SU1389678A3 - Способ получени нитроалифатических производных оксима - Google Patents

Способ получени нитроалифатических производных оксима Download PDF

Info

Publication number
SU1389678A3
SU1389678A3 SU833678551A SU3678551A SU1389678A3 SU 1389678 A3 SU1389678 A3 SU 1389678A3 SU 833678551 A SU833678551 A SU 833678551A SU 3678551 A SU3678551 A SU 3678551A SU 1389678 A3 SU1389678 A3 SU 1389678A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
ethyl
sodium nitrite
alkylcarbamoyl
nitro
nmr
Prior art date
Application number
SU833678551A
Other languages
English (en)
Inventor
Окамото Масанори
Ивами Морита
Такасе Сигехиро
Утида Итсуо
Умехара Казуеси
Кохсака Масанобу
Иманака Хироси
Original Assignee
Фудзисава Фармасьютикал Ко,Лтд (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Фудзисава Фармасьютикал Ко,Лтд (Фирма) filed Critical Фудзисава Фармасьютикал Ко,Лтд (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1389678A3 publication Critical patent/SU1389678A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/36—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atoms of the oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C251/40—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atoms of the oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/44—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/50—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C205/51—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/41—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by hydrogenolysis or reduction of carboxylic groups or functional derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C07C57/03—Monocarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)

Abstract

Изобретение относитс  к области оксимов в частности к получению нит- роалифатических производных оксима (ПО) формулы R,-C(R.2)(N04)-C(R3) CH-C(NOH)-Rj,., где .R.i - водород, низший алкил или алкоксифенил; R - водород или низший алкил; R з низший алкил и R - циано, формилпиперазин- карбонил, низший алканрил, низший ал- килоксикарбони;, низший алканоилок- си-(низший)-алкил, карбамои.п, низший алкилкарбамоил, ди-(низший)-алкил- -карбамонл, карбокси-(низший)-алкилкарбамоил , бензилкарбамоил, N-пипери- динкарбонил, (1-карбокси-2-гидрокси)- -пропилкарбамоил или низший алкокси- карбонил-(низший)-алкилкарбамоилi которые обладают антигипертензивным действием и могут найти применение в медицине. Получение ПО ведут из соединений формулы R,-C(R2)-C(R3)- , где R ,-R - имеют указанные выше значени  или его соли и трехокиси азота, полученной из соли азотистой кислоты, такой как нитрит натри  в присутствии кислоты. § СО

Description

00
оо о
О)
CXJ
ы
R,RiR4 Изобретение относитс  к новым нит роалифатическим производным оксима формулы 2
1 1-С-C-CH-C-R«t
NOjRj(1)
где R - водород, низший алкил или алкоксифенил;
водород или низший алкил;. низший алкил;
циано, формилпиперазинкарбо нил, низший алканоил, низши алкилоксикарбонил, низший алканоилокси-(низший)-алкил карбамоил, низший алкилкар- бамоил, ди-(низший)-алкил- карбамоил, карбокси-(низший -алкилкарбамоил, бензилкар- бамошт, N-пиперидинкарбонил ( 1-карбокси-2-гидрокси)-про пилкарбамоил или низший . алкоксикарбонил-(низший)-алкилкарбамоил ,
которые про вл ют антитромботическое и антигипертензивное действие и могут быть использованы в медицине..
Целью изобретени   вл етс  вы вление новых соединений в р ду нитро- алифатических производных оксймов, обладающих более высокой активностью
Пример 1. Нитрит натри  (60 г) добавл ют в раствор (Е,Е)-4- -этил-2,4-гексадиенамида (31,4 г) в 10%-ном водном метаноле (1500 мл) при перемешивании, смесь подкисл ют до рН 3,0 и перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. В полученную реакционную смесь добавл ют еще нитрит натри  (60 г). Полученную смесь подкисл ют до рН 3,0, а затем перемешивают при комнатной температуре 15 мин. Полученную реакционную смесь экстрагируют этилацета- том, кристаллизуют из метанола и получают (Е)-4-этил-2-оксиимино-5-нит- ро-3-гексенамид (20 г), т.пл. 142°С.
Пример 2. Нитрит натри  добавл ют к раствору (E,E)-N-н-бyтил- -4-ЭТШ1-2,4-гексадиенамида ( 3 г) в ,10%-ном водном метаноле (300 мл). Полученную смесь подкисл ют до рН 3,0 и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. В полученную реакционную смесь прибавл ют дополнительное количество нитрита натри  (7 г), смесь довод т до рН 3, а затем перемешивают при комнатно температуре в течение 15 мин. Эту пр
0
0
5
0
цедуру повтор ют трижды. Полученную реакционную смесь экстрагируют дважды этилацетатом (по 200 мл). Экстракты объедин ют, промывают последовательно водой и рассолом, обезвоживают над сульфатом магни , затем выпаривают досуха и получают масло. Это масло очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, использу  в качестве элюента хлороформ, содержащий 2% метанола, и получают N-H- -бутил-4-этил-2-оксиимино-5-нитро-3- -гексенамид (1,3 г).
ЯМР: f (CDClj): 6,8 (IH, широкий с), 6,1 (IH, с), 5,15 (IH, к, J 7 Гц), 3,5-3,2 (2Н, м), 2,12 (2Н, к, J 7 Гц)., 1,72 (ЗН, д., J 7 Гц), 1,7-1,3 (4Н, м), 1,1-0,9 (6Н, м).
HKV /CHCla), см- : 3410,.-3200, 2960, 2930, 2870, 1660, 1550, 1530, 1460, 2380, 1360, 1000.
Пример 3. К-Метил-4-этил-2- -оксиимино-5-нитро-З-гексенамид (0,79 г) получают, как в примере 2, из (Е,Е)-Н-метил-4-этил-2,4-гексадиенамида (1,5 г) и нитрита натри  (12 г).
ЯМР f (СОС1з): 7,0 (1Н, широкий с), 6,13 (1Н, с), 5,17 (1Н, к, J 7 Гц), 2,87 (ЗН, д, J 5 Гц), 2,12 (2Н, к, J 7 Гц), 1,68 (ЗН, д, J 7 Гц), 0,97 (ЗН, т, J 7 Гц).
ИК V axCCHCls), см0
3400, 3200,
5 2950, 2910, 2850, 1660, 1540, 1450, 1410, 1380, 1340, 1030, 980. I
Пример 4. 1-Формил-4-(4-этш12-оксиимино-5-нитро-3-гексено- Ш1)-пиперазин (0,6 г) получают, как в примере 2, из 1-формил-4-t(E,E)-4- -этил2,4-гeкcaдиeнoил пипepaзинa (1,4 г) и нитрита натри  (12 г).
ИК ,«у(СНС1з), 325.0, 3000, 2950, 2900, 1660, 1550, 1460, 1440, 5 1400, 1360, 1280, 1240, 1200, 1180, 1000.
1550.
Пример 5. Н-(4-Этил-2-окси- имино5-нитро-З-гексеноил)глицин (300 мг) получают, как в примере 2, из N- (Е,Е)-4-этил-2,4-гексадиено- ил глицина (800 мг) и нитрита натри  (3 г).
ЯМР сГ (CDCl3-CD,OD): 6,2 (1Н, с), 5,25 (1Н, к, J 7 Гц), 4,0 (2Н, с), 2,17 (2Н, к, J 7 Гц), 1,75 (2Н, д, J 7 Гц), 1,0 (ЗН, т, J 7 Гц).
ИК ,;, см- :. 1720, 1670,
Пример 6, Н-С -Этш1-2-окси- имино-5-нитро-З-гексеноил)пиперидин (276 мг) получают, как в примере 2, из N-(Е,Е)-4-этил-2,4-гексадиеноил - с пиперидина (500 мг) и нитрита натри  (4 г).
ЯМР (CDCl,): 6,13 (1Н, с), 5,15. (1Н, к, J 7 Гц), 3,65 (4FI, м), 2,27 (2Н, к, J 7 Гц), 1,75 (ЗН, д, J 7 Гц), 1,7 (6Н, м), 1,05 (ЗН, т, J 7 Гц).
10
ИК , 1630,. 1550,
1450.
мере 2, из (Е)-4-(Е)-(4-метоксибен- зилиден)-2-гексенамида (500 мг) и нитрита натри  (3 г) .
ЯМР с/ (СВС1э): 7,40 (2Н, д, J 8 Гц), 6,87 (2Н, д, J 8 Гц), 6,86 (2Н, м), 6,23 (1Н, с), 6,23 (1Н, м), 5,90 (1Н, с), 3,77 (ЗН, с), 2,03 (2Н, к, J 7 Гц), 0,97 (ЗН, т, J 7 Гц).
ИК /„„ЛСНС1з), см- : 3550, 3420, 3000, 1695, 1620, 1560, 1365, 1260, 1040.
Пример 12. М-(4-этил-2-окси- Пример 7. Ы-(4-Этил-2-окси- 5 имино-5-нитро-3-гексеноил)-4-амино- имино-5-нитро-3-гексеноил)-Ь-треонинмасл ную кислоту (100 мг) получают
(180 мг) получаютJкак в примере 2, из N-(Е,Е)-4-этил-2,4-гексадиеноил7- -L-треонина (600 мг) и нитрита натри  (4 г).20 нитрита натри  (2 г).
ЯМР (CDClj-CDjOD): 6,2 (1Н, с),ЯМР с/ (CDC1 j-CD jOD) : 6,2 (1Н, с),
5,3 (1Н, к, J 7 Гц), 4,8-4,0 (2П, м), 2,2 (2Н, к, J 7 Гц), 1,7 (ЗН,. д, J 7 Гц), 1,3 (ЗН, м), 1,0 (ЗН, д, J 7 Гц).
Пример 8. N-Бeнзил-4-этил- -2-оксиимино-5-нитро-3-гексенамид- (340 мг) получают,как в примере 2, из (E,E)-N-бeнзил-4-этйл-2,4-гекса- диенамида (1 г) и нитрита натри  (4 г).
ЯМР rf (СПС1з-СВзОВ): 7,3 рН, с).
таким же способом, как и в примере 2, из Ы-(Е,Е)-4-этил-2,4-гексадиенош1)- -5-аминомасл ной кислоты (270 мг) и
5,2 (1Н, м), 3,5 (2Н, м), 2„6-1,9 (6Н, м), 1,75 (ЗН, д, J 7 Гц), 1,0 (ЗН, т, J 7 Гц).
25
30
35
45
6,2 (1Н, с), 5,2 (1Н, д, J 7 Гц), 4,5 (2Н, д, J 5 Гц), 2,18 (2Н, к, J 7 Гц), 1,8 (ЗН, д, J 7 Гц), 1,0 (ЗН, д, J 7 Гц).
Пример 9. 2-Оксиимино-4-ме- тил-5-нитро-З-гексенамид (180 мг) получают , как в примере 2, из (Е,Е)-4- -метил-2,4-гексадиенамида (200 мг) и Q нитрита натри  (1500 мг).
ЯМР (Г(СВзОО): 6,22 (1Н, с), 5,30 (1Н, к, J 7 Гц), 1,68 (ЗН, с), 1,68 (ЗН, д, J 7 Гц).
ИК (нуйол), см : 3450, 3250, 2950,.1680, 1620, 1600, 1550, 1460, 1380, 1370, 1000.
Пример 10. 2-Оксиимино-4-ме- тил-5-нитро-З-пентенамид (120мг) получают , как в примере 2, из (Е)-4- -метил-2,4-пентадиенамида (200 мг) и нитрита натри  (1500 мг).
ЯМР c/ (CHo,OD): 6,23 (1Н,-с), 5,13 (2Н, с), 2,07 (ЗН, с).
ИК л1п,„(СНС1з iCM- : 3500, 3300, 2950, 1680, 1555; 1380.
Пример 11. 4-ЭТИЛ-2-ОКСИИМИ- но-5-(4-метоксифенил)-5-нитро-5-пен- тенамид (210 мг) получают, как в при50
55
Пример 13. 4-ЭТИЛ-2-ОКСИИМИ- но-5-метил-5-нитро-3-гексенамид (740 мг) получают таким же способом, как и в примере 2, из (Е)-4-этил-5- -метил-2,4-гексадиенамида (1 г) и нитрита натри  (6 г).
ЯМР ( (СВС1.-СНзОВ): 6,2 (1Н, с), 2,15 (2Н, к, J 7 Гц), 1,8 (6Н, с), 0,95 (ЗН, T,.J 7 Гц).
ИК л;„ах(нуйол), см : 3450, 1650, 1590, 1540.
Пример 14. 4-ЭТИЛ-2-ОКСИИМИ- но-5-нитро-З-гексенитрил (3,9 г) получают таким же образом, как и в примере 2, из (Е,Е)-4-этил-2,4-гексади- еннитрила (3 г) и нитрита натри  (12 г).
ИК „,(СНС1з), см- : 3550, 3250, 3000, 2250, 1640, 1550, 1460, 1390, 1360, 1040.
Пример 15. 4 ЭТИЛ-2-ОКСИИМИ- но-5-нитро-З-гексенал (100 мг) получают таким же способом, как и в примере 2, из (Е,Е)-4-этил-2,4-гекса- диенала (0,3 г) и нитрита натри  (1,8 г).
ЯМР 1Г(СВС1з): 9,53 (1Н, с), 6,03 (1Н, с), 5,23 (1Н, к, J 7 Гц), 2,15 (2Н, к, J 7 Гц), 1,77 (ЗН, д, J 7 Гц), 1,05 (ЗН, т, J 7 Гц).
ИК) з), см- : 3550, 3250, 3000, 1700, 1610, 1550, 1460, 1390, 1360, 1040.
Пример 16, Этил-4-этил-2- -оксиимино-5-нитро-З-гвксеноат
10
нитрита натри  (2 г).
таким же способом, как и в примере 2, из Ы-(Е,Е)-4-этил-2,4-гексадиенош1)- -5-аминомасл ной кислоты (270 мг) и
ЯМР с/ (CDC1 j-CD jOD) : 6,2 (1Н, с),
5,2 (1Н, м), 3,5 (2Н, м), 2„6-1,9 (6Н, м), 1,75 (ЗН, д, J 7 Гц), 1,0 (ЗН, т, J 7 Гц).
5
0
5
5
Q
0
5
Пример 13. 4-ЭТИЛ-2-ОКСИИМИ- но-5-метил-5-нитро-3-гексенамид (740 мг) получают таким же способом, как и в примере 2, из (Е)-4-этил-5- -метил-2,4-гексадиенамида (1 г) и нитрита натри  (6 г).
ЯМР ( (СВС1.-СНзОВ): 6,2 (1Н, с), 2,15 (2Н, к, J 7 Гц), 1,8 (6Н, с), 0,95 (ЗН, T,.J 7 Гц).
ИК л;„ах(нуйол), см : 3450, 1650, 1590, 1540.
Пример 14. 4-ЭТИЛ-2-ОКСИИМИ- но-5-нитро-З-гексенитрил (3,9 г) получают таким же образом, как и в примере 2, из (Е,Е)-4-этил-2,4-гексади- еннитрила (3 г) и нитрита натри  (12 г).
ИК „,(СНС1з), см- : 3550, 3250, 3000, 2250, 1640, 1550, 1460, 1390, 1360, 1040.
Пример 15. 4 ЭТИЛ-2-ОКСИИМИ- но-5-нитро-З-гексенал (100 мг) получают таким же способом, как и в примере 2, из (Е,Е)-4-этил-2,4-гекса- диенала (0,3 г) и нитрита натри  (1,8 г).
ЯМР 1Г(СВС1з): 9,53 (1Н, с), 6,03 (1Н, с), 5,23 (1Н, к, J 7 Гц), 2,15 (2Н, к, J 7 Гц), 1,77 (ЗН, д, J 7 Гц), 1,05 (ЗН, т, J 7 Гц).
ИК) з), см- : 3550, 3250, 3000, 1700, 1610, 1550, 1460, 1390, 1360, 1040.
Пример 16, Этил-4-этил-2- -оксиимино-5-нитро-З-гвксеноат
(110 г) получают, как в примере 2, из этил-(Е,Е)-4-этил-2,4-гексадиеноа та (0,3 г) и нитрита натри  (1,8 г).
ЯМР J(CDCli): 10,3 (1Н, широкий с), 6,17 (1Н, с), 5,23 (1Н, к, J 7 Гц), 4,3 (2Н, к, J 7 Гц), 2,13 (2Н, к, J 7Гц), 1,73 (ЗН, д, J 7 Гц), 1,33 (ЗН, т, J 7 Гц), 1,0 (ЗН, т, J 7 Гц).
ИК п,о.у(СНС1з), см- : 3570, 3250, 3000, 1725, 1555, 1390, 1030.
Пример 17. Метил-2-(4-этил- -2-оксиимино-5-нитро-3-гексеноилами- но)-ацетат (120 мг) получают таким же образом, как и в примере 2, из метш1-2 Г(Е,Е)-4-этил-2,4-гексадиено- иламино -ацетата (0,3 г) и нитрита натри  (1,8 г).
ЯМР сР(СВС1з): 10,2 (1Н, широкий с), 7,42 (1Н, широкий с), 6,13 (1Н, с), 5,2 (1Н, к, J 7 Гц), 4,12 (.1Н, д,,а 6 Гц), 3,73 (ЗН, с), 2,12 (2Н к, J 7 Гц), 1,7 (ЗН, д, J 7 Гц), 0,97 (ЗН, т, J 7 Гц).
ИК дх(СНС1з), см- : 3570, 3400, 3000, 1740, 1680, 1555, 1440, 1390, 1230.
П р и м е р 18. 1-Ацетокси-4- -этил-2-оксиимино-5-нитро-3-гексен (60 мг) получают таким же образом, как и в примере 2, из (Е,Е)-1-аце- ТОКСИ-4-ЭТИЛ-2,4-гексадиена (0,3 г) и нитрита натри  (1,8 г).
ИК л)„о(.,), см- : 3600, 3300. 3000, 1740, 1550, 1390, 1220.
Пример 19. Гидроксиламина гидрохлорид (60 мг) добавл ют в раствор N-тpeт-бyтил-4-этил-5-нитро-2- -оксогенсанамида (100 мг) в смеси хлороформа (1,5 мл) и метанола (1мл) Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи
Реакционную смесь выпаривают и получеиньш остаток развод т этилаце- татом. Полученный раствор промывают последовательно водой и рассолом, обезвоживают над сульфатом магни  и затем выпаривают досуха. Полученное масло очищают с помощью препаративУ мужских особей белого  понского кролика (весом 2,5-3 кг) собирают кровь из артерий среднего уха. Свертывание крови предотвращают, добавл   1 объем I 3,8%-ного цитрата натри  на 9 объемов крови. Богатую тромбоцитами плазму (БТП) получают с поной тонкослойной хроматографии (раст- 50 мощью центрифугировани  крови со ско- ворит ель бензол - этилацетат 10:1). Получают Н-трет-бутил-4-этил-2-окси- имино-5-нитрогексанамид (47 мг).
ростью 1300 об/мин в течение 10 мин при 10°С. БТП разбавл ют обедненной тромбоцитами плазмой, которую получают в результате дополнительного центрифугировани  крови со скоростью 3000 об/мин в течение 10 мин. Количество тромбоцитов в БТП, использо- ванной в исследовании агрегации, соеЯМР f(): 9,1 (1Н, широкий с),55 6,7 (1Н, широкий с), 4,55 (1Н, м), 2,8-2,4 (ЗН, м), 1,7-1,2 (14Н, м) 0,9 (ЗН, м).
0
5
0
5
0
5
0
5
ИК у„с.х(СНС1э), см- : 3600, 3410, 3300, 3000, 1670, 1630, 1550, 1530, 1400, 1240, 1000.
Пример 20. 4-ЭТИЛ-2-ОКСИИМИ- но-5-нитрогексанамид (15 мг) получают таким же образом, как и в примере 14, из 4-этил-5-нитро-2-оксогексан- амида (20 мг) и гидроксиламина гидрохлорида (14 мг).
ЯМР / (CDCl,): 9,0 OlH, широкий с), 6,7 (1Н, широкий с), 5,6 (1Н, широкий с), 4,55 (1Н, м), 2,8-2,4 (ЗН, м), 1,7-1,2 (5Н, м), 0,9 (ЗН, м).
ИК -JmaxCCHCl з), см- : 3550, 3425, 3300, 3000, 1690, 1555, 1400, 1000.
Пример 21. 4-Этил-2-оксиими- но-З-метил-5-нитро-З-гексенамид (170 мг) получают таким же образом, как и в примере 2, из (Е,Е)-4-этил- -З-метил-2,4-гексадиенамида (400 мг) и нитрита натри  (1600 мг).
ЯМР (CDjOD): 5,68 (1Н, к, J 7 Гц), 2,00 (2Н, к, J 7 Гц), 1,92 (ЗН, с), 1,66 (ЗН, д, J 7 Гц), 0,90 (ЗН, т, J 7 Гц).
ИК „„х (нуйол), см- : 3500, 3290, 3240, 3170, 1670, 1600, 1555.
Пример 22. N,N-Димeтил-4- -этил-2-оксиимино-5-нитро-3-гвксен-г амид (203 мг) получают таким же способом , как и в примере 2, из (Е,.Е)- -N,Н-димегил-2,4-гексадиенамида (0,3 г) и нитрита натри  (1,8 г).
ИК )п,ах(СНС1 э), см : 3570, 3250, 3000, 1640, 1550, 1380.
Полученные в соответствии с предлагаемым способом соединени  испытывают на фармакологическую активность.
Ингибирующую активность против агрегации тромбоцитов крови кроликов определ ют следующим образом.
Агрегаци  тромбоцитов.
У мужских особей белого  понского кролика (весом 2,5-3 кг) собирают кровь из артерий среднего уха. Свертывание крови предотвращают, добавл   1 объем I 3,8%-ного цитрата натри  на 9 объемов крови. Богатую тромбоцитами плазму (БТП) получают с по0 мощью центрифугировани  крови со ско-
мощью центрифугировани  крови со ско-
ростью 1300 об/мин в течение 10 мин при 10°С. БТП разбавл ют обедненной тромбоцитами плазмой, которую получают в результате дополнительного центрифугировани  крови со скоростью 3000 об/мин в течение 10 мин. Количество тромбоцитов в БТП, использо- ванной в исследовании агрегации, соетавл ет 4, тромбоцитов/мм. Исследование провод т с помощью агрегирующих тромбоциты агентов в агрегометре с двойным образцом СИЕНКО (DP-247 Е) при 37°С, использу  0,3 мл смеси БТП и агентов в цилиндрической стекл нной кювете при посто нном перемешивании с помощью магнитного перемешивающего стержн . Агрегацию тромбоцитов опре- дел ют турбидиметрически, записыва  изменени  пропускани  света БТП в процессе агрегации. Активность ингибиторов выражают в-значени х ИКуо, т.е. в концентраци х, необходимых дл  замедлени  агрегации тромбоцитов на 50%. Коллаген используют в количестве 2-20 мкг/мл дл  БТП, достаточ- HOMj чтобы вызвать ответ, который составл ет 80-90% получаемого мак- симума. Арахидоновую кислоту используют при конечной концентрации 5 мкМ. Аналогично конечную концентрацию аде нозина дифосфата (АДФ) обычно выбирают 1-5 мкМ дл  того, чтобы вызвать 25 кислородом (95% О,; 5%. СО,) раствор примерно 75%-ную агрегацию от макси- Тирода следующего состава, мМ (г/л): мальной. Тромбин используют в конеч.- ной концентрации 0,3 Б/мл.
NaCl 137 (8); КС1 2,7 (0,2),- 2Н,0 1,8 (0,264); MgCli-6H,0 1,02
(0,208); NaHCO, 1.1.,9 (1); NaH P04-2H . указанных агентов, вызывающих агрега- д 0,42 (0,066); глюкоза 5,55. цию тромбоцитов, ИК,,„ соединени  по Ткани раст гивают в течение 90 мин,
затем их обливают раствором Тирода
(10 мл/мин)   норадреналин-солевым
Таким образом, при использовании
примеру 1 составл ет, мкг/мл:
Коллаген 0,07
Тромбин 0,15
АДФ0,15
Арахидонова 
кислота 0,75
При использовании тромбина, вызы- вакицего агрегацию тромбоцитов, ИК соединений, полученных по предлагаемому способу; а также известного соединени  формулы
раствором (0,6 мкг/мл) (0,5 мл/мин), эг что увеличивает раст жение тканей на 500 мг. Изменени  в раст жении тканей измер ют изометрически с помощью Датчика силового Смещени , соединен- ного с множительным аппаратом.
Сосудорасшир ющее действие выражают как дозу каждого соединени , вы- зывакщую снижение напр жени  ткани на 50% ().
40
м-он
М02-СН2-СН-СН2-С-
оставл ет, мкг/мл: Предлагаемые соединени  .по примеру
20,15
30,3
40,3
50,15
60,15
70,3
80,15
100,3
110,3
12 0,75
141,5
153,0
160,07
170,15
180,15 Известное соединение 8,0
Испытание сосудорасшир ющего действи .
Сосудорасшир ющее действие алифатических нитросоединений (1) определ ют по методу обливани . Этот метод заключаетс  в следующем.
Мужские особи крыс Спрагу-Доуле  в возрасте 8-10 недель забивают ударом по голове и быстро вычлен ют шейную аорту. После удалени  жировой ткани из аорты нарезают спиральные полоски (шириной 2 и длиной 50 мм), которые погружают при раст жении 1 г в органическую баню объемом 30 мл, содержащую теплый (37°С) насьш;енный
раствором (0,6 мкг/мл) (0,5 мл/мин), г что увеличивает раст жение тканей на 500 мг. Изменени  в раст жении тканей измер ют изометрически с помощью Датчика силового Смещени , соединен- ного с множительным аппаратом.
Сосудорасшир ющее действие выражают как дозу каждого соединени , вы- зывакщую снижение напр жени  ткани на 50% ().
ЭДгд испытуемых соединений равна, мкг:
0
5
0
5
Предлагаемое соединение по примеру
10,05
20,20
30,10 40,1
52,0
60,5
75
80,1
90,05
10.0,25
110,05
12 14 15 16 17 18
2,5
0,25
0,025
0,01
0,1
0,025
0,25
19
Известное соединение 1,0
Гипотензивна  активность при испытани х на животных.
Крыс Спрагу-Доуле  в возрасте 8 недель анестезируют уретаном (0,7 г/кг внутрибрюшинно). Давление крови определ ют в бедренной артерии, использу  датчик, подключенный к системе Биофизиограф 180 (изготовитель фирма Саней Сокуки, Ко., Лтд). В бедренную вену ввод т полую иглу дл  введени  испытуемого соединени  по примеру 1. Соединение раствор ют в солевом растворе и ввод т в дозе 0,2 мл.
При 100 мкг/кг соединени  дости- гаетс  максимальное снижение давлени  40 мм рт.ст., длительность гипотензивного действи  4 мин; при 10 мкг/кг испытуемого соединени  максимальное снижение давлени  составл - ет 4 мм рт.ст., длительность - 1,5 мин
Определениетоксичности.
Подопытное животное - мышь. Способ применени  - внутрибрюшинна  инъекци  соединени  по примеру 1 в дозе 500 мг/кг. Соединение нетоксично.
Таким образом, соединени , полученные по предлагаемому способу, обладают более высокой активностью, нежели структурный аналог. Указанные
соединени  относ тс  токсичных соединений
к группе мало

Claims (1)

  1. Формула изобретени 
    Способ получени  нитроалифатичес- ких ПРОИЗВОДНЫХ оксима общей формулы
    TSiOH
    II
    RI-C-C CH-C-Rrt
    R Кз R
    N0 «3
    где R, - водород, низший алкил или низший алкоксифенил; водород или низший алкил; низший алкил;
    циано, формилпиперазинкарбо- нил, низший алканоил, низший алкилоксикарбонил, низший алканоилокси-(низший)- -алкил, карбамрил, низший алкилкарбамоил, ди-(низший)- -алкилкарбамоил, карбокси- -(низший)-алкилкарбамоил, бензилкарбамоил, N-пипери- динкарбонил. i (1 -карбокси- -2-гидрокси)-пропилкарбамо- ил или низший алкоксикарбо- нил-(низшийУ-алкилкарбамоил, отличающийс  тем, что соединение формулы
    Вг
    R.-C C-CH CH-Rti 1 I
    Кз
    указаны вьш1е.
    где
    или его соль подвергают взаимодействию с трехокисью азота, полученной из соли азотистой кислоты, такой как нитрит натри  в присутствии кислоты.
SU833678551A 1982-12-31 1983-12-30 Способ получени нитроалифатических производных оксима SU1389678A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8237068 1982-12-31

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1389678A3 true SU1389678A3 (ru) 1988-04-15

Family

ID=10535311

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU833678551A SU1389678A3 (ru) 1982-12-31 1983-12-30 Способ получени нитроалифатических производных оксима

Country Status (18)

Country Link
US (4) US4767768A (ru)
EP (1) EP0113106B1 (ru)
JP (2) JPS59152366A (ru)
KR (1) KR910006761B1 (ru)
AT (1) ATE19773T1 (ru)
AU (1) AU560980B2 (ru)
CA (1) CA1231949A (ru)
DE (1) DE3363550D1 (ru)
DK (1) DK607783A (ru)
ES (1) ES528561A0 (ru)
FI (1) FI78904C (ru)
GR (1) GR79553B (ru)
HU (1) HU200747B (ru)
IE (1) IE56312B1 (ru)
NO (1) NO158379C (ru)
PH (1) PH19042A (ru)
SU (1) SU1389678A3 (ru)
ZA (1) ZA838831B (ru)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3601927A1 (de) * 1986-01-23 1987-07-30 Basf Ag Alpha, beta-substituierte acroleine, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
DE3923896A1 (de) * 1989-07-19 1991-01-31 Basf Ag 1-aza-butadiene und diese verbindungen enthaltende fungizide
CA2038716A1 (en) * 1990-03-28 1991-09-29 Yoshio Ueda Stabilizer for 4-ethyl-2-hydroxyimino-5-nitro-3-hexenamide-containing preparation, stabilizing method thereof and drug stabilized thereby
US5254733A (en) * 1990-10-31 1993-10-19 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Process for producing an aliphatic amide and salts thereof
DK0600085T3 (ru) * 1991-08-13 1997-07-07 Fujisawa Pharmaceutical Co
AU2571092A (en) * 1991-09-27 1993-04-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Long-acting preparation
US5495023A (en) * 1991-11-15 1996-02-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Nitro compounds, process for preparation thereof and use thereof
WO1996005819A1 (fr) * 1994-08-19 1996-02-29 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Remede contre l'hypertension portale
FR2735470B1 (fr) * 1995-06-13 1997-07-11 Synthelabo Nitrocetones et nitroximes, leur preparation et leur application en therapeutique
CA2414844C (en) * 2000-07-03 2010-05-11 Speedel Pharma Ag Process for the preparation of (r)-2-alkyl-3-phenyl-1-propanols
GB0419693D0 (en) * 2004-09-06 2004-10-06 Givaudan Sa Anti-bacterial compounds
WO2006103527A1 (en) * 2005-03-31 2006-10-05 Council Of Scientific And Industrial Research Aromatic substituted pentadienoic acid amide for combination with anti-infective drugs
CN102597198B (zh) 2009-11-02 2014-03-26 弗门尼舍有限公司 具有茴芹香调的添味剂
CN103242187B (zh) * 2013-04-28 2016-01-06 华南理工大学 抗菌防腐剂山梨酸氨基酸酯衍生物及其制备方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3849476A (en) * 1968-05-25 1974-11-19 Mitsubishi Chem Ind Process for manufacturing 6-nitro-2-substituted hexanoic acid esters
NL6907904A (ru) * 1968-05-30 1969-12-02
US3849481A (en) * 1970-12-11 1974-11-19 Allied Chem Hydrogenation of lysine precursors
US3803231A (en) * 1970-12-11 1974-04-09 Allied Chem Ammonolysis of 2-nitro-6-oximino cyclohexanone
US3869481A (en) * 1971-09-16 1975-03-04 Searle & Co 17alpha-alkanoyloxy-6alpha-methyl-3beta-trialkyl-siloxypregn-4-en-20-ones
US3732303A (en) * 1971-10-14 1973-05-08 Allied Chem Process for the preparation of 2-oximino-6-nitro hexanamide
US3746763A (en) * 1971-12-29 1973-07-17 Allied Chem Two-step hydrogenation of lysine amide precursors
US3873301A (en) * 1973-08-09 1975-03-25 Allied Chem Nitro-oximino alkanoic acids as plant growth regulants
US4128581A (en) * 1975-02-27 1978-12-05 Diamond Shamrock Corporation Ketoxime carbamates
US4219660A (en) * 1977-06-24 1980-08-26 Hoffmann-La Roche Inc. Conjugated diene derivatives

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Can. J. Chem, 1965, 43, 2486. *

Also Published As

Publication number Publication date
NO834884L (no) 1984-07-02
DE3363550D1 (en) 1986-06-19
CA1231949A (en) 1988-01-26
JPH02160750A (ja) 1990-06-20
KR840007579A (ko) 1984-12-08
ES8504682A1 (es) 1985-05-01
JPH0417944B2 (ru) 1992-03-26
FI78904B (fi) 1989-06-30
US4778804A (en) 1988-10-18
ES528561A0 (es) 1985-05-01
DK607783D0 (da) 1983-12-30
JPH0219822B2 (ru) 1990-05-07
US4782088A (en) 1988-11-01
EP0113106A1 (en) 1984-07-11
AU560980B2 (en) 1987-04-30
PH19042A (en) 1985-12-11
US4863926A (en) 1989-09-05
FI78904C (fi) 1989-10-10
IE56312B1 (en) 1991-06-19
FI834702A0 (fi) 1983-12-21
JPS59152366A (ja) 1984-08-31
HU200747B (en) 1990-08-28
ZA838831B (en) 1984-07-25
ATE19773T1 (de) 1986-05-15
NO158379C (no) 1988-08-31
IE832788L (en) 1984-06-30
US4767768A (en) 1988-08-30
DK607783A (da) 1984-07-01
KR910006761B1 (ko) 1991-09-02
NO158379B (no) 1988-05-24
GR79553B (ru) 1984-10-30
EP0113106B1 (en) 1986-05-14
FI834702A (fi) 1984-07-01
AU2174483A (en) 1984-07-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1389678A3 (ru) Способ получени нитроалифатических производных оксима
FI70573B (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv 2,6-dimetyl-4-2,3-diklorfenyl-1,4-dihydro- pyridin-3,5-dikarboxsylsyra-3-metylester-5-etylester
EP0705244B1 (de) Nitrato-aminosäure-disulfide zur therapie von erkrankungen des herz-kreislauf-systems
KR860001877B1 (ko) 아자비시클로-옥탄-카복실산의 제조방법
WO1992016549A1 (de) Para-substituierte phenylalanin-derivate
DE2548886A1 (de) P-guanidinobenzoesaeurephenylester
SU1480760A3 (ru) Способ получени эритродиол-5-ил-алкеновой кислоты
EP0093084B1 (de) 1-Carboxyalkanoylindolin-2-carbonsäure-ester, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen, sowie ihre therapeutische Verwendung
SU563912A3 (ru) Способ получени амидов моноаминотрийодизофталевой кислоты
SU1282818A3 (ru) Способ получени ортоконденсированных производных пиррола
JPH0291054A (ja) 新規有機ニトレート及びそれらの製造方法
Garg et al. Potential antidiabetics. VI. 3-Methyl-4-arylhydrazono-2-isoxazolin-5-ones and 3-methyl-4-arylazo-5-(methyl phenyl) isoxazoles
US4098903A (en) Anti-hypertensive compounds
JPS6313433B2 (ru)
SU1468423A3 (ru) Способ получени 5-пиперидино-7- @ N-(н-пентил)-N-( @ -оксиэтил)-амино @ -S-триазоло (1,5- @ ) пиримидина
JPH01190674A (ja) ベンゾチアゼピン誘導体、その製造方法およびその医薬への応用
DD155954A1 (de) Verfahren zur herstellung von n tief alpha aryl-bzw.n tief alpha heteroarylsulfonylaminoacylierten amidinophenylalaninamiden
US5087640A (en) Novel cyanoguanidine derivatives
US4496577A (en) Imidazolidinone prostaglandins, compositions and use
US3453322A (en) 2,4,6-triiodo-isophthalic acid amides
SU884571A3 (ru) Способ получени сложных эфиров (+)-/3-метил-4-оксо-5-N-пиперидинотиазолидин-2-илиден/-уксусной кислоты
SU1766236A3 (ru) Инсектицидное средство
US4083864A (en) Method for the production of N-alkyl beta-hydroxylamine hydrocinnamonyl hydroxamic acids
SU1512480A3 (ru) Способ получени производных гомопропаргиламина
SU1486061A3 (ru) Способ получения производных пиридазинона или их солей