KR20010013982A - 신규 아미디노 유도체 및 트롬빈 억제제로서의 그의 용도 - Google Patents

신규 아미디노 유도체 및 트롬빈 억제제로서의 그의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 트롬빈과 같은 트립신양 프로테아제의 경쟁적 억제제로서, 및 특히 트롬빈의 억제가 요구되는 증상 (예, 혈전증)의 치료에 또는 항응고제로서 유용한 하기 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
＜화학식 I＞
상기 식 중, R1, Rx, Y, Ry, n 및 B는 명세서에 기재된 의미를 갖는다.

Description

신규 아미디노 유도체 및 트롬빈 억제제로서의 그의 용도 {New Amidino Derivatives and Their Use as Thrombin Inhibitors}
혈액 응고는 지혈 (즉, 손상된 혈관으로부터의 혈액 손실 방지) 및 혈전생성 (즉, 혈관에서의 혈괴 형성, 종종 혈관 폐색을 일으킴) 모두에 관계된 주요 과정이다.
응고는 일련의 복합 효소 반응 결과이다. 이러한 일련의 반응에서 최종 단계 중 하나는 전구효소 프로트롬빈의 활성 효소 트롬빈으로의 전환이다.
트롬빈은 응고에서 중심 역할을 하는 것으로 공지되어 있다. 트롬빈은 혈소판을 활성화시켜 혈소판을 응집시키고 피브리노겐을 피브린 단량체로 전환시켜 자발적으로 피브린 중합체로 중합되도록 하고, 제 XIII 인자를 활성화하여 중합체를 가교결합시켜 불용성 피브린을 형성한다. 또한, 트롬빈은 제 V 인자 및 제 VIII 인자를 활성화시켜 프로트롬빈으로부터 트롬빈의 ";양성 피이드백"; 발생을 유도한다.
혈소판의 응집 및 피브린의 형성 및 가교결합을 억제함으로써 트롬빈의 효과적인 억제제가 항트롬빈 활성을 나타내는 것으로 기대할 수 있다. 또한, 항트롬빈 활성은 양성 피이드백 메카니즘의 효과적인 억제에 의해 개선되는 것으로 기대된다.
＜종래 기술＞
트롬빈의 저분자량 억제제의 초기 개발은 문헌 [Claesson in Blood Coagul. Fibrinol. (1994) 5, 411]에 기재되어 있다.
문헌 [Blomback 등, J. Clin. Lab. Invest. 24, suppl. 107, 59, (1969)]에는 피브리노겐 Aα 사슬용 절단 부위 주위에 위치한 아미노산 서열을 기준으로 한 트롬빈 억제제가 기재되어 있다. 전술한 아미노산 서열 중, 저자들은 트리펩티드 서열 Phe-Val-Arg (P9-P2-P1, 이하 P3-P2-P1 서열로 칭함)이 가장 효과적인 억제제라고 제안하였다.
P1-위치에 α,ω-아미노알킬 구아니딘을 갖는 디펩티딜 유도체 기재 트롬빈 억제제가 미국 특허 제4,346,078호 및 국제 특허 공개 공보 제93/11152호로부터 공지되어 있다. 유사하게는, 구조적으로 관련된 디펩티딜 유도체가 또한 보고되었다. 예를 들면, 국제 특허 공개 공보 제94/29336호에는 P1-위치에 예를 들면, 아미노메틸 벤즈아미딘, 고리형 아미노알킬 아미딘 및 고리형 아미노알킬 구아니딘을 갖는 화합물이 기재되어 있고, 유럽 특허 출원 제0 648 780호에는 P1-위치에 예를 들면, 고리형 아미노알킬 구아니딘을 갖는 화합물이 기재되어 있다.
P1-위치에 또한 고리형 아미노알킬 구아니딘 (예, 3- 또는 4-아미노메틸-1-아미디노피페리딘)을 갖는 펩티딜 유도체 기재 트롬빈 억제제는 유럽 특허 출원 제0 468 231호, 동 제0 559 046호 및 동 제0 641 779호로부터 공지되어 있다.
P1-위치에 아르기닌 알데히드를 갖는 트리펩티딜 유도체 기재 트롬빈 억제제는 유럽 특허 출원 제0 185 390호에 처음으로 개시되었다.
더욱 최근에는 P3-위치에서 변형된 아르기닌 알데히드-기재 펩티딜 유도체가 보고되었다. 예를 들면, P3-위치에 국제 특허 공개 공보 제93/18060호에는 히드록시산, 유럽 특허 출원 제0 526 877호에는 데스-아미노산 및 동 제0 542 525호에는 O-메틸 만델산이 기재되어 있다.
또한, P1-위치의 친전자성 케톤 기재 세린 프로테아제 (예, 트롬빈)의 억제제가 공지되어 있다. 예를 들면, P1-위치에 유럽 특허 출원 제0 195 212호에는 펩티딜 α-케토 에스테르 및 아미드, 동 제0 362 002호에는 플루오로알킬아미드 케톤, 동 제0 364 344호는 α,β,δ-트리케토화합물 및 동 제0 530 167호에는 아르기닌의 α-알콕시 케톤 유도체가 기재되어 있다.
아르기닌 및 그의 이소티오우로늄 동족체의 C-말단 붕소산 유도체 기재 트립신양 세린 프로테아제의 구조적으로 상이한 기타 억제제는 유럽 특허 출원 제0 293 881호로부터 공지되어 있다.
더욱 최근에 펩티딜 유도체 기재 트롬빈 억제제가 유럽 특허 출원 제0 669 317호 및 국제 특허 공개 공보 제95/35309호, 동 제95/23609호 및 동 제96/25426호에 기재되어 있다.
그러나, 트롬빈과 같은 트립신양 세린 프로테아제의 효과적인 억제제에 대한 필요성은 남아있다. 기타 세린 프로테아제에서 트롬빈을 억제하는데 경구적으로 생체유용하고 선택적인 화합물에 대한 각별한 필요성이 존재한다. 트롬빈에 대해 경쟁적 억제 활성을 나타내는 화합물은 항응고제로서 특히 유용하므로 혈전증 및 관련 질환의 치료에 유용할 것으로 기대된다.
본 발명은 제약적으로 유용한 신규 화합물, 특히 트립신양 세린 프로테아제, 특히 트롬빈의 경쟁적 억제제, 의약으로서의 그의 용도, 이들을 함유한 제약 조성물 및 이의 제조를 위한 합성 경로에 관한 것이다.
본 발명에 따라 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 제약적으로 허용되는 염이 제공된다.
상기 식 중, R1은 H, C1-4알킬 (시아노, 할로, OH, C(O)OR1a또는 C(O)N(R1b)R1c로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환됨) 또는 OR1d를 나타내고,
R1d는 H, C(O)R11, SiR12R13R14또는 C1-6알킬 (OR15또는 (CH2)qR16으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되거나 또는 말단화됨)을 나타내고,
R12, R13및 R14는 독립적으로 H, 페닐 또는 C1-6알킬을 나타내고,
R16은 C1-4알킬, 페닐, OH, C(O)OR17또는 C(O)N(H)R18을 나타내고,
R18은 H, C1-4알킬 또는 CH2C(O)OR19를 나타내고,
R15및 R17은 독립적으로 H, C1-6알킬 또는 C1-3알킬페닐을 나타내고,
R1a, R1b, R1c, R11및 R19는 독립적으로 H 또는 C1-4알킬을 나타내고, q는 0, 1 또는 2를 나타내고,
Rx는 하기 화학식 (IIa), (IIb) 또는 (IIc)의 구조상의 잔기를 나타내며,
상기 식 중, 점선은 독립적으로 임의의 결합을 나타내고,
A 및 B는 독립적으로 O 또는 S, CH 또는 CH2(적절한 경우) 또는 N 또는 N(R21) (적절한 경우)을 나타내고,
D는 -CH2-, O, S, N(R22), -(CH2)2-, -CH=CH-, -CH2N(R22)-, -N(R22)CH2-, -CH=N-, -N=CH-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2S- 또는 -SCH2-를 나타내고,
X1은 C2-4알킬렌, Z가 개재하는 C2-3알킬렌, -C(O)-Z-A1, -Z-C(O)-A1, -CH2-C(O)-A1, -Z-C(O)-Z-A2, -CH2-Z-C(O)-A2-, -Z-CH2-C(O)-A2-, -Z-CH2-S(O)m-A2-, -CH2-Z-S(O)m-A2-, -C(O)-A3-, -Z-A3또는 -A3-Z를 나타내고,
X2는 C2-3알킬렌, -C(O)-A4- 또는 -A4-C(O)-를 나타내고,
X3은 CH 또는 N을 나타내고,
X4는 단일 결합, O, S, C(O), N(R23), -CH(R23)-, -CH(R23)-CH(R24)- 또는 -C(R23)=C(R24)-를 나타내고,
A1은 단일 결합 또는 C1-2알킬렌을 나타내고,
A2는 단일 결합 또는 -CH2-를 나타내고,
A3은 C1-3알킬렌을 나타내고,
A4는 C(O) 또는 C1-2알킬렌을 나타내고,
Z는 각각의 경우 O, S(O)m또는 N(R25)를 나타내고,
m은 각각의 경우 0, 1 또는 2를 나타내고,
R2및 R4는 독립적으로 C1-4알킬 (하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환됨), C1-4알콕시, 메틸렌디옥시, 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, SO2NH2, C(O)OR26또는 N(R27)R28로부터 선택된 하나 이상의 임의의 치환체를 나타내고,
R3은 OH 또는 C1-4알콕시로부터 선택된 임의의 치환체를 나타내고,
R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27및 R28은 독립적으로 H 또는 C1-4알킬을 나타내고,
Y는 CH2, (CH2)2, CH=CH, (CH2)3, CH2CH=CH 또는 CH=CHCH2[(CH2)3, CH2CH=CH 또는 CH=CHCH2기는 C1-4알킬, 메틸렌, 옥소 또는 히드록시에 의해 임의로 치환됨)를 나타내고,
Ry는 H 또는 C1-4알킬을 나타내고,
n은 0, 1, 2, 3 또는 4를 나타내고,
B는 하기 화학식 (IIIa), (IIIb) 또는 (IIIc)의 구조적 잔기를 나타내며,
상기 식 중, X5, X6, X7및 X8은 독립적으로 CH, N 또는 N-O를 나타내고,
X9및 X10은 독립적으로 단일 결합 또는 CH2를 나타내고,
R31은 할로 및 C1-4알킬로부터 선택된 임의의 치환체를 나타내며,
단 (a) A 및 B는 동시에 O 또는 S를 나타내지 않고,
(b) B 및 D는 동시에 O 또는 S를 나타내지 않고,
(c) R1이 OR1d를 나타내고 X1이 -C(O)-Z-A1, -Z-CH2-S(O)m-A2-, -CH2-Z-S(O)m-A2- 또는 -Z-C(O)-Z-A2를 나타내는 경우 A1또는 A2(적절한 경우)는 단일 결합을 나타내지 않고,
(d) X4가 -CH(R23)-을 나타내는 경우 R1은 OH를 나타내지 않는다.
화학식 (I)의 화합물은 호변 이성질체 현상을 나타낼 수 있다. 모든 호변 이성질체 형태 및 그의 혼합물은 본 발명의 범위내에 포함된다. 또한, 당업자들은 화학식 (IIa)의 구조적 잔기에서 치환체 D가 특정화된 임의의 이중 결합이 A, B 및 D 함유 고리가 방향족 특성을 갖도록 함을 인지할 것이다.
화학식 (I)의 화합물은 또한 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있어서 광학 및(또는) 부분입체 이성질체를 나타낼 수 있다. 모든 부분입체 이성질체는 종래 기술, 예를 들면, 크로마토그래피 또는 분별 결정을 사용하여 분리할 수 있다. 다양한 입체 이성질체는 통상적인, 예를 들면, 분별 결정 또는 HPLC 기술을 사용하여 화합물의 라세미 또는 기타 혼합물의 분리에 의해 단리할 수 있다. 또는 바람직한 광학 이성질체는 라세미화 또는 에피머화를 일으키지 않는 조건하에서 적합한 광학 활성 출발 물질의 반응 또는 예를 들면, 호모키랄 산과의 유도체화에 이은 종래 수단 (예, HPLC, 실리카 상 크로마토그래피)에 의한 부분입체성 유도체의 분리에 의해 제조할 수 있다. 모든 입체 이성질체가 본 발명의 범위에 포함된다.
R1, R1a, R1b, R1c, R1d, R2, R4, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R31, R32및 Ry가 나타낼 수 있고 Y를 치환할 수 있는 알킬기; R15및 R17이 나타낼 수 있는 알킬페닐기의 알킬 부분; 및 R2, R3및 R4가 나타낼 수 있는 알콕시기는 충분한 수의 탄소 원자가 존재하는 경우 직쇄 또는 분지쇄, 포화 또는 불포화, 고리형 또는 비고리형일 수 있다. X1, X2, A1, A3및 A4가 나타낼 수 있는 알킬렌기는 충분한 수의 탄소 원자가 존재하는 경우 직쇄 또는 분지쇄, 포화 또는 불포화일 수 있다.
R31이 나타낼 수 있고 R1, R2및 R4를 치환할 수 있는 할로기로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도가 있다.
화학식 (IIa), (IIb) 및 (IIc)의 구조적 잔기에서 점은 화학식 (I)의 화합물에서 -C(O)-기 및 R1에 결합하는 탄소 원자를 나타낸다 (명백하게는 상기와 같이 제시되는 탄소 원자에 추가로 결합되는 H 원자는 없음).
화학식 (IIIa), (IIIb) 및 (IIIc)의 잔기에서 결합 상의 파동선은 잔기의 결합 위치를 의미한다.
본 발명의 추가되는 일면에 따라 Ry는 H를 나타내고, R28은 H를 나타내고, X4는 -CH(R23)-을 나타내지 않는 것인 또다른 조건을 갖는 상기 정의한 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
본 발명의 추가되는 일면에 따라 Ry는 C1-4알킬을 나타내고, R28은 C1-4알킬을 나타내고, X4는 -CH(R23)-을 나타내는 것인 또다른 조건을 갖는 상기 기재한 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
약어는 본 명세서의 종결부에 열거된다.
n이 2를 나타내고 B가 화학식 (IIIb)의 구조적 잔기를 나타내는 경우 화학식 (I)의 바람직한 화합물은 X9및 X10이 동시에 CH2를 나타내지 않는 것이다.
화학식 (I)의 바람직한 화합물은
R1이 OH 또는 C1-4알킬 (여기서, 시아노 또는 OH에 의해 임의로 치환됨)을 나타내고,
Rx는 화학식 (IIa)의 구조적 잔기를 나타내고,
Rx가 화학식 (IIa)의 구조적 잔기를 나타내는 경우 점선은 결합을 나타내고, A 및 B는 동시에 CH를 나타내고, D는 -CH=CH-를 나타내고,
Rx가 화학식 (IIa)의 구조적 잔기를 나타내는 경우 X1은 C2또는 C3-알킬렌, -OCH2- 또는 -O(CH2)2를 나타내고,
Y는 CH2, (CH2)2또는 (CH2)3을 나타내고,
B는 X5, X6, X7및 X8이 모두 CH를 나타내는 화학식 (IIIa)의 구조적 잔기를 나타내는 것이다.
본 발명의 보다 바람직한 화합물은 Rx가 화학식 (IIa)의 구조적 잔기를 나타내는 경우 X1이 C3-알킬렌 또는 -O(CH2)2-를 나타내는 것이다.
Rx가 화학식 (IIa)의 구조적 잔기를 나타내고 R2가 하나 이상의 치환체를 나타내는 경우 치환의 바람직한 지점은 B 위치에 있는 탄소 원자이다.
Rx가 화학식 (IIa)의 구조적 잔기를 나타내고, 점선은 결합을 나타내고, A 및 B는 동시에 CH를 나타내고 D는 -CH=CH-를 나타내고 (즉, R2함유 고리는 벤조기임), R2는 하나 이상의 치환체를 나타내는 경우 고리는 바람직하게는 고리 결합에 인접하는 -CH=CH-기 (위치 D)내에 탄소 원자 또는 보다 바람직하게는 B 위치에 있는 탄소 원자, 또는 두 위치 모두에서 치환된다. 예를 들면, 잔기 IIa가 테트랄린-1-일 기를 나타내는 경우 (즉, 점선은 결합을 나타내고, A 및 B는 CH를 나타내고, D는 -CH=CH-를 나타내고, X1은 포화 C3-알킬렌을 나타냄) 바람직한 치환 위치는 5번, 특히 7번 또는 두 위치 모두에서이다. 상응하게는 잔기 IIa가 크로만-4-일 기를 나타내는 경우 (즉, 점선은 결합을 나타내고 A 및 B는 모두 CH를 나타내고 D는 -CH=CH-를 나타내고 X1은 -O(CH2)2-를 나타냄) 바람직한 치환 위치는 8번, 또는 특히 6번 또는 두 자리 모두에서이다.
잔기이 S-배열인 화학식 (I)의 화합물이 바람직하다. 상기 잔기에서 결합 상에 파동선은 잔기의 결합 자리를 강조한다.
화학식 (I)의 바람직한 화합물은 후술되는 실시예의 화합물을 포함한다.
＜제조＞
본 발명에 따라 또한 예를 들면 커플링제 (예, DMF, EDC, DCC, HBTU, HATU 또는 TBTU 중 염화옥살릴), 적절한 염기 (예, 피리딘, 2,4,6-트리메틸피리딘, DMAP, TEA 또는 DIPEA) 및 적합한 유기 용매 (예, 디클로로메탄, 아세토니트릴 또는 DMF)의 존재하에
(i) 하기 화학식 (IV)의 화합물을 하기 화학식 (V)의 화합물과 커플링하고,
(ii) 하기 화학식 (VI)의 화합물을 하기 화학식 (VII)의 화합물과 커플링하는 것을 포함하는 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
H(Ry)N-(CH2)n-B
상기 식 중, R1, Rx, Ry, n 및 B는 상기 정의한 바와 같다.
화학식 (IV)의 화합물은 시판되고 있거나 문헌에 공지되어 있거나 또는 공지 및(또는) 표준 기술을 사용하여 유용해진다.
예를 들면 R1이 OH를 나타내는 화학식 (IV)의 화합물은 하기 화학식 (VIII)의 화합물을 (a) 예를 들면 20 ℃에서 물 중 아황산수소나트륨의 존재하에 KCN과 반응시킨 후 수성 산 (예, HCl)의 존재하에 예를 들면 20 ℃에서 적합한 용매 [예, 알콜 및(또는) 물]의 존재하에 가수분해함으로써 제조될 수 있거나,
(b) 수성 염기 (예, NaOH)의 존재하에 CHCl3과 반응시킴으로써 제조될 수 있거나,
(c) 예를 들면 20 ℃에서 적합한 유기 용매 (예, CH2Cl2)의 존재하에 TMSCN과 반응시킨 후 산 (예, HCl 또는 H2SO4)의 존재하에 예를 들면 20 ℃에서 (예, 문헌 [Bigge 등, J. Med. Chem. (1993) 36, 1977]에 기재된 방법에 따름) 가수분해한 다음 알칼리성 가수분해하여 유리 산을 제공함으로써 제조될 수 있다.
Rx=O
상기 식 중, Rx는 상기 정의한 바와 같다.
R1이 H를 나타내는 화학식 (IV)의 화합물은 예를 들면 물을 제거한 후 당업자들에게 잘 알려진 기술을 사용하여 얻어진 알켄을 수소화한 다음 필요한 경우 가수분해하여 유리 산을 얻음으로써 R1이 OH (또는 산의 저급 알킬 에스테르)를 나타내는 화학식 (IV)의 상응하는 화합물로부터 제조될 수 있다.
R1이 C1-4알킬을 나타내는 화학식 (IV)의 화합물은 예를 들면 당업자들에게 잘 알려진 기술을 사용하여 적합한 알킬 할로겐화물과 반응시킨 후 필요한 경우 가수분해하여 유리 산을 얻음으로써 R1이 H (또는 산의 저급 알킬 에스테르)를 나타내는 화학식 (IV)의 상응하는 화합물로부터 제조될 수 있다.
R1이 OR1d를 나타내고 R1d가 C(O)R11, SiR12R13R14또는 C1-6알킬을 나타내는 화학식 (IV)의 화합물은 당업자들에게 잘 알려진 조건하에 R1이 OH (또는 산의 저급 알킬 에스테르)를 나타내는 화학식 (IV)의 상응하는 화합물의 아실화, 실릴화 또는 알킬화 (적합한 경우)에 이어 필요한 경우 가수분해하여 유리 산을 얻음으로써 제조될 수 있다.
화학식 (V)의 화합물은 하기 화학식 (IX)의 화합물을 상기 정의한 바와 같은 화학식 (VII)의 화합물과 예를 들면 화학식 (I)의 화합물의 합성을 위해 상기 정의한 바와 같은 조건하에 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 식 중, Y는 상기 정의한 바와 같다.
Ry가 C1-4알킬을 나타내는 화학식 (V) 및 (VII)의 화합물은 적절한 경우 Ry가 H를 나타내는 화학식 (V) 또는 (VII)의 상응하는 화합물을 하기 화학식 (IXa)의 화합물과 예를 들면 당업자들에게 잘 알려진 조건하에 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
RyHal
상기 식 중, Hal은 할로 (예, Cl, Br 또는 I)를 나타내고 Ry는 상기 정의한 바와 같다.
화학식 (VI)의 화합물은 공지된 기술을 사용하여 쉽게 유용해진다. 예를 들면 화학식 (VI)의 화합물은 상기 정의한 바와 같은 화학식 (IV)의 화합물을 상기 정의한 바와 같은 화학식 (IX)의 화합물과 예를 들면 화학식 (I)의 화합물을 합성하기 위해 상기 정의한 바와 같은 조건하에 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
화학식 (VIII)의 화합물은 시판되고 있거나, 문헌에 잘 알려져 있거나 또는 공지된 기술에 따라 제조될 수 있다. 예를 들면 화학식 (VIII)의 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다.
(a) Rx가 점선이 결합을 나타내고, A 및 B가 동시에 CH를 나타내고 D가 -CH=CH-를 나타내는 화학식 (IIa)의 구조적 잔기를 나타내고, X1이 C2-4알킬렌, -Z-A3- 또는 C(O)-A3- (여기서, A3은 상기 정의한 바와 같음)을 나타내고, R3이 부재인 화학식 (VIII)의 화합물은 하기 화학식 (X)의 화합물을 적절한 아실화제를 사용하여 예를 들면 100 ℃에서 다가인산의 존재하에서 또는 환류하에 PCl5에 이어 AlCl3를 사용하여 고리화함으로써 제조될 수 있다. X1a가 C3-알킬렌 또는 -C(O)-A3(여기서, A3은 C2-알킬렌을 나타냄)을 나타내는 화학식 (X)의 화합물은 공지된 기술에 따라, 예를 들면 숙신산 무수물을 상응하는 페닐 리튬과 반응시킴으로써 제조될 수 있고, X1a가 C3-알킬렌을 나타내는 화학식 (X)의 화합물에 대해서는 당업자들에게 잘 알려진 조건하에 얻어진 케톤을 선택적으로 환원시켜 제조할 수 있다. X1a가 -Z-A3-을 나타내고 A3이 C2-3알킬렌을 나타내는 화학식 (X)의 화합물은 후술되는 바와 같이 제조될 수 있다.
상기 식 중, X1a는 C2-4알킬렌, -Z-A3- 또는 -C(O)-A3을 나타내고, Z, A3및 R2는 상기 정의한 바와 같다.
(b) 또는 Rx가 점선이 결합을 나타내고 A 및 B가 동시에 CH를 나타내고 D가 -CH=CH-를 나타내는 화학식 (IIa)의 구조적 잔기를 나타내고, X1이 C2-4알킬렌 또는 -C(O)-A3- (여기서, A3은 상기 정의한 바와 같음)을 나타내고 R3이 부재인 화학식 (VIII)의 화합물은 하기 화학식 (XI)의 화합물을 예를 들면 20 ℃에서 적합한 염기 (예, 알칼리 금속 알콕시드) 및 적절한 유기 용매 (예, 저급 알킬 알콜)의 존재하에 고리화시킨 후 가수분해하고 탈카르복실화하여 제조될 수 있다. 화학식 (XI)의 화합물은 공지된 기술에 따라 제조될 수 있다. 예를 들면 X1a가 C3-알킬렌 또는 -C(O)-A3- (여기서, A3은 C2-알킬렌을 나타냄)을 나타내는 화학식 (XI)의 화합물은 숙신산 무수물을 하기 화학식 (XII)의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있으며, X1a가 C3-알킬렌을 나타내는 화학식 (XI)의 화합물에 대해서는 얻어진 케톤을 선택적으로 환원시킨 후 당업자들에게 잘 알려진 조건하에 아미드 및 산을 에스테르기로 관능기 전환시켜 제조할 수 있다.
상기 식 중, R 및 R'는 C1-6알킬을 나타내고, X1a, R 및 R2는 상기 정의한 바와 같다.
(c) Rx가 점선이결합을 나타내고 A 및 B가 동시에 CH를 나타내고 D가 -CH=CH-를 나타내는 화학식 (IIa)의 구조적 잔기를 나타내고, X1이 -Z-A3- (여기서, A3은 C2알킬렌을 나타내고 Z는 O 또는 S를 나타냄)을 나타내고, R3이 부재인 화학식 (VIII)의 화합물은 하기 화학식 (XIII)의 화합물을 예를 들면 20 ℃에서 수성 에탄올류 NaOH의 존재하에 고리화시킴으로써 제조될 수 있다. X1이 -Z-A3을 나타내고 Z가 S(O)m(여기서, m은 1 또는 2임)을 나타내는 화학식 (VIII)의 상응하는 화합물에 있어서, 상기 기재된 고리화에 이어 예를 들면 m-클로로퍼벤조산을 사용하여 S 원자를 포함하는 고리화 생성물 상에서 산화 반응을 수행하여야 한다.
상기 식 중, Hal 및 R2는 상기 정의한 바와 같다.
(d) Rx가 점선이 결합을 나타내고 A 및 B가 동시에 CH를 나타내고 D가 -CH=CH-를 나타내는 화학식 (IIa)의 구조적 잔기를 나타내고 X1이 -Z-A3- [여기서, A3은 C2-알킬렌 또는 -Z-C(O)-A1(여기서 A1은 C1-알킬렌을 나타냄)을 나타냄]을 나타내고 R3이 부재인 화학식 (VIII)의 화합물은 하기 화학식 (XIV)의 화합물을
(1) X1이 -Z-A3- (여기서, A3은 C2-알킬렌을 나타냄)을 나타내는 화학식 (VIII)의 화합물에 있어서, 하기 화학식 (XV)의 화합물과 예를 들면 20 ℃에서 적합한 염기 (예, 트리에틸아민 또는 소듐 에톡시드) 및 적절합 유기 용매 (예, 에탄올 또는 DMF)의 존재하에 반응시키거나, 또는
(2) 하기 화학식 (XVI)의 화합물과 예를 들면 20 ℃에서 적합한 염기 (예, 트리에틸아민) 및 적절한 유기 용매 (예, THF)의 존재하에 반응시킨 후 적절한 조건 (예, 상기 정의한 바와 같음)하에 고리화킴으로써 제조될 수 있다.
H2C=CH-CO2R
L1-G-CH2-CO2R
상기 식 중, L1은 적합한 이탈기 (예, Cl, Br, I, 메실레이트 또는 토실레이트)를 나타내고 G는 CH2또는 C(O)를 나타내고 R, R2및 Z는 상기 정의한 바와 같다.
(e) Rx가 A, B 및 D 함유 고리가 화학식 (I)의 화합물에 대해서 상기 정의한 바와 같은 카르복실 방향족 또는 헤테로고리형 방향족 고리인 화학식 (IIa)의 구조적 잔기를 나타내고, X1이 -CH2-Z-C1-2알킬렌 (여기서, Z는 상기 정의한 바와 같음)을 나타내고, R3이 부재인 화학식 (VIII)의 화합물은 하기 화학식 (XVII)의 화합물을 하기 화학식 (XVIII)의 화합물과 예를 들면 20 ℃에서 적합한 염기 (예, 소듐 메톡시드) 및 적절한 유기 용매 (예, THF)의 존재하에 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
L1-Alk-CO2H
상기 식 중, Aa, Ba및 Da함유 고리는 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 정의한 바와 같은 카르복실 방향족 또는 헤테로고리형 방향족 고리이고, Alk는 C1-2알킬렌을 나타내고 L1, Z 및 R2는 상기 정의한 바와 같다.
(f) Rx가 화학식 (IIb), (IIc) 또는 (IIa) (여기서, (IIa)의 경우 A, B 및 D 함유 고리는 화학식 (I)의 화합물에 대해서 상기 정의한 바와 같은 카르복실 방향족 또는 헤테로고리형 방향족 고리임)의 구조적 잔기를 나타내는 화학식 (VIII)의 화합물, 및 Rx가 화학식 (IIa) 또는 (IIb)의 구조적 잔기를 나타내는 경우 R3이 부재인 화학식 (VIII)의 화합물은 하기 화학식 (XX)의 화합물을 다가인산의 존재하에 예를 들면 100 ℃에서 고리화시킴으로써 제조될 수 있다. 화학식 (XXa), (XXb) 및 (XXc)의 잔기에서 탄소 원자에 인접한 점들은 화학식 (XX)의 화합물의 CO2H기에 잔기가 결합되는 지점을 나타낸다. 화학식 (XX)의 화합물은 하기 화학식 (XXI)의 상응하는 화합물을 예를 들면 당업자들에게 잘 알려진 반응 조건하에 가수분해함으로써 제조될 수 있다.
Rxa-CO2H
상기 식 중, Rxa는 하기 화학식 (XXa), (XXb) 또는 (XXc)의 구조적 잔기를 나타낸다.
(상기 식 중, Aa, Ba및 Da를 함유하는 고리는 화학식 (I)의 화합물에 대해서 상기 정의한 바와 같은 카르복실 방향족 또는 헤테로고리형 방향족 고리이고, R2, R4, X1, X2, X3및 X4는 상기 기재한 바와 같음)
Rxa-CO2R
상기 식 중, Rxa및 R은 상기 정의한 바와 같고, 화학식 (XXa), (XXb) 및 (XXc)의 잔기에 있는 CO2H는 CO2R에 의해 또한 치환될 수 있다.
(g) Rx가 A, B 및 D 함유 고리가 화학식 (I)의 화합물에 대해서 상기 정의한 바와 같은 카르복실 방향족 또는 헤테로고리형 방향족 고리인 화학식 (IIa)의 구조적 잔기를 나타내고, X1이 -O-CH2-를 나타내고, R3이 부재인 화학식 (VIII)의 화합물은 하기 화학식 (XXII)의 화합물을 예를 들면 20 ℃에서 적합한 유기 용매 (예, 디에틸 에테르)의 존재하에 디아조메탄과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 식 중, Aa, Ba및 Da함유 고리는 화학식 (I)의 화합물에 대해서 상기 정의한 바와 같은 카르복실 방향족 또는 헤테로고리형 방향족 고리이고, R2, Hal 및 R은 상기 정의한 바와 같다.
(h) Rx가 점선이 결합을 나타내고 A 및 B가 동시에 CH를 나타내고 D가 -CH=CH-를 나타내는 화학식 (IIa)의 구조적 잔기를 나타내고, X1이 -C(O)-O-CH2-를 나타내고, R3이 부재인 화학식 (VIII)의 화합물은 하기 화학식 (XXIII)의 화합물을 예를 들면 -20 ℃에서 황산 및 적절한 유기 용매 (예, 메탄올)의 존재하에 고리화시킴으로써 제조될 수 있다. 화학식 (XXIII)의 화합물은 예를 들면 20 ℃에서 적합한 유기 용매 (예, 디에틸 에테르)의 존재하에 상응하는 산 할로겐화물을 디아조메탄과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 식 중, R2및 R은 상기 정의한 바와 같다.
(i) Rx가 X1이 N(R25)를 포함하거나, 또는 (적절한 경우) X4가 N(R23)을 나타내고 R23및 R25(적절한 경우)가 C1-4알킬을 나타내는 화학식 (IIa) 또는 (IIc)의 구조적 잔기를 나타내는 화학식 (VIII)의 화합물은 X1이 NH를 포함하거나, 또는 (적절한 경우) X4가 NH를 나타내는 화학식 (VIII)의 상응하는 화합물을 하기 화학식 (XXV)의 화합물과 예를 들면 당업자들에게 잘 알려진 조건하에 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Ra-Hal
상기 식 중, Ra는 C1-4알킬을 나타내고 Hal은 상기 정의한 바와 같다.
(j) Rx가 점선이 결합을 나타내고 A 및 B가 동시에 CH를 나타내고 D가 -CH=CH-를 나타내는 화학식 (IIa)의 구조적 잔기를 나타내고, X1이 -C(O)-N(H)-CH2-를 나타내고 R3이 부재인 화학식 (VIII)의 화합물은 하기 화학식 (XXVI)의 히드록삼산을 적절한 촉매계 (예, Pd/C)를 사용하여 적합한 유기 용매 (예, 메탄올)의 존재하에 촉매적 수소화시킴으로써 제조될 수 있다. 화학식 (XXVI)의 화합물은 하기 화학식 (XXVII)의 상응하는 화합물을 예를 들면 20 ℃에서 발연 HCl 및 이염화주석의 존재하에 고리화시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 식 중, R2는 상기 정의한 바와 같다.
(k) 하기 화학식 (XXX)의 화합물을 예를 들면 적합한 산화제 (예, CrO3또는 KMnO4) 및 적절한 용매 (예, 물)의 존재하에 선택적 산화시킨다.
H-Rx-H
상기 식 중, Rx는 상기 정의한 바와 같다.
(l) 하기 화학식 (XXXI)의 화합물을 예를 들면 적합한 산화제 (예, MnO2)의 존재하에 적절한 유기 용매 (예, CH2Cl2) 중에 선택적 산화시킨다.
H-Rx-OH
상기 식 중, Rx는 상기 정의한 바와 같다.
(m) 하기 화학식 (XXXII)의 옥심을 예를 들면 산 (예, HCl) 및 적절한 유기 용매의 존재하에 가열시킴으로써 가수분해한다. 화학식 (XXXII)의 화합물은 상기 정의한 바와 같은 화학식 (XXX)의 상응하는 화합물을 예를 들면 에탄올 중 HCl의 존재하에 프로필 니트라이트와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Rx=N-OH
상기 식 중, Rx는 상기 정의한 바와 같다.
(n) Rx가 화학식 (IIa)의 구조적 잔기를 나타내고 X1이 -CH2-CH=CH-를 나타내는 화학식 (VIII)의 화합물은 하기 화학식 (XXXIII)의 화합물을 적절한 반응 조건하에 예를 들면 수성 에탄올류 NaOH 또는 과산화수소, 및 적절한 유기 용매 (예, THF)의 존재하에 제거함으로써 제조될 수 있다.
상기 식 중, L2는 적합한 이탈기 (예, Br 또는 SePh)를 나타내고, 점선, A, B, D, R2및 R3은 상기 정의한 바와 같다.
(o) Rx가 화학식 (IIb)의 구조적 잔기를 나타내고, X2는 -C(O)-A4를 나타내고 A4는 상기 정의한 바와 같은 화학식 (VIII)의 화합물은 하기 화학식 (XXXIV)의 화합물을 예를 들면 상기 기재한 바와 같은 다가인산의 존재하에, 또는 Rb가 Hal을 나타내는 경우 AlCl3의 존재하에 니트로메탄 중 예를 들면 20 ℃에서 고리화시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 식 중, Rb는 H, C1-6알킬 또는 Hal을 나타내고 R2, R3, A4, X3및 Hal은 상기 정의한 바와 같다.
(p) Rx가 화학식 (IIb)의 구조적 잔기를 나타내고 X2가 -A4-C(O)-를 나타내고 A4가 C1-2알킬렌을 나타내는 화학식 (VIII)의 화합물은 하기 화학식 (XXXV)의 화합물을 고리화시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 식 중, A4a는 C1-2알킬렌을 나타내고 Hal, R2, R3및 X3은 상기 정의한 바와 같다.
화학식 (VII), (IX), (IXa), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XXI), (XXII), (XXV), (XXVII), (XXX), (XXXI), (XXXIII), (XXXIV) 및 (XXV)의 화합물은 시판되거나 문헌에 잘 공지되어 있거나 또는 상기 기재한 바와 동일 또는 유사한 기술을 비롯한 공지된 기술을 사용하여 얻을 수 있다.
화학식 (I), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XVII), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXVI), (XXVII), (XXX), (XXXI), (XXXII), (XXXIII), (XXXIV) 및 (XXV)의 화합물에서 방향족 및(또는) 비방향족, 카르보고리형 및(또는) 헤테로고리형 고리(들) 상의 치환체는 당업계의 기술자에게 잘 공지된 기술에 의해 내부전환될 수 있다. 예를 들면, 니트로는 아미노로 환원될 수 있고, 히드록시는 알킬화되어 알콕시를 제공할 수 있고, 알콕시는 히드록시로 가수분해될 수 있고, 알켄은 알칸으로 수소화될 수 있고, 할로는 H로 수소화될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 종래 기술을 사용하여 반응 혼합물로부터 단리할 수 있다.
당업자는 전술한 방법에서 중간체 화합물의 관능기가 보호기에 의해 보호되는 것이 필요할 수 있음을 인식할 것이다.
보호하는 것이 바람직한 관능기로는 히드록시, 아미노 및 카르복실산이 있다. 히드록시기의 적합한 보호기로는 트리알킬실릴 또는 디아릴알킬실릴기 (예, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴 또는 트리메틸실릴) 및 테트라히드로피라닐이 있다. 카르복실산의 적합한 보호기로는 C1-6알킬 또는 벤질 에스테르가 있다. 아미노, 아미디노 및 구아니디노의 적합한 보호기로는 t-부틸옥시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 또는 2-트리메틸실릴에톡시카르보닐 (Teoc)이 있다. 또한 아미디노 및 구아니디노 질소는 히드록시 또는 알콕시기에 의해 보호될 수 있고, 단일 또는 이중보호될 수 있다.
관능기의 보호 및 탈보호는 커플링 전후 또는 상기 기재한 방법에서 임의의 기타 반응 전후에 발생할 수 있다.
특히 화학식 (I)의 화합물은 N-아실화 아미노산 또는 N-보호된 아미노산의 커플링을 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다. N-보호된 아미노산이 사용되는 경우 아실기는 커플링한 후에 도입될 수 잇다. 이어서 질소 원자의 탈보호는 표준 방법을 사용함으로써 수행될 수 있다.
보호기는 당업자에게 잘 공지된 기술 및 하기에 기재된 바에 따라 제거할 수 있다.
최종 탈보호 단계 전에 제조되어 화학식 (I)의 화합물을 형성하는 화학식 (I)의 화합물의 특정 보호된 유도체 (또한 ";중간체";라 부름)가 신규하다.
본 발명의 추가되는 일면에 따라 하기 화학식 (Ia)의 화합물 또는 이의 제약적으로 허용되는 염을 제공한다.
상기 식 중, B1은 하기 화학식 (IIId), (IIIe) 또는 (IIIf)의 구조적 잔기를 나타내며,
상기 식 중, D1및 D2는 독립적으로 H, OH, ORa, OC(O)Rb, OC(O)ORc, C(O)ORd, C(O)Re를 나타내며,
Ra는 페닐, 벤질, C1-7알킬 (산소가 임의로 개재하거나 또는 할로에 의해 임의로 치환됨) 또는 -C(Rf)(Rg)-OC(O)Rh를 나타내고,
Rb는 C1-17알킬 (C1-6알콕시, C1-6아실옥시, 아미노 또는 할로에 의해 임의로 치환됨), C1-6알콕시, C3-7시클로알킬, 페닐, 나프틸 또는 C1-3알킬페닐 (이들은 C1-6알킬 또는 할로에 의해 임의로 치환됨), 또는 -[C(Ri)(Rj)]mOC(O)Rk를 나타내고,
Rc는 C1-17알킬, 페닐, 2-나프틸 [이들은 C1-6알킬, Si(Raa)(Rab)(Rac) 또는 할로에 의해 임의로 치환됨], -[C(Rm)(Rn)]nOC(O)Rp또는 -CH2-Ar1을 나타내고,
Rd는 2-나프틸, 페닐, C1-3알킬페닐 [이들은 C1-6알킬, C1-6알콕시, 니트로, Si(Rba)(Rbb)(Rbc) 또는 할로에 의해 임의로 치환됨], C1-12알킬 (C1-6알콕시, C1-6아실옥시 또는 할로에 의해 임의로 치환됨), -[C(Rq)(Rr)]pOC(O)Rs또는 -CH2-Ar2를 나타내고,
Re는 페닐, 벤질, C1-6알킬 (산소가 임의로 개재함) 또는 -[C(Rt)(Ru)]rOC(O)Rv를 나타내고,
Raa, Rab, Rac, Rba, Rbb및 Rbc는 독립적으로 C1-6알킬 또는 페닐을 나타내고,
Rf, Rg, Ri, Rj, Rm, Rn, Rq, Rr, Rt및 Ru는 독립적으로 H 또는 C1-6알킬을 나타내고,
Rh, Rk, Rp, Rs및 Rv는 독립적으로 C1-17알킬 (C1-6알콕시, C1-6아실옥시 또는 할로에 의해 임의로 치환됨), C1-6알콕시, C3-7시클로알킬, 페닐, 나프틸 또는 C1-3알킬페닐 (이들은 C1-6알킬 또는 할로에 의해 임의로 치환됨)을 나타내고,
Ar1및 Ar2는 독립적으로 구조적 잔기를 나타내고,
m 및 n은 독립적으로 3 또는 4를 나타내고,
n 및 p는 독립적으로 1, 2 또는 3을 나타내고,
R1, Rx, Y, Ry, n, X5, X6, X7, X8, X9, X10및 R31은 상기 정의한 바와 같으며, 단 D1및 D2는 동시에 H를 나타내지는 않는다.
Ra, Raa, Rab, Rac, Rb, Rba, Rbb, Rbc, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, Rm, Rn, Rp, Rq, Rr, Rs, Rt, Ru및 Rv로 나타낼 수 있고, Rb, Rc, Rd, Rh, Rk, Rp, Rs및 Rv를 치환할 수 있는 알킬기; Rb, Rh, Rk, Rp, Rs및 Rv로 나타낼 수 있는 시클로알킬기; Rb, Rd, Rh, Rk, Rp, Rs및 Rv로 나타낼 수 있는 알킬페닐기의 C1-3알킬 부분; Rb, Rh, Rk, Rp, Rs및 Rv로 나타낼 수 있는 알콕시기; 및 Rb, Rd, Rh, Rk, Rp, Rs및 Rv를 치환할 수 있는 알콕시 및 아실옥시기들은 충분한 수의 탄소 원자를 갖는 경우 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고 포화 또는 불포화일 수 있다.
Ra, Rb, Rc, Rd, Rh, Rk, Rp, Rs및 Rv를 치환할 수 있는 할로기로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도가 있다.
화학식 (IIId), (IIIe) 또는 (IIIf)의 잔기에서 결합 상의 파동선은 잔기의 결합 위치를 나타낸다.
화학식 (Ia)의 바람직한 화합물은 D1이 H를 나타내고 D2가 OH, OCH3, OC(O)Rb또는 C(O)ORd를 나타내며 Rb및 Rd는 상기 기재한 바와 같은 것이다.
화학식 (Ia)의 화합물은 또한 당업계에 공지된 기술에 따라 화학식 (I)의 화합물로부터 직접 제조될 수 있다.
예를 들면, D1또는 D2가 C(O)ORd를 나타내는 화학식 (Ia)의 화합물은 화학식 (I)의 상응하는 화합물을 하기 화학식 (XXXVa)의 화합물과 예를 들면 0 ℃에서 적합한 염기 (예, NaOH) 및 적절한 유기 용매 (예, THF)의 존재하에 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
L3-C(O)ORd
상기 식 중, L3은 Hal 또는 p-니트로페녹시와 같은 이탈기를 나타내고, Hal 및 Rd는 상기 정의한 바와 같다.
화학식 (Ia)의 화합물은 또한 당업계에 공지된 기술에 따라 화학식 (Ia)의 다른 화합물로부터 직접 제조될 수 있다.
D1또는 D2가 OH를 나타내는 화학식 (Ia)의 화합물은 D1또는 D2(적절한 경우)가 COORd를 나타내고 Rd가 상기 정의한 바와 같은 화학식 (Ia)의 상응하는 화합물을 히드록실아민 (또는 이의 히드로할라이드염)과 예를 들면 40 ℃에서 적합한 염기 (예, TEA) 및 적절한 유기 용매 (예, THF)의 존재하에 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
D1또는 D2는 OC(O)ORc를 나타내고, Rc는 상기 정의한 바와 같은 화학식 (Ia)의 화합물은 D1또는 D2(적절한 경우)가 OH를 나타내는 화학식 (Ia)의 상응하는 화합물을 하기 화학식 (XXXVI)의 화합물과 예를 들면 실온에서 적합한 염기 (예, TEA, 피리딘 또는 DMAP) 및 적절한 유기 용매의 존재하에 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
L3C(O)ORc
상기 식 중, L3및 Rc는 상기 정의한 바와 같다.
D1또는 D2가 OC(O)Rb를 나타내고 Rb가 상기 정의한 바와 같은 화학식 (Ia)의 화합물은 D1또는 D2(적절한 경우)가 OH를 나타내는 화학식 (Ia)의 상응하는 화합물을 하기 화학식 (XXXVIa)의 화합물과 예를 들면 실온 이하에서 적합한 염기 (예, TEA, 피리딘 또는 DMAP) 및 적절한 유기 용매 (예, CH2Cl2)의 존재하에 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
RbC(O)L4
상기 식 중, L4는 OH, Hal 또는 RbC(O)O와 같은 적합한 이탈기를 나타내고, Hal 및 Rb는 상기 정의한 바와 같다.
B1이 D1이 H를 나타내고 D2가 OH 또는 ORa를 나타내며 Ra는 상기 정의한 바와 같은 화학식 (IIId) (여기서, X5, X6, X7및 X8은 모두 CH를 나타냄) 또는 (IIIf)의 구조적 잔기를 나타내는 화학식 (Ia)의 화합물은 하기 화학식 (XXXVII)의 화합물을 하기 화학식 (XXXVIII)의 화합물과 예를 들면 40 내지 60 ℃에서 적합한 염기 (예, TEA) 및 적절합 유기 용매 (예, THF, CH3CN, DMF 또는 DMSO)의 존재하에 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 별법으로 D1또는 D2가 OH 또는 ORa를 나타내는 화학식 (Ia)의 화합물은 D1또는 D2(적절한 경우)가 OC(O)Rb를 나타내고 Rb는 상기 정의한 바와 같은 화학식 (Ia)의 상응하는 화합물을 상기 정의한 바와 같은 화학식 (XXXVIII)의 화합물과 반응시킴으로써 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
H2NORa1
상기 식 중, 상기 식 중, Ba는 페닐-1,4-엔 또는 시클로헥실-1,4-엔을 나타내고, Ra1은 H 또는 Ra를 나타내고, Rb, R1, Rx, Y, Ry및 n은 상기 기재한 바와 같다.
화학식 (XXXVII)의 화합물은 예를 들면 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 기재한 방법과 유사한 방법으로 펩티드 커플링 기술에 따라 제조될 수 있다. 화학식 (XXXVa), (XXXVI), (XXXVIa) 및 (XXXVIII)의 화합물은 시판되고 있거나, 문헌에 공지되어 있거나 또는 공지된 기술에 따라 유용해진다.
본 발명의 추가되는 일면에 따라 Rb및 Rc는 독립적으로 C1-17알킬, 페닐 또는 2-나프틸 (모두 C1-6알킬 또는 할로에 의해 임의로 치환됨)을 나타내고,
Rd는 2-나프틸, 페닐, C1-3알킬페닐 (이들은 C1-6알킬, C1-6알콕시, 니트로 또는 할로겐에 의해 임의로 치환됨), CH(Rf)(CH(Rg))pOC(O)Rh[여기서 Rf및 Rg는 독립적으로 H 또는 C1-6알킬을 나타내고, Rh는 2-나프틸, 페닐, C1-6알콕시 또는 C1-8알킬 (할로, C1-6알콕시 또는 C1-6아실옥시에 의해 임의로 치환됨)을 나타내고, p는 0 또는 1을 나타냄] 또는 C1-12알킬 (C1-6알콕시, C1-6아실옥시 또는 할로겐에 의해 임의로 치환됨)을 나타내고,
Ra및 Re는 독립적으로 페닐, 벤질, (CH2)2OC(O)CH3또는 C1-6알킬 (산소가 임의로 개재함)을 나타내는 것을 제외하고는 상기 정의한 바와 같은 화학식 (Ia)의 화합물 또는 이의 제약적으로 허용되는 염이 제공된다.
당업자들은 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물을 선택적으로 몇몇의 경우 보다 편리한 방법으로 얻기 위하여 상기 기재한 개별적인 방법의 단계가 상이한 순서로 수행될 수 있고(있거나) 개별적인 반응은 전체 경로에서 상이한 단계에 수행될 수 있음 [즉, 치환체는 특정 반응과 함께 상기 기재한 바와 상이한 중간체에 첨가되고(되거나) 화학 변환이 수행될 수 있음]을 인지할 것이다. 이로 인해 보호기의 사용이 불필요하거나 또는 필요할 수 있다. 따라서, 포함된 화학의 순서 및 유형은 합성을 달성하기 위한 순서 뿐만 아니라 보호기의 필요성 및 유형을 좌우할 것이다.
보호기의 사용은 문헌 [";Protective Groups in Organic Chemistry";, J W F McOmie편, Plenum Press (1973)] 및 [";Protective Groups in Organic Synthesis";, 2nd edition, T W Greene ＆ P G M Wutz, Wiley-Interscience (1991)]에 충분히 기재되어 있다.
화학식 (I)의 화합물의 보호된 유도체 (예, 화학식 (Ia)의 화합물)는 예를 들면 후술되는 바와 같이 표준 탈보호 기술 (예, 수소화)을 사용하여 화학식 (I)의 화합물로 화학적으로 전환될 수 있다.
당업자들은 화학식 (I)의 화합물의 보호된 유도체 (예, 화학식 (Ia)의 화합물)가 약리학적 활성을 함유하지 않을 수 있지만, 비경구 또는 경구로 투여할 수 있으므로, 신체내에서 대사되어 약리학적으로 활성인 화학식 (I)의 화합물을 형성할 수 있음을 인지할 것이다. 따라서 이러한 유도체는 ";프로드러그";로 기재할 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 모든 프로드러그는 본 발명의 범위에 포함된다.
특히 프로드러그로서 유용한 화학식 (I)의 화합물의 보호된 유도체는 화학식 (Ia)의 화합물을 포함한다.
화학식 (I)의 화합물, 이의 제약적으로 허용되는 염, 호변 이성질체 및 입체 이성질체, 뿐만 아니라 이의 프로드러그 (화학식 (I)의 화합물의 프로드러그인 화학식 (Ia)의 화합물을 포함함)는 이후에는 모두 ";본 발명의 화합물";로 부른다.
＜의학적 및 제약적 용도＞
본 발명의 화합물은 약리학적 활성을 가지기 때문에 유용하다. 따라서 이들은 제약으로서 제시된다.
따라서 본 발명의 추가의 일면에 따라 제약으로서의 사용을 위한 본 발명의 화합물이 제공된다.
특히, 본 발명의 화합물은 예를 들면, 하기에 기재된 시험에서 나타낸 바와 같이 그 자체로 또는 프로드러그의 경우 투여 후에 트롬빈의 효능 있는 억제제이다.
따라서, 본 발명의 화합물은 트롬빈의 억제가 필요한 증상에 유용한 것으로 기대된다.
따라서 본 발명의 화합물은 인간을 포함한 동물의 혈액 및 조직에서 혈전증 및 응고항진증의 치료 및(또는) 예방에 제시된다.
응고항진증은 혈전색전증 질병을 일으킬 수 있는 것으로 공지되어 있다. 언급될 수 있는 응고항진증 및 혈전색전증 질병과 관련된 상태로는 제 V 인자-돌연변이 (제 V 인자 레이덴)과 같은 활성화된 단백질 C 내성, 및 항트롬빈 III, 단백질 C, 단백질 S, 헤파린 제 II 조요소의 선천적 또는 후천적 결핍이 있다. 응고항진증 및 혈전색전증 질병과 관련된 것으로 공지된 기타 상태로는 순환 항인지질 항체 (루퍼스 항응고제), 호모시스테인혈증, 헤파린 유도 혈소판감소증 및 섬유소용해의 결함이 있다. 따라서 본 발명의 화합물은 이러한 상태의 치료 및(또는) 예방적 치료에서 모두 제시된다.
또한 본 발명의 화합물은 응고항진증의 징후없이 바람직하지 않은 과량의 트롬빈이 존재하는 상태, 예를 들면, 알쯔하이머 질병과 같은 신경변성 질병의 치료에 제시된다.
언급될 수 있는 특정 질병 상태는 심방성세동 동안에 심방 또는 경벽성 심근 경색 후에 좌심실로부터의 정맥성혈전증 및 폐동맥색전증, 동맥성혈전증 (예를 들면, 심근 경색, 불안정성 협심증, 혈전증성 발작 및 말초 동맥성 혈전증) 및 전신성 색전증의 치료 및(또는) 예방적 치료를 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 섬유소용해 후 재폐색 (즉, 혈전증), 경강적 혈관생성술 (PTA) 및 관상 동맥 이식 수술; 일반적인 미세수술 및 혈관 수술 후 재혈전증의 예방에 유용성을 가지는 것으로 기대된다.
또한, 세균, 다중 외상, 중독 또는 임의의 기타 메카니즘에 의한 전염성 혈관내 응고; 혈액이 혈관성 조직이식, 혈관성 스텐트, 혈관성 카테테르, 기계적 및 생물학적 보철 밸브 또는 임의의 기타 임상 도구와 같이 신체내에서 외부 표면과 접촉하는 경우의 항응고성 치료; 및 혈액이 심폐 기계 또는 혈액 투석을 사용한 심장혈관 수술 동안에서와 같이 신체 외부에서 임상 도구와 접촉하는 경우의 항응고 치료의 치료 및(또는) 예방적 치료에 제시된다.
응고 과정에 영향을 미치는 것 이외에, 트롬빈은 다수의 세포 (예, 호중구, 섬유아세포, 내피 세포 및 평활근 세포)를 활성화하는 것으로 공지되어 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 자발성 병적상태 및 성인 호흡 곤란 증후군, 방사선 또는 화학치료에 따른 폐 섬유조직증식증, 패혈성 쇼크, 패혈증, 및 부종, 관상 동맥 질환, 대뇌 동맥 질환, 말초성 동맥 질환, 재환류 손상 및 경강적 혈관생성술 (PTA) 후 재협착증과 같은 급성 또는 만성 아테롬성 동맥경화증을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 감염성 반응의 치료 및(또는) 예방적 치료에 유용할 수 있다.
트립신 및(또는) 트롬빈을 억제하는 본 발명의 화합물은 또한 췌장염의 치료에 유융할 수 있다.
본 발명의 추가의 일면에 따라, 트롬빈의 억제가 요구되는 증상을 앓고 있거나 또는 이러한 상태에 민감한 인간에게 본 발명의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용되는 염의 유효 치료량을 투여하는 것을 포함하는 상기 증상의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 통상적으로 경구, 정맥내, 경피, 구강, 직장, 피부, 비강, 기관, 기관지, 임의의 기타 비경구 경로 또는 흡입을 통해 활성 화합물을 유리 염기 또는 제약적으로 허용되는 비독성 유기 또는 무기산 부가염을 포함하는 제약 제제의 형태로 제약적으로 허용되는 투여량으로 투여된다. 치료할 질환 및 환자, 및 투여 경로에 따라 좌우되어 조성물은 다양한 투여량으로 투여될 수 있다.
또한 본 발명의 화합물은 항혈소판제인 아세틸살리실산, 티클로피딘, 클로피도그렐, 트롬복산 수용체 및(또는) 신테타제 억제제와 같은 상이한 메카니즘을 갖는 항트롬보제, 피브리노겐 수용체 길항제, 프로시타시클린 의태 및 포스포디에스테라제 억제제 및 ADP-수용체 (P2T) 길항제와 혼합 및(또는) 동시투여될 수 있다.
또한 본 발명의 화합물은 혈전증 질환, 특히 심근 경색의 치료에서 조직 플라스미노겐 활성제 (천연, 재결합 또는 변형), 스트렙토키나제, 우로키나제, 프로우로키나제, 아니소일화 플라스미노겐-스트렙토키나제 활성제 복합체 (APSAC), 동물 타액선 플라스미노겐 활성제와 같은 혈전용해제 등과 혼합 및(또는) 동시투여될 수 있다.
본 발명의 추가의 일면에 따라 제약적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 배합된 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 제제가 제공된다.
인간의 치료에서 본 발명의 화합물의 적합한 일일 투여량은 경구 투여에서 약 0.001 내지 100 mg/kg 체중이고, 비경구 투여에서는 0.001 내지 50 mg/kg 체중이다.
본 발명의 화합물은 종래 기술에 공지된 화합물 보다 더 효과적이고, 독성이더 작고, 더 오래 작용하고, 더 넓은 범위의 활성을 가지며, 더 효능적이고, 더 적은 부작용을 나타내고, 더 쉽게 흡수되는 이점을 가지거나 또는 기타 유용한 약리학적 특성을 가질 수 있다.
＜생물학적 시험＞
시험 A
트롬빈 응고 시간 (TT)의 측정
억제제 용액 25 ㎕를 3분 동안 혈장 25 ml로 배양하였다. pH 7.4의 완충액 중 인간 트롬빈을 첨가하고, 자동 장치 [KC 10, 아멜렁(Amelung)]에서 응고 시간을 측정하였다.
응고 시간 (초)을 억제제 농도에 대해 플로팅하고, IC50TT를 내삽법으로 결정하였다.
IC50TT는 인간 혈장의 트롬빈 응고 시간을 2 배한 시험에서 억제제의 농도이다.
시험 B
색소생성성, 로봇식 분석에 의한 트롬빈 억제의 측정
트롬빈 억제제 효능을 플라스토 (Plasto) 3300 로봇식 마이크로플레이트 프로세서 [로시스 아게 (Rosys AG), CH-8634 스위스 홈브레쉬티콘 소재]에서 96-웰 1/2 부피 마이크로타이터 플레이트 [코스타 (Costar), 캠브릿지, MA USA; Cat No 3690]를 사용하여 색소전분법으로 측정하였다. DMSO 중의 시험 물질의 원액 (72 ㎕), 1 밀리몰/L를 DMSO로 연속적으로 1:3 (24 + 48 ㎕) 희석하여 10개의 상이한 농도를 만들고, 이를 시료로서 분석하였다. 시험 시료 2 ㎕를 분석 완충액 124 ㎕, 분석 완충액 중의 색소성 기질 용액 [S-2366, 크로모제닉스 (Chromogenix), 스웨덴, 멜른달 소재] 12 ㎕ 및 최종막으로 분석 완충액 중의 α-트롬빈 용액 (인간 α-트롬빈, 시그마 케미칼 코포레이션) 12 ㎕를 첨가하고, 시료를 혼합하였다. 최종 분석 농도는: 시험 물질 0.00068-13.3 μ몰/L, S-2366 0.30 밀리몰/L, α-트롬빈 0.020 NIHU/ml였다. 37 ℃에서 40 분간 배양 중 선형 흡광도 증가가 억제제 없는 블랭크와 비교시 시험 시료용 백분율 억제의 계산을 위해 사용되었다. 트롬빈 활성의 50 % 억제를 일으키는 억제제 농도에 상응하는 IC50-로봇식 값은 로그 투여량 대 % 억제 곡선으로부터 계산되었다.
시험 C
인간 트롬빈에 대한 억제 상수 Ki의 측정
Ki-측정은 색소전분법을 사용하여 코바스 (Cobas) 바이오 원심분리 분석기 [로쉐 (Roche), 스위스 바젤 소재]로 37 ℃에서 수행하였다. 다양한 농도의 시험 화합물로 인간 α-트롬빈의 배양 후 잔류 효소 활성을 세 개의 상이한 기질 농도에서 측정하였고, 405 nm에서 광학 흡광도의 변화를 측정하였다.
시험 화합물 용액 (100 ㎕; 통상적으로 BSA 10 g/L 함유 완충액 또는 염수 중)을 BSA (10 g/L)를 함유한 분석 완충액 (0.05 몰/L 트리스-HCl pH 7.4, NaCl로 조절한 이온 세기 0.15) 중의 인간 α-트롬빈 (시그마 케미칼 코포레이션) 200 ㎕와 혼합하고, 코바스 바이오에서 시료로 분석하였다. 시료 60 ㎕를 물 20 ㎕와 함께 분석 완충액 중의 기질 S-2238 [크로모재닉스 아베 (Chromogenix AB), 스웨덴, 멜른달 소재] 320 ㎕에 첨가하고, 흡광도 변화 (ΔA/분)를 모니터하였다. S-2238의 최종 농도는 16, 24 및 50 μ몰/L이고, 트롬빈의 최종 농도는 0.125 NIH U/ml였다.
정류 상태 반응 속도가 딕손 (Dixon) 플롯, 즉 억제제 농도 대 1/(ΔA/분)의 다이아그램을 만들기 위해 사용되었다. 가역적이고 경쟁적인 억제제의 경우, 상이한 기질 농도를 나타내는 데이터 점들은 통상적으로 절편이 x = -Ki인 직선을 형성한다.
시험 D
활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간 (APTT)의 측정
APTT를 스타고 (Stago)에서 제조한 시약 PTT 자동화 5로 회수한 시트르산염 처리된 정상 인간 혈장에서 측정하였다. 억제제를 혈장에 첨가하고 (90 ㎕ 혈장에 대한 10 ㎕ 억제제 용액) APTT 시약으로 3분 동안 배양한 후 염화칼슘 용액 (0.025 M) 100 ㎕를 첨가하고 시약 제조자의 지시에 따라 응고 분석기 KC10 (아멜렁)을 사용하여 혼합물에서 APTT를 측정하였다. 응고 시간 (초)를 혈장에서 억제제 농도에 대해 플롯팅하고, IC50APTT를 내삽법으로 결정하였다.
IC50APTT는 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간을 2 배한 인간 혈장에서 억제제의 농도로서 정의된다.
시험 E
생체외 트롬빈 시간의 측정
화학식 (I) 및 (Ia)의 화합물의 경구 또는 비경구 투여 후 트롬빈의 억제는 실험 하루 또는 이틀 전에 경동맥으로부터 혈액 샘플링을 위해 카테테르를 장치한 의식이 있는 래트에서 시험하였다. 실험 당일에 시트르산나트륨 용액 1부 (0.13 몰/L) 및 혈액 9부를 함유한 플라스틱 튜브에 화합물을 투여한 후 정해진 시간에 혈액 시료를 채취하였다. 튜브를 원심분리하여 혈소판이 부족한 혈장을 수득하였다. 이 혈장을 전술한 바와 같이 트롬빈 시간의 측정에 사용하였다.
시트르산 처리된 래트 혈장 100 ㎕를 염수 용액 (0.9 %, 100 ㎕)으로 희석하고, 혈장 응고가 완충액 용액 (pH 7.4, 100 ㎕) 중의 인간 트롬빈 (T 6769, 시그마 케미칼 코포레이션, 미국)의 첨가에 의해 시작되었다. 응고 시간은 자동화 장치 (KC 10, 독일 아멜렁)로 측정하였다.
화학식 (Ia)의 화합물이 투여되는 경우 래트 혈장에서 화학식 (I)의 적절한 활성 트롬빈 억제제의 농도를 수거된 시트르산염 처리된 래트 혈장에서의 트롬빈 시간을 염수 중에 용해된 상응하는 ";활성"; 트롬빈 억제제의 공지된 농도와 연관된 표준 곡선을 사용하여 측정하였다.
래트에서의 화학식 (I)의 활성 트롬빈 억제제의 혈장 농도 측정치를 기준으로 하여 (트롬빈 시간 연장은 상기 기재한 화합물에 의해 유발되는 것으로 가정함) 화학식 (Ia)의 상응하는 프로드러그의 경구 및(또는) 비경구 투여 후의 곡선 아래의 면적을 사다리꼴 법칙 및 데이터의 무한대로의 외삽을 사용하여 계산하였다 (AUCpd).
화학식 (Ia)의 프로드러그의 경구 또는 비경구 투여 후의 활성 트롬빈 억제제의 생체이용율은 하기 수학식과 같이 계산하였다.
[(AUCpd/투여량)/(AUC 활성, 비경구/투여량) x 100
상기 식 중, AUC 활성, 비경구는 상기 기재한 바와 같이 의식 있는 래트에 화학식 (I)의 상응하는 활성 트롬빈 억제제를 비경구 투여한 후 얻은 AUC를 나타낸다.
시험 F
생체외 요 중 트롬빈 시간의 측정
에탄올:솔루톨TM:물 (5:5:90) 중에 용해된 본 발명의 화합물의 경구 또는 비경구 투여 후에 요 중에 분비된 화학식 (I)의 활성 트롬빈 억제제의 양을 생체외 요 중 트롬빈 시간의 측정에 의해 평가하였다 (트롬빈 시간 연장은 상기 기재한 화합물에 의해 유발되는 것으로 가정함).
의식 있는 래트를 신진대사 우리에 넣고 24시간 동안 요 및 배설물을 각각 수거한 후 본 발명의 화합물을 경구 투여하였다. 트롬빈 시간을 후술하는 바와 같은 수거된 요 상에서 측정하였다.
수거된 스트르산염 처리된 정상 인간 혈장 100 ㎕를 1분 동안 농축 래트 요 또는 이의 염수 희석액으로 배양시켰다. 이어서 혈장 응고를 완충액 (pH 7.4) 100 ㎕ 중 인간 트롬빈 (T6769, 시그마 케미칼 캄퍼니)의 투여에 의해 개시하였다. 응고 시간을 자동화 장치 (KC 10, 아멜렁)에서 측정하였다.
래트에서 화학식 (I)의 활성 트롬빈 억제제 농도를 수거된 시트르산염 처리된 정상 인간 혈장에서의 트롬빈 시간을 농축 래트 요 (또는 이의 염수 희석액) 중에 용해된 상기 기재한 활성 트롬빈 억제제의 공지된 농도와 연관된 표준 곡선을 사용하여 측정하였다. 24시간에 걸친 총 래트 요 생성물에 요 중 상기 기재한 활성 억제제의 평균 농도 측정치를 곱함으로써 요 중 분비된 활성 억제제의 양 (AMOUNTpd)을 계산할 수 있었다.
프로드러그의 경구 또는 비경구 투여 후의 화학식 (I)의 활성 트롬빈 억제제의 생체이용율은 하기 수학식과 같이 계산하였다.
[(AMOUNTpd/투여량)/(AMOUNT 활성, 비경구/투여량) x 100
상기 식 중, AMOUNT 활성, 비경구는 상기 기재한 바와 같이 의식 있는 래트에 화학식 (I)의 상응하는 활성 트롬빈 억제제를 비경구 투여한 후 요 중 분비된 양을 나타낸다.
본 발명은 다음 실시예의 방법에 따라 예시된다. 아미노산 Pro 및 Aze는 다른 식으로 구체화되지 않는 경우 S-이성질체로서 정의된다. 실시예들은 다른 식으로 구체화되지 않는 경우 부분입체 이성질체로서 얻었다.
＜일반적인 실험 방법＞
질량 스펙트럼을 전자분무 계면이 장착된 피니건(Finnigan) MAT TSQ 700 트리플 쿼드루폴 질량 스펙트로미터 (FAB-MS) 및 전자분무 계면이 장착된 VG 플랫폼 II 질량 스펙트로미터 (LC-MS) 상에서 기록하였다.1H NMR 및13C NMR 측정은 부루커 (BRUKER) ACP 300 및 바리안 유니티 플러스 (Varian UNITY plus) 400, 500 및 600 스펙트로미터 상에서 각각 300.13, 399.96, 499.82 및 599.94 MHz의1H 진동수 및 각각 75.46, 100.58, 125.69 및 150.88 MHz의13C 진동수에서 작동시켜 수행하였다. 플래쉬 크로마토그래피를 실리카 겔 (230-400 메쉬) 상에서 수행하였다. 정제 RPLC를 역상 칼럼 (250 mm, 20 또는 50 mm; 5 내지 7 μM 상 Chromasil C8) 상에서 UV 검출기 (270 내지 280 nm)를 사용하여 10 내지 50 ml/분의 유속으로 수행하였다.
＜실시예 1＞
(S) 또는 (R)-1-히드록시-7-메톡시테트랄린-1-일-C(O)-Pro-Pab
(i) 1-히드록시-7-메톡시테트랄린-1-일-카르복실산, 메틸 에스테르
부표제 화합물을 문헌 [C. F. Bigge 등, J. Med. Chem (1993) 36, 1977]에 기재된 방법에 따라 7-메톡시테트랄론 1.0 g (5.67 밀리몰) 및 에탄올 대신에 메탄올을 사용하여 제조하였다. 수득량: 1.22 g (90 %).
1H-NMR (300 MHz; CDCl3): δ 7.05 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.85-2.65 (m, 2H), 2.25-1.90 (m, 4H)
(ii) 1-히드록시-7-메톡시테트랄린-1-일-카르복실산
1-히드록시-7-메톡시테트랄린-1-일-카르복실산, 메틸 에스테르 1.16 g (4.9 밀리몰, 상기 단계 (i)로부터임)을 THF 10 ㎖ 중에 용해시키고 수산화리튬 0.41 g (9.8 밀리몰)에 이어 물 4 ㎖를 얻어진 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 THF를 증발시키고 수성상을 염화메틸렌으로 세척하였다. 반응 혼합물을 HCl (2M)로 산성화한 후 NaCl(s)로 포화시켰다. CH2Cl2로 추출한 후 유기상을 건조하고 농축시켰다. 수득량: 765 ㎎ (70 %).
LC-MS (m/z) 221 (M-1)-
1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.07 (d, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.77 (d, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.83-2.71 (m, 2H), 2.32-2.21 (m, 1H), 2.12-1.88 (m, 3H)
(iii) (R) 및 (S)-1-히드록시-7-메톡시테트랄린-1-일-C(O)-Pro-Pab(Z)
DMF 10 ㎖ 중 1-히드록시-7-메톡시테트랄린-1-일-카르복실산 222 ㎎ (1.0 밀리몰, 상기 단계 (ii)로부터임), H-Pro-Pab(Z) 499 ㎎ (1.1 밀리몰, 국제 특허 공개 공보 제97/02284호에 기재된 방법에 따라 제조됨) 및 TBTU 353 ㎎ (1.1 밀리몰)의 용액을 0 ℃로 냉각하고 DIPEA 517 ㎎ (4.0 밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반한 후 동일량의 H-Pro-Pab(Z), TBTU 및 DIPEA를 0 ℃에서 첨가하였다. 3일 후에 반응 혼합물을 농축하고 물:EtOAc (1:1) 중에 용해시켰다. 수성상을 EtOAc로 추출하고 한데 합한 유기상을 건조하고 (Na2SO4) 농축하였다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc:EtOH, 100:0 내지 95:5)를 사용하여 정제하였다. 정제 RPLC (CH3CN:0.1 M 암모늄 아세테이트; 40:60)를 사용하여 추가로 정제하여 부분입체 이성질체: 화합물 1A (고속 변환 부분입체 이성질체, 10 ㎎, 1.7 %) 및 화합물 1B (저속 변환 부분입체 이성질체, 10 ㎎, 1.7 %)를 분리시켰다. 수득량: 20 ㎎ (3.4 %).
화합물 1A:
1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.82 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.38-7.29 (m, 4H), 7.05 (d, 2H), 6.80 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.68-4.63 (dd, 1H), 4.45 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.12 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 2.68-2.53 (m, 2H), 2.22-2.13 (m, 2H), 2.05-1.84 (m, 7H), 1.59-1.50 (m, 1H)
화합물 1B:
1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.82 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.37-7.28 (m, 4H), 7.02 (d, 2H), 6.77 (dd, 1H), 6.57 (d, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.58-4.51 (m, 2H), 4.42 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.12-3.04 (m, 1H), 2.83 (bd, 1H), 2.68-2.58 (m, 1H), 2.55-2.47 (m, 1H), 2.13-1.79 (m, 7H), 1.76-1.65 (m, 1H)
(iv) (S) 또는 (R)-1-히드록시-7-메톡시테트랄린-1-일-C(O)-Pro-Pab
Pd/C (5 %) 10 ㎎을 EtOH 5 ㎖ 및 HOAc 1 ㎕ (0.017 밀리몰) 중에 (R)- 또는 (S)-1-히드록시-7-메톡시테트랄린-1-일-C(O)-Pro-Pab(Z) 10 ㎎ (0.017 밀리몰, 상기 단계 (iii)으로부터의 화합물 1A)의 용액에 첨가하고 혼합물을 3시간 동안 실온에서 대기압하에서 수소화시켰다. 얻어진 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 용액을 농축하고 물을 첨가하고 용액을 동결 건조시켜 표제 화합물 10 ㎎ (98 %, 순도 92.2 %)을 백색 분말로서 얻었다.
LC-MS (m/z) 451 (M + 1)+
1H-NMR (400 MHz; CD3OD): δ 7.75 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.08 (d, 1H), 6.83 (dd, 1H), 6.60 (d, 1H), 4.63-4.40 (m, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.43-3.35 (m, 1H), 2.88-2.67 (m, 3H), 2.23-2.11 (m, 2H), 2.20-1.77 (m, 8H), 1.63-1.51 (m, 1H)
＜실시예 2＞
(R) 또는 (S)-1-히드록시-7-메톡시테트랄린-1-일-C(O)-Pro-Pab
표제 화합물을 상기 실시예 1(iv)에 기재된 방법에 따라 (R) 또는 (S)-1-히드록시-7-메톡시테트랄린-1-일-C(O)-Pro-Pab(Z) 10 ㎎ (0.017 밀리몰, 상기 실시예 1(iii)으로부터의 화합물 1B)으로부터 제조하였다. 수득량: 10 ㎎ (98 %; 순도 80.4 %).
LC-MS (m/z) 451 (M + 1)+
1H-NMR (400 MHz; CD3OD): δ 7.78 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.04 (d, 1H), 6.78 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 4.67-4.48 (m, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.30-3.23 (m, 1H), 2.86-2.61 (m, 3H), 2.23-1.71 (m, 11H)
＜실시예 3＞
(S) 또는 (R)-1-히드록시-7-메톡시테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab x HOAc
(i) (S) 및 (R)-1-히드록시-7-메톡시테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab(Z)
TBTU 0.584 g (1.7 밀리몰)에 이어 DIPEA 0.200 g (1.55 밀리몰)을 DMF 10 ㎖ 중 1-히드록시-7-메톡시테트랄린-1-일-카르복실산 0.345 g (1.55 밀리몰, 상기 실시예 1(ii) 참고)의 빙냉온 용액에 첨가하였다. 0 ℃에서 15분 동안 교반한 후 국제 특허 공개 공보 제97/02284호에 기재된 방법에 따라 제조된 H-Aze-Pab(Z) x 2HCl 0.750 g (1.7 밀리몰) 및 DIPEA 0.603 g (4.65 밀리몰)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반시켰다. DMF를 증발시키고 얻어진 물질을 물 및 EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고 수성상을 EtOAc로 3회 추출하고 한데 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4) 농축시켰다. 생성물인 백색 분말을 정제 RPLC (CH3CN:0.1 M 암모늄 아세테이트, 46:54)를 사용하여 추가로 정제하여 고속 변환 분획물 (화합물 3A) 122 ㎎ (28 %) 및 저속 변환 분획물 (화합물 3B) 63 ㎎ (14 %)을 얻었다.
화합물 3A:
LC-MS (m/z) 571 (M + 1)+
1H-NMR (400 MHz; CDCl3): (회전 이성질체로 인한 착물) δ 8.22 (t, 0.5H, 회전 이성질체); 7.94 (t, 0.5H, 회전 이성질체); 7.83 (t, 1H); 7.45-7.3 (m, 9H); 7.4 (t, 1H); 6.80 (m, 1H); 4.93 (m, 1H); 4.55 (m, 5H); 3.76 (s, 3H); 3.0 (m, 2H); 2.8 (m, 2H); 2.6 (m, 2H); 2.5 (m, 1H); 2.38 (m, 1H); 2.25 (m, 1H); 2.0-1.8 (m, 9H)
(ii) (S) 또는 (R)-1-히드록시-7-메톡시테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab x HOAc
실시예 1(iv)에 기재된 방법에 따라 (S) 또는 (R)-1-히드록시-7-메톡시테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab(Z) 0.058 g (0.1 밀리몰, 상기 단계 (i)로부터의 화합물 3A), HOAc 5.8 ㎕ (0.1 밀리몰) 및 EtOH 5 ㎖ 중 Pd/C (5 %, 50 ㎎)로부터 제조하였다. 수득량: 15 ㎎ (59 %).
LC-MS (m/z) 437 (M + 1)+
1H-NMR (400 MHz; D2O): δ 7.65 (d, 2H); 7.47 (d, 2H); 7.16 (d, 1H); 6.90 (d, 1H); 6.71 (d, 1H); 4.91 (dd, 1H); 4.40 (m, 1H); 4.15 (m, 1H); 3.94 (m, 1H); 3.60 (s, 3H); 2.75 (m, 3H); 2.53 (m, 1H); 2.1 (m, 2H); 2.0-1.75 (m, 7H)
13C-NMR (100 MHz; CDCl3) δ 182.5; 178.3; 174.0
＜실시예 4＞
(R) 또는 (S)-1-히드록시-7-메톡시테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab
(i) 4-(아미노, 메톡시이미노메틸)벤질 아민 (H-Pab(OME))
산화백금 200 ㎎을 에탄올 200 ㎖ 중 4-(아미노, 메톡시이미노메틸)벤질 아지드 10 g (0.049 몰, 국제 특허 공개 공보 제94/29336호에 기재된 방법에 따라 제조됨)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 대기압에서 8시간 동안 수소화시키고 하이플로 (Hyflo)를 통해 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 다음 단계에 직접 사용하였다.
1H-NMR (400 MHz; CD3OD): δ 7.60 (d, 2H); 7.37 (d, 2H); 3.81 (s, 3H); 3.80 (s, 2H).
(ii) Boc-Aze-Pab(OMe)
DIPEA 17.5 ㎖ (105 밀리몰)를 DMF 100 ㎖ 중 Boc-Aze-OH 9.7 g (48 밀리몰) 및 H-Pab(OMe) 9.4 g (52 밀리몰, 상기 단계 (i)로부터임) 및 TBTU 18.5 g (58 밀리몰)의 빙냉온 용액에 첨가하고 혼합물을 밤새 실온에서 교반시켰다. 얻어진 혼합물을 물 50 ㎖에 붓고 pH를 9로 조절하고 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 한데 합한 유기층을 NaHCO3(수성), 물 및 염수로 세척하고 건조하고 (Na2SO4) 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (Si-겔, EtOAc)를 사용하여 정제하였다. 수득량: 11.9 g (69 %)
1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.60 (d, 2H); 7.31 (d, 2H); 4.78 (b, 2H); 4.69 (m, 1H); 4.50 (b, 2H); 3.92 (s+m, 4H); 3.79 (m, 1H); 2.46 (b, 2H); 1.42 (s, 9H)
(iii) H-Aze-Pab(OMe) x 2HCl
EtOAc 250 ㎖ 중 Boc-Aze-Pab(OMe) 9.4 g (26 밀리몰, 상기 단계 (ii)로부터임)의 용액을 HCl(기체)로 포화시켰다. EtOH (무수) 125 ㎖를 얻어진 유화액에 첨가하고 혼합물을 10분 동안 음파 파쇄하였다. EtOAc를 용액이 탁해질 때까지 첨가한 후 부표제 생성물을 결정화하였다. 수득량: 6.7 g (77 %).
LC-MS (m/z) 263 (M + 1)+
1H-NMR (400 MHz; CD3OD): δ 7.74 (d, 2H); 7.58 (d, 2H); 5.13 (t, 1H); 4.57 (m, 2H); 4.15 (m, 2H); 3.97 (s+m, 4H); 2.87 (m, 1H); 2.57 (m, 1H)
13C-NMR (75 MHz; CDCl3): (카르보닐 및(또는) 아미딘 탄소) δ 168.9; 168.8; 161.9
(iv) 1-히드록시-7-메톡시테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab(OMe)
H-Aze-Pab(OMe) 0.587 g (1.85 밀리몰, 상기 단계 (iii)으로부터임), TBTU 0.594 g (1.85 밀리몰) 및 DIPEA 0.87 g (6.73 밀리몰)을 CH3CN 중 1-히드록시-7-메톡시테트랄린-1-일-카르복실산 0.374 g (1.68 밀리몰, 상기 실시예 1(ii) 참고)의 빙냉온 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 6일 동안 교반시켰다. 용액을 농축하고 조 물질을 정제 HPLC (CH3CN:0.1M 암모늄 아세테이트, 25:75)를 사용하여 정제한 후 부분입체 이성질체를 분리시켜 고속 변환 부분입체 이성질체 (화합물 4A) 122 ㎎ (31.2 %) 및 저속 변환 부분입체 이성질체 (화합물 4B) 120 ㎎ (30.7 %)을 얻었다.
화합물 4B:
LC-MS (m/z) 466 (M + 1)+
1H-NMR (500 MHz; CDCl3): δ 8.08 (t, 1H); 7.63 (d, 2H); 7.35 (d, 2H); 7.02 (d, 1H); 6.80 (dd, 1H); 6.57 (d, 1H); 4.90 (dd, 1H); 4.79 (b, 2H); 4.53 (m, 2H); 3.91 (s, 3H); 3.65 (s+m, 4H); 2.97 (q, 1H); 2.81 (bd, 1H); 2.59 (m, 1H); 2.49 (m, 1H); 2.38 (m, 1H); 2.03-1.85 (m, 4H)
(v) (R) 또는 (S)-1-히드록시-7-메톡시테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab
표제 화합물을 상기 실시예 1(iv)에 기재된 방법에 따라 1-히드록시-7-메톡시테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab(OMe) 20 ㎎ (0.043 밀리몰, 상기 단계 (iv)로부터의 화합물 4B), AcOH 3 ㎎ (0.05 밀리몰) 및 EtOH 5 ㎖ 중 Pd/C (10 %) 20 ㎎으로부터 제조하였다. 수득량: 19 ㎎ (89 %).
LC-MS (m/z) 436 (M + 1)+
1H-NMR (400 MHz; D2O): δ 7.79 (d, 2H); 7.55 (m, 2H); 7.20 (d, 1H); 6.95 (m, 1H); 6.79 (d, 1H); 4.92 (dd, 1H); 4.58 (m, 2H); 4.18 (m, 2H); 3.77 (s, 3H); 3.63 (m, 2H); 2.8 (m, 3H); 2.6 (m, 2H); 2.1 (m, 4H); 1.9 (m, 2H)
13C-NMR (75 MHz; CDCl3): (카르보닐 및(또는) 아미딘 탄소) δ 177.9; 173.8; 167.6
＜실시예 5＞
1-히드록시-5-메톡시테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab x HOAc
(i) 1-히드록시-5-메톡시테트랄린-1-일-카르복실산, 메틸 에스테르
부표제 화합물을 문헌 [Bigge 등, J. Med. Chem (1993) 36, 1977)에 기재된 방법에 따라 5-메톡시테트랄론 1.0 g (5.67 밀리몰), Me3SiCN 0.619 g (6.24 밀리몰) 및 ZnI28 ㎎으로부터 제조하였다. 수득량: 1.11 g (83 %).
1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.16 (m, 1H); 6.91 (d, 1H); 6.76 (t, 1H); 6.45 (br, 1H); 5.97 (br, 1H); 3.815 (s, 2H); 3.81 (s, 3H); 2.88 (m, 1H); 2.56 (m, 2H); 2.14 (m, 2H); 1.95 (m, 2H)
(ii) 1-히드록시-5-메톡시테트랄린-1-일-카르복실산
1-히드록시-5-메톡시테트랄린-1-일-카르복실산, 메틸 에스테르 1.11 g (4.7 밀리몰, 상기 단계 (i)로부터임) 및 LiOH·H2O 0.395 g (9.4 밀리몰)으로부터 상기 실시예 1(ii)에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 수득량: 460 ㎎ (36 %).
1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.18 (m, 1H); 6.86 (d, 1H); 6.79 (d, 1H); 3.82 (s, 3H); 2.86 (dt, 1H); 2.58 (m, 1H); 2.20 (m, 1H); 2.10-1.85 (m, 4H)
(iii) 1-히드록시-5-메톡시테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab(Z)
CH3CN 15 ㎖ 중 1-히드록시-5-메톡시테트랄린-1-일-카르복실산 0.332 g (1.49 밀리몰, 상기 단계 (ii)로부터임)의 빙냉온 용액에 TBTU 0.528 g (1.64 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 2시간 동안 교반하고 H-Aze-Pab(z) x 2HCl 0.656 g (1.49 밀리몰) 및 DIPEA 0.599 g (3.1 밀리몰)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 용액을 농축하였다. 조 생성물을 정제 RPLC (CH3CN:0.1M 암모늄 아세테이트, 40:60)를 사용하여 정제하였다. 수득량: 140 ㎎ (16 %).
LC-MS (m/z) 571 (M + 1)+
1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.82 (dd, 2H); 7.43 (d, 2H); 7.33 (t, 2H); 7.27 (m, 3H); 6.73 (m, 2H); 5.20 (s, 2H); 4.89 (m, 1H); 4.60-4.40 (m, 2H); 3.80 (s, 3H); 3.62 (m, 1H); 2.94 (m, 2H); 2.34 (m, 2H); 1.95-1.8 (m, 4H)
13C-NMR (100 MHz; CDCl3): (카르보닐 및(또는) 아미딘 탄소) δ 184.2; 179.0; 178.3; 171.6; 168.9
(iv) 1-히드록시-5-메톡시테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab x HOAc
실시예 1(iv)에 기재된 방법에 따라 1-히드록시-5-메톡시테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab(Z) 47 ㎎ (0.082 밀리몰, 상기 단계 (iii)으로부터임), AcOH 5 ㎎ (0.082 밀리몰) 및 EtOH 5 ㎖ 중 Pd/C (5 %) 20 ㎎으로부터 제조하였다. 수득량: 37 ㎎ (100 %).
LC-MS (m/z) 437 (M + 1)+
1H-NMR (400 MHz; D2O): δ 7.76 (dd, 2H); 7.54 (dd, 2H); 7.27 (m, 1H); 7.01 (t, 1H); 6.90 (dd, 1H); 4.91 (dd, 1H); 4.5 (m, 1H); 4.20 (m, 1H); 3.87 (s, 3H); 3.63 (m, 1H); 2.90 (m, 1H); 2.7-2.4 (m, 2H); 2.24 (m, 1H)
13C-NMR (100 MHz; CDCl3): (카르보닐 및(또는) 아미딘 탄소) δ 181.5; 177.5; 177.2; 173.1; 173.0; 166.7
＜실시예 6＞
1-히드록시-5,7-디메틸테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab x HOAc
(i) 1-히드록시-5,7-디메틸테트랄린-1-일-카르복실산, 메틸 에스테르
부표제 화합물을 문헌 [Bigge 등, J. Med. Chem. (1993) 36, 1977]에 기재된 방법에 따라 5,7-디메틸테트랄론 1.0 g (5.74 밀리몰), Me3SiCN 0.626 g (6.31 ㎎) 및 ZnI28 ㎎으로부터 제조하였다. 수득량: 1.24 g (92 %).
1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 6.94 (s, 1H); 6.81 (s, 1H); 3.77 (s, 3H); 2.82 (t, 1H); 2.73 (m, 1H); 2.60 (m, 3H); 2.25 (s, 3H); 2.21 (s, 3H); 2.00 (m, 3H)
(ii) 1-히드록시-5,7-디메틸테트랄린-1-일-카르복실산
실시예 1(ii)에 기재된 방법에 따라 1-히드록시-5,7-디메틸테트랄린-1-일-카르복실산, 메틸 에스테르 1.24 g (5.27 밀리몰, 상기 단계 (i)로부터임) 및 LiOH·H2O 0.443 ㎎ (10.6 밀리몰)으로부터 제조하였다. 수득량: 0.629 g (50 %).
LC-MS (m/z) 437 (M-1)-
1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 6.97 (s, 1H); 6.92 (s, 1H); 2.72 (m, 1H); 2.60 (m, 1H); 2.27 (s, 3H); 2.22 (s, 3H); 2.06 (m, 2H); 1.95 (m, 2H)
(iii) 1-히드록시-5,7-디메틸테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab(OMe)
실시예 4(iv)에 기재된 방법에 따라 1-히드록시-5,7-디메틸테트랄린-1-일-카르복실산 0.20 g (0.91 밀리몰, 상기 단계 (ii)로부터임), H-Aze-Pab(OMe) x 1.5 HCl 0.317 g (1.0 밀리몰, 상기 실시예 4(iii) 참고), TBTU 0.321 g (1.0 밀리몰) 및 DIPEA 0.469 g (3.63 밀리몰)으로부터 제조하였다. 용액을 농축하고 잔류물을 정제 RPLC (CH3CN:0.1M 암모늄 아세테이트; 30:70)를 사용하여 정제하였다. 해당 분획물을 농축한 후 EtOAc로 3회 추출하였다. 한데 합한 유기층을 건조하고 (Na2SO4) 농축하였다. 건조 생성물을 소량의 물/CH3CN 중에 용해시키고 동결 건조시켰다. 수득량: 40 ㎎ (9.5 %).
LC-MS (m/z) 463 (M + 1)+
1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ (부분입체 이성질체/회전 이성질체로 인한 착물) δ 8.19 (bt, 0.5H, 회전 이성질체); 7.91 (bt, 0.5H, 회전 이성질체); 7.61 (dd, 2H); 7.35 (d, 1H); 7.28 (d, 1H); 6.93 (s, 0.5H, 회전 이성질체); 6.91 (s, 0.5H, 회전 이성질체); 6.80 (s, 0.5H, 회전 이성질체); 6.70 (s, 0.5H, 회전 이성질체); 4.91 (m, 2H); 4.79 (b, 2H); 4.50 (m, 3H); 3.91 (d, 3H); 3.74 (m, 0.5H, 회전 이성질체); 3.61 (m, 0.5H, 회전 이성질체); 2.78 (bd, 1H); 2.57 (m, 1H); 2.38 (m, 2H); 2.26 (m, 2H); 2.19 (d, 6H); 1.95 (m, 3H)
13C-NMR (100 MHz; CDCl3): (카르보닐 및(또는) 아미딘 탄소) δ 179.2; 178.9; 171.6; 171.4
(iv) 1-히드록시-5,7-디메틸테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab x HOAc
상기 실시예 1(iv)에 기재된 방법에 따라 1-히드록시-5,7-디메틸테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab(OMe) 20 ㎎ (0.043 밀리몰, 상기 단계 (iii)으로부터임), HOAc 2.6 ㎎ (0.043 밀리몰) 및 Pd/C (10 %) 10 ㎎으로부터 제조하였다. 수득량: 20 ㎎ (94 %).
LC-MS (m/z) 435 (M + 1)+
1H-NMR (400 MHz; D2O): δ 7.79 (dd, 1H); 7.70 (d, 1H); 7.53 (m, 2H); 7.07 (d, 1H); 6.92 (s, 1H); 4.91 (m, 1H); 4.17 (m, 1H); 3.76 (m, 0.5H, 회전 이성질체); 3.60 (m, 0.5H, 회전 이성질체); 2.80 (d, 1H); 2.55 (m, 2H); 2.23 (s, 3H); 2.07 (m, 2H); 1.95 (s, 6H)
13C-NMR (100 MHz; D2O): (카르보닐 및(또는) 아미딘 탄소) δ 177.9; 173.3
＜실시예 7＞
1-히드록시-7-아미노테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab x HOAc
(i) 1-히드록시-7-니트로테트랄린-1-일-카르복실산, 메틸 에스테르
부표제 화합물을 문헌 [Bigge 등, J. Med. Chem. (1993) 36, 1977]에 기재된 방법에 따라 7-니트로테트랄론 2.0 g (10.5 밀리몰), Me3SiCN 1.14 g (11.5 ㎎) 및 ZnI28 ㎎으로부터 제조하였다. 수득량: 2.87 g (100 %) (3단계에 걸침).
1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.16 (dd, 1H); 8.04 (m, 1H); 7.36 (dd, 1H); 3.73 (s, 3H); 2.92 (m, 2H); 2.30 (m, 1H); 2.00 (m, 3H)
(ii) 1-히드록시-7-니트로테트랄린-1-일-카르복실산
부표제 화합물을 상기 실시예 1(ii)에 기재된 방법에 따라 1-히드록시-7-니트로테트랄린-1-일-카르복실산, 메틸 에스테르 2.0 g (8.3 밀리몰, 상기 단계 (i)로부터임) 및 LiOH·H2O 0.7 g (16.6 밀리몰)으로부터 제조하였다. 수득량: 1.72 g (88 %).
LC-MS (m/z) 236 (M + 1)+
1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.10 (dd, 1H); 8.05 (m, 1H); 7.30 (d, 1H); 2.92 (m, 2H); 2.30 (m, 1H); 2.15-1.85 (m, 3H)
(iii) 1-히드록시-7-니트로테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab(Z)
HATU 0.352 g (0.93 밀리몰) 및 DIPEA 0.200 g (1.55 밀리몰)을 DMF 5 ㎖ 중 1-히드록시-7-니트로테트랄린-1-일-카르복실산 0.200 g (0.84 밀리몰, 상기 단계 (ii)로부터임)의 빙냉온 용액에 첨가하였다. 0 ℃에서 15분 동안 교반한 후 DMF 5 ㎖ 중 H-Aze-Pab(Z) x 2HCl 0.408 g (0.93 밀리몰) 및 2,4,6-트리메틸피리딘 0.409 g (3.37 밀리몰)의 용액을 0 ℃에서 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. DMF를 증발시키고 조 생성물을 정제 RPLC (CH3CN:0.1M 암모늄 아세테이트, 40:60)를 사용하여 정제하였다. 생성물을 HPLC (CH3CN:0.1M 암모늄 아세테이트, 46:54)를 사용하여 추가로 정제하여 부표제 화합물 214 ㎎ (44 %)을 얻었다.
LC-MS (m/z) 586 (M + 1)+
1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.1 (m, 2H); 7.77 (d, 1H); 7.71 (d, 1H); 7.40 (d, 2H); 7.32 (t, 2H); 7.27 (m, 2H); 7.18 (d, 1H); 4.88 (m, 1H); 4.54 (m, 0.5H, 회전 이성질체); 4.45 (dd, 0.5H, 회전 이성질체); 4.34 (m, 1H); 3.94 (m, 0.5H, 회전 이성질체); 3.82 (m, 0.5H, 회전 이성질체); 3.17 (m, 1H); 2.90 (t, 1H); 2.73 (m, 1H); 2.45-2.20 (m, 2H); 2.05-1.85 (m, 5H)
(iv) 1-히드록시-7-아미노테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab x HOAc
표제 화합물을 실시예 1(iv)에 기재된 방법에 따라 1-히드록시-7-니트로테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab(Z) 0.064 g (0.11 밀리몰, 상기 단계 (iii)으로부터임), HOAc 6.3 ㎕ (0.11 밀리몰) 및 Pd/C 32 ㎎으로부터 제조하였다. 고상 조생성물을 물 중에 용해시키고 수용액을 동결 건조하여 40 ㎎ (76 %)을 얻었다.
LC-MS (m/z) 422 (M + 1)+
1H-NMR (400 MHz; D2O): δ 7.75 (m, 2H); 7.53 (dd, 2H); 7.07 (d, 1H); 6.82 (bt, 1H); 6.67 (b, 1H); 4.93 (m, 1H); 4.6-4.4 (m, 2H); 4.29 (m, 0.5H, 회전 이성질체); 4.18 (m, 1H); 3.7 (m, 1H); 2.8-2.5 (m, 3H)
13C-NMR (100 MHz; CDCl3): (카르보닐 및(또는) 아미딘 탄소) δ 178.4; 178.1; 173.9; 173.8; 167.5
＜실시예 8＞
1-히드록시테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab x HOAc
(i) 1-히드록시테트랄린-1-일-카르복실산, 메틸 에스테르
부표제 화합물을 문헌 [Bigge 등, J. Med. Chem. (1993) 36, 1977]에 기재된 방법에 따라 테트랄론 2.0 g (13.7 밀리몰), Me3SiCN 1.49 g (15 밀리몰) 및 ZnI28 ㎎으로부터 제조하였다. 수득량: 2.5 g (88 %).
(ii) 1-히드록시테트랄린-1-일-카르복실산
부표제 화합물을 상기 실시예 1(ii)에 기재된 방법에 따라 1-히드록시테트랄린-1-일-카르복실산, 메틸 에스테르 2.5 g (12.1 밀리몰, 상기 단계 (i)로부터임) 및 LiOH·H2O 1.02 g (24.2 밀리몰)으로부터 제조하였다. 수득량: 400 ㎎ (17 %).
1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.18 (m, 4H); 2.92 (t, 0.5H, 회전 이성질체); 2.78 (m, 2H); 2.61 (t, 0.5H, 회전 이성질체); 2.22 (m, 1H); 2.1-1.8 (m, 4H)
(iii) 1-히드록시테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab(Z)
부표제 화합물을 상기 실시예 5(iii)에 기재된 방법에 따라 1-히드록시테트랄린-1-일-카르복실산 0.284 g (1.50 밀리몰, 상기 단계 (ii)로부터임), TBTU 0.531 g (1.65 밀리몰), H-Aze-Pab(Z) x 2HCl 0.660 g (1.50 밀리몰) 및 DIPEA 0.602 g (3.1 밀리몰)으로부터 제조하였다. 조 생성물을 정제 RPLC (CH3CN:0.1M 암모늄 아세테이트, 40:60)를 사용하여 정제하였다. 수득량: 70 ㎎ (8.6 %).
LC-MS (m/z) 542 (M + 1)+
1H-NMR (400 MHz; D2O): (부분입체 이성질체/회전 이성질체로 인한 착물) δ 8.15 (t, 0.5H, 회전 이성질체); 7.97 (t, 0.5H, 회전 이성질체); 7.81 (dd, 2H); 7.43 (dd, 2H); 7.30 (m, 5H); 7.19 (m, 2H); 7.12 (m, 2H); 4.88 (m, 1H); 4.47 (m, 2H); 3.79 (m, 0.5H, 회전 이성질체); 2.89 (m, 2H); 2.66 (m, 1H); 2.50 (m, 0.5H, 회전 이성질체); 2.35 (m, 1H); 2.19 (m, 0.5H, 회전 이성질체); 1.95 (m, 5H)
13C-NMR (100 MHz; CDCl3): (카르보닐 및(또는) 아미딘 탄소, 부분입체 이성질체/회전 이성질체로 인한 착물) δ 177.7; 177.4; 171.1; 170.5; 170.3; 167.7; 164.4
(iv) 1-히드록시테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab x HOAc
표제 화합물을 상기 실시예 1(iv)에 기재된 방법에 따라 1-히드록시테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab(Z) 70 ㎎ (0.13 밀리몰, 상기 단계 (iii)으로부터임), AcOH 5 ㎎ (0.13 밀리몰) 및 EtOH 5 ㎖ 중 Pd/C (5 %) 35 ㎎으로부터 제조하였다. 수득량: 61 ㎎ (100 %).
LC-MS (m/z) 407 (M + 1)+
1H-NMR (400 MHz; CD3OD): δ 7.74 (dd, 2H); 7.55 (dd, 2H); 7.29 (d, 1H); 7.15 (m, 3H); 4.59 (m, 1H); 4.46 (m, 1H); 4.25 (m, 1H); 4.08 (m, 1H); 3.69 (m, 1H); 2.80 (m, 2H); 2.46 (m, 1H); 2.3-2.15 (m, 2H)
13C-NMR (100 MHz; CD3OD): (카르보닐 및(또는) 아미딘 탄소) δ180.1; 178.0; 177.8; 173.2; 168.2
＜실시예 9＞
7-메톡시테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab x HOAc
(i) 7-메톡시-3,4-디히드로나프탈렌-1-일-카르복실산, 메틸 에스테르
톨루엔 5 ㎖ 중 1-히드록시-7-메톡시테트랄린-1-일-카르복실산, 메틸 에스테르 0.5 g (2.1 밀리몰, 상기 실시예 1(i) 참고)의 용액을 툴루엔 10 ㎖ 중 p-TsOH 0.6 g (3.2 밀리몰)의 환류 용액에 첨가하고 얻어진 혼합물을 45분 동안 환류시켰다. 냉각한 후 반응 혼합물을 에테르로 희석하고 물 및 NaHCO3(수성)으로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 농축하였다. 수득량: 392 ㎎ (85 %).
1H-NMR (500 MHz; CDCl3): δ7.46 (d, 1H); 7.19 (t, 1H); 7.06 (d, 1H); 6.75 (dd, 1H); 3.84 (s, 3H); 3.83 (s, 3H); 2.69 (t, 2H); 2.38 (m, 2H)
(ii) 7-메톡시-3,4-디히드로나프탈렌-1-일-카르복실산
부표제 화합물을 상기 실시예 1(ii)에 기재된 방법에 따라 7-메톡시-3,4-디히드로나프탈렌-1-일-카르복실산, 메틸 에스테르 0.39 g (1.79 밀리몰, 상기 단계 (i)로부터임) 및 LiOH·H2O 0.15 g (3.57 밀리몰)으로부터 제조하였다. 수득량: 148 ㎎ (40 %).
LC-MS (m/z) 203 (M + 1)+
1H-NMR (500 MHz; CDCl3): δ7.56 (d, 1H); 7.44 (t, 1H); 7.09 (d, 1H); 6.77 (dd, 1H); 3.82 (s, 3H); 2.72 (t, 2H); 2.44 (m, 2H)
(iii) 7-메톡시-3,4-디히드로나프탈렌-1-일-C(O)-Aze-Pab(Z)
부표제 화합물을 상기 실시예 3(i)에 기재된 방법에 따라 7-메톡시-3,4-디히드로나프탈렌-1-일-카르복실산 0.145 g (0.71 밀리몰, 상기 단계 (ii)로부터임), H-Aze-Pab(Z) x 2HCl 0.343 g (0.78 밀리몰), TBTU 0.251 g (0.78 밀리몰) 및 DIPEA 0.364 g (2.84 밀리몰)으로부터 제조하였다. 조생성물을 정제 RPLC (CH3CN:0.1M 암모늄 아세테이트, 54:46)를 사용하여 정제하였다. 얻어진 용액을 농축하고 수성층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 한데 합한 유기층을 건조하고 (Na2SO4) 농축하여 121 ㎎ (31 %)을 얻었다.
LC-MS (m/z) 553 (M + 1)+
1H-NMR (500 MHz; CDCl3): δ8.25 (t, 1H); 7.82 (d, 2H); 7.43 (d, 2H); 7.37-7.27 (m, 5H); 7.06 (d, 1H); 6.81 (d, 1H); 6.72 (dd, 1H); 6.35 (t, 1H); 5.20 (s, 2H); 5.03 (dd, 1H); 4.52 (m, 2H); 3.93 (m, 2H); 2.71 (t, 2H); 2.35 (m, 2H)
(iv) 7-메톡시테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab x HOAc
표제 화합물을 상기 실시예 1(iv)에 기재된 방법에 따라 7-메톡시-3,4-디히드로나프탈렌-1-일-C(O)-Aze-Pab(Z) 88 ㎎ (0.16 밀리몰), AcOH 9 ㎎ (0.16 밀리몰) 및 Pd/C (10 %) 44 ㎎으로부터 제조하였다. 수득량: 56 ㎎ (73 %), 60:40 부분입체 이성질체 혼합물.
LC-MS (m/z) 421 (M + 1)+
1H-NMR (500 MHz; D2O): δ7.78 (t, 1H); 7.65 (d, 1H); 7.55 (dd, 1H); 7.49 (d, 1H); 7.42 (d, 2H); 7.36 (d, 2H); 7.16 (m, 1H); 7.05 (d, 1H); 6.84 (dd, 1H); 6.73 (dd, 1H); 6.06 (d, 1H); 5.18 (dd, 1H); 4.96 (m, 1H); 4.12 (m, 2H); 3.92 (m, 2H); 3.82 (d, 1H); 3.62 (m, 3H); 2.7 (m, 6H); 2.4 (m, 2H); 2.05 (m, 2H); 1.9 (m, 1H); 1.2 (m, 2H); 1.5 (m, 1H)
13C-NMR (100 MHz; D2O): (카르보닐 및(또는) 아미딘 탄소) δ182.3; 179.3; 179.1; 178.8; 173.7; 173.4; 173.0; 166.3
＜실시예 10＞
(R) 및 (S)-7-메톡시-1-메틸테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab
(i) 7-메톡시테트랄린-1-일-카르복실산, 메틸 에스테르
부표제 화합물을 상기 실시예 1(iv)에 기재된 방법에 따라 7-메톡시-3,4-디히드로나프탈렌-1-일-카르복실산, 메틸 에스테르 3.3 g (15 밀리몰, 상기 실시예 9(i) 참고) 및 Pd/C (10 %) 0.5 g으로부터 제조하였다. 얻어진 혼합물을 하이플로를 통해 여과하고 농축하였다. 조생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (Si-겔, 헵탄: EtOAc, 4:1)를 사용하여 정제하였다. 수득량: 2.4 g (72 %).
1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.04 (d, 1H); 6.77 (dd, 1H); 6.72 (d, 1H); 3.82 (t, 1H); 3.78 (s, 3H); 3.73 (s, 3H); 2.75 (m, 3H); 2.14 (m, 1H); 1.99 (m, 2H); 1.77 (m, 1H)
(ii) 7-메톡시-1-메틸테트랄린-1-일-카르복실산, 메틸 에스테르
7-메톡시테트랄린-1-일-카르복실산, 메틸 에스테르 0.4 g (1.8 밀리몰, 상기 단계 (i)로부터임) 및 MeI 0.13 ㎖ (2.0 밀리몰)를 DMF 5 ㎖ 중 NaH (오일 중 55 %, 2.0 밀리몰) 87 ㎎의 슬러리에 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 얻어진 혼합물을 물에 붓고 수성 혼합물을 EtOAc:톨루엔으로 3회 추출하였다. 한데 합한 유기층을 물로 세척하고 건조하고 (Na2SO4) 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (Si-겔, 헵탄:EtOAc, 4:1)하여 부표제 화합물 0.18 g (42 %)을 얻었다.
1H-NMR (500 MHz; CDCl3): δ 7.04 (d, 1H); 6.76 (m, 2H); 3.79 (s, 3H); 3.69 (s, 3H); 2.76 (m, 2H); 2.32 (m, 1H); 1.91 (m, 1H); 1.83 (m, 2H); 1.75 (m, 1H); 1.58 (s, 3H)
(iii) 7-메톡시-1-메틸테트랄린-1-일-카르복실산
EtOH:H2O (1:1) 50 ㎖ 중 7-메톡시-1-메틸테트랄린-1-일-카르복실산, 메틸 에스테르 0.67 g (2.9 밀리몰, 상기 단계 (ii)로부터임) 및 KOH 4 g의 혼합물을 밤새 교반시켰다. 얻어진 혼합물을 물로 희석하고 에테르로 추출하였다. 수성층을 산성화하고 (HCl) 에테르로 3회 추출하였다. 한데 합한 유기층을 물로 세척하고 건조하고 (Na2SO4) 농축하였다. 수득량: 0.58 g (81 %).
1H-NMR (300 MHz; CDCl3): δ 7.02 (d, 1H); 6.85 (d, 1H); 6.75 (dd, 1H); 3.77 (s, 3H); 2.75 (m, 2H); 2.32 (m, 1H); 1.91 (m, 1H); 1.82 (m, 1H); 1.75 (m, 2H); 1.55 (s, 3H)
(iv) 7-메톡시-1-메틸테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab(Z)
부표제 화합물을 상기 실시예 3(i)에 기재된 방법에 따라 7-메톡시-1-메틸테트랄린-1-일-카르복실산 0.14 g (0.64 밀리몰, 상기 단계 (iii)으로부터임), TBTU 0.31 g (0.97 밀리몰), H-Aze-Pab(Z) 0.42 g (0.97 밀리몰) 및 DIPEA 0.50 g (0.67 밀리몰)으로부터 제조하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (Si-겔, EtOAc)를 사용하여 정제하였다. 수득량: 0.26 ㎎ (72 %).
1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.40 (b, 0.5H, 회전 이성질체); 8.27 (b, 0.5H, 회전 이성질체); 7.90 (d, 2H); 4.84 (d, 2H); 7.45 (m, 2H); 7.4-7.25 (m, 5H); 7.00 (t, 1H); 6.75 (dd, 0.5H, 회전 이성질체); 6.71 (dd, 0.5H, 회전 이성질체); 6.62 (d, 0.5H, 회전 이성질체); 6.50 (d, 0.5H, 회전 이성질체); 5.22 (s, 2H); 4.87 (dd, 1H); 4.65-4.40 (m, 2H); 3.78 (s, 3H); 3.69 (s, 3H); 3.60 (m, 1H); 2.78 (m, 2H); 2.65 (m, 1H); 2.45 (m, 1H); 2.20 (m, 1H); 1.90 (m, 3H); 1.75 (m, 3H); 1.50 (s, 3H)
(v) (R) 및 (S)-7-메톡시-1-메틸테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab
표제 화합물을 상기 실시예 1(iv)에 기재된 방법에 따라 7-메톡시-1-메틸테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab(Z) 0.10 g (0.18 밀리몰, 상기 단계 (iv)로부터임) 및 EtOH 10 ㎖ 중 Pd/C (10 %)로부터 제조하였다. 조생성물을 정제 RPLC (CH3CN:0.1M 암모늄 아세테이트, 30:70 내지 32.5:67.5)를 사용하여 2개의 부분입체 이성질체를 얻었다. 부분입체 이성질체를 함유하는 각각의 용액을 농축하였다. 용액을 동결 건조하여 최고속 분획물 (화합물 10A, 69 %) 30 ㎎ 및 최저속 분획물 (화합물 10B, 64 %) 28 ㎎으로부터 얻은 화합물을 수득하였다.
화합물 10A ((R) 또는 (S)로 부름):
LC-MS (m/z) 435 (M + 1)+
1H-NMR (400 MHz; D2O): δ7.74 (d, 2H); 7.49 (d, 2H); 7.10 (d, 1H); 6.85 (dd, 1H); 6.66 (d, 1H); 4.53 (q, 1H); 3.85 (m, 1H); 3.77 (s, 3H); 2.98 (m, 1H); 2.70 (m, 2H); 2.28 (m, 1H); 2.03 (m, 2H); 1.95 (s, 3H); 1.88 (m, 1H); 1.72 (m, 1H); 1.44 (s, 3H)
13C-NMR (100 MHz; CDCl3): (카르보닐 및(또는) 아미딘 탄소) δ 180.8; 174.1; 167.6; 158.5
화합물 10B ((S) 또는 (R)로 부름)
LC-MS (m/z) 435 (M + 1)+
1H-NMR (400 MHz; D2O): δ7.75 (d, 2H); 7.50 (d, 2H); 7.06 (d, 1H); 6.80 (bd, 1H); 6.68 (b, 1H); 4.52 (q, 2H); 3.75 (m, 4H); 2.88 (m, 1H); 2.68 (m, 2H); 2.37 (m, 1H); 1.90 (s, 3H); 2.0-1.6 (m, 4H); 1.41 (s, 3H)
13C-NMR (100 MHz; CDCl3): (카르보닐 및(또는) 아미딘 탄소) δ 180.9; 174.0; 167.5; 158.4
＜실시예 11＞
4-히드록시-6-메톡시크로만-4-일-C(O)-Aze-Pab x OAc
(i) 4-히드록시-6-메톡시크로만-4-일-카르복실산 메틸 에스테르
부표제 화합물을 문헌 [Bigge 등, J. Med. Chem. (1993) 36, 1977)에 기재된 방법에 따라 6-메톡시크로만-4-온 1.29 g (7.23 밀리몰), Me3SiCN 0.79 g (8.0 밀리몰) 및 ZnI220 ㎎으로부터 제조하였다. 수득량: 1.11 g (64 %).
1H-NMR (500 MHz; CD3OD): δ6.80 (dd, 1H); 6.73 (d, 1H); 6.72 (s, 1H); 4.28 (m, 1H); 4.14 (dt, 2H); 3.74 (s, 3H); 3.70 (s, 3H); 2.47 (m, 1H); 2.02 (m, 1H)
(ii) 4-히드록시-6-메톡시크로만-4-일 카르복실산
부표제 화합물을 상기 실시예 1(ii)에 기재된 방법에 따라 4-히드록시-6-메톡시크로만-4-일-카르복실산, 메틸 에스테르 1.09 g (4.58 밀리몰, 상기 단계 (i)로부터임) 및 LiOH·H2O 0.39 g (9.2 밀리몰)으로부터 제조하였다. 수득량 0.71 g (69 %).
LC-MS (m/z) 223 (M + 1)+
1H-NMR (300 MHz; CD3OD): δ 6.81 (m, 1H); 6.77 (m, 1H); 6.74 (m, 1H); 4.31 (m, 1H); 4.14 (m, 1H); 3.71 (s, 3H); 2.50 (m, 1H); 2.03 (m, 1H)
(iii) 4-히드록시-6-메톡시크로만-4-일-C(O)-Aze-Pab(Z)
부표제 화합물을 상기 실시예 3(i)에 기재된 방법에 따라 4-히드록시-6-메톡시크로만-4-일-카르복실산 0.104 g (0.464 밀리몰, 상기 단계 (ii)로부터임), TBTU 0.29 g (0.90 밀리몰), DMF 8 ㎖, DIPEA 80 ㎕ + 320 ㎕ (0.46 밀리몰 + 1.84 밀리몰) 및 H-Aze-Pab(Z) 0.4 g (0.91 밀리몰)으로부터 제조하였다. 조생성물인 황색 점성 오일 0.27 g을 정제 RPLC (CH3CN:0.1M 암모늄 아세테이트 40:60)를 사용하여 정제하고 해당 분획물을 농축하고 EtOAc로 추출하였다. 수득량 0.089 g (33 %).
LC-MS (m/z) 573 (M + 1)+
(iv) 4-히드록시-6-메톡시크로만-4-일-C(O)-Aze-Pab x HOAc
표제 화합물을 상기 실시예 1(iv)에 기재된 방법에 따라 4-히드록시-6-메톡시크로만-4-일-C(O)-Aze-Pab(Z) 0.089 g (0.155 밀리몰, 상기 단계 (iii)으로부터임), AcOH 0.25 ㎕ (0.44 밀리몰) 및 Pd/C (5 %) 0.089 g으로부터 제조하였다. 수득량 55.5 ㎎ (72 %).
LC-MS (m/z) 439 (M + 1)+
1H-NMR (300 MHz; CD3OD): (부분입체 이성질체/회전 이성질체로 인한 착물) δ 7.7-7.5 (m, 2H); 7.5-7.3 (m, 2H); 6.75-6.55 (m, 3H); 4.8 (m, 1H, HDO에 의해 부분적으로 가려짐); 4.5-3.5 (m, 9H, 이의 3.74(s) 및 3.69 (s); 2.7-1.7 (m, 7H); 이의 1.95, s, 3H)
13C-NMR (75 MHz; CDCl3): (카르보닐 및 (또는) 아미딘 탄소) δ 176.4; 173.1; 168.1
＜실시예 12＞
(S) 및 (R)-1-히드록시-4-메톡시인단-1-일-C(O)-Aze-Pab
(i) 4-메톡시-1-인다논
Cs2CO37 g (21.5 밀리몰)에 이어 CH3I 10 g (70 밀리몰)을 THF 10 ㎖ 중 4-히드록시-1-인다논 5.0 g (34 밀리몰)의 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 60시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과하고 농축하고 조생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 염화메틸렌)를 사용하여 정제하여 부표제 물질 3.1 g (56 %)을 얻었다.
(ii) 1-히드록시-4-메톡시인단-1-일-카르복실산 에틸 에스테르
부표제 화합물을 문헌 [Bigge 등, J. Med. Chem. (1993) 36, 1977]에 기재된 방법에 따라 4-메톡시-1-인다논 2.2 g (13.5 밀리몰, 상기 단계 (i)로부터임), Me3SiCN 2.0 g (20 밀리몰) 및 ZnI2200 ㎎ (0.62 밀리몰)으로부터 제조하였다. 수득량 0.9 g (28 %).
1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.21 (t, 1H); 6.85 (d, 1H); 6.79 (d, 1H); 4.20 (m, 2H); 3.85 (s, 3H); 3.07 (m, 3H); 2.97 (m, 1H); 2.67 (m, 1H); 2.27 (m, 1H); 1.20 (t, 3H)
(iii) 1-히드록시-4-메톡시인단-1-일-카르복실산
NaOH (19M) 1.0 ㎖를 EtOH 20 ㎖ 중 1-히드록시-4-메톡시인단-1-일-카르복실산 에틸 에스테르 0.90 g (3.8 밀리몰, 상기 단계 (ii)로부터임)의 용액에 첨가하고 용액을 30분 동안 교반시켰다. 염수 40 ㎖를 첨가하고 혼합물을 EtOAc로 세척하고 pH 2로 (HCl, 2M) 조심스럽게 산성화하고 수용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 건조시키고 (Na2SO4) 농축하여 부표제 물질 0.70 g (88 %)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.23 (t, 1H); 6.89 (d, 1H); 6.81 (d, 1H); 3.85 (s, 3H); 3.0 (m, 2H); 2.77 (m, 1H); 2.3 (m, 1H)
(iv) 1-히드록시-4-메톡시인단-1-일-C(O)-Aze-Pab(Z)
부표제 화합물을 상기 실시예 4(iv)에 기재된 방법에 따라 1-히드록시-4-메톡시인단-1-일-카르복실산 350 ㎎ (1.68 밀리몰, 상기 단계 (iii)으로부터임), 염화메틸렌 25 ㎖, H-Aze-Pab(Z) 750 ㎎ (1.7 밀리몰), TBTU 600 ㎎ (1.8 밀리몰) 및 DIPEA 770 ㎎ (1.8 밀리몰)으로부터 제조하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (Si-겔, 아세톤:EtOAc)를 사용하여 정제하여 350 ㎎ (37.5 %)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz; CDCl3)(부분입체 이성질체/회전 이성질체로 인한 착물) δ 8.05 (t, 0.5H, 회전 이성질체); 7.95 (t, 0.5H, 회전 이성질체); 7.82 (dd, 2H); 7.45 (d, 2H); 7.35 (m, 5H); 7.20 (m, 1H); 6.82 (m, 2H); 4.92 (m, 1H); 4.48 (m, 2H); 3.84 (s, 3H); 3.66 (m, 2H); 3.30 (m, 1H); 2.95 (m, 1H); 2.55 (m, 1H); 2.46 (m, 1H); 2.30 (m, 1H)
(v) (S) 및 (R)-1-히드록시-4-메톡시인단-1-일-C(O)-Aze-Pab
암모늄 포르메이트 1.0 g (16 밀리몰) 및 Pd/C (5 %) 200 ㎎을 MeOH 30 ㎖ 중 1-히드록시-4-메톡시인단-1-일-C(O)-Aze-Pab(Z) 340 ㎎ (0.61 밀리몰, 상기 단계 (iv)로부터임)의 용액에 첨가하였다. 포름산 200 ㎎ (4.4 밀리몰)을 첨가하고 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 하이플로를 통해 여과하고 용액을 농축하였다. 조생성물을 정제 RPLC (CH3CN:0.1M 암모늄 아세테이트, 15:85)를 사용하여 정제하였다. 해당 분획물을 수거하고 농축하고 수용액을 동결 건조시켜 고속 분획물 (화합물 12A, 34 %) 50 ㎎ 및 저속 분획물 (화합물 12B, 3.4 %) 5 ㎎을 얻었다.
화합물 12A ((R) 또는 (S)로 부름)
LC-MS (m/z) 423 (M + 1)+
1H-NMR (400 MHz; CD3OD): (회전 이성질체로 인한 착물) δ 7.74 (d, 2H, 부회전 이성질체); 7.70 (d, 2H, 주회전 이성질체); 7.60 (d, 2H, 부회전 이성질체); 7.48 (d, 1H, 주회전 이성질체); 7.20 (t, 1H); 6.95 (d, 1H, 주회전 이성질체); 6.87 (d, 1H, 부회전 이성질체); 6.84 (d, 1H, 주회전 이성질체); 6.83 (d, 1H, 부회전 이성질체): 4.82 (m, 1H); 4.5 (m, 1H); 4.6-4.4 (m, 2H); 4.11 (m, 1H, 주회전 이성질체); 4.00 (m, 1H, 부회전 이성질체); 3.82 (s, 3H); 3.0 (m, 1H); 2.9 (m, 1H); 2.65 (m, 1H), 2.5 (m, 1H); 2.3-2.0 (m, 2H)
13C-NMR (100 MHz; CD3OD): (카르보닐 및(또는) 아미딘 탄소) δ 180.3; 176.4; 173.0; 167.9
화합물 12B ((S) 또는 (R)로 부름)
LC-MS (m/z) 423 (M + 1)+
1H-NMR (400 MHz; CD3OD): (회전 이성질체로 인한 착물) δ 7.8-7.7 (m, 2H); 7.54 (d, 2H); 7.23 (m, 1H); 6.97 (m, 1H); 6.9-6.8 (m, 1H); 4.80 (m, 1H); 4.6-4.4 (m, 2H); 4.25 (m, 1H); 4.1-3.9 (m, 1H) 3.82 (s, 3H); 3.0-2.85 (m, 2H); 2.8-2.5 (m, 2H); 2.3-2.1 (m, 2H); 1.90 (s, 3H)
＜실시예 13＞
1-히드록시-5-메톡시테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab(OH)
THF 10 ㎖ 중 히드록실아민 x HCl 39 ㎎ (0.56 밀리몰) 및 TEA 0.26 ㎖ (1.86 밀리몰)의 용액을 40 ℃에서 1시간 동안 음파 파쇄한 후 소량의 THF에 용해된 1-히드록시-5-메톡시테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab(Z) 53 ㎎ (0.093 밀리몰, 상기 실시예 5(iii) 참고)을 첨가하고 혼합물을 40 ℃에서 3일 동안 교반시켰다. 혼합물을 농축하고 생성물을 정제 RPLC (CH3CN:0.1M 암모늄 아세테이트, 30:70)를 사용하여 정제하였다. 해당 분획물을 농축하고 잔류물을 동결 건조시켰다. 수득량: 29 ㎎ (70 %).
LC-MS (m/z) 453 (M + 1)+
1H-NMR (400 MHz; CD3OD)(부분입체 이성질체/회전 이성질체로 인한 착물) δ 7.58 (m, 2H); 7.33 (dd, 2H); 7.16 (m, 1H); 7.85 (m, 2H); 4.78 (dd, 2H); 4.44 (m, 2H); 4.2-4.0 (m, 2H); 3.80 (s, 3H); 3.58 (m, 0.5H, 회전 이성질체); 3.47 (m, 0.5H, 회전 이성질체); 2.91 (bd, 1H); 2.44 (m, 2H); 2.34 (m, 1H); 2.19 (m, 1H); 2.08 (m, 2H); 1.98 (b, 2H); 1.89 (b, 2H)
13C-NMR (100 MHz; CDCl3): (카르보닐 및(또는) 아미딘 탄소) δ 178.0; 177.8; 172.9; 158.4; 158.2; 155.3
＜실시예 14＞
(S) 또는 (R)-1-히드록시-7-메톡시테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab(OH)
표제 화합물을 상기 실시예 13에 기재된 방법에 따라 히드록실아민 x HCl 48 ㎎ (0.69 밀리몰), TEA 0.32 ㎖ (2.31 밀리몰) 및 (S) 또는 (R)-1-히드록시-7-메톡시테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab(Z) 66 ㎎ (0.12 밀리몰, 상기 실시예 3(i)로부터의 화합물 3A)으로부터 제조하였다. 혼합물을 농축하고 조생성물을 정제 RPLC (CH3CN:0.1M 암모늄 아세테이트, 28:72)를 사용하여 정제하여 17 ㎎ (31 %)을 얻었다. 순도 94.5 %. 부분입체 이성질체 비 87:13.
LC-MS (m/z) 453 (M + 1)+
1H-NMR (400 MHz; CD3OD) δ 5.75 (d, 2H); 7.37 (m, 3H); 7.04 (d, 1H); 6.81 (m, 1H); 4.82 (m, 1H); 4.44 (m, 2H); 4.28 (m, 1H); 4.08 (m, 1H); 3.72 (s, 3H); 3.64 (m, 1H); 2.72 (m, 3H); 2.40 (m, 1H); 2.22 (m, 1H); 2.12 (m, 2H); 1.95 (m, 2H); 1.88 (m, 3H)
13C-NMR (100 MHz; CDCl3): (카르보닐 및 (또는) 아미딘 탄소) δ 177.6; 172.6, 159.4
＜실시예 15＞
4-히드록시-6-메톡시크로만-4-일-C(O)-Aze-Pab(OH)
표제 화합물을 상기 실시예 13에 기재된 방법에 따라 히드록실아민 x HCl 74 ㎎ (1.06 밀리몰), TEA 0.50 ㎖ (3.6 밀리몰) 및 4-히드록시-6-메톡시크로만-4-일-C(O)-Aze-Pab(Z) 92 ㎎ (0.16 밀리몰, 상기 실시예 11(iii) 참고)으로부터 제조하였다. 조생성물을 정제 RPLC (CH3CN:0.1M 암모늄 아세테이트, 28:72)를 사용하여 정제하여 55 ㎎ (75 %)을 얻었다. 부분입체 이성질체 비 53:47.
1H-NMR (400 MHz; CDCl3)(부분입체 이성질체/회전 이성질체로 인한 착물) δ 7.65-7.5 (m, 2H); 7.4-7.3 (m, 2H); 6.85-6.65 (m, 3H); 4.81 (m, 1H, HDO에 의해 부분적으로 가려짐); 4.5-3.9 (m, 5H); 3.9-3.6 (m, 4H); 2.8 -1.9 (m, 4H)
13C-NMR (100 MHz; CDCl3): (카르보닐 및(또는) 아미딘 탄소) δ 176.5; 176.2; 172.8; 155.2
＜실시예 16＞
4-히드록시-6-메톡시크로만-4-일-C(O)-Aze-Pab(OMe)
표제 화합물을 상기 실시예 3(i)에 기재된 방법에 따라 4-히드록시-6-메톡시크로만-4-일-카르복실산 95 ㎎ (0.42 밀리몰, 상기 실시예 11(ii) 참고), TBTU 0.26 g (0.81 밀리몰), DMF 5 ㎖, H-Aze-Pab(OMe) x HCl 0.256 g (0.81 밀리몰, 상기 실시예 4(iii) 참고) 및 DIPEA 75 + 300 ㎕ (0.42 + 1.68 밀리몰)로부터 제조하였다. 조생성물을 정제 RPLC (CH3CN:0.1M 암모늄 아세테이트, 30:70)를 사용하여 정제하여 67 ㎎ (37 %)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz; CDCl3)(부분입체 이성질체/회전 이성질체로 인한 착물) δ 7.65-7.5 (m, 2H); 7.4-7.3 (m, 2H); 6.85-6.7 (m, 3H); 4.80 (m, 1H, HDO에 의해 가려짐); 4.5-4.0 (m, 5H); 3.81 (s, 3H); 3.75-3.65 (m, 4H); 2.8-1.9 (m, 4H)
13C-NMR (100 MHz; CDCl3): (카르보닐 및(또는) 아미딘 탄소, 부분입체 이성질체/회전 이성질체로 인한 착물) δ 177.8; 176.5; 176.1; 172.8; 172.6; 155.2; 155.0
＜실시예 17＞
(S) 또는 (R)-1-히드록시-7-메톡시테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab(C(O)OCH2CCl3)
NaOH (2M, 0.78 ㎖)에 이어 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 21 ㎕ (0.155 밀리몰)를 THF 3 ㎖ 중 (S) 또는 (R)-1-히드록시-7-메톡시테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab x HOAc 70 ㎎ (0.14 밀리몰, 상기 실시예 3 참고)의 빙냉온 용액에 첨가하고 혼합물을 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 얻어진 혼합물을 염화메틸렌으로 4회 추출하였다. 수거된 유기상을 염수로 세척하고 건조하고 (Na2SO4) 증발시켰다. 수득량 79.8 ㎎ (92.5 %).
LC-MS (m/z) 613 (M + 1)+
1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 9.42 (b, 1H); 7.98 (t, 1H); 7.83 (d, 2H); 7.30 (b, 1H); 7.29 (d, 2H); 7.06 (d, 1H); 6.84 (dd, 1H); 6.67 (d, 1H); 4.92 (dd, 1H); 4.86 (s, 2H); 4.48 (m, 2H); 4.12 (s, 1H); 3.86 (m, 1H); 3.75 (s, 3H); 3.08 (m, 1H); 2.81 (db, 1H); 2.58 (m, 2H); 2.27 (m, 1H); 1.95 (m, 3H)
13C-NMR (100 MHz; CDCl3): (카르보닐 및(또는) 아미딘 탄소) δ 178.7; 171.5; 170.1; 164.0
＜실시예 18＞
(S) 또는 (R)-1-히드록시-7-메톡시테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab(C(O)OCH2CH3)
표제 화합물을 상기 실시예 17에 기재된 방법에 따라 (S) 또는 (R)-1-히드록시-7-메톡시테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab x HOAc 52 ㎎ (0.10 밀리몰, 상기 실시예 3 참고), NaOH (2M) 0.58 ㎖ 및 에틸 클로로포르메이트 9.4 ㎕ (0.089 밀리몰)로부터 제조하였다. 조생성물을 정제 RPLC (CH3CN:0.1M 암모늄 아세테이트 30:70)를 사용하여 정제하였다. 수득량 29 ㎎ (69 %).
LC-MS (m/z) 509 (M + 1)+
1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 9.55 (b, 1H); 7.96 (t, 1H); 7.85 (d, 2H); 7.34 (d, 2H); 7.06 (d, 1H); 6.83 (dd, 1H); 6.68 (d, 1H); 4.94 (dd, 1H); 452 (m, 3H); 4.24 (q, 2H); 3.84 (m, 1H); 3.77 (s, 3H); 3.04 (m, 1H); 2.82 (m, 1H); 2.62 (m, 2H); 2.27 (m, 1H); 2.0-1.85 (m, 5H); 1.37 (t, 3H)
13C-NMR (100 MHz; CDCl3): (카르보닐 및(또는) 아미딘 탄소) δ 178.9; 171.4; 159.6
＜실시예 19＞
7-메톡시-1-알릴테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab x HOAc
(i) 7-메톡시-1-알릴테트랄린-1-일-카르복실산
부표제 화합물을 상기 실시예 10(ii)에 기재된 방법에 따라 7-메톡시테트랄린-1-일-카르복실산, 메틸 에스테르 0.80 g (3.6 밀리몰, 상기 실시예 10(i) 참고), NaH (오일 중 55 %, 5.4 밀리몰) 0.23 ㎎ 및 브롬화알릴 0.65 g (5.4 밀리몰)으로부터 제조한 후 조생성물을 상기 실시예 10(iii)에 기재된 방법에 따라 EtOH:H2O 40 ㎖ (1:1) 중 KOH 3 g으로 직접 가수분해하였다. 수득량: 0.39 g (44 %).
1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.00 (d, 1H); 6.93 (d, 1H); 6.72 (dd, 1H); 5.64 (m, 1H); 5.05 (m, 2H); 3.75 (s, 3H); 2.85-2.60 (m, 4H); 2.20 (m, 2H); 1.95-1.70 (m, 3H)
(ii) Boc-Aze-Pab x HCOOH
부표제 화합물을 상기 실시예 12(v)에 기재된 방법에 따라 MeOH 50 ㎖ 중 암모늄 포르메이트 3.0 g (50 밀리몰), Pd/C (5 %) 1.0 g, Boc-Aze-Pab(Z) 4.7 g (10 밀리몰, 국제 특허 공개 공보 제94/29336호 참고) 및 포름산 1.0 g (22 밀리몰)으로부터 제조하였다. 조생성물을 CH2Cl250 ㎖ 중에 현탁시키고 여과하고 또다른 CH2Cl2로 세척하였다. 고상 물질을 건조하고 추가로 정제하지 않으며 다음 단계에 사용하였다.
(iii) Boc-Aze-Pab(Teoc)
Teoc-p-니트로페닐 카르보네이트 3.5 g (12.3 밀리몰)을 THF 100 ㎖ 중 Boc-Aze-Pab x HCOOH 3.7 g (10 밀리몰, 상기 단계 (ii)로부터임)의 용액에 첨가한 후 물 20 ㎖ 중 K2CO31.8 g (13 밀리몰)의 용액을 2분에 걸쳐 첨가하였다. 얻어진 용액을 3일 동안 교반시키고 농축하고 잔류물을 EtOAc 150 ㎖ 및 NaOH (0.5M) 50 ㎖ 중에 용해시켰다. 유기층을 염수 50 ㎖씩으로 2회 세척하고 건조하고 (Na2SO4) 농축하였다. 조생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (Si-겔, 염화메틸렌:아세톤, 4:1)를 사용하여 정제하였다. 수득량 4.6 g (96 %).
1H-NMR (500 MHz; CDCl3): δ7.86 (d, 2H); 7.39 (d, 2H); 4.72 (bt, 1H); 4.53 (b, 2H); 3.93 (q, 1H); 3.81 (q, 1H); 2.48 (b, 2H); 1.43 (s, 9H)
(iv) H-Aze-Pab(Teoc) x HCl
염화메틸렌 150 ㎖ 중 Boc-Aze-Pab(Teoc) 4.6 g (9.6 밀리몰, 상기 단계 (ii)로부터임)의 용액을 건조 HCl로 포화시켰다. 용액을 실온에서 10분 동안 마개가 달린 플라스크에 유지시킨 후 농축하였다. 수득량 4.2 g (97 %).
1H-NMR (400 MHz; CD3OD): δ 7.80 (d, 2H); 7.60 (d, 2H); 5.10 (t, 1H); 4.60 (s, 2H); 4.15 (q, 1H); 3.97 (q, 1H); 2.86 (m, 1H); 2.57 (m, 1H)
(v) 7-메톡시-1-알릴테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab(Teoc)
부표제 화합물을 상기 실시예 3(i)에 기재된 방법에 따라 7-메톡시-1-알릴테트랄린-1-일-카르복실산 0.30 g (1.2 밀리몰, 상기 단계 (i)로부터임), TBTU 0.43 g (1.3 밀리몰), H-Aze-Pab(Teoc) 0.60 g (1.3 밀리몰, 상기 단계 (iv)로부터임) 및 DIPEA 0.69 g (5.4 밀리몰)으로부터 제조하였다. 조생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (Si-겔, EtOAc)를 사용하여 정제하였다. 수득량 0.41 ㎎ (56 %).
1H-NMR (500 MHz; CDCl3): (부분입체 이성질체/회전 이성질체로 인한 착물) δ 8.35 (b, 0.5H); 8.20 (bt, 0.5H); 7.90 (d, 1H); 7.85 (d, 1H); 7.90 (d, 1H); 7.35 (d, 1H); 7.01 (t, 1H); 6.75 (m, 1H); 6.65 (d, 0.5H); 6.53 (d, 0.5H); 5.80-5.65 (m, 1H); 5.02 (dd, 1H); 4.96 (m, 1H); 4.87 (dd, 1H); 4.61 (m, 1H); 4.43 (dt, 1H); 4.25 (m, 2H); 3.70 (m+s, 3H); 3.54 (m, 0.5H); 2.95-2.40 (m, 6H); 2.23 (m, 1H); 2.13 (m, 1H); 1.98 (m, 2H); 1.80 (m, 2H); 1.13 (m, 2H); 0.13 (d, 9H)
(vi) 7-메톡시-1-알릴테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab x HOAc
THF 40 ㎖ 중 7-메톡시-1-알릴테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab(Teoc) 0.36 g (0.60 밀리몰, 상기 단계 (v)로부터임)의 용액에 Bu4NF (THF 중 1M) 0.66 ㎖의 용액을 첨가하고 용액을 60 ℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 조생성물을 정제 RPLC (CH3CN:0.1M 암모늄 아세테이트, 50:50)를 사용하여 정제하고 동결 건조시켰다. 수득량 0.22 g (71 %).
1H-NMR (500 MHz; CDCl3): δ 7.77 (dd, 2H); 7.52 (t, 2H); 7.13 (t, 1H); 6.87 (dt, 1H); 6.77 (dd, 1H); 5.71 (m, 1H); 5.02 (m, 2H); 4.53 (b, 1H); 3.85-3.65 (m, 4H); 3.02 (m, 1H); 2.70 (b, 4H); 2.40-2.20 (m, 1H); 2.05-1.70 (b, 8H; 이의 1.92; s)
13C-NMR (100 MHz; D2O): (카르보닐 및(또는) 아미딘 탄소) δ 179.1; 173.7; 167.3; 158.5
LC-MS (m/z) 459 (M-1)
＜실시예 20＞
(S) 또는 (R)-1-히드록시-7-클로로테트랄린-1-일-C(O)-Pro-Pab
(i) 7-아미노-1-테트랄론
암모늄 포르메이트 2 g, Pd/C (5 %) 1 g 및 포름산 0.5 g을 순서대로 메탄올 50 ㎖ 중 7-니트로-1-테트랄론 1.95 g (10 밀리몰)의 용액에 첨가하고 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 용액을 여과하고 여액을 농축하였다. 잔류물을 염화메틸렌 50 + 25 ㎖로 침지시키고 혼합물을 여과하고 농축하였다. 수득량 1.4 g (88 %).
1H-NMR (500 MHz; CDCl3): δ 7.32 (d, 1H); 7.03 (d, 1H); 6.83 (dd, 1H); 3.70 (b, 2H); 2.85 (t, 2H); 2.61 (t, 2H); 2.10 (m, 2H)
(ii) 7-클로로-1-테트랄론
물 10 ㎖에 용해된 NaNO20.7 g (10 밀리몰)을 5분에 걸쳐 농축 HCl(aq) 중 7-아미노-1-테트랄론 1.4 g (8.8 밀리몰, 상기 단계 (i)로부터임)의 빙냉온 용액에 교반하며 첨가하였다. 이어서 얻어진 저온 용액을 농축 HCl(aq) 중 CuCl 1.5 g (15 밀리몰)의 저온 용액에 천천히 첨가한 후 얻어진 용액을 실온에서 2시간 동안 및 60 ℃에서 30분 동안 교반시켰다. 슬러리를 얼음으로 냉각하고 얻어진 침전물을 흡인 여과하고 물로 세척하고 공기 건조하였다. 수득량 1.50 g (94 %).
1H-NMR (500 MHz; CDCl3): δ 8.00 (d, 1H); 7.41 (dd, 1H); 7.20 (d, 1H); 2.95 (t, 2H); 2.66 (m, 2H); 2.14 (m, 2H)
(iii) 7-클로로-1-히드록시테트랄린-1-카르복실산, 에틸 에스테르
문헌 [C.F. Bigge 등, J. Med. Chem. (1993) 36, 1977]에 기재된 방법에 따라 7-클로로-1-테트랄론 1.5 g (8.3 밀리몰, 상기 단계 (ii)로부터임), Me3Si-CN 1.0 g (10 밀리몰) 및 ZnI20.3 g을 사용하여 제조하였다. 수득량 0.8 g (36 %).
1H-NMR (600 MHz; CDCl3): δ 7.72 (s, 1H); 7.25 (d, 1H); 7.17 (d, 1H); 7.09 (dd, 1H); 4.35-4.20 (m, 2H); 2.80 (m, 2H); 2.35 (m, 1H); 2.12-1.92 (m, 3H), 1.25 (m, 3H)
(iv) 7-클로로-1-히드록시테트랄린-1-카르복실산
NaOH (10M) 1 ㎖를 DMSO 20 ㎖ 중 7-클로로-1-히드록시테트랄린-1-카르복실산, 에틸 에스테르 0.8 g (3.1 밀리몰, 상기 단계 (iii)으로부터임)의 용액에 첨가하고 혼합물을 100 ℃로 3시간 동안 가열하였다. 얻어진 혼합물을 파쇄된 얼음 40 g 및 염수 40 ㎖로 희석하고 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 수성층을 2M HCl에 의해 pH 2로 산성화하고 EtOAc 40 ㎖씩으로 2회 추출하였다. 한데 합한 유기층을 건조하고 (Na2SO4) 농축하였다. 수득량 0.22 ㎎ (30 %).
1H-NMR (500 MHz; CDCl3): δ 7.25 (d, 1H); 7.20 (d, 1H); 7.09 (d, 1H); 2.80 (m, 2H); 2.27 (m, 1H); 2.17-2.00 (m, 2H); 1.98 (m, 1H)
(v) 7-클로로-1-히드록시테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab(Z)
HATU 400 ㎎ (1.05 밀리몰)을 DMF 50 ㎖ 중 7-클로로-1-히드록시테트랄린-1-카르복실산 220 ㎎ (1 밀리몰, 상기 단계 (iv)로부터임)의 용액에 첨가한 후 단기간 동안 교반하고 DMF 10 ㎖ 중 H-Aze-Pab(Z) x 2HCl 450 ㎎ (1.02 밀리몰) 및 2,4,6-트리메틸피리딘 425 ㎎ (3.5 밀리몰)의 용액을 적가하였다. 밤새 교반시킨 후 얻어진 혼합물을 NaCl (15 %) 100 ㎖의 수용액으로 희석하고 EtOAc 50 ㎖씩으로 2회 추출하였다. 유기층을 염수 20 ㎖로 세척하고 건조시키고 (Na2SO4) 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (Si-겔, EtOAc)를 사용하여 정제하였다. 수득량 300 ㎎ (52 %).
1H-NMR (400 MHz; CDCl3): (부분입체 이성질체/회전 이성질체로 인한 착물) δ 7.89 (d, 1H); 7.82 (d, 1H); 7.42 (d, 2H); 7.40-7.30 (m, 6H); 7.18 (m, 1H); 7.06 (d, 1H); 5.20 (s, 2H); 4.93 (m, 1H); 4.60-4.40 (m, 3H); 3.83 (m, 0.5H); 3.72 (m, 0.5H); 3.07 (m, 1H); 2.7-2.5 (m, 3H); 2.40 (m, 1H); 2.03-1.80 (m, 5H)
(vi) 7-클로로-1-히드록시테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab x HOAc
아니졸 65 ㎎ (0.6 밀리몰) 및 트리플루오로메탄술폰산 400 ㎎ (2.6 밀리몰)을 순서대로 염화메틸렌 20 ㎖ 중 7-클로로-1-히드록시테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab(Z) 300 ㎎ (0.52 밀리몰, 상기 단계 (v)로부터임)의 용액에 첨가하고 용액을 실온에서 10분 동안 교반시켰다. 물 20 ㎖를 첨가하고 유기상을 분리하고 제거한 후 수성상을 포화 NaHCO3(aq)에 의해 pH 4-5로 조절하였다. 용액을 부분적으로 농축하고 조생성물을 정제 RPLC (CH3CN:물, 10:90 내지 90:10)를 사용하여 정제하였다. 해당 분획물을 부분적으로 농축하고 HOAc (농축) 몇 방울을 첨가하고 용액을 동결 건조시켰다. 수득량 40 ㎎ (15 %).
1H-NMR (500 MHz; CD3OD): δ 7.78 (dd, 2H); 7.59 (m, 2H); 7.30 (d, 1H); 7.22 (d, 1H); 7.15 (d, 1H); 4.65-4.35 (m, 3H); 4.20-3.90 (m, 1H); 2.85-2.70 (m, 1H); 2.55 (m, 1H); 2.35-1.95 (m, 9H)
13C-NMR (100 MHz; CDCl3): (카르보닐 및(또는) 아미딘 탄소) δ 177.0; 172.8; 167.9
＜실시예 21＞
1-n-프로필-7-메톡시테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab x HOAc
소량의 Pd/C (10 %)를 EtOAc 5 ㎖ 중 1-알릴-7-메톡시테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab x HOAc 80 ㎎ (0.15 밀리몰, 상기 실시예 19 참고)의 용액에 첨가하고 혼합물을 실온 및 대기압에서 2시간 동안 수소화하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 얻어진 용액을 농축하였다. 물로부터 동결 건조하여 표제 화합물 68 ㎎ (85 %)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.77 (t, 2H); 7.52 (t, 2H); 7.12 (t, 1H); 6.87 (m, 1H); 6.75 (d, 1H); 4.75 (m, 1H; 부분적으로 가려짐); 4.54 (s, 2H); 3.77 (m, 4H); 3.66 (m, 1H); 3.10 (m, 1H); 2.70 (b, 2H); 2.30 (m, 1H); 2.1-1.6 (m, 10H; 이의 1.91, s, 3H); 1.25 (m, 1H); 1.10 (m, 1H); 0.83 (q, 3H)
LC-MS (m/z) 463 (M + 1)+
＜실시예 22＞
6-클로로-4-히드록시크로만-4-일-C(O)-Aze-Pab x HOAc
(i) 6-클로로-4-히드록시크로만-4-일-카르복실산, 메틸 에스테르
부표제 화합물을 문헌 [Bigge 등, J. Med. Chem (1993) 36, 1977]에 기재된 방법에 따라 6-클로로크로마논 2.45 g (13.4 밀리몰), Me3SiCN 1.51 g (15.2 밀리몰) 및 ZnI240 ㎎으로부터 제조하였다. 수득량 0.58 g (18 %).
1H-NMR (300 MHz; CDCl3): δ 7.17 (d, 1H); 7.08 (d, 1H); 6.82 (d, 1H); 4.41 (m, 1H); 4.37 (m, 1H); 2.47 (m, 1H); 2.09 (m, 1H)
(ii) 6-클로로4-히드록시크로만-4-일 카르복실산
LiOH·H2O 0.19 g (4.6 밀리몰) 및 물 4 ㎖를 THF 6 ㎖ 중 6-클로로-4-히드록시크로만-4-일-카르복실산, 메틸 에스테르 0.56 g (2.3 밀리몰, 상기 단계 (i)로부터임)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 THF를 증발시키고 수용액을 염화메틸렌으로 세척하였다. 반응 혼합물을 HCl (2M)로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4) 증발시켜 천천히 결정화되는 오일을 얻었다. 수득량: 490 ㎎ (93 %).
LC-MS (m/z) 228 (M - 1)-
(iii) 6-클로로-4-히드록시크로만-4-일-C(O)-Aze-Pab(Teoc)
DMF 5 ㎖ 중 6-클로로-4-히드록시크로만-4-일-카르복실산 222 ㎎ (1.00 밀리몰, 상기 단계 (ii)로부터임) 및 HATU 370 ㎎ (0.97 밀리몰)의 용액을 0 ℃에서 1.5시간 동안 교반시키고 H-Aze-Pab(Teoc) x HCl 440 ㎎ (0.98 밀리몰, 상기 실시예 19(iv) 참고) 및 2,4,6-트리메틸피리딘 0.48 g (3.9 밀리몰)의 혼합물을 0 ℃에서 첨가하였다. 3시간 동안 0 ℃에서 교반한 후 반응 혼합물을 농축하고 조생성물을 정제 RPLC (CH3CN:0.1M 암모늄 아세테이트(55:45))를 사용하여 정제하였다. 해당 분획물을 부분적으로 농축하고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4) 농축하여 부분입체 이성질체 혼합물 350 ㎎ (67 %)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.31 (m, 1H); 7.19 (dt, 1H); 7.09 (d, 0.5H); 7.00 (d, 0.5H); 6.88 (dd, 1H); 4.93 (m, 1H); 4.80 (br, 0.5H); 4.61 (dd, 1H); 4.53-4.43 (m, 2H); 4.36 (m, 1H); 4.15 (t, 1H); 3.89 (m, 0.5H); 3.74 (m, 0.5H); 3.09 n(m, 1H); 2.46-2.28 (m, 1H); 2.21 (m, 1H); 1.96 (m, 1H); 0.06 (s, 9H);
13C-NMR (100 MHz; CDCl3): (카르보닐 및(또는) 아미딘 탄소) δ 176.9; 171.5; 171.3; 169.8; 155.4; 155.2
LC-MS (m/z) 588 (M + 1)+
(iv) 6-클로로-4-히드록시크로만-4-일-C(O)-Aze-Pab x HOAc
Bu4NF (THF 중 1.0M) 0.35 ㎖를 0 ℃에서 THF 20 ㎖ 중 6-클로로-4-히드록시크로만-4-일-C(O)-Aze-Pab(Teoc) 190 ㎎ (0.32 밀리몰, 상기 단계 (iii)으로부터임)의 용액에 첨가하였다. 용액을 2일 동안 40 ℃에서 교반시켰다. 용액을 농축하고 조 물질을 정제 RPLC (CH3CN:0.1M 암모늄 아세테이트 (25:75))를 사용하여 정제하였다. 수득량: 115 ㎎ (71 %).
1H-NMR (400 MHz; CD3OD): δ 7.73 (m, 2H); 7.55 (m, 2H); 7.28 (dd, 1H); 7.15 (m, 1H); 6.79 (m, 1H); 4.60 (m, 1H); 4.47 (m, 2H); 4.33 (m, 1H); 4.15 (m, 2H); 2.8-2.46 (m, 1H); 2.38 (m, 1H); 2.23 (m, 1H); 2.06 (m, 1H); 1.90 (s, 3H)
13C-NMR (100 MHz; CDCl3): (카르보닐 및(또는) 아미딘 탄소) δ 175.9; 175.6; 174.4; 173.1; 173.0
LC-MS (m/z) 444 (M + 1)+
＜실시예 23＞
4-히드록시크로만-4-일-C(O)-Aze-Pab x HOAc
Pd/C (5 %) 25 ㎎을 EtOH 5 ㎖ 중 6-클로로-4-히드록시크로만-4-일-C(O)-Aze-Pab x HOAc 14.7 ㎎ (0.029 밀리몰, 상기 실시예 22 참고)의 용액에 첨가하고 혼합물을 주위 온도 및 압력에서 1일 동안 수소화하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 조생성물을 정제 RPLC (CH3CN:0.1M 암모늄 아세테이트 (25:75))를 사용하여 정제하였다. 해당 분획물을 농축하였다. 동결 건조하여 표제 화합물 4 ㎎ (30 %)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz; CD3OD): δ 7.79 (m, 2H); 7.56 (m, 2H); 7.4-7.2 (m, 2H); 7.00 (m, 2H); 4.96 (dd, 1H); 4.5-4.3 (m, 2H); 4.20 (m, 2H); 3.88 (m, 1H); 2.8-2.4 (m, 2H); 2.27 (m, 1H); 2.17 (m, 1H); 2.07 (s, 3H)
13C-NMR (100 MHz; CDCl3): (카르보닐 및(또는) 아미딘 탄소) δ 173.7; 167.7
LC-MS (m/z) 409 (M + 1)+
＜실시예 24＞
6,8-디클로로-4-히드록시크로만-4-일-C(O)-Aze-Pab x HOAc
(i) 6,8-디클로로-4-히드록시크로만-4-일 카르복실산, 메틸 에스테르
부표제 화합물을 문헌 [Bigge 등, J. Med. Chem. 1993, 36, 1977]에 기재된 방법에 따라 6,8-디클로로크로만 1.36 g (6.27 밀리몰), Me3SiCN 0.68 g (6.9 밀리몰) 및 ZnI220 ㎎으로부터 제조하였다. 수득량 0.52 g (30 %).
1H-NMR (300 MHz; CDCl3): δ 7.30 (s, 1H); 7.00 (s, 1H); 4.53 (m, 1H); 4.33 (m, 1H); 3.83 (s, 3H); 2.47 (m, 1H); 2.12 (m, 1H)
(ii) 6,8-디클로로-4-히드록시크로만-4-일-카르복실산
LiOH·H2O 0.15 g (3.6 밀리몰) 및 물 2 ㎖를 THF 5 ㎖ 중 6,8-디클로로-4-히드록시크로만-4-일 카르복실산, 메틸 에스테르 0.50 g (1.8 밀리몰, 상기 단계 (i)로부터임)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시키고 THF를 증발시키고 수성상을 염화메틸렌으로 세척하였다. 반응 혼합물을 HCl (2M)로 산성화하고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4) 증발하여 부표제 화합물을 얻었다. 수득량: 390 ㎎ (83 %).
LC-MS (m/z) 262 (M - 1)+
(iii) 6,8-디클로로-4-히드록시크로만-4-일-C(O)-Aze-Pab(Teoc)
부표제 화합물을 상기 실시예 22(iii)에 기재된 방법에 따라 6,8-디클로로-4-히드록시크로만-4-일-카르복실산 100 ㎎ (0.38 밀리몰, 상기 단계 (ii)로부터임), HATU 160 ㎎ (0.42 밀리몰), H-Aze-Pab(Teoc) x HCl 190 ㎎ (0.42 밀리몰, 실시예 19(iv) 참고) 및 2,4,6-트리메틸피리딘 0.19 g (1.6 밀리몰)으로부터 제조하였다. 조생성물을 정제 RPLC (CH3CN:0.1M 암모늄 아세테이트 (55:45))를 사용하여 정제하였다. 해당 분획물을 부분적으로 농축하고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 건조하고 (Na2SO4) 농축하여 부분입체 이성질체 혼합물 206 ㎎ (87 %)을 얻었다.
LC-MS (m/z) 623 (M + 1)+
(iv) 6,8-디클로로-4-히드록시크로만-4-일-C(O)-Aze-Pab x HOAc
표제 화합물을 상기 실시예 19(vi)에 기재된 방법에 따라 6,8-디클로로-4-히드록시크로만-4-일-C(O)-Aze-Pab(Teoc) 150 ㎎ (0.24 밀리몰, 상기 단계 (iii)으로부터임) 및 Bu4NF 0.10 g (0.32 밀리몰)으로부터 제조하였다. 조 물질을 정제 RPLC (CH3CN:0.1M 암모늄 아세테이트 (30:70))를 사용하여 정제하였다. 수득량 45 ㎎ (35 %).
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ7.73 (m, 2H); 7.54 (m, 2H); 7.32 (m, 2H), 7.23 (d, 1H); 4.65-4.40 (m, 4H); 4.30 (m, 2H); 4.17-3.97 (m, 1H); 2.8-2.5 (m, 1H); 2.40 (m, 1H); 2.35-2.20 (m, 1H); 2.15 (m, 2H); 1.95 (s, 3H)
13C-NMR (100 MHz; CDCl3): (카르보닐 및(또는) 아미딘 탄소) δ 175.4; 174.0; 174.3; 173.0; 168.1
LC-MS (m/z) 477 (M + 1)+
＜실시예 25＞
6-플루오로-4-히드록시크로만-4-일-C(O)-Aze-Pab x HOAc
(i) 6-플루오로-4-히드록시크로만-4-일-카르복실산, 메틸 에스테르
부표제 화합물을 문헌 [Bigge 등, J. Med. Chem. 1993, 36, 1977]에 기재된 방법에 따라 6-플루오로크로마논 2.53 g (15.2 밀리몰), Me3SiCN 1.66 g (16.7 밀리몰) 및 ZnI23 ㎎으로부터 제조하였다. 수득량: 2.51 g (73 %).
1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 6.93 (m, 1H); 6.82 (m, 2H); 4.34 (m, 1H); 4.23 (dt, 1H); 3.81 (s, 3H); 2.47 (m, 1H); 2.10 (m, 1H)
(ii) 6-플루오로-4-히드록시크로만-4-일-카르복실산
물 30 ㎖ 중 LiOH·H2O 0.95 g (22.6 밀리몰)의 용액을 THF 10 ㎖ 중 6-플루오로-4-히드록시크로만-4-일-카르복실산, 메틸 에스테르 2.47 g (10.9 밀리몰, 상기 단계 (i)로부터임)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반시키고 THF를 증발시키고 수성층을 HCl (2M)로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4) 증발하여 부표제 화합물을 얻었다. 수득량: 1.41 g (61 %).
LC-MS (m/z) 211 (M - 1)_
(iii) 6-플루오로-4-히드록시크로만-4-일-C(O)-Aze-Pab(Z)
부표제 화합물을 상기 실시예 22(iii)에 기재된 방법에 따라 6-플루오로-4-히드록시크로만-4-일-카르복실산 250 ㎎ (1.18 밀리몰, 상기 단계 (ii)로부터임), HATU 500 ㎎ (1.32 밀리몰), H-Aze-Pab(Z) x HCl 570 ㎎ (1.3 밀리몰, 국제 특허 공개 공보 제97/02284호에 기재된 방법에 따라 제조됨) 및 2,4,6-트리메틸피리딘 0.70 g (5.3 밀리몰)으로부터 제조하였다. 조생성물을 정제 RPLC (CH3CN:0.1M 암모늄 아세테이트, 55:45)를 사용하여 정제하였다. 해당 분획물을 부분적으로 농축하고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4) 농축하여 부분입체 이성질체 혼합물 290 ㎎ (40 %)을 얻었다.
FAB-MS (m/z) 561 (M + 1)+.
(iv) 6-플루오로-4-히드록시크로만-4-일-C(O)-Aze-Pab x HOAc
HOAc 80 ㎕ 및 Pd/C (5 %) 93 ㎎을 EtOH 10 ㎖ 중 6-플루오로-4-히드록시크로만-4-일-C(O)-Aze-Pab(Z) 140 ㎎ (0.25 밀리몰, 상기 단계 (iii)으로부터임)의 용액에 첨가하고 혼합물을 주위 온도 및 압력에서 4시간 동안 수소화하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 용액을 농축하고 조 물질을 정제 RPLC (CH3CN:0.1M 암모늄 아세테이트 (20:80))를 사용하여 정제하였다. 수득량 72 ㎎ (59 %).
1H-NMR (400 MHz; D2O): δ 7.78 (dd, 1H); 7.73 (d, 1H); 7.55 (m, 2H); 7.18-6.96 (m, 3H); 4.96 (dd, 1H); 4.58 (s, 1H); 4.50-4.35 (m, 2H); 4.19 (m, 2H); 2.63 (m, 1H); 2.45 (m, 1H); 2.35-2.12 (m, 2H); 1.98 (s, 3H)
13C-NMR (100 MHz; D2O): (카르보닐 및(또는) 아미딘 탄소) δ 176.1; 175.9; 174.7; 173.7; 167.6
＜실시예 26＞
4-히드록시-6-메틸크로만-4-일-C(O)-Aze-Pab x HOAc
(i) 4-히드록시-6-메틸크로만-4-일-카르복실산, 메틸 에스테르
부표제 화합물을 문헌 [Bigge 등, J. Med. Chem. 1993, 36, 1977]에 기재된 방법에 따라 6-메틸크로마논 3.11 g (19.2 밀리몰), Me3SiCN 2.1 g (21.2 밀리몰) 및 ZnI220 ㎎으로부터 정제하였다. 수득량: 2.80 g (62 %).
1H-NMR (300 MHz; CDCl3): δ 7.01 (dd, 1H); 6.89 (d, 1H); 6.77 (d, 1H); 4.37 (dt, 1H); 4.32-4.20 (m, 3H); 2.49 (m, 2H); 2.34 (s, 3H); 2.08 (m, 1H); 1.24 (t, 3H)
(ii) 4-히드록시-6-메틸크로만-4-일-카르복실산
물 15 ㎖ 중 LiOH·H2O 0.78 g (18.6 밀리몰)의 용액을 THF 10 ㎖ 중 4-히드록시-6-메틸크로만-4-일-카르복실산, 메틸 에스테르 2.2 g (9.3 밀리몰, 상기 단계 (i)로부터임)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 THF를 증발시키고 수성상을 에테르로 세척하였다. 얻어진 용액을 HCl (2M)로 산성화하고 에테르로 추출하였다. 유기층을 건조하고 (Na2SO4) 증발하여 부표제 화합물을 얻었다. 수득량: 1.21 ㎎ (62 %).
1H-NMR (300 MHz; CD3OD): δ 7.06 (d, 1H); 6.98 (d, 1H); 6.69 (d, 1H); 4.32 (m, 1H); 4.17 (m, 1H); 2.50 (m, 1H); 2.21 (s, 3H); 2.03 (m, 1H)
LC-MS (m/z) 207 (M - 1)-
(iii) 4-히드록시-6-메틸크로만-4-일-C(O)-Aze-Pab(Z)
부표제 화합물을 상기 실시예 22(iii)에 기재된 방법에 따라 4-히드록시-6-메틸크로만-4-일-카르복실산 310 ㎎ (1.49 밀리몰, 상기 단계 (ii)로부터임), HATU 620 ㎎ (1.63 밀리몰), H-Aze-Pab(Z) 790 ㎎ (2.2 밀리몰, 국제 특허 공개 공보 제97/02284호에 기재된 방법에 따라 제조됨) 및 2,4,6-트리메틸피리딘 0.37 g (3.0 밀리몰)으로부터 제조하였다. 조생성물을 정제 RPLC (CH3CN:0.1M 암모늄 아세테이트 (45:55))를 사용하여 정제하였다. 해당 분획물을 부분적으로 농축하고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 건조하고 (Na2SO4) 농축하여 부분입체 이성질체 혼합물 675 ㎎ (81 %)을 얻었다.
LC-MS (m/z) 557 (M + 1)+
(iv) 4-히드록시-6-메틸크로만-4-일-C(O)-Aze-Pab x HOAc
HOAc 80 ㎕ 및 Pd/C (5 %) 150 ㎎을 EtOH 10 ㎖ 중 용해된 4-히드록시-6-메틸크로만-4-일-C(O)-Aze-Pab(Z) 240 ㎎ (0.43 밀리몰, 상기 단계 (iii)으로부터임)의 용액에 첨가하고 혼합물을 주위 온도 및 압력에서 밤새 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켰다. 동결 건조하여 표제 화합물 159 ㎎ (76 %)을 얻었다.
1H-NMR (500 MHz; CD3OD): δ 7.72 (dd, 2H); 7.53 (dd, 2H); 7.08 (d, 1H); 7.00 (d, 1H); 6.71 (d, 1H); 4.84 (m, 부분적으로 가려짐); 4.60 (m, 1H); 4.46 (m, 1H); 4.29 (m, 2H); 4.14 (t, 1H); 2.40 (m, 2H); 2.26-2.10 (m, 3H); 2.00 (m, 1H); 1.90 (s, 3H)
13C-NMR (100 MHz; CD3OD): (카르보닐 및(또는) 아미딘 탄소) δ 176.6; 174.5; 173.1; 168.1
LC-MS (m/z) 423 (M + 1)+
＜실시예 27＞
8-클로로-4-히드록시-6-메톡시크로만-4-일-C(O)-Aze-Pab x HOAc
(i) 에틸-3-(2-클로로-4-메톡시페녹시)프로피오네이트
나트륨 0.055 g (2.4 밀리몰) 및 에탄올 1.5 ㎖를 2-클로로-4-메톡시페놀 5.20 g (32.8 밀리몰)의 용융물에 첨가하였다. 모든 나트륨을 용해시킬때 에틸 아크릴레이트 4.1 g (41 밀리몰)을 첨가하고 혼합물을 105 ℃에서 7일 동안 가열하였다. 이어서 혼합물을 실온으로 냉각하고 에테르 및 물 사이에 분배시켰다. 혼합물을 HCl (2M, 수성)로 산성화시키고 에테르로 3회 추출하였다. 한데 합한 유기층을 NaOH (2M, 수성)로 세척하고 건조시키고 (CaCl2) 증발시켰다. 조생성물 2.7 g을 정제 RPLC (CH3CN:0.1M 암모늄 아세테이트 (60:40))를 사용하여 정제하였다. 수득량 1.90 g (22 %).
(ii) 3-(2-클로로-4-메톡시페녹시)프로피온산
물 20 ㎖ 중에 LiOH·H2O 0.67 g (16 밀리몰)의 용액을 THF 10 ㎖ 중 에틸 3-(2-클로로-4-메톡시페녹시)프로피오네이트 1.90 g (7.3 밀리몰, 상기 단계 (i)로부터임)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고 THF를 증발시키고 수성상을 에테르로 세척하였다. 얻어진 용액을 HCl (2M)로 산성화하고 에테르로 추출하였다. 유기층을 건조하고 (Na2SO4) 증발시켜 부표제 화합물 0.90 g (54 %)을 얻었다.
LC-MS (m/z) 229 (M - 1)_
(iii) 8-클로로-6-메톡시크로만-4-온
오염화인 1.3 g (6.2 밀리몰)을 벤젠 10 ㎖ 중 3-(2-클로로-4-메톡시페녹시)프로피온산 0.85 g (3.7 밀리몰, 상기 단계 (ii)로부터임)의 현탁액에 첨가하였다. 얻어진 투명 용액을 비점까지 빠르게 가열한 후 얼음조에서 냉각시켰다. 염화알루미늄 1.5 g (11 밀리몰)을 부분적으로 첨가하고 첨가를 완결한 후 빙수를 첨가하였다. 에테르로 추출하며 유기층을 NaHCO3/수성 및 NaOH (2M, 수성)로 세척하고 건조하고 (Na2SO4) 농축하여 부표제 화합물 0.73 g (93 %)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz; CDCl3): δ 7.27 (d, 1H); 7.19 (d, 2H); 4.59 (t, 2H); 3.80 (s, 3H); 2.81 (t, 2H)
(iv) 8-클로로-4-히드록시-6-메톡시크로만-4-일-카르복실 아미드
부표제 화합물을 문헌 [Bigge 등, J. Med. Chem. 1993, 36, 1977]에 기재된 방법에 따라 상응하는 메틸 에스테르를 제조하기 위해 시도하는 동안 8-클로로-6-메톡시크로마논 0.73 g (3.4 밀리몰, 상기 단계 (iii)으로부터임), Me3SiCN 0.94 g (7.6 밀리몰) 및 ZnI250 ㎎으로부터 얻었다. 조생성물은 소량의 상응하는 메틸 에스테르 및 다량의 아미드를 포함하였다. 아미드를 정제 RPLC (CH3CN:0.1M 암모늄 아세테이트, 30:70 내지 70:30)에 의해 정제하였다. 수득량 0.39 g (44 %).
LC-MS (m/z) 256 (M - 1)_.
(v) 8-클로로-4-히드록시-6-메톡시크로만-4-일-카르복실산
KOH 1.2 g (21 밀리몰) 및 물 25 ㎖를 i-PrOH 25 ㎖ 중 4-히드록시-8-클로로-6-메톡시크로만-4-일-카르복실 아미드 0.39 g (1.5 밀리몰, 상기 단계 (iv)로부터임)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시키고 i-PrOH를 증발시키고 수용액을 에테르로 세척하였다. 반응 혼합물을 HCl (2M)로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조하고 (Na2SO4) 증발시켰다. 수득량: 0.38 ㎎ (97 %).
LC-MS (m/z) 257 (M -1)_.
(vi) 8-클로로-4-히드록시-6-메톡시크로만-4-일-C(O)-Aze-Pab(Teoc)
부표제 화합물을 상기 실시예 22(iii)에 기재된 방법에 따라 4-히드록시-8-클로로-6-메톡시크로만-4-일-카르복실산 260 ㎎ (1.00 밀리몰, 단계 (v)로부터임), HATU 420 ㎎ (1.1 밀리몰), H-Aze-Pab(Teoc) x HCl 490 ㎎ (1.1 밀리몰, 상기 실시예 19(iv) 참고) 및 2,4,6-트리메틸피리딘 600 ㎎ (4.5 밀리몰)으로부터 제조하였다. 조생성물을 정제 RPLC (CH3CN:0.1M 암모늄 아세테이트 (55:45))를 사용하여 정제하였다. 해당 분획물을 부분적으로 농축하고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 건조하고 (Na2SO4) 농축하여 부분입체 이성질체 혼합물 340 ㎎ (55 %)을 얻었다.
LC-MS (m/z) 617 (M + 1)+
(vii) 8-클로로-4-히드록시-6-메톡시크로만-4-일-C(O)-Aze-Pab x HOAc
표제 화합물을 상기 실시예 19(vi)에 기재된 방법에 따라 4-히드록시-8-클로로-6-메톡시크로만-4-일-C(O)-Aze-Pab(Teoc) 150 ㎎ (0.24 밀리몰, 상기 단계 (vi)으로부터임) 및 Bu4NF (THF 중 1.0M) 0.32 ㎖로부터 제조하였다. 조 물질을 정제 RPLC (CH3CN:0.1M 암모늄 아세테이트 (20:80))를 사용하여 정제하였다. 수득량 113 ㎎ (87 %).
1H-NMR (400 MHz; CD3OD): δ 7.69 (d, 2H); 7.54 (d, 2H); 6.90 (d, 1H); 6.85 (d, 1H); 4.57 (m, 3H); 4.48-4.30 (m, 4H); 4.17 (m, 2H); 4.00 (m, 1H); 2.8-2.5 (m, 2H); 2.40 (m, 2H); 2.26 (m, 1H); 2.15 (m, 2H); 2.06 (d, 1H)
LC-MS (m/z) 473 (M - 1)-
＜실시예 28＞
6-클로로-4-히드록시-8-메틸크로만-4-일-C(O)-Aze-Pab x HOAc
(i) 에틸 3-(4-클로로-2-메틸페녹시)프로피오네이트
부표제 화합물을 상기 실시예 27(i)에 기재된 방법에 따라 4-클로로-2-메틸페놀 4.99 g (35.0 밀리몰), 나트륨 0.055 g (2.4 밀리몰), 에탄올 1.5 ㎖ 및 에틸 아세테이트 4.1 g (41 밀리몰)으로부터 제조하였다. 조생성물 1.98 g (23 %)을 추가로 정제하지 않으며 다음 단계에 사용하였다.
(ii) 3-(4-클로로-2-메틸페녹시)프로피온산
물 10 ㎖ 중 LiOH·H2O 0.50 g (12 밀리몰)의 용액을 THF 20 ㎖ 중 에틸 3-(4-클로로-2-메틸페녹시)프로피오네이트 1.98 g (8.15 밀리몰, 상기 단계 (i)로부터임)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고 THF를 증발시키고 수성상을 에테르로 세척하였다. 얻어진 용액을 HCl (2M)로 산성화한 후 고상 물질을 침전시켰다. 생성물을 여과하고 공기 건조하여 부표제 화합물 0.62 g (35 %)을 얻었다.
LC-MS (m/z) 213 (M - 1)_.
(iii) 6-클로로-8-메틸크로만-4-온
오염화인 0.95 g (4.6 밀리몰)을 벤젠 10 ㎖ 중 3-(4-클로로-2-메틸페녹시)프로피온산 0.59 g (2.7 밀리몰, 상기 단계 (ii)로부터임)의 현탁액에 첨가하였다. 얻어진 투명 용액을 비점까지 빠르게 가열한 후 얼음조에서 냉각시켰다. 염화알루미늄 1.0 g (7.5 밀리몰)을 부분적으로 첨가하고 첨가를 완결한 후 빙수를 첨가하였다. 에테르로 추출하며 유기층을 NaHCO3/수성 및 NaOH (2M, 수성)로 세척하고 건조하고 (Na2SO4) 농축하여 부표제 화합물 0.27 g (50 %)을 얻었다.
1H-NMR (500 MHz; CDCl3): δ 7.70 (d, 1H); 7.29 (d, 2H); 4.56 (t, 2H); 2.79 (t, 2H); 2.22 (s, 3H)
(iv) 6-클로로-4-히드록시-8-메틸크로만-4-일-카르복실 아미드
부표제 화합물을 문헌 [Bigge 등, J. Med. Chem. 1993, 36, 1977]에 기재된 방법에 따라 상기 실시예 27(iv)에 기재한 바와 같이 6-클로로-8-메틸크로마논 0.27 g (1.37 밀리몰, 상기 단계 (iii)으로부터임), Me3SiCN 0.29 g (1.52 밀리몰) 및 ZnI246 ㎎으로부터 제조하였다. 조생성물은 소량의 상응하는 메틸 에스테르 및 다량의 아미드를 포함하였다. 아미드를 정제 RPLC (CH3CN:0.1M 암모늄 아세테이트, 30:70 내지 70:30)를 사용하여 정제하였다. 수득량 0.17 g (50 %).
LC-MS (m/z) 240 (M - 1)_.
(v) 6-클로로-4-히드록시-8-메틸크로만-4-일-카르복실산
KOH 1.25 g (22.3 밀리몰) 및 물 20 ㎖를 i-PrOH 20 ㎖ 중 4-히드록시-6-클로로-8-메틸크로만-4-일-카르복실 아미드 0.17 g (0.69 밀리몰, 상기 단계 (iv)로부터임)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시키고 i-PrOH를 증발시키고 수용액을 에테르 세척하였다. 반응 혼합물을 HCl (2M)로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조하고 (Na2SO4) 증발시켰다. 수득량 0.13 g (78 %).
(vi) 6-클로로-4-히드록시-8-메틸크로만-4-일-C(O)-Aze-Pab(Teoc)
DMF 5 ㎖ 중 6-클로로-4-히드록시-8-메틸크로만-4-일 카르복실산 130 ㎎ (0.54 밀리몰, 상기 단계 (v)로부터임) 및 HATU 220 ㎎ (0.59 밀리몰)의 용액을 0 ℃에서 1.5시간 동안 교반시키고 DMF 3 ㎖ 중 H-Aze-Pab(Teoc) x HCl 270 ㎎ (0.59 밀리몰, 상기 실시예 19(iv) 참고) 및 2,4,6-트리메틸피리딘 320 ㎖ (2.4 밀리몰)의 혼합물을 0 ℃에서 첨가하였다. 3시간 동안 0 ℃에서 교반한 후 반응 혼합물을 농축하고 조생성물을 정제 RPLC (CH3CN:0.1M 암모늄 아세테이트 (55:45))를 사용하여 정제하였다. 해당 분획물을 부분적으로 농축하고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4) 농축하여 부분입체 이성질체 혼합물 79 ㎎ (24 %)을 얻었다.
LC-MS (m/z) 601 (M - 1).
(vii) 6-클로로-4-히드록시-8-메틸크로만-4-일-C(O)-Aze-Pab x HOAc
Bu4NF (THF 중 1.0M) 0.20 ㎖를 0 ℃에서 THF 5 ㎖ 중 6-클로로-4-히드록시-8-메틸크로만-4-일-C(O)-Aze-Pab(Teoc) 79 ㎎ (0.13 밀리몰, 상기 단계 (vi)로부터임)의 용액에 첨가하였다. 용액을 60 ℃에서 밤새 교반시킨 후 농축시켰다. 조 물질을 정제 RPLC (CH3CN:0.1M 암모늄 아세테이트 (20:80))를 사용하여 정제하였다. 수득량 37 ㎎ (54 %).
1H-NMR (400 MHz; CD3OD): δ 7.72 (m, 2H); 7.54 (m, 2H); 7.15-6.98 (m, 2H); 4.60 (m, 1H); 4.5-4.3 (m, 3H); 4.25-4.10 (m, 2H); 4.03 (m, 1H); 2.80-2.45 (m, 1H); 2.37 (m, 1H); 2.26 (m, 1H); 2.14 (s, 3H); 2.05 (d, 1H); 1.92 (s, 3H)
LC-MS (m/z) 473 (M - 1)-
＜실시예 29＞
(S) 또는 (R)-1-히드록시-7-메톡시테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab(O-C(O)-i-Pr)
2-메틸프로판산 무수물 7.3 ㎎ (46 마이크로몰)을 염화메틸렌 1 ㎖ 중 (S) 또는 (R)-1-히드록시-7-메톡시테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab(OH) 20 ㎎ (44 마이크로몰, 상기 실시예 14 참고) 및 Et3N 4.9 ㎎ (49 마이크로몰)의 빙냉온 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 염화메틸렌으로 추가로 희석하고 물로 3회 및 염수로 1회 세척하고 건조하고 (Na2SO4) 농축하였다. 조생성물을 정제 RPLC (CH3CN:0.1M 암모늄 아세테이트 (40:60))를 사용하여 정제하고 해당 분획물을 농축하였다. 동결 건조하여 표제 화합물 13 ㎎ (56 %)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz; CDCl3); δ 7.90 (m, 1H); 7.65 (d, 2H); 7.29 (d, 2H); 7.05 (d, 1H); 6.83 (dd, 1H); 6.67 (d, 1H); 5.13 (b, 2H); 4.93 (dd, 1H); 4.48 (m, 3H); 3.84 (m, 1H); 3.76 (s, 3H); 3.03 (m, 1H); 2.85-2.70 (m, 2H); 2.5-2.7 (m, 2H); 2.25 (m, 1H); 2.00-1.93 (m, 4H); 1.29 (d, 6H)
13C-NMR (75 MHz; CDCl3): (카르보닐 및(또는) 아미딘 탄소) δ 177.7; 174.3; 170.3
LC-MS (m/z) 523 (M + 1)+
＜실시예 30＞
(S) 또는 (R)-1-히드록시-7-메톡시테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab(O-C(O)-Et)
프로판산 무수물 9.5 ㎎ (73 마이크로몰)을 염화메틸렌 1 ㎖ 중 (S) 또는 (R)-1-히드록시-7-메톡시테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab(OH) 30 ㎎ (66 마이크로몰, 상기 실시예 14 참고) 및 Et3N 7.4 ㎎ (73 마이크로몰)의 빙냉온 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 조생성물을 정제 RPLC (CH3CN:0.1M 암모늄 아세테이트, 30:70 내지 40:60)를 사용하여 정제하고 해당 분획물을 농축하였다. 동결 건조하여 표제 화합물 19 ㎎ (56 %)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.93 (t, 1H); 7.67 (d, 2H); 7.32 (d, 2H); 7.06 (d, 1H); 6.83 (dd, 1H); 6.68 (d, 1H); 5.12 (b, 2H); 4.93 (dd, 1H); 4.50 (m, 2H); 3.84 (m, 1H); 3.76 (s, 3H); 3.03 (m, 1H); 2.67-2.50 (m, 2H); 2.5-2.7 (m, 4H); 2.26 (m, 1H); 1.92 (m, 4H); 1.26 (t, 3H)
13C-NMR (100 MHz; CDCl3): (카르보닐 및(또는) 아미딘 탄소) δ 178.8; 173.1; 171.4
LC-MS (m/z) 509 (M + 1)+
＜실시예 31＞
(S) 또는 (R)-1-히드록시-7-메톡시테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab(O-C(O)-Ch)
시클로헥산카르복실산 염화물 7.3 ㎎ (46 마이크로몰)을 염화메틸렌 1 ㎖ 중 (S) 또는 (R)-1-히드록시-7-메톡시테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab(OH) 30 ㎎ (66 마이크로몰, 상기 실시예 14 참고) 및 Et3N 7 ㎎ (73 마이크로몰)의 빙냉온 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 염화메틸렌으로 추가로 희석하고 물로 3회 및 염수로 1회 세척하고 건조하고 (Na2SO4) 농축하였다. 조생성물을 정제 RPLC (CH3CN:0.1M 암모늄 아세테이트 (40:60))를 사용하여 정제하고 해당 분획물을 농축하였다. 동결 건조하여 표제 화합물 18 ㎎ (50 %)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.91 (t, 1H); 7.67 (d, 2H); 7.30 (d, 2H); 7.06 (d, 1H); 6.83 (m, 1H); 6.67 (d, 1H); 5.09 (b, 2H); 4.93 (dd, 1H); 4.50 (m, 3H); 3.83 (m, 1H); 3.76 (s, 3H); 3.02 (q, 1H); 2.68-2.45 (m, 3H); 2.26 (m, 1H); 2.1-1.9 (m, 6H); 1.83 (m, 2H); 1.70 (m, 1H); 1.59 (m, 2H); 1.32 (m, 3H)
13C-NMR (100MHz; CDCl3): (카르보닐 및(또는) 아미딘 탄소) δ 178.7; 174.2; 171.4
LC-MS (m/z) 563 (M + 1)+
＜실시예 32＞
(S) 또는 (R)-1-히드록시-7-메톡시테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab(O-알릴)
(i) (S) 또는 (R)-1-히드록시-7-메톡시테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab(Teoc)
부표제 화합물을 상기 실시예 22(iii)에 기재된 방법에 따라 1-히드록시-7-메톡시테트랄린-1-일-카르복실산 0.44 g (2.0 밀리몰, 상기 실시예 1(ii) 참고), HATU 0.80 g (2.1 밀리몰), H-Aze-Pab(Teoc) x HCl 1.17 g (2.6 밀리몰, 상기 실시예 19(iv) 참고) 및 2,4,6-트리메틸피리딘 1.2 g (10 밀리몰)으로부터 제조하였다. 조생성물 1.73 g을 정제 RPLC (CH3CN:0.1M 암모늄 아세테이트, 55:45 내지 45:55)를 사용하여 정제하였다. 해당 분획물을 부분적으로 농축하고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4) 농축하여 부분입체 이성질체 혼합물 0.32 g (28 %)을 얻었다. 정제 RPLC (CH3CN:0.1M 암모늄 아세테이트 (46:54))를 사용하여 2개의 부분입체 이성질체인 화합물 32A (고속 변환 부분입체 이성질체, 28 %) 0.16 g 및 화합물 32B (저속 변환 부분입체 이성질체, 28 %) 0.16 g을 얻었다.
화합물 32A:
1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.96 (t, 1H); 7.86 (dd, 2H); 7.36 (dd, 2H); 7.07 (d, 1H); 6.87 (dd, 1H); 6.68 (d, 1H); 4.95 (dd, 1H); 4.54 (m, 3H); 4.26 (m, 2H); 3.84 (m, 1H); 3.78 (s, 3H); 3.04 (q, 1H); 2.83 (d, 1H); 2.63 (m, 2H); 2.28 (m, 1H); 2.02-1.85 (m, 4H); 1.15 (dt, 2H); 0.08 (s, 9H)
LC-MS (m/z) 581 (M + 1)+
(ii) (S) 또는 (R)-1-히드록시-7-메톡시테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab(Teoc)(O-알릴)
O-알릴히드록실아민 x HCl 57 ㎎ (0.52 밀리몰)을 THF 3 ㎖ 중 (S) 또는 (R)-1-히드록시-7-메톡시테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab(Teoc) 50 ㎎ (86 마이크로몰, 상기 단계 (i)로부터의 화합물 32A)의 용액에 첨가하고 혼합물을 60 ℃에서 밤새 교반시켰다. 용액을 농축하고 조생성물을 정제 RPLC (CH3CN:0.1M 암모늄 아세테이트, 55:45 내지 60:40)를 사용하여 정제하였다. 해당 분획물을 농축하고 잔류 혼합물을 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 건조하고 (Na2SO4) 농축하여 부표제 화합물 28 ㎎ (51 %)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.81 (t, 1H); 7.59 (s, 1H); 7.48 (d, 2H); 7.30 (d, 2H); 7.06 (d, 1H); 6.83 (dd, 1H); 6.69 (d, 1H); 6.04 (m, 1H); 5.35 (m, 1H); 5.27 (d, 1H); 4.92 (dd, 1H); 4.66 (dd, 1H); 4.50 (m, 1H); 4.16 (m, 2H); 3.81 (m, 1H); 3.78 (s, 3H); 2.97 (q, 1H); 2.82 (d, 1H); 2.60 (m, 2H); 2.26 (m, 1H); 2.05-1.85 (m, 4H); 0.98 (m, 2H); 0.03 (s, 9H)
(iii) (S) 또는 (R)-1-히드록시-7-메톡시테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab(O-알릴)
표제 화합물을 실시예 19(vi)에 기재된 방법에 따라 CH3CN 2 ㎖ 및 Bu4NF (THF 중 1M, 0.1 밀리몰) 0.1 ㎖ 중 (S) 또는 (R)-1-히드록시-7-메톡시테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab(Teoc)(O-알릴) 28 ㎎ (44 마이크로몰, 상기 단계 (ii)로부터임)으로부터 제조하였다. 조생성물 21.3 ㎎을 플래쉬 크로마토그래피 (Si 겔, 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하여 10 ㎎ (46 %)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.88 (t, 1H); 7.62 (d, 2H); 7.30 (d, 2H); 7.06 (d, 1H); 6.83 (dd, 1H); 6.68 (d, 1H); 6.09 (m, 1H); 5.35 (m, 1H); 5.23 (m, 1H); 4.93 (dd, 1H); 4.84 (s, 3H); 4.68 (m, 1H); 4.50 (m, 2H); 3.82 (m, 1H); 3.77 (s, 3H); 3.01 (m, 1H); 2.82 (d, 1H); 2.62 (m, 2H); 2.26 (m, 1H); 2.0-1.8 (m, 4H)
13C-NMR (100 MHz; CDCl3): (카르보닐 및(또는) 아미딘 탄소) δ 178.8; 171.2; 159.6
LC-MS: (m/z) 493 (M + 1)+
＜실시예 33＞
(S) 또는 (R)-1-히드록시-7-메톡시테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab(O-Bzl)
(i) (S) 또는 (R)-1-히드록시-7-메톡시테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab(Teoc)(O-Bzl)
O-벤질히드록실아민 x HCl 82 ㎎ (0.52 밀리몰)을 THF 3 ㎖ 중 (S) 또는 (R)-1-히드록시-7-메톡시테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab(Teoc) 50 ㎎ (86 마이크로몰, 상기 실시예 32(i) 참고)의 용액에 첨가하고 혼합물을 60 ℃에서 밤새 교반시켰다. 용액을 농축하고 조생성물을 정제 RPLC (CH3CN:0.1M 암모늄 아세테이트, 60:40 내지 70:30)를 사용하여 정제하였다. 해당 분획물을 농축시키고 잔류 혼합물을 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 건조하고 (Na2SO4) 농축하여 부표제 화합물 41 ㎎ (70 %)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.81 (t, 1H); 7.60 (s, 1H); 7.47 (d, 2H); 7.40 (m, 5H); 7.30 (d, 2H); 7.06 (d, 1H); 6.83 (dd, 1H); 6.69 (d, 1H); 5.18 (s, 2H); 4.92 (dd, 1H); 4.51 (m, 2H); 4.15 (m, 2H); 3.81 (m, 1H); 3.77 (s, 3H); 2.81 (d, 1H); 2.60 (m, 2H); 2.25 (m, 1H); 2.1-1.8 (m, 4H); 0.96 (m, 2H); 0.02 (s, 9H)
LC-MS (m/z) 687 (M + 1)+
(ii) (S) 또는 (R)-1-히드록시-7-메톡시테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab(O-Bzl)
표제 화합물을 상기 실시예 19(vi)에 기재된 방법에 따라 (S) 또는 (R)-1-히드록시-7-메톡시테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab(OBzl) 28 ㎎ (44 마이크로몰, 상기 단계 (i)로부터임) 및 Bu4NF (THF 중 1M, 0.1 밀리몰) 0.1 ㎖로부터 제조하였다. 조생성물 21 ㎎을 플래쉬 크로마토그래피 (Si 겔, 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하였다. 수득량: 10 ㎎ (35 %).
1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.88 (t, 1H); 7.61 (d, 2H); 7.45 (d, 2H); 7.40-7.35 (m, 5H); 7.06 (d, 1H); 6.83 (dd, 1H); 6.68 (d, 1H); 5.15 (s, 2H); 4.92 (dd, 1H); 4.85 (b, 2H); 4.50 (b+m, 3H); 3.83 (m, 1H); 3.77 (s, 3H); 3.02 (m, 1H); 2.82 (d, 1H); 2.62 (m, 2H); 2.26 (m, 1H); 2.0-1.8 (m, 4H)
13C-NMR (100 MHz; CDCl3): (카르보닐 및(또는) 아미딘 탄소) δ 178.8; 171.3; 159.6
LC-MS (m/z) 543 (M + 1)+
＜실시예 34＞
(S) 또는 (R)-1-히드록시-7-메톡시테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab(CO-O-메트알릴)
(i) p-니트로페닐 메트알릴 카르보네이트
피리딘 1.21 g (15 밀리몰)을 염화메틸렌 40 ㎖ 중 메트알릴 알콜 1.0 g (14 밀리몰) 및 p-니트로페닐 클로로포르메이트 3.07 g (15 밀리몰)의 빙냉온 용액에 첨가하고 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후 용액을 KHSO4로 3회 및 염수로 세척하고 건조시키고 (Na2SO4) 농축하여 부표제 화합물 2.9 g (88 %)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.29 (d, 2H); 7.40 (d, 2H); 5.12 (s, 1H); 5.06 (s, 1H); 4.70 (s, 2H); 1.85 (s, 3H)
(ii) (S) 또는 (R)-1-히드록시-7-메톡시테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab-(CO-O-메트알릴)
NaOH (수성, 2M, 0.7 밀리몰) 0.35 ㎖를 THF 3 ㎖ 중 (S) 또는 (R)-1-히드록시-7-메톡시테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab x HOAc 32 ㎎ (64 마이크로몰, 상기 실시예 3 참고)의 빙냉온 용액에 첨가한 후 p-니트로페닐 메트알릴 카르보네이트 17 ㎎ (71 마이크로몰, 상기 단계 (i)로부터임)을 첨가하고 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 조생성물을 정제 RPLC (CH3CN:0.1M 암모늄 아세테이트 40:60)를 사용하여 정제하였다. 해당 분획물을 농축하고 수용액을 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 건조하고 (Na2SO4) 농축하였다. 생성물을 CH3CN/물 중에 용해시키고 동결 건조하여 표제 화합물 23 ㎎ (67 %)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.97 (t, 1H); 7.83 (d, 2H); 7.33 (d, 2H); 7.06 (d, 1H); 6.83 (dd, 1H); 6.67 (d, 1H); 5.06 (s, 2H); 4.93 (m, 2H); 4.60 (s, 2H); 4.51 (m, 2H); 3.84 (m, 1H); 3.76 (s, 3H); 3.05 (m, 1H); 2.82 (d, 1H); 2.60 (m, 2H); 2.27 (m, 1H); 2.0-1.85 (m, 4H); 1.83 (s, 3H)
13C-NMR (100 MHz; CDCl3): (카르보닐 및(또는) 아미딘 탄소) δ 178.8; 171.4; 159.6
LC-MS (m/z) 535 (M + 1)+
＜실시예 35＞
1-히드록시-7-아미노테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab(OH)
(i) 1-히드록시-7-니트로테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab(Teoc)
부표제 화합물을 상기 실시예 22(iii)에 기재된 방법에 따라 1-히드록시-7-니트로테트랄린-1-일-카르복실산 200 ㎎ (0.84 밀리몰, 상기 실시예 7(ii) 참고), HATU 353 ㎎ (0.93 밀리몰), H-Aze-Pab(Teoc) 417 ㎎ (0.93 밀리몰, 상기 실시예 19(v) 참고) 및 2,4,6-트리메틸피리딘 409 ㎎ (3.37 밀리몰)으로부터 제조하였다. 조생성물을 정제 RPLC (CH3CN:0.1M 암모늄 아세테이트 50:50)를 사용하여 정제하였다. 해당 분획물을 농축하고 동결 건조하여 부표제 화합물 226 ㎎ (45 %)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.04 (m, 2H); 7.84 (d, 2H); 7.77 (d, 1H); 7.29 (m, 2H); 4.93 (m, 1H); 4.65-4.50 (m, 1H); 4.40 (dd, 1H); 3.96 (m, 1H); 3.82 (m, 5H); 3.15 (m, 1H); 2.95 (m, 1H); 2.75 (m, 1H); 2.52 (m, 1H); 2.44-2.25 (m, 1H); 2.1-1.9 (m, 5H); 0.05 (s, 9H)
LC-MS (m/z) 596 (M + 1)+
(ii) 1-히드록시-7-아미노테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab(Teoc)
1-히드록시-7-니트로테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab(Teoc) 48 ㎎ (81 마이크로몰, 상기 단계 (i)로부터임), 아세트산 5 ㎎ (81 마이크로몰) 및 Pd/C (5 %) 24 ㎎의 혼합물을 주위 온도 및 압력에서 3시간 동안 수소화하였다. 얻어진 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 농축하여 표제 화합물 37 ㎎ (85 %)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.86 (dd, 2H); 7.42 (d, 1H); 7.33 (d, 1H); 6.89 (dd, 1H); 6.58 (dd, 1H); 6.47 (b, 0.5H); 6.23 (b, 0.5H); 4.91 (m, 1H); 4.68-4.52 (m, 1H); 4.5-4.4 (m, 1H); 4.23 (m, 2H); 3.85 (m, 1H); 3.69 (m, 1H); 3.2-3.0 (m, 1H); 2.74 (d, 1H); 2.65-2.45 (m, 2H); 2.4-2.2 (m, 1H); 2.0-1.8 (m, 5H); 0.05 (s, 9H)
LC-MS (m/z) 566 (M + 1)+
(iii) 1-히드록시-7-아미노테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab(OH)
THF 10 ㎖ 중 히드록실아민 x HCl 29 ㎎ (41 밀리몰) 및 TEA 140 ㎎ (1.38 밀리몰)의 혼합물을 40 ℃에서 1시간 동안 음파 파쇄시켰다. THF 5 ㎖ 중 1-히드록시-7-아미노테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab(Teoc) 140 ㎎ (1.38 밀리몰, 상기 단계 (ii)로부터임)의 용액을 첨가하고 혼합물을 40 ℃에서 3일 동안 교반시켰다. 얻어진 혼합물을 농축하고 조생성물을 정제 RPLC (CH3CN:0.1M 암모늄 아세테이트 (30:70))를 사용하여 정제하였다. 용액을 농축하고 동결 건조하여 표제 화합물 20 ㎎ (65 %)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.26 (b, 0.5H); 8.03 (b, 0.5H); 7.57 (dd, 2H); 7.39 (d, 1H); 7.30 (d, 1H); 6.91 (dd, 1H); 6.65-6.55 (m, 1H); 4.98 (m, 3H); 4.65-4.30 (m+b, 4H); 3.88 (m, 0.5H); 3.69 (m, 0.5H); 3.14 (m, 1H); 2.77 (d, 1H); 2.65-2.50 (m, 2H); 2.45-2.25 (m, 1H); 2.10 (s, 2H); 2.00-1.85 (m, 4H)
13C-NMR (100 MHz; CD3OD): (카르보닐 및(또는) 아미딘 탄소) δ 178.2; 172.9; 155.2
LC-MS (m/z) 438 (M + 1)+
＜실시예 36＞
(S) 또는 (R)-1-히드록시-7-메톡시테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab(O-Val)
(i) (S) 또는 (R)-1-히드록시-7-메톡시테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab(O-Val(Boc))
EDC x HCl 16 ㎎ (83 마이크로몰)을 DMF 3 ㎖ 중 (S) 또는 (R)-1-히드록시-7-메톡시테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab(OH) 30 ㎎ (66 마이크로몰, 상기 실시예 14 참고), Boc-Val-OH 18 ㎎ (83 마이크로몰) 및 DMAP 24 ㎎ (0.20 밀리몰)의 빙냉온 용액에 첨가하고 용액을 밤새 교반시켰다. 얻어진 혼합물을 물 200 ㎖에 붓고 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 한데 합한 유기상을 희석 시트르산 용액 및 염수로 세척하고 건조시키고 (Na2SO4) 농축하였다. 조생성물 41 ㎎을 정제 RPLC (CH3CN:0.1M 암모늄 아세테이트 (40:60))를 사용하여 정제하였다. 수득량 13 ㎎ (30 %).
1H-NMR (500 MHz; CDCl3): δ 7.94 (bt, 1H); 7.68 (d, 2H); 7.33 (d, 2H); 7.08 (d, 1H); 6.85 (dd, 1H); 6.69 (d, 1H); 5.30 (b, 2H); 5.18 (bd, 1H); 4.95 (m, 1H); 4.60-4.55 (m, 3H); 4.48 (dd, 1H); 4.32 (m, 1H); 3.86 (m, 1H); 3.79 (s, 3H); 3.05 (m, 1H); 2.83 (m, 1H); 2.7-2.55 (m, 2H); 2.28 (m, 1H); 2.22 (m, 1H); 2.05-1.85 (m, 5H); 1.48 (s, 9H); 1.08 (d, 3H); 1.04 (d, 3H)
LC-MS (m/z) 652 (M + 1)+
(ii) (S) 또는 (R)-1-히드록시-7-메톡시테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab(O-Val)
HCl 5 ㎖로 포화된 EtOAc 중 1-히드록시-7-메톡시테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab(O-Val(Boc)) 12 ㎎ (18 마이크로몰, 상기 단계 (i)로부터임)의 빙냉온 용액을 80분 동안 교반시킨 후 용액을 농축하고 물 중에 용해시키고 밤새 동결 건조하여 표제 화합물 11 ㎎ (96 %)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz; D2O): δ 7.66 (d, 1H, 부; 7.59 (d, 2H, 주); 7.45-7.35 (m, 2H); 7.2-7.1 (m, 1H); 6.95-6.85 (m, 1H); 6.75-6.65 (m, 1H); 5.25 (m, 1H, 부); 4.89 (m, 1H, 주); 4.6-4.3 (m, 3H); 4.21 (m, 1H); 4.14 (m, 1H, 주); 3.87 (m, 1H, 주); 3.81 (s, 3H, 부); 3.63 (s, 3H, 주); 2.8-1.7 (m, 9H); 1.11 (d, 6H)
13C-NMR (100 MHz; D2O): (카르보닐 및(또는) 아미딘 탄소) δ 178.3; 173.8; 169.1; 161.4
LC-MS (m/z) 552 (M + 1)+
＜실시예 37＞
(S) 또는 (R)-1-히드록시-7-메톡시테트랄린-1-일-C(O)-Aze-(Me)Pab
(i) 메틸 4-시아노벤질리덴이민
톨루엔 150 ㎖ 중 p-시아노벤즈알데히드 13.1 g (0.1몰), 메틸아민 3.1 g (0.1몰) 및 p-TsOH 50 ㎎의 용액을 실온에서 밤새 교반시킨 후 NaHCO3/수성으로 2회 및 염수로 세척하고 건조하고 (Na2SO4) 농축하였다. 수득량 14.4 g (100 %).
1H-NMR (300 MHz; CDCl3): δ 8.2 (s, 1H); 7.78 (d, 2H); 7.68 (d, 2H); 3.54 (s, 3H)
(ii) 메틸-4-시아노벤질아민
NaBH44.54 g (0.42 몰)을 EtOH 중 메틸-4-시아노벤질리덴이민 14.4 g (0.1몰, 상기 단계 i)로부터임)의 빙냉온 용액에 부분적으로 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하고 얻어진 용액을 HCl (2M)로 켄칭하고 에테르로 2회 세척하고 NaOH (2M, 수성)에 의해 pH 10의 알칼리성으로 만들고 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 용액을 물 및 염수로 세척하고 건조하고 (Na2SO4) 농축하였다. 수득량 11.4 g (78 %).
1H-NMR (300 MHz; CDCl3): δ 7.92 (s, 2H); 7.76 (d, 2H); 4.82 (s+b, 5H); 4.40 (s, 2H)
(iii) Boc-Aze-N(Me)-Bzl-4-CN
EDC x HCl 14.5 g (76 밀리몰)을 CH3CN 500 ㎖ 중 메틸-4-시아노벤질아민 11.4 g (78 밀리몰), Boc-Aze(OH) 15.4 g (78 밀리몰) 및 DMAP 10.5 g (82 밀리몰)의 빙냉온 용액에 부분적으로 첨가한 후 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 얻어진 혼합물을 EtOAc 및 물 사이에 분배하고 수성상을 EtOAc 100 ㎖씩으로 3회 추추출하고 한데 합한 유기층을 NaHSO4로 2회, 물로 2회 및 염수로 1회 세척하고 건조하고 (Na2SO4) 농축하였다. 조생성물의 수득량은 23.2 g (90 %)이었다. 소량 6.17 g (18.7 밀리몰)을 플래쉬 크로마토그래피 (Si 겔, EtOAc)를 사용하여 정제하였다. 수득량 4.0 g (65 %).
1H-NMR (400 MHz; CDCl3) (회전 이성질체로 인한 착물): δ 7.66 (d, 2H, 부); 7.60 (d, 2H, 주); 7.38 (d, 2H, 주); 7.31 (d, 2H, 부); 5.01 (dd, 1H); 4.9-4.7 (b, 1H); 4.6-4.45 (b, 1H); 4.07 (m, 1H); 3.90 (m, 1H); 3.00 (s, 3H, 부); 2.96 (s, 3H, 주); 2.46 (m, 1H); 1.43 (s, 3H)
(iv) Aze-N(Me)-Bzl-4-CN x HCl
EtOAc (HCl로 포화됨) 50 ㎖ 중 Boc-Aze-N(Me)-Bzl-4-CN 4.0 g (12 밀리몰, 상기 단계 (iii)으로부터임)의 용액을 15분 동안 교반시킨 후 용액을 농축하였다. 수득량 3.1 g.
1H-NMR (400 MHz; D2O): δ 7.80 (m, 2H); 7.45 (m, 2H); 5.6-5.45 (m, 1H); 4.72 (s, 2H); 4.3-4.1 (m, 1H); 4.08-3.95 (m, 1H); 2.94 (s, 3H); 2.8-2.55 (m, 1H)
(v) (S) 또는 (R)-1-히드록시-7-메톡시테트랄린-1-일-Aze-N(Me)-Bzl-4-CN
DMF 3 ㎖ 중 Aze-N(Me)-Bzl-4-CN x HCl 0.56 g (2.1 밀리몰, 상기 단계 (iv)로부터임) 및 2,4,6-트리메틸피리딘 0.51 g (4.2 밀리몰)의 용액을 DMF 3 ㎖ 중 1-히드록시-7-메톡시테트랄린-1-일-카르복실산 0.44 g (2.0 밀리몰, 상기 실시예 1(ii) 참고) 및 HATU 0.80 g (2.1 밀리몰)의 빙냉온 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 얻어진 혼합물을 물 0.5 ℓ에 붓고 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 용액을 염수로 세척하고 건조하고 (Na2SO4) 증발시켰다. 조생성물 1.06 g을 정제 RPLC (CH3CN:0.1M 암모늄 아세테이트 (32.5:67.5))를 사용하여 정제하여 2개의 부분입체 이성질체인 고속 부분입체 이성질체 (화합물 37A, 50 %) 215 ㎎ 및 저속 부분입체 이성질체 (화합물 37B, 48 %) 205 ㎎을 얻었다.
화합물 37A
1H-NMR (400 MHz; CDCl3) (회전 이성질체로 인한 착물): δ 7.74 (d, 2H, 부); 7.66 (d, 2H, 주); 7.42 (d, 2H, 부); 7.39 (d, 2H, 주); 7.07 (m, 1H); 6.87-6.81 (m, 1H); 6.80 (d, 2H, 주); 6.75 (d, 2H, 부); 5.22 (dd, 1H, 주); 5.02 (dd, 2H, 부); 4.71 (dd, 2H); 4.60 (m, 1H); 3.98 (m, 1H); 3.81 (s, 3H, 주); 3.78 (s, 3H, 부); 3.05-2.05 (m, 4H; 이의 3.05, s, 3H, 부 및 3.01, s, 3H, 주); 2.92-2.82 (m, 1H); 2.67 (m, 1H); 2.40 (m, 1H, 부); 2.25-2.07 (m, 3H); 1.98 (m, 2H)
(vi) (S) 또는 (R)-1-히드록시-7-메톡시테트랄린-1-일-Aze-N(Me)-Bzl-4-C(NH2)NOH
에탄올 3 ㎖ 중 (S) 또는 (R)-1-히드록시-7-메톡시테트랄린-1-일-Aze-N(Me)-Bzl-4-CN 0.18 g (0.42 밀리몰, 상기 단계 (v)로부터의 화합물 37A), 히드록실아민 x HCl 88 ㎎ (1.3 밀리몰) 및 TEA 0.18 ㎖ (1.3 밀리몰)의 용액을 실온에서 36시간 동안 교반시킨 후 조생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (염화메틸렌:메탄올 (90:10))를 사용하여 정제하였다. 한데 합한 해당 분획물을 농축하였다. 수득량 0.18 g (91 %).
1H-NMR (400 MHz; CDCl3) (회전 이성질체로 인한 착물): δ 7.67 (d, 2H, 부); 7.60 (d, 2H, 주); 7.28 (m, 2H, CHCl3에 의해 부분적으로 가려짐); 7.04 (dd, 1H); 6.85-6.72 (m, 2H); 5.65 (b, 2H, 주); 5.33 (b, 2H, 부); 5.20 (dd, 1H, 주); 5.06 (dd, 1H, 부); 4.75-4.45 (m, 3H); 3.95 (m, 1H); 3.78 (s, 3H, 주); 3.75 (s, 3H, 부); 3.00 (s, 3H, 부); 2.94 (d, 3H, 주); 2.9-2.75 (m, 1H); 2.65 (m, 1H); 2.40 (m, 2H, 주); 2.10 (m, 3H); 1.95 (m, 2H)
LC-MS (m/z) 467 (M + 1)+
(vii) (S) 또는 (R)-1-히드록시-7-메톡시테트랄린-1-일-Aze-N(Me)-Bzl-4-C(NH2)NH x HOAc
에탄올 중 (S) 또는 (R)-1-히드록시-7-메톡시테트랄린-1-일-Aze-N(Me)-Bzl-4-C(NH2)NOH 60 ㎎ (0.13 밀리몰, 상기 단계 (vi)으로부터임), HOAc 15 ㎎ (0.26 밀리몰) 및 Pd/C (10 %) 27 ㎎의 혼합물을 2일 동안 크로마토그래피한 후 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켰다. 얻어진 용액을 농축하고 조생성물을 정제 RPLC (CH3CN:0.1M 암모늄 아세테이트, 10:90 내지 20:80)를 사용하여 정제하였다. 해당 분획물을 부분적으로 농축하고 밤새 동결 건조시켰다. 수율 18 ㎎ (27 %).
1H-NMR (400 MHz; D2O) (회전 이성질체로 인한 착물): δ 7.83-7.73 (m, 1H); 7.68 (d, 1H); 7.50 (t, 1H); 7.43 (d, 1H); 7.17 (d, 1H); 6.93 (m, 1H); 6.82 (d, 1H); 5.40 (dd, 1H); 4.85 (d, 1H); 4.70 (m, 1H); 4.58 (d, 1H); 4.4-4.0 (m, 2H); 3.70 (s, 3H); 3.10 (s, 3H); 2.9-2.6 (m, 3H); 2.25-2.05 (m, 4H); 2.0-1.7 (m, 4H)
13C-NMR (100 MHz; D2O): (카르보닐 및(또는) 아미딘 탄소) (회전 이성질체로 인한 착물) δ 178.6; 177.6; 173.8; 173.3; 173.1; 167.5; 158.5; 158.4; 158.2
LC-MS (m/z) 451 (M + 1)+
＜실시예 38＞
9-히드록시플루오렌-9-일-C(O)-Aze-Pab x HOAc
(i) 9-히드록시플루오렌-9-일-C(O)-Aze-Pab(Z)
부표제 화합물을 상기 실시예 3(i)에 기재된 방법에 따라 9-히드록시플루오렌-9-일-카르복실산 230 ㎎ (1.0 밀리몰), TBTU 350 ㎎ (1.1 밀리몰), H-Aze-Pab(Z) x HCl 500 ㎎ (1.25 밀리몰, 국제 특허 공개 공보 제97/02284호에 기재된 방법에 따라 제조함) 및 DIPEA 0.52 g (4.0 밀리몰)으로부터 제조하였다. 조생성물을 정제 RPLC (CH3CN:0.1M 암모늄 아세테이트, 50:50)를 사용하여 정제하였다. 해당 분획물을 부분적으로 농축하고 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4) 농축하여 부표제 화합물 266 ㎎ (46 %)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.92 (d, 3H); 7.66 (dd, 2H); 7.5-7.2 (m, 11H); 5.25 (s, 3H); 4.85 (dd, 1H); 4.52 (m, 2H); 2.83 (t, 2H); 2.33 (m, 1H); 2.12 (m, 1H)
LC-MS (m/z) 575 (M + 1)+
(ii) 9-히드록시플루오렌-9-일-C(O)-Aze-Pab x HOAc
Pd/C (5 %) 100 ㎎ 및 HOAc 9 ㎕를 EtOH 10 ㎖ 중 9-히드록시플루오렌-9-일-C(O)-Aze-Pab(Z) 70 ㎎ (0.12 밀리몰, 상기 단계 i)로부터임)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도 및 압력에서 6시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 농축하고 물 중에 용해시킨 후 수용액을 동결 건조시켰다. 수득량 53 ㎎ (88 %).
1H-NMR (400 MHz; D2O): δ 7.9-7.65 (m, 4H); 7.60-7.35 (m, 8H); 4.51 (s, 1H); 4.05 (m, 2H); 3.25 (t, 1H); 2.49 (m, 0.5H, 회전 이성질체); 2.28 (m, 0.5H, 회전 이성질체); 1.98-1.84 (m, 7H, 이의 사이:-1.95,s,3H)
13C-NMR (100 MHz; D2O): (카르보닐 및(또는) 아미딘 탄소) δ 173.4; 173.0; 172.6; 167.0
FAB-MS (m/z) 441 (M + 1)+
＜실시예 39＞
실시예 1 내지 12, 19 내지 28, 37 및 38의 표제 화합물 (화학식 (I)의 모든 화합물)을 상기 시험 A에서 시험하였고 모두 IC50TT 값이 0.3 μM 미만을 나타내었다.
＜실시예 40＞
실시예 13 내지 18 및 29 내지 36의 표제 화합물 (화학식 (Ia)의 모든 화합물)을 상기 시험 A에서 시험하였고 모두 IC50TT 값이 1 μM 미만을 나타내었다.
＜실시예 41＞
실시예 13 내지 18 및 29 내지 36의 표제 화합물 (화학식 (Ia)의 모든 화합물)을 상기 시험 E에서 시험하였고 모두 화학식 (I)의 상응하는 활성 억제제로서 래트에서의 경구 및(또는) 비경구 생체이용율을 나타내었다.
＜약어＞
Ac = 아실
AcOH = 아세트산
Aze = 아제티딘-2-카르복실레이트
AzeOH = 아제티딘-2-카르복실산
DCC = 디시클로헥실카르보디이미드
DIPEA = 디이소프로필에틸아민
DMAP = N,N-디메틸 아미노 피리딘
DMF = 디메틸포름아미드
DMSO = 디메틸술폭시드
EDC = 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드
Et = 에틸
Et2O = 디에틸 에테르
EtOAc = 에틸 아세테이트
EtOH = 에탄올
h = 시간
HATU = O-(아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HBTU = [N,N,N',N'-테트라메틸-O-(벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트
HCl (g) = 염화수소 기체
HOAc = 아세트산
LC = 액체 크로마토그래피
Me = 메틸
MeOH = 메탄올
Pab-H = 파라-아미디노벤질아미노
H-Pab-H = 파라-아미디노벤질아민
QF = 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (Bu4NF)
RPLC = 정제 역상 고성능 액체 크로마토그래피
RT = 실온
TBTU = [N,N,N',N'-테트라메틸-O-벤조트리아졸-1-일)우로늄 테트라플루오로보레이트
TEA = 트리에틸아민
Teoc = 2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐
THF = 테트라히드로푸란
TLC = 박층 크로마토그래피
Val = L-발린
Z = 벤질옥시카르보닐
접두어 n, s, i 및 t는 통상적인 의미 (노르말, 이소, 2급 및 3급)을 갖는다.

Claims (26)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 제약적으로 허용되는 염.
    ＜화학식 I＞
    상기 식 중, R1은 H, C1-4알킬 (시아노, 할로, OH, C(O)OR1a또는 C(O)N(R1b)R1c로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환됨) 또는 OR1d를 나타내고,
    R1d는 H, C(O)R11, SiR12R13R14또는 C1-6알킬 (OR15또는 (CH2)qR16으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되거나 또는 말단화됨)을 나타내고,
    R12, R13및 R14는 독립적으로 H, 페닐 또는 C1-6알킬을 나타내고,
    R16은 C1-4알킬, 페닐, OH, C(O)OR17또는 C(O)N(H)R18을 나타내고,
    R18은 H, C1-4알킬 또는 CH2C(O)OR19를 나타내고,
    R15및 R17은 독립적으로 H, C1-6알킬 또는 C1-3알킬페닐을 나타내고,
    R1a, R1b, R1c, R11및 R19는 독립적으로 H 또는 C1-4알킬을 나타내고, q는 0, 1 또는 2를 나타내고,
    Rx는 하기 화학식 (IIa), (IIb) 또는 (IIc)의 구조적 잔기를 나타내며,
    ＜화학식 IIa＞
    ＜화학식 IIb＞
    ＜화학식 IIc＞
    상기 식 중, 점선은 독립적으로 임의의 이중 결합을 나타내고,
    A 및 B는 독립적으로 O 또는 S, CH 또는 CH2(적합한 경우) 또는 N 또는 N(R21) (적합한 경우)을 나타내고,
    D는 -CH2-, O, S, N(R22), -(CH2)2-, -CH=CH-, -CH2N(R22)-, -N(R22)CH2-, -CH=N-, -N=CH-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2S- 또는 -SCH2-를 나타내고,
    X1은 C2-4알킬렌, Z가 개재하는 C2-3알킬렌, -C(O)-Z-A1, -Z-C(O)-A1-, -CH2-C(O)-A1, -Z-C(O)-Z-A2-, -CH2-Z-C(O)-A2-, -Z-CH2-C(O)-A2-, -Z-CH2-S(O)m-A2-, -CH2-Z-S(O)m-A2-, -C(O)-A3, -Z-A3- 또는 -A3-Z-를 나타내고,
    X2는 C2-3알킬렌, -C(O)-A4- 또는 -A4-C(O)-를 나타내고,
    X3은 CH 또는 N을 나타내고,
    X4는 단일 결합, O, S, C(O), N(R23), -CH(R23)-, -CH(R23)-CH(R24)- 또는 -C(R23)=C(R24)-를 나타내고,
    A1은 단일 결합 또는 C1-2알킬렌을 나타내고,
    A2는 단일 결합 또는 -CH2-를 나타내고,
    A3은 C1-3알킬렌을 나타내고,
    A4는 C(O) 또는 C1-2알킬렌을 나타내고,
    Z는 각각의 경우 O, S(O)m또는 N(R25)를 나타내고,
    m은 각각의 경우 0, 1 또는 2를 나타내고,
    R2및 R4는 독립적으로 C1-4알킬 (하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환됨), C1-4알콕시, 메틸렌디옥시, 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, SO2NH2, C(O)OR26또는 N(R27)R28로부터 선택된 하나 이상의 임의의 치환체를 나타내고,
    R3은 OH 또는 C1-4알콕시로부터 선택된 임의의 치환체를 나타내고,
    R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27및 R28은 독립적으로 H 또는 C1-4알킬을 나타내고,
    Y는 CH2, (CH2)2, CH=CH, (CH2)3, CH2CH=CH 또는 CH=CHCH2[여기서, (CH2)3, CH2CH=CH 또는 CH=CHCH2기는 C1-4알킬, 메틸렌, 옥소 또는 히드록시에 의해 임의로 치환됨]를 나타내고,
    Ry는 H 또는 C1-4알킬을 나타내고,
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4를 나타내고,
    B는 하기 화학식 (IIIa), (IIIb) 또는 (IIIc)의 구조적 잔기를 나타내며,
    ＜화학식 IIIa＞
    ＜화학식 IIIb＞
    ＜화학식 IIIc＞
    상기 식 중, X5, X6, X7및 X8은 독립적으로 CH, N 또는 N-O를 나타내고,
    X9및 X10은 독립적으로 단일 결합 또는 CH2를 나타내고,
    R31은 할로 및 C1-4알킬로부터 선택된 임의의 치환체를 나타내며,
    단 (a) A 및 B는 동시에 O 또는 S를 나타내지 않고,
    (b) B 및 D는 동시에 O 또는 S를 나타내지 않고,
    (c) R1이 OR1d를 나타내고 X1이 -C(O)-Z-A1, -Z-CH2-S(O)m-A2-, -CH2-Z-S(O)m-A2- 또는 -Z-C(O)-Z-A2를 나타내는 경우 A1또는 A2(적합한 경우)는 단일 결합을 나타내지 않고,
    (d) X4가 -CH(R23)-을 나타내는 경우 R1은 OH를 나타내지 않는다.
  2. 제1항에 있어서, n이 2를 나타내고 B가 화학식 (IIIb)의 구조적 잔기를 나타내는 경우, X9및 X10이 동시에 CH2를 나타내지 않는 것인 화학식 (I)의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 OH 또는 C1-4알킬 (시아노 또는 OH에 의해 임의로 치환됨)을 나타내는 것인 화학식 (I)의 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Rx가 화학식 (IIa)의 구조적 잔기를 나타내는 것인 화학식 (I)의 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Rx가 화학식 (IIa)의 구조적 잔기를 나타내는 경우 점선이 결합을 나타내고 A 및 B가 동시에 CH를 나타내고 D가 -CH=CH-를 나타내는 것인 화학식 (I)의 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Rx가 화학식 (IIa)의 구조적 잔기를 나타내는 경우 Xl이 C2또는 C3-알킬렌, -O(CH2)- 또는 -O(CH2)2-를 나타내는 것인 화학식 (I)의 화합물.
  7. 제6항에 있어서, Xl이 C3-알킬렌 또는 -O(CH2)2-를 나타내는 것인 화학식 (I)의 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 CH2, (CH2)2또는 (CH2)3를 나타내는 것인 화학식 (I)의 화합물.
  9. 제1항 또는 제3항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, B가 화학식 (IIIa)의 구조적 잔기를 나타내는 경우 X5, X6, X7및 X8이 모두 CH를 나타내는 것인 화학식 (I)의 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, Rx가 화학식 (IIa)의 구조적 잔기를 나타내고 R2가 하나 이상의 치환체를 나타내는 경우 치환 위치가 B 위치에 있는 탄소 원자에 있는 것인 화학식 (I)의 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, Rx가 화학식 (IIa)의 구조적 잔기를 나타내고 점선이 결합을 나타내고 A 및 B가 동시에 CH를 나타내고 D가 -CH=CH-를 나타내고 R2가 하나 이상의 치환체를 나타내는 경우 고리는 고리 결합에 인접한 -CH=CH-기 (D 위치)에서의 탄소 원자 또는 위치 B에 존재하는 탄소 원자 또는 상기 모든 위치에서 치환되는 것인 화학식 (I)의 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 잔기가 S-배열인 화학식 (I)의 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약적으로 허용되는 염을 제약적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합된 형태로 포함하는 제약 제제.
  14. 제약으로서 사용하기 위한 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항 기재된 화합물 또는 그의 제약적으로 허용되는 염.
  15. 트롬빈의 억제가 필요한 증상의 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약적으로 허용되는 염.
  16. 혈전증의 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항 기재된 화합물 또는 그의 제약적으로 허용되는 염.
  17. 항응고제로서 사용하기 위한 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약적으로 허용되는 염.
  18. 트롬빈의 억제가 필요한 증상의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 활성 성분으로서 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약적으로 허용되는 염의 용도.
  19. 제18항에 있어서, 상기 증상이 혈전증인 용도.
  20. 항응고제의 제조에 있어서 활성 성분으로서 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약적으로 허용되는 염의 용도.
  21. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약적으로 허용되는 염의 유효 치료량을 트롬빈의 억제가 필요한 증상을 앓고 있거나 또는 이러한 증상에 민감한 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 트롬빈의 억제가 필요한 상기 증상의 치료 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 증상이 혈전증인 방법.
  23. 제21항에 있어서, 상기 증상이 혈액 및 조직에서의 응고항진증인 방법.
  24. (a) (i) 하기 화학식 (IV)의 화합물을 하기 화학식 (V)의 화합물과 커플링하거나,
    (ii) 하기 화학식 (VI)의 화합물을 하기 화학식 (VII)의 화합물과 커플링하는 것을 포함하는 커플링 반응을 수행하거나, 또는
    (b) 제25항에 기재되어 있는 화학식 (Ia)의 화합물을 탈보호하는 것을 포함하는 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법.
    ＜화학식 IV＞
    ＜화학식 V＞
    ＜화학식 VI＞
    ＜화학식 VII＞
    H(Ry)N-(CH2)n-B
    상기 식 중, R1, Rx, Ry, n 및 B는 제1항에 정의한 바와 같다.
  25. 하기 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용되는 염.
    ＜화학식 Ia＞
    상기 식 중, B1은 하기 화학식 (IIId), (IIIe) 또는 (IIIf)의 구조적 잔기를 나타내며,
    ＜화학식 IIId＞
    ＜화학식 IIIe＞
    ＜화학식 IIIf＞
    상기 식 중, D1및 D2는 독립적으로 H, OH, ORa, OC(O)Rb, OC(O)ORc, C(O)ORd, C(O)Re를 나타내며,
    Ra는 페닐, 벤질, C1-7알킬 (산소가 임의로 개재하거나 또는 할로에 의해 임의로 치환됨) 또는 -C(Rf)(Rg)-OC(O)Rh를 나타내고,
    Rb는 C1-17알킬 (C1-6알콕시, C1-6아실옥시, 아미노 또는 할로에 의해 임의로 치환됨), C1-6알콕시, C3-7시클로알킬, 페닐, 나프틸 또는 C1-3알킬페닐 (이들은 C1-6알킬 또는 할로에 의해 임의로 치환됨), 또는 -[C(Ri)(Rj)]mOC(O)Rk를 나타내고,
    Rc는 C1-17알킬, 페닐, 2-나프틸 [이들은 C1-6알킬, Si(Raa)(Rab)(Rac) 또는 할로에 의해 임의로 치환됨], -[C(Rm)(Rn)]nOC(O)Rp또는 -CH2-Ar1을 나타내고,
    Rd는 2-나프틸, 페닐, C1-3알킬페닐 [이들은 C1-6알킬, C1-6알콕시, 니트로, Si(Rba)(Rbb)(Rbc) 또는 할로에 의해 임의로 치환됨], C1-12알킬 (C1-6알콕시, C1-6아실옥시 또는 할로에 의해 임의로 치환됨), -[C(Rq)(Rr)]pOC(O)Rs또는 -CH2-Ar2를 나타내고,
    Re는 페닐, 벤질, C1-6알킬 (산소가 임의로 개재함) 또는 -[C(Rt)(Ru)]rOC(O)Rv를 나타내고,
    Raa, Rab, Rac, Rba, Rbb및 Rbc는 독립적으로 C1-6알킬 또는 페닐을 나타내고,
    Rf, Rg, Ri, Rj, Rm, Rn, Rq, Rr, Rt및 Ru는 독립적으로 H 또는 C1-6알킬을 나타내고,
    Rh, Rk, Rp, Rs및 Rv는 독립적으로 C1-17알킬 (C1-6알콕시, C1-6아실옥시 또는 할로에 의해 임의로 치환됨), C1-6알콕시, C3-7시클로알킬, 페닐, 나프틸 또는 C1-3알킬페닐 (이들은 C1-6알킬 또는 할로에 의해 임의로 치환됨)을 나타내고,
    Ar1및 Ar2는 독립적으로 구조적 잔기를 나타내고,
    m 및 n은 독립적으로 3 또는 4를 나타내고,
    n 및 p는 독립적으로 1, 2 또는 3을 나타내고,
    R1, Rx, Y, Ry, n, X5, X6, X7, X8, X9, X10및 R31은 상기 정의한 바와 같으며, 단 D1및 D2는 동시에 H를 나타내지는 않는다.
  26. 제25항에 있어서, D1이 H를 나타내고 D2가 OH, OCH3, OC(O)Rb또는 C(O)ORd를 나타내며, Rb및 Rd가 제25항에 정의된 바와 같은 화학식 (Ia)의 화합물.
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Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR013084A1 (es) * 1997-06-19 2000-12-13 Astrazeneca Ab Derivados de amidino utiles como inhibidores de la trombina, composicion farmaceutica, utilizacion de dichos compuestos para la preparacion demedicamentos y proceso para la preparacion de los compuestos mencionados
SE9704543D0 (sv) 1997-12-05 1997-12-05 Astra Ab New compounds
SE9804313D0 (sv) * 1998-12-14 1998-12-14 Astra Ab New compounds
WO2000042059A1 (en) 1999-01-13 2000-07-20 Astrazeneca Ab New amidinobenzylamine derivatives and their use as thrombin inhibitors
AR023510A1 (es) 1999-04-21 2002-09-04 Astrazeneca Ab Un equipo de partes, formulacion farmaceutica y uso de un inhibidor de trombina.
EP1059302A1 (en) * 1999-06-08 2000-12-13 Aventis Pharma Deutschland GmbH Factor VIIa inhibitors
SE0000382D0 (sv) 2000-02-07 2000-02-07 Astrazeneca Ab New process
US6403818B1 (en) 2000-02-28 2002-06-11 Eisai Co., Ltd. Process for producing α-hydroxy-carbonyl compound
SE0001803D0 (sv) * 2000-05-16 2000-05-16 Astrazeneca Ab New compounds i
US6433186B1 (en) 2000-08-16 2002-08-13 Astrazeneca Ab Amidino derivatives and their use as thormbin inhibitors
AR035216A1 (es) * 2000-12-01 2004-05-05 Astrazeneca Ab Derivados de acido mandelico ,derivados farmaceuticamente aceptables, uso de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento ,procesos para la preparacion de estos derivados, y compuestos intermediarios
US7129233B2 (en) 2000-12-01 2006-10-31 Astrazeneca Ab Mandelic acid derivatives and their use as thrombin inhibitors
US7018642B2 (en) 2001-04-27 2006-03-28 The Procter & Gamble Company Compounds, compositions, and methods for controlling biofilms
AR034517A1 (es) * 2001-06-21 2004-02-25 Astrazeneca Ab Formulacion farmaceutica
SE0201661D0 (sv) 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab New salts
SE0201659D0 (sv) 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab Modified release pharmaceutical formulation
PL1622569T3 (pl) 2003-04-24 2016-06-30 Incyte Holdings Corp Pochodne aza spiro alkanów jako inhibitory metaloproteaz
US7781424B2 (en) * 2003-05-27 2010-08-24 Astrazeneca Ab Modified release pharmaceutical formulation
BRPI0416287A (pt) * 2003-11-07 2007-01-23 Hoffmann La Roche compostos, processo para a manufatura dos mesmos, composições farmacêuticas que os compreendem, método para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que são moduladas por inibidores de accß e sua utilização
US7524354B2 (en) * 2005-07-07 2009-04-28 Research Foundation Of State University Of New York Controlled synthesis of highly monodispersed gold nanoparticles
UA95788C2 (en) 2005-12-15 2011-09-12 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Fused pyrrole derivatives
TW200827336A (en) * 2006-12-06 2008-07-01 Astrazeneca Ab New crystalline forms
US20090061000A1 (en) * 2007-08-31 2009-03-05 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation use 030
DE102008007440A1 (de) * 2008-02-01 2009-08-13 Dritte Patentportfolio Beteiligungsgesellschaft Mbh & Co.Kg Aminosäurederivate als Arzneistoffe
TW201002689A (en) * 2008-06-23 2010-01-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
CN104327029A (zh) * 2014-09-21 2015-02-04 湖南华腾制药有限公司 一种含氧杂环化合物的制备方法

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU178398B (en) 1979-06-12 1982-04-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for producing new agmatine derivatives of activity against haemagglutination
HU192646B (en) 1984-12-21 1987-06-29 Gyogyszerkutato Intezet Process for preparing new n-alkyl-peptide aldehydes
ZA86746B (en) 1985-02-04 1986-09-24 Merrell Dow Pharma Novel peptidase inhibitors
US5187157A (en) 1987-06-05 1993-02-16 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases
EP0362002B1 (en) 1988-09-01 1995-07-26 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. HIV protease inhibitors
ZA897515B (en) 1988-10-07 1990-06-27 Merrell Dow Pharma Novel peptidase inhibitors
TW201303B (ko) 1990-07-05 1993-03-01 Hoffmann La Roche
CA2075154A1 (en) 1991-08-06 1993-02-07 Neelakantan Balasubramanian Peptide aldehydes as antithrombotic agents
SE9102462D0 (sv) 1991-08-28 1991-08-28 Astra Ab New isosteric peptides
NZ245039A (en) 1991-11-12 1994-12-22 Lilly Co Eli N-phenylalanyl and n-phenylglycyl derivatives of the dipeptide of l-azetidine-2-carboxylic acid and l-arginine aldehyde; anti-blood clotting compositions
SE9103612D0 (sv) 1991-12-04 1991-12-04 Astra Ab New peptide derivatives
CA2131367A1 (en) * 1992-03-04 1993-09-16 Sandor Bajusz New anticoagulant peptide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same as well as a process for the preparation thereof
TW223629B (ko) 1992-03-06 1994-05-11 Hoffmann La Roche
US5583146A (en) 1992-12-02 1996-12-10 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic thrombin inhibitors
AU675981B2 (en) 1992-12-02 1997-02-27 Bristol-Myers Squibb Company Guanidinyl-substituted heterocyclic thrombin inhibitors
JPH06340619A (ja) 1993-05-03 1994-12-13 Bristol Myers Squibb Co グアニジニルまたはアミジニル置換メチルアミノ複素環トロンビン抑制剤
SE9301916D0 (sv) 1993-06-03 1993-06-03 Ab Astra New peptides derivatives
US5783563A (en) 1993-06-03 1998-07-21 Astra Aktiebolag Method for treatment or prophylaxis of venous thrombosis
EP0648780A1 (en) 1993-08-26 1995-04-19 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic thrombin inhibitors
TW394760B (en) 1993-09-07 2000-06-21 Hoffmann La Roche Novel Carboxamides, process for their preparation and pharmaceutical composition containing the same
CA2140598C (en) 1994-01-27 2010-03-09 Masahiro Ohshima Prolineamide derivatives
ZA951617B (en) 1994-03-04 1997-02-27 Lilly Co Eli Antithrombotic agents.
US5726159A (en) 1994-03-04 1998-03-10 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5705487A (en) 1994-03-04 1998-01-06 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5707966A (en) 1994-03-04 1998-01-13 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5561146A (en) 1994-06-10 1996-10-01 Bristol-Myers Squibb Company Modified guanidino and amidino thrombin inhibitors
DE4421052A1 (de) 1994-06-17 1995-12-21 Basf Ag Neue Thrombininhibitoren, ihre Herstellung und Verwendung
US5510369A (en) 1994-07-22 1996-04-23 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine thrombin inhibitors
DE4443390A1 (de) 1994-12-06 1996-06-13 Basf Ag Neue dipeptidische p-Amidinobenzylamide mit N-terminalen Sulfonyl- bzw. Aminosulfonylresten
CA2210989A1 (en) 1995-02-10 1996-08-15 Basf Aktiengesellschaft Thrombin inhibitors
NZ302649A (en) 1995-02-17 2000-01-28 Basf Ag Dipeptide amidine derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
US5914319A (en) 1995-02-27 1999-06-22 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5710130A (en) 1995-02-27 1998-01-20 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
AU698911B2 (en) 1995-04-04 1998-11-12 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
US5629324A (en) 1995-04-10 1997-05-13 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
SA96170106A (ar) 1995-07-06 2005-12-03 أسترا أكتيبولاج مشتقات حامض أميني جديدة
TWI238827B (en) 1995-12-21 2005-09-01 Astrazeneca Ab Prodrugs of thrombin inhibitors
WO1997033576A1 (en) 1996-03-12 1997-09-18 Bristol-Myers Squibb Company Carbamyl guanidine and amidine prodrugs
JPH1095898A (ja) 1996-09-25 1998-04-14 Sumitomo Bakelite Co Ltd 難燃性樹脂組成物およびこれを用いた積層板
SE9602263D0 (sv) 1996-06-07 1996-06-07 Astra Ab New amino acid derivatives
SE9602646D0 (sv) 1996-07-04 1996-07-04 Astra Ab Pharmaceutically-useful compounds
DE19632773A1 (de) 1996-08-14 1998-02-19 Basf Ag Neue Thrombininhibitoren
DE19632772A1 (de) 1996-08-14 1998-02-19 Basf Ag Neue Benzamidine
AR013084A1 (es) * 1997-06-19 2000-12-13 Astrazeneca Ab Derivados de amidino utiles como inhibidores de la trombina, composicion farmaceutica, utilizacion de dichos compuestos para la preparacion demedicamentos y proceso para la preparacion de los compuestos mencionados

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Publication number Publication date
CN1205187C (zh) 2005-06-08
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DE69826693T2 (de) 2006-02-16
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IL133490A0 (en) 2001-04-30
CA2294059A1 (en) 1998-12-23
AU737645B2 (en) 2001-08-23
DE69826693D1 (de) 2004-11-04

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