I-15)의 합성.
실시예 2에서 얻은 2-(4-아세틸아미노벤조일아미노)-5-히드록시-N-이소부틸벤즈아미드로부터, 니코틴산 대신 3-클로로벤조산을 사용하여 실시예 11의 방법으로 목적화합물을 제조한다.(수율 84%)
[시험예 1]
효과시험
상기 실시예 1내지 실시예15에서 합성한 화합물들의 생리활성은 초산 유발 라이딩(writhing)시험법에 의해 측정되었다.
체중 20g내지 25g의 숫컷 ICR 쥐(mouse)를 시험화합물당 6마리씩 사용하여 시험물질 100mg/20ml/kg씩을 경구투여하고 30분후에 0.7%초산용액 10ml/kg씩을 복강투여한 뒤에 10분 경과후 10분동안의 라이딩 횟수를 측정하였다.
상기 시험물질 용액들은 일반식(I)의 화합물을 0.25% 나트륨 카르복시메틸 셀룰로즈(Na-CMC)용액에 현탁시켜 사용하였고, 대조군에는 Na-CMC 용액만 투입하였다.
시험약물군과 대조군에서 관찰된 라이딩 횟수는 크루스칼-왈리스 아노바 테스트(Kruskal-Wallis one-way ANOVA test)로 검정하여 진통효과를 측정하였다.
따라서 이 값이 작을수록 강한 진통작용을 나타냄을 의미한다.
상기 효과시험방법에 의한 결과를 다음 표 1에 나타내었다.
표 1에서 Mean ± S.D. 값은 전술한 방법에 의해 통계처리된 라이딩 횟수의 평균치와 표준편차를 나타낸다.
[시험예 2]
급성독성시험
본 발명에 따른 화합물의 급성독성 시험은, 체중 20내지 25g의 숫컷 ICR마우스(mouse)를 6마리 사용하였으며, 시험약물의 투여량을 1%카르복시메틸 셀루로즈(CMC)용액에 현탁시켜서 각 마리당 10mg/kg씩 경구투여하고, 72시간동안 행동의 이상유무와 사망여부를 관찰하였다. 본발명이 화합물들중 진통효과가 매우 강한 대표적인 화합물에 대한 시험결과는 다음 표 2와 같다.
시험결과, 시험동물 8마리중 1마리만 사망하였으므로 LD는 적어도 5,000mg/kg 이상이다.
비교자료로서, 현재 널리 쓰이고 있는 대표적인 진통제들의 경구투여시 급성독성 데이터를 참고하면 다음 표 3과 같다.[참고문헌 : Merck Index, 11th ed.(1989)]
본 발명의 화합물의 독성시험결과를 상기 자료들과 비교해 보면, 기존 진통제들의 단점중의 하나인 독성이 거의 없는 안정성이 탁월한 화합물임을 쉽게 알 수 있다.
[시험예 3]
위장장해시험
본발명에 따른 화합물의 위장장해시험은, 체중 140g내외의 24시간 절식시킨 SD 계 흰쥐(rat)숫컷을 8마리씩 사용하였다. 시험약물은 투여량을 1% 카르복시메틸 셀루로즈(CMC)용액에 현탁시켜서 각 마리당 10ml/kg씩 경구투여하고, 4시간 후에 상법에 따라서 위를 적출하여 2% 포르말린용액으로 고정하고 절개한 다음에 위손상 부위의 손상길이를(mm) 측정하여 이를 지수(Index)화 하였다.
위장장해시험의 대조약물로는 기존에 널리 쓰이는 소염진통제인 이부프로펜을 같은 방법으로 사용하였다.
본 발명의 화합물들중 진통효과가 매우 강한 대표적인 화합물에 대한 시험결과는 다음 표 4와 같다.
상기 시험결과, 이부프로펜은 300mg/kg 투여시에 매우 심각한 위손상을 보였으나, 본 발명의 화합물인 (I-3)은 300mg/kg 투여시에는 위장장해가 전혀 나타나지 않았고, 2배의 고용량인 600mg/kg 투여시에도 아주 적은 장해만 발생하였으므로, 기존의 진통제의 심각한 부작용을 극복한 매우 안전한 화합물임을 알 수 있다.
상술한 바와같이 본 발명의 2-(4-아미노벤조일아미노)벤즈아미드 유도체들은 우수한 소염진통작용을 나타내는 화합물로 기존에 널리 쓰이고 있는 소염진통제들의 흔한 문제점인 위장장해등의 부작용과 독성이 거의없는 안정성이 탁월한 화합물이다.

Claims (5)

  1. 하기 일반식(I)로 표시되는 2-(4-아미노벤조일아미노)벤즈아미드 유도체
    상기 식에서, R1은 수소원자이거나 아세틸기이거나, 에톡시, 에세틸옥시 또는 할로겐으로 치환된 벤조일이거나 피리딜카르보닐기이고, R2는 탄소수1 내지 4의 알킬기이거나, 비치환된 벤질기 또는 α-메틸벤질기이고, R3은 수소원자이거나 아세틸기이거나 알콕시 치환기가 있는 벤조일이거나 피리딜카르보닐기를 나타낸다.
  2. 하기 일반식(I)로 표시되는 2-(4-아미노벤조일아미노)벤즈아미드 유도체를 함유하는 소염진통제.
    상기 식에서, R1은 수소원자이거나 아세틸기이거나 에톡시, 에세틸옥시 또는 할로겐으로 치환된 벤조일이거나 피리딜카르보닐기이고, R2는 탄소수 1내지 4의 알킬기이거나, 비치환된 벤질기 또는 α-메틸벤질기이고, R3는 수소원자이거나 아세틸기이거나 알콕시 치환기기 있는 벤조일이거나 피리딜카르보닐기를 나타낸다.
  3. 제1항에 있어서, R1이 수소원자이고, R3가 아세틸기일 때, R2가 메틸, 이소부틸, 벤질기인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R1이 수소원자이고 R3가 아세틸기일 때, R2가 α-(R)-,또는 α-(S)-형태의 입체특이성을 갖는 α-메틸벤질기인 화합물.
  5. 하기 구조식(V)로 표시되는 4-아세틸아미노벤조산을 하기 일반식(IV, R4=에틸)의 아민 화합물과 반응시켜 하기 구조식(VI)의 에스테르 중간체를 얻고, 탄소수 1~4의 알킬아민, 비치환된 벤질 또는 α-메틸벤질아민과 반응시켜서 일반식(I, R1=수소, R3=아세틸기)의 화합물을 제조함을 특징으로 하는 일반식(I)의 2-(4-아미노벤조일아미노)벤즈아미드 유도체를 제조하는 방법.
    상기식에서 R2는 탄소수 1내지 4의 알킬기이거나, 비치환된 벤질기 또는 α-메틸벤질기를 나타낸다.
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