HU204044B - Process for producing trans-aryltetraloncarboxylic acid derivatives - Google Patents
Process for producing trans-aryltetraloncarboxylic acid derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU204044B HU204044B HU873238A HU323887A HU204044B HU 204044 B HU204044 B HU 204044B HU 873238 A HU873238 A HU 873238A HU 323887 A HU323887 A HU 323887A HU 204044 B HU204044 B HU 204044B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- lower alkyl
- mmol
- anhydride
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/92—Naphthofurans; Hydrogenated naphthofurans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H3/00—Compounds containing only hydrogen atoms and saccharide radicals having only carbon, hydrogen, and oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/353—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/367—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/377—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C62/30—Unsaturated compounds
- C07C62/32—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C62/30—Unsaturated compounds
- C07C62/34—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/70—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with ring systems containing two or more relevant rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya új eljárás az epípodofillotoxin és ezzel rokon daganatellenes szerek köztitermékeként alkalmazható (VI) képletű transz-aril-tetralon-származékok előállítására.
Az (I) képletű epípodofillotoxin a Podphyllium né- 5 hány fajából izolált, ismert lignán-lakton, amely hatékony citosztatikus aktivitással rendelkezik. Számos más, aril-tetralin-szerkezettel jellemezhető rokon vegyület is ismert, amelyek a természetben előforduló vegyületek, vagy azokból levezethető származékok. E 10 vegyületek némelyike daganatellenes hatással rendelkezik, mások alkalmasak arra, hogy ilyen hatású vegyületekké átalakítsuk őket
A találmány tárgya a (VI) általános képletű transzaril- tetralonok javított és hatékony szintézise. A (VI) 15 általános képletben
R1 és R2 együtt meíilén-dioxi-csoportot alkot;
R3 jelentéserövidszénláncúalkilcsoport;
R4 és R6 jelentése egymástól függetlenül rövid Szénláncú alkoxicsoport; 20
R5 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport.
Különböző eljárások ismeretesek a (VI) általános képletű aril-tetralonok előállítására. így például az R1 és R2 helyén egy metilén-dioxi-csoportot, R3 helyén metil- vagy etilcsoportot, R4 és R6 helyén egymástól 25 függetlenül metoxicsoportot és R5 helyén metilcsoportot tartalmazó (VI) általános képletű vegyületek W. J. Gensler és munkatársai általános módszerével állíthatók elő [J. Am. Chem. Soc., 82, 1714-1727, (1960)J. Azokat a (VI) általános képletű vegyületeket, amelyek- 30 nek képletében RJ és R2 együttes jelentése egy metiléndioxi-csoport, R3 jelentése etilcsoport, R4 és R6 jelentése metoxicsoport és Rs jelentése metilcsoport, előállíthatók W. S. Murphy és S. Wattanasin javított eljárása szerint is [J. C. S. Perkin 1,271-276, (1982)]. 35
A találmányunk szerinti eljárás során a (VI) általános képletű aril-tetralonokat az 1. ábrán bemutatott szintézissel állítjuk elő - a képletekben R1, R2, R3, R4,
R5 és Rs jelentése a fenti, R9 jelentése fenilcsoport vagy rövid szénláncú alkilcsoport, amely adott esetben egy vagy több halogénatom-(fluor-, klór- vagy brómatom)helyettesítőt tartalmazhat.
Az 1. ábrán szemléltetett eljárás során a (XIH) általános képletű ciklopropilvegyületet - a képletben R1,
R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése a fenti - legalább 0,5 egyenértéknyi Lewis-savval és előnyösen egy legalább I egyenértéknyi (R9CO)2O általános képletű savanhidriddel - a képletben R9 jelentése fenilcsoport vagy adott esetben egy vagy több halogénatommal, így fluor-, klór- vagy brőmatommal helyettesített rövid szénláncú alkilcsoport-reagáltatvaközőmbős oldószerben ciklizáljuk; így (XTV) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében R1 és R2 együttesen metiIén-díoxi-csoport; R4 és R6 jelentése egymástól függetlenül rövid szénláncú alkoxicsoport; R3 és Rs rövid szénláncú alkilcsoport; R9 jelentése a fenti. Ezt a (XIV) általános képletű köztiterméket adott esetben elválasztjuk. A (XIV) általános képletű vegyületeket tehát a megfelelő (ΧΙΠ) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő hatékony és javított gyűrűzárási eljárással. A 1 (ΧΠΙ) általános képletű ciklopropánvegyületeket a könnyen hozzáférhető (ΧΧΠ) általános képletű kalkonokből készíthetjük el. A (XTV) általános képletű vegyületek szintézisét és a (VI) általános képletű ariltetranolok ezekből történő előállítását a 2. ábra reakciófolyamatában mutatjuk be.
A (ΧΧΠ) általános képletű kiindulási anyagokat S.
Wattanasin és W. S. Murphy általános módszerével [Synthesis, 647-650 (1980)] állítjuk elő könnyen, ismert ketonokból és aril-aldehidekből.
A (ΧΧΠ) általános képletű kalkonok (XIII) általános képletű ciklopropil-ketonokká való átalakítását előnyösen a ciklopropánszerkezetet kialakító jól ismert reagensekkel, például (etoxi-karbonil)-dimetil-szulfónium-metiliddel végezzük W. S. Murphy és S. Wattanasin módszerével [J. C. S. Perkín I, 271-276 (1982)]. Murphy és Wattanasin módszere azonban a (XIII) általános képletű vegyületek α-COOR3 és β- COOR3 epimeqeinek körülbelül 1:1 arányú elegyét eredményezi. Muiphyék feltételezték, hogy az ezt követő ciklízálódási reakció szempontjából az α-izomer a fontosabb, minthogy Lewis-savas körülmények között a β-izomer 10 percen belül átalakul az a-izomerré.
Felismertük, hogy ha a ciklopropánszáimazékok előállítását dimetil-szulfoxidban végezzük a megfelelő (XXH) általános képletű kalkonból, ahol Rl és R2 közösen metilén-dioxi-csoportot alkot, R4 és R6 jelentése metoxicsoport és R5 jelentése metilcsoport, kizárólag a (XHIa) képletű ciklopropil-keton a-COOR3-izomerjét kapjuk meg 96%-os kinyeréssel.
Bizonyos (ΧΠΙ) általános képletű ciklopropíl-ketonok Lewis-sav katalizálta közvetlen átalakítását (VI) általános képletű transz- aril-tetralonokká W. S. Murphy és S. Wattanasin részletesen tárgyalják [J. C. S. Perkin 1,271-276 (1982)]. Leírják a (XlIIa) képletű vegyület sikeres ciklizálását a megfelelő, (VIb) képletű Gensler-ketonná. A gyűrűzárásra drámai hatással νοίζ ha oldószerként nitro-metánt használtak, és nem sikerült átrendeződést elérni benzolban és metiién-kloridban különböző körülményeket kipróbálva [W. S. Murphy és S. Wattanasin, J. C. S. Chem. Comm, 262263 (1980)]. Murphy és munkatársa szerint alakítva át a (XHIa) képletű vegyületeket a (VIb) képletű arilketonná, a folyamat meglehetősen lassú, és a termékek keverékét eredményezi. A legjobb eljárás, mely BF3«Et2O-t használ mtro-metánban, 15 napot vesz igénybe, a termékek keveréke keletkezik és a (VIb) képletű vegyület preparatív vékonyréteg-kromatográfiásan végzett kinyerése legjobb esetben is csak 57%-os.
A folyamatot a 3. ábrán mutatjuk be.
Találmányunk szerint a (XTV) általános képletű enol előállítására a (XIH) általános képletű vegyületet szobahőmérsékleten 0,5 egyenértéknyi Lewis-savval, például őn(TV)-kIoriddaI, BF3«Et2O-reI, cink-kloriddal, stb. és előnyösen legalább I egyenértéknyi savanhidriddel, például ecetsavanhidriddel vagy trifluor-ecetsavanhidriddel reagáltatjuk közömbös, szerves oldószerben, például nitro-metánban, metilén-kloridban, benzolban, tetrahidrofuránban, etil-acetátban, toluolban, kloroformban, dioxánban, stb. Ennél az eljárásnál az
HU 204044 Β oldószernek nincs döntő szerepe. Előnyös, ha 1 egyenértéknyi Lewis-savat és 1 egyenértéknyi, még előnyösebben 2 egyenértéknyi (R9CO)2O általános képletú savanhidridet használunk, R9 jelentése azonos a fentebb tett meghatározásokkal. Ha Lewis-savként BF3»Et2O-t használunk, előnyös a reakciót 5 percen belül leállítani és a reakciókeveréket feldolgozni. Gyengébb Lewis-savnál, például cink-klorid alkalmazásakor viszont előnyös egy 24 órás reakcióidőt hagyni, mielőtt a (XIV) általános képletú enolt elválasztanánk.
Amikor (VI) általános képletú aril-tetralont kívánunk készíteni, a megfelelő (ΧΙΠ) általános képletú ciklopropil-keton- származékot ugyanolyan körülmények között ciklizáljuk, mint amit a (XIV) általános képletú enolok előállításánál leírtunk, azzal a különbséggel, hogy a reakciót addig hagytuk lejátszódni, amíg a (VI) általános képletú aril-tetralonná való átalakulás nem teljes. Megfigyeltük továbbá, hogy a gyűrűzárási reakció katalikus mennyiségű, kb. 0,1 egyenértéknyi savanhidrid jelenlétében is végrehajtható. Előnyösen a ciklizálást egy, még előnyösebben 2 egyenértéknyi savanhidriddel végezzük, hogy a reakció 1-2 óra alatt végbemenjen és tiszta terméket kapjunk. Az eljárásban, ahol gyenge Lewis-savat, pl. clnk-kloridot és 2 egyenértéknyi savanhidridet alkalmazunk, előnyös, ha a reakció lefolyására 24 óránál hosszabb időt szánunk. Az is érthető, hogy ha az 1-2 egyenértéknyi savanhidridnél kevesebb mennyiséget használunk, a reakció teljessé válásához szükséges idő hosszabb lesz.
A 4. ábra szerinti reakciónál a (XlIIa) képletű vegyületet 1 egyenértéknyi BF3*Et2O-rel és 2 egyenértéknyi ecetsavanhidriddel reagáltatva, a (XlVb) képletű enolon keresztül kb. 1 óra alatt 96%-os kitermeléssel nyerjük a (VIb) képletű aril-tetralont. Másik példánkban a (XlIIa) képletű vegyületet 1 egyenértéknyi cinkkloriddal és 2 egyenértéknyi ecetsavanhidriddel reagáltatjuk. 24 óra elteltével a (XTVb) képletű enolt 90%-nál magasabb termeléssel kapjuk meg.
A (VI) általános képletű transz-aril-tetralonok előállítását az 1, ábra értelmében úgy végezzük, hogy a (ΧΠΙ) általános képletű - a képletben R1, R2, R3, R4, R5 és Re jelentése a fenti - ciklopropilvegyületet legalább 0,5 egyenértéknyi Lewis-savval és legalább katalitikus mennyiségű (R9CO)2O általános képletű - a képletben R9 jelentése fenilcsoport vagy adott esetben 1 vagy több fluor-, klór- vagy brómatommal helyettesített rövid szénláncú alkilcsoport - savanhidriddel reagáltatva ciklizáljuk közömbös szerves oldószerben.
Az eljárás egyik előnyös foganatosítási módjánál az alkalmazott Lewis-sav mennyisége körülbelül 1 egyenértéknyi, és az alkalmazott savanhidrid mennyisége körülbelül 1-2 egyenértéknyi.
Leírásunkban és igénypontjainkban a „rövid szénláncú alkilcsoport” és a „rövid szénláncú alkoxicsoport kifejezés alatt (hacsak a szövegbe másként nem jelezzük) olyan elágazó vagy el nem ágazó alkil-, illetve alkoxicsoportokat értünk, amelyek 1-4 szénatomosak, mint például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil- vagy t-butilcsoport. Ezek a csoportok előnyösen 1-2 szénatomosak. A „halogénatom kifejezésen, hacsak másként nem határozzuk meg, klór-, bróm-, fluor- vagy jódatomot értünk.
Minthogy a találmány szerinti vegyületek egy vagy több aszimmetria-szénatommal rendelkezhetnek, a találmány magában foglalja a vegyületek valamennyi enantiomer és diasztereomer alakját. Az izomerek keveréke ismert eljárásokkal, például frakcionáló kristályosítással, adszorpciós, kromatográfiás vagy más alkalmas elválasztási módszerrel szétválasztható egyedi izomerekre. A keletkezett racemátokat a szokásos módon szétválaszthatjuk az antipódokra, miután alkalmas sóképző csoportot alakítottunk ki a vegyületen. A szétválasztás során például optikailag aktív sót képző reagenssel létrehozzuk a diasztereomer sók keverékét, a diasztereomer sókat szétválasztjuk, és a szétválasztott sókat a szabad vegyületekké alakítjuk. A lehetséges enantiomer formákat ugyancsak elválaszthatjuk egymástól optikailag aktív töltetű HPLC-oszlopokon történő frakcionalizálással.
A találmány szerinti megoldást a következő nemkorlátozó példákkal szemléltetjük.
A példákban a hőmérsékletet Celsius-fokokban adjuk meg. A nem korrigált olvadáspontokat Thomas-Hoover kapilláris készülékben határoztuk meg. Az *HNMR-spektrumokat kloroformban vettük fel Bruker WM 360 készüléken. A kémiai eltolódásokat δ egységekben, a csatolási állandókat Hertz-ben adjuk meg. Az NMR-spektrum adatainál az alábbi rövidítéseket használjuk: s - szingulett, d - dublett, t - triplett, q kvartett, m - multiplett, bp - széles csúcs, dd - dublett dublettje. Az infravörös spektrumokat Beckman Model 4240 spektrofotométerrel állapítottuk meg és cm'1 értékekben adjuk meg. A vékonyréteg-kromatografálás (TLC) szilikagél készrétegeken (60F-254) végeztük, detektáláshoz UV fényt és/vagy jódgőzős előhívást alkalmazva. A pillanatkromatografálást Woelm szilikagélen végeztük a feltüntetett oldószerekkel. Az oldószerek lepárlása valamennyi esetben csökkentett nyomáson történt. A Skelly Solve B kifejezés alatt a petróleum 60-68 °C forráspontú frakcióját értjük, ami főleg n-hexánból áll. Az „éter” kifejezésen, ha másként nem utalunk rá, dietil-étert értünk.
1. példa (XlIIa) képletű 2-(3,4-Metilén-dioxi-benzoil)-3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-ciklopropán-karbonsav-etil-észter előállítása (5. ábra)
Mágneses keverővei, csepegtetőtölcsérrel, nitrogén be- és kivezetéssel ellátott háromnyakú egyliteres gömblombikba 8,2 g (0,17 mól, 50%-os diszperzió) nátrium-hidridet mérünk. A diszperziót 2*100 ml petroléterrel mossuk és nitrogén alatt szárítjuk. 37,7 g (0,17 mól) trimetil-szulfoxónium-jodidot, majd 30 perc alatt egy fecskendőből 45 ml száraz dimetil-szulfoxidot adunk cseppenként hozzá. A szuszpenziót szobahőmérsékleten kevertetjük 1,5 órán át, majd folytonos kevertetés közben 10 perc alatt 41,2 g (0,18 mól) (karbetoximetil)-dimetil-szulfónium-bromid 60 ml dimetil-szulfoxidban készült oldatát adjuk a szuszpenzióhoz. A
HU 204044 Β tejes fehér szuszpenziót szobahőmérsékleten kevertetjük további 15 órán keresztül. 55,9 g (0,16 mól) (XXIIa) képletű 3,45-tímetoxi-3’,4’-metUén-díoxi-kalkon [S. Wattanasín és W. S. Murphy módszerével előállítva - Synthesis, 647 (1980)] 185 ml dimetil-szulfoxidban készült szuszpenziőját folyamatos áramban adagoljuk 5 percen át, majd a reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 17 órán át. A reakciókeveréket 700 ml hideg 0,1 n sósavhoz öntjük, és a keletkezett gumiszerű anyagot elválasztjuk a vizes oldatból· A vizes oldatot 2*500 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumofchoz még 500 ml étert adunk, és ebben oldjuk a gumiszerű csapadékot Az éteres oldatot 500 ml 5%-os NaHCO3 vizes oldatával, majd vízzel mossuk, Na2SO4tal és MgSO4-tal szárítjuk és bepároljuk. 68,0 g hal- 1 ványsárga üveges anyag alakjában nyerjük a kívánt termék α-izomeijét. A terméket Ή-NMR-spektruma alapján azonosítjuk W. S. Murphy és S. Wattanasín [J.
C. S. Perkin 1,271 (1982)] által leírt α-izomerrel Összehasonlítva. 5
Egy másik eljárásban a fentiek szerint alkalmazott trimetil-szulfoxónium-jodidot elhagytuk a reakcióból, ugyancsak nagy kitermeléssel nyerve a kívánt tennék α-izomeqét Ezek szerint 0,67 g (1,4 mmól, 50%-os diszperzió) nátrium-hidrid 10 ml száraz dimetil-szulfo- 2 xidhan készült oldatához 2,98 g (1,2 mmól) (karbetoximetil)-dimetil-szulfónium-bromidot, majd további 19 ml dimetil-szulfoxidot adunk. 75 perc elteltével 3,42 g (1,0 mmól) (XXHa) képletű kaikon 21 ml tetrahidrofuránban és 4 ml dimetil-szulfoxidban készült oldatát 3 adjuk lassan hozzá 35 perc alatt. A reakciókeveréket a fentiek szerint dolgozzuk fel, a kívánt tennék a-izomeijét nyerve 96%-os kinyeréssel.
2. példa 31
A (VIb) képletű transz-l,2,3,4-tetrahidro-6,7-(metilén-dioxi)-4-oxo-l-(3,45-trimetoxi-fenil)-naftalin-2-karbonsav-etil-észter előállítása (6. ábra).
0,8 g (1,8 mmól) (XlHa) képletű ciklopropil-keton 4( 40 ml metilén-kloridban készült oldatához hozzáadunk 0,24 ml (1,9 mmól) BF3*Et2O-t, majd 0,36 ml (3,8 mmól) ecetsavanhidridet Az oldatot szobahőmérsékleten kevertetjük 2,5 órán át, majd 50 ml 0,2 n nátrium-hidroxid-oldattal és 50 ml metilén-kloriddal 4£ hígítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, MgSCU-tal szárítjuk és hepároljuk 0,72 g olajos terméket nyerve. Aktív szénnel kezelt abszolút alkoholos oldatából kristályosítva, 0,46 g kívánt terméket kapunk fehér kristályos anyag alakjában. Op.: 157-159 'C. Az 50 Ή-NMR- spektrum megegyezik W. S. Murphy és S. Wattanasín [J. C. S. Perkin 1,271 (1982)] adataival.
3. példa
A (VIb) képletű transz-l,2,3,4-tetrahidro-6,7-(meti- 55 Ién-dioxi)-4-oxo-l-(3,45-trimetoxi-fenil)-naftalin-2karbonsav-etil-észter előállítását a 2. példa szerint végezzük 50 mg (0,12 mmól) (XHIa) képletű ciklopropilketonből kiindulva, azzal a különbséggel, hogy a meülén-klorid helyett nitro-metánt használunk és így 45 60 mg kívánt terméket kapunk. TLC (szilikagél; éter/Skelly Solve B 3:2) Rj-0,26. Az Ή-NMR-spektrum adatai azonosak a 2. példa termékének adataival.
4. példa
A (VIb) képletűtransz-l,2,3,4-tetrahidro-6,7-(metilén-dioxi)-4-oxo-l-(3,45-trimetoxi-feniI)-naftalin-2-karbonsav-etil-észter előállítása.
a) A 2. példa eljárását ismételjük meg 50 mg 10 (0,12 mmól) (XHIa) képletű ciklopropil-ketonból kiindulva metilén-kloridban, azzal a különbséggel, hogy a BF3*Et2O helyett SnCU-ot használunk, és így 90%-os termeléssel jutunk a kívánt termékhez.
b) Az a) eljárás szerint járunk el, azzal a különbség! 5 gél, hogy metilén-klorid helyett nitro-metánt alkalmazunk, és így is 90%-os termeléssel kapjuk a kívánt terméket.
c) Az a) eljárás szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy metilén-klorid helyett benzolt használunk.
H TLC (szilikagél; éter/Skelly Solve B 3:2) Rf-0,26 mindhárom fenti esetben. Az Ή-NMR-spektrum azonos a 2. példa termékének spektrumával.
5. példa
A transz-l,2,3,4-tetrahidro-6,7-(metiIén-dioxi)-4oxo-l-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-naftalÍn-2-karbonsavetil-észter előállítását a 3. példában leírtak szerint végezzük 428 mg (1,0 mmól) (XHIa) képletű ciklopropilketon és 204 mg (2,0 mmól) ecetsavanhidrid 5 ml nitro-metánban készült oldatából kiindulva, azzal a különbséggel, hogy a BF3*Et2O-ből 1 egyenértéknyi helyett 0,5 enyenértéknyit, 71 mg-ot (05 mM) használunk, A kapott termék Ή-NMR-spektruma megegyezik a 3, példa termékének spektrumával.
ő. példa
A transz-l,2,3,4-tetrahidro-6,7-(metilén-dioxi)-4oxo-l-(3,4,5-trimetoxí-feniI)-naftalin-2-karbonsavetil-észter előállításánál 428 mg (1,0 mmól) (XIHa) ) képletű ciklopropil-keton 5 ml nitro-metánban készült oldatához katalitikus mennyiségű 10,2 mg (0,1 mmól) ecetsavanhidridet, majd 142 mg (1,0 mmól) BF3*Et2O-t adunk. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük, és a reakciót HPLC-vel követjük nyomon. Kb.
» 100 óra elteltével a reakciókeverékhez 10 ml 0(2 n NaOH-oldatot adunk, és 5 ml metilén-kloriddal hígítjuk. A szerves fázist elválasztva, szárítva és csökkentett nyomáson párolva megkapjuk a kívánt terméket. A tennék Ή-NMR-spektnima azonos a 2. példa termékének spektrumával, bár kevés szennyezést tartalmaz.
7. példa
A (XTVb) képletű transz-l,2-dihidro-6,7-(metiléndioxi)-4-acetoxi-l-(3,4,5-trimetoxí-fenil)-naftalin-2karbonsav-etil-észter előállításánál (7. ábra) 1,40 g (3,24 mmól) (XHIa) képletű ciklopropil-keton 50 ml metilén-kloridban készült oldatához hozzáadunk 0,61 ml (6,47 mmól) ecetsavanhidridet, majd 0,40 ml (3,25 mmól) BF3*Et2O-t. 5 percen át kevertetjük az oldatot, majd 35 ml 0,5 n NaOH-oldatot adunk hozzá.
HU 204044 Β
A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, MgSO-r tal szárítjuk és sziruppá pároljuk (1,53 g). A vékonyréteg-kromatogrammon (etil-acetát/metilén-klorid, 5:95) két fófolt jelenik meg Rf-0,47 és Rf-0,27 értékkel (a kiindulási anyag Rf értéke-0,36). Szilikagél oszlopkormatográfiás módszerrel, eluensként 3% etil-acetátot tartalmazó metilén-kloridot használva, a két vegyületet analitikailag tiszta állapotban kapjuk meg.
A 0,52 g gyorsabban mogző anyag (Rf=0,47) azonos a kívánt termékkel. Op.: 124-129 ’C.
Elemanalízis a CmHmO» képlet alapján: számított: C: 63,82, H: 5,57%; talált: C: 63,52, H: 5,74%.
Ή-NMR (CDClj, delta): 1,18 (t, 3H, 7,2 Hz), 2,31 (s, 3H), 3,62 (t, IH, 5,5 Hz), 3,81 (s, 9H), 4,10 (q, 2H), 4,49 (d, IH, 5,5 Hz), 5,55 (d, IH, 5,7 Hz), 5,92 (s, 2H), 6,52 (s, 3H), 6,68 (s, IH).
8. példa
A (XlVb) képletű transz-l,2-dihidro-6,7-(metiléndioxi)-4-acetoxi-l-(3,4,5-trimetoxi-feml)-naftalin-2karbonsav-etil-észter előállítását a 7. példában leírtak szerint végezzük, azzal a különbséggel, hogy a BF3«Et2O helyett ZnCl2-ot használunk, és 24 órán át szobahőmérsékleten történő állás után a kívánt terméket >90% termeléssel nyerjük ki. TLC (szilikagél; etilacetát/metilén-klorid, 5:95) Rf-0,47.
A termék Ή-NMR-spektruma azonos a 7. példa termékének spektrumával.
Claims (2)
1. Eljárás a (VI) általános képletű transz-aril-tetralonok (ΧΠΙ) általános képletű vegyületekből kiinduló előállítására - a képletekben
R1 és R2 együtt metilén-dioxi-csoportot alkot,
R3 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport,
R4 és R6 jelentése egymástól függetlenül rövid szénláncú alkoxicsoport,
Rs jelentése rövid szénláncú alkilcsoport azzal jellemezve, hogy egy (ΧΠΙ) általános képletű a képletben R1, R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése a tárgyi körben megadott - ciklopropilvegyületet gyűrűzárási reakciónak vetünk alá legalább 0,5 egyenértéknyi Lewis-sawal és legalább katalitikus mennyiségű (R9CO)2O általános képletű - a képletben R9 jelentése fenilcsoport, vagy adott esetben 1 vagy több fluor-, klőrvagy brómatommal helyettesített rövid szénláncú alkilcsoport - savanhidriddel reagáltatva.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 1 egyenértéknyi Lewis-savat és 1-2 egyenértéknyi savanhidridet alkalmazunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/722,932 US4644072A (en) | 1985-04-12 | 1985-04-12 | Intermediates for the production of epipodophyllotoxin and related compounds and processes for the preparation and use thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU204044B true HU204044B (en) | 1991-11-28 |
Family
ID=24904037
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU883526A HU201541B (en) | 1985-04-12 | 1986-04-11 | Process for production of intermediers of anti-tumour compositions containing epipodophillotoxin or like that |
| HU873238A HU204044B (en) | 1985-04-12 | 1986-04-11 | Process for producing trans-aryltetraloncarboxylic acid derivatives |
| HU863527A HU198063B (en) | 1985-04-12 | 1986-04-11 | Process for producing new intermediates with isoxazole ring of epidophyllotoxin and of analogous antineoplastics |
| HU861538A HU199846B (en) | 1985-04-12 | 1986-04-11 | Process for producing epipodophyllotoxin and analogues thereof |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU883526A HU201541B (en) | 1985-04-12 | 1986-04-11 | Process for production of intermediers of anti-tumour compositions containing epipodophillotoxin or like that |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU863527A HU198063B (en) | 1985-04-12 | 1986-04-11 | Process for producing new intermediates with isoxazole ring of epidophyllotoxin and of analogous antineoplastics |
| HU861538A HU199846B (en) | 1985-04-12 | 1986-04-11 | Process for producing epipodophyllotoxin and analogues thereof |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4644072A (hu) |
| JP (1) | JPS61238758A (hu) |
| KR (1) | KR900005624B1 (hu) |
| CN (2) | CN1021822C (hu) |
| AT (1) | ATA96986A (hu) |
| AU (6) | AU587021B2 (hu) |
| BE (1) | BE904587A (hu) |
| CA (1) | CA1275651C (hu) |
| CH (2) | CH669190A5 (hu) |
| CY (1) | CY1599A (hu) |
| DE (1) | DE3612278A1 (hu) |
| DK (2) | DK167986A (hu) |
| EG (1) | EG18077A (hu) |
| ES (2) | ES8802044A1 (hu) |
| FI (1) | FI861508A (hu) |
| FR (1) | FR2587335B1 (hu) |
| GB (1) | GB2176181B (hu) |
| GR (1) | GR860982B (hu) |
| HK (1) | HK53391A (hu) |
| HU (4) | HU201541B (hu) |
| IE (1) | IE59039B1 (hu) |
| IL (1) | IL78451A0 (hu) |
| IT (1) | IT1208593B (hu) |
| LU (1) | LU86392A1 (hu) |
| MY (1) | MY101618A (hu) |
| NL (1) | NL8600938A (hu) |
| PT (1) | PT82383B (hu) |
| RU (1) | RU1819265C (hu) |
| SE (2) | SE468768B (hu) |
| SG (1) | SG44791G (hu) |
| SU (1) | SU1547707A3 (hu) |
| YU (2) | YU44785B (hu) |
| ZA (1) | ZA862747B (hu) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4644072A (en) * | 1985-04-12 | 1987-02-17 | Bristol-Myers Company | Intermediates for the production of epipodophyllotoxin and related compounds and processes for the preparation and use thereof |
| US5011948A (en) * | 1985-04-12 | 1991-04-30 | Bristol-Myers Company | Intermediates for the production of epipodophyllotoxin and related compounds and processes for the preparation and use thereof |
| US5106996A (en) * | 1985-12-05 | 1992-04-21 | Bristol-Myers Company | Process for the preparation of podophyllotoxin |
| US4734512A (en) * | 1985-12-05 | 1988-03-29 | Bristol-Myers Company | Intermediates for the production of podophyllotoxin and related compounds and processes for the preparation and use thereof |
| US5013851A (en) * | 1985-12-05 | 1991-05-07 | Bristol-Myers Company | Intermediates for the production of podophyllotoxin and related compounds |
| US5840900A (en) * | 1993-10-20 | 1998-11-24 | Enzon, Inc. | High molecular weight polymer-based prodrugs |
| US5880131A (en) * | 1993-10-20 | 1999-03-09 | Enzon, Inc. | High molecular weight polymer-based prodrugs |
| US5605976A (en) * | 1995-05-15 | 1997-02-25 | Enzon, Inc. | Method of preparing polyalkylene oxide carboxylic acids |
| GB9422947D0 (en) * | 1994-11-14 | 1995-01-04 | Univ Salamanca | Immunosuppressive cyclolignan derivatives |
| DE59603464D1 (de) * | 1995-06-30 | 1999-12-02 | Cerbios Pharma Sa | Glykoside, deren zuckerfreie Abbauprodukte und Derivate derselben |
| US6051721A (en) * | 1997-10-02 | 2000-04-18 | The Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Ring E-modified analogues of(-)-podophyllotoxin and etoposide and a method for their synthesis |
| EP2289549A3 (en) | 1999-10-01 | 2011-06-15 | Immunogen, Inc. | Immunoconjugates for treating cancer |
| JOP20190254A1 (ar) | 2017-04-27 | 2019-10-27 | Pharma Mar Sa | مركبات مضادة للأورام |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL6613143A (hu) * | 1965-09-21 | 1967-03-22 | ||
| US3716574A (en) * | 1967-12-01 | 1973-02-13 | Rayonier Inc | Pure crystalline plicatic acid tetrahydrate and the methyl ester thereof |
| US4122092A (en) * | 1977-08-25 | 1978-10-24 | University Of Rochester | Total synthesis of (±)-picropodophyllone and (±)-4'-demethylpicropodophyllone |
| US4294763A (en) * | 1980-03-05 | 1981-10-13 | University Of Rochester | Intermediates for the production of picropodophyllin and related compounds and processes for the preparation and use thereof |
| US4391982A (en) * | 1980-03-05 | 1983-07-05 | The University Of Rochester | Intermediates for the production of picropodophyllin and related compounds and processes for the preparation and use thereof |
| HU201672B (en) * | 1984-12-28 | 1990-12-28 | Conpharm Ab | Process for producing pharmaceutical compositions comprising podophyllotoxin |
| NO170760C (no) * | 1985-01-10 | 1992-12-02 | Tanabe Seiyaku Co | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive nafthalenderivater |
| US4644072A (en) * | 1985-04-12 | 1987-02-17 | Bristol-Myers Company | Intermediates for the production of epipodophyllotoxin and related compounds and processes for the preparation and use thereof |
| US4734512A (en) * | 1985-12-05 | 1988-03-29 | Bristol-Myers Company | Intermediates for the production of podophyllotoxin and related compounds and processes for the preparation and use thereof |
-
1985
- 1985-04-12 US US06/722,932 patent/US4644072A/en not_active Expired - Fee Related
-
1986
- 1986-04-04 FR FR868604873A patent/FR2587335B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1986-04-08 IL IL78451A patent/IL78451A0/xx unknown
- 1986-04-09 FI FI861508A patent/FI861508A/fi not_active Application Discontinuation
- 1986-04-10 ES ES553868A patent/ES8802044A1/es not_active Expired
- 1986-04-10 EG EG197/86A patent/EG18077A/xx active
- 1986-04-11 SE SE8601646A patent/SE468768B/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-04-11 DK DK167986A patent/DK167986A/da not_active IP Right Cessation
- 1986-04-11 JP JP61084008A patent/JPS61238758A/ja active Pending
- 1986-04-11 DE DE19863612278 patent/DE3612278A1/de not_active Ceased
- 1986-04-11 AU AU55993/86A patent/AU587021B2/en not_active Ceased
- 1986-04-11 HU HU883526A patent/HU201541B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-04-11 ZA ZA862747A patent/ZA862747B/xx unknown
- 1986-04-11 HU HU873238A patent/HU204044B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-04-11 HU HU863527A patent/HU198063B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-04-11 IE IE95586A patent/IE59039B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-04-11 HU HU861538A patent/HU199846B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-04-11 RU SU864027396A patent/RU1819265C/ru active
- 1986-04-11 IT IT8620048A patent/IT1208593B/it active
- 1986-04-11 KR KR1019860002773A patent/KR900005624B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-04-11 CH CH1455/86A patent/CH669190A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-04-11 GB GB8608808A patent/GB2176181B/en not_active Expired
- 1986-04-11 BE BE0/216525A patent/BE904587A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-04-11 CA CA000506409A patent/CA1275651C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-04-11 CH CH490/89A patent/CH672635A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-04-11 LU LU86392A patent/LU86392A1/fr unknown
- 1986-04-11 CN CN86102404A patent/CN1021822C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1986-04-14 AT AT0096986A patent/ATA96986A/de not_active Application Discontinuation
- 1986-04-14 NL NL8600938A patent/NL8600938A/nl not_active Application Discontinuation
- 1986-04-14 YU YU594/86A patent/YU44785B/xx unknown
- 1986-04-14 PT PT82383A patent/PT82383B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-04-14 GR GR860982A patent/GR860982B/el unknown
-
1987
- 1987-02-10 SU SU874028952A patent/SU1547707A3/ru active
- 1987-06-16 YU YU112487A patent/YU46212B/sh unknown
- 1987-10-01 MY MYPI87002724A patent/MY101618A/en unknown
- 1987-10-16 ES ES557772A patent/ES8900046A1/es not_active Expired
-
1989
- 1989-06-09 AU AU36287/89A patent/AU607337B2/en not_active Ceased
- 1989-06-09 AU AU36288/89A patent/AU617185B2/en not_active Ceased
- 1989-06-09 AU AU36284/89A patent/AU617182B2/en not_active Ceased
- 1989-06-09 AU AU36285/89A patent/AU617183B2/en not_active Ceased
- 1989-06-09 AU AU36286/89A patent/AU617184B2/en not_active Ceased
-
1991
- 1991-06-15 SG SG44791A patent/SG44791G/en unknown
- 1991-07-11 HK HK533/91A patent/HK53391A/xx unknown
- 1991-10-10 CN CN91109623A patent/CN1059520A/zh active Pending
-
1992
- 1992-04-03 CY CY1599A patent/CY1599A/xx unknown
- 1992-08-28 SE SE9202476A patent/SE9202476D0/xx unknown
-
1993
- 1993-10-18 DK DK117193A patent/DK117193A/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0045118B1 (en) | Intermediates for the synthesis of bicyclo (2,2,1) heptanes and bicyclo (2,2,1) hept-2z-enes | |
| US6809223B2 (en) | Process for stereoselective synthesis of prostacyclin derivatives | |
| Fleming et al. | Stereospecific syntheses and reactions of allyl-and allenyl-silanes | |
| Stevens et al. | Benzocyclobutenones as synthons for the synthesis of C-11 oxygenated diterpenoids. Application to the total synthesis of (.+-.)-taxodione | |
| US4356313A (en) | [(5,6,9a-substituted-3-oxo-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-7-yl)oxy]alkanoic and cycloalkanoic acid esters and their analogs, the parent acids and their salts | |
| US4317922A (en) | [(5,6,9a-Substituted-3-oxo-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-7-yl)oxy]alkanoic and cycloalkanoic acids and their analogs, esters, salts and derivatives | |
| US4356314A (en) | [5,6,9A-Substituted-3-oxo-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-7-yl)oxy]alkanoic and cycloalkanoic acids, their analogs, esters, salts, and derivatives | |
| HU204044B (en) | Process for producing trans-aryltetraloncarboxylic acid derivatives | |
| US4571428A (en) | 6-Substituted-4-hydroxy-tetrahydropyran-2-ones | |
| DK142765B (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af optisk aktive estere af chrysanthemsyre. | |
| Kakiuchi et al. | Total Synthesis of (.+-.)-Tetramethylmediterraneol B | |
| EP1756027A2 (en) | Process for producing indenol esters or ethers | |
| EP0214426B1 (en) | Intermediates in the synthesis of carboxylic acids | |
| Basra et al. | A novel approach to bis-isoxazolines using a latent form of cyclopentadienone | |
| EP0095835B1 (en) | Preparing 4,7-dialkoxybenzofurans, and intermediates used therein | |
| Takano et al. | Chiral route to cis-caronaldehyde from D-mannitol | |
| Plamondon et al. | 1, 3-Elimination reactions of (3, 4-epoxybutyl) stannanes. Approach to the synthesis of hirsutene | |
| Daub et al. | Ortho ester Claisen rearrangements using trimethyl methoxyorthoacetate | |
| US4181683A (en) | 1,7-Octadien-3-one and process for preparing the same | |
| US4357278A (en) | Process for synthesizing estrone or estrone derivatives | |
| EP0217375A2 (en) | Process for preparing optically active carbonyl compounds | |
| CN109195942B (zh) | 制备聚檀香醇类化合物的方法 | |
| Takayanagi et al. | Efficient Synthesis of (E)-9-Chloro-4-methyl-8-oxo-4-nonenoic Acid from 4-Chloro-2-methyl-2-butene | |
| US4841071A (en) | 6-substituted-4-hydroxy-tetrahydropyran-2-ones | |
| Nagasawa et al. | Preparation of vinylene diacetate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |