CH669190A5 - Tetrahydronaphthalinverbindungen und verfahren zur herstellung dieser verbindungen. - Google Patents
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Description
BESCHREIBUNG
Die Erfindung betrifft, die Verbindungen der Formel VIII bzw. IX gemäss der Definition in Anspruch 1, die in Epipodophyllotoxin und verwandte antineoplastische Wirkstoffe überführt werden können. Die Erfindung betrifft ferner eine neue und wirksame Gesamtsynthese von Epipodophyllotoxin, das dann nach bekannten Verfahren ohne Schwierigkeiten in bekannte antineoplastische Wirkstoffe überführt werden kann. Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung dieser Zwischenverbindungen und Verfahren zur Überführung der Zwischenverbindung in Epipodophyllotoxin und verwandte Verbindungen.
Epipodophyllotoxin (I) ist ein 4-Hydroxyepimer von Po-dophyllotoxin (II), das ein bekanntes Lignanlacton ist, das von verschiedenen Podophyllum-Species isoliert wurde und zytotoxische Aktivität besitzt. Es sind verschiedene weitere verwandte Verbindungen bekannt, die die-charakteristische Aryltetralinringstruktur aufweisen und die entweder in der Natur vorkommen oder von natürlich vorkommenden Verbindungen abgeleitet sind. Einige dieser Verbindungen besitzen antineoplastische Aktivität, während andere Verbindungen in Verbindungen mit einer derartigen Aktivität überführt werden können. Epipodophyllotoxin (I) und Podo-
669 190
phyllotoxin (II) besitzen die nachstehend gezeigten Strukturen:
oh och och
Epipodophyllotoxin (I)
oh
(
0
och och3
Podophyllotoxin (II)
Viele dieser Verbindungen, einschliesslich Podophyllotoxin, können nach einer Totalsynthese hergestellt werden.
InJ. Org. Chem., 31, 4004-4008 (1966) beschreiben W.J. Gensler und C.D. Gatsonis die Vervollständigung der Totalsynthese von Podophyllotoxin (II) über die Epimerisierung durch Quenchen des Enolats des O-Tetrahydropyranylderi-vats von Picropodopyllin. Diese Epimerisierung verläuft jedoch nicht vollständig und es ist daher erforderlich, eine 45:55-Mischung von Podophyllotoxin (II) und Picropodo-phyllin (III) aufzutrennen. Picropodophyllin (III), bei dem es sich um das cis-Lactonisomer von Podophyllotoxin (II) handelt, besitzt folgende Struktur:
oh och
3
och
Picropodophyllin (III)
InJ. Am. Chem. Soc., 82, 1714-1727 (1960) beschreiben W.J. Gensler et al. die Totalsynthese von Picropodophyllin (III) mit Hilfe eines langwierigen Verfahrens, bei dem 13 Stufen durchlaufen werden und dessen Gesamtausbeute gering ist. Die erfindungsgemässe Lehre unterscheidet sich vollständig von der oben beschriebenen und vermeidet die Herstellung von Picropodophyllin (III).
In J. Org. Chem., 46, 2826-2828 (1981) beschreiben A.S. Kende et al. eine verbesserte Totalsynthese von Podophyllo-
9
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
669 190
10
toxin (II), ausgehend von Piperonal in 12 Stufen mit einer Gesamtausbeute, von 4,5%. Bei dieser Synthese ist es jedoch erforderüch, Picropodophyllin (III) herzustellen und dann anschliessend zu epimerisieren, wie das auch bei der oben erwähnten Synthese von Gensler der Fall ist.
In J.C.S. Perkin I, 271-276 (1982) beschreiben W.S. Murphy und S. Wattanasin eine verbesserte Synthese des Aryltetralons (IV) mit der folgenden Struktur:
O
h
Q" >
5
ho
- ' <
15
beschrieben, worin R1 u.a. für Methyl (Etopsid) oder 2-Thie-nyl (Teniposid) stehen. Dabei wird von 4'-Demethylepipodo-20 phyllotoxin (V) mit der Struktur
Aryltetralon (IV)
Das Aryltetralon (IV) ist eine Zwischenverbindung bei der Herstellung von Picropodophyllin (III), die in der oben genannten Literaturstelle J. Am. Chem. Soc., 82, 1714-1727 (1960) beschrieben ist. Erfmdungsgemäss wird das Aryltetralon (IV) ebenfalls als Ausgangsverbindung für die hier beschriebene Totalsynthese von Epipodophyllotoxin (I) eingesetzt.
D. Rajapaksa und R. Rodrigo beschreiben in J. Am. Chem. Soc., 103, 6208-6209 (1981) und R. Rodrigo beschreibt in J. Org. Chem., 45, 4538^4540 (1980) eine neue Synthese von Podophyllotoxin (II) und Epipodophyllotoxin (I), bei der die thermodynamische Hürde vermieden wird, die bei der Umwandlung von Picropodophyllin (III) in Podophyllotoxin (II) auftritt, man vgl. die Ausführungen von Gensler et al. und Kende et al. in den zuvor genannten Druckschriften. Bei der von Rodrigo beschriebenen Synthese ist es jedoch erforderlich, einen bicyclischen Precursor (Verbindungen 9 in der entsprechenden Druckschrift) herzustellen. Eine befriedigende Ausbeute erhält man zudem nur mit Hilfe von Recycling-Verfahren.
Erfmdungsgemäss wird die Verwendung der Picropodophyllin (Ill)-Zwischenverbindung vermieden. Ausserdem wird eine neue und wirksame stereospezifische Synthese bereitgestellt, bei der billige Chemikalien eingesetzt werden, so dass das neue Verfahren im industriellen Massstab durchführbar ist.
In der US-PS 3 524 844 (August 18, 1970; Keller-Juslen et al.) ist die Herstellung von 4'-Demethylpipodophyllotoxin-ß-D- (substituierten)glucosiden der Formel
25
30
35
.<
oh
4'-Demethylepipodophylotoxin (V)
ausgegangen, das wiederum aus Podophyllotoxin (II) hergestellt wird. Die 4'-Demethylepipodophyllotoxin-ß-D- (substi-tuierten)glucoside und insbesondere Etoposid (R1 = Me-40 thyl) und Teniposid (R1 = 2-Thienyl) sind antineoplastische Wirkstoffe, die bei der Behandlung von Krebserkankungen beim Menschen, insbesondere bei Hodenkrebs, nützlich sind.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die in den 45 Ansprüchen 1 bis 31 definierten Verbindungen und die in den Ansprüchen 32 bis 44 definierten Verfahren. Erfmdungsgemäss wird eine wirksame und stereospezifische Totalsynthese von Epipodophyllotoxin (I) und verwandten Verbindungen bereitgestellt, die ohne Schwierigkeiten in bekannte 50 antineoplastische Wirkstoffe überführt werden können. Erfmdungsgemäss werden neue Zwischenverbindungen mit den in Schema 1 gezeigten Formeln bereitgestellt.
Schema 1
->
oor"
VI
or-VII
Schema 1 (Fortsetzung)
11
669 190
or"
coor"
> r2
"'"coor3
VIII
IX
coor"
Dabei bedeuten R1 und R: jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe oder stehen gemeinsam für eine Methylendioxygruppe. R3 bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe. R4 und R6 bedeuten jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe. bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine Phenolschutzgruppe. R7 bedeutet ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Niedrigalkoxycarbonyl-, Carboxyl-, Cyano-, Trimethylsilyl-, Phenylsulfonyl- oder Phenoxycarbonylgruppe, wobei der Phenylring von R7 einen oder zwei Substituenten enthalten
XII
kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Niedrigalkyl, Halogen, Niedrigalkoxy und Trifluormethyl. 45 R8 bedeutet eine Cyano-, Aminomethyl-, Formyl- oder Carbamoylgruppe. Erfmdungsgemäss sind auch die Säureadditionssalze der genannten Verbindungen umfasst.
Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung steht ferner ein wirksames und verbessertes Verfahren zur Herstel-50 hing der Aryltetralone (VI) aus den neuen Zwischenverbindungen XIV, die gewünschtenfalls isoliert werden können und die im Schema 2 angegebene Formel besitzen:
Schema 2
coor"
or"
XIII
XIV
669 190
Schema 2 (Fortsetzung)
12
VI
Dabei besitzen R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die oben angeführten Bedeutungen. R9 bedeutet eine Phenyl- oder Niedrigalkylgruppe, die gewünschtenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome, ausgewählt unter Fluor, Chlor und Brom, substituiert ist. 20
Gegenstand der Erfindung sind auch stereoselektive Verfahren zur Herstellung der Zwischenverbindungen, die bei der Totalsynthese von Epipodophyllotoxin und von mit Epipodophyllotoxin verwandten Derivaten auftreten. Durch den Einsatz der erfindungsgemässen Zwischenverbindungen 25 und der erfindungsgemässen Verfahren können die Schwierigkeiten vermieden werden, die bei den Verfahren des Standes der Technik auftreten. Es wird daher eine industriell einsetzbare Synthese zur Herstellung nützlicher antineoplasti-scher Wirkstoffe, wie Etoposid und Teniposid, bereitgestellt. 30
Die im Rahmen der vorliegenden Unterlagen verwendeten Ausdrücke «Niedrigalkyl» und «Niedrigalkoxy» bedeuten, sofern nichts anderes angegeben ist, verzweigte oder unverzweigte Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Iso- 35 butyl, t-Butyl, Amyl, Hexyl, etc. Diese Gruppen enthalten vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatome und weiterhin bevorzugt 1 oder 2 Kohlenstoffatome. Sofern nichts anderes angegeben ist, bedeutet der Ausdruck «Halogen» ein Chlor-, Flu-or-, Brom- und Jodatom. Mit dem Ausdruck «Säureaddi- 40 tionssalze» sind nicht-toxische Carbon- und Phenolsäuresalze bezeichnet, z.B. nicht-toxische Metallsalze, z.B. Natrium-, Kalium-, Calcium- und Magnesiumsalze, das Ammoniumsalz und Salze mit nicht-toxischen Aminen, z.B. Trialkylami-ne, Procain, Dibenzylamin, Pyridin, N-Methylmorpholin, 45 N-Methylpiperidin und anderen Aminen, die eingesetzt wurden, um Salze mit Carbonsäuren und Phenolen zu bilden.
Da die erfindungsgemässen Verbindungen ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome besitzen können, sind erfmdungsgemäss alle möglichen Enantiomere und Diaste- so reomere der Verbindungen der in den Schemata 1 und 2 und in den Ansprüchen wiedergegebenen Formeln umfasst. Isomerenmischungen können in die einzelnen Isomere nach per se bekannten Verfahren aufgetrennt werden, z.B. durch fraktionierte Kristallisation, Adsorptionschromatographie oder 55 andere geeignete Auftrennverfahren. Die erhaltenen Race-mate können auf übliche Weise nach Einführung geeigneter salzbildender Gruppen in die Antipoden aufgetrennt werden, z.B. durch Bilden einer Mischung der diastereoisomeren Salze mit optisch aktiven, salzbildenden Agentien, Auftrennen so der Mischung in die deastereomeren Salze und Überführung der aufgetrennten Salze in die freien Verbindungen. Die möglichen enantiomeren Formen können auch durch Fraktionieren unter Verwendung optisch aktiver HPLC-Säulen aufgetrennt werden. 65
Wünscht man das natürliche ( —) Isomer von Epipodophyllotoxin herzustellen, dann kann das synthetische ( ± ) Isomer der vorliegenden Erfindung nach dem Fachmann gutbekannten Auftrennverfahren aufgetrennt werden. In alternativer Weise kann man die Auftrennung an einer früheren Synthesestufe nach denselben allgemeinen Verfahren mit einem der hier beschriebenen Zwischenverbindungen durchführen. die in der Lage sind, ein optisch aktives Salz zu bilden, um so das gewünschte optisch aktive (+) oder (—) Isomer von Epipodophyllotoxin herzustellen. Als Beispiel für ein Auftrennverfahren für diese allgemeine Klasse von Verbindungen kann man das von W.J. Gensler et al. in J.Am. Chem. Soc., 82, 1714-1727 (1960) beschriebene Verfahren zur Auftrennung von DL-a-Apopodophyllsäure in die natürlich vorkommende optisch aktive a-Apopodophyllsäure über die Bildung und Isolierung des entsprechenden optisch aktiven Chininsalzes nennen.
Als Carboxylschutzgruppen, die man erfmdungsgemäss zum Blockieren oder Schützen der Carboxylsäurefunktionen einsetzen kann, kann man solche wählen, die dem Fachmann gut Niedrigalkylgruppen, Phenylniedrigalkylgruppen, ringsubstituierte Phenylniedrigalkylgruppe. Methoxymethyl-gruppen, Benzyloxymethylgruppen, Allylgruppen, Diphenyl-methylgruppen und dergleichen. Als Phenolschutzgruppen kann man erfmdungsgemäss zum Blockieren oder Schützen der Phenolfunktion ebenfalls dem Fachmann gut bekannte Gruppen einsetzen. Dazu zählen beispielsweise Niedrigalkylgruppen, Phenylniedrigalkylgruppen, ringsubstituierte Phenylniedrigalkylgruppen, Benzyloxycarbonylgruppen, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonylgruppen, Methoxymethylgruppen, Allylgruppen und dergleichen. Weitere geeignete Schutzgruppen sind beschrieben in «Protective Groups in Organic Synthesis», Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, 1981), Kapitel 3 für Phenol und Kapitel 5 für Carboxyl. Auf diese Druckschrift wird hiermit bezug genommen.
Gegenstand der Erfindung sind somit Verbindungen der allgemeinen Formel:
VIII
trans, und IX - eis worin R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeuten oder gemeinsam für eine Methylendioxygruppe stehen, R3 ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet, R4 und R6 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeuten und R5 ein Wasserstoffatom oder eine Phenolschutzgruppe bedeutet, sowie die Säureadditionssalze davon.
13
669 190
Bevorzugte Verbindungen sind diejenigen der allgemeinen Formel Villa coor*
Villa och,
10
worin R3 ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet und R5 ein Wasserstoffatom oder eine Phenolschutzgruppe bedeutet, sowie die Säureadditionssalze davon.
Weiterhin bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen Formel IXa l
<
3
IXa
15
worin R3 ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet und R5 ein Wasserstoffatom oder eine Phenolschutzgruppe bedeutet, sowie die Säureadditionssalze davon.
Bei den Verbindungen der Formeln Villa und IXa steht R3 vorzugsweise für: Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenylnied-rigalkyl, ringsubstituiertes Phenylniedrigalkyi oder Diphe-nylmethyl und insbesonders bevorzugt für Niedrigalkyl Di-phenylmethyl. R5 steht vorzugsweise für Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenylniedrigalkyl, ringsubstituiertes Phenylniedrigalkyl, Benzyloxycarbonyl oder 2,2,2-Trichlorethoxycarbo-nyl und insbesonders bevorzugt für Methyl oder Benzyl. Der Phenylring von R3 und R5 kann einen oder zwei Substituenten enthalten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Niedrigalkyl, Halogen, Niedrigalkoxy und Trifluormethyl.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII kann 20 man aus den entsprechenden Aryltetraionen der allgemeinen Formel VI durch Reduktion des Ketonrestes in den Verbindungen der allgemeinen Formel VI oder Via und anschliessende Dehydratisierung mit dem erhaltenen Alkohol der allgemeinen Formel VII oder Vlla nach dem Fachmann be-25 kannten Verfahren herstellen, wie dies im Schema 3 gezeigt ist.
Schema 3
VI
VII
OR
VIII
V
669 190
14
Schema 3 ( Fortsetzung)
^'"'COOR3
IX
Dabei besitzen R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die zuvor angegebenen Bedeutungen.
Die Aryltetralon-Ausgangsverbindung der Formel VI, worin R1 und R2 zusammen für eine Methylendioxygruppe stehen, R3 für Wasserstoff, CH3 oder C2H5 steht, R4 und R6 eine Methoxygruppe bedeuten und R5 eine Methylgruppe bedeutet, kann man nach dem in J. Am. Chem. Soc., 82, 1714-1727 (1960), (W.J. Gensler et al.) beschriebenen Verfahren herstellen. Die Auangsverbindungen der Formel VI, worin R1 für Methoxy und R2 für Wasserstoff oder R1 und R2 zusammen für Methylendioxy stehen, R3 für Wasserstoff oder Ethyl steht, R4 und R6 für Wasserstoff stehen oder R4 und R6 für Methoxy stehen und R5 für Methyl steht, kann man auch nach dem von W.S. Murphy und S. Wattanasin in J.C.S. Perkin I, 271-276 (1982) verbesserten Verfahren herstellen. In alternativer Weise kann man die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel VI nach dem in den vorliegenden Unterlagen beschriebenen neuen und verbesserten Verfahren herstellen.
Bei einem Reaktionsweg, falls man die Carboxylschutzgruppe von R3 verändern möchte, hydrolysiert man das Aryltetralon VI zuerst nach üblichen Verfahren, beispielsweise durch Säure- oder Basenhydrolyse, und vorzugsweise durch Basenhydrolyse, beispielsweise mit Kaliumhydroxid. Die erhaltene Säure Via reduziert man dann selektiv, um die Reduktion des Ketonrestes zum Alkohol Vlla zu bewerkstelligen. Die Reduktion kann man durch katalytische Hydrierung unter Verwendung von Hydrierkatalysatoren, wie Palladium, Platin, Raney-Nickel oder Ruthenium, die sich gewünschtenfalls auf einem üblichen Träger, wie Kohle, Diatomeenerde usw., befinden, in nicht-reduzierbaren inerten Lösungsmitteln, wie Wasser, Methanol, Ethanol oder Ethylace-
tat, durchführen. Die Hydrierung führt man vorzugsweise bei Raumtemperatur und bei Atmosphärendruck oder ge-15 ringfügig erhöhtem Druck durch. Insbesonders bevorzugt reduziert man das Aryltetralon Via in einem geeigneten Lösungsmittel mit einem selektiv reduzierenden Agens, z.B. Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Zinkborhydrid, mit Schwefel behandeltem Natriumborhydrid 20 (NaBH2S3), Lithiumborhydrid, Disiamylboran, Ammoniak-boran, t-Butylaminboran, Pyridinboran, Lithium-tri-s-butyl-borhydrid oder anderen ähnlichen reduzierenden Agentien, welche den Carbonsäurerest nicht reduzieren. Den erhaltenen Alkohol Vlla behandelt man dann bei üblichen Dehy-25 dratisierungsbedingungen mit einer geringen Menge einer organischen oder anorganischen Säure, wie p-Toluolsulfonsäu-re oder Schwefelsäure, wobei man das trans-Olefin VIII erhält, worin R3 ein Wasserstoffatom bedeutet. Die Umsetzung führt man in einem geeigneten inerten organischen Lö-30 sungsmittel, beispielsweise Toluol, Benzol, Ether oder Methylenchlorid, in Gegenwart eines Trocknungsmittels, beispielsweise Na2S04, MgS04, Molekularsieben, usw. durch. Vorzugsweise entfernt man das gebildete Wasser azeotrop mit einem Dean-Stark-Wasserabscheider oder einer ähn-35 liehen Apparatur. Das trans-Olefin VIII, worin R3 ein Wasserstoffbedeutet, kann man dann auf übliche Weise mit einer geeigneten Carboxylschutzgruppe und vorzugsweise mit Benzhydryl verestern.
Es ist festzuhalten, dass der Alkohol Vlla in der Dehy-40 dratationsumsetzung das entsprechende Lacton XV bilden kann. Die Produktion des Lactons XV hängt von der relativen stereochemischen Konfiguration der Hydroxy- und Carboxylreste des Alkohols Vlla ab, der in der Dehy-dratationsreaktion eingesetzt wird.
OOH
Vlla
XV
VIII
Das trans-Olefin VIII, worin R3 eine Carboxylschutzgruppe bedeutet, kann man dann direkt durch Zugabe eines Alkohols, beispielsweise Benzhydrylalkohol, zur Dehydrata-tionsumsetzung, wobei das Lacton XV eingesetzt wird, herstellen.
Bedeuten R1 und R2 zusammen eine Methylendioxygrup-65 pe, stehen R4 und R6 für Methoxy und bedeutet R5 eine Methylgruppe, dann kann man den Alkohol Vllb dehydrati-sieren und dann auf übliche Weise mit Benzhydrylalkohol verestern, um das trans-Olefin Villa zu erhalten.
15
669 190
Das Lacton XVa kann man auch aus einer der Dehydra-tisierungsumsetzungen unter Verwendung des entsprechenden Alkohols Vilb isolieren. Nach Behandeln des erhaltenen
Lactons XVa mit Benzhydrylalkohol bei üblichen sauren Dehydratisierungsbedingungen erhält man das gewünschte trans-Olefin Villa, wie dies unten gezeigt ist.
ch3O
00 H
OCH.
OCH.
Vilb och.
XVa
OOCHPh.
ch3o och,
VHIa
40
45
Bei einem alternativen Reaktionsweg, falls man dieselbe Carboxylschutzgruppe für R3 beibehalten möchte, kann man33 die selektive Reduktion des Aryltetralons VI mittels katalyti-scher Hydrierung durchführen, wobei man Hydrierkatalysatoren, wie Palladium, Platin, Raney-Nickel oder Ruthenium einsetzt, die gewünschtenfalls auf einem üblichen Träger, wie Kohlenstoff, Diatomeenerde usw. aufgebracht sind. Man arbeitet dabei in nicht-reduzierbaren inerten Lösungsmitteln, wie Methanol, Ethanol oder Ethylacetat. Die Hydrierung führt man vorzugsweise bei Raumtemperatur und bei Atmosphärendruck oder bei geringfügig erhöhtem Druck durch. Insbesonders bevorzugt reduziert man das Aryltetralon VI in einem geeigneten Lösungsmittel mit einem selektiven Reduktionsmittel, z.B. Natriumborhydrid, Natriumcya-noborhydrid, Zinkborhydrid, mit Schwefel behandeltem Natriumborhydrid (NaBH2S3), Disiamylboran, Diboran, Ammoniakboran, t-Butylaminboran, Pyridinboran, Lithi-um-tri-s-butylborhydrid oder anderen ähnlichen reduzierenden Agentien, welche den Carbonsäureesterrest nicht reduzieren. Den erhaltenen Alkohol VII behandelt man dann bei üblichen Dehydratationsbedingungen mit einer geringen Menge einer organischen oder anorganischen Säure, beispielsweise p-Toluolsulfonsäure oder Schwefelsäure, wobei man das trans-Olefin VIII erhält, worin R3 eine Carboxylschutzgruppe bedeutet. Die Umsetzung führt man in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Toluol, Benzol, Ether oder Methylenchlorid, in Gegenwart eines Trocknungsmittels, beispielsweise Na2S04, MgS04, Molekularsieben, etc. durch. Vorzugsweise entfernt man das gebildete Wasser jedoch azeotrop mit einem Dean-Stark-Wasserabscheider oder einer ähnlichen Apparatur.
Die Überführung des trans-Olefins VIII in das cis-Olefin IX kann man durch Epimerisierung des Carbonsäureesterrestes erzielen. Diese Epimerisierung führt man üblicherweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise
THF, und bei niedrigen Temperaturen von etwa —78 C bis —20 C und vorzugsweise bei etwa —78 C durch, wobei man eine starke Base, wie Lithiumhydrid, Kalium-bis-(tri-methylsilyl)-amid, Lithiumdiisopropylamid oder Lithium-bis-(trimethylsilyl)-amid, einsetzt. Das erhaltene Anion quencht man dann mit einer Säure, beispielsweise anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure o.dgl., wobei man stereoselektiv das cis-Olefin IX erhält.
Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der allgemeinen Formel XVI
60
65
tOOR"
XVI
worin R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeuten oder gemeinsam für eine Methylendioxygruppe stehen, R3 ein Wasserstoff oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet, R4 und R6 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeuten und R5 ein-Wasserstoffatom oder eine Phenolschutzgruppe bedeutet, sowie die Säureadditionssalze davon.
Erfmdungsgemäss bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel XVIa
669 190
16
COOR"
CH,0 Y OR
XVIa worin R3 ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutz-Schema 4
gruppe und R5 ein Wasserstoffatom oder eine Phenolschutzgruppe bedeuten, sowie die Säureadditionssalze davon.
Weiterhin bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen Formel XVIa, worin R3 eine Niedrigalkyl- oder Diphenylmethylgruppe und R5 eine Methyl- oder Benzylgruppe bedeuten.
Das cis-Aryltetralon der Formel XVI kann man durch Epimerisierung der entsprechenden trans-Aryltetralone VI 10 herstellen. Die Verbindungen der Formel XVI reduziert und dehydratisiert man dann zu den cis-Olefinen der Formel IX gemäss dem Reaktionsschema 4.
COOR
VI
XVII
Das eingesetzte Aryltetralon VI, bei dem sich der Esterrest in der relativen trans-Konfiguration befindet, epimerisiert man zum cis-Aryltetralon XVI bei niedrigen Temperaturen bei etwa —70 C bis —20 C und vorzugsweise bei etwa — 78 C durch Quenchen des Enols unter Verwendung einer starken Base, wie Lithiumhydrid, Kalium-bis-(trimethyl-silyl)-amid, Lithiumdiisopropylamid oder Lithium-bis-(tri-methylsilyl)-amid, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie THF, und anschliessende Zugabe einer anorganischen Säure, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure.
Das erhaltene cis-Aryltetralon XVI kann man dann bei selektiven reduzierenden Bedingungen behandeln, um die Reduktion des Ketonrestes zum Alkohol XVII durchzuführen, worin R3 eine Carboxylschutzgruppe bedeutet. Die Reduktion kann man mittels katalytischer Hydrierung unter Verwendung von Hydrierkatalysatoren, wie Palladium, Platin, Raney-Nickel oder Ruthenium, die gewünschtenfalls auf einen üblichen Träger, beispielsweise Kohlenstoff, Diatomeenerde, usw. aufgebracht sind, in nicht-reduzierbaren inerten Lösungsmitteln, beispielsweise Wasser, Methanol, Ethanol oder Ethylacetat, durchführen. Die Hydrierung führt man vorzugsweise bei Raumtemperatur und bei Atmosphärendruck oder bei geringfügig erhöhtem Druck durch. Vorzugsweise reduziert man das Aryltetralon XVI in
IX
einem geeigneten Lösungsmittel mit einem selektiven Reduk-45 tionsmittel, z.B. Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhy-drid, Zinkborhydrid, mit Schwefel behandeltem Natriumborhydrid (NaBHiSO, Disiamylboran, Diboran, Ammo-niakboran, t-Butylaminboran, Pyridinboran, Lithium-tri-s-butylborhydrid oder anderen ähnlichen reduzierenden Mit-so teln, welche den Carbonsäureesterrest weder reduzieren noch hydrolysieren oder epimerisieren. Den erhaltenen Alkohol XVII kann man dann bei üblichen Dehydratationsbedingungen mit einer geringen Menge einer organischen oder anorganischen Säure, beispielsweise p-Toluolsulfonsäure oder 55 Schwefelsäure behandeln, wobei man das cis-Olefm IX erhält, worin R3 eine Carboxylschutzgruppe bedeutet. Die Umsetzung kann man in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Toluol, Benzol, Ether oder Methylenchlorid, in Gegenwart eines Trocknungsmit-60 tels, beispielsweise Na2S04, MgS04, Molekularsieben, etc., durchführen. Vorzugsweise scheidet man das gebildete Wasser azeotrop mit einem Dean-Stark-Wasserabscheider oder einer ähnlichen Apparatur ab.
Nach einem weiteren Reaktionsweg reduziert man das 65 cis-Aryltetralon XVI in einem geeigneten Lösungsmittel mit einem selektiven reduzierenden Agens, vorzugsweise Lithiumborhydrid, zum Alkohol Xlla und/oder zum Lacton mit der Formel XVIII:
17
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OH
ra 0
,2
Xlla
Für den Fachmann ist verständlich, dass der Alkohol Xlla bei der Reduktion und beim Aufarbeiten das entsprechende Lacton XVIII bilden kann. Die Menge an Lacton XVIII, die man bei der Umsetzung isoliert, hängt von der relativen stereochemischen Konfiguration der Hydroxy- und Carboxylreste des Alkohols Xlla ab, der bei dieser Umsetzung gebildet wird. Stehen beispielsweise R1 und R2 gemeinsam für eine Methylendioxygruppe, bedeuten R4 und R6 eine Methoxygruppe, und steht R5 für einen Methylrest, dann entsteht aus der Reaktionsmischung bevorzugt das Lacton XVIIIa.
15
20
25
IX
och.
Das erhaltene Lacton XVIIIa kann man dann mit einem Alkohol und vorzugsweise mit Benzylhydroxylalkohol bei üblichen sauren Dehydratationsbedingungen behandeln, wie dies zuvor für das Lacton XVa beschrieben ist, um das gewünschte cis-Olefin IX herzustellen, worin R3 eine Carboxylschutzgruppe bedeutet.
Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der allgemeinen Formel X
45
50
55
or"
Schema 5
XVIII
worin R' und R2 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeuten oder gemeinsam für eine Methylendioxygruppe stehen, R3 ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet, R4 und R6 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeuten, R5 ein Wasserstoffatom oder eine Phenolschutzgruppe bedeutet und R7 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Niedrigalk-oxycarbonyl-, Carboxyl-, Cyano-, Trimethylsilyl-, Phenylsulfonyl- oder Phenoxycarbonylgruppe bedeutet, wobei der Phenylring von R7 einen oder zwei Substituenten enthalten kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Niedrigalkyl, Halogen, Niedrigalkoxy und Trifluormethyl.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel Xa
30
35
40
Xa or"
worin R3 ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet, R5 ein Wasserstoffatom oder eine Phenolschutzgruppe bedeutet und R7 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Niedrigalkoxycarbonyl-, Carboxyl-, Cyano-, Trimethylsilyl-, Phenylsulfonyl- oder Phenoxycarbonylgruppe bedeutet, wobei der Phenylring von R7 einen oder zwei Substituenten enthalten kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Niedrigalkyl, Halogen, Niedrigalkoxy und Trifluormethyl.
Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen der Formel Xa, worin R3 ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe oder eine Diphenylmethylgruppe, R5 eine Methyl- oder Benzylgruppe und R7 ein Brom- oder Chloratom bedeuten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel X kann man aus den entsprechenden cis-Olefmen der Formel IX herstellen, wobei man sich einer [3 + 2] Cycloadditionsreaktion bedient, wie dies im Schema 5 gezeigt ist:
— N
IX
7 © ©
R -C3I-O XX
X
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18
Das cis-Olefin IX setzt man mit mindestens einem Äquivalent eines substituierten Nitriloxids der allgemeinen Formel XX bei einer Temperatur von —20 °C bis zur Rückflusstemperatur in einem inerten Lösungsmittel (wässrig oder organisch oder wässrig-organisch gemischt), beispielsweise Wasser, Q-Q-Alkoholen, Ethylacetat, Dioxan, Tetrahydro-furan, Aceton, Nitromethan, Methylenchlorid oder Chloroform, durch, wobei man das Isoxazoladdukt X erhält. Obwohl das Lösungsmittel und die Temperatur der Umsetzung nicht kritisch sind, ist es bevorzugt, falls R7 ein Halogenatom bedeutet, die Umsetzung bei der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, beispielsweise Aceton oder Ethylacetat, durchzuführen.
In der oben gezeigten 1,3-dipolaren Cycloadditionsreaktion setzt man das Nitriloxid XX vorzugsweise im Über-schuss ein. Insbesonders bevorzugt setzt man einen Über-schuss von 3 Äquivalenten ein. Es ist ebenfalls bevorzugt, das Nitriloxid XX in situ aus dem entsprechenden Formal-doxim XIX in Gegenwart einer anorganischen Base, wie KHCO3 oder Na2C03, oder eines trisubstituierten Amins, wie Triethylamin oder Pyridin, zu erzeugen, wie dies nachstehend gezeigt ist:
R7
Br
'C=N-OH
XIX
© e
Base R7-C=N -O >
XX
Vlllb
10
Für die Herstellung der Verbindung XXa, worin R7 ein Bromatom bedeutet, erzeugt man das Bromnitriloxid aus dem Dibromformaldoxim XIX, worin R7 ein Bromatom bedeutet. Dies ist beschrieben in Tetrahedron Letters 21, 229-230 (1980). Vorzugsweise verfährt man nach dem in
Beispiel 20, Stufe A, beschriebenen modifizierten Verfahren. Weitere Nitriloxide der Formel XX, worin R7 für Wasserstoff; Ethoxycarbonyl, Carboxyl und Cyano; Trimethylsilyl; und Phenylsulfonyl steht, kann man nach den allgemeinen Verfahren herstellen, die in den folgenden Druckschriften und in den dort angeführten Literaturstellen beschrieben sind: Tetrahedron Letters, 24, 1815-1816 (1983); J. Org. Chem., 48, 366-372 (1983); Synthesis, 719 (1982); und J. Org. Chem., 48, 1796-1800 (1983).
Entfernt man bei einer Verbindung X, bei der R1 und R2 zusammen eine Methylendioxygruppe bedeuten, R4 und R6 eine Methoxygruppe bedeuten, R5 eine Methylgruppe bedeutet, R7 ein Bromatom bedeutet und R3 eine Diphenylmethylgruppe bedeutet, die Carboxylschutzgruppe mit trockenem 15 HCl in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Nitromethan, dann erhält man ohne Schwierigkeiten die kristalline Isoxazolsäure Xc, bei der R3 ein Wasserstoffatom und R7 ein Chloratom bedeuten. Dieses spezielle Verfahren zur Entfernung einer Schutzgruppe aus einer Verbindung der For-20 mei X führt zu einer Verdrängung des Halogenatoms, wobei der Bromrest von R7 im Isoxazolring durch Chlor ersetzt wird. Wünscht man den Bromrest von R7 beizubehalten, dann führt man das Verfahren zum Entfernen der Schutzgruppe vorzugsweise mit Trifluoressigsäure durch, wie dies 25 bei der Herstellung der Isoxazolsäure Xd erläutert ist.
Die stereospezifische Konstruktion des Isoxazolrings in der Verbindung X, die man über die diastereofaciale Annäherung des substituierten Nitriloxids (XX) an die ß-Seite des cis-Olefins (IX) erhält, kann man ohne weiteres mit Hilfe des 'H-NMR-Spektrums bestimmen. Um jedoch einen weiteren Beweis für den regiospezifischen und stereospezifischen Verlauf der erfindungsgemässen Umsetzung zu liefern, wurde die [3+2] Cycloadditionsreaktion mit dem unten gezeigten trans-Olefin Vlllb wiederholt:
30
°°C2H5
OCH.
© ©
Br-C^N—O XXa
OCH.
cooc2H5
OCH.
XXI
Die Stereochemie der dabei isolierten Verbindung XXI ist bezüglich der Anknüpfung des Isoxazolrings genau entgegengesetzt. Dies bestätigt, dass das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindung X ein hochstereose-lektives Verfahren zur Herstellung der gewünschten Regio-spezifität ist, die für eine wirksame Synthese von Epipodophyllotoxin und Epipodophyllotoxin-verwandten Derivaten erforderlich ist.
Gegenstand der Erfindung sind fei-ner Verbindungen der allgemeinen Formel XI
''"'COOR3
50
worin R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeuten oder gemeinsam für eine Methylendioxygruppe stehen, R3 ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet, R4 und R6 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeuten, R5 ein Wasserstoffatom oder eine Phenolschutzgruppe bedeutet und R8 55 eine Cyano-, Aminomethyl-, Formyl- oder Carbamoylgrup-pe bedeutet, sowie die Additionssalze davon.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel XIa
XIa
19
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worin R3 ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe und R5 ein Wasserstoffatom oder eine Phenolschutzgruppe bedeuten, sowie die Säureadditionssalze davon.
Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel XIa, worin R3 ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe oder eine Diphenylmethylgruppe und R5 eine Methyl- oder Benzylgruppe bedeutet, sowie die Säureadditionssalze davon.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Verbindungen der allgemeinen Formel Xlb ch2NH2
10
worin R3 ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet und R5 ein Wasserstoffatom oder eine Phenolschutzgruppe bedeutet, sowie die Additionssalze davon.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel Xlb, worin R3 ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkyl-oder Diphenylmethylgruppe und R5 eine Methyl- oder Benzylgruppe bedeuten sowie die Additionssalze davon.
Epipodophyllotoxin und mit Epipodophyllotoxin verwandte Derivate der Formel XII kann man aus den entsprechenden Isoxazolverbindungen der Formel X gemäss der im nachfolgenden Schema 6 gezeigten Reaktionsfolge herstellen:
'""coor3
ch3o
Xlb
Schema 6
OH
r ,2
3
coor
3
X
or"
XIc
CH2NH2
3
coor
OR"
Xld or" XII
Die Verbindungen der Formel X unterwirft man Reaktionsbedingungen, bei denen die N-O-Bindung gespalten wird. Die Bedingungen zum Spalten des Isoxazolrings hängen normalerweise von dem Substituenten R7 und davon ab, ob R3 ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet. Bedeutet R7 beispielsweise eine Trimethylsilylgrup-pe, dann liefert eine thermische Umlagerung und eine anschliessende Hydrolyse gemäss den in Heterocycles, 20, 511-518 (1983) beschriebenen allgemeinen Verfahren Verbindungen der Formel XIc. Bedeutet R7 eine Alkoxycarbo-nyl-, Phenylcarbonyl- oder Cyanogruppe, dann führt eine Hydrolyse der Verbindung X, worin R7 eine Carboxylgrup-pe bedeutet, und eine anschliessende Decarboxylierung gemäss den in J. Org. Chem., 48, 366-372 (1983) beschriebenen allgemeinen Verfahren ebenfalls zu Verbindungen der For-
55
60
65
mei XIc. Stehen R7 für Phenylsulfonyl und R3 für Wasserstoff oder eine Carboxylschutzgruppe, dann liefert eine selektive Reduktion mit beispielsweise Natriumborhydrid oder 2% Natriumamalgam gemäss den in J. Org. Chem., 49, 123-125 (1984) und J. Am. Chem. Soc., 101, 139 (1979) beschriebenen Verfahren Verbindungen der Formel XIc. Setzt man ein stärkeres Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid, mit einer Verbindung der Formel X ein, bei der R3 ein Wasserstoffatom bedeutet, dann kann man die erhaltene Cyanoverbindung der Formel XIc ohne Isolierung weiter zur Aminomethylverbindung der Formel Xld reduzieren. Es wurde weiterhin gefunden, dass man die Isoxazolverbindung der Formel X, bei der R7 ein Bromatom bedeutet, zur Verbindung XIc mit Tributylzinnhydrid in Gegenwart eines Starters von freien Radikalen, wie 2,2'-Azobisisobutyronitril,
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20
reduzieren kann. Vorzugsweise führt man die Reduktion der Verbindungen X, bei denen R7 ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, durch katalytische Hydrierung durch. Die Reduktion führt man vorzugsweise bei Anfangsdrucken von 40-50 psi (2,76-3,45 bar) Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise Raney-Nickel, Platinoxid, Palla-dium-auf-Kohle oder Nickelborid, in einem nicht-reduzie-renden Lösungsmittel, beispielsweise Alkoholen, Ethylacetat, Wasser o.dgl. oder Mischungen davon, durch. Führt man die Reduktion mit einer Verbindung der Formel X durch, bei der R3 einen anderen Rest als einen Wasserstoffrest bedeutet, dann kann man den pH-Wert der Lösung durch Zugabe eines geeigneten Puffers, beispielsweise Borsäure, oder einer anderen ähnlichen milden Puffersäure, so einstellen, dass die mögliche Epimerisierung der Carboxyl-gruppe verhindert wird. Setzt man eine Verbindung X ein, bei der R3 ein Wasserstoffatom bedeutet, dann ist die Reduktion bezüglich der Reaktionsbedingungen weniger empfindlich und man kann den Puffer weglassen.
Die Verbindungen der Formel XIc, worin R3 ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet, reduziert man dann selektiv, um den Cyanorest zu der Amino-methylverbindungen der Formel Xld zu reduzieren. Bedeutet R3 eine Carboxylschutzgruppe, dann kann man die Reduktion durch katalytische Hydrierung unter Verwendung von Hydrierkatalysatoren, wie Platinoxid oder Raney-Nik-kel, in nicht-reduzierbaren Lösungsmitteln, beispielsweise Wasser, Methanol, Ethanol oder Ethylacetat, sowie Mischungen davon, durchführen. Die Hydrierung führt man vorzugsweise bei Raumtemperatur und bei Atmosphärendruck oder bei geringfügig erhöhtem Druck durch. In alternativer Weise kann man die Reduktion mit selektiven Reduktionsmitteln durchführen, beispielsweise Diboran in Te-trahydrofuran oder anderen ähnlichen Reduktionsmitteln, die den Carbonsäureesterrest weder reduzieren noch epimeri-sieren. Die erhaltenen Verbindungen der Formel Xld, worin R3 eine Carboxylschutzgruppe bedeutet, kann man dann bei nichtepimerisierenden Bedingungen, z.B. Hydrogenolyse oder Säurehydrolyse, gewinnen.
Die Reduktion des Cyanorestes der Verbindungen XIc, worin R3 ein Wasserstoffatom bedeutet, führt man vorzugsweise durch katalytische Hydrierung durch, wobei man Hydrierkatalysatoren, beispielsweise Platinoxid oder Raney-Nickel, in nicht-reduzierbaren inerten Lösungsmitteln, wie Methanol, Ethanol, Ethylacetat, Methylenchlorid oder Mischungen davon, einsetzt. Die Hydrierung führt man vorzugsweise bei Raumtemperatur und bei Atmosphärendruck oder bei geringfügig erhöhtem Druck durch. Am meisten bevorzugt führt man die Umsetzung mit Lithiumaluminiumhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Te-
oh trahydrofuran durch. Das erhaltene Produkt der Formel Xld, worin R3 ein Wasserstoffatom bedeutet, kann man gewünschtenfalls in Form eines Additionssalzes, beispielsweise eines Essigsäuresalzes, isolieren. 5 Die Aminomethylverbindungen der Formel Xld, worin R3 ein Wasserstoffatom bedeutet, cyclisiert man dann durch Diazotierung des primären Amins und vorzugsweise mit Natriumnitrit oder Isoamylnitrit in einem wässrigen sauren Medium, beispielsweise wässriger Essigsäure oder wässriger 10 Trifluoressigsäure. Die Cyclisierung führt direkt zu den gewünschten Lactonen der Formel XII mit der richtigen relativen Stereochemie von Epipodophyllotoxin und Podophyllotoxin.
Die Verbindungen der Formel XIc kann man gewünsch-15 tenfalls selektiv in Verbindungen der Formel XI überführen, worin R8 für Formyl steht. Dabei setzt man dem Fachmann bekannte Verfahren ein, beispielsweise eine katalytische Hydrierung mit Raney-Nickel in Gegenwart von Natrium-hypophosphit in wässriger Essigsäure oder mit Zink in Es-20 sigsäure. Die Verbindungen der Formel XI, worin Rs für Formyl steht und R3 ein Wasserstoffatom bedeutet, kann man dann selektiv zur Alkohol-Epipodophyllsäure reduzieren, die man dann nach dem in J. Am. Chem. Soc., 103, 6208-6209 (1981) beschriebenen Verfahren in Epipodophyl-25 lotoxin und verwandte Verbindungen überführen kann.
Die Verbindungen der Formel XIc kann man gewünschtenfalls selektiv in Verbindungen der Formel XI überführen, worin R8 für Carbamoyl steht, wobei man beispielsweise Wasserstoffperoxid einsetzt. Die Verbindungen der Formel 30 XI, worin R8 für Carbamoyl steht und R3 ein Wasserstoffatom bedeutet, kann man dann selektiv, beispielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid, zu Verbindungen der Formel Xld reduzieren, worin R3 ein Wasserstoffatom bedeutet. Diese Verbindungen überführt man gemäss den in den vorliegen-35 den Unterlagen beschriebenen Verfahren in Epipodophyllotoxin und verwandte Verbindungen.
Bei einem bevorzugten Reaktionsweg ist es nicht erforderlich, die Verbindungen der Formel Xlb zu isolieren. Vielmehr setzt man diese Verbindungen weiter zum gewünschten 40 Epipodophyllotoxin (I) und verwandten Verbindungen um. So behandelt man beispielsweise die Verbindung der Formel XIa, worin R5 für Methyl und R? für Wasserstoff stehen, zuerst mit einem Reduktionsmittel, beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid, um die Reduktion des Cyanorestes zu be-45 werkstelligen. Nach Abziehen des Lösungsmittels behandelt man das erhaltene Rohprodukt der Formel Xlb mit einer Lösung von Natriumnitrit, um eine Diazotierung vorzunehmen. Anschliessend bildet man ein Lacton, wobei man das gewünschte Epipodophyllotoxin (I) erhält, wie dies nachste-50 hend gezeigt ist:
oh
Xlb
Bei einem weiterhin bevorzugten Reaktionsweg ist es nicht erforderlich, die Verbindungen der Formeln XIa und Xlb zu isolieren. Vielmehr kann man sie zu dem gewünschten Epipodophyllotoxin (I) weiter umsetzen. Man behandelt
65 beispielsweise die Verbindung der Formel Xa, worin R3 für Methyl, R3 für Wasserstoff und R7 für Chlor stehen, nacheinander mit Nickelborhydrid und dann mit Platinoxid bei Raumtemperatur bei einem anfänglichen Wasserstoffdruck
21
669 190
von etwa 40-50 psi (2,75-3,45 bar). Das erhaltene Rohprodukt der Formel Xlb behandelt man ohne vorherige Isolierung und Reinigung mit dem d'iazotierenden Agens und vorzugsweise mit Natriumnitrit in einem sauren Medium, beispielsweise in wässriger Essigsäure, wobei man das gewünschte Epipodophyllotoxin (I) erhält.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Verbindungen der allgemeinen Formel XIV
O-C-R
OR"
worin R' und R2 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeuten oder gemeinsam für eine Methylendioxygruppe stehen, R3 ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet, R4 und R6 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeuten, R5 ein Was-serstoffàtom oder eine Phenolschutzgruppe bedeutet und R9 eine Phenyl- oder Niedrigalkylgruppe bedeutet, die gewünschtenfalls durch ein oder mehrere Halogenatom(e) substituiert ist, die ausgewählt sind unter Fluor, Chlor und Brom.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel XlVa
0
<
10
XlVa
XIV 15
worin R3 ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet, R5 ein Wasserstoffatom oder eine Phenolschutzgruppe bedeutet und R9 eine Phenyl- oder Niedrigal-20 kylgruppe bedeutet, die gewünschtenfalls durch ein oder mehrere Fluor-, Chlor- und/oder Bromatome substituiert ist.
Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel XlVa, worin R3 eine Diphenylmethylgruppe, R5 eine Methyl- oder Benzylgruppe und R9 eine Methylgruppe be-25 deuten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel XIV kann man aus den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel XIII nach einem wirksamen und verbesserten Zykli-sierungsverfahren herstellen. Die Cyclopropanverbindungen 30 XIII stellt man wiederum aus leicht zugänglichen Chalkonen XXII her. Die Synthese zur Herstellung der Verbindungen XIV sowie deren Verwendung bei der Herstellung von Aryl-tetralonen VI sind in Schema 7 näher erläutert:
Schema 7
->
XXII
COOR"
->
COOR"
OR"
OOR"
XIV
VI
Die Ausgangsverbindungen der Formel XXII kann man Die Bildung des Cyclopropanringes bei den Chalkonen ohne Schwierigkeiten aus bekannten Ketonen und Arylalde- 65 der Formel XXII, wobei man die Cyclopropylketone XIII
hyden gemäss den allgemeinen Verfahren herstellen, die von erhält, kann man vorteilhafterweise mit Agentien durchfüh-
S. Wattanasin und W.S. Murphy in Synthesis, 647-650 ren, von denen bekannt ist, dass sie solche Cyclopropanringe
( 1980) beschrieben sind. ergeben. Dazu zählt beispielsweise Ethoxycarbonyldimethyl-
669 190
22
sulfoniummethylid. Man verfahrt dabei nach dem allgemeinen Verfahren, das von W.S. Murphy und S. Wattanasin in J.C.S. Perkin I, 271-276 (1982) beschrieben ist. Das Verfahren von Murphy und Wattanasin führt jedoch zur Bildung einer l:l-Mischung von cc-COQR3- und ß-COOR3-Epimeren der Verbindung der Formel XIII. Von Murphy et al. wurde auch vorgeschlagen, dass es sich bei dem a-Isomer um das für die anschliessende Zyklisierungsreaktion wichtigere Isomer handelt, da das ß-Isomer bei Anwesenheit einer Lewis-Säure innerhalb von 10 min zum a-Isomer epimerisiert.
Es wurde nun gefunden, dass das a-COOR3-Isomer des Cyclopropylketons Xllla ausschliesslich (96%ige Ausbeute) gebildet wird, wenn die Reaktion zur Bildung eines Cyclo-propanringes in Dimethylsulfoxid mit dem entsprechenden Chalkon XXIIa durchgeführt wird, bei dem R1 und R2 zusammen für Methylendioxy, R4 und R5 für Methoxy, R5 für Methyl und R3 für Ethyl stehen.
Die durch Lewis-Säuren katalysierte direkte Umwandlung einiger der Cyclopropylketone der Formel XIII in die trans-Aryltetralone der Formel VI ist von W.S. Murphy und
Schema 8
0
Xllla
Erfmdungsgemäss wird ein neues und signifikant verbessertes Verfahren zur Herstellung der Aryltetralone VI über die neuen Enolverbindungen XIV bereitgestellt.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel XIII behandelt man bei Raumtemperatur mit etwa 0,5 Äquivalenten einer Lewis-Säure, beispielsweise SnCl4, BF3Et20, ZnCl2 o.dgl., und mindestens einem Äquivalent eines Säureanhydrids, beispielsweise Essigsäureanhydrid oder Trifluoressigsäurean-hydrid, in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Nitromethan, Methylenchlorid, Benzol, Tetra-hydrofuran, Ethylacetat, Toluol, Chloroform, Dioxan usw., wobei man die Enolverbindung der Formel XIV erhält. Das bei dieser Umsetzung eingesetzte Lösungsmittel ist nicht kritisch. Vorzugsweise setzt man 1 Äquivalent einer Lewis-Säu-re und 1 Äquivalent oder vorzugsweise 2 Äquivalente eines Säureanhydrids der Formel
O
II
(R"C )-0
ein, worin R9 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
Setzt man als Lewis-Säure BF3Et20 ein, dann ist es vorteilhaft, die Reaktion innerhalb von 5 min zu beenden und aufzuarbeiten. Setzt man jedoch eine schwächere Lewis-Säure ein, beispielsweise ZnCl2, dann lässt man vorzugsweise 24 h
S. Wattansin in J.C.S. Perkin I, 271-276 (1982) und in den dort aufgeführten Literaturstellen beschrieben. Murphy et al. beschreiben die erfolgreiche Zyklisierung der Verbindung Xllla, worin R1 und R2 zusammen für Methylendioxy, R4 5 und R6 für Methoxy, R5 für Methyl und R3 für Ethyl stehen. Dabei wird das entsprechende wichtige Gensler-Keton VIb erhalten. Die Zyklisierung ist gekennzeicet durch den dramatischen Effekt, der auf der Verwendung von Nitromethan als Lösungsmittel beruht: Versuche, diese Umlagerung in Ben-10 zol und Methylenchlorid bei verschiedenen Reaktionsbedingungen durchzuführen, ist nicht erfolgreich gewesen (W.S. Murphy und S. Wattansin, J.C.S. Chem. Comm., 262-263 (1980) ). Die Umlagerung der Verbindung Xllla zum Aryltetralon VIb nach dem Verfahren von Murphy et al. schrei-15 tet jedoch nur langsam voran und ergibt Mischungen von Produkten. Das beste Verfahren, bei dem BF3-Et20 in Nitromethan während 15 Tagen verwendet wurde, führt zu einer Mischung von Produkten. Die Ausbeute an Verbindung VIb betrug höchstens 57% nach präparativer Dünnschichtchromatographie. Dieses Verfahren ist im Schema 8 näher erläutert.
0
VIb reagieren, bevor man die entsprechende Enolverbindung XIV isoliert.
Wünscht man Aryltetralone VI herzustellen, dann führt man die Zyklisierung der entsprechenden Cyclopropylketone 45 XIII bei den gleichen Bedingungen durch, die oben im Zusammenhang für die Herstellung der Enolverbindungen XIV angegeben sind, wobei man jedoch die Umsetzung so lange fortschreiten lässt, bis die Umwandlung in die Aryltetralone VI vollständig ist. Ausserdem wurde gefunden, dass man die 50 Zyklisierungsreaktion mit einer katalytischen Menge von etwa 0,1 Äquivalenten eines Säureanhydrids durchführen kann. Vorzugsweise führt man die Zyklisierung mit etwa 1 Äquivalent eines Säureanhydrids und insbesondere bevorzugt mit 2 Äquivalenten durch, um die Umsetzung in etwa 55 1-2 h zu vervollständigen und um ein reineres Produkt bereitzustellen. Setzt man in dem Verfahren eine schwache Lewis-Säure von beispielsweise ZnCl2, und 2 Äquivalente eines Säureanhydrids ein, dann lässt man vorzugsweise mehr als 24 h reagieren. Setzt man in der Zyklisierungsreaktion weni-60 ger als etwa 1-2 Äquivalente eines Säureanhydrids ein, dann sind längere Umsetzungszeiten erforderlich, um die Umsetzung vollständig ablaufen zu lassen.
Behandelt man eine Verbindung Xllla gemäss dem nach-65 stehend gezeigten Schema 9 mit 1 Äquivalent BF3Et20 und 2 Äquivalenten Essigsäureanhydrid, so erhält man in etwa 1 h über die Enolzwischenverbindung XlVb das Aryltetralon VIb in 96%iger Ausbeute:
20
23
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Schema 9
Xllla cooc2h5
och.
VIb ch3o'
och.
Setzt man beispielsweise die Verbindung Xllla mit 1 Äquivalent ZnCl2 und 2 Äquivalenten Essigsäureanhydrid um, so erhält man in etwa 24 h die Enolverbindung XlVb in mehr als 90%iger Ausbeute. Obige Beispiele sowie andere Beispiele, die unter Verwendung von Säureanhydrid durchgeführt wurden, zeigen deutlich und unmissverständlich die allgemeine Anwendbarkeit und die Vorteile der erfindungsgemässen Lehre.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel XII
COOR
worin R3 ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutz-30 gruppe bedeutet und R1, R2, R4, R5 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Nitriloxid der allgemeinen Formel XX
© e R7_C=N -O
XII
OR
worin R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeuten oder gemeinsam für eine Methylendioxygruppe stehen, R4 und R6 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeuten und R5 ein Wasserstoffatom oder eine Phenolschutzgruppe bedeutet, sowie der pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man (a) ein cis-Olefin der allgemeinen Formel IX
60
ix
XX
35
40
worin R7 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Niedrigalkoxycarbonyl-, Carboxyl-, Cyano-, Trimethylsilyl-, Phenylsulfonyl- oder Phenoxycarbonylgruppe bedeutet, wobei der Phenylring von R7 einen oder zwei Substituenten enthalten kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Niedrigalkyl, Halogen, Niedrigalkoxy und Trifluormethyl, in einem inerten Lösungsmittel zu einem Isoxazol der allgemeinen Formel X umsetzt:
X
worin R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 die oben angegebenen 55 Bedeutungen besitzen,
(b) den Isoxazolring der Verbindung der allgemeinen Formel X spaltet und so eine Verbindung der allgemeinen Formel XIc erhält .
oh
1
65
COOR
XIc
669 190
24
worin R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
(c) das Nitrii der allgemeinen Formel XIc zu einer Verbindung der allgemeinen Formel Xld worin R3 ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet und R5 ein Wasserstoffatom oder eine Phenolschutzgruppe bedeutet, mit einem Nitriloxid der allgemeinen Formel XX
oh
2
© 0
R7-C = N -0
XX
Xld worin R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder einem Salz davon selektiv reduziert, und, falls R3 eine Carboxylschutzgruppe bedeutet, diese Carboxylschutzgruppe entfernt, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel Xld erhält, worin R3 ein Wasserstoffatom bedeutet, und
(d) die Verbindung der allgemeinen Formel Xld durch Diazotieren des Aminorestes und anschliessende Lactonbil-dung zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XII
worin R7 ein Wasserstoff-, oder Halogenatom oder eine 10 Niedrigalkoxycarbonyl-, Carboxyl-, Cyano-, Trimethylsilyl-, Phenylsulfonyl- oder Phenoxycarbonylgruppe bedeutet, wobei der Phenylring von R7 einen oder zwei Substituenten enthalten kann, unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Niedrigalkyl, Halogen, Niedrigalkoxy und Trifluormethyl, 15 in einem inerten Lösungsmittel zu einem Isoxazol der allgemeinen Formel Xa
- N
20
25
r'
Xa
XII
ch30
30 worin R3, R5 und R7 die oben angegebene Bedeutungen besitzen, umsetzt,
(b) den Isoxazolring der Verbindung der Formel Xa spaltet und so eine Verbindung der allgemeinen Formel XIa
35
oh zyklisiert, worin R', R2, R4, R5 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
Ein erfmdungsgemäss bevorzugtes Verfahren zur Herstellung einer Epipodophyllotoxinverbindung der allgemeinen Formel Ia y
<
,0
40
oh
-.0 O
. i <
45
XIa erhält, worin R3 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
(c) das Nitrii der allgemeinen Formel XIa selektiv zu ei-50 ner Verbindung der allgemeinen Formel Xlb
Ia oh or"
worin R5 ein Wasserstoffatom oder eine Phenolschutzgruppe bedeutet, ist dadurch gekennzeichnet, dass man:
(a) ein cis-Olefin der allgemeinen Formel IXa
55
<
60
coor"
ch3o y och-
OR3
Xlb
0r-
IXa worin R3 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen besit-65 zen oder ein Salz davon, selektiv reduziert, und, falls R3 eine Carboxylschutzgruppe bedeutet, diese Carboxylschutzgruppe entfernt, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel Xlb erhält, worin R3 ein Wass erstoffatom bedeutet,
25
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und
(d) die Verbindung der allgemeinen Formel Xlb durch Diazotieren des Aminorestes und anschliessende Lactonbil-dung zu einer Epipodophyllotoxinverbindung der allgemeinen Formel Ia
OH
<
worin R1, R2, R\ R4, R5 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, dehydratisiert, und
(b) das trans-Olefin der allgemeinen Formel VIII durch Behandeln mit einer starken Base bei niedrigen Temperaturen in einem inerten organischen Lösungsmittel und durch anschliessendes Quenchen mit einer Säure zu einem cis-Olefin der allgemeinen Formel IX
OR"
worin R5 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, zykli-siert.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines cis-Olefins der allgemeinen Formel IX
IX
"COOR-
IX
20 worin R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, epimerisiert und gewünschtenfalls und selektiv von den Schutzgruppen befreit, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel IX erhält, worin R3 ein Wasserstoffatom, R5 eine Phenolschutzgruppe oder ein Was-25 serstoffatom und R3 eine Carboxylschutzgruppe bedeuten.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft das stereospezifische Verfahren zur Herstellung einer Isoxazolverbindung der allgemeinen Formel Xa worin R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeuten oder gemeinsam für eine Methylendioxygruppe stehen, R3 ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet, R4 und R6 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff-atom oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeuten und R5 ein Wasserstoffatom oder eine Phenolschutzgruppe bedeutet. Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man (a) einen Alkohol der allgemeinen Formel VII
"*COOR3
Xa
45
COOR"
VII
50
worin R3 ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet, R5 ein Wasserstoffatom oder eine Phenol- ' schutzgruppe bedeutet und R7 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Niedrigalkoxycarbonyl-, Carboxyl-, Cyano-, Trimethylsilyl-, Phenylsulfonyl- oder Phenoxycarbonylgruppe bedeutet, wobei der Phenylring von R7 einen oder zwei Substituenten enthalten kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Niedrigalkyl, Halogen, Niedrigalkoxy und Trifluormethyl. Bei diesem Verfahren setzt man ein cis-Olefin der allgemeinen Formel IXa worin R3 eine Carboxylschutzgruppe bedeutet, R5 eine Phenolschutzgruppe bedeutet und R1, R2, R4 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in Gegenwart einer Säure zu einem trans-Olefin der allgemeinen Formel VIII
IXa
COOR
VIII
worin R3 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen besit-65 zen, mit einem Nitriloxid der allgemeinen Formel XX
© e R7-C = N -O
XX
669 190
26
worin R7 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, in einem inerten wässrigen oder organischen Lösungsmittel oder einem wässrig-organischen Lösungsmittelgemisch bei etwa —20 °C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels stereoselektiv zur Isoxazolverbindung der allgemeinen Formel Xa um, und entfernt gewünschtenfalls selektiv die Schutzgruppe von der Verbindung der allgemeinen Formel Xa, bei der R3 eine Carboxylschutzgruppe bedeutet, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel Xb
— N
worin R5 ein Wasserstoffatom oder eine Phenolschutzgruppe bedeutet,
(b) das erhaltene Nitrii der allgemeinen Formel Xle zu einer Verbindung der allgemeinen Formel Xlf selektiv reduziert ch-nh-2 2
coqh och.
Xlf erhält, worin Rs und R7 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
Eine weiterhin bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der 25 Epipodophyllotoxinverbindungen der allgemeinen Formel Ia worin R5 ein Wasserstoffatom oder eine Phenolschutzgruppe bedeutet, und
20 (c) die Verbindung der allgemeinen Formel Xlf durch Diazotieren des Aminorestes und anschliessende Lactonbil-dung zu einer Epipodophyllotoxinverbindung der allgemeinen Formel Ia oh oh
<
<
30
Ia
Ia
35
or"
worin R5 ein Wasserstoffatom oder eine Phenolschutzgruppe bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man:
(a) den Isoxazolring einer Verbindung der allgemeinen Formel Xb
— H
40
worin R5 ein Wasserstoffatom oder eine Phenolschutzgruppe bedeutet, zyklisiert.
Man kann das oben beschriebene Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel XII auch abändern, indem man das trans-Aryltetralon der allgemeinen Formel VI bei hydrolysierenden Bedingungen selektiv reduziert oder indem man den Carbonsäureester des trans-Aryl-tetralons der allgemeinen Formel VI hydrolysiert und anschliessend die erhaltene Säure Via selektiv reduziert, wobei 45 man eine Verbindung der allgemeinen Formel Vlla erhält. Die Verbindung Vlla behandelt man dann bei dehydratisie-renden Bedingungen in Gegenwart einer Säure, wobei man ein trans-Lacton der allgemeinen Formel XV
worin R5 ein Wasserstoffatom oder eine Phenolschutzgruppe und R7 ein Chlor- oder Bromatom bedeuten, zu einem Nitrii der allgemeinen Formel Xle spaltet
XV
cooh
Xle ch30
och.
erhält, worin R1, R2, R4, R5 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. Die Verbindung XV dehydratisiert man in Gegenwart einer Säure oder eines Alkohols R3OH, wobei man ein trans-Olefin der Formel VIII erhält, worin R3 65 eine Carboxylschutzgruppe bedeutet. Das trans-Olefin VIII epimerisiert man dann durch Enolat-Quenchen, wobei man ein cis-Olefin der Formel IX erhält. Die Verbindung IX setzt man dann mit einem Nitriloxid der Formel XX um und
27
669 190
spaltet das so erhaltene Isoxazol der Formel X sequentiell zu einem Nitrii der Formel XIa und reduziert es zu einem Amin der Formel Xlb. Anschliessend diazotiert man gemäss dem oben beschriebenen Verfahren zur Herstellung der ge-, wünschten Verbindung der Formel XII.
Eine weitere Abänderung des oben beschriebenen Verfahrens zur Herstellung von Epipodophyllotoxin und mit Epipodophyllotoxin verwandten Verbindungen der Formel XII besteht darin, dass man das trans-Aryltetralon der Formel VI durch Enolat-Quenchen zu einem cis-Aryltetralon der allgemeinen Formel XVI epimerisiert
^ ^ ^ J'//, 1 5 2"^^ COOR-3
IN
10
XVI
OR"
XVI
worin R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. Die Verbindung XVI reduziert man dann selektiv bei hydrolysierenden Bedingungen oder hydro-15 lysiert und führt dann eine selektive Reduktion durch, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel XVIII erhält worin R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. Die Verbindung XVI reduziert man dann selektiv zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XVII
XVII
worin R1, R2, R\ R4, R5 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. Die Verbindung XVII dehydratisiert man dann in Gegenwart einer Säure, wobei man das Wasser entfernt. Man erhält so ein cis-Olefm der allgemeinen Formel IX
IX
50
55
worin R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. Das cis-Olefin der Formel IX setzt man dann mit einem Nitriloxid der Formel XX um und spaltet das dabei erhaltene Isoxazol der Formel X sequentiell zu einem Nitrii der Formel XIa und reduziert dann zu einem Amin der Formel Xlb. Anschliessend diazotiert man gemäss dem oben beschriebenen Verfahren, wobei man das gewünschte Produkt der Formel XII erhält.
Eine weitere Abänderung des oben beschriebenen Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel XII besteht darin, dass man das trans-Aryltetralon der Formel VI durch Enolat-Quenchen epimerisiert, wobei man ein cis-Aryltetralon der allgemeinen Formel XVI erhält
XVIII
30 worin R1, R2, R4, R5 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. Die Verbindung XVIII dehydratisiert man in Gegenwart einer Säure und eines Alkohols R3OH zu einem cis-Olefin der allgemeinen Formel IX
35
3
40
IX
45
worin R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. Das cis-Olefin der Formel IX setzt man dann mit einem Nitriloxid der Formel XX um und spaltet das dabei erhaltene Isoxazol der Formel X sequentiell zu einem Nitrii der Formel XIa und reduziert zu einem Amin der Formel Xlb. Anschliessend diazotiert man gemäss dem oben beschriebenen Verfahren, wobei man das gewünschte Produkt der Formel XII erhält.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel XIV
coor"
XIV
669 190
28
worin R' und R2 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeuten oder gemeinsam für eine Methylendioxygruppe stehen, R3 ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet, R4 und R6 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeuten und R5 ein Wasserstoffatom oder eine Phenolschutzgruppe bedeutet, wobei dieses Verfahren dadurch gekennzeichnet ist. dass man eine Cyclopropylverbindung der allgemeinen Formel XIII
gemeinsam für eine Methylendioxygruppe stehen, R3 ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet, R4 und Rf'jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeuten und R3 ein 5 Wasserstoffatom oder eine Phenolschutzgruppe bedeutet. Bei diesem Verfahren wird eine Cyclopropylverbindung der allgemeinen Formel XIII
XIII
coor"
XIII
OR
20
worin R1. R2, R3, R4, R5 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, durch Behandeln mit mindestens 0,5 Äquivalenten einer Lewis-Säure und mindestens einem Äquivalent eines Säureanhydrids der Formel
O
(R9C -)20
worin R9 eine Phenyl- oder Niedrigalkylgruppe bedeutet, die gewünschtenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist, die unter Fluor, Chlor und Brom ausgewählt sind, in einem inerten Lösungsmittel zyklisiert, bis man im wesentlichen eine Verbindung der allgemeinen der Formel XIV erhält
0
l> 9 o-c-r worin R1, R2, R3, R4, R3 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, durch Behandlung mit mindestens 0,5 Äquivalenten einer Lewis-Säure und mindestens einer kata-lytischen Menge eines Säureanhydrids der Formel
25 O
30
(R9C -)2Ó
worin Ry eine Phenyl- oder Niedrigalkylgruppe bedeutet, die gewünschtenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist, die ausgewählt sind unter Fluor, Chlor und Brom, in einem inerten organischen Lösungsmittel zyklisiert, bis im wesentlichen das trans-Aryltetralon der allgemeinen Formel VI
35
R
XIV
coor"
VI
worin R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R9 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel VI
erhalten wird, worin R1, R2, R3, R4, R5 und Rft die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
Eine bevorzugte erfindungsgemässe Ausführungsform 50 betrifft ein Verfahren zur Herstellung von trans-Aryltetralo-nen der allgemeinen Formel VIc coor"
VI 60
ch3°'
oor"
och.
VIc worin R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeuten oder
65 worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe und R5 ein Wasserstoffatom oder eine Phenolschutzgruppe bedeuten, wobei man eine Cyclopropylverbindung der allgemeinen Formel Xlllb
29
669 190
OOR-
OCH.
worin R3 eine Carboxylschutzgruppe und R5 eine Phenolschutzgruppe bedeuten, durch Behandlung mit etwa einem Äquivalent einer Lewis-Säure und mit etwa 1 bis 2 Äquivalenten eines Säureanhydrids der Formel
0
(R9C -)20
worin R9 eine gewünschtenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome, ausgewählt unter Fluor, Chlor und Brom, substituierte Niedrigalkylgruppe bedeutet, in einem inerten organischen Lösungsmittel zyklisiert, bis man im wesentlichen das trans-Aryltetralon der allgemeinen Formel VIc iü
15
ch3o
OOR-
OCH.
OR"
erhält, worin R3 und R"1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. Gewünschtenfalls entfernt man die Schutzgruppen selektiv und erhält so eine Verbindung der allgemeinen Formel VIc, worin R3 ein Wasserstoffatom und R5 eine Phenol-Xlllb 5 schutzgruppe bedeuten oder worin R5 ein Wasserstoffatom und R3 eine Carboxylschutzgruppe bedeuten.
Die Erfindung wird im folgenden anhand der Beispiele näher erläutert. Die Tempeiaturangaben beziehen sich auf 0'. Die angegebenen Schmelzpunkte wurden auf einer Tho-mas-Hoover-Kapillarschmelzpunktapparatur bestimmt und sind unkorrigiert. Die 'H-NMR-Spektren wurden mit einem Bruker-WM 360-Spektrometer in CDC13 aufgenommen. Die chemischen Verschiebungen sind angegeben in 5, während die Kupplungskonstanten in Hertz aufgeführt sind. Die Aufspaltungsmuster sind wie folgt bezeichnet:
s = Singulett;
d = Dublett;
t = Triplett;
q = Quartett;
20 m = Multiplett;
bp = breiter Peak; und dd = Dublette von Dublette.
Die Infrarotspektren wurden mit einem Beckman-Modell 4240-Spektrophotometer aufgenommen und sind in cmr1 25 angegeben. Dünnschichtchromatographische Untersuchungen (TLC) wurden mit vorbeschichteten Silikagelplatten (60F-254) durchgeführt, wobei UV-Licht und/oder Joddämpfe zur Sichtbarmachung eingesetzt wurden. Flaschchromatographische Untersuchungen wurden mit Woelm-Silikagel 30 (32-63 Jim) durchgeführt, wobei die Lösungsmittel angege-Vic ben sind. Alle Verdampfungen von Lösungsmitteln wurden bei vermindertem Druck durchgeführt. Der in den vorliegenden Unterlagen verwendete Ausdruck «Skellysolve B» bezeichnet eine Petroletherfraktion mit einem Siedepunkt von 35 60-68 C. Diese Fraktion besteht im wesentlichen aus n-He-xan. Mit dem Ausdruck «Ether» ist der Diethylether bezeichnet. Die obigen Angaben gelten nur insoweit, als nichts anderes angegeben ist.
Beispiel 1
40
EthyI-2-i3,4-methylendioxybenzoyl)- 3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)- cyclopropan-carboxylat (Xllla)
O O
.0
'3 ©
OCH3 (CH3)2SCH2C02C2H5 CH3°
Bi®
ooc2H5
OCH.
OCH.
Xllla
XXIIa
Xllla
In einen 1 1 Dreihalsrundkolben, der mit einem Magnet-rührer, einem Tropftrichter, einem Stickstoffeinlass und einer Scheidewand ausgestattet ist, gibt man Natriumhydrid (8,2 g; 0,17 Mol; 50%ige Dispersion). Man wäscht die Dispersion mit Petrolether (2 x 100 ml) und trocknet unter Stickstoff. Man gibt Trimethylsulfoxoniumjodid (37,7 g; 0.17 Mol) und anschliessend tropfenweise während eines Zeitraums von 30 min trockenes Dimethylsulfoxid (45 ml) mittels einer Spritze zu. Man rührt die Suspension 1,5 h bei Raumtemperatur und gibt dann eine Lösung von Carbeth-oxymethyldimethylsulfoniumbromid (41,2 g; 0,18 Mol) in 60 ml Dimethylsulfoxid während eines Zeitraums von
10 min unter kontinuierlichem Rühren zu. Man rührt die milchweisse Suspension weitere 1,5 h bei Raumtemperatur. Eine Suspension von 3,4,5-Trimethoxy-3',4'-methylendioxy-60 chalkon XXIIa (55,9 g; 0,16 Mol) (hergestellt gemäss dem von S. Wattanasin und W.S. Murphy in «Synthesis», 647 (1980) beschriebenen Verfahren) in 185 ml Dimethylsulfoxid gibt man während eines Zeitraums von 5 min in einem ständigen Strom zu. Anschliessend rührt man die Reaktionsmischung 17 h bei Raumtemperatur. Man giesst die Reaktionsmischung in kalte 0,1N HCl (700 ml) und trennt das erhaltene gummiartige Material von der wässrigen Lösung ab. Man extrahiert die wässrige Lösung mit 2 x 500 ml Ether. Man
65
669 190
30
verwendet den vereinigten Extrakt zusammen mit einer zusätzlichen Menge Ether (500 ml), um das gummiartige Präzipitat zu lösen. Man wäscht die etherische Lösung nacheinander mit einer wässrigen NaHC03-Lösung (500 ml; 5%) und Wasser, trocknet über NasS04 und MgS04 und engt ein, wobei man das a-Isomer der Titelverbindung (68,0 g) als hellgelbes Glas erhält. Das 'H-NMR-Spektrum dieses Materials ist identisch mit dem von W.S. Murphy und S. Wattanasin, J.C.S. Perkin I, 271 (1982) beschriebenen a-Isomer.
In einem weiteren Experiment lässt man das bei der oben beschriebenen Arbeitsweise eingesetzte Trimethylsulfoxoni-
umjodid weg. Man erhält ebenfalls in hoher Ausbeute das a-Isomer der Titelverbindung. Dabei gibt man zu einer Lösung von Natriumhydrid (0,67 g; 1,4 mM; 50%ige Dispersion) in 10 ml trockenem Dimethylsulfoxid Carbethoxymethyldime-5 thylsulfoniumbromid (2,98 g; 1,2 mM) und anschliessend weitere 19 ml Dimethylsulfoxid. Nach etwa 45 min gibt man eine Lösung des Chalkons XXIIa (3,42 g; 1,0 mM) in 21 ml Tetrahydrofuran und 4 ml des Dimethylsulfoxids langsam während eines Zeitraums von 35 min zu. Man arbeitet die 10 Reaktionsmischung wie bei der oben beschriebenen Arbeitsweise auf und erhält das a-Isomer der Titelverbindung in 96%iger Ausbeute.
Beispiel 2
trans-Ethyl-1,2,3,4-tetrcihydro-6,7-methylendioxy- 4-oxo-l- (3,4,5-trimethoxyphenyl)- naphîhalin-2-carboxylat ( VIb)
ch3O
C02C2H5
och.
Xllla
CH30
c00coh„
2 3
och.
Zu einer Lösung des Cyclopropylketons Xllla (0,8 g; 1,8 mM) in 40 ml Methylenchlorid gibt man BF3Et20 (0,24 ml; 19 mM) und anschliessend Essigsäureanhydrid (0,36 ml; 3,8 mM). Man rührt die Lösung 2,5 h bei Raumtemperatur und verdünnt dann mit 50 ml 0,2N Natriumhydroxidlösung und 50 ml Methylenchlorid. Man trennt die organische Schicht ab, wäscht mit H20, trocknet über MgS04 und engt zu einem öligen Feststoff (0,72 g) ein. Nach Umkristallisation aus absolutem Ethanol mit Kohlebehandlung erhält man die Titelverbindung als weissen kristallinen Feststoff (0,46 g) mit einem Schmp. von 157-159 °C. Das 'H-NMR-Spektrum ist mit dem in Übereinstimmung, das von W.S. Murphy und S. Wattanasin, J.C.S. Perkin I, 271 (1982) beschrieben wird.
Beispiel 3
trans-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-methylendioxy-4- oxo-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl) naphthalin-2-carboxylat ( VIb)
Man wiederholt die Arbeitsweise des Beispiels 2 mit 50 mg (0,12 mM) Cyclopropylketon Xllla, wobei man jedoch das dort eingesetzte Methylenchlorid durch Nitromethan ersetzt. Man erhält so 45 mg der Titelverbindung. Das Dünnschichtchromatogramm [Silikagel/Ether:Skellysolve B (3:2)] ergibt einen Rf-Wert von 0,26. Das 'H-NMR-Spektrum ist identisch mit dem gemäss Beispiel 2 hergestellten Produkt.
Beispiel 4
trans-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-methylendioxy- 4-oxo-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl) naphthalin-2-carboxylat ( VIb)
(a) Man wiederholt die Arbeitsweise des Beispiels 2 in Methylenchlorid mit 50 mg (0,12 mM) Cyclopropylketon Xllla, wobei man das dort eingesetzte BF3Et20 durch SnCl4 ersetzt. Man erhält so die Titelverbindung in etwa 90%iger Ausbeute.
(b) Die oben unter (a) beschriebene Arbeitsweise wiederholt man, ersetzt jedoch das dort verwendete Methylenchlorid durch Nitromethan, und erhält so die Titelverbindung in 90%iger Ausbeute.
30 (c) Man wiederholt die oben unter (a) beschriebene Arbeitsweise, wobei man jedoch das dort eingesetzte Methylenchlorid durch Benzol ersetzt. Man erhält so die Titelverbindung.
35
40
45
50
Die Dünnschichtchromatogramme [Silika/Ether: Skelly-solve B (3:2)] jedes der oben beschriebenen drei Produkte ergab Rf=0,26. Die 'H-NMR-Spektren sind identisch mit dem Spektrum des gemäss Beispiel 2 hergestellten Produkts.
Beispiel 5
trans-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-methylendioxy- 4-oxo-l-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-naphthalin-2-carboxylat ( VIb)
Man wiederholt die Arbeitsweise gemäss Beispiel 3 mit 428 mg (1,0 mM) Cyclopropylketon Xllla und 204 mg (2,0 mM) Essigsäureanhydrid in 5 ml Nitromethan, wobei man jedoch das dort eingesetzte 1 Äquivalent BF3Et20 durch 0,5 Äquivalent BF3-Et20 (71 mg; 0,5 mM) ersetzt. Man erhält so die Titelverbindung. Das 'H-NMR-Spektrum ist mit dem Spektrum identisch, das von dem gemäss Beispiel 3 hergestellten Produkt aufgenommen wurde.
55
60
Beispiel 6
trans-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-methylendioxy- 4-oxo-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)- naphthalin-2-carboxylat ( VIb)
Zu einer Lösung des Cyclopropylketons Xllla (428 mg; 1,0 mM) in 5 ml Nitromethan gibt man eine katalytische Menge von Essigsäureanhydrid (10,2 mg; 0,1 mM) und anschliessend BF3-Et20 (142 mg; 1,0 mM). Man rührt die Umsetzung bei Raumtemperatur und lässt eine Hochdruckflüssigkeitschromatographie folgen. Nach etwa 100 h behandelt man die Reaktionsmischung mit 10 ml einer 0,2N NaOH-Lösung und verdünnt mit 5 ml Methylenchlorid. Man trennt die organische Phase ab, trocknet sie und engt sie bei ver-65 mindertem Druck ein, wobei man die Titelverbindung erhält. Das 'H-NMR-Spektrum ist bis auf Verunreinigungen mit dem Spektrum identisch, das von dem gemäss Beispiel 2 hergestellten Produkt aufgenommen wurde.
31
669 190
Beispiel 7
trans-Ethyl-1,2-diliydro-6,7-methylendioxy- 4-acetoxy-l- (3,4,5-trimethoxyphenyl)-naphthalin-2-carhoxylat fXIVh)
C02C2H5
och.
och.
C02C2H5
och.
och.
Xllla
XlVb
Zu einer Lösung des Cyclopropylketons Xllla (1,40 g; 3,24 mM) in 50 ml Methylenchlorid gibt man Essigsäureanhydrid (0,61 ml; 6,47 mM) und anschliessend BFvEt20 (0,40 ml; 3,25 mM). Man rührt die Lösung 5 min und behandelt sie dann mit 35 ml einer 0,5N Natriumhydroxidlösung. Man trennt die organische Schicht ab und wäscht sie mit H20, trocknet sie über MgS04 und engt sie im Vakuum zu einem Sirup (1,53 g) ein. Dünnschichtchromatographisch [EthylacetatiMethylenchlorid (5:95)] ergibt zwei Hauptspots mit RrWerten von 0,47 und 0,27 (RrWert des Ausgangsmaterials = 0,36). Nach Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung von 3% Ethylacetat in Methylenchlorid als Eluierungsmittel erhält man die beiden Verbindungen in analytischer Reinheit.
Bei der schnelleren Komponente (0,52 g; Rf=0,47) handelt es sich um die Titelverbindung mit einem Schmp. von 124-129 C.
Analyse für C25Hifl09:
C H
ber.: 63,82 5,57 gef.: 63.52 5,74
20
25
30
35
'H-NMR (CDC13, 8): 1,18 (t, 3H, 7,2 Hz); 2,31 (s, 3H); 3,62 (t, 1H, 5,5 Hz); 3,81 (s, 9H); 4,10 (q, 2H); 4,49 (d, 1H, 5,5 Hz); 5,55 (d, 1H, 5,7 Hz); 5,92 (s, 2H); 6,52 (s, 3H); 6,68 (s, 1H).
Die langsamere Komponente (0,40 g, Rr=0,27) ist das Tetraion VIb, das mit der gemäss Beispiel 2 erhaltenen Verbindung identisch ist.
Beispiel 8
trans-Ethyl-1,2-dihydro-6,7-methylendioxy-4- acetoxy-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)- naphthalin-2-carboxylat (XlVb)
Man verfährt wie in Beispiel 1 beschrieben, ersetzt jedoch das dort eingesetzte BF3-Et20 durch ZnCk Nach 24-stündi-ger Umsetzung bei Raumtemperatur erhält man die Titelverbindung in mehr als 90%iger Ausbeute; Dünnschichtchro-matogramm [Silika/Ethylacetat:Methylenchlorid (5:95)] ergibt einen Rt = 0,47. Das 'H-NMR-Spektrum ist identisch mit dem, das von dem Produkt gemäss Beispiel 7 erhalten wurde.
Beispiel 9 40
cis-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-methylendioxy- 4-oxo-J- (3,4,5-trimethoxyphenyl)- naphthalin-2-carboxylat (XVIb)
ch3O
cooc2h5
och.
och.
ch3o cooc2h5
'och,
och.
VIb
XVIb
Zu einer Lösung von 1,7M n-BuLi in Hexan (10,6 ml; 18,0 mM) in 10 ml Tetrahydrofuran gibt man bei —78 C und unter Stickstoff langsam Diisopropylamin (2,52 ml; 18,0 mM). Nach 20-minütigem Rühren der Lösung gibt man 60 tropfenweise eine Lösung des trans-Tetralons VIb (1,93 g; 4,51 mM) in 40 ml Tetrahydrofuran während eines Zeitraums von 30 min bei —78 C zu. Nach vollständiger Zugabe erwärmt man die orange-farbige Mischung langsam während eines Zeitraums von 1 h auf —40 C und rührt dann weitere 30 min. Man gibt dann eine Lösung von konzentriert HCl (3,5 ml) in Tetrahydrofuran (3,5 ml) auf einmal zu, wobei man eine hellgelbe Lösung erhält. Nach Er65
wärmen auf Raumtemperatur verdünnt man die Mischung mit 50 ml Wasser und extrahiert mit Ethylacetat. Den vereinigten organischen Extrakt tropft man über MgS04 und engt ein, wobei man 2,1 g des Produkts erhält, das man aus 95%igem Ethanol kristallisiert. Nach Umkristallisation aus absolutem Ethanol unter langsamem Kühlen auf Raumtemperatur erhält man die Titelverbindung als kristallinen Feststoff mit einem Schmp. von 136,5-137,5 C.
'H-NMR (CDClj, 5): 1,24 (t, 3H, 8 Hz); 2,88 (m, 2H); 3,52 (m, 1H); 3,76 (s, 6H); 3,84 (s, 3H); 4,16 (q, 2H, 8 Hz); 4,72 (d, 1H, 6 Hz); 6,10 (s, 2H); 6,24 (s, 2H); 6,68 (s, 1H); 7,64 (s, 1H).
669 190
32
Beispiel 10
Ethyl-1,2.3A-tetrahydro-6,7-methylendioxy-4- hydroxy-l-(3,4,5-trimethoxyphenyl)- naphthalin-2-carboxylat ( VHd)
/
2h5
< iO
'CO-C„H_ 2 2 a
VIb
Zu einer Lösung des Tetraions VIb (6,25 g: 14,6 mM) in 100 ml 95%igem Ethanol und 50 ml Methylenchlorid gibt man eine kalte Lösung von Natriumborhydrid (0,42 g; 11,1 mM) in 5 ml Wasser. Man rührt die Lösung 3 h bei Raumtemperatur und dann 30 min bei 40 C. Man verdünnt die Lösung mit 50 ml Wasser und engt bei 35 C zu einem festen Rückstand ein. Man verteilt den Rückstand zwischen 100 ml Methylenchlorid und 100 ml Wasser. Man extrahiert die wässrige Schicht nochmals mit 100 ml Methylenchlorid, trocknet die vereinigten organischen Extrakte über MgS04 und engt zu einem festen Rückstand (5.95 g) ein. Nach Umkristallisation aus 95° oigem Ethanol erhält man die Titelverbindung als kristallinen Feststoff; Schmp. 151-152 C. Analyse für C-i^H-(,Ok:
20 C " H
ber.: 64,18 6,09 .
aef.: 64.03 6.02
'H-NMR (CDCh, ò): 1.15 (t. 3H. 7.2 Hz); 2.06 (m, 1H); 2,35 (m, 1H); 2,46 (d, 1H, 8.6 Hz); 2.95 (m. 1H); 3.78 (s. 25 6H): 3,82 (s, 3H); 4.06 (q. 2H. 7.2 Hz); 4.31 (d, 1H. 7,7 Hz); 4.83 (m, 1H), 5,91 (2H); 6,24 (s, 2H); 7,07 (s. 1H).
IR (KBr). vnm, cm"1: 3290, 1730. 1725. 1590. 1235.
1122.
Beispiel 11
trans-Ethyl-1,2-dihydro-6.7-methylendioxy-1-13.4.5-trimethoxyphenyli-naphthalin- 2-carboxylat ' Vlllb >
OH
<
co2c2h5
OCH,
->
CH er T —3 OCH3
VHd ch3O
C02C2H5
OCH,
Vlllb
Eine Suspension des Alkohols VHd (0,43 g; 1,0 mM) in 15 ml Toluol, das 5 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat enthält, erhitzt man 1 h mit einem Dean-Stark-Wasserabscheider am Rückfluss. Dünnschichtchromatographisch [Ethylacetat:Skellysolve B ( 1:1)] zeigt sich, dass das gesamte Ausgangsmaterial (Rf=0,40) in eine neue Verbindung (Rf=0.69) überführt worden ist. Man kühlt die Lösung, wäscht mit einer 5%igen wässrigen Natriumbicarbonatlö-sung und Wasser und engt bei vermindertem Druck zu einem öligen Rückstand ein. Man reinigt den Rückstand säu-lenchromatographisch an Silikagel (20 g), wobei man Methylenchlorid und 3% Ethylacetat in Methylenchlorid als
Eluierungsmittel verwendet. Man erhält die Titelverbindung 45 ( R, = 0,69) als weissen amorphen Feststoff; Schmp. 129,5-130.5 C.
Analyse für Cr,H240-.:
C H
ber.: 66.98 5,87
50 gel": 66,83 5,87
'H-NMR (CDC1,. 6): 1.14 (t. 3H. 7,3 Hz): 3,58 (m, 2H): 3,80 (s, 6H); 3,83 (s, 3H); 4.07 (q, 2H. 7,3 Hz); 4,40 (d, 1H, 9,4 Hz); 5,82 (dd. 1H. 3,9 Hz, 9.6 Hz); 5,89 (t. 2H); 6,39 (s, 1H); 6,42 (s. 2H): 6,49 (dd, 1H, 2.0 Hz. 9.6 Hz); 6,63 (s. 1H).
55
IR (KBr), vnnix. cm ': 1726. 1580, 1240. 1125.
Beispiel 12
1,2,3,4-Tetraliydro-6,7-methylendioxy-4-hydroxy-l-13,4,5-trimethoxyphenyli-naphthcdin-2 carbonsiiure / l IIb i
O
,0-
^ NaBH,
VId
Vilb
CH3°
33
669 190
Man hydrolysiert das gemäss Beispiel 2 hergestellte Te-tralon VIb nach dem Verfahren von W.S. Murphy und S. Wattanasin, J.C.S. Perkin I, 271 (1982) und behandelt die erhaltene l,2,3,4-Tetrahydro-6,7-methylendioxy-4-oxo-l-n 45-trimethoxyphenyl)-naphthalin- 2-carbonsäure (VId)
mit Natriumborhydrid gemäss dem allgemeinen Verfahren von W.J. Gensler et al., J. Am. Chem. Soc., 82, 1714 (1960). Man erhält die Titelverbindung als kristallinen Feststoff; Schmp. 191,5-193 C (Literaturschmp.: 181,4-182 C).
Beispiel 13
trans-1,2-Dihydro-6,7-methyiendioxy-I- (3,4,5 -trimethoxy phenyl) - naphthalin-2-carbonsciure ( Vllldj
OH
10
0
/
H
Vilb
Ville
Eine Suspension des Alkohols Vilb (400 mg; 0,99 mM) in 20 ml Toluol, das 10 mg p-Toluolsulfonsäure-monohy-drat enthält, erhitzt man unter Verwendung eines Dean-Stark-Wasserabscheiders 2 h lang am Rückfluss. Man kühlt die Reaktionslösung, wäscht sie mit 15 ml Wasser, trocknet über MgS04 und engt zu einem weissen Feststoff (364 mg) ein. Nach Umkristallisation des Feststoffs aus Methanol unter Zuhilfenahme von Kohle erhält man die Titelverbindung als kristallinen Feststoff; Schmp. 177-180 C.
Analyse für C21H20O7:
C H
25 ber.; 65,62 5,24 gef.: 65,61 5,26
'H-NMR (CDCI3, 5); 3,60 (m, 1H); 3,78 (s, 6H); 3,82 (s, 3H); 4,40 (d, 1H, 7,8 Hz); 5,83 (dd, 1H, 4,6 Hz, 9,6 Hz); 5,91 (d, 2H); 6,39 (s, 2H); 6,41 (s, 1H); 6,53 (dd, 1H, 1,8 Hz, 30 9,7 Hz); 6,64 (s, 1H).
IR (KBr), vnm, cm"1; 1745, 1710, 1590, 1510, 1485, 1250, 1130.
Beispiel 14
Eine Lösung aus der Säure Ville (1,63 g; 4,24 mM), Analyse für C34H30O7:
Benzhydrylalkohol (0,79 g; 4,29 mM), p-Toluolsulfonsäure- 50 CK
monohydrat (37 mg) in 100 ml Toluol erhitzt man mit einem ber.; 74,17 5,49
Dean-Stark-Wasserabscheider 2 h am Rückfluss. Den Reak- gef.: 74,13 5,62
tionsablauf überwacht man dünnschichtchromatographisch 'H-NMR (CDC13, 5); 3,72 (s, 6H); 3,73 (m, 1H); 3,83 (s,
(2% Ethylacetat in Methylenchlorid). Man kühlt die Lösung 3H); 4,41 (d, 1H, 9,6 Hz); 5,84 (dd, 1H, 4,2 Hz, 9,6 Hz); 5,89 auf Raumtemperatur, wäscht mit 90 ml einer 5%igen wässri-55 (t, 2H); 6,35 (s, 1H); 6,38 (s, 2H); 6,52 (dd, 1H, 2,0 Hz, gen Natriumbicarbonatlösung und 50 ml Wasser, trocknet 9,6 Hz); 6,65 (s, 1H); 6,77 (s, 1H); 7,37-7,07 (m, 10H).
über MgS04 und engt zu einem braunen Öl (2,43 g) ein, das man säulenchromatographisch (Silikagel) weiter reinigt, wobei man die Titelverbindung als festes amorphes Material erhält; Schmp. 149-156 C. 60 .
669 190
34
Beispiel 15
dl-8,9-Dihydro-9-(3,4,5-trimethoxyphenyl)- 5, 8-metha.no-1,3- dioxolo(4,5-h) (2)~ben:oxepin-7(5H)-on- (5ß,8ß,9a) (XVa)
och.
Vilb
Eine Suspension des Alkohols Vilb (42,9 g; 0,107 Mol) in 11 Toluol, das 500 mgp-Toluolsulfonsäure-monohydrat enthält, erhitzt man etwa 2,5 h unter Einsatz eines Dean-Stark-Wasserabscheiders am Rückfluss. Man behandelt die Mischung dann mit 19,6 g (0,107 Mol) Benzhydrylalkohol in weiteren 100 ml Toluol und erhitzt weitere 3 h am Rückfluss. Man wäscht die Reaktionsmischung mit einer 5%igen Na2C03-Lösung und einer gesättigten NaCl-Lösung, trocknet über MgS04 und engt ein, wobei man 49,0 g erhält.
Man reinigt den Rückstand säulenchromatographisch an Silikagel (350 g), wobei man Methylenchlorid bis 5% Ethylacetat in Methylenchlorid als Eluierungsmittel einsetzt. Man erhält die Titelverbindung. Eine Probe kristallisiert man su 95%igem Ethanol, wobei man auch mit Kohle behandelt,
und erhält die Titelverbindung als kristallinen Feststoff; Schmp. 191,5-193 C.
Analyse für C-qHnoO?:
C " " H ber.: 65,79 5,26 gef.: 65,32 5,30
•H-NMR (CDC13; 5): 2,43 (m, 2H); 2,98 (d, 1H, 5,0 Hz); 3,78 (s, 6H); 3,84 (s, 3H); 4,40 (bs, 1H), 5,25 (d, 1H, 4,8 Hz); 5,97 (m, 2H); 6,29 (s, 2H); 6,49 (s, 1H); 6,75 (s, 1H).
Man wiederholt das oben beschriebene Verfahren, lässt jedoch den dort eingesetzten Benzhydrylalkohol weg und er-30 hält dann das gewünschte Lacton XVa.
20
25
Beispiel 16
trans-Benzhydryl-1,2-dihydro-6,7-methylendioxy-l- (3,4,5-tri- methoxyphenylj-naphthalin- 2-carboxylat ( Villa)
/ \
<
,300-
och.
XVa
Eine Mischung des Lactons XVa (3,9 g; 10,2 mM) und Benzhydrylalkohol (1,87 g; 10,2 mM) in 100 ml Toluol, das 200 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat enthält, erhitzt man etwa 2,5 h unter Einsatz eines Dean-Stark-Wasserabscheiders am Rückfluss. Nachdem man die theoretische Wassermenge (0,2 ml) gesammelt hat, wäscht man die Reaktionsmischung mit einer gesättigten NaHCOj-Lösung und einer gesättigten NaCl-Lösung, trocknet über MgS04 und engt zu einem Öl ein, das man weiter reinigt, indem man eine Methylenchloridlösung des Öls durch ein Silikagelkissen
C02CH?'n2
ock.
(15 g) mit einer weiteren Menge Methylenchlorid (75 ml) eluiert. Man engt das Filtrat bei vermindertem Druck ein und erhält 4,06 g eines öligen Produkts. Eine Probe davon
50 reinigt man weiter säulenchromatographisch (Aluminiumoxid), wobei man Methylenchlorid bis 2% Ethylacetat in Methylenchlorid als Eluierungsmittel verwendet. Man erhält die Titelverbindung als festes amorphes Material, das mit dem gemäss Beispiel 14 hergestellten Produkt identisch ist;
55 Schmp. 149-156 C.
Beispiel 17
cis-Ethyl-1,2-dihydro-6,7-methylendioxy-l- (3,4,5-trimethoxyphenyl)-naphthalin-2-carboxylat (IXb)
0
Vlllb
°2C2H5
och.
och.
ch3O
'C02C2n5
och.
IXb och.
35
669 190
Zu einer Lösung von 1,7M nBuLi in Hexan (7,3 ml
12.4 mM) in 20 ml Tetrahydrofuran gibt man bei —78 C und unter Stickstoff tropfenweise Diisopropylamin (1,75 ml;
12.5 mM). Nach 5-minütigem Rühren gibt man tropfenweise eine Lösung des trans-Olefins Vlllb (2,06 g; 5,0 mM) in
10 ml Tetrahydrofuran während eines Zeitraums von 20 min mit einer Spritze zu. Nach vollständiger Zugabe erwärmt man die Reaktionsmischung während eines Zeitraums von 30 min auf —40 C und rührt 30 min bei dieser Temperatur.
Man gibt zu dieser gerührten Lösung konzentrierte HCl (2,2 ml) in 2,5 ml kaltem Tetrahydrofuran. Man entfernt das Trockeneis/Acetonbad und lässt die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmen. Man entfernt das Tetrahydrofuran bei vermindertem Druck und verteilt den erhaltenen Rückstand zwischen 100 ml Wasser und 100 ml Methylenchlorid. Man extrahiert die wässrige Schicht weiterhin mit 50 ml Methylenchlorid und wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit 100 ml Wasser, trocknet über MgS04
10
15
und engt zu einem Öl (2,1 g) ein. Dieses Öl reinigt man weiter durch Säulenchromatographie an Silikagel. wobei man 5% Ethylacetat in Methylenchlorid als Eluierungsmittel einsetzt. Man erhält die Titelverbindung als amorphen Feststoff (1,74 g). Nach Umkristallisation aus Ethanol erhält man eine analytisch reine Probe; Schmp. 112-113 C.
Analyse für C-.3H-.4O7:
C H
ber.; 66,98 5,87 gef.; 66,87 5,82
'H-NMR (CDCI,, §): 1,12 (t, 3H, 7,2 Hz); 3,75 (s. 6H); 3,76 (s, 3H); 4,07-3,95 (m, 3H); 4,30 (d, 1H, 7,7 Hz); 6,11 (m, 2H); 6,45 (s, 2H); 6,50 (dd, 1H, 3,0 Hz, 9,7 Hz); 6,61 (s, 1H); 6,65 (s, 1H).
IR (KBr), vmax, cm"1: 1730, 1592, 1508, 1490, 1250,
1130.
Beispiel 18 20
cis-Benzhydryi-1,2-dihydro-6,7-methylendioxy-1- (3,4,5-trimethoxyphenyl)-naphthalin-2-carboxylal (IXc)
C02CHPh2
OCH.
C02CHPh2
OCH.
OCH.
Villa
IXc
Man wiederholt die in Beispiel 17 beschriebene Arbeitsweise, ersetzt jedoch das dort eingesetzte trans-Olefin Vlllb durch das trans-Olefin Villa und erhält so die Titelverbin-dung als wachsartigen Feststoff.
Analyse für C34H30O7:
C ' H ber.; 74,17 5,49 gef.: 74,17 5,76
'H-NMR (CDCI3, 5): 3,51 (s, 6H); 3,73 (s, 3H); 4,38 (dt, 1H, 7,4 Hz, 2,9 Hz); 4,38 (d, 1H, 7,5 Hz); 5,91 (2H); 6,19 (dd, 1H, 2,7 Hz, 9,7 Hz); 6,40 (s, 2H); 6,51 (dd, 1H, 2,9 Hz, 9,8 Hz); 6,65 (s, 2H); 6,75 (s, 1H); 7,11-7,37 (m, 10H).
40
Beispiel 19
dl-8,9-Dihvdro-9-(3,4-trimethoxvphenvi)- 5,8-methano-l,3dioxolo (4,5-h) (2)-benzoxepin-7(5H)-on (5a,8a,9a(XVIIIa)
45
0 .0^
r =0
'"'C02CH2CH3
CH,0 y OCH, OCH3
CH,Cr "y OCH, OCH3 j
XVIb
XVIIIa
Zu einer Lösung des cis-Aryltetralons XVIb (124 mg; 0,29 mM) in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran gibt man 0,29 ml von 2,0M LiBH4 in Tetrahydrofuran (0,58 mM). Nach 17-stündigem Rühren bei Raumtemperatur behandelt man die Reaktionsmischung mit 7 ml einer gesättigten NH4C1-Lösung und trennt die Lösungsmittelschichten. Man extrahiert die wässrige Schicht weiterhin mit 3 x 5 ml Ether und trocknet die vereinigten organischen Extrakte über MgS04 und engt zu einem hellgelben Öl ein. Dieses Öl reinigt man weiter mittels präparativer Dünnschichtchromatographie, wobei man 5% Methanol in Methylenchlorid als
60 Eluierungsmittel einsetzt. Man sammelt die geeignete Fraktion bei etwa Rf=0,53, filtert und engt zur Titelverbindung ein, das als Öl anfällt; dünnschichtchromatographisch [Sili-ka/Methanol:Methylenchlorid (5:95)] ergibt einen RrWert von 0,53.
65 :H-NMR (CDCI3, 5): 2,33 (d, IH, 11,5 Hz); 2,82 (m, 1H); 3,03 (t, 1H, 4,9 Hz); 3,79 (s, 6H); 3,85 (s, 3H); 4,36 (d, 1H, 4,5 Hz); 5,24 (d, 1H, 5,2 Hz); 5,94 (bd, 2H); 6,30 (s, 2H); 6,48 (s, 1H); 6,75 (s, 1H).
669 190
36
Beispiel 20
dì-[ 3aß,4a,5 a,10bß]-Ethyl-3a,4,5,10b-tetrahydro-3-brom-5-f 3,4,5-trimethoxyphenyl ì-1,3-dioxolo (6,7inaphtlu2,I-d/ isoxazol-4-carboxvlat (Xa)
-N
''C02C2H5
->
C02C2K5
IXb
Xa
A. Dibromformaldoxim
Zum Glyoxalsäureoxim-hydrat (12 g; 112 mM) in 60 ml Wasser gibt man unter Rühren und bei der Temperatur eines Eisbades (0-4 C) 130 ml Methylenchlorid und Natriumbi-carbonat (18,83 g: 224 mM). Zu dieser zweiphasigen Mischung gibt man Brom (35,84 g; 488 mMol) in 50 ml Methylenchlorid und rührt weitere 7 h bei 0 C. Anschliessend rührt man weitere 13 h bei Raumtemperatur. Man zerstört überschüssiges Brom durch vorsichtige Zugabe festen Natri-umthiosulfats. Man trennt die organische Schicht ab und extrahiert die wässrige Schicht mit 2 x 100 ml Methylenchlorid. Die vereinigten organischen Extrakte trocknet man über Na2S04 und erhält die Titelverbindung als weissen Feststoff (11,4 g; 50,13% Ausbeute). Einen Teil dieses Materials kristallisiert man aus Skellysolve B um und erhält eine analytisch reine Probe: Schmp. 65-68 C.
IR (KBr): 3000-3600, 1580 und 980 cm-'.
Analyse für CHNOBr-.:
C H N
ber.: 5.91 0,49 6,90
gef.: 5,40 0.20 6.95
B. dl-[3aß,4a,5a,10bß]-Ethyl-3a,4,5,10b-tetrahydro-3-brom-5- (3,4,5-trimethoxyphenyl)-l,3-dioxolof 6,7)-naphth(2,1-d)isoxa:ol-4-carboxylat t Xaj
Zu einer Lösung des cis-Olefons IXb (0,10 g; 0,24 mM)
in Aceton gibt man Dibromformaldoxim (146 mg; 0,72 mM) [hergestellt in Stufe A] und anschliessend KHCOj (145 mg: 20 1,45 mM). Man erhitzt die Lösung 3 h bei 56 C am Rückfluss. Dünnschichtchromatographisch [Ether; Skellysolve B (1:1)] stellt man fest, dass fast das gesamte Ausgangsmateria] (Rf=0,30) verbraucht ist und dass der Spot für das Produkt bei R| = 0,19 erschienen ist. Man kühlt die Lösung, filtriert 25 die Feststoffe ab und wäscht mit Methylenchlorid. Man engt das Filtrat zu einem gelben öligen Feststoff ein. Das reine Produkt (72 mg) erhält man durch Säulenchromatographie an Silikagel, wobei man 4% Ethylacetat in Methylenchlorid als Eluierungsmittel einsetzt. Umkritallisation aus Ethanol 30 ergibt die Titelverbindung als kristallinen Feststoff: Schmp. 212-214 C (Zers.)
Analvse für C-^HyNOxBr:
C " " H N
ber.: 53,95 4,53 2.62
35 gef.: 53,64 4,52 2.91
'H-NMR (CDCI,, 6): 1,19 (t, 3H, 7.2 Hz); 3.14 (dd. 1H, 4,9 Hz. 10.7 Hz); 3.76 (s, 6H); 3.81 (s. 3H); 3,93 (t, 1H, 10.3 Hz); 4,10 (q,2H); 4,37 (d, 1H.4.9 Hz); 5,71 (d, 1H, 9.7 Hz); 5.98 (s. 2H); 6,08 (s. 2H); 6.57 (s, 1H); 7,02 (s, 1H). 40 IR (KBr), v„m, cm"1: 1732. 1590, 1495. 1482, 1235,
1120.
Beispiel 21
dl-[3aß,4a,5a,10bß]-Benzhydryl-3a,4,5,10b-tetrahydro-3- hrotn-5- ( 3,4,5-trimethoxyphenyl t-1,3-dioxolo 16,7 maphth (2,1 -dì-isoxazol-4-carboxvlat (Xb)
■ ,CHPh-
(
->
•C02CHPh2
OCH.
IXc
Xb
Zu einer Lösung des cis-Olefins IXc (0,85 g; 1,54 mM) in 40 ml Ethylacetat gibt man Dibromformaldoxim (0,94 g; 4.63 mM). anschliessend KHCOj (0,47 g; 4,69 mM). Man erhitzt die Suspension 3 h am Rückfluss. Dünnschichtchromatographisch [Ether:Skeilysolve B (1:1)] zeigt sich, dass die Umsetzung zu etwa 60% vollständig ist. Anschliessend gibt man weiteres Dibromformaldoxim (0,47 g) und KHCCh (0,24 g) zur Reaktionsmischung und erhitzt die Lösung 2,5 h am Rückfluss. Man kühlt die Lösung und engt zu einem Öl ein, das man zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Man extrahiert die wässrige Schicht nochmals mit Methylenchlorid und trocknet die vereinigten organischen Extrakte 65 über MgS04 und engl zu einem Öl ein. Man erhält die Titelverbindung (0,61 g; R| = 0,25) durch Säulenchromatographie an Silikagel als Feststoff, wobei man 1-3% Ethylacetat in Methylenchlorid als Eluierungsmittel verwendet. Eine analy-
37
669 190
tisch reine Probe erhält man durch Verreiben mit Ethanol; C H N Br
Schmp. 164,6-168 C. ber.: 62,50 4,50 2,08 11,88
Analyse für C35H3oNOgBr: gef.: 62,12 4,45 2,08 10,75
Beispiel 22
dl-[3aa,4ß,5aJ0ba]-Ethyl-3a,4,5,10b-tetrahydro-brom-5-
CH30
och,
(3,4,5-trimethoxyphenylj-l,3-dioxolo(6,7) naphthf2,1-dj-isoxazol-4-carboxylat ( XXI)
CH30
OCH.
Vlllb
Zu einer Lösung des trans-Olefins Vlllb (100 mg; 0,24 mM) in 5 ml Ethylacetat gibt man Dibromformaldoxim (148 mg; 0,73 mM), KHC03 (145 mg; 1,45 mM) und 2 Tropfen Wasser. Man rührt die Reaktionsmischung 18 h bei Raumtemperatur. Dünnschichtchromatographisch (5% Ethylacetat in Methylenchlorid) stellt man fest, dass das gesamte Ausgangsmaterial (Rf=0,71) verbraucht ist und dass zwei neue Spots bei RrWerten von 0,57 und 0,90 erschinen sind. Man filtriert die Reaktionsmischung und wäscht die festen Präzipitate mit Ethylacetat. Man trocknet das Filtrat über MgS04 und engt zu einem festen Rückstand ein. Das gewünschte Produkt (rf=0,57) erhält man durch Säulenchromatographie an Silikagel, wobei man Methylenchlorid und 10% Ethylacetat in Methylenchlorid als Eluierungsmittel verwendet. Das gewünschte Produkt fällt als amorpher
Beispiel 23
dl-[3aß,4a,5a,]0bß]-3a,4,5J0b-Tetrahydro-3-chlor-5-
C02CHPh2
XXI
Feststoff (80 mg) an; Schmp. 208-209 C (Zers.). Eine analy-25 tische Probe der Titelverbindung erhält man durch Umkri-stallisation aus 95%igem Ethanol; Schmp. 212-214 C. (Zers.).
Analyse für Co4H24N08Br.
30 C H N
ber.: 53,95 4,53 2,62
gef.: 53,95 4,48 2,58
'H-NMR (CDC13, 5): 1,04 (t, 3H, 7,2 Hz); 3,12 (t, 1H, 35 8,1 Hz); 3,80 (s, 6H); 3,84 (s, 3H); 4,08-3,92 (m, 3H); 4,17 (d, 1H, 8,1 Hz); 5,62 (d, 1H, 10,1 Hz); 5,97 (s, 2H); 6,31 (s, 2H); 6,37 (s, 1H); 6,95 (s, 1H).
IR(KBr),vm;lx,CM-': 1735, 1585, 1498, 1480, 1245, 1120.
40 (3,4,5-trimethoxyphenyl)- l,3-dioxolo(6,7 )naphth(2,l-d)-isoxazol-4-carbonsäure (Xc)
OCH.
ch3o
OCH,
Xb
Xc
Zu einer Lösung des Esters Xb (0,41 g; 0,61 mM) in 12 ml Nitromethan gibt man bei Raumtemperatur IN HCl (3,5 ml in Nitromethan). Man rührt die Lösung 3 h bei Raumtemperatur und 30 min bei der Temperatur eines Eisbades. Man filtriert die kalte Lösung, um die Titelverbindung als weissen kristallinen Feststoff zu erhalten (jr 75 mg); Schmp. 238,5 C.
Analyse für C22H20NO8Cl:
ber.: gef.:
C
57,21 57,13
H
4,36 4,39
N
3,03 3,18
'H-NMR (CDCI3, §): 3,24 (dd, 1H, 4,9 Hz, 11,0 Hz); 60 3,74 (s, 6H); 3,80 (s, 3H); 3,86 (t, 1H, 10,7 Hz); 4,42 (d, 1H, 4,7 Hz); 5,76 (d, 1H, 9,8 Hz); 5,98 (s, 2H); 6,12 (s, 2H); 6,58 (s, IH); 7,02 (s, 1H).
. IR (KBr), vmax, cm-': 2800-3100,1715, 1520, 1485, 1230, 1125,1035.
669 190
38
Beispiel 24
dl-[3 aß,4 a,5 a, 1 Ob ß]-3a,4,5,1 Ob Tetrahydro-3-brom-5-
0~~ N
( 3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,3-dioxolo(6,7 )naphth( 2,1-d)-isoxazol-4-carbonsäure (Xd)
0 — "
OCH.
Xb
Eine kalte (0 °C) Lösung des Esters Xb (134 mg; 0,2 mM) in 1,3 ml Trifluoressigsäure lässt man auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 2-stündigem Rühren entfernt man die Trifluoressigsäure bei 35 °C unter vermindertem Druck. Man behandelt den Rückstand mit Wasser und fil-
Xd triert, wobei man die Titelverbindung erhält. Einen Teil des Feststoffs reinigt man chromatographisch an Silikagel unter Verwendung von 10% Methanol in Methylenchlorid als 20 Eluierungsmittel. Man erhält die Titelverbindung (42 mg) als kristallinen Feststoff; Schmp. 225-229 C.
Beispiel 25
dl-[la,2a,3ß,4ß]-l,2,3,4-Tetrahydro~3-cyano-4- hydroxv-1- (3,4,5-trimethoxyphenyl)- naphthalin-2-carbonsäure Xlg)
o-n och.
OCH.
Xc
Zu einer Suspension der Chlorisoxazolinsäure Xc (2,00 g; 0,43 mM) in 100 ml Methanol gibt man etwa 0,5 cm3 Raney-Nickel. Man schüttelt die Suspension bei einem Wasserstoffdruck von 42 psi (2,77 bar) 4 h auf einer Parr-Apparatur. Man gibt 50 mg Platinoxid zu der Lösung und schüttelt weitere 2,5 h auf der Hydriervorrichtung. Man filtriert den Katalysator mit einem Diatomeenerdekissen ab und engt das Filtrat zu einem festen Rückstand (2 g) ein. Im Dünnschicht-chromatogramm (20% Methanol in Methylenchlorid) des festen Rückstandes sieht man neben der als Ausgangsverbindung eingesetzten Säure (Rf=0,53) zwei weitere Komponenten mit Rf=0,30 (Hauptbestandteil) und Rr=0,09 (Nebenbestandteil). Den Hauptbestandteil bei Rf=0,30 isoliert man durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwen-
Xlg
40 dung von Methanol-Methylenchlorid (1:5) als Eluierungsmittel als weissen Feststoff (0,9 g). Nach Umkristallisation aus Methanol erhält man eine analytische Probe der Titelverbindung; Schmp. 245-246,5 C (Zers.)
Analyse für Ct>H2iN08:
45 C H N
ber.: 61,82 4,95 3,28 gef.: 61,67 4,94 3,27
'H-NMR (CDC13, 6): 3,35 (dd, 1H, 3,4 Hz, 12,4 Hz); 3,71 (dd, 1H, 12,5 Hz, 5,8 Hz); 3,74 (s, 6H); 3,78 (s, 3H);
50 4,55 (d, 1H, 5,7 Hz); 4,98 (d, 1H, 3,2 Hz); 5,94 (m, 2H): 6,11 (s, 2H); 6,41 (s, 1H); 6,86 (s, 1H).
IR (KBr), vmax, cm-': 3490, 2920, 2240, 1750, 1590, 1500, 1485, 1240, 1130, 1035.
Beispiel 26 55
dl-[ 1 a,2a,3ß,4ß]-l,2,3,4-Tetrahydro-3-cyano-4-hydroxy-l- (3,4,5-trimethoxyphenyl)-naphthalin-2-carbonsäure (Xlgì
Xc
Xlg
OCH.
39
669 190
Raney-Nickel (etwa 1,0 cm3) gibt man zu einer Suspension der Chlorisoxazolinsäure Xc (1,40 g; 3,23 mM) in 200 ml Methanol und hydriert die Suspension auf einer Parr-Apparatur 2 h, wobei der anfängliche Wasserstoffdruck 50 psi (3,54 bar) beträgt. Man filtriert den Katalysator unter Zuhilfenahme von Diatomeenerde ab und engt das Lösungsmittel bei vermindertem Druck ein. Man säuert die wässrige
Lösung mit 6N HCl an und extrahiert mit 10% Methanol in Methylenchlorid. Man trocknet die vereinigten organischen Extrakte über MgS04 und engt zur Titelverbindung ein, die als amorpher Feststoff (0,8 g; 60%) anfällt, dessen 'H-NMR-Spektrum identisch ist mit dem, das von dem gemäss Beispiel 25 hergestellten Produkt erhalten wurde.
Beispiel 27
dl-[ 1 a,2a,3ßAß]-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-3-cyano-4-hy-
C°2C2K5
och.
droxy-J- (3,4,5-trimethoxvphenvl)-nciphthcdm- 2-carboxvlat M(XIh)
oh
/°
\
0
'c02c2h5
och
Xa
3 Xlh
Zu einer Suspension des Esters Xa (0,106 g; 0,2 mM) in mit Wasser gesättigtem Ethylacetat (20 ml) und 5 ml Methanol gibt man Borsäure (36 mg; 0,6 mM) und anschliessend Raney-Nickel (etwa 0,1 cm3). Man hydriert die Suspension in einer Parr-Apparatur 6 h bei 40 psi (2,76 bar). Dünn-schichtchromatographisch (5% Ethylacetat in Methylenchlorid) stellt man neben dem als Ausgangsmaterial eingesetzten Ester Xa (R, =0,61) ein neues Produkt bei RF=0,I5 fest. Man filtriert den Katalysator ab und engt das Filtrat zu einem festen Rückstand ein. Nach Säulenchromatographie an Silikagel dieses Rückstandes unter Verwendung von 5% und 10% Ethylacetat in Methylenchlorid als Eluierungsmittel erhält man die Titelverbindung (Rf=0,15) als amorpher
25 Feststoff (54 mg). Nach Umkristallisation aus 95%igem Ethanol erhält man die Titelverbindung; Schmp.
215-216 C.
Analyse für C-.4H-.5NOs:
C " ~ H N
30 ber.: 63,29 5,53 3,08
gef.: 63,16 5,59 3,02
'H-NMR (CDC1,, §): 1,17 (t, 3H, 7,3 Hz); 2,62 (d, 1H, 4,4 Hz); 3,44 (dd, 1H, 3,3 Hz, 12,4 Hz); 3,74 (m, 1H); 3,74 (s, 6H); 3,80 (s, 3H); 4,06 (q, 2H, 7,1 Hz); 4,53 (d, 1H, 35 5,9 Hz); 5,07 (t, 1H, 3,8 Hz); 5,97 (dd, 2H); 6,03 (s, 2H); 6,42 (s, 1H); 6,85 (s, 1H).
IR (KBr) vmax, cm"1: 3560, 2245, 1725, 1590, 1235, 1128.
Beispiel 28
dl-[la,2a,3ß,4ß]-Ethyl-l,2,3A-tetrahydro-3-eyano- 4-hydro-
xv-l-( 3,4,5-trimethoxvphenvl ) -40 (Xlh)
mphthalin-2-carboxylat
(
2 2 5
C02C2H5
ch3o och.
och.
Xa
Eine Lösung des Esters Xa (64 mg; 0,12 mM) in 5 ml trockenem Benzol behandelt man unter Stickstoffatmosphäre mit Tributylzinnhydrid (0,12 ml, 0,45 mM) und 2,2'-Azo-bisisobutyronitril (2 mg). Man erhitzt die Mischung 6 h am Rückfluss und rührt dann bei Raumtemperatur über Nacht. Man engt die Reaktionsmischung bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand mittels Säulenchromatogra-
Xlh phie an Silikagel, wobei man 5% und 15% Ethylacetat in Methylenchlorid als Eluierungsmittel verwendet. Man vereinigt die geeigneten Fraktionen und engt bei vermindertem 60 Druck ein, wobei man die Titel Verbindung erhält, deren 'H-NMR-Spektrum mit dem Spektrum identisch ist, das von dem gemäss Beispiel 27 hergestellten Produkt aufgenommen wurde.
669 190
40
Beispiel 29
dl-[ 1 a,2a,3ß,4ß]-Ethyl-l ,2,3,4-tetrcihydro-3-cyano-4-hydro- (Xlh )
xy-1- (3,4,5-trimethoxyphenyl) - naphihalin-2-carhoxylat
OH
c02c2h5
'C02C2H5
OCH.
OCH
Xa
3
Xlh
Eine Suspension des Esters Xa (106 mg, 0,2 mM) in 10 ml 90%igem wässrigem Methanol, das 0,08 ml konzentrierte HCl und 10 mg 10% Pd/C (55 Gew.-% in Wasser)
enthält, hydriert man 24 h bei einem Wasserstoffdruck von 1 atm und lässt dann 5 Tage stehen. Durch Filtrieren durch Diatomeenerde entfernt man den Katalysator. Man neutrali- ist. das gemäss Beispiel 27 erhalten wurde, siert die Lösuns mit einer gesättigten NaHCO^-Lösung mit etwa pH 7 und zieht dann das Lösungsmittel bei vermindertem Druck ab. Man reinigt den Rückstand durch Säulen-20 Chromatographie an Silikagel, wobei man 20% Ethylacetat in Methylenchlorid als Eluierungsmittel einsetzt. Man erhält 40 mg der Titelverbindung, die mit dem Produkt identisch
Beispiel 30
dl-[ 1 a,2a,3ß.4ß]-l,2,3A-Tetrahydro-3-cyano-4-hydroxy-l- (3,4,5-trimethoxyphenyl)- miphthalm-2-carhonsäiire (Xlg)
->
OCH.
Xc
Zu einer Lösung der Chlorisoxazolinsäure Xc (92 mg; 0,2 mM) in 50 ml Lösungsmittel (enthält 36 ml Methanol, 10 ml Methylenchlorid und 4 ml Wasser) gibt man 30 mg Nickelborid und hydriert die Mischung auf einer Parr-Appa-ratur 15 h, wobei der anfängliche Wasserstoffdruck 40 psi
Xlg
(2,76 bar) beträgt. Man filtriert den Katalysator mit Diatomeenerde ab und engt das Lösungsmittel bei vermindertem 45 Druck ein, wobei man 90 mg der Titeiverbindung erhält, die mit dem Produkt des Beispiels 25 identisch ist.
Beispiel 31
dl-f 1 a,2a,3ßAß]-l,2,3,4-Tetrahydro-3-aminomethyl-4-hydro- 50 (XH)
OH
CN
xv-1- [3,4,5-trimethoxyphenyl)- naphthaïm-2-carhonsihire v .
U
OH
,ch2nh2
C02H
chjo
CH
OCH.
3- T
OCH.
XIa
Xli
Eine Lösung des Hydroxynitrils Xlg (0,50 g; 1,2 mM) in 15 ml trockenem Tetrahydrofuran gibt man bei 0 C und unter Stickstoff zu einer gerührten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (0,16 g; 4,2 mM) in 20 ml Tetrahydrofuran.
65 Nach 16 h bei Raumtemperatur zersetzt man überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid durch Zugabe (nach und nach) von 0,16 ml Wasser, 0,16 ml 15%ige Natriumhydroxidlösung und 0,48 ml Wasser. Man filtriert das Präzipitat ab und
41
669 190
entfernt das Tetrahydrofuran bei vermindertem Druck. Man säuert die wässrige Lösung mit 0,1N HCl mit pH 6 an und extrahiert mit Methylenchlorid. Die vereinigten organischen Extrakte trocknet man über MgS04 und engt ein, wobei man die Titelverbindung (0,12 g; 24%) erhält. Einen Teil dieser Probe löst man in Methanol/Methylenchlorid (1:4) und gibt auf eine Festphasenextraktionskassette von Silika. Man wäscht die Säule mit 4 ml Methanol und eluiert die Aminosäure mit 10% Essigsäure in Methanol (2 ml). Man zieht das Lösungsmittel ab und trocknet den erhaltenen
Beispiel 32 .
dl-Epipodophyllotoxin (I)
Feststoff im Hochvakuum bei 78 C, wobei man die Titeiverbindung als Essigsäuresalz erhält.
Analyse für CnH05N08CH,C00H-H,0: C H N
5 ber.: 56,57 6,13 2,75
gef.: 56,85 6,28 2,68
'H-NMR (CDClj, 5): 6,84 (s, 1H); 6,32 (s, 1H); 6,05 (s, 2H); 5,88 (d, 2H); 4,86 i^bp, 1H); 4,10 (bp, 1H); 3,79 (s, 3H); 3,73 (s, 6H); 3,26 (bp, 2H); 3,13 (m, 1H); 2,60 (m, 1H); 2,30 10 (m, 1H);
CK3°
och.
Xc
I
Zu einer Lösung der Chlorisoxazolinsäure Xc (200 mg; 0,43 mM) in 100 ml CH3OH/H2O/CH2CI2 (7:1:3) gibt man Nickelborid (60 mg; 0,86 mM) und hydriert die Suspension in einer Parr-Apparatur 18 h bei einem Wasserstoffdruck von 40 psi (2,76 bar). Man gibt Platinoxid (200 mg; 0,88 mM) zur Lösung und hydriert die Suspension weiter 2 h bei 40 psi (2,76 bar). Dünnschichtchromatographisch (5% MeOH in CH2C12) stellt man fest, dass die als Ausgangsverbindung eingesetzte Säure (Rf=0,48) verschwunden ist und eine hochpolare Komponente (Rr=0,07) aufgetreten ist. Man filtriert den Katalysator mit Hilfe eines Diatomeenerdekissens ab und engt das Filtrat zu einem Sirup ein. Den Sirup löst man in 7 ml 50%iger Essigsäure. Zu der erhaltenen Lösung gibt man Natriumnitrit (200 mg; 2,9 mM), das in 8 ml Wasser gelöst ist. Nach 4-stündigem Rühren der Lösung bei Raumtemperatur gibt man eine wässrige Natrium-bicarbonatlösung (20 ml) vorsichtig zu und extrahiert die Reaktionslösung mit 5 x 30 ml Methylenchlorid. Die vereinigten organischen Extrakte trocknet man über Na2S04, filtriert und engt ein, wobei man die Titelverbindung als hellgelben Feststoff (84 mg) erhält, der dünnschichtchromatographisch homogen ist.
'H-NMR (CDCI3, §): 2,86 (m, 1H); 3,29 (dd, 1H, 5,1 Hz, 14,1 Hz); 3,75 (s, 6H); 3,81 (s, 3H); 4,38 m, 2H); 4,63 (d, 1H, 5,1 Hz), 4,88 (t, 1H, 3,4 Hz); 6,00 (d, 2H); 6,29 (s, 2H); 6,56 (s, 1H); 6,89 (s, 1H).
Obige Spektraldaten stehen in Einklang mit den in J.
40 Med. Chem. 22, 215 (1979) angegebenen Daten für Epipodophyllotoxin.
30
35
dl-Epipodophyllotoxin (I)
Beispiel 33
CH3o-
OCH.
45
OCH.
Xlg
Eine Lösung des Hydroxynitrils Xlg (0,25 g; 0,59 mM) in 7 ml trockenem Tetrahydrofuran gibt man unter Stickstoff zu einer gekühlten Lösung von Lithiumaluminiumhydrid (0,08 g; 2 mM) in 20 ml Tetrahydrofuran. Man rührt die Reaktionsmischung 16 h bei Raumtemperatur. Man beendet die Umsetzung durch Zugabe von 1:1 (V/V) Essigsäure in Wasser (10 ml) und entfernt das Tetrahydrofuran bei vermindertem Druck. Eine Lösung von Natriumnitrit (200 mg, 2,9 mM) in 1 ml Wasser gibt man zum Rückstand und rührt
I
601 h bei Raumtemperatur. Man gibt eine gesättigte wässrige NaHC03-Lösung zu, um die saure Lösung zu neutralisieren und extrahiert die Mischung dann mit Methylenchlorid. Die vereinigten organischen Extrakte trocknet man über MgS04 und engt zum gelben Epipodophyllotoxin (I) (0,21 g 87%) 65 ein, das als hellbrauner Schaum anfällt; das 'H-NMR-Spek-trum ist identisch mit dem des gemäss Beispiel 32 hergestellten Epipodophyllotoxins.
669 190
42
Beispiel 34
Wiederholt man das allgemeine Verfahren der Beispiele 1, 2,10, 11, 17, 20, 23 und 32 aufeinanderfolgend, wobei man jedoch statt des in Beispiel 1 eingesetzten 3,4,5-Trimeth-oxy-3',4'-methylendioxychalkons XXIIa eine äquimolare Menge einer Verbindung der Formel
XXIIb-XXIlg einsetzt, worin
10
Verbindung
R1
R2
R4
R5
R6
XXIIb h
och3
h ch,
h
XXIIc h
och3
och3
ch3
h
XXIId och3
och3
h ch3
h
XXIIe och3
och,
och3
ch3
h
XXIIf
-0ch,0-
och3
ch3
h bzw.
XXIIg och3
h h
ch3
h bedeuten (diese Verbindungen stellt man nach dem in Synthesis, 647-650 (1980) beschriebenen allgemeinen Verfahren her), dann erhält man eine Verbindung der Formel:
20
25
Xllb-XIIg
30
worin
Verbindung
R1
R2
R4
R5
R6
Xllb h
och3
h ch3
h
XIIc h
och3
och3
ch3
h
Xlld och3
och3
h ch3
h
Xlle och3
och3
och3
ch3
h
Xllf
-ochoo-
och3
ch3
h bzw.
Xllg och3
h h
ch3
h bedeuten.
Beispiel 35
dl-( 1 a,2a,3ß,4ß)-l,2,3,4-Tetrahydro-3-cyano-4-hydroxy-1 - (3,4,5-trimethoxyphenyl) naphthalin-2-carhonsäure (Xlg)
ch3O
OH
OCH.
Xd
Eine Mischung aus der festen Bromisoxazolinsäure Xd (160 mg, 0,316 mM) und trockenem Natriumhydrid (39,2 mg; 1,22 mM) behandelt man unter Stickstoff mit 8 ml trockenem Tetrahydrofuran. Man rührt die erhaltene Sus-
Xlg
65 pension 10 Min. bei Raumtemperatur und dann 2 Min. bei 60 °C und kühlt auf—78 °C ab. Man gibt dann langsam n-Butyllithium (1,6 M in Hexan = 0,22 ml = 0,35 mM) langsam während eines Zeitraumes von 1 Min. mit einer Spritze
43
669 190
zu, wobei man am Anfang eine rote Lösung erhält, die nach Ende der Zugabe gelb gefärbt ist. Man rührt die Mischung 5 Min. bei — 78 C, entfernt dann das Kühlbad und lässt die Bestandteile während 3 bis 5 Min. auf 0 C erwärmen. Dann rührt man 3 Min. bei 0 C. Nach erneutem Kühlen auf - 78 C giesst man die Reaktionsmischung in eine Mischung aus 50 ml 6%-iger wässriger Ammoniumchloridlösung, 20 ml 5%-iger Chlorwasserstoffsäurelösung und 40 ml
Ethylacetat. Man wäscht die organische Phase mit 30 ml Wasser und 30 ml Kochsalzlösung, trocknet über MgS04 und engt mit einem Rotationsverdampfer ein. Anschliessend flash-chromatographiert man an Silikagel (5 bis 15% Me-5 thanol in Ethylacetat) und erhält die Titelverbindung (124 mg), deren '-HNMR-Spektrum mit dem übereinstimmt, das von der Verbindung des Beispiels 25 aufgenommen wurde.
C
Claims (9)
1
r'
coor'
1
R
coor r'
or worin R7 ein Halogenatom bedeutet und R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, durch selektive Reduktion spaltet, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel XIc erhält.
38. Verfahren nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, dass die selektive Reduktion eine katalytische Hydrierung ist.
39. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel
COOR
- Vili
R,/I^ R»
OR5
worin
R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeuten, oder gemeinsam für eine Methylendioxygruppe stehen,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet,
R4 und R6 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeuten, und
R5 ein Wasserstoffatom oder eine Phenolschutzgruppe bedeutet, sowie der Säureadditionssalze davon, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Alkohol der allgemeinen Formel (VII)
coor'
1
R
1
r'
1
r'
2
r'
durch Enolat-Quenchen zu einem cis-Aryltetralon der allgemeinen Formel (XVI) epimerisiert
2
r
O
2
coor r'
2
R
OR
worin R1, R2, R4, R5 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, cyclisiert.
33. Verfahren zur Herstellung der Ausgangsstoffe für das Verfahren gemäss Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, dass man ein cis-Olefm der allgemeinen Formel IX
2
coor'
r'
OR
2. Verbindungen nach Anspruch 1 mit der allgemeinen Formel Villa worin R3 ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet und
R5 ein Wasserstoffatom oder eine Phenolschutzgruppe bedeutet, sowie Salze davon.
2
PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der allgemeinen Formel VIII bzw. IX
coor3
VIII bzw. IX
coor3
och,
10
ors worm
R1 und R2, unabhängig voneinander, ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeuten oder zusammen eine Methylendioxygruppe bilden,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe darstellt,
R4 und R6, unabhängig voneinander, ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeuten, und
R5 ein Wasserstoffatom oder eine Phenolschutzgruppe bedeutet,
sowie Salze davon.
3
'coor0
XIc worin worin
R', R2, R3, R4, R5 und R6 die oben angegebenen Bedeu- R1, R2, R3, R4. R-1 und Rf' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, durch Behandeln mit mindestens 0,5 Äqui- 55 tungen besitzen, oder ein Salz davon selektiv reduziert, valenten einer Lewis-Säure und mindestens 1 Äquivalent ei- 44. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der all-nes Säureanhydrids der allgemeinen Formel gemeinen Formel (IX)
3
669 190
oxycarbonyl-, Carboxyl-, Cyano- oder Trimethylsilylgruppe oder eine Phenylsulfonyl- oder Phenoxycarbonylgruppe bedeutet, wobei der Phenylring von R7 einen oder zwei Substituenten enthalten kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Niedrigalkyl, Halogen, Niedrigalkoxy und Trifluormethyl, sowie Salze davon.
10. Verbindungen nach Anspruch 9, worin R3 ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Phenylniedrigalkylgruppe, eine am Ring substituierte Phenylniedrigalkylgruppe oder eine Diphenylmethylgruppe bedeutet,
R5 ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Phenylniedrigalkylgruppe, eine am Ring substituierte Phenylniedrigalkylgruppe, eine Benzyloxycarbonylgruppe oder eine 2,2,2-Trichlorethoxycarbonylgruppe bedeutet und
R7 ein Halogenatom oder eine Niedrigalkoxycarbonyl-, Trimethylsilyl-, Phenylsulfonyl- oder Phenoxycarbonylgruppe bedeutet, wobei der Phenylring von R3, R5 und R7 einen oder zwei Substituenten enthalten kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Niedrigalkyl, Halogen, Niedrigalkoxy und Trifluormethyl, sowie Salze davon.
11. Verbindungen nach Anspruch 10, worin R3 eine Diphenylmethylgruppe, R5 eine Methylgruppe und R7 ein Bromatom bedeuten.
12. Verbindungen nach Anspruch 10, worin R3 ein Wasserstoffatom, R5 eine Methylgruppe und R7 ein Chloratom bedeuten, sowie Salze davon.
13. Verbindungen nach Anspruch 10, worin R3 eine Eth-, ylgruppe, R5 eine Methylgruppe und R7 ein Bromatom bedeuten.
14. Verbindungen nach Anspruch 10, worin R3 ein Wasserstoffatom, R5 eine Methylgruppe und R7 ein Bromatom bedeuten, sowie Salze davon.
15. Verbindungen der allgemeinen Formel XI
oh
10
worin R3 ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet und
R5 ein Wasserstoffatom oder eine Phenolschutzgruppe bedeutet, sowie Salze davon.
17. Verbindungen nach Anspruch 16, worin R3 ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Phenylniedrigalkylgruppe, eine am Ring substituierte Phenylniedrigalkylgruppe oder eine Diphenylmethylgruppe bedeutet und R5 ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Phenylniedrigalkylgruppe, eine am Ring substituierte Phenylniedrigalkylgruppe, eine Benzyloxycarbonylgruppe oder eine 2,2,2-Trichlorethoxycarbonylgruppe bedeutet, wobei der Phenylring von R3 und R5 einen oder zwei Substituenten enthalten kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind
15 unter Niedrigalkyl, Halogen, Niedrigalkoxy und Trifluormethyl, sowie Salze davon.
18. Verbindungen nach Anspruch 17, worin R3 eine Diphenylmethylgruppe und R5 eine Methylgruppe bedeuten.
19. Verbindungen nach Anspruch 17, worin R3 eine Eth-20 ylgruppe und R5 eine Methylgruppe bedeuten.
20. Verbindungen nach Anspruch 17, worin R3 ein Wasserstoffatom und R5 eine Methylgruppe bedeuten sowie Salze davon.
21. Verbindungen nach Anspruch 15 mit der allgemei-25 nenFormel Xlb h2nh2
XI
r5
worin R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeuten oder zusammen für Methylendioxy stehen,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet,
R4 und R6 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeuten,
R5 ein Wasserstoffatom oder eine Phenolschutzgruppe bedeutet, und
R8 eine Cyano-, Aminomethyl-, Formyl- oder Carbamo-ylgruppe bedeutet, sowie Salze davon.
16. Verbindungen nach Anspruch 15 mit der allgemeinen Formel XIa
XIa ch3o'
'coor3
och,
Xlb or5
40
45
50
55
worin R3 ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe und
R5 ein Wasserstoffatom oder eine Phenolschutzgruppe bedeuten, sowie Salze davon.
22. Verbindungen nach Anspruch 21, worin R3 ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Phenylniedrigalkylgruppe, eine am Ring substituierte Phenylniedrigalkylgruppe oder eine Diphenylmethylgruppe bedeutet und R5 ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Phenylniedrigalkylgruppe, eine am Ring substituierte Phenylniedrigalkylgruppe, eine Benzyloxycarbonylgruppe oder eine 2,2,2-Trichlorethoxycarbonylgruppe bedeutet, wobei der Phenylring von R3 und R5 einén oder zwei Substituenten enthalten kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Niedrigalkyl, Halogen, Niedrigalkoxy und Trifluormethyl, sowie Salze davon.
23. Verbindungen nach Anspruch 22, worin R3 ein Wasserstoffatom und R5 eine Methylgruppe bedeuten, sowie Salze davon.
24. Verbindungen der allgemeinen Formel XIV
'coor3
XIV
65
ch30'
or5
R6
OR5
669 190
3. Verbindungen nach Anspruch 2, worin R3 ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Phenylniedrigalkylgruppe, eine am Ring substituierte Phenylniedrigalkylgruppe oder eine Diphenylmethylgruppe bedeutet und
R5 ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Phenylniedrigalkylgruppe, eine am Ring substituierte Phenylniedrigalkylgruppe, eine Benzyloxycarbonylgruppe oder eine 2,2,2-Trichlorethoxycarbo'nylgruppe bedeutet, wobei der Phenylring von R3 und R5 einen oder zwei Substituent (en) enthalten kann, die unabhängig voneinander ausgewählt worin R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoff-35 atom oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeuten oder zusammen für Methylendioxy stehen,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet,
R4 und R6 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom 40 oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeuten,
R5 ein Wasserstoffatom oder eine Phenolschutzgruppe bedeutet und
R7 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Niedrigalk-oxycarbonyl-, Carboxyl-, Cyano- oder Trimethylsilylgruppe 45 oder eine Phenylsulfonyl- oder Phenoxycarbonylgruppe bedeutet, wobei der Phenylring des Restes R7 einen oder zwei Substituenten enthalten kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Niedrigalkyl, Halogen, Niedrigalkoxy und Trifluormethyl, sowie Salze davon.
9. Verbindungen nach Anspruch 8 mit der allgemeinen Formel Xa
50
3
coor worin R3 ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet und
R5 ein Wasserstoffatom oder eine Phenolschutzgruppe bedeutet, sowie Salze davon.
4
r
OR
worin R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeuten oder gemeinsam für eine Methylendioxygruppe stehen,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet,
R4 und R6 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeuten, und
R5 ein Wasserstoffatom oder eine Phenolschutzgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein tr'ans-Aryl-tetralon der gemeinen Formel (VI)
4
r or'
worin R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeuten oder gemeinsam für eine Methylendioxygruppe stehen, R3 ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet, R4 und R6 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeuten, und R5 ein Wasserstoffatom oder eine Phenolschutzgruppe bedeutet sowie der Säureadditionssalze davon, dadurch gekennzeichnet, dass man gemäss dem Verfahren nach Anspruch 39 ein trans-Olefin der Formel (VIII) herstellt und diese Verbindung mit einer starken Base bei niedrigen Temperaturen in einem inerten organischen Lösungsmittel und durch anschliessendes Quenchen mit Säure zum entsprechenden cis-Olefin der allgemeinen Formel (IX) epimerisiert.
41. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (XVI)
0
'coor'
4
r
OR
worin R3 ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe, R5 eine Phenolschutzgruppe und R1, R2, R4 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in Gegenwart einer Säure dehydratisiert.
40. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel IX
'coor'
4
r or worin R' und R2 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeuten oder gemeinsam für eine Methylendioxygruppe stehen,
R4 und R6 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeuten, und
R5 ein Wasserstoffatom oder eine Phenolschutzgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (Xld)
4
OR
worin R3 ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet und R1, R2, R4, R5 und R6 die in Anspruch 32 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Nitriloxid der allgemeinen Formel XX
R7-C=N®-Oe XX
worin R7 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Nie-drigalkoxycarbonyl-, Carbox-, Cyano-, Trimethylsilyl-, Phenylsulfonyl- oder Phenoxycarbonylgruppe bedeutet, wobei der Phenylring von R7 einen oder zwei Substituenten enthalten kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Niedrigalkyl, Halogen. Niedrigalkoxy und Trifluormethyl, in einem inerten Lösungsmittel zu einem Isoxazol der allgemeinen Formel X
COOR
or'
worin R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt.
34. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (XII)
4
or spaltet, worin R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
(b) das Nitrii der Formel XIc zu einer Verbindung der allgemeinen Formel Xld oh coor'
or'
worin R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder einem Salz davon selektiv reduziert und. falls R3 eine Carboxylschutzgruppe bedeutet, diese Carboxylschutzgruppe entfernt, so dass man eine Verbindung der Formel Xld erhält, worin R3 ein Wasserstoffatom bedeutet, und
(c) die Verbindung der Formel Xld durch Diazotierung des Aminrestes und durch anschliessende Bildung eines Lac-tons zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XII
oh r'
4
worin
R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeuten oder zusammen für Methylendioxy stehen,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet,
R4 und R6 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeuten,
R5 ein Wasserstoffatom oder eine Phenolschutzgruppe bedeutet und
R9 eine Phenyl- oder Niedrigalkylgruppe bedeutet, die gewünschtenfalls durch ein oder mehrere Fluor-, Chlor-und/oder Bromatome substituiert ist.
25. Verbindungen nach Anspruch 24 mit der allgemeinen Formel XlVa
O
O-C-R»
'COOR3
'OCH
CH.O
worin R3 ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet,
R5 «in Wasserstoffatom oder eine Phenolschutzgruppe bedeutet und
R9 eine Phenyl- oder Niedrigalkylgruppe bedeutet, die gewünschtenfalls durch ein oder mehrere Fluor-, Chlor-und/oder Bromatome substituiert ist.
26. Verbindungen nach Anspruch 25, worin R3 einen Di-phenylmethylrest, R5 einen Methylrest und R9 einen Methylrest bedeuten.
27. Verbindungen der allgemeinen Formel XVI
O
fc00r'
OR
worin
R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeuten oder zusammen für Methylendioxy stehen,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet,
R4 und R6 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeuten und
R5 ein Wasserstoffatom oder eine Phenolschutzgruppe bedeutet, sowie Salze davon.
28. Verbindungen nach Anspruch 27 der allgemeinen Formel XVIa
0 <0
'coor och
OR
worin
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet und
R5 ein Wasserstoffatom oder eine Phenolschutzgruppe bedeutet, sowie Salze davon.
29. Verbindungen nach Anspruch 28, worin R3 ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Phenylniedrigalkylgruppe, eine am Ring substituierte Phenylniedrigalkylgruppe oder eine Diphenylmethylgruppe bedeutet und
R5 ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Phenylniedrigalkylgruppe, eine am Ring substituierte Phenylniedrigalkylgruppe, eine Benzyloxycarbonylgruppe oder eine 2,2,2-Trichlorethoxycarbonylgruppe bedeutet, wobei der Phenylring von R3 und R3 einen oder zwei Substituenten enthalten kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Niedrigalkyl, Halogen, Niedrigalkoxy und Trifluormethyl, sowie Salze davon.
30. Verbindungen nach Anspruch 29, worin R3 eine Ethylgruppe und R5 eine Methylgruppe bedeutet.
31. Verbindungen nach Anspruch 29, worin R3 eine Diphenylmethylgruppe und R5 eine Methylgruppe bedeuten.
32. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel XII
or worin R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeuten oder zusammen für Methylendioxy stehen,
R4 und R6 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeuten und
R5 ein Wasserstoffatom oder eine Phenolschutzgruppe bedeuten, oder die pharmazeutisch verträglichen Additionssalze davon, dadurch gekennzeichnet, dass man (a) einen Isoxazolring der allgemeinen Formel X
— n
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
669 190
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
669 190
5
669 190
worin
R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und
R7 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Nie-drigalkoxycarbonyl-, Carboxyl-, Cyano-, Trimethylsilyl-, Phenylsulfonyl- oder Phenoxycarbonylgruppe bedeutet, wobei der Phenylring von R7 einen oder zwei Substituenten enthalten kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Niedrigalkyl, Halogen, Niedrigalkoxy und Trifluormethyl, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel Xle oh
.cn coor
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
6
R
ch2hh coor
Xld worin R3 Wasserstoff bedeutet, durch Diazotierung des Ami-norestes und anschliessender Lactonisierung unter Bildung der Verbindung der allgemeinen Formel (XII) cyclisiert.
35. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (XII)
worin R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeuten oder zusammen für Methylendioxy stehen,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet,
R4 und R6 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeuten,
R5 ein Wasserstoffatom oder eine Phenolschutzgruppe bedeutet und
R7 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Nie-drigalkoxycarbonyl-, Carboxyl-, Cyano-, Trimethylsilyl-, Phenylsulfonyl- oder Phenoxycarbonylgruppe bedeutet, wobei der Phenylring von R7 einen oder zwei Substituenten enthalten kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind 15 unter Niedrigalkyl, Halogen, Niedrigalkoxy und Trifluormethyl, dadurch gekennzeichnet, dass man ein cis-Olefin der allgemeinen Formel IX
10
R
20
XII
25
or"
IX
worin R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeuten oder gemeinsam für eine Methylendioxygruppe stehen,
R4 und R6 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeuten, und
R5 ein Wasserstoffatom oder eine Phenolschutzgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der allgemeinen Formel (Xld)
30
worin R1, R2, R\ R4, R5 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Nitriloxid der allgemeinen Formel XX
R7-C=N©-0©
XX
35
ch2hh2
R
40
Xld worin R7 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, in einem inerten wässrigen oder organischen Lösungsmittel oder einem wässrig-organischen Lösungsmittelgemisch bei etwa —20 C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels stereoselektiv zu einer Verbindung der allgemeinen Formel X umsetzt.
37. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel XIc worin R3 eine Carboxylschutzgruppe bedeutet, die Schutzgruppe durch Wasserstoff substituiert und die erhaltene Verbindung durch Diazotierung des Aminorestes und anschliessender Lactonisierung unter Bildung der Verbindung der allgemeinen Formel (XII) cyclisiert.
36. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel X
""'coor3
XIc
X
worin R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeuten oder 60 zusammen für einen Methylendioxyrest stehen,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet,
R4 und R6 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeuten, und
R5 ein Wasserstoffatom oder eine Phenolschutzgruppe bedeutet, sowie von/Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man den Isoxazolring einer Verbindung der allgemeinen Formel X
65
6. Verbindungen nach Anspruch 5, worin R3 ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine
Phenylniedrigalkylgruppe, eine am Ring substituierte Phe-nylniedrigalkylgruppe oder eine Diphenylmethylgruppe bedeutet und
R5 ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Phenylniedrigalkylgruppe, eine am Ring substituierte Phenylniedrigalkylgruppe, eine Benzyloxycarbonylgruppe oder eine 2,2,2-Trichlorethoxycarbonylgruppe bedeutet, wobei der Phenylring von R3 und R5 einen oder zwei Substituenten 15 enthalten kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Niedrigalkyl, Halogen, Niedrigalkoxy und Triflu-ormethyl, sowie Salze davon.
7
669 190
— n
7. Verbindungen nach Anspruch 6, worin R3 eine Diphenylmethylgruppe und R5 eine Methylgruppe bedeuten.
8
O
Il g o-c-r coor3 xvi
«■
worin R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen.
42. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (XIV)
10
XIV
or-
wonn
R1, R2, R3, R4, R\ Rf' und R9 die oben angegebenen Be-15 deutungen besitzen.
43. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (Xld)
20 R
coor'
XIV
CH2NIJ2
coor-
25
Xld worin
R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeuten oder gemeinsam für eine Methylendioxygruppe stehen,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet,
R4 und R6 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeuten, und
R5 ein Wasserstoffatom oder eine Phenolschutzgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Cyclopro-pylverbindung der allgemeinen Formel (XIII)
30
worin coor
R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeuten oder gemeinsam für eine Methylendioxygruppe stehen,
R4 und R6 jeweils unabhängig voneinander ein Wasser-35 stoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeuten
R5 ein Wasserstoffatom oder eine Phenolschutzgruppe bedeutet, und
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Nitrii der 40 allgemeinen Formel (XIc)
45 .
XIII r"
50
XXJ
8. Verbindungen der allgemeinen Formel X
0—N
20
Villa
9"
(r c-)20
worin
R9 eine Phenyl- oder Niedrigalkylgruppe bedeutet, die gewünschtenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome aus- 65 gewählt unter Fluor, Chlor und Brom, substituiert sein kann, in einem inerten Lösungsmittel cyclisiert, bis man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XIV) erhält
'"'coor3
IX
OR
worin R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeuten oder gemeinsam für eine Methylendioxygruppe stehen,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet,
R4 und R6 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeuten, und
R5 ein Wasserstoffatom oder eine Phenolschutzgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der allgemeinen Formel (XVI)
coor'
OR
worin R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen, selektiv zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (XVII)
''fcooR
worin R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen, reduziert und die Verbindung der allgemeinen Formel (XVII) in Gegenwart einer Säure dehydrati-siert, wobei man ein cis-Olefin der allgemeinen Formel (IX) erhält.
Applications Claiming Priority (1)
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