JPS61238758A - エピポドフイロトキシンおよび関連化合物を製造する中間体並びにその製造および使用方法 - Google Patents

エピポドフイロトキシンおよび関連化合物を製造する中間体並びにその製造および使用方法

Info

Publication number
JPS61238758A
JPS61238758A JP61084008A JP8400886A JPS61238758A JP S61238758 A JPS61238758 A JP S61238758A JP 61084008 A JP61084008 A JP 61084008A JP 8400886 A JP8400886 A JP 8400886A JP S61238758 A JPS61238758 A JP S61238758A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
hydrogen
protecting group
alkyl
alkoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP61084008A
Other languages
English (en)
Inventor
ドラトレイ　エム　ヴイアス
ポール　エム　スコネズニー
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bristol Myers Co
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Publication of JPS61238758A publication Critical patent/JPS61238758A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/92—Naphthofurans; Hydrogenated naphthofurans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H3/00—Compounds containing only hydrogen atoms and saccharide radicals having only carbon, hydrogen, and oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/353—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/367—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/377—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/30—Unsaturated compounds
    • C07C62/32—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/30—Unsaturated compounds
    • C07C62/34—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/70—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with ring systems containing two or more relevant rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 （１）発明の分野 本発明はエピポドフィロトキシンおよび関連抗腫傷薬に
転化できる中間体を指向する。より詳しくは、本発明は
次に公知手順により公知抗腫傷薬に容易に転化すること
ができるエピポドフィロトキシンの新規かつ効率的な全
合成に関する。さらに本発明はそのような中間体を製造
する方法、並びに中間体をエピポドフィロトキシンおよ
び関連化合物に転化する方法を提供する。
（２）開示の陳述 エピポドフィロトキシン（Ｉ）はある種のボドフイルム
から分離される公知のリグナンラクトンであって強力な
細胞毒活性を有するポドフィロトキシン（■）の４−ヒ
ドロキシエピマーである。
天然に存在するかまたは若干の天然に存在する化合物か
ら誘導される特有アリールテトラリン環構造を有する多
くの他の関連化合物が公知であり、これらの化合物の若
干は抗腫瘍活性を有するが、他のものはそのような活性
を有する化合物へ転化するのに有用である。エピポドフ
ィロトキシン（Ｉ）およびポドフィロトキシン（ＩＩ）
は次に示す構造を有する。
ＯＣＲ。
エピポドフィロトキシン（１） Ｈ ＣＨ３ ポドフィロトキシン（Ｉ［） これらの化合物の多くが、ポドフィロトキシンを含めて
、今回全合成により製造された。
ダブリニ・ジエー、・ゲンスラーほか（Ｗ、Ｊ。
Ｇｅｎ５ｌｅｒ　ａｎｄ　Ｃ０Ｄ、Ｇａｔｓｏｎｉｓ）
はジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー（Ｊ
、　Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、）、３１．４００４〜４００８
　（１９６６）にピクロポドフィリンのＯ−テトラヒド
ロピラニル誘導体のエノラートクエンチングによるエピ
マー化を経るポドフィロトキシン（ｎ）の全合成の完成
を記載している。しかしこのエピマー化は完全には進行
せず、ポドフィロトキシン（Ｉｔ）とピクロポドフィリ
ン（ＩＩＩ）との約４５：５５混合物の分離が必要であ
る。ポドフィロトキシン（ｎ）のシス−ラクトン異性体
であるピクロポドフィリン（ＩＩＩ）は構造 Ｈ ＣＨ３ ピクロポドフィリン（ＩＩＩ） を有する。
ダブりニー・ジエー・ゲンスラー（Ｗ、　Ｊ、　Ｇｅｎ
５ｌｅｒ）ほかはジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・
ケミカル・ソサイエテイー（Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓａ
ｃ、）、８２．１７１４〜１７２７　（１９６０）に１
３工程および低い総括収率を含む長い手順によるピクロ
ポドフィリン（Ｉｎ）の全合成を報告している。
本発明はゲンスラー（Ｇｅｎｓｌｅｒ）ほかにより報告
されたものとは全く異なり、ピクロポドフィリン（ＩＩ
Ｉ）の製造を全く回避する。
ニー・ニス・ケンデ（Ａ、Ｓ、　Ｋｅｎｄｅ　）ほかは
ジャーナル・オブ・、オルガニック・ケミストリー（Ｊ
、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、Ｌ　　４６．２８６２〜２８２８
（１９８１）にビベロナールからの４．５％の総合収率
を有する１２工程のポドフィロトキシン（ＩＩ）の改良
された全合成を報告している。しかしケンデ（Ｋｅｎｄ
ｅ　）の合成は製造と、次に前記ゲンスラ−（Ｇｅｎｓ
ｌｅ、ｒ　）の合成と同様の次のピクロポドフィリン（
Ｉ［Ｉ）のエピマー化とが必要である。
ダブリニ・ニス・マーフィーほか（Ｗ、Ｓ、　Ｍｕｒｐ
ｈｙａｎｄ　Ｓ、　Ｗａｔｔａｎａｓｉｎ　）はジャー
ナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイエテイー、パーキン
・トランスアクションズ（Ｊ、　Ｃ，Ｓ、Ｐｅｒｋｉｎ
　）　Ｉ、　２７１〜２７６　（１９８２）に構造 Ｃｔ１３ アリールテトラロン（ＩＶ） を有するアリールテトラロンの改良された合成を記載し
ている。アリールテトラロン（ｒＶ）は上記ジャーナル
・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイエテイー（
Ｊ、　Ａｍ、Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　　）　、８ユ、１
７１４〜１７２７　（１９６０）に記載されるピクロポ
ドフィリン（ＩＩＩ）の合成における中間体である。本
発明もまたアリールテトラロン（ｒＶ）をこ５に記載す
るエピポドフィロトキシン（Ｉ）の全合成における出発
物質として利用する。
ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイ
エテイ−（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、）　、１
０３５６２０８〜６２０９　（１９８１）にディ・ラジ
ャパクサはか（Ｄ、　Ｒａｊａｐａｋｓａ　ａｎｄ　Ｒ
ｌＲｏｄｒｉｇｏ　）が１およびジャーナル・オブ・オ
ルガニック・ケミスト　リ　−（Ｊ、　　Ｏｒｇ、　　
Ｃｈｅｍ、Ｌ　　　４　５−１　４５３８〜４５４０　
（１９８０）にアール・ロドリゴ（ＲｏＲｏｄｒｉｇｏ
　）が、前にゲンスラー（Ｇｅｎｓｌｅｒ　）ほか右よ
びケンデ（Ｋｅｎｄｅ　）ほかの前記参照文献に記載さ
れたようなピクロポドフィリン（ＤＩ）のポドフィロト
キシンへの転化に存在する熱力学的障害を回避するポド
フィロトキシン（ＩＩ）およびエピポドフィロトキシン
（Ｉ）の新規な合成を報告している。しかし、ロドリゴ
（Ｒｏｄｒｉｇｏ　）の合成は二環式前駆物質（１９８
０年の参照文献中の化合物９）を必要とし、満足な収率
は再循環手順によってのみ達成できる。
本発明はまたピクロポドフィリン（ＩＩＩ）中間体を回
避し、さらに低廉な化学薬品を用いる新規かつ効率的な
立体特異的合成法を提供し、こ＼に記載する新規な方法
は商業的に実施可能である。
ケラ−・ジャスＬ／　７　（’Ｋｅｌｌｅｒ　−Ｊｕｓ
ｌｅｎ　）に対する１９７０年８月１８日に発行された
米国特許第３．５２４．８４４号にはポドフィロトキシ
ン（ｎ）から製造される構造 Ｈ ４′−デメチルエピポドフィロトキシン（Ｖ）を有する
４′−デメチルエピポドフィロトキシン（Ｖ）から、中
でもＲ１がメチル（エトポシド）または２−チェニル（
テニポシド）である式の４′−デメチルエピポドフィロ
トキシン−β−Ｄ−（置換）グルコシドの製造が記載さ
れている。
４′−デメチルエピポドフィロトキシン−β−り一（置
換）グルコシド、殊にエトポシド（Ｒ′＝メチル）およ
びテニボシド（Ｒ’＝２−チェニル）は抗腫傷薬であり
、人の癌殊に電光の癌の治療に有用である。
発明の概要 本発明は公知抗腫傷薬に容易に転化できるエピポドフィ
ロトキシン（Ｉ）および関連化合物の効率的かつ立体特
異的全合成法を提供する。従って、図式１に示した式を
有する新規中間体またはその酸付加塩が提供される： 式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に水素または（低
級）アルコキシであるか、あるいはＲ１とＲ２とは−緒
にしてメチレンジオキシであり、Ｒ３は水素またはカル
ボキシル保護基であり、Ｒ４およびＲ６はそれぞれ独立
に水素またはく低級）アルコキシであり、Ｒ５は水素ま
たはフェノール保護基であり、Ｒ７は水素、ハロゲン、
（低級）アルコキシカルボニル、カルボキシル、シアン
、トリメチルシリル、フェニルスルホニルまたはフェノ
キシカルボニルであってＲ７のフェニル環は　（低級）
アルキル、ハロゲン、（低級）アルコキシおよびトリフ
ルオロメチルから独立に選ばれる１個または２個の置換
基を含むことができ、Ｒ８はシアン、アミノメチル、ホ
ルミルまたはカルバモイルである。
本発明の他の観点において、場合により分離することが
でき、図式２中に示される式を有する新規な中間体ＸＴ
Ｖからアリールテトラロン■を合成する効率的かつ改良
された方法が提供される。
図式　２ ］ ■ 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は前に
規定したとおりであり、Ｒ９は、場合によりフッ素、塩
素および臭素から選ばれる１個またはより以上のハロゲ
ン原子により置換されたフェニルまたは（低級）アルキ
ルである。
本発明はまたエピポドフィロトキシンおよびエピポドフ
ィロトキシン関連誘導体の全合成における中間体を製造
する立体選択的方法を提供する。
本発明の中間体および方法を使用すると、従来技術にお
いて遭遇した困難が回避され、有用な抗腫傷薬例えばエ
トポシドおよびテニポシドに対する商業的に実施できる
合成法が提供される。
発明の詳細な説明および特許請求の範囲に用いた「（低
級）アルキル」および「（低級）アルコキシ」という用
語は（文脈止具なるように示されなければ）メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
ｔ−ブチル、アミル、ヘキシルなどのような１〜６個の
炭素原子を含む非枝分れまたは枝分れ鎖のアルキル基ま
たはアルコキシ基を意味する。好ましくはこれらの基は
１〜４個の炭素原子を含み、最も好ましくはそれらは１
〜２個の炭素原子を含む。別に指定しないかぎり発明の
詳細な説明および特許請求の範囲に用いた「ハロゲン」
という用語は塩素、フッ素、臭素およびヨウ素を含むも
のとする。「酸付加塩」という用語は無毒性のカルボン
酸およびフェノール酸塩例えばナトリウム、カリウム、
カルシウムおよびマグネシウムのような無毒性金属塩、
アンモニウム塩並びに無毒性アミン例えばトリアルキル
アミン、プロ力イン、ジベンジルアミン、ピリジン、Ｎ
−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン並びにカル
ボン酸およびフェノール類の塩の形成に使用されている
他のアミン類との塩を含むものとする。
本発明の化合物が１個またはより以上の不斉炭素原子を
含むので、本発明には図式１および２並びに特許請求の
範囲に示される一般式の化合物の可能な鏡像体およびジ
アステレオマー形態のすべてが含まれる。異性体の混合
物はそれ自体公知の方法、例えば分別結晶、吸着クロマ
トグラフィーまたは他の適当な分離法により個々の異性
体に分離することができる。生ずるラセミ混合物は適当
な塩形成基の導入後常法で、例えば光学活性塩形成剤で
ジアステレオ異性体塩の混合物を形成し、混合物をジア
ステレオマー塩に分離し、分離した塩を遊離化合物に転
化することにより、対掌体に分離することができる。可
能な鏡像体形態もまた光学活性高速液体クロマトグラフ
ィーカラムによる分画により分離することができる。
エピポドフィロトキシンの天然（−）異性体の製造を望
むならば、本発明の合成（±）異性体を当業者によく知
られた分割法により分割することができる。あるいは、
分割は、光学活性塩を形成してエピポドフィロトキシン
の所望の光学活性（＋）または（−）異性体を生じ得る
こ＼に記載した中間体の１を用いて同様の一般法により
合成経路の初期段階で行なうことができる。この−膜種
の化合物における分割手順の例として、ダブリ５”ジエ
ー・ゲンスラー（Ｗ、　Ｊ、Ｇｅｎ５ｉｅｒ）ほかはジ
ャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイエ
テイ−（Ｊ、Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、　　）　、８
２．１７１４〜１７２１（１９６０）に相当する光学活
性キニーネ塩を形成して分離することによるＤＬ−α−
アポポドフィル酸の天然から得られる光学活性体α−ア
ポポドフイル酸への分割を記載している。
カルボン酸官能基をブロックまたは保護するために本発
明に使用できるカルボキシル保護基は当業者によく知ら
れ、（低級）アルキル、フェニル（低級）アルキル、環
置換フェニル（低級）アルキル、メトキシメチル、ベン
ジルオキシメチル、アリル、ジフェニルメチルなどのよ
うな部分が含まれる。フェノール官能をブロックまたは
保護するために本発明において使用できるフェノール保
護基もまた当業者によく知られ、（低級）アルキル、フ
ェニル（低級）アルキル、環置換フェニル（低級）アル
キル、ベンジルオキシカルボニル、２．２．２−トリク
ロロエトキシカルボニル、メトキシメチル、アリルなど
の部分が含まれる。他の適当な保護基は「有機合成にお
ける保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉ
ｎ　Ｏｒｇａ−ｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）　Ｊチオ
ドラ・ダブリュ・グリーン（Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ。
Ｇｒｅｅｎｅ　）　　（ジョン・ワイリ・アンド・サン
ズ、１、９８１　）に、フェノールについて３章に、カ
ルボキシルについて５章に開示され、それらは参照とし
て記載されている。
発明の説明 本発明の１観点によれば、式 〔式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に水素またはく
低級）アルコキシであるか、あるいはＲ１とＲ２とは−
緒にしてメチレンジオキシであり、Ｒ’ｉ−！水素また
はカルボキシル保護基でアリ、Ｒ４およびＲ６はそれぞ
れ独立に水素または（低級）アルコキシであり、Ｒ５は
水素またはフェノール保護基である〕 の化合物またはその酸付加塩が提供される。
好ましい態様において、式 （式中、Ｒ３は水素またはカルボキシル保護基であり、
Ｒ５は水素またはフェノール保護基である） の化合物またはその酸付加塩が提供される。
他の好ましい態様において、式 （式中、Ｒ３は水素またはカルボキシル保護基であり、
Ｒ５は水素またはフェノール保護基である） の化合物またはその酸付加塩が提供される。
式■ａおよび］）（ａの化合物において、Ｒ３は好マシ
＜は水素（低級）アルキル、フェニル（低級）アルキル
、環置換フェニル（低級）アルキルまたはジフェニルメ
チルであり、最も好ましくは（低級）アルキルまたはジ
フェニルメチルである。ＲＳは好ましくは水素、（低級
）アルキル、フェニル（低級）アルキル、環置換フェニ
ル（低級）アルキル、ベンジルオキシカルボニルまたは
２，２゜２−トリクロロエトキシカルボニルであり、最
も好ましくはメチルまたはベンジルである。Ｒ３および
Ｒ５のフェニル環はく低級）アルキル、ハロゲン、（低
級）アルコキシおよびトリフルオロメチルから独立に選
ばれる１個または２個の置換基を含むことができる。
式■の化合物は式■の相当するアリールテトラロンから
、図式３に示されるように当業者によく知られた方法に
より化合物■またはＶｌａ中のケトン基を還元し、次い
で生じたアルコール■または■ａを脱水することにより
製造″することができる。
（式中、Ｒ’　、Ｒ２、Ｒ’　、Ｒ’　、Ｒ’およびＲ
Ｂは前に規定したとおりである） Ｒ１とＲ２とが−緒にしてメチレンジオキシであり、Ｒ
３が水素、ＣＨ３またはＣ２Ｈｓ　であり、Ｒ４および
Ｒ６がメトキシであり、Ｒ５がメチルである式■のアリ
ールテトラロン出発物質はジャーナル・オブ・ジ・アメ
リカン・ケミカル・ソサイエテイ（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈ
ｅ＋ｎ、　Ｓｏｃ、　　）　、８２．１７１４〜１７２
７（１，９６０）、ダブリュ・ジエー・ゲンスラー（Ｗ
、　Ｊ、　Ｇｅｎ５ｌｅｒ　　）はか、に記載された一
般法により製造することができる。Ｒ１がメトキシであ
り、Ｒ２が水素であるかまたはＲ１とＲ２とが一緒にし
てメチレンジオキシであり　Ｒ３が水朱またはエチルで
あり、Ｒ４およびＲ６が水素であるかまたはＲ４および
Ｒ６がメトキシであり、Ｒ５がメチルである式■の出発
物質もまたジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイエ
テイー、パーキン・トランスアクションズ（Ｊ、　Ｃ１
Ｓ、Ｐｅｒｋｉｎ）１．２７１〜２７６　（１９８２）
、ダブリュ・ニス・マーフィーほか（Ｗ、　Ｓ、　Ｍｕ
ｒｐｈｙ　ａｎｄ　Ｓ、Ｗａｔｔａｎａｓｉｎ　）　、
に記載された改良手順により製造することができる。あ
るいは一般式■の出発物質は、本発明の開示および実施
例に一層詳細に例示される新規かつ改良された手順によ
り製造することができる。
１反応経路によれば、Ｒ３がカルボキシル保護基を換え
ることが望まれるときに、アリールテトラロン■は初め
に常法、例えば酸または塩基加水分解により、好ましく
は塩基加水分解例えば水酸化カリウム、により加水分解
される。生じた酸ＶＩａは次いで選択的還元条件にかけ
るとケトン基のアルコール■ａへの還元が行なわれる。
還元は水素化触媒例えば、場合により普通の担体例えば
炭素、ケイソウ土などの上に担持されるパラジウム、白
金、ラネーニッケルまたはルテニウムを用いる接触水素
化により、非還元性不活性溶媒例えば水、メタノール、
エタノールまたは酢酸エチル中で行なうことができる。
水素化は、好ましくは室温において大気圧または多少高
い圧力で行なわれる。より好ましくは、アリールテトラ
ロンＶＩａは適当な溶媒中で、選択的還元剤、例えば水
素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム
、水素化ホウ素亜鉛、硫化水素化ホウ素ナトリウム（Ｎ
ａＢＨ２Ｓ：＋　　）　、水素化ホウ素リチウム、ジシ
アミルボラン、ｔ−ブチルアミンボラン、ピリジンボラ
ン、水素化トリーｓ−ブチルホウ素リチウム、またはカ
ルボン酸基を還元しない他の類似の還元剤、で還元され
る。生ずるアルコール■ａは次いで少量の有機酸または
鉱酸例えばｐ−トルエンスルホン酸または硫酸による標
準脱水条件にかけると、Ｒ３が水素であるトランス−オ
レフィン■が得られる。還元は適当な不活性有機溶媒例
えばトルエン、ベンゼン、エーテルまたは塩化メチレン
中で、乾燥剤例えばＮａ５Ｏａ、ＭｇＳＯ４、モレキュ
ラーシーブなどの存在下に行なわれ、あるいは好ましく
は生成される水はディーンースターク（Ｄｅａｎ　−３
ｔａｒｋ　）　）ラップまたは類似の装置で共沸により
除去される。Ｒ３が水素であるトランス−オレフィン■
は次いで常法で適当なカルボキシル保護基、好ましくは
ベンズヒドリル基、でエステル化することができる。
アルコール■ａが脱水反応中に相当するラクトンＸＶを
形成できることは当業者により認められよう。ラクトン
Ｘ■の生成は脱水反応に使用されるアルコール■ａのヒ
ドロキシル基およびカルボキシル基の相対的立体化学配
置による。
ラクトンＸ■を用いる脱水反応にアルコール、例エバベ
ンズヒドリルアルコールを添加することによりＲ３がカ
ルボキシル保護基であるトランス−オレフィン■を直接
製造することができる。
Ｒ１とＲ２とが−緒にしてメチレンジオキシであり、Ｒ
４およびＲ６がメトキシであり、Ｒ５がメチレンである
１特定例において、アルコール■ｂを脱水し、次いで常
法でベンズヒドリルアルコールでエステル化スるとトラ
ンス−オレフィン■ａが生成した。
他の特定例において、相当するアルコール■ｂを用いる
脱水反応の１つからラクトンＸＶａが分離された。生じ
たラクトンＸＶａをベンズヒドリルアルコ、−ルで標準
酸脱水条件のもとで処理すると次に示すように所望のト
ランス−オレフィン■ａが生成した。
他の反応経路において、同−Ｒ３カルボキシル保護基を
保持させることを望むときにはアリールテトラロン■の
選択的還元は水素化触媒例えば、場合により通の担体例
えば炭素、ケイソウ土などの上に担持されるバラジウジ
ウム、白金、ラネーニッケルまたはルテニウムを用いる
接触水素化により非還元性不活性溶媒例えばメタノール
、エタノールまたは酢酸エチル中で行なうことができる
。
水素化は好ましくは室温で、大気圧または多少高い圧力
で行なわれる。より好ましくはアリールテトラロン■は
適当な溶媒中で選択的還元剤、例えば水素化ホウ素ナト
リウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素
亜鉛、硫化水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ２Ｓｓ　
　）　、ジシアミルボラン、ジボラン、アンモニアボラ
ン、ｔ−ブチルアミンボラン、ピリジンボラン、水素化
トリーｓ−１チルホウ素リチウム、またはカルボン酸エ
ステル基を還元しない他の類似の還元剤、で還元される
。
生成されたアルコール■は次いで少量の有機酸または鉱
酸例えばｐ−４ルエンスルホン酸または硫酸による標準
脱水条件にかけるとＲ３がカルボキシル保護基であるト
ランス−オレフィン■が生成される。反応は適当な不活
性有機溶媒、例えばトルエン、ベンゼン、エーテルまた
は塩化メチレン中で、乾燥剤例えばＮａ５ＯいＭｇ５Ｏ
，、モレキュラーシーブなどの存在下に行なわれ、ある
いは好ましくは、生成する水はディーンスタークトラッ
プまたは類似の装置で共沸的に除去される。
トランス−オレフィン■のシス−オレフィン■への転化
はカルボン酸エステル基のエピマー化により行なうこと
ができる。このエピマー化は通常不活性有機溶媒例えば
ＴＨＦ中で、約−７８〜−２０℃の低温、好ましくは約
−７８℃において強塩基例えば水素化リチウム、カリウ
ムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプ
ロピルアミドまたはリチウムビス（トリメチルシリル）
アミド、を用いて行なわれる。生じたアニオンは次いで
酸例えば塩酸、硫酸などのような鉱酸でクエンチすると
立体選択的にシス−オレフィン■が生成される。
本発明の他の観点において、式 Ｃ式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に水素または（
低級）アルコキシであるか、あるいはＲ１とＲ２とは−
緒にしてメチレンジオキシであり、Ｒ３は水素またはカ
ルボキシル保護基であり、Ｒ４およびＲ６はそれぞれ独
立に水素またはく低級）アルコキシであり、Ｒｓは水素
またはフェノール保護基である〕 の化合物またはその酸付加塩が提供される。
好ましい態様において、式 （式中、Ｒ３は水素またはカルボキシル保護基であり、
Ｒ５は水素またはフェノール保護基である） の化合物またはその酸付加塩が提供される。
より好ましい態様において、Ｒ３が（低級）アルキルま
たはジフェニルメチルであり、Ｒ５がメチルまたはベン
ジルである式ＸＶＩａの化合物が提供される。
式ＸＶＩのシス−アリールテトラロンは相当するトラン
ス−アリールテトラロン■のエピマー化により製造する
ことができる。次いで式ＸＶＩの化合物を反応図式４に
従って還元し、脱水すると式■のシス−オレフィンが生
スル。
図式　４ ％式％ ０Ｒ５ Ｘ■ ■ 相対的トランス配置にエステル基を有する出発物質アリ
ールテトラロン■は−７０〜−２０℃の低温、好ましく
は約−７８℃で、強塩基例えば水素化リチウム、カリウ
ムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプ
ロピルアミドまたはリチウムビス（トリメチルシリル）
アミドを不活性有機溶媒例えばＴＨＦ中で用いてエノー
ルクエンチングし、次いで鉱酸例えば塩酸を添加するこ
とによりシス−アリールテトラロンＸＶＩにエピマー化
する。
生じたシス−アリールテトラロンＸＶＴは次いで選択的
還元条件にかけてケトン基の、Ｒ３がカルボキシル保護
基であるアルコールＸ■への還元を行なうことができる
。還元は、場合により普通の担体例えば炭素、ケイソウ
土などの上に担持されるパラジウム、白金、ラネーニッ
ケルまたはルテニウムのような水素化触媒を非還元性不
活性溶媒例えば水、メタノール、エタノールまたは酢酸
エチル中で用いる接触水素化により行なうことができる
。水素化は好ましくは室温で、大気圧または多少高い圧
力で行なわれる。より好ましくは、アリールテトラロン
Ｘ■は適当な溶媒中で、選択的還元剤例えば水素化ホウ
素す）　ＩＪウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水
素化ホウ素亜鉛、硫化水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢ
Ｈ２Ｓ３　　）　、ジシアミルボラン、ジボラン、アン
モニアボラン、ｔ−ブチルアミンボラン、ピリジンボラ
ン、水素化トリーＳ−ブチルホウ素リチウム、またはカ
ルボン酸エステル基を還元し、加水分解またはエピマー
化しない他の類似の還元剤、で還元される。生成される
アルコールＸ■は次いで少量の有機酸または鉱酸例えば
ｐ−トルエンスルホン酸または硫酸による標準脱水条件
にかけて、Ｒ３がカルボキシル保護基であるシス−オレ
フィン■を生成させることができる。反応は適当な不活
性有機溶媒、例えばトルエン、ベンゼン、エーテルまた
は塩化メチレン、中で乾燥剤例えばＮａ５ＯいＭｇＳＯ
４、モレキュラーシーブなどの存在下に行なわれ、ある
いは好ましくは、生成する水がディーンースタークトラ
ップまたは類似の装置で共沸により除去される。
他の反応経路によれば、シス−アリールテトラロンＸＶ
Ｉは適当な溶媒中で選択的還元剤、好ましくは水素化ホ
ウ素リチウムで還元してアルコールＸＩ［ａおよび（ま
たは）式Ｘ■を有するラクトンを生成させる。
０Ｒ５ＸＩＩａ ○Ｒ５Ｘ■ アルコールＸＩ［ａが還元および仕上げ中に相当するラ
クトンＸ■を形成できることは当業者により理解されよ
う。反応から分離されるラクトンＸ■の量は還元中に生
じたアルコールＸＩＩａのヒドロキシル基およびカルボ
キシル基の相対的立体化学配置による。Ｒ’　　とＲ２
とが−緒にしてメチレンジオキシであり、Ｒ４およびＲ
６がメトキシであり　Ｒ５がメチルである特定例におい
て、ラクトンＸＶＩａが反応混合物から分離された好ま
しい生成物であった。
生じたラクトンＸＶＩＩａは次いでアルコール、好まし
くはベンズヒドリルアルコールで、ラクトンＸＶａに対
して記載したように標準酸脱水条件のもとで処理して、
Ｒ３がカルボキシル保護基である所望のシス−オレフィ
ン■を生成させることができる。
本発明の他の観点によれば、式 〔式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に水素または（
低級）アルコキシであるか、あるいはＲ’とＲ２とは−
緒にしてメチレンジオキシであり、Ｒ３は水素またはカ
ルボキシル保護基であり、Ｒ４およびＲＡＴ　はそれぞ
れ独立に水素またはく低級）アルコキシであり、Ｒ５は
水素またはフェノール保護基であり、Ｒ７は水素、ハロ
ゲン、（低級）アルコキシカルボニル、カルボキシル、
シアノ、トリメチルシリル、フェニルスルホニルまたは
フェノキシカルボニルであってＲ１のフェニル環は（低
級）アルキル、ハロゲン、（低級）アルコキシおよびト
リフルオロメチルから独立に選ばれる１個または２個の
置換基を含むことができる〕 の化合物が提供される。
好ましい態様において、式 〔式中、Ｒ３は水素またはカルボキシル保護基であり、
Ｒ５は水素またはフェノール保護基であり　Ｒ？　は水
素、ハロゲン、（低級）アルコキシカルボニル、カルボ
キシル、シアノ、トリメチルシリル、フェニルスルホニ
ルまたはフェノキシカルボニルであってＲ７のフェニル
環はく低級）アルキル、ハロゲン、（低級）アルコキシ
およびトリフルオロメチルから独立に選ばれる１個また
は２個の置換基を含むことができる〕 の化合物が提供される。
より好ましい態様において、Ｒ３が水素、（低級）アル
キルまたはジフェニルメチルであり　Ｒ５がメチルまた
はベンジルであり、Ｒ７が臭素または塩素である式Ｘａ
の化合物が提供される。
式Ｘの化合物は式■の相当するシス−オレフィンから、
図式５に示すように〔３＋２１付加環化反応を用いるこ
とにより製造することができる。
シス−オレフィン■を少くとも１当量の式ＸＸの置換ニ
トリルオキシドと、不活性溶媒（水性または有機、ある
いは混合水性−有機）例えば水、Ｃ＋　〜Ｃ６アルコー
ル、酢酸エチノペジオキサン、テトラヒドロフラン、ア
セトン、ニトロメタン、塩化メチレンまたはクロロホル
ム中で約−２０℃〜還流温度で反応させるとイソオキサ
ゾール付加物Ｘが生ずる。溶媒および反応の温度は臨界
的でないけれども、Ｒ７がハロゲンであるときには反応
を溶媒例えばアセトンまたは酢酸エチルの還流温度付近
で行なうことが好ましい。
前記１．３−双極付加環化反応において過剰量のニトリ
ルオキシドＸＸを使用することが好ましく、より好まし
くは３当量の過剰が使用される。
次に示すように、無機塩基例えばＫＨＣＯ３またはＮａ
２Ｃｏ、あるいは三置換アミン例えばトリエチルアミン
またはピリジンの存在下に相当するホルムアルドキシム
ＸＩＸから反応容器内でニトリルオキシドＸＸを発生さ
せることもまた好ましい：Ｒ７がブロモである化合物Ｘ
Ｘａの製造にはブロモニトリルオキシドを、テトラヘド
ロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅ
ｒｓ　）　、ユニ、２２９′２３０　（１９８０）に記
載されたように、またはより好ましくはこ５に実施例２
０、工程Ａに記載する改良手順により、Ｒ７が臭素であ
るジブロモホルムアルドキシムＸＩＸから発生させる。
他の、Ｒ７が水素；エトキシカルボニル、カルボキシル
およびシアノ；トリメチルシリル；並びにフェニルスル
ホニルである式ＸＸのニトリルオキシドはそれぞれテト
ラヘドロン・レターズ（ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔ
ｔｅｒｓ　　）　、２４．１８１５〜１８１６　（１９
８３）、　；ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミス
トリー（Ｊ、　　Ｏｒｇ、　　Ｃｈｅｍ、　　）　、４
３．３６６〜３７２（１９３３）　　；　シン＊シｘ　
（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　　）　、７１９（１９８２）；
およびジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー
（Ｊ、Ｏｒｇ、　　Ｃｈｅｍ、　　）　、４３−１１７
９６〜１８００　（１９８３）並びにそれらの参照文献
に記載された一般手順により製造することができる。
Ｒ１とＲ２とが−緒にしてメチレンジオキシであり、Ｒ
４およびＲ６がメトキシであり、Ｒ５がメチルであり、
Ｒ７が臭素であり、Ｒ３がジフェニルメチルである化合
物Ｘを用いた特定例において、不活性有機溶媒例えばニ
トロメタン中の乾燥ＨＣｊ２によりカルボキシル保護基
を脱保護（ｄｅｂｌｏｃｋｉｎｇ　）すると容易に、Ｒ
３が水素であり、Ｒ７が塩素である結晶インオキサゾー
ル酸Ｘｃが得られる。式Ｘの化合物のこの特定脱保護手
順によりハロゲン置換が生じ、イソオキサゾール環中の
Ｒ７の臭素基が塩素によって置換された。Ｒ７の臭素基
が保持されることを望むときにはインオキサゾール酸Ｘ
ｄの製造について示すように脱保護手順は好ましくはト
リフルオロ酢酸で行なわれる。
置換ニトリルオキシドＸＸのシスーオレフィンＩＸのβ
面に対するジアステレオ面選択による接近により生じた
化合物Ｘ中のイソオキサゾール環の立体特異的構成は’
ＨＮＭＲ分光法により容易に決定することができる。し
かし、本発明の反応部位特異性および立体特異性をさら
に立証するために、（３＋２］付加環化反応を次に示す
ようにトランス−オレフィン■ｂで繰返した：ＯＣ＋ｔ
。
■ｂ ＯＣＨｓ ＸＩ インオキサゾール環の結合における反対の立体化学を含
む化合物ＸＸＩが分離され、化合物Ｘの製造に対して記
載した本発明の方法がエピポドフィロトキシンおよびエ
ピポドフィロトキシン関連誘導体の効率的合成に必要な
望ましい反応部位特異性を生ずるのに高度に立体特異的
方法であることが確証される。
さらに本発明の観点によれば、式 Ｃ式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に水素またはく
低級）アルコキシであるか、あるいはＲ１とＲ２とは−
緒にしてメトキシジオキシであり、Ｒ３は水素またはカ
ルボキシル保護基であり、Ｒ４およびＲ６はそれぞれ独
立に水素または（低級）アルコキシであり、Ｒ５は水素
またはフェノール保護基であり、Ｒ８はシアノ、アミノ
メチル、ホルミルまたはカルバモイルである）の化合物
またはその付加塩が提供される。
好ましい態様において、式 （式中、Ｒ３は水素またはカルボキシル保護基であり、
Ｒ５は水素またはフェノール保護基である） の化合物またはその酸付加塩が提供される。
より好ましい態様において、Ｒ３が水素、（低級）アル
キルまたはジフェニルメチルであす、Ｒ５がメチルまた
はベンジルである式Ｘｌａの化−合物またはその酸付加
塩が提供される。
他の好ましい態様において、式 （式中、Ｒ３は水素またはカルボキシル保護基であり、
Ｒ５は水素またはフェノール保護基である） の化合物またはその付加塩が提供される。
より好ましい態様において、Ｒ３が水素、（低級）アル
キルまたはジフェニルメチルであり　Ｒ５がメチルまた
はベンジルである式Ｘ　Ｉ　ｂの化合物またはその付加
塩が提供される。
式Ｘ■のエピポドフィロトキシンおよびエピポドフィロ
トキシン関連誘導体は図式６に記載される配列により相
当する式Ｘのイソオキサゾール化合物から製造すること
ができる。
図式　６ ［ 式Ｘの化合物はＮ−０結合開裂を与える反応条件にかけ
られる。インオキサゾール環を開裂する条件は通常、Ｒ
７置換基およびＲ３が水素であるかまたは保護基である
かによって変動する。例えば、Ｒ７がトリメチルシリル
であるときにはへテロサイクルズ（Ｈｅｔｒｏｃｙｃｌ
ｅｓ　　）　、ユニ、５１１′５１８（１９８３）に記
載された一般手順に従い熱転位し次に加水分解すると式
ＸＩｃの化合物が生成される。Ｒ７がアルコキシカルボ
ニル、フェニルカルボニルまたはシアノであるときには
ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー（Ｊ、
Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、　　）　、４８．３６６〜３７２（
１９８３）に記載された一般手順に従いＲ７がカルボキ
シルである化合物Ｘに加水分解し続いて脱炭酸すること
によっても式ＸＩｃの化合物が得られる。Ｒ７がフェニ
ルスルホニルであり、Ｒ３が水素またはカルボキシル保
護基である場合には、例えばジャーナル・オブ・オルガ
ニック・ケミスト　リ　−　（Ｊ、　　　Ｏｒｇ、　　
Ｃｈｅｍ、　　）　　、　　４　９ヨ、　　１２３〜１
２５　（１９８４）およびジャーナル・オブ・ジ・アメ
リカン・ケミストリー（Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ。
Ｓｏｃ、）、１０１．１３１９　（１９７９）に記載さ
れた・一般手順による水素化ホウ素ナトリウムまたは２
％ナトリウムアマルガムにより選択的還元すると弐　Ｘ
Ｔｃの化合物が生ずる。さらに、より強い還元剤例えば
水素化アルミニウムリチウムをＲ３が水素である式Ｘの
化合物に対して使用すると生ずる式ＸＩｃのシアン化合
物は分離しないでさらに還元し式Ｘｒｄのアミノメチル
化合物を生成させることができる。さらに、Ｒ７がブロ
モである式Ｘのインオキサゾールをラジカル開始剤例え
ば２，２′−アゾビスイソブチロニトリルの存在下に水
素化トリブチルスズで化合物Ｘｒｃに還元することがで
きる。より好ましくはＲ７が塩素または臭素である化合
物Ｘの還元は接触水素化により行なわれる。還元は好ま
しくは水素の約４０〜５０ｐｓｉ　　（２，８〜３．５
　ｋｇ／Ｃｌ１１）の初期圧力で触媒例えばラネーニッ
ケル、酸化白金、炭素上のパラジウムまたはホウ化ニッ
ケルの存在下に非還元性溶媒例えばアルコール類、酢酸
エチル、水など、またはそれらの混合物中で行なわれる
。Ｒ３が水素以外である式Ｘの化合物に対して還元が行
なわれるときには溶液のｐＨを適当な緩衝剤例えばホウ
酸または他の類似の緩やかな緩衝酸の添加により調整し
カルボキシル基の可能なエピマー化を防ぐことができる
。Ｒ３が水素である化合物を使用すれば還元は反応条件
に対し鋭敏でなく、緩衝剤を省略することができる。
Ｒ３が水素またはカルボキシル保護基である式ＸＩｃの
化合物は次いで選択的に還元してシアノ基の式ＸＩｄの
アミノメチル化合への還元を行なわせる。Ｒ３がカルボ
キシル保護基であるときには還元は水素化触媒例えば酸
化白金またはラネーニッケルを用いる接触水素化により
非還元性不活性溶媒例えば水、メタノール、エタノール
または酢酸エチルあるいはそれらの混合物中で行なうこ
とができる。水素化は好ましくは室温において大気圧ま
たは多少高い圧力で行なわれる。あるいは還元は選択的
還元剤例えばテトラヒドロフラン中のジボラン、または
カルボン酸エステル基を還元またはエピマー化しない他
の類似の還元剤で行なうことができる。生じたＲ３がカ
ルボキシル保護基である式χＩｄの化合物は次いで非エ
ピマー化条件のもとて例えば水素化分解または酸加水分
解で除くことができる。
より好ましくは、Ｒ３が水素である化合物ＸＩｃのシア
ン基の還元は水素化触媒例えば酸化白金またはラネーニ
ッケルを用いる接触水素化により非還元性不活性溶媒例
えば水、メタノール、エタノール、酢酸エチル、塩化メ
チレンまたはそれらの混合物中で行なわれる。水素化は
好ましくは室温において大気圧または多少高い圧力で行
なわれる。
最も好ましくは、還元は水素化アルミニウムリチウムで
適当な溶媒例えばテトラヒドロフラン中で行なわれる。
生じたＲ３　が水素である式ＸＩｄのの生成物は、望む
ならば付加塩、例えば酢酸塩の形態で分離することがで
きる。
Ｒ３が水素である式Ｘｌｄのアミノメチル化合物は次い
で好ましくは水性酸媒質例えば水性酢酸または水性トリ
フルオロ酢酸中亜硝酸ナトリウムまたは亜硝酸１−アミ
ルによる第一級アミンのジアゾ化により環化される。環
化は直接エピポドフィロトキシンおよびポドフィロトキ
シンの正しい相対立体化学を有する式ＸＩ［の所望のラ
クトンへ進行する。
式ＸＩｃの化合物は望むならば、当業者によく知られた
方法、例えば水性酢酸中次亜リン酸ナトリウムの存在下
にラネーニッケルで、または酢酸中亜鉛で接触水素化す
ることにより、Ｒ８がホルミルである式ＸＩの化合物へ
選択的に転化することができる。Ｒ８がホルミルであり
、Ｒ３が水素である式ＸＩの化合物は次いでアルコール
エピポドフィル酸へ選択的に還元することができ、それ
はジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサ
イエテイー（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓａｃ、　　
）　、１０３．６２０８〜６２０９　（１９８１）に記
載された方法によりエピポドフィロトキシンおよび関連
化合物に転化することができる。
式ＸＩｃの化合物は、望むならばＲ８がカルバモイルで
ある式ＸＩの化合物に例えば過酸化水素で選択的に転化
することができる。Ｒ８がカルバモイルであり、Ｒ３が
水素である式ＸＩの化合物は次いで、例えば水素化アル
ミニウムリチウムで選択的に還元するとＲ３が水素であ
る式ＸＩｄの化合物を生ずることができ、それはこ＼に
記載する方法によりエピポドフィロトキシンおよび関連
化合物に転化される。
より好ましい反応経路において、式ＸＩｂの化合物を分
離する必要なくさらに所望のエピポドフィロトキシン（
Ｉ）および関連化合物へ反応させることができる。従っ
て、例えばＲ５がメチルであり、Ｒ３が水素である式Ｘ
Ｉａの化合物をまず還元剤例えば水素化アルミニウムリ
チウムで処理してシアノ基の還元を行なわせる。溶媒を
蒸発した後生じた式ＸＩｂの粗生成物は次いで、次に示
すように亜硝酸ナトリウムの溶液で処理してジアゾ化し
、次いでラクトン化すると所望のエピポドフィロトキシ
ン（Ｉ）が生成する。
ＯＲ’ Ｉａ ＯＲ’ ＸＩｂ なお一層好ましい反応経路において、式ＸＩａおよびＸ
Ｉｂの化合物を分離する必要なくさらに所望のエピポド
フィロトキシン（Ｉ）に処理することができる。従って
、例えばＲ５がメチルであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ７
が塩素である式Ｘａの化合物は順次ホウ化ニッケル、次
に酸化白金で室温において約２．８〜３．５　ｋｇ／ｃ
ｍ　（４０〜５　Ｑｐｓｉ）の初期水素圧のもとで処理
される。生じた式ＸＩｂの粗生成物をさらに分離および
生成することなくジアゾ化剤、好ましくは亜硝酸ナトリ
ウムで酸媒質例えば水性酢酸中で処理すると所望のエピ
ポドフィロトキシン（Ｉ）が得られる。
本発明のなお他の観点において、式 〔式中、Ｒ’　およびＲ２はそれぞれ独立に水素または
く低級）アルコキシであるか、あるいはＲ１とＲ２とは
−緒にしてメチレンジオキシであり、Ｒ３は水素または
カルボキシル保護基であり、Ｒ４およびＲ６はそれぞれ
独立に水素またはく低級）アルコキシであり、Ｒ５は水
素またはフェノール保護基であり、Ｒ９は、場合により
フッ素、塩素および臭素から選ばれる１個またはより以
上のハロゲン原子により置換されたフェニルまたは（低
級）アルキルである〕の化合物が提供される。
好ましい態様において、式 Ｏ 〔式中、Ｒ３は水素またはカルボキシル保護基であり、
Ｒ５は水素またはフェノール保護基であり、Ｒ９は、場
合によりフッ素、塩素および臭素から選ばれる１個また
はより以上の）１０ゲン原子により置換されたフェニル
または（低級）アルキルである〕 の化合物が提供される。
なお一層好ましい態様において、Ｒ３がジフェニルメチ
ルであ一す、Ｒ５がメチルまたはベンジルであり、Ｒ９
がメチルである式ＸＩＶ′ａの化合物が提供される。
式ＸＩ’Ｖの化合物は式Ｘ■の相当する化合物から効率
的かつ改良された環化手順により製造することができる
。シクロプロパン化合物Ｘ■自体は容易に人手できるカ
ルコン類ＸＸ■から製造される。
化合物ＸＩ’Ｖの製造並びにそのアリールテトラロン類
■の製造における使用に対する合成列は図式７に略示さ
れる。
図式　７ 出発物質ＸＸ■はニス・ワタナシンはか（Ｓ。
Ｗａｔｔａｎａｓｉｎ　ａｎｄ　Ｗ、　ＳｏＭｕｒｐｈ
ｙ）によりシンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　）　、６
４７〜６５０　（１９８０）に記載された一般手順によ
り、公知ケトンおよびアリールアルデヒドから容易に製
造される。
カルコンＸＸ■からシクロプロピルケトンＸＩを得るシ
クロプロパン化はダブリュ・ニス・マーフィーほか（Ｗ
、　Ｓ、　Ｍｕｒｐｈｙ　ａｎｄ　Ｓ、　Ｗａｔｔａｎ
ａｓｉｎ）によりジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソ
サイエテイー、パーキン・トランスアクションズ（Ｊ。
Ｃ，Ｓ、Ｐｅｒｋｉｎ）Ｉ、２７１〜２７６　　（１９
８２）に記載された一般手順により周知のシクロプロ／
（ン他剤例えばエトキシカルボニルジメチルスルホニウ
ムメチリドで有利に行なうことができる。しかしマーフ
ィー（Ｍｕｒｐｈｙ　ａｎｄ　Ｓ、Ｗａｔｔａｎａｓｉ
ｎ）の方法では、式ＸＩの化合物のα−Ｃ００Ｒ３とβ
−Ｃ００Ｒ３とのエピマーの約１＝１混合物が生成され
る。また、β−・異性体がルイス酸条件のもとて１０分
以内にα−異性体にエピマー化されるので、α−異性体
が次の環化反応に対する一層重要な異性体であることが
マーフィー（Ｍｕｒｐｈｙ　）ほかにより示唆された。
今回、シクロプロパン化反応をジメチルスルホキシド中
で、Ｒ１およびＲ２が−緒にしてメチレンジオキシであ
り、Ｒ４およびＲ６がメトキシであり、Ｒ５がメチルで
あり　Ｒ３がエチルである相当するカルコンＸＸＩＩａ
で行なうとシクロプロピルケトンＸＩＩＩａのα−Ｃ０
０Ｒ３異性体が９６％の収率で排他的に生成されること
が見出された。
若干の式Ｘ■のシクロプロピルケトン類のルイス酸触媒
反応による式■のトランス−アリールテトラロン類への
直接転化はダブリュ・ニス・マ・−フイーほか（Ｗ、　
Ｓ、　Ｍｕｒｐｈｙ　ａｎｄ　Ｓ、Ｗａｔｔａｎａｓｉ
ｎ）によりジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイエ
テイー、バーキン・トランスアクションズ（Ｊ。
Ｃ，Ｓ、　Ｐｅｒｋｉｎ）　Ｉ、２７１〜２７６　（１
９８２）およびその参照文献に十分に説明されている。
マーフィー（Ｍｕｒｐｈｙ　）ほかはＲ１およびＲ２が
一緒にしてメチレンジオキシであり、Ｒ４およびＲ６が
メトキシであり、Ｒ５がメチルであり　Ｒ３がエチルで
ある化合物ＸＩＩ［ａの相当する重要なゲンスラー（Ｇ
ｅｎｓｌｅｒ　）ケトン■ｂへの満足な環化を記載して
いる。環化はニトロメタンを溶媒として使用すると劇的
な効果があるが種々の条件のもとてベンゼンおよび塩化
メチレン溶媒中ではこの転位を達成することができない
ことに特徴がある〔ダブリュ・ニス・マーフィーほか（
１１，Ｓ。
Ｍｕｒｐｈｙ　ａｎｄ　Ｓ、　Ｗａｔｔａｎａｓｉｎ　
）　、ジャーナル°オブ・ザ、・ケミカル・ソサイエテ
イー、ケミカル・コミュニケーションズ（Ｊ、　Ｃ０Ｓ
、Ｃｈｅｍ、　Ｃｏｍｍ、　　）、２６２〜２６３　（
１９８０））。しかし、化合物ＸＩ［Ｉａのマーフィー
（Ｍｕｒｐｈｙ　）ほかの方法による了り−ルテトラロ
ン■ｂへの転位はかなりゆっくり進行し、生成物は混合
物であった。ニトロメタン中でＢＦ３　・Ｅｔ２０を用
いる最良の手順は１５日間で生成物の混合物を与え、図
式８に示すように分取用薄層クロマトグラ゛フィー後化
合物■ｂの収率は多くても５７％であった。
図式　８ 本発明のこの態様の目的は新規なエノール化合物ＸｒＶ
を経るアリールテトラロン類■の製造における新規かつ
重要な改善を説明することである。
式Ｘ■の化合物をおよそ室温において、約０．５当量の
ルイス酸例えばＳｎＣβ４、ＢＦ３　　・Ｅｔ２０、Ｚ
ｎＣｊ２２　などおよび少くとも１当量の酸無水物例え
ば無水酢酸または無水トリフルオロ酢酸で、不活性有機
溶媒例えばニトロメタン、塩化メチレン、ベンゼン、テ
トラヒドロフラン、酢酸エチル、トルエン、クロロホル
ム、ジオキサンなどの中で処理すると式ＸＩ’Ｖのエノ
ール化合物が生成する。この態様に用いる溶媒は臨界的
ではない。ルイス酸１当量および式 （式中、Ｒ９は前に規定したとおりである）の酸無水物
１当量、またはより好ましくは２当量を用いることが好
ましい。ルイス酸ＢＦ３　　・Ｂｔ２０を用いるときに
約５分間で反応を終えて仕上げることが有利である。し
かし、弱いルイス酸例えばＺｎＣβ２を反応に使用する
場合は相当するエノール化合物Ｘ’ＩＶを得るためには
反応を２４時間続けることが好ましい。
アリールテトラロン類■を生成させることを望むときに
は相当するシクロプロピルケトン類ｘ■の環化はエノー
ル化合物の製造について記載したと同様の条件のもとで
行なわれるが、しかし反応はアリールテトラロン類■へ
の転化が完了するまで進行させる。さらに、環化反応を
約０．１当量の触媒量の酸無水物で行なうことができる
ことが認められた。反応を約１〜２時間で完了させてよ
り純粋な生成物を得るために環化を１当量、より好まし
くは２当量の酸無水物で行なうことが好ましい。弱いル
イス酸例えば１ｎｃ１２および２当量の酸無水物を用い
る手順では反応を２４時間以上進行させることが好まし
い。約１〜２当量未満の酸無水物を環化反応に使用すれ
ばより長い反応時間が反応を完了させるために必要であ
ることが理解される。
本発明において例示し、図式９、 に示される特定例の１つにおいて、化合物ＸＩ［ａを１
当量のＢＦ、・εｔ２０および２当量の無水酢酸で処理
すると、約１時間でエノール中間体ＸＩＶｂを経てアリ
ールテトラロン■ｂが９６％の収率で得られた。他の実
施例において、化合物ＸＩＩＩａを１当量の２ｎＣｆ２
および２当量の無水酢酸で処理すると約２４時間でエノ
ール化合物ｘｒｖｂが９０％以上の収率で得られた。上
記の例、並びに酸無水物を用いる他の例が本発明の一般
的適用性および利点を明瞭かつ劇的に示されている。
本発明によれば、式 〔式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に水素または（
低級）アルコキシであるか、あるいはＲ１とＲ２とは−
緒にしてメチレンジオキシであり、Ｒ４およびＲ６はそ
れぞれ独立に水素または（低級）アルコキシであり、Ｒ
５は水素またはフェノール保護基である〕 の化合物またはその製剤に許容される付加塩を製造する
方法であって、 （ａ）式 （式中、Ｒ３は水素またはカルボキシル保護基であり、
ＲＩ　ＳＲ２、Ｒ４、ＲＩおよびＲ６は前に規定したと
おりである） のシス−オレフィンを、式 〔式中、Ｒ１は水素、ハロゲン、（低級）アルコキシカ
ルボニル、カルボキシル、シアノ、トリメチルシリル、
フェニルスルホニルまたはフェノカルボニルであってＲ
７のフェニル環は（低級）アルキル、ハロゲン、（低級
）アルコキシおよびトリフルオロメチルから独立に選ば
れる１個または２個の置換基を含むことができる〕のニ
トリルオキシドと、不活性溶媒中で反応させて式 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ
７は前に規定したとおりである）“のイソオキサゾール
を生成させる工程、（５）式Ｘのインオキサゾール環を
開裂して式（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒｓおよ
びＲ６は前に規定したとおりである） の化合物を生成させる工程、 （Ｃ）　　式ＸＩｃの二）　ＩＪルを選択的に還元して
式（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は
前に規定したとおりである） の化合物またはその塩を生成させ、Ｒ３がカルボキシル
保護基であれば前記カルボキシル保護基を除去してＲ３
が水素である式ＸＩｄの化合物を生成させる工程、およ
び （ｄ）　　式ＸＩｄの化合物を、アミノ基をジアゾ化し
、次にラクトン化することにより環化して式（式中、Ｒ
’　、Ｒ”　、Ｒ３、Ｒ’　、Ｒ’およびＲ６は前に規
定したとおりである） の化合物を生成させる工程、 を含む方法もまた提供される。
本発明の好ましい態様は式 （式中、Ｒ５は水素またはフェノール保護基である） のエピポドフィロトキシン化合物を製造する方法であっ
て、 （ａ）式 （式中、Ｒ３は水素またはカルボキシル保護基であり、
Ｒｓ　は水素またはフェノール保護基である） のシス−オレフィンを、式 〔式中、Ｒ７は水素、ハロゲン、（低級）アルコキシカ
ルボニル、カルボキシル、シアノ、トリメチルシリル、
フェニルスルホニルまたはフェノキシカルボニルであっ
てＲ１のフェニル環は（低級）アルキル、ハロゲン、（
低級）アルコキシおよびトリフルオロメチルから独立に
選ばれる１個または２個の置換基を含むことができる〕 のニトリルオキシドと、不活性溶媒中で反応させて式 （式中、Ｒ３、Ｒ５およびＲ７は前に規定したとおりで
ある） のイソオキサゾールを生成させる工程、（′ｂ）式Ｘａ
のイソオキサゾール環を開裂して式ＯＲ’ （式中、Ｒ′３　およびＲ５は前に規定したとおりであ
る） の化合物を生成させる段階、 （Ｃ）　　式ＸＩａのニトリルを選択的に還元して式（
式中、Ｒ３およびＲ５は前に規定したとおりである） の化合物またはその塩を生成させ、Ｒ３がカルボキシル
保護基であれば前記カルボキシル保護基を除去してＲ３
が水素である式ＸＩｂの化合物を生成させる工程、およ
び （６）　式ＸＩｂの化合物を、アミン基をジアゾ化し次
にラクトン化することにより環化し、式（式中、Ｒ５は
前に規定したとおりである）のエピポドフィロトキシン
化合物を生成させる工程、 を含む方法である。
本発明の他の態様は式 〔式中、Ｒ’　およびＲ２はそれぞれ独立に水素または
（低級）アルコキシであるか、あるいはＲ１とＲ２とは
−緒にしてメチレンジオキシであり、Ｒ３は水素または
カルボキシル保護基であり、Ｒ４およびＲ６はそれぞれ
独立に水素またはく低級）アルコキシであり、Ｒ５は水
素またはフェノール保護基である〕 のシス−オレフィンを製造する方法であって、（ａ）式 ○Ｈ （式中、Ｒ３はカルボキシル保護基であり、Ｒ５はフェ
ノール保護基であり、Ｒ’　、Ｒ２、Ｒ４およびＲ６は
前に規定したとおりである）のアルコールを、酸の存在
下に脱水して式（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５
およびＲ６は前に規定したとおりである） のトランス−オレフィンを生成させる工程、および ら）　式■のトランス−オレフィンを低温において不活
性有機溶媒中で強塩基で処理し次に酸でクエンチするこ
とによりエピマー化して式 く式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は前
に規定したとおりである） のシス−オレフィンを生成させ、場合により選択的に脱
保護してＲ３が水素でありＲ５がフェノール保護基であ
るか、またはＲ５が水素でありＲ３がカルボキシル保護
基である式■の化合物を生成させる工程、 を含む方法である。
本発明の他の好ましい態様は式 〔式中、Ｒ３は水素またはカルボキシル保護基であり、
Ｒ５は水素またはフェノール保護基であり、Ｒ７は水素
、ハロゲン、（低級）アルコキシカルボニル、カルボキ
シル、シアノ、トリメチルシリル、フェニルスルホニル
またはフェノキシカルボニルであってＲ７のフェニル環
はく低級）アルキル、ハロゲン、（低級）アルコキシお
よびトリフルオロメチルから独立に選ばれる１個または
２個の置換基を含むことができる〕 のイソオキサゾール化合物を製造する立体特異的方法で
あって、式 （式中、Ｒ３およびＲ５は前に規定したとおりである） のシス−オレフィンを、式 （式中、Ｒ７は前に規定したとおりである）の二）　Ｉ
Ｊルオキシドと、不活性水性または有機溶媒あるいは混
合水性−有機溶媒中、約−２０ｔ〜溶媒還流温度におい
て反応させて式Ｘａの前記イソオキサゾール化合物を立
体選択的に生成させ、Ｒ３がカルボキシル保護基である
前記式Ｘａの化合物を選択的に脱保護し、式 （式中、Ｒ５およびＲ７は前に規定したとおりである） の化合物を生成させる工程を含む方法である。
本発明のなお他の好ましい態様は式 （式中、Ｒ５は水素またはフェノール保護基である） のエピポドフィロトキシン化合物を製造する方法であっ
て、 （ａ）式 （式中、Ｒ５は水素またはフェノール保護基であり、Ｒ
７は塩素または臭素である） のイソオキサゾール環を開裂して式 （式中、Ｒ５は水素またはフェノール保護基である） のニトリルを生成させる工程、 （ｂ）　　式ＸＩｅのニトリルを選択的に還元して式（
式中、Ｒ５は水素またはフェノール保護基である） の化合物を生成させる工程、および （Ｃ）　　式ＸＩｆの化合物を、アミノ基をジアゾ化し
次にラクトン化することにより環化して式ＯＲ’ （式中、Ｒ５は水素またはフェノール保護基である） のエピポドフィロトキシン化合物を生成させる工程、 を含む方法である。
式Ｘ■の化合物を製造する前記方法の変法には式■のト
ランス−アリールテトラロンを加水分解する条件のもと
て選択的に還元すること、または式■のトランス−アリ
ールテトラロンのカルボン酸エステルを加水分解して次
に生じた酸Ｖｌａを選択的に還元し、式■ａの化合物を
生成させることが含まれる。次いで化合物■ａを酸の存
在下に脱水条件のもとで処理すると式 （式中、Ｒ’　、　Ｒ２、Ｒ’　、Ｒ’およびＲ６は前
に規定したとおりである） のトランス−ラクトンが生成する。化合物Ｘ■は酸およ
びアルコールＲ３０Ｈの存在下に脱水するとＲ３がカル
ボキシル保護基である式■のトランス−オレフィンが生
成する。次いでトランス−オレフィン■をエノラートク
エンチングによりエピマー化すると式■のシス−オレフ
ィンが生成される。次いで化合物■を式ＸＸのニトリル
オキシドと反応させ、それにより生ずる式Ｘのインオキ
サゾールを続いて式Ｘｌａのニトリルに開裂し、式ＸＩ
ｂのアミンに還元し、次に前記方法によりジアゾ化する
と式ＸＨの所望化合物が生成される。
さらに式ＸＨのエピポドフィロトキシンおよびエピポド
フィロトキシン関連化合物を製造する前記方法の変法は
エノラートクエンチングにより式■のトランス−アリー
ルテトラロンをエピマー化して式 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は前
に規定したとおりである） のシス−アリールテトラロンを生成させることが含まれ
る。化合物ＸＶＩを次いで選択的に還元すると式 （式中、Ｒ’　、　Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’　、Ｒ５およびＲ
６は前に規定したとおりである） （式中、Ｒ’　ＳＲ”　、Ｒ”　、Ｒ’　、Ｒ５および
Ｒは前に規定したとふりである） のシス−オレフィンが生成される。次いで式■ｃシスー
オレフィンを式ＸＸのニトリルオキシドと反応させ、そ
れにより生成される式Ｘのインオキサゾールを前記方法
に従い順次式Ｘ丁ａの二）ＩＪルに開裂し、式ＸＩｂの
アミンに還元し、次いでジアゾ化すると式Ｘ■の所望の
化合物が生成される。
式Ｘ■の化合物を製造する前記方法のなお他の変法には
エノラートクエンエンチングにょす式■のトランス−ア
リールテトラロンをエピマー化して式 ６　（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ，４、Ｒ，ｓ　およ
びＲ６は前に規定したとおりである） ）　のシス−アリールテトラロンを生成させることが含
まれる。次いで化合物ＸＶＩを加水分解条件のもとて選
択的に還元し、または加水分解して次に選択的に還元す
ると式 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は前に規定
したとおりである） の化合物が生成される。化合物Ｘ■を酸およびアルコー
ルＲ３０Ｈの存在下に脱水すると式（式中、Ｒ’　、Ｒ
”　、Ｒ’　、Ｒ”　、Ｒ５およびＲ６は前記のとおり
である） ノシスーオレフィンが生成される。式■のシス−オレフ
ィンを次いで弐ＸＸのニトリルオキシドと反応させ、そ
れにより生成される式Ｘのイソオキサゾールを前記方法
により順次式ＸＩａの二）　ＩＪルに開裂し、式Ｘ■ｂ
のアミンに還元し、次いでジアゾ化すると式ＸＨの所望
の化合物が生成される。
本発明の他の観点において、式 〔式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に水素または（
低級）アルコキシであるか、あるいはＲ１とＲ２とは−
緒にしてメチレンジオキシであり、Ｒ３は水素またはカ
ルボキシル保護基であり、Ｒ４およびＲ６はそれぞれ独
立に水素または（低級）アルコキシであり　Ｒ５は水素
またはフェノール保護基である〕 の化合物を製造する方法であって、式 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ，４、Ｒ５およびＲ６は
前に規定したとおりである） のシクロプロピル化合物を、ルイス酸少くとも０．５当
量および式 ％式％） 〔式中、Ｒ９は、場合によりフッ素、塩素および臭素か
ら選ばれる１個またはより以上のハロゲン原子により置
換されたフェニルまたは（低級）アルキルである〕 の酸無水物少くとも１当量で、不活性溶媒中、式（式中
、Ｒ’　、Ｒ２、Ｒ’　、Ｒ’　、Ｒ’　５Ｒ６ｉよび
Ｒ９は前に規定したとおりである）の化合物が実質的に
生成されるまで処理することにより環化する工程を含む
方法が提供される。
本発明のなお他の観点において、式 Ｃ式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に水素または（
低級）アルコキシであるか、あるいはＲ１とＲ２とは−
緒にしてメチレンジオキシであり、Ｒ３は水素またはカ
ルボキシル保護基であり、Ｒ４およびＲ６はそれぞれ独
立に水素または（低級）アルコキシであり、Ｒ５は水素
またはフェノール保護基である〕 の化合物を製造する方法であって、式 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は前
に規定したとおりである） のシクロプロピル化合物を、ルイス酸少くとも０．５当
量および式 ％式％） 〔式中、Ｒ９は、場合によりフッ素、塩素および臭素か
ら選ばれる１個またはより以上の／＼ロゲン原子により
置換されたフェニルまたはく低級）アルキルである〕 の酸無水物少くとも触媒量で、不活性溶媒中式（式中、
Ｒ’　、Ｒ２、Ｒ’　、Ｒ’　、Ｒ’およびＲ６は前に
規定したとおりである） のトランス−アリールテトラロンが実質的に生成される
まで処理することにより環化する工程を含む方法が提供
される。
本発明の好ましい態様は式 （式中、Ｒ３は水素またはカルボキシル保護基であり、
Ｒ５は水素またはフェノール保護基である） のトランス−アリールテトラロンを製造する方法であっ
て、式 （式中、Ｒ３はカルボキシル保護基であり、Ｒ５はフェ
ノール保護基である） のシクロプロピル化合物を、ルイス酸約１当量および式 ％式％） 〔式中、Ｒ９は、場合によりフッ素、塩素および臭素か
ら選ばれる１個またはより以上のハロ原子により置換さ
れた（低級）アルキルである〕の酸無水物約１〜２当量
で、不活性有機溶媒中、式 （式中、Ｒ３およびＲ５は前に規定したとおりである） のトランス−アリールテトラロンが実質的に生成される
まで処理することにより環化し、場合により選択的に脱
保護してＲ３が水素でありＲ５がフェノール保護基であ
るか、またはＲ５が水素でありＲ３がカルボキシル保護
基である式■ｃの化合物を生成させる工程を含む方法で
ある。
特定態様の説明 以下の実施例において、温度はすべて摂氏度で示される
。融点はトーツス・ツーバー（Ｔｈｏｍａｓ−Ｈｏｏｖ
ｅｒ　）毛管融点装置で記録され、未補正である。
’ＨＮＭＲスペクトルはＣＤＣβ３中プルカー（Ｂｒｕ
ｋｅｒ　）　Ｗ　Ｍ　３６０核磁気共鳴装置で記録した
。
化学シフトはδ単位で、結合定数はヘルツで示される。
分裂図は次のとおり示される：Ｓ、−重線；ｄ、二重線
；ｔ＋三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂｐ、ブロー
ドピーク；　ｄｄ　、二重線の二重線。
赤外スペクトルはベックマン（Ｂｅｃｋｍａｎ　）モデ
ル４２４０分光光度計で測定され逆センナメートルで示
される。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はプレコー
トシリカゲルプレート（６０Ｆ−２５４）上葉外線およ
び（または）ヨウ素蒸気を発色剤として用いて行なった
。フラッシュグロマトグラフィーはワウルム（Ｗｏｅｌ
ｍ　）シリカゲル（３２〜６３μｍ）および示した溶媒
で行なった。溶媒の蒸発はすべて減圧下に行なった。用
いたスケリップル（Ｓｋｅｌｌｙｓｏｌｖｅ　）　Ｂと
いう用語は実質的にｎ−ヘキサンからなる６０〜６８℃
のｂｐ範囲を有する石油溶媒留分てあり、「エーテル」
という用語は他に示さなければジエチルエーテルである
。
実施例１ ２−（３，４−メチレンジオキシベンゾイル）−３−（
３，４，５−）リメトキシフェニル）シフ電磁かくはん
機、摘部漏斗、窒素導入管およびセプタムを設けた三つ
口ＩＩ！丸底フラスコに水素化ナトリウム（８，２ｇ、
０．１７モル、５０％分散体）を入れた。分散体を石油
エーテル（２Ｘ１００ｍ１）で洗浄し窒素下に乾燥した
。トリメチルスルホキソニウムヨウシト（３７，７ｇ、
０．１７モル）を加え、次に乾燥ジメチルスルホキシド
（４５ｍｌ）を３０分間にわたって注入器により液加し
た。懸濁液を室温で１．５時間かくはんし、次いでカル
ボエトキシメチルジメチルスルホニウムプロミド（４１
，２ｇ、０．１８モル）のジメチルスルホキシド（６，
０ｍＡ）中の溶液を１０分間にわたって連続かくはん下
に加えた。乳白色懸濁液をさらに室温で１．５時間かく
はんした。３，４．５−）ジメトキシ−３’、４’−メ
チレンジオキシカルコンＸＸＩＩａ　（５５，５ｇ、０
．１６％ル）Ｃ：ｒ−ス・ワタナシンほか（Ｓ、　Ｗａ
ｔｔａｎａｓｉｎ　ａｎｄ　Ｗ、　Ｓ。
Ｍｕｒｐｈｙ　）によりシンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ　）　、６４７（１９８０）に記載された手順に従っ
て調製した〕のジメチルスルホキシド（１８５ｍｌ）中
の懸濁液ヲ安定流で５分間にわたって加え、次に反応混
合物を室温で１７時間かくはんした。反応混合物を冷０
、ｌＮ−ＨＣｌ（７００ｍｆ）に注加し、生じた。
ゴム状物質を水溶液から分離した。水溶液をエーテル（
２Ｘ５００ｍｌ）で抽出した。抽出物を合せ、追加量の
エーテル（５０Ｑｍｊ２）とともに用いてゴム状沈澱を
溶解した。エーテル溶液を順次ＮａＨＣＯ３水溶液（５
００ｍｌ、５％）および水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ
，およびＭｇ５Ｏ，）　Ｌ、濃縮すると表題化合物のα
−異性体（６８，Ｏｇ　）が淡黄色ガラス状物質として
得られた。この物質の’　ＨＮＭＲスペクトルデータは
ダブリュ・ニス・マーフィーほか（Ｗ、ＳｌＭｕｒｐｈ
ｙ　ａｎｄ　Ｓ、　Ｗａｔｔａｎａｓｉｎ）によりジャ
ーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイエテイ、パー４ン
・トランスアクションズ（Ｊ、Ｃ，Ｓ。
Ｐｅｒｋｉｎ＞　Ｌ　２７１　（１９８２）に報告され
たα−異性体に一致した。
他の試験において、上記手順に用いたトリメチルスルホ
キソニウムヨーシトを反応から省略してもまた表題化合
物のα−異性体が高収率で得られた。従って、水素化ナ
トリウム（０，６７ｇ、１．４ｍＭ、５０％分散体）の
乾燥ジメチルスルホキシド１０ｍ１ｌ中の溶液にカルボ
エトキシメチルジメチルスルホニウムプロミド（２，９
８ｇ、１．２ｍＭ）、次いでさらにジメチルスルホキシ
ド１９ｍｊ７を加えた。約７５分後にカル＋　ンＸＸ　
ＩＩ　ａ　（３，４２ｇ。
１．０ｍＭ）のテトラヒドロフラン２１ｍ１およびジメ
チルスルホキシド４ｍｌ中の溶液を３５分間にわたって
徐々に加えた。反応混合物を上記手順のように処理する
と表題化合物のα−異性体が９６％の収率で得られた。
実施例２ トランス−１，２，３，４−テトラヒドロ−６゜７−メ
チレンジオキシ−４−オキソ−１−（３゜４．５−）リ
メトキシフェニル）ナフタレン−２−カルボン酸エチル
（ＶＩｂ） ＣＨｓ １ｌｌａ ＣＲ１ ■ｂ シクロフロヒルケトンＸＩＩＩａ　（０，８ｇｌｌ、８
ｍＭ）の塩化メチレン（４０ｍＡ）中の溶液にＢＦ３　
　・Ｅｔ２０　（０，２４ｍ　ｉ’、１９ｍＭ）、次い
で無水酢酸（０，３６ｍｆ、３．８ｍＭ）を加えた。溶
液を室温で２．５時間かくはんし、次に０．２Ｎ水酸化
ナトリウム溶液（５０ｍＡ＋）および塩化メチレン（５
０ｍＡ）で希釈した。有機層を分離し、洗浄（）１２０
）し、乾燥（ＭｇＳＯ４）　Ｌ、濃縮して油状固体（０
，７２ｇ）を得た。無水エタノールから木炭処理して再
結晶すると表題化合物が白色結晶質固体（０，４６ｇ）
として得られた；ｍｐ１５７〜１５９℃。
’　ＩＩＮＭＲスペクトルデータはタフリュ・ニス・マ
ーフィーほか（Ｗ、　ＳｏＭｕｒｐｈｙ　ａｎｄ　Ｓ、
Ｗａｔｔａｎａｓｉｎ）によりジャーナルパオブ・ザ・
ケミカル・ソサイエテイー、パーキン・トランスアクシ
ョンズ（Ｊ。
Ｃ１Ｓ、　Ｐｅｒｋｉｎ　）　Ｉ、２７１　（１９８２
）に報告されたものに一致した。
実施例３ トランス−１，２，３，４−テトラヒドロ−６゜７−メ
チレンジオキシ−４−オキソ−１−（３゜４．５−）リ
メトキシフェニル）ナフタレン−２−カルボン酸エチル
（ＶＩｂ） 実施例２の手順を、それに用いた塩化メチレンをニトロ
メタンで置換えてシクロプロピルケトンＸＩＩＩ　ａ　
５０ｍｇ　（０，１２ｍＭ）で繰返すと、それにより表
題化合物４５ｇが生成された；ＴＬＣＣシリカゲル／エ
ーテル：スケリソルブＢ（３：２）］はＲｆ＝０．２６
を与えた。’　ＨＮ　Ｍ　Ｒスペクトルデータは実施例
２で生成された生成物に一致した。
実施例４ トランス−１，２，３，４−テトラヒドロ−６゜７−メ
チレンジオキシ−４−オキソ−１−（３゜４．５−トリ
メトキシフェニル）ナフタレン−２−カルボン酸エチル
（Ｖｌｂ） （ａ）　　実施例２の手順を、それに用いたＢ　Ｆ　３
　　・Ｅｔ２０をＳｕ（：ｊ！＜で置き替え、塩化メチ
レン中テシクロプロピルケトンＸＩＩ［ａ　５０ｍｇ　
（０，１２ｍＭ）で繰返すと、それにより表題化合物の
約９０％の収率が得られた。
（ｂ）　　上記手順（ａ）を、それに用いた塩化メチレ
ンをニトロメタンに置き替えて繰返すと、それにより表
題化合物の約９０％の収率が得られた。
（Ｃ）　　上記手順（ａ）を、それに用いた塩化メチレ
ンをベンゼンで置き替えて再び繰返すと、それにより表
題化合物が生成された。
上記３生成物それぞれのＴＬＣＣシリカ／エーテル：ス
ケリソルブＢ（３：２））はＲｆ　＝０．２６を与え、
’ＨＮＭＲスペクトルデータは実施例２で生成された生
成物に一致した。
実施例５ トランス−１，２，３，４−テトラヒドロ−６゜７−メ
チレンジオキシ−４−オキソ−１−（３゜４．５−）リ
メトキシフェニル）ナフタレン−２−カルボン酸エチル
（ＶＩｂ） 実施例３の手順を、それに用いた１当量のＢＦ３・Ｅｔ
２０を０，５当量のＢ　Ｆ３　　・Ｅｔ２０　（７１ｍ
ｇ−０，５ｍＭ）で置き替え、シクロプロピルケトンＸ
ＩＩＩａ４２８ｍｇ（１、ＱｍＭ）および無水酢酸（２
，’０＋ｍＭ）でニトロメタン５ｍｌ中で繰返すと、そ
れにより表題化合物が生成された。’ＨＮＭＲスペクト
ルデータは実施例３で生成された生成物に一致した。
実施例６ トランスー１．２．３．４−テトラヒドロ−６゜７−メ
チレンジオキシ−４−オキソ−１−（３゜４．５−）リ
メトキシフェニル）ナフタレン−２−カルボン酸エチル
（ＶＴｂ） シクロプロピルケトンＸＩ［ａ　（４２８ｍｇ、　１．
０ｍＭ＞のエト０フタン５ｍｊ７中の溶液に触媒量の無
水酢酸（１０，２ｍｇ、　Ｏ，’１ｍＭ）　、次にＢＦ
３　　・Ｅｔ２０（１４２ｍｇ、　１．０ｍＭ）を加え
た。反応は室温でかくはんし、次に高速液体クロマトグ
ラフィーにかけた。約１００時間後に反応混合物を０．
２　Ｎ　−ＮａＯＨ１０ｍＡを加え、塩化メチレン５ｍ
ｌで希釈した。有機相を分離し、乾燥し、減圧下に濃縮
すると表題化合物が得られた。’ＨＮＭＲスペクトルは
若干の不純物の存在を除いて実施例２で生成された生成
物に一致した。
実施例７ トランスー１，２−ジヒドロ−６，７−メチレンジオキ
シ−４−アセトキシ−１−、（３，４，５−トリメトキ
シフェニル）ナフタレン−２−カルボン酸エチルＸｒＶ
ｂ ＯＣＲ。
ＸＩＩ［ａ ＣＨ３ ｒｖｂ シクロプロピルケトン）ｌＩａ　（１，４０ｇ、３．２
４ｍＭ）の塩化メチレン（５０’ｍｊ？）中の溶液に無
水酢酸（０，６１ｍ１．６．４７ｍＭ　）　、次いでＢ
Ｆ、　　−Ｅｔ、○（０，４０ｍ　Ｉ！、　３．２５ｍ
Ｍ）を加えた。溶液５分間かくはんし、次いで０．５Ｎ
水酸化ナトリウム溶液（３５ｍｆ）を加えた。有機層を
分離し、洗浄（Ｈ２Ｏ）　Ｌ、乾燥ｕｇｓＯａ　　＞　
ｔ、、シロップ状物質（１，５３ｇ）に濃縮した。薄層
クロマトグラフィー〔酢酸エチル：塩化メチレン（５：
９５））により２つの主要スポットがＬ’＝０．４７お
よび０．２７に表われた（出発物質のＲ，＝０．３６）
。
塩化メチレン中の３％酢酸エチルを溶離溶媒として用い
たシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより２化合物
が分析純度で得られた。
速い成分（０，５２ｇ、　Ｒｒ　＝Ｏｙ４７　）は表題
化合物として確認された；ｍｐ、１２４〜１２９℃。
元素分析：計算値（Ｃ２ｓ８２ｓＯｓ　　）　：Ｃ，６
３，８２；　　Ｈ，５，５７ 測定値：Ｃ，６３，５２；　　Ｈ，５，７４’ＨＮＭＲ
（ＣＤＣＣ９δ）　　：　　１．１８（ｔ、　３Ｈ，７
，２Ｈｚ）、２．３Ｈｓ、　３Ｈ）　、３．６２（ｔ、
　１Ｎ、　５．５Ｈｚ）、３．１８（ｓ、　９Ｈ）　、
４．１０（ｑ、　　２Ｈ）　　、４゜４９（ｄ、　　１
）１．　５．５Ｈｚ）、５゜５５（ｄ、　　ＬＨ。
５．７Ｈｚ）、５．９２（ｓ、　　２）ｊ）　　、６．
５２（ｓ、　　３Ｈ）　　、６．６８（ｓ。
１１（）　　。
遅い成分（０，４０ｇ、　Ｒ，＝０．２７）はテトラロ
ン■ｂとして固定され、実施例２で得られた化合物に一
致した。
実施例８　　゛ トランス−１，２−ジヒドロ−６，７−メチレンジオキ
シ−４−アセトキシ−１−（３，４，５−トリメトキシ
フェニル）ナフタレン−２−カルボン酸エチル（ＸｒＶ
ｂ） 実施例７の手順を、それに用いたＢ　Ｆ　３　　・Ｅｔ
２０をＺｎＣｆ２で置き替えて繰返し、室温で２４時間
後に反応は表題化合物の９０％より高い収率を与えた；
ＴＬＣ［ニジリカ／酢酸エチル：塩化メチレン（５：９
５））はＲｒ＝０．４７を与えた。
’ＨＮＭＲスペクトルデータは実施例７で生成された生
成物に一致した。
実施例９ シス−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−メチレ
ンジオキシ−４−オキソ−１−（３，４゜５−トリメト
キシフェニル）ナフタレン−２−力ＯＣＨｓ ■ｂ ＣＨｆｆ ｖＩｂ ヘキサン中、１，７Ｍｎ　−ＢｕＬｉ　（１０，６ｍｊ
！、　　　□１８．０ｍＭ）のテトラヒドロフラン（１
０ｍｌ）中　：の溶液に一７８℃で窒素下にジイソプロ
ピルアミン（２，５２ｍＡ、１８．０ｍＭ）を徐々に加
えた。溶　・液を２０分間かくはんした後、トランス−
テトラロンＶＩｂ　（１，９３ｇ、　４．５１ｍＭ）の
テトラヒドロフラン（４０ｍｊり中の溶液を一７８℃で
３０分間にわたって摘部した。添加が終った後、橙色混
合物を１時間にわたって一４０℃まで徐々に温ため、さ
らに３０分間かくはんした。次いで濃塩酸（３，５ｍ　
Ｉｔ　）のテトラヒドロフラン（３，５ｍ　ｆ’）中の
溶液を１度に加えると淡黄色溶液が得られた。
室温に温ためた後、混合物を水５０ｍ１で希釈し、酢酸
エチルで抽出した。有機抽出物を合せて乾燥（ＭｇＳＯ
，）　Ｌ、濃縮すると生成物２．１ｇが得られ、それを
９５％エタノールから結晶化した。無水エタノールから
再結晶し室温まで徐々に冷却すると表題化合物が結晶質
固体として得られた、ｍｐ。
１３６、５〜１３７．５℃。
ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣｎ、、δ）　　：　　１．２４（ｔ
、　３Ｈ，８Ｈｚ）　　、）・８８（“・　２Ｈ）　　
　・　３・５２（“・　　ＬＨ）　　　・　３・７６（
°・　６Ｈ）　　　・　　　　　　　　　ン・３．８４
（Ｓ、　　３Ｈ）　　、４．１６（ｑ、　　２Ｈ，８Ｈ
ｚ）、４．７２（ｄ、　　ｌｆｌ、　　６（Ｚ）　　、
６．１０（ｓ、　　２Ｈ）　　、６．２４（ｓ、　　２
Ｈ）　　、６．６８（ｓ、　　３Ｈ）、！、６４（ｓ、
　　ＬＨ）　　。
実施例１０ １．２．３．４−テトラヒドロ−６，７−メチレンジオ
キシ−４−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリメトキ
シフェニル）ナフタレン−２−カルボン酸エチル（■ｄ
） ＯＣＮ　ｓ ■ｂ ＯＣＲ。
■ｄ テトラｏン■ｂ（６，２５ｇ、　１４．６ｍＭ）の９５
％エタノール（１００ｍｌおよび塩化メチレン（５０ｍ
ｆ）中の溶液に水素化ホウ素ナトリウム（０，４２ｇＳ
ｌ　１．１ｍＭ＞の水（５ｍｊ’）中の冷溶液を加えた
。溶液を室温で３時間および４０℃で３０分間かくはん
した。溶液を水（５０ｍｊりで希釈し、３５℃で固体残
留物に濃縮した。残留物を塩化メチレン（１００ｍＡ）
と水（１００ｍｌｌ：との間に分配した。水層をさらに
塩化メチレン（１００ｍ１）で抽出し、有機抽出物を合
せて乾燥（ＭｇＳＯ＜　　）　シ、固体残留物（５，９
５ｇ）に濃縮した。９５％エタノールから再結晶すると
表題化合物が結晶質固体として得られた；ｍｐ、１５１
〜１５２℃。
元素分析：計算値（Ｃ２３８２ｇ　０８　）　：Ｃ，６
４，１８；　　Ｈ，６，０９ 測定値：　Ｃ，６４，０３；　　Ｈ，６゜０２’ＨＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ３　、δ）　：　１．１５（ｔ、　３Ｈ，
７，２Ｈｚ）、２．０６（ｍ、　１ｔｌ）　、２．３５
（ｍ、　ＩＨ）　、２．４６（ｄ、　ＬＨ，８，６Ｈｚ
）　、２．９５（ｍ、　ＬＨ）　、３．７８（ｓ、　６
Ｈ）　、３．８２（ｓ、　３Ｈ）、４．０６（ｑ、　２
Ｈ，７，２Ｈｚ　）　、４．３１（ｄ、　Ｉｆ（、７，
７Ｈｚ　）、４．８３（ｍ、　ＬＨ）　、５．９１（２
）１）　、６．２４（ｓ、　２）１）、７゜０７（Ｓ、
　１）１）。
ＩＲ（ＫＢｒ）、νｍａｘ　Ｓａｍ−’　：　３２９０
．１７３０．１７２５．１５９０．１２３５．１１２２
゜実施例１１ トランス−１，２−ジヒドロ−６，７−メチレンジオキ
シ−１−（３，４，５−）リメトキシフェＱＣ）！。
■ｄ ＯＣＲ。
■ｂ −ｒルコールＶＩＩｄ　（０，４３ｇ、　１．Ｏ，ｍＭ
）　ノ）ルｚン（１５ｍＡ）中ｐ−）ルエンスルボン酸
−永和物（４ｍｇ　）を含む懸濁液を、ディーン・スタ
ークトラップを用いて１時間加熱還流した。薄層クロマ
トグラフィー〔酢酸エチル：スケリンルブＢ（１：　１
））により出発物質（Ｒ，＝０．４０）が−すべで新化
合物（Ｒ，＝０．６９）に転化したことが示された。溶
液を冷却し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液および水で
洗浄し、次いで減圧下に油状物質に濃縮した。残留物を
、シリカゲル（２０ｇ）上堰化メチレンおよび塩化メチ
レン中の３％酢酸エチルを溶離溶媒として用いたカラム
クロマトグラフィーにより精製すると表題化合物（Ｒｒ
＝　０．６９　）が白色無定形固体として得られた；ｍ
ｐ、１２９．５〜１３０．５℃。
元素分析：計算値（Ｃ２３Ｈ２４０７）　：Ｃ，６６，
９８；　　Ｈ，５，８７ 測定値：Ｃ；６６．８３；　　Ｈ，５，８７”ＨＮＭＲ
（ＣＤＣｊ’＋　、δ）　　：　　１．１４（ｔ、　３
Ｈ，７，３Ｈｚ）　、３．５８（ｍ、　２Ｈ）　、３．
８０（ｓ、　６Ｈ）　、３．８３（ｓ、　３）１）、４
．０７（ｑ、　　２Ｈ，７，３Ｈｚ）　　、４．４０（
屯　ＩＨ，９，４Ｈｚ）　　、５．８２（ｄｄ、　ＩＨ
，３，９Ｈｚ、　９．６Ｈｚ）　　、５．８９（ｔ、　
２）１）、６゜３９（ｓ、　　ＬＨ）　　、　　６．４
２（ｓ、　　２Ｈ）　　、６゜４９（ｄｄ、　　１８゜
２．０ｔｌｚ、　　９．６Ｈｚ）　　、　　６．６３　
（ｓ、　　１ｔｌ）　　。
ＩＲ（ＫＢｒ）、νｍａｘ　　、　　ｃｍ−’　：　　
１７２６　．１５８０．１２４０．１１２５゜ 実施例１２ １．２．３．４−テトラヒドロ−６，７−メチレンジオ
キシ−４−ヒドロキシ−１−（３，４，５＝トリメトキ
シフエニル）ナフタレン−２−カルＯＣＨｓ ＶＩｄ ＣＨ３ ■ｂ 実施例２で製造されたテトラロン■ｂを、ダブリニ・ニ
ス・マーフィーほか（Ｗ、Ｓ、　Ｍｕｒｐｈｙ　ａｎｄ
Ｓ、Ｗａｔｔａｎａｓｉｎ　）によりジャーナルーオブ
・ザ・ケミカル・ソサイエテイー、パーキン・トランス
アクションズ（Ｊ、　Ｃ，Ｓ、　Ｐｅｒｋｉｎ　　）　
　Ｉ、２７１（１９８２）に記載された手順により加水
分解し、生じた１、２．３．４−テトラヒドロ−６，７
−メチレンジオキシ−４−オキソ−１−（３，４゜５−
トリメトキシフェニル）ナフタレン−２−カルボン酸（
ＶＩｄ）を、ダブリ：Ｌ瞭ジエー・ゲンスラー（Ｗ、　
Ｊ、Ｇｅｎ５ｌｅｒ　　）ほかによりジー？−１−ル・
オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイエテイ−（Ｊ
、Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、Ｓａｃ、）　、Ｆ３２．１７１４
（１９６０）に記載された一般手順に従って水素化ホウ
素ナトリウムで処理すると表題化合物が結晶質固体とし
て得られた；ｍｐ、１９１．５〜１９３℃（報告値ｍｐ
、１８１４〜１８２℃）。
実施例１３ トランス−１，２−ジヒドロ−６，７−メチレンジオキ
シ−１−（３，４，５−）リメトキシフェＯＣＨｓ ■ｂ ＯＣＨ３ ■Ｃ アルコール■ｂ（４００ｍｇ、０．９９ｍＭ）のトルエ
ン（２０ｍｌ＞中ｐ−トルエンスルホン酸−水和物（１
０ｍｇ）を含む懸濁液を、ディーン・スタークトラップ
を用いて２時間還流した。反応溶液を冷却し、水（１５
ｍｊｌりで洗浄し、乾燥（！Ｊ　ｇ　Ｓ　０４　）し、
白色固体（３６４ｍｇ）に濃縮した。固体をメ　　　７
′。
タノールから再結晶および木炭処理すると表題化合物が
結晶質固体として得られた；ｍｐ、１７７〜１８０℃。
元素分析：計算値（ＣＨＩ　Ｈ２Ｏ０ｔ　）　　：Ｃ，
，６５，６２；　　Ｈ，５，２４ 測定値：Ｃ，６５，６１；　　Ｈ，５゜２６’ＨＮＭＲ
（ＣＤＣｊ！３．　　δ）＝３．６０（ｍ、　　ＩＨ）
　、３．７８（ｓ。
６ｆｔ）　　、３．８２（ｓ、　　３Ｈ）　　、４．４
０（ｄ、　　ＬＨ，７，８Ｈｚ＞　　、５．８３（ｄｄ
、　　ｉｔ（、４，６ｔｌｚ、　　９．６Ｈｚ）　　、
５．９１（ｄ、　　２Ｈ）　　、６．３９（ｓ、　　２
Ｈ）　　、６．４１（ｓ、　　ＬＨ）　　、６．５３（
ｄｄ、　　ＬＨ，１，８Ｈｚ、　　９゜７Ｈｚ）、　６
．６４（ｓ、　　ＩＨ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）、νｍａｘ　　、ｃｍ−’　：　　１７
４５　５１７１０゜１５９０．１５１０．１４８５．１
２５０．１１３０゜実施例１４ トランス−１，２−ジヒドロ−６，７−メチレンジオキ
シ−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ナフタ
レン−２−カルボン酸ベンズヒドリ■Ｃ ＣＨａ ■ａ 酸■ｃ　（１，６３ｇ、　４．２４ｍＭ）　、ベンズヒ
ドリルアルコール（０，７９ｇ、　４．２９ｍＭ）　、
ｐ　−）ルエンスルホン酸−水和物（３７■）のトルエ
ン（１００ｍｌ）中の溶液をディーン・スタークトラッ
プを用いて２時間還流した。反応の進行は薄層クロマト
グラフィー（塩化メチレン中２％酢酸エチル）によりモ
ニターした。溶液を室温に冷却し、５％炭酸水素ナトリ
ウム水溶液（９０ｍｊ）、水（５０ｍｉ７）で洗浄し、
乾燥（ＭｇＳＯ４）　シ、褐色油状物質（２，４３ｇ）
に濃縮し、それをさらにカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル）により精製すると表題化合物が固体無定形物
質として得られた；ｍｐ、１４９〜１５６℃。
元素分析二計算値（Ｃ３４Ｈ３゜０．）：Ｃ，７４，１
７；　　Ｈ，５，４９ 測定値：　Ｃ，７４，１３；　　Ｈ，５，６２’ＨＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｊ２３．δ）＝３．７２（ｓ、　６Ｈ）　、
３．７３（ｍ。
ＩＨ）　、３．８３（ｓ、　３Ｈ）　、４．４１（ｄ、
　ＩＨ，９，６Ｈｚ）　、５．８４（ｄｄ、　１）１．
４．２Ｈｚ、　９．６Ｈｚ）　　、５．８９（ｔ、　２
Ｈ）　、６．３５（ｓ、　１ｔｌ）　、６．３８（ｓ、
　２ｆｔ）　、６．５２（ｄｄ、　ＩＨ，２，０Ｈｚ、
　９．６）１ｚ）、６．６５（ｓ、　ＬＨ）、６．７７
（ｓ、　１ｔｌ）　、７．３７−７．０７（ｍ、　ｌ０
Ｈ）。
実施例１５ ｄｌ−８，９−ジヒドロ−９−（３，４，５−）リメト
キシフェニル）−５，８−メタノ−１，３−ジオキソ口
（４，５−ｈ）（２）ベンゾオキセピン−○ＣＨｓ ■ｂ ＯＣＨｓ Ｖａ アルコール■ｂ　（４２，９ｇ、　０．１０７モル）の
トルエン１リツトル中、ｐ−トルエンスルホン酸−水和
物（５００ｍｇ）を含む懸濁液をディーン・スタークト
ラップを用いて約２．５時間還流温度で加熱した。次い
で混合物をトルエン１００ｍｌ中のベンズヒドリルアル
コール１９．６ｇ（０，１０７モル）で処理した。反応
混合物を５％水性ＮａＣＯ５および飽和ＮａＣＩ！溶液
で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ［ｌ、）し、４９．０　ｇに濃
縮した。
残留物をシリカゲル（３５０ｇ）上塩化メチレン〜塩化
メチレン中の５％酢酸エチルを溶離溶媒として用いたカ
ラムクロマトグラフィーにより精製すると表題化合物が
得られた。試料を９５％エタノールから木炭処理して再
結晶すると表題化合物が結晶質固体と・して得られた；
　　ｍｐ、　　１９１．５〜１９３℃。
元素分析：計算値（Ｃ２，Ｈ２゜０７　）：Ｃ１６５゜
７９；　　Ｈ，５，２６ 測定値：　Ｃ，６５，３２；　　Ｈ，５，３０’ＨＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｊ！３．５）　　：　２．４３（ｍ、　２Ｈ
）、２．９８（ｄ。
ＬＨ，５，０Ｈｚ）、３．７３（ｓ、　６）１）　、３
．８４（ｓ、　３Ｈ）　　、４．４０（ｂｓ、　　１）
１）　　、５．２５（ｄ、　　ＬＨ，４，８Ｈｚ）　　
、５．９７（ｍ、　　２Ｈ）、６．２９（ｓ、　　２Ｈ
）　　、６．４９（ｓ、　　０１）　　、６゜７５　（
ｓ、　　１）１）　　。
他の試験にふいて上記手順を、それに用いたベンズヒド
リルアルコールを反応から省略して繰返すと、それによ
り所望のラクトンＸＶａが生成された。
実施例１６ トランスー１，２−ジヒドロ−６，７−メチレンジオキ
シ−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ナフタ
レン−２−カルボン酸ベンズヒドリ○ＣＨ３ Ｖａ ○ＣＨ。
■ａ ラクトンＸＶ　ａ　（３，９ｇ、　１０．２ｍＭ）およ
びベンズヒドリルアルコール（１，８７ｇ、１０．２ｍ
Ｍ）のトルエン１００ｍβ中、ｐ−）ルエンスルホン酸
−水和物（２００ｍｇ）を含む混合物をディーンスター
クトラップを用いて約２．５時間還流温度で加熱した。
理論量の水が捕集（０，２ｍ　Ｒ）された後、反応混合
物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液および飽和ＮａＣｊ２溶液で
洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯｌ）　Ｌ、油状物質に濃縮し、
それを、油状物質の塩化メチレン溶液をシリカゲル（１
５ｇ）のパッドを通して追加量の塩化メチレン（７５ｍ
ｆ）で溶出することによりさらに精製した。濾液を減圧
下に濃縮すると生成物４．０６　ｇが油状物質として得
られた。試料を、カラムクロマトグラフィー（アルミナ
）により塩化メチレン−塩化メチレン中の２％酢酸エチ
ルを溶離剤として用いてさらに精製すると表題化合物が
固体無定形物質として得られ、それは実施例１４で生成
された生成物に一致した；ｍｆｌ、　１４９〜１５６℃
。
実施例１７ シスー１．２−ジヒドロ−６，７−メチレンジオキシ−
１−（３，４，５−）リメトキシフェニル）ＯＣＨｓ ■ｂ ＯＣＨ３ ■ｂ ヘキサン中１．７Ｍ　−ｎＢｕＬｉ　　（７，３ｍｉ！
、　１２．４ｍＭ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）
中の溶液に一７８℃で窒素下にジイソプロピルアミン（
１，７５ｍｊ２．１２．５ｍＭ）を加えた。５分間かく
はんした後トランス−オレフィン■ｂ（２，０６ｇ。
５．０ｍＭ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の溶
液を注入器により２０分間にわたり液加した。
添加が終った後、反応混合物を３０分にわたって一４０
℃に温ため、この温度で３０分間かくはんした。このか
くはん溶液に冷テトラヒドロフラン（２，５ｍ　Ｉ！　
）のａＨＣｊ２　（２，２ｒｒ＋ｊｌりを加えた。
ドライアイスアセトン浴を除き、反応混合物を室温に温
ためた。テトラヒドロフランを減圧下に除き、生じた残
留物を水（１００ｍｌ）と塩化メチレン（１０９ｍＩ２
）との間に分配した。水層をさらに塩化メチレン（５０
ｍｌ）で抽出し、有機抽出物を合せて水（１００ｍｊ２
）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ，）　Ｌ、油状物質（２，
１ｇ）に濃縮した。
この油状物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
により塩化メチレン中の５％酢酸エチルを溶離溶媒とし
て用いてさらに精製すると表題化合物が無定形固体（１
７４ｇ）として得られた。エタノールから再結晶すると
分析試料が得られた；ｍｐ、１１２〜１１３℃。
元素分析：計算値（Ｃ２３Ｈ２４０ｔ　）　　：Ｃ，６
６，９８；　　Ｈ，５，８７ 測定値：Ｃ，６６，８７；　　Ｈ，５，８２’ＨＮＭＲ
（ＣＤ１３　　、δ）　：　１．１２（ｔ、　３）１．
７．２Ｈｚ）、３．７５（ｓ、　６Ｈ）　、３．７６（
ｓ、　３Ｈ）　、４．０７−３．９５（ｍ、　３Ｈ）、
４．３０（ｄ、　ＬＨ，７，７Ｈｚ）　、６．ＩＮ［１
１，２Ｈ）、６．４５（Ｓ。
２Ｈ）、６゜５０　（ｄｄ、　ＩＨ，３，０Ｈｚ、　９
．７Ｈｚ）　　、６．６１　（ｓ。
ＩＨ）　　、６．６５（ｓ、　　ＬＨ）　　。
ＩＲ（ＫＢｒ）、νｍａｘ　　、ｃｍ−’　　：　　１
７３０　．１５９２．１５０８．１４９０．１２５０．
１１３０゜実施例１８ シス−１，２−ジヒドロ−６，７−メチレンジオキシ−
１−（３，４，５−）リメトキシフェニル）ナフタレン
−２−カルボン酸ベンズヒドリル（ＩＸｃ） ○ＣＬ ■ａ ＯＣＨ３ ■Ｃ 実施例１７の手順を、それに用いたトランス−オレフィ
ン■ｂをトランス−オレフィン■ａによって置き換えて
繰返し、それにより表題化合物がろう状固体として生成
された。
元素分析：計算値（Ｃ３４Ｈ３００ｔ　　）　　：Ｃ，
７４，１７；　　Ｈ，５，４９ 測定値：Ｃ，７４，１７；　　Ｈ，５，７６’ＨＮＭＲ
（ＣＤＣｆ３．δ）　：　３．５１（ｓ、　６８）、３
．７３（ｓ。
３Ｈ）　、４Ｊ８（ｄｔ、　ＬＨ，７，４Ｈｚ、　２．
９Ｈｚ）、４Ｊ８（ｄ、　ＬＨ。
７．５　Ｈｚ）　、５．９１（２Ｈ）　、６．１９（ｄ
ｄ、　ＬＨ，２，７Ｈｚ、９．７Ｈｚ）　　、６．４０
（ｓ、　２Ｈ）　、６．５Ｈｄｄ、　ＬＨ，２，９Ｈｚ
、　９．８Ｈｚ）　　、６．６５（ｓ、　　２１（）　
　、６．７５（ｓ、　　（、Ｈ）　　、７．１１−７．
３７（ｍ、　　１０）１）。
実施例１９ 濯−８，９−ジヒドロ−９−（３，４，５−）リメトキ
シフェニル）−５，８−メタノ−１，３−ジオキソ口［
”４．５−ｈ）（２）ベンゾオキセピン−７（５Ｈ）−
オン−（５α、８α、９α）ＣＲ１ に■ｂ Ｃ１１３ ＸＶ［ｌ［ａ シス−７！Ｊ　−／Ｌ’　テトラ０　：／　Ｘ　ＶＩ　
ｂ　（１２４ｍｇ　。
０゜２９ｍＭ）の乾燥テトラヒドロフラン１０ｍβ中の
溶液にテトラヒドロフラン中の２．０　Ｍ　−ＬｉＢＨ
４０，２９ｍ１（０，５８ｍＭ）を加えた。室温で１７
時間かくはんした後反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液７
ｍｌで処理し、溶媒層を分離した。水層をさらにエーテ
ル（３Ｘ５ｍｆ）で抽出し、合せた有機抽出物を乾燥（
ＭｇＳＯ４）　Ｌ、淡黄色油状物質に濃縮した。この油
状物質を分取用薄層クロマトグラフィーにより塩化メチ
レン中の５％メタノールを溶離溶媒として用いてさらに
精製した。約Ｒｒ”０．５３における適当な画分を捕集
し、濾過し、濃縮すると表題化合物が油状物質として得
られた；ＴＬＣＣシリカ／メタノール：塩化メチレン（
５：　９５）］　ｌｔＲ，＝０．５３を与エタ。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｉ３．δ）　：　２．３３（ｄ、　
Ｉｆ（、１１，５）１ｚ）、２．８２（ｍ、　ＩＨ）　
、３゜０３　（ｔ、　ＩＨ，４，９Ｈｚ）　　、３．７
９　（３゜６８）　、３．８５（ｓ、　３Ｎ）　　、４
．３６（ｄ、　１８．４．５Ｈｚ＞、５．２４（ｄ、　
ＬＨ，５，２Ｈｚ　）　　、５．９４（ｂｄ、　２Ｈ）
、６．３０（ｓ、　２Ｈ）　　、６．４８（ｓ、　ＬＨ
）　、６．７５（ｓ、　ＬＨ＞　。
実施例２０ ｄｉ−、［：３ａβ、４α、５α、１０ｂβ〕−３ａ。
４．５．ｊＯｂ−テトラヒドロ−３−ブロモ−５−（３
，４，５−トリメトキシフェニル）−１゜３−ジオキソ
口（６，７）ナフト（２，１−ｄ）インオキサゾール−
４−カルボン酸エチル（Ｘａ　）ＯＣＨ３ Ｘｂ ＣＨ３ Ｘａ Ａ、　ジブロモホルムアルドキシム 水（６０ｍｆ）中のグリオキシル酸オキシム水和物（１
２ｇ、１１２ｍＭ）に、かくはん下に水浴温度（０〜４
℃）で塩化メチレン（１３０ｍβンおよび炭酸水素ナト
リウム（１８，８３ｇ２２４ｍＭ）を加えた。この２相
混合物に塩化メチレン（５０ｍｌ）中の臭素（３５，８
４ｇ１４８８　ミＩＪモル）を加え、かくはんを７時間
（０℃で）続け、さらに室温で１３時聞かくはんした。
過剰の臭素は固体チオ硫酸ナトリウムを注意深（添加す
ることにより破壊した。有機層を分離し、水層を塩化メ
チレン（２Ｘ１００ｍ！りでさらに抽出した。有機抽出
物を合せて乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）　Ｌ、濃縮すると表題
化合物が白色固体（１１，４ｇ、収率５０．１３％）と
して得られた。この物質の一部をスケリソルブＢから再
結晶すると分析試料が得られた；ｍｐ、６５〜６８℃。
Ｔ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ）　：　３０００−３６００．１５８
０　ａｎｄ　９８０ｃａｒ’元素分析：計算値（ＣＨＮ
　ＯＢｒｚ　）　：Ｃ，５゜９１；　　Ｈ’、００４９
； Ｎ、　　６．９０ 測定値：Ｃ１５，４０；　　Ｈ，０，２０゜Ｎ、　　６
．９５ 、Ｂ、　　　ａ−Ｃ３ａβ、　　４α、　　５ａ、　　
１０ｂβ〕　−３ａ、４，５，１０ｂ−ｆトラヒドロ−
３−ブロモ−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル
）−１，３−ジオキソ口（６，７）ナフト（２，１−ｄ
）インオキサゾール−２−カルボン酸エチル（Ｘａ） シス−オレフィンＩＸｂ　（０，１０ｇ、　０．２４ｍ
Ｍ）のアセトン中の溶液に、ジブロモホルムアルドキシ
ム（１４６ｍｇ、　０．７２ｍＭ）　　（工程Ａで製造
〕、次にＫＨＣＯ３（１４５ｍｇｌｌ、４５＋ｍＭ）を
加えた。
溶液を５６℃で３時間還流した。薄層クロマトグラフィ
ー〔エーテル：スケリソルブＢ（１：１）〕により出発
物質（Ｒ，＝０．３０）のほとんどすべてが消費され、
生成物スポットがＲｆ＝０．１９に表れたことが示され
た。溶液を冷却し、固体を濾過し、塩化メチレンで洗浄
した。
濾液を黄色油状固体に濃縮した。純生成物（７２ｍｇ　
）はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより塩化メ
チレン中の４％酢酸エチルを溶離溶媒として用いて得ら
れた。エタノールから再結晶すると表題化合物が結晶質
固体として得られた；ｍｐ。２１２〜２１４℃（分解）
。
元素分析：計算値（Ｃ２４Ｈ２４Ｎ　０８　Ｂｒ　）　
　：Ｃ，５３，９５；　　Ｈ，４，５３； Ｎ、　　２．６２ 測定値：　Ｃ、５３，６４；　　Ｈ、４，５２；Ｎ、　
　２．９１ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＬ　　、δ）　　：　　１．１９（
ｔ、　３Ｈ，７，２Ｈｚ）　、３．１４（ｄｄ、　ＬＨ
，４，９Ｈｚ、　１０．７Ｈｚ）　　、３．７６（ｓ、
　６Ｈ）、３．８１（ｓ、　３Ｈ，）　、３．９３（ｔ
、　ＩＨ，１０，３Ｈｚ）　　、４．１０（ｑ。
２Ｈ）、４．３７（ｄ、　ＩＨ，４，９Ｈｚ　）　　、
５．７１（ｄ、　ＬＨ，９，７Ｈｚ）　　、５．９８（
ｓ、　２Ｈ）　　、６．０８（ｓ、　２Ｈ）　　、６．
５７（ｓ。
ＩＨ）　　、７．０２（ｓ、　１８）。
ＩＲ（ＫＢｒ）、ｖｒｎａｙ、　、　ａｍ−’　：　　
１７３２．１５９０．１４９５．１４８２．１２３５．
１１２０゜実施例２１ ａ−Ｃ３ａβ、４α、５α、１０ｂβ〕−３ａ。
４．５，１０ｂ−テトラヒドロ−３−ブロモ−５−（３
，４，５−１−リメトキシフェニル）−１゜３−ジオキ
ソ口（６，７）ナフト（２，１−ｄ）インオキサゾール
−４−カルボン酸ベンズヒドリＱＣ）１３ ｂ シス−オレフィンＩＸｃ　（０，８５ｇ、　１．５４ｍ
Ｍ）の酢酸エチル（４０ｍｆ）中の溶液に、ジブロモホ
ルムアルドキシム（０，９４ｇ、　４．６３ｍＭ）　、
次にＫＨＣＯｊ　（０，４７ｇ、４．６９ｍＭ）を加え
た。
懸濁液を３時間還流した。薄層クロマトグラフィー〔エ
ーテル：スケリソルブＢ（１：１））により反応が約６
０％終ったことが示された。従って、さらにジブロモホ
ルムアルドキシム（０，４７ｇ）およびＫＨＣＯ３（０
，２４ｇ）を反応混合物に加え、溶液をさらに２．５時
間還流した。溶液を冷却し、油状物質に濃縮し、それを
塩化メチレンと水とに分配した。水層をさらに塩化メチ
レンで抽出し、有機抽出物を合せて乾燥（ＭｇＳＯ＜）
Ｌ、油状物質に濃縮した。表題化合物（０，６１ｇ。
Ｒ，＝０．２５）が上記油状物質のシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにより、塩化メチレン中の１〜３％酢
酸エチルを溶離溶媒として用い、固体物質として得られ
た。分析試料はエタノールですり砕くことにより得られ
た；ｍｐ、１６４゜５〜１６８℃。
元素分析：計算値（Ｃ３ｓＨ３ｏＮ○５１３ｒ−）：Ｃ
，６２，５０；　　　Ｈ，４，５０；Ｎ、　　２．０８
　　８ｒ、１１．８８測定値：Ｃ，６２゜１２；　　Ｈ
，４，４５；Ｎ、　　２．０８　　　Ｂｒ、　１０．７
５’ｔｌ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　、　　δ）　　：　
　３．３０（ｄｄ、１Ｎ、４．７Ｈｚ。
９．４）１ｚ）　　、３．４４（ｓ、　　６Ｈ）　　、
３゜７６（ｓ、３Ｈ）　　、３．９６（ｔ。
ＩＨ，９，７ｔｌｚ）、４．３４（ｄ、　　ＩＨ，４，
７）１ｚＬ　５．６９（ｄ、　　１Ｎ。
１０．１Ｈｚ）　　、５．９５（Ｓ、　　２）１）　　
、５．９８（ｄ、　　２Ｎ）　　、６．５７（ｓ。
ＩＨ）　　、６．９３（ｓ、　　ＬＨ）　　、７．０１
（ｓ、　　ＬＨ）　　、７．３９−７．１２（ｍ、　　
１０）１）。
ＩＲ（ＫＢｒ）、ｖ＋＋＋ａｘ　、ａｍ−’　：　　１
７５０　、１５９０゜１５０２．１４８３．１２４０．
１１３０゜実施例２２ ａ−［３ａα、４β、５ａ、１０ｂα１−３ａ。
４．５．１０ｂ−テトラヒドロ−３−ブロモ−５−（３
，４，５−トリメトキシフェニル）−１゜３−ジオキソ
口（６，７）ナフト（２，１−ｄ）インオキサゾール−
４−カルボン酸エチル（ＸＸＩ）ＣＲ３ ■ｂ ＯＣＲ。
ＸＸＩ トランス−オレフィン■ｂ　（Ｌ　００ｍｇ、　０．２
４１）の酢酸エチル（５ｍｊ２＞中の溶液に、ジブロモ
ホルムアルドキシム（１４８ｍｇ、　０．７３ｍＭ）、
次にＫＨＣＯ３（１４５ｍｇ、　１．４５ｍＭ）および
水（２滴）を加えた。反応混合物を室温で１８時間かく
はんした。薄層クロマトグラフィー（塩化メチレン−中
の５％酢酸エチル）により出発物質（Ｒ，＝０．７１＞
のすべてが消費され、Ｒ１′＝０．５７および０．９０
における新しい２つの新スポットが表われたことが示さ
れた。反応混合物を濾過し、固体沈澱を酢酸エチルで洗
浄、した。濾液を乾燥（ＭｇＳＯ，）　Ｌ、固体残留物
に濃縮した。所望生成物（Ｒｆ＝０．５７）はシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにより塩化メチレンおよび
塩化メチレン中の１０％酢酸エチルを溶離溶媒として用
い、無定形固体（８０ｍｇ）として得られた；　ｍｐ。
２０８〜２０９℃（分解）。表題化合物の分析試料は９
５％エタノールからの再結晶により得られた；ｍｐ、２
１２〜２１４℃（分解）。
元素分析：計算値（Ｃ２４Ｈ２４Ｎ　Ｏａ　Ｂｒ　）　
　：Ｃ，５３，９５；　　Ｈ，４，５３； Ｎ、　　２．６２ 測定値：Ｃ，５３，９５；　　Ｈ，４，４８；Ｎ、　　
２．５８ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＮ、　　、　　δ）　　：　　１．
０４（ｔ、　　３Ｈ，７゜２Ｈ２）　　、３．１２（ｔ
、　　ＩＨ，８，１Ｈｚ）、３．８０（ｓ、　　６Ｈ）
　　、３．８４（ｓ、　　３Ｈ）　　、４、０８−３．
９２（ｍ、　　３Ｈ）　、４．１７（ｄ、　　ＬＨ，８
，１Ｈｚ）　　、５．６２ｄ、　　ＩＨ，１０，１Ｈｚ
）、５．９７（ｓ、　　２１（＞　　、６．３１（ｓ、
　　２Ｈ）　　、６．３７（ｓ、　　ＬＨ）　　、６．
９５（ｓ、　　ＩＨ）　　。
ＩＲ（ＫＢｒ）、νｍａｘ　　、　ａｍ−’　：　　１
７３５　．１５８５．１４９８．１４８０．１２４５．
１１２０゜実施例２３ ａ−（３ａβ、４α、５α、１０ｂβ）−３ａ。
４．５．１０ｂ−テトラヒドロ−３−クロロ−５−（３
，４，５−）リメトキシフェニル）−１゜３−ジオキソ
口（６，７）ナフト（２，１−ｄ）インオキサゾール−
４−カルボン酸（Ｘｅ）ＯＣＮ　ｓ ｂ エステルＸｂ　（０，４１ｇ、　０．６１ｍＭ）のニト
ロメタン（１２ｍｌ）中の溶液に室温でｌＮ−１１ｃｊ
！にトロメタン中３．５　ｍ　Ｉｌ　）を加えた。溶液
を室温で３時間、および水浴温度で３０分間かくはんし
た。冷溶液を濾過すると表題化合物が白色結晶質固体（
１７５ｍｇ）として捕集された；　ｍｐ。
２３８、５℃。
元素分析：計算値（Ｃ２２Ｈ２ＯＮ　Ｏ８Ｃ１）　：Ｃ
，５７，２１；　　Ｈ，４，３６； Ｎ、　　３．０３ 測定値：　Ｃ，５７，１３；　　Ｈ，４，３９；Ｎ、　
　３．１８ ’）Ｉ　ＮＭＲ（Ｃ，ＤＣｊ！ａ　、δ）　：　３．２
４　（ｄｄ、　１）１．４．９Ｈｚ。
１１．０Ｈｚ）　、３．７４（ｓ、　６Ｈ）　、３．８
０（ｓ、　３Ｈ）　、３．８６（ｔ、　１）１．１０．
７Ｈｚ）　　、４．４２（ｄ、　ＩＨ，４，７Ｈｚ）　
　、５．７６（ｄ、　１）１．９．８Ｈｚ）、５．９８
（ｓ、　２）１）　、６．１２（ｓ、　２Ｈ）　、６、
５８　（ｓ、　ＩＨ）　、７．０２　（ｓ、　１）１）
。
ＩＲ（ＫＢｒ）、νｍａｘ　Ｓａｍ−’　：　２８００
−３１００．１７１５．１５２０．１４８５．１２３０
．１１２５．１０３５゜実施例２４ ｄｉ−［：３ａβ、４α、５α、１０ｂβ：］　−３ａ
。
４．５．１０ｂ−テトラヒドロ−３−ブロモ−５−（３
，４，５−トリメトキシフェニル）−１゜３−ジオキソ
口（６，７）ナフト（２，１−ｄ）インオキサゾール−
４−カルボン酸（Ｘｄ）Ｘ　ｂ　　　０ＣＲｓ ＱＣ）１３　　　　　Ｘｄ ｘスフルＸ　ｂ　（１３４ｍｇ、０．２ｍＭ）のトリフ
ルオロ酢酸１．３ｍβ中の冷（０℃）溶液を室温に温た
まらせた。２時間かくはんした後トリフルオロ酢酸を約
３５℃で減圧下に除去した。残留物に水を加えて濾過す
ると表題化合物が得られた。固体の一部をシリカゲルク
ロマトグラフィーにより、塩化メチレン中の１０％メタ
ノールを溶離溶媒として用いて精製し、表題化合物（４
２ｍｇ）が結晶質固体として得られた；ｍｐ、２２５〜
２２９℃。
実施例２５ 〃−〔１α、２α、３β、４β］−１，２，３゜４−テ
トラヒドロ−３−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（３，
４，５−）リメトキシフェニル）す○ＣＨ。
ｃ ＯＣＲ３ １ｇ クロロイソオキサゾリン酸Ｘｃ（２，００ｇ。
０．４３ｍＭ）のメタ／−ル（１００ｍＪ）中の懸濁液
にラネーニッケル（約０．５ｃｃ）を加え、懸濁液をパ
ー（Ｐａｒｒ　）装置で３．０　ｋｇ／ｃｆｆｌ　（４
２ｐｓｉ　）の水素圧下に４時間振とうした。酸化白金
（５０ｍｇ）を溶液に加え、水素化装置でさらに２．５
時間振とうを続けた。触媒をケイソウ土パッドに通して
濾過し、濾液を固体残留物（２ｇ）に濃縮した。固体残
留物の薄層クロマトグラフィー（塩化メチレン中の２０
％メタノール）により出発酸（Ｒｒ　”０、５３　）の
ほかにＲｒ　＝０．３０　（主）およびＲｒ＝０．０９
（少量）に２つの追加成分が示された。
Ｒｒ＝０．３．０における主成分は、シリカゲルカラム
クロマトグラフィーによりメタノール−塩化メチレン（
１：５）を溶離溶媒として用いて白色固体（０，９ｇ）
として分離された。メタノールから再結晶すると表題化
合物の分析試料が得られた；ｍり、２４５〜２４６．５
℃（分解）。
元素分析−計算値（Ｃ２□Ｈ２ＩＮ　０８）　：Ｃ，６
１，８２；　　Ｈ，４，９５； Ｎ、３．２８ 測定値：Ｃ，６１，６７；　　Ｈ，４，９４；Ｎ、　　
３．２７ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊ’３．　　δ）　　：　　３．３
５（ｄｄ、　　ＩＨ，３，４）１ｚ。
１２．４Ｈｚ’）　　、３．７Ｈｄｄ、　　ＩＨ，１２
，５Ｈｚ、　　５．８Ｈｚ）　　、３．７４（ｓ、　　
６）１）　　、３．７８　　（ｓ、　　３Ｈ）　　、４
．５５（ｄ、　　１）１．　５．７）Ｉｚ）、４．９８
（ｄ、　　ＬＨ，３，２Ｈｚ）、５．９４（ｍ、　　２
Ｈ）　　、６．１１（ｓ、　　２Ｈ）、６．４Ｈｓ、　
　１）１）　　、６．８６（ｓ、　　１ｔｌ）　　。
ＩＲ（ＫＢｒ）、νｍａｘ　ＳＣｍ−緊、　３４９０．
２９２０．２２４０．１７５０．１５９０．１５００．
１４８５．１２４０．１１３０．１０３５゜　　□ 実施例２６ 〃−〔１α、２α、３β、４β）−１，２，３゜４−テ
トラヒドロ−３−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（３，
４，５−トリメトキシフェニル）すＯＣＨ５ Ｘｃ ＯＣＨｓ １ｇ ラネーニッケル（約１．０ｃｃ）をクロロインオキサゾ
リン酸Ｘｃ　（１，４０ｇ、　３．２３ｍＭ）のメタノ
ール（２００ｍｆ）中の懸濁液に加え、懸濁液をバー装
置で３．５　ｋｇ／　ｃｎｆ　（５Ｑｐｓｉ→の初期水
素圧下１−２時間水素化した。触媒をケイソウ土に通し
て濾去し、溶媒を減圧下に蒸発させた。水溶液を６Ｎ−
ＨＣｌで酸性になし、塩化メチレン中の１０％メタノー
ルで抽出した。有機抽出物を合せて乾燥（ＭｇＳ０４）
　Ｉ、、濃縮すると表題化合物が無定形固体（０，８ｇ
、６０％）として得られ、その’ＨＮＭＲスペクトルは
実施例２５で生成された生成物に一致した。
実施例２７ ａ−〔１α、２α、３β、４β］−１，２，３゜４−テ
トラヒドロ−３−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（３，
４，５−）リメトキシフェニル）すＯＣＨ３ ａ ＣＨ３ Ｉｈ エステルＸａ（０，１０６ｇ、０．２ｍＭ）の、酢酸エ
チル中　水（２０ｒｒｌ）およびメタノール（５ｍｆ）
で飽和した懸濁液にホウ酸（３６ｍｇ、０．６ｍＭ）、
次にラネーニッケル（約０，１ｃｃ）を加えた。
懸濁液をパー装置中２．８　ｋｇ／　ｃ／　（４０ｐｓ
ｉ　　）で６時間水素化した。薄層クロマトグラフィー
（塩化メチレン中の５％酢酸エチル）により出発エステ
ルｘ　ａ　（Ｒｒ　＝　０．６．１　）のほかにＲｒ＝
０．１５に新成分が示された。触媒を濾去し、濾液を固
体残留物に濃縮した。この残留物の、塩化メチレン中の
５％および１０％酢酸エチルを溶離溶媒として用いたシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにより表題化合物（
Ｒ，＝０．１５）が無定形固体（５４■）として得られ
た。９５％エタノールから再結晶すると表題化合物が得
られた；ｍｐ、　２１５〜２１６℃。
元素分析：計算値（Ｃ２４ＨｚｓＮ○８）：Ｃ，６３，
２９；　　Ｈ，５，５３； Ｎ、　　３．０８ 測定値：Ｃ，６３，１６；　　Ｈ，５，５９；Ｎ、　　
３．０２ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　、　　δ）　　：　　１．１
７（ｔ、　　３Ｈ，７，３Ｈｚ）　　、２．６２（ｄ、
　　ＩＬ　　４．４Ｈｚ）、３．４４（ｄｄ、　　ＬＨ
，３，３）ｆｚ、１２．４Ｈｚ）　　、３．７４（ｍ、
　　１８）　　、３．７４（ｓ、　　６Ｈ）　　、３．
８０　　（ｓ。
３Ｈ）　　、４．０６（ｑ、　　２Ｈ，７，１Ｈｚ）、
４．５３　（ｄ、　　ＩＨ，５，９Ｈｚ）、５、．０７
（ｔ、ＩＨ，３，８Ｈｚ）、５．９７（ｄｄ、２Ｈ）、
６．０３（ｓ、２Ｈ）　　、６．４２（ｓ、　　ＬＨ）
　　、６．８５（ｓ、　　ＩＨ）　　。
ＩＲ（ＫＢｒ）、ｖ＋ｒ＋ａｘ　　、ａｍ−’　　：　
　３５６０　．２２４５．１７２５．１５９０．１２３
５．１１２８゜実施例２８ ａ−〔１α、２α、３β、４β）−１，２，３゜４−テ
トラヒドロ−３−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（３，
４，５−）リメトキシフェニル）す′Ａａ　　　　　　
　　　　　（ＪＬ：Ｆ１３Ｃｌｌ３ ＸＩｈ エステルＸａ（６４ｍｇ、０．１２ｍＭ）の乾燥ベンゼ
ン５ｍｌ中の溶液を窒素雰囲気下に水素トリブチルスズ
（０，１２ｍ　Ｉｔ、　０．４５ｍＭ）および２．２′
−アゾビスイソズチロニトリル（２■）で処理した。混
合物を還流温度で６時間加熱し、次いで室温で一夜かく
はんした。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにより塩化メチレン中
の５％および１５％酢酸エチルを溶離溶媒として用いて
精製した。適当な画分を合せて減圧下に濃縮すると表題
化合物が得られ、その’ＨＮＭＲスペクトルは実施例２
７で生成された生成物に一致した。
実施例２９ 濯−〔１α、２α、３β、４β］−１，２，３゜４°−
テトラヒドロ−３−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（３
，４，５−トリメトキシフェニル）ナフタレン−２−カ
ルボン酸エチル（ＸＩｈ）ＯＣＨ３ ａ ＣＨ３ ｈ エステルＸａ（１０６ｍｇ、０．２ｍＭ）の９０％水性
メタノール中、濃ＨＣ１０，０８ｍ　Ｉｔおよび１０％
Ｐｄ／Ｃ１０ｍｇ（水中５５重量％）を含む懸濁液を１
気圧の水素圧下に２４時間水素化し、次いで５日間放置
した。触媒をケイソウ土に通して濾去し、溶液を飽和Ｎ
ａｔｌＣＯ３溶液で約ｐＨ７に中和した後溶媒を減圧下
に蒸発させた。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにより塩化メチレン中の２０％酢酸エチルを溶
離溶媒として用いて精製すると表題化合物４０■が得ら
れ、それは実施例２７で生成された生成物に一致した。
実施例３０ 〃−〔１α、２α、３β、４β）−１，２，３゜４−テ
トラヒドロ−３−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（３，
４，５−トリメトキシフェニル）ナフタレン−２−カル
ボン酸（ＸＩｇ） ＯＣＨｓ ｃ ＣＨ３ １ｇ クロロイソオキサゾリン酸Ｘｃ　（９２ｍｇ、　０．２
ｍＭ）の溶媒（メタノール３６ｍＩ２、塩化メチレンｌ
Ｑｍｊ２および水４ｍｌを含む）５０ｍｌ中の溶液にホ
ウ化ニッケル３０■を加え、混合物をパー装置で２．８
　ｋｇ／ｃｎｆ　（４０ｐｓｉ　　）の初期水素圧下に
１６時間水素化した。触媒をケイソウ土に通して濾去し
、溶媒を減圧下に蒸発させると表題化合物９０■が得ら
れ、それは実施例２５で生成された生成物に一致した。
実施例３１ ａ−〔１α、　２α、　３β、　４β）−１，２，３゜
４−テトラヒドロ−３−アミノメチル−４−ヒドロキシ
−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ナフタレ
ン−２−カルボン酸（ＸＩｉ）ＸＩ、ｇ　　　　　０Ｃ
Ｈ３ Ｘｌｉ　　　　０ＣＨａ ｔ＝）’ｏキシニトリルＸ　Ｉ　ｇ　（０，５０ｇ、　
１．２ｍＭ）の乾燥テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中
の溶液を窒素下に０℃で水素化アルミニウムリチウム（
０，１６ｇ、　４．２ｍＭ）のテトラヒドロフラン（２
０ｍｌ）中のかくはん懸濁液に加えた。室温で１６時間
後、過剰の水素化アルミニウムリチウムを、順次水（０
，１６ｍｊ２）、１５％水酸化ナトリウム溶液（０，１
６ｍｊ７）および水（０，４８ｍＪ）を添加することに
より分解した。沈澱を濾去し、テトラヒドロフランを減
圧下に除去した。水溶液を０、ＩＮ−Ｈ（ｌでｐＨ６に
酸性にし、塩化メチレンで抽出した。抽出物を合せて乾
燥（ＭｇＳＯ＜　）　シ、濃縮すると表題化合物（０，
１２ｇ、２４％）が得られた。この試料の一部をメタノ
ール−塩化メチレン（１：４）に溶解し、シリカの固相
抽出カートリッジに加えた。カラムをメタノール（４ｍ
ｊ２）で洗浄し、アミノ酸をメタノール（２ｍｌ中の１
０％酢酸で溶離した。溶媒を蒸発させ、生じた固体を高
真空で７８℃で乾燥すると表題化合物が酢酸塩として得
られた。
元素分析：計算値（Ｃ７２ｔ１２ＪＯｓＣＨｓＣＯＯＨ
＝ＬＤ　）　：Ｃ，５６，５７；　　　Ｈ，６，１３；
Ｎ、２．７５ 測定値：Ｃ，５６，８５；　　Ｈ，６，２８；’　　Ｎ
、　　２．６８ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｆ＊　　、　　δ）　　：　　６．
８４（ｓ、　　ＩＨ）　、６．３２（ｓ、　　ＬＨ）　
　、６．０５　　（ｓ、　　２１（）　　、５．８８（
ｄ、　　２ｔｌ）　　、４．８６（ｂｐ、　　ＬＨ）　
、４．１０　　（ｂｐ、　　ＩＨ）、３．７９　　（ｓ
、　　３ｆｌ）、３．７３（ｓ、　　６Ｈ）　　、３．
２６　　（ｂｐ、　　２ＨＬ　３．１３（ｍ、　　ＬＨ
）　　、２．６０（ｍ、　　ＩＨ）　　、２．３０　　
（ｍ、　　ＬＨ）　　。
実施例３２ Ｘｃ　　　　　○’ＣＨ３ ■ クロロインオキサゾリン酸Ｘｃ（２００ｍｇ。
（１４３ｍＭ）のＣＨ，０１（／Ｈ，０／ＣＨ，Ｃ１２
（７：　１　：３）１００ｒｒ＋ｊｌ！中の溶液にホウ
化ニッケル（６０ｍｇ、　０．８６ｍＭ　）を加え懸濁
液をパー装置中で２．８ｋｇ／ｃＩ１１（４０ｐｓｌ）
の水素圧で１８時間水素化した。酸化白金（２００ｍｇ
、０．８８ｍＭ）を溶液に加え、懸濁液を２．８ｋｇ／
ｃｄ（４，８ｐｓｉ）でさらに２時間水素化した。薄層
クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ　２中の５％ＭｅＯＨ
）により出発酸（Ｒ，＝０．４８）が消滅し、高極性成
分（Ｒ，＝０．０７）の出現が示された。触媒をケイソ
ウ土バットで濾去し、濾液をシロップ状物質に濃縮した
。シロップ状物質を５０％酢酸（７ｍｊｉりに溶解し、
生じた溶液に水（８ｍｊ２）中の亜硝酸ナトリウム（２
００ｍｇ、２．９ｍＭ）を加えた。溶液を室温で４時間
かくはんした後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍ
ｌ）を注意深く加え、反応溶液を塩化メチレン（５×３
０ｍｊりで抽出した。有機抽出物を合せて乾燥（Ｎａ２
Ｓ０４）シ、濾過し、濃縮すると表題化合物が淡黄色固
体（８４ｍｇ）として得られ、それは薄層クロマトグラ
フィーで均質であった。
’ＨＮＭＲ（Ｉｌｌ；ＤＣＩｓ　　、　δ）　　：　２
．８６（ｍ、　ＩＨ）、３．２９（ｄｄ、　ＬＨ，５，
１ｆｌｚ、　１４．１　Ｈｚ）、３．７５（ｓ、　６）
１）　　、３．８１（ｓ、　３Ｈ）　、４．３８　（ｍ
、　２Ｍ）、４．６３（ｄ、　ＬＨ，５，１Ｈｚ）、４
．８８（ｔ、　ＩＨ，３，４Ｈｚ）、６．００（ｄ、　
２Ｈ）　　、６．２９（ｓ、　２Ｈ）６．５６（ｓ、　
ＩＩ（）　　、６．８９（Ｓ、　ＩＨ）。
上記スペクトルデータはジャーナル・オブ・メデシナル
・ケミストリー（ＪｏＭｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　　）、２
２．２１５　（１９７９）に報告されたエピポドフィロ
トキシンに対するデータに一致する。
実施例３３ ０ＣＨ。
ｇ ＣＨ３ ■ ヒドロキシニトリルＸＩｇ　（０，２５ｇ、０．５９ｍ
Ｍ）の乾燥テトラヒドロフラン（７ｍｌ）中の溶液を窒
素下に水素アルミニウムリチウム（０，０８ｇ、２ｍＭ
）のテトラヒドロフラン（２０ｍｊ２）中の冷溶液に加
えた。反応混合物を１６時間室温でかくはんした。反応
は１　：　１　（Ｖ／Ｖ）の水中酢酸（１０ｍｊ’）の
添加により終らせ、テトラヒドロフランを減圧下に除去
した。亜硝酸ナトリウム（２００ｍｇ、２．９ｍＭ）の
水（１ｍ　Ｉｔ　）中の溶液を残留物に加え、室温で１
時間かくはんした。飽和ＮａＨＣＯｓ水溶液を加えて酸
溶液を中和し、次いで混合物を塩化メチレンで抽出した
。有機抽出物を合せて乾燥（ＭｇＳＯ＜　　）　シ、エ
ピポドフィロトキシン（丁）（０，２１ｇ、８７％）が
淡褐色あわ状物質として得られ、’ＨＮＭＲスペクトル
は実施例３２で製造されたエピポドフィロトキシンに一
致した。
実施例３４ 実施例１．２．１０．１１．１７．２０．２３および３
２の一般手順を実施例１に用いた出発物〔式中 化合物　　Ｒ’　　　　Ｒ２Ｒ’　　　　Ｒ’　　　　
Ｒ６ＸＸｌＩｂ　　　Ｈ０ＣＨ３ＨＣＨ３ＨＸＸＩＩｃ
　　　ＨＯＣＨ３０Ｃ’Ｈ，Ｃｌ１３ＨＸＸＩＩｄ　　
　ＯＣＨ，０ＣＨ３ＨＣＨ，ＨＸＸＩｉｅ　　　０ＣＨ
３０ＣＨ３０ＣＨ３ＣＨ３ＨＸＸ１．Ｉｆ　　　　−０
ＣＨ２０−０ＣＨ３Ｃ）Ｉ、　　　ＨＸＸＩＩｇ　　　
ＯＣＨ３ＨＨＣＨ３Ｈ（これらはシンセシス（Ｓｙｎｔ
ｈｅｓｉｓ　　）　、６４７〜６５０　（１９８０）に
記載された一般手順により製造される） である〕 の化合物等モル量によりそれぞれ置換して、順次繰返す
と、それにより式 〔式中 化合物　　Ｒ’　　　　Ｒ２Ｒ’　　　　Ｒ５Ｒ６Ｘ１
ｌｂ　　　ＨＯＣＬ　　　ＨＣＨ，ＨＸｌｌｃ　　　Ｈ
ＤＣＨｚ　　　ＯＣＨ３ＣＨ３ＨＸＩＩｄ　　　０ＣＨ
３０ＣＨ３ＨＣＨ３ＨＸＩｌｅ　　　ＯＣＨ３’　　［
ＩＣｌ−＋３　　０ＣＨ３ＣＨ，、ＨＸｌｌｆ　　　　
−０ＣＨ２０−ＱＣ）Ｉ３ＣＨ，ＨＸｌｌｇ　　　０Ｃ
Ｈ３ＨＩｔ　　　　　ＣＨ，Ｈである〕 の化合物がそれぞれ生成される。
実施例３５ ＤＬ−（１α、２α、３β、４β：］−１，２，３゜４
−テトラヒドロ−３−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（
３，４，５−）リメトキシフェニル）ナフタレン−２−
カルボン酸（ＸＩｇ） ＣＨ３ ｄ ＯＣＨ３ Ｘ１ｇ 固体ブロモイソオキサゾリン酸Ｘｄ（１６０■、０．３
１６ｍＭ）および乾燥水素化ナトリウム（３９，２ｍｇ
、　１．２２ｍＭ）の窒素下の混合物に乾燥テトラヒド
ロフラン（８ｍｎ）を加えた。生じた懸濁液を室温で１
０分間、６０℃で２分間かくはんし、−７８℃に冷却し
た。次いでｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１゜６Ｍ、
０．２２ｍｆ、０．３５ｍＭ）を注入器により１分間に
わたって徐々に加えると初めに赤色溶液が生じ、それは
添加が終った後黄色になる。混合物を一７８℃で５分間
かくはんした。
冷浴を除き、内容物を３〜５分間：こわたり０℃ｌこ温
ため、次いで０℃で３分間かくはんした。再び一７８℃
に冷却した後反応混合物を６％水水性塩イアアンモニウ
ム５０ｍｌ、５％塩酸（２０ｍｆ）および酢酸エチル（
４０ｍ！りの混合物に注加した。有機相を水（３Ｑｍｊ
２）およびブライン（３０ｍｊりで洗浄し、乾燥（Ｍｇ
ＳＯ４）　した。回転蒸発し、次にシリカゲル（ＥｔＯ
Ａｃ中５〜１５％ＣＨ５ＤＨ）でフラッシュクロマトグ
ラフィー１こかけると表題化合物（１２４ｍｇ）が得ら
れ、その’　ｌ（ＮＭＲスペクトルデータは実施例２５
に報告したものに一致した。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 Ｒ＾１およびＲ＾２はそれぞれ独立に水素または（低級
    ）アルコキシであるか、あるいはＲ＾１とＲ＾２とは一
    緒にしてメチレンジオキシであり、 Ｒ＾３は水素またはカルボキシル保護基であり、 Ｒ＾４およびＲ＾６はそれぞれ独立に水素または（低級
    ）アルコキシであり、 Ｒ＾５は水素またはフェノール保護基である〕の化合物
    またはその酸付加塩。 （２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼VIIIａ （式中、Ｒ＾３は水素またはカルボキシル保護基であり
    、Ｒ＾５は水素またはフェノール保護基である） を有する、特許請求の範囲第（１）項記載の化合物また
    はその酸付加塩。 （３）Ｒ＾３が水素、（低級）アルキル、フェニル（低
    級）アルキル、環置換フェニル（低級）アルキルまたは
    ジフェニルメチルであり、Ｒ＾５が水素、（低級）アル
    キル、フェニル（低級）アルキル、環置換フェニル（低
    級）アルキル、ベンジルオキシカルボニルまたは２，２
    ，２−トリクロロエトキシカルボニルであり、Ｒ＾３お
    よびＲ＾５のフェニル環は（低級）アルキル、ハロゲン
    、（低級）アルコキシおよびトリフルオロメチルから独
    立に選ばれる１個または２個の置換基を含むことができ
    る、特許請求の範囲第（２）項記載の化合物またはその
    酸付加塩。 （４）Ｒ＾３がジフェニルメチルであり、Ｒ＾５がメチ
    ルである、特許請求の範囲第（３）項記載の化合物。 （５）式IXａ ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾３は水素またはカルボキシル保護基であり
    、Ｒ＾５は水素またはフェノール保護基である） を有する、特許請求の範囲第（１）項記載の化合物また
    はその酸付加塩。 （６）Ｒ＾３が水素、（低級）アルキル、フェニル（低
    級）アルキル、環置換フェニル（低級）アルキルまたは
    ジフェニルメチルであり、Ｒ＾５が水素、（低級）アル
    キル、フェニル（低級）アルキル、環置換フェニル（低
    級）アルキル、ベンジルオキシカルボニルまたは２，２
    ，２−トリクロロエトキシカルボニルであり、Ｒ＾３お
    よびＲ＾５のフェニル環は（低級）アルキル、ハロゲン
    、（低級）アルコキシおよびトリフルオロメチルから独
    立に選ばれる１個または２個の置換基を含むことができ
    る、特許請求の範囲第（５）項記載の化合物またはその
    酸付加塩。 （７）Ｒ＾３がジフェニルメチルであり、Ｒ＾５がメチ
    ルである、特許請求の範囲第（６）項記載の化合物。 （８）式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ 〔式中、 Ｒ＾１およびＲ＾２はそれぞれ独立に水素または（低級
    ）アルコキシであるか、あるいはＲ＾１とＲ＾２とは一
    緒にしてメチレンジオキシであり、 Ｒ＾３は水素またはカルボキシル保護基であり、 Ｒ＾４およびＲ＾６はそれぞれ独立に水素または（低級
    ）アルコキシであり、 Ｒ＾５は水素またはフェノール保護基であり、Ｒ＾７は
    水素、ハロゲン、（低級）アルコキシカルボニル、カル
    ボキシル、シアノ、トリメチルシリル、フェニルスルホ
    ニルまたはフェノキシカルボニルであってＲ＾７のフェ
    ニル環は（低級）アルキル、ハロゲン、（低級）アルコ
    キシおよびトリフルオロメチルから独立に選ばれる１個
    または２個の置換基を含むことができる〕 の化合物またはその酸付加塩。 （９）式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｘａ 〔式中、 Ｒ＾３は水素またはカルボキシル保護基であり、 Ｒ＾５は水素またはフェノール保護基であり、Ｒ＾７は
    水素、ハロゲン、（低級）アルコキシカルボニル、カル
    ボキシル、シアノ、トリメチルシリル、フェニルスルホ
    ニルまたはフェノキシカルボニルであってＲ＾７のフェ
    ニル環は（低級）アルキル、ハロゲン、（低級）アルコ
    キシおよびトリフルオロメチルから独立に選ばれる１個
    または２個の置換基を含むことができる〕 を有する、特許請求の範囲第（８）項記載の化合物およ
    びその酸付加塩。 （１０）Ｒ＾３が水素、（低級）アルキル、フェニル（
    低級）アルキル、環置換フェニル（低級）アルキルまた
    はジフェニルメチルであり、Ｒ＾５が水素、（低級）ア
    ルキル、フェニル（低級）アルキル、環置換フェニル（
    低級）アルキル、ベンジルオキシカルボニルまたは２，
    ２，２−トリクロロエトキシカルボニルであり、Ｒ＾７
    はハロゲン、（低級）アルコキシカルボニル、トリメチ
    ルシリル、フェニルスルホニルまたはフェノキシカルボ
    ニルであってＲ＾３、Ｒ＾５およびＲ＾７のフェニル環
    は（低級）アルキル、ハロゲン、（低級）アルコキシお
    よびトリフルオロメチルから独立に選ばれる１個または
    ２個の置換基を含むことができる、特許請求の範囲第（
    ９）項記載の化合物またはその酸付加塩。 （１１）Ｒ＾３がジフェニルメチルであり、Ｒ＾５がメ
    チルであり、Ｒ＾７が臭素である、特許請求の範囲第（
    １０）項記載の化合物。 （１２）Ｒ＾３が水素であり、Ｒ＾５がメチルであり、
    Ｒ＾７が塩素である、特許請求の範囲第（１０）項記載
    の化合物またはその酸付加塩。 （１３）Ｒ＾３がエチルであり、Ｒ＾５がメチルであり
    、Ｒ＾７が臭素である、特許請求の範囲第（１０）項記
    載の化合物。 （１４）Ｒ＾３が水素であり、Ｒ＾５がメチルであり、
    Ｒ＾７が臭素である、特許請求の範囲第（１０）項記載
    の化合物またはその酸付加塩。 （１５）式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ I 〔式中、 Ｒ＾１およびＲ＾２はそれぞれ独立に水素または（低級
    ）アルコキシであるか、あるいはＲ＾１とＲ＾２とは一
    緒にしてメチレンジオキシであり、 Ｒ＾３は水素またはカルボキシル保護基であり、 Ｒ＾４およびＲ＾６はそれぞれ独立に水素または（低級
    ）アルコキシであり、 Ｒ＾５は水素またはフェノール保護基でありＲ＾８はシ
    アノ、アミノメチル、ホルミルまたはカルバモイルであ
    る〕 の化合物またはその塩。 （１６）式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ I ａ （式中、Ｒ＾３は水素またはカルボキシル保護基であり
    、Ｒ＾５は水素またはフェノール保護基である） を有する、特許請求の範囲第（１５）項記載の化合物ま
    たはその酸付加塩。 （１７）Ｒ＾３が水素、（低級）アルキル、フェニル（
    低級）アルキル、環置換フェニル（低級）アルキルまた
    はジフェニルメチルであり、Ｒ＾５が水素、（低級）ア
    ルキル、フェニル（低級）アルキル、環置換フェニル（
    低級）アルキル、ベンジルオキシカルボニルまたは２，
    ２，２−トリクロロエトキシカルボニルであってＲ＾３
    およびＲ＾５のフェニル環は（低級）アルキル、ハロゲ
    ン、（低級）アルコキシおよびトリフルオロメチルから
    独立に選ばれる１個または２個の置換基を含むことがで
    きる、特許請求の範囲第（１６）項記載の化合物または
    その酸付加塩。 （１８）Ｒ＾３がジフェニルメチルであり、Ｒ＾５がメ
    チルである、特許請求の範囲第（１７）項記載の化合物
    。 （１９）Ｒ＾３がエチルであり、Ｒ＾５がメチルである
    、特許請求の範囲第（１７）項記載の化合物。 （２０）Ｒ＾３が水素であり、Ｒ＾５がメチルである、
    特許請求の範囲第（１７）項記載の化合物またはその酸
    付加塩。 （２１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ I ｂ （式中、Ｒ＾３は水素またはカルボキシル保護基であり
    、Ｒ＾５は水素またはフェノール保護基である） を有する、特許請求の範囲第（１５）項記載の化合物ま
    たはその塩。 （２２）Ｒ＾３が水素、（低級）アルキル、フェニル（
    低級）アルキル、環置換フェニル（低級）アルキルまた
    はジフェニルメチルであり、Ｒ＾５が水素、（低級）ア
    ルキル、フェニル（低級）アルキル、環置換フェニル（
    低級）アルキル、ベンジルオキシカルボニルまたは２，
    ２，２−トリクロロエトキシカルボニルであってＲ＾３
    およびＲ＾５のフェニル環は（低級）アルキル、ハロゲ
    ン、（低級）アルコキシおよびトリフルオロメチルから
    独立に選ばれる１個または２個の置換基を含むことがで
    きる、特許請求の範囲第（２１）項記載の化合物または
    その塩。 （２３）Ｒ＾３が水素であり、Ｒ＾５がメチルである、
    特許請求の範囲第（２２）項記載の化合物またはその塩
    。 （２４）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＸIV 〔式中、 Ｒ＾１およびＲ＾２はそれぞれ独立に水素または（低級
    ）アルコキシであるか、あるいはＲ＾１とＲ＾２とは一
    緒にしてメチレンジオキシであり、 Ｒ＾３は水素またはカルボキシル保護基であり、 Ｒ＾４およびＲ＾６はそれぞれ独立に水素または（低級
    ）アルコキシであり、 Ｒ＾５は水素またはフェノール保護基であり、Ｒ＾９は
    、場合によりフッ素、塩素および臭素から選ばれる１個
    またはより以上のハロゲン原子により置換されたフェニ
    ルまたは（低級）アルキルである〕 の化合物。 （２５）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＸIVａ 〔式中、 Ｒ＾３は水素またはカルボキシル保護基であり、 Ｒ＾５は水素またはフェノール保護基であり、Ｒ＾９は
    、場合によりフッ素、塩素または臭素から選ばれる１個
    またはより以上のハロゲン原子により置換されたフェニ
    ルまたは（低級）アルキルである〕 を有する、特許請求の範囲第（２４）項記載の化合物。 （２６）Ｒ＾３がジフェニルメチルであり、Ｒ＾５がメ
    チルであり、Ｒ＾９がメチルである、特許請求の範囲第
    （２５）項記載の化合物。 （２７）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＸVI 〔式中、 Ｒ＾１およびＲ＾２はそれぞれ独立に水素または（低級
    ）アルコキシであるか、あるいはＲ＾１とＲ＾２とは一
    緒にしてメチレンジオキシであり、 Ｒ＾３は水素またはカルボキシル保護基であり、 Ｒ＾４およびＲ＾６はそれぞれ独立に水素または（低級
    ）アルコキシであり、 Ｒ＾５は水素またはフェノール保護基である〕の化合物
    またはその酸付加塩。 （２８）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＸVIａ （式中、Ｒ＾３は水素またはカルボキシル保護基であり
    、Ｒ＾５は水素またはフェノール保護基である〕 を有する、特許請求の範囲第（２７）項記載の化合物ま
    たはその酸付加塩。 （２９）Ｒ＾３が水素、（低級）アルキル、フェニル（
    低級）アルキル、環置換フェニル（低級）アルキルまた
    はジフェニルメチルであり、Ｒ＾５が水素、（低級）ア
    ルキル、フェニル（低級）アルキル、環置換フェニル（
    低級）アルキル、ベンジルオキシカルボニルまたは２，
    ２，２−トリクロロエトキシカルボニルであってＲ＾３
    およびＲ＾５のフェニル環は（低級）アルキル、ハロゲ
    ン、（低級）アルコキシおよびトリフルオロメチルから
    独立に選ばれる１個または２個の置換基を含むことがで
    きる、特許請求の範囲第（２８）項記載の化合物または
    その酸付加塩。 （３０）Ｒ＾３がエチルであり、Ｒ＾５がメチルである
    、特許請求の範囲第（２９）項記載の化合物。 （３１）Ｒ＾３がジフェニルメチルであり、Ｒ＾５がメ
    チルである、特許請求の範囲第（２９）項記載の化合物
    。 （３２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＸII 〔式中、Ｒ＾１およびＲ＾２はそれぞれ独立に水素また
    は（低級）アルコキシであるか、あるいはＲ＾１とＲ＾
    ２とは一緒にしてメチレンジオキシであり、Ｒ＾４およ
    びＲ＾６はそれぞれ独立に水素または（低級）アルコキ
    シであり、Ｒ＾５は水素またはフェノール保護基である
    〕 の化合物、またはその製剤に許容される付加塩の製造方
    法であって、 （ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾４、Ｒ＾５およびＲ＾６
    は前に規定したとおりであり、Ｒ＾３は水素またはカル
    ボキシル保護基であり、Ｒ＾７は水素、ハロゲン、（低
    級）アルコキシカルボニル、カルボキシル、シアノ、ト
    リメチルシリル、フェニルスルホニルまたはフェノキシ
    カルボニルであってＲ＾７のフェニル環は（低級）アル
    キル、ハロゲン、（低級）アルコキシおよびトリフルオ
    ロメチルから独立に選ばれる１個または２個の置換基を
    含むことができる〕 のイソオキサゾール環を開裂して式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ I ｃ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およ
    びＲ＾６は前に規定したとおりである） の化合物を生成させる工程、 （ｂ）式Ｘ I ｃのニトリルを選択的に還元して式▲数
    式、化学式、表等があります▼Ｘ I ｄ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およ
    びＲ＾６は前に規定したとおりである） の化合物またはその塩を生成させ、Ｒ＾３がカルボキシ
    ル保護基であれば前記カルボキシル保護基を除去してＲ
    ＾３が水素である式Ｘ I ｄの化合物を生成させる工程
    、および （ｃ）式Ｘ I ｄの化合物を、アミノ基をジアゾ化し次
    にラクトン化することにより環化して式▲数式、化学式
    、表等があります▼ＸII （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾４、Ｒ＾５およびＲ＾６
    は前に規定したとおりである） の化合物を生成させる工程、 を含む方法。 （３３）さらに、式 ▲数式、化学式、表等があります▼IX （式中、Ｒ＾３は水素またはカルボキシル保護基であり
    、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾４、Ｒ＾５およびＲ＾６は特許
    請求の範囲第（３２）項に規定したとおりである） のシス−オレフィンを、式 Ｒ＾７−Ｃ＝Ｎ＾■−Ｏ＾■ＸＸ 〔式中、Ｒ＾７は水素、ハロゲン、（低級）アルコキシ
    カルボニル、カルボキシル、シアノ、トリメチルシリル
    、フェニルスルホニルまたはフェノキシカルボニルであ
    って、Ｒ＾７のフェニル環は（低級）アルキル、ハロゲ
    ン、 （低級）アルコキシおよびトリフルオロメチルから独立
    に選ばれる１個または２個の置換基を含むことができる
    〕 のニトリルオキシドと、不活性溶媒中で反応させ、式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ
    ＾６およびＲ＾７は前に規定したとおりである）のイソ
    オキサゾールを生成させる工程を含む、特許請求の範囲
    第（３２）項記載の式ＸIIの化合物の製造方法。 （３４）式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ 〔式中、 Ｒ＾１およびＲ＾２はそれぞれ独立に水素または（低級
    ）アルコキシであるか、あるいはＲ＾１とＲ＾２とは一
    緒にしてメチレンジオキシであり、 Ｒ＾３は水素またはカルボキシル保護基であり、 Ｒ＾４およびＲ＾６はそれぞれ独立に水素または（低級
    ）アルコキシであり、 Ｒ＾５は水素またはフェノール保護基であり、Ｒ＾７は
    水素、ハロゲン、（低級）アルコキシカルボニル、カル
    ボキシル、シアノ、トリメチルシリル、フェニルスルホ
    ニルまたはフェノキシカルボニルであってＲ＾７のフェ
    ニル環は（低級）アルキル、ハロゲン、（低級）アルコ
    キシおよびトリフルオロメチルから独立に選ばれる１個
    または２個の置換基を含むことができる〕 の化合物の製造方法であって、式 ▲数式、化学式、表等があります▼IX （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およ
    びＲ＾６は前に規定したとおりである） のシス−オレフィンを、式 Ｒ＾７−Ｃ＝Ｎ＾■−Ｏ＾■ＸＸ （式中、Ｒ＾７は前に規定したとおりである）のニトリ
    ルオキシドと、不活性の水性または有機溶媒あるいは混
    合水性−有機溶媒中、約−２０℃〜溶媒還流温度で反応
    させて、前記式Ｘの化合物を立体選択的に生成させ、場
    合により、Ｒ＾３がカルボキシル保護基である前記式Ｘ
    の化合物を立体選択的に脱保護して式▲数式、化学式、
    表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６およ
    びＲ＾７は前に規定したとおりである） の化合物を生成させる工程を含む方法。 （３５）式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ I ｃ 〔式中、 Ｒ＾１およびＲ＾２はそれぞれ独立に水素または（低級
    ）アルコキシであるか、あるいはＲ＾１とＲ＾２とは一
    緒にしてメチレンジオキシであり、 Ｒ＾３は水素またはカルボキシル保護基であり、 Ｒ＾４およびＲ＾６はそれぞれ独立に水素または（低級
    ）アルコキシであり、 Ｒ＾５は水素またはフェノール保護基である〕の化合物
    またはその付加塩の製造方法であって、式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ （式中、Ｒ＾７はハロゲンであり、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ
    ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およびＲ＾６は前に規定したとお
    りである） のイソオキサゾール環を選択的還元により開裂して前記
    式Ｘ I ｃの化合物を生成させる工程を含む方法。 （３５）式 ▲数式、化学式、表等があります▼VI 〔式中、 Ｒ＾１およびＲ＾２はそれぞれ独立に水素または（低級
    ）アルコキシであるか、あるいはＲ＾１とＲ＾２とは一
    緒にしてメチレンジオキシであり、 Ｒ＾３は水素またはカルボキシル保護基であり、 Ｒ＾４およびＲ＾６はそれぞれ独立に水素または（低級
    ）アルコキシであり、 Ｒ＾５は水素またはフェノール保護基である〕の化合物
    の製造方法であって、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＸIII （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およ
    びＲ＾６は前に規定したとおりである） のシクロプロプル化合物を、ルイス酸少くとも０．５当
    量および式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾９は、場合によりフッ素、塩素および臭素
    から選ばれる１個またはより以上のハロゲン原子により
    置換されたフェニルまたは（低級）アルキルである〕 の酸無水物少くとも触媒量で、不活性溶媒中で式 ▲数式、化学式、表等があります▼VI （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およ
    びＲ＾６は前に規定したとおりである） のトランス−アリールテトラロンが実質的に生成するま
    で処理することにより環化する工程を含む方法。 （３７）前記ルイス酸の量が約１当量であり、前記酸無
    水物の量が約１〜２当量である、特許請求の範囲第（３
    ６）項記載の式VIの化合物の製造方法。 （３８）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 Ｒ＾１およびＲ＾２はそれぞれ独立に水素または（低級
    ）アルコキシであるか、あるいはＲ＾１とＲ＾２とは一
    緒にしてメチレンジオキシであり、 Ｒ＾３は水素またはカルボキシル保護基であり、 Ｒ＾４およびＲ＾６はそれぞれ独立に水素または（低級
    ）アルコキシであり、 Ｒ＾５は水素またはフェノール保護基である〕の化合物
    の製造方法であって、 （ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼VII （式中、Ｒ＾３はカルボキシル保護基であり、Ｒ＾５は
    フェノール保護基であり、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾４およ
    びＲ＾６は前に規定したとおりである） のアルコールを、酸の存在下に脱水して式 ▲数式、化学式、表等があります▼VIII （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およ
    びＲ＾６は前に規定したとおりである） のトランス−オレフィンを生成させる工程、およびシス
    −オレフィンを望むときには （ｂ）式VIIIのトランス−オレフィンを低温において不
    活性有機溶媒中で強塩基で処理し、次に酸でクエンチす
    ることによりエピマー化して式 ▲数式、化学式、表等があります▼IX （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およ
    びＲ＾６は前に規定したとおりである） のシス−オレフィンを生成させ、場合により選択的に脱
    保護してＲ＾３が水素であり、Ｒ＾５がフェノール保護
    基であるか、またはＲ＾５が水素でありＲ＾３がカルボ
    キシル保護基である式IXの化合物を生成させる工程、 を含む方法。 （３９）式ＸVI ▲数式、化学式、表等があります▼ＸVI 〔式中、Ｒ＾１およびＲ＾２はそれぞれ独立に水素また
    は（低級）アルコキシであるか、あるいはＲ＾１とＲ＾
    ２とは一緒にしてメチレンジオキシであり、Ｒ＾３は水
    素またはカルボキシル保護基であり、Ｒ＾４およびＲ＾
    ６はそれぞれ独立に水素または（低級）アルコキシであ
    り、Ｒ＾５は水素またはフェノール保護基である〕 のシス−オレフィンを製造する方法であって、式VI ▲数式、化学式、表等があります▼VI （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およ
    びＲ＾６は前に規定したとおりである） のトランス−アリールテトラロンをエノラートクエンチ
    ングによりエピマー化して式ＸVIのシス−アリールテト
    ラロンを製造する方法。 （４０）式ＸIV ▲数式、化学式、表等があります▼ＸIV 〔式中、Ｒ＾１およびＲ＾２はそれぞれ独立に水素また
    は（低級）アルコキシであるか、あるいはＲ＾１とＲ＾
    ２とは一緒にしてメチレンジオキシであり、Ｒ＾３は水
    素またはカルボキシル保護基であり、Ｒ＾４およびＲ＾
    ６はそれぞれ独立に水素または（低級）アルコキシであ
    り、 Ｒ＾５は水素またはフェノール保護基である〕の化合物
    を製造する方法であって、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＸIII （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およ
    びＲ＾６は前に規定したとおりである） のシクロプロピル化合物を、ルイス酸少くとも０．５当
    量および式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾９は、場合によりフッ素、塩素および臭素
    から選ばれる１個またはより以上のハロゲン原子により
    置換されたフェニルまたは（低級）アルキルである〕 の酸無水物少くとも１当量で、不活性溶媒中、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＸIV （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ
    ＾６およびＲ＾９は前に規定したとおりである）の化合
    物が実質的に生成されるまで処理することを含む方法。 （４１）式Ｘ I ｄ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ I ｄ 〔式中、Ｒ＾１およびＲ＾２はそれぞれ独立に水素また
    は（低級）アルコキシであるか、あるいはＲ＾１とＲ＾
    ２とは一緒にしてメチレンジオキシであり、Ｒ＾３は水
    素またはカルボキシル保護基であり、Ｒ＾４およびＲ＾
    ６はそれぞれ独立に水素または（低級）アルコキシであ
    り、Ｒ＾５は水素またはフェノール保護基である〕 の化合物を製造する方法であって、式Ｘ I ｃ▲数式、
    化学式、表等があります▼Ｘ I ｃ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およ
    びＲ＾６は前に規定したとおりである） のニトリルを選択的に還元して、式Ｘ I ｄ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ I ｄ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およ
    びＲ＾６は前に規定したとおりである） の化合物またはその塩を生成させ、Ｒ＾３がカルボキシ
    ル保護基であればカルボキシル保護基を除去してＲ＾３
    が水素である式Ｘ I ｄの化合物を生成させることを含
    む方法。 （４２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ I ｃ 〔式中、Ｒ＾１およびＲ＾２はそれぞれ独立に水素また
    は（低級）アルコキシであるか、あるいはＲ＾１とＲ＾
    ２とは一緒にしてメチレンジオキシであり、Ｒ＾３は水
    素またはカルボキシル保護基であり、Ｒ＾４およびＲ＾
    ６はそれぞれ独立に水素または（低級）アルコキシであ
    り、Ｒ＾５は水素またはフェノール保護基である〕 の化合物またはその付加塩の製造方法であって、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾７はハロゲンであり、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ
    ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およびＲ＾６は前に規定したとお
    りである） のイソオキサゾール環をメタレーションにより開裂する
    工程を含む方法。 （４３）式IX ▲数式、化学式、表等があります▼IX 〔式中、Ｒ＾１およびＲ＾２はそれぞれ独立に水素また
    は（低級）アルコキシであるか、あるいはＲ＾１とＲ＾
    ２とは一緒にしてメチレンジオキシであり、Ｒ＾３は水
    素またはカルボキシル保護基であり、Ｒ＾４およびＲ＾
    ６はそれぞれ独立に水素または（低級）アルコキシであ
    り、Ｒ＾５は水素またはフェノール保護基である〕 のシス−オレフィンを製造する方法であって、式VI ▲数式、化学式、表等があります▼VI （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およ
    びＲ＾６は前に規定したとおりである） のトランス−アリールテトラロンをエノラートクエンチ
    ングによりエピマー化して式ＸVI ▲数式、化学式、表等があります▼ＸVI （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およ
    びＲ＾６は前に規定したとおりである） のシス−アリールテトラロンを生成させ、式ＸVIの化合
    物を選択的に還元して式ＸVII ▲数式、化学式、表等があります▼ＸVII （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およ
    びＲ＾６は前に規定したとおりである） の化合物を生成させ、式ＸVIIの化合物を酸の存在下に
    脱水し、生成する水を除去しそれにより式IXのシスオレ
    フィンを生成させることを含む方法。 （４４）式ＸII ▲数式、化学式、表等があります▼ＸII 〔式中、Ｒ＾１およびＲ＾２はそれぞれ独立に水素また
    は（低級）アルコキシであるか、あるいはＲ＾１とＲ＾
    ２とは一緒にしてメチレンジオキシであり、Ｒ＾４およ
    びＲ＾６はそれぞれ独立に水素または（低級）アルコキ
    シであり、Ｒ＾５は水素またはフェノール保護基である
    〕 の化合物、またはその製剤に許容される付加塩の製造方
    法であって、式Ｘ I ｄの化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ I ｄ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾４、Ｒ＾５およびＲ＾６
    は前に規定したとおりであり、Ｒ＾３は水素またはカル
    ボキシル保護基である） を、アミノ基をジアゾ化し、たゞし、式Ｘ I ｄの化合
    物のＲ＾３が保護基の場合には該保護基はジアゾ化する
    前に水素に変え、次にラクトン化することにより環化し
    て、式ＸIIの化合物を生成させる工程からなる、前記製
    造方法。
JP61084008A 1985-04-12 1986-04-11 エピポドフイロトキシンおよび関連化合物を製造する中間体並びにその製造および使用方法 Pending JPS61238758A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/722,932 US4644072A (en) 1985-04-12 1985-04-12 Intermediates for the production of epipodophyllotoxin and related compounds and processes for the preparation and use thereof
US722932 1985-04-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPS61238758A true JPS61238758A (ja) 1986-10-24

Family

ID=24904037

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP61084008A Pending JPS61238758A (ja) 1985-04-12 1986-04-11 エピポドフイロトキシンおよび関連化合物を製造する中間体並びにその製造および使用方法

Country Status (33)

Country Link
US (1) US4644072A (ja)
JP (1) JPS61238758A (ja)
KR (1) KR900005624B1 (ja)
CN (2) CN1021822C (ja)
AT (1) ATA96986A (ja)
AU (6) AU587021B2 (ja)
BE (1) BE904587A (ja)
CA (1) CA1275651C (ja)
CH (2) CH672635A5 (ja)
CY (1) CY1599A (ja)
DE (1) DE3612278A1 (ja)
DK (2) DK167986A (ja)
EG (1) EG18077A (ja)
ES (2) ES8802044A1 (ja)
FI (1) FI861508A (ja)
FR (1) FR2587335B1 (ja)
GB (1) GB2176181B (ja)
GR (1) GR860982B (ja)
HK (1) HK53391A (ja)
HU (4) HU204044B (ja)
IE (1) IE59039B1 (ja)
IL (1) IL78451A0 (ja)
IT (1) IT1208593B (ja)
LU (1) LU86392A1 (ja)
MY (1) MY101618A (ja)
NL (1) NL8600938A (ja)
PT (1) PT82383B (ja)
RU (1) RU1819265C (ja)
SE (2) SE468768B (ja)
SG (1) SG44791G (ja)
SU (1) SU1547707A3 (ja)
YU (2) YU44785B (ja)
ZA (1) ZA862747B (ja)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5011948A (en) * 1985-04-12 1991-04-30 Bristol-Myers Company Intermediates for the production of epipodophyllotoxin and related compounds and processes for the preparation and use thereof
US4644072A (en) * 1985-04-12 1987-02-17 Bristol-Myers Company Intermediates for the production of epipodophyllotoxin and related compounds and processes for the preparation and use thereof
US4734512A (en) * 1985-12-05 1988-03-29 Bristol-Myers Company Intermediates for the production of podophyllotoxin and related compounds and processes for the preparation and use thereof
US5013851A (en) * 1985-12-05 1991-05-07 Bristol-Myers Company Intermediates for the production of podophyllotoxin and related compounds
US5106996A (en) * 1985-12-05 1992-04-21 Bristol-Myers Company Process for the preparation of podophyllotoxin
US5840900A (en) * 1993-10-20 1998-11-24 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US5880131A (en) * 1993-10-20 1999-03-09 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US5605976A (en) * 1995-05-15 1997-02-25 Enzon, Inc. Method of preparing polyalkylene oxide carboxylic acids
GB9422947D0 (en) * 1994-11-14 1995-01-04 Univ Salamanca Immunosuppressive cyclolignan derivatives
EP0757055B1 (de) * 1995-06-30 1999-10-27 Cerbios-Pharma S.A. Glykoside, deren zuckerfreie Abbauprodukte und Derivate derselben
US6051721A (en) * 1997-10-02 2000-04-18 The Board Of Regents Of The University Of Nebraska Ring E-modified analogues of(-)-podophyllotoxin and etoposide and a method for their synthesis
CA2385528C (en) 1999-10-01 2013-12-10 Immunogen, Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
JOP20190254A1 (ar) 2017-04-27 2019-10-27 Pharma Mar Sa مركبات مضادة للأورام

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL6613143A (ja) * 1965-09-21 1967-03-22
US3716574A (en) * 1967-12-01 1973-02-13 Rayonier Inc Pure crystalline plicatic acid tetrahydrate and the methyl ester thereof
US4122092A (en) * 1977-08-25 1978-10-24 University Of Rochester Total synthesis of (±)-picropodophyllone and (±)-4'-demethylpicropodophyllone
US4294763A (en) * 1980-03-05 1981-10-13 University Of Rochester Intermediates for the production of picropodophyllin and related compounds and processes for the preparation and use thereof
US4391982A (en) * 1980-03-05 1983-07-05 The University Of Rochester Intermediates for the production of picropodophyllin and related compounds and processes for the preparation and use thereof
DE3584370D1 (de) * 1984-12-28 1991-11-14 Conpharm Ab Verwendung von podophyllotoxin und dessen derivaten.
NO170760C (no) * 1985-01-10 1992-12-02 Tanabe Seiyaku Co Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive nafthalenderivater
US4644072A (en) * 1985-04-12 1987-02-17 Bristol-Myers Company Intermediates for the production of epipodophyllotoxin and related compounds and processes for the preparation and use thereof
US4734512A (en) * 1985-12-05 1988-03-29 Bristol-Myers Company Intermediates for the production of podophyllotoxin and related compounds and processes for the preparation and use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CA1275651C (en) 1990-10-30
KR860008198A (ko) 1986-11-12
ES8802044A1 (es) 1988-03-16
GB2176181B (en) 1989-06-28
SE8601646D0 (sv) 1986-04-11
DK167986A (da) 1986-10-13
GR860982B (en) 1986-09-01
HUT47071A (en) 1989-01-30
CN1059520A (zh) 1992-03-18
SU1547707A3 (ru) 1990-02-28
IE59039B1 (en) 1993-12-15
HU201541B (en) 1990-11-28
FR2587335B1 (fr) 1990-09-14
AU3628589A (en) 1989-10-05
DK117193A (da) 1993-10-18
KR900005624B1 (ko) 1990-08-01
AU617184B2 (en) 1991-11-21
SE9202476A0 (sv) 1992-08-28
DK117193D0 (da) 1993-10-18
YU44785B (en) 1991-02-28
ES8900046A1 (es) 1988-11-16
IL78451A0 (en) 1986-08-31
FI861508A0 (fi) 1986-04-09
AU3628789A (en) 1989-10-05
YU46212B (sh) 1993-05-28
CN1021822C (zh) 1993-08-18
HUT47088A (en) 1989-01-30
AU3628689A (en) 1989-10-05
AU607337B2 (en) 1991-02-28
AU617185B2 (en) 1991-11-21
PT82383A (en) 1986-05-01
EG18077A (en) 1991-08-30
CH669190A5 (de) 1989-02-28
SG44791G (en) 1991-07-26
CY1599A (en) 1992-04-03
FI861508A (fi) 1986-10-13
HU204044B (en) 1991-11-28
GB8608808D0 (en) 1986-05-14
ES557772A0 (es) 1988-11-16
AU3628889A (en) 1989-10-05
AU3628489A (en) 1989-10-05
AU617183B2 (en) 1991-11-21
HU199846B (en) 1990-03-28
HK53391A (en) 1991-07-19
DK167986D0 (da) 1986-04-11
MY101618A (en) 1991-12-17
IT1208593B (it) 1989-07-10
PT82383B (pt) 1988-10-14
AU5599386A (en) 1986-10-16
NL8600938A (nl) 1986-11-03
RU1819265C (ru) 1993-05-30
ES553868A0 (es) 1988-03-16
GB2176181A (en) 1986-12-17
AU617182B2 (en) 1991-11-21
LU86392A1 (fr) 1986-11-05
CN86102404A (zh) 1986-12-03
SE9202476D0 (sv) 1992-08-28
SE468768B (sv) 1993-03-15
BE904587A (fr) 1986-10-13
YU112487A (en) 1988-02-29
ZA862747B (en) 1986-11-26
AU587021B2 (en) 1989-08-03
ATA96986A (de) 1994-05-15
HUT44773A (en) 1988-04-28
IE860955L (en) 1986-10-12
IT8620048A0 (it) 1986-04-11
DE3612278A1 (de) 1986-10-16
US4644072A (en) 1987-02-17
HU198063B (en) 1989-07-28
CH672635A5 (ja) 1989-12-15
FR2587335A1 (fr) 1987-03-20
YU59486A (en) 1988-02-29
SE8601646L (sv) 1986-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Hernandez et al. Synthesis of (+)-and (-)-N-BOC-7-Azabicyclo [2.2. 1] heptan-2-ones, Versatile Intermediates for the Enantiospecific Synthesis of (+)-and (-)-Epibatidine and Analogs
Takao et al. Novel total synthesis of (+)-eremantholide A
JP4521185B2 (ja) ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−オールの製造法
JPH01199945A (ja) 光学活性３‐デメチルメバロン酸誘導体の製法
JPS61238758A (ja) エピポドフイロトキシンおよび関連化合物を製造する中間体並びにその製造および使用方法
Katagiri et al. Highly stereoselective total synthesis of. beta.-ribofuranosylmalonate
Srinivas et al. Stereoselective total synthesis of (+)-varitriol
EP0183132B1 (en) A process for the preparation of hmg-coa reductase inhibitors and intermediate compounds employed therein
Sato et al. Regio-, stereo-, and enantioselective synthesis of cyclobutanols by means of the photoaddition of 1, 3-dioxin-4-ones and lipase-catalyzed acetylation
Valeev et al. Stereochemical aspects of the beckman rearrangement of oximes of levoglucosenone and its dihydro derivative. Enantioselective synthesis of (+)-γ-pelargonolactone
EP0024095B1 (en) Total synthesis of (1rs, 4sr, 5rs)-4-(4,8-dimethyl-5-hydroxy-7-nonenyl)-4-methyl-3,8-dioxabicyclo (3.2.1) octane-1-acetic acid and intermediates
US4728740A (en) Intermediates for the production of epipodophylotoxin and related compounds and processes for the preparation and use thereof
US5011948A (en) Intermediates for the production of epipodophyllotoxin and related compounds and processes for the preparation and use thereof
US4866189A (en) Intermediates for the production of epipodophyllotoxin and related compounds and processes for the preparation and use thereof
Takano et al. Chiral route to cis-caronaldehyde from D-mannitol
US4795819A (en) Intermediates for the production of epipodophyllotoxin and related compounds and processes for the preparation and use thereof
Varvogli et al. Efficient synthesis of syringolides, secosyrins, and syributins through a common approach
US5086182A (en) Intermediates for the production of epipodophyllotoxin and related compounds and processes for the preparation and use thereof
Collin et al. Effect on human liver glycosidases and short syntheses of 1a, 2a, 6a, 7a, 7aβ-1, 2, 6, 7-tetrahydroxypyrrolizidine from d-glycero-d-gulo-heptono-1, 4-lactone
US5120862A (en) Intermediates for the production of epipodophyllotoxin and related compounds and processes for the preparation and use thereof
Wagner et al. Synthesis of carba sugars from aldonolactones. Part IV. Stereospecific synthesis of carbaheptopyranoses by radical-induced carbocyclisation of 2, 3-unsaturated octonolactones
US4499292A (en) 7-Oxabicycloheptane prostaglandin intermediates and method for preparing same
TANAKA et al. Synthetic Studies on a Picrotoxane Sesquiterpene, Coriamyrtin. I. The Grignard Reaction of 5-(2-Methyl-1, 3-dioxo-2-cyclopentyl) methyl-2, 5H-furanone with Isopropenylmagnesium Bromide and Stereochemistries of the Products
FI89913C (fi) Naftisoxazolkarboxylsyraderivat och foerfarande foer deras framstaellning
Beccalli et al. 4-Azidotetronic Acids: A New Class of Azido Derivatives