LU86392A1 - Intermediaires intervenant dans la production d'epipodophyllotoxine et composes apparentes:procedes de preparation et emploi - Google Patents

Intermediaires intervenant dans la production d'epipodophyllotoxine et composes apparentes:procedes de preparation et emploi Download PDF

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Description

INTERMEDIAIRES INTERVENANT DANS LA PRODUCTION D'EPIPODOPHYLLOTOXINE ET COMPOSES APPARENTES: PROCEDES DE PREPARATION ET EMPLOI
ARRIERE-PLAN DE L'INVENTION
.V.
1. Champ de l'invention ^ La présente invention a pour but des intermédiaires qui peuvent être transformés en épipodophyllotoxi ne et en agents apparentés antinéoplasiques. Plus spécifiquement, cette invention se rapporte â la synthèse totale, nouvelle et efficace, d'épipodophyllotoxine, qui peut alors être aisément convertie par des procédés connus en agents antinéoplasiques connus. En plus, la présente invention fournit des procédés de préparation de ces intermédiaires et des procédés pour transformer ces derniers en épipodophyllotoxi ne et composés apparentés.
2. Description L'épipodophyllotoxi ne (I) est l'épimère 4-hydroxy de la podophyl-lotoxine (II) qui est une lactone connue isolée de plusieurs espèces de Podophyllum et qui possède une puissante activité phytotoxique. De nombreux autres composés apparentés ayant la structure annelée caractéristique de l'aryltétraline ou existants à l'état naturel ou dérivés de composés se trouvant à l'état naturel, sont connus; quelques uns de ces composés possèdent une activé antinéoplasique tandis que d'autres sont * utilisés pour être transformés en composés ayant une telle activité.
'•“'S- L'épipodophyllotoxine (I) et la podophyllotoxine (II) ont les structures * figurées ci-dessous.
OH
CH,0^r 0CH3 OCHj
Epipodophyllotoxine (Π ?
OK
OQÇÇ à" ch3o och3 OCH3 te ~ 10 Podophyllotoxi ne (II) ^ Nombre de ces composés, y compris la podophyllotoxine, n'ont pas été préparés par synthèse totale.
Dans J. Org. Chem. 31, 4004-4008 (1966), W.J. Gensler et C.D. Gatsonis décrivent la réalisation de la synthèse totale de la 15 podophyllotoxine (II) par épimérisation, par rupture brutale de l'éno-late du dérivé 0-tétrahydropyranyle de la picropodophylline. Cependant, cette épimérisation ne se fait pas complètement et on sépare un mélange 45/55 de podophyllotoxine (II) et de picropodophylline (III). La picro-podophylline (III) qui est l'isomère lactonique cis de la podophyl-20 lotoxine (II) a la structure suivante:
OH
25 ώι CH30 OCH3 och3 30 Picropodophylline (III)
Dans J. Am. Chem. Soc. 82, 1714-1727 (1960), W.J. Gensler et coll. rapportent la synthèse totale de la picropodophylline (III) par un procédé long en 13 étapes dont le rendement global est faible. La présente invention est tout à fait différente de celle reportée par 35 Gensler et coll. et évite toute la préparation de la picropodophylline (III).
Dans J. Org. Chem. 46, 2826-2828 (1981), A.S. Kende et coll. rapportent une meilleure synthèse totale de la podophyllotoxine (II) en 3 1? étapes dont le rendement global est de 4,5% à partir du pipéronal. Cependant, la synthèse de Kende demande la préparation et l'épimérisation successives de la picropodophylline (III) de manière semblable à la synthèse de Gensler mentionnée ci-dessus.
5 Dans J. C. S. Perkin I, 271-276 (1982), W.S. Murphy et S. Wattanasin décrivent une synthèse améliorée de 1'aryltétralone (IV) ayant la structure:
* O
- 10 £00* Ä ch3o^^ och3 15 OCH3
Aryltétralone (IV) L‘aryltétralone (IV) est un intermédiaire de synthèse de la picropodo-phylline (III), qui est décrite ci-dessus dans J. Am. Chem. Soc., 82, 20 1714-1727 (1960). L'invention présente utilise également l'aryltétra- lone (IV) comme produit de départ dans la synthèse totale de l'épipo-dophyllotoxine (I) décrite dans la présente.
Dans J. Am. Chem. Soc., 103, 6208-6209 (1981), D. Rajapaksa et R. Rodrigo et dans J. Org. Chem., 45, 4538-4540 (1980), R. Rodrigo, 25 rapportent une synthèse nouvelle de la podophyllot.oxine (II) et de * l'épipodophyllotoxi ne (I) qui évite la barrière thermodynamique existant ^ dans la transformation de la picropodophylline (III) en podophyl1 otoxi- i, ne (II), comme cela a été décrit auparavant dans les références men tionnées ci-dessus de Gensler et coll. et Kende et col!. Cependant, la 30 synthèse de Rodrigo demande la préparation d'un précurseur bicyclique (composé 9 de la référence de 1980) et un rendement satisfaisant ne peut seulement être obtenu que par des procédés de recyclage.
La présente invention évite également la préparation de l'intermédiaire (III) qui est la picropodophylline et de plus fournit une syn-35 thèse stéréospécifique efficiente nouvelle utilisant des produits chimiques peu chers, si bien que le nouveau procédé décrit dans la présente est commercialement réalisable.
4
Le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3 534 844, délivré le 18 août 1970 de Keller-Juslen et col 1. décrit la préparation de 4'-déméthylépipodophyllotoxi ne-B-D-glucosides (substitués) de formule:
H
5 r1_\· ---
HO
OH ! : ” (XÇÇ0 ώ£
CH,0 ΠΓ J OH
15 dans laquelle, entre autres, R1 est un groupement méthyle (étoposide) ou un groupe 2-th1ényle (téniposide) S partir de la 4‘-déméthylépipodophyl-lotoxine (V) de structure: 20 /fïV» Ξ 0
jfjL
25 ΟΗ30·^γ^ΟΟΗ3
- OH
4'-déméthylépipodophyllotoxi ne (V) fe qui, à son tour, est préparée à partir de la podophyl1 otoxi ne (II). Les 30 4'-déméthylépipodophyllotoxine-B-D-glucosides (substitués) et spéciale ment l'époside (R* = un groupement méthyle) et le téniposide (R* = un groupe 2-thiényle) sont des agents antinéoplasiques qui sont utilisés dans le traitement des cancers humains, spécialement dans les cancers des testicules.
35 RESUME DE L'INVENTION
La présente invention fournit une synthèse totale efficiente stéréospécifique de 1'épipodophyl1otoxine (I) et des composés apparentés qui peuvent être aisément transformés en agents antinéoplasiques 5 connus. En conséquence, elle fournit de nouveaux intermédiaires ayant les formules indiquées dans le schéma 1.
Schéma 1 rifi -> 1 1 3 —>
2 A^yA^yAoOR3 R2 COOR
; 10 R4 R Te OR3
OR
VI VII
15 r1xî^Y^i ^T^S^COOR3 -> R2 ΤγΛγΤ^οοκ3-S>
20 A f^T
r4 >ψ\6 r4 in5 L5
VIII IX
25 - *γγψ ·ιγΛ** 0 J^y^^'tOOR3 ^ R2 A^A^AcOOR3 30 R Ä.
K4 'A'R6 R4,TVr6
OR OR
35 X XI
6
OH
s —» ,,ΧΧ^ο· ,φ, OR5 10 XI1 a dans lesquelles: 1 2 R et R sont, chacun indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical inférieur alkoxy, 1 2 ou R et R pris ensemble, représentent un méthylènedioxy; 3 15 R est un atome d'hydrogêne ou un groupe protecteur de carboxyle; 4 6 R et R sont, chacun indépendamment, un groupement alkoxy inférieur ou un atome d'hydrogène; 5 R est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de phénol; R^ est un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe carbonylalkoxy 20 inférieur, un carboxyle, un cyano, un trimëthylsilyle, un phënyl- sulfonyle ou un phénoxycarbonyle dans lequel le noyau phényle de R^ peut contenir un ou deux substituants indépendamment choisis dans le groupe comprenant les radicaux alkyle inférieur, halogène, alkoxy inférieur et trifluorométhyle; et 25 R8 est un groupe cyano, aminométhyle, formyle ou carbamoyle; ou un de leurs sels d'addition d'acides.
Dans un autre aspect de la présente invention, on fournit une synthèse efficiente et améliorée des aryltëtralones VI à partir de nouveaux intermédiaires XIV qui peuvent être éventuellement isolés et 30 ont les formules indiquées dans le schéma 2. 0
Schéma 2 q_r*^
I >- COORJ . I I I
2 = 2'^^J\/J,COOR3
35 R r'-N
0R or5
XIII XIV
7 ύιΑ -> r2'A^^Nv^COOR3
" VI
10 s' dans lesquelles: R^, R^, R3, R^, R^ et R^ sont définis comme précédemment; et g R est un groupe phényle ou éventuellement un alkyle inférieur substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène choisis dans le 15 groupe comprenant le fluor, le chlore et le brome.
La présente invention fournit également un procédé stéréosëlectif de préparation des intermédiaires intervenant dans la synthèse totale de 1'êpipodophyllotoxine et des dérivés apparentés S 1'épipodophyllotoxine. L'emploi des intermédiaires et les procédés de la présente invention 20 évitent les difficultés rencontrées dans l'art antérieur et fournissent une synthèse réalisable à l'échelle industrielle d'agents antinéoplasiques utiles tels que l'étoposide et la téniposide.
Les termes "alkyle inférieur" et "alkoxy inférieur" utilisés dans la présente et dans les revendications (à moins qu'indiqués autrement 25 dans le contexte) représentent des groupes alkoxy ou des chaînes alkyles ramifiées ou non ramifiées contenant de 1 à 6 atomes de carbone, tels que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, t-butyle, amyle, hexyle, etc. De préférence, ces groupes contiennent de 1 à 4 atomes de carbone et, mieux encore, ils contiennent 1 ou 2 atomes de 30 carbone. A moins que spécifié autrement dans un exemple particulier, on entend par le terme "halogène", utilisé dans la présente et dans les revendications, le chlore, le fluor, le brome et l'iode. Par le terme "sels d'addition d'acides", on entend les sels d'acides phénoliques et carboxyliques non toxiques comme les sels métalliques non toxiques tels 35 les sels de sodium, de potassium, de calcium et de magnésium, les sels d'ammonium et les sels d'amines non toxiques, tels les trialkylamines, 8 procaine, dibenzylamine, pyridine, N-méthylmorpholine, N-méthylpipéri-dine et autres amines qui ont été utilisées pour former des sels avec les acides carboxyliques et les phénols.
Comme les composés de la présente invention peuvent posséder un ou 5 plusieurs atomes de carbone assymétriques, l'invention comprend toutes les formes possibles énantiomères et diastéréomères des composés de formules générales décrites dans les schémas 1 et 2 et dans les revendications. Des mélanges d'isomères peuvent être séparés en leurs isomè-res selon des méthodes qui sont connues en soi, c'est-à-dire cristalli-10 sation fractionnée, chromatographie d'adsorption ou autres procédés de - séparation convenables. Les racémates résultant peuvent être séparés en antipodes de façon habituelle, après introduction de groupes salifiant convenables, par exemple par formation d'un mélange de sels diastéréo-isomères avec des agents de salification optiquement actifs, séparation 15 du mélange en sels diastéréomères et transformation des sels séparés en composés libres. Les formes énantiomères possibles peuvent aussi être séparées par fractionnement dans une colonne de chromatographie liquide à haute pression optiquement active.
Si l'on désire préparer l'isomère naturel lévogyre (-) de l'épi-20 podophyllotoxine, alors l'isomère synthétique racémique (+) de la présente invention peut être résolu par des méthodes de résolution bien connues des spécialistes de la technique. Alternativement, la résolution peut être effectuée à une étape antérieure de la synthèse par les mêmes méthodes générales avec un des intermédiaires décrits dans la présente 25 qui est capable de former un sel optiquement actif pour produire l'isomère optiquement actif désiré lévogyre ou dextrogyre de 1'épipodophyllo-toxine. Comme exemple de procédés de résolution de cette classe générale de composés, W.J. Gensler et coll., dans J. Am. Chem. Soc., 82, 1714-1727 (1960) décrit la résolution de l'acide DL-a-apopodophyllique optiquement 30 actif naturel par formation et isolement du sel de quinine correspondant optiquement actif.
Des groupes protecteurs de carboxyle qui peuvent être employés dans la présente invention pour bloquer ou protéger la fonction acide carboxylique sont bien connus des spécialistes de l'art et comprennent 35 les groupements tels que alkyle inférieur, phénylalkyle inférieur, des groupements phénylalkyle inférieur substitué, mêthoxyméthyle, benzyloxy-méthyle, allyle, diphénylméthyle et analogues. Les groupes protecteurs de phénol qui peuvent être employés dans la présente invention pour 9 bloquer ou protéger la fonction phénol sont aussi bien connus des spécialistes de l'art et comprennent des groupements tels que alkyle inférieur, phénylalkyle inférieur, phénylalkyle inférieur substitué sur le cycle, benzyloxycarbonyle, 2,2,2-trichloroéthoxycarbonyle, méthoxy-5 méthyle, allyle et analogues. D'autres groupes protecteurs convenables sont décrits dans "Protective Groups in Organic Synthesis", Theodora W. Grenne (John Wiley & Sons, 1981), Chapitre 3 pour le groupe phénol et chapitre 5 pour le groupe carboxyle, qui sont incorporés ici en rëfé-- rence.
10 DESCRIPTION DE L'INVENTION
= Un des aspects de la présente invention concerne des composés de formule: flXt 3 ir cooir VIII - trans, et ^ |j IX - cis
OR
20 dans laquelle: 1 2 R et R sont, chacun indépendamment, un atome d'hydrogène ou un alkoxy inférieur; 1 2 ou R et R pris ensemble, représentent un groupe méthylênedioxy» 3 25 R est un atome d'hydrogêne ou un groupe protecteur de carboxyle; 4 6 î, R et R sont, chacun indépendamment, un atome d'hydrogène ou un groupe alkoxy inférieur; et 5 R est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de phénol, ou leurs sels d'addition d'acides.
30 Dans une mise en oeuvre préférée de l'invention, les composés envisagés ont la formule:
(CjL
CH3<r^Y^OCH3 OR5 35 10 dans laquelle: 3 R est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de carboxyle; pt
5 L
R est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de phénol, ou leurs sels d'addition d'acides.
5 Dans un autre mode préféré de l'invention, les composés envisagé ont la formule: " iXa
XÎL
CH.O OCH.
OR^ J
15 dans laquelle: 3 R est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de carboxyle; et 5 R est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de phénol, ou leurs sels d'addition d'acides.
Dans les composés de formule Villa et IXa, R est de préférence un 20 atome d'hydrogêne, un groupe alkyle inférieur, un phénylalkyle inférieur, un phénylalkyle inférieur ou un diphénylméthyle substitué sur le cycle et, de façon préférée, est un alkyle inférieur ou un diphényl- 5 méthyle. R est de préférence un atome d'hydrogène, un alkyle inférieur, un phénylalkyle inférieur, un phénylalkyle inférieur substitué sur le 25 cycle, un benzyloxycarbonyle ou un 2,2,2-trichloroéthoxycarbonyle et, 3 5
s· encore mieux, est un méthyle ou un benzyle. Le cycle phényle de R et R
peut contenir un ou deux substituants indépendamment choisis dans le r groupe comprenant les radicaux alkyle inférieur, halogène, alkoxy inférieur et trifluorométhyle.
30 Les composés de formule VIII peuvent être préparés à partir des aryltétralones correspondantes de formule VI par réduction du radical cétone dans les composés VI ou Via et par déshydratation consécutive des alcools résultants VII ou VIla, par des méthodes bien connues des spécialistes de l'art, comme le montre le schéma 3.
35 11
Schéma 3 0 0
5 *yVS r rVS
V^OOR3 -î> 2 J'V /^COOH
R V | R Ξ o4 4-^· J^s 6 10 R y R R I5 R0 » VI OR3 OR Via V N/
15 0H
1 . i OH
R rîïl
C00R3 2 JL^JJ\^J«rCooH
»"Vf«· ,ψ-.* VII OR"5 1 5 OR*5 Vlla \ / 25 .; ~ 2 J^yJ"\/>^coor3 ^ R 1 rn 30 1 ^ « R4-^y^R6
OR5 VIII
35 V
12 fön "'COOK3 5 Λ r4
OR5 IX
sf 1 2 3 4 5 6 10 dans lesquels R , R , R , R , R et R sont définis comme précédemment.
1 2 L'aryltétralone de départ, de formule VI, dans laquelle R et R , 3 pris ensemble, représentent un groupement méthylènedioxy, R est un 4 6 atome d'hydrogène, un groupe CH^ ou 02^, R et R représentent un groupe méthoxy et R^ est un groupe méthyle, peut être préparée par la 15 méthode générale décrite dans J. Am. Chem. Soc., 82, 1714-1727 (1960), W.J. Gensler et col 1. Les substances de départ de formule VI peuvent être aussi préparées par un procédé amélioré décrit dans J. C. S.
Perkin I, 271-276 (1982), W.S. Murphy et S. Wattanasin, dans laquelle R1
2 12 est un groupe méthoxy et R est un atome d'hydrogène, ou bien R et R
3 20 pris ensemble représentent un groupe méthylènedioxy, R est un atome 4 6 d'hydrogène ou un groupement éthyle, R et R sont des atomes d'hydro-gène ou R4 et R° sont un groupement méthoxy et R est un groupement méthyle. Alternativement, les matières de départ de formule générale VI peuvent être préparées par le procédé nouveau et amélioré, illustré avec 25 plus de détails dans la description et les exemples de la présente ί invention.
Selon un schéma réactionnel, quand on désire changer le groupe L- 3 protecteur de carboxyle R , Taryltétralone VI est d'abord hydrolysée par des méthodes conventionnelles telles qu'hydrolyse acide ou basique 30 et, de préférence, par hydrolyse basique, utilisant par exemple 1'hydroxyde de potassium. L'acide résultant Via est alors soumis à une réduction sélective qui transforme le groupe cétone en groupe alcool Vlla. La réduction peut être effectuée par hydrogénation catalytique en employant des catalyseurs d'hydrogénation tels que palladium, platine, nickel de 35 Raney ou ruthénium, éventuellement supportés par un véhicule classique tel que charbon, terre de diatomées, dans des solvants inertes non réductibles tels que l'eau, le méthanol, l'éthanol ou l'acétate d'éthyle. L'hydrogénation est de préférence conduite à température ambiante 13 et â pression atmosphérique ou S pression légèrement supérieure. De préférence, 1'aryltétralone Via est réduite dans un solvant convenable par un agent de réduction sélectif, comme par exemple: borohydrure de sodium, cyanoborohydrure de sodium, borohydrure de zinc, borohydrure 5 sulfuré de sodium (NaBH^S^), borohydrure de lithium, disiamylborane, borane ammonié, t-butylamine-borane, pyridine-borane, tri-s-butylborohydrure de lithium, ou autres agents réducteurs semblables qui ne réduisent pas le groupe acide carboxylique. L'alcool VIla qui y est produit est alors soumis à une déshydratation standard par une petite 10 quantité d'acide organique ou minéral, tel que l'acide paratoluène-sulfonique ou l'acide sulfurique pour donner 1'oléfine-trans VIII, dans 3 laquelle R est un atome d'hydrogène. La réaction est effectuée dans un solvant organique inerte convenable, par exemple le toluène, le benzène, l'éther ou le chlorure de méthylène, en présence d'un agent desséchant 15 tel le sulfate de sodium, le sulfate de magnésium, les tamis moléculaires, etc., ou de préférence l'eau qui est formée est éliminée azéotro-piquement dans un appareil de Dean-Stark ou appareil similaire.
3 L'oléfine-trans VIII dans laquelle R est un atome d'hydrogène peut alors être estérifiée de façon habituelle avec un groupe protecteur du 20 groupe carboxyle, et de préférence avec un groupe benzhydryle.
Les spécialistes en la matière penseront que l'alcool VIla peut former la lactone correspondante XV dans la réaction de déshydratation. La formation de la lactone XV dépend de la configuration relative stéréochimique des radicaux hydroxyle et carboxyle de l'alcool VIla qui 25 interviennent dans la réaction de déshydratation.
Γ 30 mSx, mi r il r4 MM P.4M^R6 R OR5 OR5 35 Vlla NS'X\i ^
VIII
3 14 L'oléfine-trans VIII dans laquelle R est un groupe protecteur de carboxyle peut être préparée directement par addition d'un alcool, par exemple le benzhydrol, dans la réaction de déshydratation de la lac-tone XV.
1 2 5 Dans un exemple spécifique, dans lequel R et R pris ensemble, 4 6 représentent un groupe méthylènedioxy, R et R représentent des groupes méthoxy et R^ est un groupe méthyle, l'alcool VIIb est déshydraté puis estérifié de manière habituelle par l'alcool benzylique pour former 57 l'oléfine-trans Villa.
; 10 Dans un autre exemple spécifique, la lactone XVa est isolée du mélange réactionnel de l'une des réactions de déshydratation utilisant l'alcool correspondant Vllb. Le traitement de la lactone résultante XVa par le benzhydrol dans des conditions standards acides de déshydratation forme l'oléfine désiré trans Villa, comme le montre le schéma ci-dessous.
20 Λ jflL
CH30 ^y^OCH3 CH3O^Y^OCH3 och3 och3 N. XVa 25 \ 30 0 ^^^\ïf/l>COOCHPh2
Villa 15
Dans un autre schéma réactionnel, quand on désire conserver le même groupe protecteur de carboxyle R , la réduction sélective de 1'aryltétralone VI peut être effectuée par hydrogénation catalytique en utilisant des catalyseurs d'hydrogénation tels que le palladium, le 5 platine, le nickel de Raney ou le ruthénium, éventuellement supportés sur un véhicule classique tel que le charbon, la terre de diatomées, dans des solvants inertes non réductibles tels que le méthanol, l'éthanol ou l'acétate d'éthyle. L'hydrogénation est de préférence conduite à température ambiante et à pression atmosphérique ou à pression légère-- 10 ment supérieure à la pression atmosphérique. Mieux encore, l'aryltétra- “ lone VI est réduite dans un solvant convenable par un agent réducteur sélectif, par exemple le borohydrure de sodium, le cyanoborohydrure de sodium, le borohydrure de zinc, le borohydrure de sodium sulfuré (NaBH^S^), le disiamylborane, le diborane, le système ammoniaque-borane, 15 le t-butylamine-borane, le pyridine-borane, le tri-s-butylborohydrure de lithium ou autres agents réducteurs semblables, qui ne réduisent pas le groupe ester carboxylique. L'alcool VII qui est produit est alors soumis à des conditions de déshydratation standard par addition d'une petite quantité d'acide organique ou minéral tel que l'acide paratoluënesulfo-20 nique ou l'acide sulfurique pour produire l'oléfine-trans VIII dans laquelle R est un groupe protecteur de carboxyle. La réaction est effectuée dans un solvant organique inerte convenable, par exemple le toluène, le benzène, l'éther ou le chlorure de méthylène en présence d'un agent desséchant, tel par exemple le sulfate de sodium, le sulfate 25 de magnésium, les tamis moléculaires, etc., ou de préférence l'eau K formée est éliminée azéotropiquement dans un appareil de Dean-Stark ou appareil semblable.
La transformation de l'oléfine-trans VIII en oléfine-cis IX peut être effectuée par épimérisation du groupe ester carboxylique. Cette 30 épimérisation est habituellement effectuée dans un solvant organique inerte tel que le THF et à basses températures de Tordre de -78°C à -20°C, et de préférence aux alentours de -78°C tout en employant une base forte telle que Thydrure de lithium, l'amide bis(triméthylsilyle)-potassium , diisopropylami de-lithium ou l'amide bis(triméthylsilyle)-35 lithium. L'anion résultant est alors cassé par un acide, par exemple un acide minéral tel l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique ou analogues, pour produire stéréosélectivement 1'oléfine-cis IX.
16
Un autre aspect de la présente invention concerne les composés de formule:
O
K1 A
2 OOR 3
K XVI
" R< ^VT r6 ~ 10 or5 dans laquelle: 1 2 R et R sont, chacun indépendamment, un atome d'hydrogène ou un alkoxy inférieur, 1 2 15 ou bien R et R pris ensemble représentent un groupement méthy- lènedioxy; 3 R est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de carboxyle; 4 6 R et R sont, chacun indépendamment, un atome d'hydrogène ou un groupe alkoxy inférieur; et 20 R^ est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de phénol, ou leurs sels d'addition d'acides.
Dans une mise en oeuvre préférée, les composés envisagés ont la formule: 25 9 CÊÔ "coor3 XVIa 30 CH,0'ÎVr0CH3 3 OR5 dans laquelle: 3 R est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de carboxyle; 35 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de phénol; ou leurs sels d'addition d'acides.
Dans une mise en oeuvre encore mieux préférée, les composés 3 envisagés de formule XVIa dans laquelle R est un alkyle inférieur ou un 5 17 diphénylméthyle et R est un groupe méthyle ou benzyle.
L'aryltétralone-cis de formule XVI peut être préparée par l'épimérisation des aryltétralones correspondantes trans VI. Les composés de formule XVI sont alors réduits et déshydratés pour conduire aux 5 oléfines-cis de formule IX selon le schéma de réaction 4.
Schéma 4 10 r2 AAs^AcOOR3 ^ R2-AA^J"»COOR3 ^ 1¾ jtj R4 VS6 OR OR5
15 VI XVI
r2 R2 ^COOR3 r4 *^Ar6 1 5 « 1 e ORJ QK3
XVII IX
25 w L'aryltétralone VI de départ, dont le groupe ester est dans la configuration relative trans, est épimérisée en aryltétralone-cis XVI à basses températures, aux alentours de -70°C à -20°C et de préférence aux environs de -78°C, par fixation de l'ênol en utilisant une base forte 30 telle que l'hydrure de lithium, l'amide bis(trimëthylsilyle)-potassiuni, la diisopropylami de-lithium ou l'amide bis(triméthylsilyle)-lithium dans un solvant inerte organique tel que le THF, et addition d'un acide minéral, par exemple l'acide chlorhydrique.
L'aryltétralone-cis XVI résultante peut être soumise ä des condi-35 tions de réduction sélectives pour effectuer la réduction du groupe 3 cétone en alcool XVII dans lequel R est un groupe protecteur du carbo-xyle. La réduction peut être effectuée par hydrogénation catalytique en employant des catalyseurs d'hydrogénation tels que le palladium, le 18 platine, le nickel de Raney ou le ruthénium, éventuellement supportés par un véhicule classique tel que le charbon, la terre de diatomées, etc., dans des solvants inertes non réductibles tels que l'eau, le méthanol, T éthanol ou l'acétate d'éthyle. L'hydrogénation est de 5 préférence conduite â température ambiante et à pression atmosphérique ou légèrement supérieure. De manière préférée, 1'aryltétralone XVI est réduite dans un solvant convenable par un agent réducteur sélectif, par exemple le borohydrure de sodium, le cyanoborohydrure de sodium, le r borohydrure de zinc, le borohydrure de sodium sulfuré (NaBHgSg), le ΓΖ 10 disiamylborane, le diborane, le système ammoniaque-borane, le tertio- " butylamine-borane, la pyridine-borane, le tri-s-butylborohydrure de lithium ou autres agents similaires réducteurs qui ne réduisent, n'hy-drolysent ni n'épimérisent le groupe ester carboxylique. L'alcool XVII produit peut alors être soumis à des conditions de déshydratation 15 standard par addition d'une petite quantité d'acide organique ou minéral, tel que l'acide paratoluënesulfonique ou l'acide sulfurique pour 3 donner 1'oléfi ne-ci s IX dans laquelle R est un groupe protecteur de carboxyle. La réaction est effectuée dans un solvant organique inerte convenable, par exemple le toluène, le benzène, l'éther ou le chlorure 20 de méthylène en présence d'un agent desséchant, comme par exemple le sulfate de sodium, le sulfate de magnésium, les tamis moléculaires, etc., ou de préférence l'eau produite est éliminée azéotropiquement dans un appareil de Dean-Stark ou appareil similaire.
Selon un autre schéma réactionnel, 1'aryltétralone-cis XVI est 25 réduite dans un solvant convenable par un agent réducteur sélectif, de v préférence le borohydrure de lithium, pour conduire à l'alcool X11a et/ou à la lactone ayant la formule XVIII.
0H 1 / ^_0 30 κ1τίΎΛΐ R iOO"'" r2 ^V^V^///€00H r2 35 R<^^6
OR5 0R
XHa XVIII
19
Les spécialistes de l'art penseront que l'alcool XIla peut former la lactone correspondante XVIII au cours de réduction et du traitement. La quantité de lactone XVIII isolée de la réaction dépend de la configuration stéréochimique relative des radicaux hydroxyle et carboxyle de 5 l'alcool X11a produit dans la réduction. Dans l'exemple spécifique dans 1 2 lequel R et R pris ensemble, représentent un groupe méthylënedioxy, 4 6 5 R4 et R° sont des groupes méthoxy, R3 est un groupe méthyle, la lactone XVIlia est le produit préféré isolé du mélange réactionnel.
" ca5>°_> « 15 * OCH3
La lactone résultante XVIlia peut alors être traitée par un alcool et de préférence par le benzhydrol, dans des conditions acides standards 20 de déshydratation, comme décrit ci-dessus pour la lactone XVa, pour 3 produire 1’oléfine-cis recherchée IX dans laquelle R est un groupe protecteur de carboxyle.
Selon un autre aspect de la présente invention, les composés envisagés ont la formule ci-dessous: 25
R
^COOR3 X R4
0R
dans laquelle: 1 2 35 R et R sont, chacun indépendamment, un atome d'hydrogène ou un alkoxy inférieur, 20 1 2 ou bien R et R pris ensemble, représentent un groupe méthylène-dioxy; 3 R est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de carboxyle; 4 6 R et R sont, chacun indépendamment, un atome d'hydrogène ou un 5 alkoxy inférieur, 5 R est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur du phénol, et R est un atome d'hydrogène, un halogène, un carbonylalkoxy inférieur, un carboxyle, un cyano, un triméthylsilyle, un phénylsulfonyle ou un phénoxycarbonyle, dans lequel le noyau phényle de R^ peut 10 contenir un ou deux substituants indépendamment choisis dans le groupe comprenant les radicaux alkyle inférieur, halogène, alkoxy inférieur et trifluorométhyle.
Dans une mise en oeuvre préférée, les composés envisagés ont la formule; O "">> 3 V COORJ Xa 20 r^ CH Ο 0CH3
OR
dans laquelle; 3 25 R est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de carboxyle; 5 R est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de phénol; et R^ est un atome d'hydrogène, un halogène, un carbonylalkoxy inférieur, un carbonyle, un cyano, un triméthylsilyle, un phénylsulfonyle ou un phénoxycarbonyle dans lequel le noyau phényle de peut 30 contenir un ou deux substituants indépendamment choisis dans le groupe formé par les radicaux alkyle inférieur, halogène, alkoxy inférieur et trifluorométhyle.
Dans une mise en oeuvre encore mieux préférée, les composés 3 envisagés ont la formule Xa dans laquelle R est un atome d'hydrogène, 5 35 un alkyle inférieur ou un diphénylméthyle; R est un groupe méthyle ou 7 un groupe benzyle; et R est du brome ou du chlore.
Les composés de formule X peuvent être préparés à partir des oléfines-cis correspondantes de formule IX en employant une réaction de cyclo-addition (3+2) comme le montre le schéma 5.
?1
Schéma 5
7 © Θ y^~R
^^11 I r-c=n— o R^r il 1^ 5 2xWJ^vA 3 XX ylisJ^ JL* 3
R Y ÔOOR —_YC COORJ
jfTi ή «'Y'‘ R4 ^V/R6
10 0R °S
«.·
IX X
L'oléfine-cis IX réagit avec au moins un équivalent d'un oxyde de nitrile substitué de formule XX aux environs de -20°C, à la température 15 de reflux, dans un solvant inerte (aqueux ou organique, ou mixte aqueux-organique) tel que l'eau, les alcools en C^-Cg, l'acétate d'éthyle, le dioxanne, le tétrahydrofuranne, l'acétone, le nitrométhane, le chlorure de méthylène ou le chloroforme, pour conduire à l'isoxazole X. Bien que le solvant et la température de la réaction ne soient pas critiques, on 20 préfère quand est un halogène que la réaction se fasse au voisinage de la température de reflux du solvant, tel par exemple l'acétone ou 1'acétate d'éthyle.
On préfère utiliser un excès d'oxyde de nitrile XX dans la réaction de cyclo-addition dipolaire-1,3 et, de façon encore mieux préférée, 25 un excès de 3 équivalents est utilisé. On préfère également générer - l'oxyde de nitrile XX in situ à partir de la formaldoxime XIX correspon dante en présence d'une base minérale telle que KHCO-j ou Na2C0g ou une amine trisubstituée telle que la triéthylamine ou la pyridine, comme le montre le schéma ci-dessous: 30 < © Θ
'oN-OH -ââiü—^ R7-C=N — O
Br
35 XIX XX
Pour la préparation du composé XXa, dans lequel R^ est du brome, l'oxyde de bromonitrile est généré à partir de la dibromoformaldoxime XIX dans 22 laquelle R7 est du brome comme décrit dans Tetrahedron Leiters, 21, 229-230 (1980), ou de façon préférée par le procédé modifié décrit dans la présente, dans l'exemple 20 étape A. D'autres oxydes de nitrile de la formule XX dans laquelle R7 est un atome d'hydrogène, un groupe éthoxy- 5 carbonyle, un groupe carboxyle, un groupe cyano, un groupe triméthyl- silyle; et un phénylsulfonyle, peuvent être préparés par les procédés généraux décrits dans Tetrahedron Letters, 24, 1815-1816 (1983); J. Org.
Chem., 48, 366-372 (1983); Synthesis, 719 (1982), et J. Org. Chem., 48, j 1796-1800 (1983), respectivement, et dans les références s'y trouvant.
1 2
10 Dans l'exemple spécifique avec le composé X, dans lequel R et R
4 6 pris ensemble, représentent un groupe méthylènedioxy, R et R sont des 5 7 3 groupes méthoxy, R est un groupe méthyle, R est du brome et R est un groupe diphénylméthyle, la libération du groupe protecteur du carboxyle par de l'acide chlorhydrique sec dans un solvant organique inerte tel 15 que le nitrométhane, donne aisément l'acide isoxazole cristallisé Xc, 3 7 dans lequel R est un atome d'hydrogène et R est du chlore. Ce procédé particulier de clivage d'un composé de formule X résulte en un déplace- 7 ment d'halogène dans lequel l'atome de brome de R dans le cycle isoxazole est remplacé par un atome de chlore. Quand on désire conserver 20 l'atome de brome de R7, alors le procédé de déblocage est de préférence effectué avec de l'acide trifluoroacétique comme on le démontre dans la présente pour la préparation de l'acide isoxazole Xd.
La construction stéréospécifique du cycle isoxazole dans le composé X qui était produite par l'approche de l'oxyde de nitrile 25 substitué XX présentant sélectivement sa diastéréoface vers la face P de l'oléfine-cis IX, peut être aisément déterminée par spectroscopie de résonance du proton. Cependant, afin de mettre encore en évidence la nature régiospécifique et stéréospécifique de la présente invention, la cyclo-addition (3+2) est répétée avec Voléfine-trans VlIIb comme le 30 montre le schéma ci-dessous: 0—N
< \if i ®®vTlP' \>^Vvooc2h5 βγ-c^-o
35 jfX * jfjL
CH3crAy^ocH3 ch3o^y^x:h3 OCH3 0CH3
VlIIb 23 L'isolement du composé XXI dont la stéréochimie est opposée dans la formation du noyau isoxazole confirme que le procédé de l'invention décrit dans la présente, pour la préparation du composé X, est un procédé hautement stéréosélectif pour obtenir la régiospécificitê 5 désirée requise pour la synthèse efficiente de l'épipodophyllotoxi ne et des composés apparentés à l'épipodophyllotoxi ne.
Selon un autre aspect de la présente invention, les composés envisagés ont la formule:
OH
r1 WV8 r2 X[
tL
15
OR
dans laquelle: 1 2 R et R représentent, chacun indépendamment, un atome d'hydrogène ou 20 un alkoxy inférieur, 1 2 ou bien R et R pris ensemble représentent un groupement méthy-lènedioxy;
O
R est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de carboxyle; λ £
Rh et R° chacun sont indépendamment un atome d'hydrogène ou un alkoxy 25 inférieur, R^ est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur du phénol, et
* O
R est un groupe cyano, un groupe aminométhyle, formyle ou carba-moyle, ou leurs sels d'addition d'acides.
30 Dans une mise en oeuvre préférée, les composés envisagés ont la formule:
OH
<°ifYVN
35 °'^<^NV^////COOR3
Xla
X. ÜL
CH30'^y^OCH3 OR5 ?4 dans laquelle: *3 R est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur du carboxyie; et est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur du phénol, ou leurs sels d'addition d'acides.
5 Dans une mise en oeuvre mieux préférée, les composés envisagés ont 3 la formule Xla dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un alkyle 5 inférieur ou un groupe diphénylméthyle, et R est un groupe méthyle ou un groupe benzyle, ou leurs sels d'additions d'acides.
; Dans une autre mise en oeuvre préférée, les composés envisagés ont 10 la formule:
OH
Ο CH2NH2 15 Λ CH30'^yxOCH3 OR5 20 dans laquelle:
O
R est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur du carboxyle; et R5 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur du phénol, 25 ou leurs sels d'addition d'acides.
Dans une mise en oeuvre encore mieux préférée, les composés 3 envisagés ont la formule Xlb dans laquelle R est un atome d'hydrogène, 5 un groupe alkyle inférieur ou un diphénylméthyle, et R est un groupe méthyle ou benzyle ou leurs sels d'addition d'acides.
30 L'épipodophyllotoxine et les dérivés apparentés de 1'épipodophyl- 1 otoxi ne de formule XII peuvent être préparées â partir des composés isoxazole correspondants de formule X par l'étape décrite dans le schéma 6.
25
Schéma 6
- N 0H
‘fW
5 L il i„. , _ R2 COOR3 „2 COOR2 -> H -> i A .φ, r4A>V r ^5
OR5 °R
10 X Xlc
OH qH
R1 r1 15 . 1 T T iT \ 3 2 3 ? /A A'""/ R T COOR"3 ^ r2 |f > A. o fil « f\ r4 V« r4 V^* 20 ORû OR5
Xld XII
Les composés de formule X sont soumis aux conditions de réaction 25 qui entraînent l'hétérolyse de la liaison N-0. Les conditions de clivage du cycle isoxazole varient habituellement en fonction du substituant R7 ° 3 et selon que R est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de carboxyle. Par exemple, quand R7 est un triméthylsilyle, un réarrangement thermique suivi d'une hydrolyse selon les procédés généraux décrits 30 dans Heterocycles, 20, 511,518 (1983) donne des composés de formule Xlc.
Quand R7 est un alkoxycarbonyle, un phénylcarbonyle ou un cyano, l'hydrolyse en composé X dans lequel R7 est un carboxyle suivie d'une décarboxylation selon les procédés généraux décrits dans J. Org. Chem., 48, 366-372 (1983) fournit des composés de formule Xlc. Dans le cas où 35 R est un phénylsulfonyle et R est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de carboxyle, la réduction sélective avec, par exemple le borohydrure de sodium ou l'amalgame à ?% de sodium selon les procédés 26 généraux décrits dans J. Org. Chem., 49, 123-125 (1984) et J. Am. Chem. Soc., 101, 1319 (1979) fournit les composés de la formule XIc. En outre, si un agent réducteur plus fort tel que l'hydrure d'aluminium et de lithium est employé avec un composé de formule X dans lequel est un 5 atome d'hydrogène, alors le composé cyano résultant de formule XIc peut, sans être isolé, être ultérieurement réduit pour former le composé aminométhylé de formule Xld. En outre, on a trouvé que Visoxazole de formule X, dans laquelle R7 est du brome, peut être réduit en composé XIc par l'hydrure de tributylétain en présence d'un initiateur de 10 radical libre, tel que le 2,2'-azobisisobutyronitrile. Mieux encore, la réduction de composés XI dans lesquels R7 est un atome de chlore ou de brome, est effectuée par hydrogénation catalytique. La réduction est de préférence conduite â des pressions initiales d'environ 40 à 50 psi d'hydrogêne en présence d'un catalyseur tel que le nickel de Raney, 15 l'oxyde de platine, le palladium ou le charbon ou le borure de nickel dans un solvant non réductible, par exemple des alcools, l'acétate d'éthyle, l'eau ou analogues ou leurs mélanges. Quand la réduction est 3 effectuée avec un composé de formule X dans lequel R est autre que de l'hydrogène, alors le pH de la solution peut être ajusté pour prévenir 20 l'épimérisation possible du groupe carboxyle par addition d'un agent tampon convenable, tel que l'acide borique ou d'autres tampons acides 3 doux semblables. Si le composé X dans lequel R est un atome d'hydrogène est utilisé, alors la réduction est moins sensible aux conditions de la réaction et l'agent tampon peut être omis.
3 25 Les composés de formule XIc dans laquelle R est un atome d'hydro gène ou un groupe protecteur du carboxyle, sont alors sélectivement réduits pour effectuer la réduction du groupe cyano en composés amino- 3 méthylés de formule Xld. Quand R est un groupe protecteur du carboxyle, la réduction peut être effectuée par hydrogénation catalytique en 30 employant des catalyseurs d'hydrogénation, tels que l'oxyde de platine ou le nickel de Raney, dans des solvants inertes non réductibles tels que l'eau, le méthanol, l'éthanol ou l'acétate d'éthyle ou leurs mélanges.
L'hydrogénation est de préférence conduite â température ambiante et à 35 pression atmosphérique ou légèrement supérieure. Alternativement, la réduction peut être effectuée sans agent de réduction sélectif tel que le diborane dans le tétrahydrofuranne ou autres agents de réduction 27 similaires qui ne réduisent ni n'épimérisent. le groupe ester carboxy- 3 lique. Les composés résultants de formule Xld dans laquelle R est un groupe protecteur de carboxyle peuvent être alors éliminés sans épimérisation, c'est-â-dire par hydrogénolyse ou hydrolyse acide.
5 De manière préférée encore, la réduction du groupe cyano des 3 composés XIc dans laquelle R est un atome d'hydrogêne, est effectuée par hydrogénation catalytique en employant des catalyseurs d'hydrogénation tels que l'oxyde de platine ou le nickel de Raney dans des solvants - inertes non réductibles tels que le méthanol, l'éthanol, l'acétate 10 d'éthyle, le chlorure de méthylène ou leurs mélanges. L'hydrogénation est conduite de préférence à température ambiante et à pression atmosphérique ou légèrement supérieure. De façon mieux préférée, la réduction est effectuée avec de l'hydrure de lithium et d'aluminium dans un solvant convenable tel que le tétrahydrofuranne. Le produit résultant de 3 15 formule Xld, dans laquelle R est un atome d'hydrogène, peut, si on le désire, être isolé sous la forme d'un sel d'addition tel qu'un sel d'addition avec l'acide acétique.
3
Les composés aminométhylés de formule Xld dans laquelle R est un atome d'hydrogène, sont alors cyclisés par diazotation de l'amine 20 primaire, de préférence avec du nitrite de sodium ou du nitrite d'iso-amyle en milieu aqueux acide, tel que l'acide acétique aqueux ou l'acide trifluoroacétique aqueux. La cyclisation se poursuit directement pour donner les lactones désirées de formule XII, ayant la stéréochimie relative correcte de l'épipodophyllotoxi ne et de la podophyllotoxi ne.
25 Les composés de formule XIc peuvent, si on le désire, être trans- g * formés de façon sélective en composés de formule XI dans laquelle R est un groupe formyle, par des méthodes bien connues des spécialistes en la matière, telles qu1 hydrogénation catalytique par du nickel de Raney en présence d'hypophosphite de sodium dans l'acide acétique aqueux ou par 30 le zinc en milieu acide acétique. Les composés de formule XI dans g 3 laquelle R est un groupe formyle et R est un atome d'hydrogène peuvent alors être sélectivement réduits en acide épipodophyllique à fonction alcool qui peut être transformé en êpipodophyllotoxine et en composés apparentés par la méthode décrite dans 0. Am. Chem. Soc., 103, 6208-5209 35 (1981).
28
Les composés de la formule XIc peuvent, si on le désire, être fl
convertis de façon sélective en composés de formule XI dans laquelle R
est un groupe carbamoyle avec par exemple le peroxyde d'hydrogêne. Les 8 3 composés de formule XI dans laquelle R est un carbamoyle et R est un 5 atome d'hydrogène peuvent alors être sélectivement réduits avec par exemple l'hydrure de lithium et d'aluminium en les composés envisagés de 3 formule Xld, dans laquelle R est un atome d'hydrogène, qui sont convertis en épipodophyllotoxi ne et composés apparentés par les méthodes décrites dans la présente.
10 Dans le schéma réactionnel le mieux préféré, les composés de formule Xlb n'ont pas besoin d'être isolés et peuvent réagir ultérieurement pour donner l'épipodophyllotoxi ne et les composés apparentés 5
désirés. Ainsi, par exemple, le composé de formule Xla dans laquelle R
3 est un groupe méthyle et R est un atome d'hydrogène est d'abord traité 15 par un agent réducteur, tel que l'hydrure de lithium et d'aluminium pour effectuer la réduction du groupe cyano. Après évaporation du solvant, le produit brut résultant de formule Xlb est alors traité par une solution de nitrite de sodium pour effectuer la diazotation puis la lactonisation pour produire l'épipodophyllotoxi ne (I) désirée, comme le montre le 20 schéma ci-dessous:
T 0H
oocte
. “ A A
CH3° 1% 0CH3 C^O^/^OCH- 0R OR5 30 xia XIb
Dans un schéma réactionnel encore mieux préféré, les composés de formules Xla et Xlb n'ont pas besoin d'être isolés et peuvent être traités ultérieurement pour donner l'épipodophyllotoxi ne désirée (I).
5 35 Ainsi, par exemple, le composé de formule Xla dans laquelle R est un 3 7 groupe méthyle, R est un atome d'hydrogène et R est du chlore, est traité successivement avec du borure de nickel puis de l'oxyde de platine, â température ambiante, sous une pression d'hydrogène initiale 29 d'environ 40 à 50 psi. Le produit brut résultant de formule Xlb, sans être isolé ultérieurement et sans être purifié, est traité par un agent, de diazotation et de préférence avec du nitrite de sodium, en milieu acide, comme l'acide acétique aqueux, pour donner l'épi podophyl1 otoxi -5 ne (I) désirée.
Dans un autre aspect de la présente invention, les composés envisagés ont la formule:
O
10 J. ?-=-r9 r23ÜÔw
R XIV
15
OR
dans laquelle: 1 2 R et R chacun indépendamment, sont un atome d'hydrogène ou un alkoxy 20 inférieur; 1 2 ou R et R pris ensemble représentent un groupe méthylènedioxy; 3 R est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de carboxyle; 4 6 R et R chacun indépendamment sont un atome d'hydrogène ou un alkoxy inférieur; 25 est un atome d'hydrogêne ou un groupe protecteur de phénol; et g a R est un phényle ou un alkyle inférieur, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène choisis dans le groupe comprenant le fluor, le chlore et le brome.
Dans une mise en oeuvre préférée de l'invention, les composés 30 envisagés ont la formule:
O
Il g
0-0 R
35 ^0 -^<^\^^C00R3 ^ XlVa ch3o^l^Sdch3 OR5 30 dans laquelle: 3 R est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de carboxyle; R est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de phénol; et g R est un phényle ou un alkyle inférieur, éventuellement substitué 5 par un ou plusieurs atomes d'halogène choisis dans le groupe comprenant le fluor, le chlore et le brome.
Dans une mise en oeuvre encore mieux préférée, les composés 3 envisagés ont la formule XlVa dans laquelle R est un diphénylméthyle, 5 9 R est un groupe méthyle ou benzyle et R est un groupe méthyle.
10 Les composés de formule XIV peuvent être préparés à partir des - composés correspondants de formule XIII par un procédé de cyclisation efficient et amélioré. Les composés du cyclopropane XIII sont eux-mêmes préparés à partir des chalcones XXII aisément disponibles. Le schéma de synthèse de la préparation des composés XIV, aussi bien que leur utili-15 sation dans la préparation des aryltétralones VI, est figuré dans le schéma 7.
Schéma 7 A i ? 20 EVv\ R2i^u r2j^ij [>coor3 vorS jÔL —* R4 R4'V^R6 25 OR5
XXII
XIII
O
O-C-R9
30 r1t^Y
R2'^^V>Co°r3 _ R2^W^S^:oor3 » *'4^· a^«· OR or3 XIV yj 31
Les matières premières de formule XXII sont aisément préparées à partir des cétones connues et des aryl-aldéhydes par les procédés généraux décrits par S. Wattanasin et W.S. Murphy dans Synthesis, 647-650 (1980).
5 La cyclopropanation des chalcones de formule XXII conduisant aux cyclopropylcétones XIII peut avantageusement être effectuée avec des agents bien connus de cyclopropanation, par exemple 1'éthoxycarbonyl-diméthylsulfonium-méthylide par le procédé général décrit par W.S. Murphy et S. Wattanasin dans J. C. S. Perkin I, 271-276 (1982). La méthode de 10 Murphy et Wattanasin, cependant, résulte dans la formation d'un mélange 3 3 environ 1/1 des épimëres α-COOR et R-C00R des composés de formule XIII. Murphy et col 1. ont suggéré également que l'isomère a est l'isomère le plus important pour la réaction de cyclisation suivante car l'isomère B s'épimérise en l'isomère a en présence d'acide de Lewis dans les 10 mi-15 nutes.
3
Nous avons maintenant trouvé que l'isomère α-COOR de la cyclopropyl cétone XIlia est formé exclusivement avec un rendement de 96% quand la réaction de cyclopropanation est conduite dans le diméthyl- sulfoxyde avec la chai cône correspondante XXI la dans laquelle R* et 2 4 6 20 R pris ensemble représentent un groupe méthylènedioxy, R et R est un 5 3 méthoxy, R est un groupe méthyle et R est un groupe éthyle.
La transformation directe par des réactions catalysées par l'acide de Lewis de quelques cyclopropylcétones de formule XIII en aryltétra-lones-trans de formule VI est bien décrite par W.S. Murphy et 25 S. Wattanasin dans J. C. S. Perkin I, 271-276 (1982) et dans les références qui y sont adjointes. Murphy et col 1. décrivent la cyclisation 1 2 réussie du composé X11la dans lequel R et R pris ensemble représentent 4 6 5
un groupement méthylènedioxy, R et R sont des groupements méthoxy, R
3 est un groupe méthyle et R est un groupement éthyle, en cétone corres-30 pondante importante de Gensler VIb. La cyclisation est caractérisée par l'effet dramatique de l'utilisation du nitrométhane comme solvant et les effets infructueux pour effectuer ce réarrangement dans le benzène et le chlorure de méthylène dans une variétés de conditions CW.S. Murphy et S. Wattanasin, J. C. S. Chem. Comm., 262-263 (1980)1. Cependant, le 35 réarrangement du composé XIlia en aryltétralone VI par la méthode de Murphy et col!. a lieu plutôt lentement et produit des mélanges de produits. Le meilleur procédé utilisant BF3.Et20 dans le nitrométhane pendant 15 jours fournit un mélange de produits et, au mieux, donne, 3? avec un rendement de 57$, le composé VIb après chromatographie préparative sur couche mince comme le montre le schéma H.
Schéma 8
O O
< P>“COOC2H5 <
10 CH30^V\CH3 JL L
OCH3 CH30 och3 OCH3 XHIa VIb C'est le but de la présente mise en oeuvre de l'invention de 15 décrire une amélioration nouvelle et importante apportée à la préparation des aryltétralones VI, via les nouveaux composés énoliques XIV.
Un composé de formule XIII est traité à température ambiante environ, par une petite quantité, de l'ordre de 0,5 équivalent, d'un acide de Lewis, par exemple SnCl^, BF3.Et20, ZnCl2 ou analogue, et au 20 moins 1 équivalent d'un anhydride d'acide, par exemple l'anhydride acétique ou l'anhydride trifluoroacétique dans un solvant organique inerte, tel que le nitrométhane, le chlorure de méthylène, le benzène, le tétrahydrofuranne, l'acétate d'éthyle, le toluène, le chloroforme, le dioxanne, etc., pour donner le composé énolique de formule XIV. Le 25 solvant â employer dans la présente mise en oeuvre n'est pas critique, c On préfère utiliser 1 équivalent d'acide de Lewis et 1 équivalent, ou mieux 2 équivalents, d'un anhydride d'acide de formule: 0
' QH
(kC-)90
g L
30 dans laquelle R est défini comme ci-dessus. Quand l'acide de Lewis BF3.Et20 est utilisé, il est avantageux de terminer et de traiter la réaction dans les 5 minutes. Cependant, si un acide de Lewis plus faible, comme le chlorure de zinc, est utilisé dans la réaction, alors il est préférable de poursuivre la réaction pendant 24 heures avant 35 d'isoler le composé énolique correspondant XIV.
Quand on désire former les aryltétralones VI, la cyclisation des cyclopropylcétones XIII correspondantes est effectuée dans les mêmes 33 conditions que celles décrites ci-dessus pour la préparation des composés énoliques XIV, excepté qu'on laisse la réaction se poursuivre jusqu'à ce que la conversion en aryltétralones VI soit complète. De plus, on a trouvé que la réaction de cyclisation peut être conduite avec 5 environ 0,1 équivalent d'anhydride d'acide comme catalyseur. On préfère que la cyclisation soit effectuée avec 1 équivalent d'un anhydride d'acide, et mieux encore avec 2 équivalents, de façon à achever la réaction en 1 ou 2 heures environ, et d'obtenir un produit plus pur.
Dans un procédé utilisant un acide de Lewis faible, tel que le chlorure 10 de zinc et 2 équivalents d'anhydride d'acide, on préfère que la réaction * se poursuive pendant plus de 24 heures. On comprend que si moins de 1 à 2 équivalents environ d'anhydride d'acide est utilisé dans la réaction de cyclisation, alors des temps de réaction plus longs peuvent être nécessaires pour achever la réaction.
15 Dans un des exemples spécifiques de la présente invention et illustré dans le schéma 9,
Schéma 9 ? ° 20 <°X}m>coooa fl 25 °°Η3 CH30'x^Y^V OCH3 OCH.
Xnia ΝΧΝΧ\\ " Vlb 30 0-C-CH3
Ξ 4 D
35 y | CH30'^<:y^0CH3 0CH3 XlVb 34 le composé XlIIa est traité par 1 équivalent de BF^.EtpO et 2 équivalents d'anhydride acétique, pour donner en une heure environ, par l'intermédiaire de l'énol XlVb, un rendement de 96% en aryltétralone VIb. Dans un autre exemple, le composé XIIla est traité par 1 équivalent de 5 chlorure de zinc et 2 équivalents d'anhydride acétique pour former, dans les 24 heures environ, le composé énolique XIVb avec un rendement supérieur à 90¾. Les exemples ci-dessus aussi bien que d'autres exemples utilisant un anhydride d'acide illustrent clairement et dramatiquement l'applicabilité générale et les avantages de la présente invention.
10 Selon la présente invention, on envisage aussi un procédé de préparation du composé de formule: 15 2 X; JL jX/° r2 s? Il xii rv
OR
20 dans laquelle: 1 2 R et R sont, chacun indépendamment, un atome d'hydrogène ou un alkoxy inférieur, 1 2 ou R et R pris ensemble représentent un groupe méthylènedioxy;
Λ C
25 R et R chacun indépendamment représentent un atome d'hydrogène ou un alkoxy inférieur; et 5 R est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de phénol, ou leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, comprenant les étapes suivantes: 30 (a) réaction de 1'oléfine-cis de formule:
Ytû r2^s^Jssy^//'coor3
35 IX
OR5 35 dans laquelle: 3 R est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de carbo- xyle; et 1 ? 4 5 6 R , R‘, R , R et R sont définis comme ci-dessus, 5 avec un oxyde de ni tri le de formule: 7 ® Θ
R-C=N — 0 XX
dans laquelle: R7 est un atome d'hydrogène, un halogène, un carbonylalkoxy 10 inférieur, un carboxyle, un cyano, un triméthylsilyle, un phénylsulfonyle ou un phénoxycarbonyle, dans lequel le noyau benzénique de R7 peut contenir un ou deux substituants indépendamment choisis dans le groupe comprenant un alkyle inférieur, un halogène, un alkoxy inférieur et un t.rifluoro-15 méthyle, dans un solvant inerte pour produire un isoxazole de formule:
20 y' jT
3
r2 T COOR
25 OR
dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6 et R7 sont définis comme ci-dessus; (b) clivage du cycle isoxazole de formule X pour former un composé de 30 formule XIc:
OH
iT T
R2 COOR3 35 Â XIc A ^ 6 R γγκ
ORJ
36 dans laquelle R^, R^, R^, R^, et sont définis comme ci-dessus ; (c) réduction sélective du nitrile de formule XIc pour former un composé de formule Xld: 5
OH
R1 R2 10 v\\ XId R^'V'*6 OR5 15 dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5 et R6 sont définis comme ci- 3 dessus; ou leurs sels; et si R est un groupe protecteur de carboxyle, l'élimination dudit groupe protecteur de carboxyle pour 3 former un composé de formule XId dans laquelle R est un atome d'hydrogène; et 20 (d) cyclisation du composé de formule XId par diazotation du radical ami no suivie de lactonisation pour produire un composé de formule: 25 R2 V ||
30 0R
1 2 4 5 6 dans laquelle R , R , R , R et R sont définis comme ci-dessus. Une mise en oeuvre préférée de la présente invention est le procédé de préparation d'une épipodophyl1otoxine de formule: 35 37
OH
s <*Wv Λ ο Λ cn3cr<Ÿ^ocii2 OR5 10 dans laquelle R^ est un atonie d'hydrogène ou un groupe protecteur de phénol, comprenant les étapes suivantes: (a) réaction de l'olêfine-cis de formule: 15
OfjQ
0 COOR3 ixa ” JÛl CH,O OCH- OR3 3 dans laquelle: 3 25 R est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de carbo- xyle; et 5 R est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de phénol, avec un oxyde de ni tri le de formule:
0 Q
30 R7-ChN — 0 XX
dans laquelle: R7 est un atome d'hydrogêne, un halogène, un carbonylalkoxy inférieur, un carboxyle, un cyano, un triméthylsilyle, un phénylsulfonyle ou un phénoxycarbonyle, dans lequel le noyau 35 benzënique de R7 peut contenir un ou deux substituants indépendamment choisis dans le groupe formé par un alkyle inférieur, un halogène, un alkoxy inférieur et un trifluoro-méthyle, 38 dans un solvant inerte pour produire un isoxazole de formule:
η- N
CH30 0CH3
10 OIT
3 5 7 dans laquelle R , R et R sont définis comme ci-dessus; (b) clivage du cycle isoxazole de formule Xa pour produire un composé de formule XIa : 15
OH
<°20(Υ 0 '^^>^Xv^////COOR3 20 XIa ch,o'A::^^och7 ύ le J OR"3 3 5 25 dans laquelle R et R sont définis comme ci-dessus; (c) réduction sélective du nitrile de formule XIa pour former un composé de formule XI b :
OH
30 jfjl 35 CH30>V^CH3 OR5 39 3 5 dans laquelle R et R sont définis comme ci-dessus; ou leurs 3 sels; et si R est un groupe protecteur de carboxyle, l'élimination dudit groupe protecteur de carboxyle pour produire un 3 composé de formule Xlb dans laquelle R est un atome d'hydrogène; 5 et (d) cyclisation du composé de formule Xlb par diazotation du radical amino suivie d'une lactonisation pour former une épipodophyllo-toxine de formule:
OH
fY " 15 ch3o><y^och3 OR5 5 dans laquelle R est défini comme ci-dessus.
Une autre mise en oeuvre de la présente invention est le procédé 20 de préparation d'une oléfine-cis de formule:
Vn _ oor3
25 A IX
A
* OR5 30 dans laquelle: 1 2 R et R , chacun indépendamment, représentent un atome d'hydrogène ou un alkoxy inférieur, 1 2 ou bien R et R pris ensemble représentent un méthylènedioxy; R est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de carboxyle; 35 R^ et R^, chacun indépendamment, représentent un atome d'hydrogène, un alkoxy inférieur; et ς R est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de phénol, 40 comprenant les étapes suivantes: (a) déshydratation d'un alcool de formule:
1 OH
5 R
R2
I VII
r4 ^>J^R6 10 T 5 OR3 dans laquelle: 3 R est un groupe protecteur de carboxyle; 5 R est un groupe protecteur de phénol ; et 15 R1, R2, et R6 sont définis comme ci-dessus, en présence d'un acide pour former une oléfine-trans de formule: 20 2 COOR3 A vm r4J^Ar6 OR5 25 - dans laquelle R1, R2, R3, R^, R5 et R6 sont définis comme ci- dessus; et a (b) épimérisation de Toléfine-trans de formule VIII par traitement par une base forte à basse température, dans un solvant organique 30 inerte, arrêté brusquement par un acide pour produire 11olëfine- ci s de formule: 2^n^\^////COOR3 35 R =
jf]L IX
OR5 41 dans laquelle R^, R^, R^, R^, RJ et R^ sont définis comme ci-dessus; et déblocage éventuel et sélectif pour former un composé de 3 5 formule IX dans laquelle R est un atome d'hydrogène et R est un 5 3
5 groupe protecteur de phénol ou R est un atome d'hydrogène et R
est un groupe protecteur de carboxyle.
Une autre mise en oeuvre préférée de l'invention présente est le procédé stéréospécifique de préparation d'un isoxazole de formule: ο-^γΛ>κ7 <f i "'COOR1 Xa Ä CH,O X^YV°CH3 J oir dans laquelle: 3 R est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de carboxyle; 5 20 R est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de phénol; et R^ est un atome d'hydrogène, un halogène, un carbonylalkoxy inférieur, un carboxyle, un cyano, un triméthylsilyle, un phénylsulfonyle ou un phénoxycarbonyle dans lequel le cycle phënyle de R^ peut contenir un ou deux substituants indépendamment choisis dans le 25 groupe constitué par les radicaux alkyle inférieur, halogène, ; alkoxy inférieur et trifluorométhyle, consistant à faire réagir une oléfine-cis de formule: 30 IXa O.
5 dans laquelle R et R sont définis comme ci-dessus, 42 avec un oxyde de nitrile de formule:
7 Φ Q
r'-c-n — 0 XX
7 dans laquelle R est défini comme ci-dessus, 5 dans un solvant inerte aqueux ou organique ou mixte aqueux-organique, à environ -20°C, à la température de reflux du solvant pour produire de façon stéréosélective ledit isoxazole de formule Xa et consistant 3 débloquer éventuellement et sélectivement ledit composé de formule Xa 3 dans laquelle R est un groupe protecteur de carhoxyle pour former un 10 composé de formule: °- N ? 15 (°XXy^cÔoH Xb CH3CrYT°CH3 OR*> 5 7 20 dans laquelle R et R sont définis comme ci-dessus.
Une autre mise en oeuvre encore préférée de la présente invention est le procédé de préparation d'une épipodophyllotoxi ne de formule:
OH
(A 0 30 CH30X^y^0CH3 OR5 5 dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de 35 phénol, 43 consistant en plusieurs étapes: (a) clivage du cycle isoxazole de formule: O-N ?
Xb * 10 CH3°^rV°CH3 QI* dans laquelle: 5 R est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de phénol; et 15 est du chlore ou du brome, pour produire un ni tri le de formule:
OH
c-r/f 2° \>J<v Ji 1 COOH νγ 5 Xle CH^O-^Y^OCH,
J 1 5 J
OR3 25 5 dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de phénol ; (b) réduction sélective du nitrile de formule Xle pour former un composé de formule:
30 OH
I CH_NHn 0 2 2 0 ""cooh XIf
35 I
CH30'AVr°CH3 OR3 44 dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de phénol ; et (c) cyclisation du composé de formule Xlf par diazotation du radical amino suivie d'une lactonisation pour former une épipodophyllo-5 toxine de formule:
OH
10 O la CH3°^Y% °CH3 oit 5 15 dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de phénol.
Une variante du procédé décrit ci-dessus pour la préparation des composés de formule XII fait intervenir la réduction sélective de 1'aryltétralone-trans de formule VI dans des conditions d'hydrolyse ou 20 l'hydrolyse de l'ester carboxylique de 1'aryltétralone-trans de formule VI suivie d'une réduction sélective de l'acide résultant Via pour former un composé de formule Vlla.
Le composé VIla est alors déshydraté en présence d'un acide pour former une lactone-trans de formule: : ’
JL XV
30 ^ ) OR3 1 2 4 5 6 dans laquelle R , R , R , R et R sont définis comme ci-dessus. Le 3 35 composé XV est déshydraté en présence d'un acide et d'un alcool R OH pour produire une oléfine-trans de formule VIII dans laquelle R^ est un groupe protecteur de carboxyle. L'oléfine-trans VIII est alors épimé-risée par disparition brusque de l'énolate pour produire une oléfine-cis 45 de formule IX. Le composé IX est alors mis en réaction avec un oxyde de nitrile de formule XX et l'isoxazole de formule X qui est alors produit successivement clivé en nitrile de formule Xla et réduit en une amine de formule Xlb, puis diazoté selon le procédé décrit ci-dessus pour donner 5 le composé désiré de formule XII.
Une autre variante du procédé décrit ci-dessus, pour la préparation de l'épipodophyllotoxi ne et des composés apparentés de l'épipodo-phyllotoxine de formule XII fait intervenir l'épimérisation de l'aryl-tétralone-trans de formule VI par disparition brusque de l'énolate pour 10 produire une aryltétralone VI de formule: rL/>yA.
. ï J
15 82Λ/γ '"COOR3 XVI R4 ORb ?0 1 2 3 4 5 6 dans laquelle R , R , R , R , R et R sont définis comme ci-dessus. Le composé XVI est alors réduit sélectivement pour donner un composé de formule:
25 OH
V iï ] 3 r2 'toOR3
XVII
30 4 JL jL 6
R4 ^V^R
OR5 1 2 3 4 5 6 dans laquelle R , R , R , R , R et R sont définis comme ci-dessus. Le 35 composé XVII est alors déshydraté en présence d'un acide avec élimination de l'eau qui est formée pour produire une oléfine-cîs de formule: 46 r1v^Y^> 5 R2 '''COOR3 ià K«^V^6 OR5 10 dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5 et R® sont définis comme ci-dessus.
L'oléfine-cis de formule IX réagit avec un oxyde de nitrile de formule XX et l'isoxazole de formule X qui est donc produit successivement 15 clivé en nitrile de formule Xla et réduit en amine de formule Xlb, puis diazotê selon le procédé décrit ci-dessus pour donner le composé désiré de formule XII.
Une autre variante encore du procédé décrit ci-dessus pour la préparation des composés de formule XII fait intervenir l'épimérisation 20 de 1'aryltétralone-trans de formule VI par disparition brusque de l'énolate pour produire une aryltëtralone-cis de formule:
= *vVS
'"coor3
XVI
4 R4
30 °R
dans laquelle R*, R2, R3, R4, R3 et R^ sont définis comme ci-dessus. Le composé XVI est alors réduit sélectivement dans des conditions d'hydro-35 lyse ou hydrolysé puis réduit sélectivement pour donner un composé de formule: 47 R1 >=0
5 R XVIII
jfi R R6 OR5 10 dans laquelle R1, R2, R4, R5 et R6 sont définis comme ci-dessus. Le 3 composé XVIII est déshydraté en présence d'un acide et d'un alcool R OH pour former une oléfine-cis de formule: ^COOR3 ix R4 "Çk6 20 OR5 dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5 et R6 sont définis comme ci-dessus. L'oléfine-cis de formule IX est alors mise en réaction avec un oxyde de ni tri le de formule XX et l'isoxazole de formule X qui est donc produit 25 successivement clivé en nitrile de formule Xla puis réduit en une amine de formule Xlb et enfin diazoté selon le procédé décrit ci-dessus pour donner le composé désiré de formule XII.
c Dans un autre aspect de la présente invention, on envisage un procédé de préparation du composé de formule:
30 O
Il g O-C-R
2'^^JsV/J*COOR3 XIV 35 R Λ OR5
4 B
dans laquelle: 1 2 R et R', chacun indépendamment, représentent un atome d'hydrogène ou un alkoxy inférieur, 1 2 ou bien R et R pris ensemble représentent un méthylènedioxy; 3 5 R est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de carboxyle; 4 6 R et R , chacun indépendamment, représentent un atome d'hydrogène, un alkoxy inférieur; et 5 R est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de phénol, procédé consistant à cycliser un composé cyclopropyle de formule: 10
O
R 3
I Γ>- COORJ
r2 Yx xin R-
OR
1 2 3 4 5 6 dans laquelle R , R , R , R , R et R sont définis comme ci-dessus, 20 par traitement avec au moins 0,5 équivalent d'acide de Lewis et au moins 1 équivalent d'un anhydride d'acide de formule: 0 * qii (R C-)20 dans laquelle:
Q
25 R est un groupe phényle ou un alkyle inférieur éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène choisis dans le groupe comprenant le fluor, le chlore et le brome, dans un solvant inerte jusqu'à ce que pratiquement tout le composé de formule: 30 il 9
O-C-R
R ïjrt, K =
35 XIV
R<^*6
OR
49 soit formé, dans lequel R1 2, R?, R3, R4, R5, R6 7 et R9 sont définis comme ci-dessus.
Dans encore un autre aspect de la présente invention, on envisage un procédé de préparation du composé de formule: 5
r2^/\/Vo°R3 VI
10 if\ r4 r6 dans laquelle: 1 2 15 R et R , chacun indépendamment, représentent un atome d'hydrogène ou un alkoxy inférieur, 1 2 ou bien R et R pris ensemble représentent un méthylènedioxy; 3 R est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de carboxyle; 4 6 R et R , chacun indépendamment, représentent un atome d'hydrogène, un 20 alkoxy inférieur; et 5 R est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de phénol, consistant dans une étape de cyclisation du composé cyclopropyle de formule: Î^il xm 4 6
30 * T 5 R
OR3 2 3 4 5 6 2 dans laquelle R , R , R , R , R et R sont définis comme ci-dessus, par 3 traitement avec au moins 0,5 équivalent d'un acide de Lewis et au moins 4 35 une quantité catalytique d'anhydride d'acide de formule: 5 0 6 Q" 7 (RyC-)20 50 dans laquelle: g R est un groupe phényle ou un alkyle inférieur éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène choisis dans le groupe comprenant le fluor, le chlore et le brome, 5 dans un solvant organique inerte jusqu'à ce que pratiquement l'aryl-tétralone-trans de formule: 10 R2 I C00R vi 4Â6 .4 /yV'Rt 15 R Ir5 1 2 3 4 5 6 soit formée, dans laquelle R , R , R , R , R et R sont définis comme ci-dessus.
20 Une mise en oeuvre préférée de la présente invention est le procédé de préparation d'une aryltétralone-trans de formule: 0 25 1 Vie 30 OR5 dans laquelle: est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de carboxyle; et 35 R^ est un atome d'hydrogêne ou un groupe protecteur de phénol, 51 comprenant l'étape de cyclisation du composé cyclopropyle de formule: 0 1 · L xnib CH3°rTV °°Η3 OR5 10 dans laquelle: 3 R est un groupe protecteur de carboxyle; et 5 R est un groupe protecteur de phénol, par traitement avec environ 1 équivalent d'acide de Lewis et environ 1 à 15 2 équivalents d'un anhydride d'acide de formule: 0 qii (R C-)20 dans laquelle: g R est un alkyle inférieur éventuellement substitué par un ou plu-20 sieurs atomes d'halogéne choisis dans le groupe comprenant le fluor, le chlore et le brome, dans un solvant organique inerte jusqu'à ce que pratiquement l'aryl-tétralone-trans de formule:
O
25 ^ A
cOOw à”* 30 CH30>>Ar^SOCH3 OR5 3 5 soit formée, dans laquelle R et R sont comme définis ci-dessus, et déblocage éventuel et sélectif pour donner un composé de formule Vie 3 5 35 dans laquelle R est un atome d'hydrogène et R est un groupe protecteur 5 3 de phénol ou R est un atome d'hydrogène et R est un groupe protecteur de carboxyle.
52
DESCRIPTION DES MISES EN OEUVRE SPECIFIQUES
Dans les exemples suivants, toutes les températures sont données en degrés Centigrade. Les points de fusion sont déterminés sur un appareil à point de fusion capillaire de Thomas-Hoover et ne sont pas 5 corrigés. Les spectres de RMN du proton sont exécutés sur un spectromè-tre Bruker WM 360 dans CDC1^- Les déplacements chimiques sont exprimés en unités 6 et les constantes de couplage en Hertz. Les figures résultantes de couplage sont désignés comme il suit: s, singulet; d, doublet; t, triplet; q, quartet; m, multiplet; bp, large pic; et dd, doublet de 10 doublet. Les spectres infrarouges sont déterminés sur un spectrophoto-mètre Beckman modèle 4240 et sont exprimés en centimètres réciproques.
La chromatographie sur couche mince (TLC) est effectuée sur des plaques prérevêtues de gel de silice (60F-254) en utilisant la lumière ultraviolette et/ou les vapeurs d'iode comme agents visualisants. La chromais tographie flash est effectuée avec du gel de silice Woelm (32-63 pm) et les solvants indiqués. Toutes les évaporations de solvants sont effectuées sous pression réduite. Comme cela est indiqué dans la présente, le terme Skellysolve B s'applique à une fraction de solvant de pétrole ayant un point d'ébullition dans l'intervalle 60-68°C, consistant 20 essentiellement en n-hexane, et le terme "éther" correspond à du diéthyl-éther à moins qu'indiqué autrement.
EXEMPLE 1 2-(3,4-méthylènedioxybenzoyl)-3-(3,4,5-triméthoxyphén.yl)-cyclopropane-carboxylate d'éthyle (XIHa)
25 O O
CXjjÎ>^OOC2«5
; L il NaH
30 ^Τ°°Η3 S-*· L I
OCH (CH*) SCH,C00C0H-CH36y^OCH3 es 5 0CH3 XXIIa xnia
Dans un flacon à fond rond muni d'un col d'un litre, équipé d'un 35 agitateur magnétique, d'une ampoule à brome, d'une entrée d'azote et d'un septum, on place de l'hydrure de sodium (8,2 g, 0,17 mole, en dispersion à 50¾). La dispersion est lavée avec de l'éther de pétrole (2 x 100 ml) puis séchée sous azote. L'iodure de triméthylsulfoxonium 53 (37,7 g, 0,17 mole) est ajouté puis on ajoute goutte à goutte du dimé-thylsulfoxyde sec (45 ml) par l'intermédiaire d'une seringue sur une période de 30 minutes. La suspension est agitée à température ambiante pendant 1 heure et demie, puis on ajoute une solution de bromure de 5 carbéthoxyinéthyl-diméthylsulfonium (41,2 g, 0,18 mole) dans le dimé-thylsulfoxyde (60 ml) sur une période de 10 minutes, sous agitation continuelle. La suspension blanche laiteuse est ensuite agitée à température ambiante pendant 1 heure et demie. Une suspension de 3,4,5-triméthoxy-3',4'-méthylènedioxy-chalcone XXIla (55,9 g, 0,16 mole) 10 [préparée selon le procédé décrit par S. Wattanasin et W.S. Murphy,
Synthesis, 647 (1980)] dans le diméthylsulfoxyde (185 ml) est ajoutée de façon régulière sur une période de 5 minutes, puis le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 17 heures. Ce mélange réactionnel est versé sur de l'acide chlorhydrique 0,1N froid (700 ml) 15 et la matière gommeuse résultante est séparée de la solution aqueuse. La solution aqueuse est extraite à l'éther (2 x 500 ml). L'extrait combiné avec une quantité supplémentaire d'éther (500 ml) est utilisé pour dissoudre le précipité gommeux. La solution éthérée est successivement lavée avec une solution de bicarbonate de sodium aqueuse (500 ml, 5%) et 20 de l'eau, séchée (Na^SO^ et MgSO^) et concentrée pour produire l'iso-mëre-a du composé en titre (68,0 g) sous forme d'un verre jaune clair.
Les résultats de spectroscopie RMN du proton de cette substance sont identiques à ceux reportés pour Tisomêre-α par W.S. Murphy et S. Wattanasin, J.C.S. Perkin I, 271 (1982).
25 Dans une autre expérience, la suppression de Viodure de triméthyl- sulfoxonium qui était utilisé dans la réaction du procédé précédent conduit aussi, avec un haut rendement, à l'isomère-α du composé en - titre. Ainsi, à une solution d'hydrure de sodium (0,67 g, 1,4 mmoles, dispersion à 50¾) dans 10 ml de diméthylsulfoxyde sec, on ajoute le 30 bromure de carbéthoxyméthyl-diméthylsuifonium (2,98 g, 1,2 mmoles), en ajoute ensuite 19 ml de diméthylsulfoxyde. Après 75 minutes environ, une solution de la chalcone XXIla (3,42 g, 1,0 mmole) dans 21 ml de têtra-hydrofuranne et 4 ml de diméthylsulfoxyde est ajoutée lentement sur une période de 35 minutes. Le mélange réactionnel est traité comme dans le 35 procédé ci-dessus pour donner l'isomère-α du composé en titre avec un rendement de 96%.
54 EXEMPLE 2 1>2t3>4-tétrahydro-6>7-méthyTënedioxy-4-oxo-l-(3,4>5-trimëthoxyphényT )-naphtalëne-2-carboxylate d'éthyle-trans (VIb) 5 o 0 ^ ^'^,cooc2h5
10 OCH., >>> /V
ÏCH3 CH3° -^0CH3
XlIIa VIb A une solution de cyclopropylcétone XIIla (0,8 g, 1,8 mmoles) dans 15 le chlorure de méthylène (40 ml), on ajoute [^3^20 (0,24 ml, 19 mmoles), puis on ajoute l'anhydride acétique (0,36 ml, 3,8 mmoles). La solution est agitée à température ambiante pendant 2 heures et demie, puis diluée par 50 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 0,2N et par 50 ml de chlorure de méthylène. La couche organique est séparée, lavée à 20 l'eau, séchée sur MgSO^ puis concentrée pour obtenir un solide huileux (0,72 g). La recristallisation dans l'éthanol absolu avec traitement sur charbon conduit au composé en titre, sous forme de solide cristallin blanc (0,46 g) dont le point de fusion est de 157 à 159°C. Les résultats du spectre de RMN du proton sont en accord avec ceux rapportés par 25 W.S. Murphy et S. Wattanasin, J.C.S. Perkin I, 271 (1982).
EXEMPLE 3 1t2,3,4-tëtrahydro-6,7-méthylènedioxy-4-oxo-l-(3,4,5-triméthoxyphén.yl )-naphtalëne-2-carboxylate d'éthyle-trans (VIb)
Le procédé de l'exemple 2 est répété en prenant 50 mg (0,12 mmole) 30 de cyclopropylcétone XIIla excepté que le chlorure de méthylène utilisé dans cet exemple est remplacé par du nitrométhane et il conduit à 45 mg du composé en titre; la chromatographie sur couche mince TLC (gel de silice/éther:Skellysolve B 3/2) donne Rf = 0,26. Les résultats du spectre de RMN du proton sont identiques à ceux du produit formé dans 35 1'exemple 2.
55 EXEMPLE 4 1 ,2,3,4-tétrahydro-6,7-méthylènediox.y-4-oxo-l-(3,4,5-triméthoxyphényl )-naphtalène-2-carboxylate d'éthyle-trans (VIb) (a) Le procédé de l'exemple 2 est répété dans le chlorure de méthylène 5 en prenant 50 ml (0,12 mmole) de cyclopropylcétone XIIla excepté que le BF^.Et2Û utilisé dans l'exemple précédent est remplacé par du tétrachlorure d'étain et on obtient ainsi, avec un rendement d'environ 90%, du composé en titre, (b) Le procédé ci-dessus (a) est répété sauf que le chlorure de 10 méthylène utilisé dans cet exemple est remplacé par du nitro- méthane et on obtient ainsi, avec un rendement d'environ 90%, le composé en titre.
(c) Le procédé ci-dessus (a) est répété à nouveau sauf que le chlorure de méthylène utilisé dans cet exemple est remplacé par du benzène 15 et on obtient ainsi le produit en titre.
La TLC (silice/éther:Skellysolve B 3/2) de chacun des trois produits ci-dessus donne un Rf de 0,26 et les spectres de RMN du proton sont identiques à ceux du produit formé dans l'exemple 2. EXEMPLE 5 20 l,2,3,4-tétrahydro-6,7-méthylènedioxy-4-oxo-l-(3,4>5-triméthoxyphényl)-naphtalène-2-carboxylate d'éthyle-trans (VIb)
Le procédé de l'exemple 3 est répété en prenant 428 mg (1,0 mmole) de cyclopropylcétone XIIla et 204 mg (2,0 mmoles) d'anhydride acétique dans 5 ml de nitrométhane, sauf que l'équivalent de BF3.EtgO utilisé 25 dans l'exemple précédent est remplacé par un demi-équivalent de BF3.Et2Û (71 mg, 0,5 mmole) et on obtient ainsi le composé en titre. Les résultats du spectre de RMN du proton sont identiques à ceux du produit formé dans 1'exemple 3.
. EXEMPLE 6 30 l,2,3,4-tétrahydro-6,7-méthy1ënedioxy-4-oxo-l-(3,4,5-triméthoxyphényl)-naphtalêne-2-carboxylate d'éthyle-trans (VIb) A une solution de cyclopropylcétone XIIla (428 mg, 1,0 mmole) dans 5 ml de nitrométhane, est ajoutée comme catalyseur de l'anhydride acétique (10,2 mg, 0,1 mmole) puis du BFg.EtgO (142 mg, 1,0 mmole). Le 35 mélange réactionnel est agité à température ambiante et suivi par chromatographie liquide sous haute pression. Après environ 100 heures, le mélange réactionnel est traité par 10 ml de soude 0,2N puis dilué par 5 ml de chlorure de méthylène. La phase organique est séparée, séchée et 56 évaporée sous pression réduite pour donner le composé en titre. Le spectre de RMN du proton est identique à celui du produit formé dans l'exemple 2, à part la présence de quelques impuretés.
EXEMPLE 7 5 l,2-dihydro-6,7-méthylënedioxy-4-acétoxy-l-(3,4,5-triméthox.yphényl)-naphtalène-2-carboxylate d'éthyle-trans (XlVb) o 0 O-ÜcH-j 10 / co C H -f'
( , Il 1/ CU2L2M5 . l| I
i -> b^.^^co2c2n5
)CH3 Ju. U
3 OCH, 3 ' CH3OTVY^ OCH
15 3 °CH3
XlIIa XlVb A une solution de cyclopropylcëtone XlIIa (1,40 g, 3,24 mmoles) dans le chlorure de méthylène (50 ml), on ajoute de l'anhydride acétique 20 (0,61 mg, 6,47 mmoles) puis BF^.E^O (0,40 ml, 3,25 mmoles). La solution est agitée pendant 5 minutes puis traitée par une solution d'hydroxyde de sodium 0,5N (35 ml). La couche organique est séparée, lavée à l'eau, séchée sur MgSO^ et concentrée à la consistance d'un sirop (1,53 g). La chromatographie sur couche mince (acétate d'éthyle/chlorure de méthylène 25 5/95) révèle deux spots principaux de = 0,47 et 0,27 (R^ de la matière première = 0,36). Une chromatographie sur colonne de gel de silice utilisant de l'acétate d'éthyle à 3¾ dans le chlorure de méthylène comme éluant donne les deux composés à l'état de pureté analytique.
Le composé migrant plus vite (0,52 g, R^. = 0,47) est caractéris-30 tique du composé en titre dont le point de fusion est 124-129°C.
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C25H26°9 et on obtient les valeurs suivantes:
C H
35 - calculées ..... 63,82 5,57 - trouvées ...... 63,52 5,74 57 RMN lH (CDC13, 6): 1,18 (t, 3H, 7,2 Hz); 2,31 (s, 3H); 3,62 (t, 1H, 5,5 Hz); 3,81 (s, 9H); 4,10 (q, 2H); 4,49 (d, 1H, 5,5 Hz); 5,55 (d, 1H, 5,7 Hz); 5,92 (s, 2H); 6,52 (s, 3H); 6,68 (s, 1H).
Le composé migrant plus lentement (0,40 g, = 0,27) est identi-5 fié comme étant la tétralone VIb, qui est identique au composé obtenu dans 1'exemple 2.
EXEMPLE 8 l,2-dihydro-6,7-méthylênedioxy-4-acétoxy-l-(3,4,5-triméthoxyphényl)-naphtalêne-2-carboxylate d'éthyle-trans (XlVb) 10 Le procédé de l'exemple 7 est répété sauf que le BF^.Et^O utilisé dans cet exemple est remplacé par du chlorure de zinc et, après 24 heures à température ambiante, le mélange réactionnel donne avec un rendement supérieur à 90¾ le composé en titre; TLC (silice/acétate d'éthyle'.chlorure de méthylène 5/95) donne un R^ de 0,47. Les résultats du 15 spectre de RMN du proton sont identiques à ceux du produit formé dans 1'exemple 7.
EXEMPLE 9 1,2,3,4-tétrahydro-6,7-méthylënedioxy-4-oxo-l-(3,4,5-triméthoxyphényl)-naphtalêne-2-carboxylate d'éthyle-cis (XVIb) 20 0 p
/°>î^ % /0Y/-A
^ΛΑ>=00<:2«5 ->
A
25 jk H iîi CH30 CHjO-V^JCH, OCH, J 1 3 3 OCH3 VIb XVIb 30 A une solution de 1,7 mole de n-butyllithium dans Vhexane (10,6 ml, 18 mmoles) dans le tétrahydrofuranne (10 ml) à -78°C et sous azote, on ajoute lentement la diisopropylamine (2,52 ml, 18,0 mmoles). Après agitation de la solution pendant 20 minutes, une solution de tétralone-trans VIb (1,93 g, 4,51 mmoles) dans le tétrahydrofuranne (40 ml) est 35 ajoutée goutte à goutte sur une période de 30 minutes à -78°C. Après addition complète, le mélange orange est réchauffé lentement à -40°C sur une période d'une heure et agité ultérieurement pendant 30 minutes. Une solution d'acide chlorhydrique concentré (3,5 ml) dans le tétrahydrofu- 58 ranne (3,5 ml) est alors ajoutée en une fois pour former une solution jaune pâle. Après avoir atteint la température ambiante, le mélange est dilué par 50 ml d'eau et extrait par l'acétate d'éthyle. L'extrait organique total est séché (MgSO^) et concentré pour donner 2,1 g de 5 produit qui est recristallisé dans l'éthanol à 95¾.
La recri stallisation dans l'éthanol absolu avec refroidissement lent à la température ambiante donne le composé en titre sous forme d'un solide cristallin de point de fusion 136,5 à 137,5°C.
RMN *H (CDC13, δ): 1,24 (t, 3H, 8 Hz); 2,88 (ni, 2H); 3,52 (m, 1H); 10 3,76 (s, 6H); 3,84 (s, 3H); 4,16 (q, 2H, 8 Hz); 4,72 (d, 1H, 6 Hz); 6,10 (s, 2H); 6,24 (s, 2H); 6,68 (s, 1H); 7,64 (s, 1H). EXEMPLE 10 l,2,3,4-tétrah,ydro-6,7-méthylênedioxy-4-hydroxy-l-(3,4,5-tr1méthoxy-phényl)-naphtalêne-2-carbox,ylate d'éthyle (VIId) 15
O
_ X ?H
<”XjCl (oAl .= i i S -^ v Y C02C2H5 20 Ά OCH- 3 t 3 J OCII3
Vib VIId 25 A une solution de tétralone Vib (6,25 g, 14,6 mmoles) dans 1'étha nol â 95% (100 ml) et de chlorure de méthylène (50 ml), on ajoute une solution froide de borohydrure de sodium (0,42 g, 11,1 mmoles) dans l'eau (5 ml). La solution est agitée à température ambiante pendant 3 heures et â 40°C pendant 30 minutes. La solution est diluée à l'eau 30 (50 ml) et concentrée jusqu'à obtention d'un résidu solide à 35°C. Le résidu se partage entre le chlorure de méthylène (100 ml) et l'eau (100 ml). La couche aqueuse est ensuite extraite au chlorure de méthylène (100 ml) et l'extrait organique total est séché (MgSO^) et concentré jusqu'à obtenir un résidu solide (5,95 g).
35 La recristallisation dans l'éthanol à 95% fournit le composé en titre sous forme de solide cristallin de point de fusion 151-152°C.
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C23H26°8 5° et on obtient les valeurs suivantes:
C H
- calculées ..... 64,18 6,09 - trouvées ...... 64,03 6,02 5 RMN \\ (CDC13, δ): 1,15 (t, 3H, 7,2 Hz); 2,06 (m, 1H); 2,35 (m, 1H); 2,46 (d, 1H, 8,6 Hz); 2,95 (m, 1H); 3,78 (s, 6H); 3,82 (s, 3H); 4,06 (q, 2H, 7,2 Hz); 4,31 (d, 1H, 7,7 Hz); 4,83 (m, 1H); 5,91 (2H); 6,24 (s, 2H); 7,07 (s, 1H).
Ir (KBr), υ , cm"1: 3290, 1730, 1725, 1590, 1235, 1122.
fTlcl X
1° EXEMPLE 11 1,2-dihydro-6,7-méthy1ënedioxy-l-(3,4,5-triméthoxyphényl)-naphtalène-2-carboxylate d'éthyle-trans (VHIb)
OH
^ S>^A^C02C2H5 A] 20 CH3°"XOCH3 °ch3
Vlld VHIb
Une suspension de l'alcool VIId (0,42 g, 1,0 mmole) dans le 25 toluène (15 ml) contenant le monohydrate de l'acide paratoluènesulfonique ^ (4 mg) est chauffée au reflux dans un appareil de Dean-Stark pendant 1 heure. La chromatographie sur couche mince (acétate d'éthyle/Skelly-solve B 1/1) révèle que toute la matière de départ (R^ = 0,40) est transformée en un nouveau composé (R^ = 0,69). La solution est refroi-30 die, lavée par une solution de bicarbonate de sodium aqueux à 5% et de l'eau, puis concentrée sous pression réduite jusqu'à consistance d'un résidu huileux. Le résidu est purifié sur une colonne chromatographique contenant du gel de silice (20 g) en utilisant le chlorure de méthylène et l'acétate d'éthyle à 3¾ dans le chlorure de méthylène comme solvant 35 d'élution pour donner le composé en titre (Rf = 0,69), sous forme d'un solide amorphe blanc dont le point de fusion est 129,5 à 130,5°C.
60 A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C23H24°7 et on obtient les valeurs suivantes:
C H
5 - calculées ..... 66,98 5,87 - trouvées ...... 66,83 5,87 RMN (CDC13, δ): 1,14 (t, 3H, 7,2 Hz); 3,59 (m, 2H); 3,80 (s, 6H); 3,83 (s, 3H); 4,07 (q, 2H, 7,3 Hz); 4,40 (d, 1H, 9,4 Hz); 5,82 (dd, 1H, 3,9 Hz, 9,6 Hz); 5,89 (t, 2H); 6,39 (s, 1H); 10 6,42 (s, 2H); 6,49 (dd, 1H, 2,0 Hz, 9,6 Hz); 6,63 (s, 1H).
Ir (KBr), v , cm'1: 1726, 1580, 1240, 1125.
ΓΠαΧ EXEMPLE 12
Acide l>2,3,4-tétrahydro-6,7-méthylênedioxy-4-h,ydroxy-l-(3,4,5-trimé-thoxyphényl )-naphtalène-2-carboxyl ique (VHb) 15
O
jf OH
ν,βη4 v ΗλΛ. .
20 “3*£^ 3 CIi3° i^0“3 VId VHb 25 - La tétralone VIb préparée dans l'exemple 2 est hydrolysée selon le procédé décrit par W.S. Murphy et S. Wattanasin, J.C.S. Perkin I, 271 (1982) et le produit résultant, c'est-à-dire l'acide 1,2,3,4-tétrahydro- 6,7-méthylènedioxy-4-oxo-l-(3,4,5-trimëthoxyphényl)-naphtalène-2-30 carboxylique (VId) est traité par du borohydrure de sodium selon le procédé général décrit par W.J. Gensler et coli., J. Am. Chem. Soc., 82, 1714 (1960) pour donner le produit en titre sous forme d'un solide cristallin de point de fusion 191,5-193°C (point de fusion de la littérature 181,4-182°C).
35 EXEMPLE 13
Acide l,2-dihydro-6,7-méth.ylénedioxy-1-(3,4,5-tri méthox.yphényl )-naphta- lène-2-carboxyl igue-trans (Ville) 61
5 OH
( χΧΧ*Χ ( χ^ ^ ^ 10 X i CH3CÎ^I^S'0CH3 CH.c/^Y^ ocht och3 3 8ch3 3
Vllb Ville 15
Une suspension de l'alcool VIIb (400 mg, 0,99 mmoles) dans le toluène (20 ml) contenant le monohydrate de l'acide paratoluènesultonique (10 mg) est mise à reflux pendant 2 heures dans un appareil de Dean-Stark. La solution réactionnelle est refroidie, lavée à l'eau 20 (15 ml), séchée sur sulfate de magnésium et concentrée pour obtenir un solide blanc (363 mg).
Par recristallisation et traitement sur charbon du solide dans le méthanol, on obtient le composé en titre sous forme d'un solide cristallin de point de fusion 177-180°C.
25 A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la for mule: C21H20°7 et on obtient les valeurs suivantes:
" C H
30 - calculées ..... 65,62 5,24 - trouvées ...... 65,61 5,26 RMN lH (CDCI3, δ): 3,60 (m, 1H); 3,78 (s, 6H); 3,82 (s, 3H); 4,40 (d, 1H, 7,8 Hz); 5,83 (dd, 1H, 4,6 Hz, 9,6 Hz); 5,91 (d, 2H); 6,39 (s, 2H); 6,41 (s, 1H); 6,53 (dd, 1H, 1,8 Hz, 9,7 Hz); 6,64 (s, 1H).
35 Ir (KBr), vmav, cm"1: 1745, 1710, 1590, 1510, 1485, 1250, 1130.
ilia Λ 62 EXEMPLE 14 l,2-dlhydro-6,7-méthylènedioxy-l-(3,4,5-triméthoxyphényl )-naphta1ëne-2-carboxylate de benzhydryle-trans (Villa) 5 '· °^ιΓ^1 H '^^^\£/S:02CHPh2 ^ CH^X^ CH^ch/CH3
Ville Villa
Une solution de l'acide Ville (1,63 g, 4,24 mmoles), du benzhydrol 15 (0,79 g, 4,29 mmoles), de l'acide paratoluênesulfonique sous forme de monohydrate (37 mg) dans le toluène (100 ml) est mise â reflux pendant 2 heures en utilisant un appareil de Dean-Stark. La progression de la réaction est suivie par chromatographie sur couche mince (acétate d'éthyle à 2% dans le chlorure de méthylène). La solution est refroidie 20 à la température ambiante et lavée avec une solution de bicarbonate de sodium aqueux à 5% (90 ml), à l'eau (50 ml), séchée sur MgSO^ et concentrée jusqu'à consistance d'une huile brune (2,43 g), qui est ultérieurement purifiée par chromatographie sur colonne (gel de silice) pour fournir le composé en titre sous forme d'une substance amorphe solide 25 dont le point de fusion est 149-156°C.
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C34H30°7 et on obtient les valeurs suivantes:
C H
30 - calculées ..... 74,17 5,49 - trouvées ...... 74,13 5,62 RMN XH (CDC13, δ): 3,72 (s, 6H); 3,73 (m, 1H); 3,83 (s, 3H); 4,41 (d, 1H, 9,6 Hz); 5,83 (dd, 1H, 4,2 Hz, 9,6 Hz); 5,89 (t, 2H); 6,35 (s, 1H); 6,38 (s, 2H); 6,52 (dd, 1H, 2,0 Hz, 9,6 Hz); 6,65 (s, 1H); 35 6,77 (s, 1H); 7,37-7,07 (m, 10H).
63 EXEMPLE 15 dl-8,9-dihydro-9-(3,4,5-triméthoxyphényl )-5,8-méthano-l,3-dioxolo-(4,5-h)(2)benzoxepin~7(5H)-one(5ß,8ß,9g) (XVa)
0H
<:Xî(Xo h 0 10 ch, och3 3 och3 vilb XVa 15 Une suspension de Talcool VIIb (42,9 g, 0,107 mole) dans 1 litre de toluène contenant le monohydrate de l'acide paratoluènesulfonique (500 mg) est chauffée à la température de reflux pendant environ 2 heures et demie en utilisant un appareil de Dean-Stark. Le mélange est alors traité par 19,6 g (0,107 mole) de benzhydrol dans une quantité 20 supplémentaire de toluène (100 ml) et mis à reflux pendant 3 heures supplémentaires. Le mélange réactionnel est lavé par une solution de ^COg aqueux à 5% et une solution saturée de chlorure de sodium, séché sur MgSO^ et concentré à 49,0 g.
Le résidu est purifié sur colonne Chromatographique de gel de 25 silice (350 g) en utilisant le chlorure de méthylène à 5% d'acétate d'éthyle dans le chlorure de méthylène comme solvant d'élution pour obtenir le composé en titre. Un échantillon est recristallisé dans v l'éthanol à 95¾ en présence de charbon pour produire le composé en titre sous forme d'un solide cristallin dont le point de fusion est de 191,5° 30 à 193,5°C.
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C21H20°7 et on obtient les valeurs suivantes:
C H
35 - calculées..... 65,79 5,26 - trouvées ...... 65,32 5,30 64 RMN XH (CDCI3, δ): 2,43 (m, 2H); 2,98 (d, 1H, 5,0 Hz); 3,78 (s, 6H); 3,84 (s, 3H); 4,40 (bs, 1H); 5,25 (d, 1H, 4,8 Hz); 5,97 (m, 2H); 6,29 (s, 2H); 6,49 (s, 1H); 6,75 (s, 1H).
Dans une autre expérience, le procédé ci-dessus est répété sauf 5 que le benzhydrol utilisé est supprimé de la réaction et on obtient ainsi la lactone désirée XVa.
EXEMPLE 16 1,2-dihydro-6,7-méthylênedi oxy-l-(3,4,5-triméthoxyphényl)-naphtalêne-2-' carboxylate de benzhydryle-trans (Villa) 10 o “ > jfl XVa villa 20
Un mélange de la lactone XVa (3,9 g, 6,2 mmoles) et de benzhydrol (1,87 g, 10,2 mmoles) dans 100 ml de toluène contenant le monohydrate de l'acide paratoluènesulfonique (200 mg) est chauffé au reflux pendant environ 2 heures et demie en utilisant un appareil de Dean-Stark. Après 25 avoir recueilli la quantité théorique d'eau (0,2 ml), le mélange réactionnel est lavé par une solution saturée de bicarbonate de sodium et une solution saturée de chlorure de sodium, séché sur MgSO^ et concentré jusqu'à consistance d'une huile qui est ultérieurement purifiée par élution d'une solution dans le chlorure de méthylène de l'huile sur une 30 cartouche de gel de silice (15 g) avec une quantité supplémentaire de chlorure de méthylène (75 ml). Le filtrat est évaporé sous pression réduite pour produire 4,06 g de produit sous forme d'huile. Un échantillon est ultérieurement purifié par chromatographie sur colonne d'alumine en utilisant le chlorure de méthylène à 2% d'acétate d'éthyle dans le 35 chlorure de méthylène comme éluant pour donner le composé en titre sous 65 la forme d'une substance amorphe solide qui est identique au produit formé dans l'exemple 14, son point de fusion est de 149-156°C.
EXEMPLE 17 l,2-dihydro-6,7-mëth.ylënedioxy-l-(3,4,5-triméthoxyphényl )-naphtalène-2-5 carboxylate d'éthyle-cis (IXb) ο ''C02C2iI5 10 jùl > jf\ CH,0^r OCH, ΟΗ,Ο'^ν^'ΟΟΗ, 3 OCH3 3 icH3
VlIIb IXb 15 A une solution de 1,7M de n-butyllithium dans l'hexane (7,3 ml, 12,4 mmoles) dans le tétrahydrofuranne (20 ml) à -78°C et sous azote, on ajoute goutte â goutte la diisopropylamine (1,75 ml, 12,5 mmoles). Après agitation pendant 5 minutes, une solution d'olëfine-trans VlIIb (2,06 g, 20 5,0 mmoles) dans le tétrahydrofuranne (10 ml) est ajoutée goutte à goutte sur une période de 20 minutes â l'aide d'une seringue. Après addition complète, le mélange réactionnel est chauffé à -40°C sur une période de 30 minutes puis agité 3 cette température pendant 30 minutes.
A cette solution agitée, on ajoute de l'acide chlorhydrique concentré 25 (2,2 ml) dilué dans le tétrahydrofuranne froid (2,5 ml). Le bain acétone ~ carbo-glace est enlevé et le mélange réactionnel est chauffé à tempéra ture ambiante. Le tétrahydrofuranne est éliminé sous pression réduite et le résidu résultant est partagé entre de l'eau (100 ml) et du chlorure de méthylène (100 ml). La phase aqueuse est extraite ultérieurement par 30 du chlorure de méthylène (50 ml) et l'extrait organique total est lavé à l'eau (100 ml), séché sur MgSO^ et concentré à une consistance d'huile (2,1 g). Cette huile est ultérieurement purifiée par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant l'acétate d'éthyle â 5¾ dans le chlorure de méthylène comme solvant d'élution pour obtenir le composé en 35 titre sous forme d'un solide amorphe (1,74 g). La recristallisation dans 66 l'éthanol donne un échantillon analytique dont le point de fusion est de 112-113°C.
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C23H24°7 5 et on obtient les valeurs suivantes:
C H
- calculées ..... 66,98 5,87 - trouvées ...... 66,87 5,82 RMN lti (CDC13, «): 1,12 (t, 3H, 7,2 Hz); 3,75 (s, 6H); 3,76 (s, 3H); 10 4,07-3,95 (m, 3H); 4,30 (d, 1H, 7,7 Hz); 6,11 (m, 2H); 6,45 (s, 2H); 6,50 (dd, 1H, 3,0 Hz, 9,7 Hz); 6,61 (s, 1H); 6,65 (s, 1H).
Ir (KBr), v. cm'1: 1730, 1592, 1508, 1490, 1250, 1130.
EXEMPLE 18 l,2-dihydro-6,7-méthylènedioxy-l-(3,4,5-triméthoxyphényl)-naphtalène-2-15 carboxylate de benzhydryle-cis (IXe) 20 Ä -> Y co2CHPh2 JL IJL ^ CH,Ο OC H, 3 OCH, 3 CH3° OCH3 3 och3 25 Villa IXe
Le procédé de l'exemple 17 est répété sauf que 1'oléfine-trans VlIIb utilisée dans cet exemple est remplacée par 1'oléfine-trans Villa et on obtient ainsi le composé en titre sous forme d'un solide cireux.
30 A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C34H30°7 et on obtient les valeurs suivantes:
C H
- calculées ..... 74,17 5,49 35 - trouvées ...... 74,17 5,76 67 RMN XH (CDC13, 6): 3,51 (s, 6H); 3,73 §s, 3H); 4,38 (dt, 1H, 7,4 Hz, 2.9 Hz); 4,38 (d, 1H, 7,5 Hz); 5,91 (2H); 6,19 (dd, 1H, 2,7 Hz, 9,7 Hz); 6,40 (s, 2H); 6,51 (dd, 1H, 2,9 Hz, 9,8 Hz); 6,65 (s, 2H); 6,75 (s, 1H); 7,11-7,37 (m, 10H).
5 EXEMPLE 19 dl-8,9-dihydro-9-(3,4,5-triméthoxyphényl )-5,8-méthano-l,3-dioxolo(4,5-h)- (2)benzoxep1n-7(5H)-one(56,8ß,9a) (XVIHa) 0'^<^^s^r/,,,'C02CH2CH3 jtjl * CH3CÎ OCH3 CH^Cr^^Y^OCH, 15 och3 j 3 ôch3 3 XVIb XVIIIa A une solution de 1’aryltétralone-cis XVIb (124 mg, 0,29 mmole) dans 10 ml de tétrahydrofuranne sec, on ajoute 0,29 ml de LiBH4 2,0M 20 dans le tétrahydrofuranne (0,58 mmole). Après agitation à température ambiante pendant 17 heures, le mélange réactionnel est traité par 7 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium et les couches de solvant sont séparées. La couche aqueuse est ultérieurement extraite à l'éther (3 x 5 ml), et l'extrait organique total est séché (MgSO^) et concentré 25 pour obtenir une huile jaune clair. Cette huile est ultérieurement _ purifiée par chromatographie préparative sur couche mince en utilisant du méthanol à 5% dans le chlorure de méthylène comme solvant d'ëlution.
La fraction appropriée présentant un d'environ 0,53 est collectée, filtrée et concentrée pour donner le composé en titre sous forme d'hui-30 le; TLC (silice/mëthanol:chlorure de méthylène 5/95) donne un R^. de 0,53.
RMN XH (CDC13, 6): 2,33 (d, 1H, 11,5 Hz); 2,82 (m, 1H); 3,03 (t, 1H, 4.9 Hz); 3,78 (s, 6H); 3,85 (s, 3H); 4,36 (d, 1H, 4,5 Hz); 5,24 (d, 1H, 5,2 Hz); 5,94 (bd, 2H); 6,30 (s, 2H); 6,48 (s, 1H); 6,75 35 (s, 1H).
68 EXEMPLE 20 dl-[3a6,4ct,5a,10bB]-3a,4,5,10b-tétrahydro-3-bromo-5-(3,4,5-tr1méthoxy-phényl)-l,3-dioxolo(6,7)napth(2,l-d)isoxazole-4-carboxylate d'éthyle (Xa) 5
°_N
Br 10 '0^J^'''‘Co2c2*5 ////C02C2Hs ^ > ^îl CH-0 Y OCH- CH70 OCK- och3 och3 1C IXb Xa îo A. Dibromoformaldoxime A l'hydrate de l'oxlme de 1'acide glyoxylique (12 g, 112 mmoles) dans l'eau (60 ml), on ajoute sous agitation et à la température du bain 20 de glace (0-4°C) du chlorure de méthylène (130 ml) et du bicarbonate de sodium (18,83 g, 224 mmoles). A ce mélange, comprenant deux phases, on ajoute du brome (35,84 g, 488 mmoles) en solution dans du chlorure de méthylène (50 ml) et l'agitation est continuée pendant 7 heures (à 0°C) puis encore pendant 13 heures â température ambiante. L'excès de brome 25 est détruit par addition soigneuse de thiosulfate de sodium solide.
- La couche organique est séparée et la couche aqueuse extraite ultérieurement avec du chlorure de méthylène (2 x 100 ml). L'extrait organique total est séché (Na2S0^) et évaporé pour produire le produit en titre sous forme d'un solide blanc (11,4 g, 50,13¾ de rendement). Une 30 fraction de cette substance est recristal Usée dans le Skellysolve B pour obtenir un échantillon analytique de point de fusion 65-70°C.
Ir (KBr): 3000-3600, 1580 et 980 cm"1.
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: 35 CHN0Br2 69 et on obtient les valeurs suivantes:
C H N
- calculées ..... 5,91 0,49 6,90 - trouvées ...... 5,40 0,20 6,95 5 B. dl-[3aß,4a,5α,10bß]-3a,4,5,10b-tétrahydro-3-bromo-5-(3,4,5-trimé-thoxyphényl)-l,3-dioxolo(6,7)napth(2,l-d)isoxazole-4-carboxvlate d'éthyle (Xa) 1 A une solution d'olêfine-cis IXb (0,10 g, 0,24 mmole) dans l'acé- - tone, on ajoute la dibromoformaldoxime (146 mg, 0,72 mmole) (préparée 10 dans l'étape A) puis KHCO^ (145 mg, 1,45 mmoles). La solution est mise à ^ reflux à 56°C pendant 3 heures.
Une chromatographie sur couche mince (éther:Skellysolve B 1/1) Indique que la plupart des matériaux de départ (R^ = 0,30) est consommée et que la tâche de produit de = 0,19 est apparue.
15 La solution est refroidie, les solides sont séparés par filtration et lavés au chlorure de méthylène. Le filtrat est concentré pour donner un solide huileux jaune. Le produit pur (72 mg) est obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant l'acétate d'éthyle à 4¾ dans le chlorure de méthylène comme solvant d'élution.
20 La recristallisation dans l'éthanol donne le composé en titre sous forme de solide cristallin dont le point de fusion est de 212-214°C (décomposition).
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: 25 C24H24N08Br et on obtient les valeurs suivantes:
C H N
- calculées ..... 53,95 4,53 2,62 - trouvées ...... 53,64 4,52 2,91 30 RMN (CDCI3, δ): 1,19 (t, 3H, 7,2 Hz); 3,14 (dd, 1H, 4,9 Hz, 10,7 Hz); 3,76 (s, 6H); 3,81 (s, 3H); 3,93 (t, 1H, 10,3 Hz); 4,10 (q, 2H); 4,37 (d, 1H, 4,9 Hz); 5,71 (d, 1H, 9,7 Hz); 5,98 (s, 2H); 6,08 (s, 2H); 6,57 (s, 1H); 7,02 (s, 1H).
Ir (KBr), v . cm'1: 1732, 1590, 1495, 1482, 1232, 1120,
maX
35 70 EXEMPLE 21 dl-C3ag,4a,5a,10033-38,4,5,10b-tétrahydro-3-bromo-5-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-l,3-d1oxolo(6,7)napth(2,l-d)isoxazole-4-carboxylate de benzhy-dryle (Xb)
5 n-N
Jf \)-Br ^°'^D^Ç^'''C02CHPh2 ^-^^ÇÎc02CHPh2 1° A » ^ CH3CT^nYxN,OCH3 CH3Ox<::^OCH3 och3 OCH3 IXe Xb 15 A une solution d'oléfine-cis IXe (0,85 g, 1,54 mmoles) dans l'acétate d'éthyle (40 ml), on ajoute la dibromoformaldoxlme (0,94 g, 4,63 mmoles), puis KHC03 (0,47 g, 4,69 mmoles). La suspension est mise à reflux pendant 3 heures. Une chromatographie sur couche mince (ëther/Skellysolve B 1/1) révèle que la réaction est approximativement 20 complète à 60¾. En conséquence, on ajoute une quantité supplémentaire de dibromoformaldoxime (0,47 g) et de KHC03 (0,24 g) au mélange réactionnel et la solution est encore mise à reflux pendant 2 heures et demie. La solution est refroidie et concentrée pour obtenir une huile qui est partagée entre le chlorure de méthyle et l'eau. La couche aqueuse est 25 ensuite extraite au chlorure de méthylène et l'extrait organique total est séché sur sulfate de magnésium et concentré à consistance d'huile.
Le composé en titre (0,61 g, = 0,25) est obtenu sous forme d'un solide par chromatographie sur colonne de gel de silice de l'huile ci-dessus en utilisant de l'acétate d'éthyle a 1-3% dans le chlorure de 30 méthylène comme solvant d'élution. Un échantillon analytique dont le point de fusion est de 164,5 à 168°C est obtenu par trituration avec de l'éthanol.
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C35H30N08Br 35 et on obtient les valeurs suivantes: C H N Br - calculées ..... 62,50 4,50 2,08 11,88 - trouvées ...... 62,12 4,45 2,08 10,75 71 RMN lW (CDClg, δ): 3,30 (dd, 1H, 4,7 Hz, 9,4 Hz); 3,44 (s, 6H); 3,76 (s, 3H); 3,96 (t, 1H, 9,7 Hz); 4,34 (d, 1H, 4,7 Hz); 5,69 (d, 1H, 10.1 Hz); 5,95 (s, 2H); 5,98 (d, 2H); 6,57 (s, 1H); 6,93 (s, 1H); 7.01 (s, 1H); 7,39-7,12 (m, 10H).
5 Ir (KBr), Vmav, cm"1: 1750, 1590, 1502, 1483, 1240, 1130.
πια λ EXEMPLE 22 d1-r3aa,4g,5a,10ba]-3a,4,5,10b-tétrahydro-3-bromo-5-(3,4,5-trlmëthoxy-phënvl)-l,3-dioxolo(6,7)napth(2,l-d)isoxazole-4-carboxylate d'éthyle
Ml
10 0-N
: λ—Br " Δ -” Ä CH - OOCH., CH3°^T^ OCH3 3 icH3 «=»3
VlIIb XXI
20 A une solution d'oléflne-trans VlIIb (100 mg, 0,24 mmole) dans l'acétate d'éthyle (5 ml), on ajoute la dibromoformaldoxlme (148 mg, 0,73 mmole) puis KHC03 (145 mg, 1,45 mmoles) et de l'eau (2 gouttes). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 18 heures. 25 Une chromatographie sur couche mince (acétate d'éthyle à 5% dans le chlorure de méthylène) révèle que toute la matière de départ (Rf = 0,71) est consommée et que deux nouvelles tâches de R^ = 0,57 et 0,90 sont apparues. Le mélange réactionnel est filtré et les précipités solides sont lavés à l'acétate d'éthyle. Le filtrat est séché sur sulfate de 30 magnésium et concentré pour obtenir un résidu solide. Le produit désiré (Rf « 0,57) est obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant le chlorure de méthylène et l'acétate d'éthyle à 10¾ dans le chlorure de méthylène comme solvant d'élution, sous forme d'un solide amorphe (80 mg) dont le point de fusion est de 208 à 209°C (décomposi-35 tion). Un échantillon analytique du composé en titre est obtenu par 72 recristallisation dans l'éthanol à 95¾. Son point de fusion est de 212-214°C (décomposition).
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: 5 C24H24N^8Br et on obtient les valeurs suivantes:
C H N
- calculées..... 53,95 4,53 2,62 - trouvées ...... 53,95 4,48 2,58 10 RMN *H (CDC1g, 6): 1,04 (t, 3H, 7,2 Hz); 3,12 (t, 1H, 8,1 Hz); 3,80 (s, 6H); 3,84 (s, 3H); 4,08-3,92 (m, 3H); 4,17 (d, 1H, 8,1 Hz); 5,62 (d, 1H, 10,1 Hz); 5,97 (s, 2H); 6,31 (s, 2H); 6,37 (s, 1H); 6,95 (s, 1H).
Ir (KBr), vmav, cm-1: 1735, 1585, 1498, 1480, 1245, 1120.
maX
15 EXEMPLE 23
Acide dl-[3a6,4a,5a,10bg]-3a,4,5,10b-tëtrahydro-3-chloro-5-(3,4,5-trimé-thoxyphényl)-l,3-dioxolo(6,7)napth(2,l-d)lsoxazole-4-carboxylique (Xc)
°-N
20 O 0 ^'CO-CHPh, Λ —» 25 Lh CHjO^S^OCH, 3 OCH3
Xb Xc A une solution de l'ester Xb (0,41 g, 0,61 mmole) dans le nitro-30 méthane (12 ml), on ajoute à température ambiante de l'acide chlorhydrique IN (3,5 ml dans du nitrométhane). La solution est agitée à température ambiante pendant 3 heures et à la température d'un bain de glace pendant 30 minutes. La solution refroidie est filtrée pour obtenir le composé en titre sous forme d'un solide cristallin blanc (175 mg) 35 dont le point de fusion est de 238,5°C.
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C22H20N08C1 73 et on obtient les valeurs suivantes:
C H N
- calculées ..... 57,21 4,36 3,03 - trouvées ...... 57,13 4,39 3,18 5 RMN lH (CDClg, δ): 3,24 (dd, 1H, 4,9 Hz, 11,0 Hz); 3,74 (s, 6H); 3,80 (s, 3H); 3,96 (t, 1H, 10,7 Hz); 4,42 (d, 1H, 4,7 Hz); 5,76 (d, 1H, 9,8 Hz); 5,98 (s, 2H); 6,12 (s, 2H); 6,58 (s, 1H); 7,02 (s, 1H).
Ir (KBr), vm3Y, cm“1: 2800-3100, 1715, 1520, 1485, 1230, 1125, 1035.
10 EXEMPLE 24
Acide dl-C3aß,4a,5a,10bß]-3a,4,5,10b-t§trahydro-3-bromo-5-(3,4,5- triméthoxyphényl)-l,3-dioxolo(6,7)napth(2,l-d)1soxazole-4-carboxy1ique (Xd)
15 σ-Ν O-N
Br J-YDr 20 ji. J^ λ OCH, CH,O OCH, och3 OCH^ . Xb Xd 25
On laisse s'échauffer à température ambinate une solution refroidie à 0°C de l'ester Xb (134 mg, 0,2 mmole) dans 1,3 ml d'acide tri-fluoroacétique. Après 2 heures d'agitation, l'acide trifluoroacêtique est éliminé sous pression réduite â 35°C environ. Le résidu est traité 30 par de l'eau et filtré pour donner le composé en titre. Une fraction du solide est purifiée par chromatographie sur gel de silice en utilisant du méthanol à 10% dans le chlorure de méthylène comme solvant d'élution pour fournir le composé en titre (42 mg) sous forme d'un solide cristallin de point de fusion de 225-229°C.
35 EXEMPLE 25
Acide dl-[la,2α,3ß,4g]-l,2,3,4-tétrahydro-3-cyano-4-hydroxy-l-(3,4,5- triméthoxyphényl)-naphtalène-2-carboxy1ique (Xlq) 74
°'N OH
5 l >C1 1 ο o ^yY» 0'^/vV^/'''C02H ^ '"^'Y^'COjI! io jfx Λ, CH3°^NrV°CH3 CH3o',~SY^°CH3 OCH3 OCH3
Xc xig A une suspension d'acide chloro-isoxazoline Xc (2,0 g, 0,43 mmole) 15 dans le méthanol (100 ml), on ajoute du nickel de Raney (environ 0,5 cc) et la suspension est agitée sur un appareil de Parr sous une pression d'hydrogène de 42 psi pendant 4 heures. L'oxyde de platine (50 mg) est ajouté à la solution et l'agitation est continuée sur 1'hydrogénateur pendant encore 2,5 heures. Les catalyseurs sont séparés par filtration 20 sur une couche de terre de diatomées et le filtrat est concentré pour obtenir un résidu solide (2 g). Une chromatographie sur couche mince (méthanol â 20¾ dans le chlorure de méthylène) du résidu solide révèle à côté de l'acide de départ (R^ = 0,53) deux composés supplémentaires de R^ = 0,30 (majoritaire) et de R^ = 0,09 (minoritaire). Le composé 25 majoritaire de Rf = 0,30 est isolé sous forme d'un solide blanc (0,9 g) - par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant du chlo rure de méthylène et du méthanol dans les proportions 5/1 comme solvant d'élution. La recristallisation dans le méthanol conduit à un échantillon analytique du composé en titre dont le point de fusion est de 30 245-246,5°C (décomposition).
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C22H21N08 et on obtient les valeurs suivantes:
C H N
35 - calculées ..... 61,82 4,95 3,28 - trouvées ...... 61,67 4,94 3,27 75 RMN lH (CDCI3, δ): 3,35 (dd, 1H, 3,4 Hz, 12,4 Hz); 3,71 (dd, 1H, 12,5 Hz, 5,8 Hz); 3,74 (s, 6H); 3,78 (s, 3H); 4,55 (d, 1H, 5,7 Hz); 4,98 (d, 1H, 3,2 Hz); 5,94 (m, 2H); 6,11 (s, 2H); 6,41 (s, 1H); 6,86 (s, 1H).
5 Ir (KBr), v. cm"1: 3490, 2920, 2240, 1750, 1590, 1500, 1485, 1240, 1130, 1035.
EXEMPLE 26
Acide dl-Cla,2a,3g,4g]-l,2,3,4-tétrah.ydro-3-cyano-4-h.ydroxy-l-(3,4,5-triméthoxyphényl )-naphtalêne-2-carboxyl1que (Xlg) 10
o-N
r \\Ci oh
coX. —» <:âX
! <h λ CH-O^T^OGH- och3 och3 20 XC XIg
Du nickel de Raney (environ 1,0 cc) est ajouté à une suspension d'acide chloro-isoxazollne Xc (1,40 g, 3,23 mmoles) dans le méthanol (200 ml), et la suspension est hydrogénée sur un appareil de Parr sous 25 une pression d'hydrogène initiale de 50 psi pendant 2 heures.
* Le catalyseur est séparé par filtration sur terre de diatomées et le solvant est évaporé sous pression réduite.
La solution aqueuse est acidifiée par de l'acide chlorhydrique 6N et extraite avec du méthanol à 10% dans le chlorure de méthylène.
30 L'extrait organique total est séché sur MgSO^ et évaporé pour donner le composé en titre sous forme d'un solide amorphe (0,8 g, 60%) dont le spectre de RMN du proton est identique à celui du produit formé dans l'exemple 25.
35 EXEMPLE 27 dl-[la,2a,3g,4B]-l,2,3,4-tétrahydro-3-cyano-4-hydroxy-l-(3,4,5-trimé- thoxyphényl)-naphtalëne-2-carboxylate d'éthyle (Xlh) 76
r O"N OH
~ Br .CN
o^/%/"'«co2c2h5 10 '\^x¥/"co2c2h5 r^N -> i ^ i[ 10 /Nv^och CH-O-'^S^^OCH, CH-0 T 0C 3 3 T 3 och3
Xa Xlh A une suspension de l'ester Xa (0,106 g, 0,2 mmole) dans de 15 l'acétate d'éthyle saturé d'eau (20 ml) et du méthanol (5 ml), on ajoute de l'acide borique (36 mg, 0,6 mmole) puis du nickel de Raney (environ 0,1 cc). La suspension est hydrogénée dans un appareil de Parr à 40 psi pendant 6 heures. Une chromatographie sur couche mince (acétate d'éthyle S 5¾ dans le chlorure de méthylène) révèle à côté de Tester de départ Xa 20 (Rf = 0,61) un nouveau composé dont le Rf = 0,15. Le catalyseur est séparé par filtration et le filtrat est concentré pour obtenir un résidu solide. Une chromatographie sur colonne de gel de silice de ce résidu en utilisant des solutions d'acétate d'éthyle â 5 et 10% dans le chlorure de méthyle comme solvant d'élution fournit le composé en titre (Rf » 25 0,15) sous forme d'un solide amorphe (54 mg). La recristalHsation dans - l'éthanol à 95% fournit le composé en titre de point de fusion de 215-216°C.
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C24H25N08 30 et on obtient les valeurs suivantes:
C H N
- calculées..... 63,29 5,53 3,08 - trouvées...... 63,16 5,59 3,02 RMN !H (CDC13, 6): 1,17 (t, 3H, 7,3 Hz); 2,62 (d, 1H, 4,4 Hz); 3,44 (dd, 35 1H, 3,3 Hz, 12,4 Hz); 3,74 (m, 1H); 3,74 (s, 6H); 3,80 (s, 3H); 4,06 (q, 2H, 7,1 Hz); 4,54 (d, 1H, 5,9 Hz); 5,07 (t, 1H, 3,8 Hz); 5,97 (dd, 2H); 6,03 (s, 2H); 6,42 (s, 1H); 6,85 (s, 1H).
Ir (KBr), vm , cm“1: 3560, 2245, 1725, 1590, 1235, 1128.
ITraX
EXEMPLE 28 dl-[la,2a,3g,4g>l,2,3,4-tétrahydro-3-cyano-4-hydroxy-l-(3,4,5-trimé- thoxyphényl)-naphtalêne-2-carboxylate d'éthyle (Xlh) 77
5 A*” a\ 0H
\-OCÇÎo2c2h5 _ ^ -XX^I-co2c2h5 1° CH, O ''^r'0CH3 ch3oX^och3 3 och3 och3
Xa Xlh
Une solution d'ester Xa (64 mg, 0,12 mmole) dans 5 ml de benzène 15 sec sous atmosphère d'hydrogêne est traitée par de l'hydrure de tributyl-étain (0,12 ml, 0,45 mmole) et du 2,2'-azobisisobutyronitrile (2 mg). Le mélange est chauffé â la température de reflux pendant 6 heures puis agité à température ambiante durant toute la nuit. Le mélange réactionnel est évaporé sous pression réduite et le résidu est purifié par 20 chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant des solutions d'acétate d'éthyle à 5 et 15¾ dans le chlorure de méthylène comme solvants d'élution. Les fractions appropriées sont combinées et évaporées sous pression réduite pour donner le composé en titre dont le spectre de RMN du proton est identique à celui du produit formé dans 25 1'exemple 27.
EXEMPLE 29 d1-[la,2a,3g,4g]-l,2,3,4-tëtrahydro-3-cyano-4-hydroxy-l-(3,4,5-trimé-thoxyphényl)-naphtalëne-2-carboxylate d'éthyle (Xlh)
0"N OH
30 ΒΓ "^02ε2Η5 _ /C02C2H5 35 cb 0X^OCH3 CH3oX^OCH3 3 OCH3 °°Η3
Xa Xlh 78
Une suspension de l'ester Xa (106 mg, 0,2 mmole) dans 10 ml de méthanol aqueux à 90¾ contenant 0,08 mg d'acide chlorhydrique concentré et 10 mg de charbon palladié à 10¾ (55¾ en poids d'eau) est hydrogénée sous une pression d'hydrogène de 1 atmosphère pendant 24 heures, puis 5 abandonnée pendant 5 jours. Le catalyseur est séparé par filtration sur terre de diatomées et la solution est neutralisée à pH de 7 environ par une solution de bicarbonate de sodium saturée, avant évaporation du solvant sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice en utilisant de l'acétate 10 d'éthyle à 20¾ dans le chlorure de méthylène comme solvant d'élution pour obtenir 40 mg du composé en titre, Identique au produit formé dans l'exemple 27.
EXEMPLE 30
Acide dl-[la,2a,3B,48]-l,2,3,4-tétrahydro-3-cyano-4-hydroxy-l-(3,4,5-15 trlméthoxyphényl)-naphta!êne-2-carboxylique (Xlg)
J1. OH
<W/ cAT
Ä Λ CH30'/^Y^OCH3 CH.o'X^Vsf>DCH3 och3 och3 25 " Xc Xlg A une solution de l'acide chloro-isoxazoline Xc (92 mg, 0,2 mmole) dans 50 ml de solvant (comprenant 36 ml de méthanol, 10 ml de chlorure 30 de méthylène et 4 ml d'eau), on ajoute 30 mg de borure de nickel et le mélange est hydrogéné sur un appareil de Parr sous une pression d'hydrogène initiale de 40 psi pendant 16 heures. Le catalyseur est séparé par filtration sur terre de diatomées et le solvant est évaporé sous pression réduite pour donner 90 mg du composé en titre identique au produit 35 formé dans l'exemple 25.
EXEMPLE 31
Acide d1-[l«,2«t3gt4B]-l,2,3,4-tétrah.ydro-3-am1nométhv1-4-hydroxy-l- (3,4,5-tr1méthox,yphény1)-naphtalêne-2-carboxy11que (XIi) 79
. ? OH
<°T^T Ύ ογτνΛ'^™2
0'\'V'C02H _> V-WAy '-C02H
1° CHjO-^AoCHj CH3tf^y^OCH3 och3 OCH3
Xlg Xli
Une solution de 1'hydroxynitrile Xlg (0,50 g, 1,2 mmoles) dans le 15 tétrahydrofuranne sec (15 ml) est ajoutée sous azote à 0°C à une suspension agitée d'hydrure de lithium-aluminium (0,16 g, 4,2 mmoles) dans le tétrahydrofuranne (20 ml). Après 16 heures d'abandon à température ambiante, l'excès d'hydrure de lithium-aluminium est décomposé par additions successives d'eau (0,16 ml), d'une solution a 15¾ d'hydroxyde 20 de sodium (0,16 ml) et d'eau (0,48 ml). Le précipité est séparé par filtration et le tétrahydrofuranne est éliminé sous pression réduite. La solution aqueuse est acidifiée à pH 6 par de 1'acide chlorhydrique 0,IN et extraite au chlorure de méthylène. L'extrait total est séché sur MgSO^ et évaporé pour donner le composé en titre (0,12 g, 24¾). Une 25 fraction de cet échantillon est dissoute dans le mélange méthanol/chlo-* rure de méthylène (1/4) et appliquée â une cartouche d'extraction à phase solide de silice, La colonne est lavée avec du méthanol (4 ml) et 1'am1no-ac1de élué avec de l'acide acétique à 10¾ dans le méthanol (2 ml). Le solvant est évaporé et le solide résultant séché sous un vide 30 poussé à 78°C pour donner le composé en titre sous forme d'un sel d'adde acétique.
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C22H25N03 CH3C00h-H2° et on obtient les valeurs suivantes:
35 C H N
- calculées ..... 56,57 6,13 2,75 - trouvées ...... 56,85 6,28 2,68 80 RMN lH (CDC13, «): 6,84 (s, 1H); 6,32 (s, 1H); 6,05 (s, 2H); 5,88 (d, 2H); 4,86 (bp, 1H); 4,10 (bp, 1H); 3,79 (s, 3H); 3,73 (s, 6H); 3,26 (bp, 2H); 3,13 (m, 1H); 2,60 (m, 1H); 2,30 (m, 1H).
EXEMPLE 32 5 dl-épipodophyllotoxi ne (I)
p-N OH
°Yy]C1 10 ^^nAv^''CO,H ^ 0 N "\( > v x o . CH,0'^V/°CH- CH.O T OCH., 31 3 3 0CH3 3 och3 15 Xc 1 A une solution de l'acide chloro-lsoxazoline Xc (200 mg, 0,43 mmo-le) dans 100 ml du mélange CH30H/H20/CH2C12 (7/1/3), on ajoute du borure de nickel (60 mg, 0,86 mmole) et la suspension est soumise i une hydro-20 génation dans un appareil de Parr à une pression de 40 ps1 d'hydrogène pendant 18 heures. L'oxyde de platine (200 mg, 0,88 mmole) est ajouté ä la solution et la suspension est ensuite hydrogénée â 40 psi pendant 2 heures. Une chromatographie sur couche mince (méthanol â 5¾ dans CH2C12) indique la disparition de l'acide de départ (R^ = 0,48) et 25 l'apparition d'un composé hautement polaire (R^ * 0,07). Les catalyseurs sont séparés par filtration sur une couche de terre de diatomées et le filtrat est concentré jusqu'à consistance de sirop. Le sirop est dissous dans l'acide acétique à 50¾ (7 ml) et â la solution résultante, on ajoute du nitrite de sodium (200 mg, 2,9 mmoles) en solution dans l'eau 30 (8 ml). Après agitation de la solution â température ambiante pendant 4 heures, une solution saturée de bicarbonate de sodium aqueuse est soigneusement ajoutée et la solution obtenue est extraite avec du chlorure de méthylène (5 x 30 ml). L'extrait organique total est séché (Na2S04), filtré et concentré pour donner le composé en titre sous forme 35 d'un solide jaune clair (84 ml) qui est homogène d'après une chromatographie en couche mince.
81 RMN lH (CDC13, 6): 2,86 (m, 1H); 3,29 (dd, 1H, 5,1 Hz, 14,1 Hz); 3,75 (s, 6H); 3,81 (s, 3H); 4,38 (m, 2H); 4,63 (d, 1H, 5,1 Hz); 4.88 (t, 1H, 3,4 Hz); 6,00 (d, 2H); 6,29 (s, 2H); 6,56 (s, 1H); 6.89 (s, 1H).
5 Les résultats du spectre ci-dessus sont en accord avec les résul tats reportés pour 1'épipodophy11 otoxi ne dans J. Med. Chem. 22, 215 (1979).
EXEMPLE 33 * dl-épipodophyllotoxi ne (I) 10
OH OH
ο γ y*YCN Ο ^γ1 o-^5v^y^"'co2h -> 15 lX 0 ch3° V^'0Cil3 CHjO'^y'OCHj och3 OCH3
Xlg I
20 Une solution de 1’hydroxynitrile Xlg (0,25 g, 0,59 mmole) dans le tétrahydrofuranne sec (7 ml) est ajoutée sous azote â une solution refroidie d'hydrure de lithium-aluminium (0,08 g, 2 mmoles) dans le tétrahydrofuranne (20 ml). Le mélange réactionnel est agité pendant 16 heures â température ambiante. La réaction est terminée par add1- 25 tion d'une solution 1/1 (v/v) d'acide acétique dans l'eau (10 ml) et le * tétrahydrofuranne est éliminé sous pression réduite. Une solution de nitrite de sodium (200 mg, 2,9 mmoles) dans l'eau (1 ml) est ajoutée au résidu et agitée â température ambiante pendant 1 heure. Une solution aqueuse saturée de bicarbonate de soude est ajoutée pour neutraliser la 30 solution acide et le mélange est alors extrait par du chlorure de méthylène. L'extrait organique total est séché (MgSO^) et évaporé pour donner 1'épipodophyllotoxine (I) (0,21 g, 87¾) sous forme d'une mousse brun clair; le spectre de RMN du proton est identique â celui de 1'épi -podophyllotoxi ne préparée dans l'exemple 32.
35 EXEMPLE 34
Quand les procédé généraux utilisés dans les exemples 1, 2, 10, 11, 17, 20, 23 et 32 sont successivement répétés, excepté que la matière première, la 3,4,5-triméthoxy-3',4'-méthylènedioxy-chalcone XXIla 82 utilisée dans l'exemple 1 est remplacée par une quantité équimoléculaire d'un composé de formule:
y>A
1 ^ „6 XXIIb-XXIIg R li γ/'" OR5 x R4 10 dans laquelle: 12 4 8 6
Composé R_ R_ R_ R_ R_
XXI Ib H 0CH3 H CH3 H
XXI le H 0CH3 0CH3 CH3 H
XXIId och3 och3 h ch3 H
15 XXI le 0CH3 0CH3 0CH3 CH3 H
xxiif -och2o- och3 ch3 H
XXI Ig 0CH3 H H CH3 H
[qui sont préparés par les procédés généraux décrits dans Synthesis, 647-650 (1980)3, et on obtient respectivement un produit de formule: 20
OH
i| I 0 Ύ XlIb-XIIg A O y
“ A
OR5 dans laquelle: 30 Composé r|_ £
XIIb H 0CH3 H CH3 H
XI le H 0CH3 0CH3 CH3 H
XIId 0CH3 0CH3 H CH3 H
XI le 0CH3 0CH3 0CH3 CH3 H
35 XI If -0CH20- 0CH3 CH3 H et XIIg 0CH3 H H CH3 H respectivement.
83 EXEMPLE 35
Acide dl-[la,2a,3e,4g]-l,2,3,4-tëtrahydro-3-cyano-4-h.ydroxy-l-(3,4,5-tri-methoxyphenyl)-naphthaline-2-carboxylique (Xlq) 5 ^^9“ 10 jfjL ' Λ Œ3° Y °CH3 CH,0^'V^CH3 och3 j och3
Xd XI?
Un mélange de 160 mg (0,316 mole) d'acide bromoisoxazoline solide 15 XD et de 39,2 mg (1,22 moles) d'hydrure de solide sous atmosphère d'azote est traité par 8 ml de tétrahydrofuranne sec.
La suspension résultante est agitée à température ambiante pendant 10 mn, puis à 60°C pendant 2 mn et est ensuite refroidie à -78°C. On ajoute alors lentement, au moyen d'une seringue, 1,6 de N-butylithium 20 dans de l'hexane (0,22 ml = 0,35 mole) pendant 1 mn pour produire au début une solution rouge qui devient jaune lorsque l'addition est achevée. On agite le mélange à -78°C pendant 5 mn puis on enlève le bain de réfrigération et laisse le contenu se réchauffer jusqu'à 0°C en 3 à 5 mn puis agite à cette température pendant 3 mn. Après un nouveau 25 refroidissement à -78°C, le mélange réactionnel est versé dans un mélange contenant 6% de chlorure d'ammonium sous forme aqueuse (50 ml), 5% d'acide chlorhydrique (20 ml) et 40 ml d'acétate d'éthyle.
La phase organique est lavée à l'aide de 30 ml d'eau, puis de 30 ml de saumure, est ensuite séchée sur MgSO^ puis soumise ? une évaporation sur . 30 un appareil rotatif suivie d'une chromatographie sur gel de silice (5 à 15% de CH,0H dans EtOAc). On obtient ainsi 124 Mg du composé en rubrique ^ 1 dont le spectre H RMN est en accord avec celui qui est indiqué dans 1'exemple 25.
35

Claims (67)

  1. 84
  2. 1. Composé de formule: OR5 dans laquelle: 1 2 R et R représentent, chacun Indépendamment, un atome d'hydrogène ou 15 un alkoxy Inférieur, 1 2 ou bien R et R pris ensemble, représentent un groupe méthyléne-dloxy; 3 R est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de carboxyle; 4 6 R et R représentent, chacun Indépendamment, un atome d'hydrogêne ou 20 un alkoxy Inférieur; et 5 R représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de phénol, ou leurs sels d'addition d'acides.
  3. 2. Un composé selon la revendication 1, ayant la formule: 25 VUIa
  4. 30 CHjO'^y^OCHj OR5 dans laquelle: 3 R est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de carboxyle; et c 35. est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de phénol, ou leurs sels d'addition d'addes. 3 85
  5. 3,- Composé selon la revendication 2, dans lequel R est un atome d'hydrogène, un alkyle inférieur, un phénylalkyle inférieur, un phényl-alkyle Inférieur ou un diphénylméthyle substitué sur le cycle; et R est un atome d'hydrogène, un alkyle inférieur, un phénylalkyle inférieur, un 5 phénylalkyle inférieur substitué sur le cycle, un benzyloxycarbonyle ou 3 un 2,2,2-trichloroéthoxycarbonyle; dans lequel le cycle phényle de R et R^ peut contenir un ou deux substituants Indépendamment choisis dans le groupe comprenant un alkyle Inférieur, un atome d'halogène, un alkoxy Inférieur et un trifluorométhyle, ou leurs sels d'addition d'acides. 3 10 4.- Composé selon la revendication 3, dans lequel R est un groupe 5 d1phénylméthyle et R est un groupe méthyle.
  6. 5. Composé selon la revendication 1, ayant la formule: 15 <orr^ ° '‘"^^V^COOR3 ! IXa CH,0 y'- OCH, 20 3 ‘or5 3 dans laquelle: 3 R est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de carboxyle; et 5 R est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de phénol, 25 ou leurs sels d'addition d'addes. 3
  7. 6. Composé selon la revendication 5, dans lequel R est un atome d'hydrogène, un alkyle inférieur, un phénylalkyle inférieur, un phénylalkyle Inférieur ou un groupe dlphénylméthyle substitué sur le cycle; et 5 R est un atome d'hydrogène, un alkyle Inférieur, un phénylalkyle 30 inférieur, un phénylalkyle inférieur substitué sur le cycle, un benzyloxycarbonyle ou un 2,2,2-trichloroéthoxycarbonyle; dans lequel le cycle 3 5 phényle de R et R peut contenir un ou deux substituants Indépendamment choisis dans le groupe comprenant un alkyle inférieur, un atome d'halogène, un alkoxy Inférieur et un trifluorométhyle, ou leurs sels d'addl-35 tion d'addes. 3
  8. 7. Composé selon la revendication 6, dans lequel R est un groupe 5 dlphénylméthyle et R est un groupe méthyle. 86 8. " Un composé de formule: Λ R< ^VT»6 10 0R dans laquelle: 1 2 R et R représentent, chacun Indépendamment, un atome d'hydrogène ou un alkoxy Inférieur, 1 2 ou bien R et R pris ensemble, représentent un groupe méthylène-15 dloxy; 3 R est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de carboxyle; 4 6 R et R représentent, chacun Indépendamment, un atome d'hydrogêne ou un alkoxy Inférieur; 5 R représente On atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de phénol; 20 et R^ est un atome d'hydrogène, un halogène, un alkoxycarbonyle Infé rieur, un carboxyle, un cyano, un tr1méthyls1lyle, un phényl-sulfonyle ou un phënoxycarbonyle dans lequel le noyau phényle de R^ peut contenir un ou deux substituants Indépendamment choisis 25 dans le groupe comprenant un alkyle Inférieur, un halogène, un alkoxy Inférieur et un trlfluorométhyle, ou leurs sels d*addition d’acides. 9, - Composé selon la revendication 8, de formule:
  9. 30 H) n7 R3 Xa OR5 35 fl I 87 dans laquelle: 3 R est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de carboxyle; représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de phénol; et 7 5. est un atome d'hydrogène, un halogène, un carbonylalkoxy inférieur, un carboxyle, un cyano, un triméthylsilyle, un phényl-sulfonyle ou un phénoxycarbonyle dans lequel le noyau phényle de R^ peut contenir un ou deux substituants indépendamment choisis ^ dans le groupe comprenant un alkyle inférieur, un halogène, un 10 alkoxy inférieur et un trifluorométhyle, ou leurs sels d'addition d'addes.
  10. 10,- Composé selon la revendication 9, dans lequel: 3 R est un atome d'hydrogène, un alkyle Inférieur, un phénylalkyle Inférieur, un phénylalkyle Inférieur ou un diphénylméthyle substl-15 tué sur le cycle; 5 R est un atome d'hydrogène, un alkyle Inférieur, un phénylalkyle Inférieur, un phénylalkyle inférieur substitué sur le cycle, un benzyloxycarbonyle ou un 2,2,2-trichloroéthoxycarbonyle, et R^ est un halogène, un carbonylalkoxy inférieur, un triméthylsilyle, 20 un phénylsulfonyle ou un phénoxycarbonyle; 3 5 7 dans lequel le noyau phényle de R , R et R peut contenir un ou deux substituants Indépendamment choisis dans le groupe comprenant un alkyle Inférieur, un atome d'halogène, un alkoxy inférieur et un trifluorométhyle, ou leurs sels d'addition d'acides. 25 11.- Composé selon la revendication 10, dans lequel R est un 5 7 groupe diphénylméthyle, R est un groupe méthyle et R est un atome de brome. 3
  11. 12. Composé selon la revendication 10, dans lequel R est un atome 5 7 d'hydrogêne, R est un groupe méthyle et R est un atome de chlore, ou 30 leurs d'addition d'acides. 3
  12. 13. Composé selon la revendication 10, dans lequel R est un 5 7 groupe éthyle, R est un groupe méthyle et R est un atome de brome. 3
  13. 14. Composé selon la revendication 10, dans lequel R est un atome 5 7 d'hydrogène, R est un groupe méthyle et R est un atome de brome, ou 35 leurs sels d'addition d'acides. 88
  14. 15. Composé de formule: OH ''-'C0OR3 Ä “ r‘/Y/r‘
  15. 10 OR5 dans laquelle: 1 2 R et R représentent, chacun Indépendamment, un atome d'hydrogène ou un alkoxy Inférieur, 1 2 15 ou bien R et R pris ensemble, représentent un groupe méthylène- dloxy; 3 R est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de carboxyle; 4 6 R et R représentent, chacun Indépendamment, un atome d'hydrogène ou un alkoxy Inférieur; c 20. représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de phénol; et O R est un groupe cyano, amlnomêthyle, formyle ou carbamoyle, ou leurs sels d'addition d'addes. 16, - Composé selon la revendication 15, de formule: 25 OH COOR3
  16. 30 XIa JL Jl C^O^Y'OCHj OR5 35 dans laquelle: 3 R est un atome d’hydrogêne ou un groupe protecteur de carboxyle; et 5 R est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de phénol, ou leurs sels d'addition d'addes. 89 g
  17. 17. Composé selon la revendication 16, dans lequel R est un atonie d'hydrogène, un alkyle Inférieur, un phénylalkyle Inférieur, un phênyl-alkyle Inférieur ou un dlphénylméthyle substitué sur le cycle; et R est un atome d'hydrogène, un alkyle inférieur, un phénylalkyle Inférieur, un 5 phénylalkyle Inférieur substitué sur le cycle, un benzyloxycarbonyle ou un 2,2,2-trlchloroéthoxycarbonyle; dans lequel le noyau phényle de R et 5 R peut contenir un ou deux substituants Indépendamment choisis dans le groupe comprenant un alkyle inférieur, un atome d'halogène, un alkoxy Inférieur et un groupe trlfluorométhyle, ou leurs sels d'addition 10 d'acides. 3
  18. 18. Composé selon la revendication 17, dans lequel R est un 5 groupe dlphénylméthyle et R est un groupe méthyle. 3
  19. 19. Composé selon la revendication 17, dans lequel R est un 5 groupe éthyle et R est un groupe méthyle. 3 15 20.- Composé selon la revendication 17, dans lequel R est un atome 5 d'hydrogène et R est un groupe méthyle, ou leurs sels d'addition d'addes. 21, - Composé selon la revendication 15, de formule: 20 9H (°fTTHA °''^^V'XOOR3 A Xlb L1 CHjO'^Y'OCHj OR5 dans laquelle: 3 30. est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de carboxyle; et 5 R est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de phénol, ou leurs sels d'addition d'addes. 3
  20. 22. Un composé selon la revendication 21, dans lequel R est un atome d'hydrogène, un alkyle Inférieur, un phénylalkyle inférieur, un 35 phénylalkyle Inférieur ou un dlphénylméthyle substitué sur le cycle; et R5 est un atome d'hydrogêne, un alkyle Inférieur, un phénylalkyle 90 Inférieur, un phénylalkyle inférieur substitué sur le cycle, un benzyl-oxycarbonyle ou un 2,2,2-trlchloroéthoxycarbonyle; dans lequel le cycle phényle de R et R peut contenir un ou deux substituants Indépendamment choisis dans le groupe formé par les radicaux alkyle Inférieur, un atome 5 d'halogène, alkoxy Inférieur et trlfluorométhyle, ou leurs sels d'addition d'addes. 3 23, - Composé selon la revendication 22, dans lequel R est un atome 5 d'hydrogène et R est un groupe méthyle, ou leurs sels. 24, - Composé de formule: 10 0 O-C-R8
  21. 15 R2'^^X^Y^COOR3 xiv R'XX« 9n OR5 20 dans laquelle: 1 2 R et R représentent, chacun indépendamment, un atome d'hydrogène ou un alkoxy Inférieur, 1 2 25 ou bien R et R pris ensemble, représentent un groupe mêthylêne- ' dloxy; 3 R est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de carboxyle; 4 6 R et R représentent, chacun indépendamment, un atome d'hydrogène ou un alkoxy Inférieur; 5 30. représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de phénol; et g R est un groupe phényle ou un alkyle inférieur éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène choisis dans le groupe comprenant le fluor, le chlore et le brome. 35 91
  22. 25. Composé selon la revendication 24, ayant la formule: O O-C-R*
  23. 5 OfXa O^^V^eOOR’ xiva lI
  24. 10 CH-OTVoCH, 5 <Î)R* dans laquelle: 3 R est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de carboxyle;
  25. 15 R^ est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de phénol; et 9 R est un groupe phényle ou un alkyle Inférieur éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène choisis dans le groupe comprenant un atome de fluor, de chlore et de brome.
  26. 26. Composé selon la revendication 25, dans lequel R est un ^5 9 20 groupe dlphénylméthyle, R est un groupe méthyle et R est un groupe méthyle.
  27. 27. Composé de formule: r2 xvi
  28. 30 OR dans laquelle: 1 2 R et R représentent, chacun Indépendamment, un atome d'hydrogène ou un alkoxy inférieur, 1 2 35 ou bien R et R pris ensemble, représentent un groupe mëthylène- dloxy; 3 R est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de carboxyle; R^ et R® représentent, chacun indépendamment, un atome d'hydrogène ou un alkoxy inférieur; 5 92 R représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de phénol; ou leurs sels d'addition d'addes.
  29. 28. Composé selon la revendication 27, de formule: 5 COOR XV ia
  30. 10 CH3° ΥΥ0^ OR"5 dans laquelle: 3 R est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de carboxyle; et g 15. est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de phénol; ou leurs sels d'addition d'acides. 3
  31. 29. Composé selon la revendication 28, dans lequel R est un atome d'hydrogène, un alkyle Inférieur, un phénylalkyle inférieur, un phényl-alkyle Inférieur'substitué sur le cycle ou un dlphénylméthyle; et R^ est 20 un atome d'hydrogène, un alkyle Inférieur, un phénylalkyle Inférieur, un phénylalkyle Inférieur substitué sur le cycle, un benzyloxycarbonyle ou ο un 2,2,2-trichloroéthoxycarbonyle; dans lequel le noyau phényle de R et peut contenir un ou deux substituants indépendamment choisis dans le groupe des radicaux comprenant un alkyle inférieur, un atome d'halogène, 25 un alkoxy Inférieur et un trifluorométhyle, ou leurs sels d'addition d'addes. 3
  32. 30. Composé selon la revendication 29, dans lequel R est un 5 groupe éthyle et R est un groupe méthyle. 3
  33. 31. Composé selon la revendication 29, dans lequel R est un 30 groupe dlphénylméthyle et R^ est un groupe méthyle.
  34. 32. Procédé de préparation d'un composé de formule: ° xn R4 "Vf*6 ORS
  35. 35 R2 || 93 dans laquelle: 1 2 R et R représentent, chacun Indépendamment, un atome d'hydrogène ou un alkoxy inférieur, 1 2 ou bien R et R pris ensemble, représentent un groupe méthylène- 5 dloxy; 4 6 R et R représentent, chacun indépendamment, un atome d'hydrogène ou un alkoxy inférieur; et 5 R représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de phénol; ou leurs sels d'add1 tlon d'addes pharmaceutiquement acceptables, 10 comprenant les étapes suivantes: (a) clivage d'un cycle Isoxazole de formule: 15 k 11 J R2k>k>'coOR3 x 20 0R dans laquelle; R1, R2, R3, R4, R5 et R6 sont définis comme ci-dessus; et R^ représente un atome d'hydrogène, un halogène, un carbonyl-alkoxy Inférieur, un carboxyle, un cyano, un trlméthylsilyle, 25 un phénylsulfonyle ou un phênoxycarbonyle dans lequel le i 7 noyau phényle de R peut contenir un ou deux substituants indépendamment choisis dans le groupe de radicaux comprenant un alkyle Inférieur, un atome d'halogène, un alkoxy Inférieur et un trlfluorométhyle pour produire un composé de formule:
  36. 30 OH Wr r2 COOR3 xic 35 fl R T R OR5 94 dans laquelle: R1, R2, R3, R*, R5 et R6 sont définis comme ci-dessus; (b) réduction sélective du nltrlle de formule XIc pour former un composé de formule: 5 OH S1 r2 3 JS Xld 10 fi1 R4 OR5 dans laquelle:
  37. 15 R*, R3, R3, R^, R5 et R® sont définis comme c1-dessus; ou leurs sels; 3 et, s1 R est un groupe protecteur de carboxyle, élimination dudit groupe protecteur de carboxyle pour former un composé de formu- 3 le Xld dans laquelle R est un atome d'hydrogêne; et 20 (c) cyclisation du composé de formule Xld par diazotation du radical amlno suivie de lactonisation pour former un composé de formule: OH
  38. 25 JXvs'° R^ X Ο XII A Jr5 30 dans laquelle: R^, R^, R3, R^, R3 et R® sont définis comme ci-dessus.
  39. 33.- Procédé de préparation d'un composé de formule XII selon la revendication 32, comprenant ultérieurement une étape de réaction d'une 35 oléfine-cis de formule: 95 R2 '^/^^'“COOR3
  40. 5. IX OR5 10 dans laquelle: ç 3 R est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de carboxyle; et R1, R2, R4, R5 et R6 sont définis comme dans la revendication 32, avec un oxyde de nitrile de formule: 7 · θ
  41. 15 R'-C:N — 0 XX dans laquelle: R^ est un atome d'hydrogène, un halogène, un carbonylalkoxy inférieur, un carboxyle, un cyano, un trlméthylsllyle, un phényl-sulfonyle ou un phénoxycarbonyle dans lequel le noyau phényle de 20 R^ peut contenir un ou deux substituants indépendamment choisis dans le groupe des radicaux comprenant un alkyle Inférieur, un atome d'halogène, un alkoxy Inférieur et un trifluorométhyle, dans un solvant inerte pour former un Isoxazole de formule: 25 r1
  42. 2 COOR3 R r^S x 30 r4 i^AR6 OR5 1 ? 3 4 5 6 7 dans laquelle R , R , R , R , R , R et R sont définis comme c1-dessus. 35 96
  43. 34.- Procédé de préparation d'un composé de formule: or N 5. il 1 , R * x jÔl R4 ^V^R6 10 0R dans laquelle: 1 2 R et R représentent, chacun Indépendamment, un atome d'hydrogène ou un alkoxy Inférieur, 1 2 ou bien R et R pris ensemble, représentent un groupe méthylène-15 dloxy; 3 R est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de carboxyle; 4 6 R et R représentent, chacun Indépendamment, un atome d'hydrogène ou un alkoxy Inférieur; 5 R représenter atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de phénol; 20 et R7 est un atome d'hydrogène, un halogène, un carbonylalkoxy Inférieur, un carboxyle, un cyano, un trimêthylsllyle, un phénylsulfonyle ou un phénoxycarbonyle dans lequel le noyau phényle de R7 peut contenir un ou deux substituants Indépendamment choisis dans le 25 groupe des radicaux formés par un alkyle inférieur, un atome » d'halogène, un alkoxy Inférieur et un trlfluorométhyle, comprenant l'étape de réaction de l'oléf1ne-c1s de formule:
  44. 30 R 3 2 ^>\y""COOR3 Λ * r4>yV
  45. 35 OR5 dans laquelle R , R , R^, r\ R® et R® sont définis comme ci-dessus. 97 avec un oxyde de nitrlle de formule: , Φ Θ R-CN —0 XX dans laquelle:
  46. 5 R7 est dôfin1 comme d-dessus, dans un solvant inerte aqueux ou organique ou mixte aqueux-organlque, à environ -20°C, à la température de reflux du solvant pour produire stéréosélectlvement ledit composé de formule X et le déblocage éventuel et sélectif dudit composé de formule X dans laquelle R est un groupe 10 protecteur de carboxyle pour former un composé de formule: OR5 20 dans laquelle R*, R^, R4, R^, R® et R7 sont définis comme c1-dessus.
  47. 35.- Procédé de préparation d'un composé de formule: OH
  48. 25 R2 '^^^N^'coor3 J- XIc ,-Çi, 5 30 dans laquelle: i ? R et R représentent, chacun Indépendamment, un atome d'hydrogène ou un alkoxy inférieur, 1 2 ou bien R et R pris ensemble, représentent un groupe méthylène-35 dloxy; O R est un atome d'hydrogêne ou un groupe protecteur de carboxyle; R4 et R6 représentent, chacun indépendamment, un atome d'hydrogène ou un alkoxy inférieur; R représente un atonie d'hydrogène ou un groupe protecteur de phénol; ou leurs sels d'addition d'acides, comprenant l'étape de clivage du cycle isoxazole de formule: 98 ς r2 "" COOR3 χ rïl OR5 dans laquelle: R^ est un halogène; et
  49. 15 R*, R^, R^, r\ R^ et R® sont définis comme ci-dessus, par réduction sélective pour produire ledit composé de formule XIc.
  50. 35,- Procédé de préparation d'un composé de formule: J K 5 VI Ok dans laquelle: 1 2 R et R représentent, chacun indépendamment, un atome d'hydrogène ou un alkoxy inférieur, 1 2 30 ou bien R et R pris ensemble, représentent un groupe méthylène- dioxy; 3 R est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de carboxyle; 4 6 R et R représentent, chacun indépendamment, un atome d'hydrogène ou un alkoxy inférieur; 5 35. représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de phénol; 99 comprenant 1'Hape de cyclisation d'un composé cyclopropyle de formule: ° Ίτ II L>- COOR3 5 r ' -4· "" OR 10 dans laquelle R*, R2, R3, r\ R^ et R** sont définis comme c1-dessus, par traitement avec au moins 0,5 équivalent d'un acide de Lewis et au moins une quantité catalytique d'anhydride d'acide de formule: 0 15 (R9C-)20 dans laquelle: g R est un groupe phênyle ou un alkyle Inférieur éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, choisis dans le groupe comprenant le fluor, le chlore et le brome, >· 20 dans un solvant organique inerte jusqu'à ce que l'aryltétralone-trans de formule: ‘fVS 25 _2'^^\^tCOOR3 R M X. vi «· ^ 30 soit effectivement formée, dans laquelle R*, R2, R3, R^* R^ et R^ sont définis comme c1-dessus.
  51. 37.- Procédé de préparation d'un composé de formule VI selon la revendication 36, dans lequel ladite quantité d'acide de Lewis est 35 d'environ 1 équivalent et ladite quantité d'anhydride d'adde est d'environ 2 équivalents.
  52. 38.- Procédé de préparation d'un composé de formule 100
  53. 5 R2>^X^C00R3 R6
  54. 10 OR5 dans laquelle: 1 2 R et R représentent, chacun indépendamment, un atome d'hydrogène ou un alkoxy inférieur, 1 2 15 ou bien R et R pris ensemble, représentent un groupe mëthylêne- dioxy; 3 R est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de carboxyle; R^ et R^ représentent, chacun indépendamment, un atome d'hydrogène ou un alkoxy inférieur; et r 20. représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de phénol, ou leurs sels d'addition d'acides, comprenant les étapes (a) de déshydratation d'un alcool de formule:
  55. 25 OH rv\ r2 COOR3 VII 30 4 R OR dans laquelle: 0 R est un atome d'hydrogêne ou un groupe protecteur de 35 carboxyle; R^ est un groupe protecteur de phénol ; et
  56. 1. Cl f R1, R , Rh et R° sont définis comme ci-dessus, 101 en présence d'un acide pour former une oléfine-trans de formule: Rly?v^ t>2
  57. 5 K § VIII R4jQ-R6 OR 10 dans laquelle R^, R2, R3, R4, R^ et R^ sont définis comme ci-dessus; et (b) d'épimérisation de 1'oléfine-trans de formule VIII par traitement par une base forte à basse température, dans un solvant organique 15 inerte, arrêtée brusquement par un acide pour produire l'oléfine-cis de formule: 20 2^^^n^////COOR3 tv R = jfT R4 V^R6 OR5 25 dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5 et R6 sont définis comme ci-dessus; et déblocage éventuel et sélectif pour former un composé de 3 5 30 formule IX dans laquelle R est un atome d'hydrogène et R est un 5 3 groupe protecteur de phénol ou R est un atome d'hydrogêne et R est un groupe protecteur de carboxyle. 35
  58. 39.- Procédé de préparation d'un composé de formule IX 102 5 | r2>^AY,/',COOR3 XVI .•'Q* 10 0R dans laquelle 3 R est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de carboxyle 1 2 R et R représentent, chacun indépendamment, un atome 15 d'hydrogène ou un alkoxy inférieur, 1 2 ou bien R et R pris ensemble, représentent un groupe mëthylène-dioxy; R4 et R® représentent, chacun indépendamment, un atome d'hydrogène ou un alkoxy inférieur; et 5 20. représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de phénol, consistant à ëpimériser une aryltêtralone-trans de formule • 1 ·υΛ. R. * zz 30 VI dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6 sont tels que définis ci-dessus par disparition brusque de l'énolate pour produire une aryltétralone-cis 35 de formule 103 02^''^\/'‘'COOP.3 XVI i κ ß- y| : - 4 'k/'V 1» R œ5 15 dans laquelle les radicaux R1, R2, R3, R^, R5, R6 sont tels que définis ci-dessus.
  59. 40,- Procédé de préparation du composé de formule XIV 20 O Il 9 O-C-R
  60. 25 A>^ACOor3 OR 30 35 104 dans laquelle: 1 o R et R , chacun indépendamment, représentent un atome d'hydrogène ou un alkoxy inférieur, 1 2 ou bien R et R pris ensemble représentent un mêthylènedioxy; g 5. est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de carboxyle; et R^, chacun indépendamment, représentent un atome d'hydrogène, un alkoxy inférieur; et r R est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de phénol, «- procédé consistant à cycliser un composé cyclopropyle de formule: 10 O R 3 j j>- COOR l XI11 15 rr 4 R I ς R OR5 dans laquelle R*, R^, R3, R^, R^ et R® sont définis comme ci-dessus, 20 par traitement avec au moins 0,5 équivalent d'acide de Lewis et au moins 1 équivalent d'un anhydride d'acide de formule: 0 QH (RyC-)20 dans laquelle: g 25. est un groupe phényle ou un alkyle inférieur éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène choisis dans le groupe comprenant le fluor, le chlore et le brome, dans un solvant inerte jusqu'à ce que pratiquement tout le composé de formule XIV précité. 30 41.- Procédé de .préparation d'un composé de formule , OH I K1 n^vA/!32,,B2 2 i 35. jf COOR3 Xïd OR5 * » 105 dans laquelle: 1 2 R et R , chacun indépendamment, représentent un atome d'hydrogêne ou un alkoxy inférieur, 1 2 ou bien R et R pris ensemble représentent un méthylënedioxy; 3 5. est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de carboxyle; 4 6 R et R , chacun indépendamment, représentent un atome d'hydrogène, un alkoxy inférieur; et 5 R est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de phénol, ou d’un de ses sels, 10 comprenant la réduction sélective d'un ni tri le de formule c OH YVr , r2 COOR3 XIc A OR 20 1 ? ? 4 5 fi dans laquelle R , R , R , R , R et R sont définis comme ci-dessus, pour produire le composé de'formule XID précité ou un de ses sels, dans le cas où R est un protecteur de carboxyle ce composé de formule XID étant obtenu après élimination de ce groupe protecteur. 25 42,- Procédé de préparation d'un composé de formule: OH ·' r1v^>vy^sycn
  61. 30 R2 ^V"'COOR3 XIc A OR5 35 dans laquelle: 1 2 R et R représentent, chacun indépendamment, un atome d'hydrogène ou un alkoxy inférieur, 106 1 2 ou bien R et R pris ensemble, représentent un groupe méthylène-dioxy; O R est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de carboxyle; Λ r Rh et R représentent, chacun indépendamment, un atome d'hydrogène ou 5 un alkoxy inférieur; R représente un atome d'hydrogêne ou un groupe protecteur de phénol; ou leurs sels d'addition d'acides, comprenant l'étape de clivage du cycle isoxazole de formule: - “ ; IX1 , coor X Λ OR5 dans laquelle: est un halogène; et
  62. 20 R1, R2, R3, R4, R5 et R6 sont définis comme ci-dessus, par métallation pour produire ledit composé de formule XIc.
  63. 43.- Procédé de préparation d'un composé de formule:
  64. 25 R
  65. 2 A>-/////coor3 IX ' 30 R V dans laquelle: R* et R2 représentent, chacun indépendamment, un atome d'hydrogène ou un alkoxy inférieur, 1 2 35 ou bien R et R pris ensemble, représentent un groupe mëthylène- dioxy; O R est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de carboxyle; R^ et R^ représentent, chacun indépendamment, un atome d'hydrogène ou 107 un alkoxy inférieur; Π R représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de phénol; par réduction sélective du composé de formule XVI W) 2><iX^''''COOE3 XVI - ,o „< 4^· OR 15 1 η Ο Λ C C dans laquelle R , R , R , R , R et R sont définis comme ci-dessus, pour produire un composé de formule XVII OH
  66. 20 R2 -W^'W3 χνΙΙ R4 'XYL'r6 OR5 25 1. o A C £ dans laquelle R , R , R , R , R et R sont définis comme ci-dessus, *V suivi d'une déshydratation de ce composé XVII en présence d'un acide \! pour produire 1 ' ol ëf i ne-ci s de formule IX.
  67. 44.- Procédé de préparation d'un composé de formule: 30 OH R2 (I XII 35 Ä R4 OR dans laquelle: 108 un alkoxy inférieur, 1 2 ou bien R et R pris ensemble, représentent un groupe méthylène-dioxy; et R® représentent, chacun indépendamment, un atome d'hydrogène ou 5 un alkoxy inférieur; représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de phénol; consistant en la cyclisation d'un composé de formule Xld ^ OH R1 L 10 γ' |J 2. y Tri R COORJ XId 16. oi dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5 et R6 sont définis comme ci-dessus, par diazotation d'un radical ami no suivie d'une lactonisation pour produire ledit composé de formule XII, étant entendu que lorsque 3 20. dans le compose de formule Xld est un groupe protecteur, on substitue celui-ci par un atome d'hydrogène préalablement, à la mise en oeuvre de la diazotation. 25 V 30 35
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