HU200747B - Process for producing new nitroaliphatic compounds - Google Patents

Process for producing new nitroaliphatic compounds Download PDF

Info

Publication number
HU200747B
HU200747B HU834543A HU454383A HU200747B HU 200747 B HU200747 B HU 200747B HU 834543 A HU834543 A HU 834543A HU 454383 A HU454383 A HU 454383A HU 200747 B HU200747 B HU 200747B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
trans
ethyl
alkyl
compound
Prior art date
Application number
HU834543A
Other languages
English (en)
Inventor
Masanori Okamoto
Morita Iwami
Shigehiro Takase
Itsuo Uchida
Kazuyoshi Umehara
Masanobu Kohsaka
Hiroshi Imanaka
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co
Publication of HU200747B publication Critical patent/HU200747B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/36—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atoms of the oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C251/40—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atoms of the oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/44—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/50—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C205/51—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/41—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by hydrogenolysis or reduction of carboxylic groups or functional derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C07C57/03—Monocarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új nitro-alifás vegyületek előállítására. Az új vegyületek antitrombotikus és antihipertenzív hatásúak. Ugyancsak a találmány tárgya az e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása.
Rokon szerkezetű, de eltérő hatású vegyületeket ismertet a CA. 79, 41989d (1973) és CA. 81, 3391 m (1974) referátuma.
Az új nitroalifás vegyületek az (I) általános képletnek felelnek meg, ahol
R1 hidrogénatom, 1^4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxi-fenil-c söpört,
R2 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R3 és R5 egy-egy hidrogénatom, vagy együttesen vegyértékkötést alkotnak,
R4 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R6 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R7 hidroxi-imino-metil-csoport, cianocsoport, formil-piperazino-karbonil-csoport, formilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, vagy adott esetben hidroxi- vagy 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy (a) általános képletű csoport, ahol
R8 és R9 hidrogénatom, vagy adott esetben karboxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, hidroxi- és/vagy fenilcsoporttal szubsztituált l-ó szénatomos alkilcsoport, vagy
R8 és R9 együttesen piperidin-gyűrűt alkot, és
R10 hidrogénatom, vagy adott esetben karboxivagy 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált 1^4 szénatomos alkilcsoport.
Az (I) általános képlet magában foglalja az (Ia)-(Ih) általános képletek alá tartozó vegyületeket.
A fenti általános képletekben Ra 7 cianocsoport, formil-piperazino-karbonil-csoport, formilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, adott esetben hidroxi- vagy 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-csoporttal szubsztituált 1^4 szénatomos alkilcsoport vagy (a) általános képletű csoport, ahol R8 és R9 hidrogénatom, vagy adott esetben karboxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil- és/vagy hidroxi- vagy fenilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy R8 és R9 együttesen piperidin-gyűrűt alkot, Ra 10 adott esetben karboxi- vagy 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, Rb1® 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, Rc11 karboxi-csoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoport és R1, R2, R3. R4, R5, R6 és R7 jelentése a fent megadott.
A fenti szubsztituensek jelentései például az alábbiak lehetnek:
Az R>, R2, R4, R6, R7, Ra7, R8, R9, R>0, Ra>0, Rb10 és Rc 10 csoportok esetén szereplő 1—4, illetve 1-6 szénatomos alkilcsoport példáui metil-, etil-, propil-, butil-, pentil-, izopropil-, izobutil-, terc-butil-csoport és hasonlók.
Az R1 1-4 szénatomos alkoxi-fenil-csoportban szereplő rövidszénláncú alkoxi-csoport például metoxi-, etoxi-, propoxi-, butoxi-, terc-butoxi-csoport, és hasonlók.
Az R7 és Ra7 jelentésében, valamint az R8, R9, R10, Ra10 és Rb10 csoportok szubsztituenseként szereplő al9 koxi-karbonil-csoport például metoxi-karbonil-, etoxikarbonil-, propoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil-, butoxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-csoport, és hasonlók lehetnek.
Az R7 és Ra 7 csoport jelentéseként álló 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-csoport például az acetoxi-, propionil- oxi-, butiril-oxi-, terc-butiril-oxi-csoport, és hasonlók.
Az (Ia)-(Ib) általános képletű vegyületeket a találmány szerinti a)—f) eljárásokkal állítjuk elő:
a) eljárás: a (II) általános képletű vegyületekből kiindulva (Ia) általános képletű vegyületeket állítunk elő;
b) eljárás: a (Ib) általános képletű vegyületekből kiindulva (Ic) általános képletű vegyületeket állítunk elő;
c) eljárás: a (Id) általános képletű vegyületekből kiindulva (Ie) általános képletű vegyületeket állítunk elő;
d) eljárás: a (If) általános képletű vegyületekből kiindulva (IS) általános képletű vegyületeket állítunk elő;
e) eljárás: a (If) általános képletű vegyületekből kiindulva (Ih) általános képletű vegyületeket állítunk elő;
f) eljárás: a (III) általános képletű vegyületekből kiindulva (Ib) általános képletű vegyületeket állítunk elő.
A találmány szerinti a)—f) eljárást az alábbiakban részletesen ismertetjük.
a) Eljárás
Az (Ia) általános képletű vegyületet a (Π) általános képletű vegyületnek dinitrogén-trioxiddal végzett reakciójával állítjuk elő.
A reakciót úgy végezzük, hogy a (II) általános képletű vegyületet közvetlenül dinitrogén-trioxiddal reagáltatjuk. A dinitrogén-trioxidot általában salétromossav vagy valamely sójának és egy savnak reakciójával állítjuk elő, így a reakciót általában a (II) általános képletű vegyületnek vagy sójának salétromossavval vagy sójával, sav jelenlétében kivitelezett reagáltatásával végezzük, közvetlenül a dinitrogén-trioxid alkalmazása helyett.
A salétromossav előnyös sói például az alkálifémsók, például a nátrium- vagy káliumsó, az alkáliföldfémsók, például a kalciumsó és hasonlók.
Előnyös 'savak mind a szervetlen, mind a szerves savak, például a sósav, kénsav, hangyasav, ecetsav és hasonlók.
A reakciót előnyösen oldószerben, például vízben, alkoholban, például metanolban, etanolban, propanolban, tetrahidrofuránban, dioxánban, diklórmetánban vagy ezek elegyeiben végezzük.
A reakciót előnyösen enyhe körülmények között végezzük, így enyhe melegítés vagy hűtés közben, vagy szobahőmérsékleten.
b) Eljárás
Az (Ic) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (Ib) általános képletű vegyületet alkilezőszerrel reagáltatunk.
Előnyös alkilezőszerek például a diazo-(rövidszénláncú)-alkánok, például diazometán, diazoetán, stb., az alkoxi-karbonil-alkil-halogenidek, például terc-butoxi-karbonil-metil-bromid, metoxi- karbonil-metil-2HU 200747 Β
-klorid, stb., a karboxi-alkil-halogenidek, például karboxi-metil-bromid, karboxi-metil-klorid, stb. és hasonlók.
A reakciót előnyösen oldószerben, például egy alkoholban, például metanolban, etanolban, stb., N,N-dimetil-formamidban, vízben vagy ezek elegyében végezzük.
A reakciót előnyösen hűtés közben vagy szobahőmérsékleten játszatjuk le.
c) Eljárás
Az (le) általános képletű vegyületeket az (Id) általános képletű vegyületek észterhasítási reakciójával állítjuk elő.
Az észterhasítási reakciót önmagukban ismert módszerekkel, például hidrolízissel, redukcióval vagy hasonló módszerekkel végezzük, célszerűen az alábbiak szerint:
1. Hidrolízis:
A hidrolízist előnyösen egy sav vagy bázis jelenlétében hajtjuk végre.
Alkalmas savak a szervetlen savak, például sósav, hidrogénbromid, kénsav, stb., vagy szerves savak, például hangyasav, ecetsav, trifluorecetsav, propionsav, benzolszulfonsav, p-toluol-szulfonsav, stb. és hasonlók.
Alkalmas bázisok a szervetlen bázisok, például az alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidok, vagy a megfelelő -karbonátok vagy -hidrogén-karbonátok, például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, nátrium-karbonát, kálium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, kalcium-hidroxid, stb., az ammónium-hidroxid és hasonlók, valamint a szerves bázisok, például a fenti fémek alkoxidjai vagy fenoxidjai, például nátrium-etoxid, nátrium-metoxid, stb. aminok, például a mono-, di- vagy tri-alkil-aminok, például metil-amin, etil-amin, N,N-dimetil-l,3-propán-diamin, trimetil-amin, trietil-amin, stb. vagy hasonlók.
A hidrolízist előnyösen enyhébb körülmények között, például hűtés vagy melegítés közben, a reakciőkomponensekkel szemben inért oldószerben, például vízben, valamely hidrofil oldószerben, például alkoholban, például metanolban, etanolban, propanolban, stb., acetonban, Ν,Ν-dimetil-formamidban, stb. végezzük. Valamely fenti folyékony halmazállapotú sav vagy bázis ugyancsak alkalmazható oldószerként.
2. Redukció:
A redukciót, így mind a kémiai mind a katalitikus redukciót önmagukban ismert módszerekkel hajtjuk végre.
A kémiai redukcióhoz alkalmazható redukálószer, például egy fém, például ón, cink, vas, stb., vagy ezen fémek és/vagy fémvegyületeket, például króm-klorid, króm-acetát és egy szerves vagy szervetlen sav, például hangyasav, ecetsav, propionsav, trifluorecetsav, p-toluol-szulfonsav, sósav, stb. kombinációja.
A katalitikus redukcióhoz alkalmazott katalizátorok általánosan ismertek, ilyenek például a platina-katalizátorok, például platina lemez, platinaszivacs, szénre felvitt platina, kolloidális platina, platina-oxid, stb., a palládium katalizátorok, például palládium-szivacs, palládium-szén, fekete palládium, palládium-oxid, kolloidális palládium, stb. és hasonlók.
A redukciót célszerűen egy oldószerben, például vízben, vagy egy alkoholban, például metanolban, etanolban, stb., vagy hasonlókban végezzük.
A redukciót előnyösen enyhe reakciókörülmények között, hűtés közben, szobahőmérsékleten, vagy melegítéssel játszatjuk le.
d) Eljárás
Az (IS) általános képletű vegyületet az (If) általános képletű vegyületnek hidroxil-aminnal vagy savaddíciós sójával történő reakciójával állítjuk elő.
A hidroxil-amin előnyös savaddíciós sói mind szerves, mind szervetlen savakkal alkotott sók lehetnek, mint például a metil- szulfonát, p-toluol-szulfonát, hidroklorid, szulfát, nitrát, foszfát és hasonlók.
A reakciót általában oldószerben, például egy alkoholban, például metanolban, etanolban, stb., kloroformban, tetrahidrofuránban, diklórmetánban vagy ezek elegyében végezzük.
A reakciót előnyösen enyhe reakciókörülmények között, hűtés közben vagy szobahőmérsékleten játszatjuk le.
e) Eljárás
Az (Ih) általános képletű vegyületeket az (If) általános képletű vegyületek redukálásával állíthatjuk elő.
A redukciót önmagukban ismert módszerekkel, például katalitikus redukcióval vagy kémia redukcióval hajtjuk végre.
A katalitikus redukció során előnyösen olyan katalizátort használunk, melyet a c) eljárás esetén ismertettünk.
A kémiai redukcióhoz használható előnyös redukálószerek például az alkálifém-bórhidridek, például nátrium-bórhidrid, kálium-bórhidrid és hasonlók, továbbá azon szerek, melyeket a c) eljárásváltozatnál felsoroltunk.
A redukció reakciókörülményeit például az alkalmazandó oldószert, hőmérsékletet, stb. általában a redukciós módszertől függően választjuk meg. Általában előnyös oldószer például víz, egy alkohol, például metanol, etanol, stb., vagy ezek elegyének használata.
A reakciót előnyösen enyhébb körülmények között, például hűtés közben vagy szobahőmérsékleten végezzük.
j) Eljárás
Az (Ib) általános képletű vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy egy (III) általános képletű vegyületet hidroxil-aminnal vagy sójával reagáltatunk.
Ezt a reakciót lényegében ugyanúgy végezzük, ahogy azt a b) eljárásváltozat esetén leírtuk,
A találmány szerinti eljárás során alkalmazott (Π) és (III) általános képletű kiindulási vegyületek is újak és az alábbiakban és az előállítási példákban leírtak szerint a (IV) általános képletű vegyületekból kiindulva állíthatók elő.
A (II) általános képletű vegyületek közül azokat, melyekben Ra 7 jelentése (a) csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet HNR8R9 általános képletű aminnal vagy sójával reagáltatunk. A fenti képletekben R1, R2 *, R4, R8 és R9 a fent megadott.
Az aminvegyületek előnyös sói lényegében ugyanazok, melyeket a d) eljárás során a hidroxil-amin savaddíciós sóiként említettünk.
HU 200747 Β
A reakciót előnyösen úgy végezzük, hogy első lépésben a (IV) általános képletű vegyület karboxilcsoportját önmagában ismert módon aktiváljuk, például aktivált észterként, savhalogenidként, savanhidridként, vegyes anhidridként, stb., majd az így kapott vegyületet reagáltatjuk a HNR8R9 általános képletű aminnal vagy sójával.
A reakciót általában oldószerben, például tetrahidrofuránban, diklór-metánban, dioxánban, vízben, vagy azok elegyében játszatjuk le.
A reakciót előnyösen enyhébb körülmények között, például hűtés közben vagy szobahőmérsékleten végezzük. Egyebekben a (Π) és (III) általános képletű vegyületeket a hasonló típusú vegyüietek előállítására általánosan ismert analóg eljárásokkal állítjuk elő.
Az (I) általános képletű nitroalifás vegyüietek egy vagy több sztereoizomert tartalmaznak, és az összes ilyen izomer beletartozik a találmány szerint előállított, illetve alkalmazott vegyüietek körébe.
Az új (I) általános képletű nitroalifás vegyüietek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik a sima izomszövetre relaxációs hatást, például cardiovaszkuláris tágító hatást, és hipotenzív hatást mutatnak, ezenkívül gátolják a vérlemezke-aggregációt.
Ezért az új (I) általános képletű nitroalifás vegyüietek értágítóként alkalmazhatók koronaér elégtelenség, angina pectoris és miokardiális infarktus kezelésére, ezen kívül antihipertenzív szerként magas vérnyomás kezelésére. Használhatók ezen kívül trombózis ellenes szerként agyszélhüdés, trombózis és tüdőembólia kezelésére.
Az (I) általános képletű új nitroalifás vegyüietek gyógyászati hatásának szemléltetésére az alábbi farmakológiai kísérleteket végeztük:
i) Vérlemezke aggregációt gátló hatás
A találmány szerint előállított nitroalifás vegyüietek nyúl vérlemezke aggregációt gátló hatását az alábbi módszerrel vizsgáltuk:
2,5-3,0 kg testsúlyú hím japán fehér (Japanese white) nyulak központi fül-artériájából vért vettünk. A vér koagulációját 9 rész vérhez 1 térfogatrész 3,8 %-os nátrium-citrát oldat hozzáadásával gátoltuk meg. Ezután vérlemezkében gazdag plazmát (PRP) állítottunk elő a vérnek 10 percen át és 10 °C hőmérsékleten 1300/perc fordulatszámmal végzett centrifugálásával. A PRP-t ezután vérlemezkében szegény plazmával hígítottuk, melyet a vérnek 3000/perc fordulatszámon további 10 percen át történő centrifugálásával állítottunk elő. Az aggregációs vizsgálatok során a PRP vérlemezke tartalma körülbelül 4,0 χ 105 vérlemezke/mm3 volt. Az aggregometriás vizsgálatokat vérlemezke aggregáló szerekkel, SIENCO aggregométerben (DP-247 E) 37 °C hőmérsékleten végeztük és 0,3 ml össztérfogatban PRP-t és reagenst elegyítettünk hengeres üveg küvettában, mágneses keverővei, történő folyamatos keverés közben. A vérlemezke aggregációt turbidimetriás módszerrel mértük, melynek során a PRP aggregáció során történő fényáteresztésében bekövetkezett változást regisztráltuk. A gátló hatást IC50 értékben fejeztük ki, mely az a koncentráció, mely a vérlemezke aggregációt 50 %-ban gátolta. A kollagént olyan mennyiségben (2-20 pg/ml PRP) alkalmaztuk, mely a maximálisan elérhető hatás 80-90 %-át indukálta. Az arachidonsavat 5 μιηόΐ végkoncentrációban alkalmaztuk. Hasonlóképpen az ade4 nozin-difoszfát (ADP) végkoncentrációját, általában 1-5 pmól mennyiséget úgy választottuk meg, hogy az a maximális aggregációnak kb. 75 %-át indukálja. A trombint 0,3 E/ml végkoncentrációban használtuk.
Az eredményeket az alábbi I. és II. táblázatban tüntetjük fel.
/. Táblázat
Induktor IC50 érték (pg/ml) Vizsgált vegyület (1. példa)
Kollagén 0,07
Trombin 0,15
ADP 0,15
Arachidonsav 0,75
//. Táblázat
Vizsgált vegyület (példa száma) IC50 (pg/ml) (induktor: trombin)
2. példa 0,15
3. példa 0,3
4. példa 0,3
6. példa 0,15
7. példa 0,75
10. példa 0,3
11. példa 0,15
14. példa 0,30
15. példa 0,75
17. példa 1,5
18. példa 3,0
19. példa 0,07
20. példa 0,15
21. példa 0,15
22. példa 0,75
23. példa 0,15
24. példa 1,5
25. példa 6,0
ii) In vitro értágító hatás:
Az (I) általános képietú nitroalifás vegyüietek értágító hatását szuperfúziós módszerrel határoztuk meg. A módszer leírását az alábbiakban adjuk meg:
Hím, 8-10 hetes Sprague-Dawly patkányokat fejükre mért ütéssel elpusztítottunk, majd gyorsan eltávolítottuk a mellkasi aortát. A zsírszövetek eltávolítása után az aortákból 2 mm széles és 50 mm hosszú spirális szalagokat készítettünk, melyeket 1 g maradék tenzió mellett 30 ml fürdőben felfüggesztettünk, mely 37 °C hőmérsékleten 95 % oxigén és 5 % széndioxid elegyével oxigénezett, következő összetételű Tyrode-oldat volt: NaCl 137 mmól/1 (8 g/liter), KC1 2,7 mmól/1 (0,2 g/liter), CaCb x 2 H2O 1,8 mmól/1 (0,264 g/liter), MgCb x 6 H2O 1,02 mmól/1 (0,208 g/liter), NaHC03 11.9 mmól/1 (1 g/liter), NaH2PO4 x 2 H2O 0,42 mmól/1 (0,066 g/liter) és glükóz 5,55 mmól/1 (1 g/üter).
A szöveteket 90 percen át ekvilibráltuk, majd 10 ml/perc Tyrode-oldattal és 0,6 pg/ml noradrenalin-só
HU 200747 Β oldattal (0,5 ml/perc) perfundáltuk, mely a szövetek tenzióját körülbelül 500 mg-gal növelte. A szövetek tenziójának változását izometriásan, erőkaros áttétellel írószerkezetre felvive rögzítettük.
Az értágító hatást azzal a dózissal jellemeztük, mely a szövetek tenzióját 50 %-kal csökkentette (EDso).
Az eredményeket az alábbi ΙΠ. Táblázatban adjuk meg.
III. Táblázat
Vizsgált vegyület Az aorta relaxációja (példa száma) EDso (gg)
1. példa 0,05
2. példa 0,20
3. példa 0,10
4. példa 0,10
6. példa 2,0
7. példa 0,5
10. példa 5
11. példa 0,1
12. példa 0,05
13. példa 0,25
14. példa 0,05
15. példa 2,5
17. példa 0,25
18. példa 0,025
19. példa 0,01
20. példa 0,1
21. példa 0,05
22. példa 0,25
23. példa 0,025
25. példa 5
26. példa 5
27. példa 0,25
iii) Hipotenzív hatás kísérleti állatokon:
hetes Sprague-Dowley patkányokat 0,7 g/kg uretán ip. adagolásával érzéstelenítettünk. A vérnyomást a comb-artériából mértük, Biophysiograph 180 (Sanei Sokuko Co., Ltd.) rendszerhez kötött transzduktor segítségével. A combi vénát kanülöztük és azon át intravénásán adagoltuk a vizsgálandó vegyületet.
A vizsgálandó vegyületet fiziológiás sóoldatban oldottuk és 0,2 ml térfogatban adagoltuk. Az eredményeket a IV. Táblázat mutatja.
IV. Táblázat
Vizsgált vegyület (példa száma) Hipotenzív hatás Maximális csökkenés Időtarta
kPa ma (perc)
1. 100 gg/kg 5,3 4
1. 10 gg/kg 1,33 1,5
A találmány szerint előállított hatóanyagokat gyógyászati készítmény alakban alkalmazhatjuk, például szilárd, fél-szilárd vagy folyékony alakban, melyek a hatóanyagot szerves vagy szervetlen, externális, enterális vagy parenteráíis adagolásra alkalmas hordozóanyagokkal vagy adalékanyagokkal együtt tartalmazzák. így a hatóanyagot például szokásos, nem-toxikus, gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokkal tabletta, pirula, kapszula, kúp, oldat, emulzió, szuszpenzió alakra vagy bármely más adagolásra alkalmas formává alakíthatjuk. Megfelelő hordozóanyag például a víz, glükóz, laktóz, gumiarabikum, zselatin, mannit, keményítő paszta, magnézium-triszilikát, talkum, kukoricakeményítő, keratin, kolloidális szilicium-dioxid, burgonyakeményítő, karbamid vagy bármely más, szilárd, fél-szilárd vagy folyékony halmazállapotú, gyógyászati készítmények előállítására alkalmas egyéb hordozóanyag, ezen kívül egyéb adalékanyagok, stabilizáló, sűrítő és/vagy színezőanyagok és illatanyagok is adagolhatók.
Ugyancsak tartalmazhatnak a gyógyászati készítmények konzerváló szereket és bakteriosztatikumokat a hatóanyagnak a készítményben való stabilizálására. A gyógyászati készítmények a találmány szerint a hatóanyagot olyan mennyiségben tartalmazzák, mely az adott körülmények között és a fertőzés mértékétől függően a kívánt terápiás hatást biztosítja.
Humán adagolás céljára a készítményeket előnyösen intravénás, intramuszkuláris vagy orális úton adagoljuk. A találmány szerint előállított hatóanyagok dózisa vagy terápiásán hatékony mennyisége a kezelendő személy életkorától és állapotától függően változik, általában azok napi dózisa 0,1-100 mg hatóanyag/kg és általában az adagolást 10, 50, 100, 250 és 500 mg-os egyszeri dózisokban végezzük.
Az alábbi példákban a találmány szerinti eljárásban alkalmazott kiindulási anyagok előállítását részletesen ismertetjük.
1. Előállítási példa
448 g trietil-foszfono-acetátot adunk 88 g (60 %) nátrium-hidrid 2 liter vízmentes benzollal készített oldatához, cseppenként 0 °C hőmérsékleten keverés közben és száraz nitrogénatmoszférában. Az elegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 196 g transz-2-etil-2-butenalt adunk hozzá 0 °C hőmérsékleten kis részletekben. A kapott elegyet 30 percen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, 2 liter vízzel hígítjuk, majd kétszer 1-1 liter etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat egymás után vízzel és híg vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után olajat kapunk, melyet csökkentett nyomáson végzett desztillálással tisztítva transz,transz-4-etil-2,4-hexadiénsav-etilésztert (290 g) kapunk.
NMR: delta (CDCb) 7,2 (1H, d, J=16 Hz), 6,075,67 (2H, m), 4,2 (2H, q, J=7 Hz), 2,26 (2H, q, J=7 Hz), 1,78 (3H, d, 1=7 Hz), 1,27 (3H, t, J=7 Hz), 0,97 (3H, t, J=7 Hz);
IR: nümaxCHC13 2960, 2930, 2870, 1690, 1620, 1470, 1450, 1390, 1370, 1310, 1275, 1265, 1250, 1180, 1100, 1080, 1060, 1040, 980, 940, 870, 820 cm’1.
2. Előállítási példa
134 g transz,transz4-etil-2,4-hexadiénsav-etilésztert 200 ml metanolban oldunk, majd az oldathoz 880 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk. A kapott
HU 200747 Β elegyet 20 órán át nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten keverjük. A metanol eltávolítása után a maradék vizes oldatot éterrel mossuk. A vizes fázist tömény sósavval megsavanyítjuk, majd háromszor 500-500 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat híg nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd szárazra párolva fehér port kapunk, melyet átkristályosítva 108 g transz,transz-4-etil-2,4-hexadiénsavat kapunk.
Op.: 79-81 ’C.
NMR: delta (CDCI3) 11,2 (IH, széles s), 7,33 (IH, d, J=16 Hz), 6,00 (IH, q, J=7 Hz), 5,80 (IH, d, J=16 Hz), 2,29 (2H, q, J=7 Hz), 1,83 (3H, d, J=7 Hz), 1,0 (3H, t, J=7 Hz).
IR: nümaxCHCI3 2970,2930,2880,2700,2600,1680, 1620,1470,1460,1420,1380,1310, 1290,1270,1200, 1130, 1080, 1060, 990, 960, 940, 870, 820 cm-1.
3. Előállítási példa
108 g transz,transz-4-etil-2,4-hexadiénsavat 2 liter tetrahidrofuránban oldunk és 108 ml trietil-amint adunk az oldathoz. Az elegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd -20 ’C hőmérsékleten, keverés közben 74 ml klór-hangyasav-etilésztert csepegtetünk hozzá. A kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 60 percen át keverjük, majd a reakcióelegybe -20 ’C hőmérsékleten száraz ammóniagázt vezetünk, míg az ammóniával telítődik. Ezután további 60 percen át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A kapott koncentrátumot vízzel hígítjuk és kétszer 500-500 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat egymás után vizes nátrium-karbonát oldattal és híg vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd szárazra pároljuk. Ily módon 79 g halványsárga olajat kapunk, melyet éterből átkristályositva 34 g színtelen kristályos transz,transz-4-etil-2,4-hexadiénsav-amidot kapunk.
Op.: 57-58 ’C.
NMR: delta (CDCI3) 7,13 (IH, d, J=16 Hz), 6,25,7 (4H, m), 2,27 (2H, q, J=7 Hz), 1,78 (3H, d, J=7 Hz), 1,0 (3H, t, J=7 Hz).
IR: nümaxCHC13 3550, 3500, 3430, 3350, 3200, 3020, 3000, 2950, 2900, 1670, 1620, 1590, 1460, 1400, 1380, 1310, 1280, 1240-1220, 1100, 1080, 1060, 990, 970, 860, 820 cnr1.
4. Előállítási példa g transz,transz-4-etil-2,4-hexadiénsavat 300 ml tetrahidrofuránban oldunk és 5 ml trietil-amint adunk az oldathoz. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd -20 ’C hőmérsékleten és keverés közben 3,4 ml klór-hangyasav-etilésztert csepegtetünk hozzá.
Ezután a reakcióelegyhez -20 ’C hőmérsékleten
3,6 ml n-butil-amint adunk. A kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 60 percen át keverjük, majd bepároljuk, a koncentrátumot vízzel hígítjuk és kétszer 100-100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat egymás után vizes nátrium-karbonát oldattal és vizes híg nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. Ily módon 6.5 g olajat kapunk, melyet szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálunk, eluens6 ként 2 % metanolt tartalmazó kloroformot használva.
így 5,8 g transz,transz-N-n-butil-4-etil-2,4-hexadiénsav-amidot kapunk.
NMR: delta (CDCI3) 7,05 (IH, d, J=16 Hz), 6,33 (IH, széles s), 5,75 (IH, q, J=7 Hz), 5,7 (IH, d, J=16 Hz), 3,4-3,1 (2H, m), 2,22 (2H, q, J=7 Hz), 1,77 (3H, d, J=7 Hz), 1,7-1,2 (4H, m), 1,1-0,8 (6H, m).
IR: nümaxCHCI3 3450, 3300, 2960, 2930, 2870,
1660, 1610, 1510, 1470, 1450, 1440, 1320, 1300,
1260, 1200, 980, 820 cm-1.
5. Előállítási példa
A 4. előállítási példában leírtak szerint eljárva, azonban 5 g transz,transz-4-etil-2,4-hexadiénsavból és 11 ml 40 %-os vizes metil-amin oldatból kiindulva 2 g transz, transz-N-metil-4-etil-2,4-hexadiénsav-amidot állítunk elő.
NMR: delta (CDCI3) 7,13 (IH, d, J=16 Hz), 7,0 (IH, m), 5,9 (IH, d, J=16 Hz), 5,87 (IH, q, J=7 Hz),
2,85 (3H, d, J=5 Hz), 2,22 (2H, q, J=7 Hz), 1,75 (3H, d, J=7 Hz), 0,95 (3H, t, J=7 Hz).
IR: nümaxCHC13 3440, 3270, 2950, 2900, 2850,
1640, 1600, 1520, 1410, 1320, 1260, 1050, 980, 820 cm'1.
6. Előállítási példa
A 4. előállítási példában leírtak szerint eljárva, azonban 5 g transz,transz-4-etil-2,4-hexdiénsavból és 7,4 ml 1-piperazin-karboxaldehidből kiindulva 6,8 g l-formil-4-(transz,transz-4-etil-2,4-hexadienoil)-piperazint állítunk elő.
NMR: delta (CDCI3) 8,08 (IH, s), 7,23 (IH, d,
J=16 Hz), 6,17 (IH, d, J=16 Hz), 5,92 (IH, q, J=7 Hz), 3,7-3,3 (8H, m), 2,28 (2H, q, J=7 Hz), 1,78 (3H, d, J=7 Hz), 1,0 (3H, t, J=7 Hz).
IR: nümaxCHCI3 2970, 2950, 2900, 2850, 1660,
1630, 1610, 1590, 1450, 1420, 1390, 1290, 1270,
1260, 1230, 1000 cm'1.
7. Előállítási példa
2,8 g transz,transz-4-etil-2,4-hexadiénsav és 2,3 g N-hidroxi-szukcinimid 20 ml dioxánnal készített oldatához 4,32 g diciklo-hexil-karbodiimidet adunk. Az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson szá- :
razra pároljuk, majd a kapott maradékot 100 ml tetrahidrofuránban oldjuk. Az oldathoz 4,5 g glicint és 8,34 j ml trietil-amin 60 ml vízzel készített oldatát adjuk.
A kapott elegyet szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük, 1 n sósavval megsavanyítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd csők- j kentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott kris- j tályos maradékot kloroform és hexán elegyével tritu- j rálva. 1,72 g N-(transz,transz-4-etil-2,4-hexadienoil)- ;
-glicint kapunk. «
IR (nujol): 3300, 1720, 1640, 1580 cm-'. j
8. Előállítási példa
A 7. előállítási példában leírtak szerint eljárva. 1,4 g transz,transz-4-etil-2,4-hexadiénsavból és 10 ml piperidinből kiindulva 1,8 g N-(transz,transz-4-etil-2,4-hexadienoilj-jüperidint állítunk elő.
IR: nümax^13 3250, 1685, 1640, 1600 cm-'.
HU 200747 Β
9. Előállítási példa g transz,transz-4-etil-2,4-hexadiénsav és 5,75 g N-hidroxi-szukcinimid 100 ml dioxánnal készített oldatához 10,8 g diciklohexil-karbodiimidet adunk. Az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a kapott maradékot éter és petroléter elegyéből átkristályosítva 10,73 g N-(transz,transz-4-etil-2,4-hexadienoil-oxi)-szukcinimidet kapunk.
NMR: delta (CDC13) 7,45 (1H, d, J=16 Hz), 6,1 (1H, q, J=7 Hz), 5,9 (1H, d, J=16 Hz), 2,8 (4H, s),
2,3 (2H, q, J=7 Hz), 1,83 (3H, d, J=7 Hz), 1,0 (3H, t, J=7 Hz).
10. Előállítási példa
1,19 g N-(transz,transz-4-etil-2,4-hexadienoil-oxi)-szukcinimid 50 ml tetrahidrofurán és 30 ml dimetil-formamid elegyével készített oldatához 2,38 g L-treonin és 2,78 ml trietil-amin 50 ml vízzel készített oldatát adjuk. Az elegyet 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 1 n sósavval megsavanyítjuk. A kapott elegyet etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillálva 640 mg N-(transz,transz-4-etil-2,4-hexadienoil)-L-treonint kapunk.
IR: nümax CHCI3 3400, 3300, 2950, 2900, 1715, 1650, 1600, 1500 cm-*.
11. Előállítási példa
A 10. előállítási példa szerint eljárva, 1,19 g N-(transz,transz-4-etil-2,4-hexadienoil-oxi)-szukcinimidből és 1 ml benzil-aminból 1 g transz,transz-N-benzil-4-etil-2,4-hexadiénsav-amidot állítunk elő.
IR: nümaxCHCI3 3400, 1650, 1605, 1500 cm’1.
12. Előállítási példa
A 4. előállítási példában leírtak szerint eljárva, 10 g transz,transz-4-etil-2,4-hexadiénsavból és 12,8 g glicin-metilészterből kiindulva 11,5 g N-(transz,transz-4-etil-2,4-hexadienoil)-glicin-metilésztert állítunk elő.
NMR: delta (CDCI3) 7,2 (1H, d, J=16 Hz), 6,33 (1H, széles s), 5,9 (1H, q, J=7 Hz), 5,87 (1H, d, J=16 Hz), 4,15 (2H, d, J=6 Hz), 3,77 (3H, s), 2,27 (2H, q, J=7 Hz), 1,8 (3H, d, J=7 Hz), 1,0 (3H, t, J=7 Hz).
IR: nümaxCHCI3 3430, 3000, 1740, 1660, 1610, 1510, 1440, 1380 cnr>.
13. Előállítási példa
7,5 g 60 %-os olajos nátrium-hidrid szuszpenzió és 200 ml száraz benzol elegyéhez keverés közben 0 ’C hőmérsékleten és száraz nitrogénatmoszférában 30 g dietil-ciano-metil-foszfonátot csepegtetünk. Az elegyet 60 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 0 ’C hőmérsékleten keverés közben 16,6 g transz-2-etil-2-butenal száraz benzollal készített oldatát adjuk hozzá. A kapott elegyet 60 percen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot egymás után vízzel és híg vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után olajat kapunk, melyet csökkentett nyomáson végzett desztiUációval tisztítva 8,4 g transz,transz-4-etil-2,4-hexadién-nitrilt kapunk.
NMR: delta (CDCI3) 6,97 (1H, d, J=16 Hz), 5,93 (1H, q, J=7 Hz), 5,27 (1H, d, J=16 Hz), 2,27 (2H, q, J=7 Hz), 1,83 (3H, d, J=7 Hz), 1,0 (3H, t, J=7 Hz).
IR: nünuxC»03 3000, 2250, 1630, 1605, 1480, 1460, 1400, 1380, 1230, 975 cm’1.
14. Előállítási példa
1,8 g lítium-alumínium-hidrid 150 ml száraz éterrel készített szuszpenziójához 10 g transz,transz-4-etil-2,4-hexadiénsav 10 ml száraz éterrel készített oldatát csepegtetjük 0 ’C hőmérsékleten.
Az elegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd a lítium-alumínium-hidrid felesleg megbontására kis mennyiségű vizet adunk hozzá, végül szőjük. A szűrletet etil-acetáttal hígítjuk, egymás után vízzel és híg nátrium-klorid oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer csökkentett nyomáson végzett lepárlása után olajat kapunk.
Az olajat 200 ml kloroformban oldjuk és az oldathoz 60 g magnán-dioxidot adunk. Az elegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük. A szűrletet vákuumban szárazra párolva 4,2 g transz,transz-4-etil-2,4-hexadienalt kapunk.
NMR: delta (CDCI3) 9,53 (1H, d, J=7 Hz), 7,03 (1H, d, J=16 Hz), 6,3-5,9 (2H, m), 2,3 (2H, q, J=7 Hz), 1,83 (3H, d, J=7 Hz), 1,0 (3H, q, J=7 Hz).
IR: nümax CHCI3 2980, 2730, 1670, 1625, 1140, 970 cm'1.
75. Előállítási példa
0,18 g lítium-alumínium-hidrid 20 ml száraz éterrel készített szuszpenziójához 0 ’C hőmérsékleten 1 g transz,transz-4^til-2,4-hexadiénsav-etilészter 5 ml éterrel készített oldatát adjuk. Az elegyet 15 percen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez ezután kis mennyiségű vizet adunk, az elegyet szűrjük és a szűrletet egymás után vízzel és híg vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. Az oldószer eltávolítása után olajat kapunk.
A maradékhoz 1 ml piridint és 0,5 ml ecetsav-anhidridet adunk és az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk.
A reakcióelegyet 50 ml hideg 1 n sósav oldatba öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot egymás után 5 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és híg vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd szárazra pároljuk. Ily módon 0,48 g transz,transz-1-acetoxi-4-etil-2,4-hexadiént kapunk.
IR: nümaxCHC13 2980, 1720, 1640, 1460, 1380, 1240 cm'1.
16. Előállítási példa ml nitro-etán és 7 ml 40 %-os metanolos benzil-trimetil-ammónium-hidroxid 80 ml dioxánnal készített oldatához 70 ’C hőmérsékleten keverés közben 20 g metil-transz-2-pentenoátot adunk. A kapott elegyet 2 órán át 70 ’C hőmérsékleten keverjük. Lehűtés után az elegyet 1 n sósavval megsavanyítjuk, vízzel hígítjuk, majd éterrel extraháljuk. Az extraktumot egymás után vízzel és híg vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd szárazra pároljuk. Ily módon 30 g 3-etil-4-nitro-pentánsav-metilésztert kapunk.
HU 200747 Β
NMR: delta (CDCb) 4,8 (IH, m), 3,75 (3H, s),
2,6-2,4 (3H, m), 1,8-1,3 (5H, m), 1,0 (3H, m).
IR: nümaxCHCI3 2960, 1730, 1545, 1460, 1440, 1390, 1200, 1180 cm-'.
17. Előállítási példa ml 25 %-os toluolos diizobutil-alumínium-hidrid oldatot adunk -70 ’C hőmérsékleten nitrogénatmoszférában és keverés közben 8,5 g 3-etil-4-nitro-pentánsav-metilészter 300 ml száraz toluollal készített oldatához. Az elegyet 1 órán át -70 ’C hőmérsékleten keverjük, majd a reakcióelegyhez 40 ml 2 n sósavat adunk. Az elegyet etil-acetáttal hígítjuk és szűrjük. A szűrletet egymás után vízzel és híg vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk.
A kapott olajat 100 ml diklór-metánban oldjuk és az oldathoz 14 g piridinium-klór-kromátot adunk. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd éterrel térfogatának hatszorosára hígítjuk. A felülúszót az elegyről dekantáljuk és magnézium-szilikát oszlopon engedjük át. Az átfolyó oldatot vákuumban szárazra párolva 5 g 3-etil-4-nitro-pentanalt kapunk.
NMR: delta (CDCI3) 9,8 (IH, széles s), 4,9-4,5 (IH, m), 2,8-2,3 (3H, m), 1,7-1,3 (5H, m), 0,95 (3H, m).
IR: nümaxCHC13 2960, 2720, 1720, 1550, 1460, 1390, 1360 cm·1.
18. Előállítási példa
4,5 g nátrium-cianid és 7,5 g 3-etil-4-nitro-pentanal 50 ml éterrel készített szuszpenziőjához 0 ’C hőmérsékleten keverés közben 7,5 ml tömény sósavat adunk. A keletkezett elegyet 1 órán át 0 ’C hőmérsékleten keverjük, éterrel hígítjuk, egymás után vízzel és híg vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. Ily módon 8,1 g 4-etil-2-hidroxi-5-nitro-hexán-nitrilt kapunk.
IR: nümaxCHCl3 3600, 3400, 2960, 2250, 1550, 1460, 1390 cm·1.
19. Előállítási példa
2,4 ml tömény sósav és 0,38 ml tömény kénsav elegyét 0 ’C hőmérsékleten, keverés közben 1 g 4-etil-2-hidroxi-5-nitro-hexán-nitril 2 ml éterrel készített oldatához adjuk. A kapott elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, hideg vízzel hígítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot egymás után vízzel és 5 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. Ily módon 0,46 g 4-etil-2-hidroxi-5-nitro-hexánsav-amidot kapunk.
NMR: delta (CDCI3) 6,8 (IH, széles s), 6,3 (IH, széles s), 4,75 (IH, m), 4,3-4,0 (2H, m), 2,4-2,1 (IH, m), 1,9-1,3 (7H, m), 0,95 (3H, m).
IR: nümax CHCI3 3550, 3500, 3400, 3000, 1680, 1550, 1400, 1100 cm->.
20. Előállítási példa
A 10. előállítási példában leírtak szerint eljárva
1,19 g N- (transz,transz-4-etil-2,4-hexadienoil-oxi)-szukcinimidből és 2 g 4-amino-vajsavból 1 g N8
-(transz,transz4-eti!-2,4-hexadienoil)4-amino-vajsavat állítunk elő.
NMR: delta (CDCI3) 7,2 (IH, d, J=14 Hz), 6,3-5,7 (4H, m), 3,5 (2H, m), 2,7-2,0 (6H, m), 1,8 (3H, d, J=7 Hz), 1,0 (3H, t, J=7 Hz).
IR: nümaxCHCI3 3400, 2800-2400, 1700, 1650, 1600, 1520 cm·1.
21. Előállítási példa
2,08 g 60 %-os nátrium-hidrid 80 ml benzollal készített szuszpenziőjához 0 ’C hőmérsékleten 11,52 g trietil-foszfono-acetátot csepegtetünk. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd 0 ’C hőmérsékleten lassan 4,8 g 2-etil-3-metil-2-butenalt adunk hozzá. A kapott elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd ugyanezen a hőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk. Az elegyet vízbe öntjük és éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson szárazra párolva 7,6 g transz-4-etil-5-metil-hexa-2,4-diénsav-etilésztert kapunk.
NMR: delta (CDCI3) 7,8 (IH, d, J=16 Hz), 5,8 (IH, d, J=16 Hz), 4,25 (2H, q, J=7 Hz), 2,3 (2H, q, J=7 Hz), 1,95 (3H, s), 1,88 (3H, s), 1,3 (3H, t, J=7 Hz), 1,0 (3H, t, J=7 Hz).
IR: nümaxCHCI3 2950, 1700, 1620 cm-1.
22. Előállítási példa
A 2. példában leírtak szerint eljárva 6 g transz-4-etil-5-metil-hexa-2,4-diénsav-etilészterból 2,5 g transz-4-etil-5-metil-hexa-2,4-diénsavat állítunk elő.
NMR: delta (CDCI3) 8,4 (IH, széles s), 7,9 (IH, d, J=16 Hz), 5,8 (IH, d, J=16 Hz), 2,3 (2H, q, J=7 Hz), 1,95 (3H, s), 1,85 (3H, s), 1,0 (3H, t, J=7 Hz).
IR: nümaxCHCI3 3000, 3200-2400, 1690, 1615 cnr
23. Előállítási példa
A 4. előállítási példában leírtakhoz hasonlóan eljárva, 2,34 g transz-4-etil-5-metil-hexa-2,4-diénsavból kiindulva 1,2 g transz-4-etil-5-metil-hexa-2,4-diénsav-amidot állítunk elő.
NMR: delta (CDCI3) 7,7 (IH, d, J=16 Hz), 5,8 (IH, d, J=16 Hz), 5,7 (2H, széles s), 2,3 (2H, q, J=7 Hz), 1,9 (3H, s), 1,85 (3H, s), 1,0 (3H, t, J=7 Hz).
ER: nümaxCHCI3 3550, 3450, 3000, 1720, 1670, 1615, 1590 cm-1.
24. Előállítási példa
1,3 g 60 %-os nátrium-hidrid 150 ml vízmentes benzollal készített szuszpenziójához 0 ’C hőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 6,72 g trietil-foszfono-acetátot csepegtetünk. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 3,36 g transz-3-etil-3-penten-2-ont adunk hozzá. A kapott elegyet 20 órán át 60 ’C hőmérsékleten keverjük, majd vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot híg vizes nátrium-klorid oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként hexán-kloroform (1:1) elegyet alkalmazva.
A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és az oldószert lepárolva 3,3 g transz,transz-4-etil-3-metil-2,4-hexadiénsav-etilésztert kapunk.
-8ι
HU 200747 Β
NMR: delta (CDCb) 5,88 (IH, q, J=7 Hz), 5,73 (IH, s), 4,27 (2H, q, J=7 Hz), 2,37 (2H, q, J=7 Hz), 2,30 (3H, s), 1,76 (3H, d, J=7 Hz), 1,30 (3H, t, J=7 Hz), 0,97 (3H, t, J=7 Hz).
IR: nümaxCHCi3 2960,2930,2870, 1690, 1620 cm-'.
25. Előállítási példa
A 2. előállítási példában leírtakhoz hasonló módon eljárva, 1,82 g transz,transz-4-etil-3-metil-2,4-hexadiénsav-etilészterből 1,28 g transz,transz-4-etil-3-metil-2,4-hexadiénsavat állítunk elő.
NMR: delta (CDCb) 9,70-8,70 (IH, széles s), 5,95 (IH, q, J=7 Hz), 5,90 (IH, s), 2,35 (2H, q, J=7 Hz), 2,30 (3H, s), 1,78 (3H, d, J=7 Hz), 1,06 (3H, t, J=7 Hz).
IR: nümax^J01 3100, 2830, 2700, 2600, 2400, 1695, 1610 αιτ1.
26. Előállítási példa
A 4. előállítási példában leírtakhoz hasonló módon eljárva, 1,23 g transz,-transz-4-etil-3-metil-2,4-hexadiénsavból és 10 ml 28 %- os ammónium-hidroxid oldatból 730 mg transz,transz-4-etil-6-metil-2,4-hexadiénsav-amidot állítunk elő.
NMR: delta (CDCI3) 5,83 (1H, q, J=7 Hz), 5,80 (1H, s), 5,30-4,40 (2H, széles s), 2,32 (2H, q, J=7 Hz), 2,24 (3H, s), 1,74 (3H, d, J=7 Hz), 0,96 (3H, t, J=7 Hz).
IR: nümaxCHC13 3560, 3450, 3200, 3005, 2950, 2900, 1670, 1610, 1590 cm-'.
27. Előállítási példa
A 4. előállítási példában leírtakhoz hasonló módon eljárva, 2,5 g transz,transz-4-metil-2,4-hexadiénsavból és 10 ml 28 %-os vizes ammónium-hidroxid oldatból 1,2 g transz,transz-4-metil-2,4-hexadiénsav-amidot állítunk elő.
NMR: delta (CDCI3) 7,23 (IH, d, J=16 Hz), 5,93 (3H, m), 5,80 (IH, d, J=16 Hz), 1,73 (3H, s), 1,78 (3H, d, J=6 Hz).
IR: nümaxCHCI3 3550, 3430, 3000, 1670, 1620, 1590, 1380, 1340, 1070 cm'1.
28. Előállítási példa
A 4. előállítási példában leírtakhoz hasonló módon eljárva, 2,3 g transz-4-metil-2,4-pentadiénsavból és 10 ml 28 %-os vizes ammónium-hidroxid oldatból 1,2 g transz-4-metil-2,4-pentadiénsav-amidot állítunk elő.
NMR: delta (CDCI3) 7,28 (IH, d, J=15 Hz), 5,90 (IH, d, J=15 Hz), 6,10 (2H, m), 5,30 (2H, s), 1,87 (3H, s).
IR: nümaxCHCD 3500, 3420, 3350, 3200, 3000, 1675, 1630, 1610, 1590, 1380, 1340, 1220 cm'1.
29. Előállítási példa
A 1. előállítási példában leírtakhoz hasonló módon eljárva, 25 g 2-dietil-foszfono-butiratból és 12 g p-metoxi-benzaldehidból 20 g etil-2-(transz-4-metoxi-benzilidén)-butiratot állítunk elő.
NMR: delta (CDCb) 7,57 (IH, s), 7,33 (2H, d, J=9 Hz), 6,88 (2H, d, J=9 Hz), 4,27 (2H, q, J=7 Hz), 3,82 (3H, s), 2,58 (2H, q, 3=7 Hz), 1,33 (3H, s), 1,17 (3H, s).
IR: nün,axCHCI3 2960, 1695, 1605, 1240, 835 cm'1.
30. Előállítási példa g lítium-alumínium-hidrid 300 ml száraz éterrel készített szuszpenziójához 0 °C hőmérsékleten és keverés közben 19 g etil-2-(transz-4-metoxi-benzilidén)-butirát 30 ml száraz éterrel készített oldatát adjuk. Az elegyet ezen a hőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd a lítium-alumínium-hidrid felesleget vizes éterrel megbontjuk. A reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szántjuk és szárazra pároljuk. Ily módon 13 g 2-(transz-4-metoxi-benzilidén)-butan-1 -olt kapunk.
NMR: delta (CDCb) 7,23 (2H, d, J=8 Hz), 6,87 (2H, d, J=8 Hz), 6,45 (IH, s), 4,23 (2H, s), 3,80 (3H, s), 2,37 (2H, q, J=7 Hz), 1,80 (IH, s), 1,10 (3H, t, J=7 Hz).
IR: nümaxCHC13 3600, 3450, 2950, 1610, 1510, 1250, 830 cm’1.
31. Előállítási példa g 2-(transz-4-metoxi-benzilidén)-butan-l-ol és 130 g mangán-dioxid 600 ml kloroformmal készített oldatát 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A mangán-dioxidot kiszűrjük és a szűrletet kicsapva 9,4 g 2-(transz-4-metoxi-benzilidén)-butan-l-alt kapunk.
NMR: delta (CDCI3) 9,50 (IH, s), 7,90 (IH, s), 7,50 (2H, d, J=9 Hz), 6,97 (2H, d, J=9 Hz), 3,83 (3H, s), 2,60 (2H, q, J=7 Hz), 1,13 (3H, t, J=7 Hz).
IR: nümaxCHCI3 2590, 1665, 1600, 1260, 1180, 830 cm'1.
32. Előállítási példa
A 21. előállítási példában leírtakhoz hasonló módon eljárva, 9 g 2-(transz-4-metoxi-benzilidén)-butan-l -álból és 9,8 g trietil-foszfono-acetátból 9 g transz-4-(transz-4-metoxi-benzilidén)-2-hexénsav-etilésztert állítunk elő.
NMR: delta (CDCI3) 7,40 (IH, d, J=16 Hz), 7,33 (2H, d, J=8 Hz), 6,90 (2H, d, J=8 Hz), 6,73 (IH, s), 5,97 (IH, d, J=16 Hz), 4,27 (2H, q, J=7 Hz), 3,83 (3H, s), 2,55 (2H, q, J=7 Hz), 1,33 (3H, t, J=7 Hz),
1,20 (3H, t, J=7 Hz).
IR: nümaxCHC13 2960, 1695, 1600, 1260, 1175, 1035, 850 cm'1.
33. Előállítási példa
A 2. előállítási példában leírtakhoz hasonló módon eljárva, 3,7 g transz-4-(transz-4-metoxi-benzilidén)-2-hexénsav-etilészterból és 20 ml 1 n nátrium-hidroxidból 3,1 g transz-4-(transz-4-metoxi- benzilidén)-2-hexénsavat állítunk elő.
NMR: delta (CDCI3) 10,93 (IH, széles s), 7,53 (IH, d, J=16 Hz), 7,37 (2H, d, J=8 Hz), 6,93 (2H, d, J=8 Hz), 6,80 (IH, s), 6,00 (IH, d, J=16 Hz), 3,85 (3H, s), 2,60 (2H, q, J=7 Hz), 1,23 (3H, t, J=7 Hz).
IR: nümaxCHCl3 3400-2400, 1690, 1600, 1255, 1180, 860, 825 cm'1.
34. Előállítási példa
A 4. előállítási példában leírtakhoz hasonló módon eljárva, 1,25 g transz-4-(transz-4-metoxi-benzilidén)-2-hexénsavból és 2 ml 28 %-os vizes ammónium-hidroxid oldatból 0,7 g transz-4-(transz-4-metoxi-benzilidén)-2-hexénsav-amidot állítunk elő.
IR: nümaxCHCI3 3530, 3500, 3400, 3000, 1950, 1665, 1600, 1585, 1255, 1180, 1030, 845 cm'1.
35. Előállítási példa
A 4. előállítási példában leírtak szerint eljárva, 2 9
-9HU 200747 Β g transz,transz-4-etil-2,4-hexadiénsavból és 2,4 g dimetil-amin-hidrokloridból 1,7 g transz,transz-N,N-dimetil-4-etil-2,4-hexadiénsav-amidot állítunk éld.
NMR: delta (CDCb) 7,2 (1H, d, J=16 Hz), 6,2 (1H, d, J=16 Hz), 5,87 (1H, q, J=7 Hz), 3,03 (6H, s), 2,3 (2H, q, J=7 Hz), 1,77 (3H, d, J=7 Hz), 1,0 (3H, t, J=7 Hz).
91: nümaxCHCI3 3000, 1680, 1640, 1600, 1400 cm'1.
36. Előállítási példa
1,7 g 4-etil-2-hidroxi-5-nitro-hexán-nitril 6,8 ml terc-butanollal készített oldatához 0 “C hőmérsékleten, keverés közben 0,8 ml tömény kénsavat adunk. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd további 1 órán át 75 °C hőmérsékleten melegítjük.
Ezután a reakcióelegyet vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot egymás után vízzel és híg vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A kapott olajat 9 ml ecetsavban oldjuk és 0,82 g króm-trioxidot adunk hozzá. A kapott elegyet 1,5 órán át keverés közben 100 °C hőmérsékleten melegítjük, majd bepároljuk, vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot egymás után vízzel és híg vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer bepárlásával olajat kapunk, melyet preparatív vékonyrétegkromatográfiával, oldószerként kloroformot alkalmazva tisztítunk. Ily módon 0,46 g N-terc-butil-4-etil-5-nitro-2-oxo-hexánsav-amidot kapunk.
NMR: delta (CDCI3) 6,8 (1H, széles s), 4,7 (1H, m), 3,0 (2H, d, J=6 Hz), 2,7-2,5 (1H, m), 1,7-1,3 (14H, m) 0,9 (3H, m).
IR: nümaxCHCI3 3400, 2960, 1715, 1680, 1550, 1520, 1460, 1390, 1370 cm·*.
37. Előállítási példa
0,36 g 4-etil-2-hidroxi-5-nitro-hexánsav-amid 5 ml ecetsavval készített oldatához 0,23 g króm-trioxidot adunk. A kapott elegyet 40 percen át 100 “C hőmérsékleten keverjük. Lehűtés után az elegyet szárazra pároljuk. A maradékot vízzel hígítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot egymás után, vízzel, vizes nátrlum-hidrogénkarbonát oldattal és híg vizes nátrium-klorid oldattal mossuk és vízmentes magnézium szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztillálva olajat kapunk, melyet preparatív vékonyréteg-kromatográfiával tisztítunk, oldószerként metanol-kloroform (5:95) elegyet alkalmazva. Ily módon 50 mg 4-etil-5-nitro-2-oxo-hexánsav-amidot kapunk.
NMR: delta (CDCI3) 6,8 (1H, széles s), 5,9 (1H, széles s), 4,7 (1H, m), 3,0 (2H, d, J=6 Hz), 2,5 (1H, m), 1,7-1,2 (5H, m), 0,9 (3H, m).
ÍR: nümaxCHCI3 3550, 3420, 3000, 1710, 1555, 1400 cm'1.
38. Előállítási példa
0,6 g nátrium-nitritet adunk 0,3 g transz,transz-4-etil-2,4-hexadiénsav 60 ml 20 %-os vizes dioxánnal készített oldatához keverés közben. Az elegy pH értékét 3,0-ra állítjuk be. Ezt a műveletet még kétszer megismételjük.
A kapott elegyet kétszer 50-50 ml etil-acetáttal extraháljuk és az egyesített extraktumokat egymás után vízzel, 5 7c-os vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal 10 és híg vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer lepárlása után 0,2 g 3-etil-4-nitro-2-pentenalt kapunk.
IR: nümaxCHCI3 2950, 2850, 2720, 1670, 1550, 1380 cm'1.
Az alábbi példákban az (I) általános képletű vegyületek előállítását részletesen ismertetjük:
7. példa g nátrium-nitritet adunk 31,4 g transz,transz-4-etil-2,4-hexadiénsav-amid 1500 ml 10 %-os vizes metanollal készített oldatához keverés közben és az elegyet pH=3,0 értékre állítjuk be, majd a keverést szobahőmérsékleten további 15 percen át folytatjuk. A kapott reakcióelegyhez további 60 g nátrium-nitritet adunk, az elegyet pH=3,0 értékre állítjuk be és 15 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Az így kapott reakcióelegyet háromszor 500-500 ml etil-acetáttal extraháljuk és az egyesített extraktumokat vízzel, majd híg vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott port forró kloroformmal mossuk, majd metanolból kikristályosítjuk. így 20 g színtelen prizmás kristály alakú transz-4-etil-2-hidroxi-imlno-5-nitro-3-hexénsav-amidot kapunk.
Op.: 142 °C (bomlás közben).
NMR: delta (CD3OD) 6,17 (1H, s), 5,32 (1H, q, J=7 Hz), 2,15 (2H, q, J=7 Hz), 1,72 (3H, d, J=7 Hz), 1,0 (3H, t, J=7 Hz).
IR (nujol): 3500, 3300, 3070, 1660, 1600, 1560, 1390, 1310, 1290, 1200, 1170, 1130, 1100, 1080, 1010, 960, 900, 870, 850, 800 cm'1.
2. példa g nátrium-nitritet adunk 3 g transz,transz-N-n-butiM-etil-2,4-hexadiénsav-amid 300 ml 10 %-os vizes metanollal készített oldatához. A kapott elegyet pH=3,0 értékre állítjuk és 15 percen át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegyhez további 7 g nátrium-nitritet adunk, az elegyet pH=3,0 értékre állítjuk és 15 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt a műveletet még háromszor megismételjük. A kapott reakcióelegyet kétszer 200-200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat egymás után vízzel és híg nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd szárazra pároljuk. Az így nyert olajat szilikagélen végzett oszlopkromatográfiának vetjük alá, eluensként 2 % metanolt tartalmazó kloroformot alkalmazva. Ily módon
1,3 g N-n-butil-4-etil-2-hidroxi-imino-5-nitro-3-hexénsav-amidot kapunk.
NMR: delta (CDCI3) 6,8 (1H, széles s), 6,1 (1H, s), 5,15 (1H, q, J=7 Hz), 3,5-3,2 (2H, m), 2,12 (2H, q, J=7 Hz), 1,72 (3H, d, J=7 Hz), 1,7-1,3 (4H, m)
1,1-0,9 (6H, m).
IR: nümaxCHCI3 3410, 3200, 2960, 2930, 2870, 1660, 1550, 1530, 1460, 1380, 1360, 1000 cm'1.
3. példa
A 2. példában leírtakhoz hasonló módon eljárva,
1,5 g transz,transz-N-metil-4-etil-2,4-hexadiénsav-amidból és 12 g nátrium-nitritből 0,79 g N-metil-4-etil-2-hidroxi-ímino-5-nitro-3-hexénsav-amidot állítunk elő.
-10HU 200747 Β
NMR: delta (CDCb) 7,0 (IH, széles s), 6,13 (IH, s),
5,17 (1H, q, J=7 Hz), 2,87 (3H, d, J=5 Hz), 2,12 (2H, q, J=7 Hz), 1,68 (3H, d, J=7 Hz), 0,97 (3H, t, J=7 Hz).
IR: nümaxeHC13 3400, 3200, 2950, 2910, 2850, 1660, 1540, 1450, 1410, 1380, 1340, 1030, 980 cm-'.
4. példa
A 2. példában leírtakhoz hasonló módon eljárva,
1.4 g l-formil-4-(transz,transz-4-etil-2,4-hexadienoil)-piperazinból és 12 g nátrium-nitritből 0,6 g 1-formil-4-(4-etil-2-hidroxi-imino-5-nitro-3-hexenoil)-piperazint állítunk elő.
IR: nümaxCHCI3 3250, 3000, 2950, 2900, 1660, 1550, 1460, 1440, 1400, 1360, 1280, 1240, 1200, 1180, 1000 cm-1.
5. példa mg transz-4-etil-2-hidroxi-imino-5-nitro-3-hexénsav-amid 5 ml metanollal készített oldatához -20 °C hőmérsékleten éteres diazo-metán felesleget adunk. A kapott elegyet 0 ’C hőmérsékleten 1 órán át állni hagyjuk, majd addig adunk hozzá ecetsavat, míg az oldat sárga színe eltűnik. A kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk és a kapott olajat preparatív vékonyrétegkromatográfíával tisztítjuk, eluensként 5 % metanolt tartalmazó kloroformot alkalmazva. Ily módon 21,5 mg transz-4-etil-2-metoxi-imino-5-nitro-3-hexénsav-amidot kapunk.
NMR: delta (CDCI3) 6,56 (IH, m), 6,08 (IH, s),
5.5 (IH, m), 5,17 (IH, q, J=7 Hz), 4,0 (3H, s), 2,12 (2H, q, J=7 Hz), 1,74 (3H, d, J=7 Hz), 1,02 (3H, t, J=7 Hz).
IR: nümaxCHCB 3540) 3400( 3000, 169o, 1550, 1055 cm'1.
6. példa
A 2. példában leírtakhoz hasonlóan eljárva, 800 mg N-(transz,transz-4-etil-2,4-hexadienoil)-glicinből és 3 g nátrium-nitritből 300 mg N-(4-etil-2-hidroxi-imino-5-nitro-3-hexenoil)-glicint állítunk elő.
NMR: delta (CDCI3-CD3OD) 6,2 (IH, s), 5,25 (IH, q, J=7 Hz), 4,0 (2H, s), 2,17 (2H, q, J=7 Hz), 1,75 (3H, d, J=7 Hz), 1,0 (3H, t, J=7 Hz).
IR: nümaxCHC13 1720, 1670, 1550 cm'1.
7. példa
A 2. példában leírtakhoz hasonlóan eljárva, 500 mg N-(transz,transz-4-etil-2,4-hexadienoil)-piperidinból és 4 g nátrium-nitritből 276 mg N-(4-etil-2-hidroxi-imino-5-nitro-3-hexenoil)-piperidint állítunk elő.
NMR: delta (CDCI3) 6,13 (IH, s), 5,15 (IH, q, J=7 Hz), 3,65 (4H, m), 2,27 (2H, q, J=7 Hz), 1,75 (3H, d, J=7 Hz), 1,7 (6H, m), 1,05 (3H, t, J=7 Hz).
IR: nüniaxCHCI3 1630, 1550, 1450 cm’1.
8. példa
0,2 ml terc-butil-bróm-acetátot adunk 215 mg transz-4-etil-2-hidroxi-imino-5-nitro-3-hexénsav-amid és 140 mg vízmentes kálium-karbonát 10 ml N,N-dimetil-formamiddal készített elegyéhez. Az így kapott elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, jeges vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd szárazra pároljuk és így 300 mg maradékot kapunk, melyet szilikagéllel végzett oszlopkromatográfiával tisztítunk. Ily módon 200 mg 2-(terc-butoxi-karbonil-metoxi-imino)-4-etil-5-nitro-3-hexénsav-amidot kapunk.
NMR: delta (CDCI3-CD3OD) 6,1 (IH, s), 5,4 (IH, m), 4,6 (2H, s), 2,2 (2H, m), 1,7 (3H, d, J=7 Hz),
1,5 (9H, s), 1,05 (3H, t, J=7 Hz).
IR: nümaxCHCl3 3500, 3400, 2950, 2900, 1735, 1680, 1540, 1450, 1365, 1220, 1150, 1090, 1020,940, 920, 840 cm-’.
9. példa mg 2-(terc-butoxi-karbonil-metoxi-imino)-4-etil-5-nitra-3-hexénsav-amidot szobahőmérsékleten 2 órán át 1 ml trifluor-ecetsavval kezelünk. Ezután a trifluor-ecetsav felesleget csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a kapott maradékot preparatív vékonyrétegkromatográfíával tisztítjuk, eluensként benzol-dioxán-ecetsav (14:5:1) elegyet alkalmazva. Ily módon 32 mg 2-(karboxi-metoxi-imino)-4-etil-5-nitro-3-hexénsav-amidot kapunk.
NMR: delta (CD3OD) 6,2 (IH, s), 5,4 (IH, t, J=7 Hz), 4,7 (2H, s), 2,2 (2H, q, J=7 Hz), 1,7 (3H, d, J=7 Hz), 1,05 (3H, t, J=7 Hz).
10. példa
A 2. példában leírtakhoz hasonló módon eljárva, 600 mg N-(transz,transz-4-etil-2,4-hexadienoil)-L-treoninból és 4 g nátrium-nitritből 180 mg N-(4-etil-2-hidroxi-imino-5-nitro-3-hexenoil)-L-treonint állítunk elő.
NMR: delta (CDCI3-CD3OD) 6,2 (IH, s), 5,3 (IH, q, J=7 Hz), 4,8-4,0 (2H, m), 2,2 (2H, q, J=7 Hz),
1,7 (3H, d, J=7 Hz), 1,3 (3H, m), 1,0 (3H, d, J=7 Hz).
11. példa
A 2. példában leírtakhoz hasonló módon eljárva, 1 g transz,transz-N-benzil-4-etil-2,4-hexadiénsav-amidból és 4 g nátrium-nitritből 340 mg N-benzil-4-etil-2-hidroxi-imino-5-nitro-3-hexénsav-amidot állítunk elő.
NMR: delta (CDCI3-CD3OD) 7,3 (5H, s), 6,2 (IH, s), 5,2 (IH, q, J=7 Hz), 4,5 (2H, d, J=5 Hz), 2,18 (2H, q, J=7 Hz), 1,8 (3H, d, J=7 Hz), 1,0 (3H, d, J=7 Hz).
72. példa
A 2. példában leírtakhoz hasonló módon eljárva, 200 mg transz,transz-4-metil-2,4-hexadiénsav-amidból és 1500 mg nátrium-nitritből 180 mg 2-hidroxi-imino-4-metil-5-nitro-3-hexénsav-amidot állítunk elő.
NMR: delta (CD3OD) 6,22 (IH, s), 5,30 (IH, q, J=7 Hz), 1,68 (3H, s), 1,68 (3H, d, J=7 Hz).
IR: (nujol) 3450, 3250, 2950, 1680, 1620, 1600, 1550, 1460, 1380, 1370, 1000 cm’1.
13. példa
A 2. példában leírtakhoz hasonló módon eljárva, 200 mg transz-4-metil-2,4-pentadiénsav-amidból és 1500 mg nátrium-nitritből 120 mg 2-hidroxi-imino4-metil-5-nitro-3-penténsav-amidot állítunk elő.
NMR: delta (CD3OD) 6,23 (IH, s), 5,15 (2H, s), 2,07 (3H, s).
IR: nümax CHCI3 3500, 3300, 2950, 1680, 1555, 1380 cm'1.
-111
HU 200747 Β
14. példa
A 2. példában leírtakhoz hasonló módon eljárva, 500 mg transz-4-(transz-4-metoxi-benzilidén)-2-hexénsav-amidból és 3 g nátrium-nitritből 210 mg 4-etil-2-hídroxi-imino-5-(4-metoxi-fenil)-5-nitro-3-penténsav-amidot állítunk elő.
NMR: delta (CDCb) 7,40 (2H, d, J=8 Hz), 6,87 (2H, d, J=8 Hz), 6,86 (2H, m), 6,23 (1H, s), 6,23 (1H, m), 5,90 (1H, s), 3,77 (3H, s), 2,03 (2H, q, J=7 Hz), 0,97 (3H, t, J=7 Hz).
IR: nümaxCHCI3 3550, 3420, 3000, 1695, 1620, 1560, 1365, 1260, 1040 cm·1.
75. példa
A 2. példában leírtakhoz hasonló módon eljárva, 270 mg N-(transz,transz-4-etil-2,4-hexadienoil)-4-amino-vajsavból és 2 g nátrium-nitritből 100 mg N-(4-etil-2-hidroxi-imino-5-nitro-3-hexanoil)-4-amino-vajsavat állítunk elő.
NMR: delta (CDCI3-CD3OD) 6,2 (1H, s), 5,2 (1H, m), 3,5 (2H, m), 2,6-1,9 (6H, m), 1,75 (3H, d, J=7 Hz), 1,0 (3H, t, J=7 Hz).
16. példa
A 2. példában leírtakhoz hasonló módon eljárva, 1 g transz-4-etil-5-metil-2,4-hexadiénsav-amidból és 6 g nátrium-nitritből 740 mg 4-etil-2-hidroxi-imino-5-metil-5-nitro-3-hexénsav-amidot állítunk elő.
NMR: delta (CDCI3-CD3OD) 6,2 (1H, s), 2,15 (2H, q, J=7 Hz), 1,8 (6H, s), 0,95 (3H, t, J=7 Hz).
IR: nümaxnu-io1 3450, 1650, 1590, 1540 cm->.
77. példa
A 2. példában leírtakhoz hasonló módon eljárva, 3 g transz,transz-4-etil-2,4-hexadién-nitrilből és 12 g nátrium-nitritből 3,9 g 4-etil-2-hidroxi-imino-5-nitro-3-hexén-nitrilt állítunk elő.
IR: nümaxCHCI3 3550, 3250, 3000, 2250, 1640, 1550, 1460, 1390, 1360, 1040 cm-*.
18. példa
A 2. példában leírtakhoz hasonló módon eljárva, 0,3 g transz,transz-4-etil-2,4-hexadienalból és 1,8 g nátrium-nitritből 100 mg 4-etil-2-hidroxi-imino-5-nitro-3-hexenalt állítunk elő.
NMR: delta (CDCI3) 9,53 (1H, s), 6,03 (1H, s), 5,23 (1H, q, J=7 Hz), 2,15 (2H, q, J=7 Hz), 1,77 (3H, d, J=7 Hz), 1,05 (3H, t, J=7 Hz).
IR: nümaxCHC13 3550, 3250, 3000, 1700, 1610, 1550, 1460, 1390, 1360, 1040 cm'1
79. példa
A 2. példában leírtakhoz hasonló módon eljárva, 0,3 g etil-transz,transz-4-etil-2,4-hexadienoátból és 1,8 g nátrium-nitritből 110 mg 4-etil-2-hidroxi-imino-5-nitro-3-hexénsav-etilésztert állítunk elő.
NMR: delta (CDCI3) 10,3 (1H, széles s), 6,17 (1H, s), 5,23 (1H, q, J=7 Hz), 4,3 (2H, q, J=7 Hz), 2,13 (2H, q, J=7 Hz), 1,73 (3H, d, J=7 Hz), 1,33 (3H, t, J=7 Hz), 1,0 (3H, t, J=7 Hz).
IR: nümaxCHC13 3570, 3250, 3000, 1725, 1555, 1390, 1030 cm-'.
20. példa
A 2. példában leírtakhoz hasonló módon eljárva, 0,3 g N-(transz,transz-4-etil-2,4-hexadienoil)-glicin12
-metilészterből és 1,8 g nátrium-nitritből 120 mg N-(4-etil-2-hidroxi-imino-5-nitro-3-hexenoil)-glicin-metilésztert állítunk elő.
NMR: delta (CDCb) 10,2 (1H, széles s), 7,42 (1H, széles s), 6,13 (1H, s), 5,2 (1H, q, J=7 Hz), 4,12 (2H, d, J=6 Hz), 3,73 (3H, s), 2,12 (2H, q, J=7 Hz), 1,7 (3H, d, 1=1 Hz), 0,97 (3H, d, J=7 Hz).
IR: nümaxCHCI3 3570, 3400, 3000, 1740, 1680, 1555, 1440, 1390, 1230 cm·1.
27. példa
69,5 mg hidroxil-amin-hídrokloridot adunk 100 mg
4-etil-2-hidroxi-imino-5-nitro-3-hexenal 3 ml kloroform és 2 ml metanol elegyével készített oldatához szobahőmérsékleten történő keverés közben. Az elegyet 1 éjszakán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot egymás után vízzel, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és híg vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillálva, majd a maradékot preparatív vékonyrétegkromatográfiával, oldószerként metanol-kloroform (10:90) elegyet alkalmazva, tisztítjuk. Ily módon 65 mg 4-etil-2-hidroxi-imino-5-nitro-3-hexén-aldehid-oximot állítunk elő.
NMR: delta (CDCI3-CD3OD) 7,77 (1H, s), 6,08 (1H, s), 5,23 (1H, q, J=7 Hz), 2,15 (2H, q, J=7 Hz), 1,73 (3H, d, J=7 Hz), 1,0 (3H, t, J=7 Hz).
IR: nümaxnujo1 3250, 2400, 1650, 1550, 960 cm-1.
22. példa
100 mg 4-etil-2-hidroxi-imino-5-nitro-3-hexenal 10 ml száraz etanollal készített oldatához 15 mg nátriumbórhidridet adunk 0 ’C hőmérsékleten, keverés közben.
A kapott elegyet 10 percen át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd 1 n sósavat adunk hozzá. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk és az extraktumot egymás után vízzel, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és híg vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A keletkezett olajat preparatív vékonyrétegkromatográfiával, oldószerként metanol-kloroform (10:90) elegyet használva, tisztítjuk. Ily módon 80 mg 4-etil-2-hidroxi-imino-5-nitro-3-hexen1-olt kapunk.
NMR: delta (CDCI3-CD3OD) 6,17 (1H, s), 5,23 (1H, q, J=7 Hz), 4,23 (2H, s), 2,23 (2H, q, J=7 Hz), 1,73 (3H, d, J=7 Hz), 1,05 (3H, t, J=7 Hz).
IR: nümaxCHCI3 3600, 3300, 3000, 1555, 1460, 1390, 1360 cm’1.
23. példa
A 2. példában leírtakhoz hasonló módon eljárva, 0,3 g transz,transz-l-acetoxi-4-etil-2,4-hexadiénből és
1,8 g nátrium-nitritből 60 mg l-acetoxi-4-etil-2-hidroxi-imino-5-nitro-3-hexént állítunk elő.
IR: nümaxCHCI3 3600, 3300, 3000, 1740, 1550, 1390, 1220 cm'1.
24. példa mg hidroxil-amin-hidrokloridot adunk 100 mg N-terc-butil-4-etiI-5-nitro-2-oxo-hexánsav-amid 1,5 ml kloroform és 1 ml metanol elegyével készített oldatához. A kapott elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük.
-121
HU 200747 Β
A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot etilacetáttal hígítjuk. A kapott oldatot egymás után vízzel és híg vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A kapott olajat preparatív vékonyrétegkromatográfiával, oldószerként benzol-etil-acetát (10:1) elegyet alkalmazva tisztítjuk és így 47 mg N-terc-butil-4-etil-2-hidroxi-imino-5-nitro-hexánsav-amidot állítunk elő.
NMR: delta (CDCb) 9,1 (1Η, széles s), 6,7 (1Η, széles s), 4,55 (1Η, m), 2,8-2,4 (3Η, m), 1,7-1,2 (14H, m), 0,9 (3H, m).
IR: nünlaxCHCI3 3600, 3410, 3300, 3000, 1670, 1630, 1550, 1530, 1400, 1240, 1000 cm-'.
25. példa
A 24. példában leírtakhoz hasonló módon eljárva, 20 mg 4-etil-5-nitro-2-oxo-hexánsav-amidból és 14 mg hidroxil-amin-hidrokloridból 15 mg 4-etil-2-hidroxi-imino-5-nitro-hexánsav-amidot állítunk elő.
NMR: delta (CDCI3) 9,0 (1H, széles s), 6,7 (1H, széles s), 5,6 (1H, széles s), 4,55 (1H, m), 2,8-2,4 (3H, m), 1,7-1,2 (5H, m), 0,9 (3H, m).
IR: nümaxCHCI3 3550, 3425, 3300, 3000, 1690, 1555, 1400, 1000 cm-'.
26. példa
A 2. példában leírtakhoz hasonló módon eljárva, 400 mg transz,transz-4-etil-3-metil-2,4-hexadiénsav-amidból és 1600 mg nátrium-nitritből 170 mg 4-etil-2-hidroxi-imino-3-metil-5-nitro-3-hexénsav-amidot állítunk elő.
NMR: delta (CD3OD) 5,68 (1H, q, J=7 Hz), 2,00 (2H, q, J=7 Hz), 1,92 (3H, s), 1,66 (3H, d, J=7 Hz), 0,90 (3H, t, J=7 Hz).
IR: nümax nujo1 3500, 3290, 3240, 3170, 1670, 1600, 1555 cm'1.
27. példa
A 2. példában leírtakhoz hasonló módon eljárva, 0,3 g transz,transz-N,N-dimetil-2,4-hexadiénsav-amidból és 1,8 g nátrium-nitritből kiindulva 203 mg N,N-dimetil-4-etil-2-hidroxi-imino-5-nitro-3-hexénsav-amidot állítunk elő.
IR: nümaxCHCI3 3570, 3250, 3000, 1640, 1550, 1380 cm'1.

Claims (6)

1. Eljárás (I) általános képletű új nitro-alifás vegyületek előállítására, ahol a képletben R1 hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy
1-4 szénatomos alkoxi-fenil-csoport,
R2 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R3 és R5 egy-egy hidrogénatom vagy együttesen vegyértékkötést alkotnak,
R4 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R6 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R7 hidroxi-imino-metil-csoport, cianocsoport, formil-piperazino-karbonil-csoport, formilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, vagy adott esetben hidroxi- vagy 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkil-csoport, vagy (a) általános képletű csoport, ahol
R8 és R9 hidrogénatom, vagy adott esetben karboxi-.
1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, hidroxi- és/vagy fenilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkil-csoport.vagy
R8 és R9 együttesen piperidin-gyűrűt alkot, és R*° hidrogénatom, vagy adott esetben karboxi- vagy
1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy
a) az (Ia) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1, R2 és R4 a tárgyi körben megadott, Ra7 jelentése pedig cianocsoport, formil-piperazino-karbonil-, formil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport vagy adott esetben hidroxi- vagy 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-csoporttal szubsztituált 14 szénatomos alkilcsoport, vagy (a) általános képletű csoport, ahol R8 és R9 a tárgyi körben megadott, egy (H) általános képletű vegyületet, ahol R1, R2, R4 és Ra 7 a fent megadott, dinitrogén-trioxiddal vagy sav jelenlétében salétromossavval vagy sójával reagáltatunk; vagy
b) az (Ic) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1, R2, R3, R4, R5, R6 és R7 a tárgyi körben megadott, Ra10 pedig adott esetben karboxi- vagy 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, egy (Ib) általános képletű vegyületet, ahol R1, R2, R3, R4, R5, R6 és R7 jelentése a fenti, alkilezőszerrel reagáltatunk; vagy
c) az (Ie) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1, R2, R3, R4, R5, R6 és R7 jelentése a tárgyi körben megadott, Re10 pedig karboxi-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, egy (Id) általános képletű vegyületről, ahol R1, R2, R3, R4, R5, R6 és R7 a fent megadott és Rb10 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, lehasítjuk az észter-csoportot; vagy
d) az (IS) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1, R2, R4 és R10 a tárgyi körben megadott, egy (É) általános képletű vegyületet, ahol R1, R2, R4 és R10 a fenti, hidroxil-aminnal vagy sójával reagáltatunk; vagy
e) az (Ih) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1, R2, R4 és R10 a tárgyi körben megadott, egy (If) általános képletű vegyületet, ahol R1, R2, R4 és R10 jelentése a fenti, redukálunk; vagy
f) az (É) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1, R2, R3, R4, R5, R6 és R7 a tárgyi körben megadott, egy (ΙΠ) általános képletű vegyületet, ahol R1, R2, R3, R4, R5, R6 és R7 jelentése a fenti, hidroxil-aminnal vagy sójával reagáltatunk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
R1, R2 és R4 az 1. igénypontban megadott,
R6 hidrogénatom,
R3 és RJ vegyértékkötést alkot, és
R7 ciano-, formil-piperazino-karbonil-, formil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-(l-4 szénatomos)-alkil-, karbamoil-, 14 szénatomos alkil-karbamoil-, di-(l—4 szénatomos alkil)-karbamoil-, karboxi-(l-4 szénatomos alkil)karbamoil-, benzil-karbamoil-, N-piperidin-karbonil-, (l-karboxi-2-hidroxi-propil)-karbamoil- vagy (1^4 szénatomos alkoxi-karbonil)-(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-csoport,
-13HU 200747 Β azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletú vegyületet dinitrogén-tioxiddal vagy salétromsavval vagy sójával reagáltatunk sav jelenlétében.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R7 karba- 5 moilcsoport, és
R1, R2, R3, R4, R5, és R6 a 2. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
4. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
R1 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R2 hidrogénatom,
R4 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R7 karbamoilcsoport, és R3, R5 és R6 a 2. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
5. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
R* metilcsoport,
R2 hidrogénatom,
R4 etilcsoport,
10 R7 karbamoilcsoport, és
R3’ R5 és R6 a 2. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
HU834543A 1982-12-31 1983-12-30 Process for producing new nitroaliphatic compounds HU200747B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8237068 1982-12-31

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU200747B true HU200747B (en) 1990-08-28

Family

ID=10535311

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU834543A HU200747B (en) 1982-12-31 1983-12-30 Process for producing new nitroaliphatic compounds

Country Status (18)

Country Link
US (4) US4767768A (hu)
EP (1) EP0113106B1 (hu)
JP (2) JPS59152366A (hu)
KR (1) KR910006761B1 (hu)
AT (1) ATE19773T1 (hu)
AU (1) AU560980B2 (hu)
CA (1) CA1231949A (hu)
DE (1) DE3363550D1 (hu)
DK (1) DK607783A (hu)
ES (1) ES528561A0 (hu)
FI (1) FI78904C (hu)
GR (1) GR79553B (hu)
HU (1) HU200747B (hu)
IE (1) IE56312B1 (hu)
NO (1) NO158379C (hu)
PH (1) PH19042A (hu)
SU (1) SU1389678A3 (hu)
ZA (1) ZA838831B (hu)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3601927A1 (de) * 1986-01-23 1987-07-30 Basf Ag Alpha, beta-substituierte acroleine, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
DE3923896A1 (de) * 1989-07-19 1991-01-31 Basf Ag 1-aza-butadiene und diese verbindungen enthaltende fungizide
CA2038716A1 (en) * 1990-03-28 1991-09-29 Yoshio Ueda Stabilizer for 4-ethyl-2-hydroxyimino-5-nitro-3-hexenamide-containing preparation, stabilizing method thereof and drug stabilized thereby
US5254733A (en) * 1990-10-31 1993-10-19 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Process for producing an aliphatic amide and salts thereof
DK0600085T3 (hu) * 1991-08-13 1997-07-07 Fujisawa Pharmaceutical Co
AU2571092A (en) * 1991-09-27 1993-04-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Long-acting preparation
US5495023A (en) * 1991-11-15 1996-02-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Nitro compounds, process for preparation thereof and use thereof
WO1996005819A1 (fr) * 1994-08-19 1996-02-29 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Remede contre l'hypertension portale
FR2735470B1 (fr) * 1995-06-13 1997-07-11 Synthelabo Nitrocetones et nitroximes, leur preparation et leur application en therapeutique
CA2414844C (en) * 2000-07-03 2010-05-11 Speedel Pharma Ag Process for the preparation of (r)-2-alkyl-3-phenyl-1-propanols
GB0419693D0 (en) * 2004-09-06 2004-10-06 Givaudan Sa Anti-bacterial compounds
WO2006103527A1 (en) * 2005-03-31 2006-10-05 Council Of Scientific And Industrial Research Aromatic substituted pentadienoic acid amide for combination with anti-infective drugs
CN102597198B (zh) 2009-11-02 2014-03-26 弗门尼舍有限公司 具有茴芹香调的添味剂
CN103242187B (zh) * 2013-04-28 2016-01-06 华南理工大学 抗菌防腐剂山梨酸氨基酸酯衍生物及其制备方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3849476A (en) * 1968-05-25 1974-11-19 Mitsubishi Chem Ind Process for manufacturing 6-nitro-2-substituted hexanoic acid esters
NL6907904A (hu) * 1968-05-30 1969-12-02
US3849481A (en) * 1970-12-11 1974-11-19 Allied Chem Hydrogenation of lysine precursors
US3803231A (en) * 1970-12-11 1974-04-09 Allied Chem Ammonolysis of 2-nitro-6-oximino cyclohexanone
US3869481A (en) * 1971-09-16 1975-03-04 Searle & Co 17alpha-alkanoyloxy-6alpha-methyl-3beta-trialkyl-siloxypregn-4-en-20-ones
US3732303A (en) * 1971-10-14 1973-05-08 Allied Chem Process for the preparation of 2-oximino-6-nitro hexanamide
US3746763A (en) * 1971-12-29 1973-07-17 Allied Chem Two-step hydrogenation of lysine amide precursors
US3873301A (en) * 1973-08-09 1975-03-25 Allied Chem Nitro-oximino alkanoic acids as plant growth regulants
US4128581A (en) * 1975-02-27 1978-12-05 Diamond Shamrock Corporation Ketoxime carbamates
US4219660A (en) * 1977-06-24 1980-08-26 Hoffmann-La Roche Inc. Conjugated diene derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NO834884L (no) 1984-07-02
DE3363550D1 (en) 1986-06-19
CA1231949A (en) 1988-01-26
JPH02160750A (ja) 1990-06-20
KR840007579A (ko) 1984-12-08
ES8504682A1 (es) 1985-05-01
JPH0417944B2 (hu) 1992-03-26
FI78904B (fi) 1989-06-30
US4778804A (en) 1988-10-18
ES528561A0 (es) 1985-05-01
DK607783D0 (da) 1983-12-30
JPH0219822B2 (hu) 1990-05-07
US4782088A (en) 1988-11-01
EP0113106A1 (en) 1984-07-11
AU560980B2 (en) 1987-04-30
PH19042A (en) 1985-12-11
US4863926A (en) 1989-09-05
FI78904C (fi) 1989-10-10
IE56312B1 (en) 1991-06-19
FI834702A0 (fi) 1983-12-21
JPS59152366A (ja) 1984-08-31
ZA838831B (en) 1984-07-25
ATE19773T1 (de) 1986-05-15
NO158379C (no) 1988-08-31
IE832788L (en) 1984-06-30
US4767768A (en) 1988-08-30
DK607783A (da) 1984-07-01
KR910006761B1 (ko) 1991-09-02
NO158379B (no) 1988-05-24
GR79553B (hu) 1984-10-30
SU1389678A3 (ru) 1988-04-15
EP0113106B1 (en) 1986-05-14
FI834702A (fi) 1984-07-01
AU2174483A (en) 1984-07-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4147702A (en) 1,4-Dioxane polycarboxylates
HU200747B (en) Process for producing new nitroaliphatic compounds
JPS61134379A (ja) アミノメチルオキソオキサゾリジニルベンゼン誘導体
KR20010013982A (ko) 신규 아미디노 유도체 및 트롬빈 억제제로서의 그의 용도
JP2005533761A (ja) イソキノリン誘導体
US5034541A (en) Method of preparing 1-phenyl-1-diethylaminocarbonyl-2-phthalimidomethyl-cyclopropane-z
JPS6222986B2 (hu)
JPS5829950B2 (ja) 環状イミノカルボン酸誘導体およびその塩類
KR970001490B1 (ko) 신규 아미노알킬 치환 헤테로환 황화합물
CA1124726A (en) Derivatives of pyrrolidinecarboxaldehyde and piperidinecarboxaldehyde and intermediates therefor
EP0149419A1 (en) Acylindole derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4929643A (en) Benzenesulfonamide derivatives and a process for the preparation thereof
US4119637A (en) 4-Hydroxymethyl-2-pyrrolidinones
KR800001133B1 (ko) 복소환 치환기를 가진 5-설파모일벤조산 유도체의 제조방법
BE858864A (fr) Nouveaux esters d'acides phenyl- et pyridine-3-carboxylique et procede permettant leur preparation
JPS6346743B2 (hu)
US4421756A (en) Quinolinoneimine carboxylic acid anti-inflammatory and analgesic composition containing the compound
US4677114A (en) Pyrrolidone-2 derivatives and pharmaceutical compositions thereof
KR820000497B1 (ko) 신규한 인돌로(2, 3-a)퀴놀리지딘류의 제조방법
US4732909A (en) 3-(3-halophenyl-3,4-diazatetracyclo-[6.3.1.16,10.01,5 ]tridec-4-en-2-one compounds and use thereof to treat hypoxia
US5002703A (en) Benzoic acid and benzoic acid ester derivatives having antiinflammatory and analgesic activity
US4771064A (en) Benzoic acid and benzoic acid ester derivatives having antiflammatory and analgesic activity
KR810000712B1 (ko) 벤즈아미드의 제조방법
JPS6319512B2 (hu)
JPS5852995B2 (ja) フルフラ−ル誘導体の製造法

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee