NL8600938A - Tussenprodukten ter bereiding van epipodofyllotoxine- en verwante verbindingen en werkwijzen ter bereiding en de toepassing daarvan. - Google Patents

Tussenprodukten ter bereiding van epipodofyllotoxine- en verwante verbindingen en werkwijzen ter bereiding en de toepassing daarvan. Download PDF

Info

Publication number
NL8600938A
NL8600938A NL8600938A NL8600938A NL8600938A NL 8600938 A NL8600938 A NL 8600938A NL 8600938 A NL8600938 A NL 8600938A NL 8600938 A NL8600938 A NL 8600938A NL 8600938 A NL8600938 A NL 8600938A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
hydrogen
formula
alkyl
protecting group
compound
Prior art date
Application number
NL8600938A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Publication of NL8600938A publication Critical patent/NL8600938A/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/92—Naphthofurans; Hydrogenated naphthofurans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H3/00—Compounds containing only hydrogen atoms and saccharide radicals having only carbon, hydrogen, and oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/353—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/367—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/377—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/30—Unsaturated compounds
    • C07C62/32—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/30—Unsaturated compounds
    • C07C62/34—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/70—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with ring systems containing two or more relevant rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

VO 8084
Tussenprodukten ter bereiding van epipodofyllotoxine-en verwante verbindingen en werkwijzen ter. bereiding en dê toepassing daarvan.
. De onderhavige uitvinding is gericht op tussenprodukten die in epipodofyllotoxine en verwante antineoplastische middelen kunnen worden omgezet. Meer specifiek is de uitvinding gericht op een nieuwe en efficiënte totale synthese van epipodofyllotoxine, dat'dan via bekende 5 procedures gemakkelijk in bekende antineoplastische middelen kan worden omgezet. Verder voorziet de onderhavige uitvinding in werkwijzen ter bereiding van dergelijke tussenprodukten, en werkwijzen voor het omzetten van de tussenprodukten in epipodofyllotoxine eri verwante verbindingen.
Epipodofyllotoxine (1) is het 4-hydroxy-epimeer van podofyllo-10 toxine (2), dat een bekend lignaan-lacton is geïsoleerd uit verschillende soorten Podofyllum en een krachtige cytotoxische activiteit bezit. Er | zijn talrijke andere verwante verbindingen met de karakteristieke aryl- j tetraline-ringstructuur bekend die hetzij in de natuur voorkomen·of via j sommige in de natuur voorkomende verbindingen zijn verkregen; sommige 15 van deze verbindingen bezitten een antineoplastische activiteit, terwijl andere geschikt zijn voor omzetting in verbindingen met een dergelijke activiteit. -Epipodofyllotoxine (1) en podofyllotoxine (2) hebben de structuren als aangegeven door formules 1 en 2 van het formuleblad.
Vele van deze verbindingen, met inbegrip van podofyllotoxine zijn thans 20 door middel van een totale synthese bereid.
In het J. Org. Chem., 31, 4004-4008 (1966), wordt door W.J. Gensler en C.D. Gatsonis de voltooiing van de totale synthese van podofyllotoxine (2) beschreven via de epimerisatie door snel koelen met enolaat van het O-tetrahydropyranylderivaat van picropodofylline. Deze 25 epimerisatie verloopt evenwel niet tot voltooiing, en het is nodig een mengsel van ca. 45:55 podofyllotoxine (2) en picropodofylline (3) te scheiden. Picropodofylline (3), dat het cis-lactonisomeer van podofyllotoxine (2) is heeft de structuur volgens formule 3 van het formuleblad.
In het J. Am. Chem. Soc., 82, 1714-1727 (1960), wordt door 30 W.K. Gensler et al de totale synthese vermeld van picropodofylline (3) via een omslachtige procedure die 13 trappen omvat en een lage totale opbrengst levert. 'De onderhavige uitvinding is velkomen verschillend van die vermeld door Gensler et al, waarbij de bereiding van picropodofylline (3) volkomen wordt vermeden.
BAD ORIGINAL
-2-
In het J. Org. Chem., 46, 2826-2828 (1981) wordt door A.S. Kende et al een verbeterde totale synthese van podofyllotoxine (2) in 12 trappen vermeld met een totale opbrengst.van 4,5% uit piperonal. Volgens de synthese 'van Kende is echter de bereiding en dan de aansluitende epimeri-5 satie van picropodofylline (3) soortgelijk aan de voornoemde synthese van'Gensler vereist.
In het J. C. S. Perkins I, 271-276 (1982), wordt door W.S. Murphy en S. Wattanasin een verbeterde synthese van het aryltetralon (4) met de structuur volgens formule 4 van het formuleblad beschreven.
10 Het aryltetralon (4) is een tussenprodukt-bij de bereiding van picropodofylline (3) dat in het bovengenoemde J. Am. Chem. Soc. 82> 1714-1727 (1960) is beschreven. Volgens de onderhavige uitvinding wordt het aryltetralon (4) eveneens als uitgangsmateriaal voor de totale synthese van het hierin beschreven epipodofyllotoxine (1) toegepast.
15 In het J. Am. Chem. Soc., 103, 6208-6209 (1981), D. Rajapaksa en en R. Rodrigo en in J. Org. Chem., 45, 4538-4540 (1980) , R. Rodrigo-, wordt een nieuwe synthese van podofyllotoxine (2) en epipodofyllotoxine (1) beschreven, waarbij de thermodynamische horde', die in de omzetting van picropodofylline (3) tot podofyllotoxine (2) als eerder beschreven in de 20 voornoemde referenties van Gensler et al en Kende et al aanwezig is, wordt vermeden. De Rodrigo-synthese vereist evenwel de bereiding van eén bicy- / clische voorloper (verbinding 9 in de 1980-referentie) waarbij slechts via redirculeringsprocedures een bevredigende opbrengst kan worden bereikt.
Volgens de uitvinding wordt tevens het picropodofylline (3) tiisr h 25 senprodukt vermeden en wordt verder in een'nieuwe en efficiënte stereo-specifieke synthese voorzien waarbij goedkope chemicaliën worden toegepast, zodat de hierin beschreven nieuwe werkwijze commercieel uitvoerbaar is.
In het Amerikaanse octrooischrift no. 3.524.844, verleend op 30 18 augustus 1970 aan Keller-Juslen et al, wordt de bereiding beschreven van 4'-demethylepipodofyllotoxine-B-D-(gesubstitueerde) glucosiden met de formule 5' van het formuleblad, waarin onder andere R* methyl(etopo- i.
j side) of 2-thienyl (teniposide), uit 41-demethylepipodofyllotoxine ! met de structuur volgens formule 5 van het formuleblad, dat, op zijn 1 35 beurt uit podofyllotoxine (2) wordt bereid. De 4'-demethylepipodofyllo- Γ f toxine-8-D-(gesubstitueérde) glucosiden, en in het bijzonder etoposide i j _
BAD ORIGINAL
-3- (R^- = methyl) en teniposine (R^- = 2-thienyl) , zijn antineoplastische middelen die geschikt zijn voor de behandeling van kanker bij mensen, en in het bijzonder kanker van de testikels.
De onderhavige uitvinding voorziet in een efficiënte en stereo-5 specifieke totale synthese van epipodofyllotoxine (1) en verwante verbindingen, die gemakkelijk in bekende antineoplastische middelen kunnen worden omgezet. Aldus wordt voorzien in nieuwe tussenprodukten met de formules voorgesteld in reactiêschema A van het formuleblad, 1 2 waarin R en R elk onafhankelijk waterstof of (lager)alkoxy zijn, of 12 3 10 R en R , tezamen genomen, methyleendioxy zijn; R waterstof of een 4 6 carboxyl-beschermgroep is R en R elk onafhankelijk waterstof of (lager)- 5 -y !i alkoxy zijn; R waterstof of een fenol-beschermgroep is; R waterstof, halogeen, (lager)alkoxycarbonyl, carboxyl, cyano, trimethylsilyl, fenyl- sulfonyl of fenoxycarbonyl is,, waarin de fenylring van R^ één of twee 15 substituenten kan bevatten, onafhankelijk gekozen uit (lager)alkyl, 8 halogeen, (lager)alkoxy en trifluormethyl; en R cyano, aminomethyl, formyl of carbamoyl is; of een zuuradditiezaut daarvan.
In een ander aspect van de uitvinding wordt voorzien in een efficiënte en verbeterde synthese van de aryltetralonen (6) uit de nieuwe 20 tussenprodukten (14) die naar keuze kunnen worden geïsoleerd en met de formule voorgesteld in reactieschema B van het formuleblad, waarin R^, R^, R^, R^, R^ en R^ de voornoemde betekenissen hebben; en '9 R fenyl of (lager)alkyl is, naar keuze gesubstitueerd door een of meer halogeenatomen gekozen uit fluor, chloor en broom.
25 De onderhavige uitvinding voorziet tevens in stereoselectieve werkwijzen ter bereiding van tussenprodukten in de totale synthese van epipodofyllotoxine en met epipodofyllotoxine-verwante derivaten. Bij de toepassing van tussenprodukten en werkwijzen van de onderhavige uitvinding worden tevens de in de stand van de techniek ondervonden problemen 30 vermeden en wordt voorzien in een commercieel uitvoerbare synthese voor geschikte antineoplastische middelen, zoals etoposide en teniposide.
De in de beschrijving en conclusies toegepaste termen "(lager)-alkyl" en "(lager)alkoxy" (tenzij de samenhang anders aangeeft) betekenen onvertakté of vertakte alkyl- ,of alkoxygroepen met 1-6 koolstofatomen zo-| 35 als methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isóbutyl, t-butyl, amyl, hexyl enz., waarbij deze groepen bij voorkeur 1-4 koolstofatomen en in
BAD ORIGINAL
-4- het bijzonder 1-2 koolstofatomen bevatten- Tenzij.anders aangegeven heeft de hierin en in de conclusies gebruikte uitdrukking "halogeen" betrekking op chloor, fluor, broom en jodium. De uitdrukking "zuuradditiezout" heeft betrekking op niet-giftige carbonzuur- en fenolische zuurzouten, bijvoor-5 beeld niet-giftige metallische zouten, zoals natrium, kalium, calcium en magnesium, het ammoniumzout en zouten met niet-giftige aminen,. bijvoorbeeld trialkylamines, procaine, dibenzylamine, pyridine, N-methyl-morfoline, N-methylpiperidine eh andere aminen als toegepast ter vorming van zouten van carbonzuur en fenolen.
10 . Aangezien de verbindingen'· van de onderhavige uitvinding één of meer asymmetrische koolstofatomen kunnen bezitten, omvat de-uitvinding alle mogelijke enantiomere en diasteriomere vormen van de verbindingen met de algemene formules als voorgesteld in reactieschema's A en B en in de conclusies. Mengsels van isomeren kunnen in afzonderlijke isomeren 15 worden gescheiden volgens methoden die op zichzelf bekend zijn, zoals gefractioneerde kristallisatie, adsorptie-chromatografie of andere geschikte scheidingswerkwijzen. De verkregen racematen kunnen op gebruikelijke wijze na introductie van geschikte zoutvormende groepen in antipoden worden gescheiden, bijvoorbeeld door een mengsel van diastereo-20 isomere zouten met naar keuze actieve zoutvormende middelen te vormen, het mengsel in diastereomere zouten te scheiden en de afgescheiden zouten in de vrije verbindingen om te zétten. De mogelijke enantiomere vormen kunnen tevens door fractionering via optisch actieve hoge-druk-vloeistof-chromatografiekolommen worden gescheiden.
25 Indien het gewenst is het natuurlijke (-)isomeer van epipodo- fyllotoxine af te scheiden, kan het synthetische (+) of (-)isomeer van de onderhavige uitvinding via aan de vakman bekende splitsingsmethoden worden gesplitst. Naar keuze kan de splitsing volgens dezelfde algemene· methoden worden uitgevoerd in een eerdere trap in de synthese met één van 30 de hierin beschreven tussenprodukten, dat in staat is een optisch actief zout te vormen, waarbij het gewenste optisch actieve (+) of (-)isomeer van epipodofyllotoxine wordt gevormd. Als voorbeeld van een splitsings-procedure voor deze algemene groep van verbindingen wordt in W.J. Gensler et al, in het J. Am. Chem. Soc.82, 1714-1727 (1960) de splitsing be-35 schreven yan DL-a-apopodofyllinezuur in het natuurlijk optisch actieve o-apopodofyllinezuur door het overeenkomende optisch actieve chininezout te vormen-*en te isoleren.
BAD ORIGINAL
ICarboxyl-beschermgroepen die in de onderhavige uitvinding kunnen worden toegepast voor het blokkeren of beschermen van de carbonzuurfunc-tie zijn aan de vakman bekend en Omvatten eenheden zoals (lager)alkyl, f fenyl(lager)alkyl, ring-gesubstitueerd fenyl(lager)alkyl, methoxy-methyl, ! 5 · benzyloxymethyl, allyl, difenylmethyl en dergelijke. Eveneens aan de vak man bekend zijn fenol-beschermgroepen die in de onderhavige uitvinding bruikbaar zijn voor het blokkeren of beschermen van de fenolfunctie en deze omvatten eenheden, zoals (lager)alkyl, fenyl(lager)alkyl, ring-! gesubstitueerd fenyl(lager)alkyl, benzyloxycarbonyl, 2,2,2-trichloor- 10 ethoxycarbonyl, methoxymethylv allyl en dergelijke. Andere geschikte be-schermgroepen zijn beschreven in "Protective Groups in.Organic Synthesis", Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, 1981), hoofdstuk 3 voor fenol en hoofdstuk 5 voor carboxyl, die hierin als referentie worden opgenomen.
Volgens één aspect van de onderhavige uitvinding wordt voorzien ! 15 in verbindingen met de formule 8-trans en 9-cis van het formuleblad, j waarin R^ en R3 elk onafhankelijk waterstof of (lager)alkoxy zijn, of R^ en R3 tezamen genomen, methyleendioxy zijn.? R3 waterstof of een carboxyl-beschermgroep is;. R^ en R^ elk onafhankelijk waterstof of (lager)alkoxy zijn? en R^ waterstof of een fenol-beschermgroep is; of een zuuradditie-20 zout daarvan.
Volgens een voorkeursuitvoeringsvorm wordt voordien in verbin-j dingen met de formule 8a van het formuleblad, waarin R3 waterstof of een carboxyl-beschermgroep is, en R3 waterstof of een fenol-beschermgroep is; of een zuuradditiezout daarvan.
ί· 25 Volgens een andere voorkeursuitvoeringsvorm wordt voorzien in verbindingen met de formule 9a van het formuleblad, waarin R3 waterstof of een carboxyl-beschermgroep is, en R3 waterstof of i· een fenol-beschermgroep is, of een zuuradditiezout daarvan.
In de verbindingen met formules 8a en 9a is R3 bij voorkeur water-30 stof, (lager)alkyl, fenyl(lager)alkyl, ring-gesubstitueerd fenyl(lager)-alkyl of difenylmethyl, en met de meeste voorkeur (lager)alkyl of difenyl-| methyl. R5 is bij voorkeur waterstof, (lager)alkyl, fenyl(lager)alkyl, |j ring-gesubstitueerd fenyl(lager)alkyl, benzyloxycarbonyl of 2,2,2-tri- !; j! chloorethoxycarbonyl en in het bijzonder methyl of benzyl. De fenylring i 3 5' - ! 35 van R -en R kan een of twee substituenten bevatten onafhankelijk gekozen ! ί uit (lager)alkyl, halogeen, (lager)alkoxy en trifluormethyl.
BAD ORIGINAL
-6-
De verbindingen met formule 8 kunnen worden bereid uit de overeenkomende aryltetralonen met formule 6 door reductie van de ketongroep in verbindingen 6 of 6a en aansluitende dehydratering van de verkregen alcoholen 7 of 7a via methoden die aan de vakman bekend zijn, zoals ge- 5 toond in reactieschema C van het formuleblad, waarin R^, R2, R2, R^, R^ 6 en R de voornoemde betekenissen hebben.
1 2
Het aryltetralon-uitgangsmateriaal met formule 6, waarin R en R
3 4 tezamen genomen methyleendioxy zijn, R waterstof, CH, of C„H is, R en 6 5 ' * * 5 R° methoxy zijn en R methyl, is, kunnen worden bereid door middel van de 10 algemene methode beschreven in J.-. Am. Chem. Soc., 82, 1714-1727 (1960) , W.J. Gensler et al. Uitgangsmaterialen met formule 6 kunnen eveneens worden bereid via een verbeterde procedure beschreven in J. C. S. Perkin I, 1 2
271-276 (1982) , W.S. Murphy en S. Wattanasin, waarin R methoxy en R
12 3 •waterstof is, of R en R tezamen genomen methyleendioxy zijn, R water- 4 6' 46 15 stof of ethyl is, R en R waterstof zijn of R en R methoxy zijn en R5 methyl is. Naar keuze kunnen de uitgangsmaterialen volgens de algemene formule 6 worden bereid volgens de nieuwe en verbeterde procedure als in meer bijzonderheden in de beschrijving en de voorbeelden van de onderhavige uitvinding geïllustreerd.
3 20 Wanneer het gewenst is de R carboxyl-beschermgroep te verande ren wordt het aryltetralon 6 volgens één reactieroute eerst via gebruike- / lijke methoden gehydrolyseerd, zoals zure of basische hydrolyse, bij voorkeur door basische hydrolyse, bijvoorbeeld met kaliumhydroxyde. Het verkregen zuur 6a wordt dan onder selectieve reductieomstandigheden behan-25 deld om de reductie van de ketongroep in dé alcohol 7a uit te voeren.
De reductie kan worden bereikt door katalytische hydrogenering onder toepassing van hydrogeneringskatalysatoren, zoals palladium, platina, Raney-nikkel of ruthenium, naar keuze ondersteund op een gebruikelijke drager, zoals koolstof, diatomeeënaarde enz., in niet-reduceerbare inerte oplos-30 middelen zoals water, methanol, ethanol of ethylacetaat. De hydrogenering wordt bij voorkeur bij kamertemperatuur en atmosferische of enigszins verhoogde druk uitgevoerd. Meer bij voorkeur wordt het aryltetralon 6a in een geschikt oplosmiddel gereduceerd met een selectief reductie-middel, zoals natriumboorhydride, natriumcyanoboorhydride, zinkboorhy-35 dride, gesulfateerd natriumboorhydride (NaBH^S^),-lithiumboorhydride, disiamylboraan, ammoniumboraan, t-butylamineboraan, pyridineboraan,
BAD ORIGINAL
-7- lithium/tri-s-butylboorhydride of andere soortgelijke reductiemiddelen die de carbonzuurgroep niet reduceren. De daarbij gevormde alcohol 7a wordt dan onder standaard-dehydrateringsomstandigheden behandeld met een kleine hoeveelheid organisch of anorganisch zuur, zoals p-tolueensulfon-5 zuur of zwavelzuur, waarbij het trans-olefin 8 wordt verkregen waarin R3 waterstof is. De reactie wordt uitgevoerd in een geschikt inert organisch oplosmiddel, zoals tolueen, benzeen, ether of methyleenchloride, in aanwezigheid van een droog middel, zoals Na^SO^, MgSC>4, moleculaire zeven enz., of bij voorkeur wordt het gevormde water azeotroop verwijderd met 10 een Dean-Stark condensor of een soortgelijk toestel. Het trans-olefin 8, waarin R3 waterstof is, kan dan op gebruikelijke wijze met een geschikte carboxyl-beschermgroep en bij voorkeur met benzhydryl worden veresterd. Het zal aan de vakman duidelijk zijn dat in de dehydrateringsreactie door de alcohol 8a het overeenkomende lacton 15 kan worden gevormd. De vorming 15 van het lacton 15 zal afhangen van de relatieve stereochemische configuratie van de hydroxyl- en carboxylgroepen van de alcoholen 7a die in de dehydrateringsreactie worden toegepast. Zie reactieschema D van het formuleblad. Het trans-olefin 8, waarin R3 een carboxyl-beschermgroep is, kan vervolgens rechtstreeks worden bereid door toevoeging van een alco-20 hol, bijvoorbeeld benzhydrylalcohol, aan de dehydrateringsreactie onder toepassing van het lacton 15'.
1 2
In éen specifiek voorbeeld waarin R en R tezamen genomen methy-4 6 5 leendioxy zijn, R en R methoxy zijn en R methyl is, werd de alcohol 7b gedehydrateerd en dan op gebruikelijke wijze met benzhydrylalcohol 25 veresterd, waarbij het trans-olefin 8a werd verkregen.
Volgens een ander specifiek voorbeeld werd het lacton 15a van een van de dehydrateringsreacties onder toepassing van de overeenkomende alcohol 7b geïsoleerd. Door behandeling van het verkregen lacton 15a met benzhydrylalcohol onder standaardzure dehydrateringsomstandigheden werd 30 als hierna aangetoond het gewenste trans-olefin 8a gevormd; zie reactieschema E van het formuleblad.
Volgens een alternatieve reactieroute kan, wanneer het gewenst is dezelfde R3 carboxyl-beschermgroep te behouden, de selectieve reductie van het aryltetralon 6 via katalytische hydrogenring worden uitge-35 voerd onder toepassing van hydrogeneringskatalysatoren, zoals palladium, platina, Raneynikkel of ruthenium, naar keuze ondersteund op een gebrui-
BAD ORIGINAL
-8- kelijke drager, zoals koolstof, diatomeeënaarde enz., in niet-reduceer-bare inerte oplosmiddelen, zoals methanol, ethanol of ethylacetaat.
De hydrogenering wordt bij voorkeur bij kamertemperatuur en bij atmosferische of enigszins verhoogde druk uitgevoerd. Meer in het bijzonder 5 wordt het aryltetralon 6 in een geschikt oplosmiddel gereduceerd met een selectief reductiemiddel, zoals natriumboorhydride, natriumcyanoboorhy-dride, zinkboorhydride, gesulfureerd natriumboorhydride (NaBH^S^), di-siamylboraan, diboraan, ammoniumboraan, t-butylamineboraan, pyridine-boraan, lithium-tri-s-butylboorhydride of andere soortgelijke gereduc-10 tiemiddelen die de carbonzuurestergroep niet reduceren. De daarbij gevormde alcohol 7 wordt dan onder standaard-dehydrateringsomstandigheden behandeld met een kleine hoeveelheid organisch of anorganisch zuur, zoals p-tolueensulfonzuur of zwavelzuur, waarbij het trans-olefin 8 wordt gevormd, waarin R^ een carboxyl-beschermgroep is. De reactie wordt uitge-15 voerd in een geschikt inert organisch oplosmiddel, zoals tolueen, benzeen, ether of methyleenchloride, in aanwezigheid van een droogmiddel zoals Na^SO^, MgSO^, moleculaire zeven enz. of bij voorkeur wordt het gevormde water azeotroop verwijderd met een Dean-Stark condensator of een soortgelijk toestel.
20 De omzetting van het trans-olefin 8 in het cis-olefin 9 kan wor- - den uitgevoerd door epimerisatie van de carbonzuurestergroep. Deze epime-risatie wordt gewoonlijk uitgevoerd in een inert organisch oplosmiddel, zoals THF en bij lage temperaturen van ongeveer -78 tot -20°C, bij voorkeur bij ongeveer -78°C, waarbij een sterke base wordt toegepast zoals 25 lithiumhydride, kalium-bis(trimethylsilyl)amide, lithium-diïsopropyl- amide of lithium-bis(trimethylsilyl)amide. Het verkregen anion wordt dan snel gekoeld met zuur, bijvoorbeeld anorganische zuren zoals zoutzuur, zwavelzuur of dergelijke, waarbij stereoselectief wordt gevormd het cis-olefin 9'.
30 Volgens een ander aspect van de onderhavige uitvinding wordt voorzien in verbindingen met formule 16 van het formuleblad, waarin R1 2 12 en R elk onafhankelijk waterstof of (lager)alkoxy zi]n, of R en R tezamen genomen methyleendioxy zijn; R^ waterstof of een carboxyl-bescherm-4 6 groep is; R en R elk onafhankelijk waterstof of (lager)alkoxy zijn; 35 en R^ waterstof of een fenol-beschermgroep is; óf een zuuradditiezout daarvan.
BAD ORIGINAL
ί -9- Ιη een voorkeursuitvoeringsvorm wordt voorzien in verbindingen met formule 16a van het formuleblad, waarin R3 waterstof of een carboxyl-beschermgroep is, en waterstof of een fenol-beschermgroep is? of een ! zuuradditiezout daarvan.
5 In een uitvoeringsvorm met nog meer voorkeur wordt voorzien in verbindingen met formule 16a, waarin R3 (lager)alkyl of difenylmethyl en R^ methyl of benzyl is.
Het cis-aryltetralon volgens formule 16 kan worden bereid door epimerisering van de overeenkomende trans-aryltetralonen 6. De verbin-10 dingen van formule 16 worden dan gereduceerd en gedehydrateerd waarbij cis-olefinen met de formule 9 worden gevormd volgens reactieschema F van het formuleblad.
Het uitgangsaryltetralon 6, met de estergroep in de relatieve trans-configuratie, wordt bij lage temperaturen van ongeveer -70 tot 15 -20°C en bij voorkeur ongeveer -78°C tot het cis-aryltetralon 16 geëpi- meriseerd door snel koelen met enol onder toepassing van een sterke base, zoals lithiumhydride, kalium-bis(trimethylsilyl)amide, lithium-dixso-propylamide of lithium-bis(trimethylsilyl)amide in een inert organisch oplosmiddel zoals THF, waarna een anorganisch zuur, zoals zoutzuur, 20 wordt toegevoegd.
Het verkregen cis-aryltetralon 16 kan dan onder selectieve reduc-tieomstandigheden worden behandeld, waarbij de reductie van de keton-groep tot de alcohol 17 wordt uitgevoerd, waarin R3 een carboxyl-bescherm-groep is. De reductie kan worden uitgevoerd door katalytische hydrogene-25 ring onder toepassing van hydrogeneringskatalysatoren, zoals palladium, platina, Raney-nikkel of ruthenium, naar keuze ondersteund op een gebruikelijke drager zoals koolstof, diatomeeënaarde enz., in niet-reduceer-bare inerte oplosmiddelen zoals water, methanol, ethanol of ethylacetaat. De hydrögenering wordt bij voorkeur uitgevoerd bij kamertemperatuur en 30 atmosferische of enigszins verhoogde druk. Meer in het bijzonder wordt het aryltetralon 16 in een geschikt oplosmiddel gereduceerd met een selectief reductiemiddel, zoals natriumboorhydride, natriumcyanoboorhydride, zinkboorhydride, gesulfureerd natriumboorhydride (NaB^S^), disiamyl-boraan, diboraan, ammoniakboraan, t-butylamineboraan, pyridineboraan, li-35 thiumtri-s-butylboorhydride, of andere soortgelijke reductiemiddelen die de carbonzuurestergroep niet reduceren, hydrolyseren of epimeriseren.
BAD ORIGINAL
-10-
De alcohol 17 die wordt gevormd kan dan onder standaard-dehydraterings-omstandigheden worden behandeld met een geringe hoeveelheid organisch of anorganisch zuur, zoals p-tolueensulfonzuur of zwavelzuur, waarbij het cis-olefin 9 wordt gevormd, waarin een carboxyl-beschermgroep is. De 5 reactie wordt uitgevoerd in een geschikt inert organisch oplosmiddel, zoals tolueen, benzeen, ether of methyleenchloride, in aanwezigheid van een droogmiddel, Na^SO^, MgSO^, moleculaire zeven enz. of bij voorkeur wordt het gevormde water azeotroop verwijderd met een Dean-Stark condensor of een soortgelijk toestel.
10 Volgens een andere reactieroute wordt het cis-aryltetralon 16 in een geschikt oplosmiddel met een selectief reductiemiddel, bij voorkeur lithiumboorhydride, gereduceerd, waarbij de alcohol 12a en/of het lacton met de formule 18 van het formuleblad wordt verkregen.
Het zal aan de vakman duidelijk zijn dat door de alcohol 12a bij 15 de reductie en opwerking het overeenkomende lacton 18 kan worden gevormd. De hoeveelheid uit de reactie geïsoleerd lacton 18 zal afhangen van de relatieve stereochemische configuratie van de hydroxyl- en carboxylgroe- pen van de alcohol 12a, die in de reductie werd gevormd. In het specifie- 12 4 ke voorbeeld, waarin R en R tezamen genomen methyleendioxy zijn, R en 6 5 20 R methoxy zijn en R methyl is, was het lacton 18a het voorkeursprodukt dat uit het reactiemengsel werd geïsoleerd. Zie reactieschema G van het formuleblad.
Het verkregen lacton 18a kan dan met een alcohol en bij voorkeur met benzhydrylalcohol, onder standaardzure dehydrateringsomstandigheden 25 als boven beschreven voor lacton 15a, worden behandeld, waarbij het gewenste cis-olefin 9 wordt gevormd, waarin R^ een carboxyl-beschermgroep is.
Volgens een ander aspect van de uitvinding wordt voorzien in ver- 1 2 bindingen met formule 10 van het formuleblad, waarin R en R elk onaf- 1 2 30 hankelijk waterstof of (lager)alkoxy zijn, of R en R tezamen genomen 3 ,4
methyleendioxy zijn; R waterstof of een carboxyl-beschermgroep is; R
6 5 en R elk onafhankelijk waterstof of (lager)alkoxy zijn; R waterstof of een fenol-beschermgroep is; en R^ waterstof, halogeen, (lager)alkoxy- carbonyl, carboxyl, cyano, trimethylsilyl, fenylsulfonyl of fenoxycarbo- 7 nyl is, waarin de fenylring van R één of twee substituenten kan bevatten onafhankelijk gekozen uit (lager)alkyl, halogeen, (lager)alkoxy en trif luonnethyl.
BAD ORIGINAL
-11-
Volgens een voorkeursuitvoeringsvorm wordt voorzien in verbin- 3 dingen met de formule 10a van het formuleblad, waarin R waterstof of een carboxyl-beschermgroep is; R5 waterstof of een fenol-beschermgroep is; en R7 waterstofhalogeen, (lager)alkoxycarbonyl, cyano, trimethyl- 5 silyl, fenylsulfonyl of fenoxycarbonyl is, waarin de fenylring van R7 één of twee substituenten kan bevatten onafhankelijk gekozen uit (lager)- alkyl, halogeen, (lager)alkoxy en trifluormethyl.
Volgens een verdere voorkeursuitvoeringsvorm wordt voorzien in verbindingen met formule 10a, waarin R3 waterstof, (lager)alkyl of 5 7 10 difenylmethyl is; en R methyl of benzyl is; en R broom of chloor is.
De verbindingen met formule 10 kunnen uit de overeenkomende cis-olefinen met de formule 9 worden bereid door toepassing van een [3+2] cycloadditiereactie als vertoond in reactieschema H van het formuleblad.
15 Het cis-olefin 9 wordt bij ongeveer -20°C tot refluxtemperaturen in een inert oplosmiddel (waterig of organisch of gemengd waterig- organisch), zoals water, C-C,-alcoholen, ethylacetaat, dioxan, tetra- X o hydrofuran, aceton, nitromethaan, methyleenchloride of chloroform met ten minste één equivalent van een gesubstitueerd nitriloxyde met formule 20 20 in reactie gebracht, waarbij het isoxazooladduct 10 wordt gevormd. ·· ; Hoewel het oplosmiddel en de temperatuur van de reactie niet kritisch , zijn, heeft het de voorkeur, wanneer R7 halogeen is, dat de reactie na bij de refluxtemperatuur van het oplosmiddel, bijvoorbeeld aceton of ethylacetaat, wordt uitgevoerd.
25 Het heeft de voorkeur een overmaat hoeveelheid van het nitril oxyde 20 in de voornoemde 1,3-dipolaire cycloadditiereactie toe te passen en meer bij voorkeur wordt een overmaat van 3 equivalenten toegepast.
Het heeft eveneens de voorkeur het nitriloxyde 20 in situ uit het overeenkomende formaldoxime 19 te vormen in aanwezigheid van een anorgani-30 sche base, zoals KHCO^ of Na^CO^ of een trigesubstitueerd amine, zoals triëthylamine of pyridine zoals aangegeven in reactieschema I van het 7 formuleblad. Voor de bereiding van de verbinding 20a, waarin R broom is, wordt het broomnitriloxyde gevormd uit dibroomformaldoxime 19, waarin R7 broom is, zoals beschreven in Tetrahedron Letters 21, 229-230 (1980) of 35 meer bij voorkeur via de hierin in voorbeeld 20, trap A beschreven gemo- 7 dificeerde procedure. Andere nitriloxyden met formule 20, waarin R waterstof, ethoxycarbonyl, carboxyl en cyano; trimethylsilyl; en fenyl-
BAD ORIGINAL
-12- sulfonyl is, kunnen worden bereid door de algemene procedures beschreven in resp. Tetrahedron Letters, 24, 1815-1816 (1983); J. Org. Chem., 48, 366-372 (1983); Synthesis, 719 (1982); en J. Org. Chem., 48, 1796-1800 (1983), en de daarin genoemde referenties.
1 2
5 In het specifieke voorbeeld met verbinding 10, waarin R en R
4 6 5 tezamen genomen methyleendioxy zijn; R en R methoxy zijn; R methyl is; R7 broom is; en R^ difenylmethyl is, gaf deblokkering van de carboxyl-beschermgroep met droog HC1 in een inert organisch oplosmiddel, zoals nitromethaan, gemakkelijk kristallijn isoxazoolzuur 10c, waarin R^ water-10 stof en R7 chloor is. Deze specifieke deblokkeringsprocedure van een verbinding met formule 10 resulteerde in halogeenverschuiving, waarbij de broomgroep van R7 in de isoxazoolring werd vervangen door chloor. Wanneer het gewenst is de broomgroep vein R7 te behouden, wordt de deblokkeringsprocedure bij voorkeur uitgevoerd met trifluorazijnzuur, zoals 15 hierin gedemonstreerd ter bereiding van het isoxazoolzuur lOd.
De stereospecifieke opbouw vein de isoxazoolring in verbinding 10 die werd gevormd door de benadering van het gesubstitueerde nitriloxyde 20 met diastereomere selectie tot het β-vlak van het cis-olefin 9, kan gemakkelijk worden vastgesteld door NMR-spectroscopie. Voor een verder 20 bewijs van de regiospecifieke en stereospecifieke aard van de onderhavige uitvinding werd de [3+2] cycloadditiereactie met het trans-olefin 8b echter herhaald, zoals aangegeven in reactieschema J van het formuleblad.
Door de isolering van verbinding 21 met de tegenovergestelde stereochemie in de aanhechting van de isoxazoolring, wordt bevestigd dat 25 de hierin voor de bereiding van verbinding 10 beschreven werkwijze van de uitvinding een in hoge mate stereoselectief proces is onder vorming van de gewenste regiospecificiteit vereist voor de efficiënte synthese van epipodofyllotoxine en met epipodofyllotoxine verwante derivaten.
Volgens een verder aspect van de onderhavige uitvinding wordt 30 voorzien in verbindingen met formule 11 van. het formuleblad, waarin R^ 2 12 en R elk onafhankelijk waterstof of (lager)alkoxy zijn, of R en R tezamen methyleendioxy zijn; R^ waterstof of een carboxyl-beschermgroep is; 4 6 5 R en R elk onafhankelijk waterstof of (lager)alkoxy zijn; R waterstof g of een fenol-beschermgroep is; en R cyano, aminomethyl, formyl of car-35 bamoyl is; of een zuuradditiezout daarvan.
BAD ORIGINAL
j; I; -13- j·
In een voorkeursuitvoeringsvorm wordt voorzien in verbindingen met formule 11a van het formuleblad, waarin R3 waterstof of een carboxyl-beschermgroep is; en R3 waterstof of een fenol-beschermgroep is of een zuuradditiezout daarvan.
5 In een verdere voorkeursuitvoeringsvorm wordt voorzien in ver- 1 bindingen met formule 11a, waarin R3 waterstof, (lager)alkyl of difenyl- I methyl is en R3 methyl of benzyl is of een zuuradditiezout daarvan.
In een andere voorkeursuitvoeringsvorm wordt voorzien in verbindingen met formule 11b van het formuleblad, waarin R3 waterstof of een H 5 ;j 10 carboxyl-beschermgroep is; en R waterstof of een fenol-beschermgroep is; :1 of een additiezout daarvan.
Ij
In een verdere voorkeursuitvoeringsvorm wordt voorzien in verbindingen met formule 11b, waarin R3 waterstof, (lager)alkyl of difenyl-methyl is en R3 methyl of benzyl is; of een additiezout daarvan, i; 15 Het epipodofyllotoxine en de met epipodofyllotoxine verwante derivaten met formule 12 kunnen volgens de in reactieschema K van het formuleblad beschreven volgorde van de overeenkomende isoxazoolverbin-dingen met formule 10 worden bereid.
Verbindingen met formule 10 worden zodanig in reactie gebracht 20 dat heterolyse van de N-O-binding optreedt. De omstandigheden voor het' splijten van de isoxazoolring zullen normaal afhangen van de R7-substi- 3 7
tuent en of R waterstof of een carboxyl-beschermgroep is. Wanneer R
bijvoorbeeld trimethylsilyl is, wordt door thermische omlegging gevolgd ij door hydrolyse volgens de algemene procedures beschreven in Heterocycles, 7
25 20, 511-518 (1983) verbindingen met formule 11c gevormd. Wanneer R
alkoxycarbonyl, fenylcarbonyl of cyano is, worden door hydrolyse tot verbinding 10, waarin R7 carboxyl is gevolgd door decarboxylering volgens de algemene procedures beschreven in J. Org. Chem., 48, 366-372 (1983) eveneens verbindingen met formule 11c gevormd. Wanneer R7 fenylsulfonyl 30 en R3 waterstof of een carboxyl-beschermgroep is, verkrijgt men door l·! selectieve reductie met bijvoorbeeld natriumboorhydride of 2%'s natrium-ij, amalgaam volgens de algemene procedures beschreven in J. Org. Chem., 49, ij 123-125 (1984) en J. Am. Chem. Soc., 101, 1319 (1979) verbindingen met i formule 11c. Indien een sterker reductiemiddel, zoals lithiumaluminium- < 35 hydride wordt toegepast. Met een verbinding volgens formule 10, waarin jii 3 ji R waterstof is, kan verder de verkregen cyanoverbinding volgens for- i;
BAD ORIGINAL
-14- mule 11c zonder isolering worden gereduceerd en verkrijgt men de amino-methylverbinding met formule lid. Tevens is gebleken dat het isoxazool met formule 10, waarin R7 broom is, met tributyltinhydride in aanwezigheid van een vrije-radicaal-inleider, zoals 2,2'-azobis-isobutyronitril, 5 tot verbinding 11c kan worden gereduceerd. Meer bij voorkeur wordt de reductie van verbinding 10, waarin R7 chloor of broom is, uitgevoerd door een katalytische hydrogenering. De reductie wordt bij voorkeur uitgevoerd bij een begindruk van ongeveer 40-50 psi waterstof in aanwezigheid van een katalysator, zoals Raney-nikkel, platinaoxyde, palladium-10 op-kool of nikkelboride in een niet-reducerend oplosmiddel, bijvoorbeeld alcoholen, ethylacetaat, water en dergelijke of mengsels daarvan. Wanneer de reductie met een verbinding volgens formule 10, waarin R^ anders is dan waterstof wordt uitgevoerd, kan de pH van de oplossing zodanig worden ingesteld dat de eventuele epimerisering van de carboxylgroep door toe-15 voeging van een geschikt buffermiddel, zoals boorzuur of een ander soortgelijk mild bufferzuur, wordt voorkomen. Indien verbinding 10, waarin R^ waterstof is, wordt toegepast is de reductie minder gevoelig voor de reactieomstandigheden en kan het buffermiddel worden weggelaten.
3
Verbindingen met formule 11c, waarin R waterstof of een carboxyl-20 beschermgroep is, worden dan selectief gereduceerd om de reductie van de cyanogroep tot de aminomethylverbindingen met formule lid tot stand te brengen. Wanneer R^ een carboxyl-beschermgroep is, kan de reductie door katalytische hydrogenering onder toepassing van hydrogeneringskatalysa-toren, zoals platinaoxyde of Raney-nikkel, in niet-reduceerbare inerte 25 oplosmiddelen, zoals water, methanol, ethanol of ethylacetaat, of mengsels daarvan worden uitgevoerd. De hydrogenering wordt bij voorkeur uitgevoerd bij kamertemperatuur en atmosferische of een enigszins verhoogde druk. Naar keuze kan de reductie worden uitgevoerd met selectieve reduc-tiemiddelen, zoals diboraan in tetrahydrofuran of andere soortgelijke 30 reductiemiddelen, waardoor de carbonzuurestergroep niet wordt gereduceerd of geëpimeriseerd. De verkregen verbindingen volgens formule lid, 3 waarin R een carboxyl-beschermgroep is, kunnen dan onder niet-epimeri-serende omstandigheden, zoals hydrogenolyse of zuurhydrolyse, worden verwijderd.
35 Meer bij voorkeur wordt de reductie van de cyanogroep van ver- 3 bindingen 11c, waarin R waterstof is, uitgevoerd door katalytische hydro-
BAO ORIGINAL
-15- genering onder toepassing van hydrogeneringskatalysatoren, zoals platina-oxyde of Raney-nikkel, in niet-reduceerbare inerte oplosmiddelen, zoals methanol, ethanol, ethylacetaat, methyleenchloride of mengsels daarvan.
De hydrogenering wordt bij voorkeur uitgevoerd bij kamertemperatuur en 5 bij atmosferische of een enigszins verhoogde druk. In het bijzonder wordt de reductie met lithiumaluminiumhydride in een geschikt oplosmiddel, zoals tetrahydrufuran uitgevoerd. Het verkregen produkt volgens formule lid waarin R^ waterstof is, kan desgewenst in de vorm van een additiezout, zoals een azijnzuurzout, worden geïsoleerd.
10 De aminomethylverbindingen met formule lid, waarin waterstof is, worden dan gecycliseerd door diazotering van het primaire amine, en bij voorkeur met natriumnitriet of i-amylnitriet, in een waterig zuur-medium, zoals waterig azijnzuur of waterig trifluorazijnzuur. De cycli-sering verloopt rechtstreeks tot de gewenste lactonen met formule 12, 15 die de correcte relatieve stereochemie van epipodofyllotoxine en podo-fyllotoxine hebben.
Verbindingen volgens formule 11c kunnen desgewenst selectief 0 worden omgezet in verbindingen met formule 11, waarin R formyl is, via methoden die aan de vakman bekend zijn, zoals katalytische hydrogenering 20 met Raney-nikkel, in aanwezigheid van natriumhypofosfiet in waterig azijn- 8 zuur of zink in azijnzuur. De verbindingen met formule 11, waarin R formyl en R"3 waterstof is, kunnen dan selectief tot de alcoholepipodofyl-linezuur worden gereduceerd, die volgens de methode beschreven in _J. Am. Chem. Soc., 103, 6208-6209 (1981) in epipodofyllotoxine en ver-25 wante verbindingen kan worden omgezet.
Verbindingen met de formule 11c kunnen dan desgewenst met bijvoorbeeld waterstofperoxyde selectief in verbindingen met formule 11, 0 waarin R carbamoyl is, worden omgezet. De verbindingen met formule 11, 8 3 waarin R carbamoyl en R waterstof is, kunnen dan met bijvoorbeeld 30 lithiumaluminiumhydride selectief worden gereduceerd, waarbij verbindingen met formule lid, waarin R"3 waterstof is, worden verkregen, die via de hierin, beschreven methoden in epipodofyllotoxine en verwante verbindingen kunnen worden omgezet.
Volgens een meer voorkeur hebbende re3ctieroute is het niet 35 nodig de verbindingen met formule 11b te isoleren maar kunnen deze worden doorgereageerd, waarbij het gewenste epipodofyllotoxine (1) en de
BAD ORIGINAL
-16- verwante verbindingen worden verkregen. Aldus wordt bijvoorbeeld de verbinding met formule 11a, waarin R^ methyl en waterstof is, eerst met een reductiemiddel, zoals lithiumaluminiumhydride, behandeld om de reductie van de cyanogroep uit te voeren. Na verdamping van het oplosmiddel 5 wordt het verkregen ruwe produkt met formule 11b dan met een oplossing van natriumnitriet behandeld om diazotering en aansluitende lactonise-ring tot stand te brengen, waarna het gewenst epipodofyllotoxine (1) wordt verkregen, als afgebeeld in reactieschema L van het formuleblad.
Volgens een bijzondere voorkeursreactieroute is het niet nodig verbin-10 dingen met formules 11a en 11b te isoleren maar kunnen deze verder worden behandeld waarbij het gewenste epipodofyllotoxine (1) wordt verkregen. Aldus wordt bijvoorbeeld de verbinding met formule 10a, waarin R^ methyl, R3 waterstof en R7 chloor is, achtereenvolgens bij kamertemperatuur onder een beginwaterstofdruk van ongeveer 40-50 psi met nikkel-15 boride en dan platinaoxyde behandeld. Het verkregen ruwe produkt volgens formule 11b wordt dan zonder verdere isolatie en zuivering in een zuur-medium, zoals waterig azijnzuur, met een diazoteringsmiddel en bij voorkeur met natriumnitriet behandeld, waarbij het gewenste epipodofyllotoxine (1) wordt verkregen.
20 Volgens een ander aspect van de onderhavige uitvinding wordt voorzien in verbindingen met formule 14 van het formuleblad, waarin R3- 2 12 en R elk onafhankelijk waterstof of (lager)alkoxy zijn, of R en R tezamen genomen methyleendioxy zijn? R3 waterstof of een carboxyl-bescherm-4 6 groep is; R en R elk onafhankelijk waterstof of (lager)alkoxy zoon; 5 9 25 R waterstof of een fenol-beschermgroep is; en R fenyl of (lager)alkyl naar keuze gesubstitueerd door een of meer halogeenatomen, gekozen uit fluor, chloor en broom, is.
Volgens een voorkeursuitvoeringsvorm wordt voorzien in verbindingen met formule 14a van het formuleblad, waarin R3 waterstof of een 30 carboxyl-beschermgroep is; R^ waterstof of een fenol-beschermgroep is; g en R fenyl of (lager)alkyl is naar keuze gesubstitueerd met een of meer halogeenatomen gekozen uit fluor, chloor en broom.
Volgens een nog verdere voorkeursuitvoeringsvorm wordt voorzien 3 5 in verbindingen met formule 14a, waarin R difenylmethyl is; R methyl of 9 35 benzyl is; en R methyl is.
BAD ORIGINAL
. j i; -i7- I: j.
De verbindingen met formule 14 kunnen volgens een efficiënte en i verbeterde cycliseringsprocedure uit de overeenkomende verbindingen met formule 13 worden bereid. De cyclopropaanverbindingen 13 worden zelf uit !' gemakkelijk verkrijgbare chalconen 22 bereid. De synthetische volgorde .'· 5 voor de bereiding van verbindingen 14 alsmede de toepassing daarvan ter bereiding van aryltetralonen 6 wordt aangegeven in reactieschema M van het formuleblad.
(ï De uitgangsmaterialen met formule 22 worden gemakkelijk via de fj; algemene procedures beschreven door S. Wattanasin en W.S. Murphy in 10 Synthesis, 647-650 (1980) uit bekende ketonen en arylaldehyden bereid.
De cyclopropanering van de chalconen met formule 22 onder vor-t ming van de cyclopropylketonen 13 kan voordelig met bekende cyclopropane- I ringsmiddelen, zoals ethoxycarbonyldimethylsulfoniummethylide, worden uitgevoerd volgens de algemene procedure beschreven door W.S. Murphy en 15 S. Wattanasin in J. C. S. Perkin I, 271-276 (1982). De methode van Murphy en Wattanasin resulteert echter in de vorming van een mengsel van ongeveer 1:1 van .a-COOR3 en β-COOR3 epimeren van verbindingen met formule 13. Door Murphy et al werd tevens gesuggereerd dat het α-isomeer het belangrijke isomeer is voor de aansluitende cycliseringsreactie aangezien het 20 β-isomeer onder Lewis-zuuromstandigheden binnen 10 minuten tot het β-isomeer wordt geëpimeriseerd.
Thans is gebleken dat het a-COOR3 isomeer van het cyclopropyl- keton 13a exclusief in een opbrengst van 96% wordt gevormd wanneer de cyclopropaneringsreactie in dimethylsulfoxyde wordt uitgevoerd met het 1 2 25 overeenkomende chalcon 22a, waarin R en R tezamen genomen methyleen-dioxy zijn; R4 en R6 methoxy zijn; R5 methyl en R3 ethyl is.
De directe omzetting door Lewis-zuurgekatalyseerde reacties van sommige van de cyclopropylketonen met formule 13 in de transaryltetra-lonenmet formule 6 is goed gedocumenteerd door W.S. Murphy en 30 S. Wattanasin in J. C. S. Perkin I, 271-276 (1982), en de daarin aangegeven referenties. Murphy et al beschrijven de succesvolle cyclisering 1 2 van verbinding 13a, waarin R en R tezamen genomen methyleendioxy zijn; R4 en R^ methoxy zijn; R5 methyl en R3 ethyl is, tot het overeenkomende belangrijke Gensler-keton 6b. De cyclisering wordt gekarakteriseerd 35 door het opvallende effect van nitromethaan als oplosmiddel en de vruchteloze pogingen om deze omlegging onder verschillende omstandigheden in
BAD ORIGINAL
-18- benzeen en methyleenchloride te bereiken [W. S. Murphy en S. Wattanasin, J. Cl S. Chem. Comm., 262-263 (1980)]. De omlegging van verbinding 13a naar het aryltetralon 6b via de methode van Murphy et al verliep echter tamelijk traag en leidde tot een mengsel van produkten. De beste proce-5 dure onder toepassing van BF^'Et^O in nitromethaan leverde gedurende 15 dagen een mengsel van produkten en gaf een opbrengst van ten hoogste 57% van verbinding 6b na preparatieve dunne-laagchromatografie zoals geïllustreerd in reactieschema N van het formuleblad.
Het is het doel van de onderhavige uitvoeringsvorm van de uit-10 vinding een nieuwe en significante verbetering te beschrijven van de bereiding van de aryltetralonen 6 via de nieuwe enolverbindingen 14.
Een verbinding met formule 13 wordt bij ongeveer kamertemperatuur met een hoeveelheid van 0,5 equivalent van een Lewis-zuur, bijvoorbeeld SnCl^, BF^'Et^O, ZnCl^ en dergelijke en ten minste één equivalent 15 van een zuuranhydride, bijvoorbeeld azijnzuuranhydride of trifluorazijn-zuuranhydride, in een inert oplosmiddel, zoals nitromethaan, methyleenchloride, benzeen, tetrahydrofuran, ethylacetaat, tolueen, chloroform, dioxan, enz. behandeld, waarbij de enolverbinding met formule 14 wordt verkregen. Het in de onderhavige uitvoeringsvorm toe te passen oplosmid-20 del is niet kritisch. Het heeft de voorkeur één equivalent van een Lewis- zuur en één equivalent of met meer voorkeur twee equivalenten van een 9 9 zuuranhydride met de formule (R C(=0)-)20, waarin R de voornoemde betekenissen heeft, te gebruiken. Wanneer het Lewis-zuur BF^^Et^O wordt toegepast, is het voordelig de reactie na gedurende ongeveer 5 minuten te 25 beëindigen en het mengsel op te werken. Indien echter in de reactie een zwak Lewis-zuur, zoals ZnCl2, wordt toegepast heeft het de voorkeur de reactie gedurende 24 uur voort te zetten voordat de overeenkomende enolverbinding 14 wordt geïsoleerd.
Wanneer het gewenst is de aryltetralonen 6 te bereiden, wordt de 30 cyclisering van de overeenkomende cyclopropylketonen 13 onder dezelfde omstandigheden als bovenbeschreven voor de bereiding van de enolverbindingen 14 uitgevoerd, met uitzondering dat men de reactie laat verlopen tot de omzetting in de aryltetralonen 6 is voltooid. Verder werd gevonden dat de cycliseringsreactie kan worden uitgevoerd met een katalytische 35 hoeveelheid van ongeveer 0,1 equivalent van een zuuranhydride. Het heeft de voorkeur dat de cyclisering wordt uitgevoerd met 1 equivalent van een
BAD ORIGINAL
•Γ -19- zuuranhydride, met de meeste voorkeur 2 equivalenten, teneinde de reactie in ongeveer 1-2 uur te voltooien en in een zuiverder produkt te voorzien. Volgens een procedure waarbij een zwak Lewis-zuur, zoals ZnCl^/ en 2 equivalenten zuuranhydride worden benut heeft het de voorkeur dat 5 men de reactie gedurende meer dan 24 uur laat verlopen. Opgemerkt wordt dat indien minder dan ongeveer 1-2 equivalenten van een zuuranhydride in de cycliseringsreactie wordt toegepast, langere reactieperioden nodig kunnen zijn om de reactie te voltooien.
In êên van de specifieke voorbeelden volgens de onderhavige uit-10 vinding geïllustreerd in reactieschema 0 van het formuleblad, werd verbinding 13a met 1 equivalent van BF^’E^O en 2 equivalenten azijnzuur-anhydride behandeld en verkreeg men gedurende ongeveer 1 uur via het enol-tussenprodukt 14b een 96%'s opbrengst van het aryltetralon 6b. in een ander voorbeeld werd de verbinding met 1 equivalent ZnCl^ en 2 equiva-15 lenten azijnzuuranhydride behandeld en verkreeg men gedurende ongeveer 24 uur een opbrengst van meer dan 90% van de enolverbinding 14b. In de bovengenoemde voorbeelden alsmede andere voorbeelden onder toepassing van een zuuranhydride werden de algemene toepasbaarheid en voordelen van de onderhavige uitvinding duidelijk en opvallend geïllustreerd.
20 Volgens de onderhavige uitvinding wordt tevens voorzien in een' werkwijze ter bereiding van een verbinding met formule 12 van het for- 12 muleblad, waarin R en R elk onafhankelijk waterstof of (lager)alkoxy zijn, of R^ en R^ tezamen genomen methyleendioxy; R4 en R^ elk onafhankelijk waterstof of (lager)alkoxy zijn; en R^ waterstof of een fenol-25 beschermgroep is of een farmaceutisch aanvaardbaar additiezout daarvan, via de volgende trappen: (a) het in reactie brengen van een cis-olefin met formule 9, 3 12 4 waarin R waterstof of een carboxyl-beschermgroep is; en R , R , R , 5 6 R en'R de voornoemde betekenissen hebben, met een nitriloxyde met de 30 formule 20, waarin R^ waterstof, halogeen, (lager)alkoxycarbonyl, carboxyl, cyano, trimethylsilyl, fenylsulfonyl of fenoxycarbonyl is, waarin de fenylring van R^ een of twee substituenten kan bevatten onafhankelijk gekozen uit (lager)alkyl, halogeen, (lager)alkoxy en trifluormethyl, in een inert oplosmiddel, waarbij isoxazool wordt verkregen met formule 35 10, waarin R1, R^, R^, R4, R^, R^ en R^ de voornoemde betekenissen heb ben;
BAD ORIGINAL
-20- (b) splijting van de isoxazoolring met formule 10 onder vorming van een verbinding met formule 11c, waarin R3, R2, R3, R4, R3 en R3 de voornoemde betekenissen hebben? (c) selectieve reductie van het nitril met formule 11c onder 12 3 4 5 vorming van een verbinding met formule lid, waarin R , R , R , R , 5 6 R en R de voornoemde betekenissen hebben, of een zout daarvan? en 3 indien R een carboxyl-beschermgroep is, verwijdering van genoemde carboxyl-beschermgroep onder vorming van een verbinding met formule lid, 3 waarin R waterstof is? en 10 (d) cyclisering van de verbinding met formule lid door diazote- ring van de aminogroep gevolgd door lactonisering onder vorming van een verbinding met formule 12, waarin r\ R2, R4, R3 en R3 de voornoemde betekenissen hebben.
Een voorkeursuitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding is de 15 werkwijze ter bereiding van een epipodofyllotoxineverbinding met formule la, waarin R5 waterstof of een fenol-beschermgroep is, via de volgende trappen: (a) het in reactie brengen van een cis-olefin met formule 9a, waarin R3 waterstof of een carboxyl-beschermgroep is en R5 waterstof of 20 een fenol-beschermgroep is, met een nitriloxyde met formule 20, waarin R7 waterstof, halogeen, (lager)alkoxycarbonyl, carboxyl, cyano, tri-methylsilyl, fenylsulfonyl of fenoxycarbonyl is, waarin de fenylring 7 van R één of twee substituenten kan bevatten onafhankelijk gekozen uit (lager)alkyl, halogeen, (lager)alkoxy en trifluormethyl, in een inert 25 oplosmiddel, onder vorming van een isoxazool met de formule 10a, waarin R3, R3 en R7 de voornoemde betekenissen hebben? (b) splitsing van de isoxazoolring met formule 10a onder vorming van een verbinding met formule 11a, waarin R3 en R3 de voornoemde betekenissen hebben? 30 (c) selectieve reductie van het nitril met formule 11a onder vorming van een verbinding met formule 11b, waarin R3 en R3 elk de voornoemde betekenissen hebben of een zout daarvan? en indien R3 een carboxyl-beschermgroep is, verwijdering van genoemde carboxyl-beschermgroep onder vorming van een verbinding met formule 11b, waarin R3 waterstof is? en 35 (d) cyclisering van de verbinding met formule lid door diazote- ring van de aminogroep gevolgd door lactonisering onder vorming van een
BAD ORIGINAL
it";' ! I- \\ -21- jr I epipodofyllotoxineverbinding met formule la, waarin R^ de voornoemde 5 betekenissen heeft.
! Een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding is de j werkwijze ter bereiding van een cis-olefin met formule 9, waarin R en X 2 12 | 5 R elk onafhankelijk waterstof of (lager)alkoxy zijn, of R en R teil;. zamen genomen methyleendioxy zijn; R3 waterstof of een carboxyl-bescherm- I 4 6 i groep is; R en R elk onafhankelijk waterstof of (lager)alkoxy zijn; h 5 ij en R waterstof of een fenol-beschermgroep is, via de volgende trappen; I 3
If (a) dehydratering van een alcohol met formule 7, waarin R een si 5 12 ji 10 carboxyl-beschermgroep is; R een fenol-beschermgroep is; en R , R ,
Is 4 6 R en R de voornoemde betekenissen hebben, m aanwezigheid van een zuur 12 3 onder vorming van een trans-olefin met formule 8, waarin R , R , R , 4 5 6 | R , R en R de voornoemde betekenissen hebben; en (b) epimerisering van het trans-olefin met formule 8 door behan-15 deling met een sterke base bij lage temperaturen in een inert organisch oplosmiddel, gevolgd door snel koelen met zuur, onder vorming van een cis-olefin met formule 9, waarin R1, R3, R3, R^, R^ en R^ de voornoemde betekenissen hebben, en naar keuze selectieve deblokkering onder vorming van een verbinding met formule 9, waarin R3 waterstof en R3 een fenol-20 beschermgroep is of R3 waterstof en R3 een carboxyl-beschermgroep is.
Een andere voorkeursuitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding is de stereospecifieke werkwijze ter bereiding van een isoxazool- 3 verbinding met formule 10a, waarin R waterstof of een carboxyl-bescherm-j: groep is, R5 waterstof of een fenol-beschermgroep is en R7 waterstof, 25 halogeen, (lager)carbonyl, carboxyl, cyano, trimethylsilyl, fenylsulfonyl of fenoxycarbonyl is, waarin de fenylring van R7 één of twee substituen-ten kan bevatten, onafhankelijk gekozen uit (lager)alkyl, halogeen, (lager)alkoxy en trilfuormethyl, via de trappen van het in reactie brengen van een cis-olefin met formule 9a, waarin R3 en R5 de voornoemde 30 betekenissen hebben met een nitriloxyde volgens formule 20, waarin R7 de i· voornoemde betekenissen heeft, in een inert waterig of organisch, of gemengd waterig/organisch oplosmiddel bij ongeveer -20°C tot de reflux-temperatuur van het oplosmiddel, waarbij genoemd isoxazool met formule 10a stereoselectief wordt gevormd en naar keuze genoemde verbinding met 35 formule 10a, waarin R3 een carboxyl-beschermgroep is, selectief wordt gedeblokkeerd, onder vorming van een verbinding met formule 10b, waarin
BAD ORIGINAL
-22- 5 7 R en R de voornoemde betekenissen hebben.
Een nog verdere voorkeursuitvoeringsvorm van de uitvinding is de werkwijze ter bereiding van een epipodofyllotoxineverbinding met formule la, waarin R^ waterstof of een fenol-beschermgroep is, en die de volgen-5 de trappen omvat: (a) het splijten van de isoxazoolring met formule 10b, waarin R5 waterstof of een fenol-beschermgroep is en R7 chloor of broom is, onder vorming van een nitril met formule 11e, waarin R^ waterstof of een fenol-beschermgroep is? 10 (b) selectieve reductie van het nitril met formule 11e onder vorming van een verbinding met formule llf, waarin R^ waterstof of een fenol-beschermgroep is; en (c) cyclisering van de verbinding met formule llf door diazote-ring van de aminogroep gevolgd door lactonisering onder vorming van een 15 epipodofyllotoxineverbinding met formule la, waarin R5 waterstof of een fenol-beschermgroep is.
Een variatie van de bovenbeschreven werkwijze ter bereiding van verbindingen met formule 12 omvat de selectieve reductie van het trans-aryltetralon met formule 6 onder hydrolyserende omstandigheden of hydro-20 lyse van de carbonzuuresters van het trans-aryltetralon volgens formule 6 gevolgd door selectieve reductie van het verkregen zuur 6a onder vorming van een verbinding met formule 7a. De verbinding 7a wordt dan onder dehydraterende omstandigheden in aanwezigheid van een zuur behandeld, waarbij een trans-lacton wordt verkregen met formule 15 van het formule-25 blad, waarin R1, R2, R4, R5 en R5 de voornoemde betekenissen hebben.
De verbinding 15 wordt gedehydrateerd in aanwezigheid van een zuur en een alcohol R30H, waarbij een trans-olefin wordt verkregen volgens formule 8, waarin R2 een carboxyl-beschermgroep is. Het trans-olefin 8 wordt dan geëpimeriseerd door snel koelen met enolaat, waarbij een cis-olefin 30 wordt gevormd volgens formule 9. De verbinding 9 wordt dan met een nitriloxyde volgens formule 20 in reactie gebracht en het daarbij gevormde isoxazool met formule 10 achtereenvolgens tot een nitril met formule 11a gesplitst en gereduceerd tot een amine met formule 11b, en dan volgens de bovenbeschreven werkwijzen gediazoteerd onder vorming van de 35 gewenste verbinding met formule 12.
Een verdere variatie op de bovenbeschreven werkwijze ter bereiding van’ epipodofyllotoxine en epipodofyllotoxine-verwante verbindingen
BAD ORIGINAL
-23- met formule 12 omvat het epimeriseren van het trans-aryltetralon met formule 6 door snel koelen met enolaat, waarbij een cis-aryltetralon 1 2 wordt verkregen met de formule 16 van het formuleblad, waarin R , R , R3, R4, R5 en R^ de voornoemde betekenissen hebben. De verbinding 16 5 wordt dan selectief gereduceerd waarbij een verbinding wordt verkregen met formule 17 van het formuleblad, waarin R1, R3, R3, R4, R5 en R6 de voornoemde betekenissen hebben. De verbinding 17 wordt dan in aanwezigheid van een zuur onder verwijdering van het gevormde water gedehydra-teerd, waarbij een cis-olefin wordt verkregen met formule 9, waarin 10 R1, R3, R3, R4, R^ en R^ de voornoemde betekenissen hebben. Het cis- olefin met formule 9 wordt dan in reactie gebracht met een nitriloxyde met formule 20, en het isoxazool met formule 10, dat daarbij wordt gevormd, achtereenvolgens gesplitst tot een nitril met formule 11a en gereduceerd tot een amine met formule 11b, en dan gediazoteerd volgens de 15 bovenbeschreven werkwijze, waarbij de gewenste verbinding met formule 12 wordt gevormd.
Een nog verdere variatie op de bovenbeschreven werkwijze ter bereiding van verbindingen met formule 12 omvat het epimeriseren van het trans-aryltetralon volgens formule 6 door snel koelen met enolaat, waar-20 bij een cis-aryltetralon wordt verkregen met formule 16 van het formuleblad, waarin R3-, R3, R3, R4, R^ en R^ de voornoemde betekenissen hebben. De verbinding 16 wordt dan onder hydrolyserende omstandigheden selectief gereduceerd of gehydrolyseerd gevolgd door selectieve reductie waarbij een verbinding wordt verkregen met de formule 18 van het formule-25 blad, waarin R3-, R3, R4, R^ en R^ de voornoemde betekenissen hebben.
De verbinding 18 wordt in aanwezigheid van een zuur en een alcohol R3OH gedehydrateerd, waarbij een cis-olefin wordt verkregen met formfule 9, waarin R3", R3, R3, R4, R^ en R^ de voornoemde betekenissen hebben. Het cis-olefin met formule 9 wordt dan in reactie gebracht met een nitril-30 oxyde met formule 20 en het daarbij gevormde isoxazool met formule 10 achtereenvolgens gesplitst tot een nitril met formule 11a en dan gereduceerd tot een amine met formule 11b en vervolgens gediazoteerd overeenkomstig de bovenbeschreven werkwijze, waarbij de gewenste verbinding met formule 12 wordt gevormd.
35 In een ander aspect van de onderhavige uitvinding wordt voorzien in een werkwijze ter bereiding van een verbinding met formule 14 van het
BAD ORIGINAL
1 2 -24- formuleblad, waarin R en R elk onafhankelijk waterstof of (lager)alkoxy 12 3 zijn, of R en R tezamen genomen methyleendioxy zijn; R waterstof of 4 6 een carboxyl-beschermgroep is; R en R elk onafhankelijk waterstof of 5 (lager)alkoxy zijn; en R waterstof of een fenol-beschermgroep is, om-5 vattende de trap van het cycliseren van een cyclopropylverbinding met formule 13 van het formuleblad, waarin r\ R2, R3, R^, R^ en R^ de voornoemde betekenissen hebben door behandeling met ten minste 0,5 equivalent van een Lewis-zuur en ten minste één equivalent van een zuuranhy- 9 9 dride met de formule (R C(=0)-)20, waarin R fenyl of (lager)alkyl naar 10 keuze gesubstitueerd met een of meer halogeenatomen, gekozen uit fluor, chloor en broom, is in een inert oplosmiddel tot nagenoeg de verbindiong 1 2 3 4 5 6 9 met formule 14 van het formuleblad, waarin R,R,R,R,R,R en R de voornoemde betekenissen hebben, is geproduceerd. In nog een ander aspect van de onderhavige uitvinding wordt voorzien in een werkwijze 15 ter bereiding van een verbinding met formule 6 van het formuleblad,
12 1 waarin R en R elk onafhankelijk waterstof of (lager)alkoxy zijn of R
2 3 en R tezamen genomen methyleendioxyde vormen; R waterstof of een car- 4 6 boxyl-beschermgroep is; en R en R elk onafhankelijk waterstof of (lager)alkoxy zijn; en R5 waterstof of een fenol-beschermgroep is, omvat- . 20 tende de trap van het cycliseren van een cyclopropylverbinding met formule 13, waarin R1, R2, R3, R^, R^ en R6 de voornoemde betekenissen hebben, door behandeling met ten minste 0,5 equivalent van een Lewis- zuur en ten minste een katalytische hoeveelheid van een zuuranhydride 9 9 met de formule (R C(=0)-)20, waarin R fenyl of (lager)alkyl naar keuze 25 gesubstitueerd door een of meer halogeenatomen, gekozen uit fluor, chloor en broom, is in een inert organisch oplosmiddel tot nagenoeg het trans- 1 2 3 4 5 6 aryltetralon met formule 6, waarin R , R , R , R , R en R de voornoemde betekenissen hebben is geproduceerd.
De voorkeursuitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding is de 30 werkwijze ter bereiding van een trans-aryltetralon met formule 6c, waar- 3 5 in R waterstof of een carboxyl-beschermgroep is én R waterstof of een fenol-beschermgroep is, omvattende de trap van het cycliseren van een 3 cyclopropylverbinding met formule 13b, waarin R een carboxyl-beschermgroep is en R5 een fenol-beschermgroep is door behandeling met ongeveer 35 één equivalent van een Lewis-zuur en ongeveer één tot twee equivalenten 9 9 van een zuuranhydride met de formule (R C(=0)-20, waarin R (lager)-
BAD ORIGINAL
f.:, t ; k i- -25- ‘1 I? alkyl, naar keuze gesubstitueerd met één of meer halogeenatomen gekozen l uit fluor, chloor en broom, is in een inert organisch oplosmiddel tot nagenoeg het trans-aryltetralon met formule 6c is geproduceerd, waarin I· R3 en R5 de voornoemde betekenissen hebben, en naar keuze en selectief É 5 wordt gedeblokkeerd om een verbinding met formule 6c te produceren, 3 5 5 waarin R waterstof is en R een fenol-beschermgroep is of R waterstof ’* 3 !f is en R een carboxyl-beschermgroep is.
5 SPECIFIEKE UITVOERINGSVORMEN
L
In de volgende voorbeelden zijn alle temperaturen aangegeven m 10 graden Celsius. Smeltpunten werden opgenomen met een Thomas-Hoover ' capillair smeltpuntsapparaat en zijn niet gecorrigeerd. NMR-spectra werden opgenomen met een Bruker WM 360-spectrometer in CDCl^· Chemische ^ verschuivingen worden opgegeven in δ-eenheden en koppelingsconstanten in
Hertz. Splitsingspatronen worden als volgt aangeduid: s singlet; d 15 doublet; t triplet; q kwartet; m multiplet, bp brede piek; en dd doublet van doublet. Infraroodspectra werden bepaald met een Beekman model 4240-spectrofotometer en worden opgegeven in omgekeerde centimeters. Dunne-laagchromatografie (DLC) werd uitgevoerd over voorbeklede silicagelplaten (60 F-254) onder toepassing van UV-licht en/of jooddampen als zichtbaar-20 makende middelen. Afdampchromatografie werd uitgevoerd met Woelm Sili-cagel (32-63 micrometer) en de aangegeven oplosmiddelen. Alle verdampingen van oplosmiddelen werden uitgevoerd onder verlaagde druk. Als hierin toegepast betekent de term Skellysolve B een petroleum-oplosmiddelfractie met een kookpunttraject van 60-68°C, dat in wezen bestaat uit n-hexaan 25 terwijl de term "ether" diëthylether is tenzij anders aangegeven.
VOORBEELD I
Ethyl-2-(3,4-methyleendioxybenzoyl)-3-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-cyclopropaancarboxylaat (13a)
Zie reactieschema P van het formuleblad.
30 In een driehals, één-liter rondbodemkolf, uitgerust met een mag netische roerder, valtrechter, stikstofinlaat en een rubberwand werd natriumhydride (8,2 g, 0,17 mol, 50%’s dispersie) aangebracht. De dispersie werd met petroleumether (2 x 100 ml) gewassen en onder stikstof gedroogd. Trimethylsulfoxoniumjodide (37,7 g, 0,17 mol) werd toegevoegd, 35 gevolgd door druppelsgewijze toevoeging van droog dimethylsulfoxyde (45 ml) via een SDuit gedurende een periode van 30 minuten. De suspensie
BAD ORIGINAL
-26- werd bij kamertemperatuur gedurende 1,5 uur geroerd waarna een oplossing van carbethoxymethyl-dimethylsulfoniumbromide (41,2 g, 0,18 mol) in di-methylsulfoxyde (60 ml) gedurende een periode van 10 minuten onder continu roeren werd toegevoegd. De melkachtige witte suspensie werd verder 5 bij kamertemperatuur gedurende 1,5 uur geroerd. Een suspensie van 3,4,5-trimethoxy-3',41-methyleendioxychalcon 22a (55,9 g, 0,16 mol) (bereid volgens de procedure beschreven door S. wattanasin en W.S. Murphy, Synthesis, 647 (1980) in dimethylsulfoxyde (185 ml) werd in een gestage stroom gedurende een periode van 5 minuten toegevoegd, waarna het reac-10 tiemengsel bij kamertemperatuur gedurende 17 uur werd geroerd. Het reac-tiemengsel werd in koud 0,1N HCl (700 ml) geschonken en het verkregen gomachtige materiaal werd uit de waterige oplossing afgescheiden. De waterige oplossing werd met ether (2 x 500 ml) geëxtraheerd. Het gecombineerde extract tezamen met een extra hoeveelheid ether (500 ml) werd 15 toegepast om het gomachtige neerslag op te lossen. De etherhoudende oplossing werd achtereenvolgens gewassen met een waterige NaCHO^-oplos-sing (500 ml, 5%) en water, gedroogd (Na2S04 en MgS04) en geconcentreerd waarbij het α-isomeer van de titelverbinding (68,0 g) als een lichtgeel glas werd verkregen. De NMR-spectrale gegevens door W.S. Murphy en 20 S. Wattanasin, J. C. S. Perkin I, 271 (1982).
In een andere proef werd het trimethylsulfoxoniumjodide dat in de bovengenoemde procedure was toegepast uit de reactie weggelaten waarbij tevens een hoge opbrengst van het α-isomeer van de titelverbinding werd verkregen. Aldus werd aan een oplossing van natriumhydride (0,67 g, 25 1,4 mM, 50%'s dispersie) in 10 ml droog dimethylsulfoxyde carbethoxy- methyl-dimethylsulfoniumbromide (2,98 g, 1,2 mM) toegevoegd gevolgd door een extra 19 ml dimethylsulfoxyde. Na bij benadering 75 minuten werd een oplossing van het chalcon 22a (3,42 g, 1,0 mM) in 21 ml tetrahydrofuran en 4 ml dimethylsulfoxyde langzaam gedurende een periode van 35 minuten 30 toegevoegd. Het reactiemengsel werd evenals in de bovengenoemde procedure opgewerkt en gaf het α-isomeer van de titelverbinding in een opbrengst van 96%.
VOORBEELD II
Trans-ethyl 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-methyleendioxy-4-oxo-l-35 (3,4,5-trimethoxyfenyl)naftaleen-2-carboxylaat (6b)
Zie reactieschema Q van het formuleblad.
BAD ORIGINAL
-27-
Aan een oplossing van cyclopropylketon 13a (0,8 g, 1,8 mM) in methyleenchloride (40 ml) werd BF^·Et^O (0,24 ml, 19 mM) toegevoegd gevolgd door azijnzuuranhydride (0,36 ml, 3,8 mM). De oplossing werd gedurende 2,5 uur bij kamertemperatuur geroerd en daarna verdund met een 5 0,2N natriumhydroxyde-oplossing (50 ml) en methyleenchloride (50 ml).
De organische laag werd afgescheiden, gewassen (H20), gedroogd (MgSC>4) en geconcentreerd tot een olieachtige vaste stof (0,72 g). Rekristalli-satie uit absolute ethanol met een houtskoolbehandeling leverde de titel-verbinding als een witte kristallijne vaste stof (0,46 g); smeltpunt 10 157-159°C. De 1H NMR-spectrale gegevens waren in overeenstemming met die vermeld door W.S. Murphy en S. Wattanasin, J. C. S. Perkin I, 271 (1982).
VOORBEELD III
Trans-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-methyleendioxy-4-oxo-l-(3,4,5-trimethoxyfenyl)naftaleen-2-carboxylaat (6b) 15 De procedure van voorbeeld II werd herhaald met 50 mg (0,12 mM) cyclopropylketon 13a met de uitzondering dat het hierin toegepaste methyleenchloride werd vervangen door nitromethaan en er 45 mg van de titelverbinding werd gevormd; TLC [(silicagel/ether : Skellysolve B (3:2)] gaf = 0,26. De NMR-spectrale gegevens waren identiek aan 20 die van het produkt geproduceerd in voorbeeld II.
VOORBEELD IV
Trans-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-methyleendioxy-4-oxo-l-(3,4,5-trimethoxyfenyl)naftaleen-2-carboxylaat (6b) (a) De procedure van voorbeeld II werd in methyleenchloride met 25 50 mg (0,12 mM) cyclopropylketon 13a herhaald met uitzondering dat het daarin toegepaste BF3*Et20 werd vervangen door SnCl4, en daarbij een opbrengst van ongeveer 90% van de titelverbinding werd verkregen.
- (b) De bovengenoemde procedure (a) werd herhaald met uitzondering dat het daarin toegepaste methyleenchloride werd vervangen door nitro-30 methaan en dat daarbij een opbrengst van ongeveer 90% van de titel-verbinding werd verkregen.
(c) Dê bovengenoemde procedure (a) werd wederom herhaald met uitzondering dat het daarin toegepaste methyleenchloride werd vervangen door benzeen, waarbij de titelverbinding werd ·$βνοπηά.
35 Het TLC [silica/ether:Skellysolve B (3:2)] van elk van de boven vermelde drie produkten gaf R^ = 0,26 en de NMR-spectrale gegevens
BAD ORIGINAL
-28- waren identiek met die van het in voorbeeld II gevormde produkt.
VOORBEELD V
Trans-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-methyleendioxy-4-oxo-1-(3,4,5-trimethoxyfenyl)naftaleen-2-carboxylaat (6b) 5 De procedure van voorbeeld III werd herhaald met 428 mg (1,0 mM) cyclopropylketon 13a en 204 mg (2,0 mM) azijnzuuranhydride in 5 ml nitro-methaan, met uitzondering dat het daarin toegepaste ene equivalent van BF^’Et^O werd vervangen door 0,5 equivalent BF^’Et^O (71 mg, 0,5 mM), waarbij de titelverbinding werd gevormd. De NMR-spectrale gegevens 10 waren identiek met het in voorbeeld III verkregen produkt.
VOORBEELD VI
Trans-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-methyleendioxy-4-oxo-1-(3,4,5-trimethoxyfenyl)naftaleen-2-carboxylaat (6b)
Aan een oplossing van cyclopropylketon 13a (428 mg, 1,0 mM) in 15 5 ml nitromethaan werd een katalytische hoeveelheid azijnzuuranhydride (10,2 mg, 0,1 mM) toegevoegd, gevolgd door BF^'Et^O (142 mg, 1,0 mM).
Het reactiemengsel werd bij kamertemperatuur geroerd en waargenomen en gevolgd door hoge-druk-vloeistofchromatografie. Na ongeveer 100 uur werd het reactiemengsel behandeld met 10 ml 0,2 N NaOH en verdund met 5 ml 20 methyleenchloride. De organische fase werd afgescheiden, gedroogd en onder verlaagde druk ingedampt waarbij de titelverbinding werd verkregen. Het ^H NMR-spectra was identiek aan het in voorbeeld II verkregen produkt met uitzondering van de aanwezigheid van enige onzuiverheden.
VOORBEELD VII
25 Trans-ethyl-1,2-dihydro-6,7-methyleendioxy-4-acetoxy-1-(3,4,5-trimethoxyfenyl)naftaleen-2-carboxylaat (14b)
Zie reactieschema R van het formuleblad.
Aan een oplossing van cyclopropylketon 13a (1,40 g, 3,24 mM) in methyleenchloride (50 ml) werd azijnzuuranhydride (0,61 ml, 6,47 mM) toe-30 gevoegd, gevolgd door BF^'Et^O (0,40 ml, 3,25 mM). De oplossing werd gedurende 5 minuten geroerd en vervolgens met 0,5N natriumhydroxyde-oplossing (35 ml) behandeld. De organische laag werd afgescheiden, gewassen (H^O), gedroogd (MgSO^) en tot een siroop (1,53 g) geconcentreerd. Volgens dunne-laagchromatografie [ethylacetaat:methyleenchloride (5:95)] 35 verschenen er twee hoofdplekken bij resp. een Rf van 0,47 en 0,27
BAD ORIGINAL
(R^ van het uitgangsmateriaal = 0,36). Silicagelkolomchromatografie, pl onder toepassing van 3% ethylacetaat in methyleenchloride als eluent Ü1 H| leverde de twee verbindingen in analytische zuiverheid.
Hl· De snellere component (0,52 g, R^ = 0,47) werd gekarakteriseerd 5 als de titelverbinding, smeltpunt 124-129°C.
H Anal. Berekend voor C 63,82; H 5,57 - 25 26 9
Gevonden : C 63,52; H 5,74
Hiv i Η H NMR (CDC1,, δ): l,18(t, 3H, 7,2 Hz), 2,31(s, 3H) , 3,62(t, 1H, 5,5 Hz), H 3,81(s, 9H),34,10(q, 2H), 4,49(d, 1H, 5,5 Hz), 5,55(d, 1H, 5,7 Hz), H* 5,92 (s, 2H) , 6,52 (s, 3H) , 6,68(s, 1H) .
H 10 De tragere component (0,40 g, R^ = 0,27) werd geïdentificeerd H als het tetralon 6b, dat identiek was aan de verbinding verkregen in ™ voorbeeld II.
VOORBEELD VIII
Trans-ethyl-1,2-dihydro-6,7-methyleendioxy-4-acetoxy- 115 1-(3,4,5-trimethoxyfenyl)naftaleen-2-carboxylaat (14b)
De procedure van voorbeeld VII werd herhaald met uitzondering dat het daarin toegepaste BF^’Et^O werd vervangen door ZnCl^; na 24 uur bij kamertemperatuur gaf de reactie >90% opbrengst van de titelverbin-ding; TLC [silica-ethylacetaat:methyleenchloride (5:95)3 gaf R^ = 0,47.
20 De NMR-spectrale gegevens waren identiek met die van het in voorbeeld VII verkregen produkt.
VOORBEELD IX
Cis-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-methyleendioxy-4-oxo-1-(3,4,5-trimethoxyfenyl)naftaleen-2-carboxylaat (16b) 25 Zie reactieschema S van het formuleblad.
Aan een oplossing van 1,7M n-BuLi in hexaan (10,6 ml, 18,0 mM) in tetrahydrofuran (10 ml) werd langzaam bij -78°C onder stikstof diïso-propylamine (2,52 ml, 81,0 mM) toegevoegd. Nadat de oplossing gedurende 20 minuten was geroerd werd een oplossing van trans-tetralon 6b (1,93 g, 130 4,51 mM) in tetrahydrofuran (40 ml) druppelsgewijze gedurende een periode van 30 minuten bij -78°C toegevoegd. Nadat de toevoeging was voltooid werd het oranjemengsel langzaam gedurende een periode van 1 uur tot -40°C verwarmd en verder gedurende 30 minuten geroerd. Vervolgens werd in één portie een oplossing van geconcentreerd HC1 (3,5 ml) in tetrahydrofuran 35 (3,5 ml) toegevoegd en verkreeg men een lichtgele oplossing. Na tot kamer temperatuur te zijn verwarmd werd het mengsel met 50 ml water verdund en
BAD ORIGINAL
-30- met ethylacetaat geëxtraheerd. Het gecombineerde organische extract werd geroerd (MgSC>4) en geconcentreerd, waarbij 2,1 g produkt werd verkregen, dat uit 95% ethanol werd uitgekristalliseerd. Na rekristallisatie uit absolute ethanol onder langzaam koelen bij kamertemperatuur verkreeg men 5 de titelverbinding als een kristallijne vaste stof, smeltpunt 136,5-137,5°C.
1H NMR (CDC1 , 6): l,24(t, 3H, 8 Hz), 2,88(m, 2H), 3,52(m, 1H), 3,76 (s, 6H) , 3,84(s, 3H), 4,16(q, 2H, 8 Hz), 4,72<d, 1H, 6 Hz), 6,10(s, 2H), 6,24(s, 2H), 6,68(s, 1H), 7,64(s, 1H) .
10 VOORBEELD X
Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-methyleendioxy-4-hydroxy-1-(3,4,5-trimethoxyfenyl)naftaleen-2-carboxylaat (7d)
Zie reactieschema T van het formuleblad.
Aan een oplossing van tetralon 6b (6,25 g, 14,6 mM) in 95%'s 15 ethanol (100 ml) en methyleenchloride (50 ml) werd een koude oplossing van natriumboorhydride (0,42 g, 11,1 mM) in water (5 ml) toegevoegd.
De oplossing werd gedurende 3 uur bij kamertemperatuur en gedurende 30 minuten bij 40°C geroerd. Vervolgens werd de oplossing met water (50 ml) verdund en bij 35°C tot een vast residu geconcentreerd. Het 20 residu werd verdeeld tussen methylchloride (100 ml) en water (100 ml).
De waterlaag werd verder met methyleenchloride (100 ml) geëxtraheerd en het gecombineerde organische extract werd gedroogd (MgS04) en tot een vast residu (5,95 g) geconcentreerd. Rekristallisatie uit 95%’s ethanol gaf de. titelverbinding als een kristallijne vaste stof, smeltpunt 25 151-152°C.
Anal. Berekend voor: C 64,18; H 6,09 - 23 26 8
Gevonden : C 64,03; H 6,02
Zie reactieschema U van het formuleblad.
BAD ORIGINAL
-31-
Een suspensie van alcohol 7d (0,43 g, 1,0 mM) in tolueen (15 ml), die p-tolueensulfonzuurmonohydraat (4 mg) bevatte, werd gedurende 1 uur met een Dean-Stark condensor tot de refluxtemperatuur verhit. Dunnelaag- chromatografie Cethylacetaat:Skellysolve B (1:1)] onthulde dat al het 5 uitgangsmateriaal (R^ = 0,40) in een nieuwe verbinding (R^ = 0,69) was omgezet. De oplossing werd gekoeld, gewassen met een 5%'s waterige natriumbicarbonaatoplossing en water, gevolgd door concentrering onder verlaagde druk tot een olieresidu. Het residu werd gezuiverd door kolom- chromatografie over silicagel (20 g) onder toepassing van methyleen- 10 chloride en 3%'s ethylacetaat in methyleenchloride als eluent, waarbij de titelverbinding werd gevormd (R^ = 0,69) als een witte amorfe vaste stof; smeltpunt 129,5-130,5°C.
Anal. Berekend voor ε23Η2407: C H 5*87
Gevonden : C 66,83; H 5,87 15 XH NMR (CDC1 , δ): l,14(t, 3H, 7,3 Hz), 3,58(m, 2H), 3,80(s, 6H), 3,83(s, 3H),4,07(q, 2H, 7,3 Hz), 4,40(d, 1H, 9,4 Hz), 5,82(dd, 1H, 3,9 Hz, 9,6 Hz), 5,89(t, 2H), 6,39(s, 1H), 6,42(s, 2H), 6,49(dd, 1H, 2,0 Hz, 9,6 Hz), 6,63(s, 1H) .
IR (KBr), vmax, cm1: 1726, 1580, 1240, 1125.
20 VOORBEELD XII
I, 2,3,4-Tetrahydro-6,7-methyleendioxy-4-hydroxy-l-(3,4,5-trimethoxyfenyl)naftaleen-2-carbonzuur (7b)
Zie reactieschema V van het formuleblad.
Het in voorbeeld II bereide tetralon 7b werd volgens de proce-25 dure beschreven door W.S. Murphy en S, Wattanasin, J. C. S. Perkin I, 271 (1982) gehydrolyseerd en het verkregen l,2,3,4-tetrahydro-6,7-methy-leendioxy-4-oxo-l-(3,4,5-trimethoxyfenyl)naftaleen-2-carbonzuur (6d) volgens de algemene procedure beschreven door W.J. Gensler et al, J. Am.-Chem. Soc., 82, 1714 (1960) met natriumboorhydride behandeld, 30 waarbij de titelverbinding als een kristallijne vaste stof werd verkregen; smeltpunt 191,5-193°C (vermelde smeltpunt 181,4-182°C).
VOORBEELD XIII
Trans-1,2-dihydro-6,7-methyleendioxy-l-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-naftaleen-2-carbonzuur (8c) 35 zie reactieschema W van het formuleblad.
BAD ORIGINAL
-32-
Een suspensie van alcohol 7b (400 mg, 0,99 mM) in tolueen (20 ml), die p-tolueensulfonzuurmonohydraat (10 mg) bevatte, werd gedurende 2 uur onder toepassing van een Dean-Stark condensor onder reflux behandeld. De reactie-oplossing werd gekoeld, met water (15 ml) gewassen, 5 gedroogd (MgSO^) en tot een witte vaste stof geconcentreerd (364 mg).
Na rekristallisatie en een houtskoolbehandeling van het vaste materiaal uit methanol verkreeg men de titelverbinding als een kristallijne vaste stof? smeltpunt 177-180°C.
Anal. Berekend voor C2iH20°7s ^ ®^,62; H 5,24 10 Gevonden : C 65,61; H 5,26 ΧΗ NMR (CDC1 , 6): 3,60(m, 1H) , 3,78(s, 6H), 3,82(s, 3H) , 4,40(d, 1H, 7,8 Hz), 5,83(dd, 1H, 4,6 Hz, 9,6 Hz), 5,91(d, 2H), 6,39(s, 2H), 6,41(s, 1H), 6,53(dd, 1H, 1,8 Hz, 9,7 Hz), 6,64(s, 1H).
IR (KBr), vmax, cm-1: 1745, 1710, 1590, 1510, 1485, 1250, 1130.
15 VOORBEELD XIV
Trans-benzhydry1-1,2-dihydro-6,7-methyleendioxy-1-(3,4,5-trimethoxyfenyl)naftaleen-2-carboxylaat (8a)
Zie reactieschema X van het formuleblad.
Een oplossing van zuur 8c (1,63 g, 4,24 mM), benzhydrylalcohol 20 (0,79 g, 4,29 mM), p-tolueensulfonzuurmonohydraat (37 mg) in tolueen (100 ral) werd gedurende 2 uur onder toepassing van een Dean-Stark condensor onder reflux behandeld. Het verloop van de reactie werd waargenomen en gevolgd door dunne-laagchromatografie (2%'s ethylacetaat in methyleenchloride). De oplossing werd tot kamertemperatuur gekoeld en 25 met een 5%'s waterige natriumbicarbonaatoplossing (90 ml), water (50 ml) gewassen, gedroogd (MgSO^) en tot een bruine olie (2,43 g) geconcentreerd, die verder werd gezuiverd door kolomchromatografie (silicagel), waarbij de titelverbinding werd verkregen als een vast amorf materiaal, smeltpunt 149-156°C.
30 Anal. Berekend voor C34H30O7: C 74,17; H 5,49
Gevonden : C 74,13; H 5,62 XH NMR (CDC1 , ): 3,72(s, 6H), 3,73(m, 1H), 3,83(s, 3H), 4,41(d, 1H, 39;6 Hz), 5,84(dd, 1H, 4,2 Hz, 9,6 Hz), 5,89(t, 2H) 6,35(s, 1H), 6,38(s, 2H), 6,S2(dd, 1H, 2,0 Hz, 9,6 Hz), 35 6,65(s, 1H), 6,77(s, 1H), 7,37-7,07(m, 10H).
BAD ORIGINAL
I; -33- i
VOORBEELD XV
| dl-8,9-Dihydro-9-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-5,8-methano- | 1,3-dioxolo(4,5-h) (2)benzoxepine-7(5H)-on(56,86,9a) (15a) it; I Zie reactieschema Y van het formuleblad.
;; 5 Een suspensie van alcohol 7b (42,9 g, 0,107 mol) in 1 liter | tolueen, die p-tolueensulfonzuurmonohydraat (500 mg) bevatte, werd ge- | durende ongeveer 2,5 uur onder toepassing van een Dean-Stark condensor tot de refluxtemperatuur verhit. Het mengsel werd dan met 19,6 g (0,107 mol) benzhydrylalcohol in een verdere hoeveelheid 100 ml tolueen r 10 behandeld en gedurende nog 3 uur onder terugloop behandeld. Het reac- | tiemengsel werd met 5%'s waterig Na CO en een verzadigde NaCl-oplossing i 2 3 ' gewassen, gedroogd (MgS04) en tot 49,0 g geconcentreerd.
| Het residu werd gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel jj! (350 g) onder toepassing van methyleenchloride tot 5%'s ethylacetaat in 15 methyleenchloride als eluent, waarbij de titelverbinding werd verkregen. Een monster werd gerekristalliseerd uit 95%'s ethanol met houtskool-behandeling, waarbij de titelverbinding werd verkregen als een kristallijn vast materiaal; smeltpunt 191,5-193°C.
Anal. Berekend voor C2iH20°7: C H 5,26 20 Gevonden : C 65,32; H 5,30 1H NMR (CDC1 , <$) : 2,43(m, 2H) , 2,98(d, 1H, 5,0 Hz), 3,78(s, 6H) , I 3,84(s, 3H),4,40(bs, 1H), 5,25(d, 1H, 4,8 Hz), 5,97(m, 2H), 6,29(s, 2H), 6,49(s, 1H), 6,75(s, 1H) .
i.:
In een andere proef werd de bovenbeschreven procedure herhaald 25 met uitzondering dat de daarin toegepaste benzhydrylalcohol uit de reactie werd weggelaten,, waarbij het gewenste lactor 15a werd verkregen.
VOORBEELD XVI
Trans-benzhydryl-1,2-dihydro-6,7-methyleendioxy-l-(3,4,5— trimethoxyfenyl)-naftaleen-2-carboxylaat 8a) 30 Zie reactieschema Z van het formuleblad.
Een mengsel van het lacton 15a (3,9 g, 10,2 mM) en benzhydrylalcohol (1,87 g, 10,2 mM) in 100 ml tolueen, dat p-tolueensulfonzuur-j monohydraat (200 mg) bevatte, werd gedurende ongeveer 2,5 uur onder toe- ! passing van een Dean-Stark condensor tot de refluxtemperatuur verhit.
35 Nadat de theoretische hoeveelheid water was verzameld (0,2 mM) werd het
BAD ORIGINAL
-34- reactiemengsel gewassen met een verzadigde NaHCO^-oplossing en een verzadigde NaCl-oplossing, gedroogd (MgSO^) en tot een olie geconcentreerd, die verder werd gezuiverd door een methyleenchloride-oplossing van de olie door een prop silicagel (15 g) te elueren met een extra hoeveel-5 heid methyleenchloride (75 ml). Het filtraat werd onder verlaagde druk ingedampt en men verkreeg 4,06 g produkt als een olie. Een monster werd verder gezuiverd door kolomchromatografie (alumina) onder toepassing van methyleenchloride tot 2%'s ethylacetaat in methyleenchloride als eluent en men verkreeg de titelverbinding als een vast amorf materiaal, dat 10 identiek was aan het in voorbeeld XIV gevormde produkt; smeltpunt 149-156°C.
VOORBEELD XVII
Cis-ethyl-1,2-dihydro-6,7-methyleendioxy-l-(3,4,5-trimethoxyfenyl)naftaleen-2-carboxylaat (9b) 15 Zie reactieschema AA van het formuleblad.
Aan een oplossing van 1,7M nBuLi in hexaan (7,3 ml) 12,4 mM) in tetrahydrofuran (20 ml) werd bij -78°C en onder stikstof druppelsgewijze diïsopropylamine (1,75 ml, 12,5 mM) toegevoegd. Nadat het mengsel gedurende 5 minuten was geroerd werd druppelsgewijze gedurende een periode 20 van 20 minuten door middel van een injectiespuit een oplossing van trans-olefin 8b (2,06 g, 5,0 mM) in tetrahydrofuran (10 ml) toegevoegd. Nadat de toevoeging was voltooid werd het reactiemengsel gedurende een periode van 30 minuten tot -40°C verwarmd en gedurende 30 minuten bij deze temperatuur geroerd. Aan deze geroerde oplossing werd geconcentreerd 25 HC1 (2,2 ml) in koud tetrahydrofuran (2,5 ml) toegevoegd. Het droge ijs-acetonbad werd verwijderd en het reactiemengsel tot kamertemperatuur verwarmd. Tetrahydrofuran werd onder verlaagde druk verwijderd en het verkregen residu verdeeld tussen water (100 ml) en methyleenchloride (100 m3). De waterlaag werd verder met methyleenchloride (50 ml) geëxtraheerd en 30 het gecombineerde organische extract werd met water (100 ml) gewassen, gedroogd (MgS04) en tot een olie geconcentreerd (2,1 g). Deze olie werd verder gezuiverd door silicagelkolomchromatografie onder toepassing van 5%'s ethylacetaat in methyleenchloride als eluent waarbij de titelver-binding werd verkregen als een amorf vast materiaal (1,74 g). Rekristal-35 lisatie uit ethanol leverde een analytisch monster; smeltpunt 112-113°C.
BAD ORIGINAL
11 ί ' -35- f |! Anal. Berekend voor C23^24°7: C 66,98; H 5,87
Gevonden : C 66,87; H 5,82 I ^ NMR (CDC1-, 6): l,12(t, 3H, 7,2 Hz), 3,75(s, 6H) , 3,76(s, 3H), * 4,07-3,95(m, 3H), 4,30(d, 1H, 7,7 Hz), 6,ll(m, 2H), 6,45(s, 2H), > 5 6,50(dd, 1H, 3,0 Hz, 9,7 Hz), 6,61(s, 1H), 6,65(s, 1H).
I IR (KBr), vmax, cm"1: 1730, 1592, 1508, 1490, 1250, 1130.
r
VOORBEELD XVIII
Cis-benzhydryl-1,2-dihydro-6,7-methyleendioxy-l-(3,4,5-tri-methoxyfenyl)naftaleen-2-carboxylaat (9c) 10 Zie reactieschema BB van het formuleblad.
De procedure van voorbeeld XVII werd herhaald met uitzondering dat het daarin toegepast trans-olefin 8b werd vervangen door het trans-olefin 8a, waarbij de titelverbinding werd verkregen als een wasachtige vaste stof.
15 Anal. Berekend voor C^H^O^ C 74,17; H 5,49 Gevonden : C 74,17; H 5,76 1H NMR (CDC1 , 6): 3,51(s, 6H) , 3,73(s, 3H) , 4,38(dt, 1H, 7,4 Hz, 2,9 Hz), 4,38 (d, 1H, 7,5 Hz), 5,91(2H), 6,19(dd, 1H, 2,7 Hz, | 9,7 Hz), 6,40(s, 2H), 6,51(dd, 1H, 2,9 Hz, 9,8 Hz), 6,65(s, 2H), 20 6,75(s, 1H), 7,11-7,37(m, 10H).
!:
VOORBEELD XIX
dl-8,9-Dihydro-9-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-5,8-methano- l,3-dioxolo(4,5-h)(2)benzoxepine-7(5Η)-οη(5α,8α,9α) (18a)
Zie reactieschema CC van het formuleblad.
25 Aan een oplossing van het cis-aryltetralon 16b (124 mg, 0,20 mM) in 10 ml droog tetrahydrofuran werd 0,29 ml 2,OM LiBH^ in tetrahydro-' furan (0,58 mM) toegevoegd. Nadat het reactiemengsel gedurende 17 uur bij kamertemperatuur was geroerd werd het met 7 ml van een verzadigde s NH^Cl-oplossing behandeld en werden de oplosmiddellagen gescheiden.
30 De waterlaag werd verder met ether (3x5 ml) geëxtraheerd en het gecom-I bineerde organische extract gedroogd (MgSO^) en tot een lichtgele olie i geconcentreerd. Deze olie werd verder gezuiverd door prepartieve dunne- laagchromatografie onder toepassing van 5%'s methanol in methyleenchlo-ride als eluent. De juiste fractie bij ongeveer Rf = 0,53 werd verzameld, | 35 gefiltreerd en geconcentreerd waarbij de titelverbinding als een olie werd verkregen; TLC [silica/methanolsmethyleenchloride (5:95)] gaf BADORIGftlAÏ0'53* ΧΗ NMR (CDC13, ): 2,33(d, 1H, 11,5 Hz), 2,82(m, 1H), 3,03(t, 1H, 4,9 Hz), 3,79(s, 6H), 3,85(s, 3H) , 4,36(d, 1H, 4,5 Hz), 5,24(d, 1H, 5,2 Hz), 5,94(bd, 2H), 6,30(s, 2H) , 6,48(s, 1H), 6,75(s, 1H).
-36-
VOORBEELD XX
5 dl-[3a8,4a,5a,10bg]-Ethyl-3a,4,5,10b-tetrahydro-3-broom-5- (3,4,5-trimethoxyfenyl)-1,3-dioxolo(6,7)naft(2,1-d)isoxazool- 4-carboxylaat (10a)
Zie reactieschema DD van het formuleblad.
A. Dibroomformaldoxime 10 Aan glyoxylzuuroximehydraad (12 g, 112 mM) in water (60 ml) werd onder roeren en bij ijsbadtemperatuur (0-4°C) methyleenchloride (130 ml) en natriumbicarbonaat (18,83 g, 224 mM) toegevoegd. Aan dit tweefase-mengsel werd broom (35,84 g, 488 mM) in methyleenchloride (50 ml) toegevoegd, en het roeren gedurende 7 uur (bij 0°C) voortgezet gevolgd door 15 roeren bij kamertemperatuur gedurende 13 uur. Overmaat broom werd weggenomen door zorgvuldige toevoeging van vast natriumthiosulfaat. De organische laag werd afgescheiden en de waterlaag verder met methyleenchloride (2 x 100 ml) geëxtraheerd. Het gecombineerde organische extract werd gedroogd (Na^SO^) en ingedampt onder vorming van het titelprodukt als 20 een wit vast materiaal (11,4 g, opbrengst 50,13%). Een deel van dit materiaal werd gerekristalliseerd uit Skellysolve B, waarbij een analytisch monster werd verkregen; smeltpunt 65-68°C.
IR (KBr): 3000-3600, 1580 en 980 cm"1.
Anal. Berekend voor CHNOBr2: C 5,91; H 0,49; N 6,90 25 Gevonden : C 5,40; H 0,20; N 6,95 B. dl-[3a8,4a,5a,10b6]-Ethyl-3a,4,5,10b-tetrahydro-3-broom- 5-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-1,3-dioxolo(6,7)naft(2,1-d)-isoxazool-4-carboxylaat (10a)
Aan een oplossing van cis-olefin 9b (0,10 g, 0,24 mM) in aceton 30 werd dibroomformaldoxine (146 mg, 0,72 mM) [bereid in trap A] toegevoegd gevolgd door KHCO^ (145 mg, 1,45 mM). De oplossing werd gedurende 3 uur onder terugloop bij 56°C behandeld. Dunnelaagchromatografie [ether:Skellysolve B (1:1)] gaf aan dat nagenoeg al het uitgangsmateriaal (Rf = 0,30) was verbruikt en dat een produktvlek bij R^. = 0,19 was ver-35 schenen. De oplossing werd gekoeld, de vaste materialen werden afgefiltreerd en met methyleenchloride gewassen. Het filtraat werd tot een gele
BAD ORIGINAL
ü:! -37- is olieachtige vaste stof geconcentreerd. Via silicagelkolomchromatografie onder toepassing van 4%’s ethylacetaat in methyleenchloride als eluent werd een zuiver produkt (72 mg) verkregen. Kristallisatie uit methanol jfi [; leverde de titelverbinding als een kristallijne vaste stof; smeltpunt 5 212-214°C (ontleding).
Anal. Berekend voor C^H^NOgBr: C 53,95; H 4,53; N 2,62 I Gevonden : C 53,64; H 4,52; N 2,91 1H NMR (CDC1 , δ): l,19(t, 3H, 7,2 Hz), 3,14(dd, 1H, 4,9 Hz), 10,7 Hz), 3)76 (s, 6H), 3,81(s, 3H), 3,93(t, 1H, 10,3 Hz), 10 4,10(q, 2H), 4,37(d, 1H, 4,9 Hz), 5,71(d, 1H, 9,7 Hz), 5,98(s, 2H), 6,08(s, 2H), 6,57(s, 1H), 7,02(s, 1H) .
IR (KBr), vmax, cm"1: 1732, 1590, 1495, 1482, 1235, 1120..
VOORBEELD XXI
dl-[3a 6,4a, 5a, 10bg]-Benzhydryl-3a, 4,5,10b-tetrahydro-3-broom- 115 5-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-1,3-dioxolo(6,7)naft(2,1-d)-isoxazool- 4-carboxylaat (10b)
Zie reactieschema EE van het formuleblad.
Aan een oplossing van cis-olefin 9c (0,85 g, 1,54 mM) in ethylacetaat (40 ml) werd dibroomformaldoxime (0,94 g, 4,63 mM) toegevoegd, 20 gevolgd door KHCO^ (0,47 g, 4,69mM). De suspensie werd gedurende 3 uur onder terugloop behandeld. Dunnelaagchromatografie [ether:Skellysolve B (1:1)] toonde aan dat de reactie voor ongeveer 60% was voltooid. Aldus
Iwerd extra dibroomformaldoxime (0,47 g) en KHCO^ (0,24 g) aan het reac-| tiemengsel toegevoegd en de oplossing verder gedurende 2,5 uur onder 25 terugloop behandeld. De oplossing werd gekoeld en tot een olie geconcentreerd, die tussen methyleenchloride en water werd verdeeld. De water-laag werd verder met methyleenchloride geëxtraheerd en het gecombineerde I organische extract gedroogd (MgSC>4) en tot een olie geconcentreerd. De i;1 titelverbinding (0,61 g, R^ = 0,25) werd via silicagelkolomchromatografie 30 van de voornoemde olie onder toepassing van 1-3%’s ethylacetaat in methyleenchloride als eluent als een vast materiaal verkregen. Door aanwrij-j ving met ethanol werd een analytisch monster verkregen; smeltpunt ! 164,5-168°C.
Anal. Berekend voor C,J NO Br: C 62,50; H 4,50; N 2,08; Br 11,88 —— Jo JU o ^ 35 Gevonden : C 62,12; H 4,45; N 2,08; Br 10,75 t ii i-
f BAD ORIGINAL
-38- 1H NMR (CDC1 , 6): 3,30(dd, 1H, 4,7 Hz, 9,4 Hz), 3,44(s, 6H), 3,76(s, 3H) , 3,96(t, 9,7 Hz), 4,34(d, 1H, 4,7 Hz), 5,69(d, 1H, 10.1 Hz), 5,95(8, 2H), 5,98(d, 2H), 6,57(s, 1H), 6,93(s, 1H), 7.01 (s, 1H), 7,39-7,12(m, 10H).
5 IR (KBr), vmax, cm"1; 1750, 1590, 1502, 1483, 1240, 1130.
VOORBEELD XXII
dl-C 3aot,4g,5a,10ba]-Ethyl-3a,4,5,10b-tetrahydro-3-broom-5-(3,4,5-tri-methoxyfenyl)-1,3-dioxolo(6,7)-naft(2,1-d)isoxazool-4-carboxylaat (21)
Zie reactieschema FF van het formuleblad.
10 Aan een oplossing van trans-olefin 8b (100 mg, 0,24 mM) in ethyl- acetaat (5 ml) werd dibroomformaldoxime (148 mg, 0,73 mM) toegevoegd, gevolgd door KHCO^ (145 mg, 1,45 mM) en water (2 druppels). Het reactie-mengsel werd gedurende 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. Dunnelaag-chromatografie (5%'s ethylacetaat in methyleenchloride) toonde aan dat al 15 het uitgangsmateriaal = 0,71 was verbruikt en dat twee nieuwe vlekken bij resp. één R^ van 0,57 en 0,90 waren verschenen. Het reactiemengsel werd gefiltreerd en de vaste neerslagen werden met ethylacetaat gewassen. Het filtraat werd gedroogd (MgS04) en tot een vast residu geconcentreerd. Het gewenste produkt (R^ = 0,57) werd verkregen door silicagelkolom-20 chromatografie onder toepassing van methyleenchloride en 10%'s ethylacetaat in methyleenchloride als eluerende oplosmiddelen, als een amorf vast materiaal (80 mg); smeltpunt 208-209°C (ontleding)). Een analytisch monster van de titelverbinding werd door rekristallisatie uit 95%'s ethanol verkregen; smeltpunt 212-214°C (ontleding).
25 Anal. Berekend voor C24H24N°8Br: H 4,53; N 2,62
Gevonden ; C 53,95; H 4,48; N 2,58 1H NMR (CDC1 , 6): l,04(t, 3H, 7,2 Hz), 3,12(t, 1H, 8,1 Hz), 3,80(s, 6H), 3,84(s, 3H), 4,08-3,92(m, 3H), 4,17(d, 1H, 8,1 Hz), 5,62(d, 1H, 10,1 Hz), 5,97(s, 2H), 6,31(s, 2H), 6,37(s, 1H), 30 6,95(s, ÏH).
IR (KBr), vmax, cm"1: 1735, 1585, 1498, 1480, 1245, 1120.
VOORBEELD XXIII
dl-[3a8,4a,5a,10b6]-3a,4,5,10b-tetrahydro-3-chloor-5-(3,4,5-trime-thoxyfenyl)-1,3-dioxolo(6,7)naft(2,1-d)isoxazool-4-carbonzuur (10c) 35 Zie reactieschema GG van het formuleblad-
BAD ORIGINAL
-39-
Aan een oplossing van ester 106 (0,41, 0,16 mM) in nitromethaan (12 ml) werd bij kamertemperatuur IN HC1 (3,5 ml in nitromethaan) toegevoegd. De oplossing werd gedurende 3 uur bij kamertemperatuur en gedurende 30 minuten bij ijsbadtemperatuur geroerd. De koude oplossing werd 5 gefiltreerd en men verzamelde de titelverbinding als een witte kristal-lijne vaste stof (175 mg); smeltpunt 238,5°C.
Anal. Berekend voor C^H^NO^Cl: C 57,21; H 4,36; N 3,03 2.2. 2u o
Gevonden : C 57,13; H 4,39; N 3,18 1H.NMR (CDC1 , δ): 3,24(dd, 1H, 4,9 Hz, 11,0 Hz), 3,74(s, 6H), 10 3,80(s, 3H),' 3,86(t, 1H, 10,7 Hz), 4,42(d, 1H, 4,7 Hz), 5,76(d, 1H, 9,8 Hz), 5,98(s, 2H), 6,12(s, 2H), 6,58(s, 1H), 7,02(s, 1H).
IR (KBr), vmax, cm"1: 2800-3100, 1715, 1520, 1485, 1230, 1125, 1035. VOORBEELD XXIV
dl-[3a8,4a,5a,10bg]-3a,4,5,10b-tetrahydro-3-broom-5-(3,4,5-trime-15 thoxyfenyl)-1,3-dioxolo(6,7)naft(2,1-d)isoxazool-4-carbonzuur (lOd)
Zie reactieschema HH van het formuleblad.
Een koude (0°C) oplossing van de ester 10b (134 mg, 0,2 mM) in 1,3 ml trifluorazijnzuur liet m en tot kamertemperatuur opwarmen. Na 2 uur roeren werd trifluorazijnzuur onder verlaagde druk bij ongeveer 20 35°C verwijderd. Het residu werd behandeld met water en gefiltreerd waarbij de titelverbinding werd verkregen. Een deel van het vaste materiaal werd door silicagelchromatografie onder toepassing van 10%'s methanol in methyleenchloride als eluent gezuiverd en men verkreeg de titelverbinding (42 mg) als een kristallijn vast materiaal; smeltpunt 25 225-229°C.
VOORBEELD XXV
dl-[let ,2a,38,4g]-l,2,3,4-Tetrahydro-3-cyano-4-hydroxy-l-(3,4,5-trimethoxyfenyl)naftaleen-2-carbonzuur (lig)
Zie reactieschema II van het formuleblad.
30 Aan een suspensie van chloorisoxazolinezuur 10c (2,00 g, 0,43 mM) in methanol (100 ml) werd Raney-nikkel (ongeveer 0,5 cc) toegevoegd en de suspensie op een Parr-inrichting onder 42 psi waterstofdruk gedurende 4 uur geschud. Platina-oxyde (50 mg) werd aan de oplossing toegevoegd en het schudden op de hydrogeneerinrichting gedurende een extra 2,5 uur 35 voortgezet. De katalysatoren werden via een diatomeeënaarde-filterkussen
BAD ORIGINAL
-40- afgefiltreerd en het filtraat tot een vast residu (2 g) geconcentreerd. Dunnélaagchromatografie (20% methanol in methyleenchloride) van het vaste residu toonde naast het uitgangszuur (R^ = 0,53) twee extra componenten bij R^ = 0,30 (overwegend) en R^ = 0,09 (ondergeschikt) aan. De hoofd-5 component bij R^ = 0,30 werd als een witte vaste stof (0,9 g) door sili-cagelkolomchromatografie met behulp van methanol-methyleenchloride (1:5) als elutie-oplosmiddel geïsoleerd. Rekristallisatie uit methanol leverde een analytisch monster van de titelverbinding; smeltpunt 245-246,5°C (ontleding).
10 Anal. Berekend voor C-.H_.N0.: C 61,82; H 4,95; N 3,28 "" 22 2± o
Gevonden : C 61,67; H 4,94; N 3,27 1H NMR (CDC1 , δ): 3,35(dd, 1H, 3,4 Hz, 12,4 Hz), 3,71(dd, 1H, 12,5 Hz, 5,8hz), 3,74(s, 6H) , 3,78(s, 3H), 4,55(d, 1H, 5,7 Hz), 4,98(d, 1H, 3,2 Hz), 5,94(m, 2H) , 6,ll(s, 2H) , 6,41(s, 1H) , 15 6,86(s, 1H).
IR (KBr), vmax, cm'1: 3490, 2920, 2240, 1750, 1590, 1500, 1485, 12,40, 1130, 1035.
VOORBEELD XXVI
dl-[ία ,2a,3β,463-1,2,3,4-Tetrahydro-3-cyano-4-hydroxy-l-20 (3,4,5-trimethoxyfenyl)naftaleen-2-carbonzuur (lig)
Zie reactieschema JJ van het formuleblad.
Raney-nikkel (ongeveer 1,0 cc) werd aan een suspensie van chloor- isoxazolinezuur 10c (1,40 g, 3,23 mM) in methanol (200 ml) toegevoegd en de suspensie gedurende 2 uur over een Parr-inrichting gehydrogeneerd 25 onder een beginwaterstofdruk van 50 psi. De katalysator werd via diato- meeënaarde afgefiltreerd en het oplosmiddel onder verlaagde druk verdampt.
De waterige oplossing werd aangezuurd met 6N HC1 en geëxtraheerd met 10% methanol in methyleenchloride. Het gecombineerde organische extract werd gedroogd (MgSO.) en verdampt en leverde de titelverbinding als een amorfe 4 1 30 vaste stof (0,8 g, 60%), waarvan het H NMR-spectrum identiek was aan het produkt geproduceerd in voorbeeld XXV.
VOORBEELD XXVII
dl-[Ια,2a,3 β, 4 β]-Ethy1-1,2,3,4-tetrahydro-3-cyano-4-hydroxy-1- (3,4,5-trimethoxyfenyl) naftaleen-2-carboxylaat, (Hh)
Zie reactieschema KK van het formuleblad.
BAD ORIGINAL
-41-
Aan een suspensie van ester 10a (0,106 g, 0,2 mM) in ethylace-taat verzadigd met water (20 ml) en methanol (5 ml) werd boorzuur (36 mg, 0,6 mM) gevolgd door Raney-nikkel (ongeveer 0,1 cc) toegevoegd. De suspensie werd over een Parr-inrichting bij 40 psi gedurende 6 uur gehydroge-5 neerd. Dunnelaagchromatografie (5% ethylacetaat in methyleenchloride) toonde naast de uitgangsester 10a (Rf = 0,61) een nieuwe component bij R^ = 0,15 aan. De katalysator werd afgefiltreerd en het filtraat tot een vast residu geconcentreerd. Silicagelkolomchromatografie van dit residu onder toepassing van 5%'s en 10%'s ethylacetaat in methyleenchlo-10 ride als eluerende oplosmiddelen leverde de titelverbinding (Rf = 0,15) als een amorfe vaste stof (54 mg). Rekristallisatie uit 95% ethanol leverde de titelverbinding; smeltpunt 215-216°C.
Anal. Berekend voor C24H25N08! C 63,29; H' 5'53»' N 3,08 Gevonden ; C 63,16 H 5,59 N 3,02 15 1H NMR (CDC1 , 6): 1,17(t, 3H, 7,3 Hz), 2,62(d, 1H, 4,4 Hz), 3,44(dd, 1H, 3,3 Hz, 12,4 Hz), 3,74(m, 1H), 3,74(s, 6H), 3,80(s, 3H), 4,06(q, 2H, 7,1 Hz), 4,53(d, 1H, 5,9 Hz), 5,07(t, 1H, 3,8 Hz), 5,97(dd, 2H), 6,03(s, 2H), 6,42(s, 1H) , 6,85(s, 1H).
IR (KBr), vmax, cm"1: 3560, 2245, 1725, 1590, 1235, 1128.
20 VOORBEELD XXVIII
dl-[la,2a,3 6,4B]-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-3-cyano-4-hydroxy-1-(3,4,5-trimethoxyfenyl)naftaleen-2-carboxylaat (llh)
Zie reactieschema LL van het formuleblad.
Een oplossing van ester 10a (64 mg, 0,12 mM) in 5 ml droog ben-25 zeen werd onder een stikstofatmosfeer behandeld met tributyltinhydride (0,12 ml, 0,45 mM) en 2,21-azobisisobutyronitril (2 mg). Het mengsel werd gedurende 6 uur tot de refluxtemperatuur verhit en daarna gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd onder verlaagde' druk verdampt en het residu gezuiverd door silicagelkolomchroma-30 tografie onder toepassing van 5%'s en 15%'s ethylacetaat in methyleenchloride als eluerend oplosmiddel. De geschikte fracties werden gecombineerd en onder verlaagde druk verdampt waarbij de titelverbinding werd verkregen, waarvan het 1H NMR-spectrum identiek was aan dat van het pro-dukt van voorbeeld XXVII.
BAD ORIGINAL
-42-
VOORBEELD XXIX
dl-[ία,2a,3 g,4 8]-Ethy1-1,2,3,4-tetrahydro-3-cyano-4-hydroxy-1-(3,4,5-trimethoxyfenyl)naftaleen-2-carboxylaat (llh)
Zie reactieschema MM van het formuleblad.
5 Een suspensie van de ester 10a (106 mg, 0,2 mM) in 10 ml van 90%'s waterig methanol, dat 0,08 ml geconcentreerd HCl bevatte en 10 mg 10% Pd/C (55 gew.% in water) werd onder een waterstofdruk van 1 atmosfeer gedurende 24 uur gehydrogeneerd waarna men het gedurende 5 dagen liet staan. De katalysator werd via diatomeeënaarde afgefiltreerd en de 10 oplossing werd geneutraliseerd tot een pH 7 met een verzadigde NaHCO^-oplossing alvorens het oplosmiddel onder verlaagde druk werd verdampt.
Het residu werd door silicagelkolomchromatografie onder toepassing van 20%'s ethylacetaat in methyleenchloride als eluent gezuiverd en gaf 40 mg van de titelverbinding die identiek was aan het produkt van voor-15 beeld XXVII.
VOORBEELD XXX
dl-[la, 2a,3g,4β]-1,2,3,4-Tetrahydro-3-cyano-4-hydroxy-l-(3,4,5-trimethoxyfenyl)naftaleen-2-carbonzuur (lig)
Zie reactieschema NN van het formuleblad.
20 Aan een oplossing van chloorisoxazolinezuur Xc (92 mg, 0,2 mM) in 50 ml oplosmiddel (bestaande uit 36 ml methanol, 10 ml methyleenchloride en 4 ml water) werd 30 mg nikkelboride toegevoegd en het mengsel over een Parr-inrichting onder een beginwaterstofdruk van 40 psi gedurende 16 uur gehydrogeneerd. De katalysator werd via diatomeeënaarde afgefiltreerd 25 en het oplosmiddel onder verlaagde druk verdampt waarbij 90 mg van de titelverbinding werd verkregen, die identiek was aan het produkt van voorbeeld XXV.
VOORBEELD XXXI
dl-[ία,2a,3B,48]-l,2,3,4-Tetrahydro-3-aminomethyl-4-hydroxy-30 1-(3,4,5-trimethoxyfenyl)naftaleen-2-carbonzuur (lli)
Zie reactieschema 00 van het formuleblad.
Een oplossing van het hydroxynitril lig (0,50 g, 1,2 mM) in droog tetrahydrofuran (15 ml) werd onder stikstof bij 0°C aan een geroerde suspensie van lithiumaluminiumhydride (0,16 g, 4,2 mM) in tetra- 35 hydrofuran (20 ml) toegevoegd. Na 16 uur bij kamertemperatuur werd over-
BAD ORIGINAL
-43- I lithiumaluminiumhydride ontleed door de achtereenvolgende toevoeging van | water (0,16 ml), 15%'s natriumhydroxyde-oplossing (0,16 ml) en water ! (0,48 ml). Het neerslag werd afgefiltreerd en het tetrahydrofuran onder verlaagde druk verwijderd. De waterige oplossing werd aangezuurd tot | 5 pH 6 met 0,1N HC1 en geëxtraheerd met methyleenchloride. Het gecombineer de extract werd gedroogd (MgSO^) en verdampt en leverde de titelverbin-ding (0,12 g, 24%). Een portie van dit monster werd in methanol-methy-leenchloride (1:4) opgelost en aangebracht in een vaste fase-extractie-patroon van silica. De kolom werd gewassen met methanol (4 ml) en het I 10 aminozuur geëlueerd met 10%'s azijnzuur in methanol (2 ml). Het oplos- i; middel werd verdampt en de verkregen vaste stof onder hoog vacuüm bij 78°C gedroogd waarbij de titelverbinding als een azijnzuurzout werd verkregen .
f Anal. Berekend voor Co.H__N0_ CH_C00H*H_0: C 56,57; H 6,13,- N 2,75 L - 22 2d o 3 2 15 Gevonden : C 56,85; H 6,28; N 2,68 I 1H NMR (CDC1 , δ): 6,84(s, 1H), 6,32(s, 1H), 6,05(s, 2H), 5,88(d, 2H), 4,86(bp, 1H) , 4,10(bp, 1H) , 3,79(s, 3H) , 3,73(s, 6H), 3,26(bp, 2H), 3,13(m, 1H), 2,60(m, 1H), 2,30(m, 1H).
VOORBEELD XXXII 20 dl-Epipodofyllotoxine (1)
Zie reactieschema PP van het formuleblad.
Aan een oplossing van chloorisoxa2olinezuur 10c (200 mg, 0,43 mM) in 100 ml CH^OH/H^O/CH^Cl^ (7:1:3) werd nikkelboride (60 mg, 0,86 mM) toegevoegd en de suspensie in een Parr-inrichting bij 40 psi waterstof-25 druk gedurende 18 uur aan hydrogenering onderworpen. Er werd platina-! oxyde (200 mg, 0,88 mM) aan de oplossing toegevoegd en de suspensie verder gedurende 2 uur bij 40 psi gehydrogeneerd. Dunnelaagchromatografie (5%
MeOH in Ch2Cl2) indiceerde de afwezigheid van het uitgangszuur (Rf = 0,48) en het verschijnen van een hoogpolaire component (R^ = 0,07). De i|; 30 katalysatoren werden over een diatomeeënaarde-filterkussen afgefiltreerd rii en het filtraat werd tot een siroop geconcentreerd. De siroop werd in jjr I 50%'s azijnzuur (7 ml) opgelost en aan de verkregen oplossing werd na- triumnitriet (200 mg, 2,9 mM) oplossing in water (8 ml) toegevoegd. Na roeren van de oplossing bij kamertemperatuur gedurende 4 uur werd zorg-35 vuldig een verzadigde waterige natriumbicarbonaatoplossing (20 ml) toe- fi , gevoegd en werd de reactie-oplossing met methyleenchloride (5 x 30 ml) h
BAD ORIGINAL
-44- geëxtraheerd. Het gecombineerde organische extract werd gedroogd (Na^SO^), gefiltreerd en geconcentreerd en gaf de titelverbinding als een lichtgele vaste stof (84 mg) die volgens dunnelaagchromatografie homogeen was.
5 XH NMR (CDC1 , <$) : 2,86(m, 1H) , 3,29(dd, 1H, 5,1 Hz, 14,1 Hz), 3,75(s, 6H),3,81(s, 3H), 4,38(m, 2H), 4,63(d, 1H, 5,1 Hz), 4,88(t, 1H), 3,4 Hz), 6,00(d, 2H), 6,29(s, 2H), 6,56(s, 1H), 6,89(s, 1H).
De bovengenoemde spectrale gegevens zijn in overeenstemming met de gegevens voor epipodofyllotoxine vermeld in J. Med. Chem. 22, 215 10 (1979).
VOORBEELD XXXIII dl-Epipodofyllotoxine (1)
Zie reactieschema QQ van het formuleblad.
Een oplossing van het hydroxynitril lig (0,25 g, 0,59 mM) in 15 droog tetrahydrofuran (7 ml) werd onder stikstof toegevoegd aan een gekoelde oplossing van lithiumaluminiumhydride (0,08 g, 2 mM) in tetrahydrofuran (20 ml). Het reactiemengsel werd gedurende 16 uur bij kamertemperatuur geroerd. De reactie werd beëindigd door 1:1 (v/v) azijnzuur in water (10 ml) toe te voegen en het tetrahydrofuran werd onder ver-20 laagde druk verwijderd. Een oplossing van natriumnitriet (200 mg, 2,9 mM) in water (1 ml) werd aan het residu toegevoegd en er werd bij kamertemperatuur gedurende 1 uur geroerd. Er werd een verzadigde waterige NaHCO^-oplossing toegevoegd om de zure oplossing te neutraliseren, waarna het mengsel met methyleenchloride werd geëxtraheerd. Het gecombineerde orga- 25 nische extract werd gedroogd (MgSO ) en ingedampt en leverde epipodo- 4 1 fyllotoxine (1) (0,21 g, 87%) als een lichtbruin schuim; het H NMR-spectrum was identiek aan het epipodofyllotoxine bereid in voorbeeld XXXII. '
VOORBEELD XXXIV
30 Bij het achtereenvolgens herhalen van de algemene procedure van de voorbeelden I, II, X, XI, XVII, XX, XXIII en XXXII met uitzondering dat het uitgangsmateriaal 3,4,5-trimethoxy-3',4'-methyleendioxychalcon 22a als toegepast in voorbeeld I wordt vervangen door een equimolaire hoeveelheid van de verbinding met de formules 22b-22g van het formule-35 blad, waarin respectievelijk: 0
BAD ORIGINAL
ΐ j ί Verbinding R5 R°
22b H OCH3 H CH3 H
22c H OCH3 OCH3 CH3 H
22d OCH3 OCH3 H CH3 H
5 22e OCH3 OCH3 OCH3 CH3 H
22f -0CH20- OCH3 CH3 H
22g och3 η h ch3 H
[die zijn bereid volgens de algemene procedures beschreven in i
II Synthesis, 647-650 (1980)], verkrijgt men een verbinding met de forti I
'! 10 mules 12b-12g van het formuleblad, waarin respectievelijk
Verbinding R^ R^ R5 R6
12b H 0CH3 H CH3 H
12c H OCH. OCH. CH, H
i. ; 3 3 3
[ 12d 0CH3 0CH3 H CH3 H
j' 15 12e OCH3 OCH3 OCH3 CH3 H
12f -0CH20- OCH3 CH3 H
12g 0CH3 Η H CH3 H
VOORBEELD XXXV
|; dl-[la,2a,38,4β]-1,2,3,4-Tetrahydro-3-cyano-4-hydroxy-l-(3,4,5-tri- ’! 20 methoxyfenyl)naftaleen-2-carbonzuur (lOd) ;j Zie reactieschema RR van het formuleblad.
iij Een mengsel van vast broomisoxazolinezuur (lOd) (160 mg, pi' 0,316 mM) en droog natriumhydride (39,2 mg, 1,22 mM) werd onder stik-l: stof behandeld met droog tetrahydrofuran (8 ml). De verkregen suspensie 25 werd bij kamertemperatuur gedurende 10 minuten geroerd, bij 60°C gedu rende 2 minuten, en gekoeld tot -78°C. n-Butyllithium (1,6 in hexaan is 0,22 ml = 0,35 mM) werd vervolgens langzaam toegevoegd met behulp van een injectiespuit gedurende 1 minuut waarbij men in het begin een rode ï; oplossing verkreeg, welke geel wordt nadat de toevoeging voltooid is.
30 Men liet het mengsel gedurende 5 minuten bij -78°C roeren. Het koelbad >.· , werd verwijderd en men liet de inhoud opwarmen tot 0°C gedurende 3-5 mi nuten, waarna het bij 0°C gedurende 3 minuten geroerd werd. Na hernieuwd afkoelen tot -78°C, werd het reactiemengsel uitgegoten in een mengsel I; van 6% waterig ammoniumchloride (50 ml) , 5% zoutzuur (20 ml) en ethyl- |! 35 acetaat (40 ml). De organische fase werd gewassen met water (30 ml) en
BAD ORIGINAL
-46- pekel (30 ml), en vervolgens gedroogd (MgSO^). Filmverdamping gevolgd door "flash"-chromatografie op silicagel (5-15) % CH^OH in ethylacetaat, leverde de titelverbinding (124 mg), waarvan het proto NMR-spectrum identiek was aan dat gerapporteerd in voorbeeld XXV.
BAD ORIGINAL

Claims (44)

1. Verbinding met de formule 8-trans en 9-cis, waarin R* en R2 elk onafhankelijk waterstof of (lager)alkoxy zijn of R^· en R2 tezamen genomen methyleendioxy vormen; R3 waterstof of een carboxyl-beschermgroep is; i 4 6 l· .: 5 R en R elk onafhankelijk waterstof of (lager) alkoxy zijn; en É waterstof of een fenol-beschermgroep is; B; of een zuuradditiezout daarvan.
2. Verbinding volgens conclusie 1 met formule 8a, waarin li 3 5 p: R waterstof of een carboxyl-beschermgroep is en R waterstof of een 10 fenol-beschermgroep is; of een zuuradditiezout daarvan.
3. Verbinding volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat R3 water stof, (lager)alkyl, fenyl(lager)alkyl, ring-gesubstitueerd fenyl(lager)-alkyl of difenylmethyl is en R^ waterstof, (lager)alkyl, fenyl(lager)-! alkyl, ring-gesubstitueerd fenyl(lager)alkyl, benzyloxycarbonyl of ? 3 5 (| 15 2,2,2-trichloorethoxycarbonyl is, waarin de fenylring van R en R één of twee substituenten kan bevatten die onafhankelijk worden gekozen uit (lager)alkyl, halogeen, (lager)alkoxy en trifluormethyl; of een zuur-: additiezout daarvan.
4. Verbinding volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat R3 difenyl- 20 methyl is en R5 methyl is.
5. Verbinding volgens conclusie 1 met de formule 9a, waarin R3 waterstof of een carboxyl-beschermgroep is en R^ waterstof of een fenol-beschermgroep is; of een zuuradditiezout ervan. 3
6. Verbinding volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat R water- 25 stof, (lager)alkyl, fenyl(lager)alkyl, ring-gesubstitueerd fenyl(lager)-alkyl of difenylmethyl is; en R5 waterstof, (lager)alkyl, fenyl(lager)-i alkyl, ring-gesubstitueerd fenyl(lager)alkyl, benzyloxycarbonyl of p 2,2,2-trichloorethoxycarbonyl is, waarbij de fenylring van R3 en R3 één H of twee substituenten kan bevatten die onafhankelijk zijn gekozen uit i 30 (lager)alkyl, halogeen, (lager)alkoxy en trifluormethyl; of een zuur- p additiezout 'daarvan.
7. Verbinding volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat R difenyl methyl is en R^ methyl is. BAD ORIGINAL -48- 1 2
8. Verbinding met formule 10, waarin R en R onafhankelijk water- 1 2 stof of (lager)alkoxy zijn of R en R tezamen genomen methyleendioxy 3 4 6 vormen; R waterstof of een carboxyl-beschermgroep is; R en R elk onafhankelijk waterstof of (lager)alkoxy zijn; R3 waterstof of een 5 fenol-beschermgroep is; en R7 waterstof, halogeen, (lager)alkoxycarbonyl, carboxyl, cyano, trimethylsily1, fenylsulfonyl of fenoxycarbonyl is, waarin de fenylring van R7 ëên of twee substituenten kan bevatten onafhankelijk gekozen uit (lager)alkyl, halogeen, (lager)alkoxy en tri-fluormethyl; of een zuuradditiezout daarvan.
9. Verbinding volgens conclusie 8 met formule 10a, waarin R3 waterstof of een carboxyl-beschermgroep is; R3 waterstof of een fenol-beschermgroep is; en R7 waterstof, halogeen, (lager)alkoxycarbony1, carboxyl, cyano, trimethylsilyl, fenylsulfonyl of fenoxycarbonyl is, waarin de fenylring van R7 één of twee substituenten kan bevatten on-15 afhankelijk gekozen uit (lager)alkyl, halogeen, (lager)alkoxy en tri-fluormethyl; of een zuuradditiezout daarvan.
10. Verbinding volgens conclusie 9, met het kenmerk, dat R3 waterstof, (lager)alkyl, fenyl(lager)alkyl, ring-gesubstitueerd fenyl(lager)-alkyl of difenylmethyl is; R3 waterstof, (lager)alkyl, fenyl(lager)alkyl, 20 ring-gesubstitueerd fenyl(lager)alkyl, benzyloxycarbonyl of 2,2,2-tri- 7 chloorethoxycarbonyl is; en R halogeen(lager)alkoxycarbonyl, trimethy1- silyl, fenylsulfonyl of fenoxycarbonyl is, waarbij de fenylring van 3 5 7 R , R en R één of twee substituenten kan bevatten onafhankelijk gekozen uit (lager)alkyl, halogeen, (lager)alkoxy en trifluormethyl; of 25 een zuuradditiezout daarvan.
11. Verbinding volgens conclusie 10, met het kenmerk, dat R3 difenylmethyl is; R3 methyl is en R7 broom is.
12. H|; in R en R elk onafhankelijk waterstof of (lager)alkoxy zijn, or R en R2 tezamen genomen methyleendioxy vormen; R3 waterstof of een carboxyl- B’ beschermgroep is; R en R elk onafhankelijk waterstof of (lager)alkoxy 35 zijn; en R3 waterstof of een fenol-beschermgroep is, met het kenmerk, 1 2 3 4 5 dat een cyclopropylverbinding met formule 13, waarin R , R , R , R , R H BAD ORIGINAL en R de voornoemde betekenissen hebben wordt gecycliseerd door behan deling met ten minste 0,5 equivalent van een Lewis-zuur en ten minste 9 -54- één equivalent van een zuuranhydride met formule (R C(=0)-)20, waarin g R fenyl of (lager)alkyl naar keuze gesubstitueerd met een of meer halo-5 geenatomen, gekozen uit fluor, chloor en broom is, in een inert oplosmiddel tot vrijwel geheel de verbinding met formule 14 wordt verkregen, waarin R1, R2, R3, R1, R2, R6 en R9 de voornoemde betekenissen hebben.
12. Verbinding volgens conclusie 10, met het kenmerk, dat R3 waterstof is; R3 methyl is; en R7 chloor is; of een zuuradditiezout daarvan.
13. Verbinding volgens conclusie 10, met het kenmerk, dat R3 ethyl; R3 methyl en R7 broom is. 3
14. Verbinding volgens conclusie 10, met het kenmerk, dat R waterstof; R3 methyl en R7 broom is of een zuuradditiezout daarvan. 1 2
15. Verbinding met formule 11, waarin R en R elk onafhankelijk 1 2 35 zijn gekozen uit waterstof of (lager)alkoxy, of R en R tezamen genomen methyleendioxy vormen; R3 waterstof of een carboxyl-beschermgroep BAD ORIGINAL -49- I 4 6 I is? R en R elk onafhankelijk waterstof of (lager)alkoxy zijn; en C 0 I R waterstof of een fenol-beschermgroep is? en R cyano, aminomethyl, ; formyl of carbamoyl is; of een zout daarvan.
16. Verbinding volgens conclusie 15 met formule 11a, waarin R3 ’ 5 : 5 waterstof of een carboxyl-beschermgroep is; en R waterstof of een fenol- ' beschermgroep is; of een zuuradditiezout daarvan.
17. Verbinding volgens conclusie 16, met het kenmerk, dat R3 water-stof, (lager)alkyl, fenyl(lager)alkyl, ring-gesubstitueerd fenyl(lager)-ü alkyl of difenylmethyl is? en R^ waterstof, (lager)alkyl, fenyl(lager)- ji 10 alkyl, ring-gesubstitueerd fenyl(lager)alkyl, benzyloxycarbonyl of H 3 5 j 2,2,2-trichloorethoxycarbonyl is, waarbij de fenylring van R en R ii I; ëën of twee substituenten kan bevatten onafhankelijk gekozen uit (lager)- i' alkyl, halogeen, (lager)alkoxy en trifluormethyl; of een zuuradditie zout daarvan.
18. Verbinding volgens conclusie 17, met het kenmerk, dat R3 dll' 5 [: fenylmethyl en R methyl is.
19. Verbinding volgens conclusie 17, met het kenmerk, dat R ethyl i en methyl is.
20 R , R en R de voornoemde betekenissen hebben, door selectieve reductie -ter vorming van genoemde verbinding van formule 11c.
20. Verbinding volgens conclusie 17, met het kenmerk, dat R3 water- 2. stof en R^ methyl is; of een zuuradditiezout daarvan. ί 3
21. Verbinding volgens conclusie 15 met formule 11b, waarin R waterstof of een carboxyl-beschermgroep en R^ waterstof of een fenol- .§ beschermgroep is; of een zout daarvan. 3 Pj
22. Verbinding volgens conclusie 21, met het kenmerk, dat R water- 25 stof, (lager)alkyl, fenyl(lager)alkyl, ring-gesubstitueerd fenyl(lager)- alkyl, of difenylmethyl is? en R5 waterstof, (lager)alkyl, fenyl(lager)-alkyl, ring-gesubstitueerd fenyl(lager)alkyl, benzyloxycarbonyl of 2,2,2-trichloorethoxycarbonyl is, waarbij de fenylring van R3 en R^ één of twee substituenten kan bevatten onafhankelijk gekozen uit (lager)- 30 alkyl, halogeen, (lager)alkoxy en trifluormethyl; of een zout daarvan. I 3
23. Verbinding volgens conclusie 22, met het kenmerk, dat R water- !>i ^ I stof is, en R methyl is; of een zout daarvan. f · 12 :j
24. Verbinding volgens formule 14, waarin R en R elk onafhankelijk ^ 1 2 zijn gekozen uit waterstof of (lager)alkoxy of R en R tezamen genomen ' 3 35 methyleendioxy vormen; R waterstof of een carboxyl-beschermgroep is, ï 4 6 5 j R en R elk onafhankelijk waterstof of (lager)alkoxy zijn; R water- BAD ORIGINAL 9 -50- stof of een fenol-beschermgroep is; en R fenyl of (lager)alkyl naar keuze gesubstitueerd met een of meer halogeenatomen gekozen uit fluor, chloor en broom is. 3
25. Verbinding volgens conclusie 24 met formule 14a, waarin R 5 waterstof of een carboxyl-beschermgroep is; R3 waterstof of een fenol- 9 beschermgroep is; en R fenyl of (lager)alkyl naar keuze gesubstitueerd met een of meer halogeenatomen gekozen uit fluor, chloor en broom is.
26. Verbinding volgens conclusie 25, met het kenmerk, dat R3 difenyl- 5 9 methyl, R methyl en R methyl is. 1 2
27. Verbinding volgens formule 16, waarin R en R elk onafhankelijk 1 2 waterstof of (lager)alkoxy zijn of R en R tezamen genomen methyleen-dioxy vormen; R3 waterstof of een carboxyl-beschermgroep is; R4 en R6 elk onafhankelijk waterstof of (lager)alkoxy zijn; en R3 waterstof of een fenol-beschermgroep is; of een zuuradditiezout daarvan.
28. Verbinding volgens conclusie 27 met formule 16a, met het kenmerk, 3 5 dat R waterstof of een carboxyl-beschermgroep is; en R waterstof of een fenol-beschermgroep is; of een zuuradditiezout daarvan. 3
29. Verbinding volgens conclusie 28, met het kenmerk, dat R waterstof, (lager)alkyl, fenyl(lager)alkyl, ring-gesubstitueerd fenyl(lager)- 20 alkyl, of difenylmethyl is; en R5 waterstof, (lager)alkyl, fenyl(lager)- alkyl, ring-gesubstitueerd fenyl(lager)alkyl, benzyloxycarbonyl of 3 5 .. 2,2,2-trichloorethoxycarbonyl is, waarbij de fenylring van R en R een of twee substituenten kan bevatten onafhankelijk gekozen uit (lager)-alkyl, halogeen, (lager)alkoxy en trifluormethylj of een zuuradditie-25 zout daarvan.
30. Verbinding volgens conclusie 29, met het kenmerk, dat R3 ethyl en R3 methyl is.
31. Verbinding volgens conclusie 29, met het kenmerk, dat R3 difenylmethyl en R5 methyl is.
32. Werkwijze ter bereiding van een verbinding met formule 12, 1 2 waarin R en R elk onafhankelijk waterstof of (lager)alkoxy zijn of 12 4 5 R en R tezamen genomen methyleendioxy vormen; R en R elk onafhankelijk waterstof of (lager)alkoxy zijn; en R3 waterstof of een fenol-beschermgroep is, of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout 35 daarvan, bestaande uit de volgende trappen; BAD ORIGINAL (a) het splitsen van een isoxazoolring met formule 10, waarin !: R1, R2, R3, R4, en R^ de voornoemde betekenissen hebben en R7 water- stof, halogeen, (lager)alkoxycarbonyl, carboxyl, cyano, trimethylsilyl, fenylsulfonyl of fenoxycarbonyl is, waarin de fenylring van R één of 5 twee substituenten kan bevatten onafhankelijk gekozen uit (lager)alkyl, halogeen, (lager)alkoxy en trifluormethyl, ter vorming van een verbin-I ding met formule 11c, waarin R1, R2, R3, R4, R5 en R6 de voornoemde betekenissen hebben; 1» (b) het selectief reduceren van het nitril van formule 11c ter 12 3 4 10 vorming van een verbinding met de formule lid, waarin R , R , R , R , ϋϋΒ 5 6 R en R de voornoemde betekenissen hebben, of een zout daarvan; en indien R een carboxyl-beschermgroep is het verwijderen van genoemde carboxyl-beschermgroep ter vorming van een verbinding met formule lid, waarin R3 waterstof is; en 15 (c) het cycliseren van de verbinding van formule lid door diazo- tering van de aminorest gevolgd door lactonisering ter vorming van de verbinding met formule 12, waarin R1, R2, R4, R5 en R de voornoemde betekenissen hebben. ^^B
33. Werkwijze ter bereiding van een verbinding met formule 12 vol- 20 gens conclusie 32 die verder de trap omvat dat het cis-olefin met for- 3 12 mule 9, waarin R waterstof of een carboxyl-beschermgroep is en R , R , ^^B 45 6 R , R en R de betekenissen van conclusie 32 hebben, in reactie wordt gebracht met een nitriloxyde met formule 20, waarin R waterstof, halo-^^B geen, (lager)alkoxycarbonyl, carboxyl, cyano, trimethylsilyl, fenylsul- 25 fonyl of fenoxycarbonyl is, waarin de fenylring van R één of twee ^^B substituenten kan bevatten onafhankelijk gekozen uit (lager)alkyl, halo- geen, (lager)alkoxy en trifluormethyl, in een inert oplosmiddel ter vor- BH 123456 7 f|H| ming van een isoxazool met formule 10, waarin R,R,R,R,R,R enR dë voornoemde betekenissen hebben.
34. Werkwijze ter bereiding van een verbinding met formule 10, waar- ^^B in R en R elk onafhankelijk waterstof of (lager) alkoxy zijn of R en R tezamen genomen methyleendioxy vormen; R waterstof of een carboxyl- ^^B beschermgroep is; R en R elk onafhankelijk waterstof of (lager)alkoxy ^^B zijn; R waterstof of een fenol-beschermgroep is; en R waterstof, halo- ^^B 35 geen, (lager)alkoxycarbonyl, carboxyl, cyano, trimethylsilyl, fenylsul- ^^B fonyl of fenoxycarbonyl is, waarin de fenylring van R7 één of twee sub- BAD ORIGINAL -52- stituenten kern bevatten onafhankelijk gekozen uit (lager)alkyl, halogeen, (lager)alkoxy en trifluonnethyl, bestaande uit de trap van het in reac- 12 3 4 tie brengen van een cis-olefin met de formule 9, waarin R , R , R , R , 5 6 R en R de voornoemde betekenissen hebben, met een nitriloxyde met 7 5 formule 20, waarin R de voornoemde betekenissen heeft, in een inert waterig of organisch of gemengd waterig-organisch oplosmiddel bij ongeveer -20°C tot de refluxtemperatuur van het oplosmiddel om stereoselec-tief genoemde verbinding met formule 10 te produceren en naar keuze het selectief deblokkeren van genoemde verbinding met formule 10, waarin R^ 10 een carboxyl-beschermgroep is onder vorming van een verbinding met formule 10, waarin R^, R2, R4, R^, R^ en R^ de voornoemde betekenissen hebben.
35. Werkwijze ter bereiding van een verbinding met formule 11c, 1 2 waarin R en R elk onafhankelijk zijn gekozen uit waterstof of (lager)- 12 3 15 alkoxy, of R en R tezamen genomen methyleendioxy vormen; R waterstof 4 6 of een carboxyl-beschermgroep is; R en R elk onafhankelijk waterstof of (lager)alkoxy zijn; en R^ waterstof of een fenol-beschermgroep is; of een additiezout daarvan, bestaande uit de trap van het splitsen van 7 12 3 de isoxazoolring van formule 10, waarin R halogeen is; en R , R , R , 4 5 6
36. Werkwijze ter bereiding van een verbinding met formule 6, waarin 12 12 R en R elk onafhankelijk waterstof of (lager)alkoxy zijn, of R en R tezamen genomen methyleendioxy vormen; R^ waterstof of een carboxyl- 4 6 25 beschermgroep is; R en R elk onafhankelijk waterstof of (lager)alkoxy zijn; en R~* waterstof of een fenol-beschermgroep is, bestaande uit de trap van het cycliseren van een cyclopropylverbinding met formule 13, waarin r\ R2, R2, R4, R^ en R^ de voornoemde betekenissen hebben, door behandeling met ten minste 0,5 equivalent van een Lewis-zuur en ten 30 minste een katalytische hoeveelheid van een zuuranhydride met formule 9 9 (R C (=0)-^0/ waarin R fenyl of (lager)alkyl is, naar keuze gesubtitu-eerd met een of meer halogeenatomen gekozen uit fluor, chloor en broomr in een inert organisch oplosmiddel tot vrijwel geheel trans-aryltetralon met formule 6 is gevormd, waarin R^, R2, R2, R4, R2 en R^ de voornoemde 35 betekenissen hebben. BAD ORIGINAL ^jii Mg |;ΐ
37. Werkwijze ter bereiding van een verbinding met formule 6 volgens conclusie 36, waarbij genoemde hoeveelheid Lewis-zuur ongeveer één equi- B valent is en genoemde hoeveelheid zuuranhydride ongeveer één tot twee ^Hjl: Hf; equivalenten is. Hf; 5
38. Werkwijze ter bereiding van een verbinding met formule 8-trans ï 2 of 9-cis, waarin R en R elk onafhankelijk waterstof of (lager)alkoxy Μι, 12 3 H zijn of R en R tezamen genomen methyleendioxy vormen; R waterstof of Um een carboxyl-beschermgroep is; R4 en R3 elk onafhankelijk waterstof of Cf? (lager)alkoxy zijn; en R3 waterstof of een fenol-beschermgroep is; of S*1 ï ,, 10 een zuuradditiezout daarvan, bestaande uit de volgende trappen: I( (a) het dehydrateren van een alcohol met formule 7, waarin R3 waterstof of een carboxyl-beschermgroep is; R3 een fenol-beschermgroep ! is; en r\ R^, R4 en R6 de voornoemde betekenissen hebben, in aanwezig heid van een zuur onder vorming van een trans-olefin met formule 8, 15 waarin R3-, R2, R3, R4, R3 en R3 de voornoemde betekenissen hebben; en (b) het epimeriseren van het trans-olefin met formule 8 door behandeling met een sterke base bij lage temperaturen in een inert orga- Inisch oplosmiddel gevolgd door snel koelen met zuur onder vorming van een cis-olefin met formule 9, waarin R1, R2, R3, R4, R5 en R3 de voor-20 noemde betekenissen hebben, en het naar keuze selectief deblokkeren -onder vorming van een verbinding met formule 9, waarin R3 waterstof en R5 een fenol-beschermgroep is of R3 waterstof en R3 carboxyl-beschermgroep is.
39. Werkwijze ter bereiding van een verbinding met formule 16, 25 waarin R1, R2, R3, R4, R5 en R3 de voornoemde betekenissen hebben en \ R3 waterstof of een carboxyl-beschermgroep is, met het kenmerk, dat een f:'\ trans-aryltetralon met formule 6, waarin R3-, R2, R3, R4, R3 en R3 de IK voornoemde betekenissen hebben wordt geëpimeriseerd door snel koelen metenolaat onder vorming van een cis-aryltetralon met formule 16, waar-30 in R3", R2, R3, R , R en R3 de voornoemde betekenissen hebben.
40. Werkwijze ter bereiding van een verbinding met formule 14, waar-
41. Werkwijze ter bereiding van een verbinding met formule lid, waarin R^, R2, R3, R1, R^ en R^ de voornoemde betekenissen hebben, met 12 3 4 10 het kenmerk, dat een nitril met formule 11c, waarin R , R , R , R , 5 6 R3 en R de voornoemde betekenissen hebben selectief wordt gereduceerd 12 3 4 onder vorming van de verbinding met formule lid, waarin R , R , R , R , 5 6 R en R de voornoemde betekenissen hebben, of een zout daarvan? waarbij wanneer R3 een carboxyl-beschermgroep is genoemde carboxyl-beschermgroep 15 wordt verwijderd onder vorming van een verbinding met formule lid, 3 waarin R waterstof is.
42. Werkwijze ter bereiding van een verbinding met formule 11c, 1 2 waarin R en R elk onafhankelijk waterstof of (lager)alkoxy zijn of 12 3 R en R tezamen genomen methyleendioxy vormen; R waterstof of een catfoaxyl- 4 6 20 beschermgroep is? R en R elk onafhankelijk waterstof of (lager)alkoxy ' zijn; en R3 waterstof of een fenol-beschermgroep is, of een zuuradditie-zout daarvan, met het kenmerk, dat de isoxazoolring met formule 10, waarin R halogeen is en R,R,R,R,R"’ en R^ de voornoemde betekenissen hebben, door metallisering wordt gesplitst.
43. Werkwijze ter bereiding van een verbinding volgens formule 9, met het kenmerk, dat de verbinding volgens formule 16 zoals de kern volgens de werkwijze van conclusie 39, selectief wordt gereduceerd tot een verbinding met formule 17, waarin R1, R2, R3, R1, R2 en R6 de voornoemde betekenissen hebben, waarna deze verbinding in aanwezigheid van een zuur 30 wordt gedehydrateerd onder vorming van het cis-olefin met formule 9.
44. Werkwijze ter bereiding van een verbinding met formule 12, waar-1 2 4 5 6 in R , R , R , R en R de voornoemde betekenissen hebben, met het- ken- 1 2 3 4 5 merk, dat de verbinding volgens formule lid, waarin R , R , R , R , R β en R de voornoemde betekenissen hebben, of een zout daarvan, wordt ge- 35 cycliseerd door diazotering van de aminogroep gevolgd door lactonisering 1 2 onder vorming van genoemde verbinding met formule 12, waarin R , R , BAD ORIGINAL 5 6 2 R , R "en R de voornoemde betekenissen hebben.
NL8600938A 1985-04-12 1986-04-14 Tussenprodukten ter bereiding van epipodofyllotoxine- en verwante verbindingen en werkwijzen ter bereiding en de toepassing daarvan. NL8600938A (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US72293285 1985-04-12
US06/722,932 US4644072A (en) 1985-04-12 1985-04-12 Intermediates for the production of epipodophyllotoxin and related compounds and processes for the preparation and use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL8600938A true NL8600938A (nl) 1986-11-03

Family

ID=24904037

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8600938A NL8600938A (nl) 1985-04-12 1986-04-14 Tussenprodukten ter bereiding van epipodofyllotoxine- en verwante verbindingen en werkwijzen ter bereiding en de toepassing daarvan.

Country Status (33)

Country Link
US (1) US4644072A (nl)
JP (1) JPS61238758A (nl)
KR (1) KR900005624B1 (nl)
CN (2) CN1021822C (nl)
AT (1) ATA96986A (nl)
AU (6) AU587021B2 (nl)
BE (1) BE904587A (nl)
CA (1) CA1275651C (nl)
CH (2) CH672635A5 (nl)
CY (1) CY1599A (nl)
DE (1) DE3612278A1 (nl)
DK (2) DK167986A (nl)
EG (1) EG18077A (nl)
ES (2) ES8802044A1 (nl)
FI (1) FI861508A (nl)
FR (1) FR2587335B1 (nl)
GB (1) GB2176181B (nl)
GR (1) GR860982B (nl)
HK (1) HK53391A (nl)
HU (4) HU204044B (nl)
IE (1) IE59039B1 (nl)
IL (1) IL78451A0 (nl)
IT (1) IT1208593B (nl)
LU (1) LU86392A1 (nl)
MY (1) MY101618A (nl)
NL (1) NL8600938A (nl)
PT (1) PT82383B (nl)
RU (1) RU1819265C (nl)
SE (2) SE468768B (nl)
SG (1) SG44791G (nl)
SU (1) SU1547707A3 (nl)
YU (2) YU44785B (nl)
ZA (1) ZA862747B (nl)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5011948A (en) * 1985-04-12 1991-04-30 Bristol-Myers Company Intermediates for the production of epipodophyllotoxin and related compounds and processes for the preparation and use thereof
US4644072A (en) * 1985-04-12 1987-02-17 Bristol-Myers Company Intermediates for the production of epipodophyllotoxin and related compounds and processes for the preparation and use thereof
US4734512A (en) * 1985-12-05 1988-03-29 Bristol-Myers Company Intermediates for the production of podophyllotoxin and related compounds and processes for the preparation and use thereof
US5013851A (en) * 1985-12-05 1991-05-07 Bristol-Myers Company Intermediates for the production of podophyllotoxin and related compounds
US5106996A (en) * 1985-12-05 1992-04-21 Bristol-Myers Company Process for the preparation of podophyllotoxin
US5840900A (en) * 1993-10-20 1998-11-24 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US5880131A (en) * 1993-10-20 1999-03-09 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US5605976A (en) * 1995-05-15 1997-02-25 Enzon, Inc. Method of preparing polyalkylene oxide carboxylic acids
GB9422947D0 (en) * 1994-11-14 1995-01-04 Univ Salamanca Immunosuppressive cyclolignan derivatives
EP0757055B1 (de) * 1995-06-30 1999-10-27 Cerbios-Pharma S.A. Glykoside, deren zuckerfreie Abbauprodukte und Derivate derselben
US6051721A (en) * 1997-10-02 2000-04-18 The Board Of Regents Of The University Of Nebraska Ring E-modified analogues of(-)-podophyllotoxin and etoposide and a method for their synthesis
CA2385528C (en) 1999-10-01 2013-12-10 Immunogen, Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
JOP20190254A1 (ar) 2017-04-27 2019-10-27 Pharma Mar Sa مركبات مضادة للأورام

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL6613143A (nl) * 1965-09-21 1967-03-22
US3716574A (en) * 1967-12-01 1973-02-13 Rayonier Inc Pure crystalline plicatic acid tetrahydrate and the methyl ester thereof
US4122092A (en) * 1977-08-25 1978-10-24 University Of Rochester Total synthesis of (±)-picropodophyllone and (±)-4'-demethylpicropodophyllone
US4294763A (en) * 1980-03-05 1981-10-13 University Of Rochester Intermediates for the production of picropodophyllin and related compounds and processes for the preparation and use thereof
US4391982A (en) * 1980-03-05 1983-07-05 The University Of Rochester Intermediates for the production of picropodophyllin and related compounds and processes for the preparation and use thereof
DE3584370D1 (de) * 1984-12-28 1991-11-14 Conpharm Ab Verwendung von podophyllotoxin und dessen derivaten.
NO170760C (no) * 1985-01-10 1992-12-02 Tanabe Seiyaku Co Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive nafthalenderivater
US4644072A (en) * 1985-04-12 1987-02-17 Bristol-Myers Company Intermediates for the production of epipodophyllotoxin and related compounds and processes for the preparation and use thereof
US4734512A (en) * 1985-12-05 1988-03-29 Bristol-Myers Company Intermediates for the production of podophyllotoxin and related compounds and processes for the preparation and use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CA1275651C (en) 1990-10-30
KR860008198A (ko) 1986-11-12
ES8802044A1 (es) 1988-03-16
GB2176181B (en) 1989-06-28
SE8601646D0 (sv) 1986-04-11
DK167986A (da) 1986-10-13
GR860982B (en) 1986-09-01
HUT47071A (en) 1989-01-30
CN1059520A (zh) 1992-03-18
SU1547707A3 (ru) 1990-02-28
IE59039B1 (en) 1993-12-15
HU201541B (en) 1990-11-28
FR2587335B1 (fr) 1990-09-14
AU3628589A (en) 1989-10-05
DK117193A (da) 1993-10-18
KR900005624B1 (ko) 1990-08-01
AU617184B2 (en) 1991-11-21
SE9202476A0 (sv) 1992-08-28
DK117193D0 (da) 1993-10-18
YU44785B (en) 1991-02-28
ES8900046A1 (es) 1988-11-16
IL78451A0 (en) 1986-08-31
FI861508A0 (fi) 1986-04-09
AU3628789A (en) 1989-10-05
YU46212B (sh) 1993-05-28
CN1021822C (zh) 1993-08-18
HUT47088A (en) 1989-01-30
AU3628689A (en) 1989-10-05
AU607337B2 (en) 1991-02-28
AU617185B2 (en) 1991-11-21
PT82383A (en) 1986-05-01
EG18077A (en) 1991-08-30
CH669190A5 (de) 1989-02-28
SG44791G (en) 1991-07-26
CY1599A (en) 1992-04-03
FI861508A (fi) 1986-10-13
HU204044B (en) 1991-11-28
GB8608808D0 (en) 1986-05-14
ES557772A0 (es) 1988-11-16
AU3628889A (en) 1989-10-05
AU3628489A (en) 1989-10-05
AU617183B2 (en) 1991-11-21
HU199846B (en) 1990-03-28
JPS61238758A (ja) 1986-10-24
HK53391A (en) 1991-07-19
DK167986D0 (da) 1986-04-11
MY101618A (en) 1991-12-17
IT1208593B (it) 1989-07-10
PT82383B (pt) 1988-10-14
AU5599386A (en) 1986-10-16
RU1819265C (ru) 1993-05-30
ES553868A0 (es) 1988-03-16
GB2176181A (en) 1986-12-17
AU617182B2 (en) 1991-11-21
LU86392A1 (fr) 1986-11-05
CN86102404A (zh) 1986-12-03
SE9202476D0 (sv) 1992-08-28
SE468768B (sv) 1993-03-15
BE904587A (fr) 1986-10-13
YU112487A (en) 1988-02-29
ZA862747B (en) 1986-11-26
AU587021B2 (en) 1989-08-03
ATA96986A (de) 1994-05-15
HUT44773A (en) 1988-04-28
IE860955L (en) 1986-10-12
IT8620048A0 (it) 1986-04-11
DE3612278A1 (de) 1986-10-16
US4644072A (en) 1987-02-17
HU198063B (en) 1989-07-28
CH672635A5 (nl) 1989-12-15
FR2587335A1 (fr) 1987-03-20
YU59486A (en) 1988-02-29
SE8601646L (sv) 1986-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL8600938A (nl) Tussenprodukten ter bereiding van epipodofyllotoxine- en verwante verbindingen en werkwijzen ter bereiding en de toepassing daarvan.
Meyers et al. Chiral bicyclic lactams for asymmetric synthesis of quaternary carbons. The total synthesis of (-)-. alpha.-cuparenone
JPH069550A (ja) 合成中間体として有用な新規な置換アゼチジノン
KR100261361B1 (ko) 광학 활성 2-할로-1-(치환된 페닐)에탄올 및 광학 활성 치환된 스티렌 옥사이드의 제조방법 및 이렇게 제조된 광학 활성 2-할로-1-(치환된 페닐)에탄올의 광학 순도 증대방법
FR2518098A1 (fr) Procede pour la preparation de derives penem optiquement actifs
US5011948A (en) Intermediates for the production of epipodophyllotoxin and related compounds and processes for the preparation and use thereof
JP2617960B2 (ja) 光学活性カルボン酸をつくる立体異性化方法
US4728740A (en) Intermediates for the production of epipodophylotoxin and related compounds and processes for the preparation and use thereof
JP3946521B2 (ja) シンバスタチンの製造方法
FI89913B (fi) Naftisoxazolkarboxylsyraderivat och foerfarande foer deras framstaellning
JPS6328423B2 (nl)
US4866189A (en) Intermediates for the production of epipodophyllotoxin and related compounds and processes for the preparation and use thereof
US4795819A (en) Intermediates for the production of epipodophyllotoxin and related compounds and processes for the preparation and use thereof
US5086182A (en) Intermediates for the production of epipodophyllotoxin and related compounds and processes for the preparation and use thereof
JP4162891B2 (ja) テトラヒドロチオフェン誘導体の製造方法
JPS642588B2 (nl)
US5120862A (en) Intermediates for the production of epipodophyllotoxin and related compounds and processes for the preparation and use thereof
JPH0798795B2 (ja) スルホンアミド置換不飽和脂肪酸
JP3201998B2 (ja) （ｓ）−ベンゾオキサジン誘導体の製造方法及び（ｒ）−ベンゾオキサジン誘導体のラセミ化方法
JP2000072727A (ja) 光学活性α−置換−β−アミノケトン誘導体の製造方法
Martin et al. Applications of intramolecular cyclopropanations of chiral secondary allylic diazoacetates
JPS6332351B2 (nl)
JPS6254310B2 (nl)
JP2000281670A (ja) 新規コロールミシン合成中間体及び製造法
JPH0899970A (ja) １−カルバペネム類および１−カルバセフェム類の中間体の合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
A1A A request for search or an international-type search has been filed
BB A search report has been drawn up
DNT Communications of changes of names of applicants whose applications have been laid open to public inspection

Free format text: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY

BC A request for examination has been filed
BV The patent application has lapsed