JPS63190870A - 抗菌活性を有する化合物、その製造法及びそれを含む医薬製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、抗菌活性を有する化合物に関し、より詳しく
は、Ｎ−（（Ｉｓ、２Ｒ）−１−フルオロメチル−２−
ヒドロキシ−２−（４−メチルスルホニルフェニル）−
エチル）〕−〕２−プロペンアミド化合物びその前駆薬
、人間と動物を治療する用途並びにそれらを含む医薬製
剤に関する。

従来の技術とその問題点 Ｎ−ジクロロアセチル−１−フェニル−２−アミノ−１
，３−プロパンジオールを基本骨格とする抗菌化合物が
市販されている。

例えば、フェニルの４位にニトロが置換したクロラムフ
ェニコール（メルク　インデックス、第１０版、Ｎｏ、
２０３５、第２８９頁）及びフェニルの４位にメチルス
ルホニル基が置換したチアンフェニコール（メルク　イ
ンデックス、第１０版、Ｎｏ、９１４０、第１３３２頁
）が知られている。

クロラムフェニコールは、望ましくない副作用を有する
ため、現在は特別な場合にしか使用されていない。一方
、チアンフェニコールは、人間及び動物の双方の治療に
継続して使用されている。

欧州特許第１４４３７号〔シエリング　コーポレーショ
ン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）　）
には、抗菌性化合物が記載され、その中にクロラムフェ
ニコール及びチアンフェニコールの第１級の水酸基をフ
ッ素原子によって置換した類似構造を有する化合物が記
されている。

クロラムフェニコール及びチアンフェニコールをも含め
た上記化合物は、下記一般式（Ｉ）で表わすことができ
る。

〔式中、Ｘがニトロ基且つＹが水酸基を示す化合物は、
クロラムフェニコール（化合物Ｉ−Ａとする）であり、
Ｘがメチルスルホニル基且つＹが水酸基を示す化合物は
チアンフェニコール（化合物Ｉ−Ｂとする）であり、Ｘ
がニトロ基且つＹがフッ素原子を示す化合物は欧州特許
第１４４３７号に記載の化合物（化合物Ｉ−Ｃとする）
であり、Ｘがメチルスルホニル基且っＹがフッ素原子を
示す化合物は欧州特許第１４４３７号に記載の化合物（
化合物Ｉ−Ｄとする）である。〕 化合物Ｉ−Ａ及びＩ−Ｂのジクロロアセチル基を他のア
シル基に置換した化合物は、すでに記載されている〔ピ
ー、ニス、リングロース（Ｐ、Ｓ。

Ｒｉｎｇｒｏｓｅ）及びアール、ダブリュ、ランバート
（Ｒ，Ｗ、Ｌａｍｂｅｒｔ）、バイオキミヵ　エ　バイ
オフィジカ　アクタ（Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ　ｅｔ　Ｂ
ｌｏｐｈｙｓｉｃａ　Ａｃｔａ）、２９９　（１９７３
）　、３７４〜３８４〕。

しかしながら、上記の置換によって得られる化合物の抗
菌活性は、いずれも化合物Ｉ−Ａ及びＩ−Ｂのそれより
も少なくとも７〜８倍低い。

特に、活性の低い誘導体の１つとして、ジクロロアセチ
ル基をアクリロイル基で置換した化合物が挙げられる。

事実、上記文献第３７８頁の第１表には、アミノ基上に
ジクロロアセチル基に代えてアクリロイル基が置換した
点でクロラムフェノールと異なっている化合物（数表の
化合物工）が記載され、クロラムフェニコールのそれよ
りも７．５倍低い最小生育阻害濃度（ＭＧＩＣとする）
を有することが報告されている。また、数表には、チア
ンフェニコールに類似した誘導体（数表の化合物ＸＩ）
の抗菌活性が、チアンフェニコールに比し２２゜５倍低
いことが記されている。

問題点を解決するための手段 本発明者は、予想外にも、下記一般式（ＩＩ）で表わさ
れる化合物が顕著に優れた抗菌活性を有することを見出
し、本発明を完成した。

即ち本発明は、一般式 〔式中、Ｚは水素原子を示すか、或は炭素数１６までの
飽和若しくは不飽和の脂肪族、芳香族若しくはアリール
脂肪族カルボン酸から導かれたアシル基、炭素数１２ま
での脂肪族若しくは芳香族ジカルボン酸から導かれたア
シル基又は天然アミノ酸から導かれたアシル基であって
、該アシル基は置換基を有していてもよい。〕で表わさ
れる化合物、及びＺがジカルボン酸又はアミノ酸のアシ
ル基である時、夫々塩基又は酸とともに形成される対応
する薬理的に許容される塩に関する。

一般式（ｎ）の化合物は優れた抗菌活性を有し、人間及
び動物の治療に使用できる。

一般式（ｎ）においてＺが水素原子である化合物、Ｎ−
［（Ｉｓ、２Ｒ）−１−フルオロメチル−２−ヒドロキ
シ−２−（４−メチルスルホニルフェニル）−エチル）
）−２−プロペンアミド（化合物ＩＩ−Ａとする）は、
Ｄ−（トレオ）−１−（４−メチルスルホニル−フェニ
ル）−２−アクリルアミド−３−フルオロ−１−プロパ
ツールとも表わされ、抗菌活性の原因となっている。

Ｚが水素原子ではない一般式（ＩＩ）のエステルは、化
合物Ｕ−Ａの誘導体であり、処方又は投与における特別
な要求に応じて、化合物ＩＩ−Ａの物理化学的特性を修
正したものである。

一般式（ｎ）で表わされるエステルとしては、例えば以
下のものを例示できる。

ａ）薬理的に許容されるモノカルボン酸とのエステル。

モノカルボン酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸
、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、カプロン酸、ｔｅｒｔ−ブ
チル酢酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、パル
ミチン酸、フェニル酢酸、フェノキシ酢酸、グリセリン
酸、２−フェニル−プロピオン酸、メトキシ酢酸、トリ
フルオロ酢酸、安息香酸、３，５−ジメチル−安息香酸
、桂皮酸及びソルビン酸から選ばれたものを挙げること
ができる。

ｂ）薬理的に許容されるジカルボン酸とのモノエステル
及びそれに対応する塩。ジカルボン酸としては、例えば
、酒石酸、コハク酸、フタル酸及びヒドロキシ−フタル
酸から選ばれたものを挙げることができる。対応する塩
はエステル化されていないカルボキシ基を、ナトリウム
塩、カリウム塩、カルシウム塩等の無機塩基又は例えば
２−アミノ−２，２−ジヒドロキシメチル−エタノール
、塩基性アミノ酸等の有機塩基で塩としたものである。

Ｃ）天然アミノ酸とのエステル及び対応する塩。

前記アミノ酸としては、例えば、グリシン、アラニン、
リジン、アルギニン、フェニルアラニン、ロイシン、イ
ソロイシン、セリン、スレオニン、プロリン、システィ
ン、Ｎ−アセチルシスティンから選ばれたものを挙げる
ことができる。対応する塩は、アミノ酸のアミノ基に無
機酸又は有機酸が付加して形成される付加塩である。無
機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸及び硫酸から
選ばれたものを挙げることができ、有機酸としては、例
えば、酢酸及びメタンスルホン酸から選ばれたものを挙
げることができる。

一般式（ｎ）で表わされる化合物は、好ましくは、まず
化合物（ＩＩ−Ａ）を製造し、次いで、必要に応じてエ
ステル化及び任意に塩形成を行なうことによって製造さ
れる。

化合物（ｎ−Ａ）は、異なる２種の経路に従って製造で
きる。一方の経路は、通常、Ｄ−（トレオ）−１−（４
−メチルチオフェニル）−２−アミノ−１，３−プロパ
ンジオール〔チオミカミン（Ｔｈｉｏ＠ｉｃａｍｉｎｅ
）として知られている〕を出発原料とし、その１級水酸
基をフッ素原子で置換する工程、メチルチオ基を酸化し
てメチルスルホニルとする工程、アミノ基を、アクリル
酸又はその反応性誘導体若しくは前駆体でアシル化する
工程を含んでいる。

これらの反応は、種々の操作に従って行なってもよく、
またその順序を変えてもよい。

フッ素化反応の際には、２級の水酸基及びアミノ基を保
護しておくのが適切である。

上記の水酸基及びアミノ基の保護は、例えばオキサゾリ
ン誘導体のような環状の中間体を調製することによって
同時に行なってもよい。

アシル化は、脱保護されたフルオロメチル誘導体に対し
て最終工程として行なってもよく、或いはフッ素化に先
立ってアシル基を保護基として導入してもよい。

従って、上記方法のうち１つは、Ｄ−（トレオ）−１−
、（４−メチルスルホニル）−２−アミノ−３−フルオ
ロ−１−プロパツール（欧州特許第１４４３７号に記載
）を、例えばアクリロイル　ハライド（好ましくはクロ
ライド）その反応性エステル又は無水物等のアクリル酸
の誘導体でＮ−アシル化する方法である。

上記アシル化反応は、不活性溶媒中にて必要に応じて塩
基の存在下、−２０℃〜反応混合物の沸点までの温度下
に行なわれる。

アシル化剤としてアクリロイル　クロライドを使用する
時、反応温度は０℃〜室温の間とするのが好ましい。

チアンフェニコールの合成用中間化合物であるチオミカ
ミン（１）を出発原料として用いる他の方法は、次の反
応行程式で示される。

反応行程式１ ％式％ 反応１）においては、１，３−プロパンジオール誘導体
（１）とイミノエステル（イミデート）（２）（式中、
Ｒは炭素数１〜３のアルコキシ若しくはアルキルチオ又
はフェニルチオ基を示し、Ｒ１はメチル又はエチルを示
す）又は対応するニトリルとを縮合させ、オキサゾリン
（３）を得る。

化合物（２）は、反応行程式１に示す製造法に限っては
、アクリル酸の前駆体である。事実、１゜３−オキサゾ
リン（３）の２位の炭素原子と、それに結合した基−Ｃ
Ｈ２−ＣＨ２−Ｒとが、製造終了時にＮ−アクリロイル
基となる。

反応２）においては、メチルチオ基を酸化してメチルス
ルホニル基とし、オキサゾリン（４）が製造される。

酸化反応は、例えばタングステン酸ナトリウム等の触媒
の存在下過酸化水素によって、又は適当な不活性溶媒中
過酸によって行なうことができる。

反応３）では、オキサゾリン（４）を強塩基、親電子試
薬、活性化シリカ又は強鉱酸で処理し、２−ビニル−オ
キサゾリン（５）を得る。強塩基としでは、例えば、ｔ
ｅｒｔ−ブトキサイド　ＤＡＢＣＯｌＤＢＵ、フッ化物
イオン等を挙げることができる。親電子試薬としては、
例えば、ＴＭＳ−ＣＱ　５ＣＦ３５０３　Ｓ　ｉ　（Ｃ
Ｈ３）３等を挙げることができる。

４位のヒドロキシメチル基をフルオロメチル基に変換す
る反応４）は以下のようにして行なわれる。

即ち、該反応は、例えば、ＦＡＲ，ＤＡＳＴ等のフッ素
化剤を用いて１工程で行なうことができ、或は欧州特許
霧笛１３０６３３号（ザムボン　ニス、ビー、ニー）に
記載の方法に従い、まずヒドロキシ基をそのメシル誘導
体に変換し、得られる誘導体をポリエチレングリコール
中にてＫＦと反応させることにより行なうことができる
。

かくして得られる４−フルオロメチル−オキサゾリン（
６）を、水性酸、次いで塩基で処理して加水分解するこ
とにより、目的物である化合物（Ｉｔ−Ａ）が得られる
。

反応行程式２ ％式％） 前記反応行程式１の反応４）及び２）と同様にして、オ
キサゾリン（３）をまず１工程又は２工程でフッ素化し
、次いで酸化してオキサゾリン（８）を得る。

化合物（８）を塩基で処理することにより、２−ビニル
−オキサゾリン（６）が得られ、これを反応行程式１の
反応５と同様にして加水分解することにより、化合物（
ＩＩ−Ａ）が得られる。

反応の順序を変え、まず化合物（８）を加水分解してア
ミド（９）とし、次いでアミド（９）を塩基で処理する
ことによっても、化合物（ＩＩ−Ａ）が得られる。

或は化合物（６）は、ニー、アイ、メイアーズ（Ａ、　
１．　Ｍｅｙｅｒｓ）らの方法〔ジャーナル　オブオー
ガニツク　ケミストリー（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、
　）　。

生迭、２２５０　（１９７９））に従い、対応する２−
メチル−オキサゾリンから製造することもできる。

一般式（ＩＩ）のエステルは、化合物（ＩＩ−Ａ）を出
発原料とし、例えばアシル　ハライド、アシル　アンハ
イドライド等の所望の酸の反応性誘導体を用い、公知の
方法に従って製造される。

アミノ酸を用いてエステル化を行なおうとする場合には
、アミノ基を、例えばＮ−ｐ−メトキシベンジルオキシ
カルボニル誘導体、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
誘導体等で保護しておくことが望ましい。Ｚがジカルボ
ン酸又はアミノ酸から導かれたアシル基である化合物（
ＩＩ）の塩は、慣用手段に従って製造される。

上記化合物（ｎ−Ａ）及びそのエステルは、顕著な抗菌
活性を有する。

化合物（ＩＩ−Ａ）は、インビトロ及びインビボの何れ
においても、多種のグラム陽性又はグラム陰性病原性微
生物に対して抗菌活性を示し、更にクロラムフェニコー
ル及びチアンフェニコールに耐性を示す微生物にも有効
である。

薬理的な観点から化合物（ＩＩ−Ａ）の特性を一層評価
するために、治療効果、薬物動態及び安全性を試験した
。

これら試験において、化合物（ＩＩ−Ａ）の比較化合物
として、欧州特許第１４４３７号に開示の化合物（Ｉ−
Ｄ）を用いた。化合物（Ｉ−Ｄ）とは、窒素原子に置換
したアシル基が化合物（ｎ−Ａ）と異なっている（ジク
ロロアセチル基に代ってアクリロイル基が置換している
）。

〔治療活性〕

ネズミチフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ　ｔｙｐｈｉｍ
ｕｒｉｕｍ）及び大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃ
ｏｌｉ）を人為的に感染させてマウスによりインビボで
評価した。

後記実施例１０に記載の方法に従って得られた結果から
、化合物（ＩＩ−Ａ）の化学療法作用は化合物（Ｉ−Ｄ
）と統計学的に差異はなかった。

〔薬物動態〕

試験の結果から、化合物（ｎ−Ａ）が、化合物（Ｉ−Ｄ
）に比し、決定的に優れた薬物動態プロフィールを有し
ていることが判る。事実、化合物（ｎ−Ａ）は経口投与
により、より速やかに吸収され、かつ活性血中濃度によ
り早く達する。

化合物（ｎ−Ａ）を経口投与した場合、吸収最大値は絶
対値で３０μｇ／ｍ１２であり、これは化合物（Ｉ−Ｄ
）及びチアンフェニコールに比べて約２〜３倍も高い。

血清中での化合物（ｎ−Ａ）の活性濃度は、化合物（Ｉ
−Ｄ）よりも長く維持される。

上記で指摘されたパラメータ、即ち、吸収の迅速化、高
いピーク値、有効血液内濃度の延長は、抗菌治療に関連
する特に重要な要因である。

〔安全性〕

化合物（ＩＩ−Ａ）は、抗菌活性°とともに高い治療安
全性を有することが証明された。

該化合物のＬＤＳｏ値は３０００ｍｇ／ｋｇよりも高い
。

しかも該化合物は、ミトコンドリアの蛋白合成機構を阻
害せず、細胞毒作用も示さない。

抗菌性物質の安全性を観る上でのもう一つの要素は代謝
耐性である。

化合物（ＩＩ−Ａ）は代謝耐性を示す。動物及び人間に
おける試験において、化合物（ｎ−Ａ）は、化合物（Ｉ
−Ｄ）及びチアンフェニコールに比し、高い割合で未変
化体のまま尿中に排泄された。

このファクターは、化合物（ＩＩ−Ａ）を尿路消毒に用
いることに関連して重要である。

化合物（ＩＩ−Ａ）と同様の化学分類に属する公知の抗
菌物質を用いる場合の潜在的な問題点は、それらの物質
が精子形成機構を阻害するということである。

化合物（ＩＩ−Ａ）の精子形成に対する影響を調べるた
めに、後記実施例１１に記載の方法に従い、ラットの受
精能についての試験を行なった。比較化合物として化合
物（Ｉ−Ｄ）を用いた。

上記試験の結果から、化合物（ＩＩ−Ａ）が耐性良好で
、且つ正常な生殖過程に全く影響を及ぼさないと結論で
きる。

一方化合物（Ｉ−Ｄ）は、たとえ耐性が良くとも、雄の
繁殖能に悪影響を及ぼす。化合物（Ｉ−Ｄ）による処置
終了後９週まで行なわれた観察の結果、その作用は可逆
性を示さなかった。同様の試験において、チアンフェニ
コールは繁殖に対して抑制作用を示したが、処置終了時
から約９週間後のこの作用は可逆性である。

上記試験及び得られた結果から、一般式（ｎ）の化合物
が、人間及び温血動物における細菌感染症の治療に有効
に使用できることが判る。

治療し得る感染症としては、例えば、呼吸管系感染症、
消化管系感染症、尿生殖管系感染症、及び皮膚、目、耳
等の外部器官の感染症等を例示できる。

一般式（ＩＩ）の化合物は、好ましくは、投与方法に応
じ、適当な形態の薬理製剤として使用される。投与方法
としては、例えば、経口投与、非経口投与、直腸内投与
、局所投与等を例示できる。

上記の如き医薬品製剤としては、例えば、錠剤、カプセ
ル剤、シロップ剤、注射剤若しくは凍結乾燥品を用時希
釈して製する注射剤、車側、液剤、クリーム、軟膏剤、
点眼剤等を例示できる。

動物に使用する場合には、上記製剤の他に、飼料若しく
は家禽用のエサ又は飲用水で希釈して用いられる濃厚液
又は固体を製することができる。

上記製剤には、その種類に応じて、治療有効量の一般式
（ｎ）で表わされる化合物の少なくとも一種とともに、
ヒト又は動物用の固体又は液体の賦形剤及び希釈剤、並
びに、必要に応じて例えば懸濁化剤（ｔｈｉｃｋｅｎｉ
ｎｇ　ａｇｅｎｔ）　、結合剤（ａｇｇｒｅｇａｔｉｎ
ｇ　ａｇｅｎｔ　＞　、滑沢剤、崩壊剤、矯味剤（ｆｌ
ａｖｏｕｒｉｎｇ　ａｇｅｎｔ）　、着色剤等の他の慣
用の添加剤が含まれていてもよい。

また、特別な感染症を治療するために、一般式（ＩＩ）
の化合物の他に相補的な効果を有する他の抗菌物質が有
効量含まれていてもよい。

一般式（ｎ）の化合物の有効量は、例えば、感染症の症
状及び段階、感染器管若しくは系、宿主の特性、感染症
の原因となった細菌種の感染能、選択された投与経路等
の種々の要因に応じて、適宜選択できる。

化合物ｎ−Ａの治療用口は、通常５〜５００ｍｇ／ｋｇ
体重／日とし、１回で又は適当な間隔をあけて数回で投
与される。

実施例 本発明をより詳しく説明するために、以下に実施例を挙
げる。

実施例Ｉ Ｎ−（（Ｉｓ、２Ｒ）−１−フルオロメチル−２−ヒド
ロキシ−２−（４−メチルスルホニルフェニル）−エチ
ル）〕−〕２−プロペンアミド化合物ＩＩ−Ａ） アクリロイル　クロライド（３３，１８ｇ。

０．３６６モル）のメチレン　クロライド（３３６較）
溶液及びＩＮ　　ＮａＯＨ（３６６ｍＧ）を、別々に且
つ同時に、０℃に冷却した（ＩＲ，２８）−２−アミノ
−３−フルオロ−１−（４−メチルスルホニルフェニル
）−１−プロパツール　ハイドロクロライド（８０ｇ、
０．２８２モル）のメチレン　クロライド（２０５０ｍ
Ｇ）とＩＮ　　ＮａＯＨ（２８２ｍｆ２）の溶液に滴下
した。滴下の間、ｐＨを約９に且つ温度を５℃以下に保
持した。

添加終了後、必要に応じてＩＮ　　ＮａＯＨを添加して
反応混合物のｐＨを約９に保ちながら、反応混合物を０
℃で３０分間、次いで室温で１時間攪拌した。

次いでテトラヒドロフラン（２５００ｍＯ）を加え、テ
トラヒドロフラン層を分離した。水層を再びテトラヒド
ロフランで抽出し、有機層を、水、５％塩酸、水、水性
ＮａＨＣＯ３及び水で順次洗浄１７た。

乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をメチル−ｔｅｒｔ
−ブチル−エーテルで処理し、粗結晶品（６１，６ｇ）
を得た。

粗結晶品を、アセトニトリルとメチル−ｔｅｒｔ−ブチ
ル−エーテルとの混合溶媒（４：１）で結晶化して精製
し、目的化合物（５６ｇ）を結晶状固体として得た。融
点＝１８０〜１８１℃［α］　菅＝−６，２°　（ｃｍ
ｌ、ＤＭＦ）’Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ　、ＤＭＳＯｄ
ｓ　）δ（ｐｐｍ）ニ ア、　８２　（ｑ　（ｄｄ）　、　４Ｈ，ａｒｏｍａｔ
ｉｃｓ　）　　：６．６−５．４　（ｍ、３Ｈ，ビニル
）；５．２−３．８　（ｍ、４Ｈ，ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ２
）； ３．２０　（ｓ、３Ｈ，ＣＨ３ＳＯ２）。

ＩＲ（ＫＢｒ）３５００，３３６０．１６５０゜１５０
５．１４００．１２９０及び１１５５（ｃｍ−１） Ｕ、Ｖ、（λ　　　ＭｅＯＨ，ｎｍ）　　：ａｘ ２７２　　（ｌｏｇ　　ε＝２．　９３）　　；　２２
４　　（ｌｏｇ　　ε＝４．　２４）。

実施例２ Ｎ−（（Ｉｓ、２Ｒ）−２−アセトキシ−１−フルオロ
メチル−２−（４−メチルスルホニルフェニル）−エチ
ル〕−２−プロペンアミド実施例１の方法に従って製造
されたＮ−［（ＩＳ、２Ｒ）−１−フルオロメチル−２
−ヒドロキシ−２−（４−メチルスルホニルフェニル）
−エチル〕−２−プロペンアミド（化合物ＩＩ−Ａ。

１．５ｇ、５ミリモル）を、トリエチルアミン（２，１
ｉ１Ｇ、１５ミリモル）を含むアセトニトリル（３０ｍ
Ｑ）に懸濁させた。これに、室温下急激に無水酢酸（１
，０６ｍＧ、１０ミリモル）を添加した。

３時間後、反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をジクロ
ロメタンと水で処理した。

有機層を分離し、水層を再びジクロロメタンで抽出した
。

有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで溶媒を留
去し、無定形の粗精製物（１，６５ｇ）を得た。これを
、シリカゲル（２００ｇ）を用いたクロマトグラフィー
で精製しく溶出溶媒；ジクロロメタン：メタノール−９
５：５）、目的化合物（１，２ｇ）をアモルファスの固
体として得た。

融点６０〜７０℃。

〔α〕背＝−２０，９°　（Ｃ＝１．ＤＭＦ）’Ｈ−Ｎ
ＭＲ（６０ＭＨ２、ＤＭ’ＳＯｄｓ　）δ（ｐｐｍ）ニ ア。９　（ｄｄ、　４Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃｓ　）　　
：６．７−５．５　（ｍ、４Ｈ，ＣＨ−０及びビニル）
； ５、　１−３．８　（ｍ、　　３Ｈ，ＣＨ−ＣＨ２Ｆ）
　　；３．３　（ｓ、３Ｈ，ＣＨ３ＳＯ２）；２．１５
　（ｓ、３Ｈ，ＣＨ３Ｃｏｏ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）１７５０．１６７０．１５４０゜１３１
０．１１６０　（ｃｍ−１） Ｕ、Ｖ、（λ　　ＭｅＯＨ，ｎｍ）： ａｘ ２７６　（ｌｏｇ　ｅ　−４，３１）。

実施例３ （ＩＲ，２８）−３−フルオロ−２−プロペンアミド−
１−（４−メチルスルホニルフェニル）−１−プロピル
・コ／％り酸ナトリウム生塩実施例１の方法に従って製
造されたＮ−［（ＩＳ、２Ｒ）−１−フルオロメチル−
２−ヒドロキシ−２−（４−メチルスルホニルフェニル
）−エチル〕−２−プロペンアミド（化合物ＩＩ−Ａ、
　３゜２ｇ、１０．６ミリモル）のアセトニトリル（６
４戒）懸濁液を５０℃で２０分加熱した。これを０℃に
冷却し、トリエチルアミン（２，９５ｍＧ、２１．２ミ
リモル°）及び無水コノ１り酸（１，５９ｇ、１５．９
ミリモル）を加えた。

温度を２０℃まで上げ、１５時間後減圧下に濃縮乾固し
た。

残渣をジクロロメタンで処理し、得られた溶液を希塩酸
、次いで水で洗浄した。

硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、アモルファス
の粗精製品（２，１５ｇ）を得た。

これを、シリカゲル（３００ｇ）を用いたクロマトグラ
フィーで精製しく溶出溶媒；ジクロ口メタン：メタノー
ルニ酢酸＝８９：１０：１）、純粋な化合物（１，２４
ｇ）を得た。これを水に懸濁し、化学量論量の炭酸水素
ナトリウムで処理し、攪拌して完全に溶解させた。得ら
れた溶液を清過し、減圧下濃縮し、目的化合物をアモル
ファスな固体として得た。

’ＨＮＭＲ（６０ＭＨｚ　、ＤＭＳＯｄ６）δ（ｐｐｍ
）ニ ア、　　９　（ｄｄ、　４Ｈ，ａｒｏｍａｔｌｃｓ　）
　　；６．８−５．５　（ｍ、４Ｈ，ビニル及びＣＨ−
〇−ＣＯ）　　； ５、　１−４．０　　（ｍ、３Ｈ，ＣＨ−ＣＨ２Ｆ）；
３．２　　（ｓ、３Ｈ，ＣＨ３）； ２．８−２．３　　（ｍ、４Ｈ，ＣＨ２−ＣＨ２）。

ＩＲ（ＫＢｒ）１７３５，１６６０，１５８０゜１４１
０．１３００．１１５０　（ｃｍ−１）。

Ｕ、Ｖ、（λ　　　ＭｅＯＨ，ｎｍ）：ａ＋ａＸ ２２３　　（ｌｏｇ　　ε＝４．２４）。

以下の実施例では、化合物（ＩＩ−Ａ）のもう一つの製
造方法を示す。

実施例４ （４Ｒ，５Ｒ）−４−ヒドロキシメチル−２−（２−イ
ソプロポキシエチル）−５−（４−メチルチオフェニル
）−２−オキサゾリン（化合物Ａ）（ＩＲ，２Ｒ）　−
２−アミノ−３−（４−メチルチオフェニル）−１，３
−プロパンジオール（１６０ｇ、０．７５モル）を、メ
チル　３−プロピルオキシプロパンイミデート　ハイド
ロクロライド（１６０ｇ、０．８８モル）のジクロロメ
タン（７９０ｍ１２）懸濁液に添加し、この反応混合物
を室温で１８時間攪拌した。

水（５００ｎ＋２）を加え、有機層を分離した。水層を
再度ジクロロメタンで２回抽出した。有機抽出物を集め
、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮
乾固し、固化する油（１７０ｇ）を得た。

得られた粗製の固体を、メチル−ｔｅｒｔ−ブチル−エ
ーテルとヘキサンとの１：１混合溶媒（５００ｍｌ）か
ら結晶化し、目的化合物（化合物Ａ）を結晶状固体とし
て得た（９６．　３　ｇ）。融点：６８〜７０℃。

〔α〕翌−＋７１．８°　（ｃｍ１．ＤＭＦ）’ＨＮＭ
Ｒ（６０ＭＨｚ　、ＤＭＳＯｄｓ　）δ（ｐ’ｐｍ）ニ ア、　　３　（ｓ、　４Ｈ，ａｒｏｍａｔｌｃｓ　）　
　；４、　３−３．　５　　（ｍ、　　５Ｈ，ＣＨ−Ｃ
Ｈ−ＣＨ２０及び９旦（ＣＨ３）　２　）　　；２．７
　　（ｔ、２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２）　　：２、　５　　（
ｓ、３Ｈ，ＣＨ３Ｓ）　　；１．２　　（ｄ、６Ｈ，（
ＣＨ３）２　　ＣＨ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）３２１５．　１６６０．　１３３０゜１
０９０　　（ｃｍ””） Ｕ、Ｖ、（λ　　　ＭｅＯＨ，ｎｍ）：ａｘ ２６０　　（ｌｏｇ　　ε＝４．２１）。

実施例５ （４８，５Ｒ）−４−フルオロメチル−２−（２−イソ
プロポキシエチル）−５−（４−メチルチオフェニル）
−２−オキサゾリン（化合物Ｂ°）実施例４で製造され
た化合物Ａ　（３，７０ｇ。

１２ミリモル）のテトラヒドロフラン（２０ｍ（２）溶
液を、窒素下１０℃に保ちつつ、ジメチルアミノサルフ
ァトリフルオライド（ＤＡ’ＳＴ、２ｍＱ。

１５．６ミリモル）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍ
Ｑ）溶液に滴下した。室温下に２４時間攪拌した後、反
応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液に注ぎ、酢
酸エチルで数回抽出した。有機抽出物を集め、水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮乾固し、粗
精製品（４ｇ）を得た。これを、シリカゲルを用いたク
ロマトグラフィーで精製しく溶出溶媒；石油エーテル：
酢酸エチル＝１　：　１）　、目的化合物Ｂを油として
得た（１．３ｇ）。

〔α〕背＝−９，３°　（ｃｍ１．ＤＭＦ）’Ｈ−ＮＭ
Ｒ（６０ＭＨｚ　、ＣＤＣＱ３　）δ（ｐｐｍ）ニ ア、　　３　（ｓ、　４Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃｓ　）　
　；５．３５　（ｄ、ＩＨ，ＣＨ−０） ５、０−３．４　（ｍ、　６Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２Ｆ及び９
旦（ＣＨ３）２及び９旦２ＣＨ２）；２．７０　（ｔ、
２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２）；２．５０　（ｓ、３Ｈ，ＣＨ３
Ｓ）； １、２　（ｄ、　６Ｈ，（９旦３）２ＣＨ）。

ＩＲ（ｎｕ　　　ｊｏ　　　１）　　　１６４０．　　
　１５４０　　　（ｃｍ−１）Ｕ、Ｖ、（λｍａｘ　Ｍ
ｅＯＨ，ｎｍ）：２、　５８　（ｌｏｇ　ε＝４．１５
）。

実施例６ （４Ｓ、５Ｒ）−４−フルオロメチル−２−（２−イソ
プロポキシエチル）−５−（４−メチルチオフェニル）
−２−オキサゾリン（化合物Ｂ）メタンスルホニル　ク
ロライド（１，２６ｇ。

１１ミリモル）、温度を０℃に保ちつつ、実施例４で製
造された化合物Ａ　（３，１ｇ、１０ミリモル）のピリ
ジン（１２ｍＧ）溶液に添加した。４時間後、反応混合
物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。

次いで有機抽出物を、非常に薄い塩酸及び水で急激に洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。

得られた粗精製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝９７：３
）で精製し、（４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−イソプロポキ
シエチル）−４−メタンスルホニルメチル−５−（４−
メチルチオフェニル）−２−オキサゾリンを油状物とし
て得た（１．７ｇ）。

”Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ　、ＣＤＣＱ３）δ（ｐｐｍ
）ニ ア、　　３　（ｓ、　４Ｈ，ａｒｏｍａｔｌｃｓ　）　
　；５．３　（ｄ、ＩＨ，ＣＨ−０）； ４、　６−３．４　（ｍ、　６Ｈ，＝Ｎ−ＣＨ−ＣＨ２
−０８Ｏ２及びＣＨ２−ＣＨ２及びＵ（ＣＨ３）２）； ３．１　（ｓ、３Ｈ，ＣＨ３８０２０）；２．７　（ｔ
、２Ｈ，９旦。ＣＨ２）　　；２．５　（ｓ、３Ｈ，Ｃ
Ｈ３Ｓ）； １．２　（ｄ、６Ｈ，（９旦３）２Ｃ旦）。

テトラエチレン　グリコール（１０１ｒｌｆ２）に上記
油状物（１，２ｇ、３ミリモル）とフッ化カリウム（０
，８７ｇ、１５ミリモル）とを加え、この混合物を９５
℃で２７時間加熱した。

反応混合物を水（２００ｍ（２）に注ぎ、ジクロロメタ
ンで数回抽出した。有機抽出物を集め、水で２回洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。

得られた粗精製品（０，９ｇ）をシリカゲル（１１０ｇ
）を用いたクロマトグラフィー（溶出溶媒；石油エーテ
ル：酢酸エチル＝１　：　１）で精製し、化合物Ｂ　（
０，２ｇ）を得た。該化合物は、実施例５で得られたも
のと同じ特性を有していた。

実施例７ （４Ｓ、５Ｒ）−４−フルオロメチル−２−（２−イソ
プロポキシエチル）−５−（４−メチルスルホニルフェ
ニル）−２−オキサゾリン（化合物Ｃ） ｍ−クロロ過安息香酸（１，８８ｇ、９．２３ミリモル
、滴定量８５％）のジクロロメタン（２ＯｍＧ）溶液を
、０℃に冷却された、実施例５又は６で製造された化合
物Ｂのジクロロメタン（２０ｍＧ）溶液に滴下した。

０℃で１時間後、反応混合物を、炭酸水素ナトリウムの
５％水溶液で処理し、有機層を分離し、水層を再度抽出
した。有機抽出物を洗浄し、乾燥し、濃縮して半固体状
の粗精製品（１，５ｇ）を得た。これを、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ジクロロメタン：
メタノール−９５：５）で精製し、結晶状品（化合物Ｃ
１０，３ｇ）を得た。融点８０〜８２°Ｃ０〔α〕背＝
＋３１．　５°　（ｃｍ１．ＤＭＦ）’ＨＮＭＲ（６０
ＭＨｚ　、ＤＭＳＯｄｓ　）δ（ｐｐｍ）ニ ア、　　９　（ｄｄ、　４Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃｓ　）
　　；５、　６　（ｄ、　　ＩＨ，ＣＨ−０）　　。

５．０−４．１　（ｍ、３Ｈ，ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ）４．
１　３．４　（ｍ、３Ｈ，ＣＨ（ＣＨ３）２及び９旦２
ＣＨ２）； ３．２　　（ｓ、３Ｈ，ＣＨ３ＳＯ２）　　；２．６　
　（ｔ、２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２）　；１、　１　　（ｄ、
６Ｈ，（ＣＨ３）２　　ＣＨ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）１６７５．　１３０５．１１４５（ｃｍ
−１） Ｕ、Ｖ、（λ　　　ＭｅＯＨ，ｎｍ）：ａｘ ２２４　　（ｌｏｇ　　ε−４，１７）。

実施例８ Ｎ−［（Ｉｓ、２Ｒ）−１−フルオロメチル−２−ヒド
ロキシ−２−（４−メチルスルホニルフェニル）−エチ
ルツー３−イソプロポキシ−プロパンアミド（化合物Ｄ
） ＩＮ過塩素酸（１ｍＱ、１ミリモル）を、実施例７で製
造された化合物Ｃ（３４３ｍｇ、１ミリモル）を水（３
，５１１１０）に懸濁させた懸濁液にゆっくりと添加し
た。

上記反応混合物を攪拌して完全に溶解し、炭酸水素ナト
リウムの５％水溶液に注いだ。塩化ナトリウムを加えた
後、混合物をテトラヒドロフランで数回抽出した。有機
抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮して、
油状の粗精製品を得た。これを、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶出溶媒；ジクロロメタン：メタノー
ル＝９：１）で精製し、結晶状品（化合物り、０．３３
ｇ）を得た。融点８３〜８５℃。

［α）ｆｆ＝−１２，９°　（Ｃ＝１．ＤＭＦ）’Ｈ−
ＮＭＲ（６０ＭＨｚ　、ＤＭＳＯｄｓ　）δ（ｐｐｍ）
ニ ア、　８　（ｄｄ、　４Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃｓ　）　
　；５．１−３．　７　（ｍ、　４　Ｈ，ＣＨ−ＣＨ−
ＣＨ３Ｐ）； ３、　７−３．　２　（ｍ、　３Ｈ，Ｃ旦（ＣＨ３）２
及び９且２ＣＨ２）； ３．２　（ｓ、３Ｈ，ＣＨ３ＳＯ２）；２．３　（ｔ、
２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２）；１．０　　（ｄ、６Ｈ，（ＣＨ
３）２　　ＣＨ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）３３８０．　１６５５．　１５３０゜１
３００、　１１５０　　（ｃｍ−’）Ｕ、Ｖ、（λ　　
　ＭｅＯＨ，ｎｍ）　　：ａｘ ２２５　　（ｌｏｇ　　ε＝４．　３６）。

化合物りは、化合物Ｂを過酸化水素と無水酢酸とを用い
て酸化することによっても製造された。

化合物りを、テトラヒドロフラン中にてカリウム　ｔｅ
ｒｔ−ブトキシドで処理することにより、実施例１で製
造されたものと同じ特性を有する化合物ＩＩ−Ａの粗精
製品が得られ、化合物ＩＩ−Ａはクロマトグラフィーに
よって分離された。

実施例９ （４３，５Ｒ）−４−フルオロメチル−５−（４−メチ
ルスルホニルフェニル）−２−ビニル−２−オキサゾリ
ン（化合物Ｅ） 実施例７で製造した化合物Ｃ（６，８７ｇ、０．０２モ
ル）を、窒素下−８０℃に保たれたカリウム　ｔｅｒｔ
−ブトキシド（２２，’４４ｇ。

０．２モル）の無水テトラヒドロフラン（４２０ｍ（２
）溶液に添加した。−８０℃の温度で１０分間経過した
後、リン酸緩衝液（ｐＨ６）を加え、冷却を止め、反応
混合物を食塩水で希釈した。

有機層を分離し、水層を再度テトラヒドロフランで抽出
した。

有機抽出物を集め、乾燥し、蒸発乾固した。得られた粗
精製油状物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（
溶出溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝９８：２）で
精製し、化合物Ｅ　（２，８ｇ）を油状物として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（６０Ｍ−Ｈｚ　、ＣＤＣＱ３）δ（ｐｐ
ｍ）ニ ア、　９　（ｄｄ、　４Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃｓ　）　
　；６．６−５．５　Ｃｍ、４Ｈ，ＣＨ−０及びビニル
）； ５．３−４．１　（ｍ、３Ｈ，ＣＨ−ＣＨ２Ｆ）；３．
１　　（ｓ、３Ｈ，ＣＨ３８０２）。

実施例８に記載の方法と同様にして、化合物Ｅを加水分
解することにより、実施例１で製造されたものと同じ特
性を有する化合物ＩＩ−Ａの粗精製品を得た。化合物Ｉ
Ｉ−Ａはクロマトグラフィーによって分離された。

実施例１０ イン　ビボ治療活性 化合物ＩＩ−Ａの治療活性を、マウスの実験感染症モデ
ルを用いて、化合物ＩＩ−Ｄのと比較し、評価した。

体重１９〜２１ｇの実験用ＣＤ／Ｉ系アルピノマウスを
用いた。マウスをゲージに入れ、標準食及び水を適宜与
えた。

２種の化合物の平均感染予防ｍ　（ＰＤ５゜）を、ネズ
ミチフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ　ｔｙｐｈｉｍｕｒ
ｉｕｍ）及び大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｌａ　ｃｏｌ
ｉ）により感染させた後、評価した。

各感染につき、１４０匹のマウスを、各々１０匹ずつの
１４群に分け、０．２５ｍＱの試験菌懸濁液（ＬＤｓｏ
の１００倍用量に相当）を腹腔内投与した。

感染１時間後に、６群の動物に、等比級数的に用量を増
加させて化合物ｎ−Ａを経口投与した。

一方他の６群には同用量の化合物Ｉ−Ｄを同様に投与し
た。残りの２群を対照群とし、感染させたが投与しなか
った。

上記化合物を、３日間１日２度投与し、５日間に亘って
供試動物を観察した。

２種の化合物のＰＤ５ｏの測定及びその測定値の有意差
の評価は、リッチフィールドーウィルコクソン（Ｌｌｔ
ｃｈｆｉｅｌｄ−Ｗｉｌｃｏｘｏｎ　）検定法に従った
（ジャーナル　オブ　ファーマコロジー　アンドエクス
ペリメンタル　テラビー（Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　。

Ｅｘｐｅｒ、　Ｔｈｅｒａｐ、　）　、　　９６．　９
９−１１３．　１９４９）。

ネズミチフス菌及び大腸菌による実験的感染症における
化合物ＩＩ−Ａの化学療法作用は、同じ条件下では、化
合物Ｉ−Ｄによる作用とほぼ重複し、統計学的有意差は
無かった。

実施例１１ 精子形成に及ぼす作用 チアンフェニコール、化合物Ｉ−Ｄ及び化合物ＩＩ−Ａ
の、雄性ラットの生殖能に及ぼす影響を評価するため次
の試験を行なった。

試験は、下記の方法に従って行われた。

−動物種：　ＣＤ　（ＳＤ）ＢＲチャルス　リバーラッ
ト（Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒｌｖｅｒ　ｒａｔ　）−投与経
路：経口 −投与回数：４週連日 一投与ｆｉｌ　：　０．　２８ｍＭ／ｋｇ体重／日−投
与容量：１０ｍＱ／ｋｇ体重 一対照＝２％アラビアゴム 一雄性動物、下記の群に分けた １　対照群 ２　チアンフェニコール投与ｆｆｆ ３　化合物Ｉ−Ｄ投与群 ４　化合物ＩＩ−Ａ投与群 生殖試験を、投与終了の第１、第４、第６及び第９週中
に、雄性ラットと無処置の雌を交配させることにより、
行なった。

交配の２週後に雌について、妊娠の有無を調べた。

雄性の内の数匹を、投与終了時に、他は交配終了時に殺
し、剖検で、生殖器を摘出し、組織学的検査を行なった
。

投与された雄性ラットの繁殖能を、無処置の雌との交配
して観察した。投与化合物及び観察の時期により異なっ
た結果を得た。

投与終了直後の週の観察では、全群で正常な繁殖能が見
られた。

投与終了後４週及び６週目には、チアンフェニコール投
与群及び化合物Ｉ−Ｄ投与群において、雄性動物の繁殖
能に対する顕著な抑制作用が見られた。

投与終了後６５−７０日日月行われた最後の交配サイク
ルで、チアンフェニコールを投与した雄は、正常の繁殖
率を示したが、化合物Ｉ−Ｄを投与した雄は、正常値よ
り低い繁殖率を示した。

本発明の化合物ＩＩ−Ａを投与された雄は、全ての交配
サイクルで正常繁殖率を示した。

３種の化合物の投与は、ラットの正常な交配に影響しな
かった。

低い繁殖率を示す群、即ち、チアンフェニコール又は化
合物Ｉ−Ｄ投与群において、妊娠ラットのほとんどが、
剖検により、用いられたラットの系でみられる正常値よ
りも低い“黄体（ｃｏｒｐｉｌｕｔｅｒ　）数、及び当
然低い胎児数を示した。

このことから、試験期間中の生殖用雄性ラットの精液に
存在する形状的かつ機能的に正常な精子数が比較的低か
ったという結論を得た。

投与終了時及び交配サイクル終了時の皐丸の絶対重量は
、化合物Ｉ−Ｄ投与群について、対照群よりも統計的に
低かった。

華丸重量／体重の重量比のデータから、化合物Ｉ−Ｄを
投与された動物群に限り、交配の終了時にのみ有為な減
少が認められた。

従って、この実験の条件下では、次のように結論できる
ニ ーラットにおいて、チアンフェニコールは、繁殖率を低
下させるが、投与終了の９週後に完全に元に戻る。

一化合物Ｉ−Ｄは耐性良好であるが、雄性動物の繁殖能
を低下させる。投与終了９週までの観察で、可逆現象は
見られない。

一ラット中で、化合物ｎ−Ａは耐性良好であり、正常繁
殖過程に影響しない。

（以　上）

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｚは水素原子を示すか、或は炭素数１６までの
   飽和若しくは不飽和の脂肪族、芳香族若しくはアリール
   脂肪族カルボン酸から導かれたアシル基、炭素数１２ま
   での脂肪族若しくは芳香族ジカルボン酸から導かれたア
   シル基又は天然アミノ酸から導かれたアシル基であって
   、該アシル基は置換基を有していてもよい。〕 で表わされる化合物、及び、Ｚがジカルボン酸またはア
   ミノ酸のアシル基である時、塩基又は酸とともに形成さ
   れる対応する薬理的に許容される塩。
2. （２）Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−１−フルオロメチル−２
   −ヒドロキシ−２−（４−メチルスルホニルフェニル）
   −エチル〕−２−プロペンアミドである特許請求の範囲
   第１項に記載の化合物。
3. （３）Ｄ−（トレオ）−１−（４−メチルチオフェニル
   ）−２−アミノ−１，３−プロパンジオールを出発原料
   とし、第１級の水酸基をフッ素で置換する工程、メチル
   チオ基を酸化してメチルスルホニルとする工程、及びア
   ミノ基をアクリル酸又はその反応性誘導体若しくは前駆
   体でアシル化する工程を含むことを特徴とする、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｚは水素原子を示すか、或は炭素数１６までの
   飽和若しくは不飽和の脂肪族、芳香族若しくはアリール
   脂肪族カルボン酸から導かれたアシル基、炭素数１２ま
   での脂肪族若しくは芳香族ジカルボン酸から導かれたア
   シル基又は天然アミノ酸から導かれたアシル基であって
   、該アシル基は置換基を有していてもよい。〕 で表わされる化合物、及びＺがジカルボン酸またはアミ
   ノ酸のアシル基である時、塩基、又は酸とともに形成さ
   れる対応する薬理的に許容される塩の製造法。
4. （４）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｚは水素原子を示すか、或は炭素数１６までの
   飽和若しくは不飽和の脂肪族、芳香族若しくはアリール
   脂肪族カルボン酸から導かれたアシル基、炭素数１２ま
   での脂肪族若しくは芳香族ジカルボン酸から導かれたア
   シル基又は天然アミノ酸から導かれたアシル基であって
   、該アシル基は置換基を有していてもよい。〕 で表わされる化合物、及びＺがジカルボン酸またはアミ
   ノ酸のアシル基である時、塩基又は酸とともに形成され
   る対応する薬理的に許容される塩の有効量並びに薬剤学
   的に許容される不活性担体を含む、人間及び動物用医薬
   製剤。