JP2002503256A

JP2002503256A - 新規なアミジノ誘導体およびトロンビン阻害剤としてのその使用

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Publication number: JP2002503256A
Application number: JP50426299A
Authority: JP
Inventors: カールソン，オーレ; リンショーテン，マルセル; ニイストレム，ヤン−エリク
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 1997-06-19
Filing date: 1998-06-09
Publication date: 2002-01-29
Anticipated expiration: 2018-06-09
Also published as: DE69826693T2; CA2294059C; NZ501635A; PL337645A1; WO1998057932A1; US20020022612A1; AU737645C; AU7946198A; IL133490A0; NO315156B1; US6576657B2; CA2294059A1; KR20010013982A; IS5302A; NO996313D0; SK167099A3; CN1205187C; KR100540413B1; EE9900600A; AR013084A1

Abstract

(57)【要約】トリプシン様プロテアーゼ、例えばトロンビンの競合阻害剤としてそして特にトロンビンの阻害を必要とする病態（例えば血栓症）の治療にまたは抗凝固剤として有用である式（Ｉ）（式中、R¹、R_x、Ｙ、R^y、ｎおよびＢは、明細書に示した意義を有す）の化合物が提供される。

Description

【発明の詳細な説明】新規なアミジノ誘導体およびトロンビン阻害剤としてのその使用発明の分野本発明は、新規な医薬的に有用な化合物、特にトリプシン様セリンプロテアーゼ、殊にトロンビンの競合阻害剤、医薬としてのそれらの使用、それらを含有する医薬組成物およびそれらを製造する合成経路に関するものである。背景血液凝固は、止血（すなわち、損傷した血管からの血液喪失の阻止）および血栓症（すなわち、しばしば血管閉塞を招く血管中における血餅の形成）に関連する重要な過程である。凝固は、複合した酵素反応系の結果である。この反応系における最終の過程の一つは、プロ酵素プロトロンビンの活性な酵素トロンビンへの変換である。トロンビンは、凝固において中枢的な役割を果たすことが知られている。それは、血小板を活性化して血小板凝集を招き、フィブリノーゲンを、自発的にフィブリン重合体に重合するフィブリン単量体に変換し、そしてその重合体を架橋結合して不溶性フィブリンを形成する第ＸIII因子を活性化する。さらに、トロンビンは、第Ｖ因子および第VIII因子を活性化して、プロトロンビンからのトロンビン生成の“正のフィードバック”を招く。それ故に、トロンビンの有効な阻害剤は、血小板の凝集およびフィブリンの形成および架橋結合を阻害することによって、抗血栓活性を示すことが期待される。さらに、抗血栓活性は、正のフィードバック機構の有効な阻害によって増強されることが期待される。従来の技術低分子量のトロンビン阻害剤の初期の開発は、ClaessonによってBlood. Coagul．Fibrinol（1994）5，411に記載されている。 Blomback等(J．Clin．Lab．Invest．24，suppl．107，59，(1969)は、フィブリノーゲンＡα鎖に対する開裂部位付近に位置したアミノ酸配列に基づくトロンビン阻害剤を報告している。これらの発表者等は、論じられているアミノ酸配列のうち、トリペプチド配列Phe-Val-Arg(P9-P2-P1、以下P3-P2-P1配列と呼ぶ)がもっとも有効な阻害剤であるということを示唆している。 P1−位にα,ω−アミノアルキルグアニジンを有するジペプチジル誘導体に基づくトロンビン阻害剤が、米国特許第4,346,078号および国際特許出願WO 93／11 152から知られている。同様な構造的に関連したジペプチジル誘導体も、また報告されている。例えば国際特許出願WO 94／29336号は、例えばP1−位にアミノメチルベンズアミジン、環状アミノアルキルアミジンおよび環状アミノアルキルグアニジンを有する化合物を開示している。欧州特許出願0 648 780は、例えばP1 −位に環状アミノアルキルグアニジンを有する化合物を開示している。 P1−位に環状アミノアルキルグアニジン（例えば３−または４−アミノメチル −１−アミジノピペリジン）を有するペプチジル誘導体に基づくトロンビン阻害剤も、また欧州特許出願0 468 231、0 559 046および0 641 779から知られている。 P1−位にアルギニンアルデヒドを有するトリペプチジル誘導体に基づくトロンビン阻害剤が、欧州特許出願0 185 390においてはじめに開示された。最近、P3−位において変性されたアルギニンアルデヒドに基づくペプチジル誘導体が報告されている。例えば国際特許出願WO 93／18060は、P3−位におけるヒドロキシ酸を、欧州特許出願0 526 877は、P3−位におけるデス−アミノ酸を、そして欧州特許出願0 542 525は、P3−位におけるＯ−メチルマンデル酸を開示している。 P1−位における求電子ケトンに基づくセリンプロテアーゼ(例えばトロンビン) の阻害剤も、また知られている。例えば欧州特許出願0 195 212は、ペプチジル α−ケトエステルおよびアミドを、欧州特許出願0 362 002は、フルオロアルキルアミドケトンを、欧州特許出願0 364 344は、α,β,δ−トリケト化合物をそして欧州特許出願0 530 167は、P1−位におけるアルギニンのα−アルコキシケトン誘導体を開示している。アルギニンおよびそのイソチオウロニウム類似体のＣ−末端ボロン酸誘導体に基づくトリプシン様セリンプロテアーゼの他の構造的に異なる阻害剤も、欧州特許出願0 293 881から知られている。最近、ペプチジル誘導体に基づくトロンビン阻害剤が欧州特許出願0 669 317 および国際特許出願WO 95／35309、WO 95／23609およびWO 96／25426に開示されている。しかしながら、トロンビンのようなトリプシン様セリンプロテアーゼの有効な阻害剤がなお要求されている。特に経口的に生物学的に利用することができそして他のセリンプロテアーゼ以上にトロンビンの阻害において選択的である化合物が要求されている。トロンビンに対して競合阻害活性を示す化合物は、特に抗凝固剤としてそしてそれ故に、血栓症および関連した疾患の治療的処置に有用であることが期待される。発明の開示本発明によれば、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る塩が提供される。上記式において、 R¹は、Ｈ、C_1-4アルキル（場合によっては、シアノ、ハロゲン、OH、C(O)OR^1a またはC(O)N(R^1b)R^1cから選択された１個または２個以上の置換分によって置換されていてもよい）またはOR^1dを示し； R^1dは、Ｈ、C(O)R¹¹、SiR¹²R¹³R¹⁴またはC_1-6アルキル(後者の基は場合によってはOR¹⁵また(CH₂)_qR¹⁶から選択された１個または２個以上の置換分によって置換または終結されていてもよい)を示し； R¹²、R¹³およびR¹⁴は、独立してＨ、フェニルまたはC_1-6アルキルを示し； R¹⁶は、C_1-4アルキル、フェニル、OH、C(O)OR¹⁷またはC(O)N(H)R¹⁸を示し； R¹⁸は、Ｈ、C_1-4アルキルまたはCH₂C(O)OR¹⁹を示し； R¹⁵およびR¹⁷は、独立してＨ、C_1-6アルキルまたはC_1-3アルキルフェニルを示し； R^1a、R^1b、R^1c、R¹¹およびR¹⁹は、独立してＨまたはC_1-4アルキルを示し；そしてｑは、０、１または２を示し； R_xは、式IIａ、IIｂまたはIIｃ〔式中、点線は、独立して、場合によっては価標を示すことができ；ＡおよびＢは、独立して、ＯまたはＳ、CHまたはCH₂（適当なものとして）、またはＮまたはN(R²¹)（適当なものとして）を示し；Ｄは、-CH₂-、Ｏ、Ｓ、N(R²²)、-(CH₂)₂-、-CH=CH-、-CH₂N(R²²)-、 -N(R²²)CH₂-、-CH=N-、-N=CH-、-CH₂O-、-OCH₂-、-CH₂S-または-SCH₂-を示し； X₁は、C_2-4アルキレン；Ｚによって中断されたC_2-3アルキレン；-C(O)-Z-A¹； -Z-C(O)-A¹-;-CH₂-C(O)-A¹;-Z-C(O)-Z-A²-;-CH₂-Z-C(O)-A²-;-Z-CH₂-C(O)-A²-;- Z-CH₂-S(O)_m-A²-;-CH₂-Z-S(O)_m-A²-；-C(O)-A³;-Z-A³-または-A³-Z-を示し； X₂は、C_2-3アルキレン、-C(O)-A⁴-または-A⁴-C(O)を示し； X₃は、CHまたはＮを示し； X₄は、単一結合、Ｏ、Ｓ、C(O)、N(R²³)、-CH(R²³)-、-CH(R²³)-CH(R²⁴)-または-C(R²³)=C(R²⁴)-を示し； A¹は、単一結合または-C_1-2アルキレンを示し； A²は、単一結合または-CH₂-を示し； A³は、C_1-3アルキレンを示し； A⁴は、C(O)またはC_1-2アルキレンを示し；Ｚは、それぞれの場合において、Ｏ、S(O)_mまたはN(R²⁵)を示し；ｍは、それぞれの場合において、０、１または２を示し； R²およびR⁴は、場合によっては、独立してC_1-4アルキル（後者の基は、場合によっては、１個または２個以上のハロゲン置換分によって置換されていてもよい）、C_1-4アルコキシ、メチレンジオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、SO₂NH₂、C(O)OR²⁶またはN(R²⁷)R²⁸から選択された１個または２個以上の置換分を示すことができ； R³は、場合によってはOHまたはC_1-4アルコキシから選択された置換分を示すことができ； R²¹、R²²、R²³、R²⁴、R²⁵、R²⁶、R²⁷およびR²⁸、独立してＨまたはC_1-4アルキルを示す〕の構造フラグメントを示し、Ｙは、CH₂、(CH₂)₂、CH=CH)(CH₂)₃、CH₂CH=CHまたはCH=CHCH₂（後者の３個の基は、場合によってはC_1-4アルキル、メチレン、オキソまたはヒドロキシによって置換されていてもよい）を示し； R^yは、ＨまたはC_1-4アルキルを示し；ｎは、０、１、２、３または４を示しそしてＢは、式IIIａ、IIIｂたはIIIｃ〔式中、 X⁵、X⁶、X⁷およびX⁸は、独立して、CH、ＮまたはN-Oを示し； X⁹およびX¹⁰は、独立して単一結合またはCH₂を示し；そして R³¹は場合によってはハロゲンおよびC_1-4アルキルから選択された置換分を示すことができる〕の構造フラグメントを示す；但し、 (ａ) ＡおよびＢは、両方ともにＯまたはＳを示さない； (ｂ) ＢおよびＤは、両方ともにＯまたはＳを示さない； (ｃ) Ｒ¹がOR^1dを示しそしてX₁が-C(O)-Z-A¹、-Z-CH₂-S(O)_m-A²-、-CH₂-Z-S( O)_m-A²-または-Z-C(O)-Z-A²を示す場合は、A¹またはA²（適当なものとして）は、単一結合を示さない；そして (ｄ) X₄が-CH(R²³)-を示す場合は、R¹はOHを示さない。式Ｉの化合物は、互変異性を示すことができる。すべての互変異性形態およびこれらの混合物が本発明の範囲に包含される。さらに、当該技術に精通せし者によって理解されるように、式IIａの構造フラグメントにおいて、随意の二重結合は、置換分Ｄのある種の独自性と連結して、Ａ、ＢおよびＤを有する環に芳香族性を与えることができる。式Ｉの化合物は、また、１個または２個以上の不斉炭素原子を含有することもできそしてそれ故に光学および（または）ジアステレオ異性を示すことができる。慣用の技術、例えばクロマトグラフィーまたは分別結晶化を使用して、すべてのジアステレオ異性体を分離することができる。慣用の技術、例えば分別結晶化またはHPLC技術を使用して、化合物のラセミ体または他の混合物を分離することによって、種々の立体異性体を単離することができる。またはこのようにする代わりに、ラセミ化またはエピマー化を起こさない条件下において適当な光学的に活性な出発物質を反応させることによって、または例えばホモキラル酸による誘導化次いで慣用の手段（例えば、HPLC、シリカ上のクロマトグラフィー）によるジアステレオマー誘導体の分離によって、所望の光学異性体を製造することができる。すべての立体異性体が、本発明の範囲に包含される。 R¹、R^1a、R^1b、R^1c、R^1d、R²、R⁴、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸ 、R¹⁹、R²¹、R²²、R²³、R²⁴、R²⁵、R²⁶、R²⁷、R²⁸、R³¹およびR^yが示すことのできるおよびＹが置換されることのできるアルキル基；R¹⁵およびR¹⁷が示すことのできるアルキルフェニル基およびR²、R³およびR⁴が示すことのできるアルコキシ基のアルキル部分は、十分な数の炭素原子がある場合は、線状または分枝鎖状、飽和または不飽和、環状または非環状であることができる。X₁、X₂、A¹、A³およびA⁴が示すことのできるアルキレンは、十分な数の炭素原子がある場合は、線状または分枝鎖状、飽和または不飽和であることができる。 R³¹が示すことのできるおよびR¹、R²およびR⁴が置換されることのできるハロゲンは、弗素、塩素、臭素および沃素を包含する。式IIａ、IIｂおよびIIｃの構造フラグメントにおいて、小点は、式Ｉの化合物中の-C(O)基およびR¹に結合する炭素原子を示す(疑問を避けるために、炭素原子に結合したＨ原子は示さない)。式IIIａ、IIIｂおよびIIIｃのフラグメントにおける結合上の波線は、フラグメントの結合位置を意味する。本発明の他の見地によれば、 R^yがＨを示し； R²⁸がＨを示し； X₄が-CH(R²³)-を示さないということを追加的に条件として上述した式Ｉの化合物が提供される。本発明の他の見地によれば、 R^yがC_1-4アルキルを示し； R²⁸がC_1-4アルキルを示し； X₄が-CH(R²³)-を示すということを追加的に条件として上述した式Ｉの化合物が提供される。略号は、本明細書の終わりに挙げるｎが２を示しそしてＢが式IIIｂの構造フラグメントを示す場合、式Ｉの好ましい化合物は、X⁹およびX¹⁰が両方CH₂を示さない化合物を包含する。式Ｉの好ましい化合物は、 R¹が、OHまたはC_1-4アルキル（後者の基は、場合によってはシアノまたはOHによって置換されていてもよい）を示し； R_xが、式IIａの構造フラグメントを示し； R_xが式IIａの構造フラグメントを示す場合、点線が価標を示し、ＡおよびＢが両方CHを示しそしてＤが-CH=CH-を示し； R_xが式IIａの構造フラグメントを示す場合、X₁がC₂-またはC₃−アルキレン、- OCH₂-または-O(CH₂)₂-を示し；Ｙが、CH₂、(CH₂)₂または(CH₂)₃を示し；Ｂが式IIIａ（式中、X⁵、X⁶、X⁷およびX⁸はすべてCHを示す）の構造フラグメントを示す化合物を包含する。本発明のより好ましい化合物は、R_xが式IIａの構造フラグメントを示す場合、 X₁がC₃−アルキレンまたは-O(CH₂)₂-を示す化合物を包含する。 R_xが式IIａの構造フラグメントを示しそしてR²が少なくとも１個の置換分を示す場合、好ましい置換点は、Ｂ位の炭素原子の所にある。 R_xが式IIａの構造フラグメントを示し、点線が価標を示し、ＡおよびＢが両方 CHを示しそしてＤが-CH=CH-を示し(すなわち、R²を有する環がベンゾ基である) そしてR²が少なくとも１個の置換分である場合、環は、好ましくは環接合に隣接している-CH=CH-基(Ｄ位)における炭素原子において、またはより好ましくはＢ位にある炭素原子においてまたはこれらの位置の両方において置換されている。例えば、フラグメントIIａがテトラリン−１−イル基を示す（すなわち、点線が価標を示し、ＡおよびＢが両方CHを示し、Ｄが-CH=CH-を示しそしてX₁が飽和C₃ −アルキレンを示す）場合は、好ましい置換位置は、５−または特に７−位、またはこれらの位置の両方にある。同様に、フラグメントIIａがクロマン−４−イル基(すなわち、点線が価標を示し、ＡおよびＢが両方CHを示し、Ｄが-CH=CH-を示しそしてX₁が-O(CH₂)₂-を示す)を示す場合は、好ましい置換位置は８−位または特に６−位またはこれらの位置の両方にある。フラグメントがＳ−配置にある式Ｉの化合物が好ましい。上記フラグメントにおける結合上の波線は、フラグメントの結合位置を意味する。式Ｉの好ましい化合物は、以下に記載した実施例の化合物を包含する。また、本発明によって、例えばカップリング剤(例えば、DMF中の塩化オキサリル、EDC、DCC、HBTU、HATUまたはTBTU)、適当な塩基(例えば、ピリジン、2,4,6 −トリメチルピリジン、DMAP、TEAまたはDIPEA)および適当な有機溶剤(例えば、ジクロロメタン、アセトニトリルまたはDMF)の存在下において、 (ｉ) 式IV （式中、R¹およびR_xは、上述した通りである）の化合物を、式Ｖ（式中、R^y、Ｙ、ｎおよびＢは上述した通りである）の化合物とカップリングさせるか、または (ii) 式VI （式中、R¹、R_xおよびＹは、上述した通りである）の化合物を、式VII H(R^y)N-(CH₂)_n-B VII （式中、R^y、ｎおよびＢは、上述した通りである）の化合物とカップリングさせることからなる式Ｉの化合物の製法が提供される。式IVの化合物は、商業的に入手することができるか、文献において公知であるかまたは既知および（または）標準の技術を使用して入手することができる。例えば、R¹がOHを示す式IVの化合物は、式VIII R_x=O VIII （式中、R_xは、上述した通りである）の化合物を、 (ａ) 例えば水中で酸性亜硫酸ナトリウムの存在下において20℃でKCNと反応させ、次いで例えば適当な溶剤（例えば、アルコールおよび(または)水）の存在下20℃で水性酸（例えばHCl）の存在下において加水分解することによって； (ｂ) 水性塩基(例えば、NaOH)の存在下においてCHCl₃と反応させることによって； (ｃ) 例えば適当な有機溶剤（例えばCH₂Cl₂）の存在下において20℃でTMSCN と反応させ、次いで例えば20℃で酸(例えばHClまたはH₂SO₄)の存在下において加水分解し（例えばBigge等によってJ．Med．Chem．(1993)36，1977に記載されている方法によってまたは該方法と同様にして）、次いでアルカリ性加水分解して遊離酸を得ることによって製造することができる。 R¹がＨを示す式IVの化合物は、例えば水の除去次いで当該技術に精通せし者によく知られている技術を使用した得られたアルケンの水素添加次いで必要に応じて実施される遊離酸を得るための加水分解によって、R¹がOH（または酸の低級アルキルエステル）を示す式IVの相当する化合物から製造することができる。 R¹がC_1-4アルキルを示す式IVの化合物は、例えば当該技術に精通せし者によく知られている技術を使用して適当なハロゲン化アルキルと反応させ次いで必要に応じて加水分解して遊離酸を得ることによって、R¹がＨ（または酸の低級アルキルエステル）を示す式IVの相当する化合物から製造することができる。 R¹がOR^1dを示しそしてR^1dがC(O)R¹¹、SiR¹²R¹³R¹⁴またはC_1-6アルキルを示す式IVの化合物は、当該技術に精通せし者によく知られている条件下でR¹がOH(または酸の低級アルキルエステル)を示す式IVの相当する化合物をアシル化、シリル化またはアルキル化し(適当である場合)、次いで必要に応じて加水分解して遊離酸を得ることによって製造することができる。式Ｖの化合物は、例えば式Ｉの化合物の合成に対して上述した条件のような条件下で、式IX （式中、Ｙは上述した通りである）の化合物を上述した式VIIの化合物と反応させることによって製造することができる。 R^yがC_1-4アルキルを示す式ＶおよびVIIの化合物は、例えば当該技術に精通せし者によく知られている条件下で、R^yがＨを示す式Ｖまたは式VIIの相当する化合物を式IXａ R^yHal IXａ〔式中、Halはハロゲン(例えばCl、BrまたはＩ)を示しそしてR^yは上述した通りである〕の化合物と反応させることによって製造することができる。式VIの化合物は、既知の技術を使用して容易に入手することができる例えば、式VIの化合物は、式Ｉの化合物の合成に対して上述した条件のような条件下で、上述した式IVの化合物を上述した式IXの化合物と反応させることによって製造することができる。式VIIIの化合物は、商業的に入手することができるか、文献において公知であるかまたは既知技術によって製造することができる。例えば、式VIIIの化合物は、次のようにして製造することができる： (ａ) R_xが式IIａ〔式中、点線は価標を示し、ＡおよびＢは両方CHを示しそしてＤは-CH=CH-を示し；X₁はC_2-4アルキレン、-Z-A³-または-C(O)-A³-(式中、A³ は上述した通りである)を示し；そしてR³は存在しない〕の構造フラグメントを示す式VIIIの化合物は、例えばポリリン酸の存在下で100℃で適当なアシル化剤を使用してまたは還流下でPCl₅次いでAlCl₃を使用して式Ｘ（式中、X_1aはC_2-4アルキレン、-Z-A³-または-C(O)-A³を示しそしてＺ、A³およびR²は上述した通りである）の化合物を環化することによって製造することができる。X_1aがC₃−アルキレンまたは-C(O)-A³-（式中、A³はC₂−アルキレンを示す）を示す式Ｘの化合物は、既知技術によって、例えばコハク酸無水物を相当するフェニルリチウムと反応させそしてX_1aがC₃−アルキレンを示す式Ｘの化合物に対しては、当業者に公知である条件下で得られたケトンを選択的還元することによって製造することができる。X_1aが-Z-A³-を示しそしてA³がC_2-3アルキレンを示す式Ｘの化合物は、以下に記載するようにして製造することができる。 (ｂ) R_xが式IIａ〔式中、点線は価標を示し、ＡおよびＢは両方CHを示しそしてＤは-CH=CH-を示し；X₁はC_2-4アルキレンまたは-C(O)-A³-（式中、A³は上述した通りである）を示しそしてR³は存在しない〕の構造フラグメントを示す式VIII の化合物は、例えば適当な塩基（例えばアルカリ金属のアルコキシド）および適当な有機溶剤（例えば低級アルキルアルコール）の存在下20℃で式XI （式中、ＲはC_1-6アルキルを示し、そしてX_1aおよびR²は上述した通りである）の化合物を環化し次いで加水分解および脱カルボキシル化することによって製造することができる。式XIの化合物は、既知の技術によって製造することができる。例えばX_1aがC₃−アルキレンまたは-C(O)-A³-（式中、R³はC₂−アルキレンを示す）を示す式XIの化合物は、コハク酸無水物を式XII （式中、R'はC_1-6アルキルを示しそしてＲおよびR²は上述した通りである）の化合物と反応させそしてX_1aがC₃−アルキレンを示す式XIの化合物に対しては、当業者に公知である条件下で得られたケトンを選択的に還元し、次いでエステル基へのアミドおよび酸の官能基変換を行うことによって製造することができる。 (ｃ) R_xが式IIａ〔点線は価標を示し、ＡおよびＢは両方CHを示しそしてＤは -CH=CH-を示し；X₁が-Z-A³-(式中、A³はC₂−アルキレンを示しそしてＺはＯまたはＳを示す）を示しそしてR³は存在しない〕の構造フラグメントを示す式VIIIの化合物は、例えば水性−エタノール性NaOHの存在下20℃で式ＸIII （式中、HalおよびR²は上述した通りである）の化合物を環化することによって製造することができる。X₁が-Z-A³-を示しそしてＺがS(O)_m(式中、ｍは１または２である）を示す式VIIIの相当する化合物に対しては、この上述した環化に続いて、例えばｍ−クロロ過安息香酸を使用してＳ原子を含有する環化生成物に対して酸化反応を実施しなければならない。 (ｄ) R_xが式IIａ〔点線は価標を示し、ＡおよびＢは両方CHを示しそしてＤは -CH=CH-を示し；X₁は-Z-A³-(式中、A³はC₂−アルキレンを示す)または-Z-C(O)-A¹ （式中、A¹はC₁−アルキレンを示す）を示しそしてR³は存在しない〕の構造フラグメントを示す式VIIIの化合物は、式ＸIV （式中、R²およびＺは、上述した通りである）の化合物を、 (１) X₁が-Z-A³-（式中、A³はC₂−アルキレンを示す）を示す式VIIIの化合物に対しては、例えば適当な塩基（例えば、トリエチルアミンまたはナトリウムエトキシド）および適当な有機溶剤（例えば、エタノールまたはDMF）の存在下において20℃で式ＸＶ H₂C=CH-CO₂R ＸＶ（式中、Ｒは上述した通りである）の化合物と反応させ；または (２) 例えば適当な塩基（例えばトリエチルアミン）および適当な有機溶剤（例えばTHF）の存在下において20℃で式ＸVI L¹-G-CH₂-CO₂R ＸVI （式中、L¹は適当な脱離基(例えばCl、Br、Ｉ、メシレートまたはトシレート)を示し、ＧはCH₂またはC(O)を示しそしてＲは上述した通りである）の化合物と反応させ；次いで、適当な条件（例えば上述した条件）下で環化することによって製造することができる。 (ｅ) R_xが式IIａ〔式中、Ａ、ＢおよびＤを有する環は、式Ｉの化合物に関して上述したような炭素環式芳香族または複素環式芳香族環であり；X₁は-CH₂-Z-C_1-2 アルキレン−(式中、Ｚは上述した通りである)を示し；そしてR³は存在しない〕の構造フラグメントを示す式VIIIの化合物は、式ＸVII （式中、A^a、B^aおよびD^aを有する環は、式Ｉの化合物に関して上述したような炭素環式芳香族または複素環式芳香族環でありそしてＺおよびR²は上述した通りである）の化合物を、例えば適当な塩基（例えばナトリウムメトキシド）および適当な有機溶剤（例えばTHF）の存在下において20℃で、式ＸVIII L¹-Alk-CO₂H ＸVIII （式中、AlkはC_1-2アルキレンを示しそしてL¹は上述した通りである）の化合物と反応させることによって製造することができる。 (ｆ) R_xが式IIｂ、IIｃまたはIIａ〔後者の場合において、Ａ、ＢおよびＤを有する環は、式Ｉの化合物に関して上述したような炭素環式芳香族または複素環式芳香族環であり；そしてR_xが式IIａまたはIIｂの構造フラグメントを示す場合においては、R³は存在しない〕の構造フラグメントを示す式XIIIの化合物は、ポリリン酸の存在下において例えば100℃で、式ＸＸ R_xa-CO₂H ＸＸ〔式中、R_xaは、式ＸＸａ、ＸＸｂまたはＸＸｃ（式中、ＸＸａにおいて、A^a、B^aおよびD^aを有する環は、式Ｉの化合物に関して上述したような炭素環式芳香族または複素環式芳香族環でありそしてR²、R⁴、X₁ 、X₂、X₃およびX₄は上述した通りである）の構造フラグメントを示す〕の化合物を環化することによって製造することができる。式ＸＸａ、ＸＸｂおよびＸＸｃのフラグメント中の炭素原子に隣接した小点は、式ＸＸの化合物のCO₂H基に対するフラグメントの結合点を意味する。式ＸＸの化合物は、例えば当該技術に精通せし者によく知られている条件下で、式ＸXI R_xa-CO₂R ＸXI 〔R_xaおよびＲは上述した通りである(そして、R_xaにおける式ＸＸａ、ＸＸｂおよびＸＸｃのフラグメント中のCO₂HもまたCO₂Rによって置換されていてもよい)〕の相当する化合物を加水分解することによって製造することができる。 (ｇ) R_xが式IIａ〔式中、Ａ、ＢおよびＤを有する環は、式Ｉの化合物に関して上述したような炭素環式芳香族または複素環式芳香族環であり；X₁は-O-CH₂- を示しそしてR³は存在しない〕の構造フラグメントを示す式VIIIの化合物は、例えば適当な有機溶剤（例えばジエチルエーテル）の存在下において20℃で、式Ｘ XII （式中、A^a、B^aおよびD^aを有する環は、式Ｉの化合物に関して上述したような炭素環式芳香族または複素環式芳香族環であり、そしてR²、HalおよびＲは上述した通りである）の化合物をジアゾメタンと反応させることによって製造することができる。 (ｈ) R_xが式IIａ（式中、点線は価標を示し、ＡおよびＢは、両方CHを示しそしてＤは-CH=CH-を示し；X₁は-C(O)-O-CH₂-を示しそしてR³は存在しない）の構造フラグメントを示す式VIIIの化合物は、例えば硫酸および適当な有機溶剤（例えばメタノール）の存在下において−20℃で式ＸＸIII （式中、R²およびＲは、上述した通りである）の化合物を環化することによって製造することができる。式ＸＸIIIの化合物は、例えば適当な有機溶剤（例えばジエチルエーテル）の存在下において20℃で、相当する酸ハライドをジアゾメタンと反応させることによって製造することができる。 (ｉ) R_xが式IIａまたはIIｃ〔式中、X₁はN(R²⁵)を包含しまたはX₄はN(R²³)を示し（適当なものとして）そしてR²³およびR²⁵（適当なものとして）はC_1-4アルキルを示す〕の構造フラグメントを示す式VIIIの化合物は、例えば当該技術に精通せし者によく知られている条件下において、式VIII〔式中、X₁はNHを包含しまたはX₄はNHを示す（適当なものとして）〕の相当する化合物を式 R^a-Hal ＸＸＶ（式中、R^aはC_1-4アルキルを示しそしてHalは上述した通りである）の化合物と反応させることによって製造することができる。 (ｊ) R_xが式IIａ〔式中、点線は価標を示し、ＡおよびＢは両方CHを示しそしてＤは-CH=CH-を示し；X₁は-C(O)-N(H)-CH₂-を示し；そしてR³は存在しない〕の構造フラグメントを示す式VIIIの化合物は、適当な有機溶剤(例えばメタノール) の存在下において適当な触媒系（例えばPd／C）を使用して、式ＸＸVI（式中、R²は上述した通りである）のヒドロキサム酸を触媒水素添加することによって製造することができる。式ＸＸVIの化合物は、例えば発煙HClおよび二塩化錫の存在下において20℃で、式ＸＸVII （式中、R²は上述した通りである）の相当する化合物を環化することによって製造することができる。 (ｋ) 例えば適当な酸化剤(例えばCrO₃またはKMnO₄)および適当な溶剤（例えば水）の存在下における式ＸＸＸ H-R_x-H ＸＸＸ（式中、R_xは上述した通りである）の化合物の選択的酸化。 (ｌ) 例えば適当な有機溶剤（例えばCH₂Cl₂）中における適当な酸化剤（例えばMnO₂）の存在下での式ＸＸXI H-R_x-OH ＸＸXI （式中、R_xは、上述した通りである）の化合物の選択的酸化。 (ｍ) 例えば酸(例えばHCl)および適当な有機溶剤の存在下において加熱することによる、式ＸＸXII R_x=N-OH ＸＸXII （式中、R_xは上述した通りである）のオキシムの加水分解。 (ｎ) R_xが式IIａの構造フラグメントを示しそしてX₁が-CH₂-CH=CH-を示す式V IIIの化合物は、適当な反応条件下、例えば水性のエタノール性NaOHまたは過酸化水素、および適当な有機溶剤(例えばTHF)の存在下における式ＸＸＸIII（式中、L²は適当な脱離基（例えばBrまたはSePh）を示しそして点線、Ａ、Ｂ、Ｄ、R²およびR³は上述した通りである）の化合物の脱離によって製造することができる。 (ｏ) R_xが式IIｂの構造フラグメントを示し、X₂が-C(O)-A⁴-を示しそしてA⁴ が上述した通りである式VIIIの化合物は、例えば上述したようにポリリン酸の存在下において、またはR^bがHalを示す場合においては、例えば20℃のニトロメタン中のAlCl₃の存在下において、式ＸＸＸIV (式中、R^bは、Ｈ、C_1-6アルキルまたはHalを示しそしてR²、R³、A⁴、X₃およびHa lは上述した通りである)の化合物を環化することによって製造することができる。 (ｐ) R_xが式IIｂの構造フラグメントを示しそしてX₂が-A⁴-C(O)-を示しそしてA⁴がC_1-2アルキレンを示す式VIIIの化合物は、式ＸＸＸＶ（式中、A^4aはC_1-2アルキレンを示しそしてHal、R²、R³およびX₃は上述した通りである）の化合物を環化することによって製造することができる。式VII、IX、IXａ、XII、ＸIV、ＸＶ、ＸVI、ＸVII、ＸVIII、ＸXI、ＸXII、ＸＸＶ、ＸＸVII、ＸＸＸ、ＸＸXI、ＸＸＸIII、ＸＸIVおよびＸＸＶの化合物は、商業的に入手することができるか、文献において公知であるか、または本明細書に記載した技術と同じまたは同様な技術を包含する既知の技術を使用して入手することができる。式Ｉ、IV、Ｖ、VI、VII、VIII、Ｘ、XI、XII、ＸIII、ＸIV、ＸVII、ＸＸ、Ｘ XI、ＸXII、ＸＸIII、ＸＸVI、ＸＸVII、ＸＸＸ、ＸＸXI、ＸＸXII、ＸＸＸIII 、ＸＸＸIVおよびＸＸＶの化合物における芳香族および(または)非芳香族、炭素環式および（または）複素環式環上の置換分は、当該技術に精通せし者によく知られている技術を使用して、相互変換することができる。例えば、ニトロはアミノに還元することができ、ヒドロキシはアルキル化してアルコキシを得ることができ、アルコキシはヒドロキシに加水分解することができ、アルケンはアルカンに水素添加することができ、ハロゲンはＨに水素添加することができる。式Ｉの化合物は、慣用の技術を使用して、反応混合物から単離することができる。当業者によって理解されるように、上述した方法において、中間体化合物の官能基は、保護基によって保護することが必要である。保護することが望ましい官能基は、ヒドロキシ、アミノおよびカルボン酸を包含する。ヒドロキシに対する適当な保護基は、トリアルキルシリルまたはジアリールアルキルシリル基（例えばｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル）およびテトラヒドロピラニルを包含する。カルボン酸に対する適当な保護基は、C_1-6アルキルまたはベンジルエステルを包含する。アミノ、アミジノおよびグアニジノに対する適当な保護基は、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたは２−トリメチルシリルエトキシカルボニル（Teoc）を包含する。アミジノおよびグアニジノ窒素は、また、ヒドロキシまたはアルコキシによって保護することもできそしてモノまたはジ保護することができる。官能基の保護および脱保護は、上述したスキームにおけるカップリングの前または後に、または他の反応の前または後に行うことができる。特に、式Ｉの化合物は、Ｎ−アシル化アミノ酸またはＮ−保護されたアミノ酸のカップリングからなる方法によって製造することができる。Ｎ−保護されたアミノ酸を使用する場合は、アシル基はカップリング後に導入することができる。窒素原子の脱保護は、標準方法を使用して行うことができる。保護基は、当該技術に精通せし者によく知られているそして以下に記載するような技術によって除去することができる。式Ｉの化合物を形成するための最終脱保護工程前に製造することのできる式Ｉの化合物のある種の保護された誘導体（これは、また“中間体”と称することもできる）は、新規である。本発明の他の見地によれば、式Ｉａの化合物またはその医薬的に許容し得る塩が提供される。上記式において、 B¹は、式IIIｄ、IIIｅまたはIIIｆの構造フラグメントを示し； D¹およびD²は、独立して、Ｈ、OH、OR^a、OC(O)R^b、OC(O)OR^c、C(O)OR^d、C(O)R^e を示し； R^aは、フェニル、ベンジル、C_1-7アルキル（後者の基は、場合によっては酸素によって中断されていてもよくまたは場合によってはハロゲンによって置換されていてもよい）または-C(R^f)(R^g)-OC(O)R^hを示し； R^bは、C_1-17アルキル(この基は、場合によってはC_1-6アルコキシ、C_1-6アシルオキシ、アミノまたはハロゲンによって置換されていてもよい)、C_1-6アルコキシ、C_3-7シクロアルキル、フェニル、ナフチルまたはC_1-3アルキルフェニル（後者の５個の基は場合によってはC_1-6アルキルまたはハロゲンによって置換されていてもよい）または-〔C(Rⁱ)(R^j)〕_mOC(O)R^kを示し； R^cは、C_1-17アルキル、フェニル、２−ナフチル(後者の３個の基は、場合によってはC_1-6アルキル、Si(R^aa)(R^ab)(R^ac)またはハロゲンによって置換されていてもよい)、−〔C(R^m)(Rⁿ)〕_nOC(O)R^P、または-CH₂-Ar¹を示し； R^dは、２−ナフチル、フェニル、C_1-3アルキルフェニル（後者の３個の基は、場合によってはC_1-6アルキル、C_1-6アルコキシ、ニトロ、Si(R^ba)(R^bb)(R^bc)またはハロゲンによって置換されていてもよい）、C_1-12アルキル(この基は場合によってはC_1-6アルコキシ、C_1-6アシルオキシまたはハロゲンによって置換されていてもよい)、-〔C(R^q)(R^r)〕_pOC(O)R^sまたは-CH₂-Ar²を示し； R^eは、フェニル、ベンジル、C_1-6アルキル（この後者の基は場合によっては酸素によって中断されていてもよい）または-〔C(R^t)(R^u)〕_rOC(O)R^vを示し； R^aa、R^ab、R^ac、R^ba、R^bbおよびR^bcは、独立してC_1-6アルキルまたはフェニルを示し； R^f、R^g、Rⁱ、R^j、R^m、Rⁿ、R^q、R^r、R^tおよびR^uは、独立してＨまたはC_1-6アルキルを示し； R^h、R^k、R^p、R^sおよびR^vは、独立してC_1-17アルキル(この基は、場合によってはC_1-6アルコキシ、C_1-6アシルオキシまたはハロゲンによって置換されていてもよい)、C_1-6アルコキシ、C_3-7シクロアルキル、フェニル、ナフチルまたはC_1-3 アルキルフェニル（後者の５個の基は場合によってはC_1-6アルキルまたはハロゲンによって置換されていてもよい）を示し； Ar¹およびAr²は、独立して構造フラグメントを示し；ｍおよびｒは、独立して３または４を示し；ｎおよびｐは、独立して１、２または３を示し；そして R¹、R_x、Y、R^y、ｎ、X⁵、X⁶、X⁷、X⁸、X⁹、X¹⁰およびR³¹は、上述した通りであり；但し D¹およびD²は、両者ともにＨを示さない。 R^a、R^aa、R^ab、R^ac、R^b、R^ba、R^bb、R^bc、R^c、R^d、R^e、R^f、R^g、R^h、Rⁱ、R^j、 R^k、R^m、Rⁿ、R^p、R^q、R^r、R^s、R^t、R^uおよびR^vが示すことができそしてR^b、R^c、 R^d、R^h、R^k、R^p、R^sおよびR^vが置換されることのできるアルキル基；R^b、R^h、R^k 、R^p、R^sおよびR^vが示すことのできるシクロアルキル基；R^b、R^d、R^h、R^k、R^p、 R^sおよびR^vが示すことのできるアルキルフェニルのC_1-3アルキル部分；R^b、R^h、 R^k、R^p、R^sおよびR^vが示すことのできるアルコキシ基およびR^b、R^d、R^h、R^k、R^p 、R^sおよびR^vが置換されることのできるアルコキシおよびアシルオキシ基は、十分な数の炭素原子がある場合は、線状または分枝鎖状であることができそして飽和または不飽和であってもよい。 R^a、R^b、R^c、R^d、R^h、R^k、R^p、R^sおよびR^vが置換されることのできるハロゲンは、弗素、塩素、臭素および沃素である。式IIIｄ、IIIｅまたはIIIｆのフラグメント中における結合上の波線は、フラグメントの結合位置を意味する。式Ｉａの好ましい化合物は、D¹がＨを示しそしてD²がOH、OCH₃、OC(O)R^bまたはC(O)OR^d（式中、R^bおよびR^dは上述した通りである）を示す化合物を包含する。式Ｉａの化合物は、また当該技術に精通せし者によく知られている技術によって、式Ｉの化合物から直接製造することができる。例えば、D¹またはD²がC(O)OR^dを示す式Ｉａの化合物は、例えば適当な塩基(例えば、NaOH）および適当な有機溶剤（例えば、THF）の存在下において０℃で、式Ｉの相当する化合物を式ＸＸＸＶａ L³-C(O)OR^d ＸＸＸＶａ (式中、L³は、Halまたはｐ−ニトロフェノキシのような脱離基を示しそしてHal およびR^dは上述した通りである)の化合物と反応させることによって製造することができる。式Ｉａの化合物は、また、当該技術に精通せし者によく知られている技術によって、式Ｉａの他の化合物から直接製造することもできる。 D¹またはD²がOHを示す式Ｉａの化合物は、例えば適当な塩基（例えばTEA）および適当な有機溶剤(例えばTHF)の存在下において40℃で、式Ｉａ〔式中、D¹またはD²(適当なものとして)はCOOR^dを示しそしてR^dは上述した通りである〕の相当する化合物をヒドロキシルアミン（またはそのハロゲン化水素酸塩）と反応させることによって製造することができる。 D¹またはD²がOC(O)OR^cを示しそしてR^cが上述した通りである式Ｉａの化合物は、例えば適当な塩基(例えば、TEA、ピリジンまたはDMAP)および適当な有機溶剤の存在下において室温で、式Ｉａ〔式中、D¹またはD²（適当なものとして）はOH を示す〕の相当する化合物を式ＸＸＸVI L₃C(O)OR^c ＸＸＸVI （式中、L³およびR^cは上述した通りである）の化合物と反応させることによって製造することができる。 D¹またはD²がOC(O)R^bを示しそしてR^bが上述した通りである式Ｉａの化合物は、例えば適当な塩基(例えばTEA、ピリジンまたはDMAP)および適当な有機溶剤（例えば、CH₂Cl₂の存在下において室温またはそれ以下の温度で、式Ｉａ〔式中、 D¹またはD²（適当なものとして）はOHを示す〕の相当する化合物を式ＸＸＸVIａ R^bC(O)L⁴ ＸＸＸVIａ (式中、L⁴は、OH、HalまたはR^bC(O)Oのような適当な脱離基を示しそしてHalおよびR^bは上述した通りである)の化合物と反応させることによって製造することができる。 B¹が式IIIｄ(式中、X⁵、X⁶、X⁷およびX⁸は、すべてCHを示す)またはIIIｆ〔両者の場合において、D¹はＨを示しそしてD²はOHまたはOR^a(式中、R^aは上述した通りである)を示す〕の構造フラグメントを示す式Ｉａの化合物は、また、例えば適当な塩基（例えばTEA）および適当な有機溶剤(例えばTHF、CH₃CN、DMFまたはD MSO)の存在下において40〜60℃で、式ＸＸＸVII （式中、B^aはフェニル−1,4−エンまたはシクロヘキシル−1,4−エンを示しそしてR¹、R_x、Ｙ、R^yおよびｎは上述した通りである）の化合物を式ＸＸＸVIII H₂NOR^a1 ＸＸＸVIII （式中、R^a1はＨまたはR^aを示しそしてR^aは上述した通りである）の化合物と反応させることによって製造することができる。D¹またはD²がOHまたはOR^aを示す式Ｉａの化合物は、また、同様なやり方で、式Ｉａ〔式中、D¹またはD²(適当なものとして)はOC(O)R^bを示しそしてR^bは上述した通りである〕の相当する化合物を上述したような式ＸＸＸVIIIの化合物と反応させることによって製造することができる。式ＸＸＸVIIの化合物は、例えば式Ｉの化合物に対して上述した方法と同様なやり方でペプチドカップリング技術によって製造することができる。式ＸＸＸＶａ、ＸＸＸVI、ＸＸＸVIａおよびＸＸＸVIIIの化合物は、商業的に入手することができるか、文献において公知であるか、または既知技術を使用して入手することができる。本発明の他の見地によれば R^bおよびR^cが、独立して、C_1-17アルキル、フェニルまたは２−ナフチル（これらの基のすべては、場合によってはC_1-6アルキルまたはハロゲンによって置換されていてもよい）を示し； R^dが、２−ナフチル、フェニル、C_1-3アルキルフェニル（後者の３個の基は場合によっては、C_1-6アルキル、C_1-6アルコキシ、ニトロまたはハロゲンによって置換されていてもよい）、CH(R^f)(CH(R^g))_pOC(O)R^h〔式中、R^fおよびR^gは、独立してＨまたはC_1-6アルキルを示し、R^hは２−ナフチル、フェニル、C_1-6アルコキシまたはC_1-8アルキル(この後者の基は、場合によってはハロゲン、C_1-6アルコキシまたはC_1-6アシルオキシによって置換されていてもよい)でありそしてｐは０または１を示す〕またはC_1-12アルキル（この後者の基は、場合によってはC_1- ₆ アルコキシ、C_1-6アシルオキシまたはハロゲンによって置換されていてもよい）を示し； R^aおよびR^eが、独立して、フェニル、ベンジル、(CH₂)₂OC(O)CH₃またはC_1-6アルキル（この後者の基は、場合によっては酸素によって中断されていてもよい）を示す；以外は上述した通りである式Ｉａの化合物またはその医薬的に許容し得る塩が提供される。当業者によって理解されるように、代替のそしてある場合においてはより有利な方法で式Ｉまたは式Ｉａの化合物を得るために、上述した個々の方法工程を異なる順序で遂行しそして（または）個々の反応を全経路中の異なる段階において遂行することができる（すなわち、特定の反応に関連して上述した中間体とは異なる中間体に置換分を加えそして（または）化学的変換を遂行することができる）。これは、保護基の必要を否定するかまたは必要とする。したがって、関係する化学の順序および型は、保護基ならびに合成を達成する順序の必要性および型を規定する。保護基の使用は、“Protective Groups in Organic Chemistry”，J W F McOm ie編集，Plenum Press(1973)および“Protective Groups in Organic Synthesis ”，2nd edition，T W Greene & P G M Wutz，Wiley-Interscience(1991)に詳細に記載されている。式Ｉの化合物の保護された誘導体（例えば式Ｉａの化合物）は、例えば以下に記載するような標準の脱保護技術（例えば水素添加）を使用して、式Ｉの化合物に化学的に変換することができる。また、当該技術に精通せし者に理解されるように、式Ｉの化合物のこのような保護された誘導体（例えば式Ｉａの化合物）はそれ自体薬理学的活性を有していないけれども、これらの化合物を非経口的または経口的に投与しそしてその後体内において代謝して薬理学的に活性である式Ｉの化合物を形成することができる。それ故に、このような誘導体は、“プロドラッグ”として記載することができる。式Ｉの化合物のプロドラッグは、すべて本発明の範囲に包含される。プロドラッグとして特に有用である式Ｉの化合物の保護された誘導体は、式Ｉａの化合物を包含する。式Ｉの化合物、その医薬的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体ならびにそのプロドラッグ（式Ｉの化合物のプロドラッグである式Ｉａの化合物を包含する）は、以下一緒にして“本発明の化合物”と称する。医学的および薬学的使用本発明の化合物は、薬理学的活性を有しているために有用である。それ故に、これらの化合物は、医薬として使用される。すなわち、本発明の他の見地によれば、医薬として使用するための本発明の化合物が提供される。特に、本発明の化合物は、例えば以下に記載した試験において証明されるように、そのままでまたはプロドラッグの場合においては投与後に、トロンビンの強力な阻害剤である。すなわち、本発明の化合物は、トロンビンの阻害を必要とする場合の病態に有用であることが期待される。すなわち、本発明の化合物は、ヒトを包含する動物の血液および組織における血栓症および凝固能冗進（hypercoagulability）の治療または予防に使用される。凝固能冗進が血栓−塞栓疾患を招くということは知られている。挙げることのできる凝固能冗進および血栓−塞栓疾患と関連がある病態は、先天性または後天性の活性化プロテインＣ抵抗、例えば第Ｖ因子−突然変異（第Ｖ因子Leiden）、および抗トロンビンIII、プロテインＣ、プロテインＳ、ヘパリン補因子IIにおける先天性または後天性欠損を包含する。凝固能冗進および血栓−塞栓疾患と関連があることが知られている他の病態は、循環抗燐脂質抗体(Lupus抗凝固因子) 、ホモシスティン血症、ヘパリン誘発血小板減少およびフィブリン溶解における欠損を包含する。すなわち、本発明の化合物は、これらの病態の治療的処置および（または）予防的処置に使用することができる。さらに、本発明の化合物は、例えばアルツハイマー病のような神経変性疾患における凝固能冗進の徴候なしに望ましくない過剰のトロンビンがある場合の病態の治療に使用される。挙げることのできる特定の疾患状態は、静脈血栓症および肺塞栓症、動脈血栓症（例えば心筋梗塞、不安定狭心症、血栓症に基づく発作および末梢動脈血栓症における）および普通動脈細動中の心房からのまたは経壁心筋梗塞後の左心室からの全身性塞栓症の治療的および（または）予防的処置を包含する。さらに、本発明の化合物は、血栓崩壊、経皮経管冠動脈拡張術(PTA)および冠動脈バイパス手術後の再閉塞（すなわち血栓症）の予防；マイクロサージェリーおよび一般的な血管手術後の再血栓症の阻止に利用されることが期待される。さらに、適応は、細菌、多発性外傷、中毒または他の何れかの機序によって起こる多発性血管内凝固の治療的および（または）予防的処置；血液が体内の異物表面、例えば血管移植片、血管ステント、血管カテーテル、機械的および生物学的人工弁または他の何れかの医療器具と接触する場合の抗凝固処置；および血液が例えば心臓−肺器械を使用した心臓血管の手術または血液透析における場合に体外の医療器械と接触する場合の抗凝固処置を包含する。凝固プロセスに対する作用のほかに、トロンビンは、多数の細胞（例えば好中球、線維芽細胞、内皮細胞および平滑筋細胞）を活性化することが知られている。それ故に、本発明の化合物は、また特発性および成人呼吸窮迫症候群、放射線による処置または化学療法後の肺線維症、敗血症性ショック、敗血症、限定するものではないが浮腫を包含する炎症性応答、急性または慢性アテローム性動脈硬化症、例えば冠動脈疾患、脳動脈疾患、末梢動脈疾患、再灌流損傷、および経皮経管冠動脈拡張術(PTA)後の再狭窄の治療的および（または）予防的処置に適している。トリプシンおよび（または）トロンビンを阻害する本発明の化合物は、また膵炎の治療にも有用である。本発明の他の見地によれば、トロンビンの阻害を必要とする場合の病態を処置する方法が提供される。この方法は、本発明の化合物またはその医薬的に許容し得る塩の有効量を、このような病態にかかっているかまたはこのような病態に敏感な患者に投与することからなる。本発明の化合物は、普通、医薬的に許容し得る投与形態の遊離塩基または医薬的に許容し得る非毒性の有機または無機酸付加塩として活性化合物を含有する医薬製剤の形態で、経口的に、静脈内的に、皮下的に、口腔的に、直腸的に、皮膚的に、鼻的に、気管的に、気管支的に、何れかの他の非経口的経路によってまたは吸入を経て投与することができる。処置される疾患および患者および投与の経路によって、組成物は種々の投与量で投与することができる。本発明の化合物は、また異なる作用機序を有する抗血栓剤、例えば、抗血小板剤アセチルサリチル酸、チクロピジン、クロピドグレル、トロンボキサン受容体および（または）シンセターゼ阻害剤、フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト、プロスタサイクリン模倣物およびホスホジエステラーゼ阻害剤およびADP−受容体（P₂T）アンタゴニストと組み合わせおよび（または）一緒に投与することができる。さらに、本発明の化合物は、血栓疾患、特に心筋梗塞の処置において、血栓崩壊剤、例えば組織プラスミノーゲンアクチベーター（天然の、組換えたまたは変性した）、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、アニソイル化プラスミノーゲン−ストレプトキナーゼアクチベーター複合体(APSAC)、動物の唾液腺プラスミノーゲンアクチベーターなどとの組み合わせおよび（または）一緒に投与することができる。すなわち、本発明の他の見地によれば、医薬的に許容し得る補助剤、希釈剤または担体と混合した本発明の化合物を含有する医薬処方が提供される。ヒトの治療的処置における本発明の化合物の適当な一日当たりの投与量は、経口的投与においては体重１kg当たり約0.001〜100mgそして非経口的投与においては体重１kg当たり約0.001〜50mgである。本発明の化合物は、従来の技術において知られている化合物よりも、より有効であり、毒性がより低く、より長く作用し、より広い範囲の活性を有し、より強力であり、副作用がより少なく、より容易に吸収されまたは従来の技術において知られている化合物よりもすぐれた他の有用な薬理学的性質を有しているという利点を有している。生物学的試験試験Ａトロンビン凝固時間（TT）の測定阻害剤溶液（25μl）を、血漿（25μl）と一緒に３分間インキュベートした。それから、pH7.4の緩衝溶液(25μl)中のヒトのトロンビン(T6769；Sigma Chem C o)を加えそして凝固時間を自動装置（KC 10；Amelung）において測定した。凝固時間（秒）を、阻害剤濃度に対してプロットしそしてIC₅₀TTを補間法によって測定した。 IC₅₀TTは、ヒトの血漿に対するトロンビン凝固時間を２倍にする試験における阻害剤の濃度である。試験Ｂ色素形成自動検査によるトロンビン阻害の測定トロンビン阻害剤の力価は、96−ウェルハーフボリュームマイクロタイタープレート（Costar，Cambridge，MA，USA；Cat No3690）を使用して、Plato 3300自動マイクロプレートプロセッサー(Rosys AG，CH-8634，Hombrechtikon，Switzer land)において、色素形成基質法により測定した。DMSO中の試験物質の原溶液（7 2μl）(１ミリモル／Ｌ)を、DMSOで連続的に希釈〔１：３(24+48μl)〕して10種の異なる濃度を得、そしてこれらを、検査における試料として分析した。試験試料２μlを、検査緩衝液124μlで希釈し、検査緩衝液中の色素形成基質溶液（S-2 366，Chromogenix，（ヒトのα−トロンビン、Sigma Chemical Co.）12μlを加えそして試料を混合した。最終の検査濃度は、試験物質0.00068−13.3μモル／Ｌ、S-2366 0.30ミリモル／Ｌ、α−トロンビン0.020NIHU／mlであった。37℃における40分のインキュベーション中の線状吸収増加を、阻害剤なしのブランクに比較して、試験試料の阻害％の計算に使用した。トロンビン活性の50％の阻害を起こす阻害剤濃度に相当するIC₅₀−自動値を、log使用量対阻害％曲線から計算した。試験Ｃヒトのトロンビンに対する阻害定数K_iの測定 K_i測定は、Cobas Bio遠心分析器（Roche，Basel，Switzerland）上で37℃で実施された色素形成基質法を使用して行った。試験化合物の種々の濃度を使用してヒトのα−トロンビンをインキュベーションした後の残留酵素活性を、３種の異なる基質濃度で測定しそして405nmにおける光学吸収の変化として測定した。試験化合物の溶液（100μl；普通は、BSA 10ｇ／Ｌを含有する緩衝液または食塩水中の溶液）を、BSA（10ｇ／Ｌ）を含有する検査緩衝液（pH7.4のトリス−HC l 0.05モル／Ｌ、NaClで調節されたイオン強度0.15）中において、ヒトのα−トロンビン(Sigma Chemical Co)200μlと混合しそしてCobas Bioにおいて試料として分析した。水20μlと一緒に試料60μlを、加えそして吸収変化（△Ａ／分）を、監視した。S-2238の最終濃度は、16、24および50μモル／Ｌでありそしてトロンビンの最終濃度は、0.125NIHU／mlであった。定常状態反応速度を使用して、Dixonプロット、すなわち、阻害剤濃度対１／（△Ａ／分）の図を構成した。可逆的な競合阻害剤に対して、異なる基質濃度に対するデータ点は、典型的に、ｘ＝-K_iにおいて２点間に切りとった直線を形成する。試験Ｄ活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）の測定 APTTは、Stagoによって製造された試薬PTT Automated ５を使用して、プールした正常なヒトのクエン酸塩添加した血漿において測定した。阻害剤を血漿に加え（血漿90μlに対して阻害剤溶液10μl）そしてAPTT試薬と一緒に３分間インキュベートし次いで塩化カルシウム溶液（0.025Ｍ）100μlを添加しそしてAPTTを、試薬生産者の使用説明書に従い、凝固分析器 KC 10（Amelung）を使用して混合物中で測定した。凝固時間（秒）を、血漿中の阻害剤濃度に対してプロットしそしてIC₅₀APTTを、補間法によって測定した。 IC₅₀APTTは、活性化部分トロンボプラスチン時間を２倍にしたヒトの血漿における阻害剤の濃度として定義される。試験Ｅ生体外のトロンビン時間の測定エタノール：ソルトール^TM：水(５：５：90)に溶解した式ＩおよびＩａの化合物の経口的または非経口的投与後のトロンビンの阻害を、実験の１日または２日前に頚動脈から血液試料を採取するためのカテーテルをつけた意識のあるラットで検査した。実験の日に、血液試料を、化合物の投与後の決められた時間において、クエン酸ナトリウム溶液（１Ｌ当たり0.13モル）１部および血液９部を含有するプラスチック管に取り出した。この管を遠心分離して血小板に乏しい血漿を得た。この血漿を、以下に記載するようなトロンビン時間の測定に使用した。クエン酸塩を添加したラットの血漿100μlを、食塩溶液(0.9％)100μlで希釈しそして血漿凝固を、緩衝溶液(pH7.4)100μl中のヒトのトロンビン（T6769，Si gma Chem Co，USA）の添加によって開始した。凝固時間は、自動装置（KC 10，A melumg，Germany）において測定した。式Ｉａの化合物を投与した場合、ラットの血漿中における式Ｉの適当な活性トロンビン阻害剤の濃度は、プールしたクエン酸塩を添加したラットの血漿におけるトロンビン時間を食塩水に溶解した相当する“活性”トロンビン阻害剤の既知濃度と関連させた標準曲線を使用し算出した。ラットにおける式Ｉの活性トロンビン阻害剤の算出された血漿濃度（トロンビン時間延長は、上述した化合物によって起こされるということを仮定する）を基にして、式Ｉａの相当するプロドラッグの経口的および(または)非経口的投与後の曲線下の面積（AUCpd）を、台形公式およびデータを無限大に外挿して計算した。式Ｉａのプロドラッグの経口的または非経口的投与後の式Ｉの活性トロンビン阻害剤の生物学的利用能は、以下のようにして計算した。〔(AUCpd／投与量)／(AUC活性、非経口／投与量)〕×100 上記式において、AUC活性、非経口は、上述したような意識のあるラットに対する式Ｉの相当する活性トロンビン阻害剤の非経口的投与後に得られたAUCを示す。試験Ｆ生体外の尿中におけるトロンビン時間の測定エタノール：ソルトール^TM：水（５：５：90）に溶解した本発明の化合物の経口的または非経口的投与後に尿中に排出された式Ｉの活性トロンビン阻害剤の量を、生体外の尿中におけるトロンビン時間の測定によって算出した（トロンビン時間延長は、上述した化合物によって起こされると仮定する）。意識のあるラットを代謝おりに入れて、本発明の化合物の経口的投与後24時間尿および糞便を別個に集められるようにした。トロンビン時間を、以下のように集めた尿に対して測定した。プールした正常なクエン酸塩添加したヒトの血漿（100μl）を、濃縮したラットの尿または食塩水希釈液と一緒に１分インキュベートした。それから、緩衝溶液（pH7.4；100μl）中のヒトのトロンビン（T6769，Sigma Chem Co）の添加によって血漿凝固を開始した。凝固時間は、自動装置（KC 10；Amelung）において測定した。ラットの尿中における式Ｉの活性トロンビン阻害剤の濃度は、プールした正常なクエン酸塩添加したヒトの血漿におけるトロンビン時間を濃縮したラットの尿（または食塩水希釈液）に溶解した上述した活性トロンビン阻害剤の既知濃度と関連させた標準曲線の使用によって算出した。24時間にわたる全体のラットの尿生産に尿中における上述した活性阻害剤の算出された平均濃度を掛けることによって、尿中に排出された活性阻害剤の量（AMOU NTpd）を計算することができた。プロドラッグの経口的または非経口的投与後の式Ｉの活性トロンビン阻害剤の生物学的利用能は、以下のようにして計算した。〔(AMOUNTpd／投与量)／(AMOUNT活性、非経口／投与量)〕×100 上記式において、AMOUNT活性、非経口は、上述したような意識のあるラットに対する式Ｉの相当する活性トロンビン阻害剤の非経口的投与後に尿中に排出された量を示す。さらに、本発明を以下の実施例によって説明する。アミノ酸ProおよびAzeは、とくにことわらない限り、Ｓ−異性体として定義される。実施例の化合物は、とくにことわらない限り、ジアステレオ異性体として得た。一般的実験操作質量スペクトルは、エレクトロスプレーインターフェースを具備したFinnigan MAT TSQ 700トリプル四重極質量分析計（FAB-MS）およびエレクトロスプレーインターフェースを具備したVG PlatformII質量分析計(LC-MS)上で記録した。¹H N MRおよび¹³C NMR測定は、それぞれ300.13、399.96、499.82および599.94MHzの¹H 周波数およびそれぞれ75.46、100.58、125.69および150.88MHzの¹³C周波数で操作されるBRUKER ACP 300およびVarian UNITY＋400、500および600スペクトロメーター上で遂行した。フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル（230〜400 メッシュ）上で実施した。分取RPLCは、UV検出器（270〜280nm）を使用して、10 〜50ml／分の流速で逆相カラム（250mm、20または50mm；５〜７μM相クロマシル C8）上で遂行した。実施例１ (Ｓ)−または(Ｒ)−１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル−C(O) −Pro−Pab (ｉ) １−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル−カルボン酸メチルエステル標記化合物は、７−メトキシテトラロン(1.0ｇ；5.67ミリモル)およびエタノールの代わりにメタノールを使用して、C．F．Bigge等（J．Med．Chem．(1993)3 6，1997）によって記載されている方法によって製造した。収量：1.22ｇ（90％）。 (ii) １−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル−カルボン酸１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル−カルボン酸メチルエステル（1.16ｇ；4.9ミリモル；上記工程(ｉ)から）と、THF（10ml）に溶解しそして水酸化リチウム(0.41ｇ；9.8ミリモル)を、得られた溶液に加え次いで水（４m l）を加えた。反応混合物を、室温で３時間撹拌し、THFを蒸発しそして水性相を塩化メチレンで洗浄した。反応混合物をHCl（２Ｍ）で酸性にしそしてそれから、NaCl(Ｓ)で飽和した。CH₂Cl₂で抽出した後、有機相を乾燥しそして濃縮した。収量：765mg（70％）。 LC-MS（m／z）221（M-1） (iii) (Ｒ)−および(Ｓ)−１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル−C(O)−Pro−Pab(Ｚ) DMF(10ml)中の１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル−カルボン酸(222mg；1.0ミリモル；上記工程(ii)から、Ｈ−Pro−Pab(Ｚ)（499mg；1.1 ミリモル；国際特許出願WO 97／02284に記載されている方法によって製造した）およびTBTU（353mg；1.1ミリモル）の溶液を、０℃に冷却しそしてDIPEA(517mg ；4.0ミリモル)を加えた。反応混合物を、室温で４日間撹拌しそしてそれから、同量のＨ−Pro−Pab（Ｚ）、TBTUおよびDIPEAを０℃で加えた。３日後に、反応混合物を濃縮しそして水：EtOAc（１：１）に溶解した。水性相をEtOAcで抽出しそして合した有機相を乾燥（Na₂SO₄）しそして濃縮した。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc：EtOH;100：０〜95：５）を使用して精製した。さらに、分取RPLC（CH₃CN:0.1Ｍ酢酸アンモニウム；40：60）を使用し精製して、ジアステレオマー：化合物１Ａ(急速に移動するジアステレオマー；10mg；1.7％ )および化合物１Ｂ（緩慢に移動するジアステレオマー；10mg；1.7％）を分離した。収量：20mg（3.4％）。化合物1A: 化合物1B: (iv) (Ｓ)−または(Ｒ)−１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１ −イル−C(O)−Pro−Pab Pd／C（５％；10mg）を、EtOH(５ml)およびHOAc（１μl、0.017ミリモル）中の(Ｒ)−または(Ｓ)−１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル−C( O)−Pro−Pab(Ｚ)（10mg；0.017ミリモル；上記工程(iii)からの化合物１Ａ）の溶液に加えそして混合物を、室温および大気圧で３時間水素添加した。得られた混合物をセライトを通して濾過し、溶液を濃縮し、水を加えそして溶液を凍結乾燥して、白色の粉末として標記化合物10mg（98％；純度92.2％）を得た。 LC-MS（mg／z）451(M+1)⁺ 実施例２ (Ｒ)−または(Ｓ)−１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル−C(O) −Pro−Pab 標記化合物は(Ｒ)−または(Ｓ)−１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン− １−イル−C(O)−Pro−Pab(Ｚ)(10mg；0.017ミリモル；上記実施例1(iii)からの化合物１Ｂ)から、実施例１(iv)に記載した方法によって製造した。収量：10mg （98％；純度80.4％） LC-MS（m／z）451(M+1)⁺ 実施例３ (Ｓ)−または(Ｒ)−１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル−C(O) −Aze−Pab×HOAc (ｉ) (Ｓ)−および(Ｒ)−１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル −C(O)−Aze−Pab（Ｚ） TBTU（0.584g；1.7ミリモル）次いでDIPEA（0.200g；1.55ミリモル）を、DMF( 10ml)中の１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル−カルボン酸(0. 345ｇ；1.55ミリモル；上記の実施例１（ii）参照)の氷冷溶液に加えた。０℃で 15分撹拌した後に、Ｈ−Aze−Pab(Ｚ)×２HCl（0.750ｇ；1.7ミリモル；国際特許出願WO 97／02284に記載されている方法によって製造した）およびDIPEA（0.6 03ｇ；4.65ミリモル）を加えそして混合物をRTで４日間撹拌した。DMFを蒸発しそして得られた物質を水とEtOAcとの間に分配した。有機層を分離し、水相をEtO Acで３回抽出しそして合した有機層を、乾燥（Na₂SO₄）しそして濃縮した。白色の粉末として得られた生成物は、さらに、分取RPLC(CH₃CN：0.1Ｍ酢酸アンモニウム；46：44)を使用し精製して、急速に移動するフラクション（化合物３Ａ）1 22mg(28％)および緩慢に移動するフラクション(化合物３Ｂ)63mg(14％)を得た。化合物3A: LC-MS（m／z）571(M+1)⁺ (ii) (Ｓ)−または(Ｒ)−１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル −C(O)−Aze−Pab×HOAc 実施例１(iv)に記載した方法によって、EtOH(５ml)中の(Ｓ)−または(Ｒ)−１ −ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル−C(O)−Aze−Pab(Ｚ)（0.05 8ｇ；0.1ミリモル；上記工程（ｉ）からの化合物３）、 HOAc（5.8μl；0.1ミリモル）およびPd／C（５％；50mg）から製造した。収量： 15mg（59％）。 LC-MS（m／z）437(M+1)⁺ 実施例４ (Ｒ)−または(Ｓ)−１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル−C(O) −Aze−Pab （ｉ）４−（アミノ、メトキシイミノメチル）ベンジルアミン（Ｈ−Pab(0Me)）酸化白金（200mg）を、エタノール200ml中の４−（アミノ、メトキシイミノメチル）ベンジルアジド(10ｇ；0.049モル；WO 94／29336に記載されている方法によって製造した)の溶液に加えた。混合物を、大気圧で８時間水素添加し、Hyflo を通して濾過しそして濃縮した。粗製生成物は、次の工程に直接使用した。（ii）Boc−Aze−Pab(OMe) DIPEA（17.5ml；105ミリモル）を、DMF(100ml)中のBoc−Aze−OH（9.7ｇ；48 ミリモル）およびＨ−Pab(OMe)（9.4ｇ；52ミリモル；上記工程(ｉ)から）およびTBTU（18.5g；58ミリモル）の氷冷溶液に加えそして混合物をRTで一夜撹拌した。得られた混合物を水(50ml)に注加し、pHを約９に調節しそして混合物をEtOA cで３回抽出した。合した有機層を、水性NaHCO₃、水およびブラインで洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）しそして濃縮した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(Si−ゲル、EtOAc)を使用して精製した。収量：11.9ｇ（69％）。 (iii) Boc−Aze−Pab(OMe)×２HCl EtOAc（250ml）中のBoc−Aze−Pab（OMe）(9.4g；26ミリモル；上記工程(ii) から)の溶液を、HCl（ガス）で飽和した。EtOH(無水；125ml)を得られたエマルジョンに加えそして混合物を10分超音波処理した。溶液が濁るまで、EtOAcを加えそしてその後標記化合物が間もなく析出した。収量：6.7ｇ（77％）。 LC-MS（m/z）263(M+1)⁺ (iv) １−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル−C(O)−Aze−Pab（ OMe）Ｈ−Aze−Pab(OMe)（0.587ｇ；1.85ミリモル；上記工程（iii）から）、TBTU （0.594g；1.85ミリモル）およびDIPEA（0.87g；6.73ミリモル）を、この順序で、CH₃CN中の１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル一カルボン酸（0.374ｇ；1.68ミリモル；上記の実施例１（ii）参照）の氷冷溶液に加えた。得られた混合物を、RTで６日間撹拌した。溶液を濃縮しそして粗製物質を、分配 HPLC（CH₃CN：0.1Ｍ酢酸アンモニウム；25：75）を使用して精製した。この操作は、ジアステレオマーを分離して、急速に移動するジアステレオマー(化合物４Ａ)122mg（31.2％）および緩慢に移動するジアステレオマー(化合物４Ｂ)120mg(30.7％)を与えた。化合物4B: LC-MS（m/z）466(M+1)⁺ (ｖ) (Ｒ)−または(Ｓ)−１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル −C(O)−Aze−Pab 標記化合物は、実施例１（iv）に記載した方法によって、EtOH（５ml）中の１ −ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル−C(O)−Aze−Pab(OMe)（20m g；0.043ミリモル；上記工程（iv）からの化合物４Ｂ）、AcOH(３mg：0.05ミリモル)およびPd/C（10％；20mg）から製造した。収量：19mg（89％）。 LC-MS（m/z）436(M+1)⁺ 実施例５１−ヒドロキシ−５−メトキシテトラリン−１−イル−C(O)−Aze−Pab×HOAc (ｉ) １−ヒドロキシ−５−メトキシテトラリン−１−イル−カルボン酸メチルエステル標記化合物は、Bigge等（J．Med．Chem．(1993)36，1977）によって記載されている方法によって、５−メトキシテトラロン（1.0g；5.67ミリモル）、Me₃SiC N（0.619ｇ；6.24ミリモル）およびZnI₂（８mg；触媒）から製造した。収量：1. 11ｇ（83％）。(ii) １−ヒドロキシ−５−メトキシテトラリン−１−イル一カルボン酸上記の実施例１（ii）に記載した方法によって、１−ヒドロキシ−５−メトキシテトラリン−１−イル−カルボン酸メチルエステル(1.11ｇ；4.7ミリモル；上記の工程(ｉ)から)およびLiOH・H₂O（0.395ｇ；9.4ミリモル）から製造した。収量：460mg（36％）。 (iii) １−ヒドロキシ−５−メトキシテトラリン−１−イル−C(O)−Aze−Pab( Ｚ) TBTU（0.528g；1.64ミリモル）を、CH₃CN（15ml）中の１−ヒドロキシ−５− メトキシテトラリン−１−イル−カルボン酸(0.332ｇ；1.49ミリモル；上記の工程（ii）から)の氷冷溶液に加えた。混合物を０℃で２時間撹拌しそしてＨ−Aze −Pab(Ｚ)×２HCl(0.656ｇ；1.49ミリモル)およびDIPEA(0.599ｇ；3.1ミリモル) を加えた。得られた混合物を、RTで一夜撹拌しそして溶液を濃縮した。粗製生成物を、分取RPLC（CH₃CN：0.1Ｍ酢酸アンモニウム；40：60）を使用して精製した。収量：140mg(16％)。 LC-MS（m/z）571(M+1)⁺ (iv) １−ヒドロキシ−５−メトキシテトラリン−１−イル−C(O)−Aze−Pab× HOAc 実施例１（iv）に記載した方法によって、EtOH（５ml）中の１−ヒドロキシ− ５−メトキシテトラリン−１−イル−C(O)−Aze−Pab(Ｚ)（47mg；0.082ミリモル；上記工程（iii）から）、AcOH（５mg；0.082ミリモル）およびPd／C（５％；20mg）から製造した。収量：37mg（100％）。 LC-MS（m/z）437(M+1)⁺ 実施例６１−ヒドロキシ−5,7−ジメチルテトラリン−１−イル−C(O)−Aze−Pab×HOAc (ｉ) １−ヒドロキシ−5,7−ジメチルテトラリン−１−イル−カルボン酸メチルエステル標記化合物は、Bigge等（J．Med．Chem．(1993)36，1977）によって記載されている方法によって、5.7−ジメチルテトラロン(1.0g；5.74ミリモル）、Me₃SiC N（0.626ｇ；6.31mg）およびZnI₂（８mg；触媒）から製造した。収量：1.24ｇ（ 92％）。 (ii) １−ヒドロキシ−5,7−ジメチルテトラリン−１−イル−カルボン酸実施例１（ii）に記載した方法によって、１−ヒドロキシ−5.7−ジメチルテトラリン−１−イル−カルボン酸メチルエステル（1.24ｇ；5.27ミリモル；上記工程(ｉ)から）、LiOH・H₂0(0.443mg；10.6ミリモル)から製造した。収量：0.62 9ｇ（50％）。 LC-MS（m/z）437(M-1)^- (iii) １−ヒドロキシ−5,7−ジメチルテトラリン−１−イル−C(O)−Aze−Pab （OMe）実施例４の(iv)に記載した方法によって、１−ヒドロキシ−5,7−ジメチルテトラリン−１−イル−カルボン酸（0.20ｇ：0.91ミリモル；上記工程(ii)から）、Ｈ−Aze−Pab(OMe)×1.5HCl（0.317ｇ；1.0ミリモル；上記の実施例４(iii)参照）、TBTU（0.321ｇ；1.0ミリモル）およびDIPEA（0.469ｇ：3.63ミリモル）から製造した。溶液を濃縮しそして残留物を、分取RPLC（CH₃CN：0.1Ｍ酢酸アンモニウム；30：70）を使用して精製した。関係のあるフラクションを濃縮しそしてそれからEtOAcで抽出(×３)した。合した有機層を乾燥（Na₂SO₄）しそして濃縮した。乾燥した生成物を小量の水／CH₃CNに溶解しそして凍結乾燥した。収量：4 0mg（9.5％）。 LC-MS（m／z）463(M+1)⁺ (iv) １−ヒドロキシ−5,7−ジメチル−１−イル−C(O)−Aze−Pab×HOAc 上記の実施例１（iv）に記載した方法によって、１−ヒドロキシ−5,7−ジメチルテトラリン−１−イル−C(O)−Aze−Pab（OMe）(20mg；0.043ミリモル；上記の工程（iii）から）、HOAc（2.6mg；0.043ミリモル）およびPd／C（10％；10 mg）から製造した。収量：20mg（94％） LC-MS（m／z）463(M+1)⁺ 実施例７１−ヒドロキシ−７−アミノテトラリン−１−イル−C(O)−Aze−Pab×HOAc （ｉ）１−ヒドロキシ−７−ニトロテトラリン−１−イル一カルボン酸メチルエステル標記化合物は、Bigge等（J．Med．Chem，(1993)36，1997）により標記されている方法によって、７−ニトロテトラロン(2.0ｇ；10.5ミリモル)、 Me₃SiCN(1.14ｇ；11.5mg)およびZnI₂（８mg；触媒）から製造した。収量：2.87 ｇ(100％)(３工程にわたった)。 (ii) １−ヒドロキシ−７−ニトロテトラリン−１−イル−カルボン酸標記化合物は、上記の実施例１（ii）に記載した方法によって、１−ヒドロキシ−７−ニトロテトラリン−１−イル−カルボン酸メチルエステル（2.0ｇ；8.3 ミリモル；上記の工程(ｉ)から）およびLiOH・H₂O(0.7ｇ；16.6ミリモル)から製造した。収量：1.72ｇ(88％)。 LC-MS（m／z）236(M+1)⁺ (iii) １−ヒドロキシ−７−ニトロテトラリン−１−イル−C(O)−Aze-Pab（Ｚ） HATU（0.352ｇ；0.93ミリモル）およびDIPEA（0.200ｇ；1.55ミリモル）を、D MF（5ml）中の１−ヒドロキシ−７−ニトロテトラリン−１−イル−カルボン酸( 0.200ｇ；0.84ミリモル；上記の工程(ii)から)の氷冷溶液に加えた。０℃で15分撹拌した後に、DMF５ml中のＨ−Aze−Pab(Ｚ)×２HCl（0.408ｇ；0.93ミリモル）および2,4,6−トリメチルピリジン（0.409ｇ；3.37ミリモル）の溶液を、０℃ で加えそして混合物をRTで一夜撹拌した。DMFを蒸発しそして粗製生成物を、分取RPLC(CH₃CN：0.1Ｍ酢酸アンモニウム；40：60)を使用して精製して、標記化合物214mg（44％）を得た。 LC-MS（m／z）586(M+1)⁺ (iv) １−ヒドロキシ−７−アミノテトラリン−１−イル−C(O)−Aze−Pab×HO Ac 標記化合物は、上記の実施例１（iv）に記載した方法によって、１−ヒドロキシ−７−ニトロテトラリン−１−イル−C(O)−Aze−Pab（Ｚ）（0.064ｇ；0.11 ミリモル；上記の工程（iii）から）、HOAc(6.3μl；0.11ミリモル）、およびPd ／C(32mg)から製造した。固体の粗製生成物を水に溶解しそして水溶液を凍結乾燥して40mg（76％）を得た。 LC-MS（m／z）422(M+1)⁺ 実施例８１−ヒドロキシテトラリン−１−イル−C(O)−Aze−Pab×HOAc (ｉ) １−ヒドロキシテトラリン−１−イル−カルボン酸メチルエステル標記化合物は、Bigge等（J．Med．Chem．(1993)36，1977）によって記載されている方法によって、テトラロン(2.0ｇ；13.7ミリモル）、Me₃SiCN（1.49ｇ：1 5ミリモル）およびZnI₂（８mg；触媒）から製造した。収量：2.5ｇ（88％）。 (ii) １−ヒドロキシテトラリン−１−イル−カルボン酸標記化合物は、上記の実施例１（ii）に記載した方法によって、１−ヒドロキシテトラリン−１−イル−カルボン酸メチルエステル（2.5ｇ；12.1ミリモル；上記の工程（ｉ）から）およびLiOH・H₂O(1.02ｇ；242ミリモル)から製造した。収量：400mg（17％）。 (iii) １−ヒドロキシテトラリン−１−イル−C(O)−Aze−Pab（Ｚ）標記化合物は、上記の実施例５(iii)に記載した方法によって、１−ヒドロキシテトラリン−１−イル−カルボン酸（0.284ｇ；1.50ミリモル；上記の工程（i i）から）、TBTU(0.531ｇ；1.65ミリモル)、Ｈ−Aze−Pab(Ｚ)×２HCl（0.660ｇ ;1.50ミリモル）およびDIPEA（0.602ｇ；3.1ミリモル）から製造した。粗製の生成物を、分取RPLC（CH₃CN：0.1Ｍ酢酸アンモニウム；40：60）を使用して精製した。収量：70mg（8.4％）。 LC-MS（m／z）542(M+1)⁺ (iv) １−ヒドロキシテトラリン−１−イル−C(O)−Aze−Pab×HOAc 標記化合物は、上記の実施例１（iv）に記載した方法によって、EtOH（5ml）中の１−ヒドロキシテトラリン−１−イル−C(O)−Aze−Pab（Ｚ）（70mg；9.13 ミリモル；上記の工程（iii）から）、AcOH(５mg；0.13ミリモル)およびPd／C(５％，35mg)から製造した。収量：61mg（100％）。 LC-MS（m／z）407(M+1)⁺ 実施例９７−メトキシテトラリン−１−イル−C(O)−Aze−Pab×HOAc (ｉ) ７−メトキシ−3,4−ジヒドロナフタレン−１−イル−カルボン酸メチルエステルトルエン（５ml）中の１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル− カルボン酸メチルエステル（0.5ｇ；2.1ミリモル；上記の実施例１（ｉ）参照）の溶液を、トルエン（10ml）中のp-TsOH(0.6ｇ；3.2ミリモル)の還流溶液に加えそして得られた混合物を45分還流した。冷却後に、反応混合物をエーテルでうすめ、水および水性NaHCO₃で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥しそして濃縮した。収量：392m g（85％）。 (ii) ７−メトキシ−3,4−ジヒドロナフタレン−１−イル−カルボン酸標記化合物は、上記の実施例１（ii）に載した方法にしたがって、７−メトキシ−3,4−ジヒドロナフタレン−１−イル−カルボン酸メチルエステル（0.39ｇ：1.79ミリモル；上記の工程（ｉ）から）およびLiOH・H₂O（0.15ｇ；3.57ミリモル）から製造した。収量：148mg（40％）。 LC-MS（m／z）203(M+1)⁺ (iii) ７−メトキシ−3,4−ジヒドロナフタレン−１−イル−C(O)−Aze−Pab（Ｚ）標記化合物は、上記の実施例３（ｉ）に記載した方法によって、７−メトキシ −3,4−ジヒドロナフタレン−１−イル−カルボン酸（0.145ｇ；0.71ミリモル；上記の工程（ii）から）、Ｈ−Aze−Pab（Ｚ）×２HCl（0．343ｇ；0.78ミリモル）、TBTU（0.251ｇ；0.78ミリモル）およびDIPEA(0.364ｇ；2.84ミリモル)から製造した。粗製生成物を、分取RPLC（CH₃CN：0.1Ｍ酢酸アンモニウム；54：46 ）を使用して精製した。得られた溶液を濃縮しそして水性層をEtOAcで３回抽出した。合した有機層、を乾燥(Na₂SO₄)しそして濃縮して、121mg(31％)を得た。 LC-MS（m／z）553(M+1)⁺ (iv) ７−メトキシテトラリン−１−イル−C(O)−Aze−Pab×HOAc 標記化合物は、上記の実施例１（iv）に記載した方法によって、７−メトキシ −3,4−ジヒドロナフタレン−１−イル−C(O)−Aze−Pab（Ｚ）(88mg；0.16ミリモル)、AcOH(９mg；0.16ミリモル)およびPd／ｃ（10％；44mg）から製造した。収量：56mg（73％）、60：40ジアステレオマー混合物。 LC-MS（m／z）421(M+1)⁺ 実施例10 (Ｒ)−および(Ｓ)−７−メトキシ−１−メチルテトラリン−１−イル−C(O)−Az e−Pab (ｉ) ７−メトキシテトラリン−１−イル−カルボン酸メチルエステル標記化合物は、上記の実施例１（iv）に記載した方法によって、７−メトキシ −3,4−ジヒドロナフタレン−１−イル−カルボン酸メチルエステル(3.3ｇ；15 ミリモル；上記の実施例９（ｉ）参照)およびPd／Ｃ（10％；0.5ｇ）から製造した。得られた混合物をHyfloを通して濾過しそして濃縮した。粗製の生成物をフラッシュクロマトクラフィー（Si−ゲル；ヘプタン：EtOAc；４：１）を使用して精製した。収量2.4g（72％）。 (ii) ７−メトキシ−１−メチルテトラリン−１−イル−カルボンメチルエステル７−メトキシテトラリン−１−イル−カルボン酸メチルエステル（0.4ｇ；1.8 ミリモル；上記の工程（ｉ）から）およびMeI(0.13ml；2.0ミリモル）を、DMF（５ml）中のNaH(油中55％；87mg；2.0ミリモル)のスラリーに加えそして混合物を、RTで一夜撹拌した。得られた混合物を水に注加しそして水混合物をEtOAc：トルエンで３回抽出した。合した有機層を水で洗浄し、乾燥(Na₂SO₄)しそして濃縮した。フラッシュクロマトクラフィー(Si−ゲル；ヘプタン；EtOAc；４：１)によって、標記化合物0.18ｇ(42％)を得た。（iii）７−メトキシ−１−メチルテトラリン−１−イル−カルボン酸 EtOH：H₂O(１：１；50ml)中の７−メトキシ−１−メチルテトラリン−１−イル−カルボン酸メチルエステル(0.67ｇ；2.9ミリモル；上記の(iii)から)および KOH(４ｇ)混合物を、一夜撹拌した。得られた混合物を水でうすめそしてエーテルで抽出した。水性層を酸性(HCl)にしそしてエーテルで３回抽出した。合した有機層を水で洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）しそして濃縮した、収量：0.58ｇ(81％」 (iv) ７−メトキシ−１−メチルテトラリン−イル−C(O)−Aze−pab（Ｚ）標記化合物は、上記の実施例３(ｉ)に記載した方法によって、７−メトキシ− １−メチルテトラリン−１−イル−カルボン酸（0.14ｇ；0.64ミリモル；上記の工程（iii）から）、TBTU（0.31ｇ；0.97ミリモル）Ｈ−Aze−Pab(Ｚ)(0.42ｇ； 0.97ミリモル)およびDIPEA(0.50ｇ；0.67ミリモル)から製造した。粗製生成物は、フラッシュクロマトクラフィー(Si−ゲル；EtOAc)を使用して精製した。収量：0.26mg(72％)。 (ｖ) (Ｒ)−および(Ｓ)−７−メトキシ−１−メチルテトラリン−イル−C(O)− Aze−Pab(Ｚ) 標記化合物は、上記の実施例１(iv)に記載した方法によって、EtOH(10ml)中の７−メトキシ−１−メチルテトラリン−１−イル−C(O)−Aze−Pab(Ｚ)（0.10ｇ；0.18ミリモル；上記の工程（iv）から）およびPd／C(10％)から製造した。粗製の生成物は、分取RPLC（CH₃CN；0.1Ｍ酢酸アンモニウム；30：70〜32.5：67.5 ）を使用し精製して、２種のジアステレオマーを得た。ジアステレオマーを含有する個々の溶液を濃縮した。溶液を凍結乾燥して、急速なフラクション（化合物 10A；30mg；69％）および緩慢なフラクション（化合物108；28mg；64％）から得られた化合物を得た。化合物10A(以下(Ｒ)または(Ｓ)として述べる LC-MS（m／z）435(M+1)⁺ 化合物10B(以下(Ｓ)または(Ｒ)として述べる) LC-MS（m／z）435(M+1)⁺ 実施例11 ４−ヒドロキシ−６−メトキシクロマン−４−イル−C(O)−Aze−Pab×OAc (ｉ) ４−ヒドロキシ−６−メトキシクロマン−４−イル−カルボン酸メチルエステル標記化合物は、Bigge等(J．MeD．Chem．(1993)36，1977)により記載されている方法によって、６−メトキシクロマン−４−オン（1.29ｇ；7.23ミリモル）、 Me₃SiCN（0.79ｇ；8.0ミリモル）およびZnI₂（20mg；触媒）から製造した。収量：1.11ｇ(64％)。 (ii) ４−ヒドロキシ−６−メトキシクロマン−４−イル−カルボン酸標記化合物は、上記の実施例１（ii）に記載した方法によって、４−ヒドロキシ−６−メトキシクロマン−４−イル−カルボン酸メチルエステル（1.09ｇ；4. 58ミリモル；上記の工程(ｉ)から）およびLiOH・H₂O（0.39ｇ；9.2ミリモル）から製造した。収量：0.71ｇ（69％）。 LC-MS（mg／z）223(M+1)⁺ (iii) ４−ヒドロキシ−６−メトキシクロマン−４−イル−C(O)−Aze−Pab(Ｚ ) 標記化合物は、上記の実施例３（ｉ）に記載した方法によって、４−ヒドロキシ−６−メトキシクロマン−４−イル−カルボン酸（0.104ｇ；0.464ミリモル；上記の工程(ii)から）、TBTU（0.29ｇ；0.90ミリモル）、DMF(８ml)、DIPEA（80 μl＋320μl；0.46ミリモル＋1.84ミリモル）およびＨ−Aze−Pab(Ｚ)（0.4ｇ；0.91ミリモル）から製造した。黄色の粘稠な油の粗製生成物0.27ｇは、分取RPLC（CH₃CN：0.1Ｍ酢酸アンモニウム；40：60）０使用して精製した。関係のあるフラクシュンを濃縮しそしてEtOAcで抽出した。収量：0.089ｇ(33％)。 LC-MS（m／z）573(M+1)⁺ (iv) ４−ヒドロキシ−６−メトキシクロマン−４−イル−C(O)−Aze−Pab×HO Ac 標記化合物は、上記の実施例１（iv）に記載した方法によって、４−ヒドロキシ−６−メトキシクロマン−４−イル−C(O)−Aze−Pab(Ｚ)（0.089ｇ；0.155ミリモル；上記の工程（iii）から）、AcOH（0.25μl；0.44ミリモル）およびPd／ C（５％；0.089ｇ）から製造した。収量：55.5mg(72％) LC-MS（m／z）439(M+1)⁺ 実施例12 (Ｓ)−および(Ｒ)−１−ヒドロキシ−４−メトキシインダン−１−イル−C(O)− Aze−Pab (ｉ) ４−メトキシ−１−インダノン CS₂CO₃(７ｇ；21.5ミリモル)次いでCH₃I(10ｇ；70ミリモル)を、THF（30ml）中の４−ヒドロキシ−１−インダノン(5.0ｇ；34ミリモル)の溶液に加えそして混合物をRTで60時間撹拌した。反応混合物を濾過しそして濃縮しそして粗製生成物を、フラッシュクロマトクラフィー（SiO₂；塩化メチレン）を使用して精製し、標記物質3.1ｇ(56％)を得た。 (ii) １−ヒドロキシ−４−メトキシインダン−１−イル−カルボン酸メチルエステル標記化合物は、Bigge等(J．Med．Chem．(1993)361977)により記載されている方法によって、４−メトキシ−１−インダノン(2.2ｇ；13.5ミリモル；上記の工程（ｉ）から)、Me₃SiCN(2.0ｇ；20ミリモル)およびZnI₂（200ml；0.62ミリモル；触媒）から製造した。収量：0.9ｇ(28％) (iii) １−ヒドロキシ−４−メトキシインダン−１−イル−カルボン酸 NaOH(19Ｍ；1.0ml)を、EtOH(20ml)中の１−ヒドロキシ−４−メトキシインダン−１−イル−カルボン酸エチルエステル(0.90ｇ；3.8ミリモル：上記の工程(i i)から)の溶液に加え溶液を30分撹拌した。ブライン(40ml)を加えそして混合物をEtOAcで洗浄し、注意深く酸性(HCl：２Ｍ)にしてpH２となしそして水溶液をEt OAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na₂SO₄)しそして濃縮して、標記物質0.70ｇ(88％)を得た。（iv）１−ヒドロキシ−４−メトキシインダン−１−イル−C(O)−Aze−Pab（Ｚ）標記化合物は、実施例４（iv）に記載した方法によって、１−ヒドロキシ−４ −メトキシインダン−１−イル−カルボン酸（350mg；1.68ミリモル；上記の工程(iii)から）、塩化メチレン(25ml)、Ｈ−Aze−Pab(Ｚ)(750mg；1.7ミリモル)T BTU(600mg；1.8ミリモル)およびDIPEA(770mg；1.8ミリモル)から製造した。混合物を濃縮しそして残留物を、フラッシュクロマトクラフィー（Si−ゲル；アセトン：EtOAc）を使用して精製し、350mg (37.5％)を得た。 (ｖ) (Ｓ)−および(Ｒ)−１−ヒドロキシ−４−メトキシインダン−１−イル− C(O)−Aze−Pab ギ酸アンモニウム(1.0ｇ；16ミリモル)およびPd／C（５％；200mg）を、MeOH( 300ml)中の１−ヒドロキシ−４−メトキシインダン−１−イル−C(O)−Aze−Pab (Ｚ)（340mg；0.61ミリモル；上記の工程（iv）から）の溶液に加えた。ギ酸（2 00mg；4.4ミリモル）を加えそして混合物を30分撹拌した。反応混合物をHyfloを通して濾過しそして溶液を還流した。粗製生成物は、分取RPLC（CH₃CN：0.1Ｍ酢酸アンモニウム；15：85）を使用して精製した。関係するフラクションを集めそして濃縮しそして水溶液を凍結乾燥して、急速に移動するフラクション(化合物1 2A；50mg；34％)および緩慢に移動するフラクション(化合物12B；５mg；3.4％) を得た。化合物12A（以下、(Ｒ)または(Ｓ)として述べる） LC-MS（m／z）423(M+1)⁺ 化合物12B（以下、(Ｓ)または(Ｒ)として述べる） LC-MS（m／z）423(M+1)⁺ 実施例13 １−ヒドロキシ−５−メトキシテトラリン−１−イル−C(O)−Aze−Pab(OH) THF(10ml)中のヒドロキシルアミン×HCl(39mg；0.56ミリモル)およびTEA(0.26 ml；1.86ミリモル)の溶液を、40℃で１時間超音波処理し、その後、小量のTHFに溶解した１−ヒドロキシ−５−メトキシテトラリン−１−イル−C(O)−Aze−Pab (Ｚ)(53mg；0.093ミリモル；上記の実施例５（iii）参照)を加えそして混合物を 40℃で３日間撹拌した。混合物を濃縮しそして生成物を、分取RPLC（CH₃CN：0.1 Ｍ酢酸アンモニウム；30：70）を使用して精製した。関係のあるフラクションを、濃縮しそして残留物を凍結乾燥した。収量:29mg(70％)。 LC-MS（m/z）453(M+1)⁺ 実施例14 (Ｓ)−または(Ｒ)−１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル−C(O) −Aze−Pab(OH) 標記化合物は上記の実施例13に記載した方法によって、ヒドロキシルアミン× HCl(48mg；0.69ミリモル)、TEA(0.32ml；2.31ミリモル)および(Ｓ)−または(Ｒ) −１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル−C(O)−Aze−Pab(Ｚ)（ 66mg；0.12ミリモル；上記の実施例３(ｉ)からの化合物３Ａ）から製造した。混合物を濃縮しそして粗製生成物を、分取RPLC(CH₃CN：0.1Ｍ酢酸アンモニウム；2 8：72)を使用して精製し、17mg(31％)を得た。純度94.5％。ジアステレオマー比 87：13。 LC-MS（m/z）453(M+1)⁺ 実施例15 ４−ヒドロキシ−６−メトキシクロマン−４−イル−C(O)−Aze−Pab(OH) 標記化合物は上記の実施例13に記載した方法によって、ヒドロキシルアミン× HCl（74mg；1.06ミリモル）、TEA(0.50ml；3.6ミリモル)および４−ヒドロキシ −６−メトキシクロマン−４−イル−C(O)−Aze−Pab(Ｚ) （92mg；0.16ミリモル；上記の実施例11(iii)参照）から製造した。粗製生成物は、分取RPLC（CH₃CN：0.1Ｍ酢酸アンモニウム；28：72）を使用して精製し、55 mg(75％)を得た。ジアステレオマー比53：47。実施例16 ４−ヒドロキシ−６−メトキシクロマン−４−イル−C(O)−Aze−Pab(OMe) 標記化合物は上記の実施例３（ｉ）に記載した方法によって、４−ヒドロキシ −メトキシクロマン−４−イル−カルボン酸(95mg；0.42ミリモル)、上記の実施例11(ii)参照）、TBTU(0.26ｇ；0.81ミリモル)、DMF(５ml)、Ｈ−Aze−Pab(OMe) ×HCl(0.256ｇ；0.81ミリモル；上記の実施例４（iii）参照)およびDIPEA(75+30 0μl；0.42＋1.68ミリモル)から製造した。粗製生成物は、分取RPLC（CH₃CN：0. 1Ｍ酢酸アンモニウム；30：70）を使用して精製した。標記生成物67mg(37％)を得た。実施例17 (Ｓ)−または(Ｒ)−１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル−C(O) −Aze−Pab(C(O)OCH₂CCl₃) NaOH(水性；２Ｍ；0.78ml)そしてそれから、クロロギ酸2,2,2−トリクロロエチル(21μl；0.155ミリモル)を、THF(３ml)中の(Ｓ)−または(Ｒ)−１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル−C(O)−Aze−Pab×HOAc（70mg；0.14 ミリモル；上記の実施例３参照）の氷冷溶液に加えそして混合物を３時間撹拌した。反応混合物を水でうすめそして得られた混合物を塩化メチレンで４回抽出した。集めた有機相を、ブラインで洗浄し、乾燥(Na₂SO₄)しそして蒸発した。収量：79.8mg(92.5％)。 LC-MS（m/z）613(M+1)⁺ 実施例 18 (Ｓ)−または(Ｒ)−１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル−C(O) −Azc−Pab(C(O)OCH₂CH₃) 標記化合物は、上記の実施例17に記載した方法によって、(Ｓ)−または(Ｒ)− １−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル−C(O)−Azc−Pab×HOAc(5 2mg；0.10ミリモル；上記の実施例３参照)、NaOH(水性；２Ｍ；0.58ml)およびクロロギ酸エチル(9.4μl；0.089ミリモル)から製造した。粗製生成物は、分取RPL C(CH₃CN：0.1Ｍ酢酸アンモニウム；30：70)を使用して精製した。収量29mg(69％ )。 LS-MS(m／z)509(M＋1)⁺ 実施例 19 ７−メトキシ−１−アリルテトラリン−１−イル−C(O)-Azc-Pab×HOAc (ｉ) ７−メトキシ−１−アリルテトラリン−１−イル−カルボン酸標記化合物は、上記の実施例10(ii)に記載した方法によって、７−メトキシテトラリン−１−イル−カルボン酸メチルエステル(0.80ｇ；3.6ミリモル；上記の実施例10(ｉ)参照)、NaH（油中55％；0.23mg；5.4ミリモル）および臭化アリル( 0.65ｇ；5.4ミリモル)から製造した。その後、粗製生成物は、上記の実施例10(i ii)に記載した方法によって、EtOH：H₂O(40ml；１：１)中のKOH(３ｇ)で直接加水分解した。収量0.39ｇ(44％)。 (ii) Boc-Aze-Pab×HCOOH 標記化合物は、上記の実施例12(ｖ)に記載した方法によって、MeO H50ml中のギ酸アンモニウム(3.0ｇ；50ミリモル)、Pd／C(５％；1.0ｇ)、Boc-Aze-Pab(Z)( 4.7ｇ；10ミリモル；国際特許出願WO 94／29336参照)およびギ酸(1.0ｇ；22ミリモル)から製造した。粗製生成物を、CH₂Cl₂(50ml)に懸濁し、濾過しそしてさらにCH₂Cl₂で洗浄した。固体の物質を乾燥しそしてさらに精製することなしに次の工程に使用した。 (iii) Boc-Aze-Pab(Teoc) Teoc-p−ニトロフェニルカーボネート(3.5ｇ；12.3ミリモル)を、THF(100ml) 中のBoc-Aze-Pab×HCOOH(3.7ｇ：10ミリモル；上記の工程(ii)から)の溶液に加え、その後、水(20ml)中のK₂CO₃(1.8ｇ；13ミリモル)の溶液を、２分にわたって加えた。得られた溶液を、３日間撹拌し、濃縮しそして残留物をEtOAc(150ml)およびNaOH(水性；0.5Ｍ；50ml)にとった。有機層をブライン(２×50ml)で洗浄し、乾燥(Na₂SO₄)しそして濃縮した。粗製生成物はフラッシュクロマトグラフィー (Si−ゲル；塩化メチレン：アセトン；４：１)を使用して精製した。収量4.6ｇ( 96％)。 (iv) H-Aze-Pab(Teoc)×HCl 塩化メチレン(150ml)中のBoc-Aze-Pab(Teoc)(4.6ｇ；9.6ミリモル；上記の工程(iii)から)の溶液を、乾燥HClで飽和させた。溶液を栓をしたフラスコ中でRT で10分保持し、その後それを濃縮した。収量4.2ｇ(97％)。 (ｖ) ７−メトキシ−１−アリルテトラリン−１−イル−C(O)-Azc-Pab(Teoc) 標記化合物は、上記の実施例３(ｉ)に記載した方法によって、７−メトキシ− １−アリルテトラリン−１−イル−カルボン酸(0.30ｇ；1.2ミリモル；上記の工程(ｉ)から)、TBTU(0.43ｇ；1.3ミリモル)、H-Aze-Pab(Teoc)(0.60ｇ；1.3ミリモル；上記の工程(iv)から)およびDIPEA(0.69ｇ；5.4ミリモル)から製造した。粗製生成物はフラッシュクロマトグラフィー(Si−ゲル；EtOAc)を使用して精製した。収量0.41mg(56％)。 (vi) ７−メトキシ−１−アリルテトラリン−１−イル−C(O)-Aze-Pab×HOAc Bu₄NFの溶液(THF中１Ｍ；0.66ml)を、THF(40ml)中の７−メトキシ−１−アリルテトラリン−１−イル−C(O)-Aze-Pab(Teoc)(0.36ｇ；0.60ミリモル；上記の工程(ｖ)から)の溶液に加えそして溶液を60℃で24時間撹拌した。粗製生成物は、分取RPLC(CH₃CN：0.1Ｍ酢酸アンモニウム(50：50))を使用して精製しそして凍結乾燥した。収量0.22ｇ(71％)。 LS-MS(m／z)459(M-1)^- 実施例 20 (Ｓ)−または(Ｒ)−１−ヒドロキシ−７−クロロテトラリン−１−イル−C(O)-P ro-Pab (ｉ) ７−アミノ−１−テトラロンギ酸アンモニウム(２ｇ)、Pd／C(５％；１ｇ)およびギ酸(0.5ｇ；触媒)を、この順序でメタノール(50ml)中の７−ニトロ−１−テトラロン(1.95ｇ；10ミリモル)の溶液に加えそして混合物を30分撹拌した。溶液を濾過しそして濾液を濃縮した。残留物を塩化メチレン(50＋25ml)で浸漬しそして混合物を濾過しそして濃縮した。収量1.4ｇ(88％)。(ii) ７−クロロ−１−テトラロン水(10ml)に溶解したNaNO₂(0.7ｇ；10ミリモル)を、撹拌しながら濃HCl(水性) 中の７−アミノ−１−テトラロン(1.4ｇ；88ミリモル；上記工程(ｉ)から)の氷冷溶液に、５分にわたって加えた。それから得られた冷溶液を、徐々に濃HCl(水性)中のCuCl(1.5ｇ；15ミリモル)の氷冷溶液に加えた。その後、得られた溶液を室温で２時間そして60℃で30分撹拌した。スラリーを氷で冷却しそして得られた沈澱を吸引濾過し、水で洗浄しそして空気乾燥した。収量1.50ｇ(94％)。 (iii) ７−クロロ−１−ヒドロキシテトラリン−１−カルボン酸エチルエステル J，Med．Chem．(1993)36，1977にC.F．Bigge等により記載されている方法によって、７−クロロ−１−テトラロン(1.5ｇ；8.3ミリモル；上記工程(ii)から)、 Me₃SiCN(1.0ｇ；10ミリモル)およびZnI₂(0.3ｇ)を使用して製造した。収量0.8ｇ (36％)。 (iv) ７−クロロ−１−ヒドロキシテトラリン−１−カルボン酸 NaOH(10Ｍ、１ml)を、DMSO(20ml)中の７−クロロ−１−ヒドロキシテトラリン −１−カルボン酸エチルエステル(0.8ｇ；３．１ミリモル；上記工程(iii)から) の溶液に加えそして混合物を100℃で３時間加熱した。得られた混合物を破砕氷( 40ｇ)およびブライン(40ml)でうすめそして混合物を EtOAcで抽出した。水性層を２Ｍ HClで酸性化してpH２となしそしてEtOAc(２×4 0ml)で抽出した。合した有機層を乾燥(Na₂SO₄)しそして濃縮した。収量0.22mg(3 0％)。 (ｖ) ７−クロロ−１−ヒドロキシテトラリン−１−イル−C(O)-Aze-Pab(Z) HATU(400mg；1.05ミリモル)を、DMF(50ml)中の７−クロロ−１−ヒドロキシテトラリン−１−カルボン酸(220mg；約１ミリモル；上記工程(iv)から)の溶液に加え、そして短時間撹拌した後に、DMF(10ml)中のH-Aze-Pab(Z)×2HCl(450mg；1 .02ミリモル)および2,4,6−トリメチルピリジン(425mg；3.5ミリモル)の溶液を滴加した。一夜撹拌した後に、得られた混合物をNaClの水溶液(15％；100ml)でうすめそしてEtOAc(２×50ml)で抽出した。有機層をブライン(20ml)で洗浄し、乾燥(Na₂SO₄)しそして濃縮した。残留物はフラッシュクロマトグラフィー(Si− ゲル；EtOAc)を使用して精製した。収量300mg(52％）。 (vi) ７−クロロ−１−ヒドロキシテトラリン−１−イル−C(O)-Aze-Pab×HOAc アニソール(65mg；0.6ミリモル)およびトリフルオロメタンスルホン酸(400mg ；2.6ミリモル)を、この順序で、塩化メチレン(20ml)中の７−クロロ−１−ヒドロキシテトラリン−１−イル−C(O)-Aze-Pab(Z)(300mg；0.52ミリモル；上記工程(ｖ)から)の溶液に加えそして溶液をRTで10分撹拌した。水(20ml)を加えそして有機相を分離しそして除去した。その後、水性相を飽和水性NaHCO₃でpH４〜５に調節した。溶液を部分的に濃縮しそして粗製生成物を、分取RPLC(CH₃CN：水；10：90〜90：10)を使用して精製した。関係のあるフラクションを部分的に濃縮し、数滴のHOAc(濃厚)を加えそして溶液を凍結乾燥した。収量40mg(15％)。実施例 21 １−ｎ−プロピル−７−メトキシテトラリン−１−イル−C(O)-Aze-Pab×HOAc 小量のPd／C(10％)をEtOH(５ml)中の１−アリル−７−メトキシテトラリン− １−イル−C(O)-Aze-Pab×HO0Ac(80mg；0.15ミリモル；上記の実施例19参照)の溶液に加えそして混合物を、周囲温度および圧力下で２時間水素添加した。混合物をセライトを通して濾過しそして得られた溶液を濃縮した。水から凍結乾燥して標記化合物68mg(85％)を得た。 LC-MS(m／z)463(M＋1)⁺ 実施例 22 ６−クロロ−４−ヒドロキシクロマン−４−イル−C(O)-Aze-PabxHOAc (ｉ) ６−クロロ−４−ヒドロキシクロマン−４−イル−カルボン酸メチルエステル標記化合物は、Bigge等(J．Med．Chem．(1993)36，1977ff)により記載されている方法によって、６−クロロクロマノン(2.45ｇ；13.4ミリモル)、Me₃SiCN(1. 51ｇ；15.2ミリモル)およびZnI₂(40mg；触媒)から製造した。収量0.58ｇ(18％) 。 (ii) ６−クロロ−４−ヒドロキシクロマン−４−イル−カルボン酸 LiOH・H₂O(0.19ｇ；4.6ミリモル)および水(４ml)を、THF(６ml)中の６−クロロ−４−ヒドロキシクロマン−４−イル−カルボン酸メチルエステル(0.56ｇ；2 .3ミリモル；上記工程(ｉ)から)の溶液に加えた。反応混合物を、室温で３時間撹拌し、THFを蒸発しそして水溶液を塩化メチレンで洗浄した。反応混合物をHCl (２Ｍ)で酸性にしそして酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥(Na₂SO₄)しそして蒸発して徐々に結晶化する油を得た。収量490mg(93％)。 LC-MS(m／z)228(M-1)^- (iii) ６−クロロ−４−ヒドロキシクロマン−４−イル−C(O)-Aze-Pab(Teoc) DMF(５ml)中の６−クロロ−４−ヒドロキシクロマン−４−イル−カルボン酸( 222mg；1.00ミリモル；上記工程(ii)から)およびHATU(370mg；0.97ミリモル)の溶液を、０℃で1.5時間撹拌しそしてDMF(５ml)中のH-Aze-Pab(Teoc)×HCl(440mg ；0.98ミリモル；上記実施例19(iv)参照)および2,4,6−トリメチルピリジン(0.4 8ｇ；3.9ミリモル)の混合物を０℃で加えた。０℃で３時間撹拌した後に、反応混合物を濃縮しそして粗製生成物を分取RPLC(CH₃CN：0.1Ｍ酢酸アンモニウム(55 ：45))を使用して精製した。関係のあるフラクションを部分的に濃縮しそして塩化メチレンで抽出した。有機層を乾燥(Na₂SO₄)しそして濃縮して、ジアステレオマー混合物350mg(67％)を得た。 LC-MS(m／z)588(M＋1)⁺ (iv) ６−クロロ−４−ヒドロキシクロマン−４−イル−C(O)-Aze-Pab×HOAc Bu₄NF(THF中の1.0Ｍ；0.35ml)を、０℃のTHF(20ml)中の６−クロロ−４−ヒドロキシクロマン−４−イル−C(O)-Aze-Pab(Teoc)(190mg；0.32ミリモル；上記工程(iii)から)の溶液に加えた。溶液を40℃で２日間撹拌した。溶液を濃縮しそして粗製物質を、分取RPLC(CH₃CN：0.1Ｍ酢酸アンモニウム(25：75))を使用して精製した。収量115mg(71％)。 LC-MS(m／z)444(M＋1)⁺ 実施例 23 ４−ヒドロキシクロマン−４−イル−C(O)-Aze-Pab×HOAc Pd／C(５％；25mg)を、EtOH(５ml)中の６−クロロ−４−ヒドロキシクロマン −４−イル−C(O)-Aze-Pab×HOAc(14.7mg；0.029ミリモル；上記の実施例22から)の溶液に加えそして混合物を周囲温度および圧力下で１日間水素添加した。混合物をセライトを通して濾過しそして粗製生成物を分取RPLC(CH₃CN ：0.1Ｍ酢酸アンモニウム(25：75))を使用して精製した。関係のあるフラクションを濃縮した。凍結乾燥して標記化合物４mg(30％)を得た。 LC-MS(m／z)409(M＋1)⁺ 実施例 24 6,8−ジクロロ−４−ヒドロキシクロマン−４−イル−C(O)-Aze-Pab×HOAc (ｉ) 6,8−ジクロロ−４−ヒドロキシクロマン−４−イル−カルボン酸メチルエステル標記化合物は、Bigge等（J．Med．Chem．(1993)36，1977ff）により記載されている方法によって、6,8−ジクロロクロマノン(1.36ｇ；6.27ミリモル)、Me₃Si CN（0.68ｇ；6.9ミリモル）およびZnI₂（20mg；触媒）から製造した。収量0.52g (30％)。 (ii) 6,8−ジクロロ−４−ヒドロキシクロマン−４−イル−カルボン酸 LiOH・H₂O(0．15ｇ；3.6ミリモル)および水(２ml)を、THF(５ml)中の6,8−ジクロロ−４−ヒドロキシクロマン−４−イル−カルボン酸メチルエステル(0.50 ｇ；1.8ミリモル；上記工程(ｉ)から)の溶液に加えた。得られた混合物を室温で 30分撹拌した。THFを蒸発しそして水相を塩化メチレンで洗浄した。反応混合物をHCl(２Ｍ)で酸性にしそして塩化メチレンで抽出した。有機層を乾燥(Na₂SO₄)しそして蒸発して標記化合物を得た。収量390mg(83％) 。 LC-MS(m／z)262(M-1)^- (iii) 6,8−ジクロロ−４−ヒドロキシクロマン−４−イル−C(O)-Aze-Pab(Teo c) 標記化合物は、上記の実施例22(iii)に記載した方法によって、6,8−ジクロロ −４−ヒドロキシクロマン−４−イル−カルボン酸(100mg；0.38ミリモル；上記の工程(ii)から)、HATU(160mg；0.42ミリモル)、H-Aze-Pab(Teoc)×HCl(190mg； 0.42ミリモル；上記の実施例19(iv)参照)および2,4,6−トリメチルピリジン(0.1 9ｇ；1.6ミリモル)から製造した。粗製の生成物は、分取RPLC(CH₃CN：0.1Ｍ酢酸アンモニウム(55：45))を使用して精製した。関係のあるフラクションを部分的に濃縮しそして塩化メチレンで抽出した。有機層を乾燥(Na₂SO₄)しそして濃縮して、ジアステレオマ一混合物206mg(87％)を得た。 LC-MS(m／z)623(M＋1)⁺ (iv) 6,8−ジクロロ−４−ヒドロキシクロマン−４−イル−C(O)-Aze-Pab×HOA c 標記化合物は、上記の実施例19(vi)に記載した方法によって、6,8−ジクロロ −４−ヒドロキシクロマン−４−イル−C(O)-Aze-Pab(Teoc)(150mg；0.24ミリモル；上記の工程(iii)から)およびBu₄NF(0.10ｇ；0.32ミリモル)から製造した。粗製物質は、分取RPLC(CH₃CN：0.1Ｍ酢酸アンモニウム(30：70))を使用して精製した。収量45mg(35％)。 LC-MS(m／z)477(M＋1)⁺ 実施例 25 ６−フルオロ−４−ヒドロキシクロマン−４−イル−C(O)-Aze-Pab×HOAc (ｉ) ６−フルオロ−４−ヒドロキシクロマン−４−イル−カルボン酸メチルエステル標記化合物は、Bigge等（J．Med．Chem．(1993)36，1977ff）により記載されている方法によって、６−フルオロクロマノン(2.53ｇ；15.2ミリモル)、Me₃SiC N（1.66ｇ；16.7ミリモル）およびZnI₂（３mg；触媒）から製造した。収量2.51g (73％)。 (ii) ６−フルオロ−４−ヒドロキシクロマン−４−イル−カルボン酸水(30ml)中のLiOH・H₂O(0.95g；22.6ミリモル)の溶液を、THF(10ml)中の６− フルオロ−４−ヒドロキシクロマン−４−イル−カルボン酸メチルエステル(2.4 7ｇ；10.9ミリモル；上記工程(ｉ)から)の溶液に加えた。反応混合物を室温で２日間撹拌し、THFを蒸発しそして水相をHCl(２Ｍ)で酸性にしそして酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥(Na₂SO₄)しそして蒸発して標記化合物を得た。収量：1. 41ｇ(61％)。 LC-MS(m／z)211(M-1)^- (iii) ６−フルオロ−４−ヒドロキシクロマン−４−イル−C(O)-Aze-Pab(Z) 標記化合物は、上記の実施例22(iii)に記載した方法によって、６−フルオロ −４−ヒドロキシクロマン−４−イル−カルボン酸(250mg；1.18ミリモル；上記工程(ii)から)、HATU(500mg；1.32ミリモル)、H-Aze-Pab(Z)×HCl(570mg；1.3ミリモル；国際特許出願WO 97／02284に記載されている方法によって製造した)および2,4,6−トリメチルピリジン(0.70ｇ；5.3ミリモル) から製造した。粗製の生成物は、分取RPLC(CH₃CN：0.1Ｍ酢酸アンモニウム(55： 45))を使用して精製した。関係のあるフラクションを部分的に濃縮しそして塩化メチレンで抽出した。有機層を乾燥(Na₂SO₄)しそして濃縮して、ジアステレオマー混合物290mg(40％)を得た。 FAB-MS(m／z)561(M＋1)⁺ (iv) ６−フルオロ−４−ヒドロキシクロマン−４−イル−C(O)-Aze-Pab×HOAc HOAc(80μl)およびPd／C（５％；93mg）を、EtOH(10ml)中の６−フルオロ−４ −ヒドロキシクロマン−４−イル−C(O)-Aze-Pab(Z)(140mg；0.25ミリモル；上記工程(iii)から)の溶液に加えそして混合物を周囲温度および圧力下で４時間水素添加した。混合物をセライトを通して濾過した。溶液を濃縮しそして粗製物質を、分取RPLC(CH₃CN：0.1Ｍ酢酸アンモニウム(20：80))を使用して精製した。収量72mg(59％)。実施例 26 ４−ヒドロキシ−６−メチルクロマン−４−イル−C(O)-Aze-Pab×HOAc (ｉ) ４−ヒドロキシ−６−メチルクロマン−４−イル−カルボン酸メチルエステル標記化合物は、Bigge等（J．Med．Chem．(1993)36，1977ff）により記載されている方法によって、６−メチルクロマノン(3．11ｇ；19.2ミリモル)、Me₃SiCN （2.1ｇ；21.2ミリモル）およびZnI₂（20mg；触媒）から製造した。収量2.80ｇ(62％)。 (ii) ４−ヒドロキシ−６−メチルクロマン−４−イル−カルボン酸水(15ml)中のLiOH・H₂O(0.78ｇ；18.6ミリモル)の溶液を、THF(10ml)中の４− ヒドロキシ−６−メチルクロマン−４−イル−カルボン酸メチルエステル(2.2ｇ；9.3ミリモル；上記工程(ｉ)から)の溶液に加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌した。THFを蒸発しそして水相をエーテルで洗浄した。得られた溶液をHCl(２Ｍ)で酸性にしそしてエーテルで抽出した。有機層を乾燥(Na₂SO₄)しそして蒸発して標記化合物を得た。収量：1.21mg(62％)。 (iii) ４−ヒドロキシ−６−メチルクロマン−４−イル−C(O)-Aze-Pab(Z) 標記化合物は、上記の実施例22(iii)に記載した方法によって、４−ヒドロキシ−６−メチルクロマン−４−イル−カルボン酸(310mg；1.49ミリモル；上記工程(ii)から)、HATU(620mg；1.63ミリモル)、H-Aze-Pab(Z)(790mg；2.2ミリモル；国際特許出願WO 97／02284に記載されている方法によって製造した)および2,4 ,6−トリメチルピリジン(0.37ｇ；3.0ミリモル)から製造した。粗製の生成物は、分取RPLC(CH₃CN：0.1Ｍ酢酸アンモニウム(45：55))を使用して精製した。関係のあるフラクションを部分的に濃縮しそして塩化メチレンで抽出した。有機層を乾燥(Na₂SO₄)しそして濃縮して、ジアステレオマー混合物675mg(81％)を得た。 LC-MS(m／z)557(M＋1)⁺ (iv) ４−ヒドロキシ−６−メチルクロマン−４−イル−C(O)-Aze-Pab×HOAc HOAc(80μl)およびPd／C（５％；150mg）を、EtOH(10ml)に溶解した４−ヒドロキシ−６−メチルクロマン−４−イル−C(O)-Aze-Pab(Z)(240mg；0.43ミリモル；上記工程(iii)から)の溶液に加えそして混合物を周囲温度および圧力下で一夜水素添加した。混合物をセライトを通して濾過した。凍結乾燥して159mg(76％ )の収量で標記化合物を得た。 LC-MS(m／z)423(M＋1)⁺ 実施例 27 ８−クロロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシクロマン−４−イル−C(O)-Aze-Pab ｘHOAc (ｉ) ３−(２−クロロ−４−メトキシフェノキシ)プロピオン酸エチルナトリウム(0.055ｇ；2.4ミリモル)およびエタノール(1.5ml)を、２−クロロ −４−メトキシフェノール(5.20ｇ；32.8ミリモル)の溶融物に加えた。すべてのナトリウムが溶解した後に、アクリル酸エチル(4.1ｇ；41ミリモル)を加えそして混合物を105℃で７日間加熱した。それから、混合物をRTに冷却しそしてエーテルと水との間に分配した。混合物をHCl(２Ｍ；水性)で酸性にしそしてエーテルで３回抽出した。合した有機層をNaOH(２Ｍ；水性)で洗浄し、乾燥(CaCl₂)しそして蒸発した。粗製の生成物(2.7ｇ)は、分取RPLC(CH₃CN：0.1Ｍ酢酸アンモニウム(60：40))を使用して精製した。収量1.90ｇ(22％)。 (ii) ３−(２−クロロ−４−メトキシフェノキシ)プロピオン酸水(20ml)中のLiOH・H₂O(0.67g；16ミリモル)の溶液を、THF(10ml)中の３−（２−クロロ−４−メトキシフェノキシ）プロピオン酸エチル(1.90ｇ；7.3ミリモル；上記工程(ｉ)から)の溶液に加えた。反応混合物をRTで一夜撹拌し、THFを蒸発しそして水相をエーテルで洗浄した。得られた溶液をHCl(２Ｍ)で酸性にしそしてエーテルで抽出した。有機層を乾燥(Na₂SO₄)しそして蒸発して標記化合物0. 90g(54％)を得た。 LC-MS(m／z)229(M-1)^- (iii) ８−クロロ−６−メトキシクロマン−４−オン五塩化燐(1.3ｇ；6.2ミリモル)を、ベンゼン(10ml)中の３−(２−クロロ−４ −メトキシフェノキシ)プロピオン酸(0.85ｇ；3.7ミリモル；上記工程(ii)から) の懸濁液に加えた。得られた透明な溶液を、急速に加熱沸騰させそしてそれから氷浴上で冷却した。塩化アルミニウム(1.5ｇ；11ミリモル)を小量ずつ加えそして添加完了後に氷水を加えた。エーテルで抽出し、有機層をNaHCO₃(水性)および NaOH(２Ｍ；水性)で洗浄し、乾燥(Na₂SO₄)しそして濃縮して標記化合物0.73ｇ(9 3％)を得た。 (iv) ８−クロロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシクロマン−４−イル−カルボン酸アミド標記化合物は、Bigge等（J．Med．Chem．(1993)，36，1977ff）により記載されている方法によって相当するメチルエステルを製造する試みの間に、８−クロロ−６−メトキシクロマノン(0.73ｇ；3.4ミリモル；上記工程(iii)から)、Me₃S iCN（0.94ｇ；7.6ミリモル）およびZnI₂（50mg；触媒）から得られた。粗製生成物は小量の相当するメチルエステルおよび大量のアミドからなる。アミドは分取 RPLC(CH₃CN：0.1Ｍ酢酸アンモニウム；30：70〜70：30)によって精製した。収量 0.39ｇ(44％)。 LC-MS(m／z)256(M-1)^- (ｖ) ８−クロロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシクロマン−４−イル−カルボン酸 KOH(1.2ｇ；21ミリモル)および水(25ml)を、i-PrOH(25ml)中の４−ヒドロキシ −８−クロロ−６−メトキシクロマン−４−イル−カルボン酸アミド(0.39ｇ；1 .5ミリモル；上記工程(iv)から)の溶液に加えた。反応混合物を一夜還流し、i-P rOHを蒸発しそして水溶液をエーテルで洗浄した。反応混合物をHCl(２Ｍ)で酸性にしそして酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥(Na₂SO₄)しそして蒸発した。収量：0.38mg(97％)。 LC-MS(m／z)257(M-1)^- (vi) ８−クロロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシクロマン−４−イル−C(O)-A ze-Pab(Teoc) 標記化合物は、上記の実施例22(iii)に記載した方法によって、４−ヒドロキシ−８−クロロ−６−メトキシクロマン−４−イル−カルボン酸(260mg；1.00ミリモル；上記工程(ｖ)から)、HATU(420mg；1.1ミリモル)、H-Aze-Pab(Teoc)×HC l(490mg；1.1ミリモル；上記実施例19(iv)参照)および2,4,6−トリメチルピリジン(600mg；4.5ミリモル)から製造した。粗製の生成物は分取RPLC(CH₃CN：0.1Ｍ酢酸アンモニウム(55：45))を使用して精製した。関係のあるフラクションを部分的に濃縮しそして塩化メチレンで抽出した。有機層を乾燥(Na₂SO₄)しそして濃縮してジアステレオマー混合物340mg(55％)を得た。 LC-MS(m／z)617(M＋1)⁺ (vii) ８−クロロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシクロマン−４−イル−C(O)- Aze-Pab×HOAc 標記化合物は、上記の実施例19(vi)に記載した方法によって、４−ヒドロキシ −８−クロロ−６−メトキシクロマン−４−イル−C(O)-Aze-Pab(Teoc)(150mg； 0.24ミリモル；上記の工程(vi)から)およびBu₄NF(THF中の 1.0Ｍ；0.32ml)を使用して製造した。粗製物質は分取RPLC(CH₃CN：0.1Ｍ酢酸アンモニウム(20：80))を使用して精製した。収量113mg(87％)。LC-MS(m／z)473(M-1)^- 実施例 28 ６−クロロ−４−ヒドロキシ−８−メチルクロマン−４−イル−C(O)-Aze-Pab× HOAc (ｉ) ３−(４−クロロ−２−メチルフェノキシ)プロピオン酸エチル標記化合物は、上記の実施例27(ｉ)に記載した方法によって、４−クロロ−２ −メチルフェノール(4.99ｇ；35.0ミリモル)、ナトリウム(0.055ｇ；2.4ミリモル)、エタノール(1.5ml)およびアクリル酸エチル(4.1ｇ；41ミリモル)から製造した。粗製生成物(1.98ｇ；23％)は、さらに精製することなしに次の工程に使用した。 (ii) ３−(４−クロロ−２−メチルフェノキシ)プロピオン酸水(10ml)中のLiOH・H₂O(0.50ｇ；12ミリモル)の溶液を、THF(20ml)中の３−( ４−クロロ−２−メチルフェノキシ)プロピオン酸エチル(1.98ｇ；8.15ミリモル；上記の工程(ｉ)から)の溶液に加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌し、THFを蒸発しそして水相をエーテルで洗浄した。得られた溶液をHCl(２Ｍ)で酸性にし、その後固体を沈澱させた。生成物を濾過しそして空気−乾燥して標記化合物0. 62ｇ(35％)を得た。 LC-MS(m／z)213(M-1)^- (iii) ６−クロロ−８−メチルクロマン−４−オン五塩化燐(0.95ｇ；4.6ミリモル)を、ベンゼン(10ml)中の３−(４−クロロ−２ −メチルフェノキシ)プロピオン酸(0.59ｇ；2.7ミリモル；上記の工程(ii)から)の懸濁液に加えた。得られた透明な溶液を、急速に加熱沸騰させそしてそれから氷浴上で冷却した。塩化アルミニウム(1.0ｇ；7.5ミリモル)を小量ずつ加えそして添加完了後に氷水を加えた。エーテルで抽出し、有機層を水性 NaHCO₃およびNaOH(２Ｍ；水性)で洗浄し、乾燥(Na₂SO₄)しそして濃縮して標記化合物0.27ｇ(50％)を得た。 (iv) ６−クロロ−４−ヒドロキシ−８−メチルクロマン−４−イル−カルボン酸アミド標記化合物は、Bigge等（J．Med．Chem．(1993)36，1977ff）によって記載されている方法を使用して上記の実施例27(iv)に記載したようにして、６−クロロ −８−メチルクロマノン(0.27ｇ；1.37ミリモル；上記工程(iii)から)、Me₃SiCN （0.29ｇ；1.52ミリモル）およびZnI₂（46mg；触媒）から製造した。粗製生成物は小量の相当するメチルエステルおよび大量のアミドからなる。アミドは分取RP LC(CH₃CN：0.1Ｍ酢酸アンモニウム；30：70〜70：30)によって精製した。収量0. 17ｇ(50％)。 LC-MS(m／z)240(M-1)^- (ｖ) ６−クロロ−４−ヒドロキシ−８−メチルクロマン−４−イル−カルボン酸 KOH(1.25ｇ；22.3ミリモル)および水(20ml)を、i-PrOH(20ml)中の４−ヒドロキシ−６−クロロ−８−メチルクロマン−４−イル−カルボン酸アミド(0.17ｇ；0.69ミリモル；上記工程(iv)から)の溶液に加えた。反応混合物を一夜還流し、i-PrOHを蒸発しそして水溶液をエーテルで洗浄した。反応混合物をHCl(２Ｍ) で酸性にしそして酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥(Na₂SO₄)しそして蒸発した。収量0.13ｇ(78％)。 (vi) ６−クロロ−４−ヒドロキシ−８−メチルクロマン−４−イル−C(O)-Aze -Pab(Teoc) DMF(５ml)中の６−クロロ−４−ヒドロキシ−８−メチルクロマン−４−イル −カルボン酸(130mg；0.54ミリモル；上記工程(ｖ)から)およびHATU(220mg；0.5 9ミリモル)の溶液を、０℃で1.5時間撹拌しそしてDMF(３ml)中のH-Aze-Pab(Teoc )×HCl(270mg；0.59ミリモル；上記の実施例19(iv)参照)および2,4,6−トリメチルピリジン(320ml；2.4ミリモル)の混合物を０℃で加えた。０℃で３時間撹拌した後に、反応混合物を濃縮しそして粗製生成物を分取RPLC(CH₃CN：0.1Ｍ酢酸アンモニウム(55：45))を使用して精製した。関係のあるフラクションを部分的に濃縮しそして塩化メチレンで抽出した。有機層を乾燥(Na₂SO₄)しそして濃縮してジアステレオマー混合物79mg(24％)を得た。 LC-MS(m／z)601(M-1)^- (vii) ６−クロロ−４−ヒドロキシ−８−メチルクロマン−４−イル−C(O)-Az e-Pab×HOAc Bu₄NF(THF中1.0Ｍ；0.20ml)を、０℃のTHF(５ml)中の６−クロロ−４−ヒドロキシ−８−メチルクロマン−４−イル−C(O)-Aze-Pab(Teoc)(79mg；0.13ミリモル；上記工程(vi)から)の溶液に加える。溶液を60℃で一夜撹拌しそしてその後濃縮した。粗製物質は分取RPLC(CH₃CN：0.1Ｍ酢酸アンモニウム(20：80))を使用して精製した。収量37mg(54％)。 LC-MS（m／z）473(M-1)^- 実施例 29 (Ｓ)−または(Ｒ)−１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル−C(O) -Aze-Pab(O-C(O)-i-Pr) ２−メチルプロパン酸無水物(7.3mg；4.6μモル)を、塩化メチレン(１ml)中の (Ｓ)−または(Ｒ)−１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル−C(O) -Azc-Pab(OH)(20mg；44μモル；上記実施例14参照)およびEt₃N(4.9mg；49μモル )の氷冷溶液に加えそして混合物をRTで一夜撹拌した。混合物をさらに追加量の塩化メチレンでうすめ、水で３回そしてブラインで１回洗浄し、乾燥(Na₂SO₄)しそして濃縮した。粗製生成物を分取RPLC(CO₃CN：0.1Ｍ酢酸ナトリウム(40：60)) を使用して精製しそして関係のあるフラクションを濃縮した。凍結乾燥して標記化合物13mg(56％)を得た。 LC-MS（m／z）523(M＋1)⁺ 実施例 30 (Ｓ)−または(Ｒ)−１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル−C(O) -Aze-Pab(O-C(O)-Et) プロパン酸無水物(9.5mg；73μモル)を、塩化メチレン(１ml)中の(Ｓ)−または(Ｒ)−１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル−C(O)-Aze-Pab(O H)(30mg；66μモル；上記の実施例14参照)およびEt₃N(7.4mg；73μモル)の氷冷溶液に加えた。混合物を室温で一夜撹拌した。粗製生成物を分取RPLC（CH₃CN：0 .1Ｍ酢酸アンモニウム；30：70〜40：60）を使用して精製しそして関係のあるフラクションを濃縮した。凍結乾燥して標記化合物19mg(56％)を得た。 LC-MS（m／z）509(M＋1)⁺ 実施例 31 (Ｓ)−または(Ｒ)−１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル−C(O) -Aze-Pab(O-C(O)-Ch) シクロヘキサンカルボン酸クロライド(7.3mg；46μモル)を、塩化メチレン(１ ml)中の(Ｓ)−または(Ｒ)−１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル−C(O)-Aze-Pab(OH)(30mg；66μモル；上記の実施例14参照)およびEt₃N(７mg ；73μモル)の氷冷溶液に加えた。混合物をRTで一夜撹拌した。混合物をさらに追加量の塩化メチレンでうすめそして混合物を水で３回そしてブラインで１回洗浄し、乾燥(Na₂SO₄)しそして濃縮した。粗製生成物を分取RPLC(CH₃CN：0.1Ｍ酢酸アンモニウム(40：60))を使用して精製しそして関係のあるフラクションを濃縮した。凍結乾燥によって標記化合物18mg(50％)を得た。 LC-MS（m／z）563(M＋1)⁺ 実施例 32 (Ｓ)−または(Ｒ)−１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル−C(O) -Aze-Pab(O−アリル) (ｉ) (Ｓ)−または(Ｒ)−１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル −C(O)-Aze-Pab(Teoc) 標記化合物は、上記の実施例22(iii)に記載した方法によって、１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル−カルボン酸(0.44ｇ；2.0ミリモル；上記実施例１(ii)参照)、HATU(0.80ｇ；2.1ミリモル)、H-Aze-Pab(Teoc)×HCl(1.1 7ｇ；2.6ミリモル；上記実施例19(iv)参照)および2,4,6−トリメチルピリジン(1 .2ｇ；10ミリモル)から製造した。粗製生成物(1.73ｇ)は分取RPLC（CH₃CN：0.1 Ｍ酢酸アンモニウム；55：45〜45：55）を使用して精製した。関係のあるフラクションを部分的に濃縮しそして塩化メチレンで抽出した。有機層を乾燥(Na₂SO₄) しそして濃縮して、ジアステレオマー混合物0.32ｇ(28％)を得た。分取RPLC(CH₃ CN：0.1Ｍ酢酸アンモニウム(46：54))によって、２種のジアステレオマー：化合物32A(急速に移動するジアステレオマー；0.16ｇ；28％)および化合物32B(緩慢に移動するジアステレオマー；0.16ｇ；28％)を得た。化合物32A： LC-MS（m／z）581(M＋1)⁺ (ii) (Ｓ)−または(Ｒ)−１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１ −イル−C(O)-Aze-Pab(Teoc)(Ｏ−アリル) Ｏ−アリルヒドロキシルアミン×HCl(57mg；0.52ミリモル)を、THF(３ml)中の (Ｓ)−または(Ｒ)−１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル−C(O) -Aze-Pab(Teoc)(50mg；86μモル；上記工程(ｉ)からの化合物32A)の溶液に加えそして混合物を60℃で一夜撹拌した。溶液を濃縮しそして粗製生成物を分取RPLC （CH₃CN：0.1Ｍ酢酸アンモニウム；55：45〜60：40）を使用して精製した。関係のあるフラクションを濃縮しそして残留混合物を塩化メチレンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na₂SO₄)しそして濃縮して、標記化合物28mg(51％) を得た。 (iii) (Ｓ)−または(Ｒ)−１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル−C(O)-Aze-Pab(Ｏ−アリル) 標記化合物は実施例19(vi)に記載した方法によって、CH₃CN(２ml)およびBu₄NF (THF中１Ｍ；0.1ml；0.1ミリモル)中の(Ｓ)−または(Ｒ)−１−ヒドロキシ−７ −メトキシテトラリン−１−イル−C(O)-Aze-Pab(Teoc)(Ｏ−アリル)(28mg；44 μモル；上記の工程(ii)から)から製造した。粗製生成物はフラッシュクロマトグラフィー(Si−ゲル；酢酸エチル)を使用して精製した。収量10mg(46％)。 LC-MS：(m／z)493(M＋1)⁺ 実施例 33 (Ｓ)−または(Ｒ)−１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル−C(O) -Aze-Pab(O-Bzl) (ｉ) (Ｓ)−または(Ｒ)−１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル −C(O)-Aze-Pab(Teoc)(O-Bzl) Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン×HCl(82mg；0.52ミリモル)を、THF(３ml)中の(Ｓ)−または(Ｒ)−１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル−C( O)-Aze-Pab(Teoc)(50mg；86μモル；上記実施例32(ｉ)参照)の溶液に加えそして混合物を60℃で一夜撹拌した。溶液を濃縮しそして粗製生成物を分取RPLC（CH₃C N：0.1Ｍ酢酸アンモニウム；60：40〜70：30）を使用して精製した。関係のあるフラクションを濃縮しそして残留した混合物を塩化メチレンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na₂SO₄)しそして濃縮して、標記化合物41mg(70％)を得た。LC-MS：(m／z)687(M＋1)⁺ (ii) (Ｓ)−または(Ｒ)−１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル −C(O)-Aze-Pab(O-Bzl) 標記化合物は上記の実施例19(vi)に記載した方法によって、(Ｓ)−または(Ｒ) −１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル−C(O)-Aze -Pab(Teoc)(O-Bzl)(28mg；44μモル；上記工程(ｉ)から)およびBu₄NF(THF中の１Ｍ；0.1ml；0.1ミリモル)から製造した。粗製生成物(21mg)はフラッシュクロマトグラフィー(Siゲル；酢酸エチル)を使用して精製した。収量：10mg(35％)。 LC-MS：(m／z)543(M＋1)⁺ 実施例 34 (Ｓ)−または(Ｒ)−１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル−C(O) -Aze-Pab(CO-O−メタリル) (ｉ) ｐ−ニトロフェニル−メタリルカーボネートピリジン(1.21ｇ；15ミリモル)を、塩化メチレン(40ml)中のメタリルアルコール(1.0ｇ；14ミリモル)およびクロロギ酸ｐ−ニトロフェニル(3.07ｇ；15ミリモル)の氷冷溶液に加えそして得られた混合物を室温で１時間撹拌した。その後、溶液をKHSO₄(３×)およびブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO₄)しそして濃縮して、標記化合物2.9ｇ(88％)を得た。 (ii) (Ｓ)−または(Ｒ)−１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル −C(O)-Aze-Pab(CO-O−メタリル) NaOH(水性；２Ｍ；0.35ml；0.7ミリモル)を、THF(３ml)中の(Ｓ)−または(Ｒ) −１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル−C(O)-Aze -Pab×HOAc(32mg；64μモル；上記実施例３参照)の氷冷溶液に加えた。その後ｐ −ニトロフェニル−メタリルカーボネート(17mg；71μモル；上記工程(ｉ)から) を加えそして溶液をRTで１時間撹拌した。粗製生成物は分取RPLC(CH₃CN：0.1Ｍ酢酸アンモニウム(40：60))を使用して精製した。関係のあるフラクションを濃縮しそして水溶液を塩化メチレンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥 (Na₂SO₄)しそして濃縮した。生成物をCH₃CN／水に溶解しそして凍結乾燥して標記化合物23mg(67％)を得た。 LC-MS：(m／z)535(M＋1)⁺ 実施例 35 １−ヒドロキシ−７−アミノテトラリン−１−イル−C(O)-Aze-Pab(OH) (ｉ) １−ヒドロキシ−７−ニトロテトラリン−１−イル−C(O)-Aze-Pab(Teoc) 標記化合物は上記の実施例22(iii)に記載した方法によって、１−ヒドロキシ −７−ニトロテトラリン−１−イル−カルボン酸(200mg；0.84ミリモル；上記の実施例７(ii)参照)、HATU(353mg；0.93ミリモル)、H-Aze-Pab(Teoc)(417mg；0.9 3ミリモル；上記の実施例19(iv)参照)および2,4,6−トリメチルピリジン(409mg ；3.37ミリモル)から製造した。粗製生成物は分取RPLC(CH₃CN：0.1Ｍ酢酸アンモニウム(50：50))を使用して精製した。関係のあるフラクションを濃縮しそして凍結乾燥して標記化合物226mg(45％)を得た。 LC-MS：(m／z)596(M＋1)⁺ (ii) １−ヒドロキシ−７−アミノテトラリン−１−イル−C(O)-Aze-Pab(Teoc) １−ヒドロキシ−７−ニトロテトラリン−１−イル−C(O)-Aze-Pab(Teoc)(48m g；81μモル；上記工程(ｉ)から)、酢酸(５mg；81μモル)およびPd／C（５％；2 4mg）の混合物を、周囲温度および圧力下で３時間水素添加した。得られた混合物をセライトを通して濾過しそして濃縮して標記化合物37mg(85％)を得た。 LC-MS：(m／z)566(M＋1)⁺ (iii) １−ヒドロキシ−７−アミノテトラリン−１−イル−C(O)-Aze-Pab(OH) THF(10ml)中のヒドロキシルアミン×HCl(29mg；41ミリモル)およびTEA(140mg ；1.38ミリモル)の混合物を、40℃で１時間超音波処理した。THF(５ml)中の１− ヒドロキシ−７−アミノテトラリン−１−イル−C(O)-Aze-Pab(Teoc)(140mg；1. 38ミリモル；上記工程(iii)から)の溶液を加えそして混合物を40℃で３日間撹拌した。得られた混合物を濃縮しそして粗製生成物を分取RPLC(CH₃CN：0.1Ｍ酢酸アンモニウム(30：70))を使用して精製した。溶液を濃縮および凍結乾燥して標記化合物20mg(65％)を得た。 LC-MS：(m／z)438(M＋1)⁺ 実施例 36 (Ｓ)−または(Ｒ)−１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル−C(O) -Aze-Pab(O-Val) (ｉ) (Ｓ)−または(Ｒ)−１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル −C(O)-Aze-Pab(O-Val(Boc)) EDC×HCl(16mg；83μモル)を、DMF(３ml)中の(Ｓ)−または(Ｒ)−１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル−C(O)-Aze-Pab(OH)(30mg；66μモル；上記の実施例14参照)、Boc-Val-OH(18mg；83μモル)およびDMAP(24mg；0.20ミリモル)の氷冷溶液に加えそして溶液を一夜撹拌した。得られた混合物を水(200m l)に注加しそして混合物をEtOAcで３回抽出した。合した有機相を稀クエン酸溶液およびブラインで洗浄し、乾燥(Na₂SO₄)しそして濃縮した。粗製生成物(41mg) は、分取RPLC(CH₃CN：0.1Ｍ酢酸アンモニウム(40：60))を使用して精製した。収量13mg(30％)。 LC-MS：(m／z)652(M＋1)⁺ (ii) (Ｓ)−または(Ｒ)−１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル −C(O)-Aze-Pab(O-Val) HClで飽和したEtOAc(５ml)中の１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１ −イル−C(O)-Aze-Pab(O-Val(Boc))(12mg；18μモル；上記工程(ｉ)から)の氷冷溶液を80分撹拌した。その後、溶液を濃縮し、水に溶解しそして一夜凍結乾燥して、標記化合物11mg(96％)を得た。 LC-MS：(m／z)552(M＋1)⁺ 実施例 37 (Ｓ)−または(Ｒ)−１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル−C(O) -Aze-(Me)Pab (ｉ) メチル−４−シアノベンジリデンイミントルエン(150ml)中のｐ−シアノベンズアルデヒド(13.1ｇ；0.1モル)、メチルアミン(3.1ｇ；0.1モル)およびp-TsOH(50mg；触媒)の溶液を、RTで一夜撹拌した。その後それを水性NaHCO₃(２×)およびブラインで洗浄し、乾燥(Na₂SO₄)しそして濃縮した。収量14.4ｇ(100％)。 (ii) メチル−４−シアノベンジルアミン NaBH₄(4.54g；0.42モル)を、EtOH中のメチル−４−シアノベンジリデンイミン (14.4ｇ；0.1モル；上記工程(ｉ)から)の氷冷溶液に小量ずつ加えた。溶液をRT で一夜撹拌しそして得られた溶液をHCl(２Ｍ；水性)でクエンチし、エーテル(２ ×)で洗浄し、NaOH(２Ｍ；水性)でアルカリ性にしてpH10となしそしてEtOAc(３ ×)で抽出した。有機溶液を水およびブラインで洗浄し、乾燥(Na₂SO₄)しそして濃縮した。収量11.4ｇ(78％)。 (iii) Boc-Aze-N(Me)-Bzl-4-CN EDC×HCl(14.5ｇ；76ミリモル)を、CH₃CN(500ml)中のメチル−４−シアノベンジルアミン(11.4ｇ；78ミリモル)、Boc-Aze(OH)(15.4ｇ；78ミリモル)およびDMA P(10.5ｇ；82ミリモル)の氷冷溶液に小量ずつ加えた。その後混合物をRTで一夜撹拌した。得られた混合物をEtOAcと水との間に分配し、水性相をEtOAc(３×100 ml)で抽出し、そして合した有機層をNaHSO₄(２×)、水(２×)およびブライン(１ ×)で洗浄し、乾燥(Na₂SO₄)しそして濃縮した。粗製生成物の収量は23.2ｇ(90％ )であった。小量(6.17ｇ；18.7ミリモル)を、フラッシュクロマトグラフィー(Si ゲル；EtOAc)を使用して精製した。収量4.0ｇ(65％)。 (iv) Aze-N(Me)-Bzl-4-CN×HCl EtOAc(HClで飽和；50ml)中のBoc-Aze-N(Me)-Bzl-4-CN(4.0ｇ；12ミリモル；上記工程(iii)から)の溶液を、15分撹拌しその後溶液を濃縮した。収量3.1ｇ(定量的)。(ｖ) (Ｓ)−または(Ｒ)−１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル −Aze-N(Me)-Bzl-4-CN DMF(３ml)中のAze-N(Me)-Bzl-4-CN×HCl(0.56ｇ；2.1ミリモル；上記工程(iv) から)および2,4,6−トリメチルピリジン(0.51ｇ；4.2ミリモル)の溶液を、DMF(3 ml)中の１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル−カルボン酸(0.44 ｇ；2.0ミリモル；上記実施例１(ii)参照）およびHATU(0.80ｇ；2.1ミリモル)の氷冷溶液に加えそして混合物をRTで一夜撹拌した。得られた混合物を水(0.5l)に注加しそしてEtOAc(３×)で抽出した。有機溶液をブラインで洗浄し、乾燥(Na₂S O₄)しそして蒸発した。粗製生成物(1.06ｇ)は分取RPLC(CH₃CN：0.1Ｍ酢酸アンモニウム(32.5：67.5))を使用して精製して２種のジアステレオ異性体、すなわち、急速に移動するジアステレオ異性体(化合物37A；収量215mg(50％))および緩慢に移動するジアステレオ異性体(化合物37B；収量205mg(48％))を得た。化合物37A (vi) (Ｓ)−または(Ｒ)−１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル −Aze-N(Me)-Bzl-4-C(NH₂)NOH エタノール(無水；３ml)中の(Ｓ)−または(Ｒ)−１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル−Aze-N(Me)-Bzl-4-CN(0.18ｇ；0.42ミリモル；上記工程(ｖ)からの化合物37A)、ヒドロキシルアミン×HCl(88mg；1.3ミリモル)および TEA(0.18ml；1.3ミリモル)の溶液を、RTで36時間撹拌した。その後粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(塩化メチレン：メタノール(90：10))を使用して精製した。関係のある合したフラクションを濃縮した。収量0.18ｇ(91％)。 LS-MS（m／z）467(M＋1)⁺ (vii) (Ｓ)−または(Ｒ)−１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル−Aze-N(Me)-Bzl-4-C(NH₂)NH×HOAc エタノール中の(Ｓ)−または(Ｒ)−１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン −１−イル−Aze-N(Me)-Bzl-4-C(NH₂)NOH(60mg；0.13ミリモル；上記の工程(vi) から)、HOAc(15mg；0.26ミリモル)およびPd／C(10％；27mg)の混合物を、２日間クロマトグラフィー処理し、その後混合物をセライトを通して濾過した。得られた溶液を濃縮しそして粗製生成物を分取RPLC(CH₃CN：0.1Ｍ酢酸アンモニウム；1 0：90〜20：80)を使用して精製した。関係のあるフラクションを部分的に濃縮しそして一夜凍結乾燥した。収量18mg(27％)。 LS-MS（m／z）451(M＋1)⁺ 実施例 38 ９−ヒドロキシフルオレン−９−イル−C(O)-Aze-Pab×HOAc (ｉ) ９−ヒドロキシフルオレン−９−イル−C(O)-Aze-Pab(Z) 標記化合物は上記の実施例３(ｉ)に記載した方法によって、９−ヒドロキシフルオレン−９−イル−カルボン酸(230mg；1.0ミリモル)、TBTU(350mg；1.1ミリモル)、H-Aze-Pab(Z)×HCl(500mg；1.25ミリモル；国際特許出願WO 97／02284に記載されている方法によって製造した)およびDIPEA(0.52ｇ；4.0ミリモル)から製造した。粗製生成物は、分取RPLC(CH₃CN:0.1Ｍ酢酸アンモニウム；50：50)を使用して精製した。関係のあるフラクションを部分的に濃縮しそしてEtOAc(３× )で抽出した。有機層を乾燥(Na₂SO₄)しそして濃縮して標記化合物266mg(46％)を得た。 LS-MS（m／z）575(M＋1)⁺ (ii) ９−ヒドロキシフルオレン−９−イル−C(O)-Aze-Pab×HOAc Pd／C（５％；100mg）およびHOAc(９μl)を、EtOH(10ml)中の９−ヒドロキシフルオレン−９−イル−C(O)-Aze-Pab(Z)(70mg；0.12ミリモル；上記工程(ｉ)から)の混合物に加えた。混合物を周囲温度および圧力下で６時間水素添加した。混合物をセライトを通して濾過し、濃縮しそして水に溶解した。その後水溶液を凍結乾燥した。収量53mg(88％)。 FAB-MS（m／z）441(M＋1)⁺ 実施例 39 実施例１〜12、19〜28、37および38の標記化合物（これらはすべて式Ｉの化合物である）は、上述した試験Ａにおいて試験しそしてすべてが0.3μＭ以下のIC₅ ₀ TT値を示すことが見出された。実施例 40 実施例13〜18および29〜36の標記化合物（これらはすべて式Ｉａの化合物である）は、上述した試験Ａにおいて試験しそしてすべてが１μM以下のIC₅₀TT値を示すことが見出された。実施例 41 実施例13〜18および29〜36の標記化合物（これらはすべて式Ｉａの化合物である）は、上述した試験Ｅにおいて試験しそしてすべてが式Ｉの相当する活性阻害剤のように、ラットにおいて経口的および（または）非経口的生物学的利用能を示すことが見出された。略号 Ac＝アシル AcOH＝酢酸 Aze＝アゼチジン−２−カルボキシレート AzeOH＝アゼチジン−２−カルボン酸 DCC＝ジシクロヘキシルカルボジイミド DIPEA＝ジイソプロピルエチルアミン DMAP＝ N,N−ジメチルアミノピリジン DMF＝ジメチルホルムアミド DMSO＝ジメチルスルホキシド EDC＝１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩 Et エチル Et₂O ジエチルエーテル EtOAc 酢酸エチル EtOH＝エタノールｈ＝時間 HATU＝Ｏ−(アザベンゾトリアゾール−１−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート HBTU＝ [N,N,N',N'−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート］ HCl(g)＝塩化水素ガス HOAc＝酢酸 LC＝液体クロマトグラフィー Me＝メチル MeOH＝メタノール Pab-H＝パラ−アミジノベンジルアミノ H-Pab-H＝パラ−アミジノベンジルアミン QF＝テトラブチルアンモニウムフルオライド(Bu₄NF) RPLC＝分取用逆相高性能液体クロマトグラフィー RT＝室温 TBTU＝ [N,N,N',N'−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル) ウロニウムテトラフルオロボレート TEA＝トリエチルアミン Teoc＝２−(トリメチルシリル)エトキシカルボニル THF＝テトラヒドロフラン TLC＝薄層クロマトグラフィー Val＝Ｌ−バリンＺ＝ベンジルオキシカルボニル接頭辞ｎ、ｓ、ｉおよびｔは、普通の意義、すなわちノルマル、イソ、第２級および第３級を意味する。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】平成１１年７月７日（１９９９．７．７）【補正内容】（式中、B^aはフェニル−1,4−エンまたはシクロヘキシル−1,4−エンを示しそしてR¹、R_x、Ｙ、R^yおよびｎは上述した通りである）の化合物を式ＸＸＸVIII H₂NOR^a1 ＸＸＸVIII （式中、R^a1はＨまたはR^aを示しそしてR^aは上述した通りである）の化合物と反応させることによって製造することができる。D¹またはD²がOHまたはOR^aを示す式Ｉａの化合物は、また、同様なやり方で、式Ｉａ〔式中、D¹またはD²(適当なものとして)はC(O)OR^dを示しそしてR^dは上述した通りである〕の相当する化合物を上述したような式ＸＸＸVIIIの化合物と反応させることによって製造することができる。式ＸＸＸVIIの化合物は、例えば式Ｉの化合物に対して上述した方法と同様なやり方でペプチドカップリング技術によって製造することができる。式ＸＸＸＶａ、ＸＸＸ・、ＸＸＸVIａおよびＸＸＸVIIIの化合物は、商業的に入手することができるか、文献において公知であるか、または既知技術を使用して入手することができる。実施例 20 (Ｓ)−または(Ｒ)−１−ヒドロキシ−７−クロロテトラリン−１−イル−C(O)− Aze−Pab (ｉ) ７−アミノ−１−テトラロンギ酸アンモニウム(２ｇ)、Pd／C(５％；１ｇ)およびギ酸(0.5ｇ；触媒)を、この順序でメタノール(50ml)中の７−ニトロ−１−テトラロン(1.95ｇ；10ミリモル)の溶液に加えそして混合物を30分撹拌した。溶液を濾過しそして濾液を濃縮した。残留物を塩化メチレン(50＋25ml)で浸漬しそして混合物を濾過しそして濃縮した。収量1.4ｇ(88％)。 (ii) ７−クロロ−１−テトラロン水(10ml)に溶解したNaNO₂(0.7ｇ；10ミリモル)を、撹拌しながら濃HCl(水性) 中の７−アミノ−１−テトラロン(1.4ｇ；88ミリモル；上記工程(ｉ)から)の氷冷溶液に、５分にわたって加えた。それから得られた冷溶液を、徐々に濃HCl(水性)中のCuCl(1.5ｇ；15ミリモル)の氷冷溶液に加えた。その後、得られた溶液を室温で２時間そして60℃で30分撹拌した。スラリーを氷で冷却しそして得られた沈澱を吸引濾過し、水で洗浄しそして空気乾燥した。収量1.50ｇ(94％)。 (ii) (Ｓ)−または(Ｒ)−１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル −C(O)−Aze−Pab(O-Val) HClで飽和したEtOAc(５ml)中の１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１ −イル−C(O)-Aze-Pab(O-Val(Boc))(12mg；18μモル；上記工程(ｉ)から)の氷冷溶液を80分撹拌した。その後、溶液を濃縮し、水に溶解しそして一夜凍結乾燥して、標記化合物11mg(96％)を得た。 LC-MS：(m／z)552(M＋1)⁺ 実施例 37 (Ｓ)−または(Ｒ)−１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル−C(O) −Aze−N(Me)−Bzl−４−C(NH₂)NH×HOAc (ｉ) メチル−４−シアノベンジリデンイミントルエン(150ml)中のｐ−シアノベンズアルデヒド(13.1ｇ；0.1モル)、メチルアミン(3.1ｇ；0.1モル)およびp-TsOH(50mg；触媒)の溶液を、RTで一夜撹拌した。その後それを水性NaHCO₃(２×)およびブラインで洗浄し、乾燥(Na₂SO₄)しそして濃縮した。収量14.4ｇ(100％)。 (iv) Aze-N(Me)-Bzl-4-CN×HCl EtOAc(HClで飽和；50ml)中のBoc-Aze-N(Me)-Bzl-4-CN(4.0ｇ；12ミリモル；上記工程(iii)から)の溶液を、15分撹拌しその後溶液を濃縮した。収量3.1ｇ(定量的)。 (ｖ) (Ｓ)−または(Ｒ)−１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル −C(O)−Aze−N(Me)−Bzl−４−CN DMF(３ml)中のAze-N(Me)-Bzl-4-CN×HCl(0.56ｇ；2.1ミリモル；上記工程(iv) から)および2,4,6−トリメチルピリジン(0.51ｇ；4.2ミリモル)の溶液を、DMF( ３ml)中の１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル−カルボン酸(0. 44ｇ；2.0ミリモル；上記実施例１(ii)参照)およびHATU(0.80ｇ；2.1ミリモル) の氷冷溶液に加えそして混合物をRTで一夜撹拌した。得られた混合物を水(0.5l) に注加しそしてEtOAc(３×)で抽出した。有機溶液をブラインで洗浄し、乾燥(Na₂ SO₄)しそして蒸発した。粗製生成物(1.06ｇ)は分取RPLC(CH₃CN：0.1Ｍ酢酸アンモニウム(32.5：67.5))を使用して精製して２種のジアステレオ異性体、すなわち、急速に移動するジアステレオ異性体(化合物37A；収量215mg(50％))および緩慢に移動するジアステレオ異性体(化合物37B；収量205mg(48％))を得た。化合物37A (vi) (Ｓ)−または(Ｒ)−１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル −C(O)−Aze−N(Me)−Bzl−４−C(NH₂)NOH エタノール(無水；３ml)中の(Ｓ)−または(Ｒ)−１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル−C(O)−Aze−N(Me)−Bzl−４−CN(0.18ｇ；0.42ミリモル；上記工程(ｖ)からの化合物37A)、ヒドロキシルアミン×HCl(88mg；1.3ミリモル)およびTEA(0.18ml；1.3ミリモル)の溶液を、RTで36時間撹拌した。その後粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(塩化メチレン：メタノール(90：10 ))を使用して精製した。関係のある合したフラクションを濃縮した。収量0.18ｇ (91％)。 LS-MS（m／z）467(M＋1)⁺ (vii) (Ｓ)−または(Ｒ)−１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル−C(O)−Aze−N(Me)−Bzl−４−C(NH₂)NH×HOAc エタノール中の(Ｓ)−または(Ｒ)−１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン −１−イル−C(O)−Aze−N(Me)−Bzl−４−C(NH₂)NOH(60mg；0.13ミリモル；上記の工程(vi)から)、HOAc(15mg；0.26ミリモル)およびPd／C(10％；27mg)の混合物を、２日間クロマトグラフィー処理し、その後混合物をセライトを通して濾過した。得られた溶液を濃縮しそして粗製生成物を分取RPLC(CH₃CN：0.1Ｍ酢酸アンモニウム；10：90〜20：80)を使用して精製した。関係のあるフラクションを部分的に濃縮しそして一夜凍結乾燥した。収量 18mg(27％)。請求の範囲１．式Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る塩。上記式において、Ｒ¹は、Ｈ、C_1-4アルキル（場合によっては、シアノ、ハロゲン、OH、C(O)O R^1aまたはC(O)N(R^1b)R^1cから選択された１個または２個以上の置換分によって置換されていてもよい）またはOR^1dを示し； R^1dは、Ｈ、C(O)R¹¹、SiR¹²R¹³R¹⁴またはC_1-6アルキル(後者の基は場合によってはOR¹⁵また(CH₂)_qR¹⁶から選択された１個または２個以上の置換分によって置換または終結されていてもよい)を示し； R¹²、R¹³およびR¹⁴は、独立してＨ、フェニルまたはC_1-6アルキルを示し； R¹⁶は、C_1-4アルキル、フェニル、OH、C(O)OR¹⁷またはC(O)N(H)R¹⁸を示し； R¹⁸は、Ｈ、C_1-4アルキルまたはCH₂C(O)OR¹⁹を示し； R¹⁵およびR¹⁷は、独立してＨ、C_1-6アルキルまたはC_1-3アルキルフェニルを示し； R^1a、R^1b、R^1c、R¹¹およびR¹⁹は、独立してＨまたはC_1-4アルキルを示し；そしてｑは、０、１または２を示し； R_xは、式IIａ、IIｂまたはIIｃ〔式中、点線は、独立して、場合によっては二重結合を示すことができ；ＡおよびＢは、独立して、ＯまたはＳ、CHまたはCH₂(適当なものとして)、またはＮまたはN(R²¹)（適当なものとして）を示し；Ｄは、-CH₂-、Ｏ、Ｓ、N(R²²)、−(CH₂)₂-、-CH=CH-、-CH₂N(R²²)-、-N(R²² )CH₂-、-CH=N-、-N=CH-、-CH₂O-、-OCH₂-、-CH₂S-または-SCH₂-を示し； X₁は、C_2-4アルキレン；Ｚによって中断されたC_2-3アルキレン；-C(O)-Z-A¹ ；-Z-C(O)-A¹-;-CH₂-C(O)-A¹;-Z-C(O)-Z-A²-;-CH₂-Z-C(O)-A²-;-Z-CH₂-C(O)-A²- ;-Z-CH₂-S(O)_m-A²-;-CH₂-Z-S(O)_m-A²-；-C(O)-A³;-Z-A³-または-A³-Z-を示し； X₂は、C_2-3アルキレン、-C(O)-A⁴-または-A⁴-C(O)を示し； X₃は、CHまたはＮを示し； X₄は、単一結合、Ｏ、Ｓ、C(O)、N(R²³)、-CH(R²³)-、-CH(R²³)-CH(R²⁴)-または-C(R²³)=C(R²⁴)-を示し； A¹は、単一結合または-C_1-2アルキレンを示し； A²は、単一結合または-CH₂-を示し； A³は、C_1-3アルキレンを示し； A⁴は、C(O)またはC_1-2アルキレンを示し；Ｚは、それぞれの場合において、Ｏ、S(O)_mまたはN(R²⁵)を示し；ｍは、それぞれの場合において、０、１または２を示し； R²およびR⁴は、場合によっては、独立してC_1-4アルキル（後者の基は、場合によっては、１個または２個以上のハロゲン置換分によって置換されていてもよい）、C_1-4アルコキシ、メチレンジオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、SO₂NH₂、C(O)OR²⁶またはN(R²⁷)R²⁸から選択された１個または２個以上の置換分を示すことができ； R³は、場合によってはOHまたはC_1-4アルコキシから選択された置換分を示すことができ； R²¹、R²²、R²³、R²⁴、R²⁵、R²⁶、R²⁷およびR²⁸は、独立してＨまたはC_1-4アルキルを示す〕の構造フラグメントを示し、Ｙは、CH₂、(CH₂)₂、CH=CH、(CH₂)₃、CH₂CH=CHまたはCH=CHCH₂（後者の３個の基は、場合によってはC_1-4アルキル、メチレン、オキソまたはヒドロキシによって置換されていてもよい）を示し； R^yは、ＨまたはC_1-4アルキルを示し；ｎは、０、１、２、３または４を示しそしてＢは、式IIIａまたはIIIｃ〔式中、 X⁵、X⁶、X⁷およびX⁸は、独立して、CH、ＮまたはN-Oを示し； R³¹は場合によってはハロゲンおよびC_1-4アルキルから選択された置換分を示すことができる〕の構造フラグメントを示す；但し、 (ａ) ＡおよびＢは、両方ともにＯまたはＳを示さない； (ｂ) ＢおよびＤは、両方ともにＯまたはＳを示さない； (ｃ) R¹がOR^1dを示しそしてX₁が-C(O)-Z-A¹、-Z-CH₂-S(O)_m-A²-、 -CH₂-Z-S(O)_m-A²-または-Z-C(O)-Z-A²を示す場合は、A¹またはA²（適当なものとして）は、単一結合を示さない；そして (ｄ) X₄が-CH(R²³)-を示す場合は、R¹はOHを示さない。２．R¹がOHまたはC_1-4アルキル（後者の基は、場合によってはシアノまたはOHによって置換されていてもよい）を示す請求項１記載の式Ｉの化合物。３．R_xが式IIａの構造フラグメントを示す上記請求項各項の何れかの項記載の式Ｉの化合物。４．R_xが式IIａの構造フラグメントを示す場合は、点線は価標を示し、ＡおよびＢは両方CHを示しそしてＤは-CH=CH-を示す上記請求項各項の何れかの項記載の式Ｉの化合物。５．R_xが式IIａの構造フラグメントを示す場合は、X₁はC₂-またはC₃−アルキレン、-O(CH₂)-または-O(CH₂)₂-を示す上記請求項各項の何れかの項記載の式Ｉの化合物。６．X₁がC₃−アルキレンまたは-O(CH₂)₂-を示す請求項５記載の式Ｉの化合物。７．ＹがCH₂(CH₂)₂または(CH₂)₃を示す上記請求項各項の何れかの項記載の式Ｉの化合物。８．Ｂが式IIIａの構造フラグメントを示す場合は、X⁵、X⁶、X⁷およびX⁸はすべてCHを示す上記請求項各項の何れかの項記載の式Ｉの化合物。９．R_xが式IIａの構造フラグメントを示しそしてR²が少なくとも１個の置換分を示す場合は、置換点はＢ位の所にある炭素原子にある上記請求項各項の何れかの項記載の式Ｉの化合物。 10．R_xが式IIａの構造フラグメントを示し、点線が価標を示し、ＡおよびＢが両方CHを示し、Ｄが-CH=CH-を示しそしてR²が少なくとも１個の置換分を示す場合は、環は、環接合に隣接している-CH=CH基（Ｄ位）における炭素原子またはＢ位の所にある炭素原子またはこれらの位置の両方において置換されている上記請求項各項の何れかの項記載の式Ｉの化合物。 11．フラグメントがＳ−配置にある上記請求項各項の何れかの項記載の式Ｉの化合物。 12．医薬的に許容し得る補助剤、希釈剤または担体と混合された請求項１〜11の何れかの項記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含有する医薬処方物。 13．医薬として使用するための請求項１〜11の何れかの項記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。 14．トロンビンの阻害を必要とする病態の治療に使用するための請求項１〜11の何れかの項記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。 15．血栓症の治療に使用するための請求項１〜11の何れかの項記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。 16．抗凝固剤として使用するための請求項１〜11の何れかの項記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。 17．トロンビンの阻害を必要とする病態を治療する医薬の製造における活性成分としての請求項１〜11の何れかの項記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩の使用。 18．病態が血栓症である請求項17記載の使用。 19．抗凝固剤の製造における活性成分としての請求項１〜11の何れかの項記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩の使用。 20．請求項１〜11の何れかの項記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩の治療的に有効な量を、病態にかかっているかまたは病態に感受性である患者に投与することからトロンビンの阻害を必要とする病態の治療方法。 21．病態が血栓症である請求項20記載の方法 22．病態が血液および組織における凝固性冗進である請求項20記載の方法。 23.(ａ)(ｉ)式IV （式中、R¹およびR_xは、請求項１において定義した通りである）の化合物を、式Ｖ（式中、R^y、Ｙ、ｎおよびＢは請求項１において定義した通りである）の化合物とカップリングさせるか、または (ii) 式VI （式中、R¹、R_xおよびＹは請求項１において定義した通りである）の化合物を式VII H(R^y)N-(CH₂)_n-B VII （式中、R^y、ｎおよびＢは請求項において定義した通りである）の化合物とカップリングさせるか、または (ｂ) 請求項24で定義した式Ｉａの化合物を脱保護することからなる式Ｉの化合物の製法。 24．式Ｉａの化合物またはその医薬的に許容し得る塩。上記式において、 B¹は、式IIIｄまたはIIIｆの構造フラグメントを示し； D¹およびD²は、独立して、Ｈ、OH、OR^a、OC(O)R^b、OC(O)OR^c、C(O)OR^d、C(O )R^eを示し； R^aは、フェニル、ベンジル、C_1-7アルキル（後者の基は、場合によっては酸素によって中断されていてもよくまたは場合によってはハロゲンによって置換されていてもよい）または-C(R^f)(R^g)-OC(O)R^hを示し； R^bは、C_1-17アルキル（この基は、場合によってはC_1-6アルコキシ、C_1-6アシルオキシ、アミノまたはハロゲンによって置換されていてもよい）、C_1-6アルコキシ、C_3-7シクロアルキル、フェニル、ナフチルまたはC_1-3アルキルフェニル（後者の５個の基は場合によってはC_1-6アルキルまたはハロゲンによって置換されていてもよい）または-〔C(Rⁱ)(R^j)〕_mOC(O)R^kを示し； R^cは、C_1-17アルキル、フェニル、２−ナフチル（後者の３個の基は、場合によってはC_1-6アルキル、Si(R^aa)(R^ab)(R^ac)またはハロゲンによって置換されていてもよい）、-〔C(R^m)(Rⁿ)〕_nOC(O)R^p、または-CH₂-Ar¹を示し； R^dは、２−ナフチル、フェニル、C_1-3アルキルフェニル（後者の３個の基は、場合によってはC_1-6アルキル、C_1-6アルコキシ、ニトロ、Si(R^ba)(R^bb)(R^bc) またはハロゲンによって置換されていてもよい）、C_1-12アルキル(この基は場合によってはC_1-6アルコキシ、C_1-6アシルオキシまたはハロゲンによって置換されていてもよい)、-〔C(R^q)(R^r)〕_pOC(O)R^sまたは-CH₂-Ar²を示し； R^eは、フェニル、ベンジル、C_1-6アルキル（この後者の基は場合によっては酸素によって中断されていてもよい）または-〔C(R^t)(R^u)〕_rOC(O)R^vを示し； R^aa、R^ab、R^ac、R^ba、R^bbおよびR^bcは、独立してC_1-6アルキルまたはフェニルを示し； R^f、R^g、Rⁱ、R^j、R^m、Rⁿ、R^q、R^r、R^tおよびR^uは、独立してＨまたはC_1-6アルキルを示し； R^h、R^k、R^p、R^sおよびR^vは、独立してC_1-17アルキル(この基は、場合によってはC_1-6アルコキシ、C_1-6アシルオキシまたはハロゲンによって置換されていてもよい)、C_1-6アルコキシ、C_3-7シクロアルキル、フェニル、ナフチルまたはC_1- ₃ アルキルフェニル（後者の５個の基は場合によってはC_1-6アルキルまたはハロゲンによって置換されていてもよい）を示し； Ar¹およびAr²は、独立して構造フラグメントを示し；ｍおよびｒは、独立して３または４を示し；ｎおよびｐは、独立して１、２または３を示し；そして R¹、R_x、Ｙ、R^y、ｎ、X⁵、X⁶、X⁷、X⁸およびR³¹は、上述した通りであり；但し D¹およびD²は、両者ともにＨを示さない。 25．D¹がＨを示しそしてD²がOH、OCH₃、OC(O)R^bまたはC(O)OR^d（式中、R^bおよび R^dは請求項24において定義した通りである）を示す請求項24記載の式Ｉａの化合物。【手続補正書】【提出日】平成１３年３月２日（２００１．３．２）【補正内容】請求の範囲１．式Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る塩。上記式において、 R¹は、Ｈ、C_1-4アルキル（場合によっては、シアノ、ハロゲン、OH、C(O)OR^1a またはC(O)N(R^1b)R^1cから選択された１個または２個以上の置換分によって置換されていてもよい）またはOR^1dを示し； R^1dは、Ｈ、C(O)R¹¹、SiR¹²R¹³R¹⁴またはC_1-6アルキル(後者の基は場合によってはOR¹⁵また(CH₂)_qR¹⁶から選択された１個または２個以上の置換分によって置換または終結されていてもよい)を示し； R¹²、R¹³およびR¹⁴は、独立してＨ、フェニルまたはC_1-6アルキルを示し； R¹⁶は、C_1-4アルキル、フェニル、OH、C(O)OR¹⁷またはC(O)N(H)R¹⁸を示し； R¹⁸は、Ｈ、C_1-4アルキルまたはCH₂C(O)OR¹⁹を示し； R¹⁵およびR¹⁷は、独立してＨ、C_1-6アルキルまたはC_1-3アルキルフェニルを示し； R^1a、R^1b、R^1c、R¹¹およびR¹⁹は、独立してＨまたはC_1-4アルキルを示し；そしてｑは、０、１または２を示し； R_xは、式IIａ、IIｂまたはIIｃ〔式中、点線は、独立して、場合によっては結合を示すことができ；ＡおよびＢは、独立して、ＯまたはＳ、CHまたはCH₂（適当な場合には）、またはＮまたはN(R²¹)（適当な場合には）を示し；Ｄは、-CH₂-、Ｏ、Ｓ、N(R²²)、-(CH₂)₂-、-CH=CH-、-CH₂N(R²²)-、-N(R²²) CH₂-、-CH=N-、-N=CH-、-CH₂O-、-OCH₂-、-CH₂S-または-SCH₂-を示し； X₁は、C_2-4アルキレン；Ｚによって中断されたC_2-3アルキレン；-C(O)-Z-A¹ ；-Z-C(O)-A¹-;-CH₂-C(O)-A¹;-Z-C(O)-Z-A²-;-CH₂-Z-C(O)-A²-;-Z-CH₂-C(O)-A²- ;-Z-CH₂-S(O)_m-A²-;-CH₂-Z-S(O)_m-A²-；-C(O)-A³;-Z-A³-または-A³-Z-を示し； X₂は、C_2-3アルキレン、-C(O)-A⁴−または-A⁴-C(O)を示し； X₃は、CHまたはＮを示し； X₄は、単一結合、Ｏ、Ｓ、C(O)、N(R²³)、-CH(R²³)-、-CH(R²³)-CH(R²⁴)-または-C(R²³)=C(R²⁴)-を示し； A¹は、単一結合または-C_1-２アルキレンを示し； A²は、単一結合または-CH₂-を示し； A³は、C_1-3アルキレンを示し； A⁴は、C(O)またはC_1-2アルキレンを示し；Ｚは、それぞれの場合において、Ｏ、S(O)_mまたはN(R²⁵)を示し；ｍは、それぞれの場合において、０、１または２を示し； R²およびR⁴は、場合によっては、独立してC_1-4アルキル（この基は、場合によっては、１個または２個以上のハロゲン置換分によって置換されていてもよい）、C_1-4アルコキシ、メチレンジオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、SO₂NH₂、C(O)OR²⁶またはN(R²⁷)R²⁸から選択された１個または２個以上の置換分を示すことができ； R³は、場合によってはOHまたはC_1-4アルコキシから選択された置換分を示すことができ； R²¹、R²²、R²³、R²⁴、R²⁵、R²⁶、R²⁷およびR²⁸は、独立してＨまたはC_1-4アルキルを示す〕の構造フラグメントを示し、Ｙは、CH₂、(CH₂)₂、CH=CH、(CH₂)₃、CH₂CH=CHまたはCH=CHCH₂（後者の３個の基は、場合によってはC_1-4アルキル、メチレン、オキソまたはヒドロキシによって置換されていてもよい）を示し； R^yは、ＨまたはC_1-4アルキルを示し；ｎは、０、１、２、３または４を示しそしてＢは、式IIIａまたはIIIｃ〔式中、 X⁵、X⁶、X⁷およびX⁸は、独立して、CH、ＮまたはN-Oを示し； R³¹は場合によってはハロゲンおよびC_1-4アルキルから選択された置換分を示すことができる〕の構造フラグメントを示す；但し、 (ａ) ＡおよびＢは、両方ともにＯまたはＳを示さない； (ｂ) ＢおよびＤは、両方ともにＯまたはＳを示さない； (ｃ) R¹がOR^1dを示しそしてX₁が-C(O)-Z-A¹、-Z-CH₂-S(O)_m-A²-、 -CH₂-Z-S(O)_m-A²-または-Z-C(O)-Z-A²を示す場合は、A¹またはA²（適当な場合には）は、単一結合を示さない；そして (ｄ) X₄が-CH(R²³)-を示す場合は、R¹はOHを示さない。２．R¹がOHまたはC_1-4アルキル（後者の基は、場合によってはシアノまたはOHによって置換されていてもよい）を示す請求項１記載の式Ｉの化合物。３．R_xが式IIａの構造フラグメントを示す請求項１または２記載の式Ｉの化合物。４．R_xが式IIａの構造フラグメントを示す場合は、点線は価標を示し、ＡおよびＢは両方CHを示しそしてＤは-CH=CH-を示す請求項１〜３の何れかの項記載の式Ｉの化合物。５．R_xが式IIａの構造フラグメントを示す場合は、X₁はC₂-またはC₃−アルキレン、-O(CH₂)-または-O(CH₂)₂-を示す請求項１〜４の何れかの項記載の式Ｉの化合物。６．X₁がC₃−アルキレンまたは-O(CH₂)₂-を示す請求項５記載の式Ｉの化合物。７．ＹがCH₂、(CH₂)₂または(CH₂)₃を示す請求項１〜６の何れかの項記載の式Ｉの化合物。８．Ｂが式IIIａの構造フラグメントを示す場合は、X⁵、X⁶、X⁷およびX⁸はすべてCHを示す請求項１〜７の何れかの項記載の式Ｉの化合物。９．R_xが式IIａの構造フラグメントを示しそしてR²が少なくとも１個の置換分を示す場合は、置換点はＢ位の所にある炭素原子にある請求項１〜８の何れかの項記載の式Ｉの化合物。 10．R_xが式IIａの構造フラグメントを示し、点線が価標を示し、ＡおよびＢが両方CHを示し、Ｄが-CH=CH-を示しそしてR²が少なくとも１個の置換分を示す場合は、環は、環接合に隣接している-CH=CH基（Ｄ位）における炭素原子またはＢ位の所にある炭素原子またはこれらの位置の両方において置換されている請求項１〜10の何れかの項記載の式Ｉの化合物。 11．フラグメントがＳ−配置にある請求項１〜10の何れかの項記載の式Ｉの化合物。 12．医薬的に許容し得る補助剤、希釈剤または担体と混合された請求項１〜11の何れかの項記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含有する医薬処方物。 13．請求項１〜11の何れかの項記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含有する、トロンビンの阻害を必要とする病態の治療の医薬処方物。 14．病態が血栓症である請求項13記載の処方物。 15．病態が血液および組織における凝固性冗進である請求項13記載の処方物。 16.(ａ)(ｉ)式IV （式中、R¹およびR_xは、請求項１において定義した通りである）の化合物を、式Ｖ（式中、R^y、Ｙ、ｎおよびＢは請求項１において定義した通りである）の化合物とカップリングさせるか、もしくは (ii) 式VI （式中、R¹、R_xおよびＹは請求項１において定義した通りである）の化合物を式VII H(R^y)N-(CH₂)_n-B VII （式中、R^y、ｎおよびＢは請求項１において定義した通りである）の化合物とカップリングさせるか、または (ｂ) 後記請求項17で定義する式Ｉａの化合物を脱保護することからなる請求項１記載の式Ｉの化合物の製法。 17．式Ｉａの化合物またはその医薬的に許容し得る塩。上記式において、 B¹は、式IIIｄまたはIIIｆの構造フラグメントを示し； D¹およびD²は、独立して、Ｈ、OH、OR^a、OC(O)R^b、OC(O)OR^c、C(O)OR^d、C(O )R^eを示し； R^aは、フェニル、ベンジル、C_1-7アルキル（後者の基は、場合によっては酸素によって中断されていてもよくまたは場合によってはハロゲンによって置換されていてもよい）または-C(R^f)(R^g)-OC(O)R^hを示し； R^bは、C_1-17アルキル（この基は、場合によってはC_1-6アルコキシ、C_1-6アシルオキシ、アミノまたはハロゲンによって置換されていてもよい）、C_1-6アルコキシ、C_3-7シクロアルキル、フェニル、ナフチルまたはC_1-3アルキルフェニル（後者の５個の基は場合によってはC_1-6アルキルまたはハロゲンによって置換されていてもよい）または-〔C(Rⁱ)(R^j)〕_mOC(O)R^kを示し； R^cは、C_1-17アルキル、フェニル、２−ナフチル（後者の３個の基は、場合によってはC_1-6アルキル、Si(R^aa)(R^ab)(R^ac)またはハロゲンによって置換されていてもよい）、-〔C(R^m)(Rⁿ)〕_nOC(O)R^p、または-CH₂-Ar¹を示し； R^dは、２−ナフチル、フェニル、C_1-3アルキルフェニル（後者の３個の基は、場合によってはC_1-6アルキル、C_1-6アルコキシ、ニトロ、Si(R^ba)(R^bb)(R^bc) またはハロゲンによって置換されていてもよい）、C_1-12アルキル(この基は場合によってはC_1-6アルコキシ、C_1-6アシルオキシまたはハロゲンによって置換されていてもよい)、-〔C(R^q)(R^r)〕_pOC(O)R^sまたは-CH₂-Ar²を示し； R^eは、フェニル、ベンジル、C_1-6アルキル（この後者の基は場合によっては酸素によって中断されていてもよい）または-〔C(R^t)(R^u)〕_rOC(O)R^vを示し； R^aa、R^ab、R^ac、R^ba、R^bbおよびR^bcは、独立してC_1-6アルキルまたはフェニルを示し； R^f、R^g、Rⁱ、R^j、R^m、Rⁿ、R^q、R^r、R^tおよびR^uは、独立してＨまたはC_1-6アルキルを示し； R^h、R^k、R^p、R^sおよびR^vは、独立してC_1-17アルキル(この基は、場合によってはC_1-6アルコキシ、C_1-6アシルオキシまたはハロゲンによって置換されていてもよい）、C_1-6アルコキシ、C_3-7シクロアルキル、フェニル、ナフチルまたはC₁ _-3 アルキルフェニル（後者の５個の基は場合によってはC_1-6アルキルまたはハロゲンによって置換されていてもよい）を示し； Ar¹およびAr²は、独立して構造フラグメントを示し；ｍおよびｒは、独立して３または４を示し；ｎおよびｐは、独立して１、２または３を示し；そして R¹、R_x、Ｙ、R^y、ｎ、X⁵、X⁶、X⁷、X⁸およびR³¹は、請求項１において定義した通りであり；但し D¹およびD²は、両者ともにＨを示さない。 18．D¹がＨを示しそしてD²がOH、OCH₃、OC(O)R^bまたはC(O)OR^d（式中、R^bおよび R^dは請求項17において定義した通りである）を示す請求項17記載の式Ｉａの化合物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｃ０７Ｄ 207/16 Ｃ０７Ｄ 207/16 405/06 405/06 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者ニイストレム，ヤン−エリクスウエーデン国エス―431 83 メルンダール．アストラ・ヘッスレ・アクチエボラーグ

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る塩。上記式において、 R¹は、Ｈ、C_1-4アルキル（場合によっては、シアノ、ハロゲン、OH、C(O)OR^1a またはC(O)N(R^1b)R^1cから選択された１個または２個以上の置換分によって置換されていてもよい）またはOR^1dを示し； R^1dは、Ｈ、C(O)R¹¹、SiR¹²R¹³R¹⁴またはC_1-6アルキル(後者の基は場合によっては0R¹⁵また(CH₂)_qR¹⁶から選択された１個または２個以上の置換分によって置換または終結されていてもよい）を示し； R¹²、R¹³およびR¹⁴は、独立してＨ、フェニルまたはC_1-6アルキルを示し； R¹⁶は、C_1-4アルキル、フェニル、OH、C(O)OR¹⁷またはC(O)N(H)R¹⁸を示し； R¹⁸は、Ｈ、C_1-4アルキルまたはCH₂C(O)OR¹⁹を示し； R¹⁵およびR¹⁷は、独立してＨ、C_1-6アルキルまたはC_1-3アルキルフェニルを示し； R^1a、R^1b、R^1c、R¹¹およびR¹⁹は、独立してＨまたはC_1-4アルキルを示し；そしてｑは、０、１または２を示し； R_xは、式IIａ、IIｂまたはIIｃ〔式中、点線は、独立して、場合によっては二重結合を示すことができ；ＡおよびＢは、独立して、ＯまたはＳ、CHまたはCH₂(適当なものとして)、またはＮまたはN(R²¹)（適当なものとして）を示し；Ｄは、-CH₂-、Ｏ、Ｓ、N(R²²)、−(CH₂)₂-、-CH=CH-、-CH₂N(R²²)-、-N(R²² )CH₂-、-CH=N-、-N=CH−、-CH₂O-、-OCH₂-、-CH₂S-または-SCH₂-を示し; X₁は、C_2-4アルキレン；Ｚによって中断されたC_2-3アルキレン；-C(O)-Z-A¹ ；-Z-C(O)-A¹-;-CH₂-C(O)-A¹;-Z-C(O)-Z-A²-；-CH₂-Z-C(O)-A²-;-Z-CH₂-C(O)-A² -;-Z-CH₂-S(O)_m-A²-;-CH₂-Z-S(O)_m-A²-；-C(O)-A³;-Z-A³-または-A³-Z-を示し； X₂は、C_2-3アルキレン、-C(O)-A⁴-または-A⁴-C(O)を示し； X₃は、CHまたはＮを示し； X₄は、単一結合、Ｏ、Ｓ、C(O)、N(R²³)、-CH(R²³)-、-CH(R²³)-CH(R²⁴)-または-C(R²³)=C(R²⁴)-を示し； A¹は、単一結合または-C_1-2アルキレンを示し； A²は、単一結合または-CH₂-を示し； A³は、C_1-3アルキレンを示し； A⁴は、C(O)またはC_1-2アルキレンを示し；Ｚは、それぞれの場合において、Ｏ、S(O)_mまたはN(R²⁵)を示し；ｍは、それぞれの場合において、０、１または２を示し； R²およびR⁴は、場合によっては、独立してC_1-4アルキル（後者の基は、場合によっては、１個または２個以上のハロゲン置換分によって置換されていてもよい）、C_1-4アルコキシ、メチレンジオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、SO₂NH₂、C(O)OR²⁶またはN(R²⁷)R²⁸から選択された１個または２個以上の置換分を示すことができ； R³は、場合によってはOHまたはC_1-4アルコキシから選択された置換分を示すことができ； R²¹、R²²、R²³、R²⁴、R²⁵、R²⁶、R²⁷およびR²⁸は、独立してＨまたはC_1-4アルキルを示す〕の構造フラグメントを示し、Ｙは、CH₂、(CH₂)₂、CH=CH、(CH₂)₃、CH₂CH=CHまたはCH=CHCH₂（後者の３個の基は、場合によってはC_1-4アルキル、メチレン、オキソまたはヒドロキシによって置換されていてもよい）を示し； R^yは、ＨまたはC_1-4アルキルを示し；ｎは、０、１、２、３または４を示しそしてＢは、式IIIａ、IIIｂまたはIIIｃ〔式中、 X⁵、X⁶、X⁷およびX⁸は、独立して、CH、ＮまたはN-Oを示し； X⁹およびX¹⁰は、独立して単一結合またはCH₂を示し；そして R³¹は場合によってはハロゲンおよびC_1-4アルキルから選択された置換分を示すことができる〕の構造フラグメントを示す；但し、 (ａ) ＡおよびＢは、両方ともにＯまたはＳを示さない； (ｂ) ＢおよびＤは、両方ともにＯまたはＳを示さない； (ｃ) R¹がOR^1dを示しそしてX₁が-C(O)-Z-A¹、-Z-CH₂-S(O)_m-A²-、-CH₂-Z-S (O)_m-A²-または-Z-C(O)-Z-A²を示す場合は、A¹またはA²（適当なものとして）は、単一結合を示さない；そして (ｄ) X₄が-CH(R²³)-を示す場合は、R¹はOHを示さない。２．ｎが２を示しそしてＢが式IIIｂの構造フラグメントを示す場合は、X⁹およびX¹⁰は両方ともにCH₂を示さない請求項１記載の式Ｉの化合物。３．R¹がOHまたはC_1-4アルキル（後者の基は、場合によってはシアノまたはOHによって置換されていてもよい）を示す請求項１または２記載の式Ｉの化合物。４．R_xが式IIａの構造フラグメントを示す上記請求項各項の何れかの項記載の式Ｉの化合物。５．R_xが式IIａの構造フラグメントを示す場合は、点線は価標を示し、ＡおよびＢは両方CHを示しそしてＤは-CH=CH-を示す上記請求項各項の何れかの項記載の式Ｉの化合物。６．R_xが式IIａの構造フラグメントを示す場合は、X₁はC₂-またはC₃−アルキレン、-0(CH₂)-または-O(CH₂)₂-を示す上記請求項各項の何れかの項記載の式Ｉの化合物。７．X₁がC₃−アルキレンまたは-O(CH₂)₂-を示す請求項６記載の式Ｉの化合物。８．ＹがCH₂(CH₂)₂または(CH₂)₃を示す上記請求項各項の何れかの項記載の式Ｉの化合物。９．Ｂが式IIIａの構造フラグメントを示す場合は、X⁵、X⁶、X⁷およびX⁸はすべてCHを示す請求項１または３〜８の何れかの項記載の式Ｉの化合物。 10．R_xが式IIａの構造フラグメントを示しそしてR²が少なくとも１個の置換分を示す場合は、置換点はＢ位の所にある炭素原子にある上記請求項各項の何れかの項記載の式Ｉの化合物。 11．R_xが式IIａの構造フラグメントを示し、点線が価標を示し、ＡおよびＢが両方CHを示し、Ｄが-CH=CH-を示しそしてR²が少なくとも１個の置換分を示す場合は、環は、環接合に隣接している-CH=CH基（Ｄ位）における炭素原子またはＢ位の所にある炭素原子またはこれらの位置の両方において置換されている上記請求項各項の何れかの項記載の式Ｉの化合物。 12．フラグメントがＳ−配置にある上記請求項各項の何れかの項記載の式Ｉの化合物。 13．医薬的に許容し得る補助剤、希釈剤または担体と混合された請求項１〜12の何れかの項記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含有する医薬処方物。 14．医薬として使用するための請求項１〜12の何れかの項記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。 15．トロンビンの阻害を必要とする病態の治療に使用するための請求項１〜12の何れかの項記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。 16．血栓症の治療に使用するための請求項１〜12の何れかの項記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。 17．抗凝固剤として使用するための請求項１〜12の何れかの項記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。 18．トロンビンの阻害を必要とする病態を治療する医薬の製造における活性成分としての請求項１〜12の何れかの項記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩の使用。 19．病態が血栓症である請求項18記載の使用。 20．抗凝固剤の製造における活性成分としての請求項１〜12の何れかの項記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩の使用。 21．請求項１〜12の何れかの項記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩の治療的に有効な量を、病態にかかっているかまたは病態に感受性である患者に投与することからトロンビンの阻害を必要とする病態の治療方法。 22．病態が血栓症である請求項21記載の方法 23．病態が血液および組織における凝固性冗進である請求項21記載の方法。 24.(ａ)(ｉ)式IV （式中、R¹およびR_xは、請求項１において定義した通りである）の化合物を、式Ｖ（式中、R^y、Ｙ、ｎおよびＢは請求項１において定義した通りである）の化合物とカップリングさせるか、または (ii)式VI （式中、R¹、R_xおよびＹは請求項１において定義した通りである）の化合物を式VII H(R^y)N-(CH₂)_n-B VII （式中、R^y、ｎおよびＢは請求項において定義した通りである）の化合物とカップリングさせるか、または (ｂ) 請求項25で定義した式Ｉａの化合物を脱保護することからなる式Ｉの化合物の製法。 25．式Ｉａの化合物またはその医薬的に許容し得る塩。上記式において、 B¹は、式IIIｄ、IIIｅまたはIIIｆの構造フラグメントを示し； D¹およびD²は、独立して、Ｈ、OH、OR^a、OC(O)R^b、OC(O)OR^c、C(O)OR^d、C(O )R^eを示し； R^aは、フェニル、ベンジル、C_1-7アルキル（後者の基は、場合によっては酸素によって中断されていてもよくまたは場合によってはハロゲンによって置換されていてもよい）または-C(R^f)(R^g)-OC(O)R^hを示し； R^bは、C_1-17アルキル（この基は、場合によってはC_1-6アルコキシ、C_1-6アシルオキシ、アミノまたはハロゲンによって置換されていてもよい）、C_1-6アルコキシ、C_3-7シクロアルキル、フェニル、ナフチルまたはC_1-3 アルキルフェニル（後者の５個の基は場合によってはC_1-6アルキルまたはハロゲンによって置換されていてもよい）または-〔C(Rⁱ)(R^j)〕_mOC(O)R^kを示し； R^cは、C_1-17アルキル、フェニル、２−ナフチル（後者の３個の基は、場合によってはC_1-6アルキル、Si(R^aa)(R^ab)(R^ac)またはハロゲンによって置換されていてもよい）、-〔C(R^m)(Rⁿ)〕_nOC(O)R^p、または-CH₂-Ar¹を示し； R^dは、２−ナフチル、フェニル、C_1-3アルキルフェニル（後者の３個の基は、場合によってはC_1-6アルキル、C_1-6アルコキシ、ニトロ、Si(R^ba)(R^bb)(R^bc) またはハロゲンによって置換されていてもよい）、C_1-12アルキル(この基は場合によってはC_1-6アルコキシ、C_1-6アシルオキシまたはハロゲンによって置換されていてもよい)、-〔C(R^q)(R^r)〕_pOC(O)R^sまたは-CH₂-Ar²を示し； R^eは、フェニル、ベンジル、C_1-6アルキル（この後者の基は場合によっては酸素によって中断されていてもよい）または-〔C(R^t)(R^u)〕_rOC(O)R^vを示し； R^aa、R^ab、R^ac、R^ba、R^bbおよびR^bcは、独立してC_1-6アルキルまたはフェニルを示し； R^f、R^g、Rⁱ、R^j、R^m、Rⁿ、R^q、R^r、R^tおよびR^uは、独立してＨまたはC_1-6アルキルを示し； R^h、R^k、R^p、R^sおよびR^vは、独立してC_1-17アルキル(この基は、場合によってはC_1-6アルコキシ、C_1-6アシルオキシまたはハロゲンによって置換されていてもよい)、C_1-6アルコキシ、C_3-7シクロアルキル、フェニル、ナフチルまたはC_1- ₃ アルキルフェニル（後者の５個の基は場合によってはC_1-6アルキルまたはハロゲンによって置換されていてもよい）を示し； Ar¹およびAr²は、独立して構造フラグメントを示し；ｍおよびｒは、独立して３または４を示し；ｎおよびｐは、独立して１、２または３を示し；そして R¹、R_x、Ｙ、R^y、ｎ、X⁵、X⁶、X⁷、X⁸、X⁹、X¹⁰およびR³¹は、上述した通りであり；但し D¹およびD²は、両者ともにＨを示さない。 26．D¹がＨを示しそしてD²がOH、OCH₃、OC(O)R^bまたはC(O)OR^d（式中、R^bおよび R^dは請求項25において定義した通りである）を示す請求項25記載の式Ｉａの化合物。