JPS60123444A - １，３‐ジオキサン誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、トロンゼキサンＡ２（ＴＸＡ２　）　の１種
またはそれ以上の作用に拮抗しかつ治療薬として有効で
ある新たな（４−フェニル−１，３−ジオキサン−シス
−５−イル）アルケン酸誘導体の新たな製造法に関する
。また本発明は、例えば前記方法に使用するのに有用な
化学的中間体である種々の２−フェニル−テトラヒドロ
フラン誘導体に関する。

従来の技術 欧州特許出願公告第９４２３９Ａ２号（以下にＥＰＡ９
４２３９と呼称する）には、式Ｉ：〔式中、Ｒａおよび
Ｒｂは、独立に、水素、（２〜６Ｃ）アルケニル、場合
により３つ以下のハロゲノ置換Ｊルを有する（１〜８Ｃ
）アルキル、ペンタフルオルフェニル、アリールマｆｃ
ハフ　＋）−ルー（１〜４ｃ）アルギルであり、前記最
後の２イが１場合に」ニリ、ハロゲノ、（１〜６Ｃ）ア
ルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキ
レンジオキシ、トリフルオルメチル、シアノ、ニトロ、
ビトロキシ、（２〜６Ｃ）アルカノイルオキシ、（１〜
６ｃ）アルキルチオ、（１〜６Ｃ）アルカンスルホニル
、（１〜６ｃ）アルカノイルアミノおよび、ｌ’Ｌａお
よびＲｂがアルキルまたはアルケニルである場合、Ｒａ
およびＲｈを合した総炭素原子数が８またはそれ以下で
あることを前提として炭素原子数２〜生のオキサポリメ
チレンから選択された３つ以下の置換基を有してもよく
；またはＲａおよびＲｂが一緒になって、場合により１
つまたは２つの（１〜４Ｃ）アルキル置換基を有する炭
素原子数２〜７のポリメチレンを形成し；ＲＣは、水素
、（１〜６ｃ）アルコキシまたは（１〜ＯＣ）アルカン
スルホンアミドであり；ｎは１また２の整数であり；Ａ
はエチレンまたはビニレンであり；Ｙは、場合により置
換基として（１〜４ｃ）アルキルを有する炭素原子数２
〜５のポリメチレンであり；ベンゼンｉＢは、場合によ
す、ハロゲノ、（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）ア
ルコキシ、ヒドロキシ、（１〜６Ｃ）アルカノイルオキ
シ、（１〜６Ｃ＞アルカノイルアミノ、トリフルオルメ
チルおよびニトロから選択された１つまたは２つの１４
換基を有し；かつジオキサン環の４位と５位との置換基
がシス−相対立体配置を有する〕の１連の（４−フェニ
ル−１，３−ジオキサン−シス−５−イル）アルケン酸
、まだは式中Ｒｅがヒドロキシであるこれら化合物につ
いて、生理学的に訂容「ｉｆ能な陽イオンを供与する塩
１．Ｉｉとのその塩が記、ｌｔＭされている。これら化
合物は、トロンゼキサンＡ２の１踵またはそれ以上の作
用に拮抗しかつ治療薬として有用である旨開示されてい
る。

式Ｉの化合物は、最低２つの不斉炭素原子（すなわちジ
オキサン環のＣ４およびＣｓ）を含有し、かつラセミお
よび光学活性の形で存在しかつ１１を離されていてもよ
い。さらに、式Ｉ〔式中人がビニレンである〕のこれら
化合物は、別々ノ立体異性の形（Ｅ”および２′）で存
在し、かつその群ごとにｉｌｌ離されていてもよい。Ｒ
ａ、ＲｈおよびＲｅ等の用語は、一般的な基を表わすた
めに使用されかつ他の意味を有しない。

有利であるとして開示された特定組合せのＲａおよびＲ
ｈを例示すれば以下の通９である：中　ＲａおよびＲｈ
が２つとも水素、メチル、エチル、ゾロぎル、ブチルま
たはトリフルオルメチルである： （ｉｉ）　１方のＲａが水素であり、かつ他方がトリフ
ルオルメチル、クロルメチル、４ンジル、イソプロピル
、ヘキシル、オクチル、フェニル（Ｓ合によシ１つまた
は２つのフルオル、クロル、ブロム、メチル、メトキシ
、トリフルオルメチル、ヒドロキシ、シアノ、メチルチ
オまたはアセトアミドを有する）、メチレンジオキシま
たはメチレンオキシメチレン（−ｃｒｔ２ｏ　ＣＨ２−
）を有スルフェニル、ペンタフルオルフェニル、１−ナ
フチルまたは２−ナフチルである；およびｆｉｉＤＲ＆
およびＲｈが一緒になってトリメチレン、テトラメチレ
ン、ペンタメチレン、ヘキサメチレンまたは式：　−Ｃ
Ｈ２ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２ＣＨ２−の基を形成す
る。

ＲａまたはＲｈで、これがモノ−またはジ置換フェニル
である場合殊に有用なのが、例えば、２−フルオル−１
３−フルオル−１４−フルオル−１２−クロル−１３−
クロル−１４−−クロル−１２−ブロム−１３−ブロム
−１牛−ブロム−１２−メチル−１３−メチル−１４−
メヂルー、２−メトキシ−１３−メトキシ−１４−メト
キシ−，２−トリフルオルメチル−，３−トリフルオル
メチル−，４−）リフルオルメチルー、３−ヒドロキシ
−１４−シアノ−１牛−メチルチオ−１牛−アセトアミ
ド−，３，４−−ジクロル−１２，４−ジメチル−１３
，４−メチレンジオキシ−および３．４−（メチレンオ
キシメチレン）−フェニルである。

ベンゼン環で殊に有用なのが、例えば、これがフェニル
、または２−フルオル−１２−クロル−１２−ブ四ムー
、２−メヂルー、２−エヂルー、２−イソゾロビル−１
２−メトキシ−１２−ヒドロキシ−１３−フルオル−１
７’Ｃｔｒｌ　３−クロル−フェニルである場合である
。

ＥＰＡ９４２３９で開示された他の有利な酸の群は、式
Ｉｂ： 〔式中： （ｉ）ＲａおよびＲｈは、２つとも水素、メチル、エチ
ル、プロピル、ブチルまたはトリフルオルメチルである
か；または （ＩりＲａおよびＲｂが一緒になって、トリメチレン、
テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレンマタ
は式：　−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＨＣＨ５−ＣＨ２ＣＨ２−
の基を形成するか；もしくは （！！ＤＲａが（３〜８Ｃ）アルキル、トリフルオルメ
チル、クロルメチル、２−クロルエチル、ペンタフルオ
ルフェニル、まタハフェニル、ベンジルまたはナフチル
であシ、１）り配設後の３者は、場合により１つまたは
２つのハロゲノ、（１〜４ｃ）アルキル、（１〜４ｃ）
アルコキシ、トリフルオルメチル、ヒ１２０キシ、シア
ン、°（１〜４ｃ）アルキルチオまたは（１〜４ｃ）ア
ルカノイルアミノ瞠換甚を有してもよく、かつＲｂがノ
１（素であり； ベンゼン環Ｂは、不１躍換であるかまたは２−ハロゲノ
−，２（１〜４　Ｃ）　−７’　／ｌ／　キル−１２（
１〜４Ｃ）アルコギシー、２−ヒｌ？ロキシーマｆｃ　
ｉｊ　３−ハロゲノーフェニルテアリ；Ｒａと、ジオキ
サン環の牛−および５位との置換基がシス−相対立体配
置ｒ￥を自し；ビニレンミルに隣接する炭素原子は表示
されたシス−相対立体化学配置を有し；または生理学的
に許容ｎｆ能な陽イオンを供与する１漁Ｊ＾とのその塩
；まだはそのメチルまたはエチルエステル；もしくはメ
々ンスルホンアミｈ（１１エタンスルホンアミドまたは
１−メチルエタンスルホンアミドである〕の化合物より
成る。

弐■ｂまたは■〔式中ｎｃがヒドロキシである〕の開示
された化合物の’＋’？ｊ　２１の塩は、例えば、リチ
ウム、ナトリウム、カリウム、マグネシヮムおよびカル
シウム塩のようなアルカリ金属およびアルカリ土類金属
塩、アルミニウムおよびアンモニウム塩、および、生理
学的に許容ｉｊ能な陽イオンを形成するアミンまたは第
Φ級基端との塩を包含する。

ＥＰＡ９４２３９に開示された有利な化合物は、５（Ｚ
）−７−（２，２−ジメチル−４−〇−メトキシフェニ
ルー１．３−ジオキサン−シス−５−イル）ヘプテン酸
である。

式■の化合物を製造する場合の大きい難点は、ジオキサ
ン環の牛−１５位置を正しいシス−相対立体配置に整列
させることである。Ｅ　Ｐ　Ａ　９−４２３９の場合、
この難点が、合成反１ノロ列の１つまだはそれ以上の工
程でシスー／トランスー立体異性体１Ｊｌ１合物をクロ
マトグラフにより分離することにより解決される。本発
明の方法は、合成工程のばじめの時点で正しい相対立体
配置を組込むことにより、このような立体１７％ｊ性体
の分離を回避する。また、本発明の方法は、ＥＰＡ９４
２３９に開示された合成反応列で使用されるオゾンの使
用を回避し、かつ光学活性形の式Ｉ化合物の製造に迅速
に適合する。

本発明によれば、式■〔前述のものを表わずが、但し式
中、ｎが１であり、Ａがビニレンであり、かつＲｅがヒ
ドロキシまだは（１〜ＯＣ）アルカンスルホンアミＦで
ある〕の化合物を製造するに当り、以下の工程： 中　式１１： のエリトロ−牛−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−
４−フェニルブヂルアルデヒＹ　マフ’Ｃハそのアルカ
リ金属塩と、式： ％式％ 〔式中、Ｒｄは（１〜６Ｃ）アルキル（殊にメチルまた
はエチル）またはアリール（珠にフェニル）であり、か
つＲｅがヒドロキシである場合、Ｑは一〇Ｍ（式中、Ｍ
は、リチウム、ナトリウムまたはカリウムのようなアル
カリ金属である）を表わし、かつＲｃが（１〜６ｃ）ア
ルカンスルホンアミＰである場合、Ｑは−ＮＭ−８Ｏ２
Ｒｅ　（式中、Ｒｅは、メチルまたはエチルのような（
１〜６ｃ）アルキルであり、かつＭは前述のものを表わ
す）を表わす〕のイリドとを反応させ、酸性化した後、
式ＩＩＩ　： 〔式中、Ｒｆは前記Ｒ’ｃと同じものを表わす〕のエリ
トロ−ジオールを得；かつ （１１）　式ＩＩＩのジオール、またはそのモノ（１〜
６Ｃ）アルカンスルホニルまたはアレンスルボニルｘ　
スｆ　ルト、式：　ＲａＲｂ−Ｃ０のカルはニル化合物
、またはそのアセタール、ヘミアセタールまたは水和物
とを反応させることより成る方法が得られる。

前記方法が、前記ウイツチヒ反応（１）または成環反応
（１１）の後に常用の触媒Ｉ（応による水素１ヒエ程を
挿入することにより、式■〔式中人がエチレンである〕
の化合物の製造に容易に適用されうろことは明白である
。このような水素化は、適当な溶剤または希釈剤、例え
ば（１〜４ｃ）アルカノール（例えばエタノールまたは
２−プロノにノール）中で、場合により水の存在におい
て、および例えば１５〜３５′Ｃの範囲内の温度で、例
えば１〜２気圧の圧力の水素を使用し実施されることが
できる。適当な触媒は、例えば、有利に炭素、硫酸ノ々
リウムまたは炭酸）！　＋）ラムのような不活性ペース
上のノミラジウム金属のような貴金属触媒である。

類似に、式■〔式中Ｒｅが（１〜６ｃ）ア／Ｌｔコキシ
である〕の化合物が必要である場合、式Ｉ〔式中Ｒｃが
ヒドロキシである〕の相応する酸またはその反応性誘導
体が、遊離の噸または反応性誘導体から出発する常法を
使用しニスデル化される。

式Ｉの遊離の酸が使用される場合、この工程を、適当な
脱水剤、例えばジシクロへキシルカルｄ？ジイミドの存
在において、適当な溶剤または希釈剤、例えばテトラヒ
ドロフラン、アセトン、メチレンクロリドまたは１，２
−ジメトキシエタンの存在において、例えば１０〜５０
°Ｃの範囲内の温度で、但し有利に室温または室温付近
で実施するのが殊に右利である。

式Ｉの酸の適当な反応性誘導体は、例えば、遊離の酸か
ら常法で製造されることのできる酸クロリド、プロミド
、無水物、１義酸との混合無水物、またはアジドである
。このような誘導体が使用される場合、付加的な脱水剤
が不必要であり、かつ有利に（１〜６ｃ）アルカノール
が、場合により適当な希釈剤または、エーテルのような
溶剤、例えばテトラヒドロフランまたは１．２−ジメト
キシエタンで希釈され、大過剰１ｉで存在せしめられる
。

式■〔式中、Ｒｅが（１〜６Ｃ）アルカンスルホンアミ
ドである〕の化合物は、式Ｉ〔式中、Ｒｅがヒドロキシ
である〕の酸を製造する前記工程の実施に引続き、［１
１記エステル化と類似に常法でスルホンアミｒ化するこ
とにより得られることができる。従って、例えば式■〔
式中、Ｒｅがヒドロキシである〕の遊”１ｆｆｆｌのｉ
’ｉ？は、適当な脱水剤、例えばジシクロへキシル力ル
ゼジイミドと一緒に、場合により打機塩基、例えば牛−
ジメヂルアミノビリジンと−、１ｉ１７に、適当な溶剤
または希釈剤、例えばメチレンクロリドの存在において
、１０−５０　’Ｃ；の範囲内の温度、但し有利に室温
または室温付近で、（１〜６ｃ）アルカンスルホンアミ
ドと反応さゼることかできる。選択的に、式Ｉ〔式中、
ｎｃがヒドロキシである〕の酸の反応性誘導体、例えば
酸ハライＦ（例えば酸クロリド）は、」適当な（１〜６
Ｃ）アルカンスルホンアミ１４のアルカリ金属塩（例え
ばす）　ＩＪウム塩）と、有利に室温または室温付近で
および適当な溶剤または希釈剤、例えばエーテル、Ｎ　
、　Ｎ−ジメチルホルムアミｒまだはメチレンクロリド
中で反応させることができる。

式Ｉ〔式中、Ｒｃがヒドロキシである〕の化合物の塩が
必要である場合、例えばこのものは、生理学的に許容１
１能な陽イオンを供与する適当な塩１にとの反応により
得られることができる。

さらに、式Ｉの光学活性形の化合物が必要である場合、
本発明の方法は、式ＴＩまたはＩＴＩの光学的に活性な
出発物質を使用し実施される。選択的に、Ｒｅがヒドロ
キシである１４４合、ラセミ形の前記化合物が、光学活
性形の適当な有＋ｉＩ！塩基、例えばエフェドリン、Ｎ
、Ｎ、Ｎ−トリメチル（１−フェニルエチル）アンモニ
ウムヒドロキシドまたは１−フェニルエチルアミント反
応せしめられ、引続きこうして１［）られた塩の偏左右
異性体混合物を常法により、例えば適当な溶剤、例えば
（１〜４ｃ）アルカノールから分別晶出することにより
分離し、その後に式■の光学活性形の前記化合物が、常
法を使用し、例えば希４７１のような鉱酸水を使用し酸
で処理することにより分離されることができる。類似に
、式Ｉ〔式中、Ｒｃがヒドロキシ置換のものである〕の
光学活性形の化合物が必要である場合、このものは、ｌ
ｌ’！当な光学活ｆ１ミ杉の前記酸を使用づ−る目１ノ
記エステル化またはスルポンアミド化法を使用し得られ
ることができる。

さらに配慮されるのは、式Ｉ〔式中、ＲａまたはＢｂが
ヒドロキシフェニルであるか、またはベンビン環Ｂがヒ
ドロキシ置換ｌｅｔを有する〕の化合物が必要である１
易合、有利にこのものが、前記反応（１）および（１１
）を、相応する式■のフランおよび式ＩＩＩ　Ｃ式中、
芳香族ヒドロキシ置換基が、例えばトリメチルシリル、
（１〜６Ｃ）アルキル（例えばメチルまたｔよエチル）
またはアシル（例えばアセチルまだはベンゾイル）誘導
体として保冷されている〕のジＡ−ルを使用し実施し、
引続＜（Ｊ加的かつ最終的な脱保護工程により得られる
口とができる。また、反応（１）および（１１）後のこ
のような脱１に１浄工程が組込まれた方法が、本発明の
特徴として挙げられる。

脱１毛護の所要条件は、関連する保護基に必然的に依存
する。従って、例えばこのものがメチルまたはエチルで
ある場合、脱１ｉ　ｔｉ！２が、例えばナトリウムチオ
エトキシＰとともに、商当な溶剤（例えばＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド）中で高められた温度、例えば９０〜
ｌ　６０　’Ｃ；に加熱することにより実施されること
ができる。類似に、保護基がアシルである場合、このも
のは、例えば、裏基（例えば水酸化ナトリウムまたはカ
リウム）の存在において適当な水性溶剤（例えば（１〜
４Ｃ）アルカノールまたはグリコール）中で例えば１０
〜６０　”Ｃの範ＩｊＨ内の？ＩＪ　Ｉｆｆで加水分解
することにより除去されることができる。類似に、トリ
メチルシリル保護基の場合、このものは、例えばテトラ
ブチルアンモニウムフルオリドまたは弗化ナトリウム水
浴液と常法で反応させることにより１余表されることが
できる。

一般に、工程（１）中に包含されたウィッチヒ反応が、
式Ｉ〔式中、ビニレン基に隣接する炭素原子がもっばら
シス立体配置ｉｔを有し、すなわちｚ″−“へ柱体であ
る〕の化介物を生じる。しかしながら、式■の、トラン
ス−用対立体配置を有する化合物（すなわち＋　、Ｃ＋
＋す１を柱体）もこの−１二ｆ、’ｉで形成され、かつ
このものははじめに得られたｚ″−および”Ｅ″宥ｆ体
の混合物全常法により分離することにより得られること
ができる。

有利に、この反応上ＩＮ）は、ＩＩＮ当な溶剤まだは希
釈剤中で、例えば、−々ン−ぎン、トルエンマたはクロ
ル４ンゼンのよ゛）な芳爵族溶剤、１゜２−ジメトキシ
エタン、ジブチルエーテル、デトラヒＦロフンン、ジメ
チルスルホキシドまたはテトラメチレンスルポンの」：
うなエーテル、もしくはこのような溶剤または希釈剤の
１種またはそ１１以上の混合物中で実施される。反応」
二ＰＩｌ（ｉ）は、一般に例えば−８０”Ｇ　−４０’
Ｃ，（１）　範囲内の温Ｉすで実施されるが、有利に室
温または室温イ」近、すなわぢ１５〜３５“Ｃの範囲内
で実ノ血される。反応工程（１）は、式ＩＩＩのエリト
ロ−ジオールが式■のこれら化合物だけでなく他の化合
物の製造に有用な化学的中間体であるので、工ｍ　（ｉ
ｉ）と全く別個に作業されてもよい。

イリド出発物質は、当業者に公知の方法と類似の方法に
より得られることができる。従って、このものは、式： ％式％ 〔式中、ＲｄおよびＹは［）り述のものを表わし、Ｑａ
はヒドロキシまたは（１〜６Ｃ）アルカンスルポンアミ
Ｐであり、かつ２はハライｒである〕のハロゲン化ホス
ホニウムを、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピ
ルア斗ド、カリウムｔ−シトキシドまたはブチル化リチ
ウムのような強塩基で、ウィッチヒ反応自体に使用され
るような適当な溶剤中で処理することにより得られるこ
とができる。一般に、このイリド出発物質は、本発明の
方法を実嘩する直前に現場で形成される。

有利に、式ＩＩの、所要のエリトロ−ジオール立体配置
を有するアルデヒドは、式ＴＩ　Ａの〔２、３−）ラン
ス〕−テトラヒドロー５−ヒｒロキシ−３−ヒドロキシ
メチル−２−フェニルフラン（このものは式Ｉのアルデ
ヒドから形成された相応するラクトールである）とカリ
ウムを一ブトキシｒまたはブチル化リチウムのようなア
ルカリ金属誘導塩４％とを４当な不活性溶剤中で反応さ
せることによりＩＩＪ　ｆＲ，されることができ、かつ
このことが本発明の根底をなす。有利に、式ＩＩのアル
デヒドは、必要に応じ現場で形成および反応せしめられ
る。従ってまた本発明によれば、式ＩＩＩのジオールを
製造するに当り、目１１記ｌｊ法の工程中を、但し式Ｉ
Ｉ　ＩＬのラクトールをはじめの出発物質として使用し
て実鳴し、アルデヒド■を現場で形成することより成る
方法が得られる。

Ｉ＆ｉＵ反応（１１）において、適当な（１〜６）アル
カンスルホニルエステルは、例えばメタンスルホニル士
りはエタンスルボニルモノエステルでアリ、かつＴＩニ
当なアレンスルホニルエステルは、例えばベンゼンスル
ホニルま？ｃハｐ　）ルエンスルホニルモジエステルで
ある。

有利に、式：　ＲａＲｂ−Ｃ０のカルゼニル化合物（ま
たはその水和物、もしくはその（１〜４Ｃ）アルカノー
ルとのアセタールまたはへミアセタール）が過剰敏で使
用される。

式ＩＩＩのａ離のジオールが使用される場合、反応（１
１）は、酢触媒、例えば塩化水素、臭化水素、硫酸、燐
酸、ｐ−）ルエンスルホン酸またはアニオン形のスルホ
ン化ポリスチレン触媒の存在において、有利に適当な溶
剤または希釈剤、例えばジエチルエーテル、ジブチルエ
ーテル、１．２−ジメトキシエタンまたはテトラヒドロ
フランのようなエーテル中で、かつ例えば１０〜１２０
°Ｃの範囲内の温度で実施される。同じく、十分な噸触
媒は、式ＩＩ　Ｃ式中、ＲＣがヒドロキシである〕の出
発ジオールの固有酸度により得られることができる。

式＋１１のジオールのモノスルホニルエステルが使用さ
れる場合、成環反応（１１）がはじめに酸触媒の存在に
おいて、例えば前述せる条件下（（実施され、式１１１
ａＣ式中、Ｘａおよびｘｂの１方が′ｒアルカンスルホ
ニルたに、アレンスルボニルであり、かつ他方が式：　
−ＣＲ八へｔ　ｌ）・ＯＨの基である〕の中間体が掛ら
れる。その後に、前記中間体が、適当なｊμ基、例えば
水素化ナトリウム、ブチル化リチウムまたは炭＋’ｉ′
９．カリウムを、適当な溶剤または希釈剤、例えば１ｉ
ｉＪ記の酸接触反応工程で使用されたエーテル溶剤中で
、かつ例えば３０〜１００“°Ｃの範囲内の濡１０：で
添＋Ｊｒｌすることにより、現場で所望の式Ｉの化合物
に成環されることができる。

このモノスルホニルエステルは、任意の常法により、例
えば１モル当１＋ｔのτｊ＆当なアルカンスルホニルま
たはアレンスルホニルハライド、例工ばメタンスルホニ
ルクロリｌ”またＩｄ　ｐ　−）　ルエンスルホニルク
ロリドを、・ＩＸ・Ｊ当な溶剤または希釈剤（例えばエ
ーテルまたＱ」、ジクロルメタン）中で、かつビリ、ジ
ンまたはトリエチルアミンのような塩ノルの存在におい
て反応させることにより製ｆ青されることができる。

一般に、式ｒ■の多数のエリトロ−フォールがＥＰＡ９
４２３９に開示されている。式ＴＩのアルデヒドおよび
式ＩＩａＣ式中、Ｑ、Ｙおよびベンゼン環Ｂは前述のも
のを表わす〕の相応する［：２，３−）ランス〕−テト
ラヒドロー５−ヒドロキシ−３−ヒ１２０キシメチルー
２−フェニルフランは新規であり、かつこれが本発明の
他の特徴として挙げられる。

また本発明によれば、式■の（２、３−）ランス〕−テ
トラヒＰロフラン誘導体を製造するに当り、式■■〔式
中、ベンゼンＪＭ　Ｂは［）ＩＩ述のものを表わす〕の
［２，３−）ランス〕−ラクトンを選択的に還元するこ
とより成る方法が得られる。

この選択的還元は、ラクトン力ルダニルｔ　相応するラ
クトールへ選択的に還元するのに公知の任意の適当な還
元剤を使用しぢ施されることができる。従って、代表的
な還元剤は、例えばジイソブチルアルミニウムヒドリド
またはナトリウム（１−ブトキシ）ビス（２−メトキシ
ェトキシ）アルミニウムヒＰす１？である。有利に１責
元は、適当な溶剤または重訳ｉ′１１１中で、例えば、
有利にベンゼン、トルエンまたはキシレンのような炭化
水素溶＾りで重訳された、ジエチルエーテル、１，２−
ジメトギシエタンまたはテトラヒドロフランのよう４ｔ
エーテル中で、かつ例えば−８０〜−１−２０’Ｇの範
囲内の４１すで実施される。

式Ｉ■のラクトンは、それ白［・ドが、式Ｖのトンンス
ーフェニルーノぞラコンｆ’！？　（またはその１霞導
体）をパ可択的に還元することにより得られるが、この
１′？Ｌ元法は本発明の池の′時機として挙げられる。

この１“厖択的還元は、カル＋ＩＦン酸基をラフ）・ン
カルゼニル基の存在において選択的に還元するために公
知の任意の適当なｒｌ、：１元剤を使用することにより
実施されることができる。従って、例えば代表的な還元
剤は、塩化錫（１ｖ）のようなルイス酸の存在における
ジボランまたは硼水素化アルカリ金属（例えば硼水素化
ナトリウム）である。適当なｒ’ｉ！導体の例は、例え
ば、酸クロリ１？またはプロミドのような酸ハライドで
ある。

有利に還元は、例えば式■のｆし合物のＩｌｉ！！造で
前述ぜるような適当な溶剤またはＡ＞釈剤中で、かつ例
えば０−３５℃の範囲内の温度で実施される。

式【■のラクトンおよび式Ｖの特定のバラコン市〔式中
、ベンゼン環ＢはｒｆｆＪ　ＤＢのものを表わす〕は新
規であり、かつこれはイ〈発明のさらに他の特徴として
挙げられる。

この式Ｖのノξラコン酸は、式ＶＩの適当なベンズアル
デヒドと無水コハク−′俊との塩基触媒反応により装造
されることができ、がっ式Ｖの新たな！酸を目的とする
この方法が本発明の他の特徴として挙げられる。

適当な塩基触媒は、例えば、ナトリウムアセテートまた
は塩化亜鉛トリメチルアミン錯体である。しかしながら
、公知のノξラコン酸（例えばフェニルノξラコン酸）
の測音に有利に使用される他のＪｉ基触媒も使用される
ことができる。

適当な溶剤まだは希釈剤、例えばメチレンクロリドが使
用されてもよい。また、この反応は溶剤の不在において
実施され“Ｃもよい。有利な温度は、例えば１０〜ｌ　
３０　’Ｃの範囲内にある。

この方法は、式ｖａのシス−・ξラコンｆｆｉ　並ヒに
所望のトランス−パラコン酸のいずれヲモ反応条件との
関連において増大させることができる。しかしながら、
式Ｖａの１咳は、強酸で処理することにより、熱力学的
にさらに安定な式Ｖのトランス異性体へ容易に変換され
ることができる。また前記方法は、本発明の特徴として
挙げられる。１１膚当な強酸は、例えＣ」］、硫酸また
は燐酸のような鉱酸、またはｐ−トルエンスルポン酸ま
たはトリフルオル：１′［酸のような有機（１１安であ
る。

式Ｉの、光学活に１ミ形である化合物が必要である場合
、このような化合物が、式Ｖの、光学的に活性な単−鏡
像体彩のトランス−パラコン酸から出発し、かつ前記Ｊ
ｊ法を式ＩＶ　、　［１１１、１１および＋１１の中間
体を経て実１血することにより製泄可能であるように配
慮される。このように組合せられた方法は、式Ｉ〔式中
、前述のものを表わずが、但しｎが１であり、Ａがビニ
レンであり、かつＲｅがヒドロキシまだは（１〜６ｃ）
アルカンスルホンアミＰである〕のラセミ形または１（
ｉ−光学活性形の化合物のいずれを製造するにせよ、本
発明の他の特徴として挙げられる。

従ってまた本発明は、ｎｉＪ述のような式Ｖ　、　ｔＶ
およびＩＩ　ａおよび■の、それぞれの光学活性形並び
にラセミ形の新たな中間体に関する。

１つまたはそれ以上の前記工程が、有利に同じ反応容：
慢巾でかつ相応する中間体を単離または精製することな
〈実施されうることは明白である。

実施例 以下に、本発明を実施例につきｆ）η説するが、本発明
はこれら実施例により制限されない。実施例中の記載は
、他に別記しない限り以下を表わす： （１）蒸発は、回転蒸発器で真空中で実施しまた；（１
１）作業は、室温で、すなわち１８〜２６℃の範囲内で
実施した； （ｌｌｉ）　化学反応の進行は＼メルク社（Ｅ、　’Ｍ
ｅｒａｌｃ。

Ｄａｒｍｓｔａｄｔｅ　Ｗ、　Ｇｅｒｍａｎｙ）　から
入手可能である０、　２５−ｖｔシリカゲル（Ｋｔｅ！
Ｉｅ１ｇｅｌ）　６０　Ｆ　２５４プレート（ｐＡ類５
７１５）上の７１【１７層クロマトグラフィー（ＴＬＣ
）により６゛１惰曲し／こ；（ψ　ＮＭＲスペクトルは
、９０　Ｍ　ｌｌｚでＣＤα３中でテトラメチルシラン
（ＴＭＳ　）を内部標嘔として使用して測定し、ＴＭＳ
に対する主ピークの化学シフト（δ値）としてｐｐｍ、
１位で表わし、ピークの表示に以下の略記号を使用した
二Ｂ、単線；ｄ、二屯線；ｔ、三屯線；ｍ、多重＠；　
ｂｒ、広１１に （Ｖ）　収率は説明のために挙げたが、これは開示され
た工程の研究を続行することにより達成＋＋Ｊ能な最高
値を表わすものではない； （ｖｉ）　１０終生成物は、６ｉＫ　）ｒｔ　分析、赤
外線、ＮＭＲおよび／または質破分光分析の技法により
特性表示した。

例　１ この実施例は、式Ｖの・々ラコン酸の製造を示す。

無水コハク酸（２２，！ｉ７）、ｏ−メトキシベンズア
ルデヒド（２０，９）および無水塩化如鉛（４＋、Ｓ’
）ｅジクロルメタン（アルミナ上で乾燥、２００　ｍｌ
）に添加し、かつこの混合物をアルゴン下に攪拌した。

氷冷したこの混合物に、トリエチルアミン（４１ｍｌ　
）を２０分の期間にわたシ添加した。その後に、この反
応混合物を２０〜２５℃で１８時間攪拌し、この時間後
に塩化水素１浚（２Ｍ、１３０ｍｇ）−およびエチルア
セテート（２００ｍｇ）を添加した。引続き、この混合
物を５分鷹拌した。水相を分Ａｌｌ　Ｌかつエチルアセ
テ−）（１５０ｍｇ）で抽出した。合した抽出物を、飽
和ブライン（５０ｍｌ）で洗浄しかつその後に飽和炭重
水素す）　ＩＪウム溶液（３×２Ｑ　Ｑ　ｒｎｌ　）で
抽出した。合した本性抽出物を、エチルアセテートで洗
浄しかつその後に濃塩化水素酸でｐＨ２に酸性化した。

分ｊ■せる油状物をエチルアセテ−）（２Ｘ１５０ｍｌ
）中へ抽出した。

合した抽出物を、飽和ブライン（４×５Ｑｍｌ）で酸不
含になるまで洗浄し、その後に乾燥しくＭｇ５Ｏ４）か
つ蒸発させた。この残渣にトルエン（３００ｍｇりを添
加し、かつこの混合物を、大気圧で残存物質が１１０℃
になるまで蒸溜した０２０℃に冷却することにより、テ
トラヒドロ−２−０−１トキシフェニル−５−オキソ−
３−フランカルメン酸を白色の結晶性固体として分離し
た（２７．２ｇ、７８％）（融点１０６℃）、このもの
は、ＮＭＲにより〔２，３−シス〕−および［２，３−
）ランス〕−異性体の混合物であると判明した：　２．
８〜３．’Ｏ（２Ｈ、ｍ　）、３．１〜３．６　（１１
（、ｍ　）、３．８（３Ｈ，ｓ）、５．８２　（−ｆｆ
ｌ−Ｈ、ｄ　）　Ｃトランス〕、５．９５（−）Ｔ■、
　ｄ　）　［：シス〕、６．８〜７．５　（４Ｈ、ｍ　
）。

例　２ この実施例は、式■のシス−、ｅラコン酸のドア　シス
−ノｅラコン酸への異性化を示ス。

〔２，３−シス〕−および［２，３−）ランス〕−テト
ラヒドロー２−〇−メトキシフェニル−１５−オキソ−
３−フランカルビン酸の混合物（１８８，６ｇ）を、濃
硫酸（、’５２０ゴ）の水（４８０＋＋＋ｌ）中氷冷溶
液に添加しかつ２０〜２５℃で１８時間攪拌した。その
後に水（８００ｍｇ　）を添加し、かつこのｉｌ？、　
４物をエチルアセテ）　（２ｘ　７５０　ｍｌ　）で抽
出した。合した抽出物を、ブライン（４×５Ｑ０ｍ／り
でｍ不含になるまで洗浄し、乾燥しく　Ｍｇ　Ｓｏ　４
　）かつわずかな容積になるまで蒸発させた。トルエン
（１リツトル）を添加し、かつ蒸溜を、大気圧で残存物
質が１１０℃の温度になる士で続行した。冷却すること
により、純粋な［２，３−）ランス〕−テトラヒドロ−
２−０−メトキシフェニル−５−オキソ−３−フランカ
ルビン酸ン酸が白色の結晶性固体として分離した（１６
９．５．！ｌｉ’、９０％）、融点１３３〜１３４℃：
ＮＭＲ：２．８〜３゜Ｑ　（２Ｈ、ｄ　）、３．３〜３
．６　（Ｌ　Ｈ、ｍ　）、３゜８　（３Ｈ、ｓ　）、５
．６２（１■ｉ、ｄ）、０．８〜７．４（４Ｈ，ｍ）。

例　３ この実施例は、式■の・ぐラコン酸を選択的に還元し式
１ｖのラクトンを得ることを示す。

テトラヒドロフラン（Ｔ　ＨＦ　）中のぜラン溶液（Ｌ
Ｍ、２５４ｒｎＩりを、［２，，３−１ランス〕−テト
ラヒドロ−２−０−メトキシフェニル−５−オキソ−３
−フランカルボン１１２（２０ｇ）をＴＨＦ（５０ｍｌ
）中で２０〜２５℃で攪拌した溶液に１５分にわだりγ
、ド加した。さらに４５分後に、過剰計のゼランを分解
するため水（１０ｍｌ　）を除々に添加し、引続き飽和
炭酸カリウム溶液Ｃ５０ｍ１）を添加した。この混合物
を、十分にｔ７Ｔｈ　律しかつ分離するままとした。水
相をエチルアセテ−）（２５０ｍｌ）で抽出した。有機
（［１を合し、飽和ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾
燥しくＭｇ５０４）かつ蒸発乾個し、（４，５−トラン
ス〕−テトラヒドロー４−ヒｒロキシメチル−５−ｏ−
メトキシフェニルフラン−２−オン（１８，０ｇ）を、
ＴＬＣおよびＮＭＲ分光分析により実質的に純粋である
粘稠な無色の油状物として得た。

例　４ この実施例は、式１ｖのラクトンの式［ａのラクトール
への選択的還元を示す。

ジイソブチルアルミニウムヒドリドのトルエン中溶液（
１，２３Ｍ、３５．３ｍＡりを、アルｊ　ン下に−６０
〜−７０℃　に冷却した、〔４，５−トランス〕−テト
ラヒＰロー４−ヒドロキシメチル−５−〇−メトキシフ
ェニル７ランー２−オン（４，５５’）のトルエン（２
０ｍｌ）および１．２−ジメトキシエタン（４ｍｌ）中
攪拌溶液に１５分にわたシ添加した。２０分後、メタノ
ール（ｆ３．ｍｌ）を添加し、かつこの＋ｌ１元混合物
を室ｌ晶になるまで放置した。その後に、飽和シライン
（５０罰）およびエチルアセテ−）（１０Ｑｍｌ）を添
加し、かつこの混合物を１５分激しく攪拌した。不溶性
物質を、珪藻上を通して濾別することによシ除去した。

オ目（複数）を分離させ、かつ水相をエチルアセテ−）
（５０ｍｌ）で抽出した。合した有機相を乾燥しく　Ｍ
ｇ５Ｏ４）、蒸発させ、かつ残渣をトルエンから再結晶
させ、［２，３−）ランス〕−テトラヒビ四−５−ヒド
ロキシ−３−ヒドロキシメチル−２−ｏ−メトキシフェ
ニルフラン（４，１８９）が、ＮＭＲ分光分析によシ評
ｆ＋ＩＩｉ　した１易合、引続き使用するのに十分な純
度を有する結晶ｉ’ｂの白色固体、融点月１０〜１１１
′℃（Ｃ５エビ７−の混合物）とし得られた。

〔％：　ｆ＋ｉＪ記還元しｉ、　Ｏ−５℃の温度でも十
分に、但し低収率で実施することができる〕例　５ この実施例は、式ｔｌｌのエリトロ−ジオールの杉成を
示す〇 （４−カルｙ１２キシブチル）トリフェニルホスホニウ
ムゾロミ）’（６１，４ｇ）　ｔｊＪこびカリｉンノ＼
ｔ−ゾトギシド（３１，（１）の喝：Ｃ乙燥トルエン（
５００ｍｌ　）中混合物を９０　”Ｇ　Ｋ　；Ｓ　Ｏ分
捕ｉ１’Ａ　Ｌ、、チェリーレッドのイン＋ｙ　ｒａ液
をＩｔづ１」９シた。その後に、この溶液の１部分（２
１０ｍ６）を、〔２，３−トランス〕−テトラヒドロー
５−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−２−ｏ−メト
キシフェニルフラン（４，１１）の１耽燥テトラヒドロ
７ラン（５０，７Ｉｇ　）中溶液にアルゴン下に添ＩＪ
Ｉ］　ｔ、た。この反応が、イリドと反応する、エリト
ロ−生−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−４−ｏ−
メトキシフェニルブチルアルデヒｒのジカリ１クム塩を
現場で製造する。ＴＬＣ分析は、この反応が１０分後に
完結したことを示した。その後に、水（２２０ｍ／＋）
を激しく攪拌しつつ添加した。相（複数）を分、ｌ１１
１させ、かつ水用をニーデル（４Ｘ　Ｉ　ＯＯ＝ｙｒｌ
　）で抽出した。

この抽出物および固体の中間ｆｉＩを廃棄した。

水相を、ｆｌｉｌＵ相蓚酸溶液でｐｉ１牛に１・１り・
注出しかつエチルアセテート（３Ｘ　２００　ｍｌ　）
で抽出した。

合した抽出物を蒸発乾７固した。得られた白色の固体を
エチルアセテートで洗浄し、かつこの固体を廃棄した。

その後に、洗浄、改を飽和炭酸水本ナトリウム溶液（３
ｘ２５０ｍｌ’）で抽出した。

この水性の抽出物を再び飽和蓚酸溶液で１１１１５に酸
性化し、か゛つ沈殿した物Ｖｔをエヂルアセテー）（２
Ｘ２５０ｍｌ）で抽出した。〔全ての抽出に際し、固体
の中間相物′ｔｌをＪ′１１１！別り−ることにより除
去した。〕このエチルアセテート抽出物を蒸発させ、か
つこの残渣をトルエンで共沸魚油することによシ乾燥し
た。こうして、エリトロ５　（Ｚ）　９−ヒｆ’ｏキシ
ー８−ヒｐｏキシメチル−９−ｏ−メトキシフェニル−
５−ノネン酸が無色の油状物とじで′ｒ（Ｆられた（２
．８ｇ）　＊　Ｎ　Ｍ　Ｒ（４００Ｍ　ｌｌｚ　）　：
　１．５０　（６ＦＩ　、　ｍ）、２．２２（９Ｈ，ｍ
）、３．９（３）（、ｓ）、４．０（２Ｈ，ｍ）、５．
３（３Ｈ，ｍ）、７．］、（４Ｈ，ｍ）、９．５　（ｌ
　］’（、ｂｒｓ）。

例　６ 例３〜５に記残せると１１°（似のＪｊ法を使用するが
、但し公知の化合物である［２，３−）ランス〕−デト
ラヒドロー５−」キン−２−フェニル−３−フランカル
ンＩｚン酸から出発し、５（ｚ）−エリトロ−９−ヒド
ロキシ−８−ヒドロキシメチル−９−フェニルノネン酸
ヲ粘稠な油状物として得ることができる；ＮＭＲ（４０
０Ｍ１１ｚ　）　：　１．４〜２．２　（’７　）（、
ｍ　）、２．８６（２Ｈ＊　ｔ　、Ｊ−７Ｈｚ　）、３
．６８　（２Ｈ，ａ　）、牛、８（３Ｈ、ｂｒ　ｓ）、
４．９９（ＩＩＩ、ｄ　、Ｊ＝ｉろ、６Ｈｚ　）　、５
．２〜５．６　（２ＩＩ　、ｍ　）、　７．３３　（５
Ｈ２Ｓ）。以下の中間体ｋ　’ｉｔ　：はｔｌ−ること
かできる（ａ）［４、，５−トランス〕−１トラヒ１２
０−、ルーヒドロキシメチル−５−フェニル７　ラン−
２−オン；１６よび （１ｉ）ｃ　２　、３−　）ランス〕−アトンヒド１１
−５−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−２−フエニ
ルフラン（Ｃ５エピマーの混＋４　′１勿）。

例　７ この実施例は、式ＩＩＩのエリトローノオ・−ルを結晶
比し式■のジオキサンが７ｙらノ］、ることを示す。

エリトロ−５（Ｚ）−９−ヒ１２０キシー８−ヒドロキ
シメチル−９一つ−メトキシ７：ｆニルー５−ノネン酸
（２，δＥ！＞の２，２−ジメトキシプロノぞン（ｌｏ
ｍｌ）中溶液をｐ−ｈルエンスルホン酸（０，０５ｇ）
で処理した。１時間後、エーテル（Ｌｏｗ／Ｉ）および
トリエチルアミン（Ｑ、　ｌ　ｍｌ　）を添加した。こ
れら溶剤を蒸発させ、かつ残渣をエーテル（２０ｍ／り
に溶解した。この溶液を、水（３ＸＩＯｍｌ）で、その
後に飽和ブライン（ｌｏｉｎ）で洗浄し、乾燥しくＭｇ
５Ｏ４）かつ蒸発させた。この油状残渣を沸騰ベトロー
ル（６０〜８０　’Ｃ；　）で抽出し、かつこの溶液を
放冷した。こうして、５（ｚ）−７−（２，２−ジメチ
ル−４−０−メトキシフェニル−１゜３−ジオキサン−
シス−５−イル）ヘプテン酸が白色の結晶性固体として
得られ（０，’ｌ）、このものは融点１１２〜１１４　
’Ｃおよび十分なＮＭＲスペクトルを有した：　１．５
５　（６Ｈ＋　ｄ）、２．２５（２Ｈ，ｔ）、１．１〜
２．７（置。

ｍ）、５．６〜４．３　（２Ｈ、ｍ　）、３．８５（３
Ｈ、ｓ）、５．１〜５．６　（３Ｈ、ｍ　）　）６．８
〜８．０（４ＩＩ　、　ｍ　）、１０．３（ＬＨ，、ｂ
ｒ）。

例７に記載せると類似の方法を使用するが、但し５（ｚ
）−エリトロ−９−ヒ１？ロキシー８−ヒドロキシメチ
ル−９−フェニルノネン酸カら出発し、５　（Ｚ　）−
７−（２、２−ジメチルー生−フェニル−１、３−シオ
ギサンーシスー５−イル）ヘプテン酸を固体とし７てイ
１）ることかできる、融点８６〜８６．５℃（ヘキサン
から３回再結晶化後）。

例・９ 例３，４．５および７に記載せると類似の方法を使用し
、下表の弐Ｉｂの化合物が、本発明の方法により、弐Ｆ
Ｈの相応する中間体・ノオール、式ＩＩのアルグヒｒ１
式［ａのラクトール、式【Ｖのラクトンおよび式Ｖのカ
ル−１？ンｒ俊を経て製造することができる： 第１表 注記＋：　Ｒａ十Ｒｂが一緒になったもσ〕を表わす。

例　１０ 以下の伺加的なスルホンアミＦ化法は、式ＩＣ式中Ｒｃ
　カ（１〜５Ｃ）アルカンスルホンアミド ５　（　Ｚ，）−７−（　２　、　２−ジメチル−キー
フェニル−１．３−ジオキサン−シス−５−イル）ヘゾ
テン肖！（３１８＋１１９）、牛−ジメチルアミ／ピリ
ジン（１２２ｍｇ）およびメタンスル］１ンアミｌ’　
（　９　５　ｒｎ９　）を乾燥ジクロルメタン（２０ｍ
ｇ　）中に含有する溶液を、ジシクロへキシルカル＋＋
２ジイミド（２０６＋．１２）のジクロルメタン（２ｒ
ｎ／り中溶液で処理した。この１１八合物を、１夜中攪
拌し、濾別し、かつ濾液を蒸発さセた。残（ｒ油状物を
、飽和１ｊｊ酸す）　ＩＪウノ・水溶液（５０ｍｇ　）
およびエーテル（５０ｍｇ）間に分配し、かつ水相をさ
らにエーテル（２Ｘ２５ｍＪ）で洗浄した。この水相を
、塩化水素酸（２Ｍ）で酸性化しかつエチルアセテ−）
　（　３　Ｘ　２　５　ｍ．ｌ　）で抽出した。合した
抽出物を、飽和ブラインで洗浄し、乾燥しく　ＭｇＳＯ
４）かつ蒸発させて油状物を得、このものをカラムクロ
マトグラフィーで、トルエン／エチルアセテート／酢＋
Ｗ　（　８　０　：　２０：２′η積／容４１　）でｇ
離し、Ｎ−メタンスルボニル−５（Ｚ）−７−（２．２
−ジメチル−生−フェニル−１．３−ジオキサン−シス
−５ーイル）へブテンアミＦを力を色の油状物とシラ？
１）た（１００ｍ４２）；ＮＭｌｌ：　１．２　〜２．
５（９Ｔ（、ｍ）、１．５５（６Ｈ，ｓ）、３．２５（
３Ｈ。

Ｓ　）、３．７〜４．３　（　２　Ｈ　、　ｍ　）、５
．　１〜５．　５　（３　Ｈ　ｅ　ｍ　）、７．　１　
〜７．　４　（　５　Ｈ　、ｂｒ−ｓ）、８４（　ｌ　
Ｈ　、ｂｒ拳ｓ）。

例　１１ 以下の付加的な脱保護法は、弐■〔式中、Ｒａ、Ｒｂお
よびベンゼンｆ９　Ｂの１つが芳，１族ヒドロキシ基を
有する〕の化合物の製膜を示ず：ナトリウムチオエトキ
シドのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミＰ中０．５Ｍ溶液の
１部分（　２，　ｌ　ｍｌ）を、窒素下に、５（Ｚ　）
−７−（２　、２−ジメチル−４−〇ーメトキシフェニ
ルー１　、　３−ジオキサン−シス−５−イル）ヘプテ
ン酸（１０４１す）に添加した。この混合物を、還流下
に１、１時間加熱しかつその後に氷水で全容積２５ｍｌ
になるまで希釈した。この水性混合物を、酢酸で画４に
酸性化しかつエチルアセテート（２ｘ１５ｍｌ）で抽出
した。この抽出物を、飽和シラインで洗浄し、乾燥しく
ＭｇＳＯ＋　）かつ蒸発させた。得られた油状物を、シ
リカゲル（　１　２　、９）上テトルエン／エヂルアセ
テートｙ酢ｍｃ８０：２０：２容積比）を使用し溶離す
るカラムクロマトグラフィーにより−１精製し、５（Ｚ
）−７＝（２，２−、ジメチル−４−〇−ヒドロキシフ
エニル−１，３−ジオキサン−シス−５−イル）ヘプテ
ン酸を油状物として得た（　２５　ｍ？　）；ＮＭＲ（
４００Ｍｌｌｚ）：１．５０（６Ｈ，ｓ　）、２．２２
（９Ｈ，ｍ）、３．９７（２Ｈ，ｍ）、５゜３１（３Ｈ
１ｍ）　、６．９８（イｌ　Ｈ、ｍ　）　、８．３８　
（２Ｈ、８）。

例　１２ この実施例は、式Ｖのシス−・ξラコン酸のトランス−
パラコン酸への顕性化を示す。

〔２，３−シス〕−および〔２，３−トランスフ−テト
ラヒドロ−２−０−メトキシフェニル−５−オキソ−３
−フランカルボン酸（］］１Ｏｇ　）オ、ｌ：ヒｐ　−
トルエンスルホン酸１水和物（０，１５，！ｉ’）のト
ルーｃン（２０ｍ／）中温合物を、還流下に２時間ＪＪ
Ｉ熱した。その後にこの熱溶液を放冷し、ＮＭＲ分光法
によりｆｌ’Ｆ価した際に〔２，３−）ランス〕−テト
ラヒ１２０−２−　Ｑ　−メトキシフェニル−５−オキ
ソ−３−フランカルボン酸に富む白色の結晶性沈殿が得
られた。

例　１３ この実施例は、式■の、光学活性形の化合物の製造を示
す。

（１）ｄ−エフェドリン（６１，２ｇ）の熱エチルＴ＊
ｆ　−）　（１５０ｍ１）中溶液を、（２，３−トラン
スフ−テトラヒドロ−２−０−メトキシフェニル−５−
オキソ−３−フランカルボン酸（８′乙６ｇ）の熱エチ
ルアセテート（３５０ｍ４）中溶液に添加した。この混
合物を２時間にわたり室温になるまで放冷し、形成され
た結晶性塩を濾別することにより分１１准し、〔α〕ゎ
＋４０．２°　（メタノール）を有する固体物質６２ｇ
を得た。この物質をエチルアセテートから２回再結晶さ
せ、　〔α］、＋５０．３°　（メタノール）を有する
光学的に純粋な固体４８ｇを得た。この固体を、エチル
アセテ−・ト（１リツトル）および２Ｍ塩化水：ｌ＜　
酸（１５０ｍｌ　）に６＠　７ＪＯした。このエチルア
セテ−１・相を、プライン（２ｘｌＯＣＩＪ）で洗浄液
（７）　ｐＨカＰＩ’１２〜３　Ｋ　ｆ、Ｋ　７）まで
洗浄し、かつその後に乾燥しく　Ｍｇ５Ｏ４）かつ蒸発
させた。この残渣を沸騰トルエン（２００ｍｌ　）中に
溶解した。不溶性物質を熱濾別することによシ除去した
。この濾液を放冷し、（１）−［：２，３−）ランス］
−デトラヒドロー２−〇−メトギシフェニル−５−」ギ
ソー３−−ｙ　ランカルボン酸（Ａ　）　（２７，牛ｇ
）、　〔α〕０＋３３、Ｏｏ　（メタノール）　ヲ得り
。トルエンか５ ら再結晶させ、　〔α］、＋３３．８°　（メタノール
）、融点１２５〜１２７℃（分解）の物質を得た、この
ものは、わずかなり゛ンプルをその（−）−アミルエス
テルに変換しかつ　ＯＮＭＲスペクトルを検査すること
により９８％光学純であると判明した。

＜ｒｌ）Ａ（９７，５ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（
１５０ｍＪ）中溶液を、１５℃に冷却し、かつ１１？ラ
ンのテトラヒドロフラン中溶液（ＩＭ溶ｌｔ１５００ｍ
ｌ）を使用し２０〜２５’Ｃに維持した温度で処理した
。３０分後に反応が完結した（ＴＬＣ分析により判定）
、かつ水（２００ｍｇ）を徐々に添加して過剰量のヂラ
ンを分解させた。

この混合物を真空中で濃縮し、かつこの残渣にニーチル
アセテート（５００ｍｌ）を混合した。この有機相を、
順次に飽和炭］酸カリウム溶液（２×１０Ｑｍｌ）およ
び飽和ブラインで洗浄し、かつ蒸発させ、Ｉ：４．５−
）ランスニーテトラヒドロー４−ヒ１？ロキシメヂル−
５−ｏ−メトキシフェニルフラン−２−オン（ｎ）を粘
稠ｆｘ　Ｍｕ状物として得た（８１．８ｇ）、このもの
は、２５〔α〕ｏ　１４．２°　（メタノール）および
十分なＮ　Ｍ　Ｒスペクトル（ｄ６−ｔ’七トン）を有
する：２．６（３Ｈ，ｍ）、３．７（２１１，ｍ）、３
゜８（３Ｈ，ｓ）、４．１　（Ｌ　Ｈ、ｂｒ）、５．５
５（Ｌ　Ｈ、ｍ　Ｌ　６．８〜７．５　（４１１、ｍ　
）。

（ｉｉｉ）Ｂ（前述により得られた）の１．２−）メト
キシエタン（１５０ｍｌ　）および乾燥トルエン（５０
０ｍｌ）中溶液を、窒素症囲気下に一００℃に冷却した
。その後に、ジイソブチルアルミニウムヒＦすＦのトル
エン溶液（］、、　２３　Ｍ溶液６７２ｍ１）を徐々に
添加した。３０分後、メタノール（５０ｍＪ）を添加す
ることにょシ反応を不活化（ｑｕｅｎｃｈ）　Ｌ／、が
っこの混合物を室温に昇温させた。その後に、２Ｍ塩化
水素酸（１リツトル）およびエチルアセデー）（５００
ｍｇ）を添加し、かつこの混合物を豊拌した。この水相
を分離しかつエチルアセ“ア−）　（２ｘ　５００ｍｌ
　）で抽出した０エチルアセデート相および抽出物を合
し、乾燥しくＭＦ、５Ｏ４）かつ蒸発させた。

この残存油状物を熱トルエン（５ｏｏｍｌ）に溶解した
。得らノまた溶液を冷却することにより９、（−）−１
：２．３−）ランス〕−テトラヒドロー５−ヒ）’０キ
シー３−ヒＦロキシメチルー２−Ｏ−メトキシフラン（
Ｃ）が白色固体として得られた（６３．３．９）、この
ものは、　〔α〕Ｄ−２４，２°　（メタノール）、融
点１１０〜１．１１℃および十分なＮＭＲスペクトルを
有する：１．５〜２．４　（３Ｈ、ｍ　）、３．４〜４
．０　（２Ｈ。

ｍ）、６．８（３Ｈ，ｌ！ｌ）、４．２〜４．８　（２
Ｈ。

ｂｒ　）、５．２５（ＬＨ，ｍ）、凸、６（ＬＨ，ｍ）
、６．８〜７．９　（４Ｈ、ｍ　）。

（ｉｖ）　ｃ　（６３，３ｇ）の乾燥テトラヒドロフラ
ン（２０ＱｍＪ）中溶液を、室温で赤色イリド溶液〔牛
−カルー？キシゾチルーホスホニウムゾロミｒ（５０５
，！９　）およびカリウムｔ−ブトキシド（２５５，５
ｇ）を乾燥トルエン中で９０℃で窒素雰囲気下に加熱す
ることにより１すられた〕に添加した。得られた赤色混
合物〔（−）−エリトロ−４−ヒドロキシ−３−ヒドロ
キシメチル−４−〇−メトキシフェニルブヂルアルデヒ
ドのジカリウム塩が現場で含有された〕を２０分攪拌し
た、その時間後にＴＬＣ分析が反応完結を示した。その
後に、水（１リツトル）を添加した。相（複数）を分離
させ、かつ水相をエチルアセテート（３ｘ５００ｍｌ）
で抽出した。この抽出物を廃棄した。その後に、水相を
、蓚酸を添加することにより酸性化しく　ｐＨ４）かつ
その後にエチルアセテートで抽出した。合した抽出物を
、飽和ブラインで洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏ４）かつ蒸
発させた。この残渣をエチルアセテ−１・で磨砕し、か
つ固体物質を濾別することにより除去した。濾液を蒸発
させ、（−）−エリトロ−５（Ｚ）−９−ヒドロキシ−
８−ヒドロキシメチル−９−ｏ−メトキシフェニル−５
−ノネン酸（ｒ））を粘稠な油状物として得た（６５．
９ｇ）、このものは、　〔α〕ゎ一６１°　（メタノー
ル）および、実１祭に例５と同じＮＭＲスペクトルを有
する。

（Ｖ）Ｄ（２，Ｏ，！ｉ＋）およびｐ−）ルエシスルホ
ン酢（５０ｍ９　）の２，２−ジメトキシプロノぐン（
ｌＱｍＪ）中温合物を１時間１毘押した。その後に、ト
リエチルアミン（ｌ　ｍｌ　）およびエーテル（］−Ｑ
ｍｌ）を添加し、かつこの混合物を蒸発させた。

残渣をエーテル（３（Ｍｌ）で抽出した。このエーテル
性溶液を水（２Ｘ１０＋＋＋ｌ）で洗浄し、乾燥しくＭ
ｇ５Ｏ４）　かつ蒸発させた。この残存油状物を、シリ
カゲル（３０ｇ）上で溶離剤としてトルエン中２５容鼠
／容ＦＩｔ％エチルアセデートを使用するクロマトグラ
フィーにより精製し、（−）−５（Ｚ：ｌ−７−（２，
２−ジメチル−４−ｏ−メトキシフェニル−１，３−ジ
オキサン−シス−５−イル）ヘプテン酸が粘稠な油状物
として寿られた（１．５ｇ）、このものは　〔α〕Ｄ−
１２７，０°　（エチルアセテート）および、例７に記
載せると実際に同じＮＭＲスペクトルを有する。

以下に、本明細書中に記、Ｆ２せる化学式を列挙する： １１、ＣＨ，、、Ｏｌｌ 第１頁の続き

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １１式１［Ｉ　： 〔式中、Ａがビニレンであり；ｎが１であり；Ｙが、場
   合によりｉｔ換基として（１〜４Ｃ）アルキルを有する
   炭素原子数２〜５のポリメチレンであシ；ベンゼンｉＢ
   が、場合により、ハロゲノ、（１〜６ｃ）アルキル、（
   １〜６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ、（１〜ＯＣ）アル
   カノイルオキシ、（１〜６Ｃ）アルカノイルアミノ、ト
   リフルオルメチルおよびニトロから選択された１つまた
   は２つの１ｉ￥換フルを有し；Ｒｆがヒドロキシまたは
   （１〜６Ｃ）アルカンスルホンアミＰであシ；カつ式中
   のヒドロキシとヒドロキシメチル基とがシス−相対立体
   配置を有する〕の工ＩＪ　）ロージオールを製造するに
   当り、式１■： 〔式中、ベンゼン環Ｂは前述のものを表わし、かつ式中
   のヒドロキシとヒドロキシメチル基とがシス−相対立体
   配置を有する〕の工ＩＪ　）ローキーヒドロキシ−３−
   ヒドロキシメチル−牛−フェニルジチルアルデヒド誘導
   体まだはそのアルカリ金属塩を、式：（Ｒｄ）５Ｐ：　
   ＣＨ，Ｙ、ＣＯ，Ｑ　Ｃ式中、Ｒｄが（１〜６ｃ）アル
   キルまたはアリールであり、Ｑが、−０Ｍまたは−Ｎ　
   Ｍ　、　Ｓ　Ｏ２Ｒ，ｅ　（式中、Ｍはアルカリ金属で
   あり、かつＲｅは（１〜６ｃ）アルキルである）を表わ
   し、かつＹが前述のものを表わす〕のイリドと反応させ
   、σ１続きこの反応混合物を酸性化することを特徴とす
   る１゜昌−ジオキサン誘導Ｃ本の製ａｔ　？＊。 ２、式ＩＩのジチルアルデヒド誘導体が、式ＩＩ　＆〔
   式中、４ンゼン環Ｂはｑ′テ許請求の範囲第１項記載の
   ものを表わす〕の相応する〔２，３−トランス〕−テト
   ラヒ１０−５−ヒドロキシメチル−２−フェニルフラン
   から現場で形成されることを特徴とする特許請求の範囲
   第１項記４＆の１．３−ジオキサン誘導体の製造法。 ５、式■： 〔式中、Ｒ＆およびＲｂは、独立に、水素、（２〜６Ｃ
   ）アルケニル、場合により３つ以下のハロゲノ置換Ｊ、
   ｉ；を有する（１〜６ｃ）アルキル、ペンタフルオルフ
   ェニル、アリールまたはアリール−（１〜４Ｃ）アルキ
   ルであり、前記せ後の２者が、場合により、ハロゲノ、
   （１〜６ｃ）アルキル、（１〜６ｃ）アルコキシ、（１
   〜４Ｃ）アルキルチオギシ、トリフルオルメチル、シア
   ノ、ニトロ、ヒドロキシ、（２〜６Ｃ）アルカノイルオ
   キシ、（１〜６Ｃ）アルキルチオ、（１〜６ｃ）アルカ
   ンスルホニル、（１〜６Ｃ）アルカノイルアミノおよび
   、ＲａおよびＲｂがアルキルまたはアルケニルである場
   合ＲａおよびＲｈを合したその総炭素原子数が８または
   それ以下であることを前提として炭素原子数２〜４のオ
   キサポリメチレンから選択された３つ以下の置換基を有
   してもよく；またはＲａおよびＲｈが一緒になって、場
   合により１つまたは２つの（１〜４Ｃ）アルギル置換基
   を有する炭素原子数２〜７のポリメチレンを形成し；Ｒ
   ｃは、ヒドロキシ、（１〜６Ｃ）アルコキシまたは（１
   〜６Ｃ）アルカンスルホンアミドであり；ｎｔよ１であ
   り；Ａはエチレンまたはビニレンであり；Ｙは、場合に
   より置換基としての（１〜４Ｃ）アルキルを有する炭素
   原子数２〜５のポリメチレンでアリ；ベンゼン環Ｂは、
   場合により、ハロゲノ、（１〜６ｃ）アルキル、（１〜
   ６Ｃ）アルコキシ、ヒドロギン、（１〜６Ｃ）アルカノ
   イルオキシ、（１〜６Ｃ）−アルカノイルアミノ、トリ
   フル副ルメチルおよびニトロから選択された１つまたは
   ２つの置換基を有し；かつこのジオキサンの４位と５位
   との１１を侠基がシスー相対立体配ｌｉｔを有する〕の
   （４−フェニル−１，３−ジオキサン−シス−５−イル
   ）アルケン酸、または式Ｉ巾Ｒｃがヒドロキシである前
   記化合物に代り、生１（１１学的に許容Ｃ４Ｊ能な陽イ
   オンを供給する塩；、（とのその塩を製造するに当り、
   以Ｆの工程： 中　式■： 〔式中、ベンゼン環Ｂは前述のものを表わし、かつヒド
   ロキシ基とヒドロキシメチル基とが前述のシスー相対立
   体配Ｉｆｆを有する〕のエリトロ−４−ヒドロキシ−３
   −ヒドロキシメチルー４−フェニルブチルアルデヒＹ　
   、マｆｃ　ハそのアルカリ金属塩、もしくは式■ａ：〔
   式中、ベンゼン環Ｂは前述のものを表わす〕の相応する
   ［２．３−）ランス〕−テトラヒＰロー５−ヒドロキシ
   −３−ヒＰ田キシメチルー２−フェニルフランと、式：
   （Ｒｄ）３Ｐ＝ＣＨ，Ｙ、ＣＯ，Ｑ　ｃ式中、几ｄは（
   １〜６ｃ）アルギルまたはアリールであり、Ｑは一〇Ｍ
   または−ＮＭ、５Ｏ２Ｒｅ　（式中、Ｍはアルカリ金属
   であり、かつＲｅは（１〜（３Ｃ）アルキルである）を
   表わし、かつＹは前述のものを表わす〕のイリドとを反
   応させ、その後に酸性化して弐［ＩＩ＝ 〔式中、ベンゼン環ＢおよびＹは前述のものを表才〕シ
   、かつＲｆはヒｌコロキシ−１’ｃｌｄ（１〜６）Ｃ−
   アルカンスルホンアミドである〕のエリトロ−ジオール
   を得；かつ （１１）式ＩＩＩの前記ジオール、またはそのモノ（１
   〜６Ｃ）アルカンスルボニル−またはアレンスルホニル
   ニステルト、式：　Ｒａ　Ｒｂ　ａＣｏ（７）カルぽニ
   ル化合物またはそのアセタール、ヘミアセタールもしく
   は水和物とを反応させ；その後に： 式■〔式中人がエチレンである〕の化合物が必要である
   場合、式■〔式中人がビニレンである〕の相応する化合
   物を適当な触媒の存在において水素化し； 式ＩＣＲ＆またはＲｂがヒＦロキシフェニルであるか、
   またははンゼン環Ｂがヒドロキシ置換基を有する〕の化
   合物が必要である場合、式Ｉ〔式中ヒドロキシ基が、ト
   リノチルシリル、（１〜６Ｃ）アルキル、アシルまたは
   ベンジル保護基により保護されている〕の相応する化合
   物を脱保設し； 光学活性形が必要である場合、前記工程（ｉ）および（
   １１）を、式［の光学活性アルデヒドまたは式［ａのフ
   ランから出発して実施するか、または式Ｉ〔式中Ｒｃが
   ヒドロキシである〕の化合物のラセミ形を、光学活性形
   の；！ζ当な有機塩基と反応させることにより常法によ
   り分割し； 製薬上許容可能な塩が必要である場合、式Ｉ〔式中ＲＣ
   がヒドロキシである〕の化合物を、生理学的に許容可能
   な陽イオンを供与する適当な塩基と反応させ；または、 （１〜６ｃ）アルキルコースチル 〜６Ｃ）アルカンスルホンアミドが必要である場合、式
   Ｉ〔式中ｎｃがヒドロキシである〕の、ラセミ形または
   光学活性形の相応する化合物、またはその反応１／＋４
   　ｉｆ４導体に、適当な（１〜６Ｃ）アルカノールまだ
   は（１〜６Ｃ）アルカンスルホンアミドもしく（マそれ
   らのアルカリ金寿．４塩を反応させる王．惧を実施する
   ことを特徴とする１，３−ジオキサンＨ８　＞Ｍ　体の
   製造法。 屯　出発物質において： （１）ＲｈおよびＲｂが２つとも水素、メグ・ル、エチ
   ル、プロピル、ジチルまたはトリフルオルメチルでちる
   か； （ｉｉ）　ｎ　ａ　’ｉ’；よびＲｂが一紹になってト
   リメチレン、テトラメチレン、インタメチレン、ヘキサ
   メチレンまたは式：　−ＣＩ，、ＣＨ２・ＣＨＣＨ３・
   ＣＨ２ＣＨ２−　の楠を形成するか；または （！ｌＤＲａが（３〜８Ｃ）アルキル、トリフ　／Ｌｌ
   オルメチル、クロルメチル、２−クロルエチル、ペンタ
   フルオルフェニル、フェニル、４ンジルまたはナフチル
   であり、前記最後の３者が、場合により、１つまたけ２
   つのノ・ロゲノ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４ｃ）
   アルコキシ、トリフルオルメチル、ヒドロキシ、シアノ
   、（１〜４Ｃ）アルギルチオまた（ハ（１〜４Ｃ）アル
   カノイルアミノｉ？ｌｔ．換Ｊ，％、モｊ。 くは１つのメチレン・ジ刈ギシまたはメチレンオキシメ
   チレン置換Ｊｌｌｉを有してもよく、かつＲｈが／に素
   であり； ベンゼンｆｆｌＢが、不ｉｉ′で換であるかまたは２−
   ハロゲノ−、２−（１〜４Ｃ）アルキル−、２−（１〜
   ４ｃ）アルコキシ−、２−ヒｉ？ロキシーモＬ　＜　ハ
   ３−ハロダノーフェニルであり；　Ｒ　ａと、ジオキサ
   ン」貨の４−１５よび５位の置換鳩とがシス−４目対立
   木）記１；１を有し；ｎが１であり；かつＡがトリメチ
   レンであることを特徴とする特許請求の範囲第３頃記：
   代の１，３−ジオキサン誘導体の製造法。 ５、出発物質において： Ｒａが、メチル、エチル、イソプロピル、２−クロルフ
   ェニル、２−メチルフェニル、２−エチルフェニル、３
   −フルオルフェニル、３−クロルフェニル、δ−メチル
   チオフェニル、４−フルオルフェニル、４−クロルフェ
   ニル、Φ−メトキシフェニル、３．４−メチレンジオギ
   シフェニルまたは３．４−（メチレンオキシメチレン）
   フェニルでアリ、カつＲｈが水素であり；またはＲａお
   よびＲｂが２つともメチルまたはエチルであるか、もし
   くｉ−一緒になってペンタメチレン、ヘキザメチレンま
   たは（３−メチル）ペンタメチレンを形成し；ベンゼン
   環Ｂが不置換であるか、または０−メトキシ、０−ヒド
   ロキシ、ｏ−メチル、０−フルオルまたは。−クロル置
   換基を有し；Ｒａと、ジオギザン環のΦ−および５位の
   ＩＲ置換基がシス−相対立体配置を有し；ｎが１であり
   ：かつＡがトリメチレンであることを特徴とする特、ｉ
   ’ｌ’　請求の、；危囲第３項記載の１，３−ジオギ〜
   す゛ン誘導体の製ｒグ法。 ６、式１■： 〔式中、ベンゼンＪＪ　Ｂが、場合により、ハロゲノ、
   （１〜６ｃ）アルギル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、ヒド
   ロキシ、（１〜６Ｃ）アルカノイルオキシ、（１〜６Ｃ
   ）アルカノイルアミノ、トリフルオルメチルおよびニト
   ロから選択された１つまたは２つのｔｉ’ｆｆ換基を有
   し；かつヒビロキシ基とヒドロキシメチル基とがシス−
   相対立体配置を有する〕の、ラセミまたは光学活性形の
   エリトロ−４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−キ
   ーフェニルブチルアルデヒド誘導体またはその塩を使用
   することを特徴とする１、３−ジオキサン誘導体の製造
   法。 ７、式ＩＩ　ａ　： 〔式中、ベンゼン環Ｂが、場合にょ９、ハロゲノ、（１
   〜６　Ｃ）　’Ｔ　ルキル、（１〜６ｃ）アルコキシ、
   ヒドロキシ、（１〜６ｃ）アルカノイルオキシ、（１〜
   ６ｃ）アルカノ・イルアミノ、トリフルオルメチルおよ
   びニトロから選択された１つまた一：２つの１ｒｔ換ノ
   西を・ａｒる〕の、ラセミまたは光学活性形の〔２，３
   −トランス〕−テトラヒドロー５−ヒドロキシ−３−ヒ
   Ｐロキシメヂルー２−フェニルフランをｆ重用すること
   をＷ　ｒ’ｌｔ、とする１　、　３−・ジオキサン誘導
   体の製造法。 ８、式ＩＩ　ａ　： １、ＣＨ２０Ｈ 〔式中、ベンゼンＪＪＩ　Ｂが、場合により、ハロゲノ
   、（１〜６Ｃ）アルキル、〔１〜６ｃ）アルコキシ、ヒ
   １２０キシ、（１〜６Ｃ）アルカノイルオキシ、（１〜
   ６Ｃ）アルカノイルアミノ、トリフルオルメチルおよび
   ニトロから選択された１つまたは２つの置換基を有する
   〕の、ラセミまたは光学活性形の〔２，３−トランス〕
   −テトラヒ１２０−５−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメ
   チル−２−フェニルフランを製造するに当り、式１ｖ： 〔式中、ベンゼンｉＢが、場合により、ハロゲノ、（１
   〜６ｃ）アルキル、（１〜６ｃ）アルコキシ、ヒドロキ
   シ、（１〜６Ｃ）アルカノイルオキシ、（１〜６Ｃ）ア
   ルカノイルアミノ、トリフルオルメチルおよびニトロか
   ら選択された１つまたは２つの置換基を有する〕の［：
   ２，３−）ランス〕−ラクトンを選択的に還元すること
   を特徴と４−る１、３−ジオキザン誘導体の製造法。 ９、式［Ｖ： 〔式中、（ンゼン環Ｂが、場合により、ハロゲノ、（１
   〜６ｃ）アルキル、（１〜６ｃ）アルコキシ、ヒドロキ
   シ、（１〜６Ｃ）アルカノイルオキシ、（１〜ＯＣ）ア
   ルカノイルアミノ、トリフルオルメヂル才５よびニトロ
   から選択された１つまたは２つの置換基を有する〕のラ
   セミまたは光学活性形の［：２．３−トランス〕−ラク
   トンを使用することを特徴とする１、３−ジオギサン請
   導体の製置法。 １０、式■ｖ： 〔式中、ベンゼン環Ｂが、場合により、ハロゲノ、（１
   〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキ
   シ、（１〜６Ｃ）アルカノイルオキシ、（１〜６Ｃ）ア
   ルカノイルアミノ、トリフルオルメチルおよびニトロか
   ら選択された１つまたは２つのｉｆｆ換基金有する〕の
   ラセミまたは光学活性形の（２，３−トランス〕−ラク
   トンを製造するに当り、式： 〔式中、はンゼン環Ｂは１１１１述のものを１表わす〕
   のトランス−フェニルパラコン酸まタハその凋当な誘導
   体を選択的に葆元することを特徴とする１、３−ジオキ
   サン１１５導体の斬Ａｌｔ法。 １１６　式ＩＶ： 〔式中、ｋンゼン環Ｂは前述のものを表わす〕のラセミ
   または光学活性形のＣ７’　、　３−　）ランス〕−ラ
   クトンを４Ｊ　’ｆｓｔするに当り、出発物質である弐
   Ｖ： 〔式中、ペン−ぜン項Ｂは１１１）述のものを表わす〕
   のトランス−フェニル・ｅヲコンｆｌ’ｌｔ’　ｔ　、
   無水コハク酸および式ｖＩ： 〔式中、ベンゼン環Ｂは前述のものを表わす〕の適当な
   ベンズアルデヒドを廖甚触媒反応により縮合させること
   により得られた、式Ｖａ〔式中、ベンゼンポＢば１１１
   １述のものを表わす〕ノシスーフェニルノξラコン酸お
   よび式ＶＣ式中、ベンゼン環Ｂは前述のものを表わす〕
   のトランスーフェニルノξラコンｒ咳のｉ）＠　合’Ｉ
   ｆｔＪ　’ｅ強酸処理することにより製造することを特
   徴とする特許請求の範囲第１０項記載の１゜δ−ジオキ
   サン誘々１体の製漬法。 １２、式ｔｔａ（式中、ペン→？ン環Ｂは１１１Ｊ述の
   ものを表わす〕の〔２，３−）ランス〕−フランが式１
   ｖ〔式中、ベンゼン環は前述のものを表わす〕の〔〕２
   ，３−トランス］−ラクトの第１の選択的１９元により
   得られ、この式【Ｖの化合物自体が式Ｖ〔式中、ベンゼ
   ン環Ｂは前述のものを表わす〕のトランスーフェニルノ
   ξラコン酸の第２の選択的７’＋’；１元により得られ
   ることを特徴とする特ｔ！Ｔ請求の範′囲第３項から第
   ５項までのいずれか１項に記載の１，３−、ジオキサン
   誘導体の製造法。 １３、ラセミまたは光学活性形のエリトロ−５（Ｚ）−
   ９−ヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−９−〇−メト
   キシフェニルー５−ノネン酸またはその」′Ｍを吏用す
   ることを特徴とする１、３−ジオキサン誘導体の製造法
   。 １４、ラセミまたは光学活１生形のエリトロ−４−ヒド
   ロキシ−δ−ヒドロキシメチル−４−〇−メトキシーフ
   ェニルｊチルアルデヒドまたはその塩を使用することを
   特徴とする１、３−ジオキサン誘導体の裂１青法。 １５、ラセミまたは光学活性形のＣ２＋　３−トランス
   〕−テトラヒＰロー５−ヒドロキシ−３−ビトロキシメ
   チルー２−〇−メトキシフェニル７ランを使用すること
   を特徴とする１゜３−ジオキサン誘導体の製造法。 １６、ラセミまたは光学活性形の［４，５−）ランス〕
   −テトラヒドロー↓−ヒドロキシメチル−５−ｏ−メト
   キシフェニルフラン−２−オンを使用することを特徴と
   する１、３−ジオキサン誘導体のＩｌ！造法進 法７、ラセミまたは光学活性形の（２、３−）ランスク
   ーテトラヒドロ−２−０−メトキシフェニル−５−オキ
   ソ−３−フランカルゼン酸またはその塩を使用すること
   を特徴とする１、３−ジオキサン誘導体の製造法。