C^Ce-Epothilon-Fragmente und Verfahren für die Herstellung von C|-C6- Fragmenten von Epothilonen und deren Derivaten
Von Höfle et al. wird die cytotoxische Wirkung der Naturstoffe Epothilon A (R Wasserstoff) und Epothilon B (R = Methyl)
Epothilon A (R = H), Epothilon B (R=CH
3)
z.B. in Angew. Chem. 1996, 108, 1671-1673, beschrieben. Wegen der in-vitro- Selektivität gegenüber Brust- und Darmzelllinien und ihrer im Vergleich zu Taxol deutlich höheren Aktivität gegen P-Glycoprotein-bildende, multiresistente Tumorlinien sowie ihre gegenüber Taxol verbesserten physikalischen Eigenschaften, z.B eine um den Faktor 30 höhere Wasserlöslichkeit, ist diese neuartige Strukturklasse für die Entwicklung eines Arzneimittels zur Therapie maligner Tumoren besonders interessant.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, neue C1-C6-Epothilon- Bausteine in großer Menge zur Verfügung zu stellen, die sich für die Synthese unterschiedlichster Epothilone und deren Derivate wie sie beispielsweise in WO
99/07692, WO 00/49020, WO 00/01333 oder DE 199210861 beschrieben sind, einsetzen lassen.
In Abwandlung zu dem beispielsweise in WO 99/07692 beschriebenen Verfahren hat sich überraschenderweise gezeigt, daß durch Verwendung einer bislang ungenannten Schutzgruppenkombination eine deutliche Verbesserung der Synthese sowohl unter ökonomischen als auch ökologischen Aspekten möglich ist.
Die vorliegende Erfindung beschreibt die neuen C-
|-C
6-Epothilon-Fragmente der allgemeinen Formel I,
worin
Rla_ R b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C-j-C-io-Alkyl, Aryl, C7-C20- ralkyl, oder gemeinsam eine -(CH2)m_GruPPe m't rn = 2,
3, 4 oder 5, R2a> R2b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C-|-Cιo-Alkyl,
C2-Cιo-Alkenyl,
Aryl, C7-C20-Aralkyl oder gemeinsam eine -(CH2)n-Gruppe mit n = 2, 3, 4 oder 5, R
"15
a, R
15 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C-j-C-io-Alkyl, Aryl,
C7-C2fj-Aralkyl, oder gemeinsam eine -(CH2)q-Gruppe, q 3 bis 6, einschließlich aller Stereoisomeren sowie deren Gemische bedeuten.
Als Alkylgruppen R1 a, R1 b, R2a, R2b, R 5a und R 5b sind gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1-10 Kohlenstoffatomen zu betrachten, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Heptyl, Hexyl, Decyl. Die Alkylgruppen R1 a R1 b, R2a, R2b Rl5a unc| Rlδb können perfluoriert oder substituiert sein durch 1-5 Halogenatome, Hydroxygruppen, C1-C4- Alkoxygruppen, Cg-C^-Arylgruppen (die durch 1-3 Halogenatome substituiert sein können). Als Arylrest R1 a, R1 , R2a, R2b, R15a und R15b kommen substituierte und unsubstituierte carbocyclische oder heterocyclische Reste mit einem oder mehreren Heteroatomen wie z.B. Phenyl, Naphthyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrazolyl, Pyrimidinyl, Oxazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Chinolyl, Thiazolyl, die einfach oder mehrfach substituiert sein können durch Halogen, OH, O-Alkyl, CO2H, Cθ2-Alkyl, -NH2> -NO2, -N3. -CN, Cι-C2o-Alkyl, C<|-C20-Acyl, C<|-C2()- Acyloxy-Gruppen, in Frage.
Die Aralkylgruppen in R1 a, R1 b, R a, R2b, R15a und R15b können im Ring bis 14 C-Atome, bevorzugt 6 bis 10 und in der Alkylkette 1 bis 8, bevorzugt 1 bis 4 Atome enthalten. Als Aralkylreste kommen beispielweise in Betracht Benzyl,
Phenylethyl, Naphthylmethyl, Naphthylethyl, Furylmethyl, Thienylethyl,
Pyridylpropyl. Die Ringe können einfach oder mehrfach substituiert sein durch
Halogen, OH, O-Alkyl, CO2H, Cθ2-Alkyl, -NO2, -N3, -CN, C<|-C2fj-Alkyl, C1-
C20-Acyl, C^ -C20-Acyloxy-Gruppen. Die Acylgruppen in R a, R1 b R a, R2 , R1 5a und R1 5b können 1 bis 10
Kohlenstoffatome enthalten, wobei Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Isopropionyl und Pivalylgruppen bevorzugt sind.
Als Alkenylgruppen R2a und R2b sind gerad- oder verzweigtkettige
Alkylgruppen mit 1-10 Kohlenstoffatomen zu betrachten, in denen mindestens eine C-C-Bindung durch eine C=C-Bindung ersetzt ist, wie beispielsweise
Propenyl, Butenyl, Isobutenyl, Pentenyl, Isopentenyl, Neopentenyl, Heptenyl,
Heptadienyl, Decenyl, Decatrienyl.
Als Alkinylgruppen R2a und R2b sind gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1-10 Kohlenstoffatomen zu betrachten, in denen mindestens eine C-C- Bindung durch eine CsC-Bindung ersetzt ist, wie beispielsweise Propinyl,
Butinyl, Pentinyl, Isopentinyl, Heptinyl, Heptadiinyl, Decinyl, Decatriinyl.
Bevorzugt sind solche Verbindungen I, in denen
Rla> Rl b gleich sind und C-i-Cg-Alkyl, Aryl, oder gemeinsam eine -(CH2)nr Gruppe mit m = 2, 3 oder 4,
R a, R2b verschieden sind und Wasserstoff, Ci-Cg-Alkyl,
C2-Cιo-Alkenyl, C2-C<ιo-Alkinyl oder C7-C2rj-Aralkyl, Rl 5aj Rl 5b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C-|-C5-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl, oder gemeinsam eine -(CH2)q-Gruppe, q 3 bis 6, bedeuten.
Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen I, in denen
Rl aj Rl b gleich sind und Methyl, Ethyl, Aryl, oder gemeinsam eine -(CH2)m- Gruppe mit m = 2 oder 3,
R2a Wasserstoff,
R2b Cι -Cδ-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl, l 5a Rl 5b gleich sind und C-|-C3-Alkyl, oder gemeinsam eine -(CH2)q- Gruppe, oder R15a Wasserstoff, und
R1 5b Aryl, q 4 oder 5, bedeuten.
Die Teilfragmente A, in denen R^ a'=R'' b'=Methyl ist, können aus wohlfeilem Pantolacton auf effiziente Weise mit einer optischen Reinheit >98%ee hergestellt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird im folgenden Schema 1 am Beispiel des D-(-)-Pantolactons beschrieben. Aus L-(+)-Pantolacton erhält man die entsprechenden, zu A-Il bis A-XIV enantiomeren Verbindungen ent-A-ll bis ent- A-XIV und aus racemischem DL-Pantolacton die entsprechenden racemischen Verbindungen rac-A-ll bis rac-A-XIV:
Schema 1
A-Il A-Ill A-IV A-V
A-Vl A-Vll A-Vl II g .
A-IX A-X A-Xl
A-Xll A-XIII A-XIV
*: nur, falls R2a' und/oder R2b' in A-XIII gleich Wasserstoff ist
Schritt a (A-Il =-> A-Ill):
Die freie Hydroxygruppe des Pantolactons (A-Il) wird nach den, dem Fachmann bekannten Methoden geschützt. Als Schutzgruppe PG4 kommen die, dem Fachmann bekannten Schutzgruppen wie z.B. der Methoxymethyl-, Methoxyethyl, Ethoxyethyl-, Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, Trimethylsilyl-, Triethylsilyl-, tert.-Butyldimethylsilyl-, tert.-Butyldiphenylsilyl-, Tribenzylsilyl-, Triisopropylsilyl-, Benzyl, para-Nitrobenzyl-, para-Methoxybenzyl-, Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Isopropionyl-, Pivalyl-, Butyryl- oder Benzoylrest in Frage. Eine Übersicht befindet sich z.B. in "Protective Groups in Organic Synthesis" Theodora W. Green, John Wiley and Sons).
Bevorzugt sind solche Schutzgruppen, die unter sauren Reaktionsbedingungen gespalten werden können, wie z.B. der Methoxymethyl-, Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, Trimethylsilyl-Rest. Besonders bevorzugt ist der Tetrahydropyranyl-Rest.
Schritt b (A-lll => A-IV):
Das geschützte Lacton A-Ill wird zum Lactol A-IV reduziert. Als Reduktionsmittel eignen sich in ihrer Reaktivität modifizierte Aluminiumhydride wie z.B. Diisobutylaluminium-hydrid. Die Reaktion erfolgt in einem inerten Lösungsmittel wie z.B. Toluol, vorzugsweise bei niedrigen Temperaturen.
Schritt c (A-IV = A-V):
Das Lactol A-IV wird unter Erweiterung um ein C-Atom zum Hydroxyolefin A-V geöffnet. Hierzu eignen sich die, dem Fachmann bekannten Methoden wie z.B. die Olefinierung nach Tebbe, die Wittig- oder Wittig/Horner-Reaktion, die
Addition einer metallorganischen Verbindung unter Abspaltung von Wasser.
Bevorzugt ist die Wittigreaktion unter Verwendung von
Methyltriarylphosphoniumhalogeniden wie z.B. Methyltriphenylphosphoniumbromid mit starken Basen wie z.B. n-Butyllithium,
Kalium-tert.-butanolat, Natriumethanolat, Natriumhexamethyldisilazan; als Base bevorzugt ist n-Butyllithium.
Schritt d (A-V = A-Vl): Die freie Hydroxygruppe in A-V wird nach den, dem Fachmann bekannten Methoden geschützt. Als Schutzgruppe PG5 kommen die, dem Fachmann bekannten Schutzgruppen, wie sie schon vorstehend für PG4 im Schritt a (A-Il => A-Ill) genannt wurden, in Frage.
Bevorzugt sind solche Schutzgruppen, die hydrogenolytisch unter Verwendung der, dem Fachmann geläufigen Katalysatoren, gespalten werden können, wie z.B. der Benzyl-, Nitrobenzyl-, Methoxybenzyl-, oder anderweitig substituierte Benzyl-Reste. Besonders bevorzugt ist der Benzyl-Rest.
Schritt e (A-Vl => A-Vl I):
An die Doppelbindung in A-Vl wird nach anti-Markovnikov Wasser addiert.
Hierzu eignen sich die dem Fachmann bekannten Verfahren wie z.B. die Umsetzung mit Boranen, deren anschließende Oxidation zu den entsprechenden Borsäureestern und deren Verseifung. Als Borane bevorzugt sind z.B. der Boran-Tetrahydrofuran-Komplex, der Boran-Dimethylsulfid- Komplex, 9-Borabicyclo[3.3.1]nonan in einem inerten Lösungsmittel wie beispielsweise Tetrahydrofuran oder Diethylether. Als Oxidationsmittel wird vorzugsweise Wasserstoffperoxid verwendet, zur Verseifung der Borester vorzugsweise Alkalihydroxide wie z.B. Natriumhydroxid.
Schritt f (A-Vl = A-Vl I):
Die unter Schritt a) eingeführte Schutzgruppe PG4 wird nun nach den dem Fachmann bekannten Verfahren gespalten. Handelt es sich um eine sauer spaltbare Schutzgruppe, so eignen sich für die Spaltung verdünnte Mineralsäuren in wässrig-alkoholischen Lösungen, die Verwendung von katalytischen Mengen Säuren wie z.B. para-Toluolsulfonsäure, para- Toluolsulfonsäure-pyridiniumsalz, Camphersulfonsäure in alkoholischen Lösungen, vorzugsweise in Ethanol oder Isopropanol.
Schritt g (A-Vl I => A-IX):
Ein gemeinsamer Schutz beider Alkoholfunktionen des monogeschützten 1.3- Diols in A-Vll ist durch direkte Ketalisierung mit einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel R'15a_co-R''^b, oder durch Umketalisierung mit einem Ketal der allgemeinen Formeln, R1 5a-C(OC2H5)2-R15b, R15a-C(OC2H.ι)2- R15b Rl 5a_c(θCH2C(CH3)2CH2θ)-Rl5b worin jeweils R15a und R 5b die oben angegebenen Bedeutungen haben, unter Säurekatalyse möglich. Als Säuren eignen sich die bereits unter Schritt f) genannten Säuren, bevorzugt ist die Verwendung von para-Toluolsulfonsäure gegebenenfalls unter Zusatz von Kupfer(ll)- oder Kobalt(ll)-Salzen wie z.B. Kupfer(ll)sulfat.
Schritt h (A-VIII => A-IX):
Ein Schutz beider Alkoholfunktionen des 1.3-Diols in A-Vlll ist durch direkte Ketalisierung mit einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel R^5a-CO- R 5b oder durch Umketalisierung mit einem Ketal der allgemeinen Formeln, Rl5a_C(θC2H5)2-R15 , Rl5a_c(0C2H4)2-R15b, R15a"
C(OCH2C(CH3)2CH2O)-R 5b worin jeweils Rlδa Und R15b die oben angegebenen Bedeutungen haben, unter Säurekatalyse möglich. Bevorzugt ist die Umketalisierung vorzugsweise mit 2,2-Dimethoxypropan. Als Säuren eignen sich die bereits unter Schritt f) genannten Säuren, bevorzugt ist die Verwendung von Camphersulfonsäure.
Schritt i (A-IX = A-X):
Die unter Schritt d) eingeführte Schutzgruppe PG^ wird nun nach den dem
Fachmann bekannten Verfahren gespalten. Handelt es sich um einen, gegebenenfalls substituierten Benzylether, so wird dieser mit Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Katalysators gespalten.
Bevorzugt für die Spaltung sind Wasserstoffdrücke von 1 bis 100 at, besonders bevorzugt 1-10 at.
Als Katalysatoren eignen sich die, dem Fachmann bekannten Katalysatoren basierend auf Palladium, Rhodium, Nickel oder Platin. Bevorzugt ist Palladium auf Kohle oder Platin in Form von Ptθ2-
Besonders bevorzugt ist Palladium auf Kohle.
Schritt k (A-X = A-Xl):
Die Oxidation des primären Alkohols in A-X zum Aldehyd erfolgt nach den, dem Fachmann bekannten Methoden. Beispielsweise genannt sei die Oxidation mit Pyridiniumchlorochromat, Pyridiniumdichromat, Chromtrioxid-Pyridin-Komplex, die Oxidation nach Swern oder verwandter Methoden z.B. unter Verwendung von Oxalylchlorid in Dimethylsulfoxid, die Verwendung des Dess-Martin- Periodinans, die Verwendung von Stickstoffoxiden wie z.B. N-Methyl- morpholino-N-oxid in Gegenwart geeigneter Katalysatoren wie z.B. Tetrapropylammoniumperruthenat in inerten Lösungsmitteln. Bevorzugt ist die Oxidation nach Swern oder die Verwendung von Sθ3-Pyridin sowie mit N- Methyl-morpholino-N-oxid unter Verwendung von
Tetrapropylammoniumperruthenat.
Schritt I (A-Xl => A-XII):
Die Umsetzung der Aldehyde A-Xl zu Alkoholen der Formel A-Xll erfolgt mit metallorganischen Verbindungen der allgemeinen Formel M-CHR2a'R2b'j worjn
M für ein Alkalimetall, vorzugsweise Lithium oder ein zweiwertiges Metall MX, worin X ein Halogen repräsentiert und die Reste R2a' und R2b' jeweils die oben genannten Bedeutungen aufweisen. Als zweiwertiges Metall ist bevorzugt Magnesium und Zink, als Halogen X ist bevorzugt Chlor, Brom und lod.
Schritt m (A-XII => A-XIII):
Die Oxidation des sekundären Alkohols in A-Xll zum Keton A-XIII erfolgt nach den, unter Schritt k) genannten Bedingungen. Bevorzugt ist die Oxidation nach Swern oder die Verwendung von Sθ3-Pyridin sowie mit N-Methyl-morpholino-N- oxid unter Verwendung von Tetrapropylammoniumperruthenat.
Schritt n (A-XIII => A-XIV):
Für den Fall, daß R2a' und/oder R2 ' in A-XIII gleich Wasserstoff sind, besteht die Möglichkeit, hierfür einen zweiten Rest R2a', der die oben genannten Bedeutungen, ausgenommen Wasserstoff besitzt, einzuführen. Hierzu wird unter Anwendung starker Basen wie z.B. Lithiumdiisopropylamid das Keton in A-XIII in das Enolat überführt und mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X-R2a', worin X ein Halogen repräsentiert, umgesetzt. Gegebenenfalls empfiehlt sich der Zusatz eines Chelatbildners wie beispielsweise 1 ,3-Dimethyltetrahydro- 2(1 H)-pyrimidinon. Als Halogen X ist bevorzugt Chlor, Brom und lod.
Im Unterschied zu dem beispielsweise in WO 99/07692 beschriebenen Verfahren werden durch das hier beschriebene Vorgehen wesentliche Verbesserungen erzielt:
• Die bislang bevorzugte Schutzgruppe PG5, der kostenintensive t-Butyl- diphenylsilylether, wird durch eine preiswerte, gegebenefalls substituierte Benzyl-Schutzgruppe ersetzt.
• Durch Verwendung einer gegebenefalls substituierten Benzyl-Schutzgruppe für PG5 kann auf eine lösungsmittelintensive Reinigung der Stufen A-Vl, A-X und A-Xl durch Chromatographie vollständig verzichtet werden.
• Die Hydroborierung mit dem Boran-THF-Komplex gelingt jetzt in besserer Ausbeute in Gegenwart der THP-Schutzgruppe für PG4 und einer gegebenefalls substituierten Benzyl-Schutzgruppe für PG5. • Die Menge an Boran-THF-Komplex für die Transformation AVI nach A-Vll kann von 3,0 auf 0,6 Molequivalente reduziert werden. In gleicher Weise können die Mengen an Wasserstoffperoxid und alkalischer Base reduziert werden.
A-Vll kann bei diesem neuen Verfahren direkt in A-IX überführt werden.
Das Methylketon A-XVIII (R2a'= R2b'= H) kann durch Kristallisation gereinigt werden, eine aufwendige und teure Chromatographie entfällt. A-XIV kann durch einfache Alkylierung des Ketons A-XIII mit billigen oder einfach herzustellenden Alkyl-, Alkenyl oder Alkinyl-Halogeniden erhalten werden.
Es lassen sich bereits im Forschungslabor kg-Mengen des Bausteins A-XIV nach diesem neuen Verfahren herstellen.
Die nachstehend genannten C-j-Cß-Fragmente A-XIII sind erfindungsgemäß bevorzugt:
(4S) -4- (2-Methyl-3 oxo-pent-2-yl)-2,2-dimethyl-[1 ,3]dioxan
(4S) -4- (2-Methyl-3- •oxo-hex-2-yl)-2,2-dimethyl-[1 ,3]dioxan
(4S] -4- (2-Methyl-3 oxo-hept-2-yl)-2,2-dimethyl-[1 ,3]dioxan
(4S) -4- (2-Methyl-3- •oxo-hept-2-yl)-2,2-dimethyl-[1 ,3]dioxan
(4S] -4- (2-Methyl-3 oxo-hex-5-en-2-yl)-2,2-dimethyl-[1 ,3]dioxan
(4S) -4- (2-Methyl-3 •oxo-hept-6-en-2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan
(4S] -4- (2-Methyl-3 oxo-oct-6-en-2-yl)-2,2-dimethyl-[1 ,3]dioxan
(4S) -4- (2-Methyl-3 oxo-oct-7-en-2-yl)-2,2-dimethyl-[1 ,3]dioxan
(4S] -4- (2-Methyl-3 oxo-hex-5-in-2-yl)-2,2-dimethyl-[1 ,3]dioxan
(4S] -4- (2-Methyl-3 -oxo-hept-6-in-2-yl)-2,2-dimethyl-[1 ,3]dioxan
(4S -4- (2-Methyl-3 oxo-oct-6-in-2-yl)-2,2-dimethyl-[1 ,3]dioxan
(4s; 1-4- (2-Methyl-3 oxo-oct-7-in-2-yl)-2,2-dimethyl-[1 ,3]dioxan
(4s; -4- (2-Methyl-3 oxo-pent-2-yl)-2,2-(1 ,4-tetramethylen)-[1 ,3]dioxan
(4s; 1-4- (2-Methyl-3 -oxo-hex-2-yl)-2,2-(1 ,4-tetramethylen)-[1 ,3]dioxan
(4s; -4- (2-Methyl-3 •oxo-hept-2-yl)-2,2-(1 ,4-tetramethylen)-[1 ,3]dioxan
(4s; )-4- (2-Methyl-3 -oxo-hept-2-yl)-2,2-(1 ,4-tetramethylen)-[1 ,3]dioxan
(4s; )-4- (2-Methyl-3 -oxo-hex-5-en-2-yl)-2,2-(1 ,4-tetramethylen)-[1 ,3]dioxan
(4s; -4- (2-Methyl-3 oxo-hept-6-en-2-yl)-2,2-(1 ,4-tetramethylen)-[1 ,3]dioxan
(4s; )-4- (2-Methyl-3 -oxo-oct-6-en-2-yl)-2,2-(1 ,4-tetramethylen)-[1 ,3]dioxan
(4S1 -4- (2-Methyl-3 •oxo-oct-7-en-2-yl)-2,2-(1 ,4-tetramethylen)-[1 ,3]dioxan
(4s; 1-4- (2-Methyl-3 oxo-hex-5-in-2-yl)-2,2-(1 ,4-tetramethylen)-[1 ,3]dioxan
(4s; )-4- (2-Methyl-3 -oxo-hept-6-in-2-yl)-2,2-(1 ,4-tetramethylen)-[1 ,3]dioxan
(4S 1-4- (2-Methyl-3 oxo-oct-6-in-2-yl)-2,2-(1 ,4-tetramethylen)-[1 ,3]dioxan
(4S1 )-4- (2-Methyl-3 -oxo-oct-7-in-2-yl)-2,2-(1 ,4-tetramethylen)-[1 ,3]dioxan
(4S )-4- (2-Methyl-3 -oxo-pent-2-yl)-2,2-(1 ,5-pentamethylen)-[1 ,3]dioxan
(4S1 )-4- (2-Methyl-3 -oxo-hex-2-yl)-2,2-(1 ,5-pentamethylen)-[1 ,3]dioxan
(4S )-4- (2-Methyl-3 -oxo-hept-2-yl)-2,2-(1 ,5-pentamethylen)-[1 ,3]dioxan
(4S )-4- (2-Methyl-3 -oxo-hept-2-yl)-2,2-(1 ,5-pentamethylen)-[1 ,3]dioxan
(4S )-4- (2-Methyl-3 -oxo-hex-5-en-2-yl)-2,2-(1 ,5-pentamethylen)-[1 ,3]dioxan
(4S )-4- (2-Methyl-3 -oxo-hept-6-en-2-yl)-2,2-(1 ,5-pentamethylen)-[1 ,3]dioxan
(4S )-4- (2-Methyl-3 -oxo-oct-6-en-2-yl)-2,2-(1 ,5-pentamethylen)-[1 ,3]dioxan
(4S )-4- (2-Methyl-3 -oxo-oct-7-en-2-yl)-2,2-(1 ,5-pentamethylen)-[1 ,3]dioxan
(4S )-4- (2-Methyl-3 -oxo-hex-5-in-2-yl)-2,2-(1 ,5-pentamethylen)-[1 ,3]dioxan
(4S )-4- (2-Methyl-3 •oxo-hept-6-in-2-yl)-2,2-(1 ,5-pentamethylen)-[1 ,3]dioxan
(4S )-4- (2-Methyl-3 -oxo-oct-6-in-2-yl)-2,2-(1 ,5-pentamethylen)-[1 ,3]dioxan
(4S)-4-(2 Methyl-3-oxo-oct-7-in-2-yl)-2,2-(1 ,5-pentamethylen)-[1 ,3]dioxan (4S.2RS )-4 (2-Methyl-3-oxo-pent-2-yl)-2-phenyl-[1 ,3]dioxan (4S,2RS )-4 (2-Methyl-3-oxo-hex-2-yl)-2-phenyl-[1 ,3]dioxan (4S.2RS )_4. (2-Methyl-3-oxo-hept-2-yl)-2-phenyl-[1 ,3]dioxan (4S.2RS )-4 (2-Methyl-3-oxo-hept-2-yl)-2-phenyl-[1 ,3]dioxan (4S.2RS )_4. (2-Methyl-3-oxo-hex-5-en-2-yl)-2-phenyl-[1,3]dioxan (4S,2RS )_4. (2-Methyl-3-oxo-hept-6-en-2-yl)-2-phenyl-[1 ,3]dioxan (4S.2RS )_4. (2-Methyl-3-oxo-oct-6-en-2-yl)-2-phenyl-[1 ,3]dioxan (4S.2RS )_4. (2-Methyl-3-oxo-oct-7-en-2-yl)-2-phenyl-[1 ,3]dioxan (4S.2RS )-4 (2-Methyl-3-oxo-hex-5-in-2-yl)-2-phenyl-[1 ,3]dioxan (4S.2RS )-4 (2-Methyl-3-oxo-hept-6-in-2-yl)-2-phenyl-[1,3]dioxan (4S.2RS )_4. (2-Methyl-3-oxo-oct-6-in-2-yl)-2-phenyl-[1 ,3]dioxan (4S.2RS )-4 (2-Methyl-3-oxo-oct-7-in-2-yl)-2-phenyl-[1 ,3]dioxan (4S.2RS )-4 (2-Methyl-3-oxo-pent-2-yl)-2-(4-methoxy-phenyl)-[1 ,3]dioxan (4S.2RS )-4 (2-Methyl-3-oxo-hex-2-yl)-2-(4-methoxy-phenyl)-[1 ,3]dioxan (4S.2RS )-4 (2-Methyl-3-oxo-hept-2-yl)-2-(4-methoxy-phenyl)-[1 ,3]dioxan (4S.2RS )-4 (2-Methyl-3-oxo-hept-2-yl)-2-(4-methoxy-phenyl)-[1 ,3]dioxan (4S.2RS )-4 (2-Methyl-3-oxo-hex-5-en-2-yl)-2-(4-methoxy-phenyl)-[1 ,3]dioxan (4S.2RS )-4 (2-Methyl-3-oxo-hept-6-en-2-yl)-2-(4-methoxy-phenyl)-[1 ,3]dioxan (4S.2RS )-4 (2-Methyl-3-oxo-oct-6-en-2-yl)-2-(4-methoxy-phenyI)-[1 ,3]dioxan (4S.2RS )-4 (2-Methyl-3-oxo-oct-7-en-2-yl)-2-(4-methoxy-phenyl)-[1 ,3]dioxan (4S.2RS )-4 (2-Methyl-3-oxo-hex-5-in-2-yl)-2-(4-methoxy-phenyl)-[1 ,3]dioxan (4S,2RS )-4 (2-Methyl-3-oxo-hept-6-in-2-yl)-2-(4-methoxy-phenyl)-[1 ,3]dioxan (4S.2RS )-4 (2-Methyl-3-oxo-oct-6-in-2-yl)-2-(4-methoxy-phenyl)-[1 ,3]dioxan (4S.2RS )-4 (2-Methyl-3-oxo-oct-7-in-2-yl)-2-(4-methoxy-phenyl)-[1 ,3]dioxan (4S,2RS )-4- (2-Methyl-3-oxo-pent-2-yl)-2-(2-cyan-phenyl)-[1 ,3]dioxan (4S.2RS )-4 (2-Methyl-3-oxo-hex-2-yl)-2-(2-cyan-phenyl)-[1 ,3]dioxan (4S.2RS )-4 (2-Methyl-3-oxo-hept-2-yl)-2-(2-cyan-phenyl)-[1 ,3]dioxan (4S.2RS )-4 (2-Methyl-3-oxo-hept-2-yl)-2-(2-cyan-phenyl)-[1 ,3]dioxan (4S.2RS )-4 (2-Methyl-3-oxo-hex-5-en-2-yl)-2-(2-cyan-phenyl)-[1 ,3]dioxan (4S.2RS )-4 (2-Methyl-3-oxo-hept-6-en-2-yl)-2-(2-cyan-phenyl)-[1 ,3]dioxan (4S.2RS )-4 (2-Methyl-3-oxo-oct-6-en-2-yl)-2-(2-cyan-phenyl)-[1 ,3]dioxan (4S.2RS )-4 (2-Methyl-3-oxo-oct-7-en-2-yl)-2-(2-cyan-phenyl)-[1 ,3]dioxan (4S.2RS )-4- (2-Methyl-3-oxo-hex-5-in-2-yl)-2-(2-cyan-phenyl)-[1 ,3]dioxan (4S.2RS )-4 (2-Methyl-3-oxo-hept-6-in-2-yl)-2-(2-cyan-phenyl)-[1 ,3]dioxan (4S.2RS )-4 (2-Methyl-3-oxo-oct-6-in-2-yl)-2-(2-cyan-phenyl)-[1 ,3]dioxan (4S.2RS )-4 (2-Methyl-3-oxo-oct-7-in-2-yl)-2-(2-cyan-phenyl)-[1 ,3]dioxan
Beispiel 1 (4S)-4-(2-Methyl-3-oxo-hept-6-en-2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan
Beispiel 1a (3S)-1-Benzyloxy-2,2-dimethyl-3-(tetrahydropyran-2(RS)-yloxy)-pent-4-en
Zu einer Suspension von KO-t-Bu (1600 g, 14258 mmol) in Dioxan (11 I) gibt man die Lösung von (3S)-1-Hydroxy-2,2-dimethyl-3-(tetrahydropyran-2(RS)- yloxy)-pent-4-en (1475 g, 6883 mmol), das man in Analogie zu dem in WO 99/07692 beschriebenen Verfahren hergestellt hat, in Dioxan (2 I) über einen Zeitraum von 2 Stunden. Nach 2 Stunden wird Benzylbromid (910 ml, 7651 mmol) über einen Zeitraum von 75 Minuten zugegeben. Das Gemisch wird bei 23°C über Nacht gerührt, mit gesättigter Ammoniumchloridlösung versetzt, Wasser addiert (5 I) und mit Ethylacetat extrahiert (30I). Die vereinigten organischen Extrakte werden im Vakuum konzentriert und der Rückstand über Kieselgel mit einem Gemisch aus n-Hexan/Ethylacetat filtriert. Isoliert werden 2076 g (6819 mmol, 99,1%) der Titelverbindung als farbloses Öl. 1 H-NMR (300MHz, CDCI3) δ 0,89+0,91+0,92+1 ,00 (6H), 1 ,41-1 ,88 (6H), 3,13+3,25 (1 H), 3,34+3,37 (1H), 3,45 (1H), 3,86 (1 H), 3,93+4,03 (1H), 4,44-4,69 (3H), 5,13-5,29 (2H), 5,67+5,89 (1 H), 7,22-7,39 (5H) ppm.
Anmerkung: Auf eine chromatographische Reinigung kann an dieser Stelle auch vollständig verzichtet werden.
Beispiel 1 b (3S)-1-Benzyloxy-2,2-dimethyl-pentan-3-(tetrahydropyran-2(RS)-yloxy)-5-ol
Zu einer Lösung von (3S)-1-Benzyloxy-2,2-dimethyl-3-(tetrahydropyran-2(RS)- yloxy)-pent-4-en (2076 g, 6820 mmol) in THF (26 I) gibt man BH3-THF-Komplex (4200 ml, 1M in THF) bei 23°C über einen Zeitraum von 20 Minuten. Nach zwei Stunden kühlt man die Lösungauf 3°C und versetzt mit Natronlauge (3400 ml, 5% in Wasser) über einen Zeitraum von 1 Stunde. Es wird erneut auf 0°C gekühlt und eine Lösung von H2O2 (1690 ml, 30% in Wasser) zugegeben. Nach 1 Stunde bei 4°C wird das Gemisch portionsweise (101) zu einer Natriumthiosulfatlösung (ca. 5000 g in 17 I Wasser) gegeben und mit Ethylacetat (30 I) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden im Vakuum konzentriert und der Rückstand über Kieselgel mit einem Gemisch aus n-Hexan/Ethylacetat filtriert. Isoliert werden 1145 g (3S)-1-Benzyloxy-2,2- dimethyl-pentan-3-(tetrahydropyran-2(RS)-yloxy)-5-ol (3551 mmol, 52,1 %) als farbloses Öl sowie 118 g (3S)-1-Benzyloxy-2,2-dimethyl-pentan-3,5-diol (495
mmol, 7,2 %) und 172 g (3S,4RS)-1-Benzyloxy-2,2-dimethyl-pentan-3- (tetrahydropyran-2(RS)-yloxy)-4-ol (533 mmol, 7,8 %).
H-NMR (300MHz, CDCI3) von (3S)-1-Benzyloxy-2,2-dimethyl-pentan-3- (tetrahydropyran-2(RS)-yloxy)-5-ol δ 0,88+0,93 (3H), 0,91+0,97 (3H), 1 ,39-1 ,91
(8H), 2,05 (1 H), 3,08+3,22 (1 H), 3,28+3,43 (1 H), 3,44 (1H), 3,58-4,02 (4H), 4,44
(1 H), 4,53 (1 H), 4,67 (1 H), 7,24-7,36 (5H) ppm.
1H-NMR (300MHz, CDCI3) von (3S)-1-Benzyloxy-2,2-dimethyl-pentan-3,5-diol δ
0,89 (3H), 0,93 (3H), 1 ,64 (2H), 3,20 (1 H), 3,31 (1 H), 3,41 (1 H), 3,72 (1 H), 3,79- 3,88 (3H), 4,51 (2H), 7,25-7,39 (5H) ppm.
Beispiel 1c 4(S)-[2-Methyl-1-benzyloxy-prop-2-yl]-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan
Methode 1 Zu der Lösung von (3S)-1-Benzyloxy-2,2-dimethyl-pentan-3,5-diol (118 g, 495 mmol) in CH2CI2 (2,5 I) gibt man 2,2-Dimethoxypropan (340 ml, 2775 mmol), (+)-Camphor-10-sulfonsäure (4,3 g, 18,5 mmol) und rührt die Mischung 16 Stunden bei 23°C. Das Gemisch wird in gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung getropft und mit CH2CI2 extrahiert. Die organischen Extrakte wäscht man mit mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und konzentriert nach Filtration im Vakuum. Den Rückstand reinigt man durch Chromatographie mit einem Gemisch aus Ethylacetat/Hexan und isoliert 113 g 4(S)-[2-Methyl-1-benzyloxy-prop-2-yl]-2,2- dimethyl-[1 ,3]dioxan (406 mmol, 82,0%) als farbloses Öl. 1H-NMR (300MHz, CDCI3) δ 0,88 (3H), 0,89 (3H), 1 ,29 (1H), 1 ,34 (3H), 1,41 (3H), 1 ,67 (1 H), 3,14 (1 H), 3,33 (1 H), 3,80-3,89 (2H), 3,94 (1 H), 4,48 (2H), 7,24- 7,36 (5H) ppm.
Anmerkung: Auf eine chromatographische Reinigung kann an dieser Stelle auch vollständig verzichtet werden.
Methode 2
Eine Lösung von (3S)-1-Benzyloxy-2,2-dimethyl-pentan-3-(tetrahydropyran- 2(RS)-yloxy)-5-ol (471 g, 1461 mmol) in Aceton (2,3 I) versetzt man mit 2,2- Dimethoxypropan (900 ml, 7345 mmol), p-Toluolsulfonsäure (27,8 g, 146 mmol) und rührt das Gemisch 22 Stunden bei 23°C. Das Gemisch wird in gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung getropft, mit Waser verdünnt (11) und mit CH2CI2 (51) extrahiert. Die organischen Extrakte wäscht man mit mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und konzentriert nach
Filtration im Vakuum. Den Rückstand reinigt man durch Chromatographie mit einem Gemisch aus Ethylacetat/Hexan und isoliert 349 g 4(S)-[2-Methyl-1- benzyloxy-prop-2-yl]-2,2-dimethyl-[1 ,3]dioxan (1254 mmol, 85,8%) als farbloses Öl sowie 56 g 2(RS),4(S)-[2-Methyl-1-benzyloxy-prop-2-yl]-2-(1-hydroxybut-4-yl)- [1 ,3]dioxan (201 mmol, 13,8 %).
1 H-NMR (300MHz, CDCI3) δ 0,88 (3H), 0,89 (3H), 1,29 (1 H), 1,34 (3H), 1 ,41 (3H), 1 ,67 (1 H), 3,14 (1 H), 3,33 (1 H), 3,80-3,89 (2H), 3,94 (1 H), 4,48 (2H), 7,24- 7,36 (5H) ppm. Anmerkung: Auf eine chromatographische Reinigung kann an dieser Stelle auch vollständig verzichtet werden.
Beispiel 1d
(4S)-4-(2-Methyl-1 -hydroxy-prop-2-yl)-2.2-dimethyl-[1 ,3]dioxan
Die Lösung von 4(S)-[2-Methyl-1-benzyloxy-prop-2-yl]-2,2-dimethyl-[1 ,3]dioxan (31 ,9 g, 124 mmol) in Ethanol (70 ml) versetzt man mit Pd/C (450 mg, 10%ig) und hydriert unter einer Atmosphäre aus Wasserstoff bei 23°C bis keine Aufnahme mehr erfolgt. Nach Filtration und Abzug des Lösungsmittels isoliert man 21 ,8 g (4S)-4-(2-Methyl-1-hydroxy-prop-2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan (116 mmol, 93.3%) als farbloses Öl, das ohne Reinigung weiter umgesetzt werden kann.
1 H-NMR (300MHz, CDCI3) δ 3,96 (1 H), 3,87 (1 H), 3,80 (1 H), 3,55 (1 H), 3,37 (1H), 2,99 (1H), 1 ,77 (1H), 1 ,45 (3H), 1,38 (3H), 1 ,36 (1H), 0,90 (3H), 0,88 (3H) ppm. Anmerkung: Auf eine chromatographische Reinigung kann an dieser Stelle auch vollständig verzichtet werden.
Beispiel 1e
(4S)-4-(2-Methyl-1 -oxo-prop-2-yl)-2,2-dimethyl-[1 ,3]dioxan Zu einer Lösung aus Oxalylchlorid (13,0 ml, 151 ,6 mmol) in CH2CI2 (0.5 I) gibt man bei -70°C DMSO (21 ,1 ml, 297 mmol) und nach 10 Minuten die Lösung von (4S)-4-(2-Methyl-1-hydroxy-prop-2-yl)-2,2-dimethyl-[1 ,3]dioxan (20,0 g, 106,2 mmol) in CH2CI2 (0.5 I). Nach 30 Minuten versetzt man mit Triethylamin (64,8 ml, 467 mmol) und rührt 1 Stunde bei -35°C. Wasser wird zugesetzt und das Gemisch mit CH2CI2 extrahiert. Die organischen Extrakte wäscht man mit mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und konzentriert nach Filtration im Vakuum. Isoliert werden 20,9 g (4S)-4-(2-Methyl-1-oxo-prop-
2-yl)-2,2-dimethyl-[1 ,3]dioxan (max. 106 mmol) als blass gelbes Öl, das ohne Reinigung weiter umgesetzt werden kann. H-NMR (300MHz, CDCI3) δ 1 ,03 (3H), 1,08 (3H), 1 ,35 (3H), 1 ,39 (1 H), 1 ,44 (3H), 1 ,70 (1 H), 3,82-4,04 (3H), 9,59 (1 H) ppm.
Beispiel 1f
(4S,3RS)-4-(2-MethyI-3-hydroxy-butan-2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan Man kühlt eine Lösung aus Methylmagnesiumbromid (120 ml, 3.0M in diethyl ether) auf 0°C und versetzt mit der Lösung von (4S)-4-(2-Methyl~1-oxo-prop-2- yl)-2,2-dimethyl-[1 ,3]dioxan (42,2 g, 227 mmol) in Diethylether (800 ml) über einen Zeitraum von 2 Stunden. Nach 45 Minuten gießt man die Mischung in eine eiskalte Ammoniumchloridlösung und extrahiert mit Ethylacetat. Die organischen Extrakte wäscht man mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und konzentriert nach Filtration im Vakuum. Den Rückstand reinigt man durch Chromatographie mit einem Gemisch aus Ethylacetat/Hexan und isoliert 41 ,3 g (4S,3RS)-4-(2-Methyl-3-hydroxy-butan-2-yl)-2,2-dimethyl- [1 ,3]dioxan (204 mmol, 89.9%) als farbloses Öl.
1 H-NMR (300MHz, CDCI3) δ 0,70+0,87+0,91 (6H), 1 ,01-1 ,18 (3H), 1 ,31-1 ,49 (7H), 1 ,68-1 ,92 (1 H), 3,68-4,01 (5H) ppm.
Beispiel 1g
(4S)-4-(2-Methyl-3-oxo-butan-2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan
Methode 1
Zu einer Lösung aus (4S,3RS)-4-(2-Methyl-3-hydroxy-butan-2-yl)-2,2-dimethyl- [1 ,3]dioxan (41 ,3 g, 204 mmol) in CH2CI2 (2,5 I) gibt man Molekularsieb (4Ä, 4,0 g), N-Methylmorpholin-N-oxid (36 g, 307 mmol) and Tetrapropylammoniumperruthenat (331 g, 8382 mmol). Man rührt über Nacht, filtriert und reinigt den Rückstand durch Filtration über Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat. Isoliert werden 38,6 g (4S)-4-(2-Methyl-3-oxo-butan-2-yl)- 2,2-dimethyl-[1 ,3]dioxan (193 mmol, 94.5%) als kristalliner Feststoff.
1 H-NMR (300MHz, CDCI3) δ 1 ,06 (3H), 1 ,12 (3H), 1 ,34 (3H), 1 ,35 (1 H), 1 ,43 (3H), 1 ,63 (1H), 2,16 (3H), 3,85 (1 H), 3,96 (1H), 4,03 (1H) ppm.
Methode 2 Zu einer Lösung aus Oxalylchlorid (1,49 ml, 13,45 mmol) in CH2CI2 (36 ml) gibt man bei -70°C DMSO (1 ,9 ml, 26,8 mmol) und nach 10 Minuten die Lösung von (4S,3RS)-4-(2-Methyl-3-hydroxy-butan-2-yl)-2,2-dimethyl-[1 ,3]dioxan (1 ,95 g, 9,64 mmol) in CH2CI2 (36 ml). Nach 30 Minuten versetzt man mit Triethylamin
(5,52 ml, 39,86 mmol) und rührt 1 Stunde bei -35°C. Wasser wird zugesetzt und das Gemisch mit CH2CI2 extrahiert. Die organischen Extrakte wäscht man mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und konzentriert nach Filtration im Vakuum. Man reinigt durch Filtration über Kieselgel und isoliert 1 ,36 g (4S)-4-(2-Methyl-3-oxo-butan-2-yl)-2,2-dimethyl-[1 ,3]dioxan (6,79 mmol, 70,5%) als farblosen Feststoff.
Anmerkung: Eine Reinigung kann an dieser Stelle auch auschliesslich durch Umkristallisation des festen Rohproduktes erfolgen.
Beispiel 1 h
(4S)-4-(2-Methyl-3-oxo-hept-6-en-2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxanEine Lösung von Diisopropylamin (21 ,9 ml, 155,8 mmol) in THF (77 ml) versetzt man unter einer Atmosphäre aus Argon bei -30°C mit n-BuLi (57 ml, 143 mmol, 2,5M in Hexan) und rührt 15 Minuten bei 0°C. Man versetzt mit Toluol (77 ml), kühlt auf - 70°C und versetzt mit der Lösung aus (4S)-4-(2-Methyl-3-oxo-butan-2-yl)-2,2- dimethyl-[1 ,3]dioxan (26,0 g, 129,9 mmol) in Toluol (182 ml) und 1 ,3- Dimethyltetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (DMPU; 31,5 ml, 261 mmol). Man läßt die Temperatur innerhalb 1 ,5 Stunden auf -20°C ansteigen, tropft innerhalb einer Stunde die Lösung von Allylbromid (56 ml, 647 mmol) in Toluol (130 ml) zu und läßt innerhalb von 1 ,5 Stunden auf 23°C erwärmen. Unter Eiskjühlung gießt man in eine gesättigte Ammoniumchloridlösung, verdünnt mit Wasser und extrahiert mehrfach mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Extrakte wäscht man mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und reinigt den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand durch Chromatographie an feinem Kieselgel mit einem Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat.
Isoliert werden 24,7 g (4S)-4-(2-Methyl-3-oxo-hept-6-en-2-yl)-2,2-dimethyl- [1 ,3]dioxan (102,8 mmol, 79%) als farbloses Öl. 1H-NMR (300MHz, CDCI3) δ 5.81 (1H), 5.02 (1H), 4.95 (1 H), 4.04 (1H), 3.95 (1 H), 3.85 (1 H), 2.60 (2H), 2.29 (2H), 1.62 (1 H), 1.41 (3H), 1.32 (3H), 1.31 (1 H), 1.13 (3H), 1.06 (3H) ppm.
Beispiel 2
Am Bespiel der Herstellung von (4S)-4-(2-Methyl-3-oxo-hept-6-en-2-yl)-2,2- dimethyl-[1 ,3]dioxan (Beispiel 1 ; A-XIV, Rla'= Rlb'= CH3, Rl5a= R15b= CH3, R2 = H, R2 = Allyl) ausgehend von Pantolacton (A-Il, R1 a'= R1 b'= CH3) wird das in WO 99/07692 beschriebene Verfahren mit dem neuen, hier beschrieben Verfahren hinsichtlich der Gesamtausbeute verglichen. Dabei wurden auf jeder Stufe die Einzelausbeuten aus mehreren analog durchgeführten Ansätzen gemittelt, um eventell vorhandene individuelle Schwankungen auszugleichen. Das Ergebnis ist in der fogenden Tabelle dargestellt:
Verfahren Hier analog zu WO beschriebenes
99/07692 Verfahren
Gesamtausbeute (A-Il to A-XIV): 13.1 % v.E. 37.2 % v.E.
Gesamtausbeute (A-Il to A-XIV): 7.1 % d.Th. 19.1 % d.Th.
Mittlere Ausbeute pro Stufe 78.6 % d.Th. 87.5 % d.Th.
Die Gesamtausbeute nach dem neuen Verfahren beträgt in diesem Beispiel 269% des in WO 99/07692 beschriebenen Verfahrens.