SU1480760A3 - Способ получени эритродиол-5-ил-алкеновой кислоты - Google Patents

Способ получени эритродиол-5-ил-алкеновой кислоты Download PDF

Info

Publication number
SU1480760A3
SU1480760A3 SU843818449A SU3818449A SU1480760A3 SU 1480760 A3 SU1480760 A3 SU 1480760A3 SU 843818449 A SU843818449 A SU 843818449A SU 3818449 A SU3818449 A SU 3818449A SU 1480760 A3 SU1480760 A3 SU 1480760A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
phenyl
compound
oil
aromatic
formula
Prior art date
Application number
SU843818449A
Other languages
English (en)
Inventor
Дэвид Харрис Грегори
Original Assignee
Империал Кемикал Индастриз Плс (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Империал Кемикал Индастриз Плс (Фирма) filed Critical Империал Кемикал Индастриз Плс (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1480760A3 publication Critical patent/SU1480760A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/08—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Television Signal Processing For Recording (AREA)
  • Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Inorganic Compounds Of Heavy Metals (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

ИЗОБРЕТЕНИЕ КАСАЕТСЯ ЗАМЕЩЕННЫХ НЕНАСЫЩЕННЫХ КИСЛОТ ,В ЧАСТНОСТИ, ПОЛУЧЕНИЯ ЭРИТРОДИОЛ-5-ИЛ-АЛКЕНОВОЙ КИСЛОТЫ ОБЩЕЙ ФОРМУЛЫ R @ HC(...OH)-HC(...CH2OH)-CH2-CH=CH-Y-C(O)-OH, ГДЕ Y-(CH2)2 ИЛИ (CH2)3
R-H, C1-C4= АЛКОСИГРУППА, -ПОЛУПРОДУКТА ДЛЯ СИНТЕЗА АКТИВНЫХ СРЕДСТВ, ИСПОЛЬЗУЕМЫХ В МЕДИЦИНЕ. ЦЕЛЬ - СОЗДАНИЕ НОВОГО СПОСОБА ПОЛУЧЕНИЯ НОВЫХ ПОЛУПРОДУКТОВ ДЛЯ УКАЗАННОГО НАЗНАЧЕНИЯ. СИНТЕЗ ВЕДУТ ИЗ СООТВЕТСТВУЮЩЕГО 3-ГИДРОКСИМЕТИЛ-4-ФЕНИЛБУТИРАЛЬДЕГИДА ИЛИ ЕГО ЩЕЛОЧНОГО АЛКОГОЛЯТА, ОБРАЗУЮЩЕГОСЯ IN SITI ИЗ СООТВЕТСТВУЮЩЕГО [2,3-ТРАНС]ТЕТРАГИДРО-5-ГИДРОКСИМЕТИЛ-2-ФЕНИЛФУРАНА. ИСХОДНЫЙ ПРОДУКТ ПОДВЕРГАЮТ РЕАКЦИИ С ИЛИДОМ Ф-ЛЫ (C6H5)3P=CH-Y-C(O)OM, ГДЕ M-ЩЕЛОЧНОЙ МЕТАЛЛ, Y ИМЕЕТ УКАЗАННЫЕ ЗНАЧЕНИЯ, С ПОСЛЕДУЮЩИМ ПОДКИСЛЕНИЕМ РЕАКЦИОННОЙ СМЕСИ И ВЫДЕЛЕНИЕМ ЦЕЛЕВОГО ПРОДУКТА. ЭТИ УСЛОВИЯ ПОЗВОЛЯЮТ ИСКЛЮЧИТЬ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ОЗОНА И ХРОМАТОГРАФИЧЕСКОЕ РАЗДЕЛЕНИЕ НА НУЖНЫЕ СТЕРИОЗОМЕРЫ. ПОСЛЕДНИЕ ОБРАЗУЮТСЯ В РАННИХ СТАДИЯХ СИНТЕЗА. 1 ТАБЛ.

Description

Изобретение относитс  к новому способу получени  эритродиол-5-ил-алке- новой кислоты формулы I,  вл ющихс  полупродуктами дл  получени  новых производных (4-фенил-1,3-диоксан- цис-5-ил)алкеновой кислоты формулы II, которые противодействуют одному или более воздействи м тромбоксана Аа(ТКА2)и примен птс  как терапевтические средства.
Целью изобретени   вл етс  разработка способа получени  эритродиолов позвол ющих при использовании их в качестве промежуточных получить конечные продукты по более простой технологии - с правильной соответственной стереохимией на ранних стади х синтеза и без использовани  озона.
Пример 1. Образование эритро- диол-5-ил-алкеновой кислоты.
Смесь бромистого (4-карбрксибу- тил)трифенил-фосфони  (61,4 г) и трет-бутоксида кали  (31,0 г) в толуоле (500 мл) нагревают 30 мин до 90°С дл  образовани  in situ вишнево-красного раствора илида формулы Ph3P СН(СН2)3СООК. Затем часть этого раствора добагш ют в атмосфере аргона к раствору (2,3- транс)-тетрагидро 5-гидроокси-3-гид- рооксиметил-2-0-метокси енилфурана (4,18 г) в сухом тетрагидрофуране
-vj
О
(50 мл) . Реакци  образует дикалиевую соль эритро-4-гидрокси-З-гидроксиме- тил-4-0 метоксифенил-бутиральдегида in situ, котора  реагирует с ил- идом. Анализ методом ТСХ показывает, что реакци  была завершена через 10 мин. Затем при тщательном перемешивании добавл ют воду (200 мл).
Фазы раздел ют, а водную фазу экстра- Q дое вещество добавл ют к этилацетату
гиругат эфиром ( мл). Экстракты и твердое межфазное вещество удал ют . Водную фазу подкисл ют до рН 4 насыщенным раствором щавелевой кислоты и экстрагируют этилацетатом ( мл). Эти соединенные экстракты выпаривают досуха. Полученное твердое вещество промывают этилацетатом и твердое вещество удал ют. Затем промывные жидкости экстрагируют насыщенным раствором бикарбоната натри  ( мл). Водные экстракты еще раз подкисл ют насыщенным раствором щавелевой кислоты, а осажденный мате- 4риал экстрагируют этилацетатом ( 2 х 250 мл)во всех экстракци х твердый i межфазный материал был удален фильтрацией ) . Этилацетатные экстракты выпаривают и остаток высушивают азеат- роппой перегонкой с толуолом. Таким образом получают эритро 5(Е)9-гидр- окси-8-гидроксиметил-9-0-метоксифенил- 5-ноненовую кислоту в виде бесцветного масла (2,8 г).
ЯМР (400 МН): 1,50 (6П, м), 2,22 (9Н, м), 3,9 (ЗН, с), 4,0 (2Н,-м), 5,3 (ЗН, м), 7,1 (АН, м), 9,5 (IH, - Ьг с).
П р и м е р 2. Использу  процедуру
(1 л) и 2М сол ной кислоте (150 мл). Этилацетатный слой промывают раствором поваренной соли ( мл) до тех пор, пока промывной раствор не
15 приобретает рН 2-3, а затем высушивают (MgS04) и выпаривают. Остаток раствор ют в кип щем толуоле (200 мл) Нерастворимое вещество удал ют гор чей фильтрацией. Фильтрат охлаждают,
20 что дает (+)-(2,3-транс$ -тетрагидро- 2-0-метоксифенил-5 оксо-фуранкарбоно- вую кислому (27,4 г) 25 (/) D + 33,0е (метанол). Перекристаллизацией из толуола получают материал 27 (с/)
25 D + 33,8° (метанол), точка плавлени  125-127°С, показавший при превращении небольшого образца материала в его амиловый эфир и исследовании его методом 13С ЯМР спектроскопии, что
30 он обладает 98% оптической чистотой.
Раствор А 97,5 г в сухом тетра- гицрофуране (50 мл) охлаждают до 5°С и обрабатывают раствором борана 35 (150 мл и 1 м раствора) с повышением температуры до 20-25°С. По прошествии 30 мин (суд  по результатам анализа методом ТСХ) реакцию завершают и медленно добавл ют воду (200 мл) дл 
кую соль, котора  образовалась при этом, выдел ют фильтрацией, что дает 62 г твердого материала, имеющего 25 (оО D + 40,2е (метанол). Этот материал дважды перекристаллизовывают из этилацетата, что дает 48 г оптически чистого твердого вещества 25 (сО D + 50,3° (метанол). Это твер (1 л) и 2М сол ной кислоте (150 мл). Этилацетатный слой промывают раствором поваренной соли ( мл) до тех пор, пока промывной раствор не
приобретает рН 2-3, а затем высушивают (MgS04) и выпаривают. Остаток раствор ют в кип щем толуоле (200 мл). Нерастворимое вещество удал ют гор чей фильтрацией. Фильтрат охлаждают,
что дает (+)-(2,3-транс$ -тетрагидро- 2-0-метоксифенил-5 оксо-фуранкарбоно- вую кислому (27,4 г) 25 (/) D + 33,0е (метанол). Перекристаллизацией из толуола получают материал 27 (с/)
D + 33,8° (метанол), точка плавлени . 125-127°С, показавший при превращении небольшого образца материала в его амиловый эфир и исследовании его методом 13С ЯМР спектроскопии, что
он обладает 98% оптической чистотой.
Раствор А 97,5 г в сухом тетра- гицрофуране (50 мл) охлаждают до 5°С и обрабатывают раствором борана (150 мл и 1 м раствора) с повышением температуры до 20-25°С. По прошествии 30 мин (суд  по результатам анализа методом ТСХ) реакцию завершают и медленно добавл ют воду (200 мл) дл 
примера 1 и исходные соединени , полу-ад разложени  избытка борана. Смесь кон- ченнне по методике примеров 3-4,о из ° центрируют под вакуумом, а остаток известного соединени  (2,3-транс)- смешивают с этилацетатом (500 мл), тетрзгндро-5-оксо-2-фенил-3-фуран-кар- Органический сл,ой тщательно промыва- бонозон кислоты получают 5-(2)-эритро- ют насыщенным раствором бикарбоната 9-гидрсксп-8-гидроксиметил-9-фенил- 45 кали  ( мл) и насыщенным раствором поваренной соли, высушивают (MgS04-) и выпаривают дл  получени  (4,5-транс)-тетрасидро-4-гидроокси- метил-5-о-метоксифенилфуран-2-карбо- новой кислоты в виде в зкого масла (81,J8 г), имеющего 25 ЧоО D - 14,21
ноненовую кислоту в виде в зкого масла,
ЯМР (400 МН Z); 1,4-2,2 (7Н,м), 2,86 (2Н, т I 7 Гц), 3,68 (2Н, д), 4,8(311 Ът с), 4,99 (1Н, д I 3,6 Гц) 5,2-5,6 (2Н, м), 7,33 (5Н, с).
50
ПримерЗ. Раствор d-эфидрина(метанол) и удовлетворительные ЯМР
(61,2 г) в гор чем этилацетатеспектры ( d (.- ацетон): 2,6 (ЗН,м),
(150 мл) добавл ют к раствору (2,3- Т,7 (2Н, м), 3,8 (3,8 (ЗН, с), 4,1
транс)-тетрагидро-2,0-метоксифеннл-5-55 (1Н,Ьг), 5,55 (Ш,м), 6,8-7,5 (4Н, м). оксо-З-фуранкарбоноиой кислотыРаствор В в 1,2-димЪтоксиэтане
(87,6 г) в гор чем этилацетате,(150 мл )и сухом толуоле f550 мл) ох (350 мл). Смеси охлаждают 2 ч до ком-лаждают в атмосфере азота до-60°С. Затем
натной температуры, а кристалличес-к нему медленно добавл ют толуолышй
ад ° 45
50
раствор гидрида диизобутилалюмини  (672 мм - 1,23 М раствора). По прошествии 30 мин реакцию прекращают с помощью добавлени  метанола (50 мл) и смеси нагревают до комнатной температуры . Затем добавл ют 2М сол ной кислоты (1 л) и этилацетат (500 мл) и смесь перемешивают. Водную фазуоот- дел ют и экстрагируют этилацетатом ( мл). Этилацетатную Лазу и экстракты соедин ют, высушивают (MgSO и выпаривают. Оставшеес  масло раствор ют в гор чем толуоле
(500 мл). После охлаждени  образовав- 15 тил-4-ортометокси-фенил-бутиральде- шегоЈ  раствора получают (-)-(2,3- транс)-тетрагидро-5-гидрокси-3-гидр- оксиметил-2-О-метоксифенилФу.ран в виде белого твердого вещества 25 (сО 24,2°, точка плавлени  110-111°С, 20 имеющего удовлетворительные ЯМР спектры: 1,54-2,4 (ЗН, м), 3,4-4,0 (2Н, м) 3,8 (ЗН, с), 4,2-4,8 (2Н, Ъг)., 5,25 (Ш, м), 5,6 (1Н, м), 6,8-7,9 (4Н, м)
Раствор С (63,3 г) в сухом тет- рагидрофуране (200 мл) добавл ют при температуре окружающей среды к красному раствору илида, полученному нагреванием бромида (4-карбокси-бутил) фосфони  (505 г) и с -бутоксида кали  (255,5 г) в сухом толуоле (2 л), при температуре 90°С, в атмосфере азота
in situ формулы
гид. Смесь перемешивают 15 мин при 4°С, затем 1 ч при комнатной температуре , после чего перенос т в лед ную воду (150 мл). Полученную смесь промьыают эфиром (2x50 мл) дл  удалени  основной массы нейтрального продукта Водную сЬаэу подкисл ют 1 К сол ной кислотой до рН 4 и экстрагируют эфиром (U100 мл, мл). 25 Объединенные экстракты последователь но промывают водой ( мл) и насыщенным рассолом ( мл), затем высушивают (MgS04) и испар ют. Остато очищают вытеснительной хроматографи1- 30 ей, использу  дл  вымывани  смесь эфир - гексан - уксусна  кислота (80:20 1 об./об.) с получением (-)- эритро-4-)-8-гидрокси-7-гидрокси- метил 8-о-метоксифенил-4-октеновой кислоты в виде бесцветного масла (2,76 г); оптическое вращение при D-линии -- 68,3СС (концентраци  1:1 метанол) ЯМР: 1,92 (1Н, м), , 2-2,6 (6Н, -м), 3,67 (2Н, м), 3,82 (ЗН, с) 5,21 ГГЕ, д, Л 7,1 Гц), 5,37 (2Н, м), 6,87 (Ш, двойной д. J 8,1 Гц), 6,98 (Ш, тд, J 7,1 Гц),, 7,25 (Ш, м), 7,42 (Ш, двойной д, J - 7,1 Гц), масс-спектр: т/е 294 45 (молекул рной ион).
РЬ}Р
СН(СН,) .COOK
V уПолученную красную смесь, содержащую дикалиевую соль (-)-эритро-4- гидрокси-З-гидроксиметил-4-О-метокси- фенилбутиральдегида in situ перемешивают в течение 20 мин, по про-- шествии этого времени анализом методом ТСХ было показано, что реакци  завершена. Затем добавл ют воду (1 л). Лазы раздел ют и водную фазу экстрагируют этилацетатом (3x500 мл). Экстракты удал ют. Затем в одную Фазу подкисл ют (рН 4) добавлением щавеvS
левой кислоты и экстрагируют этилацетатом . Соединенные экстракты промывают насыщенным раствором поваренной соли, высушивают (MgS04) и выпаривают . Остаток перетирают с этилацетатом (100 мл), а твердый материал удал ют Фильтрацией. Фильтрат выпаривают дл 
гид. Смесь перемешивают 15 мин при 4°С, затем 1 ч при комнатной температуре , после чего перенос т в лед ную воду (150 мл). Полученную смесь промьыают эфиром (2x50 мл) дл  удалени  основной массы нейтрального продукта Водную сЬаэу подкисл ют 1 К сол ной кислотой до рН 4 и экстрагируют эфиром (U100 мл, мл). 25 Объединенные экстракты последовательно промывают водой ( мл) и насыщенным рассолом ( мл), затем высушивают (MgS04) и испар ют. Остаток очищают вытеснительной хроматографи1- 30 ей, использу  дл  вымывани  смесь эфир - гексан - уксусна  кислота (80:20 1 об./об.) с получением (-)- эритро-4-)-8-гидрокси-7-гидрокси- метил 8-о-метоксифенил-4-октеновой кислоты в виде бесцветного масла (2,76 г); оптическое вращение при D-линии -- 68,3СС (концентраци  1:1 метанол) ЯМР: 1,92 (1Н, м), , 2-2,6 (6Н, -м), 3,67 (2Н, м), 3,82 (ЗН, с), 5,21 ГГЕ, д, Л 7,1 Гц), 5,37 (2Н, м), 6,87 (Ш, двойной д. J 8,1 Гц), 6,98 (Ш, тд, J 7,1 Гц),, 7,25 (Ш, м), 7,42 (Ш, двойной д, J - 7,1 Гц), масс-спектр: т/е 294 45 (молекул рной ион).
Нижееледующие примеры иллюстрируют получение исходных соединений и использовани  эритродиолов Формулы Г.
Пример 5. Получение параконо- вой кислоты.
Янтарный ангидрид (22 г), о-меток- сибензальдегид (20 г) и безводный хлорид цинка (44 г) добавл ют к дихлор- метану (высушенному над окисью алюми35
40
50
получени  (-)эритро-5-(2)-9-гидрокси-55 ни , 200 мл) и смесь перемешивают в 8-гидроксиметил-8-0-метоксифенил-5- атмосфере аргона. К охлажденной льдом ноненовой кислоты (D) в виде в зкого смеси в течении 20 мин добавл ют три- масла (65,9, г) 25 (с/) D - 61° (мета- этиламин (41 мл). Затем реакционную; нол), имеющей значени  ЯМР спектров, смесь перемешивают 18 ч при 20-25°С,
807606
такие же удовлетворительные, как и в
примере 1.
П р и м е р 4. К перемешиваемой и
охлаждаемой льдпм смеси (3-карбоксн- э .
пропил)-трифенилфосфонийбромида
(6,4,4 г) и (-)-(2,)тетрагидро- 5-гидрокси-3-гидроксиметил-2-0-меток- сифенилфурана (2,24 г)в сухом ТГФ 10 (75мл) в атмосфере аргона добавл ют твердый трет-бутоксид кали  (4,48 г), Получа  in situ имид формулы Ph3P СН(СН 3)2 COOK и дикалиевую соль (-)-эритро-4-гидрокси-3 гидроксиметил-4-ортометокси-фенил-бутиральде-
гид. Смесь перемешивают 15 мин при 4°С, затем 1 ч при комнатной температуре , после чего перенос т в лед ную воду (150 мл). Полученную смесь промьыают эфиром (2x50 мл) дл  удалени  основной массы нейтрального продукта Водную сЬаэу подкисл ют 1 К сол ной кислотой до рН 4 и экстрагируют эфиром (U100 мл, мл). Объединенные экстракты последовательно промывают водой ( мл) и насыщенным рассолом ( мл), затем высушивают (MgS04) и испар ют. Остаток очищают вытеснительной хроматографи1- ей, использу  дл  вымывани  смесь эфир - гексан - уксусна  кислота (80:20 1 об./об.) с получением (-)- эритро-4-)-8-гидрокси-7-гидрокси- метил 8-о-метоксифенил-4-октеновой кислоты в виде бесцветного масла (2,76 г); оптическое вращение при D-линии -- 68,3СС (концентраци  1:1 метанол) ЯМР: 1,92 (1Н, м), , 2-2,6 (6Н, -м), 3,67 (2Н, м), 3,82 (ЗН, с), 5,21 ГГЕ, д, Л 7,1 Гц), 5,37 (2Н, м), 6,87 (Ш, двойной д. J 8,1 Гц), 6,98 (Ш, тд, J 7,1 Гц),, 7,25 (Ш, м), 7,42 (Ш, двойной д, J - 7,1 Гц), масс-спектр: т/е 294 (молекул рной ион).
Нижееледующие примеры иллюстрируют получение исходных соединений и использовани  эритродиолов Формулы Г.
Пример 5. Получение параконо- вой кислоты.
Янтарный ангидрид (22 г), о-меток- сибензальдегид (20 г) и безводный хлорид цинка (44 г) добавл ют к дихлор- метану (высушенному над окисью алюми
по прошествии этого времени к ней добавл ют сол ную кислоту (2М, 130 мл и этилацетат (200 мл). Образовавшуюс  в результате смесь перемешивают 5 мин. Водную фазу отдел ют и экстрагируют этилацетатом (150 мл). Соединенные экстракты проминают насыщенным раствором поваренной соли (50 мл) а затем экстрагируют насыщенным раст- вором бикарбоната натри . Соединенные водные экстракты промывают этилацетатом , а затем подкисл ют концентрированной сол ной кислотой до рН 2. Выделившеес  масло экстрагируют в- этилацетате ( мл). Соединенные экстракты промывают насыщенным раствором поваренной соли ( мл) до освобождени  от кислоты, а затем высушивают (MgS04) и выпаривают. К остатку добавл ют толуол (300 мл) и смесь перегон ют при атмосферном давлении, до тех пор пока остаточный материал достигает t . После охлаждени  до 20°С тетрагидро-2-о
35
метоксифенил-5-оксо-3-фуранкарбоновую кислоту выдел ют в виде кристаллического белого твердого вещества (27,2 г, 78%, точка плавлени  06°С, дл  которого методом ЯМР было показано, 30 что оно  вл етс  смесью (2,3-цис-)- и (2,3-транс)-изомеров: 2,8-3,0 2Н, м), 3,1-3,6 (Ш, м), 3,8 (ЗН, с), 5,82 (3/4 Н/д) (транс), 5,91 I (4H, д), (цис), 6,8-7,5 (4Н, м). .
П р и м е р 6. Процесс изомеризации цис- в транс-параконовую кислоту.
Смесь (2,3-цис)- и (2,3-транс)- тетрагидро-2-о-мелоксифенил-5-оксо-3- фуранкэрбоновой кислоты (188,6 г) лп добавл ют к охлажденному льдом р%ст- вору концентрированной серной кислоты (320 MI ) в воде (480 мл) и перемешивают 18 ч при-20-25°С. Затем добавл ют воду (800 мл) и смесь экстрагиру- 45 ют этилацетатом ( мл). Соединенные экстракты промывают раствором по- варенной соли (4x500 мл) до освобождени  от кислоты, высушивают и упаривают до меньшего объема. К остатку бавл ют толуол (1 л) и перегон ют при атмосферном Давлении до тех пор, пока остаточный материал достигает t 110°С. После охлаждени  чистую
Раствор борана в тетрагидрофуране ТГФ (Ш, 254 мл)в течение 15 мин добавл ют к перемешанному раствору (2,3 транс)-тетрагидро-2-о-метокси-фенил7 5-оксо-фуранкарбоновой кислоты (120 г) в ТГФ (50 мл) при 20 - 25°С. По прошествии еще 54 мин медленно добавл ют воду (10 мл) дл  разрушени  избытка борана с последующим добавлением несыщенного раствора карбоната кали  (50 мл) .Смесь хорошо перемешивают и раздел ют. Водную фазу экстрагируют этилацетатом (250 мл) . Органические фазы соедин ют, промыэа- ют насыщенным раствором поваренной со- JIH (50 мл) , высушивают ( выпаривают досуха дл  получени  f4,5- транс)-тетрагидро-4-оксиметил-5-о- метоксифенилфуран-2-карбоноврй кислоты .(18,О г) в виде в зкого бесцветного масла, по существу очищенного с помощью ТСХ и ЯМР спектроскопического анализа.
Примерв. Селективное восста новление лактона в лактол.
Раствор гидрида диизобутилалюмини  в толуоле (1,23 м) в атмосфере аргона добавл ют в течение 15 мин к охлажденному от -60 до -70°С или от 0 до 5°С, перемешанному раствору (4,5-транс)тетрагидро-4-оксиметил- 5-р-метоксифенилфуран-2-карбоновой кислоты (4,5 г) в толуоле (20 мл) и 1,2-диметоксиэтане (4 мл). Спуст  20 мин добавл ют метанол (6 мл), и реакционна  смесь достигает комнатной температуры,. Затем добавл ют наг сыщенный раствор поваренной соли (50 мл) и этилацетат (100 мл), смесь энергично перемешивают 15 мин. Нерастворимый материал удал ют фильтрацией через диатомовую землю. Фазы раздел ют, а водную фазу экстрагируют этилацетатом (50 мл). Соединенные органические фазы высушивают (MgS04), выпаривают, а остаток перекристатли- зовывают из толуола дл  получени  (2,3-транс)-тетрагидро-5-окси-З-окси (2,3-транс)-тетрагидро-2-о-метоксифе- , метил-2-о-метоксифенилфурана (3,18 г)
нил-5-оксо-З-фУранкарбоновую кислоту выдел ют в виде белого кристаллического твердого вещества (169,5 г, 90% точка плавлени  133-134°С); ЯМР: 2,8в виде белого кристаллического твердого вещества, точка плавлени  110- 1 11е С (смесь С у эпимеров) удовлетворительной чистоты дл  дальнейшего
ю
15
20
25
35
30
лп 45 со
07608
.,3,0 (2Н,д), 3,3-3,6 (1Н, м), 3,8 (ЗН,с), 5,82 (IH, д), 6,8-7,4 (4Н,н,
Приме р 7. Селективное восстановление параконовой кислоты дл  получени  лактона. .
Раствор борана в тетрагидрофуране ТГФ (Ш, 254 мл)в течение 15 мин добавл ют к перемешанному раствору (2,3 транс)-тетрагидро-2-о-метокси-фенил7 5-оксо-фуранкарбоновой кислоты (120 г) в ТГФ (50 мл) при 20 - 25°С. По прошествии еще 54 мин медленно добавл ют воду (10 мл) дл  разрушени  избытка борана с последующим добавлением несыщенного раствора карбоната кали  (50 мл) .Смесь хорошо перемешивают и раздел ют. Водную фазу экстрагируют этилацетатом (250 мл) . Органические фазы соедин ют, промыэа- ют насыщенным раствором поваренной со- JIH (50 мл) , высушивают ( выпаривают досуха дл  получени  f4,5- транс)-тетрагидро-4-оксиметил-5-о- метоксифенилфуран-2-карбоноврй кислоты .(18,О г) в виде в зкого бесцветного масла, по существу очищенного с помощью ТСХ и ЯМР спектроскопического анализа.
Примерв. Селективное восста новление лактона в лактол.
Раствор гидрида диизобутилалюмини  в толуоле (1,23 м) в атмосфере аргона добавл ют в течение 15 мин к охлажденному от -60 до -70°С или от 0 до 5°С, перемешанному раствору (4,5-транс)тетрагидро-4-оксиметил- 5-р-метоксифенилфуран-2-карбоновой кислоты (4,5 г) в толуоле (20 мл) и 1,2-диметоксиэтане (4 мл). Спуст  20 мин добавл ют метанол (6 мл), и реакционна  смесь достигает комнатной температуры,. Затем добавл ют наг сыщенный раствор поваренной соли (50 мл) и этилацетат (100 мл), смесь энергично перемешивают 15 мин. Нерастворимый материал удал ют фильтрацией через диатомовую землю. Фазы раздел ют, а водную фазу экстрагируют этилацетатом (50 мл). Соединенные органические фазы высушивают (MgS04), выпаривают, а остаток перекристатли- зовывают из толуола дл  получени  (2,3-транс)-тетрагидро-5-окси-З-окси , метил-2-о-метоксифенилфурана (3,18 г)
метил-2-о-метоксифенилфурана (3,18 г)
в виде белого кристаллического твердого вещества, точка плавлени  110- 1 11е С (смесь С у эпимеров) удовлетворительной чистоты дл  дальнейшего
9 1480760
применени , суд  по результатам ЯМР спектроскопии.
П р и м е р 9. Изомеризаци  цис- транс-параконовую кислоту.
Смесь (2,3-цис)- и (2,3-транс)- 5 , тетрагидро-2-о-метоксифенил-5-окси- фуранкарбоновой кислоты (1,0 г) и моногидрата п--толуолсульфокислотыв (0,15 г) в толуоле в течение 2 ч наг- 10 ревают до температуры кипени  с применением обратного холодильника. Затем гор чий раствор охлаждают, что дает белый кристаллический осадок, обогащенный, суд  по результатам §
ЯМР спектроскопии, (2,3-транс)-тет- рагидро-2-о-метоксифенил-5-окси-3- фуранкарбоновой кислотой.
Пример 10. Реакци  циклиза10
С02Н
(И)
через соответствующие промежуточные диолы (см. таблицу).
П р и м е р 13. Смесь D (2,0 г) и р-толуолсульфокислоты (50 мг) в 2,2-диметоксипропаке (10 мл) перемешивают в течение 1 ч. Затем добавл ют триэтиламин (1 мл) и э&ир Ј10 мл) и смесь выпаривают. Остаток экстрагируют эфиром (30 мл). Эфирный раствор промывают водой ( мл), высушивают (MgS04) и выпаривают. Оставшеес  масло очищают хроматографией на сиции эритродиола дл  получени  диокса- 2о ликагеле (30 г), использу  в качест- на.ве элюента 257, (по объему) раствор
Раствор эритро-5-(2)-9-гидрокси-8- этилацетата в толуоле дл  получени  гидроксиметил-9-о метоксифенил-5-но- неновой кислоты 2,8 г) в 2,2-диметок (-)-5-(г5-(2,2-диметил-4-о-метокси- фенил-1,3-диоксанцис-5-ил)гептеновой
сипропане (10 мл ) обрабатывают п-толу-25 кислоты в виде в зкого масла (1,5 г)
олсульфокислотой (0,05 г). Спуст  1 ч к нему добавл ют эфир (10 мл) и триэтиламин (0,1 ш). Растворители выпаривают, а остаток раствор ют в эфире (20 мл). Раствор промывают водой ( мл), затем насыщенным раствором поваренной соли (10 мл), высушивают (MgS04)n выпаривают.
Масл нистый остаток экстрагируют кип щим бензином (60-80°С), а раствор охлаждают. Таким образом получают 5 (г)-7-(2,2-диметил-4-0-ме- токсифенил-1 Ч-диоксан-цис-5-ил)геп30
35
25 (eO D - 127,6° (этилацетат), имеющий удовлетворительные ЯМР спектры, идентичные тем, что приведены в приме ре 10.
Соединени  формулы II, полученные из эритродиолов формулы Т,  вл ютс  антагонистами одного или более действий ТХА2, например действий на тромбоциты крови, на сосудистую систему и/или на легкие. Этот антагонизм может быть продемонстрирован в одном из следующих испытаний:
1 ч
а) в стандартной модели аортальной полосы кролика в качестве аготеновую кислоту в виде белого твердо- 40 Ниста используют свежеприготовлен- го вещества (0,7 г), точка плавлени  112-114 С, имеюща  удовлетворительные ЯМР спектры: 1,55 (6Н, д), 2,25 (2Н, т), 1,1-2,7 (7Н, м), 3,6-4,3 (2Н, м), 3,85 (ЗН, с), 5,1-5,6 (ЗН, м), 6,8-8,0 (4Н, м), -103,3 ОН, Ъг);
ный образец ТХА2, генерируемый посредством добавлени  арахидоновой кислоты (25 мкг) к подкисленной лимонной кислотой плазме кролика
45 (250 мкг), обогащенной тромбоцитами дают смеси полностью агрегировать в течение 90 с до использовани ;
Пример 11 .. Использу  процедуру в примере 10, но исход  из 5 (Z)- эритро 9-гидрокси-8-гидроксиметил-9- фенилноненовой кислоты, получают 5- (Z)-7(2,2-диметил-4-фенил-1,3-диок- сан-цис-5 ил)гептеновую кислоту в виде твердого вещества. Точка плавлеб ) стандартным испытанием на агрегирование тромбоцитов крови, вклю5Q чающим измерение ингибировани  испытуемым соединением процесса агрегировани  подкисленной лимонной кислотой человеческой плазмы, обогащенной тромбоцитами, индуцированного субни  86-86,5°С (после 3 перекристалли- 55 максимальной концентрацией (в интер- заций из гексана).вале 25-100 мкг/мл) арахидоновой киср 12. Использу  процеду- ло.ты;
в) стандартным испытанием на сжимание бронхов, включающим измерение
Приме
. РУ примера Ю, получают соединени  формулы II,
10
С02Н
(И)
,
через соответствующие промежуточные диолы (см. таблицу).
П р и м е р 13. Смесь D (2,0 г) и р-толуолсульфокислоты (50 мг) в 2,2-диметоксипропаке (10 мл) перемешивают в течение 1 ч. Затем добавл ют триэтиламин (1 мл) и э&ир Ј10 мл) и смесь выпаривают. Остаток экстрагируют эфиром (30 мл). Эфирный раствор промывают водой ( мл), высушивают (MgS04) и выпаривают. Оставшеес  масло очищают хроматографией на сиэтилацетата в толуоле дл  получени 
(-)-5-(г5-(2,2-диметил-4-о-метокси- фенил-1,3-диоксанцис-5-ил)гептеновой
кислоты в виде в зкого масла (1,5 г)
25 (eO D - 127,6° (этилацетат), имеющий удовлетворительные ЯМР спектры, идентичные тем, что приведены в примере 10.
Соединени  формулы II, полученные из эритродиолов формулы Т,  вл ютс  антагонистами одного или более действий ТХА2, например действий на тромбоциты крови, на сосудистую систему и/или на легкие. Этот антагонизм может быть продемонстрирован в одном из следующих испытаний:
1 ч
а) в стандартной модели аортальной полосы кролика в качестве агоНиста используют свежеприготовлен-
ный образец ТХА2, генерируемый посредством добавлени  арахидоновой кислоты (25 мкг) к подкисленной лимонной кислотой плазме кролика
(250 мкг), обогащенной тромбоцитами, дают смеси полностью агрегировать в течение 90 с до использовани ;
б) стандартным испытанием на агрегирование тромбоцитов крови, включающим измерение ингибировани  испытуемым соединением процесса агрегировани  подкисленной лимонной кислотой человеческой плазмы, обогащенной тромбоцитами, индуцированного субингибировани  испытуемым соединением сжати  бронхов, индуцированного в модели морской свинки Концетта-Рос- слера путем внутривенного введени  имитирующего ТХА2 соединени  U 46619 в дозе 1,5 мкг/кг.
Соединение формулы На-- 5(Z)-7- (2,2-диметил-4-фенил-1,3-диоксан- цис-5-ил)гептенова  кислота - про вило следующее свойство в указанных испытани х: .
а)рА 6,28;
б)1C fo около 6,7 -10 -5 М;
в)уменьшение сжати  бронхов на 90% при дозе 5 мг/кг внутривенно.
Другие соединени  формулы II показывают аналогичный или лучший уровень активности в испытании а) (рАа 5,0) и по меньшей мере в одном из испытаний б) и в), без каких-либо признаков  вной токсичности при активных дозах в испытании в). Аналогично следующие предварительные группы кислот формулы Г показывают значительную активность в испытании а) (рА У/ 5,9) и пероральную, -активность при дозе 50 мг/кг (или много меньше) в испытании в) без каких-либо признаков  вкой токсичности .
Подавление действий ТХА2 на сосудистую систему может быть продемонстрировано следующим образом.
Анестезируют самцов крыс (раса Альдерлей Парк) пентабарбиталом натри  и записывают давление крови в каротидной артерии. Имитирующий ТХА2 агент U 46619 ввод т внутривенно через лремкую вену и определ ют ве- личину ЕД So (п 3). Значение ЕД 50 дл  U 46619 составл ет около 5 мкг/кг. Затем Е-ВОДЯТ испытуемое соединение или внутривенно через  ремную вену, или перэрально через канюлю непосредственно в желудок и прослеживают реакцию животного в виде дозы соединени  U 46619 через 5 мин после введени  дозы испытуемого соединени , затем последовательно через каждые 10 мин до тех пор, пока гипертоническое действие U 46619 не перестанет блокироватьс .
Б этом испытании левовращающа  форма 5(г)-(2,2-днэтил-4-фенил 1,3- диоксан-иис-5-ил)гептеновой кислоту показ ал-а существенное уменьшение (более 30%) гипертонического деист -, ви  имитатора ТХА2 - U 46619 - в течение 120 мин после перорального введени  в дозе 50 мг/кг. Однако предпочтительные соединени  формулы 1а показывают значительное понижение гипертонического действи  U 46619, например, по меньшей мере в течение 60 мин после внутривенного введени  в дозе 10 мг/кг или менее без какихлибо признаков  вной токсичности при активной дозе. Примерами предлагаемых соединений, которые обнаруживают значительное понижение гипертонического действи  U 46619 по меньшей мере в
5 течение 60 мин после перорального введени ,  вл ютс  соединени  1, 3, 4, 5, 8, 14, 16 (см. таблицу).
Как указано ранее, соединени  „формулы 1а могут быть использованы
о дл  лечени  или предупреждени  заболеваний , теплокровных животных, дл  которых желательно подавить одно или более действий ТХА2. Соединение формулы 1а может назначатьс  дл 
5 этой цели перорально, peKTanbHos внутривенно, подкожно, внутримышечно или посредством ингал ции таким образом, чтобы задавалась доза в интервале 0,5-20 мг/кг веса тела до че0 тырех раз в день в зависимости от
состо ни , веса и возраста пациента.
i
Соединени  формулы II могут использоватьс  в виде Фармацевтических композиций, включающих соединение
5 формулы II или его соль вместе с разбавителем или носителем.
Соединени  формулы 1а можно также использовать в качестве фармакологических средств при разработке и
0 стандартизации систем испытани  дл  оценки действий ТХА2 на лабораторных, животных, таких как кошки, собаки, кролики, обезь ны, крысы и мыши. Соединени  формулы II также могут при5 мен тьс  вследствие их свойства подавл ть ТХА2 дл  облегчени  поддержани  жизнеспособности крови и сосудов с кровью у теплокровных животных (или в органах животных), при осу0 ществлении искусственной циркул ции вне организма, например в процессе трансплантации конечностей или органов тела. При использовании дл  этих целей соединение Формулы 1а
g или физиологически приемлема  соль соединени  обычно вводитс  таким образом , чтобы в крови установилась его посто нна  концентраци , например 0,5 - 50 мг/л.
НОСНг СН,-CH CH Y CO OH
где Y - этилен, триметилен;
R - водород или С,-С -алкокси- группа,- отличающийс  там, что производное эритро-4-гидрокси-3-гидр- оксиметил-4-фенилбутиральдегида |Ъбщей формулы II
Метил
Изопропил
Н
Этил
Этил
где R имеет указанные значени , подвергают взаимодействию с илидом формулы IV
л (Rd)3P - CHY COOM,
где Rd - фенил;
М - щелочной металл,
Y - имеет указанные значени , с последующим подкислением реакционной смеси с получением целевого про-( дукта.
твердое вещество, т.пл. 72-75°С
Соединение 4: твердое вещество, ° т.пл. 31-32°С
Соединение 5: масло, частный ЯМР: 1,05 (d, j 8 Гц, 6h, метилы)
Соединение 6: масло, частичный ЯМР: 0,7-1,2 (m, 6h. метилы)
6 2-Метил- Н фенил
Фенил
3-Фтор- Н фенил
Фенил
3-Хлор- Н сЬенил
Фенил
Н
Фенил
10 4-Фтор- Н фенил
Фенил
и
11 4-Хлор- Н
фенил
Фенил
« 12 4-Метокси- Н фенил
Фенил
13 3,4-Метил- Н дкокси- фенил
Фенил
масло, частичный ЯМР: 7,25-7,6 (т, 8 ароматческих h), 7,8-9,0 (m, 1 ароматических h
Соединение 9: масло, частичный ЯМР: 7,0-7,5 (т, 8 ароматических h), 7,7 (dd, I ароматический h)
Соединение 10: масло, частичный ЯМР: 6,8-7,4 (т, 9 ароматических h)
Соединение 1i: масло, частичный ЯМР: 7,0-7,6 (т, 99 ароматических Ь.)
Соединение 12: масло, частичный ЯМР: 7,25 (d, j - 8 ПО + + 7,35 (S) + (7,5 (d, j 3 Гц) всего из 9 ароматических h)
Соединение 13: масло, частичный ЯМР: 6,95-7,65 (т, 9 ароматических h)
Соединение 14: масло, частичный ЯМР: 7,2-7,7 (т, 9 ароматических h)
Соединение 15: масло, частичный ЯМР: 6,9 (d, 2 ароматических h), 7,35 (S, 5 ароматических h), 7,5 (d, 2 ароматических h)
Соединение 16: масло, частичный ЯМР: 7,2-7,4 (S, 5.ароматических h), 5,95 (S, метилен)
16 Гексаме- тилен )
Примечание. Ra + Kb вз ты вместе.
j - константа спин-спинового взаимодейстг
ви  (КССВ)
m - пор док спектра; d - двойна  лини ; h - размывна  лини 
1,4-2,5 (m, 17h), 3,7-4,2) 2h), ,5,1 (т, lh)
Соединение 19: масло, частичный ЯМР: 1,2-2,6 (m, 21h), 3,6-4,3 (ш, 2h), 5,1-5,5 (т, 3h)

Claims (4)

  1. Формула изобретения
    Способ алкеновой получения эритродиол-5-илкислоты общей формулы I
    НОСНо CH2-CH=CH’Y-C0‘0H HOV где Y - этилен, триметилен;
    R - водород или С1~С4~алкоксцгруппа, 7отлич ающийся тем, что производное эритро-4-гидрокси-З-гидр,(’оксим етил-4-фенил бутир альдегида •Ъбщей формулы II где R имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с илидом формулы IV л (Rd)3P = CHY СООМ, где Rd - фенил;
    М - щелочной металл,
    Y - имеет указанные значения, с последующим подкислением реакционной смеси с получением целевого продукта.
    —----- Порядковый „ № соединения формулы II —— —---- Rrt ст 1 1 1 1 1 4 1 1 1 · ί ! ί w ί ! ’ ! Бензольное кольцо В > Физико-химические, свойств а 1 2 3 4 5
    1 Метил
    Метил 2-метилфенил Соединение 3:
  2. 2 Метил , Н Фенил
  3. 3 Изопропил
    Н Фенил
  4. 4 Этил
    Этил Фенил твердое вещество, т.пп. 72-75°С
    Соединение 4: твердое вещество, т.пп. 31-329С
    Соединение 5: масло, частный ЯМР: 1,05 (d, j = 8 Гц, 6h, метилы)
    Соединение 6:
    масло, частичный ЯМР:
    0,7-1,2 (m, 6h. метилы)
    15 1480760 16 Продолжение таблицы 1 2’1 3 5 -5 2-Хпорфенип н Фенил . Соединение 8: масло, частичный ЯМР: 7,25-7,6 (ш, 8 ароматических h), 7,8-9,0 (m, 1 ароматических h) 6 2-Метил- н Фенил Соединение 9: ‘фенил 4 масло, частичный ЯМР: а 4 7,0-7,5 (т, 8 ароматических h), 7,7 (dd, I ароматический h) 7 З-Фтор- н Фенил Соединение 10: фенил О масло, частичный ЯМР: 6,8-7,4 (т, 9 ароматических h) 8 З-Хлор- и . . Фенил Соединение 11: .фенил масло, частичный ЯМР: 7,0-7,6 (т, 99 ароматических h) 9 4-Метил- н Фенил Соединение 12: тио-фе- масло, частичный ЯМР: нил 7,25 (d, j = 8 ПО + + 7,35 (S) + <7,5 (d, j = 3 Гц) = всего из 9 ароматических h) 10 4-Фтор- н Фенил Соединение 13: фенил масло, частичный ЯМР: 6,95-7,65 (т, 9 ароматических h) И 4-Хлор- н Фенил Соединение 14: фенил Г масло, частичный ЯМР: 7,2-7,7 (т, 9 ароматических h) • 12 4-Метокси- н Фенил Соединение 15: фенил 4 масло, частичный ЯМР:, 6,9 (d, 2 ароматических h), 7,35 (S, 5 ароматических h), 7,5 (d, 2 ароматических h) 13 3,4-Метил- н Фенил Соединение 16: диокси- масло, частичный ЯМР: фенил 7,2-7,4 (S, 5арома- \ · > тических h), 5,95 (S, метилен)
    17 1480760 18 . . Продолжение таблицы
    ΪΙ-..ΖΖΖΤ'7 ,ΞΤΣΠ
    14 3,4-Мети- Н лен оксиметилен фенил Фенил Соединение 17: масло, частичный ЯМР: 7,1-7,6 (m, 8h), 5,75 (S, lh) 15 Пентамети- лен Фенил Соединение 18: масло, частичный ЯМР: О 1,4-2,5 (m, 17h), 3,7-4,2) (2h), .5,1 (m, 1h) 16 Гексаме- Фенил Соединение 19: тилен *) масло, частичный ЯМР: 1,2-2,6 (m, 21h), 3,6-4,3 (ш, 2h), 5,1-5,5 (tn, 3h) Π р имечание. Ra + Rb взяты j - константа вия (КССВ) вместе, спин-спиновorо взаимодейстг
    m - порядок спектра; d - двойная линия; h - размывная линия
SU843818449A 1983-11-11 1984-11-09 Способ получени эритродиол-5-ил-алкеновой кислоты SU1480760A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB838330120A GB8330120D0 (en) 1983-11-11 1983-11-11 Chemical process

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1480760A3 true SU1480760A3 (ru) 1989-05-15

Family

ID=10551607

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU843818449A SU1480760A3 (ru) 1983-11-11 1984-11-09 Способ получени эритродиол-5-ил-алкеновой кислоты

Country Status (24)

Country Link
US (2) US4723037A (ru)
EP (3) EP0304138B1 (ru)
JP (1) JPS60123444A (ru)
KR (1) KR920010180B1 (ru)
AT (3) ATE67195T1 (ru)
AU (1) AU587962B2 (ru)
CA (1) CA1283926C (ru)
CS (1) CS251777B2 (ru)
DD (1) DD231351A5 (ru)
DE (3) DE3485065D1 (ru)
DK (1) DK535584A (ru)
ES (2) ES8607897A1 (ru)
FI (1) FI88029C (ru)
GB (1) GB8330120D0 (ru)
GR (1) GR80833B (ru)
HU (2) HU196595B (ru)
IE (1) IE57771B1 (ru)
IL (1) IL73373A (ru)
NO (1) NO158671C (ru)
NZ (1) NZ210160A (ru)
PL (1) PL144623B1 (ru)
PT (1) PT79477B (ru)
SU (1) SU1480760A3 (ru)
ZA (1) ZA848472B (ru)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8511891D0 (en) * 1985-05-10 1985-06-19 Ici Plc Alkenoic acids
GB8511890D0 (en) * 1985-05-10 1985-06-19 Ici Plc Benzene derivatives
DK212786A (da) * 1985-05-10 1986-11-11 Ici Plc 1,3-dioxanethere
GB8511894D0 (en) 1985-05-10 1985-06-19 Ici Plc Phenol derivatives
ES8802508A1 (es) * 1985-05-10 1988-07-16 Ici Plc Procedimiento para preparar derivados alquenicos.
GB8611174D0 (en) * 1986-05-08 1986-06-18 Ici Plc Amide derivatives
GB8626297D0 (en) * 1986-11-04 1986-12-03 Ici Plc Pharmaceutical compositions
GB8626296D0 (en) * 1986-11-04 1986-12-03 Ici Plc Therapeutic agents
GB8709794D0 (en) * 1987-04-24 1987-05-28 Ici Plc Heterocyclic acids
US5248780A (en) * 1988-02-16 1993-09-28 Imperial Chemical Industries, Plc Pyridyl substituted alkenoic acid derivatives
GB8901201D0 (en) * 1988-02-16 1989-03-15 Ici Plc Pyridine derivatives
GB8814340D0 (en) * 1988-06-16 1988-07-20 Ici Plc Process
GB9021571D0 (en) * 1990-10-04 1990-11-21 Ici Plc Heterocyclic acids
WO2002085833A1 (fr) * 2001-04-18 2002-10-31 Kuraray Co., Ltd. Procede de preparation d'acide 2-benzyl-succinique a activite optique et de monamides de l'acide 2-benzyl-succinique a activite optique
WO2007138485A2 (en) * 2006-01-18 2007-12-06 Evolva Sa Ppar modulators
MX2009007670A (es) * 2007-01-18 2011-11-18 Evolva Sa 1,3-dioxanos sustituidos utiles como moduladores de paar.
EP2124551A4 (en) * 2007-01-18 2010-07-28 Evolva Sa SUBSTITUTED 1, 3-DIOXANES AND THEIR USE

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8310407D0 (en) * 1982-05-12 1983-05-25 Ici Plc 1 3 - dioxan -5- ylalkenoic acids

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Европейский патент № 0094289, кл. С 07 С 57/26, 1983. *

Also Published As

Publication number Publication date
GB8330120D0 (en) 1983-12-21
NZ210160A (en) 1988-08-30
GR80833B (en) 1985-01-03
KR920010180B1 (ko) 1992-11-19
EP0142323A3 (en) 1986-02-26
AU587962B2 (en) 1989-09-07
IE57771B1 (en) 1993-04-07
ES550952A0 (es) 1987-02-16
HUT36821A (en) 1985-10-28
NO158671B (no) 1988-07-11
DK535584D0 (da) 1984-11-09
HU196162B (en) 1988-10-28
EP0142323B1 (en) 1990-03-07
IE842718L (en) 1985-05-11
ES537543A0 (es) 1986-06-01
FI844394L (fi) 1985-05-12
HU196595B (en) 1988-12-28
KR850003533A (ko) 1985-06-20
US4900846A (en) 1990-02-13
PL144623B1 (en) 1988-06-30
US4723037A (en) 1988-02-02
DK535584A (da) 1985-05-12
PT79477B (en) 1987-01-13
CA1283926C (en) 1991-05-07
EP0304138B1 (en) 1992-03-04
CS850584A2 (en) 1986-12-18
ATE67195T1 (de) 1991-09-15
IL73373A0 (en) 1985-01-31
ZA848472B (en) 1985-08-28
DE3485065D1 (de) 1991-10-17
FI844394A0 (fi) 1984-11-08
DE3481513D1 (de) 1990-04-12
PL250365A1 (en) 1985-12-17
EP0304139B1 (en) 1991-09-11
EP0304138A1 (en) 1989-02-22
NO158671C (no) 1988-10-19
DD231351A5 (de) 1985-12-24
DE3485550D1 (de) 1992-04-09
AU3526684A (en) 1985-05-16
JPS60123444A (ja) 1985-07-02
ES8703447A1 (es) 1987-02-16
PT79477A (en) 1984-12-01
CS251777B2 (en) 1987-08-13
EP0142323A2 (en) 1985-05-22
EP0304139A1 (en) 1989-02-22
FI88029B (fi) 1992-12-15
FI88029C (fi) 1993-03-25
IL73373A (en) 1989-09-10
ES8607897A1 (es) 1986-06-01
ATE50772T1 (de) 1990-03-15
NO844481L (no) 1985-05-13
ATE73134T1 (de) 1992-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1480760A3 (ru) Способ получени эритродиол-5-ил-алкеновой кислоты
SU1277893A3 (ru) Способ получени производных 4-фенил-1,3-диоксан-цис-5-илалкеновой кислоты или их оптически активных форм,или их физиологически приемлемых солей с основани ми
RU2240998C2 (ru) Производные 3-замещенного 4-арилхинолин-2-она в качестве модуляторов калиевых каналов
DE69333771T2 (de) Pyran-2-onen und 5,6-dihydropyran-2-onen brauchbar für die Behandlung von Hyperplasie und andere Krankheiten
KR860001877B1 (ko) 아자비시클로-옥탄-카복실산의 제조방법
EP0632031B1 (en) Condensed benzoxa ring compound, production thereof, and pharmaceutical composition containing the same
EP0236734A2 (de) Durch schwefelhaltigen Gruppen substituierte 5-Amino-4-hydroxyvalerylderivate
EP0499501A2 (fr) Nouveaux ligands macrocycliques azotés, procédé de préparation, complexes polymétalliques, composition de diagnostic et thérapeutique
ES2911183T3 (es) Compuesto para inhibir selectivamente quinasas y uso del mismo
Wolfe et al. Rearrangement of penicillins to anhydropenicillins
EP0093084B1 (de) 1-Carboxyalkanoylindolin-2-carbonsäure-ester, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen, sowie ihre therapeutische Verwendung
SU1382834A1 (ru) Производные 2,3,4-тринор- 1,5-интер-м-фениленпростациклина, обладающие цитозащитными свойствами
SU1591813A3 (ru) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЕНОЛОВЫХ ЭФИРОВ АМИДОВ 1, 1-ДИОКСО-6-ХЛОР-4-ОКСИ-2-МЕ&#39;ТИЛ-Ν-(2-ПИРИДИЛ)-2 Н-ТИЕНО[2,3-е]ТИАЗИН-З-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
US5698585A (en) Pharmaceutical preparation for prevention and/or treatment for cataract
EP0538477B1 (en) Novel cyclic aminophenylacetic acid derivative, production thereof, and immune response modulator containing the same as active ingredient
FI62066C (fi) Foerfarande foer framstaellning av antitrombotiska cyklohexylfenylderivat
JPH0356488A (ja) 抗アテローム性動脈硬化症アザフロクロモン
US4341708A (en) Prostacyclin aza analogue intermediates
AU664559B2 (en) Synthesis of optically active lactones from L-aspartic acid and intermediates
CA2868508A1 (en) Schweinfurthin analogues
JPS63130532A (ja) トロンボキサンａ↓２または関連するプロスタノイド収縮物質により惹起される疾患の治療または予防に使用するための医薬組成物
JPS6212773A (ja) ヘキセン酸、その製造法及びこれを含有する製薬組成物
SU1551245A3 (ru) Способ получени производных 3-(гидроксиметил)-изохинолина или их фармацевтически активных кислотно-аддитивных солей
EP1232158B1 (de) Antiinflammatorische oxo- und hydroxyderivate von pyrrolizinen und deren anwendung in der pharmazie
PT87927B (pt) Processo para a preparacao de acidos 3,5-dihidroxi-hepta-6-enoicos substituidos por 7-(1h-pirrol-3-ilo), das suas correspondentes delta-lactonas e sais, e de composicoes farmaceuticas que os contem