HU198063B - Process for producing new intermediates with isoxazole ring of epidophyllotoxin and of analogous antineoplastics - Google Patents
Process for producing new intermediates with isoxazole ring of epidophyllotoxin and of analogous antineoplastics Download PDFInfo
- Publication number
- HU198063B HU198063B HU863527A HU352788A HU198063B HU 198063 B HU198063 B HU 198063B HU 863527 A HU863527 A HU 863527A HU 352788 A HU352788 A HU 352788A HU 198063 B HU198063 B HU 198063B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- olefin
- mmol
- methylene chloride
- cis
- Prior art date
Links
- 0 COC(C1)C(OC)=C(*)C=C1[C@@]([C@@](*)C1)c(cc2OCOc2c2)c2C1=O Chemical compound COC(C1)C(OC)=C(*)C=C1[C@@]([C@@](*)C1)c(cc2OCOc2c2)c2C1=O 0.000 description 5
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/92—Naphthofurans; Hydrogenated naphthofurans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H3/00—Compounds containing only hydrogen atoms and saccharide radicals having only carbon, hydrogen, and oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/353—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/367—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/377—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C62/30—Unsaturated compounds
- C07C62/32—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C62/30—Unsaturated compounds
- C07C62/34—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/70—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with ring systems containing two or more relevant rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgyú eljárás az epipodofillotoxin és ezzel rokon daganatellenes szerek új köztiternickeinek előállításút.!, a találmány szerinti eljárással a köztitennékek s/lereoszelektíven állíthatók elő.
Az (Ii képletű epipodollflotoxiii a I’odophyllium néhány Iájából elkülönített, ismert liguán-lakton, amely hatékony citosztatikus aktivitással rendelkezik. Számos más, aril-tetralin-szerkczctíí rokon vegyület is isinett, amelyek a természetben előforduló vegyületek vagy azokból levezethető származékok. Ii vegyületek némelyike daganatellenes hatással rendelkezik, mások alkalmasak arra, hogy ilyen hatású vegyületekké átalakítsuk őket.
A találmány tárgya eljárás a (X) általános új vegyületek előállítására, a képletben
R1 és R2 jelentése együtt metilén-dioxi-csoport,
R3 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilvagy di fenil (rövidszén láncú jalkil-csoport,
R4 és le jelentése egymástól függetlenül rövidszénláncú alkoxicsoport,
R5 jelentése rövidszánláncú alkilcsoport, és
R7 jelentése halogénatom.
A (X) általános képletű új vegyületek az epjpodofillotoxin és az ezzel rokon daganatellenes szerek előállítása során alkalmazható köztitermékek.
A (X) általános képletű új köztitermékek átalakítását epipodofillotoxinná a 1538/86 ügyszámú magyar szabadalmi bejelentésünkben ismertetjük (ld. az ekvivalens 3 612 278 sz. NSZK-beli nyilvánosságrahozatali irat) ennek az átalakításnak további köztitermékei a (XI) általános képletű vegyületek, amelyeknek a találmányunk szerinti (X) általános képietü vegyületekből való előállítását a T/47071 számon közzétett, 3526/88 ügyszámú magyar szabadalmi bejelentésünkben ismertetjük (ld az ekvivalens 3 612 278 sz. NSZK-beli nyilvánosságrahozatali iratot).
A (X) általános képletű vegyületeket a megfelelő (IX) általános képletű císz-olefinekből állíthatjuk elő (3+2) cikloaddiciós reakcióval az 5. ábra szerint.
A (IX) általános képletű cisz-olefint legalább egy egyenértéknyi (XX) általános képletű szubsztituált nitril-oxiddal reagáltatjuk -20 °C és az oldószer refluxálódási hőfoka közötti hőmérsékleten közömbös oldószerben. Az oldószer lehet vizes, szerves vagy ezek keveréke, nevezetesen víz, 1 6 szénatomszámú alkohol, etil-acetát, dioxán, tetrahidrofurán, aceton, nitro-metán, metilén-klorid vagy kloroform. A reakció terméke a (X) általános képletű ozoxazol-származék. Noha az oldószer és a reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű, előnyös, ha a reakciót az oldószer például aceton vagy etil-acetát refluxálódási hőmérsékletén végezzük. Amennyiben olyan izoxazol-származékot állítunk elő, amelynek képletében R3 jelentése karboxilcsoportot védő csoport, a védőcsoportot eltávolíthatjuk.
A fenti 1,3-dipoláris cikloaddiciós reakcióban előnyös, ha a (XX) általános képletű nitríl-oxidot feleslegben, még előnyösebben, ha 3 egyenértéknyi feleslegben alkalmazzuk. A (XX) általános képletű nitril-oxidot in situ állítjuk elő a (XIX) általános képletű fortnaldoximból bázis, főleg szervetlen bázis - például kálium-hidrogén-karbonát, nátrium-karbonátvagy triszubsztituált amin - például trietil-aminvagy piridin jelenlétében, a 6. ábra reakciója szerint.
Az olyan (XX) általános képletű vegyület előállításához, ahol R7 jelentése brómatom, a bróm-nitril-oxidot a Tetrahedron i-etters, 21, 229-230 (1980) cikkben leírtak alapján olyan (XIX) általános képletű dibróm-formaldoximból állítjuk elő, ahol R7 jelentése brómatom, vagy meg előnyösebben a leírásunk 12. példájának A pontjában leírt módosított eljárás szerint készítjük el.
Abban az esetben, ha a (X) általános képletű vegyületben R4 és R6 jelentése metoxiesoport, R5 jelentése metilcsoport, R7 jelentése brómatom és R3 jelentése difenil-metil-csoport, a karboxilcsoport védőcsoportját száraz hidrogén-kloriddal távolíthatjuk el közömbös oldószerben, például nitro-metánban, könnyen hozzájutva ezáltal a kristályos (Xc) általános képletű izoxazolhoz, ahol R3 jelentése hidrogénatom, R7 jelentése klóratom. A (X) általános képletű vegyület védőcsoportja eltávplításának ebben a sajátságos esetében halogéncsere történik, amennyiben az izoxazol-gyűrű R7, eredetileg brómatom, szubsztituense klóratomra cseréló'dik át. Ha szükség van rá, hogy az R7 szubsztituens megmaradjon brómatomnak, a védőcsoport eltávolítását előnyösen trifluor-ecetsawal végezzük, amint azt a (Xd) általános képletű izoxazolsav előállításánál leírjuk.
Λ (IX) általános képletű cisz-olefin és az azt bétatérfeléről megközelítő (XX) általános képletű szubsztituált nitril-oxid közötti reakcióval keletkező (X) általános képletű vegyület izoxazolgyűrűjének sztereospecifikus szerkezetét könnyen meghatározhatjuk 1 H-NMR spektroszkópiás módszerrel.
A (X) általános képletű új vegyületek 5. ábra szerinti előállításához kiindulási anyagként szolgáló (IX) általános képletű cisz-olefint előállíthatjuk a) eljárásváltozatként a 4. ábrán szemléltetett módon, első lépésben a (VI) általános képletű transz-aril-tetralon epimerizálásával, amikoris (XVI) általános képletű vegyületeket vagy' savaddíciós sóikat kapjuk.
A (Cl) általános képletű transz-aril-tetralonok előállítására alkalmazható különböző Ismert eljárásokat, valamint az általunk erre kidolgozott új eljárást 3238/87 ügyszámú magyar szabadalmi bejelentésünkben ismertetjük (ld. az ekvivalens 3612278 sz. NSZKbeli nyilvánosságrahozatali iratot).
A (XVI) általános képletű vegyületeket ezután redukáljuk és dehidratáljuk a 4. ábra reakciófolyamata szerint, így a (IX) általános képletű cisz-olefint kapjuk.
A transz-konfigurációjú észtercsoporttal rendelkező kiindulási (VI) általános képletű aril-tetralont -70 és 20 °C közötti hőmérséklettartományban, előnyösen -78 °C-on epimerizáljuk (XVI) általános képletű cisz-aril-tetralonná, erős bázist, például lítium-hidridet, kálium-bisz-(trimetil-szilil)-amidot, lítium-dlizopropil-amidot vagy lítium-bisz-(trimetil-szilil)-amidot használva közömbös oldószerben, például tetrahidrofuránban, majd ásványi savat, például sósavat adva a reakciórendszerhez.
A keletkezett (XVI) általános képletű dsz-aril-tetralon ketoncsoportját szelektíven redukáló körülmények között redukálhatjuk, a (XVII) általános képletű alkoholt nyerve, ahol R3 jelentése hidrogénatomtól eltérő. A redukciót katalitikus hidrogénezéssel végezhetjük, katalizátorként palládiumot, platinát, Raney-nikkelt vagy raténiumot alkalmazva, melyek adott esetben alkalmas hordozón, például szénen, kovaföldön lehetnek. A hidrogénezést nem redukálódó, közömbös oldószerben, például vízben, metanolban, etanolban vagy etil-acetátban végezzük, előnyösen szobahőmérsékleten és légköri vagy annál kissé magasabb nyomáson. Még előnyösebb, ha a (XVI) általános, képletü arll-tetralont alkalmas oldószerben szelektív redukálószerrel, például nátrlum-bórhidriddel, nátrium-ciano-bórhidriddel, cink-bórhidriddel, szulfurált nátrium-bórhldriddel (NaBH2S3), bisz-(l ,2-dimetil-propil)-boránnal, diboránnal, ammónia-boránnal, terc-butil-amin-boránnal, piridin-boránnal, lítium-tri-szek-butil-bórhjdriddel vagy hasonlókkal redukáljuk, melyek nein redukálják, hidroüzálják vagy epimerízálják a karboxil-észter-csoportot. A nyert (XVII) általános képletü alkoholt ezután a szokásos dehidratációs körülményeknek vetjük alá, azaz kis mennyiségű szerves vagy ásványi savval, például p-toluol-szulfonsawal vagy kénsawal reagáltatjuk, a (IX) általános képletü cisz-oleflnt nyerve, ahol R3 jelentése hidrogénatomtól eltérő csoport. A reakciót alkalmas közömbös oldószerben, például toluolban, benzolban, éterben vagy metllénkloridban végezzük szárítóanyag, például nátrium-szulfát, molekulasziták jelenlétében, vagy előnyösebben, a keletkező vizet azcotróposan távolítjuk el Dean-Stark vízcsapdát vagy más hasonló készüléket használva.
Az 5. ábra (IX) általános képletü kiindulási anyagát előállíthatjuk b) eljárásváltozatként az 1. ábrán szemléltetett módon is, a (VI) általános képletü aril-tetralonokból a (VI) vagy (Via) általános képletü vegyület ke főcsoportjának redukciójával, majd az így kapott (VII) vagy (Vlla) általános képletü alkoholok denidratálásával, ismert eljárásokat alkalmazva, (VIÍI) általános képletü vegyületet vagy savaddiciós sóját kapjuk.
A (IX) általános-képlet ű cisz-olefineket az 1. ábra szerinti eljárással úgy állítjuk elő, hogy sav jelenlétében de hidra táljuk a (VII) általános képletü alkoholt - ahol R3 jelentése karboxilcsoportot védő csoport, R1, R2, R , Rs és R6 jelentése azonos a fentebbi meghatározásokkal a (VIII) általános képletü transz-olefint nyerve, ahol R’, R , R3, R4, és R6 jelentése azonos a fentebbi meghatározásokkal, majd a (VIII) általános képletü transz-olefint közömbös szerves oldószerben, erős bázis jelenlétében, alacsony hőmérsékleten epimerizáljuk és sav hozzáadása után a (IX) általános képletü cisz-olefint nyerjük, illetve adott esetben szelektíven eltávolítjuk a védőcsoportokat a (IX) általános képletü vegyületről.
Az eljárás egyik előnyös foganatosítási módja esetében a (Villa) általános képletü köztiterméket állítjuk elő.
Az 1. ábra szerinti reakciót (Via) általános képletü kiindulásanyagának előállításához a karboxilcsoportot védő R3 csoportot úgy cseréljük le, hogy a (VI) általános képletü arll-tetralont a szokásos módszerrel, azaz savas vagy - előnyösen - bázikus hidrolízissel hidrolizáljuk. A bázikus hidrolízishez például kálium-hidroxidot használunk. Az így kapott (Via) általános képletü vegyületet ezután szelektív redukciós körülmények között (Vlla) általános képletü alkohollá redukáljuk. A redukciót katalitikus hidrogénezéssel végezhetjük, katalizátorként palládiumot, platinát, Raney-nikkelt vagy ruténlumot használva, mely adott esetben a szokásos hordozókon, úgymint szén, kovaföld lehet. A reakciót nem redukálódó közömbös oldószerekben, például vízben, metanolban, etanolban vagy etil-acetátban végezhetjük. A hldrogénezést előnyösen szobahőmérsékleten és légköri vagy annál kissé magasabb nyomáson hajtjuk végre. Még előnyösebb ha a (Via) általános képletü aril-tetralon redukcióját alkalmas oldószerben, szelektív redukálószenei, például nátrium-bór-hidriddel, nátrium-cián-bór-hidriddel, cink-bórhídríddel, szulfurált nátrium-bór-hidriddel (NaBH2S3), lítium-bórhidriddel, bisz(l,2-dimetll-propílj-boránnal, ammónia-boránnal, t-butil-boránnal, piridin-boránnal, lítium-tri-szek-butil-bórhidrlddel vagy hasonló olyan redukálószerekkel végezzük, melyek a karboxilcsoportot nem redukálják, A kapott (Vlla) általános képletü alkoholt a szokásos dehidratációs körülmények között kis mennyiségű szerves vagy ásványi sawal, például p-toluol-szulfonsavval vagy kénsawal reagáltatjuk, így (Vili) általános képletü transz-olefint kapunk, R3 jelentése hidrogénatom. A reakciót alkalmas közömbös oldószerben, például toluolban, benzolban, éterben vagy metílén-kloridban végezzük szárító anyag, például nátrium-szulfát, magnézium-szulfát, molekulasziták jelenlétében, vagy előnyösen olyan módon, amivel a keletkezett vizet azeotropként eltávolíthatjuk a reakciókeverékből Dean-Stark vízcsapdával vagy hasonló készülékkel.
A (Vili) általános képletü transz-olefint, ahol R3 jelentése hidrogénatom, a szokásos módon észterezhetjük alkalmas karboxilcsoportot védő csoport, előnyösen benzhidril-csoport bevitelével..
Szakemberek előtt nyilvánvaló, hogy a (VHa) általános képletü alkohol (XV) általános képletü laktont képezhet a dehidratációs reakcióban (2. ábra). A (XV) általános képletü lakton keletkezése attól függ, hogy a (Vlla) általános képletü alkoholban milyen sztereokémiái konfigurációban van a hidroxilcsoport és a karboxilcsoport.
A (Vili) általános képletü transz-olefint, ahol R3 jelentése karboxilcsoportot védő csoport, közvetlenül is előállíthatjuk egy alkoholnak, például benzhldril-alkoholnak a (XV) általános képletü laktont szolgáltató dehidratációs reakctókeverékhez adásával (2. ábra).
Abban az esetben, amikor R4 és R6 jelentése metoxicsoport, és Rs jelentése metilcsoport, a (VlIIb) általános képletü alkoholt redukáljuk, majd a szokásos módon benzludril-alkohollal észterezzük, a (Villa) általános képletü transz-olefint nyerve (3. ábra).
Egy másik esetben a (XVa) általános képletü laktont a megfelelő (Vllib) általános képletü alkoholból kiinduló dehidratációs reakcióik egyikéből izoláljuk. A keletkezett (XVa) általános képletü laktont a szokásos savas dehidratációs körülmények között benzhidril-alkohollal reagáltatva, a kívánt (Villa) általános képletü transz-olefinhezjutunk. (3. ábra).
Egy alternatív reakciónál, ahol az szükséges, hogy ugyanez az R3 karboxilcsoportot védő csoport maradjon meg, a (VI) általános képletü aril-tetralon szelektív redukcióját katalitikus hidrogénezéssel végezzük, katalizátorként például palládiumot, platinát, Raney-nikkelt vagy ruténlumot használva, adott esetben alkalmas hordozón, például szénen, kovafóldön, nem redukálódó, közömbös oldószerben, például metanolban, etanolban vagy etil-acetátban. A hidrogénezést előnyösen szobahőmérsékleten és légköri, vagy annál kissé nagyobb nyomáson végezzük. Még előnyösebb,. ha a (VI) általános képletü arll-tetralont alkalmas oldószerben szelektív redukálószerrel, például nátrium-bór-hidriddel, nátrium-dán-bórhldriddel, cink -bórhid ri ddel. szolimáit nátríum-bórhidriddel (NaBllj.% ), bis/.(l ,2 díinetil-propilj-boráimal, dihorátmai, ammónia burámul, tere buti!-amin bóráimat, piridin-bórámul, lítium tri s/ek butil-hórhidriddel vagy más hasonló redukálószerrel végezzük, melyek az észtercsoportot nem redukálják. A keletkezett (VI1) általános képletű alkoholt a szokásos dehidraláeiós körülmények kozott kis mennyiségű szerves vagy ásványi savval, például p tohiol-sz.nlfonsawal vagy kcnsawal reagáltatjuk, a (Vili) általános képletű transzolefint nyerve, ahol R3 jelentése karboxilcsoportot védő csoport. A reakciót alkalmas közömbös oldószerben, például toluolban, benzolban, éterben vagy metilén-kloridban végezzük, szárító anyagok, például nátrium-szulfát, magnézium-szulfát, molekulaszűrők jelenlétében, vagy előnyösen a keletkezett víz azeotrópos eltávolításával, Dean-Stark vízcsapdát vagy hasonló készíile'ket alkalmazva.
A (Vili) általános képletű transz-olefint ezután átalakítjuk a (IX) általános képletű cisz-oleflnné. Az epímorizálást rendszerint közömbös szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban végezzük -78 és -20 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen -78 C-on, erős bázis, példáid lítiuni-hidrid, kálium-bisz-(trimetil-sziIil)-amid, lítium-diizopropil-amid vagy lítium-bisz-(triruetil-szililj-ainid jelenlétében. A keletkezett aniont savval, például ásványi savval (sósav, kénsav stb.) reagáltatjuk, sztereoszelektíven előállítva a (IX) általános képletű cisz-olefint.
A találmány szerinti (X) általános képletű vegyületek előnyös sztereoszelektív előállítása során a (ÍX) általános képletű a képletben R1, R2, R3, R4, R5, és R6 jelentése a fenti cisz-olefint a (XIX) általános képletű a képletben R1 jelentése a fenti dihalogén-formamidoxiummal közömbös vizes vagy szerves oldószerben reagáltatunk vagy azok elegyében, bázis jelenlétében -20 °C és az oldószer refluxhőmérséklete közötti hőmérsékleten, és adott esetben eltávolítjuk az. R3 védőcsoportot.,
Az R3 helyén karboxilcsoportot védő csoportot tartalmazó (IX) általános képletű cisz.-olefin kiindulási anyagot előállíthatjuk a c) eljárásváltozattal is úgy. hogy a (XVIÍIa) általános képletű laktont alkohollal, előnyösen bcnzbidril-alkohollal kezeljük a savas dehidratálás szokásos körülményei között, amint azt a (XVa) általános képletű laktonnal kapcsolatosan már ismertettük. A (XVIII) általános képletű laktont elő állíthatjuk a (XVIb) általános kcpletű cisz-anl-tetraonból kiindulva, a 17. ábra szerint.
leírásunkban és igénypontjainkba a rövidszénláncú alkilcsoport és a rövidszénláncú alkoxicsoport kifejezés alatt (hacsak a szövegben másként nem jelezzük) olyan elágazó vagy el nem ágazó láncú alkil-, illetve alkoxiesoportokat értünk, amelyek 1 4 szénatomosak, mint például a metil-, etil-, propil-, izopropil , butil-, izobutil- vagy t-butil-csoport. Ezek a csoportok előnyösen 1 2 szénatomosak. A halogénatom kifejezésen, hacsak másként nem határozzuk meg, klór-, bróm-, fluor- vagy jódatomot értünk.
Minthogy a találmány szerinti célvegyiiletek és az eljárás kiindulási anyagainak előállításánál szereplő vegyületek asszimmetriás szénatommal ill. atomokkal rendelkeznek, a vegyületek mind enantiomer mind diasztereomer alakban előfodulliatnak. Az izomerek keveréke ismert eljárásokkal, például frakciónak) kristályosítással, adszorpciós kromatográfiás vagy más alkalmas elválasztási módszerrel szétválasztható egyedi izomerekre. A keletkezett racemátokat a szokásos módon szétválaszthatjuk az antipódokra, miután alkalmas sóképző csoportot alakítottunk ki a vegyületen. A szétválasztás során például optikailag aktív sót képző reagenssel létrehozzuk a diasztereomer sók keverékét, a diasztereomer sóikat szétválasztjuk és a szétválasztott sókat a szabad vegyületekké alakítjuk. A lehetséges enantiomer formákat ugyancsak elválaszthatjuk egymástól optikailag aktív töltetű HPLC oszlopokon történő frakcionaliz.álással.
A szakemberek előtt jól ismertek a példákban alkalmazott védőcsoportokon kívül egyéb olyan csoportok, melyekkel a karboxilcsoportokat védhetjük, illetve funkciójukat gátolhatjuk. Ilyen csoport lehet például egy rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú fenil-(rövidszénláncú alkilj-csoport, a gyűrűjén szubsztituált fenil-(rövídszénláncú alkil)-csoport, metoxi-metil-, benzil-oxi-metíl-, allil-, difenil-metil-csoport stb. További védőcsoportokat találunk Theodora W. Clreene l’rotective groups in organic synthesis c. könyvének (Jóim Wiley and Sons, 1981) fejezetében.
A találmány szerinti megoldást a következő nem-korlátozó példákkal szemléltetjük.
A példákban a hőmérsékletet Celsius-fokokban adjuk meg. A nem korrigált olvadáspontokat Thomas-Hoovcr kapilláris készülékben határoztuk meg. Az Ή-NMR spektrumokat kloroformban vettük fel Bruker WM 360 készülékben. A kémiai eltolódásokat delta egységeben, a esatola'si állandókat Hertz-ben adjuk meg. Az NMR-spektrum adatainál az alábbi rövidítésket használjuk: s — szingulett, d - dublett, t — triplett, q kvartett, m - multiplett, bp - széles csúcs, dd dublett dublettje. Az infravörös spektrumokat Beckman Model 4240 spektrofotométerrel állapítottuk meg és cm'1 értékekben adjuk meg. A vékonyrétegkromatografálás (TLC) szilikagél készrétegeken (60Γ-254) végeztük, detektálás UV fényt és/vagy jódgőzös előhívást alkalmazva. A pillanatkromatografálást Woelm szilikagélen végeztük a feltüntetett oldószerekkel. Az oldószerek lepárlása valamennyi esetben csökkentett nyomáson történt. A Skellysolva B kifejezés alatt a petróleum 60 68 °C forráspontú frakcióját értjük, ami főleg n-hexánból áll. Az éter kifejezésben, ha másként nem utalunk rá, dietil-étert értünk.
1. példa
A eisz-1,2,3,4-tetrahidro-6,7-(metiIén-dioxi)-4-oxo-l-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-naftalin-2-karbonsav-etilészter (XVIb) előállításánál (7. ábra) 10 nil tetraliidrofuránban elegyítünk 10,6 ml 1,7 M n-butil-lítium hexános oldatot (18 mmól), és -78 °C hőmérsékleten 2,52 ml (18,0 mmól) diizopropil-amint adunk hozzá lassan, nitrogéngáz alatt. 20 perces szobahőmérsékleten végzett kevertetés után 1,93 g (4,51 mmól) (VIb) képletű transz-tetralon 40 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk az oldathoz cseppenként, 30 perc alatt -78 °C hőmérsékleten. A nyert narancssárga keveréket egy óra leforgása alatt lassan 40 °C hőmérsékletre melegítjük, és továbbkevertetjük 30 percen át. 3,5 ml tömény sósavat adunk 3,5 ml tetrahidrofuránban egy adagban a reakciókeverékhez, halványsárga oldatot nyerve. Miután a reakciókeveréket szobahőmérsékletűre melegedett, 50 ml vízzel hígítjuk, és etil-aceáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat
MgSO,»-tal szárítjuk, bepároljuk, 2,1 g terméket nyerve, amit 95%-os etanolban kristályosítunk.
A terméket abszolút etanolban melegen oldva és lassan szobahőmérsékletűre hűtve, átkristályositjuk, a kívánt terméket kristályos formában kinyerve. Op.:
136,5 137,5°C.
* H-NMR (CDCIj, delta): 1,24 (t, 3H, 8 Hz). 2,88 (ni, 2H), 3,52 (in, 1H), 3,76 (s, 6H), 3,84 (s, 3H), 4,16 (q, 2H, 8 Hz), 4,72 (d, IH, 6 Hz) 6,10 (s, 2H), 6,24 (s, 2H), 6, 68 (s, IH), 7,64 (s, IH).
2. példa
Az 1,2,3,4-tetrahidro-6,7-(metilén-dioxi)-4-hidroxl-1-(3,4,5-tri metoxi-feniI)-naftalin-2-karbonsav-etilészter (Vlld) előállításához (8. ábra) 6,25 g (14,6 mmól) (VIb) képletű tetralont oldunk 100 ml 95%-os etanol és 50 ml metilén-klorid elegyében. Az oldathoz 0,42 g (11,1 mmól) nátrium-bór-lűdrid 5 ml vízben készült hideg oldatát adjuk. Az oldatot 3 órán keresztül kevertetjük szobahőmérsékleten, majd 30 percen át 40 °C hőmérsékleten. Az oldatot 50 ml vízzel hígítjuk és 35 °C hőmérsékleten szilárd maradékig pároljuk. A maradékot 100 ml metilén-klorid és 100 ml víz között niegoszlatjuk, a vizes fázist tovább extraháljuk 100 ml metilén-kloriddal, az egyesített szerves extraktumokat MgSO4-tal szárítjuk és bepárolva 5,95 g szilárd maradékot kapunk. Ezt 95%-os etanolból átkristályosítva kristályos anyagként hozzájutunk a kívánt termékhez. Op.: 151 -152 C.
Elemanalízis a C23H2«Oe képlet alapján:
számított: C 64,18, H 6,09%·, talált: C 64,03, H 6,02%.
1 H-NMR (CDClj. delta): 1,15 (t, 3H, 7,2 Hz), 2,06 (m, IH), 2,35 (m, IH), 2,46 (d, IH, 8,6 Hz), 2,95 (m, ’H) 3,78 (s, 6H), 3,82 (s, 3H), 4,06 (q, 2H, 7,2 Hz), 4,31 (d, IH, 7,7 Hz), 4,83 (m, IH), 5,91 (2H), 6,24 (s, 2H), 7,07 is, IH).
IR (KBr), nü cm'1: 3290, 1730, 1725, 1590, 1235, U2r
3. példa
A transz-l,2-dihidro-6,7-(metilén-dioxi)-l-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-naftalin-2-karbonsav-etilészter (VHb) előállításánál (9, ábra) 0,43 g (1,0 mmól) (Vlld) képletű alkohol 15 ml toluolban készült oldatát, mely 4 mg p-toluol-szulfonsav-monohidrátot is tartalmaz, visszafolyatós hűtővel és Dean-Stark vízcsapdával ellátott készülékben forralunk 1 órán át. A vékonyrétegkromato^ráfiás vizsgálatok szerint (eluens: etil-acetát/Skelly Solve N, 1:1) valamennyi kiindulási anyag (Rj- = 0,40) átalakult egy új 1 vegyületté (Rj- = 0,69). Az oldatot lehűtjük, 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatával, majd vízzel mossuk és csökkentett nyomáson olajos maradékig pároljuk. A bepárlási maradékot oszlopkromatográfiásan 20 g szilikagélen tisztítjuk, eluensként metilén-kloridot és 3%· etil-acetátot tartalmazó metilén-kloridot használva. A kívánt terméket fehér amorf anyagként kapjuk meg, (Rf = 0,69) Op.: 129,5 130,5 °C.
Elemanalíztsa C23H24O7 képlet alapján:
számított: C 66,98, H 5,87%, talált C 66,83, H 5,87%.
'll-NMR (CDCI3, delta): 1,14 (t, 3H, 7,3 Hz), 3,58 (in, 2H), 3,80 (s, 6H), 3,83 (s, 3H) 4,07 (q, 2H, 7,3 Hz),
4.40 (d, IH, 9,4 Hz), 5,82 (dd, IH, 3,9 Hz, 9,6 Hz), 5,89 (t. 2H), 6,39 (s, IH), 6,42 (s, 2H), 6,47 (dd, IH, 2,0 Hz, 9,6 Hz), 6,63 (s, IH).
IR (KBr), nümax, cm'1: 1726, 1580, 1240, 1125.
4. példa
Az 1,2,3,4-tetrahldro-6,7-inctilén-dioxi)-4-hldroxi-1 (3,4,5-trimetoxi-fenir)-naftalin-2-karbonsav (VHb) előállításához (10, ábra) egy (VIb) képletű tetralont W.S. Murphy és S. Wattanasin (J. C. S. Perkin I, 271 /1982/) módszere szerinti hidrolizálunk és a keletkezett 1,2,3,4-tetrahidro-6,7-(metiIén-dioxi)-4-oxo-l(3,4,5-triinetoxi-feni!)-naftaIin-2-karbonsavat (VId) nátrium-hidriddel reagáltatjuk W. J. Gensler és munkatársai (J. Am. Chem. Soc.. 82, 1 714/1960/) módszerét követve. A kívánt vegyületet kristályos anyag alakjában kapjuk meg. Op.: 191,5-193 °C (leírt: 181,4 182°C).
5. példa
A transz-1,2-dihidro-6,7-(metilén-dioxi)-l-(3,4,5-trimetoxÍ-fení!)-naftaIin-2-karbonsav (VIIIc) előállításához (11. ábra) 400 mg (0,99 nimól) (VÍIb) képletű alkohol 20 ml toluolban készült szuszpenzióját, ami 10 mg p-toluol-szulfonsav-monohidrátot is tartalmaz, 2 órán keresztül forraljuk visszafolyatós hűtővel és Dean-Stark vízcsapdával felszerelt készülékben, A reakciókeveréket lehűtjük, 15 ml vízzel mossuk, MgS04-tal szárítjuk és bepárolva 364 mg fehér szilárd anyagot kapunk.
A terméket metanolos oldatban aktív szénnel kezeljük és átkristályositjuk, megkapva kristályos alakban a kívánt vegyületet. Op.: 177-180 °C. Eiemanalízis a C2 j If20O7 képlet alapján: számított: C 65,62, H 5,25%.
talált: C 65,61, H 5,26%.
1 H-NMR (CDC193, delta). 3,60 (m, IH), 3,78 (s, 6H),
3,82 (s, 3H), 4,40 (d, IH,
7,8 Hz), 5,83 (dd, IH, 4,6 Hz, 9,6 Hz), 5,91 (d, 2H), 6,39 (s, 2H), 6,41 (s. 2H),
6.41 (s, IH), 6,53 (dd, IH, ,1,8 Hz, 9,7 Hz), 6,64 (s, IH).
IR (KBr, niim„, cm'1): 1745, 1710, 1590, 1510, 1485,1250^30..
6. példa
A transz-1,2-dihidro-6,7-(metiIén-dioxi)-l-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-naftaUn-2-karbonsav-benzhldrilészter (Villa) előállításához (12. ábra) 1,63 g (4,24 mmól) (VIIIc) képletű savat, 0,79 g (4,29 mmól) benzhidril-alkoholt és 37 mg p-toluol-szulfonsav-monohidrátot oldunk 100 ml toluolban és 2 órán át forraljuk vlszszafolyatásos hűtő alatt Dean-Stark vízcsapdát alkalmazva. A reakció előrehaladtát vékonyrétegkromatográfiásan követjük nyomon (futtató: 2% etil-acetát metilén-kloridban). Az oldatot szobahőmérsékletűre hűtjük, 90 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldattal, 50 ml vízzel mossuk, MgSO4-tal szárítjuk, és bepárolva 2,43 g barna olajos terméket nyerünk, amit szilikagél oszlopon tisztítunk tovább. A kívánt vegyületet amorf szilárd anyagként kapjuk meg. Op.: 145156 °C.
Elemanalízis a C34Íl3o07 képlet alapján:
számított :C 74,17, H 5,49%, talált: C 74,13, H 5,62%.
’ H-NMR (CI)Clj, delta): 3,72 (s, 6H), 3,73 (in, 1H),
3,83 (s, 311), 4,41 (d, 111,9,6 Hz), 5,84 (dd, IH, 4,2 Hz,
9,6 Hz), 5,89 t, 2H), 6,35 (s, IH), 6,38 (s, 2H), 6,52 (dd, IH, 2,0 Hz, 9,6 Hz), 6,65 (s, IH), 6,77 (s, IH), 7,377,07 (in, 10H).
7. példa
A d 1 -8,9-dihidro-9-(3,4,5-trime toxi-fe nil)-5,8-metaso-l ,3-dioxioloi4,5-b]-(2)-benzoxepin-7(5í^)-on-(5béta,8béta,9a]fa)(XVa) előállítása (13. ábra)
42,9 g (0,107 mól) (Vllb) képletű alkoholt 1 liter, 500 mg p-toluol-szulfonsav-monohidrátot tartalmazó toluolban szuszpendálunk és visszafolyatós hűtő alatt forraljuk 2,5 órán át Dean-Stark vízcsapdát alkalmazva. A reakciókeverékhez 100 ml toluolban 19,6 g (0,107 mól) benzihidril-alkoholt adunk és további 3 órán át forraljuk. 5%-os nátrium-karbonát vizes oldattal, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk a reakciókeveréket, MfSO4-tal szárítjuk és bepárolva 42,0 g terméket kapunk.
A terméket 350 g szilikagélt tartalmazó oszlopon tisztítjuk eluensként metílén-kloridot alkalmazva, amelyben az etil-acetát koncentrációját fokozatosan 5%-ig emeljük. A kinyert terméket 95%-os etanolban aktív szénnel kezeljük, majd átkristályosítjuk. A kristályos vegyület 191,5193 C-on olvad.
Elemanalízis a C2 3H20O7 képlet alapján: számított: C 65,79, H 5,26%, talált: C 65,32, H 5,30%.
’H-NMR (CDC13, delta): 2,43 (m, 2H), 2,98 (d, IH,
5,0 Hz), 3,73 (s, 6H), 3,84 (s, 3H), 4,40 (bs, IH), 5,25 (d, 1H, 4,8 Hz), 5,97 (m, 2H) 6,29 (s, 2H), 6,49 (s, IH), 6,75 (s, IH)
Egy másik példában a fenti eljárás ismételjük meg, de nem használunk benzhidril-alkoholt és így kívánt (XVa) képletű laktont kapjuk meg.
8. példa
A transz-l,2-díhidro-6,7-(metilén-dloxi)-l-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-naftalin-2-karbonsav-benzhidrilészter előállításánál (14. ábra) 3,9 g (10,2 mmól) (XVa) képletű laktonból, 1,87 g (10,2 mmól) benzhjdril-alkoholból, 200 mg p-toluol-szulfonsav-monohidrátból álló reakcíókeveréket 100 ml toluolban forralunk visszafolyatós hűtő alatt Dean-Stark vízcsapda alkalmazásával 2,5 órán keresztül. Miután összegyűjtöttük az elméletileg várható 0,2 ml vizet, a reakciókeveréket telített NaHCO3 oldattal és telített NaCI oldattal mossuk, MgSO4-taI szárítjuk és bepároljuk. A nyert olajos maradékot továbbtisztítjuk, a metilén-klorlddal eluálva. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, 4,06 g olajot terméket kapva. Az anyag egy részét alumínlum-oxld oszlopon továbbtisztítjuk, elunesként metílén-kloridot használva, melyben az etil-acetátot fokozatosan 2%-ra emeljük. A kívánt vegyületet szilárd amorf anyagként nyerjük ki, mely azonosa 6. példa termékével. Op.: 149-151 °C.
9. példa
A clsz-l,2-dihidro-6,7-(metilén-dioxi)-l-(3,4,5-trfmetoxi-fenil)-naftalin-2-karbonsav-e tilészter (IXb)előállításánál (15. ábra) 7,3 ml (12,4 mmól) 1,7 M n-butíl-lítium hexános oldatot adunk 20 ml tetrabidrofuránhoz és -78 °C-on nitrogéngáz alatt 1,75 ml (12,5 mmól) diizopropil-amint csepegtetünk hozzá. 5 perces kevertetés után 2,06 g (5,0 mmól) (VIHb) képletű cisz-olefin 10 ml tetrahidrofuránban készült oldatát csepegtetjük fecskendő segítségével a reakciókeverékhez 20 perc alatt. Eztuán a keverék hőmérsékletét 30 perc alatt -40 °C-ra emeljük és ezen a hőmérsékleten kevertetjük 30 percen át. A kevertetett oldathoz hideg 2,5 ml tetrahidrofuránban 2,2 ml tömény sósavat adunk. Eltávolítjuk a száraz jeges-acetonos hűtőfürdőt és hagyjuk a reakciókeveréket szobahőmérsékletűre melegedni. Csökkentett nyomáson lepároljuk a tetrahidrofuránt és a nyert maradékot 100 ml víz és 100 ml metilén-klorid között megoszlatjuk. A vizes fázist 50 ml metilén-kloriddal extraháljuk és az egyesített szerves extraktumokat 100 ml vízzel mossuk, MgSO4-ta szárítjuk és bepároljuk 2,1 g olajos maradékhoz jutva. A bepárlási maradékot sziliagél oszlopon tisztítjuk, eluensként 5% etil-acetátot tartalmazó metllcn-kloridot használva. A kívánt vegyületet 1,74 g amorf szilárd anyag alakjában kapjuk meg. Etanolból átkrístályosítva analitikai mintát nyerünk. Op.: 112II3°C.
Elemanalízis a C23H24O7 képlet alapján:
számított: C 66,98, H 5,87%, talált: C 66,87, H 5,82%.
1 H-NMR (CDClj, delta): 1,12 (t, 3H, 7,2 Hz), 3,75 (2, 6H), 3,76 (s, 3H), 4,07-3,95 (m, 3H), 4,30 (d, IH,
7.7 Hz), 6,11 (m, 2H), 6,45 (s, 2H), 6,50 (dd, IH,3,0Hz,
9.7 Hz), 6,61 (s, IH), 6,65 ,(s,lH).
IR (KBr, nümav, cm4): 1730, 1592, 1508, 1490, 1250, 1130™
10. példa
A cisz-1,2 -dihid ro-6,7-(metilén -dioxi)-1 -(3,4,5-trímetoxi-fenil)-naftalin-2-karbonsav-benzhldrílészter (IXc) előállításához (16, ábra) a 9. példában Ismertetett eljárást használjuk, azza a különbséggel, hogy a (VÍIIb) képletű transz-olefln helyett (Villa) képletű transz-olefint használunk. A kívánt vegyületet viaszos anyag alakjában kapjuk meg.
Elemanalízis a C34H3(>07 képlet alapján: számított: C 74,17, H 5,49%, talált: C 74,17, H 5,76%.
1 H-NMR (CDCI3, delta): 3,51 (S, 6H), 3,73 (s, 3H),
4,38 (dt, IH, 7,4 Hz, 2,9 Hz), 4,38 (d, 1H, 7,5 Hz), 5,91 (2H), 6,19 (dd, IH, 2,7 Hz,
9,7 Hz), 6,40 (s, 2H), 6,51 (dd, IH, 2,9 Hz, 9,8 (Hz), 6,65 (s, 2H), 6,75 (s, IH), 7,11-7,37 (m, 10H).
I l. példa
A dl -8,9-díhidro-9-(3,4,5-trimctoxi-fenil)-5,8-inctano-1,3-dioxi{4,5-b](2)benzoxepii>-7-(5H)-on-(5aHa,8alfa,9alfa) (XVIIla) előállításához (17, ábra) 124 mg (0,29 mmól) (XVIIb) képletű cisz-aril-tetralont oldatunk 10 ml száraz tetrahidrofuránban és hozzáadunk 0,29 ml (0,59 mmól) 0,2 H lítium-bór-hidrid tetrahidrofurános oldatot. 17 órán, szobahőmérsékleten történő kevertetés után 7 ml telített ammónium-klorid-oldatot adunk a reakciókeverékliez, és a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist továbbextrabáljuk, 3x5 ml éterrel, az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szulfáttal szárítjuk és halványsárga olajos maradékig pároljuk. Ezt az olajat preparatív vékonyrétegkromatográfiásan továbbtisztítjuk, eluensként 5% metanolt tartalmazó metilén-kloridot használva. Az R(- = 0,53 értékkel elmozduló anyagot összegyűjtjük, szűrjük és bepárolva olaj alakjában megkapjuk a kívánt vegyületet (TLCszilikagélen, metilén-kloridfmetanol 95 5 futtatörendszerben az Rí-= 0,53).
1 H-NMR (CDC1,. delta): 2,33 (d, I Η, 1 1,5 Hz), 2,82 (ni, IH), 3,03 (t, IH, 4,9 Hz), 3,79 (s, 6H), 3,85 (s, 3H), 4,36 (d, IH.4,5 Hz), 5,24 (d, 1H, 5,2 Hz). 5,94 (bd, 2H), 6,30 (s, 2H), 6,30 (s, 2H),
6,48 (s. 1H), 6,75 (s. IH).
12. példa
A d 1 (3abéta ,4a!fa ,5alfa ,1 Obbéta)· 3a ,4,5,1 Ob-tetra-lHdro-3-bróm-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-l ,3-dioxo(6,7)naft[2,l -<l]-izoxazol-4-karbonsav-etilészter (Xa) előállításához. (18. ábra) először dibróm-formaldoximot kell készítenünk.
A) A dibróm-formaldoxim előállításánál 12 g(l 12 mmól) glioxilsav-oxim-hidrát 60 ml vízben készült oldatához jeges vízfürdő hőmérsékleten (0 4 C) keverés mellett hozzáadunk 130 ml metilén-kloridot és
18,83 g (224 mmól) nátriuin-bidrogén-karbonátot. A kétfázisú keverékhez 35,84 g (488 mmól) brómot adunk 50 ml metilén-kloridban, és 0 °C hőmérsékleten 7 órán át, inaid szobahőmérsékleten 13 órán keresztül kevertetjük, A bróm felesleget szilárd nátríuni-tioszulfát óvatos adagolásával elreagáltatjuk. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist 2 x 100 ml metilén-kl'oriddal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk, 11,4 g (50,13%-os termelés) kívánt vegyületet kapunk fehér szilárd anyag alakjában. Ennek egy részét Skelly Solva D-ben átkrisátlyostva, analitikai mintát kapunk. Op.:66 68°C. .
IR (KBr): 3000-3600, 1580,980 cm'1.
Elemanalízis a CHNOBr2 képlet alapján:
számított: C 5,91, H 0,49, N 6,90%, talált: C 5,40, H 0,20, N 6,95%.
B) 0,10 g (0,24 mmól) (IXb) képletű cisz-olefln acetonban készült oldatához hozzáadunk 146 mg (0,72 mmól) dibróm-formaldoximot (az előző lépés termékét), majd 145 mg (1,45 mmól) kálium-hidrogén-karbonátot. Az oldatot visszafolyatós hűtő alatt 56 °C hőmérsékleten tartjuk 3 órán át. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatok szerint (éter)Skelly-Solve B, 1:1) csaknem valamennyi kiindulási anyag (Rf = 0,30) elfogyott és megjelenik a termék foltja Rf - 0,19 értékkel. Az oldatot lehűtjük, a szilárd anyagot kiszűrjük és metilén-kloriddal mossuk. A szűrletet bepárolva sárga olajos szilárd anyagot kapunk. A szilikagél oszlopon történő tisztítás után (eluens: 4% etil-aceátot tartalmazó metilén-klorid) 72 mg tiszta terméket nyerünk. Ezt etanolból átkristályosítva kristályos anyagként megkapjuk a kívánt (Xa) képletű vegyületet. Op.: 212-214 C (bomlik). Elemanalízis a C24H24NO8Br képlet alapján: számított: C 53,95, H 4,53, N 2,62%, talált: C 53.64, H 4,52,N 2,91%.
'H-NMR (CDClj, delta): 1,19 (t, 3H, 7,2 Hz), 3,14 (dd, 111, 4,9 Hz, 10,7 Hz), 3,76 (s. 6H), 3,81 (s, 3H),
3.93 (t, 1H, 10,3 Hz), 4,10 (q, 2H), 4,37 (d. lH,4,9Hz), 5,71 (d, 1H, 9,7 Hz), 5,98 (s, 2H), 6,57 (s, IH), 7,02 (s.lH),
IR (KBr), nii.,v. cm’1: 1732, 1590, 1495, 1482, 1235, H2(f I 3. példa
A d 1 -(3abéta,4alfa,5alfa,lObbcta)-3a,4,5,IOb-tetrabidro-3-bróm-5-(3,4,5-triinetoxi-fenil)-l ,3-dioxoIo(6,7)-naft[2,1 -d J-izox3Zol-4-kurbonsav-benziIlúdrilésztér (Xb) előállításához (|ö. ábra) 0,85 g (1,54 mmól) (IXe) képletű císz-olcfint oldunk 40 ml etil-acetátban és az oldathoz hozzáadunk 0,ö4 g (4,63 mmól) dibróm formaldoxlmot, majd 0,47 g (4,69 mmól) káliunvhidrogén-karbonálot. A szuszpenziót 3 órán keresztül forraljuk visszafolyatós hűtő alatt. A vékonyrétcgkromatográílás vizsgálatok szerint (futtató. Skclly-Solve B/étcr, 1:1) a reakció körülbelül 60%-ig teljes. Következésképpen további 0,47 g dibrótn-formaldoxjmot és 0,24 g kálium-lűdrogén-karbonátot adunk a reakciókeverékliez és tovább forraljuk 2,5 órán át. Az oldatot lehűtve bepároijuk, az olajos maradékot metilén-klorid es víz, között megoszlatjuk. A vizes fázist metilén-kloriddal továbbextraháljuk, az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szulfáttal szárítjuk és olajos maradékig pároljuk. Az olajat szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluensként 1 -3% etil-acetátot tartalmazó metilén-kloridot használva. 0,61 g kívánt vegyületet kapunk (Rf = 0,25, melyből etanolos eldörzsölés után analitikai mintához jutunk. Op.: 164,5- 168 °C.
Elemanalízis a C35H30NO8Br képlet alapján: számított: C 62,50, II 4,50, N 2,08, Br 11,88%, talált: C 62,1 2, H 4,45, N 2,08, Br 10,75%.
1 H-NMR (CDCÍ3, delta): 3,30 (dd, 1H. 4,7 Hz, 9,4
Hz), 3,44 (s, 6H), 3,76 (s, 3H), 3,06 (t, 1H, 9,7 Hz), 4,34 (d, IH, 4,7 Hz), 5,69 (d, 1H, 10,1 Hz), 5,95 (s, 2H), 5,98 (d, 2H), 6,57 (s, 1H),
6.93 (s, 1H), 7,01 (s, 1H). .7,39-7,12 (m, 10H).
IR (KBr, nü cm’1): 1750, 1590, 1502, 1483,
1240, 1130
14. példa a dl-{3abéta,4alfa,5alfa,10bbétaY3a,4,5,l0b-tetrahidro-3-klór-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-l ,3-dioxolo-(6,7)naft[2,l-d]izoxazol-4-karbonsav (Xc) előállításánál (20. ábra) 0,41 g (0,61 inmól) (Xb) képletű észter 12 ml nitro-metánban készült oldatához szobahő-71
198.063 mérsékleten hozzáadunk 3,5 ml In sósavas nitro-metánt. Az oldatot szobahőmérsékleten kevertetjük 3 órán át, majd jeges fürdőben 30 percen keresztül. A hideg oldatból szűréssel összegyűjtjük a 175 ml kristályos anyagként nyert kívánt vegyületet. Op.: 238,5 ’C.
Elemanalízis a C2 2 H2 0 NOe Cl képlet alapján: számított: C 57,21, H4,36, Sí 3,03%, talált: C 57,13, H 4,39, N 3,18%.
Ή-NMR (CDClj, delta): 3,24 (dd, 1Η, 4,9 Hz, 11,0
Hz), 3,74 (s, 6H), 380(s,3H) 3,86 (t, IH, 10,7 Hz), 4,42 (d, IH, 4,7 Hz), 5,76 (d, IH,
9,8 Hz), 5,98 (s, 2H), 6,12 (s, 2H), 6,58 (s, IH), 7,02 (s, JH).
IR (KBr, nü„av, cnír): 2800-3100, 1715, 1520,
1485,1230(1125,1035.
15. példa
A. dl-(3abéta,4alfa,5alfa, 1 Obbéta)-3a,4,5,1 Ob-te trahidro-3-bróm-5-(3,4,5-trimétoxi-fenil)-l ,3-dloxolo-(6,7)naft[2,l-d)-izoxazol-4-karbonsav (Xd) előállításánál (21. ábra) a 134 mg (0,2 mmól) (Xh) észter 1,3 ml trifluor-ecetsavban készült hideg (0 ’C) oldatát hagyjuk szobahőmérsékletűre melegedni. Két órás kevertetés után 35 °C hőmérsékleten és csökkentett nyomáson eltávolítjuk a trifluor-ecetsavat. A bepáriási maradékhoz vizet adunk és kiszűrjük a nyert terméket. Ennek egy részét szilikagél oszlopon tisztítjuk, 10% metanolt tartalmazó metilén-kloridot használva eluensként. így 42 mg kívánt vegyületet kapunk kristályos anyag alakjában. Op.: 225-229 ’C.
Claims (1)
- 5 1. Eljárás (X) általános képletű vegyületek - a képletbenR1 és RJ jelentése együtt metilén-dloxl-csoport, R3 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilvagy difenil-(rövidszénláncú)alldl-csoport,R* és R® jelentése egymástól függetlenül rövidít szénláncü alkoxicsoport,R5 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, és R7 jelentése halogénatom, előállítására, azzaljellemezve, hogy egy (IX) általános képletű - a képletben R1, R3, •j c R3, R4, R’ és R* jelentése a tárgyi körben megadott - cisz-oleflnt egy (XIX) általános képletű - a képletben R7 jelentése a tárgyi körben megadott - dihalogén-formaldoximmal reagáltatunk közömbös oldószerben, bázis jelenlétében, majd kívánt esetben egy R3 védőcsoportot eltávolítunk.20 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (IX) általános képletű a képletben R*R1, R3, R4, R5 és R® jelentése az 1. Igénypontban megadott - cisz-oleflnt a (XIX) általános képletű — a képletben R7 jelentése a tárgyi körben megadott - dihalogén-formaldoxlmmal közömbös vi25 zes vagy szerves oldószerben, vagy azok elegyében bázis jelenlétben reagáltatjuk, -20 °C és az oldószer refluxhőmérséklete közötti hőmérsékleten, és kivánt esetben eltávolítjuk az R3 védőcsoportot, így a kivánt terméket sztereoszelektfven kapjuk.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/722,932 US4644072A (en) | 1985-04-12 | 1985-04-12 | Intermediates for the production of epipodophyllotoxin and related compounds and processes for the preparation and use thereof |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUT47088A HUT47088A (en) | 1989-01-30 |
HU198063B true HU198063B (en) | 1989-07-28 |
Family
ID=24904037
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU863527A HU198063B (en) | 1985-04-12 | 1986-04-11 | Process for producing new intermediates with isoxazole ring of epidophyllotoxin and of analogous antineoplastics |
HU873238A HU204044B (en) | 1985-04-12 | 1986-04-11 | Process for producing trans-aryltetraloncarboxylic acid derivatives |
HU883526A HU201541B (en) | 1985-04-12 | 1986-04-11 | Process for production of intermediers of anti-tumour compositions containing epipodophillotoxin or like that |
HU861538A HU199846B (en) | 1985-04-12 | 1986-04-11 | Process for producing epipodophyllotoxin and analogues thereof |
Family Applications After (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU873238A HU204044B (en) | 1985-04-12 | 1986-04-11 | Process for producing trans-aryltetraloncarboxylic acid derivatives |
HU883526A HU201541B (en) | 1985-04-12 | 1986-04-11 | Process for production of intermediers of anti-tumour compositions containing epipodophillotoxin or like that |
HU861538A HU199846B (en) | 1985-04-12 | 1986-04-11 | Process for producing epipodophyllotoxin and analogues thereof |
Country Status (33)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4644072A (hu) |
JP (1) | JPS61238758A (hu) |
KR (1) | KR900005624B1 (hu) |
CN (2) | CN1021822C (hu) |
AT (1) | ATA96986A (hu) |
AU (6) | AU587021B2 (hu) |
BE (1) | BE904587A (hu) |
CA (1) | CA1275651C (hu) |
CH (2) | CH669190A5 (hu) |
CY (1) | CY1599A (hu) |
DE (1) | DE3612278A1 (hu) |
DK (2) | DK167986A (hu) |
EG (1) | EG18077A (hu) |
ES (2) | ES8802044A1 (hu) |
FI (1) | FI861508A (hu) |
FR (1) | FR2587335B1 (hu) |
GB (1) | GB2176181B (hu) |
GR (1) | GR860982B (hu) |
HK (1) | HK53391A (hu) |
HU (4) | HU198063B (hu) |
IE (1) | IE59039B1 (hu) |
IL (1) | IL78451A0 (hu) |
IT (1) | IT1208593B (hu) |
LU (1) | LU86392A1 (hu) |
MY (1) | MY101618A (hu) |
NL (1) | NL8600938A (hu) |
PT (1) | PT82383B (hu) |
RU (1) | RU1819265C (hu) |
SE (2) | SE468768B (hu) |
SG (1) | SG44791G (hu) |
SU (1) | SU1547707A3 (hu) |
YU (2) | YU44785B (hu) |
ZA (1) | ZA862747B (hu) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5011948A (en) * | 1985-04-12 | 1991-04-30 | Bristol-Myers Company | Intermediates for the production of epipodophyllotoxin and related compounds and processes for the preparation and use thereof |
US4644072A (en) * | 1985-04-12 | 1987-02-17 | Bristol-Myers Company | Intermediates for the production of epipodophyllotoxin and related compounds and processes for the preparation and use thereof |
US5106996A (en) * | 1985-12-05 | 1992-04-21 | Bristol-Myers Company | Process for the preparation of podophyllotoxin |
US5013851A (en) * | 1985-12-05 | 1991-05-07 | Bristol-Myers Company | Intermediates for the production of podophyllotoxin and related compounds |
US4734512A (en) * | 1985-12-05 | 1988-03-29 | Bristol-Myers Company | Intermediates for the production of podophyllotoxin and related compounds and processes for the preparation and use thereof |
US5880131A (en) * | 1993-10-20 | 1999-03-09 | Enzon, Inc. | High molecular weight polymer-based prodrugs |
US5840900A (en) * | 1993-10-20 | 1998-11-24 | Enzon, Inc. | High molecular weight polymer-based prodrugs |
US5605976A (en) * | 1995-05-15 | 1997-02-25 | Enzon, Inc. | Method of preparing polyalkylene oxide carboxylic acids |
GB9422947D0 (en) * | 1994-11-14 | 1995-01-04 | Univ Salamanca | Immunosuppressive cyclolignan derivatives |
ATE186054T1 (de) * | 1995-06-30 | 1999-11-15 | Cerbios Pharma Sa | Glykoside, deren zuckerfreie abbauprodukte und derivate derselben |
US6051721A (en) * | 1997-10-02 | 2000-04-18 | The Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Ring E-modified analogues of(-)-podophyllotoxin and etoposide and a method for their synthesis |
CA2385528C (en) | 1999-10-01 | 2013-12-10 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
JOP20190254A1 (ar) | 2017-04-27 | 2019-10-27 | Pharma Mar Sa | مركبات مضادة للأورام |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL6613143A (hu) * | 1965-09-21 | 1967-03-22 | ||
US3716574A (en) * | 1967-12-01 | 1973-02-13 | Rayonier Inc | Pure crystalline plicatic acid tetrahydrate and the methyl ester thereof |
US4122092A (en) * | 1977-08-25 | 1978-10-24 | University Of Rochester | Total synthesis of (±)-picropodophyllone and (±)-4'-demethylpicropodophyllone |
US4294763A (en) * | 1980-03-05 | 1981-10-13 | University Of Rochester | Intermediates for the production of picropodophyllin and related compounds and processes for the preparation and use thereof |
US4391982A (en) * | 1980-03-05 | 1983-07-05 | The University Of Rochester | Intermediates for the production of picropodophyllin and related compounds and processes for the preparation and use thereof |
JPH0720966B2 (ja) * | 1984-12-28 | 1995-03-08 | コンプハルム・エイビ− | 製薬学的に活性な化合物を含有する病気治療剤 |
ES8705837A1 (es) * | 1985-01-10 | 1987-05-16 | Tanabe Seiyaku Co | Un procedimiento para la preparacion de derivados de naftaleno. |
US4644072A (en) * | 1985-04-12 | 1987-02-17 | Bristol-Myers Company | Intermediates for the production of epipodophyllotoxin and related compounds and processes for the preparation and use thereof |
US4734512A (en) * | 1985-12-05 | 1988-03-29 | Bristol-Myers Company | Intermediates for the production of podophyllotoxin and related compounds and processes for the preparation and use thereof |
-
1985
- 1985-04-12 US US06/722,932 patent/US4644072A/en not_active Expired - Fee Related
-
1986
- 1986-04-04 FR FR868604873A patent/FR2587335B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1986-04-08 IL IL78451A patent/IL78451A0/xx unknown
- 1986-04-09 FI FI861508A patent/FI861508A/fi not_active Application Discontinuation
- 1986-04-10 ES ES553868A patent/ES8802044A1/es not_active Expired
- 1986-04-10 EG EG197/86A patent/EG18077A/xx active
- 1986-04-11 CH CH1455/86A patent/CH669190A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-04-11 IT IT8620048A patent/IT1208593B/it active
- 1986-04-11 CA CA000506409A patent/CA1275651C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-04-11 LU LU86392A patent/LU86392A1/fr unknown
- 1986-04-11 ZA ZA862747A patent/ZA862747B/xx unknown
- 1986-04-11 HU HU863527A patent/HU198063B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-04-11 KR KR1019860002773A patent/KR900005624B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-04-11 GB GB8608808A patent/GB2176181B/en not_active Expired
- 1986-04-11 HU HU873238A patent/HU204044B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-04-11 DE DE19863612278 patent/DE3612278A1/de not_active Ceased
- 1986-04-11 BE BE0/216525A patent/BE904587A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-04-11 RU SU864027396A patent/RU1819265C/ru active
- 1986-04-11 CH CH490/89A patent/CH672635A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-04-11 HU HU883526A patent/HU201541B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-04-11 JP JP61084008A patent/JPS61238758A/ja active Pending
- 1986-04-11 DK DK167986A patent/DK167986A/da not_active IP Right Cessation
- 1986-04-11 IE IE95586A patent/IE59039B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-04-11 SE SE8601646A patent/SE468768B/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-04-11 AU AU55993/86A patent/AU587021B2/en not_active Ceased
- 1986-04-11 HU HU861538A patent/HU199846B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-04-11 CN CN86102404A patent/CN1021822C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1986-04-14 AT AT0096986A patent/ATA96986A/de not_active Application Discontinuation
- 1986-04-14 PT PT82383A patent/PT82383B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-04-14 NL NL8600938A patent/NL8600938A/nl not_active Application Discontinuation
- 1986-04-14 GR GR860982A patent/GR860982B/el unknown
- 1986-04-14 YU YU594/86A patent/YU44785B/xx unknown
-
1987
- 1987-02-10 SU SU874028952A patent/SU1547707A3/ru active
- 1987-06-16 YU YU112487A patent/YU46212B/sh unknown
- 1987-10-01 MY MYPI87002724A patent/MY101618A/en unknown
- 1987-10-16 ES ES557772A patent/ES8900046A1/es not_active Expired
-
1989
- 1989-06-09 AU AU36286/89A patent/AU617184B2/en not_active Ceased
- 1989-06-09 AU AU36287/89A patent/AU607337B2/en not_active Ceased
- 1989-06-09 AU AU36284/89A patent/AU617182B2/en not_active Ceased
- 1989-06-09 AU AU36288/89A patent/AU617185B2/en not_active Ceased
- 1989-06-09 AU AU36285/89A patent/AU617183B2/en not_active Ceased
-
1991
- 1991-06-15 SG SG44791A patent/SG44791G/en unknown
- 1991-07-11 HK HK533/91A patent/HK53391A/xx unknown
- 1991-10-10 CN CN91109623A patent/CN1059520A/zh active Pending
-
1992
- 1992-04-03 CY CY1599A patent/CY1599A/xx unknown
- 1992-08-28 SE SE9202476A patent/SE9202476D0/xx unknown
-
1993
- 1993-10-18 DK DK931171A patent/DK117193D0/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5837870A (en) | Process to prepare oxazolidinones | |
HU198063B (en) | Process for producing new intermediates with isoxazole ring of epidophyllotoxin and of analogous antineoplastics | |
KR101156588B1 (ko) | 에제티밉의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 | |
JPS5817474B2 (ja) | ユウキカゴウブツニ カンスルカイリヨウ | |
Udodong et al. | Formal total synthesis of 1. beta.-methylcarbapenem via a novel route to deoxyamino sugars | |
Tamura et al. | Novel syntheses of thiazolo [3, 2‐b]‐s‐triazoles | |
Agami et al. | SN2′ Regio and Stereoselective Alkylation of Allylic and Propargylic Mesylates Linked to a N-Boc Oxazolidine using Organocuprates | |
Gunda et al. | 2-Amino-1-phenyl-propan-1, 3-diol as chiral auxiliary. Application in the synthesis of cis 3-Phthalimido-4-styryl-2-azetidinones | |
JPS6317077B2 (hu) | ||
JPS5936914B2 (ja) | セフアロスポリン類縁体 | |
JPH06508136A (ja) | L−アスパラギン酸からの光学活性ラクトンの合成法及び光学活性ラクトンの中間体 | |
JP2617960B2 (ja) | 光学活性カルボン酸をつくる立体異性化方法 | |
JPS6328423B2 (hu) | ||
EP1501516B1 (en) | A process for the preparation of benazepril hydrochloride | |
JPH07278151A (ja) | エピバチジンの製法 | |
Beccalli et al. | A New Synthesis of 3-Vinylindoles | |
NL8302718A (nl) | Werkwijze voor de bereiding van een aminolactoncarbonzuur. | |
JP4121153B2 (ja) | 3―フルオロオキシインドール誘導体の製造 | |
JP2968070B2 (ja) | ヘキサヒドロベンズ[cd]インドールおよびその製造方法 | |
RO114327B1 (ro) | Procedeu pentru prepararea 6-/(4-clorofenil)(1h-1,2,4-triazol-1-il)metil/-1-metil-1h-benz otriazolului enantiomeric pur si intermediar pentru prepararea acestuia | |
JP2000095780A (ja) | カーバメート体類結晶の製造方法 | |
JP2752593B2 (ja) | (−)−3(s)−メチルピリドベンズオキサジンカルボン酸誘導体の製造法及びその中間体 | |
HU180930B (en) | Process for producing ester-derivatives of halogenovincaminic acid | |
HU208954B (en) | Process for producing 1-(3-mercapto-(2s)-methyl-1-oxo-propyl)-l-prolyn | |
JPH05221947A (ja) | シクロプロパン誘導体の製法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HU90 | Patent valid on 900628 | ||
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |