SE468768B - Mellanprodukter foer framstaellning av epipodofyllotoxin och beslaektade foereningar och foerfaranden foer framstaellning daerav - Google Patents

Description

10 LJ \Jl .|>. a! 8 76å3 nu O ä!! / l/ll” <” f cH3o OCH3 ocaa Podofyllotoxin (II) Många av dessa föreningar innefattande podofyllotoxin framställes idag genom en totalsyntes.

I Q¿_Q§g¿ Chem.. §l¿ 4004-4008 (1966), beskriver W.J.

Gensler och C.D. Gatsonis fullbordan av totalsyntesen av podofyllotoxin (II) genom epimerisering med enolatsläck- ning av O-tetrahydropyranylderivatet av pikropodopyllin.

Denna epimerisering går emellertid ej till fullbordan och separation av en cirka 45:55-blandning av podofyllotoxin (II) och pikropodofyllin (III) kräves. Pikropodofyllin (III), som är gig-laktonisomeren av podofyllotoxin (II), har struk- turen: / \ m. nu g or O f: | CH O OCH: OCH. 4 b] Pikropodofyllin KIIIÉ I Q. gg. gggm. ågg., gg, 1714-1727 (1960) beskriver W.J.

Gensler et al totalsyntesen av pikropodofyllin (III) genom ett tidsödande förfarande, som innefattar 13 steg och ger ett làgt totalutbyte. Den totalsyntes som utnyttjar mel- 468 768 lanprodukterna enligt uppfinningen skiljer sig helt från vad som beskrives av Gensler et al och undviker över huvudtaget framställningen av pikropodofyllin (III).

I J.Org¿_ Chem.. 46. 2826-2828 (1981) beskriver A.S.Kende et al en förbättrad totalsvntes av podofvllotoxin (II) i 12 steg_med ett totalutbvte av 4,5% utgående från pipero- nal. Kende-syntesen kräver emellertid framställning och därpå följande epimerisering av pikropodofyllin (III) i likhet med ovannämnda Gensler-syntes.

I J. C. S. Perkin I. 271-276 (1982) beskriver W.S. Murphy u-ï-ï-í-íï-í och S. Wattanasin en förbättrad syntes av aryltetralonen (IV) med strukturen o i / \_ _ coon ca3o ~oca3 oca 3 Aryltetralon (IV) Aryltetralonen (IV) är en mellanprodukt vid syntesen av pikropodofyllin (III), som beskrives ovan i Q, gg. Qggg. ggg., gg, 1714-1727 (1960). Aryltetralonen (IV) utnyttjas även som utgångsmaterial vid nedan beskrivna totalsyntes av epipodofyllotoxin (I).

I ¿¿ Am. Chem. Soc.. 103, 6208-6209 (1981) beskriver D. Rajapaksa och R. Rodrigo och i ¿¿ Qrg¿ Chem.. Qi; 4538- 4540 (1980) beskriver R. Rodrigo en ny syntes av podo- fyllotoxin (II) och epipodofvllotoxin (I), som undviker den termodvnamiska barriär som är förknippad med omvand- lingen av pikropodofvllin (III) till podofvllotoxin (II), som har beskrivits i ovannämnda Gensler- och Kende-hänvis- 468 768 ningar. Rodrigo-svntesen kräver emellertid framställning av bicyklisk förstadieförening (förening 9 i hänvisningen från 1980) och ett tillfredsställande utbyte kan endast uppnås genom recirkulationsförfaranden_ Den nya totalsyntes som utnyttjar mellanprodukterna enligt uppfinningen undviker även mellanprodukten pikropodofyllin (III) och tillhandahåller dessutom en ny och effektiv stereospecifik syntes, som utnyttjar billiga kemikalier, vilket gör att den nya syntesen är kommersiellt attraktiv.

Amerikanska patentet 3 524 844 av den 18 augusti 1970 be- skriver framställningen av 4'-demetylepipodofyllotoxin7¿- D-(substituerad)glukosider med formeln s 111% o o H o ° oa å 0 ”W ä o ca3o “H3 oz: vari bland annat Rl är metyl (etoposid) eller 2-tienyl (teni- posid) utgående från 4'-demetylepipodofyllotoxin (V) med O czz3o' : “oca3 on 4'-demetylepipodofyllotoxin (V) strukturen UI LA UI 468 768 som i sin tur framställes utgående från podofyllotoxin (II). 4'-demetylepipodofyllotoxin-=-D-(substituerad)glukosiderna och speciellt etoposid (RI = metyl) och teniposid (Rl = 2-tienyl) är antineoplastiska medel, som är användbara vid behandling av humancancer, speciellt testikelcancer.

Föreliggande uppfinning tillhandahåller nya mellanpro- dukter ingående i en effektiv och stereospecifik total- syntes av epipodofyllotoxin (I) och besläktade föreningar, vilka lätt kan omvandlas till kända antineoplastiska medel. Följaktligen tillhandahålles nya mellanprodukter med formlerna VIII och IX som visas i reaktionsschema 1 nedan.

Reaktionsschema 1.

R ,/ 2 \* I ooa3 R = 5 OR OR _ VI '- vi: El _ E RI coon H2 š 122 š "'cooa3 t /I _ /f f f \ R4 as R4 *\ Rs on CRS ka.) UI 8 Rl R R: ä "”cooa3 4 6 R s R 9-4 I s Rs OR OR X XI 08 Rl O _ 'Un --> 32 ä R4 5 R6 OR XII vari RI och R2 vardera oberoende av varandra är väte 7 1 och R” tillsammans är metylen- 6 eller lägre alkoxi eller R dioxi; R3 är väte eller en karboxylskyddsgrupp; R4 och R vardera oberoende av varandra är väte eller lägre alkoxi; RS lägre alkoxikarbonyl, karboxyl, cyano, trimetylsilyl, fenvl- är väte eller en fenolskyddsgrupp; R7 är väte, halogen, sulfonyl eller fenoxikarbonyl, varvid fenvlringen i R7 kan innehålla en eller tvâ substituenter, som oberoende av va- randra utgöres av lägre alkvl, halogen, lägre alkoxi eller trifluormetyl; och R8 är cvano, aminometvl, formvl eller karbamovl: eller svraadditionssalter därav.

Föreliggande uppfinning tillhandahåller även ett stereo- selektivt förfarande för framställning av mellanproduk- terna vid totalsyntesen av epipodofyllotoxin och epipo- dofyllotoxinbesläktade derivat. Användningen av mellan- produkterna och förfarandet enligt föreliggande uppfin- 468 768 ning undviker de svårigheter som är förknippade med syn- teserna enligt teknikens ståndpunkt och tillhandahåller en kommersiellt användbar syntes för användbara antineoplas- tiska medel såsom etoposid och teniposid.

Uttrycken "lägre alkyl" och "lägre alkoxi" avser i före- liggande sammanhang (såvida ej annat framgår av samman- hanget) ogrenade eller grenkedjiga alkyl- eller alkoxi- grupper, som innehåller l-6 kolatomer, såsom metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, amyl, hexyl, etc. Företrädesvis innehåller dessa grupper 1-4 kolatomer och i synnerhet innehåller de en eller två kolatomer. Om ej annat anges avser uttrycket "halogen" i föreliggande samman- hang att innefatta klor, fluor, brom och jod. Uttrycket "syraadditionssalt" avser att innefatta ogiftiga karboxyl- syra- och fenolsyrasalter, exempelvis ogiftiga metallsalter såsom av natrium, kalium, kalcium och magnesium, ammonium- saltet och salter med ogiftiga aminer, exempelvis trialkyl- aminer, prokain, dibensylamin, pyridin, N-metylmorfolin, N-metylpiperidin och andra aminer, som har använts för bildning av salter av karboxylsyra och fenoler.

Eftersom föreningarna enligt föreliggande uppfinning kan uppvisa en eller flera asymmetriska kolatomer innefattar uppfinningen samtliga möjliga enantiomera och diastereo- mera former av föreningarna med de allmänna formler som anges i reaktionsschema 1 och i patentkraven. Blandningar av isomerer kan separeras i individuella isomerer enligt i och för sig kända metoder, exempelvis genom fraktionerad kristallisation, adsorptionskromatografi eller andra lämpliga separationsmetoder. Erhállna racemat kan separe- ras i antipoder på sedvanligt sätt efter införande av lämpliga saltbildande grupper, exempelvis genom bildning av en blandning av diastereoisomera salter med optiskt aktiva saltbildande medel, separation av blandningen i diastereomera salter och omvandling av de separerade salterna till de fria föreningarna. Eventuella enantiomera l0 468 768 former kan även separeras genom fraktionering på optiskt aktiva högtrycksvätskekromatografikolonner.

Om det är önskvärt att framställa den naturliga (-)-iS0" meren av epipodofyllotoxin kan den syntetiska (i)-isomeren enligt föreliggande uppfinning uppspjälkas medelst inom tekniken välkända uppspjälkningsmetoder. Alternativt kan uppspjälkningen ske i ett tidigare skede av syntesen me- delst samma allmänna metoder med en av de häri beskrivna mellanprodukterna, som har förmåga att bilda ett optiskt aktivt salt för bildning av den önskade optiskt aktiva (+)- eller (-)-isomeren av epipodofyllotoxin. Som ett exempel på ett uppspjälkningsförfarande för denna allmänna klass av före- ningar hänvisas till W.J. Gensler et.al. i ¿¿_âm¿ §hÉm¿ §g5¿ §å¿ 1714-1727 (1960), som beskriver uppspjälkningen DL-mr apopodofyllinsyra till den naturliga optiskt aktiva flëapo- podofyllinsyran genom bildning och isolering av motsvarande optiskt aktiva kininsalt.

Karboxylskyddsgrupper som kan användas enligt föreliggande uppfinning för blockering eller skydd av karboxylsyrafunk- tionen är välkända för fackmannen och innefattar sådana grupper som lägre alkyl, fenyl(lägre alkyl), ringsubstitu- erad fenyl(lägre alkyl), metoximetyl, bensyloximetyl, allyl, difenylmetyl och liknande. Fenolskyddsgrupper som kan an- vändas enligt föreliggande uppfinning för blockering ellerg skydd av fenolfunktionen är även välkända för fackmannen och innefattar sådana grupper som lägre alkyl, fenyl(lägre alkyl), ringsubstituerad fenyl(lägre alkyl), bensyloxikar- bonyl, 2,2,2-trikloretoxikarbonyll metoximetyl, allyl och liknande. Andra lämpliga skyddsgrupper avslöjas i "Protective Groups in Organic Synthesis", Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, 1981); kapitel 3 för fenol och kapitel 5 för karboxyl, vilken publikation införlivas härmed genom hän- visning därtill.

Enligt en aspekt av föreliggande uppfinning tillhandahålles föreningar med formeln 9 468 768 c a E coon IX _ Eåâ 34 gas s on '7 vari R1 och R” vardera oberoende av varandra är väte eller Rl Û VIII - trans och az '""“' lägre alkoxi eller Rl och R2 tillsammans är metylendioxi; R3 är väte eller en karboxylskyddsgrupp; R4 och R6 vardera oberoende av varandra är väte eller lägre alkoxi; och RS är väte eller fenolskyddsgrupp; och syraadditionssalter därav.» Enligt en föredragen utföringsform tillhandahålles före- ningar med formeln O <0 OORB CH3 OCH VIIIa vari R3 är väte eller en karboxylskvddsgrupp och RS är väte eller en fenolskyddsgrupp; och syraadditionssalter därav.

Enligt en annan föredragen utföringsform tillhandahållas föreningar med formeln 0 “cooR3 ca o ocn. 3 ons ° få 'I ä vari R“ är väte eller karboxvlskvadsgrupp och R' är väte eller en fenolskvddsgrupp; och syraadditionssalter därav. 468 768 3 I föreningarna med formlerna VIIIa och IXa är R vis väte, lägre alkvl, fenvl(lägre alkyl), ringsubstituerad fenylflägre alkvl) eller difenylmetvl och äri synnerhet lägre alkyl eller difenvlmetvl. Rs är företrädesvis väte, lägre företrädes- alkyl, fenyl(lägre alkyl), ringsubstituerad fenyl(lägre alkyl), bensyloxikarbonvl eller 2,2,2-trikloretoxikarbonyl 3 och är i synnerhet metyl eller bensyl. Fenylringen i R och RD kan innehålla en eller två substituenter, som obe- roende av varandra är lägre alkyl, halogen, lägre alkoxi eller trifluormetyl.

Föreningarna med formeln VIII kan framställes utgående från motsvarande aryltetraloner med formeln VI genom reduktion av ketongruppen i föreningarna VI eller VIa och därpå följande 13 dehydratisering av de erhållna alkoholerna VII eller VIIa medelst metoder, som är välkända för fackmannen, såsom vi- sas i reaktionsschema 2. ßeaktionsschema 2. o Û l n RI az _ OCR: ___). H2 _ _ coon 34 6 Rfz/fi lä Rs v; ons OR via VII _ OR QR- vI;¿ 11 468 768 3 COOR El R2 OR vn: 1, 3 R R ”coon 114 “ s: 'Rs oas vari R , R , R , R , R och R6 har ovan angivna betydel- Aryltetralon-utgångsmaterialet med formeln VI, vari R1 och 2 R 4 tillsammans är metylendioxi, R3 är väte, CH3 eller CqH5, R och R6 är metoxi och R är metyl, kan framställas medelst den allmänna metod som beskrives i J. Am. Chem. Soc.. 82. 1714-1727 (1960), W.J. Gensler et al. Utgångsmaterial med formeln VI kan även framställas medelst ett förbättrat för- farande, som beskrives i J. C. S. Perkin I, 271-276 (1982), W.S. Murphy och S. Wattanasin, varvid Rl är metoxi och R” f) 1 och R” tillsammans är metylendioxi, R3 är Å är väte eller R väte eller etyl, R4 och RÖ är väte eller R och R6 är metoxi och RD är metyl. Alternativt kan utgângsmaterialen med den allmänna formeln VI framställas medelst det nya och för- bättrade förfarande som àskâdliggöres närmare i beskriv- ningen och utföringsexemplen nedan. ”68 768 12 Om det är önskvärt att ändra karboxylskyddsgruppen R3 kan man enligt en reaktionsväg först hydrolysera aryltetralonen VI medelst konventionella metoder, såsom syra- eller bas- hydrolys, och företrädesvis genom bashydrolys, exempelvis med kaliumhydroxid. Den erhållna syran VIa underkastas där- efter selektiva reduceringsbetingelser för reduktion av ke- tongruppen till alkoholen VIIa. Reduktionen kan utföras me- delst katalytisk hydrering under utnyttjande av hydrerings- katalysatorer såsom palladium, platina, Raney-nickel eller rutenium, vilka eventuellt är avsatta på en konventionell bärare, såsom kol, diatomacéjord, etc., i icke reducerbara inerta lösningsmedel såsom vatten, metanol, etanol eller etylacetat. Hydreringen utföres företrädesvis vid rumstem- peratur och vid atmosfärstryck eller något förhöjt tryck.

I synnerhet reduceras aryltetralonen VIa i ett lämpligt lösningsmedel med ett selektivt reduktionsmedel, exempel- vis natriumborhydrid, natriumcyanoborhydrid, zinkborhydrid, sulfurerad natriumborhydrid (NaBH2S3), litiumborhydrid, disiamylboran, ammoniakboran, t-butylaminboran, pyridin- boran, litium-tri-s-butylborhydrid eller andra liknande reduktionsmedel, som icke reducerar karboxylsyragruppen.

Den alkohol VIIa som bildas underkastas därefter standard- dehydratiseringsbetingelser med en liten mängd organisk syra eller mineralsyra, såsom p-toluensulfonsyra eller svavelsyra, för erhållande av tgggg-olefinen VIII, vari R3 är väte. Reaktionen utföres i ett lämpligt inert organiskt lösningsmedel, exempelvis toluen, bensen, eter eller me- tylenklorid, i närvaro av ett torkmedel, exempelvis nat- riumsulfat, magnesiumsulfat, molekylsiktar, etc., eller, vilket är föredraget, det vatten som bildas avlägsnas azeo- tropiskt med en Dean-Stark-fälla eller liknande apparatur.

Trans-olefinen VIII, vari R3 är väte, kan därefter för- estras på sedvanligt sätt med en lämplig karboxylskydds- grupp företrädesvis med benshydryl.

Det torde vara uppenbart för fackmannen att alkoholen VIIa kan bilda motsvarande lakton XV vid dehydratiseringsreak- tionen. Bildningen av laktonen XV beror på den relativa 13' 468 768 stereokemiska konfigurationen av hvdroxyl- mfi1karboxyl- grupperna i den alkohol VIIa som användes vid dehydrati- seringsreaktionen. os 0 1 Rl R O -->- Rz = I 6 34 5 R :<4 5 126 OR OR VIIa XV VIII :rang-olefinen VIII, vari R3 är en karboxylskvddsgrupp, kan därefter framställas direkt genom tillsats av en alko- hol, exempelvis benshydrylalkohol, till den dehydratiserings- reaktion som utnyttjar laktonen XV.

Enligt ett specifikt exempel, där Rl och R2 tillsammans är metylendioxi, R4 och R6 är metoxi och Rs är metyl, dehyd- ratiseras alkoholen VIIb och förestras därefter på sedvan- ligt sätt med benshydrylalkohol för bildning av trans- olefinen VIIIa.

Enligt ett annat specifikt exempel isoleras laktonen XVa från en av dehydratiseringsreaktionsblandningarna under ut- nyttjande av motsvarande alkohol YIIb. Behandling av den erhållna laktonen XVa med benshydrylalkohol under sura standarddehvdratiseringsbetingelser ger den önskade trans- olefinen VIIIa såsom Visas nedan.

U) UI 468 768 14 H Û <0 ÖÖH ííš OCH3 ooíf o í: cH ßocaß. 0 3 Xva VIIb VIIIa Om det är önskvärt att bibehålla samma karboxylskydds- grupp R3 kan enligt en alternativ reaktionsväg den selek- tiva reduktionen av aryltetralonen VI utföras genom kata- lytisk hydrering under användning av hydreringskatalvsatorer såsom palladium, platina, Raney-nickel eller rutenium, vilka eventuellt är avsatta på en konventionell bärare, såsom kol, diatomacéjord, etc., i icke reducerbara inerta lösningsmedel såsom metanol, etanol eller etvlacetatQ Hvdreringen utföres företrädesvis vid rumstemperatur och vid atmosfärstrvck el- ler något förhöjt tryck. I synnerhet reduceras arvltetra- lonen VI i ett lämpligt lösningsmedel med ett selektivt reduktionsmedel, exempelvis natriumborhvdrid, natrium- cvanoborhvdrid, zinkborhvdrid, sulfurerad natriumborhvdrid LO KJ! 468 768 (NaBH2S3), disiamylboran, diboran, ammoniakboran, t-butyl- aminboran, pyridinboran, litium-tri-s-butylborhydrid eller andra liknande reduktionsmedel, som icke reducerar karboxyl- estergruppen. Den alkohol VII som bildas underkastas där- efter standarddehydratiseringsbetingelser med en liten mängd organisk syra eller mineralsyra, såsom p-toluensulfonsyra eller svavelsyra, för bildning av tgans-olefinen VIII, vari R ligt inert organiskt lösningsmedel, exempelvis toluen, är en karboxylskyddsgrupp. Reaktionen utföres i ettlämp- bensen, eter eller metylenklorid, i närvaro av ett tork- medel, exempelvis natriumsulfat, magnesiumsulfat, molekyl- siktar, etc., eller, vilket är föredraget, det vatten som bildas avlägsnas azeotropiskt med en Dean-Stark-fälla eller liknande apparatur.

Omvandlingen av trans-olefinen VIII till gigfolefinen IX kan åstadkommas genom epimerisering av karboxylestergrup- pen. Denna epimerisering utföres vanligen i ett inert or- ganiskt lösningsmedel, såsom THF, och vid låga temperaturer från cirka -78°C till -20°C och företrädesvis vid cirka -78°C under utnyttjande av en stark bas såsom litiumhyd- rid, kalium-bis(trimetylsilyl)amid, litiumdiisopropylamid eller litium-bis(trimetylsilyl)amid. Den erhållna anjonen "kväves" därefter med syra, exempelvis mineralsyror såsom klorvätesyra, svavelsyra eller liknande, för stereoselek- tiv bildning av cis-olefinen IX. gisrolefinen IX kan även framställas utgående från före- ningar med formeln XVI 16 468 7@s vari R och R2 vardera oberoende av varandra är väte el- ler lägre alkoxi eller Rl och R2 tillsammans är metylen- dioxi; R3 är väte eller en karboxvlskvddsgrupp; Ra och R6 vardeša oberoende av varandra är väte eller lägre alkoxi; och R salter därav. är väte eller en fenolskyddsgrupp; och syraadditions- Cis-aryltetralonen med formeln XVI kan framställas genom * epimerisering av motsvarande trans-aryltetraloner VI. Fö- reningar med formeln XVI reduceras därefter och dehvdra- tiseras för bildning av cis-olefinen med formeln IX i en- lighet med reaktionsschema 3.

Reaktionsschema 3.

RJ' RJ- 1/ w , _> 6 /L:;:]\R6 H4 5 a 34 5 OR M e* on VI xv: s l al \ R / /l 3 R: = ”tooPÉ az š ”°°°R = s on' on XVII IX Utgångsaryltetralonen VI med estergruppen i den relativa trans-konfigurationen epimeriseras till gig-arvltetralonen XVI vid låga temperaturer från cirka -70°C till -ZOOC och företrädesvis vid cirka -78°C genom enolkvävning under ut- 11 468 768 nyttjande av en stark bas, såsom litiumhydrid, kalium-bis- (trimetylsilyl)amid, litium-diisopropylamid eller litium- bis(trimetylsilyl)amid, i ett inert organiskt lösningsmedel, såsom THF, och därefter tillsats av en mineralsyra, exempel- vis klorvätesyra.

Den erhållna gig-aryltetralonen XVI kan därefter underkas- tas selektiva reduceringsbetingelser för reduktion av keton- gruppen till alkoholen XVII, vari R3 är en karboxylskydds- grupp. Reduktionen kan utföras genom katalytisk hydrering under användning av hydreringskatalysatorer, såsom palla- dium, platina, Raney-nickel eller rutenium, som eventuellt är avsatta på en konventionell bärare, såsom kol, diatomacé- jord, etc., i icke reducerbara inerta lösningsmedel såsom vatten, metanol, etanol eller etylacetat. Hydreringen ut- föres företrädesvis vid rumstemperatur och vid atmosfärs- tryck eller något förhöjt tryck. I synnerhet reduceras aryltetralonen XVI i ett lämpligt lösningsmedel med ett selektivt reduktionsmedel, exempelvis natriumborhydrid, natriumcyanoborhydrid, zinkborhydrid, sulfurerad natrium- borhydrid (NaBH:S3), disiamylboran, diboran, ammoniakboran, t-butylaminboran, pyridinboran, litium-tri-s-butylborhydrid eller andra liknande reduktionsmedel, som icke reducerar, hydrolyserar eller epimeriserar karboxylestergruppen. Den alkohol XVII som bildas kan därefter underkastas blandad dehydratiseringsbetingelse med en liten mängd av en orga- nisk syra eller mineralsyra, såsom p-toluensulfonsyra el- ler svavelsyra, för bildning av gig-olefinen IX, vari R3 är en karboxylskyddsgrupp. Reaktionen utföres i ett lämpligt inert organiskt lösningsmedel, exempelvis toluen, bensen, eter eller metylenklorid, i närvaro av ett torkmedel, exem- pelvis natriumsulfat, magnesiumsulfat, molekylsiktar, etc., eller, vilket är föredraget, det vatten som bildas avlägs- nas azeotropiskt med en Dean-Stark-fälla eller liknande apparatur.

Enligt en annan reaktionsväg reduceras cis-aryltetralonen XVI i ett lämpligt lösningsmedel med ett selektivt reduk- 468 768 18 tionsmedel, företrädevis litiumborhydrid, för erhållande av alkoholen XIIa och/eller laktonen med formeln XVIII.

H se i o RJ' ' ¥° R .__-_ 2 “coon n: - a ä -= 34 Rs R4 Rs 5 on OR XIIa xvn: Det torde inses av fackmannen att alkoholen XIIa kan bil- da motsvarande lakton XVIII vid reduktionen och upparbet- ningen. Den mängd lakton XVIII som isoleras från reak- tionsblandningen är beroende av den relativa stereokemiska konfigurationen av hydroxyl- och karboxylgruppenm.i den al- kohol XIIa som bildas vid reduktionen. I det specifika exem- pel där Rl och R2 tillsammans är metylendioxi, RÅ och R6 är metoxi och RS är metyl var laktonen XVIIIa den föredragna produkt som isolerades från reaktionsblandningen.

Den erhållna laktonen XVIIIa kan därefter behandlas med en alkohol, företrädesvis med benshydrvlalkohol, under sura standarddehvdratiseringsbetingelser, såsom beskrivits ovan för laktonen XVa, för framställning av den önskade cis-olefinen IX, vari R3 är en karboxylskyddsgrupp. l9 468 768 gig-olefinen IX enligt uppfinningen användes för fram- ställning av föreningar med formeln -N \ R7 RJ. 2 “W 3 X n coon 114 5 H6 OR vari Rl och R2 oberoende av varandra vardera är väte el- ler lägre alkoxi eller Rl och R2 tillsammans är metvlen- dioxi; R3 är väte eller en karboxylskvddsgrupp; R4 och RÖ vardera oberoende av varandra är väte eller lägre alkoxi; RS är väte eller en fenolskyddsgrupp; och R7 är väte, halo- gen, lägre alkoxikarbonyl, karboxvl, cyano, trimetvlsilvl, fenylsulfonvl eller fenoxikarbonyl, varvid fenylringen i R7 kan innehålla en eller två substituenter, som oberoende av varandra är lägre alkyl, halogen, lägre alkoxi eller trifluormetyl.

Föreningarna med formeln X kan framställas utgående från motsvarande cis-olefiner med formeln IX genom utnyttjande av en [3+2]-cykloadditionsreaktion enligt reaktionsschema 4.

Reaktionsschema 4. ,_1 7 @ (-3 ~ / _' n -crfiz-o :. \ 'ß 3 XX z-z 5 coon a; / 1 34 \ Rs 9.4 , _ as * 5 ox” on x 468 768 Qi;-olefinen IX omsättes med minst en ekvivalent av en substituerad nitriloxid med formeln XX vid cirka -ZOOC till återflödestemperaturer i ett inert lösningsmedel (vattenhaltigt eller organiskt eller blandat vattenhaltigt och organiskt), såsom vatten, Cl-C6-alkoholer, etylacetat, dioxan, tetrahydrofuran, aceton, nitrometan, metylenklorid eller kloroform, för erhållande av isoxazoladdukten X.

Ehuru lösningsmedlet och temperaturen vid reaktionen icke är kritiska är det föredraget att, när R7 är halogen, reak- tionen utföres vid nära nog lösningsmedlets återflödes- temperatur, varvid lösningsmedlet exempelvis är aceton el- ler etylacetat.

Det är föredraget att använda en överskottsmängd av nit- riloxiden XX vid ovan angivna 1,3-dipolära cykloadditions- reaktion och i synnerhet användes ett överskott av 3 ek- vivalenter. Det är även föredraget att generera nitriloxiden XX in_§iEg utgående från motsvarande formaldoxim XIX i när- varo av en oorganisk bas, såsom kaliumvätekarbonat eller natriumkarbonat, eller en trisubstituerad amin, såsom tri- etylamin eller pyridin, såsom visas nedan: R7\ e e c=N-oH :bal-e- rÜ-CEN-o Br XIX XX För framställning av föreningen XXa, vari R7 är brom, alstras bromnitriloxiden utgående från dibromformaldoxim XIX, vari R7 är brom, såsom beskrives i Tetrahedron Letters 21, 229-230 (1980), eller i synnerhet medelst det modifi- erade förfarande som beskrives i utföringsexempel_2O nedan, steg A. Andra nitriloxider med formeln XX, vari R/ är väte; etoxikarbonvl, karboxvl och cyano: trimetylsilyl; och fenvl- sulfonyl kan framställas medelst de allmänna förfaranden som beskrives i Tetrahedron Letters, 24, 1815-1816 (l983); ¿¿_Q¿g¿ Chem.. fiå. 366-372 (l983); Svnthesis. 719 (l982); l5 21 468 768 resp. ¿¿ Org. Chem., íå, 1796-1800 (1983) och de däri an- givna hänvisningarna.

I det specifika exempel med förening X vari R1 och R2 till- sammans är metylendioxi; R4 och R6 är metoxi; RS är metyl; R7 är brom; och R3 är difenylmetyl gav avblockering av kar- boxylskyddsgruppen med torr HCl i ett inert organiskt lös- ningsmedel, såsom nitrometan, lätt kristallin isoxazolsyra Xc, vari R3 är väte och R7 är klor. Detta speciella avblocke- ringsförfarande tillämpat på en förening med formeln X re- sulterade i halogenutbyte, varvid bromgruppen R7 i isoxazol- ringen ersattes med klor. Om det är önskvärt att bibehålla bromgruppen R7 utföres företrädesvis avblockeringsreaktionen med trifluorättiksyra såsom visas nedan för framställningen av isoxazolsyran Xd.

Den stereospecifika konstruktionen av isoxazolringen i fö- rening X, som bildades genom närmande av den substituerade nitriloxiden XX med diastereosidval till =-sidan av Eis- olefinen IX, kan lätt fastställas medelst IH NMR-spektro- skopi. I syfte att tillhandahålla ytterligare belägg för den regiospecifika och stereospecifika naturen hos före- liggande uppfinning upprepades emellertid [3+2]-cykloaddi- tionsreaktionen med trans-olefinen VIIIb, såsom visas nedan: o QQCZES BI-Crmk-Q Cøoc E O hi b) llll O f) 212 b) J! O b! b) O llll “ s bi ' h) h) UI 22 468 768 Isolering av föreningen XXI, som uppvisar den motsatta stereokemin vad gäller bindningen av isoxazolringen, be- kräftar att förfarandet enligt föreliggande uppfinning för framställning av förening X är ett synnerligen stereoselek- tivt förfarande för tillhandahållande av den önskade regio- specificitet som kräves för effektiv syntes av epipodofvllo- toxin och epipodofyllotoxin-besläktade derivat.

Epipodofyllotoxinen och de epipodofvllotoxin-besläktade derivaten med formeln XII kan framställas utgående från motsvarande isoxazol-föreningar med formeln X i enlighet med reaktionsschema 5. - - n \ 7 a 112 __. ""cooa3 '-0 XII 23 468 768 Föreningar med formeln X underkastas reaktionsbetingelser för tillhandahållande av N-O-bindningsheterolys. Betingel- serna för spjälkning av isoxazolringen varierar normalt beroende på R7-substituenten och huruvida R3 är väte eller en karboxylskyddsgrupp. När exempelvis R7 är trimetylsilyl ger termisk omlagring, följt av hydrolys i enlighet med det allmänna förfarande som beskrives i Heterocvcles, gg, 511- 518 (1983) föreningar med formeln XIc. När R7 är alkoxi- karbonyl, fenylkarbonyl eller cyano ger hydrolys till fö- reningen X, vari R7 är karboxyl, följt av dekarboxylering i enlighet med de allmänna förfaranden som beskrives i ¿¿ Q¿g¿ Chem.. få, 366-372 (1983) även föreningar med for- meln Xlc. I det fall då R7 är fenylsulfonyl och R3 är väte eller en karboxylskyddsgrupp ger selektiv reduktion med exempelvis natriumborhydrid eller 2% natriumamalgam i en- lighet med de allmänna förfaranden som beskrives i ¿¿ Q§g¿ Chem.. §2¿ 123-125 (1984) och ¿¿ Am. Chem. Soc., 101, 1319 (1979) föreningar med formeln Xlc. Om vidare ett starkare reduktionsmedel, såsom litiumaluminiumhydrid, användes med en förening med formeln X, vari R3 är väte, kan den erhållna cyanoföreningen med formeln XIc utan föregående isolering reduceras för bildning av aminometylföreningen med formeln XId. Det har vidare visat sig att isoxazolen med formeln X, vari R7 är brom, kan reduceras till förening XIc med tri- butyltennhydrid i närvaro av en friradikalinitiator såsom 2,2'-azobisisobutyronitril. Reduktionen av föreningar X, vari R7 är klor eller brom, utföres i synnerhet genom kata- lytisk hydrering. Reduktionen utföres företrädesvis vid initialtryck av cirka 40-50 psi väte i närvaro av en kata- lysator, såsom Raney-nickel, platinaoxid, palladium på kol eflernickelborid, i ett icke-reducerande lösningsmedel, exempelvis alkoholer, etylacetat, vatten eller liknande eller blandningar därav. När reduktionen utföres med en förening med formeln X, vari R3 har annan betydelse än väte, kan lösningens pH inställas för att förhindra eventuell epimerisering av karbonylgruppen genom tillsats av ett lämpligt buffertmedel såsom borsyra eller någon annan lik- nande mild buffrande syra. Om en förening X användes, vari 468 768 24 R3 betingelserna och buffertmedlet kan utelämnas. är väte, är reduktionen mindre känslig för reaktions- Föreningar med formeln XIc, vari R3 är väte eller en kar- boxylskyddsgrupp, reduceras därefter selektivt för reduk- tion av cyanogruppen till aminometylföreningar med for- meln XId. När R3 är en karboxylskyddsgrupp kan reduktionen utföras genom katalytisk hydrering under användning av hydreringskatalysatorer, såsom platinaoxid eller Raney- nickel, i icke-reducerbara inerta lösningsmedel såsom vat- ten, metanol, etanol eller etylacetat eller blandningar därav. Hydreringen utföres företrädesvis vid rumstempera- tur och vid atmosfärstryck eller något förhöjt tryck. Al- ternativt kan reduktionen utföras med selektiva reduktions- medel, såsom diboran i tetrahydrofuran eller andra liknande reduktionsmedel, vilka icke reducerar eller epimeriserar karboxylestergruppen. Karboxylskyddsgruppen i de erhållna föreningarna med formeln XId, vari R3 är en karboxylskydds- grupp, kan därefter avlägsnas under icke-epimeriserande betingelser, exempelvis hydrogenolys eller sur hydrolys.

I synnerhet utföres reduktionen av cyanogruppen i föreningar XIc, vari R3 är väte, genom katalytisk hydrering under an- vändning av hydreringskatalysatorer, såsom platinaoxid el- ler Raney-nickel, i icke-reducerbara inerta lösningsmedel såsom metanol, etanol, etylacetat, metylenklorid eller blandningar därav. Hydreringen utföres företrädesvis vid rumstemperatur och vid atmosfärstryck eller något förhöjt tryck. I synnerhet utföres reduktionen med litiumaluminium- hydrid i ett lämpligt lösningsmedel såsom tetrahydrofuran.

Den erhållna produkten med formeln XId, vari R3 är väte, kan, om så önskas, isoleras i form av ett syraadditionssalt såsom ett ättiksyrasalt.

Aminometylföreningarna med formeln XId, vari R3 är väte, cykliseras därefter genom diazotering av den primära aminen och företrädesvis med natriumnitrit eller i-amylnitrit i ett vattenhaltigt surt medium såsom vattenhaltig ättiksyra 468 768 eller vattenhaltig trifluorättiksyra. Cykliseringen för- löper direkt till de önskade laktonerna med formeln XII med den riktiga relativa stereokemin hos epipodofyllo- toxin och podofyllotoxin.

Föreningar med formeln XIc kan, om så önskas, selektivt om- vandlas till föreningar med formeln XI, vari R8 är formvl, medelst för fackmannen välkända metoder, såsom katalytisk hydrering med Ranev-nickel i närvaro av natriumhvpofosfit i vattenhaltig ättiksvra eller zink i ättiksvra. Föreningar- na med formeln XI, vari R8 är formyl och R3 är väte, kan därefter selektivt reduceras till alkoholen epipodofyllin- syra, som kan omvandlas till epipodofyllotoxin och besläk- tade föreningar medelst den metod som beskrives i ¿¿ §m¿ Chem. Soc.. 103: 6208-6209 (1981).

Föreningar med formeln XIc kan, om så önskas, selektivt omvandlas till föreningar med formeln XI, vari R8 är kar- bamoyl, med exempelvis väteperoxid. De föreningar med for- meln XI vari R8 är karbamoyl och R3 är väte kan därefter selektivt reduceras med exempelvis litiumaluminiumhvdrid för tillhandahållande av föreningar med formeln XId, vari R3 är väte och vilka omvandlas till epipodofvllotoxin och besläktade föreningar medelst häri beskrivna metoder.

Enligt en mera föredragen reaktionsväg behöver föreningarna med formeln XIB ej isoleras och kan vidareomsättas till en önskade epipodofyllotoxinen (I) och besläktade föreningar.

Så exempelvis omsättes först föreningen med formeln XIa, vari RS är metyl och R3 väte, med ett reduktionsmedel, så- som litiumaluminiumhvdrid, för att reducera cyanogruppen.

Efter avdrivning av lösningsmedlet behandlas därefter den erhållna råprodukten med formeln XIb med en lösning av natriumnitrit för åstadkommande av diazotering och därpà följande laktonisering under bildning av den önskade epi- podofvllotoxinen (I), enligt vad som visas nedan: 8 768 26 on cr: o azmaz "”coon3 <° g ""cooa3 OH = é _ fi I C330 5 OCÉ3 CÉBO : 5 CCR: QR OR XIa XIb Enligt en ännu mera föredragen reaktionsväg behöver fö- reningarna med formeln XIa och XIb ej isoleras och kan vidareomsättas till den önskade epipodofyllotoxinen (I).

Så exempelvis behandlas den förening med formeln Ka vari 7 är klor i tur och ordning Rs är metyl, R3 är väte och R med nickelborid och därefter platinaoxid vid rumstemperatur under ett initialvätetryck av cirka 40-50 psi. Den erhållna råprodukten med formeln XIb behandlas utan ytterligare iso- lering och rening med diazoteringsmedel och företrädesvis med natriumnitrit i ett surt medium, såsom vattenhaltig ättiksyra, för erhållande av den önskade epipodofyllotoxi- nen (I). gig-olefinen IX enligt uppfinningen användes, enligt vad som sagts ovan, för framställning av en förening med formeln XII 50 um 27 468 768 vari RI och R2 vardera oberoende av varandra är väte eller lägre alkoxi eller RI och R2 tillsammans är metylendioxi; R4 och R6 vardera oberoende av varandra är väte eller lägre alkoxi; och Rs är väte eller en fenolskyddsgrupp, eller ett farmacentiskt godtagbart syraadditionssalt därav. Förfaran- det utmärkes av att man (a) omsätter en cis-olefin med formeln 90 nu OR vari R3 är väte eller en karboxvlskvddsgrupp; och Rl, R“, I R4, RS och R6 har ovan angivna betydelser, med en nitril- oxid med formeln _ e» R/-cšaï 9 -O XX vari R7 är väte, halogen, lägre alkoxikarbonvl, karboxvl, cvano, trimetvlsilyl, fenylsulfonvl eller fenoxikarbonyl, varvid fenylringen i R7 kan innehålla en eller tvâ substi- tuenter, som oberoende av varandra är lägre alkyl, halogen, lägre alkoxi eller trifluormetyl, i ett inert lösningsmedel för bildning av en isoxazol med formeln 468 768 vari RI, R2, R3, R4, R5, RÖ och R7 har ovan angivna betv- delser; 3 (b) uppspjälkar isoxazolringen i föreningen med formeln X för framställning av en förening med formeln OH al CN 1.0 2 II” R ä 4 ns R s ' OR vari RI, R2, R3, R4, RS och R6 har ovan angivna betydel- ser, ZÜ (c) selektivt reducerar nitrilen med formeln XIc för fram- ställning av en förening med formeln OH l CH NH.

R / l 2 6 az \ = ”coon-a Xïfï fm \\ S 34 = R OR' LJ \JI 29 . 468 768 vari Rl, R2, R3, R4, R: och R6 har ovan angivna betydel- 3 är en karboxylskvdds- ser, eller ett salt därav; och, om R grupp, avlägsnar nämnda karboxvlskvddsgrupp för framställ- ning av en förening med formeln XId, vari R3 är väte; och (d) cykliserar föreningen med formeln XId genom diazotering av aminogruppen, följt av laktonisering, för framställning av en förening med formeln s Rl o IH" 32 e I xx: ' o s R4 5 R on vari RI, R2, RA, Rs och R6 har ovan angivna betydelser.

En föredragen utföringsform av nyssnämnda förfarande avser framställning av en epipodofyllotoxin-förening med formeln OH .O O <0 ”u” Ia O C830' Sçšs OCH3 OR _ 5 N H _ _. _ H vari R ar vate eller en fenolskvansgrupp, vilket forfa- Iâfldê UtmäIkES BV ätfl man la) omsätter en cis-olefin med formeln 468 768 30 vari R3 är väte eller en karboxylskyddsgrupp och RS är väte eller en fenolskyddsgrupp, med en nitriloxid med formeln 7 $ G R-CER-O XX vari R7 är väte, halogen, lägre alkoxikarbonyl, karboxvl, cyano, trimetylsilyl, fenylsulfonyl eller fenoxikarbonyl, varvid fenylringen i R7 kan innehålla en eller två substi- tuenter, som oberoende utgöres av lägre alkyl, halogen, lägre alkoxi eller trifluormetyl, i ett inert lösningsmedel för framställning av en isoxazol med formeln X3 vari R3, R) och R/ har ovan angivna betydelser; (b) uppspjälkar isoxazolringen i föreningen med formeln Ka för framställning av en förening med formeln 31 468 768 OH <0 CN O fif 3 š COÛR XIa CH30 S 33 OR vari R3 och RS har ovan angivna betydelser; (c) selektivt reducerar nitrilen med formeln XIa för fram- ställning av en förening med formeln OH o caznsz <0 OO 3 och RS har ovan angivna betydelser, eller ett salt vari R därav; och, om R3 är en karboxylskyddsgrupp, avlägsnar nämn- da karboxylskyddsgrupp för framställning av en förening med formeln XIb, vari R3 är väte; och (d) cykliserar föreningen med formeln XId genom diazote- ring av aminogruppen, följt av laktonisering, för fram- ställning av en epipodofyllotoxin-förening med formeln OH O ,/ I O <0 \\ '"'( Ia f o 468 768 32 vari Rs har ovan angivna betydelse.

I de utföringsexempel som följer nedan avser samtliga tem- peraturer OC. Smältpunkterna registrerades medelst en Thomas-Hoover-kapillärsmältpunktapparat och är okorrigerade.

IH NMR-spektra registrerades på en Bruker WM 360-spektro- meter i CDCI3. De kemiska förskjutningarna anges i ê-en- ~ heter och kopplingskonstanterna i Hertz. Splitsmönster be- tecknas pâ följande sätt: s. singlett; d, dublett; t, trip- lett; q, kvartett: m, multiplett; bp, bred topp; och dd, dublett av dublett. Infrarödspektra bestämdes på en Beckman- spektrofotometer modell 4240 och anges i inverterade centi- metrar. Tunnskiktskromatografi (ILC) utfördes på förbeskik- tade silikagelplattor (60F-254) under användning av UV- ljus och/eller jodångor som visualiseringsmedel. Snabb- kromatografi kördes på Woelm-silikagel (32-63 pm) och med angivna lösningsmedel. Samtliga avdrivningar av lösnings- medel utfördes under reducerat tryck. Uttrycket Skellysolve B är ett petroleumlösningsmedel med ett kokpunktsintervall av 60-68°C och i huvudsak bestående av n-hexan och uttrycket "eter" avser dietyleter om ej annat anges.

Exemoel 1.

Etvl-Z-(3.4-metvlendioxibensovl)-3-(3,4.5-trimetoxifenvl)- cvklonrooankarboxvlat (XIIIa). o o / o á, \ I I os, <0 NaH cz-:B ® , OCH (ca ) scr co cc =z CH 0 “H3 3 s 2 z z 2*s 3 m, Xma B mn I en trehalsad en-liters rundbottnad kolv, försedd med mag- netomrörare, dropptratt, kväveinloppsrör och ett membran, infördes 8,2 g (O,17 mol; 50% dispersion) natriumhvdrid. 40 33 468 768 Dispersionen tvättades med 2 x 100 ml petroleumeter och unkades under kväve. 37,7 g (O,l7 mol) trimetylsulfoxonium- jodid tillsattes, följt av droppvis tillsats av 45 ml torr dimetylsulfoxid via injektionsspruta under en tidsrymd av minuter. Suspensionen omrördes 1,5 timmar vid rumstem- peratur och därefter tillsattes en lösning av 41,2 g (0,18 mol) karbetoximetyldimetylsulfoniumbromid i 60 ml dimetyl- sulfoxid under en tidsrymd av 10 minuter under kontinuer- lig omröring. Den mjölkartade vita suspensionen omrördes ytterligare 1,5 timmar vid rumstemperatur. En suspension av 55,9 g (O,16 mol) 3,4,5-trimetoxi-3',4'-metylendioxi- chalkon XXIIa (framställd medelst det förfarande som har beskrivits av S. Wattanasin och W.S. Murphy, Synthesis, 647 (1980) i 185 ml dimetylsulfoxid tillsattes i ett jämnt flöde under en tidsrymd av 5 minuter och därefter omrördes reaktionsblandningen 17 timmar vid rumstemperatur. Reak- tionsblandningen hälldes i 700 ml 0,1 N HCl och det erhåll- na gummiartade materialet separerades från vattenlösningen.

Vattenlösningen extraherades med 2 x 500 ml eter. Det kom- binerade extraktet jämte en ytterligare mängd eter (500 ml) användes för att upplösa den gummiartade fällningen. Eter- lösningen tvättades därefter i tur och ordning med 500 ml av en 5%-ig vattenlösning av natriumvätekarbonat och vatten, torkades (natriumsulfat och magnesiumsulfat) och koncentre- rades, varvid man erhöll Rkisomeren av den i rubriken an- givna föreningen (68,0 g) som ett ljusgult glasartat mate- rial. 1H NMR-spektraldata för detta material var identiska med motsvarande data för den aßisomer som har beskrivits av W.S. Murphy och S. Wattanasin, J.C.S. Perkin I, 271 (1982).

Vid ett annat försök uteslöts den trimetylsulfoxoniumjodid som användes vid ovan angivna förfarande vid reaktionen, varvid man även erhöll aßisomeren av den i rubriken angivna föreningen i högt utbyte. Till en lösning av 0,67 g (1,4 mM, 50% dispersion) i 10 ml torr dimetylsulfoxid sattes således 2,98 g (1,2 mM) karbetoximetyldimetylsulfoniumbromid, följt av en tillsats av 19 ml dimetylsulfoxid. Efter cirka 75 mi- nuter tillsattes långsamt under en tidsrymd av 35 minuter en lösning av 3,42 g (1,0 mM) av chalkonen XXIIa i 21 ml tetrahydrofuran och 4 ml dimetylsulfoxid. Reaktionsbland- ningen upparbetades såsom vid förfarandet ovan för erhål- 3 34 465 768 lande av flëisomeren av den i rubriken angivna föreningen i ett utbyte av 96%.

Exempel 2.

Trans-etvl-1.2,3,4-tetrahvdro-6.7-metvlendioxi-b-oxo-1- (3,4.5-trimetoxifenvl)naftalen-2-karboxvlat (Vlb).

Till en lösning av 0,8 g (1,8 mM) cyklopropylketon XIIIa i 40 ml metylenklorid sattes 0,24 ml (19 mM) BF3 . Et20 följt av 0,36 ml (3,8 mM) ättiksyraanhydrid. Lösningen om- rördes 2,5 timmar vid rumstemperatur och späddes därefter med 50 ml 0,2 N natriumhydroxidlösning och 50 ml metylen- klorid. Det organiska skiktet separerades, tvättades med vatten, torkades över magnesiumsulfat och koncentrerades till 0,72 g av ett oljigt fast material. Omkristallisetion ur absolut etanol med trärolsbehandling gav den i rubriken angivna föreningen som ett vitt kristallint fast material (0,46 g); smältpunkt 157-15900. IH NMR-spektraldata var i överensstämmelse med de som har beskrivits av W.S. Murphy och S. Wattanasin, J.C.S. Perkin I, 271 (1982).

Exempel 3.

Trans-etvl-l,2.3.4-tetrahvdro-6.7-metvlendioxi-¿-oxo-1- (3,4.5-trimetoxifenvl)naftalen-2-karboxvlat (Vlb).

Förfarandet enligt exempel 2 upprepades med 50 mg (0,l2 mM) cyklopropylketon XIIIa med undantag av att den däri använ- da metylenkloriden ersattes med nitrometan, varvid man er- höll 45 mg av den i rubriken angivna föreningen: TLC (si- likagel/eter: Skellysolve E f3:2)) gav RF = 0,26. IH NHR- spektraldata 'ar identiska med motsvarande data för produk- fi ten enligt exempel ;. as 468 768 Exempel 4.

Trans-etvl-l,2,3,4-tetrahydro-6,7-metvlendioxi-4-oxo-l- (3,4,5-trimetoxifenvl)naftalen-2-karboxvlat (VIb). (a) Förfarandet enligt exempel 2 upprepades i metylenklorid med 50 mg (O,l2 mM) cyklopropylketon XIIIa med undantag av att den däri använda BF3 . Et20 ersattes med SnCl4, varvid man erhöll cirka 90% utbyte av den i rubriken angivna före- ningen. (b) Förfarandet (a) ovan upprepades med undantag av att den däri använda metylenkloriden ersattes med nitrometan, varvid man erhöll cirka 90% utbyte av den i rubriken angivna föreningen. (c) Förfarandet (a) ovan upprepades ånyo med undantag av att den däri använda metylenkloriden ersattes med bensen, varvid man erhöll den i rubriken angivna föreningen.

TLC (kiseldioxid/eter: Skellysolve B (3:2)) för var och en IH NHR- spektraldata var identiska med motsvarande data för produk- av ovan an°ivna tre produkter °av R = 0,26 och O O f ten enligt exempel 2.

Exempel 5.

Trans-etvl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-metVlendioxi-4-oxo-l- (3,4,5-trimetoxifenvl)naftalen-2-karboxvlat (VIb).

Förfarandet enligt exempel 3 upprepades med 428 mg (1,0 mM) cyklopropylketon XIIIa och 204 mg (2,0 mM) ättiksyraanhydrid i 5 ml nitrometan med undantag av att den däri använda ekvivalenten BF3 . Et20 ersattes med 0,5 ekvivalenter BF3 . Et20 (71 mg; 0,5 mM), varvid den i rubriken angivna föreningen erhölls. IH NMR-spektraldata var identiska med motsvarande data för produkten enligt exempel 3. 46s 768 36 Exemnel 6.

Trans-etvl-1,2.Slå-tetrahvdro-6,7-metvlendioxi-4-oxo-1- (3,4,5-trimetoxifenvl)- naftalen-2-karboxvlat (VIb).

Till en lösning av 428 mg (1,0 mM) cyklopropylketon XIIIa i 5 ml nitrometan sattes en katalytisk mängd av 10,2 mg (0,1 mM) ättiksyraanhydrid, följt av 142 mg (1,0 mM) BF3 des av högtrycksvätskekromatografi. Efter cirka 100 timmar Et20. Reaktionen omrördes vid rumstemperatur och följ- behandlades reaktionsblandningen med 10 ml 0,2 N natrium- hydroxid och späddes med 5 ml metylenklorid. Den organiska fasen separerades, torkades och indunstades under reducerat tryck för erhållande av den i rubriken angivna föreningen.

IH NHR-spektrumet var identiskt med spektrumet för den pro- duktsom erhölls i exempel 2 med undantag av närvaro av vissa föroreningar.

Exemnel 7.

Trans-etvl-1,Z-dihvdro-6,7-metv1endioxi-4-acetoxi-1-(3,4,5- trimetoxifenvll-naftalen-2-rarboxvlat (XIVb).

XIIIa Till en lösning av 1,40 g (3,24 mM) cyklopropylketon XIIIa i 50 ml metylenklorid sattes 0,61 ml (6,47 mü) ättiksyra- anhvdrid, följt av 0,&0 ml (3,25 mM) BF3 . Et20. Lösningen omrördes 5 minuter och behandlades därefter med 35 ml av en 0,5 N natriumhvdroxidlösning. Det organiska skiktet sepa- rerades, tvättades med vatten, torkades över magnesium- sulfat och koncentrerades till en sirap (1,53 g). Tunn- skiktskromatografering Letvlacetat:metylenklorid (5:95)] 37 468 768 avslöjade tvâ huvudfläckar med Rf-värden 0,47 respektive 0,27 (Rf för utgångsmaterialet = 0,36). Silikagelkolonn- kromatografering under användning av 3% etylacetat i metylen- klorid som eluerande lösningsmedel gav de två föreningarna med analytisk renhet.

Den snabbare komponenten (0,52 g, Rf = 0,47) karakterisera- des som den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 124~129°c. ênal. Beräknat för C25H26O9: C 63,82; H 5,57 Funnet:C 63,52; H 5,74 ln NMR (CDC13, a; 1,18 (t, 3H, 7,2 Hz), 2,31 (S, 3H), 3,62 (t, 1H, 5,5 Hz), 3,81 (S, 9H), 4,10 (q, 2H), 4,49 (1H, 5,5 Hz), 5,55 (d, 1H, 5,7 Hz), 5,92 (S, 2H), 6,52 (S, 3H), 6,68 (s, lH).

Den långsammare komponenten (0,4O g; Rf = 0,27) identifi- erades som tetralonen VIb, som var identisk med den före- ning som erhölls i exempel 2.

Exempel 8.

Trans-etvl-l,2-dihvdro-6,7-metylendioxi-4-acetoxi-1-(3,4,5- trimetoxifenvl)naftalen-2-karboxvlat (XIVb).

Förfarandet enligt exempel 7 upprepades med undantag av att den däri använda BF3 . Et2O ersattes med ZnCl2 och efter 24 timmar vid rumstemperatur gav reaktionen över 90% utbyte av den i rubriken angivna föreningen; TLC lkiseldioxid/ etvlacetatzmetylenklorid (5:95)] gav Ef = 0,47. IH NMR- spektraldata var identiska med motsvarande data för den produkt som erhölls i exempel 7.

UI MJ UI 468 768 38 Exempel 9.

Cis-etvl-l,2,3,4-tetrahvdro-6.7-metvlendioxi-4-oxo-l-(3,4,5- trimetoxifenvl)naftalen-2-karboxvlat (XVIb).

Vïb XVIb Till en lösning av 10,6 ml l,7M (l8,0 mM) n-BuLi i hexan 1 10 ml tetrahydrofuran vid -78°C och under kväve sattes 2,52 ml (l8,0 mM) diisopropylamin långsamt. Efter omröring av lösningen under 20 minuter tillsattes droppvis en lös- ning av 1,93 g (4,5l mM) trans-tetralon VIb i 40 ml tetra- hydrofuran under en tidsrymd av 30 minuter vid -78°C. Efter fullbordad tillsats uppvärmdes långsamt den orangefärgade blandningen till -40°C under en tidsrymd av 1 timme och omrördes ytterligare under 30 minuter. En lösning av kon- centrerad saltsyra (3,5 ml) i 3,5 ml tetrahydrofuran till- sattes därefteri 1 portion, varvid man erhöll en blekgul lösning. Efter uppvärmning till rumstemperatur späddes blandningen med 50 ml vatten och extraherades med etyl- acetat. Det kombinerade organiska extraktet torkades över magnesiumsulfat och koncentrerades, varvid man erhöll 2,1 g produkt, som kristalliserades ur 95% etanol. Omkristalliss- tion ur absolut etanol under långsam kylning till rumstem- peratur gav den i rubriken angivna föreningen som ett kris- tallint fast material med smältpunkten 136,5-l37,5OC. ln msn fcnclg, ¿)= 1,24 (t, 3H, s Hz), 2,88 (m, za), 3,52 (m, 1H>, 3,76 (S, esí, 3,84 (S, sn), 4,16 (q, za, s Hz), 4,72 (d, lH, 6 Hz), 6,10 (s, QH), é,2h (s, ÉH), 6,68 (s, IH), 7,6Å (s, IH). 39 468 768 xemgel 10.

Etvl-1,2,3,4-tetrahvdro-6,7-metvlendioxi-å-hvdroxi-(3.4,5- trimetoxifenvl)naftalen-2-karboxvlat (VIId).

CO2C2H5 Till en lösning av 6,25 g (l4,6 mM) tetralon VIb i 100 ml 95%-ig etanol och 50 ml metylenklorid sattes en kall lös- ning av 0,42 g (11,l mM) natriumborhydrid i 5 ml vatten.

Lösningen omrördes vid rumstemperatur under 3 timmar och vid 4000 under 30 minuter. Lösningen späddes med 50 ml vatten och koncentrerades till en fast återstod vid 35°C. Åter- stmmn1fördelades mellan 100 ml metylenklorid och 100 ml vatten. Vattenskiktet extraherades ytterligare ned 100 ml metylenklorid och det kombinerade organiska extraktet tor- kades över magnesiumsulfat och koncentrerades till en fast återstod (5,95 g). Omkristallisation ur 95% etanol gav den i rubriken angivna föreningen som ett kristallint fast ma- terial med smältpunkten 151-15200.

Anal. Beräknat för C23H2608: C 64,18; H 6,09 Funnet: C 64,03; H 6,02. 1 6): 1,15 <6, 3H, 7,2 Hz), 2,06 (6, 1H), 2,35 <6, 1H), 2,46 <6, 1H, 8,6 Hz), 2,93 (6, 1H), 3,76 (S, 6H), 3,32 (S, 3H), 4,06 (q, an, 7 2 Hz), 4,31 <6, 1H, 7,7 Hz), 4,63 (6, 1H), 3,91 (za), 6,24 (S, 3H), 7,07 (1H).

H NHR (CDCl3 9 -1 II (K r), Vmax, cm *: 3290, 1730, 1725, 1590, 1235, 1122.

L/J \J1 468 768 40 Exemnel ll.

Trans-etvl-1,2-dihvdro-6,7-metvlendioxi-1-(3,4.5-trimetoxi- fenvl)naftalen-2-karboxvlat (VIIIb).

En suspension av 0,43 g (1,0 mM) av alkoholen VIId i 15 ml toluen innehållande 4 mg p-toluensulfonsyramonohydrat åter- loppskokades under 1 timme med en Dean-Stark-fälla. Tunn- skiktskromatografering [etylacetat:Skellysolve B (1:ll] avslöjades att allt utgångsmaterial (Rf = 0,40) hade om- vandlats till en ny förening (Rf = 0,69). Lösningen kyldes, tvättades med en 5%-ig vattenlösning av natriumbikarbonat och vatten, följt av koncentrering under reducerat tryck till en oljig återstod. Äterstoden renades genom kolonnkromato- grafering på silikagel (20 g) under användning av metylen- klorid och 3% etylacetat i metylenklorid som eluerande lös- ningsmedel, varvid man erhöll den i rubriken angivna före- ningen (Rf = 0,69) som ett vitt amorft fast material med smalnpunkten 129,5-13o,s°c.

Anal. Beräknat för Cq3H2¿O7: C 66,98; H 5,87 Q Funnet: C 66,83; H 5,87 ln NHR (cDc13 6); 1,14 (6, 3H, 7,3 Hz), 3,56 (m, 2H), 3,60 (S, 6H), 3,63 (S, 3H), 4,07 (q, 2H, 7,3 Hz), 4,60 (6, 1H, 9,4 sz), 5,62 (dd, 16, 3,9 Hz, 9,6 Hz), 5,69 (6, QH), 6,39 (S, 1H , 6,42 (S, gH), 6,49 (dd, 1H, 2,0 Hz, 9,6 Hz), 6,63 (S, 15).

IR (Kax), vmax, cm' = 1726, 1560, 1240, 1125.

NJ UI 41' ”'68 768 Exemgel 12. 1,2,3,4-tetrahvdro-6,7-metv1endioxi-4-hydroxi-1-(3,4,5- trimetoxifenvl)naftalen-2-karboxvlsvra (VIIb). ° ~ on <° 00 °f o z cozzi Nasn4 \ <0 \ _ COZH ' /* 5 , CH 0- OCH ca o ocH 3 0:33 3 3 H 3 3 Vïd VIIb Den i exempel 2 framställda tetralonen VIb hydrolyserades medelst det förfanufie som beskrivits av W.S. Murphy och S. Wattanasin, J.C.S. Perkin 1, 271 (1982) och den erhållna l,2,3,4-tetrahydro-6,7-metylendioxi-4-oxo-1-(3,4,5-trimetoxi- fenyl)naftalen-2-karboxylsyran (VId) behandlades med nat- riumborhydrid medelst det allmänna förfarande som har be- skrivits av W.J. Gensler et ål., ¿¿ åm¿ Qh§E¿ §g5¿, §;, 1714 (1960), varvid man erhöll den i rubriken angivna föreningen som ett kristallint fast material med smältpunkten 191,5- 193°C (rapporterad smältpunkt 181,4-182°C). xemoel 13.

Trans-1,2-dihvdro-6,7-metvlendioxi-1-(3,4-5-trimetoxifenvl)- neftalen-2-karboxvlsvra (VIIIC). 466 766 42 En suspension av 400 mg (0,99 mM) av alkoholen VIIb i ml toluen innehållande 10 mg p-toluensulfonsyramono- hydrat återloppskokades 2 timmar under användning av en Dean-Stark-fälla. Reaktionslösningen kyldes, tvättades med ml vatten, torkades över magnesiumsulfat och koncentre- rades till ett vitt fast material (364 mg). Omkristallisa- tion och träkolsbehandling av det fasta materialet i metanol gav den i rubriken angivna föreningen som ett kristallint fast material med smältpunkten 177-18000.

Anal. Beräknat för C H 0-: C 65,62; H 5,24 21 20 / Funnet: C 65,61; H 5,26 ln NMR (cDc13, 6): 3,60 (m, 1H>, 3,78 (S, ga), 3,82 (S, 3H), 4,60 <6, 1H, 7,8 Hz), 5,63 (ad, 1H, 4,6 Hz, 9,6 Hz), 5,91 (6, za), 6,39 <6, zH>, 6,41 (S, 1H), 6,53 (ad, 1H, 1,s Hz, 9,7 Hz), 6,66 (S, 1H>.

IR (KBr), Vmax, cm_1: 1130. 1745, 1710, 1590, l5l0, 1485, 1250, Exemoel 14.

Trans-benshvdrvl-1,2-dihvdro-6,7-metvlendioxi-1-(3,4,5- trimetoxifenvl)naftalen-2-karboxvlat (VIIIa).

En lösning av 1,63 g (4,24 mM) av svran VIIIC, 0,79 g (4,29 mM) benshydrylalkohol och 37 mg p-toluensulfonsyra- monohydrat i 100 ml toluen âterloppskokades 2 timmar un- 43 468 768 der användning av en Dean-Stark-fälla. Reaktionsförloppet övervakades medelst tunnskiktskromatografi (2% etylacetat i metylenklorid). Lösningen kyldes till rumstemperatur och tvättades med 90 ml av en 5%-ig vattenlösning av natrium- bikarbonat och 50 ml vatten, torkades över magnesiumsulfat och koncentrerades till en brun olja (2,43 g), som ytter- ligare renades genom kolonnkromatografering (silikagel) för erhållande av den i rubriken angivna föreningen som ett fast amorft material med smältpunkten 149-156OC. ÅEQLL Beräknat för C34H3oO7: C 74,17; H 5,49 Funnet: C 74,13; H 5,62 1HNMR, ,41 (d, 1H, 9,6 Hz), 5,84 (dd, lH, 4,2 Hz, 9,6 Hz), 5,89 (t, ZH), 6,35 (s, IH), 6,38 (s, 2H), 6,52 (dd, lH, 2,0 Hz, 9,6 Hz), 6,65 (s, 1H), 6,77 (s, IH), 7,37-7,07 (m, IOH).

Exemgel 15. dl-8,9-dihvdro-9-(3,4,5-trimetoxifenyl)-5,8-metano-l,3- dioxolo(4,5-h) (2)bensoxepin-7(5H)-on(5ß,8ß,9u9 (XVa). ou <0 / I o ° \ å, o E 0211 _ E, _ ca ocH H- 3 3 CH3O OCH J ocna _ 3 vIIb XW- En suspension av 42,9 g (O,lO7 mol) av alkoholen VIIb i 1 liter toluen innehållande 500 mg p-toluensulfonsyramono- hvdrat upphettades till återflödestemperatnr under cirka 2,5 timmar under användning av en Dean-Stark-fälla. Bland- ningen behandlades därefter med 19,6 g (0,lO7 mol) benshyd- rvlalkohol i ytterligare 100 ml toluen och återloppskokades 468 768 44 ytterligare 3 timmar. Reaktionsblandningen tvättades med en 5%-ig vattenlösning av natriumkarbonat och en mättad natriumkloridlösning, torkades över magnesiumsulfat och koncentrerades till 49,0 g. Ãterstoden renades genom kolonnkromatografering över 350 g silikagel under användning av metylenklorid till 5% etyl- acetat i metylenklorid som elueringslösningsmedel, varvid man erhöll den i rubriken angivna föreningen. Ett prov om- kristalliserades ur 95% etanol med träkolsbehandling, var- vid man erhöll den i rubriken angivna föreningen som ett kristallint fast material med smältpunkten 191,5-193°C.

Anal. Beräknat för C2lH2OO7: C 65,79; H 5,26 Funnet: C 65,32; H 5,30 1Hifm1ac13, 2); 2,43 (m, zu), 2,98 (d, in, 5,0 Hz), 3,73 (S, 6H), 3,84 (s, 3H), 4,40 (bs, lH), 5,25 (d, 1H, 4,8 Hz), ,97 (m, ZH), 6,29 (s, ZH), 6,49 (s, IH), 6,75 (s, 1H).

Vid ett annat försök upprepades ovan angivna förfarande med undantag av att den däri använda benshydrylalkoholen ute- lämnades vid reaktionen, varvid man erhöll den önskade laktonen XVa.

Exemnel 16.

Trans-benshvdrvl-1,2-dihydro-6,7-metvlendioxi-1-(3,4,5- trimetoxifenvl)-naftalen-2-karboxvlat(VIIIa).

CO2CHPh2 45 468 768 En blandning av 3,9 g (10,2 mM) av laktonen XVa och 1,87 g (10,2 mM) benshydrylalkohol i 100 ml toluen, som innehöll 200 mg p-toluensulfonsyramonohydrat, upphettades vid åter- flödestemperatur under cirka 2,5 timmar under användning av en Dean-Stark-fälla. Efter det att den teoretiska mängden vatten hade uppsamlats (0,2 ml) tvättades reaktionsbland- ningen med en mättad natriumvätekarbonatlösning och en mät- tad natriumkloridlösning, torkades över magnesiumsulfat och koncentrerades till en olja, som ytterligare renades genom eluering med en metylenkloridlösning av oljan genom en dyna av 15 g silikagel med en ytterligare mängd metylenklorid (75 ml). Filtratet indunstades under reducerat tryck, var- vid man erhöll 4,06 g produkt som en olja. Ett prov renades ytterligare genom kolonnkromatografering (aluminiumoxid) under användning av metylenklorid till 2% etylacetat i me- tylenklorid som elueringsmedel, varvid man erhöll den i rub- riken angivna föreningen som ett fast amorft material, som var identiskt med den produkt som erhölls i exempel 14; smält- punkt 149-156OC.

Exempel 17.

Cis-etvl-1,2-dihvdro-6,7-metylendioxi-1-(3,4,5-trimetoxi- fenvl)naftalen-2-karboxvlat (IXb). "'co c 11 2 2 s Till en lösning av 1,7 M nBuLi i hexan (7,3 ml: 12,4 mM) i 20 ml tetrahydrofuran vid -7800 och under kväve sattes droppvis 1,75 ml (l2,5 mM) diisopropylamin. Efter omröring under 5 minuter tillsattes droppvis en lösning av 2,06 g 468 768 46 (5,0 mM) trans-olefin VIIIb i 10 ml tetrahydrofuran under en 20 minuters period medelst injektionsspruta. Efter full- bordad tillsats uppvärmdes reaktionsblandningen till -4000 under 30 minuter och omrördes vid denna temperatur under minuter. Till den omrörda-lösningen sattes 2,2 ml kon- centrerad saltsyra i 2,5 ml kall tetrahydrofuran. Torris/ aceton-baden avlägsnades och reaktionsblandningen uppvärm- des till rumstemperatur. Tetrahydrofuran avlägsnades under reducerat tryck och den erhållna återstoden fördelades mel- lan 100 ml vatten och 100 ml metylenklorid. Vattenskiktet extraherades ytterligare med 50 ml metylenklorid och det kom- binerade organiska extraktet tvättades med 100 ml vatten, torkades över magnesiumsulfat och koncentrerades till en olja (2,1 g). Denna olja renades ytterligare medelst silika- gelkolonnkromatografering under användning av 5% etylace- tat i metylenklorid som elueringslösningsmedel, varvid man erhöll den i rubriken angivna föreningen som ett amorft fast material (1,74 g).Omkristallisation ur etanol gav ett analytiskt prov med smältpunkten 112-113°C. êgal¿ Beräknat för C23H2¿O7: C 66,98; H 5,87 Funnet: C 66,87; H 5,82. ln NMR (c0c13, 0): 1,12 (t, 3H, 7,2 Hz), 3,75 (S, ån), 3,76 (s, 3H), 4,07-3,95 (m, ßH), 4,30 (d, 1H, 7,7 Hz), 6,11 (m, 2H), 6,45 (s, ZH), 6,50 (dd, IH, 3,0 Hz, 9,7 Hz), 6,61 (s, IH), 6,65 (S, 1H). 1 :R (KBr>, vmax, cm' = 1730, 1592, 1508, 1490, 1250, 1130.

Exempel 18.

Cis-benshvdrvl-1,2-dihvdro-6,7-metvlendioxi-1-(3,4,5-tri- metoxifenvl)naftalen-2-karboxvlat(IXc). 47 468 768 o /í/l\ /° 6 “\ = co2cHPh2 \O : __________¿/, !'/ 1 cH3c ocH3 ocH3 vzzza Förfarandet enligt exempel 17 upprepades med undantag av att den däri använda trans-olefinen VIIIb ersattes med trans-olefinen VIIIa, varvid man erhöll den i rubriken an- givna föreningen som ett vaxartat fast material. c 74,17; H 5,49 c 74,17; H 5,76. ênal¿ Beräknat för C34H3OO7: Funnet: 1H NHR 1H, 7,4 Hz, 2,9 Hz), 4,38 (8, 1H, 7,5 Hz), 5,91 , 6,19 (dd, 1H, 2,7 Hz, 9,7 Hz), 6,40 (S, 2H), 6,51 (dd, 1H, 2,9 Hz, 9,8 Hz), 6,65 (S, zH>, 6,75 <6, 1H), 7,11-7,87 (m, 1oH>.

Exemgel 19. dl-8,9-dihvdro-9-(3,4,5-trimetoxifenyl)-5,8-metano-1,3- dioxolo(4,5-h) (2)bensoxepin-7(5H)-on (5d,8d,9d) (XVIIIa).

Q Q \4\"/I\ O :i ___-o X \ V UI, \ I s 0 É co2cH2cH3 o \~ = ' f 9 \ i “/ f; ”___” v* \ '\__ ' l cH3ó/\\š;;\ocH3 , C330/*åt//LbCH3 XVIb xvrzza ¿68 768 48 Till en lösning av 124 mg (0,29 mM) av gig-aryltetralonen XVIb i 10 ml torr tetrahydrofuran sattes 0,29 ml 2,0 M LiBH¿ i tetrahydrofuran (O,58 mM). Efter omröring 17 timmar vid rumstemperatur behandlades reaktionsblandningen med 7 ml mättad ammoniumkloridlösning och lösningsmedelsskikten se- parerades. Vattenskiktet extraherades ytterligare med 3 X ml eter och det kombinerade organiska extraktet torkades över magnesiumsulfat och koncentrerades till en ljusgul olja.

Denna olja renades ytterligare genom preparativ tunnskikts- kromatografi under användning av 5% metanol i metylenklorid som elueringslösningsmedel. Den lämpliga fraktionen ifråga med Rf = 0,53 tillvaratogs, filtrerades och koncentrerades för erhållande av den i rubriken angivna föreningen som en olja; TLC [kiseldioxid/metanol:metylenklorid (5:95)] gav Rf = 0,53.

*H NHR (Cnclgf 5)* 2-33W» lHf 11-5 H2), 2.a2(m, in), 3.o3(:, EH, 4.9 Hz)I %.79(s, GH), 3,85(5, 33), 4_35(d, IH, 4_5 Hz), 3.44(d, IH, 5.2 hz), 5.94(bå, ZH), 5.3Û(S, ZH), G.48(S, IH), .75(S, IH).

Exemnel 20. dl-(3aá,4w,5w,l0bß)-etvl 3a,4,5,l0b-tetrahvdro-3-brom-5- (3,4,5-trimetoxifenvl)-l,3-dioxolo(6,7)naft(2,l-d)-isoxazol- á-karboxvlat (Xa).

O-N 0 \ Br < .// i \\ O ' l O \ z/ul/ <0 0,/ - = cozczas :/5_ '\ i /,-\ f O OCHB ca3o \l./\ocfi3 3 ' ocu3 j...

IXb Xa A. Dibromformaldoxim. 49 468 768 Till 12 g (112 mM) glyoxylsyraoximhydrat i 60 ml vatten sattes under omröring och vid isbadstemperatur (0-400) 130 ml metylenklorid och 18,83 g (224 mM) natriumbikarbonat.

Till den tvåfasblandning sattes 35,84 g (488 mmol) brom i 50 ml metylenklorid och omröringen fortsattes under 7 tim- mar (vid OOC), följt av ytterligare omröring vid rumstem- peratur under 13 timmar. Överskottet brom förstördes genom försiktig tillsats av fast natriumtiosulfat. Det organiska skiktet separerades och vattenskiktet extraherades ytter- ligare med 2 x 100 ml metylenklorid. Det kombinerade orga- niska extraktet torkades över natriumsulfat och indunstades, varvid man erhöll den i rubriken angivna produkten som ett vitt fast material (l1,4 g, 50,13% utbyte). En portion av detta material omkristalliserades ur Skellysolve B, varvid man erhöll ett analytiskt prov med smältpunkten 65-68oC.

IR (KBr)= sooo-seoo, 1580 och 980 cm'1.

Anal. Beräknat för CHNOBr2: C 5,91; H 0,49; N 6,90 Funnet: C 5,40, H 0,20, N 6,95.

B. dl-(3aß,4a,5a,l0bE)-etvl 3a,4,5,10b-tetrahvdro-3-brom-5- (3,4,5-trimetoxifenvl)-1,3-dioxolo(6,7)naft(2,1-d)-isoxazol- 4-karboxylat (Xa).

Till en lösning av 0,10 g (0,24 mM) av sig-olefinen IXb i aceton sattes 146 mg (0,72 mM) dibromformaldoxim (framställd i steg A), följt av 145 mg (l,45 mM) kaliumvätekarbonat. Lös- ningen återloppskokades 3 timmar vid 5600. Tunnskiktskroma- tografering [eter:Skellysolve B (1:1)] visade att praktiskt taget allt utgångsmaterial (Rf = 0,30) förbrukades och att produkten uppträdde som en fläck med Rf = 0,19. Lösningen kyldes och det fasta materialet avfiltrerades och tvättades med metylenklorid. Filtratet koncentrerades till ett gult oljigt fast material. Ren produkt (72 mg) erhölls genom silikagelkolonnkromatografering under användning av 4% etyl- acetat i metylenklorid som elueringslösningsmedel. Omkris- tallisation ur etanol gav den i rubriken angivna föreningen 468 UI 50 768 som ett kristallint fast material med smältpunkten 212- 2l4oC (sönderdelning).

C 53,95, H 4,53, N 2,62 C 53,64, H 4,52, N 2,91. ànal¿ Beräknat för C24HZ4NO8Br: Funnet: la mm (coc13, en 1.19(:, an, 7.2 Hz), 3.14(da, m, 4.9 Hz, .7 Hz), 3.76(S, 6H), 3.8l(S, 3H), 3.93(t, 1H, 10.3 H2), 4.l0(q, 2H), 4.37(d, 1H, 4.9 Hz), 5.7l(d, 1H, 9.7 H2), 5.98(S, ZH), 6.08(S, ZH), 6.57(S, 1H), 7.02(s, 1H). _l: 1732, 1590, 1495, 1482, 1235, 1120.

IR (KBr),'vmax, cm Exemoel 21. dl-(3a¿,4æ,5a_10bö)-benshvdrvl 3a,4,5,lOb-tetrahvdro-3- brom-5-(3,4,5-trimetoxifenyl)-l,3-dioxolo(6,7)naft(2,l-d)- isoxazol-4-karboxvlat (Xb).

-N \\ <0 // I \\ 0\víí\\ Br :i O \ , gl š MßO2CHPh2 \. E “CO Cfiphz // I cH3o \ C53 OCH3 IXC Xb Till en lösning av 0,85 g (1,54 mM) av cis-olefinen IXc i 40 ml etylacetat sattes 0,94 g (4,63 mM) dibromformaldoxim, följt av 0,47 g (4,69 mM) kaliumvätekarbonat. Suspensionen återloppskokades 3 timmar. Tunnskiktskromatografering [eterz Skellysolve B (1:l)] visade att reaktionen hade fullbordat till cirka 60%. Följaktligen tillsattes ytterligare 0,47 g dibromformaldoxim och 0,24 g kaliumvätekarbonat till reak- tionäflandningen och lösningen återloppskokades ytterligare 2.5 timmar. Lösningen kyldes och koncentrerades till en olja, som fördelades mellan metvlenklorid och vatten. Vattenskiktet 51 468 768 extraherades vidare med metylenklorid och det kombinerade organiska extraktet torkades över magnesiumsulfat och kon- centrerades till en olja. Den i rubriken erhållna föreningen (0,61 g; Rf = 0,25) erhölls som ett fast material genom si- likagelkolonnkromatografering av ovan angivna olja under användning av 1-3% etylacetat i metylenklorid som eluerings- lösningsmedel. Ett analytiskt prov erhölls genom triturering med metanol; smältpunkt 164,5-l68°C.

C 62,50, H 4,50, N 2,08, Br 11,88 C 62,12, H 4,45, N 2,08 Br 10,75. ënâl¿ Beräknat för C35H3ONO8Br: Funnet: la una 3.76(S, 3H), 3.96(t, IH, 9.7 Hz), 4.34(d, 1H, 4.7 Hz), 5.69(d, IH, 10.1 H2), 5.95($, ZH), 5.98(d, ZH), 6.57(S, IH), 6.93(S, IH), T.01(S, IH), 7.39-7.l2(m, IOH).

IR (KBI), vmaxf Cm_l: 1750, 1590, 1502, 1483, 1240, 1130.

Exemoel 22. dl-(3ad,4ß,5fl,lObGD-etvl 3a,4,5,lOb-tetrahvdro-3-brom-5- (3,4,5-trimetoxifenvl)-1,3-dioxo1o(6,7)naft(2,1-d)isoxazol- 4-karboxvlat (XXI).

VIIIb XXI Iill en lösning av 100 mg (O,24 mM) av trans-olefinen VIIIb i 5 ml etylacetat sattes 148 mg (0,73 mM) dibromformaldoxim F* \ll 468 768 52 följt av 145 mg (l,45 mM) kaliumvätekarbonat och 2 droppar vatten. Reaktionsblandningen omrördes 18 timmar vid rums- temperatur. Tunnskiktskromatografering (5% etylacetat i metylenklorid) visade att allt utgångsmaterial (Rf = 0,71) hade förbrukats och att två nya fläckar med Rf = 0,57 res- pektive 0,90 hade kommit till. Reaktionsblandningen filtre- rades och den fasta fällningen tvättades med etylacetat.

Filtratet torkades över magnesiumsulfat och koncentrerades till en fast återstod. Den önskade produkten (Rf = 0,57) erhölls genom silikagelkolonnkromatografering under använd- ning av metylenklorid och 10% etylacetat i metylenklorid som elueringslösningsmedel som ett amorft fast material (80 mg) med smältpunkten 208-209°C (sönderdelning). Ett analytiskt prov av den i rubriken angivna föreningen erhölls genom om- kristallisation ur 95%-ig etanol; smältpunkt 212-2l4°C (sön- derdelning). âEal¿ Beräknat för C2¿H24N08Br: C 53,95, H 4,35, N 2,62 Funnet: C 53,95, H 4,48, N 2,58.

S 3 sn), 3.s4 a ssrs, in). l IR (Kßr), vmax, cm' = 1735, 1585, 1498, 1420, 1245, 1120.

Exempel 23. dl-(3a¿,4fl,5ñ,10b5)-3a.4,5,10b-tetrahvdro-3-klor-5-(3,4,5- trimetoxifenvl)-1,3-dioxolo(6.7)naft(2,1-d)isoxazol-4- karboxvlsvra (XC). 53 468 768 Q-'N \ Br O <0 III, E cozcaphz ä” | CH3 \* ocas OCH3 Till en lösning av 0,41 g (O,61 mM) av estern Xb i 12 ml nitrometan sattes vid rumstemperatur 3,5 ml 1N klorväte- syra i nitrometan. Lösningen omrördes 3 timmar vid rumstem- peratur och 30 minuter vid isbadstemperatur. Den kalla lös- ningen filtrerades, varvid man erhöll den i rubriken angivna föreningen som ett vitt kristallint fast material (175 mg) med smältpunkten 238,5OC.

Anal. Beräknat för C H NO Cl: C 57,21, H 4,36, N 3,03 22 20 8 Funnet: C 57,13, H 4,39, N 3,18. la NMR (cDc13, 6); 3.24 3.ao(s, sn), 3.s6(c, 1H, 10.7 az), 4.42(d. 1H, 4.7 H21, S-76(d, 1H, 9.8 Hz), 5.9a IR (xsry, vmax, cm'1= zsoo-31oo, 1715, 1520, 1485, 12303 1125, 1035.

Exemnel 24. dl-(3aó,4fl,5a,lObß)-3a,4,5,10b-tetrahvdro-3-brom-5-(3,4,5- trimetoxifenvl)-l.3-dioxolo(6,7)naít(2,l-d)isoxazol-4- karboxvlsvra (Xd). b) kfl . -. 0-N _ -N AÅ\v)L-.Br , 0 \/\,/ _. | | \°/l\\/l\š ”fcozczaphz 4;?ï\ /'Kf _ fi! I cH of\\/\ocn ca-o/\ och;- 3 bcza 3 ° 4 3 oca.

J .Xb xd En kall (OOC) lösning av 134 mg (0,2 mM) av estern Xb i 1,3 ml trifluorättiksyra fick anta rumstemperatur. Efter 2 timmars omröring avlägsnades trifluorättiksyran under re- ducerat tryck vid cirka 3500. Ãterstoden behandlades med vatten och filtrerades för erhållande av den i rubriken an- givna föreningen. En del av det fasta materialet renades genom silikagelkromatografi under användning av 10% metanol i metylenklorid som elueringslösningsmedel, varvid man er- höll den i rubriken angivna föreningen (42 mg) som ett kris- tallint fast material med smältpunkten 225-229°C.

Exemoel 25. dl-(læ.2x,3ß,4fi)-1,2,3,4-tetrahvdro-3-cvano-A-hvdrox1-1- (3,4,5-trimetoxifenvl)naftalen-2-karboxvlsvra (XIc1. o-N \\ cl os N 0 _,f 0 // ( ' I / f 'O \ z ÜQCOZH \O \ E I//COZH // Q l 3 i \\ /f\\ ca3o OCH; cH3o CH: ocH3 0C"3 O Till en suspension av 3,00 g (O,43 mM) klorisoxazolinsvra Kc i 100 ml metanol sattes cirka 0,5 ml Raney-nickel och N \ cl I ' cv o 6 < ” <° //,, \ ”I o \~ coza ------17 O 'C023 3 55 468 768 suspensionen skakades i en Parr-apparat under ett vätetryck av 42 psi under 4 timmar. 50 mg platinaoxid sattes till lös- ningen och skakningen fortsattes i hydrogenatorn under yt- terligare 2,5 timmar. Katalysatorn avfiltrerades genom en diatomacéjorddvna och filtratet koncentrerades till en fast återstod (2 g). Tunnskiktskromatografering (20% metanol i metylenklorid) av den fasta återstoden visade förutom ut- gângssyran (Rf = 0,53) två ytterligare komponenter vid Rf = 0,30 (huvudkomponent) och Rf = 0,09 (bikomponent). Huvud- komponenten med Rf = 0,30 isolerades som ett vitt fast ma- terial (0,9 g) genom silikagelkolonnkromatografering under användning av metanol-metylenklorid (125) som elueringslös- ningsmedel. Omkristallisation ur metanol gav ett analytiskt prov av den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 245-24e,5°c (s8nderde1n1ng>.

Anal. Beräknat för C22H21NO8: C 61,82, H 4,95, N 3,28 Funnet: C 61,67, H 4,94, N 3,27 la NMR (cDc13, 8): 3,35 (ad, 1H, 3,4 Hz, 12,4 Hz), 3,71 (ad, 1H, 12,4 Hz, 5,8 Hz), 3,74 (S, en), 3,78 (S, 3H), 4,55 (a, 1H, 5,7 Hz), 4,98 (d, 1H, 3,2 Hz), 5,94 (m, ßfi), 6,11 (S, ZH), 6,41 (s, 1H), 6,86 (s, 1H).

IR (KBr), vmax, cm_1: 3490, 2920, 2240, 1750, 1590, 1500, 1485, 1240, 1130, 1035.

Exemvel 26. dl-(1M,2w,3ß,4ß)-1,2,3,4-tetrahvdro-3-cyano-4-hvdroxi-1- (3.4,5-trimetoxifenvl)naftalen-2-karboxvlsvra (Xlg). °" ox I Kl / I \ ca o oca CH30 OCH; 3 ocfi 3 _ ocH3 XC 468 768 56 Cirka 1,0 ml Ranev-nickel sattes till en suspension av 1,40 g (3,23 mM klorisoxazolinsyra Xc i 200 ml metanol och suspensionen hydrerades i en Parr-apparat under ett be- gynnelsevätetryck av 50 psi under 2 timmar. Katalysatorn av- filtrerades genom diatomacéjord och lösningsmedlet avdrevs under reducerat tryck. Vattenlösningen surgjordes med 6 N saltsyra och extraherades med 10% metanol i metylenklorid.

Det kombinerade organiska extraktet torkades över magnesium- sulfat och indunstades, varvid man erhöll den i rubriken angivna föreningen som ett amorft fast material (0,8 g, 60%), vars IH NMR-spektrum var identisk med motsvarande spektrum för produkten enligt exempel 25.

Exempel 27. dl-(1m,2x.3ß,4ß)-etvl 1,2,3,4-tetrahvdro-3-cvano-4-hvdroxi- 1-(3,4,5-trimetoxifenvl)naftalen-2-karboxvlat (XIh).

O' N of: \ Br ,Û*\//^\\"l\/) \ 1\\ I ä "/ O COZCZHS 2 3 , , ___-e ,,\ '\\ '*\ I /^\\/LLOC cH3o/^\ï//LOCH3 CHBO I H3 OCH3 3 Xa XIh Till en suspension av 0,106 g (0,2 mM) av estern Xa i etyl- acetat, mättat med vatten (20 ml), och 5 ml metanol sattes 36 mg (0,6 mM) borsyra, följt av cirka 0,1 ml Raney-nickel.

Suspensionen hydrerades i en Parr-apparat vid 40 psi under 6 timmar. Iunnskiktskromatografering (5% etylacetat i metv- lenklorid) visade förutom utgàngsestern Xa (Rf = 0,61) en ny komponent med Rf = 0,15. Katalysatorn avfiltrerades och filtratet koncentrerades till en fast återstod. Silikagel- kolonnkromatografering av denna återstod under användning av 5% och 10% etvlacetat i metvlenklorid som elueringslös- ningsmedel gav den i rubriken angivna föreningen (Rf = 57 468 768 0,15) som ett amorft fast material (54 mg). Omkristallisa- tion ur 95%-ig etanol gav den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 215-21600.

Anal. Beräknat för C,¿Hq5NO8: C 63,29, H 5,53, N 3,08 Funnet: C 63,16, H 5,59, N 3,02. la mmm = 1.17<:, sn, 7.3 Hz), 2.s2(d, ln, 4.4 Hz), :.44 sa), 4.oe(q, za, 1.1 az), 4.s3(d, ln, 5.9 Hz), s.o1 sz), s.97(dd, zn), s.o3(s, za), e.42(s, LH), e.s5 IR (KBI), vmax, Cm_l: 3560, 2245, 1725, 1590, 1235, 1128.

Exemgel 28. dl-(1æ,2N,3ß,4b)~etyl 1,2,3,4-tetrahvdro-3-cvano-4-hvdroxi- 1-(3,4,5-trimetoxifenvl)naftalen-2-karboxvlat (XIh). o'N ca \ ar cN <° <É o Wcozczxs CO C H I / I I \\ CH 0 *\ OCH: cxao H3 3 oca3 °°H3 En lösning av 64 mg (0,12 mM) av estern Xa i 5 ml torr ben- sen under kväveatmosfär behandlades med 0,12 ml (0,45 mM) tributyltennhydrid och 2 mg 2,2'-azøbisisobutyronitril.

Blandningen upphettades vid återflödestemperatur under 6 timmar och omrördes därefter vid rumstemperatur över nat- ten. Reaktionsblandningen indunstades under reducerat tryck och återstoden renades genom silikagelkolonnkromatografering under användning av 5% och 15% etvlacetat i metylenklorid som elueringslösningsmedel. De lämpliga fraktionerna ifråga kombinerades och indunstades under reducerat tryck, varvid 468 768 58 N . . . Ü _ 1 man erholl den 1 rubriken angivna foreningen, vars H NäR- spektrum var identiskt med motsvarande spektrum för produk- ten enligt exempel 27.

Exempel 29. dl-(lx,2a,3ß,4¿)-etvl 1,2,3,4-tetrahvdro-3-cvano-4-hvdroxi- 1-(3,4,5-trimetoxifenvl)naftalen-2-karboxvlat(Xlh). o-N \ ox < H , <2 o ”co c H ”f - = 2 2 5 š COZCZHS ”I \\ C330 0:33 CH30 H3 0:53 OCH3 X8 XIh En suspension av 106 mg (0,2 mM) av estern Xa i 10 ml av en 90%-ig vattenlösning av metanol, som innehöll 0,08 ml koncentrerad saltsyra och 10 mg 10% Pd/C (55 vikt% i vatten), hydrerades under ett vätetryck av en atmosfär under 24 timmar och fick därefter stå 5 dagar. Katalysatorn avfiltrerades genom diatomacéjord och lösningen neutraliserades till ett pH av cirka 7 med en mättad natriumvätekarbonatlösning in- nan lösningsmedlet avdrevs under reducerat tryck. Äter- stoden renades genom silikagelkolonnkromatografering under användning av 20% etylacetat i metylenklorid som eluerings- lösningsmedel, varvid man erhöll 40 mg av den i rubriken angivna föreningen, som var identisk med produkten enligt exempel 27. 59 468 768 Exemoel 30. dl-(1æ,2m,3ß,4ß)-l,2,3,4-tetrahvdro-3-cvano-4-hvdroxi-l- (3,4.5-trimetoxifenvl)naftalen-2- karboxvlsvra (Xlg).

Q-N \\ Cl OH <° 00 ° “ ______> á, v, O E 'C023 š figzfl C330 OCH3 C330 CH3 OCH3 OCH3 Xc XI9 Till en lösning av 92 mg (0,2 mM) klorisoxazolinsyra Xc i 50 ml lösningsmedel (som bestod av 36 ml metanol, 10 ml metvlenklorid och 4 ml vatten) sattes 30 mg nickelborid och blandningen hydrerades i en Parr-apparat under ett begyn- nelsevätetryck av 40 psi under 16 timmar. Katalysatorn av- filtrerades genom diatomacéjord och lösningsmedlet avdrevs under reducerat tryck, varvid man erhöll 90 mg av den i rub- riken angivna föreningen, som var identisk med den i exem- pel 25 erhållna produkten.

Exemgel 31. dl-(ld,2a,3ß,4ß)-1,2,3,4-tetrahvdro-3-aminometvl-4-hvdroxi- l-(3,4,5-trimetoxifenvl)naftalen-2-karboxvlsvra (Xli).

OH CN ïfi \ i ¿ f , 2 I 0%/ X/"Cozfi _ \ 0/“\ \_/"'”co H A / 5 2 /í0\\ ' //Ã\\ x I ' \\ - 'I cz; 0 /\/\ oca _\ och3 a ocH3 XIg XIi En lösning av 0,50 g (1,2 mM) av hvdroxinitrilen XIg i 15 ml 468 768 60 torr tetrahydrofuran sattes under kväve vid OOC till en omrörd suspension av 0,16 g (4,2 mM) litiumaluminiumhydrid i 20 ml tetrahydrofuran. Efter 16 timmar vid rumstemperatur sönderdelades överskottet litiumaluminiumhydrid genom till- sats i tur och ordning av 0,16 ml vatten, 0,16 ml av en %-ig natriumhydroxidlösning och 0,48 ml vatten. Fäll- ningen avfiltrerades och tetrahydrofuranen avlägsnades un- der reducerat tryck. Vattenlösningen surgjordes till pH 6 med O,1N saltsyra och extraherades med metylenklorid. Det kombinerade extraktet torkades över magnesiumsulfat och indunstades, varvid man erhöll den i rubriken angivna fö- reningen (O,12 g; 24%). En del av detta prov upplöstes i metanol-metylenklorid (1:4) och applicerades på en fast- fasextraktionspatron av kiseldioxid. Kolonnen tvättades med 4 ml metanol och aminosyran eluerades med 2 ml 10%-ig ättik- syra i metanol. Lösningsmedlet avdrevs och det erhållna fas- ta materialet torkades i högvakuum vid 78°C, varvid man er- höll den i rubriken angivna föreningen som ett ättiksyra- salt.

Anal. Beräknat för CZZHZSNO8 CH3COOH.H2O C 56,57, H 6,13, N 2,75 Funnet: C 56,85, H 6,28, N 2,68.

IH NMR (coc13, 5); 6,84 (S, in), 6,32 (s, m), 6,05 (s, za), ,88 (d, ZH), 4,86 (bp, lH), 4,10 (bp, IH), 3,79 (s, 3H), 3,73 (s, 6H), 3,26 (bp, ZH), 3,13 (m, lH), 2,60 (m, IH), 2,30 (m, lH).

Exempel 32. dl-Eoioodofvllotoxin (I) 61 q-es 768 Till en lösning av 200 mg (O,43 mM) klorisoxazolinsyra Xc i 100 ml CH30H/H20/CH2Cl2 (7:1:3) sattes 60 ml (0,86 mM) nickelborid och suspensionen hydrerades i en Parr-apparat vid 40 psi vätetryck under 18 timmar. 200 mg (O,88 mM) platinaoxid sattes till lösningen och suspensionen hydre- rades ytterligare 2 timmar vid 40 psi. Tunnskiktskromato- grafering (5% metanol i metylenklorid) visade att utgångs- syran hade försvunnit (Rf = 0,48) och att en högpolär kom- ponent (Rf = 0,07) hade tillkommit. Katalysatorerna avfilt- rerades på en diatomacéjorddyna och filtratet koncentrerades till en sirap. Sirapen upplöstes i 7 ml 50%-ig ättiksyra och till den erhållna lösningen sattes 200 mg (2,9 mM) natriumnitritlösning i 8 ml vatten. Efter omröring av lös- ningen 4 timmar vid rumstemperatur tillsattes försiktigt ml av en mättad vattenlösning av natriumbikarbonat och reaktionslösningen extraherades med 5 x 30 ml metylenklorid.

Det kombinerade organiska extraktet torkades över natrium- sulfat, filtrerades och koncentrerades, varvid man erhöll den i rubriken angivna föreningen som ett ljusgult fast material (84 mg), som var homogent vid tunnskiktskromato- grafi.

IH NMR c13, a; 2,86 (m, m), 3,29 (da, 1H, 5,1 Hz, 14,1 Hz), 3,75 (s, @H), 3,81 (s, ßH), 4,38 (m, ßH), 4,63 (d, lH, 5,1 Hz), 4,88 (t, 1H, 3,4 Hz), 6,00 (d, 2H), 6,29 (s, EH), 6,56 (s, 1H), 6,89 (s, 1H). 468 768 62 Ovan angivna spektraldata är i överensstämmelse med de data för epipodofyllotoxin som rapporteras i ¿¿ Med. Chem. 22. 215 (1979).

Exempel 33. dl-eninodofvllotoxin (I). oH l,O-¿§\§T/í\ï»CN lOl\ / ,\__, l° *I "fozfi ___* I* “i _ ”if/O cH3o”š/\ocza3 CH3O/IVOCH3 OCH: ocH3 XIg I En lösning av 0,25 g (0,59 mM) av hydroxinitrilen XIg i 7 ml torr tetrahydrofuran sattes under kväve till en kyld lösning av 0,08 g (2 mM) litiumaluminiumhydrid i 20 ml tetrahydrofuran. Reaktionsblandningen omrördes 16 timmar vid rumstemperatur. Reaktionen avbröts genom tillsats av ml 1:1 (volym/volym) ättiksyra i vatten och tetrahydro- furanen avlägsnades under reducerat tryck. En lösning av 200 mg (2,9 mM) natriumnitrit i 1 ml vatten sattes till återstoden och omrördes 1 timme vid rumstemperatur. En mättad vattenlösning av natriumvätekarbonat tillsattes för att neutralisera den sura lösningen och blandningen extra- herades därefter med metylenklorid. Det kombinerade orga- niska extraktet torkades över magnesiumsulfat och indunsta- des, varvid man erhöll 0,21 g (87%) epipodofyllotoxin (I) IH NMR-spektrumet var identiskt som ett ljusbrunt skum; med motsvarande spektrum för den enligt exempel 32 fram- ställda epipodofyllotoxinen. 63 468 768 Exempel 34.

När de allmänna förfarandena enligt exemplen 1, 2, 10, ll, 17, 20, 23 och 32 upprepas i tur och ordning, med undantag av att det i exempel 1 använda utgångsmaterialet 3,4,5-tri- metoxi-3',4'-metylendioxichalkonen XXIIa ersättes med en ekvimolär mängd av en förening med formeln O 1 R2\ XXIIb-XXIIg : I I R4 vari Förening gå EE gå gå gi XXIIb H OCH3 H CH3 H XXIIC H OCH3 OCH3 CH3 H XXIId OCH3 OCH3 H CH3 H XXIIe OCH3 OCH3 OCH3 CH3 H XXIIf -0CH2O- OCH3 CH3 H resp XXIIg OCH3 H H CH3 H [smnframställes medelst det allmänna förfarande som be- skrives i Svnthesis, 647-650 (l980l], erhålles en förening med formeln Rz/spë/"Wé ¿\ XIIb-XIIQ 468 768 64 vari Förening Ei EE gå E: EE XIIb H OCH3 H CH3 H XIIc H OCH3 OCH3 CH3 H XIId OCH3 OCH3 H CH3 H XIIe OCH3 OCH3 OCH3 CH3 H XIIf -OCH2O- OCH3 CH3 H resp.

XIIg OCH3 H H CH3 H Exemgel 35. dl-(1x,2%,3ß,4ß)-1,2,3,4-tetrahvdro-3-cvano-4-hvdroxi-l- (3Jg5-trimetoxifenvl)naftalin-2-karboxvlsvra (Xlg).

En blandning av 160 mg (O,3l6 mM) bromisoxazinsyra och 39,2 mg (1,22 mM) torr natriumhydrid under kväve behand- lades med 8 ml torr tetrahydrofuran. Den erhållna suspen- sionen omrördes vid rumstemperatur under 10 minuter och vid 6OOC under 2 minuter och kyldes till -78°C. n-butyl- litium (1,6 M i hexan = 0,22 ml = 0,35 mM) tillsattes där- efter långsamt via injektionsspruta under 1 minut, varvid man till att börja med erhöll en röd lösning, som blev gul efter fullbordad tillsats. Blandningen omrördes vid -78OC under 5 minuter. Kvlbadet avlägsnades och innehållet fick anta OOC under en tidsrymd av 3-5 minuter och omrördes där- efter vid OO under 3 minuter. Efter kylning ånyo till -7800 hälldes reakthflßblandningen i en blandning av 50 ml av en 6%-ig vattenlösning av ammoniumklorid, 20 ml 5%-ig klor- 65 468 768 vätesyra och 40 ml etylacetat. Den organiska fasen tvätta- des med 30 ml vatten och 30 ml saltlösning och torkades över magnesiumsulfat. Rotationsindunstning, följt av snabb- kromatografering på silikagel (5-15% metanol i etylacetat) 1H NMR- spektraldata var i överensstämmelse med de som har angivits gav den i rubriken angivna föreningen (124 mg), vars för föreningen enligt exempel 25.

Claims (8)

10 20 ha ul 8 7 6 8 66 PAIENTKRAV.

1. Föreningar med formeln Ri ”N Illll var: RI och R2 oberoende av varandra är väte eller lägre alkoxi eller RI och R2 tillsamans är metylendioxi; R3 är väte eller en karboxylskyddsgrupp; RÅ och R6 vardera oberoende av varandra är väte eller lägre alkoxi; och RS är väte eller en fenolskyddsgrupp; och syraadditionssalter därav.

2. Föreningar enligt krav 1 med formeln 0 ' _ coon* = . VIIIa 1/ cH,o \| ocz-z, ORÖ : vari P; är väte eller en karooxvlskvddsgrupp; och R: ar UI 10 15 20 25 30 67 _ ' ._ 4'8 768

3. Föreningar enligt krav 2, k a n n e t e c k n a d därav, att R3 är väte, lägre alkyl, fenyl(lägre alkyl), ringsubstituerad fenyl(lägre alkyl) eller difenylmetyl; och Rs är väte, lägre alkvl, fenyl(lägre alkyl), ring- substituerad fenvl(lägre alkyl), bensvloxikarbonyl eller 2,2,2-trikloretoxikarbonyl; varvid fenvlringen i H3 och RS kan innehålla en eller två substituenter, som utgöres av lägre alkyl, halogen, lägre alkoxi eller trifluormetyl; E och syraadditionssalter därav.

4. Föreningar enligt krav 3, k ä n n e t e c k n a d e därav, att R3 är difenylmetyl och Rs är metyl.

5. Föreningar enligt krav 1 med formeln <° ÛÖ ° *coon3 ca o oc 3 QR; E: E! vari R3 är väte eller en karboxylskyddsgrupp; och RS är väte eller en fenolskyddsgrupp; och syraadditionssalter därav.

6. Föreningar enligt krav 5, k ä n n e t e c k n a d e därav, att R3 är väte, lägre alkyl, fenyl(lägre alkyl), ringsubstituerad fenyl(lägre alkyl) eller difenylmetyl; och RS är väte, lägre alkyl, fenyl(lägre alkyl), ring- substituerad fenvl(lägre alkyl), bensyloxikarbonyl eller 2¿2,2-trikloretoxikarbonyl; varvid fenvlringen i R3 och RD kan innehålla en eller två substituenter, som utgöres av lägre alkyl, halogen, lägre alkoxi eller trifluormetyl; och syraadditionssalter därav. /| 10 15 20 25 30 LJ kJl ~1f68 768 68

7. Föreningar enligt krav 6, k ä n H E C G C R n a d E därav, att R3 är difenylmervl och RS är mecvl.

8- Förfarande för framställning av en förening med for- meln RI R= coon* RR' É RE IDR* därav, att man k ä n n e t e c k n a t (a) dehydratiserar en alkohol med formeln za 1 R- R: _ coon: vn 5 vari R3 är väte eller en karboxylskyddsgrupp; R är en 1 2 4 fenolskyddsgrupp; och R , R , R och R har ovan angivna betydelser, i närvaro av en syra för framställning av en trans-olefin med formeln al R: s coon3 VIII J) kl] 10 15 20 25 LJ k!! 468 768 69 vari Rl, R2, R3, R4, R och R och, om en cis-olefin önskas, 5 6 har ovan angivna betydelser: (b) epimeriserar traggfolefinen med formeln VIII genom be- handling med en stark bas vid låga temperaturer i ett inert organiskt lösningsmedel, följt av kvävning med syra för framställning av en gig-olefin med formeln IX vari RI, R2, R3, R4, RS och R har ovan angivna betydelser, och eventuellt och selektivt avblockerar föreningen med formeln IX för framställning av en förening med formeln IX, 3 är väte och RS är en fenolskyddsgrupp eller R5 är 3 är en karboxylskyddsgrupp. 6 vari R väte och R