HU199846B - Process for producing epipodophyllotoxin and analogues thereof - Google Patents

Process for producing epipodophyllotoxin and analogues thereof Download PDF

Info

Publication number
HU199846B
HU199846B HU861538A HU153886A HU199846B HU 199846 B HU199846 B HU 199846B HU 861538 A HU861538 A HU 861538A HU 153886 A HU153886 A HU 153886A HU 199846 B HU199846 B HU 199846B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
mmol
give
methylene chloride
Prior art date
Application number
HU861538A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT44773A (en
Inventor
Dolatrai M Vyas
Paul M Skonezny
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Publication of HUT44773A publication Critical patent/HUT44773A/hu
Publication of HU199846B publication Critical patent/HU199846B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/92—Naphthofurans; Hydrogenated naphthofurans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H3/00—Compounds containing only hydrogen atoms and saccharide radicals having only carbon, hydrogen, and oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/353—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/367—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/377—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/30—Unsaturated compounds
    • C07C62/32—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/30—Unsaturated compounds
    • C07C62/34—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/70—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with ring systems containing two or more relevant rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya új eljárás az epipodofillotoxin és ezzel rokon daganatellenes szerek előállítására. Részletesebben szólva, a találmány tárgya új és hatékony sztereoszelektív, totálszintézis az epipodofillotoxin és egyes analógjai előállítására, amelyek ismert módon könnyen átalalkíthatók ismert daganatellenes szerekké.
Az (I) képletű epipodofillotoxin a (Π) képletű podoflllotoxin 4-hidroxi-epimeije. A podoflllotoxin a Podophyllum néhány fajából izolált, ismert lignánlakton, és hatékony citotoxikus aktivitással rendelkezik. Számos más, hasonló ariltetralin- szerkezettel jellemezhető rokon vegyület is ismert Ezek a természetben előforduló vegyületek, vagy azokból levezethető származékok. E vegyületek némelyike daganatellenes hatással rendelkezik, mások alkalmasak arra, hogy ilyen hatású vegyületekké átalakítsuk őket.
Az epipodofillotoxint az (I) képlettel, a podofillotoxint a (H) képlettel ábrázolhatjuk.
Sok ilyen vegyületet, köztük a podofillotoxint is, előállították már totálszintézissel.
W.J. Gensler és C.D. Gatsonis [J.Org.Chem., 31, 4004-4008 (1966)] leírják a podoflllotoxin totálszintézisét, amit a pikropodofíllin o-tetrahidropiranil-származékának enolátján át történő epimerizációval valósítanak meg. Az epimerizáció azonban nem teljes, és a 45:55 arányban lévő podofillotoxint és pikropodofillint el kell választani egymástól. A pikropodofillinnek, azaz a podoflllotoxin cisz-lakton- izomerjének a szerkezetét a (ΠΙ) képlet mutatja be.
W.J. Gensler és munkatársai [J.Am.Chem.Soc., 82, 1714-1727 (1960)] a pikropodofillinnek egy hoszszadalmas, 13 lépésből álló szintézisét írják le, alacsony végső kitermeléssel. A mi eljárásunk teljesen különbözik Gensler és munkatársai szintézisétől, nem a pikropodofíllin előállításán keresztül valósul meg a podoflllotoxin szintézise.
A podoflllotoxin javított totálszintéziséről A.S. Kende és munkatársai [J.Org.Chem., 46, 2826-2828 (1981)] számolnak be. A piperonálból kiinduló, 12 lépéses eljárásuk végső kitermelése: 4,5%. A Kende-féle szintézis is igényli a pikropodofíllin előállítását és az azt követő epimerizációját, hasonlóan a fentebb említett Gensler-féle szintézishez.
W.S. Murphy és S.Wattanasin a (IV) képletű ariltetralon javított szintézisét írják le [J.C.S. Perkin I, 271-276 (1982)]. E vegyület a Gensler és munkatársai (1. fent) szintézisének köztiterméke. A találmányunk szerinti eljárás ugyancsak felhasználja ezen ariltetralont kiindulási anyagként az epipodofillotoxin itt leírt totálszintéziséhez.
D.Rajapaksa és R. Rodrigo [J.Am.Chem.Soc., 103, 6208-6209 (1981)], illetve R. Rodrigo [J. Org.Chem., 45, 4538-4540 (1980)] a podoflllotoxin és az epipodofillotoxin olyan új szintézisét ismertetik, mely elkerüli azt a termodinamikai gátat, ami a pikropodofillinnek a podofillotoxinná való átalakításánál jelentkezik, amint arról Gensler és munkatársai, valamint Kende és munkatársai az említett cikkekben beszámolnak. Rodrigo szintézise azonban egy kétgyűrűs előanyag előállítását igényli [a J.Org.Chem., 45, 4538-4540 (1980) cikk 9 vegyülettel], és kielégítő kitermelést csak recirkuláló eljárásokkal képes elérni,
A jelen találmány eljárása ugyancsak kikerüli a pikropodofíllin köztiterméket és ezen túlmenően, olcsó 2 reagenseket alkalmazó, új, hatékony, sztereospeciflkus szintézist szolgáltat, miáltal az itt közölt új eljárás gazdaságosan megvalósítható.
A 3 524 844. számú USA szabadalomban (1970. aug. 18.) Keller- Juslen és munkatársai leírják a (XXIII) általános képletű - ahol R1 jelentése többek között metilcsoport (etopozid) vagy 2- tienil- csoport (tenip-ozid) - 4’-demetil-epipodofillotoxin-3-D(szubsztituált)-glükozidnak az (V) képletű 4’-demetilepipodofillotoxinból történő előállítását, amit viszont podofillotoxinból készítenek el. A 4’-demetil-epipodofillotoxin- p-D-(szubsztituált) glükozidok, és különösen az etopozid (ahol R1 jelentése metilcsoport) és a tenipozid (ahol R1 jelentése 2-tienil-csoport) olyan daganatellenes szerek, melyek felhasználhatók rákos megbetegedés, különösen a hererák kezelésére.
A találmány tárgya az ismert daganatellenes szerekké könnyen átalakítható epipodofillotoxin és analógjai hatékony és sztereospeciflkus totálszintézise. A szintézis az 1. ábrán bemutatott folyamatban szereplő köztitermékeken keresztül történik. A képletekben R1 és R2 jelentése együttesen metilén-dioxi-csoport; R3 jelentése hidrogénatom: R4 és R6 jelentése egymástól függetlenül kis szénatomszámú alkilcsoport; R7 jelentése lehasadó csoport, előnyösen halogénatom, R8 jelentése ciano- vagy amino-metil-csoport. A találmány kiterjed a folyamatban szereplő vegyületek savaddiciós sóira is.
A (VI) általános képletű ariltetralonokat is hatékony és javított szintézissel állíthatjuk elő, az új, (XTV) általános képletű köztitermékeken keresztül, mely utóbbiakat adott esetben izolálhatjuk. A szintézis folyamatát a 2. ábrán mutatjuk be; a képletekben R1, R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése azonos az előzőleg tett meghatározásokkal; R9 jelentése fenilcsoport vagy kis szénatomszámú alkilcsoport, mely adott esetben egy vagy több halogénatommal - mely fluoratom, klóratom vagy brómatom lehet - szubsztituált.
Az epipodofillotoxin vagy analógjai totálszintézisében felhasznált köztitermékeket sztereoszelektíven állíthatjuk elő. Ezek a köztitermékek és a találmány szerinti eljárás lehetővé teszi, hogy elkerüljük az eddig jelentkező nehézségeket és gazdaságossá teszik az olyan neoplazmaellenes szerek, mint az etopozid vagy a tenipozid szintézisét.
A leírásban és az igénypontokban szereplő „kis szénatomszámú alkilcsoport” és „kis szénatomszámú alkoxiesoport” kifejezés alatt (hacsak a szövegben másként nem jelezzük) olyan elágazó vagy el- nemágazó alkil-, illetve alkoxicsoportokat értünk, amelyek 1-4 szénatomosak, mint például a metil-, etil-, propii-, izoporopil-, butil-, izobutil-, t-butil-csoport, stb. Ezek a csoportok előnyösen 1-2 szénatomosak. A „halogén” kifejezésen, hacsak másként meg nem határozzuk, klór-, bróm-, fluor- vagy jódatomot értünk.
Minthogy a találmány szerinti vegyületek egy vagy több aszimmetriás szénatommal rendelkeznek, a találmány magába foglalja e vegyületek valamennyi enantiomer és diasztereomer alakját Az izomerek keveréke ismert eljárásokkal, például ffakcionáló kristályosítással, adszorpciós kromatográfiás vagy más alkalmas elválasztási módszerrel szétválasztható egyedi izomerekre. A keletkezett racemátokat a szokásos módon szétválaszthatjuk az antipódokra, miután alkalmas sóképző csoportot alakítottunk ki a vegyületen.
HU 199846 Β
A szétválasztás során például optikailag aktív sót képző reagenssel létrehozzuk a diasztereomer sók keverékét, a diasztereomer sókat szétválasztjuk, és a szétválasztott sókat szabad vegyületekké alakítjuk. A lehetséges enantiomer formákat ugyancsak elválaszthatjuk egymástól optikailag aktív töltetű HPLC oszlopokon történő frakcionálással.
Ha az epipodofillotoxin természetes (-)-izomerjének előállítására van szükség, a találmány szerint elkészített (±) izomert a jól isméit eljárásokkal rezolválhatjuk. Alternatív módon a rezolválást végrehajthatjuk a szintézis korai állapotában is valamelyik olyan köztiterméknél, amelyik optikailag aktív só képzésére alkalmas. Ebből a köztitermékből hozzájuthatunk az optikailag aktív epipodofillotoxin kívánt (+) vagy (-) izomeréhez. A rezolválási eljárásra példaként említhetjük W.J. Gensler és munkatársai [J.Am.Chem. Soc., 82, 1714-1727 (1960)] által leírt módszert, mellyel a DL-a-apopodofillinsavat rezolválták a természetes a-apopodofillinsav optikailag aktív kininsőjának képzésével és elválasztásával.
A (VIH’) általános képletű - ahol
Rl és R2 metilén-dioxi-csoportot képez;
R3 jelentése hidrogénatom;
R4 és R6 jelentése egymástól függetlenül kis szénatomszámú alkoxicsoport;
R5 kis szénatomszámú alkilcsoport;
- vegyületek vagy savaddíciós sói is fontos köztitermékek a találmány szerinti vegyületek előállításában.
Előnyös kivitelezési mód a (VüTa) általános képletű - ahol R3 jelentése hidrogénatom és R5 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport - vegyületet vagy savaddíciós sóját eredményező eljárás és a megfelelő (IXa) képletű vegyületet eredményező eljárás is.
A (VIII) általános képletű vegyületeket az 1. ábrán bemutatott folyamatban a (VI) általános képletű ariltetralonokból állíthatjuk elő, a (VI) képletű vegyület ketocsoportjának redukciójával, majd az így kapott (VII) képletű alkohol dehidratálásával, ismert eljárásokat alkalmazva. A képletekben Rl, R2, R3, R4, R5 és R6 jelentései azonosak az előzőekben tett meghatározásokkal.
A (VI) általános képletű ariltetralon kiindulási anyagot - ahol R1 és R2 együttesen egy metilén-dioxicsoportot jelent; R3 jelentése hidrogénatom; R4 és R6 jelentése metoxicsoport és R5 jelentése metilcsoport - egyrészt WJ.Gensler és munkatársainak általános módszerével állíthatjuk elő [J.Am.Chem.Soc., 82, 1714-1727 (1960)]. Ezen kiindulási anyagot előállíthatjuk azonban W.S.Murphy és S.Wattanasin [J.C.S. Perkin I„ 271-276 (1982)] által leírt javított eljárás szerint is. Alternatív módon a (VI) általános képletű kiindulási anyagot előállíthatjuk egy új és javított eljárás szerint is, amit a jelen találmány leírásában és példáiban részletesen bemutatunk.
Ha a karboxilcsoport védett, a (VI) képletű ariltetralont - ahol R3 jelentése karboxilcsoportot védő csoport - a szokásos módszerrel, azaz savas vagy - előnyösen - bázikus hidrolízissel hidrolizáljuk. A bázikus hidrolízishez például kálium-hidroxidot használunk. Az így kapott (VI) képletű vegyületet - ahol R3 jelentése hidrogénatom - azután szelektív redukciós körülmények között (VII) képletű alkohollá redukáljuk. A redukciót katalitikus hidrogénezéssel végezhetjük, katalizátorként palládiumot, platinát, Raney-nikkelt vagy ruténiumot használva, mely adott esetben a szokásos hordozókon, úgymint szén, kovaföld, stb. lehet, A reakciót nem redukáló közömbös oldószerekben, például vízben, metanolban, etanolban vagy etil-acetátban végezhetjük. A hidrogénezést előnyösen szobahőmérsékleten és légköri vagy annál kissé magasabb nyomáson hajtjuk végre. Még előnyösebb, ha a (VI) képletű ariltetralon redukcióját alkalmas oldószerben szelektív redukálószerrel, például nátrium-bőr- hidriddel, nátriumcián-bórhidriddel, cink-bórhidriddel, szulfurált nátrium-bórhidriddel (NaBH2S3), lítium- bórhidriddel, bisz(l,2-dimetil-propil)-boránnal, ammónia- boránnal, t-butil-amin-borarinal, piridin-boránnal, lítium-triszek-butil-bórhidriddel vagy hasonló olyan redukálószerekkel végezzük, melyek a karbonsavgyököt nem redukálják. A kapott (VII) képletű alkoholt a szokásos dehidratációs körülmények között kismennyiségű szerves vagy ásványi savval, például p- toluolszulfonsavval vagy kénsavval reagáltatjuk, (VIII) képletű transz-olefint kapva, ahol R3 jelentése hidrogénatom. A reakciót alkalmas közömbös oldószerben, például toluolban, benzolban, éterben vagy metilén-kloridban végezzük szárító anyag, például nátrium-szulfát, magnéziumszulfát, molekulasziták, stb. jelenlétében, vagy előnyösen olyan módon, amivel a keletkezett vizet azeotropként eltávolíthatjuk a reakciókeverékből Dean-stark vízcsapdával vagy hasonló készülékkel.
A (VIH) képletű transz-olefint, ahol R3 jelentése hidrogénatom, a szokásos módon észterezhetjük alkalmas karboxilcsoportot védő csoporttal, előnyösen benzhidrillel.
Szakemberek előtt nyilvánvaló, hogy a (VHa) képletű alkohol (XV) képletű laktont is képezhet a dehidratációs reakcióban (4. ábra). A (XV) képletű lakton keletkezése attól függ, hogy a (VHa) alkoholban milyen sztereokémiái konfigurációban van a hidroxilcsoport és a karboxilcsoport
A (VIH) képletű transz-olefint, ahol R3 jelentése karboxil csoportot védő csoport, közvetlenül előállíthatjuk egy alkoholnak, például benzhidril-alkoholnak a (XV) képletű laktont szolgáltató dehidratációs reakciókeverékhez történő adásával (4. ábra).
Abban a speciális esetben, ahol R1 és R2 közösen egy metilén-dioxi-csoportot képez; R4 és R6 jelentése metoxicsoport; és R5 jelentése metilcsoport, a (Vllb) képletű alkoholt redukáljuk, majd a szokásos módon benzhidril- alkohollal észterezzük, a (VHIa) képletű transz-olefint nyerve.
Egy másik sajátságos esetben a (XVa) képletű laktont a megfelelő (Vllb) képletű alkoholból kiinduló dehidratációs reakciók egyikéből izoláljuk. A keletkezett (XVa) képletű laktont a szokásos savas dehidratációs körülmények között benzhidril- alkohollal reagálva, a kívánt (Villa) képletű transz-olefinhez jutunk (5. ábra).
A (VIH) képletű transz-olefint átalakíthatjuk a (IX) képletű cisz-olefinné a karboxil-észter-csoport epimerizálásával. Az epimerizálást rendszerint közömbös szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban végezzük -78 és -20 C hőmérsékleten, előnyösen, -78 ’C-on, erős bázis, például lítium-hidrid, kálium- bisz(trimetil-szilil)-amid, lítium-diizopropil-amid vagy lítium- bisz-(trimetil-szilil)-amid jelenlétében. A keletkezett aniont savval, például ásványi savval (sósav, 3
HU 199846 Β kénsav, stb.) reagáltatjuk, sztereoszelektíven előállítva a (IX) képletű cisz- olefint.
Egy másik út az, amikor a (XVI) általános képletű - ahol R1 és R2 együttesen metilén-dioxi-csoportot képez; R3 jelentése hidrogénatom; R4 és R6 jelentése egymástól függetlenül kis szénatomszámú alkoxiesoport; RJ jelentése kis szénatomszámú alkilcsoportvegyületeket vagy sóikat, előnyösen a (XVIa) általános képletű - ahol R3 jelentése hidrogénatom, és R5 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport - vegyületeket vagy sóikat, még előnyösebben az olyan (XVIa) általános képletű cisz-ariltetralonokat állítjuk elő, - ahol R3 jelentése hidrogénatom és R5 jelentése metilcsoport, ezt a megfelelő (VI) képletű transz-ariltetralonok epimerizálásával végezzük.
A (XVI) általános képletű vegyületeket ezután redukáljuk és dehidratáljuk, a 6. ábra reakciófolyamata szerint, előállítva a (IX) általános képletű cisz-olefinL
A transz-konfigurációjú észtercsoporttal rendelkező kiindulási (VI) képletű ariltetralont -70 és -20 ’C közötti hőmérséklettartományban, előnyösen -78 ’Con epimerizáljuk (XVI) képletű cisz-ariltetralonná, az enol kioltására erős bázist, például lítium-hidridet, kálium-bisz-(trimetil-szilil)-amidot, lítium-diizopropilamidot vagy lítium-bisz-(trimetil-szilil)- amidot használva közömbös oldószerben, például tetrahidrofuránban, majd ásványi savat, például sósavat adva a reakciórendszerhez.
A keletkezett (XVI) képletű cisz-ariltetralon ketoncsoportját szelektíven redukáló körülmények között redukálhatjuk, a (XVII) alkoholt nyerve, ahol R3 jelentése karboxilcsoportot védő csoport. A redukciót katalitikus hidrogénezéssel végezhetjük, katalizátorként palládiumot, platinát, Raney-nikkelt vagy ruténiumot alkalmazva, melyek adott esetben alkalmas hordozón, például szénen, kovaföldön, stb. lehetnek. A hidrogénezést nem redukálódó, közömbös oldószerben, például vízben, metanolban, etanolban vagy etil-acetátban végezzük, előnyösen szobahőmérsékleten és légköri vagy annál kissé magasabb nyomáson. Még előnyösebb, ha a (XVI) képletű ariltetralont alkalmas oldószerben szelektív redukálószerrel, például nátrium- bórhidriddel, nátrium-ciano-bór-hidriddel, cink-bórhidriddel, szulfurált nátrium-bórhidriddel (NaBH2S3), bisz(l,2-dimetil-propil)-boránnal, diboránnal, ammónia-boránnal, terc-butil-amino-boránnal, piridin- boránnal-lítium-tri-szek-butil-bórhidriddel vagy hasonlókkal redukáljuk, amelyek nem redukálják, hidrolizálják vagy epimerizálják a karboxil-észter-csoportot. A nyert (XVII) képletű alkoholt ezután a szokásos dehidratációs körülményeknek vetjük alá, azaz kismennyiségű szerves vagy ásványi savval, például p-toluolszulfonsavval vagy kénsavval reagáltatjuk, a (IX) képletű cisz-olefint nyerve, ahol R3 jelentése karboxilcsoportot védő csoport. A reakciót alkamas közömbös oldószerben, például toluolban, benzolban, éterben vagy metilén-kloridban végezzük szárítóanyag, például nátrium-szulfát, molekulasziták, stb. jelenlétében, vagy előnyösebben, a keletkező vizet azeotróposan távolítjuk el, Dean-Stark vízcsapdát vagy más hasonló készüléket használva.
Egy másik reakcióút szerint a (XVI) képletű ciszariltetralont alkalmas oldószerben szelektív redukálószerrel, előnyösen lítium- bórhidriddel, (XHa) képletű alkohollá és/vagy (XVIII) képletű laktonná redukáljuk. 4
A szakemberek számára magától értődő, hogy a (XHa) képletű alkohol a megfelelő (XVIII) képletű lakton alakjában jelenhet meg a redukciókor, és így dolgozható fel. A reakciókeverékből kinyert (XVIII) képletű lakton mennyisége a redukcióban keletkező (XHa) képletű alkohol hidroxilcsoportjának és karboxilcsoportjának viszonylagos sztereokémiái konfigurációjától függ. Abban az adott esetben, ahol R1 és R2 együttesen egy metilén-dioxi- csoportot képez, R4 és R° jelentése metoxicsoport, R5 jelentése metilcsoport, elsősorban a (XVHIa) képletű lakton volt kinyerhető a reakciókeverékből.
A (XVHIa) képletű laktont alkohollal, előnyösen benzhidril- alkohollal reagáltatva a (XVa) képletű laktonnái fentebb leírt szokásos savas körülmények között, a kívánt (IX) képletű cisz- olefint kapjuk meg, ahol R3 jelentése karboxilcsoportot védő csoport.
A találmány szerinti eljárás kiindulási anyaga a (X) általános képletű vegyület - ahol
R1 és R2 közösen metilén-dioxi-csoportot jelent;
R3 jelentése hidrogénatom;
R4 és R6 jelentése egymástól függetlenül kis szénatomszámú alkoxiesoport;
R5 kis szénatomszámú alkilcsoport; és
R7 lehasadó csoport, előnyösen halogénatom.
Egyik előnyös eljárás során a (Xa) általános képletű vegyületet állítjuk elő, ahol R3 jelentése hidrogénatom; R5 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport és R7 jelentése lehasadó csoport, előnyösen halogénatom.
Még előnyösebb, ha a nyert (Xa) képletű vegyületben R3 jelentése hidrogénatom, R5 jelentése metil-csoport és R7 jelentése bróm- vagy klóratom.
A (X) általános képletű vegyületeket a megfelelő (IX) általános képletű cisz-olefinekből állíthatjuk elő [3+2] cikloaddiciós reakcióval a 7. ábra szerint.
A (IX) képletű cisz-olefint legalább egy egyenértéksúíynyi (XX) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk -20 ’C és az oldószer reflux-hőfoka közötti hőmérsékleten, közömbös oldószerben. Az oldószer lehet vizes, szerves vagy ezek keveréke, nevezetesen víz, 1-6 szénatomszámú alkohol, etil-acetát, dioxán, tetrahidrofurán, aceton, nitro-metán, metilén-klorid vagy kloroform. A reakció terméke a (X) képletű izoxazol. Noha az oldószer és a reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű, azokban az esetekben, ahol R7 jelentése halogénatom, előnyös, ha a reakciót az oldószer - például aceton vagy etil-acetát - refluxhőmérsékletén végezzük.
A fenti 1,3-dipoláris cikloaddiciós reakcióban előnyös, ha a (XX) képletű vegyületet feleslegben, még előnyösebb, ha háromszoros egyenértéksúlynyi feleslegben alkalmazzuk. Ugyancsak előnyös a (XX) képletű nitril-oxidot in situ előállítani a (JÓX) képletű formaldoximból, szervetlen bázis - például káliumhidrogén- karbonát, nátrium-karbonát, triszubsztituáltamin - például trietil-amin - vagy piridin jelenlétében, a 8. ábra reakciója szerint.
A (XXa) képletű vegyület előállításához, ahol R7 jelentése brómatom, a bróm-nitril-oxidot a Tetrahedron Letters, 21, 229-230 (1980) cikkben leírtak alapján a (XIX) képletű dibróm-formaldoximból, ahol R7 jelentése brómatom; vagy még előnyösebben az itt közölt 20. példa A pontjában leírt módosított eljárás szerint készítjük el. További (XX) képletű nitril-oxi-4ι
HU 199846 Β dók előállítására az alábbi helyeken találunk módszereket: R7 jelentése hidrogénatom - Tetrahedron Letters, 24, 1815-1816 (1983); R7 jelentése etoxlkaibonil-, karboxil- vagy cianocsoport - J.Org.Chem., 48,366-372 (1983); R' jelentése trimetil-szilil-csoport - Synthesis, 719 (1982); R7 jelentése fenil-szulfonilcsoport - J.Org.Chem., 48, 1796-1800 (1983).
A specifikus esetben, ahol a (X) képlető vegyületben R* és R2 közösen metilén-dioxi-csoportot képeznek; R4 és R6 jelentése metoxicsoport, R° jelentése metilcsoport, R7 jelentése brómatom és R3 jelentése difenil-metil-csoport, a karboxilcsoport védőcsoportját száraz hidrogén-kloriddal távolíthatjuk el közömbös oldószerben, például nitro-metánban, könnyen hozzájutva ezáltal a kristályos (Xc) képlető izoxazolhoz. A (X) képlető vegyület védőcsoportja eltávolításának ebben a sajátságos esetében halogéncsere történik, amennyiben az izoxazol-gyúril R7, eredetileg brómatom-szubsztituense klóratomra cserélődik át Ha szükség van rá, hogy az R7 szubsztituens megmaradjon brómatomnak, a védőcsoport eltávolítását előnyösen trifluor-ecetsavval végezzük, amint azt a (Xd) képlető izoxazol előállításánál leírjuk.
A (IX) képlető cisz-oleftn és az azt β-térfeléről megközelítő (XX) képlető szubsztituált nitril-oxid közötti reakcióval keletkező (X) képlető vegyület izoxazolgyütőjének sztereospecifikus szerkezetét könynyen meghatározhatjuk 3H- NMR spektroszkópiás módszerrel. Azonban, hogy a jelen találmány regiospecifikus és sztereospecifikus természetére további bizonyítékokkal is szolgáljunk, a reakciót elvégezhetjük a (VlIIb) képletű transz-olefinei is a 9. ábra szerint.
A (XXI) képletű vegyület izoxazolgyűrűjének sztereokémiailag ellenkező oldalú csatlakozása bizonyítja a (X) képletű vegyület előállítására irányuló, itt leírt folyamat magasfokú sztereospecifitását, ami biztosítja a kívánt regiospecifitású epipodofillotoxin és származékainak hatékony szintézisét.
A (XI) általános képletű - ahol
R1 és R2 közösen egy metilén-dioxi-csoportot képez;
R3 jelentése hidrogénatom;
R4 és R6 jelentése egymástól függetlenül kis szénatomszámú alkoxicsoport;
R5 kis szénatomszámú alkilcsoport;
R8 jelentése ciano-, vagy amino-metil-csoport
- vegyületek vagy addiciós sóik ugyancsak fontos új intermedierek.
Előnyösen a (Xla) általános képletű - ahol R3 jelentése hidrogénatom és R5 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport - vegyületeket állítjuk elő.
Még előnyösebb ha a (Xla) általános képletű vegyületet - ahol R3 jelentése hidrogénatom, és R5 jelentése metil- csoport - állítjuk elő.
További előnyös kivitelezési mód, amikor a (Xlb) általános képletű - ahol R3 jelentése hidrogénatom és R5 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport vegyületeket vagy savaddiciós sóit állítjuk elő.
Legelőnyösebb, amikor olyan (Xlb) általános képletű vegyületeket vagy savaddíciós sóit készítjük el, ahol R3 jelentése hidrogénatom, és R5 jelentése metilcsoport.
A (XII) általános képletű epipodofillotoxint és analógjait a 10. ábra reakciófolyamata szerint állíthatjuk elő a megfelelő (X) általános képletű izoxazolvegyületekbőL
A (X) általános képletű vegyületeket olyan reakciókörülményeknek vetjük alá, melyeknél az bí-O-kötés heterolizist szenved. Az izoxazolgyűrű felhasításának körülményei általában attól függnek, hogy mi az R7 szubsztituens. így pédlául ha R'jelentése trimetil-szilil-csoport, a Heterocycles, 20,511-518 (1983) cikkben ismertetett termális átrendezéssel és az azt követő hidrolízissel állíthatjuk elő a (XIc) általános képletű vegyületeket. Ha R'jelentése alkoxi-karbonil-, fenil- karbonil- vagy cianocsoport, a J.Org.Chem., 48, 366-372 (1983) cikk általános eljárása szerint a (X) képletű vegyületet hidrolizálhatjuk, hogy R7 jelentése karboxilcsoport legyen, majd dekarboxilezzük, hozzájutva ezáltal a (XIc) képletű vegyület keletkezéséhez. Abban az esetben, ha R7 jelentése fenil- szulfonil-csoport, a J.Org.Chem., 49,123-125 (1984) és J.Am.Chem. Soc., 101, 1319 (1979) cikkek szerint például nátrium- bórhidriddel vagy 2%-os nátriumamalgámmal végzett szelektív redukcióval állíthatjuk elő a (XIc) áltlános képletű vegyületeket. Továbbá a (X) képletű vegyület ahol R3 jelentése hidrogénatom - redukálására erélyesebb redukálószert, például lítium-alumínium-hidridet alkalmazunk, és a keletkező (XIc) képletű ciano-vegyületet elválasztás nélkül továbbredukálhatjuk a (Xld) általános képletű amino-metil-vegyületté. Felismertük továbbá, hogy a (X) képletű izoxazol, ahol R7 jelentése brómatom, tributil-ónhidriddel (XIc) képletű vegyületté redukálható szabad gyökös iniciátor, például 2,2’aza-bisz- izobutiro-nitril jelenlétében. Még előnyösebb, ha a (X) képletű vegyületet, ahol R7 jelentése klórvagy brómatom, katalitikusán hidrogénezzük. A reakciót előnyösen 3-3,5 bar kezdeti hidrogéngáz-nyomáson végezzük, példul Raney-nikkel, platina-oxid, szénen vagy nikkel- borid-hordozón lévő palládium-katalizátor jelenlétében, nem- redukáló oldószerben, mint amilyenek az alkoholok, etil-acetát, víz, stb., vagy ezek elegye.
Ezt követően, a (XIc) általános képletű vegyületek - ahol R3 jelentése hidrogénatom - cianocsoportját szelektív redukcióval amino-metilcsoporttá alakítjuk, a (Xld) általános képletű vegyületeket nyerve.
A cianocsoport redukcióját előnyösen katalitikus hidrogénezéssel végezzük, katalizátorként például platina-oxidot vagy Raney- nikkelt alkalmazva valamely nem redukálódó, közömbös oldószerben, például metanolban, etanolban, etil-acetátban, metilén-kloridban vagy ezek elegyében. A hidrogénezést előnyösen szobahőmérsékleten és légköri vagy annál kissé magasabb nyomáson végezzük. Legelőnyösebb, ha a redukciót lítium-aluminium-hidriddel hajtjuk végre alkalmas oldószerben, például tetrahidrofuránban. A nyert (Xld) általános képletű vegyületet, ahol R3 jelentése hidrogénatom, savaddíciós só alakjában, például ecetsavas sóként, választhatjuk el, ha szükséges.
A (Xld) képletű amino-metil-vegyületeket, ahol R3 jelentése hidrogénatom, a primer amin diazotálásával ciklizáljuk. A reakciót nátrium-nitrittel vagy izoamil-nitrittel végezzük vizes, savas közegben, például vizes ecetsavban vagy vizes trifluor- ecetsavban. A ciklizálás közvetlenül a kívánt, (XII) általános képletű laktonok keletkezéséhez vezet, mely laktonok az epipodofillotoxin helyes térszerkezetével rendelkeznek.
HU 199846 Β
Ha sziikséges, a (XIc) általános képletű vegyületeket szelektíven átalakíthatjuk olyan (XI) általános képletű vegyületekké, ahol R8 jelentése formilcsoport, a jól ismert módszerekkel, például vizes ecetsavban Raney-nikkel és nátrium-hipofoszfit jelenlétében végzett katalitikus hidrogénezéssel vagy cink- ecetsavreakciókeverékben. Az olyan (XI) képletű vegyületeket, ahol R8 jelentése formilcsoport és R3 jelentése hidrogénatom, szelektíven redukálhatjuk alkoholos epipodofillinsavvá, ami átalakítható epipodofillotoxinná és származékaivá a J.Am.Chem.Soc., 103, 62086209 (1981) cikkben közölt eljárás alapján.
Ha szükséges, a (XIc) képletű vegyületeket pl. hidrogén- peroxiddal szelektíven átalakíthatjuk olyan (XI) általános képletű vegyületekké, ahol R8 jelentése karbamoilcsoport. Az olyan (XI) általános képletű vegyületeket, ahol R8 jelentése karbamoilcsoport és R3 jelentése hidrogénatom, szelektíven redukálhatjuk, például lítium-aluminium-hidriddel (Xld) általános képletű vegyületekké, ahol R3 jelentése hidrogénatom, melyeket az itt leírt módszerek alapján alakítunk át epipodofillotoxinná vagy származékaivá.
Előnyös reakciófolyamatban a (Xlb) képletű vegyületeket nem szükséges elválasztani, hanem továbbreagáltatjuk őket a kívánt epipodofillotoxint vagy származékait nyerve, fgy például a (Xla) képletű vegyületet, ahol R5 jelentése metilcsoport és R3 jelentése hidrogénatom, először redukálószerrel, például lítium-aluminium-hidriddel reagáltatva, a cianocsoportot redukáljuk. Az oldószer elpárlása után nyert nyers (Xlb) képletű terméket nátrium-nitrit oldatával reagáltatva diazotálunk, majd az ezt követő laktonizációval kapjuk a kívánt epipodofillotoxint (11. ábra).
Még előnyösebb az a reakcióik, ahol a (Xla) és (Xlb) képletű vegyületeket nem nyerjük ki, hanem anélkül alakítjuk tovább a kívánt epipodofillotoxinná. fgy például a (Xa) képletű vegyületet, ahol R5 jelentése metilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom és R7 jelentése klóratom, egymást követően reagáltatjuk nikkel-borid, majd platina-oxid jelenlétében hidrogénnel szobahőmérsékleten 3-3,5 bar kezdeti hidrogéngáz- nyomáson. A keletkezett (Xlb) képletű nyersterméket elkülönítés és tisztítás nélkül alakítjuk tovább, a kívánt epipodofillotoxinná egy diazotáló anyaggal, előnyösen nátrium- nitrillel reagáltatva savas közegben, például vizes ecetsavban.
A kiindulási vegyűletek szintézise során a (XIV) általános képletű - ahol
R1 és R2 együttesen egy metilén-dioxi-csoportot képez;
R3 jelentése hidrogénatom;
R4 és R6 jelentése egymástól függetlenül kis szénatomszámú alkoxicsoport;
R5 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, és
R9 jelentése fenilcsoport vagy kis szénatomszámú alkilcsoport, ami adott esetben egy vagy több halogéncsoporttal, nevezetesen fluor-, klór- vagy brómatommal szubsztiuált • - vegyűletek a (VI) általános képletű vegyűletek előállítására új közbenső termékek.
Előnyös kivitelezési módnál olyan (XlVa) általános képletű vegyületeket állítunk elő, ahol R3 jelentése hidrogénatom, R5 kis szénatomszámú alkilcsoport és R9 jelentése fenilcsoport vagy kis szénatomszámú alkilcsoport, ami adott esetben egy vagy több halo6 génatommal, nevezetesen fluor-, klór- vagy brómatommal szubsztituált.
A (XIV) képletű vegyületeket a megfelelő (ΧΠΙ) képletű vegyületekből állíthatjuk elő hatékony és módosított gyűrűzárási eljárással. A (XIII) képletű ciklopropán-vegyületeket a könnyen hozzáférhető (XXII) képletű kalkonokból készíthetjük el. A (XIV) képletű vegyűletek szintézisét és a (VI) képletű ariltetralonok ezekből történő előállítását a 12. ábra reakciófolyamatában mutatjuk be.
A (XXII) képietű kiindulási anyagokat S.Wattanasin és W.S. Murphy általános módszerével [Synthesis, 647-650 (1980)] állíthatjuk könnyen elő ismert ketonokból és aril-aldehidekből.
A (ΧΧΠ) képletű kalkonok (ΧΠΙ) képletű ciklopropil-ketonokká való átalakítását előnyösen a ciklopropán-szerkezetet kialakító jól ismert reagensekkel, például etoxi-karbonil-dimetil- szulfónium-metiliddel végezzük W.S. Murphy és S. Wattanasin módszerével [J.C.S. Perkin I, 271-276 (1982)]. Murphy és Wattanasin módszere azonban a (ΧΙΠ) képletű vegyületek α-COOR3 és β-COOR3 epimerjeinek körülbelül 1:1 arányú elegyét eredményezi. Murphyék feltételezték, hogy az ezt követő ciklizálódási reakció szempontjából az α-izomer a fontosabb, minthogy Lewissavas körülmények között a β-izomer 10 percen belül átalakul az a-izomerré.
A (VI) képletű ariltetralonok (XIV) általános képletű új, enol- vegyületeken keresztül történő előállítása új és az ismerthez képest előnyös reakció.
A (XTV) képletű enol előállítására a (ΧΠΙ) általános képletű vegyületet szobahőmérsékleten 0,5 egyenértéksúlynyi Lewis-savval, például ón(IV)-kloriddal, BF3.Et2O-rel, cink- kloriddal, stb,, és legalább 1 egyenértéksúlynyi savanhidriddel, például ecetsavanhidriddel vagy trifluor-ecetsavanhidriddel reagáltatjuk közömbös, szerves oldószerben, például nitro- metánban, metilén-kloridban, benzolban, tetrahidrofuránban, etil- acetátban, toluolban, kloroformban, dioxánban, stb.. Ennél az eljárásnál az oldószernek nincs döntő szerepe. Előnyös, ha 1 egyenértéksúlynyi Lewis-savat és 1 egyenéréksúlynyi, még előnyösebben 2 egyenértéksúlynyi (R9CO)2O általános képletű savanhidridet, ahol R9 jelentése azonos a fentebb tett meghatározásokkal, használunk. Ha Lewis-savként BF3.Et2O-t használunk, előnyös a reakciót 5 percen belül leállítani és a reakciókeveréket feldolgozni. Gyengébb Lewis-savnál, például cink-klorid alkalmazásakor viszont előnyös egy 24 órás reakcióidőt hagyni, mielőtt a (XIV) képletű enolt elválasztanánk.
Amikor (VI) képletű ariltetralont kívánunk készíteni, a megfelelő (XIII) képletű ciklopropil-ketonszármazékot ugyanolyan körülmények között ciklizáljuk, mint amit a (XIV) képletű enolok előállításánál leírtunk, azzal a különbséggel, hogy a reakciót egészen addig hagyjuk lejátszódni, amíg a (VI) képletű ariltetralonná való átalakulás nem teljes. Megfigyeltük továbbá, hogy a gyűrűzárási reakció katalitikus mennyiségű, kb. 0,1 egyenértéksúlynyi savanhidrid jelenlétében végrehajtható. Előnyösen a cikizálást egy, még előnyösebben két egyenértéksúlynyi savanhidriddel végezzük, hogy a reakció 1-2 óra alatt végbemenjen és tiszta terméket kapjunk. Az eljárásban, ahol gyenge Lewis-savat, pl. cink-kloridot és 2 egyenértéksúlynyi savanhidridet alkalmazunk, előnyös ha
HU 199846 Β a reakció lefolyására 24 óránál hosszabb időt szánunk. Az is érthető, hogy ha az 1-2 egyenértéksúlynyi savanhidridnél kevesebb mennyiséget használunk, a reakció teljessé válásához szükséges idő hosszabb lesz.
A találmány szerint a (ΧΠ) általános képletű ahol
R1 és R2 együttesen egy metilén-dioxi-csoportot képez;
R4 és R3 jelentése egymástól függetlenül kis szénatomszámú alkoxicsoport; és
R3 kis szénatomszámú alkilcsoport
- vegyületeket az alábbi reakciólépéseken keresztül állítjuk elő:
A (IX) általános képletű cisz-olefin - ahol R3 jelentése hidrogénatom, R1, R2, R4, R3 és R6 jelentése azonos a fentebbi meghatározásokkal - és a (XX) általános képletű nitril-oxid - ahol R7 jelentése lehasadó csoport, előnyösen halogénatom közömbös oldószerben történő reagáltatásával nyert (X) általános képletű vegyület - ahol R1, R2, R , R4, R3, R6 és R'jelentése azonos a fentebbi meghatározásokkal izoxazolgyűrűjét katalitikus hidrogénezéssel felnyitjuk, a (XIc) általános képletű vegyülethez - ahol R1, R2, R3, R4, R3 és R6 jelentése azonos a fentebbi meghatározásokkal - jutva;
a (XIc) általános képletű nitrilt szelektíven redukáljuk a (Xld) általános képletű vegyületté - ahol R1, R2, R3, R4, R3 és R6 jelentése azonos a fentebbi meghatározásokkal, és végül a (Xld) általános képletű vegyület aminocsoporját diazotáljuk, s a közben végbement ciklizációval hozzájutunk a (ΧΙΠ általános képletű vegyülethez, ahol R*, R2, R4, R3, és R6 jelentése azonos a fentebbi meghatározásokkal.
A találmány előnyös kivitelezési módja az az eljárás, ahol (la) általános képletű - ahol R3 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport - epipodofillotoxinszármazékokat állítunk elő a következő reakciólépéseken keresztül:
a (IXa) általános képletű cisz-olefin - ahol R3 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport - és a (XX) általános képletű nitril-oxid - ahol R7 jelentése lehasadó csoport, előnyösen halogénatom közömbös oldószerben történő reagáltatásával kapott (Xa) általános képletű vegyület - ahol R3, R3 és R' jelentése azonos a fentebbi meghatározásokkal - izoxazolgyűrűjét katalitikus hidrogénezéssel felnyitjuk, a (Xla) általános képletű vegyülethez - ahol Rl és R3 jelentése azonos a fentebbi meghatározással - jutva:
a (Xla) általános képletű vegyület szelektíven redukáljuk a (Xlb) általános képletű vegyületté - ahol R3 és R3 jelentése azonos a fentebbi meghatározásokkal -, és végül a (Xlb) általános képletű vegyület aminoesoportját diazotáljuk, miközben végbemegy a, ciklizálődás, s hozzájutunk az (la) általános képletű epipodofillotoxin-származékokhoz, ahol R3 jelentése azonos a fentebbi meghatározásokkal.
A kiindulási anyagként alkalmazott (IX) általános képletű cisz- olefin előállítására, ahol Rl és R2 közösen egy metilén-dioxi-csoportot képez, R3 jelentése hidrogénatom, R4 és R6 jelentése egymástól függetlenül kis szénatomszámú alkoxicsoport és R3 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, az eljárás az alábbi reakciólépésekből áll:
sav jelenlétében dehidratáljuk a (VH) általános képletű alkoholt - ahol R3 jelentése karboxilcsoportot védő csoport, R3 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport és R1, R2, R4 és R6 jelentése azonos a fentebbi meghatározásokkal a (VQ) általános képletű transz-olefint közömbös szerves oldószerben, erős bázis jelenlétében, alacsony hőmérsékleten epimerizáljuk, és sav hozzáadása után a (IX) általános képletű cisz-olefint nyeljük, ahol R1, R2, R4, R3 és R6 jelentése azonos a fentebbi meghatározásokkal; R3 jelentése karboxilcsoportot védő csoport és szelektíven eltávolítjuk a védócsoportot a (IX) általános képletű vegyületről.
A találmány előnyös kivitelezési módja az az eljárás, ahol a sztereospecifikus eljárás során (Xa) általános képletű - ahol R3 jelentése hidrogénatom R3 jelentése kis szénatomszámú alkil csoport, R7 jelentése lehasadó csoport, előnyösen halogénatom izoxazol-vegyületet állítunk elő oly módon, hogy a (IXa) általános képletű cisz-olefint - ahol R3 és R3 jelentése azonos a fentebbi meghatározásokkal - a (XX) általános képletű nitril-oxiddal - ahol R7 jelentése azonos a fentebbi meghatározásokkal - reagáltatjuk közömbös vizes vagy szerves oldszerben vagy ezek elegyében -20 *C és az oldószer refluxálódási hőfoka közötti hőmérsékleten, a (Xb) általános képletű vegyülethez jutva, ahol R3 és R' jelentése azonos a fentebbi meghatározásokkal. Egy előnyös kivitelezési mód az az eljárás, amikor az alábbi reakciólépéseken keresztül (la) általános képletű epipodofillotoxin-származéka - ahol R3 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport - állítunk elő:
A (Xb) általános képletű - ahol R3 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport és R7 jelentése klórvagy brómatom - vegyület izoxazolgyűrűjét felnyitjuk, megkapva a (Xle) általános képletű nitrilt, aholt R3 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport;
a (Xle) képletű nitrilt szelektíven redukáljuk, a (Xlf) általános képletű vegyülethez jutva, ahol R3 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport és a (Xlf) képletű vegyületet, aminocsoportjának diazotálásával, s közben végbemenő laktonképzéssel ciklizáljuk, az (la) képletű epiodofillotoxin-származékát
- ahol R3 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport
- nyerve.
A (ΧΠ) általános képletű vegyületek fentebb leírt előállításának egyik változatában a (VI) képletű transz-ariltetralont hidrolizáló körülmények között szelektíven redukáljuk, egy másik változatban a (VI) képletű transz-ariltetralon észtercsoportját lehidrolizálva, a megfelelő savat redukáljuk szeketíven, a (Vlla) általános képletű vegyületet nyerve. A (Vlla) általános képletű vegyületet dehidratáló körülmények között (XV) általános képletű - ahol R1, R2, R4, R3 és R6 jelentése azonos a fentebbi meghatározásokkal
- transz-laktonná alakítjuk. A (XV) képletű vegyületet sav és R3OH alkohol jelenlétében dehidratálva, a (VIH) általános képletű - ahol R3 jelentése karboxilcsoportot védő csoport - transz- olefinhez jutunk. Ezután a (VIH) képletű transz-olefint enolátján keresztül epimerizáljuk, előállítva a (IX) általános képletű cisz-olefint, amit (XX) általános képletű nitriloxiddal reagáltatunk. Egy így keletkező (Xa) képletű
HU 199846 Β izoxazol gyűrűjét felnyitva megkapjuk a (Xla) képletű nitrilt. A (Xla) képletű nitrilt (Xlb) képletű aminná redukáljuk, amit a (XII) általános képletű vegyületek előállításához szükséges, fent leírt eljárással diazotálunk.
A (XII) általános képletű epipodofillotoxin és származékai fent leírt előállítási módjának további változata az az eljárás, ahol a (VI) képletű transz-ariltetralont epimerizáljuk, enolátján keresztül, (XVI) keletű cisz-ariltetralont nyerve, ahol R1, R2, R3, R4, R3 és R6 jelentése azonos a fentebbi meghatározásokkal. A (XVI) általános képletű vegyületet szelektíven redukáljuk a (XVII) általános képletű vegyületté, ahol R‘, R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése azonos a fentebbi meghatározásokkal. A (XVII) képletű vegyületet sav jelenlétében dehidratáljuk, eltávolítva a keletkező vizet. A keletkező (IX) képletű cisz-olefint - ahol R‘, R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése azonos a fentebbi meghatározásokkal - (XX) általános képletű nitril-oxiddal reagáltatjuk, és pl egy így kapott (Xa) képletű izoxazolt (Xla) képletű nitrillé hasítunk, ezt (Xlb) képletű aminná redukáljuk, amit a (XII) képletű vegyületek előállításához szükséges, fentebb leírt eljárás szerint diazotálunk.
A fent leírt módszer további változatában a (XU) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (VI) képletű tiansz-ariltetralont enolátján keresztül a fentiekhez hasonlóan (XVI) általános képletű - ahol R‘, R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése azonos a fentebbi meghatározásokkal - cisz-ariltetralonná epimerizálunk, a (XVI) képletű vegyületet hidrolizáló körülmények között szelektíven redukáljuk, vagy hidrolizálást követően végezzük el a szelektív redukciót (XVIII) általános képletű vegyületet nyerve, ahol R‘, R2, R4, R5 és R6 jelentése azonos a fentebbi meghatározásokkal. A (XVIH) képletű sav és R3OH képletű alkohol jelenlétében dehidratáljuk (IX) képletű ciszolefinné, ahol R1, R2, R3, R4, R5 és R° jelentése azonos a fentebbi meghatározásokkal. A (IX) képletű cisz-olefint (XX) általános képletű nitril-oxiddal reagáltatjuk, egy így keletkezett (Xa) képletű izoxazolt felnyitva (Xla) képletű nitrillé alakítjuk, ezt (Xlb) képletű aminná redukáljuk, majd a (ΧΠ) képletű vegyület előállításához szükséges, fent leírt eljárás szerint diazotáljuk.
Az elmondottak szemléltetésére az alábbiakban példákat adunk meg. A példák kizárólag szemléltető célzatúak, és a találmány oltalmi körét nem korlátozzák.
A példákban a hőmérsékletet Celsius-fokokban adjuk meg. A nem korrigált olvadáspontokat Thomas-Hoover kapilláris készülékben határoztuk meg. Az 'H-NMR spektrumokat kloroformban vettük fel Bruker WM 360 készüléken.
A kémiai eltolódásokat d egységekben, a csatolási állandókat Hertz-ben adjuk meg. Az NMR-spektrum adatainál az alábbi rövidítéseket használjuk; s - szinglet, d - dublet, t - triplet, q - kvartét, m - multiplet, bp - széles csúcs, dd - dublet dubletje. Az infravörös spektrumokat Beckman Model 4240 spektrofotométerrel állapítottuk meg és centiméter-reciprok- értékekben ábrázoljuk. A vékonyrétegkromatografálás (TLC) szilikagél készrétegeken (60F-254) végeztük, detektáláshoz UV fényt és/vagy jódgőzös előhívást alkalmazva. A „flash- kromatografálást” Woelm szi8 likagélen végeztük a feltüntetett oldószerekkel. Az oldószerek elpárlása valamennyi esetben csökkentett nyomáson történt. A Skellysolve B kifejezés alatt a petróleum 60-68 *C fonáspontú frakcióját értjük, ami főleg n- hexánból áll. Az „éter” kifejezésen, ha másként nem utalunk rá, etil-étert értünk.
1. példa
A (XIHa) képletű etil-2-(3,4-metiléndioxi-benzoil)-3-(3,4,5- trimetoxi-fenil)-ciklopropán-karboxilát előállítása (15. ábra).
Mágneses keverővei, csepegtető tölcsérrel, nitrogén be- és kivezetéssel ellátott háromnyakú egyliteres gömblombikba 8,2 g (0,17 mól 50%-os diszperzió) nátrium-hidridet mérünk. A diszperziót 2x100 ml petroléterrel mossuk és nitrogén alatt szántjuk. 37,7 g (0,17 mól) trimetil-szulfoxónium-jódidot, majd 30 perc alatt egy fecskendőből 45 ml száraz dimetilszulfoxidot adunk cseppenként hozzá. A szuszpenziót szobahőmérsékleten kevertetjük 1,5 órán át, majd folytonos kevertetés közben 10 perc alatt 41,2 g (0,18 mól) (karbetoxi-metil)-dimetil-szulfonium- bromid 60 ml dimetil-szulfoxidban készült oldatát adjuk a szuszpenzióhoz. A teljes fehér szuszpenziót szobahőmérsékleten kevertetjük további 1,5 órán keresztül.
55,9 g (0,16 mól) (XXIIa) képletű 3,4,5-trimetoxi3’,4’-metiléndioxi-kalkon [S.Wattanasin és W.S. Murphy módszerével előállítva - Synthesis, 647 (1980)] 185 ml dimetil-szulfoxidban készült szuszpenzióját folyamatos áramban adagoljuk 5 percen át, majd a reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 17 órán át. A reakciókeveréket 700 ml hideg 0,1 n sósavhoz öntjük, és a keletkezett gumiszerű anyagot elválasztjuk a vizes oldatból. A vizes oldatot 2x500 ml éténél extraháljuk. Az egyesített extraktumokhoz még 500 ml étert adunk, és ebben oldjuk a gumiszerű csapadékot. Az éteres oldatot 500 ml 5%-os NaHCO3 vizes oldatával, majd vízzel mossuk, Na2SO4-tal és MgSCb-tal szárítjuk és bepároljuk. 68,0 g halványsárga üveges anyag alakjában nyeljük a kívánt termék α-izomerjét. A terméket ‘H-NMR spektruma alapján azonosítjuk W.S. Murphy és S.Wattanosin [J.C.S.Perkin I, 271 (1982)] által leírt a-izomenel összehasonlítva.
Egy másik eljárásban a fentiek szerint alkalmazott trimetil- szulfoxűnium-jódidot elhagytuk a reackióból, ugyancsak nagy kitermeléssel nyerve a kívánt termék α-izomerjét. Ezek szerint 0,67 g (1,4 mmól, 50%-os diszperzió) nátrium-hidrid 10 ml száraz dimetil-szulfoxidban készült oldatához 2,98 g (1,2 mmól) (karbetoxi-metil)-dimetil-szulfónium-bromidot, majd további 19 ml dimetil-szulfoxidot adunk. 75 perc elteltével 3,42 g (1,0 mmól) (Xlla) képletű kaikon 21 ml tetrahidrofuránban és 4 ml dimetil- szulfoxidban készült oldatát adjuk lassan hozzá 35 perc alatt. A reakciókeveréket a fentiek szerint dolgozzuk fel, a kívánt termék α-izomerjét nyerve 96%-os kinyeréssel.
2. példa
A (Vlb) képletű transz-etil-1,2,3,4-tetrahidro-6,7-metiléndioxi- 4-oxo-l-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-naftalin-2-karboxilát előállítása (16. ábra).
0,8 g (1,8 mmól) (XlIIa) képletű ciklopropil-keton 40 ml metilén- kloridban készült oldatához hozzáadunk 0,24 ml (1,9 mmól) BF3.Et2O-t, majd 0,36
HU 199846 Β ml (3,8 mmól) ecetsavanhidridet Az oldatot szobahőmérsékleten kevertetjük 2,5 órán át, majd 50 ml 0,2 n nátrium-hidroxid-oldattal és 50 ml metilén-kloriddal hígítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, MgSO4-tal szárítjuk és bepároljuk 0,72 g olajos terméket nyerve. Aktív szénnel kezelt abszolút alkoholos oldatából kristályosítva, 0,46 g kívánt terméket kapunk fehér kristályos anyag alakjában. Op.: 157-159 ‘C. Az ’H-NMR spektrum megegyezik W.S.Murphy és S.Wattanisin [J.C.S. Perkin I, 271 (1982)] adataival.
3. példa
A (VIb) képletű transz-etil-1,2,3,4-tetrahidro-6,7metilén-dioxi- 4-oxo-l-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-naftalin2-karboxilát előállítását a 2. példa szerint végezzük 50 mg (0,12 mmól) (XlIIa) képletű ciklopropil-ketonbűl kiidnulva, azzal a különbséggel, hogy a metilén-klorid helyett nitrometánt használunk és így 45 mg kívánt terméket kapunk. TLC (szilikagél; éter/Skelly Solve B 3:2) Rf=0,26. Az ’H-NMR spektrum adatai azonosak a 2. példa termékének adataival.
4. példa
A (VIb) képletű transz-etil-l,2,3,4-tetrahidro-6,7metiléndioxi- 4-oxo-1 -(3,4,5-trimetoxi-fenil)-naftalin2-karboxilát előállítására.
a) A 2. példa eljárását ismételjük meg 50 mg (0,12 mmól) (XHIa) képletű ciklopropil-ketonból kiindulva, metilén-kloridban, azzal a különbséggel, hogy a BF3.Et2O helyett SnCl4-t használunk, és így 90%-os termeléssel jutunk a kívánt termékhez. b) Az a) eljárás szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy metilén-klorid helyett nitro-metánt alkalmazunk, és így is 90%-os termeléssel kapjuk a kívánt terméket.
c) Az a) eljárás szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy metilén-klorid helyett benzolt használunk.
TLC (szilikagél; éter/Skelly Solve B 3:2) Rf=0,26 mindhárom fenti esetben. Az ’ H-NMR spektrum azonos a 2. példa termékének spektrumával.
5. példa
A (VIb) képletű transz-etil-l,2,3,4-tetrahidro-6,7metilén-dioxi- 4-oxo-1 -(3,4,5-trimetoxi-fenil)-naftalin2-karboxilát előállítását a 3. példában leírtak szerint végezzük 428 mg (1,0 mmól) (XHIa) képletű ciklopropil-keton és 204 mg (2,0 mmól) ecetsavanhidrid 5 ml nitro-metánban készült oldatából kiindulva, azzal a különbséggel, hogy a BF3.Et2O-ból 1 egyenértéksúly helyett 0,5 egyenértéksúlynyit, 71 mg-ot (0,5 mM) használunk. A kapott tennék ’H-NMR spektruma megegyezik a 3. példa trmékének spektrumával.
6. példa
A (VIb) képletű transz-etil-1,2,3,4-tetrahidro-6,7metiléndioxi- 4-oxo-1(3,4,5-trimetoxi-fenil)-naftalin2-karboxilát előállításánál 428 mg (1, mMól) (XIHa) képletű ciklopropil-keton 5 ml nitro-metánban készült oldatához katalitikus mennyiségű 10,2 mg (0,1 mmól) ecetsavanhidridet, majd 142 mg (1,0 mmól) BF3.Et2O-t adunk. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük, és HPLC-vel követjük nyomon. Kb. 100 óra elteltével a reakciókeverékhez 10 ml 0,2 n NaOH oldatot adunk, és 5 ml metilén-kloriddal hígítjuk. A szerves fázist elválasztva, szárítva és csökkentett nyomáson bepárolva megkapjuk a kívánt terméket. A termék ’HNMR spektruma azonos a 2. példa termékének spektrumával, bár kevés szennyezést tartalmaz.
7. példa
A (XIVb) képletű transz-etil-l,2-dihidro-6,7-metiléndioxi-4- acetoxi-1 -(3,4,5-trimetoxi-fenil)-naftalin2-karboxilát előállításánál (17. ábra) 1,40 g (3,24 mmól) (XHIa) képletű ciklopropil-keton 50 ml metilén-kloridban készült oldatához hozzáadunk 0,61 ml (6,47 mmól) ecetsavanhidridet, majd 0,40 ml (3,25 mmól) BF3.Et2O-t. 5 percen át kevertetjük az oldatot, majd 35 ml 0,5 n NaOH oldatot adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, MgSO4-tal szárítjuk és sziruppá pároljuk (1,53 g). A vékonyrétegkromatogramon (etil- acetát/metilén-klorid, 5:95) két kőfolt jelenik meg Rp=0,47 és Rp=0,27 értékkel (a kiindulási anyag Rf értéke=0,36). Szilikagéloszlopkromatográfiás módszerrel, eluensként 3% etil-acetátot tartalmazó metilén-kloridot használva, a két vegyületet analitikailag tiszta állapotban kapjuk meg.
A 0,52 g gyorsabban mogzó anyag (Rf=0,47) azonos a kívánt termékkel. Op.: 124-129 “C.
Elemanalízis a C25H26O9 képlet alapján: számított: C: 63,82, H: 5,57 %; mért: C: 63,52, H: 5,74 %.
‘H-NMR (CDC13, delta): 1,18 (t, 3H, 7,2 Hz),
2,31 (s, 3H), 3,62 (t, IH, 5,5 Hz), 3,81 (s, 9H), 4,10 (q, 2H), 4,49 (d, IH, 5,5 Hz), 5,55 (d, IH, 5,7 Hz), 5,92 (s, 2H), 6,52 (s, 3H), 6,68 (s, IH).
8. példa
A (XlVb) képletű transz-etil-l,2-dihidro-6,7-metiléndioxi-4- acetoxi-l-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-naftalin2-karboxilát előállítását a 7. példában leírtak szerint végezzük, azzal a különbséggel, hogy a BF3.Et2O helyett ZnCl2-ot használunk, és 24 órás szobahőmérsékleten történő állás után a kívánt terméket >90 % termeléssel nyerjük ki. TLC (szilikagél; etil-acetát/metilén-klorid, 5:59) Rf=0,47. A termék ’H-NMR spektruma azonos a 7. példa termékének spektrumával.
9. példa
A (XVIb) képletű cisz-etil-l,2,3,4-tetrahidro-6,7metiléndioxi-4- oxo-l-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-naftalin2-karboxilát előállításánál (18. ábra) 10 ml tetrahidrofuránban elegyítünk 10,6 ml 1,7 M η-BuLi hexános oldatot (18 mmól), és -78 C hőmérsékleten 2,52 ml (18,0 mműl) diizopropil-amint adunk hozzá lassan, nitrogéngáz alatt. 20 perces szobahőmérsékleten történő kevertetés után 1,93 g (4,51 mmól) (VIb) képletű transz-tetralon 40 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk az oldathoz cseppenként, 30 perc alatt, -78 *C hőmérsékleten. A nyert narancssárga keveréket egy óra leforgása alatt lassan -40 ‘C hőmérsékletre emeljük, és továbbkevertetjük 30 percen át 3,5 ml cc. HCl-t adunk 3,5 ml tetrahidrofuránban egy adagban a reakciókeverékhez, halványsárga oldatot nyerve. Miután a reakciókeverék szobahőmérsékletűre melegedett, 50 ml vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat MgSO4-tal szárítjuk, bepároljuk, 2,1 g terméket nyerve, amit 95 %-os etanolban kristályosítunk.
HU 199846 Β
A terméket abszolút etanolban melegen oldva, és lassan szobahőmérsékletűre hűtve, átkristályositjuk, a kívánt terméket kristályos formában kinyerve.
Op.: 136,5-137,5 ’C.
Ή-NMR (CDCb, delta): 1,24 (t, 3H, 8Hz), 2,88 (m, 2H), 3,52 (m, IH), 3,76 (s, 6H), 3,84 (s, 3H),
4,16 (q, 2H, 8Hz), 4,72 (d, IH, 6Hz), 6,10 (s, 2H),
6,24 (s, 2H), 6,68 (s, IH), 7,64 (s, IH).
10. példa
A (Vlld) képletú etil-l,2,3,4-tetrahidro-6,7-metiléndioxi-4- hidroxi-l-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-naftalin2-karboxilát előállításához (19. ábra) 6,25 g (14,6 mmól) (VIb) tetralont oldunk 100 ml 95 %-os etanol és 50 ml metilén-klorid elegyében. Az oldathoz 0,42 g (11,1 mmól) nátrium-bór-hidrid 5 ml vízben készült hideg oldatát adjuk. Az oldatot 3 órán keresztül kevertetjük szobahőmérsékleten, majd 30 percen át 40 ’C hőmérsékleten. Az oldatot 50 ml vízzel hígítjuk és 35 ’C hőmérsékleten szilárd maradékig pároljuk. A maradékot 100 ml metilén-klorid és 100 ml víz között megoszlatjuk, a vizes fázist továbbextraháljuk 100 ml metilén-kloriddal, az egyesített szerves extraktumokat MgSO4-tal szárítjuk és bepárolva, 5,95 g szilárd maradékot kapunk. Ezt 95 %-os etanolból átkristályosítva, kristályos anyagként hozzájutunk a kívánt termékhez.
Op.: 151-152 C
Elemanalízis a C23H26O8 képlet alapján: számított: C: 64,18, H: 6,09 %; mért: C: 64,03, H: 6,02 %.
'Η-NMR (CDCb delta): 1,15 (t, 3H, 7,2 Hz),
2,06 (m, IH), 2,35 (m, IH), 2,46 (d, IH, 8,6 Hz),
2,95 (m, IH), 3,78 (s, 6H), 3,82 (s, 3H), 4,06 (q, 2H, 7,2 Hz), 4,31 (d, IH, 7,7 Hz), 4,83 (m, IH), 5,91 (2H), 6,24 (s, 2H), 7,07 (s, IH).
IR (KBr), Vmaxícm'1): 3290, 1730, 1725, 1590, 1235, 1122.
11. példa
A (VlIIb) képletú transz-etil-l,2-dihidro-6,7-metiléndioxi-1 - (3,4,5,-trimetoxi-fenil)-naftalin-2-karboxilát előállításánál (20. ábra) 0,43 g (1,0 mmól) (Vlld) képletú vegyület 15 ml toluolban készült oldatát, mely 4 mg p-toluolszulfonsav- monohidrátot is tartalmaz, visszafolyató hűtővel és Dean-Stark vízcsapdával ellátott készülékben forraljuk 1 órán át. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatok szerint (eluens: etil- acetát/SkelIy Solve B, 1:1) valamennyi kiindulási anyag (Rf=0,40) átalakult egy új vegyületté (Rf=0,69). Az oldatot lehútjük, 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatával, majd vízzel mossuk és csökkentett nyomáson olajos maradékig pároljuk. A bepárlási maradékot 20 g szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluensként metilén-kloridot és 3 % etil-acetátot tartalmazó metilén-kloridot használva. A kívánt terméket fehér amorf anyagként kapjuk meg. (Rr0,69).
Op.: 129,5-130,5 ’C.
Elemanalízis a C23H24O7 képlet alapján: számított: C: 66,98, H: 5,87 %; mért: C: 66,83, H: 5,87 %.
Ή-NMR (CDCI3, delta): 1,14 (t, 3H, 7,3 Hz),
3,58 (m, 2H), 3,80 (s, 6H), 3,83 (s, 3H), 4,07 (q, 2H, 7,3 Hz), 4,40 (d, IH, 9,4 Hz), 5,82 (dd, IH,
3,9 Hz, 9,6 Hz), 5,89 (t, 2H), 6,39 (s, IH), 6,42 (s, 2H), 6,47 (dd, IH, 2,0 Hz, 9,6 Hz), 6,63 (s, IH).
IR (KBr), Vmaxícnr1): 1726, 1580, 1240, 1125.
72. példa
A (Vllb) képletú l,2,3,4-tetrahidro-6,7-metiléndioxi-4-4-hidroxi- l-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-naftalin-2-karbonsav előállításához (21. ábra) a 2. példában leírtak szerint előállított (VIb) tetralont W.S. Murphy és
S.Wattanasin [J.C.S.Perkin I, 271 (1982)] módszere szerint hidrolizáljuk, és a keletkezett (VId) képletú
1,2,3,4-tetrahidro-6,7-metiléndioxi-4-oxo-l-(3,4,5- trimetoxi-fenil)-naftalin-2-karbonsavat nátrium-bór-hidriddel reagáltatjuk W.J. Gensler és munkatársai [J.Am.Chem.Soc., 82, 1714 (1960)] módszerét követve. A kívánt vegyületet kristályos anyag alakjában kapjuk meg.
Op.: 191,5-193 ’C (leírt: 181,4-182 ’C).
13. példa
A (VIIIc) képletú transz-l,2-dihidro-6,7-metiléndioxi-1-(3,4,5- trimetoxi-fenil)-naftalin-2-karbonsav előállításához (22. ábra) 400 mg (0,99 mmól) (Vllb) képletú alkohol 20 ml toluolban készült szuszpenzióját, ami 10 mg p-toluolszulfonsav-monohidrátot is tartalmaz, 2 órán keresztül forraljuk visszafolyató hűtővel és Dean-Stark vízcsapdával felszerelt készülékben. A reakciókeveréket lehútjük, 15 ml vízzel mossuk, MgSO4-tal szárítjuk, és bepárolva 364 mg fehér szilárd anyagot kapunk.
A terméket metanolos oldatban aktív szénnel kezeljük és átkristályositjuk, megkapva kristályos alakban a kívánt vegyületet.
Op.: 177-180 ’C.
Elemanalízis a C21H20O7 képlet alapján: számított: C: 65,62, H: 5,25 %; mért: C: 65,61, H: 5,26 %.
Ή-NMR (CDCI3, delta): 3,60 (m, IH), 3,78 (s,
6H), 3,82 (s, 3H), 4,40 (d, IH, 7,8 Hz), 5,83 (dd, IH, 4,6 Hz, 9,6 Hz), 5,91 (d, 2H), 6,39 (s, 2H),
6,41 (s, IH), 6,53 (dd, IH, 1,8 Hz, 9,7 Hz), 6,64 (s, IH).
IR (KBr), Vnwdcm-1): 1745, 1710, 1590, 1510, 1485, 1250, 1130.
14. példa
A (Villa) képletú transz-benzhidril-l,2-dihidro-6,7metiléndioxi- l-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-naftalin-2-karboxilát előállításához (23. ábra) 1,63 g (4,24 mmól) (VIIIc) képletú savat, 0,79 g (4,29 mmól) benzhidril-alkoholt és 37 mg p-toluolszulfonsav- monohidrátot eladunk 100 ml toluolban és 2 órán át forraljuk visszafolyató hútő alatt Dean-Stark vízcsapdát alkalmazva. A reakció előrehaladtát vékonyréteg-kromatográfiásan követjük nyomon (futtató: 2 % etil-acetát metilén-kloridban). Az oldatot szobahőmérsékletűre hútjük, 90 ml 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldattal, 50 ml vízzel mossuk, MgSCU-tal szárítjuk, és bepárolva 2,43 g barna olajos terméket nyerünk, amit szilikagéloszlopon tisztítunk tovább. A kívánt vegyületet amorf szilárd anyagként kapjuk meg.
Op.: 145-156 ’C.
Elemanalízis a C34H30O7 képlet alapján: számított: C: 74,17, H: 5,49 %; mért: C:74,13, H: 5,62 %.
-101
HU 199846 Β ‘H-NMR(CDCb, delta): 3,72 (s, 6H), 3,73 (tn, IH), 3,83 (s, 3H), 4,41 (d, IH, 9,6 Hz), 5,84 (dd, IH, 4,2 Hz, 9,6 Hz), 5,89 (t, 2H), 6,35 (s, IH), 6,38 (s,2H), 6,52 (dd, IH, 2,0 Hz, 9,6 Hz), 6,65 (s, IH), 6,77 (s, IH), 7,37-7,07 (m, 10H).
75. példa
A (XVa) képletű ά!-(5β, 8β, 9a)-8,9-dihidro-9(3,4,5-trimetoxi- fenil)-5,8-metano-l,3-dioxolo [4,5-h] (2)benzoxepin-7(5H)-on előállításához (24. ábra) 42,9 g (0,107 mól) (VHIb) képletű alkoholt 1 liter, 500 mg p-toluolszulfonsav-monohidrátot tartalmazó toluolban szuszpendálunk, és visszafolyató hűtő alatt forraljuk 2,5 órán át Dean-Stark vízcsapdát alkalmazva. A reakciókeverékhez 100 ml toluolban 19,6 g (0,107 mól) benzhidrilalkoholt adunk, és további 3 órán át forraljuk. 5 %-os nátrium-karbonát vizes oldattal, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk a reakciókeveréket, MgSO4-tal szárítjuk és bepárolva 42,0 g terméket kapunk.
A terméket 350 g szilikagéloszlopon tisztítjuk eluensként metilén-kloridot alklmazva, melyben az etil-acetát koncentrációját fokozatosan 5 %-ig emeljük A kinyert terméket 95 %-os etanolban aktív szénnel kezeljük, majd átkristályositjuk, kristályos alakban megkapva a kívánt vegyületet.
Op.: 191,5-193 ’C.
Elemanalízis a C21H20O7 képlet alapján: számított: C: 65,79, H: 5,26 %; mért: C: 65,32, H: 5,30 %.
‘H-NMR (CDCI3, delta): 2,43 (tn, 2H), 2,98 (d,
IH, 5,0 Hz), 3,73 (s, 6H), 3,84 (s, 3H), 4,40 (bs, IH), 5,25 (d, IH, 4,8 Hz), 5,97 (m, 2H), 6,29 (s, 2H), 6,49 (s, IH), 6,75 (s, IH).
Egy másik példában a fenti eljárást ismételjük meg, de nem használunk benzhidrilalkoholt, és így is a kívánt (XVa) képletű laktont kapjuk meg.
76. példa
A (Villa) képletű transz-benzhidril-l,2-dihidro-6,7metiléndioxi- 1 -(3,4,5-trimetoxi-fenil)-naftalin-2-karboxilát előállításánál (25. ábra) 3,9 g (10,2 mmól) (XVa) képletű laktonból, 1,87 g (10,2 mmól) benzhidrilalkoholból, 200 mg p-toluolszulfonsav- monohidrátból álló reakciókeveréket 100 ml toluolban forralunk visszafolyató hűtő alatt Dean-Stark vízcsapda alkalmazásával 2,5 órán keresztül. Miután összegyűjtöttük az elméletileg várható 0,2 ml vizet, a reakciókeveréket telített NaHCO3 oldattal és telített NaCl oldattal mossuk, MgSO4-tal szárítjuk és bepároljuk. A nyert olajos maradékot továbbtisztítjuk a metilénkloridos oldatát 15 g szilikagélen áteresztve, és további 75 ml metilén-kloriddal eluálva. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, 4,06 g olajos terméket kapva. Az anyag egy részét alumínium-oxidoszlopon továbbtisztítjuk, eluensként metilén- kloridot használva, melyben az etil-acetátot fokozatosan 2 %-ra emeljük. A kívánt vegyületet szilárd amorf anyagként nyerjük ki, mely azonos a 14. példa termékével.
Op.: 149-156 ’C.
77. példa
A (IXb) képletű cisz-etil-l,2-dihidro-6,7-metiléndioxi-1-(3,4,5- trimetoxi-fenil)-naftalin-2-karboxilát előállításánál (26. ábra) 7,3 ml (12,4 mmól) 1,7 M n BuLi hexános oldatot adunk 20 ml tetrahidrofuránhoz, és -78 ’C-on nitrogéngáz alatt 1,75 (12,5 mmól) diizopropil-amint csepegtetünk hozzá. 5 perces kevertetés után 2,06 g (5,0 mmól) (Vinb) képletű transz-olefin 10 ml tetrahidrofuránban készült oldatát csepegtetjük egy fecskendő segítségével a reakciókeverékhez 20 perc alatt. Ezután a keverék hőmérsékletét 30 perc alatt -40 'C-ra emeljük, és ezen a hőmérsékleten kevertetjűk 30 percen át A kevertetett oldathoz hideg 2,5 ml tetrahidrofuránban 2,2 ml tömény sósavat adunk. Eltávolítjuk a száraz jegesacetonos hűtőfürdőt, és hagyjuk a reakciókeveréket szobahőmérsékletűre melegedni. Csökkentett nyomáson elpároljuk a tetrahidrofuránt, és a nyert maradékot 100 ml víz és 100 ml metilén-klorid között megoszlatjuk. A vizes fázist 50 ml metién-kloriddal extraháljuk és az egyesített szerves extraktumokat 100 ml vízzel mossuk, MgSO4-tal szárítjuk és bepároljuk 2,1 g olajos maradékhoz jutva. A bepárlási maradékot szilikagéloszlopon tisztítjuk, eluensként 5 % etil-acetátot tartalmazó metilén-kloridot használva. A kívánt vegyületet 1,74 g amorf szilárd anyag alakjában kapjuk meg. Etanolból átkristályosítva analitikai mintát nyerünk.
Op.: 112-113 ’C.
Elemanalízis a C23H24O7 képlet alapján: számított: C: 66,98, H: 5,87 %; mért: C: 66,87, H: 5,82 %.
‘H-NMR (CDCb, delta): 1,12 (t, 3H, 7,2 Hz),
3,75 (s, 6H), 3,76 (s, 3H), 4,07-3,95 (m, 3H), 4,30 (d, IH, 7,7 Hz), 6,11 (m, 2H), 6,45 (s, 2H), 6,50 (dd, IH, 3,0 Hz, 9,7 Hz), 6,61 (s, IH), 6,65 (s, IH).
IR (KBr), vmax (cm'1): 1730, 1592, 1508, 1490, 1250, 1130.
18. példa
A (IXc) képletű cisz-benzhidril-l,2-dihidro-6,7-metiléndioxi- 1 -(3,4,5-trimetoxi-fenil)-naftalin-2-karboxilát előállításához (27. ábra) a 17. példában ismertetett eljárást használjuk, azzal a különbséggel, hogy a (VHIb) képletű transz-olefin helyett (Villa) képletű transz-olefint használunk A kívánt vegyületet viaszos anyag alakjában kapjuk meg.
Elemanalízis a C34H30O7 képlet alapján: számított: C: 74,17, H: 5,49 %; mért: C: 74,17, H: 5,76 %.
‘H-NMR (CDCb, delta): 3,51 (s, 6H), 3,73 (s,
3H), 4,38 (dt, IH, 7,4 Hz, 2,9 Hz), 4,38 (d, IH, 7,5 Hz), 5,91 (2H), 6,19 (dd, IH, 2,7 Hz, 9,7 Hz), 6,40 (s, 2H), 6,51 (dd, IH, 2,9 Hz, 9,8 Hz), 6,65 (s, 2H), 6,75 (s, IH), 7,11-7,37 (m, 10H).
19. példa
A (XVma) képletű dl-(5a, 8a, 9a)-8,9-dihidro9-(3,4,5- trimetoxi-fenil)-5,8-metano-1,3-dioxolo[4,5h](2)benzoxepin-7- (5H)-on előállításához (28. ábra) 124 mg (0,29 mmó) (XVIb) képletű cisz-ariltetralont oldunk 10 ml száraz tetrahidrofuránban és hozzáadunk 0,29 ml (0,58 mmól) 0,2M lítium-bór-hidrid tetrahidrofurános oldatot. 17 órás, szobahőmérsékleten történő kevertetés után 7 ml telített ammónium-klorid-oldatot adunk a reakciókeverékhez, és a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist továbbextraháljuk 3x5 ml éterrel, az egyesített szerves extraktumokat magné11
-111
HU 199846 Β zium-szulfáttal szárítjuk, és halványsárga olajos maradékig pároljuk. Ezt az olajat preparatív vékonyrétegkromatográfiás módszerrel továbbtiszítjuk, eluensként 5 % metanolt tartalmazó metilén-kloridot használva. Az Rf=O,53 értékkel elmozduló anyagot összegyűjtjük, szűrjük, és bepárolva olaj alakjában megkapjuk a kívánt vegyületet (TLC: szilikagélen, metilén-klorid/metanol 95:5 futtatórendszerben az Rf=0,53).
‘H-NMR (CDCb): 2,33 (d, IH, 11,5 Hz), 2,82 (m, IH), 3,03 (t, IH, 4,9 Hz), 3,79 (s, 6H), 3,85 (s, 3H), 4,36 (d, IH, 4,5 Hz), 5,24 (d, IH, 5,2 Hz), 5,94 (bd, 2H), 6,30 (s, 2H), 6,30 (s, 2H) 6,48 (s, IH), 6,75 (s, IH).
20. példa
A (Xa) képletű dl-[3aP,4a,5a,10bp]-etil3a,4,5,1 Ob-tetrahidro-3- bróm-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-l,3-dioxolo(6,7)-naft-[2,l- d]izoxazol-4-karboxilát előállításához (29. ábra) először dibróm- formaldoximot kell készítenünk.
A) A dibróm-formaldoxim előállításánál 12 g (112 mmól) glioxilsav-oxim-hidrát 60 ml vízben készült oldatához jeges vízfürdő hőmérsékletén (0-4 ’C) keverés mellett hozzáadunk 130 ml metilén-kloridot és 18,83 g (224 mmól) nátrium-hidrogén- karbonátot. A kétfázisú keverékhez 35,84 g (488 mmól) brómot adunk 50 ml metilén-kloridban, és 0 ’C hőmérsékleten 7 órán át, majd szobahőmérsékleten 13 órán keresztül kevertetjük. A brómfelesleget szilárd nátrium-tioszulfát óvatos adagolásával elreagáltatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist 2x100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk, 11,4 g (50,13 %-os termelés) kívánt vegyületet kapunk fehér szilárd anyag alakjában. Ennek egy részét Skelly Solve B-ben átkristályosítva, analitikai mintát kapunk.
Op.: 68-68 ’C.
IR (KBr): 3000-3600, 1580, 980 cnr‘
Elemanalízis a CHNOBn képlet alapján: számított: C: 5,91, H: 0,49, N: 6,90 %; mért: C: 5,40, H: 0,20, N: 6,95 %. b) 0,10 g (0,24 mmól) (IXb) képletű cisz-olefin acetonban készült oldatához hozzáadunk 146 mg (0,72 mmól) dibróm-formaldoximot (az előző lépés termékét), majd 145 mg (1,45 mmól) kálium-hidrogén- karbonátot. Az oldatot visszafolyató hűtő alatt 56 ’C hőmérsékleten tartjuk 3 órán át. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatok szerint (éter/Skelly Solve B, 1:1) csaknem valamennyi kiindulási anyag (Rf=0,30) elfogyott és megjelenik a termék foltja Rf=0,19 értékkel. Az oldatot lehűtjük, a szilárd anyagot kiszűrjük, és metilén-kloriddal mossuk. A szürletet bepárolva sárga olajos szilárd anyagot kapunk. A szilikagél- oszlopon történő tisztítás után (eluens: 4 % etil-acetátot tartalmazó metilén-klorid) 72 mg tiszta terméket nyerünk. Etanolból átkristályosítva, kristályos anyagként megkapjuk a kívánt (Xa) képletű vegyületet.
Op.: 212-214 ’C (bomlik).
Elemanalízis a C24H24NOsBr képlet alapján: számított: C: 53,95, H: 4,53, N: 2,62 %; mért: C: 53,64, H: 4,52, N: 2,91 %.
‘H-NMR (CDCb, delta): 1,19 (t, 3H, 7,2 Hz),
3,14 (dd, IH, 4,9 Hz), 10,7 (Hz), 3,76 (s, 6H), 3,81 (s, 3H), 3,93 (t, IH, 10,3 Hz), 4,10 (q, 2H), 4,37 (d, IH, 4,9 Hz), 5,71 (d, IH, 9,7 Hz), 5,98 (s, 2H),
6,08 (s, 2H), 6,57 (s, IH), 7,02 (s, IH).
IR (KBr) Vmax(cm‘‘): 1732, 1590, 1495, 1482,
1235, 1120.
21. példa
A (Xb) képletű dl-[3ap,4a,5a,10bP]-benzhidril3a,4,5,10b- tetrahidro-3-bróm-5-(3,4,5-trimetoxi-fe10 nil)-l,3-dioxolo-(6,7)- naft [2,1 -d] izoxazol-4-karboxilát előállításához (30. ábra) 0,85 g (1,54 mmól) (IXc) képletű cisz-olefint oldunk 40 ml etil- acetátban, és az oldathoz hozzáadunk 0,94 g (4,63 mmól) dibróm- formaldoximot, majd 0,47 g (4,69 mmól) 15 kálium-hidrogén- karbonátot. A szuszpenziót 3 órán keresztül forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatok szerint (futtató: Skelly Solve B/éter, 1:1) a reakció körülbelül 60 %-ig teljes. Következésképpen további 0,47 g dibróm- formaldo20 ximot és 0,24 g kálium-hidrogén-karbonátot adunk a reakciókeverékhez, és továbbforraljuk 2,5 órán át. Az oldatot lehűtve bepároljuk, az olajos maradékot metilén-klorid és víz között megoszlatjuk. A vizes fázist metilén-kloriddal továbbextraháljuk, az egyesí25 tett szerves extraktumokat magnézium- szulfáttal szárítjuk, és olajos maradékig pároljuk. Az olajat szilikagéloszlopon kromatografáljuk, eluensként 1—3 % etil- acetátot tartalmazó metilén-kloridot használva. 0,61 g kívánt vegyületet kapunk (Rf=0,25), melyből 30 etanolos eldörzsölés után analitikai mintához jutunk.
Op.: 164,5-168 ’C.
Elemanalízis a C35H3oNOsBr képlet alapján: számított: C: 62,50, H: 4,50, N: 2,08,
Br: 11,88 %;
mért: C: 62,12, H: 4,45, N: 2,08, Br: 10,75 %.
‘H-NMR (CDCb, delta): 3,30 (dd, IH, 4,7 Hz,
9,4 Hz), 3,44 (s, 6H), 3,76 (s, 3H), 3,96 (t, IH, 9,7 Hz), 4,34 (d, IH, 4,7 Hz), 5,69 (d, IH, 10,1 Hz),
5,95 (s, 2H), 5,98 (d, 2H), 6,57 (s, IH), 6,93 (s,
IH), 7,01 (s, IH), 7,39-7,12 (m, 10H).
IR (KBr) vmax(cm'‘): 1750, 1590, 1502, 1483, 1240, 1130.
22. példa
A (XXIb) képletű dl-[3aa,4p,5a,10ba]-etil-3a4,5,10b-tetrahidro-3- bróm-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)l,3-dioxolo-(6,7)naft-[2,l- d]izoxazol-4-karboxilát előállításához (31. ábra) 100 mg (0,24 mmól) (Vfflb) képletű transz-olefint oldunk 5 ml etil-acetátban, és az oldathoz 148 mg (0,73 mmól) dibróm-formaldoximot, 145 mg (1,45 mmól) kálium-hidrogén-karbonátot és 2 csepp vizet adunk. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 18 órán át. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (futtató: 5 % etil55 acetát metilén-kloridban) arra vall, hogy a kiindulási anyag (Rf=0,71) elfogyott, és két új folt jelenik meg Rf=0,57 és 0,90 magasságban. A reakciókeveréket leszűrjük, és a kiszűrt szilárd anyagot etil-acetáttal mossuk. A szürletet magnézium-szulfáttal szárítjuk, és szilárd maradékig pároljuk. A szilikagéloszlopon való kromatografálás után, melyhez eluensként metilén-kloridot és 10 % etil-acetátot tartalmazó metilén-kloridot használunk, a kívánt vegyületet (Rf=0,57) 80 mg amorf szilárd anyagként kapjuk meg.
Op.: 208-209 ’C (bomlik).
-121
HU 199846 Β %-os etanolból történd átkristályosítás után nyert analitikai minta op.-ja: 212-214 ’C (bomlik).
Elemanalízis a C24H24NO8Br képlet alapján: számított: C: 53,95, H: 4,53, N: 2,62 %; mért: C: 53,95, H:4,48, N: 2,58 %.
’H-NMR (CDCb, delta): 1,04 (t, 3H, 7,2 Hz),
3,12 (t, IH, 8,1 Hz), 3,80 (s, 6H), 3,84 (s, 3H), 4,08-3,92 (m, 3H), 4,17 (d, IH, 8,1 Hz), 5,62 (d,
IH, 10,1 Hz), 5,97 (s, 2H), 6,31 (s, 2H), 6,37 (s, IH), 6,95 (s, HÍ).
IR (KBr) vmax(cm-’): 1735, 1585, 1498, 1480, 1245, 1120.
23. példa
A (Xc) képletű dl-[3ap,4a,5a,10bp]-3a,4,5,10b-tetrahidro-3-klór- 5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-1,3-dioxolo(6.7) naft[2,l-d]-izoxazol- 4-kaibonsav előállításánál (32. ábra) 0,41 g (0,61 mmól) (Xb) képletű 12 ml nitro-metánban készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 3,5 ml 1 n sósavas nitro-metánt. Az oldatot szobahőmérsékleten kevertetjük 3 órán át, majd jeges fürdőben 30 percen keresztül. A hideg oldatból szűréssel összegyűjtjük a 175 mg kristályos anyagként nyert kívánt vegyűletet.
Op.: 238,5 ’C.
Elemanalízis a C22H2oN08Cl képlet alapján: számított: C: 57,21, H: 4,36, N: 3,03 %; mért: C: 57,13, H: 4,39, N: 3,18 %.
’H-NMR (CDCb, delta): 3,24 (dd, IH, 4,9 Hz,
II, 0 Hz), 3,74 (s, 6H), 3,80 (s, 3H), 3,86 (t, IH, 10,7 Hz), 4,42 (d, IH, 4,7 Hz), 5,76 (d, IH, 9,8 Hz), 5,98 (s, 2H), 6,12 (s, 2H), 6,58 (s, IH), 7,02 (s, IH).
IR (KBr) Vmaxícrn1): 2800-3100, 1715, 1520, 1485, 1230, 1125, 1035.
24. példa
A (Xd) képletű dl-[3a3,4a,5a,10bp]-3a,4,5,10b-tetrahidro-3-bróm- 5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-1,3-dioxolo(6.7) -naft-[2,l-d]izoxazol- 4-karbonsav előállításánál (33. ábra) a 134 mg (0.2 mmól) (Xb) képletű észter 1,3 ml trifluor-ecetsavban készült hideg (0 ’C) oldatát hagyjuk szobahőmérsékletűre melegedni. Két órás kevertetés után 35 ’C hőmérsékleten és csökkentett nyomáson eltávolítjuk a triflurecetsavat. A bepárlási maradékhoz vizet adunk, és kiszűrjük a nyert terméket Ennek egy részét szilikagéloszlopon tisztítjuk. 10 % metanolt tartalmazó metilén- kloridot használva eluensként. így 42 mg kívánt vegyűletet kapunk kristályos anyag alakjában.
Op.: 225-229 ’C.
25. példa
A (Xlg) képletű dl-[la,2a,3p,43]-l,2,3,4-tetrahidro-3-ciano-4- hidroxi-1-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-naftalin-2-kaibonsav előállításához (34. ábra) 2,00 g (0,43 mmól) (Xc) képletű klór- izoxazolint szuszpendálunk 100 ml metanolban. A szuszpenzióhoz kb. 0,5 cm3 Raney-nikkelt adunk, és Parr készülékben rázatjuk 3 bar nyomású hidrogéngázban 4 órán át 50 mg platinaoxidot adunk a reakciókeverékhez, és a rázatást továbbfolytatjuk hidrogéngázban 2,5 órán át. A katalizátort kovaföldrétegen kiszűrjük, és a szűrletet bepárolva 2 g szilárd anyagot nyerünk. A bepárlási maradék vékonyrétegkromatogramján (futtató: 20 % metanolt tartalmazó metilén-klorid) a kiindulási anyag mellett (Rf=0,53) két további komponens foltja jelenik meg Rf==0,30 (főfolt) és Rf=0,09 (mellékfolt) magasságban. Az Rf=0,30 értékkel elmozduló főterméket szilikagéloszlopra visszük, és metanol/metilén-klorid, 1:5 arányú elegyével eluálunk. 0,9 g fehér szilárd anyagot nyerünk, amit metanolból átkristályosítva megkapjuk a kívánt vegyűletet analitikai mintáját.
Op.: 245-246,5 ’C (bomlik).
Elemanalízis a C22H21NO8 képlet alapján: számított: C: 61,82, H: 4,95, N: 3,28 %; mért: C: 61,67, H: 4,94, N: 3,27 %.
’H-NMR (CDCI3, delta): 3,35 (dd, IH, 3,4 Hz,
12,4 Hz), 3,71 (dd, IH, 12,5 Hz, 5,8 Hz), 3,74 (s, 6H), 3,78 (s, 3H), 4,55 (d, IH, 5,7 Hz), 4,98 (d, IH, 3,2 Hz), 5,94 (m, 2H), 6,11 (s, 2H), 6,41 (s, IH), 6,86 (s, IH).
IR (KBr) Vmaxícrn-’): 3490, 2920, 2240, 1750, 1590, 1500, 1485, 1240, 1130, 1035.
26. példa
A dl- [ 1α,2α,3β,4β]-1,2,3,4-tetrahidro-3-ciano-4hidroxi-l-(3,4,5- trimetoxi-fenil)-naftalin-2-karbonsav előállításánál (34. ábra) eljárhatunk úgy is, hogy kb. 1,0 cm3 Raney-nikkelt adunk 1,40 g (3,23 mmól) (Xc) képletű klór-izoxazolin-sav 200 ml metanolban készült szuszpenziójához, és a szuszpenziót Parr készülékben rázatjuk 2 órán át hidrogéngázban, melynek kezdeti nyomása 3,5 bar. A katalizátort kovaföldön kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson elpároljuk. A vizes oldatot 6n sósavval megsavanyítjuk, és 10 % metanolt tartalmazó metilén- kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot magnézium-szulfáttal szárítjuk, és bepárolva 0,8 g (60 %-os termelés) amorf szilárd anyag alakjában megkapjuk a kívánt vegyűletet Az ’H-NMR spektrum azonos a 25. példa termékének spektrumával.
27. példa
A (Xlh) képletű ΰ1-[1α,2α,3β,4β]-βΐί1-1,2,3,4-ΐβίrahidro-3-ciano- 4-hidroxi-l-(3,4,5-trimetoxi-fenil)naftalin-2-karboxilát előállításához (36. ábra) 0,106 g (0,2 mmól) (Xa) képletű észtert szuszpendálunk 20 ml etil-acetáttal telített víz és 5 ml metanol elegyében. Hozzáadunk 36 mg (0,6 mmól) bórsavat majd kb. 0,1 cm3 Raney-nikkelt A szuszpenziót Parr készülékben hidrogénezzük 3 bar nyomáson 6 órán át A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatok szerint (futtató: 5% etil- acetát metilén-kloridban) a kiindulási (Xa) képletű észter mellett (Rf=0,61) egy új komponens is megjelent Rf=0,15 magasságban. A katalizátort kiszűrjük, és a szürletet szilárd maradékig pároljuk. Szilikagéloszlopon kromatografáljuk a terméket, eluensként 5 % és 10 % etil-acetátot tartalmazó metilén-kloridot használva. 54 mg szilárd amord anyag alakjában jutunk a kívánt vegyüiethez (Rf), amit 95 %-os etanolban átkristályosítunk.
Op.: 215-216 ’C.
Elemanalízis a C24H25NO8 képlet alapján: számított: C: 63,29, H: 5,53, N: 3,08 %; mért: C: 63,16, H: 5,59, N: 3,02 %.
’H-NMR (CDCI3, delta): 1,17 (t, 3H, 7,3 Hz),
2,62 (d, IH, 4,4 Hz), 3,44 (dd, IH, 3,3 Hz, 12,4 Hz), 3,74 (m, IH), 3,74 (s, 6H), 3,80 (s, 3H), 4,06 (q, 2H, 7,1 Hz), 4,53 (d, IH, 5,9 Hz), 5,07 (t, IH,
-131
HU 199846 Β
3,8 Hz), 5,97 (dd, 2H), 6,03 (s, 2H), 6,42 (s, IH),
6,85 (s, IH).
IR (KBr) Vmaxícm-'): 3560, 2245, 1725, 1590, 1235, 1128.
28. példa
A (Xlh) képletű dl-[la,2a,3p,4p]-etil-l,2,3,4-tetrahidro-3-ciano- 4-hidroxi-l-(3,4,5-trimetoxi-fenil)naftalin-2-karboxilát előállításához (36. ábra) eljárhatunk úgy is, hogy 64 mg (0,12 mmól) (Xa) képletű észtert 5 ml száraz benzolban oldunk, nitrogéngáz alatt 0,12 ml (0,45 mmól) tributil-ón-hidridet és 2 mg 2,2’-azo-bisz-izobutiro-nitrilt adunk az oldathoz. A reakciókeveréket 6 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, és szobahőmérsékleten kevertetjük egy éjszakán át. A reakciókeveréket csökkentett nyomáson bepároljuk, és a bepárlási maradékot szilikagéloszlopon tisztítjuk, eluensként 5 % és 15 % etil-acetátot tartalmazó metilén-kloridot használva. A megfelelő frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson bepárlojuk, kinyerve a kívánt vegyületet, melynek 1 H-NMR spektruma azonos a 27. példa termékének spektrumával.
29. példa
A (Xlh) képletű dl-[Ια,2α,3β,4β]-εΰ1-1,2,3,4-tetrahidro-3-ciano- 4-hidroxi-1-(3,4,5-trimetoxi-fenil)naftalin-2-karboxilát előállításához (36. ábra) úgy is eljárhatunk, hogy 106 mg (0,2 mmól) (Xa) képletű észtert 10 ml 90 %-os vizes metanolban szuszpendálunk, mely 0,08 ml tömény sósavat és 10 mg 10 %-os Pd/C katalizátort (55 súlyszázalék vízben) tartalmaz. 1 atm. nyomású hidrogéngázban hidrogénezünk 24 órán keresztül, és 15 napon keresztül hagyjuk állni. A katalizátort kovaföldön keresztül kiszűrjük, a szürlet kémhatását telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal pH=7 értékre állítjuk be, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpároljuk. A bepárlási maradékot szilikagéloszlopon tisztítjuk, eluensként 20 % etil-acetátot tartalmazó metilén-kloridot alkalmazva. 40 mg kívánt vegyületet kapunk, mely azonos a 27. példa termékével.
30. példa
A (Xlg) képletű dl-[la,2a,3p,4P]-l,2,3,4-tetrahidro-3-ciano-4- hidroxi-1-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-naftalin-2-karbonsav előállításához (34. ábra) eljárhatunk úgy is, hogy 92 mg (0,2 mmól) (Xc) képletű klórizoxazolin-savat 36 ml metanol, 10 ml metilén-klorid és 4 ml víz elegyében oldunk. Az oldathoz hozzáadunk 30 mg nikkel-boridot, és Parr készülékben hidrogénezzük 16 órán át 3 bar kezdeti nyomáson. A katalizátort kovaföld rétegen kiszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, így 90 mg kívánt vegyülethez jutunk, ami azonos a 25. példa termékével.
31. példa
A (Xli) képletű dl-[la,2a,3p,43]-l,2,3,4-tetrahidro-3-aminometil-4- hidroxi-l-(3,4,5-trimetoxi-fenil)naftalin-2-karbonsav előállításához (40. ábra) 0,50 g (1,2 mmól) (Xlg) képletű hidroxi-nitrilt oldunk 15 ml száraz tetrahidrofuránban, és nitrogéngáz alatt, 0 °C hőmérsékleten ezt az oldatot hozzáadjuk 0,16 g (4,2 mmól) lítium-alumínium-hidrid 20 ml tetrahidrofuránban készült kevertetett szuszpenziójához. 16 14 órás, szobahőmérsékleten történő kevertetés után a feleslegben maradt lítium-aluminium-hidridet 0,16 ml víz, 0,16 ml 15 %-os nátrium- hidroxidoldat, majd ismét 0,48 ml víz hozzáadásával elbontjuk, a csapadékot kiszűrjük, és a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson elpároljuk. A vizes oldat kémhatását pH=6 értékre állítjuk be 0,ln sósavval, és metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat magnéziumszulfáttal szárítjuk, és bepárolva, 0,12 g (24 %-os termelés) kívánt vegyületet kapunk. Ennek egy részét metanol/metilén-klorid 1:4 arányú elegyében oldjuk és szilárdfázisú extrakcióra szolgáló szilícium-oxidos kész- oszlopra visszük. Az oszlopot 4 ml metanollal mossuk, és az aminosavat 2 ml 10 % ecetsavat tartalmazó metanollal eluáljuk. Az oldószert elpároljuk, és a szilárd bepárlási maradékot erős vákuumban szárítjuk 78 °C hőmérsékleten. A kívánt vegyületet ecetsavas sóját kapjuk meg.
Elemanalízis a C22H25NO8.CH3COOH.H2O képlet alapján:
számított: C: 56,57, H: 6,13, N: 2,75 %; mért: C: 56,85, H: 6,28, N: 2,68 %.
1 H-NMR (CDCI3, delta): 6,84 (s, IH), 6,32 (s,
IH), 6,05 (s, 2H), 5,88 (d, 2H), 4,86 (bp, IH), 4,10 (bp, IH), 3,79 (s, 3H), 3,73 (s, 6H), 3,26 (bp, 2H), 3,13 (m, IH), 2,60 (m, IH), 2,30 (m, IH).
32. példa
Az (I) képletű dl-epipodofillotoxin előállításához (41. ábra) 200 mg (0,43 mmól) (Xc) képletű klórizoxazolinsavat metanol/víz/metilén-klorid 7:1:3 arányú elegyében oldunk, az oldathoz 60 mg (0,86 mmól) nikkelt boridot adunk, és a szuszpenziót 3 bar kezdeti hidrogéngáznyomáson Parr készülékben hidrogénezzük 18 órán keresztül. Ezután 200 mg (0,88 mmól) platina-oxidot adunk hozzá, és továbbhidrogénezzük 3 bar nyomáson 2 órán át. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatok szerint (futtató: 5 % metanolt tartalmazó metilén-klorid) a kiindulási anyag (Rf=0,48) eltűnik, és egy erősen poláris anyag (Rf=0,07 jelenik meg. A katalizátort kovaföldrétegen kiszűrjük, és a szürletet szirupos maradékig pároljuk, a szirupot 7 ml 50 %-os ecetsavban oldjuk, és a nyert oldathoz 200 mg (2,9 mmól) nátrium-nitritet adunk 8 ml vízben oldva. Miután az oldatot szobahőmérsékleten kevertettük 4 órán át, óvatosan 20 ml nátrium- hidrogén-karbonát telített vizes oldatot adunk hozzá, és a reakciókeveréket 5x30 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, 84 mg kívánt vegyületet nyerve halványsárga szilárd anyag alakjában, ami a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatok szerint egynemű.
Ή-NMR (CDCb, delta): 2,86 (m, IH), 3,29 (dd, IH, 5,1 Hz, 14,1 Hz), 3,75 (s, 6H), 3,81 (s, 3H),
4,38 (m, 2H), 4,63 (d, IH, 5,1 Hz), 4,88 (t, IH,
3,4 Hz), 6,00 (d, 2H), 6,29 (s, 2H), 6,56 (s, IH), 6,89 (s, IH).
A fenti spektrális adatok megegyeznek a J.Med.Chem., 22, 215 (1979) cikkben ismertetett epipodofillotoxin adataival.
33. példa
A dl-epipodofillotoxi előállításához (42. ábra) úgy is eljárhatunk, hogy 0,25 g (0,59 mmól) (Xlg) képletű
-141
HU 199846 Β hidroxi- nitrilt oldunk 7 ml száraz tetrahidrofuránban. Az oldatot nitrogéngáz alatt 0,08 g (2 mmól) aluminium-hidrid 20 ml tetrahidrofuránban készült, lehűtött oldatához adjuk, a reakciókeveréket 16 órán kersztül kevertetjük szobahőmérsékleten. A reakciót 10 ml ecetsav/víz 1:1 arányú elegyének hozzáadásával állítjuk le, és a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson eltávolítjuk A maradékhoz 1 ml vízben 200 mg (2,9 mmól) nátrium- nitritet adunk, és 1 órán át kevertetjük szobahőmérsékleten. A savas oldatot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldat hozzáadásával semlegesítjük és metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot magnézium-szulfáttal szárítjuk, és bepárolva, 0,21 g (87 %-os termelés) epipodofillotoxint kapunk halványsárga hab alakjában. A tennék 'H-NMR spektruma azonos a 32. példa szerint előállított epipodofillotoxin spektrumával.
34. példa
Ha az 1., 2., 10., 11., 17., 20., 23. és 32. példában leírt eljárásokat hatjuk egymás után végre, de az 1. példában a (XXIIa) képletű 3,4,5-trimetoxi-3’,4’-metiléndioxi-kalkon helyett a XXÜb-XXIIg jelű vegyületeket használjuk kiindulási anyagként (a XXIIbXXIIg jelű vegyületekben az egyes csoportok jelentése a következő [1. a (ΧΧΠ) általános képletet]:
vegyület R' R2 R4 R5 R6
XXIIb H OCH3 H CH3 H
XXHc H OCH3 OCH3 CH3 H
XXIId och3 OCH3 H ch3 H
XXHe och3 OCH3 och3 ch3 H
XXIIf -och2o- och3 CH3 H
XXIIg och3 H H CH3 H
a felsorolt vegyületeket a Synthesis 647-650 (1980) cikkben közöltek alapján állíthatjuk elő), elvileg az alábbi XlIb-XIIg jelű vegyületekhez juthatunk [1. a (ΧΠ) általános képlet]:
vegyület Rl R2 R4 Rs R6
XHb H OCH3 H CH3 H
XHc H OCH3 OCH3 ch3 H
XHd OCH3 OCH3 H CH3 H
XHe OCH3 OCH3 OCH3 CH3 H
Xllf -OCH2O- OCH3 CH3 H
XHg OCH3 H H CH3 H
SZABADALMI IGÉNYPONT

Claims (1)

  1. Eljárás (ΧΠ) általános képletű - ahol
    Rl és R2 együtt metilén-dioxi-csoportot alkot,
    R4 és R6 jelentése egymástól függetlenül kis szénatomszámú alkoxicsoport,
    R5 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy ai) egy (X) általános képletű - ahol R1, R2, R4,
    R5, R6 jelentése a tárgyi körben megadott, R3 jelentése hidrogénatom, R7 jelentése lehasadő csoport, előnyösen halogénatom - vegyület izoxazolgyűrűjét katalitikus hidrogénezéssel felnyitjuk, a kapott (XIc) általános képletű - ahol R1, R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése azonos a fentebbi meghatározásokkal - nitrilt katalitikus hirogénezésssel vagy egy fém-hidriddel szelektíven redukáljuk, a kapott (Xld) általános képletű - ahol R', R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése azonos a fentebbi meghatározásokkal - amint diazotáljuk és a közben végbement ciklizációval kapott (ΧΠ) általános képletű vegyűletet elkülönítjük, vagy a2 egy (XIc) általános képletű - ahol R1, R2, R3,
    R4, R3 és R6 jelentése azonos az ai eljárásnál megadott meghatározásokkal - nitrilt egy fém- hidriddel vagy katalitikus hidrogénezéssel szelektíven redukálunk, és a kapott (Xld) általános képletű ahol R', R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése azonos a fentebbi meghatározásokkal - amint diazotáljuk, és a közben végbement ciklizációval kapott (ΧΠ) általános képletű vegyűletet elkülönítjük.
HU861538A 1985-04-12 1986-04-11 Process for producing epipodophyllotoxin and analogues thereof HU199846B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/722,932 US4644072A (en) 1985-04-12 1985-04-12 Intermediates for the production of epipodophyllotoxin and related compounds and processes for the preparation and use thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT44773A HUT44773A (en) 1988-04-28
HU199846B true HU199846B (en) 1990-03-28

Family

ID=24904037

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU883526A HU201541B (en) 1985-04-12 1986-04-11 Process for production of intermediers of anti-tumour compositions containing epipodophillotoxin or like that
HU873238A HU204044B (en) 1985-04-12 1986-04-11 Process for producing trans-aryltetraloncarboxylic acid derivatives
HU863527A HU198063B (en) 1985-04-12 1986-04-11 Process for producing new intermediates with isoxazole ring of epidophyllotoxin and of analogous antineoplastics
HU861538A HU199846B (en) 1985-04-12 1986-04-11 Process for producing epipodophyllotoxin and analogues thereof

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU883526A HU201541B (en) 1985-04-12 1986-04-11 Process for production of intermediers of anti-tumour compositions containing epipodophillotoxin or like that
HU873238A HU204044B (en) 1985-04-12 1986-04-11 Process for producing trans-aryltetraloncarboxylic acid derivatives
HU863527A HU198063B (en) 1985-04-12 1986-04-11 Process for producing new intermediates with isoxazole ring of epidophyllotoxin and of analogous antineoplastics

Country Status (33)

Country Link
US (1) US4644072A (hu)
JP (1) JPS61238758A (hu)
KR (1) KR900005624B1 (hu)
CN (2) CN1021822C (hu)
AT (1) ATA96986A (hu)
AU (6) AU587021B2 (hu)
BE (1) BE904587A (hu)
CA (1) CA1275651C (hu)
CH (2) CH669190A5 (hu)
CY (1) CY1599A (hu)
DE (1) DE3612278A1 (hu)
DK (2) DK167986A (hu)
EG (1) EG18077A (hu)
ES (2) ES8802044A1 (hu)
FI (1) FI861508A (hu)
FR (1) FR2587335B1 (hu)
GB (1) GB2176181B (hu)
GR (1) GR860982B (hu)
HK (1) HK53391A (hu)
HU (4) HU201541B (hu)
IE (1) IE59039B1 (hu)
IL (1) IL78451A0 (hu)
IT (1) IT1208593B (hu)
LU (1) LU86392A1 (hu)
MY (1) MY101618A (hu)
NL (1) NL8600938A (hu)
PT (1) PT82383B (hu)
RU (1) RU1819265C (hu)
SE (2) SE468768B (hu)
SG (1) SG44791G (hu)
SU (1) SU1547707A3 (hu)
YU (2) YU44785B (hu)
ZA (1) ZA862747B (hu)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4644072A (en) * 1985-04-12 1987-02-17 Bristol-Myers Company Intermediates for the production of epipodophyllotoxin and related compounds and processes for the preparation and use thereof
US5011948A (en) * 1985-04-12 1991-04-30 Bristol-Myers Company Intermediates for the production of epipodophyllotoxin and related compounds and processes for the preparation and use thereof
US5106996A (en) * 1985-12-05 1992-04-21 Bristol-Myers Company Process for the preparation of podophyllotoxin
US4734512A (en) * 1985-12-05 1988-03-29 Bristol-Myers Company Intermediates for the production of podophyllotoxin and related compounds and processes for the preparation and use thereof
US5013851A (en) * 1985-12-05 1991-05-07 Bristol-Myers Company Intermediates for the production of podophyllotoxin and related compounds
US5840900A (en) * 1993-10-20 1998-11-24 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US5880131A (en) * 1993-10-20 1999-03-09 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US5605976A (en) * 1995-05-15 1997-02-25 Enzon, Inc. Method of preparing polyalkylene oxide carboxylic acids
GB9422947D0 (en) * 1994-11-14 1995-01-04 Univ Salamanca Immunosuppressive cyclolignan derivatives
DE59603464D1 (de) * 1995-06-30 1999-12-02 Cerbios Pharma Sa Glykoside, deren zuckerfreie Abbauprodukte und Derivate derselben
US6051721A (en) * 1997-10-02 2000-04-18 The Board Of Regents Of The University Of Nebraska Ring E-modified analogues of(-)-podophyllotoxin and etoposide and a method for their synthesis
EP2289549A3 (en) 1999-10-01 2011-06-15 Immunogen, Inc. Immunoconjugates for treating cancer
JOP20190254A1 (ar) 2017-04-27 2019-10-27 Pharma Mar Sa مركبات مضادة للأورام

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL6613143A (hu) * 1965-09-21 1967-03-22
US3716574A (en) * 1967-12-01 1973-02-13 Rayonier Inc Pure crystalline plicatic acid tetrahydrate and the methyl ester thereof
US4122092A (en) * 1977-08-25 1978-10-24 University Of Rochester Total synthesis of (±)-picropodophyllone and (±)-4'-demethylpicropodophyllone
US4294763A (en) * 1980-03-05 1981-10-13 University Of Rochester Intermediates for the production of picropodophyllin and related compounds and processes for the preparation and use thereof
US4391982A (en) * 1980-03-05 1983-07-05 The University Of Rochester Intermediates for the production of picropodophyllin and related compounds and processes for the preparation and use thereof
HU201672B (en) * 1984-12-28 1990-12-28 Conpharm Ab Process for producing pharmaceutical compositions comprising podophyllotoxin
NO170760C (no) * 1985-01-10 1992-12-02 Tanabe Seiyaku Co Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive nafthalenderivater
US4644072A (en) * 1985-04-12 1987-02-17 Bristol-Myers Company Intermediates for the production of epipodophyllotoxin and related compounds and processes for the preparation and use thereof
US4734512A (en) * 1985-12-05 1988-03-29 Bristol-Myers Company Intermediates for the production of podophyllotoxin and related compounds and processes for the preparation and use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
AU607337B2 (en) 1991-02-28
DE3612278A1 (de) 1986-10-16
GB2176181A (en) 1986-12-17
CY1599A (en) 1992-04-03
ES553868A0 (es) 1988-03-16
IL78451A0 (en) 1986-08-31
SU1547707A3 (ru) 1990-02-28
SG44791G (en) 1991-07-26
HU198063B (en) 1989-07-28
CH672635A5 (hu) 1989-12-15
AU617183B2 (en) 1991-11-21
LU86392A1 (fr) 1986-11-05
GB8608808D0 (en) 1986-05-14
AU3628489A (en) 1989-10-05
IT1208593B (it) 1989-07-10
HU204044B (en) 1991-11-28
AU5599386A (en) 1986-10-16
HUT44773A (en) 1988-04-28
SE468768B (sv) 1993-03-15
IE59039B1 (en) 1993-12-15
FR2587335A1 (fr) 1987-03-20
SE8601646L (sv) 1986-11-28
JPS61238758A (ja) 1986-10-24
DK117193D0 (da) 1993-10-18
AU3628689A (en) 1989-10-05
FR2587335B1 (fr) 1990-09-14
IE860955L (en) 1986-10-12
DK167986A (da) 1986-10-13
PT82383B (pt) 1988-10-14
AU3628789A (en) 1989-10-05
AU3628889A (en) 1989-10-05
ATA96986A (de) 1994-05-15
SE9202476A0 (sv) 1992-08-28
PT82383A (en) 1986-05-01
ZA862747B (en) 1986-11-26
EG18077A (en) 1991-08-30
MY101618A (en) 1991-12-17
CN86102404A (zh) 1986-12-03
RU1819265C (ru) 1993-05-30
YU59486A (en) 1988-02-29
YU112487A (en) 1988-02-29
ES8802044A1 (es) 1988-03-16
YU46212B (sh) 1993-05-28
ES8900046A1 (es) 1988-11-16
CN1021822C (zh) 1993-08-18
HUT47088A (en) 1989-01-30
ES557772A0 (es) 1988-11-16
AU3628589A (en) 1989-10-05
HUT47071A (en) 1989-01-30
SE8601646D0 (sv) 1986-04-11
AU617185B2 (en) 1991-11-21
SE9202476D0 (sv) 1992-08-28
AU617184B2 (en) 1991-11-21
FI861508A (fi) 1986-10-13
HK53391A (en) 1991-07-19
DK167986D0 (da) 1986-04-11
BE904587A (fr) 1986-10-13
YU44785B (en) 1991-02-28
CA1275651C (en) 1990-10-30
HU201541B (en) 1990-11-28
CH669190A5 (de) 1989-02-28
DK117193A (da) 1993-10-18
GR860982B (en) 1986-09-01
CN1059520A (zh) 1992-03-18
FI861508A0 (fi) 1986-04-09
KR860008198A (ko) 1986-11-12
IT8620048A0 (it) 1986-04-11
AU587021B2 (en) 1989-08-03
NL8600938A (nl) 1986-11-03
GB2176181B (en) 1989-06-28
US4644072A (en) 1987-02-17
AU617182B2 (en) 1991-11-21
KR900005624B1 (ko) 1990-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Nicolaou et al. Synthesis of zaragozic acid A/squalestatin S1
Evans et al. Synthesis of 1, 3-diol synthons from epoxy aromatic precursors: an approach to the construction of polyacetate-derived natural products
HU199846B (en) Process for producing epipodophyllotoxin and analogues thereof
Nicolaou et al. Total synthesis and stereochemistry of uncialamycin
Paterson et al. The stereocontrolled total synthesis of spirastrellolide A methyl ester. Expedient construction of the key fragments
Katagiri et al. Highly stereoselective total synthesis of. beta.-ribofuranosylmalonate
Ireland et al. Convergent synthesis of polyether ionophore antibiotics: synthesis of the spiroketal and tricyclic glycal segments of monensin
JPH0725882A (ja) アクロメリン酸ｂおよびｅを製造するための中間体と、その製造方法
HU198938B (en) Process for producing podophyllotoxin and podophyllotoxin derivatives
Hernandez et al. Synthesis of (+)-8-deoxyvernolepin
Taylor et al. The synthesis of alisamycin, nisamycin, LL-C10037α and novel epoxyquinol and epoxyquinone analogues of manumycin A
Broka et al. Synthetic studies on thyrsiferol. Elaboration of the bromotetrahydropyran ring
Ahmad et al. Synthetic studies towards garsubellin A: synthesis of model systems and potential mimics by regioselective lithiation of bicyclo [3.3. 1] nonane-2, 4, 9-trione derivatives from catechinic acid
JPH0641107A (ja) （３ｒ，４ｒ）−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−４−ブタノリドの製造方法
Scalabrino et al. A convergent approach to the marine natural product eleutherobin: synthesis of key intermediates and attempts to produce the basic skeleton
JP6368351B2 (ja) ジフルオロラクタムアナログを合成する方法
US4728740A (en) Intermediates for the production of epipodophylotoxin and related compounds and processes for the preparation and use thereof
US5011948A (en) Intermediates for the production of epipodophyllotoxin and related compounds and processes for the preparation and use thereof
JPH03184966A (ja) 光学活性エポキシシクロヘキサン誘導体及びその製造方法
Helliwell et al. Total synthesis of milbemycins: a synthesis of (6 R)-6-hydroxy-3, 4-dihydromilbemycin E
US4866189A (en) Intermediates for the production of epipodophyllotoxin and related compounds and processes for the preparation and use thereof
US4795819A (en) Intermediates for the production of epipodophyllotoxin and related compounds and processes for the preparation and use thereof
Zaitsev et al. Enantioconvergent synthesis of (−)‐(S)‐and (+)‐(R)‐2‐acetyl‐3, 6‐dihydroxycyclohex‐2‐enone starting from rac‐6‐hydroxy‐3‐methoxycyclohex‐2‐enone
US5120862A (en) Intermediates for the production of epipodophyllotoxin and related compounds and processes for the preparation and use thereof
US5086182A (en) Intermediates for the production of epipodophyllotoxin and related compounds and processes for the preparation and use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee