KR910006761B1 - 신규 니트로 알리파틱 화합물의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

신규 니트로 알리파틱 화합물의 제조방법
본 발명은 신규 니트로 알리파틱 화합물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 항혈전 및 혈압 강하작용을 가지는 신규 니트로 알리파틱 화합물 및 그 약학적으로 사용가능한 염, 이들 화합물의 제조방법, 이 물질을 함유하는 약학적 조성물 및 그 사용방법에 관한 것이다.
본 발명의 신규 니트로 알리파틱 화합물은 다음 구조식(I)로 표시된다.
Figure kpo00001
상기식에서, R1은 수소 ; 저급알킬 ; 또는 저급알콕시페닐, R2은 수소 또는 저급알킬, R3및 R5는 각각 수소이거나 ; 또는 함께 다음 구조식의 기
Figure kpo00002
(여기에서 R4와 R6은 다음에 정의한 바와 같다)를 형성하며, R4는 저급알킬, R6는 수소 ; 또는 저급알킬, R7은 수소 ; 하이드록시이미노메틸 ; 시아노 ; 포밀피페라진카보닐 ; 알카노일 ; 에스테르화카복시 ; 또는 하이드록시나 저급알카노일옥시를 가질 수도 있는 저급알킬 ; 또는 다음 구조식
Figure kpo00003
의 기; 여기에서 R8와 R9은 각각 수소 ; 또는 카복시 ; 에스테르화 카복시, 하이드록시 및 페닐에서 선택된 하나 이상의 치환제를 가질 수도 있는 저급알킬 ; 또는 R8과 R9이 함께 피페리딘 환을 형성할 수도 있으며, R10은 수소 ; 또는 카복시나 에스테르화 카복시를 가질 수도 있는 저급알킬이다.
상기 또는 다음에 언급한 여러 정의 및 이들의 바람직한 예는 다음에 설명한다.
다음 언급이 없는 한 "저급"이한 용어는 탄소수 1-6을 의미한다.
(1)R1, R2, R4, R6, Rw, R7 a, R8, R9, R10, R10 a, R10 b, R10 c로 표시되는 저급알킬 : 저급알킬의 바람직한 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 이소프로필, 이소부틸, t-부틸등을 포함할 수 있다.
(2) R1으로 표시되는 저급알콕시페닐의 저급알콕시잔기 : 저급알콕시의 바람직한 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, t-부톡시등을 포함할 수 있다.
(3) R7및 R7 a로 표시되는 알카노일 : 알카노일의 바람직한 예는 포밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, t-부티릴, 발레릴, 피발로일, 다우로일, 스테아릴등을 포함할 수 있다.
(4) R7및 R7 a로 표시되는 에스테르화 카복시 및 R8, R9, R10,R10 a및 R10 b로 표시되는 에스테르화 카복시 : 에스테르화 카복시의 바람직한 예는 저급알콕시카보닐(예 : 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 이소프로폭시카보닐, 부톡시카보닐, t-부톡시카보닐등)등과 같은 알콕시카보닐인 알킬에스테르를 포함할 수 있다.
(5) R7및 R7 a로 표시되는 저급알카노일옥시잔기 : 저급알카노일옥시의 바람직한 예는 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, t-부티릴옥시등을 포함할 수 있다.
화합물(I)의 약학적으로 사용가능한 염은 알카리금속염(예 : 소디움염, 포타슘염등), 알카리토류금속염(예 : 칼슘염등), 암모니움염 및 에타놀아민, 트리에틸아민염, 디사이클로헥실아민등과 같은 유기아민과 같은 무기 또는 유기 염기와의 염을 포함한다.
본 발명의 화합물(I) 및 그 약학적으로 사용가능한 염은 다음에 설명하는 바와 같이 여러 방법으로 제조할 수 있다:
(1)공정 1 :
Figure kpo00004
Figure kpo00005
(2)공정 2 :
Figure kpo00006
Figure kpo00007
(3)공정 3 :
Figure kpo00008
Figure kpo00009
(4)공정 4 :
Figure kpo00010
Figure kpo00011
(5)공정 5 :
Figure kpo00012
Figure kpo00013
(6)공정 6 :
Figure kpo00014
Figure kpo00015
상기 구조식중에서, R7 a는 시아노 ; 포밀-피페라진 카보닐, 알카노일 ; 에스테르화 카복시 ; 하이드록시 또는 저급알카노일옥시를 가질 수도 있는 저급알킬 ; 또는 구조식
Figure kpo00016
의 기 : 여기에서 R8와 R9은 각각 수소 ; 카복시, 에스테르화 카복시, 하이드록시 및 페닐로부터 선택된 1이상의 치환체를 가질 수도 있는 저급알킬 ; 또는 R8과 R9는 함께 피페리딘환을 형성한다. R10 a는 카복시 또는 에스테르화 카복시를 가질 수 있는 저급알킬, R10 a는 에스테르화 카복시를 가질 수 있는 저급알킬, R10 a는 카복시를 가질 수 있는 저급알킬; 및 R1, R2, R3, R4, R5, R6및 R7은 각각 전술한 바와 같다.
(1)공정 1 : 화합물(II)→화합물(Ia)
화합물(Ia)와 그 염은 화합물(II) 또는 그 염을 디나이트로전 트리옥사이드와 반응시켜서 제조한다.
이들 화합물(II)와 화합물(Ia) 및 그 염들을 바람직한 예는 화합물(I)에서와 같은 것을 포함한다.
이 반응은 화합물(II) 또는 그 염을 디나이트로전 트리옥사이드 직접 반응시켜서 행한다. 디나이트로전 트리옥사이드는 아산화질소 또는 그 염을 산과 반응시켜서 통상으로 제조한다. 따라서 이 반응은 상기 디나이트로전 트리옥사이드를 직접 적용하는 대신에 통상으로 화합물(II) 또는 그 염을 산의 존재하에 아질산 또는 그 염과 반응시켜서 행한다.
아질산염의 바람직한 예는 소디움염, 포타슘염등과 같은 알카리금속염, 칼슘염등과 같은 알카리토류금속염등을 포함한다.
산의 바람직한 예는 염산, 황산, 개미산, 초산등과 같은 유기산 또는 무기산을 포함할 수 있다.
이 반응은 물, 알콜(예 : 메타놀, 에타놀, 프로타놀, 등), 테트라하이드로후란, 디옥산, 디클로로메탄 또는 그 혼합물과 같은 용매중에서 행함이 바람직하다.
이 반응은, 냉각하, 실온 또는 기온하와 같은 약간 온화한 조건하에 행함이 바람직하다.
(2)공정 2 : 화합물(Ib)→화합물(Ic)
화합물(Ic)와 그 염은 화합물(Ib) 또는 그 염을 알카리화제와 반응시켜서 제조한다.
이들 화합물(Ic)와 (Ib)의 염의 바람직한 예는 화합물(I)의 예를 포함한다.
알카리화제의 바람직한 예는 디아조(저급)알칸(예 : 디아조 메탄, 디아조 에탄등), 알콕시보닐-알킬할라이드(예 : t-부톡시카보닐메틸브로마이드, 메톡시카보닐-메틸클로라이드등), 카복시-알킬할라이드(예 : 카복시메틸브로마이트, 카복시메틸 클로라이드등) 등을 포함한다.
이 반응은 알콜(예 : 메타놀, 에타놀등), N,N-디메틸 포름아미드, 물 또는 그 혼합물과 같은 용매중에서 행함이 바람직하다.
이 반응은 냉각 또는 실온하에 행함이 바람직하다.
(3)공정 3 : 화합물(Id)→화합물(Ie)
화합물(Ie) 및 그 염은 화합물(Id) 또는 그 염을 탈에스테르화 반응시켜서 제조한다. 이들 화합물(Ie)와 (Id)의 염의 바람직한 예는 화합물(I)의 것과 같은 것을 포함한다.
탈에스테르화 반응은 가수분해, 환원 또는 기타 통상의 방법으로 행한다. 이들 상세한 것은 다음에 설명한다.
1)가수분해 : 가수분해는 산 또는 염기의 존재하에 행함이 바람직하다.
적당한 산은 무기산(예 : 염화수소산, 취화수소산, 황산등), 유기산(예 : 개미산, 초산, 3불화초산, 프로피온산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산등) 등을 포함한다.
적당한 염기는 알카리 또는 알카리토류금속의 하이드록사이드 또는 상응하는 탄산염, 중탄산염(예 : 가성소다, 가성칼륨, 탄산소다, 탄산칼륨, 중조, 수산화칼슘등), 수산화암모니움등과 같은 무기염기 : 상기 금속의 알콕사이드 또는 페녹사이드(예 : 소디움에톡사이드, 소디움메톡사이드등), 모노-, 디- 또는 트리아민(예 : 메틸아민, 에틸아민, N,N-디메틸-1,3-프로판디아민, 트리메틸아민등)과 같은 아민등의 유기염기를 포함한다.
가수분해는 반응에 나쁜 영향을 주지 않는 용매 : 알콜(예 : 메타놀, 에타놀, 프로파놀등), 아세톤, N,N-디메틸 포름아미드등과 같은 친수용매중에서 냉각하 또는 가온하와 같은 어느 정도 온화한 조건하에 행함이 바람직하다. 전술한 액체산 또는 염기는 용매로 사용할 수 있다.
2)환원 : 화학환원 및 접촉환원을 포함하는 환원은 통상의 방법으로 행한다.
화학적 환원에 사용되는 적당한 환원제는 금속(예 : 주석, 아연, 철등) 또는 이러한 금속 및/또는 금속화합물(예 : 염화크롬, 초산크롬등)과 유기 무기산(예 : 개미산, 초산, 프로피온산, 3불화초산, P-톨루엔설폰산, 염산등) 등이다.
접촉환원에 사용되는 적당한 촉매는 백금촉매(예 : 백금플레이트, 백금스폰지, 백금흑, 콜로이드백금, 산화백금등), 팔라듐촉매(예 : 팔라듐스폰지, 팔라듐흑, 산화팔라듐, 팔라듐/카본 클로이드팔라듐등) 등과 같은 통상의 것이다.
환원은 물, 알콜(예 : 메타놀, 에타놀등) 등과 같은 용매에서 통상으로 행한다.
환원은 냉각, 실온 또는 기온하와 같은 어느정도 온화한 조건하에 행한다.
(4)공정 4 : 화합물(If)→화합물(Ig)
화합물(Ig)와 그 염은 화합물(If) 또는 그 염을 하이드록실아민 또는 그 산부가염과 반응시켜서 제조한다.
이들 화합물(If)와 (Ig)의 염의 바람직한 예는 화합물(I)의 그것과 같은 것을 포함한다.
하이드록실아민의 산부가염의 바람직한 예는 메탄설폰산염, p-톨루엔설폰산염, 염산염, 황산염, 질산염, 인산염등과 같은 유기 또는 무기산과의 염을 포함한다.
반응은 알콜(예 : 메타놀, 에타놀등), 클로로포름, 테트라하이드로후란, 디클로로메탄 또는 이들의 혼합물과 같은 용매중에서 통상으로 행한다.
이 반응은 냉각 또는 실온하와 같은 어느정도 온화한 조건하에 행함이 바람직하다.
(5)공정 5 : 화합물(If)→화합물(Ih)
화합물(Ih)의 염의 화합물(If) 또는 그 염을 환원시켜서 제조한다.
화합물(Ih)의 염의 바람직한 예는 화합물(I)의 그것과 같다.
환원은 접촉환원 및 화학적 환원과 같은 통상의 방법으로 행한다.
접촉환원에 사용되는 촉매의 바람직한 예는 전술한 공정 3에서의 촉매의 예와 같은 것을 포함한다.
화학적 환원에 사용되는 환원제의 바람직한 예는 소디움보로하이드라이드, 포타슘보로하이드라이드 및 전술한 공정 3의 화학적 환원에 사용된 촉매등을 포함한다. 환원의 반응조건(예 : 반응용매, 반응온도등)은 사용되는 환원방법에 따라서 임의로 선택할 수 있다. 일반적으로 물, 알콜(예 : 메타놀, 에타놀등) 또는 그 혼합물과 같은 용매를 사용하는 것이 바람직하다.
반응은 냉각하 또는 실온과 같은 어느정도 온화한 조건하에 행함이 바람직하다.
(6)공정 6 : 화합물(III)→화합물(Ii)
화합물(Ii) 및 그 염은 화합물(III) 또는 그 염을 하이드록실아민 또는 그 염과 반응시켜서 제조한다.
화합물(Ii)의 염의 바람직한 예는 화합물(I)의 그것과 같은 것을 포함한다.
이 반응은 전술한 공정 4와 기본적으로 같은 방법으로 행한다.
본 발명에 사용되는 출발화합물(II)와 (III)은 신규이며, 이들중의 어떤 것은 다음의 방법으로 제조할 수 있으며, 다른 화합물은 이들 방법과 기본적으로 같은 방법으로 제조한다.
Figure kpo00017
Figure kpo00018
상기식에서 R1, R2, R4, R8및 R9은 전술한 바와 같다.
화합물(IIa) 또는 그 염은 화합물(IV) 또는 그 염을 구조식
Figure kpo00019
여기에서 R8과 R9은 각각 전술한 바와 같다. 또는 그 염과 반응시켜서 제조한다.
화합물(IIa)의 염의 바람직한 염의 바람직한 예는 화합물(I)의 그것과 같다.
아민화합물의 염의 바람직한 예는 전술한 공정 4에서의 하이드록실아민의 산부가염에 예시한 것과 같은 것을 포함한다.
반응은 제1공정에서 화합물(IV)의 카복시기를 통상의 방법, 예를들면 그 활성화에스테르, 산할라이드산무수물, 혼합무수물등의 형태로 활성화시킨 후, 결과로 얻어진 화합물을 아민화합물
Figure kpo00020
또는 그 염과 반응시켜서 행함이 바람직하다.
아민화합물을 염의 형태로 사용하는 경우에는, 이 반응은 염의 존재하에 행함이 바람직하다. 이러한 염기의 바람직한 예는 전술한 공정 3에서의 염기에 예시된 것과 같다.
이 반응은 테트라하이드로후란, 디클로로메탄, 디옥산, 물 또는 그 혼합물과 같은 용매중에서 통상으로 행한다.
반응은 냉각하 또는 실온에서와 같은 어느정도 온화한 조건하에 행함이 바람직하다.
니트로 알리파틱 화합물(I)과 출발물질(II) 및 (III)에 대하여는, 이 화합물들의 각각은 하나이상의 입체 이성체를 포함하며, 이러한 모든 입체 이성체는 본 발명의 범위내에 포함됨을 주목해야 한다.
본 발명의 신규 니트로 알리파틱 화합물(I) 및 그 약학적으로 사용가능한 염은 평활근에 대한 이완효과(예 : 심근이완효과등)와 강압효과 및 나아가서는 혈소판 응집저해작용을 가지고 있는 것이 발견되었다.
따라서, 본 발명의 신규 니트로 알리파틱 화합물(I) 및 그 약학적으로 사용가능한 염은 관상동맥부전증, 협심증 및 심근질환의 치료에 사용되는 혈관확장제로 유용하며, 또한 고혈압의 치료에 사용되는 고혈압 치료제로서도 유용하다. 더구나, 이들 화합물은 뇌일혈, 혈전증, 및 폐혈전증등의 치료에 혈전 방지제로 유용하다.
본 신규 니트로 알리파틱 화합물(I)의 이러한 약리적 효과를 보여줄 목적으로, 그 약리학적 실험 데이터를 다음에 예시한다.
1)항 혈소판 응집효과 : 본 발명의 신규 니트로 알리파틱 화합물의 토끼 혈소판 응집에 대한 억제효과는 다음에 기술한 방법에 의하여 측정한다.
혈소판 응집 : 숫컷 일본 흰토끼(체중 2.5-3.0kg)의 귀동맥으로부터 혈액을 채취한 후, 혈액 9볼륨에 대하여 3.8% 구연산소다 1볼륨을 가하여 응집을 방지한다. 10℃에서 혈액을 1300rpm으로 원심분리하여 혈소판의 풍부한 혈장(PRP)을 제조하고, 이 PRP를 혈액을 3000rpm으로 10분간 더 원심분리하여 얻은 혈소판이 부족한 혈장으로 희석한다. 응집검사에 사용된 PRP에서 혈소판 수는 약 4.0×105혈소판/mm3이었다. 자기교반기를 계속 교반하며, 원통형 유리제 커베트(CUVETTE)에서 0.3ml의 PRP량과 시약을 합하여 사용하여 30℃에서 SIENCO 듀얼시료 응집측정기(DP 247E)에서 혈소판 응집제로 응집시험을 행하였다. 혈소판 응집도 응집중 PRP의 광투과의 변화기록에 의하여 탁도 측정법으로 측정한다. 응집저해제의 효과는 IC50값(예 : 50%의 혈소판 반응에 요구되는 농도로 표시)으로 표시한다. 코라겐을 최대치를 얻을 수 있는 량의 80-90%를 유도하는데 충분한 량(PRP에 대하여 2-20μg/ml)을 사용한다. 아라키도닌 산은 5μM의 최종 농도를 사용한다. 마찬가지로, 아데노신 다포스페이트의 최종 농도(통상 1-5μM)를 최대 응집의 약 75%를 유도하는데 사용된다. 크롬빈은 최종 농도 0.3μ/ml를 사용한다.
그 결과는 다음 표 1과 2에 나타낸다.
[표 1]
Figure kpo00021
[표 2]
Figure kpo00022
2) 시험관내에서 혈관확장효과 :
본 니트로알리파틱 화합물(I)의 혈관확장효과는 슈퍼휴전(super fusion) 기술에 의하여 측정한다. 그 방법은 다음과 같다 :
8-10주령의 숫컷 스프러그-디울리 랫트를 머리를 때려 사망하게 하고 트로라식 대동맥(throracic aorta)를 빨리 절제한다. 지방조직을 제거한 후 대동맥으로부터 나선형 선(폭 2mm 및 길이 50mm)을 만들고 가온(37℃)의 산소를 공급한(O295% : CO25%) 다음의 조성을 가지는 타이로드액을 함유하는 장기욕 30ml중에 휴식기 장력 1g하에 현수한다.
NaCl 137mM(8g/ι), KCl 2.7mM(0.2g/ι), CaCl22H2O 1.8mM (0.264g/ι), MgCl26H2O 1.02mM(0.208g/ι), NaHCO311.9mM(1g/ι), NaH2PO42H2O 0.42mM(0.066g/ι) and glucose 5.55mM(1gι).
조직은 거의 90분 평형을 이루게 하고, 다음에 타이로드액(10ml/분) 및 노르아드레나린-염류액(0.6μg/ml)(0.5ml/분)로 처리하면 조직의 장력이 약 500mg 증가한다. 이 조직의 장력의 변화를 폴리그라프에 연결된 포스디스플레이스먼트 트랜스듀서 (force disp acement transducer) 방법으로 동시에 측정한다. 혈관 확장 효과는 조직의 장력을 50% 감소시키는 각 화합물의 용량(ED50)으로 표시한다.
그 결과는 다음 표 3과 같다.
[표 3]
Figure kpo00023
3) 시험동물에서의 혈압강하효과 :
8주령의 스프라그-다울리종 랫트를 우레탄(0.7g/kg, i.p.)으로 마취시킨다. 혈압은 바이오피지오그라프 180시스템(사네이 소쿠기사 제품)에 연결된 트랜스듀서를 사용한 대퇴정맥으로부터 측정한다. 대퇴정맥으로 시험화합물을 정제주사한다. 시험화합물을 염류에 용해시키고 0.2ml 량을 주사한다. 시험 결과는 다음 표 4와 같다.
[표 4]
Figure kpo00024
본 발명의 약학적 조성물은 약학적 제제, 예를들면 본 발명의 활성물질을 유기 또는 무기담체 또는 외용, 내부용 또는 비경구 투여용으로 적합한 부형제와 혼합하여 함유하는 고형, 반고형 또는 액제형으로 사용할 수 있다. 활성성분은 정제, 펠렛트, 캡슐제, 좌제, 액제, 유제, 현탁제 및 기타 사용에 적당한 형태로 사용에 적합한 예를들면 통상의 비독성 약학적으로 사용 가능한 담체와 혼합하여 사용할 수 있다. 사용될 수 있는 담체는 물, 글루코스, 유당, 아라비아고무, 젤라틴, 만니톨, 전분호, 마그네슘트리실리케이트, 탈크, 콘스타치, 케라틴, 클로이드실리카, 감자전분, 우레아 및 기타의 담체로 고형, 반고형 또는 액제형으로 제제화에 사용할 수 있는 담체와 기타 보조제, 안정제, 착색제 및 향료를 함께 사용할 수 있다.
약학적 조성물은 또한 활성성분을 효과가 안정한 원하는 제제로 보존할 수 있는 보존제 또는 정균제 등을 함유할 수도 있다. 활성 목적화합물은 질병의 진행정보 및 조건에 따라서 원하는 치료효과를 내는데 충분한 량으로 약학적 조성물에 포함된다.
인체에 이 조성물을 적용시키기 위하여는 정맥내, 근육내 또는 경구투여하는 것이 바람직하다. 본 발명의 목적화합물의 용량 또는 치료적으로 효과량은 치료할 각 환자의 나이 및 상태에 따라서 다르기 때문에, 인체 또는 동물의 체중 kg당 활성성분 약 0.1-100mg의 량을 1일 투여함이 일반적이다. 약 10mg, 50mg, 100mg, 250mg 및 500mg의 평균 일회량을 일반적으로 투여한다.
다음에 본 발명의 실시예로 본 발명을 상세히 설명한다.
[제조예 1]
무수벤젠(2ι)중의 소디움하이드라이드(88g, 60%)에 0℃에서 건조 질소기류중에서 트리에틸포스포노아세테이트(448g)을 적가한다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 후, 여기에 (E) -2-에틸-2-부테날(196g)을 0℃에서 천천히 가한다. 결과로 얻어진 혼합물을 실온에서 30분간 정치한 후, 물로 희석하고 초산에틸로 2회(1ι×2) 추출한다. 추출액을 합하고 물 및 염수로 차례로 세척한 후 황산마그네슘으로 탈수한다. 용매를 제거한 오일을 감압하에 증류하여 에틸(E, E)-4-에틸-2,4-헥사디에노에니트(290g)을 얻는다.
NMR : δ(CDCl3) 7.2(1H, d, j=16Hz), 6.07-5.67(2H, m), 4.2(2H, q, j=7Hz), 2.26(2H, q, j=7Hz), 1.78(3H, d, j=7Hz), 1.27(3H, t, J=7Hz), 0.97(3H, t, J=7Hz)
Figure kpo00025
, 2690, 2630, 2870, 1690, 1620, 1470, 1450, 1390, 1370, 1310, 1275, 1265, 1250, 1180, 1100, 1080, 1060, 1040, 980, 940, 870, 820cm-1
[제조예 2]
에틸(E, E)-4-에틸-2,4-헥사디에노에이트(134g)을 메타놀(200ml)에 용해시키고, 여기에 1N 가성소다 수용액(200ml)을 가한다. 결과로 얻어진 혼합물을 질소기류중에서 20시간 실온에서 교반한다. 물층을 진한 염삼으로 산성화한 후 초산에틸(500ml×3)로 3회 추출한다. 추출액을 합하고 염수로 세척한 후 황산마그네슘으로 탈수한 후 증발 건조시켜서 얻어진 백색분말을 에테르로 결정화시켜서 (E, E)-4-에틸-2,4-헥사디에노인산(108g)을 얻는다.
mp : 79-81℃
NMR : δ(CDCl3) 11.2(1H, broad s), 7.33(1H, d, J=16Hz), 6.00(1H, q,J=7Hz), 5.80(1H, d, J=16Hz), 2.29(2H, q, J=7Hz), 1.83(3H, d, J=7Hz), 1.0(3H, t, J=7Hz)
Figure kpo00026
, 2970, 2930, 2880, 2700, 2600, 1680, 1620, 1470, 1460, 1420, 1380, 1310, 1290, 1270, 1200, 1130, 1080, 1060, 990, 960, 940, 870, 820cm-1
[제조예 3]
테트라하이드로후란(2ι)에 (E, E)-4-에틸-2,4-헥사디에노인산(108g)을 용해시키고, 여기에 트리에틸아민(108ml)을 가한다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 후, 여기에 -20℃에서 교반하며, 에틸클로로포르메이트(74ml)를 가한다. 결과로 얻어진 혼합물을 같은 온도에서 60분간 교반하고, -20℃에서 이 반응 혼합물에 암모니아가 포화될 때까지 건조 암모니아를 송입한다. 혼합물을 같은 온도에서 60분간 교반한 후, 농축시킨다. 이 농축액을 물로 희석시키고 초산에틸로 2회(500ml×2) 추출한다. 추출액을 합하고, 탄산소다 수용액, 염수로 차례로 세척하고, 황산마그네슘으로 탈수한 다음, 증발건고시켜서 담황색오일(79g)을 얻고, 이 오일을 에테르로 결정화시켜서 (E, E)-4-에틸-2,4-헥사디엔아마이드(34g)을 무색 결정으로 얻는다.
mp : 57-58℃
NMR : δ(CDCl3) 7.13(1H, d, J=16Hz), 6.2-5.7(4H, m), 2.27(2H, q, J=7Hz), 1.78(3H, d, J=7Hz), 1.0(3H, t, J=7Hz)
Figure kpo00027
, 3550, 3500, 3430, 3350, 3200, 3020, 3000, 2950, 2900, 1670, 1620, 1590, 1460, 1400, 1380, 1310, 1280, 1240-1220, 1100, 1080, 1060, 990, 970, 860, 820cm-1
[제조예 4]
테트라하이드로후란(300ml)에 (E, E)-4-에틸-2,4-헥사디에노인산(5g)을 용해시킨 용액에 트리에틸아민(5ml)을 가한다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고 여기에 -20℃에서 교반하며, 에틸클로로포르메이트(3.4ml)를 가한다. 결과로 얻어진 혼합물을 같은 온도에서 60분간 교반한다.
이 반응 혼합물에 -20℃에서 n-부틸아민(3.6ml)를 가하고, 이 혼합물을 같은 온도에서 60분간 교반한다. 반응 혼합물을 농축하고 농축액을 물로 희석하고 초산에틸(100ml×2)로 2회 추출한다. 추출액을 합하고 탄산소다 수용액 및 염수로 차례로 세척하고 황산마그네슘으로 탈수한다. 다음에 증발시켜서 얻어진 오일(6.5g)을 실리카겔로 칼럼크로마토그라피하고 2% 메타놀을 함유하는 클로로포름으로 용출시켜서 (E, E)-N-n-부틸-4-에틸-2,4-헥사디엔아마이드(5.8g)을 얻는다.
NMR : δ(CDCl3) 7.05(1H, d, J=16Hz), 6.33(1H, broad s), 5.75(1H, q, J=7Hz), 5.7(1H, d, J=16Hz), 3.4-3.1(2H, m), 2.22(2H, q, J=7Hz), 1.77(3H, d, J=7Hz), 1.7-1.2(4H, m), 1.1-0.8(6H, m)
Figure kpo00028
, 3450, 3300, 2960, 2930, 2870, 1660, 1610, 1510, 1470, 1450, 1440, 1320, 1300, 1260, 1200, 980, 820cm-1
[제조예 5]
제조예 4와 기본적으로 같은 방법으로, (E, E)-4-에틸- 2,4-헥사디에노인산 (5g)과 메틸아민(40% 수용액, 11ml)으로부터 (E, E)-N-메틸-4-에틸-2,4-헥사디엔아마이드(2g)을 제조한다.
NMR : δ(CDCl3) 7.13(1H, d,J=16Hz), 7.0(1H, m), 5.9(1H, d, J=16Hz), 5.87(1H, q, J=7Hz), 2.85(3H, d, J=5Hz), 2.22(2H, q, J=7Hz), 1,75(3H, d J=7Hz), 0.95(3H, t, J=7Hz)
Figure kpo00029
, 3440, 3270, 2950, 2900, 2850, 1640, 1600, 1520, 1410, 1320, 1260, 1050, 980, 820cm-1
[제조예 6]
제조예 4와 기본적으로 같은 방법으로, (E, E)-4-에틸-2,4-헥사디에노인산 (5g)과 1-피페라진카브알데히드(7.4ml)로부터 1-포밀-4-[(E, E)-4-에틸-2,4-헥사디에노일]-피페라진(6.8g)을 제조한다.
NMR : δ(CDCl3) 8.08(1H, s), 7.23(1H, d, J=16Hz), 6.17(1H, d, J=16Hz), 5.92(1H, q, J=7Hz), 3.7-3.3(8H, m), 2.28(2H, q J=7Hz), 1.78 (3H,d,J=7Hz), 1.0(3H, t, J=7Hz)
Figure kpo00030
, 2970, 2950, 2900, 2850, 1660, 1630, 1610, 1590, 1450, 1420, 1390, 1290, 1270, 1230, 1000cm-1
[제조예 7]
디옥산(20ml)에 용해시킨 (E, E)-4-에틸-2,4-헥사디에노인산(2,8g)과 N-하이드록시석신이미드(2.3g)의 용액에 디사이클로헥실카보디이미드(4.32g)을 가한다. 혼합물을 주위온도에서 하룻밤 교반하고, 여과한다. 여액을 감압하에 농축시켜 얻어진 잔류물을 테트라하이드로후란(100ml)에 용해시킨 용액에, 물(60ml)에 용해시킨 글라이신(4.5g)과 트리에틸아민(8.34ml)의 용액을 가한다. 이 혼합물을 주위온도에서 5시간 교반하고, 1N 염산으로 산성화 한다. 다음에 초산에틸로 추출한 추출액을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 탈수한다. 감압하에 농축한 결정성 잔류물을 클로로포름과 헥산의 혼합물로 처리하여 N-[(E, E)-4-에틸-2,4-헥사디에노일]글라이신(1.72g)을 얻는다.
IR(Nujol) : 3300, 1720, 1640, 1580cm-1
[제조예 8]
제조예 7과 기본적으로 같은 방법으로, (E, E)-4-에틸-2,4-헥사디에노인산 (1.4g)과 피페리딘(10ml)으로부터 N-[(E, E)-4-에틸-2,4-헥사디에노인산]피페리딘(1.8g)을 얻는다.
Figure kpo00031
, 3250, 1685, 1640, 1600cm-1
[제조예 9]
디옥산(100ml)에 용해시킨 (E, E)-4-에틸-2,4-헥사디에노인산(7g)과 N-하이드록시석신이미드(5.75g)의 용액에 디사이클로헥실카보디이미드(10.8g)를 가한다. 혼합물을 주위온도에서 하룻밤 교반하고, 여과한다. 여액을 감압하에 농축시키고 얻어진 잔류물을 에테르와 석유에테르의 혼합물로 재결정하여 N-[(E, E)-4-에틸-2,4-헥사디에노일옥시]석신이미드(10.73g)을 얻는다.
NMR : δ(CDCl3) 7.45(1H, d, J=16Hz), 6.1(1H, q, J=7Hz), 5.9(1H, d, J=16Hz), 2.8(4H, s), 2.3(2H, q, J=7Hz), 1.83(3H, d J=7Hz), 1.0(3H, t, J=7Hz)
[제조예 10]
테트라하이드로후란(50ml)와 디메틸포름아미드(30ml)의 혼합물에 용해시킨 N-[(E, E)-4-에틸-2,4-헥사디에노일옥시]석신이미드(1.19g)의 용액에, 물 (50ml)에 용해시킨 L-쓰레오닌(2.38g)과 트리에틸아민(2.78ml)의 용액을 가한다. 혼합물을 주위온도에서 6시간 교반한 후, 1N 염산으로 산성화한다. 결과로 얻어진 혼합물을 초산에틸로 추출하고 물로 세척한 후 황산마그네슘으로 탈수한다. 감압하에 용매를 증류하여 N-[(E, E)-4-에틸-2,4-헥사디에노일]-L-스레오닌(640mg)을 얻는다.
Figure kpo00032
, 3400, 3300, 2950, 2900, 1715, 1650, 1600, 1500cm-1
[제조예 11]
제조예 10과 기본적으로 같은 방법으로, N-[(E, E)-4-에틸-2,4-헥사디에노일옥시]-석신이미드(119g)과 벤질아민(1ml)으로부터 (E, E)-N-벤질-4-에틸-2,4-헥사디엔아마이드(1g)를 얻는다.
Figure kpo00033
, 3400, 1650, 1605, 1500cm-1
[제조예 12]
제조예 4와 기본적으로 같은 방법으로, (E, E)-4-에틸-2,4-헥사디에노인산 (10g)과 글라이신메틸에스테르(12.8g)로부터 메틸 2-[(E, E)-4-에틸-2,4-헥사디에노일아미노]-아세테이트(11.5g)를 얻는다.
NMR : δ(CDCl3) 7.2(1H, d, J=16Hz), 6.33(1H, broad s), 5.9(1H, q, J=7Hz), 5.87(1H, d, J=16Hz), 4.15(2H,d, J=6Hz), 3.77(3H, s), 2.27(2H, q, J=7Hz), 1.8(3H, d, J=7Hz), 1.0(3H, ,t, J=7Hz)
Figure kpo00034
, 3430, 3000, 1740, 1660, 1610, 1510, 1440, 1380cm-1
[제조예 13]
소디움하이드라이드(오일중 60%, 7.5g)과 무수벤젠(200ml)의 혼합물에 건조 질소기류하에 0℃에서 교반하며, 디에틸시아노메틸포스페이트(30g)를 적가한다. 실온에서 60분간 교반한 후, 여기에 무수벤젠에 용해시킨 (E)-2-에틸-2-부테날(16.6g)을 0℃에서 교반하며 가한다. 이 혼합물을 실온에서 60분간 정지시키고 물로 희석한 후, 초산에틸로 추출한다. 추출액을 물과 염수로 차례로 세척하고 황산마그네슘으로 탈수한다. 용매를 제거하여 얻어진 오일을 감압하에 증류 정제하여(E, E)-4-에틸-2,4-헥사디엔니트릴(8.4g)을 얻는다.
NMR : δ(CDCl3) 6.97(1H, d, J=16Hz), 5.93(1H, q, J=7Hz), 5.27(1H, d, J=16Hz), 2.27(2H, q, J=7Hz), 1.83(3H, d, J=7Hz), 1.0(3H, t, J=7Hz)
Figure kpo00035
, 3000, 2250, 1630, 1605, 1480, 1460, 1400, 1380, 1230, 975cm-1
[제조예 14]
무수에테르(150ml)에 넣은 리치움알루미늄하이드라이드(1.8g)의 현탁액에 0℃에서 무수에테르(10ml)에 용해시킨 에틸 (E, E)-4-에틸-2,4-헥사디에노에이트 (10g)의 용액을 적가한다.
혼합물을 실온에서 30분 교반한 후, 여기에 소량의 물을 가하여 과량의 리치움 알루미늄하이드라이드를 분해한 다음, 여과한다. 여액을 초산에틸로 희석하고 물과 염수로 차례로 세척한 후, 황산마그네슘으로 탈수한다. 감압하에 용매를 제거하여 얻어진 오일을 클로로포름(200ml)에 용해시키고, 여기에 2산화망간(60g)을 가한다. 이 혼합물을 실온에서 24시간 교반하고, 여과한 다음 여액을 진공 증발시켜서 (E, E)-4-에틸-2,4-헥사디에날(4.2g)을 얻는다.
NMR : δ(CDCl3) 9.53(1H, d, J=7Hz), 7.03(1H, d, J=16Hz), 6.3-5.9(2H, m), 2.3(2H, q, J=7Hz), 1.83(3H, d, J=7Hz), 1.0(3H, q, J=7Hz)
Figure kpo00036
, 2980, 2730, 1670, 1625, 1140, 970cm-1
[제조예 15]
무수에테르(20ml)에 넣은 리치움알루미늄 하이드라이드(0.18g)의 현탁액에 에테르(5ml)에 용해시킨 에틸 (E, E)-4-에틸-2,4-헥사디에노에이트(1g)의 용액을 0℃에서 가한다. 이 혼합물을 실온에서 15분간 교반한다. 이 혼합물에 소량의 물을 가하고, 여과한 다음, 여액을 물과 염수로 차례로 세척한다. 용매를 제거하여 얻은 오일에 피리딘(1ml)과 초산무수물(0.5ml)을 가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 정치한다.
반응 혼합물을 냉 1N 염산 수용액(50ml)에 쏟아붓고, 혼합물을 초산에틸로 추출한다. 추출액을 5% 중소수용액과 염수로 차례로 세척한 후, 용매를 증발시켜서 (E, E)-1-아세톡시-4-에틸-2,4-헥사디엔(0.48g)을 얻는다.
Figure kpo00037
, 2980, 1720, 1640, 1460, 1380, 1240cm-1
[제조예 16]
디옥산(80ml)에 용해시킨 니트로에탄(56ml)과 벤질트리메틸암모니움하이드록사이드(40% 메타놀용액, 7ml)의 용액에 70℃에서 교반하며, 메틸 (E)-2-펜타노에이트(20g)를 가한다. 이 혼합물을 70℃에서 2시간 교반하고, 냉각시킨 반응 혼합물을 1N 염산으로 산성화한 후 물로 희석한 다음, 에테르로 추출한다. 추출액을 물과 염수로 차례로 세척한 후 황산마그네슘으로 탈수하고, 용매를 증발시켜서 메틸 3-에틸-4-니트로펜타노에이트(30g)를 얻는다.
NMR : δ(CDCl3) 4.8(1H, m), 3.75(3H, s), 2.6-2.4(3H, m), 1.8-1.3(5H, m), 1.0(3H, m)
Figure kpo00038
, 2960, 1730, 1545, 1460, 1440, 1390, 1200, 1180cm-1
[제조예 17]
무수톨루엔(300ml)에 용해시킨 메틸 3-에틸-4-니트로-펜타노에이트 (8.5g)를 용해시킨 용액에 디이소부틸알루미늄하이드라이드(25% 톨루엔용액, 39ml)를 -70℃에서 질소기류하에 교반하면서 가하고, 이 혼합물을 -70℃에서 1시간 교반한다. 반응 혼합물에 2N-염산용액(40ml)를 가하고, 혼합물을 초산에틸로 희석하고 여과한다. 여액을 물, 염수로 차례로 세척한 후 황산마그네슘으로 탈수한 후 증발건고시킨다. 얻어진 오일을 디클로로메탄(100ml)에 용해시키고, 이 용액에 피리디니움 클로로크로메이트(14g)를 가한다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 교반하고 5배량의 에테르로 희석한다. 혼합물을 경사하여 얻어진 상증액을 마그네슘실리케이트 칼럼을 통과시키고, 이 통과된 용액을 진공증발시켜서 3-에틸-4-니트로-펜타날(5g)을 얻는다.
NMR : δ(CDCl3) 9.8(1H, broad s), 4.9-4.5(1H, m), 2.8-2.3(3H, m), 1.7-1.3(5H, m), 0.95(3H, m)
Figure kpo00039
, 2960, 2720, 1720, 1550, 1460, 1390, 1360cm-1
[제조예 18]
에테르(50ml)에 넣은 소디움시아나이드(4.5g0과 3-에틸-4-니트로-펜타날 (7.5g)의 현탁액에, 0℃에서 교반하며, 진한 염산(7.5ml)을 가한다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 교반하고 에테르로 희석한 다음 물과 염수로 차례로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 탈수한다. 이것을 진공증발시켜서 4-에틸-2-하이드록시-5-니트로-헥산니트릴(8.1g)을 얻는다.
Figure kpo00040
, 3600, 3400, 2960, 2250, 1550, 1460, 1390cm-1
[제조예 19]
에테르(2ml)에 용해시킨 4-에틸-2-하이드록시-5-니트로헥산니트릴(1g)의 용액에 0℃에서 교반하며, 진한 염산(2.4ml)와 진한 황산(0.38ml)의 혼합물을 가한다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 방치하고 냉수로 희석한 후, 초산에틸로 추출한다. 추출액을 물과 5% 중조수용액으로 차례로 세척한 후 황산마그네슘으로 탈수하고 진공증류시켜서 4-에틸-2-하이드록시-5-니트로헥산아마이드(0.46g)을 얻는다.
NMR : δ(CDCl3) 6.8(1H, broad s), 6.3(1H, broad s), 4.75(1H, m), 4.3-4.0(2H, m), 2.4-2.1(1H, m), 1.9-1.3(7H, m), 0.95(3H, m)
Figure kpo00041
, 3550, 3500, 3400, 3000, 1680, 1550, 1400, 1100cm-1
[제조예 20]
제조예 10과 기본적으로 같은 방법으로, N-[(E, E)-4-메틸-2,4-헥사디에노일옥시]석신이미드(1.19g)과 4-아미노부티르산(2g)으로부터 N-[(E, E)-4-에틸-2,4-헥사디에노일]-4-아미노부티르산(1g)을 얻는다.
NMR : δ(CDCl3) 7.2(1H, d, J=14Hz), 6.3-5.7(4H, m), 3.5(2H, m), 2.7-2.0(6H, m), 1.8(3H, d, J=7Hz), 1.0(3H, t, J=7Hz)
Figure kpo00042
, 3400, 2800-2400, 1700, 1650, 1600, 1520cm-1
[제조예 21]
벤젠(80ml)에 넣은 소디움하이드라이드(2.08g, 60%)의 현탁액에 0℃에서 트리에틸포스포노아세테이트(11.5g)를 적가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 교반하고, 여기에 0℃에서 2-에틸-3-메틸-2-부테날(4.8g)을 천천히 가한다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 교반하고 같은 온도에서 하룻밤 정치한다. 반응 혼합물을 물에 쏟아붓고, 에테르로 추출한다. 추출액을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 탈수하고 감압하에 농축시켜 (E)-4-에틸-5-메틸헥사-2,4-디에노에이트(7.6g)를 얻는다.
NMR : δ(CDCl3) 7.8(1H, d, J=16Hz), 5.8(1H, d, J=16Hz), 4.25(2H, q, J=7Hz), 2.3(2H, q, J=7Hz), 1.95(3H, s), 1.88(3H, s), 1.3(3H, t, J=7Hz), 1.0(3H, t, J=7Hz)
Figure kpo00043
, 2950, 1700, 1620cm-1
[제조예 22]
제조예 2와 기본적으로 같은 방법으로, 에틸 (E)-4-에틸-5-메틸헥사-2,4-디이오네이트(6g)으로부터 (E)-4-에틸-5-메틸헥사-2,4-디에노인산(2.5g)을 얻는다.
NMR : δ(CDCl3) 8.4(1H, broad s), 7.9(1H, d, J=16Hz), 5.8(1H, d, J=16Hz), 2.3(2H, q, J=7Hz), 1.95(3H, s), 1.88(3H, s), 1.0(3H, t, J=7Hz)
Figure kpo00044
, 3000, 3200-2400, 1690, 1615cm-1
[제조예 23]
제조예 4와 기본적으로 같은 방법으로, (E)-4-에틸-5-메틸헥사-2,4-디에노인산(2.34g)으로부터 (E)-4-에틸-5-메틸헥사-2,4-디엔아마이드(1.2g)을 제조한다.
NMR : δ(CDCl3) 7.7(1H, d, J=16Hz), 5.8(1H, d, J=16Hz), 5.7(2H, broad s), 2.3(2H, q, J=7Hz), 1.9(3H, s), 1.85(3H, s), 1.0(3H, t, J=7Hz)
Figure kpo00045
, 3550, 3450, 3000, 1720, 16701615, 1590cm-1
[제조예 24]
무수벤젠(150ml)에 넣은 소디움하이드라이드(1.3g, 60%)의 현탁액에 0℃ 질소기류하에서 트리에틸포스포노아세테이트(6.72g)를 적가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 교반한 후, 이 반응 혼합물에 (E)-3-에틸-3-펜텐-2-온(3.36g)을 가한다. 이 혼합물을 60℃에서 20시간 교반한 후, 물로 희석하고 초산에틸로 추출한다. 추출액을 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 탈수한다. 감압하에 용매를 제거한 잔류물을 실리카겔 칼럼으로 크로마토그라피하고 헥산과 클로로포름(1 : 1)의 혼합물로 용출된다. 목적 화합물을 함유하는 획분을 합하고, 용매를 증발시켜서 에틸 (E, E)-4-에틸-3- 메틸-2,4-헥사디에노에이트(3.3g)을 얻는다.
NMR : δ(CDCl3) 5.58(1H, q, J=7Hz), 5.73(1H, s), 4.27(2H, q, J=7Hz), 2.37(3H, q, J=7Hz), 2.30(3H, s), 1.76(3H, d, J=7Hz), 1.30(3H, t,J=7Hz), 0.97(3H, t,J=7Hz)
Figure kpo00046
, 2960, 2930, 2870, 1690, 1620cm-1
[제조예 25]
제조예 2와 기본적으로 유사한 방법으로 에틸 (E, E)-4-에틸-3-메틸-2,4-헥사디에노에이트(1.82g)으로부터 (E, E)-4-에틸-3-메틸-2,4-헥사디에노인산(1.28g)을 얻는다.
NMR : δ(CDCl3) 9.70-8.70(1H, broad s), 5.95(1H, q, J=7Hz), 5.90(1H, s), 2.35(2H, q, J=7Hz), 2.30(3H, s), 1,78(3H, d, J=7Hz), 1.06(3H, t,J=7Hz)
Figure kpo00047
, 3100, 2830, 2700, 2600, 2400, 1695, 1610cm-1
[제조예 26]
제조예 4와 기본적으로 같은 방법으로, (E, E)-4-에틸-3-메틸-2,4-헥사디에노인산(1.23g) 및 암모니아수(10ml)로부터 (E, E)-4-에틸-3-메틸-2,4-헥사디엔아마이드(730mg)을 얻는다.
NMR : δ(CDCl3) 5.83(1H, q, J=7Hz), 5.80(1H, s), 5.30-4.40(2H, broad s), 2.32(2H, q, J=7Hz), 2.24(3H, s), 1,74(3H, d, J=7Hz), 0.96(3H, t,J=7Hz)
Figure kpo00048
, 3560, 3450, 3200, 3005, 2950, 2900, 1670, 1610, 1590cm-1
[제조예 27]
제조예 4와 기본적으로 같은 방법으로, (E, E)-4-메틸-2,4-헥사디에노인산 (2.5g)과 28%암모니아수(10ml)로부터 (E, E)-4-메틸-2,4-헥사디엔아마이드 (1.2g)을 얻는다.
NMR : δ(CDCl3) 7.23(1H, d, J=16Hz), 5.93(3H, m), 5.80(1H, d, J=16Hz), 1.73(3H, s), 1,78(3H, d, J=6Hz)
Figure kpo00049
, 3550, 3430, 3000, 1670, 1620, 1590, 1380, 1340, 1070cm-1
[제조예 28]
제조예 4와 기본적으로 같은 방법으로 (E)-4-메틸-2,4-펜타디에노인산 (2.3g)과 28%암모니아수(10ml)로부터 (E)-4-메틸-2,4-펜타디엔아마이드(1.2g)을 얻는다.
NMR : δ(CDCl3) 7.28(1H, d, J=15Hz), 5.90(1H, d, J=15Hz), 6.10(2H, m), 5,30(2H, s), 1.87(3H, s)
Figure kpo00050
, 3500, 3420, 3350, 3200, 3000, 1675, 1630, 1610, 1590, 1380, 1340, 1220cm-1
[제조예 29]
제조예 1과 기본적으로 같은 방법으로, 에틸 2-디에닐포스포노부틸레이트 (25g)와 p-메톡시벤즈알데히드(12g)로부터 에틸 2-[(E)-4-메톡시벤질리덴]부틸레이트(20g)를 얻는다.
NMR : δ(CDCl3) 7.57(1H, s), 7.33(2H, d, J=9Hz), 6.88(2H, d, J=9Hz), 4.27(2H, q, J=7Hz), 3.82(3H, s), 2.58(2H, q, J=7Hz), 1.33(3H, s), 1.17(3H, s)
Figure kpo00051
, 2960, 1695, 1605, 1240, 835cm-1
[제조예 30]
무수에테르(300ml)에 리치움알루미늄하이드라이드(3g)의 현탁액에 0℃에서 교반하며, 무수에테르(30ml)에 용해시킨 에틸 2-[(E)-4-메톡시벤질리덴]부틸레이트(19g)의 용액을 가하고, 혼합물을 같은 온도에서 3시간 교반한다. 혼합물을 같은 온도에서 3시간 더 교반하고 함수 에테르로 과량의 리치움알루미늄 하이드라이드를 분해한다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 물로 세척한다음, 황산마그네슘으로 탈수한다. 여액을 증발시켜서 2-[(E)-4-메톡시-벤질리덴]부탄-1-올(13g)을 얻는다.
NMR : δ(CDCl3) 7.23(2H, d, J=8Hz), 6.87(2H, d, J=8Hz), 6.45(1H, s), 4.23(2H, s,), 3.80(3H, s), 2.37(2H, q, J=7Hz), 1.80(1H, s), 1.10(3H, ,t,J=7Hz)
Figure kpo00052
, 3600, 3450, 2950, 1610, 1510, 1250, 830cm-1
[제조예 31]
클로로포름(600ml)에 넣은 2-[(E)-4-메톡시벤질리덴]부탄-1-올(13g)과 2산화망간(130g)의 혼합물을 실온에서 20시간 교반한다. 2산화망간을 여과하고 여액을 농축시켜서 2-[(E)-4-메톡시-벤질리덴]부탄-1-알(9.4g)을 얻는다.
NMR : δ(CDCl3) 9.50(1H, s), 7.90(1H, s), 7.50(2H, d, J=9Hz), 6.97(2H, d, J=9Hz), 3.83(3H, s), 2.60(2H, q, J=7Hz), 1.13(3H, t, J=7Hz)
Figure kpo00053
, 2950, 1665, 1600, 1260, 1180, 830cm-1
[제조예 32]
제조된 21과 기본적으로 같은 방법으로, 2-[(E)-4-메톡시벤질리덴]부탄-1-알(9g)과 트리에틸포스포노아세테이트(9.8g)으로부터 에틸 (E)-4-[(E)-4-메톡시벤질리덴]-2-헥사노에이트(9g)를 얻는다.
NMR : δ(CDCl3) 7.40(1H, d, J=16Hz), 7.33(2H, d, J=8Hz), 6.90(2H, d, J=8Hz), 6.73(1H, s), 5.97(1H, d, J=16Hz), 4,27(2H, q, J=7Hz), 3.83(3H, s), 2.55(2H, q, J=7Hz), 1.33(3H, t, J=7Hz), 1.20(3H, t, J=7Hz)
Figure kpo00054
, 2960, 1695, 1600, ,1260, 1175, 1035, 850cm-1
[제조예 33]
제조예 2와 기본적으로 같은 방법으로, 에틸 (E)-4-[(E)-4-메톡시벤질리덴]-2-헥세네이트(3.7g)과 1N 가성소다(20ml)로부터 (E)-4-[(E)-4-메톡시벤질리덴]-2-헥세네이트(3.1g)을 제조한다.
NMR : δ(CDCl3) 10.93(1H, broad s), 7.53(1H, d, J=16Hz), 7.37(2H, d, J=8Hz), 6.93(2H, d, J=8Hz), 6.80(1H, s), 6.00(1H, d, J=16Hz), 3.85(3H, s), 2,60(2H, q, J=7Hz), 1.23(3H, t, J=7Hz)
Figure kpo00055
, 3400-2400, 1690, 1600, 1255, 1180, 860, 825cm-1
[제조예 34]
제조예 4와 기본적으로 같은 방법으로, (E)-[(E)-4-메톡시벤질리덴]-2-헥사노인산(1.25g)과 28%암모니아수(2ml)로부터 (E)-4-[(E)-4- 메톡시벤질리덴] -2-헥세아마이드(0.7g)을 얻는다.
Figure kpo00056
, 3530, 3500, 3400, 3000, 2950, 1665, 1600, 1585 ,1255, 1180, 1030, 845cm-1
[제조예 35]
제조예 4와 기본적으로 같은 방법으로, (E, E)-4-에틸-2,4-헥사디에노인산 (2g)과 디메틸아민염산염(2.4g)으로부터 (E, E)-N, N-디메틸-4-에틸-2,4-헥사디엔아마이드(1.7g)를 얻는다.
NMR : δ(CDCl3) 7.2(1H, d, J=16Hz), 6.2(1H, d, J=16Hz), 5.87(1H, q, J=7Hz), 3.03(6H, s), 2.3(2H, q, J=7Hz), 1.77(3H, d, J=7Hz), 1.0(3H, t, J=7Hz)
Figure kpo00057
, 3000, 1680, 1640, 1600, 1400cm-1
[제조예 36]
t-부타놀(6.8ml)에 용해시킨 4-에틸-2-하이드록시-5-니트로헥산니트릴 (1.7g)의 용액에 0℃에서 교반하며, 진한 황산(0.8ml)을 가한다. 실온에서 1시간 교반한 후, 혼합물을 75℃에서 1시간 가열한다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 초산에틸로 추출한다. 추출액을 물 및 염수로 차례로 세척하고 황산마그네슘으로 탈수한다음, 진공증발시킨 오일을 초산(9ml)에 용해시키고, 여기에 3산화크롬(0.82g)을 가한다. 이 혼합물을 100℃에서 1시간 교반하며 가열하고, 농축한 후 물로 희석하고 초산에틸로 추출한다. 추출액을 물 및 염수로 차례로 세척하고 황산마그네슘으로 탈수한다. 용매를 제거한 오일을 제조용 박층 크로마트그라피(용매 : 클로로포름)로 정제하여 N-t-부틸-4-에틸-5-니트로-2-옥소-헥산아마이드(0.46g)를 얻는다.
NMR : δ(CDCl3) 6.8(1H, broad s), 4.7(1H, m), 3.0(2H, d, J=6Hz), 2.7-2.5(1H, m), 1.7-1.3(14H, m), 0.9(3H, m)
Figure kpo00058
, 3400, 2960, 1715, 1680, 1550, 1520, 1460, 1390, 1370cm-1
[제조예 37]
초산(5ml)에 용해시킨 4-에틸-2-하이드록시-5-니트로헥산아마이드 (0.36g)의 용액에 3산화크롬(0.23)을 가한 혼합물을 100℃에서 40분간 교반하며 가열한다. 냉각 후, 혼합물을 증발시킨 잔류물을 물로 희석하고, 초산에틸로 추출한다. 추출액을 물, 중조수용액 및 염수로 차례로 증류하여 제거한 오일을 제조용 박층 크로마토그라피[용매 : 메타놀-클로로포름(5 : 95)]로 정제하여 4-에틸-5-니트로- 2-옥소-헥산아마이드(50ml)를 얻는다.
NMR : δ(CDCl3) 6.8(1H, broad s), 5.9(1H, broad s), 4.7(1H, m), 3.0(2H, d, J=6Hz), 2.5(1H, m), 1.7-1.2(5H, m), 0.9(3H, m)
Figure kpo00059
, 3550, 3420, 3000, 1710, 1555, 1400cm-1
[제조예 38]
20% 디옥산수용액(60ml)에 용해시킨 (E, E)-4-에틸-2,4-헥사디에노인산 (0.3g)의 용액에 교반하며 아질산소다(0.6g)를 가하고, 혼합물을 pH 3.0으로 조절한다. 이 조작을 2회 더 반복한다. 이 혼합물을 초산에틸(50ml×2)로 추출하고, 추출액을 합하고 물, 5%중조수용액 및 염수로 차례로 세척하고 황산마그네슘으로 탈수한다. 용매를 제거하여 3-에틸-4-니트로-2-펜테날(0.2g)을 얻는다.
Figure kpo00060
, 2950, 2850, 2720, 1670, 1550, 1380cm-1
[실시예 1]
10% 수용성메타놀(1500ml)에 용해시킨 (E,E)-4-에틸-2,4-헥사디엔아마이드(31.4g)의 용액에 아질산소다(60g)를 교반하며, 가하고, 혼합물을 pH 3.0으로 조절한다음 실온에서 15분간 교반한다. 이 반응혼합물에 아질산소다(60g)를 더 가하고, 혼합물을 pH 3.0으로 조절하고 실온에서 15분간 더 교반한다. 이 반응혼합물에 초산에틸(500ml×3)로 추출한 후, 추출액을 합하고 물 및 염수로 차례로 세척하고, 황산마그네슘으로 탈수한다음, 증발건고시켜서 얻어진 분말을 더운 클로로포름으로 세척한 후 메타놀로 결정화시켜서 무색 프리즘상으로 (E)-4-에틸-2-하이드록시이미노-5-니트로-3-헥센아마이드(20g)를 얻는다.
mp : 142℃
NMR : δ(CDCl3) 6.17(1H, s), 5.32(1H, q, J=7Hz), 2.15(2H, q, J=7Hz), 1.72(3H, d, J=7Hz), 1.0(3H, t, J=7Hz)
IR(Nujol) : 3500, 3300, 3070, 1660, 1600, 1560, 1390, 1310, 1290, 1200, 1170, 1130, 1100, 1080, 1010, 960, 900, 870, 750, 800cm-1
[실시예 2]
10% 메타놀 수용액(300ml)에 용해시킨 (E,E)-N-n-부틸-4-에틸-2,4-헥사디엔아마이드(3g)의 용액에 아질산소다(7g)를 가한 혼합물을 pH 3으로 조절한 다음 실온에서 15분 교반한다. 이 반응혼합물에 아질산소다(7g)를 더 가한 후, 혼합물을 pH 3으로 조절한다. 이 조작을 3번 더 반복한다. 결과로 얻어진 반응혼합물을 초산에틸(200ml×2)로 2회 추출한 후, 추출액을 합하고 물 및 염수로 차례로 세척한 후 황산마그네슘으로 탈수한다. 증발시켜서 얻어진 오일을 실리카겔로 칼럼크로마토그라피하고 2% 메타놀을 함유하는 클로로포름으로 용출시켜서 N-n-부틸-4-에틸-2-하이드록시이미노-5-니트로-3-헥센아마이드(1.3g)을 얻는다.
NMR : δ(CDCl3) 6.8(1H, broad s), 6.1(1H, s), 5.15(1H, q, J=7Hz), 3.5-3.2(2H, m), 2.12(2H, q, J=7Hz), 1.72(3H, d, J=7Hz), 1.7-1.3(4H, m),1.1-0.9(6H, m)
Figure kpo00061
, 3410, 3200, 2960, 2930, 2870, 1660, 1550, 1530, 1460, 1380, 1360, 1000cm-1
[실시예 3]
실시예 2와 기본적으로 같은 방법으로 (E, E)-N-메틸-4-에틸-2,4-헥사디엔아마이드(1.5g)와 아질산소다(12g)로부터 N-메틸-4-에틸-2- 하이드록시이미노-5-니트로-3-헥센아마이드(0.79g)fmf 얻는다.
NMR : δ(CDCl3) 7.0(1H, broad s), 6.13(1H, s), 5.17(1H, q, J=7Hz), 2.87(3H, d, J=5Hz), 2.12(2H, q, J=7Hz), 1.68(3H, d, J=7Hz), 0.97(3H, t, J=7Hz)
Figure kpo00062
, 3400, 3200, 2950, 2910, 2850, 1660, 1540, 1450, 1410, 1380, 1340, 1030, 980cm-1
[실시예 4]
실시예 2와 기본적으로 같은 방법으로 1-포밀-4-[(E, E)-4-에틸-2,4-헥사디에노일]피페라진(1.4g)과 아질산소다(12g)으로부터 1-포밀-4-(4-에틸-2-하이드록시이미노-5-니트로-3-헥세노일(0.6g)을 얻는다.
Figure kpo00063
, 3250, 3000, 2950, 2900, 1660, 1550, 1460, 1440, 1360, 1280, 1240, 1200, 1180, 1000cm-1
[실시예 5]
메타놀(5ml)에 용해시킨 (E)-4-에틸-2-하이드록시이미노-5-니트로-3-헥센아마이드(37mg)의 용액에 과량의 에테럴 디아조메탄을 -20℃에서 가한다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 정지한 후 여기에 용액의 황색이 소실할때까지 초산을 가한다. 이 혼합물을 감압하에 증발시켜서 얻어진 오일을 제조용 박층 크로마토그라피하여 정제하고 5%메타놀을 함유하는 클로로포름을 용출시켜서 (E)-4-에틸-2-메톡시이미노 -5-니트로-3-헥센아마이드(21.5mg)를 얻는다.
NMR : δ(CDCl3) 6.56(1H, m), 6.08(1H, s), 5.5(1H, m), 5.17(1H, q, J=7Hz), 4.0(3H, s), 2.12(2H, q, J=7Hz), 1.74(3H, d, J=7Hz), 1.02(3H, t, J=7Hz)
Figure kpo00064
, 3540, 3400, 3000, 1690, 1550, 1055cm-1
[실시예 6]
실시예 2와 기본적으로 유사한 방법으로 N-[(E, E)-4-에틸-2,4-헥사디에노일]글라이신(800mg)과 아질산(3g)으로부터 N-(4-에틸-2-하이드록시이미노-5-니트로-3-헥세노일)-글라이신(300mg)을 얻는다.
NMR : δ(CDCl3-CD3OD) 6.2(1H, s), 5.25(1H, q, J=7Hz), 4.0(2H, s), 2.17(2H, q, J=7Hz), 1.75(3H, d, J=7Hz), 1.0(3H, t, J=7Hz)
Figure kpo00065
, 1720, 1670, 1550cm-1
[실시예 7]
실시예 2와 기본적으로 같은 방법으로 N-[(E, E)-4-에틸-2,4-헥사디에노일]-피페리딘(500mg)과 아질산소다(4g)으로부터 N-(4-에틸-2-하이드록시이미노-5-니트로-3-헥세노일)-피페리딘(276mg)을 얻는다.
NMR : δ(CDCl3) 6.13(1H, s), 5.15(1H, q, J=7Hz), 3.65(4H, m), 2.27(2H, q, J=7Hz), 1.75(3H, d, J=7Hz), 1.7(6H, m), 1.05(3H, t, J=7Hz)
Figure kpo00066
, 1630, 1550, 1450cm-1
[실시예 8]
(E)-4-에틸-2-하이드록시이미노-5-니트로-3-헥센아마이드(215mg)과 탄산칼륨(140mg)의 N, N-디메틸포름아마이드(10ml)의 혼합물에 t-부틸 브로모아세테이트(200ml)를 가한다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 교반한 후 얼음물에 쏟아붓고 초산에틸로 추출한다. 추출액을 물로 세척하고 황산마그네슘으로 탈수한 후 농축시켜서 얻어진 잔류물(300mg)을 실리카겔로 칼럼크로마토그라피하여 2-t-부톡시카보닐메톡시이미노-4-에틸-5-니트로-3-헥센아마이드(200mg)를 얻는다.
NMR : δ(CDCl3-CD3OD) 6.1(1H, s), 5.4(1H, m), 4.6(2H, s), 2.2(2H, m), 1.7(3H, d, J=7Hz), 1.5(9H, s), 1.05(3H, t, J=7Hz)
Figure kpo00067
, 3500, 3400, 2950, 2900, 1735, 1680, 1540, 1450, 1365, 1220, 1150, 1090, 1020, 940, 920, 840cm-1
[실시예 9]
2-t-부톡시카보닐메톡시이미노-4-에틸-5-니트로-3-헥센아마이드(80mg)을 주위온도에서 2시간 3불화초산(1ml)으로 처리한다. 과량의 3불화초산을 감압하에 증류하고 얻어진 잔류물을 제조용 박층 크로마토그라피하여 정제하고, 벤젠, 디옥산 및 초산(14 : 5 : 1)의 혼합물로 용출시켜서 2-카복시메톡시이미노-4-에틸-5-니트로-3-헥센아마이드(32mg)를 얻는다.
NMR : δ(CDCl3OD) 6.2(1H, s), 5.4(1H, t, J=7Hz), 4.7(2H, s), 2.2(2H, q, J=7Hz), 1.7(3H, d, J=7Hz), 1.05(3H, t, J=7Hz)
[실시예 10]
실시예 2와 기본적으로 같은 방법으로 N-[(E, E)-4-에틸-2,4-헥사디에노일]-L-쓰레오닌(600mg)과 아질산소다(4g)으로부터 N-(4-에틸-2-하이드록시이미노-5-니트로-3-헥세노일)-L-쓰레오닌(180mg)을 얻는다.
NMR : δ(CDCl3-CD3OD) 6.2(1H, s), 5.3(1H, q, J=7Hz), 4.8-4.0(2H, m), 2.2(2H, q, J=7Hz), 1.7(3H, d, J=7Hz), 1.3(3H, m), 1.0(3H, d, J=7Hz)
[실시예 11]
실시예 2와 기본적으로 같은 방법으로 (E,E)-N-벤질-4-에틸-2,4-헥사디엔아마이드(1g)와 아질산소다(4g)으로부터 N-벤질-4-에틸-2- 하이드록시이미노 -5-니트로-3-헥센아마이드(340mg)을 얻는다.
NMR : δ(CDCl3-CD3OD) 7.3(5H, s), 6.2(1H, s), 5.2(1H, q, J=7Hz), 4.5(2H, d, J=5Hz), 2.18(2H, q, J=7Hz), 1.8(3H, d, J=7Hz), 1.0(3H, d, J=7Hz)
[실시예 12]
실시예 2와 기본적으로 같은 방법으로 (E,E)-4-메틸-2,4-헥사디엔아마이 드 (200mg)와 아질산소다(1500mg)으로부터 2-하이드록시이미노-4- 메틸-5-니트로-3-헥센아마이드(180mg)를 얻는다.
NMR : δ(CDCl3OD) 6.22(1H, s), 5.30(1H, q, J=7Hz), 1.68(3H, s), 1.68(3H, d, J=7Hz)
IR(Nujol) : 3450, 3250, 2950, 1680, 1620, 1600, 1550, 1460, 1380, 1370, 1000cm-1
[실시예 13]
실시예 2와 기본적으로 같은 방법으로 (E)-4-메틸-2,4-펜타디엔아마이드 (200mg)과 아질산소다(1500mg)으로부터 2-하이드록시이미노-4-메틸- 5-니트로-3-펜센아마이드(120mg)을 얻는다.
NMR : δ(CDCl3OD) 6.23(1H, s), 5.15(2H, s), 2.07(3H, s)
Figure kpo00068
, 3500, 3300, 2950, 1680, 1555, 1380cm-1
[실시예 14]
실시예 2와 기본적으로 같은 방법으로 (E)-4-[(E)-4-메톡시벤질리덴]-2-헥센아마이드(500mg)과 아질산소다(3g)으로부터 4-에틸-2- 하이드록시이미노 -5-(4-메톡시페닐)-5-니트로-3-펜텐아마이드(210mg)을 얻는다.
NMR : δ(CDCl3) 7.40(2H, d, J=8Hz), 6.87(2H, d, J=8Hz), 6.86(2H, m),6.23(1H, s), 6.23(1H, m), 5.9(1H, s), 3.77(3H, s), 2.03(2H, q, J=7Hz), 0.97(3H, t, J=7Hz)
Figure kpo00069
, 3550, 3420, 3000, 1695, 1620, 1560, 1365, 1260, 1040cm-1
[실시예 15]
실시예 2와 기본적으로 같은 방법으로 N-[(E,E)-4-에틸-2,4-헥사디에노일]-4-아미노부티르산(270mg)과 아질산소다(2g)으로부터 N-[4-에틸-2-하이드록시이미노-5-니트로-3-헥세노일]-4-아미노부티르산(100mg)을 얻는다.
NMR : δ(CDCl3-CD3OD) 6.2(1H, s), 5.2(1H, m), 3.5(2H, m), 2.6-1.9(6H, m), 1.75(3H, d, J=7Hz), 1.0(3H, t, J=7Hz)
[실시예 16]
실시예 2와 기본적으로 같은 방법으로 (E)-4-에틸-5-메틸-2,4-헥사디엔아마이드(1g)과 아질산소다(6g)으로부터 4-에틸-2-하이드록시이미노-5-메틸-5-니트로-3-헥센아마이드(740mg)을 얻는다.
NMR : δ(CDCl3-CD3OD) 6.2(1H, s), 2.15(2H, q, J=7Hz), 1.8(6H, s), 0.95(3H, t, J=7Hz)
Figure kpo00070
, 3450, 1650, 1590, 1540cm-1
[실시예 17]
실시예 2와 기본적으로 같은 방법으로 (E,E)-4-에틸-2,4-헥사디엔니트롤 (3g)과 아질산소다(12g)으로부터 4-에틸-2-하이드록시이미노-5-니트로-3-헥센니트롤(3.9g)을 얻는다.
Figure kpo00071
, 3550, 3250, 3000, 2250, 1640, 1550, 1460, 1390, 1360, 1040cm-1
[실시예 18]
실시예 2와 기본적으로 같은 방법으로 (E,E)-4-에틸-2, 4-헥사디에날 (0.3g)과 아질산소다(1.8g)으로부터 4-에틸-2-하이드록시이미노-5-니트로-3-헥세날(100mg)을 얻는다.
NMR : δ(CDCl3) 9.53(1H, s), 6.03(1H, s), 5.23(1H, q, J=7Hz), 2.15(2H, q, J=7Hz), 1.77(3H, d, J=7Hz), 1.05(3H, t, J=7Hz)
Figure kpo00072
, 3550, 3250, 3000, 1700, 1610, 1550, 1460, 1390, 1360, 1040cm-1
[실시예 19]
실시예 2와 기본적으로 같은 방법으로 (E, E)-4-에틸-2,4-헥사디에노에이트 (0.3g)과 아질산소다(1.8g)으로부터 에틸-4-에틸-2-하이드록시이미노- 5-니트로 -3-헥세노에이트(110mg)을 얻는다.
NMR : δ(CDCl3) 10.3(1H, broad s), 6.17(1H, s), 5.23(1H, q, J=7Hz), 4.3(2H, q, J=7Hz), 2.13(2H, q, J=7Hz), 1.73(3H, d, J=7Hz), 1.33(3H, t, J=7Hz), 1.0(3H, t, J=7Hz)
Figure kpo00073
, 3570, 3250, 3000, 1725, 1555, 1390, 1030cm-1
[실시예 20]
실시예 2와 기본적으로 같은 방법으로 메틸 2-[(E, E)-4-에틸-2,4-헥사디에노일아미노]아세테이트(0.3g)과 아질산소다(1.8g)으로부터 메틸 2-[4-에틸-2-하이드록시이미노-5-니트로-3-헥사노일아미노]아세테이트(120mg)을 얻는다.
NMR : δ(CDCl3) 10.2(1H, broad s), 7.42(1H, broad s), 6.13(1H, s), 5.2(1H, q, J=7Hz), 4.12(2H, d, J=6Hz), 3.73(3H, s), 2.12(2H, q, J=7Hz), 1.7(3H, d, J=7Hz), 0.97(3H, t, J=7Hz)
Figure kpo00074
, 3570, 3400, 3000, 1740, 1680, 1555, 1440, 1390, 1230cm-1
[실시예 21]
클로로포름(3ml)와 메타놀(2ml)의 혼합물에 용해시킨 4-에틸-2-하이드록시이미노-5-니트로-3-헥세날(100mg)의 용액에 하이드록실아민 염산염(69.5mg)을 교반하며 실온에서 가하고, 이 혼합물을 같은 온도에서 하룻밤 교반하고, 혼합물을 증발건고시킨 잔류물을 물, 중조수용액 및 염수로 계속하여 세척한 후 황산마그네슘으로 탈수한다. 용매를 감압하에 증발하여 얻어진 잔류물을 제조용 박층 크로마토그라피[용매 : 메타놀-클로로포름(10 : 90)]하여 정제하여 4-에틸-2-하이드록시이미노-5-니트로-3-헥센알데히드옥심(65mg)을 얻는다.
NMR : δ(CDCl3-CD3OD) 7.77(1H, s), 6.08(1H, s), 5.23(1H, q, J=7Hz), 2.15(2H, q, J=7Hz), 1.73(3H, d, J=7Hz), 1.0(3H, t, J=7Hz)
Figure kpo00075
, 3250, 2400, 1650, 1550, 960cm-1
[실시예 22]
무수에타놀(10ml)에 용해시킨 4-에틸-2-하이드록시이미노-5-니트로-3-헥세날(100mg)의 용액에 0℃에서 교반하며 소디움보로하이드라이드(15mg)을 가하고, 이 혼합물을 같은 온도에서 10분간 교반하고 여기에 1N 염산을 가한다. 반응혼합물을 초산에틸로 추출하고, 추출액을 물, 중조수용액 및 염수로 차례로 세척하고 황산마그네슘으로 탈수한 후 진공 증류시켜서 얻어진 오일을 제조용 박층 크로마토그라피[용매 : 메타놀-클로로포름(10 : 90)]하여 정제하여 4-에틸-2-하이드록시이미노-5-니트로-3-헥센-1-올(80mg)을 얻는다.
NMR : δ(CDCl3-CD3OD) 6.17(1H, s), 5.23(1H, q, J=7Hz), 4.23(2H, s), 2.23(2H, q, J=7Hz), 1.73(3H, d, J=7Hz), 1.05(3H, t, J=7Hz)
Figure kpo00076
, 3600, 3300, 3000, 1555, 1460, 1390, 1360cm-1
[실시예 23]
실시예 2와 기본적으로 같은 방법으로 (E, E)-1-아세톡시-4-에틸-2,4-헥사디엔(0.3g) 및 아질산소다(1.8g)으로부터 1-아세톡시-4-에틸-2-하이드록시이미노-5-니트로-3-헥센(60mg)을 얻는다.
Figure kpo00077
, 3600, 3300, 3000, 1740, 1550, 1390, 1220cm-1
[실시예 24]
클로로포름(1.5ml)와 메타놀(1ml)의 혼합물에 N-t-부틸-4-메틸-5-니트로-2-옥소-헥산아마이드(100mg)의 용액에 하이드록실아민 염산염(60mg)을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한다. 반응 혼합물을 증발하여 얻어진 잔류물을 초산에틸로 희석하고, 이 용액을 물 및 염수로 차례로 세척하고 황산마그네슘으로 탈수한다음 증발시켜서 얻어진 오일을 제조용 박층 크로마토그라피[용매 : 벤젠-초산에틸(10 : 1)]하여 정제하여 N-t-부틸-4-에틸-2-하이드록시이미노-5-니트로헥산아마이드(47mg)을 얻는다.
NMR : δ(CDCl3) 9.1(1H, broad s), 6.7(1H, broad s), 4.55(1H, m), 2.8-2.4(3H, m), 1.7-1.2(14H, m), 0.9(3H, m)
Figure kpo00078
, 3600, 3410, 3300, 3000, 1670, 1630, 1550, 1530, 1400, 1240, 1000cm-1
[실시예 25]
실시예 2와 기본적으로 같은 방법으로 4-에틸-5-니트로-2-옥소-헥산아마이드(20mg) 및 하이드록실아민 염산염(14mg)으로부터 4-에틸-2-하이드록시이미노-5-니트로-헥산아마이드(15mg)을 얻는다.
NMR : δ(CDCl3) 9.0(1H, broad s), 6.7(1H, broad s), 5.6(1H, broad s), 4.55(1H, m), 2.8-2.4(3H, m), 1.7-1.2(5H, m), 0.9(3H, m)
Figure kpo00079
, 3550, 3425, 3300, 3000, 1690, 1555, 1400, 1000cm-1
[실시예 26]
실시예 2와 기본적으로 같은 방법으로 (E, E)-4-에틸-3-메틸-2,4-헥사디엔아마이드(400mg)과 아질산소다(1600mg)으로부터 4-에틸-2-하이드록시이미 노 -3-메틸-5-니트로-3-헥센아마이드(170mg)을 얻는다.
NMR : δ(CDCl3OD) 5.68(1H, q, J=7Hz), 2.00(2H, q,J=7Hz), 1.92(3H, s), 1.66(3H, d, J=7Hz), 0.90(3H, t, J=7Hz)
Figure kpo00080
, 3500, 3290, 3240, 3170, 1670, 1600, 1555cm-1
[실시예 27]
실시예 2와 기본적으로 같은 방법으로 (E, E)-N,N-디메틸-2,4-헥사디엔아마이드(0.3g)과 아질산소다(1.8g)으로부터 N,N-디메틸-4-에틸-2-하이드록시이미노-5-니트로-3-헥센아마이드(203mg)을 얻는다.
Figure kpo00081
, 3570, 3250, 3000, 1640, 1550, 1380cm-1
[실시예 28]
클로로포름(3ml)와 메타놀(2ml)의 혼합물에 용해시킨 3-에틸-4-니트로-2-펜테날(100mg)의 용액에 교반하며, 하이드록실아민 염산염(100mg)을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한다. 반응 혼합물을 증발시킨 잔류물을 물로 희석하고, 초산에틸(500×2)로 추출한다. 추출액을 합하고, 물, 5%중조수용액 및 염수로 차례로 세척하고 황산마그네슘으로 탈수한다. 용매를 제거하여 얻어진 오일을 제조용 박층 크로마토그라피(5%메타놀-클로로포름)하여 정제하여 3-에틸-4-4-니트로-2-펜테날옥심(80mg)을 얻는다.
Figure kpo00082
, 3550, 3250, 2950, 1550, 1380cm-1

Claims (4)

  1. 다음 구조식 화합물을 디니트로젠 트리옥사이드, 또는 아산화질소 또는 그 염과 산의 존재하에서 반응시키므로서,
    Figure kpo00083
    다음 구조식의 화합물 및 약학적으로 적용가능한 그 염을 제조함을 특징으로 하는 신규 니트로알리파틱 유도체의 제조방법.
    Figure kpo00084
    상기식중, R1이 수소, 저급 알킬 또는 저급 알콕시페닐, R2가 수소, 또는 저급 알킬, R4가 저급 알킬, 또는 Ra7이 시아노, 포밀-피페라진카보닐, 포밀, 저급 알콕시카보닐, 저급 알카노일옥시 저급 알킬, 카바모일, 저급 알킬카바모일, 디-저급 알킬카바모일, 카복시 저급 알킬카바모일, 벤질카바모일, N-피페리딘카보닐, (1-카복시-2-히드록시)포로필카바모일, 또는 저급 알콕시카보닐 저급 알킬카바모일이다.을 특징으로 하는 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, R1이 저급 알킬, R2가 수소, R4이 저급 알칼이며, Ra7이 카바모일임을 특징으로 하는 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, R1메틸, R2가 수소, R4가 에틸이며, Ra7이 카바모일임을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 목적 화합물이 (E)-4-에틸-2- 하이드록시이미노-5-니트로-3-헥센아미드임을 특징으로 하는 제조방법.
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